TR201815791T4 - Damlatılabilir oftalmik bimatoprost jel. - Google Patents

Abstract

Buluş damlatılabilir bir oftalmik jele ilişkin olup, bu jel ağırlıkça %0.003 ila %0.03 miktarında bimatoprost, ağırlıkça >%0.2 miktarında poliakrilat, ağırlıkça %0.2 ila %10 miktarında povidon (PVP), dekstran, polietilen glikoller (PEG), karboksimetil selüloz (CMC) veya poli(vinil alkol) (PVA), 200 ila 400 mosml/kg ozmolalite elde etmek için uygun bir miktarda izonotikleştirici bir madde, pH'yi 6 ila 8'e ayarlamak için uygun bir miktarda bir baz ve oftalmik jellerde normal olarak kullanılan eksipiyanları içeren bir bileşime sahiptir ve viskozitesi 200 ila 2000 mPa's aralığındadır.

Description

TARIFNAME DAMLATILABILIR OFTALMIK BIMATOPROST JEL Açiklama Bulusun Alani Bu bulus damlatilabilir bir oftalmik bimatoprost jele iliskin olup, burada sözü edilen jel bimatoprost; poliakrilat (karbomer); povidon (PVP), dekstran, polietilen glikol (PEG) veya poli(vinil alkol) (PVA); izotoniklestirici bir madde; viskoziteyi ayarlamak için bir tuz; pH9yi 6 ila Sie ayarlamak için bir baz; oftalmik jellerde normal olarak kullanilan eksipiyanlar ve su içeren bir bilesime sahiptir. Sözü edilen jel bir ilaç olarak kullanima ve artmis göz içi basincin (lOP) tedavisinde kullanima yöneliktir.

Bulusa Dair Bilinen Hususlar Su anda topikal olarak uygulanan prostaglandin analoglari göz içi basinci düsürmek için en yeni ilaçlardir. IOP üzerindeki güçlü etkilerinin yani sira, önemli sistemik yan etkilerinin olmamasi ve günde tek doz uygulamasi, prostaglandin analoglarini glokom ve oküler hipertansiyonun ilk basamak tedavileri arasina yerlestirdi. Koruyucu içeren veya içermeyen “klasik” sulu göz damlalari olarak formüle edilmis birçok madde onaylanmistir.

Görünüse göre bimatoprost bu farmakolojik sinif içinde IOP”nin düsürülmesinde en yüksek etkinligi göstermektedir, ancak bu grubun konjunktival hiperemi ve iritasyon gibi en sik bildirilen yaygin yan etkileri açisindan, bimatoprost göz damlalarinda hiperemi sikligi biraz daha yüksek olabilmektedir. enil]siklopentil]-N-etilhept-S-enamid kimyasal (IUPAC) adini ve Formül lii haiz bir prostaglandin analogudur: Agirlikça %0.03 bimatoprost ve agirlikça %0.005 benzalkonyum klorür (koruyucu) içeren bir ürünün etkinligi, özellikle konjunktival hipereminin sikligini azaltarak lokal toleransi arttirmak için büyük çabalara yol açti. 250 ppm benzalkonyum klorür içeren bir bilesim açiklanmakta olup, burada sözü edilen bilesim göze topikal uygulama için formüle edilen sulu bir sividir.

Lokal tolerabiliteyi arttirmak ve topikal yan etkiler sikligini azaltmak için alternatif bir usul, koruyucu içermeyen göz damlalarinin uygulanmasidir. EP 2 598 1 17,de, her iki ürün benzer bir güvenlik profiline sahip olmak üzere, koruyucu içeren bimatoprost %0.03°e göre “esdeger ve denk” oldugu saptanan koruyucu içermeyen bir bimatoprost %0.03 çözeltisi açiklanmaktadir. içeren formülayonlar açiklanmaktadir. EP 2 127 638, bir PGF20L analogu içeren sulu bir oftalmik çözeltiye iliskin olup, bu çözelti, esas olarak polietilenden olusan bir kap içinde noniyonik yüzey aktif madde, stabilize edici madde içerir ve esas itibariyla hiç koruyucu içermez. PGFZOt analogu latanoprost, izopropil unoproston, travoprost, bimatoprost ve tatluprosttan olusan gruptan seçilir.

EP 2 178 5045te etken madde olarak en az bir prostaglandin ve çözündürücü madde olarak bir yüzey aktif madde içeren, antimikrobiyal koruyucu içermeyen bir oftalmik çözelti açiklanmakta olup, çözeltinin özelligi çözündürücünün polioksil-15-hidr0ksistearat olmasi ve çözeltideki prostaglandin konsantrasyonunun 0.02 ile 1.5 g/ 1 arasinda olmasidir.

Asagidaki prostaglandinlerden söz edilmektedir: latanoprost, travoprost, bimatoprost, tatluprost, unoproston. prostaglandin içeren bir oftalmik çözelti açiklanmaktadir. Ayrica, oftalmik çözelti bir çöündürücü madde, bir jellestirici madde, bir karbomer polimerizasyonu inhibe edici madde ve yardimci bir jellestirici/yardimci çözündüiücü madde içerir ve Viskozitesi 8 ila mPa*s”dir.

Bu çerçevede Avrupa farmakopesinin (Ph. Eur.) topikal olarak uygulanan göz ilaçlarinin formülasyonuna iliskin kurallari söyledir: “Göz terkipleri sterildir Göz damlalari örnegin terkibin tonisitesini veya viskozitesini ayarlamak için, pH'yi ayarlamak veya stabilize etmek için, etken maddenin çözünürlügünü arttirmak için veya terkibi stabilize etmek için eksipiyanlar içerebilir. Bu maddeler hedeflenen tibbi etkiyi olumuz yönde etkilemez veya kullanilan konsantrasyonlarda asiri lokal iritasyona yol açmaz. Çok dozlu kaplarda sunulan sulu terkipler, terkibin kendisinin yeterli antimikrobiyal özelliklere sahip oldugu durumlar disinda uygun konsantrasyonda uygun bir antimikrobiyal koruyucu içerir. Seçilen antimikrobiyal koruyucunun terkibin diger bilesenleriyle uyumlu olmasi ve göz damlalarinin kullanildigi süre boyunca etkili olmasi Bulusun Özeti Bu bulusun amaci, potansiyel etkinliklerini ve lokal tolerabiliteyi arttirmak için ve teknigin bilinen durumuna göre ikincil etkileri en aza indirmek için gözde daha uzun alikonma süresine izin vererek, göz terkiplerinin ve göz damlalarinin gelistirilmesine, formülasyonuna ve imalatina iliskin Avrupa farmakopesi (Ph. Eur.) kurallarina uygun damlatilabilir, stabil oftalmik bimatoprost jelleri sunmaktir. Ayrica sadece göz terkiplerinde zaten kullanilmakta olan iyi bilinen bilesenlerin ve bu tür ürünlerin imalati için standart usullerin kullanilmasi gerekmektedir.

Göze uygulanacak jellerin asagidaki özelliklere sahip olmasi çok önemlidir: - hasta uyumunu saglamak için, jellerin uygun ve elverisli kullanimi çok önemlidir, yani jellerin viskozitesinin piyasada bulunan kaplar veya flakonlardan damlayabilir olacaklari araliga ayarlanmasi gerekir (göz damlalarina benzer bir sekilde ve göz merhemlerinin tersine). - öte yandan, uygulanan jel damlasi ve gözyasi filminin olusturdugu karisimin viskozitesinin gözler tarafindan tolere edilen aralik içinde olmasi gerekir.

Dolayisiyla, bulusun bir amaci, spesifik olarak oftalmolojide kullanilan etken bilesen bimatoprost için dizayn edilen, göz yüzeyinde alikonma süresi uzun olan damlatilabilir jeller hazirlamak üzere formlasyonlar gelistirmektir.

Yeni formülasyonlar asagidaki özelliklere iliskin Ph. Eur. kosullarini dikkate almaktadir: Tonisite: Ozmolaliteyi gözün tolerans araligina (yaklasik 200-400 mosmol/kg) ayarlamak için yeterli miktarlarda tuzlar ve/veya nötr organik maddeler, tercih edilen aralik 270-330 mosmol/kg,dir. Ozmolaliteyi ayarlamak disindaki baska bir isleve sahip tuzlar da bulunabildigi için, bunlarin tonisiteye katkisinin hesaba katilmasi ve tonisite maddelerinde uygun ayarlamalarin yapilmasi gerekir. Poliakrilat içeren oftalmik jellerde tonisiteyi ayarlamak için çok uygun maddeler örnegin manitol, sorbitol veya gliserol gibi organik polialkollerdir. Özellikle tercih edilen madde gliseroldür, çünkü gerekli olan madde miktarlari düsük moleküler kütlesi nedeniyle manitol veya sorbitolünkinden daha düsüktür.

Gliserol bir sividir, manitol ve sorbitol ise katidir. Dolayisiyla formülasyon daha fazla sivi ve su içerir ve göz yasi filmindeki dogal içerige daha yakindir, bu gliserolün baska bir avantajidir.

Viskozite: Poliakrilat (karbomer) jellerin viskozitesini olusturan baslica bilesendir. Bu bulusa göre, poliakrilatin piyasada bulunabilen tiplerinin (karbomer tipleri) herhangi biri 974P, 980, 981 ”ydi (karsilastiriniz: H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe tür Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 3. Basim 1989, Edition Cantor Aulendorf, anahtar kelimeler: poliakrilik asit, Karbopol).

Karbomer formülasyonlari viskoziteler açisindan inorganik ve organik kökenli iyonik bilesiklere duyarli oldugu için, “jel yapisi”ni stabilize etmek ve jelde çökelmeyi önlemek için uygun olan bir polimerik tasiyicinin bulunmasi gerekiyordu. Istenen viskozite 27, 100 devir/dakika, 25 0C) stabiliteyi ve idare edilebilirligi arttirmak için tasiyici olarak (örnegin EP 0562445ile karsilastiriniz) ikinci bir polimer ilave edilir. Uygun ikinci polimerler povidon (PVP), dekstranlar veya polietilen glikoller (PEG) veya karboksimetil selüloz (CMC) veya poli(vinil alkol)'dür (PVA); en çok tercih edilenler poli(vinil alkol) (PVA) ve povidondur (PVP).

Viskozite ayarlamasi: Ayrica ürünün viskozitesinin, normal plastik siselere göz damlalarini doldurmak için geleneksel standart ekipmanla doldurmaya imkân verecek sekilde ayarlanmasi gerekiyordu. Esas itibariyla herhangi bir tek degerlikli tuz bunu saglayabilmekle birlikte, formülasyonun viskozitesini uygun sekilde ayarlamak için tercihen sodyum asetat kullanilir (çünkü bu bilesik karbomerde sentetik bir katiskidir).

Ayrica, ikinci bir polimer içeren karboiner jellerinin imalatindan elde edilen bulgular, sodyum asetatin sabit miktarlarinin karbomerin piyasada bulunan herhangi bir partisinin gösterdigi viskoziteyi tutarli olarak vermedigini gösterdi. Bu gözlem, karbomer baslangiç malzemesi belirtimlere uygun olmasina ragmen, karbomer viskozitesinin kaçinilmaz partiden partiye degiskenligine baglidir. pHinin ayarlanmasi veya stabilize edilmesi: pH”yi göz tarafindan tolere edilen araliga (pH yaklasik 6 ila 8, tercihen pH 7.3) ayarlamak için sodyum hidroksit, potasyum hidroksit veya organik bazlarin çözeltileri uygundur. En çok tercih edilen organik baz trometamoldür (tris(hidroksimetil)-amin0metan), çünkü viskoziteyi poliakrilat jel yapisina müdahale ederek etkilemeyen noniyonik bir bilesiktir. Çözündürücü (etken maddenin çözünürlügünü arttirir): Bimatoprostin çözünürlügü bazi baska prostaglandin analoglarinin birinden daha iyi olmakla birlikte, uygun çözündürücüler nihai ürünün imalatini ve stabilize edilmesini kolaylastirir. Tercih edilen çözündürücü polisorbattir.

Antimikrobiyal koruyucu: Bir jel bir koruyucu içeriyorsa, benzalkonyum klorür (BAC) tercih edilir, ancak göz damlalarina genellikle ilave edilen koruyucular da kullanilabilir.

Yeni formülasyonlarda kullanilan her maddenin karbomerle uyumlu olmasi gerekir (Ph.

Simdi istem 1,e uygun bir stabil damlatilabilir oltalmik jel bilesimiyle, teknigin bilinen durumuna göre potansiyel etkinligi arttirmanin ve ikincil etkileri azaltmanin mümkün oldugu tespit edildi. Teknigin bilinen durumuyla karsilastirildiginda daha düsük bimatoprost dozlariyla bile, karsilastirilabilir bir potansiyel etkinlige ve lokal tolerabiliteye ulasilabilmektedir.

Dolayisiyla bu bulus, Brookfield RVDV-II Viskozimetreyle 25°C9de ölçüldügünde viskozitesi 200 ila 2000 mPa-s araliginda olan, damlatilabilir bir oftalmik jele iliskin olup, sözü edilen jel asagidakileri içerir: 1) agirlikça %0003 ila %003 miktarinda bimatoprost, 2a) agirlikça >%0.2 miktarinda poliakrilat (karbomer), 2b) agirlikça %02 ila %, dekstran, polietilen glikoller (PEG), karboksimetil selüloz (CMC) veya poli(vini1 alkol) (PVA), üretmek için uygun bir miktarda izotoniklestirici bir madde, 4) agirlikça %005 ila %04 miktarinda Viskoziteyi ayarlamak için bir tuz, ) pH'yi 6 ila 8le, tercihen pH 7.3”e ayarlamak için uygun bir miktarda bir baz, 6) oftalmik jellerde normal olarak kullanilan eksipiyanlar, örnegin çözündürücü ve 7) su (yeterli miktarda).

Kompleks karisimda agirlikça >%0.2 miktarinda poliakrilat (karbomer), viskozitesi 200 ila 2000 mPa-s araliginda olan damlatilabilir bir oftalmik jel elde etmek için gereklidir.

Agirlikça % olarak bilesen içerigi, oftalmik jelin toplam agirligini esas almaktadir. Jelin tercih edilen düzenlemeleri bagimli isteinler 2 ila 11,de açiklanmaktadir.

Tercihen poliakrilat miktari agirlikça >%0.2 ila %30 araliginda, tercihen agirlikça >%0.2 ila %07 araligindadir.

Tercihen jel agirlikça %0.017in altindaki bir miktarda, daha tercihen agirlikça %0.0045,in altindaki bir miktarda bimatoprost içerir.

Agirlikça %0.003,ün altindaki bir bimatoprost miktarinda etki yetersizdir. tipleri içerir.

Tercihen, kullanilan ikinci polimerler poli(vinil alkol) veya povidondur.

Ikinci polimer olarak %02 ila %08 miktarinda poli(vinil alkol) kullanilirsa, tamamen hidrolize tipte olmasi, yani hidroliz derecesinin en az %99 ve molekül agirliginin 15,000 ve 200,000 arasinda olmasi tercih edilir.

Ikinci polimer povidon (polivinilpirolidon veya PVP) ise, jel tercihen agirlikça >0.8 ila içerir, çünkü bu jeller sasirtici bir sekilde ikinci polimer olarak poli(vini1 alkol) içeren jellerden daha iyi bir etki gösterdi (karsilastiriniz: Tablo 2 ve Sekil 2). Tercihen, povidon K25 tipi veya K30 tipidir. ozmolalite elde etmek için izotoniklestirici bir madde olarak agirlikça %12 ila %5.5 miktarinda sorbitol, manitol veya gliserol içerir. Daha tercihen, izotoniklestirici madde agirlikça %12 ila %3 miktarinda, daha tercihen agirlikça %2 miktarinda gliseroldür.

Tercihen jel, pH,yi 6 ila 8°e, tercihen pH 7.3,6 ayarlamak için agirlikça %0.] ila %08 miktarinda bir haz içerir.

Tercihen baz trometamol, yani (tris(hidr0ksimetil)-amin0metandir.

Tercihen jel eksipiyanlar olarak antimikrobiyal koruyucular içerir.

Tercihen koruyucu içeren jel, bir koruyucu olarak benzalkonyum klorür içerir, daha tercihen benzalkonyum klorür miktari agirlikça %0.005 ila %002 araligindadir.

Ayrica bu bulusa uygun jelin viskozitesi 200 ila 2000 mPa-s,dir (Brookfield Viskozimetresi). Bir ilaç olarak kullanima ve artmis göz içi basincin tedavisinde kullanima yöneliktir.

Eksipiyanlar, yani yeni formülasyonlarda kullanilan maddelerin her birinin karbomerle uyumlu olmasi (Ph. Eurfun kosullarina ek olarak) ve tercihen göz terkiplerinin iyi bilinen bir bileseni olmasi gerekir. lmalat islemi Tercihen jel yerlesik karistiricisi/karistiricilari olan bir kapta bilesik haline getirilir. Kap vakum içinde çalisma ve doymus buharla sterilizasyon için teçhiz edilir. Nihai jel ürününün sterilizasyonu buharla sterilizasyonla yapilabilir. Alternatif olarak islemin kosullarina dayanikli olan eksipiyanlarin karma çözeltileri buharla sterilize edilir ve bimatoprost ve varsa çözündürücü içeren çözelti ve buharla sterilizasyona dayanikli olmayan eksipiyanlarin çözeltileri, önceden buharla sterilize edilmis karma eksipiyan çözeltilerine membran filtrasyonla (düsük viskoziteli sulu göz damlalarini sterilize etmek için standart prosedür) ilave edilir.

Son olarak, sterilize edilmis nihai ürün, göz jeli koruyucu, örnegin benzalkonyum klorür (BAC) içermiyorsa önceden sterilize edilmis çok dozlu plastik kaplara, (steril) tek dozlu kaplara aseptik olarak doldurulur. Çizimlerin Kisa Açiklamasi Sekil 1, teknigin bilinen durumuyla (gri çubuklar) karsilastirmali olarak bulusa uygun jelin (siyah çubuklar) AUC (Egri altindaki alan) degerlerinin bir karsilastirmasiyla birlikte bimatoprost farmakokinetiginin bir grafigidir. Sekil 2ide, poli(vinil alkol) (PVA) (noktali çubuklar) veya polivinilpirolidon (PVP) (siyah çubuklar) içeren bulusa uygun jelleri teknigin bilinen durumuyla (gri çubuklar) karsilastirmak için AUC degerlerini göstermektedir.

Poli(vini1 alkol) içeren korunmus bimatoprost %0.004 jel: Çözelti A: 1.6 g poli(vini1)alkolü karistirirken 95°C'ye isitarak 30.4 g saflastirilmis su içinde eritin. Çözelti B: 1.05 g trometamolü 10 g sallastirilmis su içinde eritin. Çözelti C: 8 mg bimatoprost. 4 m1 benzalkonyum klorür %1 çözelti, 4.8 g gliserol, 0.44 g sodyum asetat ' 3 H20,yu 90 g saflastirilmis su içinde eritin ve son olarak 0.70 g karbomeri dagitin. Çözelti C,yi Çözelti A,y1a birlestirdikten sonra Çözelti B'yi ilave edin ve saflastirilmis otoklava yerlestirin. Kabarciksiz bir jel elde etmek için gerekliyse vakumda gaz giderme ekipmani kullanin.

Jel berrak, saydam ve renksizdir, pH,si 7.47, viskozitesi 450 mPa~s ve ozmolalitesi 291 mosm/kg,dir.

Poli(vini1 alkol) içeren korunmamis bimatoprost %0.004 jel: Çözelti A: 0.8 g poli(vinil)alk01ü karistirirken 95°C'ye isitarak 15.2 g saIlastirilmis su içinde eritin. Çözelti B: 0.5 g trometamolü 10 g sailastirilmis su içinde eritin. 3H20,w 45 g saflastirilmis su içinde eritin ve son olarak 0.35 g karbomeri dagitin. Çözelti Csyi Çözelti A,y1a birlestirdikten sonra Çözelti B,yi ilave edin ve saflastirilmis otoklava yerlestirin. Kabarciksiz bir jel elde etmek için gerekliyse vakumda gaz giderme ekipmani kullanin. mosm/kg7dir.

Povidon içeren korunmus bimatoprost %0.004je1: Çözelti A: 4.0 g povidon ve 1.02 g trometamolü 40 g saflastirilmis su içinde eritin. Çözelti B: 8.4 mg bimatoprostu (%5 fazlalik) 5 g saflastirilniis su içinde eritin. gliserolü 80 g saflastirilmis su içinde erittikten sonra 0.7 g karbomeri dagitin. Ilave asamalari sirasinda kaplari durulamak için uygun porsiyonlar halinde toplam 10 g saflastirilmis su kullanin. Karisimi 30 dakika çalkaladiktan sonra Karisim C”yi 20 dakika 121-124°C”de otoklava yerlestirin.

Nihai jelin hazirlanmasi: Çözelti B”yi bir steril membran filtreden (gözenek büyüklügü 0.22 um) Karisim C”ye ilave edin, saflastirilmis suyla duruladiktan sonra Çözelti A,yi bir steril membran filtreden (gözenek büyüklügü 0.22 um) ilave edin, saflastirilmis suyla durulayin; ilave asamalari sirasinda kaplari ve membran filtreleri durulamak için uygun porsiyonlara bölünmüs olarak toplam 30 g saflastirilmis su kullanin. Son olarak, nihai agirligi 200.0 g,ye ayarlayarak prosedürü saflastirilmis suyla tamamlayin.

Kabarciksiz bir jel elde etmek için gerekliyse vakumda gaz giderme ekipmani kullanin.

Jel berrak, saydam, çok soluk saridir ve pH”si 7.20, viskozitesi 465 mPa~s ve ozmolalitesi 295 mosm/kgsdir.

Polivinilpirolidon içeren korunmamis bimatoprost %0.004 jel: Çözelti A: 4.0 g povidon ve 1.02 g trometamolü 30 g satlastirilmis su içinde eritin. Çözelti B: 8.4 mg bimatoprostu (%5 fazlalik) 5 g satlastirilmis su içinde eritin. erittikten sonra 0.7 g karbomeri dagitin. Ilave asamalari sirasinda kaplari durulamak için uygun porsiyonlar halinde toplam 10 g satlastirilmis su kullanin. Karisimi 30 dakika çalkaladiktan sonra Karisim C'yi 20 dakika 121-124°C7de otoklava yerlestirin.

Nihai jelin hazirlanmasi: Çözelti B`yi bir steril membran filtreden (gözenek büyüklügü 0.22 um) Karisim C7ye ilave edin, saflastirilmis suyla duruladiktan sonra Çözelti Asyi bir steril membran filtreden (gözenek büyüklügü 0.22 um) ilave edin, saflastirilmis suyla durulayin; ilave asamalari sirasinda kaplari ve membran filtreleri durulamak için uygun porsiyonlara bölünmüs olarak toplam 30 g saflastirilmis su kullanin. Son olarak, nihai agirligi 200.0 g,ye ayarlayarak prosedürü saflastirilmis suyla tamamlayin.

Kabarciksiz bir jel elde etmek için gerekliyse vakumda gaz giderme ekipmani kullanin.

Jel berrak, saydam, çok soluk saridir ve pH”si 7.22, viskozitesi 467.5 mPa~s ve ozmolalitesi 292 mosm/kg”dir.

Tavsanlarda farmakokinetik calisma1a_r Tavsanlarda farmakokinetik çalismalar genellikle, farkli bilesime sahip formülasyonlarin en geliskin terkip Lumigan®,nin onaylanmis durumuyla karsilastirilabilir bir performans gösterebildiginin klinik olmayan teyidini saglamar (karsilastiriniz: “Assessment report for Lumigan® 0.1 mg/ml göz dainlalarinin bilesimi asagidaki gibidir: Bimatoprost 0.1 mg/ml, Benzalkonyum klorür 0.2 mg/ml, Sodyum klorür, Sodyum fosfat dibazik heptahidrat, Sitrik asit monohidrat, Hidroklorik asit veya sodyum hidroksit (pH° yi ayarlamak için), Saflastirilmis su.

Lumigan® 0.3 mg/ml göz damlalarinin bilesimi asagidaki gibidir: Bimatoprost 0.3 mg/ml, Benzalkonyum klorür 0.05 mg/ml, Sodyum klorür, Sodyum fosfat dibazik heptahidrat, Sitrik asit monohidrat, Hidroklorik asit veya sodyum hidroksit (pl-liyi ayarlamak için), Satlastirilmis su.

Sulu sivi ve iris-silier cisimde belirlendigi üzere bimatoprostun Oküler emilimi klinik etkinligin degerlendirilmesine imkân veren “Oküler biyoyararlanimin” kabul edilmis bir ölçüsüdür. Asagidaki dizaynda bimatoprost içeren çesitli göz jelleri test edildi: Grup basina 6, zamansal nokta basina 3 adet pigmentli tavsanin (HY79b cinsi), sag ve sol gözlerine tek bir kez 30 ul dainlatildi. Uygulamadan 1 ve 4 saat sonra, tedavi edilen gözlerin ikisinden de sulu suvi (AH) ve iris-silier cisim (ICB) numuneleri alindi. AH ve tahlili, 0 ve 4 saat arasinda egri altindaki alani hesaplamak için kullanilan konsantrasyon profillerini verir. Oküler farmakokinetikte, AUC AH ve ICB`deki ilaç konsantrasyonunun çizimlerinde belirlenir. Konsantrasyon zamansal olarak tanimli noktalarda ölçülür ve konsantrasyon * zaman olarak AUC”yi hesaplamak için yamuk kurali kullanilir (birim AH7de [ng*saat/ml] ve ICB,de [ng*saat/g]). Bimatoprost ve bimatoprosta aktarilan biinatoprost asit içerikleri AUC 0-4 hesaplamasindan önce her zaman noktasi için ilave edilir. Tablo 1 ve Tablo 23deki “AUC 0-4 saat” sütunlari, Oküler dokulara giren ilaç maddesinin miktari için bir esdeger olarak düsünülebilen sonuçlari göstermektedir (karsilastiriniz: Sekil 1 ve Sekil 2).

Bim BAC Polisorbat saat Altinci ve yedinci sütunda, AUC°nin Lumigan® 0.3 mg/ml'nin (= Lum agirlikça %003) (koruyucusuz) ortalama AUCsine orani ve AUC,nin Lumigan® 0.1 mg/m1°nin (= Lum agirlikça %003) ortalama AUC°sine orani gösterilmektedir. Tablo 2'de ayni durum gösterilmektedir, ancak Tablo 1°deki Lum %003”e karsi Oran olan altinci sütunun yerini Tablo 2”de PVP Içerigi almistir. Ürün % % % AUC 0-4 .PVP Lum %001 ,e Bim BAC Polisorbat saat Içerigi oran Sekil 1 ve 2”de, AUC degerleri dikey eksende isaretlenmistir ve farkli bimatoprost konsantrasyonlari yatay eksende isaretlenmistir. Her çubugun üzerinde farkli benzalkonyum klorür (BAC) miktari isaretlenmistir. Agirlikça %002 miktari, bimatoprost bilesiinine göre 200 ppm miktar anlamindadir. Örnegin en soldaki bilesimde, BAC miktari 200 ppmSdir. Sekil 1 ve 2,de, noktali çizgi test edilen Lumigan® %001 numunelerinin Sekil 1 ,de, ayrica agirlikça %005 polisorbat 80 (PS) içeren bulusa uygun bimatoprost jeller karsilik gelen çubuk üzerinde “+PS” ile isaretlenmistir.

Sasirtici sonuç, bimatoprost konsantrasyonlari esas alindiginda, jellerin Lumigan® ile karsilastirildiginda bimatoprostun oküler biyoyararlaniminda iki ila üç kat artisa ulasmasidir. Lumigan® %001 terkibinin sadece %40îini içeren çesitli bimatoprost jeller esas itibariyla benzer Oküler biyoyararlanim saglamaktadir (Sekil 1% karsilastiriniz). Sekil 19de görülebildigi gibi, agirlikça sadece %0004 miktarinda bimatoprost içeren bulusa uygun jeller (siyah çubuklar) daha yüksek bir bimatoprost konsantrasyonu (agirlikça degerleriyle karsilastirilabilir AUC degerleri göstermektedir (Lumigan® %0.017in ortalama degerleri için gri çubuklar ve noktali çizgi).

Ayrica agirlikça % bulusa uygun jeller, agirlikça ayni %0.01 konsantrasyonu ve 200 ppm ve BAC içeren Lumigan® ile karsilastirildiginda artinis AUC degerleri göstermektedir.

En belirgin etki, agirlikça %0.03 Lumigan® terkibi ile bulusa uygun jeller arasindaki karsilastirmada görülebilmektedir. Lumigan® terkibiyle karsilastirildiginda bimatoprostun oküler biyoyararlaniminda üç kat artis gözlemlenebilmektedir (Sekil 1 ,deki grafiklerin sag ucundaki dört çubuk).

Daha da sasirticisi, (Sekil 2°ye bakiniz), teknigin bilinen durumundaki Lumigan® terkibiyle (ortalama Lumigan® %0.01 degerleri için gri çubuklar ve noktali çizgi) ayni miktarda bimatoprost (agirlikça %0.01) içeren ikinci polimer olarak povidon ihtiva eden bulusa uygun jeller (siyah çubuklar) ve ikinci polimer olarak poli(vinil)alkol içeren bimatoprost jelin (noktali siyah çubuklar), Lumigan®”nin AUC degerlerinin dört kati civarinda ve poli(vinil)alkol içeren bimatoprost jelin AUC degerlerinin 1.5 kati AUC degerleri göstermesidir. Daha yüksek bir bimatoprost konsantrasyonuyla (agirlikça %0.03), korunmus referans terkip Lumigan® (Sekil 2,deki grafiklerin sag ucundaki iki çubuk) ile karsilastirildiginda ikinci polimer olarak povidon içeren korunmus bimatoprost jel için bimatoprostun oküler biyoyararlaniminda üç kat bir artis gözlemlenebilmektedir.

Açik bir sekilde, yeni jel tasiyici, bimatoprostun oküler dokulara girisini Lumigan®”nin desteklemektedir.

Kemozis, yirtilma, kornea opakligi ve konjunktiva kizarikligi açisindan bir tavsan modelinde incelenen oküler tolerabilite, Tablo 1 ve 27de ve Sekillerde yer alan ürünlerin her biri için esitti.

WM :nm misummîâo 0 e 3 ::cam «52.9 3& :5.2. Nod” uqmssgd .

U 1 LI. a e n îüââg 2 k 5 Udütênê 7.. a e _ 3 w k uâ :::o 3 .w m “ E W 0 Satisa" B ...m mâuqm Si.: m Udm Cargo Udm ggmaö l] Lumig'jiri`9 gmmmbsmo_;Ezmwmbgâ &mm #83 AUCO-4 saat AH[ng*saat/ml]+ICB[ng*saat/g] 2 5%:) E PVA, mm BN: iiiiluiiliiiiliniiiiiiliuiiiiiiliiiiliiiili EP 3 307 241 B1 Bimatoprost farmakokinetigi (Bimatoprost olarak hesaplanan AUC)

Claims (15)

ISTEMLER

1. Damlatilabilir bir oftalmik jel olup, sözü edilen jel asagidakileri içerir: 1) agirlikça %0.003 ila %003 miktarinda bimatoprost, 2a) agirlikça >%0.2 miktarinda poliakrilat, 2b) agirlikça %02 ila %100 miktarinda povidon, dekstran, polietilen glikol, karboksimetil selüloz veya poli(vinil alkol), uygun bir miktarda izotoniklestirici bir madde, 4) agirlikça %0.05 ila %04 miktarinda viskoziteyi ayarlamak için bir tuz, 5) pH7yi 6 ila 8”e, tercihen pH 7 .3`e ayarlamak için uygun bir miktarda bir haz, 6) oftalmik jellerde normal olarak kullanilan eksipiyanlar ve ve bir Brookfield RVDV-ll Viskozimetreyle 25°C”de Ölçüldügünde 200 ila 2000 mPa ' s araliginda bir viskoziteye sahiptir.

2. Istem 1,6 uygun damlatilabilir oüalmik jel olup, özelligi poliakrilat miktarinin agirlikça >%0.2 ila %30 araliginda, tercihen agirlikça >%0.2 ila %07 araliginda olmasidir.

3. Istem 1 veya 2,ye uygun damlatilabilir oftalmik jel olup, özelligi povidon miktarinin agirlikça >%0.8 ila %10 araliginda, tercihen agirlikça >%2.5 ila %10 araliginda olmasidir.

4. Istem 1 ila 3”e uygun damlatilabilir oftalmik jel olup, özelligi bimatoprost miktarinin agirlikça %0.01°den az, tercihen agirlikça %0.0045°ten az olmasidir.

5. Yukaridaki istemlerin herhangi birine uygun jel olup, özelligi izotoniklestirici bir madde olarak agirlikça %1.2 ila %55 miktarinda sorbitol, manitol veya gliserol içermesidir.

6. Yukaridaki istemlerin herhangi birine uygun jel olup, özelligi agirlikça %01 ila %08 miktarinda bir baz içermesidir.

7. Yukaridaki istemlerin herhangi birine uygun jel olup, özelligi bazin trometamol olmasidir.

8. Yukaridaki istemlerin herhangi birine uygun jel olup, Özelligi poliakrilat olarak molekül

9. Yukaridaki istemlerin herhangi birine uygun jel olup, özelligi hiç koruyucu içermemesidir.

10. Istem 1 ila 8°e uygun jel olup, özelligi bir koruyucu olarak benzalkonyum klorür içermesidir.

ll. Istem lOla uygun jel olup, özelligi benzalkonyum klorür miktarinin agirlikça %0.005

12. Istem 1 ila 9lun herhangi birine uygun damlatilabilir, koruyucu içermeyen oüalmik jel ihtiva eden tek dozluk bir kap.

13. Istem 1 ila 8, 10 veya lllin herhangi birine uygun damlatilabilir, koruyucu içeren oftalmik jel ihtiva eden çok dozluk bir plastik kap.

14. Bir ilaç olarak kullanim için istein 1 ila 11'in herhangi birine uygun bir jel.

15. Artmis göz içi basincinin tedavisinde kullanim için istem 1 ila 1 1 ”in herhangi birine uygun bir jel.