RS58208B1 - Derivati etinila - Google Patents

Derivati etinila

Info

Publication number
RS58208B1
RS58208B1 RS20181482A RSP20181482A RS58208B1 RS 58208 B1 RS58208 B1 RS 58208B1 RS 20181482 A RS20181482 A RS 20181482A RS P20181482 A RSP20181482 A RS P20181482A RS 58208 B1 RS58208 B1 RS 58208B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
phenyl
phenylethynyl
difluoro
dione
pyridyl
Prior art date
Application number
RS20181482A
Other languages
English (en)
Inventor
Eric Vieira
Georg Jaeschke
Wolfgang Guba
Antonio Ricci
Daniel Rueher
Barbara Biemans
Jean-Marc Plancher
Fionn O`Hara
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50151209&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS58208(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of RS58208B1 publication Critical patent/RS58208B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

OPIS
Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I,
pri čemu
Y je N ili C-R1’;
R1′ je vodonik ili F;
R1 je vodonik, halogen ili niži alkil supstituisan halogenom;
R2 je vodonik ili niži alkil;
ili R2 formira s R4 šestočlani heterociklični prsten koji sadrži -CH<2>-CH<2>-O-CH<2>- il -CH2-CH2-NR-C(O)-;
R je vodonik, niži alkil, fenil ili benzil;
R3 je fenil ili piridinil, pri čemu N atom u piridinilskoj grupi može da bude na različitim pozicijama;
LL
R4′ je vodonik, niži alkil ili niži alkoksialkil;
R4 je vodonik, niži alkil, fenil po potrebi supstituisan halogenom ili nižom alkoksi grupom, ili je cikloalkil, ili piridinil po potrebi supstituisan halogenom, nižim alkilom, nižom alkoksi grupom ili =O, ili je pirimidinil po potrebi supstituisan nižim alkilom, nižom alkoksi grupom ili =O, ili je niži alkil-piridinil, ili je pirazinil, ili je piridazinil po potrebni supstituisan nižim alkilom, nižom alkoksi grupom ili =O, ili je l-metilpirolo[2,3-b]piridin-5-il ili je 6- imidazo[ 1,2-b]piridazin-6-il;
ili R4 formira s R4 četvoročlani, petočlani ili šestočlani heterociklični prsten koji sadrži -(CH2)5-, -CH<2>-CH<2>-O-CH<2>-CH<2>-, -CH<2>-CH<2>-CH<2>-, -CH<2>-CH<2>-CH<2>-CH<2>-, -CH<2>-O-CH<2>- CH2- ili CH<2>-CH<2>-CH<2>-O-CH<2>;
R5 i R5′ su vodonik ili niži alkil;
ili R4 formira zajedno s R5 zasićeni petočlani prsten koji sadrži -CH2-CH2-CH2-; ili odgovara obliku farmaceutski prihvatljive soli ili kisele adicione soli, racemske smeše, ili svom odgovarajućem enantiomeru i/ili optičkom izomeru i/ili njegovom stereoizomeru.
U dokumentu WO 2011/128279 predstavljeni su strukturalno blisko povezani derivati aril-etinila korisni u obliku pozitivnih alosternih modulatora metabotropnog glutamatnog receptora (mGluR PAM), koji se razlikuju od jedinjenja iz patentnog zahteva u tom smislu da ih karakteriše tetrahidro-piridin-2-onska komponenta na mestu heksahidropirimidin-2,4-dionske komponente struktura iz predmetnih patentnih zahteva.
U dokumentu US 2011/124663 predstavljeni su fenil-pikolinamidi korisni u obliku mGluR4 PAM koji se razlikuju od jedinjenja iz patentnog zahteva u tom smislu da ih karakteriše pipridin-l-il-2,6-dionska komponenta na mestu predmetne heksahidropirimidin-2,4-dionske komponente, i amida umesto komponente za premošćavanje.
U dokumentu WO2011/029104 predstavljeni su fenil-pikolinamidi korisni u obliku mGluR4 PAM koji se razlikuju od jedinjenja iz patentnog zahteva u tom smislu da ih karakteriše amid umesto etilenske komponente za premošćavanje, kao i da ih karakteriše 2,5-dioksoimidazolidin-l-il komponenta na mestu heksahidropirimidin-2,4-dionske komponente iz predmetnih patentnih zahteva.
Bilo je iznenađujuće kada je utvrđeno da su jedinjenja opšte formule I pozitivni alosterni modulatori (PAM) metabotropnog glutamatnog receptora 4 (mGluR4).
Metabotropni glutamatni receptor 4 je protein koji je kod ljudi kodiran genom GRM4. Zajedno sa GRM6, GRM7 i GRM8 pripada grupi III porodice metabotropnih glutamatnih receptora i negativno je kuplovan adenalit-ciklazom putem aktivacije proteina Gαi/o. Eksprimira se uglavnom na presinaptičkim terminalima, gde funkcioniše kao autoreceptor ili heteroceptor, a njegova aktivacija dovodi do smanjenja oslobađanja transmitera sa presinaptičkih terminala. mGluR4 je trenutno u centru pažnje zbog svoje jedinstvene distribucije i nedavno otkrivenih dokaza da aktivacija ovog receptora igra ključnu modulatornu ulogu u mnogim putevima centralnog nervnog sistema (CNS) i putevima van CNS (Celanire S, Campo B, Expert Opinion in Drug Discovery, 2012).
Sličnost ligand-vezujućih domena III grupe mGluR kreira izazov za identifikovanje selektivnih ortosternih agonista ovog receptora, mada je došlo do određenog napretka u ovoj oblasti. Međutim, ciljanje pozitivnih alosternih modulatora (PAM) umesto ortostemih agonista obezbeđuje veće mogućnosti za identifikovanje molekula koji su isključivo selektivni u grupi mGluR.
mGluR4 PAM se pojavljuju kao obećavajući terapeutski agensi za lečenje motornih (i nemotomih) simptoma, kao i agens za modifikovanje bolesti, u slučaju Parkinsonove bolesti, putem nedopaminergičkog pristupa.
Parkinsonova bolest je progresivno neurodegenerativno oboljenje koje izaziva gubitak dopaminergičnih neurona u supstancija nigra (SN). Jednu od posledica smanjenja količine dopamina u slučaju ovog oboljenja predstavlja niz motornih poremećaja, uključujući bradikinezu, akinezu, tremor, otežano hodanje i problemi s održavanjem ravnoteže. Ovi motorni poremećaji predstavljaju jasne znake Parkinsonove bolesti, mada postoje i brojni drugi nemotorni simptomi koji se dovode u vezu s ovim oboljenjem. U početnoj fazi bolesti, simptomi Parkinsonove bolesti efikasno se leče zamenom ili uvećanjem dopamina, korišćenjem agonista dopaminskog D2 receptora, levodope ili inhibitora monoaminske oksidaze B. Međutim, s napretkom bolesti ovi agensi postaju manje delotvorni u pogledu kontrole motoričkih simptoma. Pored toga, njihova upotreba je ograničena pojavom neželjenih dejstava, uključujući diskinezu indukovanu agonistom dopamina.
Posledično, ostaje potreba za novim pristupima u lečenju Parkinsonove bolesti koji poboljšavaju delotvornost u pogledu kontrole motoričkih simptoma.
Aktivacija metabotropnog glutamatnog receptora 4 (mGluR4) je predložena kao potencijalni terapeutski pristup Parkinsonovoj bolesti. Član III grupe mGluRs, mGluR4 je pretežno presinaptički glutamatni receptor koji se eksprimira na nekoliko ključnih lokacija u bazalnim ganglijama koje kontrolišu pokrete. Aktivacija mGluR4 sa agonistima sklonoj III grupi smanjuje inhibitorni i ekscitatorni postsinaptički potencijal, verovatno smanjivanjem otpuštanja gama-aminobuterne kiseline (GABA) i glutamata, datim redosledom.
On naročitog je značaja potraga za novim lekovima koji ublažavaju motoričke simptome parkinsonizma i istovremeno smanjuju tekuću degeneraciju nigrostrijatalnih neurona. Ortosterni mGluR4 agonist L-AP4 prikazao je neuroprotektivna dejstva na Parkinsonovu bolest u 6-OHDA modelu glodara i prvo smanjenje nigrostrijatalne degeneracije pozitivnim alosternim modulatorom (-)-PHCCC kod miševa lečenih l-metil-4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridinom (MPTP). Ova istraživanja pružaju ubedljive prekliničke dokaze koji ukazuju na to da aktivatori mGluR4 predstavljaju validan pristup ne samo za simptomatično lečenje Parkinsonove bolesti već i za ulogu modifikatora bolesti s ovakvim indikacijama.
Neuroprotektivna dejstva selektivnih modulatora mGluR4 opisana su takođe u Neuroreport, 19(4), 475-8, 2008, Proc.Natl. Acad. Sci, USA, 100(23), 13668-73, 2003 and J.Neurosci. 26(27), 7222-9, 2006 and Mol. Pharmacol. 74(5), 1345-58, 2008.
Anksiozni poremećaji nalaze se među najprevalentnijim psihijatrijskim poremećajima na svetu i komorbidni su s Parkinsonovom bolešću (Prediger R, et al. Neuropharmacology 2012;62:115-24). Preterana glutamatergična neurotransmisija predstavlja važnu karakteristiku patofiziologije anksioznosti. Na osnovu presinaptičke lokalizacije mGluR4 u oblastima mozga uključenim u anksiozne poremećaje i poremećaje raspoloženja, kao i ublažavanje preterane ekscitabilnosti mozga, aktivatori mGluR4 možda predstavljaju novu generaciju anksiolitičkih lekova (Eur. J. Pharmacol., 498(1-3), 153-6, 2004).
Kompanija Addex u izveštaju iz 2010. objavila je da je ADX88178 aktivan u dva preklinička rodentna modela anksioznosti: test zakopavanja klikera kod miševa i test uzdignutog plus lavirinta (EPM) kod miševa i pacova. ADX88178 je takođe prikazao profil nalik anksiolitičkom prilikom EPM testa nakon oralne primene.
Za mGluR4 modulatore je takođe pokazano da utiču na suzbijanje depresije (Neuropharmacology, 46(2), 151-9, 2004).
Pored toga, za mGluR4 modulatore je pokazano da učestvuju u inhibiciji lučenja glukagona (Diabetes, 53(4), 998-1006, 2004). Stoga, ortosterni ili pozitivni alosterni modulatori mGluR4 imaju potencijal za lečenje dijabetesa tipa 2 pomoću svog hipoglikemijskog dejstva.
Štaviše, mGluR4 je pokazao da se eksprimira u ćelijskoj liniji karcinoma prostate Anticancer Res. 29(1), 371-7, 2009) ili kolorektalnog karcinoma (Cli. Cancer Research, 11(9)3288-95, 2005). Stoga mGluR4 modulatori možda imaju i potencijalnu ulogu u lečenju karcinoma.
Ostala predložena dejstva mGluR4 PAM mogu se očekivati u lečenju emeze, opsesivnokompulsivnog poremećaja, anoreksije i autizma.
Jedinjenja formule I odlikuju dragocena terapeutska svojstva. Mogu se koristiti u lečenju i prevenciji poremećaja u vezi sa alosternim modulatorima mGluR4 receptora.
Najkompatibilnije indikacije za jedinjenja koja su alosterni modulatori mGluR4 receptora predstavljaju: Parkinsonova bolest, anksioznost, emeza, opsesivno-kompulsivni poremećaj, anoreksija, autizam, neuroprotekcija, karcinom, depresija i tip 2 dijabetesa.
Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I i na njihove farmaceutski prihvatljive soli, na ova jedinjenja u obliku farmaceutski aktivnih supstanci, na procese njihove proizvodnje, kao i na jedinjenja formule I namenjena lečenju ili prevenciji poremećaja u vezi sa alosternim modulatorima mGluR4 receptora, kao što su: Parkinsonova bolest, anksioznost, emeza, opsesivno-kompulsivni poremećaj, anoreksija, autizam, neuroprotekcija, karcinom, depresija i tip 2 dijabetesa i na farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja formule I.
Sledeći objekt predmetnog pronalaska je jedinjenje formule I namenjeno lečenju ili profilaksi Parkinsonove bolesti, anksioznosti, emeze, opsesivno-kompulsivnog poremećaja, anoreksije, autizma, neuroprotekcije, karcinoma, depresije i dijabetesa tipa 2, što podrazumeva primenu delotvorne količine jedinjenja formule I sisaru kom je potrebno lečenje.
Štaviše, pronalazak uključuje sve racemske smeše, sve njihove odgovarajuće enantiomere i/ili optičke izomere, ili analoge koji sadrže izotope vodonika, fluora, ugljenika, kiseonika ili azota.
Sledeće definicije opštih termina korišćenih za predmetni opis primenjuju se nezavisno od toga da li se dati termin pojavljuje sam ili u kombinaciji s drugim.
U smislu ovog dokumenta, termin „niži alkil” označava zasićenu grupu sa ravnim ili razgranatim lancima koja sadrži od 1 do 7 atoma ugljenika, na primer: metil, etil, propil, izopropil, n-butil, i-butil, 2-butil, t-butil i slično. Poželjne alkilne grupe su grupe sa 1-4 atoma ugljenika.
U smislu ovog dokumenta, termin „niži alkoksi” označava goreopisanu nižu alkilnu grupu vezanu atomom kiseonika.
U smislu ovog dokumenta, termin „niži alkoksialkil” označava goreopisanu nižu alkoksi grupu vezanu grupom nižeg alkila.
Termin „cikloalkil” označava zasićeni prsten koji sadrži od 3 do 7 atoma ugljenika, na primer: ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheksenil, cikloheptil ili cikloheptenil.
Pojam „halogen” označava hlor, jod, fluor i brom.
Termin „niži alkil supstituisan halogenom” označava goreopisanu nižu alkilnu grupu, pri čemu je najmanje jedan atom vodonika zamenjen atomom halogena, na primer sledeće grupe: CF3,<CHF>2,<CH>2<F>,<CH>2<CF>3,<CH>2<CHF>2,<CH>2<CH>2<F>,<CH>2<CH>2<CF>3, CH2CH2CH2CF3, CH2CH2Cl, CH2CF2CF3, CH2CF2CHF2, CF2CHFCF3, C(CH3)2CF3, CH(CH3)CF3ili CH(CH2F)CH2F. Poželjna grupa sa „nižim alkilom supstituisanim halogenom” jeste CF3.
Termin ,,ili R2 formira zajedno s R4 šestočlani heterociklični prsten koji sadrži -CH<2>-CH<2>-O-CH<2>- ili -CH2-CH2-NR-C(0)-” znači
ili i R je u skladu s gorenavedenim opisom.
Termin ,,ili R4 formira zajedno s R4 četvoročlani, petočlani ili šestočlani heterociklični prsten koji sadrži -(CH2)5-, -CH<2>-CH<2>-O-CH<2>-CH<2>-, -CH2-CH2-CH2-, -CH<2>-CH<2>-CH<2>-CH<2>-, -CH<2>-O-CH<2>-CH<2>- ili CH<2>-CH<2>-CH<2>-O-CH<2>” znači
Termin ,,ili R4 formira zajedno s R5 zasićeni petočlani prsten koji sadrži -CH<2>-CH<2>- CH2-” znači
Termin „farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli” obuhvata soli sa neorganskim i organskim kiselinama, kao što su: hlorovodonična kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, limunska kiselina, mravlja kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, sirćetna kiselina, sukcinska kiselina, vinska kiselina, metansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina i slično.
Jedna izvedba pronalaska su jedinjenja formule IA
R1′ je kiseonik ili F;
R1 je kiseonik, halogen ili niži alkil supstituisan halogenom;
R2 je vodonik ili niži alkil;
R3 je fenil ili piridinil, pri čemu N atom u piridinilskoj grupi može da bude na različitim pozicijama;
R4′ je vodonik, niži alkil ili niži alkoksialkil;
R4 je vodonik, niži alkil, fenil po potrebi supstituisan halogenom ili nižom alkoksi grupom, ili je cikloalkil, ili piridinil po potrebi supstituisan halogenom, niži alkil, niža alkoksi grupa ili =O, ili je pirimidinil po potrebi supstituisan nižim alkilom, nižom alkoksi grupom ili =O, ili je 1-niži alkil-piridinil, ili je pirazinil, ili je piridazinil po potrebi supstituisan nižim alkilom, nižom alkoksi grupom ili =O, ili je l-metilpirolo[2,3-b]piridin-5-il ili je 6-imidazo[l,2-b]piridazin-6-il; R5 i R5 su vodonik ili niži alkil;
ili farmaceutski prihvatljiva so ili kisela adiciona so, racemska smeša, ili odgovarajući enantiomer i/ili optički izomer i/ili njegov stereoizomer, na primer, sledeća jedinjenja:
3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6,6-trimetil-heksahidropirimidin-2,4-dion
3-[2-hloro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6,6-trimetil-heksahidropirimidin-2,4-dion
(5RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,5,6,6-tetrametil-heksahidropirimidin-2,4-dion
3-[2-hloro-6-fluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-l,6,6-trimetil-heksahidropirimidin-2,4-dion
3 - [2-hloro-6-fluoro-4- [2 -(3 -piridil)etinil] fenil] -1 -etil-6,6-dimetil-heksahidropirimidin-2,4- dion
(6RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-fenil-heksahidropirimidin-2,4-dion
(6RS)-3-[2,6-difhuoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-fenil-heksahidropirimidin-2,4-dion
(6RS)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-l-etil-6-metil-6-fenilheksahidropirimidin-2,4-dion
(6RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-etil-l,6-dimetil-heksahidropirimidin-2,4-dion
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-fenil-heksahidropirimidin-2,4dion
(6R)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-fenil-heksahidropirimidin-2,4-dion
3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6,6-dietil-heksahidropirimidin-2,4-dion
3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6,6-dietil-l-metil-heksahidropirimidin-2,4-dion (6RS)-l,6-dimetil-6-fenil-3-[5-(2-feniletinil)-2-piridil]-heksahidropirimidin-2,4-dion (6RS)-l,6-dimetil-6-fenil-3-[4-(2-feniletinil)-fenil]-heksahidropirimidin-2,4-dion (6RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-izopropil-l,6-dimetil-heksahidropirimidin-2,4-dion
(6RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-(2-piridil)-heksahidropirimidin-2,4-dion
(6RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-(4-piridil)-heksahidropirimidin-2,4-dion
(6RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-(3-piridil)-heksahidropirimidin-2,4-dion
(6RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-(metoksimetil)l,6-dimetilheksahidropirimidin-2,4-dion
(6RS)-6-cikloheksil-3[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-l,6-dimetilheksahidropirimidin-2,4-dion
(6RS)-3-[3-fluoro-5-(2-feniletinil)-2-piridil]-l,6-dimetil-6-fenil-heksahidropirimidin-2,4-dion
(6RS)-3 - [2-hloro-6-fluoro-4- [2-(3 -piridil)etinil] fenil] -1,6-dimetil-6-(3 -piridil)-heksahidropirimidin-2,4-dion
(6RS)-3-[2-hloro-6-fluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-l,6-dimetil-6-fenilheksahidropirimidin-2,4-dion
(6RS)-6-(3 -hlorofenil-3 - [2,6-difluoro-4- [2-(3 -piridil)etinil]fenil] -1,6-dimetilheksahidropirimidin-2,4-dion
(6RS)-6-(2-hlorofenil-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-l,6-dimetilheksahidropirimidin-2,4-dion
(6RS)-6-(4-hlorofenil-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-l,6-dimetilheksahidropirimidin-2,4-dion
(6RS)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]feml]-6-(3-metoksifenil)-l,6-dimetilheksahidropirimidin-2,4-dion
(6RS)-6-tert-butil-3[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-metil-heksahidropirimidin-2,4-dion
(6RS)-6-tert-butil-3 [2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-heksahidropirimidin-2,4-dion
(6RS)-3-[3-fluoro-5-(2-feniletinil)-2-piridil]-l,6-dimetil-6-fenil-heksahidropirimidin-2,4-dion
(6RS)-l,6-dimetil-6-fenil-3-[5-(2-feniletinil)-3-(trifluorometil)-2-piridil]-heksahidropirimidin-2,4-dion
(6RS)-3-[2-hloro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-(3-piridil)-heksahidropirimidin-2,4-dion
(6RS)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-6-etil-l-metil-6-fenilheksahidropirimidin-2,4-dion
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-(3-piridil)-heksahidropirimidin-2,4-dion
(6S)-3-[3-difluoro-5-(2-feniletinil)-2-piridil]-l,6-dimetil-6-(3-piridil)-heksahidropirimidin-2,4-dion
(6RS)-6-(6-hloro-3-piridil)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetilheksahidropirimidin-2,4-dion
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l-etil-6-metil-6-(3-piridil)-heksahidropirimidin-2,4-dion
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-l,6-dimetil-6-(3-piridil)-heksahidropirimidin-2,4-dion
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-đimetil-6-(6-metil-3-piriđil)-heksahidropirimidin-2,4-dion
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-pirimidin-4-ilheksahidropirimidin-2,4-dion
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-pirimidin-5-ilheksahidropirimidin-2,4-dion
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-pirazin-2-il-heksahidropirimidin2,4-dion
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-piridazin-3-ilheksahidropirimidin-2,4-dion
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-(5-fluoro-3-piridil)-l,6-dimetilheksahidropirimidin-2,4-dion
(6S)-6-(2-hloro-4-piridil)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetilheksahidropirimidin-2,4-dion
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-piridazin-4-ilheksahidropirimidin-2,4-dion
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-(2-metil-4-piridil)-heksahidropirimidin-2,4-dion
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-(6-metoksi-3-piridil)-l,6-dimetilheksahidropirimidin-2,4-dion
(6S)-6-(2-hloro-4-piridil)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-l,6-dimetilheksahidropirimidin-2,4-dion
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-(6-okso-lH-piridin-3-il)-heksahidropirimidin-2,4-dion
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-(l-metil-6-okso-3-piridil)-heksahidropirimidin-2,4-dion
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-(l-etil-6-okso-3-piridil)-l,6-dimetilheksahidropirimidin-2,4-dion
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-(l-izopropil-6-okso-3-piridil)-l,6-dimetilheksahidropirimidin-2,4-dion
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-l,6-dimetilheksahidropirimidin-2,4-dion
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l-izopropil-6-metil-6-(3-piridil)-heksahidropirimidin-2,4-dion
(6S)-3-[2-hloro-6-fluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-(3-piridil)-heksahidropirimidin-2,4-dion
(6RS)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-l-metil-6-fenil-6-(tirfluorometil)-heksahidropirimidin-2,4-dion
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-(2-metoksi-4-piridil)-l,6-dimetilheksahidropirimidin-2,4-dion
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(2-okso-1 H-piridin-4-il)-heksahidropirimidin-2,4-dion
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-(l-metil-2-okso-4-piridil)-heksahidropirimidin-2,4-dion
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-(2-metilpirimidin-4-il)-heksahidropirimidin-2,4-dion
(6S)-3 -[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil] -1 -etil-6-metil-6-(2-metil-4-piridil)-heksahidropirimidin-2,4-dion
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-(4-piridil)-heksahidropirimidin-2,4-dion
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-(2-metoksipirimidin-5-il)-l,6-dimetilheksahidropirimidin-2,4-dion
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-(2-okso-lH-pirimidin-5-il)-heksahidropirimidin-2,4-dion
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-(6-metoksipiridazin-3-il)-l,6-dimetilheksahidropirimidin-2,4-dion
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-(6-okso-lH-piridazin-3-il)-heksahidropirimidin-2,4-dion
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-(l-metil-6-okso-piridazin-3-il)-heksahidropirimidin-2,4-dion
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-(l-metilpirolo[2,3-b]piridin-5-il)-heksahidropirimidin-2,4-dion
ili (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-imidazo[l,2-b]piridazin-6-il-l,6-dimetilheksahidropirimidin-2,4-dion.
Još jedan objekt predmetnog pronalaska predstavljaju jedinjenja formula IB-1 i IB-2
pri čemu
Y je N ili C-R1;
R1′ je kiseonik ili F;
R1 je vodonik, halogen ili niži alkil supstituisan halogenom;
R je vodonik, niži alkil, fenil ili benzil;
R3 je fenil ili piridinil, pri čemu N atom u piridinilskoj grupi može da bude na različitim pozicijama;
R4′ je vodonik, niži alkil ili niži alkoksialkil;
R5 i R5′ su vodonik ili niži alkil;
ili farmaceutski prihvatljiva so ili kisela adiciona so, racemska smeša, ili odgovarajući enantiomer i/ili optički izomer i/ili njegov stereoizomer, na primer, sledeća jedinjenja:
(9aRS)-7-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-3,4,9,9a-tetrahidro-lH-pirimido[6,lc] [ 1,4]oksazin-6,8-dion
(9aRS)-7-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-9a-metil-2,3,4,9-tetrahidropirazino[l,2-c]pirimidin-l ,6,8-trion
(9aRS)-7-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-2,9a-dimetil-4,9-dihidro-3H-pirazino[l,2-c]pirimidin-1,6,8-trion
(9aRS)-7-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-2-izopropil-9a-metil-4,9-dihidro-3H-pirazino[l ,2-c]pirimidin-l ,6,8-trion
(9aRS)-2-benzil-7-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-9a-metil-4,9-dihidro-3H-pirazino[ 1,2-c]pirimidin-1,6,8-trion
(9aRS)-7-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-9a-metil-2-fenil-4,9-dihidro-3H
- pirazino[ 1,2-c]pirimidin-1,6,8-trion ili
(9aRS)-7-[2-hloro-6-fluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-9a-metil-2,3,4,9-tetrahidropirazino[ 1,2-c]pirimidin-l ,6,8-trion.
Još jedan objekt predmetnog pronalaska predstavljaju jedinjenja formula IC-1, IC-2, IC
pri čemu
Y je N ili C-R<1>’;
R1 je vodonik ili F;
R1 je vodonik, halogen ili niži alkil supstituisan halogenom;
R2 je vodonik ili niži alkil;
R3 je fenil ili piridinil, pri čemu N atom u piridinilskoj grupi može da bude na različitim pozicijama;
R5 i R5′ su vodonik ili niži alkil;
ili farmaceutski prihvatljiva so ili kisela adiciona s, racemska smeša, ili odgovarajući enantiomer i/ili optički izomer i/ili njegov stereoizomer, na primer, sledeća jedinjenja:
3 - [2-hloro-4 -(2-feniletinil)fenil] -1 -metil-1,3 -diazaspiro [5,5]undekan-2,4-dion 3 -[2-hloro-4-(2-feniletinil)fenil] -1 -metil-9-oksa-1,3 -diazaspiro [5,5 ]
undekan-2,4-dion
7- [2-hloro-4-(2-feniletinil)fenil]-5-metil-5,7-diazaspiro[3,5]nonan-6,8-dion
8- [2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-metil-6,8-diazaspiro[4,5]dekan-7,9-dion (5RS)-8-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-metil-2-oksa-6,8-diazaspiro[4,5]dekan-7,9-dion ili
(6RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l-metil-8-oksa-l,3-diazaspiro[5,5]undekan-2,4- dion.
Još jedan objekt predmetnog pronalaska predstavljaju jedinjenja formule ID
pri čemu
Y je N ili C-R1;
R1 je vodonik ili F;
R1 je vodonik, halogen ili niži alkil supstituisan halogenom;
R2 je vodonik ili niži alkil;
R3 je fenil ili piridinil, pri čemu N atom u piridinilskoj grupi može da bude na različitim pozicijama;
R5′ je vodonik ili niži alkil;
ili farmaceutski prihvatljiva so ili kisela adiciona so, racemska smeša, ili odgovarajući enantiomer i/ili optički izomer i/ili njegov stereoizomer, na primer, sledeća jedinjenja:
(4aRS,7aSR)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l-metil-5,6,7,7a-tetrahidro-4aH-ciklopenta[d]pirimidin-2,4-dion ili (4aRS,7aRS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l ,7adimetil-4a,5,6,7-tetrahidrociklopenta[d]pirimidin-2,4-dion.
Dobijanje jedinjenja formule I iz predmetnog pronalaska može se izvesti putem sekvencijalne ili konvergentne sinteze. Sinteze jedinjenja iz predmetnog pronalaska prikazane su na sledećim šemama 1 i 2. Veštine potrebne za izvođenje reakcija i prečišćavanje dobijenih proizvoda poznate su stručnjacima za ovu oblast. Supstituenti i indeksi korišćeni u sledećim opisima postupaka imaju značaj u skladu s navodima ovog dokumenta.
Jedinjenja formule I mogu se proizvesti metodama navedenim u nastavku, metodama navedenim u primerima ili analognim metodama. Odgovarajući reakcioni uslovi za pojedinačne reakcione korake poznati su stručnjaku za ovu oblast. Reakciona sekvenca nije ograničena na onu prikazanu u šemama, međutim, u zavisnosti od polaznih supstanci i njihove odgovarajuće reaktivnosti, sekvenca reakcionih koraka može se po želji menjati. Polazne supstance su dostupne u slobodnoj prodaji, mogu se dobiti metodama sličnim metodama navedenim u nastavku, metodama opisanim u referencama navedenim u opisu ili u primerima ili metodama poznatim u struci.
Predmetna jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se dobiti putem metoda poznatih u struci, na primer, putem varijante postupka opisanog u nastavku, a koji se sastoji od
pri čemu su supstituenti goreopisani ili,
ako je poželjno, pretvaranje jedinjenja u farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli. Priprema jedinjenja formule I detaljnije je opisana u šemama 1 i 2 i u primerima 1-86.
Šema 1
Etinil-fenilom, etinil-piridilom supstituisana pirimidin-2,4-dionska jedinjenja opšte formule I mogu se dobiti, na primer, Sonogašira kuplovanjem odgovarajuće supstituisanog anilina ili aminopiridina 1 odgovarajuće supstituisanim ariacetilenom 2 radi dobijanja željenih etinilskih jedinjenja formule 3. Reakcijom etinilskih jedinjenja formule 3 sa odgovarajuće supstituisanim aminoesterom formule 4 sa fosgenom ili ekvivalentom fosgena, kao što su trifosgen ili karbonildiimidazol (CDI), u prisustvu ili odsustvu baze, poput trietilamina, u rastvaraču, kao što je toluen ili dioksan, dobijaju se željeni analozi ureje formule 5. Reakcijom ciklizacije jedinjenja formule 5 sa snažnom bazom, poput NaH ili KOtBu, u rastvaraču kao što su THF ili DMF, formiraju se željena pirimidin-2,4-dionska jedinjenja formule 6. Uvođenjem R<2>supstituenata putem alkilacije formira se željeno etinil-fenilom, etinil-piridilom supstituisano pirimidin-2,4-dionsko jedinjenje opšte formule I (šema 1).
Uopšteno govoreći, sekvenca koraka korišćenih za sintetizovanje jedinjenja formule I može se takođe modifikovati u određenim slučajevima.
Etinil-fenilom, etinil-piridilom supstituisano pirimidin-2,4-dionsko jedinjenje opšte formule I takođe se mogu dobiti, na primer, reakcijom odgovarajuće supstituisane kiseline 7 sa DPPA radi dobijanja odgovarajućeh izocijanata koji zaim reaguje sa odgovarajuće supstituisanim aminoesterom formule 4 u prisustvu baze, poput trietilamina, u rastvaraču, poput toluena, radi dobijanja željenih analoga ureje formule 8. Reakcijom ciklizacije jedinjenja formule 8 sa snažnom bazom, poput NaH ili KOtBu, u rastvaraču kao što su THF ili DMF, formiraju se
željena pirimidin-2,4-dionska jedinjenja formule 9. Sonogašira kuplovanje jedinjenja 9 sa odgovarajuće supstituisanim arilacetlenom 2 daje željeno etinilsko jedinjenje formule 6. Uvođenjem R<2>supstituenata putem alkilacije formira se željeno etinil-fenilom, etinil-piridilom supstituisano pirimidin-2,4-dionsko jedinjenje opšte formule I (šema 2).
Uopšteno govoreći, sekvenca koraka korišćenih za sintetizovanje jedinjenja formule I može se takođe modifikovati u određenim slučajevima.
Biološki testovi i podaci:
Utvrđivanje EC50vrednosti pomoću Ca2+ mobilizacije u in vitro testu rekombinantnog humanog mGlu4 eksprimiranog u ćelijama HEK293:
Dobijene su monoklonske ćelijske linije HEK-293 stabilno transfektovane pomoću cDNK kodranja za humani mGlu4 receptor; za rad s pozitivnim alosternim modulatorima mGluR4 (PAM) izabrana je ćelijska linija s niskim nivoima ekspresije receptora i niskom konstitutivnom aktivnošću receptora kako bi se obezbedila diferencijacija aktivnosti agonista naspram PAM. Ćelije su uzgajane u skladu sa standardnim protokolima (Freshney, 2000) u hranljivom medijumu Dulbecco’s Modified Eagle Medium (DMEM) s visokom koncentracijom glukoze obogaćene 1 mM glutamina, 10% (vol/vol) zagrevanjem inaktivisanim telećim serumom, penicilinom/streptomicinom, 50 μg/ml higromicina i 15 pg/ml blasticidina (svi reagensi ćelijskih kultura i antibiotici iz kompanije Invitrogen, Bazel, Švajcarska).
Približno 24 časa pre eksperimenta, zasejano je 5xl0<4>ćelija po udubljenju na ploču za uzorke sa 96 udubljenja sa prozirnim/crnim dnom i premazanim poli-D-lizinom. Ćelije su natopljene sa 2,5 pM Fluo-4AM u puferu za nalivanje uzoraka (lxHBSS, 20 mM HEPES) tokom 1 h na 37° C i isprane pet puta puferom za nalivanje uzoraka. Ćelije su prenete u uređaj Functional Drug Screening System 7000 (Hamamatsu, Pariz, Francuska), a dodato je 11 polulogaritamskih serijskih rastvora ispitnog jedinjenja na 37° C, te su ćelije inkubirane 10-30 minuta uz onlajn-beleženje pojave fluorescencije. Nakon ovog preinkubacionog koraka, agonist (2S)-2-amino-4-fosfonobutanoinska kiseline (L-AP4) dodat je ćelijama u koncentraciji koja odgovara EC<20>, uz onlajn-beleženje pojave fluorescencije; u cilju beleženja svakodnevnih varijacija u odgovoru ćelija, momentalno je utvrđen EC<20>od L-AP4 pre svakog eksperimenta beleženjem krive odgovora na punu dozu L-AP4.
Odgovori su mereni kao vršne vrednosti povećanja fluorescencije minus bazalna vrednost (tj. fluorescencija bez dodavanja L-AP4), a zatim normalizovani na maksimalne efekte stimulacije dobijene pomoću zasićenih koncentracija L-AP4. Grafikoni su nacrtani sa % maksimalne stimulacije pomoću XLfit, programa za iscrtavanje krivulje koji iterativno predviđa podatke koristeći Levenberg-Markar algoritam (Levenburg Marquardt algorithm). U kompetitivnoj analizi s jednim mestom korišćena je jednačina y = A ((B-A)/(l+((x/C)D))), pri čemu je y % dejstva maksimalne stimulacije, A je minimalna vrednost y, B je maksimalna vrednost y, C je EC<50>, x je log 10 koncentracije kompetitivnog jedinjenja i D je nagib krivulje (Hilov koeficijent). Na osnovu ovih krivulja, izračunata je EC<50>(koncentracija leka pri čemu je ostvareno 50% maksimalne aktivacije receptora), Hilov koeficijent, kao i maksimalni odgovor u % dejstva maksimalne stimulacije dobijen zasićenm koncentracijama L-AP4 (videti sliku 1).
Pozitivni signali dobijeni tokom ove preinkubacije pomoću jedinjenja PAM testa (tj. pre primene EC<20>koncentracije L-AP4) ukazivali su na aktivnost agonista, odsustvo takvih signala ukazivalo je na manjak aktivnosti agonista. Slabljenje signala primećenih nakon dodavanja EC<20>koncentracije L-AP4 ukazivalo je na inhibitornu aktivnost ispitnog jedinjenja.
Slika 1: Ilustracija eksperimentalnog prikaza skrining testa mGlu4 PAM Ca2+ mobilizacije i utvrđivanja vrednosti EC<50>i % Emax.
Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se koristiti kao medikamenti, npr. u obliku farmaceutskih preparata. Ovi farmaceutski preparati mogu se davati oralno, npr. u obliku tableta, obloženih tableta, dražeja, tvrdih i mekih želatinskih kapsula, rastvora, emulzija ili suspenzija. Međutim, primena može da se obavlja i rektalno, npr. u obliku supozitorija ili parenteralno, npr. u obliku injekcionih rastvora.
Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se prerađivati farmaceutski inertnim, neorganskim ili organskim nosačima za proizvodnju farmaceutskih preparata. Laktoza, kukuruzni skrob ili njihovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njene soli i slično mogu se koristiti, na primer, kao nosači za tablete, obložene tablete, dražeje i tvrde želatinske kapsule. Odgovarajući nosači za meke želatinske kapsule su, na primer, biljna ulja, voskovi, masti, polučvrsti i tečni polioli i slično; u zavisnosti od prirode aktivnih supstanci kao na primer u slučaju mekih želatinskih kapsula obično nisu potrebni nosači. Pogodni nosači za proizvodnju rastvora i sirupa su, na primer, voda, polioli, saharoza, invertni šećer, glukoza i slično. Adjuvanti, kao što su alkoholi, polioli, glicerol, biljna ulja i slično, mogu se koristiti za injekciju vodenih rastvora soli rastvorljivih u vodi jedinjenja formule (I), ali po pravilu nisu neophodne. Odgovarajući nosači supozitorija su, na primer, prirodna i čvrsta ulja, voskovi, masti, polutvrdi ili tečni polioli i slično.
Pored toga, farmaceutski preparati mogu da sadrže konzervanse, solubilizatore, stabilizatore, sredstva za kvašenje, emulgatore, zaslađivače, boje, arome, soli za izmenu osmotskog pritiska, pufere, agense za maskiranje ili antioksidanse. Mogu da sadrže i druge terapeutski korisne supstance.
Kao što je pomenuto ranije, medikamenti koji sadrže jedinjenje formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i terapeutski inertan ekscipijent takođe su obuhvaćeni predmetnim pronalaskom, kao i proces njihove proizvodnje, koji se sastoji od uvođenja jednog ili više jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao i, po želji, jednu ili više terapeutski vrednu supstancu, u primenu u vidu galenskih doza zajedno sa jednim ili više terapeutski inertnih nosača.
Kao što je pomenuto ranije, upotreba jedinjenja formule (I) za pripremu medikamenata korisnih za prevenciju i/ili lečenje gorenavedenih oboljenja takođe predstavlja objekt predmetnog pronalaska.
Doza može da varira unutar širokih granica, te se svakako prilagođava individualnim potrebama u svakom pojedinačnom slučaju. Uopšteno, efiksna doza za oralnu ili parenteralnu primenu nalazi se između 0,01 mg/kg/dan - 20 mg/kg/dan, dok je doza od 0,1 mg/kg/dan - 10 mg/kg/dan poželjna za sve opisane indikacije. Prema tome, dnevna doza za odraslog čoveka težine 70 kg nalazi se između 0,7 mg - 1400 mg dnevno, poželjno između 7 mg i 700 mg dnevno.
Proizvodni postupak
1. Izmešati sastojke 1, 2, 3 i 4 i granulisati sa prečišćenom vodom.
2. Osušiti granule na 50 °C.
3. Propustiti granule kroz odgovarajuću opremu za mlevenje.
Proizvodni postupak
1. Mešati sastojke 1, 2 i 3 u odgovarajućem aparatu za mešanje 30 minuta.
2. Dodati sastojke 4 i 5, pa mešati 3 minuta.
3. Napuniti odgovarajuće kapsule.
Jedinjenje formule I, laktoza i kukuruzni skrob se prvo mešaju u aparatu za mešanje, a zatim se prebacuju u mašinu za usitnjavanje. Smeša se vraća u aparat za mešanje; dodaje se talk i temeljno meša. Smeša se mašinski ubacuje u odgovarajuće kapsule, npr. tvrde želatinske kapsule.
Injekcioni rastvori sledeće kompozicije se proizvode:
Proizvodni postupak
Jedinjenje formule I je rastvoreno u smeši polietilen-glikola 400 i vode za injekcije (deo). pH je podešen na 5,0 dodavanjem sirćetne kiseline. Zapremina je podešena na 1,0 ml dodatkom preostale količine vode. Rastvor je filtriran, sipan u ampule uz odgovarajući višak i sterilisan.
Korak 1: 2.6-difluoro-4-feniletinil-fenilamin
Bis-(trifenilfosfin)-paladijum(II)dihlorid (826 mg, 1,18 mmol, 0,02 ekviv.) rastvoren je u 100 ml THF.2,6-difluoro-4-jodoanilin (15 g, 58,8 mmol) i fenilacetilen (7,2 g, 7,8 ml, 70,6 mmol, 1,2 ekviv.) dodati su na sobnoj temperaturi. Trietilamin (29,8 g, 41 ml, 0,29 mol, 5 ekviv.), trifenilfosfm (617 mg, 2,35 mmol, 0,04 ekviv.) i bakar-(I)-jodid (112 mg, 0,58 mmol, 0,01 ekviv.) dodati su i smeša je mešana 1 sat na 60° C. Reakciona smeša je ohlađena i ekstrahovana pomoću zasićenog rastvora NaHCO3i dva puta pomoću etil-acetata. Organski slojevi su oprani tri puta vodom, osušeni nad natrijum-sulfatom i evaporisani do suvog stanja. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na molekularnim sitima od silikagela i eluiran gradijentom etil-acetata i heptana u odnosu 0:100 do 40:60. Željeni 2,6-difluoro-4-feniletinil- fenilamin (12,6 g, 93% prinosa) dobijen je u obliku žute čvrste materije, MS: m/e = 230,1 (M+H<+>).
Korak 2: Metil 3-[[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]karbamoilamino]-3-metil-butanoat 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamin (Primer 1, korak 1) (150 mg, 0,65 mmol) rastvoren je u toluenu (3,0 ml), a CDI (117 mg, 0,72 mmol, 1,1 ekviv.) dodat na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana 1 h na 110° C. Smeša metil 3-amino-3-metilbutanoata (86 mg, 0,65 mmol, 1,0 ekviv.) dodata je i mešana 1 h na 110° C. Reakciona smeša je ohlađena i postavljena direktno na molekularno sito od silikagela. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom i eluiran gradijentom etil-acetata i heptana u odnosu 0:100 do 60:40. Željeni metil 3-[[2,6-difluoro-4-(2- feniletinil)fenil]karbamoilamino]-3-metil-butanoat (248 mg, 98% prinosa) dobijen je kao svetložuta čvrsta materija, MS: m/e = 387,3 (M+H<+>). Korak 3: 3-[2.6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil ]-6,6-dimetil-heksahidropirimidin-2.4-dion (248 mg, 0,64 mmol) Metil 3-[[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]karbamoilamino]-3metil-butanoat (Primer 1, korak 2) rastvoren je u THF (3 ml) i natrijum-hidrid (60% u mineralnom ulju) (31 mg, 0,77 mmol, 1,2 ekviv.) dodat je na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ekstrahovana zasićenim rastvorom NaHCO3i dva puta pomoću etil-acetata. Organski slojevi su isprani vodom i zasićenim rastvorom soli, osušeni nad natrijum-sulfatom i evaporisani do suvog stanja. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na molekularnim sitima od silikagela i eluiran gradijentom etil- acetata i heptana u odnosu 0:100 do 100:0. Željeni metil 3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6,6- dimetil-heksahidropirimidin-2,4-dion (90 mg, 40% prinosa) dobijen je kao svetložuta čvrsta materija, MS: m/e = 355,2 (M+H<+>).
Korak 4: 3-[2.6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenill-l,6,6-trimetil-heksahidropirimidin-2.4-dion
(45 mg, 0,127 mmol) 3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6,6-dimetilheksahidropirimidin-2,4-dion (Primer 1, korak 3) rastvoren je u DMF (1 ml) i cezijum-karbonatu (83 mg, 0,25 mmol, 2 ekviv. i jodometanu (27 mg, 12 pl, 0,19 mmol, 1,5 ekviv.) dodat je na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je evaporisana pomoću izolute®. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na molekularnim sitima od silikagela i eluiran gradijentom etil-acetata i heptana u odnosu 0:100 do 60:40. Željeni 3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6,6-trimetil-heksahidropirimidin-2,4-dion (28 mg, 60% prinosa) dobijen je kao bela čvrsta materija, MS: m/e = 369,2 (M+H<+>).
Korak 1: 2-hloro-4-(2-feniletinil)anilin
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao žuta čvrsta materija, MS: m/e = 228,1/230,1 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 1 od 2-hloro-4-jodoanilina i fenilacetilena.
Korak 2: 3-[2-hloro-4-(2-feniletinil)fenil]-6,6-dimetil-heksahidropirimidin-2,4-dion Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija, MS: m/e = 353,1/355,1 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 2 počevši od 2-hloro-4-(2-feniletinil)anilina (Primer 2, korak 1) i metil 3-amino-3-metilbutanoata.
Korak 3: 3-[2-hloro-4-(2-feniletinil)fenil]-l ,6,6-trimetil-heksahidropirimidin-2,4-dion Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija, MS: m/e = 367,2/369,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 4, koristeći K<2>CO<3>umesto CS<2>CO<3>počevši od 3-[2-hloro-4-(2-feniletinil)fenil]-6,6-dimetil-heksahidropirimidin-2,4-dion (Primer 2, korak 2) i jodometana.
Korak 1: Metil 2-[l-[[2-hloro-4-(2-feniletinil)fenillkarbamoilaminolcikloheksillacetat Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetlosmeđa čvrsta materija, MS: m/e = 425,3/427,3 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 5, korak 1 počevši od 2-hloro-4-(2-feniletinil)anilina (Primer 2, korak 1) i metil 2-(l-aminocikloheksil)acetat hidrohlorid.
Korak 2: 3-[2-hloro-4-(2-feniletinil)fenil1-l,3-diazaspirol5,51undekan-2,4-dion Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetlosmeđe ulje, MS: m/e = 393,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 3 koristeći KOtBu umesto NaH, počevši od metil 2-[l-[[2-hloro-4-(2-feniletinil)fenil]karbamoilamino]cikloheksil]acetat (Primer 3, korak 1).
Korak 3: 3-[2-hloro-4-(2-feniletinil)fenil]-l-metil-1.3-diazaspiro[5,5]undekan-2,4-dion Naslovno jedinjenje je dobijeno kao smeđe ulje, MS: m/e = 407,3/409,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 4, koristeći K2CO3 umesto CS2CO3 počevši od 3-[2-hloro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,3-diazaspiro[5,5]undekan-2,4-dion (Primer 3, korak 2) i jodometana.
Korak 1: Metil 2-[4-[[2-hloro-4-t2-feniletinil)fenil]karbamoilamino]tetrahidropiran-4-il]acetat
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetlosmeđa čvrsta materija, MS: m/e = 427,3/429,3 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 5, korak 1 počevši od 2-hloro-4-(2-feniletinil)anilina (Primer 2, korak 1) i etil 2-(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)acetat hidrohlorida.
Korak 2: 3-[2-hloro-4-(2-feniletinil)fenil]-9-oksa-l,3-diazaspirol5,51undekan-2,4-dion Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetlosmeđa čvrsta materija, MS: m/e = 395,2/397,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 3 koristeći KOtBu umesto NaH od metil 2-[4-[[2-hloro-4-(2-feniletinil)fenil]karbamoilamino]tetrahidropiran-4-il]acetat (Primer 4, korak 1).
Korak 3: 3-[2-hloro-4-(2-feniletinil)fenill]-1 -metil-9-oksa-1,3-diazaspiro[5.51undekan-2,4 dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao žuto ulje, MS: m/e = 409,2/411,3 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 4, koristeći NaH umesto CS<2>CO<3>počevši od 3-[2-hloro-4-(2-feniletinil)fenil]-9-oksa-l ,3-diazaspiro[5,5]undekan-2,4-diona (Primer 4, korak 2) i jodometana.
Korak 1: Metil 2-[ l -[[2-hloro-4-(2-feniletinil)fenil]karbamoilamino]ciklobutillacetat 2- hloro-4-(2-feniletinil)anilin (Primer 2, korak 1) (300 mg, 1,32 mmol) rastvoren je u toluenu (5,0 ml), a bis(trihlorometil) karbonat (156 mg, 0,53 mmol, 0,4 ekviv.) dodat je na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana 1 h na 110° C. Smeši su dodati Et<3>N (667 mg, 0,91 ml, 6,59 mmol, 5 ekviv.) i metil 2-(l-aminociklobutil)acetat (171 mg, 0,94 mmol, 1,2 ekviv.) i mešana je 16 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je postavljena direktno na molekularno sito od silikagela. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom i eluiran gradijentom etil- acetata i heptana u odnosu 0:100 do 100:0. Željeni metil 2-[l-[[2-hloro-4-(2- feniletinil) fenil] karbamoilamino]ciklobutil]acetat (385 mg, 74% prinosa) dobijen je kao žuta čvrsta materija, MS: m/e = 397,3/399,3 (M+H+).
Korak 2: 7-[2-hloro-4-(2-feniletinillfenill-5.7-diazaspiro[3,51nonan-6.8-dion Tretiranje metil 2-[l -[[2-hloro-4-(2-feniletinil)fenil]karbamoilamino]ciklobutil]acetat
(Primer 5, korak 1) koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 3 koristeći KOtBu umesto NaH formirana je odgovarajuća kiselina koja je transformisana tretiranjem SOCb u odgovarajući kiseli hlorid koji se ciklizacijom pretvara u naslovno jedinjenje dobijeno u obliku žute čvrste materije, MS: m/e = 365,2/367,3 (M+H<+>).
Korak 3: 7-[2-hloro-4-(2-feniletinil)fenil]-5-metil-5.7-diazaspiro[3,5 lnonan-6,8-dion Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija, MS: m/e = 379,2/381,1 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 4, koristeći NaH umesto CS2CO3počevši od 7-[2-hloro-4-(2-feniletinil)fenil]-5,7-diazaspiro[3,5]nonan-6,8-diona (Primer 5, korak 2) i jodometana.
Korak 1: Metil 2-[l-[(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)karbamoilamino]ciklopentil]acetat 4-Bromo-2,6-difluorobenzoeva kiselina (300 mg, 1,27 mmol) rastvorena je u toluenu (3,0 ml) i Et<3>N (141 mg, 0,194 ml, 1,39 mmol, 1,1 ekviv.)i DPPA (348 mg, 0,27 ml, 1,27 mmol, 1 ekviv.) dodati su na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana 30 minuta na 100° C. Smeši su dodati metil 2-(l-aminociklopentil)acetat (199 mg, 1,27 mmol, 1 ekviv.) i mešana je 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je postavljena direktno na molekularno sito od silikagela. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom i eluiran gradijentom etil-acetata i heptana u odnosu
0:100 do 60:40. Željeni metil 2-[l-[(4-bromo-2,6-difluorofenil) karbamoilamino]ciklopentil]acetat (275 mg, 56% prinosa) dobijen je kao bela čvrsta materija, MS: m/e = 391,1/393,1 (M+H+).
Korak 2: 8-(4-bromo-2.6-difluoro-feniO-6.8-diazaspiro[4.5]dekan-7,9-dion Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija, MS: m/e = 359,0/361,0 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 3 počevši od metil 2-[l-[(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)karbamoilamino]ciklopentil]acetata (Primer 6, korak 1).
Korak 3: 8-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6.8-diazaspiro[4,51dekan-7,9-dion Naslovno jedinjenje je dobijeno kao žuta čvrsta materija, MS: m/e = 381,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 1, počevši od 8-(4-bromo-2,6 -difluoro-fenil)-6,8-diazaspiro[4,5]dekan-7,9-dion (Primer 6, korak 2) i fenilacetilena.
Korak 4: 8-[2.6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-metil-6.8-diazaspiroF4.51dekan-7,9-dion Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuta čvrsta materija, MS: m/e = 395,3 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 4, počevši od 8-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6,8-diazaspiro[4,5]dekan-2,4-diona (Primer 6, korak 3) i jodometana.
Korak 1: Metil (2RSK3-[[2.,-difluoro-4-(2-feniletinil)fenirikarbamoilamino]-2,3-dimetilbutanoat
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao žuto ulje, MS: m/e = 401,3 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 2 počevši od 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamin (Primer 1, korak 1) i metil (2RS)-3-amino-2,3-dimetil-butanoat hidrohlorida.
Korak 2: (5RS)-3-[2.6-difluoro-4-f2-feniletinillfenill-5.6.6-trimetil-heksahidropirimidin-2,4-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuta čvrsta materija, MS: m/e = 369,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 3, počevši od (2RS)-3-[[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]karbamoilamino]-2,3-dimetil-butanoat (Primer 7, korak 1).
Korak 3: (5RS)-3-[2.6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1.5.6.6-tetrametilheksahidropirimidin-2,4-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuto ulje, MS: m/e = 383,3 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 4, počevši od (5RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-5,6,6-trimetil-heksahidropirimidin-2,4-dion (Primer 7, korak 2) i jodometana..
Primer 8
(9aRS)-7-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-3,4,9,9a-tetrahidro-lH-pirimido[6,l- c] [l,4]oksazin-6,8-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija, MS: m/e = 383,1 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 2 počevši od 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (Primer 1, korak 1) i metil 2-[(3RS)-morfolin-3-il]acetat hidrohlorida.
Korak 1: 2-hloro-6-fluoro-4-12-(3-piridil)etinil]anilin
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao narandžasta čvrsta materija, MS: m/e = 247,1/249,1 (M+H+), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 1 od 4-bromo-2-hloro-6-fluoroanilina i 3-etinilpiridin.
Korak 2: 3 -[2-hloro-6-fluoro-4-12-13-piridil)etinil ]fenil]-6,6-dimetil-heksahidropirimidin-2,4-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija, MS: m/e = 372,2/374,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 2 počevši od 2-hloro-6-fluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]anilina (Primer 9, korak 1) i metil 3-amino-3-metilbutanoata.
Korak 3:3-[2-hloro-6-fluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenill-l ,6,6-trimetilheksahidropirimidin-2,4-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuta čvrsta materija, MS: m/e = 386,2/388,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 4 počevši od 3-[2-hloro-6-fluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-6,6-dimetil-heksahidropirimidin-2,4-diona (Primer 9, korak 2) i jodometana.
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetlo ulje, MS: m/e = 400,3/402,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 4 počevši od 3-[2-hloro-6-fluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-6,6-dimetil-heksahidropirimidin-2,4-diona (Primer 9, korak 2) i jodoetana.
Korak 1: Etil (1 RS,2SR)-2-[ [2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]karbamoilamino]ciklopentanekarboksilat
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuta čvrsta materija, MS: m/e = 413,3 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 2, počevši od 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (Primer 1, korak 1) i etil (lRS,2RS)-2-aminociklopentanekarboksilat hidrohlorida.
Korak 2: (4aRS,7aSR)-3-[2,6-difluoro-4-f2-feniletinillfenill-1,4a.5,6,7,7aheksahidrociklopenta[dlpirimidin-2,4-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuta čvrsta materija, MS: m/e = 367,3 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 3, počevši od etil (lRS,2SR)-2-[[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]karbamoilamino]ciklopentanekarboksilata (Primer 11, korak 1).
Korak 3: (4aRS,7aSR)-3-12.6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenill-l-metil-5,6,7,7a-tetrahidro-4aH-ciklopenta[dlpirimidin-2,4-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao žuta čvrsta materija, MS: m/e = 381,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 4, počevši od (4aRS,7aSR)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,4a,5,6,7,7a-heksahidrociklopenta[d]pirimidin-2,4-diona (Primer 11, korak 2) i jodometana.
Primer 12
(5RS)-8-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-metil-2-oksa-6,8-diazaspiro[4,5]dekan-7,9-dion
Korak 1: Metil 2-[(3RS)-3-[[2,6-difluoro-4-(2-feniletininfenil]karbamoilamino]tetrahidrofuran-3-illacetat
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija, MS: m/e = 415,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 5, korak 1, počevši od 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (Primer 1, korak 1) i metil 2-[(3RS)-3-aminotetrahidrofuran-3-il]acetata.
Korak 2: (5RS)-8-[2.6-difluoro-4-(2-feniletini)fenil]-2-oksa-6.8-diazaspiro[4.5]dekan-7,9-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija, MS: m/e = 383,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 3, počevši od metil 2-[(3RS)-3-[[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]karbamoilamino]tetrahidrofuran-3-il]acetata (Primer 12, korak 1).
Korak 3: (5RS)-8-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenill-6-metil-2-oksa-6.8-diazaspiro[4.5]dekan-7.9-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija, MS: m/e = 397,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 4, počevši od (5RS)-8-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-2-oksa-6,8-diazaspiro[4,5]dekan-7,9-diona (Primer 12, korak 2) i jodometana.
Korak 1: Etil (3RS)-3-[[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenillkarbamoilaminol-3-fenilbutanoat
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao smeđa pena, MS: m/e = 463,3 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 5, korak 1 počevši od 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (Primer 1, korak 1) i etil (3RS)-3-amino-3-fenil-butanoata.
Korak 2: (6RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-metil-6-fenilheksahidropirimidin-2,4-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija, MS: m/e = 417,3 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 3, počevši od etil (3RS)-3-[[2,6-difluoro-4-(2-feniletiniI)fenil]karbamoilamino]-3-fenil-butanoata (Primer 13, korak 1).
Korak 3: (6RS)-3-[2.6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-fenilheksahidropirimidin-2,4-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija, MS: m/e = 431,3 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 4, počevši od (6RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-metil-6-fenil-heksahidropirimidin-2,4-diona (Primer 13, korak 2) i jodometana.
Korak 1: (4aRS.7aSR)-3-[2.6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-7a-metil-4a.5,6.7-tetrahidrolH-ciklopenta[dlpirimidin-2.4-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuta čvrsta materija, MS: m/e = 381,3 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 2, počevši od 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (Primer 1, korak 1) i (lRS,2SR)-2-amino-2- metilciklopentanekarboksilna kiselina hidrohlorid.
Korak 2: (4aRS.7aRS)-3-[2.6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,7a-dimetil-4a.5.6.7-tetrahidrociklopenta[d]pirimidin-2,4-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuta čvrsta materija, MS: m/e = 395,3 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 4, počevši od (4aRS,7aSR)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-7a-metil-4a,5,6,7-tetrahidro-lH-ciklopenta[d]pirimidin-2,4-diona (Primer 14, korak 1) i jodometana.
Primer 15
(6RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-fenil-heksahidropirimidin
Korak 1: 2,6-difluoro-4-[2-f3-piridil)etinil]anilin
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetlosmeđa čvrsta materija, MS: m/e = 231,1 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 1 od 2,6-difluoro-4-jodoanilina i 3-etinilpiridina.
Korak 2: Etil (3RS)-3-[[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-karbamoilamino1-3-fenilbutanoat
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija, MS: m/e = 464,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 5, korak 1 počevši od 2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]anilina (Primer 15, korak 1) i etil (3RS)-3-amino-3-fenil-butanoata.
Korak 3: (6RS)-3-[2,6-difluoro-4 [2-(3-piridil)etinil]fenil]-6-metil-6-fenilheksahidropirimidin-2,4-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao žuta čvrsta materija, MS: m/e = 418,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 3, počevši od etil (3RS)-3-[[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-karbamoilamino]-3-fenil-butanoata (Primer 15, korak 2).
Korak 4: (6RS)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-l,6-dirnetil-6-fenilheksahidropirimidin-2,4-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao žuta čvrsta materija, MS: m/e = 432,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 4, počevši od (6RS)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-6-metil-6-fenil-heksahidropirimidin-2,4-diona (Primer 15, korak 3) i jodometana.
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao žuto ulje, MS: m/e = 446,4 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 4, počevši od (6RS)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-6-metil-6-fenil-heksahidropirimidin-2,4-diona (Primer 15, korak 3) i jodoetana.
Korak 1: Metil _____ 2-[(3RS)-3-[[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenillkarbamoilaminoltetrahidropiran-3-il]acetat
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuta čvrsta materija, MS: m/e = 429,3 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 5, korak 1, počevši od 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (Primer 1, korak 1) i metil
2-[(3RS)-3-aminotetrahidropiran-3-il]acetata. Korak 2:
(6RS)-3-[2.6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-8-oksa-1,3-diazaspiro[5.5]undekan-2,4-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija, MS: m/e = 397,3 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 3, počevši od metil 2-[(3RS)-3-[[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]karbamoilamino]tetrahidropiran-3-il]acetat (Primer 17, korak 1).
Korak 3: (6RS)-3-[2.6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenill-l-metil-8-oksa-1.3-diazaspiro[5.5]undekan-2,4-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija, MS: m/e = 411,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 4, počevši od (6RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-8-oksa-l,3-diazaspiro[5,5]undekan-2,4-diona (Primer 17, korak 2) i jodometana.
Primer 18
(6RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-etil-l,6-dimetil-heksahidropirimidin-,4dion
Korak 1: Metil (3RS)-3-H2,6-dif]uoro-4-r2-feniletinil)fenillkarbamoilaminol-3-metilpentanoat
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija, MS: m/e = 401,3 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 5, korak 1, počevši od 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (Primer 1, korak 1) i metil (3RS)-3-amino-3-metil-pentanoata.
Korak 2: (6RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-etil-6-metil-heksahidropirimidin-2,4dion Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuta čvrsta materija, MS: m/e = 369,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 3, počevši od metil (3RS)-3-[[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]karbamoilamino]-3-metil-pentanoata (Primer 18, korak 1).
Korak 3: (6RS)-3-[2.6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-etil-l ,6-dimetil-heksahidropirimidin-2,4-dion Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bezbojno ulje, MS: m/e = 383,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 4, počevši od (6RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-etil-6-metil-heksahidropirimidin-2,4-diona (Primer 18, korak 2) i jodometana.
Naslovno jedinjenje, bela čvrsta materija, MS: m/e = 432,2 (M+H<+>), dobijeno je separacijom (6RS)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-l,6-dimetil-6-fenilheksahidropirimidin-2,4-diona (Primer 15) pomoću hiralnog molekularnog sita (Chiralpak AD sa razmerom heptan:izopropanola 60:40, kao rastvarač) koje sakuplja pik A.
Primer 20
(6R)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetiI-6-fenil-heksahidropirimidin
Naslovno jedinjenje, bela čvrsta materija, MS: m/e = 432,2 (M+H<+>), dobijeno je separacijom (6RS)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-l,6-dimetil-6-fenilheksahidropirimidin-2,4-diona (Primer 15) pomoću hiralnog molekularnog sita (Chiralpak AD sa razmerom heptamizopropanola 60:40, kao rastvarač) koje sakuplja pik B.
Korak 1: Metil 3-[[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]karbamoilamino]-3-etil-pentanoat Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija, MS: m/e = 415,3 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 5, korak 1, počevši od 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (Primer 1, korak 1) i metil 3-amino-3-etil-pentanoata.
Korak 2: 3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6.6-dietil-heksahidropirimidin-2.4-dion Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija, MS: m/e = 383,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 3, počevši od metil 3-[[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]karbamoilamino]-3-etil-pentanoata (Primer 21, korak 1).
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuto ulje, MS: m/e = 397,3 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 4, počevši od 3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6,6-dietil-heksahidropirimidin-2,4-diona (Primer 21) i jodometana.
Primer 23
(6RS)-l,6-dimetil-6-fenil-3-[5-(2-feniletinil)-2-piridil]-heksahidropirimidin-2,4-dion
Korak 1: 5-(2-feniletinil)pmdin-2-amin
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao žuta čvrsta materija, MS: m/e = 195,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 1 od 5-jodopiridina-2-amina i fenilacetilen.
Korak 2: Etil (3RS)-3-fenil-3- [[5-(2-feniletinil)-2-piridil ]karbamoilamino]butanoat Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuta čvrsta materija, MS: m/e = 428,3 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 2, počevši od 5-(2-feniletinil)piridin-2-amina (Primer 23, korak 1) i etil (3RS)-3-amino-3-fenil-butanoata.
Korak 3: (6RS)-6-metil-6-fenil-3-[5-(2-feniletinil)-2-piridil]-heksahidropirimidin-2,4-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuta čvrsta materija, MS: m/e = 382,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 3 radi dobijanja odgovarajuće kiseline i upotrebom SOCl2za dobijanje željenih produkata od etil (3RS)-3-fenil-3-[[5-(2-feniletinil)-2-piridil]karbamoilamino]butanoata (Primer 23, korak 2).
Korak 4: (6RS)-1,6-dimetil-6-fenil-3-[5-(2-feniletinil)-2-piridil]-heksahidropirimidin-2,4-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao žuta čvrsta materija, MS: m/e = 396,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 4, počevši od (6RS)-6-metil-6-fenil-3-[5-(2-feniletinil)-2-piridil]-heksahidropirimidin-2,4-diona (Primer 23, korak 3) i jodometana.
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao žuta čvrsta materija, MS: m/e = 395,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 13, počevši od 4-(feniletinil)anilina i
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija, MS: m/e = 410,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 2, počevši od 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (Primer 1, korak 1) i metil 2-[(2RS)-2-metil-3-okso-piperazin-2-il]acetata.
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuta čvrsta materija, MS: m/e = 397,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 13, počevši od 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (Primer 1, korak 1) i etil (3RS)-3-amino-3,4-dimetil-pentanoata.
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuta čvrsta materija, MS: m/e = 432,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 13, počevši od 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (Primer 1, korak 1) i metil (3RS)-3-amino-3-(piridin-2-il).
Primer 28
(6RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetiI-6-(4-piridil)-heksahidropirimidin-2,4-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuta čvrsta materija, MS: m/e = 432,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 13, počevši od 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (Primer 1, korak 1) i metil (3RS)-3-amino-3-(piridin-4-il).
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bezbojno ulje, MS: m/e = 432,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 13, počevši od 2,6-difluoro-4-feniletinilfenilamina (Primer 1, korak 1) i metil (3RS)-3-amino-3-(piridin-3-il).
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuta čvrsta materija, MS: m/e = 399,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 2 i korak 4, počevši od 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (Primer 1, korak 1) i metil (3RS)-3-amino-4-metoksi-3-metilbutanoata.
Primer 31
(6RS)-6-cikloheksil-3 [2,6-difluoro-4- [2-(3-piridil)etinil] fenil]-1,6-dimetilheksahidropirimidin-2,4-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija, MS: m/e = 438,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 13, počevši od 2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]anilina (Primer 15, korak 1) i etil (3RS)-3-amino-3-cikloheksilbutanoata.
Korak 1: Etil (3RS)-3-[(5-bromo-3-hloro-2-piridil)karbamoilamino]-3-fenil-butanoat Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija, MS: m/e = 440,1/442,1 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 6, korak 1, počevši od 5-bromo-3-hloropikolinske kiseline i etil (3RS)-3-amino-3-fenil-butanoata.
Korak 2: (6RS)-3-(5-bromo-3-hloro-2-piridil)-6-metil-6-fenil-heksahidropirimidin-2,4-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao žuta čvrsta materija, MS: m/e = 394,0/396,0 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 3 radi dobijanja odgovarajuće kiseline i upotrebom SOCl2za dobijanje željenih produkata od etil (3RS)-3-[(5-bromo-3-hloro-2-piridil)karbamoilamino]-3-fenil-butanoata (Primer 32, korak 1).
Korak 3: (6RS)-3-(5-bromo-3-hloro-2-piridil)-1,6-dimetil-6-fenil-heksahidropirimidin-2,4-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija, MS: m/e = 408,1/410,1 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 4, počevši od (6RS)-3-(5-bromo-3-hloro-2-piridil)-6-metil-6-fenil-heksahidropirimidin-2,4-diona (Primer 32, korak 2) i jodometana.
Korak 4: (6RS)-3-[3-fluoro-5-(2-feniletinil)-2-piridil] -1.6-dimetil-6-fenilheksahidropirimidin-2,4-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuto ulje, MS: m/e = 430,2/432,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 1, počevši od (6RS)-3-(5-bromo-3-hloro-2-piridil)-l,6-dimetil-6-fenil-heksahidropirimidin-2,4-diona (Primer 32, korak 3) i fenilacetilena.
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetlosmeđe ulje, MS: m/e = 449,2/451,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 13, počevši od 2-hloro-6-fluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]anilina (Primer 9, korak 1) i metil (3RS)-3-amino-3-(piridin-3-il).
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuta čvrsta materija, MS: m/e = 448,2/450,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 13, počevši od 2-hloro-6-fluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]anilina (Primer 9, korak 1) i etil (3RS)-3-amino-3-fenil-butanoata.
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija, MS: m/e = 424,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 4, počevši od(9aRS)-7-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-9a-metil-2,3,4,9-tetrahidropirazino[l,2-c]pirimidin-l,6,8-triona
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija, MS: m/e = 452,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 4, koristeći NaH umesto CS<2>CO<3>počevši od (9aRS)-7-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-9a-metil-2,3,4,9-tetrahidropirazino[l,2-c]pirimidin-l,6,8-triona (Primer 25) i 2-jodopropana.
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija, MS: m/e = 500,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 4, počevši od (9aRS)-7-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-9a-metil-2,3,4,9-tetrahidropirazino[l,2-c]pirimidin-l,6,8-triona (Primer 25) i (bromometil)benzena.
(9aRS)-7-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-9a-metil-2,3,4,9-tetrahidropirazino[l,2-c]pirimidin-l,6,8-triona (Primer 25) (80 mg, 0,195 mmol) rastvoren je u dioksanu (2,5 ml). CS<2>CO<3>(96 mg, 0,293 mmol, 1,5 ekviv.), jodobenzen (0,028 ml, 52 mg, 0,254 mmol, 1,3 ekviv.), paladijum-(II)-acetat (8,8 mg, 0,039 mmol, 0,2 ekviv.) i Xantphos® (34 mg, 0,059 mmol, 0,3 ekviv.) dodati su na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana 16 h na 90° C. Reakciona smeša je evaporisana i postavljena direktno na molekularno sito od silikagela. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom i eluiran gradijentom etil-acetata i heptana u odnosu 0:100 do
100:0. Željeni (9aRS)-7-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-9a-metil-2-fenil-4,9-dihidro-3H-pirazino[l,2-c]pirimidin-l,6,8-trion (19 mg, 20% prinosa) dobijen je kao svetlosmeđa čvrsta materija, MS: m/e = 486,2 (M+H+).
Korak 1: rac-N-11 -(3-hlorofenil)etiliden1-2-metil-propan-2-sulfinamid
l-(3-hlorofenil)etanon (2 g, 13,1 mmol) rastvoren je u 20 ml THF. rac-2- metilpropan-2-sulfinamid (CAS 146374-27-8) (1,74 g, 14,4 mmol, 1,1 ekviv.), a dodat je titanijum-(IV)-etoksid (4,48 g, 4,07 ml, 19,6 mmol, 1,5 ekviv.) i smeša je mešana 16 h na 60° C. Reakciona smeša je ohlađena i dodati su zasićeni rastvor NaHCO3i etil-acetat. Dobijena suspenzija je filtrirana kroz celit, a filtrat je dva puta ekstrahovan etil-acetatom. Organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli, osušeni nad natrijum-sulfatom i evaporisani do suvog stanja. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na molekularnim sitima od silikagela i eluiran gradijentom etilacetata i heptana u odnosu 0:100 do 60:40. Željeni rac-N-[l-(3-hlorofenil)etiliden]-2-metilpropan-2-sulfinamid (2,73 g, 81% prinosa) dobijen je kao žutoulje, MS: m/e = 258,1/260,1 (M+H+).
Korak 2: Metil (3RS)-3-[[(RS')-tert-butilsulfinil1aminoll-3-(3-hlorofenillbutanoat Aktivisani cink (5,53 g, 84,6 mmol, 8 ekviv.) suspendovan je u 15 ml THF, a dodat je bakar-(I)-hlorid (1,05 g, 10,6 mmol, 1 ekviv.). Smeša je mešana 30 minuta na 60° C, a smeša metil 2-bromoacetata (2,51 ml, 4,04 g, 26,4 mmol, 2,5 ekviv.) u 5 ml THF dodata je kap po kap. Nakon 30 minuta na 60° C, smeša je ohlađena na 0° C - 5° C, a smeša rac-N-[l-(3-hlorofenil)etiliden]-2-metil-propan-2-sulfinamida (Primer 39, korak 1) (2,73 g, 10,6 mmol) u 5 ml THF dodata je kap po kap na 0° C - 5° C. Smeša je mešana 1 h na 0° C - 5° C. Dodati su zasićeni rastvor NH<4>Cl i etil-acetata, a dobijena suspenzija je filtrirana krooz Celite®. Smeša je dva puta ekstrahovana etil-acetatom. Organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli, osušeni nad natrijum-sulfatom i evaporisani do suvog stanja. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na molekularnim sitima od silikagela i eluiran gradijentom etil-acetata i heptana u odnosu 0:100 do 100:0. Željeni metil (3RS)-3-[[(RS)-tert-butilsulfinil]amino]-3-(3-hlorofenil)butanoat (2,44 g, 70% prinosa) dobijen je kao bezbojno ulje, MS: m/e = 332,1/334,1 (M+H+).
Korak 3: Metil (3RS)-3-amino-3-(3-hlorofenil)butanoat
Metil (3RS)-3-[[(RS)-tert-butilsulfinil]amino]-3-(3-hlorofenil)butanoat (Primer 39, korak 2) (2,44 g, 7,35 mmol) rastvorenje u 20 ml dioksana i dodata je HCl (4N u dioksanu) (9,2 ml, 36,8 mmol, 5 ekviv.). Smeša je mešana 3 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je evaporisana i ekstrahovana zasićenim rastvorom Na2CO3i tri puta dihlorometanom. Organski slojevi su spojeni, osušeni nad natrijum-sulfatom i evaporisani do suvog stanja. Sirovi proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja. Željeni metil (3RS)-3-amino-3-(3-hlorofenil)butanoat (1,83 g, kvant. prinos) dobijen je kao svetlosmeđe ulje, MS: m/e = 228,1/230,1 (M+H<+>).
Korak 4: (6RS)-6-(3-hlorofenil)-3-[2.6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-1.6-dimetilheksahidropirimidin-2,4-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuta čvrsta materija, MS: m/e = 466,1/468,1 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 13, počevši od 2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]anilina (Primer 15, korak 1) i Metil (3RS)-3-amino-3-(3-hlorofenil)butanoata (Primer 39, korak 3).
Korak 1: Metil (3RS)-3-amino-3-(2-hlorofenil)butanoat
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao smeđe ulje, MS: m/e = 228,1/230,1 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 39, koraci 1, 2 i 3, počevši od l-(2-hlorofeniljetanona.
Korak 2: (6RS)-6-(2-hlorofenil)-3-[2.6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinillfenill-1,6-dimetilheksahidropirimidin-2,4-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuta čvrsta materija, MS: m/e = 466,1/468,1 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 13, počevši od 2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]anilina (Primer 15, korak 1) i Metil (3RS)-3-amino-3-(2
Korak 1: Metil (3RS )-3-amino-3-(4-hlorofenil)butanoat
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao smeđe ulje, MS: m/e = 228,1/230,1 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 39, koraci 1, 4 i 3, počevši od l-(2-hlorofenil)etanona.
Korak 2: (6RS)-6-(4-hlorofenil)-3-[2.6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]feniri-1.6-dimetilheksahidropirimidin-2,4-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuta čvrsta materija, MS: m/e = 466,1/468,1 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 13, počevši od 2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]anilina (Primer 15, korak 1) i Metil (3RS)-3-amino-3-(4-hlorofenil)butanoata (Primer 41, korak 1).
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija, MS: m/e = 462,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 13, počevši od 2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]anilina (Primer 15, korak 1) i metil (3RS)-3-amino-3-(3-metoksifenil)butanoata.
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuta čvrsta materija, MS: m/e = 397,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 2 i korak 4, počevši od 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (Primer 1, korak 1) i metil (3RS)-3-amino-3,4,4-trimetilpentanoat hidrohlorida.
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bezbojno ulje, MS: m/e = 411,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 4, počevši od (6RS)-6-tert-butil-3[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-metil-heksahidropirimidin-2,4-diona (Primer 44) i jodometana.
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija, MS: m/e = 414,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 32, počevši od 5-bromo-3-fluoropikolinske kiseline i etil (3RS)-3-amino-3-fenil-butanoata.
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao žuta čvrsta materija, MS: m/e = 464,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 32, počevši od 5-bromo-3-(trifluorometil)pikolinske kiseline i etil (3RS)-3-amino-3-fenil-butanoata.
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao žuto ulje, MS: m/e = 430,2/432,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 13, počevši od 2-hloro-4-(2-feniletinil)anilina (Primer 2, korak 1) i metil (3RS)-3-amino-3-(piridin-3-il).
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuta čvrsta materija, MS: m/e = 446,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 13, počevši od 2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]anilina (Primer 15, korak 1) i metil (3RS)-3-amino-3-fenil-pentanoata.
Korak 1: (R.E)-2-metil-N-[l-[3-piridil)etiliden]propan-2-sulfinamid l-(piridin-3-il)etanon (10 g, 82,6 mmol) rastvoren je u 200 ml THF. Dodati su (R)-2- metilpropan-2-sulfmamid (CAS 196929-78-9) (10,0 g, 82,6 mmol, 1,0 ekviv.) i titanijum-(IV)
etoksid (37,7 g, 34,2 ml, 165 mmol, 2,0 ekviv.) i smeša je mešana 4 h na 65° C. Reakciona smeša je ohlađena i dodati su zasićeni rastvor NaHCO3i etil-acetat. Dobijena suspenzija je filtrirana kroz celit, a filtrat je dva puta ekstrahovan etil-acetatom. Organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli, osušeni nad natrijum-sulfatom i evaporisani do suvog stanja. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na molekularnim sitima od silikagela i eluiran gradijentom etil-acetata i heptana u odnosu 0:100 do 100:0 i gradijentom metanol:dihlormetan 0:100 do 20:80. Željeni (R,E)-2-metil-N-[l-(3-piridil)etiliden]propan-2-sulfinamid (10,5 g, 57% prinosa) dobijen je kao žuto ulje MS: m/e = 225,1 (M+H<+>).
Korak 2: Metil (3S)-3-l [(R)-tcrt-butilsulfinil]aminol-3-(3-piridil)butanoat
Metil-acetat (10,4 g, 11,1 ml, 140 mmol, 3 ekviv.) rastvoren je u 200 ml suvog THF, a rastvor je ohlađen na -70° C. LDA (2,0 M u THF/heptan/etilbenzen) (70,2 ml, 140 mmol, 3 ekviv.) dodat je kap po kap pri -75° C do -65° C, a smeša je mešana 45 minuta na - 70° C. Hlorotitanijum triizopropoksid (36,6 g, 140 mmol, 3 ekviv.) rastvoren u 20 ml suvog THF dodat je kap po kap pri -15° C do -65° C, a smeša je mešana 45 minuta na -70° C. (R,E)-2-metil-N-[l-(3-piridil)etiliden]propan-2-sulfinamid (Primer 49, korak 1) (10,5 g, 46,8 mmol) rastvoren u 20 ml suvog THF dodat je kap po kap pri -75° C do -65° C, a smeša je mešana 1 sat na -70° C. Zasićeni rastvor NaHCO3dodat je i smeša je mešana 10 minuta. Etil-acetat je dodat formiranoj suspenziji i smeša je mešana 10 minuta. Dobijena suspenzija je filtrirana kroz celit, a filtrat je dva puta ekstrahovan etil-acetatom. Organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom soli, osušeni nad natrijum-sulfatom i evaporisani do suvog stanja. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na molekularnim sitima od silikagela i eluiran gradijentom etil-acetata i heptana u odnosu 0:100 do 100:0. Željeni metil (3S)-3-[[(R)-tert-butilsulfinil]amino]-3-(3- piridil)butanoat (13,6 g, 97% prinosa) dobijen je kao žuto ulje, MS: m/e = 299,1 (M+H<+>).
Korak 3: Metil (3S)-3-amino-3-(3-piridil)butanoat
Metil (3S)-3-[[(R)-tert-butilsulfinil]amino]-3-(3-piridil)butanoat (Primer 49, korak 2) (8,5 g, 22,8 mmol) rastvoren je u 35 ml MeOH i dodata je HCl (4N u dioksanu) (110 ml, 440 mmol, 20 ekviv.). Smeša je mešana 16 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je evaporisana i ekstrahovana zasićenim rastvorom Na2CO3i tri puta dihlorometanom. Organski slojevi su spojeni, osušeni nad natrijum-sulfatom i evaporisani do suvog stanja. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na molekularnim sitima od silikagela i eluiran gradijentom metanola i dihlormetana u odnosu 0:100 do 85:15. Željeni metil (3S)-3-amino-3-(3
piridil)butanoat (4,1 g, 93% prinosa) dobijen je kao smeđe ulje, MS: m/e = 195,1 (M+H<+>).
Korak 4: (6S)-3 -[2.6-difluoro-4-(2-feniletinin)fenil] -1,6-dimetil-6-( 3-piridil)-heksahidropirimidin-2.4-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuta čvrsta materija, MS: m/e = 432,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 5, korak 1, Primeru 1, korak 3 i korak 4, počevši od 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (Primer 1, korak 1) i metil (3S)-3-amino-3-(3-piridil)butanoata (Primer 49, korak3).
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija, MS: m/e = 415,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 32, počevši od 5-bromo-3-fluoropikolinske kiseline i metil (3S)-3-amino-3-(3-piridil)butanoata (Primer 49, korak 3).
Korak 1: Metil (3RS )-3-amino-3-(6-hloro-3-piridil)butanoat
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetlosmeđe ulje, MS: m/e = 229,1 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 39, koraci 1, 2 i 3, počevši od l-(6-hloropiridin-3-il)etanona.
Korak 2: (6RS)-6-f6-hloro-3-piridin-3-r2.6-difluoro-4-f2-feniletinil)fenil)-l,6-dimetilheksahidropirimidin-2,4-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija, MS: m/e = 466,1/468,1 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 5, korak 1, Primeru 1, korak 3 i korak 4, počevši od 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (Primer 1, korak 1) i metil (3RS)-3-amino-3-(6-hloro-3-piridil)butanoata (Primer 51, korak 1).
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetlosmeđa čvrsta materija, MS: m/e = 446,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 5, korak 1, Primeru 1, korak 3 i korak 4, koristeći jodoetan umesto jodometana, počevši od 2,6-difluoro-4-feniletinil- fenilamina (Primer 1, korak 1) i metil (3S)-3-amino-3-(3-piridil)butanoata (Primer 49, korak 3).
Korak 1: (6S)-3-(2,6-dilluoro-4-iodofcnil)-l -6-dimetil-6-(3-piridil)-heksahidropirirnidin-2,4-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao žuta čvrsta materija, MS: m/e = 458,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 5, korak 1, Primeru 1, korak 3 i korak 4, počevši od 2,6-difluoro-4-jodo-fenilamina i metil (3S)-3-amino-3-(3-piridil)butanoata (Primer 49, korak 3).
Korak 2: (6S)-3 - [2,6-difluoro-4-[2-(3 -piridil)etinil]fenil]-1,6-dimetil-6-( 3 -piridil)-heksahidropirimidin-2,4-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuta čvrsta materija, MS: m/e = 433,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 1, počevši od (6S)-3-(2,6-difluoro-4-jodofenil)-l,6-dimetil-6-(3-piridil)-heksahidropirimidin-2,4-diona (Primer 53, korak 1) i 3-etinilpiridina.
Korak 1: Metil (3S)-3-amino-3-(6-metil-3-piridil)butanoat
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetlosmeđe ulje, MS: m/e = 209,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 49, koraci 1, 2 i 3, počevši od l-(6-metilopiridin-3-il)etanona.
Korak 2: (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinir)fenin-l,6-dimetil-6-(6-metil-3-piridillheksahidropirimidin-2,4-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao žuta čvrsta materija, MS: m/e = 446,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 5, korak 1, Primeru 1, korak 3 i korak 4, počevši od 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (Primer 1, korak 1) i metil (3S)-3-amino-3-(6-metil-3-piridil)butanoata (Primer 54, korak 1).
Korak 1: Metil (3 S )-3-amino-3-pirimidin-4-il-butanoat
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuto ulje, MS: m/e = 196,1 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 49, koraci 1, 2 i 3, počevši od 1 -pirimidin-4iletanona.
Korak 2: (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenir[-l ,6-dimetil-6-pirimidin-4-ilheksahidropirimidin-2,4-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija, MS: m/e = 433,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 5, korak 1, Primeru 1, korak 3 i korak 4, počevši od 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (Primer 1, korak 1) i metil (3S)-3-amino-3-pirimidin-4-il-butanoata (Primer 55, korak 1).
Korak 1: Metil (3S)-3-amino-3-pirimidin-5-il-butanoat
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuto ulje, MS: m/e = 196,1 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 49, koraci 1, 2 i 3, počevši od l-pirimidin-5-iletanona.
Korak 2: (6S)-3-[2.6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil1-l,6-dimetil-6-pirimidin-5-ilheksahidropirimidin-2.4-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuto ulje, MS: m/e = 433,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 5, korak 1, Primeru 1, korak 3 i korak 4, počevši od 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (Primer 1, korak 1) i metil (3S)-3-amino-3-pirimidin-5-il-butanoata (Primer 56, korak 1).
Primer 57
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinii)fenil]-l,6-dimetil-6-pirazin-2-ilheksahidropirimidin-2,4-dion
Korak 1: Metil (3S)-3-amino-3-pirazin-2-il-butanoat
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetlosmeđa polučvrsta materija, MS: m/e = 196,1 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 49, koraci 1, 2 i 3, počevši od l-pirazin-<2>-il-etanona.
Korak 2: (6S)-3 - [2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil] -1,6-dimetil-6-pirazin-2-ilheksahidropirimidin-2,4-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuto ulje, MS: m/e = 433,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 5, korak 1, Primeru 1, korak 3 i korak 4, počevši od 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (Primer 1, korak 1) i metil (3S)-3-amino-3-pirazin-2-il-butanoata (Primer 57, korak 1).
Korak 1: Metil (3S)-3-amino-3-piridazin-3-il-butanoat
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao tamnosmeđe ulje, MS: m/e = 196,1 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 49, koraci 1, 2 i 3, počevši od 1 -(piridin-3 -il) etanona.
Korak2: (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-piridazin-3-ilheksahidropirimidin-2,4-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuta čvrsta materija, MS: m/e = 433,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, koraci 2, 3 i 4, koristeći DMF umesto toluena u koraku 2, počevši od 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (Primer 1, korak 1) i
Korak 1: Metil (3S )-3-amino-3-(5-fluoro-3-piridi1)butanoat
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao žuto ulje, MS: m/e = 213,1 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 49, koraci 1, 2 i 3, počevši od l-(5-fluoropuridin-3-il)etanona.
Korak 2: (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenill-6-t5-fluoro-3-piridil)-l,6-dimetilheksahidropirimidin-2,4-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao žuta čvrsta materija, MS: m/e = 450,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 5, korak 1, Primeru 1, korak 3 i korak 4, počevši od 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (Primer 1, korak 1) i metil (3S)-3-amino-3-(5-fluoro-3-piridil)butanoata (Primer 59, korak 1).
Korak 1: Metil (3S)-3-amino-3-(2-hloro-4-piridil)butanoat
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetlosmeđe ulje, MS: m/e = 229,1/231,0 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 49, koraci 1, 2 i 3, počevši od l-(2-hloropiridin-4-il)etanona.
Korak 2: (6S)-6-(2-hloro-4-piridil)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletininfenil]-l,6-dimetilheksahidropirimidin-2,4-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija, MS: m/e = 466,2/468,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 5, korak 1, Primeru 1, korak 3 i korak 4, počevši od 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (Primer 1, korak 1) i metil (3S)-3-amino-3-(2-hloro-4-piridil)butanoata (Primer 60, korak 1).
Korak 1: Metil (3S)-3-amino-3-piridazin-4-il-butanoat
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetlosmeđe ulje, MS: m/e = 196,1 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 49, koraci 1, 2 i 3, počevši od 1-(piridazin-4-il)etanona.
Korak 2: (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletininfenill-l ,6-dimetil-6-piridazin-4-ilheksahidropirimidin-2,4-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao smeđa čvrsta materija, MS: m/e = 433,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 5, korak 1, Primeru 1, korak 3 i korak 4, počevši od 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (Primer 1, korak 1) i metil (3S)-3-amino-3-piridazin-4-il-butanoata (Primer 61, korak 1).
Korak 1: Metil (3S )-3-amino-3-(2-metil-4-piridil)butanoat
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuto ulje, MS: m/e = 209,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 49, koraci 1, 2 i 3, počevši od l-(2metilopiridin-4-il)etanona.
Korak 2: (6S)-3-[2.6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l ,6-dimetil-6-(2-metil-4-piridil)-heksahidropirimidin-2,4-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija, MS: m/e = 446,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 5, korak 1, Primeru 1, korak 3 i korak 4, počevši od 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (Primer 1, korak 1) i metil (3S)-3-amino-3-(2-metil-4-piridil)butanoata (Primer 62, korak 1).
Korak 1: Metil (3S)-3-amino-3-(6-metoksi-3-piridiDbutanoat
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuto ulje, MS: m/e = 225,1 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 49, koraci 1, 2 i 3, počevši od l-(<6>-metoksipiridin-3 -il)etanona.
Korak 2: (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-(6-metoksi-3-piridil)-l,6-dimetilheksahidropirimidin-2,4-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuta čvrsta materija, MS: m/e = 462,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 2, korak 3 i korak 4, počevši od 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (Primer 1, korak 1) i metil (3S)-3-amino-3-(6-metoksi-3-piridil)butanoata (Primer 63, korak 1).
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao narandžasta čvrsta materija, MS: m/e = 467,1/469,1 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 5, korak 1, Primeru 1, korak 3 i korak 4, počevši od 2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]anilin (Primer 15, korak 1) i metil (3S)-3-amino-3-(2-hloro-4-piridil)butanoata (Primer 60, korak 1).
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-(6-metoksi-3-piridil)-l,6-dimetilheksahidropirimidin-2,4-dion (Primer 63) (65 mg, 0,14 mmol) rastvoren je u hloroformu (1,0 ml) i BBr<3>(1M u dihlorometanu) (170 ul, 0,17 mmol, 1,2 ekviv.) dodat je na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana<6>h na 60° C. Reakciona smeša je ohlađena i ekstrahovana pomoću zasićenog rastvora NaHCO3. Vodeni sloj je ekstrahovan dihlorometanom. Organski slojevi su postavljeni direktno na molekularno sito od silikagela. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom i eluiran gradijentom metanola i dihlormetana u odnosu 0:100 do 10:90. Željeni (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-(6-okso-lH-piridin-3-il)-heksahidropirimidin-2,4-dion (41 mg, 65% prinosa) dobijen je kao bela čvrsta materija, MS: m/e = 448,2 (M+H<+>).
(40 mg, 0,089 mmol) (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-(6-oksolH-piridin-3-il)-heksahidropirimidin-2,4-dion (Primer 65) rastvoren je u DMF (1 ml) i kalcijumkarbonatu (37 mg, 0,268 mmol, 3 ekviv.), tetrabutilamonijum-jodidu (3,3 mg, 0,009 mmol, 0,1 ekviv.), ajodometan (25 mg, 11 μl, 0,18 mmol, 2 ekviv.) dodat je na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana 16 h na 40° C. Reakciona smeša je evaporisana pomoću isolute®. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na molekularnim sitima od silikagela i eluiran gradijentom metanola i dihlormetana u odnosu 0:100 do 10:90. Željeni (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-( 1 -metil-6-okso-3-piridil)-heksahidropirimidin-2,4-dion (35 mg, 85% prinosa) dobijen je kao bezbojno ulje, MS: m/e = 462,2 (M+H+).
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuta čvrsta materija, MS: m/e = 476,4 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru<66>, koristeći jodoetan umesto jodometana, počevši od (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-(6-okso-lH-piridin-3-il)-heksahidropirimidin-2,4-diona (Primer 65).
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuta čvrsta materija, MS: m/e = 490,3 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru<66>, koristeći 2-jodopropan umesto jodometana, počevši od (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-(6-okso-lH-piridin-3-il)-heksahidropirimidin-2,4-diona (Primer 65).
Primer 69
(6S)-3-[2,6-difhioro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-(6-izopropoksi-3-piridiI)-l,6-dimetilheksahidropirimidin-2,4-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuta polučvrsta materija, MS: m/e = 490,4 (M+H+), dobijeno kao nusproizvod u Primeru<68>.
Korak 1: Metil (3S)-3-(izopopilamino)-3-(3-piridil)butanoat
Metil (3S)-3-amino-3-(3-piridil)butanoat (Primer 49, korak 3) (200 mg, 1,03 mmol) rastvoren je u dihlormetanu (<2,0>ml) i trifluorosirćetnoj kiselini (0,16 ml, 2,06 mmol,<2,0>ekviv.), aceton (0,23 ml, 3,09 mmol, 3 ekviv.) i tetrametilamonijum-triacetoksiborohidrid (406 mg, 1,54 mmol, 1,5 ekviv.) dodati su na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana 16 h na 45° C. Reakciona smeša je ekstrahovana pomoću zasićenog rastvora NaHCO3.i dva puta dihlormetanom. Organski slojevi su spojeni i evaporisani do suvog stanja. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na molekularnim sitima od silikagela i eluiran gradijentom metanola i etil acetata u odnosu 0:100 do 10:90. Željeni metil (3S)-3-(izopopilamino)-3-(3-piridil)butanoat (117 mg, 48% prinosa) dobijen je kao svetložuto ulje, MS: m/e = 237,2 (M+H<+>).
Korak 2: (6S)-3-[2.6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil |-1 -izopropil-6-metil-6-C3-piridil)-heksahidropirimidin-2,4-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetlo žuto ulje, MS: m/e = 460,3 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 2, koristeći DMF umesto toluena, počevši od 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (Primer l, korak 1) i metil (3S)-3-(izopropilamino)-3-(3-piridil)butanoata (Primer 70, korak 1).
Primer 71
(6S)-3-[2-hloro-6-fluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-(3-piridil)
Korak 1: (6S)-3 -( 4-bromo-2-hloro-6-fluoro-fenil)-1,6-dimetil-6-(3-piridil)-heksahidropirimidin-2,4-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija, MS: m/e = 426,1/428,1 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 2, korak 3 i korak 4, koristeći DMF umesto toluena u koraku 2, počevši od 4-bromo-2-hloro-6-fluoro-anilina i metil (3S)-3-amino-3-(3-piridil)butanoata (Primer 49, korak 3).
Korak 2: (6S)-3-[2-hloro-6-fluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(3-piridil)-heksahidropirimidin-2,4-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao žuta čvrsta materija, MS: m/e = 448,2/450,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 1, počevši od (6S)-3-(4-bromo-2-hloro-6-fluoro-fenil)-1,6-dimetil-6-(3 -piridil)-heksahidropirimidin-2,4-diona (Primer 71, korak 1) i fenilacetilena.
Korak 1: Metil (3RS)-3-amino-4,4,4-trifluoro-3-fenil-butanoat
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuta tečnost, MS: m/e = 262,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 39, koraci 1, 2 i 3, počevši od 2,2,2- trifluoro-1 -feniletanona.
Korak 2: (6RS)-3-[2.6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinillfeniH-l-metil-6-fenil-6-(tirfluorometil)-heksahidropirimidin-2,4-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetlocrvena čvrsta materija, MS: m/e = 486,3 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 5, korak 1, Primeru 1, korak 3 i korak 4, počevši od 2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]anilina (Primer 15, korak 1) i metil (3RS)-3-amino-4,4,4-trifluoro-3-fenil-butanoata (Primer 72, korak 1).
Korak 1: Metil (3S)-3-amino-3-(2-metoksi-4-piridil)butanoat
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuto ulje, MS: m/e = 225,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 49, koraci 1, 2 i 3, počevši od l-(2-metoksipiridin-4-il)etanona (CAS 764708-20-5).
Korak 2: (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletininfenil]-6-(2-metoksi-4-piridil)-1,6-dimetilheksahidropirimidin-2,4-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija, MS: m/e = 462,3 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, koraci 2, 3 i 4, koristeći DMF umesto toluena u koraku 2, počevši od 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (Primer 1, korak 1) i metil (3S)-3-amino-3-(2-metoksi-4-piridil)butanoata (Primer 73, korak 1).
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija, MS: m/e = 448,3 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 65, počevši od (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-(2-metoksi-4-piridil)-l,6-dimetil-heksahidropirimidin-2,4-diona (Primer
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija, MS: m/e = 462,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru<66>, počevši od (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-6-(2-okso-1 H-piridin-4-il)-heksahidropirimidin-2,4-diona (Primer 74).
Korak 1: Metil (3S)-3 -amino-3-(2-metilpirimidin-4-i1)butanoat
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuto ulje, MS: m/e = 210,1 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 49, koraci 1, 2 i 3, počevši od l-(2-metilopiridin-4-il)etanona.
Korak 2: (6S)-3-[2,6-difluoro-4-t2-feniletinil)fenill-l,6-dimetil-6-f2-metilpirimidin-4-il)-heksahidropirimidin-2.4-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela pena, MS: m/e = 447,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, koraci 2, 3 i 4, koristeći DMF umesto toluena u koraku 2, počevši od 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (Primer 1, korak 1) i metil (3S)-3-amino-3-(2-metilpirimidin-4-il)butanoata (Primer 76, korak 1).
Primer 77
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletiniI)feniI]-l-etil-6-metil-6-(2-metil-4-piridil)
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija, MS: m/e = 460,3 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 5, korak 1, Primer 1, koraci 3 i 4, koristeći jodoetan umesto jodometana u poslednjem koraku, počevši od 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (Primer 1, korak 1) i metil (3S)-3-amino-3-(2-metil-4-piridil)butanoata (Primer 62, korak 1).
Korak 1: Metil (3S )-3-amino-3-(4-piridil )butanoat
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao žuta tečnost, MS: m/e = 195,1 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 49, koraci 1, 2 i 3, počevši od 1-(piridin-4-il)etanona.
Korak 2: (6S)-3-(2.6-difluoro-4-(2-feniletinillfenin-1,6-dimetil-6-(4-piridil)-heksahidropirimidin-2,4-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija, MS: m/e = 432,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, koraci 2, 3 i 4, koristeći DMF umesto toluena u koraku 2, počevši od 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (Primer 1, korak 1) i metil (3S)-3-amino-3-(4-piridil)butanoata (Primer 78, korak 1).
Primer 79
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletiniI)feniI]-6-(2-metoksipirimidin-5-il)-l,6-dimetilheksahidropirimidin-2,4-dion
Korak 1: Metil (3S)-3-amino-3-(2-metoksipirimidin-5-il)butanoat
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao žuto ulje, MS: m/e = 226,1 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 49, koraci 1, 2 i 3, počevši od l-(2-metoksipirimidin-5-il)etanona.
Korak 2: (6S)-3-[2.6-difluoro-4-(2-feniletinillfenill-6-(2-metoksipirimidin-5-il)-l ,6-dimetil-heksahidropirimidin-2,4-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bezbojno ulje, MS: m/e = 463,3 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, koraci 2, 3 i 4, koristeći DMF umesto toluena u koraku 2, počevši od 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (Primer 1, korak 1) i metil (3S)-3-amino-3-(2-metoksipirimidin-5-il)butanoata (Primer 79, korak 1).
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao žuta čvrsta materija, MS: m/e = 449,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 65, počevši od (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-(2-metoksipirimidin-5-il)-l,6-dimetil-heksahidropirimidin-2,4-diona (Primer 79).
Primer 81
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletiniI)fenil]-6-(6-metoksipiridazin-3-il)-l,6-dimetiI-heksahidropirimidin-2,4-dion
Korak 1: Metil (3S)-3-amino-3-f6-metoksipiridazin-3-il)butanoat
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetlosmeđe ulje, MS: m/e = 226,1 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 49, koraci 1, 2 i 3, počevši od l-(6-metoksipiridazin-3-il)etanona (CAS 19194-98-0).
Korak 2: (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinillfenil]-6-(6-metoksipiridazin-3-il)-1,6-dimetil-heksahidropirimidin-2.4-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija, MS: m/e = 463,3 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, koraci 2, 3 i 4, koristeći DMF umesto toluena u koraku 2, počevši od 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (Primer 1, korak 1) i metil (3S)-3-amino-3-(6-metoksipiridazin-3-il)butanoata (Primer 81, korak 1).
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija, MS: m/e = 449,3 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 65, počevši od (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-(6-metoksipiridazin-3-il)-l,6-dimetil-heksahidropirimidin-2,4-diona (Primer 81).
Primer 83
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniIetinil)fenil]-l,6-dimetil-6-(l-metil-6-okso-piridazin-3-il)-heksahidropirimidin-2,4-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bezbojno ulje, MS: m/e = 463,3 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 66, počevši od (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-(6-okso-lH-piriđin-3-il)-heksahidropirimidin-2,4-diona (Primer 82).
Korak 1: l-(1-metilpirolo[2,3-b]piridin-5-il)etanon
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao žuto ulje, MS: m/e = 175,1 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 3, počevši od l-(lH-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)etanon (CAS 83393-46-8).
Korak 2: Metil (3S)-3-amino-3-(1 -metilpirolo[2,3-blpiridin-5-il)butanoat
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao žuto ulje, MS: m/e = 249,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 49, koraci 1, 2 i 3, počevši od 1-(1-metilpirolo[2,3-b]piridin-5-il)etanona (Primer 84, korak 1).
Korak 3: (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-leniletinil)fenil]-1.6-dimetil-6-(1-metilpirolo[2,3-blpiridin-5-il)-heksahidropirimidin-2.4-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao svetložuta čvrsta materija, MS: m/e = 485,3 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, koraci 2, 3 i 4, koristeći DMF umesto toluena u koraku 2, počevši od 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (Primer 1, korak 1) i metil (3S)-3-amino-3-(l-metilpirolo[2,3-b]piridin-5-il)butanoata (Primer 84, korak 2).
Primer 85
(6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-imidazo[l,2-b]piridazin-6-iH,6-dimetil
Korak 1: Metil (3S)-3-amino-3-imidazo[ 1,2-b]piridazin-6-il-butanoat
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao tamnoplavo ulje, MS: m/e = 235,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 49, koraci 1, 2 i 3, počevši od l-(imidazo[l,2-b]piridazin-6-il)etanon (CAS 1378816-95-5).
Korak 2: (6S)-3-[2.6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenir|-6-imidazo[ 1,2-b]piridazin-6-il-l.<6>-dimetil-heksahidropirimidin-2.4-dion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bezbojno ulje, MS: m/e = 472,3 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, koraci 2, 3 i 4, koristeći DMF umesto toluena u koraku 2, počevši od 2,6-difluoro-4-feniletinil-fenilamina (Primer 1, korak 1) i metil (3S)-3-amino-3-imidazo[l,2-b]piridazin-6-il-butanoata (Primer 85, korak 1).
Korak 1: 2-hloro-6-fluoro-4-(2-feniletinil)anilin
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao narandžasto ulje, MS: m/e = 246,1/248,1 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 1, počevši od 4-bromo-2-hloro-<6>-fluoroanilina i fenilacetilena.
Korak 2: (9aRS)-7-[2-hloro-6-fluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-9a-metil-2.3,4,9-tetrahidropirazino[1,2-c]pirimidin-l ,6,8-trion
Naslovno jedinjenje je dobijeno kao bela čvrsta materija, MS: m/e = 424,3/426,2 (M+H<+>), koristeći hemijske reakcije slične onim opisanim u Primeru 1, korak 2, počevši od 2-hloro-6fluoro-4-(2-feniletinil)anilina (Primer 86, korak 1) i metil 2-[(2RS)-2-metil-3-okso-piperazin-2-il]acetata.

Claims (14)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje formule I
    pri čemu Y je N ili C-R<1>’; R1′ je vodonik ili F; R1 je vodonik, halogen ili C1-7-alkil supstituisan halogenom; R2 je vodonik ili C1-7-alkil; ili R<2>formira s R<4>šestočlani heterociklični prsten koji sadrži -CH2-CH2-O-CFI2- il -CH2-CH2-NR-C(O)-; R je vodonik, C1-7—alkil, fenil ili benzil; R3 je fenil ili piridinil, pri čemu N atom u piridinilskoj grupi može da bude na različitim pozicijama; R<4>’ je vodonik ili C1-7-alkil ili C1-7-alkoksialkil; R4 je vodonik, C1-7—alkil, fenil po želji supstituisan halogenom ili C1-7-alkoksi, ili je cikloalkil, ili je piridinil po želji supstituisan halogenom, C1-7-alkil, C1-7-alkoksi ili =0, ili je primidinil po želji supstituisan C1-7-alkilom, C1-7-alkoksi ili =O, ili je 1 -C1-7—alkil-piridinil, ili je pirazinil, ili je piridazinil po želji supstituisan C1-7-alkilom, C1-7-alkoksi ili =O, ili je 1-metilpirolo[2,3-b]piridin-5-il, ili je 6-imidazo[l ,2-b]piridazin-6-il; ili R4 formira s R4′ četvoročlani, petočlani ili šestočlani heterociklični prsten koji sadrži -(CH2)5-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-O- CH2-CH2- ili CH2-CH2-CH2-O-CH2; R5 i R5′ su vodonik ili C1-7-alkil; ili R4 formira s R5 zasićeni petočlani prsten koji sadrži -CH2-CH2-CH2-; ili odgovara obliku farmaceutski prihvatljive soli ili kisele adicione soli, racemske smeše, ili svom odgovarajućem enantiomeru i/ili optičkom izomeru i/ili njegovom stereoizomeru.
  2. 2. Jedinjenje formule IA prema zahtevu 1,
    pri čemu Y je N iliC-R<1>’; R1` je vodonik ili F; R<1>je vodonik, halogen ili C1- 7 alkil supstituisan halogenom; R2 je vodonik ili C1-7-alkil; R3 je fenil ili piridinil, pri čemu N atom u piridinilskoj grupi može da bude na različitim pozicijama; R4` je vodonikCl-7-alkil ili C1-7-alkoksialkil; R4 je vodonik, C1- 7alkil, fenil po želji supstituisan halogenom ili C1-7-alkoksi, ili je cikloalkil, ili je piridinil po želji supstituisan halogenom, C1-7-alkil, C1-7-alkoksi ili =O, ili je primidinil po želji supstituisan C1-7-alkilom, C1-7-alkoksi ili =O, ili je 1 -C1-7-alkil-piridinil, ili je pirazinil, ili je piridazinil po želji supstituisan C1-7-alkilom, C1-7-alkoksi ili =O, ili je 1-metilpirolo[2,3-b]piridin-5-il, ili je<6>-imidazo[l ,2-b]piridazin-6-il; R5 i R<5′>su vodonik ili C1-7-alkil; ili odgovaraju obliku farmaceutski prihvatljive soli ili kisele adicione soli, racemske smeše, ili svom odgovarajućem enantiomeru i/ili optičkom izomeru i/ili njegovom stereoizomeru.
  3. 3. Jedinjenja formule IA prema zahtevu 2, pri čemu su jedinjenja: 3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6,6-trimetil-heksahidropirimidin-2,4-dion 3-[2-hloro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6,6-trimetil-heksahidropirimidin-2,4-dion (5RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,5,6,6-tetrametil-heksahidropirimidin-2,4-dion 3-[2-hloro-6-fluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-l,6,6-trimetil-heksahidropirimidin-2,4-dion 3-[2-hloro-6-fluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-l-etil-6,6-dimetil-heksahidropirimidin-2,4- dion (6RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-fenil-heksahidropirimidin-2,4-dion (6RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-fenil-heksahidropirimidin-2,4-dion (6RS)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-l-etil-6-metil-6-fenilheksahidropirimidin-2,4-dion (6RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-etil-l,6-dimetil-heksahidropirimidin-2,4-dion (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-fenil-heksahidropirimidin-2,4-dion (6R)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-fenil-heksahidropirimidin-2,4-dion 3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6,6-dietil-heksahidropirimidin-2,4-dion 3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6,6-dietil-l-metil-heksahidropirimidin-2,4-dion (6RS)-l,6-dimetil-6-fenil-3-[5-(2-feniletinil)-2-piridil]-heksahidropirimidin-2,4-dion (6RS)-l,6-dimetil-6-fenil-3-[4-(2-feniletinil)-fenil]-heksahidropirimidin-2,4-dion (6RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-izopropil-l,6-dimetil-heksahidropirimidin-2,4dion (6RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-(2-piridil)-heksahidropirimidin-2,4dion (6RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-(4-piridil)-heksahidropirimidin-2,4dion (6RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-(3-piridil)-heksahidropirimidin-2,4dion (6RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-(metoksimetil)l,6-dimetilheksahidropirimidin-2,4-dion (6RS)-6-cikloheksil-3[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-l,6-dimetilheksahidropirimidin-2,4-dion (6RS)-3-[3-fluoro-5-(2-feniletinil)-2-piridil]-l,6-dimetil-6-fenil-heksahidropirimidin-2,4-dion (6RS)-3 -[2-hloro-6-fluoro-4-[2-(3 -piridil)etinil] fenil] -1,6-dimetil-6-(3 -piridil)heksahidropirimidin-2,4-dion (6RS)-3-[2-hloro-6-fluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-l,6-dimetil-6-fenilheksahidropirimidin-2,4-dion (6RS)-6-(3-hlorofenil-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-l,6-dimetilheksahidropirimidin-2,4-dion (6RS)-6-(2-hlorofenil-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-l,6-dimetilheksahidropirimidin-2,4-dion (6RS)-6-(4-hlorofenil-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-l,6-dimetilheksahidropirimidin-2,4-dion (6RS)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-6-(3-metoksifenil)-l,6-dimetilheksahidropirimidin-2,4-dion (6RS)-6-tert-butil-3[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-metil-heksahidropirimidin-2,4-dion (6RS)-6-tert-butil-3 [2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-1,6-dimetil-heksahidropirimidin-2,4dion (6RS)-3-[3-fluoro-5-(2-feniletinil)-2-piridil]-l,6-dimetil-6-fenil-heksahidropirimidin-2,4-dion (6RS)-l,6-dimetil-6-fenil-3-[5-(2-feniletinil)-3-(trifluorometil)-2-piridil]-heksahidropirimidin-2,4-dion (6RS)-3-[2-hloro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-(3-piridil)-heksahidropirimidin-2,4-dion (6RS)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-6-etil-l-metil-6-fenilheksahidropirimidin-2,4-dion (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-(3-piridil)-heksahidropirimidin-2,4dion (6S)-3-[3-fluoro-5-(2-feniletinil)-2-piridil]-l,6-dimetil-6-(3-piridil)-heksahidropirimidin-2,4dion (6RS)-6-(6-hloro-3-piridil)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetilheksahidropirimidin-2,4-dion (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l-etil-6-metil-6-(3-piridil)-heksahidropirimidin-2,4-dion (6S)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-l,6-dimetil-6-(3-piridil)-heksahidropirimidin-2,4-dion (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-(6-metil-3-piridil)-heksahidropirimidin-2,4-dion (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-pirimidin-4-ilheksahidropirimidin-2,4-dion (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-pirimidin-5-ilheksahidropirimidin-2,4-dion (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-pirazin-2-il-heksahidropirimidin-2,4- dion (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-piridazin-3-ilheksahidropirimidin-2,4-dion (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-(5-fluoro-3-piridil)-l,6-dimetilheksahidropirimidin-2,4-dion (6S)-6-(2-hloro-4-piridil)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetilheksahidropirimidin-2,4-dion (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-piridazin-4-ilheksahidropirimidin-2,4-dion (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-(2-metil-4-piridil)-heksahidropirimidin-2,4-dion (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-(6-metoksi-3-piridil)-l,6-dimetilheksahidropirimidin-2,4-dion (6S)-6-(2-hloro-4-piridil)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-l,6-dimetilheksahidropirimidin-2,4-dion (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-(6-okso-lH-piridin-3-il)-heksahidropirimidin-2,4-dion (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-(l-metil-6-okso-3-piridil)-heksahidropirimidin-2,4-dion (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-(l-etil-6-okso-3-piridil)-l,6-dimetilheksahidropirimidin-2,4-dion (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-(l-izopropil-6-okso-3-piridil)-l,6-dimetilheksahidropirimidin-2,4-dion (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-(6-izopropoksi-3-piridil)-l,6-dimetilheksahidropirimidin-2,4-dion (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l-izopropil-6-metil-6-(3-piridil)-heksahidropirimidin-2,4-dion (6S)-3-[2-hloro-6-fluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-(3-piridil)-heksahidropirimidin-2,4-dion (6RS)-3-[2,6-difluoro-4-[2-(3-piridil)etinil]fenil]-l-metil-6-fenil-6-(tirfluorometil)-heksahidropirimidin-2,4-dion (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-(2-metoksi-4-piridil)-l,6-dimetilheksahidropirimidin-2,4-dion (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-(2-okso-lH-piridin-4-il)-heksahidropirimidin-2,4-dion (6S)-3 - [2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil] -1,6-dimetil-6-( 1 -metil-2-okso-4-piridil)-heksahidropirimidin-2,4-dion (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-(2-metilpirimidin-4-il)-heksahidropirimidin-2,4-dion (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l-etil-6-metil-6-(2-metil-4-piridil)-heksahidropirimidin-2,4-dion (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-(4-piridil)-heksahidropirimidin-2,4- dion (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-(2-metoksipirimidin-5-il)-l,6-dimetilheksahidropirimidin-2,4-dion (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-(2-okso-lH-pirimidin-5-il)-heksahidropirimidin-2,4-dion (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-(6-metoksipiridazin-3-il)-l,6-dimetilheksahidropirimidin-2,4-dion (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-(6-okso-lH-piridazin-3-il)-heksahidropirimidin-2,4-dion (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-(l-metil-6-okso-piridazin-3-il)-heksahidropirimidin-2,4-dion (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l,6-dimetil-6-(l-metilpirolo[2,3-b]piridin-5-il)-heksahidropirimidin-2,4-dion ili (6S)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-imidazo[l,2-b]piridazin-6-il-l,6-dimetilheksahidropirimidin-2,4-dion.
  4. 4. Jedinjenje formula IB-1 ili IB-2 prema zahtevu 1
    pri čemu Y je N ili C-R1 ; R<1>je vodonik ili F; R1 je vodonik, halogen ili C1-7—alkil supstituisan halogenom; R je vodonik, C1-7-alkil, fenil ili benzil; R3 je fenil ili piridinil, pri čemu N atom u piridinilskoj grupi može da bude na različitim pozicijama; R4 je vodonik ili Cl-7-alkil ili C1-7-alkoksialkil; R5 i R5` vodonik ili C1-7-alkil; ili odgovara obliku farmaceutski prihvatljive soli ili kisele adicione soli, racemske smeše, ili svom odgovarajućem enantiomeru i/ili optičkom izomeru i/ili njegovom stereoizomeru.
  5. 5. Jedinjenja formula IB-1 ili IB-2 prema zahtevu 4, pri čemu su jedinjenja: (9aRS)-7-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-3,4,9,9a-tetrahidro-1H-pirimido[6,lc] [ 1,4]oksazin-6,8-dion (9aRS)-7-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-9a-metil-2,3,4,9-tetrahidropirazino[l,2-c]pirimidin-l,6,8-trion (9aRS)-7-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-2,9a-dimetil-4,9-dihidro-3H-pirazino[l,2-c]pirimidin-l ,6,8-trion (9aRS)-7-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-2-izopropil-9a-metil-4,9-dihidro-3H-pirazino[l,<2>-c]pirimidin-l,6,8-trion (9aRS)-2-benzil-7-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-9a-metil-4,9-dihidro-3H - pirazino[ 1,2-c]pirimidin-1,6,8-trion (9aRS)-7-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-9a-metil-2-fenil-4,9-dihidro-3H-pirazino[ 1,2-c]pirimidin-1,6,8-trion ili (9aRS)-7-[2-hloro-6-fluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-9a-metil-2,3,4,9-tetrahidropirazino[l,2-c]pirimidin-l ,6,8-trion.
  6. 6. Jedinjenje formula IC-1, IC-2, IC-3, IC-4, IC-5 i IC<-6>prema zahtevu 1
    pri čemu Y je N iliC-R<1>’; R1 je vodonik ili F; R1 je vodonik, halogen ili C1-7-alkil supstituisan halogenom; R2 je vodonik ili C1-7-alkil; R3 je fenil ili piridinil, pri čemu N atom u piridinilskoj grupi može da bude na različitim pozicijama; R5 i R5′ su vodonik ili C1-7-alkil; ili odgovara obliku farmaceutski prihvatljive soli ili kisele adicione soli, racemske smeše, ili svom odgovarajućem enantiomeru i/ili optičkom izomeru i/ili njegovom stereoizomeru.
  7. 7. Jedinjenje formula IC-1, IC-2, IC-3, IC-4, IC-5 i IC-6 prema zahtevu 6, pri čemu su jedinjenja: 3-[2-hloro-4-(2-feniletinil)fenil]-l-metil-l,3-diazaspiro[5,5]undekan-2,4-dion 3-[2-hloro-4-(2-feniletinil)fenil]-l-metil-9-oksa-l,3-diazaspiro[5,5]undekan-2,4-dion 7- [2-hloro-4-(2-feniletinil)fenil]-5-metil-5,7-diazaspiro[3,5]nonan-6,8-dion 8- [2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-metil-6,8-diazaspiro[4,5]dekan-7,9-dion (5RS)-8-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-6-metil-2-oksa-6,8-diazaspiro[4,5]dekan-7,9-dion ili (6RS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l-metil-8-oksa-l,3-diazaspiro[5,5]undekan-2,4-dion.
  8. 8. Jedinjenje formule ID prema zahtevu 1
    pri čemu Y je N ili C-R1 ; R1 je vodonik ili F; R1 je vodonik, halogen ili C1-7-alkil supstituisan halogenom; R2 je vodonik ili C1-7-alkil; R3 je fenil ili piridinil, pri čemu N atom u piridinilskoj grupi može da bude na različitim pozicijama; R5′ je vodonik ili C1-7-alkil; ili odgovara obliku farmaceutski prihvatljive soli ili kisele adicione soli, racemske smeše, ili svom odgovarajućem enantiomeru i/ili optičkom izomeru i/ili njegovom stereoizomeru.
  9. 9. Jedinjenje formule ID prema zahtevu 8, pri čemu su jedinjenja: (4aRS,7aSR)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l-metil-5,6,7,7a-tetrahidro-4aH-ciklopenta[d]pirimidin-2,4dion ili (4aRS,7aRS)-3-[2,6-difluoro-4-(2-feniletinil)fenil]-l ,7a-dimetil-4a,5,6,7-tetrahidrociklopenta[d]pirimidin-2,4-dion.
  10. 10. Postupak proizvodnje jedinjenja formule I prema bilo kom od zahteva od 1 do 9, čiji postupak obuhvata a) alkilaciju jedinjenja formule
    sa R2-I u prisustvu NaH ili CS<2>CO<3>u DMF jedinjenja formule
    pri čemu su supstituenti opisani u zahtevu 1, ili po želji, konverziju dobijenih jedinjenja u farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli.
  11. 11. Jedinjenje formule I prema bilo kom od zahteva 1 do 9 za primenu kao terapeutski aktivna supstanca.
  12. 12. Jedinjenje formule I prema bilo kom od zahteva 1 do 9 za primenu u lečenju Parkinsonove bolesti, anksioznosti, emeze, opsesivno-kompulsivnog poremećaja, autizma, neuroprotekcije, karcinoma, depresije i tipa 2 dijabetesa.
  13. 13. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule I u skladu sa bilo kojim od zahteva 1 do 9 i farmaceutski prihvatljive ekscipijente.
  14. 14. Upotreba jedinjenja formule I prema bilo kom od zahteva 1 do 9 za pripremu medikamenata za lečenje Parkinsonove bolesti, anksioznosti, emeze, opsesivno-kompulsivnog poremećaja, autizma, neuroprotekcije, karcinoma, depresije i tipa 2 dijabetesa.
RS20181482A 2014-02-25 2015-02-24 Derivati etinila RS58208B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14156461 2014-02-25
EP15706788.5A EP3110802B1 (en) 2014-02-25 2015-02-24 Ethynyl derivatives
PCT/EP2015/053785 WO2015128307A1 (en) 2014-02-25 2015-02-24 Ethynyl derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58208B1 true RS58208B1 (sr) 2019-03-29

Family

ID=50151209

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181482A RS58208B1 (sr) 2014-02-25 2015-02-24 Derivati etinila

Country Status (31)

Country Link
US (1) US9725416B2 (sr)
EP (1) EP3110802B1 (sr)
JP (1) JP6286577B2 (sr)
KR (1) KR101792452B1 (sr)
CN (1) CN106029649B (sr)
AR (1) AR099529A1 (sr)
AU (1) AU2015222303B2 (sr)
BR (1) BR112016017816A8 (sr)
CA (1) CA2938009A1 (sr)
CL (1) CL2016002064A1 (sr)
CR (1) CR20160384A (sr)
DK (1) DK3110802T3 (sr)
EA (1) EA029261B1 (sr)
ES (1) ES2701167T3 (sr)
HR (1) HRP20182016T1 (sr)
HU (1) HUE041392T2 (sr)
IL (1) IL246842B (sr)
LT (1) LT3110802T (sr)
MA (1) MA39305A3 (sr)
MX (1) MX369819B (sr)
PE (1) PE20161415A1 (sr)
PH (1) PH12016501481B1 (sr)
PL (1) PL3110802T3 (sr)
PT (1) PT3110802T (sr)
RS (1) RS58208B1 (sr)
SG (1) SG11201607010XA (sr)
SI (1) SI3110802T1 (sr)
TW (1) TWI576340B (sr)
UA (1) UA117855C2 (sr)
WO (1) WO2015128307A1 (sr)
ZA (1) ZA201605243B (sr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107207481B (zh) 2015-03-19 2020-03-03 豪夫迈·罗氏有限公司 作为mglur4的调节剂的3-(4-乙炔基苯基)六氢嘧啶-2,4-二酮衍生物
RS60199B1 (sr) 2015-06-03 2020-06-30 Hoffmann La Roche Derivati etinila
UA120463C2 (uk) 2015-07-15 2019-12-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Похідні етинілу як модулятори метаботропного рецептора глутамату
AR105556A1 (es) * 2015-08-03 2017-10-18 Hoffmann La Roche Derivados de etinilo
WO2018015235A1 (en) 2016-07-18 2018-01-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Ethynyl derivatives

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2012114770A (ru) * 2009-09-04 2013-10-10 Вандербилт Юниверсити АЛЛОСТЕРИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА ПОТЕНЦИРОВАНИЯ mGluR4, КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ДИСФУНКЦИЙ
US8759377B2 (en) * 2009-11-23 2014-06-24 Vanderbilt University Substituted dioxopiperidines and dioxopyrrolidines as MGLUR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
US8420661B2 (en) * 2010-04-13 2013-04-16 Hoffmann-La Roche Inc. Arylethynyl derivatives
EA029352B1 (ru) * 2013-09-25 2018-03-30 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные этинила
TWI649310B (zh) * 2014-01-10 2019-02-01 赫孚孟拉羅股份公司 乙炔基衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
EP3110802B1 (en) 2018-10-10
KR20160111509A (ko) 2016-09-26
PT3110802T (pt) 2018-12-04
JP6286577B2 (ja) 2018-02-28
TWI576340B (zh) 2017-04-01
SG11201607010XA (en) 2016-09-29
EA029261B1 (ru) 2018-02-28
MX2016011099A (es) 2016-12-12
CA2938009A1 (en) 2015-09-03
EA201691690A1 (ru) 2016-12-30
SI3110802T1 (sl) 2019-01-31
ES2701167T3 (es) 2019-02-21
MA39305A3 (fr) 2018-05-31
AU2015222303A1 (en) 2016-09-15
US20160362383A1 (en) 2016-12-15
IL246842B (en) 2018-11-29
HUE041392T2 (hu) 2019-05-28
UA117855C2 (uk) 2018-10-10
CN106029649B (zh) 2019-02-12
PE20161415A1 (es) 2017-01-06
BR112016017816A8 (pt) 2020-06-30
JP2017506650A (ja) 2017-03-09
EP3110802A1 (en) 2017-01-04
CR20160384A (es) 2016-11-07
AU2015222303B2 (en) 2019-02-28
CL2016002064A1 (es) 2017-01-13
DK3110802T3 (en) 2019-01-07
AR099529A1 (es) 2016-07-27
PL3110802T3 (pl) 2019-03-29
ZA201605243B (en) 2017-09-27
PH12016501481A1 (en) 2016-08-22
HRP20182016T1 (hr) 2019-01-25
US9725416B2 (en) 2017-08-08
PH12016501481B1 (en) 2019-11-08
WO2015128307A1 (en) 2015-09-03
TW201546051A (zh) 2015-12-16
CN106029649A (zh) 2016-10-12
KR101792452B1 (ko) 2017-11-01
MX369819B (es) 2019-11-22
LT3110802T (lt) 2018-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12006323B2 (en) Ethynyl derivatives
DK3049409T3 (en) ethynyl derivatives
RS58208B1 (sr) Derivati etinila
WO2016146600A1 (en) 3-(4-ethynylphenyl)hexahydropyrimidin-2,4-dione derivatives as modulators of mglur4
HK1226404B (zh) 乙炔基衍生物
HK1226404A1 (en) Ethynyl derivatives
HK1246777B (zh) 作为代谢型谷氨酸受体调节剂的乙炔基衍生物
HK1246777A1 (en) Ethynyl derivatives as metabotropic glutamate receptor modulators
HK1220200B (zh) 乙炔基衍生物