RS57570B1 - Inhibitori aldosteron sintaze - Google Patents

Description

OBLAST PRONALASKA

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja heteroarila koja su korisna kao inhibitori aldosteron sintaze (CYP11B2) i stoga su korisna za leþenje raznih oboljenja koja su posredovana ili podržana sa aktivnosti aldosterona, ukljuþujuüi renalno oboljenje, dijabetiþku nefropatiju, kardiovaskularna oboljenja i fibrotiþna oboljenja. Ovaj pronalazak se takoÿe odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja, postupke korišüenja ovih jedinjenja u leþenju raznih oboljenja i poremeüaja, postupke dobijanja ovih jedinjenja i intermedijere korisni u ovim postupcima.

STANJE TEHNIKE

Aldosteron je hormonski steroid koji ima mineralkortikoidnu aktivnost. Dobija se uglavnom uz pomoü adrenal glomeruloze kao odgovor na angiotenzin II, adrenokortikotropiþni hormon i poveüani serumski nivo kalijuma. Primarna fiziološka uloga aldosterona kod bubrega je da održi balans natrijuma i kalijuma regulacijom katjonske razmene (Na<+>reabsorpcija i K<+>sekrecija) u distalnom nefronu. Meÿutim, aldosteron se takoÿe pokazao kao pro-inflamatorni i profibrotiþki hormon u krvnim sudovima, srcu i bubrezima. Efekti aldosterona na ekspresiju gena su posredovani putem vezivanja za mineralokortikoidni receptor (MR) i kanonski nuklearno hormonski receptor puta. Meÿutim, hormon takoÿe izaziva brze, ne-genomske odgovore, ukljuþujuüi akutnu regulaciju aktivnosti tubularnih jonskih transportera, na primer Na<+>/H<+>razmene (NHEs), H<+>-ATPase, ENaC, i Na<+>/K<+>ATPase (D. W. Good, 2007, Hypertension, 49, 728-739). Verovatno je da neki od ovih efekata budu posredovani putem nezavisnih MR puteva. Nasuprot tome, MR može vezati alternativne ligande, ukljuþujuüi deoksikortikosteron, kortikosteron, kortizol i progesteron. Prema tome, predviÿeno je da inhibicija sinteze aldosterona ima farmakodinamiþki profil koji se razlikuje od onoga što je primeüeno kod MR antagonista.

Aldosteron se sintetiše u zoni glomeruloze nadbubrežnih žlezda, gde jedan enzim, CYP11B2 (aldosteron sintaza), katalizuje 3-faznu konverziju 11-deoksikortikosterona (11-DOC) na aldosteron, via kortikosterona i 18-hidroksikortikosterona. Aktivnost adrenalnog aldosteron sintaze je regulisana Angiotensin II i K+ nivoima i neindetifikovanim meditatorima izvedeni iz adipocita. Niski nivoi aldosteron sintaze su takoÿe otkriveni u srcu i CNS, mada je fiziološka relevantnost neizvesna, možda se odnosi na efekte parakrina. Veruje se da sistemski aldosteron u potpunosti potiþe iz nadbubrežja.

Pored svoje uloge u regulisanju ravnoteže izmeÿu natrijuma i kalijuma, pokazano je da aldosteron ima pro-inflamatorne i pro-fibrotiþne aktivnosti u više tkiva, ukljuþujuüi bubrege, krvne sudove i srce. Štetni efekti neodgovarajuüih nivoa aldosterona na krvni pritisak i srþanu, bubrežnu, moždanu i vaskularnu funkciju i strukturu, široko su prijavljeni u literaturi, ukljuþujuüi: i) poveüanje zadržavanja natrijuma Na<+>/K<+>ATPase indukcija pumpe u distalnim tubulama, što dovodi do ekspanzije zapremine i visokog krvnog pritiska, ii) endotelialnu disfunkciju, iii) oksidativni stres, iv) renalnu i srþanu hipertrofiju, v) fibroblastnu proliferaciju, i, vi) prekomernu sintezu ekstraüelijskog matriksa koja rezultira bubrežnom, srþnom i vaskularnom fibrozom.

Prednosti blokade / inhibicije aldosterona ukljuþuju smanjenje fibroze bubrega i poboljšanje brzine glomerularne filtracije i albuminurije u modelima hroniþnog oboljenja bubrega (CKD) i dijabetske nefropatije. Ovo je podržano predkliniþkim podacima (na primer, Fiebler et al., 2005, Circulation, 111, 3087-3094; Lea et al., 2009, Kidney International, 75, 936-945). Druge pogodnosti koje su spomenute u literaturi ukljuþuju smanjenje krvnog pritiska i ošteüenja krajnjeg organa (srca, bubrega, sudova) u zavisnosti od renina i hipertenzije osetljive na sol.

Iako su mnogi poznati efekti aldosterona posredovani kroz aktivaciju mineral-kortikoidnog receptora (MR), a veliki broj dokaza koji favorizuju ciljanje ovog puta potiþu od eksperimenata sa MR antagonistima, ne posredovane efikasnosti MR su zabeležene, a nokautirani miševi za MR i aldosteron sintazu pokazuju razliþite fenotipove. Ova zapažanja dalje sugerišu da inhibitori aldosteron sintaze mogu imati drugaþiji profil i nude prednost u poreÿenju sa MR antagonistima.

Na primer, nekoliko dejstava aldoserona nisu inhibirana sa MR antagonistima, ukljuþujuüi i potencijalno štetne efekte na vaskulaturi (poveüan periferni vaskularni otpor), srcu (efekti na repolarizaciji miokarda) i endokrinom sistemu (smanjena sekrecija insulina). Osim toga, MR antagonizam dovodi do poveüanja aldosterona u cirkulaciji, predviÿenom da poveüa signal aldosterona putem ne-MR puteva i, potencijalno, delimiþno prevazilaženje same blokade MR.

Aktuelne terapeutske strategije fokusiraju se na usporavanju progresije i leþenju stanja u osnovi dijabetske nefropatije: kontrola glukoze u krvi i kontrola visokog krvnog pritiska. Angiotenzin konvertujuüih enzimskih (ACE) inhibitora i angiotensin receptor blokera (ARB) su pokazali bubrežni benefit kod pacijenata sa dijabetesom. Do sada su predstavnici klase inhibitora ACE i iz ARB klase odobreni za leþenje dijabetiþke nefropatije. Ove terapije predstavljaju ograniþenu korist za pacijente sa dijabetiþkom nefropatijom.

Iako korišüenje ACE inhibitora i ARB predstavlja trenutni standard brige pacijenata sa dijabetiþnom nefropatijom, pacijenti progresivno gube funkciju bubrega dok su na tim lekovima, kako se vidi u IDNT (E. J. Lewis et al., 2001, N. Engl. J. Med., 345, 851-860) i RENAAL (B.M. Brenner et al., 2001, N. Engl. J. Med., 345, 861-869) studijama, koji su zabeležili smanjenje tokom vremena u procenjenoj brzini glomerularne filtracije, što je taþna mera hroniþne progresije bolesti bubrega kod pacijenata leþeni ovim konvencionalnim metodama. Na stadijumu 5 hroniþne bubrežne bolesti potrebna je bubrežna zamena terapije, u obliku dijalize ili transplantacije.

Inhibicija aldosteron sintaze takoÿe može biti predviÿena da nudi prednosti kao dodatna terapija sa ACE inhibitorima i ARB. Primetno, 25 - 50% pacijenata koji primaju ove agense doživljavaju "proboj aldosterona" kod kojih se nivoi aldosterona koji su prvobitno smanjeni ovim leþenjem na kraju povrate na nivoe pre leþenja. Ovaj fenomen se ne bi desio sa direktnom inhibicijom aldosteron sintaze i mogao bi poboljšati efikasnost u kombinovanoj terapiji.

Ostaje velika nezadovoljavajuüa medicinska potreba za leþenjem dijabetiþke nefropatije, za zaustavljanje ili regresiju progresije bolesti tako što se konkretno usmeravaju na patofiziološke mehanizme povezane sa hroniþnom zapaljenjem i fibrozom, bez obzira na prvobitni uzrok bolesti i kada se istovremeno primenjuju sa trenutnim terapijama. Studije prethodno opisane i u literaturi pružaju dokaze da üe inhibitori sinteze aldosterona biti korisni za leþenje oboljenja dijabetesa bubrega ukljuþujuüi dijabetiþku nefropatiju; ne-dijabetiþku bolest bubrega ukljuþujuüi glomerulosklerozu, glomerulonefritis, IGA nefropatiju, nefritiþki sindrom i fokalnu segmentalnu glomerulosklerozu (FSGS); kardiovaskularnih oboljenja ukljuþujuüi hipertenziju, pulmonarnu arterijalnu hipertenziju, Conn-ov sindrom, sistolna srþana insuficijencija, dijastolna srþana insuficijencija, disfunkcija leve komore, krutost leve komore i fibroza, abnormalnosti leve komore, arterijska krutost, ateroskleroza i kardiovaskularni morbiditet povezan sa primarnim ili sekundarnim hiperaldosteronizmom; adrenalna hiperplazija i primarni i sekundarni

hiperaldosteronizam.

KRATAK OPIS PRONALASKA

Predmetni pronalazak obezbeÿuje nova jedinjenja koja inhibiraju aldosteron sintazu (CYP11B2) i stoga su korisna za leþenje razliþitih oboljenja i poremeüaja koji se mogu ublažiti smanjenjem nivoa aldosterona ukljuþujuüi bubrežne bolesti, dijabetiþku nefropatiju, kardiovaskularne bolesti i fibrotiþke poremeüaje. U daljem aspektu, pronalazak obezbeÿuje jedinjenja koja su selektivna za inhibiciju aldosteron sintaze u odnosu na kortizol sintazu (CYP11B1), CYP17A1 i CYP19A1. Ovaj pronalazak se takoÿe odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja, postupke korišüenja ovih jedinjenja u leþenju razliþitih bolesti i poremeüaja, postupke za dobijanje ovih jedinjenja i intermedijara korisnih u ovim postupcima.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

U rešenju pronalaska, obezbeÿena su jedinjenja formule I

I

gde:

Cy je monocikliþni ili bicikliþni prstenski sistem odabran izmeÿu C3-10cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril,

pri þemu svaka od navedenih C3-10cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril grupa je opciono i nezavisno supstituisana sa jednom, dve ili tri supstituentne grupe odabrane izmeÿu halogen, -C1-3-alkil, -OC1-3-alkil, -CF3, cijano, okso, -N(C1-3-alkil)2, -NH(C1-3-alkil), -NHCOC1-3-alkil, -C(O)C1-3-alkil, -C(O)OC1-3alkil, hidroksiC1-3alkil, ili heteroaril;

R<1>i R<2>su nezavisno odabrani izmeÿu H, C1-3alkil, hidroksiC1-3alkil, -CH2NHC(O)OC1-4alkil, -CH2OC(O)C1-4alkil, -C(O)OC1-4-alkil, -C(O)H, -COOH, -C(O)NHC1-4-alkil i C(O)N(C1-4-alkil)2, ili

R<1>i R<2>uzeti zajedno obrazuju C3-6cikloalkil ili C3-6-heterociklil;

ili njegovu so.

U drugom rešenju, obezbeÿena su jedinjenja formule I kao što je opisano prema prethodnom rešenju i pri þemu

Cy je fenil, cikloheksil, indanil, 2,3-dihidrobenzofuranil ili tetrahidrohinolinil grupa, svaka opciono supstituisana sa jednom, dve, ili tri supstituentne grupe nezavisno odabrane izmeÿu –Cl, -F, C1-

3alkil, okso i CN; i

R<1>i R<2>su nezavisno odabrani izmeÿu H, C1-3alkil, hidroksi-C1-3alkil, -CH2NHC(O)OC1-4alkil, -C(O)N(C1-4-alkil)2i -CH2OC(O)C1-4alkil.

U drugom rešenju, obezbeÿena su jedinjenja formule I kao što je opisano prema bilo kom od prethodnih rešenja i pri þemu

Cy je fenil opciono supstituisan sa jednom, dve, ili tri supstituentne grupe nezavisno odabrane izmeÿu–Cl, -F, C1-3alkil i CN.

U drugom rešenju, obezbeÿena su jedinjenja formule I kao što je opisano prema bilo kom od prethodnih rešenja i pri þemu

Cy je fenil supstituisan sa jednom, dve, ili tri supstituentne grupe nezavisno odabrane izmeÿu– Cl, -F, C1-3alkil i CN.

U drugom rešenju, obezbeÿena su jedinjenja formule I kao što je opisano prema bilo kom od prethodnih rešenja i pri þemu

Cy je fenil supstituisan sa CN i opciono supstituisan sa jednom ili dve, dodatne grupe nezavisno odabrane izmeÿu -F i C1-3alkil.

U drugom rešenju, obezbeÿena su jedinjenja formule I kao što je opisano prema bilo kom od prethodnih rešenja i pri þemu

R<1>je –CH3; i

R<2>je –CH3ili –CH2OH.

U drugom rešenju, obezbeÿena su jedinjenja formule I kao što je opisano prema bilo kom od prethodnih rešenja i pri þemu

R<1>je –CH3; i

R<2>je –CH2OH.

U drugom rešenju, obezbeÿena su jedinjenja formule I kao što je opisano prema bilo kom od prethodnih rešenja i pri þemu

R<1>je –CH3; i

R<2>je –CH3.

U drugom aspektu pronalaska, obezbeÿeno je jedinjenje opšte formule I prema bilo kom od gore navedenih rešenja, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u terapeutskom postupku kao što je prethodno opisano i u daljem tekstu

Tabela 1 pokazuje reprezentativna jedinjenja pronalaska koja mogu biti izvedena sa metodama opisanim u opštim šemama sinteze, primerima, i poznatim metodama u tehnici.

Tabela 1

U jednom rešenju, pronalazak se odnosi na jedinjenja 1-46 prikazana u prethodnoj Tabeli 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

U drugom rešenju, pronalazak se odnosi na jedinjenja 1-11, 13, 15, 18, 19, 22, 23, 26, 28, 29A, 29B, 30-33, 35, 39, 41, 42, 45 i 46 prikazana u prethodnoj Tabeli 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Ukoliko nije posebno naznaþeno, kroz opis i zahtevane zahteve, data hemijska formula ili naziv üe obuhvatati tautomere i sve stereo, optiþke i geometrijske izomere (npr. enantiomere, diastereomere, E/Z izomere, itd.) i njihove racemate kao i smeše u razliþitim proporcijama odvojenih enantiomera, smeša dijastereomera, ili smeša od bilo kojih prethodno navedenih oblika gde takvi izomeri i enantiomeri postoje, kao i soli, ukljuþujuüi njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvate, kao što su na primer hidrati, ukljuþujuüi solvate slobodnog jedinjenja ili solvata soli jedinjenja.

Neka od jedinjenja formule (I) mogu postojati u više od jednog tautomernog oblika. Pronalazak ukljuþuje postupke za upotrebu svih takvih tautomera.

Jedinjenja pronalaska takoÿe ukljuþuju njihove izotopske oznaþene oblike. Izotopski oznaþen oblik aktivnog agensa kombinacije predmetnog pronalaska je identiþan pomenutom aktivnom agensu, ali zbog þinjenice da je jedan ili više atoma pomenutog aktivnog agensa zamenjeno atomom ili atomima koji imaju atomsku masu ili maseni broj razliþit od atomske mase ili masenog broja navedenog atoma koji se obiþno nalazi u prirodi. Primeri izotopa koja su lako dostupni komercijalno i koja se mogu inkorporirati u aktivni agens kombinacije predmetnog pronalaska u odnosu na dobro ustanovljenu proceduru, obuhvataju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, npr.,<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F, i<36>Cl, respektivno. Aktivni agens kombinacije predmetnog pronalaska, njegov prolek, ili farmaceutski prihvatljiva so ili koja sadrži jedan ili više gore pomenutih izotopa i/ili drugih izotopa drugih atoma, je predviÿen da spada u opseg predmetnog pronalaska.

Pronalazak obuhvata farmaceutski prihvatljive derivate jedinjenja formule (I). "Farmaceutski prihvatljiv derivat" se odnosi na bilo koju farmaceutski prihvatljivu so ili estar, ili bilo koje drugo jedinjenje koje je, po davanju pacijentu, sposobno da obezbedi (direktno ili indirektno) jedinjenje korisno za pronalazak, ili farmakološki aktivni metabolit ili njegov farmakološki aktivni ostatak. Pod farmakološki aktivnim metabolitom se podrazumeva bilo koje jedinjenje pronalaska koje se može metabolizovati enzimski ili hemijski. To ukljuþuje, na primer, hidroksilovane ili oksidisane derivate jedinjenja formule (I).

Kao što je ovde korišüeno, "farmaceutski prihvatljive soli" se odnose na derivate otkrivenih jedinjenja u kojima je roditeljsko jedinjenje modifikovano pravljenjem njihovih kiselinskih ili baznih soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli ukljuþuju, ali se ne ograniþavaju na, soli mineralnih ili organskih kiselina osnovnih ostataka kao što su amini; alkalne ili organske soli kiselih ostataka kao što su karboksilne kiseline; i sliþno. Na primer, takve soli obuhvataju acetate, askorbate, benzensulfonate, benzoate, besilate, bikarbonate, bitartrate, bromide/hidrobromide, edetate, kamzilate, karbonate, hloride/hidrohloride, citrate, edisilate, etan disulfonate, estolate, esilate, fumarate, glukeptate, glukonate, glutamate, glikolate, glikollilarsnilate, heksilresorcinate, hidrabamine, hidroksimaleate, hidroksinaftoate, jodide, izotionate, laktate, laktobionate, malate, maleate, mandelate, metansulfonate, metilbromide, metilnitrate, metilsulfate, mukate, napsilate, nitrate, oksalate, pamoate, pantotenate, fenilacetate, fosfate/difosfate, poligalakturonate, propionate, salicilate, stearate, subacetate, sukcinate, sulfamide, sulfate, tanate, tartrate, teoklate, toluensulfonate, trietjodide, amonijum, benzatine, hloroprocaine, holine, dietanolamine, etilendiamine, meglumine i procaine. Druge farmaceutski prihvatljive soli mogu se obrzaovati sa katjonima iz metala kao što su aluminijum, kalcijum, litijum, magnezijum, kalijum, natrijum, cink i sliþno. (takoÿe videti Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19).

Farmaceutske soli predmetnog pronalaska mogu biti sintetizovane iz roditeljskog jedinjenja koji sadrži bazni ili kiselinski ostatak sa uobiþajenim hemijskim postupcima. Uopšteno, takve soli se mogu dobiti reakcijom slobodnih kiselinskih ili baznih oblika ovih jedinjenja sa dovoljnom koliþinom odgovarajuüe baze ili kiseline u vodi ili u organskom razblaživaþu poput etra, etil acetata, etanola, izopropanola ili acetonitrila, ili njihove smeše.

Soli drugih kiselina od onih koje su gore pomenute koje su na primer korisne za preþišüavanje ili izolovanje jedinjenja predmetnog pronalaska (npr. soli trifluoroacetata) takoÿe obuhvataju deo pronalaska.

Pored toga, u okviru pronalaska je upotreba prolekova jedinjenja formule (I). Prolekovi ukljuþuju ona jedinjenja koja su, nakon jednostavne hemijske transformacije, modifikovana da bi proizveli jedinjenja pronalaska. Jednostavne hemijske transformacije ukljuþuju hidrolizu, oksidaciju i redukciju. Konkretno, kada se prolek daje pacijentu, prolek se može transformisati u jedinjenje koje je ovde otkriveno, þime se daju željeni farmakološki efekti.

Jedinjenja pronalaska su ona koja se smatraju da su ‘hemijski stabilna’ što üe biti cenjeno od strane struþnjaka u ovoj oblasti. Na primer, peroksidi ili jedinjenje koje bi imalo ‘promenjivu valencu’, ili ‘anjon ugljenika’ nisu jedinjenje koja su predviÿena postupcima pronalaska koji su ovde opisani.

Za sva jedinjenja koja su u ovoj prijavi ovde prethodno otkrivena, u sluþaju da je nomenklatura u sukobu sa strukturom, treba se shvatiti da je jedinjenje definisano strukturom.

Svi termini kao što su korišüeni ovde, ukoliko nije drugaþije naznaþeno, treba da se shvate na njihov uobiþajeni naþin kao što su poznati u tehnici. Na primer, “C1-4alkil” je zasiüeni alifatiþni ugljovodoniþni monovalentni radikal koji sadrži 1-4 ugljenika kao što je metil, etil, n-propil, 1-metiletil (izopropil), n-butil ili t-butil; “C1-4alkoksi” je C1-4alkil sa kiseonikom na kraju, kao što je metoksi, etoksi, propoksi, butoksi. Svi alkil, alkenil i alkinil grupe treba da budu svaüene kao razgranate ili nerazgranate, cikliþne ili necikliþne tamo gde je strukturno moguüe i ukoliko nije drugaþije naznaþeno. Druge specifiþnije definicije su kao što sledi:

Termin “C1-n-alkil”, pri þemu n je ceo broj od 2 do n, ili sam ili u kombinaciji sa drugim radikalom oznaþava acikliþni, zasiüeni, razgranati ili linearni ugljovodoniþni radikal sa 1 do n C atoma. Na primer termin C1-5-alkil obuhvata radikale H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- i H3C-CH2-CH(CH2CH3)-.

Termin "C1-n-alkilene", pri þemu n je ceo broj od 1 do n, ili sam ili u kombinaciji sa drugim radikalom, oznaþava acikliþni, pravi ili razgranati lanþani divalentni alkil radikal koji sadrži od 1 do n atoma ugljenika. Na primer termin C1-4-alkilen obuhvata -(CH2)-, -(CH2-CH2)-, -(CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2)-, -(C(CH3)2)-, -(CH(CH2CH3))-, -(CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-CH(CH3))-, -(CH2-CH2CH2-CH2)-, -(CH2-CH2-CH(CH3))-, -(CH(CH3)-CH2-CH2)-, -(CH2-CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-C(CH3)2), -(C (CH3)2-CH2)-, -(CH(CH3)-CH(CH3))-, -(CH2-CH(CH2CH3))-, -(CH(CH2CH3)-CH2)-, -(CH(CH2CH2CH3))- , -(CHCH(CH3)2)- i –C(CH3)(CH2CH3)-.

Termin pri þemu n je ceo broj od 4 do n, ili sam ili u kombinaciji sa drugim radikalima oznaþava cikliþni, zasiüeni, nerazgranati ugljovodoniþni radikal sa 3 do n C atoma. Na primer termin C3-7-cikloalkil obuhvata ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil.

Termin “heteroatom” kao što je korišüen ovde treba da se smatra da oznaþava atome drugaþije od ugljenika kao što su O, N, S i P.

U svim alkil grupama ili lancima ugljenika jedan ili više atoma može biti opciono zamenjen sa heteroatomima: O, S ili N, treba da se smatra da ako N nije supstituisan onda je NH, takoÿe se smatra da heteroatomi mogu zamenjivati ili krajnje atome ugljenika ili unutrašnje atome ugljenika unutar razgranatog ili nerazgranatog lanca ugljenika. Takve grupe mogu biti supstituisane kao što je prethodno ovde opisano sa grupama kao što je okso kako bi rezultovao u definicijama kao što je, ali nije ograniþen na: alkoksikarbonil, acil, amido i tiokso.

Termin “aril” kao što je ovde korišüen, ili sam ili u kombinaciji sa drugim radikalom, oznaþava karbocikliþnu aromatiþnu monocikliþnu grupu koja sadrži 6 atoma ugljenika koja može biti spojena za drugu 5- ili 6-þlanu karbocikliþnu grupu koja može biti aromatiþna, zasiüena ili nezasiüena. Aril obuhvata, ali nije organiþen na, fenil, indanil, indenil, naftil, antracenil, fenantrenil, tetrahidronaftil i dihidronaftil.

Termin "heteroaril" oznaþava aromatiþni 5 do 6-þlani monocikliþni heteroaril ili aromatiþni 7 do 11-þlani heteroaril bicikliþni prste gde je bar jedan od prstenova aromatiþni, pri þemu heteroarilni prsten sadrži 1-4 heteroatoma kao što su N, O i S. Ne-ograniþavajuüi primeri od 5 do 6-þlanih monocikliþnih heteroaril prstenova obuhvataju furanil, okaazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiazolil, pirazolil, pirolil, imidazolil, tetrazolil, triazolil, tienil, tiadiazolil, piridinil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, triazinil, i purinil. Ne-ograniþavajuüi primeri od 7 do 11-þlanih heteroaril bicikliþnih heteroaril prstenova obuhvataju benzimidazolil, hinolinil, dihidro-2H-hinolinil, tetrahidrohinolinil, izohinolinil, hinazolinil, indazolil, tieno[2,3-d]pirimidinil, indolil, izoindolil, benzofuranil, dihidrobenzofuranil, benzopiranil, benzodioksolil, benzoksazolil i benzotiazolil.

Termin "heterociklil" oznaþava stabilan nearomatiþan 4-8 þlani monocikliþni heterocikliþni radikal ili stabilni nearomatiþni 6 do 11-þlani spojeni bicikliþni, spojeni bicikliþni ili spirocikliþni heterocikliþni radikal.5 do 11-þlani heterocikl se sastoji od atoma ugljenika i jednog ili više, poželjno od jedan do þetiri heteroatoma izabrani izmeÿu azota, kiseonika i sumpora. Heterocikl može biti ili zasiüen ili delimiþno nezasiüen. Ne-ograniþavajuüi primeri nearomatiþnih 4-8 þlanih monocikliþnih heterocikliþnih radikala obuhvatju tetrahidrofuranil, azetidinil, pirolidinil, piranil, tetrahidropiranil, dioksanil, tiomorfolinil, 1,1-diokso-1Ȝ<6>-tiomorfolinil, morfolinil, piperidinil, piperazinil, i azepinil. Ne-ograniþavajuüi primeri nearomatiþnih 6 do 11-þlanih spojenih bicikliþnih radikala obuhvataju oktahidroindolil, oktahidrobenzofuranil, i oktahidrobenzotiofenil. Ne-ograniþavajuüi primeri nearomatiþnih 6 do 11-þlanih spojenih bicikliþnih radikala obuhvataju 2-azabiciklo[2.2.1]heptanil, 3-azabiciklo[3.1.0]heksanil, i 3-azabiciklo[3.2.1]oktanil. Neograniþavajuüi primeri nearomatiþnih 6 do 11-þlanih spirocikliþnih heterocikliþnih radikala obuhvataju 7-aza-spiro[3,3]heptanil, 7-spiro[3,4]oktanil, i 7-aza-spiro[3,4]oktanil. Termin “heterociklil” ili je namenjen da ukljuþi sve moguüe izomerne oblike.

Termin “halogen” kao što je korišüen u predmetnom opisu treba da se shvati tako da oznaþava brom, hlor, fluor ili jod. Definicije “halogenovan”, “delimiþno ili potpuno halogenovan”; delimiþno ili potpuno fluorovan; “supstituisan sa jednim ili više halogen atoma”, obuhvata na primer, mono, di ili tri halo derivata na jednom ili više atoma ugljenika. Za alkil, ne-ograniþavajuüi primeri bi bili -CH2CHF2, -CF3itd.

Svaki alkil, cikloalkil, heterocikle, aril ili heteroaril, ili njihovi antagonisti, opisani ovde treba da se shvate tako da su opciono delimiþno ili potpuno halogenovani.

Kao što je korišþeno ovde, “azot” ili N i “sumpor” ili S obuhvataju bilo koji oksidisani oblik azota i sumpora i kvaternizovani oblik bilo kog baziþnog azota. Na primer, za -S-C1-6alkil radikal, ukoliko nije drugaþije naznaþeno, ovo üe se razumeti tako da obuhvati -S(O)-C1-6alkil i -S(O)2-C1-6alkil, isto tako, -S-Ramogu biti predstavljeni kao fenil-S(O)m- kada Raje fenil i gde m je 0, 1 ili 2.

OPŠTI POSTUPCI SINTEZE

Jedinjenja pronalaska se mogu dobiti postupcima i primerima koji su navedeni u nastavku i postupcima koji su poznati struþnim osobama u tehnici. Postupci koji su opisani ovde imaju za nameru da ilustruju i da omoguüe predmetni pronalazak bez ograniþavanja obima njegovog obima, zahtevanih jedinjenja, i primera. Optimalni uslovi rakcije i vremena reakcije mogu varirati u zavisnosti od odreÿenog reaktanta koji se koristi. Ukoliko nije drugaþije naznaþeno, rastvaraþi, temperature, pritisci, i drugi uslovi reakcije mogu biti lako izabrani od strane struþnjaka.

Odreÿene procedure su obezbeÿene u nastavku. Intermedijeri koji se koriste u sintezama u nastavku su ili komercijalno dostupne ili se lako dobijaju sa postupcima koji su poznati struþnjaku. Porogres reakcije se može pratiti uobiþajenim postupcima kao što je hromatografija tankog sloja (thin layer chromatography (TLC)) ili teþna hromatografija pod visokim pritiskom -masena spektrometrija (high pressure liquid chromatography-mass spec (HPLC-MS)).

Intermedijeri i proizvodi se mogu preþistiti sa postupcima koji su poznati u tehnici, ukljuþujuüi kolonsku hromatografiju, HPLC, pripremni TLC ili ponovna kristalizacija.

Jedinjenja formule (I) se mogu dobiti kao što je ilustrovano na Šemi 1

Šema 1

O Tol

O

IIbIII

Ar O

I (R<2>= -CH2Nu)

Kao što je ilustrovano na Šemi 1, estar 2-oksosirüetne kiseline može da reaguje sa opciono supstituisanim anilinom u pogodnom protiþnom rastvaraþu kao što je metanol kako bi se dobio intermedijer IIa. Alternativno, reakcija u aprotiþnom rastvaraþu kao što je toluen, u prisustvu pogodnog vodenog sredstva za þišüenje kao što je anhidrovani Na2SO4daje intermedijer IIb. Reakcija IIa ili IIb sa intermedijerom I-01 ili I-02 u pogodnom rastvaraþu kao što je EtOH u prisustvu pogodne baze kao što je K2CO3daje intermedijer formule III. Hidroliza estra III daje karboksilnu kiselinu IV. Reakcijom IV sa I2u pogodnom rastvaraþu kao što je THF u prisustvu pogodne beze kao što je NaHCO3daje intermedijer formule V. Redukcija laktona V sa pogodnim agensom za redukciju kao što je Bu3SnH/AIBN daje željeno jedinjenje formule I koja ima Cy = opciono supstituisani Ar, X = veza i R<2>= metil. Alternativno, uklanjanje I u intermedijeru V sa nukleofilom NuH daje jedinjenje formule I koje ima Cy = opciono supstituisan Ar i R<2>= -CH2Nu.

Jedinjenja formule I koja imaju R<2>= -CH2OH mogu se dobiti reakcijom inetermedijera IV sa pogodnom perkiselinom kao što je m-hloroperoksibenzoeva kiselina (mCPBA) kao što je prikazano na Šemi 2.

Šema 2

IV

Postupak za dobijanje intermedijera XXII, koji bi mogao da se koristi za dobijanje jedinjenja formule I, je ilustrovan na Šemi 3

Šema 3

XX XXI XXII

Kao što je prikazano na Šemi 3, reakcija intermedijer XV sa pogodnim brominatnim agensom kao što je NBS obezbeÿuje intermedijer formule XVI. Reakcija XVI sa opciono supstituisanim benzil halidom kao što je benzil bromid kao što je prikazano daje intermedijer formule XVII. Suzuki kuplovanje XVII sa pogodnim tributil tin reagensom koji nosi R<1>daje intermedijer formule XVIII. Hidroliza XVIII daje karboksilnu kiselinu formule XIX. Reakcija intermedijera XIX sa I2daje jedinjenje formule XX. Redukcija XX sa pogodnim redukcionim agensom kao što je Bu3SnH/AIBN daje XXI. Hidrogenoliza XXI, na primer tretiranjem sa H2u prisustvu Pd/C daje XXII.

Intermedijer XXII se može koristiti za dobijanje jedinjenja formule I kao što je prikazano na Šemi 4 i primerima sinteze.

Šema 4

XXII

Mitsunobu

I (Cy = alphatic or

heteroaliphatic

ring system)

Dodatno, jedinjenja formule I koja imaju vodonik na oba i R<1>i R<2>mogu se dobiti iz intermedijera XIV, koje se može sintetizovati kao što je ilustrovano na Šemi 5.

Šema 5

Kao što je prikazano na Šemi 5, redukcija diesternog intermedijera formule IX sa pogodnim reagensom kao što je DIBALH daje aldehid X. Wittig-ova reakcija X daje olefin XI, koji je redukovan kako bi se dobio intermedijer XII. Laktonizacija kiseline XII u prisustvu pogodne kiseline kao što je p-TsOH daje inetermedijere formule XIII. Hidrogenoliza XIII daje intermedijer XIV, koji se može koristiti za dobijanje dodatnih jedinjenja formule I kao što je prikazano za intermedijer XXII u Šemi 4.

PRIMERI SINTEZE

Finalna jedinjenja su oznaþena brojevima jedinjenja koja odgovaraju brojevima jedinjenja u Tabeli 1. Jedinjenja koja su rastvorena sa hiralnim HPLC su dobijenja pod uslovima opisanim u Primerima u nastavku. Prvi koji eluira je oznaþen enantiomerom A, a drugi koji eluira je enantiomer B.

Sinteza 1-(1-izocijano-3-metil-but-3-enil)sulfonil-4-metil-benzen (I-01).

TosMIC 3-bromo-2-methyl- I-01

prop-1-ene

Rastvoru od 4.0 g (20 mmol) toluenmetil izocijanata (TosMIC) koji se meša i koji je ohlaÿen (0<o>C) u 50 mL CH2Cl2dodato je 1.5 g (4 mmol) tetrabutilamonijum jodida, 2.6 mL (25 mmol) 3-bromo-2-metil-prop-1-ena i 40 mL 30% vodenog NaOH. Smeša je snažno mešana oko 3 h, i potom razblažena sa H2O. Slojevi su odvojeni i ekstrakovani sa CH2Cl2. Kombinovani esktrakti su isprani sa H2O, slanim rastvorom, osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani kako bi se dobio ostatak koji je rastvorljiv u eter/EtOAc i ekstrakovan dva puta, svaki put sa 100 mL H2O.

Organska faza je osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana kako bi se dobilo 5.0 g jedinjenja I-01 koje se korsiti direktno bez preþišüavanja.

I-02

Jedinjenje I-02 se dobija na isti naþin kao jedinjenje I-01 koristeüi alil bromidi umesto 3-bromo-2-metil-prop-1-ena.

Sinteza etil 2-(3,4-difluoroanilino)-2-metoksi-acetata (I-03a).

I-03a

Rastvoru koji se meša od 2.0 g (15 mmol) 3,4-difluoroanilina u metanolu dodato je 4.0 g (39 mmol) etil 2-oksoacetata. Posle mešanja od 14h, smeša je koncentrovana kako bi se dobilo 3.7 g I-03a koji se koristi direktno bez preþišüavanja.

Sledeüi 2-arilamino-2-metoksiacetati I-03b kroz l su dobijeni na isti naþin kao I-03a koristeüi analogni arilamin.

I-02

I-03b: Ar = 4-cianofenil

I-03c: Ar = 3,4-dihlorofenil

I-03d: Ar = 1-metil-3,4-dihidrohinolin-2-on-6-il

I-03e: Ar = 3-hloro-4-cijanofenil

I-03f: Ar = 2-hloro-3-fluorofenil

I-03g: Ar = 2-fluoro-3-hlorofenil

I-03h: Ar = 4-hlorofenil

I-03i: Ar = 3- fluoro-4-cijanofenil

I-03j: Ar = 3- metil-4-cijanofenil

I-03k: Ar = 2- hloro-4-cijanofenil

I-03l: Ar = 2- fluoro-4-cijanofenil

Sinteza Etil estra 4- hloro-3-cijano-fenilimino-sirüetne kiseline (I-04m).

Smeša 1.3 mL (6.6 mmol) etil glioksal 50% u toluenu, 1.0 g (6.6 mmol) 5-amino-2-hlorobenzonitrila, toluena (85 ml) i 11 g (33 mmol) NaSO4je zagrevana pri refluksu oko 2h. Smeša je ohlaÿena, filtrirana i koncentrovana kako bi se dobilo 1.6 g I-04m koji se koristi direktno.

Sledeüi imini I-04n i o su dobijeni na analogan anþin kao i I-04m koristeüi odgovarajuüi arilamin.

I-04n: Ar = 2-metil-4-cijanofenil

I-04o: Ar = 4-fluorofenil

Sinteza Etil estra 3-(3,4-difluoro-fenil)-5-(2-metil-alil)-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline (I-05a).

I-03aI-01<I-05a>

Izmešanom rastvoru od 10 g (41 mmol) I-01 u etanolu dodato je 20 g (80 mmol) I-03a i 23 g (160 mmol) K2CO3. Posle zagravanja pri refluksu oko 5h, smeša je ohlaÿena do st i dodata je voda. Smeša je ekstrakovana sa EtOAc i ekstrakt je koncentrovan. Koncentrat je hromatografiran (30% EtOAc/petroleum eter) kako bi se dobilo 2.1 g I-05a.

Sledeüi imidazoli I-05b kroz I-05l su dobijeni na isti naþin kao I-05a koristeüi I-01 i odgovarajuüe intermedijere I-03b kroz I-03l.

I-05b: Ar = 4-cijanofenil

I-05c: Ar = 3,4-dihlorofenil

I-05d: Ar = 1-metil-3,4-dihidrohinolin-2-on-6-il

I-05e: Ar = 3-hloro-4-cijanofenil

I-05f: Ar = 2-hloro-3-fluorofenil

I-05g: Ar = 2- fluoro-3-hlorofenil

I-05h: Ar = 4-hlorofenil

I-05i: Ar = 3-fluoro-4-cijanofenil

I-05j: Ar = 3-metil-4-cijanofenil

I-05k: Ar = 2-hloro-4-cijanofenil

I-05l: Ar = 2-fluoro-4-cijanofenil

Sledeüi imidazoli I-05m, n i o su dobijeni na isti naþin kao I-05a koristeüi I-01 i odgovarajuüe imine I-04m, n i o umesto I-03a.

I-05m: Ar = 3-cijano-4-hlorofenil

I-05n: Ar = 2-metil-4-cijanofenil

I-05o: Ar = 4-fluorofenil

Sledeüi imidazoli I-06b, e, i h su dobijeni na isti naþin kao I-05a koristeüi I-02 i odgovarajuüe intermedijere I-03b, e, i h.

I-06b: Ar = 4-cijanofenil

I-06e: Ar = 3-hloro-4-cijanofenil

I-06h: Ar = 4-hlorofenil

Sinteza 3- (3,4-difluorofenil)-5-(2-metilalil)imidazol-4-karboksilne kiseline (I-07a).

I-05a I-07a

Izmešanom rastvoru od 0.67 g (2.2 mmol) I-05a u EtOH i THF i dodato je 0.26 g (6.6) NaOH u H2O. Posle mešanja od 12 h, dodata je sirüetna kiselina dok pH smeše ne postane kiselo, i smeša je koncentrovana kako bi se dobilo 0.61 g (2.2 mmol) I-07a.

Sledeüe kiseline I-07b, c, i d su dobijene na isti naþin kao I-07a iz odgovarajuüih olefina I-05b, c, i d.

I-07b,c,d

I-07b: Ar = 4-cijanofenil

I-07c: Ar = 3,4-dihlorofenil

I-07d: Ar = 1-metil-3,4-dihidrohinolin-2-on-6-il

Sinteza 2-hloro-4-[6-(jodometil)-6-metil-4-okso-7H-pirano[3,4-d]imidazol-3-il] benzonitrila (I-07e).

I-05e I-07e

Rastvoru koji se meša 5.0 g (15 mmol) I-05e u 125 mL 3:1 smeše THF/H2O dodato je 0.83 g (19 mmol) LiOH hidrata. Posle 16 h, 80 mL 3:1THF/H2O je dodato. Posle 8h, 10 mL EtOH je dodato. Posle 40 h smeša je koncentrovana i acidifikovana dodavanje AcOH. Rezultujuüi talog je sakupljen putem filtracije i osušen kako bi se dobilo 4.0 g (13 mmol) I-07e.

Sledeüe kiseline I-07f, g, h, i, j, l, m, i n su dobijene na isti naþin kao I-07e iz odgovarajuüih olefina I-07f, g, h, i, j, l, m, i n.

I-07f,g,h,i,l,m,n

I-07f: Ar = 2-hloro-3-fluorofenil

I-07g: Ar = 2-fluoro-3-hlorofenil

I-07h: Ar = 4-hlorofenil

I-07i: Ar = 3-fluoro-4-cijanofenil

I-07j: Ar = 3-metil-4-cijanofenil

I-07m: Ar = 3-cijano-4-hlorofenil

I-07n: Ar = 2-metil-4-cijanofenil

I-07o: Ar = 4-fluorofenil

Sledeüe kiseline I-8b, e, i h su dobijene na isti naþin kao I-07e iz odgovarajuüih olefina I-06b, e, i h.

I-08b,e,h

I-08b: Ar = 4-cijanofenil

I-08e: Ar = 3-hloro-4-cijanofenil

I-08h: Ar = 4-hlorofenil

Sinteza 3-(3,4-difluorofenil)-6-(jodometil)-6-metil-7H-pirano[3,4-d]imidazol-4-ona (I-09a).

I-07aI-09a

I-07a (0.61 g, 2.2 mmol) je rastvoreno u THF i ohlaÿeno do 0<o>C. NaHCO3(0.74 g, 8.8 mmol) i I2(1.7 g, 6.6 mmol) su dodati i smeša je mešana na 0<o>C 2 h. Vodeni Na2S2O3je dodat i smeša je ekstrakovana dva puta sa EtOAc. Kombinovani ekstrakti su isprani sa H2O, slanim rastvorom i koncentrovani. Brza hromatografija (0-100% EtOAc/heptanes) daje 0.89 g I-09a.

Sledeüi jodidi I-09b kroz j i m, n i o su dobijeni na isti naþin kao I-09a iz odgovarajuüih olefina I-09b kroz j i m, n i o.

I-09b: Ar = 4-cijanofenil

I-09c: Ar = 3,4-dihlorofenil

I-09d: Ar = 1-metil-3,4-dihidrohinolin -2- on -6- il

I-09e: Ar = 3-hloro-4-cijanofenil

I-09f: Ar = 2-hloro-3-fluorofenil

I-09g: Ar = 2-fluoro-3-hlorofenil

I-09h: Ar = 4-hlorofenil

I-09i: Ar = 3-fluoro-4-cijanofenil

I-09j: Ar = 3-metil-4-cijanofenil

I-09m: Ar = 3-cijano-4-hlorofenil

I-09n: Ar = 2-metil-4-cijanofenil

I-09o: Ar = 4-fluorofenil

Sledeüi jodidi I-10b i e su dobijeni na isti naþin kao I-09a iz odgovarajuüih olefina I-8b i e.

I-10b: Ar = 4-cijanofenil

I-10e: Ar = 3-hloro-4-cijanofenil

Sinteza 3-hloro-4-[6-(jodometil)-6-metil-4-okso-7H-pirano[3,4-d]imidazol-3-il] benzamida (I-09p).

Rastvoru koji se meša od 0.61 g (1.9 mmol) I-05k u 3/2 smeši THF/H2O dodato je 0.10 g (2.4 mmol) LiOH hidrata. Posle 16 h, 100 mg LiOH hidrata je dodato i smeša je mešana oko 4 h i dodato je 4 mL EtOH i 4 mL H2O. Posle mešanja od 72 h, smeša je koncentrovana, rezultujuüi ostatak je suspendovan u 20 mL H2O i AcOH je dodat dok pH nije postala kisela. Smeša je ekstrakovana sa 2 x 100 mL EtOAc, a ekstrakt je ispran sa 40 mL slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan kako bi se dobilo 486 mg I-07p sa 80% þistoüe koji je mešan u CH3CN i ohlaÿen do 0 ºC. Dodati su NaHCO3(0.51 g, 6.1 mmol) i 1.2 g (4.6 mmol) I2i smeša je mešana na 0 ºC 2 h. Vodeni Na2S2O3je dodat i smeša je ekstrakovana dva puta sa EtOAc. Kombinovani esktrakti su isprani sa H2O, slanim rastvorom i koncentrovani. Brzom hromatografijom (0-100% EtOAc/heptani) je dobijeno 0.57 g I-09p.

Jedinjenje I-09q je dobijeno iz I-05l na isti naþin kao jedinjenje I-09p.

Sinteza 6,7-dihidro-3H-pirano[3,4-d]imidazol-4-on (I-16)

Smeši koja se meša I-11 (Haolun, J. et al., Bioorg. Medicinal Chem. Lett, 2006, 16, 3985) 10 g (37 mmol) u 100 mL THF na –78 °C dodato je 52 mL (52 mmol) 1M DIBAL-H u THF i reakciona semša je mešana na –78 °C oko 2 h. Potom je voda dodavana polako i reakciona smeša je ekstrakovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan, kako bi se dobio I-12 koji se koristi bez daljeg preþišüavanja.

Suspenziji od 3.9 g (12 mmol) metoksimetiltrifenil fosfonijum hlorida u THF (25 ml) na 0<o>C je dodat 1.2 g (12 mmol) t-BuOK. Rezultujuüa smeša je mešana oko 1 hr, i potom je dodato 0.80 g (3.3 mmol) I-12 u THF (6 ml). Posle 2 h, zasiüeni NHCl4je dodat praüen sa EtOAc. Smeša je isprana sa vodom i organski sloj je osušen sa Na2SO4, filtriran, koncentrovan, i preþišüen sa silicijum hromatografijom (0-10% MeOH u CH2Cl2) kako bi se dobila smeša od I-13 i njegovog Z-izomera. Smeša je preþišüena sa silicijum hromatografijom (0-100% EtOAc u heptanu) kako bi se dobilo 500 mg (1.8 mmol) metil 3-benzil-5-[(E)-2-metoksivinil]imidazol-4-karboksilata (I-13) kao bela þvrsta supstanca.

Izmešanom rastvoru jedinjenja od 2.6 g (9.6 mmol) I-13 u 30 mL THF, dodato je 0 mL 2M H2SO4i reakciona smeša je zagrevana do 80 °C na 14 h. Reakciona smeša je ohlaÿena do 0 °C i vodeni NaOH rastvor je dodat kako bi se pH dovela do 7. Smeša je ekstrakovana sa EtOAc i organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran, koncentrovan, rastvoren u CH2Cl2, i potom je dodato 1.82 g (48 mmol) NaBH4. Posle mešanja oko 1 h, dodata je voda i smeša je ekstrakovana sa CH2Cl2. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, koncentrovan i preþišüen sa kolonskom hromatografijom praüeno sa pripremljenim HPLC (30-90% MeCN u vodi sa 0.1% TFA; YMC Triart (150 x 19 mm) 10 µ) kako bi se dobilo jedinjenje I-14 (0.86 g, 35%).

Smeša od 0.20 g (0.75 mmol) I-14 i 0.14 (0.75 mmol) p-TsOH u 10 mL toluena je mešana na 100 ºC 6 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa 1M NaOH, osušena preko Na2SO4, filtrirana, koncentrovana i preþišüena preko silicijum hromatografije (0-10% MeOH u CH2Cl2) kako bi se dobilo 0.11 g (0.49 mmol) 3-benzil-6,7-dihidropirano[3,4-d]imidazo-4-ona (I-15) kao obojeno ulje.

Smeša od 0.11 g (0.49 mmol) I-15 i 15 mg 10% Pd/C u 5 mL degasiranom metanolu je mešana preko noüi. Smeša je filtrirana i ostatak je koncentrovan kako bi se dobilo 68 mg (0.49) 6,7-dihidro-3H-pirano[3,4-d]imidazol-4-ona (I-16) kao bela þvrsta supstanca.

Sinteza 6,6-dimetil-3,7-dihidropirano[3,4-d]imidazol-4-ona (I-24)

I-22 I-23 I-24

NBS (25 g, 140 mmol) je dodat rastvoru koji se meša etil 3H-imidazol-4-karboksilat (I-17) u 1.4 L MeCN. Reakciona smeša je mešana 12 h u mraku, potom je koncentrovana i preþišüena sa silicijum hromatografijom (0-70% EtOAc u heptanu) kako bi se dobilo 17 g (65 mmol) etil 3H-imidazol-4-karboksilat etil 4-bromo-1H-imidazol-5-karboksilat (I-18) kao bela þvrsta supstanca. Ovaj materijal je mešan sa 11 g (78 mmol) K2CO3i 8.5 mL (71 mmol) benzil bromida u 200 mL DMF 12 h. Reakcija je razblažena sa vodom i ekstrakovana tri puta sa EtOAc. Ekstrakti su kombinovani, isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i preþišüeni putem silicijum hromatografije (0-50% EtOAc u heptanu) kako bi se dobilo 9.6 g (31 mmol) etil 3-benzil-5-bromo-imidazol-4-karboksilata (I-19) kao obojeno ulje koje se tokom stajanja uþvrsti.

Pd(PPh3)4(0.79 g, 0.69 mmol) i 3.3 mL (14 mmol) (Bu)3Sn(2-metilalil) su dodati u 4.3 g (14 mmol) I-19 u 30 mL degasiranog DMF. Smeša je mešana na 120<o>C 5 h, potom mešana 12 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je podeljena izmeÿu MeCN i heptana. Slojevi su odvojeni i heptan je ekstrakovan sa MeCN. Kombinovane MeCN ekstrakcije su isprane sa heptanom, koncentrovane, i preþišüene putem silicijum hromatografije (0-50% EtOAC u heptanu) kako bi se dobilo 2.1 g (7.3 mmol) etil 3-benzil-5-(2-metilalil)imidazol-4-karboksilata (I-20) kao žuto ulje.

Smeša od 2.7 g (9.7 mmol) I-20 i 24 mL (48 mmol) 2M vodenog LiOH i 24 mL EtOH je mešana 12 h i potom koncentrovana. Rezultujuüi ostatak je sipan u 20 mL H2O i napravljen kiseo (pH 5) dodavanjem AcOH. Talog je sakupljen filtracijom, i ispran sa H2O i osušen uz protok vazduha kako bi se dobilo 2.2 g (8.6 mmol) 3-benzil-5-(2-metilalil)imidazol-4-karboksilne kiseline (I-21) kao bela þvrsta supstanca.

Mešajuüoj smeši od 2.2 g (8.6 mmol) I-21 u 30 mL THF sukcesivno su dodati 2.9 g (35 mmol) NaHCO3i 6.6 g (26 mmol) I2. Smeša je mešana preko noüi, dodat je vodeni Na2S2O3dok sva crvena boja nije nestala, i smeša je ekstrakovana tri puta sa EtOAc. Kombinovani ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4), filtrirani, koncentrovani i preþišüeni putem silicijum hromatografije (20-80% EtOAc u heptanu) kako bi se dobilo 3.0 (7.7 mmol) 3-benzil-6-(jodometil)-6-metil-7H-pirano[3,4-d]imidazol-4-ona (I-22) kao žuto ulje.

Rastvoru od 2.4 g (6.3 g) I-22 u 45 mL benzena su dodati 0.1 g (0.6 mmol) AIBN i 9.4 mL (9.4 mmol) 1 M Bu3SnH u cikloheksanu u kapima. Rastvor je zagrevan do refluksa 3 h pod atomosferom Ar. Dodato je dodatnih 4.7 mL (4.7 mmol) Bu3SnH i smeša je mešana na refluksu 3 h, i potom mešana na sobnoj temperaturi 2 dana. Smeša je podeljena izmeÿu MeCN i heptana, a slojevi su odvojeni. MeCN ekstrakt je ispran dva puta sa heptanom i kombinovani slojevi heptana su ponovo ekstrakovani sa MeCN. Kombinovani slojevi MeCN su koncentrovani i preþišüeni putem silicijum hromatografije (25-100% EtOAc u heptanu) kako bi se dobilo 1.5 g (5.7 mmol) 3-benzil-6,6-dimetil-7H-pirano[3,4-d]imidazol-4-ona (I-23) kao žuta þvrsta supstanca.

Smeša 1.5 g (5.7 mmol) I-23 i 0.2 g 10% Pd/C u 5 mL EtOH je mešana pod atmosferom H2dva dana. Dodatno, 0.1 g 10% Pd/C je dodato i smeša je mešana pod atmosferom H212 h, potom filtrirana kroz diatomoziranu zemlju i koncentrovana kako bi se dobilo 0.94 g (5.6 mmol) I-24 kao bela þvrsta supstanca.

Sinteza 6-(hidroksimetil)-6-metil-3,7-dihidropirano[3,4-d]imidazol-4-ona (I-26)

I-21 I-25 I-26

U smešu 2.5 g (9.8 mmol) I-21 u toku mešanja u 10 mL CH2Cl2dodato je 3.3 g (15 mmol) 77% m-CPBA. Smeša je mešana 12 h, potom zasiüeni Na2S2O5je dodat praüeno vodom, CH2Cl2i zasiüenim NH4Cl. Slojevi su odvojeni i vodeni ostatak je ekstrakovan dva puta sa CH2Cl2.

Kombinovani ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni (Na2SO4), koncentrovani i preþišüeni sa silicijum hromatografijom (0-8% MeOH u CH2Cl2) kako bi se dobilo 1.8 g (6.6 mmol) 3-benzil-6-(hidroksimetil)-6-metil-7H-pirano[3,4-d]imidazol-4-ona (I-25) kao bela þvrsta supstanca.

Smeša od 1.8 g (6.6 mmol) I-25 i 0.2 g 10% Pd/C u 50 mL EtOH i 25 mL CH2Cl2je mešana pod atmosferom H212 h. Smeša je filtrirana kroz diatomiziranu zemlju i koncentrovana kako bi se dobilo 0.97 g I-26 kao beli prah.

Primer 1: Sinteza terc-butil N-{[3-(3,4-difluorofenil)-6-metil-4-okso-3H,4H,6H,7H-pirano [3,4-d]imidazol-6-il]metil}karbamata (1).

0.31 g (0.76 mmol) I-09a u 5 mL DMF dodato je 74 mg (1.1 mmol) NaN3. Smeša je zagrevana na 100 ºC 17 h, razblažena sa 150 mL EtOAc, isprana sa 2 x 20 mL H2O i jednom sa 20 mL slanog rastvora. Ekstrakt je osušen sa MgSO4, filtriran i koncentrovan. Brza hromatografija (0-100% EtOAc/heptani) daju 112 mg I-27 koji je rastvoren u THF. Trietilfospin (1M u THF; 0.42 mL; 0.42 mmol) i 103 mg (0.42 mmol) BOC-ON su dodati i smeša je mešana 1 h. Smeša je razblažena sa 50 mL EtOAc i isprana sa 2 x 20 mL H2O i 1 x 20 mL slanog rastvora, potom osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana. Pripremljeni TLC (100% EtOAc) daje 58 mg 1.

Primer 2: Sinteza 3-(3,4-difluorofenil)-6,6-dimetil-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-4-ona (2)

Rastvoru od 0.41 g (1.0 mmol) I-09a u benzenu su dodati 16 mg (0.1 mmol) AIBN i 0.36 g (0.12 mmol) Bu3SnH. Rastvor je zagrevan do refluksa oko 1.5 h pod atmosferom Ar i potom ohlaÿen do sobne temperature. Smeša je koncentrovana i preþišüena sa brzom hromatografijom (0-100% EtOAc/heptani) kako bi se dobilo 0.22 g 2 kao bela þvrsta supstanca.

Sledeüa jedinjenja su dobijeni iz odgovarajuüih jodida I-09e kroz I-09n na isti naþin kao 2.

3 iz I-09b: Ar = 4-cijanofenil

4 iz I-09c: Ar = 3,4-dihlorofenil

5 iz I-09d: Ar = 1-metil-3,4-dihidrohinolin-2-on-6-il

6 iz I-09e: Ar = 3-hloro-4-cijanofenil

7 iz I-09f: Ar = 2-hloro-3-fluorofenil

8 iz I-09g: Ar = 2-fluoro-3-hlorofenil

9 iz I-09h: Ar = 4-hlorofenil

10 iz I-09i: Ar = 3-fluoro-4-cijanofenil

11 iz I-09j: Ar = 3-metil-4-cijanofenil

12 iz I-09m: Ar = 3-cijano-4-hlorofenil

13 iz I-09n: Ar = 2-metil-4-cijanofenil

14 iz I-09o: Ar = 4-fluorofenil

Primer 2: Sinteza 2-hloro-4-[6-metil-4-okso-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-3-il] benzonitrila (15 enantiomeri A & B).

15 enantiomer A 15 enantiomer B

Racemska smeša 15 je dobijena iz I-10e na isti naþin kao 2. Hiralna hromatografija od 180 mg (ChiralPak IA, 30 (1:1:1 MeOH/EtOH/iPA 1% Et2NH):CO2, 105 mL/min, 100 bar, 35 ÛC) daje I-28 enantiomer A i I-28 enantiomer-B. Svaki alkohol je odvojeno kombinovan sa katalitiþkom koliþinom pTSA u 2 mL toluentu na 120 ºC 16 h. Svaka smeša je razblažena sa 50 mL EtOAc, isprana sa 2 x 20 mL H2O i jednom sa 20 mL slanog rastvora, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana. Svaka je preþišüena sa pripremljenim TLC (100% EtOAc) kako bi se dobilo 40 mg 15 enantiomer A i 38 mg 15 enantiomer B.

Primer 3: Sinteza 4-[6-metil-4-okso-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-3-il]benzonitrila (16 enantiomeri A & B).

I-08l<16>16 enantiomer A 16 enantiomer B

Racemska smeša 16 je dobijena iz I-10b na isti naþin kao 2. Hiralna hromatografija od 58 mg (ChiralPak AD, 55 (MeOH 1% iPrNH2):CO2, 80 mL/min, 100 bar, 25 ÛC) daje 28 mg 16 enantiomer A i 23 mg 16 enantiomer B.

Primer 4: Sinteza 6,6-dimetil-3-fenil-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-4-ona (17)

8 17

Smeša 8 (0.10 g; 0.36 mmol) i Pd/C (0.1 g) u EtOAc (50 ml) je mešana na 50 ºC pod H2(50 psi) 2 dana. Smeša je filtrirana i koncentrovana do 41 mg 17 kao beli prah.

Primer 5: Sinteza 3-hloro-4-{6,6-dimetil-4-okso-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-3-il} benzonitrila (18).

Jedinjenje I-29 je dobijeno iz jodida I-09p na isti naþin kao 2.

U 0.11 g (0.34 mmol) I-29 u 6 mL suvog dioksana je dodato 0.54 mL (6.4 mmol) piridina i 0.48 mL (0.34 mmol) trifluoracetatnog anhidrida. Smeša je mešana 2 h i potom je razblažena sa 50 mL EtOAc i isprana sa 20 mL zasiüenog vodenog NH4Cl, dva puta svaka sa 20 mL H2O i jednom sa 20 mL slanog rastvora. Organska faza je osušena sa MgSO4, filtrirana i koncentrovana. Pripremljeni TLC (100% EtOAc) daje 55 mg 18.

19 je dobijen iz I-09q na isti naþin kao 18.

Primer 6: Sinteza 3-(4-hlorofenil)-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-4-ona (20)

I-1620

Smeša od 30 mg (0.22 mmol) I-16, 51 mg (0.33 mmol) 4-hlorofenilboronske kiseline, 63 mg (0.35 mmol) Cu(OAc)2, 0.07 mL (0.9 mmol) piridina u 2 mL CH2Cl2je mešana 12 h. Smeša je filtrirana kroz plitku posudu silika gela, a potom koncentrovana i preþišüena sa pripremljenim TLC (4% MeOH in CH2Cl2) kako bi se dobilo 7 mg (0.03 mmol) 20 kao bela þvrsta supstanca kao i 3 mg 1-(4-hlorofenil)-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-4-ona.

Jedinjenja 21 – 24 su dobijena iz I-16 i odgovarajuüih bronskih kiselina na isti naþin kao 20.

21 - 24

21 iz 4-cijanofenilboronska kiselina

22 iz 3-hloro-4-cijanofenilboronska kiselina

23 iz 3,4-dihlorofenilboronska kiselina

24 iz 3,4-difluorofenilboronska kiselina

Primer 7: Sinteza 3-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-4-ona (25).

I-16<25>

Smeša 50 mg (0.36 mmol) I-16, 0.17 g (0.47 mmol) trioktilfosfina, 50 mg (0.37 mmol) indan-2-ola u 5 mL THF na 0<o>C, 110 mg (0.47 mmol) di-terc-butil azodiokarboksilata (DBAD) je dodato tokom 5 min. Posle mešanja od 12 h, smeša je koncentrovana i preþišüena sa pripremljenim reverzno faznim HPLC (5-95% MeCN u vodi) kako bi se dobilo 57 mg (0.22 mmol) 25 kao bela þvrsta supstanca.

Sledeüa jedinjenja su dobijena iz odgovarajuüeg alkohola i odgovarajuüeg imidazola na isti naþin kao 25.

3-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-6,6-dimetil-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-4-on (26) iz indano-2-ola i I-24.

3-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-6-(hidroksimetil)-6-metil-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d] imidazol-4-on (27) iz indan-2-ola i I-26.

trans-4-(6,6-Dimetil-4-okso-6,7-dihidro-4H-pirano[3,4-d]imidazol-3-il)-cikloheksan karbonitril (28) iz cis-4-hidroksicikloheksankarbonitrila i I-24.

Primer 8: Sinteza 2-hloro-4-[(6R)-6-(hidroksimetil)-6-metil-4-okso-3H,4H,6H,7H -pirano [3,4-d]imidazol-3-il]benzonitrila (29 enantiomer A) i 2-hloro-4-[(6S)-6-(hidroksimetil)-6-metil-4-okso-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d] imidazol-3-il] benzonitrila (29 enantiomer B)

29 enantiomer A 29 enantiomer B

Smeša 0.50 g (1.7 mmol) I-07e i 0.56 g (2.5 mmol) 77% m-CPBA (m-hloroperoksi benzoeva kiselina) u 10 mL CH2Cl2je mešana 16 h. EtOAc (200 mL) i 20 mL 10% Na2SO3su dodati. Smeša je isprana dva puta sa 50 mL NaHCO3, a teþnosti koje su isprane su ekstrakovane sa 50 mL CH2Cl2. Organski ekstrakti su kombinovani, osušeni sa MgSO4, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobilo 507 mg racemske smeše 29 kao bledo žuta þvrsta supstanca. Hiralna hromatografija 507 mg (LUX 5u Celuloza 4, 28% EtOH:CO2, 80 g/min, 120 bar, 40 ÛC) daje 238 mg 29 enantiomer A i 230 mg 29 enantiomer B. Apsolutna stereohemija za jedinjenja 29 A i 29 B je odreÿena sa odreÿivanjem visoke rezolucije pojedinaþne kristalne hromatografkse strukture X zraþenjem i pažljivo ispitana na Flack parametru na refinisanim strukturama (H.D. Flack and G. Bernardinelli, 2008, Chirality, 20, 681-690).

Sledeüa jedinjenja su dobijena iz odgovarajuüeg olefina I-07c i n na isti naþin kao 29 enantiomeri A & B.

3-(3,4-dihlorofenil)-6-(hidroksimetil)-6-metil-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-4-on (30 enantiomeris A & B) iz I-07c.(RegisPack, 25% (EtOH 1% iPrNH2):CO2,80 mL/min, 100 bar, 25 ÛC)

4-[6-(hidroksimetil)-6-metil-4-okso-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-3-il]-3-metilbenzo nitril (31 enantiomeri A & B) iz I-07n. (LUX 5u Celuloza 4, 25% EtOH:CO2, 90 g/min, 120 bar, 40 ÛC)

Primer 8a: Sinteza [3-(3-hloro-4-cijanofenil)-6-metil-4-okso-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d] imidazol-6-il] metil acetata (32).

2932

U 50 mg (0.16 mmol) racemata 29 u 5 mL CH2Cl2na 4 ºC dodato je 0.18 mL (0.18 mmol) 1 M AcCl u CH2Cl2praüeno sa 0.04 mL (0.2 mmol) iPr2NEt. Posle mešanja od 16 h dodatnih 0.18 mL (0.18 mmol) 1 M AcCl rastvora je dodato i smeša je mešana 72 h. EtOAc je dodat (50 mL), i smeša je isprana sa 20 mL zasiüenog NH4Cl, dva puta sa 20 mL vode, i jednom sa 20 mL slanim rastvorom. Organska faza je osušena sa MgSO4, filtrirana, koncentrovana, i preþišüena sa pripremljenim TLC (100% EtOAc) kako bi se dobilo 43 mg (0.12 mmol) 32.

Primer 9: Sinteza 2-hloro-4-[6-(hidroksimetil)-4-okso-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-3-il] benzonitrila (33 enantiomeri A & B).

33 enantiomer A 33 enantiomer B

U 0.25 g (0.87 mmol) I-8e u 4 mL acetona dodato je 1.1 mL of 32% persirüetne kiseline (5.2 mmol). Smeša je zagrevana na 50 ºC 24h, potom je koncentrovana i preþišüena sa silicijum hromatografijom (0-10% MeOH u CH2Cl2) kako bi se dobilo 110 mg (0.37 mmol) racemata 33. Hiralna hromatografija od 103 mg (LUX 5u Celuloza 4, 35% (1:1:1 MeOH/EtOH/iPA):CO2, 80 g/min, 120 bar, 35 ÛC) praüeno sa pripremljenim TLC (5% MeOH u CH2Cl2) daje 48 mg (0.16 mmol) 33 enantiomer A i 33 mg (0.11 mmol) 33 enantiomer B.

Sledeüa jedinjenja su dobijena iz odgovarajuüeg olefina I-07 ili I-08 na isti naþin kao 33 enantiomeri A & B.

3-(2-hloro-3-fluorofenil)-6-(hidroksimetil)-6-metil-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-4-on (34 enantiomeri A & B) iz I-07g. (RegisPack, 20% (1:1:1 MeOH/EtOH/iPA):CO2, 135 mL/min, 120 bar, 35 ÛC)

3-(3-hloro-2-fluorofenil)-6-(hidroksimetil)-6-metil-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-4-on (35 enantiomeri A & B) iz I-07f. (ChiralPak IA, 25% (1:1:1 MeOH/EtOH/iPA):CO2, 120 g/min, 120 bar, 35 ÛC)

3-(4-hlorofenil)-6-(hidroksimetil)-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-4-on (36) iz I-8h bez hiralne rezolucije.

4-[6-(hidroksimetil)-6-metil-4-okso -3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-3-il] benzonitril (37) iz I-07b bez hiralne rezolucije.

3-(4-hlorofenil)-6-(hidroksimetil)-6-metil-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-4-on (38 enantiomeri A & B) iz I-07h. (LUX 5u Celuloza 4, 20% (1:1:1 MeOH/EtOH/iPA 1% Et2NH):CO2, 80 mL/min, 120 bar, 40 ÛC)

4-[6-(hidroksimetil)-6-metil-4-okso-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-3-il]-2-metilbenzonitril (39 enantiomeri A & B) iz I-07j. (LUX 5u Celuloza 4, 25% (1:1:1 MeOH/EtOH/iPA):CO2, 80 g/min, 120 bar, 35 ÛC)

6-[6-(hidroksimetil)-6-metil-4-okso-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-3-il]-1-metil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-2-on (40 enantiomeri A & B) iz I-07d.

(Lux Amilose-2, 25% (75:25 MeO/iPA):CO2, 90 g/min , 120 bar, 40 ÛC)

Primer 10: Sinteza 3-(3,4-dihlorofenil)-6-metil-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4-d]imidazol-4-ona (41).

Smeši 0.52 g (1.5 mmol) I-05c u 4 mL 50% acetona i vode dodato je 2.5 g (0.24 mmol) 2.5% OsO4u t-butanolu, i 0.27 g (2.3 mmol) 4-metilmorfolin N-oksid (NMO). Posle 2 h, zasiüeni natrijum tiosulfat je dodat, smeša je koncentrovana i potom suspendovana u vodi i ekstrakovana sa EtOAc (50mL x 3). Organska faza je osušena preko MgSO4, filtrirana, koncentrovana, i preþišüena sa silicijum hromatografijom (0-10% MeOH u CH2Cl2) kako bi se dobilo 0.41g (1.1 mmol) etil estar 3-(3,4-dihloro-fenil)-5-(2,3-dihidroksi-2-metil-propil)-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline (I-31).

U 0.37 g (1.0 mmol) I-31 u 10 mL 1:1 THF/voda je dodato 0.32 g (1.5 mmol) NaIO4. Posle mešanja od 2 h, 50 mL EtOAc je dodato. Smeša je isprana dva puta sa 20 mL vode i jednom sa 20 mL slanim rastvorom. Organska faza je osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrovana kako bi se dobilo 0.33 g (0.96 mmol) metil estar 3-(3,4-dihloro-fenil)-5-(2-okso-propil)-3H-imidazol-4-karboksilne kiseline (I-32) koja je mešana u 5 mL THF. NaBH4(73 mg, 1.9 mmol) je dodat. Posle mešanja od 3.5 h, 50 mL EtOAc je dodato. Smeša je isprana sa 20 mL zasiüenim NH4Cl, dva puta sa 20 mL vodom i jednom sa 20 mL slanim rastvorom. Organska faza je osušena preko MgSO4, filtrirana, koncentrovana i preþišüena sa silicijum hromatografijom (0-100% EtOAc u heptanima) kako bi se dobilo 0.10 g (0.34 mmol) 41.

Primer 11: Sinteza 3-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-6-hidroksimetil-6-metil-6,7-dihidro-3H-pirano[3,4-d]imidazol-4-ona (42 enantiomeri A i B).

enantiomer A enantiomer B

Smeša 0.15 g (0.82 mmol) I-26, 0.15 g (0.91 mmol) 2,3- dihidro -1- benzofuran -5-ilboronske kiseline 92 mg (0.25 mmol) Cu(MeCN)4PF6u 6 mL MeOH je snažno mešana 12 h. Smeša je filtrirana kroz diatomiziranu zemlju, koncentrovana i preþišüena preko kolonske hromatografije (0-7% MeOH u CH2Cl2) kako bi se dobilo 60 mg (0.20 mmol) 42. Hiralna hromatografija (LUX 5u Celuloza 3 Prep, 10% (1:1 MeOH/EtOH):CO2, 88 g/min, 120 bar, 40 ÛC) daje 30 mg (0.10 mmol) svakog 42 enantiomer A i 42 enantiomer B.

Primer 12: Sinteza 2-hloro-4-(6-formil-6-metil-4-okso-6,7-dihidro-4H-pirano[3,4-d]imidazol -3-il)-benzonitrila (43).

H O rtin O

29Dess-Ma 43 Periodinane

Smeši od 0.50 g (1.6 mmol) 29 u CH2Cl2koja se meša dodato je 0.73 g (1.7 mmol) Dess-Martin periodinana. Posle mešanja reakcione smeše 2 h, dodata je smeša NaHCO3/Na2S2O3(1:1 zasiüeni vodeni rastvor). Organska faza je osušena, filtrirana, i koncentrovana kako bi se dobilo 0.30 g (0.95 mmol) 43.

Primer 13: Sinteza 3-(3-hloro-4-cijano-fenil)-6-metil-4-okso-3,4,6,7-tetrahidro-pirano[3,4-d] imidazol-6-karboksilne kiseline (44).

U 50 mg (0.16 mmol) 43 u svakoj od t-BuOH H2O je dodato 0.84 mL (7.9 mmol) 2-metil-but-2-en, 71 mg (0.79 mmol) NaClO2i 76 mg (0.63 mmol) NaH2PO4. Smeša je mešana 1 h, i potom je dodato 20 mL zasiüenog NH4Cl. Smeša je ekstrakovana tri puta sa 20 mL EtOAc, i ekstrakt je osušen sa MgSO4, filtriran, i koncentrovan kako bi se dobilo 46 mg (0.14 mmol) 44.

Primer 14: Sinteza metil estra 3-(3-hloro-4-cijano-fenil)-6-metil-4-okso-3,4,6,7-tetrahidropirano [3,4-d]imidazol-6-karboksilne kiseline (45).

U 50 mg (0.15 mmol) 44 u 2 mL 1:1 CH2Cl2/MeOH dodato je 0.07 mL (0.14 mmol) 2 M trimetilsilil diazometana u heksanima. Posle mešanja od 1 h drugih 0.07 mL (0.14 mmol) 2M trimetilsilil diazometana je dodato. Smeša je mešana 1 h, koncentrovana, rastvorena u 50 mL EtOAc, i isprana dva puta sa 20 mL H2O i jednom sa 20 mL slanim rastvorom. Organska faza je osušena sa MgSO4, filtrirana, koncentrovana kako bi se dobilo 21 mg (0.06 mmol) 45.

Primer 15: Sinteza dimetilamid 3-(3-hloro-4-cijano-fenil)-6-metil-4-okso-3,4,6,7-tetrahidropirano[3,4-d]imidazol-6-karboksilne kiseline (46).

U 50 mg (0.15 mmol) 44 u 2 mL DMF dodato je 58 mg (0.18 mmol) TBTU, 15 mg (0.18 mmol) dimetilamin hidrohlorida i 0.03 mL (0.2 mmol) iPr2NEt. Smeša je mešana 48 h, razblažena sa 50 mL EtOAc, i isprana dva puta sa 20 mL H2O i jednom sa 20 mL slanim rastvorom. Organska faza je osušena sa MgSO4, filtrirana, koncentrovana, i preþišüena dva puta sa pripremljenim TLC (100% EtOAc) kako bi se dobilo 22 mg (0.06 mmol) 46.

LCMS podaci su izmereni koristeüi postupke koji su postavljeni u Tabeli 2. Podaci za jedinjenja u Tabeli 1 su prikazani u Tabeli 3. Jedinjenja koja su odvojena u njihove enantiomere su prikazani sa odvojenim ulazima za enantiomer A i enantiomer B.

Tabela 2: LC/MS Metode

Tabela 3: LC/MS Podaci

PROCENA BIOLOŠKE AKTIVNOSTI

Dobijanje cinomolgus adrenal mitohondrije.

Aldosteron sintaza i kortizol sintaza inhibicione analize obuhvataju cinomolgus mitohondrije nadbubrežne žlezde kao izvor aldosteron sintaze (CYP11B2) i kortizol sintaze (CYP11B1). Mitohondrije su dobijene iz zamrznute cinomolgus majmunske nadbubrežne žlezde prema Metodi A opisanoj u J.D. McGarry et al. (Biochem. J., 1983, 214, 21-28), sa finalnom resuspenzijom u AT puferu opisanom u R. Yamaguchi et al. (Cell Death and Differentiation, 2007, 14, 616-624), zamrznuta kao alikvot u teþnom azotu i þuvana na -80 C do korišüenja. Jedna jedinica CYP11B2 i CYP11B1 aktivnosti u ovim preparatima je definisana kao koliþina enzima koja generiše 1 pmol proizvoda u jednom satu pod uslovima koji su opisani.

Inhibicija Aldosteron Sintaze

Jedinjenja pronalaska mogu se proceniti za aldosteron sintazu inhibicijom sledeüom analizom:

Analize su izbvedene u formatu sa 96 bunarþLüa sa konaþnom zapreminom od 60 mikroL/bunarþLüu, koji sadrži 100 mM kalijum fosfata, pH 7.4, 1 % (v/v) DMSO, i dodatno, 2 µM kortikosterona i 50 jedinica CYP11B2 aktinosti. Reakcije su zapoþete dodavanjem NADPH do 1 mM i ostavljeno da se procesuira 90 minuta na 37 ÛC. Reakcije su prekinute dodavanjem 60 µL MeCN koji sadrži interni standard za masenu spektrometriju. Jedna hiljada mikrolitara je potom prebaþeno u staklenu filter ploþu i centrifugirano na 570 x g 5 minuta, a filtrat je prikupljen.

Proizvod reakcije aldosteron je kvantifikovan sa masenom spektrometrijom. Kako bi se odredila vrednost prazne analize (0% aktivnosti), NADPH je izostavljen iz nekih reakcija.

Dozno zavisna inhibicija je kvantifikovana inkluzijom jedinjenja pri raznim koncentracijama. Maksimalna aktivnost (100%) je definisana sa reakcijama koje sadrže NADPH, ali bez jedinjenja. Aktivnosti pri svakoj koncentraciji su izražene kao procenat maksimalne aktivnosti (yosa) i ucrtan u odnosu na koncentraciju jedinjenja (x-osa) i koncentracije koja odgovora 50% aktivnosti (IC50) odreÿena korišüenjem XLFit programa za podešavanje krive koristeüi logistiþku metodu 4 parametra.

Inhibicija Cortizol Sinteze

Analize su izvedene kao i za aldosteron sintazu osim što za korišüenje 150 jedinica CYP11B1, 11-deoksikortizol kao supstrat i kortizol izmereno kao proizvod.

Inhibiticija CYP17A1

Jedinjenja pronalaska mogu takoÿe biti procenjena za inhibiciju CYP17A1 putem sledeüe analize:

Analize su izvedene u formatu 96 bunarþLüa sa finalnom zapreminom od 40 µL/bunarþLüu koji sadrži 100 mM kalijum fosfatnog pufera, pH 7.4, 1% DMSO (v/v), i dodatno 150 nM progesterona i 0.025 mg/mL rhCYP17A1 (nabavljen iz Cypex). Reakcije su zapoþete dodavanjem NADPH u 1 mM i ostavljene da se procesuiraju 15 minuta na 37 ÛC. Reakcije su prekinute dodavanjem 40 µL MeCN koji sadrži interni standard za masenu

spektrometriju. Ploþe su centrifugirane na 3000 rpm 5 min i reakcioni proizvod 17-Į-hidroksiprogesteron je kvantifikovan sa mesenom spektrometrijom. Kako bi se odredila vrednost prazne analize (0% aktivnosti), NADPH je izostavljen iz nekih reakcija.

Dozno zavisna inhibicija je kvantifikovana sa inkluzijom jedinjenja pri raznim koncentracijama. Maksimalna aktivnost (100%) je definisana reakcijama koje sadrže NADPH, ali bez jedinjenja. Aktivnosti pri svakoj od koncentracija su iskazane kao procenat maksimalne aktivnosti (y-osa) i iscrtane u odnosu na koncentraciju jedinjenja (x-osa) i koncentracije koja odgovara 50% aktivnosti (IC50) odreÿene korišüenjem logistiþke metode 4 parametra.

Inhibicija CYP19A1

Jedinjenja ovog pronalaska mogu se takoÿe proceniti inhibicijom CYP19A1 (Kragie, L. et al., 2002, Endocrine Research, 28 (3), 129-140).

Reprezentativna jedinjenja predmetnog pronalaska su testirana na aktivnost u prethodnim analizama. Poželjna jedinjenja imaju IC50< 1,000 nM, a naroþito poželjna jedinjenja imaju IC50< 100 nM inhibicionoj analizi aldosteron sintaze. Poželjna jedinjenja imaju bar 100-preklopnih selektivnosti za inhibiciju aldosteron sintaze u odnosu na inhibiciju kortizol sinthaze (CYP11B1) i bar 500-preklopa preko CYP17A1 i CYP19A1. Kao primeri, podaci za reprezentativna jedinjenja iz Tabele 1 su prikazani u Tabeli 4. Podaci za pojedinaþne enantiomere su ukazani odvojenim ulazima za enantiomere A i B

Tabela 4: Biloški Podaci

POSTUPCI TERAPEUTSKE PRIMENE

U skladu sa pronalaskom, obezbeÿeni su novi postupci korišüenja jedinjenja formule (I). Jedinjenja opisana ovde efektivno inhibiraju aldosteron sintazu. Inhibicija aldosteron sintaze je atraktivno sredstvo za spreþavanje i leþenje raznih oboljenja ili stanja koje se mogu ublažiti smanjenjem nivoa aldosterona. Prema tome, jedinjenja su korisna za leþenje oboljenja i stanja kao što je opisano u odeljku Stanje tehnike, ukljuþujuüi sledeüe uslove i oboljenja:

Dijabetiþko oboljenje bubrega ukljuþujuüi dijabetiþku nefropatiju;

Ne-dijabetiþko bubrežno oboljenje, ukljuþujuüi glomerulosklerozu, glomerulonefritis, IGA nefropatiju, nefritiþki sindrom i žarišnu segmentnu glomerulosklerozu (FSGS);

Kardiovaskularna oboljenja, ukljuþujuüi hipertenziju, pluünu arterijsku hipertenziju, Connov sindrom, sistolnu srþanu insuficijenciju, dijastolni srþani poremeüaj, disfunkciju leve komore, krutost leve komore i fibrozu, abnormalnosti leve komore, arterijska krutost, ateroskleroza i kardiovaskularni morbiditet povezan sa primarnim ili sekundarnim hiperaldosteronizmom;

Adrenalna hiperplazija i primarni i sekundarni hiperaldosteronizam.

Ovi poremeüaji su dobro okarakterisani kod þovjeka, ali takoÿer postoje sa sliþnom etiologijom kod drugih sisara, i mogu se leþiti sa farmaceutskim kompozicijama predmetnog pronalaska.

Shodno tome, jedinjenje formule I prema bilo kom rešenju opisanih ovde ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se može koristiti za pripremu leka za leþenje oboljenja ili poremeüaja posredovanog aldosteron sintazom, ukljuþujuüi dijabetiþku nefropatiju, glomerulosklerozu, glomerulonefritis, IGA (FSGS), hipertenzija, pluüna arterijska hipertenzija, Connov sindrom, sistolna srþana insuficijencija, dijastolna srþana insuficijencija, disfunkcija leve komore, krutost levog ventrikula i fibroza, abnormalnosti leve komore, arterijska krutost, ateroskleroza i kardiovaskularni morbiditet, nefrotiþni sindrom fokalna segmentarna glomeruloskleroza (FSGS) povezan sa primarnim ili sekundarnim hiperaldosteronizmom, nadbubrežnom hiperplazijom i primarnim i sekundarnim hiperaldosteronizmom.

Za terapeutsku primenu, jedinjenje prema pronalasku se može primenjivati putem farmaceutske kompozicije u bilo kojoj konvencionalnoj farmaceutskoj doznoj formi na bilo koji uobiþajeni naþin. Konvencionalni dozni oblici obiþno ukljuþuju farmaceutski prihvatljiv nosaþ koji odgovara odreÿenoj odabranoj doznoj formi. Naþini primene ukljuþuju, ali nisu ograniþene na, intravenozno, intramuskularno, subkutano, intrasinovijalno, infuzijom, sublingvalno, transdermalno, oralno, topiþno ili inhalacijom. Poželjni naþini primene su oralni i intravenski.

Jedinjenja predmetnog pronalaska se mogu primenjivati sami ili u kombinaciji sa pomoünim supstancama koje poveüavaju stabilnost inhibitora, olakšavaju davanje farmaceutskih kompozicija koje ih sadrže u odreÿenim rešenjima, obezbeÿuju poveüano rastvaranje ili disperziju, poveüavaju inhibitornu aktivnost, pružaju dodatnu terapiju i sliþno, ukljuþujuüi i druge aktivne sastojke. U jednom rešenju, na primer, mogu se primenjivati višestruka jedinjenja predmetnog pronalaska. Dodatno, takve kombinovane terapije koriste manje doze uobiþajene terapije, þime izbegavaju moguüu toksiþnost i neželjene efekte nastale kada se ti agensi koriste kao monoterapije. Jedinjenja pronalaska mogu biti fiziþki kombinovana sa uobiþajenom terapijom ili drugim pomoünim supstancama u pojedinaþnoj farmaceutskoj kompoziciji. Dodatno, jedinjenja se onda mogu davati zajedno u jednom doznom obliku. U nekim realizacijama farmaceutske kompozicije koje sadrže takve kombinacije jedinjenja sadrže najmanje oko 5%, ali još poželjnije najmanje oko 20%, jedinjenja formule (I) (w/w) ili njihove kombinacije. Optimalni procenat (w/w) jedinjenja pronalaska može se razlikovati i nalazi se u okviru onih koji su struþni u tehnici. Alternativno, jedinjenje predmetnog pronalaska i uobiþajeni terapeutici ili druge pomoüne supstance se mogu primenjivati odvojeno (bilo serijski ili paralelno). Odvojeno doziranje dozvoljava veüu fleksibilnost u režimu doziranja.

Kao što je veü pomenuto, dozni oblici jedinjenja predmetnog pronalaska mogu ukljuþivati farmaceutski prihvatljive nosaþe i pomoüne supstance poznate struþnjacima u struci i koje su pogodne za dozni oblik. Ovi nosaþi i pomoüne supstance ukljuþuju, na primer, razmenjivaþe jona, aluminijum, aluminijum stearat, lecitin, serum proteina, puferne supstance, vodu, soli ili elektrolite i supstance na bazi celuloze. Poželjni dozni oblici obuhvataju tabletu, kapsulu, kapletu, teþnost, rastvor, suspenziju, emulziju, pastile, sirup, rekonstitucioni prah, granule, supozitoriji i transdermalni flaste. Postupci za dobijanje takvih doznih oblika su poznati (videti, na primer, H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger (1990)). Nivoi doziranja i potrebe za jedinjenjima prema predmetnom pronalasku mogu biti odabrani od strane oni koji su uobiþajeno obuþeni u struci iz raspoloživih postupaka i tehnika pogodnih za odreÿenog pacijenta. U nekim rešenjima, nivoi doze se kreüu od oko 1-1000 mg/dozi za pacijenta od 70 kg. Iako jedna doza dnevno može biti dovoljna, može se dati do 5 doza dnevno. Za oralne doze može biti potrebno do 2000 mg/dan. Kako üe struþno lice ceniti, može se zahtevati donja ili viša doza u zavisnosti od odreÿenih faktora. Na primer, specifiþni režimi doziranja i leþenja üe zavisiti od faktora kao što su opšti zdravstveni profil pacijenta, težina i tok pacijentovog poremeüaja ili dispozicije, i procena lekara koji obavlja leþenje.

Claims (15)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule I

   I pri þemu: Cy je monocikliþni ili bicikliþni sistem prstena odabran izmeÿu C3-10cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril, pri þemu svaka od navedenih C3-10cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril grupa je opciono i nezavisno supstituisana sa jednom, dve, ili tri supstituentne grupe odabrane izmeÿu halogen, -C1-3-alkil, -OC1-3-alkil, -CF3, cijano, okso, -N(C1-3-alkil)2, -NH(C1-3-alkil), -NHCOC1-3-alkil, -C(O)C1-3-alkil, -C(O)OC1-3alkil, hidroksiC1-3alkil, ili heteroaril; i R<1>i R<2>su nezavisno odabrani izmeÿu H, C1-3alkil, hidroksiC1-3alkil, -CH2NHC(O)OC1-4alkil, -CH2OC(O)C1-4alkil, -C(O)OC1-4-alkil, -C(O)H, -COOH, -C(O)NHC1-4-alkil i C(O)N(C1-4-alkil)2; ili R<1>i R<2>uzeti zajedno obrazuju C3-6cikloalkil ili C3-6-heterociklil; ili njegovu so.
2. 2. Jedinjenje formule I prema zahtevu 1, pri þemu: Cy je fenil, cikloheksil, indanil, 2,3-dihidrobenzofuranil ili tetrahidrohinolinil grupa, svaka opciono supstituisana sa jednom, dve, ili tri supstituentne grupe nezavisno odabrane izmeÿu -Cl, -F, C1-3alkil, okso i CN; i R<1>i R<2>su nezavisno odabrani izmeÿu H, C1-3alkil, hidroksiC1-3alkil, -CH2NHC(O)OC1-4alkil, -C(O)N(C1-4-alkil)2i -CH2OC(O)C1-4alkil.
3. 3. Jedinjenje formule I pram zahtevu 1 ili 2, pri þemu: Cy je fenil opciono supstituisan sa jednom, dve, ili tri supstituentne grupe nezavisno odabrane izmeÿu -Cl, -F, C1-3alkil i CN.
4. 4. Jedinjenje formule I prema bilo kom od zahteva 1, 2 ili 3 pri þemu: Cy je fenil supstituisan sa CN i opciono supstituisan sa jednom ili dve dodatne grupe nezavisno odabrane izmeÿu -Cl, -F i C1-3alkil; R<1>je -CH3; i R<2>je -CH3ili -CH2OH.
5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, pri þemu: R<2>je -CH2OH.
6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, pri þemu: R<2>je -CH3.
7. 7. Jedinjenje prema zahtevu 1 odabrano izmeÿu grupe koja se sastoji od

   i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
8. 8. Jedinjenje prema zahtevu 7 odabrano izmeÿu grupe koja se sastoji od brojeva jedinjenja 1-11, 13, 15, 18, 19, 22, 23, 26, 28, 29A, 29B, 30-33, 35, 39, 41, 42, 45 i 46.
9. 9. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri þemu navedeno jedinjenje je

   .
10. 10. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri þemu navedeno jedinjenje je

    .
11. 11. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri þemu navedeno jedinjenje je
12. 12. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri þemu navedeno jedinjenje je
13. . 13. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri þemu navedeno jedinjenje je
14. . 14. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri þemu navedeno jedinjenje je
15. 15. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri þemu navedeno jedinjenje je

    . 16. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri þemu navedeno jedinjenje je

    . 17. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri þemu navedeno jedinjenje je

    . 18. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri þemu navedeno jedinjenje je

    . 19. Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja prema bilo kod od zahteva 1 do 18. 20. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 19 i farmaceutski prihvatljivi ekscipijens ili nosaþ. 21. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 19 za primenu u postupku leþenja oboljenja ili poremeüaja koja se mogu ublažiti sa inhibicijom aldosteron sintaze odabrana izmeÿu nefropatije, glomeruloskleroze, glomerulonefritisa, IGA nefropatije, nefritiþnog sindroma, fokalne segmentalne glomeruloskleroze (FSGS), hipertenzije, pulmonarne arterijalne hipertenzije, Conn-ovog sindroma, sistolnog srþanog poremeüaja, dijastolnog srþanog poremeüaja, disfunkcija leve komore, krutost leve komore i fibroza, abnormalnosti punjenja leve komore, arterijske krutosti, ateroskleroze i kardiovaskularnog morbiditeta povezan sa primarnim ili sekundarnim hiperaldosteronizmom, nadbubrežnom hiperplazijom i primarnim i sekundarnim hiperaldosteronizmom. 22. Jedinjenje za primenu prema zahtevu 21, pri þemu oboljenje ili poremeüaj je odabran izmeÿu dijabetske nefropatije, glomeruloskleroze, glomerulonefritisa, IGA nefropatije, nefritiþnog sindroma i fokalne segmentalne glomeruloskleroze (FSGS). 22. Jedinjenje za primenu prema zahtevu 21, pri þemu oboljenje je dijabetiþka nefropatija. 24. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-19 za primenu kao medikament. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5