RS57948B1 - Oftamološki gel za ukapavanje sa bimatoprostom - Google Patents

Description

Opis

Oblast pronalaska

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na oftamološki gel za ukapavanje koji sadrži bimatoprost, pri čemu pomenuti gel ima kompoziciju koja sadrži bimatoprost; poliakrilat (karbomer); povidon (PVP), dekstran, polietilen glikol (PEG) ili poli(vinilalkohol) (PVA); izotonzujuće sredstvo; so za podešavanje viskoziteta; bazu za podešavanje pH od 6 do 8; ekscipijente koji se normalno koriste u oftamološkim gelovima i vodu. Pomenuti gel je namenjen za upotrebu kao lek i za upotrebu u lečenju povišenog intraokularnog pritiska (IOP).

Stanje tehnike

[0002] Trenutni analozi prostaglandina koji se topikalno primenjuju su najnoviji inovativni lekovi za snižavanje intraokularnog pritiska. Pored njihovog snažnog efekta na IOP nedostatak značajnih sistemskih sporednih efekata i doziranje jednom u toku dana brzo je smestilo analoge prostaglandina u prvu liniju lečenja glaukoma i oftamološke hipertenzije. Odobreno je nekoliko sredstava koja su formulisana kao "klasične" vodene kapi za oči koje sadrže konzervanse ili koje su bez konzervanasa. Izgleda da bimatoprost pokazuje najveću efikasnost u smanjenju IOP u ovoj farmakološkoj klasi, međutim, između najučestalije zabeleženih zajedničkih nepoželjnih efekata u ovoj grupi kao što je hiperemija konjuktive i iritacija, kapi za oči koje sadrže bimatoprost mogu da imaju nešto veću učestalost pojavljivanja hiperemije.

[0003] Bimatoprost je analog prostaglandina sa hemijskim (IUPAC) imenom (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihidroksi-2-[(E,3S)-3-hidroksi-5-fenilpent-1-enil]ciklopentil]-N-etilhept-5-enamid i Formule I:

[0004] Efikasnost proizvoda koji sadrži 0,03 mas. % bimatoprosta i 0,005 mas. % benzalkonijum hlorida (konzervansa) pokrenulo je značajne napore da se poboljša lokalna tolerancija posebno smanjenjem pojavljivanja hiperemije konjuktive.

[0005] EP 1753434 prikazuje kompoziciju koja sadrži od 0,005 mas.% do 0,02 mas. % bimatoprosta od 100 ppm do 250 ppm benzalkonijum hlorida, pri čemu je pomenuta kompozicija vodena tečnost koja je formulisana za topikalno nanošenje na oči.

[0006] Alternativni postupak za poboljšanje lokalne podnošljivosti i smanjenja pojavljivanja topikalnih neželjenih efekata se sastoji u primeni kapi za oči koje ne sadrže konzervans. EP 2598117 opisuje 0,03 mas. % rastvor bimatoprosta koji je "ne-inferiorni i ekvivalentni" sa očuvanim bimatoprostom 0,03 mas. % sa sličnim profilom bezbednosti za oba proizvoda.

[0007] EP 2127638 i EP 2178504 prikazuje formulacije koje sadrže bimatoprost koje se razlikuju od onih u EP 2598117. EP 2127638 se odnosi na vodeni oftamološki rastvor koji sadrži PGF2α analog pri čemu rastvor sadrži surfaktant koji nije jonski, sredstvo za stabilizaciju, i u suštini bez konzervanasa u kontejneru koji se u suštini sastoji od polietilena. Analog PGF2α je odabran iz grupe koja obuhvata latanoprost, izopropil unoproston, travoprost, bimatoprost i tafluprost.

[0008] EP 2178 504 prikazuje oftamološki rastvor bez antimikrobnog konzervansa uključujući kao aktivnu supstancu najmanje jedan prostaglandin i surfaktant kao sredstvo za rastvaranje, koje se karakteriše time što je solubilizator polioksil-15-hidroksistearat, i koji se karakteriše time da je koncentracija prostaglandina u rastvoru između 0,02 i 1.5 g/l; Sledeći prostaglandini su poznati pod imenom: latanoprost, travoprost, bimatoprost, tafluprost, unoproston. US 2011/319487 A1 prikazuje oftamološki rastvor čije aktivno sredstvo uključuje najmanje jedan prostaglandin bez antimikrobnih sredstava. Osim toga, oftamološki rastvor sadrži sredstvo za rastvaranje, sredstvo za geliranje, sredstvo za inhibiciju polimerizacije karbomera i sredstvo za ko-geliranje/ko-rastvaranje i pokazuje viskozitet od 8 do 20 mPa*s.

[0009] U ovom kontekstu pravila koja su u skladu sa evropskom farmakopoejom (Ph. Eur.) u odnosu na formulisanje lekova ua oči koji se topikalno primenjuju: "Preparati za oči su sterilni ... Kapi za oči mogu da sadrže ekscipijente, na primer, da bi se podesila toničnost ili viskozitet preparata, da bi se podesila ili stabilizovala pH, da bi se podesila rastvorljivost aktivne supstance, ili da bi se stabilizovao preparat. Ove supstance nemaju nepoželjne efekte na namenjeno medicinsko delovanje ili, na koncentracije koje se koriste, ne uzrokuju nepoželjnu lokalnu iritaciju.

[0010] Vodeni preparati koji su obezbeđeni u višedoznim kontejnerima mogu da sadrže pogodni antimikrobni konzervans u odgovarajućoj koncentraciji osim toga što sam preparat ima adekvatna antimikrobna svojstva. Odabrani antimikrobni konzervans mora da bude kompatibilan sa drugim sastojcima u preparatu i mora da ostane efikasan u vremenskom periodu u kome se kapi za oči nalaze u upotrebi."

Suština pronalaska

[0011] Cilj predmetnog pronalaska je da se obezbede, stabilni oftamološki gelovi koji se daju ukapavanjem i sadrže bimatoprost u skladu sa pravilima evropske farmakopoeje (Ph. Eur.) koja regulišu razvoj, formulaciju i dobijanje preparata za oči i kapi za oči, što mogućava produženo vreme zadržavanja na oku da bi se unapredio njihov potencijal efikansosti i lokalna podnošljivost, i da bi se umanjili sekundarni efekti u poređanju sa stanjem u tehnici. Osim toga, moraju da se koriste samo dobro poznati sastojci koji se već nalaze u upotrebi kod oftamoloških preparata i standardnih postupaka za dobijanje takvih proizvoda.

[0012] Od suštinskog je značaja za gelove koji su namenjeni za oftamološku primenu da imaju sledeća svojstva:

- da osiguraju usklađenost sa pacijentom, neophodno je odgovarajuće i pogodno rukovanje sa gelovima, tj. viskozitet gelova treba da bude podešen do opsega tako da mogu da se daju ukpavanjem iz komercijalno dostupnih kontejnera ili bočica (slično kapima za oči i suprotno mastima za oči).

- sa druge strane viskozitet smeše koja nastaje iz primenjene kapi gela i film razmaza treba da bude u opsegu koji oči mogu da tolerišu.

[0013] Prema tome, jedan cilj pronalaska je razvijanje formulacija sa ciljem pripreme gelova za ukapavanje koji imaju produženo vreme zadržavanja na površini oka što je specifično dizajnirano za aktivni sastojak bimatoprost koji se koristi u oftamologiji.

[0014] Nove formulacije razmatraju Ph. Eur. zahteve koji su povezani sa sledećim karakteristikama: Toničnost: Soli i/ili neutralne organske supstance u dovoljnim količinama da se osmolarnost podesi u podnošljivom opsegu za oko, (tj. približno 200-400 mosmol/kg), poželjan opseg je 270-330 mosmol/kg. S obzirom da mogu da se nađu soli sa drugom funkcijom osim podešavanja osmolarnosti, njihov doprinos toničnosti mora da bude uzet u obzir kada se uzimaju u obzir odgovarajuća podešavanja pomoću sredstava za postizanje toničnosti. Veoma pogodna sredstva za podešavanje toničnosti u oftamološkim gelovima koji sadrže poliakrilat su organski polialkoholi, kao što je na primer manitol, sorbitol ili glicerol. Posebno poželjno sredstvo je glicerol s obzirom da su količine potrebne supstance niže nego kod manitola ili sorbitola zbog njegove niže molekulske mase. Glicerol je tečan dok su manitol i sorbitol u čvrstom obliku. Prema tome, formulacija sadrži više tečnosti i vode i bliža je sa prirodnim sadržajem u suznom filmu – što predstavlja još jednu prednost glicerola.

[0015] Viskozitet: Poliakrilat (karbomer) je glavna komponenta kojom se stvara viskozitet u gelovima. Prema predmetnom pronalasku, mogu da se koriste bilo koji komercijalno dostupni tipovi poliakrilata (tipovi karbomera). Korisno je odabrati tipove koji su rastvorljivi u vodi koji imaju molekulsku masu između 1,000,000 i 4,000,000, u specifičnom slučaju oni su karbomer 934, 934P, 940, 941951, 954, 974, 974P, 980, 981 (cf. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 3rd edition 1989, Edition Cantor Aulendorf, catchwords: polyacrylic acid, Carbopol).

[0016] S obzirom da su formulacije karbomera u terminima visokoziteta osetljive na jonska jedinjenja neorganskog i organskog porekla, potrebno je bilo pronaći nosač koji je pogodan za stabilizaciju "gel strukture" i sprečavanja nakupljanja u gelu. Drugi polimer se dodaje kao nosač (cf. npr. EP 0562445) da bi se poboljšala stabilnost i održavanje u opsegu željenog viskoziteta (200 do 2000 mPa·s; Brookfield RVDV-II Viskozometar sa SSA 27/13R, spindle SC4-27, 100 oum, 25 °C). Pogodni drugi polimeri su povidon (PVP), dekstrani ili polietilen glikoli (PEG) ili karboksimetil celuloza (CMC) ili poli(vinil alkohol) (PVA); najpoželjniji su poli(vinil alkohol) (PVA) i povidon (PVP).

[0017] Podešavanja viskoziteta: Dalje, viskozitet proizvoda mora da bude podešen na takav način da omogući punjenje u regularne plastične boce sa tradicionalnom standardnom opremom za punjenje kapi za oči. Pored toga što u osnovi ovo može da se postigne sa bilo kojom monovalentnom soli, poželjno se koristi natrijum acetat da bi se viskozitet formulacije prema tome podesio (s obzirom da ovo jedinjenje u karbomeru nije sintetički čisto). Osim toga, dokaz za dobijanje gelova koji sadrže karbomer koji sadrže drugi polimer pokazuje da fiksne količine natrjum acetata nisu dosledno dale viskozitet kao što je navedeno u bilo kojoj komercijalno dostupnoj seriji karbomera. Ova opservacija je posledica neizbežne varijanse viskoziteta karbomera između serija, iako je početni materijal karbomera u skladu sa specifikacijom.

[0018] Podešavanje ili stabilizovanje pH: Rastvori natrijum hidroksida, kalijum hidroksida ili organskih baza su pogodni za podešavanje pH do opsega kojeg oko može da podnese (pH od oko 6 do 8, poželjno pH od 7.3). Najpoželjnija organska baza je trometamol (tris(hidroksimetil)-aminometan) s obzirom na to da je to jedinjenje koje ne pogađa viskozitet interferiranjem sa poliakrilatnom strukturom gela.

[0019] Solubilizator (povećava rastvorljivost aktivne supstance): Pored toga što je rastvorljivost bimatoprosta je bolja od onog kod drugih analoga prostaglandina, pogodni solubilizatori olakšavaju dobijanje i stabilizuju krajnji proizvod. Poželjni solubilizator je polisorbat.

[0020] Antimikrobni konzervans: Ukoliko gel sadrži konzervans, poželjan je benzalkonijum hlorid (BAC), iako konzervansi koji su uključeni u kapi za oči mogu slično tome da se koriste. Bilo koja supstanca koja se koristi u novim formulacijama mora da bude kompatibilna sa karbomerom (prema daljim preporukama Ph. Eur.).

[0021] Sada je pronađeno da je moguće poboljšati potencijal efikasnosti i smanjiti sekundarne efekte u poređenju sa stanjem iz tehnike, sa stabilnom kompozicijom oftamološkog gela za ukapavanje prema zahtevu 1. Čak i sa nižim dozama bimatoprosta u poređenu sa stanjem tehnike, može da se postgne uporedivi potencijal efikasnosti i lokalna podnošljivost.

[0022] Prema tome, predmeni pronalazak se odnosi na oftamološki gel za ukapavanje, pri čemu pomenuti gel sadrži

1) bimatoprost u količini od 0,003 do 0,03 mas %,

2a) poliakrilate (karbomer) u količini od > 0,2 mas%,

2b) povidon (PVP), dekstran, polietilen glikole (PEG), karboksimetil celulozu (CMC) ili poli(vinil alkohol) (PVA) u količini od 0,2 do 10,0 mas%,

3) sredstvo za izotonizaciju u količini da bi se proizveo osmolaritet od 200 do 400 mosmol/kg, poželjno 270 do 330 mosmol/kg,

4) so za podešavanje viskoziteta u količini od 0,05 do 0,4 mas%,

5) baza u količini za podešavnaje pH od 6 do 8, poželjno pH od 7,3,

6) ekscipijente koji se normalno koriste u oftamološkim gelovima, na primer solubilizator i 7) voda u količini koja je dovoljna(lat. "quantum satis")

koja ima viskozitet u opsegu 200 do 2000 mPa·s, mereno sa Brookfield RVDV-II Viskometrom na 25 °C.

[0023] Poliakrilat (karbomer) u količini od > 0,2 mas% u kompleksnoj smeši je neophodan da bi se obezbedio oftamološki gel za ukapavanje koji ima viskozitet u opsegu od 200 do 2000 mPa s.

[0024] Sadržaj sastojaka u mas% odnosi se na ukupnu masu oftamološkog gela. Poželjna izvođenja gela su prikazana u zavisnim zahtevima 2 do 11.

[0025] Poželjno, količina poliakrilata je u opsegu od > 0,2 mas% do 3,0 mas%, poželjno u opsegu od > 0,2 mas% do 0,7 mas%.

[0026] Poželjno, gel sadrži bimatoprost u količini manjoj od 0,01 mas%, poželjnije u količini manjoj od 0,0045 mas%.

[0027] Na količini manjoj od 0,003mas% efekat bimatoprosta nije dovoljan.

[0028] Poželjno, gel sadrži kao poliakrilat takve tipove koji imaju molekulsku masu imeđu 1,000,000 i 4,000,000. Poželjno, drugi korišćeni polimeri su poli(vinil alkohol) ili povidon.

[0029] Ukoliko se poli(vinil alkohol) koristi kao drugi polimer u količini od 0,2 do 0,8 %, poželjno je potpuno hidrolizovan, tj. stepen hidrolize je najmanje 99% i molekulska masa je između 15,000 i 200,000.

[0030] Ukoliko je drugi polimer povidon (polivinilpirolidon ili PVP), gel poželjno sadrži povidon u količini od > 0,8 do 10,0 mas%; poželjnije, povidon u količini od > 2,5 do 10 mas%, zbog toga što ovi gelovi iznenađujuće pokazuju bolji efekat od gelova sa poli(vinil alkoholom) kao drugim polimerom (cf. Tabela 2 i Slika 2). Poželjno, povidon je tipa K25 ili tipa K30.

[0031] Poželjno, gel dalje sadrži sorbitol, manitol ili glicerol u količini od 1,2 do 5,5 mas% kao izotonizujuće sredstvo da bi se proizveo osmolaritet od 200 do 400 mosml/kg, poželjno 270 do 330 mosmol/kg. poželjnije, izotonizujuće sredstvo je glicerol u količini od 1,2 do 3 mas%, najpoželjnije sa 2 mas%.

[0032] Poželjno gel sadrži bazu u količini od 0,1 do 0,8 mas% da bi se podesio pH od 6 do 8, poželjno do pH od 7.3.

[0033] Poželjno, baza je trometamol, tj. Tris(hidroksimetil)-aminometan.

[0034] Poželjno, gel je bez konzervansa.

[0035] Poželjno, gel sadrži antimikrobne konzervanse kao ekscipijente.

[0036] Poželjno, konzervisani gel sadrži benzalkonijum hlorid kao konzervans, poželjnije u opsegu od 0,005 do 0,02 mas%.

[0037] Osim toga, gel prema predmetnom pronalasku ima karakteristike viskoziteta od 200 do 2000 mPa·s (Brookfield Viskometar). Namenjen je za upotrebu kao lek i za upotrebu u lečenju povišenog intraokularnog pritiska.

[0038] Ekscipijenti, tj. bilo koja supstanca koja se koristi u novim formulacijama mora da bude kompatibilna sa karbomerom (dalje u skladu sa Ph. Eur.), i poželjno sa dobro poznatim sastojkom u preparatima za oči.

Postupak pripreme

[0039] Poželjno gel se nalazi u posudi sa ugrađenim mešačem(ima). Opremljen je za rad u vakuumu i za sterilizaciju sa zasićenom parom. Sterilizacija krajnjeg proizvoda gela može da se izvede sterilizacijiom u pari. Alternativno pomešani rastvori ekscipijenata koji su otporni na uslove postupka su sterilisani u pari, i rastvor sa bimatoprostom plus solubilizatorom, ukoliko postoji, i rastvori ekscipijenata koji nisu otporni na sterilizaciju parom se dodaju u prethodne parom sterilisane pomešane rastvore ekscipijenata ceđenjem preko membrane (standardni postupak sterilisanja vodenih kapi za oči koje su niskog viskoziteta).

[0040] Konačno, sterilisani krajnji proizvod se aseptički napuni u prethodno sterilisane višedozne plastične kontejnere, redom u (sterilne) jedno-dozne kontejnere, ukoliko gel za oči nije konzervisan, tj. na primer bez benzalkonijum hlorida (BAC).

Kratak opis slika

[0041] Slika 1 predstavlja grafikon farmakokinetike bimatoprosta sa poređenjem AUC (Površine ispod krive) vrednosti gela prema pronalasku (crni supci) u poređenju sa stanjem u tehnici (sivi stupci). Slika 2 pokazuje AUC-vrednosti za poređenje gelova prema pronalasku koji sadrže poli(vinil alkohol) (PVA) (istačkani stupci) ili polivinilpirolidon (PVP) (crni stupci) sa stanjem u tehnici (zeleni stupci).

Primer 1

[0042] Konzervisani bimatoprost 0,004 mas% gela koji sadrži poli(vinil alkohol):

Rastvor A: Rastvoriti 1,6 g poli(vinil)alkohola u 30,4 g prečišćene vode zgrevanjem do 95 °C uz mešanje.

Rastvor B: Rastvoriti 1,05 g trometamola u 10 g pečišćene vode.

Rastvor C: Rastvoriti 8 mg bimatoprosta, 4 ml benzalkonijum hlorida 1 % rastvor, 4,8 g glicerola, 0,44 g natrijum acetata 3 H2O u 90 g prečišćene vode, i konačno raspršiti 0,70 g karbomera.

[0043] Kombinovati Rastvor C sa Rastvorom A, zatim dodati Rastvor B i dopuniti sa prečišćenom vodom do konačne mase od 200.0 g. Mućkati u trajanju od 30 minuta. Autoklavirati smešu 20 min na 121-124 °C. Upotrebiti vakuum opremu za degasiranje, ukoliko je potrebno da bi se dobijo gel bez mehurića.

[0044] Gel je bistar, transparentan i bezbojan, ima pH 7,47, vrednost viskoziteta 450 mPa·s, i osmolarnost 291 mosm/kg

Primer 2

[0045] Nekonzervisani bimatoprost 0,004 mas% gel koji sadrži poli(vinil alkohol):

Rastvor A: Rastvoriti 0,8 g poli(vinil)alkohola u 15,2 g prečišćene vode zgrevanjem do 95 °C uz mešanje.

Rastvor B: Rastvoriti 0,5 g trometamola u 10 g prečišćene vode.

Rastvor C: Rastvoriti 4 mg bimatoprosta, 50 ml polisorbata 80, 2,4 g glicerola, 0,22 g natrijum acetat ·3H2O u 45 g prečišćene vode, i konačno raspršiti 0,35 g karbomera.

[0046] Kombinovati Rastvor C sa Rastvorom A, zatim dodati Rastvor B i dopuniti sa prečišćenom vodom do konačne mase 100,0 g. Mešati u trajanju od 30 minuta. Autoklavirati smešu 20 min na 121-124 °C. Upotrebiti vakuum opremu za degasiranje, ukoliko je potrebno da se dobije gel bez mehurića.

[0047] Gel je bistar, transparentan i bezbojan, ima pH od 7,30, vrednost viskoziteta 422.5 mPa·s, i osmolarnost 295 mosm/kg.

Primer 3

[0048] Konzervisani bimatoprost 0,004 mas% gel koji sadrži povidon:

Rastvor A: Rastvoriti 4,0 g povidona i 1,02 g trometamola u 40 g prečišćene vode.

Rastvor B: Rastvoriti 8,4 mg bimatoprosta (u 5 % višku) u 5 g prečišćene vode.

Smeša C: Rastvoriti 0,37 g natrijum acetata 3H2O, 4 ml 1 % rastvora benzalkonijum hlorida, i 4,6 g glicerola u 80 g prečišćene vode, zatim raspršiti 0,7 g karbomera. Upotrebiti ukupno 10 g prečišćene vode u odgovarajućim porcijama za ispiranje kontejnera tokom koraka dodavnja. Mućkati smešu u trajanju od 30 minuta, zatim autoklavirati Smešu C 20 min na 121-124 °C.

[0049] Priprema gotovog gela: Dodati Rastvor B u Smešu C kroz sterili filter sa membranom (veličine pora 0,22 µm), isprati sa prečišćenom vodom, zatim dodati Rastvor A kroz sterilni filter sa membranom (veličina prečnika pore 0,22 µm), isprati sa prečišćenom vodom; uzeti ukupno 30 g prečišćene vode i podeliti u pogodne porcije da bi se isprali kontejneri i filteri sa membranom u toku koraka dodavanja. Na kraju završiti postupak sa prečišćenom vodom podešavanjem konačne mase do 200,0 g.

[0050] Upotrebiti vakuum opremu za degasiranje, ukoliko je potrebno da se dobije gel bez mehurića.

[0051] Gel je bistar, transparentan, veoma bledo žute boje, i ima pH 7,20, viskozitet u vrednosti od 465 mPa·s, i osmolarnost 295 mosm/kg.

Primer 4:

[0052] Nekonzervisani bimatoprost 0,004 % gel koji sadrži polivinilpirolidon:

Rastvor A: Rastvoriti 4,0 g povidona i 1,02 g trometamola u 30 g pečišćene vode.

Rastvor B: Rastvoriti 8,4 mg bimatoprosta (5 % overage) u 5 g prečišćeve vode.

Smeša C: Rastvoriti 0,37 g natrijum acetata 3H2O, i 4,6 g glicerola u 80 g prečišćene vode, zatim raspršiti 0,7 g karbomera. Upotrebiti ukupno 10 g prečišćene vode u pogodnim porcijama za ispiranje kontejnera tokom koraka dodavanja. Mućkati smešu tokom 30 minuta, zatim autoklavirati Smešu C 20 min na 121-124 °C.

[0053] Priprema gotovog gela: Dodati Rastvor B u Smešu C kroz sterilni filter sa membranom (veličine pora 0,22 µm), isprati sa prečišćenom vodom, zatim dodati Rastvor A kroz sterilni filter sa membranom (veličina pore 0,22 µm), isprati sa prečišćenom vodom; upotrebiti ukupno 30 g prečišćene vode koja je podeljena u odgovarajućim porcijama da bi se isprali kontejneri i filteri sa membranom u toku koraka dodavanja. Na kraju završiti postupak sa prečišćenom vodom podešavanjem konačne mase do 200,0 g.

[0054] Upotrebiti vakuum opremu za degasiranje, ukolikoje potrebno da se dobije gel bez mehurića.

[0055] Gel je bistar, transparentan, veoma bledo žute boje, i ima pH 7,22, viskozitet u vrednosti od 467.5 mPa·s, i osmolarnost 292 mosm/kg.

Farmakokinetička ispitivanja kod zečeva

[0056] Farmakokinetička ispitivanja kod zečeva generalno obezbeđuju ne-kliničku potvrdu da formulacije sa različitom kompozicijom mogu da deluju u poređenju sa odobrenim preparatom iz oblasti tehnike Lumigan® (cf. "Assessment report for Lumigan®" (Ref: EMA/105752/2010)).

[0057] Kompozicija Lumigan® 0,1 mg/ml kapi za oči je prema sledećem:

Bimatoprost 0,1 mg/ml, Benzalkonijum hlorid 0,2 mg/ml, Natrijum hlorid, dibazni heptahidrat natrijum fosfata, monohidrat limunske kiseline, hlorovodonična kiselina ili natrijum hidroksid (za podešavanje pH), prečišćena voda.

[0058] Kompozicija Lumigan® 0,3 mg/ml kapi za oči je prema sledećem:

Bimatoprost 0.3 mg/ml, Benzalkonijum hlorid 0,05 mg/ml, Natirjum hlorid, dibazni heptahidrat natrijum fosfata, monohidrat limunske kiseline, hlorovodonična kiselina ili natrijum hidroksid (za podešavanje pH), prečišćena voda.

[0059] Apsorpcija bimatoprosta u oku kao što se određuje u očnoj vodici i cilijarnom telu zenice je prihvaćena mera "biodostupnosti oka" koja omogućava procenjivanje kliničke efikasnosti. Različiti gelovi za oči koji sadrže bimatoprost ispituju se prema sledećem planu:

Zečevi sa pigmentom (HY79b soj), 6 jedinki po grupi, 3 po vremenskoj tački primaju jednu instilaciju od 30µl u desnom i levom oku. 1 i 4 sati nakon davanja, iz oba tretirana oka se uzimaju uzorci očne vodice (AH) i cilijarnog tela zenice (ICB). Ispitivanje bimatoprosta i kiseline bimatoprosta (glavnog aktivnog metabolita bimatoprosta) u uzorcima AH i ICB daju profile koncentracija koji se koriste za računanje površine ispod krive (AUC) između 0 i 4 h. U farmakokinetikama oka, AUC se određuje u dijagramima koncentracije leka AH iICB. Koncentracija se meri u definisanim vremenskim tačkama, i pravilo trapeoizda se koristi za računanje AUC kao koncentracije * vreme (jedinice [ng*h/ml] u AH i [ng*h/g] u ICB). Sadržaji bimatoprosta i kiseline bimatoprosta, koji se prenose u bimatoprost, se dodaju za svaku tačku u vremenu pre računanja AUC 0-4. Kolone "AUC 0-4 h" u Tabeli 1 i Tabeli 2 pokazuju rezultate (cf. Slika 1 i Slika 2), koji mogu da se smatraju kao ekvivalentni za količinu lekovite supstance koja je prošla u očna tkiva.

Tabela 1:

[0060] U šestoj i sedmoj koloni naznačeni su odnosi AUC vs srednja vrednost AUC Lumigan® 0,3 mg/ml (= Lum 0,03%mas.) (bez konzervansa) i odnosi AUC vs srednja vrednost AUC Lumigan® 0,1 mg/ml (= Lum 0,01%mas.). Tabela 2 ima isti prikaz, međutim, Odnos vs Lum 0,03% u šestoj koloni u Tabeli 1 je zamenjen sa Sadržajem PVP-a u Tabeli 2.

Tabela 2:

1

[0061] U Slikama 1 i 2, AUC-vrednosti su predstavljene na vertikalnim osama i različite koncentracije bimatoprosta su prikazane na horizontalnim osama. Iznad svakog stupca prikazana je različita količina benzaklonijum hlorida (BAC). Količina od 0,02 mas.% (0.02%mas) označava količinu od 200 ppm u odnosu na kompoziciju bimatoprosta. Npr. ukrajnjoj levoj kompozicji, količina BAC je 200 ppm. Na Slikama 1 i 2 istačkana linija predstavlja srednju vrednost AUC ispitanih uzoraka Lumigan® 0,01% (srednje vrednosti: 75,44 na Slici 1 i 51,95 na Slici 2).

[0062] Na Slici 1, gelovi koji sadrže bimatoprost prema pronalasku, koji dalje sadrže 0,05%mas polisorbata 80 (PS), su naznačeni sa "+PS" iznad odgovarajućeg stupca.

[0063] Iznenađujući rezultat je da, na osnovu koncentracija bimatoprosta, gelovi postižu dva do tri puta povećanje oftamološke biodostupnosti bimatoprosta u poređenju sa Lumigan®. Različiti bimatoprost gelovi sa samo 40 % od preparata Lumigan® 0,01% obezbeđuju u suštini sličnu biodostupnost (cf. Slika 1). Kao što može da se vidi na Slici.1, gelovi prema pronalasku (crni stupci) sa količinom od samo 0,004 mas% bimatoprosta pokazuju AUC-vrednosti koje mogu da se porede sa AUC-vrednostima preparata iz oblasti tehike Lumigan® (sivi stupci i istačkana linija za srednje vrednosti Lumigan® 0,01%) sa većom koncentracijom bimatoprosta (0,01 i čak 0,03 mas%).

[0064] Osim toga, gelovi prema pronalasku koji imaju koncentraciju 0,01 mas % i bez BAC (0 ppm) pokazuju povećane AUC-vrednosti u poređenju sa Lumigan® sa istim 0.01 mas. % koncentracijom 200 ppm BAC.

[0065] Najizrazitiji efekat se mogao videti u poređenju između 0,03 mas% preparata Lumigan® sa gelovima prema pronalasku. Može da se uoči tri puta povećanje u biodostupnosti bimatoprosta u poređenju sa preparatom Lumigan® (četiri stupca na desnom kraju grafikona na Slici 1).

[0066] Još više iznenađujuće (cf. Sl. 2), gelovi prema pronalasku sa povidonom kao drugim polimerom (crni stupci) koji sadrže istu količinu bimatoprosta (0,01 mas%) kao preparat iz oblasti tehnike Lumigan® (sivi stupci i istačkana linija za srednje vrednosti Lumigan® 0,01%) i bimatoprost gel sa poli(vinil)alkoholom kao drugim polimerom (istačkanicrni stupci) pokazuju AUC-vrednosti oko četiri puta veće od AUC-vrednosti Lumigan® i 1,5 puta veće kao AUC-vredosti bimatoprost gela sa poli(vinil)alkoholom. Sa većom koncentracijom bimatoprosta (0,03 mas%) tri puta veće povećanje u oftamološkoj biodostupnosti bimatoprosta može da se uoči za konzervisani bimatoprost gel sa povidonom kao drugim polimerom u poređenju sa konzervisanim referentnim preparatom Lumigan® (dva stupca na desnom kraju čartova na Slici 2).

[0067] Očigledno je da novi nosač gela podržava prodiranje bimatoprosta u oftamološka tkiva dosta efikasnije u odnosu na Lumigan®-ov "bistri, isotonični, bezbojni, sterilni oftamološki rastvor".

[0068] Podnošljivost za oči koja je ispitivana na zečjem modelu u smislu hemoze, odvajanja, neprozirnosti rožnjače, i crvenila konjuktive, koja je bila ista za bilo koji od proizvoda koji su naznačeni u Tabeli 1 i 2 i na Slikama.

Claims (1)

1. Patentni zahtevi

   1. Oftamološki gel za ukapavanje, što pomenuti gel sadrži

   1) bimatoprost u količini od 0,003 do 0,03 mas%,

   2a) poliakrilat u količini od > 0,2 mas%,

   2b) povidon, dekstran, polietilen glikol, karboksimetil celulozu ili poli(vinilalkohol) u količini od 0,2 do 10,0 mas%,

   3) izotonizujuće sredstvo u količini koja omogućava proizvodnju osmolarnosti 200 do 400 mosmol/kg, poželjno 270 do 330 mosmol/kg,

   4) so za podešavanje viskoziteta u količini od 0,05 do 0,4 mas%,

   5) bazu u količini za podešavanje pH od 6 do 8, poželjno pH od 7,3,

   6) ekscipijente koji se normalno koriste u gelovima za oči, i

   7) vodu,

   i ima viskozitet u opsegu od 200 do 2000 mPa · s, mereno sa Brookfield RVDV-II Viskometrom na 25 °C.

   2. Oftamološki gel za ukapavanje prema zahtevu 1 naznačen time da je količina poliakrilata u opsegu od > 0,2 % do 3,0 mas%, poželjno u opsegu od > 0,2 % do 0,7 mas%.

   3. Oftamološki gel za ukapavanje prema zahtevima 1 ili 2, naznačen time da je količina povidona u opsegu od > 0,8 % do 10 mas%, poželjno > 2,5 % do 10 mas%.

   4. Gel prema zahtevima 1 do 3, naznačen time da je količina bimatoprosta manja od 0,01 mas%, poželjno manja od 0,0045 mas%.

   5. Gel prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen sa time da sadrži sorbitol, manitol ili glicerol kao izotonizujuće sredstvo u količini od 1,2 do 5,5 mas%.

   6. Gel prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen sa time da sadrži bazu u količini od 0,1 do 0,8 mas%.

   7. Gel prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time da je baza trometamol.

   8. Gel prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen sa time da sadrži poliakrilat takvih tipova koji imaju molekulsku masu između 1,000,000 i 4,000,000.

   9. Gel prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen sa time da ne sadrži konzervans.

   10. Gel prema zahtevima 1 do 8, naznačen sa time da sadrži benzalkonijum hlorid kao konzervans.

   11. Gel prema zahtevu 10, naznačen time da je količina benzalkonijum hlorida u opsegu od 0,005 do 0,02 mas%.

   12. Jednodozni kontejner koji sadrži oftamološki gel za ukapavanje bez konzervansa, prema bilo kojim od zahteva 1 do 9.

   13. Višedozni plastični kontejner koji sadrži oftamološki gel za ukapavanje sa konzervansom, prema bilo kojim od zahteva 1 do 8, 10 ili 11.

   14. Gel prema bilo kojim od zahteva 1 do 11 za upotrebu kao lek.

   15. Gel prema bilo kojim od zahteva 1 do 11 za upotrebu u lečenju povećanog intraokularnog pritiska.

   1