RS57831B1 - Farmaceutske kompozicije za lečenje bolesti posredovanih sa cftr - Google Patents

Farmaceutske kompozicije za lečenje bolesti posredovanih sa cftr

Info

Publication number
RS57831B1
RS57831B1 RS20181318A RSP20181318A RS57831B1 RS 57831 B1 RS57831 B1 RS 57831B1 RS 20181318 A RS20181318 A RS 20181318A RS P20181318 A RSP20181318 A RS P20181318A RS 57831 B1 RS57831 B1 RS 57831B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
pharmaceutical composition
patient
cftr
tablet
Prior art date
Application number
RS20181318A
Other languages
English (en)
Inventor
Marinus Jacobus Verwijs
Radhika Karkare
Michael Douglas Moore
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50628072&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS57831(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of RS57831B1 publication Critical patent/RS57831B1/sr
Publication of RS57831B2 publication Critical patent/RS57831B2/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

[0001] Opis
[0003] OBLAST PRONALASKA
[0005] Pronalazak je definisan patentim zahtevima i odnosi se na farmaceutske kompozicije koje sadrže 3-(6-(1-(2,2difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoevu kiselinu (jedinjenje 1) oblik I i čvrstu disperziju koja u suštini sadrži amorfni N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid (jedinjenje 2). Farmaceutske kompozicije mogu biti korišćene u postupcima lečenja. Pronalazak se takođe odnosi na postupke proizvodnje tableta i kitova koji sadrže farmaceutske kompozicije.
[0007] STANJE TEHNIKE
[0009] Cistična fibroza (CF) je recesivna genetska bolest koja napada približno 30,000 dece i odraslih U Sjedinjenim Državama i približno 30,000 dece i odraslih u Evropi. Uprkos napretku u lečenju CF, ne postoji lek.
[0011] Kod pacijenata sa CF, mutacije u CFTR endogeno eksprimovanom u respiratornom epitelijumu vodi do smanjene sekrecije apikalnog anjona uzrokujući neravnotežu u transportu jona i tečnosti. Rezultujući pad u tranportu anjona dovodi do povećane mukozne akumulacije u plućima i pratećih mikrobnih infekcija koje na kraju dovode do smrti CF pacijenata. Pored respiratornih bolesti, CF pacijenti tipično pate od gastrointestinalnih probelema i insuficijencije pankreasa koji, ukoliko se ne leče dovode do smrti. Pored toga, većina muškaraca sa cističnom fibrozom su neplodni i plodnost je smanjena kod žena sa cističnom fibrzom. Nasuprot ozbiljnim efektima dve kopije gena u vezi sa CF, pojedinci sa jednom kopijom gena u vezi sa CF imaju povećanu otpornost prema koleri i prema dehidrataciji koja potiče od diareje – što možda objašnjava relativno visoku učestalost CF gena u okviru populacije.
[0013] Analiza sekvenci CFTR gena CF hromozoma je otkrila različite bolesti koje su izazvane mutacijom (Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; and Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). Do danas, više od 1000 bolesti izazvanih mutacijama u CF genu su identifikovane (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/app). Najzastupljenija mutacija je brisanje fenilalanina u položaju 508 CFTR aminokiselinske sekvence, i na koju se uobičajeno poziva kao na ΔF508-CFTR. Ova mutacija se javlja kod približno 70% slučajeva cistične fibroze i u vezi je sa ozbiljnom bolešću.
[0015] [0005] Brisanje ostatka 508 u ΔF508-CFTR sprečava da se nascenti protein ispravno savije. Ovo dovodi do nesposobnosti proteina mutanta da izađe iz ER, i prolazi kroz plazminu membranu. Kao rezultat, prisustan broj kanala u membrani je dosta manji od preimećenog kod ćelije koje eksprimuju prirodni CFTR. Pored poremećenog transporta, mutacija dovodi do defektnog provođenja kroz kanale. Zajedno, smanjen broj kanala u membrani i defektno provođenje vode do smanjenog transporta anjona kroz epitelijum što vodi do defektnog jonskog transporta i transporta tečnosti. (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Ispitivanja su pokazala, međutim, da smanjeni broj ΔF508-CFTR u membranama je funkcionalan, mada manje nego u prirodnom CFTR. (Dalemans et al. (1991), Nature Lond.354: 526-528; Denning et al., supra; Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem.
[0016] 270: 12347-50). Pored ΔF508-CFTR, druge bolesti koje su izazvane mutacijama u CFTR koje dovode do defektnog transporta, sinteze i/ili provođenja kanala treba da je pozitivno- ili negativno-regulated da izmeni sekreciju anjona i modifikuje napredak i/ili jačinu bolesti.
[0018] Jedinjenje 1 u obliku soli je opisano u međunarodnoj PCT objavi WO2007056341 i patentu Sjedninjenih Država br.7,741,321 kao induktor CFTR aktivnosti i prema tome kao koristan tretman u bolestima posredovanim CFTR kao što je cistična fibroza. Jedinjenje 1 oblik I, koji je suštinski kristalan i oblik bez soli, je opisan u međunarodnoj PCT objavi WO2009073757 patentu Sjedinjenih Državan br.
[0019] 8,507,534. jedinjenje 2 je opisano u međunarodnoj PCT objavi WO2006002421 i patentu Sjedinjenih Država br.7,495,103 kao induktor CFTR aktivnosti i prema tome je koristno u lečenju bolesti koje su posredovane CFTR-kao što je cistična fibroza. Čvrsta disperzija koja sadrži u suštini amorfno jedinjenje 2 je opisano u međunarodnoj objavi WO2010019239 i objavljenoj patentnoj prijavi Sjedinjenih Država br. US20100074949.
[0021] Jedinjenja koja su CFTR potencijatori, kao što je jedinjenje 2, i jedinjenja koja su CFTR korektori, kao što je jedinjenje 1, su prikazana nezavisno su korina u lečenju bolesti u vezi sa CFTR, kao što je cistična fibroza.
[0023] Prema tome, postoji potreba za novim tretmanima bolesti u kojima posreduje CFTR koje uključuju CFTR korektor i jedinjenja potencijatore.
[0025] Naročito, postoji potreba za kombinovanim terapijama za lečenje bolesti u kojima posreduju CFTR, kao što su cistična fibroza koja uključuje CFTR potencijator i jedinjenja korektore.
[0027] Određenije, postoji potreba za kombinovanim terapijama za lečenje bolesti u kojima posreduje CFTR, kao što su cistična fibroza, koja uključuje jedinjenja potecijatore CFTR, kao što je u suštini amorfno jedinjenje 2, u kombinaciji sa jedinjenjima CFTR korektorima, kao što je jedinjenje 1 oblik I.
[0029] Jedinjenje 1 kao deo kombinacije sa jedinjenjem 2 je odobrena i kao priznata probojna terapija (engl. Breakthrough Therapy) od strane Agencije za hranu i lekove (FDA) za lečenje cistične fibroze, jedan od takva dva priznanja u vreme podnošenja ove prijave (drugo je bilo za jedinjenje 2). Ovo pokazuje značajnu neispunjenu potrebu za efikasnim lečenjem uzroka cistične fibroze u odnosu na simptomatska lečenja. Dodatno, zajednički izazov za lekove odobrene od strane FDA je povremeni nedostatak dostupnosti leka za pacijente kojima je to potrebno. Prema tome, značajna neispunjena potreba postoji za formulacijama sada opisanog jedinjenja 1 i jedinjenja 2 i postupcima za njihovo dobijanje na kontinualni i kontrolisani način.
[0031] [0012] Dodatno, pacijentovo prihvatanje rasporeda lečenja i doznih količina je u velikoj meri zavisno od lakoće uzimanja leka. Farmaceutska kompozicija sadrži fiksne dozne količine CFTR korektora i CFTR potencijatora, gde čvrsti oblici pomenutog korektora i potencijatora su stabilni, je značajan proboj u lečenju bolesti u kojima posreduje CFTR kao što su cistična fibroza. WO 2010/019239 A2 opisuje farmaceutske kompozicije koje sadrže čvrste disperzije N-[2,4-Bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3karboksamid, postupke za proizvodnju ovih farmaceutskih kompozicija, i postupke za davanje ovih farmaceutskih kompozicija. WO 2009/073757 A1 opisuje suštinski kristalni oblik bez čvrste supstane 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoeve kiseline (oblik I), njihove farmaceutske kompozicije i postupke za lečenje sa njima.
[0033] SUŠTINA PRONALASKA
[0035] Pronalazak opisuje farmaceutske kompozicije koje sadrže 100 mg ili 200 mg 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoeve kiseline (jedinjenje 1) oblik I, koje ima donju strukturu:
[0038]
[0041] Jedinjenje 1; i
[0043] i čvrste disperzije suštinski amorfnog N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamida (jedinjenje 2), koje ima donju strukturu:
[0046]
[0049] Jedinjenje 2
[0051] gde suštinski amorfno jedinjenje 2 je prisustno u farmaceutskoj kompozicji u količini 125 mg, gde jedinjenje 1 oblik I je karakterisan sa jednim ili više signala na 15.4, 16.3, i 14.5 stepeni na uzorku difrakcije X-zraka na prahu, i gde suštinski amorfno jedinjenje 2 ima manje od 15% kristaliniteta.
[0053] U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži:
[0055] a. Jedinjenje 1 oblika I;
[0057] b. čvrsta disperzija koja sadrži u suštini amorfno jedinjenje 2;
[0059] c. punilac;
[0061] d. sredstvo za raspadanje;
[0063] e. površinski aktivno sredstvo; i
[0065] f. vezivno sredstvo;
[0066] na koju se poziva kao na PC-I.
[0068] U jednom izvođenju, farmaceutske kompozicije prema prikazanom pronalasku sadrže 30 do 55 procenata masenih jedinjenja 1 oblika I, i 10 do 45 procenata masenih čvrste disperzije koja sadrži u suštini amorfno jedinjenje 2.
[0070] U jednom izvođenju, punilac je izabran između celuloze, modifikovane celuloze, natrijum karboksimetilceluloze, etilceluloze hidroksimetil celuloze, hidroksipropilceluloze, acetata celuloze, mikrokristalne celuloze, dibaznog kalcijum fosfata, saharoze, laktoze, kukuruznog skroba, skroba krompira, ili bilo koje njihove kombinacije. U još jednom izvođenju, punilac je mikrokristalna celuloza, i prisustna je u opsegu količina od 10 do 20 masenih procenata.
[0072] U jednom izvođenju, sredstvo za raspadanje je izabrano između agar-agar, algina, kalcijum karbonata, karboksimetilceluloze, celuloze, hidroksipropilceluloze, nisko supstituisane hidroksipropilceluloze, glina, natrijum kroskarameloze, krospovidona, guma, magnezijum aluminijum silikate, metilceluloze, kalijum polakrilina, natrijum alginata, natrijum skrob glikolata, kukuruznog skroba, skroba krompira, tapioka skroba, ili bilo koje njihove kombinacije. U još jednom izvođenju, sredstvo za raspadanje je natrijum kroskarameloza, i prisutno opsegu količine od 1 do 3 masena procenta.
[0074] U jednom izvođenju, površinski aktivno sredstvo je izabrano između natrijum lauril sulfata, natrijum stearil fumarata, polioksietilen 20 sorbitan monooleate, ili njihove kombinacije. U još jednom izvođenju, površinski aktivno sredstvo je natrijum lauril sulfat i prisutan je opsegu količina od 0.5 do 2 masenih procenata.
[0076] U jednom izvođenju, vezivno sredstvo je izabrano između polivinilpirolidona, dibazni kalcijum fosfat, sahraoza, kukuruzni skrob, modifikovana celuloza, ili bilo koja njihova kombinacija. U još jednom izvnođenju, vezivano sredstvo je polivinilpirolidon, i prisutan je opsgom količina od 0 do 5 masenih procenata.
[0078] Ovde je opisana farmaceutska kompozicija koja ima sledeću formulaciju:
[0081]
[0084] na koju se poziva kao na PC-II.
[0086] U drugom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži:
[0088] a. Jedinjenje 1 oblika I;
[0090] b. čvrstu disperziju koja sadrži u suštini amorfno jedinjenje 2;
[0091] c. punilac;
[0093] d. sredstvo za raspadanje;
[0095] e. površinski aktivno sredstvo;
[0097] f. vezivno sredstvo ; i
[0099] g. lubrikant;
[0101] na koju se ovde poziva kao na PC-III.
[0103] U još jednom izvođenju, farmaceutske kompozicije prema prikazanom pronalasku sadrže oko 200 mg jedinjenja 1 oblika I, i oko 125 mg suštinski amorfnog jedinjenja 2.
[0105] U jednom izvođenju, farmaceutske kompozicije prema prokazanom pronalasku sadrže 25 do 50 procenata masenih jedinjenja 1 oblika I, i 15 do 35 masenih procenata čvrste disperzije je u suštini amorfno jedinjenje 2.
[0107] U jednom izvođenju, punilac je izabran između celuloze, modifikovane celuloze, natrijum karboksimetilceluloze, etilceluloze hidroksimetil celuloze, hidroksipropilceluloze, acetata celuloze, mikrokristaln celuloze, dibaznog kalcijum fosfata, saharoze, laktoze, kukuruznog skroba, skroba krompira, ili bilo koje njihove kombinacije. U još jednom izvođenju, punilac je mikrokristalna celuloza, i prisustna je u opsegu količina od 20 do 30 masenih procenata.
[0109] U jednom izvođenju, sredstvo za raspadanje je zabrano između agar-agar, algina, kalcijum karbonata, karboksimetilceluloze, celuloze, hidroksipropilceluloze, nisko supstituisane hidroksipropilceluloze, glina, natrijum kroskarameloze, krospovidona, guma, magnezijum aluminijum silikatae, metilceluloze, kalijum polakrilina, natrijum alginata, natrijum skrob glikolata, kukuruznog skroba, skroba krompira, tapioka skroba, ili bilo koje njihove kombinacije. U još jednom izvođenju, sredstvo za raspadanje je natrijum kroskarameloza, i prisutno opsegu količine od 3 do 10 masenih procenata.
[0111] U jednom izvođenju, površinski aktivno sredstvo je izabrano između natrijum lauril sulfata, natrijum stearil fumarata, polioksietilen 20 sorbitan monooleate, ili njihove kombinacije. U još jednom izvođenju, površinski aktivno sredstvo je natrijum lauril sulfat i prisutan je opsegu količina od 0.5 do 2 masenih procenata.
[0113] U jednom izvođenju, vezivno sredstvo je izabrano između polivinilpirolidona, dibazni kalcijum fosfat, saharoza, kukuruzni skrob, modifikovana celuloza, ili bilo koja njihova kombinacija. U još jednom izvnođenju, vezivano sredstvo je polivinilpirolidon, i prisutan je opsgom količina od 0 do 5 masenih procenata.
[0115] U jednom izvođenju, lubrikant je izabran između magnezijum stearata, kalcijum stearata, cink stearata, natrijum stearata, stearinske kiseline, aluminijum stearata, leucina, gliceril behenata, hidrogenizovanog biljnog ulja ili bilo koje njihove kombinacije. U još jednom izvođenju, lubrikant je magnezijum stearat, i prisustan je u opsegu količina od 0.5 do 2 masenih procenata.
[0117] U jednom izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju koja ima sledeću formulaciju:
[0118]
[0121] na koju se poziva kao na PC-IV.
[0123] U jednom izvođenju, farmaceutske kompozicije prema prikazanom pronalasku dalje sadže boju i opciono vosak. U još jednom izvođenju, boja je prisutna u količini koja je u opsegu od 2 do 4 masena procenta. U još jednom izvođenju, vosak je karnauba vosak prisutan u opsegu količina od 0 do 0.020 masenih procenata.
[0125] U jednom izvođenju, farmaceutske kompozicije prema prikazanom pronalasku su čvrste oralne farmaceutske kompozicije. U još jednom izvođenju, čvrsti oralne farmaceutske kompozicije su granularna farmaceutska kompozicija ili tableta.
[0127] U jednom izvođenju, granularne farmaceutske kompozicije prema prikazanom pronalasku imaju sledeću formulaciju:
[0130]
[0133] na koju se poziva kao na PC-V.
[0135] U jednom izvođenju, granularne farmaceutske kompozicije prema prikazanom pronalasku imaju sledeću formulaciju:
[0138]
[0139] na koju se poziva kao na PC-VI.
[0140] Granularne farmaceutske kompozicije koje imaju sledeću formulaciju su ovde opisane:
[0143]
[0146] na koju se poziva kao na PC-VII.
[0147] U jednom izvođenju, tabele prema prikazanom pronalasku imaju sledeću formulaciju:
[0150]
[0153] na koju se ovde poziva kao na PC-VIII.
[0154] U jednom izvođenju, tablete prema prikazanom pronalasku imaju sledeću formulaciju:
[0157]
[0160] na koju se ovde poziva kao na PC-IX.
[0161] U jednom izvođenju, tablete prema prikazanom pronalasku imaju sledeću formulaciju:
[0162]
[0165] na koju se poziva kao na PC-X.
[0166] U jednom izvođenju, tablete prema prikazaom pronalsku ima sledeće formulacije:
[0169]
[0172] na koju se poziva kao na PC-XI.
[0173] Ovde su opisane tablete koje imaju sledeću formulaciju:
[0176]
[0179] na koju se poziva kao na PC-XII.
[0180] Ovde su opisane tablete koje imaju sledeću formulaciju:
[0181]
[0184] na koju se poziva kao na PC-XIII.
[0185] U jednom izvođenju, tablete prema prikazanom pronalsku imaju sledeću formulaciju:
[0188]
[0191] na koju se poziva kao na PC-XIV.
[0192] U jednom izvođenju, tablete prema prikazanom pronalasku imaju sledeću formulaciju:
[0195]
[0198] na koju se poziva kao na PC-XV.
[0199] Ovde su opisane tablete koje imaju sledeće formulaciju:
[0200]
[0203] na koju se poziva kao na PC-XVI.
[0204] U jednom izvođenju, tablete prema prikazanom pronalasku imaju sledeću formulaciju:
[0207]
[0210] na koju se poziva kao na PC-XVII.
[0211] U jednom izvođenju, tablete prema prikazanom pronalsku imaju sledeću formulaciju:
[0214]
[0217] na koju se poziva kao na PC-XVIII
[0218] Ovde su opisane teblete koje imaju sledeću formulaciju:
[0219]
[0222] na koju se poziva kao na PC-XIX.
[0223] Ovde su opisane tablete koje imaju sledeću formulaciju:
[0226]
[0229] na koju se poziva kao na PC-XX.
[0230] Ovde su opisane tablete koje imaju sledeću formulaciju:
[0233]
[0236] na koju se poziva kao na PC-XXI.
[0237] Ovde su opisane tablete koje imaju sledeću formulaciju:
[0240]
[0242] na koju se poziva kao na PC-XXII.
[0243] U jednom izvođenju, tablete prema prikazanom pronalasku imaju sledeću formulaciju:
[0245]
[0248] na koju se poziva kao na PC-XXIII.
[0249] Ovde su opisane tablete koje imaju sledeću formulaciju:
[0251]
[0252]
[0255] na koju se poziva kao na PC-XXIV.
[0257] Ovde su opisane tablete koje imaju sledeću formulaciju:
[0260]
[0263] na koju se poziva kao na PC-XXV.
[0265] U jednom aspektu, prikazane karakteristike farmaceutske kompozicije, granularne farmaceutske kompozicije, ili tablete kao što su definisane u patentim zahtevima za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja ozbiljnosti ili simptomatologije lečenjem cistične fibroze kod pacijenta, gde se postupak sastoji od davanja pacijentu efikasne količine farmaceutske kompozicije, granularne farmaceutske kompozicije ili tablete.
[0267] U izvođenju, prikazani pronalazak predstavlja farmaceutsku kompoziciju prema zahtevu 9, 13, ili 15 za upotrebu u lečenju, ublažavanju ozbiljnosti ili lečenju simptoma cistične fibroze kod pacijenta, gde postupak obuhvata davanje pacijentu efikasne količine farmaceutske kompozicije prema zahtevu 9, 13, ili 15.
[0269] U jednom izvođenju, pacijent ima ΔF508 CFTR mutaciju. U još jednom izvođenju, pacijent je homozigotan u ΔF508. U drugom izvođenju, pacijent je heterozigotan u ΔF508. U još jednom izvođenju, dve tablete su davane pacijentu po danu.
[0271] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak za dobijenje tablete prema zahtevu 14, gde postupak obuhvata
[0272] a) vlažnu granulaciju sledećih komponenti da bi se dobile granule:
[0274] a. Jedinjenje 1 oblika I;
[0276] b. čvrsta disperzija koja sadrži suštinski amorfno jedinjenje 2;
[0278] c. punilac;
[0280] d. sredstvo za raspadanje;
[0282] e. površinski aktivno sredstvo; i
[0284] f. vezujuće sredstvo;
[0286] i b) komprimovanje sledećih komponenti da bi se dobila tableta:
[0288] i) mnoštvo granula iz koraka a)
[0290] ii) sredstvo za raspadanje;
[0292] iii) punilac; i
[0294] iv) lubrikant;
[0296] gde jedinjenje 1 oblika I je karakterisano sa jednim ili više signala na 15.4, 16.3, i 14.5 stepeni uzorka difrakcije X-zraka na prahu, i gde suštinski amorfno jedinjenje 2 ima manje od 15% kristaliniteta.
[0298] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na kit koji sadrži farmaceutske kompozicije, granularne farmaceutske kompozicije, ili tablete prema prikazanom pronalasku, i posebnog terapeutskog sredstva ili njihove farmaceutske kompozicije.
[0300] U jednom izvođenju, farmaceutske kompozicije, granularne farmaceutske kompozicije , ili tablete prema prikazanom pronalasku, i posebno terapeutsko sredstvo ili njihova farmaceutska kompozicije, su u odvojenim kontejnerima. U još jednom izvođenju, odvojeni kontejneri su flaše. U još jednom izvođenju, odvojeni kontejneri su fiole. U još jednom izvođenju, odvojeni kontejneri su blister pakovanja.
[0302] Ovde su opisani kontinualni ili polukontinualni postupci za pripremanje ovde opisanih farmaceutskih kompozicija u postupku vlažne granulacije sa dvostrukim vijčanim granulatorom koji obuhvata korake prosejavanja i merenja jedinjenja 1, jedinjenja 2, i ekscipijenata; mešanje jedinjenja 1, jedinjenja 2, i ekscipijenata u mešalici i napajana je smeša u kontinualni granulator dok je dodavan granulacioni fluid koji sadrži površinski aktivno sredstvo i punilac u pogodnom odnosu za pogodnu količinu vremena i drobljenje smeše u granule; sušenje granula; mešanje granula sa ekstragranularnim ekscipijentima za pogodnu količinu vremena; komprimovanje smeše u tablete; oblaganje tableta; i, opciono, štampanje monograma na jednu ili obe površine tablete.
[0303] KRATAK OPIS SLIKA
[0305]
[0307] Slika 1 Je difrakcioni uzorak X-zraka izračunat sa jednog kristala jedinjenja 1 oblika I.
[0309] Slika 2 je stvarni uzorak difrakcije X-zraka jedinjenja 1 oblika I.
[0311] Slika 3 je grafik koji prikazuje pH gradijent rastvaranja jedinjenja 1 za tabletu napravljenu postupkom granulacije sa visokim smicanjem (HSG) i postupkom vlažne granulacije sa dvostrukim vijčanim granulatorom (TSWG) (LOD znači gubitak pri sušenju (loss on sušenje), mera da se definiše količina vode u prahu/granuli).
[0313] Slika 4 je grafik koji prikazuje stabilnost suštinski amorfnih oblika jedinjenja 2 u formulaciji tablete PC-XVII na 50 °C posle prethodnog uravnoteživanja na 60% relativne vlažnosti pokazivanjem samo male količine kristaliniteta u toku vreme.
[0315] Slika 5 je grafik koji prikazuje stabilnost suštinski amorfnog oblika jedinjenja 2 u tableti formulacije PC-XVII na 60 °C posle prethodnog uravnoteživanja na 60% relativne vlažnosti pokazivanje samo male količine kristaliniteta u toku vremena.
[0317] Slika 6 je grafički prikaz stabilnosti suštinski amorfnog oblika jedinjenja 2 u formulaciji tablete PC-XX na 60 °C posle prethodnog uravnoteživanja na 60% relativne vlažnosti pokazivanjem samo male količine kristaliniteta u toku vremena.
[0319] Slika 7 je grafički prikaz stabilnosti suštinski amorfnog oblika jedinjenja 2 u formulaciji tablete PC-XX na 50 °C posle prethodnog uravnoteživanja na 60% relativne vlažnosti pokazivanjem samo male količine kristaliniteta u toku vremena.
[0321] Slika 8 je<1>HNMR spektar jedinjenja 1.
[0323] Slika 9 je<1>HNMR spektar HCl soli jedinjenja 1.
[0325] Slika 10 je trag diferencijalne skanirajuće kalorimetrije (DSC) jedinjenja 1 oblika I.
[0327] Slika 11 je konformaciona slija jedinjenja 1 oblika I na osnovu analize X-zracima na pojedinačnom kristalu.
[0329] DETALJNI OPIS
[0330] DEFINICIJE
[0332] Kako je ovde korišćeno, "CFTR" označava transmembranski regulator provodljivosti cistične fibroze.
[0334] Kako je ovde korišćeno, "ΔF508 mutacija" ili "F508-del mutacija" je specifična mutacija u okviru CFTR proteina. Mutacija je brisanje tri nukleotida koji sadrže kodon za aminokiselinu fenilalanin u položaju 508, što dovodi do CFTR proteina kojem nedostaje ovaj fenilalaninski ostatak.
[0336] Kako je ovde korišćeno, pacijent koji je "homozigotan" za određenu mutaciju, npr. ΔF508, ima istu mutaciju na svakom alelu.
[0337] Kako je ovde korišćeno, pacijent koji je "heterozigotan" za odgovarajuću mutaciju, npr. ΔF508, ima mutaciju na jedom alelu, i različitu mutaciju na drugom alelu.
[0339] Kako je ovde korišćeno, izraz "CFTR korektor" odnosi se na jedinjenje koje povećava količinu funkcionalnog CFTR proteina na ćelijskoj površini, dovodeći do povećanog transporta jona.
[0341] Kako je ovde korišćeno, izraz "CFTR potencijator" odnosi se najedinjenje koje povećava aktivnost kanala CFTR proteina smeštenog na površinu ćelije, dovodeći do povećanog transporta jona.
[0343] Kako je ovde korišćeno, izraz "aktivni farmaceutski sastojak" ili "API" odnosi se na biološki aktivno jedinjenje.
[0345] Izrazi "čvrsti oblik", "čvrsti oblici" i slični izrazi, kada se ovde koriste odnose se na jedinjenje 1 ili jedinjenje 2, naročito na čvrste oblike npr.kristale, i amorfna stanja.
[0347] Kako je ovde korišćeno, izraz "suštinski amorfan" odnosi se na čvrsti materijal koji ima malo ili više nema uređeni raspored položaja njegovih molekula. Na primer, suštinski amorfni materijali imaju manje od oko 15% kristalnosti (npr., manje od oko 10% kristaliniteta ili manje od oko 5% kristaliniteta). Takođe je primećeno da izraz ’suštinski amorfan’ uključuje deskriptor, ’amorfni’, koji se odnose na materijale koji nemaju kristalnitet (0%).
[0349] Kako je ovde korišćeno, izraz "suštinski kristalan" (kao u frazi suštinski kristalno jedinjenje 1 oblik I odnosi se na čvrsti materijal koji ima pretežno uređeni raspored njegovih molekula. Na primer, suštinski kristalni materijali ima više do oko 85% kristalnosti (npr., više od oko 90% kristalnosti ili više od oko 95% kristalnosti). Takođe je primećeno da izraz ’suštinski kristalan’ obuhvata deskriptor, ’kristalan’, koji se odnosi na materijale koji imaju kristalnost 100%.
[0351] Izraz "kristalan" i slični izrazi ovde korišćeni, kada se koriste da opišu supstancu, komponente, proizvod ili oblik, označava da je supstanca, komponenta ili proizvod suštinski kristalan kada je određeno difrakcijom X-zraka (Videti, npr., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md. (2003); The United States Pharmacopeia, 23rd ed., 1843-1844 (1995)).
[0353] Kako je ovde korišćeno, "ekscipijent" obuhvata funkcionalne i nefunkcionalne sastojke u farmaceutskoj kompoziciji.
[0355] Kako je ovde korišćeno, "sredstvo za raspadanje" je ekscipijent koji hidrira farmaceutsku kompoziciju i pomaže u dispergovanju tablete. Kako je ovde korišćeno, "razblaživač" ili "punilac" je ekscipijent koji dodaje masu farmaceutskoj kompoziciji .
[0357] Kako je ovde korišćeno, "površinski aktivno sredstvo" je ekscipijent koji doprinosi da farmaceutska kompozicija ima povećanu rastvorljivost i/ili kvašljivost.
[0359] Kako je ovde korišćeno, "vezivno sredstvo" je ekscipijent koji doprinosti da farmaceutska kompozicija ima povećanu sabijenost ili zateznu čvrstoću (npr., tvrdoću).
[0361] Kako je ovde korišćeno, "glidant" je ekscipijens koji čini da farmaceutske kompozicije imaju poboljšane protočne osobine.
[0362] Kako je ovde korišćeno, "boja" je ekscipijent koji čini da farmaceutska kompozicija, npr. tableta ima željenu boju. Primeri boja uključuju komercijalno dostupne pigmente kao što su FD&C plavo # 1 aluminijumsko jezeo, FD&C plavo #2, druge FD&C plave boje, titanijum dioksid, gvožđe oksid, i/ili njihove kombinacije. U jednom izvođenju, tableta koja je obezbeđena pronalaskom je roze.
[0364] Kako je ovde korišćeno, "lubrikant" je ekscipijent koji je dodat u farmaceutske kompozicije koje su presovane u tablete. Lubricant pomaže u komprimovanju granula u tablete i izbacivanju tablete farmaceutske kompozicije iz kalupa prese.
[0366] Kako je ovde korišćeno, "kubni centimetar" i "cc" su korišćeni kao sinonimi da predstavljaju jediničnu zapreminu. Primetiti da 1 cc = 1 mL.
[0368] Kako je ovde korišćeno, "kiloPond" i "kP" su korišćeni kao sinonimi i odnose se na meru koja se primenjuje kada kP = približno 9.8 njutna.
[0370] Kako je ovde korišćeno, "drobljivost" odnosi se na osobine tablete da ostanu cele i zadrže svoj oblik uprkos spljnoj sili ili pritisku. Drobljivost može biti kvantifikovana pomoću matematičkog izraza prisutnog u jednačini 1:
[0373]
[0376] gde W<0>je originalna masa tablete i W<f>je krajnja masa tablete poslenjenog prolaska kroz friabilator. Drobljivost je merena korišćenjem standarne USP aparature za testiranje koja prevrće eksperimentalne tablete obrtanjem 100 ili 400 puta. Neke tablete prema pronalsku imju drobljivost manju od 5.0%. U još jednom izvođenju, drobljivost je manja od 2.0%. U još jednom izvođenju, ciljana drobljivost je manja od 1.0% posle 400 obrtanja.
[0378] Kako je ovde korišćeno, "srednja vrednost prečnika čestice" je srednja vrednost prečnika čestice merena pomoću tehnika kao što su rasipanje zraka lasera, analiza slike ili analize prosejavanjem. U jednom izvođenju, granule korišćene za pripremanje farmaceutskih kompozicija obezbeđene pronalaskom imaju srednju vrednost prečnika čestica manju od 1.0 mm.
[0380] Kako je ovde korišćeno, "nasipna gustina" je masa čestica materijala podeljenog ukupnom zapreminom koju zauzimaju čestice. Ukupna zapremina obuhvata zapreminu čestica, zapreminu praznina između čestica i unutrašnju zapreminu pore. Nasipna gustina nije unutrašnja osobina materijala; može se izmeniti u zavisnosti kako je materijal obrađen. U jednom izvođenju, granule korišćene da se pripreme farmaceutske kompozicije koje su obezbeđene pronalasku imaju nasipnu gustinu od oko 0.5-0.7 g/cc.
[0382] "Efikasna količina" ili "terapeutski efikasna količina" jedinjenja prema pronalasku mogu varirati prema faktorima kao što su stanje bolesti, godine i masa subjekta, i sposobnost jedinjenja da izazove željeni odgovor kod subjekta. Dozni režimi mogu biti prilagođeni da obezbeđuju optimalni terapeutski odgovor. Efikasna količina je takođe ona u kojoj toksični ili štetni efekti (npr. neželjeni efekti) jedinjenja prema pronalasku su nadmašeni sa terapeutskim korisnim efektima .
[0384] [0086] Kako je ovde korišćeno, i ako nije drugačije navedeno, izraz "terapeutski efikasna količina" i "efikasna količina" jedinjenja označava količnu koja je dovoljna da obezbedi terapeutsku korist u lečenju ili kontrolisanju bolesti ili poremećaja, ili u odlaganju ili minimiziranju jednog ili više simptoma u vezi sa poremećajem ili bolešću . "Terapeutski efikasna količina" i "efikasna količina" jedinjenja označava količinu terapeutskog sredstva, samog ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih sredstava, koja obezbežuje terapeutsku korist u lečenju ili kontrolisanju bolesti ili poremećaja. Izrazi "terapeutski efikasna količina" i "efikasna količina" mogu obuhvatati količinu koja poboljšava celokupu terapiju, smanjuje ili izbegava simptome ili uzroke bolesti ili poremećaja, ili poboljšava terapeutsku efikasnost drugog terapeutskog sredstva.
[0386] "Suštinski čist" korišćen u frazi "suštinski čisto jedinjenje 1 oblika I" označava čistoću veču od oko 90%. U još jednom izvođenju, suštinski čist se odnosi na čistoću veću od oko 95%. U još jednom izvođenju, supštinski čist odnosi se na čistoću veću od 98%. U još jednom izvođenju, suštinski čist odnosi se na čistoću veću od oko 99%.
[0388] U vezi sa jedinjenjem 1 oblik I, ili čvrstom disperzijom koja sadrži u suštini amorfno jedinjenje 2, izrazi "oko" i "približno", kada se koriste u vezi sa dozama, količinama ili masenim procentima sastojaka kompozicije ili doznog oblika, označava dozu, količinu ili maseni procenat koju će znati da odredi osoba iz struke da bi se dobio farmakološki efekat ekvivalenta onome dobijenom iz specifične doze, količine ili masenog procenta. Specifično izraz "oko" ili "približno" označava prihvatljivu grešku za određenu veličinu koja je određena od strane stručnjaka, koja zavisi delom od toga kako je vrednost merena ili određena. U izvesnim izvođenjima, izraz "oko" ili "približno" obuhvaćen je u okviru 1, 2, 3, ili 4 standardne devijacije. U izvesnim izvođenjima, izraz "oko" ili "približno" označava 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1%, ili 0.05% datog opsega veličina.
[0390] FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE
[0392] Pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje 1 oblika I i čvrstu disperziju koja sadrži u suštini amorfno jedinjenje 2. Količina jedinjenja 1 oblika I koje je prisutno u farmacetskoj kompoziciji je 100 mg ili 200 mg. U nekim izvođenjima ovog aspekta, mas. procenat jedinjenja 1 oblika I prisutan u farmaceutskoj kompoziciji je od 10 do 75 procenata. U ovim i drugim izvođenjima, jedinjenje 1 oblika I je prisutno kao suštinski čisto jedinjenje 1 oblika I. Količina suštinski amorfnog jedinjenja 2 koje je prisutno u farmaceutskoj kompoziciji je 125 mg. U nekim izvođenjima ovog aspekta, mas. procenat suštinski amorfnog jedinjenja 2 koje je prisutno u farmaceutskoj kompoziciji je od 10 do 75 procenata. U ovim i ostalim izvođenjima, suštinski amorfno jedinjenje 2 je prisutno kao suštinski čisto i amorfna jedinejnja 2. "Suštinski čisto" označava čistoću veću od devedeset procenata; poželjno veću od 95 procenata čisto; poželjnije veću 99.5 procenata.
[0394] U jednom izvođenju, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži:
[0396] a. jedinjenje 1 oblika I;
[0398] b. čvrstu disperziju suštinski amorfnog jedinjenja 2;
[0400] c. punilac;
[0402] d. sredstvo za raspadanje;
[0404] e. površinski aktivno sredstvo; i
[0405] f. vezujuće sredstvo.
[0407] U još jednom izvođenju ovog aspekta, farmaceutska kompozicija sadrži 100 mg jedinjenja 1 oblika I. U još jednom izvođenju ovog aspekta, farmaceutska kompozicija sadrži 200 mg jedinjenja 1 oblik I.
[0409] U još jednom izvođenju ovog aspekta, farmaceutska kompozicija sadrži 125 mg suštinski amorfnog jedinjenja 2.
[0411] U nekim izvođenjima, farmaceutske kompozicije sadrže jedinjenje 1 oblika I, gde jedinjenje 1 oblika I je prisutno u količini od bar 15 mas.% (npr., bar 20 mas.%, bar 30 mas.%, bar 40 mas.%, bar 50 mas.%, ili bar 60 mas.%) u odnosu na masu kompozicije.
[0413] U nekim izvođenjima, farmaceutske kompozicije sadrže suštinski amorfno jedinjenje 2, gde suštinski amorfno jedinjenje 2 je prisutno u količini od bar 15 mas.% (npr., bar 20 mas.%, bar 30 mas.%, bar 40 mas.%, bar 50 mas.%, ili bar 60 mas.%) u odnosu na masu kompozicije.
[0415] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje 1 oblika I, i čvrsta disperzija sadrži suštinski amorfno jedinjenje 2, punilac, sredstvo za raspadanje, površinski aktivno sredstvo, i vezujuće sredstvo.
[0417] Koncentracija jedinjenja 1 oblika I i suštinski amorfnog jedinjenja 2 u kompoziciji zavisi od nekoliko faktora kao što su količina farmaceutske kompozicije potrebna da obezbedi željenu količinu jedinjenja 1 oblika I i suštinski amorfnog jedinjenja 2 i željeni profil rastvaranja farmaceutske kompozicije.
[0419] U još jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje 1 oblika I, u kome jedinjenje 1 oblika I u njegovom čvrstom obliku ima srednju vrednost prečnika čestica, merenu rasipanjem svetla (npr., pomoću Malvern Mastersizer dostupnog kod Malvern Instruments u England) od 0.1 mikrona do 10 mikrona. U još jednom izvođenju, veličina čestica jedinjenja 1 oblika I je 1 mikron prema 5 mikrona. U još jednom izvođenju, jedinjenje 1 oblika I ima veličinu čestica D50 od 2.0 mikrona
[0421] Kao što je navedeno, pored jedinjenja 1 oblika I i čvrste disperzije suštinski amorfnog jedinjenja 2, u nekim izvođenjima pronalaska, farmaceutske kompozicije koje su oralne formulacije takođe sadrže jedan ili više ekscipijenata kao što su punioci, sredstva za raspadanje, površinski aktivna sredstva, razblaživači, vezujuća sredsdstva, glidanti, lubrikanti, boje ili mirisi i bilo koja njihova kombinacija.
[0423] Punioci pogodni za ovaj pronalazak su kompatibilni sa sastojcima farmaceutske kompozicije, tj., oni suštinski ne smanjuju rastvorljivost, tvrdoću, hemijsku stabilnost, fizičku stabilnost ili biološku aktivnost farmaceutske kompozicije. Primeri punioca obuhvataju: celuloze, modifikovane celuloze, (npr. natrijum kraboksimetil celulozu, etil celulozu hidroksimetil celulozu, hidroksipropilcelulozu), celulozni acetat, mikrokristalnu celulozu, kalcijum fosfate, dibazni kalcijum fosfat, skrobove (npr. kukuruzni skrob, skrob krompira), šećere (npr., sorbitol, laktozu, saharozu), ili bilo koju njihovu kombinaciju.
[0424] Prema tome, u jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži bar jedan punilac u količini od bar 5 mas.% (npr., bar oko 20 mas.%, bar oko 30 mas.%, ili bar oko 40 mas.%) u odnosu na masu kompozicije. Na primer, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 10 mas.% do oko 60 mas.% (npr., od oko 20 mas.% do oko 55 mas.%, od oko 25 mas.% do oko 50 mas.%, ili od oko 27 mas.% do oko 45 mas.%) punioca, u odnosu na masu kompozicije. U drugom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži bar oko 20 mas.% (npr., bar 30 mas.% ili bar 40 mas.%) mikrokristalne celuloze, na primer MCC Avicel PH102, u odnosu na masu kompozicije. U još jednom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 10 mas.% do oko 60 mas.% (npr., od oko 20 mas.% do oko 55 mas.% ili od oko 25 mas.% do oko 45 mas.%) mikroceluloze, u odnosu na masu kompozicije.
[0426] Sredstvo za raspadanje pogodno za pronalazak pospešuje raspadanje farmaceutska kompozicija i kompatibilno je sa sastojcima farmaceutske kompozicije, tj., oni suštinski ne smanjuju hemijsku stabilnost, fizičku stabilnost, tvrdoća, ili biološka aktivnost farmaceutske kompozicije. Primeri sredstava za raspadanje uključuju natrijum kroskaramelozu, natrijum skrob glikolat ili njihova kombinacija.
[0428] Prema tome, u jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži sredstvo za raspadanje u količini od oko 10 mas.% ili manje (npr., oko 7 mas.% ili manje, oko 6 mas.% ili manje, ili oko 5 mas.% ili manje) u odnosu na masu kompozicije. Na primer, farmaceutska kompozicija sadri od oko 1 mas.% do oko 10 mas.% (npr., od oko 1.5 mas.% do oko 7.5 mas.% ili od oko 2.5 mas.% do oko 6 mas.%) sredstva za raspadanje, u odnosu na masu kompozicije. U drugom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži oko 10 mas.% ili manje (npr., 7 mas.% ili manje, 6 mas.% ili manje, ili 5 mas.% ili manje) natrijum kroskarameloza, u odnosu na masu kompozicije. U još jednom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 1 mas.% do oko 10 mas.% (npr., od oko 1.5 mas.% do oko 7.5 mas.% ili od oko 2.5 mas.% do oko 6 mas.%) natrijum kroskarameloze, u odnosu na masu kompozicije. U nekim primerima, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 0.1% do oko 10 mas.% (npr., od oko 0.5 mas.% do oko 7.5 mas.% or od oko 1.5 mas.% do oko 6 mas.%) sredstva za raspadanje, u odnosu na masu kompozicije. U još jednom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 0.5% do oko 10 mas.% (npr., od oko 1.5 mas.% do oko 7.5 mas.% ili od oko 2.5 mas.% do oko 6 mas.%) sredstva za raspadanje, u odnosu na masu kompozicije.
[0430] Površinski aktivno sredstvo pogodno za pronalazak pospešuje kvašljivost farmaceutske kompozicije i kompatibilno je sa sastojcima farmaceutske kompozicije, tj., oni suštinski ne smanjuju hemijsku stabilnost, tvrdoću, ili biološku aktivnost farmaceutske kompozicije. Primeri površinski aktivnih sredstava uključuju natrijum lauril sulfat (SLS), natrijum stearil fumarat (SSF), polioksietilen 20 sorbitan monooleat (npr., Tween™), ili bilo koju njihovu kombinaciju.
[0432] [0104] Prema tome, u jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži površinski aktivno sredstvo u količini od oko 10 mas.% ili manjoj (npr., oko 5 mas.% ili manje, oko 2 mas.% ili manje, oko 1 mas.% ili manje, oko 0.8 mas.% ili manje, ili oko 0.6 mas.% ili manje) u odnosu na masu kompozicije. Na primer, farmaceutska kompozicija obuhvata od oko 10 mas.% do oko 0.1 mas.% (npr., od oko 5 mas.% do oko 0.2 mas.% ili od oko 2 mas.% do oko 0.3 mas.%) površinski aktivnog sredstva, u odnosu na masu kompozicije. U drugom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži 10 mas.% ili manje (npr., oko 5 mas.% ili manje, oko 2 mas.% ili manje, oko 1 mas.% ili manje, oko 0.8 mas.% ili manje, ili oko 0.6 mas.% ili manje) natrijum lauril sulfata, u odnosu na masu kompozicije. U još jednom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 10 mas.% do oko 0.1 mas.% (npr., od oko 5 mas.% do oko 0.2 mas.% ili od oko 2 mas.% do oko 0.3 mas.%) natrijum lauril sulfata, u odnosu na masu kompozicije.
[0434] Vezivana sredstva pogodna za pronalazak pospešuju jačinu tablete farmaceutske kompozicije i kompatibilne su sa sastojcima farmaceutske kompozicije, tj., oni suštinski ne redukuju hemijsku stabilnost, fizičku stabilnost, ili biološku aktivnost farmaceutske kompozicije. Primeri vezujućih sredstava obuhvataju polivinilpirolidon, dibazni kalcijum fosfat, saharozu, kukuruzni skrob, modifikovanu celulozu (npr., hidroksimetil celuloza), ili bilo koju njihovu kombinacija.
[0436] Prema tome, u jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži vezujuće sredstvo u količini od bar oko 0.1 mas.% (npr., bar oko 1 mas.%, bar oko 3 mas.%, bar oko 4 mas.%, ili bar oko 5 mas.%) u odnosu na masu kompozicije. Na primer, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 0.1 mas.% do oko 10 mas.% (npr., od oko 1 mas.% do oko 10 mas.% ili od oko 2 mas.% do oko 7 mas.%) vezivnog sredstva, u odnosu na masu kompozicije. U drugom primeru, farmaceutska kompozicija sadržo bar oko 0.1 mas.% (npr., bar oko 1 mas.%, bar oko 2 mas.%, bar oko 3 mas.%, ili bar oko 4 mas.%) polivinilpirolidona, u odnosu na masu kompozicije. U još jednom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži glidant u količini u opsegu od oko 0.1 mas.% do oko 10 mas.% (npr., od oko 1 mas.% do oko 8 mas.% or od oko 2 mas.% do oko 5 mas.%) polivinilpirolidona, u odnosu na masu kompozicije.
[0438] Razblaživači pogodni za ovaj pronalzak mogu dati neophodnu masu formulaciji da bi se dobile tablete željene veličine i generalno su kompatibilne sa sastojcima farmaceutske kompozicije, tj., oni suštinski ne smanjuju rastvorljivost, tvrdoću, hemijsku stabilnost, fizičku stabilnost ili biološku aktivnost farmaceutske kompozicije. Primeri razblaživala obuhvataju: šećere, na primer, konditorski šećer, komprimovani šećer, dekstrane, dekstrine, dekstrozu, laktozu, manitol, sorbitol, celulozu, i modifikovane celuloze, na primer, sprašenu celulozu, talk, kalcijum fosfat, skrob, ili bilo koju njihovu kombinaciju.
[0440] Prema tome, u jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži razblaživač u količini 40 mas.% ili manje (npr., 35 mas.% ili manje, 30 mas.% ili manje, ili 25 mas.% ili manje, ili 20 mas.% ili manje, ili 15 mas.% ili manje, ili 10 mas.% ili manje) u odnosu na masu kompozicije. Na primer, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 40 mas.% do oko 1 mas.% (npr., od oko 35 mas.% do oko 5 mas.% ili od oko 30 mas.% do oko 7 mas.%, od oko 25 mas.% do oko 10 mas.%, od oko 20 mas.% do oko 15 mas.%) razblaživača, u odnosu na masu kompozicije. U drugom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži 40 mas.% ili manje (npr., 35 mas.% ili manje, 25 mas.% ili manje, ili 15 mas.% ili manje) manitola, u odnosu na masu kompozicije. U još jednom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 35 mas.% do oko 1 mas.% (npr., od oko 30 mas.% do oko 5 mas.% ili od oko 25 mas.% do oko 10 mas.%) manitola, u odnosu na masu kompozicije.
[0442] Glidanti pogodni za pronalazak pospešuju protočne osobine farmaceutske kompozicije i kompatibilni su sa sastojcima farmaceutske kompozicije, tj., oni u suštini ne smanjuju rastvorljivost, tvrdoću, hemijsku stabilnost ili biološku aktivnost farmaceutske kompozicije. Primeri glidanata uključuju koloidni silicijum dioksid, talk, ili njihovu kombinaciju.
[0444] [0110] Prema tome, u jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži glidant u količini od 2 mas.% ili manje (npr., 1.75 mas.%, 1.25 mas.% ili manje, ili 1.00 mas.% ili manje) u odnosu na masu kompozicije. Na primer, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 2 mas.% do oko 0.05 mas.% (npr., od oko 1.5 mas.% do oko 0.07 mas.% ili od oko 1.0 mas.% do oko 0.09 mas.%) glidanta, u odnosu na masu kompozicije. U drugom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži 2 mas.% ili manje (npr., 1.75 mas.%, 1.25 mas.% ili manje, ili 1.00 mas.% ili manje) koloidnog silicijum dioksida, u odnosu na masu kompozicije. U još jednom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 2 mas.% do oko 0.05 mas.% (npr., od oko 1.5 mas.% do oko 0.07 mas.% ili od oko 1.0 mas.% do oko 0.09 mas.%) koloidnog silicijum dioksida, u odnosu na masu kompozicije.
[0446] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija može sadržati oralni čvrsti farmaceutski dozni oblik koji može sadržati lubrikant koji može sprečiti slepljivanje smeše čestica granulata za površinu (npr., površine suda za mešanje, kalupa za komprimovanje i/ili probojca). Lubrikant može takođe smanjiti međučestično trenje u okviru granulata i poboljšati kompresiju i izbacivanje komprimovanih farmaceutskih kompozicija iz kalupa prese. Lubrikant je takođe kompatibilan sa sastojcima farmaceutske kompozicije, tj., oni suštinski ne smanjuju rastvorljivost, tvrdoću ili biološku aktivnost farmaceutske kompozicije. Primeri lubrikanata uključuju magnezijum stearat, kalcijum stearat, cink stearat, natrijum stearat, stearinsku kiselinu, aluminijum stearat, leucin, gliceril behenat, hidrogenizovano biljno ulje ili bilo koju njihovu kombinaciju. U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži lubrikant u količini od 5 mas.% ili manje (npr., 4.75 mas.%, 4.0 mas.% ili manje, ili 3.00 mas.% ili manje, ili 2.0 mas.% ili manje) u odnosu na masu kompozicije. Na primer, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 5 mas.% do oko 0.10 mas.% (npr., od oko 4.5 mas.% do oko 0.5 mas.% ili od oko 3 mas.% do oko 1 mas.%) lubrikanta, u odnosu na masu kompozicije. U drugom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži 5 mas.% ili manje (npr., 4.0 mas.% ili manje, 3.0 mas.% ili manje, ili 2.0 mas.% ili manje, ili 1.0 mas.% ili manje) magnezijum stearata, u odnosu na masu kompozicije. U još jednom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 5 mas.% do oko 0.10 mas.% (npr., od oko 4.5 mas.% do oko 0.15 mas.% ili od oko 3.0 mas.% do oko 0.50 mas.%) magnezijum stearata, u odnosu na masu kompozicije.
[0448] Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu opciono sadržati jednu ili više boja, ukusa, i/ili mirisa da bi se poboljšao izgled, ukus, i/ili miris kompozicije. Pogodne boje, ukus ili mirisi su kompatibilni sa sastojcima farmaceutske kompozicije, tj., oni suštinski ne smanjuju rastvorljivost, hemijsku stabilnost, fizičku stabilnost, tvrdoću ili biološku aktivnost farmaceutske kompozicije. U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži boju, ukus, i/ili miris. U jednom izvođenju, farmaceutske kompozicije koje su obezbeđene pronalaskom su ljubičaste.
[0450] [0113] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija je uključena ili može biti napraveljana u tabletama i tablete mogu biti obložene sa bojom i opciono obeležene logom, drugom slikom i/ili tekstom pomoću pogodnog mastila. U drugim izvođenjima, farmaceutska kompozicija obuhvata ili može biti napravljena u tabletama i tablete mogu biti obložene bojom, voskom i opciono obeležene sa logom, ili drugom slikom i/ili tekstom korišćenjem pogodnog mastila. Pogodne boje i mastila su kompatibilni sasastojcima farmaceutske kompozicije, tj., oni suštinski ne redukuju rastvorljivost, hemijsku stabilnost, fizičku stabilnost, tvrdoću ili biološku aktivnost farmaceutske kompozicije. Pogodne boje i mastila mogu biti bilo koja boja i zasnovani na vodenoj bazi ili bazi rastvarača. U jednom izvođenju, tablete napravljene iz farmaceutske kompozicije su obložene sa bojom i zatim obeležene logom, drugom slikom, i/ili tekstom pomoću mastila. Na primer, tablete koje sadrže farmaceutsku kompoziciju koje su ovde opisane mogu biti obložene sa oko 3 mas.% (npr., manje od oko 6 mas.% ili manje od oko 4 mas.%) obloge filma koji sadrži boju. Obojene tablete mogu biti obeležene sa logom i tekstom koji ukazuju na jačinu aktivnog sastojka u tableti pomoću pogodnog mastila. U drugom primeru, tablete koje sadrže farmaceutski kompoziciju koje su ovde opisane mogu biti obložene sa oko 3 mas.% (npr., manje od oko 6 mas.% ili manje manje oko 4 mas.%) film obloge koja sadrži boju.
[0452] U još jednom izvođenju, tablete napravljene od farmaceutske kompozicije su obložene sa bojom, voskom i zatim obeležene sa logom, drugom slikom, i/ili tekstom korišćenjem pogodnom mastila. Na primer, tablete koje sadrže farmaceutsku kompoziciju koje su ovde opisane mogu biti obložene sa oko 3 mas.% (npr., manje od oko 6 mas.% ili manje manje oko 4 mas.%) film obloga koje sadrže boju. Obložene tablete mogu biti voskirane sa prahom Carnauba voska izmerenim u količini od oko oko 0.01% m/m polazne mase jezgra tablete. Voskirane tablete mogu biti obeležene logom i tekstom koji ukazuje na jačinu aktivnog sastojka u tableti pomoću korišćenog mastila. U drugom primeru, tablete koje sadrže farmaceutsku kompoziciju koje su ovde opisane mogu biti obložene sa oko 3 mas.% (npr., manje od oko 6 mas.% ili manje od oko 4 mas.%) film obloga koje sadže boju. Obojene tablete mogu biti voskirane sa prahom Carnauba voska izmerenim u količini od oko 0.01% m/m mase polaznog jezgra tablete. Voskirane tablete mogu biti obeležene sa logom i tekstom koji ukazuje na jačinu aktivnog sastojka u tableti pomoću mastila farmaceutske čvrstoće kao što je crno mastilo (npr., Opacode® S-1-17823, mastilo na bazi rastvarača, komercijalno dostupno kod Colorcon, Inc. iz West Point, PA.).
[0454] Jedan primer farmaceutske kompozicije opisane ovde sadrži od oko 15 mas.% do oko 70 mas.% (npr., od oko 15 mas.% do oko 60 mas.%, od oko 15 mas.% do oko 50 mas.%, ili od oko 20 mas.% do oko 70 mas.%, ili od oko 30 mas.% do oko 70 mas.%) jedinjenje 1 oblika I, u odnosu na masu kompozicije; i od oko 15 mas.% do oko 40 mas.% (npr., oko 20-35 mas.%) suštinski amorfnog jedinjenja 2 u odnosu na masu kompozicije, i određenije, od 25 mas.% do oko 30 mas.% suštinski amorfnog jedinjenja 2 u odnosu na masu kompozicije. Gore pomenute kompozicije mogu takođe uključivati jedno ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenta, na primer, od oko 20 mas.% do oko 50 mas.% punioca; od oko 1 mas.% do oko 5 mas.% sredstva za raspadanje; od oko 2 mas.% do oko 0.3 mas.% površinski aktivnog sredstva; i od oko 0.1 mas.% do oko 5 mas.% vezujućeg sredstva.
[0456] Još jedan primer ovde opisane farmaceutske kompozicije sadrži od oko 15 mas.% do oko 70 mas.% (npr., od oko 15 mas.% do oko 60 mas.%, od oko 15 mas.% do oko 50 mas.%, or od oko 15 mas.% do oko 40 mas.% ili od oko 20 mas.% do oko 70 mas.%, ili od oko 30 mas.% do oko 70 mas.%, ili od oko 40 mas.% do oko 70 mas.%, or od oko 50 mas.% do oko 70 mas.%) jedinjenja 1 oblika I u odnosu na masu kompozicije, od oko 15 mas.% do oko 40 mas.% (npr., oko 20-35 mas.%) suštinski amorfnog jedinjenja 2 u odnosu na masu kompozicije, i određenije, od 25 mas.% do oko 30 mas.% suštinski amorfnog jedinjenja 2 u odnosu na masu kompozicije, i jedan ili više ekscipijenta, na primer, od oko 20 mas.% do oko 50 mas.% punioca; od oko 1 mas.% do oko 5 mas.% sredstva za raspadanje; od oko 2 mas.% do oko 0.3 mas.% površinski aktivne materije; od oko 0.1 mas.% do oko 5 mas.% vezujućeg sredstva; i od oko 2 mas.% do oko 0.1 mas.% lubrikanta.
[0458] [0117] Još jedan primer ovde opisane farmaceutske kompozicije sadrži od oko 15 mas.% do oko 70 mas.% (npr., od oko 15 mas.% do oko 60 mas.%, od oko 15 mas.% do oko 50 mas.%, ili od oko 15 mas.% do oko 40 mas.% or od oko 20 mas.% do oko 70 mas.%, or od oko 30 mas.% do oko 70 mas.%, or od oko 40 mas.% do oko 70 mas.%, ili od oko 50 mas.% do oko 70 mas.%) jedinjenje 1 oblika I u odnosu na masu kompozicije, od oko 15 mas.% do oko 40 mas.% (npr., oko 20-35 mas.%) suštinski amorfno jedinjenje 2 u odnosu na masu kompozicije, i određenije, od 25 mas.% do oko 30 mas.% suštinski amorfnog jedinjenja 2 u odnosu na masu kompozicije, i jedan ili više ekscipijenta, na primer, od oko 20 mas.% do oko 50 mas.% punioca; od oko 1 mas.% do oko 5 mas.% sredstva za raspadanje; od oko 2 mas.% do oko 0.3 mas.% površinski aktivnog sredstva; od oko 0.1 mas.% do oko 5 mas.% vezujućeg sredstva; od oko 2 mas.% do oko 0.1 mas.% lubrikanta; od oko 2 mas.% do oko 4 mas.% boje; i oko 0.005 mas.% do oko 0.015 mas.% voska.
[0460] U jednom izvođenju, pronalazak je granularna farmaceutska kompozicija koja sadrži:
[0462] a. oko 43 mas.% jedinjenja 1 oblika I u odnosu na masu kompozicije;
[0464] b. oko 34 mas.% čvrste disperzije koja sadrži suštinski amorfno jedinjenje 2 u odnosu na masu kompozicije;
[0466] c. oko 17 mas.% mikrokristalne celuloze u odnosu na masu kompozicije;
[0468] d. oko 2 mas.% natrijum kroskarameloze u odnosu na masu kompozicije;
[0470] e. oko 1 mas.% natrijum lauril sulfata u odnosu na masu kompozicije; i
[0472] f. oko 3 mas.% polivinilpirolidona u odnosu na masu kompozicije.
[0474] U jednom izvođenju, pronalazak je tableta koja sadrži:
[0476] a. oko 35 mas.% jedinjenja 1 oblika I u odnosu na masu kompozicije;
[0478] b. oko 28 mas.% čvrste disperzije koja sadrži suštinski amorfno jedinjenje 2 u odnosu na masu kompozicije;
[0480] c. oko 26 mas.% mikrokristalne celuloze u odnosu na masu kompozicije;
[0482] d. oko 6 mas.% natrijum kroskarameloze u odnosu na masu kompozicije;
[0484] e. oko 3 mas.% polivinilpirolidona u odnosu na masu kompozicije;
[0486] f. oko 1 mas.% natrijum lauril sulfata u odnosu na masu kompozicije; i
[0488] g. oko 1 mas.% magnezijum stearata u odnosu na masu kompozicije.
[0490] U jednom izvođenju, pronalazak je tableta koja sadrži:
[0492] a. oko 34 mas.% jedinjenja 1 oblika I u odnosu na masu kompozicije;
[0494] b. oko 27 mas.% čvrste disperzije koja sadrži suštinski amorfno jedinjenje 2 u odnosu na masu kompozicije;
[0496] c. oko 26 mas.% mikrokristalne celuloze u odnosu na masu kompozicije;
[0498] d. oko 6 mas.% natrijum kroskarameloze u odnosu na masu kompozicije;
[0500] e. oko 2 mas.% polivinilpirolidona u odnosu na masu kompozicije
[0502] f. oko 1 mas.% natrijum lauril sulfata u odnosu na masu kompozicije;
[0503] g. oko 1 mas.% magnezijum stearata u odnosu na masu kompozicije; h. oko 3 mas.% boje u odnosu na masu kompozicije; i
[0504] i. oko 0.010 mas.% voska u odnosu na masu kompozicije.
[0505] Druga ovde opisana tableta sadrži:
[0506] a. oko 150 do 250 mg jedinjenja 1 oblika I;
[0507] b. oko 100 do 150 mg suštinski amorfnog jedinjenja 2;
[0508] c. oko 125 do 175 mg mikrokristalne celuloze;
[0509] d. oko 20 do 40 mg natrijum kroskarameloze;
[0510] e. oko 10 do 20 mg polivinilpirolidona;
[0511] f. oko 2 do 6 mg natrijum lauril sulfata; i
[0512] g. oko 3 do 7 mg magnezijum stearata.
[0513] Još jedna tableta prema pronalasku sadrži:
[0514] a. 200 mg jedinjenje 1 oblika I;
[0515] b. 125 mg suštinski amorfnog jedinjenja 2;
[0516] c. oko 150 mg mikrokristalne celuloze;
[0517] d. oko 34 mg natrijum kroskarameloze;
[0518] e. oko 15 mg polivinilpirolidona;
[0519] f. oko 4 mg natrijum lauril sulfata; i
[0520] g. oko 6 mg magnezijum stearata.
[0521] Još jedna tableta prema pronalsku sadrži:
[0522] a. 200 mg jedinjenja 1 oblika I;
[0523] b. 125 mg suštinski amorfnog jedinjenja 2;
[0524] c. oko 150 mg mikrokristalne celuloze;
[0525] d. oko 34 mg natrijum kroskarameloze;
[0526] e. oko 15 mg polivinilpirolidona;
[0527] f. oko 4 mg natrijum lauril sulfata;
[0528] g. oko 6 mg magnezijum stearata;
[0529] h. oko 17 mg boje; i
[0531] i. oko 0.06 mg voska.
[0533] U jednom izvođenju, pronalazak je granularna farmaceutska kompozicija koja sadrži:
[0535] a. oko 38 mas.% jedinjenja 1 oblika I u odnosu na masu kompozicije;
[0537] b. oko 40 mas.% čvrste disperzije koja sadrži suštinski amorfno jedinjenje 2 u odnosu na masu kompozicije;
[0539] c. oko 16 mas.% mikrokristalne celuloze u odnosu na masu kompozicije;
[0541] d. oko 2 mas.% natrijum kroskarameloze u odnosu na masu kompozicije;
[0543] e. oko 1 mas.% natrijum lauril sulfata u odnosu na masu kompozicije; i
[0545] f. oko 3 mas.% polivinilpirolidona u odnosu na masu kompozicije.
[0547] U jednom izvođenju, pronalazak je tableta koja sadrži:
[0549] a. oko 31 mas.% jedinjenja 1 oblika I u odnosu na masu kompozicije;
[0551] b. oko 32 mas.% čvrste disperzije koja sadrži suštinski amorfno jedinjenje 2 u odnosu na masu kompozicije;
[0553] c. oko 26 mas.% mikrokristalne celuloze u odnosu na masu kompozicije;
[0555] d. oko 6 mas.% natrijum kroskarameloze u odnosu na masu kompozicije;
[0557] e. oko 3 mas.% polivinilpirolidona u odnosu na masu kompozicije
[0559] f. oko 1 mas.% natrijum lauril sulfata u odnosu na masu kompozicije;
[0561] g. oko 1 mas.% magnezijum stearata u odnosu na masu kompozicije; and
[0563] h. oko 3 mas.% boje u odnosu na masu kompozicije.
[0565] Druga ovde opisana tableta sadrži:
[0567] a. oko 100 do 200 mg jedinjenja 1 oblika I;
[0569] b. oko 100 do 150 mg suštinski amorfnog jedinjenja 2;
[0571] c. oko 100 do 150 mg mikrokristalne celuloze;
[0573] d. oko 20 do 40 mg natrijum kroskarameloze;
[0575] e. oko 10 do 20 mg polivinilpirolidona;
[0577] f. oko 2 Do 6 mg natrijum lauril sulfata; i
[0579] g. oko 3 do 7 mg magnezijum stearata.
[0580] Još jedna ovde opisana tableta sadrži:
[0582] a. oko 150 mg jedinjenja 1 oblika I;
[0584] b. oko 125 mg suštinski amorfnog jedinjenja 2;
[0586] c. oko 129 mg mikrokristalne celuloze;
[0588] d. oko 29 mg natrijum kroskarameloze;
[0590] e. oko 13 mg polivinilpirolidona;
[0592] f. oko 4 mg natrijum lauril sulfata;
[0594] g. oko 5 mg magnezijum stearata; i
[0596] h. oko 15 mg boje.
[0598] Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu biti obrađene u oblik tablete, oblik kapsule, kesice, oblik lozenge, ili drugi čvrsti oblik koji je prilagođen za oralno davanje. Prema tome u nekim izvođenjima, farmaceutske kompozicije su u obliku tablete.
[0600] Još jedan aspekt prema pronalasku obezbeđuje farmaceutsku formulaciju koja se sastoji od tablete koja sadrži jedinjenje 1 oblika I, čvrstu disperziju koja sadrži suštinski amorfno jedinjenje 2, i ekscipijente (npr., punilac, sredstvo za raspadanje, površinski aktivnos redstvo, vezujuće sredstvo, boju, lubrikant, ili bilo koju njihovu kombinaciju), od kojih je svaki ovde opisan u donjim primerima, gde tableta ima rastvaranje od bar oko 50% (npr., bar oko 60%, bar oko 70%, bar oko 80%, bar oko 90%, ili bar oko 99%) u oko 30 minuta.
[0602] U jednom primeru, farmaceutska kompozicija se sastoji od tablete koja sadrži jedinjenje 1 oblika I u količini od 100 mg, ili 200 mg, suštinski amorfnog jedinjenja 2 u količini od 125 mg, i jednog ili više ekscipijenata (npr., punioca, sredstava za raspadanje, površinski aktivnog sredstva, vezujućeg sredstva, boje, lubrikanta, ili bilo koje njihove kombinacije) od kojih je svaka ovde opisana i u dole u primerima, gde tableta ima rastvaranje od oko 50% do oko 100% (npr., od oko 55% do oko 95% ili od oko 60% do oko 90%) u oko 30 minuta.
[0604] Rastvaranje može biti mereno sa standardnom aparaturom USP Tipa II u kojoj se koristi medijum za rastvaranje od 0.1% CTAB rastvorenog u 900 mL DI vode, puferisano na pH 6.8 sa 50 mM monobaznog kalijum fosfata, mešanjem na oko 50-75 oum na temperaturi od oko 37 °C. Jedna eksperimentalna tableta je testirana u svakom sudu za testiranje aparata. Rastvaranje može takođe biti mereno sa standardnom aparaturom USP Tipa II u kojoj je korišćen medijum za rastvaranje od 0.7% natrijum lauril sulfata rastvorenog u 900 mL 50 mM natrijum fosfatnog pufera (pH 6.8), mešanjem na oko 65 oum na temepraturi od oko 37 °C. Jedna eksperimentalna tableta je testirana u svakom sudu aparata. Rastvaranje može takođe biti mereno sa standardnom aparaturom USP Tipa II u kojoj je korišćen medijum za rastvaranje od 0.5% natrijum lauril sulfata rastvorenog u 900 mL 50 mM natrijum fosfatnog pufera (pH 6.8), mešanjem na oko 65 oum na temperaturi od oko 37 °C. Jedna eksperimentalna tableta je testirana u svakom sudu aparature.
[0605] POSTUPCI ZA PRIPREMANJE JEDINJENJA 1 OBLIKA I I ČVRSTE DISPERZIJE KOJA SADRŽI SUŠTINSKI
[0606] AMORFNO JEDINJENJE 2
[0608] Jedinjenje 1
[0610] Jedinjene 1 je korišeno kao polazna tačka za jedinjenje 1 oblika I i može biti pripremljeno kuplovanjem dela kiselinskog hlorida sa aminskim delom prema šemama 1-4.
[0612] Šema 2. Alternativna sinteza kiselinsko hloridnog dela
[0615]
[0618] Šema 2 prikazuje aleternativnu sintezu potrebnog kiselinskog hlorida. 5-bromometil-2,2-difluoro-1,3-benzodioksol je kuplovan sa etil cijanoacetata u prisutvu paladijumovog katalizatora da bi se dobilo odgovarajući alfa cijano etil estar. Saponifikacija estarskog dela do karboksilne kiseline daje cijanoetilno jedinjenje. Alkilacija cijanoetilnog jedinjenja sa 1-bromo-2-hloro etanom u prisustvu baze daje cijanociklopropilno jedinjenje. Tretiranje cijanociklopropil jedinjenje sa bazom daje karboksilanu so, koja se pretvori u karboksilnu kiselinu tretiranjem sa kiselinom. Konverzija kaboksilne kiseline u kiselinski hlorid je postignuta pomoću sredstva za hlorovanje kao što je tionil hlorid.
[0619] Šema 2. Alternativna sinteza kiselinsko hloridnog dela
[0622]
[0625] Šema 2 prikazuje alternativnu sintezu potrebnog kiselinskog hlorida. 5-bromometil-2,2-difluoro-1,3-benzodioksol je kuplovan sa etil cijanoacetatom u prisustvu paladijum katalizatora da bi se obrazovao odovarajući alfa cijano etil estra. Saponifikacija estarskog dela u karboksilne kiselina dalje cijanoetil jedinjenja. Alkilacija cijanoetil jedinjenja sa 1-bromo-2-hloro etanom u prisustvu baze daje cijanociklopropilno jedinjenje. Lečenje cijalnociklopropilnog jedinjenja sa bazom daje karbokslatnu so, koja je pretvorena u karboksilnu kiselinu tretiranjem sa kiselinom. Pretvaranje karboksilne ksieline u kiselinski hlorid je zatim postignuto pomoću sredstva za hlorovanje kao što je tionil hlorid ili slično.
[0626] Šema 3. Sinteza aminskog dela
[0629]
[0633]
[0636] Šema 3 prikazuje dobijanje potrebnog terc-butil 3-(6-amino-3-metilpiridin-2-il)benzoata, koji je kuplovan sa 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarbonil hloridom na šemi 3 da bi se dobilo jedinjenje 1. Paladijumom katalizovano kuplovanje 2-bromo-3-metilpiridina sa 3-(tercbutoksikarbonil)fenilboronskom kiselinom je dalo tercbutil 3-(3-metilpiridin-2-il)benzoat, koji je zatim pretvoren u željeno jedinjenje.
[0638] Šema 4. Obrazovanje kisele soli 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo [d ] [1,3 ]-dioksol-5-il)ciklopropan karboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoeve kiseline
[0641]
[0644] Šema 4 prikazuje kuplovanje 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarbonilnog hlorida sa terc-butil 3-(6-amino-3-metilpiridin-2-il)benzoatom pomoću trietil amina i 4-dimetilaminopiridina da se prvo dobije terc-butil estar jedinjenja 1.
[0646] Jedinjenje 1 oblika I
[0648] Jedinjenje 1 oblika I je dobijeno dispergovanjem ili rastvaranjem soli, kao što je HCl so, jedinjenja 1 u odgovarajućem rastvaraču tokom efikasnog vremena. Tretiranje terc-butil estra sa kiselomn kao što je HCl, daje HCL so jedinjenja 1, koja je tipično kirstalna čvrsta supsatanca.
[0649] Jedinjenje 1 oblika I može takođe biti pripremljeno direkno iz prekursora t-butil estra tretiranjem sa odgovarajućom kiselinom, kao što je mravlja kiselina.
[0651] HCl so 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2il)benzoeve kiseline može biti korišćena da se dobije oblik I dispergovanjem ili rastvaranjem HCl soli 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoeve kiseline u odgovarajućem rastvaraču efikasno u toku vremena. Druge soli 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoeva kiselina može biti korišćena, kao što je, na primer, soli koje potiču od drugih mineralnih i organskih kiselina. Druge soli se dobijaju hidrolizom posredovanom kiselinama t-butil estarskog dela. Soli koje potiču od drugih kiselina mogu obuhvatati, na primer, azotnu, sumpronu, fosfornu, bornu, sirćetnu, benzoevu i malonsku. Oblici soli 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzove kiseline mogu, ali ne moraju biti rastvorne, u zavisnosti od korišćenog rastvarača, ali nedostatak rastvorljivosti ne ometa nastajanje jedinjenja 1 oblika I. Na primer, u jednom izvođenju, odgovarajući rastvarač može biti voda ili smeša alkohol/voda kao što je 50% smeša metanol/voda, mada oblik HCl soli 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoeve kiseline je samo umereno rastvorljiva u vodi. U jednom izvođenju, odgovarajući rastvarač je voda.
[0653] Efikasno vreme za obrazovanje jedinjenja 1 oblika I iz soli 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoeve kiseline može biti bilo koje vreme između 2 do 24 sata ili veće. Zna se da vreme potrebno je inverzno proporcionalno temperaturi. To jest, što je viša temperatura manje je vremena potrebno da se postigne disocijacija kiseline iz jedinjenja 1 oblika I. Kada je rastvarač voda, mešanje disperzije u toku približno 24 sata na sobnoj temperaturi obezbeđuje jedinjenje 1 oblika I u približno prinosu od 98%. Ukoliko je rastvor soli 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoeve kiseline poželjan za svrhe postupka, može biti korišćena povišena temperatura. Posle mešanja rastvora efikasno u toku vremena na povišenoj temperaturi, rekristalizacija posle hlađenja obezbeđuje suštinski čisto jedinjenje 1 oblika I. U jednom izvođenju, suštinski čisto odnosi se na više od oko 90% čistoće. U još jednom izvođenju, suštinski čisto odnosi se na više od oko 95% čistoće. U još jednom izvođenju, suštinski čisto odnosi se na više od oko 98% čistoće. U još jednom izvođenju, suštinski čisto se odnosi na više od oko 99% čistoće. Izabrna temperatura zavisi delom od rastvarača korišćenog i u opsegu je sposobnosti određivanja osobe iz struke. U jednom izvođenju, temperatura je između sobne temperature i oko 80 °C. U još jednom izvođenju, temperatura je između sobne temperature i oko 40 °C. U još jednom izvođenju, temperatura je između oko 40 °C i oko 60 °C. U još jednom izvođenju, temperautra je između oko 60 °C i oko 80 °C.
[0655] Jedinjenje 1 oblika I može takođe biti obrazovano direktno iz 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3 -metilpiridin-2-il)-t-butilbenzoata (cf. šema 3), koje je prekursor soli jedinjenja 1. Prema tome, 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)-t-butilbenzoat je dozvoljeno da podlegne reakciji sa odgovarajućom kiselinom, kao što je, na primer, mravlja kiselina pod odgovarajućim reakcionim uslovima da bi se dobilo jedinjenje 1 oblika I.
[0657] [0141] Jedinjenje 1 oblika I može biti dalje prečišćeno rekristalizacijom iz organskog rastvarača. Primeri organskih rastvarača uključuju toluen, kumen, anizol, 1-butanol, izopropil acetat, butil acetat, izobutil acetat, metil t-butil etar, metil izobutil keton i smeše 1-propanol-voda. Temperatura može biti kao što je gore opisano. Na primer, jedinjenje 1 oblika I je rastvorno u 1-butanolu na 75 °C do potpunog rastvaranja. Hlađenje rastvora na 10 °C brzniom od 0.2 °C/min daje kristale jedinjenja 1 oblika I koji mogu biti izolovani ceđenjem.
[0659] Jedinjenje 1 oblika I je karakterisano sa jednim ili više signala na 15.4, 16.3, i 14.5 stepeni. U još jednom izvođenju, jedinjenje 1 oblika I je dalje karakterisano sa signalom na 14.6 do 15.0 stepeni. U još jednom izvođenju, jedinjenje 1 oblika I je dalje karakterisano signalom na 14.8 stepeni. U još jednom izvođenju, jedinjenje 1 oblika I je dalje karakterisano sa signalom na 17.6 do 18.0 stepeni. U još jednom izvođenju, jedinjenje 1 oblika I je dalje karakterisano sa signalom na 17.8 stepeni. U još jednom izvođenju, jedinjenje 1 oblika I je dalje karakterisano sa signalom na 16.4 do 16.8 stepeni. U još jednom izvođenju, jedinjenje 1 oblika I je dalje karakterisano sa signalom na 16.4 do 16.8 stepeni. U još jednom izvođenju, jedinjenje 1 oblika I je dalje karakterisano sa signalom na 16.6 stepeni. U još jednom izvođenju, jedinjenje 1 oblika I je dalje karakterisano sa signalom na 7.6 do 8.0 stepeni. U još jednom izvođenju, jedinjenje 1 oblika I je dalje karakterisano sa signalom na 7.8 stepeni. U još jednom izvođenju, jedinjenje 1 oblika I je dalje karakterisano sa signalom na 25.8 do 26.2 stepeni. U još jednom izvođenju, jedinjenje 1 oblika I je dalje karakterisano sa signalom na 26.0 stepeni. U još jednom izvođenju, jedinjenje 1 oblika I je dalje karakterisano sa signalom na 21.4 do 21.8 stepeni. U još jednom izvođenju, jedinjenje 1 oblika I je dalje karakterisano sa signalom na 21.6 stepeni. U još jednom izvođenju, jedinjenje 1 oblika I je dalje karakterisano sa signalom na 23.1 do 23.5 stepeni. U još jednom izvođenju, Jedinjenje 1 oblika I je dalje karakterisano sa signalom na 23.3 stepeni. U nekim izvođenjima, jedinjenje 1 oblika I je karakteirsano difrakcionim uzorokom suštinski sličnom onom na slici 1. U nekim izvođenjima, jedinjenje 1 oblika I je karakterisano sa difrakcionim uzorokom suštinski sličnom onom na slici 2.
[0661] U nekim izvođenjima, raspored veličine čestica od D90 je oko 82 μm ili manji za jedinjenje 1 oblika I. U nekim izvođenjima, raspored veličine čestica od D50 je oko 30 mm ili manji za jedinjenje 1 oblika I.
[0663] Jedinjenje 2
[0665] Jedinjenje 2 je polazna tačka za čvrstu disperziju koja sadrži suštinski amorfno jedinjenje 2 i može biti pripremljena kuplovanjem dela 4-okso-dihidrohinolin karboksilne kiseline sa aminskim delom prema šemama 5-7.
[0666] Šema 5: Sinteza 4-okso-dihidrohinolin karboksilnog dela
[0668]
[0670] Šema 6: Sinteza aminskog dela
[0671]
[0673] Šema 7: Kuplovanje 4-oksodihidrohiolin karboksilno kiselinskog dela sa aminskim delom
[0675]
[0677] Jedinjenje 2
[0678] Čvrsta disperzija koja sadrži suštinski amorfno jedinjenje 2
[0680] Polazeći od jedinjenja 2 amorfni oblik jedinjenja 2 može biti pripremljen postupcima sušenja raspršivanjem. Sušenje raspršivanjem je postupak koji pretvara tečnost u oblik osušenih čestica. Opciono, sekundarni postupak sušenja kao što je sušenje u fluidnom sloju ili vakum sušenje, može biti korišćeno da smanji zaostale rastvarače do farmaceutski prihvatljivih nivoa. Tipično, sušenje raspršivanjem obuhvata dovođenje u kontakt visoko dispergovanih tečnih suspenzija ili rastvora i dovoljne zapremine vrelog vazduha da bi se dobilo ispraravanje i sušenje tečnih kapljica. Preparat koji treba da se suši raspršivanjem može biti bilo koji rastvor, gruba suspenzija, suspenzija, koloidna disperzija, ili pasta koja može biti atomizirna pomoću odabranih uređaja za sušenje raspršivanjem. U standardnom postupku, preparat je raspršen u struju vrelog proceđenog vazduha koji uparava rastvarač i nosi osušeni proizvod u kolektor (npr. ciklon). Potrošeni vazduh je zatim ispušen sa rastvaračem, ili alternativno potrošeni vazduh se šalje u kondenzator da se preuzme i potencijalno reciklira rastvarač. Komercijalno dostupni tipovi uređaja mogu biti korišćeni da se izvede sušenje raspršivanjem. Na primer, komercijalne sušilice za raspršivanje su proizvedene od strane Buchi Ltd. And Niro (npr., PSD linija sušilica sa raspršivanjem proizvedne od strane Niro) (videti, US 2004/0105820; US 2003/0144257).
[0682] Sušenje raspršivanjem tipično koristi materijal sa čvrstom supstancom od oko 3% do oko 30% masenih, (tj., lek i ekscipijenti), na primer oko 4% do oko 20% masenih, poželjno bar oko 10%. Generalno, gornja granica opterećenja sa čvrstom supstancom je vođena viskozitetom (npr., sposobnošću pumpanja) dobijenog rastvora i rastvorljivošću komponenti u rastvoru. Generalno, viskoznost rastvora može odrediti veličinu čestica u dobijenom proizvodu u prahu.
[0684] Tehnike i postupci za sušenje raspršivanjem mogu se naći u Perry’s Chemical Engineering Handbook, 6th Ed., R. H. Perry, D. W. Green & J. O. Maloney, eds.), McGraw-Hill book co. (1984); i Marshall "Atomization and Spray-Sušenje" 50, Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954). Generalno, sušenje raspršivanjem je izvedeno sa ulaznom temepraturom od oko 60 °C do oko 200 °C, na primer, od oko 95 °C do oko 185 °C, od oko 110 °C do oko 182 °C, od oko 96 °C do oko 180 °C, npr., oko 145 °C. Sušenje raspršivanjem se generalno izvodi sa izlaznom temperaturom od oko 30 °C do oko 90 °C, Na primer od oko 40 °C do oko 80 °C, oko 45 °C do oko 80 °C npr., oko 75 °C. Brzina atomizacije generalno je od oko 4 kg/h do oko 12 kg/h, na primer, od oko 4.3 kg/h do oko 10.5 kg/h, npr., oko 6 kg/h or oko 10.5 kg/h. Brzina napajanja je generalno od oko 3 kg/h do oko 10 kg/h, na primer, od oko 3.5 kg/h do oko 9.0 kg/h, npr., oko 8 kg/h or oko 7.1 kg/h. Stopa atomizacije je generalno 0.3 do 1.7, npr., od oko 0.5 do 1.5, npr., oko 0.8 ili oko 1.5.
[0686] Uklanjanje rastvarača može zahtevati korak sušenja, kao što je sušenje na tacni, sušenje na fluidnom sloju (npr., od oko sobne temperature do oko 100 °C), vakuum sušenje, mikrotalasno sušenje, sušenje u rotacionom bubnju ili bikonično vakuum sušenje (npr., od oko sobne temperature do oko 200 °C).
[0688] U jednom izvođenju, disperzija sušena raspršivanjem je sušena u fluidnom sloju.
[0690] [0150] U jednom postupku, rastvarač uključuje isparljivi rastvarač, na primer rastvarač koji ima tačku ključanja manju od oko 100 °C. U nekim izvođenjima, rastvarač obuhvata smešu rastvarača, na primer smešu isparljivih rastvarača ili neisparljivih rastvarača. Gde smeše rastvarača su korišćene, smeša može uključivatati jedan ili više neisparljivih rastvarača, na primer, gde neisparljivi rastvarač je prisutan u smeši manjoj od oko 15%, npr., manje od oko 12%, manje od oko 10%, manje od oko 8%, manje od oko 5%, manje od oko 3%, ili manje od oko 2%.
[0692] Poželjni rastvarači su oni rastvarači u kojima jedinjenje 2 ima rastvorljivost od bar oko 10 mg/ml, (npr., bar oko 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 35 mg/ml, 40 mg/ml, 45 mg/ml, 50 mg/ml, ili višu). Poželjnije rastvarači uključuju one u kojima jedinjenje 2 ima rastvorljivost od bar oko 20 mg/ml.
[0694] Primeri rastvarača koji mogu biti testirani uključuju aceton, cikloheksan, dihlorometan, N,N-dimetilacetamid (DMA), N,N-dimetilformamid (DMF), 1,3-dimetil-2-imidazolidinon (DMI), dimetil sulfoksid (DMSO), dioksan, etil acetat, etil etar, glacijalna sirćetna kiselina (HAc), metil etil keton (MEK), N-metil-2-pirolidinon (NMP), metil terc-butil etar (MTBE), tetrahidrofuran (THF), pentan, acetonitril, metanol, etanol, izopropil alkohol, izopropil acetat, i toluen. Primeri ko-rastvarača uključuju aceton/DMSO, aceton/DMF, aceton/voda, MEK/voda, THF/voda, dioksan/voda. U sistemu od dva rastvarača, rastvarači mogu biti prisutni u od oko 0.1% do oko 99.9%. U nekim poželjnim izvođenjima, voda je korastvarač sa acetom gde je voda prisutna od oko 0.1% do oko 15%, na primer oko 9% do oko 11%, npr., oko 10%. U nekim poželjnim izvođenjima, voda je korastvarač sa MEK gde voda je prisutna od oko 0.1% do oko 15%, na primer oko 9% do oko 11%, npr., oko 10%. U nekim izvođenjima rastvor rastvarača obuhvata tri rastvora. Na primer, aceton i voda mogu biti pomešani sa tri rastvarača kao što su DMA, DMF, DMI, DMSO, ili HAc. U slučajevima gde suštinski amorfno jedinjenje 2 je komponenta čvrste disperzije, poželjni rastvarači rastvaraju i jedinjenje 2 i polimer. Pogodni rastvarači uključuju one gore pomenute, na primer, MEK, aceton, voda, metanol, i njihove smeše.
[0696] Veličina čestica i opseg temperatura sušenja može biti modifikovan da se pripremi optimalna disperzija za sušenje raspršivanjem. Kako bi stručnjaci zanali, male veličine čestica će voditi do poboljšanog uklanjanja rastvarača. Prijavioci su međutim ustanovili da male čestice mogu voditi do rastresitih čestica koje, pod nekim uslovima ne obezbeđuju optimalne disperzije za sušenje raspršivanjem za naknadno obrađivanje kao što je tabletiranje. Pri višim temperturama, može se javiti kristalizacija ili hemijska degradacija suštinski amorfnog jedinjenja 2. Na nižim temperaturama, dovoljna količina rastvarača možda neće biti uklonjena. Ovde obezbeđeni postupci obezbeđuju optimalne veličine čestica i optimalnu temperaturu sušenja.
[0698] Generalno, veličina čestica je takva da D10 ( μm) je manja od oko 5, npr., manja od oko 4.5, manja od oko 4.0, ili manja od oko 3.5, D50 ( μm) je generalno manjaod oko 17, npr., manja od oko 16, manja od oko 15, manja od oko 14, manja od oko 13, i D90 ( μm) je generalno manjaod oko 175, npr., manja od oko 170, manja od oko 170, manja od oko 150, manja od oko 125, manja od oko 100, manja od oko 90, manja od oko 80, manja od oko 70, manja od oko 60, ili manja od oko manje od oko 50. Generalno nasipna gustina čestica sušenih raspršivanjem je od oko 0.08 g/cc do oko 0.20 g/cc, npr., od oko 0.10 do oko 0.15 g/cc, npr., oko 0.11 g/cc or oko 0.14 g/cc. Gustine sa stresanjem čestica sušenimh raspršivanjem je generalno u opsegu od oko 0.08 g/cc do oko 0.20 g/cc, npr., od oko 0.10 do oko 0.15 g/cc, npr., oko 0.11 g/cc or oko 0.14 g/cc, za 10 stresanja; 0.10 g/cc do oko 0.25 g/cc, npr., od oko 0.11 do oko 0.21 g/cc, npr., oko 0.15 g/cc, oko 0.19 g/cc, or oko 0.21 g/cc za 500 stresanja; 0.15 g/cc do oko 0.27 g/cc, npr., od oko 0.18 do oko 0.24 g/cc, npr., oko 0.18 g/cc, oko 0.19 g/cc, oko 0.20 g/cc, ili oko 0.24 g/cc za 1250 stresanja; i 0.15 g/cc do oko 0.27 g/cc, npr., od oko 0.18 do oko 0.24 g/cc, npr., oko 0.18 g/cc, oko 0.21 g/cc, oko 0.23 g/cc, ili oko 0.24 g/cc za 2500 stresanja.
[0699] Polimeri
[0701] Disperzije raspršene u obliku spreja uključuju amorfno jedinjenje 2 i polimer (ili nosač u čvrstom stanju) su takođe uključeni u njih. Na primer, jedinjenje 2 je prisutno kao amorfno jedinjenje kao komponenta čvrste amorfne disperzije. Čvrsta amorfna disperzija, generalno uključuje suštinski amorfno jedinjenje 2 i polimer. Primeri preko polimera uključuju celulozne polimere kao što su HPMC ili HPMCAS i pirolidon koji sadrži polimere kao što su PVP/VA. U nekim izvođenjima, čvrsta amorfna disperzija uključuje jedan ili više dodatnih ekscipijenata, kao kao što je površinski aktivno sredstvo.
[0703] U jednom izvođenju, polimer je u stanju da se rastvori u vodenom medijumu. Rastvorljivost polimera može biti pH-nezvisna ili pH-zavisna. Poslednja uključuje jedan ili više entero polimera. Izraz "entero polimer" odnosi se na polimer koji je preferencijelno rastvoran u manje kiseloj sredini tankog creva u odnosu na kiseliju sredinu želudca, na primer, polimer koji je nerastvoran u kiselom vodenom medijumu, ali rastvoran kada je pH iznad 5-6. Odgovarajući polimer treba da je hemijski i biološki inertan. U cilju poboljšanja fizičke stabilnosti disperzija sušenih raspršivanjem, temperatura prelaska u staklo (T<g>) polimera treba da je što je viša moguća. Na primer, poželjni polimeri imaju temperaturu prelaska u staklo jednaku ili veću temperaturi prelaska u staklo leka (tj., jedinjenje 2). Drugi poželjni polimeri imaju temperaturu prelaska u staklo koja je u okviru oko oko 10 do oko 15 °C leka (tj., jedinjenja 2). Primeri pogodnih temperatura prelaska u staklo polimera uključuju bar oko 90 °C, bar oko 95 °C, bar oko 100 °C, bar oko 105 °C, bar oko 110 °C, bar oko 115 °C, bar oko 120 °C, bar oko 125 °C, bar oko 130 °C, bar oko 135 °C, bar oko 140 °C, bar oko 145 °C, bar oko 150 °C, bar oko 155 °C, bar oko 160 °C, bar oko 165 °C, bar oko 170 °C, ili bar oko 175 °C (mereno u suvim uslovima). Bez želje da se ograniči teorijom, veruje se da je mehanizam koji je u osnovi da polimer sa višom T<g>generalno ima nižu molekulsku pokretljivost na sobnoj temperaturi, što može biti kritični faktor u stabilizaciji fizičke stabilnosti amorfne disperzije sušene raspršivanjem.
[0705] Dodatno, higroskopnost polimera treba da je niska, npr., manja od oko 10%. Za svrhe poređenja u ovoj prijavi, higroskopnost polimera ili kompozicije je karakterisana na oko 60% relativne vlažnosti. U nekim poželjnim izvođenjima, polimer ima manje od oko 10% apsorbovane vode, na primer manje od oko 9%, manje od oko 8%, manje od oko 7%, manje od oko 6%, manje od oko 5%, manje od oko 4%, manje od oko 3%, ili manje od oko 2% apsorbovane vode. Higroskopnost može takođe uticati na fizičku stabilnost disperzija koje se suše raspršivanjem. Generalno, apsorbovana vlaga u polimerima može u velikoj meri polako smanjiti T<g>polimera kao i dobijenih disperzija sušenih raspršivanjem, koje će dalje smanjiti fizičku stabilnost disperzija sušenih raspršivanjem kako je gore opisano.
[0707] U jednom izvođenju, polimer je jedna ili više vodorastvornih polimera ili parcijalno vodorastvornih polimera. Vodorastvorni ili parcijalno vodorastvorni polimeri uključuju celulozne derivate (npr., hidroksipropilmetilcelulozu (HPMC), hidroksipropilcelulozu (HPC)) ili etilcelulozu; polivinilpirolidone (PVP); polietilen glikole (PEG); polivinil alkohole (PVA); akrilate, kao što su polimetakrilat (npr., Eudragit® E); ciklodekstrine (npr., β-ciklodekstin) i kompolimere i njihove derivate, uključujući na primer PVP-VA (polivinilpirolidon-vinil acetat).
[0709] U nekim izvođenjima, polimer je hidroksipropilmetilceluloza (HPMC), kao što su HPMCAS, HPMC E50, HPMCE15, ili HPMC60SH50).
[0710] Kao što je ovde diskutovano, polimer može biti pH-zavistan entero polimer. Takvi pH-zavisni entero polimeri uključuju celulozne derivate (npr., celulozni acetatni ftalat (CAP)), hidroksipropil metil celulozne ftalate (HPMCP), hidroksipropil metil celulozni acetat sukcinat (HPMCAS), karboksimetilcelulozu (CMC) ili njihove soli (npr., so natrijuma kao što je (CMC-Na)); celulozni acetatni trimelitat (CAT), hidroksipropilcelulozni acetatni ftalat (HPCAP), hidroksipropilmetil-celulozni acetat ftalat (HPMCAP), i metilcelulozni acetatni ftalat (MCAP), ili polimetakrilati (npr., Eudragit® S). U nekim izvođenjima, polimer je hidroksipropil metil celulozni acetatni sukcinat (HPMCAS). U nekim izvođenjima, polimer je hidroksipropil metil celulozni acetat sukcinat HG čistoće (HPMCAS-HG).
[0712] U još jednom izvođenju, polimer je kopolimer polivinilpirolidona, na primer, kopolimer vinilpirolidon/vinil acetata (PVP/VA).
[0714] U izvođenjima gde jedinjenje 2 obrazuje disperziju sušenu raspršivanje sa polimerom, na primer sa HPMC, HPMCAS, ili PVP/VA polimer, količina polimera u odnosu na ukupnu masu disperzije koja se suši raspršivanjem je u opsegu od oko 0.1% to 99% u odnosu na masu. Osim ukoliko nije drugačije navedeno, procenti leka, polimera i drugih ekscipijenata koji su opisani u okviru disperzije su dati u masenim procentima. Količina polimera je tipično bar oko 20%, i poželjno bar oko 30%, na primer, bar oko 35%, bar oko 40%, bar oko 45%, ili oko 50% (npr., 49.5%). Količina je tipično oko 99% ili manje, i poželjno oko 80% ili manje, na primer oko 75% ili manje, oko 70% ili manje, oko 65% ili manje, oko 60% ili manje, ili oko 55% ili manje. U jednom izvođenju, polimer je u količini od i do oko 50% ukupne mase disperzije (i čak određenije, između oko 40% i 50%, kao što je oko 49%, oko 49.5%, ili oko 50%). HPMC i HPMCAS su dostupni u različitoj čistoći od ShinEtsu, na primer, HPMCAS je dostupan u brojnim varijetetima, uključujući AS-LF, AS-MF, AS-HF, AS-LG, AS-MG, AS-HG. Svaki od ovih varira u procentu supstitucije acetata i sukcinata .
[0716] U nekim izvođenjima, suštinski amorfno jedinjenje 2 i polimer su prisutni u gotovo jednakim količinama, na primer svaki polimer i lek čine oko polovine masenog procenta disperzije. Na primer, polimer je prisutan u oko 49.5% i lek je prisutan u oko 50%.
[0718] U nekim izvođenjima, suštinski amorfno jedinjenje 2 i polimer zajedno predstavljaju 1% do 20% m/m ukupnog čvrstog sadržaja disperzije koja nije sušena raspršivanje pre sušenja raspršivanjem. U nekim izvođenjima, suštinski amorfno jedinjenje 2 i polimer zajedno predstavljaju 5% do 15% m/m ukupnog čvrstog sadržaja disperzije koja nije sušena raspršivanjem pre sušenja raspršivanjem. U nekim izvođenjima, suštinski amorfno jedinjenje 2 i polimer zajedno predstavljaju oko 11% m/m ukupnog čvrstog sadržaja disperzije koja nije sušena raspršivanjem pre sušenja raspršivanjem.
[0720] U nekim izvođenjima, disperzija dalje sadrži druge sastojke u manjoh količini, kao što je površinski aktivno sredstvo (npr., SLS). U nekim izvođenjima, površinski aktivno sredstvo je prisutno u manje od oko 10% disperzije, na primer manje od oko 9%, manje od oko 8%, manje od oko 7%, manje od oko 6%, manje od oko 5%, manje od oko 4%, manje od oko 3%, manje od oko 2%, oko 1%, ili oko 0.5%.
[0722] [0166] U izvođenjima koja uključuju polimer, polimer treba da je prisutan u količini efikasnoj za stabilizovanje disperzije sušene raspršivanjem. Stabilizovanje uključuje inhibiranje ili sprečavanje, kirstalizacije suštinski amorfnog jedinjenja 2. Takva stabilizacija bi inhibirala pretvaranje jedinjenja 2 iz amorfnog u kristalni oblik. Na primer, polimer bi sprečavanao da se bar deo (npr., oko 5%, oko 10%, oko 15%, oko 20%, oko 25%, oko 30%, oko 35%, oko 40%, oko 45%, oko 50%, oko 55%, oko 60%, oko 65%, oko 70%, oko 75%, ili više) jedinjenja 2 pretvori iz amorfnog u kristalni oblik. Stabilizacija može biti merena, na primer, merenjem temperature prelaska u staklo disperzije sušene raspršivanjem, merenjem odnosa relaksacije amorfnog materijala ili merenjem rastvorljivosti ili biodostupnosti jedinjenja 2.
[0724] Pogodni polimeri za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjem 2, na primer da bi se obrazovala disperzija sušena raspršivanjem tako da amorfna disperzija sušenja raspršivanjem, treba da ima jednu ili više sledećih osobina:
[0726] Temperatura prelaska u staklo polimera treba da ima temperaturu ne manje od oko 10-15 °C nižu od temperature prelaska u staklo suštinski amorfnog jedinjenja 2. Poželjno, temperatura prelaska u staklo polimera je veća od temperature prelaska u staklo suštinski amorfnog jedinjenja 2, i generalno bar 50°C viša pd željene temperature skladištenja lekovitog proizvoda. Na primer, bar oko 100 °C, bar oko 105 °C, bar oko 105 °C, bar oko 110 °C, bar oko 120 °C, bar oko 130 °C, bar oko 140 °C, bar oko 150 °C, bar oko 160 °C, bar oko 160 °C, ili viša.
[0728] Polimer treba da je relativno nehigroskopan. Na primer, polimer treba da, kada se čuva pod standardnim uslovima, apsorbuje manje od oko 10% vode, na primer, manje od oko 9%, manje od oko 8%, manje od oko 7%, manje od oko 6%, ili manje od oko 5%, manje od oko 4%, ili manje od oko 3% vode. Poželjno polimer će, kada se čuva pod standarnim uslovima, biti suštinski bez apsorbovane vode.
[0730] Polimer će imati sličnu ili veću rastvorljivost u rastvaračima pogodnim za postupke sušenja raspršivanjem relativno u odnosu na ona jedinjenja 2. U poželjnim izvođenjima, polimer će rastvarati jedan ili više istih rastvarača ili sistema rastvarača jedinjenja 2. Poželjno je da polimer je rastvorljiv u bar jednom nehidroksi rastvaraču kao što metilen hlorid, aceton, ili njihova kombinacija.
[0732] Polimer, kada se kombinuje sa suštinski amorfnim jedinjenjem 2, na primer u disperziji sušenoj raspršivanjem ili u tečnoj suspenziji, treba da poveća rastvorljivost jedinjenja 2 u vodenom i fiziološkomi sličnom medijumu ili u odnosu na rastvorljivost jedinjenja 2 bez prisustva polimera ili relativno prema rastvorljivosti jedinjenja 2 kada se kombinuju sa referentim polimerom. Na primer, polimer će povećati rastvorljivost amorfnog jedinjenja 2 smanjivanjem količine amorfnog jedinjenja 2 koja se pretvara u kristalno jedinjenje 2, ili iz čvrste amorfne disperzije ili iz tečne suspenzije.
[0734] Polimer treba da smanji stopu relaksacije amorfne supstance.
[0736] Polimer treba da poveća fizičku i/ili hemijsku stabilnost suštinski amorfnog jedinjenja 2.
[0738] Polimer treba da poveća sposobnost proizvodnje suštinski amorfnog jedinjenja 2.
[0740] Polimer treba da poboljša jednu ili više osobina pri rukovanju, davanju ili skaladištenju suštinski amorfnog jedinjenja 2.
[0742] Polimer ne treba da reaguje nepoželjno sa ostalim farmaceutskim komponentama, na primer ekscipijentima.
[0744] [0177] Pogodnost kandidata polimera (ili druge komponente) može biti testirana pomoću postupaka sušenja raspršivanjem (ili drugim postupcima) ovde opisanim da bi se obrazovala amorfna kompozicija. Kompozicija kandidat može biti poređena u smislu stabilnosti, otpornosti obrazovanja kristala i u porećenju sa referentim preparatom, npr., preparatom čistog amorfnog jedinjenja 2 ili kristalnog jedinjenja 2. Na primer, kompozicija kandidat treba da je testirana da se odredi da li inhibira vreme početka kristalizacije posredovane rastvaračem, ili procenat konverzije u datom vremenu pod kontrolisanim uslovima , do bar 50 %, 75 %, 100%, ili 110% kao i referentni preparat, ili kompozicija kadidat treba da je testirana da se odredi da li ima povećanu biodostupnost ili rastvorljivost u odnosu na kristalno jedinjenje 2.
[0746] Površinski aktivna sredstva
[0748] Disperzija koja se suši raspršivanjem može uključivati površinski aktivno sredstvo. Površinski aktivno sredstvo ili smeša površinski aktivnih sredstava će generalno smanjiti napetost između površina disperzije sušene raspršivanjem i vodenog medijuma. Odgovarajuća površinski aktivna sredsvta ili smeša površinski aktivnih sredstava može takođe povećati rastvorljivost u vodi i biodostupnost jedinjenja 2 iz disperzije sušene raspršivanjem. Površinski aktivna sredstva za upotrebu u vezi sa prikazanim pronalaskom obuhvataju estre sorbitana i masnih kiselina (npr., Spans®), estre polioksietilen sorbitana i masnih kiselina (npr., Tweens®), natrijum lauril sulfat (SLS), natrijum dodecilbenzen sulfonat (SDBS) dioktil natrijum sulfosukcinat (Docusate), natrijumove soli dioksiholne kiseline (DOSS), sorbitan monostearat, sorbitan tristearat, heksadeciltrimetil amonijum bromid (HTAB), natrijum N-lauroilsarkozin, natrijum oleat, natrijum miristat, natrijum stearat, natrijum palmitat, Gelucire 44/14, etilenediamin tetrasirćetna kiselina (EDTA), Vitamin E d-alfa tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat (TPGS), lecitin, MW 677-692, mononatrijum monohidrat glutaminske kiseline, Labrasol, PEG 8 kaprilni/kaprinski gliceridi, Transcutol, dietilen glikol monoetil etar, Solutol HS-15, polietilen glikol/hidroksistearat, tauroholna kiselina, Pluronic F68, Pluronic F108, i Pluronic F127 (ili bilo koji drugi polioksietilen-polioksipropilen kopolimeri (Pluronics®) ili zasićeni poliglikolizovani gliceridi (Gelucirs®)). Specifični primer kao što su površinski aktivna sredstva koja mogu biti korišćena u vezi sa ovim pronalaskom uključuju Span 65, Span 25, Tween 20, Capryol 90, Pluronic F108, natrijum lauril sulfat (SLS), Vitamin E TPGS, pluronike i kopolimere. Generalno je poželjan SLS.
[0750] Količina površinski aktivnih sredstava (npr., SLS) u odnosu na ukupnu masu disperzije sušene raspršivanjem može biti između 0.1-15%. poželjno, je od oko 0.5% do oko 10%, poželjnije od oko 0.5 do oko 5%, npr., oko 0.5 do 4%, oko 0.5 to 3%, oko 0.5 do 2%, oko 0.5 do 1%, ili oko 0.5%.
[0752] U izvesnim izvođenjima, količina površinski aktivnog sredstva u odnosu na ukupnu masu disperzije koja se suši raspršivanjem je bar oko 0.1%, poželjno oko 0.5%. U ovim izvođenjima, površinski aktivno sredstvo će biti prisutno ukoličini ne većoj od oko 15%, i poželjno ne većoj od oko 12%, oko 11%, oko 10%, oko 9%, oko 8%, oko 7%, oko 6%, oko 5%, oko 4%, oko 3%, oko 2% ili oko 1%. Izvođenje u kome je površinsko sredstvo je u količini od oko 0.5% masenih je poželjno.
[0754] Kandidati za površinski aktivne supstance (ili druge komponente) mogu biti testirani za upotrebu na način sličan onome opisanom za testiranje polimera.
[0756] POSTUPCI ZA DOBIJANJE FARMACEUTSKIH KOMPOZICIJA
[0758] [0182] Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu biti dobijene, vlažnom granulacijom, komprimovanjem ili kompresijom smeše ili kompozicije, na primer, praha ili granula, pod pritiskom da bi se obrazovao stabilni trodimenzionalni oblik (npr., tableta). Kako je ovde korišćeno, "tableta" uključuje komprimovane farmaceutski dozne oblike svih oblika i veličina, bilo obložene ili neobložene.
[0760] Izraz "tableta" kako je ovde korišćeno odnosi se na fizički diskretnu jedinicu odgovarajućeg sredstva za pacijenta koji se leči. Generalno, komprimovana smeša ima gustinu veću od smeše pre komprimovanja. Tableta za doziranje prema pronalasku može imati gotovo bilo koji oblik uključujući konkavne ili konveksne površine, okrugle ili pod uglom, i okruglog do pravolinijskog oblika. U nekim izvođenjima, komprimovane tablete prema pronalasku obuhvataju okruglu tabletu koja ima ravnu površinu. Tablete prema pronalasku mogu biti pripremljene bilo kojim postupkom komprimovanja ili kompresije poznatom osobi iz struke za dobijanje čvrstog farmaceutih doznih oblika. U posebnim izvođenjima, ovde obezbeđene formulacije mogu biti dobijene korišćenjem konvencionalnih postupaka poznatih osobi iz struke u oblasti farmaceutskih formualcija, kako je opisano , npr., u odgovarajućim udžbenicima. Videti, npr., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md. (2003); Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms And Drug Delivery Systems, 7th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, (1999); The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003); Gibson, Pharmaceutical Preformulation And Formulation, CRC Press (2001).
[0762] Granulacija i kompresija
[0764] U nekim izvođenjima, sastojci su izmereni prema ovde datoj formuli. Zatim, su svi intragranularni sastojci prosejani i dobro izmešani. Sastojci mogu biti podmazani sa pogodnim lubrikantom, na primer, magnezijum stearatom. Sledeći korak može obuhvatati komprimovanje/sabijanje smeše pudera i krupnih sastojaka. Zatim, komprimovane ili sabijene smeše se melju u granule i seju da bi se dobila željena veličina. Zatim, granule mogu biti dalje podmazane sa, na primer, magnezijum stearatom. Zatim granularna kompozicija prema pronalasku može biti komprimovana na pogodnim probojcima u različite farmaceutske formulacije prema pronalasku. Opciono tablete mogu biti obložene sa filmom, bojom ili drugom prevlakom.
[0766] Drugi aspekti pronalska obezbežuju postupak za dobijanje farmaceutske kompozicije koji obuhvata obezbeđivanje smeše kompozicije koja sadrži jedinjenje 1 oblika I, čvrstu disperziju koja sadrži suštinski amorfno jedinjenje 2 i jedan ili više ekscipijenata izabranih između: punioca, razblaživača, vezujućeg sredstva, površinski aktivnog sredstva, lubrikanta, sredstva za raspadanje, i komprimovanje kompozicije u tablete koje ima rastvaranje od bar oko 50% u oko 30 minuta.
[0768] [0186] U još jednom izvođenju, postupak vlažne granulacije je izveden da bi se dobila farmaceutska formulacija prema pronalasku iz smeše sprašenih i tečnih sastojaka. Na primer, farmaceutska kompozicija sadrži smešu kompozicije koja sadrži jedinjenje 1 oblika I, čvrstu disperziju koja sadrži suštinski amorfno jedinjenje 2, i jedan ili više ekscipijenata izabranih između: punioca, vezujućeg sredstva, površinski aktivnog sredstva, ili sredstva za raspadanje, su izmereni prema ovde datoj formuli. Zatim, su svi intergranularni sastojci prosejani i pomešani u granulatoru sa visokim ili niskim smicanjem pomoću vode ili vode sa površinski aktivnim sredstvom ili vode sa vezujućim sredstvom da bi se granulisala sprašena smeša .Fluid drugačiji od vode može takođe biti korišćen sa ili bez površinski aktivnog sredstva i/ili vezujućeg sredstva da bi se granulisala sprašena smeša. Zatim, vlažne granule mogu opciono biti mlevene pomoću pogodnog mlina. Zatim, voda može biti opciono uklonjena iz smeše sušenjem sastojaka na bilo koji pogodni način. Zatim, osušene granule mogu opciono biti samlevene do željene veličine . Zatim, ekstragranularni ekscipijenti mogu biti dodati mešanjem (na primer punioc, razblaživač i sredstvo za raspadanje). Zatim, granule određene veličine mogu biti podmazane sa magnezijum stearatom i sredstvom za raspadanje, na primer, natrijum kroskaramelozom. Zatim sledeća granularna kompozicija prema pronalasku može biti prosejana tokom određenog vremena da bi se dobila ispravna veličina i zatim komprimovala sa pogodnim probojcima u različite farmaceutske formulacije prema pronalasku. Opciono, tablete mogu biti obložene sa filmom, bojom ili drugom prevlakom. Iznenađujuće, vlažna granulacija može biti izvedena bez suštinskog gubitka oblika jedinjenja 1 oblika I ili suštinski amorfnog jedinjenja 2 u čvrstom stanju.
[0770] U naročito poželjnom izvođenju, farmaceutske kompozicije prema prikazanom pronalasku su dobijene kontinualnim postupkom vlažne granulacije sa dvostrukim vijčanim granulatorom (TSWG). Kontinulana proizvodnja daje visokokvalitetni i visokokonzistenti proizvod sa ’on-line’ praćenjem i kontrolom. Kontinualna proizvodnja takođe olakšava kvalitet projektovanim razvojem "bogatim podacima" osmišljenog prostora i lakšim razumevanjem uticaja početnih promenjivih na postupak i kvalitet krajnjeg proizvoa. Pored toga, farmaceutske kompozicije prema prikazanom pronalasku mogu biti finalizirane lako na komercijalnoj skali opreme čime se izbegava rizik prilagođavanja i promene formulacije kasnije pri razvoju. Na kraju, kontinualna proizvodnja ima komercijame prednosti pri proizvodnji kao što su poboljšana kontrola postupaka, smanjena obrada proizvoda i efikasnost oslobađanja u realnom vremenu. Ukupni rezultat je robustniji postupak na industrijskoj skali koji se može lakše kontrolisati sa nekoliko kontrolnih tačaka u toku postupka što dovodi do povećanog kvaliteta proizvoda i prema tome veće sigurnosti pacijenta. Ove prednosti je pomenula Janet Woodcock’s (direktor Center for Drug Evaluation and Research (CDER)) i izrazila zabrinutost da hemija, proizvodnja i kontola (CMC) neće biti u stanju da idu u korak sa brzim kliničkim razvijem visokoefikasnih terapija ("Ono što često vidimo da je faktor ograničavanja je proizvodnja," July 24, 2013 Friends of Cancer hosted congressional briefing "Answering a Compelling Need: Expediting Life-Saving Treatments to Patients" to discuss the Food and Drug Administration’s Breakthrough Therapy Designation).
[0772] Na primer, granulacija sa visokim smicanjem (HSG), uobičajena a tehnika granulacije je dobro poznato da može dovesti do neželjene prekomerne granulacije i slabe kontrole postupka. Povećavanje količine u ovom postupku je veoma izazivajuće i može uključivati zančajan rizik. Promena od HSG postupka na kontinualni TSWG prostupak, dozvoljava povećanje količine korišćenjem iste opreme da bi se dobile različite veličine partija, ali radom u toku dužeg vremena. Ovo eliminiše rizik koji se često sreće pri povećanju količina sa drugim granulacionim postupcima. Dodatno, ustanovljeno je da TSWG postupak robustniji, manje osetljiv na prekomernu granulaciju. Kao što se može videti sa slike 3 za tabletu sa jedinjenjem 1, HSG postupak pokazuje začajno usporavanje rastvaranja sa povećavanjem sadržaja vode, dok TSWG postupak ne pokazuje promenu za sličan opseg dodavanja vode. Iznenađujuće, nisu nađene promene u osobinama sa formulaciojom tablete koja sadrži jedinjenje 1 između 45-55 masenih procenata i formulacija tablete koja sadrži jedinjenje 1 između 60-70 masenih procenta korišćenjem postupka granulacije sa dvostrukim vijčanim granulatorom. Ovo nije slučaj sa HSG postupkom. Dodatno, ovaj kontinualni postupak sa povećanim kvalitetom postupka rešava uobičajenu primedbu FDA u vezi sa nedostatkom dostupnosti leka za pacijente kojima je to potrebno.
[0773] U jednom izvođenju kontinualni postupak polazi sa napajanjem pojedinačnih ekscipijenata, jedinjenja 1, i jedinjenja 2 u kontinualni blender u liniji kroz napajanje sa gubitkom u masi. Iz blendera, materijal se kontinualno prenosi i obrađuje vlažnom granulacijom sa dvostrukim vijčanim granulatorom, suši, melje, dodaju ekstragranularni ekscipijenti, meša, komprimuje i oblaže filmom.
[0775] Na primer, u jednom izvođenju, tableta koja sadrži jedinjenje 1 i jedinjenje 2 može biti pripremljena kontinualno prema donjem dijagramu.
[0777] Jedinjenje 1 oblik
[0778] Amorfno jedinjen
[0779] Mikrokristalna cel Mešanje i vlažna granulacija u
[0780] Natrijum kroskar dvostrukom vijačnom granulatoru Polivinilpirolidon
[0781] Natrijum lauril sul
[0782] Prečišćana voda
[0784]
[0788]
[0792]
[0795] Svaki od sastojaka smeše date kao primer je gore opisan kao i dole u primerima. Pored toga, smeša može sadržati opciono aditive, kao što su jedna ili više boja, jedan ili više ukusa, i/ili jedan ili više mirisa kako je gore opisano i u primerima ispod. U nekim izvođenjima, relativne koncentracije (npr., mas.%) od svih ovih sastojaka (i opciono aditiva) u smeši su takođe gore prikazani i dole u primerima. Sastojci koji čine smešu mogu biti obezbeđeni sekvencijalno ili u bilo kojoj kombinaciji dodavanja; i, sastojci ili kombinacije sastojaka mogu biti obezbeđene bilo kojim redosledom. U jednom izvođenju, lubrikant je poslednja komponenta dodata u smešu.
[0796] U još jednom izvođenju, smeša sadrži kompoziciju jedinjenja 1 oblika I, čvrstu disperziju suštinski amorfnog jedinjenja 2, i bilo koji od jedan ili više ekscipijenta; vezujuće sredstvo, površinski aktivno sredstvo, razblaživač, lubrikant, sredstvo za raspadanje, i punilac, gde svaki od ovih sastojaka je obezbeđen u obliku praha (npr., obezbeđen kao čestice koje imaju srednju vrenost ili prosečni prečnik, meren rasipanjem sveta, 250 μm ili manje (npr., 150 μm ili manje, 100 μm ili manje, 50 μm ili manje, 45 μm ili manje, 40 μm ili manje, ili 35 μm ili manje)).
[0798] U još jednom izvođenju, komprimovanje smeše u tabletu je postignuto punjenjem oblika (npr., kalupa) sa smešom i primenu pritiska na smešu. Ovo se može postići korišćenjem prese sa kalupom ili srugog sličnog aparata. U nekim izvođenjima, smeša jedinjenja 1 oblika I, čvrste disperzije koja sadrži suštinski amorfno jedinjenje 2, i ekscipijenti mogu biti prvo obrađeni u granularni oblik. Granule mogu biti razvrstane prema veličini i komprimovane u tablete ili formulisane za inkapsulaciju prema poznatim postupcima u farmaceutskoj oblasti. Takođe je primećeno da primena pritiska na smešu u obliku može biti ponovljena korišćenjem istog pritiska u toku svake kompresije ili korišćenjem različitog pritiska u toku kompresija. U drugom primeru, smeša sprašenih sastojaka ili granula može biti komprimovana pomoću prese sa kalupima u kojoj je primenjen dovoljan pritisak da se obrazuje tableta koja ima rastvaranje od oko 50% ili više na oko 30 minuta (npr., oko 55% ili više na oko 30 minuta ili oko 60% ili više na oko 30 minuta). Na primer, smeša je komprimovana korišćenjem prese sa kalupima da bi se dobila čvrstoća tablete od bar oko 5 kP (bar oko 5.5 kP, bar oko 6 kP, bar oko 7 kP, bar oko 10 kP, ili bar 15 kP). U nekim slučajevima, smeša je komprimovana da bi se dobila čvrstoća tabele između oko 5 i 20 kP.
[0800] U nekim izvođenjima, tablete koje sadrže farmaceutsku kompoziciju koja je ove opisana mogu biti obložene sa oko 3.0 mas.% film obloge koja sadrži boju u odnosu na masu tablete. U izvesnim slučajevima, suspenzija boje ili rastvor korišćen za prevlačenje tableta sadrži oko 20%m/m čvrstih supstanci u odnosu na masu suspenzije boje ili rastvor. U drugim slučajevima, obložene tablete mogubiti obeležene sa logom, drugom slikom ili tekstom.
[0802] U još jednom izvođenju, postupak za dobijanje farmaceutske kompozicije obuhvata obezbeđivanje smeše čvrstog oblika, npr. smeše praha i/ili tečnih sastojaka, smeša sadrži jedinjenje 1 oblika I, čvrstu disperziju koja sadrži u suštini amorfno jedinjenje 2, i jedan ili više izabranih ekscipijenata između: vezujućeg sredstva, razblaživača, površinski aktivnog sredstva, lubrikanta, sredstva za raspadanje, i punioca; mešanje smeše do suštinski homogene smeše, i komprimovanje ili kompresija smeše u granularni oblik. Zatim granularna kompozicija koja sadrži jedinjenje 1 oblika I i čvrste disperzije koja sadrži suštinski amorfno jedinjenje 2 može biti komprimovana u tablete ili formulisana u kapsule kako je opisano gore ili dole u primerima. Alternativno, postupci za dobijanje farmaceutske kompozicije obuhvataju obezbeđivanje smeše jedinjenja 1 oblika I, čvrste disperzije koju čine suštinski amorfno jedinjenje 2, i jednog ili više ekscipijenata, npr. vezujućeg sredstva, razblaživača, površinski aktivnog sredstva, lubrikanta, sredstva za raspadanje, i punioca; mešanje smeše do suštinski homogene smeše, i komprimovanje/kompresija smeše u granularni oblik pomoću postupka zbijanja vlažne granulacije sa visokim smicanjem kako je dato dole u primeru. Farmaceutske formulacije, na primer ovde opisana tableta, može biti napravljena korišćenjem pripremljenih granula u koje uključuju jedinjenje 1 oblika I i čvrstu disperziju koja sadrži suštinski amorfno jedinjenje 2 pored ovde opisanih odabranih ekscipijenata.
[0803] U nekim izvođenjima, smeša je mešana mešanjem, mućenjem ili mućkanjem pomoću ručnog mešanja, miksera, blendera ili bilo koje njihove kombinacije. Kada sastojci ili kombinacije sastojaka su dodate sekvencionalno, mešanje se može javiti između sukcesivnog dodavanja, kontinualno u toku dodavanja sastojka, posle dodavanja svih sastojaka ili kombinacija sastojaka, ili bilo koje njihove kombinacije. Smeša je mešana do suštinski homogene kompozicije.
[0805] U još jednom izvođenju, prikazani pronalazak obuhvata mlazno mlevenje farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje 1 oblika I i čvrste disperzije koja sadrži suštinski amorfno jedinjenje 2 u pogodnom, konvencionalnom uređaju za melevenje pomoću pritiska vazduha pogodnog da se dobiju čestice koje imaju značaju frakciju veličina čestica između 0.1 mikrona i 50 mikrona. U još jednom izvođenju, veličina čestica je između 0.1 mikrona i 20 mikrona. U još jednom izvođenju, veličina čestica je između 0.1 mikrona i 10 mikrona. U još jednom izvođenju, veličina čestica je između 1.0 mikrona i 5 mikrona. U još jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija ima veličinu čestica D50 od 2.0 mikrona.
[0807] Formulacije prikazanog pronalaska obezbeđuju fiksne doze dva APIs za efikano lečenje cistične fibroze, kombinacije koja je ima jedan od samo dve označene probojne terapije od strane FDA, i takve su sa iznenađujućom stabilnošću koja je merena sa malim gubitkom amorfnog čvrstog oblika jedinjenja 2. Slika 4 prikazuje malu količinu kristalnosti jedinejnja 2 u toku vremena u PC-XVII na 50 °C Posle prethodnog uravnotežavanja na 60% relativne vlažnosti. Čak posle blizu 1000 sati pod ovim uslovima, manje od 5% mase jedinjenja 2 je kristalisalo. Slika 5 pokazuje za PC-XVII da čak na višim temperaturama od 60 °C posle prethodnog uravnotežavanja na 60% relativne vlažnosti, blizu 1000 sati pri ovim uslovima, manje od 10% masenih jedinjenja 2 je kristalisalo. Slike 6 i 7 pokazuju slične rezultate za PC-XIX. Prikazane formulacije, prema tome, obezbeđuju pogodnost fiksnih doza dve probojne API’s u iznenađujuće stabilnoj farmaceutskoj kompoziciji. Takve formulacije povećavaju pacijentovao prihvatanje koje je diretno odnosi na efikasnost lečenje bolesti.
[0809] Gore pripremljeni dozni oblici mogu biti podvrgnuti in vitro proceni rastvaranja prema testu 711 "Rastvaranja" u Farmakopeji Sjedinjenih Država 29, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Md., 2005 ("USP"), da bi se odredila stopa pri kojoj se aktivna supstanca oslobađa iz doznih oblika. Sadržaj aktivne supstance i nivoi nečistoće su konvencionalno mereni tehnikama kao što su visokoefikasna tečna hromatografija (HPLC).
[0811] U nekim izvođenjima, pronalazak obuhvata upotrebu materijala za pakovanje kao što su kontejneri i pakovanja od polietilena visoke gustine (HDPE), polietilena niske gustine (LDPE) i ili polipropilena i/ili stakla, staklaste folije, aluminijumskih džepova, i blistera ili traka sačinjenih od aluminijuma ili polivinil hlorida visoke gustine (PVC), opciono uključujući sredstvo za sušenje, polietilen (PE), poliviniliden dihlorid (PVDC), i PVC/PE/PVDC. Ovi materijali za pakovanje mogu biti korišćeni za čuvanje različitih farmaceutskih kompozicija i formulacija na sterilan način posle odgovarajuće sterilizacije pakovanja i njegovog sadržaja pomoću hemikalija ili fizičkim sterilizacionim tehnikama koje se uobičajeno koriste u farmaceutskoj tehnici .
[0813] POSTUPCI ZA DAVANJE FARMACEUTSKIH KOMPOZICIJA
[0815] [0201] U jednom aspektu, farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu biti davane pacijentu jednom dnevno ili u toku svaka dvadeset četiri časa. Alternativno, farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu biti davane pacijentu dva puta dnevno. Alternativno, farmaceutska kompozicija prema pronalasku može biti davna u toku svakih dvanaest sati. Ove farmaceutske kompozicije su davane kao oralne formulacije koje sadrže oko 100 mg ili 200 mg jedinjenja 1 oblika I; i oko 125 mg suštinski amorfnog jedinjenja 2. U jednom aspektu, podred jedinjenja 1 oblika I i suštinski amorfnog jedinjenja 2, farmaceutske kompozicije sadrže filter; sredstvo za raspadanje; površinski aktivno sredstvo; vezujuće sredstvo; i lubrikant (u zavisnosti da li je farmaceutska kompozicija u obliku granule ili tablete). Na primer, doza 400 mg jedinjenja 1 oblika I, može sadržati dve tablete prema pronalasku koji svaki sadrži 200 mg jedinjenja 1 oblika I. Doza od 250 mg suštinski amorfnog jedinjenja 2, može sadžati dve tablete prema pronalasku koji sadrži 125 mg suštinski amorfnoa jedinjenja 2.
[0817] Takođe zna da jedinjenje i farmaceutski prihvatljive kompozicije i formulacije prema pronalasku mogu biti korišćene u kombinovanim terapijama; to jest, jedinjenje 1 oblika I i čvrsta disperzija suštinski amorfnog jedinjenja 2 i njegovih farmaceutski prihvatljivih kompozicija mogu biti davane konkurento sa, pre ili posle jedne ili više drugih željenih terapija ili medicinskih postupaka.
[0819] U jednom izvođenju, dodatno terpeutsko sredstvo je izabrano između mukolitičkog sredstva, bronhodilatatora, antibiotika, antiinfektivnog sredstva, antiinflamatornog sredstva, jedinjenja koje izaziva CFTR aktivnost koje je drugačije od jedinjenja 1 oblika I i suštinski amorfnog jedinjenja 2, ili hranjivog sredstva.
[0821] U jednom izvođenju, dodatno sredstvo je (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid. U još jednom izvođenju, dodatno sredstvo je 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido) izohinolin-1-il)benzoeva kiselina. U još jednom izvođenju, dodatno sredstvo je izabrano iz table 1:
[0823] Tabela 1.
[0825]
[0826]
[0829] U još jednom izvođenju, dodatna sredstvo je bilo koja kombinacija gornjih sredstava. Na primer, kombinacija može sadržati farmaceutsku kompoziciju ili tableta prema prikazanom pronalasku koja sadrži jedinjenje 1 oblika I i čvrstu disperziju suštinski amorfnog jedinjenja 2 i dodatno terapeutsko sredstvo je (R)-1-(2,2difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5il)ciklopropankarboksamid. U drugom primeru, kombinacija može sadžati farmaceutsku kompoziciju ili tabletu prema prikazanom pronalasku koja sadrži jedinjenje 1 oblika I i čvrstu disperziju suštinski amorfnog jedinjenja 2, i dodato terapeutsko sredstvo je 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido) izohinolin-1-il)benzoeva kiselina. U drugom primeru, kombinacija može sadržati farmaceutsku kompoziciju ili tabletu prema prikazanom pronalasku koja sadrži jedinjenje 1 oblika I i čvrstu disperziju suštinski amorfnog jedinjenja2, i dodatnog terapeutskog sredstva je bilo koje od jedinjenja iz table 1, tj. jedinjenja 1 do 14 iz tabele 1, ili bilo koje njihove kombinacije.
[0830] U još jednom izvođenju, dodatno sredstvo je izabrano iz tabele 1:
[0831]
[0832]
[0835] U još jednom izvođenju, dodatno sredstvo je izabrano iz Tabele 2:
[0837]
[0840] U jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je antibiotik. Primeri antibiotika koji su ovde korisni obuhvataju tobramicin, uključujući tobramicin u prahu za inhaliranje (TIP), azitromicin, caiston, aztreonam, uključujući aerosolizovani oblik aztreonama, amikacina, uključujući njihove lipozomalne formulacije, ciprofloksacin, uključujuće njegove formulacije pogodne za davanje inhalacijom, levoflaksacin, uključujući njegove aerosolizovane formulacije, i kombinacije dva antibiotika, npr., fosfomicina i tobramicina.
[0842] U još jednom izvođenju, dodatno sredstvo je mukolit. Primeri mukolita koji su ove korisni uključuju Pulmozyme®.
[0844] U još jednom izvođenju, dodatno sredstvo je bronhodilatator. Primeri bronhodilatatora uključuju albuterol, metaprotenerol sulfat, pirbuterol acetat, salmeterol, ili tetrabulin sulfat.
[0846] U još jednom izvođenju, dodatno sredstvo je efikasno u obnavljanju površinske tečnosti pluća. Takva sredstva poboljšvaju kretanje soli u i iz ćelija, omogućavajući, dozvoljavajući mukozi u plućima da bude hidratisanija i prema tome da se lakše izčisti. Primeri takvi sredstva uključuju hipertonične soli, denufosol tetranatrijum ([[(3S,5R)-5-(4-amino-2oksopirimidin-1-il)-3-hidroksioksolan-2-il]metoksi-hidroksifosforil] [[[(2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioksopirimidin-1-il)-3, 4-dihidroksioksolan-2-il]metoksi-hidroksifosforil]oksi-hidroksifosforil] hidrogen fosfat), ili bronhitol (inhalatorna formulacija manitola).
[0847] U još jednom izvođenju, dodatno sredstvo je inflamatorno sredstvo, tj., sredstvo koje može smanjiti upalu u plućima. Primeri takvih sredstva koja su ovde korisna uključuju ibuprofen, dokosaheksansku kiselinu (DHA), sildenafil, inhalacioni glutation, pioglitazon, hidroksihlorohin, ili simavastatin.
[0849] U još jednom izvođenju, dodatno sredsto je jedinjenje koje povećava ili izaziva CFTR aktivnost koje je drugačije od jedinjenja 1 oblika I ili čvrste disperzije koja sadrži suštinski amorfno jedinjenje 2, tj., sredstvo koji utiče na izazivanje ili povećanje CFTR aktivnosti. Primeri takvih sredstava uključuju ataluren ("PTC124®"; 3-[5-(2-fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]benzoevu kiselinu), sinapultid, lankovutid, depelestat (inhibitor humane rekombinantne neutrofilne elastaze), i kobiproston (7-{(2R, 4aR, 5R, 7aR)-2-[(3S)-1,1-difluoro-3-metilpentil]-2-hidroksi-6-oksooktahidrociklopenta[b]piran-5-il}heptanska kiselina).
[0851] U još jednom izvođenju, dodatno sredstvo je hranjivo sredstvo. Primeri hranjivih sredstva uključuju pankrelipaze (zamenu za pankreasne enzime), uključujući Pancrease®,Pancreacarb®, Ultrase®, ili Creon®,Liprotomase® (ranije Trizytek®), Aquadeks®, ili glutation za inhalaciju. U jednom izvođenju, dodatno hranjivo sredstvo je pankrelipaza.
[0853] U još jednom izvođenju, dodatno sredstvo je jedinjenje izabrano između gentamicina, kurkumina, ciklofosfamida, 4-fenilbutirata, miglustata, felodipina, nimodipina, Philoxin B, geniesteina, Apigenin, cAMP/cGMP pojačivača ili induktora kao što su rolipram, sildenafil, milrinon, tadalafil, amrinon, izoproterenol, albuterol, i almeterol, deoksispergualin, HSP 90 inhibitori, HSP 70 inhibitori, inhibitori proteozoma kao što su epoksomicin, laktacistin, itd.
[0855] [0216] U još jednom izvođenju, dodatno sredstvo je jedinjenje izabrano između (3,3,3-trifluoro-2-hidroksi -2-metil-propil)-amida 3-amino-6-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline; (3,3,3-trifluoro-2-hidroksi -2-metil-propil)-amida 5-amino-6’-metil-3-trifluorometil-[2,3]bipiridinil-6-karboksilne kiseline; 3-amino-6-ciklopropilN-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-5-(trifluorometil)pikolinamida; 3-amino-6-metoksi-N-(3,3,3-trifluoro-2hidroksi-2-(trifluorometil)propil)-5-(trifluorometil)pikolinamida; ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi -2-metil-propil)-amida 3-amino-6-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline; ((S-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amide 3-amino-6-metoksi-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amida 3-amino-6-metoksi-5-trifluorometilpiridin-2-karboksilne kiseline; ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amida 3-amino-6-(2,4-dihlorofenil)-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline; ((R)-3,3,3-trifluoro -2-hidroksi-2-metil-propil)-amida 3-amino-6-(2,4-dihloro-fenil)-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline; (2-hidroksi-2-metil-propil)-amida 3-amino-6-(4fluorofenil)-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline; ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amida 3-amino-5,6-bis-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline; ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amida 3-amino-5,6-bis-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline; (S)-3-amino-6-etoksi-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-5-(trifluoro metil)pikolinamid; ((S)-3,3,3-trifluoro -2-hidroksi-2-metil-propil)-amida 3-amino-6-metoksi-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline; ((R)-3,3,3-trifluoro -2-hidroksi-2-metil-propil)-amida 3-amino-6-metoksi-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline; (3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-amida 3-amino-6-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline; ((S)-3,3,3-trifluoro -2-hidroksi-2-metil-propil)-amida 3-amino-5,6-bis-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline; ((R)-3,3,3-trifluoro -2-hidroksi-2-metil-propil)-amida 3-amino-5,6-bis-trifluorometil-piridin-2 karboksilne kiseline ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. U još jednom izvođenju, dodatno sredstvo je jedinjenje opisano u US patentu br. 8,247,436 i međunarodnoj PCT objavi WO 2011113894.
[0857] U još jednom izvođenju, dodatno sredstvo može biti modulator epitelnog natrijumovog kanala (ENac) opisan u PCT objavama WO2012035158, WO2009074575, WO2011028740, WO2009150137, WO2011079087, ili WO2008135557.
[0859] U drugim izvođenjima, dodatno sredstvo je jedinjenje opisano u WO 2004028480, WO 2004110352, WO 2005094374, WO 2005120497, ili WO 2006101740. U još jednom izvođenju, dodatno sredstvo je benzo[c]hinolizinijum derivat koji pokazuje aktivnost CFTR induktora ili pojačivača ili derivat benzopirana koji pokazuje aktivnost CFTR induktora ili pojačivača . U još jednom izvođenju, dodatno sredstvo je jedinjenje opisano u U.S. Pat. br. 7,202,262, U.S. Pat. br. 6,992,096, US20060148864, US20060148863, US20060035943, US20050164973, WO2006110483, WO2006044456, WO2006044682, WO2006044505, WO2006044503, WO2006044502, ili WO2004091502. U još jednom izvođenju, dodatno sredstvo je jedinjenje opsiano u WO2004080972, WO2004111014, WO2005035514, WO2005049018, WO2006099256, WO2006127588, ili WO2007044560.
[0861] U jednom izvođenju, 400 mg jedinjenja 1 oblika I i 250 mg suštinski amorfnog jedinjenja 2 može biti davanu subjektu kome je to potrebno. U ovim izvođenjima, dozne količine mogu biti postignute davanjem tableta prema pronalasku. Na primer, davanje 400 mg jedinjenja 1 oblika I i 250 mg suštinski amorfnog jedinjenja 2 može se postići davanjem dve tablete od kojih svaka sadrži 200 mg jedinjenja 1 oblika I, i 125 mg suštinski amorfnog jedinjenje 2. Trajanje davanja može se može nastaviti do postizanja ublažavanja bolesti ili po savetu lekara pacijenta, npr. trajanje davanja može biti manje od nedelje, 1 nedelje, 2 nedelje, 3 nedelje, četiri nedelje (28 dana), ili mesec ili duže. U jednom izvođenju, dve tablete od kojih svaka sadrži 200 mg jedinjenja 1 oblika I, i 125 mg suštinski amorfnog jedinjenja 2 mogu biti davane pacijentu po danu. U daljim izvođenjima, dve tablete mogu biti davane u isto vreme ili u različito vreme u toku dana. U drugm izvođenju, jedna tableta je davana svakih 12 sati.
[0863] U jednom izvođenju, 400 mg jedinjenja 1 oblika I i 500 mg suštinski amorfnog jedinjenja 2 mogu biti davani subjektu kome je to potrebno . U jednom izvođenju dozna količina može se postići davanjem dve tablete, od kojih svaka sadrži 100 mg jedinjenja 1 oblika I i 125 mg suštinski amorfnog jedinjenja 2, svakih 12 sati. U još jednom izvođenju, dozne količine mogu se takođe postići davanjem jedinjenja 1 oblika I i suštinski amorfnog jedinjenja 2 u odvojenim tabletama. Na primer, dozne količine mogu se postići davanjem dve tablete koje sadrže 200 mg jedinjenja 1 oblika I, i četiri tablete koje sadrže 125 mg suštinski amorfnog jedinjenja 2. Trajanje davanja može se nastaviti do postignutog ublažavanja bolesti ili po savetu lekara pacijenta, npr. trajanje davanja može biti nedelje, 1 nedelje, 2 nedelje, 3 nedelje, četiri nedelje (28 dana), ili mesec ili duže. U jednom izvođenju, dve tablete sadrže 200 mg jedinjenja 1 oblika I, i četiri tablete sadrže 125 mg suštinski amorfnog jedinjenja 2 mogu biti davane pacijentu po danu. U jednom izvođenju, dve tablete mogu biti davane u isto vreme ili u različito vreme u toku dana.
[0865] Trajanje davanja može se nastaviti do postizanja ublažavanja bolesti ili do odluke lekara pacijenta, npr. trajanje davanja može biti od nedelje, 1 nedelje, 2 nedelje, 3 nedelje, četiri nedelje (28 dana), ili mesec ili duže. U drugim izvođenjima, jedna tableta se daje svakih 12 sati.
[0866] U jednom izvođenju, 600 mg jedinjenja 1 oblika I i 500 mg suštinski amorfnog jedinjenja 2 mogu biti davani subjektu kome je to potrebno. U ovim izvođenjima, dozne količine mogu se postići davanjem tableta prema pronalasku. Trajanje davanja može se nastaviti do postizanja ublažavanja bolesti ili po savetu lekara pacijenta, npr. trajanje davanja može bit manje od nedelje, 1 nedelje, 2 nedelje, 3 nedelje, četiri nedelje (28 dana), ili mesec ili duže. U dugom izvođenju, dve tablete su davane svakih 12 sati.
[0868] U jednom izvođenju, 800 mg jedinjenja 1 oblika I i 500 mg suštinski amorfnog jedinjenja 2 mogu biti davane subjektu kome je to potrebno. U ovim izvođenjima, dozne količine mogu se postići davanjem tableta prema pronalasku. Na primer, davanje 800 mg jedinjenja 1 oblika I i 500 mg suštinski amorfnog jedinjena 2 može se postići davanje četiri tablete od kojih sva sadrži 200 mg jedinjenja 1 oblika I, i 125 mg suštinski amorfnog jedinjenja 2. Trajanje davanja može se nastaviti do postizanja ublažavanja bolesti ili do saveta lekara pacijenta, npr. trajanje davanja može biti manje od nedelje, 1 nedelje, 2 nedelje, 3 nedelje, četiri nedelje (28 dana), ili mesec ili duže. U jednom izvođenju, četiri tablete od kojih svaka sadrži 200 mg jedinjenja 1 oblika I, i 125 mg suštinski amorfnog jedinjenja 2 mogu biti davane pacijentu dnevno. U dugom izvođenju, četiri tablete mogu biti davane u isto vreme ili u različita vremena u toku dana. U dugom izvođenju, dve tablete mogu biti davane po doziranju, i postoje dva doziranja po danu. U dugom izvođenju, 800 mg jedinjenja 1 i 500 mg jedinjanja 2 su davana pacijentu davanjem dve tabelete od kojih svaka sadrži 200 mg jedinjenja 1 i 125 mg jedinjenja 2 dva puta dnevno (BID). U dugom izvođenju, 800 mg jedinjenja 1 i 500 mg jedinjenja 2 su davana pacijentu davanjem dve tablete od kojih svaka sadrži 200 mg jedinjenje 1 i 125 mg jedinjenja 2 svakih 12 sati (q12h).
[0870] U jednom izvođenju, 600 mg jedinjenja 1 oblika I i 250 mg suštinski amorfnog jedinjenja 2 mogu biti davana subjektu kome je to potrebno. U ovim izvođenjima, dozne količine mogu se postići davanjem tableta prema pronalasku. Trajanje davanja može se nastaviti do postizanja ublažavanja bolesti ili po savetu lekara pacijenta, npr. trajanje davanja može biti manje od nedelje, 1 nedelje, 2 nedelje, 3 nedelje, četiri nedelje (28 dana), ili mesec ili duže. U dugom izvođenju, tri tablete su davane u isto vreme.
[0872] U jednom izvođenju, 600 mg jedinjenja 1 oblika I i 500 mg suštinski amorfnog jedinjenja 2 može biti davano subjektu kome je to potrebno. U ovim izvođenjima, dozne količine mogu se postići davanjem tableta prema pronalasku. Trajanje davanja može se nastaviti do postizanja ublažavanja bolesti ili po savetu lekara pacijenta, npr. trajanje davanja može biti manje od nedelje, 1 nedelje, 2 nedelje, 3 nedelje, četiri nedelje (28 dana), ili mesec ili duže.
[0874] Ove kombinacije su korisne za lečenje bolesti ovde opsianih uključujući cističnu fibrozu. Ove kombinacije su takođe korisne u ovde opisanim kitovima. U drugim aspektima, prikazani pronalazak predstavlja kit koji sadrži farmaceutsku kompoziciju ili tabletu prema prikazanom pronalasku koja sadrži jedinjenje 1 oblika I i čvrstu disperziju koja sadrži suštinski amorfno jedinjenje 2, i odvojena dodatna terapeutska sredstva ili njihovu farmaceutsku komproziciju. U još jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija ili tableta prema prikazanom pronalasku, odvojeno dodatno terapeutsko sredstvo ili njihova farmaceutska kompozicija su u odvojenim kontejnerima . U još jednom izvođenju, odvojeni kontejneri su flašice. U još jednom izvođenju odvojeni kontejneri su fiole. U još jednom izvođenju, odvojeni kontejneri su blister pakovanja.
[0875] Količina dodatnog terapeutskog sredstva prisutna u kompozicijama prema pronalasku neće biti ne veća od količine koja se normalno daje u kompoziciji koja sadrži terapeutsko sredstvo kao bilo koje aktivno sredstvo. Poželjno količina dodatnog terapeutskog sredstva u prikazanim kompozicijama će biti u opsegu od oko 50% do 100% količine normalno prisutne u kompoziciji koja sadrži sredstvo kao jednoterapeutski aktivno sredstvo.
[0877] TERAPEUTSKE UPOTREBE KOMPOZICIJE
[0879] U jednom aspektu, pronalazak takođe obezbeđuje kompoziciju ili tabletu za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma bolesti kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, pri čemu je bolest izabrana između cistične fibroze. Ovde je opisana farmaceutska kompozicija ili tableta za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma astme, pušenjem izazvanog COPD, hroničnog bronhitisa, rhinosinuzitisa, konstipacije, pankreatitisa, insuficijencije pankreasa, muške neplodnosti izazvane kogenitalnim bilateralnim nepostojanjem vas deferens (CBAVD), blage pulmonarne bolest, idiopatskog pankreatitisa, alergijske bronhopulmonarne aspergiloze (ABPA), bolesti jetre, naslednog enfizema, nasledne hemohromatoze, deficijencije koagulacione fibrinolize, kao što je nedostatak proteina C, tip 1 naslednog angioedema, deficijencije obrade lipida, kao što je porodična hiperholesterolemija, tip 1 hilomikronemije, abetalipoproteinemija, lizozomska bolest taloženja, kao što je bolest I-ćelija /pseudo-Hurler, mukopolisaharidoze, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipa II, poliendokrinopatija/hiperinsulemija, šećerna bolest, Laronov patuljasti rast, mileoperoksidazna deficijencija, primarni hipoparatiroidizam, melanoma, glikanozni CDG tipa 1, kogenitalni hipertiroidizam, osteogenezis imperfekta, nasledna hipofibrinogenemija, nedostatak ACT, dijabetes insipidus (DI), neurofiziološki DI, nefrogenski DI, Charcot-Marie Tooth-ov sindrom, Perlizaeus-Merzbacher-ova bolest, neurodegenerativne bolesti kao što je Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, amiotrofna lateralna skleroza, progresivana supranuklearna paraliza, Pikova bolest, nekoliko poliglutaminskih neuroloških bolesti kao što su Huntingtonova spinocerebularna ataksija tipa I, spinalna i bulbarna mišićna atrofija, dentatorubralna palidoluzijska atrofija, i miotonična distrofija, kao i spongiformne encefalopatije, kao što je nasledna Creutzfeldt-Jakobova bolest (usled defekta obrade prionskih proteina), Fabrijeva bolest, Straussler-Scheinker sindrom, COPD, bolest suvog oka, ili Sjogrenova bolest, osteoporoza, osteopenija, zarastanje kostiju i rast kostiju (uključujući obnovu kostiju, regeneraciju kostiju, smanjenje resporpcije kostiju i povećanje naslaga na kostima), Gorhamov sindrom, bolesti hloridnog kanala kao što su miotonia kongenita (oblici Thomsona i Beckera), Barterov sindrom tipa III, Dentova bolest, hiperekpleksija, epilepsija, lipozomalna bolest taloženja, Angelmanov sindrom, i primarna cilijarna diskinezija (PCD), nazivi za nasledne poremećaje strukture i/ili funkcije cilija, uključujući PCD sa situs inversus (takođe poznat kao Kartagenerov sindrom), PCD bez situs inversusa i cilijarne aplazije.
[0881] [0229] U jednom aspektu, pronalazak takođe obezbeđuje postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma bolesti kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, gde je bolest izabrana između generalizovane epilepsije sa febrilnim napadima plus (GEFS+), generalizovane epilepsije sa febrilnim i afebrilnim napadima, miotonije, paramiotonije kongenitalne, miotonije otežane kalijumom, hiperkalemične periodične paralize, LQTS, LQTS/Brugadovog sindroma, autozomalni-dominantni LQTS sa gluvoćom, autozomalni recesivni LQTS, LQTS sa karakteristikama dismorfizma, kogenitalni i stečeni LQTS, Timotijev sindrom, perzistentna hiperinsulinemična hipoglikemija dece, dilatirana kardiomiopatija, autozomalna-dominantna LQTS, Dentova bolest, osteopetroza, Barterov sindrom tipa III, bolest centralnog neurona, maligna hipertermija, i kateholaminergična polimorfna tahikardija.
[0883] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju ili tabletu za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju N1303K, ΔI507, ili R560T.
[0885] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju ili tabletu za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju G551D. U još jednoj primeni, pacijent je homozigotan za G551D. U još jednoj primeni, pacijent je heterozigotan za G551D gde druga CFTR genetska mutacije je bilo koja od ΔF508, G542X, N1303K, W1282X, R117H, R553X, 1717-1G->A, 621+1G->T, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, R1162X, G85E, 3120+1G->A, ΔI507, 1898+1G->A, 3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA, ili 711+1G->T.
[0887] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju ili tabletu za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju ΔF508. U još jednoj primeni, pacijent je homozigotan za ΔF508. U još jednoj primeni, pacijent je heterozigotan za ΔF508 gde druga CFTR genetska mutacije je bilo koja od G551D, G542X, N1303K, W1282X, R117H, R553X, 1717-1G->A, 621+1G->T, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, R1162X, G85E, 3120+1G->A, ΔI507, 1898+1G->A, 3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA, ili 711+1G->T.
[0889] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju ili tabletu za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G>A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C i 621+3A->G.
[0891] [0234] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju ili tabletu za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V i G1069R. U jednom izvođenju ovog aspekta, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju ili tabletu za upotrebu u postupku lečenja CFTR koji obuhvata davanje jedinjenja 1 pacijentu koji ima humanu CFTR mutaciju izabranu između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R i S1251N. U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju ili tabletu za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između E193K, F1052V i G1069R. U nekim izvođenjima ovog aspekta, postupak proizvodi porasr veći od 10-ostrukog u hloridnom tranpsortu u odnosu na osnovnu liniju hloridnog transprota.
[0893] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju ili tabletu za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N and D1152H. U jednom izvođenju ovog aspekta, postupak proizvodi porast u hloridnom transportu koji je veći ili jednak 10% iznad osnovne linije hloridnog transporta.
[0895] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju ili tabletu za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G>A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C i 621+3A->G. U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju ili tabletu za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G i 3849+10kbC->T. U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju ili tabletu za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između 2789+5G->A i 3272-26A->G.
[0897] [0237] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju ili tabletu za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G>A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C i 621+3A->G, i humanu CFTR mutacija je izabrana između ΔF508, R117H, i G551D.
[0899] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju ili tabletu za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V i G1069R, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D. U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju ili tabletu za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R i S1251N, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D. U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju ili tabletu za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između E193K, F1052V i G1069R, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D. U nekim izvođenjima ovg aspekta, postupak proizvodi porast veći od 10-ostrukog u hloridnom tranpsortu u odnosu na osnovnu liniju hloridnog transprota
[0901] U jednom aspektu, veći od 10-ostrukog porasta u hloridnom tranpsortu u odnosu na osnovnu liniju hloridnog transprota R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N and D1152H, and a human CFTR mutation selected from ΔF508, R117H, i G551D. U jednom izvođenju aspekta, postupak proizvodi porast u hloridnom transprotu koji je veći ili jednak 10% iznad osnovne linije hloridnog transporta.
[0903] [0240] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju ili tabletu za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G>A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C i 621+3A->G, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D. U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju ili tabletu za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G i 3849+10kbC->T, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju ili tabletu za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između 2789+5G->A and 3272-26A->G, i humanu CFTR mutaciju izabrnau između ΔF508, R117H.
[0905] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju ili tabletu za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G>A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C i 621+3A->G, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
[0907] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju ili tabletu za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V i G1069R. U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju ili tabletu za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R i S1251N. U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju ili tabletu za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između E193K, F1052V i G1069R. U nekim izvođenjima ovog aspekta, postupak proizvodi porast veći od 10-strukog u hloridnom transportu u odnosu na baznu liniju hloridnog transporta.
[0909] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju ili tabletu za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N i D1152H. U jednom izvođenju aspekta, postupak proizvodi porast u hloridnom trnasportu koji je veći ili jednak 10% iznad bazne linje baznog hloridnog transporta.
[0911] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju ili tabletu za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G>A, 1812-1G->A, 1525-1G>A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C i 621+3A->G. U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju ili tabletu za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G i 3849+10kbC->T. U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju ili tabletu za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između 2789+5G->A i 3272-26A->G.
[0913] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju ili tabletu za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G>A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C i 621+3A->G, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D,i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D.
[0915] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju ili tabletu za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V i G1069R, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D. U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju ili tabletu za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R i S1251N, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D. U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju ili tabletu za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između E193K, F1052V i G1069R, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D. U nekim izvođenjima aspekta, postupak proizvodi porastveći od 10-strukog u hloridnom transportu u odnosu na baznu liniju hloridnog transporta.
[0916] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju ili tabletu za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N i D1152H, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D. U jednom izvođenju aspektu, postupak proizvodi porast u hloridnom trnasportu koji je veći ili jednak 10% iznad bazne linje osnovnog hloridnog transporta.
[0918] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju ili tabletu za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G>A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C i 621+3A->G, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabrnih između ΔF508, R117H, i G551D. U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju ili tabletu za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G i 3849+10kbC->T, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D. U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju ili tabletu za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine farmaceutske kompozicije ili tablete prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između 2789+5G->A i 3272-26A->G, i jednu ili više humanih CFTR mutacja izabranih između ΔF508, R117H, i G551D.
[0920] [0249] U izvesnim izvođenjima, farmaceutski prihvatljiva kompozicija ili tableta prema prikazanom pronalasku koja sadrži jedinjenje 1 oblika I i čvrstu disperziju suštinski amorfnog jedinjenja 2 korisne za lečenje, ublažavanje ozbiljnosti stanja ili simptoma u vezi sa lečenje cistične fibroze kod pacijenata koji pokazuju zaostalu CFTR aktivnostu u apikalnoj membrani respiratornig i nerespiratornog epitela. Prisustvo zaostale CFTR aktivnosti na epitelijalnoj površini može biti lako detektovano pomoću postupaka poznatih u stanju tehnike, npr., standardnih elektrofizioloških, biohemijskih, ili histohemijskih tehnika. Takvi postupci identifikuju CFTR aktivnost pomoću in vivo ili ex vivo elektrofizioloških tehnika, merenja koncentracije Cl<->u znoju ili pljuvački, ili ex vivo biohemijskim ili histohemijskim tehnikama da bi se pratila gustina površine ćelija. Korišćenjem ovih postupaka, zaostala CFTR aktivnost može biti lako detektovana kod pacijenata heterozigotnih ili homozigotnih na raznovrsne različite mutacije, uključujući pacijente homozigotne ili heterozigotne za najuobičajeniju mutaciju, ΔF508, kao i druge mutacije kao što je G551D mutacija, ili R117H mutacija. U izvesnim izvođenjima, farmaceutski prihvatjive kompozicije ili tablete koje sadrže jedinjenje 1 oblika I i čvrstu disperziju koja sadrži amorfno jedinjenje 2 su korisni u lečenju, ublažavanju ozbiljnosti stanja, ili simptoma lečenja cistične fibroze kod pacijenat koji pokazuju malu CFTR aktivnost do nepostojanja zaostale CFTR aktivnosti. U izvesnim izvođenjima, farmaceutski prihvatljive kompozicije ili tablete sadrže jedinjenje 1 oblika I i čvrstu disperziju koja sadrži suštinski amorfno jedinjenje 2 su korisne za lečenje, ublažavanje ozbiljnosti stanja ili simptoma lečenja cistične fibroze kod pacijenta koji pokazuju malu CFTR aktivnost do nepostojanja zaostale CFTR aktivnosti u apikalnoj membrani respiratornog.
[0922] U još jednom izvođenju, jedinjenja i kompozicije prema prikazanom pronalasku su korisne u lečenju i ublažavanju ozbiljnosti stanja cistične fibroze kod pacijenata koji imaju zostalu li povećanu CFTR aktivnost pomoću farmakoloških postupaka. U još jednom izvođenju, jedinjenja i kompozicije prema prikazanom pronalasku su korisna u lečenju ili ublažavanju ozbiljnosti cistične fibroze kod pacijenata koji imaju zaostalu CFTR aktivnost izazvanu ili povećanu korišćenjem ili genske terapije. Takvi postupci povećavaju količinu CFTR prisutnu na ćelijskoj površini, na taj način izazivajući dosad nepostojeću CFTR aktivnost kod pacijenta ili povećavajući postojeće nivoe CFTR aktivnosti kod pacijenta.
[0924] U jednom izvođenju, farmaceutske kompozicije i tablete prema prikazanom pronalasku koje sadrže jedinjenje 1 oblika I i čvrstu disperziju koja sadrži suštinski amorfno jedinjenje 2, kako je ovde opisano, su korisne u lečenju ili ublažavanju ozbiljnosti stanja cistične fibroze kod pacijenata u vezi sa izvesnim genotipovima koji pokazuju zaostalu CFTR aktivnost, npr. mutacije klase I (nisu sintetisani), mutacije klase II (pogrešno savijanje), mutacije klase III (poremećena regulacija ili provođenje), mutacije klase IV (izmenjeno provođenje), ili mutacije klase V (smanjena sinteza).
[0926] U jednom izvođenju, farmaceutske kompozicije i tablete prema prikazanom pronalasku koje sadrže jedinjenje 1 oblika I i čvrstu disperziju koja sadrži suštinski amorfno jedinjenje 2, kako je ovde opisano, su korisne u lečenju ili ublažavanju ozbiljnosti stanja ili simptomatologije cistične fibroze kod pacijenata u vezi sa izvesnim kliničnim fenotipovima, npr., umerno do blagi kliničnki fenotip koji je tipično u korelaciji sa količinom zaostale CFTR aktivnosti u apikalnoj membrani epitela. Takvi fenotipovi uključuju pacijente koji pokazuju pankreasnu insuficijenciju.
[0928] U jednom izvođenju, farmaceutske kompozicije i tablete prema prikazanom pronalasku koje sadrže jedinjenje 1 oblika I i čvrstu disperziju koja sadrži suštinski amorfno jedinjenje 2, kako je ovde opisano, su korisne u lečenju ili ublažavanju ozbiljnosti stanja ili simptomatologije cistične fibroze kod pacijenata kod kojih je dijagrnozirana insuficijencija pankreasa, idiopatski pankreatitis i kogenitalna bilateralno nepostojanje vas deferens, ili blaga bolest pluća u kojoj pacijent pokazuje zaostalu CFTR aktivnost.
[0930] U jednom izvođenju, farmaceutske kompozicije i tablete prema prikazanom pronalasku koje sadrže jedinjenje 1 oblika I i čvrstu disperziju koja sadrži suštinski amorfno jedinjenje 2, kako je ovde opisano, su korisne u lečenju ili ublažavanju ozbiljnosti staja ili simptomatologije cistične fibroze kod pacijenata kod kojih je dijagrnozirana insuficijencija pankreasa, idiopatski pankreatitis i kogenitalna bilateralno nepostojanje vas deferens, ili blaga bolest pluća u kojoj pacijent ima prirodnu CFTR.
[0932] [0255] Pored cistične fibroze, modulacija CFTR aktivnosti može biti od koristi za druge bolesti koje nisu direktno izazvane mutacijama u CFTR, kao što su bolesti lučenja i bolesti savijanja drugih proteina u kojima posreduje CFTR. Ovo uključuje hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), bolest suvog oka, Sjogrenov sindrom. COPD je karakterisan organičenjem disajnih puteva koje je progresivno i nije potpuno reverzibilno. Ograničenje disanih puteva se javlja usled hipersekrecije mukusa, emfizema i bronhiolitisa. Aktivatori mutantnog ili prirodnog CFTR nude potencijalno lečenje hipersekrecije mukusa i pogoršanog mukocilijarnog klirensa koje je zajedničko u COPD. Specifično, povećanje sekrecije anjona preko CFTR može olakšati transport tečnosti u površinsku tečnost vazdušnih puteva da se hidrira mukus i optimizira pericilijarna viskoznost tečnosti. Ovo će voditi po povećanog mukocilijarnog klirensa i smanjenje simptoma u vezi sa COPD. Bolest suvog oka je krakterisana padom u proizvodnji suza i abnormalnog lipida suznog filma, proteina i profila mucina. Postoji mnogo uzroka suvog oka, od kojih neka obuhvataju godine, Lasik operaciju oka, artritis, lekove, hemijske/termalne opekotine, alergije, i bolesti, kao što su cistična fibroza i Sjogrensov sindrom. Povećavanje sekrecija anojona preko CFTR će poboljšati transport fluida iz endotelijalnih ćelija rožnjače i žlezda koje luče koje okružuju oko da bi se povećala hidratacija rožnjače. Ovo bi pomoglo da se ublaže simptomi u vezi sa bolešću suvog oka. Sjogrensov sindrom je autoimuna bolest u kojoj imuni sistem napada železde koje proizvode vlagu kroz telo, uključujući oko, usta, kožu, respiratorna tkiva, jetru, vaginu, i creva. Simptomi, uključuju suvo oko, usta i vaginu, kao i bolest pluća. Bolest je takođe u vezi sa reumatoidnim artritisom, sistemskim lupusom, sistemskom sklerozom, i polimiozitisom/dermatomiozitisom. Promet defektnog proteina se veruje da izaziva bolest, za čije su lečenje opcije organičene . Poboljšivači ili induktori CFTR aktivnosti mogu hidrirati različite organe napadnute ovom bolšću i pomoći im da se ublaže njihovi simptomi.
[0934] Takođe je opisan postupak poljšavanja ili indukovanja aktivnosti anjonskog kanala in vitro, koji obuhvata dovođenje u kontakt kanala sa samo jednom od farmaceutskih kompozicija PC-I do PC-XXV. Anjonski kanal je hloridni kanal ili bikarbonatni kanal, ili je anjonski kanal hloridni kanal.
[0936] Tačna potrebna količina će zavisiti od subjekta, u zavisnosti od vrste, godina i opšteg stanja subjekta, ozbiljnosti infekcije, naročito sredstva i njegovog načina davanja. Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu poželjno biti formulisane u dozni jedinični oblik radi lakoće davanja i jednoobraznosti doze. Izraz "dozni jedinični oblik " kako je ovde korišćeno odnosi se na fizički diskretnu jedinicu odgovarajućeg sredstva za pacijenta koji se leči. Razume se, međutim, da ukupno dnevno korišćenje kompozicija prema pronalasku će biti detektovano od strane lekara koji leči u okviru dobre medicinske prakse. Specifični efikasni dozni nivo za bilo kog određenog pacijenta ili organizam će zavisiti od različitih faktora uključujući poremećaj koji se leči i ozbiljnost stanja tog poremećaja; aktivnost specifičnog korišćenog jedinjenja; specifičnu kompoziciju korišćenu; starost, telesnu masu, opšte zdravlje, pol i ishranu pacijenta; vreme davanja, način davanja, brzinu ekskrecije korišćenog specifičnog jedinjenja; trajanje lečenja, lekove korišćene u kombinaciji ili slučajno sa specifičnim korišćenim jedinjenjem, i slični faktori dobro poznati u oblasti medicine. Izraz "pacijent", kako je ovde korišćeno, označava životinju, poželjno sisara, i najpoželjnije čoveka.
[0938] Bilo gde u prikazanoj prijavi gde ime jedinjenja možda neispravno opisuje strkturu jedinejnja, struktura pored imena ima prednost.
[0940] PRIMERI
[0941] XRPD (Difrakcija X-zraka na prahu)
[0943] [0259] Podaci difrakcije X-zraka na prahu (XRD) jedinjenja 1 oblika I su sakupljeni na Bruker D8 DISCOVER difraktometru za prah sa HI-STAR 2-dimenzionalnim detektorom i ravnim grafitnim monohromatorom. Cu zatopljena epruvera sa Kα zračenjem je korišćena na 40 kV, 35mA. Uzorci su smešteni u silikonske ploče (silicon wafers) sa nultom pozadinom na 25°C. Za svaki uzorak, sakupljana su dva okvira podataka na 120 sekundi svaki na 2 različita θ<2>ugla: 8° i 26°. Podaci su integrisani sa GADDS softverom i spojeni sa DIFFRACT<plus>EVA softverom. Nepouzdanost za zabeležene signale je 0.2 stepeni.
[0945] Diferencijalna skanirajuća kalorimetrija (DSC)
[0947] Podaci diferencijalne skanirajuće kalorimetrije (DSC) jedinjenja 1 oblika I su sakupljeni pomoću DSC Q100 V9.6 Build 290 (TA Instruments, New Castle, DE). Temperatura je kalibrisana sa indijumom i toplotni kapacite je kalibrisan sa safirom. Uzorci 3-6 mg su izmereni u aluminijsumske sudove koji su ograničeni poklopcom sa 1 otvorom. Uzorci su skenirani od 25°C do 350°C sa brzinom zagrevanja od 1.0°C/min i barbotiranjem sa gasovitom azotom 50 ml/min. Podaci su sakupljeni sa Thermal Advantage Q SeriesTM version 2.2.0.248 softverom i analizirani sa Universal Analysis softverom verzija 4.1D (TA Instruments, New Castle, DE). Zabeleženi brojevi predstalljvaju pojedinačne analize.
[0948] Određivanje strukture pojedinačnog kristala Jedinjenja 1 oblika I
[0950] Podaci difrakcije su sakupljani na Bruker Apex II difraktometru snabdevenom sa zatopljenom epruvetom Cu K-alfa izvorom i Apex II CCD detektorom. Struktura je rešena i rafinisana pomoću SHELX programa (Sheldrick, G.M., Acta Cryst., (2008) A64, 112-122). Na osnovu sistemskom statistika nepostojanja i intenziteta struktura je rešena i rafinisana u P2<1>/n prostornu grupu.
[0952] Vitride® (natrijum bis(2-metoksietoksi)aluminijum hidrid [ili NaAlH<2>(OCH<2>CH<2>OCH<3>)<2>], 65 mas.% rastvor u tiluenu) je nabavljen iz Aldrich Chemicals.
[0954] 2,2-Difluoro-1,3-benzodioksol-5-karboksilna kiselina je nabavljena od Saltigo (filijale Lanxess Cororation).
[0956] Dobijanje jedinjenja 1
[0958] Dobijanje (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-metanola.
[0960]
[0961] 1. Vitrid (2 ekv.)
[0962] PhCH<3>(10 zap.)
[0963] 2.10% vod. (m/m) NaOH (4 ekv.)
[0966]
[0969] Komercijalno dostupna 2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-karboksilna kiselina (1.0 ekv.) je suspendovana u toluenu (10 zap.). Dodat je Vitride® (2 ekv.) pomoću kapalice brzinom da se temperatura održi na 15-25 °C. Na kraju dodavanja, temperatura je povećana do 40 °C u toku 2 sata(h), zatim je pažljivo dodat 10% (m/m) vodeni (ekv.) NaOH (4.0 ekv.) pomoću kapalice, održavajući temperauru na 40-50 °C. Posle mešanja u toku dodatnih 30 minuta (min), omogućeno je da se slojevi odvoje na 40 °C. Organska faza je ohlađena na 20 °C, zatim isprana sa vodom (2 x 1.5 zap.), osušena (Na<2>SO<4>), proceđena, i koncentrovana da bi se dobio sirov (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-metanol koji je korišćen direktno u sledećm koraku.
[0970] Dobijanje 5-hlorometil-2,2-difluoro-1,3-benzodioksola.
[0972]
[0974] 1. SO<2>(1,5 ekv.)
[0975] DMAP (0,01 ekv.)
[0976] MTBE (5 zap.)
[0977] 2. voda 4 za .
[0980]
[0983] (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-metanol (1.0 ekv.) je rastvoren u MTBE (5 zap.). Dodata je katalitička količina 4-(N,N-dimetil)aminopiridina (DMAP) (1 mol %) i dodat je SOCl<2>(1.2 ekv.) pomoću kapalice. SOCl<2>je dodat pri brzinom koja održava temperaturu u reaktoru na 15-25 °C. Temperatura je povećana na 30 °C u toku 1 h, i zatim je ohlađena na 20 °C. Dodata je voda (4 zap.) pomoću kapalice dok je temperatura održavana na manje od 30 °C. Posle mešanja u toku dodatnih 30 min, omogućeno je da se odvoje slojevi. Organski sloj je mešan i dodat je 10% (m/v) vod. NaOH (4.4 zap.). Posle mešanja u toku 15 do 20 min, omogućeno je da se slojevi odvoje. Organska faza je zatim osušena (Na<2>SO<4>), proceđena, i koncentrovana da bi se dobio sirovi 5-hlorometil-2,2-difluoro-1,3-benzodioksol koji je direktno korišćen u sledećem koraku.
[0985] Dobijanje (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-acetonitrila.
[0987]
[0989] 1. NaCN (1,4 ekv.)
[0990] DMSO (3 zap.)
[0991] 30-40 stepena C
[0994]
[0996] - prnos
[0998] Rastvor 5-hlorometil-2,2-difluoro-1,3-benzodioksola (1 ekv.) u DMSO (1.25 zap.) je dodat u suspenziju NaCN (1.4 ekv.) u DMSO (3 zap.), dok je temperatura održavana između 30-40 °C. Smeša je mešana u toku 1 h, i zatim je dodata voda (6 zap.), a zatim metil terc-butil etar (MTBE) (4 zap.). Posle mešanja u toku 30 min, odvojeni su slojevi. Vodeni sloj je ekstrahovan sa MTBE (1.8 zap.). Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom (1.8 zap.), osušeni (Na<2>SO<4>), proceđeni , i koncentrovani da se dobije sirov (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-acetonitril (95%) koji je korišćen direktno u sledećem koraku.
[1000] Sinteza (2,2-dinuoro-1,3-benzodioksol-5-il)-1-etilacetat-acetonitrila
[1002]
[1005]
[1006] U rekator je uveden azot i napunjen je sa 900 mL toluena. Rastvarači su degasirani pomoću azota ne manje od 16 h. Reaktor je zatim napunjen Na<3>PO<4>(155.7 g, 949.5 mmol), a zatim sa bis(dibenzilidenaceton) paladijumom (0) (7.28 g, 12.66 mmol). Sipan je 10% m/m rastvor tercbutilfosfina u heksanima (51.23 g, 25.32 mmol) u toku 10 min na 23 °C iz kapalice u koju je uvođen azot. Smeša je omogućeno da se meša u toku 50 min, za koje vreme je dodat 5-bromo-2,2-difluoro-1,3-benzodioksol (75 g, 316.5 mmol) u toku 1 min. Posle mešanja u toku dodatnih 50 min, smeša je napunjena sa etil cijanoacetatom (71.6 g, 633.0 mmol) u toku 5 min, a zatim vodom (4.5 mL) u jednoj porciji. Smeša je zagrejana na 70 °C u toku 40 min i analizirana sa HPLC svaka 1 -2 h na procentnu konverziju reaktranata do proizvoda. Posle primećene potpune konverzije (uglavnom 100% konverzija posle 5 -8 h), smeša je ohlađena na 20 -25 °C i proceđena kroz sloj celita. Sloje celita je ispran sa toluenom (2 X 450 mL) i spojena organska supstanca je koncentrovana do 300 mL u vakuumu na 60 -65 °C. Koncentrat je napunjen sa 225mL DMSO i koncentrovan pod vakuumom na 70 -80 °C do prestanka aktivne destilacije rastvarača. Rastvor je ohlađen na 20 -25 °C i razblažen do 900 mL sa DMSO u dobijanju za korak 2.<1>H NMR (500 MHz, CDCl<3>) δ 7.16 -7.10 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.19 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[1008] Sinteza (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-acetonitrila.
[1010]
[1013]
[1016] DMSO rastvor (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-1-etilacetat-acetonitrila odozgo je napunjena sa 3 N HCl (617.3 mL, 1.85 mol) u toku 20 min dok je održavana unutrašnja temperatura < 40 °C. Smeša je zatim zagrejana na 75°C u toku 1 h i analizirana sa HPLC svakih 1 -2 h na % konverzije. Kada je primećena konverzija > 99% (uglavnom posle 5 -6 h), reakcija je ohlađena na 20 -25 °C i ekstrahovana sa MTBE (2 X 525 mL), u toku dovoljno vremena da se omogući potpuno odvajanje faza u toku ekstrakcije. Spojeni organski ekstrakti su isprani sa 5% NaCl (2 X 375 mL). Rastvor je zatim prenet u opremu adekvatnu za vakuum destilaciju pri 1.5 -2.5 Torr koja je snabdevena sa recipijentom koji se hladi. Rastvor je koncentrovan u vakuumu na < 60°C da se uklone rastvarači. (2,2-Difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-acetonitril je zatim destilovan iz dobijenog ulja na 125 -130 °C (temperatura pećnice) i 1.5 -2.0 Torr. (2,2-Difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-acetonitril je izolovan kao bisto ulje u prinsu od 66% iz 5-bromo-2,2-difluoro-1,3-benzodioksola (2 koraka) i sa HPLC čistoćom od 91.5% AUC (odgovara m/m testu od 95%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.44 (br s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H).
[1017] Dobijanje (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-ciklopropankarbonitrila.
[1019]
[1021] 1-bromo-2-hloroetan (1.5 ekv.)
[1022] 50% KOH (5.0 ekv.)
[1023] Oct<4>NBr (0,02 ekv.)
[1026]
[1029] Smeša (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-acetonitrila (1.0 ekv.), 50 mas. % vodeni KOH (5.0 ekv.) 1-bromo2-hloroetana (1.5 ekv.), i Oct<4>NBr (0.02 ekv.) je zagrevano na 70 °C u toku 1 h. Reakciona smeša je ohlađena, sakupljena sa MTBE i vodom. Organska faza je isprana sa vodom i rastvorom soli. Rastvarač je uklonjen da bi se dobilo (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-ciklopropankarbonitril.
[1031] Dobijanje 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-ciklopropankarboksilne kiseline.
[1033]
[1035] 1.6M NaOH (8 ekviv.)
[1036] EtOH (5 zap.), 80 stepeni C
[1037] 2. MTBE (10 zap.)
[1039]
dihloroheksilamin (1ekv.)
[1041] 3- MTBE (10 zapremina)
[1042] 10% vod. limunske kiseline (8 zap.)
[1044] 69% prinos
[1046] (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-ciklopropankarbonitril je hidrolizovan korišćenjem 6 M NaOH (8 ekviv) u etanolu (5 zap.) na 80 °C u toku noći. Smeša je ohlađena na sobnoj temperaturi i etanol je uparen pod vakuumom. Ostatak je sakupljen u vodi i MTBE, dodata je 1 M HCl, i slojevi su odvojeni. MTBE sloj je zatim tretiran sa dicikoheksilaminom (DCHA) (0.97 ekv.). Suspenzija je ohlađena na 0 °C, proceđena i isprana sa heptanom da bi se dobila odgovarajuća DCHA so. Sloj je sakupljen sa MTBE i 10% limunskom kiselinom i mešan je dok sve čvrste supstance nisu rastvorene. Odvojeni su slojevi i MTBE sloj je ispran sa vodom i rastvorom soli. Rastvarač je zamenjen u heptanom zatim je sledilo ceđenje koje dalo 1-(2,2-difluoro-l,3-benzodioksol-5-il)-ciklopropankarboksilnu kiselinu posle sušenja u vakuumu na 50 °C u toku noći.
[1048] Dobijanje 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-ciklopropankarbonil hlorida.
[1050]
[1052]
[1053] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-ciklopropankarboksilna kiselina (1.2 ekv.) je suspendovana u toluenu(2.5 zap.) i smeša je zagrevana na 60 °C. SOCl<2>(1.4 ekv.) je dodat pomoću kapalice. Toluen i SOCl<2>su destilovani iz reakcione smeše posle 30 minuta. Dodatni toluen (2.5 zap.) je dodat i dobijena smeša je ponovo destilovana, ostavljajući proizvodeni kiselinski hlorid kao ulje, koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanje.
[1055] Dobijanje terc-butil-3-(3-metilpiridin-2-il)benzoata.
[1057]
[1059] 1. toluen, 2M K<2>CO<3>
[1060] Pd(dppf)Cl<2>, 80 stepeni C
[1062]
[1065] 2-Bromo-3-metilpiridin (1.0 ekv.) je rastvoren u toluenu (12 zap.). K<2>CO<3>(4.8 ekv.) je dodat, a zatim voda (3.5 zap.). dobijena smeša je zagrejana na 65 °C u struju azota N<2>u toku 1 sata. 3-(t-Butoksikarbonil)fenilboronska kiselina (1.05 ekv.) i Pd(dppf)Cl<2>·CH<2>Cl<2>(0.015 ekv.) su zatim dodati i smeša je zagrevana na 80 °C. Posle 2 sata, toplota je isključena, voda je dodata (3.5 zap.), i omogućeno je da se slojevi odvoje. Organska faza je zatim isprana sa vodom (3.5 zap.) i ekstrahovana sa 10% vodenim metansulfonskom kiselinom(2 ekv. MsOH, 7.7 zap.). Vodena faza je napravljena baznom sa 50% vodenom NaOH (2 ekv.) i ekstahovana sa EtOAc (8 zap.). Organski sloj je koncentrovan da se dobije sirovi terc-butil-3-(3-metilpiridin-2-il)benzoat (82%) koji je korišćen direktno u sledećem koraku.
[1067] Dobijanje 2-(3-(terc-butoksikarbonil)fenil)-3-metilpiridin-1-oksida.
[1069] urea-vodonik peroksid
[1072]
[1075] terc-Butil-3-(3-metilpiridin-2-il)benzoat (1.0 ekv.) je rastvoren u EtOAc (6 zap.). Dodata je voda (0.3 zap.), a zatim urea-vodonik peroksid (3 ekv.). Anhidrid ftalne kiseline (3 ekv.) je zatim dodat u porcijama u smešu čvrste supstance brzinom da bi se održala temperatura u reaktoru ispod 45 °C. Pošto je završeno dodavanje anhidrida ftalne kiseline, smeša je zagrejana na 45 °C. Posle mešanja u toku dodatna 4 sata, isključeno je zagrevanje. Dodat je 10% m/m vodeni Na<2>SO<3>(1.5 ekv.) pomoću kapalice. Pošto je završeno dodavanje Na<2>SO<3>, smeša je mešana u toku dodatnih 30 min. i slojevi su odvojeni. Organski sloj je mešan i dodat je 10% mas/mas vodeni. Na<2>CO<3>(2 ekv.). Posle mešanja u toku 30 minuta, omogućeno je da se slojevi odvoje. Organska faza je isprana 13% mas/v vod. NaCl. Organska faza je zatim proceđena i koncentrovana da se dobije sirov 2-(3-(terc-butoksikarbonil)fenil)-3-metilpiridin-1-oksid (95%) koji je korišćen direktno u sledećem koraku.
[1076] Dobijanje terc-butil-3-(6-amino-3-metilpiridin-2-il)benzoata.
[1078]
[1080] 1. Ms<2>O, pi. MeCN, 70 stepeni C
[1081] 2. etanolamin
[1083]
[1084]
[1085]
[1087] Rastvor 2-(3-(terc-butoksikarbonil)fenil)-3-metilpiridin-1-oksida (1 ekv.) i piridina (4 ekv.) u acetonitrilu (8 zap.) je zagrejan na 70 °C. Rastvor anhidrida metansulfonske kiseline (1.5 ekv.) u MeCN (2 zap.) je dodat u toku 50 min pomoću kapalice dok je održavana temperatura na manje od 75 °C. Smeša je mešana u toku dodatnih 0.5 sati posle završenog dodavanja. Zatim je omogućeno da se smeša ohladi do okolne temperature. Etanolamin (10 ekv.) je dodat pomoću kapalice. Posle mešanja u toku 2 sata, dodata je voda (6 zap.) i smeša je ohlađena na 10 °C. Posle mešanja u toku 3 sata, čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem i isprana je sa vodom (3 zap.), 2:1 acetonitril/voda (3 zap.), i acetonitrilom (2 x 1.5 zap.). Čvrsta supstanca je osušena do konstantne mase (<1% razlike) u vakuum sušnici na 50 °C sa blagim izduvavanjem N<2>da bi se dobio terc-butil-3-(6-amino-3-metilpiridin-2-il)benzoat kao crveno-žuta čvrsta supstanca (53% prinos).
[1089] Dobijanje 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)-tbutilbenzoata.
[1091]
[1094]
[1097] Sirovi kiselinski hlorid koji je gore opisan je rastvoren u toluenu (2.5 zap. na osnovu kiselinskog hlorida) i dodat je pomoću kapalice u smešu terc-butil-3-(6-amino-3-metilpiridin-2-il)benzoata (1 ekv.), DMAP, (0.02 ekv.), i trietilamina (3.0 ekv.) u toluenu (4 zap. na osnovu terc-butil-3-(6-amino-3-metilpiridin-2-il)benzoata). Posle 2 sata, dodata je voda (4 zap. na osnovun terc-butil-3-(6-amino-3-metilpiridin-2-il)benzoata) u reakcionu smešu. Posle mešanja u toku 30 minuta, odvojeni su slojevi. Organska faza je zatim proceđena i koncentrovana da bi se dobilo gusto ulje 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)-t-butilbenzoata (kvantitativan sirovi prinos). Acetonitril (3 zap. na osnovu sirovog proizvoda) je dodat i destilovan do pojave kristalizacije. Dodata je voda (2 zap. zasnovano na sirovom proizvodu) i smeša je mešana u toku 2 h. Čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem, isprana sa 1:1 (u odnosu na zapreminu) acetonitril/voda (2 x 1 zapremine na osnovu sirovog proizvoda), i parcijalno sušene na filteru pod vakuumom. Čvrsta supstanca je osušena do konstantne mase (<1% razlike) u vakkum sušnici na 60 °C sa blagim izduvavanjem N<2>da bi se dobio 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)-t-butilbenzoat kao braon čvrste supstanca .
[1098] Dobijanje HCL soli 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2il)benzeve kiseline.
[1100]
[1103]
[1106] U suspenziju 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)-tbutilbenzoata (1.0 ekv.) u MeCN (3.0 zap.) dodata je voda (0.83 zap.), a zatim koncentrovana vodena HCl (0.83 zap.). Smeša je zagrevana do 45 5 °C. Posle mešanja u toku 24 do 48 h, reakcija je završena, i omogućeno je da se smeša ohladi do temerature okoline. Dodata je voda (1.33 zap.) i smeša je mešana. Čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem, isprana sa vodom (2 x 0.3 zap.), i parcijalno osušena na filteru pod vakumom. Čvrsta supstanca je osušena do konstantne mase (<1% razlike) u vakuum sušnici na 60 °C sa blagim izduvavanjem N<2>da bi se dobila 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoeva kiselina • HCl kao beličasta čvrsta supstanca.
[1108] <1>HNMR spektar jedinjenja 1 je prikazan na slici 8, aslika 9 pokazuje<1>HNMR spektar jedinjenja kao HCl soli.
[1110] Tabela 2 dole pokazuje<1>HNMR podatke za jedinjenje I.
[1112] Taela 2.
[1114]
[1115] Dobijanje jedinjenja 1 oblika I
[1117] Dobijanje jedinjenja 1 oblika I, Postupak A.
[1119]
[1121]
[1124] Suspenzija 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzenova kiselina • HCl (1 ekv.) u vodi (10 zap.) je mešana na temepraturi okoline. Uzorak je zatim sakupljen posle mešanja u toku 24 h. Uzorak je proceđen i čvrsta supstanca je isprana sa vodom (2 puta). Čvrsta supstanca je podvrgnuta DSC analizi. Zatim je DSC analiza pokazala potpunu konverziju do oblika I, čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem, isprana sa vodom (2 x 1.0 zap.), i parcijalno osušena na filteru pod vakuumom. Čvrsta supstanca je zatim osušena do konstantne mase (<1% razlike) u vakuum sušnici na 60 °C sa blagim izduvavanjem N<2>da bi se dobilo jedinjenje 1 oblika I kao beličasta čvrsta supstanca (98% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.14 (s, 1H), 7.99-7.93 (m, 3H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.41-7.33 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.53-1.51 (m, 2H), 1.19-1.17 (m, 2H).
[1125] Dobijanje jedinjenja 1 oblika I, Postupak B.
[1127]
[1129]
[1132] Oblik I
[1134] Rastvor 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)-tbutilbenzoata (1.0 ekv.) u mravljoj kiselini (3.0 zap.) je zagrevan uz mešanje na 70 10 °C, u toku 8 h. Reakcija se činila kompletnom kada nije ostalo više od 1.0% AUC hromatografskim postupcima 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)-t-butilbenzoata). Omogućeno je da se smeša ohladi na temperaturu okoline. Rastvor je dodat u vodu (6 zap.), zagrejan na 50 °C, i smeša je mešana. Smeša je zatim zagrejana na 70 10 °C dok nivo 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin2-il)-tbutilbenzoata nije bio veći od 0.8% (AUC). Čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem, isprana sa vodom (2 x 3 zap.), i parcijalno osušena na filteru pod vakuumom. Čvrsta supstanca je osušena do konstantne mase (<1% razlike) u vakuum sušnici na 60 °C sa blagim izduvavanjem N<2>da bi se dobilo jedinjenje 1 oblika I kao beličasta čvrsta supstanca.
[1136] DSC trag jedinjenja 1 oblika I je prikazan na slici 10. Topljenje jedinjenja 1 oblika I javilo se na oko 204 °C.
[1138] Uzorak difrakcije X-zraka je izračunat iz pojedinačnog kristala strukture jedinjenja 1 oblika I i prikazan je na slici 1. Tabela 3 daje listu signala za sliku 1.
[1140] Tabela 3.
[1143]
[1144]
[1147] Stvarna difrakcija X-zraka na prahu jedinjenja 1 oblika I je prikazana na Slici 2. Tabela 4 prikazuje listu stvarnih signala sa slike 2.
[1149] Tabela 4.
[1152]
[1155] Bezbojni kristali jedinjenja 1 oblika I su dobijeni hlađenjem koncentrovanog rastvora 1-butanola sa 75°C do 10 °C sa stopom od 0.2 °C/min. Odabran je kristal sa dimenzijama 0.50 x 0.08 x 0.03 mm, očišćen sa mineralnim uljem, montiran na i centriran na Bruker APEX II sistemom. Tri frakcije 40 okvira odvojenih u recipročnom prostoru su dobijeni da bi se obezbedio orientacioni matriks i inicijalni ćelijski parametri. Dobijeni su krajnji ćelijski parameti i rafinisani na osnovu seta potpunih podataka.
[1157] Set difrakcionih podataka recipročnog prostora je dobijen pri rezoluciji od 0.82 Å pomoću 0.5° koraka sa izlaganjem od 30 s u svakom okviru. Sakupljeni su podaci pri 100 (2) K. Intengracija intenziteta i rafinisanje ćelijski prametra je postignuto pomoću APEXII softvera. Zapažanja o kristalu posle sakupljanja podataka pokazali su da ne postoje znaci raspadanja .
[1159] Konformaciona slika jedinjenja 1 oblika I na osnovu analize X-zraka na pojedinačnom kristalu su pkazani na slici 11. Jedinjenje 1 oblika I je monoklinično, P<2>1/n, sa sledećim dimenzijama jedinične ćelije: a=4.9626(7) Å, b=12.299(2) Å, c=33.075 (4) Å, β=93.938(9)°, V=2014.0 Å<3>, Z=4. Gustina jedinjenja 1 oblika I izračunata iz strukturnih podataka je 1.492 g/cm<3>na 100 K.
[1160] Dobijanje jedinjenja 2
[1162] Sinteza 4-okso-1,4-dihidrohinolin-3-karboksilne kiseline (26)
[1164]
[1167]
[1170] Postupak 1
[1173]
[1176] Postupak za dobijanje etil 4-okso-1,4-dihidrohinolin-3-karboksilata (25)
[1179]
[1182] Jedinjenje 23 (4.77 g, 47.7 mmol) je dodato u kapima u jedinjenje 22 (10 g, 46.3 mmol) uz uvođenje N<2>da bi se doveo etanol ispod 30 °C u toku 0.5 sati. Rastvor je zatim zagrejan na 100-110 °C i mešan u toku 2.5 sata. Posle hlađenja smeše na ispod 60 °C, dodat je difenil etar. Dobijeni rastvor je dodat u kapima u difenil etar koji je zagrejan na 228-232 °C u toku 1.5 sata uz uvođenje N<2>da bi se isterao etanol. Smeša je mešana 228-232 °C u toku još 2 sata, ohlađena ispod 100 °C i zatim je heptan dodat da se staloži proizvod. Dobijena suspenzija je mešana na 30 °C u toku 0.5 sati. Čvrste supstance su zatim proceđene, i kolač je ispran sa heptanom i osušen in vacuo da bi se dobilo jedinjenje 25 kao braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d<6>; 400 MHz) δ 12.25 (s), δ 8.49 (d), δ 8.10 (m), δ 7.64 (m), δ 7.55 (m), δ 7.34 (m), δ 4.16 (q), δ 1.23 (t).
[1183] Postupak za dobijanje 4-okso-1,4-dihidrohinolin-3-karboksilne kiseline (26)
[1185]
[1188]
[1191] Postupak 1
[1193] Jedinjenje 25 (1.0 ekv.) je suspendovan u rastvoru HCl (10.0 ekv.) i H<2>O (11.6 zap.). Suspenzija je zagrevana na 85 -90 °C, mada alternativne temperaure su takođe pogodne za korak hidrolize. Na primer, hidroliza može alternativno biti izvedena na temperaturi od oko 75 do oko 100 °C. U nekim slučajevima, izvedena je hidroliza na temperaturi od oko 80 do oko 95 °C. Drugim rečima, korak hidrolize je izveden na temperaturi od oko 82 do oko 93 °C (npr., od oko 82.5 do oko 92.5 °C ili od oko 86 do oko 89 °C). Posle mešanja na 85 -90 °C u toku približno 6.5 sati, reakcija je uzorkovana da bi se ustanovilo da li je završena. Mešanje može biti izvedeno pod bilo kojom od temperatura pogodnih za hidrolizu. Rastvor je zatim ohlađen na 20 -25 °C i proceđen. Reaktor/kolač je zatim ispran sa H<2>O (2 zap. x 2). Kolač je zatim ispran sa 2 zap. H<2>O do pH ≥ 3.0. Kolač je zatim osušen pod vakuumom na 60 °C da bi se dobilo jedinjenje 26.
[1195] Postupak 2
[1197] Jedinjenje 25 (11.3 g, 52 mmol) je dodato u smešu 10% NaOH (vod.) (10 mL) i etanola (100 mL). Rastvor je zagrevan do refluksa u toku 16 sati, ohlađen na 20-25 °C i zatim je podešen pH na 2-3 sa 8% HCl. Smeša je zatim mešana u toku 0.5 sati i proceđena. Kolač je ispran sa vodom (50 mL) i zatim osušen in vacuo da bi se dobilo jedinjenje 26 kao braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d<6>; 400 MHz) δ 15.33 (s), δ 13.39 (s), δ 8.87 (s), δ 8.26 (m), δ 7.87 (m), δ 7.80 (m), δ 7.56 (m).
[1198] Ukupna sinteza N-(2,4-di-terc-butil-5-hidroksifenil)-4-okso-1,4-dihidrohinolin-3-karboksamida (Jedinjenje 2)
[1200]
[1202]
[1205] Postupak dobijanja 2,4-di-terc-butilfenil metil karbonata (30)
[1207]
[1210]
[1213] Postupak 1
[1215] U rastvor 2,4-di-terc-butil fenola, 29, (10 g, 48.5mmol) u dietil etru (100 mL) i trietilaminu (10.1 mL, 72.8 mmol), dodat je metil hloroformijat (7.46 mL, 97 mmol) u kapima na 0 °C. Zatim je omogućeno da se smeša zagreje do sobne temperaure i meša u toku dodatna 2 sata. Dodatnih 5 mL trietilamina i 3.7 mL metil hloroformijata je zatim dodato u reaktor koji je mešan u toku noći. Reakcija je zatim proceđena i filtrat je ohlađen na 0 °C, i dodatnih 5 mL trietilamina i 3.7 mL metil hloroformijata je zatim dodato i omogućeno je da se reakcija zagreje na sobnoj temperaturi i zatim meša u toku dodatnog 1 sata. U ovom stupnju, reakcija je gotovo završena i sakupljena ceđenjem, zatim ispiranjem sa vodom (2x), praćenjem sa rastvorom soli. Rastvor je zatim koncentrovan da proizvede žuto ulje i prečisti pomoću hromatografije na koloni da bi se dobilo jedinjenje 30.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.29 (s, 9H).
[1216] Postupak 2
[1218] U reakcioni sud napunjen sa 4-dimetilaminopiridinom (DMAP, 3.16 g, 25.7 mmol) i 2,4-ditercbutil fenol (jedinjenje 29, 103.5 g, 501.6 mmol) je dodat metilen hlorid (415 g, 313 mL) i rastvor je mešan do rastvaranja čvrste supstnace. Trietilamin (76 g, 751 mmol) je zatim dodat i rastvor je ohlađen na 0 -5 °C. Metil hloroformijat (52 g, 550.3 mmol) je zatim dodat u kapima u toku 2.5 -4 sati, dok je održavana temperatura rastvora između 0 -5 °C. Reakciona smeša je zatim polako zagrevana na 23 -28 °C i mešana u toku 20 sati. Reakcija je zatim ohlađena na 10 -15 °C i napunjena sa 150 mL vode. Smeša je mešana na 15 -20 °C u toku 3545 minuta i vodeni sloj je zatim odvojen i ekstrahovan sa 150 mL metilen hlorida. Organski slojevi su spojeni i neutralizovani sa 2.5% HCl (vod.) na temperaturi 5 -20 °C da bi se dobio krajnji pH 5 -6. Organski sloj je zatim ispran sa vodom i koncentrovan in vacuo na temperaturu ispod 20 °C na 150 mL da bi se dobilo jedinjenje 30 u metilen hloridu.
[1220] Postupak za dobijanje 5-nitro-2,4-di-terc-butilfenil metil karbonata (31)
[1222]
[1225]
[1228] Postupak 1
[1230] U rastvor koji se meša jedinjenja 30 (6.77g, 25.6 mmol) dodat je 6 mL 1:1 smeša sumporne kiseline i azotne kiseline na 0 °C u kapima. Omogućeno je da se smeša zagreje na sobnu temperaturu i meša u toku 1 sat. Proizvod je prečišćen pomoću tečne hromatografije (ISCO, 120 g, 0-7% EtOAc/Heksani, 38 min) dajući oko 8:1 -10:1 smeše regioizomera jedinjenja 31 kao bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7.63 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.32 (s, 9H). HPLC ret. vreme 3.92 min 10-99% CH<3>CN, 5 min krug; ESI-MS 310 m/z (MH)<+>.
[1232] Postupak 2
[1234] [0314] U jedinjenje 30 (100g, 378 mmol) dodat je DCM (540 g, 408 mL). Smeša je mešana do rastvaranja svih čvrstih supstanci, i zatim sakupljena na -5 -0 °C. Zatim je koncentrovana sumporna kiselina (163 g) dodata u kapima, dok je održavana na početnoj temperauri reakcije, i smeša je mešana u toku 4.5 sata. Zatim je dodata azotna kiselina (62 g) u kapima u toku 2-4 sata dok je održavana početna temepratura reakcije , i zatim je mešana na ovoj temepraturi u toku dodatna 4.5 sata. Reakciona smeša je zatim polako dodata u hladnu vodu, održavajući temperaturu ispod 5 °C. Razblažena reakcija je zatim zagrejana na 25 °C i vodeni sloj je uklonjen i ekstrahovan sa metilen hloridom. Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom, osušeni pomoću Na<2>SO<4>, i koncentrovani do 124 -155 mL. Heksan (48 g) je dodat i dobijena smeša je ponovo koncentrovana na 124 -155 mL. Više heksana(160 g) je zatim dodato u smešu. Smeša je zatim mešana na 23 -27 °C u toku 15.5 sati, i zatim je proceđena. U filter kolač je dodat heksan (115 g), dobijena smeša je zagrejana do refluksa i mešana u toku 2 -2.5 sati. Smeša je zatim ohlađena do 3 -7 °C, mešana u toku dodatnih 1 -1.5 sati, i proceđena da bi se dobilo jedinjenje 31 kao bledo žuta čvrsta supstanca.
[1236] Postupak za dobijanje 5-amino-2,4-di-terc-butilfenil metil karbonata (32)
[1238]
[1241]
[1244] 2,4-Di-terc-butil-5-nitrofenil metil karbonat (1.00 ekv.) je napunjen u pogodan reaktor za hidrogenizaciju, praćen sa 5% Pd/C (2.50 mas.% suve mase, Johnson-Matthey Type 37). Napunjen je MeOH (15.0 zap.) u reaktor i sistem je zatvoren. Sistem je barbotiran sa N<2>(g), i zatim je doveden pod pritisak od 2.0 Bar sa H<2>(g). Reakcija je izvedena pri reakcionoj temperaturi 25 °C /-5°C. Kada je završena, reakcija je proceđena i reaktor /kolač je ispran sa MeOH (4.00 zap.). Dobijeni filtrat je rastvoren u vakuumu na ne više od 50°C do 8.00 zap. Dodata je voda (2.00 zap.) na 45 °C /-5°C. Dobijena suspenzija je ohlađena na 0 °C /-5. Suspenzija je održavana na 0 °C /-5 °C za ne manje od 1 sata, i proceđena. Kolač je ispran jednom sa 0 °C /-5 °C MeOH/H<2>O (8:2) (2.00 zap.). Kolač je osušen pod vakumom (-0.90 bar i -0.86 bar) na 35 °C -40 °C da bi se dobilo jedinjenje 32.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7.05 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.23 (s, 9H).
[1246] Jednom kada je reakcija završena, dobijena smeša je razblažena sa od oko 5 do 10 zapremina MeOH (npr., od oko 6 do oko 9 zapremina MeOH, od oko 7 do oko 8.5 zapremina MeOH, od oko 7.5 do oko 8 zapremina MeOH, ili oko 7.7 zapremina MeOH), zagrevana na temperaturi od 35 5 °C, proceđena, isprana, i osušena, kako je gore opisano.
[1247] Dobijanje N-(2,4-di-terc-butil-5-hidroksifenil)-4-okso-1,4-dihidrohinolin-3-karboksamida (Jedinjenje 2).
[1249]
[1251]
[1254] Jedinjenje 2
[1256] [0319] 4-Okso-1,4-dihidrohinolin-3-karboksilna kiselina, 26, (1.0 ekv.) i 5-amino-2,4-di-terc-butilfenil metil karbonat, 32, (1.1 ekv.) su napunjeni u reaktor. Dodat je 2-MeTHF (4.0 zap., u odnosu na kiselinu) a zatim T3P® 50% rastvor u 2-MeTHF (1.7 ekv.). Sud napunjen sa T3P je ispran sa 2-MeTHF (0.6 zap.). Zatim je dodat piridin (2.0 ekv.), i dobijena suspenzija je zagrevana na 47.5 /-5.0 °C i održavana na ovoj temperaturi u toku 8 sati. Uzorak je sakupljen i proveravano je da li je reakcija završena sa HPLC-om. Kada je završena, dobijena smeša je ohlađena na 25.0 °C /-2.5 °C. Dodat je 2-MeTHF (12.5 zap.) da bi se smeša razblažila. Reakciona smeša je isprana sa vodom (10.0 zap.) 2 puta. Dodat je 2-MeTHF da bi se dobila ukupna zapremina reakcije od 40.0 zap. (∼16.5 zap. napunjeno). U ovaj rastvor je dodat NaOMe/MeOH (1.7 ekviv.) da bi se izvela metanoliza. Reakcija je mešana za manje od 1.0 sat, i proveravano je da li je završena sa HPLC. Jednom kada je završena, reakcija je zaustavljena sa 1 N HCl (10.0 zap.), i isprana sa 0.1 N HCl (10.0 zap.). Organski rastvor je proceđen da bi se uklonile bilo koje čestice i smešten je u drugi reaktor. Porceđeni rastvor je koncentrovan na ne manje od 35 °C (temperatura košuljice) i ne manje od 8.0 °C (unutrašnja temperatura reakcije) pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 20 vol. CH<3>CN je dodat u 40 zap. i rastvor je koncentrovan na ne više od 35 °C (temperatura košuljice) i ne manje od 8.0 °C (unutrašnja temperatura reakcije) do 20 zap. Dodavanje CH<3>CN i koncentracioni ciklus je ponovljen još 2 puta u toku ukupno 3 dodavanja CH<3>CN i 4 koncentrovanja do 20 vol. Posle krajnje koncentracije na 20 zap., 16.0 zap. CH<3>CN je dodat praćeno sa 4.0 zap H<2>O da bi se napravila krajnja koncentracija od 40 zap.10% H<2>O/CH<3>CN relativno u odnosu na početnu kiselinu. Ova suspenzija je zagrejana na 78.0 °C /-5.0 °C (refluks). Suspenzija je zatim mešana u toku manje od 5 sati. Suspenzija je ohlađena na 0.0 °C /-5 °C u toku 5 sati, i proceđena. Kolač je ispran sa 0.0 °C /-5.0 °C CH<3>CN (5 zap.) 4 puta. Dobijena čvrsta supstanca (jedinjenej 2) je osušena u vakuum peći na 50.0 °C /-5.0 °C.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 12.8 (s, 1H), 11.8 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.9 (t, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.1 (s, 1H), 1.4 (s, 9H), 1.4 (s, 9H).
[1258] Alternativno dobijanje N-(2,4-di-terc-butil-5-hidroksifenil)-4-okso-1,4-dihidrohinolin-3-karboksamida (Jedinjenje 2).
[1260]
[1263]
[1266] Jedinjenje 2
[1268] 4-Okso-1,4-dihidrohinolin-3-karboksilna kiselina, 26, (1.0 ekv.) i 5-amino-2,4-di-terc-butilfenil metil karbonat, 32, (1.1 ekv.) su napunjeni u reaktor. 2-MeTHF (4.0 zap, u odnosu na kiselinu) je dodat, a zatim T3P® 50% rastvor u 2-MeTHF (1.7 ekv.). Sud napunjen sa T3P je ispran sa 2-MeTHF (0.6 zap.). Zatim je dodat piridin (2.0 ekv.), i dobijena suspenzija je zagrejana na 47.5 /-5.0 °C i održavana na ovoj temperaturi u toku 8 sati. Uzorak je zatim sakupljen i proveravan pomoću HPLC. Jednom kada je završeno, dobijena smeša je ohlađena na 20 °C /-5 °C. Dodat je 2MeTHF (12.5 zap.) da se razblaži smeša. Reakciona smeša je isprana sa vodom (10.0 zap.) 2 puta i napunjen je 2-MeTHF (16.5 zap.) u reaktor. Ovaj rastvor je napunjen sa 30% m/m NaOMe/MeOH (1.7 ekv.) da bi se izvela metanoliza. Reakcija je mešana na 25.0 °C /-5.0 °C u toku ne manje od 1.0 sata, i proveravano da li je završeno sa HPLC-om. Jednom kada je završeno, reakcija je zaustavljena sa 1.2 N HCl/H<2>O (10.0 zap.), i isprana sa 0.1 N HCl/H<2>O (10.0 zap.). Organski rastvor je lepo proceđen da bi se uklnile bilo koje čestice i smešen je u drugi reaktor.
[1270] Proceđeni reaktor je koncentrovan na ne više od 35 °C (temperatura košuljice) i ne manje od 8.0°C (unutrašnja temperatura reakcije) pod sniženim pritiskom do 20 vol. CH<3>CN je dodat do 40 zap. i rastvor je koncentrovan na ne više od 35 °C (temperatura košuljice) i ne manje od 8.0 °C (unutrašnja temperatura reakcije) do 20 zap. Dodavanje CH<3>CN i ciklus koncentrovanja je ponavljan još 2 puta za ukupno 3 dodavanja CH<3>CN i 4 koncentrovanja do 20 vol. Posle krajnje koncentracije do 20 zap., 16.0 zap. CH<3>CN je napunjeno, a zatim 4.0 zap. H<2>O da bi se dobila krajnja koncentracija od 40 zap. 10% H<2>O/CH<3>CN u odnosu na polaznu kiselinu. Ova suspenzija je zagrevana do 78.0 °C /-5.0°C (refluksa).
[1271] Suspenzija je zatim mešana ne manje od 5 sati. Suspenzija je ohlađena na 20 do 25 °C u toku 5 sati, i proceđena. Kolač je zatim ispran sa CH<3>CN (5 zap.) zagrejan od 20 do 25 °C 4 puta. Dobijena čvrsta supstanca (jedinjenje 2) je osušeno u vakuum sušnici na 50.0 °C /-5.0 °C.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 12.8 (s, 1H), 11.8 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.9 (t, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.1 (s, 1H), 1.4 (s, 9H), 1.4 (s, 9H).
[1273] Postupak za rekristalizaciju N-(2,4-di-terc-butil-5-hidroksifenil)-4-okso-1,4-dihidrohinolin-3-karboksamid (Jedinjenje 2)
[1275]
[1278]
[1281] Jedinjenje 2 (1.0 ekv.) je napunjeno u reaktor.2-MeTHF (20.0 zap.) je dodat a zatim 0.1N HCl (5.0 zap.). Bifazni rastvor je mešan i odvojen i gornja faza je isprana dva puta više sa 0.1N HCl (5.0 zap.). Organski rastvor je fino proceđen da bi se uklnile bilo koje čestice i smešten je u drugi reaktor. Proceđeni rastvor je koncentrovan na ne više od 35 °C (temperatura košuljice) i ne više od 8.0 °C (unutrašnja temperatura reakcije) pod smanjenim pritiskom od 10 zap. Dodat je izopropil acetat (IPAc) (10 zap.) i rastvor je koncentrovan na ne više od 35 °C (temperatura košuljice) i ne više od 8.0 °C (unutrašnja temperatura reakcije) do 10 zap. Dodavanje IPAc i koncentrovanje je ponovljeno još 2 puta za ukupno 3 dodavanja IPAc i 4 koncentrovanja do 10 vol. Posle krajnjeg koncentrovanja, napunjeno je 10 zap. IPAc i suspenzija je zagrejana do refluksa i održavana na ovoj temperaturi u toku 5 sati. Suspenzija je ohlađena na 0.0 °C /-5 °C u toku 5 sati i proceđena. Kolač je ispran sa IPAc (5 zap.) jednom. Dobijena čvrsta supstanca je osušena u vakuum sušnici na 50.0 °C /-5.0 °C.
[1283] Dobijanje čvrste disperzije koja sadrži suštinski amorfno jedinjenje 2
[1285] Sistem rastvarača MEK i DI vode, formulisan prema odnosu 90 mas.% MEK / 10 mas.% DI vode, je zagrejan do temperature od 20 -30 °C u reaktoru, snabdevenom sa magnetom mešalicom i termo sklopom. U ovaj sistem rastvarača, sukcinatni polimer acetata hipromeloze (HPMCAS)(HG čistoće), SLS, i jedinjenje 2 su dodati prema odnosu 19.5 mas.% sukcinta acetata hipromeloze / 0.5 mas.% SLS / 80 mas.% jedinjenja 2. Dobijena smeša je sadržala 10.5 mas.% čvrste supstance. Stvarne količine sastojaka i rastvarača korišćene da se stvori smeša su navedene dole u tabeli 5:
[1286] Table 5: Sastojci disperzije u spreju za intermedijer F.
[1289]
[1292] Temperatura smeše je prilagođena opsegu od 20 -45 °C i mešana je dok je suštinski homogena i sve komponente su suštinski rastvorene.
[1294] Sušilica sa raspršivanjem, Niro PSD4 komercijalna sušilica sa raspršivanjem, snabdevena sa brizgalicom pod pritiskom (Spray Systems Maximum Passage serija SK-MFP koja ima otvor/veličinu jezgra 54/21) snabdevenu sa ’anti-bearding’ glavom, je korišćen u normalnom modu za sušenje raspršivanjem, sa parametrima postupka sušenja raspršivanjem navedenim dole u tabeli 6,.
[1296] Tabela 6: Parameti postupka sušenja raspršivanjem korišćeni da se stvori intermedijer F.
[1299]
[1302] Visoko efikasni ciklon je odvojio vlažan proizvod od gasa spreja i pare rastvarača. Vlažni proizvod je sadržao 8.5 -9.7% MEK i 0.56 -0.83% vode i imao je srednju veličinu čestica od 17 -19um i nasipnu gustinu od 0.27 -0.33g/cc. Vlažni poizvod je prenesen u sušilicu sa dvostrukim konusnim vakumom od nerđajućeg čelika od 4000L radi sušenja ostataka zaostalog rastvarača na nivo manji od oko 5000 ppm i da bi se stvorio suvi sprej suve disperzije amorfnog jedinjenja 2, koji sadrži <0.03% MEK i 0.3% vode.
[1303] Formulacija tablete iz potpuno kontinualnog procesa vlažne granulacije
[1305] Oprema/Postupak
[1307] Oprema
[1309] Potpuno kontinualan Development and Launch Rig (DLR) ili slični tip opreme.
[1311] Prosejavanje
[1313] Jedinjenje 1 oblika I, čvrsta disperzija koja sadrži suštinski amorfno jedinjenje 2, i ekscipijenti mogu biti raspoređeni u odvojenim intermedijernim sudovima (intermediate bin containers IBCs). Ovi materijali mogu biti prosejani pomoću operacije prosejavanja "kontejner-pokontejner". Odgovarajuće veličine sita su 20 meša, 40 meša, ili 60 meša.
[1315] Mešanje
[1317] IBCs koji sadrže prosejano jedinjenje 1 oblika I, čvrstu disperziju koja sadrži suštinski amorfno jedinjenje 2, i ekscipijente može biti priključena za sistem za napajanje, koji može napajati materijale na kontrolisani način, npr. koristeći volumetrijski ili gravimetrijski gubitak u masi uređaja za napajanje u kontinualnu mešalicu. Brzine napajanje pojedinačnih komponenti su definisane kompozicijom koja i formuliše i ukupnom brzinom linije. Brzina linije može biti 8 kg/h do 30 kg/h. Kontinualna mešalica može imati različite konfiguracije noževa da bi se omogućilo odgovarajuće mešanje i rotaciona brzina ovih noževa može biti između 80 OUM i 300 OUM.
[1319] Vlažna granulacija
[1321] Rastvor za granulaciju može biti pripremljen rastvaranjem 48 g natrijum lauril sulfata i 159 g polivinilpirolidona u 1,626 g vode u sudu od nerđajućeg čelika, pomoću gornje mešalice sa brzinom mešanja od 700 OUM. Rastvor za granulaciju može biti smešten u sud iz kog rastvor može biti pumpan u dvostruki vijčani granulator. Rastvor za granulaciju može biti smešten u sud iz koga se rastvor može pumpati u dvostruki vijčani granulator pomoću peristaltičke pumpe sa meračem protoka mase i kontrolom, pomoću brzine protoka koja je odgovarajuća za postupak . Smeša može biti granulisana pomoću dvostrukog vijčanog granulatora kao što je granulator koji je deo DLR. Smeša može biti dodata u dvostruki vijčani granulator pomoću uređaja za napajanje sa korekcijom gubitka u masi, kao što je K-Tron uređaj za napajanje na DLR, sa brzinom protoka od 8 kg/h do 24 kg/h. Dvostruki vijčani granulator može raditi na temperaturi bureta od 25 stepeni Celzijusovih i brzinom vijaka od 200 do 950 OUM. Granulacioni postupak može biti izveden u toku tri minuta za partije malih veličina ili nekoliko sati za partije velih veličina.
[1323] Sušenje
[1325] Vlažne granule mogu biti napajane direktno u fluidni sloj sušilice, kao što je segmentisani fluidni sloj sušilice na DLR. Krajnja tačka sušenja može biti izabrana na temperaturi proizvoda u toku pražnjenja u okviru 40 do 55 stepeni Celzijusa u kojoj tački sadržaj vode granula može biti 2.1 %m/m ("gubitak pri sušenju, LOD") ili manji. Vreme sušenja može biti 12 minuta, ili kraće ili vuže, da bi se dostigla željena krajnja tačka sušenja.
[1326] Mlevenje
[1328] Suve granule mogu biti samlevene da bi se smanjila veličina granula. Konusni mlin kao što je integrisani Quadro U10 CoMil može biti za ovo korišćen.
[1330] Mešanje
[1332] Granule mogu biti mešane sa ekstragranularnim ekscipijentima kao što su punioci i lubrikant pomoću uređaja za napajanje sa kontrolom gubitka u masi i kontinualnim mešalicama. Brzina mešanja može biti 80 -300 OUM.
[1334] Kompresija
[1336] Kompresiona smeša može biti komprimovana u tablete pomoću prese za tabletiranje sa jednom stanicom ili rotacione kao što je Courtoy Modul P presa, koja je deo DLR sistema, pomoću odgovarajuće veličine alata. Masa tableta za doziranje od 200 mg jedinjenja 1 oblika I i 125 mg suštinski amorfnog jedinjenja 2 može biti oko 500 ili 600 mg.
[1338] Oblaganje filmom
[1340] Tablete mogu biti obložene filmom pomoću inovativnog Omega uređaja za oblaganje filmom, koji je deo DLR sistema. Ovaj uređaj za oblaganje omogućava brzo oblaganje filmom podpartija od 1 do 4 kg da bi se omogućila kontinualna proizvodnja.
[1342] Obeležavanje
[1344] Tablete obložene da filmom mogu biti obeležene sa monogramom na jednoj ili obe strane tablete sa, na primer, Ackley štampačem sa rampom.
[1346] Obrazovanje tableta iz postupka vlažne granulacije sa dvostrukim vijčanim granulatorom
[1347] Oprema/Postupak
[1349] Oprema
[1351] Vlažni grnulatori sa dvostrukim vijčanim granulatorom: ConsiGma-1, ConsiGma-25 i Leistritz nano.
[1353] Prosejavanje/Odmeravanje
[1355] Jedinjenje 1 oblika I, čvrsta disperzija koja sadrži suštinski amorfno jedinjenje 2, i ekscipijente može biti prosejavana pre ili posle odmeravanja. Odgovarajuće veličine sita su 20 meša, 40 meša, ili 60 meša. Jedinjenje 1 oblika I i/ili čvrsta disperzija koja sadrži suštinski amorfno jedinjenje 2 može biti prethodno mešana sa jednim ili više ekscipijenata da bi se pojednostavilo prosejavanje.
[1357] Mešanje
[1359] Jedinjenje 1 oblika I, čvrsta disperzija koja sadrži suštinski amorfno jedinjenje 2, i ekscipijente može biti dodata u mešalicu različitim redom. Mešanje može biti izvedeno u Turbula mešalici, V-mešalici, ili mešalici sa bunkerom. Komponente mogu biti pomešane u toku 10 minuta.
[1360] Vlažna granulacija
[1362] Rastvor za granulacijumože biti pripremljen rastvaranjem 48 g natrijum lauril sulfata i 159 g polivinilpirolidona u 1,626 g vode u sudu od nerđajućeg čelika, pomoću gornje mešalice sa brzinom mešanja 700 OUM. Smeša može biti granulisana pomoću granulatora sa dvostukim vijčanim esktruderom kao što je ConsiGma-1. Rastvor za granulaciju može biti dodat u granulator sa dvostrukim vijčanim grnulatorom pomoću peristaltične pumpe kao što je pumpa na ConsiGma-1, sa brzinom punjenja 67 g/min. Smeša može biti dodata u granulator sa dvostukim vijčanim granulatorom pomoću uređaja za napajanje sa korekcijom gubitka u masi, kao što je Brabender uređaj za napajanje na ConsiGma-1, sa brzinom napajanja 10 kg/hr. Dvostruki vijačni granulator može raditi sa temperaturom bureta od 25 stepeni Celzijusa i brzinom obrtanja od 400 OUM. Postupak granulacije može biti izveden u toku četiri minuta. Postupak granulacije može biti izveden u toku kraćeg ili dužeg vremena da bi se dobila manja ili veća količina vlažnih granula.
[1364] Sušenje
[1366] Vlažne granule mogu biti napajane direktn na fluidni sloj sušilice, kao što je komora za sušenje u ConsiGma-1 ili sušilici sa segmentisanim pokretnim slojem na CTL-25. Krajnja tačka sušenja može biti izabrana na temperaturi proizvodnje od 43 stepeni Celzijusa na kojoj sadržaj vode u granulama može biti 1.6%m/m ("Gubitak pri sušenju, LOD"). Vreme sušenja može biti 12 minuta, ili kraće ili duže, da bi se dostigla željena krajnja tačka sušenja. Sušenje može biti izvedeno sa protokom vazduha od 59 m<3>/min i ulaznom temperaturom od 60 stepeni Celzijusa. Alternativno, vlažne granule koje dolaze iz dvostrukog vijčanog granulatora mogu biti sakupljene u bunker ili kontejner za izvesni vremenski period posle koga će granule biti premeštene u odvojenu samostalnu sušilicu sa pokretnim slojem, kao što je Vector Multi 15.
[1368] Mlevenje
[1370] Suve granule mogu biti samlevene da bi se smanjila veličina granula. Za ovo može biti korišćen konusni mlin kao što je Quadro 194 CoMil.
[1372] Mešanje
[1374] Granulati mogu biti mešani sa ekstragranularnim ekscipijentima kao što su punioci i lubrikant pomoću V-mešalice ili mešalice sa bunkerom. Vreme mešanja može biti 5, 3 ili 1 minuta.
[1376] Komprimovanje
[1378] Smeša za komprimovanje može biti komprimovana u tablete pomoću prese za tabletiranje sa pojedinačnom stanicom ili rotacione, kao što je Courtoy Modul P presa, pomoću 0.55’ x 0.33’ ovalno oblikovanih alata. Masa tableta za dozu od 200 mg jedinjenja 1 oblika I i 125 mg suštinski amorfnog jedinjenja 2 može biti oko 500 ili 600 mg.
[1380] Oblaganje filmom
[1382] Tablete mogu biti obložene pomoću konvencionalnom uređaju za oblaganje (engl.pan coater), kao što je, na primer Thomas Engineering Compu-Lab uređaj za oblaganje. Karnauba vosak u tragovima može biti dodat da poboljša izgled tablete i izvođenje postupka.
[1383] Obeležavanje
[1385] Tablete obložene filmom mogu biti obeležene sa monogramom na jednoj ili obe strane tablete sa, na primer, Hartnett Delta štampačem.
[1387] Obrazovanje tableta u kontinualnom postupku vlažne granulacije sa dvostrukim vijačnim esktruderom
[1389] Oprema/Postupak
[1391] Oprema
[1393] Granulator: ConsiGma ili Leistritz ili Thermo Fisher dvostruki vijčani granulator.
[1395] Prosejavanje/Odmeravanje
[1397] Jedinjenje 1 i ekscipijenti mogu biti prosejani pre ili posle odmeravanja. Moguće veličine otvora sita su 20 meša, 40 meša, ili 60 meša. Jedinjenje 1 može biti prethodno mešano sa jednim ili više ekscipijenata da bi se pojednostavilo prosejavanje.
[1399] Mešanje
[1401] Jedinjenje 1 i ekscipijenti mogu biti dodati u blender različitim redom. Mešanje može biti izvedeno u Turbula mešalici, V-mešalici, mešalici sa bunkerom, ili kontinualnoj mešalici. Komponente mogu biti mešane u toku 10 minuta u serijskim mešalicama ili kontinualno za kontinualne mešalice.
[1402] Operacija granulacije
[1404] Granulacioni fluid -SLS i vezivno sredstvo su dodati u prečišćenu vodu i mešani do rastvaranja. Pogodan odnos je 2.5% m/m SLS i 10.0% m/m PVP K30 u vodi.
[1406] Granulacija –Smeša koja sadrži jedinjenje 1 i ekscipijnet može biti dozirana u dvostruki vijčani granulator pomoću uređaja za napajanje sa korekcijom gubitka u masi pri brzini od 10 kg/h. Granulaciona tečnost može biti dodato pomoću peristaltične pumpe brzinom 3.5 kg/h. Granultor može raditi pri brzini od 400 OUM. Značajna je prednost prikazanog postupka vlažne granulacije sa dvostrukim vijačnim granulatorom u kome je korišćena granulaciona tečnost koja sadrži površinski aktivno sredstvo i vezivno sredstvo za bolju granulaciju preko povećane kvašljivosti. U jednom izvođenju, površinski aktivno sredstvo je SLS. Još jedna značana prednost je da zato što je postupak kontinualan i što se u bilo kom vremenskom trenutku samo ograničena količina materijala obrađuje, postupak može biti dobro kontrolisan i dovesti do visokog kvaliteta proizvoda.
[1408] Mlevenje
[1410] Granulati mogu biti manje veličine što se postiže sejanjem mlevenjem ili konusnim mlinovima, ili pre sušenja ili posle sušenje, ili oba.
[1412] Sušenje
[1414] Granule mogu biti osušeni pomoću vakuum sušnice, sušilice sa tacnama, bikonusne sušilice ili sušilice sa pokretnim slojem.
[1415] Mešanje
[1417] Granule se mogu mešati sa ekstragranularnim ekscipijentima. Granule su mešane pomoću mešalice sa bunkerom od 300 litara sa 60 obrtanja.
[1419] Kompresija
[1421] Smeša za komprimovanje može biti komprimovana u tablete pomoću Courtoy Modul P rotacione prese.
[1423] Oblaganje filmom
[1425] Tablete mogu biti obložene filomom pomoću konvencionalnog uređaja za oblaganje kao što je, na primer an O’Hara Labcoat.
[1427] Obeležavanje
[1429] Tablete obložene filnom mogu biti obeležene sa monogramom na jednoj ili obe strane površine tablete sa , na primer, Hartnett Delta štampačem.
[1431] TESTOVI
[1432] PROTOKOL 1
[1434] Testovi za detektovanje i mernje porencijalnih ΔF508-CFTR osobina jedinjenja
[1436] Optički postupci membranskog potencijala za testiranje ΔF508-CFTR osobina jedinjenja
[1438] Test koristi florescentne boje osetljive na promenu potencijala za merenje promena u membranskom potencijalu pomoću fluorescentog čitača ploča (npr., FLIPR III, Molecular Devices, Inc.) kao očitavnja za porast funkcionalnih ΔF508-CFTR u NIH 3T3 ćelijama. Vodeća sila za odgovor je stvaranje gradijenta hloridnog jona zajedno sa aktivacijom kanala sa pojedinačnim korakom dodavanja tečnosti pošto su ćelije prethodno bile tretirane sa jedinjenjima i zatim napunjene sa bojom osetljivom na promene napona .
[1440] Identifikacija jedinjenja potencijatora
[1442] Da bi se identifikovali ΔF508-CFTR potencijatori, razvijen je format testa dvostrukog dodavanja HTS. Ovaj HTS test koristi fluorescentne boje osetljive na promenu potencijala da bi se izmerile promene u potencijalu memebrane na FLIPR III kao mera porasta provođenja (provodljivosti) ΔF508 CFTR u temperaturno korigovanim ΔF508 CFTR NIH 3T3 ćelijama. Vodeća sila za odgovor je gradijent Cl-jona zajedno sa aktivacijom kanala sa forskolinom u pojedinačnom koraku dodavanja tečnosti u kome je korišćen čitač fluorescentih ploća kao što je FLIPR III pošto su ćelije bile prethodno tretirane sa jedinjenjima potencijatorima (ili DMSO kontrolom nosača) i zatim napunjena sa preraspodeljenom bojom.
[1444] Rastvori
[1446] Rastvor za kupatilo #1: (u mM) NaCl 160, KCl 4.5, CaCl<2>2, MgCl<2>1, HEPES 10, pH 7.4 sa NaOH.
[1447] Rastvor za kupatilo bez hlorida: Hloridne soli iz rastvora za kupatilo #1 (gore) su zamenjene sa glukonatnim solima.
[1449] Ćelijske kulture
[1451] NIH3T3 mišji fibroblasti koji stabilno eksprimuju ΔF508-CFTR su korišćeni za optička merenja memrabnskih potencijala. Ćelije su održavane na 37 °C u 5% CO<2>i 90 % vlažnosti Dulbekov nisko glukozni modifikovan medijum obogaćen sa 2 mM glutamina, 10 % fetusnim goveđim serumom, 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/strep, i 25 mM HEPES u balonu za kulture od 175 cm<2>. Za sve optičke testove, ćelije su zasejanje pri ∼20,000/bunarčiću na pločama sa 384-bunarčića obloženim matrigelom i kultivisnim u toku 2 h na 37 °C pre kultivisanja na 27 °C u toku 24 h.za test za potencijatore. Za testove korekcije, ćelije su kultivisane na 27 °C ili 37 °C sa ili bez jedinjenja u toku 16 -24 sati.
[1453] Elektrofizološo testiranje osobina modulacije ΔF508-CFTR jedinjenja .
[1455] Test u Ussing komori
[1457] Ussing eksperimenti u komori su izvedeni sa polarizovanim epitelnim ćelijama disajnih puteva koje eksprimuju ΔF508-CFTR da bi se dalje karakterizovali pojačivači ili izazivači ΔF508-CFTR identifikovani u optičkim testovima. Ne-CF i CF epitel disajnih puteva su izvolovani iz bronhijalnog tkiva, kultivisani kao što je ranije opisano (Galietta, L.J.V., Lantero, S., Gazzolo, A., Sacco, O., Romano, L., Rossi, G.A., & Zegarra-Moran, O. (1998) In Vitro Cell. Dev. Biol.34, 478-481), i zasejani na Costar® Snapwell™ filtere koji su prethodno obloženi sa NIH3T3-kondicioniranim medijumom. Posle četiri dana apikalni medijum je uklonjen i ćelije su rasle sa kontaktom vazduha i tečnosti u toku > 14 dana pre potrebe .Ovo je rezultovano u monoslojem potpuno diferenciranih stubastih ćelija koje su prekrivene cilijama, osobini koja je karakteristična za epitelijarne ćelije disajnih puteva. Ne-CF HBE su izolovane iz nepušača koji nisu imai bilo koju poznatu bolest pluća. CF-HBE su izolovani iz pacijenata homozigotnih za ΔF508.
[1459] HBE su rasle na Costar® Snapwell™ umetcima za ćelijske kulture postavljenim u Using komoru (Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA), i merena je transepitelijalna otpornost i struje malih kola u prisutvu bazolateralnog do apikalnog gradijenta l Cl<->(I<SC>) pomoću sistema nametnute voltaže (engl.voltage-clamp) (Department of Bioengineering, University of Iowa, IA). Ukratko, HBE su ispitivani pod uslovima snimanja nametnute voltaže (V<hold>= 0 mV) na 37 °C. Bazolateralni rastvor je sadržao (u mM) 145 NaCl, 0.83 K<2>HPO<4>, 3.3 KH<2>PO<4>, 1.2 MgCl<2>, 1.2 CaCl<2>, 10 Glukoze, 10 HEPES (pH podešen na 7.35 sa NaOH) i apikalni rastvor koji je sadržao (u mM) 145 NaGlukonat, 1.2 MgCl<2>, 1.2 CaCl<2>, 10 glukozu, 10 HEPES (pH podešen na 7.35 sa NaOH).
[1461] Identifikacija jedinjenja potencijatora
[1463] Tipičan protokol je koristio bazolateralni do apikalni koncentracioni membranski gradijent Cl-. Da bi se uspostavi gradijent, normalne alke su korišćene na bazolateralnoj membrani, gde apikalni NaCl je zamenjen sa ekvimoralnim natrijum glukonatom (titrovan na pH 7.4 sa NaOH) da bi se dobio veliki koncentracioni gradijent Cl-duž epitelijuma. Forskolin (10 mM) i sva testirana jedinjenja su dodata u apikalnu stranu umetaka ćelijske kulture. Efikasnost prepostavljenih ΔF508-CFTR potencijatora su poređena sa onima poznatih potencijatora , genisteina.
[1464] Tehnike snimanja nametnute voltaže na deliću membrane (engl. Patch-clamp )
[1466] Ukupna Cl-struja u ΔF508-NIH3T3 ćelijama je praćena korišćenjem perforisanog snimanja na deliču membrane kako je ranije opisano (Rae, J., Cooper, K., Gates, P., & Watsky, M. (1991) J. Neurosci. Methods 37, 15-26). Snimanje postupkom nametnute voltaže je izvedeno na 22 °C pomoću Axopatch 200B amplifikatora za tehnike nemetnute voltaže na deliću membrane (Axon Instruments Inc., Foster City, CA). Pipetiran rastvor je sadržao (u mM) 150 N-metil-D-glukamina (NMDG)-Cl, 2 MgCl<2>, 2 CaCl<2>, 10 EGTA, 10 HEPES, i 240 μg/mL amfotericina-B (pH podešen na 7.35 sa HCl). Ekstracelularni medijum je sadržao (u mM) 150 NMDG-Cl, 2 MgCl<2>, 2 CaCl<2>, 10 HEPES (pH podešen na 7.35 sa HCl). Stvaranje pulsa, sakupljanje podataka, i analiza su izvođene pomoću PC snabdevenog sa Digidata 1320 A/D interfejsom sa Clampex 8 (Axon Instruments Inc. Da bi se aktivirao ΔF508-CFTR, 10 μM forskolina i 20 μM genisteina je dodato u kupatilo i odnos struje i napona je praćen svakih 30 s.
[1467] Identifikacija jedinjenja potencijatora
[1469] Sposobnost ΔF508-CFTR potencijatora da poveća makroskopsku ΔF508-CFTR Cl-struju (I<ΔF508>) u NIH3T3 ćelijama koje stabilno eksprimuju ΔF508-CFTR je takođe ispitivana pomoću tehnika perforiranog snimanja na deliću membrane. Identifikovani potencijatori iz optičkih testova izazvali su dozno -zavistan poras u IΔ<F508>sa sličnom jačinom i efikasnošću primećenom u optičkim testovima. U svim ispitivanim ćelijama,rezervni potencijal pre i u toku primene potencijatora je bio oko -30 mV, koji je izračunavan E<C1>(-28 mV).
[1471] Ćelijska kultura
[1473] NIH3T3 mišji fibrobalsti koji satabilno eksprimuju ΔF508-CFTR su korišćeni za snimanja sa celim ćelijama. Ćelije su održavana na 37 °C u 5% CO<2>i 90 % vlažnosti u Dulbekovom nisko glukoznom modifikovanom medijumu obogaćenom sa 2 mM glutaminom, 10 % fetusnim goveđim serumom, 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/strep, i 25 mM HEPES u balonima za kulture od 175 cm<2>. Snimanja celih ćelija, 2,500 -5,000 čelija je zasejano na poly-L-lizinski-obložnenim staklenim pokrivnim pločicama i kultivisano u toku 24 -48 h na 27 °C pre upotrebe za testiranje aktivnosti potencijatora; i inkubiranja sa ili bez korekcionog jedinjenja na 37 °C za merenje aktivnosti korektora.
[1475] Snimanje jednog kanala
[1477] [0371] Kotrolisna aktivnost wt-CFTR i temperaturno korigovana ΔF508-CFTR eksprimovanog u NIH3T3 ćelijama je primećean pomoću snimanja na deliči membrane isečenih izvrnutih membrana ćelija kako je ranije opisano (Dalemans, W., Barbry, P., Champigny, G., Jallat, S., Dott, K., Dreyer, D., Crystal, R.G., Pavirani, A., Lecocq, J-P., Lazdunski, M. (1991) Nature 354, 526 -528) pomoću Axopatch 200B amplifikatora nametnute voltaže na delu membrane (Axon Instruments Inc.). Pipeta je sadržala (u mM): 150 NMDG, 150 aspartanska kieline, 5 CaCl<2>, 2 MgCl<2>, i 10 HEPES (pH podešen na 7.35 sa Tris bazom). Kupatilo je sadržalo (u mM): 150 NMDG-Cl, 2 MgCl<2>, 5 EGTA, 10 TES, i 14 Tris baze (pH podešen na 7.35 sa HCl). Posle isecanja, obe wt-i ΔF508-CFTR su aktivirane dodavanjem 1 mM Mg-ATP, 75 nM katalitičke podjedinice cAMP-zavisne protein kinaze (PKA; Promega Corp. Madison, WI), i 10 mM NaF da bi se inhibirale protein fosfataze, koje sprečavaju pražnjenje struke. Potencijal pipete je održavan na 80 mV. Aktivnost kanala je analizirana iz membranskih delića koji sadrže ≤ 2 aktivnih kanala. Maksimalan broj simultanih otvora određuje broj aktivnih kanala u toku eksperimenta. Da bi se odredila amplituda struje jednog kanala, podaci snimljeni iz 120 s ΔF508CFTR aktivnosti su filtrirani van linije na 100 Hz i zatim korišćeni da se konstruiše amplituda svih tačaka histograma koji se uklapaju sa više gausnih funkcija pomoću Bio-Patch Analysis softvera (Bio-Logic Comp. France). Ukupna mikroskopska struja i otvorena verovatnoća (P<o>) su oderđeni iz aktivnosti kanala u toku 120 s. P<o>je određen pomoću Bio-Patch softvera iz odnosa P<o>= I/i(N), gde I = srednja struja, i = amplitida struje jednog kanala, i N = broj aktivnih kanala u delićima memebrane.
[1479] Ćelijska kultura
[1481] NIH3T3 mišiji fibroblasti koji stabilno eksprimuju ΔF508-CFTR su korišćeni za snimanja nametanjem voltaže na deliće isečenih membrana. Ćelije su održavana na 37 °C u 5% CO<2>i 90 % vlažnosti u Dulbekovom nisko glukoznom modifikovanom medijumu sa 2 mM glutamina, 10 % fetalnog govećeg seruma, 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/strep, i 25 mM HEPES balonima za kulture u 175 cm<2>. Snimanja za jedan kanal, 2,500 -5,000 ćelija je zasejano na poli-L-lizinom obložene staklene poklopce i kultivisni su u toku 24 -48 h na 27 °C pre upotrebe.
[1483] PROTOKOL 2
[1485] Test za detektovanje i merenje ΔF508-CFTR korekcionih osobina jedinjenja
[1487] Optički postupci membranskog potencijala za testiranje ΔF508-CFTR modulacionih osobina jedinjenja .
[1489] Optički test membranskog potencijala je koristio senzore FRET osetljive na promenu napona opisane kod Gonzalez and Tsien (See Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69(4): 1272-80, and Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77) u kombinaciji sa instrumentima za merenje promena u fluorescenciji kao što su Voltage/Ion Probe Reader (VIPR) (Videti, Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for prosejavanje ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439).
[1491] Ovi testovi osetljivi na promenu napona su zasnovani na promeni u florescentnom rezonantom energetskom transferu (FRET) između boje osetljive na promenu potencijala rastvorljive u membrani DiSBAC<2>(3), i fluorescentnog fosfolipida, CC2-DMPE, koji je vezan za spoljašnji sloj plazmine membran i deluje kao FRET donor. Promene u membranskom potenijalu (Vm) izazivaju da se negativno naelektirsani DiSBAC<2>(3) rasporedi duž plazmine membrane i prema tome se menja količina energetskog transfera iz CC2-DMPE. Promene u fluorescentnoj emisji su praćene pomoću VIPR™ II, koji je integrisani držač za tečnost i fluorescentni napravljen da provodi sita za ćelije mikrotitarskih pločama sa 96-ili 384ćelija.
[1493] Identifikator korekcionih jedinjenja
[1495] [0376] Da bi se identifikovali mali molekuli koji koriguju defekt transporta koji je u vezi sa ΔF508-CFTR; razvijen je format HTS testa sa jednim dodavanjem. Ćelije su inkubirane u medijumu bez seruma u toku 16 h na 37 °C u prisustvu ili odsustvu (negativne kontrole) testiranog jedinjenja. Kao pozitivna kontrola, ćelije zasejane na ploče sa 384-bunarčića su inkubirane u toku 16 h na 27 °C za "temperaturno korigovanje" ΔF508-CFTR. Ćelije su zatim isprane 3X sa Krebs Ringerovim rastvorom i napunjene sa bojama osetljivim na promenu napona. Da bi se aktivirao ΔF508-CFTR, 10 μM forskolina i CFTR potencijatora, genisteina (20 μM), je dodato zajedno sa medijumom bez Cl<->u svaki bunar. Dodavanje medijuma bez Cl<->proizvelo je Cl-efluks kao odgovor na ΔF508-CFTR aktivaciju i dovelo je do depolarizacije membrane koja je optički praćena pomoću boja osetljivih na promenu napona zasnovanih na FRET.
[1497] Identifikacija jedinjenja potencijatora
[1499] Da se identifikuju potencijatori ΔF508-CFTR, razvijen je format HTS testa dvostrukog dodavanja. U toku prvog dodavanja, medijum bez Cl<->ili bez testiranog jedinejnja je dodat u svaki bunar. Posle 22 s, drugo dodavanje medijuma bez Cl<—>koji sadrži 2 -10 μM forskolin je dodato da aktivira ΔF508-CFTR. Ekstracelularna koncentracija Cl<->koja sledi posle oba dodavanja je bila 28 mM, što je pospešilo Cl-efluks kao odgovor na ΔF508-CFTR aktivaciju i dovodi do depolarizacije membrane koja je optički praćena pomoću boja koje su osetljive na promenu napona zasnovane na FRET.
[1501] Rastvori
[1503]
[1505] Rastvor za kupatilo #1: (u mM) NaCl 160, KCl 4.5, CaCl<2>2, MgCl<2>1, HEPES 10, pH 7.4 sa NaOH.
[1506] Rastvor za kupatilo bez hlorida: Hloridne soli u rastvoru za kupatilo #1 (gore) su zamenjene sa glukonatnim solima.
[1507] CC2-DMPE: Pripremljen kao 10 mM štok rastvor u DMSO i čuvan na -20°C.
[1508] DiSBAC<2>(3): Pripremljen kao 10 mM štok u DMSO i čuvan na - 20°C.
[1510] Ćelijska kultura
[1512] NIH3T3 mišji fibroblasti koji stabilno eksprimuju ΔF508-CFTR su koršćeni za optičko merenje membranskog potencijala. Ćelije su održavane na 37 °C u 5% CO<2>i 90 % vlažnosti u Dulbekovom nisko glukoznom modifikovanom medijumu obogaćenom sa 2 mM glutamina, 10 % fetusnim goveđim serumom, 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/strep, i 25 mM HEPES u balonu za kulture od 175 cm<2>. Za sve optičke testove, ćelije su zasejane pri 30,000/bunarčiću na polčama sa 384-bunarčića prevučenih sa matrigelom i kultivisanim u toku 2 h na 37 °C pre kultivisanja na 27 °C u toku 24 h za test potencijatora. Za testove za korekciju, ćelije su kultivisane na 27 °C ili 37 °C sa ili bez jedinjenja u toku 16 -24 sati.
[1514] Elektrofiziološki testovi za testiranje osobina ΔF508-CFTR modulacije jedinjenja
[1516] Test u Ussing komori
[1518] [0380] Eksperimenti u Using komori su izvedeni na polarizovanim epitelijalnim ćelijama koje eksprimuju ΔF508-CFTR da bi se dalje karaleterisali poboljšivali i izazivači ΔF508-CFTR identifikovani optičkim testovoma. FRT<ΔF508-CFTR>epitelne ćelije su rasle na umetcima Costar Snapwell za ćelijske kulture koji su smešteni u Ussing komoru (Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA), i monoslojevi su kontinualno bili pod kratkim spojem pomoću sistema nametnute voltaže (Department of Bioengineering, University of Iowa, IA, and, Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA). Transepitelijarni otpor je meren primenom pulsa od 2-mV. Pod ovim uslovima, FRT epitel je pokazao otpornost od 4 KΩ/ cm<2>ili veću. Rastvori su održavani na 27 °C i uvođen je vazduh. Pomak elektordnog potencijala i otpornost fluida su korigovani pomoću umetka bez ćelija . Pod ovim uslovima, struja odražava protok Cl-kroz ΔF508-CFTR eksprimovan u apikalnoj membrani x. I<SC>je digitalno nabavljen pomoču MP100A-CE interfejsa i AcqKnowledge softvera (v3.2.6; BIOPAC Systems, Santa Barbara, CA).
[1520] Identifikacija korekcionih jedinjenja
[1522] U uobičajenom protokolu je korišćen bazolateralni do apikalni membranski koncentracioni gradijent Cl-. Da bi se podesio ovaj grafijent, norlamlne alke su korišćene za bazolateralne mmebrane, gde je apikalni NaCl zamenjen sa ekvimolarnim natrijum glukonatom (titrovan na pH 7.4 sa NaOH) da bi se dobio veliki koncentracioni gradijent Cl-duž epitelijuma. Svi eksperimenti su izvedeni sa intaktnim monoslojevima. Da se potpuno aktivira ΔF508-CFTR, forskolin (10 μM) i PDE inhibitor, IBMX (100 μmM), su primenjeni a zatim je dodat CFTR potencijator, genistein (50 μM).
[1524] Kao što je primećeno u drugim tipovima ćelija, inkubacija pri niskim temperaturama FRT ćelija koje satabilno eksprimuju ΔF508-CFTR povećava funkcionalnu gustinu CFTR u plazminoj membrani. Da se odredi aktivnost korekcionih jedinjenja, ćelije su inkubirane sa 10 μM testiranog jedinjenja u toku 24 sata na 37°C i zatim su naknadno isprane 3X pre snimanja. cAMP-i genistein-posredovani I<SC>kod ćelija tretiranim sa jedinjenjima su normalizovane do 27°C i kontrole na 37°C i eksprimovane su kao procentna aktivnost. Preinkubacija ćelija sa korekcionim jedinjenjem unačajno povećava cAMP-i genistein-posredovani I<SC>u poređenju sa kontrolama na 37°C.
[1526] Identifikacija jedinjenja potencijatora
[1528] U uobičajenom protokolu korišćen je bazolateralni do apikalni membranski koncentracioni gradijent Cl-. Da bi se podesio gradijent, normalne alke su korišćene na bazolateralnim membrana,a koje su permeabilizovane sa nistatinom (360 μg/ml), gde je apikalni NaCl zamenjen sa ekvimolarnim natrijum glukonatom (titriran do pH 7.4 sa NaOH) da bi se dobo veliki koncentracioni gradijent Cl-duž epitela. Svi eksperimenti su izvedeni 30 min posle permabilizacije sa nistatinom. Forskolin (10 μM) i sva testirana jedinjenja su dodata sa obe strane umetaka ćelijske kulture. Efikasnost potencijalnih potencijatora ΔF508CFTR je poređena sa poznatim potencijatorom, genisteinom.
[1530] Rastvori
[1532]
[1534] Bazolateralni rastvor NaCl (135), CaCl<2>(1.2), MgCl<2>(1.2), K<2>HPO<4>(2.4), KHPO<4>(0.6), N-2-(u mM): hidroksietilpiperazin-N’-2-etansulfonska kiselina (HEPES) (10), i dekstroza (10). Rastvor je titrovan na pH 7.4 sa NaOH.
[1535] Apikalni rastvor (u Isti kao bazolateralni rastvor sa NaCl zamenjenim sa Na Glukonatom (135). mM):
[1537] Ćelijska kultura
[1539] [0385] Epitelijalne (FRT) ćelije Fisher pacova koje eksprimuju ΔF508-CFTR (FRT<ΔF508-CFTR>) su korišćene u eksperimentima u Ussing komori za pretpostavljne poboljšivače ili induktore ΔF508-CFTR identifikovane iz optičkih testova. Ćelije su kultivisane na Costar Snapwell umetcima za ćelijske kulture i kultivisani pet dana na 37 °C i 5% CO<2>u Coon’s modified Ham’s F-12 medijumu obogaćenom sa 5% fetalnim telećim serumom, 100 U/ml penicillin, i 100 mg/ml streptomicina. Pre upotrebe za karakterizaciju potencijatorske aktivnosti jedinjenja, ćelije su inkubirane na 27 °C u toku 16 -48 h da bi se korigovao ΔF508-CFTR. Da bi se odredila aktivnost korekcije jedinjenja, ćelije su inkubirane na 27 °C ili 37 °C sa i bez jedinjenja u toku 24 sata.
[1541] Snimanja sa celim ćelijama
[1543] Makroskopska ΔF508-CFTR struja (I<ΔF508>) u temperaturno i testiranim jedinjenjima korigovanim NIH3T3 ćelijama koje stabino eksprimuju ΔF508-CFTR su praćena pomoću perforiranih delića membrane, snimanja sa celim ćelija. Ukratko snimanja nametnutom voltažom I<ΔF508>su izvedena na sobnoj temperaturi pomoću Axopatch 200B amplifikatora nametnute voltaže na deliću membrane (Axon Instruments Inc., Foster City, CA). Sva snimanja su zabeležena pri frekvenci uzorka 10 kHz i niskropropusno filtrirana na 1 kHz. Pipeta je imala otpornost od 5 -6 MΩ kada je napunjena sa intracelularnim rastvorom. Pod ovim uslovima snimanja, izračunati reverzni potencijal za Cl-(E<Cl>) na sobnoj temperaturi je bio -28 mV. Sva snimanja su imala zaptivnu otpornost > 20 GΩ i serijsku otpornost < 15 MΩ. Stvaranje pulsa, nabavljanje podataka, i analize su izvedena pomoću PC snabdevenog sa Digidata 1320 A/D interfejsom zajedno sa Clampex 8 (Axon Instruments Inc.). Kupatilo koje sadrži < 250 μl rastvora soli i kontinualno je snabdevano pri brzni od 2 ml/min pomoću gravitaciono vođenog sistema perfuzije.
[1545] Identifiikacija korekcionih jedinjenja
[1547] Da bi se odredila aktivnost korekcionog jedinjenja za povećavanje gustine funkcionalne ΔF508-CFTR u plazminoj membrani, mi smo koristili gore opisana snimanja tehnike perforiranih delića membrane da bi se merila gustina struje posle 24-h lečenja sa korencionim jedinjenjem. Da bi se potpuno aktivirao ΔF508-CFTR, 10 mM forskolina i 20 mM genisteina je dodato u ćelije . Pod našim uslovima snimanja, gustina struje posle 24-h inkubacije na 27°C je bila više nego primećena posle 24-h inkubacije na 37 °C. Ovi rezultati su konzistenti sa poznatim efektma inkubacije pri niskoj temperaturi na gustinu ΔF508-CFTR u plazminoj membrani. Da bi se odredili efekti na korekciona jedinjenja na gustinu struje CFTR, ćelije su inkubirane sa 10 μM testiranog jedinjanj za 24 sata na 37°C i gustina struke je upoređivana sa kontrolama na 27°C i 37°C (% aktivnosti). Pre snimanja, ćelije su isprane 3X sa medijumom za ekstracelularno snimanje da bi se uklonilo bilo koji ostatak testiranog jedinjenja. Preinkubacija sa 10 μM korekcionog jedinjenja je značajno povećala cAMP-i genisteinzavisnu struju u poređenju sa kontrolama na 37°C.
[1549] Identifikacija jedinjenja potencijatora
[1551] Sposobnost ΔF508-CFTR potencijatora da poveća makroskopske ΔF508-CFTR Cl-struje (I<ΔF508>) u NIH3T3 ćelijma koje stabilno eksprimuju ΔF508-CFTR su takođe ispitivana pomoću tehnika snimanja perforiranih delića membrane. Potencijatori identifikovani iz optičkih testova izazvali su doznozavistan porast u I<ΔF508>sa sličnim potencijalom i efikasnošću primećenim u optičkim testovima. U svim ćelijama ispitivanim, reverzni potencijal pre i u toku primene potencijatora je bio oko -30 mV, što je izračunato E<Cl>(-28 mV).
[1552] Rastvori
[1554]
[1556] Intracelularni rastvor (u mM): Cs-aspartat (90), CsCl (50), MgCl<2>(1), HEPES (10), i 240 mg/ml amfotericin-B (pH podešen na 7.35 sa CsOH).
[1557] Ekstraceluralrni rastvor (u mM): N-metil-D-glukamin (NMDG)-Cl (150), MgCl<2>(2), CaCl<2>(2), HEPES (10)
[1558] (pH podešen na 7.35 sa HCl).
[1560] Ćelijska kultura
[1562] NIH3T3 mišji fibroblasti koji stabilno eksprimuju ΔF508-CFTR su korišćeni za snimanja celih ćelija. Ćelije su održane na 37 °C u 5% CO<2>i 90 % vlažnosti u Dulbekovom nisko glukoznom modifikovanom medijum obogaćenom sa 2 mM glutaminom, 10 % fetalnim goveđim serumom, 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/strep, i 25 mM HEPES u balonu za kulture od 175 cm<2>. Za snimanja sa celom ćelijom, 2,500 -5,000 ćelija je zasejano na pokrivnim staklenim pločicama prevučenim poli-L-lizinom-i kultivisanim u toku 24 -48 h na 27 °C pre upotrbe radi testiranja aktivnosti potencijatora; i inkubirani sa ili bez korekcije jedinejnje na 37 °C u toku merenja aktivnosti korektora.
[1564] Snimanja jednog kanala
[1566] Aktivnosti jednog kanala temperaturno korigovanih ΔF508-CFTR stabilno ekprimovanih u NIH3T3 ćelijama i aktivnosti potencijatora jedinjenja su primećene pomoću osečenih izvrnutih delića membrana. Ukratko, snimanje nametnute voltaže na aktivnost jednog kanala je izvedeno na sobnoj temperaturi sa Axopatch 200B amplifikatoru nametnute voltaže na deliću membrane (Axon Instruments Inc.). Sva snimanja su dobijena pri frekvenci uzorka od 10 kHz i niskopropusnim filtriranjem na 400 Hz. Pipete sa delićima mebrana su proizvedene od Corning Kovar Sealing #7052 stakla (World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL) i imaju otpornost od 5 -8 MΩ kada su napunjena sa ekstracelularnim rastvorom. ΔF508-CFTR je aktiviran posle isecanja, dodavanjem 1 mM Mg-ATP, i 75 nM cAMP-zavistne protein kinaze, katalitičke podjedinice (PKA; Promega Corp. Madison, WI). Pošto je stabilizovana aktivnost kanala, delić membrane je snabdeven pomoću mikroperfuzionog sistema pod dejstvom zemljine teže. Priliv je smešten pored delića membrane, dovodeći do potpune izmene rastvora u toku 1 -2 sek. Da bi se održala ΔF508-CFTR aktivnost u toku brze perfuzije, nespecifični inhibitori fosfatazer F-(10 mM NaF) su dodati u rastvor kupatila. Pod ovim uslovima snimanja, zadržana je aktivnost kanala u toku trajanja snimanja delića membrana (do 60 min). Struje proizvedene pozitivnim naelektirsanjem koje se kreće od intra do ekstracelurlarnih rastvora (anjoni se kreću u suprotom smeru) su prikazani kao pozitivne struje. Potencijal pipete (V<p>) je održavan na 80 mV.
[1568] Aktivnost kanala je analizirana iz membranskih delića koji sadrže ≤ 2 aktivna kanala. Maksimalan broj simultanih otvaranja određuje broj aktivnih kanala u toku eksperimenta. Da bi se odredila amlituda struje pojedinačnog kanala, snimljenii podaci 120 sek ΔF508-CFTR aktivnosti su filtrirani "van linije" na 100 Hz i zatim korišćeni za konstruisanje histogama amplituda svih tačaka koji su uklapani sa multi gausnim funkcijama pomoću Bio-Patch analitičkog softvera (Bio-Logic Comp. France). Ukupna mikroskopska struja i otvorena verovatnoća (P<o>) su određene iz 120 sek aktivnosti kanala. P je određen pomoću Bio-Patch softvera ili iz odnosa P= I/i(N), gde I = srednja struja, i = amplituda struje pojedinačnog kanala, id N = broj aktivnih kanala u delićima membrane.
[1569] Rastvori
[1571]
[1573] Ekstracelularni rastvor (u mM): NMDG (150), aspartanska kiselina (150), CaCl<2>(5), MgCl<2>(2), i HEPES (10) (Ph podešen na 7.35 sa Tris bazom).
[1574] Intracelularni rastvor (u mM): NMDG-Cl (150), MgCl<2>(2), EGTA (5), TES (10), i Tris baze (14) (pH podešen na 7.35 sa HCl).
[1576] Ćelijska kultura
[1578] Fibroblasti NIH3T3 miševa koji stabilno eksprimuju ΔF508-CFTR su korišćeni za snimanje nametnute voltaže na izrezane membranske deliće membranane. Ćelije su održavane na 37 °C u 5% CO<2>i 90 % vlažnosti u Dulbekovom nisko glukoznom modifikovanom medijumu obogaćenom sa 2 mM glutamina, 10 % fetusnog goveđeg seruma, 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/strep, i 25 mM HEPES u balonima za kulture od 175 cm<2>. Za snimanje pojedinačnih kanala, 2,500 -5,000 ćelija je zasejano na pokrivne staklene pločice obložene sa poli-L-lizinom i kultivisane u toku 24 -48 h na 27 °C pre upotrebe.
[1580] Jedinjenje 1 i jedinjenje 2 prema pronalasku su korisna kao poboljšivači ili inkuktori CFTR aktivnosti.Donja table 5 prikazuje EC50 i relativnu efikasnost jedinjenja 1 i jedinjenja 2. Dole u tabeli 5, primenjena su sledeća značenja . EC50: "+++" označavas <10 uM; "++" označava između 10uM do 25 uM; "+" označava 25 uM do 60uM. % Efikasnosti: "+" označava < 25%; "++" označava između 25% do 100%; "+++" označava > 100%..
[1582] Tabela 5.
[1585]
[1588] OSTALA IZVOĐENJA
[1590] Gore navedana diskusija otkriva i opisuje samo primere izvođenja pronalaska, koji je definisan u pratećim zahtevima.

Claims (24)

1. Patenti zahtevi
1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži:
100 mg ili 200 mg 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]diokso1-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin2-il)benzoeve kiseline (jedinjenje 1) oblika I i
čvrstu disperziju koja sadrži u suštini amorfni N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butilfenil)-4-okso-1H-hinolin3-karboksamid (jedinjenje 2) i polimer,
gde suštinski amorfno jedinjenje 2 je prisutno u farmaceutskoj kompoziciju u količini od 125 mg,
gde jedinjenje 1 oblika I je karakterisano sa jednim ili više signala na 15.4, 16.3, i 14.5 stepeni u uzorku difrakcije X-zraka na prahu, i
gde suštinski amorfno jedinjenje 2 ima manje od 15% kristaliniteta.
2. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1 koja dalje sadrži:
a. punilac;
b. sredstvo za raspdanje;
c. površinski aktivno jedinjenje; i
d. vezujuće sredstvo;
na koju se poziva kao na PC-I.
3. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 2, koja dalje sadrži:
e. lubrikant
na koju se poziva kao na PC-III.
4. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, gde farmaceutska kompozicija još sadrži:
punilac koji je mikrokristalna celuloza u količni od 20 do 30 masenih procenata, sredstvo za dezintegraciju koji je natrijumkroskaramleoza u količnini od 3 do 10 masenih procenata,
površinski aktivno sredstvo koje je natrijum lauril sulfat u količini od 0.5 do 2 masena procenta,
vezujuće sredstvo koje je polivinilpirolidon u količini od 0 do 5 masenih procenata, i lubrikant koji je magnezijum stearat, u količini od 0.5 do 2 masenih procenta.
5. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, koja sadrži 30 do 55 masenih procenat jedinjenja 1 oblika I, i 10 do 5 masenih procenata čvrste disperzije koja sadrži suštinski amorfno jedinjenje 2.
6. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 3, koja sadrži 25 do 50 masenih procenata jedinjenja 1 oblika I, i 15 do 35 masenih procenata čvrste disperzije koja sadrži suštinski amorfno jedinjenje 2.
7. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-6, koja sadrži 200 mg jedinjenja 1 oblika I, i 125 mg suštinski amorfnog jedinjenja 2.
8. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 5, koja sadrži 100 mg jedinjenja 1 oblika I, i 125 mg suštinski amorfnog jedinjenja 2.
9. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-4, ili 6-7 koja ima sledeću formulaciju:
na koju se poziva kao na PC-IV.
10. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-9, koja još sadrži boju i vosak.
11. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 1-10, gde je farmaceutska kompozicija čvrsta oralna farmaceutska kompozicija.
12. Farmaceutska kompozicija zahteva 11, gde je čvrsta oralna farmaceutska kompozicija u obliku granula.
13. Granula prema zahtevu 12 koja ima sledeću formulaciju:
na koju se poziva kao na PC-V ili:
na koju se poziva kao na PC-VI.
14. Farmaceutska kompozicija zahteva 11, što je čvrsta oralna farmaceutska kompozicija tableta.
15. Tableta prema zahtevu 14 koja ima sledeću formulaciju:
na koju se poziva kao na PC-VIII, ili:
na koju se poziva kao na PC-IX, ili:
na koju se poziva kao na PC-X, ili:
na koju se poziva kao na PC-XI, ili:
na koju se poziva kao na PC-XIV, ili:
na koju se poziva kao na PC-XV, ili:
na koju se poziva kao na PC-XVII, ili:
na koju se poziva kao na PC-XVIII, ili:
na koju se poziva kao na PC-XXIII.
16. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1 za upotrebu u postupku lečenja, ublažavanja ozbiljnosti, ili simptomatskog lečenja cistične fibroze kod pacijenta, gde postupak obuhvata davanje pacijentu efikasne količine farmaceutske kompozicije prema zahtevu 1.
17. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 16, gde farmaceutska kompozicija ima jednu od formulacija datih u zahtevu 9, 13, ili 15.
18. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 16, gde pacijent ima ΔF508 CFTR mutaciju.
19. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zhatevu 18, gde je pacijent homozigotan za ΔF508.
20. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 18, gde je pacijent heterozigotan za ΔF508.
21. Postupak za dobijanje tablete prema zahtevu 14, gde postupak obuhvata:
a) vlažnu granulaciju sledećih komponenti da bi se dobile granule:
a. Jedinjenja 1 oblika I;
b. čvrste disperzije koja sadrži suštinski amorfno jedinjenje 2;
c. punioca;
d. sredstva za dezintegraciju;
e. površinski aktivnog sredstva; i
f. vezujućeg sredstva;
i
b) komprimovanje sledećih komponenti da bi se dobila tableta:
i. mnoštvo granula iz koraka a);
ii) sredstva za rastadanje;
iii) punioca; i
iv) lubrikanta,
gde jedinjenje 1 oblika I je naznačeno time, što ima jedan ili više signala na 15.4, 16.3, i 14.5 stepeni u uzorku difrakcije X-zraka na prahu, i gde suštinski amorfno jedinjenje 2 ima manje od 15% kristalnosti.
22. Kit koji sadrži farmaceutske kompozicije prema zahtevu 1 i odvojeno terapeutsko sredstvo.
23. Kit prema zahtevu 22, gde farmaceutska kompozicija i terapeutsko sredstvo su u odvojenim sudovima.
24. Kit prema zahtevu 23, gde su sudovi flašice, fiole ili blister pakovanja ili njihova kombinacija.
RS20181318A 2012-11-02 2013-11-01 Farmaceutske kompozicije za lečenje bolesti posredovanih sa cftr RS57831B2 (sr)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261721622P 2012-11-02 2012-11-02
US201261728328P 2012-11-20 2012-11-20
US201361770668P 2013-02-28 2013-02-28
US201361824005P 2013-05-16 2013-05-16
US201361840668P 2013-06-28 2013-06-28
PCT/US2013/067952 WO2014071122A1 (en) 2012-11-02 2013-11-01 Pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases
EP13792149.0A EP2914248B2 (en) 2012-11-02 2013-11-01 Pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS57831B1 true RS57831B1 (sr) 2018-12-31
RS57831B2 RS57831B2 (sr) 2024-02-29

Family

ID=50628072

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181318A RS57831B2 (sr) 2012-11-02 2013-11-01 Farmaceutske kompozicije za lečenje bolesti posredovanih sa cftr
RS20250226A RS66596B1 (sr) 2012-11-02 2013-11-01 Farmaceutske kompozicije za lečenje cftr posredovanih bolesti

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250226A RS66596B1 (sr) 2012-11-02 2013-11-01 Farmaceutske kompozicije za lečenje cftr posredovanih bolesti

Country Status (30)

Country Link
US (4) US20140163068A1 (sr)
EP (3) EP4556008A3 (sr)
JP (4) JP6302923B2 (sr)
KR (1) KR102396897B1 (sr)
CN (2) CN104869982A (sr)
AR (1) AR093340A1 (sr)
AU (4) AU2013337730B2 (sr)
BR (1) BR112015009913B1 (sr)
CA (1) CA2890106C (sr)
CL (1) CL2015001148A1 (sr)
CY (1) CY1121070T1 (sr)
DK (2) DK3470063T3 (sr)
ES (2) ES3009747T3 (sr)
FI (2) FI3470063T3 (sr)
HR (2) HRP20181740T4 (sr)
HU (2) HUE070382T2 (sr)
IL (2) IL283276B2 (sr)
LT (2) LT3470063T (sr)
MX (2) MX368353B (sr)
NZ (2) NZ745659A (sr)
PL (2) PL2914248T5 (sr)
PT (2) PT3470063T (sr)
RS (2) RS57831B2 (sr)
SG (3) SG10201703452PA (sr)
SI (2) SI3470063T1 (sr)
SM (2) SMT201800590T1 (sr)
TR (1) TR201815218T4 (sr)
TW (2) TWI736768B (sr)
UA (2) UA117464C2 (sr)
WO (1) WO2014071122A1 (sr)

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA200602755B (en) 2003-09-06 2007-06-27 Vertex Pharma Modulators of ATP-binding cassette transporters
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
LT2502911T (lt) 2004-06-24 2017-09-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Atp surišančios kasetės transporterių moduliatoriai
ATE512145T1 (de) 2005-08-11 2011-06-15 Vertex Pharma Modulatoren des cystic fibrosis transmembrane conductance regulators
EP1945632B1 (en) 2005-11-08 2013-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic modulators of atp-binding cassette transporters
WO2007079139A2 (en) 2005-12-28 2007-07-12 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
NZ571803A (en) 2006-04-07 2011-12-22 Vertex Pharma Amide indole derivatives as modulators of ATP-binding cassette transporters
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
USRE50453E1 (en) 2006-04-07 2025-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
US8969386B2 (en) 2007-05-09 2015-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
HUE028426T2 (en) 2007-08-24 2016-12-28 Vertex Pharma Isothiazolopyridinones for (inter alia) treating cystic fibrosis
SI2217572T1 (sl) 2007-11-16 2014-05-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Izokinolinski modulatorji prenaĺ alcev z atp-vezavno kaseto
US20100036130A1 (en) 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
SI2225230T1 (sl) 2007-12-07 2017-03-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Trdne oblike 3-(6-(1-2,2-difluorobenzo(d)(1,3)dioxol-5-il)ciklopropan- karboksamido)-3-metilpiridin-2-il) benzojske kisline
EP2639224B1 (en) 2007-12-07 2016-08-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for producing cycloalkylcarboxiamido-pyridine benzoic acids
NZ720282A (en) 2008-02-28 2017-12-22 Vertex Pharma Heteroaryl derivatives as cftr modulators
US12458635B2 (en) 2008-08-13 2025-11-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
SI2408750T1 (sl) 2009-03-20 2015-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Postopek za izdelavo modulatorjev cistično-fibroznega transmembranskega regulatorja prevodnosti
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
HRP20211752T1 (hr) 2010-04-07 2022-02-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmaceutski pripravci 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline i njihova primjena
HRP20160682T1 (hr) 2010-04-07 2016-07-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Čvrsti oblici 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksiamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline
ES2608474T3 (es) 2010-04-22 2017-04-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Proceso de producción de compuestos indol cycloalkylcarboxamido
HUE047354T2 (hu) 2011-05-18 2020-04-28 Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd Ivacaftor deuterizált származékai
IN2014KN00885A (sr) 2011-11-08 2015-10-02 Vertex Pharma
US9487495B2 (en) 2012-01-06 2016-11-08 The Scripts Research Institute Carbamate compounds and of making and using same
WO2013112804A1 (en) 2012-01-25 2013-08-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of 3-(6-(1-(2.2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
EP2819670A1 (en) 2012-02-27 2015-01-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administration thereof
WO2014014841A1 (en) 2012-07-16 2014-01-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
LT3470063T (lt) * 2012-11-02 2025-02-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmacinės kompozicijos, skirtos cftr nulemtų ligų gydymui
US9303918B2 (en) * 2013-03-15 2016-04-05 Monosol Rx, Llc Process for drying a wet film with control of loss on drying
US20160074374A1 (en) * 2013-04-26 2016-03-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Correctors acting through msd1 of cftr protein
JP6963896B2 (ja) * 2013-11-12 2021-11-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated Ｃｆｔｒ媒介性疾患の処置のための医薬組成物を調製する方法
ES2885181T3 (es) 2014-04-15 2021-12-13 Vertex Pharma Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por el regulador de la conductancia transmembrana de fibrosis quística
TWI735416B (zh) 2014-10-06 2021-08-11 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化症跨膜傳導調節蛋白之調節劑
KR20170063954A (ko) 2014-10-07 2017-06-08 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정제의 공-결정
PT3221692T (pt) 2014-11-18 2021-09-10 Vertex Pharma Processo de realização de testagem de alta produtividade por cromatografia líquida de alta eficiência
SG10202012002TA (en) 2015-05-11 2021-01-28 Lundbeck La Jolla Research Center Inc Methods of treating inflammation or neuropathic pain
HK1258473A1 (zh) 2015-09-25 2019-11-15 Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited 氘代cftr增效剂
WO2017151725A1 (en) * 2016-03-03 2017-09-08 Nivalis Therapeutics, Inc. Formulations of an s-nitrosoglutathione reductase inhibitor
ES2946970T3 (es) 2016-03-31 2023-07-28 Vertex Pharma Regulador de conductancia transmembrana de moduladores de fibrosis quística
US10376501B2 (en) 2016-04-25 2019-08-13 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Complexes of lumacaftor and its salts and derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
HUP1600270A2 (hu) 2016-04-25 2017-10-30 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Ivacaftornak, sóinak és származékainak komplexei, eljárás azok elõállítására és azok gyógyszerészetileg elfogadott készítményei
HUP1600269A2 (hu) 2016-04-25 2017-10-30 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Lumacaftornak, sóinak és származékainak komplexei, eljárás azok elõállítására és azok gyógyászati készítményei
US10383865B2 (en) 2016-04-25 2019-08-20 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Pharmaceutical combination composition comprising complex formulations of Ivacaftor and Lumacaftor and their salts and derivatives, process for their preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US10206915B2 (en) 2016-04-25 2019-02-19 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Complexes of Ivacaftor and its salts and derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
HUP1600271A2 (hu) * 2016-04-25 2017-10-30 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Ivacaftor és Lumacaftor sóinak és származékainak komplexei, eljárás azok elõállítására és azok gyógyszerészetileg elfogadható készítményei
SI3519401T1 (sl) 2016-09-30 2022-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulator regulatorja transmembranske prevodnosti pri cistični fibrozi, farmacevtski sestavki, postopki zdravljenja in proces za izdelavo modulatorja
DK3541807T3 (da) 2016-11-16 2021-12-06 H Lundbeck As Krystallinsk form af en magl-inhibitor
KR20190085046A (ko) * 2016-11-16 2019-07-17 어바이드 테라퓨틱스, 인크. 약학 제제
CN110267948B (zh) 2016-12-09 2023-12-08 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调控剂的调节剂、药物组合物、治疗方法和制备所述调节剂的方法
AU2018279646B2 (en) 2017-06-08 2023-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
MA49631A (fr) 2017-07-17 2020-05-27 Vertex Pharma Méthodes de traitement de la fibrose kystique
TWI799435B (zh) 2017-08-02 2023-04-21 美商維泰克斯製藥公司 製備化合物之製程
US10654829B2 (en) 2017-10-19 2020-05-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms and compositions of CFTR modulators
CA3082444A1 (en) 2017-12-01 2019-06-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
KR102716244B1 (ko) 2017-12-08 2024-10-14 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭포성 섬유증 막횡단 전도 조절자의 조정제의 제조 방법
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
AU2019222758B2 (en) 2018-02-15 2022-07-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Macrocycles as modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions thereof, their use in the treatment of cystic fibrosis, and process for making them
US20210139514A1 (en) 2018-04-05 2021-05-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP3774825A1 (en) 2018-04-13 2021-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
PT3880197T (pt) 2018-11-14 2023-05-09 Vertex Pharma Métodos de tratamento para a fibrose quística
TWI848092B (zh) 2019-04-03 2024-07-11 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白調節劑
WO2020214921A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of modulators of cftr
TWI899097B (zh) 2019-08-14 2025-10-01 美商維泰克斯製藥公司 製備cftr調節劑之方法
TWI867024B (zh) 2019-08-14 2024-12-21 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
CN114585628B (zh) 2019-08-14 2024-03-26 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂
CA3150162A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of cftr modulators
US11904006B2 (en) 2019-12-11 2024-02-20 University Of Iowa Research Foundation Poly(diaminosulfide) particle-based vaccine
IL297470A (en) 2020-04-21 2022-12-01 H Lundbeck As Synthesis of a monoacylglycerol lipase inhibitor
WO2022194399A1 (en) 2020-07-13 2022-09-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Macrocycles as cftr modulators
CR20230120A (es) 2020-08-07 2023-09-01 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
IL300413A (en) 2020-08-13 2023-04-01 Vertex Pharma Crystal forms of CFTR modulators
WO2022076629A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230374038A1 (en) 2020-10-07 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4225762A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4225765A2 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2022076626A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4225447A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2022076628A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
MX2023004074A (es) 2020-10-07 2023-07-05 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quistica.
EP4225446A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230373935A1 (en) 2020-10-07 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US12324802B2 (en) 2020-11-18 2025-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
AU2021397294A1 (en) 2020-12-10 2023-07-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
WO2022125963A1 (en) * 2020-12-11 2022-06-16 University Of Iowa Research Foundation Compositions comprising molecules for cystic fibrosis treatment
CA3211232A1 (en) * 2021-03-09 2022-09-15 Hemant Bhagwat NARKHEDE Oral film of cftr modulator(s)
IL314449A (en) 2022-02-03 2024-09-01 Vertex Pharma Methods of treatment for cystic fibrosis
WO2023154291A1 (en) 2022-02-08 2023-08-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
IL315715A (en) 2022-04-06 2024-11-01 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulation
EP4525858A1 (en) 2022-05-16 2025-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
KR20250084132A (ko) 2022-09-15 2025-06-10 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 마크로시클릭 cftr 조절제
TW202421102A (zh) 2022-09-15 2024-06-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 巨環cftr調節劑與cftr校正子及/或cftr增效劑之組合
CA3267791A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd CRYSTALLINE FORM OF (3S,7S,10R,13R)-13-BENZYL-20-FLUORO-7-ISOBUTYL-N-(2-(3-METHOXY-1,2,4-OXADIAZOL-5-YL)ETHYL)-6,9-DIMETHYL-1,5,8,11-TETRAOXO-10-(2,2,2-TRIFLUOROETHYL)-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-TETRADECAHYDRO-[1]OXA[4,7,10,14]TETRAAZACYCLOHEPTADECINO [16,17-F]QUINOLINE-3-CARBOXAMIDE
WO2025076235A1 (en) 2023-10-04 2025-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2025186214A1 (en) 2024-03-05 2025-09-12 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Macrocyclic cftr modulators

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020017295A1 (en) 2000-07-07 2002-02-14 Weers Jeffry G. Phospholipid-based powders for inhalation
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
AU2003277162C1 (en) 2002-09-30 2009-12-24 The Regents Of The University Of California Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein inhibitors and uses thereof
WO2004080972A1 (en) 2003-03-12 2004-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pirazole modulators of atp-binding cassette transporters
HUE047569T2 (hu) 2003-04-11 2020-04-28 Ptc Therapeutics Inc 1,2,4-oxadiazol-benzoesav vegyület és nonszensz szupresszióra történõ alkalmazása
US7696244B2 (en) 2003-05-16 2010-04-13 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in increasing ion transport by mutant-CFTR and uses thereof
EP1646615B1 (en) 2003-06-06 2009-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine derivatives as modulators of atp-binding cassette transporters
CA2465565A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-12 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
MXPA06004005A (es) 2003-10-08 2006-06-28 Vertex Pharma Moduladores de transportadores con casete de union con atp.
JP4869072B2 (ja) 2003-11-14 2012-02-01 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｐ結合カセットトランスポーターのモジュレーターとして有用なチアゾールおよびオキサゾール
BRPI0509282A (pt) 2004-03-30 2007-09-18 Univ California compostos contendo hidrazida inibidores de cftr e seus usos
AU2005251745A1 (en) 2004-06-04 2005-12-22 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in increasing ion transport by mutant-CFTR and uses thereof
LT2502911T (lt) 2004-06-24 2017-09-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Atp surišančios kasetės transporterių moduliatoriai
EP2402323A3 (en) 2004-10-13 2012-05-30 PTC Therapeutics, Inc. Pyrazole or triazole compounds and their use for the manufacture of a medicament for treating somatic mutation-related diseases
EP2363128B1 (en) 2005-03-11 2016-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole modulators of ATP-binding cassette transporters
CA2600869A1 (en) 2005-03-18 2006-09-28 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in correcting mutant-cftr processing and uses thereof
PT2402002T (pt) 2005-04-08 2018-10-08 Ptc Therapeutics Inc Composições de 1,2,4-oxadiazole oralmente activo para terapia de supressão de mutações nonsense
EP1891018B1 (en) 2005-05-24 2011-11-16 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Modulators of atp-binding cassette transporters
AU2006302371A1 (en) 2005-10-06 2007-04-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding cassette transporters
EP1945632B1 (en) 2005-11-08 2013-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic modulators of atp-binding cassette transporters
CN101687851B (zh) 2007-05-07 2013-02-27 诺瓦提斯公司 有机化合物
WO2009038683A2 (en) * 2007-09-14 2009-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
SI2225230T1 (sl) 2007-12-07 2017-03-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Trdne oblike 3-(6-(1-2,2-difluorobenzo(d)(1,3)dioxol-5-il)ciklopropan- karboksamido)-3-metilpiridin-2-il) benzojske kisline
CL2008003651A1 (es) 2007-12-10 2009-06-19 Novartis Ag Compuestos derivados de 3,5-diamino-6-cloropirazinamida sustituida; composicion farmaceutica; combinacion farmaceutica; y uso en el tratamiento de una condición inflamatoria o alergica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vias respiratorias.
CA2727196A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Novartis Ag Organic compounds
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
HRP20180328T1 (hr) * 2008-08-13 2018-04-20 Vertex Pharmaceuticals Inc. FARMACEUTSKI PRIPRAVAK N-[2,4-bis(1,1-DIMETILETIL)-5-HIDROKSIFENIL]-1,4-DIHIDRO-4-OKSOKINOLIN-3-KARBOKSAMIDA I NJEGOVO DAVANJE
JP2012504143A (ja) 2008-09-29 2012-02-16 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の用量単位
WO2010141584A2 (en) * 2009-06-02 2010-12-09 Nikan Pharmaceuticals, Llc Antagonism of human formyl peptide receptor for treatment of disease
JP2011034380A (ja) * 2009-08-03 2011-02-17 Nitto Denko Corp タッチパネルおよびタッチパネル付表示装置
WO2011028740A1 (en) 2009-09-03 2011-03-10 Glaxo Group Limited ENaC BLOCKERS
WO2011079087A1 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Glaxo Group Limited Enac blockers
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
HRP20211752T1 (hr) * 2010-04-07 2022-02-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmaceutski pripravci 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline i njihova primjena
CA2796642A1 (en) * 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
US10105356B2 (en) * 2011-01-31 2018-10-23 Avalyn Pharma Inc. Aerosol pirfenidone and pyridone analog compounds and uses thereof
US9968607B2 (en) 2011-04-25 2018-05-15 Hetero Research Foundation Pharmaceutical compositions of raltegravir, methods of preparation and methods of use therof
WO2013112804A1 (en) * 2012-01-25 2013-08-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of 3-(6-(1-(2.2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
LT3470063T (lt) * 2012-11-02 2025-02-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmacinės kompozicijos, skirtos cftr nulemtų ligų gydymui
JP6963896B2 (ja) * 2013-11-12 2021-11-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated Ｃｆｔｒ媒介性疾患の処置のための医薬組成物を調製する方法

Also Published As

Publication number Publication date
MX2019011662A (es) 2019-11-18
KR20150080609A (ko) 2015-07-09
EP2914248A1 (en) 2015-09-09
JP6302923B2 (ja) 2018-03-28
US20140163068A1 (en) 2014-06-12
SG10201703452PA (en) 2017-06-29
PL3470063T3 (pl) 2025-04-14
RS66596B1 (sr) 2025-04-30
US20200338063A1 (en) 2020-10-29
RU2692676C2 (ru) 2019-06-26
NZ745659A (en) 2020-04-24
HK1212632A1 (en) 2016-06-17
LT2914248T (lt) 2018-11-26
RS57831B2 (sr) 2024-02-29
AU2013337730B2 (en) 2018-06-14
NZ708474A (en) 2019-02-22
BR112015009913A2 (pt) 2017-07-11
WO2014071122A1 (en) 2014-05-08
IL238551B (en) 2021-06-30
CA2890106A1 (en) 2014-05-08
RU2019117882A (ru) 2019-10-04
TW201422253A (zh) 2014-06-16
ES2694290T3 (es) 2018-12-19
DK3470063T3 (da) 2025-01-20
AU2018229528A1 (en) 2018-10-11
PT2914248T (pt) 2018-11-29
CY1121070T1 (el) 2020-05-29
SI2914248T2 (sl) 2023-12-29
HUE039864T2 (hu) 2019-02-28
US20160324846A1 (en) 2016-11-10
SG11201503365YA (en) 2015-06-29
CL2015001148A1 (es) 2016-02-19
IL283276B2 (en) 2024-05-01
IL283276A (en) 2021-07-29
AU2013337730A1 (en) 2015-06-11
ES3009747T3 (en) 2025-03-31
ES2694290T5 (es) 2024-05-21
DK2914248T4 (da) 2024-01-02
BR112015009913A8 (pt) 2019-09-17
IL238551A0 (en) 2015-06-30
SG10201913581UA (en) 2020-02-27
SI3470063T1 (sl) 2025-04-30
TW201842907A (zh) 2018-12-16
AR093340A1 (es) 2015-06-03
PT3470063T (pt) 2025-03-10
PL2914248T5 (pl) 2024-01-15
IL283276B1 (en) 2024-01-01
JP7003085B2 (ja) 2022-02-04
TWI736768B (zh) 2021-08-21
SMT201800590T1 (it) 2019-01-11
CN111671751A (zh) 2020-09-18
DK2914248T3 (en) 2018-11-26
KR102396897B1 (ko) 2022-05-13
RU2015120798A (ru) 2016-12-27
EP2914248B1 (en) 2018-09-05
MX2015005559A (es) 2015-10-29
HRP20181740T1 (hr) 2018-12-28
EP4556008A3 (en) 2025-08-27
JP2018090626A (ja) 2018-06-14
JP2019142956A (ja) 2019-08-29
UA123631C2 (uk) 2021-05-05
CA2890106C (en) 2022-08-02
JP2015535289A (ja) 2015-12-10
HUE070382T2 (hu) 2025-06-28
LT3470063T (lt) 2025-02-10
HRP20181740T4 (hr) 2024-01-05
SMT202500078T1 (it) 2025-03-12
BR112015009913B1 (pt) 2023-04-11
EP3470063A1 (en) 2019-04-17
UA117464C2 (uk) 2018-08-10
FI2914248T4 (fi) 2023-12-19
AU2020204037A1 (en) 2020-07-09
SI2914248T1 (sl) 2018-12-31
AU2024200273A1 (en) 2024-02-01
US20230364073A1 (en) 2023-11-16
JP2022034069A (ja) 2022-03-02
TR201815218T4 (tr) 2018-11-21
MX368353B (es) 2019-09-30
FI3470063T3 (fi) 2025-03-05
HRP20250100T1 (hr) 2025-03-28
CN104869982A (zh) 2015-08-26
EP2914248B2 (en) 2023-10-18
EP3470063B1 (en) 2025-01-01
AU2020204037B2 (en) 2023-10-19
PL2914248T3 (pl) 2019-01-31
EP4556008A2 (en) 2025-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230364073A1 (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases
KR102280372B1 (ko) Cftr 매개된 질환 치료용 약제학적 조성물의 제조 방법
RU2827711C2 (ru) Фармацевтические композиции для лечения заболеваний, опосредованных трансмембранным регулятором кистозного фиброза cftr
HK40006045B (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases
HK40006045A (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases
HK1212632B (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases
HK1227725A1 (en) Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases
HK1227725B (en) Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases