RS57644B1 - Novi kristalni oblik - Google Patents

Description

Opis

[0001] Predmetni pronalazak odnosi se na novi kristalni oblik Lp-PLA2 inhibitornog jedinjenja N-[1-(2-metoksietil)-piperidin-4-il]-2-[2-(2,3-difluorbenziltio)-4-okso-4H-hinolin-1-il]-N-(4'-trifluormetilbifenil-4-ilmetil)acetamid (ovde takođe označen kao rilapladib), farmaceutske formulacije koje sadrže ovaj kristalni oblik, njihovu upotrebu u terapiji i postupak za dobijanje istog.

Stanje tehnike

[0002] Jedinjenje rilapladib opisano je i dato primerima, na primer, u PCT publikaciji WO02/30904A1, objavljenoj April 18, 2002 i njenim analozim u svetu. Jedinjenja opisana u ovoj prijavi, uključujući rilapladib, su inhibitori enzima Lp-PLA2i očekivano je da kao takvi budu korišćeni u lečenju poremećaja posredovanih aktivnošću Lp-PLA2kao što su ovde opisani poremećaji. Na primer, ovde bolesti mogu da budu povezane sa povećanjim učešćem monocita, makrofaga ili limfocita, sa stvaranjem lizofosfatidilholina i oksidovanih slobodnih masnih kiselina, uz oksidaciju lipida povezanu sa aktivnošću Lp-PLA2, ili sa endotelnom hipertenzijom ili sa endotelnom disfunkcijom. Primeri ovih bolesti uključuju aterosklerozu, dijabetes, hipertenziju, anginu pektoris, reumatoidni artritis, moždnai udar, inflamatorna stanja mozga kao što je Alzheimer-ova bolest, infarkt miokarda, ishemiju, reperfuzionu povredu, sepsu, akutnu inflamaciju, hroničnu inflamaciju, i psorijazu. Drugi poremećaji koji su povezani sa aktivnošću Lp-PLA2opisani su u stanju tehnike. Rilapladib is je trenutno u fazi 2 kliničkih ispitivanja koja se odnose na lečenje Alzheimer-ove bolesti. Videt, npr., ClinicalTrials.gov, Study NCT01428453.

[0003] Pre ovog pronalaska, prepoznata su dva oblik rilapladiba. Kristalni oblik rilapladib je identifikovan i za potrebe identifikacije je nazvan "Oblik 1". Drugi oblik, označen kao "Oblak 2" za potrebe indikacije, manje je definisan. Bez namere za veizvanje bilo kakvog položaja, za Oblik 2 se smatralo da je kanal u koji mogu da se inkorporiraju različii rastvarači. Iako slične u širem smislu i jasno povezane, karakterizacije čvrstog stanja kao što je XRPD i drugi mogu da variraju za proizvode obeležene kao "Oblik 2" zavisno od sastava rastvarača.

[0004] WO02/30904A1, Primer 5 koji se odnosi na dobijanje rilapladiba ne opisuje nastali kristalni oblik, a naročito ne opisuje novi kristalni oblike prema predmetnom pronalasku. Za uzorak pripremljen prema Primeru 5 pomoću XRPD i Ramanove spektroskopije nađeno je da sadrži Oblik 1 i Oblik 2 rilapladiba, bez podataka o granicama detekcije za nobi ovlik prema predmetnom pronalasku.

[0005] Tokom nekoliko eksperimenata, sada je neočekivano otkriveno da se rilapladib može pripremiti kao nov i povoljan kristalni oblik koji se za identifikaciju ovdje naziva kao ”Oblik 3”.

KRATAK OPIS PRONALASKA

[0006] U jednom apsektu, predmetni pronalazak daje kristalni oblik rilapladiba okarakterisan XRPD rešetkom sa uglovima difrakcije (2 teta) barem na položajim 6.2, 7,6, 9,1, 11,2 i 14,3, svaki ± 0,1 stepen.

[0007] Kao naredni aspekt, predmetni pronalazak daje kristalni oblik rilapladiba okarakterisan XRPD rešetkom sa uglovima difrakcije (2 teta) barem na položajim 6,2, 7,6, 9,1, 11,2, 11,7, 12,4, 13,1, 14,0, 14,3, 14,9, 15,3, 16,5, 16,8, 17,5, 17,8, 18,5, 18,9, 19,3, 20,0, 20,6, 21,1 i 22,1, svaki ± 0,1 stepen.

[0008] Kao sledeći aspket, predmetni pronalazak daje kristalni oblik rilapladiba okarakterisan Raman-ovim spektrom koji sadrži pikove barem na položajima 103, 276, 752, 1155, 1336, 1623 i 3075, svaki ± 1 cm<-1>.

[0009] Kao naredni aspekt, predmetni pronalazak daje kristalni oblik rilapladiba okarakterisan Raman-ovim spektrom koji sadrži pikove barem na položajima 3075, 2952, 1623, 1611, 1576, 1528, 1467, 1336, 1288, 1179, 1155, 808 i 103, svaki ± 1 cm<-1>.

[0010] Kao sledeći aspket, predmetni pronalazak daje kristalni oblik rilapladiba okarakterisan Raman-ovim spektrom koji sadrži pikove barem na položajima 103, 159, 186, 276, 519, 524, 613, 628, 694, 736, 752, 766, 776, 808, 820, 1038, 1155, 1179, 1288, 1336, 1467, 1528, 1576, 1611, 1623, 2933, 2952, and 3075, each ± 1 cm<-1>.

[0011] Kao naredni aspekt, predmetni pronalazak daje kristalni oblik rilapladiba okarakterisan tačkom topljenja od 165°C do 185°C, npr., od 170°C do 180°C.

[0012] Kao sledeći aspket, predmetni pronalazak daje kristalni oblik rilapladiba okarakterisan sa IR (npr. ATR-IR) apsorpcionim spektrom, sa pikovima barem u okolini sledećih tealasnih brojeva 2931, 1652, 1621, 1595, 1528, 1494, 1478 1423, 1403, 1327, 1317, 1286, 1237, 1204, 1187, 1166, 1140, 1109, 1066, 1024, 992, 969, 932, 865, 859, 813, 795, 767, 751, 708, i 693, svaki ± 1 talasni broj.

[0013] U narednom aspektu, predmetni pronalazak daje kristalni oblik rilapladiba okarakterisan jednom ili više (tj. , najmanje jednim od) prethodno navedenih XRPD rešetaka i jednim ili više prethodno navedenih Ramanovih spekatara.

[0014] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak daje kristalni oblik rilapladiba okarakterisan jednom ili više prethodno navedenih XRPD rešetaka, jednim ili više prethodno navedenih Ramanovih spekatara i jednom ili više prethodno navedenih tački topljenja.

[0015] U narednom aspektu, predmetni pronalazak daje kristalni oblik rilapladiba okarakterisan jednom ili više prethodno navedenih XRPD rešetaka, jednim ili više prethodno navedenih Ramanovih spekatara i jednom ili više prethodno navedenih tački topljenja, i jednim ili više prethodno navedenih IR spektara.

[0016] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak daje kristalni oblik rilapladiba okarakterisan sa najmanje dve karakteristike, odabrana od XRPD rešetke, Ramanovog spektra, tačke topljenja i IR spektra, pri čemu su osobine kao što je definisano prema jednoj do prethodno navedenih realizacija.

[0017] Kao naredni aspekt, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedan ili više prethodno navedneih kristalnih oblika rilapladiba, ovde označen kao Oblik 3, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija dodatno sadrži drugi oblik rilapladiba.

[0018] U sedećem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje: rilapladib Oblik 3 za upotrebu u terapiji; i upotrebu rilapladiba Oblika 3 za dobijanje leka za lečenje bolesti ili poremećaja koji je posredovan sa Lp-PLA2.

[0019] Kao naredni apsket, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje rilapladiba Oblik 3.

[0020] Ostali aspekti pronalaska biće očigledni u svetlu predmetnog otkrića.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0021]

Slika 1. Primer XRPD rešetke rilapladiba Oblika 3 prema predmetnom pronalasku.

Slika 2. Primer Ramanovog spektra rilapladiba Oblika 3 prema predmetnom pronalasku.

Slika 3. Komparativni - primer XRPD dijagrama rilapladiba Oblik 1.

Slika 4. Komparativni - primer Ramanovog spektra rilapladiba Oblik 1.

Slika 5. Komparativni - primer XRPD dijagrama rilapladiba Oblik 2.

Slika 6. Komparativni – primer Ramanovog psektra rilapladiba Oblik 2.

Slika 7. Primer ATR-IR apsorpcioni spektar rilapladiba Oblik 3 prema predmetnom pronalasku.

Slika 8. Komparativni - primer ATR-IR apsorppcioni spektar rilapladiba Oblik 1.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0022] Jedinjenje N-[1-(2-metoksietil)-piperidin-4-il]-2-[2-(2,3-difluorbenziltio)-4-okso-4H hinolin-1-il]-N-(4'-trifluormetilbifenil-4-ilmetil)acetamid

i postupci njegovog dobijanja i upotrebem opisani su na primer u PCT publikaciji WO02/30904. Jedinjenje je alternativno poznato kao 2-[2-[(2,3-difluorofenil)metilsulfanil]-4-oksohinolin-1-il]-N-[1-(2-metoksietil)piperidin-4-il]-N-[[4-[4-(trifluormetil)fenil]fenil]metil]acetamid (IUPAC naziv) i kao rilapladib (USAN naziv).

[0023] Predmetni pronalazak obezbeđuje novi kristalni oblik rilapladiba, "Oblik 3", koji ispoljava jednu ili više poboljnih farmaceutskih osobina ili drugih prednosti u odnosu na druge oblike rilapladiba (npr., Oblik 1). Na primer, rilapladib Oblik 3 je termodinamički stabilniji od Oblika 1 i Oblika 2. Tako, Oblik 3 rilapladiba je pogodniji za povećanje proizvodnje i za proizvodnju na veliko farmaceutskih proizvoda i umanjuje rizik od konverzije u druge oblike tokom proizvodnje, skladištenja ili upotrebe. Pored dobre stabilnosti, oblik 3 rilapladiba može se dobiti u veoma dobrom prinosu uz smanjenu potrošnju energije. Obli 3 rilapladiba takođe ispoljava veoma dobru hemijsku stabilnost.

[0024] Oblici rilapladiba, uključujući Oblik 3 predmetnog pronalaska, može da bude okaratkerisan i diferenciran primenom brojnih konvenvionalnih analitičkih tehnika, uključujući ali ne isključivo, rendgensku difraktometriju praha (XRPD), Raman-ovu spektroskopiju, infracrvenu (IR) apsorpcionu spektroskopiju i tačku topljenja.

[0025] U narednoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje kristalni oblik rilapladiba okarakterisan sa XRPD dijagramom koji obuhvata difrakcione uglove (2 teta) barem na položajima od 6,2, 7,6, 9,1, 11,2 i 14,3 stepena (, ±0,1 stepen za svaki od prethodno navedenih posebnih pikova).

[0026] U sledećoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje kristalni oblik rilapladiba okarakterisan sa XRPD dijagramom koji obuhvata difrakcione uglove (2 teta) barem na položajima od 6,2, 7,6, 9,1, 11,2, 11,7, 12,4, 13,1, 14,0, 14,3, 14,9, 15,3, 16,5, 16,8, 17,5, 17,8, 18,5, 18,9, 19,3, 20,0, 20,6, 21,1 i 22,1 stepen (±0,1 stepen za svaki od prethodno navedenih posebnih pikova).

[0027] U narednoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje kristalni oblik rilapladiba okarakterisan sa Raman-ovim spektrom koji obuhvata pikove na barem sledeći pozicijama 103, 276, 752, 1155, 1336, 1623 i 3075 cm-1 (±1 cm<-1>za svaki od prethodno navedenih posebnih pikova).

[0028] U sledećoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje kristalni oblik rilapladiba okarakterisan sa Raman-ovim spektrom koji obuhvata značajne pikove barem na sledećim pozicijama 3075, 2952, 1623, 1611, 1576, 1528, 1467, 1336, 1288, 1179, 1155, 808, i 103 cm-1 (±1 cm<-1>za svaki od prethodno navedenih posebnih pikova).

[0029] U narednoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje kristalni oblik rilapladiba okarakterisan sa Raman-ovim spektrom koji obuhvata pikove na barem sledeći pozicijama 103, 159, 186, 276, 519, 524, 613, 628, 694, 736, 752, 766, 776, 808, 820, 1038, 1155, 1179, 1288, 1336, 1467, 1528, 1576, 1611, 1623, 2933, 2952, i 3075 cm-1 (±1 cm<-1>za svaki od prethodno navedenih posebnih pikova).

[0030] U sledećoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje kristalni oblik rilapladiba okarakterisan sa jednim ili više (tj., barem jednim od) prethodno navedenih XRPD dijagrama i jednim ili više prethodno navedenih Raman-ovih spektara.

[0031] U sledećoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje kristalni oblik rilapladiba okarakterisan tačkom topljenja a od 165°C do 185°C, npr., od 168 do 182°C, npr., od 170°C do 180°C.

[0032] U nekim realizacijama, predmetni pronalazak obezbeđuje kristalni oblik rilapladiba okarakterisan sa jednim ili više prethodno navedenih XRPD dijagrama, jednim ili više prethodno navedenih Raman-ovih spektara i jednom ili više navedenih tačaka topljenja.

[0033] U sledećoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje kristalni oblik rilapladiba okarakterisan infracrvenim (IR) apsorpcionim spektrom (npr. ATR-IR) u biti u skladu sa Slikom 7.

[0034] Kao naredna realizacija, predmetni pronalazak obezbeđuje kristalni oblik rilapladiba okarakterisan sa IR (npr. ATR-IR) apsorpcionim spektrom, koji obuhvata karakteristične pikova barem na talasnim brojevima 2931, 1652, 1621, 1595, 1528, 1494, 14781423, 1403, 1327, 1317, 1286, 1237, 1204, 1187, 1166, 1140, 1109, 1066, 1024, 992, 969, 932, 865, 859, 813, 795, 767, 751, 708 i 693 (+/-1 talasnim brojevima jedan u odnosu na drugi od navedenih talasnih brojeva).

[0035] U nekim realizacijama, predmetni pronalazak obezbeđuje kristalni oblik rilapladiba okarakterisan jednim ili više prethodno navedenih XRPD dijagrama, jednim ili vipe navedenih Raman-ovih spekatara, jednom ili više navedenih tačaka topljenja i jednim ili više navedenih IR apsorpcionih spektara.

[0036] Kao što je ovde korišćeno, "Oblik 3 rilapladiba" ili "rilapladib Oblik 3" odnosi se na kristalni rilapladib okarakterisan barem jednim od prethodno navedenih XRPD dijagrama i/ili najmanje jednim od prethodno navedenih Raman-ovih spekatara i/ili najmanje jednom od prethodno navedenih tačaka topljenja i/ili najmanje jednim od prethodno navedenih infracrvenih spektara.

[0037] U pojedinim realizacijama, Oblik 3 rilapladiba je okarakterisan sa najmanje dve karakteristike odabrane od XRPD dijagrama, Raman-ovog spektra, tačke topljenja i IR apsorpcionog spektra, pri čemu su ove karkateristike kao što je definisano prema jednoj od prethodno navedenih realizacija.

[0038] Rendgenski dijagram praha oblika rilapladiba, uključujući Oblik 3, može se odrediti primenom uobičajenih tehnika i opreme koji su poznati prosečnom stručnjaku iz oblasti analitičke hemije i fizičkom karkaterizacijom. U pojedinim realizacijama, kao što je ovde upotrebljeno za dobijanje Slika 1, 3 i 5, XRPD dijagram je dobijen difraktometrom koji je opremljen difrkatovnim snopom grafitnog monohromatora korišćenjem X-radiation Kα bakra.

[0039] Dijagrami dati na Slikama 1, 3 i 5 dobieni su na difraktometru za prah Bruker D8 Advance X-Ray sa Cu anodom (40 kV, 40 mA), sa varijabilnim divergentnim slitom, primarnim i sekundarnim Soller slitovima i pstavljenim senzitivnim detektorom. Podaci su sakupljani u opsegu 2-teta od 2 - 35 stepena sa korakom 2-teta od 0.0145 (vremensko pomeranje: 1 s). Uzorci (blago usitnjeni) upakovani su ležišta koja su rotariala tokom prikupljanja podataka. Na slikama 1, 3 i 5, dati su uglovi 2-teta u stepenima (x-osa) u odnosu na intenzitet pika kao vremensko pomeranje ugla u skeundama (y-osa).

[0040] Dobro je poznato i prihvaćeno od strane prosečnih stručnjaka da korišćeni aparati, vlažnost, temperatura, orijentacija praškatih kristala i drugi parametri uključeni u dobijanje rendgenskog (XRPD) dijagrama praha mogu da uzrokuju variajbilitet u izgledu, intenzitetima i položajima linija u dijagramu. XRPD dijagram koji je "u biti u skladu sa " onim datim na Slici (npr., Slika 1) je XRPD dijagram za koji prosečan stručnjak smatra da predstavlja jedinjenje koje ima isti kristalni oblik kao jedinjenje sa XRPD dijagramamom sa Slike (npr., Slike 1). Gde, XRPD dijagram može da bude identičan onom na Slici (npr., Slici 1) ili verovatnije može da bude u određenoj meri različit. Dati XRPD dijagram ne mora nužno da ima linije ovde datog difrakcionog dijagrama i/ili može da pokaže neznatnu promenu u izgledu, intenzitetu ili pomeranja položaja datih liniha nastalih kao rezultat razlika u uslovima prilikom dobijanja podataka. Prosečan strulnjak može da odredi da li uzorak kristalnog jedinjenja ima isti oblik kao ili odlik različit od, ovde opisanog oblika poređenjem njihovih XRPD dijagrama. Na primer, prosečan stručnjak može da preklopi XRPD dijagram uzorka rilapladiba sa Slikom 1 i primenom stručnosti i znanja iz tehnike, jednostavno odredi da li je XRPD uzorka u biti u skladu sa XRPD dijagramom na Slici 1 i rilapladibom Oblika 3. Ako je XRPD dijagram u biti u skladu sa Slikom 1, Uzorak se može jednostavno i precizno definisati kao da ima isti oblik kao rilapladib Oblik 3. Slično, prosečna strulnjak u oblasti tehnike može da odredi da li je dati difrakcioni ugao (izražen u °2θ) dobijen XRPD dijagramom na istom položaju kao što je tamo dato. Ista tehnika može se primeniti korišćenje Slika 3 i 5 za određivanje da li je dati uzorak Oblik 1 rilapladiba ili Oblik 2 rilapladiba.

[0041] Prosečan stručnjak može lako odrediti prostornu rešetku za XRPD dijagram iz difrakcionih uglova i izvoda radijacije metodama izvođenja koje su poznate u tehnici.

[0042] Raman-ovi sektri oblika rilapladiba, uključujući Oblik 3 rilapladiba, može se odrediti korišćenjem uobičajene opreme i tehnika koje su poznate prosečnom stručnjaku iz oblasti analitičke hemije i fizičke karakteriszacije. U pojedinim realizacijama, kao što je upotrebljeno za dobijanje Slika 2, 4 i 6, dobijen je spekatr primenom FT-Raman –ove spektrometrije pri rezoluciji od 4 cm<-1>.

[0043] Raman-ovi spektri na slikama 2, 4 i 6 dobijeni su korišćenjem Nicolet 960 E.S.P. FT-Raman spektrometras. Podaci su dobijeni pri rezoluciji od 4cm<-1>. Laserska eksitacija izvedena je na 1064nm (što je i svojestveno upotrebi FT-Raman-ovog spektrometra) snage od 400mW. Broje skeniranih snimaka uzorka je 600, korišćenjem detektiora InGaAs i uređaja za razdvajanje snopa CaF2. Uzorak je pripmreljen postavljenjem čvrstog uzorka u stakleni nosač za NMR. Uzorak je rotiran tokom merenja. Raman-ova pomernja u cm<-1>(x-osa) su iscrtana u odnosu na Raman –ov intentzitet (y-osa).

[0044] Snaga (mW) i sakupljen minimalni broj snimaka mogu se podesiti na standardni način kako bi se dobio spektar sličnog kvaliteta onom dato na slikama 2, 4 ili 6. Na primer, ako se primeni veća snaga, može se zahtevati manji broj minimalnih akumulacija skeniranja kako bi se postigao spektar sličnog kvaliteta sa onim navedenim na slikama. Slično tome, ukoliko se koristi niža snaga, može se tražiti veći broj akumulacija s minimalnim skeniranjem za dobijanje spektra sličnog kvaliteta. U nekim realizacijama, spektar će se dobiti pomoću snage 400 mV i minimalno akumuliranih 600 skenova (npr., 1200 skenova).

[0045] Izbor detektora se ne smatra kritičnim za dobijanje spektra pogodnog za upoređivanje sa onim koji je prikazan na Slici 2, 4 ili 6. Kao što je poznato stručnjacima u ovoj oblasti, verovatno će i drugi detektor uticati na intenzitet pikova. Međutim, pozicije pikova bi trebale da ostanu relativno iste. U nekim realizacijama spektar će se dobiti pomoću InGaAs detektora.

[0046] Očekivane su manje razlike u posmatranim pikovima baziranim na specifičnom spektrometru koji je korišćen i parametrima akvizicije. Međutim, ova varijacija ne sme biti veća od ± 1 talasnog broja.

[0047] Raman-ov spektar koji je "u suštini u skladu" sa onim iz prikazane slike (npr., Slika 2) je Raman-ov spektar koji bi prosečna stručnjak smatrao da predstavlja jedinjenje koje poseduje isti kristalni oblik kao jedinjenje koje je dalo Raman-ov spektar te slike (npr. Slika 2). To jest, Raman-ov spektar može biti identičan onom na slici (npr., Slika 2), ili je vjerovatnije nešto malo drugačije. Takav Raman-ov spektar možda ne mora nužno prikazati svaku od linija ovde predstavljenih difrakcionih dijagrama i / ili može pokazati blagu promenu u izgledu, intenzitetu ili promenu položaja navedenih linija usled razlike u uslovima uključenim u dobijanje podataka. Prosečan stručnjak može da odredi da li uzorak kristalnog jedinjenja ima isti oblik kao ili neki drugi oblik od oblika koji je ovde prikazan upoređivanjem njihovih Raman-ovih spektara. Na primer, prosečan stručnjak može da preklopie Raman-ov spektar uzorka rilapladiba sa Slikom 2 i, koristeći stručnost i znanje u stanju tehnike, lako odredi da li je Raman-ov spektar uzorka u suštini u skladu sa Raman-ovim spektrom sa Slike 2 i oblikom 3 rilapladiba. Ako je Raman-ov spektar u suštini u skladu sa Slikom 2, oblik uzorka može se lako i precizno identifikovati kao da ima isti oblik kao i oblik 3 rilapladiba. Slično tome, prosečna stručnjak može da utvrdi da li dati pik dobijen iz Raman-ovog spektra je u približno istoj poziciji kao ovde data vrednost.

[0048] Pošto je određena margina greške u obeležavanju pozicija pikova, poželjna metoda određivanja da li je nepoznati oblik rilapladiba, Oblik 3 rilapladiba, je da prekrije Raman-ov spektar uzorka sa Raman-ovim spektrom sa slike 2. Prosečan stručnjak može da preklopu Raman-ov spektar nepoznatog uzorka rilapladiba, dobijenog korišćenjem ovde opisanih opisanih metoda, na slici 2 i koristeći stručnost i znanje, lako utvrditi da li je Raman-ov spektar nepoznatog uzorka u suštini u skladu sa Slikom 2 i stoga isti oblik kao i oblik 3 rilapladiba. Ista tehnika može se koristiti na slikama 4 i 6 kako bi se utvrdilo da li je određeni uzorak rilapladib Oblik1 ili rilapladib Oblik 2.

[0049] Tačke topljenja su određene konvencionalnim metodama kao što je kapilarna cev i može pokazati opseg iznad kojeg dolazi do potpunog topljenja ili u slučaju jednog broja, tačka topljenja te temperature, /- 1 stepen.

[0050] Utvrđeno je da je tačka topljenja Oblika 3 rilapladiba značajno viša od vrednosti za Oblik 1 rilapladiba. U nekim realizacijama Oblik 3 rilapladiba karakteriše kapilarna

1

tačka topljenja u rasponu od 165° C do 185° C, npr., od 168° C do 182° C, npr. od 170° C do 180° C, npr 175° C. Tačka topljenja u ovom opsegu je indikativna za prisustvo oblika 3. Nasuprot tome, Oblik 1 obezbeđuje tačku topljenja u kapilarnoj cevi u opsegu od oko 110 ° C do oko 125 ° C u zavisnosti od čistoće uzorka (naročito u opsegu od oko 110 ° C do oko 120 ° C, npr. oko 116 ° C do oko 118 ° C). Oblik 2 ima tendenciju da obezbedi sličnu tačku topljenja (u kapilarnoj cevi) u opsegu od oko 110 ° C do oko 125 ° C.

[0051] Metode DSC (diferencijalne skenirajuće kalorimetrije), kao što su poznate u stanju tehnike, takođe mogu biti korišćene za određivanje promene faze ili oblika (npr. topljenje) nakon kontrolisanog zagrevanja. Neki primeri prikazuju temperaturu (e) od početka endotermne aktivnosti sa DSC. Na primer, zavisno od npr. čistoćr uzorka, Oblik 3 može imati DSC početak topljenja u rasponu od 170 ° C do 175 ° C. Nasuprot tome, Oblici 1 i 2 imaju tendenciju da imaju najmanje jedan endotermni DSC početak koji je znatno niži od Oblika 3 (npr., u opsegu od oko 100 do oko 120 ° C).

[0052] Stručnjaci u ovoj oblasti će ceniti da u zavisnosti od sastava određenog uzorka materijal može pokazati drugačiju tačku topljenja ili početak endotermnog procesa, na primer, višu tačku topljenja / početka ili višestruku tačku topljenja / početke uključujući višu tačku topljenja / početka . Jedna ili više drugih postupaka karakterizacije čvrstog stanja, kao što su one koje su ovde obelodanjene, mogu se koristiti za određivanje postojećih oblika.

[0053] IR spektar oblika rilapladiba, na primer, oblika 3 rilapladiba, može se odrediti koristeći konvencionalnu opremu i tehnike poznate stručnjacima u oblasti analitičke hemije i fizičke karakterizacije. IR spektri na slikama 7 i 8 dobijeni su pomoću attenuated total reflectance (ATR) infracrvene spektroskopije u skladu sa USP, General Chapter <197>, Ph.Eur. 2.2.23, i JP General Test 2.25 snimanje spektra od približno 4000cm<-1>do 650 cm<-1>. Talasni broj cm<-1>(x-osa) je iscrtan u odnosu na transmitancu (y-osa).

[0054] Preciznije, IR spektri na slikama 7 i 8 dobijeni su korišćenjem PerkinElmer Spectrum One opremljenog sa PerkinElmer sa Universal Attenuated Total Reflectance (ATR) pod kojim su opremljeni kompozitnim ATR (DATR) kompozitnim dijamantom / cinkom selenidom. Podaci su sakupljeni u rezoluciji od 2 cm<-1>i 16 skeniranja. Uzorak je pripremljen tako što je primljeni uzorak usitnjen pomoću dodatne opreme ATR.

[0055] Očekivane su manje varijacije u posmatranim IR pikovima baziranim na specifičnom spektrometru koji je korišćen i postavljenim parametrima. Međutim, ova varijacija ne sme biti veća od ± 1 talasnog broja.

[0056] IR spektar koji je "u suštini u skladu" sa onom iz prikazane slike (npr., Slika 7) je IR spektar koji bi stručnjak u struci smatrao da predstavlja jedinjenje koje poseduje istu kristalnu formu kao jedinjenje koje je obezbedilo IR spektar te slike (npr., Slika 7). To jest, IR spektar može biti identičan onom na slici (npr., Slika 7), ili je vjerovatnije nešto malo drugačije. Prosečan stučnjak može da utvrdi da li uzorak kristalnog jedinjenja ima isti oblik ili neki drugi oblik kao što je ovde prikazan upoređivanjem njihovih IR spektara. Na primer, prosečan stručnjak može da preklopi IR spektar uzorka rilapladiba sa Slikom 7 i, koristeći stručnost i znanje iz stanja tehnike, lako odredi da li je IR spektar uzorka u suštini u skladu sa IR spektrom sa Slike 7 i oblikom 3 rilapladiba. Ako je IR spektar u suštini u skladu sa onim na Slici 7, oblik uzorka može se lako i precizno identifikovati kao da ima isti oblik kao oblik 3 rilapladiba. Slično tome, prosečan stručnjak može da odredi da li je dati pik dobijen iz IR spektra u približno istog položaja kao ovde date vrednosti. Ista tehnika se može koristiti korišćenjem slike 8 da bi se utvrdilo da li je određeni uzorak rilapladib Oblik 1.

[0057] S obzirom na to da je moguća granica greške u obeležavanju položaja pikova, poželjna metoda određivanja da li je nepoznati oblik rilapladiba, oblik 3 rilapladib je da sa preklopi IR spektar uzorka sa IR spektrom sa slike 7. Prosečan stručnjak može preklopiti IR spektar nepoznatog uzorka rilapladiba, dobijenog korišćenjem ovde opisanih metoda, sa onim na slici 7 i, koristeći stručnost i znanje iz stanju tehnike, lako utvrditi da li je IR spektar nepoznatog uzorka u suštini u skladu sa Slikom 7 i stoga u istom obliku kao i oblik 3 rilapladiba. Ista tehnika može biti upotrebljena koriteći sliku 8 kako bi se utvrdilo da li je određeni uzorak Oblik 1 rilapladiba.

[0058] U nekim realizacijama, Oblik 3 rilapladiba sadrži hidratisanu vodu ne više od 3 tež.% (t / t), u posebnim izvođenjima ne više od 2% t / t, 1,5% t / t, 1% t / t, 0,7% t / t ili ne više od 0,5% t/ t. Kako se ovde koristi, "anhidrovani" se odnosi na sadržaj hidratisane vode od ≤0,5% t/ t. Sadržaj hidratisane vode se može meriti metodom Karla Fišera koja je dobro poznata u struci i opisana je, na primer, u američkoj farmakopeji 1990. godine na stranama 1619-1621 i Evropskoj farmakopeji, drugo izdanje (1992), deo 2 , šesnaesta fascikla na v.3.5-6.1.

[0059] U nekim realizacijama, Oblik 3 je nehigroskopan.

[0060] U nekim realizacijama, Oblik 3 rilapladiba je čistoće najmanje 90 tež. %.

To znači da oblik 3 rilapladiba sadrži manje od 10 tež.% bilo kog drugog jedinjenja i, naročito, sadrži manje od 10 tež.% bilo koji drugi oblik rilapladiba. U konkretnim izvođenjima, forma 3 rilapladiba je čistoće najmanje 95 tež.% čista, najmanje 97% ili čistoće najmanje 99 tež. %. To znači da Oblik 3 rilapladiba sadrži manje od 5 tež. %, 3 tež. % ili 1 tež. % bilo koje drugo jedinjenje, a posebno sadrži manje od 5 tež.%, 3 tež. % ili 1 tež.% bilo koji drugi Oblike rilapladiba. Čistoća se može odrediti korišćenjem konvencionalnih postupaka kao što su poznati u stanju tehnike, npr. tečna hromatografija visokih performansi (HPLC) i postupci kao što su ovde obelodanjeni za identifikaciju oblika u smeši kristalnih formi.

[0061] U nekim izvođenjima, Oblik 3 rilapladiba sadrži ≤ 1 tež.% rastvarača. Procenat rastvarača se lako može odrediti korišćenjem konvencionalnih postupaka kao što su poznati u stanju tehnike, npr. gasna hromatografija. Termogravimetrijska analiza pomoću postupaka poznatih u stanju tehnike može se takođe koristiti za određivanje sadržaja rastvarača ili vode u materijalu, obezbeđujući procenat gubitka težine pri zagrevanju.

[0062] U nekim realizacijama, rilapladib Oblik 3 okarakterisan je sledećim karakteristikama: IR spektar kao što je definisano u zahtevu 1; čistoća od ≥ 97 tež.% (HPLC bazirano bez prisustva vode i rastvarača);ukupni sadržaj rastvarača od ≤ 1 tež.%; i količina hidratisane vode od ≤ 0.5 tež. %. U posebnim realizacijama, tako rilapladib Oblik 3 je dalje okarakterisan XRPD dijagramom kao što je definisano u zahtevu 1 i/ili tačkom topljenja od oko 175°C (np. diferencijalnom skenirajućom kalormiterijom ili "DSC").

[0063] Predmetni pronalazak obuhvata Oblika 3 rilapladib u suštini u čistom obliku i u smeši sa jednim ili više drugih oblika rilapladiba (uključujući, npr., smešu koja sadrži ukupno više od 10 tež.% jednog ili više drugih oblika). Ostali oblici rilapladiba uključuju jedan ili više drugih polimorfa, uključujući, ali bez ograničenja, Oblik 1 i / ili jedan ili više solvata uključujući, ali bez ograničenja, hidrate. Kao što će biti poznato prosečnim stručnjacima, polimorfi mogu biti suštinski anhidrovani ili solvatisani (npr., hidratisani).

[0064] Aditivi Oblika 3 rilapladiba sa drugim oblikom (oblicima) rilapladiba mogu dovesti do maskiranja ili odsustva jednog ili više navedenih difrakcionih pikova rendgenskog dijagrama praha, pikova ramanskog spektra i IR pikova koji su ovde

1

prikazani za Oblik 3 rilapladiba. U oblasti tehnike poznate su metode za analizu takvih aditiva prisutnim u oblicima jedinjenja, kako bi se obezbedila tačna identifikacija prisustva ili odsustva određenog oblika u smeši. Pogodne metode za identifikaciju i / ili kvantifikaciju određenih oblika u smeši su dobro poznate u struci, npr. IR, Raman, SSNMR, bliska IR (NIR), XRPD i ATR-IR. Aditivi mogu takođe rezultirati višestrukim tačkama topljenja; prisustvo tačke topljenja ≥165 ° C je indikativno za prisustvo Oblika 3.

[0065] Procesi za dobijanje Oblika 3 rilapladiba pronalaska takođe su u obuhvaćeni predmetnim pronalaskom.

[0066] U nekim realizacijama, postupak za pripremu Oblika 3 rilapladiba obuhvata:

(a) formiranje smeše rilapladiba u rastvaraču,

(b) kristalizaciju rilapladiba iz smeše, gde kristalisani materijal sadrži Oblik 3 rilapladiba, i

c) izolovanje kristalisanog rilapladiba koji sadrži Oblik 3 rilapladiba.

[0067] U nekim realizacijama, postupak dalje obuhvata zasejavanje smeše rilapladiba i rastvarača sa Oblikom 3 rilapladiba.

[0068] U nekim realizacijama, proces dalje obuhvata korak sušenja izolovanog rilapladiba koji sadrži Oblik 3 rilapladiba.

[0069] U koraku (a), formirajući smešu rilapladiba i rastvarača, u nekim realizacijama rilapladib je oblik različit od Oblika 3, npr. Oblik 1 rilapladiba. U nekim realizacijama, rilapladib je Oblika 3 (na primer, u rekristalizaciji prethodno pripremljenog oblika 3, uključujući i iz drugog oblika kao što je Oblik 1).

[0070] Pogodni rastvarači uključuju acetonitril, THF (tetrahidrofuran), etil acetat, toluen, heptan, aceton, vodeni rastvor etanola, MIBK, DiMAC i njihove smeše. U nekim posebnim realizacijama, rastvarač je ili sadrži MIBK ili smešu MIBK i DiMAC.

[0071] U pojedinim realizacijama, rastvarač je: 1,4-dioksan,1-butanol, 1-propanol, aceton, aceton:voda (1%), aceton:voda (50%), cikloheksan, cikloheksanon, DEGDME (dietilene glikol), dimetiletar, dimetil karbonat, dioksan:voda(1%), DMA (dimetil acetamid), DMSO, EtOAc (etil acetat), EtOAc:cikloheksan (1:2), EtOAc:toluen (1:2), heptan, IPA (izopropil alkohol), IPA:iPrOAc (1:2), IPA:voda (1%), izopropil etar (IPE), izopropil acetat (iPrOAc), MeCN (acetonitril), MeCN:vodar (1%), MEK (metil etil keton), MeOAc (metil acetat), MeOH (metanol), MeOH:voda (1%), MeOH:voda (20%), MeOH:voda (50%), MIBK, MIBK zasišen vodom, MIBK:DMA (8:1), NMP (metil pirolidon), PEG(polietilen glikol) 400,TBME (t-butil metil etar),THF:voda (1%), toluen, voda ili njihove kombinacije.

[0072] U nekim realizacijama, rilapladib se rastvara u rastvaraču. U drugim izvođenjima, smeša rilapladiba / rastvarača je gusta smeša.

[0073] Rastvarač i / ili smeša se mogu zagrejati, npr., kako bi se olakšalo rastvaranje. U nekim realizacijama, rastvarač i / ili smeša su na temperaturi okoline, npr. oko 25 ° C. U drugim realizacijama, rastvarač i / ili smeša su ohlađeni, npr., radi olakšavanja kristalizacije, npr. na temperaturu ispod ambijentalne.

[0074] Korak (b) kristalizacije rilapladiba iz smeše može po izboru da obuhvati hlađenje smeše, npr. hlađenje iznad temperature okoline ili hlađenje od temperature okoline.

[0075]Proces može uključivati zagrevanje i / ili hlađenje, ili temperaturni ciklus rastvarača i / ili smeše, kao što je poznato u tehnikama kristalizacije i rekristalizacije. U različitim realizacijama, Oblik 3 se rekristališe iz jednog ili više gore pomenutih rastvarača pripremanjem guste smeše Oblika 3 rilapladiba u rastvaraču i temperaturnom ciklusu, npr. od oko 0°C do oko 40°C ili 50°C, npr. , oko 2-3 dana (na primer 48-60 sati).

[0076] U nekim realizacijama, korak kristalizacije se izvodi tokom perioda od najmanje oko 12 sati, posebno npr. barem oko 15, 24, 48, 60 ili 72 sata (uključujući oko 12, 15, 24, 48 , 60 i 72 sata).

[0077] Korak (c) izolovanja kristalizovanog rilapladiba može se postići konvencionalnim postupcima kao što je filtracija.

[0078] Sušenje izolovanog materijala može se postići konvencionalnim metodama, kao što je sušenje u vakuumu sa ili bez zagrevanja.

[0079] Predmetni pronalazak obuhvata kombinacije gore opisanih realizacija.

[0080] Rilapladib je inhibitor enzimske lipoprotein-povezane fosfolipase A2 (Lp-PLA2) i kao takav se očekuje da će se koristiti u terapiji. Prema tome, u jednom aspektu ovaj pronalazak obezbeđuje Oblik 3 rilapladiba za terapiju. Bolesti ili poremećaji za koje se može koristiti Oblik 3 rilapladiba uključuju one opisane u WO02/30904A1,

1

WO08/140449, WO2008/141176, WO2012/080497, WO2012/037782, WO2012/075917, WO2012/076435 ili u US objaveljenim patentnim prijavama br. US 2008/0279846 (objavljeno 13. novembra 2008), US2010 / 0239565 (objavljeno 23. septembra 2010) ili US2008 / 0280829 (objavljeno 13. novembra 2008). U nekim realizacijama, Oblik 3 rilapladiba se koristi za lečenje bolesti ili poremećaja odabranih od ateroskleroze, dijabetesa, hipertenzije, angine pektoris, reumatoidnog artritisa, moždanog udara, inflamatornih stanja mozga kao što je Alchajmerova bolest, infarkt miokarda, ishemija, povreda reperfuzije, sepsa , akutna upala, hronična upala, psorijaza, dijabetička retinopatija, dijabetički makularni edem, vaskularna demencija, multipla skleroza i ulkusi kože.

[0081] Obelodanjivanje prema tome obuhvata postupak za lečenje poremećaja ili bolesti koje je posredovano od strane Lp-PLA2 u subjektu kojem je to portrebno, a obuhvata davanje subjektu kojem je to potrebno efikasne količine Oblika 3 rilapladiba ili njegove kompozicije.

[0082] U nekim realizacijama poremećaj ili bolest koja je posredovana sa Lp-PLA2 odabrana je od ateroskleroze, dijabetesa, hipertenzije, angine pektoris, reumatoidnog artritisa, moždanog udara, inflamatornih stanja mozga, kao što je Alzheimerova bolest, infarkt miokarda, ishemija, reperfuziona povreda, sepsa, akutna zapaljenja, hronična upala, psorijaza, dijabetička retinopatija, dijabetički makularni edem, vaskularna demencija, multiple skleroza i ulkusi kože. U određenim realizacijama, poremećaj ili bolest je Alchajmerova bolest.

[0083] U nekim realizacijama postupaka administriranja/davanja, subjekt je sisar, npr. čovek.

[0084] Metode administriranja uključuju davanje efikasne količine Oblika 3 rilapladiba (uključujući i kao farmaceutsku kompoziciju koja sadrži Oblik 3 rilapladiba) u različita vremena tokom terapije. Oblik 3 rilapladiba se može primeniti u kombinovanoj terapiji sa jednim ili više drugih farmaceutskih aktivnih sredstava kao zasebno davanje farmaceutski aktivnih sredstava i / ili kao administracija sa najmanje jednim drugim farmaceutskim aktivnim agensom kao kombinacijom doznog oblika. Postupci pronalaska uključuju sve poznate režime terapijskog lečenja.

[0085] Kao što je ovde upotrebljen, "tretman", "lečenje" i slično uključuje profilaksiju i odnosi se na poboljšanje ili ublažavanje navedenog stanja, eliminisanje ili smanjenje jednog ili više simptoma stanja, usporavanje ili eliminisanje početka ili progresije stanja,

1

i sprečavanje ili odlaganje ponovljanje stanja kod prethodno obolelog ili dijagnoziranog subjekta. Profilaksa (prevencija ili odlaganje početka stanja) obično se postiže primenom leka na isti ili sličan način kao i kod subjekta sa razvijenom bolešću ili stanjem.

[0086] "Efikasna količina" označava količinu lekovite supstance (tj. Rilapladib Oblik 3, opciono u kombinaciji sa drugim farmaceutskim agensima uključujući i druge oblike rilapladiba) koja izaziva željeni biološki ili medicinski odgovor kod subjekta koji se traži, na primer, od strane istraživača ili kliničkog lekara. Takav odgovor uključuje ublažavanje simptoma stanja koje se tretiraju, poboljšavaju ili ublažavaju navedeno stanje, eliminišu ili smanjuju jedno ili više simptoma stanja, usporavaju ili eliminišu početak ili napredovanje stanja, sprečavaju ili odlažu ponovnu pojavu stanja u prethodno pogođenom ili dijagnoziranom subjektu i / ili sprečavanju ili odlaganju početka stanja koji se tretira.

[0087] Realizacija predmetnog pronalaska obuhvata davanje Oblika 3 rilapladiba ili farmaceutskog preparata koji sadrži isti u kombinovanoj terapiji.

[0088] Realizacija pronalaska obuhvata davanje Oblika 3 rilapladiba ili farmaceutske kompozicije koja sadrži isti u kombinovanoj terapiji sa jednim ili više dodatnih farmaceutskih sredstava za lečenje gore navedenih bolesti ili poremećaja. Takvi dodatni agensi uključuju bilo koji od ovde opisanih agenasa.

[0089] Neke realizacije pronalaska obuhvataju primenu Oblika 3 rilapladiba ili farmaceutske kompozicije koje sadrže isti u kombinovanoj terapiji sa jednim ili više dodatnih sredstava odabranih od anti-hiperlipidemika, anti-aterosklerotika, anti-dijabetika, anti-anginalitika, antiinflamatornih, ili anti-hipertenzijskog agensa ili agensa za snižavanje Lp (a). Primeri navedenog uključuju inhibitore sinteze holesterola kao što su statini, antioksidansi kao što su probucol, insulinski senzitajzeri, antagonisti kalcijumovih kanala, antiinflamatorni lekovi kao što su NSAID i inhibitori Lp-PLA2. Primeri sredstava za snižavanje Lp (a) uključuju aminofosfonate opisane u WO 97/02037, WO 98/28310, WO 98/28311 and WO 98/28312 (Symphar SA and SmithKline Beecham). Statini uključuju atorvastatin, simvastatin, pravastatin, cerivastatin, fluvastatin, lovastatin i rosuvastatin. Primeri anti-dijabetičkih sredstava i insulinskih senzitajzera aktivatora PPARgama, npr., G1262570 (GlakoSmithKline) i klase glitazona, kao što su rosiglitazon (AVANDIA, GlakoSmithKline), troglitazon i pioglitazon. Primeri inhibitora Lp-PLA2obuhvataju one opisane u gore pomenutim WO02/30904, WO08/140449, WO2008/141176, WO2012/080497, WO2012/037782, WO2012/075917, WO2012/076435, US

1

2008/0279846, US2010/0239565 i US2008/0280829; drugi dodatni agensi koji se mogu koristiti u kombinaciji sa Oblikom 3 rilapladiba su bilo koje od sredstava koja su otkrivena u jednoj od ovih publikacija za kombinovanu upotrebu sa Lp-PLA2inhibitorom.

[0090] Neke realizacije pronalaska obuhvataju primenu Oblika 3 rilapladiba ili farmaceutskog preparata koji sadrži isti u kombinovanoj terapiji sa jednim ili više dodatnih sredstava za lečenje Alchajmerove bolesti uključujući sredstva koja su izabrana od inhibitora acetilholinesteraze, antagonista receptora NMDA i njihovih kombinacija. Posebni primeri takvih agenasa uključuju takrin, donepezil (npr., ARICEPT), rivastigmin (npr., EXELON i EXELON PATCH), galantamin (npr., RAZADINE) i memantin (npr. AKATINOL, AXURA, EBIKSA / ABIXA, MEMOX i NAMENDA).

[0091] Neke realizacije pronalaska obuhvataju primenu Oblika 3 rilapladiba ili farmaceutske kompozicije koje sadrže isti u kombinovanoj terapiji sa jednim ili više drugih oblika rilapladiba, za bilo koju upotrebu Oblika 3 rilapladiba koji je ovde opisan.

[0092] Kombinovana terapija uključuje istovremenu primenu Oblika 3 rilapladiba i drugog farmaceutskog agensa, sekvencijalno davanje Oblika 3 rilapladiba i drugog farmaceutskog agensa, davanje kompozicije koja sadrži Oblik 3 rilapladiba i drugog farmaceutskog agensa ili istovremenu primenu posebnih kompozicija koje sadrže Oblik 3 rilapladiba i drugi farmaceutski agens.

[0093] Kad se kombinuju u istoj formulaciji, biće požljeno da dva (ili više) farmaceutska jedinjenja moraju biti stabilna i kompatibilna jedno sa drugim i sa drugim komponentama formulacije i mogu se formulisati zajedno za primenu. Kada se zasebno formulišu, mogu se obezbediti u bilo kojoj pogodnoj formulaciji, na način koji je poznat za takva jedinjenja u tehnici.

[0094] Kada se Oblik 3 rilapladiba koristi u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensom, doza svakog jedinjenja može se razlikovati od slučaja kada se jedinjenja koriste sama. Odgovarajuće doze će dobro ceniti prosečni stručnjaci.

[0095] Pronalazak obuhvata upotrebu Oblika 3 rilapladiba za pripremu farmaceutske kompozicije za tretiranje pomenutih bolesti ili poremećaja kod subjekta kojem je to potrebno, pri čemu kompozicija sadrži Oblik 3 rilapladiba i farmaceutski prihvatljiv nosač (npr., u obliku smeše).

[0096] Pronalazak dalje obuhvata upotrebu Oblika 3 rilapladiba kao aktivne terapeutske supstance, naročito u lečenju jedne ili više pomenutih bolesti ili poremećaja.

1

[0097] U drugom aspektu, pronalazak obuhvata upotrebu Oblika 3 rilapladiba u proizvodnji medikamenta/leka za upotrebu u lečenju jedne ili više prethodno pomenutih bolesti ili poremećaja.

[0098] Oblik 3 rilapladiba (uključujući njegovu farmaceutsku kompoziciju) može se primenjivati okularno, oralno, nazalno, transdermalno, topikalno sa ili bez okluzije, intravenski (bolus i infuzija) ili injekcijom (intraperitonealno, subkutano, intramuskularno, intratumoralno ili parenteralno.

[0099] "Farmaceutski prihvatljiv nosač" označava jedno ili više jedinjenja i / ili kompozicije koji su dovoljne čistoće i kvaliteta za upotrebu u formulaciji lekovite supstance koja, kada se adekvatno administrira čoveku, ne proizvodi neželjenu reakciju, i koji se koriste kao nosač za lekovitu supstancu (npr., Oblika 3 rilapladiba).

[0100] Pronalazak dalje obuhvata postupak za proizvodnju farmaceutske kompozicije koja sadrži kombinovanje (npr. mešanje) Oblika 3 rilapladiba i farmaceutski prihvatljivog nosača; i uključuje one farmaceutske kompozicije koje proizilaze iz takvog procesa, gde proces obuhvata konvencionalne farmaceutske tehnike. Na primer, Oblik 3 rilapladiba može biti samletni na veličinu nanočestica pre formulacije. Oblik 3 ailapladiba takođe može biti pripremljen mlevenjem, mikronizacijom ili drugim metodama smanjenja veličine čestica poznatih u stanju tehnike. Takve metode uključuju, ali nisu ograničene na one opisane u U.S. Pat. br. 4,826,689, 5,145,684, 5,298,262, 5,302,401, 5,336,507, 5,340,564, 5,346,702, 5,352,459, 5,354,560, 5,384,124, 5,429,824, 5,503,723, 5,510,118, 5,518,187, 5,518,738, 5,534,270, 5,536,508, 5,552,160, 5,560,931, 5,560,932, 5,565,188, 5,569,448, 5,571,536, 5,573,783, 5,580,579, 5,585,108, 5,587,143, 5,591,456, 5,622,938, 5,662,883, 5,665,331, 5,718,919, 5,747,001, PCT prijavama WO 93/25190, WO 96/24336 i WO 98/35666. Farmaceutske kompozicije pronalaska mogu se pripremiti korišćenjem tehnika i postupaka poznatih prosečnim stručnjacima. Neke od metoda koji se obično koriste u tehnici opisane su u Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Compani). Primeri farmaceutski prihvatljivih nosača i farmaceutskih kompozicija pogodnih za upotrebu u predmetnom pronalasku obuhvataju nosače i kompozicije otkrivene u gore pomenutim WO02/30904A1, WO2008/141176, WO08/140449, WO2012/080497, WO2012/037782, WO2012/075917, WO2012/076435, US 2008/0279846, US2010/0239565 i US2008/0280829.

1

[0101] Farmaceutske kompozicije prema pronalasku obuhvataju okularne, oralne, nazalne, transdermalne, topikalne sa ili bez okluzije, intravenske (bolus i infuzija), i injekcije (intraperitonealno, subkutano, intramuskularno, intratumoralno ili parenteralno). Kompozicija može biti u jedinici za doziranje, kao što je tableta, pilula, kapsula, prah, granule, lipozom, jonoizmenjivačka smola, sterilni okularni rastvor ili sistemi koji su podložni faznom prelazu (kao što su kontaktna sočiva i slično sa trenutnim oslobađanjem ili produženim oslobađanjem), parenteralni rastvor ili suspenzija, aerosolni ili tečni sprej, kapljice, ampule, auto-injektorni uređaj , supozitorije ili topikalni rastvor, masti, transdermalni flaster ili drugi transdermalni vehikulum; za administraciju okularno, oralno, intranazalno, sublingvalno, parenteralno, topično, rektalno, ili udisanjem ili insuflacijom.

[0102] Kompozicije prema predmetnom pronalasku pogodne za oralnu primenu uključuju čvrste oblike kao što su pilule, tablete, kaplete, kapsule (od kojih svaki uključuje trenutno otpuštanje, vremensko oslobađanje i formulacije sa produženim oslobađanjem), granule i prahove; i tečne oblike kao što su rastvori, sirupi, eliksiri, emulzije i suspenzije. Oblici koji su korisni za okularnu administraciju uključuju sterilne rastvore ili sisteme koji su podložni fanznom prelazu. Oblici korisni za parenteralnu administraciju uključuju sterilne rastvore, emulzije i suspenzije.

[0103] Dozni oblik koji sadrži farmaceutsku kompoziciju prema pronalasku sadrži efektivnu količinu lekovite supstance (Oblik 3 rilapladiba i opciono, jedno ili više drugih farmaceutskih aktivnih sredstava, na primer kako je ovde opisano) neophodne za obezbeđivanje terapeutskog i / ili profilaktičkog efekta.

[0104] U nekim realizacijama, kompozicija koja se adminsitrira je u obliku jedinične doze, kao što je tableta ili kapsula. Svaka dozna jedinica za oralnu primenu može sadržati npr. od oko 1 do oko 500 mg (npr. oko 250 mg) (i za parenteralnu primenu od oko 0,1 do oko 25 mg) Oblika 3 rilapladiba. Dnevni režim doziranja za odraslog pacijenta može biti, na primer, oralna doza od oko 1 mg do oko 1000 mg, npr. oralna doza od oko 1 mg do oko 500 mg, npr. oko 250 mg ili intravenak, subkutana ili intramuskularna doza između oko 0,1 mg i oko 100 mg, npr od oko 0,1 mg do oko 25 mg, Oblika 3 rilapladiba, pri čemu se jedinjenje administrira 1 do 4 puta dnevno. Odgovarajuće jedinjenje će se primenjivati tokom perioda kontinualne terapije, na primer, tokom nedelju dana ili duže. Biće shvaćeno da u gore navedenim dozama, "oko" uključuje specifično navedene doze.

2

[0105] Doze će se razlikovati u zavisnosti od faktora povezanih sa određenim pacijentom koji se leči (npr. starost, težina, režim shrane i vreme primene), težina stanja koja se tretira, upotrebljeno jedinjenje/jedinjenja, način primene i jačina preparata.

[0106] Oralna kompozicija je poželjno formulisana sa farmaceutski prihvatljivim nosačem kao homogena kompozicija, pri čemu je farmaceutska supstanca (Oblik 3 rilapladiba i bilo koje drugo farmaceutski aktivno sredstvo po izboru) raspoređena ravnomerno kroz smešu, koja se lako može podeliti u dozne jedinice koje sadrže jednake količine lekovite supstance. Farmaceutski prihvatljiv nosač može da obuhvati jedno ili više jedinjenja poznatih u tehnici za oralne farmaceutske dozne oblike, uključujući na primer skrob, šećer (npr. prirodni šećeri, npr. glukoza i beta-laktoza), kukuruzni zaslađivači, razređivači (npr. voda) sredstva za granulaciju, lubrikante, glidante, sredstva za vezivanje, sredstva za dezintegraciju, želatin, metil celulozu, agar, bentonit, ekscipijense (npr. voda, glikoli, ulja, alkoholi, sredstva za aromatizaciju, konzervansi, sredstva za bojenje i sirup) konvencionalne sastoje za tabletiranje (npr. kukuruzni skrob, laktoza, saharoza, sorbitol, talk, stearinska kiselina, magnezijum stearat, dikalcijum fosfat i bilo koja od različitih guma, uključujući prirodne i sintetičke gume (npr. akacija i tragakant).

[0107] Tablete i kapsule predstavljaju pogodan oblik za jediničnu oralnu dozu. Tablete mogu biti obložene šećerom ili filmom obložene primenom standardnih tehnika. Tablete takođe mogu biti onložene ili drugačije formulisane kako bi se obezbedilo produženo, terapeutsko dejstvo sa kontrolisanim oslobađanjem. Dozni oblik može sadržati unutrašnju dozu i spoljnu komponentu doze, pri čemu je spoljna komponenta u obliku omotača preko unutrašnje komponente. Dve komponente mogu dalje biti odvojene slojem koji je otporan na razlaganje u želucu (kao što je enterični sloj) i dozvoljava unutrašnjoj komponenti da intaktna prođe u duodenum ili sloj koji odlaže ili potpomaže oslobađanje. Mogu se koristiti različiti enterični i ne-enterični slojevi ili materijali za oblaganje (kao što su polimerne kiseline, šelak, acetil alkohol i acetat celuloze ili njihove kombinacije).

[0108] U nekim realizacijama oralni dozni oblik je tableta. Odgovarajući aditivi u takvoj tableti mogu da sadrže razblaživače (takođe poznate prosečnom stručnjaku kao punioci) kao što su mikrokristalna celuloza, manitol, laktoza (npr. anhidrovana laktoza, laktoza monohidrat i njihove smeše), kalcijum karbonat, magnezijum karbonat, dikalcijum fosfat ili njihove smeše; vezivna sredstva kao što je hidroksipropilmetilceluloza (takođe poznata i kao hipromeloza), hidroksipropil-celuloza, polivinilpirolidon, pre-želatinizirani skrob ili guma akacija ili njihove smeše; dezintegranti kao što su mikrokristalna celuloza (npr. kao razređivač i dezintegrator), umreženi polivinilpirolidon, skrobni natrijum glikolat, natrijum kromoskalozni ili njihove smeše; lubrikanti, kao što su magnezijum stearat ili stearinska kiselina, glidanti ili sredstva za protočnost, kao što su anhidrovani silicijum dioksid, talk ili skrob i stabilizatori kao što je poloksamer, anhidrovani amorfni silicijum dioksid, sredstvo za bojenje, arome itd. U pojedinim realizacijama, tableta sadrži razblaživač, vezivno sredstvo, lubrikant i dezintegrant, na primer laktozu kao razblaživač, vezivno sredstvo (na primer, hidroksipropilmetilceluloza), magnezijum stearat kao lubrikant, natrijum kroskarmelozu kao dezintegrant i mikrokristalnu celulozu kao razređivač i / ili dezintegrant. Tableta može da bude po izboru obložena, npr. sa jednim ili više filmova, oblogom za jezgro ili gastro-rezistentnom oblogom.

[0109] Rastvarač može biti prisutan u opsegu od 10 do 80 tež. % po težini jezgra tablete.Lubrikant može biti prisutan u rasponu od 0,25 do 2 tež. % jezgra. Dezintegrans može biti prisutan u rasponu od 1 do 10 tež.% jezgra. Mikrokristalna celuloza, ako je prisutna, može biti prisutna u rasponu od 10 do 80 tež.% jezgra.

[0110] U nekim realizacijama, jezgro tablete sadrži mikrokristalnu celulozu, laktozu monohidrat, hipromelozu, natrijum kroskarmelozu i magnezijum stearat. U nekim realizacijama, tableta je obložena film oblogom, na primer, sadrži pogodan polimer, plastifikator i po izboru pigment, kao što je OPADRY serija sredstava za oblaganje. U nekim realizacijama film obloga sadrži hipromelozu, polietilen glikol (npr., PEG400) i titan dioksid, na primer, OPADRY OY-S-28876.

[0111] Za okularnu administraciju, farmaceutska kompozicija je poželjno u obliku oftalmološkog sastava. Oftalmološke kompozicije su adekvatno formulisane kao formulacije za oči i popunjene u odgovarajuće kontejnere kako bi se olakšalo davanje u oči, na primer kapaljka sa odgovarajućom pipetom. Poželjno je da su kompozicije sterilne i bazirane na vodi, koristeći prečišćenu vodu. Osim Oblika 3 rilapladiba, oftalmološka kompozicija može da sadrži jedan ili više: a) surfaktanta; b) sredstvo za zgušnjavanje; c) antioksidans; d) druge ekscipijense kao što su alkohol, izotonični agens, pufer, konzervans i / ili sredstvo za kontrolu pH. PH oftalmološke kompozicije je poželjno u rasponu od 4 do 8. Oftalmološke kompozicije su takođe pogodno formulisane kao mast.

[0112] Bez daljeg razjašnjenja, pretpostavlja se da prosečan stručnjak može, koristeći prethodni opis, iskoristiti ovaj pronalazak u najvećoj mjeri.

[0113] Skraćenice se koriste u sledećim primerima i u opisu. Ako nije drugačije naznačeno, sledeće skraćenice su definisane kako je navedeno:

2

[0114] Ostale skraćenice koje su ovde korišćene imaju svoja uobičajena značenja.

Prime 1-Komparativni- dobijanje Oblika 1 rilapladiba

(a) Dobijanje rilapladiba prema cGMP (aktuelne dobre kliničke prioizvođačke prakse)

[0115] Za dobijanje [2-(2,3-difluorbenziltio)-4-okso-4H-hinolin-1-il]sirćetne kiseline i N-(1-(2-metoksietil)piperidin-4-il)-4-(4-trifluormetilfenil)benzilamina videti, npr. WO02/30904.

[0116] [2-(2,3-difluorbenziltio)-4-okso-4H-hinolin-1-il]sirćetna kiselina (54.0g, 0.15 mol), N-(1-(2-metoksietil)piperidin-4-il)-4-(4-trifluormetilfenil)benzilamin (58.6 g, 0.15mol, 1.0 ekv.) i dihlormetan (MDC) (900ml) dodati su balon od 3L sa okruglim dnom uz mešanje pod azotom. Dodati su trietil amin (56.4 ml, 41.0g, 0.4 mol, 2.7 ekv.) i TBTU (O-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronium tetrafluorborat) (52.7 g, 0.16 mol, 1.1 ekv.) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon približno 15 minuta dobijen je rastvor crvene boje. Nakon oko 2 sata smeši je dodat 2M vodeni rastvor HCl (500 ml) i ostavljena da se meša 10 minuta. Pažljivo je dodat 2M vodeni rastvor NaOH (600 ml) uz hlađenje u kupatilu. Organski sloj je odvojen i ispran vodom (500 ml) (razdvajanje je sporo). Rastvor MDC je osušena iznad natrijum sulfata (100 g), profiltriran i ostatak je ispran sa MDC (100ml). Uparavanjem je dobijeno crveno ulje (130g). Ovo je rastvoreno u etil acetati (500 ml) i profiltrirano u balon od 2L sa okruglim dnom. Dodat je heptan (500 ml) i smeša je mešana još 1 sat na sobnoj temperaturi. Posle 1 sata na 0-5°C proizvod je profiltriran i ostatak je ispran sa MDC (100 ml). Razdvajanjem je dobijeno crveno ulje (130 g). Ono je rastvoreno u etil acetatu (500 ml) i profiltrirano u balon od 2L sa okruglim dnom. Dodat je heptan (500 ml) i smeša je ostavljena da se meša 1 sat na sobnoj temperaturi. Posle 1 sata na 0-5°C proizvod je profiltriran i ispran heptanom (100ml). Sušenjem u vakuum sušnici na 35°C preko noći dobijen je čvrsti ostatak svetlo ružičaste boje (89 g, 81%). HPLC je pokazala da je 98.46% rilapladib; ukupne nečistoće 1.54%; največa nečistoća iznosi 0.47% (Kolona: 50 x 2.1 mm XTerra MS C183.5 um, temp. komlona:40°C, Eluent A:0.1% v/v TFA (trifluorsirćetna kiselina) u H2O, Eluent B:0.1% v/v TFA in MeCN, Brzina protoka 0.25 mL min-1, Gradijent: 15-40% B tokom 15 min; 20 min @ 40%B, 40-90% B tokom 15 min, 90-15%B tokom 1 min; 9 min re-ekvilibracija, Priprema

2

uzorka:<∼>0.3 mg u 1.0 mL MeCN 1.0 mL H2O, Inj. Zapr.:10 uL, Detekcija: UV at 254 nm).

(b) Rekristalizacija rilapladiba priipremljenog u prethodnom koraku (a) , prema cGMP

[0117] Rilapladib iz koraka (a) (85g) rastvoren je etil acetati (375 ml) uz zagrevanje i rastvor je profiltriran na Bihnerovom levku. Rastvor je prebačen u balon od 2L i ispran u etil acetatu (50ml). Dodat je heptan (425 ml) i smeša je zagevana na 70°C. Nije dobijen bistar rastvor tako da je dodato još etil acetata (75 ml, zatim 100 ml) sve do dobijanja rastvora. Rastvor je ohlađen na 40°C i dodato je jedinjenje za inicijaciju kristalizacije (dodat je rilapladib pripremljen u pretnodnom koraku (a), 100mg). Smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu tokom približno 1 sata, zatim mešana na 0-5°C tokom 1 sata. Proizvod je profiltriran, ispran sa 1:1 smešom etil acetata:heptan (100 ml) i osušen preko noći u vakuum sušnici na 40°C.<1>H NMR je pokazao da je zaostalo nešto heptana; HPLC je pokazao 99.23% rilapladiba; ukupne nečistoće 0.77%; velike nečistoće 0.26% (HPLC uslovi kao za korak (a)). Nakon sušenja tokom još jeden noći NMR je pokazao da nema prisustva heptana. Proizvod rilapladib (76.2g, 90%) je analiziran i nađeno je da je konzistentan sa Oblikom 1 rilapladiba.

(c) Dobijanje rilapladiba prema cGMP

[0118] [2-(2,3-difluorbenziltio)-4-okso-4H-hinolin-1-il]sirćetna kiselina (70.0g, 0.193 mol), N-(1-(2-metoksietil)piperidin-4-il)-4-(4-trifluormetilfenil)benzilamin (76.0 g, 0.193mol) i dihlormetan (MDC) (1.15L) su dodati u balon od 3L sa okruglim dnom uz mešanje pod azotom. Trietilamin (72.9ml, 52.9 g, 0.523 mol, 2.7 ekv.) i TBTU (68.4 g, 0.213 mol, 1.1 ekv.) su dodati i smeša je mešana na ambijentalnoj temperaturi jedan sat. Jedna kap reakcione smeše je rastvorena u 5 ml metanola i analizirana sa HPLC, koja je pokazala 71% rilapladiba (Kolona- symmetry C8, 5µm, 3.9x150 mm; protok - 1 ml/min; Temp - ambijenta; talasna dužina - 254 nm; Gradijent - 90% 0.1% TFA u vodi, 10% acetonitrila u režimu rampe do 90% acetonitrila tokom 10 minuta, ostavjleno u tom režimu 8 minuta i ponovo u režim rampe nazad do 10% acetonitrila). Smeši je dodata 2M hlorovodonična kiselina (500 ml) i ostavljena da se meša pola sata. Pažljvo je dodat 2M vodeni rastvor NaOH (600 ml) uz glađenje u vodenom kupatilu. Organski sloj je odvojen i ispran vodom (500 ml). Rastvor MDC je osušen iznad natrijum sulfata (100g), profiltriran i ostatak je ispran sa MDC (100 ml). Uparavanjem je dobijeno

2

narandžasto ulje (190 g). Ono je rastvoreno u etil acetatu (650 ml) i profiltrirano u trogrli balon od 2Lsa okruglim dnom. Dodat je heptan (650 ml) pa zatim rilapladib za zasejavanje kristala (100 mg, pripremljen kao što je prethodno opisano u koraku (b)). Posle 1 sata na 20-25°C i 1 sata na 0-5°C proizvod je profiltrian i ispran smešom 1:1 etil acetata:heptana (100 ml). Sušenjem preko noći u vakuum sušnici (18 sati) na 40°C dobijen je rilapladib kao bež čvrsti ostatak (100.0g, 70%).

(d) Prečišćavanje i rekristalizacija rilapladiba iz koraka (c)

[0119] 45g rilapladiba iz koraka (c) prečišćeno je silika gel hromatografijom u porcijama od 25 g i 20 g. Svaka je propuštena kroz kolonu sa 250g silika gela koristeći 5% metanol u MDC (svaki po 3L). Frakcije proizvoda su kombinovane i uparene do suva. Žuta pena je rastvorena u etil acetatu (200 ml), profiltrirana u 3-grli balon od 1L sa okruglim dnom i isprana etil acetatom (100 ml). Rastvor je zagrejan na 50°C i dodat je heptan (200 ml). Na 40°C dodati su kristali rilapladiba (100mg) za zasejavanje i gusta smeša ne mešana 1 sat na temperaturi ambijenta i 2 sata na

0-5°C. Proizvod je profiltriran, ispran heptanom (50ml) i osušen u vakuum sušnici na 40°C. Ovako je dobijen rilapladib kao beličasta čvrsta supstanca (36.7g, 82%). HPLC je pokazao 98.94% rilapladiba; 1.06% nečistoća; najvećih nečistoća 0.21% (HPLC uslovi kao u koraku (a)). NMR nije pokazao prisustvo rastvarača.

[0120] Proizvod je okarakterisan na nekoliko načina i određeno je da je oblik označem kao Oblik 1 rilapladiba. Ima XRPD dijagram kao što je dato na Slici 3, Raman-ov psektar kao što je prikazano na Slici 4 i kapilarnu tačku topljenja od 116-118°C. Dodatno, pokazuje DSC endotermu od 110°C i gubitak od 0.04 tež.% određen sa TG (termografijmetrijski), i okarakterisan Dnamičkom sorpcijom pare (Dynamic Vapor Sorption) kao nehigroskopan, kristalni anhidrid.

[0121] Detalji o XRPD instrumentu/parametrima su kako sledi. Dijagrami praha dobijeni su korišćenjem rendgeskog difraktometra za prah Bruker D8 Advance sa Cu anodom (40 kV, 40 mA), varijabilnim divergentnimslitom, primarnim i sekundarnim Soller slitovima i poziciono-senzitivnim detektorom. Podaci su sakupljani u opsegu od 2 - 35 stepena 2-teta (bakarno K-alfa zračenje) sa pomeranjem ugla od 0.0145 stepena 2-teta (vrme po koraku: 1 s). Uzorci (blago usitnjeni) upakovani su u ležišta napunjena do vrha koja su rotirana tokom prikupljanja podataka.

2

[0122] XRPD dijagram je kao što je prikazano na Slici 3 i predstavlja Oblik 1 rilapladiba. Sledeći pikovi mogu da budu posebno korisni za identifikaciju Oblika 1: 5,5, 5,9, 8,8, 10,9, 11,5, 11,8, 12,3, 14,5, 15,7, 16,6, 17,4, 18,.2, 18,5, 20,4, 22,0, 23,3 i 24,2 stepeni (±0,1 stepen); a pikovi na 5,5, 8,8, 10,9, 14,5 i 18,2 stepena (±0,1 stepen) mogu da budu posebno korisni. Kao što će ceniti prosečni stručnjaci u ovoj oblasti, ovi pikovi ne predstavljaju iscrpnu listu pikova karakteristčnih za Oblik 1 rilapladiba. Pored toga, iako pomenuti pikovi mogu biti korisni za identifikaciju Oblika 1, poželjno je da se identifikacija nepoznatog uzorka rilapladiba vrši upoređivanjem celog XRPD sa onim sa Slike 3, kako je prethodno ovde opisano.

[0123] Podaci za Raman–ov spektar dobijeni su na Nicolet FT-Raman 960 E.S.P., ekscitacijom na 1064nm pri naponu od 400mW. Rezolucija skenova je 4cm<-1>. Specifični detalji su kao što je prethodno dato.

[0124] Raman-ov spekat prikazan na Slici 4 i reprezentatiban je primer za Oblike 1 rilapladiba. Trake koje mogu da budu korisne za identifikaciju Oblika 1 obuhvataju trake na položajima 86, 112, 158, 181, 263, 519, 528, 615, 629, 694, 739, 746, 764, 777, 808, 822, 1036, 1164, 1180, 1290, 1344, 1471, 1526, 1576, 1613, 1619, 2928, 2955, 3064, i 3080 cm<-1>(±1 cm<-1>); trake na položajima 86, 112, 263, 746, 1164, 1344, 1619, 3064, i 3080 cm<-1>(±1 cm<-1>) mogu da budu posebno indikativne. Položaji signifikatnih pikova zaokruženi na najbliži ceo talasni broj su 3064, 2955, 1619, 1576, 1526, 1344, 1290, 1180, 808, 112, i 86 cm<-1>. Ove trake ±1 cm<-1>, mogu da budu korisne za identifikaciju Oblika 1. Kao što će ceniti prosečan stručnjk u ovoj oblasti, ove trake ne predstavljaju iscrpnu listu pikova karakterističnih za Oblik 1 rilapladiba. Pored toga, iako pomenute grupe mogu biti korisne za identifikaciju Oblika 1, kako je prethodno opisano, identifikacija nepoznatog uzorka rilapladiba se poželjno vrši upoređivanjem celog Raman-ovig spektra sa onim na Slici 4.

Primer 2 - Komparativan – dobijanje Oblika 2 rilapladiba

[0125] Oblik 1 rilapladiba je rekristalisan sporim isparavanjem iz toluena. 500 mg Oblika 1 rilapladiba pripremljenog u skladu sa Primerom 1 (d) rastvoren je u toluenu (5-10 zapremina) uz zagrevanje. Rastvor je ostavljen da ispari tokom vikenda. Čvrsti ostatak je izolovan i utvrđena su svojstva. Dobijeni čvrsti ostaci rilapladiba dali su Raman i XRPD spektar različit od onog iz Primera 1 (d), i je naznačen je kao Oblik 2 rilapladiba. Kao što je gore navedeno, Oblik 2 je manje definisan od Oblika 1 i, dok je

2

generalno sličan i jasno srodan, karakterizacija čvrstog "Oblika 2" može da varira u zavisnosti od sastava rastvarača.

[0126] Ovo dobijanje rilapladiba obezbedilo je Raman-ov spektar prikazan na Slici 6, XRPD dijagram predstavljenim na Slici 5, i kapilarnu tačku topljenja od 114-116 ° C. Pored toga, proizvod je pokazao DSC endoterm od 109 ° C i gubitak težine 1,7% termogravimetrijom. NMR je pokazao 3,4% toluena.

[0127] Slika 5 predstavlja XRPD spektar ovog uzorka Oblika 2 rilapladiba. Slika 6 predstavlja Raman-ov spektar ovog uzorka Oblika 2 rilapladiba. Detalji o XRPD i Raman-ovom instrumentu / parametri akvizicije su kao što je dato u Primeru 1. Položaj značajnih pikova zaokrućeni na najbliže cele talasne brojeve uključuje: 3063, 2947, 1612, 1576, 1528, 1343, 1290, 1180, 1164, 806, 112 i 80 cm<-1>. Ove trake, ± 1 ±1 cm<-1>respektivno, mogu biti korisne za identifikaciju Oblika 2. Međutim, identifikacija nepoznatog uzorka rilapladiba se poželjno vrši upoređivanjem celog spektra sa onim na Slici 5 ili 6, kako je prethodno opisano.

Primer 3 - Dobijanje Oblika 3 rilapladib i drugih oblika

[0128] U mini-reakcione bočice (2 za svaki korišćeni rastvarač) dodato je oko 1 ml rastvarača. Korišćeni su rastvarači acetonitril, THF (tetrahidrofuran), etil acetat, toluen, heptan, aceton i vodeni rastvor etanola. Dodat je Rilapladib Oblik 1 pripremljen u skladu sa Primerom 1 (d) i mešan na 10 ° C sve dok se ne stvori gusta smeša (u slučaju vodenog etanola, dvofazna smeša formirana sa gelu sličnim slojem donjim slojem). Smeše su mešane preko noći na 10 ° C, a zatim je temperatura povećana na 30 ° C, uzrokujući rastvaranje kristala koji su nastali u rastvaračima koji nisu vodeni rastbot etanola. Smeše su zatim ohlađene na 10 ° C, što je rezultiralo rekristalizacijom čvrstih susptanci.

[0129] Za jedan set bočica (A) (1 za svaki korišćeni rastvarač), čvrste supstance su izolovane nakon daljeg starenja tokom 3 sata na 10 ° C. Drugi set (B) bočica zasejan je kristalima iz seta 1 i ostavljen na 10 ° C tokom vikenda (oko 3 dana).

[0130] Čvrste supstance su izolovane i utvrđeno je da pokazuju sledeće tačke topljenja (kapilarne cevčice) i početak DSC endotermi:

2

[0131] Rendgenski dijagram praha materijala iz prvog seta, proizvod (A1) iskristalisan iz acentonitrala, je kao što je prikazano na Slici 1 i predstavlja Oblik 3 rilapladiba. Sledeći pikovi mogu da budu posebno korisni za identifikaciju Oblika 3:

difrakcioni uglovi (2 teta) na položajima 6,2, 7,6, 9,1, 11,2, 11,7, 12,4, 13,1, 14,0, 14,3, 14,9, 15,3, 16,5, 16,8, 17,5, 17,8, 18,5, 18,9, 19,3, 20,0, 20,6, 21,1, i 22,1 stepeni (±0,1 stepen respektivno); difrakcioni uglovi (2 teta) na položajima 6,2, 7,6, 9,1, 11,2, and 14,3 stepena (±0,1 stepen) mogu da budu posebno korisni. Kao što će ceniti prosečni stručnjaci u ovoj oblasti, ovi pikovi ne predstavljaju iscrpnu listu pikova karakteristčnih za Oblik 3 rilapladiba. Pored toga, iako pomenuti pikovi mogu biti korisni za identifikaciju Oblika 3, poželjno je da se identifikacija nepoznatog uzorka rilapladiba vrši upoređivanjem celog XRPD sa onim sa Slike 1, kako je prethodno ovde opisano. Slika 1 ne ukazuje na prisustvo Oblika 1 ili Oblika 2 rilapladiba, uzimajući u obzir detektabilnost od oko 2% jednog od oblika kao Oblik 3.

[0132] Raman-ov spektar materijala iz 1<st>seta, proizvod (A1) iskirstalisan iz acetonitrila, prikazan je na Slici 2 i predstavlja Oblik 3 rilapladiba. Sledeće trake mogu da budu posebno korisne za identifikaciju Oblika 3: trake na položajima 103, 159, 186, 276, 519, 524, 613, 628, 694, 736, 752, 766, 776, 808, 820, 1038, 1155, 1179, 1288, 1336, 1467, 1528, 1576, 1611, 1623, 2933, 2952, i 3075 cm<-1>(±1 cm<-1>respektivno) (npr. trake na položajia 103, 808, 1155, 1179, 1288, 1336, 1467, 1528, 1576, 1611, 1623, 2952 i 3075 cm<-1>(±1 cm<-1>respektivno)). Trake ne položajima 103, 276, 752, 1155, 1336, 1623 i 3075 cm<-1>(±1 cm<-1>respektivno) mogu da budu posebno indikativne. Kao što će ceniti prosečan stručnjk u ovoj oblasti, ove trake ne predstavljaju iscrpnu listu pikova karakterističnih za Oblik 3 rilapladiba. Pored toga, iako pomenute grupe mogu biti korisne za identifikaciju Oblika 3, kako je prethodno opisano, identifikacija nepoznatog uzorka rilapladiba se poželjno vrši upoređivanjem celog Raman-ovog spektra sa onim na Slici 2.

[0133] XRPD i Raman-ove analize izolovanih čvrstih jedinjenja su sumarno date u daljem tekstu:

(A2) – Raman-ovi i XRPD spektri su slični onim iz Primera 2.

(A3) – Raman-ov spektar je sličan onom iz Primera 1(d) i 2 kombinovano.

(A4) - Raman i XRPD spektri su slični onim iz Primera 2.

(A5) - Raman i XRPD spektri su konzistentni sa onim iz Primera 1(d).

(A6) - Raman i XRPD spektri su konzistentni sa onim iz (A1).

(B1) - Raman i XRPD spektri su konzistentni sa onim iz (A1).

(B2) - Raman i XRPD spektri su slični onim iz Primera 2.

(B3) - Raman i XRPD spektri su konzistentni sa onim iz of (A1).

(B4) - Raman spektar ukazuje na smešu oblika. XRPD je sličan onom iz (A1) i Primera 2 kombinovano.

(B5) - Raman spektar je sličan onom iz Primera 1(d) i 2 kombinovano. XRPD je konzistentan sa onim iz Primera 1(d).

(B6) - Raman i XRPD spektri su konzistentni sa onim iz (A1).

[0134] Detalji o XRPD i Raman instrumentima/parametrima akvizicije za proizvod iz Primera 3 su kao što je dato u Primeru 1.

[0135] XRPD, Raman-ov spektri i/ili tačke topljenja 1<st>seta kristalizacije (A1 i A6) iz acetonitrila i acetona i 2<nd>seta kristalizacije(B1, B3, B4, B6) iz acetonitrila, etil acetata, toluena i acetona su indikativni za prisustvno Oblika 3 rilapladiba. Pri čemu kada su uočene 2 tačke topljenja, smeša oblika rilapladiba, uključujući Oblik 3,može da bude prisutna. Niže tačke topljenja na oko 110-130°C (npr., oko 112-127°C) su

1

indikativne za prisustvo Oblika 1 ili drugog oblika (osim Oblika 3). Svi uzorci mogu da sadrže i drugi oblik rilapladiba pored Oblika 3.

Primer 4 – Dobijanje Oblika 3 rilapladiba

[0136] Oblik 1 rilapladiba razmućen je u sedam rastvarača koji su korišćeni u primeru 3 tokom 2 dana na 50°C. Rilapladib Oblik 1 pripremljen u skladu sa Primernom 1(d) je dodat u rastvarač sve dok nije formirana gusta smeša i izolovani su čvrsti ostavi. Kapilarne tačke topljenja i početak DSC endotermi za izolovane kristalne materijale su kako sledi:

[0137] XRPD i Raman-ovi dijagrami za izolovane kristalne materijale su bili u skladu sa onima opisanim u Primeru 3, što ukazuje na formiranje Oblika 3 rilapladiba. Tačke topljenja izolovanih materijala takođe ukazuju na prisustvo Oblika 3 rilapladiba.

Primer 5 – Dobijanje Oblika 3 rilapladiba

[0138] 1 gram Oblika 1 rilapladiba pripremljen u skladu sa Primerom 1(d) rastvoren je u 5 zapremina etil acetata na 50°C. Rastvor je počeo da kristališe. Ohlađen je na 0°C i kristalni materijal je izolovan i osušen u vakuum sušnici tokom 1 sata (regenerisano 0.87g, kapilarna tačka topljenja 173.8-180.0°C, početak DSC endoterme 171°C).

[0139] XRPD i Raman-ovi dijagrami za izolovane kristalne materijale su bili u skladu sa onima opisanim u Primeru 3, što ukazuje na formiranje Oblika 3 rilapladiba. Tačke topljenja izolovanih materijala takođe ukazuju na prisustvo Oblika 3 rilapladiba.

Primer 6 - Dobijanje Oblika 3 rilapladiba

[0140] 1 gram Oblika 1 rilapladiba pripremljen u skladu sa procedurom iz Primera 1(d) rastvoren je u 5 mL etil acetata na 60°C. Dodato je 5 mL heptana, smeša je ohlađena na 50°C i zatim zasejana sa Oblikom 3 rilapladiba kristalisan iz Oblika 1 razmućeno

2

u acetonitrili na 50°C tokom 2 dana. Smeša je ohlađena na 0°C i kristalni materijal je izolovan i osušen u vakuum sušnici tokom 1 sata (regenrisano 0.93g, kapilarna tačka topljenja 173.8-175.1°C, početak DSC endoterme 170°C).

[0141] XRPD i Raman-ovi dijagrami za izolovane kristalne materijale su bili u skladu sa onima opisanim u Primeru 3, što ukazuje na formiranje Oblika 3 rilapladiba. Tačke topljenja izolovanih materijala takođe ukazuju na prisustvo Oblika 3 rilapladiba.

Primer 7 - Dobijanje Oblika 3 rilapladiba

[0142] 1 gram Oblika 1 pripremljen u skladu sa Primerom 1(d) rastvoreno je u 10 mL etil acetata na 50°C. Smeša je zasejana sa oblikom Form 3 rilapladiba kristalisan iz Oblika 1, razmućeno u acetonitrilu na 50°C tokom 2 dana. Smeša je ohlađena na 0°C i kristalni materijal je izolovan i osušena u vakuum sušnici 1 sat (regenerisano 0.85 g, kapilarna tačka topljenja 174.0-176.0°C, početak DSC endoterme 171°C).

[0143] XRPD i Raman-ovi dijagrami za izolovane kristalne materijale su bili u skladu sa onima opisanim u Primeru 3, što ukazuje na formiranje Oblika 3 rilapladiba. Tačke topljenja izolovanog proizvoda takođe ukazuje na prisustvo Oblika 3 rilapladiba.

Primer 8 - Dobijanje Oblika 3 rilapladiba

[0144] Rilapladib Oblik 1 pripremljen u skladu sa Primernom 1(d) (1 gram) dodat je u balon od 10 mL sa okruglim dnom sa etil acetatom (5mL). Smeša je zagrejana na 50°C dajući rastvor i zatim ostavljena da stoji na 50°C. Posle nekoliko sati, smeša je ohlađena na 0-5°C i mešana jedan sat. Proizvod je profiltriran, ispran i osušen u vakuumu dajući beli čvrsti ostatak (960 mg, 94%; kapilarna tačka topljenja 169-170°C; početak DSC endoterme 172°C). XRPD i Raman-ovi dijagrami za izolovane kristalne materijale su bili u skladu sa onima opisanim u Primeru 3, što ukazuje na formiranje Oblika 3 rilapladiba. Tačke topljenja izolovanog proizvoda takođe ukazuje na prisustvo Oblika 3 rilapladiba.

Primer 9 - Dobijanje Oblika 3 rilapladiba

[0145] Rilapladib je priprmeljen reakcijom amidnog kuplovanja između odgovarajućeg amina i kiseline (videti, npr. WO02/30904) prema sledećem: a) kiselina je zagrevana prvo sa 1,1'-karbonildiimidazolom ("CDI") u smeši MIBK i DiMAC. Dodat je amin i ovako dobijen rilapladib je izolovan ispiranjem reakcione smeše vodom i vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, koncentrovanjem rastvora MIBK i kristalizacijom (kristali rilapladiba Oblik 3 je po izboru upotrebljen za zasejavanje); b) rilapladib je rekirstalisan iz MIBK (može se upotrebiti rilapladib Oblik 3 za zasejavanje).

a) Dobijanje rilapladiba

[0146] [2-(2,3-difluorbenziltio)-4-okso-4H-hinolin-1-il]sirćetna kiselina (15.0g) kao rastvor u smeši dimetilacetamida (DiMAC, 15mL) i metilisobutilketona (MIBK, 95mL) na 60°C tretirana je 1,1'-karbonildiimidazolom CDI (7.41g) u porcijama oko 30 minuta i zatim mešana još 30 minuta pri čemu se dobija imidazolid.

[0147] N-(1-(2-metoksietil)piperidin-4-il)-4-(4-trifluormetilfenil)benzilamin (16.29g), rastvoren u MIBK (30mL), je dodat u prethodno dobijen imidazolid i smeša je zagrevana i mešana na 83°C sve do završetka reakcije (2-4h). Rastvor DiMAC/MIBK koji sadrži sirov reakcioni proizvod (N-[1-(2-metoksietil)-piperidin-4-il]-2-[2-(2,3-difluorbenziltio)-4-okso-4H-hinolin-1-il]-N-(4'-trifluormetilbifenil-4-ilmetil)acetamid) je zatim ohlađen (45ºC), razblažen sa MIBK (45mL), sipran vodom (1 x 60mL), 5% t/z vodenim rastvorom Na2CO3(2 x 60mL) i na kraju vodom (1 x 60mL). MIBK rastvor je zatim koncentrovan na oko 120mL (88-118ºC, pri atmosferskom pritisku). Rastvor je ohlađen na 45°C, zasejan rilapladibom Oblik 3 (15mg) i mešan još najmanje 12 sati na 45°C. Dobijena gusta smeša je ohlađena na 20°C tokom najmanje jednog sata, mešana barem još 3 sata i profiltrirana. Filter kolač je ispran sa MIBK (1 x 30mL) i osušen u vakuuku na 50°C dajući kristalni rilapladib, Oblik 3: 25.90g, 85%. HPLC čistoća 99.85% ( HPLC metod primenjen u sledećim uslovima opreme / stanja:Detekcija: UV; kolona: Fenomenex Luna C1850 x 2.1 mm id 5 mikrona; Temperatura: 40-60°C; Protok: 1-2 ml/min; Mobilna Faza: A = Voda 0.05% TFA; B = Acetonitril 0.05% TFA;eluiranje gradijentom 0%B do 95%B tokom 8 minuta; Vreme ekvilibracije: 0.5 - 2 min (unutar gradijent prograa); Injekiciona zapremina: 1 µL; Sample Prep: 2-3 drops in 5ml of 1:1 acetonitril:voda). Hplc retenciono vreme: 5.0 min (detekcija na λ = 254nm).

<1>H nmr (400MHz, D4-MeOH): δ 8,2-8,35 (1H, m), 7,35-7,85 (11H, m), 6,95-7,3 (3H, m), 6,44 6,52 (1H, 2 x s), 5,31 5,68 (2H, 2 x s), 4,71 4,87 (2H, 2 x br s), 4,37 4,48 (2H, 2 x s), 4,4-4.5 3,9-4,05 (1H, 2 x m), 3,45-3,55 (2H, m), 3,3 (3H, s), 2.95-3,1 (2H, m), 2,5-2,65 (2H, m), 2,05-2,3 (2H, 2 x t), 1,7-2,05 (4H, m). MS (EI): nađeno (M+1): 736; C40H38F5N3O3S zahteva 735.

b) Rekristalizacija rilapladiba

4

[0148] Rilapladib Oblik 3 (30.0 g, 40.77 mmol, 1 tež.%) and MIBK (210 mL, 7 zapr.) zagrevani su na 90°C kako bi se dobio rastvor. Rastvor je profiltriran i filter je ispran vrućim (70-90°C) MIBK (30 mL, 1 vol).kombinovani filtrati su ohlađeni na 45°C, zasejani rilapladibom Oblik 3 (30 mg, 0.1% tež.) i mešani na 45°C još najmanje 15h. Dobijena gusta smeša je ohlađena na 20°C tokom barem jednog sata i mešana na 20°C najmanje 3 sata. Proizvod je izolovan filtracijom, ispran sa MIBK (1 x 36 mL, 1 x 1.2 apr.) i osušen u vakuumu na 50°C dajući rilapladib Oblik 3 keo beli kirstalni čvrsti ostatak: 26.55 g, 88.5%. HPLC 99.9% (uslovi delom kao pod a) ovog primera 9). Karakterizacija poradataka/metodologija su isti kao što je delom opisano u delu a) Ovog primera 9.

Primer 10 - ATR-IR Oblik 3 i Oblik 1 (komparativni)

[0149] Slika 7 je ATR-IR spektar drugog dobijanja rilapladiba Oblika 3. Položaji karakterističnih pikova zaokruženi na najbliži celi talasni broj su: 2931, 1652, 1621, 1595, 1528, 1494, 14781423, 1403, 1327, 1317, 1286, 1237, 1204, 1187, 1166, 1140, 1109, 1066, 1024, 992, 969, 932, 865, 859, 813, 795, 767, 751, 708 i 693 (+/- 1 talasni broj za svaki od prethodno navedenih talasnih brojeva).

[0150] Slika 8 je ATR-IR spektar drugog dobijanja rilapladiba Oblika 1. Položaji karakterističnih pikova zaokruženi na najbliži celi talasni broj su: 2928, 1652, 1620, 1598, 1527, 1495, 1478, 1468, 1401, 1329, 1297, 1271, 1240, 1201, 1187, 1164, 1143, 1112, 1071, 1030, 1016, 1005, 994, 973, 933, 845, 822, 789, 755, 746, 712, 693 i 665 (+/- 1 talasni broj za svaki od prethodno navedenih talasnih brojeva).

[0151] Oprema i parametri su ovde opisani u prethodno navedenim Slikama 7 i 8. Stručnjaci u ovoj oblasti će ceniti da se očekuju male varijacije u posmatranim pikovima zasnovanim na specifičnom spektrometru i primenjenim parametrima. Međutim, ova varijacija bi trebalo da bude veća od ± 1 talasni broj.

Claims (17)

Patentni zahtevi

1. Kristalni rilapladib okarakterisan jednom ili vše od sledećih karakterika:

a) Rendgenskim dijagramom praha koji sadrži difrakcione uglove (2 teta) barem na položajima od 6, 2, 7, 6, 9, 1, 11, 2 i 14, 3, svaki ± 0,1 stepen; ili

b) Raman –ovim spektrom koji ima pikove barem na sledećim položajima 103, 276, 752, 1155, 1336, 1623 i 3075, svaki ± 1 cm<-1>; ili

c) tačkom topljenja od 165°C do 185°C; ili

d) ATR-IR apsorpcionim spektrom koji ima pikove barem na talasnim brojevima 2931, 1652, 1621, 1595, 1528, 1494, 14781423, 1403, 1327, 1317,

1286, 1237, 1204, 1187, 1166, 1140, 1109, 1066, 1024, 992, 969, 932, 865, 859,

813, 795, 767, 751, 708 i 693, svaki ± 1 talasni broj.

2. Kristalni rilapladib prema zahtevu 1, naznačen time, što ima rendgenski dijagram praha kao što je definisnao u zahtevu 1.

3. Kristalni rilapladib prema zahtevu 2, naznačen time, što barem jednom osobinom odabranom od Raman –ovog spektra, tačke topljenja i ATR-IR apsorpcionog spektra kao što je deifinisao u zahtevu 1.

4. Kristalni rilapladib prema zahtevu 2 ili zahtevu 3, gde rendgenski dijagram praha dalje ima difrakcione uglove (2 teta) barem na pozicijama11,7, 12,4, 13,1, 14,0,14,9, 15,3, 16,5, 16,8, 17,5, 17,8, 18,5, 18,9, 19,3, 20,0, 20,6, 21,1 i 22,1, svaki ± 0,1 stepen.

5. Kristalni rilapladib prema jednom od zahteva 1, 3 ili 4, gde Raman-ov spektar sadrži i pikove barem na pozicijamaa 159, 186, 519, 524, 613, 628, 694, 736, 766, 776, 808, 820, 1038, 1179, 1288, 1467, 1528, 1576, 1611, 2933 i 2952, svaki

± 1 cm<-1>.

6. Kristalni rilapladib prema zahtevu 1, naznačen time, što ima Raman-ov spektar kao što je definisano u zahtevu 1 ili zahtevu 5.

7. Kristalni rilapladib prema zahtevu 1, naznačen time, što ima tačku topljenja kao što je definisano u zahtevu 1.

8. Kristalni rilapladib prema zahtevu 1, naznačen time, što ima ATR-IR apsorpcioni spektar kao što je definisano u zahtevu 1.

9. Kristalni rilapladib prema jednom od zahteva 1 do 8, gde rilapladib je čistoće od najmanje 90 tež.%.

10. Kristalni rilapladib prema jednom od zahteva 1 do 8, gde rilapladib je čistoće od najmanje 95 tež.%.

11. Kristalni rilapladib prema jednom od zahteva 1 do 8, gde rilapladib je čistoće od najmanje 97 tež.%.

12. Kristalni rilapladib prema jednom od zahteva 1 do 8, gde rilapladib je čistoće od najmanje 99 tež.%.

13. Farmaceutska kompozicija koja sadrži kristalni rilapladib prema jednom od zahteva 1-12 and i farmaceutski prihvatljiv nosač.

14. Kristalni rilapladib prema jednom od zahteva 1-12 za upotrebu u terapiji.

15. Kristalni rilapladib prema jednom od zahteva 1-12 za lečenje bolesti ili poremećaja posredovanih sa Lp-PLA2.

16. Kristalni rilapladib prema jednom od zahteva 1-12 za lečenje Alchajmerove bolesti.

17. Kristalni rilapladib prema jednom od zahteva 1-12 za lečenje vaskularne demencije.