RS57835B1 - Supstituisani piperidinil-tetrahidrohinolini i njihovo korišćenje kao alpha-2c adrenoreceptorskih antagonista - Google Patents

Supstituisani piperidinil-tetrahidrohinolini i njihovo korišćenje kao alpha-2c adrenoreceptorskih antagonista

Info

Publication number
RS57835B1
RS57835B1 RS20181129A RSP20181129A RS57835B1 RS 57835 B1 RS57835 B1 RS 57835B1 RS 20181129 A RS20181129 A RS 20181129A RS P20181129 A RSP20181129 A RS P20181129A RS 57835 B1 RS57835 B1 RS 57835B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
diabetic
compound
formula
azetidine
represents hydrogen
Prior art date
Application number
RS20181129A
Other languages
English (en)
Inventor
Eva Maria Becker-Pelster
Philipp Buchgraber
Anja Buchmüller
Karen Engel
Volker Geiss
Andreas Göller
Herbert Himmel
Raimund Kast
Andreas Knorr
Dieter Lang
Gorden Redlich
Carsten Schmeck
Hanna Tinel
Frank Wunder
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
Publication of RS57835B1 publication Critical patent/RS57835B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Opis
[0001] Pronalazak se odnosi na nove supstituisane piperidinil-tetrahidrohinoline, postupak za njihovu pripremu, jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja i/ili profilakse bolesti i njihovu upotrebu za pripremu lekova za lečenje i/ili profilaksu bolesti, naročito kardiovaskularnih oboljenja, dijabetskih mikroangiopatija , dijabetskih čireva na ekstremitetima, posebno za pospešivanje zarastanja rana dijabetskih čireva na stopalima, dijabetske srčane insuficijencije, dijabetskih koronarnih mikrovaskularnih bolesti srca, perifernih i kardijalnih vaskularnih bolesti, tromboembolijskih poremećaja i ishemije, poremećaja periferne cirkulacije, Reјnoovog fenomena, CREST sindroma, smetnji mikrocirkulacije, Claudicatio intermittens te perifernih i autonomnih neuropatija.
Adrenoreceptorski α2receptori (α2-AR-i) spadaju u porodicu receptora vezanih za protein G. Oni se vezuju na inhibitorne G proteine Gii G0osetljive na Pertusisov otrov i smanjuju aktivnost adenilatciklaze. Oni su uključeni u generisanje različitih fizioloških efekata u različitim tkivima nakon stimulacije endogenim kateholaminima (epinefrinima, norepinefrinima), koji se ili oslobađaju sinapsi i dolaze do mesta svog delovanja putem krvi. α2-AR igraju važnu fiziološku ulogu, uglavnom za kardiovaskularni sistem, ali i u centralnom nervnom sistemu. Biohemijske, fiziološke i farmakološke studije pokazale su da pored različitih α1-AR-a i tri podtipa α2-AR (α2A, α2Bi α2C) postoje u mnogim kardiovaskularno relevantnim ciljnim ćelijama i tkivima, što ih čini atraktivnim ciljnim proteinima za terapijske intervencije. Međutim, do danas je objašnjenje precizne fiziološke uloge receptorskih podtipova otežano zbog nedostatka visoko selektivnih liganada i/ili antagonista odgovarajućih α2-AR-a (Gyires et al., α2-Adrenoceptor subtypes-mediated physiological, pharmacological actions, Neurochemistry International 55, 447-453, 2009; Tan i Limbird, The α2-Adrenergic Receptors: Adrenergic Receptors in the 21st Century/Receptors, 2005, 241-265). Kardiovaskularne promene, kao što je na primer regulacija srčane kontraktilnosti, reguliše centralna modulacija simpatičkih eferenci. Pored toga, sistem simpatičnih eferenci reguliše i direktne efekte na glatke mišićne ćelije i endotelne ćelije krvnih sudova. Dakle, simpatički sistem je uključen u regulaciju izlazne performanse srca, ali i kontrolu lokalne perfuzije različitih vaskularnih ležajeva. Ovim se upravlja i preko α2-AR-a, koji učestvuju u regulaciji perifernog otpora. Tako su krvni sudovi inervirani simpatičkim nervnim vlaknima koja se nalaze u adventitiji i na čijim završecima postoje varikoziteti za oslobađanje noradrenalina. Oslobođeni noradrenalin preko α2-AR-a u endotelnim ćelijama i ćelijama glatkih mišića moduliše određeni lokalni tonus krvnih sudova.
[0002] Pored efekata na simpatičke eference, perifernu kardiovaskularnu funkciju takođe regulišu pre- i postsinaptički α2-AR-i. Ćelije glatkih mišića i endotelne ćelije eksprimuju razne α2-AR podtipove. Aktiviranje receptora α2A, α2Bi α2Cna ćelijama glatkih mišića dovodi do kontrakcije sa rezultujućom vazokonstrikcijom (Kanagy, Clinical Science 109:431-437, 2005). Međutim, raspodela odgovarajućih podtipova receptora na različitim vaskularnim ležajevima varira po vrsti i po različitim veličinama krvnih sudova. Tako se čini da se α2A-AR skoro isključivo eksprimuju u velikim arterijama, dok α2B-AR-i više doprinose tonusu kod malih arterija i vena. ARα2Bizgleda igra ulogu kod hipertenzije indukovane solju (Gyires et al., α2-Adrenoceptor subtypes-mediated physiological, pharmacological actions, Neurochemistry International 55, 447-453, 2009). Iako još ne postoji potpuno razumevanje uloge ARα2Cna hemodinamiku, čini se da ARα2Creceptori dovode do vazokonstrikcije vena. Oni su takođe uključeni u pojačanje vazokonstrikcije izazvane adrenoceptorima usled hladnoće (Chotani et al., Silent α2C adrenergic receptors enable cold-induced vasoconstriction in cutaneous arteries. Am J Physiol 278:H1075-H1083, 2000; Gyires et al., α2-Adrenoceptor subtypes-mediated physiological, pharmacological actions, Neurochemistry International 55, 447-453, 2009). Hladnoća i drugi faktori (npr. proteini vlakna, estrogen) regulišu funkcionalno vezivanje ARα2Cza unutarćelijske signalne putanje (Chotani et al., Distinct cAMP signaling pathways differentially regulate α2C adrenenoxceptor expression: role in serum induction in human arteriolar smooth muscle cells. Am J Physiol Heart Circ Physiol 288: H69-H76, 2005). Zbog toga je korisno, selektivne inhibitorske podtipove AR-α2ispitati u pogledu njihovog dejstva na modulisanje perfuzije kod različitih vaskularnih ležajeva pod različitim patofiziološkim uslovima.
[0003] U patofiziološkim uslovima, adrenergični sistem može biti aktiviran, što može da uzrokuje, na primer, hipertenziju, srčanu insuficijenciju, povećanu aktivaciju trombocita, endotelijalnu disfunkciju, aterosklerozu, anginu pektoris, infarkt miokarda, tromboze, smetnje periferne difuzije, moždani udar i seksualnu disfunkciju. Na primer, patofiziologija Rejnoovog sindroma kod sklerodermije je u velikoj meri nejasna, ali se dovodi u vezu sa izmenjenom adrenergičnom aktivnošću. Tako se, npr. kod pacijenata sa spastičnim Rejnoovim sindromom značajno povećala ekspresija ARα2receptora na njihovim trombocitima. Ovo može biti povezano sa vazospastičnim napadima viđenim kod ovih pacijenata (Keenan i Porter, α2-Adrenergic receptors in platelets from patients with Raynaud's syndrome, Surgery, V94(2),1983).
[0004] Tretman koji ima za cilj da utiče na aktivirani adrenergični sistem u organizmima za takve bolesti je obećavajući pristup zbog očekivanih visokih efikasnosti i niskih neželjenih efekata. Posebno kod dijabetičara, koji često imaju previsoke nivoe kateholamina, poremećaji perifernih cirkulacija (mikroangiopatije), kao npr. dijabetsku retinopatiju, nefropatiju, ali i naglašene poremećaje zarastanja rana (dijabetski čirevi stopala) igraju važnu ulogu. U perifernoj opstruktivnoj bolesti, dijabetes je jedan od najvažnijih komorbiditeta i takođe igra ključnu ulogu u toku bolesti (mikro-i makroangiopatija). Veća ekspresija adrenoceptorskih a2C receptora povezanih sa povećanim nivoima kateholamina može biti uključena u ove patofiziološke procese kod dijabetičara.
[0005] 2011. bilo je 350 miliona dijabetičara širom sveta (≈ 6.6% stanovništva) i očekuje se da će se taj broj udvostručiti do 2028. godine. Dijabetski čirevi stopala su vodeći uzrok hospitalizacije kod dijabetičara. Rizik dijabetičara, da u toku svog života dobije dijabetske čireve stopala, iznosi 15-25%, pri čemu 15% svih dijabetskih čireva stopala dovode do amputacije. 40-70% svih ne-traumatskih amputacija širom sveta se izvrše na dijabetičarima. Faktori rizika za nastanak dijabetskih čireva stopala uključuju traume, slabu metaboličku kontrolu, senzornu, motoričku autonomnu polineuropatiju, neodgovarajuću obuću, infekciju i periferna arterijska oboljenjima. Lečenje dijabetskih čireva stopala zahteva interdisciplinarne timove koji koriste multifaktorski pristup: gubitak težine, revaskularizaciju (u slučaju periferne arterijske okluzivne bolesti, PAOB), poboljšanje kontrole metabolizma, debridman, zavoji, dalteparin, regraneks (PDGF) i amputacija. Troškovi lečenja po dijabetskom čiru stopala (bez amputacije) su 7.000-10.000 USD.33% svij dijabetskih čireva stopala ne zaceljuju u roku od 2 godine i postoji visok postotak povraćaja bolesti (34% u prvoj godini, 61% za 3 godine).
[0006] Zato je jedan zadatak ovog pronalaska da obezbedi nove selektivne adrenoreceptorske α2Creceptorske antagoniste za lečenje i/ili profilaksu bolesti, kao što su npr. kardiovaskularne bolesti, kod ljudi i životinja.
[0007] Jedan zadatak ovog pronalaska je i da obezbedi nove selektivne adrenoreceptorske α2Creceptorske antagoniste za lečenje i/ili profilaksu perifernih perfuzijskih smetnji (mikroangiopatije) kao što su npr. dijabetska retinopatija, dijabetska nefropatija i poremećaji zaceljivanja rana (dijabetski čirevi stopala).
[0008] WO 2005/042517, WO 2003/020716, WO 2002/081449 i WO 2000/066559 opisuju strukturno slične derivate bipiperidinila kao inhibitore receptora CCR5 između ostalog za lečenje HIV-a. WO 2005/077369 opisuje strukturno slične derivate bipiperidinila kao inhibitore receptora CCR3 između ostalog za lečenje astme. WO 94/22826 opisuje strukturno slične piperidine kao periferne aktivne supstance koje proširuju krvne sudove.
[0009] Predmet ovog pronalaska su jedinjenja sa formulom (I)
u kojoj
R<1>predstavlja C1-C6-alkil ili C3-C5-cikloalkil,
pri čemu je alkil supstituisan sa 1 do 2 supstituenta, koji su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine hidroksi, C1-C4-alkoksi i haloalkoksi,
i
R<2>predstavlja vodonik ili C1-C4-alkil,
ili
R<1>i R<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani čine 4- do 7-člani N-heterociklus, pri čemu N-heterociklus može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta, koji su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine okso, hidroksi, monofluormetil, difluormetil, trifluormetil, hidroksikarbonil, tert-butoksikarbonil, aminokarbonil, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil, halogen i hidroksialkil
ili
pri čemu N-heterociklus može da ima dva supstituenta, koji zajedno sa atomom ugljenika N-heterociklusa, za koji su zajedno vezani, čine 4- do 6-člani heterociklus, pri čemu ovaj heterociklus opet može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta, koji su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine okso, metil i etil,
R<3>predstavlja vodonik, fluor, metoksi ili etoksi,
i
R<4>predstavlja vodonik, fluor, metoksi ili etoksi,
i njihove soli, solvate i solvate njihovih soli.
[0010] Jedinjenja prema pronalasku su jedinjenja sa formulom (I) i njihove soli, solvati i solvati njihovih soli, kao i formulom (I) obuhvaćena, u nastavku kao primer(i) izvođenja pomenuta jedinjenja i njihove soli, solvati i solvati njihovih soli, ukoliko se kod formulom (I) obuhvaćenih, u nastavku pomenutih jedinjenja već ne radi o solima, solvatima i solvatima soli.
[0011] U okviru ovog pronalaska pojam "x kiselina" u proizvoljnoj formuli znači stehiometrijski nedefinisan odnos kiseline i odgovarajuće supstance. U zavisnosti od npr. baznosti određene supstance pojam "x kiselina" opisuje razne odnose između supstance i kiseline, kao što je 10:1 do 1:10; 8:1 do 1:8; 7:1 do 1:7; 5:1 do 1:5; 4,5:1 do 1:4,5; 4:1 do 1:4; 3,5:1 do 1: 3,5; 3:1 do 1:3; 2,5:1 do 1: 2,5; 2:1 do 1:2; 1,5:1 do 1:1,5; i 1:1.
[0012] Jedinjenja prema ovom pronalasku u zavisnosti od svoje strukture mogu da postoje u različitim stereoizomerskim oblicima, tj. u obliku konfiguracionih izomera ili eventualno i kao konformacijski izomeri (enantiomeri i/ili diastereomeri, uključujući one kod atropizomera). Zato postojeći pronalazak obuhvata enantiomere i diastereomere i njihove odgovarajuće mešavine. Iz takvih mešavina enantiomera i/ili diastereomera se mogu izolovati stereoizomerski jedinstvene sastavne delove na poznat način; poželjno se za ovo koriste hromatografski postupci, posebno HPLC hromatografija na ahiralnoj odnosno hiralnoj fazi.
[0013] Ako jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da postoje u tautomerskim oblicima, ovaj pronalazak obuhvata brojne tautomerske oblike.
[0014] Ovaj pronalazak takođe obuhvata sve pogodne izotopske varijante jedinjenja prema ovom pronalasku. Pod izotopskom varijantom jedinjenja prema ovom pronalasku se ovde podrazumeva jedinjenje, u kojem je najmanje jedan atom u jedinjenju prema ovom pronalasku zamenjen drugim atomom istog rednog broja, ali sa drugačijom atomskom masom nego što je atomska masa koja obično ili pretežno postoji u prirodi. Primeri za izotope, koji mogu da se inkorporiraju u jedinjenje prema ovom pronalasku, su izotopi vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora, hlora, broma i joda, kao što je<2>H (deuterijum),<3>H (tricijum),<13>C,<14>C,<15>N,<17>O,<18>O,<32>P,<33>P,<33>S,<34>S,<35>S,<36>S,<18>F,<36>Cl,<82>Br,<123>I,<124>I,<129>I i<131>I. Određene izotopske varijante jedinjenja prema ovom pronalasku, kao što su posebno one, kod kojih je inkorporirano jedan ili više radioaktivnih izotopa, mogu biti od koristi na primer za ispitivanje mehanizma delovanja ili za raspodelu aktivne supstance u telu; na osnovu mogućnosti srazmerno lake proizvodnje i detektovanja za ovo su posebno pogodna jedinjenja označena<3>H- ili<14>C izotopima. Osim toga, ugradnja izotopa, kao npr. deuterijuma, može da dovede do određenih terapijskih prednosti kao posledice veće metaboličke stabilnosti jedinjenja, kao što je na primer produženje vremena poluraspada u telu ili smanjenje potrebne aktivne doze; takve modifikacije jedinjenja prema ovom pronalasku zato eventualno mogu da predstavljaju i poželjan oblik izvođenja ovog pronalaska. Izotopske varijante jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da se proizvode prema postupcima poznatim stručnjacima, tako na primer prema metodama opisanim dalje u nastavku i propisima navedenim u primerima izvođenja, tako što se koriste odgovarajuće izotopske modifikacije odgovarajućih reagenasa i/ili polaznih jedinjenja.
Kao soli su u sklopu ovog pronalaska poželjne fiziološki neškodljivih soli jedinjenja prema ovom pronalasku. Međutim, obuhvaćene su i soli, koje nisu pogodne za same farmaceutske primene, ali se na primer mogu koristiti za izolovanje ili prečišćavanje jedinjenja prema ovom pronalasku.
Fiziološki neškodljive soli jedinjenja prema ovom pronalasku obuhvataju aditivne soli mineralnih kiselina, karbonskih kiselina i sulfonskih kiselina, npr. soli hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, metansulfonske kiseline, etansulfonske kiseline, toluolsulfonske kiseline, benzolsulfonske kiseline, naftalindisulfonske kiseline, sirćetne kiseline, trifluor sirćetne kiseline, propionske kiseline, mlečne kiseline, vinske kiseline, jabučne kiseline, limunske kiseline, fumarne kiseline, maleinske kiseline i benzojeve kiseline.
Fiziološki neškodljive soli jedinjenja prema ovom pronalasku obuhvataju i soli uobičajenih baza, kao što su na primer i poželjno soli alkalnih metala (npr. soli natrijuma i kalijuma), zemnoalkalne soli (npr. soli kalcijuma i magnezijuma) i soli amonijaka, izvedene iz amonijaka ili organskih amina sa 1 do 16 atoma C, kao što je na primer i poželjno etilamin, dietilamin, trietilamin, etildiizopropilamin, monoetanolamin, dietanolamin, trietanolamin, dicikloheksilamin, dimetilaminoetanol, prokain, dibenzilamin, N-metilmorfolin, arginin, lizin, etilendiamin, N-metilpiperidin i holin.
Kao solvati se u okviru pronalaska označavaju takvi oblici jedinjenja prema ovom pronalasku, koji u čvrstom ili tečnom stanju koordinacijom sa molekulima rastvarača čini kompleks. Hidrati su specijalan oblik solvata, kod kojih se koordinacija vrši vodom. Ovde su prikazana i jedinjenja prema ovom pronalasku za prolekove. Pojam "prolekovi" obuhvata jedinjenja, koja sama mogu biti biološki aktivna ili neaktivna, ali se u toku svog boravka u telu pretvaraju u jedinjenja prema ovom pronalasku (na primer metabolički ili hidrolitički).
[0015] U smislu ovog pronalaska, pojam "lečenje" ili "lečiti" označava blokiranje, usporavanje, zaustavljanje, umanjenje, slabljenje, ograničavanje, smanjenje, prigušivanje, potiskivanje ili izlečenje bolesti, tegobe, oboljenja, povrede ili zdravstvene smetnje, razvoja, toka ili napredovanja takvih stanja i/ili simptoma takvih stanja. Pojam "terapija" se ovde koristi kao sinonim pojma "lečenje".
[0016] Pojmovi "sprečavanje", "profilaksa" ili "prevencija" se u sklopu ovog pronalaska koriste kao sinonimi i označavaju izbegavanje ili umanjenje rizika da se dobije, doživi, pretrpi ili ima bolest, tegoba, oboljenje, povreda ili zdravstvena smetnja, razvoj ili napredovanje takvih stanja i/ili simptomi takvih stanja.
[0017] Lečenje ili sprečavanje bolesti, tegobe, oboljenja, povrede ili zdravstvene smetnje može se vršiti delimično ili potpuno.
[0018] U okviru ovog pronalaska supstituenti, ukoliko nije drugačije specifikovano, sledeće značenje:
alkil samo po sebi i "alk" i "alkil" u alkoksi, alkoksialkil, alkilamino i alkoksikarbonil prestavljaju linearni ili razgranati alkilni ostatak sa 1 do 6 atoma ugljenika, poželjno 1 do 4 atoma ugljenika, na primer i poželjno metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, sek-butil, tertbutil, n-pentil i n-heksil.
[0019] Alkoksi na primer i poželjno predstavlja metoksi, etoksi, n-propoksi, izo-propoksi, nbutoksi i tert-butoksi.
[0020] Alkoksialkil na primer i poželjno predstavlja metoksimetil, etoksimetil, npropoksimetil, izo-propoksimetil, n-butoksimetil, tert-butoksimetil, metoksietil, etoksimetil, n-propoksietil, izopropoksietil, n-butoksietil i tert-butoksietil.
[0021] N-heterociklus u definiciji ostataka R<1>i R<2>predstavlja zasićeni ili delimično nezasićeni monociklični ostatak sa 4 do 7 atoma prstena sa jednim N-heteroatomom i do 3 dodatna heteroatoma i/ili heterogrupa iz niza S, O, N, SO i SO2, pri čemu atom azota može da čini i N-oksid, na primer i poželjno azetidin, pirolidin, piperidin, azepan, piperazin, morfolin, tiomorfolin, 1-oksidotiomorfolin i 1,1-dioksidotiomorfolin, posebno preferirano azetidin, pirolidin, morfolin, i 1,1-dioksidotiomorfolin.
[0022] Heterociklus u definiciji ostataka R<1>i R<2>, koji ima zajednički atom ugljenika sa N-heterociklusom, za koji je vezan, predstavlja zasićeni ili delimično nezasićeni monociklični ostatak sa 4 do 6 atoma prstena i do 4 heteroatoma i/ili heterogrupa iz niza S, O, N, SO i SO2, pri čemu atom azota može da čini i N-oksid, na primer i poželjno azetidin, oksetan, tietan, pirolidin, tetrahidrofuran, piperidin, morfolin, tiomorfolin, piperazin, tetrahidropiran i 1,1-dioksidotietan, posebno poželjno azetidin i oksetan i još poželjnije oksetan.
[0023] Halogen predstavlja fluor, hlor, brom i jod, poželjno fluor i hlor.
[0024] Poželjna su jedinjenja sa formulom (I), u kojoj
R<1>predstavlja C1-C6-alkil ili C3-C5-cikloalkil,
pri čemu je alkil supstituisan sa 1 do 2 supstituenta, koji su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine hidroksi i C1-C4-alkoksi,
i
R<2>predstavlja vodonik ili C1-C4-alkil,
ili
R<1>i R<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani čine 4- do 7-člani N-heterociklus, pri čemu N-heterociklus može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta, koji su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine okso, hidroksi, monofluormetil, difluormetil, trifluormetil, hidroksikarbonil, tert-butoksikarbonil, aminokarbonil, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi i halogen,
ili
pri čemu N-heterociklus može da ima dva supstituenta, koji zajedno sa atomom ugljenika N-heterociklusa, za koji su zajedno vezani, čine 4- do 6-člani heterociklus, pri čemu ovaj heterociklus opet može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta, koji su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine okso, metil i etil,
R<3>predstavlja vodonik, fluor, metoksi ili etoksi,
i
R<4>predstavlja vodonik, fluor, metoksi ili etoksi,
i njihove soli, solvate i solvate njihovih soli.
[0025] Poželjna su jedinjenja sa formulom (I), u kojoj
R<1>predstavlja C2-C6-alkil,
pri čemu je alkil supstituisan supstituentom izabranim iz grupe koju čine hidroksi, metoksi i etoksi
i
R<2>predstavlja vodonik ili
R<1>i R<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani čine azetidin, pirolidin, piperidin, azepan, piperazin, morfolin, tiomorfolin, 1-oksidotiomorfolin ili 1,1-dioksidotiomorfolin,
pri čemu azetidin, pirolidin, piperidin, azepan, piperazin, morfolin, tiomorfolin, 1-oksidotiomorfolin i 1,1-dioksidotiomorfolin mogu biti supstituisani sa 1 do 2 supstituenta, koji su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine hidroksi, trifluormetil, hidroksikarbonil, C1-C3-alkil, metoksi i metoksimetil,
ili
pri čemu azetidin, pirolidin, piperidin, azepan, piperazin i morfolin mogu imati dva supstituenta, koji zajedno sa atomom ugljenika azetidina, pirolidina, piperidina, azepana, piperazina i morfolina, za koji su zajedno vezani, čine azetidin, oksetan ili 1,1-dioksidotietan,
pri čemu taj azetidin, oksetan i 1,1-dioksidotietan opet može biti supstituisan sa 1 do 2 supstituenata, koji su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine metil i etil, gde
R<3>predstavlja vodonik,
i
R<4>predstavlja vodonik, fluor ili metoksi,
ili
R<3>predstavlja vodonik, fluor ili metoksi,
R<4>predstavlja vodonik,
i njihove soli, solvate i solvate njihovih soli.
[0026] Poželjna su jedinjenja sa formulom (I), u kojoj
R<1>predstavlja C2-C4-alkil,
pri čemu je alkil supstituisan supstituentom izabranim iz grupe koju čine hidroksi i metoksi,
i
R<2>predstavlja vodonik,
ili
R<1>i R<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani čine azetidin, pirolidin, morfolin ili 1,1-dioksidotiomorfolin,
pri čemu azetidin, pirolidin, morfolin i 1,1-dioksidotiomorfolin mogu biti supstituisani sa 1 do 2 supstituenta, koji su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine, hidroksikarbonil, metil, trifluormetil, metoksi i metoksimetil,
ili
R<1>i R<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani čine azetidin,
pri čemu azetidin može da ima dva supstituenta, koji zajedno sa atomom ugljenika azetidina, za koji su zajedno vezani, čine oksetan ili 1,1-dioksidotietan,
R<3>predstavlja vodonik, fluor ili metoksi,
i
R<4>predstavlja vodonik,
ili
R<3>predstavlja vodonik,
i
R<4>predstavlja vodonik, fluor ili metoksi,
i njihove soli, solvate i solvate njihovih soli.
[0027] Poželjna su jedinjenja sa formulom (I), u kojoj
R<1>predstavlja C2-C4-alkil,
pri čemu je alkil supstituisan supstituentom izabranim iz grupe koju čine hidroksi i metoksi,
i
R<2>predstavlja vodonik,
ili
R<1>i R<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani čine azetidin, pirolidin, morfolin ili 1,1-dioksidotiomorfolin,
pri čemu azetidin, pirolidin, morfolin i 1,1-dioksidotiomorfolin mogu biti supstituisani sa 1 do 2 supstituenta, koji su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine hidroksikarbonil i metil,
ili
R<1>i R<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani čine azetidin,
pri čemu azetidin može da ima dva supstituenta, koji zajedno sa atomom ugljenika azetidina, za koji su zajedno vezani, čine oksetan,
R<3>predstavlja vodonik,
i
R<4>predstavlja vodonik, fluor ili metoksi,
ili
R<3>predstavlja vodonik, fluor ili metoksi,
i
R<4>predstavlja vodonik,
i njihove soli, solvate i solvate njihovih soli.
[0028] Poželjna su jedinjenja sa formulom (I), u kojoj
R<1>i R<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani čine azetidin,
pri čemu azetidin ima dva supstituenta, koji zajedno sa atomom ugljenika azetidina, za koji su zajedno vezani, čine oksetan,
R<3>predstavlja vodonik,
i
R<4>predstavlja vodonik,
i njihove soli, solvate i solvate njihovih soli.
[0029] Poželjna su jedinjenja sa formulom (I), u kojoj
R<1>predstavlja C1-C6-alkil,
pri čemu je alkil supstituisan sa 1 do 2 supstituenta, koji su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine hidroksi, C1-C4-alkoksi i cikloalkiloksi,
i
R<2>predstavlja vodonik ili C1-C4-alkil,
ili
R<1>i R<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani čine 4- do 7-člani N-heterociklus, pri čemu N-heterociklus može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta, koji su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine okso, hidroksi, monofluormetil, difluormetil, trifluormetil, hidroksikarbonil, tert-butoksikarbonil, aminokarbonil, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi i halogen,
ili
pri čemu N-heterociklus može da ima dva supstituenta, koji zajedno sa atomom ugljenika N-heterociklusa, za koji su zajedno vezani, čine 4- do 6-člani heterociklus, pri čemu ovaj heterociklus opet može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta, koji su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine okso, metil i etil,
R<3>predstavlja vodonik, fluor, metoksi ili etoksi,
i
R<4>predstavlja vodonik, fluor, metoksi ili etoksi,
i njihove soli, solvate i solvate njihovih soli.
[0030] Poželjna su jedinjenja sa formulom (I), u kojoj
R<1>predstavlja C2-C6-alkil,
pri čemu je alkil supstituisan supstituentom izabranim iz grupe koju čine hidroksi, metoksi i etoksi,
i
R<2>predstavlja vodonik,
ili
R<1>i R<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani čine azetidin, pirolidin, piperidin, azepan, piperazin, morfolin, tiomorfolin, 1-oksidotiomorfolin ili 1,1-dioksidotiomorfolin,
pri čemu azetidin, pirolidin, piperidin, azepan, piperazin, morfolin, tiomorfolin, 1-oksidotiomorfolin i 1,1-dioksidotiomorfolin mogu biti supstituisani sa 1 do 2 supstituenta, koji su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine, hidroksi, hidroksikarbonil, C1-C3-alkil i metoksi,
ili
pri čemu azetidin, pirolidin, piperidin, azepan, piperazin i morfolin mogu imati dva supstituenta, koji zajedno sa atomom ugljenika azetidina, pirolidina, piperidina, azepana, piperazina i morfolina, za koji su zajedno vezani, čine azetidin ili oksetan, pri čemu azetidin i oksetan opet može biti supstituisan sa 1 do 2 supstituenata, koji su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine metil i etil,
R<3>predstavlja vodonik,
R<4>predstavlja vodonik, fluor ili metoksi,
ili
R<3>predstavlja vodonik, fluor ili metoksi,
i
R<4>predstavlja vodonik,
i njihove soli, solvate i solvate njihovih soli.
[0031] Takođe su poželjna jedinjenja sa formulom (I), u kojoj
R<1>predstavlja C2-C6-alkil,
pri čemu je alkil supstituisan supstituentom izabranim iz grupe koju čine hidroksi, metoksi i etoksi,
i
R<2>predstavlja vodonik,
ili
R<1>i R<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani čine azetidin, pirolidin, piperidin, azepan, piperazin, morfolin, tiomorfolin, 1-oksidotiomorfolin ili 1,1-dioksidotiomorfolin,
pri čemu azetidin, pirolidin, piperidin, azepan, piperazin, morfolin, tiomorfolin, 1-oksidotiomorfolin i 1,1-dioksidotiomorfolin mogu biti supstituisani sa 1 do 2 supstituenta, koji su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine, hidroksi, hidroksikarbonil, C1-C3-alkil i metoksi,
ili
pri čemu azetidin, pirolidin, piperidin i azepan, mogu imati dva supstituenta, koji zajedno sa atomom ugljenika azetidina, pirolidina, piperidina i azepana, za koji su zajedno vezani, čine azetidin ili oksetan,
pri čemu azetidin i oksetan opet može biti supstituisan sa 1 do 2 supstituenata, koji su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine, metil i etil,
R<3>predstavlja vodonik,
i
R<4>predstavlja vodonik, fluor ili metoksi,
ili
R<3>predstavlja vodonik, fluor ili metoksi,
i
R<4>predstavlja vodonik,
i njihove soli, solvate i solvate njihovih soli.
[0032] Takođe su poželjna jedinjenja sa formulom (I), u kojoj
R<1>predstavlja C2-C4-alkil,
pri čemu je alkil supstituisan supstituentom izabranim iz grupe koju čine hidroksi i metoksi,
i
R<2>predstavlja vodonik,
ili
R<1>i R<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani čine azetidin, pirolidin, morfolin ili 1,1-dioksidotiomorfolin,
pri čemu azetidin, pirolidin, morfolin i 1,1-dioksidotiomorfolin mogu biti supstituisani sa 1 do 2 supstituenta, koji su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine okso, hidroksi, hidroksikarbonil i metil,
ili
R<1>i R<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani čine azetidin,
pri čemu azetidin može da ima dva supstituenta, koji zajedno sa atomom ugljenika azetidina, za koji su zajedno vezani, čine oksetan,
R<3>predstavlja vodonik,
i
R<4>predstavlja vodonik,
i njihove soli, solvate i solvate njihovih soli.
[0033] Takođe su poželjna jedinjenja sa formulom (I), u kojoj
R<1>predstavlja C2-C6-alkil,
pri čemu je alkil supstituisan supstituentom izabranim iz grupe koju čine hidroksi, metoksi i etoksi,
i
R<2>predstavlja vodonik,
i njihove soli, solvate i solvate njihovih soli.
[0034] Takođe su poželjna jedinjenja sa formulom (I), u kojoj
R<1>i R<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani čine azetidin, pirolidin, morfolin ili 1,1-dioksidotiomorfolin,
pri čemu azetidin, pirolidin, morfolin i 1,1-dioksidotiomorfolin mogu biti supstituisani sa 1 do 2 supstituenta, koji su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine okso, hidroksi, hidroksikarbonil i metil,
ili
R<1>i R<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani čine azetidin,
pri čemu azetidin može da ima dva supstituenta, koji zajedno sa atomom ugljenika azetidina, za koji su zajedno vezani, čine oksetan,
i njihove soli, solvate i solvate njihovih soli.
[0035] Takođe su poželjna jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<2>predstavlja vodonik.
[0036] Takođe su poželjna jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<1>i R<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani predstavljaju 2-oksa-6-azaspiro[3.3]hept-6-il.
[0037] Takođe su poželjna jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<1>i R<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani predstavljaju 1,1-dioksidotiomorfolin-4-il.
[0038] Takođe su poželjna jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<3>predstavlja vodonik.
[0039] Takođe su poželjna jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<4>predstavlja vodonik.
[0040] Takođe su poželjna jedinjenja sa formulom (I), u kojoj R<3>i R<4>predstavljaju vodonik.
[0041] Definicije ostataka koje su detaljno navedene u odgovarajućim kombinacijama odn. poželjnim kombinacijama ostataka se nezavisno od odgovarajućih navedenih kombinacija ostataka proizvoljno zamenjuje definicijama ostataka drugih kombinacija.
[0042] Sasvim posebno poželjne su kombinacije dva ili više gore pomenutih poželjnih područja.
[0043] Predmet ovog pronalaska je osim toga postupak proizvodnje jedinjenja sa formulom (I), ili njihovih soli, solvata ili solvata njihovih soli, pri čemu se
1. [A] jedinjenja sa formulom (II)
pomoću jedinjenja sa formulo
u kojoj R<3>i R<4>imaju gore navedena značenja,
u prisustvu redukcionog sredstva pretvaraju u jedinjenja sa formulom (IV)
u kojoj R<3>i R<4>imaju gore navedena značenja,
ili
2. [B] jedinjenja sa formulom (IV)
u kojoj R<3>i R<4>imaju gore navedena značenja
u prisustvu kiseline pretvaraju u jedinjenja sa formulom (V)
Säure-kiselina
u kojoj R<3>i R<4>imaju gore navedena značenja,
ili
3. [C] jedinjenja sa formulom (VI)
u kojoj
X predstavlja halogen, preferirano fluor, hlor ili brom, ili sulfonilmetan i R<5>predstavlja C1-C4-alkil, poželjno metil ili etil, u prisustvu baze pomoću jedinjenja sa formulom (VII)
u kojoj R<1>i R<2>imaju gore navedeno značenje,
pretvaraju u jedinjenja sa formulom (VIII)
u kojoj R<1>, R<2>i R<5>imaju gore navedeno značenje,
ili
4. [D] jedinjenja sa formulom (IX)
u kojoj R<1>i R<2>imaju gore navedeno značenje,
pomoću jedinjenja sa formulom (V)
prisustvu reagensa za dehidratizaciju,
pretvaraju u jedinjenja sa formulom (I).
[0044] Pretvaranje prema postupku [A] se u opštem slučaju vrši u inertnim rastvaračima, poželjno u temperaturnom opsegu od -20°C do 60°C pri normalnom pritisku i po potrebi u prisustvu baze.
[0045] Inertni rastvarači su na primer alkoholi kao što su metanol, etanol, n-propanol ili izopropanol, ili etri kao što su dietil etar, dioksan ili tetrahidrofuran, ili dimetilformamid, ili sirćetna kiselina tj. sirće na ledu, ili dihlormetan, trihlormetan ili 1,2-dihloretan. Takođe je moguće koristiti smeše pomenutih rastvarača. Preferirani su dihlormetan ili tetrahidrofuran.
[0046] Baze su na primer organske baze poput trialkilamina, npr. trietilamin, N-metilmorfolin, N-metilpiperidin, 4-dimetilaminopiridin ili diizopropiletilamin, poželjan je diizopropiletilamin.
[0047] Sredstva za redukciju su na primer natrijum borhidrid, litijum borhidrid, natrijum cijanoborhidrid, litijum aluminijumhidrid, natrijum-bis-(2-metoksietoksi)aluminijum-hidrid, natrijum triacetoksiborhidrid ili boran-tetrahidrofuran, poželjan je natrijum triacetoksiborhidrid.
[0048] Jedinjenja sa formulama (II) i (III) su poznata ili se mogu sintetizovati iz odgovarajućih polaznih jedinjenja prema poznatim postupcima.
Säure-kiselina
Säure-kiselina
u kojoj R<3>i R<4>imaju gore navedena značenja,
u
[0049] Kao alternativa gore opisanom postupku [A] proizvodnja jedinjenja sa formulom (IV) može da obuhvata i postupak, pri čemu se
[E] jedinjenja sa formulom (II)
pomoću jedinjenja sa formulo
u kojoj R<3>i R<4>imaju gore navedena značenja,
pretvaraju u jedinjenja sa formulom (IVa)
u kojoj R<3>i R<4>imaju gore navedena značenja,
ili
[F] jedinjenja sa formulom (IVa)
u kojoj R<3>i R<4>imaju gore navedena značenja,
u prisustvu redukcionog sredstva pretvaraju u jedinjenja sa formulom (IV).
[0050] Sredstva za redukciju u pretvaranju prema postupku [E] mogu na primer biti natrijum borhidrid, litijum borhidrid, natrijum cijanoborhidrid, litijum aluminijumhidrid, natrijum-bis-(2-metoksietoksi)aluminijum-hidrid, natrijum triacetoksiborhidrid, boran-tetrahidrofuran, ili vodonik u prisustvu paladijumskih katalizatora.
[0051] Pretvaranje prema postupku [B] se u opštem slučaju vrši u inertnim rastvaračima, poželjno u temperaturnom opsegu od -20°C do 60°C pri normalnom pritisku.
[0052] Inertni rastvarači su na primer alkoholi kao što su metanol, etanol, n-propanol ili izopropanol, ili etri kao što su dietil etar, dioksan ili tetrahidrofuran, ili dimetilformamid, ili dihlormetan, trihlormetan ili 1,2-dihloretan. Takođe je moguće koristiti smeše pomenutih rastvarača. Poželjan je dihlormetan.
[0053] Kiseline su na primer hlorovodonik i trifluor sirćetna kiselina, poželjan je hlorovodonik. Poželjno se ove kiseline dodaju rastvorene u inertnom rastvaraču. Poželjni rastvarač za to je dioksan.
[0054] Pretvaranje prema postupku [C] se u opštem slučaju vrši u inertnim rastvaračima, poželjno u temperaturnom opsegu od 0°C do 80°C pri normalnom pritisku.
[0055] Inertni rastvarači su na primer alkoholi kao što su izopropanol ili etri kao što su dietil etar, dioksan, tetrahidrofuran ili N-metilmorfolinon, ili dimetilformamid, ili dihlormetan, trihlormetan, 1,2-dihloretan, ili acetonitril. Preferirani su acetonitril i N-metilmorfolinon. Takođe je moguće koristiti smeše pomenutih rastvarača.
[0056] Baze su na primer alkalni karbonati, kao što je npr. natrijum-, kalijum- ili cezijum karbonat, ili natrijum-, kalijum- ili cezijum-hidrogen karbonat, ili organske baze poput trialkilamina, npr. trietilamin, N-metilmorfolin, N-metilpiperidin, 4-dimetilaminopiridin ili diizopropiletilamin, pri čemu su poželjni kalijum karbonat i natrijum karbonat.
[0057] Jedinjenja sa formulama (VI) i (VII) su poznata ili se mogu sintetizovati iz odgovarajućih polaznih jedinjenja prema poznatim postupcima.
[0058] Pretvaranje prema postupku [D] se u opštem slučaju vrši u inertnim rastvaračima, po potrebi u prisustvu baze, poželjno u temperaturnom opsegu od -30°C do 50°C pri normalnom pritisku.
[0059] Inertni rastvarači su na primer halogeni ugljovodonici poput dihlormetana ili trihlormetana, ugljovodonici poput benzola, nitrometana, dioksana, dimetilformamida ili acetonitrila. Takođe je moguće koristiti smeše pomenutih rastvarača. Posebno poželjan je acetonitril.
[0060] Kao reagensi za dehidratizaciju pri tom su na primer pogodni karbodiimidi kao što je npr. N,N'-dietil-, N,N,'-dipropil-, N,N'-diizopropil-, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid, N-(3-dimetilaminoizopropil)-N'-etilkarbodiimid-hidrohlorid (EDC), N-cikloheksilkarbodiimid-N'-propiloksimetil-polistirol (PS-karbodiimid) ili karbonilna jedinjenja, kao što je karbonildiimidazol, ili 1,2-oksazolijumska jedinjenja kao što je 2-etil-5-fenil-1,2-oksazolijum-3-sulfat ili 2-tert-butil-5-metil-isoksazolijumperhlorat, ili acilamino jedinjenja poput 2-etoksi-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrohinolina, ili anhidrida propanfosfonske kiseline (T3P), ili izobutilhloroformata, ili bis-(2-okso-3-oksazolidinil)-fosforilhlorida ili benzotriazoliloksi-tri(dimetilamino)fosfonijumheksafluorofosfata, ili O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetra-metiluronijum-heksafluorofosfata (HBTU), 2-(2-okso-1-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametiluronijumtetrafluoro-borata (TPTU) ili O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronijumheksafluorofosfata (HATU), ili 1-hidroksibenzotriazola (HOBt), ili benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)-fosfonijumheksafluorofosfata (BOP), ili N-hidroksisukcinimida, ili njihovih mešavina, sa bazama
[0061] Baze su na primer alkalni karbonati, kao što je npr. natrijum-, kalijum- ili -, cezijum karbonat ili -hidrogenkarbonat, ili organske baze poput trialkilamina, npr. trietilamin, Nmetilmorfolin, N-metilpiperidin, 4-dimetilaminopyridin ili diizopropiletilamin, poželjan je diizopropiletilamin.
[0062] Poželjno se vrši kondenzacija sa anhidridom propanfosfonske kiseline.
[0063] Jedinjenja sa formulom (IX) mogu da se proizvedu tako što se kod jedinjenja sa formulom (VIII) saponifikuje estar karbonske kiseline.
[0064] Saponifikacija se u opštem slučaju vrši u inertnim rastvaračima u prisustvu najmanje jedne baze, poželjno u temperaturnom opsegu od 0°C do 90°C pri normalnom pritisku.
[0065] Baze su na primer alkalni hidroksidi, kao što je npr. litijum- ili natrijumhidroksid, koji se uvek mogu koristiti u obliku vodenog rastvora. Preferirani su vodeni rastvori litijum hidroksida i natrijum hidroksida.
[0066] Inertni rastvarači su na primer polarni rastvarači poput alkohola, na primer metanol, etanol, n-propanol ili izopropanol, ili etri kao što su dietil etar, dioksan, tetrahidrofuran ili N-metilmorfolin. Takođe je moguće koristiti smeše pomenutih rastvarača. Preferirani su dioksan, etanol i smeše tetrahidrofurana i metanola.
[0067] Osim toga proizvodnja prema ovom pronalasku jedinjenja sa formulom (I) može obuhvatati i postupak, pri čemu se
[G] jedinjenja sa formulom (IX)
u kojoj R<1>i R<2>imaju gore navedeno značenje,
sa 4-piperidinonom
pretvaraju u jedinjenja sa formulom (X)
u kojoj R<1>i R<2>imaju gore navedena značenja,
ili
[H] jedinjenja sa formulom (X)
u kojoj R<1>i R<2>imaju gore navedena značenja,
pomoću jedinjenja sa formulom
u kojoj R<3>i R<4>imaju gore navedena značenja,
u prisustvu redukcionog sredstva pretvaraju u jedinjenja sa formulom (I).
Pretvaranje prema postupku [G] se pri tom vrši analogno pretvaranjima prema postupku [D].
Sredstva za redukciju u pretvaranju prema postupku [H] mogu na primer biti natrijum borhidrid, litijum borhidrid, natrijum cijanoborhidrid, litijum aluminijumhidrid, natrijum-bis-(2-metoksietoksi)aluminijum-hidrid, natrijum triacetoksiborhidrid ili boran-tetrahidrofuran.
[0068] Osim toga proizvodnja prema ovom pronalasku jedinjenja sa formulom (I) može obuhvatati i postupak, pri čemu se
[I] jedinjenja sa formulom (XI)
u kojoj
X predstavlja halogen, preferirano fluor, hlor ili brom, ili sulfonilmetan, pomoću jedinjenja sa formulom (V)
Säure-kiselina
u kojoj R<3>i R<4>imaju gore navedena značenja,
u prisustvu reagensa za dehidratizaciju pretvaraju u jedinjenja sa formulom (XII)
u kojoj
R<3>i R<4>imaju gore navedena značenja i
X predstavlja halogen, preferirano fluor, hlor ili brom, ili sulfonilmetan,
ili
[J] jedinjenja sa formulom (XII)
u kojoj
R<3>i R<4>imaju gore navedena značenja i
X predstavlja halogen, preferirano fluor, hlor ili brom, ili sulfonilmetan, pomoću jedinjenja sa formulom (VII)
u kojoj R<1>i R<2>imaju gore navedeno značenje,
pretvaraju u jedinjenja sa formulom (I).
[0069] Reagensi za dehidrataciju navedeni u pretvaranju prema postupku [I] mogu na primer biti onakvi kakvi su opisani u vezi sa pretvaranjima prema postupku [D].
[0070] Sredstva za redukciju navedena u pretvaranju prema postupku [J] mogu na primer biti onakvi kakvi su opisani u vezi sa pretvaranjima prema postupku [A].
[0071] Predmet ovog pronalaska je osim toga postupak proizvodnje jedinjenja sa formulom (I), ili njihovih soli, solvata ili solvata njihovih soli, pri čemu ovaj postupak obuhvata pretvaranja prema prethodno opisanim postupcima, izabranih iz grupe koja obuhvata kombinacije
[A] i [B],
[E], [F] i [B],
[C] i [D],
[A], [B] i [D],
[E], [F], [B] i [D],
[A], [B], [C] i [D], i
[E], [F], [B], [C] i [D]
.
[0072] Proizvodnja jedinjenja sa formulom (I) može da se pojasni sledećim šemama sinteze.
Syntheseschema-šema sinteze
[0073] Predmet ovog pronalaska su i jedinjenja sa formulom (VIII) ili (IX),
oder-ili
u kojoj
R<1>i R<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani čine azetidin,
pri čemu azetidin ima dva supstituenta, koji zajedno sa atomom ugljenika azetidina, za koji su zajedno vezani, čine oksetan
i
R<5>predstavlja C1-C4-alkil, poželjno metil i etil,
i njihove soli, solvate i solvate njihovih soli.
[0074] Jedinjenja prema ovom pronalasku pokazuju nepredvidiv, dragocen spektar farmakoloških dejstava, uključujući dragocena farmakokinetička svojstva. Pri tom se radi o selektivnim adrenoreceptorskim α2Creceptorskim antagonistima, koji dovode do opuštanja krvnih sudova i/ili blokade agregacije trombocita i/ili do snižavanja krvnog pritiska i/ili do povećanja koronarnog ili perifernog protoka krvi. Oni su stoga pogodni za lečenje i/ili profilaksu bolesti, poželjno kardiovaskularnih oboljenja, dijabetskih mikroangiopatija, dijabetskih čireva na ekstremitetima, posebno za pospešivanje zaceljenja rana od dijabetskih čireva stopala, dijabetske srčane insuficijencija, dijabetskih koronarnih mikrovaskularnih oboljenja srca, oboljenja perifernih i srčanih krvnih sudova, tromboembolijskih oboljenja i ishemija, smetnji periferne perfuzije, Rejnoovog sindroma, CREST sindroma, smetnji mikrocirkulacije, Claudicatio intermittens, te perifernih i autonomnih neuropatija kod ljudi i životinja.
[0075] Posebno jedinjenja prema ovom pronalasku pokazuju selektivno poboljšanje perifernog protoka krvi (mikro- i makrocirkulacija) pod patofiziološki izmenjenim uslovima, kao npr. usled dijabetesa ili ateroskleroze.
[0076] Jedinjenja prema ovom pronalasku su stoga pogodna za korišćenje u obliku medikamenta za lečenje i/ili profilaksu bolesti kod ljudi i životinja.
[0077] Jedinjenja prema ovom pronalasku su stoga pogodna za lečenje kardiovaskularnih oboljenja, na primer za lečenje visokog krvnog pritiska, primarnu i/ili sekundarnu prevenciju, kao i lečenje srčane insuficijencije, za lečenje stabilne i nestabilne angine pektoris, pulmonalne hipertonije, oboljenja perifernih i kardijalnih krvnih sudova (npr. periferna okluzivna bolest), aritmija, za lečenje tromboembolijskih oboljenja i ishemija poput infarkta miokarda, moždanog udara, tranzitornih i ishemijskih napada, perifernih perfuzionih smetnji, za sprečavanje restenoza kao npr. posle terapija tromboembolize, perkutano transluminalnih angioplastika (PTA), perkutano transluminalnih koronarnih angioplastika (PTCA) i bajpasa, kao i za lečenje ishemijskog sindroma, ateroskleroze, astmatičnih oboljenja, bolesti urogenitalnog sistema kao što su na primer hipertrofija prostate, erektilna disfunkcija, ženska seksualna disfunkcija i inkontinencija.
[0078] Osim toga se jedinjenja prema ovom pronalasku mogu koristiti za lečenje primarnog i sekundarnog Rejnoovog fenomena, smetnji mikrocirkulacije, Claudicatio intermittens, perifernih i autonomnih neuropatija, dijabetskih mikroangiopatija, dijabetske nefropatije, dijabetske retinopatije, dijabetskih čireva na ekstremitetima, dijabetske erektilne disfunkcije, CREST sindroma, eritematoze, onihomikoze, tinitusa, vrtoglavice, gubitka sluha, Menijerove bolesti, kao i reumatskih oboljenja.
[0079] Osim toga su jedinjenja prema ovom pronalasku pogodna za lečenje Respiratory Distress sindroma i hronično-opstruktivnih oboljenja disajnih puteva (COPD), akutne i hronične insuficijencija bubrega, kao i za pospešivanje zaceljenja rana i pri tom posebno zaceljenja dijabetskih rada.
[0080] Osim toga su jedinjenja prema ovom pronalasku pogodna za lečenje i/ili profilaksu pratećih i/ili posledičnih oboljenja diabetes mellitus-a. Primeri pratećih i/ili posledičnih oboljenja diabetes mellitus-a su dijabetska srčana oboljenja, kao što su na primer dijabetska koronarna oboljenja srca, dijabetska koronarna mikrovaskularna oboljenja srca (coronary microvascular disease, MVD), dijabetska srčana insuficijencija, dijabetska kardiomiopatija i infarkt srca, visok krvni pritisak, dijabetska mikroangiopatija, dijabetska retinopatija, dijabetska neuropatija, moždani udar, dijabetska nefropatija, dijabetska erektilna disfunkcija, dijabetski čirevi na ekstremitetima i sindrom dijabetskog stopala. Jedinjenja prema ovom pronalasku su osim toga pogodna za pospešivanje zaceljivanja dijabetskih rana, posebno za pospešivanje zaceljivanja rana dijabetskih čireva stopala. Pospešivanje zaceljivanja rana dijabetskih čireva stopala je na primer definisano kao poboljšanje okluzije rane.
Osim toga su jedinjenja prema ovom pronalasku pogodna i za regulaciju cerebralne perfuzije i predstavljaju delotvorna sredstva protiv migrene. Pogodna su i za profilaksu i otklanjanje posledica cerebralnih infarkta (Apoplexia cerebri) poput moždanog udara, cerebralnih ishemija i traume lobanje-mozga. Jedinjenja prema ovom pronalasku se takođe mogu koristiti protiv bolova.
Osim toga se jedinjenja prema ovom pronalasku mogu koristiti i za lečenje i/ili prevenciju mikro- i makrovaskularnih oštećenja (Vasculitis), oštećenja usled reperfuzije, arterijske, kao i venske tromboze, edeme, karcinoma (rak kože, liposarkomi, karcinomi gastrointestinalnog područja, jetre, pankreasa, pluća, bubrega, mokraćnih vodova, prostate i genitalija), oboljenja centralnog nervnog sistema i neurodegenerativnih smetnji (moždani udar, Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, demencija, epilepsija, depresija, multipla skleroza, šizofrenija), zapaljenskih bolesti, autoimunih oboljenja (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Lupus erythematodes, reumatoidni artritis, astma), oboljenja bubrega (Glomerulonephritis), oboljenja štitne žlezde (hipertireoza), hiperhidroza, oboljenja pankreasa (Pankreatitis), fibroze jetre, kožnih bolesti (psorijaza, akne, ekcemi, neurodermitis, dermatitis, keratitis, stvaranje ožiljaka, stvaranje bradavica, promrzline), transplantacija kože, virusnih oboljenja (HPV, HCMV, HIV), kaheksije, osteoporoze, avaskularne koštane nekroze, gihta, inkontinencije, za zaceljenje rana, za zaceljenje rana kod pacijenata sa srpastom anemijom, i za angiogenezu.
[0081] Još jedan predmet ovog opisa je primena jedinjenja prema ovom pronalasku za lečenje i/ili profilaksu oboljenja, poželjno tromboembolijskih oboljenja i/ili tromboembolijskih komplikacija.
[0082] U "tromboembolijska oboljenja" u smislu ovog pronalaska posebno spadaju oboljenja poput infarkta srca sa povećanjem ST segmenta (STEMI) i bez povećanja ST segmenta (non-STEMI), stabilna angina pektoris, nestabilna angina pektoris, reokluzije i restenoze posle koronarnih intervencija poput angioplastike, implantacije stentova ili aortokoronarnog bajpasa, perifernih arterijskih bolesti okluzije, embolija pluća, dubokih venskih tromboza i tromboza vena bubrega, tranzitornih ishemijskih napada, kao i trombotičnog i tromboembolijskog moždanog udara i pulmonalne hipertonije.
[0083] Supstance su stoga pogodne i za prevenciju i lečenje kardiogenih tromboembolija, kao što su na primer moždane ishemije, moždani udar i sistemske tromboembolije i ishemije, kod pacijenata sa akutnim, isprekidanim ili trajnim srčanim aritmijama, kao što je na primer treperenje pretkomore, i takvima, koje se podvrgavaju kardio verziji, osim toga kod pacijenata sa oboljenjima srčanog zaliska ili sa intravazalnim telima, kao što su npr. veštački srčani zalisci, kateteri, intraaortalna balonska protivpulsacija i pejsmejkerske sonde. Osim toga su jedinjenja prema ovom pronalasku pogodna za lečenje diseminovane intravazalne koagulacije (DIC).
[0084] Tromboembolijske komplikacije se osim toga pojavljuju kod mikroangiopatskih hemolitičkih anemija, vantelesnih cirkulacija krvi, kao npr. hemodijalize, hemofiltracije, sistem za podršku rada srca i veštačko srce, kao i proteze srčanog zaliska.
[0085] Jedinjenja prema ovom pronalasku su posebno pogodna za primarnu i/ili sekundarnu prevenciju, kao i lečenje srčane insuficijencije.
[0086] U smislu ovog pronalaska pojam srčane insuficijencije obuhvata i specifičnije ili srodne oblike bolesti kao što su desna srčana insuficijencija, leva srčana insuficijencija, globalna insuficijencija, ishemijska kardiomiopatija, dilatativna kardiomiopatija, urođena srčana mana, mana srčanog zaliska, srčana insuficijencija kod mana srčanog zaliska, stenoza mitralnog zaliska, insuficijencija mitralnog zaliska, stenoza zaliska aorte, insuficijencija zaliska aorte, stenoze triskupidala, insuficijencija triskupidala, stenoza pulmonalnog zaliska, insuficijencija pulmonalnog zaliska, kombinovane mane srčanog zaliska, zapaljenje srčanog mišića (miokarditis), hronični miokarditis, akutni miokarditis, virusni miokarditis, dijabetska srčana insuficijencija, alkoholno toksična kardiomiopatija, kardijalna lizozomska bolest, dijastolna insuficijencija srca, kao i sistolna insuficijencija srca.
[0087] Sasvim posebno su jedinjenja prema ovom pronalasku pogodna za lečenje i/ili profilaksu kardiovaskularnih oboljenja, posebno srčane insuficijencije, i/ili perfuzijske smetnje i mikroangiopatije kod dijabetesa.
[0088] Jedinjenja prema ovom pronalasku pogodna su i za primarnu i/ili sekundarnu prevenciju kao i lečenje gore pomenutih oboljenja kod dece.
Još jedan predmet ovog pronalaska su jedinjenja prema ovom pronalasku za korišćenje u postupku za lečenje i/ili profilaksu oboljenja, posebno prethodno navedenih oboljenja.
[0089] Još jedan predmet ovog opisa je korišćenje jedinjenja prema ovom pronalasku za lečenje i/ili profilaksu oboljenja, posebno prethodno navedenih oboljenja.
Još jedan predmet ovog pronalaska je korišćenje jedinjenja prema ovom pronalasku za proizvodnju medikamenta za lečenje i/ili profilaksu oboljenja, posebno prethodno navedenih oboljenja.
[0090] Još jedan predmet ovog opisa je postupak za lečenje i/ili profilaksu oboljenja, posebno prethodno navedenih oboljenja, uz korišćenje terapijski delotvorne količine jedinjenja prema ovom pronalasku.
Još jedan predmet ovog pronalaska su adrenoreceptorski α2C receptorski antagonisti za korišćenje u postupku za lečenje i/ili profilaksu pratećih ili posledičnih oboljenja diabetes melitus-a, dijabetskih srčanih oboljenja, dijabetskih koronarnih srčanih oboljenja, dijabetskih koronarnih mikrovaskularnih srčanih oboljenja, dijabetske srčane insuficijencije, dijabetske kardiomiopatije i infarkta srca, dijabetske mikroangiopatije, dijabetske retinopatije, dijabetske neuropatije, dijabetske nefropatije, dijabetske erektilne disfunkcije, dijabetskih čireva na ekstremitetima, dijabetskih čireva na stopalima, za pospešivanje zaceljenja dijabetskih rana i za pospešivanje zaceljenja rana dijabetskih čireva na stopalima.
Još jedan predmet ovog pronalaska su adrenoreceptorski α2C receptorski antagonisti za korišćenje u postupku za lečenje i/ili profilaksu dijabetskih mikroangiopatija, dijabetske retinopatije, dijabetske neuropatije, dijabetske nefropatije, dijabetske erektilne disfunkcije, dijabetske srčane insuficijencije, dijabetskih koronarnih mikrovaskularnih srčanih oboljenja, dijabetskih čireva na ekstremitetima, dijabetskih čireva na stopalima, za pospešivanje zaceljenja dijabetskih rana i za pospešivanje zaceljenja rana dijabetskih čireva na stopalima. Još jedan predmet ovog pronalaska su kompetitivni adrenoreceptorski α2C receptorski antagonisti za korišćenje u postupku za lečenje i/ili profilaksu pratećih ili posledičnih oboljenja diabetes melitus-a, dijabetskih srčanih oboljenja, dijabetskih koronarnih srčanih oboljenja, dijabetskih koronarnih mikrovaskularnih srčanih oboljenja, dijabetske srčane insuficijencije, dijabetske kardiomiopatije i infarkta srca, dijabetske mikroangiopatije, dijabetske retinopatije, dijabetske neuropatije, dijabetske nefropatije, dijabetske erektilne disfunkcije, dijabetskih čireva na ekstremitetima, dijabetskih čireva na stopalima, za pospešivanje zaceljenja dijabetskih rana i za pospešivanje zaceljenja rana dijabetskih čireva na stopalima.
[0091] Još jedan predmet ovog pronalaska su medikamenti koji sadrže najmanje jedan adrenoreceptorski α2C receptorski antagonist, u kombinaciji sa jednim ili više inertnih, netoksičnih, farmaceutski pogodnih pomoćnih supstanci, za lečenje i/ili profilaksu pratećih ili posledičnih oboljenja diabetes melitus-a, dijabetskih srčanih oboljenja, dijabetskih koronarnih srčanih oboljenja, dijabetskih koronarnih mikrovaskularnih srčanih oboljenja, dijabetske srčane insuficijencije, dijabetske kardiomiopatije i infarkta srca, dijabetske mikroangiopatije, dijabetske retinopatije, dijabetske neuropatije, dijabetske nefropatije, dijabetske erektilne disfunkcije, dijabetskih čireva na ekstremitetima, dijabetskih čireva na stopalima, za pospešivanje zaceljenja dijabetskih rana i za pospešivanje zaceljenja rana dijabetskih čireva na stopalima.
[0092] Još jedan predmet ovog pronalaska su medikamenti koji sadrže najmanje jedan adrenoreceptorski α2C receptorski antagonist, u kombinaciji sa jednim ili više inertnih, netoksičnih, farmaceutski pogodnih pomoćnih supstanci, za lečenje i/ili profilaksu dijabetskih mikroangiopatija, dijabetske retinopatije, dijabetske neuropatije, dijabetske nefropatije, dijabetske erektilne disfunkcije, dijabetske srčane insuficijencije, dijabetskih koronarnih mikrovaskularnih srčanih oboljenja, dijabetskih čireva na ekstremitetima, dijabetskih čireva na stopalima, za pospešivanje zaceljenja dijabetskih rana i za pospešivanje zaceljenja rana dijabetskih čireva na stopalima.
[0093] Još jedan predmet ovog pronalaska su medikamenti koji sadrže najmanje jedan kompetitivni adrenoreceptorski α2C receptorski antagonist, u kombinaciji sa jednim ili više inertnih, netoksičnih, farmaceutski pogodnih pomoćnih supstanci, za lečenje i/ili profilaksu pratećih ili posledičnih oboljenja diabetes melitus-a, dijabetskih srčanih oboljenja, dijabetskih koronarnih srčanih oboljenja, dijabetskih koronarnih mikrovaskularnih srčanih oboljenja, dijabetske srčane insuficijencije, dijabetske kardiomiopatije i infarkta srca, dijabetske mikroangiopatije, dijabetske retinopatije, dijabetske neuropatije, dijabetske nefropatije, dijabetske erektilne disfunkcije, dijabetskih čireva na ekstremitetima, dijabetskih čireva na stopalima, za pospešivanje zaceljenja dijabetskih rana i za pospešivanje zaceljenja rana dijabetskih čireva na stopalima.
[0094] Još jedan predmet ovog pronalaska su medikamenti koji sadrže najmanje jedan adrenoreceptorski α2C receptorski antagonist u kombinaciji sa jednom ili više aktivnih supstanci izabranih iz grupe koja se sastoji od aktivnih supstanci koje menjaju metabolizam masti, antidijabetika, sredstava za sniženje krvnog pritiska, sredstava za sniženje tonusa simpatikusa, sredstava koja pospešuju cirkulaciju i/ili deluju antitrombotski kao i antioksidanata, antagonista receptora aldosterona i mineralokortikoida, antagonista receptora vazopresina, organskih nitrata i donatora NO, antagonista IP receptora, pozitivno inotropno delujuća jedinjenja, senzitivizatora za kalcijum, ACE inhibitora, cGMP i cAMP modulišućih jedinjenja, natiuretičkih peptida, stimulatora guanilatciklaze nezavisnih od NO, aktivatora guanilatciklaze nezavisnih od NO, inhibitora humane neutrofilne elastaze, jedinjenja koja inhibiraju kaskadu za primopredaju signala, jedinjenja koja modulišu energetski metabolizam srca, antagonista receptora hemokina, inhibitora p38 kinaze, NPY agonista, agonista oreksina, anorektika, PAF-AH inhibitora, antiflogistika, analgetika, antidepresiva i drugih psihofarmaceutika.
Još jedan predmet ovog pronalaska su medikamenti koji sadrže najmanje jedan kompetitivni adrenoreceptorski α2C receptorski antagonisti u kombinaciji sa jednom ili više aktivnih supstanci izabranih iz grupe koja se sastoji od aktivnih supstanci koje menjaju metabolizam masti, antidijabetika, sredstvima za sniženje krvnog pritiska, sredstvima za sniženje tonusa simpatikusa, sredstava koja pospešuju cirkulaciju i/ili deluju antitrombotski kao i antioksidanata, antagonista receptora aldosterona i mineralokortikoida, antagonista receptora vazopresina, organskih nitrata i donatora NO, antagonista IP receptora, pozitivno inotropno delujuća jedinjenja, senzitivizatora za kalcijum, ACE inhibitora, cGMP i cAMP modulišućih jedinjenja, natiuretičkih peptida, stimulatora guanilatciklaze nezavisnih od NO, aktivatora guanilatciklaze nezavisnih od NO, inhibitora humane neutrofilne elastaze, jedinjenja koja inhibiraju kaskadu za primopredaju signala, jedinjenja koja modulišu energetski metabolizam srca, antagonista receptora hemokina, inhibitora p38 kinaze, NPY agonista, agonista oreksina, anorektika, PAF-AH inhibitora, antiflogistika, analgetika, antidepresiva i drugih psihofarmaceutika.
[0095] Još jedan predmet ovog opisa je postupak za lečenje i/ili profilaksu pratećih ili posledičnih oboljenja diabetes melitus-a, dijabetskih srčanih oboljenja, dijabetskih koronarnih srčanih oboljenja, dijabetskih koronarnih mikrovaskularnih srčanih oboljenja, dijabetske srčane insuficijencije, dijabetske kardiomiopatije i infarkta srca, dijabetske mikroangiopatije, dijabetske retinopatije, dijabetske neuropatije, dijabetske nefropatije, dijabetske erektilne disfunkcije, dijabetskih čireva na ekstremitetima, dijabetskih čireva na stopalima, za pospešivanje zaceljenja dijabetskih rana i za pospešivanje zaceljenja rana dijabetskih čireva na stopalima, kod ljudi i životinja davanjem delotvorne količine najmanje jednog adrenoreceptorskog α2C receptorskog antagonista ili medikamenta koji sadrži najmanje jedan adrenoreceptorski α2C receptorski antagonist.
[0096] Još jedan predmet ovog opisa je postupak za lečenje i/ili profilaksu dijabetskih mikroangiopatija, dijabetske retinopatije, dijabetske neuropatije, dijabetske nefropatije, dijabetske erektilne disfunkcije, dijabetske srčane insuficijencije, dijabetskih koronarnih mikrovaskularnih srčanih oboljenja, dijabetskih čireva na ekstremitetima, dijabetskih čireva na stopalima, za pospešivanje zaceljenja dijabetskih rana i za pospešivanje zaceljenja rana dijabetskih čireva na stopalima, kod ljudi i životinja davanjem delotvorne količine najmanje jednog adrenoreceptorskog α2C receptorskog antagonista ili medikamenta koji sadrži najmanje jedan adrenoreceptorski α2C receptorski antagonist.
[0097] Još jedan predmet ovog opisa je postupak za lečenje i/ili profilaksu pratećih ili posledičnih oboljenja diabetes melitus-a, dijabetskih srčanih oboljenja, dijabetskih koronarnih srčanih oboljenja, dijabetskih koronarnih mikrovaskularnih srčanih oboljenja, dijabetske srčane insuficijencije, dijabetske kardiomiopatije i infarkta srca, dijabetske mikroangiopatije, dijabetske retinopatije, dijabetske neuropatije, dijabetske nefropatije, dijabetske erektilne disfunkcije, dijabetskih čireva na ekstremitetima, dijabetskih čireva na stopalima, za pospešivanje zaceljenja dijabetskih rana i za pospešivanje zaceljenja rana dijabetskih čireva na stopalima, kod ljudi i životinja davanjem delotvorne količine najmanje jednog kompetetivnog adrenoreceptorskog α2C receptorskog antagonista ili medikamenta koji sadrži najmanje jedan kompetitivni adrenoreceptorski α2C receptorski antagonist.
Adrenoreceptorski α2C receptorski antagonisti u smislu ovog pronalaska su ligandi receptora ili jedinjenja koja blokiraju ili sprečavaju biološke odzive posredovane adrenoreceptorskim α2C receptorskim agonistima. Adrenoreceptorski α2C receptorski antagonisti u smislu ovog pronalaska mogu na primer biti kompetitivni adrenoreceptorski α2C receptorski antagonisti, nekompetetivni adrenoreceptorski α2C receptorski antagonisti, inverzni adrenoreceptorski α2C receptorski agonisti ili alosterični adrenoreceptorski α2C receptorski modulatori.
Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da se koriste sami ili u kombinaciji sa drugim aktivnim supstancama. Još jedan predmet ovog pronalaska su medikamenti koji sadrže jedinjenje prema ovom pronalasku i jednu ili više drugih aktivnih supstanci, posebno za lečenje i/ili profilaksu prethodno pomenutih oboljenja. Kao pogodne kombinovane aktivne supstance treba na primer i poželjno pomenuti: aktivne supstance koje menjaju metabolizam masti, antidijabetika, sredstva za snižavanje krvnog pritiska, sredstva za snižavanje tonusa simpatikusa, sredstva koja pospešuju cirkulaciju i/ili deluju antitrombotski kao i antioksidante, antagoniste receptora aldosterona i mineralokortikoida, antagoniste receptora vazopresina, organske nitrate i donatore NO, antagoniste IP receptora, pozitivno inotropno delotvorna jedinjenja, senzitivizatore za kalcijum, ACE inhibitore, jedinjenja koja modulišu cGMP i cAMP, natriuretičke peptide, stimulatore guanilatciklaze nezavisne od NO, aktivatore guanilatciklaze nezavisne od NO, inhibitore humane neutrofilne elastaze, jedinjenja koja inhibiraju kaskadu za primopredaju signala, jedinjenja koja modulišu energetski metabolizam srca, antagoniste receptora hemokina, inhibitore p38 kinaze, NPY agoniste, agoniste oreksina, anorektike, PAF-AH inhibitore, antiflogistike (COX inhibitore, antagoniste LTB4receptora, blokatore LTB4sinteze), analgetike (aspirin), antidepresive i druge psihofarmaceutike.
[0098] Predmet ovog pronalaska su posebno kombinacije sa najmanje jednim jedinjenjem prema ovom pronalasku koje ima najmanje jednu aktivnu supstancu koja menja metabolizam masti, jedan antidijabetik, jednu aktivnu supstancu koja snižava krvni pritisak i/ili jedno sredstvo koje deluje antitrombotično.
[0099] Jedinjenja prema ovom pronalasku poželjno mogu da se kombinuju sa jednom ili više aktivnih supstanci navedenih u nastavku:
Aktivne supstance koje menjaju metabolizam masti, na primer i poželjno iz grupe inhibitora HMG-CoA reduktaze iz klase statina, kao što je na primer i poželjno Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Cerivastatin ili Pitavastatin, inhibitora ekspresije HMG-CoA reduktaze, inhibitora sinteze skvalena kao što je na primer i poželjno BMS-188494 ili TAK-475, ACAT inhibitora kao što su na primer i poželjno melinamidi, pactimibi, eflucimibi ili SMP-797, induktori LDL receptora, blokatora apsorpcije holesterola kao što je na primer i poželjno ezetimib, tikvezid ili pamakvezid, polimerske apsorbere žučne kiseline, kao što je na primer i poželjno holestiramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel ili Colestimid, blokatore reapsorpcije žučne kiseline, kao što su na primer i poželjno ASBT (= IBAT) inhibitori kao npr. elobiksibat (AZD-7806), S-8921, AK-105, Canosimib (BARI-1741, AVE-5530), SC-435 ili SC-635, inhibitori MTP kao što je na primer i poželjno implitapid ili JTT-130, inhibitori lipaze kao što je na primer i poželjno Orlistat, aktivatori LpL, fibrati, niacin, inhibitori CETP, kao što je na primer i poželjno Torcetrapib, Dalcetrapib (JTT-705) ili CETP vakcina (Avant), PPAR-γi/ili PPAR-δ agonisti, kao što je na primer i poželjno Pioglitazon ili Rosiglitazon i/ili Endurobol (GW-501516), RXR modulatori, FXR modulatori, LXR modulatori, tiroidni hormoni i/ili tiroidmimetici kao što je na primer i poželjno D-tiroksin ili 3,5,3'-trijodotironin (T3), inhibitori ATP citrat lijaze, antagonisti Lp(a), antagonisti kanabinoid receptora 1, kao što je na primer i poželjno Rimonabant ili Surinabant (SR-147778), agonisti receptora leptina, agonisti receptora bombezina, agonisti receptora histamina, agonisti receptora niacina, kao što je na primer i poželjno Niacin, Acipimox, Acifran ili Radecol, kao i antioksidanata/hvatača radikala kao što je na primer i poželjno Probucol, Succinobucol (AGI-1067), BO-653 ili AEOL-10150; Antidijabetici, koji su navedeni u crvenoj listi 2014, poglavlje 12. Pod antidijabeticima se poželjno podrazumevaju insulin i derivati insulina, kao i oralno delotvorne hipoglikemične aktivne supstance. Insulin i derivati insulina pri tom obuhvataju kako insuline životinjskog, ljudskog ili biotehnološkog, tako i njihove smeše. Oralno delotvorne hipoglikemične aktivne supstance poželjno obuhvataju sulfonil uree, biguanide, derivate meglitinida, inhibitore glukozidaze i PPAR-gamaagoniste. Kao sulfonil uree treba na primer i poželjno pomenuti tolbutamid, glibenclamid, glimepirid, glipizid ili gliklazid, kao biguanid treba na primer i poželjno pomenuti metformin, ka derivat meglitinida treba na primer i poželjno pomenuti repaglinid ili nateglinid, kao inhibitore glukozidaze treba na primer i poželjno pomenuti miglitol ili akarbozu, oksadiazolidinon, tiazolidindion, agoniste GLP 1 receptora, antagoniste glukagona, insulinske senzitivizatore, agoniste CCK 1 receptora, agoniste receptora leptina, inhibitore enzima jetre, koji učestvuju u stimulaciji glukoneogeneze i/ili glikogenolize, modulatore prihvata glukoze, kao i otvarača kalijumskog kanala, ka o npr. oni koji su opisani u WO 97/26265 i WO 99/03861;
Aktivne supstance koje snižavaju krvni pritisak, na primer i poželjno iz grupe antagonista kalcijuma kao što je na primer i poželjno nifedipin, amlodipin, verapamil ili diltiazem, AII-antagonista angiotenzina, kao što je na primer i poželjno losartan, valsartan, kandesartan, embusartan ili telmisartan, ACE inhibitora, kao što je na primer i poželjno enalapril, kaptopril, ramipril, delapril, fosinopril, kvinopril, perindopril ili trandopril, beta blokatora receptora, kao što je na primer i poželjno propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oksprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, karazalol, sotalol, metoprolol, betaksolol, celiprolol, bizoprolol, karteolol, esmolol, labetalol, karvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol ili bucindolol, alfa blokatora receptora, kao što je na primer i poželjno prazosin, ECE inhibitori, inhibitori rokinaze i inhibitori vazopeptidaze, kao i diuretika, kao što je na primer i poželjno petljasti diuretik kao što je furosemid, bumetanid ili torsemid, ili tiazidnog ili tiazidu sličnog diuretika kao što je hlortiazid ili hidrohlortiazid ili A1 antagonista kao što je rolofilin, tonopofilin i SLV-320;
Sredstva za snižavanje tonusa simpatikusa kao što je na primer i poželjno rezerpin, klonidin ili alfa-metil-dopa, ili u kombinaciji sa agonistima kalijumskog kanala, kao što je na primer i poželjno minoksidil, diazoksid, dihidralazin ili hidralazin;
Antitrombotično delujuća sredstva, na primer i poželjno iz grupe blokatora agregacije trombocita, kao što je na primer i poželjno aspirin, klopidogrel, tiklopidin, cilostazol ili dipiridamol, ili antikoagulanata poput inhibitora trombina, kao što je na primer i poželjno ksimelagatran, melagatran, bivalirudin ili kleksan, jednog antagoniste GPIIb/IIIa, kao što je na primer i poželjno tirofiban ili Abciksimab, jednog inhibitora faktora Xa, kao što je na primer i poželjno rivaroksaban, edoksaban (DU-176b), apiksaban, otamiksaban, fideksaban, razaksaban, fondaparinuks, idraparinuks, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 ili SSR-128428, sa heparinom ili low molecular weight (LMW) derivatom heparina ili sa antagonistom vitamina K, kao što je na primer i poželjno kumarin;
Antagonisti receptora aldosterona i mineralokortikoida, kao što je na primer i poželjno spironolakton, eplerenon ili finerenon;
Antagonisti receptora vazopresina, kao što je na primer i poželjno konivaptan, tolvaptan, liksivaptan ili satavaptan (SR-121463);
organski nitrati i donatori NO kao što je na primer i poželjno natrijum nitroprusid, nitroglicerin, izosorbidmononitrat, izosorbiddinitrat, molsidomin ili SIN-1, ili u kombinaciji sa inhalativnim NO;
Agonisti IP receptora kao što je na primer i poželjno iloprost, treprostinil, beraprost i seleksipag (NS-304);
Pozitivno inotropno delotvorna jedinjenja, kao što je na primer i poželjno srčano glikozidni (digoksin), beta-adrenergeni i dopaminergeni agonisti kao što je izoproterenol, adrenalin, noradrenalin, dopamin ili dobutamin;
Senzitivizator za kalcijum, kao što je na primer i poželjno levosimendan;
Jedinjenja, koja inhibiraju razgradnju cikličnog guanozinmonofosfata (cGMP) i/ili inhibiraju ciklični adenozinmonofosfat (cAMP), kao što su na primer inhibitori fosfodiesteraza (PDE) 1, 2, 3, 4 i/ili 5, posebno PDE 5 inhibitori poput sildenafila, vardenafila i tadalafila kao PDE 3 inhibitori poput milrinona;
Natriuretični peptidi, kao npr. "atrial natriuretic peptide" (ANP, anaritid), "B-type natriuretic peptide" ili "brain natriuretic peptide" (BNP, nesiritid), "C-type natriuretic peptide" (CNP) kao i urodilatin;
Stimulatori guanilatciklaze nezavisni od NO, ali zavisni od hema, kao što su posebno jedinjenja opisana u WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 i WO 03/095451; Aktivatori guanilatciklaze nezavisni od NO i hema, kao što su posebno jedinjenja opisana u WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 i WO 02/070510;
Inhibitori humane neutrofilne elastaze (HNE), kao što je na primer sivelestat i DX-890 (Reltran);
Jedinjenja koja inhibiraju kaskadu za primopredaju signala, kao što su na primer inhibitori tirozinkinaze i multikinaze, posebno sorafenib, imatinib, gefitinib i erlotinib; i/ili
Jedinjenja koja utiču na energetski metabolizam srca, kao što je na primer etomoksir, dihloracetat, ranolazin i trimetazidin.
[0100] Posebno poželjne u sklopu ovog pronalaska su kombinacije koje sadrže najmanje jedno jedinjenje prema ovom pronalasku kao i jednu ili više drugih aktivnih supstanci izabranih iz grupe koja se sastoji od inhibitora HMG-CoA reduktaze (statini), diuretika, beta blokatora receptora, organskih nitrata i donatora NO, ACE inhibitora, AII antagonista angiotenzina, antagonista receptora aldosterona i mineralokortikoida, antagonista receptora vazopresina, blokatora agregacije trombocita i antikoagulanata, kao i kombinacije koje se koriste za lečenje i/ili prevenciju prethodno pomenutih oboljenja.
Posebno poželjne u sklopu ovog pronalaska su kombinacije koje sadrže najmanje jedno jedinjenja prema ovom pronalasku kao i jednu ili više drugih aktivnih supstanci izabranih iz grupe koja se sastoji od heparina, antidijabetika, ACE blokatora, diuretika i antibiotika, kao i kombinacija za korišćenje u postupku za pospešivanje dijabetskog zaceljenja rana i za lečenje i/ili prevenciju dijabetskih čireva na ekstremitetima, posebno za pospešivanje zaceljenja rana dijabetskih čireva na stopalima.
[0101] Posebno poželjne u sklopu ovog pronalaska su kombinacije za korišćenje u postupku za pospešivanje dijabetskog zaceljenja rana i za lečenje i/ili prevenciju dijabetskih čireva na ekstremitetima, posebno za pospešivanje zaceljenja rana dijabetskih čireva na stopalima, pri čemu se jedinjenje sa formulom (I) koristi dodatno na jednu ili više sledećih fizikalnih i/ili topičnih terapija: obrada rana kao što su zavoji, debridman, smanjenje težine uz prilagođenu obuću, PDGF (Regranex), terapija sa hiperbaričnim kiseonikom, terapija rane sa negativnim pritiskom.
Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da deluju sistemski i/ili lokalno. U tu svrhu ona mogu da se daju na prikladan način, kao npr. oralno, parenteralno, pulmonalno, nazalno, sublingvalno, lingvalno, bukalno, rektalno, dermalno, transdermalno, konjunktivalno, otski ili kao implantat odn. stent.
[0102] Za ove načine aplikacije jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da se daju u prikladnim oblicima za aplikaciju.
[0103] Za oralnu aplikaciju su prema stanju tehnike su prikladni funkcionišući oblici aplikacije koji brzo i/ili modifikovano daju jedinjenja prema ovom pronalasku, koji sadrže jedinjenja prema ovom pronalasku u kristalnom i/ ili amorfnom i/ili rastvorenom obliku, kao što su npr. tablete (neobložene ili obložene tablete, na primer sa oblogama koje su otporne na želudačne tečnosti ili se sporo rastvaraju ili su nerastvorljive, koje kontrolišu oslobađanje jedinjenja prema ovom pronalasku), tablete koje se brzo raspadaju u usnoj duplji ili filmovi/oblande, filmovi/liofilizati, kapsule (na primer tvrde ili meke želatinske kapsule), dražeje, granulati, peleti, prah, emulzije, suspenzije, aerosoli ili rastvori.
[0104] Parenteralna aplikacija može da se izvede uz zanemarivanje jednog koraka resorpcije (npr. intravenozno, intraarterijski, intrakardijalno, intraspinalno ili intralumbalno) ili uz uključivanje resorpcije (npr. intramuskularno, subkutano, intrakutano, perkutano ili intraperitonalno). Za parenteralnu aplikaciju su kao oblici aplikacije između ostalog pogodni preparati za injekciju i infuziju u obliku rastvora, suspenzija, emulzija, liofilizata ili sterilnih prahova.
[0105] Poželjna je oralna aplikacija.
[0106] U slučaju primera korišćenja jedinjenja sa formulom (I) za pospešivanje zaceljenja dijabetskih rana, posebno za pospešivanje zaceljenja rana dijabetskih čireva na stopalima, pored oralne aplikacije je poželjna i aplikacija u obliku topične formulacije.
[0107] Za ostale načine aplikacije su npr. pogodni inhalacioni oblici lekova (između ostalog inhalatori praha, nebulizeri), kapi za nos, rastvori za nos, sprejevi za nos; tablete, filmovi/oblande ili kapsule, koje se apliciraju lingvalno, sublingvalno ili bukalno, čepići, preparati za uši ili oči, vaginalne kapsule, vodene suspenzije (losioni, smeše za mućkanje), lipofilne suspenzije, melemi, kreme, transdermalni terapijski sistemi (kao na primer flaster), mleko, paste, pene, puderi za rasipanje, implantati ili stentovi.
[0108] Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da se prevedu u navedene oblike aplikacije. To može da se vrši na poznat način mešanjem sa inertnim, netoksičnim, farmaceutski pogodnim pomoćnim supstancama. U te pomoćne materijale između ostalog spadaju noseći materijali (na primer mikrokristalna celuloza, laktoza, manitol), rastvarači (npr. tečni polietilenglikoli), emulgatori i sredstva za disperziju ili mreškanje (na primer natrijum dodecilsulfat, polioksisorbitanoleat), vezivna sredstva (na primer polivinilpirolidon), sintetički i prirodni polimeri (na primer albumin), stabilizatori (npr. antioksidanti kao na primer askorbinska kiselina), boje (npr. neorganski pigmenti kao na primer oksidi gvožđa) i sredstva za korekciju ukusa i/ili mirisa.
Još jedan predmet ovog pronalaska su medikamenti koji sadrže najmanje jedno jedinjenje prema ovom pronalasku, poželjno zajedno sa jednom ili više inertnih netoksičnih, farmaceutski pogodnih pomoćnih supstanci, kao i medikamenti za korišćenje u svrhu prethodno pomenutih namena.
U opštem slučaju se pokazalo kao korisno da se pri oralnoj aplikaciji daju količine od oko 0,1 do 250 mg na 24 sata, poželjno od 0,1 do 50 mg na 24 sata radi dobijanja delotvornih rezultata. Doza može da se raspodeli na više aplikacija dnevno. Primeri su dvostruka ili trostruka dnevna aplikacija.
Uprkos tome eventualno može biti potrebno da se odstupi od navedenih količina, i to u zavisnosti od telesne težine, načina aplikacije, individualnog ponašanja prema aktivnoj supstanci, vrsti pripreme i trenutka odn. intervala, u kom se aplikacija vrši.
Još jedan predmet ovog pronalaska je jedinjenje sa formulom (I), kao što je prethodno opisano, za korišćenje u postupku za lečenje i/ili profilaksu primarnih i sekundarnih oblika dijabetskih mikroangiopatija, dijabetskog zaceljenja rana, dijabetskih čireva na ekstremitetima, posebno za pospešivanje zaceljenja rana dijabetskih čireva na stopalima, dijabetske retinopatije, dijabetske nefropatije, dijabetske erektilne disfunkcije, dijabetske srčane insuficijencije, dijabetskih koronarnih mikrovaskularnih srčanih oboljenja, oboljenja perifernih i kardijalnih krvnih sudova, tromboembolijskih oboljenja i ishemija, perifernih perfuzijskih smetnji, Rejnoovog fenomena, CREST sindroma, mikrocirkulacionih smetnji, Claudicatio intermittens, i perifernih i autonomnih neuropatija.
Još jedan predmet ovog pronalaska je jedinjenje sa formulom (I), kao što je prethodno opisano, za korišćenje u postupku za lečenje i/ili profilaksu primarnih i sekundarnih oblika insuficijencije srca, oboljenja perifernih i kardijalnih krvnih sudova, tromboembolijskih oboljenja i ishemija, perifernih perfuzijskih smetnji, Rejnoovog fenomena, mikrocirkulacionih smetnji, Claudicatio intermittens, perifernih i autonomnih neuropatija, dijabetskih mikroangiopatija, dijabetske nefropatije, dijabetske retinopatije, dijabetskih čireva na ekstremitetima i CREST sindroma, kao i za zaceljenje dijabetskih rana, posebno za pospešivanje zaceljenja rana dijabetskih čireva na stopalima.
Još jedan predmet ovog pronalaska je jedinjenje sa formulom (I), kao što je prethodno opisano, za proizvodnju medikamenta za lečenje i/ili profilaksu primarnih i sekundarnih oblika dijabetskih mikroangiopatija, zaceljenje dijabetskih rana, dijabetskih čireva na ekstremitetima, posebno za pospešivanje zaceljenja rana dijabetskih čireva na stopalima, dijabetske retinopatije, dijabetske nefropatije, dijabetske erektilne disfunkcije, dijabetske srčane insuficijencije, dijabetskih koronarnih mikrovaskularnih srčanih oboljenja, oboljenja perifernih i kardijalnih krvnih sudova, tromboembolijskih oboljenja i ishemija, perifernih perfuzijskih smetnji, Rejnoovog fenomena, CREST sindroma, mikrocirkulacionih smetnji, Claudicatio intermittens, i perifernih i autonomnih neuropatija.
[0109] Još jedan predmet ovog pronalaska je upotreba jedinjenja sa formulom (I), kao što je prethodno opisano, za proizvodnju medikamenta za lečenje i/ili profilaksu primarnih i sekundarnih oblika srčane insuficijencije, oboljenja perifernih i kardijalnih krvnih sudova, tromboembolijskih oboljenja i ishemija, perifernih perfuzijskih smetnji, Rejnoovog fenomena, mikrocirkulacionih smetnji, Claudicatio intermittens, perifernih i autonomnih neuropatija, dijabetskih mikroangiopatija, dijabetske nefropatije, dijabetske retinopatije, dijabetskih čireva na ekstremitetima i CREST sindroma, kao i za zaceljenje dijabetskih rana, posebno za pospešivanje zaceljenja rana dijabetskih čireva na stopalima.
[0110] Još jedan predmet ovog pronalaska je medikament koji sadrži jedinjenje sa formulom (I), kao što je prethodno opisano, u kombinaciji sa jednim ili više inertnih, netoksičnih, farmaceutski pogodnih pomoćnih supstanci.
[0111] Još jedan predmet ovog pronalaska je medikament koji sadrži jedinjenje sa formulom (I), kao što je prethodno opisano, u kombinaciji sa jednom ili više aktivnih supstanci izabranih iz grupe koja se sastoji od aktivnih supstanci koje menjaju metabolizam masti, antidijabetika, sredstvima za sniženje krvnog pritiska, sredstvima za sniženje tonusa simpatikusa, sredstava koja pospešuju cirkulaciju i/ili deluju antitrombotski kao i antioksidanata, antagonista receptora aldosterona i mineralokortikoida, antagonista receptora vazopresina, organskih nitrata i donatora NO, antagonista IP receptora, pozitivno inotropno delotvorna jedinjenja, senzitivizatora za kalcijum, ACE inhibitora, cGMP i cAMP modulišućih jedinjenja, natiuretičkih peptida, stimulatora guanilatciklaze nezavisnih od NO, aktivatora guanilatciklaze nezavisnih od NO, inhibitora humane neutrofilne elastaze, jedinjenja koja inhibiraju kaskadu za primopredaju signala, jedinjenja koja modulišu energetski metabolizam srca, antagonista receptora hemokina, inhibitora p38 kinaze, NPY agonista, agonista oreksina, anorektika, PAF-AH inhibitora, antiflogistika, analgetika, antidepresiva i drugih psihofarmaceutika.
[0112] Još jedan predmet ovog pronalaska je medikament u skladu sa prethodnim izvođenjima, za lečenje i/ili profilaksu primarnih i sekundarnih oblika dijabetskih mikroangiopatija, zaceljenja dijabetskih rana, dijabetskih čireva na ekstremitetima, posebno za pospešivanje zaceljenja rana dijabetskih čireva na stopalima, dijabetske retinopatije, dijabetske nefropatije, dijabetske erektilne disfunkcije, dijabetske srčane insuficijencije, dijabetskih koronarnih mikrovaskularnih srčanih oboljenja, oboljenja perifernih i kardijalnih krvnih sudova, tromboembolijskih oboljenja i ishemija, perifernih perfuzijskih smetnji, Rejnoovog fenomena, CREST sindroma, mikrocirkulacionih smetnji, Claudicatio intermittens, i perifernih i autonomnih neuropatija.
Još jedan predmet ovog pronalaska je medikament u skladu sa prethodnim izvođenjima, za lečenje i/ili profilaksu primarnih i sekundarnih oblika srčane insuficijencije, oboljenja perifernih i kardijalnih krvnih sudova, tromboembolijskih oboljenja i ishemija, perifernih perfuzijskih smetnji, Rejnoovog fenomena, mikrocirkulacionih smetnji, Claudicatio intermittens, perifernih i autonomnih neuropatija, dijabetskih mikroangiopatija, dijabetske nefropatije, dijabetske retinopatije, dijabetskih čireva na ekstremitetima i CREST sindroma, kao i za zaceljenje dijabetskih rana, posebno za pospešivanje zaceljenja rana dijabetskih čireva na stopalima.
[0113] Još jedan predmet ovog opisa je postupak za lečenje i/ili profilaksu primarnih i sekundarnih oblika dijabetskih mikroangiopatija, zaceljenja dijabetskih rana, dijabetskih čireva na ekstremitetima, posebno za pospešivanje zaceljenja rana dijabetskih čireva na stopalima, dijabetske retinopatije, dijabetske nefropatije, dijabetske erektilne disfunkcije, dijabetske srčane insuficijencije, dijabetskih koronarnih mikrovaskularnih srčanih oboljenja, oboljenja perifernih i kardijalnih krvnih sudova, tromboembolijskih oboljenja i ishemija, perifernih perfuzijskih smetnji, Rejnoovog fenomena, CREST sindroma, mikrocirkulacionih smetnji, Claudicatio intermittens, i perifernih i autonomnih neuropatija kod ljudi i životinja davanjem delotvorne količine najmanje jednog jedinjenja sa formulom (I), kao što je prethodno opisano, ili medikamenta, kao što je prethodno opisano.
[0114] Još jedan predmet ovog opisa je postupak za lečenje i/ili prevenciju profilakse primarnih i sekundarnih oblika srčane insuficijencije, oboljenja perifernih i kardijalnih krvnih sudova, tromboembolijskih oboljenja i ishemija, perifernih perfuzijskih smetnji, Rejnoovog fenomena, mikrocirkulacionih smetnji, Claudicatio intermittens, perifernih i autonomnih neuropatija, dijabetskih mikroangiopatija, dijabetske nefropatije, dijabetske retinopatije, dijabetskih čireva na ekstremitetima i CREST sindroma, kao i za zaceljenje dijabetskih rana, posebno za pospešivanje zaceljenja rana dijabetskih čireva na stopalima, kod ljudi i životinja davanjem delotvorne količine najmanje jednog jedinjenja sa formulom (I), kao što je prethodno opisano, ili medikamenta, kao što je prethodno opisano. Procentualne vrednosti u sledećim testovima i primerima su, ako nije drugačije navedeno, težinski procenti; udeli su težinski udeli. Odnosi rastvarača, odnosi razređivanja i podaci o koncentraciji tečno/tečnih rastvora se odnose na volumen. Podatak "w/v" znači "weight/volume" (težina/volumen). Tako na primer "10% w/v" znači: 100 ml rastvora ili suspenzije sadrži 10 g supstance.
[0115] Ako je kod međuproizvoda sinteze i primera izvođenja pronalaska opisanih u nastavku navedeno jedinjenje u obliku soli odgovarajuće baze odn. kiseline, tačan stehiometrijski sastav takve soli, onako kako je dobijena prema odgovarajućem postupka proizvodnje i/ili čišćenja, po pravilu nije poznat. Ukoliko nije preciznije specifikovano, zato dodatke za naziv i strukturnu formulu kao na primer "hidrohlorid", "trifluoracetat", "so oksalata", "so natrijuma" odn. "x HCl", "x CF3COOH", "xC2O4<2->", "x Na<+>" kod takvih soli ne treba shvatati kao stehiometrijske, već oni imaju samo opisni karakter u odnosu na sadržane komponente koje stvaraju soli.
[0116] Analogno isto važi za slučaj da međuproizvod sinteze ili primeri izvođenja ili njihove soli koje su dobijene prema opisanim postupcima proizvodnje i/ili prečišćavanja u obliku solvata, kao na primer hidrata, čiji stehiometrijski sastav (ako je vrsta definisana) nije poznat.
A) Primeri
Skraćenice:
[0117]
ca.
oko
CDI
karbonildiimidazol
d
dan(i), dublet (kod NMR)
tankoslojna hromatografija
DCI
direktna hemijska jonizacija (kod MS)
dd
dvostruki dublet (kod NMR)
DMAP
4-dimetilaminopiridin
DMF
N,N-dimetilformamid
DMSO
dimetilsulfoksid
DSC
disukcinimidilkarbonat
d. Th.
teor. vredn. (kod prinosa)
eq.
ekvivalent(i)
ESI
elektrosprej jonizacija (kod MS)
h
sat(i)
HATU
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum-heksafluorfosfat HPLC
tečna hromatografija visokog pritiska, tečna hromatografija visokog učinka HV
visoki vakum
LDA
litijum diizopropilamid
m
multiplet (kod NMR)
min
minut(i)
masena spektroskopija
NMR
nuklearno-magnetno-rezonantna spektroskopija
PYBOP
benzotriazol-1-iloksi-tris(pirolidino)fosfonijum-heksafluorofosfat
q
kvartet (kod NMR)
RP
reverse phase (obrnuta faza) (kod HPLC)
RT
sobna temperatura
Rt
retenciono vreme (kod HPLC)
s
singulet (kod NMR)
t
triplet (kod NMR)
T3P
anhidrid propilfosfonske kiseline 50%-ni u etil estru sirćetne kiseline ili DMF THF
tetrahidrofuran
LC-MS- i HPLC metode:
[0118] Metoda 1 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC sistem; Stub: Waters Acquity UPLC HSS T31.8 µ 50 mm x 1 mm; eluent A: 1 l vode 0.25 ml 99%-na mravlja kiselina, eluent B: 1 l acetonitril 0.25 ml 99%-na mravlja kiselina; gradijent: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A; peć: 50°C; protok: 0.40 ml/min; UV detekcija: 210 -400 nm.
[0119] Metoda 2 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC sistem; Stub: Waters Acquity UPLC HSS T31.8 µ 50 mm x 1 mm; eluent A: 1 l vode 0.25 ml 99%-na mravlja kiselina, eluent B: 1 l acetonitril 0.25 ml 99%-na mravlja kiselina; gradijent: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A; peć: 50 °C; protok: 0.40 ml/min; UV detekcija: 210 -400 nm.
[0120] Metoda 3 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC sistem; Stub: Waters Acquity UPLC HSS T31.8 µ 30 x 2 mm; eluent A: 1 l vode 0.25 ml 99%-na mravlja kiselina , eluent B: 1 l acetonitril 0.25 ml 99%-na mravlja kiselina; gradijent: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A peć: 50°C; protok: 0.60 ml/min; UV detekcija: 208 -400 nm.
[0121] Metoda 4 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro Premier sa Waters UPLC Acquity; Stub: Thermo Hypersil GOLD 1.9 µ 50 mm x 1 mm; eluent A: 1 l vode 0.5 ml 50%-na mravlja kiselina, eluent B: 1 l acetonitril 0.5 ml 50%-na mravlja kiselina; gradijent: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 1.5 min 10% A → 2.2 min 10% A; peć: 50°C; protok: 0.33 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
[0122] Metoda 5 (LC-MS): tip uređaja MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; tip uređaja HPLC: Agilent 1100 serije; Stub: Thermo Hypersil GOLD 3 µ 20 mm x 4 mm; eluent A: 1 l vode 0.5 ml 50%-na mravlja kiselina, eluent B: 1 l acetonitril 0.5 ml 50%-na mravlja kiselina; gradijent: 0.0 min 100% A → 3.0 min 10% A → 4.0 min 10% A → 4.01 min 100% A (protok: 2.5 ml) → 5.00 min 100% A; peć: 50°C; protok: 2 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
[0123] Metoda 6 (LC-MS): tip uređaja MS: Waters ZQ; tip uređaja HPLC: Agilent 1100 serije; UV DAD; Stub: Thermo Hypersil GOLD 3 µ 20 mm x 4 mm; eluent A: 1 l vode 0.5 ml 50%-na mravlja kiselina, eluent B: 1 l acetonitril 0.5 ml 50%-na mravlja kiselina; gradijent: 0.0 min 100% A → 3.0 min 10% A → 4.0 min 10% A → 4.1 min 100%; peć: 55°C; protok: 2 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
[0124] Metoda 7 (LC-MS): Instrument MS: Waters (Micromass) QM; instrument HPLC: Agilent 1100 serije; Stub: Agient ZORBAX Extend-C18 3.0x50mm 3.5-Micron; eluent A: 1 l vode 0.01 mola amonijum karbonata, eluent B: 1 l acetonitril; gradijent: 0.0 min 98% A → 0.2min 98% A → 3.0 min 5% A→ 4.5 min 5% A ; peć: 40°C; protok: 1.75 ml/min; UV detekcija: 210 nm.
[0125] Metoda 8 (LC-MS): Instrument MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; instrument HPLC: Agilent 1100 serije; Stub: YMC-Triart C183 µ 50 x 3 mm; eluent A: 1 l vode 0.01 mola amonijum karbonata, eluent B: 1 l acetonitril; gradijent: 0.0 min 100% A → 2.75 min 5% A → 4.5 min 5% A; peć: 40°C; protok: 1.25 ml/min; UV detekcija: 210 nm
[0126] Metoda 9 (preparativna HPLC): Stub: Waters XBridge, 50 x 19 mm, 10 µm, eluent A: vode 0.5% amonijum hidroksid, eluent B: acetonitril, 5 min = 95% A, 25min = 50% A, 38min = 50% A, 38,1min = 5% A, 43min= 5% A, 43,01min= 95% A, 48,0min= 5% A; protok 20 ml/min, UV detekcija: 210 nm.
[0127] Klasifikacija podataka NMR se vrši ukoliko signali nisu pokriveno rastvaračem.
Polazna jedinjenja
Primer 1A
tert-butil-4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)piperidin-1-karboksilat
[0128]
[0129] 150 g (753 mmol) tert-butil-4-oksopiperidin-1-karboksilata kao i 120 g (903 mmol) 1,2,3,4-tetrahidroizohinolina je rastvoreno u 1500 ml THF i pomešano sa 239 g (1129 mmol) natrijum triacetoksiborhidrida pri čemu temperatura smeše držana na oko 30°C. Mešano je još 1 h pri RT i zatim pomešano sa oko 1000 ml zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata. Izdvajano je sa oko 500 ml etil estra sirćetne kiseline. Organska faza je isprana sa dodatnih 500 ml zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata kao i sa 200 ml zasićenog rastvora natrijum hlorida. Zatim je sušeno, filtrirano i sužavano na natrijum sulfatu. Dobijeno je 234 g (98% teorijske vrednosti) ciljnog proizvoda, koji je dalje prerađivan bez dodatnog čišćenja.
LC-MS [Metod 1]: Rt= 0.72 min; MS (ESIpos): m/z = 317 (M H)+
<1>H-NMR (400Mhz, CDCl3): δ [ppm]= 1.47 (s, 9 H) 1.48 - 1.60 (m, 2 H) 1.75 - 1.94 (m, 3 H) 2.56 - 2.66 (m, 1 H) 2.67 - 2.81 (m, 2 H) 2.81 - 2.93 (m, 4 H) 3.78 (s, 2 H) 4.08 - 4.27 (m, 1 H) 6.98 - 7.05 (m, 1 H) 7.07 - 7.14 (m, 3 H).
Primer 2A
2-(piperidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolinhidrohlorid
[0130]
[0131] 210 g (664 mmol) jedinjenja iz primera 1A je rastvoreno u 1600 ml dihlormetana i pomešano sa 830 ml (3318 mmol) 4M hlorovodonika u dioksanu pri čemu je temperatura smeše držana na 25-30°C. Proizvod je počeo da naknadno kristalizuje posle oko 1/3 dodavanja. Naknadno je mešano 20 h pri RT i zatim pomešano sa oko 2000 ml tert-butilmetil etra. Dobijeni talog je usisan, ispran sa tert-butil-metil etrom i sušen u vakumu.
Dobijeno je 185 g (97% teorijske vrednosti) ciljnog proizvoda u obliku bele čvrste tvari. LC-MS [Metod 7]: Rt= 2.08 min; MS (ESIpos): m/z = 217 (M H)+
<1>H-NMR (400Mhz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.96 - 2.20 (m, 2H), 2.28 - 2.44 (m, 2H), 2.81 -3.51 (m, 6H), 3.51 - 3.80 (m, 3H), 4.33 - 4.51 (m, 2H), 7.17 - 7.35 (m, 4H), 8.92 - 9.10 (m, 1H), 9.12 - 9.32 (m, 1H), 11.47 (br. s, 1H).
Primer 3A
tert-butil-4-(7-fluor-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)piperidin-1-karboksilat
[0132]
[0133] 1.40 g (7.03 mmol) tert-butil-4-oksopiperidin-1-karboksilata, 1.58 g (8.43 mmol) 7-fluor-1,2,3,4-tetrahidroizohinolinhidrohlorida kao i 2.45 ml (14.05 mmol) N,N-diizopropiletilamina je rastvoreno u 50 ml dihlormetana i pomešano sa oko 1.5 g molekularnog sita (4Å). Suspenzija je 1 h mešana pri RT. Zatim je pomešana sa 2.23 g (10.54 mmol) natrijum triacetoksiborhidrida oko 18 h pri RT. Radi pripreme je razređeno sa oko 50 ml dihlormetana i zatim dva puta isprano sa oko 100 ml zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata. Sjedinjene vodene faze su jednom izdvojene sa oko 50 ml dihlormetana. Izdvajano je sa oko 500 ml etil estra sirćetne kiseline. Organska faza je isprana sa dodatnih 500 ml zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata kao i sa 200 ml zasićenog rastvora natrijum hlorida. Zatim su sjedinjene organske faze su sušene, filtrirane i sužene iznad natrijum sulfata. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika-gelu (eluiranje pomoću cikloheksana/etil estra sirćetne kiseline 5:1 - 2:1). Dobijeno je 1.58 g (67% teorijske vrednosti) ciljnog proizvoda.
LC-MS [Metod 3]: Rt= 0.62 min; MS (ESIpos): m/z = 335 (M H)+
Primer 4A
7-fluor-2-(piperidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolinhidrohlorid
[0134]
[0135] 1.58 g (4.72 mmol) jedinjenja iz primera 3A je rastvoreno u oko 30 ml dihlormetana i pomešano sa 7.1 ml (28.35 mmol) 4M hlorovodonika u dioksanu. Dodatno je mešano oko 20 h pri RT i zatim pomešano sa oko 100 ml dietil etra. Dobijeni talog je usisan, ispran dietil etrom i sušen u visokom vakumu. Dobijeno je 1.17 g (81% teorijske vrednosti) ciljnog proizvoda u obliku bele čvrste tvari.
LC-MS [Metod 3]: Rt= 0.18 min; MS (ESIpos): m/z = 235 (M H)+
<1>H-NMR (400Mhz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.96 - 2.17 (m, 2 H), 2.27 - 2.43 (m, 2 H), 2.85 -3.08 (m, 3 H), 3.50 - 3.62 (m, 1 H), 3.20 - 3.47 (m, 3H), 3.63 - 3.78 (m, 1 H), 4.30 - 4.58 (m, 2 H), 7.07 - 7.17 (m, 2 H), 7.21 - 7.41 (m, 1 H), 8.86 - 9.26 (m, 1 H), 11.49 - 11.79 (m, 2 H).
Primer 5A
tert-butil-4-(6-fluor-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)piperidin-1-karboksilat
[0136]
[0137] 1.73 g (8.66 mmol) tert-butil-4-oksopiperidin-1-karboksilata, 1.95 g (10.39 mmol) 6-fluor-1,2,3,4-tetrahidroizohinolinhidrohlorida kao i 3.02 ml (17.32 mmol) N,N-diizopropiletilamin je rastvoreno u 50 ml dihlormetana i pomešano sa oko 10 g molekularnog sita (4Å). Suspenzija je mešana 1 h pri RT. Zatim je pomešana sa 2.75 g (12.99 mmol) natrijum triacetoksiborhidrida oko 18 h pri RT. Radi pripreme je razređena sa oko 50 ml dihlormetana i zatim dva puta isprana sa oko 100 ml zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata. Sjedinjene vodene faze su jednom izdvojene sa oko 50 ml dihlormetana. Izdvajano je sa oko 500 ml etil estra sirćetne kiseline. Organska faza je isprana sa dodatnih 500 ml zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata kao i sa 200 ml zasićenog rastvora natrijum hlorida. Zatim su sjedinjene organske faze sušene, filtrirane i sužene iznad natrijum sulfata. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika-gelu (eluiranje pomoću cikloheksana/etil estra sirćetne kiseline 2:1 - 1:1). Dobijeno je 2.73 g (94% teorijske vrednosti) ciljnog proizvoda.
LC-MS [Metod 1]: Rt= 0.70 min; MS (ESIpos): m/z = 335 (M H)+
Primer 6A
6-fluor-2-(piperidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolinhidrohlorid
[0138]
[0139] 2.73 g (8.16 mmol) jedinjenja iz primera 5A je rastvoreno u oko 60 ml dihlormetana i pomešano sa 10.2 ml (40.82 mmol) 4M hlorovodonika u dioksanu. Dodatno je mešano oko 20 h pri RT i zatim pomešano sa oko 100 ml dietil etra. Dobijeni talog je usisan, ispran dietil etrom i sušen u visokom vakumu. Dobijeno je 2.24 g (89% teorijske vrednosti) ciljnog proizvoda u obliku bele čvrste tvari.
LC-MS MS [Metod 8]: Rt= 2.20 min; MS (ESIpos): m/z = 235 (M H)+
<1>H-NMR (400Mhz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.99 - 2.15 (m, 2 H), 2.28 - 2.42 (m, 2 H), 2.85 -3.11 (m, 3 H), 3.50 - 3.62 (m, 1 H), 3.24 - 3.48 (m, 3H), 3.50 - 3.72 (m, 2 H), 4.30 - 4.50 (m, 2 H), 7.10 - 7.19 (m, 2 H), 7.25 - 7.34 (m, 1 H), 9.04 (s br, 1 H), 9.24 (s br, 1 H), 11.65 (s br, 1 H).
Primer 7A
tert-butil-4-(7-metoksi-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)piperidin-1-karboksilat [0140]
[0141] Analogno jedinjenju iz primera 5A je 3.27 g (16.42 mmol) tert-butil-4-oksopiperidin-1-karboksilata, 3.93 g (10.39 mmol) 7-metoksi-1,2,3,4-tetrahidroizohinolinhidrohlorida kao i 5.72 ml (32.84 mmol) N,N-diizopropiletilamina pretvoreno sa 5.22 g (24.63 mmol) natrijum triacetoksiborhidrida. Dobijeno je 5.33 g (92% teorijske vrednosti) ciljnog proizvoda.
LC-MS [Metod 1]: Rt= 0.60 min; MS (ESIpos): m/z = 347 (M H)+
Primer 8A
7-metoksi-2-(piperidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolinhidrohlorid
[0142]
[0143] Analogno jedinjenju iz primera 6A je 5.33 g (15.17 mmol) jedinjenja iz primera 7A pretvoreno sa 22.75 ml (91.01 mmol) 4M hlorovodonika u dioksanu. Dobijeno je 4.39 g (91% teorijske vrednosti) ciljnog proizvoda u obliku bele čvrste tvari.
LC-MS MS [Metod 8]: Rt= 3.04 min; MS (ESIpos): m/z = 247 (M H)+
<1>H-NMR (400Mhz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.97 - 2.05 (m, 2 H) 2.25 - 2.42 (m, 2 H) 2.84 -3.03 (m, 3 H) 3.11 - 3.22 (m, 1 H) 3.30 - 3.61 (m, 4 H), 3.62 - 3.71 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H,) 4.31 - 4.47 (m, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 7.17 (d,1 H), 8.89 - 9.04 (m, 2 H), 11.21 (br. s, 1 H).
Primer 9A
tert-butil-4-(6-metoksi-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)piperidin-1-karboksilat [0144]
[0145] Analogno jedinjenju iz primera 5A je 2.59 g (13.02 mmol) tert-butil-4-oksopiperidin-1-karboksilata i 2.55 g (15.62 mmol) 6-metoksi-1,2,3,4-tetrahidroizohinolina pretvoreno sa 4.14 g (19.53 mmol) natrijum triacetoksiborhidrida. Dobijeno je 4.28 g (91% teorijske vrednosti) ciljnog proizvoda.
LC-MS [Metod 1]: Rt= 0.65 min; MS (ESIpos): m/z = 347 (M H)+
Primer 10A
6-metoksi-2-(piperidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolinhidrohlorid
[0146]
[0147] Analogno jedinjenju iz primera 6A je 4.28 g (11.86 mmol) jedinjenja iz primera 9A pretvoreno sa 17.79 ml (71.15 mmol) 4M hlorovodonika u dioksanu. Dobijeno je 3.50 g (92% teorijske vrednosti) ciljnog proizvoda u obliku bele čvrste tvari.
LC-MS MS [Metod 8]: Rt= 2.62 min; MS (ESIpos): m/z = 247 (M H)+
<1>H-NMR (400Mhz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.97 - 2.13 (m, 2 H), 2.27 - 2.41 (m, 2 H), 2.85 -3.06 (m, 3 H), 3.11 - 3.49 (m, 4 H), 3.49 - 3.71 (m, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 4.26 - 4.43 (m, 2 H), 6.81 - 6.89 (m, 2 H), 7.15 (d, 1 H), 8.88 - 9.20 (m, 2 H), 11.31 (br. s, 1 H).
Primer 11A
etil-2-[(2-metoksietil)amino]pirimidin-5-karboksilat
[0148]
[0149] 0.42 ml (4.8 mmol) 2-metoksietilamina je kapanjem dodato suspenziji od 1.00 g (4.34 mmol) etil-2-(metilsulfonil)pirimidin-5-karboksilata i 1.80 g (13.0 mmol) kalijum karbonata u 10 ml acetonitrila. Posle 4 h mešanja pri RT je reakciona smeša sužena, ostatak je pomešan sa dihlormetanom i vodom. Faze su odvojene, vodena faza je izdvojena sa dihlormetanom i sjedinjene organske faze su osušene, filtrirane i sužene na magnezijumsulfatu. Sirovi proizvod je hromatografski prečišćen na silika-gelu (eluiranje pomoću cikloheksana/etil estra sirćetne kiseline 95:5 - 70:30) pri čemu je izolovano 485 mg (50 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS [Metod 1]: Rt= 0.69 min; MS (ESIpos): m/z = 226 (M H)+
<1>H-NMR (500Mhz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.29 (t, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.43 - 3.57 (m, 4H), 4.26 (q, 2H), 8.06 (br. s., 1H), 8.67 - 8.77 (m, 2H).
Primer 12A
2-[(2-metoksietil)amino]pirimidin-5-karbonska kiselina
[0150]
[0151] Rastvor od 485 mg (2.15 mmol) etil-2-[(2-metoksietil)amino]pirimidin-5-karboksilata u 10 ml dioksana pomešan je sa 10.8 ml IN rastvora natrijum hidroksida i 4 h mešan pri RT. Radi pripreme je reakciona smeša sužena i zakiseljena IN sonom kiselinom. Dobijeni talog je odvojen filtriranjem, dva puta ispran vodom i sušen u visokom vakumu. Izolovano je 280 mg (66% teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS [Metod 8]: Rt= 0.44 min; MS (ESIpos): m/z = 198 (M H)+
<1>H-NMR (400Mhz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.25 (s, 3H), 3.42 - 3.56 (m, 4H), 7.99 (t, 1H), 8.63 - 8.76 (m, 2H), 12.7 (br. s, 1H).
Primer 13A
(rac)-etil-2-[(1-metoksibutan-2-il)amino]pirimidin-5-karboksilat
[0152]
[0153] Analogno jedinjenju iz primera 11A je 493 mg (4.8 mmol) 1-metoksi-2-aminobutana, 1.00 g (4.34 mmol) etil-2-(metilsulfonil)pirimidin-5-karboksilata kao i 1.80 g (13.0 mmol) kalijum karbonata pretvoreno u 10 ml acetonitrila. Izolovano je 412 mg (37 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS [Metod 8]: Rt= 2.56 min; MS (ESIpos): m/z = 254 (M H)+
<1>H-NMR (400Mhz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.86 (t, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.39 - 1.53 (m, 1H), 1.59 (dd, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.27 - 3.35 (m, 1H), 3.36 - 3.42 (m, 1H), 4.07 - 4.18 (m, 1H), 4.25 (q, 2H), 7.92 (d, 1H), 8.65 - 8.75 (m, 2H).
Primer 14A
(rac)-2-[(1-metoksibutan-2-il)amino]pirimidin-5-karbonska kiselina
[0154]
[0155] Analogno jedinjenju iz primera 12A je 412 mg (1.63 mmol) jedinjenja iz primera 13A pretvoreno. Izolovano je 280 mg (76% teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS [Metod 8]: Rt= 1.46 min; MS (ESIpos): m/z = 226 (M H)+
<1>H-NMR (400Mhz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.86 (t, 3H), 1.39 - 1.53 (m, 1H), 1.53 - 1.68 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.27 -3.34 (m , 1H pod signalom vode), 3.36 - 3.42 (m, 1H), 4.06 - 4.17 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.63 - 8.74 (m, 2H), 12.66 (br. s, 1H).
Primer 15A
(rac)-etil-2-[(1-hidroksibutan-2-il)amino]pirimidin-5-karboksilat
[0156]
[0157] Analogno jedinjenju iz primera 11A je 0.45 ml (4.8 mmol) DL-2-amino-1-butanola, 1.00 g (4.34 mmol) etil-2-(metilsulfonil)pirimidin-5-karboksilata kao i 1.80 g (13.0 mmol) kalijum karbonata pretvoreno u 10 ml acetonitrila. Izolovano je 485 mg (46 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS [Metod 1]: Rt= 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 240 (M H)+
<1>H-NMR (400Mhz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.81 - 0.90 (t, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.37 - 1.51 (m, 1H), 1.60 - 1.73 (m, 1H), 3.34 - 3.41 (m, 1H), 3.42 - 3.50 (m, 1H), 3.89 - 3.99 (m, 1H), 4.25 (q, 2H), 4.66 (t, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.70 (d, 2H).
Primer 16A
(rac)-2-[(1-hidroksibutan-2-il)amino]pirimidin-5-karbonska kiselina
[0158]
[0159] Rastvor od 485 mg (2.03 mmol) jedinjenja iz primera 15A u 5.0 ml etanola je pretvoren sa 1.4 ml 3N rastvora natrijum hidroksida (4.05 mmol) i preko noći mešana pri RT. U svrhu pripreme je reakciona smeša zakiseljena sa 1N HCl. Dobijeni talog je odvojen filtriranjem, dva puta ispran vodom i sušen u visokom vakumu. Vodena faza je zatim još dva puta izdvojena sa po 30 ml etil estra sirćetne kiseline, organska faza je sušena, filtrirana i sužena iznad magnezijum sulfata. U zbiru je izolovano 250 mg (58% teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS [Metod 1]: Rt= 0.44 min; MS (ESIpos): m/z = 212 (M H)+
<1>H-NMR (400Mhz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.86 (t, 3H), 1.34 - 1.52 (m, 1H), 1.56 - 1.74 (m, 1H), 3.31 - 3.50 (m, 3H), 3.84 - 3.99 (m, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.68 (d, 2H), 12.67 (br. s, 1H). Primer 17A
metil-2-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]hept-6-il)pirimidin-5-karboksilat
[0161] 14.70 g (85.18 mmol) metil-2-chlorpirimidin-5-karboksilata je rastvoreno u 200 ml acetonitrila i pomešano sa 41.20 mg kalijum karbonata (298.14 mmol). Zatim je dodato 24.17 g (127.77 mmol) 2-oksa-6-azaspiro[3.3]heptan-oksalat soli, proizvedene prema Angew. Chem. Int. Ed.2008, 47, 4512-4515 i na 60°C mešano oko 16 h. Zatim je smeša mešana u vodi i tri puta izdvojena sa po 200 ml etil estra sirćetne kiseline. Zatim je vodena faza još jednom izdvojena sa oko 200 ml dihlormetana. Sjedinjene organske faze su osušene, filtrirane i sužene na natrijum sulfatu. Ostatak je umešan u oko 200 ml dietil etra. Dobijena čvrsta materija je usisana, isprana sa malo dietil etra i sušena u visokom vakumu. Dobijeno je 17.70 g (88 % teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja.
LC-MS [Metod 1]: Rt= 0.61 min; MS (ESIpos): m/z = 236 (M H)+
<1>H-NMR (400Mhz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.33 (s, 3H), 4.32 (s, 4H), 4.73 (s, 4H), 8.70 - 8.81 (m, 2H).
Primer 18A
2-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]hept-6-il)pirimidin-5-karbonska kiselina
[0162]
[0163] 17.7 g metil-2-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]hept-6-il)pirimidin-5-karboksilata (75mmol) je dodato u 120 ml etanola i pomešano sa 148 ml 1 molarnog rastvora natrijum hidroksida i preko noći mešano pri RT. Smeša je sužena i zatim rastvorena tek u oko 150 ml vode i zatim sa 1 M sone kiseline podešeno na pH 5. Dobijeni proizvod je usisan i ispran vodom.
Izolovano je 16.3 g proizvoda (98 % teorijske vrednosti).
LC-MS [Metod 7]: Rt= 0.53 min; MS (ESIpos): m/z = 222 (M H)+
<1>H-NMR (400Mhz, DMSO-d6): δ [ppm]= 4.30 (s, 4H), 4.73 (s, 4H), 8.74 (s, 2H), 12.87 (br. s, 1H).
Primer 19A
etil-2-[(2R)-2-(tert-butoksikarbonil)pirolidin-1-il]pirimidin-5-karboksilat
[0164]
[0165] 818 mg (4.78 mmol) D-prolin-t-butil estra je kapanjem dodato suspenziji od 1.00 g (4.34 mmol) etil-2-(metilsulfonil)pirimidin-5-karboksilata i 2.40 g (17.4 mmol) kalijum karbonata u 10 ml acetonitrila. Posle mešanja preko noći pri sobnoj temperaturi je reakciona smeša razređena sa etil estrom sirćetne kiseline, isfiltrirana, ostatak je dodatno ispran etil etsrom sirćetne kiseline/dihlormetanom i filtrat je sužen. Sirovi proizvod je hromatografski prečišćen na silika-gelu (eluiranje pomoću cikloheksana/etil estra sirćetne kiseline 95:5 -70:30) pri čemu je dobijeno 564 mg (40 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS [Metod 1]: Rt= 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 322 (M H)+
<1>H-NMR (400Mhz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.29 (t, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.87 - 2.04 (m, 3H), 2.26 - 2.39 (m, 1H), 3.57 - 3.75 (m, 2H), 4.27 (q, 2H), 4.44 - 4.48 (m, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.83 (d, 1H).
Primer 20A
2-[(2R)-2-(tert-butoksikarbonil)pirolidin-1-il]pirimidin-5-karbonska kiselina [0166]
[0167] Rastvor od 564 mg (1.76 mmol) jedinjenja iz primera 19A u 20 ml THF/metanol (5:1) pomešan je sa 8.6 ml 1N rastvora litijum hidroksida i preko noći mešan pri RT. Radi pripreme je reakciona smeša sužena i zakiseljena sa 6N sonom kiselinom i sužena. Dobijeni ostatak je izmešan sa vodom. Dobijeni talog je odvojen filtriranjem, ispran vodom i vakumskom ormanu za sušenje sušen na 50°C. Izolovano je 400 mg (78% teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS [Metod 1]: Rt= 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 294 (M H)+
<1>H-NMR (400Mhz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.37 (s, 9H), 1.87 - 2.04 (m, 3H), 2.25 - 2.37 (m, 1H), 3.56 - 3.73 (m, 2H), 4.41 - 4.49 (m, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.81 (d, 1H), 12.41 - 13.33 (br. s, 1H).
Primer 21A
tert-butil-1-(5-{[4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)piperidin-1-il]karbonil}pirimidin-2-il)-D-prolinat
[0168]
[0169] Analogno jedinjenju iz primera 1 je 100 mg (0.341 mmol) jedinjenja iz primera 20A, 99 mg (0.341 mmol) jedinjenja iz primera 2A pretvoreno sa 0.42 ml (2.4 mmol) N,N-diizopropiletilamina i 0.24 ml (0.41 mmol) T3P (50 tež. % rastv. u etil estru sirćetne kiseline). Izolovano je 97 mg (58% teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS [Metod 8]: Rt= 2.98 min; MS (ESIpos): m/z = 492 (M H)+
<1>H-NMR (400Mhz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.38 (s, 9H), 1.45 - 1.62 (m, 2H), 1.76 - 1.90 (m, 2H), 1.90 - 2.04 (m, 3H), 2.26 - 2.37 (m, 1H), 2.65 - 2.74 (m, 1H), 2.77 (s, 4H), 2.80 - 3.25 (m, 2H), 3.5 - 5.0 (br m, 2H), 3.57 - 3.67 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 4.37 - 4.45 (m, 1H), 7.00 -7.12 (m, 4H), 8.39 - 8.53 (m, 2H).
Primer 22A
metil-2-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)pirimidin-5 -karboksilat
[0171] 55 mg metil-2-hlorpirimidin-5-karboksilata (0.32 mmol) i 43 mg tiomorfolin-1,1-dioksida (0.32 mmol) je dodato u 1 ml N-metilmorfolinona i pomešano sa 40 mg natrijum karbonata (0.38 mmol). Zatim je mešano 20 h pri 100°C. Smeša je izmešana sa vodom i dobijeni proizvod je usisan i ispran vodom. Izolovano je 62 mg (72 % teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja.
LC-MS [Metod 1]: Rt= 0.64 min; MS (ESIpos): m/z = 272 (M H)+
Primer 23A
2-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)pirimidin-5 -karbonska kiselina
[0172]
[0173] 69 mg (0.25 mmol) jedinjenja iz primera 22A je dodato u 2 ml metanola/THF 1/1 i zatim pomešano sa 0.25 ml 2N rastvora natrijum hidroksida (0.50 mmol). Mešano je 1 h na 70°C. Smeša je sužena i stavljena u vodu. Zatim je kiseljeno sa 1N vodenom sonom kiselinom i dva puta izdvojeno sa oko 20 ml etil estra sirćetne kiseline. Sjedinjene organske faze su osušene, filtrirane i sužene na natrijum sulfatu. Ostatak je sušen u visokom vakumu. Dobijeno je 52 mg (79 % teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja, koje je dalje pretvoreno bez dodatnog prečišćavanja.
LC-MS [Metod 1]: Rt= 0.48 min; MS (ESIpos): m/z = 258 (M H)+
Primer 24A
metil-2-[-2,6-dimetilmorfolin-4-il]pirimidin-5-karboksilat (cis- izomer)
[0174]
[0175] 150 mg metil-2-hlorpirimidin-5-karboksilata (0.87 mmol) i 150 mg 2,6-dimetilmorfolina (1.30 mmol) je dodato u 3 ml acetonitrila i pomešano sa 420 mg kalijum karbonata (3.04 mmol). Zatim je mešano 20 h pri 60°C. Smeša je izmešana sa vodom i zatim dva puta izdvojena sa oko 20 ml etil estra sirćetne kiseline. Organske faze su sušene na natrijum sulfatu, filtrirane i sužene. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na silikagelu (eluent: cikloheksan/etil estar sirćetne kiseline 10:1 - 5:1). Izolovano je 124 mg (57 % teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja.
LC-MS [Metod 1]: Rt= 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 252 (M H)+
Primer 25A
2-[-2,6-dimetilmorfolin-4-il]pirimidin-5-karbonska kiselina (cis izomer)
[0176]
[0177] 124 mg (0.49 mmol) jedinjenja iz primera 24A je dodato u 2 ml metanola/THF 1:1 i zatim pomešano sa 0.49 ml 2N rastvora natrijum hidroksida. Mešano je 1 h na 70°C. Smeša je sužena i stavljena u vodu. Zatim je kiseljeno sa 1N vodenom sonom kiselinom i dva puta izdvojeno sa oko 20 ml etil estra sirćetne kiseline. Sjedinjene organske faze su osušene, filtrirane i sužene na natrijum sulfatu. Ostatak je sušen u visokom vakumu. Dobijeno je 106 mg (91 % teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja, koje je dalje pretvoreno bez dodatnog prečišćavanja.
LC-MS [Metod 1]: Rt= 0.72 min; MS (ESIpos): m/z = 238 (M H)+
Primer 26A
metil-2-[-2,6-dimetilmorfolin-4-il]pirimidin-5-karboksilat (trans izomer)
[0178]
[0179] 150 mg metil-2-hlorpirimidin-5-karboksilata (0.87 mmol) i 150 mg 2,6-dimetilmorfolina (1.30 mmol) je dodato u 3 ml acetonitrila i pomešano sa 420 mg kalijum karbonata (3.04 mmol). Zatim je mešano 20 h pri 60°C. Smeša je izmešana sa vodom i zatim dva puta izdvojena sa oko 20 ml etil estra sirćetne kiseline. Organske faze su sušene na natrijum sulfatu, zatim odvojene filtriranjem i sužene. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na silika-gelu (eluent: cikloheksan/etil estar sirćetne kiseline 10:1 - 5:1). Izolovano je 38 mg proizvoda (17 % teorijske vrednosti).
LC-MS [Metod 1]: Rt= 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 252 (M H)+
Primer 27A
2-[-2,6-dimetilmorfolin-4-il]pirimidin-5-karbonska kiselina (trans izomer)
[0180]
[0181] 35 mg (0.14 mmol) jedinjenja iz primera 26A je dodato u 2 ml metanola/THF 1:1 i zatim pomešano sa 0.14 ml (0.28 mmol) 2N rastvora natrijum hidroksida. Mešano je 1 h na 70°C. Smeša je sužena i stavljena u vodu. Zatim je kiseljeno sa 1N vodenom sonom kiselinom i dva puta izdvojeno sa oko 20 ml etil estra sirćetne kiseline. Sjedinjene organske faze su osušene, filtrirane i sužene na natrijum sulfatu. Ostatak je sušen u visokom vakumu. Dobijeno je 27 mg (78 % teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja, koje je dalje pretvoreno bez dodatnog prečišćavanja.
LC-MS [Metod 1]: Rt= 0.68 min; MS (ESIpos): m/z = 238 (M H)+
Primer 28A
metil-2-(2,2-dimetilmorfolin-4-il)pirimidin-5-karboksilat
[0182]
[0183] 75 mg metil-2-hlorpirimidin-5-karboksilata (0.44 mmol) i 99 mg 2,2-dimetilmorfolin hidrohlorida (0.65 mmol) je dodato u 3 ml acetonitrila i pomešano sa 300 mg kalijum karbonata (2.17 mmol). Zatim je mešano 20 h pri 60°C. Smeša je izmešana sa vodom i zatim dva puta izdvojena sa oko 20 ml etil estra sirćetne kiseline. Organske faze su sušene na natrijum sulfatu, zatim odvojene filtriranjem i sužene. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na silika-gelu (eluent: cikloheksan/etil estar sirćetne kiseline 10:1 - 5:1). Izolovano je 104 mg proizvoda (95 % teorijske vrednosti).
LC-MS [Metod 1]: Rt= 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 252 (M H)+
Primer 29A
metil-2-(2,2-dimetilmorfolin-4-il)pirimidin-5-karbonska kiselina
[0184]
[0185] 104 mg (0.41 mmol) jedinjenja iz primera 28A je dodato u 2 ml metanola/THF 1:/1 i zatim pomešano sa 0.41 ml (0.82 mmol) 2N rastvora natrijum hidroksida. Mešano je 1 h na 70°C. Smeša je sužena i stavljena u vodu. Zatim je kiseljeno sa 1N vodenom sonom kiselinom i dva puta izdvojeno sa oko 20 ml etil estra sirćetne kiseline. Sjedinjene organske faze su osušene, filtrirane i sužene na natrijum sulfatu. Ostatak je sušen u visokom vakumu.
Dobijeno je 86 mg (88 % teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja, koje je dalje pretvoreno bez dodatnog prečišćavanja.
LC-MS [Metod 1]: Rt= 0.67 min; MS (ESIpos): m/z = 238 (M H)+
Primeri izvođenja
Primer 1
[4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)piperidin-1-il]{2-[(2-metoksietil)amino]pirimidin-5-il}metanon
[0186]
[0187] Mešavina 56 mg (0.28 mmol) jedinjenja iz primera 12A i 72 mg (0.29 mmol) jedinjenja iz primera 2A u 2.4 ml acetonitrila pomešano je sa 0.35 ml (2.0 mmol) N,N-diizopropiletilamina i 0.20 ml (0.34 mmol) T3P (50 tež. % rastv. u etil estru sirćetne kiseline) i zatim preko noći mešano pri sobnoj temperaturi. Radi pripreme je dodato 1 ml zasićenog rastvora natrijum hidrogenkarbonata, mešano 15 min, filtrirano iznad kartuše ekstreluta, eluirano sa dihlormetanom i filtrat je sužen. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne tečne hromatografije visokih performansi [metod 9] pri čemu je dobijeno 47 mg (41% teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS [Metod 8]: Rt= 2.34 min; MS (ESIpos): m/z = 396 (M H)+
<1>H-NMR (400Mhz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.45 - 1.62 (m, 2H), 1.79 - 1.92 (m, 2H), 2.63 -2.74 (m, 1H), 2.77 (s, 4H), 2.81 - 3.19 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.41 - 3.52 (m, 4H), 3.70 (s, 2H), 3.78 - 4.64 (m, 2H), 7.00 - 7.21 (m, 4H), 7.57 - 7.65 (m, 1H), 8.29 - 8.44 (m, 2H).
Primer 2
(rac)-[4-(7-fluor-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)piperidin-1-il]{2-[(1-metoksibutan-2-il)amino]pirimidin-5-il}metanon
[0188]
[0189] Analogno jedinjenju iz primera 1 je 56 mg (0.249 mmol) jedinjenja iz primera 13A, 76.4 mg (0.294 mmol) jedinjenja iz primera 4A pretvoreno sa 0.30 ml (1.7 mmol) N,N-diizopropiletilamina i 0.17 ml (0.30 mmol) T3P (50 tež. % rastv. u etil estru sirćetne kiseline). Izolovano je 56.0 mg (51% teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS [Metod 8]: Rt= 2.63 min; MS (ESIpos): m/z = 442 (M H)+
<1>H-NMR (400Mhz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.87 (t, 3H), 1.39 - 1.70 (m, 4H), 1.77 - 1.91 (m, 2H), 2.63 - 2.80 (m, 5H), 2.81 - 3.16 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.27 - 3.34 (m, 1H unter dem Wasser-Signal), 3.36 - 3.43 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.79 - 4.47 (m, 3H), 6.85 - 6.97 (m, 2H), 7.06 - 7.15 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 8.36 (s, 2H).
Primer 3
(rac)-[4-(6-Fluor-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)piperidin-1-il]{2-[(1-metoksibutan-2-il)amino]pirimidin-5-il}metanon
[0190]
[0191] Analogno jedinjenju iz primera 1 je 56 mg (0.249 mmol) jedinjenja iz primera 13A, 76.4 mg (0.294 mmol) jedinjenja iz primera 6A pretvoreno sa 0.30 ml (1.7 mmol) N,N-diizopropiletilamina i 0.17 ml (0.30 mmol) T3P (50 tež. % rastv. u etil estru sirćetne kiseline). Izolovano je 61 mg (55% teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS [Metod 8]: Rt= 2.62 min; MS (ESIpos): m/z = 442 (M H)+
<1>H-NMR (400Mhz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.87 (t, 3H), 1.40 - 1.67 (m, 4H), 1.78 - 1.92 (m, 2H), 2.64 - 2.83 (m, 5H), 2.83 - 3.14 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.27 - 3.35 (m, 1H pod signalom vode), 3.35 - 3.42 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.72 - 4.55 (m, 3H), 6.88 - 6.96 (m, 2H), 7.04 - 7.12 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 8.36 (s, 2H).
Primer 4
(rac)-{2-[(1-metoksibutan-2-il)amino]pirimidin-5-yl}[4-(7-metoksi-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)piperidin-1-il]metanon
[0192]
[0193] Analogno jedinjenju iz primera 1 je 56 mg (0.25 mmol) jedinjenja iz primera 13A, 79 mg (0.29 mmol) jedinjenja iz primera 8A pretvoreno sa 0.30 ml (1.7 mmol) N,N-diizopropiletilamina i 0.17 ml (0.30 mmol) T3P (50 tež. % rastv. u etil estru sirćetne kiseline). Izolovano je 67 mg (59% teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS [Metod 8]: Rt= 2.57 min; MS (ESIpos): m/z = 454 (M H)+
<1>H-NMR (400Mhz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.87 (t, 3H), 1.39 - 1.70 (m, 4H), 1.78 - 1.90 (m, 2H), 2.63 - 2.78 (m, 5H), 2.81 - 3.13 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.31 (m, 1H pod signalom vode), 3.35 - 3.42 (m, 1H), 3.63 - 3.73 (m, 5H), 3.74 - 4.51 (m, 3H), 6.61 (d, 1H), 6.65 - 6.71 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 8.36 (s, 2H).
Primer 5
(rac)-{2-[(1-metoksibutan-2-il)amino]pirimidin-5-il}[4-(6-metoksi-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)piperidin-1-il]metanon
[0194]
[0195] Analogno jedinjenju iz primera 1 je 56 mg (0.25 mmol) jedinjenja iz primera 13A, 79 mg (0.29 mmol) jedinjenja iz primera 10A pretvoreno sa 0.30 ml (1.7 mmol) N,N-diizopropiletilamina i 0.17 ml (0.30 mmol) T3P (50 tež. % rastv. u etil estru sirćetne kiseline). Izolovano je 52 mg (46% teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS [Metod 8]: Rt= 2.55 min; MS (ESIpos): m/z = 454 (M H)+
<1>H-NMR (400Mhz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.87 (t, 3H), 1.39 - 1.67 (m, 4H), 1.77 - 1.90 (m, 2H), 2.62 - 2.79 (m, 5H), 2.81 - 3.13 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.27 - 3.34 (m, 1H pod signalom vode), 3.35 - 3.43 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.82 - 4.43 (m, 3H), 6.64 (d, 1H), 6.65 -6.71 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 8.36 (s, 2H).
Primer 6
(rac)-[4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)piperidin-1-il]{2-[(1-metoksibutan-2-il)amino]pirimidin-5-il}metanon
[0196]
[0197] Analogno jedinjenju iz primera 1 je 56 mg (0.25 mmol) jedinjenja iz primera 13A i 63 mg (0.29 mmol) jedinjenja iz primera 2A pretvoreno sa 0.30 ml (1.7 mmol) N,N-diizopropiletilamina i 0.17 ml (0.30 mmol) T3P (50 tež. % rastv. u etil estru sirćetne kiseline). Izolovano je 52 mg (46% teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS [Metod 8]: Rt= 2.60 min; MS (ESIpos): m/z = 424 (M H)+
<1>H-NMR (400Mhz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.87 (t, 3H), 1.38 - 1.68 (m, 4H), 1.79 - 1.92 (m, 2H), 2.64 - 2.74 (m, 1H), 2.77 (s, 4H), 2.81 - 3.12 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.27 - 3.33 (m, 1H pod signalom vode), 3.35 - 3.42 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.75 - 4.40 (m, 3H), 6.99 - 7.14 (m, 4H), 7.43 (d, 1H), 8.36 (s, 2H).
Primer 7
(rac)-[4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)piperidin-1-il]{2-[(1-hidroksibutan-2-il)amino]pirimidin-5-il}metanon
[0198]
[0199] Mešavina 50 mg (0.24 mmol) jedinjenja iz primera 16A i 60 mg (0.24 mmol) jedinjenja iz primera 2A u 2.0 ml acetonitrila pomešana je sa 0.29 ml (1.7 mmol) N,N-diizopropiletilamina i 0.17 ml (0.28 mmol) T3P (50 tež. % rastv. u etil estru sirćetne kiseline) i zatim preko noći mešana pri sobnoj temperaturi. Radi pripreme je dodato 1 ml zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata, mešano 15 min, filtrirano iznad kartuše ekstreluta, eluirano sa dihlormetanom i filtrat je sužen. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne tečne hromatografije visokih performansi [metod 9] pri čemu je dobijeno 53 mg (54% teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS [Metod 8]: Rt= 2.29 min; MS (ESIpos): m/z = 410 (M H)+
<1>H-NMR (400Mhz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.87 (t, 3H), 1.38 - 1.60 (m, 3H), 1.60 - 1.74 (m, 1H), 1.80 - 1.91 (m, 2H), 2.65 - 2.74 (m, 1H), 2.77 (s, 4H), 2.80 - 3.15 (m, 2H), 3.33 - 3.40 (m, 1H), 3.42 - 3.50 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.82 - 4.56 (m, 3H), 4.62 (t, 1H), 7.01 - 7.12 (m, 4H), 7.23 - 7.31 (m, 1H), 8.35 (s, 2H).
Primer 8
[4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)piperidin-1-il][2-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]hept-6-il)pirimidin-5-il]metanon
[0200]
[0201] Mešavina 15.5 g (70.1 mmol) jedinjenja iz primera 18A i 20.27 g (70.1 mmol) jedinjenja iz primera 2A u 320 ml acetonitrila pomešana je sa 61.0 ml (350.3 mmol) N,N-diizopropiletilamina i 50.05 ml (84.1 mmol) T3P (50 tež. % rastv. u etil estru sirćetne kiseline) i zatim 3 h mešana pri sobnoj temperaturi. Radi pripreme je dodato 100 ml zasićenog rastvora natrijum hidrogenkarbonata i mešano 10 min pri RT. Zatim je pomešano sa dodatnih 200 ml zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata i sa 500 ml etil estra sirćetne kiseline. Organska faza je po jednom isprana zasićenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata i rastvorom natrijum hlorida, pa sušena, filtrirana i sužena iznad natrijum sulfata. Dobijeni sirovi proizvod pomešan je sa 100 ml metanola i zagrejan na 55°C pri čemu nije nastao bistar rastvor. Uz mešanje je ohlađeno na RT i pomešano sa 250 ml dietil etra.
Posle 30 min je dobijena čvrsta materija usisana, isprana sa malo dietil etra i sušena u visokom vakumu. Dobijeno je 17.2 g (59% teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja.
LC-MS [Metod 1]: Rt= 0.50 min; MS (ESIpos): m/z = 420 (M H)+
<1>H-NMR (400Mhz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.43 - 1.60 (m, 2H), 1.77 - 1.93 (m, 2H), 2.63 -2.73 (m, 1H), 2.77 (s, 4H), 2.81 - 3.15 (m, 2H), 3.5 - 4.7 (br. M, 2H), 3.70 (s, 2H), 4.26 (s, 4H), 4.73 (s, 4H), 6.99 - 7.13 (m, 4H), 8.43 (s, 2H).
Primer 9
[4-(7-fluor-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)piperidin-1-il][2-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]hept-6-il)pirimidin-5-il]metanon
[0202]
[0203] Mešavina 58 mg (0.23 mmol) jedinjenja iz primera 18A i 69 mg (0.23 mmol) jedinjenja iz primera 4A in 1.9 ml acetonitrila pomešana je sa 0.28 ml (1.6 mmol) N,N-diizopropiletilamina i 0.16 ml (0.27 mmol) T3P (50 tež. % rastv. u etil estru sirćetne kiseline) i zatim preko noći mešana pri sobnoj temperaturi. Radi pripreme je dodato 1 ml zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata, mešano 15 min, filtrirano iznad kartuše ekstreluta, eluirano sa dihlormetanom i filtrat je sužen. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne tečne hromatografije visokih performansi [metod 9] pri čemu je dobijeno 30 mg (29% teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS [Metod 8]: Rt= 2.29 min; MS (ESIpos): m/z = 438 (M H)+
<1>H-NMR (400Mhz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.43 - 1.57 (m, 2H), 1.77 - 1.89 (m, 2H), 2.75 (s, 5H), 2.79 - 3.24 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.00 - 5.00 (br m, 2H pod signalom vode), 4.26 (s, 4H), 4.73 (s, 4H), 6.86 - 6.96 (m, 2H), 7.11 (dd, 1H), 8.43 (s, 2H).
Primer 10
[4-(6-metoksi-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)piperidin-1-il][2-(2-oksa-6-azaspiro[3.3]hept-6-il)pirimidin-5-il]metanon
[0204]
[0205] Mešavina 58 mg (0.23 mmol) jedinjenja iz primera 18A i 72 mg (0.23 mmol) jedinjenja iz primera 10A u 1.9 ml acetonitrila pomešana je sa 0.28 ml (1.6 mmol) N,N-diizopropiletilamina i 0.16 ml (0.27 mmol) T3P (50 tež. % rastv. u etil estru sirćetne kiseline) i zatim preko noći mešana pri sobnoj temperaturi. Radi pripreme je dodat 1 ml zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata, mešano je 15 min, filtrirano iznad kartuše ekstreluta, eluirano sa dihlormetanom i filtrat je sužen. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne tečne hromatografije visokih performansi [metod 9] pri čemu je dobijeno 30 mg (29% teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS [Metod 8]: Rt= 2.21 min; MS (ESIpos): m/z = 450 (M H)+
<1>H-NMR (400Mhz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.44 - 1.58 (m, 2H), 1.79 - 1.89 (m, 2H), 2.60 -2.78 (m, 5H), 2.79 - 3.21 (m, 2H), 3.00 - 5.00 (br m, 2H pod signalom vode), 3.62 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.26 (s, 4H), 4.72 (s, 4H), 6.62 - 6.70 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 8.43 (s, 2H).
Primer 11
1-(5-{[4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)piperidin-1-il]karbonil}pirimidin-2-il)-D-prolin hidrohlorid
[0206]
[0207] Rastvor od 90 mg (0.183 mmol) jedinjenja iz primera 21A u 3.5 ml dihlormetana pomešan je sa 0.46 ml 4N hlorovodonika u dioksanu i preko noći mešan pri RT. Zatim jer ponovo dodato 0.46 ml 4N hlorovodonika u dioksanu i mešano do potpunog pretvaranja početnog materijala. Zatim je reakciona smeša sužena i dobijeni ostatak je izmešan sa dietil etrom. Čvrsta materija je odvojena filtriranjem i sušena u visokom vakumu pri čemu je dobijeno 82 mg (94% teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
LC-MS [Metod 1]: Rt= 0.53 min; MS (ESIpos): m/z = 436 (M H)+
<1>H-NMR (400Mhz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.71 - 1.89 (m, 2H), 1.89 - 2.09 (m, 3H), 2.09 -2.25 (m, 2H), 2.29 - 2.38 (m, 1H), 2.80 - 3.42 (m, 6H), 3.00 - 5.00 (br m, 3H pod signalom vode), 3.86 - 4.38 (m, 2H), 4.39 - 4.51 (m, 3H), 7.17 - 7.34 (m, 4H), 8.41 - 8.56 (m, 2H), 10.51 - 10.65 (m, 1H), 11.54 - 13.23 (m, 1H).
Primer 12
[4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)piperidin-1-il][2-(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)pirimidin-5-il]metanon
[0208]
[0209] 51 mg (0.20 mmol) jedinjenja iz primera 23A i 57 mg (0.20 mmol) jedinjenja iz primera 2A je dodato u 2 ml acetonitrila i pomešano sa 0.17 ml N,N-diizopropiletilamina (0.99 mmol). Zatim je kapanjem dodato 0.14 ml (0.24 mmol) T3P (50 tež. % rastv. u etil estru sirćetne kiseline) i preko noći mešano pri RT. Posle sužavanja je ostatak razređen sa 20 ml etil estra sirćetne kiseline i pomešano sa oko 10 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata. Posle 10 min je razređeno sa vodom i dva puta izdvojeno sa po 20 ml etil estra sirćetne kiseline. Sjedinjene organske faze sušene su na natrijum sulfatu, zatim filtrirane i filtrat je sužen. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne tečne hromatografije visokih performansi [metod 9]. Izolovano je 62 mg (68 % teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja.
LC-MS [Metod 1]: Rt= 0.54 min; MS (ESIpos): m/z = 456 (M H)+
<1>H-NMR (400Mhz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.37 - 1.68 (m, 2H), 1.75 - 1.99 (m, 2H), 2.44 -2.52 (m, 4H), 2.78 (br. s, 4H), 3.13 - 3.27 (m, 4H), 3.50 - 4.07 (m, 3H), 4.25 (br. s., 4H), 7.00 - 7.17 (m, 4H), 8.54 (s, 2H).
Primer 13
[4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)piperidin-1-il][2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)pirimidin-5-il]metanon (cis izomer)
[0210]
[0211] 106 mg (0.45 mmol) jedinjenja iz primera 25A i 130 mg (0.45 mmol) jedinjenja iz primera 2A je dodato u 2 ml acetonitrila i pomešano sa 0.39 ml N,N-diizopropiletilamina (2.23 mmol). Zatim je kapanjem dodato 0.32 ml (0.54 mmol) T3P (50 tež. % rastv. u etil estru sirćetne kiseline) i preko noći mešano pri RT. Posle sužavanja je ostatak razređen sa 20 ml etil estra sirćetne kiseline i pomešano sa oko 10 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata. Posle 10 min je razređeno sa vodom i dva puta izdvojeno sa po 20 ml etil estra sirćetne kiseline. Sjedinjene organske faze sušene su na natrijum sulfatu, zatim filtrirane i filtrat je sužen. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne tečne hromatografije visokih performansi [metod 9]. Izolovano je 125 mg (58 % teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja.
LC-MS [Metod 1]: Rt= 0.63 min; MS (ESIpos): m/z = 436 (M H)+
<1>H-NMR (400Mhz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.15 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.46 - 1.58 (m, 2H), 1.79 - 1.93 (m, 2H), 2.54 - 2.63 (m, 2H), 2.65 - 2.73 (m, 1H), 2.77 (s, 4H), 2.80 - 3.20 (br. m, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.50 - 3.61 (m, 2H), 3.80 - 4.50 (br. m, 2H), 4.51 - 4.60 (m, 2H), 7.00 - 7.12 (m, 4H), 8.46 (s, 2H).
Primer 14
[4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)piperidin-1-il][2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)pirimidin-5-il]metanon (trans izomer)
[0212]
[0213] 27 mg (0.11 mmol) jedinjenja iz primera 27A i 33 mg (0.11 mmol) jedinjenja iz primera 2A je dodato u 2 ml acetonitrila i pomešano sa 0.10 ml N,N-diizopropiletilamina (0.57 mmol). Zatim je kapanjem dodato 0.08 ml (0.14 mmol) T3P (50 tež. % rastv. u etil estru sirćetne kiseline) i mešano preko noći pri RT. Posle sužavanja je ostatak razređen sa 20 ml etil estra sirćetne kiseline i pomešano sa oko 10 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata. Posle 10 min je razređeno sa vodom i dva puta izdvojeno sa po 20 ml etil estra sirćetne kiseline. Sjedinjene organske faze sušene su na natrijum sulfatu, zatim filtrirane i filtrat je sužen. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne tečne hromatografije visokih performansi [metod 9]. Izolovano je 32 mg (65 % teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja.
LC-MS [Metod 1]: Rt= 0.61 min; MS (ESIpos): m/z = 436 (M H)+
<1>H-NMR (400Mhz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.12 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.44 - 1.61 (m, 2H), 1.79 - 1.91 (m, 2H), 2.64 - 2.80 (m, 5H), 2.80 - 3.20 (br. m, 2H), 3.45 - 3.56 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.80 - 4.50 (br. m, 2H), 3.83 - 3.93 (m, 2H), 3.94 - 4.06 (m, 2H), 6.99 - 7.12 (m, 4H), 8.45 (s, 2H).
Primer 15
[4-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)piperidin-1-il][2-(2,2-dimetilmorfolin-4-il)pirimidin-5-il]metanon
[0214]
[0215] 86 mg (0.36 mmol) jedinjenja iz primera 29A i 105 mg (0.36 mmol) jedinjenja iz primera 2A je dodato u 2 ml acetonitrila i pomešano sa 0.32 ml N,N-diizopropiletilamin (1.81 mmol). Zatim je kapanjem dodato 0.26 ml (0.44 mmol) T3P (50 tež. % rastv. u etil estru sirćetne kiseline) i preko noći mešano pri RT. Posle sužavanje je ostatak razređen sa po 20 ml etil estra sirćetne kiseline i pomešan sa oko 10 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata. Posle 10 min je razređeno sa vodom i dva puta izdvojeno sa po 20 ml etil estra sirćetne kiseline. Sjedinjene organske faze sušene su na natrijum sulfatu, zatim filtrirane i filtrat je sužen. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparativne tečne hromatografije visokih performansi [metod 9]. Izolovano je 116 mg (73 % teorijske vrednosti) ciljnog jedinjenja.
LC-MS [Metod 1]: Rt= 0.70 min; MS (ESIpos): m/z = 436 (M H)+
<1>H-NMR (400Mhz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.17 (s, 6H), 1.45 - 1.60 (m, 2H), 1.80 - 1.91 (m, 2H), 2.65 - 2.80 (m, 6H), 2.80 - 3.20 (br. m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.67 - 3.72 (m, 3H), 3.73 -3.79 (m, 2H), 3.80 - 4.50 (br. m, 2H), 7.00 - 7.13 (m, 4H), 8.46 (s, 2H).
B) Procena fiziološkog učinka
[0216] Pogodnost jedinjenja prema ovom pronalasku za lečenje kardiovaskularnih oboljenja može da se prikaže u sledećim oglednim sistemima:
B-1) In vitro ogledi
B-1a) Antagonizam na adrenoreceptorima
[0217] Antagonizam na adrenoreceptorima α1Aje ispitan na rekombinantnoj humanoj α1Areceptorskoj CHO ćelijskoj liniji, koja dodatno rekombinantno eksprimuje i mtAeq (mitohondrijski aekvorin). Antagonizam na adrenoreceptoru α2Aje ispitan na rekombinantnoj humanoj α2A-Gα16 receptorsko-fuzijsko proteinskoj CHO ćelijskoj liniji (PerkinElmer Life Sciences), koja dodatno rekombinantno eksprimuje i mtAeq. Antagonizam na adrenoreceptoru α2Bje ispitan na rekombinantnoj humanoj α2Breceptorskoj CHO ćelijskoj liniji (PerkinElmer Life Sciences), koja dodatno rekombinantno eksprimuje i mtAeq.
Antagonizam na adrenoreceptoru α2Cje ispitan na rekombinantnoj humanoj α2Creceptorskoj CHO ćelijskoj liniji, koja dodatno rekombinantno eksprimuje himerni G protein (Gaqi3) i mtOb (mitohondrijalni obelin).
[0218] Ćelije su pri 37°C i 5% CO2kultivisane u Dulbecco-vom modifikovanom Eagle's Medium/NUT mix F12 sa L-glutaminom, koji dodatno sadrži 10% (v/v) deaktiviranog fetusnog telećeg seruma, 1 mM natrijumpiruvata, 0.9 mM natrijumbikarbonata, 50 U/ml penicilina, 50 µg/ml streptomicina, 2.5 µg/ml amfotericina B i 1 mg/ml geneticina. Ćelije su pasažirane sa puferom za disocijaciju ćelija bez enzima baziranom na Hank's-u. Svi korišćeni reagensi za ćelijske kulture su marke Invitrogen (Carlsbad, SAD).
[0219] Merenja luminescencije su vršena na belim mikrotiter pločicama sa 384 rupa.2000 ćelija/rupi je naneto u volumenu od 25 µl i jedan dan pri 30°C i 5% CO2kultivisano u medijumu ćelijske kulture sa koelenterazinom (α2Ai α2B: 5 µg/ml; α1a/ci α2C: 2.5 µg/ml). Serijska razređivanja ispitnih supstanci (10 µl) su sipana na ćelije. Posle 5 minuta na ćelije je sipan noradrenalin (35 µl; krajnje koncentracije: 20 nM (α1a/ci α2C) odn.200 nM (α2Ai α2B)) i emitovana svetlost je 50 sekundi pomoću CCD- (Charge-Coupled Device) kamere (Hamamatsu Corporation, Shizuoka, Japan) merena u svetlonepropusnoj kutiji. Ispitne supstance su ispitivane do maksimalne koncentracije od 10 µM. IC50vrednosti su izračunate iz odgovarajućih karakteristika delovanja doze. Rezultati za antagonizam na adrenoreceptoru α2Cprikazani su u tabeli 1:
Tabela 1:
B-1b) Istraživanja vezivanja na humanim α1- i α2-adrenerznim receptorima
[0220] Za proizvodnju ćelijskih membrana sa humanim α1- i α2-adrenergenim receptorima, se liziraju CHO ćelije koje stabilno nadeksprimuju α1- i α2-adrenergene receptore i zatim diferencijalno centrifugiraju. Posle lize u vezivni pufer (50 mM tris-(hidroksimetil)-aminometana/1 N sona kiselina, 5 mM magnezijumhlorida, pH 7.4) sa Ultra Turrax (Jahnke&Kunkel, Ika-Werk), se homogenat sa 1000 g pri 4°C odvaja centrifugiranjem u trajanju od 10 min. Rezultujući sediment se odbacuje i višak se sa 20000 g pri 4°C centrifugira 30 min. Višak se odbacuje i sediment se resuspenduje u vezivni pufer i do pokusa vezivanja skladišti na -70°C. Za pokus vezivanja se radio ligandi<3>H-MK-912 (2.2 - 3.2 TBq/mmol, PerkinElmer) (0.4 nM kod α2C-adrRez i 1 nM kod α2A-adrRez), 0.25 nM<3>H-prazosin (α1AC-adrRez; 2.6 - 3.3 TBq/mmol, PerkinElmer), 0.25 nM<3>H-rauvolscin (α2B-adrRez, 2.6 - 3.2 TBq/mmol, PerkinElmer) 60 minuta sa 5 - 20 µg ćelijskih membrana u vezivnom puferu (ukupni ispitni volumen 0.2 ml) u prisustvu ispitnih supstanci pri 30°C inkubiraju u filterskim pločicama sa 96 rupa (FC/B staklena vlakna, Multiscreen Millipore). Posle završetka inkubacije usisavanjem nevezane radioaktivnosti, pločice se ispiraju vezivnim puferom i zatim na 40°C suše 1 sat. Posle toga se dodaje scintilator tečnosti (Ultima Gold, PerkinElmer) i radioaktivnost preostala na pločicama se meri u meraču scintilacije tečnosti (Microbeta, Wallac). Nespecifično vezivanje se definiše kao radioaktivnost u prisustvu 1-10 µM WB-4101 (α2C-adrRez i α2A-adrRez), prazosina (α2B-adrRez i α1AC-adrRez) (sve marke Sigma) i iznosi po pravilu <25% vezane ukupne radioaktivnosti. Podaci o vezivanju (IC50i konstanta disocijacije Ki) se određuju pomoću programa GraphPad Prism Version 4.0.
B-2) In vivo ogledi
B-2a) Merenje opuštanja na izolovanim arterijama na repu pacova
[0221] Muški Wistar pacovi (200-250 g) se podvrgavaju eutanaziji ugljen dioksidom. Arterija sa repa se preparira i 17 sati inkubira u Krebs-Henselajtovom puferu pri 4°C (sastav u mmol/l: NaCl 112, KCl 5.9, CaCl22.0 MgCl21.2, NaH2PO41.2, NaHCO325, glukoza 11.5). Arterija se seče na 2 mm dugačke prstenove, prenosi u organsku kupku sa 5 ml Krebs-Henselajtovog pufera i priključuje na žičani miograf (DMT, Danska). Pufer se zagreva na 27°C i njemu se dodaje 95% O2, 5% CO2u obliku gasa. Pre svakog eksperimenta se reaktivnost preparata proverava dodavanjem Krebs-Henselajtovog rastvora koji sadrži kalijum (50 mmol/l KCl). Posle 60-minutne faze uravnotežavanja se sa 30 nmol/l UK 14.304 indukuje kontrakcija prstenova krvnog suda. Zatim se ispitna supstanca dodaje kumulativno u rastućoj koncentraciji. Opuštanje se prikazuje kao smanjenje kontrakcije indukovane preko UK 14.304.
B-2b) Hemodinamika CHF pacova
[0222] Muški, stari Wistar, ZDF/Crl-Lepr fa/fa, SHR-SP ili Sprague Dawley pacovi (Charles River; 250 - 300 g) narkotizuju se sa 5% izoflurana u kavezu za narkotizaciju, intubiraju i zatim im se obezbeđuje veštačko disanje (frekvencija: 60 dahova/min; odnos udisanja i izdisanja: 50:50; pozitivan pritisak na kraju izdisanja: 1 cm H2O; volumen daha: 10 ml/kg KGW; FIO2: 0.5; 2% izoflurana). Temperatura tela se preko grejne strunjače održava na 37-38°C. Kao sredstvo protiv bolova se daje 0.05 mg/kg s.c. Temgesic-a. Za hemodinamičko merenje se na pacovima vrši traheotomija i daje im se veštačko disanje (frekvencija: 60 dahova/min; odnos udisanja i izdisanja: 50:50; pozitivan pritisak na kraju izdisanja: 1 cm H2O; volumen daha: 10 ml/kg KGW; FIO2: 0.5). Narkoza se održava putem inhalacione narkoze izoflurana. Levi ventrikularni pritisak se preko leve A. carotis određuje pomoću Millar-Microtip katetera (Millar SPR-3202F). Kao izvedeni parametri se određuju sistolni levo ventrikularni pritisak (sLVP), krajnji dijastolni ventrikularni pritisak (LVEDP), kontraktilnost (+dPdt) i sila opuštanja (-dPdt). Posle hemodinamike se srce vadi i određuje se odnos desne i leve ventrikule uključujući septum. Osim toga se dobijaju uzorci plazme za određivanje biomarkera plazme i nivoa plazma supstance.
B-2c) Merenje protoka krvi i krvnog pritiska kod pacova
[0223] 250 - 350 g teški Wistar pacovi (Hsd Cpb:Wu) odn.330 - 520 g teški ZDF pacovi (ZDF/Crl-Lepr fa/fa) su narkotizovani pomoću smeše 2.5% izoflurana u kiseoniku – gasa za smejanje (40:60). Za određivanje protoka krvi u A. carotis, A. femoralis je narkotizovani pacov namešten u leđni položaj i zatim se leva A. carotis i desna A. femoralis oprezno prepariraju. Protok krvi je izmeren tako što se postave sonde za protok (Transonic Flowprobe) na krvne sudove. Ubacivanjem PE50 arterijskog katetera u levu A. femoralis određeni su krvni pritisak i broj otkucaja srca (Transducer Ref.5203660: firma Braun CH). Davanje supstance je vršeno u obliku bolusa odn. trajne infuzije preko venskog katetera u levoj V. femoralis.
[0224] Posle prepariranja životinja je čekano jedan interval osnovne linije od 5 min. Zatim je pokrenuta infuzija antagonista AR alpha2C receptora. U stacionarnom stanju (32 min posle početka ogleda) femoralni protok određen u odnosu (% razlike) na izlazni protok.
[0225] Jedinjenje iz primera 8 je pokazalo povećanje femoralnog protoka zavisno od doze kod dijabetičnih ZDF fa/fa životinja u dozama 0,1, 0,3 i 1 µg/kg. Kod Wistar pacova do doze od 1µg/kg/min nije registrovano povećanje femoralnog protoka. Istovremeno nisu izmerene nikakve promene krvnog pritiska i frekvencija srca. Placebo:
10%etanol/40%PEG400/50%NaCl. Podaci (srednja vrednost) su prikazani u tabeli 2:
Tabela 2:
B-2d) Ispitivanje supstanci koje pospešuju perfuziju (hemodinamika)
[0226] Da bi se stvorila minimalna perfuzija kod pacova (npr. ZDF/Crl-Lepr fa/fa) u narkozi (npr. inhalaciona narkoza izofluran, enfluran) u sterilnim uslovima se ligira desna A. iliaca externa. Zavisno od stepena kolateralizacije životinja, za stvaranje minimalne perfuzije se dodatno još mora ligirati A. femoralis. Posle operacije ili i preventivno se ogledne životinje tretiraju oralno, intragastralno (želudačna sonda, uzimanje hrane ili vode za piće), intraperitonealno, intravenozno, intraarterijski, intramuskularno, inhalativno ili subkutano sa ispitnim supstancama. Ispitne supstance se do maks.50 nedelja svakog dana daju jednostruko ili višestruko enteralno ili parenteralno ili se vrši trajna aplikacija preko potkožno implantiranih osmotskih minipumpi (npr. Alzet pumpe). Mikroperfuzija i temperatura donjih ekstremiteta se dokumentuju u toku ogleda. Pri tom se pacovima pod narkozom na šape lepi temperaturno osetljiva laserska Dopler sonda (Periflux) i njom meri mikroperfuzija i temperatura kože. Zavisno od plana ogleda se uzimaju uzorci poput krvi (međudijagnostika) i ostalih telesnih tečnosti, urina ili organi, kako bi se in vitro izvršili dodatni pregledi ili se u svrhu dokumentovanja hemodinamike preko katetera u A. carotis meri krvni pritisak i frekvencija srca. Na kraju eksperimenta životinje se bezbolno ubijaju.
B-2e) Ispitivanje supstanci koje pospešuju perfuziju (mikrocirkulacija)
[0227] Kod dijabetičnih (ZDFfa/fa) i zdravih pacova (Wistar) je u anesteziranim uslovima (izofluran narkoza) na tabanima za merenje kožne mikrocirkulacije postavljena laserska Doplerova sonda. Ogledne životinje su jednokratno tretirane oralno ispitnim supstancama. Mikroperfuzija i temperatura donjih ekstremiteta su u toku ogleda neprekidno dokumentovani. Pri tom je životinjama na šape zalepljena temperaturno osetljiva laserska Doplerova sonda (Periflux, O2C) i preko nje je izmerena mikroperfuzija i temperatura kože. Vrednosti mikrocirkulacije su na obe šape izmerene 30 min posle oralnog davanja ispitne supstance. Od ovih podataka su kreirane srednje vrednosti i upoređene sa životinjama tretiranih placebom. Prikazane su minimalno efektivne doze (MED), kod kojih su ispitne supstance pokazale značajno poboljšanje mikrocirkulacije u odnosu na placebo (sredstvo = 10%EtOH+30%PEG400+60% voda u svrhu injekcije; 1 ml/kg) i faktor, za koji je mikrocirkulacija u poređenju sa placebom pri ovoj dozi povećan. Dodatno je naveden i MED za značajno povećanje temperature kože (ttest).
[0228] Podaci mikrocirkulacije za antagonist adrenoreceptorskog α2Creceptora jedinjenja iz primera 8 i za uporednu supstancu ORM12741, antagonist AR a2c receptora firme Orion su prikazani u tabeli 3:
Tabela 3:
B-2f) Ispitivanje supstanci koje pospešuju perfuziju (motorička funkcija) ogledu sa točkom za trčanje
[0229] Za određivanje motoričke funkcije se analizira ponašanje miševa pri trčanju (npr. eNOS knock out miševi, miševi divljeg tipa C-57 B16 ili ApoE knock out miševi) u točkovima za trčanje. Da bi se miševi navikli na dobrovoljno korišćenje točka za trčanje, 4-5 nedelja pre početka ogleda se životinje u kavezima izdvajaju sa točkom za trčanje i treniraju.
2 nedelje pre početka eksperimenta se pokreti miša u točku za trčanje snimaju putem fotoćelije i pomoću računara i određuju se razni parametri trčanja kao npr. dnevni pređeni put, pređene pojedinačne deonice, ali i njihova vremenska raspodela tokom dana. Životinje se prema svom prirodnom ponašanju u pogledu trčanja randomizuju u grupe (8-12 životinja) (kontrolna grupa, Sham grupa i jedna do više grupa supstanci). Posle 2-nedeljne faze adaptacije se radi stvaranja niže perfuzije u zadnjim šapama pod narkozom u sterilnim uslovima (npr. inhalaciona narkoza sa izofluranom) obostrano ligira A. femoralis. Posle operacije ili i preventivno se ogledne životinje tretiraju oralno, intragastralno (želudačna sonda, uzimanje hrane ili vode za piće), intraperitonealno, intravenozno, intraarterijski, intramuskularno, inhalativno ili subkutano sa ispitnim supstancama. Ispitne supstance se do maks. 5 nedelja svakog dana daju jednostruko ili višestruko enteralno ili parenteralno ili se vrši trajna aplikacija preko potkožno implantiranih osmotskih minipumpi. Ponašanje životinja pri trčanju se posmatra i snima više nedelja posle operacije. Na kraju eksperimenta životinje se bezbolno ubijaju. Zavisno od plana ogleda se uzimaju uzorci poput krvi i ostalih telesnih tečnosti ili organi, kako bi se in vitro izvršili dodatni pregledi (S. Vogelsberger Novi životinjski modeli za indikaciju Claudicatio Intermittens (džepna knjiga), Verlag: VVB Laufersweiler Verlag (mart 2006.), ISBN-10: 383595007X, ISBN-13: 978-3835950078). B-2g) Ispitivanje supstanci koje pospešuju perfuziju (merenje pritiska zatvaranja)
[0230] Za kreiranje niže perfuzije se kod pacova (npr. ZDF pacovi) u narkozi (npr. inhalaciona narkoza izofluran) u sterilnim uslovima ligira desna A. iliaca externa. Zavisno od stepena kolateralizacije životinja se za stvaranje niže perfuzije dodatno mora ligirati još i A. femoralis. Posle operacije ili i preventivno se ogledne životinje tretiraju oralno, intragastralno (želudačna sonda, uzimanje hrane ili vode za piće), intraperitonealno, intravenozno, intraarterijski, intramuskularno, inhalativno ili subkutano sa ispitnim supstancama. Ispitne supstance se do maks.5 nedelja svakog dana daju jednostruko ili višestruko enteralno ili parenteralno ili se vrši trajna aplikacija preko potkožno implantiranih osmotskih minipumpi (npr. Alzet pumpe). Pritisci zatvaranja životinja se mere pre operacije (potonja randomizacija) i jednom nedeljno u vremenskom periodu do maks. 2 meseca posle operacije. Pri tom se pacovima pod narkozom oko zadnjih šapa stavlja manžetna koja se može naduvavati i na šape zalepi laserska Doplerova sonda (Periflux) koja se može temperirati. Manžetne se naduvavaju dok laserske Doplerove sonde više ne mogu da izmere protok krvi. Zatim se pritisak manžetni kontinualno postepeno ispušta i određuje se pritisak, pri kom se opet detektuje protok krvi. Zavisno od plana ogleda se uzimaju uzorci poput krvi (međudijagnostika) i ostale telesne tečnosti ili organi, da bi se vitro sproveli dodatni pregledi. Na kraju eksperimenta životinje se bezbolno ubijaju (S. Vogelsberger Novi životinjski modeli za indikaciju Claudicatio Intermittens (džepna knjiga), Verlag: VVB Laufersweiler Verlag (mart 2006.), ISBN-10: 383595007X, ISBN-13: 978-3835950078.)
B-2h) Ispitivanje supstanci koje utiču na zaceljenje rana (model za čireve)
[0231] Za indukovanje površinske rane su dijabetični miševi (db/db, i.e. BKS.Cg-m Dock7m /+ Leprdb /J mice) narkotizovani izofluranom. Na depiliranom, dezinfikovanom delu kože na levoj bočnoj strani neprekidne lezije (10 mm x 10 mm). Životinje su zatim randomizovane u razne ogledne grupe. U svim grupama su rane zatvorene zavojima (Systagenix Wound Management, UK). Životinje su svakog dana (od 1. dana posle nastanka rane) pomoću gavaže (200µl, sredstvo = 10%EtOH+30%PEG400+60% vode u svrhu injektiranja) tretirane supstancama u navedenim dozama. Dana 4, 8, 12, 16 i 20 su životinje anestezirane, zavoji su skinuti i veličina rane je izmerena posredstvom digitalnih fotografija. Snimci su analizirani putem automatizovanog, kalibrisanog planimetrijskog postupka.
[0232] Rezultati su prikazani na sl.1 kao preostale veličine rane gledano prema hronologiji ogleda. U tu svrhu su pojedinačne vrednosti procentualno referisane na individualnu životinju na dan nastanka rane. Prikazane su srednje vrednosti /- SEM.
B-2i) Ispitivanje supstanci koje utiču na funkciju bubrega
[0233] Kod životinja sa akutnim i/ili bolešću uslovljenim oštećenjem bubrega (npr. STZ pacov, ZDF pacov, ZDF pacov sa DOCA implantatom, UUO model oštećenja bubrega, model glomerulonefritisa, šećerna bolest, ateroskleroza) se u redovnim razmacima pre odn. pod trajnim tretmanom ispitnim supstancama vrši diureza. Ogledne životinje se tretiraju oralno, intragastralno (želudačna sonda, uzimanje hrane ili vode za piće), intraperitonealno, intravenozno, intraarterijski, intramuskularno, inhalativno ili subkutano sa ispitnim supstancama. Ispitne supstance se svakog dana daju jednostruko ili višestruko enteralno ili parenteralno ili se vrši trajna aplikacija preko potkožno implantiranih osmotskih minipumpi (npr. Alzet pumpe). Parametri plazme i urina se određuju u toku celokupnog trajanja ogleda.
B-2j) Hemodinamika kod narkotizovanog psa
[0234] Korišćeni su 25-35 kg teški zdravi psi ili Mongrel® psi sa srčanom insuficijencijom (Marshall BioResources, Marshall Farms Inc; Clyde NY; USA) oba pola. Narkoza se pokreće sporim in vitro davanjem 25 mg/kg natrijum tiopentala (Trapanal®) i 0.15 mg/kg alkuronijum hlorida (Alloferin®) i u toku eksperimenta održava pomoću trajne infuzije od 0.04 mg/kg*h fentanila (Fentanyl®), 0.25 mg/kg*h droperidola (Dihydrobenzperidol®) i 15 µg/kg/h alkuronijum hlorida (Alloferin®). Posle intubiranja se životinjama daje veštačko disanje preko mašine za disanje sa konstantnim volumenom disanja, tako dase postigne krajnja tidalna koncentracija CO2od oko 5%. Veštačko disanje se vrši vazduhom iz prostorije, obogaćenim sa oko 30% kiseonika (normoksija). Za merenje hemodinamičkih parametara se tečnošću napunjeni kateter implantira u A. femoralis radi merenja krvnog pritiska. 2-lumenski Swan-Ganz® kateter se preko V. jugularis ubacuje u pulmonalnu arteriju (distalni lumen za merenje pulmonalno arterijskog pritiska, proksimalni lumen za merenje centralnog pritiska vene). Pomoću senzora temperature na vrhu se određuje Cardiac Output (CCO). Protok krvi se meri na raznim ležištima krvnih sudova, kao što je npr. koronarna arterija, A. Carotis ili femoralna arterija tako što se postave sonde za protok (Transonic Flowprobe) na odgovarajuće krvne sudove. Levi ventrikularni pritisak se meri posle ubacivanja Mikrotip katetera (Millar® Instruments) preko A. carotis u levim ventrikulama i iz toga se izvodi dP/dt kao mera za kontraktilnost. Supstance se apliciraju in vitro preko V. femoralis ili intraduodenalno kao kumulativna karakteristika delovanja doze (bolus ili trajna infuzija). Hemodinamički signali se snimaju i analiziraju putem snimača pritiska/pojačavača i PONEMAH® kao softvera za prikupljanje podataka.
[0235] Za indukciju srčane insuficijencije se psima u sterilnim uslovima implantira pejsmejker. Posle indukovanja narkoze pomoću pentobarbitala-Na (15 do 30 mg kg<-1>i.v.) posle koje sledi intubiranje i potom ventilacija (room air; Sulla 808, Dräger®, Germany) narkoza se održava kontinualnom infuzijom pentobarbitala (1-5 mg kg<-1>h<-1>) i fentanila (10-40 µg kg<-1>h<-1>). Kabl pejsmejkera (Setrox S60®, Biotronik, Germany) se implantira preko ubacivanja leve Vena Jugularis i stavlja u desnu ventrikulu. Kabl se povezuje sa pejsmejkerom (Logos®, Biotronik, Germany), koji se pozicionira u malom potkožnom džepu između ramena. Tek 7 dana posle intervencije se ventrikularni pejsing za postizanje insuficijencije srca pokreće pri frekvenciji od 220 udaraca/min u vremenskom periodu od 10-28 dana.
B-2k) Određivanje antidepresivnog dejstva u testu prinudnog plivanja pacova [0236] Pacovi, koji u uskom prostoru iz koga se ne može pobeći bivaju prisiljeni da plivaju, posle prve faze povećane aktivnosti se prilagođavaju tako što zauzmu karakteristično nepokretan položaj i izvode samo još apsolutno neophodne pokrete, da bi držali glavu iznad vode. Ovakva nemobilnost može da se smanji nizom klinički aktivnih antidepresiva (npr. Cryan JF, Markou A, Lucki I. Assessing antidepressant activity in rodents: recent developments and future needs. Trends Pharmacol. Sci.2002; 23:238-245). Ovde korišćena metoda je zasnovana na protokolu iz Porsolt et al. (Porsolt RD, Anton G, Blavet N, Jalfre M. Behavioural despair in rats: a new model sensitive to antidepressant treatments. Eur. J.
Pharmacol. 1978; 47:379-91; i Porsolt RD, Brossard G, Hautbois C, Roux S. Rodent models of depression: forced swimming and tail suspension behavioral despair tests in rats and mice. Curr. Protoc. Neurosci.2001; Chapter 8:Unit 8.10A, 1-10) i De Vry et al. (De Vry J, Maurel S, Schreiber R, de Beun R, Jentzsch KR. Comparison of hypericum extracts with imipramine and fluoxetine in animal models of depression and alcoholism. Eur.
Neuropsychopharmacology 1999; 9:461-468). U 2 sesije (trening i ispitivanje) u razmaku od 24 h pacovi u uskom, vodom napunjenom cilindru iz kojeg ne mogu da pobegnu, bivaju prinuđeni da plivaju. Trening sesija (trajanje 15 min) se izvodi pre tretmana supstancom, bez snimanja ponašanja, kako bi se pacovi navikli na 5-minutnu ispitnu sesiju 24 h kasnije. U toku obe sesije se pacovi pojedinačno stavljaju u vodom napunjene cilindre, koji su međusobno optički odvojeni. Posle sesije se pacovi uzimaju iz vode i osuše. Pacovi se ispitnom supstancom ili vehikularnim rastvorom tretiraju približno 24, 5 i 1 h pre sesije ispitivanja, prva aplikacija se vrši neposredno posle trening sesije.3 aplikacije supstance pre sesije ispitivanja dovode do stabilnijih farmakoloških rezultata nego pojedinačna aplikacija. Sesije ispitivanja se elektronski snimaju pomoću kamere za video nadzor i analiziraju oflajn pomoću računara posle memorisanja. Analiza ponašanja kod svake životinje sprovode 3-4 nezavisna posmatrača, koji u toku 5-minutne sesije ispitivanja vrednuju ukupno vreme nepokretnosti u sekundama.
[0237] Pasivno ponašanje ili nepokretnost su definisani kao pacov, koji u uspravnom položaju pluta u vodi i pritom vrši samo male pokrete, kako bi držao glavu iznad vode ili održavao svoje telo u izbalansiranom stabilnom položaju. Nasuprot tome, aktivno ponašanje karakterišu aktivni pokreti plivanja, npr. intenzivni pokreti prednjih ili zadnjih šapa i/ili repa, penjanje ili ronjenje.
[0238] Trajanje nepokretnosti utvrđene od strane ispitivača se usrednjava po životinji i grupi za tretman. Razlike u trajanju nepokretnosti između grupa se ispituju statistički pomoću programa ANOVA ili putem prikladnog neparametarskog ispitivanja sa p <0,05 granicom značajnosti.
B-2l) Radiotelemetrijsko merenje krvnog pritiska i srčane frekvencije na budnim pacovima
[0239] Za merenja opisana u nastavku na budnim pacovima korišćen je komercijalno dostupan telemetrijski sistem firme Data Sciences International DSI, SAD. Sistem se sastoji od 3 glavne komponente: (1) Implantabilnih odašiljača (Physiotel® telemetrijski transmiteri), (2) Prijemnika (Physiotel® prijemnici), koji su preko multipleksera (DSI Data Exchange Matrix) povezani sa (3) računarom za prikupljanje podataka. Telemetrijski uređaj omogućava kontinualno registrovanje krvnog pritiska, frekvencije srca i kretanja tela kod budnih životinja u njihovom uobičajenom okruženju.
[0240] Pregledi su vršeni na odraslim ženskim Wistar pacovima sa telesnom težinom > 200 g. Ogledne životinje su posle implantacije odašiljača pojedinačno držane u Makrolon® kavezima tipa III. Imale su slobodan pristup standardnoj hrani i vodi. Ritam dan/noć u laboratoriji za oglede je podešen putem promene osvetljenja u prostoriji.
Usađivanje odašiljača:
[0241] Korišćeni telemetrijski odašiljači (PA-C40, DSI) su oglednim životinjama pod aseptičnim uslovima hirurški implantirani najmanje 14 dana pre prvog korišćenja u ogledu.
[0242] Radi implantacije su trezne životinje narkotizovane izofluranom (IsoFlo®, Abbott, uvođenje 5%, održavanje 2%) i na strani stomaka obrijane i dezinfikovane. Posle otvaranja stomaka duž Linea alba je merni kateter sistema napunjen tečnošću iznad račvanja u kranijalnom smeru umetnut u Aorta descendens i pričvršćen lepkom za tkivo (VetBond™, 3M). Kućište odašiljača je intraperitonealno pričvršćeno na muskulaturi trbušnog zida i rana je zatvorena sloj po sloj. Postoperativno je radi profilakse infekcije davan antibiotik (Ursocyclin® 10%, 60 mg/kg s.c., 0.06 ml/100 g telesne težine, Serumwerk Bernburg AG, Nemačka) kao i analgetik (Rimadyl®, 4 mg/kg s.c., Pfizer, Nemačka).
Supstance i rastvori:
[0243] Ako nije drugačije opisano, supstance koje treba da se ispitaju su oralno davane po jednoj grupi životinja (n = 6). U skladu sa volumenom aplikacije od 2 ml/kg telesne težine su ispitne supstance rastvorene u prikladnim smešama sa rastvaračima. Grupa životinja koja je tretirana rastvaračima (placebo/sredstvo = dietilen glikol monoetil etar, Transcutol®, 2ml/kg p.o.) korišćena je za kontrolu.
Tok ogleda:
[0244] Telemetrijski merni uređaj je konfigurisan za 24 životinje.
[0245] Instrumentiranim pacovima koji žive u postrojenju je dodeljena po jedna sopstvena antena (RPC-1 Receiver, DSI). Implantirani odašiljači su se mogli aktivirati spolja preko ugrađenog magnetnog prekidača i u uvodnom delu ogleda su uključeni. Emitovani signali su preko sistema za prikupljanje podataka (Dataquest™ A.R.T. for Windows, DSI) registrovani onlajn i obrađeni na odgovarajući način.
[0246] U standardnom postupku je u trajanju od po 10 sekundi meren: (1) sistolni krvni pritisak (SBP), (2) dijastolni krvni pritisak (DBP), (3) arterijski srednji pritisak (MAP), (4) frekvencija srca (HR) i (5) aktivnost (ACT). Ti parametri su posle aplikacije mereni u periodu od 24 sata.
[0247] Prikupljanje mernih vrednosti je preko računara ponavljano u 5-minutnim razmacima. Izvorni podaci prikupljeni u vidu apsolutne vrednosti su korigovani u dijagramu sa aktuelno izmerenim pritiskom barometra (Ambient Pressure Reference Monitor, APR-1, DSI).
Analiza:
[0248] Posle završetka ogleda su prikupljeni pojedinačni podaci sortirani pomoću softvera za analizu (Dataquest™ A.R.T. 4.1 Analysis). Kao prazna vrednost je uzeta srednja vrednost uvodne faze (tj. pre aplikacije supstance) (4 apsolutne vrednosti) i ona je upoređena sa apsolutnom vrednošću merenja, čime se dobilo odstupanje u %. Podaci su ujednačeni u podesivom vremenskom periodu određivanjem srednje vrednosti (15-minutna srednja vrednost).
Literatura:
[0249] K. Witte, K. Hu, J. Swiatek, C. Müssig, G. Ertl i B. Lemmer, Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial β-adrenergic signaling, Cardiovasc. Res.47 (2): 203-405, 2000.
Rezultati:
[0250] Rezultati su za jedinjenje iz primera 8 u poređenju sa antagonistom adrenoreceptorskog α2Creceptora firme Orion (ORM-12741), koji je ispitan za terapiju Alchajmerove bolesti i Rejnoovog sindroma, prikazani na slikama 2 do 5.
[0251] U primeru 8 nisu prikazani nikakvi hemodinamički efekti (krvni pritisak, frekvencija srca) do oralne doze od 1mg/kg; sa 3 i 10 mg/kg je utvrđen mali tranzijentni porast frekvencije srca. Nasuprot tome se kod uporedne supstance ORM-12741, jednog antagoniste AR a2c receptora firme Orion, pri 10mg/kg pokazao dodatni pad krvnog pritiska.
Objašnjenje slika:
[0252]
Sl. 1: B-2h) Ispitivanje supstanci koje utiču na zaceljenje rana (model čireva). % preostale površine rane prema životinjama tretiranim placebom kod dbdb miševa. Srednja vrednost ± SEM (n=10).
Sl. 2: B-2l) Frekvencija srca u % odstupanja prema vremenu [h] posle aplikacije supstance; primer 8
Sl. 3: B-2l) Srednji arterijski pritisak u % odstupanja prema vremenu [h] posle aplikacije supstance; primer 8
Sl. 4: B-2l) Frekvencija srca u % odstupanja prema vremenu [h] posle aplikacije supstance; uporedni primer ORM12741
Sl. 5: B-2l) Srednji arterijski pritisak u % odstupanja prema vremenu [h] posle aplikacije supstance; uporedni primer ORM12741
C) Primeri izvođenja za farmaceutske kompozicije
[0253] Supstance prema ovom pronalasku mogu da se prevedu u farmaceutske preparate na sledeći način:
Tableta:
Sastav:
[0254] 100 mg jedinjenja iz primera 1, 50 mg laktoze (monohidrat), 50 mg kukuruznog skroba, 10 mg polivinilpirolidona (PVP 25) (firma BASF, Nemačka) i 2 mg magnezijum stearata.
[0255] Težina tablete 212 mg. Prečnik 8 mm, radijus zakrivljenosti 12 mm.
Proizvodnja:
[0256] Smeša jedinjenja iz primera 1, laktoze i skroba se granuliše 5%-nim rastvorom (m/m) PVP-a u vodi. Granulat se posle sušenja meša sa magnezijum stearatom 5 min. Ova smeša se presuje standardnom presom za tablete (za format tablete vidi gore).
Oralna suspenzija:
Sastav:
[0257] 1000 mg jedinjenja iz primera 1, 1000 mg etanola (96%), 400 mg rodigela (Xanthan gum) (firma FMC, SAD) i 99 g vode.
[0258] Pojedinačnoj dozi od 100 mg jedinjenja prema ovom pronalasku odgovara 10 ml oralne suspenzije.
Proizvodnja:
[0259] Rodigel se suspenduje u etanolu, jedinjenje iz primera 1 se dodaje suspenziji. Uz mešanje se vrši dodavanje vode. Do završetka bubrenja rodigela se meša oko 6 h.
Rastvor koji se može aplicirati intravenozno:
Sastav:
[0260] 1 mg jedinjenja iz primera 1, 15 g polietilenglikola 400 i 250 g vode u svrhu injektiranja.
Proizvodnja:
[0261] Jedinjenje iz primera 1 se zajedno sa polietilenglikolom 400 rastvara u vodi uz mešanje. Rastvor se sterilno filtrira (prečnik pore 0.22 µm) i pod aseptičnim uslovima puni u toplotom sterilisane boce za infuziju. One se zatvaraju čepom za infuziju i nareckanim kapicama.

Claims (13)

  1. Zahtevi 1. Jedinjenje sa formulom (I)
    u kojem R<1>predstavlja C1-C6-alkil ili C3-C5-cikloalkil, pri čemu je alkil supstituisan sa 1 do 2 supstituenta, koji su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine hidroksi, C1-C4-alkoksi, i haloalkoksi, i R<2>predstavlja vodonik ili C1-C4-alkil, ili R<1>i R<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani čine 4- do 7-člani N-heterociklus, pri čemu N-heterociklus može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta, koji su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine okso, hidroksi, monofluormetil, difluormetil, trifluormetil, hidroksikarbonil, tert-butoksikarbonil, aminokarbonil, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkoksi-C1-C4-alkil, Halogen i hidroksialkil, ili pri čemu N-heterociklus može da ima dva supstituenta, koji zajedno sa atomom ugljenika N-heterociklusa, za koji su zajedno vezani, čine 4- do 6-člani heterociklus, pri čemu ovaj heterociklus opet može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta, koji su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine okso, metil i etil, R<3>predstavlja vodonik, fluor, metoksi ili etoksi, i R<4>predstavlja vodonik, fluor, metoksi ili etoksi, i njihove soli, solvate i solvate njihovih soli.
  2. 2. Jedinjenje sa formulom (I) prema zahtevu 1, u kojoj R<1>predstavlja C1-C6-alkil ili C3-C5-cikloalkil, pri čemu je alkil supstituisan sa 1 do 2 supstituenta, koji su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine hidroksi i C1-C4-alkoksi, i R<2>predstavlja vodonik ili C1-C4-alkil, ili R<1>i R<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani čine 4- do 7-člani N-heterociklus, pri čemu N-heterociklus može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta, koji su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine okso, hidroksi, monofluormetil, difluormetil, trifluormetil, hidroksikarbonil, tert-butoksikarbonil, aminokarbonil, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi i Halogen, ili pri čemu N-heterociklus može da ima dva supstituenta, koji zajedno sa atomom ugljenika N-heterociklusa, za koji su zajedno vezani, čine 4- do 6-člani heterociklus, pri čemu ovaj heterociklus opet može biti supstituisan sa 1 do 3 supstituenta, koji su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine okso, metil i etil, R<3>predstavlja vodonik, fluor, metoksi ili etoksi, i R<4>predstavlja vodonik, fluor, metoksi ili etoksi, i njihove soli, solvate i solvate njihovih soli.
  3. 3. Jedinjenje sa formulom (I) prema zahtevu 1, u kojoj R<1>predstavlja C2-C6-alkil, pri čemu je alkil supstituisan supstituentom izabranim iz grupe koju čine hidroksi, metoksi i etoksi, i R<2>predstavlja vodonik, ili R<1>i R<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani čine azetidin, pirolidin, piperidin, azepan, piperazin, morfolin, tiomorfolin, 1-oksidotiomorfolin ili 1,1-dioksidotiomorfolin, pri čemu azetidin, pirolidin, piperidin, azepan, piperazin, morfolin, tiomorfolin, 1-oksidotiomorfolin i 1,1-dioksidotiomorfolin mogu biti supstituisani sa 1 do 2 supstituenta, koji su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine hidroksi, trifluormetil, hidroksikarbonil, C1-C3-alkil, metoksi i metoksimetil, ili pri čemu azetidin, pirolidin, piperidin, azepan, piperazin i morfolin mogu imati dva supstituenta, koji zajedno sa atomom ugljenika azetidina, pirolidina, piperidina, azepana, piperazina i morfolina, za koji su zajedno vezani, čine azetidin, oksetan ili 1,1-dioksidotietan, pri čemu taj azetidin, oksetan i 1,1-dioksidotietan opet može biti supstituisan sa 1 do 2 supstituenata, koji su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine metil i etil, R<3>predstavlja vodonik, i R<4>predstavlja vodonik, fluor ili metoksi, ili R<3>predstavlja vodonik, fluor ili metoksi, i R<4>predstavlja vodonik, i njihove soli, solvate i solvate njihovih soli.
  4. 4. Jedinjenje sa formulom (I) prema zahtevu 1 ili 3, u kojoj R<1>predstavlja C2-C4-alkil, pri čemu je alkil supstituisan supstituentom izabranim iz grupe koju čine hidroksi i metoksi, i R<2>predstavlja vodonik, ili R<1>i R<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani čine azetidin, pirolidin, morfolin ili 1,1-dioksidotiomorfolin, pri čemu azetidin, pirolidin, morfolin i 1,1-dioksidotiomorfolin mogu biti supstituisani sa 1 do 2 supstituenta, koji su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine, hidroksikarbonil, metil, trifluormetil, metoksi i metoksimetil, ili R<1>i R<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani čine azetidin, pri čemu azetidin može da ima dva supstituenta, koji zajedno sa atomom ugljenika azetidina, za koji su zajedno vezani, čine oksetan ili 1,1-dioksidotietan, R<3>predstavlja vodonik, fluor ili metoksi, i R<4>predstavlja vodonik, ili R<3>predstavlja vodonik, i R<4>predstavlja vodonik, fluor ili metoksi, i njihove soli, solvate i solvate njihovih soli.
  5. 5. Jedinjenje sa formulom (I) prema jednom od zahteva 1 do 4, u kojem R<1>predstavlja C2-C4-alkil, pri čemu je alkil supstituisan supstituentom izabranim iz grupe koju čine hidroksi i metoksi, i R<2>predstavlja vodonik, ili R<1>i R<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani čine azetidin, pirolidin, morfolin ili 1,1-dioksidotiomorfolin, pri čemu azetidin, pirolidin, morfolin i 1,1-dioksidotiomorfolin mogu biti supstituisani sa 1 do 2 supstituenta, koji su nezavisno jedan od drugog izabrani iz grupe koju čine hidroksikarbonil i metil, ili R<1>i R<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani čine azetidin, pri čemu azetidin može da ima dva supstituenta, koji zajedno sa atomom ugljenika azetidina, za koji su zajedno vezani, čine oksetan, R<3>predstavlja vodonik, fluor ili metoksi, i R<4>predstavlja vodonik, ili R<3>predstavlja vodonik, i R<4>predstavlja vodonik, fluor ili metoksi, i njihove soli, solvate i solvate njihovih soli.
  6. 6. Jedinjenje sa formulom (I) prema jednom od zahteva 1 do 5, u kojem R<1>i R<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani čine azetidin, pri čemu azetidin ima dva supstituenta, koji zajedno sa atomom ugljenika azetidina, za koji su zajedno vezani, čine oksetan, R<3>predstavlja vodonik, i R<4>predstavlja vodonik, i njihove soli, solvate i solvate njihovih soli.
  7. 7. Postupak za proizvodnju jedinjenja sa formulom (I), ili neke njegove soli, solvata ili solvata njegovih soli, prema zahtevu 1, pri čemu se [A] jedinjenje sa formulom (II)
    pomoću jedinjenja sa formulom (III)
    u kojoj R<3>i R<4>imaju značenja navedena u zahtevu 1, u prisustvu redukcionog sredstva pretvara u jedinjenje sa formulom (IV)
    u kojoj R<3>i R<4>imaju značenja navedena u zahtevu 1, ili [B] jedinjenje sa formulom (IV)
    u kojoj R<3>i R<4>imaju značenja navedena u zahtevu 1, u prisustvu kiseline pretvara u jedinjenje sa formulom (V) Säure-kiselina u kojoj R<3>i R<4>imaju značenja navedena u zahtevu 1, ili [C] jedinjenje sa formulom (VI)
    u kojoj X predstavlja halogen, preferirano fluor, hlor ili brom, ili sulfonilmetan i R<5>predstavlja C1-C4-alkil, poželjno metil ili etil, u prisustvu baze pomoću jedinjenja sa formulom (VII)
    u kojoj R<1>i R<2>imaju značenje navedeno u zahtevu 1, pretvara u jedinjenje sa formulom (VIII)
    u kojoj R<1>i R<2>imaju značenje navedeno u zahtevu 1, i R<5>je definisan kao gore ili [D] jedinjenje sa formulom (IX)
    u kojoj R<1>i R<2>imaju značenje navedeno u zahtevu 1, pomoću jedinjenja sa formulom (V) Säure-kiselina u kojoj R<3>i R<4>imaju značenja navedena u zahtevu 1, u prisustvu reagensa za dehidratizaciju, pretvara u jedinjenje sa formulom (I).
  8. 8. Jedinjenje sa formulom (VIII) ili (IX), oder-ili u kojoj R<1>i R<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani čine azetidin, pri čemu azetidin ima dva supstituenta, koji zajedno sa atomom ugljenika azetidina, za koji su zajedno vezani, čine oksetan i R<5>predstavlja C1-C4-alkil, poželjno metil ili etil, i njihove soli, solvate i solvate njihovih soli.
  9. 9. Jedinjenje sa formulom (I), kao što je definisano u jednom od zahteva 1 do 6, za lečenje i/ili prevenciju bolesti.
  10. 10. Jedinjenje sa formulom (I), kao što je definisano u jednom od zahteva 1 do 6, za korišćenje u postupku za lečenje i/ili profilaksu primarnih i sekundarnih oblika dijabetskih mikroangiopatija, zaceljenja dijabetskih rana, dijabetskih čireva na ekstremitetima, posebno za pospešivanje zaceljenja rana dijabetskih čireva na stopalima, dijabetske retinopatije, dijabetske nefropatije, dijabetske erektilne disfunkcije, dijabetske srčane insuficijencije, dijabetskih koronarnih mikrovaskularnih srčanih oboljenja, oboljenja perifernih i kardijalnih krvnih sudova, posebno periferne okluzivne bolesti, tromboembolijskih oboljenja i ishemija, perifernih perfuzijskih smetnji, Rejnoovog fenomena, CREST sindroma, mikrocirkulacionih smetnji, Claudicatio intermittens, i perifernih i autonomnih neuropatija.
  11. 11. Lek koji sadrži jedinjenje sa formulom (I), kao što je definisan u jednom od zahteva 1 do 6, u kombinaciji sa jednim ili više inertnih, netoksičnih, farmaceutski pogodnih pomoćnih supstanci.
  12. 12. Lek koji sadrži jedinjenje sa formulom (I), kao što je definisan u jednom od zahteva 1 do 6, u kombinaciji sa jednom ili više aktivnih supstanci izabranih iz grupe koja se sastoji od aktivnih supstanci koje menjaju metabolizam masti, antidijabetika, sredstava za sniženje krvnog pritiska, sredstava za sniženje tonusa simpatikusa, sredstava koja pospešuju cirkulaciju i/ili deluju antitrombotski, posebno rivaroksabana, kao i antioksidanata, antagonista receptora aldosterona i mineralokortikoida, antagonista receptora vazopresina, organskih nitrata i donatora NO, antagonista IP receptora, posebno iloprosta, pozitivno inotropno delujućih jedinjenja, senzitivizatora za kalcijum, ACE inhibitora, cGMP i cAMP modulišućih jedinjenja, posebno inhibitora fosfodiesteraza (PDE) 1, 2, 3, 4 i/ili 5, natiuretičkih peptida, stimulatora guanilatciklaze nezavisnih od NO, aktivatora guanilatciklaze nezavisnih od NO, inhibitora humane neutrofilne elastaze, jedinjenja koja inhibiraju kaskadu za primopredaju signala, jedinjenja koja modulišu energetski metabolizam srca, antagonista receptora hemokina, inhibitora p38 kinaze, NPY agonista, agonista oreksina, anorektika, PAF-AH inhibitora, antiflogistika, analgetika, antidepresiva i drugih psihofarmaceutika.
  13. 13. Lek prema zahtevu 11 ili 12 za lečenje i/ili profilaksu primarnih i sekundarnih oblika dijabetskih mikroangiopatija, zaceljenja dijabetskih rana, dijabetskih čireva na ekstremitetima, posebno za pospešivanje zaceljenja rana dijabetskih čireva na stopalima, dijabetske retinopatije, dijabetske nefropatije, dijabetske erektilne disfunkcije, dijabetske srčane insuficijencije, dijabetskih koronarnih mikrovaskularnih srčanih oboljenja, oboljenja perifernih i kardijalnih krvnih sudova, posebno periferne okluzivne bolesti, tromboembolijskih oboljenja i ishemija, perifernih perfuzijskih smetnji, Rejnoovog fenomena, CREST sindroma, mikrocirkulacionih smetnji, Claudicatio intermittens, i perifernih i autonomnih neuropatija.
RS20181129A 2013-12-19 2014-12-16 Supstituisani piperidinil-tetrahidrohinolini i njihovo korišćenje kao alpha-2c adrenoreceptorskih antagonista RS57835B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13198385 2013-12-19
EP14192877 2014-11-12
EP14812245.0A EP3083592B1 (de) 2013-12-19 2014-12-16 Substituierte piperidinyl-tetrahydrochinoline und ihre verwendung als alpha-2c adrenorezeptor antagonisten
PCT/EP2014/077862 WO2015091414A2 (de) 2013-12-19 2014-12-16 Substituierte piperidinyl-tetrahydrochinoline

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57835B1 true RS57835B1 (sr) 2018-12-31

Family

ID=52101341

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181129A RS57835B1 (sr) 2013-12-19 2014-12-16 Supstituisani piperidinil-tetrahidrohinolini i njihovo korišćenje kao alpha-2c adrenoreceptorskih antagonista

Country Status (38)

Country Link
US (3) US9944621B2 (sr)
EP (2) EP3329920A3 (sr)
JP (2) JP6487922B2 (sr)
KR (1) KR20160098425A (sr)
CN (1) CN106458978B (sr)
AP (1) AP2016009276A0 (sr)
AU (2) AU2014364732B2 (sr)
BR (1) BR112016014008A2 (sr)
CA (1) CA2934108C (sr)
CL (1) CL2016001578A1 (sr)
CR (1) CR20160276A (sr)
CU (1) CU24390B1 (sr)
CY (1) CY1120701T1 (sr)
DK (1) DK3083592T3 (sr)
DO (1) DOP2016000149A (sr)
EA (1) EA032250B1 (sr)
ES (1) ES2689023T3 (sr)
HR (1) HRP20181536T1 (sr)
HU (1) HUE039942T2 (sr)
IL (1) IL246246B (sr)
JO (2) JO3649B1 (sr)
LT (1) LT3083592T (sr)
MX (1) MX365289B (sr)
MY (1) MY177393A (sr)
NI (1) NI201600084A (sr)
NZ (1) NZ758272A (sr)
PE (1) PE20160846A1 (sr)
PH (1) PH12016501190A1 (sr)
PL (1) PL3083592T3 (sr)
PT (1) PT3083592T (sr)
RS (1) RS57835B1 (sr)
SG (1) SG11201604978QA (sr)
SI (1) SI3083592T1 (sr)
TN (1) TN2016000250A1 (sr)
TW (1) TWI667234B (sr)
UA (1) UA120702C2 (sr)
UY (1) UY35887A (sr)
WO (1) WO2015091414A2 (sr)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AP2016009276A0 (en) 2013-12-19 2016-06-30 Bayer Pharma AG Substituted piperidinyl-tetrahydroquinolines and their use as alpha-2c adrenoreceptor antagonists
WO2017081044A1 (en) 2015-11-13 2017-05-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 4-(4-cyano-2-thioaryl)dihydropyrimidinones for treating chronic wounds
WO2018197333A1 (en) 2017-04-27 2018-11-01 Bayer Aktiengesellschaft Selective adrenoreceptor alpha2c receptor antagonists alone, or in combination with chymase inhibitors for use in the treatment and/or prophylaxis of peripheral artery diseases (pad)
CN110917195A (zh) * 2018-08-20 2020-03-27 山西惠尔健生物科技有限公司 肌松剂阿库氯铵（Alcuronium chloride）可作为抗心律失常药物
MA55129A (fr) * 2018-11-20 2022-02-23 Bayer Ag Antagonistes de récepteur alpha 2-adrénergiques de sous-type c (alpha-2c) pour le traitement de l'apnée du sommeil
WO2020165031A1 (de) 2019-02-15 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte isochinolin-piperidinylmethanon-derivate
CN113330009B (zh) * 2019-03-12 2024-02-09 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 氮杂环化合物、其制备方法及用途
US12569481B2 (en) 2020-06-12 2026-03-10 Vanderbilt University Methods of treatment for gastrointestinal motility disorders
CN114644635B (zh) * 2020-12-21 2023-02-03 上海济煜医药科技有限公司 三氮唑类三并环衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE219766T1 (de) 1993-04-07 2002-07-15 Otsuka Pharma Co Ltd N-acylierte 4-aminopiperidin derivate als aktive bestandteile von peripher gefässerweiternden wikstoffen
AU727775B2 (en) 1996-01-17 2000-12-21 Novo Nordisk A/S Fused 1,2,4-thiadiazine and fused 1,4-thiazine derivatives, their preparation and use
US6294517B1 (en) * 1996-02-02 2001-09-25 Nitromed, Inc. Compositions and kits comprising alpha-adrenergic receptor antagonists and nitric oxide donors and methods of use
PL338013A1 (en) 1997-07-16 2000-09-25 Novo Nordisk As Derivatives of condensed 1,2,4-thiadiazine, their production and application
DE19734557A1 (de) 1997-08-04 1999-02-11 Oliver Lang Netzanschlußloses Kleinleistungs-Haushaltsgerät
GB9808599D0 (en) 1998-04-22 1998-06-24 Nycomed Imaging As Improvements in or realting to contrast agents
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
UA69420C2 (uk) * 1998-10-06 2004-09-15 Янссен Фармацевтика Н.В. ТРИЦИКЛІЧНІ <font face="Symbol">D3</font>-ПІПЕРИДИНИ ЯК <font face="Symbol">a<sub></font>2</sub>-АНТАГОНІСТИ
HK1039330B (en) 1999-05-04 2005-12-09 Schering Corporation Piperidine derivatives useful as ccr5 antagonists
DE19943634A1 (de) 1999-09-13 2001-04-12 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943639A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Dicarbonsäurederivate mit neuartigen pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943635A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943636A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
FI20000480A0 (fi) * 2000-03-01 2000-03-01 Orion Yhtymae Oyj Kinoliini- ja naftaleenijohdannaisia alfa-2 antagonisteina
US6444681B1 (en) 2000-06-09 2002-09-03 The Ohio State University Research Foundation Methods and compositions for treating Raynaud's Phenomenon and scleroderma
AR031176A1 (es) 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
DE10110750A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE10110749A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte Aminodicarbonsäurederivate
GB0108876D0 (en) 2001-04-09 2001-05-30 Novartis Ag Organic Compounds
AR036366A1 (es) 2001-08-29 2004-09-01 Schering Corp Derivados de piperidina utiles como antagonistas de ccr5, composiciones farmaceuticas, el uso de dichos derivados para la fabricación de un medicamento y un kit
JPWO2003028732A1 (ja) * 2001-09-28 2005-01-13 協和醗酵工業株式会社 受容体拮抗剤
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
WO2004067513A1 (en) * 2003-01-27 2004-08-12 Oy Juvantia Pharma Ltd Antagonists for alpha-2 adrenoceptors
CN1898231B (zh) 2003-11-03 2010-10-27 先灵公司 用作趋化因子受体抑制剂的双六氢吡啶衍生物
GB0326992D0 (en) 2003-11-20 2003-12-24 Dawson Philip J Valve control system
EP1725235B1 (en) 2004-02-05 2009-04-15 Schering Corporation Piperidine derivatives useful as ccr3 antagonists
US20060223792A1 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Butler Christopher R Phenyl and pyridyl LTA4H modulators
US7700592B2 (en) * 2005-08-25 2010-04-20 Schering Corporation α2C adrenoreceptor agonists
CA2680843C (en) * 2007-01-29 2016-05-31 Vlife Sciences Technologies Pvt. Ltd. Pharmaceutical composition for treatment of diabetic complications
ES2841379T3 (es) 2007-03-13 2021-07-08 Jds Therapeutics Llc Procedimientos y composiciones para la liberación sostenida de cromo
EP2323734A1 (en) 2008-08-04 2011-05-25 Schering Corporation Cyclopropylchromene derivatives as modulators of the alpha-2c receptor
WO2010042475A1 (en) 2008-10-07 2010-04-15 Schering Corporation Spiroaminooxazoline analogues as alpha2c adrenergic receptor modulators
TW201024282A (en) * 2008-11-20 2010-07-01 Orion Corp New pharmaceutical compounds
HUE025547T2 (en) * 2008-12-19 2016-02-29 Boehringer Ingelheim Int Cyclic pyrimidine-4-carboxamides as CCR2 receptor antagonists for the treatment of inflammation, asthma and COPD
ES2756499T3 (es) * 2009-10-06 2020-04-27 Allergan Inc Derivados de 2H-pirrol-5-amina como moduladores de receptor alfa adrenérgico
US20130210840A1 (en) * 2010-06-11 2013-08-15 Imprimis Pharmaceuticals, Inc. Anti-Cellulite Composition and Method of Treating Cellulite
WO2012127506A1 (en) 2011-03-22 2012-09-27 Advinus Therapeutics Limited Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
AP2016009276A0 (en) 2013-12-19 2016-06-30 Bayer Pharma AG Substituted piperidinyl-tetrahydroquinolines and their use as alpha-2c adrenoreceptor antagonists
SG11201604949XA (en) * 2013-12-19 2016-07-28 Bayer Pharma AG Substituted piperidinyl-tetrahydroquinolines
WO2015091420A1 (de) * 2013-12-19 2015-06-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte bipiperidinyl-derivate als adrenrezeptor alpha 2c antagonisten

Also Published As

Publication number Publication date
CA2934108C (en) 2022-11-29
MX2016008113A (es) 2016-10-31
PH12016501190B1 (en) 2016-07-25
UA120702C2 (uk) 2020-01-27
NI201600084A (es) 2017-05-12
JP6487922B2 (ja) 2019-03-20
KR20160098425A (ko) 2016-08-18
CN106458978A (zh) 2017-02-22
AP2016009276A0 (en) 2016-06-30
CR20160276A (es) 2016-10-20
SG11201604978QA (en) 2016-07-28
CN106458978B (zh) 2019-06-28
JP2019048875A (ja) 2019-03-28
HUE039942T2 (hu) 2019-02-28
EA201600477A1 (ru) 2016-11-30
JO3649B1 (ar) 2020-08-27
PH12016501190A1 (en) 2016-07-25
US20180141931A1 (en) 2018-05-24
ES2689023T3 (es) 2018-11-08
CU20160088A7 (es) 2016-10-28
PL3083592T3 (pl) 2018-12-31
TN2016000250A1 (en) 2017-10-06
US9944621B2 (en) 2018-04-17
AU2019202709A1 (en) 2019-05-16
WO2015091414A2 (de) 2015-06-25
US10961221B2 (en) 2021-03-30
IL246246A0 (en) 2016-07-31
CL2016001578A1 (es) 2017-01-13
AU2014364732A1 (en) 2016-07-07
IL246246B (en) 2019-10-31
TWI667234B (zh) 2019-08-01
CA2934108A1 (en) 2015-06-25
CY1120701T1 (el) 2019-12-11
MX365289B (es) 2019-05-29
EP3083592A2 (de) 2016-10-26
EP3329920A3 (de) 2019-01-09
UY35887A (es) 2015-07-31
DOP2016000149A (es) 2016-07-15
JP2017500321A (ja) 2017-01-05
DK3083592T3 (en) 2018-10-15
US20180141930A1 (en) 2018-05-24
US10323020B2 (en) 2019-06-18
EP3083592B1 (de) 2018-06-27
MY177393A (en) 2020-09-14
AU2019202709B2 (en) 2020-10-22
LT3083592T (lt) 2018-09-25
NZ721374A (en) 2021-07-30
CU24390B1 (es) 2019-04-04
US20160318901A1 (en) 2016-11-03
NZ758272A (en) 2021-11-26
PT3083592T (pt) 2018-10-26
HRP20181536T1 (hr) 2018-11-16
TW201609701A (zh) 2016-03-16
AU2014364732B2 (en) 2019-03-28
WO2015091414A3 (de) 2015-08-20
JOP20200052A1 (ar) 2020-03-08
BR112016014008A2 (pt) 2017-08-08
PE20160846A1 (es) 2016-09-23
SI3083592T1 (sl) 2018-09-28
EP3329920A2 (de) 2018-06-06
EA032250B1 (ru) 2019-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2019202709B2 (en) Substituted piperidinyl-tetrahydroquinolines and their use as alpha-2c adrenoreceptor antagonists
US9624199B2 (en) Substituted bipiperidinyl derivatives
US9624198B2 (en) Substituted piperidinyltetrahydroquinolines
US20160318866A1 (en) Substituted bipiperidinyl derivatives
HK1231851B (zh) 取代的哌啶基四氢喹啉及其作为α-2C肾上腺素能受体拮抗剂的用途
HK1229805A1 (en) Substituted bipiperidinyl derivatives as adrenoreceptor alpha 2c antagonists
HK1231851A1 (en) Substituted piperidinyl-tetrahydroquinolines and their use as alpha-2c adrenoreceptor antagonists