RS58264B1 - 2,3-disupstituisani 1-acil-4-amino-1,2,3,4-tetrahidrohinolin derivati i njihova upotreba kao inhibitora bromodomena - Google Patents

2,3-disupstituisani 1-acil-4-amino-1,2,3,4-tetrahidrohinolin derivati i njihova upotreba kao inhibitora bromodomena

Info

Publication number
RS58264B1
RS58264B1 RS20181568A RSP20181568A RS58264B1 RS 58264 B1 RS58264 B1 RS 58264B1 RS 20181568 A RS20181568 A RS 20181568A RS P20181568 A RSP20181568 A RS P20181568A RS 58264 B1 RS58264 B1 RS 58264B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
formula
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
period
Prior art date
Application number
RS20181568A
Other languages
English (en)
Inventor
Dominique Amans
Stephen John Atkinson
Lee Andrew Harrison
David Jonathan Hirst
Robert Peter Law
Matthew Lindon
Alexander Preston
Jonathan Thomas Seal
Christopher Roland Wellaway
Original Assignee
Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50390051&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS58264(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd filed Critical Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd
Publication of RS58264B1 publication Critical patent/RS58264B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/44—Nitrogen atoms attached in position 4 with aryl radicals attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na nova jedinjenja, farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja i njihovu upotrebu u terapiji.
Osnova pronalaska
[0002] Genomi eukariotskih organizama su visoko organizovani unutar ćelijskog jedra. Dugački lanci dvolančanih DNK su omotani oko oktamera proteina histona (najčešće sadrže dve kopije histona H2A, H2B H3 i H4) da bi se formirao nukleozom. Ova osnovna jedinica je zatim dodatno sabijena agregacijom i savijanjem nukleozoma da bi se formirala visoko kondenzovana hromatinska struktura. Moguć je opseg različitih stanja, i sabijenost ove strukture varira tokom ćelijskog ciklusa, najkompaktnija je tokom procesa ćelijske deobe. Hromatinska struktura igra kritičnu ulogu u regulaciji transkripcije gena, koja se ne može efikasno izvršiti kod visoko kondenzovanog hromatina. Hromatinska struktura je kontrolisana preko serije post-translacionih modifikacija histonskih proteina, naročito histona H3 i H4, i najčešće unutar histonskih repova koji se pružaju izvan jezgarne strukture nukleozoma. Ove modifikacije uključuju acetilaciju, metilaciju, fosforilaciju, ubikvitinilaciju, SUMOilaciju. Ove epigenetske oznake se zapisuju i brišu specifičnim enzimima, koji postavljaju tagove na specifične ostatke unutar histonskog repa, čime se formira epigenetski kod, koji se zatim interpretira od strane ćelije da bi se omogućila genski specifična regulacija hromatinske strukture i time transkripcija.
[0003] Acetilacija histona je najčešće povezana sa aktivacijom transkripcije gena, s obzirom da modifikacija oslabljuje interakciju DNK i histonskog oktamera elektrostatičkom promenom. Dodatno ovoj fizičkoj promeni, specifični proteini se vezuju za acetilovane lizinske ostatke unutar histona da bi se čitao epigenetski kod. Bromodomeni su mali (∼110 aminokiselina) posebni domeni sa proteinima koji se vezuju za acetilovane lizinske ostatke, obično ali ne isključivo u kontekstu histona. Postoji familija od oko 50 proteina za koje se zna da sadrže bromodomene, i imaju opseg funkcija unutar ćelije.
[0004] BET familija proteina koji sadrže bromodomen sadrži 4 proteina (BRD2, BRD3, BRD4 i BRDT) koji sadrže tandem bromodomene sposobne da se vezuju za dva bliska acetilovana lizinska ostatka, povećavajući specifičnost interakcije. Numerisanjem od N-terminalnog kraja svakog BET proteina tandem bromodomeni su tipično obeleženi vezujući domen 1 (BD1) i vezujući domen 2 (BD2) (Chung et al, J Med. Chem,.2011, 54, 3827-3838).
[0005] Pronađena je nova klasa jedinjenja koja inhibiraju vezivanje bromodomena sa njihovim srodnim acetilovanim proteinima, specifičnije klasa jedinjenja koja inhibira vezivanja BET familije bromodomena sa acetilovanim lizinskim ostacima, još specifičnije klasa jedinjenja koja selektivno inhibira vezivanje i funkciju BET familije bromodomena preko vezujućeg domena 2 (BD2). Takva jedinjenja će ovde biti označena kao "inhibitori bromodomena".
[0006] Funabashi et al opisuju 1,2,3,4,-tetrahidrohinolin i sprovode analizu konfiguracije i konformacije (Funabashi et al, Bulletin of Chemical Society of Japan, 1969, 42, 2885-2894).
Rezime pronalaska
[0007] U prvom aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje formule
ili njegova so, specifičnije jedinjenje formule ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0008] U drugom aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača ili ekscipijenata.
[0009] U trećem aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje formule , ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u terapiji, specifično u tretmanu bolesti ili stanja za koja je indikovan inhibitor bromodomena.
Detaljan opis pronalaska
Otkriveno je jedinjenje formule (I)
ili njegova so
naznačeno time da
R1je C1-4alkil;
R2je C1-4alkil, C3-7cikloalkil, -CH2CF3, -CH2OCH3ili heterociklil;
R3je C1-4alkil, -CH2F, -CH2OH ili -CH2OC(O)CH3;
R4kada je prisutan je H, hidroksi, halo, cijano, -CO2H, -CONH2, -OSO2CF3, -C(O)N(R8)C1-
4alkilenOH, -C(O)N(Ra)C1-4alkilenOCH3, -C(O)N(R8)C1-4alkilenNR6R7, -C(O)N(R8)C1-
4alkilenSO2CH3,-C(O)N(R8)C1-4alkilenCN, -C(O)NHOH, -C(O)NHCH(CH2OH)2, -OCH2CH2OH, -B-C1-6alkil, -B-C3-7cikloalkil, -B-fenil, -B-heterociklil ili -B-heteroaromatik, naznačeno time da C3-7cikloalkil, fenil, heterociklil ili heteroaromatični prsten je izborno supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana od =O, C1-6alkil, C1-6alkoksi, halo, -NH2, -CO2H, -C(O)C1-6alkil, -C(O)NHC1-6alkil, cijano, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, C3-7cikloalkil, fenil, heterociklil i heteroaromatik;
R5kada je prisutan je H, halo, hidroksi ili C1-6alkoksi;
A je -NH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(C1-4alkil)- ili -NC(O)(CH3)-;
B je veza, -O-, -N(R8)-, S, -SO-, -SO2-, -SO2N(R8)-, -CH2-, -C(O)-, -CO2-, -N(R8)C(O)-, -C(O)N(R8)-, -C(O)N(R8)CH2- ili -C(O)N(R8)CH2CH2-;
V je fenil, heteroaromatik ili piridon od kojih svaki može biti izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 substituenta nezavisno izabranih od C1-6alkil, fluor, hlor, C1-6alkoksi, hidroksi, ciklopropil, cijano, -CO2CH3, heterociklil, -CO2H, -CH2NR6R7, -NR6R7, -C(O)NR6R7, -NR6C(O)R7, -CF3, -NO2, - CH2OCH3, -CH2OH-, CH(OH)CH3, -SO2CH3, -CH2heterociklil, -OCH2CH2NHC(O)CH3, - OCH2CH2OH, -OCH2CH2NH2, -C(O)NHheteroaromatik, -C(O)NHCH2heterociklil, - C(O)NHCH2CH2OH, -C(O)NHCH2CH2NH2, -C(O)NHCH2CH2SO2Me, -C(O)NHCH2CH(OH)CH3, - C(O)heterociklil i -C(O)NHheterociklil, naznačeno time da heterociklil prsten je izborno supstituisan sa - OH; R6, R7, R8, R9i R10su svaki nezavisno izabrani od H i C1-4alkil;
W je CH ili N;
X je C ili N;
Y je C ili N; i
Z je CH ili N;
uz uslov da ne više od 2 od W, X, Y i Z su N; i da jedinjenje formule (I) nije 1-(2-etil-3-metil-4-(fenilamino)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)-ilon ili 1-(2-etil-3-metil-4-(fenilamino)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)propan-1-on.
[0011] U jednom primeru izvođenja jedinjenje formule (I) ili njegova so je racemska smeša formule (Ia)
ili njegova so.
[0012] U sledećem primeru izvođenja jedinjenje formule (I) ili njegova so je enantiomer formule (Iaa)
ili njegova so.
[0013] U jednom primeru izvođenja obezbeđeno je jedinjenje formule (I) ili njegova so naznačeno time da:
R1je C1-4alkil;
R2je C1-4alkil, C3-7cikloalkil, -CH2CF3ili -CH2OCH3;
R3je C1-4alkil;
R4kada je prisutan je H, hidroksi, halo, cijano, -CO2H, -CONH2, -OSO2CF3, -C(O)N(R8)CH2CH(R9)OH, -C(O)N(R8)CH2CH2OCH3, -C(O)N(R8)CH2CH2NHCH3, -C(O)N(R8)CH2CH2SO2CH3,-C(O)N(R8)CH2CH2CN, -BC1-6alkil, -B-C3-7cikloalkil, -B-fenil, -B-heterociklil ili -B-heteroaromatik, naznačeno time da C3-7cikloalkil, fenil, heterociklil ili heteroaromatični prsten je izborno supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana od =O, C1-6alkil, C1-6alkoksi, halo, -NH2, -CO2H, -C(O)NHC1-6alkil, cijano, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2OCH3, C3-7cikloalkil, fenil, heterociklil i heteroaromatik;
R5kada je prisutan je H, halo, hidroksi ili C1-6alkoksi;
A je -NH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2- ili -N(C1-4alkil)-;
B je veza, -O-, -N(R8)-, S, -SO-, -SO2-, -SO2N(R8)-, -CH2-, -C(O)-, -N(R8)C(O)-, -C(O)N(R8)-,-C(O)N(R8)CH2- ili -C(O)N(R8)CH2CH2-;
V je fenil ili heteroaromatik od kojih svaki može biti izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od C1-6alkil, fluor, hlor, C1-6alkoksi, hidroksi, ciklopropil, cijano,-CO2CH3, heterociklil, -CO2H, -CH2NR6R7, -NR6R7, -C(O)NR6R7i -NR6C(O)R7; R6, R7, R8i R9su svaki nezavisno izabrani od H i C1-4alkil;
W je CH ili N;
X je C ili N;
Y je C ili N; i
Z je CH ili N;
uz uslov da ne više od 2 od W, X, Y i Z su N; i da jedinjenje formule (I) nije 1-(2-etil-3-metil-4-(fenilamino)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)-ilon ili 1-(2-etil-3-metil-4-(fenilamino)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)propan-1-on.
[0014] U sledećem primeru izvođenja obezbeđeno je jedinjenje formule (I)
ili njegova so
naznačeno time da:
R1je C1-4alkil;
R2je C1-4alkil, C3-7cikloalkil, -CH2CF3ili -CH2OCH3;
R3je C1-4alkil;
R4kada je prisutan je H, hidroksi, -B-C1-6alkil, -B-C3-7cikloalkil, -B-fenil, -B-heterociklil ili -B-heteroaromatik, naznačeno time da C3-7cikloalkil, fenil, heterociklil ili heteroaromatični prsten je izborno supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana od =O, C1-6alkil, C1-
6alkoksi, halo, -NH2,-CO2H, -C(O)NHC1-6alkil, cijano, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2OCH3, C3-
7cikloalkil, fenil, heterociklil i heteroaromatik;
R5kada je prisutan je H, halo, hidroksi ili C1-6alkoksi;
A je -NH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2- ili -N(C1-4alkil)-;
B je veza, -O-, -N(R8)-, -SO2-, -SO2NH- ili -CH2-;
V je fenil ili heteroaromatik od kojih svaki može biti izborno supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana od C1-6alkil, fluor, hlor, C1-6alkoksi, hidroksi, ciklopropil, cijano,-CO2CH3, heterociklil, -NR6R7, -C(O)NR6R7and -NR6C(O)R7;
R6, R7i R8su svaki nezavisno izabrani od H i C1-4alkil;
W je CH ili N;
X je C ili N;
Y je C ili N; i
Z je CH ili N;
uz uslov da ne više od 2 od W, X, Y i Z su N; i da jedinjenje formule (I) nije 1-(2-etil-3-metil-4-(fenilamino)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)-ilon ili 1-(2-etil-3-metil-4-(fenilamino)-3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)propan-1-on.
U jednom primeru izvođenja R1je metil ili etil. U sledećem primeru izvođenja R1je metil.
[0015] U jednom primeru izvođenja R2je C1-4alkil, C3-7cikloalkil, -CH2CF3ili -CH2OCH3. U sledećem primeru izvođenja R2je metil, etil ili ciklopropil. U sledećem primeru izvođenja R2je metil ili ciklopropil. U sledećem primeru izvođenja R2je ciklopropil.
[0016] U jednom primeru izvođenja R3je C1-4alkil. U sledećem primeru izvođenja R3je metil.
[0017] U jednom primeru izvođenja R4je H, hidroksi, fluoro, cijano, -CO2H, -CONH2, -OSO2CF3,-C(O)NHCH2CH2OH, C(O)NHCH2C(CH3)OH, -C(O)NHCH2CH2OCH3, -C(O)NHCH2CH2NHCH3,-C(O)NHCH2CH2SO2CH3, -C(O)NHCH2CH2CN, -B-CH3, -B-CH(CH3)2, -B-CH2CH3, -B-fenil, -B-heterociklil ili -B-heteroaromatik, naznačeno time da fenil, heterociklil ili heteroaromatični prsten je izborno supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana od =O, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -NH2,-C(O)NHCH3, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2OCH3i -CO2H.
[0018] U sledećem primeru izvođenja R4je H, hidroksi, fluoro, cijano, -CO2H, -CONH2, -OSO2CF3,-C(O)NHCH2CH2OH, C(O)NHCH2C(CH3)OH, -C(O)NHCH2CH2OCH3, -C(O)NHCH2CH2NHCH3,-C(O)NHCH2CH2SO2CH3, -C(O)NHCH2CH2CN, -B-CH3, -B-CH(CH3)2, -B-CH2CH3, -B-fenil, -B-piperidinil, -B-morfolinil, -B-piperazinil, -B-2,5-diazabiciklo[2.2.2]oktan-2-il, -B-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il, -B-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il, -B-pirolidinil, -B-3,6-dihidro-2H-piran, -B-1,2,3,6-tetrahidropiridinil, -B-tetrahidrofuranil, -B-tetrahidro-2H-tiopiran1,1,dioksid, -B-pirazolil ili -B-piridinil naznačeno time da fenil, heterociklil ili heteroaromatični prsten je izborno supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana od =O, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -NH2,-C(O)NHCH3, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2OCH3i -CO2H.
[0019] U sledećem primeru izvođenja R4je H, -C(O)NHCH3, -C(O)NHCH2CH3, -C(O)NHCH2CH2OCH3,-morfolinil, -piperazinil, -3,6-dihidro-2H-piran, -1,2,3,6-tetrahidropiridinil, -pirazolil, -C(O)NH-tetrahidro-2H-piran, -C(O)NH-piridinil ili -C(O)NH-pirazolil naznačeno time da heterociklil ili heteroaromatični prsten je izborno supstituisan sa -CH2CH2OCH3.
[0020] U sledećem primeru izvođenja R4je H, -C(O)NHCH3, -C(O)NHCH2CH3, -C(O)NHCH2CH2OCH3,
[0021] U sledećem primeru izvođenja R4je izabran od:
(i) -C(O)NHC1-6alkil (kao što je -C(O)NHCH3, -C(O)NHCH2CH3, ili C(O)NHCH(CH3)2); (ii) -C(O)N(R8)C1-4alkilenOH (kao što je -C(O)NHCH2CH2OH, -C(O)NHCH(CH3)CH2OH, C(O)NHCH2C(CH3)2OH ili C(O)NHCH2CH(CH3)OH);
(iii) -C(O)N(R8)C1-4alkilenOCH3(kao što je -C(O)NHCH2CH2OCH3, C(O)NHCH2CH2CH2OCH3ili C(O)NHCH2CH(CH3)OCH3);
(iv) -C(O)NHCH(CH2OH)2,
(v) -C(O)N(R8)C1-4alkilenNR6R7(kao što je C(O)NHCH2CH2NHCH3ili C(O)NHCH2CH2N(CH3)2);
(vi) -C(O)N(R8)C1-4alkilenSO2CH3, (kao što je C(O)NHCH2CH2SO2CH3);
(vii) -C(O)N(R8)C1-4alkilenCN (kao što je -C(O)NHCH2CH2CN); i
(viii) -B-heterociklil ili -B-heteroaromatik u kojem B je -C(O)NH, -C(O)NHCH2- ili -C(O)NHCH2CH2- (kao što je grupa izabrana od
[0022] U sledećem primeru izvođenja R4je -C(O)NH2.
[0023] U sledećem primeru izvođenja R4je -CO2H.
[0024] U sledećem primeru izvođenja R4je cijano.
[0025] U sledećem primeru izvođenja R4je fluoro.
[0026] U jednom primeru izvođenja B je veza, -O-, -NH- -C(O)NH- ili -SO2-. U sledećm primeru izvođenja B je veza. U sledećem primeru izvođenja B je -O-. U sledećem primeru izvođenja B je -NH-. U sledećem primeru izvođenja B je - SO2-. U sledećem primeru izvođenja B je -C(O)NH-.
[0027] U jednom primeru izvođenja R5je H, fluoro, hidroksi ili -OCH3. U sledećem primeru izvođenja R5je H, fluoro ili -OCH3U sledećem primeru izvođenja R5je H.
[0028] U jednom primeru izvođenja je NH, O ili N(CH3). U sledećem primeru izvođenja je NH. U sledećem primeru izvođenja je O. U sledećem primeru izvođenja je N(CH3).
[0029] U jednom primeru izvođenja V je fenil ili heteroaromatik, od kojih svaki može biti izborno supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana od C1-6alkil, fluor, hlor, -OCH3, -OCH(CH3)2, hidroksi, ciklopropil, cijano, -CO2H, -CH2NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CO2CH3, piperazinil i morfolinil.
[0030] U sledećem primeru izvođenja V je fenil, piridinil, pirimidinil, imidazopiridinil, hinolinil, tienil, tiazolil, oksazolil i pirazinil, od kojih svaki može biti izborno supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta nezavisno izabrana od C1-6alkil, fluor, hlor, -OCH3, -OCH(CH3)2, hidroksi, ciklopropil, cijano, -CH2NH2, -C(O)NHCH3, -CO2CH3, piperazinil i morfolinil.
[0031] U sledećem primeru izvođenja V je fenil ili piridinil od kojih svaki može biti izborno supstituisan sa 1 supstituentom izabranim od metil, -OCH3, fluor, -CH2NH2i cijano.
[0032] U sledećem primeru izvođenja primer izvođenja V je
[0033] U sledećem primeru izvođenja primer izvođenja V je
[0034] U sledećem primeru izvođenja V je
[0035] U sledećem primeru izvođenja
[0036] U sledećem primeru izvođenja
[0037] U jednom primeru izvođenja W je CH. U sledećem primeru izvođenja W je N.
[0038] U jednom primeru izvođenja X je C. U sledećem primeru izvođenja X je N
[0039] U jednom primeru izvođenja Y je C. U sledećem primeru izvođenja Y je N.
[0040] U jednom primeru izvođenja Z je CH. U sledećem primeru izvođenja Y je N.
[0041] Podrazumeva se da predmetni pronalazak pokriva sve kombinacije supstituentskih grupa opisanih ovde.
[0042] U sledećem primeru izvođenja jedinjenje formule (I) je: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciklopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-karboksamid ili njegova so.
[0043] Termin "C1-6alkil" kao što je ovde korišćeno odnosi se na linearni ili granati alkil koji sadrži najmanje 1, i najviše 6, atoma ugljenika. Primeri "C1-6alkil" kao što su ovde korišćeni uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, n-propil, n-butil, izobutil, izopropil, t-butil, pentil i heksil.
[0044] Termin "C1-4alkil" odnosi se na linearni ili granati alkil koji sadrži najmanje 1, i najviše 4, atoma ugljenika. Primeri "C1-4alkil" kao što je ovde korišćeno uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, n-propil, n-butil, izobutil, izopropil i t-butil.
[0045] Termin "C1-4alkilen" označava linearni ili granati zasićeni alkil lanac koji sadrži najmanje jedan, i najviše četiri, atoma ugljenika. Primeri "C1-4alkilen" kao što je ovde korišćeno uključuju, ali nisu ograničeni na, metilen, etilen, propilen i butilen.
[0046] Termin "C3-7cikloalkil" kao što je ovde korišćeno odnosi se na zasićeni ili nezasićeni nearomatični karbociklični prsten koji sadrži najmanje 3 i najviše 7 atoma ugljenika. Primeri C3-7cikloalkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklopentenil i cikloheksenil.
[0047] Termin "C1-6alkoksi" kao što je ovde korišćeno odnosi se na linearnu ili granatu alkoksi grupu koja sadrži najmanje 1, i najviše 6, atoma ugljenika. Primeri "C1-6alkiloksi" grupa kao što je ovde korišćeno uključuju, ali nisu ograničeni na, metoksi, ehoksi, propoksi, prop-2-oksi, butoksi, but-2-oksi, 2-metilprop-1-oksi, 2-metilprop-2-oksi, pentoksi i heksiloksi.
[0048] Termin "heterociklil" kao što je ovde korišćeno odnosi se na cikličnu grupu koja sadrži 4 do 10, na primer 5 do 10, atoma prstena uključujući 1, 2, 3 ili 4 hetero-atoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika i sumpora; naznačeno time da je pomenuta ciklična grupa zasićena ili nezasićena, ali nije aromatična. Ova definicija uključuje biciklične strukture uz uslov da grupa nije aromatična. Mesto vezivanja za ostatak molekula može biti bilo koji pogodan atom ugljenika ili azota. Primeri heterociklila uključuju, ali nisu ograničeni na, oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofenil, pirolidinil, pirolinil, pirazolidinil, pirazolinil, imidazolidinil, imidazolinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, dihidropiridinil, tetrahidropiridinil, piranil, dihidropiranil, tetrahidropiranil, piperazinil, dioksanil, dioksolanil, 3,6-dihidro-2Hpiranil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, 2,5-diazabiciklo[2.2.2]oktan-2-il, 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il, 3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il i tetrahidro-2H-tiopiran 1,1-dioksid.
[0049] Termin "heteroaromatik" kao što je ovde korišćeno odnosi se na aromatičnu cikličnu grupu koja sadrži 5 do 10 atoma prstena uključujući 1, 2, 3 ili 4 hetero-atoma nezavisno izabrana od azota, kiseonika i sumpora. Ova definicija uključuje biciklične strukture čiji je najmanje deo aromatičan. Mesto vezivanja za ostatak molekula može biti preko bilo kog pogodnog atoma ugljenika ili azota. Primeri heteroaromatičnih grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, piridinil, triazinil, piridazinil, pirimidinil, izotiazolil, izoksazolil, pirazinil, pirazolil, indolil, izoindolil, benzofuranil, izobenzofuranil, benzotiofenil, izobenzotiofenil, indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, hinolinil, naftridinil, hinoksalinil, hinazolinil, cinolinil, izohinolinil imidazopiridinil i imidazo[1,2-a]piridinil.
[0050] Termin "halo" kao što je ovde korišćeno odnosi se na fluoro, hloro, bromo ili jodo.
[0051] Termin "farmaceutski prihvatljiv" odnosi se na ona jedinjenja, materijale, kompozicije, i dozne oblike koji su, unutar obima racionalnog medicinskog rasuđivanja, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudskih bića i životinja bez suvišne toksičnosti, iritacije, ili drugog problema ili komplikacije, srazmerno razumnom odnosu korist/rizik.
[0052] Termin "rac" kao što je ovde korišćeno odnosi se na racemske smeše jedinjenja formule (I). Na primer, "rac-(2S,3R,4R)" označava racemsku smešu (2S,3R,4R) enantiomera i (2R,3S,4S) enantiomera.
[0053] Kao što je ovde korišćeno simboli i konvencije korišćeni u ovim procesima, šemama i primerima su konzistentni sa onima korišćenim u savremenoj naučnoj literaturi, na primer, Journal of American Chemical Society ili the Journal of Biological Chemistry. Ukoliko nije drugačije naznačeno, svi početni materijali su dobijeni od komercijalnih dobavljača i korišćeni bez dodatnog prečišćavanja.
[0054] Jedinjenja formule (I) sadrže najmanje 3 hiralna atoma tako da se mogu formirati optički izomeri, npr. enantiomeri. Opisani su izomeri jedinjenja formule (I) ili kao pojedinačni izomeri izolovani kao što je da su suštinski oslobođeni drugog izomera (tj. čisti) ili kao smeše (tj. racemati i racemske smeše). Pojedinačni izomer izolovan kao što je da je suštinski oslobođen od drugog izomera (tj. čist) može se izolovati tako da je prisutno manje od 10%, specifično manje od oko 1%, na primer manje od oko 0.1% drugog izomera.
[0055] Razdvajanje izomera može se postići konvencionalnim tehnikama poznatim stručnjacima, npr. frakcionom kristalizacijom, hromatografijom ili HPLC.
[0056] Shvatiće se da, za jedinjenja formule (I) tautomeri se mogu uočiti, na primer kada V je piridinil supstituisan sa hidroksi. Bilo koji komentar u odnosu na biološku aktivnost tautomera treba shvatiti da uključuje oba tautomera.
[0057] Dalje će biti jasno da predmetni pronalazak pokriva jedinjenja formule (I’) kao slobodnu bazu i njene soli, na primer kao njegova farmaceutski prihvatljiva so. U jednom primeru izvođenja pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I’) u obliku slobodne baze. U jednom primeru izvođenja pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I’) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0058] Zbog njihove potencijalne upotrebe u medicini, soli jedinjenja formule (I) su poželjno farmaceutski prihvatljive. Pogodne farmaceutski prohvatljive soli mogu uključivati kisele adicione soli. Za pregled pogodnih farmaceutski prihvatljivih soli videti Berge et al., J. Pharm. Sci., 66:1-19, (1977). Tipično, farmaceutski prihvatljiva so može se lako pripremiti korišćenjem željene kiseline ili baze kako je odgovarajuće. Rezultujuća so se može istaložiti iz rastvora i može se sakupiti filtracijom ili se može rekuperovati uparavanjem rastvarača.
[0059] Farmaceutski prihvatljiva kiselia adiciona so se može formirati reakcijom jedinjenja formule (I) sa pogodnom neorganskom ili organskom kiselinom (kao što je bromovodonična, hlorovodonična, sumporna, azotna, fosforna, ćilibarna, maleinska, sirćetna, propionska, fumarna, limunska, vinska, mlečna, benzojeva, salicilna, asparaginska, p-toluensulfonska, benzensulfonska, metansulfonska, etansulfonska, naftalensulfonska kao što je 2-naftalensulfonska, ili heksanska kiselina), izborno u pogodnom rastvaraču kao što je organski rastvarač, da bi se dobila so koja je obično izolovana na primer kristalizacijom i filtracijom ili uparavanjem praćenim sa triturisanjem. Farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so jedinjenja formule (I) može sadržati ili biti na primer hidrobromid, hidrohlorid, sulfat, nitrate, fosfat, sukcinat, maleat, acetat, propionat, fumarat, citrat, tartarat, laktat, benzoat, salicilat, glutamat, aspartat, p-toluensulfonat, benzensulfonat, metansulfonat, etansulfonat, naftalensulfonat (npr.2-naftalensulfonat) ili heksanoat so.
[0060] Druge ne-farmaceutski prihvatljive soli, npr. formati, oksalati ili trifluoroacetati, mogu biti korišćeni, na primer u izolaciji jedinjenja formule (I’) i uključeni su unutar obima predmetnog pronalaska.
[0061] Pronalazak uključuje unutar svog obima sve moguće stehiometrijske i nestehiometrijske oblike soli jedinjenja formule (I’).
[0062] Biće jasno da mnoga organska jedinjenja mogu formirati komplekse sa rastvaračima u kojima se odvijala reakcija ili iz kojih su istaloženi ili kristalizovani. Ovi kompleksi su poznati kao "solvati". Na primer, kompleks sa vodom je poznat kao "hidrat". Rastvarači sa visokim tačkama ključanja i/ili koji su sposobni da formiraju vodonične veze kao što je voda, ksilen, N-metil pirolidinon, metanol i etanol mogu se koristiti za formiranje solvata. Postupci za identifikaciju solvata uključuju, ali nisu ograničeni na, NMR i mikroanalizu. Solvati jedinjenja formule (I’) su unutar obima pronalaska.
[0063] Pronalazak unutar svog obima uključuje sve moguće stehiometrijske i nestehiometrijske oblike solvata jedinjenja formule (I’).
[0064] Opisani su prolekovi, jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koje su po primeni na primaoca sposobni da obezbede (direktno ili indirektno) jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili njegov aktivni metabolit ili ostatak. Takvi derivati su prepoznatljivi stručnjacima, bez nepotrebnog eksperimentisanja. Međutim, referenca je načinjena na podatke iz Burger’s Medicinal Chemistry i Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles i Practice, koja je ovde inkorporisana na osnovu reference do stepena do kojih postoje podaci o takvim derivatima.
[0065] Jedinjenja formule (I’) mogu biti u kristalnom ili amorfnom obliku. Dodatno, neki od kristalnih oblika jedinjenja formule (I’) mogu postojati kao polimorfi, koji su uključeni unutar obima predmetnog pronalaska. Polimorfni oblici jedinjenja formule (I) mogu se karakterizovati i diferencirati korišćenjem brojnih konvencionalnih analitičkih tehnika, uključujući, ali se ne ograničavajući na, obrasce difrakcije rendgenskih zraka (XRPD), infracrvene (IR) spektre, Raman spektre, diferencijalnu skening kalorimetriju (DSC), termogravimetrijsku analizu (TGA) i nuklearnu magnetnu rezonancu čvrstog stanja (SSNMR).
[0066] Opisani su solvati, izomeri i polimorfni oblici jedinjenja formule (I) i njegovih soli.
[0067] Jedinjenja formule (I) ili njegove soli mogu se napraviti različitim postupcima, uključujući standardnu hemiju. Ilustrativni generalni sintetički postupci su dati u nastavku i zatim su specifična jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, su pripremljeni u Primerima.
[0068] Jedinjenja formule (I) mogu se pripremiti kao što je opisano u bilo kojoj od Šema u nastavku:
naznačeno time da R1, R2, R4, R5, V, W, X, Y i Z su kao što je definisano za jedinjenje formule (I); Hal je hlor, brom ili jod. Ukoliko V ili R4sadrži slobodni amin, on će biti zaštićen odgovarajućom zaštitnom grupom kao što je BOC, FMOC, Cbz ili benzil, koja je uklonjena u Koraku 6 sinteze.
[0069] U odnosu na korake prikazane na Šemi 1 mogu se koristiti sledeći reakcioni uslovi. Korak 1 se može izvesti tretiranjem sa pogodnim reagensom kao što je DIAD, u prisustvu trifenilfosfina, u pogodnom rastvaraču, kao što je THF, na pogodnoj temperaturi, kao što je -78 °C, za period od na primer 16 časova.
Korak 2 se može izvesti sa pogodnim kiselim katalizatorom, kao što je P(OPh)2(O)OH, TFA ili Yb(OTf)3, u pogodnom aprotonskom rastvaraču, kao što je DCM, DCE, hloroform, THF ili dietiletar, na pogodnoj temperaturi, kao što je 0 °C, u periodu od na primer 16 časova.
Korak 3 se može izvesti u prisustvu pogodne baze, kao što je piridin, DIPEA ili trietilamin, izborno u kombinaciji sa DMAP, u pogodnom aprotonskom rastvaraču, kao što je DCM, DCE, hloroform, THF ili dietiletar, na pogodnoj temperaturi kao što je 21 °C, u periodu od na primer, 1 čas.
Korak 4 je korak hidrogenizacije koji se izvodi u prisustvu Pd/C i H2ili amonijum formata (transfer hidrogenizacija) u pogodnom rastvaraču, kao što je metanol, etanol ili EtOAc, na pogodnoj temepraturi kao što je 21 °C, u periodu od, na primer, 3 časa.
Korak 5 se može izvesti sa pogodnim paladijum katalizatorom, kao što je Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), Pd(OAc)2ili Pd(PPh3)4, pogodnim fosfin ligandom ukoliko je neophodno, kao što je BrettPhos, DavePhos, XantPhos, X-Phos ili BINAP, pogodnom bazom, kao što je NaOtBu, Cs2CO3ili K3PO4, u pogodnom rastvaraču, kao što je toluen, THF ili 1,4-dioksan, na pogodnoj temepraturi, kao što je 100 °C, u pogodnom periodu, kao što je 1 čas.
Korak 6a (naznačeno time da zaštitna grupa je BOC) može se izvesti sa pogodnom kiselinom, kao što je HCI u 1,4-dioksanu ili TFA u DCM, na pogodnoj temperaturi, kao što je 21 °C, u pogodnom periodu, na primer 1 čas.
Korak 6b (naznačeno time da zaštitna grupa je FMOC) može se izvesti sa rastvorom piperidina, na pogodnoj temepraturi, kao što je sobna temperatura, u pogodnom periodu, na primer 1 čas.
Korak 6c (naznačeno time da zaštitna grupa je Cbz ili benzil) može se izvesti hidrogenizacijom u prisustvu Pd/C i H2u pogodnom rastvaraču, kao što je metanol, etanol ili voda, na pogodnoj temepraturi kao što je 21 °C, u periodu od, na primer, 16 časova.
Šema 2
naznačeno time da R1, R2, R3, R5, V, W, X, Y i Z su kao što je definisano za jedinjenje formule (I). R10je benzil ili t-butil. R4je -NHR9, N(C1-6alkil)-R9ili heteroaromatik ili heterociklični prsten koji sadrži najmanje jedan atom azota. R9je C1-6alkil, C3-7cikloalkil, fenil, heterociklil ili heteroaromatik. Hal je hlor, brom ili jod. Ukoliko V ili R4sadrži slobodni amin, on će biti zaštićen pogodnom zaštitnom grupom kao što je BOC, FMOC, Cbz ili benzil, koja je uklonjena u Koraku 4 sinteze.
[0070] U odnosu na korake prikazane na Šemi 2 mogu se koristiti sledeći reakcioni uslovi. Korak 1 se može izvesti sa pogodnim paladijum katalizatorom, kao što je Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), Pd(OAc)2ili Pd(PPh3)4, pogodnim fosfin ligandom ukoliko je neophodno, kao što je BrettPhos, DavePhos, XantPhos, X-Phos ili BINAP, pogodnom bazom, kao što je NaOtBu, Cs2CO3ili K3PO4, u pogodnom rastvaraču, kao što je toluen, THF ili 1,4-dioksan, na pogodnoj temperaturi, kao što je 100 °C, u pogodnom periodu, kao što je 1 čas.
Korak 2 u nekim slučajevima ovaj korak nije neophodan da bi se uklonila karboksibenzil zaštitna grupa i jedinjenje formule (IIIa) je direktno konvertovano u jedinjenje formule (IIb). Korak 2 je hidrogenizacioni korak koji se može izvesti u prisustvu Pd/C i H2ili amonijum formata (transfer hidrogenizacija) u pogodnom rastvaraču, kao što je metanol, etanol ili EtOAc, na pogodnoj temepraturi kao što je 21 °C, u periodu od, na primer, 3 časa.
Korak 3 se može izvesti sa pogodnim paladijum katalizatorom, kao što je Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), Pd(OAc)2ili Pd(PPh3)4, pogodnim fosfin ligandom ukoliko je neophodno, kao što je BrettPhos, DavePhos, XantPhos, X-Phos ili BINAP, pogodnom bazom, kao što je NaOtBu, Cs2CO3ili K3PO4, u pogodnom rastvaraču, kao što je toluen, THF ili 1,4-dioksan, na pogodnoj temperaturi, kao što je 100 °C, u pogodnom periodu, kao što je 1 čas.
Korak 4a (naznačeno time da zaštitna grupa je BOC) može se izvesti sa pogodnom kiselinom, kao što je HCl u 1,4-dioksanu ili TFA u DCM, na pogodnoj temperaturi, kao što je 21 °C, u pogodnom periodu, na primer 1 čas.
Korak 4b (naznačeno time da zaštitna grupa je FMOC) može se izvesti sa rastvorom piperidina, na pogodnoj temperaturi, kao što je sobna temperatura, u pogodnom periodu, na primer 1 čas.
Korak 4c (naznačeno time da zaštitna grupa je Cbz ili benzil) može se izvesti hidrogenizacijom u prisustvu Pd/C i H2u pogodnom rastvaraču, kao što je metanol, etanol ili voda, na pogodnoj temperaturi kao što je 21 °C, u periodu od, na primer, 16 časova.
naznačeno time da R1, R2, R3, R5, V, W, X, Y i Z su kao što je definisano za jedinjenje formule (I). R8je C1-6alkil, C3-7cikloalkil, fenil, heterociklil ili heteroaromatik. Hal je hlor, brom ili jod. Ukoliko V sadrži slobodni amin, biće zaštićen pogodnom zaštitnom grupom kao što je BOC, FMOC, Cbz ili benzil, koja je uklonjena u Koraku 4 sinteze.
[0071] U odnosu na korake prikazane na Šemi 3 mogu se koristiti sledeći reakcioni uslovi. Korak 1 se može izvesti sa pogodnim paladijum katalizatorom, kao što je Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), Pd(OAc)2ili Pd(PPh3)4, pogodnim fosfin ligandom, ukoliko je neophodno, kao što je BrettPhos, DavePhos, XantPhos, X-Phos ili BINAP, pogodnom bazom, kao što je NaOtBu, Cs2CO3ili K2CO3, u pogodnom rastvaraču, kao što je toluen, THF ili 1,4-dioksan, na pogodnoj temperaturi, kao što je 100 °C, u pogodnom peridou, kao što je 1 čas, nakon čega sledi oksidacija sa pogodnim oksidujućim sredstvom, kao što je mCPBA, H2O2, ili KMnO4/MnO2, u pogodnom rastvaraču, kao što je toluen, THF ili DCM, na pogodnoj temperaturi, kao što je 21 °C, u pogodnom periodu, kao što je 3 časa.
Korak 2 je korak hidrogenizacije koji se može izvesti u prisustvu Pd/C i H2ili amonijum formata (transfer hidrogenizacija) u pogodnom rastvaraču, kao što je metanol, etanol ili EtOAc, na pogodnoj temperaturi kao što je 21 °C, u periodu od, na primer, 3 časa.
Korak 3 se može izvesti sa pogodnim paladijum katalizatorom, kao što je Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), Pd(OAc)2ili Pd(PPh3)4, pogodnim fosfin ligandom ukoliko je potreban, kao što je BrettPhos, DavePhos, XantPhos, X-Phos i BINAP, pogodnom bazom, kao što je NaOtBu, Cs2CO3ili K2CO3, u pogodnom rastvaraču, kao što je toluen, THF ili 1, 4-dioksan, na pogodnoj temperaturi, kao što je 100 °C, u pogodnom periodu, kao što je 1 čas.
Korak 4a (naznačeno time da zaštitna grupa je BOC) može se izvesti sa pogodnom kiselinom, kao što je HCI u 1,4-dioksanu ili TFA u DCM, na pogodnoj temperaturi, kao što je 21 °C, u pogodnom periodu, na primer 1 čas.
Korak 4b (naznačeno time da zaštitna grupa je FMOC) može se izvesti sa rastvorom piperidina, na pogodnoj temperaturi, kao što je sobna temperatura, u pogodnom periodu, na primer 1 čas.
Korak 4c (naznačeno time da zaštitna grupa je Cbz ili benzil) može se izvesti hidrogenizacijom u prisustvu Pd/C i H2u pogodnom rastvaraču, kao što je metanol, etanol ili voda, na pogodnoj temperaturi kao što je 21 °C, u periodu od, na primer, 16 časova.
Šema 4
naznačeno time da R1, R2, R3, R4, R5, V, W, X, Y i Z su kao što je definisano za jedinjenje formule (I). Hal je hlor, brom ili jod. Ukoliko V ili R4sadrže slobodni amin, on će biti zaštićen pogodnom zaštitinom grupo, kao što je BOC, FMOC, Cbz ili benzil koja je uklonjena u Koraku 7 sinteze. R je izabran
[0072] U odnosu na korake prikazane na Šemi 4 mogu se koristiti sledeći reakcioni uslovi.
Korak 1 se može izvesti u prisustvu pogodnog rodijum katalizatora kao što je tris(trifenilfosfin)rodijum(1)karbonil hidrid, u pogodnom rastvaraču, kao što je THF, na pogodnoj temperaturi, kao što je 80 °C, u periodu od na primer 2 časa.
Korak 2 se može se izvesti sa pogodnim kiselim katalizatorom, kao što je P(OPh)2(O)OH, TFA ili Yb(OTf)3, u pogodnom aprotonskom rastvaraču, kao što je DCM, DCE, hloroform, THF ili dietiletar, na pogodnoj temperaturi, kao što je 0 °C, u periodu od na primer 16 časova. Korak 3 se može izvesti u prisustvu pogodne baze, kao što je piridin, DIPEA ili trietilamin, izborno u kombinaciji sa DMAP, u pogodnom aprotonskom rastvaraču, kao što je DCM, DCE, hloroform, THF ili dietiletar, na pogodnoj temperaturi kao što je 21 °C, u periodu od, na primer, 16 časova.
Korak 4 se može izvesti sa pogodnim paladijum katalizatorom, kao što je Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), Pd(OAc)2ili Pd(PPh3)4, pogodnim fosfin ligandom ukoliko je potreban, kao što je BrettPhos, DavePhos, XantPhos, X-Phos ili BINAP, pogodna baza, kao što je NaOtBu, Cs2CO3ili K3PO4, u pogodnom rastvaraču, kao što je toluen, THF ili 1,4-dioksan, na pogodnoj temperaturi, kao što je 100 °C, u pogodnom periodu, kao što je 1 čas.
Korak 5 se može izvesti sa pogodnom kiselinom, kao što je HCl u 1,4-dioksanu ili TFA u DCM, na pogodnoj temperaturi, kao što je 21 °C, u pogodnom periodu, na primer 1 čas.
Korak 6 može se izvesti sa pogodnim paladijum katalizatorom, kao što je Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), Pd(OAc)2ili Pd(PPh3)4, pogodnim fosfin ligandom ukoliko je potreban, kao što je BrettPhos, DavePhos, XantPhos, X-Phos i BINAP, pogodnom bazom, kao što je NaOtBu, Cs2CO3ili K2CO3, u pogodnom rastvaraču, kao što je toluen, THF ili 1,4-dioksan, na pogodnoj temperaturi, kao što je 100 °C, u pogodnom periodu, kao što je 1 čas.
Korak 7a (naznačeno time da zaštitna grupa je BOC) može se izvesti sa pogodnom kiselinom, kao što je HCl u 1,4-dioksanu ili TFA u DCM, na pogodnoj temperaturi, kao što je 21 °C, u pogodnom periodu, na primer 1 čas.
Korak 7b (naznačeno time da zaštitna grupa je FMOC) može se izvesti sa rastvorom piperidina, na pogodnoj temperaturi, kao što je sobna temperatura, u pogodnom periodu, na primer 1 čas.
Korak 7c (naznačeno time da zaštitna grupa je Cbz ili benzil) može se izvesti hidrogenizacijom u prisustvu Pd/C i H2u pogodnom rastvaraču, kao što je metanol, etanol ili voda, na pogodnoj temperaturi kao što je 21 °C, u periodu od, na primer, 16 časova.
Šema 5
naznačeno time da R1, R2, R3, R4, R5, V, W, X, Y i Z su kao što je definisano za jedinjenje formule (I). Hal je fluor ili hlor. Ukoliko V ili R4sadrže slobodni ammin, on će biti zaštićen pogodnom zaštitnom grupom kao što je BOC, FMOC, Cbz ili benzil koja je uklonjena u Koraku 4 sinteze.
[0073] U odnosu na korake prikazane na Šemi 5 mogu se koristiti sledeći reakcioni uslovi. Korak 1 može se izvesti tretiranjem sa AcOH i pogodnim nitritom kao što je NaNO2, u pogodnom rastvaraču, kao što je voda, na pogodnoj temperaturi, kao što je 21 °C, u periodu od na primer 1 čas.
Korak 2 se može izvesti sa pogodnim hidroksidom metala kao što je LiOH ili NaOH u vodenom rastvaraču kao što je voda, metanol, etanol ili THF, na pogodnoj temperaturi, kao što je 21 °C, u periodu od na primer 1 čas.
Korak 3 se može izvesti u prisustvu pogodne jake baze, kao što je NaOtBu, NaH, BuLi ili LDA, u pogodnom rastvaraču, kao što je DMF, THF ili 1,4-dioksan, na pogodnoj temperaturi kao što je 70 °C, u periodu od, na primer, 2 časa.
Korak 4a (naznačeno time da zaštitna grupa je BOC) može se izvesti sa pogodnom kiselinom, kao što je HCl u 1,4-dioksanu ili TFA u DCM, na pogodnoj temperaturi, kao što je 21 °C, u pogodnom periodu, na primer 1 čas.
Korak 4b (naznačeno time da zaštitna grupa je FMOC) može se izvesti u rastvoru piperidina, na pogodnoj temperaturi, kao što je sobna temperatura, u pogodnom periodu, na primer 1 čas. Korak 4c (naznačeno time da zaštitna grupa je Cbz ili benzil) može se izvesti hidrogenizacijom u prisustvu Pd/C i H2u pogodnom rastvaraču, kao što je metanol, etanol ili voda, na pogodnoj temperaturi kao što je 21 °C, u periodu od, na primer, 16 časova.
Šema 6
naznačeno time da R1, R2, R3, R4, R5, V, W, X, Y i Z su kao što je definisano za jedinjenje formule (I). Ukoliko V ili R4sadrže slobodni ammin, on će biti zaštićen pogodnom zaštitnom grupom kao što je BOC, FMOC, Cbz ili benzil koja je uklonjena u Koraku 2 sinteze.
[0074] U odnosu na korake prikazane na Šemi 6 mogu se koristiti sledeći reakcioni uslovi. Korak 1 se može izvesti tretiranjem sa DIAD i PPh3, u pogodnom rastvaraču, kao što je THF ili dietiletar, na pogodnoj temperaturi, kao što je 21 °C, u periodu od na primer 18 časa.
Korak 2a (naznačeno time da zaštitna grupa je BOC) može se izvesti sa pogodnom kiselinom, kao što je HCl u 1,4-dioksanu ili TFA u DCM, na pogodnoj temperaturi, kao što je 21 °C, u pogodnom periodu, na primer 1 čas.
Korak 2b (naznačeno time da zaštitna grupa je FMOC) može se izvesti u rastvoru piperidina, na pogodnoj temperaturi, kao što je sobna temperatura, u pogodnom periodu, na primer 1 čas. Korak 2c (naznačeno time da zaštitna grupa je Cbz ili benzil) može se izvesti hidrogenizacijom u prisustvu Pd/C i H2u pogodnom rastvaraču, kao što je metanol, etanol ili voda, na pogodnoj temperaturi kao što je 21 °C, u periodu od, na primer, 16 časova.
Šema 7
naznačeno time da R1, R2, R3, R5, V, W, Y i Z su kao što je definisano za jedinjenje formule (I).
[0075] U odnosu na korake prikazane na Šemi 7 mogu se koristiti sledeći reakcioni uslovi. Korak 1 može se izvesti tretiranjem sa demetilacionim sredstvom kao što je BBr3, HBr ili TMSCl/NaI, u pogodnom rastvaraču, kao što je MeCN ili DCM, na pogodnoj temperaturi, kao što je 0 °C, u periodu od na primer 3 časa.
Korak 2 može se izvesti tretiranjem sa triflat sredstvom kao što je N,N-bis(trifluorometilsulfonil)anilin, Comins reagens, ili Tf2O, izborno u prisustvu baze, kao što je NaOtBu, NaOMe, ili NaOEt, i izborno u prisustvu DMAP, u pogodnom aportonskom rastvaraču, kao što je DCM, THF, toluen ili DMF, na pogodnoj temperaturi, kao što je 0 °C, u periodu od na primer 4 časa.
Šema 8
naznačeno time da R1, R2, R3, R4, V, W, X i Z su kao što je definisano za jedinjenje formule (I).
[0076] U odnosu na korake prikazane na Šemi 8 mogu se koristiti sledeći reakcioni uslovi. Korak 1 može se izvesti tretiranjem sa demetilujućim sredstvom kao što je BBr3, HBr ili TMSCl/NaI, u pogodnom rastvaraču, kao što je MeCN ili DCM, na pogodnoj temperaturi, kao što je 0 °C, u periodu od na primer 3 časa.
Korak 2 može se izvesti tretiranjem sa triflat sredstvom kao što je N,N-bis(trifluorometilsulfonil)anilin, Comins reagens, ili Tf2O, u prisustvu baze, kao što je NaOtBu, NaOMe, ili NaOEt, i izborno u prisustvu DMAP, u pogodnom aprotonskom rastvaraču, kao što je DCM, THF, toluen ili DMF, na pogodnoj temperaturi, kao što je 0 °C, u periodu od, na primer, 4 časa.
naznačeno time da R1, R2, R3, R5, V, W, X, Y i Z su kao što je definisano za jedinjenje formule (I). R4je -NHR9, N(C1-6alkil)-R9ili heteroaromatik ili heterociklil prsten koji sadrži najmanje jedan atom azota. R9je C1-6alkil, C3-7cikloalkil, fenil, heterociklil ili heteroaromatik. Ukoliko V ili R4sadrže slobodni ammin, on će biti zaštićen pogodnom zaštitnom grupom kao što je BOC, FMOC, Cbz ili benzil koja je uklonjena u poslednjem koraku sinteze. R je izabran od -B(OH)2, -BF3K i
[0077] U odnosu na korake prikazane na Šemi 9 mogu se koristiti sledeći reakcioni uslovi. Korak 1 može se izvesti sa pogodnim paladijum katalizatorom, kao što je Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), Pd(OAc)2ili Pd(PPh3)4, pogodnim fosfin ligandom ukoliko je potreban, kao što je BrettPhos, DavePhos, XantPhos, X-Phos ili BINAP, pogodnom bazom, kao što je NaOtBu, Cs2CO3ili K3PO4, u pogodnom rastvaraču, kao što je toluen, THF ili 1,4-dioksan, na pogodnoj temperaturi, kao što je 100 °C, u pogodnom periodu, kao što je 1 čas.
Korak 2 može se izvesti sa pogodnim paladijum katalizatorom, kao što je Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), Pd(OAc)2ili Pd(PPh3)4, pogodnim fosfin ligandom ukoliko je potreban, kao što je BrettPhos, DavePhos, XantPhos, X-Phos ili BINAP, pogodnom bazom, kao što je NaOtBu, Cs2CO3ili K3PO4, u pogodnom rastvaraču, kao što je toluen, THF ili 1,4-dioksan, na pogodnoj temperaturi, kao što je 100 °C, u pogodnom periodu, kao što je 1 čas.
Korak 3a (naznačeno time da zaštitna grupa je BOC) može se izvesti sa pogodnom kiselinom, kao što je HCl u 1,4-dioksanu ili TFA u DCM, na pogodnoj temperaturi, kao što je 21 °C, u pogodnom periodu, na primer 1 čas.
Korak 3b (naznačeno time da zaštitna grupa je FMOC) može se izvesti u rastvoru piperidina, na pogodnoj temperaturi, kao što je sobna temperatura, u pogodnom periodu, na primer 1 čas. Korak 3c (naznačeno time da zaštitna grupa je Cbz ili benzil) može se izvesti hidrogenizacijom u prisustvu Pd/C i H2u pogodnom rastvaraču, kao što je metanol, etanol ili voda, na pogodnoj temperaturi kao što je 21 °C, u periodu od, na primer, 16 časova.
Šema 10
naznačeno time da R1, R2, R3, R4i V su kao što je definisano za jedinjenje formule (I). Hal je fluor, hlor, brom ili jod. R10je benzil ili t-butil. Ukoliko V ili R4sadrže slobodni ammin, on će biti zaštićen pogodnom zaštitnom grupom kao što je BOC, FMOC, Cbz ili benzil koja je uklonjena u Koraku 6 sinteze.
[0078] U odnosu na korake prikazane na Šemi 10 mogu se koristiti sledeći reakcioni uslovi. Korak 1 može se izvesti sa pogodnim kiselim katalizatorom, kao što je P(OPh)2(O)OH, TFA ili Yb(OTf)3, u pogodnom aprotonskom rastvaraču, kao što je DCM, DCE, hloroform, THF ili dietiletar, na pogodnoj temperaturi, kao što je 60 °C, u periodu od na primer 18 časova.
Korak 2 se može izvesti u prisustvu pogodne baze, kao što je piridin, DIPEA ili trietilamin, izborno u kombinaciji sa DMAP, u pogodnom aprotonskom rastvaraču, kao što je DCM, DCE, hloroform, THF ili dietiletar, na pogodnoj temepraturi kao što je 21 °C, u periodu od, na primer, 4 časa.
Korak 3 može se izvesti tretiranjem sa triflat sredstvom kao što je Tf2O, Comin reagens, ili N,N-bis(trifluorometilsulfonil)anilin izborno u prisustvu DMAP, u pogodnom aprotonskom rastvaraču, kao što je DCM, THF, toluen ili DMF, na pogodnoj temperaturi, kao što je 0 °C, u periodu od na primer 3 časa.
Korak 4a je korak hidrogenizacije koji se može izvesti u prisustvu Pd/C i H2ili amonijum formata (transfer hidrogenizacija) u pogodnom rastvaraču, kao što je metanol, etanol ili EtOAc, na pogodnoj temperaturi kao što je 50 °C, u periodu od, na primer, 1 čas.
Korak 4b može se izvesti sa pogodnom kiselinom, kao što je HCl u 1,4-dioksanu ili TFA u DCM, na pogodnoj temperaturi, kao što je 21 °C, u pogodnom periodu, na primer 1 čas. Korak 5 može se izvesti sa pogodnim paladijum katalizatorom, kao što je Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), Pd(OAc)2ili Pd(PPh3)4, pogodnim fosfin ligandom ukoliko je potreban, kao što je BrettPhos, DavePhos, XantPhos, X-Phos i BINAP, pogodnom bazom, kao što je NaOtBu, Cs2CO3ili K3PO4, u pogodnom rastvaraču, kao što je toluen, THF ili 1,4-dioksan, na pogodnoj temperaturi, kao što je 100 °C, u pogodnom periodu, kao što je 1 čas.
Korak 6a (naznačeno time da zaštitna grupa je BOC) može se izvesti sa pogodnom kiselinom, kao što je HCl u 1,4-dioksanu ili TFA u DCM, na pogodnoj temperaturi, kao što je 21 °C, u pogodnom periodu, na primer 1 čas.
Korak 6b (naznačeno time da zaštitna grupa je FMOC) može se izvesti u rastvoru piperidina, na pogodnoj temperaturi, kao što je sobna temperatura, u pogodnom periodu, na primer 1 čas. Korak 6c (naznačeno time da zaštitna grupa je Cbz ili benzil) može se izvesti hidorgenizacijom u prisustvu Pd/C i H2u pogodnom rastvaraču, kao što je metanol, etanol ili voda, na pogodnoj temperaturi kao što je 21 °C, u periodu od, na primer, 16 časova.
naznačeno time da R1, R2, R3, R5i V su kao što je definisano za jedinjenje formule (I). R10je benzil ili t-butil. Hal je fluor, hlor, brom ili jod. Ukoliko V sadrži slobodni amin, on će biti zaštićen pogodnom zaštitnom grupom kao što je BOC, FMOC, Cbz ili benzil, koja je uklonjena u poslednjem koraku sinteze.
[0079] U odnosu na korake prikazane na Šemi 11 mogu se koristiti sledeći reakcioni uslovi. Korak 1a je korak hidrogenizacije koji se može izvesti u prisustvu Pd/C i H2u pogodnom rastvaraču, kao što je metanol, etanol ili EtOAc, na pogodnoj temperaturi kao što je 21 °C, u periodu od, na primer, 72 časa.
Korak 1b može se izvesti sa pogodnom kiselinom, kao što je HCl u 1,4-dioksanu ili TFA u DCM, na pogodnoj temperaturi, kao što je 21 °C, u pogodnom periodu, na primer 1 čas. Korak 2 može se izvesti sa pogodnim paladijum katalizatorom, kao što je Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), Pd(OAc)2ili Pd(PPh3)4, pogodnim fosfin ligandom ukoliko je potreban, kao što je BrettPhos, DavePhos, XantPhos, X-Phos i BINAP, pogodnom bazom, kao što je NaOtBu, Cs2CO3ili K3PO4, u pogodnom rastvaraču, kao što je toluen, THF ili 1,4-dioksan, na pogodnoj temperaturi, kao što je 100 °C, u pogodnom periodu, kao što je 1 čas.
Korak 3 može se izvesti tretiranjem sa demetilujućim sredstvom kao što je BBr3, HBr ili TMSCl/NaI, u pogodnom rastvaraču, kao što je MeCN ili DCM, na pogodnoj temperaturi, kao što je 55 °C, u periodu od na primer 3 časa.
Korak 4 može se izvesti tretiranjem sa triflat sredstvom kao što je Comin reagens, N,N-bis(trifluorometilsulfonil)anilin, ili Tf2O, izborno u prisustvu DMAP, u pogodnom aprotonskom rastvaraču, kao što je DCM, THF, toluen ili DMF, na pogodnoj temperaturi, kao što je 21 °C, u periodu od na primer 1 čas.
Korak 5 može se izvesti sa pogodnim paladijum katalizatorom, kao što je PdCl2(dppf), PdCl2(PPh3)2, ili Pd(PPh3)2pogodnom bazom, kao što je trietilamin ili amonijak, pogodnom kiselinom kao što je mravlja kiselina u pogodonom rastvaraču, kao što je DMF, metanol ili 1,4-dioksan na pogodnoj temperaturi, kao što je 60 °C, u pogodnom periodu, kao što je 1 čas. Korak 6a (naznačeno time da zaštitna grupa je BOC) može se izvesti sa pogodnom kiselinom, kao što je HCl u 1,4-dioksanu ili TFA u DCM, na pogodnoj temperaturi, kao što je 21 °C, u pogodnom periodu, na primer 1 čas.
Korak 6b (naznačeno time da zaštitna grupa je FMOC) može se izvesti u rastvoru piperidina, na pogodnoj temperaturi, kao što je sobna temperatura, u pogodnom periodu, na primer 1 čas. Korak 6c (naznačeno time da zaštitna grupa je Cbz ili benzil) može se izvesti hidrogenizacijom u prisustvu Pd/C i H2u pogodnom rastvaraču, kao što je metanol, etanol ili voda, na pogodnoj temperaturi kao što je 21 °C, u periodu od, na primer, 16 časova.
Šema 12
naznačeno time da R1, R3, R4, R5, V, W, X, Y i Z su kao što je definisano za jedinjenje formule (I). Ukoliko V ili R4sadrži slobodni amin, on će biti zaštićen pogodnom zaštitnom grupom kao što je BOC, FMOC, Cbz ili benzil, koja je uklonjena u Koraku 3 sinteze.
[0080] U odnosu na korake prikazane na Šemi 12 mogu se koristiti sledeći reakcioni uslovi. Korak 1 može se izvesti tretiranjem sa demetilujućim sredstvom kao što je TBAF ili Selectfluor, TMSCl/KF, u pogodnom rastvaraču, kao što je THF, MeCN, ili DMF, na pogodnoj temperaturi, kao što je 21 °C, u periodu od na primer 1 čas.
Korak 2 može se izvesti tretiranjem sa metilujućim sredstvom kao što je MeI, u pogodnom rastvaraču, kao što je THF, DMF, ili toluen, u prisustvu jake baze kao što je NaH, BuLi ili LDA, na pogodnoj temperaturi, kao što je 0 °C, u periodu od na primer 5 časova.
Korak 3a (naznačeno time da zaštitna grupa je BOC) može se izvesti sa pogodnom kiselinom, kao što je HCl u 1,4-dioksanu ili TFA u DCM, na pogodnoj temperaturi, kao što je 21 °C, u pogodnom periodu, na primer 1 čas.
Korak 3b (naznačeno time da zaštitna grupa je FMOC) može se izvesti u rastvoru piperidina, na pogodnoj temperaturi, kao što je sobna temperatura, u pogodnom periodu, na primer 1 čas. Korak 3c (naznačeno time da zaštitna grupa je Cbz ili benzil) može se izvesti hidrogenizacijom u prisustvu Pd/C i H2u pogodnom rastvaraču, kao što je metanol, etanol ili voda, na pogodnoj temperaturi kao što je 21 °C, u periodu od, na primer, 16 časova.
Šema 13
naznačeno time da R1, R2, R3, R4, R5, V, W, X, Y i Z su kao što je definisano za jedinjenje formule (I). R11je C1-4alkil. Ukoliko V ili R4sadrži slobodni amin, on će biti zaštićen pogodnom zaštitnom grupom kao što je BOC, FMOC, Cbz ili benzil, koja je uklonjena u Koraku 5 sinteze.
[0081] U odnosu na korake prikazane na Šemi 13 mogu se koristiti sledeći reakcioni uslovi. Korak 1 se može izvesti u prisustvu baze, kao što je KOH, NaOH, ili K2CO3, u pogodnom aprotonskom rastvaraču, kao što je MeCN, DMF ili THF, na pogodnoj temperaturi, kao što je 50 °C, u periodu od na primer 7 časa.
Korak 2 se može izvesti u prisustvu rodijum katalizatora, kao što je (PPh3)3Rh(CO)H, u pogodnom aprotonskom rastvaraču, kao što je DCM, THF ili toluen, na pogodnoj temperaturi kao što je 60 °C, u periodu od, na primer, 2 časa.
Korak 3 može se izvesti sa pogodnim kiselim katalizatorom, kao što je P(OPh)2(O)OH, TFA ili Yb(OTf)3, u pogodnom aprotonskom rastvaraču, kao što je DCM, DCE, hloroform, THF ili dietiletar, na pogodnoj temperaturi, kao što je -78 °C, u periodu od na primer 5 časova.
Korak 4 se može izvesti u prisustvu pogodne baze, kao što je piridin, DIPEA ili trietilamin, izborno u kombinaciji sa DMAP, u pogodnom aprotonskom rastvaraču, kao što je DCM, DCE, hloroform, THF ili dietiletar, na pogodnoj temepraturi kao što je 21 °C, u periodu od, na primer, 1 čas.
Korak 5a (naznačeno time da zaštitna grupa je BOC) može se izvesti sa pogodnom kiselinom, kao što je HCl u 1,4-dioksanu ili TFA u DCM, na pogodnoj temperaturi, kao što je 21 °C, u pogodnom periodu, na primer 1 čas.
Korak 5b (naznačeno time da zaštitna grupa je FMOC) može se izvesti u rastvoru piperidina, na pogodnoj temperaturi, kao što je sobna temperatura, u pogodnom periodu, na primer 1 čas. Korak 5c (naznačeno time da zaštitna grupa je Cbz ili benzil) može se izvesti hidrogenizacijom u prisustvu Pd/C i H2u pogodnom rastvaraču, kao što je metanol, etanol ili voda, na pogodnoj temperaturi kao što je 21 °C, u periodu od, na primer, 16 časova.
Šema 14
naznačeno time da R1, R2, R3, R4, R5, V, W, X, Y i Z su kao što je definisano za jedinjenje formule (I). Ukoliko V ili R4sadrži slobodni amin, on će biti zaštićen pogodnom zaštitnom grupom kao što je BOC, FMOC, Cbz ili benzil, koja je uklonjena u Koraku 5 sinteze.
[0082] U odnosu na korake prikazane na Šemi 12 mogu se koristiti sledeći reakcioni uslovi. Korak 1 može se izvesti sa pogodnim kiselim katalizatorom, kao što je P(OPh)2(O)OH, TFA ili Yb(OTf)3, u pogodnom aprotonskom rastvaraču, kao što je DCM, DCE, hloroform, THF ili dietiletar, na pogodnoj temperaturi, kao što je 0 °C, u periodu od na primer 16 čas.
Korak 2 se može izvesti u prisustvu pogodne baze, kao što je piridin, DIPEA ili tietilamin, izborno u kombinaciji sa DMAP, u pogodnom aprotonskom rastvaraču, kao što je DCM, DCE, hloroform, THF ili dietiletar, na pogodnoj temepraturi kao što je 21 °C, u periodu od, na primer, 3 časa.
Korak 3 može se izvesti tretiranjem sa oksidacionim sredstvom kao što je mCPBA, H2O2, ili KMnO4/MnO2, u pogodnom rastvaraču, kao što je DCM, toluen, ili THF, na pogodnoj temperaturi, kao što je 21 °C, u periodu od na primer 1 čas.
Korak 4 može se izvesti tretiranjem sa oksidacionim sredstvom kao što je mCPBA, H2O2, ili KMnO4/MnO2, u pogodnom rastvaraču, kao što je DCM, toluen, ili THF, na pogodnoj temperaturi, kao što je 21 °C, u periodu od na primer 1 čas.
Korak 5a (naznačeno time da zaštitna grupa je BOC) može se izvesti sa pogodnom kiselinom, kao što je HCl u 1,4-dioksanu ili TFA u DCM, na pogodnoj temperaturi, kao što je 21 °C, u pogodnom periodu, na primer 1 čas.
Korak 5b (naznačeno time da zaštitna grupa je FMOC) može se izvesti u rastvoru piperidina, na pogodnoj temperaturi, kao što je sobna temperatura, u pogodnom periodu, na primer 1 čas. Korak 5c (naznačeno time da zaštitna grupa je Cbz ili benzil) može se izvesti hidrogenizacijom u prisustvu Pd/C i H2u pogodnom rastvaraču, kao što je metanol, etanol ili voda, na pogodnoj temperaturi kao što je 21 °C, u periodu od, na primer, 16 časova.
naznačeno time da R1, R2, R3, R4, R5, V, W, X, Y i Z su kao što je definisano za jedinjenje formule (I). Hal je hlor, brom ili jod. R8je odgovarajući amin; Ukoliko V ili R8sadrži slobodni amin, on će biti zaštićen pogodnom zaštitnom grupom kao što je BOC, FMOC, Cbz ili benzil, koja je uklonjena u Koraku 4 sinteze.
[0083] U odnosu na korake prikazane na Šemi 15 mogu se koristiti sledeći reakcioni uslovi. Korak 1 je hidrogenizacioni korak koji se može izvesti u prisustvu Pd/C i H2u pogodnom rastvaraču, kao što je metanol, etanol ili EtOAc, na pogodnoj temperaturi kao što je 21 °C, u periodu od, na primer, 4 časa.
Korak 2 može se izvesti sa pogodnim paladijum katalizatorom, kao što je Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), Pd(OAc)2ili Pd(PPh3)4, pogodnim fosfin ligandom ukoliko je potreban, kao što je BrettPhos, DavePhos, XantPhos, X-Phos i BINAP, pogodnom bazom, kao što je NaOtBu, Cs2CO3ili K3PO4, u pogodnom rastvaraču, kao što je toluen, THF ili 1,4-dioksan, na pogodnoj temperaturi, kao što je 100 °C, u pogodnom periodu, kao što je 1 čas; ili alternativno uz zagrevanje u pogodnom rastvaraču, kao što je NMP, DMSO, ili DMF, u prisustvu pogodne baze, kao što je DIPEA, trietilamin ili piridin, na odgovarajućoj temperaturi, na primer 150 °C, u periodu od, na primer, 30 min.
Korak 3 je proces formiranja amidne veze koji se može izvesti sa aktivirajućom kiselinom kao hlorid kiseline reakcijom sa pogodnim hlorujućim sredstvom, kao što je tionil hlorid, oksalil hlorid ili POCl3, u pogodnom rastvaraču, kao što je DCM, hloroform ili DCE na odgovarajućoj temperaturi, na primer 0 °C; ili reakcijom sa pogodnom aktivirajućom grupom, kao što je HATU, COMU ili DCC, u odgovarajućem rastvaraču, kao što je DMF, THF ili DCM, u prisustvu pogodne baze, na primer DIPEA, trietilamin ili piridin, na odgovarajućoj temepraturi, kao što je 21 °C, u periodu od, na primer, 90 min.
Korak 4 može se izvesti sa pogodnom kiselinom, kao što je HCl u 1,4-dioksanu ili TFA u DCM, na pogodnoj temperaturi, kao što je 21 °C, u pogodnom periodu, na primer 1 čas. Korak 5 je korak hidrolize i može se izvesti u prisustvu vodenog hidroksida, kao što je LiOH, NaOH ili KOH, u odgovarajućem rastvaraču, na primer THF, DMF ili etanol, na odgovarajućoj temperaturi, na primer 21 °C, u periodu od, na primer, 2.5 časa.
Šema 16
naznačeno time da R1, R2, R3, R4, R5, V, W, X, Y i Z su kao što je definisano za jedinjenje formule (I). Hal je hlor, brom ili jod. R8je odgovarajući amin; ukoliko V ili R8sadrži slobodni amin, on će biti zaštićen pogodnom zaštitnom grupom kao što je BOC, FMOC, Cbz ili benzil, koja je uklonjena u Koraku 5 sinteze.
[0084] U odnosu na korake prikazane na Šemi 16 mogu se koristiti sledeći reakcioni uslovi. Korak 1 može se izvesti sa hlorosulfonskom kiselinom, u odgovarajućem aprotonskom rastvaraču, kao što je DCM, DCE ili hloroform, na pogodnoj temperaturi, kao što je 0 °C, u periodu od na primer 16 časova.
Korak 2 se može izvesti u prisustvu pogodne baze, kao što je piridin, DIPEA ili trietilamin, u pogodnom aprotonskom rastvaraču, kao što je DCM, DCE ili hloroform, na pogodnoj temperaturi kao što je 21 °C, u periodu od, na primer 3 časa.
Korak 3 je korak hidrogenizacije koji se može izvesti u prisustvu Pd/C i H2u pogodnom rastvaraču, kao što je metanol, etanol ili EtOAc, na pogodnoj temperaturi kao što je 21 °C, u periodu od, na primer 4 časa.
Korak 4 može se izvesti sa pogodnim paladijum katalizatorom, kao što je Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), Pd(OAc)2ili Pd(PPh3)4, pogodnim fosfin ligandom ukoliko je potreban, kao što je BrettPhos, DavePhos, XantPhos, X-Phos i BINAP, pogodnom bazom, kao što je NaOtBu, Cs2CO3ili K3PO4, u pogodnom rastvaraču, kao što je toluen, THF ili 1,4-dioksanu, na pogodnoj temepraturi, kao što je 100 °C, u periodu od, na primer 1 čas.
Korak 5 se može izvesti sa pogodnom kiselinom, kao što je HCl u 1,4-dioksanu ili TFA u DCM, na pogodnoj temperaturi, kao što je 21 °C, u periodu od, na primer 1 čas.
Šema 17
naznačeno time da R1, R2, R3, R4, R5, V, W, X, Y i Z su kao što je definisano za jedinjenje formule (I).
[0085] U odnosu na korake prikazane na Šemi 17 mogu se koristiti sledeći reakcioni uslovi. Korak 1 može se izvesti reakcijom sa cijanogen bromidom i 1-hidroksipropan-2-onom u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je Na2CO3, K2CO3ili Cs2CO3, u pogodnom rastvaraču, kao što je THF, dietiletar ili 1,4-dioksan, na pogodnoj temperaturi, kao što je -20 °C, u periodu od, na primer 20 časa.
Korak 2 može se izvesti reakcijom sa benzoil izotiocijanatom u pogodnom rastvaraču, kao što je DCM, hloroform ili DCE na pogodnoj temperaturi, kao što je 21 °C, u pogodnom periodu, kao što je 16 časova; nakon čega sledi reakcija u prisustvu odgovarajuće baze, kao što je K2CO3, Na2CO3ili Cs2CO3, u pogodnom rastvaraču, kao što je metanol, THF i voda, na pogodnoj temperaturi, kao što je 21 °C, u periodu od, na primer 4 časa.
Korak 3 može se izvesti reakcijom sa 1-hloropropan-2-onom u prisustvu odgovarajuće kiseline, kao što je HCl, H2SO4ili HBr, u pogodnom rastvaraču, kao što je etanol, metanol ili IPA, na pogodnoj temperaturi, kao što je 80 °C, u periodu od, na primer 2 časa.
Šema 18
naznačeno time da R1, R2, R3R4, R5, V, W, X, Y i Z su kao što je definisano za jedinjenje formule (I).
[0086] U odnosu na korake prikazane na Šemi 18 mogu se koristiti sledeći reakcioni uslovi. Korak 1 može se izvesti pogodnim hiralnim kiselim katalizatorom, kao što je (11bS)-2,6-bis(4-hlorofenil)-4-hidroksi-8,9,10,11,12,13,14,15-oktahidrodinafto[2,1-d:1’,2’-f][1,3,2]dioksafosfepin 4-oksid (za literaturnu referencu videti JACS, 2011, 133, 14804), u pogodnom aprotonskom rastvaraču, kao što je DCM, DCE, hloroform, THF ili dietiletar, na pogodnoj temperaturi, kao što je 0 °C, u periodu od, na primer 40 časova.
[0087] Stoga, u jednom primeru izvođenja pronalazak obezbeđuje proces za pripremu jedinjenja formule (I) koji sadrži reakciju jedinjenja formule (II)
naznačeno time da R1R2, R3, R4, R5, W, X, Y i Z su kao što je prethodno definisano, sa jedinjenjem formule (VIII) V-Hal (VIII)
naznačeno time da V je je kao što je prethodno definisano i Hal je fluor, hlor, brom ili jod, u prisustvu katalizatora, fosfin liganda i baze; izborno praćeno korakom deprotekcije ukoliko je neophodno. U jednom primeru izvođenja katalizator je Pd2(dba)3. U jednom primeru izvođenja baza je natrijum terc-butoksid. U jednom primeru fosfin ligand je DavePhoss ili BrettPhos.
[0088] U sledećem primeru izovođenja pronalazak obezbeđuje proces za pripremanje jedinjenja formule (I) koji sadrži reakciju jedinjenja formule (XXIV)
naznačeno time da R1R2, R3, R5, V, W, Y i Z su kao što je prethodno definisano, sa jedinjenjem formule (XXXIV) H-R4(XXXIV)
naznačeno time da R4je -NHR9, N(C1-6alkil)-R9ili heteroaromatik ili heterociklil prsten koji sadrži najmanje jedan atom azota;
i R9je C1-6alkil, C3-7cikloalkil, fenil, heterociklil ili heteroaromatik, u prisustvu pogodnog katalizatora i fosfin liganda; izborno praćeno sa korakom deprotekcije ukoliko je neophodno. U jednom primeru izvođenja katalizator je Pd2(dba)3. U jednom primeru izvođenja fosfin ligand je BINAP.
[0089] U sledećem primeru izvođenja pronalazak obezbeđuje proces za pripremanje jedinjenja formule (I) koji sadrži reakciju jedinjenja formule (XXIV)
naznačeno time da R1R2, R3, R5, V, W, Y i Z su kao što je prethodno definisano, sa jedinjenjem formule (XXXV) R-R4(XXXV)
naznačeno time da R4je -NHR9, N(C1-6alkil)-R9ili heteroaromatik ili heterociklil prsten koji sadrži najmanje jedan atom azota;
Rg je C1-6alkil, C3-7cikloalkil, fenil, heterociklil ili heteroaromatik; i R je izabran od -B(OH)2, -BF3K i
izborno praćeno sa korakom deprotekcije ukoliko je neophodno.
[0090] U sledećem primeru izvođenja pronalazak obezbeđuje proces za pripremanje jedinjenja formule (I) koji sadrži reakciju jedinjenja formule (XXI)
naznačeno time da R1R2, R3, R4, R5, W, X, Y i Z su kao što je prethodno definisano, sa jedinjenjem formule (VIIIb) X-V (VIIIb)
naznačeno time da V je kao što je prethodno definisano i X je fluor ili hidroksid; izborno praćeno sa korakom deprotekcije ukoliko je neophodno.
[0091 U sledećem primeru izvođenja pronalazak obezbeđuje proces za pripremanje jedinjenja formule (II) koji sadrži hidrgenizaciju jedinjenja formule (III)
naznačeno time da R1, R2, R3, R4, R5, R10, W, X, Y i Z su kao što je prethodno definisano.
[0092] U sledećem primeru izvođenja pronalazak obezbeđuje proces za pripremanje jedinjenja formule (XXI) naznačeno time da R10je t-butil, koji sadrži reakciju jedinjenja formule (XX)
naznačeno time da R1R2, R3, R4, R5, W, X, Y i Z su kao što je prethodno definisano, sa bazom, na primer kalijum hidroksidom.
[0093] U sledećem primeru izvođenja pronalazak obezbeđuje proces za pripremanje jedinjenja formule (III) naznačeno time da R3je metil i R10je benzil, koji sadrži reakciju jedinjenja formule (IV)
naznačeno time da R2, R4, R5, W, X, Y i Z su kao što je prethodno definisano, sa jedinjenjem formule (IX)
naznačeno time da R1je kao što je prethodno definisano, u prisustvu pogodne baze kao što je piridin ili DIPEA. U jednom primeru izvođenja reakcija je izvedena u prisustvu pogodne baze i DMAP.
[0094] U sledećem primeru izvođenja pronalazak obezbeđuje proces za pripremanje jedinjenja formule (IV) naznačeno time da R3je metil, koji sadrži reakciju jedinjenja formule (V)
sa jedinjenjem formule (VII)
naznačeno time da R2je kao što je prethodno definisano; i jedinjenja formule (VIII)
naznačeno time da R4, R5, W, X, Y i Z su kao što je prethodno definisano, u prisustvu pogodnog kiselog katalizatora na primer, P(OPh)2(O)OH.
[0095] U sledećem primeru izvođenja pronalazak obezbeđuje proces za pripremanje jedinjenja formule (V) naznačeno time da R3je metil, koji sadrži oksidaciju jedinjenja formule (VI)
u prisustvu fosfin liganda. U jednom primeru izvođenja oksidaciono sredstvo je DIAD i fosfin ligand je PPh3.
[0096] U sledećem primeru izvođenja pronalazak obezbeđuje proces za pripremanje jedinjenja formule (XX) koji sadrži reakciju jedinjenja formule (X)
naznačeno time da R1R2, R3, R4, R5, W, X, Y i Z su kao što je prethodno definisano, sa sirćetnom kiselinom i natrijum nitritom.
[0097] Jedinjenja formula (VI), (VII), (VIII), (VIIIa), (VIIIb), (VIIIc), (IX), (X), (Xa), (Xb), (XI), (XIII), (XIIIa), (XIV), (XVII), (XVIIa), (XXIX), (XXX), (XXXIIa), (XXXIIb) i (XLV) su komercijalno dostupna ili se mogu lako sintetisati poznatim postupcima.
[0098] Stručnjacima će biti jasno da može biti pogodno zaštititi jednu ili više funkcionalnih grupa jedinjenja opisanih prethodno. Primeri zaštitnih grupa i sredstva za njihovo uklanjanje mogu se naći u T. W. Greene ’Protective Groups in Organic Synthesis’ (4th edition, J. Wiley i Sons, 2006). Pogodne amin zaštitne grupe uključuju acil (npr. acetil, karbamat (npr. 2’,2’,2’-trihloroetoksikarbonil, benziloksikarbonil ili t-butoksikarbonil) i arilalkil (npr. benzil), koje se mogu ukloniti hidrolizom (npr. korišćenjem kiseline kao što je hlorovodonična kiselina u dioksanu ili trifluorosirćetna kiselina u dihloro m-il) ili reduktivno (npr. hidrogenoliza benzil ili benziloksikarbonil grupe ili reduktivno uklanjanje 2’,2’,2’-trihloroetoksikarbonil grupe korišćenjem cinka u sirćetnoj kiselini) kao što je pogodno. Druge pogodne zaštitne grupe amina uključuju trifluoroacetil (-COCF3) koja se može ukloniti bazno katalizovanom hidrolizom.
[0099] Shvatiće se da u bilo kojim putevima opisanim prethodno, precizni redosled sintetičkih koraka kojima su različite grupe i delovi introdukovani u molekul mogu se varirati. Stručnjak će biti u stanju da osigura da grupe ili delovi introdukovani u jednom stadijumu procesa neće biti pogođeni naknadnim transformacijama i reakcijama, i da izaberu redosled sintetičkih koraka u skladu sa tim.
[0100] Jedinjenja formule (I) i njegove soli su inhibitori bromodomena, i stoga se smatra da imaju potencijalnu upotrebu u tretmanu bolesti ili stanja za koje je indikovan inhibitor bromodomena.
[0101] Predmetni pronalazak stoga obezbeđuje jedinjenja formule (I’) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u terapiji. Jedinjenje formule (I’) ili njegova farmaceutska so može se koristiti u tretmanu bolesti ili stanja za koje je indikovan inhibitor bromodomena.
[0102] Predmetni pronalazak stoga obezbeđuje jedinjenje formule (I’) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u tretmanu bilo kojih bolesti ili stanja za koje je indikovan inhibitor bromodomena. U jednom primeru izvođenja obezbeđeno je jedinjenje formule (I’) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u tretmanu akutnih ili hroničnih auto-imunih i/ili inflamatornih stanja. U sledećem primeru izvođenja obezbeđeno je jedinjenje formule (I’) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u tretmanu bolesti ili stanja koja uključuju inflamatorne odgovore na infekcije sa bakterijama, virusima, gljivama, parazitima ili njihovim toksinima. U sledećem primeru izvođenja obezbeđeno je jedinjenje formule (I’) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u tretmanu virusnih infekcija. U sledećem primeru izvođenja obezbeđeno je jedinjenje formule (I’) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u tretmanu kancera.
[0103] Otkrivena je upotreba jedinjenja formule (I’) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji medikamenta za tretman bolesti ili stanja za koje je indikovan inhibitor bromodomena. U jednom primeru izvođenja obezbeđena je upotreba jedinjenja formule (I’) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji medikamenta za tretman akutnih ili hroničnih auto-imunih i/ili inflamatornih stanja. U sledećem primeru izvođenja obezbeđena je upotreba jedinjenja formule (I’) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji medikamenta za tretman bolesti ili stanja koja uključuju inflamatorne odgovore na infekcije sa bakterijama, virusima, gljivama, parazitima ili njihovim toksinima. U sledećem primeru izvođenja obezbeđena je upotreba jedinjenja formule (I’) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji medikamenta u tretmanu virusnih infekcija. U sledećem primeru izvođenja obezbeđena je upotreba jedinjenja formule (I’) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji medikamenta za tretman kancera.
[0104] Takođe je otkriven postupak za tretiranje bolesti ili stanja za koje je indikovan inhibitor bromodomena kod subjekta kome je to potrebno koji sadrži primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U jednom primeru izvođenja obezbeđen je postupak za tretiranje akutnih ili hroničnih auto-imunih i/ili inflamatornih stanja kod subjekta kome je to potrebno koji sadrži primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U sledećem primeru izvođenja obezbeđen je postupak za tretiranje bolesti ili stanja koji uključuju inflamatorne odgovore na infekcije sa bakterijama, virusima, gljivama, parazitima ili njihovim toksinima kod subjekta kome je to potrebno koji sadrži primenu terapeutski efikasne količine jedinjena formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U sledećem primeru izvođenja obezbeđen je postupak za tretiranje virusnih infekcija kod subjekta kome je to potrebno koji sadrži primenu teraopeutski efiaksne količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U dodatnom primeru izvođenja obezbeđen je postupak za tretiranje kancera kod subjekta kome je to potrebno koji sadrži primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0105] Pogodno subjekat kome je to potrebno je sisar, naročito čovek.
[0106] Kao što je ovde korišćeno, termin "efikasna količina" označava onu količinu leka ili farmaceutskog sredstva koje će izazvati biološki ili medicinski odgovor tkiva, sistema, ili subjekta (npr. čoveka) koji je tražen, na primer, od strane istraživača ili kliničkog lica. Dodatno, termin "terapeutski efikasna količina" označava bilo koju količinu koja, u poređenju sa odgovarajućim subjektom koji nije primio takvu kolličinu, rezultuje u poboljšanom tretmanu, lečenju, prevenciji, ili ublažavanju bolesti, poremećaja, ili sporednog efekta, ili smanjenja stope napredovanja bolesti ili poremećaja. Termin takođe uključuje unutar svog obima količine efikasne da poboljšaju noramlnu fiziološku funkciju.
[0107] Veruje se da su inhibitori bromodomena korisni u tretmanu različitih bolesti ili stanja povezanih sa sistemskom ili tkivnom inflamacijom, inflamatornim odgovorima na infekciju ili hipoksiju, ćelijsku aktivaciju i proliferaciju, metabolizam lipida, fibrozu i u prevenciji i tretmanu virusnih infekcija.
[0108] Inhibitori bromodomena mogu biti korisni u tretmanu širokog opsega akutnih ili hroničnih autoimunih i/ili inflamatornih stanja kao što je reumatoidni artritis, osteoartritis, akutni giht, psorijaza, sistemski eritemski lupus, multipla skleroza, inflamatorna bolest creva (Crohn bolest i ulcerativni kolitis), astma, hronična opstruktivna bolest disajnih puteva, pneumonitis, miokarditis, perikarditis, miozitis, ekcem, dermatitis (uključujući atopijski dermatitis), alopecija, vitiligo, bulozne bolesti kože, nefritis, vaskulitis, hiperholesterolemija, ateroskleroza, Alzheimer bolest, depresija, Sjögren sindrom, sialoadenitis, okluzija centralne retinalne vene, okluzija granate retinalne vene, Irvine-Gass sindrom (nakon katarakte i postoperativni), retinitis pigmentosa, pars planitis, ’birdshot” retinohoroidopatija, epiretinalna membrana, cistični makularni edem, parafovealna telengiektazija, trakciona makulopatija, sindromi vitreomakularne trakcije, odvajanje retine, neuroretinitis, idiopatski makularni edem, retinitis, suvo oko (keratokonjuktivitis Sicca), vernalni keratokonjuktivitis, atopijski keratokonjuktivitis, uveitis (kao što je anteriorni uveitis, pan uveitis, posteriorni uveitis, makularni edem povezan sa uveitisom), skleritis, dijabetička retinopatija, dijabetički edem makule, makularna distrofija povezanu sa starošću, hepatitis, pankreatitis, primarna bilijarnu ciroza, sklerozirajući holangitis, Addison bolest, hipofizitis, tiroiditis, dijabetes tip I, arteritis džinovskih ćelija, nefritis uključujući lupus nefritis, vaskulitis sa učešćem organa kao što je glomerulonefritis, vaskulitis uključujući džinovskih ćelija, Wegener granulomatoza, Polyarteritis nodosa, Behcet bolest, Kawasaki bolest, Takayasu arteritis, pyoderma gangrenosum, vaskulitis sa učešćem organa i akutno odbacivanje transplantiranih organa.
[0109] U jednom primeru izvođenja akutno ili hronično autoimuno i/ili inflamatorno stanje je poremećaj metabolizma lipida preko regulacije APO-A1 kao što je hiperholesterolemija, ateroskleroza i Alzheimer bolest.
[0110] U sledećem primeru izvođenja akutno ili hronično autoimuno i/ili inflamatorno stanje je respiratorni poremećaj kao što je astma ili hronična opstruktivna bolest disajnih puteva.
[0111] U sledećem primeru izvođenja akutno ili hronično autoimuno i/ili inflamatorno stanje je sistemski inflamtorni poremećaj kao što je reumatoidni artritis, osteoartritis, akutni giht, psorijaza, sistemski eritemski lupus, multipla skleroza ili inflamatorna bolest creva (Crohn bolest i ulcerativni kolitis).
[0112] U sledećem primeru izvođenja akutno ili hronično autoimuno i/ili inflamatorno stanje je multipla skleroza.
[0113] U sledećem primeru izvođenja akutno ili hronično autoimuno i/ili inflamatorno stanje dijabetes tipa I.
[0114] Inhibitori bromodomena mogu biti korisni u tretmanu bolesti ili stanja koja uključuju inflamatorne odgovore na infekcije sa bakterijama, virusima, gljivama, parazitima ili njihovim toksinima, kao što je sepsa, akutna sepsa, sindrom sepse, septički šok, endotoksemija, sindrom sistemskog inflamatornog odgovora (SIRS), sindrom disfunkcije više organa, sindrom toksičnog šoka, akutna povreda pluća, ARDS (adultni respiratorni distres sindrom), akutna renalna insuficijencija, fulminantni hepatitis, opekotine, akutni pankreatitis, postoperativni sindromi, sarkoidoza, Herxheimer reakcije, encefalitis, mijelitis, meningitis, malarija i SIRS povezan sa virusnim infekcijama kao što je influenca, herpes zoster, herpes simpleks i koronavirus. U jednom primeru izvođenja bolest ili stanje koje uključuje inflamatorni odgovor na infekciju sa bakterijama, virusom, gljivama, parazitom ili njihovim toksinima je akutna sepsa.
[0115] Inhibitori bromodomena mogu biti korisni u tretmanu stanja povezanih sa ishemijskom-reperfuzionom povredom kao što je infarkt miokarda, cerebro-vaskularna ishemija (šlog), akutni koronarni sindromi, bubrežna reperfuziona povreda, transplantacija organa, bajpas graft koronarne arterije, kardio-pulmonalne bajpas procedure, embolija pluća, bubrega, jetre, gastro-intestinalni ili embolija perifernih udova.
[0116] Inhibitori bromodomena mogu biti korisni u tretmanu fibrotičkih stanja kao što je idiopatska pulmonalna fibroza, bubrežna fibroza, post-operativna striktura, formiranje keloida ožiljka, skleroderma (uključujući morfeu) i srčana fibroza.
[0117] Inhibitori bromodomena mogu biti korisni u tretmanu virusnih infekcija kao što su herpes simpleks infekcije i reaktivacije, groznice, herpes zoster infekcije i reaktivacije, varičela, zoster, humani papiloma virus (HPV), virus humane imunodeficijencije (HIV), cervikalna neoplazija, infekcije adenovirusom, uključujući akutnu respiratornu bolest, poksvirus infekcije kao što su kravlje boginje i boginje i virus afričke svinjske groznice. U jednom primeru izvođenja virusna infekcija je HPV infekcija kože ili cervikalnog epitela. U sledećem primeru izvođenja virusna infekcija je latentna HIV infekcija.
[0118] Inhibitori bromodomena mogu biti korisni u tretmanu kancera, uključujući hematološki (kao što je leukemija, limfom i multipli mijelom), epitelni uključujući karcinome pluća, grudi i debelog creva, karcinome srednje linije, mezenhimalne, hepatičke, bubrežne i neurološke tumore.
[0119] Inhibitori bromodomena mogu biti korisni u tretmanu jednog ili više kancera izabranih od kancera mozga (glioma), glioblastoma, Bannayan-Zonana sindroma, Cowden bolesti, Lhermitte-Duclos bolesti, kancera dojke, inflamatornog kancera dojke, kolorektalnog kancera, Wilm tumora, Ewing sarkoma, rabdomiosarkoma, ependimoma, meduloblastoma, kancera debelog creva, kancera glave i vrata, kancera bubrega, kancera pluća, kancera jetre, melanoma, karcinoma skvamoznih ćelija, kancera jajnika, kancera pankreasa, kancera prostate, kancera sarkoma, osteosarkoma, tumora džinovskih ćelija kostiju, tiroidnog kancera, limfoblastne T-ćelijske leukemije, hronične mijelogene leukemije, hronične limfocitne leukemije, leukemije vlasastih ćelija, akutne limfoblastne leukemije, akutne mijelogene leukemije, hronične neutrofilne leukemije, akune lifoblastne T-ćelijske leukemije, plazmacitoma, imunoblastne leukemije velikih ćelija, leukemija mantle ćelija, multiplog mijeloma, megakarioblastne leukemije, akutne megakariocitne leukemije, promijelocitne leukemije, leukemije mešovite linije, eritroleukemije, malignog limfoma, Hodgkin limfoma, ne-Hodgkin limfoma, limfoblastnog T-ćelijskog limfoma, Burkitt limfoma, folikularnog limfoma, neuroblastoma, kancera mokraćne bešike, urotelijalnog kancera, kancera vulve, cervikalnog kancera, endometrijalnog kancera, kancera bubrega, mezotelioma, kancera jednjaka, kancera pljuvačne žlezde, hepatocelularnog kancera, kancera želudca, nazofaringealnog kancera, bukalnog kancera, kancera usta, GIST (gastrointestinalnog stromalnog tumora), NUT karcinoma srednje linije i kancera testisa.
[0120] U jednom primeru izvođenja kancer je leukemija, na primer leukemija izabrana od akutne monocitne leukemije, akutne mijelogene leukemije, hronične mijelogene leukemije, hronične limfocitne leukemije i leukemije mešovite linije (MLL). U sledećem primeru izvođenja kancer je NUT-karcinom srednje linije. U sledećem primeru izvođenja kancer je multipli mijelom. U sledećem primeru izvođenja kancer je kancer pluća kao što je sitnoćelijski kancer pluća (SCLC). U sledećem primeru izvođenja kancer je neuroblastom. U sledećem primeru izvođenja kancer je Burkitt limfom. U sledećem primeru izvođenja kancer je cervikalni kancer. U sledećem primeru izvođenja kancer je kancer jednjaka. U sledećem primeru izvođenja kancer je kancer jajnika. U sledećem primeru izvođenja kancer je kancer dojke. U sledećem primeru izvođenja kancer je kolorektalni kancer.
[0121] U jednom primeru izvođenja bolest ili stanje za koje je indikovan inhibitor bromodomena izabrano je od bolesti povezanih sa sindromom sistemskog inflamatornog odgovora, kao što je sepsa, upala, pankreatitis, velika trauma, krvarenje i ishemija. U ovom primeru izvođenja inhibitor bromodomena bi se primenjivao pri dijagnozi da bi se smanjila incidenca: SIRS, nastanka šoka, sindroma disfunkcije više organa, koji uključuje pojavu akutne povrede pluća, ARDS, akutne bubrežne, hepatičke, srčane ili gastro-intestinalne povrede i mortaliteta. U sledećem primeru izvođenja inhibitor bromodomena bi se primenio pre hirurške ili druge procedure povezane sa visokim rizikom od sepse, krvarenja, ekstenzivnog oštećenja pluća, SIRS ili MODS (sindroma disfunkcije više organa). U specifičnom primeru izvođenja bolest ili stanje za koje je indikovan inhibitor bromodomena je sepsa, sindrom sepse, septički šok i endotoksemija. U sledećem primeru izvođenja, inhibitor bromodomena je indikovan za tretman akutnog ili hroničnog pankreatitisa. U sledećem primeru izvođenja inhibitor bromodomena je indikovan za tretman opekotina.
[0122] Kao što je ovde korišćeno referenca na "tretman" specifične bolest ili stanja uključuje prevenciju ili profilaksu takve bolesti ili stanja.
[0123] Namera je da termin "bolesti ili stanja za koje je indikovan inhibitor bromodomena", uključuje svaku od svih prethodnih bolesti ili stanja.
[0124] Opisan je postupak za inhibiranje bromodomena koji sadrži kontakt bromodomena sa jedinjenjem formule (I) ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli.
[0125] Iako je moguće da se za upotrebu u terapiji, jedinjenje formule (I) kao i njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu pripremiti kao sirova hemikalija, uobičajeno je da se aktivni sastojak predstavi kao farmaceutska kompozicija.
[0126] Predmetni opis stoga obezbeđuje u sledećem aspektu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) ili farmaceutski prihvatljivu so i jedan one ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača ili ekscipijenata. Jedinjenja formule (I) i farmaceutski prihvatljive soli su kao što je opisano prethodno. Nosač(i), razblaživač(i) ili ekscipijent(i) moraju biti prihvatljivi u smislu da su kompatibilni sa ostalim sastojcima kompozicije i nisu štetni za njihovog primaoca. U skaldu sa sledećim aspektom pronalaska takođe je obezbeđen proces za pripremu farmaceutske kompozicije uključujući mešanje jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača ili ekscipijenata. Farmaceutska kompozicija se može koristiti u tretmanu bilo kog stanja opisanog ovde.
[0127] Kako su jedinjenja formule (I) namenjena za upotrebu u farmaceutskim kompozicijama lako će se shvatiti da je svako od njih poželjno obezbeđeno u suštinski čistom obliku, na primer, najmanje 85% čisto, naročito najmanje 98% čisto (% u težini po osnovi težine).
[0128] Farmaceutske kompozcije mogu biti predstavljene u obliku jediničnih doza koje sadrže predeterminisanu količinu aktivnog sastojka po jedinici doze. Poželjne kompozicije jedinične doze su one koje sadrže dnevnu dozu ili sub-dozu, ili njen odgovarajući deo, aktivnog sastojka. Takve jedinične doze mogu stoga biti primenjene više od jednom dnevno. Poželjne kompozicije jedinične doze su one koje sadrže dnevnu dozu ili sub-dozu (za primenu više od jednom dnevno), kao što je ovde prethodno navedeno, ili njen odgovarajući deo, aktivnog sastojka.
[0129] Farmaceutske kompozicije mogu biti prilagođene za primenu bilo kojim odgovarajućim putem, na primer oralnim (uključujući bukalno ili sublingvalno), rektalnim, inhalacijom, intranazalnim, topikalnim (uključujući bukalno, sublingvalno ili transdermalno), okularnim (uključujući topikalno, intraokularno, subkonjuktivalno, episkleralno, sub-Tenon), vaginalnim ili parenteralnim (uključujući potkožno, intramuskularno, intravenski ili intradermalno) putem. Takve kompozicije se mogu pripremiti bilo kojim postupkom poznatim u farmaceutskoj tehnici, na primer povezivanjem aktivnog sastojka sa nosačem (nosačima) ili ekscipijentom (ekscipijentima).
[0130] U jednom primeru izvođenja farmaceutska kompozicija je prilagođena za parenteralnu primenu, naročito intravensku primenu.
[0131] U jednom primeru izvođenja farmaceutska kompozicija je prilagođena za oralnu primenu.
[0132] U jednom primeru izvođenja farmaceutska kompozicija je prilagođena za topikalnu primenu.
[0133] Farmaceutske kompozicije prilagođene za parenteralnu primenu uključuju vodene i ne-vodene sterilne rastvore za injekciju koji mogu sadržati anti-oskidante, pufere, bakteriostatine i rastvorene supstamce koje kompoziciju čine izotoničnom sa krvlju nameravanog primaoca; i vodene i ne-vodene sterilne suspenzije koje mogu uključiti sredstva za suspenziju i sredstva za zgušnjavanje. Kompozicije mogu biti predstavljene u spremnicima sa jediničnom dozom ili višestrukim dozama, na primer zatvorene ampule i vijalice, i mogu biti uskladištene u zamrzavanjem osušenom (liofilizovanom) stanju zahtevajući samo dodavanje sterilnog tečnog nosača, na primer vode za injekcije, neposredno pre upotrebe. Extempore rastvori i suspenzije za injekciju mogu se pripremiti od sterilnih praškova, granula i tableta.
[0134] Farmaceutske kompozicije prilagođene za oralnu primenu mogu biti predstavljene kao zasebne jedinice kao što su kapsule ili tablete; praškovi ili granule; rastvori ili suspenzije u vodenim ili ne-vodenim rastvorima; jestive pene ili ulupane kreme; ili ulje-u-vodi tečne emulzije ili voda-u-ulju tečne emulzije.
[0135] Na primer, za oralnu primenu u obliku tablete ili kapsule, aktivna komponenta leka može se kombinovati sa oralnim, ne-toksičnim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačem kao što je etanol, glicerol, voda i slično. Praškovi pogodni za inkorporaciju u tablete ili kapsule mogu se pripremiti redukcijom jedinjenja do pogodne fine veličine (npr. mikronizacijom) i mešanjem sa slično pripremljenim farmaeutskim nosačem kao što je jestivi ugljeni hidrat, na primer, skrob ili manitol. Aromatizeri, konzervansi, sredstva za disperziju i boje mogu takođe biti prisutni.
[0136] Kapsule se mogu napraviti pripremanjem smeše praška, kao što je prethodno opisano, i punjenjem formiranih želatinskih omotača. Klizajuća sredstva i lubrikanti kao što je koloidni silicijum-dioksid, talk, magnezijum stearat, kalcijum stearat ili čvrsti polietilen glikol mogu se dodati smeši praška pre operacije punjenja. Sredstva za raspadanje ili sredstva za povećanje rastvorljivosti kao što je agar-agar, kalcijum karbonat ili natrijum karbonat mogu se takođe dodati da bi se popravila dostupnost medikamenta kada je uzeta kapsula.
[0137] Dodatno, kada je poželjno ili neophodno, pogodna vezujuća sredstva, klizajuća sredstva, lubrikanti, zaslađivači, aromatizeri, sredstva za raspadanje i boje mogu takođe biti inkorporisani u smešu. Pogodna vezujuća sredstva uključuju skrob, želatin, prirodne šećere kao što je glukoza ili beta-laktoza, kukuruzni zaslađivači, prirodne i sintetičke gume kao što su akacija, tragant ili natrijum alginat, karboksimetilceluloza, polietilen glikol, voskovi i slično. Lubrikanti korišćeni u ovim doznim oblicima uključuju natrijum oleat, natrijum stearat, magnezijum stearat, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid i slično. Sredstva za raspadanje uključuju skrob, metil celulozu, agar, bentonit, ksantan gumu i slično. Tablete su formulisane, na primer, pripremanjem smeše praška, granulacijom ili udarnim tehnikama, dodavanjem lubrikanta i sredstva za raspadanje i presovanjem u tablete. Smeša praška je pripremljena mešanjem jedinjenja, pogodno fino usitnjenog, sa razblaživačem ili bazom kao što je prethodno opisano, i izborno, sa vezujućim sredstvom kao što je karboksimetilceluloza, aliginat, želatin, ili polivinil pirolidon, sredstvo za usporavanje rastvaranja kao što je parafin, ubrzivačem resorpcije kao što je kvaternarna so i/ili sredstvom za apsorpciju kao što je bentonite, kaolin ili dikalcijum fosfat. Smeša praška se može granulisati vlaženjem sa vezujućim sredstvom kao što je sirup, skrobna pasta, acadia mucilage ili rastvori celuloznih ili polimernih materijala i propuštanjem kroz sito. Kao alternativa granulaciji, smeša praška može se propustiti kroz mašinu za tabletiranje i rezultat su nesavršeno formirani delovi koji se raspadaju na granule. Granule mogu biti navlažene da bi se sprečilo lepljenje za boje za formiranje tableta preko dodavanja stearinske kiseline, stearat soli, talka ili mineralnog ulja. Navlažena smeša je zatim kompresovana u tablete. Jedinjenja formule (I) i njihvoe farmaceutski prihvatljive soli se takođe mogu kombinovati sa slobodno tekućim inertnim nosačem i kompresovane u tablete direktno bez prolaska kroz korake granulacije ili udaranja. Može se obezbediti providan ili neprovidan zaštitni omotač koji se sastoji od zatvarajućeg omotača šelaka, omotača od šećera ili polimernog materijala i polirajućeg omotača od voska. Boje se mogu dodati ovim omotačima da bi se razlikovale različite jedinične doze.
[0138] Oralne tečnosti kao što je rastvor, sirupi i eliksiri mogu se pripremiti u jediničnom doznom obliku tako da data količina sadrži predeterminisanu količinu jedinjenja. Sirupi se mogu pripremiti rastvaranjem jedinjenja u pogodno aromatizovanom vodenom rastvoru, dok su eliksiri pripremljeni upotrebom netoksičnog alkoholnog vehikuluma. Suspenzije se mogu formulisati disperzijom jedinjenja u netoksičnom vehikulumu. Sredstva za povećanje rastvorljivosti i emulzifikatori kao što su etoksilovani izostearil alkoholi i polioksi etilen sorbitol etri, konzervansi, aromatizeri aditivi kao što je ulje peperminta ili prirodni zaslađivači ili saharin ili drugi veštački zaslađivači, i slično se takođe mogu dodati.
[0139] Kompozicije za oralnu upotrebu mogu se dizajnirati tako da obezbeđuju modifikovani profil oslobađanja tako da se održi ili na drugi način kontroliše oslobađanje terapeutski aktivnog sredstva.
[0140] Gde je pogodno, kompozicije sa doznom jedinicom za oralnu primenu mogu biti mikroinkapsulirane. Kompozicija se može pripremiti da produži ili zadrži oslobađanje kao na primer oblaganjem ili utiskivanjem čestičnog materijala u polimere, vosak ili slično.
[0141] Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, takođe se mogu pripremiti u obliku sistema za dopremanje sa lipozomom, kao što su male unilamelarne vezikule, velike unilamelarne vezikule i multilamelarne vezikule. Lipozomi se mogu formirati od različitih fosfolipida, kao što je holesterol, stearilamin ili fosfatidilholini.
[0142] Farmaceutske kompozicije prilagođene za topikalnu primenu mogu biti formulisane kao masti, kreme, suspenzije, emulzije, losioni, praškovi, rastvori, paste, gelovi, pene, sprejevi, aerosoli ili ulja. Takve farmaceutske kompozicije mogu uključiti konvencionalne aditive koji uključuju, ali nisu ograničeni na, konzervanse, rastvarače da potpomognu prodiranje leka, ko-rastvarače, omekšivače, propelente, agense koji menjanju viskoznost (agense za geliranje), surfaktante i nosače. U jednom primeru izvođenja obezbeđena je farmaceutska kompozicija prilagođena za topikalnu primenu koja sadrži između 0.01 - 10%, ili između 0.01 - 1% jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, po težini kompozicije.
[0143] Za tretmane oka ili drugih spoljašnjih tkiva, na primer usta i kožu, kompozicije su poželjno primenjene kao topikalna mast, krema, gel, sprej ili pena. Kada su formulisane u masti, aktivni sastojak se može upotrebiti bilo sa parafinskom ili masnom bazom koja se meša sa vodom. Alternativno, aktivni sastojak se može formulisati u kremu sa ulje-u-vodi bazi krema ili voda-u-ulju bazi.
[0144] Farmaceutske kompozicije prilagođene za topikalne primene na oko uključuju kapi za oči gde je aktivni sastojak rastvoren ili suspendovan u pogodnom nosaču, naročito vodenom rastvaraču. Kompozicije koje će se primeniti na oko imaće oftalmološki kompatiblnu pH i osmolalnost. Može se uključiti jedan ili više oftalmološki prihvatljivih agenasa za podešavanje pH i/ili u kompoziciju pronalaska mogu biti uključeni puferujući agensi, uključujući kiseline kao što su sirćetna, borna, limunska, mlečna, fosforna i hlorovodonična kiselina; baze kao što su natrijum hidroksid, natrijum fosfat, natrijum borat, natrijum citrat, natrijum acetat, i natrijum laktat; i puferi kao što su citrat/dekstroza, natrijum bikarbonat i amonijum hlorid. Takve kiseline, baze i puferi mogu se uključiti u količini potrebnoj da se održi pH kompozicije u oftalmološki prihvatljivom opsegu. Jedna ili više oftalmološki prihvatljivih soli može se uključiti u kompoziciju u količini dovoljnoj da dovedu osmolalnost kompozicije u oftalmološki prihvatljiv opseg. Takve soli uključuju one koje imaju natrijum, kalijum ili amonijum katjone i hloridne, citratne, askorbatne, boratne, fosfatne, bikarbonatne, sulfatne, tiosulfatne ili bisulfitne anjone.
[0145] Uređaj za okularno dopremanje može biti dizajniran za kontrolisano oslobađanje jednog ili više terapeutski prihvatljivih agenasa sa višestruko definisanim stopama oslobađanja i kinetikom zadržavanja doze i permeabilnosti. Kontrolisano oslobađanje se može postići preko dizajna polimernih matrica koje inkorporiraju različite izbore i osobine biorazgradivih/bioerodibilnih polimera (npr. poli(etilen vinil) acetati (EVA), superhidrolizovani PVA), hidroksialkil celuloza (HPC), metilceluloza (MC), hidroksipropil metil celuloza (HPMC), polikaprolakton, poli(glikolna) kiselina, poli(mlečna) kiselina, polianhidrid, polimernih molekulskih težina, kristaliziranost polimera, udeo kopolimera, uslovi obrade, površinska završna obrada, geometrija, dodavanje ekscipijenta i polimerni omotači koji će poboljšati difuziju leka, eroziju, rastvaranje i osmozu.
[0146] Farmaceutske kompozicije za okularno dopremanje takođe uključuju in situ želatinizirajuću vodenu kompoziciju. Takva kompozicija uključuje želatinizirajući agens u koncentraciji efikasnoj da promoviše želatiniranje po kontaktu sa okom ili sa lakrimalnom tečnošću. Pogodni želatinizirajući agensi uključuju, ali nisu ograničeni na termopodešavajuće polimere. Termin "in situ želatinirano" kao što je ovde korišćeno uključuje ne samo tečnosti niskog viskoziteta koje formiraju gelove po kontaktu sa okom ili sa lakrimalnom tečnošću, već takođe uključuje viskoznije tečnosti kao što su semi-fluidi i tiksotropni gelovi koji pokazuju značajno povećanu viskoznost ili tvrdoću gela po primeni na oko. Videti, na primer, Ludwig (2005) Adv. Drug Deliv. Rev. 3;57:1595-639, koji otkriva primere polimera za upotrebu u okularnom dopremanju leka.
[0147] Dozni oblici za nazalnu ili inhalacionu primenu mogu se pogodno formulisati kao aerosoli, rastvori, suspenzije, gelovi ili suvi praškovi.
[0148] Za kompozicije pogodne i/ili prilagođene za inhalacionu primenu, poželjno je da je jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u obliku smanjenih čestica npr. dobijena mikronizacijom. Poželjna veličina čestice jedinjenja ili soli sa smanjenim česticama (npr. mikronizovanim) definisana je sa D50vrednošću od oko 0.5 do oko 10 mikrona (na primer kao što je mereno korišćenjem laserske difrakcije).
[0149] Aerosol formulacije, npr. za inhalacionu primenu, mogu sadržati rastvor ili finu suspenziju aktivne supstance u farmaceutski prihvatljivom vodenom ili ne-vodenom rastvaraču. Aerosol formulacije mogu biti prisutne u jediničnim ili višedoznim količinama u sterilnom obliku u zapečaćenom spremniku, koji može biti u obliku kertridža ili refila za upotrebu sa atomizirajućim uređajem ili inhalatorom. Alternativno zapečaćeni spremnik može biti jedinični uređaj za dopremanje kao što je nazalni inhaltor za jediničnu dozu ili aerosolni uređaj za dopremanje snabdeven sa mernim ventilom (merni dozni inhalator) koji je namenjen za odlaganje po pražnjenju sadržaja spremnika.
[0150] Gde dozni oblik sadrži aerosloni uređaj za dopremanje, on poželjno sadrži propelant pod pritiskom kao što je komprimovani vazduh, ugljen dioksid ili organski propelant kao što je hidrofluorokarbon (HFC). Pogodni HFC propelanti uključuju 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan i 1,1,1,2-tetrafluoroetan. Aerosolni dozni oblici mogu takođe biti u obliku pumpe-atomizera. Aerosol pod pritiskom može sadržati rastvor ili suspenziju aktivnog jedinjenja. Ovo može zahtevati inkorporaciju dodatnih ekscipijenata npr. ko-rastvarača i/ili surfaktanata da se poboljšaju disperzione karakteristike i homogenost formulacija suspenzije. Formulacije suspenzije mogu takođe zahtevati dodavanje ko-rastvarača kao što je etanol.
[0151 Za farmaceutske kompozicije podobne za i/ili prilagođene za inhalacionu primenu, farmaceutska kompozicija može biti kompozicija za inhalaciju u obliku suvog praha. Takva kompozicija može sadržati osnovu praška kao što je laktoza, glukoza, trehaloza, manitol ili skrob, jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so (poželjno u obliku sa smanjenom veličinom čestica, npr. u mikronizovanom obliku), i izborno modifikator performansi kao što je L-leucin ili druga aminokiselina i/ili so metala sa stearinskom kiselinom kao što je magnezijum ili kalcijum stearat. Poželjno, kompozicija za inhalaciju sa suvim praškom sadrži mešavinu suvog praška laktoze npr. laktoza monohidrat i jedinjenje formule (I) ili njegove soli. Takve kompozicije mogu se primeniti na pacijenta korišćenjem pogodnog uređaja kao što je DISKUS® uređaj, koji prodaje GlaxoSmithKline koji je na primer opisan u GB 2242134 A.
[0152] Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se formulisati kao tečna formulacija za dopremanje iz uređaja za dopremanje tečnosti, na primer uređaja za dopremanje tečnosti koji ima rasprskivač ili otvor kroz koji se merena doza tečne formulacije oslobađa po pritisku koji je rezultat sile primenjene od strane korisnika na pumpni mehanizam uređaja za dopremanje tečnosti. Takvi uređaji za dopremanje tečnosti su generalno obezbeđeni sa rezervoarom sa višestrukim merenim dozama tečne formulacije, pri čemu se doze oslobađaju po sekvencijalnim aktuacijama pumpe. Rasprskivač ili otvor može biti konfigurisan za umetanje u nozdrve korisnika za oslobađanje spreja tečne formulacije u nazalnu šupljinu. Uređaj za dopremanje tečnosti prethodno pomenutog tipa je opisan i ilustrovan u WO-A-2005/044354.
[0153] Terapeutski efikasna količina jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, zavisiće od brojnih faktora uključujući, na primer, starost i težinu subjekta, tačno stanje koje zahteva tretman i njegovu težinu, priroda formulacije, i put primene, i u krajnjem slučaju će biti određena od strane nadležnog lekara ili veterinara. U farmaceutskoj kompoziciji, svaka dozna jedinica za oralnu ili parenteralnu primenu poželjno sadrži od 0.01 do 3000 mg, poželjnije 0.5 do 1000 mg, jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, računate kao slobodne baze. Svaka dozna jedinica za nazalnu ili inhalacionu primenu poželjno sadrži od 0.001 do 50 mg, poželjnije 0.01 do 5 mg, jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, računate kao slobodne baze.
[0154] Farmaceutski prihvatljiva jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se primeniti u dnevnoj dozi (za odraslog pacijenta) od, na primer, oralne ili parenteralne doze od 0.01 mg do 3000 mg na dan, 0.5 do 1000 mg na dan ili 100 mg do 2500 mg na dan, ili nazalna ili inhalaciona doza od 0.001 do 50 mg na dan ili 0.01 do 5 mg na dan, jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, računate kao slobodne baze. Ova količina se može dati u jednoj dozi na dan ili češće u više (kao što je dve, tri, četiri,pet ili šest) sub-doza na dan tako da je ukupna dnevna doza ista. Efikasna količina njegove soli, može se odrediti kao proporcija efikasne količine jedinjenje formule (I) per se.
[0155] Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se upotrebiti zasebno ili u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensima. Kombinovane terapije prema ovom pronalasku stoga sadrže primenu najmanje jednog jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i upotrebu najmanje jednog drugog terapeutski aktivnog agensa. Poželjno, kombinovane terapije prema ovom pronalsku obuhvataju primenu najmanje jednog jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i najmanje jednog drugog terapeutski aktivnog agensa. Jedinjenje (jedinjenja) formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, i drugog terapeutski aktivnog agensa (agenasa) može se primeniti zajedno u jednoj farmaceutskoj kompoziciji ili zasebno i, kada su primenjeni zasebno ovo se može odigrati zasebno ili sekvencijalno po bilo kom redosledu. Količina jedinjenja (ili više njih) formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, i drugog terapeutski aktivnog agensa(agenasa) i relativni tajming primene biće izabran da bi se postigao kombinovani terapeutski efekat. Stoga u sledećem aspektu, obezbeđena je kombinacija koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, zajedno sa jednim ili više drugih terapeutski aktivnih sredstava.
[0156] Stoga u jednom aspektu, jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje formule (I) ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, prema pronalasku mogu se koristiti u kombinaciji sa ili uključivati jedan ili više drugih terapeutskih agenasa, na primer izabranih od antibiotika, anti-virusnih agenasa, glukokortikosteroida, muskarinskih antagonista beta-2 agonista i Vitamin D3 analoga. U sledećem primeru izvođenja jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može se koristiti u kombinaciji sa dodatnim terapeutskim agensom koji je pogodan za tretman kancera. Primeri takvih dodatnih terapeutskih agenasa su opisani u Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Stručnjak će moći da raspozna koje kombinacije agenasa će biti korisne na osnovu određenih karakteristika lekova i kancera koji je u pitanju. Dodatni terapeutski agensi za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjem formule (I) ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli uključuju, ali nisu ograničeni na, anti-mikrotubulne agense (kao što su diterpenoidi i alkaloidi vinke); koordinacioni kompleksi sa platinom; alkilujući agensi (kao što su azotni iperiti, oksazafosforini, alkilsulfonati, nitrozouree, i triazeni); antibiotski agensi (kao što su antraciklini, aktinomicini i bleomicini); inhibitori topoizomeraze II (kao što su epipodofilotoksini); antimetaboliti (kao što su analozi purina i pirimidina i antifolat jedinjenja); inhibitori topoizomeraze I (kao što su kamptotecini; hormoni i hormonski analozi); inhibitori signalnih puteva (kao što su inhibitori tiropsin receptora); ne-receptorski tirozin kinaza angiogeneza inhibitori; imunoterapeutski agensi; proapoptotski agensi; epigenetski ili transkripcioni modulatori (kao što su inhibitori histonske deacetilaze) i inhibitori signalizacije ćelijskog ciklusa.
[0157] Biće jasno da će se kada je jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, primenjena u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensima normalno primenjena preko inhalacionog, intravenskog, oralnog ili intranazalnog puta, rezultujuća farmaceutska kompozicija moći primeniti istim putevima. Alternativno pojedinačne komponente kompozicije mogu se primeniti različitim putevima.
[0158] Jedan primer izvođenja pronalaska obuhvata kombinacije koje sadrže jedan ili dva druga terapeutska agensa.
[0159] Stručnjaku će biti jasno da se, gde je odgovarajuće, drugi terapeutski sastojak (sastojci) mogu koristiti u obliku soli, na primer kao soli alkalnih metala ili amin soli ili kao kisele adicione soli, ili prolekovi, ili kao estri, na primer niži alkil estri, ili kao solvati, na primer hidrati, da bi se optimizovala aktivnost i/ili stabilnost i/ili fizičke karakteristike, kao što je rastvorljivost, terapeutskog sastojka. Biće jasno da se, gde je odgovarajuće, terapeutski sastojci mogu koristiti u optički čistom obliku.
[0160] Prethodno pomenute kombinacije mogu pogodno biti prisutne u obliku farmaceutske kompozicije i stoga farmaceutske kompozicije koje sadrže kombinacije kao što je prethodno definisano zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem predstavljaju sledeći aspekt opisa.
[0161] Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se pripremiti postupcima opisanim u daljem tekstu ili sličnim postupcima. Stoga sledeći Intermedijeri i Primeri služe da ilustruju pripremu jedinjenja formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, i ne treba ih smatrati kao ograničavajuće za obim pronalaska na bilo koji način.
Opšti eksperimentalni detalji
[0162] Sve navedene temperature su u °C.
Imena sledećih jedinjenja dobijena su korišćenjem programa za imenovanje jedinjenja "ACD Name Pro 6.02" ili ChemDraw Ultra 12.0.
Skraćenice
[0163]
1,2-DCE 1,2-dihloroetan
AcOH sirćetna kiselina
BINAP 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftil
BBr3bor tribromid
BOC terc-butiloksikarbonil
BrettPhos 2-(dicikloheksilfosfino)-3,6-dimethoksi-2’-4’-6’-tri-i-propil-1,1’-bifenil
BuLi butillitijum
CaCO3kalcijum karbonat
Comin reagens N-(5-hloropiridin-2-il)-1,1,1-trifluoro-N-((trifluorometil)sulfonil) metansulfonamid
Cs2CO3cezijum karbonat
CHCl3hloroform
CV zapremina kolone
DavePhos 2-dicikloheksilfosfino-2’-(dimetilamino)bifenil
D6-DMSO deuterisani dimetilsulfoksid
DCM dihlorometan
DIAD diizopropil azodikarboksilat
DIPEA diizopropiletilamin
DMAP 4-dimetilaminopiridin
DMF dimetilformamid
DMSO dimetilsulfoksid
DPPA difenilfosforil azid
Et3N trietilamin
EtOAc etil acetat
FMOC fluorenilmetiloksikarbonil
h čas (časovi)
HATU O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat HCI hlorovodonična kiselina
HCO2H mravlja kiselina
IPA izopropil alkohol
i-PrOAc izopropilacetat
i-Pr2O diizopropil etar
K2CO3kalijum karbonat
KOH kalijum hidroksid
LCMS tečna hromatografija-masena spektrometrija
LiOH litijum hidroksid
M molarna (koncentracija)
mCPBA meta-hloroperoksibenzojeva kiselina
MDAP maseno usmerena autopripr
MeCN acetonitril
MeI metil jodid
MeOH metanol
min minut(i)
N normalna (koncentracija)
N2azot
Na2CO3natrijum karbonat
NaI natrijum jodid
NaH natrijum hidrid
NaNO2natrijum nitrit
Na(OAc)3BH natrijum triacetoksi borohidrid
NaOtBu natrijum terc-butoksid
Na2SO4natrijum sulfat
NBS N-bromosukcinimid
NEt3trietilamin
NMP N-metil-2-pirolidon
OTf trifluorometansulfonat
PEPPSI piridin-pojačana prekatalizovana pripremna stabilizacija i inicijacija Pd/C paladijum na ugljeniku
PdCl2(PPh)3bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid
PdCl2(dppf) [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlorid Pd2(dba)3tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (0)
Pd(PPh3)4tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)
P(OPh)2(O)OH difenil hidrogen fosfat
PPh3trifenilfosfin
Rh cat. Rodijum katalizator
Rt retenciono vreme
rt sobna temperatura
SPE ekstrakcija čvrste faze
TBAF tetra-n-butilamonijum fluorid
TBME terc-butil metil etar
Tf2O trifluorometansulfonski anhidrid
TFA trifluorosirćetna kiselina
TPPTS 3,3’,3"-fosfinidintris(benzensulfonska kiselina) trinatrijum so TMSCI trimetilsilil hlorid
THF tetrahidrofuran
UPLC tečna hromatografija ultra performanse
XantPhos 1,1’-(9,9-dimetil-9H-ksanten-4,5-diil)bis[1,1-difenilfosfin X-Phos 2-dicikloheksilfosfino-2’,4’,6’-triizopropilbifenil
Yb(OTf)3iterbijum triflat
LCMS metodologija
Format postupak
LC uslovi
[0164] UPLC analiza je izvedena na Acquity UPLC BEH C18 koloni (50mm x 2.1 mm, i.d.
1.7µm dijametar pakovanja) na 40°C.
Upotrebljeni rastvarači su bili:
A = 0.1 % zapr/zapr rastvor mravlje kiseline u vodi
B = 0.1 % zapr/zapr rastvor mravlje kiseline u acetonitrilu
[0165] Upotrebljeni gradijent je bio:
[0166] UV detekcija bio je sumirani signal od talasnih dužina od 210nm do 350nm.
MS uslovi
[0167]
MS Waters ZQ
Mod jonizacije Naizmenično skeniranje pozitivni i negativni elektrosprej
Opseg skeniranja 100 to 1000 AMU
Vreme skeniranja 0.27sec
Vreme između skeniranja 0.10sec
HpH Method
LC uslovi
[0168] UPLC analiza je izvedena na Acquity UPLC BEH C18 koloni (50mm x 2.1 mm, i.d.
1.7µm dijametar pakovanja) na 40°C.
Upotrebljeni rastvarači su bili:
A = 10mM amonijum hidrogen karbonat u vodi podešen do pH 10 sa rastvorom amonijaka B = acetonitril
[0169] Upotrebljeni gradijent je bio:
[0170] UV detekcija bio je sumirani signal od talasnih dužina od 210nm do 350nm.
MS uslovi
[0171]
MS Waters ZQ
Mod jonizacije Naizmenično skeniranje pozitivni i negativni elektrosprej
Opseg skeniranja 100 to 1000 AMU
Vreme skeniranja 0.27sec
Vreme između skeniranja 0.10sec
NMR
[0172] Spektri su analizirani na 400mHz NMR mašini ili na 302 K ili za VT spektre na 392-393 K.
Intermedijer 1: (E)-benzil prop-1-en-1-ilkarbamat
[0173]
[0174] Diizopropil azodikarboksilat (4.05 mL, 20.85 mmol) je dodat u kapima u toku 5 min rastvoru trifenilfosfina (5.47 g, 20.85 mmol) u THF (125 mL) na -78 °C. Smeša je mešana 15 min i zatim je u kapima dodata (2S,3R)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-3-hidroksibuterna kiselina (4.8 g, 18.95 mmol) u THF (50 mL) tokom 10 min još uvek na -78 °C. Rastvor je mešan 1 č na -78 °C i dozvoljeno je da se zagreje do rt i mešan preko noći. Rastvarač je zatim uparavan in vacuo i ostatak je napunjen na 100 g silika kertridž i prečišćen hromatografijom na koloni korišćenjem gradijenta 0-30% etil acetata u cikloheksanu. Željene frakcije su kombinovane i uparavane in vacuo da bi se dobio proizvod kao čvrsta bela supstanca (3.06 g). LCMS (2 min Formic): Rt = 0.99 min, [MH]+ nije uočeno.
Intermedijer 223: (2S,3S,4R)-etil 4-(((benziloksi)karbonil)amino)-2-ciklopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-karboksilat
[0175]
[0176] Rastvoru ciklopropankarbaldehida (1.357 mL, 18.16 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (DCM) (35.6 ml), dodat je etil 4-aminobenzoat (3 g, 18.16 mmol) i reakcija je mešana na RT 1 č. Reakcija je ohlađena do 0 °C. Dodat je (11bS)-2,6-bis(4-hlorofenil)-4-hidroksi-8,9,10,11,12,13,14,15-oktahidrodinafto[2,1-d:1’,2’-f][1,3,2]dioksafosfepin 4-oksid (za pripremu videti JACS, 2011, 133, 14804, 0.105 g, 0.182 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (DCM) (17.82 mL) i zatim (E)-benzil prop-1-en-1-ilkarbamat (za pripremu videti Intermedijer 1, 3.47 g, 18.16 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (DCM) (17.82 ml). Reakcija je zatim ostavljena da se meša na 0 °C 18 č pod N2. Reakciona smeša je isprana sa zas. rastvorom NaHCO3(60 mL) i vodeni sloj je ekstrahoban DCM (3x60 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko hidrofobne frite i koncentrovani in vacuo. Sirovi proizvod je rekristalizovan iz EtOAc/cikloheksana da bi se dobio proizvod (5.13 g) kao beli kristali. Urađena je analiza sa hiralnom HPLC korišćenjem 250 x 4.6 mm Chiralpak IC kolone eluiranjem sa 30% etanola u heptanu na stopi protoka od 1 mL/min. Pik 1/minorni enantiomer (<0.5%) eluirao je na 5.9 min, i Pik 2/glavni enantiomer (>99.5% sa UV) eluirao na 11.8 min. Ovo je ukazalo da je proizvod imao ee od >99%. LCMS (2 min HpH): Rt = 1,27 min, [MH]+ = 409.
Intermedijer 224: (2S,3S,4R)-etil 1-acetil-4-(((benziloksi)karbonil)amino)-2-ciklopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-karboksilat
[0177]
[0178] Rastvor (2S,3S,4R)-etil 4-(((benziloksi)karbonil)amino)-2-ciklopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-karboksilata (za pripremu videti Intermedijer 223, 5.08 g, 12.44 mmol) i piridina (3.02 ml, 37.3 mmol) u dihlorometanu (DCM) (100 ml) tretiran je sa acetil hloridom (1.061 ml, 14.92 mmol). Smeša je mešana pod N2na rt 18 č. Nekompletna konverzija pa je dodato 300µL acetil hlorida i reakcija je mešana 2 č. Reakciona smeša je isprana sa 1M vod. HCI (50 mL) praćeno sa zasić. vod. NaHCO3(50 mL) i vodom (50 mL). Organski sloj je osušen preko hidrofobne frite i rastvarač je uklonjen in vacuo da bi se dobio proizvod (5.55 g) kao čvrsta žuta supstanca.
LCMS (2 min HpH): Rt = 1,19 min, [MH]+ = 451.
Intermedijer 225: ((2S,3R,4R)-etil 1-acetil-4-amino-2-ciklopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-karboksilat
[0179]
[0180] Rastvor (2S,3R,4R)-etil 1-acetil-4-(((benziloksi)karbonil)amino)-2-ciklopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-karboksilata (za pripremu videti Intermedijer 224, 5.52 g, 12.25 mmol) u etanolu (245 mL) je propušten kroz Thales H-cube Flow Hidrogenator sa 10% Pd/C CatCart u punom H2modu na stopi od 1 mL/min. Rastvarač je uparavan da bi se dobio proizvod (3.945 g, 11.85 mmol, 97%) kao žuto ulje. LCMS (2 min HpH): Rt = 0.91 min, [MH]+ = 300.
Intermedijer 227: (2S,3R,4R)-etil 1-acetil-2-ciklopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-karboksilat
[0181]
[0182] Rastvor 2-hloro-4-metilpirimidina (12.96 g, 101 mmol), kalijum fluorida (7.99 g, 137 mmol), (2S,3R,4R)-etil 1-acetil-4-amino-2-ciklopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-karboksilat (za pripremu videti Intermedijer 225, 29 g, 92 mmol), 18-crown-6 (12.11 g, 45.8 mmol) i DIPEA (27.2 mL, 156 mmol) u dimetil sulfoksidu (DMSO) (145 mL) stavljen je u bocu i zagrevan do 140 °C 22 č. Dozvoljeno je da se reakcija ohladi i zatim je podeljena između vode (300 mL) i etil acetata (300 mL). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je dodatno ekstrahovan sa etil acetatom (2x300 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa fiziološkim rastvorom (4x300 mL), osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Prečišćavanje je urađeno “flash” hromatografijom na koloni. Sirovi materijal je napunjen na 340 g silika kolonu i eluiran korišćenjem graduisanog sistema rastvarača od 0-100% etil acetata u cikloheksanu. Željene frakcije su kombinovane i koncentrovane da bi se dobio proizvod kao bledo žuta pena (29 g).
LCMS (2 min Formic): Rt = 0.99 min, [MH]+ = 409.
Primer 291: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciklopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-karboksamid
[0183]
[0184] Rastvoru (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciklopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-karboksilne kiseline (za pripremu videti Primer 292, 1.036 g, 2.72 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (20 ml) dodat je HATU (1.056 g, 2.78 mmol) nakon čega je dodat DIPEA (0.951 ml, 5.45 mmol). Rezultujuća reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturu pod N215 min. Amonijum hlorid (0.291 g, 5.45 mmol) je zatim dodat i reakcija je mešana ∼1 č. Reakciona smeša je ugašena sa fiziološkim rastvorom (30 mL) i zatim je dodat etil acetat (30 mL). Mala količina vode (10 mL) je dodata da se ponovo rastvore bilo koje neorganske supstance i dozvoljeno je da rezultujuća bifazna smeša stoji preko noći. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je dodatno ekstrahovan sa etil acetatom (2x30 mL). Kombinovane organske supstance su povratno ekstrahovane sa zas. vod. rastvorom LiCl (3x20 mL). Pronađeno je da se proizvod podelio u vodenom sloju. Stoga je vodeni sloj razblažen sa fiziološkim rastvorom (30 mL) i dodat je DCM (30 mL). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je dodatno ekstrahovan sa DCM (2x30 mL). Kombinovani DCM slojevi su kombinovani sa prethodnim EtOAc ispiranjima i organske supstance su osušene (Na2SO4) i koncentrovane in vacuo.Sirovi proizvod je prenet u DCM i dodat u 100 g silika kertridž i prečišćen “flash” hromatografijom, eluiranjem sa 0% ->40% aceton/etil acetat. Čistije frakcije su sakupljene i koncentrovane in vacuo da bi se dobio željeni proizvod kao žuta kremasta pena (732 mg, 1.929 mmol, 70.8%). LCMS (2 min Formic): Rt = 0.63 min, [MH]+ = 380.
Primer 292: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciklopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-karboksilna kiselina
[0185]
[0186] (2S,3R,4R)-Etil 1-acetil-2-ciklopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-karboksilat (za pripremu videti Intermedijer 227, 29 g, 71.0 mmol) prenet je u tetrahidrofuran (THF) (175 mL) i vodu (175 mL). Dodat je litijum hidroksid (4.25 g, 177 mmol) i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. 2M HCl(vod) (89 mL, 177 mmol) je dodata što je praćeno sa 10% MeOH/DCM (200 mL) i vodom (200 mL). Bifazna smeša je mešana 5 min i slojevi su zatim razdvojeni. Vodeni sloj je dodatno ekstrahovan sa 10% MeOH/DCM (2x200 mL) i kombinovane organske supstance su osušene (MgSO4), filtrirane i koncentrovane da bi se dobio proizvod kao bledo žuta pena (26.5 g). LCMS (2 min Formic): Rt = 0.73 min, [MH]+ = 381.
Postupci biološkog testa
[0187] Jedinjenja formule (I) mogu se testirati u jednom ili više sledećih testova:
Vremenski razdvojeni fluorescentno rezonantni energetski transfer (TR-FRET) test
[0188] Vezivanje je procenjeno korišćenjem testa vezivanja sa vremenski razdvojenim fluorescentno rezonantnim energetskim transferom (TR-FRET). Test koristi 6 His prečišćeni tag na N-terminalnom kraju proteina kao epitopa za anti-6 His antitelo obeleženo sa europijum helatom (PerkinElmer AD0111) omogućavajući vezivanje europijuma sa proteinima koji deluju kao donori fluorofore. Mali molekul, koji se vezuje za bromodomene BRD2, BRD3, BRD4 i BRDT sa visokim afinitetom obeležen je sa Alexa Fluor647 (referentno jedinjenje X) i ono deluje kao akceptor u FRET paru.
Referentno jedinjenje X: 4-((Z)-3-(6-((5-(2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-8-metoksi-1-metil-4H-benzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)acetamido)pentil)amino)-6-oksoheksil)-2((2E,4E)-5-(3,3-dimetil-5-sulfo-1-(4-sulfobutil)-3H-indol-1-ium-2-il)penta-2,4-dien-1-iliden)-3-metil-5-sulfoindolin-1-il)butan-1-sulfonat)
[0189]
[0190] Rastvoru N-(5-aminopentil)-2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-8-metoksi-1-metil-4H-benzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)acetamida (za pripremu videti Referentno jedinjenje J, WO2011/054848A1, 1.7 mg, 3.53 µmol) u DMF (40µl) dodat je rastvor AlexaFluor647-ONSu (2.16 mg, 1.966 µmol) takođe u DMF (100µl). Smeša je bazifikovana sa DIPEA (1 µl, 5.73 µmol) i agitovana preko noći na vorteks mikseru. Reakciona smeša je uparavana do sušenja. Čvrsta supstanca je rastvorena u acetonitril/voda/sirćetna kiselina (5/4/1, <1ml) filtrirana i zatim primenjena na Phenomenex Jupiter C18 preparativnu kolonu i euirana sa sledećim gradijentom (A = 0.1% trifluorosirćetna kiselina u vodi, B= 0.1% TFA/90% acetonitril/10% voda): Stopa protoka = 10ml/min., AU = 20/10 (214nm): 5-35%, t=0min: B = 5%; t=10min: B = 5%; t=100min: B = 35%; t=115min: B = 100% (Sep. grad: 0.33%/min)
[0191] Glavna komponenta je eluirana u opsegu od 26-28%B ali izgleda da je bila sastavljena od dva pika. Središna frakcija (F1.26) koja bi trebalo da sadrži "obe" komponente analizirana je sa analitičkim HPLC (Spherisorb ODS2, 1 do 35% tokom 60min): pojedinačna komponenta eluira na 28%B. Frakcije F1.25/26&27 su kombinovane i uparavane do sušenja. Prenete sa DMF, uparavane do sušenja, triturisane sa suvim etrom i plava čvrsta supstanca je osušena preko noći na <0.2mbar: 1.54mg.
[0192] Analitička HPLC (Sphersisorb ODS2, 1 do 35%B tokom 60min): MSM10520-1:
[M+H]+ (obs): 661.8/- odgovara M-29. Ovo je jedanko [(M+2H)/2]+ za uzračunatu masu od 1320.984 koja je M-29. Ovo je standardna pojava sa Alexa Fluor 647 bojom i predstavlja teoretski gubitak dve metilen grupe pod uslovima masenog spektrometra.
[0193] Princip testa: U odsustvu kompeticionog jedinjenja, ekscitacija europijuma izaziva donora da emituje na λ618nm što ekscitira Alexa obeleženo jedinjenje koje se vezuje za bromodomen što dovodi do povećanog transfera energije koji se može meriti na λ647nM. U prisustvu dovoljne koncentracije jedinjenja koje može vezati ove proteine, interakcija je poremećena što dovodi do pada u fluorescentnom rezonantnom energetskom transferu koji se može kvantifikovati.
[0194] Vezivanje jedinjenja formule (I) za bromodomene BRD2, BRD3, BRD4 i BRDT procenjeno je korišćenjem mutiranih proteina da bi se detektovalo diferencijalno vezivanje ili za vezujući domen 1 (BD1) ili vezujući domen 2 (BD2) na bromodomenu. Ove mutacije pojedinačnih ostataka u acetil lizin vezujućem džepu veoma smanjuju afinitet fluoroliganda (referentno jedinjenje X) za mutirani domen (>1000 puta selektivniji za ne-mutirani domen). Stoga, u uslovima finalnog testa, vezivanje fluoroliganda za mutirani domen se ne može detektovati i nakon toga je test pogodan da se odredi vezivanje jedinjenja za pojedinačni nemutirani bromodomen.
[0195] Proizvodnja proteina: Rekombinantni humani bromodomeni [(BRD2 (1-473) (Y113A) i (Y386A), BRD3 (1-435) (Y73A) i (Y348A) BRD4 (1-477) (Y97A) i (Y390A) i BRDT (1-397) (Y66A) i (Y309A)] su eksprimirani u ćelijama E. coli (u pET15b vektoru za BRD2/3/4 i u pET28a vektoru za BRDT) sa 6-His tagom na N-terminalnom kraju. His-tagovani bromodomen pelet je resuspendovan u 50mM HEPES (pH7.5), 300mM NaCl, 10mM koktelu imidazola & 1µl/ml inhibitora proteaze i ekstrahovani su iz E. coli ćelija korišćenjem ultrazvuka i prečišćeni korišćenjem nikl sefaroza kolone visoke performanse, proteini su isprani i zatim eluirani sa linearnim gradijentom od 0-500mM imidazola sa puferom 50mM HEPES (pH7.5), 150mM NaCl, 500mM imidazol, preko 20 zapremina kolone. Finalno prečišćavanje je završeno sa Superdex 200 kolonom za ekskluzionu hromatografiju preparativnog kvaliteta. Prečišćeni protein je uskladišten na -80°C u 20mM HEPES pH 7.5 i 100mM NaCl. Identitet proteina je potvrđen fingerprintingom peptidne mase i predviđena molekulska težina je potvrđena masenom spektrometrijom.
[0196] Protokol za bromodomen BRD2, 3, 4 i T, BD1 BD2 mutant testove: Sve komponente testa su rastvorene u kompoziciji pufera 50 mM HEPES pH7.4, 50mM NaCl, 5% glicerol, 1mM DTT i 1mM CHAPS. Finalna koncentracija bromodomen proteina bila je 10nM i Alexa Fluor647 ligand je bio na Kd. Ove komponente su prethodno pomešane i 5µl ove reakcione smeše je dodato svim bunarčićima koji sadrže 50nl različitih koncentracija test jedinjenja ili DMSO vehikuluma (0.5% DMSO finalno) u Greiner crnim mikrotitarskim pločama male zapremine sa 384 bunarčića i inkubirane u mraku 30 minuta na rt. 5µl detekcione smeše sa 1.5nM finalne koncentracije anti-6His europijum helata je dodat svim bunarčićima i izvedena je dodatna inkubacija u mraku od najmanje 30 minuta. Ploče su zatim očitane na Envision čitaču ploča, (λex = 317nm, donor λem = 615nm; akceptor λem = 665nm; Dichroic LANCE dual). Vremenski razdvojena merenja intenziteta fluorescencije su urađena na obe emisione talasne dužine i odnos akceptor/donor je izračunat i upotrebljen za analizu podataka. Svi podaci su normalizovani u odnosu na srednju vrednost od 16 visoki (inhibitor kontrola - Primer 11 WO 2011/054846A1) i 16 niski (DMSO) kontrolni bunarčići na svakoj ploči. Zatim je primenjeno četvoroparametarsko fitovanje krive sledećeg oblika:
[0197] Gde’a’ je minimum, ’b’ je Hill nagib, ’c’ je pIC50i ’d’ je maksimum.
[0198] Pronađeno je da primer 291 ima pIC50≥ 7.0 u BRD4 BD2 testu.
Izračunavanje selektivnosti za BRD4 BD2 u odnosu na BRD4 BD1
[0199] Selektivnost za BRD4 BD2 u odnosu na BRD4 BD1 izračunata je kao što sledi:
Selektivnost = BRD4 BD2 PIC50– BRD4 BD1 PIC50
pIC50vrednosti su izražene kao log10 jedinice.
[0200] Pronađeno je da primer 291 ima selektivnost za BRD4 BD1 u odnosu na BRD4 BD2 od ≥ 1 log jedinica u najmanje jednom od TR-FRET testova prethodno opisanih, stoga je najmanje 10 puta selektivniji za BRD4 BD2 u odnosu na BRD4 BD1.

Claims (11)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje je (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciklopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-6-karboksamid sa strukturom formule (I’)
    ili njegova so.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 u obliku slobodne baze.
  4. 4. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I’) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao što je definisano u patentnom zahtevu 2 i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača ili ekscipijenata.
  5. 5. Kombinacija koja sadrži jedinjenje formule (I’) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao što je definisano u patentnom zahtevu 2 zajedno sa jednim ili više drugih terapeutski aktivnih sredstava.
  6. 6. Jedinjenje formule (I’) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so kao što je definisano u patentnom zahtevu 2, za upotrebu u terapiji.
  7. 7. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so kao što je definisano u patentnom zahtevu 2 za upotrebu u tretmanu akutnog ili hroničnog autoimunog i/ili inflamatornog stanja.
  8. 8. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema patentnom zahtevu 7 naznačeno time da je akutno ili hronično autoimuno i/ili inflamatorno stanje izabrno od: reumatoidnog artritisa, osteoartritisa, akutnog gihta, psorijaze, sistemskog eritemskog lupusa, multiple skleroze, inflamatorne bolesti creva (Crohn bolest i ulcerativni kolitis), astme, hronične opstruktivne bolesti disajnih puteva, pneumonitisa, miokarditisa, perikarditisa, miozitisa, ekcema, dermatitisa (uključujući atopijski dermatitis), alopeciju, vitiligo, bulozne bolesti kože, nefritis, vaskulitis, hiperholesterolemiju, aterosklerozu, Alzheimer bolest, depresiju, Sjögren sindrom, sialoadenitis, okluziju centralne retinalne vene, okluziju granate retinalne vene, Irvine-Gass sindrom (nakon katarakte i post-operativni), retinitis pigmentosa, pars planitis, “birdshot” retinohoroidopatiju, epiretinalnu membranu, cistični makularni edem, parafovealnu telengiektaziju, trakcione makulopatije, sindrome vitreomakularne trakcije, odvajanje retine, neuroretinitis, idiopatski makularni edem, retinitis, suvo oko (keratokonjuktivitis Sicca), vernalni keratokonjuktivitis, atopijski keratokonjuktivitis, uveitis (kao što je anteriorni uveitis, pan uveitis, posteriorni uveitis, makularni edem povezan sa uveitisom), skleritis, dijabetičku retinopatiju, dijabetički edem makule, makularnu distrofiju povezanu sa starošću, hepatitis, pankreatitis, primarnu bilijarnu cirozu, sklerozirajući holangitis, Addison bolest, hipofizitis, tiroiditis, dijabetes tip I, arteritis džinovskih ćelija, nefritis uključujući lupus nefritis, vaskulitis sa učešćem organa kao što je glomerulonefritis, vaskulitis uključujući džinovskih ćelija, Wegener granulomatozu, Polyarteritis nodosa, Behcet bolest, Kawasaki bolest, Takayasu arteritis, pyoderma gangrenosum, vaskulitis sa učešćem organa i akutno odbacivanje transplantiranih organa.
  9. 9. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema patentnom zahtevu 8 naznačeno time da je akutno ili hronično i/ili inflamatorno stanje psorijaza.
  10. 10. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema patentnom zahtevu 8 naznačeno time da je akutno ili hronično i/ili inflamatorno stanje atopijski dermatitis.
  11. 11. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema patentnom zahtevu 8 naznačeno time da je akutno ili hronično i/ili inflamatorno stanje vitiligo. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20181568A 2013-03-14 2014-03-12 2,3-disupstituisani 1-acil-4-amino-1,2,3,4-tetrahidrohinolin derivati i njihova upotreba kao inhibitora bromodomena RS58264B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361781583P 2013-03-14 2013-03-14
US201361882798P 2013-09-26 2013-09-26
EP14713394.6A EP2970127B1 (en) 2013-03-14 2014-03-12 2,3-disubstituted 1-acyl-4-amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives and their use as bromodomain inhibitors
PCT/EP2014/054795 WO2014140076A1 (en) 2013-03-14 2014-03-12 2,3-disubstituted 1 -acyl-4-amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives and their use as bromodomain inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58264B1 true RS58264B1 (sr) 2019-03-29

Family

ID=50390051

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181568A RS58264B1 (sr) 2013-03-14 2014-03-12 2,3-disupstituisani 1-acil-4-amino-1,2,3,4-tetrahidrohinolin derivati i njihova upotreba kao inhibitora bromodomena

Country Status (32)

Country Link
US (5) US9637456B2 (sr)
EP (2) EP2970127B1 (sr)
JP (2) JP6093046B2 (sr)
KR (1) KR101780784B1 (sr)
CN (1) CN105189461B (sr)
AU (1) AU2014230815B2 (sr)
CA (1) CA2901537C (sr)
CL (1) CL2015002658A1 (sr)
CR (1) CR20150489A (sr)
CY (1) CY1121095T1 (sr)
DK (1) DK2970127T3 (sr)
DO (1) DOP2015000239A (sr)
EA (1) EA028174B1 (sr)
ES (2) ES2704048T3 (sr)
HR (1) HRP20182179T1 (sr)
HU (1) HUE043568T2 (sr)
IL (2) IL240463B (sr)
LT (1) LT2970127T (sr)
MX (1) MX369324B (sr)
MY (1) MY187479A (sr)
NZ (1) NZ710765A (sr)
PE (1) PE20151596A1 (sr)
PH (1) PH12015502038B1 (sr)
PL (1) PL2970127T3 (sr)
PT (1) PT2970127T (sr)
RS (1) RS58264B1 (sr)
SG (1) SG11201506245QA (sr)
SI (1) SI2970127T1 (sr)
SM (1) SMT201900009T1 (sr)
UA (1) UA118549C2 (sr)
WO (1) WO2014140076A1 (sr)
ZA (1) ZA201505877B (sr)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9765039B2 (en) 2012-11-21 2017-09-19 Zenith Epigenetics Ltd. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
US9073878B2 (en) 2012-11-21 2015-07-07 Zenith Epigenetics Corp. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
AU2013365926B9 (en) 2012-12-21 2019-01-17 Zenith Epigenetics Ltd. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
NZ710765A (en) * 2013-03-14 2020-05-29 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd 2,3-disubstituted 1 -acyl-4-amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives and their use as bromodomain inhibitors
WO2014152537A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv P2x7 modulators
TWI627174B (zh) 2013-03-14 2018-06-21 比利時商健生藥品公司 Ｐ２ｘ７調控劑
ES2654288T3 (es) 2013-03-14 2018-02-13 Janssen Pharmaceutica, N.V. Moduladores de P2X7
TWI644671B (zh) 2013-03-14 2018-12-21 比利時商健生藥品公司 Ｐ２ｘ７調節劑
MX366703B (es) 2013-03-15 2019-07-22 Incyte Holdings Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de la proteína bet.
CA2915838C (en) 2013-06-21 2023-04-18 Zenith Epigenetics Corp. Bicyclic bromodomain inhibitors
EP3010918B1 (en) 2013-06-21 2018-08-15 Zenith Epigenetics Ltd. Novel substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
AR096837A1 (es) 2013-07-08 2016-02-03 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de proteínas bet
JP6542212B2 (ja) 2013-07-31 2019-07-10 ゼニス・エピジェネティクス・リミテッドＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｌｔｄ． ブロモドメイン阻害剤としての新規キナゾリノン
WO2015081189A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
US9399640B2 (en) 2013-11-26 2016-07-26 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-c]pyridines and pyrazolo[3,4-c]pyridines as BET protein inhibitors
WO2015095492A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
EA034972B1 (ru) 2014-04-23 2020-04-13 Инсайт Корпорейшн 1h-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6h)-оны в качестве ингибиторов белков bet
CA2960968A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 Janssen Pharmaceutica Nv P2x7 modulators
WO2016039983A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 Janssen Pharmaceutica Nv P2x7 modulating n-acyl-triazolopyrazines
SG11201701043UA (en) * 2014-09-12 2017-03-30 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Tetrahydroquinoline derivatives as bromodomain inhibitors
US9527864B2 (en) 2014-09-15 2016-12-27 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
HK1246273B (en) 2014-12-01 2019-12-06 恒翼生物医药(上海)股份有限公司 Substituted pyridines as bromodomain inhibitors
EP3227281A4 (en) 2014-12-01 2018-05-30 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
EP3230277B1 (en) 2014-12-11 2019-09-18 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors
HK1245247A1 (zh) 2014-12-17 2018-08-24 恒翼生物医药科技(上海)有限公司 溴结构域的抑制剂
GB201504694D0 (en) 2015-03-19 2015-05-06 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Covalent conjugates
AR105911A1 (es) 2015-09-03 2017-11-22 Forma Therapeutics Inc Inhibidores de hdac8 bicíclicos fusionados [6,6]
US10370356B2 (en) 2015-09-22 2019-08-06 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Pyridinone dicarboxamide for use as bromodomain inhibitors
TW201722966A (zh) 2015-10-29 2017-07-01 英塞特公司 Bet蛋白質抑制劑之非晶固體形式
US10654818B2 (en) 2015-12-03 2020-05-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Furane derivatives as inhibitors of ATAD2
MA45122A (fr) * 2016-05-24 2019-04-10 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibiteurs hétérocycliques de cbp/ep300 et leur utilisation dans le traitement du cancer
KR102643344B1 (ko) 2016-06-20 2024-03-07 인사이트 코포레이션 Bet 저해제의 결정질 고체 형태
WO2018075908A1 (en) * 2016-10-21 2018-04-26 University Of Miami Materials and methods for treating ophthalmic inflammation
TW201910336A (zh) * 2017-08-08 2019-03-16 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 一種咪唑并異吲哚類衍生物的製備方法
CN110041253B (zh) * 2018-01-17 2022-03-29 上海翰森生物医药科技有限公司 吡啶类n-氧化衍生物及其制备方法和应用
DK3778573T3 (da) * 2018-03-30 2024-07-01 Kyowa Kirin Co Ltd Forbindelse med anticanceraktivitet
WO2020065614A1 (en) 2018-09-28 2020-04-02 Janssen Pharmaceutica Nv Monoacylglycerol lipase modulators
EP3856178B1 (en) 2018-09-28 2026-03-11 Janssen Pharmaceutica NV Monoacylglycerol lipase modulators
CN113226322A (zh) 2018-10-30 2021-08-06 诺维逊生物股份有限公司 作为bet抑制剂的杂环化合物
CN109836385B (zh) * 2019-04-04 2021-12-17 上海翰森生物医药科技有限公司 四氢喹啉类n-氧化衍生物及其制备方法和应用
GB201905721D0 (en) 2019-04-24 2019-06-05 Univ Dundee Compounds
EP3997070A4 (en) 2019-07-02 2023-07-26 Nuvation Bio Inc. HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS BET INHIBITORS
MX2022003819A (es) 2019-09-30 2022-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv Ligandos de pet de mgl radiomarcados.
TW202126638A (zh) 2019-09-30 2021-07-16 日商協和麒麟股份有限公司 Bet分解劑
BR112022019077A2 (pt) 2020-03-26 2022-12-27 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores da monoacilglicerol lipase
TWI783480B (zh) * 2020-05-27 2022-11-11 美商美國禮來大藥廠 用於抑制cdk7之化合物
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
EP4095128A1 (en) 2021-05-25 2022-11-30 Centre national de la recherche scientifique Tetrahydroquinoline (thq) coumpounds
US12527741B2 (en) 2021-06-17 2026-01-20 Wisconsin Alumni Research Foundation Modular dendron micelles for treatment of pulmonary diseases related to fibrosis and viral infection including COVID-19
WO2023274418A1 (zh) * 2021-07-02 2023-01-05 南京明德新药研发有限公司 蛋白降解靶向嵌合体类化合物
WO2023196512A1 (en) * 2022-04-08 2023-10-12 Plexium, Inc. Propargyl compounds and pharmaceutical compositions that modulate brd4
WO2024073072A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 Bp Asset Iii, Inc. Topical pharmaceutical formulations for bd2-preferential bromodomain and extra terminal inhibitor
WO2025034745A1 (en) * 2023-08-07 2025-02-13 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education 4-aminopiperidines as selective modulators of potassium channels

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
SE0101161D0 (sv) 2001-03-30 2001-03-30 Astrazeneca Ab New compounds
US20050228016A1 (en) 2002-06-13 2005-10-13 Enrique Michelotti Tetrahydroquinolines for modulating the expression of exogenous genes via an ecdysone receptor complex
AU2003277285B2 (en) * 2002-10-04 2007-12-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
JPWO2004052863A1 (ja) * 2002-12-06 2006-04-13 協和醗酵工業株式会社 抗炎症剤
WO2004072042A2 (en) 2003-02-12 2004-08-26 Carex S.A. Quinoline derivative and their use for modulation of lxr activity
US20050038070A1 (en) * 2003-07-09 2005-02-17 Amgen Inc. Asthma and allergic inflammation modulators
ES2388434T3 (es) 2003-11-03 2012-10-15 Glaxo Group Limited Dispositivo de administración de fluido
WO2010110380A1 (ja) * 2009-03-27 2010-09-30 興和株式会社 縮合ピペリジン化合物及びこれを含有する医薬
JP5572154B2 (ja) * 2009-03-31 2014-08-13 興和株式会社 テトラヒドロキノリン化合物を有効成分とする貧血の予防及び／又は治療剤
GB0919431D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB0919432D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Use
GB0919434D0 (en) * 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB201106743D0 (en) * 2011-04-21 2011-06-01 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB201106750D0 (en) * 2011-04-21 2011-06-01 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB201107325D0 (en) * 2011-05-04 2011-06-15 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
WO2013027168A1 (en) 2011-08-22 2013-02-28 Pfizer Inc. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
NZ710765A (en) * 2013-03-14 2020-05-29 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd 2,3-disubstituted 1 -acyl-4-amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives and their use as bromodomain inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
LT2970127T (lt) 2019-02-11
JP6093046B2 (ja) 2017-03-08
SG11201506245QA (en) 2015-09-29
US10034881B2 (en) 2018-07-31
EP2970127B1 (en) 2018-10-24
JP2017125025A (ja) 2017-07-20
EP3511323A1 (en) 2019-07-17
HRP20182179T1 (hr) 2019-02-22
KR101780784B1 (ko) 2017-09-21
ES2704048T3 (es) 2019-03-14
IL263354A (en) 2018-12-31
SI2970127T1 (sl) 2019-02-28
CL2015002658A1 (es) 2016-08-19
IL263354B (en) 2021-09-30
DOP2015000239A (es) 2015-12-15
JP2016510782A (ja) 2016-04-11
MX369324B (es) 2019-11-05
CR20150489A (es) 2015-11-20
WO2014140076A1 (en) 2014-09-18
HK1219954A1 (en) 2017-04-21
CY1121095T1 (el) 2019-12-11
IL240463B (en) 2018-12-31
MX2015012815A (es) 2016-02-03
DK2970127T3 (en) 2019-01-28
AU2014230815B2 (en) 2016-12-08
US20180303831A1 (en) 2018-10-25
CA2901537A1 (en) 2014-09-18
AU2014230815A1 (en) 2015-10-01
EA028174B1 (ru) 2017-10-31
ES2915658T3 (es) 2022-06-24
NZ710765A (en) 2020-05-29
US20210046073A1 (en) 2021-02-18
US9637456B2 (en) 2017-05-02
PL2970127T3 (pl) 2019-05-31
US20160016908A1 (en) 2016-01-21
CN105189461A (zh) 2015-12-23
PH12015502038B1 (en) 2021-06-23
JP6530773B2 (ja) 2019-06-12
EP2970127A1 (en) 2016-01-20
CA2901537C (en) 2021-09-07
KR20150132455A (ko) 2015-11-25
SMT201900009T1 (it) 2019-02-28
PE20151596A1 (es) 2015-11-24
IL240463A0 (en) 2015-09-24
CN105189461B (zh) 2018-05-15
PH12015502038A1 (en) 2016-01-18
UA118549C2 (uk) 2019-02-11
MY187479A (en) 2021-09-23
EP3511323B1 (en) 2022-03-02
US10583139B2 (en) 2020-03-10
US11478478B2 (en) 2022-10-25
US20230040299A1 (en) 2023-02-09
US20170189401A1 (en) 2017-07-06
PT2970127T (pt) 2019-01-16
BR112015022426A2 (pt) 2017-07-18
HUE043568T2 (hu) 2019-08-28
EA201591429A1 (ru) 2016-03-31
ZA201505877B (en) 2021-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS58264B1 (sr) 2,3-disupstituisani 1-acil-4-amino-1,2,3,4-tetrahidrohinolin derivati i njihova upotreba kao inhibitora bromodomena
US9670221B2 (en) Furopyridines as bromodomain inhibitors
US9663533B2 (en) Thieno[3,2-C]pyridin-4(5H)-ones as BET inhibitors
JP5766708B2 (ja) ブロモドメイン阻害剤としてのイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン誘導体
RS55560B1 (sr) 4-(8-metoksi-1-((1-metoksipropan-2-il)-2-(tetrahidro-2h-piran-4-il)-1h-imidazo[4,5-c]hinolin-7-il)-3,5-dimetilizoksazol i njegova upotreba kao inhibitora bromodomena
CN108290866B (zh) 作为溴结构域抑制剂的2-氧代-1,2-二氢吡啶-3,5-二甲酰胺化合物
JP2013510122A (ja) ブロモドメイン阻害剤としての縮合アゼピン誘導体
JP6531167B2 (ja) ブロモドメイン阻害剤としてのテトラヒドロキノリン誘導体
TW201718504A (zh) 化合物
CN108290835A (zh) Alk和srpk的抑制剂和使用方法
ES2924182T3 (es) Derivados de benzofurano y su uso como inhibidores de bromodominio
ES2899281T3 (es) Derivados de piridilo como inhibidores de bromodominios
HK1219954B (en) 2,3-disubstituted 1 -acyl-4-amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives and their use as bromodomain inhibitors
WO2016062737A1 (en) 1,3-dimethylbenzimidazolone derivative as an inhibitor of the brpf1 bromodomain
HK40093189A (zh) 凋亡诱导剂