RS57592B1 - Jedinjenja koja moduliraju androgeni receptor - Google Patents

Jedinjenja koja moduliraju androgeni receptor

Info

Publication number
RS57592B1
RS57592B1 RS20180913A RSP20180913A RS57592B1 RS 57592 B1 RS57592 B1 RS 57592B1 RS 20180913 A RS20180913 A RS 20180913A RS P20180913 A RSP20180913 A RS P20180913A RS 57592 B1 RS57592 B1 RS 57592B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
mmol
pyrazol
chloro
cyanophenyl
carboxamide
Prior art date
Application number
RS20180913A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerd Wohlfahrt
Olli Törmäkangas
Arja Karjalainen
Pia Knuuttila
Patrik Holm
Sirpa Rasku
Anniina Vesalainen
Harri Salo
Iisa Höglund
Original Assignee
Orion Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43383475&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS57592(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Orion Corp filed Critical Orion Corp
Publication of RS57592B1 publication Critical patent/RS57592B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/36—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a singly bound oxygen or sulfur atom attached to the same carbon skeleton, this oxygen or sulfur atom not being a member of a carboxylic group or of a thio analogue, or of a derivative thereof, e.g. hydroxy-carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/44—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a nitrogen atom attached to the same carbon skeleton by a single or double bond, this nitrogen atom not being a member of a derivative or of a thio analogue of a carboxylic group, e.g. amino-carboxylic acids
    • A01N37/46—N-acyl derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/36—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/54—1,3-Diazines; Hydrogenated 1,3-diazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/56—1,2-Diazoles; Hydrogenated 1,2-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/80—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Opis
Oblast tehnike
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjnja korisna za dobijanje terapeutski aktivnih jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli i estre, koja su korisna za lečenje jedarnog receptora, naročito steroidnog receptora i, posebno stanja i bolesti zavisnih od androgenog receptora (AR). Naročito, opisani pronalazak izlaže jedinjenja sa strukturom ne-steroidnog karboksamida i acil hidrazona, koja su korisna kao tkivnoselektivni modulatori androgenog receptora (SARM). Aktivna jedinjenja proizvedena korišćenjem intermedijskih jedinjenja iz pronalaska, poseduju AR antagonističke aktivnosti i korisne su za lečenje pacijenata koji zahtevaju terapiju antagonistom receptora androgena. Preciznije, AR antagonisti dobijeni upotrebom jedinjenja ovog pronalaska su korisni za lečenje ili prevenciju kancera, posebno AR zavisnog kcancera, kao što je kancer prostate i drugih bolesti u kojima se želi AR antagonizam.
Stanje tehnike
Poslednjih godina, postoji rastuće zanimanje za razvoj nesteroidnih modulatora za steroidne receptore u terapeutske svrhe. Pokazalo se da nesteroidni ligandi mogu postići bolju receptorsku selektivnost i bolja fizikohemijska, farmakokinetska i farmakološka svojstva. Za androgeni receptor (AR), nesteroidni antagonisti (antiandrogeni) se danas koriste klinički da spreče neželjena dejstva viška androgena.
Androgeni, koji funkcionišu preko AR, esencijalni su za otpočinjanje i progresiju kancera prostate. Tako, lečenje uznapredovalog kancera prostate obuhvataterapije androgen-ablacije, kao što su hirurška kastracija ili hormonska manipulacija upotrebom agonista gonadotropin-oslobađajućeg hormona (GnRH), anti-androgena ili i jednih i drugih. Iako ovakve terapije inicijalno dovode do regresije bolesti, eventualno svi pacijenti uznapreduju do kasnog stadijuma rezistentnog na kastraciju, koji je refraktoran na sadašnje terapije. Kancer prostate rezistentan na kastraciju (CRPC) povezan je sa povećanim nivoima AR. Prva generacija anti-androgena, kao bikalutamid, ispoljava agonistička svojstva u ćelijama konstruisanim da ekspresuju visoke nivoe AR. In vitro i in vivo, pokazalo se da povećana AR ekspresija potvrđuje rezistenciju ćelijskih linija kancera prostate na antiandrogenu terapiju. Da bi se prevazišli problemi rezistencije, značaj u lečenju CRPC može imati druga generacija anti-androgena koja zadržava antagonizam u ćelijama koje ekspresuju višak AR.
Ne-steroidni antagonisti androgenog receptora su opisani ranije, npr. u patentnim publikacijama: EP 100172, EP 1790640, US 6,087,509, US 6,673,799, US 7271188, WO 03/057669, WO 2004/ 099188, WO 2006/133567, WO 2008/124000, WO 2009/028543 and WO 2009/055053.
Srodna jedinjenja sa karboksamidom u strukturi su opisana u WO 2008/062878.
Izlaganje suštine pronalaska
Nađeno je da su jedinjenja koja imaju formulu (I) moćni modulatori androgenog receptora (AR), preciznije, da su AR antagonisti. Jedinjenja koja imaju formulu (I) pokazuju značajno veći afinitet i snažnu antagonističku aktivnost na androgeni receptor. Isto tako, u ćelijama koje prekomerno ekspresuju AR ("ćelije koje prekomerno ekspresuju AR "), compounds prepared using jedinjenja pronalaska ispoljavaju od visokog do potpunog AR antagonizma dok, imaju samo minimalni agonizam, efektivno inhibiraju proliferaciju ćelijske linije kancera prostate, imaju male mogućnosti za lek-lek interakcije, poželjan bezbedonosni profil i dovoljnu rastvorljivost u vodi.
Opisana jedinjenja su zbog toga praktično korisna kao lekovi za lečenje kancera prostate i drugih AR zavisnih stanja i bolesti, u kojima je poželjan AR antagonizam.
Pronalazak predstavlja jedinjenje sledece formule:
Opisana jedinjenja su nova strukturna jedinjenja karboksamida formule (I)
u kojoj
R1 is hidrogen, halogen, cijano, nitro or opciono supstituisan 5- or 6-člane heterociklične prsten; R2je vodonik, halogen, cijano, nitro, amino, C1-7alkil, halo C1-7alkil, hidroksi C1-7alkil, tio C1-7alkil ili C1-7alkoksi;
R3je vodonik, halogen ili C1-7alkil,
ili R2i R3zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani obrazuju opciono supstituisan 5- ili 6-člani ugljovodonični ili heterociklični prsten;
gde najmanje dva od R1, R2i R3nisu vodonik;
R4, R4’, R5, R6i R7su, nezavisno, vodonik, C1-7alkil, halo C1-7alkil ili hidroksi C1-7alkil;
atom E u prstenu je C ili N;
isprekidana linija označava opcionu dvostruku vezu;
A je 5 -12 člani heterociklični prsten;
B je 5-člani heterociklični prsten u kom su 1-3 člana heteroatomi odabrani od N, O i S;
R8je vodonik, hidroksi, halogen, nitro, amino, cijano, okso, C1-7alkil, C1-7alkoksi, halo C1-7alkil, hidroksi C1-7alkil, cijano C1-7alkil, amino C1-7alkil, okso C1-7alkil, C1-7alkoksi C1-7alkil, metilsulfonamido C1-7alkil, oksiran C1-7alkil, C1-7alkilamino, hidroksi C1-7alkilamino, C1-7alkoksi C1-
7alkilamino, C1-7alkilamino C1-7alkil, hidroksi C1-7alkilamino C1-7alkil, hidroksiimino C1-7alkil, halo C1-7alkilhidroksi C1-7alkil, -C(O)R10, -OC(O)R17, -NHC(O)R18ili opciono supstituisan 5 - 12 člani ugljovodonični ili heterociklični prsten, svaka grupa opciono povezana za A-prsten putem C1-7alkilen linkera;
R9je vodonik, halogen, C1-7alkil, okso, hidroksi C1-7alkil, okso C1-7alkil ili opciono supstituisan 5 ili 6 člani ugljovodonični ili heterociklični prsten, svaka grupa opciono povezana za A-prsten putem C1-
7alkilen linkera;
R10je vodonik, hidroksi, C1-7alkil, hidroksi C1-7alkil, halo C1-7alkil, C1-7alkoksi, NR11R12, ili opciono supstituisan 5 - 12 člani ugljovodonični ili heterociklični prsten;
R11je vodonik, C1-7alkil, hidroksi C1-7alkil, amino C1-7alkil, C1-7alkil amino C1-7alkil,
R12je vodonik ili C1-7alkil;
R13i R14su, nezavisno, vodonik, C1-7alkil, halogen, cijano ili hidroksi C1-7alkil;
R15i R16su, nezavisno, vodonik, okso, tiokso, C1-7alkil ili cijano;
R17je C1-7alkil, C1-7alkoksi, amino C1-7alkil ili C1-7alkilamino C1-7alkil;
R18je C1-7alkil, amino C1-7alkil ili C1-7alkilamino C1-7alkil; i njihovim farmaceutski prihvatljivim solima.
Detaljan opis pronalaska
Opisana jedinjenja se mogu proizvesti pomoću raznih sintetskih puteva analogno postupcima poznatim u literaturi, korišćenjem pogodnih polaznih materijala. Na primer, u okviru formule (I) u kojoj su R4, R4’, R6i R7vodonik, a R1, R2, R3, R5, R8, R9R13, R14, R15, R16, A, B i E su kao što su prethodno definisani za jedinjenja formule (I), mogu se proizvesti npr., analogno ili prema reakcionoj Šemi 1. Neka jedinjenja obuhvaćena formulom (I) se mogu dobiti prevođenjem funkcionalne grupe drugih jedinjenja formule (I) dobijenih prema reakcionoj Šemi 1, dobro poznatim reakcionim koracima, kao što su oksidacija, redukcija, hidroliza, acilacija, alkilacija, amidacija, aminacija i drugim.
Šema 1
Jedinjenja formule (I) u kojima je R8-C(O)R10i R10je NR11R12ili opciono supstituisani 5 - 12 člani heterociklični prsten povezan sa karbonilnim ugljenikom putem atoma N iz prstena, mogu pogodno da se proizvedu prema Šemi 2 (pomenuti heterociklični prsten je ilustrovan kao "C"). R1, R2, R3, R5, R9R13, R14, R15, R16, A, B i E su opet, kako su prethodno definisani za jedinjenja formule (I).
Šema 2
Jedinjenja formule (I) u kojima je B pirazolni prsten mogu se pogodno proizvesti od intermedijernog jedinjenja formule (16), korišćenjem postupaka iz Šeme 1 ili 2. Intermedijerno jedinjenje formule (16) se može pogodno proizvesti prema Šemi 3, pri čemu su R1, R2, R3, R5, R6i E kako su prethodno definisani za jedinjenja formule (I).
Šema 3
(hydrazine hydrate = hidrazin hidrat, prev. sa slike)
Optički aktivni enantiomeri ili dijastereomeri jedinjenja formule (I) se mogu proizvesti npr., korišćenjem pogodnih optički aktivnih polaznih materijala. Na primer, optički aktivni enantiomeri jedinjenja formule (I) se mogu proizvesti od optički aktivnih intermedijera jedinjenja formule (16a) korišćenjem postupaka iz Šeme 1 ili 2. Optički aktivno intermedijerno jedinjenje formule (16a) se može pogodno proizvesti prema Šemi 4 ili Šemi 5, gde su R1, R2, R3, R4, R’4, R5, R6i E kako su prethodno definisani za jedinjenja formule (I).
Šema 4
Šema 5
Alternativno, intermedijerno jedinjenje formule (16) se može proizvesti prema Šemi 6, gde su R1, R2, R3, R4, R’4, R5, R6i E kako su prethodno definisani za jedinjenja formule (I) i Tr je tritil (trifenil metil) grupa.
Šema 6
Polazni materijali iz prethodnih šema se mogu kupiti ili se mogu proizvesti prema poznatim postupcima.
Farmaceutski prihvatljive soli, npr., kisele adicione soli sa organskim i neorganskim kiselinama dobro su poznate u oblasti farmacije. Neograničavajući primeri ovih soli obuhvataju hloride, bromide, sulfate, nitrate, fosfate, sulfonate, formijate, tartrate, maleate, citrate, benzoate, salicilate i askorbate. Farmaceutski prihvatljivi estri, kada su primenjivi, mogu da se proizvedu pomoću poznatih postupaka, korišćenjem farmaceutski prihvatljivih kiselina koje su konvencionalne u farmaceutskom polju, a da zadržavaju farmakološka svojstva slobodnog oblika. Neograničavajući primeri ovih estara obuhvataju estre alifatičnih ili aromatičnih alkohola, npr., metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sec-butil, terc-butil estri. Fosfatni estri i karbonatni estri, takođe su obuhvaćeni okvirom ovog pronalaska.
Definicije prethodnih formula (I) obuhvataj sve moguće izotope i stereoizomere jedinjenja, uključujući geometrijske izomere, npr., Z i E izomere (cis i trans izomere) i optičke izomere, npr., dijastereomere i enantiomere, i svi estere proleka, npr. estri fosfata i estar karbonata, i npr. racemske smeše.
Izraz "izomer" obuhvata optičke izomere jedinjenja pronalaska. Stručna lica u ovoj oblasti će shvatiti da jedinjenja pripremljena koriscenjem jedinjenja ovog pronalaska sadrže najmanje jedan hiralni centar. Prema tome, jedinjenja pripremljena koriscenjem jedinjenja ovog pronalaska mogu postojati kao optički aktivni ili racemski oblici.
Opisana jedinjenja dobijena koriscenjem jedinjenja prema pronalasku ukljucuju čisti (R)-izomeri, čisti (S)-izomeri, smešu (R) i (S) izomera, ili sadrži jednaku količinu (R) i (S) izomera. Jedinjenja pronalaska mogu sadržavati dva hiralna centra. U takvom slučaju, jedinjenja koja su opisana su čisti dijasteromeri.
Opisana jedinjenja mogu biti mešavina nekoliko dijasteromera. Pojedinačni izomeri se mogu dobiti korišćenjem odgovarajućih izomernih oblika polaznog materijala ili se mogu razdvojiti nakon proizvodnje završnog jedinjenja prema konvencionalnim postupcima razdvajanja. Za razdvajanje optičkih izomera, npr., enantiomera ili dijastereomera, iz njihove smeše mogu se upotrebiti konvencionalni postupci razdvajanja, npr., frakciona kristalizacija.
Izrazi koji su ovde korišćeni imaju sledeća značenja:
Izraz "halo" ili "halogen", kako je ovde upotrebljen kao takav ili kao deo druge grupe, odnosi se na hlor, brom, fluor ili jod.
Izraz "C1-7alkil", kako je ovde upotrebljen kao takav ili kao deo druge grupe, odnosi se na zasićeni ili nezasićeni ravnolančani, razgranati ili ciklični lančani radikal koji ima 1 do 7 atoma ugljenika. Reprezentativni primeri C1-7alkila obuhvataju, ali nisu ovima ograničeni, metil, etil, etil, n-propil, izopropil, propenil, n-butil, izobutil, sec-butil, terc-butil, n-pentil, izopentil, neopentil, n-heksil, ciklopentil, cikloheksil i slični.
Izraz "C1-7alkilen linker" označava zasićeni ili nezasićeni ravnolančani, razgranati ili ciklični C1-7alkil lanac koji spaja dve grupe zajedno. Primeri C1-7alkilen linkera su metilen (-CH2-) i etilen (-CH2-CH2-) lanci.
Izraz "hidroksi", kako je ovde upotrebljen kao takav ili kao deo druge grupe, odnosi se na -OH grupu.
Izraz "cijano", kao takav ili kao deo druge grupe, odnosi se na -CN grupu.
Izraz "hidroksi C1-7alkil", kako je ovde upotrebljen, odnosi se na najmanje jednu hidroksi grupu, kako je ovde definisana, koja je sa matičnim molekulskim delom povezana preko C1-7alkil grupe, kako je ovde definisana. Reprezentativni primeri hidroksi C1-7alkila obuhvataju, ali nisu ovima ograničeni, hidroksimetil, 2,2-dihidroksietil, 1-hidroksietil, 3-hidroksipropil, 1-hidroksipropil, 1-metil-1-hidroksietil, 1-metil-1-hidroksipropil, i slične.
Izraz "halo C1-7alkil", kako je ovde upotrebljen, odnosi se na najmanje jedan halogen, kako je ovde definisan, koji je sa matičnim molekulskim delom povezan preko C1-7alkil grupe, kako je ovde definisana. Reprezentativni primeri halo C1-7alkil obuhvataju, ali nisu ovima ograničeni, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 2-hloroetil, 3-bromopropil, i slične.
Izraz "C1-7alkoksi", kako je ovde upotrebljen kao takav ili kao deo druge grupe, odnosi se na -O-C1-
7alkil gde je C1-7alkil, kako je ovde definisan. Reprezentativni primeri C1-7alkoksi obuhvataju, ali nisu ovima ograničeni, metoksi, etoksi, propoksi, butoksi, izobutoksi, sec-butoksi, terc-butoksi, i slične.
Izraz "tio C1-7alkil", kako je ovde upotrebljen, odnosi se na -S-C1-7alkil, gde je C1-7alkil kako je ovde definisan. Reprezentativni primeri tio C1-7alkil obuhvataju, ali nisu ovima ograničeni, tiometil (-SCH3), tioetil, i slične.
Izraz "oxo" označava grupu sa dvostrukom vezom (=O) povezanu kao supstituent.
Izraz "tiokso" označava grupu sa dvostrukom vezom (=S) povezanu kao supstituent.
Izraz "amino", kako je ovde upotrebljen, kao takav ili kao deo druge grupe, odnosi se na -NH2grupu.
Izraz "C1-7acil" kako je ovde upotrebljen, sam ili kao deo druge grupe, odnosi se na C1-7alkilkarbonil grupu, a njihovi primeri obuhvataju acetil, propanoil, izopropanoil, butanoil, sec-butanoil, tercbutanoil i pentanoil.
Izraz "amino C1-7alkil", kako je ovde upotrebljen, odnosi se na najmanje jednu amino grupu, kako je ovde definisana, koja je sa matičnim molekulskim delom povezana preko C1-7alkil grupe, kako je ovde definisana. Reprezentativni primeri amino C1-7alkil obuhvataju, ali nisu ovima ograničeni, aminometil, 2-aminoetil, 1-aminoetil, 2,2-diaminoetil, 3-aminopropil, 2-aminopropil, 4-aminobutil, 1-metil-1-aminoetil, i slične.
Izraz "C1-7alkilamino", kako je ovde upotrebljen, kao takav ili kao deo druge grupe, odnosi se na jednu ili dve C1-7alkil grupu(e), kako je ovde definisana, koja je sa matičnim molekulskim delom povezana preko amino grupe, kako je ovde definisana. Reprezentativni primeri C1-7alkilamino obuhvataju, ali nisu ovima ograničeni, metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino, N-etil-N-metilamino, i slične.
Izraz "C1-7alkilamino C1-7alkil", kako je ovde upotrebljen, odnosi se na C1-7alkilamino grupu, kako je ovde definisana, koja je sa matičnim molekulskim delom povezana preko C1-7alkil grupe, kako je ovde definisana. Reprezentativni primeri C1-7alkilamino C1-7alkil obuhvataju, ali nisu ovima ograničeni, N,N-dimetilaminometil, N,N-dietilaminometil, N-metilaminoetil, N-metilaminopropil, N-etil-N-metilaminometil, i slične.
Izraz "hidroksi C1-7alkilamino C1-7alkil", kako je ovde upotrebljen, odnosi se na hidroksi C1-7alkilamino grupu; kako je ovde definisana, koja je sa matičnim molekulskim delom povezana preko C1-7alkil grupe, kako je ovde definisana. Reprezentativni primeri C1-7alkilamino C1-7alkil obuhvataju, ali nisu ovima ograničeni, N-hidroksimetilaminoetil, N-etil-N-hidroksimetilaminometil, i slične.
Izraz "C1-7alkoksi C1-7alkil", kako je ovde upotrebljen, odnosi se na najmanje jednu C1-7alkoksi grupu, kako je ovde definisana, koja je sa matičnim molekulskim delom povezana preko C1-7alkil group, kako je ovde definisana. Reprezentativni primeri C1-7alkoksi C1-7alkil obuhvataju, ali nisu ovima ograničeni metoksimetil, etoksimetil, 2-metoksietil, 2-etoksietil, 3,3-dimetoksipropil, 2,4-dimetoksibutil i slične.
Izraz "imino C1-7alkil", kako je ovde upotrebljen, odnosi se na najmanje jednu imino grupu (=NH) koja je sa matičnim molekulskim delom povezana preko C1-7alkil group, kako je ovde definisana. Izraz "hidroksiimino C1-7alkil", kako je ovde upotrebljen, odnosi se na =N-OH grupu koja je sa matičnim molekulskim delom povezana preko C1-7alkil grupe, kako je ovde definisana.
Izraz "5- ili 6-člani heterociklični prsten" kako je ovde upotrebljen, odnosi se na zasićeni, delimično zasićeni ili aromatični prsten sa 5 ili 6 atoma u prstenu, od kojih su 1-3 atoma heteroatomi izabrani iz grupe koja se sastoji od: N, O i S. Reprezentativni primeri 5- ili 6-članog heterocikličnog prstena obuhvataju, ali nisu ovima ograničeni, pirazolil, furanil, piperazinil, piperidinil, piridinil prstenove i slične.
Izraz "5- ili 6-člani ugljovodonični prsten" kako je ovde upotrebljen, odnosi se na zasićeni, delimično zasićeni ili aromatični prsten sa 5 ili 6 atoma u prstenu, koji se sastoje samo od atoma ugljenika. Reprezentativni primeri 5- ili 6-članog ugljovodoničnog prstena obuhvataju, ali nisu ovima ograničeni, fenil i cikloheksil prstenove i slične.
Izraz "5 - 12 člani heterociklični prsten" kako je ovde upotrebljen, odnosi se na monociklični ili biciklični zasićeni, delimično zasićeni ili aromatični prsten sa 5 do 12 atoma u prstenu, od kojih su 1-4 atoma heteroatomi izabrani iz grupe koja se sastoji od: N, O i S. Reprezentativni primeri 5 - 12 članog heterocikličnog prstena obuhvataju, ali nisu ovima ograničeni, pirazolil, furanil, piperazinil, piperidinil, piridinil, morfolinil, pirazinil, indazolil, imidazolil, pirazolo[1,5-a] pirimidinil, izoksazolil i tiazolil prstenove i slične.
Izraz "5 - 12 člani ugljovodonični prsten" kako je ovde upotrebljen, odnosi se na zasićeni, delimično zasićeni ili aromatični prsten sa 5 do 12 atoma u prstenu, koji se sastoji samo od atoma ugljenika. Reprezentativni primeri 5-12 članog ugljovodoničnog prstena obuhvataju, ali nisu ovima ograničeni, fenil, naftil i cikloheksil prstenove i slične.
Izraz "opciono supstituisan" kako je ovde korišćen u vezi sa različitim ostacima, odnosi se na halogene supstituente, kao šro su fluor, hlor, brom, jod, ili na C1-7alkil, hidroksi, amino, halo C1-7alkil, hidroksi C1-7alkil, C1-7alkoksi, C1-7acil, C1-7alkilamino, amino C1-7alkil, metilsulfonil, nitro, cijano, tiol, ili na 5- ili 6-člane ugljovodonične ili heterociklične prstenaste supstituente. Poželjni supstituenti su halogen, C1-7alkil, hidroksi C1-7alkil, C1-7acil, piridinil, morfolinil i benzil supstituenti.
"Opciono supstituisane" grupe mogu imati 1 do 3, poželjno 1 ili 2, najbolje 1 od prethodno pomenutih supstituenata.
Primeri poželjnih jedinjenja formule (I) obuhvataju
(S)-3-acetil-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1H-pirazol-5-karboksamid;
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izoksazol-3-karboksamid;
N-((S)-1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-3-(1-hidroksietil)-1H-pirazol-5-karboksamid;
(S)-2-amino-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)tiazol-4-karboksamid; (R)-3-acetil-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)butan-2-il)-1H-pirazol-5-karboksamid; (R)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)tiazol-4-karboksamid;
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-(piridin-3-il)-1H-pirazol-5-karboksamid;
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)tiazol-4-karboksamid;
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(2-metiltiazol-4-il)-1H-pirazol-3-karboksamid;
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazo1-1-il)propan-2-il)-3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-karboksamid;
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid;
(S)-N-{1-[3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il]propan-2-il}-2-metil-1H-imidazol-4-karboksamid;
N-((S)-1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(1-hidroksietil)izoksazol-3-karboksamid;
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-etil-1,2,4-oksadiazol-5-karboksamid;
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2,4,6,7-tetrahidropirano[4,3-c] pirazol-3-karboksamid;
Jedinjenja formule (I) se mogu primenjivati pacijentu u terapeutski delotvornim količinama koje se obično kreću od oko 0.1 do oko 5000 mg, poželjno od oko 1 do oko 2000 mg dnevno, u zavisnosti od starosti, težine, etničke grupe, stanja pacijenta, stanja koje treba lečiti, načina primenjivanja i korišćenog androgenog (AR) modulatora. Jedinjenja formule (I) se mogu formulisati u doznim oblicima korišćenjem principa poznatih u struci. Mogu se pacijentu davati kao takvi ili u kombinaciji sa prikladnim farmaceutskim podlogama u obliku tableta, granula, kapsula, supozitorija, emulzija, suspenzija ili rastvora. Biranje pogodnih sastojaka za smešu je rutinski posao za stručna lica iz ove oblasti. Evidentno je da, isto tako, mogu da se koriste i drugi sastojci koji se uobičajeno koriste u ovoj tehnološkoj oblasti, kao pogodni nosači, rastvarači, sastojci za formiranje gela, sastojci za formiranje disperzije, antioksidansi, boje, zaslađivači, jedinjenja za vlaženje i drugi. Smeše koje sadrže aktivno jedinjenje mogu da se primenjuju enteralno ili parenteralno, oralni put je poželjni način. Sadržaji aktivnog jedinjenja u smeši su od otprilike 0.5 do 100 %, poželjno od otprilike 1 do oko 85 %, težinski u odnosu na ukupnu smešu.
Ovaj pronalazak će biti detaljnije opisan pomoću sledećih primera.
EKSPERIMENTI
Eksperiment 1.
Izmeren je afinitet vezivanja AR (Ki) test test jedinjenja.
Antagonizam AR test jedinjenja je izmeren kao IC50vrednost (nM) prema humanom AR u hAR/HEK293 ćelijama.
Agonizam AR test jedinjenja u hAR/HEK293 ćelijama koje prekomerno ekspresuju AR je izmeren kao % testosteronom indukovane AR aktivnosti pri koncentraciji od 10 uM.
Izmerena je IC50vrednost test jedinjenja za inhibiciju miboleron-indukovane proliferacije VCaP ćelija. U merenjima je korišćen bikalutamid kao referentno jedinjenje.
Postupci
Test vezivanja androgenog receptora
Afiniteti vezivanja test jedinjenja za androgeni receptor (AR) je ispitan na citozolnim lizatima dobijenim iz ventralnih prostata kastriranih pacova, testom kompetitivnog vezivanja (Schilling K. and Liao S., The Prostate, 1984; 5(6):581-588). Citozolni preparati i 1 nM [3H]mibolerona su inkubirani sa rastućim koncentracijama test jedinjenja. Radi određivanja ne-specifičnog vezivanja, izvedene su paralelne inkubacije korišćenjem nevezanog testosterona u višku. Posle inkubacije, razdvoje se vezani i slobodni steroidi tretmanom sa suspenzijom ugljena obloženog dekstranom. Vezana radioaktivnost se određuje brojanjem u frakciji supernatanta u scintilacionoj tečnosti. Radioaktivnost je izmerena upotrebom Microbeta brojača. Sve dobijene tačke su urađene kao kvadropilkati. Disocijaciona konstanta [3H]mibolerona za androgeni receptor pacova, dobijenih iz ventralnih prostata kastriranih pacova, određena je saturacionim testom vezivanja suštinski kako je opisano (Isomaa V. et al., Endocrinology, 1982; 111(3):833-843).
Analiza podataka
Za analizu afiniteta vezivanja saturacijom, korišćena je jednačina jednog položaja vezivanja (hiperbola)
Bmax* X
Specifično vezivanje =
Kd X
gde
Bmax= maksimum specifičnog vezivanja
Kd = ravnotežna konstanta disocijacije
X = koncentracija radioliganda
Ravnotežna konstanta disocijacije (Ki) je izračunata upotrebom jednačine Chenga i Prusoffa:
u kojoj
[radioligand] = koncentracija slobodnog radioliganda
Kd= konstanta disocijacije radioliganda za receptor
IC50= vrednost IC50izmerena kompetitivnim testom vezivanja radioliganda
Antagonizam AR
Antagonizam test jedinjenja prema AR je izmeren pomoću reporter gen testa na ćelijama humanog embrionskog bubrega (HEK293) koje su stabilno transfektovane sa ekspresionim vektorom koji kodira humani AR u punoj dužini i, konstrukciji luciferaza reporter gen koja odgovara na androgen (hAR/HEK293 ćelije). Da bi se odredio antagonizam prema hAR, ćelije su istovremeno tretirane sa rastućim koncentracijama test jedinjenja i submaksimalnim koncentracijama testosterona (obično 0.45 nM). Konačna DMSO koncentracija je bila 1%. Sva test jedinjenja su ispitana u triplikatima. Ćelije su inkubirane tokom 24 pre merenja aktivnosti luciferaze korišćenjem Luciferaza test sistema (Promega Corporation).
Agonizam test jedinjenja u ćelijama koje prekomerno ekspresuju AR je izmeren pomoću reporter gen testa u HEK293 ćelijama koje su stabilno transfektovane sa ekspresionim vektorom koji kodira humani AR u punoj dužini i konstrukciji luciferaza reporter gen koja odgovara na androgen. Za ispitivanje agonizma u ćelijama koje prekomerno ekspresuju AR, izabran je klon koji ekspresuje visoke nivoe androgenog receptora (5 veći nivoi od nivoa AR u AR-HEK293 ćelijama). Da bi se agonizam odredio, ćelije su tretirane sa rastućim koncentracijama test jedinjenja. Konačna DMSO koncentracija je bila 1%. Test jedinjenja su ispitana u triplikatima i određena je aktivnost luciferaze na prethodno opisan način.
Test ćelijske proliferacije
Mogućnost da test jedinjenja inhibiraju rast ćelija kancera prostate ispitana je merenjem inhibicije ćelijske proliferacije upotrebom androgen-senzitivne VCaP ćelijske linije kancera prostate. Ćelije su zasejane pri gustini od 50 000 ćelija/reakcionom mestu na ploči sa 96-reakcionih mesta u odgovarajućem medijumu kulture (RPMI-1640 bez fenol crvenog i obogaćen sa 10 % FBS koji je prečišćen preko ugljena ("charcoal stripped FBS") i 4 mM Glutamax 100 IU penicilina, 100 IU streptomicina). Ćelije su 2-3 dana ostavljene da se vežu i zatim su tretirane sa test jedinjenjima u prisustvu mibolerona (u koncentraciji koja omogućava indukovanje submaksimalnog rasta ćelijske proliferacije, obično 0.1 nM) tokom 4-5 dana. Ćelijska proliferacija je merena upotrebom Testa WST-1 ćelijske proliferacije (Roche).
Tabela 1. Afinitet vezivanja AR, Antagonizam AR, AR Agonizam u ćelijama koje prekomerno ekspresuju AR i Inhibicija VCaP ćelijske proliferacije
PRIMERI:
Završni proizvodi sledećih Primera su pripremljeni u vidu mešavine dijasteromera, ukoliko nije drugačije naznačeno. Primeri koji opisuju pripremu zahtevanih jedinjenja označeni su zvezdicom.
Primer 1.
(S)-3-acetil-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1 H-pirazol-5-karboksamid
a) 2- hloro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)benzonitril
1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (6.5 g; 23.28 mmol) i 4-bromo-2-hlorobenzonitril (4 g; 18.48 mmol) su rastvoreni u THF-u (65 ml). U ovu mešavinu su dodati bis(trifenilfosfin)-paladijum(II)hlorid (0.65 g; 0.92 mmol), natrijum karbonat (4.7 g; 44.3 mmol) i 18 ml vode i reakciona smeša je mešana na 35°C u toku 2.5 h. Rastvarači su destilisani skoro do suvog i dodata je voda (48 ml). Posle 30 min mešanja, istaloženi proizvod je filtriran i, u talog je dodato 32 ml etanola. Suspenzija je mešana u toku 15 min na RT i 30 min na -10°C pre filtriranja, kako se dobilo 3.7 g proizvoda.<1>H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ 1.63-1.54 (m, 3H), 1.84-1.80 (m, 1H), 1.97-1.94 (m, 1H), 2.39-2.35 (m, 1H), 3.63-3.57 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 5.32-5.27 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.14 (d, 1H).
b) 2- hloro- 4-(1H-pirazol-5-il)benzonitril
2-hloro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)benzonitril (3.67 g; 12.75 mmol) je dodat u 8 ml etanola u atmosferi azota. Polako je dodato 15.5 ml ∼10 % HCl (g) u EtOH i temperatura je porasla na 30°C na kojoj je mešavina mešana u toku 1 h. Temperatura je zatim spuštena na -10°C i smeša je ponovo mešana tokom 30 min, posle čega se proizvod istaložio u vidu svoje HCl soli i, filtriran je i ispran dva puta sa 2 ml etanola. Proizvod je osušen in vacuo na 40°C. Dobitak 2.8 g.2-hloro-4-(1H-pirazol-5-il)benzonitril hidrohlorid (2.8 g; 11.47 mmol) je dodat u smešu od 8 ml vode i 14 ml MeOH, u atmosferi azota. U ovo je dodat 50 % natrijum hidroksid (1.5 ml; 28.7 mmol), uz održavanje temperature ispod 25°C tokom dodavanja. Smeša je mešana u toku 2 h, talog filtriran i ispran dva puta sa 3 ml mlake vode. Proizvod je osušen in vacuo na 40°C. Dobitak 1.97 g.<1>H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ 6.99 (t, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.99 (d, 2H), 8.15 (s, 1 H), 13.27 (s, 1H).
c) (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitril
2-hloro-4-(1H-pirazol-3-il)benzonitril (4.00g; 19.64 mmol), (S)-terc-butil-1-hidroksipropan-2-il karbamat (3,79 g; 21.61 mmol) i trifenilfosfin su rastvoreni u suvom THF-u u atmosferi azota i mešani. Diizopropilazo-dikarboksilat (7.74 ml; 39.3 mmol) je dodat u vidu kapi i reakcioni balon je ohlađen pomoću kupatila za hlađenje. Reakcija je mešana na RT preko noći (18 h) i, izvršeno je uparavanje do suvog. U ostatak posle uparavanja, dodato je 200 ml 10 % HCl/EtOH rastvora radi uklanjanja Boc zaštite, mešano je u toku 20 h na RT i upareno je do suvog. Dodato je 100 ml vode u ostatak po uparavanju i, i isprano 3 x sa po 120ml DCM da bi se uklonili ostaci reaktanata. pH vodene faze je podešen na ∼12 dodatkom 2 M NaOH, isprano je 3 x sa po 80 ml DCM i, organska faza je osušena preko Na2SO4. Organska faza je filtrirana i uparena kako se dobilo 2.605 g naslovljenog jedinjenja.
d) (S)-3-acetil-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1H-pirazol-5-karboksamid
3-acetil-1H-pirazol-5-karboksilna kiselina (0.59 g; 3.84 mmol) i DIPEA (1.0 ml; 5.75 mmol) su rastvoreni u 4 ml suvog DCM. Anhidrovani HOBt (0.78 g; 5.75 mmol) i EDCI (1.10 g; 5.75 mmol) su dodati na RT. (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitril (1.00 g; 3.84 mmol) je rastvoren u 4 ml DCM i reakcija je mešana preko noći na RT. Dodato je 40 ml DCM i organski sloj je ispran 3 x sa po 15 ml vode. Sjedinjene vodene faze su isprane 2 x sa po 20 ml DCM. Obe organske faze su osušene preko Na2SO4, filtrirane i uparene suvog. Obe frakcije sirovog proizvoda su sjedinjene i prečišćene pomoću CombiFlash (2 % MeOH u DCM). Frakcije sa proizvodom su spojene i uparene kako se dobilo 497mg proizvoda.<1>H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ 1.16 (d, 3H, J=6.7Hz), 2.49 (s, 3H), 4.31 (m, 2H), 4.46 (sept, 1H, J=6.7 Hz), 6.93 (d, I H, J=2.4 Hz), 7.31 (s, 1H), 7.81 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.92 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.97 (d, 1H, J=8.1Hz), 8.03 (d, 1H, J=1.3Hz), 8.48 (d, 1H, J=8.5Hz), 14.16 (s, 1H).
Primer 2.
N-(2-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)etil)-5-(morfolin-4-karbonil)pirazin-2-karboksamid
a) 4-(1-(2-aminoetil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitril
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem postupka iz Primera 1(c) polazeći od 2.3 g 2-hloro-4-(1H-pirazol-5-il)benzonitril hidrohlorida, 1.7ml DIPEA i 1.7g terc-butil 2-hidroksietilkarbamata. Dobilo se 2.08 g proizvoda.<1>H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ 1.56 (s, 2H), 2.97 (t, 2H), 4.13-4.17 (t, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.93-8.02 (m, 2H), 8.10 (d, 1H).
b) 5-(2-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)etilkarbamoil)-pirazin-2-karboksilna kiselina
Pirazin-2,5-dikarboksilna kiselina (0.53 g; 3.18 mmol), anhidrovan HOBt (0.43 g; 3.18 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (0.61 g; 3.18 mmol) i DIPEA (0.55 ml; 3.18 mmol) su rastvoreni u 5 ml suvog DCM. 4-(1-(2-aminoetil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitril (0.6 g; 2.12 mmol) i DIPEA (0.55 ml; 3.18 mmol) su rastvoreni u 5 ml suvog DCM i dodati su, u vidu kapi, u prethodnu smešu. Reakciona smeša je mešana preko noći, posle čega su dodati pirazin-2,5-dikarboksilna kiselina (0.27 g; 1.59 mmol), anhidrovani HOBt (0.52 g; 3.81 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (0.41 g: 2.12 mmol) i DIPEA (0.37 ml; 2.12 mmol) kako bi se reakcija završila. Posle 2.5 h, smeša je razblažena sa 20 ml DCM. Posle dodavanja 10 ml vode, proizvod se istaložio i filtriran je. Dobilo se 0.42 g sirovog proizvoda, koji je korišćen bez prethodnog prečišćavanja.
c) N-(2-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)etil)-5-(morfolin-4-karbonil)pirazin-2-karboksamid
5-(2-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)etilkarbamoil)pirazin-2-karboksilna kiselina (0.11 g; 0.29 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (0.083 g: 0.43 mmol), anhidrovani HOBt (0.058 g; 0.43 mmol), DIPEA (0.075 ml; 0.43 mmol) i morfolin (0.025 g; 0.29 mmol) su rastvoreni u 5 ml suvog DCM i, mešano je preko noći. Rastvor je razblažen sa 10 ml DCM i ispran 3 x sa po 5 ml vode. Spojene vodene faze su ekstrahovane 2 x sa po 5 ml DCM i sjedinjene organske faze su osušene preko Na2SO4, filtrirane i uparene do suvog. Proizvod je prečišćen korišćenjem flash hromatografije, DCM/MeOH kao gradijentnog eluenta. Dobitak 0.06g.<1>H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ 3.45 (t, 2H), 3.56 (t, 2H), 3.69 (s, 4H), 3.76-3.80 (m, 2H), 4.42 (t, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.94-8.01 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.22-9.25 (t, 1H).
Primer 3.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izoksazol-3-karboksamid
5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izoksazol-3-karboksilna kiselina (57.9 mg, 0.3 mmol), HOBt (46 mg, 0.340 mmol) i PS-karbodiimid (364 mg), DCM (4 ml) i DMF (0.4 ml) su pomešani u staklenom sudu. Mešavina je mućkana tokom 10 min. Dodat je (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitril (51 mg, 0.2 mmol) i smeša je mešana tokom 24 h. Čvrste materije su odfiltrirane. PS-Tris-amin (333 mg, 1.0 mmol) je dodat u filtrat. Smeša je mućkana tokom 4 h i filtrirana. Filtrat je ukoncentrisan i prečišćen flash hromatografijom (gradijent DCM:Me-OH) kako se dobilo 12 mg naslovljenog jedinjenja.<1>H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.25 (d, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.23-4.31 (m, 1 H), 4.42-4.48 (m, 1 H), 4.55-4.66 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.79-7.94 (m, 4H), 8.07 (m, 1H).
Primer 4.
3-acetil-N-(2-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)etil)-1H-pirazol-5-karboksamid
3-acetil-1H-pirazol-5-karboksilna kiselina (0.469 g; 3.04 mmol) i 0.8 ml DIPEA su rastvoreni u 3 ml suvog DCM pod azotom. HOBt (0.616g; 4.56 mmol) i EDCl (0.874g; 4.56 mmol) su dodati. Dodat je 4-(1-(2-aminoetil)-1Hpirazol-3-il)-2-hlorobenzonitril (0.75g; 3.04 mmol) u 4.5 ml DCM i mešano je preko noći na RT. Dodato je 60 ml DCM i isprano 3 x sa po 17 ml vode. Sjedinjene vodene faze su isprane 2 x sa po 30 ml DCM. Svi DCM ispirci su spojeni i osušeni preko Na2SO4, filtrirani i upareni. Proizvod je prečišćen trituracijom u 2 ml EtOH kako se dobilo naslovljeno jedinjenje.<1>H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ 2.49 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 4.37 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.94, (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.64 (široka s, 1H), 14.19 (s, 1H).
Primer 5.
N-((S)-1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-3-(1-hidroksietil)-1H-pirazol-5-karboksamid
(S)-3-acetil-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1H-pirazol-5-karboksamid (100 mg; 0.25 mmol) i 5ml EtOH su stavljeni u reakcioni balon i, polako je dodat natrijum borohidrid (19 mg; 0.5 mmol) u vidu EtOH suspenzije. Reakciona smeša je mešana preko noći do završetka. U vidu kapi, dodato je 0.5 ml vode i 1 ml 0.5M HCl. Rastvor je uparen do suvog, dodato je 20 ml DCM i isprano sa 10 ml 1M NaHCO3i 10 ml vode, a zatim, osušeno preko Na2SO4. Posle filtracije i uparavanja, dobilo se 76 mg (76 %) čistog naslovljenog jedinjenja.<1>H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ 1.11 (d, 3H), 1.38 (d, 3H), 4.22-4.48 (m, 3H), 4.74-4.84 (m, 1H), 4.41 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.92-8.05 (m, 2H), 8.09 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 13.04 (s, 1H).
Primer 6.
(S)-2-amino-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)tiazol-4-karboksamid Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem postupka iz Primera 1(d). (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitril (1.00 g; 3.84 mmol), 2-amino-tiazol-4-karboksilna kiselina (0.66 g; 4.66 mmol), 1.00 ml DIPEA, HOBt (0.26 g; 1.9 mmol) i EDCI (1.10 g; 5.75 mmol) su korišćeni kao polazni materijali. Prečišćavanje pomoću kristalizacije iz smeše izopropanol:toluen dalo je 0.93 g (63 %) naslovljenog jedinjenja.<1>H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ 1.10 (d, 3H), 4.22-4.45 (m, 3H), 6.96 (d, 1H), 7.04 (široka s, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.08 (s, 1H).
Primer 7.
(R)-3-acetil-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)butan-2-il)-1H-pirazol-5-karboksamid
a) (R)-4-(1-(2-aminobutil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitril hidrohlorid
Mitsunobu je izvedena kako je opisano u Primeru 3(c), upotrebom 2-hloro-4-(1H-pirazol-5-il)benzonitrila (0.60 g, 2.95 mmol) i (R)-terc-butil 1-hidroksibutan-2-ilkarbamata (0.61 g, 3.24 mmol) kao polaznih materijala. 0.249 g (31%) naslovljenog jedinjenja se dobilo posle obrade.<1>H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ 0.91 (t, 3H), 1.22 (d, 3H), 3.33 (široka s, NH2HCl overlapping wit voda) 3.99 (dd, 1H), 4.12 (dd, 1H), 4.44-4.86 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.92-7.99 (m, 2H), 8.11 (d, I H).
b) (R)-3-acetil-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)butan-2-il)-1H-pirazol-5-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem postupka iz Primera 1(d). Reakcija je izvedena u 4 ml DCM na RT preko noći, upotrebom (R)-4-(1-(2-amino-butil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (0.249 g; 0.91 mmol), 3-acetil-1Hpirazol-5-karboksilne kiseline (0.140 g; 0.91 mmol), 0.24 ml DIPEA, HOBt (0.184g; 1.36 mmol) i EDCI (0.261 g; 1.36 mmol) kao polaznih materijala. Prečišćavanje je izvedeno pomoću EtOH trituracije.<1>H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ 0.90 (t, 3H), 1.42-1.67 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 4.19-4.42 (m, 3H), 6.91 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.85-8.07 (m, 3H), 8.38 (d, 1H), 14.14 (s, 1H).
Primer 8.
(R)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)tiazol-4-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem postupka iz Primera 4, ali polazeći od 1,3-tiazol-4-karboksilne kiseline (149 mg; 1.51 mmol) i (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (300 mg; 1.51 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen pomoću EtOH trituracije, kako se dobilo 84 mg (20 %) naslovljenog jedinjenja.<1>H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ 1.12 (d, 3H), 4.30-4.53 (m, 3H), 6.95 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.95-8.04 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 9.23 (d, 1H).
Primer 9.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-(4-metilpiperazin-1-karbonil)-1 H-pirazol-5-karboksamid
a) (S)-5-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il-karbamoil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem postupka iz Primera 4 ali polazeći od monohidrata 3,5-pirazoldikarboksilne kiseline (0.60 g; 3.84 mmol) i (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (1.0 g; 3.84 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije (CombiFlash, silika kolona, eluent: 0-100% MeOH/DCM) kako se dobilo 29 mg (36 %) naslovljenog jedinjenja.<1>H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ 1.14 (s, 3H), 4.30-4.50 (m, 3H), 6.93 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.85-8.05 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.35-8.65 (m, 1H), 14.06 (s, 1H), 14.24 (s, 1H).
b) (S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-(4-metilpiperazin-1-karbonil)-1H-pirazol-5-karboksamid
1-metilpiperazin (126 mg; 1.25 mmol) i (S)-5-(1-(3-(3-hloro-4-cijano-fenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ilkarbamoil)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina (50 mg; 1.25 mmol), HOBt (254 mg; 1.88 mmol), DIPEA (0.33 ml; 1.88 mmol) i EDCI (361mg; 1.88 mmol) su rastvoreni u 15 ml DCM i mešano je na RT preko noći. Dodato je 50 ml DCM i isprano 3 x sa po 15 ml vode. Spojene vodene faze su isprane 2 x sa po 20 mol DCM, sve organske faze su spojene i osušene preko Na2SO4. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije (CombiFlash, silika kolona, eluent: 0-20% MeOH/DCM) kako se dobilo 75 mg (12%) naslovljenog jedinjenja.<1>H-NMR (400MHz; d1-CDCl3): δ 3.90-3.96 (m, 2H), 4.41 (t, 2H), 6.51-6.53 (m, I H), 6.61 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.48-7.50 (m, 2H), 7.61 (široka s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.76-7.79 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 10.45 (široka s, 1H).
Primer 10.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-(piridin-3-il)-1H-pirazol-5-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem postupka iz Primera 4 ali polazeći od 5-piridin-3-il-4H-pirazol-3-karboksilne kiseline (181 mg; 0.96 mmol) i (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (250 mg; 0.96 mmol). Proizvod je istaložen iz DCM tokom obrade i, posle filtriranja i sušenja, dobijeno je 110 mg (27%) čistog naslovljenog jedinjenja.<1>H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ 1.17 (s, 3H), 4.20-4.60 (m, 3H), 7.05-7.36 (m, I H), 7.40-7.65 (m, 1H), 7.80-8.60 (m, 7H), 8.85-9.07 (m, 1H), 13.76 (s, 1H).
Primer 11.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)tiazol-4-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno korišćenjem postupka iz Primera 4 ali polazeći od tiazol-4-karboksilne kiseline (50 mg; 0.38 mmol) i (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (100 mg; 0.38 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije (CombiFlash, silika C18 kolona, eluent: 0-100 % ACN/voda) kako se dobilo 63 mg (44 %) naslovljenog jedinjenja.<1>H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ 1.12 (d, 3H), 4.30-4.52 (m, 3H), 6.95 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.95-8.04 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 9.22 (d, 1H).
Primer 12.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(2-hidroksipropan-2-il)izoksazol--karboksamid
a) 5-(2-hidroksipropan-2-il)zoksazol-3-karboksilna kiselina
Etil 5-(2-hidroksipropan-2-il)izoksazol-3-karboksilat (0.436 g, 2.189 mmol) je rastvoren u metanolu (20 ml). Dodat je rastvor cezijum karbonata (1.426 g, 4.38 mmol) u 20 ml vode, a reakciona mešavina je mešana na RT tokom 18 h. Rastvarači su upareni, a ostatak je pokupljen u mešavinu etil acetata i vode, pH je podešen do 2.5 sa 10 % rastvorom limunske kiseline i izdvojeni su slojevi. Vodeni sloj je ekstrahovan, tri puta, sa etil acetatom, a sjedinjeni organski slojevi su osušeni uz pomoć Na2SO4, filtrirani su i upareni, čime je proizvedeno 0.246 g naslovljenog jedinjenja.<1>H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ 1.49 (s, 6H), 5.75 (m, 1H), 6.60 (s, 1 H).
b) (S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(2-hidroksipropan-2-il) izoksazol-3-karboksamid
5-(2-hidroksipropan-2-il)izoksazol-3-karboksilna kiselina (0.088 g, 0.515 mmol) i DIPEA (0.090 ml, 0.515 mmol) su rastvoreni u 5 ml suvog DCM. Dodati su anhidrovani HOBt (0.070 g, 0.515 mmol) i EDCI (0.099 g, 0.515 mmol). Nakon mešanja na RT tokom 30 minuta, reakcionoj smeši je dodat (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hloro-benzonitril (0.112 g, 0.430 mmol), rastvoren u 1 ml suvog DMF. Nakon mešanja na RT tokom noći, reakcionoj mešavini je dodata mešavina 5-(2-hidroksipropan-2-il)izoksazol-3-karboksilne kiseline (0.088 g, 0.515 mmol), DIPEA (0.090 ml, 0.515 mmol), anhidrovanog HOBt (0.070 g, 0.515 mmol) i EDCI (0.099 g, 0.515 mmol), rastvorena u 5 ml suvog DCM. Nakon 3 h, rastvarači su upareni, a ostatak je prečišćen posredstvom Combiflash-a, uz korišćenje MeOH u DCM kao eluenta. Frakcije koje sadrže proizvod su sjedinjene i uparene kako bi se dobilo 58 mg proizvoda.<1>H-NMR (400MHz; CDCl3): δ 1.23 (d, 3H), 1.65 (s, 6H), 4.26 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.07 (d, 1H).
Primer 13.
(S)-5-acetil-N-(1-(3-(4-cijano-3,5-difluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1H-pirazol-3-karboksamid
a) 2,6-difluoro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)benzonitril
Jedinjenje iz naslova je izrađeno iz 4-bromo-2,6-difluorobenzonitrila (2.5 g, 11.47 mmol) i 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (3.51 g, 12.61 mmol), koristeći postupak Primera 1(a), čime je proizvedeno 3.61 g naslovljenog jedinjenja.<1>H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ 1.52-1.67 (m, 3H), 1.81-1.87 (m, 1H), 1.95-1.99 (m, 1H), 2.33-2.41 (m, 1H), 3.59-3.65 (m, 1H), 3.94-3.98 (m, 1H), 5.36-5.39 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.66 (d, 1H).
b) 2,6-difluoro-4-(1H-pirazol-5-il)benzonitril
Naslovljeno jedinjenje je izrađeno iz 2,6-difluoro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)benzonitrila (3.32 g, 11.48 mmol) koristeći postupak Primera 1(b), čime je dobijeno 2.38 g proizvoda.<1>H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ 7.04 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 13.37 (s, 1H).
c) (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobenzonitril
Jedinjenje iz naslova je izrađeno iz 2,6-difluoro-4-(1H-pirazol-5-il)-benzonitrila (1.39 g, 6.78 mmol) i (S)-terc-butil 1-hidroksipropan-2-ilkarbamata (1.423 g, 8.12 mmol), trifenilfosfina (2.129 g, 8.12 mmol) i DIAD (1.578 ml, 8.12 mmol) koristeći postupak Primera 1(c), čime je dobijeno 0.70 g naslovljenog jedinjenja.<1>H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ 0.95 (d, 3H), 3.22 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.88 (d, 1H).
d) (S)-5-acetil-N-(1-(3-(4-cijano-3,5-difluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1H-pirazol-3-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno iz (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1-H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobenzonitrila (0.7 g, 2.67 mmol), 3-acetil-1H-pirazol-5-karboksilne kiseline (0.494 g, 3.20 mmol), HOBt (0.433 g, 3.20 mmol), DIPEA (0.558 ml, 3.20 mmol) i EDCI (0.614 g, 3.20 mmol) koristeći postupak Primera 1(d), čime je proizvedeno 0.29 g jedinjenja iz naslova.<1>H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ 1.17 (m, 3H), 4.32 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.83 (m, 1H), 8.44 (m, 1H), 14.15 (m, 1H).
Primer 14.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-etil-1,2,4-oksadiazol-5-karboksamid
(S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitril (200 mg, 0.77 mmol) je kuplovan sa 3-etil-1,2,4-oksadiazol-5-karboksilnom kiselinom (131 mg, 0.92 mmol), koristeći postupak Primera 1(d). Sirovi proizvod je suspendovan u MeCN, a proizvod precipitacije je filtriran da bi se dobilo 34 mg (11 %) jedinjenje iz naslova. Filtrat je prečišćen posredstvom Combiflash-a (kolona: C-18, eluent: 0-100 % MeCN), da bi se proizvelo 118 mg (40 %) naslovljenog jedinjenja. Sakupljeni ukupni proizvod je bio 152 mg (51 %).<1>H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ 1.18 (d, 3H), 1.26 (t, 3H), 2.81 (q, 2H), 4.31-4.37 (m, 2H), 4.40-4.52 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 9.39 (široko d, 1H).
Primer 15.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(2-metiltiazol-4-il)-1H-pirazol-3-karboksamid
a) Metil 3-(2-metiltiazol-4-il)-1H-pirazol-5-karboksilat
Metil 3-acetil-1H-pirazol-5-karboksilat (100 mg, 0.595 mmol) je podvrgnut refluksu sa bromom (143 mg, 0.892 mmol) u hloroformu. Rastvarač je uparen, a tako dobijeni metil 3-(2,2-dibromoacetil)-1H-pirazol-5-karboksilat (191 mg, 0.586 mmol) je obrađen sa tioacetamidom (44 mg, 0.586 mmol) u refluksujućem metanolu. Rastvarač je uparen, a ostatak je rastvoren u DCM i ispran je vodom. Organska faza je osušena preko Na2SO4, filtrirana je i uparena da bi se dobilo 133 mg (102 %) naslovljenog jedinjenja.<1>H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ 2.71 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.10 (s, 1H), 7.90 (s, 1H) 14.0 (široko s, 1H).
b) 3-(2-metiltiazol-4-il)-1H-pirazol-5-karboksilna kiselina
Rastvor metil 3-(2-metiltiazol-4-il)-1H-pirazol-5-karboksilata (0.586 mmol) u 5 ml THF-a i 1 ml MeOH obrađen je sa 2 ml 1 M rastvora NaOH na RT tokom tri noći. Rastvarač je uparen, a ostatak je pokupljen u vodi, i ispran je sa DCM. Vodenoj fazi je dodavana 1 M HCl dok se nije postigao pH od 5. Vodena faza je isprana, dva puta, sa DCM i neutralisana je sa 1 M rastvorom natrijum bikarbonata. Vodena faza je uparena iz toluena, a deo, zaostao nakon uparavanja, suspendovan u EtOH. Tako dobijena čvrsta masa je filtrirana da bi se dobio 151 mg (123 %) jedinjenja iz naslova.<1>H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ 2.69 (s, 3H), 6.68 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 12.89 (bs, 1H).
c) (S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(2-metiltiazol-4-il)-1H-pirazol-3-karboksamid
3-(2-metiltiazol-4-il)-1H-pirazol-5-karboksilna kiselina (0.586 mmol) je kuplovana sa (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrilom, koristeći postupak Primera 1(d). Sirovi proizvod je prečišćen uz pomoć CombiFlash-a (kolona od silike, eluent: 50-100 % EtOAc u heptanu), da bi se dobilo 24 mg (18%) naslovljenog jedinjenja.<1>H-NMR (400MHz; CDCl3): δ 1.24 (d, 3H), 2.77 (s, 3H), 4.28 (dd, 1H), 4.44 (dd, 1H), 4.55-4.67 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 11.75 (bs, 1H).
Primer 16.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-6-(1H-pirazol-1-il)piridazin-3-karboksamid
6-(1H-pirazol-1-il)piridazin-3-karboksilna kiselina (100 mg, 0.53 mmol) je kuplovana sa (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrilom kao što je opisano u Primeru 1(d). Sirovi proizvod je prečišćen, dva puta, uz pomoć Combi-flash-a (1. kolona: silika, eluent: 0-100 % EtOAc u heptanu; 2. kolona: silika, eluent: 0-15 % MeOH u DCM), kako bi se dobilo 54 mg (26 %) naslovljenog jedinjenja.<1>H-NMR (400MHz; DMSO): δ 1.23 (d, 3H), 4.35-4.50 (m, 2H), 4.51-4.64 (m, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.92-7.98 (m, 2H), 8.03 (dd, 2H), 8.30 (m, 2H), 8.87 (d, 1H), 9.38 (d, 1H).
Primer 17.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(cijanometil)tiazol-4-karboksamid
2-(cijanometil)tiazol-4-karboksilna kiselina (280 mg, 0.10 mmol) je kuplovana sa (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrilom, koristeći postupak Primera 1(d). Sirovi proizvod je dva puta prečišćen uz pomoć Combi-Flash-a (1. kolona: silika, eluent: 0-100 % EtOAc u heptanu; 2. kolona: C-18 silika, eluent: 0-100 % MeCN u vodi), da bi se dobilo 4.9 mg (1 %) naslovljenog jedinjenja.<1>H-NMR (400MHz; CDCl3): δ 1.26 (d, 3H), 4.13 (s, 2H), 4.31 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.55-4.67 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.12 (d, 1H).
Primer 18.
(S)-3-acetil-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)butan-2-il)-1H-pirazol-5-karboksamid
a) (S)-4-(1-(2-aminobutil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitril
2-hloro-4-(1H-pirazol-3-il)benzonitril (1.06 g, 4.40 mmol), N-Boc-(S)-(-)-2-amino-1-butanol (1.0 g, 5.28 mmol) i trifenilfosfin (1.73 g, 6.61 mmol) su rastvoreni u 15 ml suvog THF pod atmosferom azota. DIAD (1.73 ml; 8.81 mmol) je polagano dodavan uz pomoć šprica ohlađenoj (0 °C) reakcionoj mešavini. Nakon što je tokom noći mešana na RT, reakciona mešavina je uparena do suva. Ostatak nakon uparavanja je rastvoren u 20 ml rastvora 10 % HCl (g)/EtOH i vršeno je mešanje na RT preko noći, kako bi se izazvalo uklanjanje Boc-zaštite. Rastvarači su upareni, a evaporacioni ostatak je pokupljen u vodi i slanom rastvoru. Tako dobijeni rastvor je ispran, dva puta, sa DCM, preveden je u alkalnu reakciju (pH∼12) dodavanjem 2 M rastvora NaOH, i ekstrahovan je, dva puta, sa DCM. Ovi poslednji organski ekstrakti su sjedinjeni, osušeni preko Na2SO4, filtrirani su i upareni, kako bi se dobilo 568 mg (47 %) jedinjenja iz naslova.<1>H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ.0.87-0.94 (m, 3H), 1.10-1.45 (m, 2H), 2.97-3.05 (m.1H), 4.01 (dd, 1H), 4.13 (dd, 1H), 4.68-4.86 (m, 1H), 6.97 (d, I H), 7.86 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.10-8.12 (m, 1H). MS [M+1]: m/z [274.8 1].
b) (S)-3-acetil-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)butan-2-il)-1H-pirazol-5-karboksamid
(S)-4-(1-(2-aminobutil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitril (100 mg, 0.73 mmol) je kuplovan sa 3-acetil-1H-pirazol-5-karboksilnom kiselinom (123 mg, 0.80 mmol), koristeći postupak Primera 1(d). Sirovi proizvod je, dva puta, prečišćen posredstvom CombiFlash-a (1. kolona: silika, eluent: 0-10 % MeOH u DCM; 2. kolona. C-18 silika, eluent: 0-100 % MeCN u vodi), da bi se dobilo 72 mg (24 %) naslovljenog jedinjenja.<1>H-NMR (400MHz; d6-CDCl3/MeOD): δ 1.03 (t, 3H), 1.50-1.73 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 4.30-4.46 (m, 3H), 6.63 (d, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.93 (s, 1H).
Primer 19.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1,2,5-oksadiazol-3-karboksamid
Rastvoru 1,2,5-oksadiazol-3-karboksilne kiseline (66 mg, 0.58 mmol) u 5 ml DCM-a dodati su anhidrovani HOBt (88 mg, 0.65 mmol) i PS-karbodiimid (590 mg, 0.77 mmol). Nakon 10 minuta dodat je (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitril (100 mg, 0.38 mmol), a reakciona mešavina je mešana na RT preko noći. Smola je filtrirana i isprana, dva puta, sa DCM-om. Filtrat je ispran sa 10 % limunskom kiselinom, 1 M rastvorom NaHCO3, slanim rastvorom i vodom. Organska faza je osušena preko Na2SO4, filtrirana je i uparena, da bi se dobilo 111 mg (81 %) naslovljenog jedinjenja.<1>HNMR (400MHz; CDCl3): δ 1.25 (d, 3H), 4.25 (dd, 1H), 4.48 (dd, 1H), 4.58-4.70 (m, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.83 (dd, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.65 (s, 1H).
Primer 20.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-karboksamid
(S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitril (219 mg, 0.84 mmol) je kuplovan sa 3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-karboksilnom kiselinom, koristeći postupak Primera 1(d). Sirovi proizvod je suspendovan u MeCN i MeOH. Suspenzija je filtrirana, kako bi se dobilo 16 mg (5 %) naslovljenog jedinjenja u vidu bezbojne čvrste mase. Filtrat je prečišćen uz pomoć CombiFlash-a (kolona: C-18 silika, eluent: 0-100 % MeCN u vodi). Frakcije, koje sadrže jedinjenje iz naslova, sjedinjene su i suspendovane u MeCN. Suspenzija je filtrirana, kako bi se dobilo 9 mg (3 %) naslovljenog jedinjenja.
<1>H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ 1.19 (d, 3H), 2.44 (s, 3H), 4.34 (d, 2H), 4.39-4.53 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 9.42 (d, 1H).
Primer 21.
(S)-3-acetil-N-(2-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propil)-1H-pirazol-5-karboksamid
a) (S)-4-(1-(1-aminopropan-2-il)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitril
2-hloro-4-(1H-pirazol-3-il)benzonitril (0.91 g, 3.80 mmol) je reagovao sa N-Boc-(S)-1-amino-2-propanolom (1.00 g, 5.71 mmol) u prisustvu trifenilfosfina i DIAD-a koristeći postupak Primera 18. Nakon uklanjanja Boc zaštite dobijeno je 0.30 g (30 %) naslovljenog jedinjenja.<1>H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ 1.43 (d, 3H), 2.91-3.40 (m 1H), 4.29-4.39 (m, 1H), 4.71-4.85 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.11 (dd, 1H). m/z [260.7 1].
b) (S)-3-acetil-N-(2-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propil)-1H-pirazol-5-karboksamid
(S)-4-(1-(1-aminopropan-2-il)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitril (217 mg, 0.416 mmol) je kuplovan sa 3-acetil-1H-pirazol-5-karboksilnom kiselinom (128 mg, 0.832 mmol) koristeći postupak Primera 1(d). Sirovi proizvod je prečišćen uz pomoć CombiFlash-a (kolona: C-18, eluent: 0-100 % MeCN u vodi) kako bi se dobilo 30 mg (18 %) jedinjenja iz naslova.<1>HNMR (400MHz; CDCl3): δ 1.62 (d, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.74-3.83 (m, 1H), 3.90-3.99 (m, I H), 4.58-4.69 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.29 (bs, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 8.09 (s, 1H), 11.1 (bs, 1H).
Primer 22.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1-metil-1H-imidazol-4-karboksamid
(S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitril (200 mg, 0.77 mmol) je kuplovan sa 1-metil-1H-imidazol-4-karboksilnom kiselinom (145 mg, 1.15 mmol) koristeći postupak Primera 1(d). Sirovi proizvod je prečišćen dva puta posredstvom CombiFlash-a (1. kolona: C-18, eluent: 0-100 % MeCN u vodi; 2. kolona: silika, eluent: 100 % DCM) da bi se dobilo ukupno 121 mg (43 %) naslovljenog jedinjenja.<1>H-NMR (400MHz; CDCl3): δ 1.22 (d, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.27 (dd, 1H), 4.41 (dd, 1H), 4.50-4.62 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.17 (d, 1H).
Primer 23.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a] piridin-2-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno kao što je opisano u Primeru 1(d), polazeći od 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-2-karboksilne kiseline (0.166 g, 0.997 mmol) i (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (0.2 g, 0.767 mmol). Proizvod je prečišćen uz pomoć flash hromatografije. Prinos 56.3 %.<1>H-NMR (400 MHz; DMSOd6): δ 1.09 (d, 3H), 1.74-1.82 (m, 2H), 1.94-2.03 (m, 2H), 2.71-2.78 (m, 2H), 4.11 (t, 2H), 4.27 (dd, 1H), 4.36 (dd, 1H), 4.39-4.49 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.96-8.01 (m, 2H), 8.08-8.11 (m, 1H), 8.16 (d, 1H).
Primer 24.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-karboksamid
(S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitril (573 mg, 2.20 mmol) je kuplovan sa 5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-karboksilnom kiselinom (338 mg, 2.64 mmol) koristeći postupak Primera 1(d). Sirovi proizvod je prečišćen uz pomoć CombiFlash-a (kolona: silika, eluent: 0-100 % EtOAc u heptanu) da bi se dobilo 125 mg (15 %) jedinjenja iz naslova.<1>H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ 1.61 (d, 3H), 2.66 (s, 3H), 4.28-4.39 (m, 2H), 4.41-4.53 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.09 (m, 1H), 9.02 (d, 1H).
Primer 25.
(S)-5-((1H-imidazol-1-il)metil)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)tiazol-2-karboksamid
a) Etil 5-(bromometil)tiazol-2-karboksilat
Mešavina etil tiooksamata (3.00 g, 22.5 mmol) i 1,3-dibromoacetona (4.86 g, 22.5 mmol) u suvom EtOH (30 ml) je podvrgnuta refluksu tokom 3.5 h i mešana je na RT tokom 20 h. Rastvarač je uparen, a ostatak je pokupljen u vodi i ekstrahovan je dva puta sa DCM-om, da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen posredstvom CombiFlash-a (kolona: silika, eluent: 10-100 % EtOAc u heptanu), kako bi se dobilo 842 mg (15 %) naslovljenog jedinjenja.<1>H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ 1.34 (t, 3H), 4.39 (q, 2H), 4.83 (s, 2H), 8.16-8.17 (m, 1H).
b) Etil 5-((1H-imidazol-1-il)metil)tiazol-2-karboksilat
U ohlađenu (0 °C) suspenziju natrijum hidrida (60 % u ulju, 82 mg, 2.05 mmol) u suvom DMF (2 ml) dodat je imidazol (93 mg, 1.37 mmol) u vidu rastvora u suvom DMF (0.5 ml). Mešavina je mešana na RT 45 minuta, ohlađena je do 0 °C, nakon čega je sledilo dodavanje etil 5-(bromometil)tiazol-2-karboksilata (342 mg, 1.37 mmol), rastvorenog u suvom DMF (2 ml). Nakon mešanja na RT tokom 20 h, reakciona mešavina je uparena, a ostatak je pokupljen u DCM i ispran dva puta zasićenim rastvorom NaCl. Na taj način je dobijeno 143 mg (44 %) jedinjenja iz naslova.<1>H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ 1.32 (t, 3H), 4.37 (q, 2H), 5.39 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.93 (s, 1H).
c) 5-((1H-imidazol-1-il)metil)tiazol-2-karboksilna kiselina
Rastvor etil 5-((1H-imidazol-1-il)metil)tiazol-2-karboksilata (143 mg, 0.60 mmol) i 1 M rastvor LiOH (1.2 ml, 1.2 mmol) u THF (2 ml) i MeOH (1 ml) je mešan na RT tokom 1.5 h. Izvesna količina 1 M HCl dodavana je sve dok pH mešavine nije bio približno 8. Rastvarači su upareni, a na taj način dobijeni sirovi proizvod je korišćen kao takav u narednom sintetskom koraku.<1>H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ 5.28 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.79 (s, 1H).
d) (S)-5-((1H-imidazol-1-il)metil)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)tiazol-2-karboksamid
(S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitril (157 mg, 0.60 mmol) je kuplovan sa 5-((1H-imidazol-1-il)metil)tiazol-2-karboksilnom kiselinom (0.60 mmol) koristeći postupak Primera 1(d). Sirovi proizvod je, dva puta, prečišćen uz pomoć CombiFlash-a (1. kolona: C-18, eluent: 0-100 % MeCN u vodi; 2. kolona: silika, eluent: 0-8 % MeOH u DCM) da bi se dobilo 13 mg (5 %) jedinjenja iz naslova.<1>H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ 1.18 (d, 2H), 4.29-4.52 (m, 3H), 5.36 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.94 (dd, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.83 (d, 1H).
Primer 26.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno kao što je opisano u Primeru 1(d), polazeći od imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksilne kiseline (0.163 g, 0.997 mmol) i (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (0.2 g, 0.767 mmol). Proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije. Prinos 90 %.<1>H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.18 (d, 3H), 4.35 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.47-4.57 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.94-8.00 (m, 3H), 8.03-8.06 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.60 (dd, 1H), 8.73 (d, 1H), 9.14-9.16 (m, 1H).
Primer 27.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a] piridin-3-karboksamid
Jedinjenje iz naslova je proizvedeno kao što je opisano u Primeru 1(d), polazeći od 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-3-karboksilne kiseline (0.127 g, 0.767 mmol) i (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (0.2 g, 0.767 mmol). Proizvod je prečišćen uz pomoć flash hromatografije. Prinos 55.5 %.<1>H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 1.12 (d, 3H), 1.66-1.75 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.87 (t, 2H), 4.02 (t, 2H), 4.22-4.23 (m, 2H), 4.32-4.42 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.06 (d, 1H).
Primer 28.
(S)-5-acetil-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)izoksazol-3-karboksamid (S)-5-acetil-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)izoksazol-3-karboksamid je proizveden koristeći postupak Primera 1(d), polazeći od 5-acetilizoksazol-3-karboksilne kiseline (2.142 g, 13.81 mmol) i (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (3 g, 2.142 g). Proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije sa prinosom od 30.5 %.<1>H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.25 (d, 3H), 2.66 (s, 3H), 4.26 (dd, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.56-4.66 (m, 1H), 4.65 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.17 (d, 1H).
Primer 29.
N-((S)-1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(1-hidroksietil)izoksazol-3-karboksamid
N-((S)-1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(1-hidroksietil) izoksazol-3-karboksamid je proizveden korišćenjem postupka Primera 1(d), polazeći od 5-(1-hidroksietil)izoksazol-3-karboksilne kiseline (2.170 g, 13.81 mmol) i (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (3 g, 11.51 mmol). Proizvod je prečišćen uz pomoć flash hromatografije sa prinosom od 46.1 %.<1>H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.23 (d, 3H), 1.62 (d, 3H), 2.30 (s, 1H), 4.26 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.53-4.64 (m, 1H), 5.06 (q, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.05 (d, 1H).
Primer 30.
(S)-2-bromo-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)tiazol-4-karboksamid
(S)-2-bromo-N-(-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)tiazol-4-karboksamid je proizveden koristeći postupak Primera 1(d), polazeći od 2-bromo-1,3-tiazol-4-karboksilne kiseline (0.957 g, 4.60 mmol) i (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (1 g, 3.84 mmol). Prinos 62.7 %.<1>H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.32 (d, 3H), 4.36 (dd, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.58-4.63 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.40 (s, 1H).
Primer 31.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(piridin-4-il)tiazol-4-karboksamid (S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(piridin-4-il)tiazol-4-karboksamid je proizveden korišćenjem postupka Primera 1(d) polazeći od 2-(4-piridil)tiazol-4-karboksilne kiseline (0.190 g, 0.921 mmol) i (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (0.2 g, 0.767 mmol). Proizvod je trituriran upotrebom dietil etra. Prinos 47.5 %.<1>H-NMR (400 MHz; MeOD): δ 1.33 (d, 3H), 4.40 (dd, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.60-4.65 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.00 (dd, I H), 8.01 (dd, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.65 (dd, 1H), 8.66 (dd, 1H).
Primer 32.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-morfolinotiazol-4-karboksamid
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-morfolinotiazol-4-karboksamid je proizveden korišćenjem postupka Primera 1(d) polazeći od 2-morfolino-1,3-tiazol-4-karboksilne kiseline (0.454 g, 2.117 mmol) i (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (0.5 g, 1.764 mmol. Proizvod je prečišćen uz pomoć flash hromatografije. Prinos 5.48 %.<1>H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 1.13 (d, 3H), 3.38-3.43 (m, 4H), 3.67-3.72 (m, 4H), 4.27-4.45 (m, 3H), 6.95 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H).
Primer 33.
(S)-2-amino-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)oksazol-4-karboksamid
(S)-2-amino-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)oksazol-4-karboksamid je proizveden korišćenjem postupka Primera 1(d) polazeći od 2-amino-1,3-oksazol-4-karboksilne kiseline (0.037 g, 0.288 mmol) i (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (0.05 g, 0.192 mmol). Prinos 35.7 %.<1>H-NMR (400 MHz; MeOD): δ 1.23 (d, 3H), 4.30 (dd, 1H), 4.37 (dd, 1H), 4.46-4.54 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.91 (dd, 1H), 8.05 (dd, 1H).
Primer 34.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(piperidin-4-il)tiazol-4-karboksamid
a) (S)-terc-butil 4-(4-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ilkarbamoil)tiazol-2-il) piperidin-1-karboksilat
(S)-terc-butil 4-(4-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ilkarbamoil) tiazol-2-il)piperidin-1-karboksilat je proizveden korišćenjem postupka Primera 1(d) polazeći od (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hloro-benzonitrila (400 mg, 1.534 mmol) i 2-[1-(tercbutoksikarbonil)piperdin-4-il]-1,3-tiazol-4-karboksilne kiseline (479 mg, 1.534 mmol). Proizvod je prečišćen dva puta uz pomoć flash hromatografije. Prinos 33.9 %.<1>H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 1.14 (d, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.49-1.64 (m, 2H), 1.98-2.08 (m, 2H), 2.89 (bs, 2H), 3.15-3.27 (m, 1H), 3.96-4.09 (m, 2H), 4.29-4.52 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.06 (dd, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.28 (d, 1H).
b) (S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(piperidin-4-il)tiazol-4-karboksamid
(S)-terc-butil 4-(4-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ilkarbamoil) tiazol-2-il)piperidin-1-karboksilat (0.3 g, 0.540 mmol) i TFA (0.768 g, 6.73 mmol) je rastvoren u mešavini DCM/TFA/H2O i mešan je preko noći. Reakciona mešavina je razblažena sa DCM i isprana je zasićenim Na2CO3i vodom. Organski sloj je uparen. Prinos 82 %.<1>H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 1.24 (d, 3H), 1.52 (dd, 1H), 1.58 (dd, 1H), 1.91-1.97 (m, 2H), 2.54-2.62 (m, 2H), 2.97-3.03 (d, 2H), 3.04-3.11 (m, 1H), 4.33 (dd, 1H), 4.41 (dd, 1H), 4.44-4.51 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.28 (d, 1H).
Primer 35.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(metilamino)tiazol-4-karboksamid
a) 2-(metilamino)tiazol-4-karboksilna kiselina
Etil 2-metilamino-1,3-tiazol-4-karboksilat (300 mg, 1.611 mmol) je rastvoren u mešavini THF/voda i dodat je 1 M litijum hidroksid (3.22 ml, 3.22 mmol). Reakciona mešavina je mešana na RT tokom 3 sata, pH je podešen na kiselu reakciju, a mešavina je uparena do suva, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.<1>H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 2.84 (s, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.90 (bs, 1H).
b) (S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(metilamino)tiazol-4-karboksamid (S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(metilamino)tiazol-4-karboksamid je proizveden korišćenjem postupka Primera 1(d), polazeći od (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (0.389 g, 1.343 mmol) i 2-(metilamino)tiazol-4-karboksilne kiseline (255 mg, 1.612 mmol). Proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije i trituriran je uz upotrebu dietil etra. Prinos 8.28 %.<1>H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 1.21 (d, 3H), 2.85 (d, 3H), 4.28-4.43 (m, 3H), 6.96 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.59 (q, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.95-7.96 (m, 2H), 8.08 (dd, 1H).
Primer 36.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)oksazol-4-karboksamid
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)oksazol-4-karboksamid je proizveden korišćenjem postupka Primera 1(d) polazeći od 4-oksazolkarboksilne kiseline (0.212 g, 1.841 mmol) i (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (0.4 g, 1.534 mmol). Proizvod je trituriran korišćenjem dietil etra. Prinos 32.9 %.<1>H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 1.11 (d, 3H), 4.31 (dd, 1H), 4.38 (dd, 1H), 4.41-4.49 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.97-8.01 (m, 2H), 8.15 (dd, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.59 (d, 1H).
Primer 37.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2,5-dimetiloksazol-4-karboksamid
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2,5-di-metiloksazol-4-karboksamid je proizveden korišćenjem postupka Primera 1(d) polazeći od 2,5-dimetil-1,3-oksazol-4-karboksilne kiseline (0.262 g, 1.804 mmol) i (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (0.4 g, 1.504 mmol). Proizvod je trituriran korišćenjem dietil etra. Prinos 64.7% .<1>H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 1.08 (d, 3H), 2.43 (d, 6H), 4.23 (dd, 1H), 4.34-4.45 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.96-8.01 (m, 2H), 8.10 (dd, 1H), 8.23 (d, 1H).
Primer 38.
(S)-etil 4-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il-karbamoil)tiazol-2-karboksilat
(S)-etil 4-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il-karbamoil)tiazol-2-karboksilat je proizveden korišćenjem postupka Primera 1(d) polazeći od 2-etil estra 2,4-tiazoldikarboksilne kiseline (0.556 g, 2.76 mmol) i (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (0.6 g, 2.301 mmol). Proizvod je trituriran uz upotrebu dietil etra. Prinos 51.9%.<1>H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 1.18 (d, 3H), 1.34 (t, 3H), 4.34 (dd, 1H), 4.39-4.46 (m, 3H), 4.47-4.55 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.94-7.96 (m, 2H), 8.02 (t, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.60 (d, 1H).
Primer 39.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(morfolinometil)tiazol-4-karboksamid
a) Etil 2-(morfolinometil)tiazol-4-karboksilat
Etil estar 2-hlorometil-tiazol-4-karboksilne kiseline (500 mg, 2.431 mmol) i kalijum karbonat (504 mg, 3.65 mmol) su rastvoreni u suvom DMF i dodat je morfolin (0.212 ml, 2.431 mmol). Reakciona mešavina je mešana na RT tokom noći, razblažena je sa DCM i isprana je sa NaHCO3i vodom. Organska faza je uparena do suva kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (93%).<1>H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 1.30 (t, 3H), 2.49-2.54 (m, 4H, preklapanje sa DMSO), 3.58-3.63 (m, 4H), 3.84 (s, 2H), 4.29 (q, 2H), 8.47 (s, 1H). m/z [256.3+1].
b) Hidrohlorid 2-(morfolinometil)tiazol-4-karboksilne kiseline
Etil 2-(morfolinometil)tiazol-4-karboksilat (578 mg, 2.255 mmol) je rastvoren u mešavini THF/metanol (9 :1) i polagano je dodavan 1 M litijum hidroksid (4.51 ml, 4.51 mmol). Reakciona mešavina je mešana na RT tokom 1.5 h, pH je podešen do 2, a mešavina je uparena do suva. Ostatak nakon uparavanja je trituriran korišćenjem etanola. Precipitat je filtriran i osušen u vakuumu. Filtrat je, takođe, uparen do suva, kako bi se dobio sirovi proizvod. m/z [228+1].
c) (S)-N-(1-(3-(3-hloro4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(morfolinometil)tiazol-4-karboksamid
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(morfolinometil)tiazol-4-karboksamid je proizveden korišćenjem postupka Primera 1(d) polazeći od hidrohlorida 2-(morfolinometil)tiazol-4-karboksilne kiseline (260 mg, 0.982 mmol) i (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (218 mg, 0.818 mmol). Proizvod je prečišćen putem ispiranja organske faze sa 1 M HCl, 1 M Na2CO3, slanim rastvorom i vodom. Prinos 68.7%.<1>H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 1.23 (d, 3H), 2.50 (t, 4H; preklapanje sa DMSO), 3.61 (t, 4H), 3.85 (d, 2H), 4.32 (dd, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.43-4.50 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.02 (dd, 1H), 8.16 (s, I H), 8.46 (d, 1H). m/z [471.0 1].
Primer 40.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(hidroksimetil)tiazol-4-karboksamid
a) (S)-etil 4-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il-karbamoil)tiazol-2-karboksilat
(S)-etil 4-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il-karbamoil)tiazol-2-karboksilat je pripremljen korišćenjem postupka Primera 1(d), polazeći od (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (600 mg, 2.301 mmol) i 2-etil estra 2,4-tiazoldikarboksilne kiseline (556 mg, 2.76 mmol). Proizvod je trituriran upotrebom dietil etra. Prinos 51.9 %.1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 1.18 (d, 3H), 1.34 (t, 3H), 4.29-4.58 (m, 5H), 6.97 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.94-7.96 (m, 2H), 8.02 (t, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.60 (d, 1H).
b) (S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(hidroksimetil)tiazol-4-karboksamid
Natrijum borohidrid (86 mg, 2.262 mmol) je dodat u balon, a atmosfera je zamenjena azotom. Dodat je suvi etanol i reakciona mešavina je ohlađena do 0 °C. Dodat je (S)-etil 4-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ilkarbamoil)tiazol-2-karboksilat (502 mg, 1.131 mmol), a reakciona mešavina je polagano zagrevana do RT, uz mešanje preko noći. Sirovi proizvod je ohlađen do 0 °C, voda je dodavana kap po kap, pH je podešen do 7, a mešavina je uparena. Dodati su DCM i nekoliko kapi metanola, a sirovi proizvod je ispran sa 1M Na2CO3i vodom. Prinos 58.6 %. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 1.12 (d, 3H), 4.31 (dd, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.43-4.51 (m, 1H), 4.79 (d, 2H), 6.20 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.08 (dd, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.50 (d, 1H).
Primer 41.
(S)-2-bromo-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)tiazol-4-karboksamid (S)-2-bromo-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)tiazol-4-karboksamid je izrađen korišćenjem postupka Primera 1(d), polazeći od 2-bromo-1,3-tiazol-4-karboksilne kiseline (0.6 g, 2.88 mmol) i (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (0.627 g, 2.403 mmol). Proizvod je trituriran korišćenjem dietil etra. Prinos 65.5%.1 H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 1.12 (d, 3H), 4.23 (dd, 1H), 4.39 (dd, 1H), 4.42-4.50 (m, I H), 6.96 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.00-8.01 (m, 2H), 8.07 (dd, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.64 (d, 1H).
Primer 42.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-((dimetilamino)metil)tiazol-4-karboksamid
a) Etil 2-((dimetilamino)metil)tiazol-4-karboksilat
Etill estar 2-hlorometil-tiazol-4-karboksilne kiseline (500 mg, 2.431 mmol) i kalijum karbonat (504 mg, 3.65 mmol) rastvoreni su u suvom DMF. Reakcionoj mešavini je polagano dodavan dimetilamin hidrohlorid (218 mg, 2.67 mmol) u suvom DMF i mešavina je mešana na RT, tokom tri noći. Dodat je DCM, a mešavina je isprana koncentrovanim NaHCO3i vodom. Organska faza je uparena do suva, a proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije. Prinos 34.2 %.1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.41 (t, 3H), 2.49 (s, 6H), 3.99 (s, 2H) 4.43 (q, 2H), 8.20 (s, 1H).
b) 2-((dimetilamino)metil)tiazol-4-karboksilna kiselina
Etil 2-((dimetilamino)metil)tiazol-4-karboksilat (147 mg, 0.686 mmol) je rastvoren u mešavini THF/metanol (9:1) i polagano je dodavan 1M litijum hidroksid (1.372 ml, 1.372 mmol). Reakciona mešavina je mešana na RT tokom 3 h, pH je podešen do 2, a mešavina je uparena do suva, kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje kao sirovi proizvod. m/z [186.2+1].
c) (S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-((dimetilamino)metil)tiazol-4-karboksamid
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-((dimetilamino)metil) tiazol-4-karboksamid je pripremljen korišćenjem postupka Primera 1(d), polazeći od (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hloro-benzonitrila (0.149 g, 0.573 mmol) i 2-((dimetilamino) metil)tiazol-4-karboksilne kiseline (128 mg, 0.687 mmol). Proizvod je prečišćen uz pomoć flash hromatografije. Prinos 0.814 %. 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.26 (d, 3H), 2.37 (s, 6H), 3.76 (d, 2H), 4.32 (dd, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.59 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.06 (s.1H).
Primer 43.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)oksazol-4-karboksamid
a) Etil 2-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)oksazol-4-karboksilat
Etil 2-(4-piperidino)-1,3-oksazol-4-karboksilat (500 mg, 2.230 mmol) i trietilamin (0.466 ml, 3.34 mmol) su rastvoreni u suvom DCM i ohlađeni do 0°C. Polagano je dodavan, na 0°C metansulfonil hlorid (0.190 ml, 2.453 mmol), a reakciona mešavina je mešana na RT preko noći. Oprezno je dodata mala količina vode, a organska faza je isprana sa 1 M Na2CO3i vodom. Organska faza je osušena i uparena kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u prinosu od 89 %.1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.38 (t, 3H), 1.97-2.11 (m, 2H), 2.15-2.24 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.88-3.07 (m, 3H), 3.72-3.82 (m, 2H), 4.39 (q, 2H), 8.17 (s, 1H).
b) 2-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)oksazol-4-karboksilna kiselina
Etil 2-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)oksazol-4-karboksilat (590 mg, 1.951 mmol) je rastvoren u mešavini THF/metanol (9:1) i polagano je dodavan 1M litijum hidroksid (3.90 ml, 3.90 mmol). Reakciona mešavina je mešana na RT tokom 1 h, razblažena je sa vodom, a pH je podešen do 1.5. Mešavina je ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Etil acetatne faze su sjedinjene i uparene, kako bi se proizvelo naslovljeno jedinjenje (74.7 %). 1H-NMR (400 MHz; DMSO): δ 1.68-1.81 (m, 2H), 2.06-2.15 (m, 2H), 2.85-2.96 (m, 5H), 2.99-3.10 (m, 1H), 3.51-3.59 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 13.02 (bs, 1H).
c) (S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)oksazol-4-karboksamid
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(1-(metilsulfonil) piperidin-4-il)oksazol-4-karboksamid je pripremljen korišćenjem postupka Primera 1(d), polazeći od 2-(1(metilsulfonil)piperidin-4-il)oksazol-4-karboksilne kiseline (0.4 g, 01.458 mmol) i (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (0.317 g, 01.215 mmol). Proizvod je prečišćen njegovim ekstrahovanjem iz DCM sa 0.1 M HCl, 1 M Na2CO3, vodom i slanim rastvorom. Prinos 87 %. 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.25 (d, 3H), 1.97 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.89 (m, 3H), 3.81 (m, 2H), 4.30 (dd, 1H), 4.41 (dd, 1H), 4.57 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.11 (s, 1H).
Primer 44.
(S)-2-((1H-imidazol-1-il)metil)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)oksazol-4-karboksamid
a) 2-(hlorometil)oksazol-4-karboksilna kiselina
Metil 2-(hlorometil)-1,3-oksazol-4-karboksilat (1.0 g, 5.70 mmol) je rastvoren u mešavini THF/metanol (9: 1) i polagano je dodat 1 M litijum hidroksid (11.39 ml, 11.39 mmol). Reakciona mešavina je mešana na RT tokom 1 h i razblažena je vodom, a pH je podešen do 2. Reakciona mešavina je ekstrahovana sa etil acetatom tri puta. Etil acetatne faze su sjedinjene, osušene i uparene do suva da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (94 %).1H-NMR (400 MHz; DMSO3): δ 4.93 (s, 2H), 8.80 (s, 1H), 13.20 (bs, 1H).
b) (S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(hlorometil)oksazol-4-karboksamid
2-(hlorometil)oksazol-4-karboksilna kiselina (400 mg, 2.476 mmol) i 1,3-DCC (5110 mg, 2.476 mmol) su rastvoreni u suvom DCM i mešani su tokom 30 minuta. U reakcionu smešu je dodat (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitril (646 mg, 2.476 mmol) u suvom DCM i smeša je mešana na RT preko noći. Reakciona mešavina je razblažena sa DCM i isprana je vodom dva puta. Organska faza je uparena do suva, a proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije. Prinos 36.9 %. m/z [404.3 1].
c) S)-2-((1H-imidazol-1-il)metil)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il) oksazol-4-karboksamid
Natrijum hidrid (11.87 mg, 0.297 mmol) je dodat u balon pod atmosferom azota. Balon je ohlađen do 0° C i preko septuma je dodat DMF. Dodat je imidazol (13.47 mg, 0.198 mmol) i mešavina je mešana tokom 60 minuta na RT. Smeša je ponovno ohlađena do 0 °C i dodat je, u vidu kapi, (S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(hlorometil)oksazol-4-karboksamid (80 mg, 0.198 mmol) u DMF. Reakciona mešavina je mešana preko noći na RT. DMF je uparen, a dobijeni sirovi proizvod je rastvoren u DCM, ispran slanim rastvorom i uparen. Proizvod je trituriran korišćenjem dietil etra i prečišćen je uz pomoć flash hromatografije. Prinos 8.23 %. 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.24 (d, 3 H), 4.29 (dd, 1H), 4.41 (dd, 1H), 4.58 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 6.64 (d, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.17 (s, 1H).
Primer 45.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-4-karboksamid
a) (S)-etil 4-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il-karbamoil)tiazol-2-karboksilat
(S)-etil 4-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il-karbamoil)tiazol-2-karboksilat je pripremljen korišćenjem postupka Primera 1(d), polazeći od (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (540 mg, 2.071 mmol) i 2-etil estra 2,4-tiazoldikarboksilne kiseline (500 mg, 2.485 mmol). Prinos 82 %.1H-NMR (400 MHz; DMSO3): δ 1.18 (d, 3H), 1.35 (t, 3H), 4.35 (dd, 1H), 4.39-4.57 (m, 4H), 6.94 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.95 (m, 2H), 8.02 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.61 (d, 1H).
b) (S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(2-hidroksipropan-2-il)tiazol-4-karboksamid
(S)-etil 4-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il-karbamoil)tiazol-2-karboksilat (0.755 g, 1.701 mmol) je rastvoren u suvom THF pod atmosferom azota. Rastvor je ohlađen do -78 °C uz pomoć aceton-suvi led - kupatila. Dodat je 3 M rastvor metilmagnezijum bromida u Et2O (1.134 ml, 3.40 mmol), i reakciona mešavina je mešana na RT. Nakon završetka reakcije, dodati su zasićeni amonijum hlorid, voda i DCM. Organska faza je isprana vodom. Proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije. Prinos 4.24 %.1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.28 (d, 3H), 1.65 (d, 6H), 3.00 (s, 1H), 4.35 (dd, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.58 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.00 (s, 1H).
Primer 46.
N-((S)-2-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propil)-5-(1-hidroksietil)izoksazol-3-karboksamid
a) 5-acetilizoksazol-3-karboksilna kiselina
Etil 5-acetilizoksazol-3-karboksilat (300 mg, 1.638 mmol) je rastvoren u mešavini THF/metanol (9:1) i polagano je dodat 1 M litijum hidroksid (3.28 ml, 3.28 mmol). Reakciona mešavina je mešana na RT tokom 40 minuta, razblažena je vodom, a pH je podešen do 3. Reakciona mešavina je ekstrahovana, tri puta, sa etil acetatom. Etil acetatne faze su sjedinjene, isprane slanim rastvorom, osušene i uparene do suva, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (29.9%). m/z [155.1 1].
b) (S)-5-acetil-N-(2-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propil)-izoksazol-3-karboksamid
(S)-5-acetil-N-(2-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propil)-izoksazol-3-karboksamid je pripremljen korišćenjem postupka Primera 1(d), polazeći od (S)-4-(1-(1-aminopropan-2-il)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (106 mg, 0.408 mmol) i 5-acetilizoksazol-3-karboksilne kiseline (76 mg, 0.490 mmol). Proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije. Prinos 24.6 %.1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.63 (d, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.78-3.88 (m, 1H), 3.91-4.00 (m, 1H), 4.59-4.69 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.67-7.77 (m, 2H), 7.82 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H).
c) N-((S)-2-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propil)-5-(1-hidroksietil)izoksazol-3-karboksamid
Natrijum borohidrid (6.41 mg, 0.169 mmol) je dodat u balon, a atmosfera je zamenjena azotom. Dodat je suvi etanol, a reakciona smeša je ohlađena do 0 °C. Dodat je (S)-5-acetil-N-(2-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propil)izoksazol-3-karboksamid (33.7 mg, 0.085 mmol) i reakciona mešavina je polagano zagrevana do RT uz mešanje preko noći. Sirovi proizvod je ohlađen do 0 °C, pH je podešen do približno 3 i mešavina je uparena. Dodat je 5 % DCM/MeOH, a sirovi proizvod je ispran sa 1 M NaHCO3i vodom i osušen je. Prinos 96 %.1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.57-1.65 (m, 3H) 3.75-3.84 (m, 1H), 3.87-3.95 (m, 1H), 4.57-4.67 (m, 1H), 5.03 (q, 1H), 6.61 (d, I H), 6.62 (s, 1H), 7.50 (d, 1 H), 7.56-7.63 (m, 1H), 7.65-7.69 (2 x s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H).
Primer 47.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-pikolinamid
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)pikolin-amid je izrađen korišćenjem postupka Primera 1(d), polazeći od pikolinske kiseline (0.227 g, 1.841 mmol) i (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hloro-benzonitrila (0.4 g, 1.534 mmol). Prinos 73.7 %.1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.26 (d, 3H), 4.31 (dd, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.62 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.86 (m, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.65 (m, 1H), 8.86 (d, 1H).
Primer 48.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(1H-pirazol-3-il)oksazol-4-karboksamid
a) 2-bromooksazol-4-karboksilna kiselina
Etil 2-bromo-1,3-oksazol-4-karboksilat (2.5 g, 11.36 mmo) je rastvoren u mešavini THF/metanol (9:1) i polagano je dodat 1 M litijum hidroksid (22.73 ml, 22.73 mmol). Reakciona mešavina je mešana na RT tokom 1 h, razblažena je sa vodom, a pH je podešen do 2. Obrazovani precipitat je filtriran i osušen, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.1 g). Filtrat je ekstrahovan tri puta sa etil acetatom. Etil acetatne faze su sjedinjene, osušene i uparene do suva, kako bi se dobilo 0.85 g naslovljenog jedinjenja. Ukupni prinos 88 %. m/z [192.0 1]
b) (S)-2-bromo-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-2-il)propan-2-il)oksazol-4-karboksamid
(S)-2-bromo-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)oksazol-4-karboksamid je izrađen korišćenjem postupka Primera 1(d), polazeći od (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (741 mg, 2.82 mmol) i 2-bromooksazol-4-karboksilne kiseline (850 mg, 3.41 mmol). Proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije. Prinos 12.4 %.1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.20 (d, 3H), 4.18-4.47 (m, 2H), 4.51-4.65 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.92-7.99 (m, 3H), 8.21 (s, 1H).
c) N-((S)-1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)oksazol-4-karboksamid
(S)-2-bromo-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)oksazol-4-karboksamid (153 mg, 0.352 mmol), pinakol estar 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-borne kiseline (490 mg, 1.760 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (4.07 mg, 3.52 umol), THF i 2 M rastvor Na2CO3su dodati u mikrotalasni balon i zagrevani su na 100 °C tokom 1 h. Reakciona mešavina je razblažena sa DCM i isprana je, dva puta, sa rastvorom NaHCO3. Organska faza je osušena i uparena do suva. Proizvod je prečišćen, dva puta, uz pomoć flash hromatografije. Prinos 31.4 %. m/z [506.0 1].
d) (S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(1H-pirazol-3-il)oksazol-4-karboksamid
N-((S)-1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)oksazol-4-karboksamid (56 mg, 0.111 mmol) je dodat u balon pod atmosferom azota. Dodata je 10 % HCl/EtOH (0.126 ml, 0.277 mmol) i reakciona mešavina je mešana na RT tokom 2 h. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom i isprana je sa 1M Na2CO3. Organska faza je osušena, filtrirana i uparena. Proizvod je trituriran korišćenjem acetonitrila, odnosno THF. Prinos 29.6 %.1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.27 (d, 3H), 4.31 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.61 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 10.78 (s, 1H).
Primer 49.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-izopropil-1-(3-izopropil-1H-pirazol-5-karbonil)-1H-pirazol-5-karboksamid
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-izopropil-1-(3-izopropil-1H-pirazol-5-karbonil)-1H-pirazol-5-karboksamid je pripremljen korišćenjem postupka Primera 1(d), polazeći od 3-izopropil-1H-pirazol-5-karboksilne kiseline (0.284 g, 1.841 mmol) i (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (0.4 g, 1.534 mmol). Prinos 1.883 %.1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.23 (dd, 6H), 1.27 (d, 3H), 1.32 (dd, 6H), 2.94 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 4.32 (dd, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.63 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.80 (d, 1H).
Primer 50.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-((2,5-dioksopirolidin-1-il)metil) oksazol-4-karboksamid
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(hlorometil)oksazol-4-karboksamid (0.132 g, 0.327 mmol) i kalijum karbonat (0.068 g, 0.490 mmol) su rastvoreni u suvom DMF, pod atmosferom azota. Dodat je sukcinimid (0.036 g, 0.359 mmol), i mešavina je mešana na RT tokom 4.5 h. Dodat je DCM, a organska faza je isprana vodom. Proizvod je trituriran uz upotrebu dietil etra i DCM i, na kraju, posredstvom flash hromatografije. Prinos 16.92 %. %.1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.23 (d, 3H), 2.83 (s, 4H), 4.29 (dd, 1H), 4.39 (dd, 1H), 4.51-4.59 (m, I H), 4.83 (s, 2H), 6.63 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.11 (s, 1H).
Primer 51.
N-((S)-1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(1-hidroksietil)oksazol-4-karboksamid
a) (S)-2-acetil-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)oksazol-4-karboksamid
(S)-2-acetil-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-oksazol-4-karboksamid je pripremljen korišćenjem postupka Primera 1(d), polazeći od (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (600 mg, 2.301 mmol) i 2-acetiloksazol-4-karboksilne kiseline (428 mg, 2.76 mmol). Proizvod je prečišćen uz pomoć flash hromatografije. Prinos 11.6 %. 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.26 (d, 3H), 2.68 (s, 3H), 4.26-4.33 (m, 1H), 4.40-4.47 (m, 1H), 4.55-4.68 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.31 (s, I H).
b) N-((S)-1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(1-hidroksietil)oksazol-4-karboksamid
Natrijum borohidrid (0.019 g, 0.498 mmol) je dodat u balon, a atmosfera je zamenjena azotom. Dodat je suvi etanol, a reakciona mešavina je ohlađena do 0 °C. Dodat je (S)-2-acetil-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)oksazol-4-karboksamid (0.099 g, 00.249 mmol) i reakciona smeša je polagano zagrevana do RT, uz mešanje preko noći. Sirovi proizvod je ohlađen do 0 °C, pH je podešen do 6, a mešavina je uparena. Dodat je 5% DCM/MeOH, a sirovi proizvod je ispran sa 1 M NaHCO3i vodom i osušen je. Prinos 89 %.1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.22 (d, 3H), 1.63 (d, 3H), 2.51 (s, 1H), 4.25-4.31 (m, 1H), 4.41 (dd, 1H), 4.54-4.63 (m, 1H), 5.00 (q, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.86-7.89 (m, 1H), 7.95-7.96 (m, 1H), 8.15 (s, 1H).
Primer 52.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-((2,5-dioksopirolidin-1-il)metil) izoksazol-3-karboksamid
a) (S)-5-(bromometil)-N-(1-(3-(3’-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)izoksazol-3-karboksamid
5-(bromometil)izoksazol-3-karboksilna kiselina (1.027 g, 4.99 mmol) i DCC (1.029 g, 4.99 mmol) su rastvoreni u suvom DCM, pod atmosferom azota, i dodat je (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitril (1.0 g, 3.84 mmol). Mešavina je mešana preko noći na RT, a precipitat je filtriran. Filtrat je ispran vodom, osušen i uparen do suva. Ostatak nakon uparavanja prečišćen je posredstvom flash hromatografije, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. Prinos 83 %.1H-NMR (400 MHz; DMSO): δ 1.17 (d, 3 H), 4.32 (d, 2H), 4.40-4.50 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.08 (dd, 1H).8.85 (d, 1H)
b) (S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-((2,5-dioksopirolidin-1-il) metil)izoksazol-3-karboksamid
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-((2,5-dioksopirolidin-1-il)metil)izoksazol-3-karboksamid je pripremljen korišćenjem postupka Primera 50, polazeći od (S)-5-(bromometil)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)izoksazol-3-karboksamida (262 mg, 0.584 mmol). Proizvod je prečišćen uz pomoć flash hromatografije. Prinos 89 %.1H-NMR (400 MHz; MeOD): δ 1.26 (d, 3H), 2.57 (s, 4H), 4.28-4.43 (m, 2H), 4.52-4.63 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 6.63 (s vai d, 1H), 6.71 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H).
Primer 53.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(morfolinometil)izoksazol-3-karboksamid
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(morfolinometil) izoksazol-3-karboksamid je pripremljen korišćenjem postupka Primera 1(d), polazeći od (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hloro-benzonitrila (200 mg, 0.690 mmol) i hidrohlorida 5-(morfolinometil)izoksazol-3-karboksilne kiseline (206 mg, 0.828 mmol). Proizvod je prečišćen uz pomoć reverzno-fazne flash hromatografije. Prinos 16.9 %.1H-NMR (400 MHz; MeOD): δ 1.26 (d, 3H), 2.47-2.56 (m, 4H), 3.65-3.71 (m, 4H), 3.75 (d, 2H), 4.28-4.44 (m, 2H), 4.53-4.63 (m, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 8.08 (dd, 1H).
Primer 54.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-izopropilizoksazol-3-karboksamid
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-izopropilizoksazol-3-karboksamid je izrađen korišćenjem postupka Primera 1(d), polazeći od (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (150 mg, 0.575 mmol) i 5-izopropilizoksazol-3-karboksilne kiseline (98 mg, 0.633 mmol). Proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije i trituriran je uz korišćenje metanola. Prinos 7.86 %.1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.23 (d, 3H), 1.33 (d, 6H), 3.06-3.19 (m, 1H), 4.26 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.52-4.64 (m, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.06 (s, 1H).
Primer 55.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(5-metilfuran-2-il)izoksazol-3-karboksamid
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(5-metilfuran-2-il) izoksazol-3-karboksamid je izrađen korišćenjem postupka Primera 1(d), polazeći od (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (150 mg, 0.575 mmol) i 5-(5-metil-furan-2-il)-izoksazol-3-karboksilne kiseline (111 mg, 0.575 mmol). Proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije. Prinos 41.5 %.1H-NMR (400 MHz; MeOD): δ 1.28 (d, 3H), 2.38 (dd, 3H), 4.27-4.45 (m, 2H), 4.54-4.63 (m, 1H), 6.23-6.26 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.91 (td, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.86 (dd, 1H), 8.05 (dd, 1H).
Primer 56.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(1H-pirazol-4-il)tiazol-4-karboksamid
Amid 1H-pirazol-4-karbotiolne kiseline (1.0 g, 7.86 mmol) i 3-bromo-2-oksopropanska kiselina (1.44 g, 8.65 mmol) su rastvoreni u suvom THF pod atmosferom azota. Reakciona mešavina je zagrevana na 60 °C tokom 4.5 h. Reakciona mešavina je ohlađena do RT i uparena do suva. (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitril (1.367 g, 5.24 mmol) i DCM su dodati u reakcioni balon, a naslovljeno jedinjenje je izrađeno korišćenjem postupka Primera 1(d). Proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije i trituriran je upotrebom acetonitrila. Prinos 37.7 %.1H-NMR (400 MHz; DMSO): δ 1.11 (d, 3H), 4.25-4.48 (m, 3H), 6.89 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.93 (bs, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.33 (bs, 1H), 13.31 (bs, 1H).
Primer 57.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-metoksiizoksazol-5-karboksamid
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-metoksiizoksazol-5-karboksamid je izrađen korišćenjem postupka Primera 1(d), polazeći od (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hloro-benzonitrila (350 mg, 1.342 mmol) i 3-metoksi-izoksazol-5-karboksilne kiseline (250 mg, 1.745 mmol). Proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije. Prinos 66.0 %.1H-NMR (400 MHz; MeOD): δ 1.28 (d, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.26-4.42 (m, 2H), 4.49-4.60 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.86 (dd, 1H), 8.01 (dd, 1H).
Primer 58.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(hidroksimetil)izoksazol-3-karboksamid
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(hidroksimetil) izoksazol-3-karboksamid je pripremljen korišćenjem postupka Primera 1(d), polazeći od (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (200 mg, 0.675 mmol) i 5-(hidroksimetil)izoksazol-3-karboksilne kiseline (126 mg, 0.878 mmol). Proizvod je prečišćen, dva puta, uz pomoć flash hromatografije (normalna faza i reverzna faza) i trituriran je uz upotrebu dietil etra. Prinos 1.9 %.1HNMR (400 MHz; MeOD): δ 1.26 (d, 3H), 4.28-4-43 (m, 2H), 4.52-4.63 (m, 1H), 4.68 (d, 2H), 6.57 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 8.07 (dd, 1H).
Primer 59.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamid
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-karboksamid je izrađen korišćenjem postupka Primera 1(d), polazeći od (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (200 mg, 0.652 mmol) i 5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-karboksilne kiseline (100 mg, 0.782 mmol). Proizvod je, dva puta, prečišćen posredstvom flash hromatografije (normalna faza i reverzna faza). Prinos 3.7 %.1H-NMR (400 MHz; MeOD): δ 1.28 (d, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.30-4.44 (m, 2H), 4.53-4.64 (m, 1 H), 6.76-6.78 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.76-7.80 (m, 1H), 7.86-7.90 (m, 1H), 8.02-8.04 (m, 1H).
Primer 60.
N-((S)-1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(1-etoksietil)tiazol-4-karboksamid
a) 2-(1-etoksietil)tiazol-4-karboksilna kiselina
Kalijum hidroksid (0.277 g, 4.93 mmol) i etanol su dodati u balon i mešani. Dodat je 2-bromopropionamid (0.5 g, 3.29 mmol), i reakciona mešavina je mešana preko noći. Smeša je filtrirana, a filtrat je uparen do suva. Ostatku nakon uparavanja dodati su 2,4-bis(4-metoksifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid (Lawenssonov reagens) (0.665 g, 1.643 mmol) i THF, i mešavina je zagrevana do 60 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je uparena do suva. Ostatku nakon uparavanja dodati su 3-bromopiruvična kiselina (0.604 g, 3.62 mmol) i THF i smeša je zagrevana do 60 °C tokom 3 h. Reakciona mešavina je ohlađena do RT i uparena je do suva. Proizvod je prečišćen uz pomoć flash hromatografije. Prinos 102 %.1H-NMR (400 MHz; DMSO): δ 1.16 (t, 3H), 1.46 (d, 3H), 3.79-3.86 (m, 2H), 4.78 (q, 1H), 8.42 (s, 1H).
b) N-((S)-1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(1-etoksietil)tiazol-4-karboksamid N-((S)-1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(1-etoksietil)tiazol-4-karboksamid je izrađen korišćenjem postupka Primera 1(d), polazeći od (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (350 mg, 1.342 mmo) i 2-(1-etoksietil)tiazol-4-karboksilne kiseline (661 mg, 3.28 mmol). Proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije (reverzna faza). Prinos 31.7 %.1H-NMR (400 MHz; MeOD): δ 1.19-1.24 (m, 3H), 1.26 (dd, 3H), 1.51 (t, 3H), 3.48-3.58 (m, 1H), 3.58-3.66 (m, 1H), 4.33-4.46 (m, 2H), 4.52-4.62 (m, 1H), 4.72-4.79 (m, 1H), 6.77 (dd, 1H), 7.70-7.72 (m, 1H), 7.75-7.79 (m, 1H), 7.85-7.89 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.08 (d, 1H).
Primer 61.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(metilsulfonamidometil) izoksazol-3-karboksamid
a) (S)-5-(aminometil)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)izoksazol-3-karboksamid
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(metilsulfonamidometil)izoksazol-3-karboksamid je pripremljen korišćenjem postupka Primera 1(d), polazeći od (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hloro-benzonitrila (300 mg, 1.151 mmol) i 5-{[(tercbutoksikarbonil)amino]metil}-izoksazol-3-karboksilne kiseline (362 mg, 1.496 mmol). Reakciona mešavina je isprana, dva puta, vodom, osušena je i uparena do suva. Ovom evaporacionom ostatku dodat je rastvor 10 % HCl/etanol (5.2 ml) i mešavina je mešana na RT preko noći. Reakciona smeša je uparena, dodati su DCM i voda, a pH vodene faze je podešen do ~ 7, dodavanjem 5% NaHCO3. Organska faza je izdvojena, isprana vodom i uparena do suva, kako bi se proizvelo naslovljeno jedinjenje. Proizvod je prečišćen uz pomoć flash hromatografije. Prinos 14.5 %.1H-NMR (400 MHz; MeOD): δ 1.26 (d, 3H), 3.93 (d, 2H), 4.28-4.43 (m, 2H), 4.53-4.63 (m, 1H), 6.55 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.78 (dd, I H), 7.89 (dd, 1H), 8.07 (dd, 1H).
b) (S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(metilsulfonamidometil) izoksazol-3-karboksamid
(S)-5-(aminometil)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il) izoksazol-3-karboksamid (25 mg, 0.065 mmol) i DCM su dodati u balon i mešani su pod atmosferom azota. Dodat je metansulfonil hlorid (9.05 µl, 0.065 mmol), a reakciona smeša je mešana na RT tokom 1 h.
Dodat je metansulfonil hlorid (6 µl) i reakciona mešavina je mešana na RT preko noći. Dodat je metansulfonil hlorid (16 µl) i reakciona smeša je mešana na RT tokom 3 dana. Reakciona mešavina je uparena do suva, a proizvod je trituriran uz upotrebu acetonitrila. Prinos 8.3 %. 1H-NMR (400 MHz; DMSO): δ 1.16 (d, 3H), 2.94 (s, 3H), 4.26-4.53 (m, 5 H), 6.64 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.81 (d, 1H)
Primer 62.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il) izoksazol-3-karboksamid
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)izoksazol-3-karboksamid je izrađen korišćenjem postupka Primera 1(d), polazeći od (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hloro-benzonitrila (200 mg, 0.69 mmol) i 5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)izoksazol-3-karboksilne kiseline (173 mg, 0.898 mmol). Proizvod je prečišćen trituracijom uz upotrebu acetonitrila i metanola. Prinos 28.2 %.1H-NMR (400 MHz; DMSO): δ 1.19 (d, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.35 (d, 2H), 4.43-4.57 (m, 1H), 6.91 (d, 1 H), 6.96 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.94 (d, 1H).
Primer 63.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(1-hidroksiciklopentil)izoksazol-3-karboksamid
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(1-hidroksiciklopentil)izoksazol-3-karboksamid je pripremljen korišćenjem postupka Primera 1(d), polazeći od (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hloro-benzonitrila (200 mg, 0.69 mmol) i 5-(1-hidroksiciklopentil)izoksazol-3-karboksilne kiseline (173 mg, 0.878 mmol). Proizvod je prečišćen, dva puta, flash hromatografijom (normalna faza i reverzna faza). Prinos 23.2 %.1H-NMR (400 MHz; MeOD): δ 1..26 (d, 3H), 1.75-2.12 (m, 8H), 4.28-4.44 (m, 2H), 4.52-4.64 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 8.09 (dd, 1H).
Primer 64.
(S)-5-terc-butil-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)izoksazol-3-karboksamid
(S)-5-terc-butil-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)izoksazol-3-karboksamid je izrađen korišćenjem postupka Primera 1(d), polazeći od (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (200 mg, 0.69 mmol) i 5-terc-butilizoksazol-3-karboksilne kiseline (132 mg, 0.782 mmol). Proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije (reverzna faza). Prinos 53.6 %.1H-NMR (400 MHz; MeOD): δ 1.26 (d, 3H), 1.35 (s, 9H), 4.26-4.45 (m, 2H), 4.51-4.63 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 8.09 (dd, 1H).
Primer 65.
(R)-N-(2-(3-(4-cijano-3,5-difluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propil)-2-(cijanometil)tiazol-4-karboksamid
a) 2-(cijanometil)tiazol-4-karboksilna kiselina
(Cijano)tioacetamid (2 g, 19.97 mmol) je mešan u višku THF (40 mL) pod atmosferom azota. Rastvor je ohlađen do 0 °C, a rastvor 3-bromopiruvične kiseline (3.33 g, 19.97 mmol), rastvorene u 5 mL THF, dodat je u vidu kapi. Mešavina je podvrgnuta refluksu tokom 3 h. Rastvarač je uparen, a sirovi proizvod je prečišćen uz pomoć flash hromatografije (silika, eluent: mešavina 0-40% DCM-10 % MeOH/DCM), da bi se dobilo 1.615 g jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 4.20 (s, 2H), 8.33 (s, 1H).
b) (R)-N-(2-(3-(4-cijano-3,5-difluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propil)-2-(cijanometil)tiazol-4-karboksamid
Jedinjenje iz naslova je izrađeno iz (R)-4-(1-(1-aminopropan-2-il)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobenzonitrila (380 mg, 1.45 mmol) i 2-(cijanometil)-tiazol-4-karboksilne kiseline (244 mg, 1.45 mmol), uz korišćenje postupka Primera 1(d). Prinos 70 mg.<1>H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 1.47 (d, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.67 (m, 2H), 4.74 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.92 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.44 (m, 1H).
Primer 66.
(S)-N-(2-(3-(4-cijano-3,5-difluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propil)-3-(piridin-3-il)-1H-pirazol-5-karboksamid
a) Etil 3-(piridin-3-il)-1H-pirazol-5-karboksilat
Natrijum (0.2 g, 13.69 mmol) je u potpunosti rastvoren u 12 mL etanola, pod atmosferom azota. Ovom rastvoru je dodat 3-acetilpiridin (1.499 ml, 13.69 mmol), a nakon toga dietil oksalat (1.859 ml, 13.69 mmol), na RT uz neprestano mešanje. Mešavina je, zatim, zagrevana do 75 °C tokom 3 h. Mešavina je, nakon toga, ohlađena do RT i dodat je rastvor hidrazin hidrohlorida (0.938 g, 13.69 mmol) u vodi (2 ml). Dalje je rastvor ponovno zagrevan do 75 °C tokom 3 h. Po završetku reakcije, kako je utvrđeno posredstvom LC-MS, reakciona mešavina je ohlađena i neutralisana sa 2 M rastvorom NaOH. Sirovi proizvod je, potom, ekstrahovan sa etil acetatom i ispran je vodom i slanim rastvorom. Organski rastvarač je uparen, a ostatak je prečišćen uz pomoć CombiFlash-a (eluent: DCM: 10%MeOH/DCM). Prinos 1.577 g.<1>H NMR (400 MHz; MeOD): δ 1.40 (t, 3H), 4.39 (q, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.99 (d, 1H).
b) 3-(piridin-3-il)-1H-pirazol-5-karboksilna kiselina
Etil 3-(piridin-3-il)-1H-pirazol-5-karboksilat (1.577 g, 7.26 mmol) u etanolu (60 ml) i THF (60 ml) reagovao je sa 1 M rastvorom NaOH (40 ml, 7.26 mmol) i zagrevan je do 60 °C tokom 2 h. Rastvarači su upareni pod sniženim pritiskom, a ostatak je razblažen sa vodom. Rastvor je preveden u kiselu reakciju dodavanjem 2 N rastvora HCl. Dobijena mešavina je mešana u ledeno-hladnom kupatilu tokom 4 h, a precipitirana čvrsta faza je otfiltrirana, osušena i izvagana. Prinos 378 mg.<1>H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 7.39 (m, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.53 (bs, 1H), 9.06 (bs, 1H).
c) (S)-N-(2-(3-(4-cijano-3,5-difluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propil)-3-(piridin-3-il)-1H-pirazol-5-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz (S)-4-(1-(1-aminopropan-2-il)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobenzonitrila (0.277 g, 1.06 mmol), 3-(piridin-3-il)-1H-pirazol-5-karboksilne kiseline (0.2 g, 1.06 mmol), HOBt (0.17 g, 1.27 mmol), DIPEA (0.22 mL, 1.27 mmol) i EDCI (0.243 g, 1.27 mmol), uz upotrebu DCM kao rastvarača, koristeći postupak Primera 1(d). Prinos 0.13 g.<1>H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 1.50 (d, 3H), 3.66 (m, 2H), 4.72 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.93 (d, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.97 (s, 1H).
Primer 67.
(R)-5-acetil-N-(2-(3-(4-cijano-3,5-difluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propil) izoksazol-3-karboksamid
a) (R)-4-(1-(1-aminopropan-2-il)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobenzonitril
Jedinjenje iz naslova je dobijeno iz 2,6-difluoro-4-(1H-pirazol-5-il)-benzonitrila (3.88 g, 18.9 mmol), (S)-terc-butil 2-hidroksipropilkarbamata (3.31 g, 18.9 mmol), trifenil fosfina (7.44 g, 28.4 mmol) i diterc-butil azodikarboksilata (6.53 g, 28.4 mmol), koristeći postupak Primera 34(c). Prinos 2.29 g.<1>H NMR (400 MHz; MeOD): δ 1.51 (d, 3H), 2.98 (dd, 1H), 3.12 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.76 (d, 1H).
b) (R)-5-acetil-N-(2-(3-(4-cijano-3,5-difluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propil)izoksazol-3-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz (R)-4-(1-(1-aminopropan-2-il)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobenzonitrila (0.955 g, 3.64 mmol), 5-acetilizoksazol-3-karboksilne kiseline (0.565 g, 3.64 mmol), HOBt (0.738 g, 5.46 mmol), DIPEA (1.9 mL, 10.92 mmol) i EDCI (1.05 g, 5.46 mmol), uz korišćenje DMF (10 mL) kao rastvarača, koristeći postupak Primera 1(d). Proizvod je prečišćen posredstvom CombiFlash-a, da bi se dobilo 60 mg čistog proizvoda.<1>H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.63 (d, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.82 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.62 (m, 1H).
Primer 68.
(S)-3-acetil-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijano-2-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1H-pirazol-5-karboksamid
a) 2-hloro-3-fluoro-4-(1H-pirazol-5-il)benzonitril
Jedinjenje iz naslova je izrađeno iz 2-hloro-3-fluoro-4-jodobenzonitrila (0.242 g, 0.86 mmol) i pinakol estra 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-borne kiseline (0.239 g, 0.86 mmol), korišćenjem postupka Primera 1 (a) i (b). Prinos 0.075 g.<1>H NMR (400 MHz; MeOD): δ 6.84 (dd, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.08 (bs, 1H).
b) (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hloro-3-fluorobenzonitril
Naslovljeno jedinjenje je izrađeno iz 2-hloro-3-fluoro-4-(1H-pirazol-5-il)benzonitrila (0.075 g, 0.34 mmol) i (S)-terc-butil (1-hidroksipropan-2-il)-karbamata (0.059 g, 0.34 mmol), koristeći postupak Primera 1(c), da bi se dobilo 0.051 g jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.15 (d, 3H), 1.34 (bs, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.95 (dd, 1H), 4.16 (dd, 1H), 6.79 (dd, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 8.07 (m, 1H).
c) (S)-3-acetil-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijano-2-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il) propan-2-il)-1H-pirazol-5-karboksamid
Jedinjenje iz naslova je sintetisano iz (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hloro-3-fluorobenzonitrila (0.05 g, 0.18 mmol) i 3-acetil-1H-pirazol-5-karboksilne kiseline (0.028 g, 0.18 mmol), uz korišćenjem DMF (3 mL) kao rastvarača, koristeći postupak Primera 1(d). Prinos 0.056 g.
<1>H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.16 (d, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.29 (m, 2H), 4.49 (m, 1H), 6.70 (dd, 1H), 7.17 (bs, 1H), 7.50 (m, 2H), 8.06 (m, 1H).
Primer 69.
(S)-N-(1-(3-(4-cijano-3,5-difluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-izopropil-1,2,4-oksadiazol-5-karboksamid
a) 3-izopropil-1,2,4-oksadiazol-5-karboksilna kiselina
Jedinjenje iz naslova je izrađeno iz etil 3-izopropil-1,2,4-oksadiazol-5-karboksilata (0.4 g, 2.17 mmol) i rastvora natrijum hidroksida (6 mL), koristeći postupak Primera 66(b). Prinos 0.25 g.<1>H NMR (400 MHz; D2O): δ 1.33 (d, 6H), 3.17 (m, 1H).
b) (S)-N-(1-(3-(4-cijano-3,5-difluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-izopropil-1,2,4-oksadiazol-5-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluorobenzonitrila (0.168 g, 0.64 mmol), 3-izopropil-1,2,4-oksadiazol-5-karboksilne kiseline (0.1 g, 0.64 mmol), HOBt (0.13 g, 0.96 mmol), DIPEA (0.335 mL, 1.92 mmol) i EDCI (0.184 g, 0.96 mmol), uz upotrebu DMF kao rastvarača, koristeći postupak Primera 1(d). Prinos jedinjenja iz naslova 5 mg.
<1>H NMR (400 MHz; MeOD): δ 1.27 (d, 3H), 1.36 (d, 6H), 3.16 (m, 1H), 4.39 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.72 (d, 1H).
Primer 70.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-(morfolinometil)-1H-pirazol-5-karboksamid
a) Etil 3-(morfolinometil)-1H-pirazol-5-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje je izrađeno iz 1-morfolinopropan-2-ona (4.192 g, 29.3 mmol), natrijuma (0.43g, 29.3 mmol), dietil oksalata (4.28 g, 29.3 mmol) i hidrazin hidrohlorida (2 g, 29.3 mmol), koristeći postupak Primera 66(a). Prinos 18 %.<1>H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.39 (t, 3H), 2.48 (m, 4H), 3.60 (d, 2H), 3.71 (m, 4H), 4.38 (q, 2H), 6.74 (s, 1H).
b) 3-(morfolinometil)-1H-pirazol-5-karboksilna kiselina
Jedinjenje iz naslova je izrađeno iz etil 3-(morfolinometil)-1H-pirazol-5-karboksilata (0.138 g, 0.57 mmol) i rastvora natrijum hidroksida (2 mL), koristeći postupak Primera 66(b). Prinos 0.119 g.<1>H NMR (400 MHz; MeOD): δ 3.22 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 7.05 (s, 1H).
c) (S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-(morfolinometil)-1H-pirazol-5-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je sintetisano iz (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (0.147 g, 0.56 mmol), 3-(morfolinometil)-1H-pirazol-5-karboksilne kiseline (0.119 g, 0.56 mmol), HOBt (0.114, 0.84 mmol), DIPEA (0.29 mL, 1.69 mmol) i EDCI (0.162 g, 0.84 mmol), uz korišćenje DMF (10 mL) kao rastvarača, koristeći postupak Primera 1(d). Prinos 0.256 g.<1>H NMR (400 MHz; MeOD): δ 1.24 (d, 3H), 2.44 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.67 (m, 4H), 4.35 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 6.62 (bs, 1H), 6.74 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.00 (m, 1H).
Primer 71.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijano-2-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oksadiazol-5-karboksamid
a) 3-(piridin-3-il)-1,2,4-oksadiazol-5-karboksilna kiselina
Sledeći proceduru, koja je opisana u US 5578550 za izradu etil 3-izopropil-1,2,4-oksadiazol-5-karboksilata, proizvod iz naslova je izrađen iz (E)-N’-hidroksinikotinimidamida (2.727 g, 19.88 mmol) i etil oksalil hlorida (2.89 mL, 25.9 mmol), nakon čega je sledila estarska hidroliza sa rastvorom natrijum hidroksida, u skladu sa Primerom 66(b). Prinos 1.32 g.<1>H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 7.63 (m, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.86 (dd, 1H), 9.03 (dd, 1H).
b) (S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijano-2-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oksadiazol-5-karboksamid
Jedinjenje iz naslova je sintetisano iz (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hloro-3-fluorobenzonitrila (0.2 g, 0.72 mmol), 3-(piridin-3-il)-1,2,4-oksadiazol-5-karboksilne kiseline (0.137 g, 0.72 mmol), HOBt (0.145 g, 1.07 mmol), DIPEA (0.375 mL, 2.15 mmol) i EDCI (0.2 g, 1.07 mmol), uz upotrebu DMF kao rastvarača, koristeći postupak Primera 1(d). Prinos 33.4 mg.<1>H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 1.23 (d, 3H), 4.41 (m, 2H), 4.52 (m, 1 H), 6.79 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.03 (m, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.83 (dd, 1H), 9.19 (dd, 1H), 9.51 (m, 1H).
Primer 72.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oksadiazol-5-karboksamid
Sledeći postupak iz Primera 1(d), naslovljeno jedinjenje je izrađeno iz (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (0.27 g, 1.05 mmol), 3-(piridin-3-il)-1,2,4-oksadiazol-5-karboksilne kiseline (0.2 g, 1.05 mmol), HOBt (0.21 g, 1.57 mmol), DIPEA (0.55 mL, 3.14 mmol) i EDCI (0.3 g, 1.57 mmol), uz korišćenje DMF kao rastvarača, kako bi se dobilo 54 mg proizvoda iz naslova.<1>H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 1.23 (d, 3H), 4.37 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.92 (m, 2H), 8.04 (m, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.83 (dd, 1H), 9.19 (dd, 1H), 9.50 (m, 1H).
Primer 73.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-imidazo[2,1-b]tiazol-6-karboksamid a) Etil imidazo[2,1-b]tiazol-6-karboksilat
U hladni rastvor 2-aminotiazola (0.5 g, 4.99 mmol) u 10 mL DME dodat je etil bromopiruvat (0.783 mL, 6.24 mmol). Dobijena mešavina je mešana na RT tokom 30 minuta. Dobijeni žuti precipitat je filtriran. Čvrsti ostatak je rastvoren u 20 mL etanola i podvrgnut je refluksu tokom 8 h. Po završetku reakcije, kako je utvrđeno posredstvom LC-MS, rastvarač je odstranjen pod vakuumom. Ostatak je dodat u DCM i ispran je rastvorom natrijum bikarbonata. Organski rastvarač je uparen, a sirovi proizvod je prečišćen uz pomoć Combiflash-a. Prinos 0.285 g.<1>H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.42 (t, 3H), 4.41 (q, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 8.09 (s, 1H).
b) Imidazo[2,1-b]tiazol-6-karboksilna kiselina
Sledeći postupak iz Primera 66(b), naslovljeno jedinjenje je dobijeno iz 0.285 g etil imidazo[2,1-b]tiazol-6-karboksilata i 2 mL rastvora natrijum hidroksida. Prinos 0.379 g.<1>H NMR (400 MHz; D2O): δ 7.53 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.31 (s, 1H).
c) (S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)imidazo[2,1-b]tiazol-6-karboksamid
Jedinjenje iz naslova je izrađeno iz (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (0.31 g, 1.19 mmol), imidazo[2,1-b]tiazol-6-karboksilne kiseline (0.2 g, 1.19 mmol), HOBt (0.24 g, 1.78 mmol), DIPEA (0.62 mL, 3.57 mmol) i EDCI (0.34 g, 1.78 mmol), uz korišćenje DMF (10 mL) kao rastvarača, koristeći postupak Primera 1(d), čime je dobijeno 232 mg proizvoda.<1>H NMR (400 MHz; MeOD): δ 1.24 (d, 3H), 4.38 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.90 (dd, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.09 (s, 1H).
Primer 74.
(S)-N-{1-[3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il]propan-2-il}-2-metil-1H-imidazol-4-karboksamid
2-metil-1H-imidazol-4-karboksilna kiselina (1.364 g, 10.82 mmol) je suspendovana u N,N-dimetil formamidu (25 ml). U mešavinu su brzo dodati: O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (0.342 g, 0.901 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (2.073 g, 10.82 mmol), DIPEA (3.14 ml, 18.03 mmol), odnosno (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hloro-benzonitril (2.5 g, 9.01 mmol). Reakciona mešavina je mešana na RT preko noći. Sledećeg dana je polagano dodata voda, a mešavina je ekstrahovana dva puta sa DCM. Sjedinjene organske faze su ekstrahovane tri puta sa vodom, a DCM-sloj je uparen. Proizvod je iskristalisan iz mešavine acetonitril/voda, a na kraju je osušen uz pomoć vakuuma na 40 °C. Prinos 71.6 %.<1>H-NMR (400MHz; d6-DMSO): δ 1.08 (d, 3H), 2.31 (s, 3H), 4.27 (dd, 1H), 4.32-4.48 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.95-8.02 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 8.10 (m, 1H), 12.10 (bs, 1 H).
Primer 75.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1H-pirazol-3-karboksamid
Mešavini 1H-pirazol-3-karboksilne kiseline (89 mg, 0.767 mmol) u DCM (5 ml) dodati su DIPEA (0.40 ml, 2.30 mmol) i O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HBTU, 291.0 mg, 0.767 mmol) na RT. Mešavina je mešana tokom 15 minuta i dodat je čvrsti (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitril (200 mg, 0.767 mmol). Reakciona mešavina je mešana preko noći na RT. Rastvarač je uparen i dodata je voda. pH vodene faze je podešen na 9-10, a proizvod je ekstrahovan u DCM. Organski sloj je ispran vodom i slanim rastvorom, osušen je preko Na2SO4i uparen. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije (DCM /EtOAc gradijent), da bi se dobilo 100 mg jedinjenja iz naslova.<1>H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 1.11 (d, 3H), 4.36 (m, 3H), 6.58 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.08 (bs, 1H), 8.25 (d, 1H), 13.20 (s,1H).
Primer 76.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-4-metil-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksamid
4-metil-2-(piridin-3-il)-1H-imidazol-5-karboksilna kiselina (78 mg; 0.384 mmol) i DIPEA (0.20 ml, 1.151 mmol) su rastvoreni u 5 ml suvog DMF. HOBt hidrat (88 mg; 0.575 mmol) i EDCI (110 mg; 0.575 mmol) su dodati na RT. Čvrsti (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitril (100 mg; 0.384 mmol) je dodat u jednoj porciji, a reakciona mešavina je mešana tokom 2 h na temperaturi od 60 °C i mešana je na RT preko noći. Dodata je voda (40 ml) i mešavina je ostavljena da se meša 1 h na RT. Precipitirani proizvod je otfiltriran i osušen u vakuumu na 40 °C tokom 12 h, da bi se dobilo 136 mg naslovljenog jedinjenja.<1>H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 1.12 (d, 3H), 2.49 (s,3H), 4.40 (m, 3H), 6.97 (d, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.88 (m, 2H), 8.02 (m, 2H), 8.07 (d, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.58 (m, 1H), 9.13 (d, 1H), 12.85 (s,1H).
Primer 77.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(4-metilpiridin-3-il)tiofen-2-karboksamid
a) 5-(4-metilpiridin-3-il)tiofen-2-karboksilna kiselina
Etil 5-(4-metilpiridin-3-il)tiofen-2-karboksilat (0.200 g, 0.809 mmol) je rastvoren u etanolu (5 ml). Dodat je 2 M rastvor natrijum hidroksida (0.809 ml, 1.617 mmol) i mešavina je mešana na RT preko noći. Etanol je uparen i dodata je voda (5 ml). Proizvod je precipitiran tokom dodavanja 2 M HCl. Proizvod je filtriran i osušen da bi se dobilo 98 mg jedinjenja iz naslova.<1>H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 2.43 (s, 3H), 7.38 (d,1H), 7.39 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.46 (d, I H), 8.59 (s, 1H).
b) (S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(4-metilpiridin-3-il)tiofen-2-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno iz (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (0.116 g, 0.446 mmol), 5-(4-metilpiridin-3-il)tiofen-2-karboksilne kiseline (0.098 g, 0.446 mmol), DIPEA (0.233 ml, 1.337 mmol), HOBt hidrata (0.102 g, 0.668 mmol) i EDCI (0.128 g, 0.668 mmol), kako je opisano u prethodnom Primeru, čime je dobijeno 0.115 g jedinjenja iz naslova.<1>H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 1.19 (d, 3H), 2.41 (s,3H), 4.32 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.33 (d,1H) 7.37 (d, 1H), 7.79 (d, 1H),7.85 (d,1H), 7.94 (m, 2H), 8.07 (d, 1H), 8.45 (m,2H), 8.55 (s,1H).
Primer 78.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-3-karboksamid
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (0.058 g, 0.307 mmol), 1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline (0.080 g, 0.307 mmol), DIPEA (0.160 ml, 0.921 mmol), HOBt hidrata (0.071 g, 0.460 mmol) i EDCI (0.088 g, 0.460 mmol), koristeći postupak Primera 76, čime je dobijeno 0.120 g naslovljenog jedinjenja.<1>H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 1.18 (d, 3H), 4.38 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.90 (m, 3H), 8.04 (d,1H), 8.30 (m, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.60 (d,1H), 8.65 (d, 1H), 9.19 (d, I H).
Primer 79.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno iz (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (0.063 g, 0.384 mmol), 3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-karboksilne kiseline (0.100 g, 0.384 mmol), DIPEA (0.200 ml, 1.151 mmol), HOBt hidrata (0.088 g, 0.575 mmol) i EDCI (0.110 g, 0.575 mmol), koristeći postupak Primera 76, čime je dobijeno 0.130 g jedinjenja iz naslova.<1>H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 1.17 (d, 3H), 4.45 (m, 3H), 6.93 (d, 1H), 7.99 (m, 6H), 8.64 (s,1H), 8.99 (d,1H).
Primer 80.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1-(piridin-4-il)-1H-pirazol-3-karboksamid
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (0.058 g, 0.307 mmol), 1-(piridin-4-il)-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline (0.080 g, 0.307 mmol), DIPEA (0.160 ml,0.921 mmol), HOBt hidrata (0.071 g, 0.460 mmol) i EDCI (0.088 g, 0.460 mmol), koristeći postupak Primera 76, čime je dobijeno 0.110 g naslovljenog jedinjenja.<1>H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 1.19 (d, 3H), 4.36 (m, 2H), 4.49 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.94 (m,2H), 8.02 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.69 (m,2H), 8.75 (d, 1H).
Primer 81.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-izopropil-1,2,4-oksadiazol-5-karboksamid
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno korišćenjem postupka Primera 1(d), polazeći od (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (0.33 g, 1.28 mmol), 3-izopropil-1,2,4-oksadiazol-5-karboksilne kiseline (0.2 g, 1.28 mmol), HOBt (0.26 g, 1.92 mmol), DIPEA (0.7 mL, 3.84 mmol) i EDCI (0.37 g, 1.92 mmol), koristeći DMF (10 mL) kao rastvarač. Prinos 0.197 g.<1>H NMR (400 MHz; MeOD): δ 1.24 (d, 3H), 1.33 (d, 6H), 3.15 (m, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.57 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.87 (dd, 1H), 8.02 (dd, 1H).
Primer 82.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-karboksamid Naslovljeno jedinjenje je izrađeno korišćenjem postupka Primera 1(d), polazeći od 1H-benzo[d]imidazol-2-karboksilne kiseline (100 mg, 0.617 mmol) i (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (161 mg, 0.617 mmol), uz upotrebu N,N-dimetil formamida kao rastvarača. Proizvod je prečišćen flash hromatografijom, odnosno rekristalizacijom iz hloroforma. Prinos 20.03 %. 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.33 (d, 3H), 4.32 (dd, 1H), 4.47 (dd,1H), 4.64-4.75 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.81-7.87 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 10.87 (s, 1H).
Primer 83.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3,3’-bipiridin-6-karboksamid
Jedinjenje iz naslova je izrađeno korišćenjem postupka Primera 1(d), polazeći od 5-(piridin-3-il)pikolinske kiseline (130 mg, 0.549 mmol) i (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (150 mg, 0.577 mmol), uz upotrebu N,N-dimetil formamida kao rastvarača. Proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije. Prinos 45.2 %.1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 1.18 (d, 3H), 4.38 (dd, 1H), 4.46 (dd,1H), 4.49-4.59 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.59 (q, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.06-8.12 (m, 2H), 8.21-8.26 (m, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.69 (dd, 1H), 9.01-9.07 (m, 2H), 9.14 (d, 1H).
Primer 84.
(S)-2-acetil-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)tiazol-4-karboksamid
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno korišćenjem postupka Primera 1(d), polazeći od 2-acetiltiazol-4-karboksilne kiseline (1.444 g, 8.44 mmol) i (S)-4-(1-(2-amino-propil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (2.0 g, 7.67 mmol). Proizvod je prečišćen posredstvom rekristalizacije iz etanola.
Prinos 93 %.1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 1.20 (d, 3H), 2.70 (s, 3H), 4.37 (dd, 1H), 4.44 (dd,1H), 4.48-4.56 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.61 (s, 1H).
Primer 85.
N-((S)-1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(1-hidroksietil)tiazol-4-karboksamid
Postupak koji sledi omogućuje izradu čistih dijastereomera iz optički čistih 1-hidroksil propionamida. Ovde je opisana procedura koja polazi od racemskog polaznog materijala.
a) 2-(terc-butildifenilsililoksi)propanamid
2-hidroksi-propanamid (227 mg, 2.55 mmol), DMF (2 ml), terc-butilhlorodifenil-silan (1.0 ml, 1057 mg), imidazol (266 mg, 3.91 mmol) i 4-dimetilamino-piridin (93 mg, 0.764 mmol), rastvoren u DMF (2 ml), mešani su pod atmosferom azota preko vikenda. Po završetku vikenda, temperatura je podignuta do 90 °C, a mešavina je ostavljena da reaguje tokom narednih 4 h. Mešavina je, zatim, uparena i ekstrahovana sa DCM/vodom, a sjedinjene organske faze su uparene. Proizvod je prečišćen posredstvom hromatografije na koloni. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 1.04 (d, 9H), 1.12 (d, 3H), 4.00 (q, 1H), 7.04 (bs, 1H), 7.24 (bs, 1H), 7.40-7.51 (m, 6H), 7.58-7.66 (m, 4H).
b) 2-(terc-butildifenilsililoksi)propantioamid
Tikvica koja sadrži 2,4-bis(4-metoksifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid (387 mg, 0.957 mmol) stavljena je pod atmosferu azota. Dodat je 2-(terc-butildifenilsililoksi)propanamid (622 mg, 1.899 mmol), koji je rastvoren u suvom THF (10 ml), temperatura je podignuta do 60 °C, a mešavina je ostavljena da izreaguje tokom 3 h. Rastvarač je uparen, a proizvod je ekstrahovan iz DCM/vode. Proizvod je korišćen u narednom koraku bez daljeg prečišćavanja. LC-MS: [M+1] = 344.56.
c) 2-(1-(terc-butildifenilsililoksi)etil)tiazol-4-karboksilna kiselina
Tikvica koja sadrži 3-bromopiruvičnu kiselinu (317 mg, 1.901 mmol) stavljena je pod atmosferu azota. Preko septuma je dodat 2-(tercbutildifenilsililoksi)propantioamid (653 mg, 1.901 mmol), koji je rastvoren u suvom THF (8 ml). Dobijena mešavina je podvrgnuta refluksu tokom dva sata, a, zatim, je ostavljena da se ohladi do RT. Rastvarač je uparen i ekstrahovan sa DCM/vodom, a sjedinjene organske faze su uparene.1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 1.07 (s, 9H), 1.35 (d, 3H), 5.14 (q, 1H), 7.39-7.54 (m; 2H), 7.57-7.61 (m, 2H), 7.26-7.69 (m, 2H), 8.38 (s, 1H).
d) 2-(1-(terc-butildifenilsililoksi)etil)-N-((S)-1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il) tiazol-4-karboksamid
Jedinjenje iz naslova je izrađeno korišćenjem postupka Primera 1(d), polazeći od 2-(1-(tercbutildifenilsililoksi)etil)tiazol-4-karboksilne kiseline (326 mg, 0.792 mmol) i (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (105 mg, 0.403 mmol). Nakon ekstrakcije, na osnovu LC-MS podataka, proizvod je procenjen kao dovoljno čist za naredni korak. LC-MS: [M+1] = 655.30.
e) N-((S)-1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(1-hidroksietil)tiazol-4-karboksamid
2-(1-(terc-butildifenilsililoksi)etil)-N-((S)-1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il) propan-2-il)tiazol-4-karboksamid (264 mg, 0.403 mmol), rastvoren u THF (20 ml) i tetrabutilamonijum fluorid, 1.0 M rastvor u THF (0.41 ml, 0.410 mmol), dodati su u balon i mešani su preko noći na RT. Nakon reakcije tokom jednog sata, dodato je još tetrabutilamonijum fluorida, 1.0 M rastvora u THF (0.41 ml, 0.410 mmol). Sirovi proizvod je osušen uparavanjem i ekstrahovan je sa DCM/vodom. Organska faza je izdvojena uz pomoć faznog separatora i uparena je. Proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije, odnosno rekristalizacije iz etil acetat/heptana. 1H-NMR(400 MHz; DMSO-d6): δ 1.10-1.15 (m, 3H), 1.46 (t, 3H), 4.29-4.52 (m, 3H), 4.93-5.01 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.83-7.87 (m, 1H), 7.92-8.00 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.33-8.39 (m, 1H).
Primer 86.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-(furan-2-il)-1H-pirazol-5-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je izrađeno korišćenjem postupka Primera 1(d), polazeći od 5-(2-furil)-2H-pirazol-3-karboksilne kiseline (3.42 g, 19.18 mmol) i (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (5 g, 19.18 mmol). Proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije, odnosno rekristalizacije iz acetonitrila. Prinos 16.97 %.1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.26 (d, 3H), 4.30 (dd, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.53-4.63 (m, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.73-7.84 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 13.70 (široki s, 1H).
Primer 87.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2-(2-hidroksipropan-2-il)oksazol-4-karboksamid
Jedinjenje iz naslova je izrađeno korišćenjem postupka Primera 1(d), polazeći od 2-(2-hidroksipropan-2-il)oksazol-4-karboksilne kiseline (197 mg, 1.151 mmol) i (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (250 mg, 0.959 mmol). Proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije. Prinos 57.7 %.1H-NMR (400 MHz; DMSOd6): δ 1.12 (d, 3H), 1.53 (s, 6H), 4.31 (dd, 1H), 4.40 (dd,1H), 4.43-4.52 (m, 1H), 5.66 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.94-8.00 (m, 2H), 8.08-8.10 (m, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.48 (s, 1H).
Primer 88.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-(metoksimetil)-1H-pirazol-5-karboksamid
a) Etil 5-metoksi-2,4-dioksopentanoat
Pod atmosferom azota, natrijum (1.61 g, 70.0 mmol) je rastvoren u malim komadima u balonu koji sadrži suvi etanol (150 ml). Preko šprica su dodati dietil oksalat (8.15 ml, 60 mmol) i metoksiaceton (5.52 ml, 60.0 mmol). Dobijena mešavina je mešana na RT tokom 1 h. Balon je stavljen u ledeno kupatilo, a u njega je dodata, kap po kap, mešavina sumporne kiseline i ledene vode. Dobijeni precipitat je otfiltriran i ispran sa DCM. Etanol/DCM filtrat je uparen. Ostatak je rastvoren u DCM i ekstrahovan slanim rastvorom, a DCM faza je osušena uz pomoć Na2SO4, filtrirana je i uparena. Proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije.1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 1.28 (t, 3H), 3.34 (s, 3H), 4.19-4.23 (m, 2H), 4.27 (q, 2H).
b) Etil 3-(metoksimetil)-1H-pirazol-5-karboksilat
Etil 5-metoksi-2,4-dioksopentanoat (2.168 g, 11.52 mmol) je rastvoren u etanolu (100 ml) i dodat je hidrazin dihidrohlorid (4.84 g, 46.1 mmol). Dobijena mešavina je podvrgnuta refluksu tokom 2 h.
Dodato je 200 ml vode, a pH mešavine je neutralisan sa NaHCO3. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Sjedinjene organske faze su isprane slanim rastvorom, osušene su uz pomoć Na2SO4, filtrirane su i uparene. Proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 1.29 (t, 3H), 3.26 (s, 3H), 4.27 (q, 2H), 4.42 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 13.62 (s, 1H).
c) 3-(metoksimetil)-1H-pirazol-5-karboksilna kiselina
Etil 3-(metoksimetil)-1H-pirazol-5-karboksilat (2.44 g, 13.25 mmol), koji je rastvoren u metanolu (40 ml) i cezijum karbonat (8.63 g, 26.5 mmol), koji je rastvoren u vodi (40 ml) stavljeni su u balon i mešani su preko noći na RT pod atmosferom azota. Dodati su etil acetat (100 ml) i voda (100 ml), a pH je podešen do 3 sa 10 % limunskom kiselinom. Izdvojene su faze, a vodena faza je ekstrahovana sa još etil acetata. Sjedinjene organske faze su osušene uz pomoć Na2SO4, filtrirane su i uparene. Proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije. Prinos 36.5 %.1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 3.25 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 13.16 (bs, 2H).
d) (S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-(metoksimetil)-1H-pirazol-5-karboksamid
Jedinjenje iz naslova je izrađeno korišćenjem postupka Primera 1(d), polazeći od 3-(metoksimetil)-1H-pirazol-5-karboksilne kiseline (0.119 g, 0.759 mmol) i (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (0.165 g, 0.633 mmol). Proizvod je prečišćen uz pomoć flash hromatografije. Prinos 5.07 %.1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.22 (d, 3H), 3.42 (s, 3 H), 4.27 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.54-4.62 (m, 3H), 6.62 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.17 (d, 1H).
Primer 89.
N-((S)-1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(2-hidroksipropil)izoksazol-3-karboksamid
a) 2-(pent-4-in-2-iloksi)tetrahidro-2H-piran
(+/-)-4-pentin-2-ol (5.58 ml, 59.4 mmol) i 3,4-dihidro-2H-piran (8.08 ml, 89 mmol) su rastvoreni u DCM (100 ml). Dodata je piridinska so 4-toluensulfonske kiseline (1.494 g, 5.94 mmol), a dobijena mešavina je mešana tokom 4 h na RT sa CaCl2-epruvetom. Smeša je ukoncentrisana. Dodato je 50 ml dietil etra, mešavina je ekstrahovana sa slanim rastvorom i osušena pomoću MgSO4, filtrirana je i uparena. Proizvod je korišćen u narednim koracima bez daljih prečišćavanja. LC-MS: [M+1] = 169.23.
b) Etil 5-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)propil)izoksazol-3-karboksilat
Etil hlorooksimidoacetat (1 g, 6.60 mmol) i 2-(pent-4-in-2-iloksi)tetra-hidro-2H-piran (3.33 g, 19.80 mmol) su rastvoreni u dietil etru (20 ml) i mešavina je energično mešana. Trietilamin (0.920 ml, 6.60 mmol), koji je razblažen sa dietil etrom je dodavan kap po kap. Reakciona mešavina je ekstrahovana sa vodom, a organska faza je osušena uz pomoć MgSO4, filtrirana je i uparena. Proizvod je u sledećem koraku korišćen bez daljih prečišćavanja. LC-MS: [M+1] = 284.32.
c) 5-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)propil)izoksazol-3-karboksilna kiselina
Etil 5-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propil)izoksazol-3-karboksilat (1.87 g, 6.60 mmol) je rastvoren u THF (20 ml). Dodat je 1 M litijum hidroksid monohidrat (6.60 ml), a dobijena mešavina je mešana preko noći na RT. Sledećeg dana dodato je još 1 M litijum hidroksid monohidrata (3.3 ml 13.20 ml) i mešavina je ponovno mešana tokom noći. THF je uparen, dodata je voda, a pH je podešen do 4 sa rastvorom limunske kiseline. Mešavina je ekstrahovana četiri puta sa etil acetatom, a sakupljene organske faze su osušene i uparene. LC-MS: [M+1] = 256.27.
d) N-((S)-1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)propil)izoksazol-3-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je izrađeno korišćenjem postupka Primera 1(d), polazeći od 5-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propil)izoksazol-3-karboksilne kiseline (0.392 g, 1.534 mmol) i (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (0.2 g, 0.767 mmol). Proizvod je prečišćen uz pomoć reverzno fazne flash hromatografije. LC-MS: [M+1] = 498.97.
e) N-((S)-1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(2-hidroksipropil)izoksazol-3-karboksamid
N-((S)-1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)propil)izoksazol-3-karboksamid (0.1 g, 0.201 mmol), etanol (2 ml) i vodonik hlorid, 10% u EtOH (0.5 ml, 1.350 mmol), pomešani su zajedno i mešani tokom vikenda na RT. Mešavina je uparena, dodato je još etanola i izvršeno je ponovno uparavanje. Proizvod je bio dovoljno čist bez daljih prečišćavanja. Prinos 51.7 %.1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 1.09 (dd, 3H), 1.15 (d, 3H), 2.82-2.86 (m, 2H), 3.91-3.98 (m, 1H), 4.29-4.34 (m, 2H), 4.41-4.50 (m, 1H), 6.48-6.50 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.08-8.10 (m, 1H), 8.73 (d, 1H).
Primer 90.
(S)-3-acetil-4-hloro-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)-propan-2-il)-1H-pirazol-5-karboksamid
a) Metil 3-acetil-4-hloro-1H-pirazol-5-karboksilat
U tikvicu koja sadrži metil 3-acetil-1H-pirazol-5-karboksilat (4.0 g, 0.0238 mol) u sirćetnoj kiselini (60 ml), dodavan je, u vidu kapi, 5 % natrijum hipohlorit (284 ml, 0.190 mol) na 10-12 °C. Mešavina je mešana na RT tokom tri noći, uz dodavanje još 5 % natrijum hipohlorita (ukupno 177 ml, 0.119 mol) u toku drugog i trećeg dana. Reakcionoj mešavini je dodata voda, a proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je osušen sa anhidrovanim Na2SO4i ukoncentrisan je. Sirovi proizvod je, dva puta, rekristalisan iz n-heksana. Prinos 23 %. LC-MS: [M+1] = 203.5.
b) 3-acetil-4-hloro-1H-pirazol-5-karboksilna kiselina
Mešavini koja sadrži metil 3-acetil-4-hloro-1H-pirazol-5-karboksilat (1.3 g, 0.0064 mol) u THF (30 ml) dodavan je kap po kap litijum hidroksid (1.35 g, 0.032 mol) u vodi (15 ml) na 5-10 °C. Reakciona mešavina je mešana na RT tokom 18 h. Dodata je hladna voda (15 ml), a pH je podešen do ∼4 sa 1N kalijum bisulfatom. Proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom, a organski sloj je osušen sa anhidrovanim Na2SO4i ukoncentrisan je. Sirovi proizvod je prečišćen posredstvom rekristalizacije iz dietil etar/n-heksana. Prinos 56 %.1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 2.57 (s, 3H), 13.91 (bs, 1H), 14.69 (s, 1H).
c) (S)-3-acetil-4-hloro-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1H-pirazol-5-karboksamid
Jedinjenje iz naslova je izrađeno korišćenjem postupka Primera 1(d), polazeći od 3-acetil-4-hloro-1H-pirazol-5-karboksilne kiseline (0.527 g, 2.79 mmol) i (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (0.56 g, 2.148 mmol). Proizvod je prečišćen posredstvom reverzno fazne flash hromatografije. Prinos 30.8 %.1 H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 1.16 (d, 3H), 2.54 (s, 3H), 4.31 (dd, 1H), 4.37 (dd, 1H), 4.42-4.51 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.27 (bs, 1H), 14.45 (s, 1H).
Primer 91.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(2-oksopropil)izoksazol-3-karboksamid
a) Etil 5-(2-hidroksipropil)izoksazol-3-karboksilat
Etil hlorooksimidoacetat (4 g, 26.4 mmol) i 4-pentin-2-ol (10.00 ml, 107 mmol) su rastvoreni u dietil etru (30 ml). Reakcionoj mešavini je, u vidu kapi, dodavan rastvor trietilamina (3.68 ml, 26.4 mmol) u dietiletru (20 ml). Nakon 1 h mešanja na RT reakciona mešavina je isprana slanim rastvorom i vodom, osušena je pomoću MgSO4i uparena je do suva. Ostatak je prečišćen pomoću flash hromatografije, koristeći gradijent metanola u metilen hloridu, čime je proizvedeno 2.51 g (48 %) jedinjenja iz naslova.1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ, 1.11 (d, 3H), 1.31 (t, 3H), 2.82-2.94 (m, 2H), 3.93-4.03 (m, 1H) 4.35 (q, 2H), 4.89 (d, 1H), 6.67 (s, 1H).
b) Etil 5-(2-oksopropil)izoksazol-3-karboksilat
Etil 5-(2-hidroksipropil)izoksazol-3-karboksilat (1.5 g, 7.53 mmol) je rastvoren u acetonu (40 ml) i ohlađen je do 0 °C. Jonesov reagens (5.90 ml, 7.91 mmol) je dodavan kap po kap, a reakciona mešavina je mešana na 0° C tokom 30 minuta. Zatim je reakciona smeša ostavljena da se zagreje do RT i mešana je 18 h. Dodata je mešavina metanola (30 ml) i vode (30 ml), a nakon toga su isparljivi delovi upareni. Ostatak je ekstrahovan sa DCM, osušen je sa Na2SO4i uparen do suva, kako bi se dobilo 1.38 g (93 %) naslovljenog jedinjenja.1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ, 1.32 (t, 3H), 2.22 (s, 3H), 4.29-4.44 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 6.67 (s, 1H).
c) 5-(2-oksopropil)izoksazol-3-karboksilna kiselina
Etil 5-(2-oksopropil)izoksazol-3-karboksilat (0.65 g, 3.30 mmol) je rastvoren u etanolu (10 ml). Reakcionoj mešavini je dodat rastvor cezijum karbonata (1.611 g, 4.94 mmol) u vodi (5 ml) i smeša je mešana tokom 7 h na RT. Reakciona mešavina je ukoncentrisana, razblažena je sa vodom, a pH je podešen do 2 sa limunskom kiselinom. Vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatoom, osušena je uz pomoć Na2SO4i uparena je do suva, čime je dobijeno 0.203 g (36%) jedinjenja iz naslova.1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ, 2.21 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 6.67 (s, 1H).
d) (S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(2-oksopropil)izoksazol--3-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je izrađeno korišćenjem postupka Primera 1(d), polazeći od (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (200 mg, 0.767 mmol) i 5-(2-oksopropil)izoksazol-3-karboksilne kiseline (169 mg, 0.997 mmol). Proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije koristeći gradijent metanola u DCM, čime je dobijen 101 mg (32 %) jedinjenja iz naslova.1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.23 (d, 3H), 1.54 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 4.20-4.49 (m, 2H), 4.53-4.64 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.65-.6.69 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.79-7.90 (m, 2H), 8.04 (d, 1H).
Primer 92.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-3-karboksamid
Jedinjenje iz naslova je izrađeno korišćenjem postupka Primera 1(d), polazeći od (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (200 mg, 0.767 mmol) i 4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-3-karboksilne kiseline (166 mg, 0.997 mmol). Proizvod je trituriran sa etanolom. Prinos 111 mg (35 %). 1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 1.09 (d, 3H), 1.58-1.72 (m, 4H), 2.54-2.61 (m, 4H), 4.24-4.46 (m, 3H), 6.94 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.99 (s, 2H), 8.05-8.08 (m, 2H), 12.68 (s, 1H).
Primer 93.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4] oksazin-2-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je izrađeno korišćenjem postupka Primera 1(d), polazeći od (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (200 mg, 0.767 mmol) i 6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oksazin-2-karboksilne kiseline (166 mg, 0.997 mmol). Proizvod je trituriran sa acetonitrilom. Prinos 95 mg (46 %).1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 1.09 (d, 3H), 4.09 (t, 2H), 4.18 (t, 2H), 4.26-4.39 (m, 2H), 4.42-4.49 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 6.38 (s, 1 H), 6.95 (d, 1H), 7.82 (d, I H), 7.97-7.99 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.26 (d, I H).
Primer 94.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d] izoksazol-3-karboksamid
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno korišćenjem postupka Primera 1(d), polazeći od (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (90 mg, 0.345 mmol) i 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]izoksazol-3-karboksilne kiseline (75 mg, 0.449 mmol). Proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije. Prinos 111 mg (78 %). 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.24 (d, 3H), 1.69-1.83 (m, 4H), 2.77-2.83 (m, 4H), 4.25-4.43 (m, 2H), 4.52-4.61 (m, 1 H), 6.63 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.94 (d, 1H).
Primer 95.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-prazol-1-il)propan-2-il)-6,7-dihidro-4H-pirano[3,4-d] izoksazol-3-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je izrađeno korišćenjem postupka Primera 1(d), polazeći od 6,7-dihidro-4H-pirano[3,4-d]izoksazol-3-karboksilne kiseline (0.101 g, 0.598 mmol) i (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (0.12g, 0.460 mmol). Proizvod je prečišćen uz pomoć reverzno fazne flash hromatografije. Prinos 9.50 %.1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.25 (d, 3H), 2.93 (t, 2H), 3.90 (t, 2H), 4.26 (dd, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.50-4.62 (m, 1H), 4.86-4.90 (m, 2H), 6.64 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H).
Primer 96.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1-(6-metilpiridin-2-il)-1H-imidazol-4-karboksamid
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno korišćenjem postupka Primera 1(d), polazeći od (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (220 mg, 0.844 mmol) i 1-(6-metilpiridin-2-il)-1H-imidazol-4-karboksilne kiseline (223 mg, 1.097 mmol). Proizvod je trituriran sa acetonitrilom. Prinos 153 mg (40 %).1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.26 (d, 3H), 1.45 (s, 3H), 2.59 (s, 1H), 4.28-4.45 (m, 2H), 4.55-4.64 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.21 (d, 1H).
Primer 97.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je izrađeno korišćenjem postupka Primera 1(d), polazeći od (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (200 mg, 0.767 mmol) i imidazo[1,2-a]pirimidin-2-karboksilne kiseline (163 mg, 0.997 mmol). Proizvod je trituriran sa acetonitrilom. Prinos 168 mg (54 %). 1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 1.18 (d, 3H), 4.32-4.45 (m, 2H), 4.49-4.56 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.13-7.16 (m, 1H), 7.84 (d, I H), 7.95 (d, 1H), 8.03-8.06 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.67-8.69 (m, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.97-8.99 (m, 1H).
Primer 98.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksamid
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno korišćenjem postupka Primera 1(d), polazeći od (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (200 mg, 0.767 mmol) i 3-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-karboksilne kiseline (180 mg, 0.997 mmol). Proizvod je trituriran sa acetonitrilom. Prinos 217 mg (67 %).1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 1.15 (d, 3H), 4.31-4.44 (m, 2H), 4.47-4.55 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.08 (t, 1H), 8.31 (1H, d), 8.55 (d, 1H).
Primer 99.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-4-hidroksipikolinamid
Jedinjenje iz naslova je izrađeno korišćenjem postupka Primera 1(d), polazeći od 5-hidroksi-2-piridinkarboksilne kiseline (0.139 g, 0.997 mmol) i (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (0.2 g, 0.767 mmol). Proizvod je prečišćen putem rekristalizacije iz etanol/vode. Prinos 22.19 %.1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 1.10 (d, 3H), 4.29-4.49 (m, 3H), 6.95 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.98-8.00 (m, 2H), 8.11-8.13 (m, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.82 (d, 1H).
Primer 100.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo [1,2-a]pirazin-2-karboksamid
a) (S)-terc-butil 2-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ilkarbamoil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-karboksilat
Jedinjenje iz naslova je izrađeno korišćenjem postupka Primera 1(d), polazeći od 7-(tercbutoksikarbonil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksilne kiseline (0.044 g, 0.165 mmol) i (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hloro-benzonitrila (0.033 g, 0.127 mmol). Proizvod je prečišćen uz pomoć flash hromatografije. LC-MS: [M+1] = 510.988.
b) (S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a] pirazin-2-karboksamid, HCl
(S)-terc-butil 2-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ilkarbamoil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-karboksilat (0.029 g, 0.057 mmol) je rastvoren u etanolu (2 ml) i dodat je vodonik hlorid (gas u EtOH) ∼10 % (0.173 ml). Dobijena mešavina je mešana na RT tokom 6 dana, uz dodavanje još vodonik hlorida (gas u EtOH) ∼10 % (0.173 0.173 2 ml) u toku poslednjih nekoliko dana reakcije. Rastvarač je uparen, dodat je etanol (5 ml) i rastvarač je ponovno uparen. Ovo je ponovljeno još jedan put. Proizvod je prečišćen rekristalizacijom iz acetonitrila. LC-MS: [M+1] = 447.332.
c) (S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro imidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-2-karboksamid (23 mg, 0.056 mmol) je rastvoren u metanolu (2 ml). Rastvoru su dodati trietilamin (0.078 ml, 0.561 mmol), formaldehid, 37 tež-% rastvor u vodi (0.067 ml, 0.561 mmol), i natrijum cijanoborohidrid (35.3 mg, 0.561 mmol). Dobijena mešavina je mešana na RT preko noći. Reakciona mešavina je razblažena sa DCM, ekstrahovana je sa rastvorom NaHCO3, a sjedinjene organske faze su osušene sa Na2SO4, filtrirane su i uparene. Proizvod je prečišćen posredstvom aktivacije LC/MS. Prinos 33.6 %.1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.26 (d, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.90 (t, 2H), 3.70 (d, 2H), 4.08 (t, 2H), 4.32 (dd, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.54-4.65 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.06 (s, 1H).
Primer 101.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-etoksi-4-metil-1H-pirazol-5-karboksamid
a) etil 5-etoksi-4-metil-1H-pirazol-3-karboksilat
Rastvor dietil oksalpropionata (9.15 ml, 49.5 mmol) i hidrazin dihidrohlorida (6.23 g, 59.3 mmol) u etanolu (50 ml) je podvrgnut refluksu tokom 1 h. Mešavina je, zatim ohlađena, i dodata je voda (150 ml). Rastvor je neutralisan uz pomoć čvrstog NaHCO3i ekstrahovan je četiri puta sa EtOAc. Organska faza je isprana slanim rastvorom i vodom, osušena je sa Na2SO4i uparena je do suva, čime je dobijeno 7.81 g (80%) jedinjenja iz naslova. LC-MS: [M+1] = 199.22.
b) 5-etoksi-4-metil-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
2 M rastvor natrijum hidroksida (98 ml, 197 mmol) je dodat rastvoru 5-etoksi-4-metil-1H-pirazol-3-karboksilata (7.8 g, 39.4 mmol) u etanolu (70 ml) i THF (30 ml). Reakciona mešavina je podvrgnuta refluksu tokom 3 h, a nakon toga su rastvarači upareni i ostatku je dodata voda (200 ml). Izvršeno je zakiseljavanje do pH 1 sa koncentrovanom HCl i ekstrahovanje, tri puta, sa EtOAc. Precipitat, dobijen prilikom ekstrahovanja, filtriran je i ispran sa EtOAc, a filtrat je uparen do suva, čime je dobijeno 4.2 g (62 %) naslovljenog jedinjenja. LC-MS: [M+1] = 171.17.
c) (S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-3-etoksi-4-metil-1H-pirazol-5-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je izrađeno korišćenjem postupka Primera 1(d), polazeći od 3-etoksi-4-metil-1H-pirazol-5-karboksilne kiseline (0.117 g, 0.690 mmol) i (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (0.15 g, 0.575 mmol). Proizvod je prečišćen posredstvom reverzno fazne flash hromatografije. Prinos 4.21 %.1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 1.16 (d, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.94 (s, 3H), 4.10-4.17 (m, 2H), 4.28-4.33 (m, 2H), 4.37-4.46 (m, 1 H), 6.96 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 12.08 (s, 1H).
Primer 102.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(2-hidroksietil)izoksazol-3-karboksamid
a) Etil 5-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)etil)izoksazol-3-karboksilat
Etil hlorooksimidoacetat (1 g, 6.60 mmol) i 2-(but-3-iniloksi)tetrahidro-2H-piran (3.05 g, 19.80 mmol) su rastvoreni u dietil etru (20 ml). Tri-etilamin (0.668 g, 6.60 mmol) je razblažen sa dietil etrom (10 ml) i dodavan je kap po kap prethodnoj mešavini. Nakon dodavanja, reakciona mešavina je ekstrahovana sa vodom, a organski sloj je osušen uz pomoć Na2SO4, filtriran je i uparen. LC-MS:
[M+1] = 172.17.
b) 5-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)etil)izoksazol-3-karboksilna kiselina
Etil 5-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)etil)izoksazol-3-karboksilat (1.77 g, 6.57 mmol) je rastvoren u THF (20 ml). Dodat je 1 M litijum hidroksid monohidrat (6.57 ml), a dobijena mešavina je mešana na RT tokom 2 h. Tokom istog dana dodato je još 1 M litijum hidroksid monohidrata (ukupno 19.71 ml) i reakciona mešavina je mešana preko noći. THF je uparen, dodata je voda, a pH je podešen do 4 sa rastvorom limunske kiseline. Mešavina je, četiri puta, ekstrahovana sa etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi su osušeni i upareni. LC-MS: [M+1] = 242.24.
b) N-((S)-1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il) oksi)etil)izoksazol-3-karboksamid
Jedinjenje iz naslova je izrađeno korišćenjem postupka Primera 1(d), polazeći od 5-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)etil)izoksazol-3-karboksilne kiseline (0.222 g, 0.921 mmol) i (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (0.2 g, 0.767 mmol). Proizvod je prečišćen uz pomoć reverzno fazne flash hromatografije. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 1.16 (d, 3H), 1.34-1.51 (m, 4H), 1.52-1.69 (m, 2H), 3.06 (t, 2H), 3.37-3.45 (m, 1H), 3.61-3.71 (m, 2H), 3.85-3.93 (m, 1H), 4.28-4.34 (m, 2H), 4.41-4.50 (in, 1H), 4.57-4.61 (m, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.08 (dd, 1H), 8.74 (d, 1H).
d) (S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(2-hidroksietil)izoksazol-3-karboksamid
U rastvor koji sadrži N-((S)-1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)etil)izoksazol-3-karboksamid (0.04 g, 0.083 mmol) i etanol (4 ml), dodat je vodonik hlorid, 10 % u EtOH (0.5 ml, 1.350 mmol). Dobijena mešavina je mešana tokom 2 h na RT. Smeša je uparena, dodato je 2 ml dietil etra i izvršeno je mešanje. Istaloženi proizvod je filtriran i ispran je hladnim heptanom. Proizvod je bio dovoljno čist bez daljih prečišćavanja. Prinos 85 %. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 1.16 (d, 3H), 2.92 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 4.29-4.34 (m, 2H), 4.41-4.50 (m, 1H), 6.51-6.53 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.73 (d, 1H).
Primer 103.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3] oksazin-2-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno korišćenjem postupka Primera 1(d), polazeći od (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (200 mg, 0.767 mmol) i 6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oksazin-2-karboksilne kiseline (168 mg, 0.997 mmol). Proizvod je prečišćen uz pomoć flash hromatografije. Prinos 251 mg (80 %). 1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.21 (d, 3H), 2.27-2.32 (m, 2H), 4.14-4.20 (m, 2H), 4.26-4.43 (m, 4H), 4.51-4.60 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.81-7.84 (m, I H), 8.03 (d, 1H).
Primer 104.
(S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2,4,6,7-tetrahidropirano[4,3-c] pirazol-3-karboksamid
a) (Z)-etil 2-hidroksi-2-(4-okso-2H-piran-3(4H,5H,6H)-iliden)acetat
1 M rastvor litijum bis(trimetilsilil)amida (30.0 ml, 30.0 mmol) i dietil etar (40 ml) su dodati u balon pod atmosferom azota i ohlađeni su do -72 °C pomoću kupatila suvi led/aceton. Tetrahidro-4H-piran-4-on (3 g, 30.0 mmol) je razblažen sa dietil etrom (10 ml) i polagano je dodavan u prethodno ohlađenu mešavinu. Dobijena mešavina je mešana na -70 °C tokom jednog sata. Dodat je dietil oksalat (4.07 ml, 30.0 mmol), koji je razblažen sa dietil etrom (10 ml), reakciona mešavina je ostavljena da se zagreje do RT i mešana je preko noći. Obrazovani žuti precipitat je filtriran, ispran je hladnim dietil etrom i osušen uz pomoć vakuuma na 40 °C.1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 1.16 (d, 3H), 1.92 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.98 (q, 2H), 4.19 (s, 2H).
b) Etil 2,4,6,7-tetrahidropirano[4,3-c]pirazol-3-karboksilat
(Z)-etil 2-hidroksi-2-(4-okso-2H-piran-3(4H,5H,6H)-iliden)acetat (2.5 g, 12.49 mmol) je rastvoren u metanolu (10 ml). Dodat je hidrazin hidrohlorid (2.57 g, 37.5 mmol), a dobijena mešavina je podvrgnuta refluksu tokom jednog sata. Mešavina je ostavljena da se zagreje do RT, a rastvarač je uparen. Ostatak je rastvoren u DCM i ekstrahovan je, dva puta, sa vodom. Organski sloj je osušen uz pomoć Na2SO4, filtriran je i uparen. Proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije.1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 1.27 (d, 3H), 2.70 (t, 2H), 3.81 (t, 2H), 4.24 (q, 2H), 4.69 (s, 2H), 13.40 (bs, 1H).
c) 2,4,6,7-tetrahidropirano[4,3-c]pirazol-3-karboksilna kiselina
Etil 2,4,6,7-tetrahidropirano[4,3-c]pirazol-3-karboksilat (0.97 g, 4.94 mmol) je rastvoren u metanolu (20 ml) i ohlađen je do 0 °C uz pomoć ledenog kupatila. Dodat je 2 M rastvor natrijum hidroksida (4.94 ml, 9.89 mmol) i mešavina je ostavljena da se, uz mešanje, ohladi do RT. Mešavina je mešana tokom 26 h, u toku kog vremena je dodato dodatnih 7 ml 2 M rastvora natrijum hidroksida. Rastvarač je uparen, a pH je podešen do 2 sa 1 M HCl. Obrazovani precipitat je filtriran i ispran vodom. Bela čvrsta masa je osušena uz pomoć vakuuma na 40 °C. 1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 2.69 (t, 2H), 3.81 (t, 2H), 4.68 (s, 2H), 13.09 (bs, 1H).
d) (S)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-2,4,6,7-tetrahidropirano[4,3-c] pirazol-3-karboksamid
Jedinjenje iz naslova je izrađeno korišćenjem postupka Primera 1(d), polazeći od 2,4,6,7-tetrahidropirano[4,3-c]pirazol-3-karboksilne kiseline (0.168 g, 0.997 mmol) i (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (0.2 g, 0.767 mmol). Proizvod je, dva puta, trituriran sa acetonitrilom. Prinos 65.7 %.1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 1.11 (d, 3H), 2.70 (t, 2H), 3.72-3.80 (m, 2H), 4.23-4.46 (m, 3H), 4.56-4.68 (m, 2H), 6:94 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.97-8.00 (m, 2H), 8.07-8.09 (m, 1H), 8.21 (d, 1H).12.98 (s, 1H).
Primer 105.
(S)-3-(1-benzil-1H-imidazol-4-il)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1H-pirazol-5-karboksamid
a) Litijum (Z)-4-(1-benzil-1H-imidazol-4-il)-1-etoksi-1,4-dioksobut-2-en-2-olat
5-acetil-1-benzilimidazol (5 g, 24.97 mmol) je rastvoren u suvom dietil etru (100 ml). Mešavina je ohlađena do -78 °C uz pomoć kupatila suvi led/aceton. Litijum bis(trimetilsilil)amid (27.5 ml, 27.5 mmol) je dodavan kap po kap, i mešavina je mešana na -78 °C tokom 1 h. Dodat je dietil oksalat (4.41 ml, 32.5 mmol), a reakciona mešavina je ostavljena da se zagreje do RT. Dobijena smeša je mešana preko noći na RT. Istaloženi proizvod je filtriran, ispran dietil etrom i osušen.1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ, 1.22 (t, 3H), 4.11 (q, 2H), 5.62 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 7.16-7.31 (m, 5H), 7.49 (d, 1H), 7.89 (d, 1H).
b) Etil 3-(1-benzil-1H-imidazol-4-il)-1H-pirazol-5-karboksilat
U suspenziju koja sadrži litijum (Z)-4-(1-benzil-1H-imidazol-4-il)-1-etoksi-1,4-dioksobut-2-en-2-olat (3.0 g, 9.80 mmol) i etanol (20 ml) dodat je hidrazin dihidrohlorid (1.337 g, 12.74 mmol), a dobijena mešavina je, uz mešanje, podvrgnuta refluksu, tokom 3 h. Smeša je ostavljena da se ohladi do RT i mešavina je uparena. Ostatak je suspendovan u etanolu, izmešan je i filtriran. Precipitat je ispran hladnim etanolom i osušen je uz pomoć vakuuma na 40 °C.1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ, 1.31 (t, 3H), 4.33 (q, 2H), 5.82 (s, 2H), 7.18-7.37 (m, 6H), 8.19 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 14.53 (bs, 1H).
c) 3-(1-benzil-1H-imidazol-4-il)-1H-pirazol-5-karboksilna kiselina
Etil 3-(1-benzil-1H-imidazol-4-il)-1H-pirazol-5-karboksilat (0.5 g, 1.687 mmol) je rastvoren u metanolu (10 ml). Mešavina je ohlađena do 0 °C i dodat je 2 M rastvor natrijum hidroksida (1.687 ml). Reakciona mešavina je ostavljena da se, uz mešanje, zagreje do RT. Mešana je u toku dva dana, tokom kog vremena je dodato još 2 M rastvora natrijum hidroksida (ukupno 3.4 ml). U toku poslednjeg sata mešanje je vršeno na 40 °C. Metanol je uparen i dodata je voda. pH je podešen do 1 sa 1M HCl, čime je izvršena precipitacija proizvoda iz rastvora. Mešavina je filtrirana, a precipitat je ispran vodom i osušen uz pomoć vakuuma na 40°C.1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ, 5.82 (s, 2H), 7.17-7.38 (m, 6H), 8.17 (d, 1H), 9.39 (s, 1H), 14.35 (bs, 1H).
d) (S)-3-(1-benzil-1H-imidazol-4-il)-N-(1-(3-(3-hloro-4-cijanofenil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-1H-pirazol-5-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je izrađeno korišćenjem postupka Primera 1(d), polazeći od 3-(1-benzil-1H-imidazol-4-il)-1H-pirazol-5-karboksilne kiseline (0.268 g, 0.997 mmol) i (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-il)-2-hlorobenzonitrila (0.2g, 0.767 mmol). Proizvod je prečišćen posredstvom flash hromatografije. Prinos 44.9 %.1H-NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.23 (d, 3H), 4.27 (dd, 1H), 4.41 (dd, 1H), 4.53-4.63 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 6.61 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.00-7.05 (m, 2H), 7.28-7.36 (m, 5H), 7.49 (d, 1H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.78 (dd, 1H), 8.03 (s, 1H), 11.75 (bs, 1H).

Claims (3)

  1. Patentni zahtevi 1.Jedinjenje formule
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, u kom je 2- hloro- 4-(1H-pirazol-5-yl)benzonitril.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1, u kom je (S)-4-(1-(2-aminopropil)-1H-pirazol-3-yl)-2-hlorobenzonitril. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20180913A 2009-10-27 2010-10-27 Jedinjenja koja moduliraju androgeni receptor RS57592B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25515909P 2009-10-27 2009-10-27
EP16157716.8A EP3056485B1 (en) 2009-10-27 2010-10-27 Androgen receptor modulating compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57592B1 true RS57592B1 (sr) 2018-11-30

Family

ID=43383475

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180913A RS57592B1 (sr) 2009-10-27 2010-10-27 Jedinjenja koja moduliraju androgeni receptor
RS20241370A RS66289B1 (sr) 2009-10-27 2010-10-27 Jedinjenja koja moduliraju androgeni receptor
RS20140420A RS53469B (sr) 2009-10-27 2010-10-27 Jedinjenja koja moduliraju androgeni receptor
RS20210903A RS62123B1 (sr) 2009-10-27 2010-10-27 Jedinjenja koja moduliraju androgeni receptor

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20241370A RS66289B1 (sr) 2009-10-27 2010-10-27 Jedinjenja koja moduliraju androgeni receptor
RS20140420A RS53469B (sr) 2009-10-27 2010-10-27 Jedinjenja koja moduliraju androgeni receptor
RS20210903A RS62123B1 (sr) 2009-10-27 2010-10-27 Jedinjenja koja moduliraju androgeni receptor

Country Status (37)

Country Link
US (5) US8975254B2 (sr)
EP (5) EP3885340B1 (sr)
JP (1) JP5763083B2 (sr)
KR (2) KR101654529B1 (sr)
CN (2) CN105061313B (sr)
AR (1) AR078793A1 (sr)
AU (1) AU2010311299C1 (sr)
BR (1) BR112012008823B8 (sr)
CA (1) CA2777896C (sr)
CL (1) CL2012000772A1 (sr)
CO (1) CO6531494A2 (sr)
CY (2) CY2020010I1 (sr)
DK (4) DK3369732T3 (sr)
EA (1) EA021170B1 (sr)
ES (4) ES2678073T3 (sr)
FI (1) FI3885340T3 (sr)
GE (1) GEP20166472B (sr)
HR (4) HRP20140919T1 (sr)
HU (4) HUE069657T2 (sr)
IL (2) IL218586A (sr)
LT (4) LT3885340T (sr)
LU (1) LUC00154I2 (sr)
MX (1) MX2012004867A (sr)
MY (1) MY159924A (sr)
NL (1) NL301041I2 (sr)
NO (1) NO2020018I1 (sr)
NZ (1) NZ598747A (sr)
PE (1) PE20121058A1 (sr)
PH (1) PH12012500782A1 (sr)
PL (4) PL3885340T3 (sr)
PT (4) PT3056485T (sr)
RS (4) RS57592B1 (sr)
SI (4) SI2493858T1 (sr)
SM (3) SMT202100480T1 (sr)
UA (1) UA109535C2 (sr)
WO (1) WO2011051540A1 (sr)
ZA (1) ZA201202655B (sr)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2593447B1 (de) * 2010-07-15 2016-08-17 Bayer Intellectual Property GmbH 3-pyridyl-heteroarylcarboxamidverbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
JP5964407B2 (ja) * 2011-04-21 2016-08-03 オリオン コーポレーション アンドロゲン受容体調節カルボキシアミド
EP2574607A1 (en) * 2011-09-06 2013-04-03 F. Hoffmann-La Roche AG PDE10 modulators
ES2668279T3 (es) * 2012-03-15 2018-05-17 Signal Pharmaceuticals, Llc Tratamiento del cáncer con inhibidores de la cinasa TOR
TW201343644A (zh) * 2012-03-23 2013-11-01 Nihon Nohyaku Co Ltd 噻唑羧醯胺衍生物及其使用方法
KR20150023390A (ko) 2012-06-15 2015-03-05 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 분지쇄 알킬 헤테로 방향환 유도체
KR20150046259A (ko) 2012-08-23 2015-04-29 앨리오스 바이오파마 인크. 파라믹소바이러스 바이러스성 감염의 치료용 화합물
CN102952095A (zh) * 2012-10-19 2013-03-06 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种2-羧酸乙酯-5-溴甲基噻唑的合成方法
CA2921294C (en) 2013-08-21 2023-05-16 Alios Biopharma, Inc. Antiviral compounds
WO2015172196A1 (en) * 2014-05-13 2015-11-19 Monash University Heterocyclic compounds and use of same
JP6817962B2 (ja) 2015-01-20 2021-01-20 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドＡｒｖｉｎａｓ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ， Ｉｎｃ． ターゲティングされたアンドロゲン受容体分解のための化合物および方法
US12312316B2 (en) 2015-01-20 2025-05-27 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
HUE058986T2 (hu) 2015-01-30 2022-09-28 Orion Corp Egy karboxamid-származék és annak diasztereomerei stabil kristályformában
MA41614A (fr) * 2015-02-25 2018-01-02 Alios Biopharma Inc Composés antiviraux
MY185488A (en) 2015-04-09 2021-05-19 Orion Corp Process for the preparation of androgen receptor antagonists and intermediates thereof
AU2016264220A1 (en) * 2015-05-18 2018-01-04 Translational Drug Development Llc Heterocyclic compounds as kinase inhibitors
CN107056755B (zh) * 2015-12-07 2019-02-22 苏州信诺维医药科技有限公司 五元杂环酰胺类wnt通路抑制剂
CN107286094A (zh) * 2016-04-12 2017-10-24 常州爱诺新睿医药技术有限公司 一种bay-1841788与药用辅料的固体分散体及其制备方法
HUE053958T2 (hu) * 2016-08-26 2021-08-30 Bayer Consumer Care Ag Androgén receptor antagonista kristályos formái, elõállítási eljárása és alkalmazása
SI3526202T1 (sl) 2016-10-11 2025-04-30 Arvinas Operations, Inc. Spojine in postopki za ciljno razgradnjo androgenskih receptorjev
KR20250065940A (ko) * 2017-03-07 2025-05-13 오리온 코포레이션 결정성 의약품의 제조
CA3068324A1 (en) 2017-06-28 2019-01-03 Bayer Consumer Care Ag Combination of a pi3k-inhibitor with an androgen receptor antagonist
CN116396220A (zh) * 2017-08-09 2023-07-07 杭州领业医药科技有限公司 Odm-201晶型及其制备方法和药物组合物
CN107602471B (zh) * 2017-09-22 2021-04-27 成都恒汇化成医药科技有限公司 一种达罗鲁胺的晶型制备方法
JP2021515040A (ja) * 2018-02-27 2021-06-17 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト ダロルタミドの結晶形態ｉｉ
EP3836933A4 (en) * 2018-08-13 2022-08-10 National Centre for Biological Sciences-TIFR INHIBITORS AGAINST HIV-1-NEF-CD80/CD86 INTERACTIONS FOR THERAPEUTIC INTERVENTIONS
US20210386826A1 (en) 2018-11-05 2021-12-16 Pfizer Inc. Combination for Treating Cancer
SG11202107712SA (en) 2019-01-30 2021-08-30 Aragon Pharmaceuticals Inc Anti-androgens for the treatment of metastatic castration-sensitive prostate cancer
WO2020173457A1 (zh) * 2019-02-27 2020-09-03 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的吡唑类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
AU2020300043B2 (en) 2019-07-02 2025-03-20 Orion Corporation Pharmaceutical composition of darolutamide
CN110590668A (zh) * 2019-07-17 2019-12-20 江苏君若医药有限公司 N-[(1s)-2-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1h-吡唑-1-基]-1-甲基乙基]-5-(1-羟基乙基)- 1h-吡唑-3-甲酰胺的制备方法
KR20220047589A (ko) 2019-08-08 2022-04-18 래크나 리미티드 암 치료 방법
CN111116476A (zh) * 2019-12-27 2020-05-08 武汉九州钰民医药科技有限公司 制备抗肿瘤药物多拉米胺的方法
CN115996918A (zh) 2020-05-09 2023-04-21 阿尔维纳斯运营股份有限公司 制造双官能团化合物的方法、双官能团化合物的超纯形式以及包括所述双官能团化合物的剂型
BR112022022978A2 (pt) 2020-05-11 2022-12-20 Orion Corp Método para a preparação de antagonistas de receptores de androgênio e seus intermediários
CN116322693A (zh) 2020-08-13 2023-06-23 辉瑞公司 组合疗法
CN111978534B (zh) * 2020-09-07 2022-05-31 陕西师范大学 一种含苯并咪唑液晶基元的侧链型液晶离聚物及其制备方法
EP4313034A1 (en) 2021-03-24 2024-02-07 Pfizer Inc. Combination of talazoparib and an anti-androgen for the treatment of ddr gene mutated metastatic castration-sensitive prostate cancer
CN116917292B (zh) * 2021-08-04 2026-04-03 株式会社Lg化学 化合物和包含其的有机发光器件
CN113527208A (zh) * 2021-08-31 2021-10-22 江西金丰药业有限公司 一步法制备2-氯-4-（1h-吡唑-3-基）苯甲腈的方法
CN113861115A (zh) * 2021-09-10 2021-12-31 浙江师范大学 一种吡唑酰胺类衍生物及合成方法和应用
EP4486727B1 (en) 2022-02-28 2026-02-25 Química Sintética, S.A. Crystalline form of darolutamide
JP7805983B2 (ja) 2022-03-22 2026-01-26 アッヴィ・インコーポレイテッド ブルトン型チロシンキナーゼを分解するためのピリミジン
CA3254948A1 (en) 2022-04-07 2023-10-12 Astrazeneca Ab Polytherapy for the treatment of cancer
TWI883565B (zh) 2022-10-02 2025-05-11 美商輝瑞大藥廠 用於治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌之他拉唑帕尼及恩雜魯胺之組合
WO2024121163A1 (en) 2022-12-06 2024-06-13 Cancer Research Technology Limited Combination of 10d1f and an androgen inhibitor for treatment and prevention of cancers
TW202425976A (zh) 2022-12-17 2024-07-01 美商輝瑞大藥廠 用於治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌之他拉唑帕尼及恩雜魯胺之組合
TW202521513A (zh) 2023-08-17 2025-06-01 芬蘭商奧利安公司 雄性素受體拮抗劑及其中間物之製備方法
CN117776973A (zh) * 2023-09-20 2024-03-29 山东特珐曼药业有限公司 一种4-甲酰基-3-甲氧基苯甲腈的制备方法
AU2024392985A1 (en) 2023-12-08 2026-06-04 Arvinas Operations, Inc. Use of androgen receptor degrader for the treatment of spinal and bulbar muscular atrophy
IL330363A (en) 2024-01-03 2026-08-01 Bayer Ag Derolutamide in combination with BRAF and MEK inhibitors for the treatment of melanoma
WO2025229051A1 (en) 2024-05-03 2025-11-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of atr inhibitors in combination with antiandrogen agent
WO2026078615A1 (en) 2024-10-09 2026-04-16 Pfizer Inc. Combination of talazoparib and enzalutamide in the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer
WO2026078619A1 (en) 2024-10-09 2026-04-16 Pfizer Inc. Combination of talazoparib and enzalutamide in the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer
CN121226255B (zh) * 2025-09-25 2026-07-17 安徽益普克医药科技发展有限公司 一种达罗他胺衍生物及其制备方法与用途
CN121673321A (zh) * 2025-12-17 2026-03-17 安徽益普克医药科技发展有限公司 达罗他胺单磷酸酯衍生物

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3372965D1 (en) 1982-07-23 1987-09-17 Ici Plc Amide derivatives
FR2656609B1 (fr) 1989-12-28 1992-03-27 Synthelabo Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
CZ244394A3 (en) 1993-10-08 1995-06-14 Shell Int Research Herbicidal 1,2,4-oxadiazolecarboxylic acids amides, esters or halides
FR2741342B1 (fr) 1995-11-22 1998-02-06 Roussel Uclaf Nouvelles phenylimidazolidines fluorees ou hydroxylees, procede, intermediaires de preparation, application comme medicaments, nouvelle utilisation et compositions pharmaceutiques
WO2000017163A1 (en) 1998-09-22 2000-03-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Cyanophenyl derivatives
KR20040053210A (ko) 2001-11-02 2004-06-23 화이자 프로덕츠 인크. Ｐｄｅ9 억제제를 사용한 인슐린 저항 증후군 및 2형당뇨병의 치료
WO2003057674A1 (en) * 2001-12-28 2003-07-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 4-sulfide / sulfoxide / sulfonyl-1h-pyrazolyl derivative compounds, for use in diseases associated with the 5-ht2c receptor
CA2471754A1 (en) 2001-12-28 2003-07-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Androgen receptor antagonist
AU2002360818A1 (en) * 2001-12-28 2003-07-24 Bayer Pharmaceuticals Corporation 1h-pyrazolyl derivative compounds, for use in diseases associated with the 5-ht2c receptor
US20040180889A1 (en) 2002-03-01 2004-09-16 Pintex Pharmaceuticals, Inc. Pin1-modulating compounds and methods of use thereof
TW200406386A (en) * 2002-06-07 2004-05-01 Novartis Ag Organic compounds
KR20050034732A (ko) * 2002-08-02 2005-04-14 아젠터 디스커버리 리미티드 히스톤 디아세틸라제 억제제로서의 치환된티에닐-히드록사믹산
DE10322108B4 (de) 2003-05-09 2008-12-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Antiandrogene Pyrrolidine mit tumorhemmender Wirksamkeit
US7271188B2 (en) 2003-06-12 2007-09-18 Chugai Seikayu Kabushiki Kaisha Imidazolidine derivatives
AU2004276337B2 (en) 2003-09-24 2009-11-12 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
KR20070106969A (ko) 2004-09-09 2007-11-06 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 신규 이미다졸리딘 유도체 및 그 용도
JP2008007405A (ja) * 2004-12-07 2008-01-17 Takeda Chem Ind Ltd カルボキサミド誘導体
EP1710237A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-11 Bayer CropScience S.A. New heterocyclylethylbenzamide derivatives
NZ564223A (en) 2005-05-13 2011-03-31 Univ California Diarylhydantoin compounds for treating hormone refractory prostate cancer
US7709516B2 (en) 2005-06-17 2010-05-04 Endorecherche, Inc. Helix 12 directed non-steroidal antiandrogens
US20090227571A1 (en) * 2005-07-01 2009-09-10 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen Receptor Modulator Compounds and Methods
GB0518237D0 (en) * 2005-09-07 2005-10-19 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US8629147B2 (en) * 2005-11-03 2014-01-14 Chembridge Corporation Heterocyclic compounds useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory disorders and immunomodulatory disorders
TW200800997A (en) 2006-03-22 2008-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP5205274B2 (ja) 2006-11-22 2013-06-05 日本農薬株式会社 新規なピラゾール誘導体、有害生物防除剤及びその使用方法
WO2008124000A2 (en) * 2007-04-02 2008-10-16 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Thiazole derivatives as androgen receptor modulator compounds
EP2167497A2 (en) 2007-06-29 2010-03-31 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as raf kinase inhibitors
WO2009028543A1 (ja) 2007-08-30 2009-03-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited 置換ピラゾール誘導体
TWI469971B (zh) 2007-10-26 2015-01-21 Univ California 二芳基乙內醯脲類化合物
US20090270361A1 (en) 2008-03-26 2009-10-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted pyrazole derivatives and use thereof
EP2307378A1 (en) * 2008-06-18 2011-04-13 Pfizer Limited Nicotinamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP2754656A1 (en) 2014-07-16
PH12012500782A1 (en) 2016-05-27
WO2011051540A8 (en) 2012-05-24
MX2012004867A (es) 2012-06-08
US8975254B2 (en) 2015-03-10
PT2493858E (pt) 2014-09-03
HUE069657T2 (hu) 2025-04-28
LT3369732T (lt) 2021-06-25
EP3369732A1 (en) 2018-09-05
IL238044A (en) 2016-07-31
EP2493858A1 (en) 2012-09-05
LTC2493858I2 (lt) 2022-03-25
US10711013B2 (en) 2020-07-14
US20170260206A1 (en) 2017-09-14
IL218586A (en) 2015-10-29
EP2493858B1 (en) 2014-07-02
EP3885340A1 (en) 2021-09-29
AU2010311299B2 (en) 2014-07-17
LTPA2020514I1 (lt) 2020-07-27
ZA201202655B (en) 2012-12-27
GEP20166472B (en) 2016-05-10
SI3056485T1 (en) 2018-08-31
CY2020010I2 (el) 2020-11-25
CY2020010I1 (el) 2020-11-25
WO2011051540A9 (en) 2012-06-21
PT3369732T (pt) 2021-07-06
BR112012008823B8 (pt) 2021-05-25
EP3369732B1 (en) 2021-05-26
PL3056485T3 (pl) 2018-12-31
DK3885340T3 (da) 2025-01-06
NZ598747A (en) 2013-06-28
SMT202400534T1 (it) 2025-01-14
CA2777896C (en) 2017-05-23
CN102596910A (zh) 2012-07-18
AU2010311299C1 (en) 2023-02-02
PT3056485T (pt) 2018-07-31
HUE039390T2 (hu) 2018-12-28
NL301041I2 (nl) 2020-09-14
CO6531494A2 (es) 2012-09-28
HK1173442A1 (zh) 2013-05-16
SMT201400138B (it) 2014-11-10
EA201270597A1 (ru) 2012-10-30
HRP20140919T1 (hr) 2014-11-21
AR078793A1 (es) 2011-12-07
IL218586A0 (en) 2012-05-31
LUC00154I2 (sr) 2021-02-17
US20190100536A1 (en) 2019-04-04
EP3885340B1 (en) 2024-11-27
AU2010311299A1 (en) 2012-04-12
US20120225867A1 (en) 2012-09-06
DK3369732T3 (da) 2021-07-26
WO2011051540A1 (en) 2011-05-05
US9657003B2 (en) 2017-05-23
HUE055528T2 (hu) 2021-12-28
DK3056485T3 (en) 2018-07-30
RS62123B1 (sr) 2021-08-31
SI3369732T1 (sl) 2021-08-31
CL2012000772A1 (es) 2012-08-24
PT3885340T (pt) 2024-12-16
SMT202100480T1 (it) 2021-09-14
HUS2000012I1 (hu) 2020-07-28
SI2493858T1 (sl) 2014-10-30
CA2777896A1 (en) 2011-05-05
HRP20241681T1 (hr) 2025-02-28
PE20121058A1 (es) 2012-08-18
BR112012008823A2 (pt) 2019-02-19
EP3056485B1 (en) 2018-05-09
US11046713B2 (en) 2021-06-29
RS66289B1 (sr) 2025-01-31
MY159924A (en) 2017-02-15
PL2493858T3 (pl) 2015-01-30
US10118933B2 (en) 2018-11-06
KR20160105927A (ko) 2016-09-07
CY1124429T1 (el) 2022-07-22
SI3885340T1 (sl) 2025-02-28
CN105061313B (zh) 2017-07-18
KR101654529B1 (ko) 2016-09-06
UA109535C2 (uk) 2015-09-10
EP3056485A1 (en) 2016-08-17
AU2010311299A8 (en) 2012-06-14
HRP20211180T1 (hr) 2021-10-15
NO2020018I1 (no) 2020-06-17
LT3056485T (lt) 2018-07-25
DK2493858T3 (da) 2014-09-08
RS53469B (sr) 2014-12-31
ES2486263T3 (es) 2014-08-18
KR20120102057A (ko) 2012-09-17
EA021170B1 (ru) 2015-04-30
CN105061313A (zh) 2015-11-18
BR112012008823B1 (pt) 2021-01-12
KR101670299B1 (ko) 2016-10-28
LT3885340T (lt) 2024-12-27
JP2013508447A (ja) 2013-03-07
CN102596910B (zh) 2015-11-25
ES2877248T3 (es) 2021-11-16
FI3885340T3 (fi) 2025-02-03
US20200299307A1 (en) 2020-09-24
LUC00154I1 (sr) 2020-05-19
ES2997997T3 (en) 2025-02-18
HRP20181229T1 (hr) 2018-10-05
JP5763083B2 (ja) 2015-08-12
US20150203479A1 (en) 2015-07-23
PL3369732T3 (pl) 2021-12-06
ES2678073T3 (es) 2018-08-08
PL3885340T3 (pl) 2025-03-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK3056485T3 (en) Androgen receptor modulating compounds
AU2012245106B2 (en) Androgen receptor modulating carboxamides
HK1195305B (en) Androgen receptor modulating carboxamides