CH690264A5 - Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de compositions pharmaceutiques. - Google Patents

Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de compositions pharmaceutiques. Download PDF

Info

Publication number
CH690264A5
CH690264A5 CH01920/95A CH192095A CH690264A5 CH 690264 A5 CH690264 A5 CH 690264A5 CH 01920/95 A CH01920/95 A CH 01920/95A CH 192095 A CH192095 A CH 192095A CH 690264 A5 CH690264 A5 CH 690264A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
phenyl
hydroxy
alpha
aminomethylphosphonate
pyridyl
Prior art date
Application number
CH01920/95A
Other languages
English (en)
Inventor
Hieu Trung Phan
Original Assignee
Symphar Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Symphar Sa filed Critical Symphar Sa
Priority to CH01920/95A priority Critical patent/CH690264A5/fr
Priority to PL96324341A priority patent/PL187024B1/pl
Priority to US08/973,669 priority patent/US6060464A/en
Priority to JP9504801A priority patent/JPH11508576A/ja
Priority to BR9609653-5A priority patent/BR9609653A/pt
Priority to CN96196395A priority patent/CN1113654C/zh
Priority to APAP/P/1997/001160A priority patent/AP778A/en
Priority to IL12271796A priority patent/IL122717A0/xx
Priority to KR1019970709860A priority patent/KR19990028542A/ko
Priority to EA199800106A priority patent/EA199800106A1/ru
Priority to SK1783-97A priority patent/SK178397A3/sk
Priority to EP96923971A priority patent/EP0835116A1/fr
Priority to CA002225391A priority patent/CA2225391A1/fr
Priority to NZ312696A priority patent/NZ312696A/en
Priority to TR97/01700T priority patent/TR199701700T1/xx
Priority to CZ974220A priority patent/CZ422097A3/cs
Priority to AU64185/96A priority patent/AU705206B2/en
Priority to HU9901684A priority patent/HUP9901684A3/hu
Priority to PCT/EP1996/002842 priority patent/WO1997002037A1/fr
Priority to MX9800189A priority patent/MX9800189A/es
Priority to ARP960103399A priority patent/AR004498A1/es
Priority to ZA9605505A priority patent/ZA965505B/xx
Priority to MA24297A priority patent/MA24340A1/fr
Priority to TW085107922A priority patent/TW413681B/zh
Priority to NO976128A priority patent/NO976128L/no
Priority to OA70171A priority patent/OA10554A/en
Priority to BG102215A priority patent/BG102215A/xx
Priority to US09/541,217 priority patent/US6660724B1/en
Publication of CH690264A5 publication Critical patent/CH690264A5/fr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


  
 



  Cette invention décrit une nouvelle utilisation thérapeutique des composés aminophosphonates pour baisser les taux plasmatiques et tissulaires de lipoprotéine(a). Plus particulièrement, cette invention se rapporte à une nouvelle utilisation des dérivés aminophosphonates pour la préparation des compositions pharmaceutiques utiles dans le traitement des maladies ou des perturbations liées à des taux élevés de lipoprotéine(a) dans le plasma et dans les tissus: athérosclérose, thrombose, resténose après angioplastie et accidents ischémiques cérébraux. Cette invention décrit également une méthode pour augmenter la thrombolyse et ainsi prévenir les ischémies, ainsi qu'une méthode de traitement de la resténose après angioplastie en administrant à un patient un composé aminophosphonate à une dose efficace pour diminuer la lipoprotéine(a) dans le plasma et dans les tissus. 



  Des études épidémiologiques récentes ont montré une forte association entre des taux plasmatiques élevés de lipoprotéine(a) [Lp(a)] et l'apparition de maladies coronariennes, accidents ischémiques cérébraux et de maladies des artères périphériques. Il est maintenant admis que la Lp(a) est un facteur de risque indépendant pour les maladies cardiovasculaires; de plus son rôle dans la formation des thromboses par diminution de la thrombolyse est de plus en plus accepté. Voir par exemple: 



  "Lipoprotein(a) as A Risk Factor for Preclinical Atherosclerosis" P.J. Schreiner, J.D. Morrisett, A.R. Sharrett, W. Patsch, H.A. Tyroler, K. Wu and G. Heiss; Arteriosclerosis and Thrombosis 13, p. 826-833 (1993); 



  "Detection and Quantification of Lipoprotein(a) in the Arterial Wall of 107 Coronary Bypass Patients" M. Rath, A. Niendorf, T. Reblin, M. Dietel, H.J. Krebber and U. Beisiegel; Arteriosclerosis 9, p. 579-592 (1989); 



  "Lipoprotein(a): Structure, Properties and Possible Involvement in Thrombogenesis and Atherogenesis" A.D. MBewu and P.N. Durrington; Atherosclerosis 85, p. 1-14 (1990). 



  Le rôle de la thrombogénèse dans les occlusions des vaisseaux et dans le syndrome cardiovasculaire aigu est de plus en plus reconnu. Un des mécanismes expliquant l'association de la thrombose à des ruptures de plaques athérosclérotiques implique des taux élevés de Lp(a). La structure de la Lp(a) consiste en une particule analogue à la lipoprotéine de faible densité (LDL) associée à une glycoprotéine, l'apoprotéine(a) [apo(a)] qui est liée par un pont disulfure à la partie apo B-100 de la LDL. Une analogie structurelle frappante existe entre l'apo(a) et le plasminogène, le précurseur de la plasmine qui scinde la fibrine permettant ainsi la dissolution des caillots. Cependant, à l'inverse du plasminogène, l'apo(a) n'est pas un substrat pour les activateurs de plasminogène.

   Cette ressemblance a amené les chercheurs d'abord à postuler et ensuite à prouver que l'apo(a) interfère avec le fonctionnement physiologique du plasminogène, menant ainsi à une activité thrombogène potentielle de la Lp(a): 



  "Activation of Transforming Growth Factor- beta  is Inversely Correlated with Three Major Risk Factors for Coronary Artery Disease: Lipoprotein(a), LDL-Cholesterol and Plasminogen Activator Inhibitor-1",       A. Chauhan, N.R. Williams, J.C. Metcalfe, A.A. Grace, A.C. Liu, R.M. Lawn, P.R. Kemp, P.M. Schofield and D.J. Grainger; Circulation, Vol. 90, No. 4, Part. 2, p. 1-623 (1994); 



  "Influence of Human Apo(a) Expression on Fibrinolysis in vivo in Transgenic Mice" T.M. Palabrica, A.C. Liu, M.J. Aronovitz, B. Furie, B.C. Furie and R. Lawn; Circulation, Vol. 90, No.4, Part 2, p. 1-623 (1994). 



  Du fait de son activité thrombogène potentielle, la Lp(a) a été également impliquée dans les maladies des artères périphériques, en particulier les accidents ischémiques cérébraux. Récemment des cliniciens ont montré que les taux sériques de Lp(a) sont significativement plus élevés chez des patients qui ont eu une attaque que dans une population normale prise comme référence: 



  "Lp(a) Lipoprotein in Patients with Acute Stroke" K. Asplund, T. Olsson, M. Viitanen and G. Dahlen, Cerebrovasc. Diseases 1, p. 90-96 (1991). 



  La resténose suite à une angiographie percutanée transluminale est une complication courante qui se produit dans 30 à 40% des cas dans les 3-6 mois qui suivent l'intervention. On pense que la cause principale est due à une activation et une prolifération anormales des cellules de muscles vasculaires lisses. La preuve que des taux plasmatiques élevés de Lp(a) sont associés à l'activation et la prolifération des cellules de muscles lisses a été fournie in vitro et in vivo par les deux études suivantes: 



  "Proliferation of Human Smooth Muscle Cells Promoted by Lipoprotein(a)" D.J. Grainger, H.L. Kirschenlohr, J.C. Metcalfe, P.L. Weissberg, D.P. Wade and R.M. Lawn; Science, Vol 260, p. 1655-1658 (1993). 



  "Activation of Transforming Growth Factor- beta  is lnhibited by Apolipoprotein (a) in vivo", D.J Grainger, P.R. Kemp, A.C. Liu, R.M. Lawn and J.C. Metcalfe; Circulation, Vol 90, No. 4, Part 2, p. 1-623 (1994). 



  Ces observations sont à l'origine d'une hypothèse qui associe des taux plasmatiques élevés de Lp(a) à une incidence accrue de resténose. Cette hypothèse a été confirmée par les résultats d'une étude clinique récente qui montre que, chez les patients qui présentent des taux plasmatiques élevés de Lp(a), une réduction par plasmaphérèse des taux de Lp(a) de plus de 50% s'accompagne d'une diminution de l'incidence de resténose. 



  "Effectiveness of LDL-Apheresis in Preventing Restenosis After Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty (PTCA): LDL-Apheresis Angioplasty Restenosis Trial (L-ART)" H. Yamaguchi, Y.J. Lee, H. Daida, H. Yokoi, H. Miyano, T. Kanoh, S. lshiwata, K. Kato, H. Nishikawa, F. Takatsu, Y. Kutsumi, H. Mokuno, N. Yamada and A. Noma; Chemistry and Physics of Lipids, Vol 67/68, p. 399-403(1994). 



  La discussion précédente a établi les raisons pour lesquelles il est nécessaire de diminuer les taux plasmatiques de Lp(a) chez les patients à risques à cause de leurs taux élevés (> 20-30 mg/l). La concentration en Lp(a) chez les individus semble dépendre fortement de l'hérédité et n'est presque pas influencée par les régimes alimentaires. Certaines hormones (p.ex. hormones stéroïdiennes, hormones de croissance, hormones thyroïdiennes) peuvent modifier les taux de Lp(a) chez l'homme. Par contre, les médicaments qui diminuent efficacement la LDL tels que le séquestrant d'acides biliaires cholestyramine ou les inhibiteurs de la HMGCo réductase: lovastatine ou simvastatine n'ont pas d'influence sur la Lp(a). Les médicaments de la famille des fibrates: clofibrate ou bézafibrate et le médicament antioxydant probucol sont également inefficaces.

   Le seul composé connu pour diminuer la Lp(a) est l'acide nicotinique. Cependant, aux doses élevées nécessaires pour être efficace (4g/jour), l'acide nicotinique a des effets secondaires qui limitent son utilisation: hépatotoxicité et vasodilatation excessive. Pour ces raisons, il existe toujours un besoin thérapeutique de baisser la Lp(a), un facteur de risque indépendant des maladies cardiovasculaires. 



  Contrairement à la LDL, la Lp(a) existe seulement chez les mammifères évolués: l'homme et les primates non humains et elle est synthétisée uniquement par les cellules du foie. Les singes Cynomolgus possèdent une Lp(a) qui est similaire à la Lp(a) de l'homme, y compris la présence de l'apo(a) caractéristique. Ce Primate offre une possibilité d'étudier la synthèse de la Lp(a) et le rôle de la Lp(a) dans l'athérosclérose et la thrombose. 



  Nous avons choisi les cultures primaires d'hépatocytes de singes Cynomolgus comme test in vitro pour étudier la faculté des aminophosphonates de formule (I) à moduler les taux de Lp(a). Avant de procéder à des tests, nous avons validé ce modèle en testant comme références positifs l'acide nicotinique et les hormones stéroïdiennes, connus pour baisser la Lp(a) chez l'homme. 



  Cette invention se rapporte à la découverte inattendue que les dérivés aminophosphonates sont efficaces pour baisser la lipoprotéine(a) dans le plasma et dans les tissus. En particulier, ces aminophosphonates ont la formule suivante (I) 
EMI5.1
 
 



  où
 - X<1>, X<2>, identiques ou différents, sont H, un groupe alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 8 atomes de carbone, un groupe hydroxy, un groupe nitro,
 - X<3> est H, un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, X<3>O et l'un des deux autres substituants X<1> ou X<2> peuvent former un cycle alkylidènedioxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone,
 - R<1>, R<2>, identiques ou différents, sont H, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone,
 - B est CH2,, CH2-CH2, ou CH=CH,
 - n est zéro ou 1,
 - Z est H, un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 8 atomes de carbone, un groupe acyle R<3>-CO où R<3> est un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe perfluoroalkyle de 1 à 4 atomes de carbone,
 - A est H, CH2-CH=CH2, un groupe alkyle droit, ramifié ou cyclique de 1 à 8 atomes de carbone, ou est choisi parmi les groupes suivants:

   
EMI6.1
 
 



   où:
 k est un nombre entier de 2 à 4, m est un nombre entier de 0 à 5, X<4>, X<5>, X<6>, identiques ou différents, sont H, un groupe alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 8 atomes de carbone, un groupe hydroxy, trifluorométhyl, nitro, amino, diméthylamino, diéthylamino, un atome d'halogène (F, CI, Br, I), X<4> et X<5> pouvant former un cycle alkylidènedioxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, X<7> est H ou CH3, R est un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe aryle ou aryl alkyle de 6 à 9 atomes de carbone. 



  Certains composés de formule (I) sont nouveaux. En particulier, cette invention décrit des aminophosphonates nouveaux de formule (la): 
EMI7.1
 
 



  où
 - X<1>, X<2>, identiques ou différents, sont H, un groupe alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 8 atomes de carbone, un groupe hydroxy, un groupe nitro,
 - X<3> est H, un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, X<3>O et l'un des deux autres substituants X<1> ou X<2> peuvent former un cycle alkylidènedioxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone,
 - R<1>, R<2>, identiques ou différents, sont H, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone,
 - B est CH2,, CH2-CH2, ou CH=CH,
 - n est zéro ou 1, 
 - Z est H, un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 8 atomes de carbone, un groupe acyle R<3>-CO où R<3> est un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe perfluoroalkyle de 1 à 4 atomes de carbone,
 - m est un nombre entier de 0 à 5, X<4> est H, un groupe alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 8 atomes de carbone, un groupe hydroxy,

   trifluorométhyl, nitro, amino, diméthylamino, diéthylamino, un atome d'halogène (F, CI, Br, I). 



  La demande de brevet européen EP 0 559 079A (1993) correspondant à la demande de brevet US No. 08/024 731 (1993) décrit la synthèse de quelques aminophosphonates de formule générale (I) ainsi que leurs compositions pharmaceutiques utiles pour baisser le cholestérol plasmatique et les peroxydes sanguins. 



  Indépendamment de cette activité déjà publiée, cette invention décrit la découverte inattendue que les dérivés aminophosphonates de formule (I) sont efficaces pour baisser la production de Lp(a) dans les cultures primaires d'hépatocytes de singes Cynomolgus. La Lp(a) chez ces primates a des propriétés immunologiques similaires à celles de l'homme et existe en répartition comparable dans le plasma. 



  "Plasma Lipoprotein(a) Concentration is Controlled by Apolipoprotein(a) Protein size and the Abundance of Hepatic Apo(a) mRNA in a Cynomolgus Monkey Model", N. Azrolan, D. Gavish and J. Breslow; J. Biol. Chem., Vol 266, p. 13866-13872 (1991). 



  Ces composés sont donc potentiellement utiles pour baisser la Lp(a) chez l'homme et ainsi avoir un rôle thérapeutique. 



  Plus particulièrement, cette invention décrit une nouvelle utilisation thérapeutique pour les composés aminophosphonates de formule (I) en tant qu'agents pour baisser la Lp(a). En particulier, cette invention décrit une nouvelle utilisation des dérivés aminophosphonates pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles dans le traitement de maladies associées à des taux plasmatiques et tissulaires élevés de lipoprotéine(a): 
 - maladie coronarienne, 
 - maladie des artères périphériques: artériopathie des membres inférieurs, 
 - thrombose, 
 - resténose après angioplastie, 
 - athérosclérose des carotides, 
 - accidents ischémiques cérébraux et 
 - athérosclérose à la suite d'une transplantation cardiaque. 



  L'activité récemment découverte des aminophosphonates de formule (I) de baisser la Lp(a) est indépendante de leurs activités pharmacologiques décrites auparavant: baisse du cholestérol et des péroxydes plasmatiques. On peut citer pour preuve les résultats d'études cliniques récentes indiquant que, ni le médicament hypocholestérolémiant pravastatine, ni le médicament antioxydant probucol ne diminue les taux de Lp(a) humains, voir par exemple: 



  "Serum Lp(a) Concentrations are Unaffected by Treatment with the HMG-CoA Reductase Inhibitor Pravastatin: Results of a 2-Year Investigation" H.G. Fieseler, V.W. Armstrong, E. Wieland, J. Thiery,   E. Schütz, A.K. Walli and D. Seidel"; Clinica Chimica Acta, Vol 204, p. 291-300 (1991). 



  "Lack of Effect of Probucol on Serum Lipoprotein(a) Levels" A. Noma; Atherosclerosis 79, p. 267-269 (1989). 



  En vue de leur application thérapeutique, les composés de cette invention seront administrés dans une composition thérapeutique standard obtenue par mélange avec un excipient pharmaceutique choisi en fonction de la voie d'administration prévue et la pratique pharmaceutique usuelle. Par exemple, ils peuvent être administrés oralement sous forme de comprimés contenant des excipients tels que l'amidon ou le lactose, ou en capsules, ovules ou pastilles soit à l'état pur soit en mélange avec des excipients, ou sous forme d'élixir ou de suspensions contenant des arômes ou agents colorants. Ils peuvent être injectés par voie parentérale, par exemple intraveineuse, intramusculaire ou sous cutanée.

   En ce qui concerne l'administration parentérale, leur meilleur usage est sous forme d'une solution aqueuse  stérile qui peut contenir d'autres substances par exemple suffisamment de sels ou de glucose pour rendre la solution isotonique avec le sang. Tant le choix de la forme d'administration que les dosages efficaces peuvent varier, dépendant entre autres de la maladie à traiter. Le choix du mode d'administration et du dosage est du domaine du spécialiste. 



  Les composés de structure (I) et leurs sels pharmaceutique ment acceptables qui sont actifs par voie orale peuvent être formulés comme des liquides, par exemple sirops, suspensions ou émulsions ou comme des solides, par exemple, comprimés, capsules ou pastilles. 



  Une formulation liquide va consister en général d'une suspension ou solution du composé ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables dans un ou plusieurs excipients liquides, par exemple le polyéthylèneglycol, huiles, ou de l'eau avec un agent de suspension, un conservant, des arômes ou des agents de conservation. 



  Une composition sous forme de comprimés peut être préparée en utilisant n'importe lequel de(s) excipient(s) utilisés en routine pour la préparation de formulations solides. Des exemples de ces excipients comprennent le stéarate de magnésium, l'amidon, le lactose, le sucrose et la cellulose. 



  Une composition sous forme d'une capsule peut être préparée en utilisant des méthodes d'encapsulation usuelles. Par exemple, des bouchons contenant le principe actif peuvent être préparés en utilisant des excipients standards puis remplis dans des capsules en gélatine dure; par ailleurs, une dispersion ou une suspension peut être préparée en utilisant n'importe quel excipient pharmaceutique, par exemple les gommes aqueuses, celluloses, silicates ou huiles, ensuite la dispersion ou la suspension est remplie dans une capsule en gélatine molle. 



  Des compositions parentérales consistent en une solution ou suspension du composé ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable dans un excipient aqueux stérile ou une huile parentéralement acceptable, par exemple le polyéthylèneglycol, polyvinylpyrrolidone, lécithine, huile d'arachide ou de sésame. Par ailleurs, la solution peut être lyophilisée puis reconstituée avec un solvant acceptable juste avant l'administration. 



  Une formulation de suppositoire typique consiste en un composé de structure (I) ou un sel pharmaceutiquement acceptable qui est actif quand il est administré de cette manière, avec un agent de liaison ou de lubrification comme les glycols polymériques, gélatines ou beurre de cacao ou d'autres cires ou graisses végétales ou synthétiques à bas point de fusion. 



  La composition pharmaceutique est de préférence sous une forme de comprimé ou de capsule. Chaque unité de dosage pour l'administration contient préférablement de 1 à 250 mg (et pour l'administration parentérale contient préférablement de 0,1 à 25 mg) d'un composé de structure (I) ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable calculée d'après la base libre. 



  Les composés pharmaceutiquement acceptables de cette invention seront normalement administrés à un sujet en dosage quotidien. Pour un patient adulte il peut s'agir par exemple d'une dose orale d'entre 1 mg et 500 mg, de préférence entre 1 mg et 250 mg ou une dose intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire entre 0,1 mg et 100 mg, de préférence entre 0,1 mg et 25 mg d'un composé de structure (I) ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable calculé d'après la base libre, le composé étant administré de 1 à 4 fois par jour. 



  Les maladies et états pathologiques qui peuvent bénéficier d'une baisse de taux plasmatiques et tissulaires élevés en Lp(a) comprennent, mais ne se limitent pas à: la thrombose, la resténose après angioplastie et les accidents ischémiques cérébraux. Les composés de cette invention baissent la Lp(a) et sont donc utiles pour le traitement des maladies précitées. 



  La méthode de synthèse des composés testés dans cette invention a été décrite dans la demande de brevet européenne EP 0 559 079 A (1993) correspondant à la demande de brevet US N<o> 08/024 731 (1993). Les exemples qui suivent utilisent le procédé décrit dans ces demandes pour illustrer davantage la synthèse de ces produits et ne constituent en aucun cas une limitation de cette invention. Ce procédé est illustré à la page 14. 



  De par leur fonction amine, les esters aminophosphonates (I) peuvent former des sels avec les acides inorganiques tels que HCI, H2SO4 ou avec des acides organiques tels que l'acide oxalique,      maléique ou sulfonique, etc. Un exemple de sel d'hydrochlorure d'aminophosphonate (I) est décrit à l'exemple 5. Tous ces sels font partie intégrante de cette invention. 



  Les composés de structure (I) sont des racémates comme ils ont au moins un centre chiral qui est le carbone en position alpha du groupe phosphonate. Les composés (I) existent donc dans deux formes d'énantiomères. Les mélanges racémiques (50% de chaque énantiomère) et les énantiomères purs sont compris dans le cadre de cette demande de brevet. Dans certains cas, il s'avère désirable de séparer les énantiomères. Cette invention décrit une méthode pour la synthèse énantiomérique de quelques dérivés de formule (I) ainsi que les conditions expérimentales de leurs résolutions chromatographiques. 



  En résumé, la synthèse énantiomérique consiste à préparer les deux énantiomères du produit clé aminophosphonate  alpha -substitué primaire. Chaque énantiomère de ce dernier est alors mis à réagir par amination réductive avec l'aldéhyde approprié pour donner l'aminophosphonate optiquement actif. Le procédé de synthèse énantiomérique décrit à la page 15 illustre la préparation des énantiomères des produits No. 5 et 7 de la Table 1. Par ailleurs, la résolution des racémates aminophosphonates peut être effectuée par colonne chirale préparative, en particulier par HPLC chirale. Les conditions expérimentales de la séparation chromatographique des énantiomères du composé 20 sont décrites. Avec l'une ou l'autre des méthodes de séparation, la pureté énantiomérique finale est vérifiée en mesurant les pouvoirs rotatoires des isomères séparés. 



  Les structures des composés de formule (I) sont établies par leurs analyses élémentaires, leurs spectres infrarouge (IR), de masse (SM) et résonance magnétique nucléaire (RMN). La pureté de ces produits a été vérifiée par chromatographie par couche mince, en phase vapeur ou liquide de haute performance. 



  Les abbréviations utilisées dans cette demande sont les suivantes: dans les tableaux n signifie normal, i est iso, s est secondaire et t est tertiaire. Dans la description des spectres RMN, respectivement s signifie singulet, d doublet, t  triplet et m multiplet. TsOH désigne l'acide p-toluènesulfonique monohydrate. Les températures sont en degrés Celsius et les points de fusion ne sont pas corrigés. 



  Dans la mesure de l'activité optique, un énantiomère qui tourne le plan de la lumière polarisée vers la droite est appelée dextrogyre et est noté (+) ou (D). Inversément, lévogyre désigne un énantiomère qui tourne le plan de la lumière polarisée vers la gauche, noté (-) ou (L). A moins d'être spécifiquement mentionné, les constantes physiques et les valeurs biologiques fournies pour les aminophosphonates se réfèrent à leurs racémates. 
EMI14.1
 
 
EMI15.1
 
 


 Exemple 1
  alpha -(Di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(pyridyl-3)-aminométhylphosphonate de diméthyle 
 
EMI16.1
 
 



  On chauffe à reflux pendant 17 h un mélange de 50 g (0,206 mol) de di-tert-3,5-hydroxy-4-benzaldéhyde et 20,3 g (2,16 mol) de amino-3-pyridine dissous dans 300 ml de toluène et une quantité catalytique d'acide p-toluènesulfonique (approx. 50 mg) contenu dans un flacon connecté à un appareil Dean-Stark. On évapore à sec la solution et obtient un solide qu'on purifie par recristallisation dans la ligroine: pF = 125-130 DEG , IR (KBr): 1590 cm<-><1>: C=N. 



  On ajoute le phosphite de diméthyle (63,8 g, 0,58 mol) à 60 g (0,19 mol) d'imine décrite précédemment dissoute dans 230 ml de THF et le mélange est reflué pendant 6 h. On évapore le solvant et purifie le résidu par chromatographie sur colonne (SiO2, 9/1 CHCl3/MeOH). On recristallise dans un mélange de méthyl-tert-butyl éther/éther de pétrole et obtient un solide blanc, pF = 168-170 DEG .
 IR (KBr) = 3300 cm<-><1>: NH, 1240: P=O, 1030: P-O-C
 RMN (CDCl3):
  delta  = 8,06, 7,96, 7,4 et 6,9 (4m, 1H chacun): H aromatique, pyridyl-3 7,2 (d, JP-H = 2 Hz, 2H): H aromatique, phényl substitué 5,24 (s, 1H): OH 4,66 (d, JP-H = 22 Hz, 1H): CH-PO3Me2 4,75-4,68 (m, 1H):   NH 3,74 et 3,39 = (deux d, J = 11 Hz): P-O-CH3 1,42 (s, 18H): tert-Bu
 SM: m/e = 419: M<+>-1, 311 (100%):

   M<+>-PO3Me2 


 Exemple 2
  alpha -(Di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(pyridyl-2)-aminométhylphosphonate de diéthyle 
 
EMI17.1
 
 



  On utilise le procédé décrit dans l'exemple 1 en employant l'amino-2-pyridine comme amine et le phosphite de diéthyle comme réactif phosphonate. Le composé titre est purifié par chromatographie sur colonne (95/5 CHCl3/MeOH), on obtient un solide (61%); pF = 116-118 DEG  (AcOEt-ligroine).
 SM: m/e = 448: M<+>, 311: M<+>-PO3Et2, 78 (100%): C5H4N
 RMN (CDCl3):
  delta  = 8,09, 7,38, 6,57 et 6,44: (4m, 1H chacun): H aromatique, pyridyl-2, 7,28 (d, JP-H = 2 Hz, 2H): H aromatique, phényl substitué, 5,46 (dd, J = 9 et 22 Hz, 1H): CH-PO3Et2, 5,3 (m, 1H) NH 4,14-3,66 (3m, 4H total): P-O-CH2-CH3 1,42 (s, 18H): tert-Bu 1,21 et 1,16 (2t, 3H chacun): P-O-CH2-CH3 


 Exemple 3
  alpha -(Di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-[(chloro-2-pyridyl)-5]-aminométhylphosphonate de diéthyle 
 
EMI18.1
 
 



  Le procédé décrit dans l'exemple 1 est utilisé en employant l'amino-5-chloro-2-pyridine comme amine et le phosphite de diéthyle comme réactif phosphonate. Le composé titre est obtenu à 50% de rendement après chromatographie sur colonne (98/2 CHCl3/MeOH) et trituration dans l'éther de pétrole, pF = 124-126 DEG .
 SM (m/e) = 483: M<+>+1, 345 (100%), 347 (30%): M<+>-PO3Et2
 RMN (CDCl3):
  delta  = 7,78, 7,05, et 6,09 (3H): H aromatique, pyridyl-3 7,18 (d, J = 2 Hz, 2H): H aromatique, phényl substitué 5,22 (s, 1H): OH 4,83 (t, J = 8 Hz): N-H 4,57 (dd, J = 7,5 et 22,5 Hz): CH-PO3-Et2 4,1, 3,86 et 3,56 (3m, 4H): P-O-CH2-CH3 1,40 (s, 18H): t-Bu 1,28 et 1,05 (2t, J = 7 Hz): P-O-CH2-C-H3 


 Exemple 4
  alpha -(Di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-acétyl-N- picolyl-4)-aminométhylphosphonate de diéthyle 
 
EMI19.1
 
 



  On reflue pendant 16 h un mélange d'anhydride acétique (1,4 g, 14 mmol),  alpha -(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl) N-(picolyl-4)-aminométhylphosphonate de diéthyle (6 g, 13 mmol) et triéthylamine (1,9 ml,   14 mmol) dans 20 ml de toluène. On extrait le mélange réactionnel avec la saumure, sèche et évapore à sec. On recristallise le résidu dans un mélange de dichlorométhane et d'éther de pétrole et obtient 3,7 g de produit (rendement 57%); pF= 160-162 DEG .
 SM (m/e): 504: M<+>, 461: M<+>-COCH3, 367: M<+>-PO3Et2, 325 (100%): M<+>+1-PO3Et2-COCH3 


 Exemple 5
 Sel hydrochlorure de  alpha -(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(pyridyl-3)-aminométhylphosphonate 
 de diéthyle 
 
EMI20.1
 
 



  Le  alpha -(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(pyridyl-3)-aminométhyl phosphonate de diéthyle (3 g, 6,7 mmol) est dissous après un léger chauffage dans 60 ml de toluène et la solution résultante est saturée avec du chlorure d'hydrogène gazeux. Après 16 h à 0 DEG  le mélange est évaporé à sec et le résidu est recristallisé dans l'éthanol; pF = 193-194 DEG .
 Microanalyse: C24H38CIN2O4P
 % Calc. C 59,43, H 7,90, CI 7,31, N 5,78, P 6,39
 % Trouvé C 59,53, H 8,10, CI 7,02, N 5,72, P 6,21 


 Exemple 6
  alpha -(Méthylènedioxy-3,4 phényl)-N-(pyridyl-3)-aminométhylphosphonate de diéthyle 
 
EMI21.1
 
 



  On suit le procédé décrit dans l'exemple 8. Le composé titre est purifié par chromatographie sur colonne (9/1 CHCl3/MeOH); 60% de rendement, pF = 98-99 DEG , C17H21N2O5P
 IR (KBr) = 1240 cm<-><1>: P=O, 1030: P-O-C
 SM (m/e) = 365 M<+>+1, 227 (100%): M<+>-PO3Et2
 RMN (CDCl3)
  delta  = 8,1, 7,95, 7,05 et 6,95 (4m, 1H chacun): H aromatique pyridyl-3 6,90, 6,85, 6,75 (3m, 3H): H aromatique, phényl substitué 5,95 (2H): = O-CH2-O 4,86 (d x d, 1H, J = 8 et 10 Hz): N-H 4,63 (d x d, 1H, J = 8 et 24 Hz): CH-PO3Et2 4,18-3,70 (3m, 4H total): P-O-CH2-CH3 1,31 et 1,16: (2t, J = 7 Hz): P-O-CH2-CH3 


 Exemple 7
  alpha -(Hydroxy-4-phényl)-N-(pyridyl-3)-aminométhylphosphonate de diéthyle 
 
EMI22.1
 
 



  On fait réagir la hydroxy-4-benzaldéhyde (6 g, 49 mmol) à température ambiante avec l'amino-3-pyridine (4,5 g, 52 mmol) dans 30 ml de THF et obtient 9,9 g d'un solide brun clair. L'imine ainsi obtenue (5,3 g, 30 mmol) est dissoute dans 50 ml de THF et on y ajoute le phosphite de diéthyle en deux portions, la première au début de la réaction et la deuxième après 6 h de reflux, (quantité totale 8,2 g,   60 mmol). Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant la nuit.

   On filtre le précipité formé: 7,5 g (75%) d'un solide beige, pF = 211-218 DEG  (EtOH).
 SM (m/e) 337: M<+>+1, 199 (100%): M<+>-PO3Et2
 RMN (DMSO-d6): 
  delta  = 9,38 (s, 1H): OH 8,15, 7,7, 7,1 et 6,5 (4m, 1H chacun): H aromatique, pyridyl-3 7,3 et 6,7 (2m, 2H chacun): H aromatique, hydroxy-4-phényl 4,93 (d x d, 1H): CH-PO3Et2 4,1-3,6 (3m, 4H total):           P-O-CH2-CH3 1,15 et 1,02 (2t, 3H chacun): P-O-CH2-CH3 


 Exemple 8
  alpha -(Diméthoxy-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(pyridyl-3)-aminométhylphosphonate de diéthyle 
 
EMI23.1
 
 



  On reflue pendant 17 h un mélange de 3 g (16,4 mmol) de syringaldéhyde, 1,63 g (17,3 mmol) d'amino-3-pyridine dans 10 ml de toluène et une quantité catalytique (approximativement 5 mg) d'acide p-toluènesulfonique contenu dans un flacon connecté à un appareil Dean-Stark. On évapore à sec et obtient 4,2 g (100%) de l'imine brute. 



  On ajoute du phosphite de diéthyle (4,8 g, 35 mmol) à l'imine décrite ci-dessus (4,2 g, 17,3 mmol) dissoute dans 10 ml de THF et chauffe à reflux pendant 7 h. On ajoute une deuxième quantité de phosphite de diéthyle (4,8 g, 35 mmol) et reflux durant une nuit (temps de réaction total: 17 h). Le solvant et l'excès de phosphite de diéthyle sont évaporés puis on recristallise le résidu avec un mélange d'éthanol et de dichlorométhane et obtient 4,2 g (61%) d'un solide blanc; pF = 181-183 DEG C.
 IR (KBr) = 1240 cm<-><1>: P=O et 1030: P-O-C
 SM (m/e) = 397: M<+>+1, 259 (100%): M<+>-PO3Et2
  delta  = 8,08, 7,98, 7,04 et 6,84 (4m, 1H chacun): H aromatique, pyridyl-3 6,69 et 6,68: (d, J = 2 Hz, 2H): H aromatique, phényl substitué 5,8 (large, 1H): OH 4,84 (d x d, 1H, J = 7 et 10 Hz): N-H 4,62 (d x d, 1H, J = 7 et 23 Hz): CH-PO3Et2 4,18-3,65 (3m, 4H total): P-O-CH2-CH3 3,86 (s, 6H): 

   OCH3 1,31 et 1,16: (2t, J = 7 Hz, 3H chacun): P-O-CH2-CH3 


 Exemple 9
  alpha -(Triméthoxy-3,4,5-phényl)-N-(pyridyl-3)-aminométhylphosphonate de diéthyle 
 
EMI24.1
 
 



  On reflue pendant 16 h un mélange de triméthoxy-3,4,5-benzaldéhyde (10 g, 51 mmol), amino-3-pyridine (4,8 g, 51 mmol) et une quantité catalytique de TsOH dissous dans 50 ml de toluène contenu dans un ballon connecté à un appareil Dean-Stark. L'évaporation du toluène fournit 12,9 g (93%) de l'imine brute qui est utilisée directement dans la réaction suivante. 



  On reflue pendant 8 h un mélange de 50 ml de THF contenant l'imine (6 g, 22 mmol) et du phosphite de diéthyle (6,1 g introduit au début et 6,1 g après 4 h, quantité totale: 12,2 g, 88 mmol). On recristallise dans un mélange de CH2CI2/éther de pétrole le résidu obtenu après l'évaporation de THF et obtient 7,12 g (79%) d'un solide blanc; pF = 135-137 DEG C
 SM (m/e) = 410: M<+>, 273 (100%): M+-PO3Et2
 RMN (CDCl3):
  delta  = 8,1, 8,0, 7,05 et 6,85 (4m, 1H chacun): H aromatique, pyridyl-3 6,69 (d, J = 2 Hz, 2H): H aromatique, phényl substitué 4,86 (d x d, 1H, J = 8 et 10 Hz): N-H 4,63 (d x d, 1H, J = 7 et 23 Hz): CH-PO3Et2 4,18-3,70 (3m, 4H total): P-O-CH2-CH3 3,86 (2s, 9H): OCH3 1,31 et 1,16: (2t, J = 7 Hz): P-O-CH2-CH3 


 Exemple 10
  alpha -(Ethoxy-3-hydroxy-4-phényl)-N-(pyridyl-3)-aminométhylphosphonate de diéthyle 
 
EMI25.1
 
 



  On reflue pendant 4 h 50 ml d'une solution de toluène contenant du éthoxy-3-hydroxy-4-benzaldéhyde (10 g, 60 mmol), de l'amino-3-pyridine (5,6 g, 60 mmol) et 50 mg de TsOH placée dans un ballon connecté à un appareil Dean-Stark. On obtient 14,62 g (95%) de l'imine correspondante. 



  On ajoute sous azote du HPO3Et2 (9,12 g, 66 mmol) à une suspension d'hydrure de sodium (1,19 g d'un mélange à 60%, 30 mmol) dans 20 ml de THF sec et on agite le mélange obtenu jusqu'à ce que la suspension trouble du départ devienne complètement claire. On ajoute à la solution de NaPO3Et2 ainsi obtenue l'imine précédante (8 g, 33 mmol) dissoute dans 10 ml de THF et on reflue la solution résultante pendant 2 h. On évapore le THF et partitionne entre H2O et CH2CI2.

   L'évaporation de la phase organique fournit 3,1 g d'un solide blanc, pF = 184-187 DEG C.
 SM: (m/e) = 380: M<+>, 243: M<+>-PO3Et2
 RMN (DMSO-d6):
  delta  = 8,9 (s, 1H): OH 8,15, 7,3, 7,0 et 6,9 (1H chacun): H aromatique, pyridyl-3 7,1 (m, 2H) et 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H): H aromatique, phényl 6,5 (d x d, J = 6 et 10 Hz): NH 4,92 (d x d, J = 10 et 24 Hz): CH-PO3Et2 4,05-3,6 (4m, 6H total): P-O-CH2-CH3 et OCH2 CH3 1,29 (t, J = 7 Hz, 3H): O-CH2-CH3 1,16 et 1,04 (2t, J = 7 Hz, 3H chacun): P-O-CH2-CH3 


 Exemple 11
  alpha -(Hydroxy-4-méthoxy-3-phényl)-N-(pyridyl-3)-aminométhylphosphonate de diéthyle 
 
EMI26.1
 
 



  On suit le procédé décrit dans l'exemple 10 en utilisant la hydroxy-4-méthoxy-3-benzaldéhyde comme produit de départ. Le composé titre est un solide blanc, pF = 170-173 DEG C
 SM (m/e) = 366: M<+>, 229: M<+>-PO3Et2
 RMN (DMSO-d6) 
  delta  = 8,9 (s, 1H): OH 8,15, 7,75, 7,0 et 6,9 (4m, 4H): H aromatique, pyridyl-3 7,1 (m, 2H) et 6,7 (d, J =  8 Hz, 1H): H aromatique, phényl 6,5 (d x d, J = 6 et 10 Hz): NH 4,92 (d x d, J = 10 et 24 Hz): CH-PO3Et2 4,05-3,6 (3m, 4H total): P-O-CH2-CH3 3,72 (s, 3H): OCH3 1,17 et 1,4 (2t, J = 7 Hz, 6H): P-O-CH2-CH3 


 Exemple 12
  alpha -(Diméthoxy-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(picolyl-4)-aminométhylphosphonate de diéthyle 
 
EMI27.1
 
 



  On reflue pendant 3 h 20 ml d'une solution de toluène contenant 2,5 g (13,7 mmol) de syringaldéhyde et 1,6 g (14,4 mmol) de picolyl-4-amine placée dans un ballon connecté à un appareil Dean-Stark. On évapore le Toluène sous vide, dissout le résidu dans 10 ml de THF puis chauffe avec 5,1 g (36,8 mmol) de phosphite de diéthyle pendant 6 h. On évapore le THF et purifie le résidu par chromatographie sur colonne (SiO2, 95/5 CHCl3/MeOH).

   On recristallise dans un mélange de CH2CI2-éther de pétrole et obtient 3,7 g (45%) d'un solide, pF = 124-126 DEG C.
 SM (m/e) = 410: M<+>, 273: M<+>-PO3Et2
 RMN (CDCl3)
  delta  = 8,55 et 7,22 (2m, 4H): H aromatique, picolyl-4 6,75 (d, J = 2 Hz, 2H): H aromatique, phényl 4,15-3,77 (plusieurs m, 5H): P-O-CH2-CH3 et CH-PO3Et2 3,89 (s, 6H): OCH3 3,82 et 3,62 (2d, J = 14 Hz): NH-CH2-Py 1,33 et 1,16 (2t, J = 7 Hz, 6H): P-O-CH2-CH3 


 Exemple 13
  alpha -(Diméthoxy-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(picolyl-3)-aminométhylphosphonate de diéthyle 
 
EMI28.1
 
 



  On suit le procédé décrit dans l'exemple 12, en employant la picolyl-3-amine comme produit de départ. On purifie le composé titre par chromatographie sur colonne (9/1 CHCl3/MeOH) et obtient une huile épaisse. La recristallisation dans le CH2CI2-l'éther de pétrole fournit un solide beige, pF = 99-101 DEG C.
 SM (m/e): 410: M<+>, 273 = M<+>-PO3Et2
 RMN (CDCl3)  delta  = 8,51, 8,50, 7,64 et 7,25 (4m, 4H): H aromatique, picolyl-3 6,65 (d, J = 2 Hz, 2H): H aromatique, phényl 7,75 (large, 1H): OH 4,15-3,75 (plusieurs m, 5H): P-O-CH2-CH3 et CH-PO3Et2 3,9 (s, 6H): OCH3 3,82 et 3,61 (2d, J = 14 Hz, 2H): NH-CH2-Py 1,31 et 1,16 (2t, J = 7 Hz, 6H): P-O-CH2-CH3 


 Exemple 14
  alpha -(Diméthoxy-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(pyridyl-2)-aminométhylphosphonate de diéthyle 
 
EMI29.1
 
 



  On reflue pendant 24 h un mélange de 3,63 g (20 mmol) de syringaldéhyde, 1,88 g (20 mmol) d'amino-3-pyridine dans 20 ml de toluène et une quantité catalytique de TsOH contenu dans un flacon connecté à un appareil Dean-Stark. On évapore à sec et obtient 5,2 g (100%) de l'imine brute. 



  On ajoute du phosphite de diéthyle (5,8 g, 42 mmol) à l'imine décrite ci-dessus (3,6 g, 14 mmol) dissoute dans 10 ml de THF et chauffe à reflux pendant 20 h. Le solvant et l'excès de phosphite de diéthyle sont évaporés puis on recristallise le résidu dans de l'éthanol et obtient 4,2 g (61%) d'un solide blanc; pF = 163-165 DEG C.
 IR (KBr) = 1240 cm<-><1>: P=O et 1030: P-O-C 


 Exemple 15
  alpha -(Diméthoxy-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(pyridyl-4)-aminométhylphosphonate de diéthyle 
 
EMI30.1
 
 



  On reflue pendant 48 h 25 ml d'une solution de toluène contenant du syringaldéhyde (3,64 g,        20 mmol), de l'amino-4-pyridine (1,9 g, 20 mmol) et 5 mg de TsOH placée dans un ballon connecté à un appareil Dean-Stark. On obtient 14,62 g (95%) de l'imine correspondante. 



  On ajoute sous azote du HPO3Et2 (4,14 g, 30 mmol) à une suspension d'hydrure de sodium (0,87 g d'un mélange à 60%, 20 mmol) dans 25 ml de THF sec et on agite le mélange obtenu jusqu'à ce que la suspension trouble du départ devienne complètement claire. On ajoute à la solution de NaPO3Et2 ainsi obtenue l'imine précédante (2,6 g, 10 mmol) dissoute dans 5 ml de THF et on reflue la solution résultante pendant 2 h. On évapore le THF et partitionne entre H2O et CH2CI2. L'évaporation de la phase organique fournit un solide blanc qui est recristallisé dans l'éthanol, pF = 172-174 DEG C. 


 Exemple 16
 Enantiomères du  alpha -(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(picolyl-4)-aminométhylphosphonate de diéthyle 
 
EMI31.1
 
 



  a) 



  Agiter à température ambiante, pendant un jour, un mélange de di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-benzaldéhyde (30 g, 123,5 mmol) et (R)-(+)-phényl-1-éthylamine (15,7 g, 129,7 mmol) dissous dans 100 ml de THF. Sécher la solution sur MgSO4 et évaporer à sec. L'imine correspondante est recristallisée à partir de la ligroine (38 g; Rdt 88%; pF = 127-128 DEG C). 



  Chauffer à reflux l'imine obtenue précédemment (30 g, 89 mmol) et le phosphite de diéthyle (15,4 g, 111,3 mmol) dans 80 ml de toluène pendant 5 heures. Evaporer le mélange à sec. Le dosage par HPLC du résidu montre que l'un des deux diastéréomères est prédominant (84% contre 3% par rapport au mélange réactionnel). Le diastéréomère majeur du  alpha -(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(phényl-1-éthyl)-aminométhylphosphonate de diéthyle est isolé par cristallisations successives.
 



  (10 g; [ alpha ]27_D+ 8,33 DEG  (c=1,649, CHCl3); pF = 105-106 DEG C). 



  (+)- alpha -(Di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(phényl-1-éthyl)aminométhylphosphonate de diéthyle (9,5 g, 20 mmol) est hydrogéné dans l'éthanol en présence de 2,5 g de Pd/C 10% pour donner (-)- alpha -(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-aminométhylphosphonate de diéthyle (5,6 g; Rdt 76%; pF = 143-145 DEG  (recristallisé à partir de la ligroine/CH2CI2);
 



  [ alpha ]22_D-12,12 DEG  (c=1,650, CHCl3). 



  (-)- alpha (di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-aminométhylphosphonate de diéthyle (11 g, 29,6 mmol) et pyridine-4-carboxaldéhyde (6,3 g, 59,3 mmol) sont dissous dans 125 ml de méthanol. Acidifier le mélange avec HCI jusqu'au virage de l'indicateur bleu bromophénol. Agiter à température ambiante  pendant une demi-heure, ajouter la solution de NaBH3CN (5,6 g, 89 mmol) dans 30 ml de méthanol et le pH du mélange réactionnel est réajusté avec HCI. Continuer d'agiter pendant 4 h, puis évaporer à sec et partitionner le résidu entre CH2CI2 et l'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4 et évaporée à sec. La chromatographie sur colonne (silicagel, CHCl3/MeOH 95/5) donne du (-)- alpha (di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(picolyl-4)-aminométhylphosphonate de diéthyle [(11 g; Rdt 80%; pF = 66-69 DEG C;
 



  [ alpha ]21_D-44.05 DEG  (c=1,992, CHCl3)]. 



  b) 



  Agiter pendant un jour la solution de di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-benzaldéhyde (30 g, 123,5 mmol) et (S)-(-)-phényl-1-éthylamine (15,7 g, 129,7 mmol) dissous dans 100 ml de THF. L'imine correspondante est isolée comme précédemment (36,5 g; Rdt 88%; pF = 127-128 DEG C). 



  Chauffer à reflux pendant 7 h l'imine précédente (20 g, 59,3 mmol) et le diéthylphosphite (10,2 g, 74,2 mmol) dans 60 ml de toluène. Evaporer à sec. Le dosage par HPLC du résidu indique que le rapport diastéréomérique formé est de 60/40 avec en plus les produits de départ. Ces derniers sont éliminés par chromatographie sur colonne (silicagel, CH2CI2/MeOH 98/2). Les fractions contenant le mélange de diastéréomères sont évaporées à sec et recristallisées 3 fois à partir de la ligroine/MTBE pour donner le diastéréomère majeur du  alpha -(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(phényl-1-éthyl)-aminométhylphosphonate de diéthyle [12 g; pF = 104-105 DEG C; 
 



  [ alpha ]28_D-10,53 DEG  (c=1,643, CHCl3)]. 



  (-)- alpha -(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(phényl-1-éthyl)-aminométhylphosphonate de diéthyle (42 g, 88,4 mmol) est hydrogéné dans l'éthanol en présence de 6 g de Pd/C 10% pour donner du (+)- alpha -(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-aminométhylphosphonate de diéthyle [24,5 g; Rdt 75%; PF = 143-144 DEG C (recristallisé à partir de la ligroine/MTBE);
 



  [ alpha ]29_D+11,04 DEG  (c=1,714, CHCl3)]. 



  (+)- alpha (Di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-aminométhylphosphonate de diéthyle (11 g, 29,6 mmol) et pyridine-4-carboxaldéhyde (6,35 g, 59,3 mmol) dissous dans 125 ml de méthanol sont réagis avec      NaBH3CN (5,6 g, 89 mmol) comme décrit pour l'énantiomère (-). La chromatographie sur colonne (silicagel, CHCl3/MeOH 95/5) donne le (+)- alpha -(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(picolyl-4-)-aminométhylphosphonate de diéthyle [12 g; Rdt 87%; PF = 67-70 DEG C;
 



  [ alpha ]21_D+43,03 DEG  (c=1,984, CHCl3)]. 


 Exemple 17
 Enantiomères du  alpha -(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(picolyl-3)aminométhylphosphonate de diéthyle. 
 
EMI33.1
 
 



  a) 



  (+)- alpha (Di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-aminométhylphosphonate de diéthyle (1 g, 2,7 mmol) et pyridine-3-carboxaldéhyde (0,43 g, 4 mmol) ont réagis comme décrit dans l'exemple 16, avec NaBH3CN (0,34 g, 5,4 mmol) dans le méthanol pendant 5 h à température ambiante. On obtient le (+)- alpha -(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(picolyl-3)-aminométhylphosphonate de diéthyle [1 g; Rdt 80%; pF = 116-119 DEG C (trituré dans l'éther de pétrole);
 



  [ alpha ]23_D+42,88 DEG  (c=1,614, CHCl3)]. 



  b) 



  (-)- alpha (Di-tert-butyl-hydroxy-4-phényl)-aminométhylphosphonate de diéthyle (1 g, 2,7 mmol) et pyridine-3-carboxaldéhyde (0,43 g, 4 mmol) sont réagis avec NaBH3CN (0,34 g, 5,4 mmol) dans du méthanol pour donner le (-)- alpha -(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(picolyl-3)-aminométhylphosphonate de diéthyle (0,7 g; Rdt 56%; pF = 118-120 DEG C). 


 Exemple 18
 Enantiomères du  alpha -(diméthoxy-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(pyridyl-3)-aminométhylphosphonate de diéthyle 
 
EMI34.1
 
 



  Les énantiomères du mélange racémique sont séparés par HPLC préparative sur une colonne "Chiracel OD" en élution isocratique de hexane/éthanol 9/1 et détection UV à 254 nm. La séparation des pics s'effectue jusqu'à la ligne de base et le contenu de chaque pic est évaporé à sec pour donner un solide blanc. Un contrôle ultérieur par HPLC analytique de chacun des 2 pics récoltés montre qu'ils sont énantiomériquement purs.
 
 1er pic = tR = 18 min, [ alpha ]20_D-7,4 DEG  (c=0,244% poids/vol, EtOH)
 
 2ème pic = tR = 34 min, [ alpha ]20_D+8,3 DEG  (c=0,255% poids/vol, EtOH)
 



  Les structures des deux énantiomères sont confirmées par RMN et MS. 


 Exemple 19
 Enantiomères du  alpha -(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(phényl-3-propyl)-aminométhylphosphonate 
 de diéthyle 
 
EMI34.2
 
 



  a) 



  (-)- alpha -(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-aminométhylphosphonate de diéthyle (1,7 g, 4,5 mmol) et phényl-3-propionaldéhyde (0,6 g, 4,5 mmol) dissous dans 20 ml de méthanol absolu sont agités à température ambiante pendant une demi-heure. On ajoute NaBH3CN (0,3 g, 4,5 mmol) dissous dans 10 ml de méthanol et on laisse réagir à température ambiante pendant  encore une heure. Evaporer le mélange réactionnel à sec et le résidu est repris dans CH2CI2. Laver la phase organique avec de l'eau et sécher sur MgSO4. La chromatographie sur colonne CHCl3/MeOH 98/2) permet d'isoler le (-)- alpha -(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(phényl-3-propyl)-aminométhylphosphonate de diéthyle. [1,2 g; Rdt 56%;
 



  [ alpha ]25_D+33,1 DEG  (c=2,055, CHCl3)]. 



  b) 



  (+)- alpha -(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-aminométhylphosphonate de diéthyle (1,2 g, 3,2 mmol) et phényl-3-propionaldéhyde (0,4 g, 3,2 mmol) dissous dans 20 ml de méthanol absolu sont réagis de la même manière avec NaBH3CN (0,2 g, 3,2 mmol) dissous dans 10 ml de méthanol. La purification par chromatographie sur colonne donne le (+)- alpha -(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(phényl-3-propyl)-aminométhylphosphonate de diéthyle [(0,94 g; Rdt 61%;
 



  [ alpha ]25_D+31,1 DEG  (c=1,930, CHCl3)]. 



  c) 



  Les structures respectives des deux énantiomères sont confirmées par spectroscopies IR, RMN et SM. 



  Les deux énantiomères sont également séparés par HPLC analytique sur colonne "Chiralpak AD" en élution isocratique hexane/2-propanol 9/1. 



  On reporte à la table 1 les propriétés physicochimiques des composés de formule (I) qui sont préparés avec les méthodes illustrées par les exemples 1-19 de cette demande. Ces méthodes de synthèse sont décrites dans la demande de brevet européenne EP 0 559 079 A (1993) correspondant à la demande de brevet US 08/024 731 (1993). 
EMI36.1
 
 
EMI37.1
 
 


 Données Biologiques 
 



  Les composés de formule (I) sont testés pour la baisse de production de Lp(a) dans les cultures primaires d'hépatocytes de Cynomolgus. 


 Méthode 
 



  Les hépatocytes ont été isolés des foies de singes Cynomolgus mâles adultes par la méthode en deux étapes de perfusion avec le collagénase, d'après C. Guguen-Guillouzo and A. Guillouzo "Methods for preparation of adult and fetal hepatocytes" p. 1-12 dans "Isolated and Cultured Hepatocytes", les éditions Inserm Paris et John Libbey Eurotext London (1986). 



  La viabilité des cellules a été déterminée par coloration au bleu de Trypan. Les cellules sont alors germées à une densité de 1,5-2.10<5> de cellules viables/2 cm<2> dans des plaques de culture de tissus à 24 puits dans un volume de 500  mu l/puits de milieu de culture de tissus Williams E contenant 10% de sérum fétal de veau. Les cellules sont incubées pendant 4-6 h à 37 DEG , dans un incubateur à CO2 (5% CO2) en présence de 20  mu M de produits à tester dissous dans l'éthanol. Quatre puits sont utilisés pour chaque produit. L'acide nicotinique et les hormones stéroïdiennes sont utilisés comme références pour valider le test parce qu'ils sont connus pour baisser la Lp(a) chez l'homme. Les cellules contrôles sont incubées en présence de l'éthanol seul. 


 Résultats 
 



  La quantité de Lp(a) sécrétée dans le milieu de culture est directement mesurée par ELISA avec un kit disponible dans le commerce. Les cellules ont été lavées et lysées ainsi que décrit par A. L. White et al, Journal of Lipid Research vol 34, p. 509-517, (1993) et le contenu cellulaire en Lp(a) est mesuré comme décrit précédemment. 



  Les variations en concentration de Lp(a) dans le milieu de culture sont exprimées en pourcentage de valeurs obtenues avec les plaques de contrôle. 



  Les composés No. 2, 7, 11, 15, 16, 18, et 20 du Tableau 2 testés à 20  mu M baissent la sécrétion de Lp(a) d'entre -12% à -31%. 
<tb><TABLE> Columns=2 Tableau 2
 Effect des aminophosphonates de formule (I) sur la 
 sécrétion de Lipoprotéine(a) par les cultures primaires 
 d'hépatocytes de cynomolgus 
<tb>Head Col 1: Composé 
<tb>Head Col 2: Lipoprotéine(a) (% du contrôle)
<tb><SEP>2<SEP>-31
<tb><SEP>7<SEP>-27
<tb><SEP>11<CEL AL=L>-16
<tb><SEP>15<SEP>-34
<tb><SEP>16<SEP>-22
<tb><SEP>18<SEP>-12
<tb><SEP>20<SEP>-25 
<tb></TABLE> 



  Pour certains produits sélectionnés, la démonstration directe d'une diminution de la synthèse au Lp(a) peut être faite. La Lp(a) nouvellement synthétisée et marquée par l'addition de 20  mu Ci de Méthionine<3><5>S (activité spécifique > 1000 Ci/mmol) à 500  mu l de milieu de culture. La Lp(a) marquée radioactive et isolée par liaison d'affinité à un anticorps monoclonal à la Lp(a) et est ensuite quantifiée par comptage de scintillation. 



  Ces produits présentent donc un potentiel thérapeutique pour le traitement des maladies suivantes où la Lp(a) est associée à l'athérosclérose accélérée, la prolifération anormale des cellules de muscle lisse et l'augmentation de la thrombogénèse:
 - thrombose,
 - resténose après angioplastie,
 - accidents ischémiques cérébraux,
 - maladie coronarienne,
 - athérosclérose des carotides,
 - maladie des artères périphériques: artériopathie des membres inférieurs et
 - athérosclérose suite à une transplantation cardiaque. 



  Les premières indications de ces produits seraient le traitement des maladies mentionnées ci-dessus.

Claims (14)

1. Utilisation d'un aminophosphonate choisi parmi les composés de formule (I) EMI40.1 où - X<1>, X<2>, identiques ou différents, sont H, un groupe alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 8 atomes de carbone, un groupe hydroxy, un groupe nitro, - X<3> est H, un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, X<3>O et l'un des deux autres substituants X<1> ou X<2> peuvent former un cycle alkylidènedioxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, - R<1>, R<2>, identiques ou différents, sont H, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, - B est CH2,, CH2-CH2, ou CH=CH, - n est zéro ou 1, - Z est H, un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 8 atomes de carbone, un groupe acyle R<3>-Co où R<3> est un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe perfluoroalkyle de 1 à 4 atomes de carbone, - A est H, CH2-CH=CH2, un groupe alkyle droit,
ramifié ou cyclique de 1 à 8 atomes de carbone, ou est choisi parmi les groupes suivants: EMI41.1 où: k est un nombre entier de 2 à 4, m est un nombre entier de 0 à 5, X<4>, X<5>, X<6>, identiques ou différents, sont H, un groupe alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 8 atomes de carbone, un groupe hydroxy, trifluorométhyl, nitro, amino, diméthylamino, diéthylamino, un atome d'halogène (F, CI, Br, I), X<4> et X<5> pouvant former un cycle alkylidènedioxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, X<7> est H ou CH3, R est un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe aryle ou arylalkyle de 6 à 9 atomes de carbone; pour la préparation d'une composition pharmaceutique utile pour baisser des taux plasmatiques de la lipoprotéine(a).
2.
Utilisation selon la revendication 1 où l'aminophosphonate est choisi parmi le groupe comprenant: - alpha -(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(picolyl-4)-aminométhylphosphonate de diéthyle, - alpha -(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(picolyl-2)-aminométhylphosphonate de diéthyle, - alpha -(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(picolyl-3)-aminométhylphosphonate de diéthyle, - alpha -(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-[(pyridyl-2)-2-éthyl] aminométhylphosphonate de diéthyle, - alpha -(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(pyridyl-3)-aminométhylphosphonate de diéthyle, - alpha -(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(pyridyl-3)-aminométhylphosphonate de diméthyle, - alpha -(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(pyridyl-3)-aminométhylphosphonate de diisopropyle, - alpha -(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(pyridyl-2)
-aminométhylphosphonate de diéthyle, - alpha -(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(pyridyl-4)-aminométhylphosphonate de diéthyle, - alpha -(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-[(chloro-2-pyridyl)-5]-aminométhylphosphonate de diéthyle, - alpha -(hydroxy-4-phényl)-N-(pyridyl-3)-aminométhylphosphonate de diéthyle, - alpha -(méthylènedioxy-3,4-phényl)-N-(pyridyl-3)-aminométhylphosphonate de diéthyle, - alpha -(diméthoxy-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(pyridyl-3)-aminométhylphosphonate de diéthyle, - alpha -(diméthoxy-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(pyridyl-3)-aminométhylphosphonate de diméthyle, - alpha -(diméthoxy-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(pyridyl-3)-aminométhylphosphonate de diisopropyle, - alpha -(diméthoxy-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(pyridyl-2)-aminométhylphosphonate de diéthyle, - alpha -(diméthoxy-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(pyridyl-4)-aminométhylphosphonate de diéthyle,
- alpha -(diméthoxy-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(picolyl-2)-aminométhylphosphonate de diéthyle, - alpha -(diméthoxy-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(picolyl-3)-aminométhylphosphonate de diéthyle, - alpha -(diméthoxy-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(picolyl-4)-aminométhylphosphonate de diéthyle, - alpha -(hydroxy-4-méthoxy-3-phényl)-N-(pyridyl-3)-aminométhylphosphonate de diéthyle, - alpha -(éthoxy-3-hydroxy-4-phényl)-N-(pyridyl-3)-aminométhylphosphonate de diéthyle, - alpha -(triméthoxy-3,4,5-phényl)-N-(pyridyl-3)-aminométhylphosphonate de diéthyle, - alpha -(diméthyl-3,5-hydroxy-4)-N-(pyridyl-3)-aminométhylphosphonate de diéthyle, - (+)- alpha -(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(picolyl-4)-aminométhylphosphonate de diéthyle, - (-)- alpha -(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(picolyl-4)-aminométhylphosphonate de diéthyle, - (+)- alpha -(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)
-N-(picolyl-3)-aminométhylphosphonate de diéthyle, - (-)-a-(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(picolyl-3)-aminométhylphosphonate de diéthyle, - (+)- alpha -(diméthoxy-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(pyridyl-3)-aminométhylphosphonate de diéthyle, - (-)- alpha -(diméthoxy-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(pyridyl-3)-aminométhylphosphonate de diéthyle, - (+)- alpha -(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(phényl-3-propyl)-aminométhylphosphonate de diéthyle et - (-)- alpha -(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(phényl-3-propyl)-aminométhylphosphonate de diéthyle.
3. Utilisation d'un aminophosphonate de formule (I) selon la revendication 1 pour la préparation d'une composition pharmaceutique destiné au traitement de la thrombose par l'abaissement des taux plasmatiques de lipoprotéine(a).
4.
Utilisation d'un aminophosphonate de formule (I) selon la revendication 1 pour la préparation d'une composition pharmaceutique destiné au traitement de la resténose après angioplastie par l'abaissement des taux plasmatiques de lipoprotéine(a).
5. Utilisation d'un aminophosphonate de formule (I) selon la revendication 1 pour la préparation d'une composition pharmaceutique destiné au traitement de l'athérosclérose par l'abaissement des taux plasmatiques de lipoprotéine(a).
6.
Dérivés aminophosphonates choisi parmi les composés de formule (Ia): EMI45.1 où - X<1>, X<2>, identiques ou différents, sont H, un groupe alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 8 atomes de carbone, un groupe hydroxy, un groupe nitro, - X<3> est H, un groupe alkyle de 1 à 4 atomes decarbone, X<3>O et l'un des deux autres substituants X<1> ou X<2> peuvent former un cycle alkylidènedioxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, - R<1>, R<2>, identiques ou différents, sont H, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, - B est CH2,, CH2-CH2, ou CH=CH, - n est zéro ou 1, - Z est H, un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 8 atomes de carbone, un groupe acyle R<3>-CO où R<3> est un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe perfluoroalkyle de 1 à 4 atomes de carbone, - m est un nombre entier de 0 à 5, X<4> est H,
un groupe alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 8 atomes de carbone, un groupe hydroxy, trifluorométhyl, nitro, amino, diméthylamino, diéthylamino, un atome d'halogène (F, CI, Br, I).
7. Composés de formule (la) d'après la revendication 6 où n est zéro et X<1>, X<2>, identiques ou différents, sont un groupe alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 8 atomes de carbone.
8. Composés de formule (la) d'après la revendication 6 où B est CH2-CH2 et n est 1.
9. Composés de formule (la) d'après la revendication 8 où X<1>, X<2>, identiques ou différents, sont un groupe alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 8 atomes de carbone.
10. Composés de formule (la) d'après la revendication 6 où B est CH=CH et n est 1.
11.
Composés de formule (la) d'après la revendication 10 où X<1>, X<2>, identiques ou différents, sont un groupe alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 8 atomes de carbone.
12. Composés de formule (la) d'après les revendications 7-11 où m est zéro.
13. Dérivés aminophosphonates choisi de formule (la) d'après la revendication 6 choisis parmi le groupe comprenant:
- alpha -(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(pyridyl-3)-aminométhylphosphonate de diméthyle, - alpha -(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(pyridyl-3)-aminométhylphosphonate de diisopropyle, - alpha -(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(pyridyl-2)-aminométhylphosphonate de diéthyle, - alpha -(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(pyridyl-4)-aminométhylphosphonate de diéthyle, - alpha -(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-[(chloro-2-pyridyl)-5]-aminométhylphosphonate de diéthyle, - alpha -(hydroxy-4-phényl)-N-(pyridyl-3)-aminométhylphosphonate de diéthyle, - alpha -(méthylènedioxy-3,4-phényl)-N-(pyridyl-3)-aminométhylphosphonate de diéthyle, - alpha -(diméthoxy-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(pyridyl-3)-aminométhylphosphonate de diéthyle, - alpha -(diméthoxy-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(pyridyl-3)-aminométhylphosphonate de diméthyle, - alpha -(diméthoxy-3,
5-hydroxy-4-phényl)-N-(pyridyl-3)-aminométhylphosphonate de diisopropyle, - alpha -(diméthoxy-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(pyridyl-2)-aminométhylphosphonate de diéthyle, - alpha -(diméthoxy-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(pyridyl-4)-aminométhylphosphonate de diéthyle, - alpha -(diméthoxy-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(picolyl-2)-aminométhylphosphonate de diéthyle, - alpha -(diméthoxy-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(picolyl-3)-aminométhylphosphonate de diéthyle, - alpha -(diméthoxy-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(picolyl-4)-aminométhylphosphonate de diéthyle, - alpha -(hydroxy-4-méthoxy-3-phényl)-N-(pyridyl-3)-aminométhylphosphonate de diéthyle, - alpha -(éthoxy-3-hydroxy-4-phényl)-N-(pyridyl-3)-aminométhylphosphonate de diéthyle, - alpha -(triméthoxy-3,4,5-phényl)-N-(pyridyl-3)-aminométhylphosphonate de diéthyle, - alpha -(diméthyl-3,5-hydroxy-4)-N-(pyridyl-3)
-aminométhylphosphonate de diéthyle, - (+)- alpha -(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(picolyl-4)-aminométhylphosphonate de diéthyle, - (-)- alpha -(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(picolyl-4)-aminométhylphosphonate de diéthyle, - (+)- alpha -(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(picolyl-3)-aminométhylphosphonate de diéthyle, - (-)- alpha -(di-tert-butyl-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(picolyl-3)-aminométhylphosphonate de diéthyle, - (+)- alpha -(diméthoxy-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(pyridyl-3)-aminométhylphosphonate de diéthyle et - (-)- alpha -(diméthoxy-3,5-hydroxy-4-phényl)-N-(pyridyl-3)-aminométhylphosphonate de diéthyle.
14.
Procédé de préparation de chaque énantiomère d'aminophosphonate de formule (I) telle que définie dans la revendication 1, dans laquelle A est H et Z est un groupe alkyle -CH2-R<3> qui consiste à effectuer l'amination réductive de l'aldéhyde approprié de formule (III) R<3>-CHO (III) avec l'un ou l'autre des énantiomères (+) ou (-) de l'aminométhylphosphonate alpha -substitué de formule (II) EMI49.1 en présence de cyanoborure de sodium dans un solvant alcoolique, de préférence le méthanal, à un pH entre 3 et 6 et à une température entre 0 DEG C et 25 DEG C pour fournir l'énantiomère respectif (+) ou (-) de l'aminophosphonate de formule (I).
CH01920/95A 1995-06-30 1995-06-30 Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de compositions pharmaceutiques. CH690264A5 (fr)

Priority Applications (28)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH01920/95A CH690264A5 (fr) 1995-06-30 1995-06-30 Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de compositions pharmaceutiques.
PL96324341A PL187024B1 (pl) 1995-06-30 1996-06-26 Związki aminofosfoniowe, zastosowanie oraz sposóbich wytwarzania
US08/973,669 US6060464A (en) 1995-06-30 1996-06-26 Compounds and pharmaceutical compositions containing them
JP9504801A JPH11508576A (ja) 1995-06-30 1996-06-26 化合物およびこれを含有する医薬組成物
BR9609653-5A BR9609653A (pt) 1995-06-30 1996-06-26 Compostos e composições farmacêuticas contendo os mesmos
CN96196395A CN1113654C (zh) 1995-06-30 1996-06-26 化合物以及含它们的药物组合物
APAP/P/1997/001160A AP778A (en) 1995-06-30 1996-06-26 Aminophosphonates and pharmaceutical compositions containing them.
IL12271796A IL122717A0 (en) 1995-06-30 1996-06-26 Compounds and pharmaceutical compositions containing them
KR1019970709860A KR19990028542A (ko) 1995-06-30 1996-06-26 화합물 및 그를 함유하는 제약 조성물
EA199800106A EA199800106A1 (ru) 1995-06-30 1996-06-26 Соединения и содержащие их фармацевтические композиции
SK1783-97A SK178397A3 (en) 1995-06-30 1996-06-26 Aminophosphonate compounds and pharmaceutical compositions containing them
EP96923971A EP0835116A1 (fr) 1995-06-30 1996-06-26 Composes et compositions pharmaceutiques les contenant
CA002225391A CA2225391A1 (fr) 1995-06-30 1996-06-26 Composes et compositions pharmaceutiques les contenant
NZ312696A NZ312696A (en) 1995-06-30 1996-06-26 Aminophosphonate compounds and pharmaceutical compositions containing them
TR97/01700T TR199701700T1 (xx) 1995-06-30 1996-06-26 Bile�imler ve bu bile�imleri i�eren farmas�tik terkipler
CZ974220A CZ422097A3 (cs) 1995-06-30 1996-06-26 Aminofosfonátové sloučeniny alfa-substituované fenolovou skupinou, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a použití
AU64185/96A AU705206B2 (en) 1995-06-30 1996-06-26 Compounds and pharmaceutical compositions containing them
HU9901684A HUP9901684A3 (en) 1995-06-30 1996-06-26 Lipoprotein (a) lowering activity aminophosphonate derivatives, preparation and use thereof, pharmaceutical compositions containing these compounds
PCT/EP1996/002842 WO1997002037A1 (fr) 1995-06-30 1996-06-26 Composes et compositions pharmaceutiques les contenant
MX9800189A MX9800189A (es) 1995-06-30 1996-06-26 Compuestos y composiciones farmaceuticas que los contienen.
ARP960103399A AR004498A1 (es) 1995-06-30 1996-06-28 Compuestos de aminofosfonato y composiciones farmaceuticas que los contienen, el uso de los mismos, y un procedimiento para su preparacion
ZA9605505A ZA965505B (en) 1995-06-30 1996-06-28 Novel compounds.
MA24297A MA24340A1 (fr) 1995-06-30 1996-06-28 Procede de production de derives nouveaux d'aminophosphates, et de compositions pharmaceutiques les contenant
TW085107922A TW413681B (en) 1995-06-30 1996-07-01 An aminophosphonate compound having the ability to decrease the plasma lipoprotein levels, the preparation processes and the pharmaceutical compositions thereof
NO976128A NO976128L (no) 1995-06-30 1997-12-29 Forbindelser og farmasöytiske blandinger som inneholder dem
OA70171A OA10554A (en) 1995-06-30 1997-12-30 Compounds and pharmaceutical compositions containing them
BG102215A BG102215A (en) 1995-06-30 1998-01-28 Compounds and pharmaceutical compositions containing them
US09/541,217 US6660724B1 (en) 1995-06-30 2000-04-03 Compounds and pharmaceutical compositions containing them

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH01920/95A CH690264A5 (fr) 1995-06-30 1995-06-30 Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de compositions pharmaceutiques.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH690264A5 true CH690264A5 (fr) 2000-06-30

Family

ID=4221681

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH01920/95A CH690264A5 (fr) 1995-06-30 1995-06-30 Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de compositions pharmaceutiques.

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6060464A (fr)
EP (1) EP0835116A1 (fr)
JP (1) JPH11508576A (fr)
KR (1) KR19990028542A (fr)
CN (1) CN1113654C (fr)
AP (1) AP778A (fr)
AR (1) AR004498A1 (fr)
AU (1) AU705206B2 (fr)
BG (1) BG102215A (fr)
BR (1) BR9609653A (fr)
CA (1) CA2225391A1 (fr)
CH (1) CH690264A5 (fr)
CZ (1) CZ422097A3 (fr)
EA (1) EA199800106A1 (fr)
HU (1) HUP9901684A3 (fr)
IL (1) IL122717A0 (fr)
MA (1) MA24340A1 (fr)
MX (1) MX9800189A (fr)
NO (1) NO976128L (fr)
NZ (1) NZ312696A (fr)
OA (1) OA10554A (fr)
PL (1) PL187024B1 (fr)
SK (1) SK178397A3 (fr)
TR (1) TR199701700T1 (fr)
TW (1) TW413681B (fr)
WO (1) WO1997002037A1 (fr)
ZA (1) ZA965505B (fr)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6548084B2 (en) 1995-07-20 2003-04-15 Smithkline Beecham Plc Controlled release compositions
GB9626536D0 (en) * 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
GB9626616D0 (en) * 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
GB9626615D0 (en) * 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds
DE19748659A1 (de) * 1997-11-04 1999-05-06 Hoechst Ag Aminophosphoniumgruppen enthaltende vernetzte Copolymere für medizinische Verwendungen
US6017918A (en) * 1998-08-06 2000-01-25 Warner-Lambert Company Phenyl glycine compounds and methods of treating atherosclerosis and restenosis
US6284795B1 (en) 1998-09-04 2001-09-04 Warner-Lambert Company Sulfonamide compounds and methods of treating atherosclerosis and restenosis
JP2003512426A (ja) 1999-10-27 2003-04-02 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 双極性気分障害における躁病の治療のための１−アミノインダンの使用。
DE60139429D1 (de) 2000-02-16 2009-09-10 Smithkline Beecham Plc Pyrimidin-5-Onderivate als LDL-PLA2 Inhibitoren
CN1489596A (zh) * 2000-09-27 2004-04-14 �Ʒ� α-取代的β-氨基乙基膦酸酯类化合物
US20030114421A1 (en) * 2000-09-27 2003-06-19 Phan Hieu Trung Alpha-substituted beta-aminoethyl phosphonate derivatives
GB0024808D0 (en) 2000-10-10 2000-11-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0025849D0 (en) * 2000-10-23 2000-12-06 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CA2475882A1 (fr) * 2002-02-11 2003-08-21 Ilex Products, Inc. Derives alpha-substitues d'heteroarylalkyl phosphonate
WO2003094852A2 (fr) * 2002-05-11 2003-11-20 Ilex Products, Inc. Utilisation d'hydroxyphosphonates et phosphonophosphates comme modulateurs de l'apolipoproteine e
EP1534679A4 (fr) * 2002-08-30 2007-06-06 Biostratum Inc Inhibiteurs de produits terminaux avances de glycation post-amadori
US8637536B2 (en) 2010-12-06 2014-01-28 Glaxo Group Limited Pyrimidinone compounds for use in the treatment of diseases or conditions mediated by Lp-PLA2
US9273054B2 (en) 2011-07-27 2016-03-01 Glaxo Group Limited Substituted pyrimido[1,6-a]pyrimidines as Lp-PLA2 inhibitors
EP2739627A4 (fr) 2011-07-27 2015-01-21 Glaxo Group Ltd Composés 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]pyrimidin-5(1h)-one et utilisation en tant qu'inhibiteurs de lp-pla2
US9227953B2 (en) 2011-09-01 2016-01-05 Glaxo Group Limited Crystal form
JP2016505053A (ja) 2013-01-25 2016-02-18 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｌｐ‐ＰＬＡ２の阻害剤としての二環式ピリミドン化合物
CA2899124A1 (fr) 2013-01-25 2014-07-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Composes
WO2014114694A1 (fr) 2013-01-25 2014-07-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Inhibiteurs de la phospholipase associée aux lipoprotéines a2 (lp-pla2) à base de 2,3-dihydro-imidazol[1,2-c]pyrimidin-5(1 h)-one
WO2016012917A1 (fr) 2014-07-22 2016-01-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dérivés 1,2,3,5-tétrahydro-imidazo [1,2-c]pyrimidine utiles pour le traitement de maladies et de troubles médiés par la lp-pla2
WO2016012916A1 (fr) 2014-07-22 2016-01-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dérivés 1,2,3,5-tétrahydro-imidazo [1,2-c]pyrimidine utiles pour le traitement de maladies et de troubles médiés par la lp-pla2
CN114805389B (zh) 2019-11-09 2023-08-29 上海赛默罗生物科技有限公司 三环二氢咪唑并嘧啶酮衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
CN115304620A (zh) 2021-05-07 2022-11-08 上海赛默罗生物科技有限公司 嘧啶酮衍生物、其制备方法、药物组合物和用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH683996A5 (fr) * 1992-03-05 1994-06-30 Symphar Sa Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
DE4433244A1 (de) * 1994-09-19 1996-03-28 Hoechst Ag Aminomethylphosphon- und Aminomethylphosphinsäure-Derivate und deren Verwendung zur Behandlung von degenerativen Gelenkserkrankungen

Also Published As

Publication number Publication date
AU6418596A (en) 1997-02-05
US6060464A (en) 2000-05-09
PL324341A1 (en) 1998-05-25
SK178397A3 (en) 1998-06-03
AP9701160A0 (en) 1998-01-31
MX9800189A (es) 1998-04-30
NO976128L (no) 1998-02-10
CZ422097A3 (cs) 1998-10-14
MA24340A1 (fr) 1998-07-01
CN1193913A (zh) 1998-09-23
EP0835116A1 (fr) 1998-04-15
CN1113654C (zh) 2003-07-09
WO1997002037A1 (fr) 1997-01-23
IL122717A0 (en) 1998-08-16
BR9609653A (pt) 1999-12-21
OA10554A (en) 2002-05-29
NZ312696A (en) 1999-10-28
NO976128D0 (no) 1997-12-29
TW413681B (en) 2000-12-01
AR004498A1 (es) 1998-12-16
TR199701700T1 (xx) 1998-03-21
US6660724B1 (en) 2003-12-09
KR19990028542A (ko) 1999-04-15
AU705206B2 (en) 1999-05-20
BG102215A (en) 1998-09-30
AP778A (en) 1999-10-29
PL187024B1 (pl) 2004-04-30
EA199800106A1 (ru) 1998-08-27
HUP9901684A2 (hu) 1999-09-28
JPH11508576A (ja) 1999-07-27
HUP9901684A3 (en) 2000-04-28
CA2225391A1 (fr) 1997-01-23
ZA965505B (en) 1998-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AP778A (en) Aminophosphonates and pharmaceutical compositions containing them.
MXPA98000189A (en) Compounds and pharmaceutical compositions that contains them
US4309364A (en) Diphosphonates
CH683996A5 (fr) Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
EP0740654B1 (fr) Inhibiteurs de la monoamine oxydase b, leurs procedes de preparation et leurs applications
JP4035759B2 (ja) アミノアルコールリン酸化合物、製造方法、及びその利用方法
JPH10511084A (ja) ポリアリールカルバモイルアザ及びカルバモイルアルカン二酸
JP6929866B2 (ja) ２，３−エポキシスクシニル誘導体、その調製方法及び使用
EP0479631B1 (fr) Dérivés du spiro [4.5]décane leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
CH646687A5 (fr) Derives de l&#39;acide cyclohexane carboxylique.
FR2833261A1 (fr) Nouveaux composes inhibiteurs specifiques de la phospholipase a2 secretee non pancreatique humaine du groupe ii
FR2708609A1 (fr) Dérivés de méthylguanidine, leurs procédés de préparation ainsi que les compositions en contenant.
EP0223674A1 (fr) Acyl-7 benzoxazinones et leurs dérivés, procédé pour les obtenir et compositions pharmaceutiques les contenant
JPH02229168A (ja) ピラゾロン誘導体
JP2004018489A (ja) Ａｃａｔ−１阻害剤
US5641762A (en) Bone targeted inhibitors of carbonic anhydrase
EP0718307A2 (fr) Dérivés de 1-oxo-2-(phénylsulfonyl-amino)pentylpipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
WO2000004032A1 (fr) Phosphonates insatures derives d&#39;indole
JP2003335680A (ja) Ａｃａｔ−１阻害剤
CH679859A5 (fr)
BE1001005A3 (fr) Nouveaux derives de la pilocarpine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments.
FR2677477A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;oxazole leur preparation, leur utilisation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JP2709330B2 (ja) ２−テトラヒドロフラン誘導体の鏡像異性体、その中間体およびそれらの製造方法
FR2653122A1 (fr) Derives de 5-[2-[[2-amino-2-oxoethyl]methylamino]ethyl]-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5(5h)-benzothiazepine-4-one, leur preparation et leur application en therapeutique.
EP2838899B1 (fr) Dérivés de thiazolidinedione, leur préparation et leur utilisation dans le traitement des cancers

Legal Events

Date Code Title Description
PFA Name/firm changed

Owner name: SYMPHAR S.A. TRANSFER- ILEX ONCOLOGY RESEARCH SA

PL Patent ceased