RS57911B1 - Sistem za isporuku lekova - Google Patents

Description

Opis

[0001] Predmetni pronalazak obezbeđuje novi sistem za isporuku lekova za kontrolisano oslobađanje terapeutski aktivnih supstanci pri unapred utvrđenom, u suštini konstantnom oslobađanju tokom dužeg vremenskog perioda. Sistem isporuke sadrži najmanje jedno jezgro koje sadrži pomenutu terapeutski aktivnu supstancu, najmanje jednu membranu koja obuhvata jezgro i međusloj od suštinski inertnog materijala, pri čemu se međusloj nanosi između jezgra i membrane ili između dve membrane slojeva.

Pozadina pronalaska

[0002] U literaturi su predstavljeni nekoliko tipova sistema sa kontrolisanim oslobađanjem na bazi polimera i širok spektar njihovih primena. U većini sistema mehanizam koji kontroliše brzinu oslobađanja zasniva se na difuziji, hemijskoj reakciji ili aktivaciji rastvarača.

[0003] Sistemi za kontrolu difuzije tipično se mogu podeliti na rezervoar, matricu i hibridne uređaje.

[0004] Uređaji za isporuku lekova rezervoara imaju polimernu membranu koja olakšava aktivni agens. Aktivni agens može biti u čvrstom ili u tečnom stanju, a membrana može biti mikroporozna ili neporozna. Nakon aktivacije, aktivna supstanca se razliva kroz membranu kontrolisanom brzinom. Dokle god se jezgro lanca može održavati u zasićenom stanju čvrste supstance ili suspenzije, stopa oslobađanja leka će biti konstantna u odnosu na vreme dok se iscrpljivanje viška aktivne supstance ne utroši.

[0005] Zasićeno stanje bi bilo teško održavati za lekove sa malom rastvorljivošću tečnosti. Dalje, iako bi ispunili uslove za konstantno oslobađanje, oslobađanje generalno neće biti konstantno u početnom i završnom periodu. Kada se sistem postavi na medijum za oslobađanje, potrebno je određeno vreme da sistem dostigne stabilno stanje i da se primeti bilo kašnjenje ili početno pucanje. Ako membrana u trenutku postavljanja ne sadrži molekule lekova, potreban je indukcioni period za zasićenje membrane. Oslobađanje pucanjem se često posmatra u sistemima rezervoara koji se čuvaju neko vreme pre upotrebe. Tokom skladištenja, agens zasićuje celu membranu. Kada se postavi u medijum za oslobađanje, agens koji se razlio kroz površinu membrane se odmah otpušta, što uzrokuje efekat pucanja. Takođe, odlaganje doze usled malih mana u oblaganju može dovesti do pucanja pri oslobađanju čak i pre davanja pacijentu.

[0006] Krajem perioda oslobađanja koncentracija rastvorenog leka u jezgru će se smanjiti ispod tačke zasićenja i kao rezultat će se stopa oslobađanja smanjiti.

[0007] U matričnom sistemu lek je rastvoren ili dispergovan u polimernoj matrici. Stopa oslobađanja je često proporcionalna kvadratnom korenu proteklog vremena. Ponašanje ovih sistema zavisi od fizičkih osobina leka, opterećenja lekova, veličine čestica, rastvorljivosti leka u polimeru i rasprostiranje u polimernoj matrici. Osim toga, oblici uređaja, površina i dužina puta difuzije su takođe važni parametri. Sa ovim sistemima, brzina oslobađanja će se vremenom smanjivati kao rezultat povećanja dužine puta za rastvaranje leka da širi od središta uređaja do površine. Jedan predloženi metod za poboljšanje doslednosti oslobađanja je korišćenje sistema sa nejednakim početnim distribucijama lekova, uz veće koncentracije opterećenja prema centru uređaja (Lee, Polymer 25 (1984), str.973-978).

[0008] U hibridnom sistemu, druga vrsta matričnog uređaja, aktivna supstanca je homogeno dispergovana u polimernoj matrici, koja je pokrivena membranom koja ograničava brzinu oslobađanja. Oslobađanje lekova kontroliše i polimerna membrana i matrica. Lek se prvo rastvara u jezgru polimera, rastvoreni lek putuje difuzijom prema unutrašnjoj površini membrane, rastvara se u membrani, razliva kroz membranu na spoljašnju površinu membrane i konačno se disocira u okolne medijume. Stepen oslobađanja može se precizno prilagoditi ovim sistemom, ali početno pucanje se može desiti i na kraju perioda oslobađanja, stopa oslobađanja se uobičajeno smanjuje.

[0009] Pucanje pri oslobađanju može biti optimalan mehanizam isporuke u retkim slučajevima, ali je često problematičan jer je nepredvidiv i, čak i kada je pucanje poželjno, količina pucanja se ne može značajno kontrolisati. Početni visoki nivoi oslobađanja mogu dovesti do koncentracije lekova blizu ili iznad nivoa toksičnosti in vivo. Bilo koji lek koji se oslobađa tokom pucanja može se takođe metabolizovati i izlučiti bez efektivne upotrebe. Čak i ako se ne radi o šteti tokom pucanja pri oslobađanju, ova količina leka se u suštini gubi, a neefikasna upotreba leka može imati terapeutske i ekonomske efekte.

[0010] Opisane su metode za sprečavanje ili smanjenje efekta pucanja u širokom opsegu sistema polimera/leka i uključujući npr., površinsku ekstrakciju aktivnog sredstva pre in vivo upotrebe, koristeći dvostruke mikrosfere sa slojevima od različitih inertnih ili erodibilnih polimera i modifikovanjem površina matrice obložene lekovima preko spoljašnjeg sloja polimernog premaza [videti na primer, Xiao Huang and Christopher S Brazel Journal of Controlled Release, 73, (2-3), 2001, 121-136]. Nažalost, mnogi od metoda uključuju dodatne skupe korake, koji nisu nužno pogodni za farmaceutske proizvode i u svakom slučaju rezultiraju smanjenim procentom punjenja lekova ili uvođenjem dodatnih materijala.

[0011] Tradicionalni način prilagođavanja stope oslobađanja supstance leka u sistemu isporučivanja na bazi polimera je bio da promeni različite parametre, kao što je oblast uređaja, debljina membrane; opterećenje lekova u jezgru, jezgro i membranski materijal, završno zaptivanje uređaja ili inkorporiranje punila u polimerni sastav membrane.

Povećanjem opterećenja punila, sterička prepreka ili difuzioni put povećavaju se za usporavanje oslobađanja aktivne supstance. Za idealan sistem isporuke, predefinisana brzina oslobađanja bi takođe trebalo da ostane što konstantnija koliko je to moguće tokom celog veka trajanja uređaja. Ovo bi bilo važno da se dnevna doza leka održi u terapeutski efikasnom prozoru dovoljno dugo i još uvek smanjuje ukupnu količinu leka koji je dat pacijentu. To bi takođe omogućilo razumno nisko opterećenje leka u uređaju, tako da bi odlaganje uređaja nakon lečenja bilo manje problematično i zadovoljilo ekološke zahteve.

[0012] U SAD 5,660,848 opisan je implantabilni uređaj za isporuku leka koji sadrži matrično jezgro, spoljašnji sloj i međusloj između jezgra i spoljašnjeg sloja. Međusloj je napravljen od poroznog polimernog materijala, poželjno celuloze ili regenerisane celuloze. WO 03/017971 obelodanjuje otelotvorenje u kojem sistem za isporuku lekova sadrži jezgro i dva sloja elastomerne membrane različite debljine za kontrolu brzine oslobađanja aktivnih agenasa. Elastomerna membrana je poželjno elastomer na bazi siloksana, kao što je poli (dimetilsiloksan) (PDMS) ili poli(etilen oksid)-PDMS. U SAD 2005/0214251 obelodanjene su formulacije leka za podjezično i subkutano davanje insulina. U jednom otelotvorenju, formulacija može biti u obliku folije koja sadrži donji sloj i gornji sloj koji okružuju jezgro sloj koji sadrži aktivni agens.

Predmet pronalaska

[0013] Cilj predmetnog pronalaska je obezbeđivanje novog sistema za isporuku lekova za kontrolisano oslobađanje najmanje jedne terapeutski aktivne supstance pri unapred utvrđenom, u suštini konstantnom oslobađanju tokom dužeg vremenskog perioda. Sistem isporuke sadrži najmanje jedno jezgro koje sadrži jednu ili više terapeutski aktivnih supstanci i najmanje jednu membranu koja ojačava jezgro, naznačeno time što sistem dalje sadrži međusloj od suštinski inertnog materijala koji nije kovalentno vezan za materijal jezgra ili membrane i gde je materijal koji je u suštini inertan odabran iz grupe koja se sastoji iz silicijum dioksida, gasovitih i taloženih silicijum dioksida i talka i gde je sistem za isporuku lekova sistem vaginalne isporuke, implant, intrauterinalni sistem isporuke, intracervikalni sistem isporuke, spiralni zavoj ili opruga. Poželjno navedeni međusloj obuhvata čestice, čestice, granule, kristale, mikro ili nanokristale ili prah u čvrstom, suspendovanom ili u obliku gela.

[0014] Dalji cilj pronalaska je obezbeđivanje sistema za isporuku lekova koji nema ili ima samo minimalno početno pucanje.

Kratak opis crteža

[0015] Pronalazak se dalje ilustruje sledećim primerima, opisujući različite konstrukcije sistema za davanje lekova prema pronalasku.

Slika 1 je šematski prikaz sistema isporuke koji sadrži jezgro 1 koje sadrži terapeutski aktivni agens, membranu 2 i međusloj 3 koji sadrže inertne čestice i primenjene je između spoljašnje površine jezgra 1 i unutrašnje površine sloja membrane.

Slika 2 ilustruje primer brzina oslobađanja. Prvi profil oslobađanja izveden je za jezgro iz prethodnog stanja tehnike koje je pokriveno membranom (romboidi), drugi profil oslobađanja za jezgro čija je površina pokrivena silikonskim uljem (kvadrat) i treći profil oslobađanja za jezgro prekriveno česticama silicijum-dioksida, a zatim okruženo membranom (krugovi). Uzorci su proizvedeni ekstruzijom premaza i krajevi uzoraka su zaptiveni.

Slika 3 ilustruje još jedan primer brzine oslobađanja. Prvi profil oslobađanja izveden je za jezgro iz prethodnog stanja tehnike obloženo membranom (romboidi), drugi profil oslobađanja za jezgro čija je površina prekrivena česticama silicijum dioksida (kvadrati) i treći profil oslobađanja za jezgro prekrivenog česticama silicijum

dioksida, a zatim okruženo membranom (krugovi). Uzorci su proizvedeni ekstruzijom premaza i krajevi uzoraka su zaptiveni.

Slika 4 ilustruje još jedan primer brzine oslobađanja. Prvi profil oslobađanja izveden je za jezgro iz prethodnog stanja koje sadrži levonorgestrel i obloženo membranom (krugovima), a drugi profil oslobađanja za jezgro koji sadrži levonorgestrel, pri čemu je površina jezgra obložena česticama talka i čitav sistem je obložen membranom (kvadrati). Uzorci su proizvedeni ekstruzijom premaza i krajevi uzoraka su zaptiveni. Profil oslobađanja izračunat je iz podataka testa ubrzanog oslobađanja levonorgestrela na 60°C i odgovara brzini oslobađanja od 5 godina.

Detaljan opis pronalaska

[0016] Prednosti pronalaska su dobijene sistemom za isporuku leka koji sadrži najmanje jedno jezgro koje sadrži terapeutski aktivne supstance, najmanje jednu membranu koja ojačava jezgro i međusloj u suštini inertnom materijalu koji se primenjuje između jezgra i membrane ili između dva sloja membrane. Međusloj može sprečiti direktni kontakt između jezgra i membrane ili između dve membrane, ali nije kovalentno vezan za bilo koji od njih. Poželjno navedeni međusloj obuhvata čestice, čestice, granule, kristale, mikro ili nanokristale ili prah u čvrstom, suspendovanom ili u obliku gela.

[0017] Prema jednom otelotvorenju pronalaska, sistem za isporuku lekova se sastoji iz jednog jezgra koji sadrži najmanje jednu terapeutski aktivnu supstancu, međusloja koji se nanosi na površinu jezgra i membrane koja obuhvata jezgro i međusloj.

[0018] U skladu sa još jednim otelotvorenjem ovog pronalaska, sistem za isporuku lekova se sastoji iz najmanje dva jezgra, gde najmanje jedno od tih jezgara sadrži terapeutski aktivnu supstancu, međusloja koji se nanosi najmanje na površinu jezgra(ara) koje sadrži aktivnu supstancu i membrane koja obuhvata jezgra i međusloj(eve).

[0019] Prema daljem otelotvorenju pronalaska, sistem za isporuku lekova se sastoji iz jednog jezgra koji sadrži najmanje jednu terapeutski aktivnu supstancu, membrane koja ojačava jezgro, spoljne membrane koja obuhvata sistem membrane jezgra i međusloja koji se primenjuje između navedene membrane i spoljašnje membrana. Sistem može da primenjuje širok spektar formi i oblika za davanje terapeutski aktivnog sredstva sa kontrolisanom brzinom u različite oblasti tela. Sistem isporuke ima oblik implantata, intrauteralnog sistema (IUS), intracervikalnog uređaja (ICD), vaginalnog prstena, spiralne zavojnice ili opruge.

[0020] Prema predmetnom pronalasku, međusloj sadrži odgovarajući inertni materijal koji se nanosi između spoljašnje površine jezgra i unutrašnje površine membrane ili, kada postoje dve ili više membrana, između dva membranska sloja. Termin "inertan" ili "u suštini inertan" ovde znači materijal koji nije kovalentno vezan za jezgro ili membranu i nije polimerna membrana. Međusloj sprečava ili barem smanjuje direktni kontakt između jezgra i membrane i stvara dodatni difuzioni sloj sa dva interfejsa oblikovana između jezgra i membrane ili između dve membrane. Difuzija se neće odvijati dok se međusloj ne ovlaži, na primer kada se spoljašnja telesna tečnost apsorbuje kroz membrane u ciljnom organu. Iz tog razloga supstanca leka ne može da migrira iz jezgra na sloj membrane tokom skladištenja. Ovo će eliminisati ili smanjiti inicijalno pucanje i dodatno će pomoći u prilagođavanju stope oslobađanja terapeutski aktivne supstance.

[0021] Primerni inertni materijal ili kombinacija materijala koji sadrže čestice, čestice, granule, kristale, mikro- ili nanokristale ili prah u čvrstom, suspendovanom ili u obliku gela koji se u praksi može koristiti kao posredni sloj u sistemu za isporuku lekova u skladu sa predmetnim pronalaskom uključuje neorganske soli, npr. kalcijum sulfat, magnezijum sulfat, natrijum karbonat, kalcijum karbonat i barijum sulfat, organske soli kao što je natrijum laktat i druga organska jedinjenja kao što su saharidi, npr. mono- i polisaharidi kao što je skrob, metil celuloza, kroskarameloza natrijum, mikrokristalna celuloza, hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, dekstrin, laktoza, sukroza, fruktoza, trehaloza, šećerni alkoholi, polioli i kristalni šećeri, manitol, sorbitol, ksilitol, karboksimetilceluloza i njihove soli, organski ne-saharidi, npr. povidon, polimeri, silicijum dioksid i gasovi visoke gustine i precipitirani silicijum dioksid, talk, barit, litopon, oksidi metala kao što su cink oksida, gvožđe oksid, aluminijum oksid i titanijum dioksid, gline kao što je kaolin, drobljeni kvarc, dijatomejska zemlja, polialkilenglikol i slično. Poželjno je da materijal nije sklon bubrenju ili je samo malo sklon bubrenju u biološkim tečnostima. U sistemu za isporuku lekova prema predmetnom pronalasku, u suštini inertni materijal se bira iz grupe koja se sastoji iz silicijum dioksida, drobljenog i taloženog silicijum dioksida i talka.

[0022] Jezgro sistema za isporuku sastoji se uglavnom od polimernog sastava, to jest, jezgro je polimerna matrica u kojoj se terapeutski aktivna supstanca ili supstance rastvaraju ili disperguju. Polimerni sastav jezgra propustan je za terapeutski aktivnu supstancu. U zavisnosti od sistema isporuke, jezgro(a) može biti čvrsto ili šuplje. Šuplje jezgro se lako može sastaviti, na primer, na telu intrauteralnog sistema. Pored toga, korišćenjem šupljih jezgara, kontinualna šupljina formirana unutar vaginalnog prstena smanjuje ukupnu težinu uređaja i utiče na elastičnost, fleksibilnost i mekoću prstena koji sve može dati bolju udobnost nošenja za korisnika. Jezgra mogu takođe sadržati nosač koji se sastoji od inertnog materijala, na primer polimernog štapa ili metalne žice, da bi se modifikovala elastičnost ili fleksibilnost jezgra. Sistem isporuke ovog pronalaska se takođe može primeniti, na primer, na površinu medicinskog uređaja, kao što je stent ili kateter.

[0023] Prema otelotvorenju u kojem se sistem isporuke sastoji od dve ili više jezgara, navedena jezgra se poželjno postavljaju jedno pored drugog. Dužina odeljaka može biti ista ili različita. Jedinice mogu ili ne moraju biti odvojene jedna od druge pomoću separacijske membrane ili inertnog placebo jezgra.

[0024] Membrana sadrži polimerni sastav koji je propustljiv za terapeutski aktivnu supstancu, ali poželjno manje propustljiv nego polimerni sastav jezgra. Iako membrana može pokriti samo jedan deo sistema isporuke, ona pogodno obuhvata ceo sistem isporuke.

Debljina membrane zavisi od materijala i aktivnih sredstava, kao i na željenim profilima oslobađanja, ali uglavnom je debljina manja od debljine jezgra.

[0025] Membrana se može sastojati od više slojeva, pri čemu svaki sloj ima određenu debljinu, a debljina slojeva može biti ista ili različita. Kombinacija različitih membranskih slojeva bilo u dizajnu, debljini ili u materijalu ili u oba, daje dodatnu mogućnost za kontrolu brzine oslobađanja aktivnih agenasa.

[0026] Polimerni sastavi jezgra, membrane i moguće membrane za odvajanje ili inertnog placebo odeljka mogu biti isti ili različiti i mogu se stajati za jedan pojedinačni polimer, smešu polimera ili polimerni sastav može se sastojati od polimera koji se mešaju jedni sa drugima.

[0027] U principu, svaki polimer, bio biorazgradiv ili ne, može se koristiti sve dok je biokompatibilan. Polisiloksani, naročito poli (dimetil siloksan) (PDMS) i modifikovani poli (dimetil siloksani), veoma su pogodni za upotrebu kao materijali za jezgro ili membranu.

Drugi primeri pogodnih materijala uključuju, ali nisu ograničeni na, kopolimere dimetilsiloksana i metilvinilsiloksana, etilen/vinil acetat kopolimere (EVA), polietilen, polipropilen, etilen/propilen kopolimere, polimere akrilne kiseline, etilen/etil akril kopolimere, politetrafluorotilen (PTFE), poliuretane, termoplastične poliuretane.

Poliuretanske elastomere, polibutadiene, poliizoprene, poli(metakrilate), polimetil metakrilate, stiren-butadien-stiren blok kopolimere, stiren-izobutil-stiren kopolimere, poli(hidroksietilmetakrilat) (pHEMA), polivin hlorid, polivinil acetat, polietri, poliacrilonitrili, polietilen glikoli, polimetilpentan, polibutadien, polihidroksi alkanoati, poli(laktična kiselina), poli(glikolna kiselina), polianhidridi, poliortoestri, hidrofilični polimeri kao što su hidrofilični hidrogelovi, ukršteni polivinil alkohol, neoprenski kaučuk, butil kaučuk, organopolisiloksani na sobnoj temperaturi vulkanizirajućeg tipa koji očvršćavaju na sobnoj temperaturi nakon dodavanja sredstava za unakrsno vezivanje u prisustvu katalizatora za negu, jednokomponentnog ili dvokomponentnog sastava dimetilpolisiloksana koji očvršćava hidrosililacijom na sobnoj temperaturi ili pod povišenim temperaturama, kao i njihove smeše.

[0028] Strukturalni integritet materijala, naročito membrane, može se poboljšati dodavanjem filera kao što je silicijum dioksid ili dijatomejska zemlja. Polimeri se takođe mogu mešati sa drugim aditivima, na primer, da se prilagode hidrofilnim ili hidrofobnim svojstvima, uzimajući u obzir da svi aditivi moraju biti biokompatibilni i bezopasni za pacijenta.

[0029] Jezgro ili membrana takođe mogu sadržati dodatni materijal za dalje prilagođavanje brzine oslobađanja jedne ili više terapeutskih supstanci. Pomoćne supstance, na primer kao što su tenzidi, sredstva protiv penušanja, solubilizatori ili retarderi apsorpcije ili smeša bilo koje dve ili više takvih supstanci, mogu se takođe dodati kako bi se dodelili željenim fizičkim svojstvima telu sistema isporuke . Dalje, aditivi kao što su pigmenti, agensi za sjaj, sredstva za matiranje, boje, liskun ili slično mogu biti dodati telu sistema za isporuku ili membrani ili u oba kako bi obezbedili sistem za isporuku željenim vizuelnim izgledom.

[0030] Količina terapeutski aktivnog agensa uključena u sistem isporuke varira u zavisnosti od konkretnog terapeutski aktivnog sredstva, nameravane upotrebe supstance, očekivanog otpuštanja i vremena za koji se od njega očekuje da obezbedi terapiju. Pošto se za primenu doziranja mogu formulisati različiti uređaji sa različitim veličinama, ne postoji kritična gornja granica količine terapeutski aktivnog sredstva ugrađenog u uređaj.

[0031] Donja granica zavisi od aktivnosti terapeutski aktivnog agensa i očekivanog vremena otpuštanja. Osoba koja je stručna u ovoj oblasti je lako sposobna da odredi količinu terapeutski aktivnog agensa potrebnog za svaku specifičnu primenu sistema isporuke.

[0032] Poželjno, količina terapeutski aktivnog agensa u sistemu isporuke varira između skoro nule do 60 wt-%, kada se pomeša u polimer, pri čemu je preferirana količina između 10-40 wt-% težine sistema isporuke. Ostali mogući rasponi količine terapeutski aktivnog agensa su 0.5-60 wt-%, 5-55 wt-%, 10-45 wt-%, 25-60 wt-%, 40-50 wt-% i 15-35 wt-%. Pošto je brzina oslobađanja relativno konstantna tokom celog vremena upotrebe, manja količina leka će biti često dovoljna da bi se postigao potreban period davanja u poređenju sa tradicionalnim sistemima isporuke, pri čemu se opterećenje leka delimično troši početnim pucanjem.

[0033] Dnevna doza terapeutski aktivnih supstanci za definisano stanje koje treba tretirati i za određenu supstancu mogu se postići sa sistemom za isporuku prema pronalasku, naročito promenom polimernog sastava jezgra ili membrana ili oba i promenom materijala međusloja, količine i/ili svojstava sloja, na primer debljine, veličine i kristalnog oblika čestica itd. Za optimalne performanse veličina čestica je ispod 300 mikrona, poželjno od 5 do 250 mikrona ili od 20 do 200 mikrona. Osim toga, drugi parametri kao što su veličina i oblik uređaja i opterećenje leka utiču na dnevnu dozu koja se oslobađa od pomenutog uređaja. Neki, ali ne i nepodesni, eksperimenti će biti potrebni da se pronađu najpogodniji parametri za svaku kombinaciju.

[0034] U zavisnosti od vrste i korišćenja uređaja, očekivano praktično vreme trajanja uređaja varira od jedne nedelje do nekoliko godina, na primer od jedne godine do 7 godina, poželjno od 1 do 5 godina ili od jedne sedmice do 12 meseci, poželjno od jedne nedelje do 6 meseci i poželjnije od 21 dana do 3 meseca.

[0035] Sistem isporuke lekova prema ovom pronalasku može se proizvoditi bilo kojom tehnikom poznatom u struci. Terapeutski aktivni agens može biti pomešan u materijalu jezgra, obrađen u željenom obliku oblikovanjem, brizganjem, rotacijom/brizganjem, livenjem, ekstruzijom, kao što je koekstruzija, ekstruzija prevlaka, sekvencijalna ekstruzija i/ili mešanje ekstruzijom ili druge odgovarajuće metode.

[0036] Međusloj se može proizvoditi tako što se inertnim materijalom učvršćuje, premazuje, posipa ili gletuje površina jezgra ili membrane. Na primer, granulama, česticama, kristalima, mikrokristalima, prahom ili suspenzijom inertnog materijala može se pričvrstiti na lepljivoj ili gumastoj površini jezgra, jezgra ili njegov deo se može prskati materijalom ili sa suspenzijom navedenog materijala u pogodnom rastvaraču, jezgro se može potopiti u takvu suspenziju, ili se površina jezgra može ovlažiti odgovarajućom tečnom materijom, na primer rastvaračem ili silikonskim uljem, a zatim se jezgro potapa u inertni materijal, napokon, dozvoljavajući rastvaraču, ako postoji , da isparava. Inertni čvrsti materijal može se mešati ili suspendovati u nosaču koji je poznat u struci, na primer silikonsko ulje ili tvrda mast ili drugi materijal za enkapsulaciju, koji se onda nanosi na površinu jezgra.

[0037] Membranski sloj se može primeniti na jezgru i na međusloju prema poznatim metodama, na primer mehaničkim istezanjem ili proširenjem prefabrikovane cevi membrane pomoću gasa koji je pod pritiskom, kao vazduh ili bubrenjem u odgovarajućem rastvaraču kao što su cikloheksan, diglim, propanol, izopropanol ili mešavina rastvarača, ili poželjno ekstruzijom, oblikovanjem, prskanjem ili potapanjem. Krajevi sistema za davanje leka mogu se kombinovati poznatim metodama za proizvodnju uređaja za vaginalno isporuku. Kada je sistem isporuke namenjen da bude u obliku šipke ili medicinske kapsule, npr. implantata ili intrauteralnog sistema, krajevi srži membrane jezgra mogu biti zaptivni tokom procesa ekstruzije ili pomoću lepka. Krajevi sistema za davanje leka mogu se kombinovati poznatim metodama za proizvodnju uređaja za vaginalnu isporuku. Kada je sistem isporuke namenjen da bude u obliku šipke ili medicinske kapsule, npr. implantata ili intrauternog sistema, krajevi srži membrane jezgra mogu biti zaptiveni tokom procesa ekstruzije ili pomoću lepka.

Eksperimentalni

[0038] Mogućnost kontrole i finog podešavanja brzine oslobađanja i kontrole početnog efekta ekspozicije demonstrirali su implantati koji sadrže levonorgestrel. Izrađeno je jezgro koje sadrži međusloj i jezgro koje sadrži međusloj i membranu, a rezultati su upoređeni sa odgovarajućim jezgrom sa membranom, ali bez bilo kakvog međusloja. Uzorci su proizvedeni ekstruzijom premaza i krajevi uzoraka su zaptiveni.

[0039] Sadržaj terapeutski aktivnog agensa u jezgru je 50 wt-% (težinski procenat), a agens je mešan u elastomeru sa mešačem pre ekstruzije.

[0040] Prečnik jezgra u eksperimentima je 2.0 mm, a dužina je 20 mm. Debljina membrane je 0.3 mm.

[0041] Rezultati su prikazani na Slikama 2 i 3 za dnevnu brzinu oslobađanja in vitro, prikazanu kao y-osa i i dani prikazani na x-osi, pri čemu gubici predstavljaju rezultate za jezgro iz prethodnog stanja tehnike zatvorene membranom, kvadrati ilustruju rezultate za jezgro čija je površina pokrivena silikatnim česticama, a kružići predstavljaju rezultate za jezgro prekrivene silikatnim česticama i obloženo membranom.

[0042] Ovaj pronalazak je takođe testiran korišćenjem talka kao međusloja. Rezultati su prikazani na Slici 4 za dnevnu brzinu oslobađanja in vitro, prikazani kao y-osa i dani prikazani na x-osi, pri čemu romboidi predstavljaju rezultate za jezgro iz prethodnog stanja tehnike koje obuhvata levonorgestrel i obloženo membranom, a kvadrati predstavljaju rezultate za jezgro koji se sastoji od levonorgestrela, čija je površina obložena česticama od talka, a čitav sistem je obložen membranom. Uzorci su proizvedeni ekstruzijom premaza i krajevi uzoraka su zaptiveni. Profil oslobađanja izračunat je iz podataka testa ubrzanog oslobađanja levonorgestrela na 60°C i odgovara brzini oslobađanja od 5 godina.

[0043] Rezultati pokazuju da u poređenju sa referentnim uzorcima, uzorci koji sadrže međusloj imaju nižu početnu dozu i nižu dnevnu dozu tokom relativno dugog vremenskog perioda, a smanjenje je više poboljšano uz uzorke koji uključuju i međusloj i membranu koja obuhvata jezgro i pomenuti međusloj. Dalje, kao što se može videti na slikama 2-4, uzorci koji sadrže međusloj i membranu imaju iznenađujuće konstantno oslobađanje aktivne supstance leka u poređenju sa referentnim uzorcima.

[0044] Pronalazak je opisan ispod sa više detalja u narednim, neograničavajućim primerima.

Primer 1

[0045] Priprema jezgra 50 težinskih delova levonorgestrela i 50 težinskih delova poli (dimetilsiloksan-ko-vinilmetilsiloksana) i 1.2 težinskih delova dihlorobenzoilperoksidpolidimetilsiloksan paste (50% dihlorobenzoilperoksida) se pomešaju u mlinu sa 2 valjka. Smeša je ekstrudirana u prugasti oblik koji ima spoljašnji prečnik 2.0 mm i očvršćava na toploti od 150°C tokom 15 minuta, tokom kojih je došlo do unakrsnog povezivanja.

Dobijeni štap je isečen na jezgra dužine 20 mm.

[0046] Deo jezgara tretiran je tankim slojem silikonskog ulja i prekriven slojem silikatnih čestica, dok je drugi deo jezgara prekriven slojem talka. Referentna jezgra ostala su netaknuta bez ikakvog premaza.

Pripremanje membrane

[0047] 9 delova PEO-b-PDMS, 89 delova silicijum dioksida punjenog sa poli(dimetilsiloksan-ko-vinilmetilsiloksanom), 10 ppm Pt-katalizatora (od reakcione vrste), 0.03 delova inhibitora (etinil cikloheksanola) i oko 2 dela poli-(hidrogenmetilsiloksan-kodimetilsiloksan) kroslinkera pomešani su u mlinu sa dva valjka. Materijal membrane je bio prevučen na ekstrudirana, gore pripremljena jezgra, tj. polovinu jezgara prevučenih slojem silicijum dioksida, slojem talka i jezgra bez međusloja, uz pomoć sukcesivnog ubacivanja kroz unutrašnju mlaznicu u matricu. Debljina zida rezultujuće membrane iznosila je 0.3 mm.

Primer 2. Pripremanje intrauteralnog sistema isporuke

[0048] 50 težinskih delova levonorgestrela i 50 težinskih delova poli(dimetilsiloksan-kovinilmetilsiloksana) i 1.2 težinskih delova dihlorobenzoilperoksid-polidimetilsiloksan paste (50% dihlorobenzoilperoksida) pomešano je pomoću mlina sa dva valjka. Smeša je ekstrudirana u cevasti oblik koji ima spoljni prečnik 2.0 mm i debljinu zida od 0.5 mm.

Ekstrudat je očvrsnuo na toploti od 150°C u trajanju od 15 minuta, tokom kojih je došlo do ukrštanja. Dobijena cev je isečena na jezgra dužine 20 mm.

[0049] Jezgro je tretirano tankim slojem silikonskog ulja i pokriveno slojem talka. Materijal membrane, pripremljen prema primeru 1, bio je ekstrudiran na jezgru. Debljina zida rezultujuće membrane iznosila je 0.3 mm.

[0050] Rezervoar u obliku cevi je bio otpušten u cikloheksanu i sklopljen na vertikalnom stubu tesnog IUS tela. Cikloheksan je ostavljen da isparava. Krajevi rezervoara su zaptiveni pomoću silikonskog lepka.

Primer 3. Pripremanje vaginalnog sistema isporuke

[0051] 50 težinskih delova levonorgestrela, 50 težinskih delova poli (dimetilsiloksan-kovinilmetilsiloksana) i 1.2 težinskih delova dihlorobenzoilperoksid-polidimetilsiloksan paste (50% dihlorobenzoilperoksida) se mešaju pomoću mlina sa 2 valjka. Smeša je ekstrudirana na jezgro sa spoljašnjim prečnikom od 2.8 mm i očvrsnula je toplotom na 150°C tokom 15 minuta, tokom kojih je došlo do ukrštanja. Ukršteno jezgro je presečeno na dužinu od 167 mm.

[0052] 99 delova poli (dimetilsiloksan-ko-vinilmetilsiloksana), 10 ppm Pt-katalizatora (od reakcione vrste) i 0.03 delova inhibitora (etinil cikloheksanola) i oko 0.6 delova poli (hidrogenmetilsiloksan-ko-dimetilsiloksan) su mešani pomoću mlina sa 2 rolna. Materijal membrane je presvučen na jezgru pripremljenom iznad. Debljina zida rezultujuće membrane je bila 0.23 mm.

[0053] Krajevi jezgra obloženog membranom spojeni su u zatvoreni sistem pomoću biokompatibilnog lepka ili poželjno upotrebom polietilenskog štapa od 10 mm koji ima spoljašnji prečnik 1.2 mm kao sredstvo za spajanje. Lepak (Nusil Med 1-4213) se širi na drugom kraju sredstava za spajanje i polietilenski štap je gurnut približno 5 mm u jezgru. Presečne površine cevi membrane jezgra i drugi kraj sredstava za spajanje se ubacuju istim lepkom, a drugi kraj sistema jezgro-membrane gurne preko polietilenske šipke tako da se krajevi sistema jezgro-membrane upoznati se. Lepak je očvrsnuo na 100°C u trajanju od 1 sata.

Test oslobađanja leka

[0054] Brzina oslobađanja leka iz implanta je merena in vitro na sledeći način:

Sistemi za intrauterinu isporuku su bili postavljeni u držač od nerđajućeg čelika u vertikalnom položaju, a držači sa uređajima postavljeni su u staklene boce koje sadrže 250 ml medijuma za rastvaranje. Staklene bočice se protresaju u vodenom kupatilu za protresanje na 100 rpm na 37°C. Sredstvo za rastvaranje je povučeno i zamenjeno novim sredstvom za rastvaranje u unapred određenim vremenskim intervalima, a količina oslobođenog leka analizirana je korišćenjem standardnih HPLC metoda. Koncentracija medijuma za raspuštanje i trenutak promene (povlačenje i zamena) medijuma su odabrani tako da su uslovi za održavanje vode održani tokom testa.

[0055] Iako je pronalazak opisan u smislu konkretnih otelotvorenja i primena, treba se razmotriti da su crteži i opisi navedeni ovde primera kako bi se olakšalo shvatanje pronalaska i ne bi trebalo tumačiti kako bi se ograničio njihov opseg.

Claims (4)

Patentni zahtevi

1. Sistem za isporuku lekova koji sadrži najmanje jedno jezgro koja sadrži jednu ili više terapeutski aktivnih supstanci i barem jednu membranu koja obuhvata jezgro, naznačen time što sistem dalje sadrži međusloj od suštinski inertnog materijala koji nije kovalentno vezan za materijal jezgra ili membranu(e) i gde je materijal koji je u suštini inertan odabran iz grupe koja se sastoji od silicijum dioksida, gasovitih i taloženih silicijum dioksida i talka i gde je sistem za isporuku lekova sistem vaginalnog davanja, implant, intrauteralni sistem isporuke, intracervikalni sistem isporuke, spiralni zavoj ili opruga.

2. Sistem za isporuku lekova prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što u suštini inertni materijal sadrži čestice, partikule, granule, kristale, mikro ili nanokristale ili prah u čvrstom, suspendovanom ili u obliku gela.

3. Sistem za isporuku lekova prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačen time što se između jezgra i membrane nanosi međusloj od suštinski inertnog materijala.

4. Sistem za isporuku lekova prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačen time što se između slojeva membrane nanosi međusloj od suštinski inertnog materijala.