RS58250B1 - Tiazoli kao modulatori roryt - Google Patents

Tiazoli kao modulatori roryt

Info

Publication number
RS58250B1
RS58250B1 RS20190112A RSP20190112A RS58250B1 RS 58250 B1 RS58250 B1 RS 58250B1 RS 20190112 A RS20190112 A RS 20190112A RS P20190112 A RSP20190112 A RS P20190112A RS 58250 B1 RS58250 B1 RS 58250B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
mmol
cycloalkyl
fluorine atoms
Prior art date
Application number
RS20190112A
Other languages
English (en)
Inventor
Christoph Steeneck
Christian Gege
Olaf Kinzel
Gerald Kleymann
Thomas Hoffmann
Steven Goldberg
Anne M Fourie
Xiaohua Xue
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of RS58250B1 publication Critical patent/RS58250B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Pronalazak se odnosi na supstituisana tiazolna jedinjenja, koji su modulatori nuklearnog receptora RORyt, njihove farmaceutske kompozicije. Određenije, modulatori RORyt su korisni u sprečavanju, lečnju ili ublažavanju inflamatornog sindroma, poremećaja ili bolesti u kome posreduju RORγt.
STANJE TEHNIKE PRONALASKA
[0002] Nuklearni receptor retinoinske kiseline gama t (RORγt) je nuklearni receptor, koji se isključivo eksprimuje u ćelijama imunog sistema, i ključni je transkripcioni faktor koji vodi diferencijaciju Th17
ćelija. Th17 ćelije su podset CD4 T ćelija, koje eksprimuju CCR6 na njihovoj površini da bi posredovali u migraciji na mesto inflamacije, i njihovo održavanje i ekspanzija zavise od stimulacije IL-23, preko IL-23 receptora. Thl7 ćelije proizvode nekoliko proinflamatornih citokina uključujući IL-17A, IL-17F, IL-21, i IL-22 (Korn, T., E. Bettelli, et al. (2009). "IL-17 and Th17 Cells." Annu Rev Immunol 27: 485-517.), koji stimulšu ćelije tkiva da bi se dobila lista inflamatornih hemokina, citokina i metaloproteaza, i pospešilo angažovanje granulocita (Kolls, J. K. and A. Linden (2004). "Interleukin-17 family members and inflammation." Immunity 21(4): 467-76; Stamp, L. K., M. J. James, et al. (2004). "Interleukin-17: the missing link between T-cell accumulation and effector cell actions in reumatoidni artritis" Immunol Cell Biol 82(1): 1-9). Pokazano je da su Th17 ćelije glavna patogena populacija u nekoliko modela autoimune inflamacije, uključujući artritis izazvan kolagenom (engl. collagen-induced arthritis CIA) i eksperimentalni autoimuni encefalomijelitis (EAE) (Dong,C.(2006). "Diversification of T-helpercell lineages: finding the family root of IL-17-producing cells." Nat Rev Immunol 6(4): 329-33; McKenzie, B. S., R. A. Kastelein, et al. (2006). "Understanding the IL-23-IL-17 immune pathway." Trends Immunol 27(1): 17-23.). Miševi deficijentni u RORγt su zdravi i razmnožavaju se normalno, ali su pokazali poremećenu diferencijaciju Thl7 ćelija in vitro, značajno smanjenu populaciju Th17 ćelija in vivo, i smanjenu osetljivost na EAE (Ivanov, II, B. S. McKenzie, et al. (2006). "The orphan nuclear receptor RORgammat directs the differentiation program of proinflammatory IL-17+ T helper cells." Cell 126(6): 1121-33.). Miševi deficijentni u IL-23, zahtevaju citokin za preživljavanje Th17 ćelija, ne uspevaju da proizvode Th17ćelije i otporni su na EAE, CIA, i inflamatornu bolest creva (IBD) (Cua, D. J., J. Sherlock, et al. (2003). "Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain." Nature 421(6924): 744-8.; Langrish, C. L., Y. Chen, et al. (2005). "IL-23 drives a pathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation." J Exp Med 201(2): 233-40; Yen, D., J. Cheung, et al. (2006). "IL-23 is essential for T cell-mediated colitis and promotes inflammation via IL-17 and IL-6." J Clin Invest 116(5): 1310-6.). U skladu sa ovim nalazima, anti-IL23-specifično monoklonalno telo blokira razvoj inflamacije slične psorijazi na mišjem modelu bolesti (Tonel, G., C. Conrad, et al. "Cutting edge: A critical functional role for IL-23 in psorijaza." J Immunol 185(10): 5688-91).
[0003] Kod ljudi, brojna zapažanja podržavaju ulogu IL-23/Th17 puta u patogenezi inflamatornih bolesti. IL-17, ključni citokin proizveden u Thl7 ćelijama, je eksprimovan u povećanim nivoima u različitim alergijskim i autoimunim bolestima (Barczyk, A., W. Pierzchala, et al. (2003). "Interleukin-17 in sputum correlates with airway hyperresponsiveness to methacholine." Respir Med 97(6): 726-33.; Fujino, S., A. Andoh, et al. (2003). "Increased expression of interleukin 17 in inflammatory bowel disease." Gut 52(1): 65-70.; Lock, C., G. Hermans, et al. (2002). "Genemicroarray analysis of multipla skleroza lesions yields new targets validated in autoimmune encephalomyelitis." Nat Med 8(5): 500-8.; Krueger, J. G., S. Fretzin, et al. "IL-17A is essential for cell activation and inflammatory gene circuits in subjects with psorijaza." J Allergy Clin Immunol 130(1): 145-154 e9.). Pored toga, ispitivanja humane genetike su pokazala vezu polimorfizma u genima za receptore na površini Th17 ćelija, IL-23R i CCR6, sa osetljivošću na IBD, multipla sklerozu (MS), reumatoidni artritis (RA) i psorijazu (Gazouli, M., I.Pachoula, et al."NOD2/CARD15, ATG16L1 and IL23R gene polymorphisms and childhood-onset of Kronova bolest." World J Gastroenterol 16(14): 1753-8., Nunez, C., B. Dema, et al. (2008). "IL23R: a susceptibility locus for celiac disease and multipla skleroza?" Genes Immun 9(4): 289-93.; Bowes, J. and A. Barton "The genetics of psorijatički artritis: lessons from genome-wide association studies." Discov Med 10(52): 177-83; Kochi, Y., Y. Okada, et al. "A regulatory variant in CCR6 is associated with reumatoidni artritis susceptibility." Nat Genet 42(6): 515-9.).
[0004] Ustekinumab (Stelara®), anti-p40 monoklonalno antitelo koje blokira oba IL-12 i IL-23, je odobreno za lečenje odraslih pacijenata (18 godina ili starijih), sa umerenim do ozbiljnim psorijatičnim plakom, kandidata za fototerapiju ili sistemsku terapiju. Trenutno, monoklonalna antitela koja specifično ciljaju samo IL-23, da selektivnije inhibiraju podset Thl7, su takođe u kliničkom razvoju za psorijazu (Garber K. (2011). "Psorijaza: from bed to bench and back" Nat Biotech 29, 563-566), dalje ukazujući na važnu ulogu IL-23- i RORγt-vođenog Th17 puta u ovoj bolesti. Rezultati iz skore faze II kliničkih ispitivanja jako podržavaju ovu hipotezu, jer anti-IL-17 receptor i anti-IL-17 terapeutska antitela oba pokazuju visoke nivoe efiaksnosti kod pacijenata sa hroničnom psorijazom (Papp, K. A., "Brodalumab, an anti-interleukin-17-receptor antibody for psorijaza." N Engl J Med 2012 366(13): 1181-9.; Leonardi, C., R. Matheson, et al. "Anti-interleukin-17 monoclonal antibody ixekizumab in chronic plaque psorijaza." N Engl J Med 366(13): 1190-9.). Anti-IL-17 antitela su takođe pokazala klinički relevantne odgovore u ranim ispitivanjima RA i uveitisa (Hueber, W., Patel, D.D., Dryja, T., Wright, A.M., Koroleva, I., Bruin, G., Antoni, C., Draelos, Z., Gold, M.H., Durez, P., Tak, P.P., Gomez-Reino, J.J., Foster, C.S., Kim, R.Y, Samson, C.M., Falk, N.S., Chu, D.S., Callanan, D., Nguyen, Q.D., Rose, K., Haider, A., Di Padova, F. (2010) Effects of AIN457, a fully human antibody to interleukin-17A, on psorijaza, reumatoidni artritis, and uveitis. Sci Transl Med 2, 5272.).
[0005] Svi gornji dokazi podržavaju inhibiciju Th17 puta modulacijom aktivnosti RORyt kao efikasne strategije u lečenju inflamatornih bolesti u kojima posreduje imuni sistem.
SUŠTINA PRONALASKA
[0006] Prikazani pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I:
gde
je A fenil, piridil, pirimidil, pirazinil, ili piridazil;
1
R je H, Cl, OCF3, C(1-4)alkil, -CN, F, OC(1-4)alkil, OCHF2, Br, I, ili ciklopropil; gde pomenuti C(1-4)alkil je opciono supstituisan sa do šest atoma fluora;
2
R je H, F, Cl, -CN, OC(1-4)alkil, OCHF2, OCF3, ciklopropil, ili C(1-4)alkil; gde pomenuti C(1-4)alkil je opciono supstituisan sa do pet atoma fluora, i pomenuti ciklopropil je opciono supstituisan sa OH,
1
CH<2>
3, CF3, -CN, i do pet atoma fluora; ili R i R mogu biti uzeti zajedno sa prstenom A za koji su vezani da obrazuju spojeni sistem prstenova izabran iz grupe koju čine naftalenil, izohinolinil, tetrahidronaftalenil, hinolinil, 2,3-dihidro-1H-indenil, hromanil, izohromanil, i naftiridinil; gde pomenuti naftalenil, izohinolinil, tetrahidronaftalenil, hinolinil, 2,3-dihidro-1H-indenil, hromanil, izohromanil, i naftiridinil su opciono supstituisani do tri puta sa F, C(1-3)alkil, ili OC(1-3)alkil; gde je svaki supstituent nezavisno izabran; gde pomenuti OC(1-3)alkil i C(1-3)alkil je opciono supstituisan sa
2 1
do pet atoma fluora; uz uslov da R nije H ukoliko je R H;
3
R je oksadiazolil, tiazolil, tiadizolil, izoksadiazolil, izoksazolil, fenil, oksazolil, triazolil, tetrazolil, 1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on-3-il, piridil, pirimidil, piridazil, pirazil, imidazolil, pirolil, ili furanil; gde pomenuti oksadiazolil, tiazolil, tiadizolil, izoksadiazolil, izoksazolil, fenil, oksazolil, triazolil, piridil, 6
pirimidil, piridazil, pirazil, imidazolil, pirolil, ili furanil je opciono supstituisan sa R , i još opciono supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine F, CH3, i CF3;
6
R je
C(1-6)alkil, C(O)NH2, -CN, C(3-6)cikloalkil, NH2, NH(C(1-6)alkil), N(C(1-6)alkil)2, NHCO(C(1-6)alkil), N(C(1-
6)alkil)CO(C(1-6)alkil), NHSO2(C(1-6)alkil), N(C(1-6)alkil)SO2(C(1-6)alkil), O(C(1-6)alkil), C(O)NH2, CONH(C(1-
6)alkil), CON(C(1-6)alkil)2, SO2NH2, SO2NH(C(1-6)alkil), SO2NH(COC(1-6)alkil), ili SO2N(C(1-6)alkil)2; gde pomenuti C(1-6)alkil ili C(3-6)Cikloalkil je opciono nezavisno supstituisan sa do šest atoma fluora, CO2H, OH, -CN, C(O)NH2, NH2, OCH3, OCHF2, OCF3, -(CX2)m-, ili N(CH3)2;
gde m je 2, 3, 4, ili 5;
X je H, ili F; gde svako javljanje X u pojedinačnom molekulu je nazavisno definisano;
4 1 2
R je C(3-8)alkil, OC(1-8)alkil, fenil, piridil, CH2SO2C(1-3)alkil, NA A , CH2O-C(3-8)alkil, O-C(3-8)cikloalkil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tiadizolil, oksadiazolil, izoksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, tetrazolil, pirimidil, piridazil, pirazil, imidazolil, pirolil, ili furanil, gde pomenuti C(3-
8)alkil i O-C(3-8)alkil su opciono supstituisani sa 1 do 4 supstituenta nezavisno izabranih između F, Cl, OH, OCH3, OCHF2, OCF3, i -CN; i pomenuti C(3-8)cikloalkil, O-C(3-8)Cikloalkil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, fenil, tiadizolil, oksadiazolil, izoksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, tetrazolil, piridil, pirimidil, piridazil, pirazil, imidazolil, pirolil, i furanil su opciono supstituisani sa 1 do 4 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine F, Cl, CH3, CHF2, CF3, OH, OCH3, OCHF2, OCF3, i -CN;
1
A je H, ili C(1-4)alkil; gde pomenuti C(1-4)alkil je opciono supstituisan sa do šest atoma fluora, Cl, -CN, OCH3, OCHF2, ili OCF3;
2
A je C(1-6)alkil, C(0-2)alkil-C(3-6)cikloalkil,
CH2-C6H4-C(O)NH2, -C6H4-F, ili CH2-CCH; gde pomenuti C(1-6)alkil, i pomenuti C(0-2)alkil-C(3-
6)cikloalkil su opciono supstituisani sa do šest atoma fluora, Cl, -CN, OCH3, OCHF2, ili OCF3;
1 2
ili A i A mogu zajedno sa azotom za koji su vezani obrazovati prsten izabran iz grupe koju čine: tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil, piperazinil, morfolinil, azetidinil, i aziridinil; gde pomenuti piperidinil, pirolidinil, piperazinil, morfolinil, azetidinil, i aziridinil su opciono supstituisani sa CF3, CHF2, CH2F, CH2CH2F, C(1-2)alkil, C(3-6)cikloalkil, -CN, OH, CH2OH, F, Cl, OCH3, OCHF2, OCF3, -(CX2)nO(CX2)n-, ili - (CX2)n- i do tri dodatna supstituenta je izabrano iz grupe koju čine CH3, i F;
gde n je nezavisno 0, 1, 2, 3, ili 4;
X je H, ili F; gde svako javljanje X u pojedinačnom molekulu je nezavisno definisano;
5 3 4 3 4 3 4
R je SO2NA A , CONA A , NA A , ili C(1-6)alkil; gde pomenuti C(1-6)alkil je opciono supstituisan sa 3 4
OH, Cl, -CN, OCH3, OCHF2, OCF3, NA A , ili ciklopropil, i do šest atoma fluora;
3
A je H, ili C(1-4)alkil; gde pomenuti C(1-4)alkil je opciono supstituisan sa OH, Cl, -CN, OCH3, OCHF2, ili OCF3; i do šest atoma fluora;
4
A je C(1-6)alkil, C(3-6)cikloalkil, ili C(3-6)heterocikloalkil; gde pomenuti C(1-6)alkil je opciono supstituisan sa ciklopropil, morfolinil, OH, OCH3, C(O)NH2, Cl, -CN, OCHF2, OCF3i dodatno supstituisan sa do tri atoma fluora; i gde pomenuti C(3-6)cikloalkil, i C(3-6)heterocikloalkil su opciono supstituisani sa CF3, CH3, -CN, C(O)NH2, i do tri atoma fluora;
ili A i A mogu biti uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju prsten izabran iz grupe koju čine azetidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, pirolidinil, i aziridinil gde pomenuti azetidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil pirolidinil, i aziridinil su opciono supstituisani sa do četiri grupe izabrani iz grupe koju čine CF3, OH, CH3, CH2F, i CHF2; i dalje opciono supstituisani sa do šest atoma fluora;
7
R je H, F, OH, OCH3, CH3, CHF2, CH2F, ili CF3;
8 4 7 8
R je H, ili F; ili ako R je H, gde R i R mogu biti uzeti zajedno da se obrazuje C(3-6)cikloalkil prsten; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
[0007] Prikazani pronalazak sadrži jedinjenje formule I:
gde
A je fenil, piridil, pirimidil, pirazinil, ili piridazil;
1
R je H, Cl, OCF3, C(1-4)alkil (uključujući C(1-3)alkil), -CN, F, OC(1-4)alkil (uključujući C(1-3)alkil), OCHF2, Br, I, ili ciklopropil; gde pomenuti C(1-4)alkil je opciono supstituisan sa do šest atoma fluora;
2
R je H, F, Cl, -CN, OC(1-4)alkil, OCHF2, OCF3, ciklopropil, ili C(1-4)alkil; gde pomenuti C(1-4)alkil je opciono supstituisan sa do pet atoma fluora, i pomenuti ciklopropil je opciono supstituisan sa OH,
1 2
CH3, CF3, -CN, i do pet atoma fluora; ili R i R mogu biti uzeti zajedno sa prstenom A za koji su vezani da bi se obrazovao spojeni sistem prstenova izabran iz grupe koju čine naftalenil, izohinolinil, tetrahidronaftalenil, hinolinil, 2,3-dihidro-1H-indenil, hromanil, izohromanil, i naftiridinil; gde pomenuti naftalenil, izohinolinil, tetrahidronaftalenil, hinolinil, 2,3-dihidro-1H-indenil, hromanil, izohromanil, i naftiridinil su opciono supstituisani do tri puta sa F, C(1-3)alkil, ili OC(1-3)alkil; gde svaki supstituent je izabran nezavisno; gde pomenuti OC(1-3)alkil i C(1-3)alkil je 2 1
opciono supstituisan sa do pet atoma fluora; uz uslov da R nije H ukoliko R je H;
3
R je oksadiazolil, tiazolil, tiadizolil, izoksadiazolil, izoksazolil, fenil, oksazolil, triazolil, tetrazolil, 1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on-3-il, piridil, pirimidil, piridazil, pirazil, imidazolil, pirolil, ili furanil; gde pomenuti oksadiazolil, tiazolil, tiadizolil, izoksadiazolil, izoksazolil, fenil, oksazolil, triazolil, piridil,
6
pirimidil, piridazil, pirazil, imidazolil, pirolil, ili furanil je opciono supstituisan sa R , i dalje opciono supstituisan sa jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine F, CH3, i CF3;
6
R je
C(1-6)alkil, C(O)NH2, -CN, C(3-6)Cikloalkil, NH2, NH(C(1-6)alkil), N(C(1-6)alkil)2, NHCO(C(1-6)alkil), N(C(1-
6)alkil)CO(C(1-6)alkil), NHSO2(C(1-6)alkil), N(C(1-6)alkil)SO2(C(1-6)alkil), O(C(1-6)alkil), C(O)NH2, CONH(C(1-
6)alkil), CON(C(1-6)alkil)2, SO2NH2, SO2NH(C(1-6)alkil), SO2NH(COC(1-6)alkil), ili SO2N(C(1-6)alkil)2; gde pomenuti C(1-6)alkil ili C(3-6)cikloalkil je opciono nezavisno supstituisan sa do šest atoma fluora, CO2H, OH, -CN, C(O)NH2, NH2, OCH3, OCHF2, OCF3, -(CX2)m-, ili N(CH3)2;
gde m je 2, 3, 4, ili 5; X je H, ili F; gde svako javljanje X u pojedinačnom molekulu je nezavisno definisano;
4 1 2
R je C(3-8)cikloalkil, C(3-8)alkil, OC(1-8)alkil, fenil, piridil, CH2SO2C(1-3)alkil, NA A , CH2O-C(3-8)alkil, O-C(3-
8)cikloalkil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tiadizolil, oksadiazolil, izoksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, tetrazolil, pirimidil, piridazil, pirazil, imidazolil, pirolil, ili furanil, gde pomenuti C(3-
8)alkil i O-C(3-8)alkil su opciono supstituisani sa 1 do 4 supstituenta nezavisno izabranih između F, Cl, OH, OCH3, OCHF2, OCF3, i -CN; i pomenuti C(3-8)cikloalkil, O-C(3-8)cikloalkil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, fenil, tiadizolil, oksadiazolil, izoksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, tetrazolil, piridil, pirimidil, piridazil, pirazil, imidazolil, pirolil, i furanil su opciono supstituisani sa 1 do 4 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine F, Cl, CH3, CHF2, CF3, OH, OCH3, OCHF2, OCF3, i -CN;
1
A je H, ili C(1-4)alkil; gde pomenuti C(1-4)alkil je opciono supstituisan sa do šest atoma fluora, Cl, -CN, OCH3, OCHF2, ili OCF3;
2
A je C(1-6)alkil, C(0-2)alkil-C(3-6)cikloalkil,
CH2-C6H4-C(O)NH2, -C6H4-F, ili CH2-CCH; gde pomenuti C(1-6)alkil, i pomenuti C(0-2)alkil-C(3-6)cikloalkil su opciono supstituisani sa do šest atoma fluora, Cl, -CN, OCH3, OCHF2, ili OCF3;
1 2
ili A i A mogu biti uzeti zajedno sa azotovim aatomom za koji su vezani da obrazuju prsten izabran iz grupe koju čine: tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil, piperazinil, morfolinil, azetidinil, i aziridinil; gde pomenuti piperidinil, pirolidinil, piperazinil, morfolinil, azetidinil, i aziridinil su opciono supstituisani sa CF3, CHF2, CH2F, CH2CH2F, C(1-2)alkil, C(3-6)cikloalkil, -CN, OH, CH2OH, F, Cl, OCH3, OCHF2, OCF3, -(CX2)nO(CX2)n-, ili -(CX2)n i do tri dodatna supstituenta izabrana iz grupe koju čine CH3, i F (uključujući
);
gde n je nezavisno 0, 1, 2, 3, ili 4;
X je H, ili F; gde svako javljanje X u pojedinačnom molekulu je nezavisno definisano;
5 3 4 3 4
R je SO2NA A , CONA A (uključujući
3 4
), NA A , ili C(1-6)alkil; gde pomenuti C(1-6)alkil je opciono supstituisan sa OH, Cl, -CN, OCH3, OCHF2, 3 4
OCF3, NA A , ili ciklopropil, i do šest atoma fluora;
3
A je H, ili C(1-4)alkil; gde pomenuti C(1-4)alkil je opciono supstituisan sa OH, Cl, -CN, OCH3, OCHF2, ili OCF3; i do šest atoma fluora;
4
A je C(1-6)alkil, C(3-6)cikloalkil, ili C(3-6)heterocikloalkil; gde pomenuti C(1-6)alkil je opciono supstituisan sa ciklopropil, morfolinil, OH, OCH3, C(O)NH2, Cl, -CN, OCHF2, OCF3i dodatno supstituisan sa do tri atoma fluora; i gde pomenuti C(3-6)cikloalkil, i C(3-6)heterocikloalkil su opciono supstituisani sa CF3, CH3, -CN, C(O)NH2, i do tri atoma fluora;
3 4
ili A i A mogu biti uzeti zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani da obrazuju psten izabran iz grupe koju čine azetidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, pirolidinil, i aziridinil gde pomenuti azetidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil pirolidinil, i aziridinil su opciono supstituisan sa do četiri grupe izabrane iz grupe koju čine CF3, OH, CH3, CH2F, i CHF2; i dalje opciono supstituisan sa do šest atoma fluora;
7
R je H, F, OH, OCH3, CH3, CHF2, CH2F, ili CF3;
8 4 7 8
R je H, ili F; ili ukoliko R je H, zatim R i R mogu biti uzeti zajedno da se obrazuje C(3-6)cikloalkil prsten; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0008] U još jednom izvođenju pronalaska:
Z je N, ili CH;
1
R je H, Cl, OCF3, C(1-3)alkil, -CN, F, OC(1-3)alkil, OCHF2, Br, I, ili ciklopropil; gde pomenuti C(1-3)alkil je opciono supstituisan sa do pet atoma fluora;
2
R je H, F, Cl, -CN, OCH3, OCHF2, OCF3, ciklopropil, ili C(1-4)alkil; gde pomenuti C(1-4)alkil je opciono supstituisan sa do pet atoma fluora (uključujući CF3, i CHF2), i pomenuti ciklopropil je opciono 1 2
supstituisan sa OH, CH3, CF3, -CN, i do pet atoma fluora; ili R i R mogu biti uzeti zajedno sa prstenom A za koji su vezani da bi se obrazovao spojeni sistem prstenova izabran iz grupe koju čine naftalenil, izohinolinil, tetrahidronaftalenil, i hinolinil, gde pomenuti naftalenil, izohinolinil, tetrahidronaftalenil,
2 1 i hinolinil su opciono supstituisani sa F, CHF2, CH2F, CF3, ili CH3; uz uslov da R nije H ukoliko R je H;
3
R je oksadiazolil, tiazolil, tiadizolil, izoksadiazolil, izoksazolil, fenil, oksazolil, triazolil, tetrazolil, 1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on-3-il, piridil, pirimidil, piridazil, pirazil, imidazolil, ili pirolil; gde pomenuti oksadiazolil, tiazolil, tiadizolil, izoksadiazolil, izoksazolil, fenil, oksazolil, triazolil, piridil, pirimidil,
6
piridazil, pirazil, imidazolil, ili pirolil je opciono supstituisan sa R ;
6
R je
C(1-4)alkil (uključujći C(1-2)alkil), C(O)NH2, ili -CN; gde pomenuti C(1-4)alkil je opciono supstituisan sa do šest atoma fluora, CO2H, OH, ili -CN (uključujući CH2C(CH3)2CO2H, CH2C(CH3)2CN, i C(0-1)alkilC(CH3)2OH);
4
R je C(3-6)cikloalkil, izopropil, C(CH3)2OCH3, OC(1-4)alkil, fluorofenil, difluorofenil, piridil, CH2SO2CH3, ili 1 2
NA A , gde pomenuti C(3-6)cikloalkil je opciono supstituisan sa OCH3, dve fluoro grupe ili dve metil grupe ;
1
A je H, ili C(1-3)alkil; gde pomenuti C(1-3)alkil je opciono supstituisan sa do pet atoma fluora, Cl, -CN, OCH3, OCHF2, ili OCF3;
2
A je C(1-4)alkil, C(0-2)alkil-C(3-6)cikloalkil, CH2-C6H4-C(O)NH2, -C6H4-F, ili CH2-CCH; gde pomenuti C(1-
4)alkil, i pomenuti C(0-2)alkil-C(3-6)cikloalkil su opciono supstituisani sa do tri atoma fluora, Cl, -CN, OCH3, OCHF2, ili OCF3(uključujući CH2CH2-CN);
1 2
ili A i A mogu biti zajedno uzeti sa azotovim atomom za kojii se vezani da se obrazuje prsten izabran iz grupe koju čine:
tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil, piperazinil, i morfolinil; gde pomenuti piperidinil, pirolidinil, piperazinil, i morfolinil su opciono supstituisani sa CF3, CH2F, CH2CH2F, C(1-2)alkil, -CN, OH, CH2OH, F, Cl, OCH3, OCHF2, ili OCF3, i do tri dodatna supstituenta izabrana iz grupe koju čine CH3, i F;
5
R je SO2NA3A4, C(1-6)alkil,
3 4 gde pomenuti C(1-6)alkil je opciono supstituisan sa OH, Cl, -CN, OCH3, OCHF2, OCF3, ili NA A ; i do šest atoma fluora;
3
A je H, ili C(1-4)alkil; gde pomenuti C(1-4)alkil je opciono supstituisan sa OH, Cl, -CN, OCH3, OCHF2, ili OCF3; i do šest atoma fluora;
4
A je C(1-6)alkil, C(3-6)cikloalkil (uključujući ciklopropil, i ciklobutil), oksetanil, ili tetrahidrofuranil; gde pomenuti C(1-6)alkil je opciono supstituisan sa ciklopropil, morfolinil, OH, OCH3, ili C(O)NH2, i dodatno supstituisan sa do tri atoma fluora; i gde pomenuti C(3-6)cikloalkil, oksetanil, i tetrahidrofuranil su opciono supstituisani sa CF3, CH3, -CN, ili C(O)NH2;
3 4
ili A i A mogu biti uzeti zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani da obrazuju prsten izabran iz grupe koju čine azetidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, i pirolidinil gde pomenuti azetidinil, piperidinil, morfolinil, i piperazinil su opciono supstituisani sa do četiri grupe izabarne iz grupe koju čine CF3, OH, i CH3; i dalje opciono supstituisan sa do šest atoma fluora;
7
R je H, F, OH, ili OCH3;
8
R je H;
i njihove faramaceutski prihvatljive soli.
[0009] U još jednom izvođenju pronalaska:
1
Z je N, ili CH;
1
R je H, Cl, OCF3, C(1-3)alkil, -CN, F, OC(1-3)alkil, OCHF2, ili ciklopropil, gde pomenuti C(1-2)alkil je opciono supstituisan sa do pet atoma fluora (uključujući CHF2, i CF3);
2
R je CHF2, CF3, H, F, Cl, -CN,
1 2
ili R i R mogu biti uzeti zajedno sa prstenom A za koji su vezani da bi se obrazovao spojeni sistem prstena izabran iz grupe koju čine naftalenil, izohinolinil, tetrahidronaftalenil, i hinolinil, gde pomenuti naftalenil, izohinolinil, tetrahidronaftalenil, i hinolinil su opciono supstituisani sa F, CHF2, 2 1
CH2F, CF3, ili CH3; uz uslov R nije H ukoliko R je H;
3
R je oksadiazolil, tiazolil, tiadizolil, izoksadiazolil, izoksazolil, fenil, oksazolil, triazolil, tetrazolil, 1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on-3-il, piridil, pirimidil, piridazil, ili pirazil; gde pomenuti oksadiazolil, tiazolil, tiadizolil, izoksadiazolil, izoksazolil, fenil, oksazolil, triazolil, piridil, pirimidil, piridazil, ili pirazil je 6
opciono supstituisan sa R ;
6
R je
C(1-2)alkil (uključujući CH3), CH2C(CH3)2CO2H, C(0-1)alkilC(CH3)2OH, CH2C(CH3)2CN, C(O)NH2, ili -CN; gde pomenuti C(1-2)alkil je opciono supstituisan sa do pet atoma fluora;
4
R je C(3-6)cikloalkil, izopropil, , C(CH3)2OCH3, OC(1-4)alkil (uključujući OC(CH3)3i OCH(CH3)2), fluorofenil, 1 2
difluorofenil, piridil, CH2SO2CH3, ili NA A , gde pomenuti C(3-6)cikloalkil je opciono supstituisan sa OCH3, dve fluoro grupe ili dve metil grupe;
1
A je H, ili C(1-3)alkil; gde pomenuti C(1-3)alkil je opciono supstituisan sa do pet atoma fluora (uključujući CH2CH2F);
2
A je C(1-4)alkil (uključujući C(2-4)alkil), C(0-2)alkil-C(3-6)Cikloalkil (uključujući CH2-ciklopentil, CH2CH2-ciklopropil, C(3-4)cikloalkil, i
), CH2-C6H4-C(O)NH2,-C6H4-F, CH2-CCH, ili CH2CH2-CN; gde pomenuti C(1-4)alkil, i pomenuti C(0-2)alkilC(3-
6)cikloalkil su opciono supstituisani sa do tri atoma fluora;
1 2
ili A i A mogu biti uzeti zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani da bi se obrazovao prsten izabran iz grupe koju čine:
tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil, piperazinil, i morfolinil; gde pomenuti piperidinil, pirolidinil, piperazinil, i morfolinil su opciono supstituisani sa CF3, CH2F, CH2CH2F, C(1-2)alkil,-CN, OH, CH2OH, ili F, i do tri dodatna supstituenta izabrana iz grupe koju čine CH3, i F;
5
R je SO2NA3A4, C(1-6)alkil,
3 4
gde pomenuti C(1-6)alkil je opciono supstituisan sa OH, OCH3, ili NA A ; i do šest atoma fluora (uključujući C(CF3)2OH);
3
A je H, ili C(1-4)alkil (uključujući CH3CH2, i C(CH3)3);
4
A je C(1-6)alkil, ciklopropil, ciklobutil, oksetanil, ili tetrahidrofuranil; gde pomenuti C(1-6)alkil je opciono supstituisan sa ciklopropil, morfolinil, OH, OCH3, ili C(O)NH2, i dodano supstituisan sa do tri atoma fluora (uključujući C(CH3)2CH2OCH3, C(CH3)2CH2OH, C(CH3)2CH2-morfolinil, C(CH3)2CH2CH2OH, C(CH3)2CH2C(O)NH2, i CH2C(CH3)2OH); i gde pomenuti ciklopropil ciklobutil, oksetanil, i tetrahidrofuranil su opciono supstituisani sa CF3, CH3, -CN, ili C(O)NH2;
3 4
ili A i A mogu biti uzeti zajedno sa azotovom atomom za koji su vezani da obrazuju prsten izabran iz grupe koju čine azetidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, i pirolidinil gde pomenuti azetidinil, piperidinil, morfolinil, i piperazinil su opciono supstituisan sa do dve grupe izabrane iz grupe koju čine CF3, OH, i CH3; i dalje opciono supstituisan sa do tri atoma fluora;
7
R je H, F, OH, ili OCH3;
8
R je H;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0010] U jednom izvođenju pronalaska:
je
Z je N, ili CH;
1
R je H, Cl, OCF3, CF3, CHF2, C(1-3)alkil (uključujući CH2CH3), -CN, F, OC(1-3)alkil (uključujući OCH3), ili OCHF2;
2
R je CHF2, CF3, H, F, Cl,
1 2
ili R i R mogu biti uzeti zajedno sa prstenom A za koji su vezani da obrazuju sistem prstena izabran iz 2 1 grupe koju čine naftalenil, izohinolinil, i tetrahidronaftalenil; uz uslov da R nije H ukoliko R je H;
3
R je oksadiazolil, tiazolil, tiadizolil, izoksadiazolil, izoksazolil, fenil, oksazolil, triazolil, tetrazolil, 1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on-3-il, piridil, ili pirimidil, gde pomenuti oksadiazolil, tiazolil, tiadizolil,
6 izoksadiazolil, izoksazolil, fenil, oksazolil, triazolil, piridil ili pirimidil je opciono supstituisan sa R ;
6
R je
CH3, CH2C(CH3)2CO2H, C(0-1)alkilC(CH3)2OH (uključujući C(CH3)2OH), CH2C(CH3)2CN, ili C(O)NH2;
4
R je C(3-6)cikloalkil (uključujući C(4-6)cikloalkil), izopropil, C(CH3)2OCH3, OCH(CH3)2, OC(CH3)3, fluorofenil,
1 2
difluorofenil, ili NA A , gde pomenuti C(3-6)cikloalkil je opciono supstituisan sa OCH3, dve fluoro grupe ili dve metil grupe;
1
A je H, C(1-3)alkil (uključujući CH2CH3), ili CH2CH2F;
2
A je C(2-4)alkil (uključujući CH2CH3), CH2-ciklopentil, CH2CH2-ciklopropil, C(3-4)cikloalkil,
1
CH2-C6H4-C(O)NH2, -C6H4-F, CH2-CCH, ili CH2CH2-CN; gde pomenuti C(3-4)cikloalkil je opciono supstituisan sa jednim atomom fluora i pomenuti C(2-4)alkil je opciono susptituisan sa do tri atoma fluora (uključujući CH2CF3);
1 2
ili A i A mogu biti uzeti zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani da bi se obrazovao prsten izabran iz grupe koju čine:
tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil, i morfolinil; gde pomenuti piperidinil, i pirolidinil su opciono supstituisani sa CF3, CH2F, CH2CH2F, C(1-2)alkil (including CH3),-CN, OH, ili CH2OH, i do tri dodatna supstituenta izabrana iz grupe koju čine CH3, i F (uključujući difluoropiperidinil, fluoropiperidinil);
5
R je SO2NA3A4, C(CF3)2OH,
3 ili
A je H, CH3CH2, ili C(CH3)3;
4
A je C(1-6)alkil (uključujući C(CH3)3),
C(CH3)2CH2OCH3, C(CH3)2CH2OH, C(CH3)2CH2-morfolinil, C(CH3)2CH2CH2OH, C(CH3)2CH2C(O)NH2, ili CH2C(CH3)2OH; gde pomenuti C(1-6)alkil je opciono supstituisan sa do tri atoma fluora;
3 4
ili A i A mogu biti uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da bi se obrazovao prsten izabran iz grupe koju čine
Rje H;
8
Rje H;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0011] U još jednom izvođenju pronalaska:
je
Z je N, ili CH;
1
Rje H, Cl, OCF3, CF3, CHF2, ili F;
2
Rje CHF2, CF3, H, F, Cl,
1 2
ili R i R mogu biti uzeti zajedno sa prstenom A za koji su vezani da obrazuju spojeni sistem prstena 2 1
izabran iz grupe koju čine naftalenil, i izohinolinil; uz uslov da Rnije H ukoliko Rje H;
3
Rje
6
ili fenil, gde pomenuti fenil je opciono supstituisan sa R;
6
Rje
1
CH3, CH2C(CH3)2CO2H, ili C(CH3)2OH;
4
R je C(4-6)cikloalkil, izopropil, C(CH3)2OCH3, OCH(CH3)2, difluoropiperidinil, fluoropiperidinil, 1 2
fluorofenil, ili NA A , gde pomenuti C(4-6)cikloalkil je opciono supstituisan sa OCH3, dve fluoro grupe ili 1 2
dve meti grupe; i gde A i A uzetu zajedno sa azotom za koju su vezani obrazuju prsten pirolidinila, gde pomenuti prsten pirolidinila je opciono supstituisan sa CH3, CH2F, i do tri dodatna supstituenta izabrana iz grupe koju čine CH3, i F;
5
R je SO2NA3A4, C(CF3)2OH,
3
A je H;
4
A je
ili C(CH3)3;
7
R je H;
8
R je H;
i njihove farmaceutski prihvaltjive soli.
[0012] Još jedno izvođenje prema pronalasku je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:
1
�
�
�
�
�
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0013] Još jedno izvođenje prema pronalasku je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:
2
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0014] Još jedno izvođenje prema pronalasku obuhvata jedinjenje formule I i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0015] Prikazani pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku sprečavanja, lečenja ili ublažavanja inflamatornog sindroma, poremećaja ili bolesti u kojoj posreduje RORγt davanjem subjektu kome je to potrebno efikasne količine jedinjenja formule I ili njegovog oblika, kompozicije ili leka.
[0016] Prikazani pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku sprečavanja, lečenja ili ublažavanja sindroma, poremećaja ili bolesti, gde pomenuti sindrom, poremećaj ili bolest je izabran iz grupe koju čine: oftamološki poremećaji, uveitis, ateroskleroza, reumatoidni artritis, psorijaza,
2
psorijatički artritis, atopijski dermatitis, multipla skleroza, Kronova bolest, ulcerozni kolitis, ankilozirajući spondilitis, nefritis, odbacivanje alografta organa, fibroid pluća, cistična fibroza, renalna insuficiencija, dijabetes i dijabetične komplikacije, dijabetička nefropatija, dijabetička retinopatija, dijabetički retinitis, dijabetička mikroangiopatija, tuberkuloza, hronična obstruktivna bolest pluća, sarkoidoza, invazivna staphylococcia, inflamacija posle operacije katarakte, alergijski rinitis, alergijski konjuktivitis, hronična urtikarija, sistemski eritemski lupus, astma, alergijska astma, astma otporna na steroide, neutrofilna astma, periodontalne bolesti, periodonitis, gingivitis, bolest desnih, dijastolne kardiomiopatije, infarkt srca, miokarditis, hronična otkazivanje srca, angiostenoza, restenoza, reperfuzini poremećaji, glomerulonefritis, čvrsti tumori i kanceri, hronična limfocitna leukemija, hronična mijelocitna leukemija, multipla mijeloma, maligna mijeloma, Hodžkinova bolest, i karcinomi bešike, grudi, cerviksa, debelog creva, pluća, prostate, ili stomaka koji obuhvata davanje subjektu kome je potrebno efikasne količine jedinjenja formule I ili njegovog oblika, kompozicije ili leka.
[0017] Prikazani pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja ili ublažavanja sindroma, poremećaja ili bolesti, gde pomenuti sindrom, poremećaj ili bolest je izabran iz grupe koju čine: reumatoidni artritis, psorijaza, hronična obstruktivna bolest pluća, psorijatični artritis, ankilozirajući spondilitis, Kronova bolest, i ulcerozni kolitis.
[0018] Prikazani pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja ili ublažavanja sindroma, poremećaja ili bolesti, gde pomenuti sindrom, bolest ili poremećaj je izabran iz grupe koju čine: reumatoidni artritis, psorijaza, hronična obstruktivna bolest pluća, psorijatični artritis, ankiklozirajući spondilitis, Kronova bolest, i ulcerozni kolitis koja sadrži davanje subjektu kome je to potrebno efikasne količine jedinjenja formule I ili njegovog oblika, kompozicije ili leka.
[0019] Prikazani pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja ili ublažavanja sindroma, bolesti ili poremećaja, gde pomenuti sindrom, bolest ili poremećaj je izabran iz grupe koju čine: inflamatorne bolesti creva, reumatoidni artritis, psorijaza, hronična opstruktivna bolest pluća, psorijatički artritis, ankilozni spondilitis, neutrofilna astma, astma otporana na steroide, multipla skleroza, i sistemski eritemski lupus koja obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno efikasne količine jedinjenja formule I ili njegovog oblika, kompozicije ili leka.
[0020] Prikazani pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja ili ublažavanja sindroma, bolesti ili poremećaja, gde pomenuti sindrom, bolest ili poremećaj je izabran iz grupe koju čini: reumatoidni artritis, i psorijaza koja obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno efikasne količine jedinjenja formule I ili njegovog oblika, kompozicije ili leka.
[0021] Prikazani pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja ili ublažavanja sindroma, bolesti ili poremećaja, kod subjekta kome je to potrebno i obuhvata davanje subjektu efikasne količine jedinjenja formule I ili njegove kompozicije ili leka u kombinovanoj terapiji sa jednim ili više antiinflamatornih sredstava ili imunosupresivnih sredstava, gde pomenuti sindrom, bolest ili poremećaj je izabran iz grupe koju čine: reumatoidni artritis, i psorijaza.
[0022] Prikazani pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja ili ublažavanja sindroma, bolesti ili poremećaja, gde pomenuti sindrom, bolest ili poremećaj je reumatoidni artritis, koja obuhvata davanje subjektu kome je potrebno efikasne količine jedinjenja Formule I ili njegovog oblika, kompozicije ili leka.
2
[0023] Prikazani pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja ili ublažavanja sindroma, bolesti ili poremećaja, gde pomenuti sindrom, bolest ili poremećaj je psorijaza koja obuhvata davanje subjektu kome je potrebno efikasne količine jedinjenja formule I ili njegovog oblika, kompozicije ili leka.
[0024] Prikazani pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja ili ublažavanja sindroma, bolesti ili poremećaja, gde pomenuti sindrom, bolest ili poremećaj je hronična obstruktivna bolest pluća, koja obuhvata davanje subjektu kome je potrebno efikasne količine jedinjenja formule I ili njegovog oblika, kompozicije ili leka.
[0025] Prikazani pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja ili ublažavanja sindroma, bolesti ili poremećaja, gde pomenuti sindrom, bolest ili poremećaj je psorijatički artritis koja obuhvata davanje subjektu kome je potrebno efikasne količine jedinjenja formule I ili njegovog oblika, kompozicije ili leka.
[0026] Prikazani pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja ili ublažavanja sindroma, bolesti ili poremećaj, gde pomenuti sindrom, bolest ili poremećaj je ankilozirajući spondilitis, koja obuhvata davanje subjektu kome je potrebno efikasne količine jedinjenja formule I ili njegovog oblika, kompozicije ili leka.
[0027] Prikazani pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja ili ublažavanja inflamatorne bolesti creva, gde pomenuta inflamatorna bolest creva je Kronova bolest, koja obuhvata davanje subjektu kome je potrebno efikasne količine jedinjenja formule I ili njegovog oblika, kompozicije ili leka.
[0028] Prikazani pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja ili ublažavanja inflamatorne bolesti creva, gde pomenuta inflamatorna bolest creva je ulcerozni kolitis koja obuhvata davanje subjektu kome je potrebno efikasne količine jedinjenja formule I ili njegovog oblika, kompozicije ili leka. Prikazani pronalazak obezbeđuje postupak lečenja ili ublažavanja sindroma, bolesti ili poremećaja, gde pomenuti sindrom, bolest ili poremećaj je neutrofilna astma koja obuhvata davanje subjektu kome je potrebno efikasne količine jedinjenja formule I ili njegovog oblika, kompozicije ili leka.
[0029] Prikazani pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja ili ublažavanja sindroma, bolesti ili poremećaja, gde pomenuti sindrom, bolest ili poremećaj je astma otporna na steroide koja obuhvata davanje subjektu kome je potrebno efikasne količine jedinjenja formule I ili njegovog oblika, kompozicije ili leka.
[0030] Prikazani pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u lečenju ili ublažavanju sindroma, bolesti ili poremećaja, gde pomenuti sindrom, bolest ili poremećaj je multipla skleroza koja obuhvata davanje subjektu kome je potrebno efikasne količine jedinjenja formule I ili njegovog oblika, kompozicije ili leka.
[0031] Prikazani pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja ili ublažavanja sindroma, bolesti ili poremećaja, gde pomenuti sindrom, bolest ili poremećaj je sistemski eritemski lupus koja obuhvata davanje subjektu kome je potrebno efikasne količine jedinjenja formule I ili njegovog oblika, kompozicije ili leka.
2
[0032] Pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja za upotrebu u postupcima za modulovanje aktivnosti RORγt kod sisara davanjem efikasne količine bar jednog jedinjenja formule I.
DEFINICIJE
[0033] Izraz "davanje" u vezi sa postupcima prema pronalasku, označava postupak za terapeutsku ili profilaktičku prevenciju, lečenje ili ublažavanje sindroma, bolesti ili poremećaja kako je ovde opisano upotrebom jedinjenja formule I ili njegovog oblika, kompozicije ili leka. Takvi postupci obuhvataju davanje efikasne količine pomenutog jedinjenja, oblika jedinjanja, kompozicije ili leka u različita vremena u toku terapije ili konkurento u kombinovanom obliku. Postupci prema pronalasku treba smatrati da obuhvataju sve poznate terapeutske režime lečenja. Izraz "subjekt" se odnosi na pacijenta, koji može biti životinja, tipično sisar, tipično čovek, koji je predmet lečenja, primene ili eksperimenta i u riziku je od (ili je podložan) razvijanju sindroma, bolesti ili poremećaja koji je u vezi sa poremećenom ekspredijom RORyt ili prekomernom ekspresijom RORγt, ili pacijenta sa inflamatornim stanjem koje prati sindrome, poremećaje ili bolesti u vezi sa poremećenom ekspresijom RORγt ili prekomernom ekspresijom RORyt.
[0034] Izraz "efikasna količina" označava količinu aktivnog jedinjenja ili faramaceutskog sredstva koje izaziva biološki ili medicinski odgovor u sistemu tkiva, životinjskom ili ljudskom, pronađena od strane istraživača, veterinara, lekara ili drugog kliničara, koja uključuje sprečavanje, lečenje ili ublažavanje simptoma sindroma, bolesti ili poremećaja koji se leči.
[0035] Ovde korišćen, izraz "kompozicija " ima nameru da obuhvati proizvod koji sadrži specifične sastojke u određenim količinama, kao u bilo koji proizvod koji je rezultat, direktne ili indirektne, kombinacije navedenih sastojaka u određenim količinama.
[0036] Izraz "alkil" odnosi se na oba linearne i razgranate radikale sa do 12 ugljenikovih atoma, poželjno do 6 ugljenikovih atoma, osim ukoliko nije drugačije navedeno, i obuhvata, ali bez ograničenja, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, izopentil, heksil, izoheksil, heptil, oktil, 2,2,4-trimetilpentil, nonil, decil, undecil i dodecil. Bilo koja alkil grupa može biti opciono supstituisana sa jednom OCH3, jednom OH, ili do dva atoma fluora.
[0037] Izraz "C(a-b)" (gde a i b su celi brojevi koji se odnose na označavanje broja ugljenikovih atoma) odnosi se na alkil, alkenil, alkinil, alkoksi ili cikloalkil radikal ili na alkil deo radikala u kome alkil se javlja kao koren prefiksa koji sadrži od a do b ugljenikovih atoma uključujući. Na primer, C(1-4)označava radikal koji sadrži 1, 2, 3 ili 4 ugljenikovih atoma.
[0038] Izraz "cikloalkil" odnosi se na zasićeni ili parcijalno nezasićeni monociklični ili bicikličnu ugljovodonični prsten koji je dobijen uklanjanjem jednog vodonikovog atoma sa jednog ugljenikovog atom prstena. Tipični cikloalkil radikali uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheksenil, cikloheptil i ciklooktil. Dodatni primeri uključuju C(3-6)cikloalkil, C(5-8)cikloalkil, dekahidronaftalenil, i 2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-indenil.
[0039] Bilo koja alkil grupa može biti opciono supstituisana sa jednom OCH3, jednom OH, ili do dva atoma fluora.
[0040] Izraz "heterocikloalkil" odnosi se na zasićeni ili parcijalno nezasićeni monociklični ili biciklični
2
ugljovodonični prstenasti radikal koji sadrži bar jedan atom prstena izabran iz grupe koju sadrži O, N, ili S, koji se dobija uklanjenjem vodonikovog atoma sa jednog ugljenikovog atoma ili azotovog atoma prstena. Tipično heterocikloalkil radikali uključuju azetidinil, pirolidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, oksetanil i tetrahidrofuranil. Atomi sumpora u prstenu prema heterocikloalkil grupe mogu biti u bilo kom oksidacionom stanju.
[0041] Ovde korišćen, izraz "tiofenil" ima nameru da opiše radikal obrazovan uklanjenjem
vodonikovog atoma iz molekula sa strukturom:
[0042] Gde god promenjiva, kao što je "n" u -(CX2)nO(CX2)n-, javlja više od jednog puta u hemijskoj formuli, svaka definicija se smatra nezavisnom.
[0043] Gde alkil supstituent, kao što je, ali bez ograničenja , C(1-6)alkil, javlja više od jednom u jedinjenju formule I, svaka supstitucija na pomenutoj alkil grupi je nezavisno izabrana.
[0044] Alkil grupa može biti supstituisana kao što je definisano u specifikaciji. Kada je alkil grupa supstituisana sa diradikalom -(CX2)m- oba kraja diradikala mogu biti vezana za iste ili različite ugljenikove atome. Na primer, oba
su primeri -(CX2)m-supstitucije na butil grupi. Primeri -(CX2)m-supstitucije uključuju bez ograničenja
[0045] Slično, -(CX2)n-, ili -(CX2)nO(CX2)n-diradikalska supstitucija se može javiti na istom ili na različitim ugljenikovim atomima . Primeri -(CX2)n-supstitucije uključuju bez ograničenja
[0046] Primeri -(CX2)nO(CX2)n-supstitucije uključuju bez ograničenja
i
FARMACEUTSKI PRIHVATLJIVE SOLI
[0047] Farmaceutski prihvatljive kisele/anjonske soli uključuju ali bez ograničenja samo na njih acetat, benzensulfonat, benzoat, bikarbonate bitartrat, bromid, kalcijum edetat, kamsilat, karbonat, hlorid, citrat, dihidrohlorid, edetat, edisilat, estolat, esilat, fumarat, gliceptat, glukonat, glutamat, glikolilarsanilat, heksilrezorcinat, hidrabamin, hidrobromid, hidrohlorid, hidroksinaftoat, jodid, izetionat, laktat, laktobionat, malat, maleat, mandelat, mezilat, metilbromid, metilnitrat, metilsulfat, mukat, napsilat, nitrat, pamoat, pantotenat, fosfat/difosfat, poligalakturonat, salicilat, stearat, subacetat, sukcinat, sulfat, tanat, tartrat, teoklat, tozilat i trietjodid. Organske ili neogranske kiseline takođe uključuju, ali bez ograničenja, jodovodoničnu, perhlornu, sumpornu, fosfornu, propionsku, glikolnu, metansulfonsku, hidroksietansulfonsku, oksalnu, 2-naftalenesulfonsku, p-toluensulfonsku, cikloheksansulfaminsku, saharinsku ili trifluorosirćetnu kiselinu.
[0048] Farmaceutski prihvatljive bazne/katjonske soli uključuju, ali bez ograničenja alumijnum, 2-amino-2-hidroksimetil-propan-1,3-diol (takođe poznat kao tris(hidroksimetil)aminometan, trometan ili "TRIS"), amonijak, benzatin, t-butilamin, kalcijum, kalcijum glukonat, kalcijum hidroksid, hloroprokain, holin, holin bikarbonat, holin hlorid, cikloheksilamin, dietanolamin, etilendiamin, litijum, LiOMe, L-lizin, magnezijum, meglumin, NH3, NH4OH, N-metil-D-glukamin, piperidin, kalijum, kalijum-t-butoksid, kalijum hidroksid (vodeni), prokain, hinin, natrijum, natrijum karbonat, natrijum-2-etilheksanoat, natrijum hidroksid, trietanolamin, ili cink.
POSTUPCI ZA UPOTREBU
[0049] Prikazani pronalazak se odnosi na jedinjenja za upotrebu u postupku sprečavanja, lečenja ili ublažavanja inflamatronog sindroma posredovanog sa RORyt, bolesti ili poremećaja koji obuhvata davanje subjektu kome je potrebno efikasne količine jedinjenja formule I ili njegovog oblika, kompozicije ili leka. S obzirom da je RORγt N-terminalni izooblik RORγ, zna se da jedinjenja prema prikazanom pronalasku koji su modulatori RORγt je verovatno da će biti takođe iRORγ. Prema tome mehanički opis "RORγt modulatora" ima nameru da obuhvati takođe RORγ modulatore. Kada su korišćeni kao RORγt modulatori, jedinjenja prema pronalasku mogu biti davana u efikasnoj količini u doznom obliku od oko 0.5 mg do oko 10 g, poželjno između oko 0.5 mg do oko 5 g, u pojedinačnom
1
ili podeljenim dnevnim dozama. Davana doza će biti pod uticajem faktora kao što su put davanja, zdravstveno stanje, masa i godine primaoca, učestalost lečenja i prisustvo konkurentih i nepovezanih tretmana. Takođe je očigledno u ovoj oblasti da terapeutski efikasna doza za jedinjenja prema prikazanom pronalasku ili njegova farmaceutska kompozicija će varirati prema željenom efektu. Prema tome, optimalne doze koje se daju mogu biti lako određene od strane osobe iz struke i variraće od određenog korišćenog jedinjenja, načina davanje, jačine preparata, i uznapredovalosti stanja bolesti. Pored toga, faktori u vezi sa određenim subjektom koji se leči, uključujući godine subjekta, masu, ishranu i vreme davanja, će dovesti do potrebe da se doza prilagođava na odgvoarajući terapeutski nivo. Gornje doze su prema tome primeri prosečnog slučaja. One mogu, naravno, biti pojedinačne instance u kojima su viši ili niži dozni opsezi procenjivani i prema tome su u okviru obima ovog pronalaska.
[0050] Jedinjenja formule I mogu biti formulisana u farmaceutkse kompozicije koje sadrže bilo koje farmaceutski prihvatljvie nosače. Primeri nosača uključuju, ali bez ograničenja samo na njih, bilo koje pogodne rastvarače, disperzione medije, obloge, antibakterijska i antifungicidna sredstva i izotonična sredstva. Primeri ekscipijeanata koji mogu biti takođe komponente formulacije uključuju punioce, vezivna sredstva, sredstva za raspadanje i lubrikante.
[0051] Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule I uključuju konvencionalne netoksične soli ili kvaterarne soli koje su obrazovane iz neorganskih ili organskih kiselina ili baza. Primeri takvih adicionih soli uključuju acetat, adipat, benzoat, benzensulfonat, citrat, camforat, dodecilsulfat, hidrohlorid, hidrobromid, laktat, maleat, metanesulfonat, nitrat, oksalat, pivalat, propionat, sukcinat, sulfat i tartrat. Bazne soli uključuju amonijum soli, soli alkalnih metala kao što su natrijumove i kalijumove soli, soli zemnoalkalnih metala kao što su kalcijumove i magnezijumove soli, soli sa organskim bazama kao što su dicikloheksilamino soli i soli aminokiselina kao što je arginin. Takođe, grupe koje sadrže bazni azot mogu biti kvaternizovane sa, na primer, alkil halogenidima.
[0052] Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu biti davane na bilo koji način koji je u skaldu sa njihovom namenom. Primeri uključuju davanje parenteralno, subkutanozno, intravensko, intramuskularno, intraperitonealno, transdermalno, bukalnim ili okularnim putevima. Alternativno ili konkurento, davanje može biti oralnim putem. Pogodne formulacije za parenteralno davanje uključuju vodene rastvore aktivnih jedinjenja u vodorastvornom obliku, na primer, vodorastvorne soli, kisele rastvore, alkalne rastvore, dekstrouno-vodene rastvore, izotonične ugljohidratne rastvore i ciklodekstrinske inkluzione komplekse.
[0053] Prikazani pronalazak se takođe odnosi na psotupak dobijanja farmaceutske kompozicije koja obuhvata mešanje farmaceutski prihvatljivog nosača sa bilo kojim od jedinjenja prema pronalasku. Dodatno, prikazani pronalazak obuhvata farmaceutske kompozicije napravljene mešanjem farmaceutski prihvatljivog nosača sa bilo kojim od jedinjenja prema prikazanom pronalasku.
POLIMORFI I SOLVATI
[0054] Dalje, jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu imati jedan ili više polimorfa ili amorfnih kristalnih oblika i kao takvi su uključeni u obim pronalaska. Pored toga, jedinjanja mogu obrazovati solvate, na primer sa vodom (npr. hidrate) ili uobičajene organske solvate. Ovde korišćeni izraz, "solvat" označava fiziološku asocijaciju jedinjenja prema prikazanom pronalasku sa jednim ili više molekula rastvarača. Ova fizička asocijacija obuhvata različite korakene jonskog i kovalentnog
2
vezivanja, uključujući vodonično vezivanje. U izvesnim slučajevima solvat je moguće izolovati, na primer kada je jedan ili više molekula rastvarača ugrađeno u kristalnu rešetku kristalne čvrste supstance. Izraz "solvat" je nameravano da obuhvata oboje rastvorenu fazu i izolovane. Neograničavajući primeri pogodnih solvata obuhvataju etanolate, metanolate, i slično. Namera je da prikazani pronalazak uključuje u svoj obim polimorfe i solvat jedinjenja prema prikazanom pronalasku. Prema tome, u postupcima lečenja prema prikazanom pronalasku, izraz "davanje" će obuhvatatji sredstva za lečenje, ublažavanje ili prevenciju sindroma, bolesti ili poremećaja ovde opisanog sa jedinjenjaima prema prikazanom pronalasku ili njihovim polimorfom ili solvatom , koji će očigledno biti obuhvaćen obimom pronalaska mada nije spedifično opisan. U još jednom izvođenju, pronalazak se odnosi na jedinjenja koje je opisano formulom I za upotrebu kao lek. U još jednom izvođenju, pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja koje je opisano u formuli I za dobijanje leka za lečenje bolesti u vezi sa povećanom ili poremećenom aktivnošću RORγt.
[0055] Pored toga, namera je da su u okiru obima prikazanog pronalaska, bilo koji element, posebno kada je pomenut u vezi sa jedinjenjem formule I, obuhvata sve izotope i izotopske smeše pomenutog elementa, ili koje se javljaju u prirodi ili sintetički dobijene, ili sa prirodnom rasprostranjenošću ili 1 2 3
izotopski obogaćeni oblik. Na primer, pozivanje na vodonik uključuje i H, H (D), i H (T). Slično, 12 13 14 16 18
pozivanje na ugljenik i kiseonik uključuje respektivno C, C i C i O i O. Izotopi mogu biti radioaktivni ili neradioaktivni. Radioaktivno obeležena jedinjenja formule I mogu sadržati 3 11 18 122 123 125 131 75 76 77 82
radioaktivne izotope izabrane iz grupe koju čine H, C, F, I, I, I, I, Br, Br, Br i Br.
3 11 18
Poželjnom radioaktivni izotop je izabran iz grupe H, C i F.
Neka jedinejnja prema prikazanom pronalasku mogu postojati kao atropizomeri. Atropizomeri su stereoizomeri koji su rezultat zasenjene rotacije oko jednostrukih veza, gde je sterna barijera rotacije dovoljno visoka da omogući izolovanje konformera. Razume se da svi takvi konformeri i njihove smeše su obuhvaćene obimom prikazanog pronalaska.
Kada jedinjenja prema ovom pronalasku imaju bar jedan stereo centar, oni mogu prema tome postojati kao enantiomeri ili diastereomeri. Razume se da su svi takvi izomeri i njihove smeše obuhvaćeni u okviru prikazanog pronalaska.
Kada postupci dobijanja jedinjenja prema pronalasku daju smešu stereoizomera, ovi izomeri mogu biti odvojeni konvencionalnim tehnikama kao što je preparativna hromatografija. Jedinjenja mogu biti pripremljena u racemskom obliku, ili pojedinačni enantiomeri mogu biti pripremljeni ili enantiospecifičnom sintezom ili razdvajanjem. Jedinjenja mogu, na primer, biti razdvojena u njihove enantiomerne komponente standarnim tehnikama, kao što je obrazovanje diastereoizomernog para obrazovanjem soli sa optički aktivnom kiselinom, kao što je (-)-di-p-toluoil-Dvinska kiselina i/ili (+)-dip-toluoil-L-tartarska kiselina praćeno sa dfrakcionom kristalizacijom i regeneracijom slobodne baze. Jedinjenja mogu biti razdvojena obrazovanjem diasteroizomernih estara ili amida, a zatim hromatografskim odvajanjem i uklanjanjem hiralnih pomoćnih supstanci. Alternativno, jedinjenja mogu biti razdvojena korišćenjem hiralne HPLC kolone.
[0056] U toku bilo kog postupaka dobijanja jedinjenja prema prikazanom pronalasku, može biti neophodno i/ili poželjno da se zaštite osetljive ili reaktivne grupe na bilo kom potrebnom molekulu. Ovo se može postići pomoću konvencionalnih zaštitinih grupa, kao što su one opisane u Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; and T.W. Greene & P.G.M.
Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Zaštitne grupe mogu biti uklonjene u pogodnom naknadnom postupcu pomoću postupaka poznatih u stanju tehnike.
SKRAĆENICE
[0057] Ovde i u prijavi, mogu biti korišćene sledeće skraćenice.
Ac acetil
APCI hemijska jonizacija pri atmosferskom pritisku
br širok
Bu butil
Cy cikloheksil
d dublet
dba dibenzilidenaceton
DABCO 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan
DAST dietilaminosumpor trifluorid
DCM dihlorometan
DIPEA N,N-diizopropiletilamin (Hünigs-ova baza)
DMA dimetilacetamid
DMAP 4-dimetilaminopiridin
DME etilen glikol dimetil etar
DMF N,N-dimetilformamid
DMSO dimetil sulfoksid
dppf 1,1’-bis(difenilfosfanil) ferocen
EDC·HCl N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilkarbodiimid hidrohlorid
ESI jonizacija elektrosprjom
Et etil
Et2O dietil etar
EtOAc etil acetat
FCC fleš hromatografija na koloni
h sat
HATU O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat HOBt 1-hidroksibenzotriazol
HPLC Hromatografija pod visokim pritiskom
Hz Hertz
IBX 2-jodoksibenzoeva kiselina
Lavesonov reagens 2,4-bis(4-metoksifenil)-2,4-ditiokso-1,3,2,4-ditiadifosfetan
LDA litijum diizopropil amid
m multiplet
M molarno (moli/liter)
Me metil
min minuti
Ms metan sulfonil
MS masena spektrometrija
MTBE metil terc-butil etar
NBS N-bromosukcinimid
NMR nuklearna magentna rezonanca
PE petroleum etar
Ph fenil
4
pin pinakolato
Piv pivaloil (Me3CO)
ppm delovi na milion
psi funte po kvadratnom inču
q kvartet
st sobna temperatura
s singlet
SEM 2-(trimetilsilil)etoksimetil
t triplet
TBAF tetrabutilamonijum fluorid
TBAI tetrabutilamonijum jodid
TEA trietilamin
TEMPO (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oksidanil
Tf trifluorometanesulfonil
TFAA anhidrid trifluorosirćetna kiselina
THF tetrahidrofuran
TLC takoslojna hromatografija thin layer chromatography
TMS trimetilsilil
Ts p-toluensulfonil
OPŠTE ŠEME
[0058] Jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti pripremljena kombinovanim postupcima poznatim u ovoj oblasti uključujući postupke opisane dole na Šemama I do XII. Sledeće reakcione šeme se smatra da predstavljaju samo primere pronalaska i ne smatra se da ograničavaju pronalazak.
[0059] Šema I opisuje dobijanje [1,3,4]-oksadiazola i [1,3,4]-tiadiazola prema prikazanom pronalasku. α-Bromovani ketoni A-I mogu biti ciklizovani pomoću etil 2-amino-2-tioksoacetata da bi se dobili tiazolni intermedijeri A-II kako je opisano u WO2013/178362. Naknadan tretman sa hidrazinom
6
praćen kuplovanjem sa karboksilnim kiselinama R COOH i ciklizacijom sa, npr., TsCl ili Tf2O, daje [1,3,4]-oksadiazol intermedijere A-III (X = H). Ova sekvenca može alternativno primenjena na bromovani A-II, što zahteva korak bromovanja pre obrazovanja hidrazida. Pd katalizuje kuplovanje sa odgovarajućim aril halogenida ili aril boronskim estrom (u slučaju Suzuki postupka) dajući jedinjenja strukture A-IV. Intermedijeri A-III mogu biti pripremljeni alternativnim putem u kome su korišćeni različit redosled koraka. Reakcija intermedijera kao što je A-VIII sa hidrazinom za kojim sledi 6
kuplovanje sa karboksilnom kiselinom R COOH i ciklizacija sa, npr., TsCl, daje [1,3,4]-oksadiazolne intermedijere A-IX. Paladijum-katalizovano kuplovanje sa odgovarajućim alkil zink reagensom zatim obezbeđuje inetermedijere A-III. U alternativnom putu je korišćen drugačiji raspored koraka, polazeći od kuplovanja katalizovanog paladijumom intermedijera A-II sa odgovarajućim aril halogenidom. Ovo
6
je praćeno tretiranjem sa hidrazinom, kuplovanjem sa R COOH i ciklizacijom kao što je prethodno opisano da bi se dobio intermedijer A-IV. [1,3,4]-Tiadiazoli mogu biti pripremljeni na sličan način.
6
Reakcija intermedijera A-II sa hidrazinom praćena kuploanjem sa karboksilnom kiselinom R COOH i tretiranjem sa Lavesonovim reagensom na povećanoj temperaturi daje [1,3,4]-tiadiazole A-VI. Kuplovanje katalizovano paladijumom sa odgovarajućim aril halogenidom vodi do jedinjenja strukture A-VII.
Šema I
[0060] Šema II prikazuje dobijanje [1,3,4]-oksadiazola prema prikazanom pronalasku koji nosi 1 2 4
aminsku grupu NA A kao supstituent R .1-Bromo-3-hidroksipropan-2-on može biti cikliziran sa etil 2-amino-2-tioksoacetatom da bi se dobio tiazolni intermedijer B-I. Posle zaštite sa SEMCl sledelo je
6
obrazovanje acil hidrazida, kuplovanje sa R COOH i ciklizacija pomoću, npr., TsCl, da bi se dobili intermedijeri B-II. Skidanje zaštite pomoću HCl je praćeno kuplovanjem katalizovanim paladijumom sa odgovarajućim aril halogenidom i selektivnom oksidacijom pomoću, npr., MnO2, da bi se dobili aldehidni intermediejri B-III. Reduktivna aminacija vodi do jedinjenja strukture B-IV. Alternativno B-I prvo može biti pretvoren u B-V sekvencom kuplovanja katalizovanog paladijumom, oksidacije sa MnO2i reduktivne aminacije. Jedinjenja strukture B-IV mogu biti dobijena iz B-V primenom ista tri koraka od estra do okadiazola kao što je dobijeno za pripremanje B-II.
Šema II
[0061] [1,2,4]-Oksadiazoli prema prikazanom pronalasku mogu biti pripremljeni kao što je prikazano na šemi III. Tiazolni estarski intermedijeri A-II mogu biti pretvoreni u C-I pomoću sekvense amonolize estra, dehidratacije sa TFAA i obrazovanjem amidoksima sa hidroksilaminom. Sekvenca je inicirana 6
korakom bromovanja u slučaju intermediejra C-I sa X = Br. Acilovanje C-I sa R COOH i naknadna ciklizacija dali su [1,2,4]-oksadiazolne intermedijere C-II. Kuplovanje katalizovano paladijum pomoću odgovarajućih alkil halogenidom ili aril boronskih kiselina ili estara vodilo je do jedinjenja strukture C-
6
III. Tretiranjem bromovanog tiazolnog intermedijera A-II sa R supstituisanim amidoksimom je dovelo
6
do obrazovanja [1,2,4]-oksadiazolnih intermedijera C-IV sa R supstituentom u položaju 5. Suzukijevo kuplovanje sa odgovarajućom aril boronskom kiselinom ili estrom dovelo je do jedinjenja strutkure C-V.
Šema III
[0062] Šema IV pokazuje dobijanje [1,2,4]-oksadiazola prema prikazanom pronalasku koji nose 1 2 4
aminsku grupu NA A kao supstituent R . B-I je zaštićen pomoću SEMCl a zatim je sledela amonoliza, dehidratacija sa TFAA i obrazovanje amidoksima pomoću hidroksilamina da bi se dobio D-I. Acilacija 6
sa R COOH i ciklizacija je dala intermedijere D-II sa kojih je skinuta zaštita, kuplovani su sa odgovarakućin aril halogenidom pomoću katalizatora paladijuma i oksidovani sa, npr. MnO2 da bi se dobili aldehidni intermediejri D-III. Reduktivna aminacija je vodila do jedinjenja strukture D-IV.
Šema IV
[0063] Dobijanje izoksazola prema prikazanom pronalasku je prikazano na šemi V. IIntermedijeri A-II mogu biti redukovani do alkohola pomoću NaBH4. IBX oksidacija i tretiranje dobijenih aldehida sa hidroksilaminom daje oksimske intermedijere E-I. Obrazovanje nitrilnih oksida i [3+2] cikloadicija sa 6
R supstituisanim alkinom je dovela do izoksazola E-II. Paladijum-katalizovano kuplovanje sa odgovarajućim aril halogenidom je dalo jedinjenje strukture E-III.
4
Šema V
[0064] Šema VI opisuje sintezu 6-članih aril i heteroaril prstenovan prema pronalasku. Bromoketoni A-I mogu biti ciklizovani sa tioureom da bi se obrazovali aminotiazolni intermedijeri, koji mogu zatim biti podvrgnuti Sandmejerovoj reakciji pomoću npr., izoamilnitrita i CuBr, da bi se dobili bromotiazolni intermedijeri F-I. Suzukijeve reakcija sa odgovarajućom aril/heteroaril (U = CH ili N) boronskom kiselinom ili estrom daje intermedijere F-II, koji u drugoj paladijum katalizovanoj reakciji sa odgovarajućim halogenidom daju jedinjenja strukture F-III. U alternativnom putu, intermedijeri A-II su saponifikovani pomoću KOH. Posle neutralizacije sa HCl dobijene karboksilne kiseline su dekarboksilovane na st da bi se dobili intermedijeri F-IV, koji su metalizovani sa n-BuLi/ZnCl2a zatim kuplovanjem katalizovanim paladijumom da bi se dobili intermedijeri F-II.
Šema VI
1.tiourea
2.izoamil nitrit, CuBr <Suzuki kuplovanje>
U je N ili CH
[0065] Šema VII opisuje sintezu tiazolnih prstenova prema prikazanom pronalasku. Suzukijeva reakcija intermedijera F-I sa odgovarajućom aril boronskom kiselinom ili estrom daje intermedijere G-I, koji u drugoj reakciji katalizovanoj sa paladijumom sa odgovarajućim aril halogenidom daje jedinjenja strukture G-II.
Šema VII
[0066] Šema VIII opisuje sintezu aril bromidnih intermedijera koji sadrže sulfonamid korišćene gore u reakciji kuplovanja katalizovanog sa paladijumom. Aldehidi H-I su transformisani u aniline strukture
1
H-II sekvencom fluorovanja, redukcijom, i bromovanjem (R = CHF2). Fenoli H-III su transformisani sa
1
sličnim sekvencama koraka u aniline H-II (R = OCHF2). Anilini H-II su tretirani natrijum nitritom u kiselini a zatim sa sumpor dioksidom da bi se dobili sulfonil hloridi H-IV, koji su kuplovani sa aminima da bi se dobio aril bromid sulfonamidni intermedijeri H-V. Alternativni bromidi H-VI su tretirani sa sumpornom kiselinom i zatim sa reagensom za hlorovanje POCl3i PCl5da bi se dobili sulfonil hloridi koji su kuplovani sa aminima da bi se dobio aril bromid sulfonamidni intermedijeri H-V. Izohinolin-1(2H)-on H-VII je prvi bromovan a zatim tretiran sa P2S5da bi se dobio 4-bromoizohinolin-1(8H)-tion H-VIII. Naknadnom oksidacijom i obrazovanjem sulfonamida obezbeđen je bromid H-IX.
4
Šema VIII
[0067] Dobijanje bromo-aril derivata I-I, I-VIII, i I-X korišćenih u gore prikazanoj rekaciji kuplovanja katalizovanoj sa paladijumom na šemi IX. 1,4-Dibromo- ili 1-bromo-4-jodo-aromatici I-II mogu biti korišćeni kao reaktanti za reakcije metalacije, npr. uvođenjem litijuma sa n-butil-litijumom ili Grinjarovim obrazovanjem pomoću izopropil magnezijum hlorida. 1,4-dibromo aromatici treba da 1 2
imaju identične supstituente R i R . Metalovane vrste treba da reaguju sa 2,2,2-trifluoro-N-metoksiN-metilacetamidom da bi se obrazovali 1-bromo-4-trifluoroacetil derivati I-III. Trifluorometil alkoholi I-I mogu biti obrazovani reakcijom sa intermedijerima I-III sa TMSCF3 u prisustvu izvora florida ili reakcijom sa alkil Grinjarovim reagensom. Alternativno, metalovane vrste mogu da reaguju sa heksafluoroactonom da se direktno obrazuje heksafluoroizopropil alkoholi I-I. Intermedijeri I-III mogu biti takođe obrazovani od 1-bromo-4-alkoksikarbonil aromatika I-IV esterifikacijom i zatim reakcijom sa TMSCF3u prisustvu izvora fluorida. Alternativno, intermedijeri I-III mogu biti obrazovani od 1-bromo-4-formil aromatika I-V reakcijom sa TMSCF3u prisustvu izvora fluorida i naknadnom oksidacijom. Fluorometil alkoholi I-VIII mogu biti obrazovani reakcijom sa intermedijerima I-VII sa TMSCF3 u prisustvu izvora fluorida. 1,3-Dibromoaril derivati I-VI mogu biti metalovane, npr. uvođenjem litijuma sa n-butil-litijumom, i zatim reakcijom sa 2,2,2-trifluoro-N-metoksi-N-metilacetamidom obrazuje 1-bromo-3-trifluoroacetil derivate I-VII. 1,3-Dibromoaril derivati I-VI mogu biti podvrgnuti metalaciji, npr. uvođenjem litijuma sa n-butil-litjiumom, i zatim reakcijom sa metil hloroformijatom da bi se dobio metil estar I-IX. Zatim saponifikacijom i obrazovanjem amidne veze dobijeni su amidi I-X.
Šema IX
metalacija
metalacija
4
[0068] Šema X opisuje sintezu bromo-aril derivata J-I i J-IV. Metil ketoni J-II mogu biti tretriani sa aminima u prisustvu redukcionog sredstva, npr. NaHB(OAc)3, da bi se dobili aril bromidi J-I.
Alternativno, benzaldehidi J-III mogu biti redukovani sa natrijum borohidridom i zatim pretvoreni u metansulfonat, koji posle tretmana sa aminima daju intermedijere J-IV.
Šema X
[0069] Šema XI opisuje sintezu nekim aminskih intermedijera koji su gore korišćeni u reakcijama obrazovanja amida. Jedinjenja K-I i K-III su tretirana sa DAST, i zatim terc-butoksikarbonil grupe su uklonjene sa HCl da bi se dobili fluorovani amini K-II i K-IV kao hidrohloridne soli.
Šema XI
[0070] Šema XII opisuje sintezu boronskih estara L-I, L-III, i L-V korišćenih gore u reakcijama arilovanja i heteroarilovanja tiazola. Jedinjenja H-V, L-II, i L-IV su tretirana sa paladijumskim reagensima, kao što je Pd(dppf)Cl2, u prisustvu bis(pinakolato)diborona da bi se dobilo boronski estri
4
L-I, L-III, i L-V.
Šema XII
Pd kat.
P k
[0071] Šema XIII prikazuje dobijanje aril i heteroaril halogenida M-I, M-III i M-V. Izobutiratni estri mogu biti protonovani sa reagensima kao što je LDA i naknadno reaguju sa benzil bromidom da bi se dobila jedinjenja strukture M-I, ili sa dijodometan da bi se dobila jedinjenja M-II. Naknadno kuplovanje posredovano paladijumom odgovarajućih reagenasa cinka stvorenih od M-II sa simteričnim heteroaril dihalogenidima, gde je X jednak Cl ili Br i U = N ili CH, zatim daje jedinjenja opšte strukture M-III. Uvođenjem litijuma u M-II, pomoću n-BuLi, praćeno kuplovanjem posredovanim sa paladijumom za 2-bromotiazol daje jedinjenja M-IV. Bromovanje sa NBS zatim daje jedinjenje M-V.
Šema XIII
ili
4
PRIMERI
[0072] Jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti pripremljena postupcima poznatim stručnjacima iz ove oblasti. Sledeći primeri samo treba da predstavljaju primere pronalaska i ni na koji način ga ne ograničavaju.
Intermedijer 1: Korak ciklobutilmetil4-metilbenzensulfonat
[0073]
[0074] U rastvor ciklobutilmetanola (1.00 g, 11.6 mmol) i piridina (1.4 mL) u DCM (15 mL) je polako dodat TsCl (2.44 g, 12.8 mol) na 0 °C. Rastvor je zagrejan na 20 °C i mešan na temepraturi u toku 3 h. Reakcija je sipana u vodu (50 mL) i ekstrahovana sa DCM (2 x 50 mL). Organski sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđen i koncentrovan do suvog da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje.
4
Intermedijer 1: Korak b 2-Ciklobutilacetonitril
[0075]
[0076] U rastvor ciklobutilmetil 4-metilbenzensulfonata (108 g, 450 mmol, Intermedijer 1, korak a) u DMSO (1000 mL) dodat je NaCN (33.1 g, 675 mmol) i smeša je mešana na 80 °C u toku noći. Smeša je sipana u vodu (2000 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 1000 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani do suvog. Ostatak je destilovan da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuto ulje.
Intermedijer 1: Korak c
1-Ciklobutilpropan-2-on
[0077]
[0078] U rastvor 2-ciklobutilacetonitrila (1.00 g, 10.5 mmol, Intermedijer 1, korak b) u dietil etru (10 mL) dodat je metilmagnezijum jodid (10.5 mL, 3 M u dietiletru) polako na 0 °C u atmosferi N2. Smeša je mešana na st u toku noći. Smeša je sipana na led (10 g) i dodat je 1 M vodeni HCl. Smeša je ekstrahovana sa dietiletrom (2 x 15 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovanu do suvog da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuto ulje, koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer 1: Korak d
1-Bromo-3-ciklobutilpropan-2-on
[0079]
[0080] U rastvor 1-ciklobutilpropan-2-ona (2.40 g, 21.4 mmol, Intermedijer 1, korak c) u MeOH (25 mL) dodat je Br2(0.88 mL, 17 mmol) u kapima na 0 °C i mešan na st u toku noći. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 30 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani do suvog da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuto ulje.
4
Intermedijer 1 Etil 4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-karboksilat
[0081]
[0082] U rastvor 1-bromo-3-ciklobutilpropan-2-ona (3.93 g, 20.7 mmol, Intermedijer 1, korak d) u EtOH (40 mL) dodat je etil 2-amino-2-tioksoacetat (3.30 g, 24.8 mmol) i smeša je mešana na 85 °C u toku 3 h. Dobijena smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 mL). Ostatak je prečišćen sa FCC na silikagelu (PE/EtOAc = 50/1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuto ulje.
Intermedijer 1/1 Etil 4-(ciklopentilmetil)tiazol-2-karboksilat
[0083]
[0084] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao sinteza intermedijera 1, korišćenjem u koraku d 1-ciklopenlilpropan-2-ona umesto 1-ciklobutilpropan-2-ona.
Intermedijer 1/2 Etil 4-(cikloheksilmetil)tiazol-2-karboksilat
[0085]
[0086] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano u sintezi intermediejra 1, korišćenjem u koraku d 1-cikloheksilpropan-2-ona umesto 1-ciklobutilpropan-2-ona.
Intermedijer 1/3 Etil 4-izobutiltiazol-2-karboksilat
[0087]
[0088] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu intermedijera 1, korišćenjem u koraku d 4-metilpentan-2-ona umesto 1-ciklobutilpropan-2-ona.
Intermedijer 1/4 Etil 4-(2-metoksi-2-metilpropil)tiazol-2-karboksilata
[0089]
[0090] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu intermedijera 1, korišćenjem u koraku d 4-metoksi4-metilpentan-2-ona umesto 1-ciklobutilpropan-2-ona.
Intermedijer 1/5 Etil 4-((1-metoksiciklobutil)metil)tiazol-2-karboksilat
[0091]
[0092] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu intermedijera 1, korišćenjem u koraku d 1-(1-metoksiciklobutil)propan-2-ona umesto 1-ciklobutilpropan-2-ona.
Intermedijer 1/6 Etil 4-(4-fluorobenzil)tiazol-2-karboksilat
[0093]
[0094] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu intermedijera 1, korišćenjem u koraku d 1-(4-fluorofenil)propan-2-ona umesto 1-ciklobutilpropan-2-ona.
1
Intermedijer 1/7 Etil 4-(hidroksimetil)tiazol-2-karboksilat
[0095]
[0096] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu intermedijera 1, korišćenjem u krajnjem koraku 1bromo-3-hidroksipropan-2-ona umesto 1-bromo-3-ciklobutilpropan-2-ona.
Intermedijer 1/8: Korak a
(3,3-Dimetilciklobutil)metil 4-metilbenzensulfonat
[0097]
[0098] Rastvor borana u THF (1.0 M, 43.0 mL, 42.9 mmol) dodat je u ledeno hladni rastvor 3,3-dimetilciklobutankarboksilne kiseline (1.83 g, 14.3 mmol) u THF (5 mL) i reakciona smeša je zagrejana pod refluksom u toku 6 h, ohlađena, zaustavljena dodavanjem u kapima MeOH, i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je rastvoren u DCM (10 mL). Zatim TsCl (3.35 g, 18 mmol) i DMAP (360 mg, 3.0 mmol) su dodati i smeša je mešana na st u toku noći. Zasićeni vodeni NaHCO3dodat je i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i proceđeni. Filtrat je koncentrovan do suvog i ostatak je prečišćen sa FCC na silikagelu (PE/EtOAc = 30:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao braon ulje.
Intermedijer 1/8: Korak b
2-(3,3-Dimetilciklobutil)sirćetna kiselina
[0099]
[0100] Suspenzija (3,3-dimetilciklobutil)metil 4-metilbenzensulfonata (1.9 g, 7.1 mmol, Intermedijer 1/8, korak a), NaCN (0.69 g, 14 mmol) i TBAI (0.52 g, 1.4 mmol) u DMSO (20 mL) je zagrejana na 80 °C u toku noći. Smeša je koncentrovana i ostatak je rastvoren sa H2O i zatim ekstrahovan sa EtOAc. Vodeni sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđen i koncentrovan do suvog da bi se dobio intermedijer, koji je tretiran sa vodenim NaOH (8 N, 15 mmol) i zagrevan do refluksa u toku noći. Smeša je ohlađena na st, i pH je podešen na pH 3 dodavanjem HCl. Smeša je
2
ekstrahovana sa EtOAc (50 mL x 3), osušena i koncentrovana do suvog da bi se dobilo naslovno jedinjenje kaon ćilibarno ulje.
Intermedijer 1/8: Korak c
1-(3,3-Dimetilciklobutil)propan-2-on
[0101]
[0102] Suspenzija 2-(3,3-dimetilciklobutil)sirćetne kiseline (320 mg, 2.25 mmol, Intermedijer 1/8, korak b), N,O-dimetilhidroksilamina (280 mg, 4.6 mmol), TEA (700 mg, 6.9 mmol) i HATU (1.31 g, 3.45 mmol) u MeCN (15 mL) je mešana na st u toku 2 h. Voda (20 mL) je dodata i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (20 mL x 3). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, koncentrovani do suvog, ponovo rastvoreni u THF (30 mL) i ohlađeni na -40 °C. Dodat je metilmagnezijum bromid (3 M u Et2O, 2.5 mL, 7.5 mmol) i smeša je mešana u toku 2 h. Smeša je zatim omogućeno da se zagreje na st, zaustavi sa zasićenim vodenim NH4Cl (30 mL) i ekstrahuje sa Et2O (30 mL x 3). Spojeni organski ekstrakti su isprani sa rastvorom soli koncentrovani do suvog na 20 °C da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao braon ostatak, koji je korišćen direktno u sledećem koraku.
Intermedijer 1/8
Etil 4-((3,3-dimetilciklobutil)metil)tiazol-2-karboksilat
[0103]
[0104] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu intermedijera 1, korišćenjem u koraku d 1-(3,3dimetilciklobutil)propan-2-ona (Intermedijer 1/8, korak c) umesto 1-ciklobutilpropan-2-ona.
Intermedijer 1/9
Etil 4-((3,3-difluorociklobutil)metil)tiazol-2-karboksilat
[0105]
[0106] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu intermedijera 1/8, korišćenjem u koraku a 3,3-difluorociklobutan karboksilne kiseline umesto 3,3-dimetilciklobutan karboksilne kiseline.
Intermedijer 1/10
Etil 4-(izopropoksimetil)tiazol-2-karboksilat
[0107]
[0108] U rastvor 1,3-dibromopropan-2-ona (10.0 g, 46.3 mmol) u izopropanolu (40 mL) dodat je etil 2-amino-2-tioksoacetat (6.8 g, 50 mmol) i smeša je mešana na 80 °C u toku 3 dana, razblažena s H2O, i ekstrahovana sa EtOAc (x 3). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđeni, koncentrovani do suvog, i prečišćeni sa FCC na silikagelu (PE/EtOAc = 3:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao braon ulje.
Intermedijer 2: Korak a
4-(Ciklobutilmetil)tiazol-2-karbohidrazid
[0109]
[0110] U smešu etil 4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-karboksilata (1.65 g, 7.40 mmol, Intermedijer 1) u EtOH (20 mL) hidrazin hidrat (4.2 mL) dodata je i smeša je mešana na st u toku 3 h. Smeša je sipana na led i vodu (50 mL), i obrazovan je talog. Talog je sakupljen ceđenjem i osušen pod vakuumom da bi se dobio ostatak, koji je rekristalisan iz DCM i PE da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
4
Intermedijer 2: Korak b
Metil 4-(2-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-karbonil)hidrazinil)-2,2-dimetil-4-oksobutanoat
[0111]
[0112] U rastvor 4-metoksi-3,3-dimetil-4-oksobutanske kiseline (750 mg, 4.69 mmol) u DCM (10 mL) dodat je SOCl2(0.9 mL, 9 mmol) a zatim 3 kapi DMF na 0 °C. Smeša je omogućeno da se zagreje na st i meša u toku 4 h na ovoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u sveže destilovanom DCM (2 mL). U rastvor 4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-karbohidrazida (1.10 g, 4.86 mmol, Intermedijer 2, korak a) i TEA (1.0 mL, 7.2 mmol) u DCM (15 mL) dodat je u kapima gornji rastvor na 0 °C u atmosferi azota. Dobijena smeša je mešana na st u toku 1 h. Reakcija je zaustavljena sa H2O (10 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 x 30 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa H2O (30 mL) i rastvorom soli (30 mL), osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani do suvog. Ostatak je rekristalisan iz DCM i PE da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca.
Intermedijer 2
Metil 3-(5-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoat
[0113]
[0114] U smešu metil 4-(2-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-karbonil)hidrazinil)-2,2-dimetil-4-oksobutanoata (1.27 g, 3.60 mmol, Intermedijer 2, korak b) i piridina (0.90 mL, 11 mmol) u anhidrovanom DCM (15 mL) dodat je u kapima Tf2O (1.25 mL, 7.2 mmol) na -10 °C u atmosferi azota. Smeša je mešana na -10 °C u toku 1 h, na 0 °C u toku 1 h, i zatim na st u toku 1 h. Smeša je koncentrovana do suvog i ostatak je prečišćen sa FCC na selikagelu (PE/EtOAc = 10/1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuto ulje.
Alternativna sinteza intermedijera 2:
Intermedijer 2: Korak aa
4-Bromotiazol-2-karbohidrazid
[0115]
[0116] U rastvor etil 4-bromotiazol-2-karboksilata (900 g, 3.81 mol) u anhidrovanom EtOH (4.5 L) dodat je hidrazin hidrat (305 g, 80 mas.% u vodi, 7.62 mol) u kapima na 15-25 °C u toku jednog sata u intercnoj atmosferi azota, i reakcioni rastvor je mešan na 15-25 °C u toku dodatnih 12 h. Sirova reakciona smeša je proceđena i filter kolač je ispran sa anhidrovanim EtOH (1 L). Filter kolač je sakupljen i osušan na sobnoj temperaturi da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
Intermedijer 2: Korak bb
Metil-3-(5-(4-bromotiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoat
[0117]
[0118] Balon je napunjen sa EDC•HCl (1100 g, 5.73 mol,) i DMF (5 L). Zatim su dodati HOBt (77.4 g, 0.57 mol), 4bromotiazol-2-karbohidrazid (1272 g, 5.73 mol, Intermedijer 2, korak aa) i DIPEA (2217 g, 17.18 mol) sekvencionalno. Rastvor 4-metoksi-3,3-dimetil-4-oksobutanske kiseline (1100 g, 6.87 mol) u DMF (1.3 L) dodat je u kapima na 5-25 °C u toku 40 minuta. Dobijeni ostatak je mešan na 25-37.5 °C i praćen sa HPLC. Pošto je iskorišćen 4-bromotiazol-2-karbohidrazid, dodat je DIPEA (1603 g, 11.46 mol), a zatim je dodavan u kapima rastvor TsCl (1540 g, 7.45 mol) u DMF (1.5 L) na 25-35 °C u toku 75 minuta. Dobijeni rastvor je mešana na 25-35 °C i praćen je sa HPLC. Pošto je reakcija završena, smeša je sipana u ledenu vodu (40 L) i zakišeljena do pH 3-4 dodavanjem koncentrovanog vodenog HCl. Smeša je ekstrahovana sa MTBE (2 x 20 L). Organski slojevi su spojani i zatim isprani sa rastvorom soli (15 L). Dodati su anhidrovani Na2SO4i aktivirani uljenik (380 g) u organski sloj, suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 12 h. Sirovi proizvod je proceđen i filter kolač je ispran sa MTBE (2.5 L). Filtrat je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod. U sirovu čvrstu supstancu dodat je izopropanol (6.5 L) i heptan (6.5 L) i smeša je zagrejana na 45-53 °C da bi se obrazovao bistar rastvor. Rastvor je ohlađen prirodno na 20-25 °C. Dobijene čvrste supstance su izolovane ceđenjem i isprane su sa izopropanol/heptanom (1:1). U čvrstu supstancu je dodat MTBE (8.6 L) i heptan (1.73 L) i suspenzija je zagrevana na 48 °C da bi se obrazovao bistar rastvor. Rastvor je zatim ohlađen prirodno na 20-25 °C za 3 h. Dobijene čvrste supstance su izolovane ceđenjem da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca.
Intermedijer 2
Metil-3-(5-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2dimetilpropanoat
[0120] Balon je napunjen sa trakama magnezijuma (49.5 g, 2.04 mol), THF (250 mL) i 1,2-dibromoetanom (4.7 g, 0.025 mol). Reakciona suspenzija je ohlađena na 0-15 °C i dodat je rastvor ciklobutilmetil bromida (300 g, 2.01 mol) u THF (3 L) u kapima na 10-20 °C u toku 2.5 h. Posle dodavanja, suspenzija je mešana na 10-20 °C u toku 12 h. Pošto je reakcija završena, sadržaj pripremljenog Grinjarovog reagensa je triturisan pomoću razblaženog rastvora HCl. Balon je napunjen sa gornjim (ciklobutilmetil) magnezijum bromidom u THF rastvoru (1668 g, 11.9 mas. %, 1.16 mol) u inertnoj atmosferi azota. Rastvor ZnCl2(78.8 g, 0.58 mol) u THF (800 mL) je zatim dodat u kapima na -5-0 °C u toku 50 minuta i dobijena suspenzija je zagrejana na 20-25 °C u toku 2 h. Rastvor metil-3-(5-(4-bromotiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata (200 g, 0.58 mol, Intermedijer 2, korak bb) u THF (400 mL) je dodat a zatim Pd(dppf)Cl2(12.8 g, 17.5 mmol). Dobijeni rastvor je mešan pod azotom na 25-35 °C u toku 16 h i praćen je sa HPLC. Pošto je reakcija bila završena, dodat je zasićeni vodeni NH4Cl (1L) na 0-10 °C i smeša je zagrejana na 20-25 °C. Smeša je zatim proceđena i filter kolač je ispran sa MTBE (250 mL). Filtrat je sakupljen i organski sloje je ispran sa rastvorom natrijum /kalijum tartratne soli (15 mas.%). Nerastvorna čvrsta supstanca je uklonjena ceđenjem, i organski sloj je ispran sa rastvorom soli (1 L) i koncentrovan. U sirovi proizvod dodat je MTBE (1.9 L) u inertnoj atmosferi azota. Vodeni rastvor KMnO4(0.1 M, 0.2 ekv.) je zatim dodat u kapima na 0-10 °C u toku 30 minuta. Reakciona smeša je mešana na 0-10 °C u toku 8 h zatim je prečišćena kroz Celite® Filter kolač je ispran sa MTBE i organski sloj je ispran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao svetlo žuto ulje.
Intermedijer 2/1
Metil 3-(5-(4-(cikloheksilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoat
[0121]
[0122] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu intermedijera 2, korišćenjem u koraku a etil 4-(cikloheksilmetil)tiazol-2-karboksilata (Intermedijera 1/2) umesto etil 4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-karboksilata.
Intermedijer 2/2
Metil 3-(5-(4-izobutiltiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoat
[0123]
[0124] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu intermedijera 2, korišćenjem u koraku a etil 4izobutiltiazol-2-karboksilata (Intermedijer 1/3) umesto etil 4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-karboksilata.
Intermedijer 2/3
Metil 3-(5-(4-(2-metoksi-2-metilpropil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoat
[0125]
[0126] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu intermedijera 2, korišćenjem u koraku a etil 4-(2metoksi-2-metilpropil)tiazol-2-karboksilata (Intermedijer 1/4) umesto etil 4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-karboksilata.
Intermedijer 2/4
Metil 3-(5-(4-(4-fluorobenzil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoat
[0127]
[0128] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu intermedijera 2, korišćenjem u koraku a etil 4-(4fluorobenzil)tiazol-2-karboksilata (Intermedijer 1/6) umesto etil 4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-karboksilata.
Intermedijer 2/5: Korak a
Etil 4-(((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-karboksilat
[0129]
[0130] U rastvor etil 4-(hidroksimetil)tiazol-2-karboksilata (375 mg, 2.00 mmol, Intermedijer 1/7) u DCM (20 mL) dodat je DIPEA (516 mg, 4.00 mmol) na 0 °C. SEMC1 (670 mg, 4.0 mmol) dodat je u kapima u toku perioda od 10 min i smeša je mešana u toku noći na st. Smeša je zaustavljena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3350 mL).
[0131] Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni, proceđeni i koncentrovani do suvog. Ostatak je prečišćen sa FCC na silikagelu (PE/EtOAc = 20:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
Intermedijer 2/5: Korak b
4-(((2-(Trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-karbohidrazid
[0132]
[0133] Rastvor etil 4-(((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-karboksilata (3.17 g, 10.0 mmol, Intermedijera 2/5, korak a) i hidrazin monohidrata (2 mL) u EtOH (30 mL) je mešana na 50 °C u toku 4 h, koncentrovana do suvog, i prečišćena sa FCC na silkagelu (EtOAc) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje.
Intermedijer 2/5: Korak c
Metil 2,2-dimetil-4-okso-4-(2-(4-(((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-karbonil)hidrazinil)butanoat
[0134]
[0135] Rastvor 4-(((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-karbohidrazida (2.7 g, 9.0 mmol, Intermedijer 2/5, korak b), 4-metoksi-3,3-dimetil-4-oksobutanske kiseline (1.76 g, 11.0 mmol), HATU (4.2 g, 11 mmol), i TEA (1.8 g, 18 mmol) u MeCN (40 mL) je mešan na st u toku 2 h, sipan na vodu (40 mL), i ekstrahovan sa EtOAc (50 mL x 4). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđeni, koncentrovani do suvog, i prečišćeni sa FCC na silikagelu (DCM/MeOH = 10:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje.
Intermedijer 2/5: Korak d
Metil 2,2-dimetil-3-(5-(4-(((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)propanoat
[0136]
[0137] Smeša metil 2,2-dimetil-4-okso-4-(2-(4-(((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-karbonil)hidrazinil)butanoata (1.6 g, 3.6 mmol, Intermedijer 2/5, korak c), TsCl (1.4 g, 7.2 mmol) i TEA (720 mg, 7.2 mmol) u DCM (30 mL) je mešana na st u toku noći, sipana u vodu (10 mL), i ekstrahovana sa EtOAc (8 mL x 3). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđeni, koncentorvani do suvog, i prečišćeni sa FCC na silikagelu (EtOAc/PE = 1:5) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje.
Intermedijer 2/5
Metil 3-(5-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoat
[0138]
[0139] Rastvor metil 2,2-dimetil-3-(5-(4-(((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-il)-1,3,4oksadiazol-2-il)propanoata (1.38 g, 3.24 mmol, Intermedijer 2/5, korak d) u HCl/dioksanu (4 N, 40 mL) je održvana na st u toku 4 h i koncentrovan do suvog da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
Intermedijer 2/6 Metil 3-(5-(4-((3,3-dimetilciklobutil)metil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoat
[0140]
[0141] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu intermedijera 2, korišćenjem u koraku a etil 4-((3,3dimetilciklobutil)metil)tiazol-2-karboksilata (Intermedijer 1/8) umesto etil 4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-karboksilata.
Intermedijer 2/7
Metil 3-(5-(4-((3,3-difluorociklobutil)metil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazo1-2-il)-2,2-dimetilpropanoat
[0142]
[0143] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu intermedijera 2, korišćenjem u koraku a etil 4-((3,3difluorociklobutil)metil)tiazol-2-karboksilata (Intermedijer 1/9) umesto etil 4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-karboksilata.
Intermedijer 218: Korak a
4-(Cikloheksilmetil)tiazol-2-karbohidrazid
[0144]
1
[0145] U rastvor etil 4-(cikloheksilmetil)tiazol-2-karboksilata (2.0 g, 7.9 mmol, Intermedijer 1/2) u EtOH (10 mL) dodat je hidrazin hidrat (4.9 g, 98 mmol). Smeša je mešana na st u toku 2 h. Dobijeni rastvor je koncentrovan do suvog i ostatak je rastvoren u EtOAc. Rastvor je ispran sa vodom dva puta, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđen, i koncentrovan do suvog da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bledo žuto ulje.
Intermedijer 2/8: Korak b
1-(2-(4-(Cikloheksilmetil)tiazol-2-karbonil)hidrazinil)-2-metil-1-oksopropan-2-il acetat
[0146]
[0147] U rastvor 4-(cikloheksilmetil)tiazol-2-karbohidrazida (1.7 g, 7.1 mmol, Intermedijer 2/8, korak a) i TEA (2.2 g, 21 mmol) u DCM (10 mL) dodat je 1-hloro-2-metil-1-oksopropan-2-il acetat (1.4 g, 8.5 mmol) u kapima na 0°C, i rastvor je mešan na st u toku 5 h. Dobijeni rastvor je ispran sa vodenim NaHCO3, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđen, i koncentrovan do suvog da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao braon čvrsto jedinjenje.
Intermedijer 2/8
2-(5-(4-(Cikloheksilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)propan-2-il
acetat
[0148]
[0149] U rastvor 1-(2-(4-(cikloheksimetil)tiazol-2-karbonil)hidrazinil)-2-metil-1-oksopropan-2-il
2
acetata (2.5 g, 6.8 mmol, Intermedijer 2/8, korak b) i TEA (2.1 g, 20 mmol) u DCM (20 mL) dodat je TsCl (2.0 g, 10 mmol) u porcijama na 0 °C, i rastvor je mešan na st u toku 2 h. Dobijeni rastvor je ispran dva puta sa vodom, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđen, koncentrovan do suvog, i prečišćen sa FCC na silikagelu (DCM/MeOH = 50/1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca.
Intermedijer 2/9
Metil 3-(5-(4-(ciklopentilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoat
[0150]
[0151] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu intermedijera 2, korišćenjem u koraku a etil 4-(ciklopentilmetil)tiazol-2-karboksilata (Intermedijera 1/1) umesto etil 4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-karboksilata.
Intermedijer 2/10
Metil 3-(5-(4-(izoproposkimetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoat
[0152]
[0153] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu intermedijera 2, korišćenjem u koraku a etil 4-(izoproposkimetil)tiazol-2-karboksilata (Intermedijera 1/10) umesto etil 4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-karboksilata.
Intermedijer 3: Korak a
4-(Ciklobutilmetil)tiazol-2-karboksamid
[0154]
[0155] Etil 4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-karboksilat (0.84 g, 0.37 mmol, Intermedijer 1) u 7 M rastvoru NH3u MeOH (50 mL) je mešan na 60°C u toku 12 h. Smeša je koncentrovana do suvog da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca.
Intermedijer 3: Korak b
4-(Ciklobutilmetil)tiazol-2-karbonitril
[0156]
[0157] U rastvor 4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-karboksamida (0.72 g, 3.7 mmol, Intermedijer 3, korak a) u DCM (20 mL) dodat je piridin (146 mg, 1.85 mmol) na 0 °C. TFAA (1.55 g, 7.38 mmol) je dodat u kapima u periodu od 10 min i smeša je mešana u toku 1 h na ovoj atmosferi. Voda je dodata i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 mL), isprana sa rastvorom soli, osušena iznad anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovana do suvog. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC (EtOAc) da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
Intermedijer 3: Korak c
4-(Ciklobutilmetil)-N’-hidroksitiazol-2-karboksimidamid
[0158]
[0159] Suspenzija 4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-karbonitrila (650 mg, 3.65 mmol, Intermedijer 3, korak b), NH2OH•HCl (504 mg, 7.25 mmol) i Na2CO3 (2.32 g, 21.9 mmol) u smeši etanola vode (20 mL, 5:1 v/v) su refluktovani u toku 3 h. Smeša je koncentrovana do suvog, i ostatak je razblažen sa vodom i ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđen i koncentrovan do suvog da bi se dobilo naslovno jedinjenje, koje je korišćeno u seledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
4
Intermedijer 3
Metil 3-(3-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat
[0160]
[0161] Smeša 4-(ciklobutilmetil)-N’-hidroksitiazol-2-karboksimidamida (698 mg, 3.30 mmol, Intermedijer 3, korak c), HATU (1.25 g, 3.29 mmol), DIPEA (1.65 mL, 9.49 mmol) i 4-metoksi-3,3-dimetil-4-oksobutanske kiseline (528 mg, 3.30 mmol) u DMF-u (10 mL) je mešana na st u toku 1 h. Smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa vodom i rastvorom soli, osušena iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđena i koncentrovana do suvog. Ostatak je rastvoren u DMF (5 mL) i zagrevan na 120 °C u toku 12 h. Ledena voda je dodata i smeša je ekstrahovana sa EtOAc tri puta. Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i proceđeni. Filtrat je koncentrovan do suvog i ostatak je prečišćen sa FCC na silikagelu (PE/EtOAc = 5:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca.
Intermedijer 3/1
Metil 3-(3-(4-(cikloheksilmetil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat
[0162]
[0163] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu intermedijera 3, korišćenjem u koraku a etil 4-(cikloheksilmetil)tiazol-2-karboksilata (Intermedijer 1/2) umesto etil 4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-karboksilata.
Intermedijer 3/2
Metil 3-(3-(4-(2-metoksi-2-metilpropil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat
[0164]
[0165] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu intermedijera 3, korišćenjem u koraku a etil 4-(2metoksi-2-metilpropil)tiazol-2-karboksilata (Intermedijer 1/4) umesto etil 4-(ciklobutimetil)tiazol-2-karboksilata.
Intermedijer 3/3: Korak a
4-(((2-(Trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-karboksamid
[0166]
[0167] Rastvor etil 4-(((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-karboksilata (3.17 g, 10.0 mmol, Intermedijera 2/5, korak a) u amonijaku (7 N u MeOH, 50 mL) je mešan na 60 °C u toku 12 h i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca.
Intermedijer 3/3: Korak b 4-(((2-(Trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-karbonitril
[0168]
[0169] U rastvor 4-(((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-karboksamida (2.88 g, 10.0 mmol, Intermedijer 3/3, korak a) u DCM (100 mL) dodat je piridin (1.46 g, 18.5 mmol) na 0 °C i zatim TFAA (4.19 g, 20.0 mmol) u kapima u toku 10 min. Smeša je mešana u toku 1 h na ovoj temperaturi, ohlađena sa vodom, ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 mL), isprana sa rastvorom soli, osušena iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđena i koncentrovana do suvog da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
Intermedijer 3/3: Korak c
N’-Hidroksi-4-(((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-karboksimidamid
[0170]
[0171] Suspenzija 4-(((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-karbonitrila (986 mg, 3.65 mmol, Intermedijera 3/3, korak b), NH2OH•HCl (504 mg, 7.25 mmol) i Na2CO3(2.32 g, 21.9 mmol) u EtOH i vodi (20 mL, 5:1 v/v) je refluktovana u toku 3 h, koncentrovana do suvog, ponovo rastvorena u H2O i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim NaCl, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđen i koncentrovan do suvog da bi se dobilno naslovno jedinjenje.
Intermedijer 3/3: Korak d
Metil 4-(((amino(4-(((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-il)metilen)amino)oksi)-2,2-dimetil-4-oksobutanoat
[0172]
[0173] Smeša N-hidroksi-4-(((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-karboksimidamida (1.0 g, 3.3 mmol, Intermedijer 3/3, korak c), 4-metoksi-3,3-dimetil-4-oksobutanske kiseline (528 mg, 3.30 mmol), HATU (1.25 g, 3.29 mmol), i DIPEA (1.65 mL, 9.49 mmol) u DMF (20 mL) je mešana na st u toku 2 h, sipana u vodu (120 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (100 mL x 3). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, koncentrovana do suvog, i prečišćena sa FCC na silikagelu (PE/EtOAc = 1:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuto ulje.
Intermedijer 3/3: Korak e
Metil 2,2-dimetil-3-(3-(4-(((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat
[0174]
[0175] Rastvor metil 4-(((amino(4-(((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-il)metilen)amino)oksi)-2,2-dimetil-4-oksobutanoata (1.0 g, 2.2 mmol, Intermedijer 3/3, korak d) u DMF (10 mL) je mešan na 120 °C u toku 12 h, sipan u vodu (120 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (100 mL x 3). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđeni, koncentrovani do suvog, i prečišćeni sa FCC na silikagelu (PE/EtOAc = 1:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
Intermedijer 3/3
Metil 3-(3-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat
[0176]
[0177] Metil 2,2-dimetil-3-(3-(4-(((2-(trimetilsilil)etoksi)metoksi)metil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat (350 mg, 0.82 mmol, Intermedijer 3/3, korak e) je tretiran sa HCl/dioksan (11 mL, 4 M) u toku 1 h, ohlađen sa NH3/MeOH (7 mL, 7 M), sipan u vodu (20 mL), i ekstrahovan sa EtOAc (3 x 50 mL). Spojeni organski slojevi su koncentrovani do suvog da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
Intermedijer 3/4
Metil 3-(3-(4-((1-metoksiciklobutil)metil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat [0178]
[0179] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu intermedijera 3, korišćenjem u koraku a etil 4-((1metoksiciklobutil)metil)tiazol-2-karboksilata (Intermedijer 1/5) umesto etil 4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-karboksilata.
Intermedijer 4: Korak a
1-(Difluorometil)-2-fluoro-3-nitrobenzena
[0180]
[0181] Rastvor 2-fluoro-3-nitrobenzaldehida (564 mg, 3.34 mmol) u DCM (20 mL) je ohlađen na -78°C. DAST (645 mg, 4.01 mmol) dodata je u kapima i smeša je mešana na st u toku 1 h. Smeša je sipana u ledenu vodu, ekstrahovana sa EtOAc (3 x 30 mL) i spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli i koncentrovani do suvog. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC (PE/EtOAc = 5:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca.
Alternativno intermedijer 4, korak a je pripremljen na sledeći način:
[0182] 2-Fluoro-3-nitrobenzaldehid (1.0 g, 5.92 mmol) i anhidrovani DCM (10 mL) su dodati u balon i balon je ohlađen na -78 °C. DAST (1.14 g, 7.07 mmol) je zatim dodat u kapima, održavanjem temperature ispod -65 °C. Posle dodavanja, reakciona smeša je zagrejana polako na 15-20 °C i mešana na ovoj temperaturi u toku 4 h. Reakciona smeša je zatim sipana u ledenu vodu (10 mL), i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2 x 6 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa zasićenim vodenim NaHCO3(2 x 10 mL) i vodeni sloj posle ispiranja je ponosvo ekstrahovan sa DCM (2 x 5 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, proceđeni i koncentrovani do suvog. Ostatak je prečišćen sa FCC na silikagelu (PE/ EtOAc =10/1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
Intermedijer 4: Korak b
3-(Difluorometil)-2-fluoroanilin
[0183]
[0184] Paladijum na ugljeniku (10 mas.%, 80 mg) dodat je u rastvor 1-(difluorometil)-2-fluoro-3-nitrobenzena (387 mg, 2.03 mmol, Intermedijer 4, korak a) u MeOH (20 mL). Smeša je mešana u atmosferi vodonika na st u toku noći. Smeša je proceđna kroz sloj Celite® i filtrat je koncentrovan do suvog da bi dobilo naslovno jedinjenje, koje je korišćeno u sledećem koraku direktno.
Alternativni intermedijer 4, korak b je pripremljen sledećim putem:
[0185] 1-(Difluorometil)-2-fluoro-3-nitrobenzen (1 g, 5.92 mmol, Intermedijer 4, korak a) i anhidorovani MeOH (10 mL) je dodat u reakcionu flašu sa visokim pritiskom. Reakcioni sud je tretiran sa 10 mas% Pd/C (200 mg) u jednoj porciji pod Ar. Dobijena smeša je mešana na 10-20 °C pod 30 psi H2u toku 4 dana. Reakciona smeša je zatim proceđena kroz Celite® i isprana sa MeOH (3 x 7.2 mL). Filtrat je osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđen i koncentrovan do suvog da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao braon ulje.
Intermedijer 4: Korak c
4-Bromo-3-(difluorometil)-2-fluoroanilin
[0186]
[0187] Rastvor 3-(difluorometil)-2-fluoroanilina (319 mg, 1.98 mmol, Intermedijer 4, korak b) u DMF (10 mL) je ohlađen na 0 °C. N-Bromosukcinimid (480 mg, 2.38 mmol) dodat je u porcijama i smeša je mešana na st u toku 3 h. Smeša je sipanana ledenu vodu i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 30 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i proceđeni. Filtrat je koncentrovan do suvog i ostatak je prečišćen sa FCC na silikagelu (PE/EtOAc = 5:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca.
Alternativni intermedijer 4, korak c je dobijen sledećim putem:
[0188] Rastvor 3-(difluorometil)-2-fluoroanilina (5 g, 31.0 mmol, Intermedijer 4, korak b) u anhidrovanom DMF (50 mL) je sakupljen na -5 °C i tretiran sa NBS (5.8 g, 32.6 mmol) u porcijama pod N2. Dobijena smeša je mešana u toku 1.5 h na -5 °C. Reakciona smeša je sipana na ledenu vodu, i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom i rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, proceđeni i koncentrovan do suvog. Ostatak je prečišćen sa FCC na silikagelu (1/100-1/5 EtOAc/PE) da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
Intermedijer 4: Korak d
4-Bromo-3-(difluorometil)-2-fluorobenzen-1-sulfonil chlorid
[0189]
[0190] Natrijum nitrit (143 mg, 2.07 mmol) je rastvoren u vodi (5 mL) dodat je na -10 °C u kapima u suspenziju 4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoroanilina (331 mg, 1.38 mmol, Intermedijer 4, korak c) u HCl/HOAc (15 mL, 10:5 v/v). Smeša je mešana na -10 °C u toku 1 h i zatim sipana u kompleks CuCl (0.1 g, 0.1 mmol), HOAc i SO2(saturated) na 0 °C, zagrejan na st i mešan u toku noći. Smeša je sipana u ledenu vodu, i talog je sakupljen i osušen da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojena čvrsta susptanca.
Alternativni intermedijer 4, korak d je pripremljen sledećim putem:
[0191] Rastvor 4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoroanilina (1.0 g, 4.17 mmol, Intermedijer 4, korak c) u sirćetnoj kiselini (7.5 mL) je tretiran sa koncentrovanim HCl (5 mL, 60 mmol) u porcijama na 10-15 °C i ohlađen na -5 °C. Rastvor NaNO2(0.345 g, 5 mmol) u vodi (7.5 mL) dodat je u kapima u reakcioni sud na -5-0 °C i mešan na ovoj temperaturi u toku 1 h. Reakciona smeša je dodata u prethodno ohlađenu smešu zasićenog rastvora SO2 u sirćetnoj kiselini (∼16 mL) i CuCl2•H2O (0.76 g, 5 mmol) u vodi (∼3 mL) na -5-0 °C. Dobijena smeša je polako zagrejana na 0-15 °C i mešana u toku 1 h. Smeša je sipana na ledenu vodu (30 mL). Talog je proceđen, filtrat je ekstrahovan sa DCM (2 x 20 mL), i talog je rastvoren sa DCM (37.5 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa zasićenim vodenim Na2CO3, isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, proceđeni i koncentrovani do suvog. Ostatak je prečišćen sa FCC na silikagelu (PE/DCM = 10/1-5/1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje
Intermedijer 4
(S)-4-Bromo-3-(difluorometil)-2-fluoro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamid
[0193] Rastvor 4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluorobenzen-1-sulfonil hlorida (246 mg, 0.761 mmol, Intermedijer 4, korak d), (S)-1,1,1-trifluorobutan-2-amina (106 mg, 0.835 mmol) i DMAP (0.1 g, 0.8 mmol) u piridinu (20 mL) je mešan na 90 °C u toku 2 h. Smeša je koncentrovana, dodat je voda (20 mL) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (4 x 20 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovan do suvog. Ostatak je prečišćen sa FCC na silikagelu (PE/EtOAc = 10:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca.
Alternativni intermedijer 4 je pripremljen sledećim putem:
[0194] 4-Bromo-3-(difluorometil)-2-fluorobenzen-1-sulfonil hlorid (0.5 g, 1.5 mmol, Intermedijer 4, korak d) dodat je u jednoj prociji pod N2na -5 °C rastvora (S)-1,1,1-trifluorobutan-2-amina (0.19 g, 1.5 mmol) i priridina (1.5 mL). Dobijena smeša je mešana u toku 1h na -5 °C, i zatim mešana na oko 10 °C u toku 20 h pre nego što je dodat 1 M vodeni HCl (10 mL) u reakcionu smešu. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL). Smeša organskih slojeva je isprana sa 1 M vodenim HCl i koncentrovana do suvog. Ostatak je prečišćen sa FCC na silkagelu (PE/EtOAc=10/1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
Intermedijer 4/1
(S)-4-Bromo-3-(difluorometil)-2-fluoro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamid
[0195]
[0196] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu intermedijera 4 korišćenjem u krajnjem koraku (S)1,1,1-trifluoropropan-2-amina umesto (S)-1,1,1-trifluorobutan-2-amina.
Intermedijer 4/2
(S)-4-Bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamid
[0197]
[0198] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu intermedijera 4, korišćenjem u koraku d 4-bromo2,3-dihloroanilina umesto 4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoroanilina i u krajnjem koraku korišćen je (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-amin umesto (S)-1,1,1-trifluorobutan-2-amina.
1
Intermedijer 4/3
(S)-4-Bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamid
[0199]
[0200] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu intermedijera 4/2 pomoću (S)-1,1,1-trifluorobutan-2-amina umesto (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina.
Intermedijer 4/4
4-Bromo-2,3-dihloro-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzensulfonamid
[0201]
[0202] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu intermedijera 4/2 pomoću 2,2,2-trifluoroetanamina umesto (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina.
Intermedijer 4/5
4-Bromo-N-(terc-butil)-2,3-dihlorobenzensulfonamid
[0203]
[0204] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu intermedijera 4/2 pomoću 2-metilpropan-2amina umesto (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina.
Intermedijer 4/6
4-Bromo-N-(terc-butil)naftalen-1-sulfonamid
[0205]
[0206] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu intermedijera 4, upotrebom u krajnjem koraku 4bromonaftalen-1-sulfonil hlorida umesto 4-bromo-3-(difluorometil)-2-
2
fluorobenzen-1-sulfonil hlorida i 2-metilpropan-2-amina umesto (S)-1,1,1-trifluorobutan-2-amina.
Intermedijer 4/7
(S)-4-Bromo-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)naftalen-1-sulfonamid
[0207]
[0208] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu intermedijera 4/6, pomoću (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina umesto 2-metilpropan-2-amina.
Intermedijer 4/8
(S)-4-Bromo-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)naftalen-1-sulfonamid
[0209]
[0210] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu intermedijera 4/6, pomoću (S)-1,1,1-trifluorobutan-2-amina umesto 2-metilpropan-2-amina.
Intermedijer 4/9
(S)-4-Bromo-2-fluoro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)-3-(trifluorometil)benzensulfonamid
[0211]
[0212] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu intermedijera 4, korišćenjem u koraku c 2-fluoro3-(trifluorometil)anilina umesto 3-(difluorometil)-2-fluoroanilina.
Intermedijer 4/10
(S)-4-Bromo-3-hloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamid
[0213]
[0214] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu intermedijera 4, korišćenjem u krajnjem koraku 4bromo-3-hlorobenzen-1-sulfonil hlorida umesto 4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluorobenzen-1-sulfonil hlorida i (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina umesto (S)-1,1,1-trifluorobutan-2-amina.
Intermedijer 4/11
(S)-4-Bromo-3-hloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamid
[0215]
[0216] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu intermedijera 4/10, korišćenjem (S)-1,1,1-trifluorobutan-2-amina umesto (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina.
Intermedijer 4/12
(S)-4-Bromo-3-(trifluorometil)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamid
[0217]
[0218] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu intermedijera 4, korišćenjem u krajnjem koraku 4bromo-3-(trifluorometil)benzen-1-sulfonil hlorida umesto 4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluorobenzen-1-sulfonil hlorida i (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina umesto (S)-1,1,1-trifluorobutan-2-amina.
Intermedijer 4/13
(S)4-Bromo-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)-3-(trifluorometoksi)benzensulfonamid
[0219]
[0220] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu intermedijera 4, korišćenjem u koraku c 3-(trifluorometoksi)anilina umesto 3-(difluorometil)-2-fluoroanilina.
Intermedijer 4/14
4
(S)-4-Bromo-3-(trifluornmetoksi)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamid
[0221]
[0222] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu intermedijera 4/13 pomoću (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina umesto (S)-1,1,1-trifluorobutan-2-amina.
Intermedijer 4/15
(S)-4-Bromo-2-hloro-3-(difluorometil)-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamid
[0223]
[0224] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu intermedijera 4, korišćenjem u koraku a 2-hloro-3nitrobenzaldehida umesto 2-fluoro-3-nitrobenzaldehida.
Intermedijer 4/16: Korak a
5-Bromoizohinolin-8-sulfonska kiselina
[0225]
[0226] Rastvor 5-bromoizohinolina (2.07 g, 10.0 mmol) u pušljivoj H2SO4(40 mL) je zagrejan na 200 °C i mešan u toku 4 h. Smeša je ohlađena na st i sipana na led. Obrazovan je talog, koji je sakupljen ceđenjem i osušen pod snižanim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje, koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer 4/16: Korak b
5-Bromoizohinolin-8-sulfonil hlorid
[0227]
[0228] U rastvor 5-bromoizohinolin-8-sulfonske kiseline (2.85 g, 9.89 mmol, Intermedijer 4/16, korak a) u POCl3 (40 mL) dodat je PCl5 (2.5 g, 12 mmol) i smeša je zagrejana na 110 °C i mešana u toku 4 h. Smeša je koncentrovana do suvog da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao braon čvrsta supstanca, koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer 4/16
(S)-5-Bromo-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)bromoizohinolin-8-sulfonamid
[0229]
[0230] Rastvor 5-bromoizohinolin-8-sulfonil hlorida (1.5 g, 4.9 mmol, Intermedijer 4/16, korak b), (S)-1,1,1trifluoropropan-2-amina (1.67 g, 14.8 mmol) i DMAP (2.4 g, 10 mmol) u piridinu (50 mL) je zagrejan na 90 °C i mešan na ovoj temperaturi u toku noći. Smeša je koncentrovana, dodati su voda (50 mL) i EtOAc (50 mL) i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc dva puta. Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani do suvog. Braon ostatak je prečišćen sa FCC na silkagelu (PE/EtOAc = 3:1) da bi se dobilo nasovno jedinjenje.
Intermedijer 4/17
(S)-8-Hloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)bromoizohinolin-5-sulfonamid
[0231]
[0232] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu intermedijera 4/16, korišćenjem u koraku a 8hlorobromoizohinolina umesto 5-bromoizohinolina.
Intermedijer 4/18
(S)-5-Bromo-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)bromoizohinolin-8-sulfonamid
[0233]
[0234] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu intermedijera 4/16, korišćenjem u krajnjem koraku (S)-1,1,1-trifluorobutan-2-amina umesto (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina.
Intermedijer 4/19: Korak a
4-Bromoizohinolin-1(2H)-on
[0235]
[0236] Rastvor izohinolin-1(2H)-ona (150 mg, 1.03 mmol) u DMF (5 mL) je tretiran sa NBS (184 mg, 1.03 mmol). Smeša je mešana na st u toku 2 h i zatim sipana u H2O (15 mL). Obrazovani talog je sakupljen ceđenjem, ispran sa vodom i osušen liofilizacijom da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca.
Intermedijer 4/19: Korak b
4-Bromoizohinolin-1(2H)-tion
[0237]
[0238] Smeša 4-bromoizohinolin-1(2H)-ona (200 mg, 0.90 mmol, Intermedijer 4/19, korak a) i P2S5(220 mg, 1.0 mmol) u piridinu (1mL) je zagrejana na 130 °C u toku 3 h. Smeša je ohlađena na st i polako je dodata voda (3 mL). Obrazovan je talog, koji je sakupljen ceđenjam, ispran sa vodom i osušen liofilizacijom da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca.
Intermedijer 4/19
(S)-4-Bromo-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)bromoizohinolin-1-sulfonamid
[0239]
[0240] U smešu 4-bromoizohinolin-1(2H)-tiona (690 mg, 2.87 mmol, Intermedijer 4/19, korak b), DCM (15 mL), vodenog HCl (1 M, 15 mL) na -5 °C dodat je vodeni NaOCl rastvor (6% m/m). Smeša je mešana u toku 10 min i zatim je napunjen levak za odvajanje. DCM faza je odvojena i injektovana u smešu (S)-1,1,1trifluoropropan-2-amina (325 mg, 2.87 mmol), DMAP (322 mg, 2.87 mmol) i piridina (15 mL). Dobijena smeša je zagrejana na 80 °C u toku noći. Posle hlađenja na st, dodat je EtOAc (100 mL) i smeša je isprana sa vodenim HCl (1 M, 3 x 30 mL). Organska faza je odvojena, osušena iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđena i koncentrovana do suvog da bi se dobio braon ostatak. Ostatak je prečišćen sa FCC na silikagelu (PE/EtOAc = 10:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca.
Intermedijer 4/20
(S)-4-Bromo-2-hloro-3-(difluorometil)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamid
[0241]
[0242] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu intermedijera 4 korišćenjem u koraku a 2-hloro-3nitrobenzaldehida umesto 2-fluoro-3-nitrobenzaldehida i u krajnjem koraku (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina umesto (S)-1,1,1-trifluorobutan-2-amina.
Intermedijer 4/21
(S)-4-Bromo-2-(difluorometil)-3-fluoro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamid
[0243]
[0244] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu intermedijera 4, korišćenjem u koraku a 2-fluoro-6nitrobenzaldehida umesto 2-fluoro-3-nitrobenzaldehida.
Intermedijer 4/22
(R)-4-Bromo-3-(difluorometil)-2-fluoro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamid
[0245]
[0246] Rastvor (R)-1,1,1-trifluorobutan-2-amina (982 mg, 7.73 mmol) u piridinu (3 mL) je ohlađen na -5 °C. Zatim je dodat 4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluorobenzen-1-sulfonil hlorid (2.5 g, 7.73 mmol, Intermedijer 4, korak d) i dobijena smeša je mešana na -5 °C u toku 1 h zatim zagrejana na 10 °C u toku 20 h. 1 N vodeni HCl (20 mL) je zatim dodat i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 20 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa 1 N vodenim HCl i koncentrovani do suvog. Ostatak je prečišćen sa FCC na silikagelu (PE/EtOAc = 10:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca.
Intermedijer 54-(1-(4-Bromonaftalen-1-il)etil)-3,3-dimetilmorfolin
[0247]
[0248] Rastvor 1-(4-bromonaftalen-1-il)etanona (2.49 g, 10.0 mmol), 3,3-dimetilmorfolina (1.27 g, 11.0 mmol), i AcOH (5 kapi) u DCM (30 mL) je mešan na st u toku 30 min. Zatim dodat je NaBH(OAc)3 (4.24 g, 20.0 mmol), i suspenzija je mešana na st u toku noći. Zasićeni vodeni rastvor NaHCO3dodat je da se podesi pH na 8, i odvojena su dva sloja. Organski sloj je ispran sa vodom i rastvorom soli, osuši iznad anhidrovanog Na2SO4, procedi, koncentruje do suvog i prečisti sa FCC na silkagelu (PE/EtOAc = 2/1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bledo žuta čvrsta supstanca.
Intermedijer 6: Korak a
1-(4-Bromo-2,3-dihlorofenil)-2,2,2-trifluoroetanon
[0249]
[0250] U rastvor 1-bromo-2,3-dihloro-4-jodobenzena (3.52 g, 10.0 mmol) u anhidrovanom THF (20 mL) dodat je n-BuLi (2.5 M u heksanu, 4.4 mL, 11 mmol) na -78 °C pod azotom, i rastvor je mešan na ovoj temperaturi u toku 30 min. Dobijeni rastvor je polako dodat u rastvor 2,2,2-trifluoro-N-metoksi-N-metil-acetamida (2.35 g, 14.8 mmol) u anhidrovanom THF (25 mL) na -78 °C, i rastvor je mešan u toku dodatnih 2 h. Rastvor je zaustavljen sa zasićenim vodenim NH4Cl i ekstrahovan sa EtOAc dva puta. Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom i rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani do suvog. Ostatak je prečišćen sa FCC na silikagelu (PE/EtOAc = 100/1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bledo žuto ulje.
Alternativna sinteza intermedijera 6: Korak a
[0251] Izopropilmagnezijum hlorid litijum hloridni kompleks (78.7 mL, 1.3 M u THF, 102 mmol) dodat je u kapima na -85-78 °C u rastvor 1-bromo-2,3-dihloro-4-jodobenzena (30.0 g, 85.3 mmol) u THF (240 mL). Zatim 2,2,2-trifluoroN-metoksi-N-metilacetamid (20.1 g, 128 mmol) je dodat u jednoj prociji. Omogućeno je da se smeša zagreje na 20-25 °C i meša u toku 4 h. Reakcija je zatim zaustavljena sa zasićenim vodenim NH4Cl (120 mL) i zatim razblažena sa EtOAc (150 mL). Slojevi su odvojeni, i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (90 mL). Spojeni organski sloj je uzastopno ispran sa vodom (60 mL) i rastvorom soli (60 mL) i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao braon čvrsta supstanca, koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja .
Intermedijer 6
2-(4-Bromo-2,3-dihlorofenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ol
[0252]
[0253] U rastvor 1-(4-bromo-2,3-dihlorofenil)-2,2,2-trifluoroetanona (1.99 g, 6.18 mmol, Intermedijer 6, korak a) i TMSCF3(4.38 g, 30.9 mmol) u anhidrovanom THF (30 mL) dodat je rastvor TBAF (2.45 g, 9.27 mmol) u anhidrovani THF (25 mL) na 0 °C, i rastvor je mešan na st u toku noći. Dobijeni rastvor je rashlađen sa 1 N vodenim HCl, razblažen sa EtOAc, i odvojena su dva sloja. Organski sloj je ispran sa vodom i rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđen, koncentrovan do suvog i prečišćen sa FCC na silikagelu (PE/EtOAc = 5/1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuto ulje.
Alternativna sinteza intermedijera 6
[0254] Rastvor TBAF (14.3 g, 46.6 mmol) u THF (40 mL) dodat je u kapima u rastvor koji se meša na -15-10 °C 1-(4-bromo-2,3-dihlorofenil)-2,2,2-trifluoroetanona (10.0 g, 31.1 mmol, Intermedijer 6, korak a) i TMSCF3(22.1 g, 155 mmol) u THF (10 mL). Zatim je reakcija zaustavljena sa 2 N vodenim HCl (78 mL), razblažena sa EtOAc (50 mL), i slojevi su odvojeni. Organski sloj je ispran uzastopno sa vodom (40 mL) i rastvorom soli (40 mL) i koncentrovan. Ostatak je ponovo rastvoren sa heptanom (50 mL), i u jednoj porciji je dodat DABCO (1.7 g, 15.2 mmol). Smeša je mešana u toku noći, proceđena, i kolač je ispran sa heptanom (10 mL x 2). Kolač je rastvoren sa EtOAc (100 mL), ispran sa 1 N vodenim HCl (30 mL x 3), i koncentrovan do suvog da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao braon čvrsta supstanca.
Intermedijer 7: Korak a
4-Bromo-2,3-dihlorobenzil metansulfonat
[0255]
[0256] U rastvor 4-bromo-2,3-dihloro-benzaldehida (2.00 g, 7.88 mmol) u MeOH (15 mL) dodat je NaBH4(756 mg, 20.0 mmol) polako, i suspenzija je mešana na st u toku 1 h. Dobijena suspenzija je zaustavljena sa zasićenim vodenim NH4Cl, koncentrovana pod sniženim pritiskom i razblažena sa EtOAc i vodom. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđen i koncentrovan do suvog da bi se dobio ostatak. U ovaj ostatak dodat je DCM (20 mL), TEA (2.02 g, 20.0 mmol) i MsCl (2.30 g, 20.1 mmol), i smeša je mešana u toku 1 h. Dobijeni rastvor je razblažen sa vodom i orgaski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđen, koncentrovan pod sniženim pritiskom i prečišćen preparativnom TLC (PE/EtOAc = 100/1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca.
Intermedijer 7
4-(4-Bromo-2,3-dihlorobenzil)-3,3-dimetilmorfolin
[0257]
[0258] Suspenzija 4-bromo-2,3-dihlorobenzil metansulfonata (735 mg, 2.20 mmol, Intermedijer 7, korak a), 3,3-dimetil-morfolina (512 mg, 4.45 mmol) i K2CO3(828 mg, 6.00 mmol) u MeCN (10 mL) je refluktovana u toku noći. Suspenzija je ohlađena na st, proceđena, koncentrovana do suvog i prečišćena sa FCC na silikagelu (PE/EtOAc = 5/1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca.
Intermedijer 7/1
4-((4-Bromonaftalen-1-il)metil)-3,3-dimetilmorfolin
[0259]
[0260] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu intermedijera 7, korišćenjem u koraku a 4-bromo-1naftaldehida umesto 4-bromo-2,3-dihloro-benzaldehida.
Intermedijer 8: Korak a
1-(3-Bromo-5-(terc-butil)fenil)-2,2,2-trifluoroetanon
[0261]
1
[0262] U rastvor 1,3-dibromo-5-(terc-butil)benzena (5.84 g, 20.0 mmol) u anhidrovanom THF (60 mL) dodat je n-BuLi (2.5 M in THF, 10 mL, 25 mmol) na -78 °C pod azotom i rastvor je mešan u toku 40 min. Zatim je dodat 2,2,2trifluoro-N-metoksi-N-metil-acetamid (3.93 g, 25.0 mmol) polako na ovoj temperaturi, i rastvor je zagrejan na st i mešan u toku noći, zaustavljen sa zasićenim NH4Cl i ekstrahovan sa EtOAc dva puta. Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom i rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani do suvog. Ostatak je prečišćen sa FCC na silikagelu (PE) praćenom preparativnom HPLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuto ulje.
Intermedijer 8
2-(3-Bromo-5-(terc-butil)fenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ol
[0263]
[0264] U rastvor 1-(3-bromo-5-(terc-butil)fenil)-2,2,2-trifluoroetanona (3.77 g, 12.2 mmol, Intermedijer 8, korak a) i TMSCF3(2.33 mL, 15.0 mmol) u suvom DME (50 mL) dodat je anhidrovani CsF (60.8 mg, 0.40 mmol) na st pod azotom, i smeša je mešana u toku 3 h na st. Zatim je dodata dodatna porcija TMSCF3(1.00 mL, 6.44 mmol), i smeša je mešana u toku 2 h, razblažena sa 2 N vodenim HCl, mešana u toku 18 h na st i ekstrahovani sa EtOAc dva puta. Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom i rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani do suvog. Ostatak je prečišćen sa FCC na silikagelu (PE/EtOAc = 10/1) što je praćeno preparativnom HPLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje.
Intermedijer 9: Korak a
1,3-Dibromo-5-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)benzen
[0265]
[0266] U mešanu smešu metiltrifenilfosfonijum bromida (3.34 g, 9.35 mmol) u anhidrovanom THF
2
(10 mL) dodat je t-BuOK (1.04 g, 9.35 mmol) u atmosferi N2 na -40 °C, i smeša je mešana u toku 30 min na ovoj temepraturi. Zatim rastvor 1-(3,5-dibromofenil)-2,2,2-trifluoroetanona (2.99 g, 9.01 mmol) u anhidrovanom THF (30 mL) dodat je u kapima. Rastvor je mešan na st u toku noći, zaustavljen sa NH4Cl na 0 °C i ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je koncentrovan do suvog i ostatak je prečišćen sa FCC na silikagelu (PE) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca.
Intermedijer 9: Korak b
1,3-Dibromo-5-(1-(trifluorometil)ciklopropil)benzen
[0267]
[0268] U suspenziju 1,3-dibromo-5-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)benzena (1.80 g, 5.46 mmol; Intermedijer 9, korak a) i Pd(OAc)2(300 mg, 1.3 mmol) u anhidrovanom THF (10 mL) na 0 °C dodat je rastvor CH2N2u Et2O (2 M, 20 mL, 40 mmol) u kapima i smeša je mešana na st u toku noći, proceđena i koncentrovana do suvog. Ovaj postupak je ponovljen četiri puta i sirovi proizvod je prečišćen FCC na silikagelu (PE) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje.
Intermedijer 9: Korak c
Metil 3-bromo-5-(1-(trifluorometil)ciklopropil)benzoat
[0269]
[0270] U rastvor 1,3-dibromo-5-(1-(trifluorometil)ciklopropil)benzena (3.44 g, 10.0 mmol, Intermedijer 9, korak b) u THF (40 mL) dodat je n-BuLi (2.5 M, 4.40 mL, 11.0 mmol) na -78 °C i smeša je mešana na ovoj temperaturi u toku 1 h. Metil hloroformijat (1.04 g, 11.0 mmol) je dodat polako. Smeša je omogućeno da dostigne st u toku 2 h, zaustavljena je zasićenim rastvorom NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc tri puta. Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog MgSO4, proceđeni i koncentrovani do suvog. Ovaj ostatak je prečišćen sa FCC na silikagelu (PE/EtOAc = 50/1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje.
Intermedijer 9: Korak d
3-Bromo-5-(1-(trifluorometil)ciklopropil)benzoeva kiselina
[0272] U rastvor metil 3-bromo-5-(1-(trifluorometil)ciklopropil)benzoata (1.0 g, 3.1 mmol, Intermedijer 9, korak c) u smeši THF/vodi (12 mL, 5:1 v/v) dodat je LiOH•H2O (1.26 g, 30.0 mmol) i rastvor je mešan u toku noći na st, parcijalno koncentrovan i pH je prilagođen na pH = 4 sa 1 N vodenom HCl. Obrazovani talog je sakupljen ceđenjem i osušen in vacuo da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca.
Intermedijer 9
(S)-3-Bromo-5-(1-(trifluornmetil)ciklopropil)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzamid
[0273]
[0274] Rastvor (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-amin hidrohlorida (449 mg, 3.00 mmol), 3-bromo-5-(1-(trifluorometil)ciklopropil)benzoeve kiseline (880 mg, 2.85 mmol, Intermedijer 9, korak d), DIPEA (775 mg, 6.00 mmol) i HATU (1.14 g, 3.00 mmol) u DMF (10 mL) je mešana u toku noći na st. Smeša je koncentrovana do suvog i ostatak je prečišćen FCC na silikagelu (PE/EtOAc = 10/1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezboja čvrsta supstanca.
Intermedijer 10
(S)-3-Bromo-5-(1-metilciklopropil)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzamid
[0275]
[0276] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu intermedijera 9, korišćenjem u
4
krajnjem koraku 3bromo-5-(1-metilciklopropil)benzoeve kiseline (pripremljene kao što je opisano u WO2013/079223, preparativni primer P33c) umesto 3-bromo-5-(1-(trifluorometil)ciklopropil)benzoeve kiseline.
Intermedijer 11: Korak a
1-Bromo-2-(difluorometil)-4-jodobenzen
[0277]
[0278] Dietilaminosulfur trifluorid (77.8 g, 482 mmol) dodat je u rastvor 2-bromo-5-jodobenzaldehida (100 g, 322 mmol) i DCM (1 L) na 0 °C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 h pre zaustavljana ledom/vodom (1 L) i ekstrahovanja sa DCM (800 mL x 3). Spojeni organski ekstrakti su isrpani sa rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani do suvog da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen sa FCC na silikagelu (PE/EtOAc = 50:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
Intermedijer 11: Korak b
1-(4-Bromo-3-(difluorometil)fenil)-2,2,2-trifluoroetanon
[0279]
[0280] Kompleks izopropilmagnezijum hlorid litijum hlorida (194 mL, 1.3 M in THF, 252 mmol) dodat je u kapima u rastvor 1-bromo-2-(difluorometil)-4-jodobenzena (70.0 g, 210 mmol, Intermedijer 11, korak a) i anhidrovanog THF (200 mL) na -78 °C. Dobijena smeša je mešana na -78 °C u toku 30 minuta i zatim je tretirana sa 2,2,2-trifluoroN-metoksi-N-metilacetamidom (49.5 g, 315 mmol). Dobijena smeša je mešana na -78 °C pod N2u toku 1 h pre nego što je zaustavljena sa zasićenim vodenim NH4Cl (600 mL) rastvorom i ekstrahovana sa EtOAc (800 mL x 3). Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđeni, i koncentrovani do suvog da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen sa FCC na silikagelu (PE/EtOAc = 10:1 to 4:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
Intermedijer 11
2-(4-Bromo-3-(difluorometil)fenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ol
[0281]
[0282] Tetrabutilamonijum fluorid (470 mL, 1 M in THF, 470 mmol) je dodat u kapima u rastvor 1-(4-bromo3-(difluorometil)fenil)-2,2,2-trifluoroetanona (95.0 g, 313 mmol, Intermedijer 11, korak b), TMSCF3(223 g, 1.6 mol), i anhidrovani THF (100 mL) na -15 °C. Dobijena smeša je mešana na -15-10 °C u toku 30 minuta i zatim je omogućeno da se zagreje na st u toku 2 h pre nego što je bila zaustavljena sa 2 N vodenim HCl (400 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (800 mL x 3). Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđeni, i koncentrovani do suvog da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen sa FCC na silikagelu (PE/EtOAc = 100:1 do 20:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
Intermedijer 12: Korak a
Etil2,2-dimetil-3-(tiazol-2-il)propanoat
[0283]
[0284] U rastvor etil 3-jodo-2,2-dimetilpropanoata (2.5 g, 10 mmol, Intermedijer 14, korak a) u THF (50 mL) dodat je u kapima n-BuLi (4.8 mL, 12 mmol, 2.5 M u THF) na -78 °C u atmosferi Ar i smeša je mešana u toku 1 h na temperaturi. 0.5 M rastvor ZnCl2u THF (24 mL, 12 mmol) dodat je, i smeša je mešana u toku 30 min na -78 °C. Rastvor je omogućeno da se zagreje na st i meša u toku 1 h. 2-Bromotiazol (1.6 g, 10 mmol), Pd2(dba)3(0.45 g, 0.49 mmol) i dppf (0.54 g, 0.98 mmol) su dodati, i smeša je mešana u toku 20 h na 60 °C. Posle hlađenja, smeša je tretirana sa vodom (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani do suvog. Ostatak je prečišćen sa FCC na silikagelu (PE/EtOAc = 15:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojna tečnost.
Intermedijer 12: Korak b
Etil 3-(5-bromotiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoat
[0285]
[0286] U rastvor etil 2,2-dimetil-3-(tiazol-2-il)propanoata (1.1 g, 5.2 mmol, Intermedijer 12, korak a) u CH3CN (30 mL) dodat je NBS (1.1 g, 6.2 mmol). Smeša je mešana 3 h na temperaturi refluksa, ohlađena na st i zaustavljena sa vodenim Na2SO3(50 mL). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 mL) i spojeni organski slojevi su koncentrovani do suvog. Ostatak je prečišćen sa FCC na silikagelu (PE/EtOAc = 30:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojna tečnost.
Intermedijer 12
Etil 2,2-dimetil-3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)tiazo1-2-il)propanoat
[0287]
[0288] U rastvor etil 3-(5-bromotiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata (616 mg, 2.12 mmol, Intermedijer 12, korak b), bis(pinakolato)diborona (646 mg, 2.54 mmol) i KOAc (519 mg, 5.30 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) dodat je Pd(dppf)Cl2(50 mg, 68 mmol) i rastvor je mešan na 90 °C u toku noći. Smeša je omogućeno da se ohladi na st i razdeli između EtOAc i vode. Organski sloj je ispran sa vodom i rastvorom soli, osušen iznad Na2SO4, proceđen i koncentrovan do suvog. Ostatak je prečišćen sa FCC na silikagelu (PE/EA = 10:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojno ulje.
Intermedijer 13
4-(Ciklobutilmetil)tiazol
[0289]
[0290] Smeša etil 4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-karboksilata (300 mg, 1.3 mmol, Intermedijer 1) i KOH (230 mg, 3.9 mmol) u etanolu (10 mL) i vodi (3 mL) je mešana u toku 4 h na st. pH je podešen pH 3 sa 1 M vodeni HCl i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, proceđeni i koncentrovani do suvog. Ostatak je tretiran sa HCl/dioksanom (15 mL) na st u toku 1 h. Voda je dodata i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušena iznad Na2SO4, proceđeni i koncentrovani do suvog. Ostatak je prečišćen sa preparativnom TLC (PE/EtOAc = 50:1) da bi se dobilo bezbojna tečnost.
Intermedijer 14: Korak a Etil 3-iodo-2,2-dimetilpropanoat
[0291]
[0292] U rastvor etil izobutirata (15 g, 130 mmol) u THF na -78 °C dodat je polako LDA (2 M u heksanu, 71 mL, 142 mmol). Smeša je mešana -78 °C u toku 1 h, zatim je dodat CH2I2 (24.9 g, 92.9 mmol). Smeša je zagrejana na st u toku noći, sipana u zasičeni vodeni NH4Cl (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani do suvog. Ostatak je prečišćen sa frakcionom destilacijom da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojna tečnost.
Intermedijer 14: Korak b
Etil 3-(Crbromopiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoat
[0293]
[0294] Suspenzija Zn-Cu para (690 mg, 10.5 mmol) u toluenu/DMA (6 mL, 11:1 v/v) je barbotirana sa Ar u toku 15 min. Etil 3-jodo-2,2-dimetilpropanoat (340 mg, 1.35 mmol, Intermedijer 14, korak a) je dodat u suspenziju, i dobijena smeša je zagrejana na 110 °C u toku 3 h. Smeša je ohlađena na 70 °C, i dodati su 2,6-dibromopiridin (320 mg, 1.35 mmol) i Pd(PPh3)4(47 mg, 0.040 mmol). Smeša je mešana na 80 °C u toku 16 h, omogućeno je da se ohladi, proceđi i koncentruje do suvog. Ostatak je prečišćen preparativnom TLC (PE/EtOAc = 8:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
Intermedijer 14
Etil 3-(6-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)piridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoat
[0295]
[0296] U rastvor 4-(ciklobutilmetil)tiazola (180 mg, 1.17 mmol, Intermedijer 13) u THF (8 mL) na -78 °C dodat je n-BuLi (1.6 M u heksanu, 1.5 mL, 2.4 mmol). Smeša je mešana na -78 °C u toku 2 h i zatim je dodat rastvor ZnCl2u THF (1 M, 5.9 mL, 5.9 mmol). Smeša je mešana na -78 °C u toku 1.5 h i zatim je omogućeno sa se zagreje na st. Dodati su etil 3-(6-bromopiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoat (337 mg, 1.17 mmol, Intermedijer 14, korak b) i Pd(PPh3)4(135 mg, 117 mmol) i smeša je mešana na 60 °C u toku noći. Smeša je omogućeno da se ohladi na st, razblaži sa EtOAc (50 mL) i ispere sa zasićenim vodenim NH4Cl (3 x 15 mL). Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđen, i koncentrovan do suvog da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen sa preparativnom TLC (PE/EtOAc = 15/1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
Intermedijer 15: Korak a
Etil 3-(6-hloropirimidin-4-il)-2,2-dimetilpropanont
[0297]
[0298] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu intermedijera 14, korak b, pomoću 4,6-dihloropirimidina umesto 2,6-dibromopiridina.
Intermedijer 15
Etil 3-(6-(4-(Ciklobutilmetil)tiazol-2-il)pirimidin4-il)-2,2-dimetilpropanoat
[0299]
[0300] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu intermedijera 14, korišćenjem u krajnjem koraku etil 3-(6-hloropirimidin-4-il)-2,2-dimetilpropanoata (Intermedijer 15, korak a) umesto etil 3-(6-bromopiridin-2-il)-2,2dimetilpropanoata.
Intermedijer 16: Korak a
(S)-terc-Butil 4,4-difluoro-2-metilpirolidin-1-karboksilata
[0301]
[0302] U atmosferi azota, dodat je DAST (0.60 mL, 4.4 mmol) u rastvor (S)-terc-butil 2-metil4-oksopirolidin-1-karboksilata (420 mg, 2.10 mmol) u DCM (5.0 mL) uz hlađenje ledom i dobijena smeša je mešana u toku 16 h na st i zaustavljena sa zasićenim vodenim NaHCO3. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđen, koncentrovan do suvog, i prečišćen sa FCC na silikagelu (PE/EtOAc = 70/1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuto ulje.
Intermedijer 16
(S)4,4-Difluoro-2-metilpirolidin hidrohlorid
[0303]
[0304] U rastvor (S)-terc-butil 4,4-difluoro-2-metilpirolidin-1-karboksilata (250 mg, 1.13 mmol, Intermedijer 16, korak a) u 1,4-dioksanu (2 mL) dodat je rastvor HCl u 1,4-dioksanu (4 M, 5.0 mL) na 0 °C. Smeša je mešana na st u toku 1 h i koncentrovana do suvog da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao crvena čvrsta supstanca.
Intermedijer 17
(S)-3,3-Difluoro-2-metilpirolidin hidrohlorid
[0305]
[0306] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu intermedijera 16 korišćenjem u koraku a (S)-terc-butil 2-metil-3-oksopirolidin-1-karboksilata umesto (S)-terc-butil 2-metil-4-oxopirolidin-1-karboksilata.
Intermedijer 18
N-(terc-Butil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)nahtalen-1-sulfonamid
[0307]
[0308] Smeša 4-bromo-N-(terc-butil)naftalen-1-sulfonamida (55.0 g, 161 mmol, Intermedijer 4/6), bis(pinakolato)dibora (42.0 g, 165 mmol), K2CO3(92.0 g, 667 mmol) i Pd(dppf)Cl2(5.0 g, 6.1 mmol) u 1,4-dioksanu (600 mL) je mešana pod azotom na 90 °C u toku noći. Dobijeni rastvor je omogućeno da se ohladi na st, koncentrovan do suvog i ostatak je prečišćen sa FCC na silikagelu (PE/EtOAc = 10/1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bledo žuta čvrsta supstanca.
Primer 1: Korak a
2-(5-(5-(4-(N-(terc-Butil)sulfamoil)-3-(trifluorometil)fenil)4-(cikloheksilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol2-il)propan-2-il acetat
[0309]
[0310] Smeša 2-(5-(4-(cikloheksilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)propan-2-il acetata (150 mg, 0.43 mmol, Intermedijer 2/8), 4-bromo-N-(terc-butil)-2-(trifluorometil)benzensulfonamid (155 mg, 0.430 mmol, pripremljeno kao što je opisano za Intermedijeru 4, pomoću 2-(trifluorometil)anilina umesto 3-(difluorometil)-2-fluoroanilina u koraku c), KOAc (126 mg, 1.28 mmol), PPh3(113 mg, 0.431 mmol), Pd(OAc)2(50 mg, 0.22 mmol) i DMF (5 mL) je barbotiran sa N2i zagrejana na 120 °C u toku noći. Dobijeni rastvor je omogućeno da se ohladi na st i razblaži sa EtOAc. Rastvor je ispran sa vodom tri puta, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđen, koncentrovan do suvog i prečišćen sa FCC silikagela (DCM/MeOH = 100/1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca.
Primer 1: N-(terc-Butil)-4-(4-(cikloheksilmetil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-5-il)2-(trifluorometil)benzensulfonamid
[0311]
[0312] Rastvor 2-(5-(5-(4-(N-(terc-butil)sulfamoil)-3-(trifluorometil)fenil)-4-(cikloheksilmetil)tiazol-2-il)1,3,4-oksadiazol-2-il)propan-2-il acetata (250 mg, 0.398 mmol, Primer 1, korak a) i LiOH•H2O (52 mg, 1.2 mmol) u smeši MeOH (10 mL) i vode (2 mL) je mešana na st u toku 1 h. Dobijena smeša je koncentrovana do suvog i ostatak je rastvoren u EtOAc. Rastvor je ispran sa vodom dva puta, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđen, koncentrovan do suvog, i prečišćen sa preparativnom HPLC da 1
bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 2.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.64 (s, 1H), 1.89-1.88 (m, 1H), 1.82 (s, 6H), 1.66-1.64 (m, 4H), 1.30 (s, 9H), 1.29-1.12 (m, 4H), 0.93-0.88 (m,
-2H). MS (APCI): m/z 585.2 [M-H] .
1
Primer 1/1: N-(terc-Butil)-4-(4-(cidoheksilmetil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-5il)naftalen-1-sulfonamid
[0313]
[0314] Naslovno jedinjenjenje je pripremljeno kao što je opisano za sintezu iz primera 1 korišćenjem u koraku a 4-bromoN-(terc-butil)naftalen-1-sulfonamida (Intermedijer 4/6) umesto 4-bromo-N-(terc-
1
butil)-2-(trifluorometil)benzensulfonamida. H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 8.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.62-7.56 (m, 2H), 4.69 (s, 1H), 2.72 (s, 1H), 2.45 (br s, 2H), 1.82 (s, 6H), 1.54-1.50 (m, 6H), 1.25 (s, 9H), 0.95-1.20 (m, 3H), 0.61-0.69 (m, 2H). MS (ESI): m/z 569.2
[M+H] .
Primer 2: Korak a
5-Bromo-4-(cikloheksilmetil)tiazol-2-karbohidrazid
[0315]
[0316] U rastvor etil 5-bromo-4-(cikloheksilmetil)tiazol-2-karboksilata (1.00 g, 3.01 mmol, pripremljenog kao što je opisano u WO2013/178362, Primer 6, korak 3) u EtOH (15 mL) dodat je vodeni 85% hidrazin hidrat (1.24 g, 21.1 mmol), i rastvor je mešan na st u toku 1 h. Dobijeni rastvor je koncentrovan do suvog i prečišćen sa FCC na silikagelu (EtOAc/PE = 1/3) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca.
Primer 2: Korak b
2-(5-Bromo-4-(cidoheksilmetil)tiazol-2-il)-5-metil-1,3,4-oksadiazol
[0317]
2
[0318] Rastvor 5-bromo-4-(cikloheksilmetil)tiazol-2-karbohidrazida (250 mg, 0.786 mmol, primer 2, korak a) u Ac2O (5 mL) je zagrejan na 45 °C u toku 1 h pod azotom. Dobijeni rastvor je ohlađen na st, sipan u zasićeni vodeni NaHCO3i ekstrahovan sa EtOAc dva puta. Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani do suvog. Zatim su dodati piridin (154 mg, 1.94 mmol) i DCM (25 mL), a zatim Tf2O (460 mg, 1.63 mmol) pod N2na -10 °C, i rastvor je mešan na -10 °C u toku 1 h, na 0 °C u toku 1 h, i na st u toku 30 min. Dobijeni rastvor je koncentrovan do suvog i prečišćen sa FCC na silkagelu (EtOAc/PE = 1/10) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojne čvrste supstance.
Primer 2: N-(terc-Butil)4-(4-(cikloheksilmetil)-2-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-5-il)naftalen-1sulfonamid
[0319]
[0320] Rastvor 2-(5-bromo-4-(cikloheksilmetil)tiazol-2-il)-5-metil-1,3,4-oksadiazola (100 mg, 0.292 mmol, primer 2, korak b), N-(terc-butil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)naftalen-1-sulfonamid (142 mg, 0.366 mmol, Intermedijer 18), Pd(dppf)Cl2(24 mg, 0.029 mmol) i Na2CO3 (2 M u vodi, 1.6 mL, 3.2 mmol) u DME (5 mL) je barbotiran sa azotom u toku 15 min i zagrevan do temperature refluksa u toku noći. Posle hlađenja na st, dobijeni rastvor je razblažen sa EtOAc i vodom. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđeni, koncentrovani do suvog, i prečišćeni sa FCC na silikageu (EtOAc/PE = 1/1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao beličasta čvrsta 1
supstanca. H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80-7.64 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.50-2.45 (m, 2H), 1.70-1.66 (m, 1H), 1.52-1.50 (m, 5H), 1.10 (s, 9H), 1.07-
0.97 (m, 3H), 0.72-0.67 (m, 2H). MS (ESI): m/z 525.2 [M+H] .
Primer 3: Korak a
Metil 3-(5-(5-(4-(N-(terc-butil)sulfamoil)-2,3-dihlorofenil)-4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoat
[0321]
[0322] Smeša metil 3-(5-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata (200 mg, 600 mmol, Intermedijer 2), 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-dihlorobenzensulfonamida (323 mg, 0.900 mmol, Intermedijer 4/5), Pd(OAc)2(80 mg, 0.4 mmol), KOAc (156 mg, 1.50 mmol) i PPh3(60 mg, 0.2 mmol) u DMF (15 mL je mešana na 95 °C u toku 24 h u atmosferi azota. Posle hlađenja na st, smeša je razblažena sa EtOAc (75 mL), isprana sa vodom (3 x 50 mL) i rastvorom soli (50 mL), osušena iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđena i koncentrovana do suvog. Ostatak je prečišćen sa FCC na silikagelu (PE/EtOAc = 6/1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuto ulje.
Primer 3: 3-(5-(5-(4-(N-(terc-Butil)sulfamoil)-2,3-dihlorofenil)-4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0323]
[0324] U rastvor metil 3-(5-(5-(4-(N-(terc-butil)sulfamoil)-2,3-dihlorofenil)-4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata (178 mg, 0.289 mmol, Primer 3, korak a) u smeši THF, MeOH i H2O (15 mL, 1:1:1 v/v/v) dodat je LiOH•H2O (122 mg, 2.89 mmol). Dobijena smeša je mešana na st u toku noći. pH je prilagođen na pH 2 sa 1 M vodenom HCl i talog je sakupljen ceđenjem. Talog je ispran sa dietil etrom i osušen da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca.
1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.57 (br s, 1H).8.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.21 (s, 2H), 2.71-2.55 (m, 3H), 1.94-1.45 (m, 6H), 1.27 (s, 6H), 1.17 (s, 9H). MS (ESI): m/z
601.1 [M+H] .
Primer 3/1:
3-(5-(5-(4-(N-(terc-Butil)sulfamoil)naftalen-1-il)4-(cikloheksilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0325]
4
[0326] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 3, korišćenjem u koraku a metil 3-(5-(4-(cikloheksilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata (Intermedijer 2/1) umesto metil 3-(5-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata i 4-bromo-N-(terc-butil)naftalen-1-sulfonamida (Intermedijer 4/6) umesto 4-
1
bromo-N-(terc-butil)-2,3-dihlorobenzensulfonamida. H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 8.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.25 (br s, 1H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.61-7.55 (m, 2H), 5.14 (s, 1H), 3.30 (s, 2H), 2.44 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.60-1.47 (m, 4H), 1.44 (s, 6H), 1.22 (s, 9H), 1.15-0.80 (m, 4H),
0.71-0.54 (m, 2H). MS (ESI): m/z 611.3 [M+H] .
Primer 3/2: 3-(5-(5-(4-(N-(terc-Butil)sulfamoil)-2,3-dihlorofenil)-4-(cikloheksilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0327]
[0328] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 3, korišćenjem u koraku a 3-(5-(4-(cikloheksilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanske kiseline (Intermedijer 2/1) umesto metil 3-(5-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-1
dimetilpropanoata. H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.53 (br s, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.20 (s, 2H), 1.69-1.55 (m, 2H), 1.53-1.46 (m, 6H), 1.26 (s, 6H), 1.14-
0.99 (m, 12H), 0.78-0.71 (m, 2H). MS (ESI): m/z 629.1 [M+H] .
Primer 3/3: (S)-3-(5-(4-(Ciklobutilmetil)-5-(4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)naftalen-1-il)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0329]
[0330] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 3, korišćenjem u koraku a (S)-4-bromoN(1,1,1-trifluoropropan-2-il)naftalen-1-sulfonamida (Intermedijer 4/7) umesto
1
4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-dihlorobenzensulfonamida. H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.58 (br s, 1H), 9.05 (br s, 1H), 8.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.86-7.69 (m, 4H), 4.12-4.01 (m, 1H), 3.24 (s, 2H), 2.63-2.54 (m, 2H), 1.87-1.13 (m, 13H), 1.05 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ESI): m/z
632.2 [M+H] .
Primer 3/4: (S)-3-(5-(4-(Ciklobutilmetil)-5-(2,3-dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sufamoil)fenil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0331]
[0332] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primera 3, korišćenjem u koraku a (S)-4-bromo2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzena,sulfonamida (Intermedijer 4/3)
1
umesto 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3dihlorobenzensulfonamida. H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.94-3.88 (m, 1H), 2.74-2.72 (m, 3H), 3.28 (s, 2H), 1.97-1.51 (m, 7H), 1.44 (s, 6H), 1.28-1.25 (m, 2H), 1.11 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS (ESI):
m/z 655.1 [M+H] .
Primer 3/5: 3-(5-(4-(Ciklobutihnetil)-5-(2,3-dihloro-4-(N-(2,2,2-trifluoroetil)sulfamoil)fenil)tiazol-2il)-l,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0333]
[0334] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 3, korišćenjem u koraku a 4-bromo-2,3dihloro-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzensulfonamida (Intermedijer 4/4) umesto 4-
1
bromo-N-(terc-butil)-2,3-dihlorobenzensulfonamida. H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.65 (br s, 1H), 3.85-3.79 (m, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.75-2.70 (m, 3H),
2.01-1.53 (m, 6H), 1.43 (s, 6H). MS (ESI): m/z 627.0 [M+H] .
Primer 3/6: 3-(5-(4-(Ciklobutilmetil)-5-(2,3-dihloro-4-((3,3-dimetilmorfolino)metil)fenil)tiazol-2il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0335]
[0336] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 3, korišćenjem u koraku a 4-(4-bromo-2,3dihlorobenzil)-3,3-dimetilmorfolina (Intermedijer 7) umesto 4-bromo-N-
1
(terc-butil)-2,3-dihlorobenzensulfonamida. H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 3.76-3.72 (m, 4H), 3.44 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.74-2.73 (m, 3H), 2.56-2.50 (m, 2H),
1.98-1.52 (m, 6H), 1.41 (s, 6H), 1.14 (s, 6H). MS (ESI): m/z 593.2 [M+H] .
Primer 3/7: 3-(5-(4-(Ciklobutilmetil)-5-(4-((3,3-dimetilmorfolino)metil)naftalen-1-il)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0337]
[0338] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 3, korišćenjem u koraku a 4-((4-bromonaftalen-1-il)metil)-3,3-dimetilmorfolina (Intermedijer 7/1) umesto 4-bromo-N-
1
(terc-butil)-2,3-dihlorobenzensulfonamida. H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 8.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.71-7.44 (m, 5H), 4.08 (s, 2H), 3.70-3.67 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.70-2.68 (m, 3H), 2.53-+
2.50 (m, 2H), 1.91-1.43 (m, 6H), 1.40 (s, 6H), 1.23 (s, 6H). MS (ESI): m/z 575.2 [M+H] .
Primer 3/8: Korak a
Metil3-(5-(4-(ciklobutilmetil)-5-(4-(1-(3,3-dimetilmorpholino)etil)naftalen-1-il)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoat
[0339]
[0340] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 3, korišćenjem u koraku a 4-(1-(4-bromonaftalen-1-il)etil)-3,3-dimetihnorfolina (Intermedijer 5) umesto 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-dihlorobenzensulfonamida.
Primer 3/8a i 3/8b: Korak b
Metil 3-(5-(4-(ciklobutilmetil)-5-(4-(1-(3,3-dimetilmorpholino)etil)naftalen-1-il)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoat
[0341]
[0342] Hiralno HPLC odvajanje (Chiralpak OD-H kolona, heksan: EtOH = 80/20) metil 3-(5-(4-(ciklobutilmetil)5-(4-(1-(3,3-dimetilmorfolino)etil)naftalen-1-il)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata (Primer 3/8, korak a) dalo je primer 3/8a, korak b (enantiomer koji brže eluira sa retencionim vremenom 7.060 min) i primer 3/8b, korak b (enantiomer koji sporije eluira sa retencionim vremenom 8.037 min).
Primer 3/8a i 3/8b: 3-(5-(4-(Ciklobutilmetil)-5-(4-(1-(3,3-dimetilmorfolino)etil)naftalen-1-il)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0343]
[0344] Primer 3/8a je dobijen kao što je opisano za sitezu u primeru 3, korišćenjem u krajnjem koraku metil 3-(5-(4-(ciklobutilmetil)-5-(4-(1-(3,3-dimetilmorfolino)etil)naftalen-1-il)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata (Primer 3/8a, korak b) umesto metil 3-(5-(5-(4-(N-(tercbutil)sulfamoil)-2,3-dihlorofenil)-4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-1
dimetilpropanoata. H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 5.02-4.99 (m, 1H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.39-3.37 (m, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.18-3.09 (m, 1H), 2.74-2.67 (m, 4H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.69-1.58 (m, 2H), 1.50 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.46-1.43 (m, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.25 (s, 3H), 0.89 (s, 3H). MS
(ESI): m/z 589.3 [M+H] .
[0345] Primer 3/8b je pripremljen kao što je opsiano za sintezu u primera 3, korišćenjem u krajnjem koraku metil 3-(5-(4-(ciklobutilmetil)-5-(4-(1-(3,3-dimetilmorfolino)etil)naftalen-1-il)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata (primer 3/8b, korak b) umesto metil 3-(5-(5-(4-(N(tercbutil)sulfamoil)-2,3-dihlorofenil)-4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-1
dimetilpropanoata. H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 5.02-4.99 (m, 1H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.39-3.37 (m, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.18-3.09 (m, 1H), 2.74-2.67 (m, 4H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.69-1.58 (m, 2H), 1.50 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.46-1.43 (m, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.25 (s, 3H), 0.89 (s, 3H). MS
(ESI): m/z 589.3 [M+H] .
Primer 3/9: (S)-3-(5-(4-(Ciklobutilmetil)-5-(2,3-dihloro-4-(N-(1,1,1-tksifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0346]
[0347] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 3, korišćenjem u koraku a (S)-4-bromo2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 4/2)
1
umesto 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3dihlorobenzensulfonamida. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.13-4.07 (m, 1H), 3.29 (s, 2H), 2.75-2.63 (m, 3H), 1.99-1.93 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.56-1.43 (m, 11H). MS (ESI): m/z 641.0 [M+H] .
Primer 3/10: (S)-3-(5-(5-(2-Hloro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sufamoil)fenil)4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0348]
[0349] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 3, korišćenjem u koraku a (S)-4-bromo-3hloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 4/10)
1
umesto 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3dihlorobenzensulfonamida. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.03 (s, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.13-4.06 (m, 1H), 3.27 (s, 2H), 2.76-2.62 (m, 3H),
1.96-1.90 (m, 2H), 1.78-1.64 (m, 2H), 1.51-1.39 (m, 11H). MS (ESI): m/z 607.2 [M+H] .
Primer 3/11: (S)-3-(5-(4-(Ciklobutilmetil)-5-(2-(trifluorometoksi)-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0350]
[0351] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 3, korišćenjem u koraku a (S)-4-bromo3-(trifluorometoksi)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida 1 (Intermedijer 4/14) umesto 4-bromoN-(terc-butil)-2,3-dihlorobenzensulfonamida. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.94-7.90 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.29 (s, 2H), 2.81-2.68 (m, 3H), 1.99-1.93 (m, 2H), 1.81-1.67 (m, 2H), 1.56-1.51 (m, 2H), 1.44-1.42 (m,
9H). MS (ESI): m/z 657.1 [M+H] .
Primer 3/12: (S)-3-(5-(4-(Ciklobutilmetil)-5-(2-(trifluorometil)-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0352]
1
[0353] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 3, korišćenjem u koraku a (S)-4-bromo3-(trifluorometil)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 1
4/12) umesto 4-bromoN-(terc-butil)-2,3-dihlorobenzensulfonamida. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.30 (s, 1H), 8.15-8.12 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.16-4.10 (m, 1H), 3.28 (s, 2H), 2.72-2.64 (m, 3H), 1.96-1.67 (m, 4H), 1.54-1.52 (m, 2H), 1.46-1.31 (m, 9H). MS (ESI): m/z
641.1 [M+H] .
Primer 3/13: (S)-3-(5-(5-(2,3-Dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-izobutiltiazol-2il)-1,3,4-oksadiazol-2-i1)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0354]
[0355] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 3, korišćenjem u koraku a metil 3-(5-(4izobutiltiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata (Intermedijer 2/2) umesto metil 3-(5-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata i (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 4/2) umesto
1
4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-dihlorobenzensulfonamida. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 12.59 (br s, 1H), 9.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.21-4.15 (m, 1H), 3.22 (s, 2H), 2.49-2.46 (m, 2H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.28-1.27 (m, 9H), 0.77 (d, J = 6.4 Hz, 6H). MS (ESI): m/z
629.0 [M+H] .
Primer 3/14: (S)-3-(5-(4-Izobutil-5-(2-(tksifluorometoksi)4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sufamoil)fenil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0356]
1 1
[0357] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 3, korišćenjem u koraku a metil 3-(5-(4izobutiltiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata (Intermedijer 2/2) umesto metil 3-(5-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata i (S)-4-bromo-3-(trifluorometoksi)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 1
4/14) umesto 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-dihlorobenzensulfonamida. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.93-7.89 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.15-4.06 (m, 1H), 3.29 (s, 2H), 2.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.17-2.11 (m, 1H), 1.44-1.42 (m, 9H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI): m/z
645.2 [M+H] .
Primer 3/15: (S)-3-(5-(4-(Cikloheksilmetil)-5-(1-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)izohinolin-4-il)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0358]
[0359] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 3, korišćenjem u koraku a metil 3-(5-(4-(cikloheksilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata (Intermedijer 2/1) umesto metil 3-(5-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata i (S)-4-bromo-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)bromoizohinolin-1 -sulfonamida 1 (Intermedijer 4/19) umesto 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-dihlorobenzensulfonamida. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9.02-9.00 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.87-7.83 (m, 2H), 7.80-7.77 (m, 1H), 5.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.28-4.23 (m, 1H), 3.31 (s, 2H), 2.50-2.48 (m, 2H), 1.84-1.78 (m, 1H), 1.61 (d, J = 7.2 Hz,
3H), 1.57-1.54 (m, 5H), 1.48 (s, 6H), 1.18-0.97 (m, 3H), 0.72-0.64 (m, 2H). MS (ESI): m/z 651.9 [M+H] .
Primer 3/16: (S)-3-(5-(4-(Ciklobutilmetil)-5-(8-(N-(1,1,1-triOuoropropan-2-il)sulfamoil)izohinolin-5-il)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0360]
1 2
[0361] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 3, korišćenjem u koraku a (S)-5-bromoN-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)bromoizohinolin-8-sulfonamida (Intermedijer 1
4/16) umesto 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3dihlorobenzensulfonamida. H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.59 (br s, 1H), 10.15 (br s, 1H), 9.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.76-8.75 (m, 1H), 8.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 4.20-4.17 (m, 1H), 3.25 (s, 2H), 2.69-2.58 (m, 3H), 1.84-1.79
(m, 2H), 1.68-1.52 (m, 2H), 1.38-1.34 (m, 8H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 624.1 [M+H] .
Primer 3/17: (S)-3-(5-(4-(Ciklobutilmetil)-5-(5-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)izohinolin-8-il)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0362]
[0363] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 3, korišćenjem u koraku a (S)-8-hloroN-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)bromoizohinolin-5-sulfonamida (Intermedijer 4/17)
1
umesto 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3dihlorobenzensulfonamida. H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.59 (br s, 1H), 9.25-9.20 (m, 2H), 8.83 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 0.8, 6.4 Hz, 1H), 8.51-8.49 (m, 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.20-4.15 (m, 1H), 3.25 (s, 2H), 2.66-2.56 (m, 3H), 1.86-1.82 (m, 2H), 1.55-+
1.52 (m, 2H), 1.41-1.30 (m, 8H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 624.2 [M+H] .
Primer 3/18: (S)-3-(5-(4-(Ciklobutilmetil)-5-(4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sufamoil)-2-(trifluorometoksi)fenil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0364]
[0365] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 3, korišćenjem u
1
koraku a (S)-4-bromoN-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)-3-(trifluorometoksi)benzensulfonamida 1 (Intermedijer 4/13) umesto 4-bromoN-(terc-butil)-2,3-dihlorobenzensulfonamida. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.94-7.90 (m, 2H), 7.66 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.37 (br s, 1H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.28 (s, 2H), 2.80 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.71-2.68 (m, 1H), 1.96-1.92 (m, 3H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.56-1.50 (m,
3H), 1.43 (s, 6H), 1.07 (t, J = 6.0 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 671.2 [M+H] .
Primer 3/19: (S)-3-(5-(5-(2-Hloro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0366]
[0367] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 3, korišćenjem u koraku a (S)-4-bromo-3hloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 4/11)
1
umesto 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-dihlorobenzensulfonamida. H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.80 (br s, 1H), 8.09 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 1.2, 6.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.21 (s, 2H), 2.69 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.58-2.55 (m, 1H), 1.93-1.87 (m, 2H), 1.75-1.61 (m, 3H),
1.49-1.40 (m, 3H), 1.27 (s, 6H), 0.63 (t, J = 6.0 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 621.1 [M+H] .
Primer 3/20: (S)-3-(5-(4-(Cikloheksilmetil)-5-(4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)naftalen-1-il)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0368]
[0369] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 3, korišćenjem u koraku a metil 3-(5-(4-(cikloheksilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata (Intermedijer 2/1) umesto metil 3-(5-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata i (S)-4-bromo-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)naftalen-1-sulfonamida (Intermedijer 1
4/7) umesto 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-dihlorobenzensulfonamida. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.67 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.64-7.57 (m, 2H), 5.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.30 (s, 2H), 2.44 (m, 2H), 1.74-1.73 (m, 1H), 1.52-1.48 (m, 5H), 1.43 (s,
6H), 1.39-1.30 (m, 3H), 1.12-0.93 (m, 3H), 0.65-0.58 (m, 2H). MS (ESI): m/z 650.9 [M+H] .
1 4
Primer 3/21: (S)-3-(5-(4-(Ciklobeksilmetil)-5-(2-(trifluorometboksi)4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0370]
[0371] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 3, korišćenjem u koraku a metil 3-(5-(4-(cikloheksilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata (Intermedijer 2/1) umesto metil 3-(5-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata i (S)-4-bromo-3-(trifluorometoksi)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 4/14) umesto 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-1
dihlorobenzensulfonamida. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.93-7.88 (m, 2H), 7.65 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.19-5.16 (m, 1H), 4.12-4.08 (m, 1H), 3.29 (s, 2H), 2.57 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.81-1.78 (m, 1H), 1.60-+ 1.54 (m, 5H), 1.44-1.42 (m, 9H), 1.17-1.03 (m, 3H), 0.78-0.72 (m, 2H). MS (ESI): m/z 684.8 [M+H] .
Primer 3/22: (S)-3-(5-(4-(Cikloheksilmetil)-5-(8-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)izohinolin-5-il)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0372]
[0373] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 3, korišćenjem u koraku a metil 3-(5-(4-(cikloheksilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata (Intermedijer 2/1) umesto metil 3-(5-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata i (S)-5-bromo-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)bromoizohinolin-8-sulfonamida 1 (Intermedijer 4/16) umesto 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-dihlorobenzensulfonamida. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 10.12 (s, 1H), 9.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.22-4.16 (m, 1H), 3.25 (s, 2H), 2.44-2.38 (m, 2H), 1.65-1.61 (m, 1H), 1.48-1.43 (m, 5H), 1.31 (s, 6H), 1.11-0.93 (m, 6H), 0.64-0.57 (m, 2H). MS (ESI): m/z
652.2 [M+H] .
Primer 3/23: (S)-3-(5-(4-(Cikloheksilmetil)-5-(8-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sufamoil)izohinolin-5-il)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
1
[0375] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 3, korišćenjem u koraku a metil 3-(5-(4-(cikloheksilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata (Intermedijer 2/1) umesto metil 3-(5-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata i (S)-5-bromo-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)bromoizohinolin-8-sulfonamida 1 (Intermedijer 4/18) umesto 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-dihlorobenzensulfonamida. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 10.38 (s, 1H), 8.70 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.90-7.86 (m, 2H), 7.72 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.84-3.82 (m, 1H), 3.32 (s, 2H), 2.43-2.42 (m, 2H), 1.87-1.46 (m, 14H), 1.14-
0.94 (m, 6H), 0.55-0.65 (m, 2H). MS (ESI): m/z 666.3 [M+H] .
Primer 3/24: (S)-3-(5-(4-(Cikloheksilmetil)-5-(2-(difluorometil)-3-fluoro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0376]
[0377] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 3, korišćenjem u koraku a metil 3-(5-(4-(cikloheksilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata (Intermedijer 2/1) umesto metil 3-(5-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata i (S)-4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 4/1) umesto 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-1
dihlorobenzensulfonamida. H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.57 (br s, 1H), 9.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 4.22-4.17 (m, 1H), 3.23 (s, 2H), 2.46-2.42 (m, 2H), 1.67-1.52 (m, 6H), 1.28 (s, 6H), 1.24-1.00 (m, 6H), 0.76-0.71 (m, 2H). MS (ESI):
m/z 668.8 [M+H] .
Primer 3/25: (S)-3-(5-(5-(3-Hloro-2-(difluorometil)4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
1
[0379] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 3, korišćenjem u koraku a (S)-4-bromo-2hloro-3-(difluorometil)-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida 1 (Intermedijer 4/15) umesto 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-dihlorobenzensulfonamida. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.27 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 42.2 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.29 (s, 2H), 2.80-2.65 (m, 3H), 1.95-1.91 (m, 3H), 1.81-1.43 (m, 11H), 1.12
(t, J = 6.0 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 670.8 [M+H] .
Primer 3/26: (S)-3-(5-(4-(Cikloheksilmetil)-5-(2-(dffluorometil)-3-fluoro4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadizol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0380]
[0381] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 3, korišćenjem u koraku a metil 3-(5-(4-(cikloheksilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata (Intermedijer 2/1) umesto metil 3-(5-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata i (S)-4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 4) umesto 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3dihlorobenzensulfonamida.
1
H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 52.4 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.01-3.88 (m, 1H), 3.29 (s, 2H), 2.47 (br s, 2H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.81-1.76 (m, 1H), 1.66-1.52 (m, 6H), 1.44 (s, 6H), 1.21-1.04 (m, 6H), 0.78-0.71 (m, 2H). MS (ESI): m/z 683.3
[M+H] .
Primer 3/27: (S)-3-(5-(4-(2-Metoksi-2-metilpropil)-5-(4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)naftalen-1il)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0382]
1
[0383] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 3, korišćenjem u koraku a metil 3-(5-(4-(2metoksi-2-metilpropil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata (Intermedijer 2/3) umesto metil 3-(5-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata i (S)-4-bromo-N-(1,1,1 -trifluorobutan-2-il)naftalen-1-1 sulfonamida (Intermedijer 4/8) umesto 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-dihlorobenzensulfonamida. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.68 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.72-7.81 (m, 2H), 7.61-7.64 (m, 2H), 5.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.85-3.87 (m, 1H), 3.30 (s, 2H), 2.67-3.01 (m, 5H), 1.81-1.87 (m,
1H), 1.47-1.57 (m, 1H), 1.43 (s, 6H), 0.96-1.04 (m, 9H). MS (ESI): m/z 655.2 [M+H] .
Primer 3/28: (S)-3-(5-(4-(2-Metoksi.-2-metilpropil)-5-(4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)naftalen-1-il)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0384]
[0385] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 3, korišćenjem u koraku a metil 3-(5-(4-(2metoksi-2-metilpropil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata (Intermedijer 2/3) umesto metil 3-(5-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata i (S)-4-bromo-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)naftalen-1-1 sulfonamida (Intermedijer 4/7) umesto 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-dihlorobenzensulfonamida. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82-7.73 (m, 2H), 7.64-7.61 (m, 2H), 5.03 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.30 (s, 2H), 2.87-2.81 (m, 5H), 1.44 (s, 6H),
1.32 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.05 (s, 6H). MS (ESI): 641.3 [M+H] .
Primer 3/29: (S)-3-(5-(5-(2,3-Dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)4-((3,3-dimetilcidobutil)metil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0386]
1
[0387] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 3, korišćenjem u koraku a metil 3-(5-(4-((3,3-dimetilciklobutil)metil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata (Intermedijer 2/6) umesto metil 3-(5-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata i (S)-4-bromo2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 4/2) umesto 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-1
dihlorobenzensulfonamida. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.11-4.06 (m, 1H), 3.26 (s, 2H), 2.72 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.58-2.52 (m, 1H), 1.78-1.73 (m, 2H),
1.45 (d, J = 7.2 Hz, 3H),1.35-1.25 (m, 8H), 1.03 (s, 3H), 0.91 (s, 3H). MS (ESI): m/z 669.1 [M+H] .
Primer 3/30: (S)-3-(5-(5-(2,3-Dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-((3,3-difluorociklobutil)metil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0388]
[0389] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 3, korišćenjem u koraku a metil 3-(5-(4-((3,3-difluorociklobutil)metil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata (Intermedijer 2/7) umesto metil 3-(5-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata i (S)-4-bromo2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 4/3) umesto 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-1
dihlorobenzensulfonamida. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.29 (s, 2H), 2.81 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67-2.56 (m, 3H), 2.22-2.12 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.66-1.58 (m, 1H), 1.44 (s, 6H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS
(ESI): m/z 691.0 [M+H] .
Primer 3/31: (S)-3-(5-(4-((3,3-Difluorociklobutil)metil)-5-(4-(N-(1,1,1-tksifluoropropan-2-il)sufamoil)naftalen-1il)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0390]
1
[0391] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 3, korišćenjem u koraku a metil 3-(5-(4-((3,3-difluorociklobutil)metil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata (Intermedijer 2/7) umesto metil 3-(5-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata i (S)-4-bromoN-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)naftalen-1-1 sulfonamida (Intermedijer 4/7) umesto 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-dihlorobenzensulfonamida. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79-7.58 (m, 4H), 5.14 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.31 (s, 2H), 2.74-2.50 (m, 5H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.45 (s, 6H),
1.33 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 659.1 [M+H] .
Primer 3/32: (S)-3-(5-(5-(2-(Difluorometil)-3-fluoro-4-(N-(1,1,1-trilluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)4-(4fluorobenzil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0392]
[0393] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 3, korišćenjem u koraku a metil 3-(5-(4-(4fluorobenzil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata (Intermedijer 2/4) umesto metil 3-(5-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata i (S)-4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoroN-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 4) umesto 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-dihlorobenzensulfonamida.
1
H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.99 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00-6.86 (m, 4H), 6.66 (t, J = 52.8 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.99-3.90 (m, 3H), 3.28 (s, 2H), 1.97-1.91 (m, 1H),
1.67-1.52 (m, 1H), 1.43 (s, 6H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 695.2 [M+H] .
Primer 3/33: (S)-3-(5-(5-(2,3-Dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sufamoil)fenil)4-(4-fluorobenzil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0394]
11
[0395] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 3, korišćenjem u koraku a metil 3-(5-(4-(4fluorobenzil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata (Intermedijer 2/4) umesto metil 3-(5-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata i (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida 1 (Intermedijer 4/2) umesto 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-dihlorobenzensulfonamida. H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.57 (br s, 1H), 9.22 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10-7.01 (m, 4H), 4.19-4.15 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.21 (s, 2H), 1.27-1.25 (m, 9H). MS (ESI): m/z
681.0 [M+H] .
Primer 3/34: 3-(5-(4-(Ciklobutilmetil)-5-(2,3-dihloro-4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0396]
[0397] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 3, korišćenjem u koraku a 2-(4-bromo-2,3dihlorofenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ola (Intermedijer 6) umesto 4-
1
bromo-N-(terc-butil)-2,3-dihlorobenzensulfonamida. H NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 8.04-7.91 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 3.27-3.25 (m, 2H), 2.87-2.68 (m, 3H), 2.01-1.95 (m, 2H), 1.84-1.57 (m, 4H),
1.37 (s, 6H). MS (ESI): m/z 632.0 [M+H] .
Primer 3/35: (S)-3-(5-(4-(Ciklobutilmetil)-5-(3-(1-metilciklopropi1)-5-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)karbamoil)fenil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0398]
[0399] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 3, korišćenjem u koraku a (S)-3-bromo5-(1-metilciklopropil)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzamida (Intermedijer 10)
1
umesto 4-bromo-N-(terc-butil)2,3-dihlorobenzensulfonamida. H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 7.78 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.01-4.95 (m, 1H), 3.22 (s, 2H), 2.81-2.79 (m, 2H), 2.73-2.64 (m, 1H), 1.98-1.95 (m, 2H), 1.77-1.57 (m, 4H), 1.49-1.45 (m, 6H), 1.34-1.33 (m, 6H),
0.93-0.90 (m, 2H), 0.86-0.83 (m, 2H). MS (ESI): m/z 591.1 [M+H] .
Primer 3/36: 3-(5-(5-(3-(terc-Butil)-5-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)-4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0400]
[0401] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 3, korišćenjem u koraku a 2-(3-bromo5-(terc-butil)fenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ola (Intermedijer 8) umesto
1
4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-dihlorobenzensulfonamida. H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ ppm 7.80 (m, 1H), 7.66-7.65 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 3.27-3.25 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.95-2.75 (m, 3H), 2.03-1.98 (m, 2H),
1.77-1.65 (m, 5H), 1.41 (s, 6H), 1.38 (s, 9H). MS (ESI): m/z 620.2 [M+H] .
Primer 3/37: (S)-3-(5-(4-(Ciklobutilmetil)-5-(3-(1-(trifluorometil)ciklopropil)-5-((1,1,1-trifluoropropan-2il)karbamoil)fenil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0402]
[0403] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 3, korišćenjem u koraku a (S)-3-bromo5-(1-(trifluorometil)ciklopropil)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzamide 1
(Intermedijer 9) umesto 4-bromoN-(terc-butil)-2,3-dihlorobenzensulfonamid. H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ ppm 7.99 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.15 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.05-4.92 (m, 1H), 3.21 (s, 2H), 2.82-2.80 (m, 2H), 2.78-2.65 (m, 1H), 1.98-1.95 (m, 2H), 1.77-1.54 (m, 4H), 1.50-1.42 (m, 5H),
1.32 (s, 6H), 1.11 (s, 2H). MS (ESI): m/z 645.2 [M+H] .
Primer 3/38: (S)-3-(5-(4-(Ciklopentilmetil)-5-(2-(difluorometil)-3-fluoro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0404]
[0405] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 3, korišćenjem u koraku a metil 3-(5-(4-(ciklopentilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata (Intermedijer 2/9) umesto metil 3-(5-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata i (S)-4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 4) umesto 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3dihlorobenzensulfonamida.
1
H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.08-8.04 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 52.4 Hz, 1H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.27 (s, 2H), 2.61 (br s, 2H), 2.28-2.20 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.66-1.58 (m, 3H), 1.52-1.45 (m, 4H), 1.40 (s, 6H), 1.11 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.99-0.95 (m, 2H). MS (ESI): m/z 669.0
[M+H] .
Primer 3/39: (S)-3-(5-(4-(Izoproposkimetil)-5-(4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)naftalen-1-il)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0406]
[0407] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 3, korišćenjem u koraku a metil 3-(5-(4-(isoproposkimetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata (Intermedijer 2/10) umesto metil 3-(5-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata i (S)-4-bromo-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)naftalen-1 -sulfonamida (Intermedijer 1
4/8) umesto 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-dihlorobenzensulfonamida. H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.61 (s, 1H), 9.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.88-7.69
11
(m, 4H), 4.35-4.29 (m, 2H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.37-3.34 (m, 2H), 3.25 (s, 1H), 1.65-1.40 (m, 2H), 1.29
(s, 6H), 0.80 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.59 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 640.9 [M+H] .
Primer 3/40: (S)-3-(5-(5-(3-Hloro-2-(difluorometil)4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sufamoil)fenil)4-(ciklopentilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0408]
[0409] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 3, korišćenjem u koraku a metil 3-(5-(4-(ciklopentilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata (Intermedijer 2/9) umesto metil 3-(5-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata i (S)-4-Bromo-2-hloro-3-(difluorometil)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 4/20) umesto 4-bromo-N-(terc-butil)2,3-1
dihlorobenzensulfonamida. H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.58 (br s, 1H), 9.24 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 52.0 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.23 (s, 2H), 2.64-2.18 (m, 3H), 1.61 (br s, 2H), 1.42-1.41 (m, 4H), 1.28-1.25 (m, 9H), 1.25-1.00 (m, 2H). MS (ESI):
m/z 671.0 [M+H] .
Primer 3/41: (S)-3-(5-(4-(Ciklopentilmetil)-5-(3-(difluorometil)-2-fluoro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0410]
[0411] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 3, korišćenjem u koraku a metil 3-(5-(4-(ciklopentilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata (Intermedijer 2/9) umesto metil 3-(5-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata i (S)-4-bromo-2-(difluorometil)-3-fluoro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 4/21) umesto 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-1
dihlorobenzensulfonamida. H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.58 (br s, 1H), 9.32 (br s, 1H), 7.97-7.92 (m, 2H), 7.77 (t, J = 51.0 Hz, 1H), 3.95-3.93 (m, 1H), 3.22 (s, 2H), 2.68 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.20-2.15 (m, 1H), 1.70-1.42 (m, 8H), 1.28 (m, 6H), 0.99-0.94 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS (ESI):
m/z 669.2 [M+H] .
Primer 3/42: 3-(5-(5-(2-(Difluorometil)4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)4-(4-fluorobenzil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0412]
[0413] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 3, korišćenjem u koraku a metil 3-(5-(4-(4fluorobenzil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata (Intermedijer 2/4) umesto metil 3-(5-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)-l,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata i 2-(4-bromo-3-(difluorometil)fenil)1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ola 1 (Intermedijer 11) umesto 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-dihlorobenzensulfonamida. H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.57 (m, 1H), 9.20 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz,
1H), 7.08-6.87 (m, 5H), 3.98 (s, 2H), 3.21 (m, 2H), 1.27 (m, 6H). MS (ESI): m/z 654.2 [M+H] .
Primer 3/43: Korak a
(R)-Metil 3-(5-(4-(ciklobutilmetil)-5-(2-(difluorometil)-3-fluoro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata
[0414]
[0415] U rastvor metil 3-(5-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata (500 mg, 1.49 mmol, Intermedijer 2) i (R)-4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il) benzensulfonamida (700 mg, 1.69 mmol, Intermedijer 4/22) u DME (20 mL) dodat je kalijum karbonat (400 mg, 2.89 mmol), pivalinska kiselina (85 mg, 0.83 mmol), tricikloheksilfosfin tetrafluoroborat (100 mg, 0.27 mmol), i paladijum acetat (100 mg, 0.45 mmol). Smeša je mešana na 115 °C u toku 2 h. Posle hlađenja na sobnoj temperaturi, dodati su voda (25 mL) i EtOAc (15 mL). Slojevi su pomešani i odvojeni vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa dodatnim etil acetatom (3 x 15 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom (3 x 10 mL) i zatim rastvorom soli (10 mL). Posle
11
koncentrovanja, dobijeni ostatak je prečišćen sa FCC na silikagelu (PE/EtOAc = 15:1 granično sa 3:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
Primer 3/43
(R)-3-(5-(4-(ciklobutilmetil)-5-(2-(difluorometil)-3-fluoro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0416]
[0417] Smeša (R)-metil 3-(5-(4-(ciklobutilmetil)-5-(2-(difluorometil)-3-fluoro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2il)sulfamoil)fenil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata (600 mg, 0.90 mmol, Primer 3/43, korak a) i LiOH (190 mg, 7.93 mmol) uMeOH (6 mL), THF (6 mL), i vodi (3 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u toku 6 h. Posle koncentrovanja, ostatak je parcijalno razdeljen između vode (12 mL) i EtOAc (6 mL). Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnim EtOAc (2 x 6 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli i koncentrovani do suvog. Rastvaranje u EtOAc (5 mL), tretiranje sa heptanom (20 mL), i koncentrovanje do suvog je obezbedilo
1
naslovno jedinjenje kao čvrsta supstanca. H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 -8.02 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 52.5 Hz, 1H), 5.34 -5.23 (m, 1H), 3.98 -3.87 (m, 1H), 3.28 (s, 2H), 2.78 -2.50 (m,
3H), 2.01 -1.47 (m, 8H), 1.43 (s, 6H), 1.12 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 655.1 [M+H] .
Primer 4: Korak a
(S)-Etil 5-(2,3-dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-(2-metoksi-2-metilpropil)tiazol-2-karboksilat
[0418]
[0419] U rastvor etil 4-(2-metoksi-2-metilpropil)tiazol-2-karboksilata (490 mg, 2.02 mmol, Intermedijer 1/4) i (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida (830 mg, 2.00 mmol, Intermedijer 4/3) u DMA (30 mL) dodat je P(Cy)3•HBF4(200 mg, 0.54 mmol), pivalinska kiselina (200 mg, 2.0 mmol), Pd(OAc)2 (200 mg, 0.90 mmol), i K2CO3 (550 mg, 4.0 mmol) u atmosferi
11
N2. Smeša je zagrevana na 110 °C i mešana u toku noći. Smeša je omogućeno da se ohladi na st i zatim su dodati voda (50 mL) i EtOAc (50 mL). Slojevi su odvojeni, vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 50 mL) i spojeni organski slojevi su koncentrovani do suvog. Ostatak je prečišćen sa preparativnim TLC (PE/EtOAc = 1:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao braon ulje.
Primer 4: Korak b
(S)-2,3-Dihloro-4-(2-(hidrazinkarbonil)4-(2-metoksi-2-metilpropil)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluorobutan-2il)benzensulfonamid
[0420]
[0421] Smeša (S)-etil 5-(2,3-dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-(2-metoksi-2-metilpropil)tiazol-2-karboksilata (550 mg, 0.96 mmol, Primer 4, korak a) i hidrazin monohidrata (0.5 mL) u etanolu (10 mL) je mešana na 50 °C u toku 4 h. Smeša je koncentrovana do suvog i ostatak je prečišćen prparativnom TLC (EtOAc) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao braon čvrsta supstanca.
Primer 4: Korak c
(S)-Metil 4-(2-(5-(2,3-dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-i1)sulfamoil)fenil)-4-(2-metoksi-2-metilpropil)tiazol-2-karbonil)hidrazinil)-2,2-dimetil-4-oksobutanoat
[0422]
[0423] Rastvor (S)-2,3-dihloro-4-(2-(hidrazinkarbonil)-4-(2-metoksi-2-metilpropil)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida (440 mg, 0.78 mmol, Primer 4, korak b), 4-metoksi-3,3-dimetil-4-oksobutanske kiseline (220 mg, 1.4 mmol), HATU (530 mg, 1.4 mmol), i TEA (0.5 mL) u acetonitrilu (10 mL) je mešan na st u toku 2 h. Smeša je sipana u vodu (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (4 x 30 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani do suvog. Ostatak je prečišćen sa preparativnom TLC (DCM/MeOH = 10:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca.
Primer 4: Korak d
(S)-Metil 3-(5-(5-(2,3-dihloro4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)4-(2-metoksi-2-
11
metilpropil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoat
[0424]
[0425] Smeša (S)-metil 4-(2-(5-(2,3-dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-(2-metoksi-2metilpropil)tiazol-2-karbonil)hidrazinil)-2,2-dimetil-4-oksobutanoata (159 mg, 0.226 mmol, Primer 4, korak c), TsCl (87 mg, 0.46 mmol) i TEA (0.1 mL) u DCM (5 mL) je mešana na st u toku noći. Smeša je sipana u vodu (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 8 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani do suvog. Ostatak je prečišćen sa preparativnom TLC (EtOAc/PE = 4:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca.
Primer 4
(S)-3-(5-(5-(2,3-Dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-(2-metoksi-2-metilpropil)tiazol2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0426]
[0427] Smeša (S)-metil 3-(5-(5-(2,3-dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-(2-metoksi-2metilpropil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata (91 mg, 0.13 mmol, Primer 4, korak d) i LiOH•H2O (11 mg, 0.26 mmol) u MeOH (4 mL) i voda (2 mL) su mešani na st u toku noći. Smeša je koncentrovana do suvog, dodat je voda (10 mL) i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 8 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani do suvog. Ostatak je prečišćen sa preparativnom HPLC da bi se
1
dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca. H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.58 (br s, 1H), 9.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.95-3.89 (m, 1H), 3.22 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.84 (s, 2H), 1.72-1.54 (m, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.01 (s, 6H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz,
3H). MS (ESI): m/z 673.0 [M+H] .
Primer 4/1: (S)-3-(5-(4-(Ciklobutilmetil)-5-(2-(difluorometil)-3-fluoro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
11
[0429] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 4 korišćenjem u koraku a etil 4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-karboksilata (Intermedijer 1) umesto 4-(2-metoksi-2-metilpropil)tiazol-2-karboksilata i (S)-4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 4) umesto (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-1
il)benzensulfonamida. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.07 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 52.8 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.29 (s, 2H), 2.70-2.59 (m,
3H), 1.96-1.54 (m, 8H), 1.43 (s, 6H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 655.1 [M+H] .
Alternativna sinteza primera 4/1
[0430] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 3/43 korišćenjem u koraku a (S)-4-bromo3-(difluorometil)-2-fluoro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 4) umesto (R)-4-bromo3-(difluorometil)-2-fluoro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida.
Primer 4/2: (S)-3-(5-(4-((3,3-Difluorocidobutil)metil)-5-(4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)naftalen-1-il)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0431]
[0432] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 4 korišćenjem u koraku a etil 4-((3,3difluorociklobutil)metil)tiazol-2-karboksilata (Intermedijer 1/9) umesto 4-(2-metoksi-2-metilpropil)tiazol-2karboksilata i (S)-4-bromo-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)naftalen-1-sulfonamida (Intermedijer 4/8) umesto (S)4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-1
il)benzensulfonamida. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33-7.71 (m, 2H), 7.63-7.54 (m, 2H), 5.25 (br s, 1H), 3.86 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 3.29 (s, 2H), 2.73 (br s, 2H), 2.50-2.47 (m, 3H), 2.03-1.97 (m, 2H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.59-1.52 (m, 1H), 1.40 (s, 6H), 0.97 (t,
J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 673.1 [M+H] .
Primer 5: Korak a
11
trans-Metil 3-(2-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-karbonil)hidrazinkarbonil)ciklobutankarboksilat
[0433]
[0434] Rastvor 4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-karbohidrazida (260 mg, 1.23 mmol, Intermedijer 2, korak a), trans-3-(metoksikarbonil)ciklobutankarboksilne kiseline (395 mg, 2.5 mmol), HATU (950 mg, 2.5 mmol), i TEA (0.8 mL) u acetonitrilu (12 mL) je mešan na st u toku 2 h. Smeša je sipana u vodu (30 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (4 x 30 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani do suvog. Ostatak je prečišćen sa FCC na silikagelu (PE/EtOAc = 1:2) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca.
Primer 5: Korak b trans-Metil 3-(5-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)ciklobutankarboksilat
[0435]
[0436] Smeša trans-metil 3-(2-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-karbonil)hidrazinkarbonil)ciklobutankarboksilata (185 mg, 0.526 mmol, Primer 5, korak a), TsCl (475 mg, 2.49 mmol) i TEA (0.8 mL) u DCM (5 mL) je mešana na st u toku noći. Smeša je sipana u vodu (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 25 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanogNa2SO4, proceđeni i koncentrovani do suvog. Ostatak je prečišćen sa FCC na silkagelu (PE/EtOAc = 2:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuto ulje.
Primer 5: trans-3-(5-(4-(Ciklobutilmetil)-5-(2,3-dihloro4-(N-((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)ciklobutankarboksilna kiselina
[0437]
12
[0438] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 3, korišćenjem u koraku a trans-metil 3-(5-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)ciklobutankarboksilata (Primer 5, korak b) umesto metil 3-(5-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata i (S)-4-bromo-2,3-dihloroN-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida 1 (Intermedijer 4/2) umesto 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-dihlorobenzensulfonamida. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.42 (br s, 1H), 4.14-3.98 (m, 2H), 3.46-3.42 (m, 1H), 2.87-2.83 (m, 4H), 2.75-2.64 (m, 3H), 1.99-1.95 (m, 2H), 1.82-1.68 (m, 2H), 1.57-1.47 (m,
2H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 639.0 [M+H] .
Primer 6: Korak a
(S)-Etil 5-(2,3-dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)4-(hidroksimetil)tiazol-2-karboksilat
[0439]
[0440] Smeša etil 4-(hidroksimetil)tiazol-2-karboksilata (0.94 g, 5.0 mmol, Intermedijer 1/7), (S)-4-bromo2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida (2.1 g, 5.0 mmol, Intermedijer 4/3), Pd(OAc)2(400 mg, 1.8 mmol), P(Cy)3•HBF4(400 mg, 1.1 mmol), PivOH (400 mg, 3.9 mmol), i Na2CO3(1.1g, 10 mmol) u DMA (30 mL) je zagrejana na 90 °C u toku noći, ohlađena na st, sipana u vodu (150 mL), i ekstrahovana sa EtOAc (70 mL x 3). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđeni, koncentrovani do suvog, i prečišćeni sa FCC na silikagelu (PE/EtOAc = 2:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao braon čvrsta supstanca.
Primer 6: Korak b
(S)-Etil 5-(2,3-dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)4-formiltiazol-2-karboksilat
[0441]
[0442] Rastvor (S)-etil 5-(2,3-dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-(hidroksimetil)tiazol-2-karboksilata (520 mg, 1.0 mmol, Primer 6, korak a) i MnO2(870 mg, 10.0 mmol) u DCM (10 mL) je mešan na st u toku noći. Reakciona smeša je zatim proceđena kroz sloj od Celite®, i filtrat je koncentrovan do suvog da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao braon ulje, koje je korišćeno direktno u sledećem koraku.
Primer 6: Korak c
(S)-Etil 5-(2,3-dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)4-((3,3-difluoropiperidin-1-il)metil)tiazol-2-karboksilat
[0443]
[0444] Rastvor sirovog (S)-etil 5-(2,3-dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-formiltiazol2-karboksilata (477 mg, 0.919 mmol, Primer 6, korak b), 3,3-difluoropiperidina (220 mg, 1.84 mmol), i HOAc (3 drops) u MeOH (10 mL) je mešan na st u toku noći. Dodat je NaBH(OAc)3(390 mg, 1.84 mmol) i smeša je mešana na st u toku 2 h. Reakciona smeša je zatim razblažena sa vodom (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 3). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđeni, koncentrovani do suvog, i prečišćeni sa FCC na silikagelu (PE/EtOAc = 3:2) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao braon gel.
Primer 6: Korak d
(S)-2,3-Dihloro-4-(4-((3,3-difluoropiperidin-1-il)metil)-2-(hidrazinkarbonil)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamid
[0445]
Rastvor (S)-etil 5-(2,3-dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-((3,3-difluoropiperidin-1-il)metil)tiazol-2-karboksilata (350 mg, 0.56 mmol, Primer 6, korak c) i hidrazin hidrata (0.4 mL) u EtOH (10 mL) je mešan na 50 °C u toku 4 h, koncentrovan do suvog, i prečišćen preparativnom TLC (EtOAc) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao braon čvrsta supstanca.
Primer 6: Korak e
(S)-2,3-Dihloro-4-(4-((3,3-difluoropiperidin-1-il)metil)-2-(2-(2-hidroksi-2-metilpropanoyl)hidrazinkarbonil)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamid
[0447] Rastvor (S)-2,3-dihloro-4-(4-((3,3-difluoropiperidin-1-il)metil)-2-(hidrazinkarbonil)tiazol-5il)-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida (130 mg, 0.21 mmol, Primer 6, korak d), 2-hidroksi-2-metilpropanska kiselina (42 mg, 0.40 mmol), HATU (114 mg, 300 mmol), i TEA (0.1 mL) u MeCN (5 mL) je mešan na st u toku 2 h. Reakciona smeša je zatim sipana u vodu (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 4). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđeni, koncentrovani do suvog, i prečišćeni sa preparativnom TLC (DCM/MeOH = 10:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca.
Primer 6: (S)-2,3-Dihloro-4-(4-((3,3-difluoropiperidin-1-il)metil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamid
[0448]
[0449] Rastvor (S)-2,3-dihloro-4-(4-((3,3-difluoropiperidin-1-il)metil)-2-(2-(2-hidroksi-2-metilpropanoil)hidrazinkarbonil)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamid (75 mg, 0.11 mmol, Primer 6, korak e), TsCl (42 mg, 0.22 mmol), i TEA (0.05 mL) u DCM (10 mL) je mešan na st u toku noći. Reakciona smeša je zatim sipana u vodu (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (8 mL x 3). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđeni, koncentrovani do suvog, i prečišćeni sa preparativnom TLC (EtOAc/PE = 4:1) da bi se dobilo naslovno
1
jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca. H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.02 (br s, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.58-2.54 (m, 2H), 2.30-2.26 (m, 2H), 1.79-1.55 (m, 10H), 1.45-1.35 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI): m/z
678.0 [M+H] .
Primer 7: Korak a
(S)-Metil 4-(2-(5-(2,3-dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)4-((3,3-difluoropiperidin-1il)metil)tiazol-2-karbonil)hidrazinil)-2,2-dimetil-4-oksobutanoat
12
[0451] Rastvor (S)-2,3-dihloro-4-(4-((3,3-difluoropiperidin-1-il)metil)-2-(hidrazinkarbonil)tiazol-5il)-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida (130 mg, 0.21 mmol, Primer 6, korak d), 4-metoksi-3,3-dimetil4-oksobutanske kiseline (64 mg, 0.40 mmol), HATU (150 mg, 0.40 mmol), i TEA (0.1 mL) u MeCN (5 mL) je mešan na st u toku 2 h. Reakciona smeša je zatim sipana u vodu (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 3). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđeni, koncentrovani do suvog i prečišćeni sa preparativnom TLC (DCM/MeOH = 10:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca.
Primer 7: Korak b
(S)-Metil 3-(5-(5-(2,3-dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)4-((3,3-difluoropiperidin-1il)metil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoat
[0452]
[0453] Rastvor (S)-metil 4-(2-(5-(2,3-dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-((3,3-difluoropiperidin-1-il)metil)tiazol-2-karbonil)hidrazinil)-2,2-dimetil-4-oksobutanoata (105 mg, 0.140 mmol, Primer 7, korak a), TsCl (42 mg, 0.22 mmol), i TEA (0.05 mL) u DCM (10 mL) su mešani na st u toku noći. Reakciona smeša je zatim sipana u vodu (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (8 mL x 3). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđeni, koncentrovani do suvog i prečišćeni sa preparativnom TLC (EtOAc/PE = 2:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca.
Primer 7: (S)-3-(5-(5-(2,3-Dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-((3,3-difluoropiperidin1-il)metil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0454]
[0455] Rastvor (S)-metil 3-(5-(5-(2,3-dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-((3,3-difluoropiperidin-1-il)metil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata (63 mg, 96 mmol, Primer 7, korak b) i LiOH•H2O (11 mg, 0.27 mmol) u MeOH (4 mL) i vodi (2 mL) je mešan na st u toku noći. Reakciona smeša je zatim koncentrovana do suvog, razblažena sa vodom (10 mL), prilagođena na pH 7 sa 0.1 M vodenim HCl i ekstrahovana sa EtOAc (8 mL x 3). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđeni, koncentrovani do suvog i prečišćeni sa preparativnom HPLC da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca.
1
H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.90-3.87 (m, 1H), 3.27 (s, 2H), 3.12 (t, J = 2.8 Hz, 2H), 2.95 (br s, 2H), 1.99-1.80 (m,
5H), 1.66-1.60 (m, 1H), 1.39 (s, 6H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 720.0 [M+H] .
Primer 8: Korak a
(S)-Metil 3-(5-(4-(hidroksimetil)-5-(4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)naftalen-1-il)tiazol-2-il)1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoat
[0456]
[0457] U rastvor (S)-4-bromo-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)naftalen-1-sulfonamida (790 mg, 2.0 mmol, Intermedijer 4/8) i metil 3-(5-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata (600 mg, 2.0 mmol, Intermedijer 2/5) u DMA (30 mL) dodat je P(Cy)3•HBF4(160 mg, 0.44 mmol), PivOH (160 mg, 1.6 mmol), Pd(OAc)2(160 mg, 0.71 mmol), i K2CO3(560 mg, 4 mmol) u atmosferi N2, i smeša je mešana na 110 °C u toku noći. Reakciona smeša je zatim omogućeno da se ohladi na st, razblaži sa vodom (60 mL), i ekstrahuje sa EtOAc (60 mL x 4). Spojeni organski slojevi su koncentrovani do suvog i prečišćeni sa preparativnom TLC (PE/EtOAc = 1:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao braon čvrsta supstanca.
Primer 8: Korak b
(S)-Metil 3-(5-(4-formil-5-(4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)naftalen-1-il)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoat
12
[0459] U rastvor (S)-metil 3-(5-(4-(hidroksimetil)-5-(4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)naftalen-1il)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata (620 mg, 1.0 mmol, Primer 8, korak a) u DCM (20 mL) dodat je aktivirani MnO2(440 mg, 5.0 mmol) i crna suspenzija je mešana na st u toku 2 h. Reakciona smeša je zatim proceđena kroz sloj Celite® i koncentrovana do suvog da se dobije sirovo naslovno jedinjenje kao braon čvrsta supstanca, koja je korišćena direktno u sledećem koraku.
Primer 8: Korak c
Metil 3-(5-(4-(((R)-3-fluoropiperidin-1-il)metil)-5-(4-(N-((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)naftalen-1il)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoat
[0460]
[0461] U rastvor (S)-metil 3-(5-(4-formil-5-(4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)naftalen-1-il)tiazol2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata (240 mg, 0.39 mmol, Primer 8, korak b) u THF (8 mL) dodat je (R)-3-fluoropiperidin (83 mg, 0.80 mmol) i HOAc (3 kapi) i smeša je mešana na st u toku noći. NaBH(OAc)3(170 mg, 0.80 mmol) dodat je u porcijama i smeša je mešana u toku 4 h. Reakciona smeša je razblažena sa ledom i ekstrahovana sa EtOAc (20 mL x 3). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđeni, koncentrovani do suvog i prečišćeni sa preparativnom TLC (PE/EtOAc = 2/3) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca.
Primer 8: 3-(5-(4-(((R)-3-Fluoropiperidin-1-il)metil)-5-(4-(N-((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)naftalen-1-il)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0462]
12
[0463] Rastvor metil 3-(5-(4-(((R)-3-fluoropiperidin-1-il)metil)-5-(4-(N-((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)naftalen-1-il)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata (80 mg, 0.12 mmol, Primer 8, korak c) i LiOH•H2O (25 mg, 0.60 mmol) u MeOH (4 mL) i vodi (2 mL) je mešan na st u toku noći. Reakciona smeša je zatim koncentrovana do suvog, razblažena sa vodom (10 mL), i ekstrahovana sa EtOAc (8 mL x 3). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđeni, koncentrovani do suvog i prečišćeni sa preparativnom HPLC da bi
1
se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca. H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.87 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.87-7.69 (m, 4H), 4.31 (d, J = 38.4 Hz, 1H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.33-2.25 (m, 2H), 2.13-2.12 (m, 1H), 1.76-1.53 (m,
4H), 1.45-1.37 (m, 7H), 1.25-1.23 (m, 1H), 0.79 (t, J = 6.0 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 684.0 [M+H] .
Primer 8/1: (S)-3-(5-(4-((3,3-Difluoropiperidin-1-il)metil)-5-(4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)naftalen-1-il)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0464]
[0465] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 8, korišćenjem u 1
koraku c 3,3-difluoropiperidina umesto (R)-3-fluoropiperidina. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.70-7.65 (m, 2H), 5.35 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.22-4.14 (m, 2H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.34-3.24 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 1.99-1.83 (m, 5H), 1.61-1.55 (m, 1H), 1.43 (s, 6H), 0.99 (t, J = 6.0 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 702.1 [M+H]+.
Primer 8/2: 3-(5-(5-(2,3-Dihloro-4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)-4-((3,3-difluoropiperidin-1-il)metil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0466]
12
[0467] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 8, korišćenjem u koraku a 2-(4-bromo-2,3dihlorofenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ola (Intermedijer 6) umesto (S)-4-bromo-N-(1,1,1-trifluorobutan-2il)naftalen-1-sulfonamida i u koraku c 3,3-difluoropiperidina 1
umesto (R)-3-fluoropiperidina. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.85 (br s, 1H), 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.40-3.27 (m, 4H), 3.11 (br s, 2H), 2.00-1.95 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.40 (s, 6H).
MS (ESI): m/z 697.1 [M+H] .
Primer 8/3: (R)-3-(5-(5-(2,3-Dihloro-4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)4-((3-fluoropiperidin-1-il)metil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0468]
[0469] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 8, korišćenjem u koraku a 2-(4-bromo-2,3dihlorofenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ola (Intermedijer 6) umesto 1
(S)-4-bromo-N-(1,1,1-trifluorobutan-2il)naftalen-1-sulfonamida. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.75 (br s, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.49-4.35 (m, 1H), 4.28 (br s, 1H), 3.69-3.57 (m, 2H), 3.26 (s,
2H), 2.55-2.21 (m, 4H), 1.65-1.59 (m, 3H), 1.31 (s, 6H), 1.30-1.27 (m, 1H). MS (ESI): m/z 679.1 [M+H] .
Primer 9: Korak a
Metil 3-(5-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-thiadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoat
[0470]
12
[0471] Smeša metil 4-(2-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-karbonil)hidrazinil)-2,2-dimetil-4-oksobutanoata (220 mg, 0.63 mmol, Intermedijer 2, korak b) i Lavesonovog reagensa (283 mg, 0.700 mmol) u toluenu (2.5 mL) je mešana na 110 °C u toku noći. Smeša je sipana u vodu (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 15 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani do suvog. Ostatak je prečišćen sa preparativnom TLC (PE/EtOAc = 2:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca.
Primer 9: (S)-3-(5-(4-(Ciklobutilmetil)-5-(2,3-dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)tiazol-2-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0472]
[0473] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 3, korišćenjem u koraku a metil 3-(5-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-thiadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata (Primer 9, korak a) umesto metil 3-(5-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata i (S)-4-bromo-2,3-dihloroN-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida 1 (Intermedijer 4/2) umesto 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-dihlorobenzensulfonamida. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.13-4.07 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.66-2.62 (m, 3H), 2.00-1.96 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.56-1.52 (m, 2H), 1.43 (d, J
= 7.2 Hz, 3H), 1.40 (s, 6H). MS (ESI) m/z 657.0 [M+H] .
Primer 10: Korak a
5-Bromo-4-(cikloheksilmetil)tiazol-2-karboksamid
[0474]
[0475] Struja NH3 gasa je propuštena kroz anhidrovani EtOH (70 mL) na -20 °C u toku 7 min. Zatim rastvor etil 5-bromo-4-(cikloheksilmetil)tiazol-2-karboksilata (1.00 g, 3.00 mmol, pripremljen kao što je opisano u WO2013/178362, Primer 6, korak 3) u EtOH (5 mL) dodat je, i rastvor je mešan na 80 °C u toku noći. Dobijeni rastvor je koncentrovan do suvog da bi se dobilo naslovno jedinjenje bledo žuta čvrsta supstanca.
12
Primer 10: Korak b
5-Bromo-4-(cikloheksilmetil)tiazol-2-karbonitril
[0476]
[0477] U rastvor 5-bromo-4-(cikloheksilmetil)tiazol-2-karboksamida (660 mg, 2.17 mmol, Primer 10, korak a) i TEA (1.01 g, 10.9 mmol) u anhidrovanom DCM (5 mL) na 0 °C pod N2dodat je TFAA (1.37 g, 6.51 mmol) i rastvor je mešan na 0 °C u toku 2 h. Dobijeni rastvor je razblažen sa vodom i ekstrahovan dva puta sa DCM. Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovai do suvog da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca.
Primer 10: Korak c
5-Bromo-4-(cikloheksilmetil)-N’-hidroksitiazol-2-karboksimidamid
[0478]
[0479] U rastvor 5-bromo-4-(cikloheksilmetil)tiazol-2-karbonitrila (600 mg, 2.10 mmol, Primer 10, korak b) i TEA (636 mg, 6.30 mmol) u anhidrovanom EtOH (5 mL) dodat je hidroksilamin hidrohlorid (438 mg, 6.30 mmol), i rastvor je zagrevan do refluksa u toku noći. Pošto je omogućeno da se ohladi na st, dobijeni rastvor je koncentrovan do suvog i prečišćen je sa FCC na silikagelu (PE/EtOAc = 10/1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca.
Primer 10: Korak d
N’-Acetoksi-5-bromo-4-(cikloheksilmetil)tiazol-2-karboksimidamid
[0480]
1
[0481] U rastvor koji se meša 5-bromo-4-(cikloheksilmetil)-N’-hidroksitiazol-2-karboksimidamida (460 mg, 1.44 mmol, Primer 10, korak c) u piridinu (5 mL) dodat je Ac2O (300 mg, 2.89 mmol), i rastvor je zagrejan na 50 °C u toku noći. Pošto je omogućeno sa se ohladi na st, dobijeni rastvor je koncentrovan do suvog i prečišćen je sa FCC na silikagelu (PE/EtOAc = 6/1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao beličasta čvrsta supstanca.
Primer 10: Korak e
3-(5-Bromo-4-(cikloheksilmetil)tiazol-2-il)-5-metil-1,2,4-oksadiazol
[0482]
[0483] U rastvor N’-acetoksi-5-bromo-4-(cikloheksilmetil)tiazol-2-karboksimidamida (472 mg, 1.31 mmol, Primer 10, korak d) u smeši DMF (5 mL) i vode (1 mL) dodat je NaOAc (108 mg, 1.31 mmol), i rastvor je zagrejan na refluksoj temperaturi u toku 5 h. Pošto je omogućeno da se ohladi na st, Rastvor je zaustavljen sa vodom i ekstrahovan sa DCM dva puta. Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđeni, koncentrovani do suvog, i prečišćeni sa FCC na silikagelu (PE/EtOAc = 8/1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca.
Primer 10: N-(terc-Butil)-4-(4-(cikloheksilmetil)-2-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)tiazol-5-il)naftalen-1sulfonamid
[0484]
[0485] Rastvor 3-(5-bromo-4-(cikloheksilmetil)tiazol-2-il)-5-metil-1,2,4-oksadiazola (100 mg, 0.29 mmol, Primer 10, korak e), N-(terc-butil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)naftalen-1-sulfonamida (142 mg, 0.365 mmol, Intermedijer 18), 2 M vodenog Na2CO3 (2.4 mL), i Pd(dppf)Cl2 (24 mg, 30 mmol) u DME (5 mL) je zagrejan do temperature refluksa u toku noći pod azotom. Dobijeni rastvor je omogućeno da se ohladi na st i razblažen je sa EtOAc. Slojevi su odvojeni i organski sloj je ipsran sa rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđen, koncentrovan do suvog, i prečišćen sa FCC na silikagelu (PE/EtOAc = 2/1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojna
1 1
čvrsta supstanca. H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ ppm 8.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71-7.55 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.38 (br s, 2H), 1.60-1.57 (m, 1H), 1.44-1.38 (m, 5H), 1.05 (s, 9H), 1.00-
0.87 (m, 3H), 0.61-0.53 (m, 2H). MS (ESI): m/z 525.2 [M+H] .
Primer 11: Korak a
(S)-Metil 3-(3-(4-(ciklobutilmetil)-5-(2,3-dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)tiazol2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat
[0486]
[0487] Rastvor metil 3-(3-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (145 mg, 0.432 mmol, Intermedijer 3), (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida (170 mg, 0.43 mmol, Intermedijer 4/2), K2CO3(120 mg, 0.86 mmol), Pd(OAc)2(23 mg, 0.10 mmol), P(Cy)3•HBF4(20 mg, 58 mmol), i PivOH (10 mg, 86 mmοl) u DMA (2 mL) je zagrevan pod argonom na 95 °C u toku noći. Reakciona smeša je zatim omogućeno da se ohladi na st, razdeli između EtOAc i vode, i slojevi su odvojeni. Organski sloje je ispran sa vodom i rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđen, koncentrovan do suvog i prečišćen sa preparativnom TLC (EtOAc) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bledo žuta čvrsta supstanca.
Primer 11: (S)-3-(3-(4-(Ciklobutilmetil)-5-(2,3-dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0488]
[0489] Smeša (S)-metil 3-(3-(4-(ciklobutilmetil)-5-(2,3-dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (126 mg, 0.192 mmol, Primer 11, korak a) i LiOH•H2O (43 mg, 1.0 mmol) u MeOH (2 mL) i vodi (1 mL) je mešana na st u toku noći. Smeša je koncentrovana i dodat je vodeni HCl (1 M, 10 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 8 mL) i spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani do suvog. Ostatak je prečišćen sa preparativnom HPLC da bi se
1 2
dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.13-4.07 (m, 1H), 3.30 (s, 2H), 2.76-2.67
(m, 3H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.54-1.42 (m, 11H). MS (ESI): m/z 641.2 [M+H] .
Primer 11/1: (S)-3-(3-(4-(Ciklobutilmetil)-5-(2-(trifluorometoksi)-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0490]
[0491] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 11, korišćenjem u koraku a (S)-4-bromo3-(trifluorometoksi)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 4/14) umesto (S)-4-bromo-2,3dihloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida.
1
H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.03-7.99 (m, 2H), 7.84 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.20-4.15 (m, 1H), 3.32 (s, 2H), 2.84 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.76-2.69 (m, 1H), 1.99-1.95 (m, 2H), 1.84-1.70 (m, 2H), 1.62-1.55 (m,
2H), 1.41 (s, 6H), 1.26 (d, J = 5.6 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 656.7 [M+H] .
Primer 11/2: (S)-3-(3-(4-(Cikloheksilmetil)-5-(8-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)izohinolin-5-il)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0492]
[0493] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 11, korišćenjem u koraku a metil 3-(3-(4-(cikloheksilmetil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (Intermedijer 3/1) umesto metil 3-(3-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata i (S)-5-bromo-N-(1,1,1 -trifluoropropan-2-il)bromoizohinolin-8-sulfonamida (Intermedijer 4/16) umesto (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-1
il)benzensulfonamida. H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10.11 (s, 1H), 9.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.22-4.16 (m, 1H), 3.30 (s, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.64-1.62 (m, 1H), 1.51-1.45 (m, 5H), 1.30 (s, 6H), 1.10-0.90
(m, 6H), 0.61-0.58 (m, 2H). MS (ESI) m/z 652.2 [M+H] .
1
Primer 11/3: (S)-3-(3-(4-(Cikloheksilmetil)-5-(5-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)suflamoil)izohinolin-8-il)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0494]
[0495] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 11, korišćenjem u koraku a metil 3-(3-(4-(cikloheksilmetil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (Intermedijer 3/1) umesto metil 3-(3-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata i (S)-8-hloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)bromoizohinolin-5-sulfonamida (Intermedijer 4/17) umesto (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-1
il)benzensulfonamida. H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 9.31 (s, 1H), 8.83-8.78 (m, 2H), 8.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 4.17-4.10 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.60-2.40 (m, 2H), 1.78-1.74 (m, 1H), 1.58-1.52 (m, 5H), 1.42 (s, 6H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.17-0.99 (m, 3H), 0.70-0.64 (m, 2H). MS (ESI):
m/z 652.2 [M+H] .
Primer 11/4: (S)-3-(3-(4-(Cikloheksilmetil)-5-(2-(trifluorometoksi)-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0496]
[0497] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 11, korišćenjem u koraku a metil 3-(3-(4-(cikloheksilmetil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (Intermedijer 3/1) umesto metil 3-(3-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata i (S)-4-bromo-3-(trifluorometoksi)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 4/14) umesto (S)-4-bromo-2,3-dihloroN-(1,1,1-trifluoropropan-2-1
il)benzensulfonamida. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.92-7.90 (m, 2H), 7.63 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.14-4.09 (m, 1H), 3.32 (s, 2H), 2.61 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.88-1.84 (m, 1H), 1.63-+ 1.55 (m, 5H), 1.46-1.44 (m, 9H), 1.21-1.04 (m, 3H), 0.79-0.72 (m, 2H). MS (ESI): m/z 685.1 [M+H] .
Primer 11/5: (S)-3-(3-(4-(Ciklobutilmetil)-5-(1-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)izohinolin-4-
1 4
il)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0498]
[0499] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 11, korišćenjem u koraku a (S)-4-bromoN-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)bromoizohinolin-1-sulfonamida (Intermedijer 1
4/19) umesto (S)-4-bromo-2,3-dihloroN-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9.02-9.00 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.85-7.77 (m, 3H), 5.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.28-4.21 (m, 1H), 3.31 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.92-1.87 (m, 2H), 1.73-1.69 (m, 1H), 1.62-1.58 (m, 4H), 1.45-+
1.42 (m, 8H). MS (ESI): m/z 624.2 [M+H] .
Primer 11/6: (S)-3-(3-(4-(Ciklobutilmetil)-5-(2-(difluorometil)-3-fluoro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0500]
[0501] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 11, korišćenjem u koraku a (S)-4-bromo3-(difluorometil)-2-fluoro-N-(1,1,1 -trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida 1 (Intermedijer 4) umesto (S)-4-bromo2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida. H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 52 Hz, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.28 (s, 2H), 2.73-2.67 (m, 3H), 2.00-1.95 (m, 2H), 1.88-1.57 (m, 6H), 1.37 (s, 6H),
0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 655.1 [M+H] .
Primer 11/7: (S)-3-(3-(4-(Ciklobutilmetil)-5-(3-fluoro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)-2-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0502]
1
[0503] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 11, korišćenjem u koraku a (S)-4-bromo2-fluoro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)-3-(trifluorometil)benzensulfonamida (Intermedijer 4/9) umesto (S)-4-bromo2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida.
1
H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.29 (s, 2H), 2.77-2.58 (m, 3H), 2.01-1.51 (m, 8H), 1.38 (s, 6H), 1.07-0.97 (m, 3H). MS (ESI): m/z 673.1
[M+H] .
Primer 11/8: (S)-3-(3-(5-(2,3-Dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-(2-metoksi-2-metilpropil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0504]
[0505] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 11, korišćenjem u koraku a metil 3-(3-(4-(2metoksi-2-metilpropil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (Intermedijer 3/2) umesto metil 3-(3-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata i (S)-4-bromo-2,3-dihloroN-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 4/3) umesto (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-1
il)benzensulfonamida. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.06 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.47 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.26 (m 2H), 2.99 (s, 3H), 2.87 (s, 2H), 1.92-1.88 (m, 1H), 1.64-1.56
(m, 1H), 1.32 (s, 6H), 1.12-1.06 (m, 9H). MS (ESI): m/z 673.1 [M+H] .
Primer 11/9: (S)-3-(3-(4-(Cikloheksilmetil)-5-(3-(1-metilciklopropil)-5-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)karbamoil)fenil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0506]
1
[0507] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 11, korišćenjem u koraku a metil 3-(3-(4-(cikloheksilmetil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (Intermedijer 3/1) umesto metil 3-(3-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata i (S)-3-bromo-5-(1-metilciklopropil)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzamida (Intermedijer 10) umesto (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida.
1
H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.75 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.60-6.54 (m, 1H), 5.00-4.93 (m, 1H), 3.25 (s, 2H), 2.58 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.75-1.44 (m, 12H), 1.35 (s, 6H), 1.06-1.01 (m, 3H), 0.99-
0.90 (m, 2H), 0.88-0.80 (m, 4H). MS 619.3 (ESI) m/z [M+H] .
Primer 11/10: (S)-3-(3-(5-(2,3-Dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-((1-metoksiciklobutil)metil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0508]
[0509] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 11, korišćenjem u koraku a metil 3-(3-(4-((1metoksiciklobutil)metil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (Intermedijer 3/4) umesto metil 3-(3-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata i (S)-4-bromo-2,3-dihloroN-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 4/3) umesto (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-1
il)benzensulfonamida. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.29 (s, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.09-2.04 (m, 4H),
1.91-1.86 (m, 1H), 1.65-1.50 (m, 3H), 1.40 (s, 6H), 1.11-1.08 (m, 3H). MS (ESI): 685.0 [M+H] .
Primer 11/11: (S)-3-(3-(5-(3-Hloro-2-(difluorometil)-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0510]
1
[0511] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 11, korišćenjem u koraku a (S)-4-bromo2-hloro-3-(difluorometil)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 4/20) umesto (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-1
il)benzensulfonamida. H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 52.5 Hz, 1H), 4.06-4.04 (m, 1H), 3.24 (s, 2H), 2.69-2.63 (m, 3H), 1.90 (br s, 2H), 1.75-+ 1.62 (m, 2H), 1.54-1.47 (m, 2H), 1.26 (s, 6H), 1.20 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 657.1 [M+H] .
Primer 12: Korak a
(S)-Metil 3-(3-(5-(2-(difluorometil)-3-fluoro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat
[0512]
[0513] U rastvor metil 3-(3-(4-(hidroksimetil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (122 mg, 0.410 mmol, Intermedijer 3/3), (S)-4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida (169 mg, 0.408 mmol, Intermedijer 4), i Na2CO3 (87 mg, 0.82 mmol) u DMA (2 mL) dodat je P(Cy)3•HBF4(45 mg, 0.12 mmol), PivOH (15 mg, 0.15 mmol), i Pd(OAc)2 (40 mg, 0.18 mmol) pod Ar. Rastvor je mešan na 95 °C u toku noći i zatim je omogućeno da se ohladi na st. Reakciona smeša je zatim razblažena sa EtOAc i vodom, i slojevi su odvojeni. Organski sloj je ispran sa vodom i rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđen, koncentrovan do suvog, i pročišćen sa FCC na silikagelu (PE/EtOAc = 1:4) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca.
Primer 12: Korak b
(S)-Metil 3-(3-(5-(2-(difluorometil)-3-fluoro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-formiltiazol2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat
[0514]
1
[0515] U rastvor (S)-metil 3-(3-(5-(2-(difluorometil)-3-fluoro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-(hidroksimetil)tiazol-2-i1)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (315 mg, 500 mmol, Primer 12, korak a) u DCM (8 mL) dodat je aktivirani MnO2(260 mg, 3.00 mmol) i smeša je mešana na st u toku 2 h, proceđena kroz sloj Celite®, i koncentrovana do suvog da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca.
Primer 12: Korak c
(S)-Metil 3-(3-(5-(2-(difluorometil)-3-fluoro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)4-((3,3-difluoropiperidin-1-il)metil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat
[0516]
[0517] U rastvor (S)-metil 3-(3-(5-(2-(difluorometil)-3-fluoro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-formiltiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (240 mg, 0.38 mmol, Primer 12, korak b) u THF (5 mL) dodat je 3,3-difluoropiperidin (92 mg, 0.76 mmol) i HOAc (3 drops) i smeša je mešana na st u toku noći. NaBH(OAc)3(180 mg, 0.84 mmol) dodat je u porcijama i mešanje je nastavljenu u toku dodatnih 4 h. Reakciona smeša je zatim razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc (15 mL x 3). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđeni, koncentrovani do suvog i prečišćeni sa preparativnom TLC (PE/EtOAc = 1/1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao čvrsta supstanca.
Primer 12: (S)-3-(3-(5-(2-(Difluorometil)-3-fluoro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-((3,3-difluoropiperidin-1-il)metil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0518]
[0519] Rastvor (S)-metil 3-(3-(5-(2-(difluorometil)-3-fluoro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-
1
il)sulfamoil)fenil)4-((3,3-difluoropiperidin-1-il)metil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoata (90 mg, 0.12 mmol, Primer 12, korak c) i LiOH•H2O (27 mg, 0.64 mmol) u MeOH (8 mL) i vodi (4 mL) je mešan u toku st u toku noći. Reakciona smeša je zatim koncentrovana do suvog, razblažena sa vodom (15 mL), podešena na pH 7 sa vodenim HCl (2 N) i ekstrahovana sa EtOAc (8 mL x 3). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđeni, koncentrovani do suvog i prečišćeni sa preparativnom HPLC da bi se dobilo naslovno
1
jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 52.8 Hz, 1H), 3.93 (br s, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.56 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.36 (br s, 2H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.82-1.56 (m, 5H), 1.38 (s, 6H), 1.11 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
MS (ESI): m/z 720.1 [M+H] .
Primer 12/1: (S)-3-(3-(5-(2,3-Dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-((3,3-difluoropiperidin-1-il)metil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0520]
[0521] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 12, korišćenjem u koraku a (S)-4-bromo2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 4/3)
1 umesto (S)-4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.42 (br s, 1H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.60-2.54 (m, 2H), 2.36 (s, 2H), 1.93-1.86 (m, 1H), 1.88-1.75
(m, 5H), 1.35 (s, 6H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 720.0 [M+H] .
Primer 12/2: 3-(3-(5-(2,3-Dihloro-4-(N-((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-(((S)4,4-difluoro-2metilpirolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazo1-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0522]
[0523] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 12, korišćenjem u
14
koraku a (S)-4-bromo2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 4/3) umesto (S)-4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida i u koraku c (S)-4,4-difluoro-2-metilpirolidin hidrohlorida (Intermedijer 16, so pretvorena u slobodnu
1
bazu sa TEA pre kuplovanja) umesto 3,3-difluoropiperidina. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.44 (br s, 1H), 4.01 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.47 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.29 (s, 2H), 3.18-3.15 (m, 1H), 2.71-2.60 (m, 2H), 2.28-2.24 (m, 1H), 1.93-1.91 (m, 1H), 1.76-1.62 (m, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.0 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 720.1
[M+H] .
Primer 12/3: 3-(3-(4-(((S)-4,4-Difluoro-2-metilpirolidin-1-il)metil)-5-(2-(difluorometil)-3-fluoro-4-(N-((S)1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0524]
[0525] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 12, korišćenjem u koraku c (S)-4,4-difluoro2-metilpirolidin hidrohlorid (Intermedijer 16, so pretvorena u slobodnu bazu
1
sa TEA pre kuplovanja) umesto 3,3-difluoropiperidina. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 52.8 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.28 (s, 2H), 3.19-3.10 (m, 2H), 2.69-2.62 (m, 2H), 2.29-2.23 (m, 1H), 1.95-1.59 (m, 3H), 1.38
(s, 6H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.90 (d, J= 6.0 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 720.2 [M+H] .
Primer 12/4: 3-(3-(5-(2-(Difluorometil)-3-fluoro-4-(N-((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)-4-(((S)2-metilpirolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0526]
[0527] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 12, korišćenjem u
1
koraku c (S)-2-metilpirolidin umesto 3,3-difluoropiperidina. H NMR (500 MHz, CDCl3): δ ppm 8.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 52.5 Hz, 1H), 4.02-3.91 (m, 2H), 3.53 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.25 (s, 2H), 3.16-3.14 (m, 1H), 2.67-2.64 (m, 1H), 2.48-2.44 (m, 1H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.76-1.74 (m, 1H), 1.65-1.62 (m, 2H), 1.47-1.44 (m, 1H), 1.33 (d, J = 10.5 Hz, 6H), 1.10 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 684.2 [M+H] .
Primer 12/5: 3-(3-(4-(((S)-3,3-Difluoro-2-metilpirolidin-1-il)metil)-5-(2-(difluorometil)-3-fluoro-4-(N-((S)1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0528]
[0529] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 12, korišćenjem u koraku c (S)-3,3-difluoro2-metilpirolidina (Intermedijer 17, so pretvorena u slobodnu bazu sa TEA pre
1
kuplovanja) umesto 3,3-difluoropiperidina. H NMR (500 MHz, CDCl3): δ ppm 8.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84-6.62 (m, 1H), 3.94-3.84 (m, 2H), 3.43-3.40 (m, 1H), 3.30-3.24 (m, 2H), 2.92-2.91 (m, 1H), 2.54-2.51 (m, 1H), 2.36-2.30 (m, 1H), 2.14-2.09 (m, 2H), 1.94-1.91 (m, 1H), 1.66-+ 1.58 (m, 1H), 1.36 (s, 6H), 1.12 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.91-0.86 (m, 3H). MS (ESI): m/z 720.0 [M+H] .
Primer 12/6: (S)-3-(3-(4-((4,4-Difluoro-2,2-dimetilpirolidin-1-il)metil)-5-(2-(difluorometil)-3-fluoro-4-(N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0530]
[0531] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 12, korišćenjem u 1
koraku c 4,4-difluoro2,2-dimetilpirolidin umesto 3,3-difluoropiperidina. H NMR (500 MHz, CDCl3): δ ppm 8.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (t, J = 52.5 Hz, 1H), 3.94-3.91 (m, 1H), 3.62-3.57 (m, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.97 (t, J = 13.7 Hz, 2H), 2.03-1.90 (m, 3H), 1.65-1.58 (m, 1H), 1.35 (s, 6H),
1.12 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.90 (s, 6H). MS (ESI): m/z 734.0 [M+H] .
Primer 12/7: 3-(3-(5-(2-(Difluorometil)-3-fluoro-4-(N-((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)sulfamoil)fenil)4-(((R)2-(fluorometil)pirolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0532]
[0533] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 12, korišćenjem u 1
koraku c (R)-2-(fluorometil)pirolidin umesto 3,3-difluoropiperidina. H NMR (500 MHz, CDCl3): δ ppm 8.03 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (t, J = 52.5 Hz, 1H), 5.31 (br s, 1H), 4.19-3.92 (m, 4H), 3.67 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.28 (s, 2H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.39-2.34 (m, 1H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.68-1.63 (m, 3H), 1.48-1.45 (m, 1H), 1.39 (d, J = 1.5 Hz, 6H), 1.11 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS (ESI): m/z
702.2 [M+H] .
Primer 13: Korak a
5-(5-Bromo-4-(cikloheksilmetil)tiazol-2-il)-3-metil-1,2,4-oksadiazol
[0534]
[0535] U rastvor koji se meša etil 5-bromo-4-(cikloheksilmetil)tiazol-2-karboksilata (200 mg, 0.602 mmol, pripremljenog kao što je opisano u WO2013/178362, Primer 6, korak 3) u toluenu (10 mL) dodat je N-hidroksiacetimidamid (67 mg, 0.90 mmol), i K2CO3(126 mg, 0.904 mmol), i rastvor je refluksovan u toku 24 h. Posle hlađenja na st, dobijeni rastvor je razblažen sa EtOAc i vodom. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđen, koncentrovan do suvog, prečišćen sa FCC na silikagelu (EtOAc/PE = 1/5) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca.
Primer 13: N-(terc-Butil)-4-(4-(cikloheksilmetil)-2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)tiazol-5-il)naftalen-1sulfonamid
[0536]
14
[0537] Rastvor 5-(5-bromo-4-(cikloheksilmetil)tbiazol-2-il)-3-metil-1,2,4-oksadiazola (100 mg, 0.292 mmol, Primer 13, korak a), N-(terc-butil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)naftalen-1-sulfonamida (142 mg, 0.366 mmol, Intermedijer 18), Pd(dppf)Cl2(24 mg, 29 mmol), i Na2CO3(2 M u vodi, 1.6 mL, 3.2 mmol) u DME (5 mL) su barbotirani sa azotom u toku 15 min i zatim zagrejana do refluksa u toku noći. Pošto je omogućeno da se ohladi na st, dobijeni rastvor je razblažen sa EtOAc i vodom. Slojevi su odvojeni, i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđeni, koncentrovani do suvog i prečišćeni sa FCC na silkagelu (EtOAc/PE = 1/1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojna 1
čvrsta supstanca. H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80-7.75 (m, 3H), 7.71-7.67 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.43-2.42 (m, 2H), 1.65-1.61 (m, 1H),
1.46-1.44 (m, 5H), 1.09 (s, 9H), 1.04-0.85 (m, 3H), 0.67-0.59 (m, 2H). MS (ESI): m/z 525.2 [M+H] .
Primer 14: Korak a
(4-(Ciklobutilmetil)tiazol-2-il)metanol
[0538]
[0539] U rastvor etil 4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-karboksilata (600 mg, 2.7 mmol, Intermedijer 1) u MeOH (10 mL) polako je dodat NaBH4(310 mg, 8.1 mmol) na 0 °C, i smeša je mešana na ovoj temepraturi u toku 6 h. Zatim je dodata voda i smeša je ekstrahovana sa EtOAc tri puta. Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani do suvog da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao braon ulje.
Primer 14: Korak b
4-(Ciklobutilmetil)tiazol-2-karbaldehid
[0540]
[0541] Rastvor (4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)metanola (330 mg, 1.8 mmol, Primer 14, korak a) i IBX (1.0 g, 3.6 mmol) u acetonu (10 mL) je zagrejan do refluksa u toku noći. Omogućeno je da se smeša ohladi, procedi i filtrat je koncentrovan do suvog da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao braon ulje.
Primer 14: Korak c
4-(Ciklobutilmetil)tiazol-2-karbaldehid oksim
[0543] Suspenzija 4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-karbaldehida (280 mg, 1.6 mmol, Primer 14, korak b), NH2OH•HCl (220 mg, 3.2 mmol), Na2CO3 (340 mg, 3.2 mmol) u EtOH-vodi (20 mL, 5:1 v/v) je mešana na st u toku 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana do suvog i ostatak je razblažen sa vodom i zatim ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđen i koncentrovan do suvog da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
Primer 14: Korak d
Metil 3-(3-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)izoksazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoat
[0544]
[0545] Smeša 4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-karbaldehid oksima (250 mg, 1.4 mmol, Primer 14, korak c) i metil 2,2-dimetilpent-4-inoata (190 mg, 1.4 mmol) u DCM (5 mL) je ohlađena na 0 °C. Natrijum hipohloritni rastvor (5% hlora 5 mL, 4 mmol) dodat je u kapima u rastvor. Smeša je mešana u toku noći na st, i zatim je dodata DCM (20 mL). Slojevi su odovojeni, i organski sloj je ispran uzastopno sa vodom, 1 M vodenim HCl, zasićenim vodenim NaHCO3, i rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog MgSO4, proceđen i koncentrovan do suvog. Ostatak je prečišćen sa FCC na silikagelu (PE/EtOAc = 8:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca.
Primer 14: (S)-3-(3-(4-(Ciklobutilmetil)-5-(2,3-dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)tiazol-2-il)izoksazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0546]
14
[0547] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 3, korišćenjem u koraku a metil 3-(3-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)izoksazol-5-il)-2,2-dimetilpropanske kiseline (Primer 14, korak d) umesto metil 3-(5-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata i (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida 1
(Intermedijer 4/2) umesto 4-bromo-N-(terc-butil)-2,3-dihlorobenzensulfonamida. H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.18 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.13-4.10 (m, 1H), 3.16 (s, 2H), 2.74-2.68 (m, 3H), 2.02-1.98 (m, 2H), 1.83-1.79 (m, 2H), 1.74-1.72 (m, 2H), 1.60-1.56 (m, 3H),
1.37 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.30 (m, 3H). MS (ESI): m/z 640.0 [M+H] .
Primer 15: Korak a
4-(Ciklobutilmetil)tiazol-2-amin
[0548]
[0549] Tiourea (71 mg, 0.93 mmol), 1-bromo-3-ciklobutilpropan-2-on (177 mg, 0.927 mmol, Intermedijer 1, korak d) u EtOH (3 mL) je mešan na 75 °C u toku noći. Dodata je voda, i smeša je ekstrahovana sa EtOAc tri puta. Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđeni i koncentrovani do suvog da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen sa FCC na silikagelu (PE/EtOAc = 8:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje.
Primer 15: Korak b
2-Bromo-4-(ciklobutilmetil)tiazol
[0550]
[0551] U rastvor 4-(ciklobutihnetil)tiazol-2-amina (122 mg, 0.726 mmol, Primer 15, korak a) i izoamil nitrita (92 mg, 0.79 mmol) u acetonitrilu (8 mL) dodat je CuBr (124 mg, 0.864 mmol). Smeša je mešana na 70 °C u toku 1 h i zatim je dodata voda. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc tri puta i spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđeni, i koncentrovani. Ostatak je prečišćen sa FCC na silikagelu (PE/EtOAc = 20:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao braon ulje.
14
Primer 15: Korak c
Metil 3-(3-bromofenil)-2,2-dimetilpropanoat
[0552]
[0553] U rastvor metil izobutirata (129 mg, 1.26 mmol) u suvom THF (10 mL) dodat je LDA (0.92 mL, 2.5 M rastvor u THF/n-heptan/etilbenzen, 2.3 mmol) pod Ar na -78 °C, i smeša je mešana na ovoj temperaturi u toku 1 h. 1-Bromo-3-(bromometil)benzen (286 mg, 1.15 mmol) dodat je polako i rastvor je mešan na -78 °C u toku 4 h. Smeša je rashlađena sa vodenim NH4Cl rastvorom, omogućavajući da se zagreje na st, i ekstrahovana sa EtOAc tri puta. Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđeni, i koncentrovani do suvog da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao žuta čvrsta supstanca.
Primer 15: Korak d
Metil 2,2-dimetil-3-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoat
[0554]
[0555] U rastvor metil 3-(3-bromofenil)-2,2-dimetilpropanoata (132 mg, 487 mmol, Primer 15, korak c), bis(pinakolato)dibora (167 mg, 658 mmol) i KOAc (96 mg, 0.98 mmol) u dioksanu (4 mL) dodat je Pd(dppf)Cl2(15 mg) pod Ar. Smeša je mešana na 80 °C u toku noći. Dodata je voda, i smeša je ekstrahovana sa EtOAc tri puta. Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, proceđeni, i koncentrovani do suvog. Žuti ostatak je prečišćen sa FCC na silikagelu (PE/EtOAc = 20:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca.
Primer 15: Korak e
Metil 3-(3-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoat
[0556]
14
[0557] U rastvor 2-bromo-4-(ciklobutilmetil)tiazola (56 mg, 0.24 mmol, Primer 15, korak b), metil 2,2-dimetil-3-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanoata (84 mg, 0.26 mmol, Primer 15, korak d) i Na2CO3(64 mg, 0.60 mmol) u dioksan/voda (3 mL, 10:1 v/v) dodat je Pd(PPh3)4(6 mg, 0.0052 mmol) pod Ar. Smeša je mešana na 100 °C u toku noći. Reakciona smeša je omogućeno da se ohladi pre dodavanja vode, i dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc tri puta. Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4i proceđeni. Filtrat je koncentrovan do suvog, i žuti ostatak je prečišćen sa FCC na silikagelu (PE/EtOAc = 8:1) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bezbojna čvrsta supstanca.
Primer 15: (S)-3-(3-(4-(Ciklobutilmetil)-5-(2,3-dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)tiazol-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0558]
[0559] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 3, korišćenjem u koraku a metil 3-(3-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)fenil)-2,2-dimetilpropanoata (Primer 15, korak e) umesto metil 3-(5-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata i (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamid (Intermedijer 4/2) umesto 4-
1
bromo-N-(terc-butil)-2,3-dihlorobenzensulfonamida. H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.40 (s, 1H), 9.22 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.81-7.45 (m, 3H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.21-4.16 (m, 1H), 2.89 (s, 2H), 2.67-2.62 (m, 3H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.77-1.62 (m,
2H), 1.58-1.51 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.12 (s, 6H). MS (ESI): m/z 649.1 [M+H] .
Primer 16: (S)-3-(6-(4-(Ciklobutilmetil)-5-(8-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)izohinolin-5-il)tiazol-2-il)piridin-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0560]
[0561] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 3, korišćenjem u koraku a etil 3-(6-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)piridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoata (Intermedijer 14) umesto metil 3-(5-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata i (S)-5-bromo-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)bromoizohinolin-8-sulfonamida (Intermedijer 4/16) umesto 4-
1
bromo-N-(terc-butil)-2,3-dihlorobenzensulfonamida. H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10.12 (s,
14
1H), 9.30 (br s, 1H), 8.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.02-8.00 (m, 2H), 7.91 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.18-4.15 (m, 1H), 3.02 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.88-1.82 (m, 2H), 1.70-1.53 (m, 2H), 1.44-1.38 (m, 2H), 1.15 (s, 6H), 1.09 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI):
m/z 633.3 [M+H] .
Primer 17: (S)-3-(6-(4-(Ciklobutilmetil)-5-(2,3-dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)tiazol-2-il)pirimidin-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0562]
[0563] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 3, korišćenjem u koraku a etil 3-(6-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)pirimidin-4-il)-2,2-dimetilpropanoata (Intermedijer 15) umesto metil 3-(5-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata i (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benzensulfonamida (Intermedijer 4/2) umesto 4-
1
bromo-N-(terc-butil)-2,3-dihlorobenzensulfonamida. H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.34 (s, 1H), 9.22 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.22-4.16 (m, 1H), 3.11 (s, 2H), 2.70-2.60 (m, 3H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.57-1.50 (m,
2H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.19 (s, 6H). MS (ESI): m/z 651.1 [M+H] .
Primer 17/1: (S)-3-(6-(4-(Ciklobutilmetil)-5-(8-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)izohinolin-5-il)tiazol-2-il)pirimidin-4-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0564]
[0565] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 3, korišćenjem u koraku a etil 3-(6-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)pirimidin-4-il)-2,2-dimetilpropanoata (Intermedijer 15) umesto metil 3-(5-(4-(ciklobutilmetil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanoata i (S)-5-bromo-N-(1,1,1-trifluoropropan-2il)bromoizohinolin-8-sulfonamida (Intermedijer 4/16) umesto 4-
1
bromo-N-(terc-butil)-2,3-dihlorobenzensulfonamida. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 10.31 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.72 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.08-8.03 (m, 2H), 7.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.22 (s, 2H), 2.68-2.61 (m, 3H), 1.94-1.90 (m, 2H), 1.77-1.61 (m,
2H), 1.47-1.40 (m, 2H), 1.37-1.31 (m, 9H). MS (ESI): m/z 634.1 [M+H] .
14
Primer 18: (S)-3-(4-(Ciklobutilmetil)-5-(2,3-dihloro-4-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)sulfamoil)fenil)-[2,5’-bitiazol]-2’-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0566]
[0567] Naslovno jedinjenje je dobijeno kao što je opisano za sintezu u primeru 15, korišćenjem u koraku e etil 2,2dimetil-3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)tiazol-2-il)propanoata (Intermedijer 12) umesto metil 2,2-dimetil-3-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-1
il)fenil)propanoata. H NMR (500 MHz, CDCl3): δ ppm 8.10-8.06 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.11-4.07 (m, 1H), 3.35 (s, 2H), 2.66-2.60 (m, 3H), 1.98-1.95 (m, 2H), 1.81-1.69 (m,
2H), 1.55-1.51 (m, 2H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 6H). MS (ESI): m/z 656.1 [M+H] .
[0568] Jedinjenja iz primera 19-24 mogu biti napravljena prema dole opisanim postupcima.
Primer 19
(S)-2-(4-(4-((4,4-Difluoro-2-metilpirolidin-1-il)metil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-5-il)-3-(difluorometil)fenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ol
[0569]
[0570] Naslovno jedinjenje može biti pripremljeno kao što je opisano u primeru primeru 6, korišćenjem u koraku a 2-(4-bromo-3-(difluorometil)fenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ola (Intermedijer 11) umesto (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida i u koraku c (S)-4,4-difluoro-2-metilpirolidin hidrohlorida (Intermedijer 16, so može biti pretvorena u slobodnu bazi sa TEA pre kuplovanja) umesto 3,3-difluoropiperidina.
Primer 20: Korak a
(S)-4-((4,4-Difluoro-2-metilpirolidin-1-il)metil)-5-(2-(difluorometil)-4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)tiazol-2-karbohidrazid
[0571]
1
[0572] Naslovno jedinjenje može biti pripremljeno kao što je opisano u primeru 6, koraci a-d, korišćenjem u koraku a 2-(4-bromo-3-(difluorometil)fenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ol (Intermedijer 11) umesto (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida i u koraku c (S)-4,4-difluoro-2-metilpirolidin hidrohlorida (Intermedijer 16, so može biti pretvorena u slobodnu bazu sa TEA pre kuplovanja) umesto 3,3-difluoropiperidina.
Primer 20
(S)-3-(5-(4-((4,4-Difluoro-2-metilpirolidin-1-il)metil)-5-(2-(difluorometil)-4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0573]
[0574] Naslovno jedinjenje je pripremljeno kao što je opisano u primeru 7, korišćenjem u koraku a (S)-4-((4,4-difluoro-2-metilpirolidin-1-il)metil)-5-(2-(difluorometil)-4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)tiazol-2-karbohidrazida (Primer 20, korak a) umesto (S)-2,3-dihloro-4-(4-((3,3-difluoropiperidin-1-il)metil)-2-(hidrazinkarbonil)tiazol-5-il)-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida.
Primer 21
(S)-3-(3-(4-((4,4-Difluoro-2-metilpirolidin-1-il)metil)-5-(2-(difluorometil)-4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0575]
1 1
[0576] Naslovno jedinjenje može biti pripremljeno kao što je opisano u primeru 12, korišćenjem u koraku a 2-(4-bromo-3-(difluorometil)fenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ola (Intermedijer 11) umesto (S)-4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoroN-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida i u koraku c (S)-4,4-difluoro-2-metilpirolidin hidrohlorida (Intermedijer 16, so može biti pretvorena u slobodnu bazu sa TEA pre kuplovanja) umesto 3,3-difluoropiperidina.
Primer 22: Korak a
2-(4-Bromo-3-metilfenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ol
[0577]
[0578] Naslovno jedinjenje može biti pripremljeno kao što je opisano u intermedijeru 11, korišćenjem u koraku b 1-bromo-4-jodo-2-metilbenzena umesto 1-bromo-2-(difluorometil)-4-jodobenzena.
Primer 22
(S)-2-(4-(4-((4,4-Difluoro-2-metilpirolidin-1-il)metil)-2-(5-(2-hidroksipropan-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)tiazol-5-il)-3-metilfenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ol
[0579]
[0580] Naslovno jedinjenje može biti pripremljeno kao što je opisano u primeru 6, korišćenjem u koraku a 2-(4-bromo-3-metilfenil)1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ola (Primer 22, korak a) umesto (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1-trifluorobutan-2il)benzensulfonamida i u koraku c (S)-4,4-difluoro-2-metilpirolidin hidrohlorida (Intermedijer 16, so može biti pretvorena u slobodnu bazu sa TEA pre kuplovanja ) umesto 3,3-difluoropiperidina.
Primer 23: Korak a
1 2
(S)-4-((4,4-Difluoro-2-metilpirolidin-1-il)metil)-5-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karbohidrazid
[0581]
[0582] Naslovno jedinjenje može biti pripremljeno kao što je opisano u primeru 6, koraci a-d, korišćenjem u koraku a 2-(4-bromo-3metilfenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ola (Primer 22, korak a) umesto (S)-4-bromo-2,3-dihloro-N-(1,1,1trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida i u koraku c (S)-4,4-difluoro-2-metilpirolidin hidrohlorida (Intermedijer 16, so može biti pretvorena u slobodnu bazu sa TEA pre kuplovanja) umesto 3,3-difluoropiperidina.
Primer 23
(S)-3-(5-(4-((4,4-Difluoro-2-metilpirolidin-1-il)metil)-5-(4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroksipropan-2-il)-2metilfenil)tiazol-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0583]
[0584] Naslovno jedinjenje može biti pripremljeno kao što je opisano u primeru 7, korišćenjem u koraku a (S)-4-((4,4-difluoro-2-metilpirolidin-1-il)metil)-5-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karbohidrazida (Primer 23, korak a) umesto (S)-2,3-dihloro-4-(4-((3,3-difluoropiperidin-1-il)metil)-2-(hidrazinkarbonil)tiazol5-il)-N-(1,1,1-trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida.
Primer 24
(S)-3-(3-(4-((4,4-Difluoro-2-metilpirolidin-1-il)metil)-5-(4-(1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-hidroksipropan-2-il)-2metilfenil)tiazol-2-il)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2,2-dimetilpropanska kiselina
[0585]
1
[0586] Naslovno jedinjenje može biti pripremljeno kao što je opisano u primeru 12, korišćenjem u koraku a 2-(4-bromo-3-metilfenil)1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ola (Primer 22, korak a) umesto (S)-4-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoro-N-(1,1,1trifluorobutan-2-il)benzensulfonamida i u koraku c (S)-4,4-difluoro-2-metilpirolidin hidrohlorida (Intermedijer 16, so može biti pretvorena u slobodnu bazu sa TEA pre kuplovanja) umesto 3,3-difluoropiperidina.
IN VITRO BIOLOŠKI PODACI
ThermoFluor® test
[0587] ThermoFluor® je test zasnovan na fluorescenciji koji procenjuje afinitete vezivanja liganada merenjem efekata liganda na proteinsku termalnu stabilnost (Pantoliano, M. W., Petrella, E. C., Kwasnoski, J. D., Lobanov, V. S., Myslik, J., Graf, E., Carver, T., Asel, E., Springer, B. A., Lane, P., and Salemme, F. R. (2001) High-density miniaturized thermal shift assays as a general strategy for drug discovery. J Biomol Screen 6, 429-40, and Matulis, D., Kranz, J. K., Salemme, F. R., and Todd, M. J. (2005) Thermodynamic stability of carbonic anhydrase: measurements of binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor. Biochemistry 44, 5258-66). Ovaj prilaz je primenjiv na raznovrsne sisteme, i rigorozan u teoretskim interpretacijama kroz kvantifikaciju ravnotežnih konstanti vezivanja (KD).
[0588] U ThermoFluor® eksperimentu gde je praćena stabilnost proteina dok je temperatura stalno rasla, ravnotežno vezani ligand izaziva da se središnja tačka prelaza pri razmotavanju (Tm) javlja na višoj temperaturi. Pomak tačke topljenja opisane kao ΔTmje proporcionalna koncentraciji i afinitetu liganda. Jačina jedinjenja može biti poređena kao redosled ili ΔTmvrednosti koncentracije pojedinačnog jedinjenja ili u smislu KDvrednosti, procenjenih iz koncentracionih kriva odgovora.
RORγt konstrukt ThermoFluor® testa
[0589] Za RORγt konstrukt koji se koristi u ThermoFluor® testu, numerisanje za nukleotidne sekvence je zasnovano na referentnoj sekvenci za humani RORγt, transcript varijanta 2, NCBI pristupni broj: NM_001001523.1 (SEQ ID NO:1). Nukleotidi 850-1635 (SEQ ID NO:2) koji kodiraju humani prirodni RORγt domen vezivanja liganda (RORγt LBD) su klonirani u pHIS1 vektor, modifikovani ekspresioni vektor pET E. coli (Accelagen, San Diego), koji sadrži u okviru N-terminalni His-tag i mesto cepanja TurboTEV proteaze (ENLYFQG, SEQ ID NO:3) ushodno uz kloniranu umetnutu sekvencu. Aminokiselinska sekvence za RORγt konstrukt korišćena u Thermofluor testu je prikazana kao SEQ ID NO:4.
[0590] ThermoFluor® eksperimenti su izvedeni korišćenjem instrumenata koje poseduje Janssen Research and Discovery, L.L.C. koji su nabavljeni od 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. 1,8-ANS (Invitrogen) je korišćen kao fluorescentna boja. Protein i rastvori jedinjenja su su razdeljeni na crne
1 4
polipropilenske PCR mikroploče sa 384 bunarčića (Abgene) i prekrivene silikonskim uljem (1 μL, Fluka, type DC 200) da bi se sprečilo isparavanje.
[0591] Bar-kodirane ploče su robotski napunjene u termostatski kontrolisani termalni blok PCR-tipa i zatim zagrejane na tipičnom stopom 1 °C/min za sve eksperimente. Fluorescencija je merena kontinualnim osvetljivanjem sa UV svetlom (Hamamatsu LC6) snabedvenim sa optičkim vlaknom i filtriranim kroz filter propusnik opsega (engl. band-pass filter)(380-400 nm; >6 OD prekidom). Emisija fluorescence cele ploče sa 384-bunarčića je detektovana merenjem svetlosnosg intenziteta pomoću CCD kamere (Sensys, Roper Scientific) filterirane da detektuje 500 ± 25 nm, što dovodi do simultanog i nezavisnog očitavanja svih 384 bunarčića. Slike su sakupljene na svakoj temperaturi, i zbor intenziteta pikesla u datom područuju testirane ploče su snimane naspram temperature. Referentni bunarčići su sadžali RORyt sa jedinjenjima, i uslovi testiranja su bili kao što sledi:
0.065 mg/mL RORγt
60 μM 1,8-ANS
100 mM Hepes, pH 7.0
10 mM NaCl
2.5 mM GSH
0.002% Tween-20
[0592] Jedinjenja iz projekta su bila raspoređena u prethodno doziranu matičnu ploču (Greiner Bioone) gde su jedinjenja serijski razblažena u 100% DMSO sa 1:2 od visoke koncentracije od 10 mM u 12 kolona u seijama (kolona 12 je referentni bunarčić koji sadrži DMSO, bez jedinjenja). Jedinjenja su robotski raspoređena direktno na ploće za testiranje (1x = 46 nL) pomoću Hummingbird instrumenta za rukovanje sa kapilarnim tečnostima (Digilab). Posle raspoređivanja jedinjenja, dodat je protein i boja u puferu da bi se postigla krajnja zapremina u testu od 3 µL, a zatim 1 μL silikonskog ulja.
[0593] Afinitet vezivanja je procenjen kao što je ranije opisano (Matulis, D., Kranz, J. K., Salemme, F. R., and Todd, M. J. (2005) Thermodynamic stability of carbonic anhydrase: measurements of binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor®. Biochemistry 44, 5258-66) pomoću sledećih termodinamičkih parametara razmotavanja proteina:
Referentni RORγt Tm: 47.8 °C
ΔH(Tm)= 115 kcal/mol
ΔCp(Tm)= 3 kcal/mol
BIOLOŠKI PODACI NA NIVOU ĆELIJE
RORγt (humani pune dužine) Reporterski test:
[0594] Tri slična protokola za reporterski test, su pokazana dole, i korišćena za testiranje funkcionalne aktivnosti modulatornih jedinjenja RORγt na transkripcionu aktivaciju vođenu sa humanim RORγt pune dužine. Sva tri obezbeđuju slične podatke i mogu biti korišćeni zamenjivo.
Uslovi A
[0595] Ćelije korišćene u ovom testu su prolazno ko-transfektovane sa tri različita plazmida, jednim koji eksprimuje GAL4DNK vezujući domen (DBD)-RORγt fuzionog proteina pod kontrolom CMV
1
promotera (NH2-Gal4-DBD:RORC-COOH u pCMV-BD, Stratagene #211342), i dva reporterska plazmida - reportera luciferaze svitca pod kontrolom GAL4 promotera (pFR-Luc 2x GAL4) i reportera Renilla luciferaze pod kontrolom CMV promotera (pRL-CMV, Promega #E2261). Kodirajuće sekvenca pune dužine je korišćena za humani RORγt, tj., nukleotid 142-1635 humanog RORγt, transkript varijanta 2, NCBI pristupnog broja: NM_001001523.1 (SEQ ID NO:1). HEK293T ćelije su nanete na ploče pri 35000 po bunarčiću na ploči sa 96-bunarčića u medijumu MEM sa 8.6% FBS. Posle 18-22 sati inkubacije, transfekcija je izvedena korišćenjem PEI rastvora sa 170.5 ng ukupne DNK/bunarčiću (50 ng pCMV-BD-ROR plus 20 ng pFR-Luc reportera i 0.5 ng pRL-CMV reportera plus 100 ng nosača DNK (Clontech # 630440) za svaki bunarčić).4-6 sati posle transfekcije, ćelije su tretirane sa jedinjenjima u toku noći u medijumu krajnje koncentracije FBS 1.1% i DMSO 0.1%. Posle inkubacije u toku noći (16 do 20 sati) , medijum je uklonjen i ćelije su lizirane sa 20 μL 1x pasivnim puferom za lizu (Promega) u toku 10-15 minuta. Luminescencija je merena pomoću BMG LUMIstar OPTIMA čitača za ploče, posle dodavanja75 µL/bunarčiću pufera luciferaze svica, a zatim 75 μL/bunarčiću Renilla luciferaznog pufera. Da bi se izračunao efekat jedinjena na RORyt aktivnost, vrednosti svica su normalizovane naspram vrednosti samo DMSO i vrednosti referentnog jedinjenja pri koncentraciji zasićenja, zatim daljim normalizovanjem naspram Renilla signala. IC50s su dobijene sa dijagrama krajnih normalizovanih Renilla podataka naspram koncentracije jedinjeja i procentna inhibicija je izračunata naspram DMSO kontrole.
Uslovi B
[0596] Ćelije korišćene u testu su prolazno ko-transfektovane sa tri različita plazmida, jednim koji eksprimuje GAL4DNK vezujući domen (DBD)-RORγt fuzionog proteina pod kontrolom CMV promotera (NH2-Gal4-DBD:RORC-COOH u pCMV-BD, Stratagene #211342), i da reporterska plazmida –reporter luciferaze svica pod kontrolom GAL4 promotera (pFR-Luc 2x GAL4) i Renilla reportera luciferaze pod kontrolom CMV promotera (pRL-CMV, Promega #E2261). Kodirajuća sekvenca pune dužine je korišćena za humani RORγt, tj., nukleotidi 142-1635 humanog RORγt, transkripciona varijanta 2, NCBI pristupnog broja: NM_001001523.1 (SEQ ID NO:1). HEK293T ćelije su nanete na ploču 35,000 po bunarčiću u ploči od 96-bunarčića u medijumu DMEM sa 10% FBS. Posle 18-22 sati inkubacije, transfekcija je izvedena korišćenjem PEI rastvora sa 170.5 ng ukupno DNK/bunarčiću (50 ng pCMV-BD-ROR plus 20 ng pFR-Luc reportera i 0.5 ng pRL-CMV reportera plus 100 ng Carrier DNK (Clontech # 630440) za svaki bunarčić).4-6 sati posle transfekcije, ćelije su tretirane sa jedinjenjima u toku noći u medijumu sa krajnjom koncentracijom od FBS 1.3% i DMSO 0.1%. Posle inukubacije u toku noći (16 do 20 sati), medijum je uklonjen i ćelije su lizirane sa 50 μL Glo Lysis pufera (Promega) u toku 10-15 minuta praćene sa 10 minutnom inkubacijom sa 50 μL Dual Glo reagensom (Promega) na sobnoj temperaturi. Luminiscencija luciferaze svica je merena pomoću BMG Pherastar čitača ploča. U svaki bunarčić, 50 μL Stop i Glo reagensa je dodata i inkubirano u toku 10 minuta na sobnoj temperaturi. Renilla luminescencija je merena pomoću BMG Pherastar čitača ploča. Da bi se izračunao efekat jedinjenja na RORγt aktivnost, vrednosti svica su normalizovane naspram vrednosti samo DMSO i vrednosti referentnog jedinjenja pri koncentracijama zasićenja, zatim normalizovane naspram Renilla signala. IC50s su dobijene sa dijagrama krajnjih normalizovanih Renilla podataka naspram koncentracije jedinjenja i procenat inhibicije je izračunavan naspram DMSO kontrole.
Uslovi C
[0597] Ćelije korišćene u ovom testu su prolazno ko-transfektovane sa tri različita plazmida, jedim
1
koji eksprimuje GAL4DNK vezujući domen (DBD)-RORγt fuzionog proteina pod kontrolom CMV promotera (NH2-Gal4-DBD:RORC-COOH u pCMV-BD, Stratagene #211342), i dva reporterska plazmida – reportera luciferazea svica pod kontrolom GAL4 promotera (pFR-Luc 2x GAL4) i Renilla luciferaznog reportera pod kontrolom CMV promotera (pRL-CMV, Promega #E2261). Kodirajuće sekvence pune dužine su korišćene za humani RORγt, tj., nukleotidi 142-1635 humane RORγt, transcripcione varijante 2, NCBI bristupni broj: NM_001001523.1 (SEQ ID NO:1). HEK293T ćelije su stavljene na ploče sa 8750 ćelija po bunarčiću na pločama sa 384 bunarčića u medijumu DMEM sa 10% FBS. Posle 18-22 sati inkubacije, izvedena je transfekcija korišćenjem PEI rastvora sa 42.6 ng ukupne DNK/bunarčiću (12.5 ng pCMV-BD-ROR plus 5 ng pFR-Luc reportera i 0.125 ng pRL-CMV reportera plus 25 ng nosača DNK (Clontech # 630440) za svaki bunarčić). 4-6 sati posle transfekcije, ćelije su tretirane sa jedinjenjima u toku noći u medijumu sa krajnom koncentracijom FBS 1.3% i DMSO 0.1%. Posle inkubacije u toku noći (16 do 20 sati), medijum je ukolnjem i ćelije su lizirane sa 20 μL Glo pufera za lizu (Promega) u toku 10-15 minuta a zatim 10 minuta inkubirane sa 20 μL Dual Glo reagensa (Promega) na sobnoj temperaturi. Luminiscencija luciferaze svica je merena korišćenjem BMG Pherastar čitača ploča. U svaki bunarčić, dodat je 20 μL Stop i Glo reagensa i inkubirani su u toku 10 minuta na sobnoj temperaturi . Luminiscencija Renilla je merena pomoću BMG Pherastar čitača ploča. Da bi se izračunao efekat jedinjenja na RORγt aktivnost, vrednosti svica su normalizovane naspram vrednosti samo DMSO i vrednosti referentnog jedinjenja pri koncentraciji zasićenja, a zatim dalje normalizovani naspram Renilla signala. IC50s su dobijeni sa grafika krajnjih normalizovanih Renilla podataka naspram koncentracije jedinjenja i procent inhibicije je normalizovan naspram DMSO kontrole.
Humani Thl7 test
[0598] Humani Th17 ogledi testiraju efekat RORyt modulatornih jedinjenja na proizvodnju IL-17 od strane CD4 T ćelija pod uslovima koji pogoduju Th17 diferencijaciji. Ukupne CD4<+>T ćelije su izolovane iz mononuklearnih ćelija periferne krvi (PBMC) zdravih donora pomoću CD4<+>T ćelijskog izolacionog kita II, prema uputstvima proizvođača (Miltenyi Biotec). Ćelije su resuspendovane u medijumu RPMI-1640 obogaćenom sa 10% fetusnim goveđim serumom, penicilinom, streptomicinom, glutamatom, i β-merkaptoetanolom i dodati su na ploče sa 96-bunarčića sa 1.5x10<5>po 100 μL po bunarčiću. 50 μL jedinjenje u titriranim koncentracijama u DMSO je dodato u svaki bunarčić pri krajnjim koncentracijama DMSO od 0.2%. Ćelije su inkubirane u toku 1 sata, zatim 50 μL Th17 ćelijskom medijuma za diferencijaciju je dodato u svaki bunarčić. Krajnje koncentracije antitela i citokina (R&D Systems) u medijumu za diferencijaciju su bile: 3x10<6>/mL anti-CD3/CD28 zrna (pripremljena korišćenjem aktivacionog/ekspanzionog kita humanih T ćelija, Miltenyi Biotec), 10 μg/mL anti-IL4, 10 μg/mL anti-IFNγ, 10 ng/mL IL1β, 10 ng/mL IL23, 50 ng/mL IL6, 3 ng/mL TGFβ i 20 U/mL IL2. Ćelije su bile kultivisane sa 37 °C i 5% CO2u toku 3 dana. Supernatanti su bili sakupljeni i akumulirani IL-17 u kulturi je meren pomoću MULTISPOT® Cytokine ploče pomoću uputstava proizvođača (Meso Scale Discovery). Ploča je čitana pomoću Sector Imager 6000, i IL-17 koncentracija je ekstrapolisana iz standardne krive. IC50s su određeni sa Graph-Pad.
1
Tabela 1
1
1
[0599] Svi podaci prikazani u tabeli 1 su ili vrednost jedne tačke podataka ili srednja vrednost više od jedne tačke podataka.
[0600] ND: vrednost nije dostupna. *% inhibicija je prikazana pri koncentraciji 2 μM jedinjenja, **% inhibicije je prikazan pri koncentraciji 0.67 μM jedinjenja, ***% inhibicije je prikazan pri koncentraciji 0,5 μM jedinjenja, ****% inhibicije je prikazan pri koncentraciji 0,22 mM jedinjenja, *****%
1
inhibicija je prikazana pri koncentraciji 0.19 μM jedinjenja, ******% inhibicija je prikazan pri koncentraciji 0.17 μM jedinjenja.
[0601] Dok gore navedena specifikacija govori o principima prikazanog pronalaska, sa obezbeđenim primerima u svrhe ilustracije, razume se da izvođenje prema pronalasku obuhvata sve od uobičajenih varijacija, adaptacija i/ili modifikacija koje dolaze u okviru obima patentnih zahteva koji slede.
LISTA SEKVENCI
[0602]
1 1
��
1
14
�
�

Claims (24)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule I:
    gde A je fenil, piridil, pirimidil, pirazinil, ili piridazil; 1 R je H, Cl, OCF3, C(1-4)alkil, -CN, F, OC(1-4)alkil, OCHF2, Br, I, ili ciklopropil; gde pomenuti C(1-4)alkil je opciono supstituisan sa do šest atoma fluora; 2 R je H, F, Cl, -CN, OC(1-4)alkil, OCHF2, OCF3, ciklopropil, ili C(1-4)alkil; gde pomenuti C(1-4)alkil je opciono supstituisan sa do pet atoma fluora, i pomenuti ciklopropil je opciono supstituisan sa OH, 1 2 CH3, CF3, -CN, i do pet atoma fluora; ili R i R mogu biti uzeti zajedno sa prstenom A za koji su vezani da obrazuju spojeni sistem prstenova izabran iz grupe koju čine naftalenil, izohinolinil, tetrahidronaftalenil, hinolinil, 2,3-dihidro-1H-indenil, hromanil, izohromanil, i naftiridinil; gde pomenuti naftalenil, izohinolinil, tetrahidronaftalenil, hinolinil, 2,3-dihidro-1H-indenil, hromanil, izohromanil, i naftiridinil su opciono susptituisani do tri puta sa F, C(1-3)alkil, ili OC(1-3)alkil; gde svaki supstituent je izabran nezavisno; gde pomenuti OC(1-3)alkil i C(1-3)alkil je opciono supstituisan 2 1 sa do pet atoma fluora; uz uslov da R nije H ukoliko R je H; 3 R je oksadiazolil, tiazolil, tiadizolil, izoksadiazolil, izoksazolil, fenil, oksazolil, triazolil, tetrazolil, 1,2,4oksadiazol-5(4H)-on-3-il, piridil, pirimidil, piridazil, pirazil, imidazolil, pirolil, ili furanil; gde pomenuti oksadiazolil, tiazolil, tiadizolil, izoksadiazolil, izoksazolil, fenil, oksazolil, triazolil, piridil, 6 pirimidil, piridazil, pirazil, imidazolil, pirolil, ili furanil je opciono supstituisan sa R , i dalje opciono susptituisan sa jednim supstituentom izabranim iz grupe koju čine F, CH3, i CF3; 6 R je
    C(1-6)alkil, C(O)NH2, -CN, C(3-6)cikloalkil, NH2, NH(C(1-6)alkil), N(C(1-6)alkil)2, NHCO(C(1-6)alkil), N(C(1- 6)alkil)CO(C(1-6)alkil), NHSO2(C(1-6)alkil), N(C(1-6)alkil)SO2(C(1-6)alkil), O(C(1-6)alkil), C(O)NH2, CONH(C(1- 6)alkil), CON(C(1-6)alkil)2, SO2NH2, SO2NH(C(1-6)alkil), SO2NH(COC(1-6)alkil), ili SO2N(C(1-6)alkil)2; gde pomenuti C(1-6)alkil ii C(3-6)cikloalkil je opciono nezavisno supstitusan sa do šest atoma fluora, CO2H, OH, -CN, C(O)NH2, NH2, OCH3, OCHF2, OCF3, -(CX2)m-, ili N(CH3)2; gde m je 2, 3, 4, ili 5; X je H, ili F; gde je svako javljanje X u pojedinačnom molekulu nezavisno definisano; 4 1 2 R je C(3-8)cikloalkil, C(3-8)alkil, OC(1-8)alkil, fenil, piridil, CH2SO2C(1-3)alkil, NA A , CH2O-C(3-8)alkil, O-C(3- 8)cikloalkil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tiadizolil, oksadiazolil, izoksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, tetrazolil, pirimidil, piridazil, pirazil, imidazolil, pirolil, ili furanil, gde pomenuti C(3-8)alkil i O-C(3-8)alkil su opciono supstituisani sa 1 do 4 supstituenta nezavisno izabranih između F, Cl, OH, OCH3, OCHF2, OCF3, i -CN; i pomenuti C(3-8)cikloalkil, O-C(3-8)cikloalkil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, fenil, tiadizolil, oksadiazolil, izoksadiazolil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, tetrazolil, piridil, pirimidil, piridazil, pirazil, imidazolil, pirolil, i furanil su opciono supstituisani sa 1 do 4 supstituenta nezavisno izabranih iz grupe koju čine F, Cl, CH3, CHF2, CF3, OH, OCH3, OCHF2, OCF3, i -CN; 1 A je H, ili C(1-4)alkil; gde pomenuti C(1-4)alkil je opciono supstituisan sa do šest atoma fluora, Cl, -CN, OCH3, OCHF2, ili OCF3; 2 A je C(1-6)alkil, C(0-2)alkil-C(3-6)cikloalkil,
    CH2-C6H4-C(O)NH2, -C6H4-F, ili CH2-CCH; gde pomenuti C(1-6)alkil, i pomenuti C(0-2)alkil-C(3-6)cikloalkil su opciono supstituisani sa do šest atoma fluora, Cl, -CN, OCH3, OCHF2, ili OCF3; 1 ili A i A<2>mogu biti uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani da obrazuju prsten izabran iz grupe koju čine: tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil, piperazinil, morfolinil, azetidinil, i aziridinil; gde pomenuti piperidinil, pirolidinil, piperazinil, morfolinil, azetidinil, i aziridinil su opciono supstituisani sa CF3, CHF2, CH2F, CH2CH2F, C(1-2)alkil, C(3-6)cikloalkil, -CN, OH, CH2OH, F, Cl, OCH3, OCHF2, OCF3, -(CX2)nO(CX2)n-, ili-(CX2)n- i do tri dodatna supstituenta izabrana iz grupe koju čine CH3, i F; gde n je nezavisno 0, 1, 2, 3, ili 4; X je H, ili F; gde svako javljanje X u pojedinačnom molekulu je nezavisno; 5 3 4 3 4 3 4 R je SO2NA A , CONA A , NA A , ili C(1-6)alkil; gde pomenuti C(1-6)alkil je opciono supstituisan sa 3 4 OH, Cl, -CN, OCH3, OCHF2, OCF3, NA A , ili ciklopropil, i do šest atoma fluora; 3 A je H, ili C(1-4)alkil; gde pomenuti C(1-4)alkil je opciono supstituisan sa OH, Cl, -CN, OCH3, OCHF2, ili OCF3; i do šest atoma fluora; 4 A je C(1-6)alkil, C(3-6)cikloalkil, ili C(3-6)heterocikloalkil; gde pomenuti C(1-6)alkil je opciono supstituisan sa ciklopropil, morfolinil, OH, OCH3, C(O)NH2, Cl, -CN, OCHF2, OCF3i dodatno supstituisan sa do tri atoma fluora ; i gde pomenuti C(3-6)cikloalkil, i C(3-6)heterocikloalkil su opciono supstituisani sa CF3, CH3,-CN, C(O)NH2, i do tri atoma fluora; 3 4 ili A i A mogu biti uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani da obrazuju prsten koji je izabran iz grupe koju čine azetidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, pirolidinil, i aziridinil gde pomenuti azetidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil pirolidinil, i aziridinil su opciono 1 supstituisani sa do četiri grupe izabrane iz grupe koju čine CF3, OH, CH3, CH2F, i CHF2; i dalje opciono susptituisani sa do šest atoma fluora; 7 R je H, F, OH, OCH3, CH3, CHF2, CH2F, ili CF3; 8 R je H, ili F; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde:
    je
    Z je N, ili CH; 1 R je H, Cl, OCF3, C(1-3)alkil, -CN, F, OC(1-3)alkil, OCHF2, Br, I, ili ciklopropil; gde pomenuti C(1-3)alkil je opciono supstituisan sa do pet atoma fluora; 2 R je H, F, Cl, -CN, OCH3, OCHF2, OCF3, ciklopropil, ili C(1-4)alkil; gde pomenuti C(1-4)alkil je opciono supstituisan sa do pet atoma fluora, i pomenuti ciklopropil je opciono supstituisan sa OH, CH3, CF3, -1 2 CN, i do pet atoma fluora; ili R i R mogu biti uzeti zajedno sa njihovim prstenom A za koji su vezani da obrazuju spojeni sistem prstenova izabran iz grupe koju čine naftalenil, izohinolinil, tetrahidronaftalenil, i hinolinil, gde pomenuti naftalenil, izohinolinil, tetrahidronaftalenil, i hinolinil su 2 1 opciono supstituisani sa F, CHF2, CH2F, CF3, ili CH3; uz uslov da R ne može biti H ukoliko R je H; 3 R je oksadiazolil, tiazolil, tiadizolil, izoksadiazolil, izoksazolil, fenil, oksazolil, triazolil, tetrazolil, 1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on-3-il, piridil, pirimidil, piridazil, pirazil, imidazolil, ili pirolil; gde pomenuti oksadiazolil, tiazolil, tiadizolil, izoksadiazolil, izoksazolil, fenil, oksazolil, triazolil, piridil, pirimidil, 6 piridazil, pirazil, imidazolil, ili pirolil je opciono supstituisan sa R ; 6 R je
    C(1-4)alkil, C(O)NH2, ili -CN; gde pomenuti C(1-4)alkil je opciono supstituisan sa do šest atoma fluora, CO2H, OH, ili -CN; 4 R je C(3-6)cikloalkil, izopropil, C(CH3)2OCH3, OC(1-4)alkil, fluorofenil, difluorofenil, piridil, CH2SO2CH3, ili 1 2 NA A , gde pomenuti C(3-6)cikloalkil je opciono supstituisan sa OCH3, dve fluoro grupe ili dve metil grupe; 1 A je H, ili C(1-3)alkil; gde pomenuti C(1-3)alkil je opciono supstituisan sa do pet atoma fluora, Cl, -CN, OCH3, OCHF2, ili OCF3; 2 A je C(1-4)alkil, C(0-2)alkil-C(3-6)cikloalkil, CH2-C6H4-C(O)NH2, -C6H4-F, ili CH2-CCH; gde pomenuti C(1- 4)alkil, i pomenuti C(0-2)alkil-C(3-6)cikloalkil su opciono supstituisani sa do tri atoma fluora, Cl, -CN, OCH3, OCHF2, ili OCF3; 1 2 ili A i A mogu biti uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani da se obrazuje prsten koji je izabran iz grupe koju čine:
    tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil, piperazinil, i morfolinil; gde pomenuti piperidinil, pirolidinil, piperazinil, i morfolinil su opciono supstituisani sa CF3, CH2F, CH2CH2F, C(1-2)alkil, -CN, OH, CH2OH, F, Cl, OCH3, OCHF2, ili OCF3, i do tri dodatna supstituenta izabrana iz grupe koju čine CH3, i F; 5 3 4 R je SO2NA A , C(1-6)alkil,
    3 4 gde pomenuti C(1-6)alkil je opciono supstituisan sa OH, Cl, -CN, OCH3, OCHF2, OCF3, ili NA A ; i do šest atoma fluora; 4 A je C(1-6)alkil, C(3-6)cikloalkil, oksetanil, ili tetrahidrofuranil; gde pomenuti C(1-6)alkil je opciono supstituisan sa ciklopropil, morfolinil, OH, OCH3, ili C(O)NH2, i dodatno supstituisan sa do tri atoma fluora; i gde pomenuti C(3-6)cikloalkil, oksetanil, i tetrahidrofuranil su opciono supstituisani sa CF3, CH3, -CN, ili C(O)NH2; 3 4 ili A i A mogu biti uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani obrazuju prsten izabran iz grupe koju čine azetidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, i pirolidinil gde pomenuti azetidinil, piperidinil, morfolinil, i piperazinil su opciono supstituisani sa do četiri grupe izabrane iz grupe koju čine CF3, OH, i CH3; i dalje opciono supstituisan sa do šest atoma fluora; 7 R je H, F, OH, ili OCH3; 8 R je H; i njihove farmaceutski prihvatljive soli. 1 3. Jedinjenja prema zahtevu 2, gde:
    1 R je H, Cl, OCF3, C(1-3)alkil, -CN, F, OC(1-3)alkil, OCHF2, ili ciklopropil, gde pomenuti C(1-2)alkil je opciono supstituisan sa do pet atoma fluora; 2 R je CHF2, CF3, H, F, Cl, -CN,
    1 2 ili R i R mogu biti uzeti zajedno sa prstenom A za koji su vezani da obrazuju spojeni sistem prstenova izabran iz grupe koju čine naftalenil, izohinolinil, tetrahidronaftalenil, i hinolinil, gde pomenuti naftalenil, izohinolinil, tetrahidronaftalenil, i hinolinil su opciono supstituisani sa F, CHF2, CH2F, CF3, ili 2 1 CH3; uz uslov da R ne može biti H ukoliko R je H; 3 R je oksadiazolil, tiazolil, tiadizolil, izoksadiazolil, izoksazolil, fenil, oksazolil, triazolil, tetrazolil, 1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on-3-il, piridil, pirimidil, piridazil, ili pirazil; gde pomenuti oksadiazolil, tiazolil, tiadizolil, izoksadiazolil, izoksazolil, fenil, oksazolil, triazolil, piridil, pirimidil, piridazil, ili pirazil je 6 opciono supstituisan sa R ; 6 R je
    C(1-2)alkil, CH2C(CH3)2CO2H, C(0-1)alkilC(CH3)2OH, CH2C(CH3)2CN, C(O)NH2, ili -CN; gde pomenuti C(1-2)alkil je opciono supstituisan sa do pet atoma fluora; 1 1 R je C(3-6)cikloalkil, izopropil, C(CH3)2OCH3, OC(1-4)alkil, fluorofenil, difluorofenil, piridil, CH2SO2CH3, ili 1 2 NA A , gde pomenuti C(3-6)cikloalkil je opciono supstituisan sa OCH3, dve fluoro grupe ili dve metil grupe; 1 A je H, ili C(1-3)alkil; gde pomenuti C(1-3)alkil je opciono supstituisan sa do pet atoma fluora; 2 A je C(1-4)alkil, C(0-2)alkil-C(3-6)cikloalkil, CH2-C6H4-C(O)NH2, -C6H4-F, CH2-CCH, ili CH2CH2-CN; gde pomenuti C(1-4)alkil, i pomenuti C(0-2)alkil-C(3-6)cikloalkil su opciono supstituisani sa do tri atoma fluora; 1 2 ili A i A mogu biti uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani da obrazuju prsten izabran iz grupe koju čine:
    tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil, piperazinil, i morfolinil; gde pomenuti piperidinil, pirolidinil, piperazinil, i morfolinil su opciono supstituisani sa CF3, CH2F, CH2CH2F, C(1-2)alkil, -CN, OH, CH2OH, ili F, i do tri dodatna supstituenta izabrana iz grupe koju čine CH3, i F; 5 3 4 R je SO2NA A , C(1-6)alkil,
    3 4 gde pomenuti C(1-6)alkil je opciono supstituisan sa OH, OCH3, ili, NA A , i do šest atoma fluora; 3 A je H, ili C(1-4)alkil; 4 A je C(1-6)alkil, ciklopropil, ciklobutil, oksetanil, ili tetrahidrofuranil; gde pomenuti C(1-6)alkil je opciono supstituisan sa ciklopropil, morfolinil, OH, OCH3, ili C(O)NH2, i dodatno supstituisan sa do tri atoma fluora; i gde pomenuti ciklopropil ciklobutil, oksetanil, i tetrahidrofuranil su opciono supstituisani sa CF3, CH3, -CN, ili C(O)NH2; 3 4 ili A i A mogu biti uzeti zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani da obrazuju prsten koji je izabran uz grupe koju čine azetidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, i pirolidinil gde pomenuti azetidinil, piperidinil, morfolinil, i piperazinil su opciono supstituisani sa do dve grupe izabrane iz grupe koju čine CF3, OH, i CH3; i dalje opciono supstituisan sa do tri atoma fluora; i njihove farmaceutski prihvatljive soli. 1 2 4. Jedinjenje prema zahtevu 3, gde:
    je
    1 R je H, Cl, OCF3, CF3, CHF2, C(1-3)alkil, -CN, F, OC(1-3)alkil, ili OCHF2; 2 R je CHF2, CF3, H, F, Cl,
    1 2 ili R i R mogu biti uzeti zajedno sa prstenom A za koji su vezani da obrazuju spojeni sistem prstenova 2 izabran iz grupe koju čine naftalenil, izohinolinil, i tetrahidronaftalenil; uz uslov da R ne može biti H 1 ukoliko R je H; 3 R je oksadiazolil, tiazolil, tiadizolil, izoksadiazolil, izoksazolil, fenil, oksazolil, triazolil, tetrazolil, 1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on-3-il, piridil, ili pirimidil, gde pomenuti oksadiazolil, tiazolil, tiadizolil, izoksadiazolil, izoksazolil, fenil, oksazolil, triazolil, piridil ili pirimidil je opciono supstituisan sa R<6>; 6 R je
    CH3, CH2C(CH3)2CO2H, C(0-1)alkilC(CH3)2OH, CH2C(CH3)2CN, ili C(O)NH2; 4 1 2 R je C(3-6)cikloalkil, izopropil, C(CH3)2OCH3, OCH(CH3)2, OC(CH3)3, fluorofenil, difluorofenil, ili NA A , gde pomenuti C(3-6)cikloalkil je opciono supstituisan sa OCH3, dve fluoro grupe ili dve metil grupe; 1 A je H, C(1-3)alkil, ili CH2CH2F; 2 A je C(2-4)alkil, CH2-ciklopentil, CH2CH2-ciklopropil, C(3-4)cikloalkil,
    CH2-C6H4-C(O)NH2, -C6H4-F, CH2-CCH, ili CH2CH2-CN; gde pomenuti C(3-4)cikloalkil je opciono supstituisan sa jednim atomom fluora i pomenuti C(2-4)alkil je opciono supstituisan sa do tri atoma fluora; 1 ili A i A mogu biti zajedno uzeti sa azotom za koji su vezani da obrazuju prsten izabran iz grupe koju čine:
    tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil, i morfolinil; gde pomenuti piperidinil, i pirolidinil su opciono supstituisani sa CF3, CH2F, CH2CH2F, C(1-2)alkil, -CN, OH, ili CH2OH, i do tri dodatna supstituenta izabrana iz grupe koju čine CH3, i F; 5 3 4 R je SO2NA A , C(CF3)2OH,
  3. 3 A je H, CH3CH2, ili C(CH3)3;
  4. 4 A je C(1-6)alkil, C(CH3)2CH2C(O)NH2, ili CH2C(CH3)2OH; gde pomenuti C(1-6)alkil je opciono supstituisan sa do tri atoma fluora; 3 ili A i A<4>mogu biti uzeti zahedno sa aztom za koji su vezani da obrazuju prsten izabran iz grupe koju čine
    i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  5. 5. Jedinjenje prema zahtevu 4, gde: 1 R je H, Cl, OCF3, CF3, CHF2, ili F; 2 R je CHF2, CF3, H, F, Cl, 1 4
    1 2 ili Ri Rmogu biti uzeti zajedno sa prstenom A za koji su vezani da obrazuju spojeni sistem prstenova 2 1 izabran iz grupe koju čine naftalenil, i izohinolinil; uz uslov da Rnije H ukoliko Rje H; 3 Rje
    6 ili fenil, gde pomenuti fenil je opciono supstituisan sa R; 6 Rje
    CH3, CH2C(CH3)2CO2H, ili C(CH3)2OH; 4 R je C(4-6)cikloalkil, izopropil, C(CH3)2OCH3, OCH(CH3)2, difluoropiperidinil, fluoropiperidinil, 1 2 fluorofenil, ili NAA , gde pomenuti C(4-6)cikloalkil je opciono supstituisan sa OCH3, dve fluoro grupe ili 1 2 dve metil grupe; i gde A i A su uzeti zajedno sa azotvim atomom za koji su vezani da obrazuju pirolidinil, gde pomenuti prsten pirolidinil je opciono supstituisan sa CH3, CH2F, i do tri dodatna supstituenta izabrana između grupa koju čine CH3, i F; 5 3 4 Rje SO2NAA , C(CF3)2OH,
    3 Aje H; 4 Aje
    i njegova farmaceutski prihvatljiva so. 1
  6. 6. Jedinjenje prema zahtevu 5 izabrano iz grupe koju čine:
    1
    �
    �
    �
    �
    11
    ��
    �
    i njegove farmaceutski prihvatljive soli. 14
  7. 7. Jedinjenje prema zahtevu 4 izabrano iz grupe koju čine:
    i njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  8. 8. Farmaceutska kompozicija, koja sadrži jedinjenje prema zahtevu 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  9. 9. Farmaceutska kompozicija napravljena mešanjem jedinjenja prema zahtevu 1 i farmaceutski prihvatljivog nosača.
  10. 10. Postupak za dobijanje farmaceutske kompozicije koji obuhvata mešanje jedinjenja prema zahtevu 1 i farmaceutski prihvatljivog nosača.
  11. 11. Jedinjenje prema zahtevu 1 za upotrebu u lečenju ili ublažavanju inflamatornog sindroma u kome posreduje RORyt, bolesti ili poremećaja koje obuhvata davanje subjektu kome je potrebno efikasne količine jedinjenja 1.
  12. 12. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 11, gde je bolest izabrana iz grupe koju čine: reumatoidni artritis, psorijaza, hronična obstruktivna bolest pluća, psorijatički artritis, ankilozni spondilitis, Kronova bolest, neutrofilna astma, astma rezistentna na steroide, multipla skleroza, sistemski eritemski lupus, i ulcerozni kolitis.
  13. 13. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 11, gde je bolest psorijaza. 1
  14. 14. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 11, gde je bolest reumatoidni artritis.
  15. 15. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 11, gde je bolest ulcerozni kolitis.
  16. 16. Jedinejnje za upotrebu prema zahtevu 11, gde je bolest Kronova bolest.
  17. 17. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 11, gde je bolest multipla skleroza.
  18. 18. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 11, gde bolest je neutrofilna astma.
  19. 19. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 11, gde je bolest astma rezistentna na steroide.
  20. 20. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 11, gde je bolest psorijatički artritis.
  21. 21. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 11, gde je bolest ankilozni spondilitis.
  22. 22. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 11, gde je bolest sistemski eritemski lupus.
  23. 23. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 11, gde je bolest hronični obstruktivni poremećaj pluća.
  24. 24. Jedinjenje prema zahtevu 1 za upotrebu u postupku lečenja ili ublažavanja sindroma, bolesti ili poremećaja, kod subjekta kome je potrebno koji obuhvata davanje subjektu efikasne količine jedinjenja prema zahtevu 1 ili njegove kompozicije ili leka u kombinovanoj terapiji sa jednim ili više antiinflamatornih sredstava, ili imunosupresiva, gde pomenuti sindrom, bolest ili poremećaj je izabran iz grupe koju čine, reumatoidni artritis i psorijaza. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1
RS20190112A 2014-10-30 2015-10-30 Tiazoli kao modulatori roryt RS58250B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462072614P 2014-10-30 2014-10-30
PCT/US2015/058198 WO2016069976A1 (en) 2014-10-30 2015-10-30 THIAZOLES AS MODULATORS OF RORyt
EP15794421.6A EP3212641B1 (en) 2014-10-30 2015-10-30 Thiazoles as modulators of roryt

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58250B1 true RS58250B1 (sr) 2019-03-29

Family

ID=54541228

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190112A RS58250B1 (sr) 2014-10-30 2015-10-30 Tiazoli kao modulatori roryt

Country Status (23)

Country Link
US (2) US9861618B2 (sr)
EP (1) EP3212641B1 (sr)
JP (1) JP6661630B2 (sr)
KR (1) KR20170078748A (sr)
CN (1) CN107108598B (sr)
AU (1) AU2015339089B2 (sr)
BR (1) BR112017008842A2 (sr)
CA (1) CA2965515A1 (sr)
CY (1) CY1121285T1 (sr)
DK (1) DK3212641T3 (sr)
ES (1) ES2708025T3 (sr)
HR (1) HRP20190174T1 (sr)
IL (1) IL251851A0 (sr)
LT (1) LT3212641T (sr)
MA (1) MA40863B1 (sr)
ME (1) ME03306B (sr)
PL (1) PL3212641T3 (sr)
PT (1) PT3212641T (sr)
RS (1) RS58250B1 (sr)
SI (1) SI3212641T1 (sr)
SM (1) SMT201900082T1 (sr)
TR (1) TR201820513T4 (sr)
WO (1) WO2016069976A1 (sr)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI705057B (zh) 2014-10-30 2020-09-21 比利時商健生藥品公司 用作ＲＯＲγｔ調節劑之三氟甲基醇
US9861618B2 (en) 2014-10-30 2018-01-09 Janssen Pharmaceutica Nv Thiazoles as modulators of RORγt
TW201803869A (zh) 2016-04-27 2018-02-01 健生藥品公司 作為ＲＯＲγＴ調節劑之６－胺基吡啶－３－基噻唑
JP2021517563A (ja) * 2018-03-12 2021-07-26 エスカリア バイオサイエンシーズ，ビーブイ 二環式ＲＯＲγモジュレーター
EA202092051A1 (ru) 2018-03-12 2021-03-04 Эскальер Байосайенсес Б.В. Спироциклические модуляторы ror-гамма
CN112566901A (zh) 2018-06-18 2021-03-26 詹森药业有限公司 作为RORγt的调节剂的苯基取代的吡唑类
US10975057B2 (en) 2018-06-18 2021-04-13 Janssen Pharmaceutica Nv 6-aminopyridin-3-yl pyrazoles as modulators of RORgT
US11034658B2 (en) 2018-06-18 2021-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridinyl pyrazoles as modulators of RORγT
CN112334450A (zh) 2018-06-18 2021-02-05 詹森药业有限公司 作为RORγt的调节剂的苯基和吡啶基取代的咪唑

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL91418A (en) 1988-09-01 1997-11-20 Rhone Poulenc Agrochimie (hetero) cyclic amide derivatives, process for their preparation and fungicidal compositions containing them
JPH10504542A (ja) 1994-07-27 1998-05-06 ジー．ディー．サール アンド カンパニー 炎症処置用の置換チアゾール化合物
CZ20032829A3 (cs) 2001-04-16 2005-03-16 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Heterocyklické sloučeniny
HRP20040098B1 (en) * 2001-08-13 2012-08-31 Janssen Pharmaceutica N.V. 2,4,5-TRlSUBSTITUTED THIAZOLYL DERIVATIVES AND THEIR ANTIINFLAMMATORY ACTIVITY
WO2006124687A1 (en) 2005-05-12 2006-11-23 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Opioid receptor subtype-selective agents
JP2009524677A (ja) 2006-01-25 2009-07-02 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 炎症および免疫関連使用用のチアゾールおよびチアジアゾール化合物
WO2008064318A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Peripheral opioid receptor active compounds
WO2008064317A1 (en) 2006-11-22 2008-05-29 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Lipophilic opioid receptor active compounds
WO2009011850A2 (en) * 2007-07-16 2009-01-22 Abbott Laboratories Novel therapeutic compounds
CA2730844A1 (en) * 2008-07-17 2010-01-21 Thomas Bretschneider Heterocyclic compounds used as pesticides
AR079022A1 (es) 2009-11-02 2011-12-21 Sanofi Aventis Derivados de acido carboxilico ciclico sustituidos con acilamino, su uso como productos farmaceuticos, composicion farmaceutica y metodo de preparacion
EP2558087A4 (en) 2010-03-11 2013-09-11 Univ New York AMID COMPOUNDS AS RORYT MODULATORS AND ITS USES
US9101600B2 (en) 2010-03-11 2015-08-11 New York University Compounds as RORγt modulators and uses thereof
WO2011115892A1 (en) 2010-03-15 2011-09-22 Griffin Patrick R Modulators of the retinoic acid receptor-related orphan receptors
WO2012027965A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-08 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2012074547A2 (en) 2010-11-29 2012-06-07 New York University STEROID COMPOUNDS AS RORγt MODULATORS AND USES THEREOF
KR101958699B1 (ko) 2010-12-28 2019-03-15 라이온 가부시키가이샤 구강 상태의 판정 방법, 그리고 그것을 위해 사용되는 분석 용구, 장치, 및 프로그램
WO2012129491A1 (en) * 2011-03-24 2012-09-27 Abbott Laboratories Trpv3 modulators
WO2012158784A2 (en) 2011-05-16 2012-11-22 Theodore Mark Kamenecka Modulators of the nuclear hormone receptor ror
EP2738170B1 (en) * 2011-07-29 2017-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
SG11201400456RA (en) 2011-09-09 2014-04-28 Univ New York Amido compounds as ror?tmodulators and uses thereof
EP2800745B1 (en) 2011-12-02 2020-02-12 Phenex Pharmaceuticals AG Pyrrolo carboxamides as modulators of orphan nuclear receptor rar-related orphan receptor-gamma (rory, nr1f3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases
US20130190356A1 (en) 2011-12-22 2013-07-25 Genentech, Inc. Benzyl sulfonamide derivatives as rorc modulators
CN107007597A (zh) 2012-05-31 2017-08-04 菲尼克斯药品股份公司 作为孤儿核受体RORγ调节物的经甲酰胺或磺酰胺取代的噻唑及相关衍生物的制药用途
JO3215B1 (ar) 2012-08-09 2018-03-08 Phenex Pharmaceuticals Ag حلقات غير متجانسة بها 5 ذرات تحتوي على النيتروجين بها استبدال بكربوكساميد أو سلفوناميد كمعدلات لمستقبل نووي غير محمي RORy
US9611254B2 (en) 2013-06-04 2017-04-04 Acturum Life Science AB Triazole compounds and their use as gamma secretase modulators
WO2015035278A1 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Bristol-Myers Squibb Company RORγ MODULATORS
US20150072890A1 (en) 2013-09-11 2015-03-12 20/20 Gene Systems, Inc. Methods and compositions for aiding in the detection of lung cancer
WO2015042212A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Bristol-Myers Squibb Company RORγ MODULATORS
WO2015082533A1 (en) 2013-12-05 2015-06-11 Lead Pharma Cel Models Ip B.V. Ror gamma (rory) modulators
JP6476205B2 (ja) 2014-01-06 2019-02-27 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ ＲＯＲγ修飾因子としてのヘテロ環式スルホン
EP3092215B1 (en) 2014-01-06 2018-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Cyclohexyl sulfone ror gamma modulators
ES2669208T3 (es) 2014-01-06 2018-05-24 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de pirrolidinilsulfona y su uso como moduladores de ROR gamma
WO2015103508A1 (en) 2014-01-06 2015-07-09 Bristol-Myers Squibb Company CARBOCYCLIC SULFONE RORγ MODULATORS
CA2942871A1 (en) 2014-03-27 2015-10-01 Piramal Enterprises Limited Ror-gamma modulators and uses thereof
US9861618B2 (en) 2014-10-30 2018-01-09 Janssen Pharmaceutica Nv Thiazoles as modulators of RORγt
WO2016069978A1 (en) 2014-10-30 2016-05-06 Janssen Pharmaceutica Nv AMIDE SUBSTITUTED THIAZOLES AS MODULATORS OF RORγT

Also Published As

Publication number Publication date
LT3212641T (lt) 2019-02-11
JP6661630B2 (ja) 2020-03-11
EP3212641B1 (en) 2018-12-05
US20180064690A1 (en) 2018-03-08
PT3212641T (pt) 2019-02-11
TR201820513T4 (tr) 2019-02-21
US20160120850A1 (en) 2016-05-05
CN107108598A (zh) 2017-08-29
CA2965515A1 (en) 2016-05-06
WO2016069976A1 (en) 2016-05-06
MA40863A (fr) 2017-09-06
ES2708025T3 (es) 2019-04-08
AU2015339089A1 (en) 2017-05-11
BR112017008842A2 (pt) 2017-12-26
IL251851A0 (en) 2017-06-29
PL3212641T3 (pl) 2019-05-31
KR20170078748A (ko) 2017-07-07
DK3212641T3 (en) 2019-03-04
CY1121285T1 (el) 2020-05-29
MA40863B1 (fr) 2018-12-31
EP3212641A1 (en) 2017-09-06
AU2015339089B2 (en) 2020-07-16
SMT201900082T1 (it) 2019-02-28
HRP20190174T1 (hr) 2019-03-22
US10080744B2 (en) 2018-09-25
CN107108598B (zh) 2020-11-17
SI3212641T1 (sl) 2019-02-28
ME03306B (me) 2019-10-20
JP2017534626A (ja) 2017-11-24
US9861618B2 (en) 2018-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10080744B2 (en) Thiazoles as modulators of RORγt
JP6623270B2 (ja) Ｒｏｒγｔのモジュレーターとしてのトリフルオロメチルアルコール
JP6695335B2 (ja) ＲＯＲγｔのモジュレーターとしてのアミド置換チアゾール
WO2019243999A1 (en) Phenyl substituted pyrazoles as modulators of roryt
HK1242687A1 (en) Thiazoles as modulators of roryt
HK1242687B (en) Thiazoles as modulators of roryt
HK1258212B (en) Trifluoromethyl alcohols as modulators of ror-gamma-t
HK1243418B (en) Amide substituted thiazoles as modulators of rorgammat
HK1242688B (en) Trifluoromethyl alcohols as modulators of ror-gamma-t
HK1242688A1 (en) Trifluoromethyl alcohols as modulators of ror-gamma-t