RS57945B1 - Postupak za dobijanje supstituisanih 5-fluoro-1h-pirazolopiradina - Google Patents

Postupak za dobijanje supstituisanih 5-fluoro-1h-pirazolopiradina

Info

Publication number
RS57945B1
RS57945B1 RS20181317A RSP20181317A RS57945B1 RS 57945 B1 RS57945 B1 RS 57945B1 RS 20181317 A RS20181317 A RS 20181317A RS P20181317 A RSP20181317 A RS P20181317A RS 57945 B1 RS57945 B1 RS 57945B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formula
compound
salts
solvates
production
Prior art date
Application number
RS20181317A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Fey
Alfons Grunenberg
Donald Bierer
Original Assignee
Adverio Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47222101&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS57945(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Adverio Pharma Gmbh filed Critical Adverio Pharma Gmbh
Publication of RS57945B1 publication Critical patent/RS57945B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/02—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C317/04—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/023—Preparation; Separation; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/037—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements with quaternary ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/067—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

Opis
Ova prijava se odnosi na nov i efikasan postupak za dobijanje novih supstituisanih 5-fluor-1H-pirazolopiridina formule (VI)
koji služe kao međustepen za proizvodnju lekova i za proizvodnju lekova za lečenje i/ili profilaksu kardiovaskularnih bolesti.
Posebno su 5-fluor-1H-pirazolopiridini formule (VI) pogodni za proizvodnju jedinjenja formule (I)
koje služi za proizvodnju lekova i proizvodnju lekova za lečenje i/ili profilaksu kardiovaskularnih oboljenja.
Jedinjenje formule (I) deluje kao stimulator rastvorljive guanilatciklaze i može da se koristi kao sredstvo za profilaksu i/ili lečenje kardiovaskularnih oboljenja, na primer za lečenje visokog krvnog pritiska i srčane insuficijencije, stabilne i nestabilne angine pektoris, oboljenja perifernih i kardijalnih krvnih sudova, aritmija, za lečenje tromboembolijskih oboljenja i ishemija poput infarkta miokarda, moždanog udara, tranzistornih i ishemijskih napada, perifernih smetnji cirkulacije, sprečavanje pojave restenoza kao posle terapija trombolize, perkutane transluminalne angioplastike (PTA), perkutane transluminalne koronarangioplastika (PTCA), bajpasa, kao i posle lečenja arterioskleroze, astmatičnih oboljenja i bolesti urogenitalnog sistema kao što je na primer hipertrofija prostate, erektilna disfunkcija, seksualna disfunkcija kod žena, osteoporoza, glaukom, pulmonalna hipertonija, gastropareza, sklerodermija i inkontinencija.
Jedinjenje formule (I) može da postoji u obliku raznih kristala i solvata. Jedinjenje formule (I) postoji u pet modifikacija sa tačkama topljenja od 257°C (mod. I), 253°C (mod. II), 247°C (mod. III), 246°C (mod. IV), 234°C (mod. V), jednim solvatom dimetilformamida i vode (sadržaj DMF 13,6 %, sadržaj vode 0,9 %), jednim solvatom di-dimetilsulfoksida (stehiometrijska vrednost: 26,8 % DMSO), jednim solvatom trisirćetne kiseline (29,7 % acetata), jednim monohidratom (4,1 % vode) i jednim dihidratom (7,8 % vode). U stanju tehnike, WO 2011/147809, jedinjenje formule (I) u primeru 1 je opisano kao supstanca.
Kristalna modifikacija jedinjenje formule (I) u modifikaciji (I) odlikuje se stabilnošću, a posebno time da je stabilno i u procesu mikronizacije i da shodno tome ne dolazi do pretvaranja rekristalizacije.
Solvat di-dimetilsulfoksida jedinjenja formule (I) ima prednost znatno bolje mogućnosti filtriranja nego supstanca u stanju tehnike. Osim toga, postupak proizvodnje preko solvata didimetilsulfoksida jedinjenja formule (I) dovodi do veoma visokog stepena čistoće jedinjenja formule (I).
U WO 03/095451, WO 2011/064156 i WO 2011/064171 je prikazana sinteza pirazolopiridina, koji nisu supstituisani na piridinskom prstenu. U tim prikazima se sistem bicikličnog prstena dobija pretvaranjem fenilbenzilhidrazina sa etil estrom cijano piruvinske kiseline. Ovaj metod sinteze nije pogodan za dobijanje 5-fluor-1H-pirazolopiridina.
U WO 2009/018415 je opisana sinteza 5-fluor-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amin E. Selektivnom dehloracijom nikotinske kiseline A u jedinjenje B, naknadnim prevođenjem u amid C, njegovom redukcijom na nitril i konačnom ciklizacijom sa hidrazinhidratom se dobija 5-fluor-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-Core. Sledeća šema 1 ilustruje sintezu.
Šema 1
[i)Pd(OAc)2, PPh3, NEt3, HCO2H; ii) 1) (COCl)2, CH2Cl2, cat. DMF, 2) NH3(g), dioksan, iii) TFAA, NEt3; iv) H2NNH2x H2O, n-BuOH].
Nedostatak ovog postupka je da su polazeći od 5-fluor-1H-pirazolo[3,4-b]piridina E potrebni dalji koraci poput reakcije diazotiranja i pretvaranja u jodno jedinjenje posle čega sledi alkilacija sa derivatom benzila i zatim funkcionalizacija za uvođenje cijano grupe, kako bi se dobili 5-fluor-1H-pirazolopiridini formule (VI). To je ilustrovano na primeru šeme 2.
Šema 2
Još jedan nedostatak je da se diazotiranje izvodi bez vode i da mora da se izoluje diazonijeva so, što pri prenošenju u tehničke razmere čini neophodnim obimne mere predostrožnosti i time prouzrokuje visoke troškove proizvodnje.
Još jedan nedostatak je da se alkilacija sa derivatom benzila odvija neselektivno i da je prinos proizvoda posle zametnog prečišćavanja i razdvajanja izomera samo mali.
Još jedan nedostatak je da se pri cijanizaciji mora rukovati otrovnim cijanidom bakra, što zahteva dodatne mere predostrožnosti pri proizvodnji, kao i pri odlaganju matičnih alkalnih rastvora i vodenih faza i tako prouzrokuje visoke troškove proizvodnje.
Još jedan nedostatak je da proizvodnja 5-fluor-1H-pirazolopiridina formule (VI) prema postupku opisanom u šemi 1 zahteva proizvodnju i prečišćavanje sedam međuproizvoda i daje samo mali ukupan prinos.
Zadatak ovog pronalaska je efikasan postupak visokog prinosa za proizvodnju 5-fluor-1H-pirazolopiridina formule (VI)
kao ključnog gradivnog elementa za efikasan postupak visokog prinosa za proizvodnju jedinjenja formule (I)
kao i njegovih soli N-oksida, solvata, soli N-oksida i solvata N-oksida i soli.
Taj zadatak se shodno pronalasku rešava na način opisan u nastavku. Sledeća šema 3 na primeru ilustruje pojedinačne korake reakcije.
Šema 3
[a): LiCl, MeSO3H, EtOH; b) Formamid, NaOMe/MeOH, EtOH; c) POCl3, CH3CN, sulfolan; d) 1. NaOMe/MeOH, 2. NH4Cl/EtOH; e) DMF, NEt3, fenilazomalononitril; f) Pd/C, H2, DMF; g) iPrOH, metilhlorformijat, NEt3; ].
Korak a) je već poznat za nesupstituisane pirazolopiridine zahvaljujući (WO 03/004503 (primer IIIb) i WO 03/095451 (primer 2A)):
[aa): CF3SO3H, 3 dana povratnog toka, hromatografija, 49,9% prinosa].
Nasuprot stanju tehnike (WO 03/004503, primer IIIb i WO 03/095451, primer 2A) proizvodnja IV se odvija sa znatno većim prinosom.
Još jedna prednost je da se umesto korozivne trifluor sirćetne kiseline kao rastvarač koristi etanol, koji je jeftiniji.
Još jedna prednost je da je vreme reakcije nasuprot stanju tehnike znatno kraće.
Još jedna prednost je da se proizvodnja IV vrši uz visoku selektivnost i da se proizvod dobija sa visokim stepenom čistoće, bez značajnijeg stvaranja nusproizvoda i da nisu potrebne skupe procedure prečišćavanja.
Još jedna prednost je da se IV dobija kristalizacijom sa visokim stepenom čistoće i visokim prinosom.
Koraci d) - g) su za nesupstituisane pirazolopiridine već poznati preko WO 03/095451, WO 2011/064156 i WO 2011/064171 i mogu da se koriste analogno.
Konkretno obuhvaćen je postupak za proizvodnju jedinjenja formule (VI)
koje se ciklizacijom derivata 5-aminopirazola (IIa)
u kojem
T1 predstavlja (C1-C4)-alkil,
u prisustvu pogodne kiseline sa aldehidom(III)
gde R1 i R2 nezavisno jedno od drugog predstavljaju metil, etil, izopropil, fenil ili zajedno sa atomom azota, za koji su vezani predstavljaju
i
pretvaraju u estar formule (IVa)
u kojoj T1 ima prethodno navedeno značenje,
čije potonje pretvaranje sa amonijakom ili formamidom u amid formule (V)
i dehidratacija u nitril (VI) koja potom sledi.
Još jedan predmet ovog pronalaska je upotreba jedinjenja formule (VI)
za proizvodnju jedinjenja formul
kao i njegovih N-oksida, soli, solvata, soli N-oksida i solvata N-oksida i soli.
Još jedan predmet ovog pronalaska je upotreba jedinjenja formule (III)
gde R1 i R2 nezavisno jedno od drugog predstavljaju metil, etil, izopropil, fenil ili zajedno sa atomom azota za koji su vezani, predstavljaju
, za proizvodnju jedinjenja formule (I) i
kao i njegovih N-oksida, soli, solvata, soli N-oksida i solvata N-oksida i soli.
Još jedan predmet ovog pronalaska je upotreba jedinjenja formule (VI) za proizvodnju jedinjenja formule (I) kao što je gore navedeno, pri čemu prevodi jedinjenje formule (VI) u jedinjenje formule (VII),
koje se u nastavku u inertnom rastvaraču u prisustvu pogodne baze
sa jedinjenjem formule (VIIIa)
reakcijom pretvara u jedinjenje formule (VIII)
a ono se potom u inertnom rastvaraču u prisustvu pogodnog redukcionog sredstva redukuje u jedinjenje (IX)
koje se zatim u prisustvu pogodne baze sa ili bez rastvarača sa metil estrom hlorne mravlje kiseline ili sa dimetildikarbonatom pretvara u jedinjenje formule (I)
,
i po potrebi se rezultujuće jedinjenje formule (I) po potrebi odgovarajućim (i) rastvaračima i/ili (ii) kiselinama ili bazama prevodi u njihove solvate, soli i/ili solvate soli.
Pretvaranje (VI) → (VII) se vrši u skladu sa metodima poznatim stručnjacima u dvostepenom procesu prvo uz stvaranje imino estra sa natrijummetanolatom u metanolu pri 0°C do 40°C i zatim nukleofilnim dodavanjem ekvivalenta amonijaka kao što je na primer amonijak ili amonijumhlorid u sirćetnoj kiselini ili alkoholu uz stvaranje amidina (VII) pri 50 do 150°C.
Pogodni alkoholi za pretvaranje (VI) → (VII) su alkoholi poput metanola, etanola, npropanola, izopropanola, n-butanola ili tert.-butanola.
Inertni rastvarači za korak postupka (VII) (VIIIa) → (VIII) au alkoholi poput metanola, etanola, n-propanola, izopropanola, n-butanola ili tert.-butanola, etri poput dietil etra, dioksana, tetrahidrofurana, glikoldimetil etra ili dietilenglikoldimetil etra, ugljovodonici poput benzola, ksilola, toluola, heksana, cikloheksana ili frakcije nafte, ili drugi rastvarači poput dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoksida (DMSO), sulfolana, N,N'-dimetilpropilen uree (DMPU), N-metilpirolidona (NMP), piridina, acetonitrila pa i vode.
Takođe je moguće koristiti smeše pomenutih rastvarača. Poželjni su DMF i sulfolan.
Pogodne baze za korak postupka (VII) (VIIIa) → (VIII) su alkalni hidroksidi poput na primer litijum-, natrijum- ili kalijum-hidroksida, alkalni karbonati poput litijum-, natrijum-, kalijum- ili cezijum-karbonata, alkalni hidrogenkarbonati poput natrijum- ili kalijumhidrogenkarbonata, alkalni alkoholati poput natrijum- ili kalijummetanolata, natrijum- ili kalijum-etanolata ili kalijum-tert.-butilata, ili neorganski amini poput trietilamina, diizopropiletilamina, piridina, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU) ili 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-ena (DBN). Poželjan je trietilamin.
Reakcija (VII) (VIIIa) → (VIII) se u opštem slučajno izvodi u temperaturnom opsegu od 20°C do 150°C, poželjno pri 80°C do 120°C, po potrebi u mikrotalasnoj peći. Pretvaranje može da se vrši pri normalnom, povećanom ili smanjenom pritisku (npr. od 0,5 do 5 bar). U opštem slučaju se radi pri normalnom pritisku.
Jedinjenje formule (VIIIa) može da se prikaže analogno literaturi L.F.Cavalieri, J.F.Tanker, A.Bendich, J.Am.Chem.Soc., 1949, 71, 533.
Redukcije (VIII) → (IX) se vrše u prisustvu pogodnog katalizatora u inertnom rastvaraču, u temperaturnom opsegu od 20°C do 100°C pod pritiskom vodonika (npr. od 1 do 100 bar). Poželjan je temperaturni opseg od 40°C do 80°C i opseg pritiska vodonika od 5 do 70 bar.
Inertni rastvarači za redukciju (VIII) → (IX) su na primer alkoholi poput metanola, etanola, n-propanola, izopropanola, n-butanola ili tert.-butanola, etri poput dietil etra, dioksana, tetrahidrofurana, glikoldimetil etra ili dietilenglikoldimetil etra, ili drugi rastvarači poput dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoksida (DMSO), N,N'-dimetilpropilen uree (DMPU), N-metilpirolidona (NMP), piridina, acetonitrila ili pak vode. Takođe je moguće koristiti smeše pomenutih rastvarača. Poželjni su DMF i piridin.
Pogodni katalizatori za pretvaranje (VIII) → (IX) su na primer paladijum na aktivnom uglju, platina na uglju, paladijumhidroskid ili Rejni nikl.
Redukcija (VIII) → (IX) alternativno može da se izvrši metalom odn. solju metala poput na primer gvožđa, cinka ili kalaj(II)hlorida u pogodnoj kiselini poput na primer hlorovodonične/sone kiseline, sumporne, fosforne ili sirćetne u temperaturnom opsegu od 20°C do 140°C.
Inertni rastvarači za korak postupka (IX) → (I) su na primer alkoholi poput metanola, etanola, n-propanola, izopropanola, n-butanola ili tert.-butanola, etri poput dietil etra, diizopropil etra, dioksana, tetrahidrofurana, glikoldimetil etra ili dietilenglikoldimetil etra, halogeni ugljovodonici poput dihlormetana, trihlormetana, tetrahlormetana, trihloretilena ili hlorbenzola, ugljovodonici poput benzola, ksilola, toluola, heksana, cikloheksana ili frakcije nafte, ili drugi rastvarači poput dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoksida (DMSO), N,N'-dimetilpropilen uree (DMPU), N-metilpirolidona (NMP), acetonitril etilacetata ili pak vode. Takođe je moguće koristiti smeše pomenutih rastvarača. Poželjni su izopropanol i tetrahidrofuran kao i smeša izopropanola i tetrahidrofurana.
Pogodne baze za korak postupka (IX) → (I) su alkalni hidridi poput natrijumhidrida, alkalni hidroksidi poput na primer litijum-, natrijum- ili kalijumhidroskida, alkalni karbonati poput litijum-, natrijum-, kalijum- ili cezijumkarbonata, alkalni hidrogenkarbonati poput natrijumili kalijumhidrogenkarbonata, alkalni alkoholati poput natrijum- ili kalijummetanolata, natrijum- ili kalijumetanolata ili kalijum-tert.-butilata, ili organski amini poput trietilamina, diizopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena (DBU) ili 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-ena (DBN). Poželjan je trietilamin.
Reakcija (IX) → (I) se u opštem slučaju izvodi u temperaturnom opsegu od -10°C do 70°C, poželjno pri 0°C do 50°C. Pretvaranje može da se vrši pri normalnom, povišenom ili smanjenom pritisku (npr. od 0.5 do 5 bar). U opštem slučaju se radi pri normalnom pritisku.
Jedinjenja formule (IIa) su poznata iz literature i mogu da se proizvedu u analogiji sa primerom 20A u WO 00/06569.
Jedinjenja formule (III) su poznata iz literature H. Yamanaka, S. Yamashita and T. Ishihara, Synlett 353-354 (1993). Tamo prikazana sinteza je ilustrovana šemom 4.
Šema 4
[k) 3 ekv. dimetilbenzilamin, 130 - 140°C; 1) 10eq CH3I, povratni tok, m) 1M NaOH, 20°C; n) DMSO-H2O (1:1), morfolin, 40°C, 3h,].
Nedostatak ovog postupka je da se pri proizvodnji (XVIb) prema H. Yamanaka, M.Kuwabara, M. Okudo, K. Fukunishi and M. Nomura, Nippon Kagaku Kaishi (10) 1988-1994 (1985) postiže prinos od samo 66% i da se pri tom procesu stvaraju vrlo velike količine (2,79 kg po kg (XVIb)) nusproizvoda (dimetildibenzil nitrobenzolsulfonat), koje moraju da se izdvoje i odlože na otpad.
Još jedan nedostatak ovog postupka je da prema H. Yamanaka, H. Ganbayashi, M.Kuwabara,K. Fukunishi and M. Nomura, Nippon Kagaku Kaishi (7) 1036-1043 (1988) polazeći od (XVIb) alkilacija zahteva 10 ekvivalenata kancerogenog sredstva za alkilaciju metiljodida.
Još jedan nedostatak ovog postupka je da prema H. Yamanaka, S. Yamashita and T. Ishihara, Synlett 353-354 (1993) pri pretvaranju O sa morfolinom pored željenog proizvoda (IIIb) nastaje i 11% nusproizvoda (IIIa), što čini neophodnih skupo čišćenje i kao posledicu ima to da ukupna sinteza za proizvodnju (IIIb) rezultuje samo malim ukupnim prinosom i prouzrokuje visoke troškove proizvodnje.
Međutim, tamo opisana sinteza nije pogodna za proizvodnju aldehida formule (III) u tehničkim razmerama, tako da je razvijena nova i efikasna sinteza, koja je na primeru prikazana na šemi 5.
Šema 5
[o) bez rastvarača; p) dihlormetan ili bez rastvarača, morfolina; q) bez rastvarača, metil estra metan-sulfonske kiseline; r) NaOH, voda; s) Morfolin/trietilamin.]
Jedinjenje formule (XIII) je poznato iz literature Markovskii, L. N.; Kolesnik, N. P.; Shermolovich, Yu. G Zhurnal Obshchei Khimii (1980), 50(4), 826-829. Tamo prikazana sinteza je ilustrovana šemom 6.
Šema 6
Međutim, tamo opisana sinteza između ostalog i zbog malog prinosa nije pogodna za proizvodnju aldehida formule (III) u tehničkim razmerama.
Još jedan predmet prikaza je postupak za proizvodnju jedinjenja formule (III)
gde R1 i R2 nezavisno jedno od drugog predstavljaju metil, etil, izopropil, fenil ili zajedno sa atomom azota za koji su vezani, predstavljaju
m
pri čemu se hidrid trifluor metan-sulfonske kiseline form aule (X) sa 2,2,3,3-tetrafluoro-1-6
propanolom formule (XI) pretvara bez rastvarača i dobijeni 2,2,3,3-tetrafluorpropiltrifluormetansulfonat formule (XII) sa jedinjenjem formule (XIIa)
gde R1 i R2 imaju gore navedena značenja,
pretvara u jedinjenje formule (XIIIa)
gde R1 i R2 imaju gore navedena značenja,
i sa metil estrom metan-sulfonske kiseline u jedinjenje formule (XIVa)
gde R1 i R2 imaju gore navedena značenja,
i sa natrijumhidroskidom u jedinjenje formule (XVa)
gde R1 i R2 imaju gore navedena značenja,
i na kraju u baznim uslovima u jedinjenje formule (III).
Još jedno predmet prikaza je postupak za proizvodnju jedinjenja formule (IIIa)
pri čemu se hidrid trifluor metan-sulfonske kiseline formule (X) sa 2,2,3,3-tetrafluoro-1-propanolom formule (XI) pretvara bez rastvarača i dobijeni 2,2,3,3-tetrafluorpropiltrifluormetansulfonat formule (XII) sa morfolinom pretvara u jedinjenje formule (XIII)
i sa metil estrom metan-sulfonske kiseline u jedinjenje formule (XIV)
i sa natrijumhidroskidom u jedinjenje formule (XV)
i na kraju uz dodavanje morfolina pretvara u jedinjenje formule (III).
Nova sinteza u poređenju sa stanjem tehnike ima prednost da međustepen (XII), kao i do sada nepoznati međustepeni (XIV) i (XV) ne moraju da se izoluju, što jako smanjuje tehničku zahtevnost sinteze.
Prinosi dobijenih aldehida formule (III) su sa novim postupkom sinteze znatno veći nego u stanju tehnike.
Bazni uslovi u smislu pronalaska za korak postupka (XIVa) do (XVa) znači da se kiselina dobijena u reakciji hvata pomoćnim bazama poput npr. natrijumhidroskida, kalijumhidroskida, kalijumkarbonata, natrijumkarbonata, ili trietilamina uz stvaranje odgovarajućih soli.
Za razliku od stanja tehnike proizvodnja (XIII) se odvija uz znatno veći prinos. Od prednosti je da za proizvodnju (XII) nije potreban rastvarač i da se međustepen XII bez dodatnog prečišćavanja umeće u dodatnom koraku u (XIII).
Još jedna prednost ovog postupka je da se pri proizvodnji (XIII) ne stvaraju značajniji otpaci. Od prednosti je takođe da se iz stvorenog morfolinijum trifluormetansulfonata ponovo može dobiti trifluor metan-sulfonska kiselina, kao i morfolin.
Za razliku od stanja tehnike je pri proizvodnji (XIV) potreban samo jedan ekvivalent sredstva za alkilaciju. Reakcija se vrši bez rastvarača i odvija se praktično kvalitativno, čime se postiže visok prostorno-vremenski prinos.
Još jedna prednost ovog postupka je da se proizvod (XIV) ne izoluje, (XIV) rastvara se u vodi i ovaj rastvor se sa alkalnim natronskim rastvorom pretvara u (XV).
Još jedna prednost ovog postupka je da i proizvod (XV) ne biva izolovan, pretvaranjem vodenog rastvora sa morfolinom se (IIIa) dobija kao jedini proizvod u visokom prinosu.
Još jedna prednost ovog postupka je da se (IIIa) kristalizacijom dobija u visokom prinosu i visokom stepenu čistoće.
Ciklizacija derivata 5-aminopirazola jedinjenja (IIa) sa aldehidom jedinjenja (III) u jedinjenje formule (IV) vrši se u inertnom rastvaraču po potrebi u prisustvu kiseline i po potrebi soli alkalnog metala u temperaturnom opsegu od 10°C do 200°C, poželjno pri 20°C do 100°C, pri normalnom pritisku, u roku od na primer 2 do 50 sati, poželjno u roku od 2 do 20 sati.
Kiseline su na primer sona kiselina, trifluor sirćetna kiselina i metan-sulfonska kiselina. Poželjni su metan-sulfonska kiselina i sona kiselina.
Soli alkalnih metala su natrijumhlorid ili litijumhlorid. Poželjna so alkalnog metala je litijumhlorid.
Inertni rastvarači su na primer alkoholi poput metanola, etanola, n-propanola ili izo propanola, n-butanola, etri poput dietil etra, dioksana, tetrahidrofurana, glikoldimetil etra ili dietilenglikoldimetil etra, ugljovodonici poput benzola, toluola, ksilola, heksana, cikloheksana ili frakcije nafte ili drugi rastvarači, acetonitril ili N,N-dimetilformamid, ili smeše rastvarača. Poželjni su etanol, dietilenglikoldimetil etar ili dioksan.
Poželjno stvaranje amida (IVa) → (V) se vrši pretvaranjem u inertnom rastvaraču sa formamidom u prisustvu baze u temperaturnom opsegu od 0°C do 150°C, poželjno od 20°C do 130°C, pri normalnom pritisku ili povećanom pritisku, u roku od 2 do 24 sati.
Inertni rastvarači su na primer alkoholi poput metanola, etanola, n-propanola ili izopropanola. Poželjan je etanol.
Pogodne baze za poželjni korak postupka (IVa) → (V) su alkalni karbonati poput litijum-, natrijum-, kalijum- ili cezijumkarbonata, alkalni hidrogenkarbonati poput natrijum- ili kalijumhidrogenkarbonata, alkalni alkoholati poput natrijum- ili kalijummetanolata, natrijumili kalijumetanolata ili kalijum-tert.-butilata, ili organski amini poput trietilamina, diizopropiletilamina, piridina, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena (DBU) ili 1,5-diazabiciklo[4.3.0]-non-5-ena (DBN). Poželjni su natrijummetanolat i natrijumetanolat,
Stvaranje amida (IVa) → (V) alternativno se vrši pretvaranjem sa amonijakom u temperaturnom opsegu od 0°C do 50°C, poželjno od 20°C do 30°C, pri normalnom ili povećanom pritisku, u roku od 24 do 72 sati.
Inertni rastvarači su na primer alkoholi poput metanola, etanola, n-propanola ili izopropanola. Poželjno se koristi rastvor amonijaka u metanolu u koncentraciji od 5N do 7N.
Dehidratizacija amida (V) u nitril (VI) se vrši u inertnom rastvaraču po potrebi u prisustvu pogodne baze sa pogodnim sredstvom za dehidratizaciju poput na primer fosforoksihlorida, hidrida trifluor sirćetne kiseline, hidrida sirćetne kiseline ili hidrida trifluor metan-sulfonske kiseline, u temperaturnom opsegu od 0°C do 150°C, poželjno pri 50°C do 110°C, u roku od 1 do 12 sati.
Poželjan je fosforoksihlorid.
Inertni rastvarači su etri poput dietil etra, dioksana, tetrahidrofurana (THF), glikoldimetil etra ili dietilenglikoldimetil etra, ugljovodonici poput benzola, toluola, ksilola, heksana, cikloheksana ili frakcija nafte ili drugi rastvarači, piridin, sulfolan, acetonitril ili N,N-dimetilformamid, ili smeše rastvarača. Poželjan je sulfolan i acetonitril.
Pogodne baze su na primer organski amini poput trietilamina, diizopropiletilamina, piridina, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena (DBU) ili 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-ena (DBN). Poželjan je piridin.
Jedinjenja opisana u sklopu postupka prema ovom pronalasku mogu da postoje i u obliku svojih soli, solvata ili solvata soli.
Jedinjenja opisana u sklopu postupka prema ovom pronalasku u zavisnosti od strukture mogu da postoje i u obliku svojih tautomera.
Kao soli su u sklopu pronalaska poželjne fiziološki neškodljive soli jedinjenja korišćenih i proizvedenih u postupku prema ovom pronalasku.
Fiziološki neškodljive soli jedinjenja korišćenih i proizvedenih u postupku prema ovom pronalasku obuhvataju aditivne soli mineralnih kiselina, karbonskih i sulfonskih kiselina, npr. soli hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, metan-sulfonske kiseline, etan-sulfonske kiseline, toluol-sulfonske kiseline, benzol-sulfonske kiseline, naftalin-disulfonske kiseline, sirćetne kiseline, propionske kiseline, mlečne kiseline, vinske kiseline, jabučne kiseline, limunske kiseline, fumarne kiseline, maleinske kiseline i benzojeve kiseline.
Fiziološki neškodljive soli jedinjenja korišćenih i proizvedenih u postupku prema ovom pronalasku obuhvataju i soli uobičajenih baza, poput na primer i poželjno soli alkalnih metala (npr. soli natrijuma i kalijuma), zemnoalkalne soli (npr. soli kalcijuma i magnezijuma) i soli amonijuma, izvedene iz amonijaka ili organskih amina sa 1 do 16 atoma C, poput na primer i poželjno etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiizopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamian, dicikloheksilamina, dimetilaminoetanola, prokaina, dibenzilamina, N-metilmorfolina, dihidroabietilamina, arginina, lizina, etilendiamina i metilpiperidina.
Kao solvati se u okviru pronalaska označavaju oblici jedinjenja korišćenih i proizvedenih u postupku prema ovom pronalasku, koja u svom čvrstom ili tečnom stanju koordinacijom sa molekulima rastvarača stvaraju kompleks. Hidrati su specijalan oblik solvata, kod kojih se koordinacija vrši sa vodom.
U okviru ovog pronalaska, supstituenti, ukoliko nije drugačije navedeno, imaju sledeće značenje:
Alkil u okviru ovog pronalaska označava linearan ili razgranat alkilni ostatak sa 1 do 4 atoma ugljenika. Kao primer i poželjno treba pomenuti: metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izo-butil, sec.-butil i tert.-butil.
Ovaj pronalazak je u nastavku detaljnije prikazan pomoću neograničavajućih poželjnih primera i uporednih primera. Ukoliko nije drugačije navedeno, svi podaci o količini se odnose na procente težine.
Predmet ovog pronalaska je postupak za proizvodnju jedinjenja formule (VI)
naznačen time da se jedinjenje formule (V)
proizvodi pretvaranjem estra formule (IVa)
u kojoj
T1
označava (C1-C4)-alkil,
sa formamidom.
Još jedan predmet ovog pronalaska je postupak kao što je gore prikazan, naznačen time da se estar formule (IVa) proizvodi ciklizacijom derivata 5-aminopirazola (IIa)
u kojem
označava (C1-C4)-alkil,
u prisustvu kiseline i soli alkalnog metala sa aldehidom formule (III)
gde R1 i R2 nezavisno jedno od drugog predstavljaju metil, etil, izopropil, fenil ili zajedno sa atomom azota za koji su vezani, predstavljaju
i .
Još jedan predmet ovog pronalaska je postupak kao što je gore prikazan, naznačen time da se kao aldehid koristi jedinjenje formule (IIIa)
u reakciji ciklizacije.
Još jedan predmet prikaza je postupak za proizvodnju aldehida formule (III)
gde R1 i R2 nezavisno jedno od drugog predstavljaju metil, etil, izopropil, fenil ili zajedno sa atomom azota za koji su vezani, predstavljaju
m
naznačen time da se hidrid trifluor metan-sulfonske kiseline a sa 2,2,3,3-tetrafluoro-1-propanol 6
pretvara bez rastvarača i da se dobijeni 2,2,3,3-tetrafluorpropiltrifluormetansulfonat sa jedinjenjem formule (XIIa)
gde R1 i R2 imaju gore navedena značenja, pretvara u jedinjenje formule (XIIIa)
gde R1 i R2 imaju gore navedena značenja,
i sa metil estrom metan-sulfonske kiseline pretvara u jedinjenje formule (XIVa)
gde R1 i R2 imaju gore navedena značenja,
i sa natrijumhidroskidom pretvara u jedinjenje formule (XVa)
gde R1 i R2 imaju gore navedena značenja,
i na kraju se u baznim uslovima pretvara u jedinjenje formule (III).
Još jedno izvođenje ovog pronalaska je postupak za proizvodnju jedinjenja formule (IIIa)
pri čemu se hidrid trifluor metan-sulfonske kiseline formule (X) sa 2,2,3,3-tetrafluoro-1-propanolom formule (XI) pretvara bez rastvarača i dobijeni 2,2,3,3-tetrafluorpropiltrifluormetansulfonat formule (XII) sa morfolin se pretvara u jedinjenje formule (XIII)
i sa metil estrom metan-sulfonske kiseline pretvara u jedinjenje formule (XIV)
i sa natrijumhidroskidom pretvara u jedinjenje formule (XV)
i na kraju uz dodavanje morfolina pretvara u jedinjenje formule (IIIa).
Još jedan predmet ovog pronalaska je postupak za proizvodnju jedinjenja formule (I)
naznačen time da se koriste jedinjenja formule (VI)
,
koja su naznačena time da se proizvode u skladu sa gore navedenim postupcima i po potrebi dobijena jedinjenja formule (I) po potrebi sa odgovarajućim (i) rastvaračima i/ili (ii) kiselinama ili bazama prevode u njihove solvate, soli i/ili solvate soli.
Još jedan predmet ovog pronalaska je postupak za proizvodnju jedinjenja formule (I) naznačen time da se koriste jedinjenja formule (VI)
koja su naznačena time da se proizvode u skladu sa gore navedenim postupcima i po potrebi dobijena jedinjenja formule (I) po potrebi sa odgovarajućim (i) rastvaračima i/ili (ii) kiselinama ili bazama prevode u njihove solvate, soli i/ili solvate soli.
Još jedan predmet ovog pronalaska je postupak za proizvodnju jedinjenja formule (I), naznačen time da se koriste jedinjenja formule (VI)
,
koja su naznačena time da se proizvode u skladu sa gore navedenim postupcima i po potrebi dobijena jedinjenja formule (I) po potrebi sa odgovarajućim (i) rastvaračima i/ili (ii) kiselinama ili bazama prevode u njihove solvate, soli i/ili solvate soli.
Još jedan predmet ovog pronalaska je postupak za proizvodnju jedinjenja (I), naznačen time da se koristi jedinjenje formule (VI), koje se proizvodi u skladu sa gore navedenim postupcima, pri čemu se jedinjenje formule (VI) prevodi u jedinjenje formule (VII),
koje u nastavku u inertnom rastvaraču u prisustvu pogodne baze sa jedinjenjem formule (VIIIa)
reakcijom pretvara u jedinjenje formule (VIII),
i to jedinjenje se zatim u inertnom rastvaraču u prisustvu pogodnog redukcionog sredstva redukuje na jedinjenje (IX)
koje se zatim u prisustvu pogodne baze sa ili bez rastvarača sa metil estrom hlor-mravlje kiseline ili sa dimetildikarbonatom pretvara u jedinjenje formule (I), i po potrebi dobijena jedinjenja formule (I) po potrebi sa odgovarajućim (i) rastvaračima i/ili (ii) kiselinama ili bazama prevode u njihove solvate, soli i/ili solvate soli.
Još jedan predmet prikaza je jedinjenje formule (I) u kristalnom obliku modifikacije I
naznačen time da rendgenski difraktogram jedinjenja prikazuje Peakmaxima vršne tačke 2 Theta ugla pri 5.9, 6.9, 22.7.
Još jedan predmet prikaza je jedinjenje formule (I) u modifikaciji (I) kao što je gore opisano, naznačen time da rendgenski difraktogram jedinjenja prikazuje Peakmaxima vršne tačke 2 Theta ugla pri 5.9, 6.9, 16.2, 16.5, 24.1, 22.7, 24.7.
Još jedan predmet prikaza je jedinjenje formule (I) u kristalnom obliku modifikacije I
naznačen time da IC-spektar jedinjenja pokazuje maksimume trake pri 1707, 1633, 1475 cm-1.
Jedinjenje formule (I) u modifikaciji (I) kao što je gore opisano, naznačen time da IC-spektar jedinjenja pokazuje maksimume trake pri 1707, 1633, 1566, 1475, 1255, 1223 cm-1.
Još jedan predmet prikaza je postupak za proizvodnju jedinjenja formule (I) u kristalnom obliku modifikacije I, naznačen time da se jedinjenje formule (I) koje postoji u jednoj ili više modifikacija ili kao solvat u inertnom rastvaraču meša pri temperaturi od 20°C - 120°C i da se jedinjenje formule (I) izoluje u kristalnoj modifikaciji I.
Poželjni rastvarač za postupak za proizvodnju jedinjenja formule (I) u kristalnom obliku modifikacije I su smeša etilacetata/etanola/vode, izopropanol, smeša izopropanola/vode, metanol, smeša metanola/vode, acetonitril, aceton, tetrahidrofuran i metil-tert.-butil etar.
Poželjni temperaturni opseg za postupak za proizvodnju jedinjenja formule (I) u kristalnom obliku modifikacije I je od 20°C do 90°C.
Još jedan predmet prikaza je jedinjenje formule (I) u modifikaciji (I) kao što je gore opisano, za lečenje bolesti.
Još jedan predmet ovog pronalaska je lek koji sadrži jedinjenje formule (I) u modifikaciji (I) kao što je gore opisano i ne sadrži veće udele u nekom drugom obliku jedinjenja formule (I) u modifikaciji (I) kao što je gore opisano. Lek koji sadrži jedinjenje formule (I) u modifikaciji (I) kao što je gore opisano u količini većoj od 90 težinskih procenata računato u odnosu na ukupnu količinu sadržanog jedinjenja formule (I) u modifikaciji (I) kao što je gore opisano.
Još jedan predmet ovog pronalaska je upotreba jedinjenja formule (I) u modifikaciji (I) kao što je gore opisano. Za proizvodnju leka za lečenje kardiovaskularnih oboljenja.
Još jedan predmet ovog pronalaska je metod lečenja kardiovaskularnih oboljenja davanjem delotvorne količine jedinjenja formule (I) u modifikaciji (I) kao što je gore opisano.
Još jedan predmet prikaza je jedinjenje formule (I) u obliku solvata di-dimetilsulfoksida
naznačen time da rentgenski difraktogram jedinjenja prikazuje Peakmaxima 2 Theta ugla pri 18.8, 20.3, 21.7.
Još jedan predmet prikaza je jedinjenje formule (I) kao solvat di-dimetilsulfoksida, naznačen time da rentgenski difraktogram jedinjenja prikazuje Peakmaxima 2 Theta ugla pri 12.0, 16.6, 17.8, 18.8, 20.3, 21.7.
Još jedan predmet prikaza je jedinjenje formule (I) kao solvat di-dimetilsulfoksida
naznačen time da IC-spektar jedinjenja prikazuje maksimume trake pri 1720, 1628, 1481 cm-1.
Još jedan predmet prikaza je jedinjenje formule (I) kao solvat di-dimetilsulfoksida, naznačen time da IC-spektar jedinjenja prikazuje maksimume trake pri 1720, 1628, 1481, 1234, 1041, 1017 cm-1.
Još jedan predmet prikaza je postupak za proizvodnju jedinjenja formule (I) kao solvata didimetilsufoksida u kristalnom obliku, naznačen time da se jedinjenje formule (I) koje postoji u jednoj ili više modifikacija ili kao solvat meša u dimetilsulfoksidu ili smeši dimetilsulfoksida i inertnog rastvarača, poput npr. etilacetata pri temperaturi od 20 - 120°C i da se izoluje solvat di-dimetilsulfoksid. Poželjan je temperaturni opseg od 20 do 90°C.
Još jedan predmet prikaza je jedinjenje formule (XIV)
kao i njegove soli, solvati i solvati soli.
Još jedan predmet prikaza je jedinjenje formule (XV)
kao i njihove soli, solvati i solvati soli.
A. Primeri
Skraćenice:
Ac acetil
CI hemijska jonizacija (kod MS)
DCI direktna hemijska jonizacija (kod MS)
DMF dimetilformamid
DMSO dimetilsulfoksid
d. Th. teorijske vrednosti (kod prinosa)
eq. ekvivalent(i)
ESI elektrosprej-jonizacija (kod MS)
Et etil
GC/MS masena spektrometrija vezana za gasnu hromatografiju
ges. zasićeno
H sat(i)
HPLC tečna hromatografija visokih performansi pod visokim pritiskom
HV visok vakuum
konz. koncentrisan
LC/MS tečna hromatografija sa masenom spektrometrijom
Me metil
Min minut(i)
MS masena spektrometrija
NMR nuklearna magnetno-rezonantna spektrometrija
Rac racemično/racemat
Rffaktor zadržavanja (kod tankoslojne hromatografije na silikagelu)
RT temperatura prostorije
Rt vreme zadržavanja (kod HPLC)
SFC Supercritical Fluid Chromatography
THF tetrahidrofuran
UV ultraljubičasta spektrometrija
v/v odnos zapremina/zapremina (rastvora)
Svi podaci rendgenske difraktometrije praha dobijeni su sa sledećim paramterima akvizicije:
Difraktometarski sistem PANalytical XPERT-PRO
Osovina skeniranja Gonio
Materijal anode Cu
K-Alphal [Å] 1,54060
K-Alpha2 [Å] 1,54443
Odnos K-A2/K-A1 0,50000
Režim skeniranja: Transmission
Tip skeniranja: 2Theta:Omega
Podatak 2Theta: ± 0,2°
Svi podaci infracrvene spektroskopije dobijeni su sa sledećim parametrima akvizicije:
Spektrometar: Perkin Elmer Spectrum One sa Diamant ATR-jedinicom
Parametar: 32 Scans
Rezolucija: 2 cm-1
Primer 1
2,2,3,3-tetrafluorpropiltrifluormetansulfonat
Metod A:
252,5 g (0,895 mol) hidrida trifluor metan-sulfonske kiseline je zagrejano na 40°C i pri toj temperaturi uz hlađenje je dozirano dodato 130,0 g (0,984 mol) 2,2,3,3-tetrafluoro-1-propanola. Posle završetka doziranje reakciona smeša je zagrejana na 70°-75°C i mešana 2h. Smeša je ohlađena na 20°C i reakciona smeša je bez dodatnog prečišćavanja ubačena u reakciju prema primeru 2.
Metod B:
50,0 g (0,379 mol) 2,2,3,3-tetrafluoro-1-propanola je ohlađeno na 0°C i pri 0° - 4°C je nakapano 106,8 g (0,379 mol) hidrida trifluor metan-sulfonske kiseline. Zatim je reakciona smeša 2h mešana pri 25°C, zagrejana na 70°-75°C i mešana 2h. Ohlađena je na 20°C i reakcioni rastvor je destilovan pri 116° - 118°C. Dobijeno je 85,1 g (85,1 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4,69 (t, J=11,86 Hz, 2 H) 5,54 - 6,23 (m, 1 H) ppm.
Primeri 2
4-(2,2,3,3-tetrafluorpropil)morfolin
Metod A:
311,9 g (3,58 mol) morfolina je rastvoreno u 290 ml dihlormetana i ohlađeno na -15°C. Pri -15° - 0°C je uz hlađenje nakapano 371,4 g (maks. 0,895 mol) reakcionog rastvora iz primera 1 i zatim mešano 30 min pri 0° - 5°C. Reakciona smeša je zagrejana na 40°C i mešana 4,5h. Posle hlađenja na 20°C je dodato 320 ml vode i razdvojene su faze. Organska faza je tri puta isprana sa po 190 ml vode i sužena je na rotacionom isparivaču pri 30°C/30mbar. Ostatak (160,7 g) je destilovan pri 67° - 68°C/18 mbar. Dobijeno je 151,7 g (84,3 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2,53 - 2,70 (m, 4 H) 2,89 (tt, J=14,03, 1,74 Hz, 2 H) 3,61 -3,78 (m, 4 H) 5,83 - 6,22 (m, 1 H) ppm.
Metod B:
158,5 g (1,82 mol) morfolina je ohlađeno na 5°C. Pri 5° - 10°C je uz hlađenje nakapano 189,5 g (maks. 0,455 mol) reakcionog rastvora iz primera 1 i zatim 30 min mešano pri 5° -10°C. Reakciona smeša je zagrejana na 40°C i mešana 1h. Posle hlađenja na 20°C je dodato 160 ml vode i 160 ml toluola i faze su razdvojene. Organska faza je isprana sa 160 ml vode i na rotacionom isparivaču sužena pri 50°C/50mbar. Ostatak (81,0 g) je destilovan pri 67° -68°C/18 mbar. Dobijeno je 77,0 g (84,1 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
Primeri 3
4-metil-4-(2,2,3,3-tetrafluorpropil)morfolin-4-ijum metansulfonat
Metod A:
143,7 g (1,31 mol) metil estra metan-sulfonske kiseline je zagrejano na 135°C i pri toj temperaturi je nakapano 250,0g (1,243 mol) jedinjenja iz primera 2. Zatim je mešano 22 h pri 100°C. Reakciona smeša je ohlađena na 85°C i dodato je 375 ml izopropanola. Posle hlađenja na 0° - 5°C je dodatno mešano 30 min i proizvod je usisan. Tri puta je isprano sa po 125 ml izopropanola i osušeno u vakuumskom ormaru za sušenje pri 45°C uz blago strujanje azota. Dobijeno je 336,8 g (87,1 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 2,81 (s, 3 H) 3,55 (s, 3 H) 3,68 - 3,93 (m, 4 H) 4,01 - 4,24 (m, 4 H) 4,33 - 4,51 (m, 2 H) 6,13 - 6,48 (m, 1 H) ppm.
Metod B:
20,0 g (181,3 mmol) metil estra metan-sulfonske kiseline je zagrejano na 135°C i pri toj temperaturi je nakapano 35,1g (172,7 mmol) jedinjenja iz primera 2. Smeša je mešana 3 h pri 135°C i zatim je dodato 40 ml. Posle hlađenja na 50°C je vodeni rastvor jedinjenja iz naslova umetnut u sledeći stepen (vidi primer 4).
Primeri 4
4-metil-4-[2,3,3-trifluorprop-1-en-1-il]morfolin-4-ijum metansulfonat
Vodenom rastvoru jedinjenja iz primera 3, Metod B (maks. 172,7 mmol) je pri 50° - 55°C dozirano dodato 16,9 g (189,9 mmol) 45%-nog alkalnog natronskog rastvora i mešano 1h pri 50°C. Reakciona smeša je hlađena na 20°C i dobijene soli su usisane i isprane sa 5 ml vode. Vodeni rastvor proizvoda (102,1 g; maks. 172,7 mmol) je umetnut u sledeći stepen (vidi primer 5).
U analitičke svrhe je jedan uzorak sužen i osušen.
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 2,81 (s, 3 H) 3,59 (s, 3 H) 3,76 - 3,85 (m, 2 H) 3,97 - 4,09 (m, 4 H) 4,12 - 4,20 (m, 2 H) 6,39 - 6,69 (m, 1 H) 6,74 - 6,83 (m, 1 H) ppm.
Primeri 5
2-fluor-3-(morfolin-4-il)akrilaldehid
Metod A:
Vodeni rastvor jedinjenja iz primera 4, (maks. 251,5 mmol) je zagrejan na 75°C. Zatim je nakapano 43,8 g (503 mmol) morfolina i 76,3 g (755 mmol) trietilamina. Smeša je mešana 2h pri 75°C, hlađena na 23°C i dodato je 290 ml dihlormetana i 100 ml trietilamina. Faze su razdvojene, vodena faza je isprana sa mešavinom 290 ml dihlormetana i 100 ml trietilamina, sjedinjene organske faze su filtrirane, isprane sa 250 ml zasić. vodenog rastvora kalijumkarbonata i pri 40°C sužene na rotacionom isparivaču. Dodato je 50 ml toluola i zatim dalje koncentrisano. Dobijeno je 34,2 g (81,9 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
Metod B:
Smeša 43,8 g (503 mmol) morfolina i 76,3 g (755 mmol) trietilamina je zagrejana na 75°C i nakapan je vodeni rastvor jedinjenja iz primera 4, (maks. 251,5 mmol) u roku od 25 min. Zatim je mešana 2h pri 75°C, ohlađena na 23°C i dodato je 290 ml dihlormetana i 100 ml trietilamina. Smeša je filtrirana, faze su razdvojene, vodena faza je isprana sa mešavinom 290 ml dihlormetana i 100 ml trietilamina, sjedinjene organske faze su isprane sa 250 ml zasić. vodenog rastvora kalijumkarbonata i pri 40°C sužene na rotacionom isparivaču. Dodato je 50 ml toluola i dalje koncentrisano. Dobijeno je 35,3 g (83,4 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 3,51 - 3,60 (m, 4 H) 3,72 - 3,83 (m, 4 H) 6,16 (d, J=27,1 Hz, 1 H) 8,59 (d, J=18,9 Hz, 1 H) ppm.
Metod C:
Smeša 30,2 g (345,3 mmol) morfolina i 52,5 g (518,0 mmol) trietilamina je zagrejana na 75°C i pri 75° - 80°C je nakapan vodeni rastvor jedinjenja iz primera 4, metod B (maks.
172,7 mmol). Mešana je 2h uz povratno strujanje, ohlađena na 23°C i isprana sa 100 ml dihlormetana. Vodena faza je dva puta isprana sa mešavinom 100 ml dihlormetana i 15 ml trietilamina, sjedinjene organske faze su isprane sa 85 ml zasić. vodenog rastvora kalijumkarbonata i koncentrisane na 45° - 50°C u vakuumu. Dodato je 120 ml toluola i 60 ml toluol je odvojeno destilacijom. Suspenzija je preko noći mešana na temperaturi prostorije, proizvod je usisan i u vakuumskom ormaru za sušenje sušen pri 50°C uz blago strujanje azota. Dobijeno je 19,2 g (68,3 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
Primeri 6
Etil-5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karboksilat
Metod A:
22,3 g (84,8 mmol) etil-5-amino-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazol-3-karboksilata (prikaz opisan za primer 20A u WO 00/06569) je stavljeno u 59,5 ml etanola i pri RT se dodaje 11,0 ml (169,6 mmol) metan-sulfonske kiseline, 9,0 g (212,1 mmol) litijumhlorida i 15,0g (84,8 mmol) jedinjenja iz primera 5. Smeša je mešana 4,5h na temperaturi povratnog toka. Posle hlađenja na sobnu temperaturu proizvod je usisan, dva puta isprana sa 4,5 ml etanola i 1h mešana sa 325 ml vode. Čvrsta materija je usisana, dva puta isprana sa 11,5 ml vode i u vakuumskom ormaru za sušenje sušena pri 50°C uz blago strujanje azota. Dobijeno je 21,8 g (81,0 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
MS (ESIpos): m/z = 318 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,37 (t, 3H), 4,40 (q, 2H), 5,86 (s, 2H), 7,15 - 7,27 (m, 3H), 7,36 - 7,41 (m, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,78 (s br., 1H) ppm.
Metod B:
27,0 g (635,2 mmol) litijumhlorida i 42,2g (254,1 mmol) jedinjenja iz primera 5 je stavljeno u 75 ml etanola i zagrejano na temperaturu povratnog toka. Pri toj temperaturi je rastvor 66,9 g (254,1 mmol) etil-5-amino-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazol-3-karboksilata (prikaz opisan za primer 20A u WO 00/06569) i 33,0 ml (508,2 mmol) metan-sulfonske kiseline u 180 ml etanola dodat u roku od 10 min. Smeša je 2h mešana na temperaturi povratnog toka, zatim je dodato 120 ml izopropanola, smeša je ohlađena 62°C, dopunjena sa 0,6 g jedinjenja iz naslova i u roku od 4h ohlađena na 5°C. Proizvod je usisan, pomešan sa 120 ml izopropanola, usisan, ispran sa 180 ml vode, 0,5h mešan sa 300 ml vode, usisan, ispran sa 300 ml vode i u vakuumskom ormaru za sušenje sušen pri 50°C uz blago strujanje azota. Dobijeno je 65,1 g (80,7 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
Metod C:
5,42 g (20,6 mmol) etil-5-amino-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazol-3-karboksilata (prikaz opisan za primer 20A u WO 00/06569) je stavljeno u 20 ml etanola i ubačeno je 1,5 g (41,1 mmol) hlorovodonika. Ovaj rastvor je u roku od 10 min dozirano sa 3,42g (20,6 mmol) jedinjenja iz primera 5 u 50 ml etanola pri temperaturi povratnog toka. Smeša je 2h mešana pri temperaturi povratnog toka, zatim je dodato 10 ml izopropanola i ohlađeno na 5°C. Proizvod je usisan, ispran sa 10 ml izopropanola i u vakuumskom ormaru za sušenje sušen pri 50°C uz blago strujanje azota. Dobijeno je 4,84 g (74,2 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
Primeri 7
5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karboksamid
Količini od 7,0 g (22,1 mmol) jedinjenja dobijenog u primeru 6 je dodato 10 ml etanola, 14,9 ml (441,2 mmol) formamida i 3,6 g (66,2 mmol) rastvora natrijummetilata u metanolu (30%-ni). Reakciona smeša je zagrejana na 95° - 100°C i pri tom su destilacijom odvojeni lako ključajući delovi. Smeša je 1,5 h mešana na 125°C, dodato je 30 ml vode, smeša je ohlađena na temperaturu prostorije i mešana 1h. Izdvojena čvrsta materija je usisana, tri puta isprana sa po 8,5 ml vode i u vakuumskom ormaru za sušenje sušena pri 45°C uz blago strujanje azota. Dobijeno je 6,2 g (97,5 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
MS (ESIpos): m/z = 289 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5,87 (s, 2H), 7,12 - 7,26 (m, 3H), 7,34 - 7,40 (m, 1H), 7,60 (s br., 1H), 7,87 (s br., 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,72 (dd, 1H) ppm.
Primeri 8
5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karbonitril
17,3 g (60,0 mmol) jedinjenja dobijenog u primeru 7 je u 40,5 ml sulfolana i 5,4 ml acetonitrila zagrejano na 103° - 107°C. Zatim je uz mešanje polako nakapano 6,9 g (45,0 mmol) fosforoksihlorida, levak za kapi je naknadno ispran sa 2,8 ml acetonitrila, zatim je smeša mešana 1,5 h pri 107°C do potpunog pretvaranja (HPLC). Posle toga je ohlađena na temperaturu prostorije, nakapano je 2,8 ml sulfolana/acetonitrila (5:1 vol/vol) i zatim 17,8 ml vode. Mešana je 0,5 h, nakapan je rastvor 9,4 g amonijačne vode (28%-na) u 22,7 ml vode i smeša je mešana još 2h. Dobijena čvrsta materija je usisana, tri puta je isprana sa po 20,5 ml vode i u vakuumskom ormaru za sušenje sušena pri 50°C uz blago strujanje azota. Dobijeno je 14,7 g (91,9 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
MS (ESIpos): m/z = 271 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5,87 (s, 2H), 7,17 - 7,42 (m, 4H), 8,52 (dd, 1H), 8,87 (dd, 1H) ppm.
Primeri 9
5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karboksimidamid-hidrohlorid
406,0 g (1,50 mol) jedinjenja iz primera 8 je suspendovano u 2,08 l etanola. Zatim je dodato 54,1 g (0,30 mol) natrijummetanolata u metanol (30%-ni) i preko noći mešano pri temperaturi prostorije. Dodato je 88,4 g (1,65 mol) amonijumhlorida, zagrejano na 65°C i mešano 3,5 h pri 65°C. Rastvarači su uklonjeni destilacijom i ostatak je sa 1,6 L etilacetata mešan preko noći. Nastala čvrsta materija je usisana, dva puta isprana sa po 140 ml etilacetata i u vakuumskom ormaru za sušenje sušena pri 50°C uz blago strujanje azota. Dobijeno je 441,4 g (90,7 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
MS (ESIpos): m/z = 288 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5,90 (s, 2H), 7,15 - 7,20 (m, 1H), 7,22 - 7,28 (m, 1H), 7,29 - 7,35 (m, 1H), 7,36 - 7,43 (m, 1H), 8,48 (dd, 1H), 8,86 (dd, 1H), 9,35 (br. s, 3H) ppm.
Primeri 10
[(E)-fenildiazenil]malononitril
Metod A:
U 1525 ml vode i 117,5 g (1,26 mol) anilina je pri 0° - 5°C nakapano 262g konc. sone kiseline (2,59 mol) i 117,5 ml vode. Zatim je nakapan rastvor 87,1 g (1,26 mol) natrijumnitrita u 222,5 ml vode u roku od 1h, smeša je naknadno isprana sa 60 ml vode i mešana 15 min pri 0° - 5°C. Posle toga je pri toj temperaturi u roku od 45 min nakapan rastvor 131,4 g (1,60 mol) natrijumacetata u 665 ml vode (19 ml), smeša je naknadno isprana sa 60 ml vode i u roku od 1 h je nakapan rastvor 83,4 g (1,26 mol) dinitrila malonske kiseline u 233 ml etanola. Smeša je naknadno isprana sa 68,5 ml etanola i mešana 2 h pri 0° - 5°C. Žuta čvrsta materija je usisana i tri puta isprana sa po 625 ml vode i sa 488 ml hladnog toluola. Još mokri ostatak je rastvoren u 872 g DMF. Dobijeno je 1117,0 g DMF-rastvora jedinjenja iz naslova.
Metod B:
U 508,5 ml vode i 39,2 g (0,42 mol) anilina je pri 0° - 5°C nakapano 87,4g konc. sone kiseline (0,86 mol) i 39,5 ml vode. Zatim je nakapan rastvor 29,0 g (0,42 mol) natrijumnitrita u 74,5 ml vode u roku od 1h, smeša je naknadno isprana sa 20 ml vode i mešana 15 min pri 0° - 5°C. Posle toga je pri toj temperaturi u roku od 45 min nakapan rastvor 43,8 g (0,54 mol) natrijumacetata u 221,5 ml vode, smeša je naknadno isprana sa 20 ml vode i u roku od 1 h je nakapan rastvor 27,8 g (0,42 mol) dinitrila malonske kiseline u 77,5 ml etanola. Smeša je naknadno isprana sa 23 ml etanola i mešana 2 h pri 0° - 5°C. Žuta čvrsta materija je usisana i tri puta isprana sa po 208,5 ml vode i sa 162,5 ml hladnog toluola. Dobijeno je 103,1 g vlažnog proizvoda. 13,8g vlažnog proizvoda je rastvoreno u 13,9 g sulfolana. Dobijeno je 27,7 g sulfolanskog rastvora jedinjenja iz naslova.
Primeri 11
2-[5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-[(E)-fenildiazenil]pirimidin-4,6-diamin
Metod A:
U 1059 ml DMF je suspendovano 448,2 g (1,38 mol) jedinjenja iz primera 9. Smeša je zagrejana na 85°C i pri toj temperaturi je nakapano 212 ml (1,52 mol) trietilamina. Zatim je u roku od 20 min nakapano 1751 g DMF-rastvora iz primera 10, smeša je naknadno isprana sa 490 ml DMF i preko noći naknadno mešana pri 100°C. Reakciona smeša je ohlađena na RT, nakapano je 656 ml vode i mešano 0,5 h pri RT, zatim je sve ohlađeno na 0° - 5°C i mešano još 1h. Čvrsta materija je usisana, dva puta isprana sa po jednim rastvorom 1443 g vode i 236 g metanola i zatim isprana sa 586 ml metanola, suvo usisana i u vakuumskom ormaru za sušenje sušena pri 50°C uz blago strujanje azota. Dobijeno je 522,2 g (82,5 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5,84 (s, 2 H) 7,14 - 7,28 (m, 3 H) 7,34 - 7,41 (m, 2 H) 7,46 - 7,52 (m, 2 H) 7,95 (br. s, 2 H) 8,02 (dd, 2 H) 8,50 (br. s, 2 H) 8,70 - 8,73 (m, 1 H) 9,02 - 9,06 (m, 1 H) ppm.
Metod B:
U 72 ml DMF je suspendovano 30,0 g (92,7 mmol) jedinjenja iz primera 9. Smeša je zagrejana na 100°C i pri toj temperaturi je u roku od 30 min nakapana smeša 14,2 ml (101,9 mmol) trietilamina i 150 g DMF-rastvora iz primera 10. Smeša je naknadno isprana sa 30 ml DMF i više od 20 h dodatno mešana pri 100°C. Reakciona smeša je ohlađena na 95° - 90°C, u roku od 10 min je nakapano 24 ml vode, zatim je u roku od 1,5 h sve ohlađeno na 0° - 5°C i mešano još 1h. Čvrsta materija je usisana, isprana sa rastvorom 60 g vode i 60 g dimetilformamida, dva puta isprana sa po jednim rastvorom 50 g vode i 50 g metanola i zatim sa 40 ml metanola, suvo usisana i u vakuumskom ormaru za sušenje sušena pri 50°C uz blago strujanje azota. Dobijeno je 35,5 g (83,7 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
Metod C:
U 15,6 ml sulfolana je suspendovano 11,7 g (36,0 mmol) jedinjenja iz primera 9. Smeša je zagrejana na 100°C i pri toj temperaturi je u roku od 35 min nakapana smeša 5,5 ml (39,6 mmol) trietilamina i 27,7 g sulfolanskog rastvora iz primera 10, metod B. Smeša je naknadno isprana sa 2 ml sulfolana i dodatno mešana više od 2,5 h pri 100°C. Reakciona smeša je ohlađena na 60°C, nakapano 90 ml izopropanola, zatim je sve u roku od 15 min ohlađeno na 0° - 5°C i mešano još 2,5h. Čvrsta materija je usisana, tri puta isprana sa po 50 g vode i 24 ml izopropanola, suvo usisana i u vakuumskom ormaru za sušenje sušena pri 50°C uz blago strujanje azota. Dobijeno je 14,2 g (85,9 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
Primeri 12
2-[5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-4,5,6-triamin
Metod A:
U 1,82 L DMF je stavljeno 182,0 g (0,39 mol) jedinjenja iz primera 11 i zatim je dodato 4,2 g paladijuma (5%-ni na uglju, 50% vlažan od vode). Smeša je hidrirana uz mešanje preko noći pri 60°C i pritisku vodonika od 60 bar. Osnovna smeša je filtrirana preko silikagela i naknadno isprana sa 150 ml DMF i posle toga sa 150 ml metanola i sužena do težine od 425 g ostatka destilacije pri 60° - 70°C. Ostatak je zagrejan na 75° - 80°C, pri toj temperaturi je nakapano 300 ml metanola i mešano 15 min. U roku od 1 h je ohlađen na RT, zatim je nakapano 1290 ml vode i mešano preko noći. Čvrsta materija je usisana, dva puta isprana sa po 500 ml vode, suvo usisana i u vakuumskom ormaru za sušenje sušena pri 50°C uz blago strujanje azota. Dobijeno je 159,7 g jedinjenja iz naslova. Proizvod sadrži 73,7 tež.-% i 12,4 tež.-% DMF (80,3 % teorijske vrednosti) i tako je umetnut u sledeći stepen. Zavisni od intenziteta ispiranja vodom je sadržaj DMF bio u opsegu od 10 - 17 tež.-%.
Metod B:
25,0g čvrste materije sa sadržajem DMF iz metoda A je suspendovano u 220 ml vode i usisano preko hvatača nečistoće. Smeša je isprana četiri puta sa po 100 ml 95°C vruće vode na hvataču nečistoće, suvo usisana i u vakuumskom ormaru za sušenje sušena pri 50°C uz blago strujanje azota. Dobijeno je 21,2 g jedinjenja iz naslova bez DMF.
MS (ESIpos): m/z = 369 (M+H)+
U analitičke svrhe je uzorak prečišćen pomoću filtriranja preko silikagela:<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4,04 (br. s, 2 H) 5,75 (s, 2 H) 5,86 (br. s, 4 H) 7,10 - 7,26 (m, 3 H) 7,32 - 7,39 (m, 1 H) 8,61 - 8,64 (m, 1 H) 8,85 (dd, 1 H) ppm.
Primeri 13
Metil-{4,6-diamino-2-[5-fluor-1-(2-fluorbenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}karbamat
Metod A:
U 37,9 ml izopropanola je 4,0 g (77,0 tež.-%, 8,36 mmol) jedinjenja iz primera 12 zagrejano na 35°C i zatim je nakapano 0,84 ml (10,87 mmol) metil estra hlor-mravlje kiseline. Smeša je mešana 20h pri 35° - 40°C, zagrejana na 50°C i dodato je 9,5 ml metanola. Zatim je u roku od 0,5 h nakapano 1,9 ml trietilamina, naknadno isprana sa 1,3 ml metanola i mešana 1h pri 50°C. Posle toga je reakciona smeša ohlađena na RT, mešana 1 h pri RT, čvrsta materija je usisana, tri puta isprana sa po 8 ml etanola, suvo usisana i u vakuumskom ormaru za sušenje sušena pri 50°C uz blago strujanje azota. Dobijeno je 3,4 g sirovog proizvoda. 3,0 g sirovog proizvoda je 5 min mešano u 8 ml DMSO, dodato je 13,0 ml etilacetata i 50 mg aktivnog uglja i 15 min zagrevano u uslovima povratnog toka (84°C). Suspenzija je filtrirana u vrućem stanju i ostatak filtriranja je ispran sa 1,9 ml etilacetata1). 60 ml etilacetata i 16 ml etanola je zagrejano na 60°C, sjedinjeni filtrati su nakapani i 1,5 h dodatno mešani pri 60°C. Suspenzija je u roku od 25 min ohlađena na RT, dodatno mešana 1,5 h i dodatno ohlađena na 0° - 5°C, i mešana još 1 h. Čvrsta materija je usisana, dva puta isprana sa po 6,4 ml etilacetata, suvo usisana i u vakuumskom ormaru za sušenje sušena pri 50°C uz blago strujanje azota. Dobijeno je 2,2 g (70,0 % teorijske vrednosti) jedinjenja iz naslova.
MS (ESIpos): m/z = 427 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,62 (br s, 3H), 5,79 (s, 2H), 6,22 (br s, 4H), 7,10 - 7,19 (m, 2H), 7,19 - 7,26 (m, 1H), 7,32 - 7,40 (m, 1H), 7,67 i 7,99 (2 br s, 1H), 8,66 (m, 1H), 8,89 (dd, 1H) ppm.
Posle opisanog postupka proizvodnje se na ovom mestu dobija solvat didimetilsulfoksida, koji je u tabelama 2 i 4 karakterisan preko refleksa rendgenskog difraktograma i traka IC-spektra.
Solvat di-dimetilsulfoksida jedinjenja formule (I) ima prednost znatno bolje mogućnosti filtriranja nego supstanca u stanju tehnike. Osim toga, postupak proizvodnje preko solvata didimetilsulfoksida jedinjenja formule (I) dovodi do vrlo visokog stepena čistoće jedinjenja formule (I).
Metod B:
U 37,9 ml izopropanola je 4,0 g (10,8 mmol) jedinjenja iz primera 12, metod B, zagrejano na 35°C i zatim je nakapano 1,1 mL (14,1 mmol) metil estra hlor-mravlje kiseline. Smeša je mešana 16,5h pri 35° - 40°C, ohlađena na RT i dodato je 2,1 ml amonijačne vode (28%). Zatim je dodato 4,2 ml vode i sve je mešano 2,5 h. Čvrsta materija je usisana, dva puta isprana sa po 5 ml vode, suvo usisana i u vakuumskom ormaru za sušenje sušena pri 50°C uz blago strujanje azota. Dobijeno je 4,4 g sirovog proizvoda.
Metod C:
U 37,9 ml izopropanola je 4,0 g (10,8 mmol) jedinjenja iz primera 12, metod B, zagrejano na 35°C i zatim je nakapano 1,1 mL (14,1 mmol) metil estra hlor-mravlje kiseline. Smeša je mešana 16,5h pri 35° - 40°C, i pri 50°C je dodato 9,5 ml metanola. Zatim je nakapano 2,42 ml trietilamina u roku od 20 min, sve je dodatno isprano sa 1,3 ml metanola i mešano 1h pri 50°C. Posle toga je reakciona smeša ohlađena na RT, mešana 1 h pri RT, čvrsta materija je usisana, tri puta isprana sa po 8 ml metanola, suvo usisana i u vakuumskom ormaru za sušenje sušena pri 50°C uz blago strujanje azota. Dobijeno je 4,3 g sirovog proizvoda.
Metod D:
6,9 g sirovog proizvoda je 5 min mešano u 18,4 ml DMSO, dodato je 30,0 ml etilacetata i 115 mg aktivnog uglja i 15 min zagrevano u uslovima povratnog toka (84°C). Suspenzija je filtrirana u vrućem stanju i ostatak filtriranja je ispran sa 4,4 ml etilacetata. 138 ml etilacetata je zagrejano na 50°C, sjedinjeni filtrati su nakapani i dodatno mešani 1 h pri 45° - 50°C. Suspenzija je u roku od 1,5 h ohlađena na 0° - 5°C i mešana još 1 h. Čvrsta materija je usisana, dva puta isprana sa po 14,8 ml etilacetata i 1 h suvo usisavana. Dobijeno je 6,4g solvata di-dimetilsulfoksida u obliku mokrog proizvoda1).
Metod E:
2,0 g solvata di-dimetilsulfoksida je 17 h mešano u 40 ml etilacetata i 11,1 ml etanola pri temperaturi povratnog toka, ohlađeno na RT i mešano još 1h. Čvrsta materija je usisana, četiri puta isprana sa po 1,4 ml etilacetata i u vakuumskom ormaru za sušenje sušena pri 50°C uz blago strujanje azota. Dobijeno je 1,4 g jedinjenja iz naslova i to u modifikaciji I.
Metod F:
0,5 g solvata di-dimetilsulfoksida je 17 h mešano u 12,5 ml rastvarača pri temperaturi povratnog toka, ohlađeno na RT i mešano još 1h. Čvrsta materija je usisana, isprana sa 2 ml rastvarača i 30 min suvo usisavana. Dobijeno je 0,3 g jedinjenja iz naslova i to u modifikaciji I.
Korišćeni su sledeći rastvarači:
1.) 9 ml etilacetata/3,5 ml etanola/0,3 ml vode
2.) 12,5 ml izopropanola
3.) 12,5 ml izopropanola/0,3 ml vode
4.) 12,5 ml metanola
5.) 12,5 ml metanola/0,3 ml vode
6.) 12,5 ml acetonitrila
7.) 12,5 ml acetona
8.) 12,5 ml tetrahidrofurana,
9.) 12,5 ml metil-tert.-butil etra
U tabeli 1 su prikazani refleksi rendgenskog difraktograma. U tabeli 3 su prikazane trake IC-spektra.
Jedinjenje (I) u kristalnoj modifikaciji I se odlikuje većom stabilnošću i posebno time da je stabilno u procesu mikrojonizacije i da usled toga ne dolazi do pretvaranja i rekristalizacije.
Jedinjenje formule (I) se može proizvesti prema gore opisanom postupku. Pri tom se dobija jedinjenje formule (I) u kristalnoj modifikaciji, koja je u nastavku označena kao modifikacija I. Modifikacija I ima tačku topljenja od 257°C i karakterističan rendgenski difraktogram, opisan refleksima (2 Theta) 5.9, 6.9, 16.2, 16.5, 24.1 i 24.7 kao i karakterističnim IC-spektrom, opisanog maksimumima trake (u cm-1) 1707, 1633, 1566, 1475, 1255 i 1223 (tabela 1 i 3, slika 1 i 5).
Na iznenađenje je pronađeno još četiri modifikacije, jedan monohidrat, jedan dihidrat, jedan solvat DMF-voda i jedan solvat di-dimetilsulfoksida kao i solvat trisirćetne kiseline jedinjenja formule (I). Jedinjenje formule (I) u modifikaciji II se topi pri oko 253°C, jedinjenje formule (I) u modifikaciji III ima tačku topljenja od oko 127°C. Modifikacija IV jedinjenja formule I se topi pri temperaturi od 246°C, dok modifikacija V ima tačku topljenja od 234°C. Monohidrat sadrži oko 4,1% vode, dihidrat sadrži 7,8 % vode, solvat DMF-voda sadrži 13,6 % dimetilformamida i 0,9 % vode, solvat di-DMSO sadrži 26,8 % dimetilsulfoksid i solvat trisirćetne kiseline sadrži 29,7 % acetata. Svi navedeni kristalni oblici imaju po jedan karakterističan rendgenski difraktogram i IC-spektar (tabela 2 i 3, slika 1 - 4, 6 - 14).
Tabela 1: Rendgenska difraktometrija modifikacije I do V
Tabela 2: Rendgenska difraktometrija modifikacije hidrata i solvata
Tabela 3: IC-Spektri modifikacije I do V
Tabela 4: IC-Spektri hidrata i solvata
Slika 1: IC Spektar jedinjenja formule (I) u modifikaciji I, II i III
Slika 2: IC Spektar jedinjenja formule (I) u modifikaciji IV, V i kao solvat trisirćetne kiseline
Slika 3: IC Spektar jedinjenja formule (I) u obliku solvata di-DMSO, solvata DMF-voda i monohidrata
Slika 4: IC Spektar jedinjenja formule (I) u obliku dihidrata
Slika 5: Rendgenski difraktogram jedinjenja formule (I) u modifikaciji I Slika 6: Rendgenski difraktogram jedinjenja formule (I) u modifikaciji II Slika 7: Rendgenski difraktogram jedinjenja formule (I) u modifikaciji III Slika 8: Rendgenski difraktogram jedinjenja formule (I) u modifikaciji IV Slika 9: Rendgenski difraktogram jedinjenja formule (I) u modifikaciji V Slika 10: Rendgenski difraktogram jedinjenja formule (I) u obliku solvata trisirćetne kiseline
Slika 11: Rendgenski difraktogram jedinjenja formule (I) u obliku solvata di-DMSO
Slika 12: Rendgenski difraktogram jedinjenja formule (I) u obliku solvata DMF-voda
Slika 13: Rendgenski difraktogram jedinjenja formule (I) u obliku monohidrata Slika 14: Rendgenski difraktogram jedinjenja formule (I) u obliku dihidrata

Claims (7)

  1. Patentni zahtevi 1. Postupak za proizvodnju jedinjenja formule (VI)
    naznačen time, što se jedinjenje formule (V)
    proizvodi pretvaranjem estra formule (IVa)
    gde T1 označava (C1-C4) alkil, sa formamidom i što se jedinjenje formule (V) dehidratizuje u jedinjenje formule (VI).
  2. 2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što se estar formule (IVa) ciklizacijom derivata 5-aminopirazola formule (IIa)
    gde T1 označava (C1-C4) alkil, proizvodi u prisustvu soli alkalnog metala i kiseline sa aldehidom formule (III)
    gde R1 i R2 nezavisno jedan od drugog označavaju metil, etil, izopropil, fenil ili zajedno sa atomom azota za koji su vezani označavaju
    m a 6
  3. 3. Postupak prema zahtevu 2, naznačen time, što se kao aldehid koristi jedinjenje formule (IIIa)
    u reakciji ciklizacije.
  4. 4. Postupak za proizvodnju jedinjenja formule (I)
    naznačen time, što se koristi jedinjenje formule (VI)
    koje je naznačeno time, što se proizvodi prema postupku iz zahteva 1 i što se po potrebi dobijeno jedinjenje formule (I) eventualno pomoću odgovarajućih (i) rastvarača i/ili (ii) kiselina ili baza prevodi u njihove solvate, soli i/ili solvate soli.
  5. 5. Postupak prema zahtevu 4 za proizvodnju jedinjenja formule (I) naznačen time, što se koristi jedinjenje formule (VI)
    koje je naznačeno time, što se proizvodi prema postupku iz zahteva 1 i 2 i što se po potrebi rezultujuće jedinjenje formule (I) eventualno pomoću odgovarajućih (i) rastvarača i/ili (ii) kiselina ili baza prevodi u njihove solvate, soli i/ili solvate soli.
  6. 6. Postupak prema zahtevu 4 za proizvodnju jedinjenja formule (I), naznačen time, što se koristi jedinjenje formule (VI)
    koje je naznačeno time, što se proizvodi prema postupku iz zahteva 1 do 3 i što se po potrebi rezultujuće jedinjenje formule (I) eventualno pomoću odgovarajućih (i) rastvarača i/ili (ii) kiselina ili baza prevodi u njihove solvate, soli i/ili solvate soli.
  7. 7. Postupak prema zahtevu 4 za proizvodnju jedinjenja formule (I), naznačen time, što se koristi jedinjenje formule (VI), koje se proizvodi prema zahtevima 1 do 3, pri čemu se jedinjenje formule (VI) prevodi u jedinjenje formule (VII),
    koje u nastavku u inertnom rastvaraču u prisustvu pogodne baze reaguje sa jedinjenjem formule (VIIIa)
    i stvara jedinjenje formule (VIII)
    pri čemu se ono zatim u inertnom rastvaraču u prisustvu pogodnog redukcionog sredstva redukuje na jedinjenje (IX)
    koje se potom u prisustvu pogodne baze sa rastvaračem ili bez njega sa metil hloroformatom ili dimetil dikarbonatom pretvara u jedinjenje formule (I) i što se po potrebi rezultujuće jedinjenje formule (I) eventualno pomoću odgovarajućih (i) rastvarača i/ili (ii) kiselina ili baza prevodi u njihove solvate, soli i/ili solvate soli.
RS20181317A 2011-11-25 2012-11-21 Postupak za dobijanje supstituisanih 5-fluoro-1h-pirazolopiradina RS57945B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11190789 2011-11-25
EP11192301 2011-12-07
EP12790891.1A EP2782914B1 (de) 2011-11-25 2012-11-21 Verfahren zur herstellung von substituierten 5-fluor-1h-pyrazolopyridinen
PCT/EP2012/073276 WO2013076168A1 (de) 2011-11-25 2012-11-21 Verfahren zur herstellung von substituierten 5-fluor-1h-pyrazolopyridinen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57945B1 true RS57945B1 (sr) 2019-01-31

Family

ID=47222101

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181317A RS57945B1 (sr) 2011-11-25 2012-11-21 Postupak za dobijanje supstituisanih 5-fluoro-1h-pirazolopiradina
RS20161004A RS55387B1 (sr) 2011-11-25 2012-11-21 Postupak za dobijanje supstituisanih (z)-alfa-fluoro-beta-amino-akrilaldehida
RS20210372A RS61609B1 (sr) 2011-11-25 2012-11-21 Supstituisani 5-fluor-1h-pirazolopiridin u kristalnom obliku

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20161004A RS55387B1 (sr) 2011-11-25 2012-11-21 Postupak za dobijanje supstituisanih (z)-alfa-fluoro-beta-amino-akrilaldehida
RS20210372A RS61609B1 (sr) 2011-11-25 2012-11-21 Supstituisani 5-fluor-1h-pirazolopiridin u kristalnom obliku

Country Status (41)

Country Link
US (7) US8802847B2 (sr)
EP (3) EP3421470B8 (sr)
JP (4) JP6189315B2 (sr)
KR (3) KR102026059B1 (sr)
CN (3) CN104159898B (sr)
AP (2) AP3898A (sr)
AR (1) AR088983A1 (sr)
AU (3) AU2012342547C1 (sr)
BR (2) BR122020001312B1 (sr)
CA (2) CA2856706C (sr)
CL (2) CL2014001339A1 (sr)
CO (1) CO6960555A2 (sr)
CR (3) CR20190057A (sr)
CU (3) CU24354B1 (sr)
CY (1) CY1124000T1 (sr)
DK (3) DK2782914T3 (sr)
DO (3) DOP2014000112A (sr)
EA (4) EA033455B1 (sr)
EC (1) ECSP14001627A (sr)
ES (3) ES2694158T3 (sr)
GT (1) GT201400101A (sr)
HR (3) HRP20181818T1 (sr)
HU (3) HUE031029T2 (sr)
IL (3) IL232585A0 (sr)
JO (3) JOP20120351B1 (sr)
LT (3) LT2782914T (sr)
MX (2) MX357481B (sr)
MY (3) MY198086A (sr)
PE (3) PE20142359A1 (sr)
PH (2) PH12014501160B1 (sr)
PL (3) PL2782914T3 (sr)
PT (3) PT2896617T (sr)
RS (3) RS57945B1 (sr)
SG (3) SG10201604196VA (sr)
SI (3) SI2896617T1 (sr)
TR (1) TR201816203T4 (sr)
TW (5) TWI597280B (sr)
UA (3) UA116623C2 (sr)
UY (2) UY34467A (sr)
WO (1) WO2013076168A1 (sr)
ZA (2) ZA201403613B (sr)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
DE102010043379A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung
DE102010043380A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzyl-substituierte Carbamate und ihre Verwendung
PE20142359A1 (es) 2011-11-25 2015-01-09 Bayer Pharma AG Procedimiento de preparacion de 5-fluoro-1h-pirazolopiridinas sustituidas
CN105102457A (zh) 2013-02-21 2015-11-25 阿德弗里奥药品有限责任公司 {4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯的形式
JO3318B1 (ar) 2013-06-18 2019-03-13 Lilly Co Eli مثبطات bace
AU2016371762A1 (en) 2015-12-14 2018-06-21 Cyclerion Therapeutics, Inc. Use of sGC stimulators for the treatment of gastrointestinal sphincter dysfunction
WO2018111795A2 (en) 2016-12-13 2018-06-21 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of esophageal motility disorders
JP7090639B2 (ja) 2017-04-11 2022-06-24 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド フッ素置換されたインダゾール化合物及びその使用
KR20210031931A (ko) 2018-07-11 2021-03-23 사이클리온 테라퓨틱스, 인크. 미토콘드리아 장애의 치료를 위한 sGC 자극제의 용도
TWI830835B (zh) 2018-12-17 2024-02-01 德商亞德維瑞醫藥有限公司 具改善性質之{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟芐基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基甲酸甲酯活性化合物產物、其製造及調配物
CN113272286B (zh) * 2019-01-22 2024-04-16 阿德弗里奥药品有限责任公司 制备4-(2,2,3,3-四氟丙基)吗啉的方法
EP4099987B1 (en) * 2020-02-03 2025-03-12 Adverio Pharma GmbH Nanoformulations of methyl {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamate
EP3925953A1 (en) * 2020-06-16 2021-12-22 Adverio Pharma GmbH Process for preparing methyl {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamate
WO2023034364A1 (en) 2021-08-31 2023-03-09 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of vericiguat and process for preparation thereof
ES2956054B2 (es) 2022-05-03 2024-07-01 Moehs Iberica Sl 2-(5-FLUORO-1-(2-FLUOROBENCIL)-1H-PIRAZOLO[3,4-b]PIRIDIN-3-IL)-5-NITROSOPIRIMIDIN-4,6-DIAMINA O UNA SAL DE LA MISMA, PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACION Y SU USO EN LA SINTESIS DE VERICIGUAT
CN115043835B (zh) * 2022-06-17 2023-05-09 常州制药厂有限公司 一种维立西呱的精制纯化方法
WO2024038398A1 (en) * 2022-08-18 2024-02-22 Torrent Pharmaceuticals Limited Novel salt of substituted 5-fluoro-1h-pyrazolopyridines and its uses
WO2025114276A1 (en) 2023-12-01 2025-06-05 Krka, D.D., Novo Mesto Solid oral composition comprising vericiguat
US20250205235A1 (en) 2023-12-20 2025-06-26 Adverio Pharma Gmbh Dose regimen for vericiguat
CN117924280B (zh) * 2024-03-20 2024-07-12 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 取代噻吩基-5-氟-1h-吡唑并吡啶类化合物及其用途
WO2026057833A1 (en) 2024-09-16 2026-03-19 Adverio Pharma Gmbh Treatment of chronic heart failure with vericiguat

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8606936D0 (en) * 1986-03-20 1986-04-23 Ici Plc Organic compounds
GB9013750D0 (en) 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
IL129416A0 (en) 1996-10-14 2000-02-17 Bayer Ag New heterocyclylmethyl-substituted pyrazol derivatives
DE19642255A1 (de) 1996-10-14 1998-04-16 Bayer Ag Verwendung von 1-Benzyl-3-(substituierten-hetaryl) -kondensierten Pyrazol-Derivaten
US6451805B1 (en) 1997-11-14 2002-09-17 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazole derivatives for the treatment of cardiocirculatory diseases
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
DE19834045A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag (4-Amino-5-ethylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
DE19846514A1 (de) 1998-10-09 2000-04-20 Bayer Ag Neue Heterocyclyl-methyl-substituierte Pyrazole
TR200101359T2 (tr) * 1998-11-16 2001-11-21 Basf Aktiengesellschaft 3-[Benz(Ok/Otı)Azol-7-İl]-1H-Pirimidin-2,4-Dionlar
DE19920352A1 (de) 1999-05-04 2000-11-09 Bayer Ag Substituiertes Pyrazolderivat
JP4295505B2 (ja) 2000-11-22 2009-07-15 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 新規なラクタム置換ピラゾロピリジン誘導体
DE10057754A1 (de) 2000-11-22 2002-05-23 Bayer Ag Neue Sulfonamid-substituierte Pyrazolopyridinderivate
AR031176A1 (es) * 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
DE10131987A1 (de) 2000-11-22 2002-05-23 Bayer Ag Neue Pyridin-substituierte Pyrazolopyridinderivate
DE10057751A1 (de) 2000-11-22 2002-05-23 Bayer Ag Neue Carbamat-substituierte Pyrazolopyridinderivate
DE10122894A1 (de) 2001-05-11 2002-11-14 Bayer Ag Neue Sulfonat-substituierte Pyrazolopyridinderivate
CZ302786B6 (cs) 2001-06-22 2011-11-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Krystalický bezvodý tiotropiumbromid, zpusob jeho výroby a jeho použití pro výrobu léciva pro lécbu asthmatu
DE10132416A1 (de) 2001-07-04 2003-01-16 Bayer Ag Neue Morpholin-überbrückte Pyrazolopyridinderivate
DE10153737A1 (de) 2001-10-31 2003-05-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kristallines Natriumsalz des Telmisartans, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
DE10220570A1 (de) * 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
DE10222550A1 (de) 2002-05-17 2003-11-27 Bayer Ag Substituierte Benzyl-pyrazolopyridine
DE10232572A1 (de) 2002-07-18 2004-02-05 Bayer Ag Neue 2,5-disubstituierte Pyrimidinderivate
DE10232571A1 (de) 2002-07-18 2004-02-05 Bayer Ag 4-Aminosubstituierte Pyrimidinderivate
DE10351903A1 (de) 2003-11-06 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Neue Kombination
DE102006021733A1 (de) * 2006-05-09 2007-11-22 Bayer Healthcare Ag 3-Tetrazolylindazole und 3-Tetrazolylpyrazolopyridine sowie ihre Verwendung
DE102006031175A1 (de) 2006-07-06 2008-01-10 Bayer Healthcare Ag Wässrige Arzneimittelformulierung von 4-[((4-Carboxybutyl)-(2[(4-phenethyl-benzyl)oxy]-phenethyl)amino)methyl]benzoesäur
DE102006043443A1 (de) 2006-09-15 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
EP2170884A2 (en) 2007-06-25 2010-04-07 Boehringer Ingelheim International GmbH Chemical compounds
CN101790532B (zh) 2007-07-31 2013-11-20 沃泰克斯药物股份有限公司 5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺及其衍生物的制备方法
WO2009145814A2 (en) 2008-03-10 2009-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidines and pyridines useful as inhibitors of protein kinases
KR100979460B1 (ko) * 2008-05-13 2010-09-02 한국과학기술연구원 함불소알킬그룹이 치환된 이온성 액체의 직접 제조방법
DE102009004245A1 (de) 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue anellierte, Heteroatom-verbrückte Pyrazol- und Imidazol-Derivate und ihre Verwendung
UY33040A (es) * 2009-11-27 2011-06-30 Bayer Schering Pahrma Akitengesellschaft Nuevas formas polimorfas de {4,6diamino-2-[1-(2-fluorobencil-1h-pirazol[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo
UY33041A (es) 2009-11-27 2011-06-30 Bayer Schering Pharma Aktienegesellschaft Procedimiento para la preparaciòn de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo y su purificaciòn para el uso como principio activo farmacèutico
PH12012501023A1 (en) 2009-11-27 2014-12-19 Adverio Pharma Gmbh Method for producing methyl - {4, 6-diamino -2-[1- (2-fluorobenzyl) -1h- pyrazolo [3,4-b] pyridino -3-yl] pyrimidino -5-yl} methyl carbamate and its purification for use thereof as pharmaceutical substance
US20130178475A1 (en) 2010-03-17 2013-07-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
DE102010021637A1 (de) * 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
PE20130779A1 (es) 2010-07-09 2013-06-21 Bayer Ip Gmbh Pirimidinas y triazinas condensadas y su uso
DE102010040234A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von 5-Flour-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril
DE102010040233A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung
DE102010043379A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung
DE102010043380A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzyl-substituierte Carbamate und ihre Verwendung
DE102011007272A1 (de) 2011-04-13 2012-10-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung
CN104039784B (zh) 2011-09-02 2017-08-22 拜耳知识产权有限责任公司 取代的增环嘧啶及其用途
PE20142359A1 (es) * 2011-11-25 2015-01-09 Bayer Pharma AG Procedimiento de preparacion de 5-fluoro-1h-pirazolopiridinas sustituidas

Also Published As

Publication number Publication date
PT2896617T (pt) 2016-11-18
TW201838993A (zh) 2018-11-01
ES2694158T3 (es) 2018-12-18
EA201690520A1 (ru) 2016-07-29
DK3421470T3 (da) 2021-04-06
EP2782914A1 (de) 2014-10-01
CN104159898B (zh) 2017-01-18
AU2017254916A1 (en) 2017-11-23
CN105503867B (zh) 2019-01-11
DOP2017000013A (es) 2017-02-15
SI2782914T1 (sl) 2018-12-31
JP2017031180A (ja) 2017-02-09
PE20142359A1 (es) 2015-01-09
CU24257B1 (es) 2017-05-10
RS55387B1 (sr) 2017-03-31
AP3898A (en) 2016-11-16
US10364229B2 (en) 2019-07-30
TW201329076A (zh) 2013-07-16
CN104159898A (zh) 2014-11-19
JP6189315B2 (ja) 2017-08-30
WO2013076168A1 (de) 2013-05-30
US9604948B2 (en) 2017-03-28
TR201816203T4 (tr) 2018-11-21
JP2015502932A (ja) 2015-01-29
ZA201403613B (en) 2016-02-24
US10633356B2 (en) 2020-04-28
EP3421470B8 (de) 2021-08-11
PE20190180A1 (es) 2019-02-01
SG10201604192XA (en) 2016-07-28
ZA201505970B (en) 2017-08-30
AR088983A1 (es) 2014-07-23
HRP20161501T1 (hr) 2016-12-16
KR20140105483A (ko) 2014-09-01
CL2014001339A1 (es) 2014-10-17
CL2016000344A1 (es) 2017-02-10
CR20190057A (es) 2019-04-23
AU2012342547C1 (en) 2019-02-21
ES2603028T3 (es) 2017-02-23
IL246265B (en) 2018-12-31
EA031602B1 (ru) 2019-01-31
TWI631123B (zh) 2018-08-01
CA3040720A1 (en) 2013-05-30
JOP20210065A1 (ar) 2023-01-30
AU2019202123B2 (en) 2020-09-24
PE20190181A1 (es) 2019-02-01
LT3421470T (lt) 2021-04-26
MY168412A (en) 2018-11-09
PH12015501494B1 (en) 2015-09-07
TW201831447A (zh) 2018-09-01
TW201708219A (zh) 2017-03-01
AU2012342547B2 (en) 2017-08-17
NZ624593A (en) 2016-10-28
MX2014006018A (es) 2014-06-04
KR20170130612A (ko) 2017-11-28
DOP2014000112A (es) 2014-07-15
AU2012342547A1 (en) 2014-06-05
BR112014012414B1 (pt) 2022-01-11
EA030018B1 (ru) 2018-06-29
DOP2021000179A (es) 2021-09-30
KR102026059B1 (ko) 2019-09-26
JOP20210064A1 (ar) 2023-01-30
BR112014012414A2 (pt) 2017-06-06
TW201932465A (zh) 2019-08-16
SI2896617T1 (sl) 2016-12-30
JP2018199698A (ja) 2018-12-20
KR101993022B1 (ko) 2019-06-25
US20180065942A1 (en) 2018-03-08
EP2896617B1 (de) 2016-10-05
AP2015008243A0 (en) 2015-01-31
NZ724215A (en) 2018-03-23
US20140315926A1 (en) 2014-10-23
TWI597280B (zh) 2017-09-01
EA033455B1 (ru) 2019-10-31
EA201491028A8 (ru) 2016-01-29
US20190177288A1 (en) 2019-06-13
CU20150124A7 (es) 2016-03-31
ES2603028T8 (es) 2021-12-29
HK1203951A1 (en) 2015-11-06
CY1124000T1 (el) 2022-05-27
CU20140055A7 (es) 2014-10-02
AU2019202123A1 (en) 2019-04-18
ES2864009T3 (es) 2021-10-13
JOP20120351B1 (ar) 2021-08-17
PL2782914T3 (pl) 2019-01-31
CO6960555A2 (es) 2014-05-30
EP3421470B1 (de) 2021-01-20
SG10201604196VA (en) 2016-07-28
MX357481B (es) 2018-07-11
UA116623C2 (uk) 2018-04-25
US10633357B2 (en) 2020-04-28
KR101943788B1 (ko) 2019-01-29
MY198086A (en) 2023-07-31
CU20150123A7 (es) 2016-03-31
US20160009671A1 (en) 2016-01-14
EA201491028A1 (ru) 2014-12-30
IL263389B (en) 2022-03-01
PH12014501160A1 (en) 2014-10-20
JP6392436B2 (ja) 2018-09-19
EP2782914B1 (de) 2018-08-01
US20130143900A1 (en) 2013-06-06
IL246265A0 (en) 2016-07-31
UA120278C2 (uk) 2019-11-11
CA2856706C (en) 2020-06-16
RS61609B1 (sr) 2021-04-29
JP2018058860A (ja) 2018-04-12
PL3421470T3 (pl) 2021-08-02
TWI659016B (zh) 2019-05-11
CR20140237A (es) 2014-06-19
HRP20181818T1 (hr) 2019-01-11
SG11201402111QA (en) 2014-08-28
HUE041592T2 (hu) 2019-05-28
CN106905314A (zh) 2017-06-30
US20170158652A1 (en) 2017-06-08
US20190177287A1 (en) 2019-06-13
HUE031029T2 (en) 2017-06-28
IL232585A0 (en) 2014-06-30
CA2856706A1 (en) 2013-05-30
US9845300B2 (en) 2017-12-19
CN105503867A (zh) 2016-04-20
AU2017254916B2 (en) 2019-02-28
JP6340391B2 (ja) 2018-06-06
IL263389A (en) 2018-12-31
TWI665198B (zh) 2019-07-11
HRP20210507T1 (hr) 2021-05-28
EP3421470A1 (de) 2019-01-02
BR122020001312B1 (pt) 2022-02-15
CR20210072A (es) 2021-03-22
EA201690521A1 (ru) 2016-06-30
NZ721592A (en) 2018-02-23
PT2782914T (pt) 2018-11-16
MY197904A (en) 2023-07-24
JOP20210064B1 (ar) 2024-12-22
LT2896617T (lt) 2016-12-12
CA3040720C (en) 2021-06-15
UY34467A (es) 2013-06-28
UY39646A (es) 2022-04-29
PH12015501494A1 (en) 2015-09-07
HUE053745T2 (hu) 2021-07-28
DK2782914T3 (en) 2018-11-26
LT2782914T (lt) 2018-10-10
PT3421470T (pt) 2021-03-31
US9150573B2 (en) 2015-10-06
EA201892050A1 (ru) 2019-02-28
GT201400101A (es) 2014-11-13
US8802847B2 (en) 2014-08-12
KR20190018021A (ko) 2019-02-20
SI3421470T1 (sl) 2021-07-30
UA119269C2 (uk) 2019-05-27
CU24354B1 (es) 2018-08-06
BR112014012414A8 (pt) 2018-01-23
ECSP14001627A (es) 2015-11-30
DK2896617T3 (en) 2016-12-12
MX375872B (es) 2025-03-07
AP2014007705A0 (en) 2014-06-30
EP2896617A1 (de) 2015-07-22
JOP20210065B1 (ar) 2024-12-22
PL2896617T3 (pl) 2017-07-31
HK1223613A1 (zh) 2017-08-04
PH12014501160B1 (en) 2014-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS57945B1 (sr) Postupak za dobijanje supstituisanih 5-fluoro-1h-pirazolopiradina
HK1238239A1 (en) Process for preparing substituted 5-fluoro-1h-pyrazolopyridines
HK1238239A (en) Process for preparing substituted 5-fluoro-1h-pyrazolopyridines
HK1203951B (en) Method for producing substituted 5-fluoro-1h-pyrazolopyridines
NZ724215B2 (en) Method for producing substituted 5-fluoro-1h-pyrazolopyridines
NZ721592B2 (en) Method for producing substituted 5-fluoro-1h-pyrazolopyridines