RS58273B1 - Primarni karboksamidi kao btk inhibitori - Google Patents

Primarni karboksamidi kao btk inhibitori

Info

Publication number
RS58273B1
RS58273B1 RS20190083A RSP20190083A RS58273B1 RS 58273 B1 RS58273 B1 RS 58273B1 RS 20190083 A RS20190083 A RS 20190083A RS P20190083 A RSP20190083 A RS P20190083A RS 58273 B1 RS58273 B1 RS 58273B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
carboxamide
indole
methyl
methylphenyl
phenyl
Prior art date
Application number
RS20190083A
Other languages
English (en)
Inventor
Dominique Bonafoux
Heather M Davis
Kristine E Frank
Michael M Friedman
J Martin Herold
Michael Z Hoemann
Raymond Huntley
Augustine OSUMA
George SHEPPARD
Gagandeep K Somal
Camp Jennifer Van
Epps Stacy A Van
Anil Vasudevan
Grier A Wallace
Lu Wang
Zhi Wang
Noel S Wilson
Xiangdong Xu
Original Assignee
Abbvie Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbvie Inc filed Critical Abbvie Inc
Publication of RS58273B1 publication Critical patent/RS58273B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Opis
POZADINA PRONALASKA
[0001] Proteinske kinaze predstavljaju veliku porodicu proteina koja ima centralnu ulogu u regulaciji širokog opsega ćelijskih procesa i održavanja ćelijskih funkcija. Delimična, neograničavajuća, lista ovih kinaza obuhvata: ne-receptorske tirozinske kinaze kao što je Tec porodica (BTK, ITK, Tec, ETK/BMX & RLK/TXK), porodica Janus kinaza (Jak1, Jak2, Jak3 i Tyk2); fuzione kinaze, kao što su BCR-Abl, fokalna adheziona kinaza (FAK), Fes, Lck i Syk; receptor tirozinske kinaze kao što je receptor epidermalnog faktora rasta (EGFR), receptor kinaze faktora rasta izvedenog iz krvnih pločica (PDGF-R), receptor kinaze za faktor matičnih ćelija, c-kit, receptor faktora rasta hepatocita, c-Met i receptor faktora rasta fibroblasta, FGFR3; i serinske/treoninske kinaze kao što je b-RAF, mitogen-aktivirane proteinske kinaze (npr., MKK6) i SAPK2β. Nenormalna aktivnost kinaze je primećena kod mnogo stanja bolesti uključujući benigne i maligne proliferativne poremećaje kao i poremećaje koji se ispoljavaju iz neodgovarajuće aktivnosti imunog i nervnog sistema. Nova jedinjenja ovog pronalaska suzbijaju aktivnost jedne ili više proteinskih kinaza i, stoga, očekuje se da su od koristi pri tretiranju bolesti posredovanih sa kinazom.
[0002] Brutonova tirozinska kinaza (BTK) je ne-receptorska tirozinska kinaza sa ključnom ulogom u imunoreceptorskom signaliziranju (BCR, FcεR, FcγR, DAP12, Dektin-1, GPVI itd) u domaćinu hematopoetskih ćelija uključujući B ćelije, krvne pločice, mastocite, bazofile, eozinofile, makrofage i neutrofile kao i osteoklaste uključene u uništavanju kostiju (za razmatranja, videti Brunner i dr., 2005 Histol. Histopathol., 20:945, Mohamed i dr., 2009 Immunol. Rev., 228:58). Mutacije u BTK su poznate da dovode do X-povezane agamaglobulinemije (XLA) kod ljudi i X-povezane imunodeficijencije (Xid) kod miševa, koje su okarakterisane sa ograničenom proizvodnjom B-ćelija & redukovanim titrima antitela (Lindvall i dr., 2005 Immunol. Rev., 203:200). Kombinovane akcije BTK u više tipova ćelija je čine privlačnom metom za autoimune bolesti. BTK je povezana sa homologijom sekvence za druge Tec porodice kinaza (ITK, Tec, ETK/BMX & RLK/TXK).
[0003] Kod B-limfocita, BTK zahteva razvijanje B-ćelija i Ca<2+>mobilizaciju što je praćeno sa angažovanjem receptora B ćelija (BCR) (Khan i dr., 1995 Immunity 3:283; Genevier i dr., 1997 Clin. Exp. Immun., 110:286) gde se veruje da je nizvodno Src porodici kinaza (kao što je Lyin), Syk & PI3K. BTK je pokazano da je značajna za oba, timus-zavisne i timus-zavisne tipa 2 odgovore na antigene (Khan i dr., Immunity 1995; 3; 283). Kod mastocita, ispitivanja koja su koristila BTK knock-out miševe (Hata i dr., 1998 J. Exp. Med., 187:1235; Schmidt i dr., 2009 Eur. J. Immun., 39:3228) ukazuju ulogu za BTK kod FcεRI uzrokovanog signaliziranja, histaminskog odgovora & proizvodnje citokina kao što su TNF, IL-2, & IL-4. Kod krvnih pločica, BTK je od značaja za signaliziranje kroz glikoprotein VI (GPVI) receptor koji odgovara na kolagen i koji je pokazan da promoviše agregaciju krvnih pločica i doprinosti proizvodnji citokina iz sinoviocita nalik fibroblastu (Hsu i dr., 2013 Immun.
Letters, 150:97). Kod monocita i makrofaga, akcija BTK u pobuđenom u FcγRI uzrokovanom signaliziranju i može takođe imati ulogu u citokinskim odgovorima nalik toličnom receptoru uključujući TLR2, TLR4, TLR8 & TLR9 (Horwood i dr., 2003 J. Exp. Med., 197:1603; Horwood i dr., 2006 J. Immunol., 176:3635; Perez de Diego i dr., 2006 Allerg. Clin. Imm., 117:1462; Doyle i dr., 2007 J. Biol. Chem., 282:36959, Hasan i dr., 2007 Immunology, 123:239; Sochorava i dr., 2007 Blood, 109:2553; Lee i dr., 2008, J. Biol.
Chem., 283:11189).
[0004] Stoga, suzbijanje BTK očekuje se da interveniše na nekoliko kritičnih čvorova inflamatornih reakcija što se ispoljava u delotvornom suzbijanju autoimunog odgovora. Kao takve bolesti koje uključuju aktiviranje receptora B-ćelija, interakcije antitelo-Fc receptor & GPVI receptor signaliziranje mogu biti modulirane tretiranjem sa BTK inhibitorima.
Suzbijanje BTK se verovatno javlja kod oba, početka autoimune bolesti blokiranjem BCR signaliziranja i efektorske faze sa ukidanjem FcR signaliziranja na makrofagima, neutrofilima, bazofilima i mastocitima. U nastavku, blokiranje BTK bi pružilo dodatnu korist putem suzbijanja sazrevanja osteoklasta i time oslabljenjem erozije kostiju & opšteg uništavanja zglobova povezanih sa reumatoidnim artritisom. Suzbijanje BTK može biti od koristi pri tretiranju domaćina inflamatornih i alergijskih bolesti - na primer (nije ograničeno na), reumatoidni artritis (RA), sistemski lupus eritematozus (SLE), multipla sklerozu (MS) i tip I hipersenzitivnih reakcija kao što su alergijski rinitis, alergijski konjunktivitis, atopijski dermatitis, alergijska astma i sistemska anafilaksa. Za razmatranje o ciljanju BTK kao tretiranje za inflamatorne poremećaje i autoimuniteta kao i leukemije i limfoma, videti Uckun & Qazi, 2010 Expert Opin. Ther. Pat., 20:1457. Zato što se BTK visoko ispoljava kod rakova hematopoetskog sistema & BTK-zavisno signaliziranje veruje se da je tu disregulisano, BTK inhibitori očekuju se da su korisna tretiranja za limfome/leukemije B-ćelija & drugih onkoloških bolesti - na primer (nije ograničeno na) akutna limfoblastna leukemija (ALL), hronična limfocitna leukemija (CLL), ne-Hodgkinov limfom (NHL), mali limfocitni limfom (SLL) i akutna mijeloidna leukemija (za razmatranja, videti Buggy & Elias 2012 Int Rev Immunol. 31:119). Kada se uzme zajedno, BTK inhibitori pružaju jak postupak za tretiranje domaćina inflamatornih bolesti i imunoloških poremećaja kao i hematoloških rakova.
REZIME PRONALASKA
[0005] Okvir pronalaska je definisan u patentnim zahtevima. Stoga, u prvom otelotvorenju, jedinjenja prema pronalasku su jedinjenja formule (I)
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, gde:
X je NR2 i R2 je H;
Y je CR1 i R1 od Y je H, opciono zamenjeni etenil, opciono zamenjeni etil, opciono zamenjeni metil, opciono zamenjeni 2,3-dihidrobenzofuranil, opciono zamenjeni 1,4-dioksanil, opciono zamenjeni 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazinil, opciono zamenjeni 6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oksazinil, opciono zamenjeni hromanil, opciono zamenjeni cikloheksenil, opciono zamenjeni ciklopropil, opciono zamenjeni tetrahidrofuranil, opciono zamenjeni izohromanil, opciono zamenjeni 1,2,3,4-tetrahidro-izokvinolinil, opciono zamenjeni izoksazolil, opciono zamenjeni morfolinil, opciono zamenjeni oksetanil, opciono zamenjeni fenil, opciono zamenjeni piperidinil, opciono zamenjeni piperazinil, opciono zamenjeni 3,6-dihidro-2H-piranil, opciono zamenjeni pirano[4,3-b]piridinil, opciono zamenjeni pirazolil, opciono zamenjeni piridinil, opciono zamenjeni 3H-piridin-1-on, opciono zamenjeni 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, opciono zamenjeni pirimidinil, opciono zamenjeni pirolidinil, opciono zamenjeni 2,5-dihidropirolil, opciono zamenjeni tetrahidropiranil ili opciono zamenjeni tetrahidro-2H-tiopiranil;
gde je R1 od Y opciono zamenjen sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, CN, =O, (C1-C4)alkil, (C2-C4)alkenil, -CH2NH2, -CH2CH2OH,CH2CH(OH)CH2CH3, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2C(OH)(CH3)2,-CH2NHC(O)(C1-C4)alkil, -CH2NHC(O)CH2Cl, -CH2NHC(O)CH2CN,-CH2NHC(O)CH2CH2N(CH3)2, -CH2NHC(O)C(=CH2)CH3, -CH2NHC(O)(C2-C4)alkinil,-CH2NHC(O)CH2CH2-piperidinil, -(C1-C4)alkil-morfolinil, -CH2NHC(O)CH2O-fenil gde je fenil opciono zamenjen sa halogenom, (C1-C4)alkoksi, -C(O)(C1-C4)alkil, -C(O)(C1-C4)alkoksi, -C(O)N(H)2, -C(O)N(CH3)2, -C(O)-morfolinil, -C(O)-pirolidinil, -N(CH3)2, -NHC(O)(C1-C4)alkil, -NHC(O)(C2-C4)alkenil, -NHC(O)CH2CN, -S(O)2(C1-C4)alkil, -S(O)2-pirolidinil, morfolinil, tetrahidropiranil, ili 4-metilpiperazinekarbonil grupom;
Z je CR1 i R1 od Z je H, (C1-C4)alkil, -NHC(O)CH2Cl, -NHC(O)CH2CN, -NHC(O)(C2-C4)alkenil, -NHC(O)(C2-C4)alkinil, -NHC(O)C(=CH2)CH3, -NHC(O)CH2-fenil gde je fenil opciono zamenjen sa halogenom, ili priazolil zamenjen sa CH3;
A je N ili CR4;
E je N ili CR5;
R3 je -R301-L-R302;
R301 je veza, N(H), N(CH3), CH2, C(H)(opciono zamenjeni (C1-C3)alkil), O, ili OCH2;
L je opciono zamenjeni azetidinil, opciono zamenjeni ciklopentil, opciono zamenjeni 3,6-diazabiciklo[3.2.0]heptanil, opciono zamenjeni 1,4-dioksanil, opciono zamenjeni morfolinil, opciono zamenjeni [1,4]oksazepanil, opciono zamenjeni fenil, opciono zamenjeni piperidinil, ili opciono zamenjeni pirolidinil; ili
L je L1-L2 gde
L1 je opciono zamenjeni cikloheksil, opciono zamenjeni ciklopentil, opciono zamenjeni fenil, opciono zamenjeni piperidinil, opciono zamenjeni piridinil;
L2 je N(H), N(CH3), N(CH2CH2OH), N(CH2CH(CH3)2), N(oksetanil), N(CH2-ciklopentil), N(CH2-tiazolil), O, S(O)2N(H), ili CH2N(H);
gde je L ili L1 opciono zamenjen sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, CN, OH, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, -CH2OH, -N(H)CH2-heteroaril, benziloksi, i-OCH2-heteroaril;
R302 je -C(O)CH3, -C(O)C(O)CH3, -C(O)CF2(Cl), -CH(CH3)2, -CH2Cl, -CH2CN,-C(O)CH2CN, -C(O)CH2CH3, -C(O)CH2F, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)-CH2CH(CH3)2,-C(O)CH(CH3)(Cl), -C(O)CH2CH(CH3)CH3, -C(O)CH(Cl)CH2CH3, -CH2CH2OH,-C(O)CH2CH2N(CH3)2, -C(O)CH=CH2, -C(O)C≡CH, -C(O)CH=CHCl, -C(O)CH=CHCH3, -C(O)C (=CH2)CH3, -C(O)C(CH2CH3)=CH2, -C(O)CH=CHCH(CH3)2, -C(O)CH=CHC(O)OH,-C(O)CH=CHC(O)N(H)CH2CH3, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)2, -C(O)CH=CHC(O)OCH3,-C(O)CH=CHC(O)OCH2CH3, -C(O)CH=CHC(O)N(H)CH3, C(O)CH=CHC(O)CH2CH2OCH3,-C(O)CH=CHC(O)N(CH3)2, -C(O)CH=CHC(O)N(H)CH2CH3,-C(O)CH=CHC(O)N(H)CH2CH2OCH3, -C(O)CH=CHCH2N(H)CH2CH2OCH3,-C(O)C(CN)=C(OH)(CH3), -C(O)CH=CH-opciono zamenjeni pirazolil-C(O)CH=CHCH2N(H)-opciono zamenjeni ciklopropil, -C(O)CH=CHCH2N(H)CH2-opciono zamenjeni tetrahidrofuranil, -C(O)CH=CHC(O)NH2, -C(O)CH=CHC(O)N(H)-opciono zamenjeni ciklopropil, -C(O)C(CH3)=CHCH3, -C(O)C(CH3)=CHCH2CH3, -C(O)C(=CH2)CH2N(CH3)2,-C(O)C(=CH2)CH2NH2, -C(O)C(=CH2)CH2N(H)(CH3), -C(O)C(=CH2)CH3, -C(O)C(=CH2)CH2-opciono zamenjeni morfolinil, -C(O)C(=CH2)-opciono zamenjeni fenil, -CH2-opciono zamenjeni benzo[d]izotiazolil, -C(O)-CH2-O-opciono zamenjeni fenil, -CH2-opciono zamenjeni tiazolil, -CH2CH2-opciono zamenjeni morfolinil, -C(O)CH2O-opciono zamenjeni fenil, -C(O)CH2CH2-opciono zamenjeni piperazinil, -C(O)CH2CH2- opciono zamenjeni piperidinil, -C(O)CH2O-opciono zamenjeni piridinil, -C(O)CH2CH2opciono zamenjeni pirolidinil,-C(O)h=h opciono zamenjeni ciklopropil, -C(O)CH=CHCH2-opciono zamenjeni morfolinil, -C(O)CH=CHCH2- opciono zamenjeni piperidinil, -C(O)h=h-opciono zamenjeni pirazolil,-C(O)h=h-opciono zamenjeni piridinil, -C(O)h=h-opciono zamenjeni tiazolil, -C(O)-opciono zamenjeni cikloheksenil, -C(=O)-opciono zamenjeni cikloheksil, -C(O)-opciono zamenjeni ciklopentenil, -C(O)-ciklopentil, opciono zamenjeni imidazo[1,2-a]pirazinil, opciono zamenjeni tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazinil, opciono zamenjeni dihidr- izoindolil, opciono zamenjeni 1,2,3,4-tetrahidro-izokvinolinil, opciono zamenjeni izokvinolinil, -C(O)-opciono zamenjeni izoksazolil, -C(O)-opciono zamenjeni oksazolil, opciono zamenjeni oksetanil,-C(=O)- opciono zamenjeni fenil, opciono zamenjeni piperidinil, -C(O)-opciono zamenjeni piperidinil, opciono zamenjeni pirazolil, - C(O)CH2O-opciono zamenjeni piridazinil, -C(O)-opciono zamenjeni piridinil, opciono zamenjeni pirimidinil, opciono zamenjeni kvinazolinil, opciono zamenjeni dihidrokvinolinil, opciono zamenjeni -C(O)-tetrahidrobenzo[b]tiofenil, -C(O)-opciono zamenjeni tetrahidropiranil, -C(O)-opciono zamenjeni tetrahidropiridinil, -C(O)-tiazolil, -C(O)N(H)-tiazolil, -C(O)NHCH2CN, ili -S(O)2CH=CH2;
gde R302 je opciono zamenjen sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, CF3, OCF3, =O, CHF2, CN, C(O)OH, OH, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, (C3-C6)cikloalkil, -(C1-C4)alkilCN, -(C1-C4)alkilC(O)NH2, -C(O)NH2, -C(O)N(H)(C1-C4)alkil,-C(O)N(C1-C4)alkil)2, -C(O)N(H)ciklopropil, -C(O)(C1-C4)alkoksi, NH2, N(H)CH3, N(CH3)2, ili opciono zamenjeni benzil;
R4 je H, deuterijum, ili CN
R5 je H, deuterijum, halogen, ili opciono zamenjeni (C1-C3)alkil;
gde je opcioni supstituent u R5 jedna ili više grupa nezavisno izabrana iz (C1-C8)alkil grupa, (C2-C8)alkenil grupa, (C2-C8)alkinil grupa, (C3-C10)cikloalkil grupa, halogena, halogenisanih (C1-C8)alkil grupa kao što su -CF3, -O-(C1-C8)alkil grupa, =O, =CH2, -OH, -CH2OH,-CH2NH2, (C1-C4)alkil-OH, -CH2CH2OCH2CH3, -S-(C1-C8)alkil grupa, -SH, -NH(C1-C8)alkil grupa, -N((C1-C8)alkil)2grupa, -NH2, -C(O)NH2, -CH2NHC(O)(C1-C4)alkil, -CH2NHC(O)CH2Cl,-CH2NHC(O)CH2CN, -CH2NHC(O)CH2CH2N(CH3)2, -CH2NHC(O)C(=CH2)CH3, -CH2NHC(O)(C2-C4)alkinil, -CH2NHC(O)CH2CH2-piperidinil, -(C1-C4)alkil-morfolinil, (C1-C4)alkoksi, -C(O)(C1-C4)alkil, -C(O)(C1-C4)alkoksi, -C(O)N(H)2, -C(O)N(CH3)2, -C(O)(C1-C6)heteroaril, -N(CH3)2,-NHC(O)(C1-C4)alkil, -NHC(O)(C2-C4)alkenil, -NHC(O)CH2CN, -S(O)2(C1-C4)alkil, -S(O)2(C1-C6)heteroaril, -S(O)2(C1-C6) heterociklil, 4-metilpiperazinekarbonil, -(C1-C4)alkilC(O)NH2,-C(O)NH(C1-C8)alkil grupa, -C(O)N((C1-C8)alkil)2, -C(O)N(H)(C3-C8)cikloalkil grupa, -C(O)(C1-C4)alkoksi, -NHC(O)H, -NHC(O)(C1-C8)alkil grupa, -NHC(O)(C3-C8)cikloalkil grupa, -N((C1-C8)alkil)C(O)H, -N((C1-C8)alkil)C(O)(C1-C8)alkil grupa, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(C1-C8)alkil grupa, -N((C1-C8)alkil)C(O)NH2grupa, -NHC(O)N((C1-C8)alkil)2grupa, -N((C1-C8)alkil)C(O)N((C1-C8)alkil)2grupa, -N((C1-C8)alkil)C(O)NH((C1-C8)alkil), -NHCH2-heteroaril,-OCH2-heteroaril, -C(O)H, -C(O)(C1-C8)alkil grupa, -CN, -NO2, -S(O)(C1-C8)alkil grupa,-S(O)2(C1-C8)alkil grupa, -S(O)2N((C1-C8)alkil)2grupa, -S(O)2NH(C1-C8)alkil grupa,-S(O)2NH(C3-C8)cikloalkil grupa, -S(O)2NH2grupa, -NHS(O)2(C1-C8)alkil grupa, -N((C1-C8)alkil)S(O)2(C1-C8)alkil grupa, -(C1-C8)alkil-O-(C1-C8)alkil grupa, -O-(C1-C8)alkil-O-(C1-C8)alkil grupa, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C8)alkil grupa, NHOH, NHO(C1-C8)alkil grupa, -O-halogenisanih (C1-C8)alkil grupa kao što je -OCF3, -S(O)2-halogenisanih (C1-C8)alkil grupa kao što je -S(O)2CF3, -S-halogenisanih (C1-C8)alkil grupa kao što je -SCF3, -(C1-C6)heterociklil kao što su pirolidin, tetrahidrofuran, piran ili morfoline, -(C1-C6)heteroaril kao što su tetrazol, imidazol, furan, pirazin ili pirazol, -fenil, benzil, -NHC(O)O-(C1-C6)alkil grupa, -N((C1-C6)alkil)C(O)O-(C1-C6)alkil grupa, -C(=NH)-(C1-C6)alkil grupa, -C(=NOH)-(C1-C6)alkil grupa, -C(=N-O-(C1-C6)alkil)-(C1-C6)alkil grupa, ili -CH2NHC(O)CH2O-fenil grupe gde je fenil opciono zamenjen sa halogenom.
[0006] U drugom otelotvorenju, pronalazak pruža jedinjenje prema prvom otelotvorenju, gde Y je CR1 gde R1 je H, CH3, zamenjeni pirazolil, 6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oksazinil ili tetrahidrofuranil;
Z je CR1 gde R1 je H;
E je CR5 gde R5 je H;
R3 je -R301-L-R302 gde
R301 je veza, -O-, -N(H)-, -N(CH3)- ili -C(H)(CH3)-;
L je azetidinil, 3,6-diazabiciklo[3.2.0]heptanil, morfolinil, [1,4]oksazepanil, piperidinil, ili pirolidinil;
gde je azetidinil opciono zamenjen sa CH3; i
gde je piperidinil opciono zamenjen sa -CH2OH; i
R302 je -C(O)CH=CH2ili -C(O)C≡CH.
[0007] U prvom aspektu, dalje je obelodanjeno jedinjenje Formule (I):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pro-lek, biološki aktivni metabolit, izomer ili njegov stereoizomer, gde:
X je NR2 ili S;
Y je N ili CR1 , i Z je N ili CR1; ili, Y je CR1R2 i Z je CR1R2;
A je N ili CR4;
E je N ili CR5;
R1 je nezavisno H, deuterijum, CN, halogen, CF3, -NRcRc, -N(Ra)C(O)Rb, opciono zamenjeni (C1-C6)alkil, opciono zamenjeni (C2-C6)alkenil, opciono zamenjeni aril, opciono zamenjeni (C3-C6)cicloalkil, opciono zamenjeni (C3-C6)cikloalkenil, opciono zamenjeni heteroaril, ili opciono zamenjeni zasićeni ili delimično zasićeni heterociklil;
R2 je nezavisno H, deuterijum, ili opciono zamenjeni (C1-C3)alkil;
R3 je halogen, -N(Ra)2, opciono zamenjeni aril, opciono zamenjeni (C3-C7)cikloalkil, opciono zamenjeni zasićeni ili delimično zasićeni heterociklil, ili opciono zamenjeni heteroaril; ili R3 je -R301-L-R302 gde
R301 je veza, -O-, -OCH2-, -NRd-, ili opciono zamenjeni (C1-C3)alkilen, i
L je opciono zamenjeni fenil, opciono zamenjeni (C3-C6)cikloalkil, opciono zamenjeni heteroaril ili zasićeni ili delimično zasićeni heterociklil koji sadrži jedan ili više heteroatoma, od kojih je bar jedan azot; ili
L je -L1-L2 gde je L1 povezan za R301 i
L1 je opciono zamenjeni fenil, opciono zamenjeni heteroaril ili opciono zamenjeni zasićeni ili delimično zasićeni karbocikl ili zasićeni ili delimično zasićeni heterociklil; i
L2 je veza, CH2, NRd, CH2N(H), S(O)2N(H), ili -O-;
R302 je CN, -CH2CN, opciono zamenjeni -C(=O)R302a, -(CH2)n-opciono zamenjeni zasićeni ili delimično zasićeni heterociklil ili opciono zamenjeni - S(O)2(C2)alkenil;
gde je R302a opciono zamenjeni (C1-C4)alkil, opciono zamenjeni (C2-C4)alkenil, (C2-C4)alkinil, -C(O)-(C1-C4)alkil, opciono zamenjeni zasićeni ili delimično nezasićeni (C3-C6)cikloalkil, opciono zamenjeni aril, opciono zamenjeni heteroaril, -N(H)- opciono zamenjeni heteroaril ili -(CH2)n-opciono zamenjeni nezasićeni ili delom zasićeni heterociklil;
R4 je H, deuterijum, CN, opciono zamenjeni (C1-C3)alkil, opciono zamenjeni (C3-C6) cikloalkil ili opciono zamenjeni zasićeni ili delimično zasićeni heterociklil, ili opciono zamenjeni heteroaril;
gde opciono zamenjeni zasićeni ili delimično zasićeni heterociklil; i opciono zamenjeni heteroaril sadrži bar jedan atom azota; ili
R3 i R4 , zajedno sa atomima ugljenika za koji su povezani, formiraju opciono zamenjeni zasićeni, nezasićeni ili delimično nezasićeni 5 ili 6 člani karbociklični prsten ili opciono zamenjeni, zasićeni ili delimično nezasićeni 5 ili 6 člani heterociklični prsten koji sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih iz N, S i O;
R5 je H, deuterijum, halogen, ili opciono zamenjeni (C1-C3)alkil;
Ra je nezavisno izabran iz H, -C(O)-opciono zamenjenog (C2-C6)alkenila, opciono zamenjenog (C1-C6)alkila, -(CH2)n-opciono zamenjenog (C3-C6)cikloalkila, -(CH2)n-opciono zamenjenog heterociklila, ili -(CH2)n-opciono zamenjenog heteroarila;
Rb je H, opciono zamenjeni (C1-C6)alkil, opciono zamenjeni (C2-C6)alkenil, opciono zamenjeni (C2-C6)alkinil, -CH2-O-opciono zamenjeni aril, ili -CH2-O-opciono zamenjeni heteroaril;
Rc je nezavisno H, opciono zamenjeni (C1-C6)alkil, opciono zamenjeni (C3-C6)cikloalkil ili opciono zamenjeni zasićeni ili delimično zasićeni heterociklil, opciono zamenjeni aril ili opciono zamenjeni heteroaril;
Rd je H, opciono zamenjeni heterociklil, -(CH2)-opciono zamenjeni (C3-C6)cikloalkil, -(CH2)-opciono zamenjeni heteroaril ili opciono zamenjeni (C1-C3)alkil;
Rf je opciono zamenjeni (C1-C3)alkil, opciono zamenjeni (C2-C4)alkenil ili opciono zamenjeni (C2-C4)alkinil; i
n je nezavisno 0 ili 1.
[0008] U drugom aspektu, dalje je obelodanjeno jedinjenje u skladu sa prvim aspektom gde Y je CR1 i R1 od Y je H, opciono zamenjeni etenil, opciono zamenjeni etil, opciono zamenjeni metil, opciono zamenjeni 2,3-dihidrobenzofuranil, opciono zamenjeni 1,4-dioksanil, opciono zamenjeni 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazinil, opciono zamenjeni 6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oksazinil, opciono zamenjeni hromanil, opciono zamenjeni cikloheksenil, opciono zamenjeni ciklopropil, opciono zamenjeni tetrahidrofuranil, opciono zamenjeni izohromanil, opciono zamenjeni 1,2,3,4-tetrahidro-izokvinolinil, opciono zamenjeni izoksazolil, opciono zamenjeni morfolinil, opciono zamenjeni oksetanil, opciono zamenjeni fenil, opciono zamenjeni piperidinil, opciono zamenjeni piperazinil, opciono zamenjeni 3,6-dihidro-2H-piranil, opciono zamenjeni pirano[4,3-b]piridinil, opciono zamenjeni pirazolil, opciono zamenjeni piridinil, opciono zamenjeni 3H-piridin-1-on, opciono zamenjeni 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, opciono zamenjeni pirimidinil, opciono zamenjeni pirolidinil, opciono zamenjeni 2,5-dihidropirolil, opciono zamenjeni tetrahidropiranil ili opciono zamenjeni tetrahidro-2H-tiopiranil;
[0009] U trećem aspektu, dalje je obelodanjeno jedinjenje u skladu sa bilo kojim od ranijih aspekata gde R1 je H ili R1 opciono zamenjen sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine CN, OH, =O, halogen, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi,-CH2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH=CH2, -CH2NH2, -CH2N(H)C(O)Re,-C(O)(C1-C4)alkil, -C(O)(C1-C4)alkoksi, -C(O)NH2, -C(O)N(CH3)2, -C(O)-opciono zamenjeni heterociclil, -N(H)C(O)CH3, N(CH3)2, -S(O)2(C1-C4)alkil, -S(O)2-pirrolidinil, (C1-C4)alkoksi, -CH2-morfolinil, -CH2CH2-morfolinil, morfolinil, tetrahidropiranil;
gde Re je (C1-C3)alkil, -CH2Cl, -C≡CH -C≡CCH3, -CH=CH2, -CH=CHCH3,-C(=CH2)CH3, -CH2CN, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2-piperidinil, -CH2O-opciono zamenjeni fenil.
[0010] U četvrtom aspektu, dalje je obelodanjeno jedinjenje u skladu sa bilo kojim od ranijih aspekata gde R3 je -N(H)C(O)CH=CH2, opciono zamenjeni izoksazolil, opciono zamenjeni fenil, opciono zamenjeni pirazolil, opciono zamenjeni piridinil, opciono zamenjeni pirimidinil, opciono zamenjeni tiazolil, ili opciono zamenjeni tienil.
[0011] U petom aspektu, dalje je obelodanjeno jedinjenje u skladu sa bilo kojim od ranijih aspekata, gde R3 je opciono zamenjen sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz -NH2, -NHCH3, (C1-C4)alkil i -C(O)(C2-C4)alkenil grupe.
[0012] U šestom aspektu, dalje je obelodanjeno jedinjenje prema bilo kom od iznad navedenih aspekata gde je X NR2 i R2 je H.
[0013] U sedmom aspektu, dalje je obelodanjeno jedinjenje u skladu sa bilo kojim od ranijih aspekata, gde Y je CR1 i R1 od Y je H, opciono zamenjeni fenil, opciono zamenjeni piperazinil, opciono zamenjeni pirazolil, ili opciono zamenjeni 1,2,3,6-tetrahidropiridinil.
[0014] U osmom aspektu, dalje je obelodanjeno jedinjenje u skladu sa bilo kojim od ranijih aspekata gde Y je CR1 i R1 od Y je opciono zamenjen sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz halogena, (C1-C4)alkil, -C(O)(C1-C4)alkil, i -S(O)2(C1-C4)alkil grupe.
[0015] U devetom aspektu, dalje je obelodanjeno jedinjenje prema bilo kom od iznad navedenih aspekata gde
Z je N ili Z je CR1 i R1 od Z je H; i
A je CR4 i R4 je H ili azetidinil zamenjen sa -C(O)CH=CH2.
[0016] U desetom aspektu, dalje je obelodanjeno jedinjenje prema bilo kom od iznad navedenih aspekata gde je jedinjenje
4-(3-amino-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
2-(4-fluorofenil)-4-(piridin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(piridin-3-il)-2-p-tolil-1H-indol-7-karboksamid;
2-(4-fluorofenil)-4-(piridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
2-(4-fluorofenil)-4-(1H-pirazol-5-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-p-tolil-1H-indol-7-karboksamid;
2-(1-acetilpiperidin-4-il)-4-(3-amino-2-metilfenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(piridin-4-il)-2-p-tolil-1H-indol-7-karboksamid;
4-(tiofen-2-il)-2-p-tolil-1H-indol-7-karboksamid;
4-(2-aminofenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-amino-2-metilfenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(5-aminopiridin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(2-aminopiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(2-aminoetilamino)-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(2-aminoetilamino)-2-p-tolil-1H-indol-7-karboksamid;
4-(pirimidin-5-il)-2-p-tolil-1H-indol-7-karboksamid;
4-(1H-pirazol-4-il)-2-p-tolil-1H-indol-7-karboksamid;
4-(1H-pirazol-5-il)-2-p-tolil-1H-indol-7-karboksamid;
2-(4-fluorofenil)-4-(pirimidin-5-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(tiazol-2-il)-2-p-tolil-1H-indol-7-karboksamid;
4-(piridin-2-il)-2-p-tolil-1H-indol-7-karboksamid;
4-(tiofen-3-il)-2-p-tolil-1H-indol-7-karboksamid;
4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-p-tolil-1H-indol-7-karboksamid;
4-(1H-pirazol-3-il)-2-p-tolil-1H-indol-7-karboksamid;
4-(2-aminofenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-fenil-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-amino-2-metilfenil)-2-(4,4-difluorocikloheks-1-enil)1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-amino-2-metilfenil)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7-karboksamid;
4-(1-akriloilpiperidin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(1-akriloilpiperidin3-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(2-aminoetilamino)-2-p-tolil-1H-indol-7-karboksamid;
4-((1R,2R)-2-aminocikloheksilamino)-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(1-metil-1H-pirazol-5-ilamino)-2-p-tolil-1H-indol-7-karboksamid;
4-jodo-2-(piridin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-amino-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(2-aminofenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; ili
2-(1-Acetilpiperidin-4-il)-4-(3-amino-2-metilfenil)-1H-indol-7-karboksamid.
[0017] U jedanaestom aspektu, dalje je obelodanjeno jedinjenje u skladu sa bilo kojim od prvog do trećeg aspekta gde R<3>je -R<301>-L-R<302>, i R<301>je veza, N(H), N(CH3), CH2, C(H)(opciono zamenjeni (C1-C3)alkil), O, ili OCH2.
[0018] U dvanaestom aspektu, dalje je obelodanjeno jedinjenje u skladu sa bilo kojim od prvog do jedanaestog aspekta gde
L je opciono zamenjeni azetidinil, opciono zamenjeni ciklopentil, opciono zamenjeni 3,6-diazabiciklo[3.2.0]heptanil, opciono zamenjeni 1,4-dioksanil, opciono zamenjeni morfolinil, opciono zamenjeni [1,4]oksazepanil, opciono zamenjeni fenil, opciono zamenjeni piperidinil, ili opciono zamenjeni pirolidinil; ili
L je L1-L2 gde
L1 je opciono zamenjeni cikloheksil, opciono zamenjeni ciklopentil, opciono zamenjeni fenil, opciono zamenjeni piperidinil, opciono zamenjeni piridinil;
L2 je N(H), N(CH3), N(CH2CH2OH), N(CH2CH(CH3)2), N(oksetanil), N(CH2-ciklopentil), N(CH2-tiazolil), O, S(O)2N(H), ili CH2N(H).
[0019] U trinaestom aspektu, dalje je obelodanjeno jedinjenje u skladu sa bilo kojim od prvog do trećeg aspekta i jedanaestog i dvanaestog aspekta gde L ili L<1>je opciono zamenjen sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, CN, OH, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, -CH2OH, -N(H)CH2-heteroaril, benziloksi, i-OCH2-heteroaril grupa.
[0020] U četrnaestom aspektu, dalje je obelodanjeno jedinjenje u skladu sa bilo kojim od prvog do trećeg i jedanaestog do trinaestog aspekta gde R<302>je -C(O)CH3, -C(O)C(O)CH3, -C(O)CF2(Cl), -CH(CH3)2, -CH2Cl, -CH2CN,-C(O)CH2CN, -C(O)CH2CH3, -C(O)CH2F, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)-CH2CH(CH3)2,-C(O)CH(CH3)(Cl), -C(O)CH2CH(CH3)CH3, -C(O)CH(Cl)CH2CH3, -CH2CH2OH,-C(O)CH2CH2N(CH3)2, -C(O)CH=CH2, -C(O)C≡CH, -C(O)CH=CHCl, -C(O)CH=CHCH3, -C(O)C (=CH2)CH3, -C(O)C(CH2CH3)=CH2, -C(O)CH=CHCH(CH3)2, -C(O)CH=CHC(O)OH,-C(O)CH=CHC(O)N(H)CH2CH3, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)2, -C(O)CH=CHC(O)OCH3,-C(O)CH=CHC(O)OCH2CH3, -C(O)CH=CHC(O)N(H)CH3, -C(O)CH=CHC(O)CH2CH2OCH3,-C(O)CH=CHC(O)N(CH3)2, -C(O)CH=CHC(O)N(H)CH2CH3,-C(O)CH=CHC(O)N(H)CH2CH2OCH3, -C(O)CH=CHCH2N(H)CH2CH2OCH3,-C(O)C(CN)=C(OH)(CH3), -C(O)CH=CH-opciono zamenjeni pirazolil-C(O)CH=CHCH2N(H)-opciono zamenjeni ciklopropil, -C(O)CH=CHCH2N(H)CH2-opciono zamenjeni tetrahidrofuranil, -C(O)CH=CHC(O)NH2, -C(O)CH=CHC(O)N(H)-opciono zamenjeni ciklopropil, -C(O)C(CH3)=CHCH3, -C(O)C(CH3)=CHCH2CH3, -C(O)C(=CH2)CH2N(CH3)2,-C(O)C(=CH2)CH2NH2, -C(O)C(=CH2)CH2N(H)(CH3), -C(O)C(=CH2)CH3, -C(O)C(=CH2)CH2-opciono zamenjeni morfolinil, -C(O)C(=CH2)-opciono zamenjeni fenil, -CH2-opciono zamenjeni benzo[d]izotiazolil, -C(O)-CH2-O-opciono zamenjeni fenil, -CH2-opciono zamenjeni tiazolil, -CH2CH2-opciono zamenjeni morfolinil, -C(O)CH2O-opciono zamenjeni fenil, -C(O)CH2CH2-opciono zamenjeni piperazinil, -C(O)CH2CH2- opciono zamenjeni piperidinil, -C(O)CH2O-opciono zamenjeni piridinil, -C(O)CH2CH2opciono zamenjeni pirolidinil,C(O)h=h opciono zamenjeni ciklopropil, -C(O)CH=CHCH2-opciono zamenjeni morfolinil, -C(O)CH=CHCH2- opciono zamenjeni piperidinil, -C(O)h=h-opciono zamenjeni pirazolil,-C(O)h=h-opciono zamenjeni piridinil, -C(O)h=h-opciono zamenjeni tiazolil, -C(O)-opciono zamenjeni cikloheksenil, -C(=O)-opciono zamenjeni cikloheksil, -C(O)-opciono zamenjeni ciklopentenil, -C(O)-ciklopentil, opciono zamenjeni imidazo[1,2-a]pirazinil, opciono zamenjeni tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazinil, opciono zamenjeni dihidr- izoindolil, opciono zamenjeni 1,2,3,4-tetrahidro-izokvinolinil, opciono zamenjeni izokvinolinil, -C(O)-opciono zamenjeni izoksazolil, -C(O)-opciono zamenjeni oksazolil, opciono zamenjeni oksetanil,-C(=O)- opciono zamenjeni fenil, opciono zamenjeni piperidinil, -C(O)-opciono zamenjeni piperidinil, opciono zamenjeni pirazolil, - C(O)CH2O-opciono zamenjeni piridazinil, -C(O)-opciono zamenjeni piridinil, opciono zamenjeni pirimidinil, opciono zamenjeni kvinazolinil, opciono zamenjeni dihidrokvinolinil, opciono zamenjeni -C(O)-tetrahidrobenzo[b]tiofenil, -C(O)-opciono zamenjeni tetrahidropiranil, -C(O)-opciono zamenjeni tetrahidropiridinil, -C(O)-tiazolil, -C(O)N(H)-tiazolil, -C(O)NHCH2CN, ili -S(O)2CH=CH2;
[0021] U petnaestom aspektu, dalje je obelodanjeno jedinjenje u skladu sa bilo kojim od prvog do trećeg ili trinaestog do četrnaestog aspekta gde X je NR<2>i R<2>je H.
[0022] U šesnaestom aspektu, dalje je obelodanjeno jedinjenje u skladu sa bilo kojim od prvog do trećeg ili trinaestog do petnaestog aspekta gde je Y CR<1>i R<1>od Y je opciono zamenjen sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, CN, =O, (C1-C4)alkil, (C2-C4)alkenil, -CH2NH2, -CH2CH2OH,-CH2CH(OH)CH2CH3, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2C(OH)(CH3)2,-CH2NHC(O)(C1-C4)alkil, -CH2NHC(O)CH2Cl, -CH2NHC(O)CH2CN,-CH2NHC(O)CH2CH2N(CH3)2, -CH2NHC(O)C(=CH2)CH3, -CH2NHC(O)(C2-C4)alkinil,-CH2NHC(O)CH2CH2-piperidinil, -(C1-C4)alkil-morfolinil, -CH2NHC(O)CH2O-fenil gde je fenil opciono zamenjen sa halogenom, (C1-C4)alkoksi, -C(O)(C1-C4)alkil, -C(O)(C1-C4)alkoksi, -C(O)N(H)2, -C(O)N(CH3)2, -C(O)-morfolinil, -C(O)-pirolidinil, -N(CH3)2, -NHC(O)(C1-C4)alkil, -NHC(O)(C2-C4)alkenil, -NHC(O)CH2CN, -S(O)2(C1-C4)alkil, -S(O)2-pirolidinil, morfolinil, tetrahidropiranil, ili 4-metilpiperazinekarbonil grupom.
[0023] U sedamnaestom aspektu, dalje je obelodanjeno jedinjenje u skladu sa bilo kojim od prvog do trećeg ili trinaestog do šesnaestog aspekta gde Z je CR<1>i R<1>od Z je H, (C1-C4)alkil, -NHC(O)CH2Cl, -NHC(O)CH2CN, -NHC(O)(C2-C4)alkenil, -NHC(O)(C2-C4)alkinil, NHC(O)C(=CH2)CH3, -NHC(O)CH2-fenil gde je fenil opciono zamenjen sa halogenom, ili priazolil zamenjen sa CH3.
[0024] U osamnaestom aspektu, dalje je obelodanjeno jedinjenje u skladu sa bilo kojim od prvog do trećeg ili trinaestog do sedamnaestog aspekta gde R<302>je opciono zamenjen sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, CF3, OCF3, =O, CHF2, CN, C(O)OH, OH, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, (C3-C6)cikloalkil, -(C1-C4)alkilCN, -(C1-C4)alkilC(O)NH2, -C(O)NH2, -C(O)N(H)(C1-C4)alkil,-C(O)N(C1-C4)alkil)2, -C(O)N(H)ciklopropil, -C(O)(C1-C4)alkoksi, NH2, N(H)CH3, N(CH3)2, ili opciono zamenjeni benzil.
[0025] U devetnaestom aspektu, dalje je obelodanjeno jedinjenje u skladu sa bilo kojim od prvog do trećeg ili trinaestog do osamnaestog aspekta gde
X je NR2 i R2 je H;
Y je CR1 gde R1 je H, CH3, zamenjeni pirazolil, 6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oksazinil ili tetrahidrofuranil;
Z je CR1 gde R1 je H;
E je CR5 gde R5 je H;
R3 je -R301-L-R302 gde
R301 je veza, -O-, -N(H)-, -N(CH3)- ili -C(H)(CH3)-;
L je azetidinil, 3,6-diazabiciklo[3.2.0]heptanil, morfolinil, [1,4]oksazepanil, piperidinil, ili pirolidinil;
gde je azetidinil opciono zamenjen sa CH3; i
gde je piperidinil opciono zamenjen sa -CH2OH; i
R302 je -C(O)CH=CH2ili -C(O)C≡CH.
[0026] U trećem otelotvorenju pronalazak pruža jedinjenje prema prvom otelotvorenju gde je jedinjenje:
4-((1-akriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-(6-fluoro-4-oksokvinazolin-3(4H)-il)-2-metilfenil)-2-(piridin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-(6-fluoro-4-oksokvinazolin-3(4H)-il)-2-metilfenil)-2-(piridin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)-2-(piridin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(2-metil-3-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-karboksamido)fenil)-2-(piridin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(2-metil-3-(1-oksoizoindolin-2-il)fenil)-2-(piridin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(2-metil-3-(6-metil-1-oksoizoindolin-2-il)fenil)-2-(piridin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-(6-fluoro-1-oksoizoindolin-2-il)-2-metilfenil)-2-(piridin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-(6-fluoro-1-oksoizoindolin-2-il)-2-metilfenil)-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-7-karboksamid; 2-(4-fluorofenil)-4-(2-metil-3-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-karboksamido)fenil)-1H-indol-7-karboksamid;
N-(3-(7-karbamoil-2-(piridin-3-il)-1H-indol-4-il)-4-metilfenil)tiazol-2-karboksamid 2,2,2-trifluoroacetat;
N-(3-(7-karbamoil-2-(piridin-3-il)-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid;
(R)-4-(3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)piperidin-1-il)-1H-indol-7-karboksamid;
(R)-2-(4-fluorofenil)-4-(3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)piperidin-1-il)-1H-indol-7-karboksamid;
(R)-4-(3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)piperidin-1-il)-2-(piridin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid; (R)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)piperidin-1-il)-1H-indol-7-karboksamid;
(R)-4-(3-(6-fluoro-4-oksokvinazolin-3(4H)-il)piperidin-1-il)-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-7-karboksamid;
2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-7-karboksamid;
2-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-7-karboksamid;
(R)-4-(3-(4-terc-butilbenzamido)piperidin-1-il)-2-(piridin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid; (R)-4-(3-(4-terc-butilbenzamido)piperidin-1-il)-1H-indol-7-karboksamid;
(R)-N-(1-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)piperidin-3-il)-2-metiloksazol-4-karboksamid;
(R)-4-(3-(3-tiazol-2-ilureido)piperidin-1-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-(4-terc-butilbenzamido)-2-metilfenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-(7-ciklopropil-5-fluoro-4-oksokvinazolin-3(4H)-il)piperidin-1-il)-1H-indol-7-karboksamid;
(R)-4-(3-(4-terc-butilbenzamido)piperidin-1-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
(R)-4-(3-(4-metoksibenzamido)piperidin-1-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
(R)-5-terc-butil-N-(1-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)piperidin-3-il)izoksazol-3-karboksamid; (R)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(3-(4-(trifluorometil)benzamido)piperidin-1-il)-1H-indol-7-karboksamid;
(R)-4-(3-(4-metoksibenzamido)piperidin-1-il)-1H-indol-7-karboksamid;
(R)-4-(3-(4-(trifluorometil)benzamido)piperidin-1-il)-1H-indol-7-karboksamid;
(R)-4-(3-(4-(difluorometil)benzamido)piperidin-1-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-(6-fluoro-4-oksokvinazolin-3(4H)-il)-2-metilfenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-7-karboksamid;
2-(4-fluorofenil)-4-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; (R)-4-(3-(4-(1-amino-2-metil-1-oksopropan-2-il)benzamido)piperidin-1-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
(R)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(3-(4-(trifluorometoksi)benzamido)piperidin-1-il)-1H-indol-7-karboksamid;
2-(1-(2-hidroksietil)-1H-pirazol-4-il)-4-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-7-karboksamid;
(R)-4-(3-(6-fluoro-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-1-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-(3-(6-fluoro-4-oksokvinazolin-3(4H)-il)-2-metilfenil)-1H-indol-7-karboksamid;
2-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-(3-(6-fluoro-4-oksokvinazolin-3(4H)-il)-2-metilfenil)-1H-indol-7-karboksamid;
N-(3-(7-karbamoil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid;
4-(3-(6-fluoro-4-oksokvinazolin-3(4H)-il)-2-(hidroksimetil)fenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(2-metil-3-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-karboksamido)fenil)-1H-indol-7-karboksamid;
(R)-4-(3-(4-ciklopropilbenzamido)piperidin-1-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
2-(2,5-dihidro-1H-pirol-3-il)-4-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)-2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
2-(1-((R)-2,3-dihidroksipropil)-1H-pirazol-4-il)-4-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-7-karboksamid;
N-(3-(7-karbamoil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-4-il)-2-(hidroksimetil)fenil)tiazol-2-karboksamid;
2-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-(3-(4-terc-butilbenzamido)-2-metilfenil)-1H-indol-7-karboksamid;
N-(3-(2-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-7-karbamoil-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid;
2-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-(2-metil-3-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-karboksamido)fenil)-1H-indol-7-karboksamid;
2-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-(3-(4-ciklopropilbenzamido)-2-metilfenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(2-metil-3-(1-okso-3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
2-(1-metil-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il)-4-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-7-karboksamid;
2-(1-acetil-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il)-4-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-7-karboksamid;
etil 3-(7-karbamoil-4-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-2-il)-2,5-dihidro-1H-pirol-1-karboksilat;
2-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
N-(3-(7-karbamoil-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid;
N-(3-(7-karbamoil-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid;
2-(1-((S)-2,3-dihidroksipropil)-1H-pirazol-4-il)-4-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-7-karboksamid;
N-(3-(7-karbamoil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)-N-metiltiazol-2-karboksamid;
N-(3-(7-karbamoil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)-N-(oksetan-3 -il)tiazol-2-karboksamid;
2-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-(3-(4-(2-cijanopropan-2-il)benzamido)-2-metilfenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)-2-(pirimidin-5-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-(6-fluoro-4-oksokvinazolin-3(4H)-il)-2-metilfenil)-2-(pirimidin-5-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-(4-(difluorometil)benzamido)-2-metilfenil)-2-(pirimidin-5-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-(4-ciklopropilbenzamido)-2-metilfenil)-2-(pirimidin-5-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-(6-fluoro-4-oksokvinazolin-3(4H)-il)-2-metilfenil)-2-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
(R)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-(3-(8-okso-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)piperidin-1-il)-1H-indol-7-karboksamid;
(R)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-(3-(8-oksoimidazo[1,2-a]pyrazin-7(8H)-il)piperidin-1-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(2-metil-3-(oksetan-3-ilamino)fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(2-metil-3-(1-okso-3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-(4-(difluorometil)benzamido)-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-(4-hidroksi-4-(trifluorometil)cikloheksankarboksamido)-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
(R)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-(3-(1-okso-3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)piperidin-1-il)-1H-indol-7-karboksamid;
2-(1-acetilpiperidin-4-il)-4-(3-(4-ciklopropilbenzamido)-2-metilfenil)-1H-indol-7-karboksamid;
(R)-N-(1-(7-karbamoil-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-4-il)piperidin-3-il)-2-metiloksazol-4-karboksamid;
(R)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-(2-okso-1,3'-bipiperidin-1'-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-(4-(difluorometil)-N-(oksetan-3-il)benzamido)-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(2-metil-3-(oksetan-3-ilamino)fenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-(4-(difluorometil)benzamido)-2-metilfenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-(2-hidroksietilammo)-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
(R)-N-(1-(7-karbamoil-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-4-il)piperidin-3-il)tiazol-2-karboksamid;
4-(3-(cikloheksankarboksamido)-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-(4-(difluorometil)-N-(2-hidroksietil)benzamido)-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(2-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-karboksamido)fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(2-metil-3-(1-metilpiperidin-3-karboksamido)fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(2-metil-3-(1-metilpiperidin-4-karboksamido)fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-(ciklopentankarboksamido)-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
N-(3-(7-karbamoil-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)-2-metiltiazol-4-karboksamid;
4-(3-(3-metoksicikloheksankarboksamido)-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(2-metil-3-(3-metilbutanamido)fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-izobutiramido-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(2-metil-3-(nikotinamido)fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
N-(3-(7-karbamoil-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)-5-metiltiazol-2-karboksamid;
N-(3-(7-karbamoil-2-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid;
N-((3R,4R)-1-(7-karbamoil-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-4-il)-4-hidroksipiperidin-3-il)tiazol-2-karboksamid;
(R)-4-(3-akrilamidopiperidin-1-il)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(2-metil-3-(tiazol-2-ilmetilamino)fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(2-metil-3-(N-(tiazol-2-ilmetil)akrilamido)fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
(Z)-4-(2-metil-3-(2-metilbut-2-enamido)fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
(E)-4-(3-(4-(dimetilamino)but-2-enamido)-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(2-metil-3-(3-(piperidin-1-il)propanamido)fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-(2-cijanoacetamido)-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(2-metil-3-propionamidofenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-metakrilamido-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamidel;
4-(3-(2-hloro-2,2-difluoroacetamido)-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-(2-hloropropanamido)-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
(E)-4-(3-but-2-enamido-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
N1-(3-(7-karbamoil-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-4-il)-2-metilfenil);
4-(3-(2-(4-fluorofenoksi)acetamido)-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(2-metil-3-(3-(pirolidin-1-il)propanamido)fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-(2-(4-cijanofenoksi)acetamido)-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(2-metil-3-(2-(piridin-3-iloksi)acetamido)fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-(ciklopent-1-enekarboksamido)-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
(E)-4-(2-metil-3-(2-metilpent-2-enamido)fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
(Z)-4-(3-(3-hloroakrilamido)-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
(E)-metil 4-(3-(7-karbamoil-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-4-il)-2-metilfenilamino)-4-oksobut-2-enoat;
4-(3-(cikloheks-1-enekarboksamido)-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
(E)-etil 4-(3-(7-karbamoil-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-4-il)-2-metilfenilamino)-4-oksobut-2-enoat;
4-(2-metil-3-(2-fenoksiacetamido)fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-(2-hloropropanamido)-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(4,4-difluorocikloheks-1-enil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(2-(akrilamidometil)fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-(3-(dimetilamino)propanamido)-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(2-akrilamidofenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-(akrilamidometil)fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-(2-cijanopirimidin-4-ilamino)fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-(6-ciklopropil-8-fluoro-1-oksoizokvinolin-2(1H)-il)-2-(hidroksimetil)fenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-akrilamidofenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(2-metoksipiridin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(2-metil-3-(2-(piridin-2-iloksi)acetamido)fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
N1-(3-(7-karbamoil-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)fumaramid;
4-(3-(2-hlorobutanamido)-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(2-metil-3-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propanamido)fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(2-metil-3-(2-(piridazin-3-iloksi)acetamido)fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-(3-(tiazol-2-ilmetoksi)fenil)-1H-indol-7-karboksamid;
metil 3-(4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-7-karbamoil-1H-indol-2-il)benzoat;
4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(3-metoksifenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(4-metoksifenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(6-metilpiridin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(3-karbamoilfenil)-1H-indol-7-karboksamid;
N-(3-(7-karbamoil-3-metil-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid;
4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(1-izobutil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
(E)-N-(3-(3-but-2-enamido-7-karbamoil-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid; N-(3-(7-karbamoil-3-metakrilamido-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid;
N-(3-(3-but-2-inamido-7-karbamoil-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid;
N-(3-(7-karbamoil-3-(2-(4-fluorofenoksi)acetamido)-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid;
4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(2-fluoropiridin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
2-(3-acetamidofenil)-4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(2-metoksipiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(3-cijanofenil)-1H-indol-7-karboksamid;
metil 4-(4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-7-karbamoil-1H-indol-2-il)benzoat;
4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(3-fluorofenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(3-(dimetilamino)fenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(2-(2-hloroacetamido)fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(2-acetamidofenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(2-metil-5-(pirolidin-1-ilsulfonil)fenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(2-fluorofenil)-1H-indol-7-karboksamid;
N-(3-(3-akrilamido-7-karbamoil-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid;
N-(3-(7-karbamoil-3-(2-hloroacetamido)-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid; 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(piridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(6-morfolinopiridin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(3-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)-1H-indol-7-karboksamid;
N-(3-(2-(2-(acetamidometil)fenil)-7-karbamoil-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid;
N-(3-(7-karbamoil-2-(2-(propionamidometil)fenil)-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid;
N-(3-(2-(2-(butiramidometil)fenil)-7-karbamoil-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid;
N-(3-(7-karbamoil-2-(2-(metakrilamidometil)fenil)-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid;
N-(3-(7-karbamoil-2-(2-(propiolamidometil)fenil)-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid;
N-(3-(2-(2-(but-2-inamidometil)fenil)-7-karbamoil-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid;
N-(3-(7-karbamoil-2-(2-((2-cijanoacetamido)metil)fenil)-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid;
N-(3-(7-karbamoil-2-(2-((3-(dimetilamino)propanamido)metil)fenil)-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid;
N-(3-(7-karbamoil-2-(2-((3-(piperidin-1-il)propanamido)metil)fenil)-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid;
N-(3-(7-karbamoil-2-(2-((2-fenoksiacetamido)metil)fenil)-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid;
N-(3-(7-karbamoil-2-(2-((2-(4-fluorofenoksi)acetamido)metil)fenil)-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid;
N-(3-(7-karbamoil-2-(2-((2-hloroacetamido)metil)fenil)-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid;
N-(3-(2-(2-(aminometil)fenil)-7-karbamoil-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid; 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-fenil-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(2-(metilsulfonil)fenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(4-(dimetilkarbamoil)fenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(pirimidin-5-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(piridin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(4-(morfolin-4-karbonil)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(4-(pirolidme-1-karbonil)fenil)-1//-mdol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(6-metoksipiridin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(4-cijanofenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(2-metoksifenil)-1H-indol-7-karboksamid;
N-(3-(7-karbamoil-3-(2-cijanoacetamido)-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid; 4-(2-akrilamidofenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(4-(morfolinometil)fenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(4-karbamoilfenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-5-(tiazol-2-ilmetilamino)fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(2-metil-3-(N-metilakrilamido)fenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-(N-metilakrilamido)fenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(2-metil-3-(2-metilenbutanamido)fenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(2-metil-3-(3-(pirolidin-1-il)propanamido)fenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-metakrilamido-2-metilfenil)-1H-indol-7-karboksamid;
(E)-4-(3-(3-ciklopropilakrilamido)-2-metilfenil)-1H-indol-7-karboksamid;
(E)-4-(2-metil-3-(3-(piridin-2-il)akrilamido)fenil)-1H-indol-7-karboksamid;
(E)-4-(2-metil-3-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)akrilamido)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; (E)-etil 4-(3-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)-2-metilfenilamino)-4-oksobut-2-enoat;
(E)-4-(3-(4-(dimetilamino)but-2-enamido)-2-metilfenil)-1H-indol-7-karboksamid;
(E)-4-(2-metil-3-(3-(piridin-3-il)akrilamido)fenil)-1H-indol-7-karboksamid;
(E)-4-(2-metil-3-(4-metilpent-2-enamido)fenil)-1H-indol-7-karboksamid;
N1-(3-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)-N4-etilmaleamid;
4-(3-acetamido-2-metilfenil)-1H-indol-7-karboksamid;
(E)-4-(3-but-2-enamido-2-metilfenil)-1H-indol-7-karboksamid;
(E)-4-(2-metil-3-(3-(tiazol-2-il)akrilamido)fenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(2-metil-3-(2-fenilakrilamido)fenil)-1H-indol-7-karboksamid;
(E)-4-(2-metil-3-(4-(piperidin-1-il)but-2-enamido)fenil)-1H-indol-7-karboksamid;
(E)-4-(2-metil-3-(4-((tetrahidrofuran-2-il)metilamino)but-2-enamido)fenil)-1H-indol-7-karboksamid;
(E)-4-(3-(4-(2-metoksietilamino)but-2-enamido)-2-metilfenil)-1H-indol-7-karboksamid; (E)-4-(3-(4-(ciklopropilamino)but-2-enamido)-2-metilfenil)-1H-indol-7-karboksamid;
(E)-4-(2-metil-3-(4-morfolinobut-2-enamido)fenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-akrilamido-4-(benziloksi)fenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-akrilamido-5-(benziloksi)fenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-akrilamido-4-(tiazol-2-ilmetoksi)fenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-akrilamido-5-(tiazol-2-ilmetoksi)fenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(2-akrilamido-4-(tiazol-2-ilmetoksi)fenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(2-akrilamido-4-(benziloksi)fenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(5-akrilamidopiridin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(2-akrilamidopiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
N1-(3-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)fenil)-N4-(2-metoksietil)maleamid; N1-(3-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)fenil)-N4-etilmaleamid;
4-(3-(1-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboksamido)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-(vinilsulfonamido)fenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-(2-oksopropanamido)fenil)-1H-indol-7-karboksamid;
(E)-metil4-(3-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)fenilamino)-4-oksobut-2-enoat;
4-(3-(cijanometilkarbamoil)fenil)-1H-indol-7-karboksamid;
N-(3-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)fenil)-5-metilizoksazol-4-karboksamid;
N1-(3-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)fenil)-N4-metilfumaramid;
N1-(3-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)fenil)-N4,N4-dimetilfumaramid;
N1-(3-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)fenil)-N4-etilfumaramid;
N1-(3-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)fenil)-N4-ciklopropilfumaramid;
(E)-4-(3-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)fenilamino)-4-oksobut-2-enojska kiselina;
4-(3-(N-izobutilakrilamido)fenil)-1H-indol-7-karboksamid;
amid 1-akriloil-1,2,3,6-tetrahidro-pirolo[2,3-e]indol-5-karboksilne kiseline;
4-(3-(N-(cijanometil)sulfamoil)fenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-((2-oksopropanamido)metil)fenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-akrilamido-2-metoksifenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-akrilamido-2-fluorofenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(5-akrilamido-2-fluorofenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-akrilamido-4-fluorofenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(5-akrilamido-2-hlorofenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(5-akrilamido-2,4-difluorofenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-akrilamido-4-cijanofenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-akrilamido-2,6-difluorofenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-akrilamido-5-metilfenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-akrilamido-4-metilfenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-akrilamido-4-metoksifenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-akrilamido-5-metoksifenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-akrilamido-4-hlorofenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(5-akrilamido-2,3-difluorofenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-akrilamido-5-cijanofenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-akrilamido-2-cijanofenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-akrilamidofenil)-2-vinil-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-akrilamidofenil)-2-etil-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-(2-(morfolinometil)akrilamido)fenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-(2-((dimetilamino)metil)akrilamido)fenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-((1R,3S)-3-akrilamidocikloheksil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(cis-3-akrilamidocikloheksil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-((1S,3S)-3-akrilamidocikloheksil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(trans-3-akrilamidocikloheksil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(cis-3-akrilamidocikloheksil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-(2-(aminometil)akrilamido)fenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-((1R,3S)-3-akrilamidociklopentil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-(2-((metilamino)metil)akrilamido)fenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-akrilamidofenil)-2-metil-1H-indol-7-karboksamid;
4-((1S,3S)-3-akrilamidociklopentil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-akrilamidofenil)-2-(2-etoksietil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-akrilamidofenil)-2-(2-hidroksietil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(1-akriloilpiperidin3-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-(4-ciklopropilbenzamido)-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(2-metil-3-(1-metilpiperidin-4-karboksamido)fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(3-(N-(ciklopentilmetil)akrilamido)fenil)-1H-indol-7-karboksamid;
etil 4-(7-karbamoil-4-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-2-il)5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat;
(R)-4-(3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)piperidin-1-il)-1H-indol-7-karbonitril;
(E)-4-(3-(2-cijano-3-hidroksibut-2-enamido)fenil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(cis-3-akrilamidociklopentil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(trans-3-akrilamidociklopentil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(trans-3-akrilamidociklopentil)-1H-indol-7-karboksamid;
4-((1-akriloilazetidin-3-il)oksi)-1H-indol-7-karboksamid;
(S)-4-(1-(1-akriloilazetidin-3-il)etil)-1H-indol-7-karboksamid;
(R)-4-(1-(1-akriloilazetidin-3-il)etil)-1H-indol-7-karboksamid;
(R)-4-(1-akriloilpiperidin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid;
(S)-4-(1-akriloilpiperidin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid;
(S)-4-(1-akriloilpiperidin-3-il)-2-metil-1H-indol-7-karboksamid;
(R)-4-(1-akriloilpiperidin-3-il)-2-metil-1H-indol-7-karboksamid;
(R)-4-(4-akriloilmorfolin-2-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
(S)-4-(4-akriloilmorfolin-2-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7 -karboksamid;
(R)-4-(1-akriloilpirolidin-3-il)-2-(6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oksazin-2-il)-1H-indol-7-karboksamid;
2-metil-4-(metil(1-propioloilazetidin-3-il)amino)-1H-indol-7-karboksamid;
(S)-4-(1-akriloilpirolidin-3-il)-2-(6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oksazin-2-il)-1H-indol-7-karboksamid;
(R)-4-(4-akriloil-1,4-oksazepan-6-il)-1H-pirolo[3,2-c]piridin-7-karboksamid;
(S)-4-(4-akriloil-1,4-oksazepan-6-il)-1H-pirolo[3,2-c]piridin-7-karboksamid;
(S)-4-(4-akriloil-1,4-oksazepan-6-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-((3S,5R)-1-akriloil-5-(hidroksimetil)piperidin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-((3S,5S)-1-akriloil-5-(hidroksimetil)piperidin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-((3R,5S)-1-akriloil-5-(hidroksimetil)piperidin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-((3R,5R)-1-akriloil-5-(hidroksimetil)piperidin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid;
(R)-4-(1-akriloilpirolidin-3-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
(S)-4-(1-akriloilpirolidin-3-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-((1R,3R)-3-akrilamidociklopentil)-1H-indol-7-karboksamid;
(R)-2-metil-4-(1-propionilpirolidin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid;
(S)-2-metil-4-(1-propionilpirolidin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-((1-akriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(izohroman-7-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-((1-akriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oksazin-2-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-((1-akriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(4,4-difluorocikloheks-1-en-1-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-((1-akriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(4-(metilsulfonil)cikloheks-1-en-1-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-((1-akriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(6-morfolinopiridin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-((1-akriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-b]piridin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-((1-akriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(hroman-7-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-((1-akriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(5-(morfolinometil)piridin-2-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-((1-akriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-((1-akriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-((1-akriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-((1-akriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-6-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-((1-akriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-((1-akriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-((1-akriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(1-propilpiperidm-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-((1-akriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-((1-akriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-metil-1H-indol-7-karboksamid;
(R)-4-(4-akriloil-1,4-oksazepan-6-il)-1H-indol-7-karboksamid;
(S)-4-(1-akriloilpirolidin-3-il)-2-metil-1H-indol-7-karboksamid;
(R)-4-(1-akriloilpirolidin-3-il)-2-metil-1H-indol-7-karboksamid;
4-((1R,5S)-6-akriloil-3,6-diazabiciklo[3.2.0]heptan-3-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-((1S,5R)-6-akriloil-3,6-diazabiciklo[3.2.0]heptan-3-il)-1H-indol-7-karboksamid;
4-((1-akriloil-3-metilazetidin-3-il)(metil)amino)-1H-indol-7-karboksamid;
4-(2-hloro-6-fluorobenzil)-2-p-tolil-1H-indol-7-karboksamid;
(S)-4-((1-akriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-indol-7-karboksamid; (R)-4-((1-akriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-indol-7-karboksamid; (S)-4-(4-akriloil-1,4-oksazepan-6-il)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7-karboksamid;
(R)-4-(4-akriloil-1,4-oksazepan-6-il)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7-karboksamid;
(S)-4-(1-akriloilpiperidin-3-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; ili (R)-4-(1-akriloilpiperidin-3-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0027] U četvrtom otelotvorenju pronalazak pruža jedinjenje prema prvom otelotvorenju gde je jedinjenje (S)-4-(1-akriloilpiperidin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid. U petom otelotvorenju pronalazak pruža jedinjenje prema prvom otelotvorenju gde je jedinjenje (S)-4-(1-akriloilpiperidin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0028] U šestom otelotvorenju pronalazak pruža jedinjenje prema prvom otelotvorenju gde je jedinjenje (R)-4-(1-akriloilpiperidin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid. U sedmom otelotvorenju pronalazak pruža jedinjenje prema prvom otelotvorenju gde je jedinjenje (R)-4-(1-akriloilpiperidin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0029] U osmom otelotvorenju pronalazak pruža jedinjenje prema prvom otelotvorenju gde je jedinjenje 4-(1-akriloilpiperidin 3-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid. U devetom otelotvorenju pronalazak pruža jedinjenje prema prvom otelotvorenju gde je jedinjenje 4-(1-akriloilpiperidin 3-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0030] U desetom otelotvorenju pronalazak pruža jedinjenje prema prvom otelotvorenju gde je jedinjenje 4-((1-akriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-1H-indol-7-karboksamid. U jedanaestom otelotvorenju pronalazak pruža jedinjenje prema prvom otelotvorenju gde je jedinjenje 4-((1-akriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-1H-indol-7-karboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0031] U dvanaestom otelotvorenju pronalazak pruža jedinjenje prema prvom otelotvorenju gde je jedinjenje 4-(3-akrilamidofenil)-2-(2-hidroksietil)-1H-indol-7-karboksamid. U trinaestom otelotvorenju pronalazak pruža jedinjenje prema prvom otelotvorenju gde je jedinjenje 4-(3-akrilamidofenil)-2-(2-hidroksietil)-1H-indol-7-karboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0032] U četrnaestom otelotvorenju pronalazak pruža jedinjenje prema prvom otelotvorenju gde je jedinjenje 4-(3-akrilamidofenil)-2-etil-1H-indol-7-karboksamid. U petnaestom otelotvorenju pronalazak pruža jedinjenje prema prvom otelotvorenju gde je jedinjenje 4-(3-akrilamidofenil)-2-etil-1H-indol-7-karboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0033] U daljem otelotvorenju pronalazak pruža jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 15 za upotrebu u postupku za tretiranje koji obuhvata davanje terapeutski delotvornu količinu jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 15 pacijentu koji ima potrebu za time.
[0034] U daljem otelotvorenju pronalazak pruža jedinjenje prema bilo kom od ranijih otelotvorenja pronalaska za upotrebu u postupku za tretiranje bolesti gde je bolest reumatoidni artritis, reumatoidni artritis kod dece, osteoartritis, Kronova bolest, inflamatorna bolest creva, ulcerativni kolitis, psorijatični artritis, psorijaza, ankilozirajući spondilitis, intestinalni cistitis, astma, sistemski lupus eritematozus, lupus nefritis, B ćelijski hronični limfocitni limfom, multipla skleroza, hronična limfocitna leukemija, mali limfocitni limfom, limfom mantle ćelija, B-ćelijski ne-Hodgkinov limfom, B-ćelijski nalik difuzni limfom krupnih B-ćelija, multipli mijelom, difuzni limfom krupnih B-ćelija, folikularni limfom, leukemija vlasastih ćelija ili limfoblastna leukemija.
[0035] U daljem otelotvorenju pronalazak pruža komplet koji obuhvata zapakovani proizvod koji sadrži komponente sa kojima se daje jedinjenje, jedinjenje prema bilo kom od ranijih otelotvorenja pronalaska za tretiranje autoimunog poremećaja.
[0036] U daljem otelotvorenju pronalazak pruža komplet prema prethodnom otelotvorenju pronalaska, gde zapakovani proizvod sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 15 i uputstva za upotrebu.
[0037] U šesnaestom otelotvorenju pronalazak pruža farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje prema bilo kom od prvog do petnaestog otelotvorenja pronalaska i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
[0038] Proteinske kinaze su široka i raznolika klasa, od preko 500 enzima, koja obuhvata onkogene, receptore faktora rasta, posrednike signalne transdukcije, kinaze povezane sa apoptozom i ciklin zavisne kinaze. Odgovorne su za prenošenje fosfatne grupe do specifičnog tirozin, serin ili treonin aminokiselinskog ostatka i široko su klasifikovane kao tirozinske i serinske/treoninske kinaze kao rezultat specifičnosti njihovih podloga.
[0039] Proteinske kinaze predstavljaju veliku porodicu proteina koja ima centralnu ulogu u regulaciji širokog opsega ćelijskih procesa i održavanja ćelijskih funkcija. Delimična, neograničavajuća, lista ovih kinaza obuhvata: ne-receptorske tirozinske kinaze kao što je Tec porodica (BTK, ITK, Tec, ETK/BMX & RLK/TXK), porodica Janus kinaza (Jak1, Jak2, Jak3 i Tyk2); fuzione kinaze, kao što su BCR-Abl, fokalna adheziona kinaza (FAK), Fes, Lck i Syk; receptor tirozinske kinaze kao što je receptor epidermalnog faktora rasta (EGFR), receptor kinaze faktora rasta izvedenog iz krvnih pločica (PDGF-R), receptor kinaze za faktor matičnih ćelija, c-kit, receptor faktora rasta hepatocita, c-Met i receptor faktora rasta fibroblasta, FGFR3; i serinske/treoninske kinaze kao što je b-RAF, mitogen-aktivirane proteinske kinaze (npr., MKK6) i SAPK2β. Nenormalna aktivnost kinaze je primećena kod mnogo stanja bolesti uključujući benigne i maligne proliferativne poremećaje kao i poremećaje koji se ispoljavaju iz neodgovarajuće aktivnosti imunog i nervnog sistema. Nova jedinjenja ovog pronalaska suzbijaju aktivnost jedne ili više proteinskih kinaza i, stoga, očekuje se da su od koristi pri tretiranju bolesti posredovanih sa kinazom.
[0040] Brutonova tirozinska kinaza (BTK) je ne-receptorska tirozinska kinaza sa ključnom ulogom u imunoreceptorskom signaliziranju (BCR, FcεR, FcγR, DAP12, Dektin-1, GPVI itd) u domaćinu hematopoetskih ćelija uključujući B ćelije, krvne pločice, mastocite, bazofile, eozinofile, makrofage i neutrofile kao i osteoklaste uključene u uništavanju kostiju (za razmatranja, videti Brunner i dr., 2005 Histol. Histopathol., 20:945, Mohamed i dr., 2009 Immunol. Rev., 228:58). Mutacije u BTK su poznate da dovode do X-povezane agamaglobulinemije (XLA) kod ljudi i X-povezane imunodeficijencije (Xid) kod miševa, koje su okarakterisane sa ograničenom proizvodnjom B-ćelija & redukovanim titrima antitela (Lindvall i dr., 2005 Immunol. Rev., 203:200). Kombinovane akcije BTK u više tipova ćelija je čine privlačnom metom za autoimune bolesti. BTK je povezana sa homologijom sekvence za druge Tec porodice kinaza (ITK, Tec, ETK/BMX & RLK/TXK).
[0041] Kod B-limfocita, BTK zahteva razvijanje B-ćelija i Ca2+ mobilizaciju što je praćeno sa angažovanjem receptora B ćelija (BCR) (Khan i dr., 1995 Immunity 3:283; Genevier i dr., 1997 Clin. Exp. Immun., 110:286) gde se veruje da je nizvodno Src porodici kinaza (kao što je Lyin), Syk & PI3K. BTK je pokazano da je značajna za oba, timus-zavisne i timus-zavisne tipa 2 odgovore na antigene (Khan i dr., Immunity 1995; 3; 283). Kod mastocita, ispitivanja koja su koristila BTK knock-out miševe (Hata i dr., 1998 J. Exp. Med., 187:1235; Schmidt i dr., 2009 Eur. J. Immun., 39:3228) ukazuju ulogu za BTK kod FcεRI uzrokovanog signaliziranja, histaminskog odgovora & proizvodnje citokina kao što su TNF, IL-2, & IL-4. Kod krvnih pločica, BTK je od značaja za signaliziranje kroz glikoprotein VI (GPVI) receptor koji odgovara na kolagen i koji je pokazan da promoviše agregaciju krvnih pločica i doprinosti proizvodnji citokina iz sinoviocita nalik fibroblastu (Hsu i dr., 2013 Immun.
Letters, 150:97). Kod monocita i makrofaga, akcija BTK u pobuđenom u FcγRI uzrokovanom signaliziranju i može takođe imati ulogu u citokinskim odgovorima nalik toličnom receptoru uključujući TLR2, TLR4, TLR8 & TLR9 (Horwood i dr., 2003 J. Exp. Med., 197:1603; Horwood i dr., 2006 J. Immunol., 176:3635; Perez de Diego i dr., 2006 Allerg. Clin. Imm., 117:1462; Doyle i dr., 2007 J. Biol. Chem., 282:36959, Hasan i dr., 2007 Immunology, 123:239; Sochorava i dr., 2007 Blood, 109:2553; Lee i dr., 2008, J. Biol.
Chem., 283:11189).
[0042] Stoga, suzbijanje BTK očekuje se da interveniše na nekoliko kritičnih čvorova inflamatornih reakcija što se ispoljava u delotvornom suzbijanju autoimunog odgovora. Kao takve bolesti koje uključuju aktiviranje receptora B-ćelija, interakcije antitelo-Fc receptor & GPVI receptor signaliziranje mogu biti modulirane tretiranjem sa BTK inhibitorima.
Suzbijanje BTK se verovatno javlja kod oba, početka autoimune bolesti blokiranjem BCR signaliziranja i efektorske faze sa ukidanjem FcR signaliziranja na makrofagima, neutrofilima, bazofilima i mastocitima. U nastavku, blokiranje BTK bi pružilo dodatnu korist putem suzbijanja sazrevanja osteoklasta i time oslabljenjem erozije kostiju & opšteg uništavanja zglobova povezanih sa reumatoidnim artritisom. Suzbijanje BTK može biti od koristi pri tretiranju domaćina inflamatornih i alergijskih bolesti - na primer (nije ograničeno na), reumatoidni artritis (RA), sistemski lupus eritematozus (SLE), multipla sklerozu (MS) i tip I hipersenzitivnih reakcija kao što su alergijski rinitis, alergijski konjunktivitis, atopijski dermatitis, alergijska astma i sistemska anafilaksa. Za razmatranje o ciljanju BTK kao tretiranje za inflamatorne poremećaje i autoimuniteta kao i leukemija i limfoma, videti Uckun & Qazi 2010 Expert Opin Ther Pat 20:1457. Zato što se BTK visoko ispoljava kod rakova hematopoetskog sistema & BTK-zavisno signaliziranje veruje se da je tu disregulisano, BTK inhibitori očekuju se da su korisna tretiranja za limfome/leukemije B-ćelija & drugih onkoloških bolesti - na primer (nije ograničeno na) akutna limfoblastna leukemija (ALL), hronična limfocitna leukemija (CLL), ne-Hodgkinov limfom (NHL), mali limfocitni limfom (SLL) i akutna mijeloidna leukemija (za razmatranja, videti Buggy & Elias 2012 Int Rev Immunol. 31:119). Kada se uzme zajedno, BTK inhibitori pružaju jak postupak za tretiranje domaćina inflamatornih bolesti i imunoloških poremećaja kao i hematoloških rakova.
[0043] Sve kinaze se vezuju za zajednički molekul, ATP, i stoga imaju strukturno slična mesta vezivanja. Prema tome, jedan od izazova za bilo koji inhibitor kinaze je to što su skloni da suzbiju više od jedne kinaze usled homologije mesta vezivanja. Na primer, staurosporin, dobro okarakterisani slobodni inhibitor kinaze, pokazao je da suzbija bar 253 sa kdod <3 µM kinaza iz ljudskog kinoma (videti Nature Biotechnology, 208, 26, p.127). Dodatno, nekoliko inhibitora kinaze na tržištu poznato je da suzbijaju više od jedne namenjene kinaze, na primer Imatinib (Gleevec®) cilja ABL, ARG, PDGFR-α/β i c-KIT kinaze, sorafenib (Nexavar®) cilja B-RAF, VEGFRs, PDGFR-α/β. FLT3 i c-KIT i sunitinib (Sutent®) ciljaju VEGFR, PDGFR, CSF1R, FLT3 i c-KIT (Nature Reviews Drug Discovery 2011, 10, 111).
[0044] Suzbijanje određenih kinaza u ljudskom kinomu poznato je da ima neželjena dejstva kada se koristi kao farmaceutsko tretiranje. Na primer, broj ciljanih kinaza je obuhvaćen u ulozi u profilima kardiotoksičnosti za inhibitore kinaze koji su trenutno na tržištu. Ove kinaze mogu obuhvatati, ali nisu ograničene na, VEGFR2, PI3K, AKT, PDGFR-α/β, AMPK, GSK3, ERKs, CDK2, Aurora, PLK, JNK, CAMKII< PDK1, mTOR, LKB1, CAMKKβ, MEK1/2, PKA, PKCα, RAF1, B-RAF, EGFR, ERBB2, c-Kit, ABL, ARG, JAK2, FAK, DMPK, LTK, ROCK, LKB1, LDB3, PIM, GRK2, GRK5, ASK1, i PTEN (videti Nature Reviews Drug Discovery 2011, 10:111). Jedan primer za inhibitor kinaze na tržištu je da su kod kliničkih proba sa sunitinibom, pacijenti pokazali povećani rizik za hipertenziju (videti The Lancet 2006, 368:1329; and J. Clin. Oncol.2009, 27:3584). Kasnija istraživanja mehanizma za povećanu hipertenziju predlažu da dok PDGFR i VEGFR mogu imati ulogu, suzbijanje kinaza koje nisu ciljane, kao što je AMPK, može takođe doprinositi sunitinibovom povećanom riziku za hipertenziju (Curr. Hypertens. Rep.2011, 13:436). Dodatno, postoji patentna prijava, US 2011/0212461 koja je podneta koja je postupak za predviđanje kardiotoksičnosti na osnovu aktivnosti u poređenju sa listom kinaza uključujući CSF1R, KIT, FYN, PDGFR beta, FGR, LCK, efrinski receptor B2, FRK, ABL1, PDGFR1 alfa , HCK, ABL2, LYN, ZAK, YES1, MAP4K4, PKN1, BRAF, DDR2, MAP4K5 i STK24. Prema tome, identifikacija inhibitora kinaze sa selektivnim profilom Btk kinaze su poželjni. Jedinjenja prema ovom pronalasku su selektivna za suzbijanje Btk pre nego drugih kinaza.
[0045] Za mnoge od kinaza, bilo receptorske ili ne-receptorske tirozinske kinaze ili S/T kinaze pronađeno je da su uključene u ćelijske signalne puteve uključene u brojnim patogenim stanjima, uključujući imunomodulaciju, inflamaciju ili proliferativne poremećaje kao što je rak.
[0046] Mnoge autoimune bolesti i bolesti povezane sa hroničnom inflamacijom, kao i akutni odgovori, povezane su sa prekomernom ili neregulisanom proizvodnjom aktivnosti jednog ili više citokina.
[0047] Jedinjenja prema pronalasku pri tretiranju takođe su korisna za reumatoidni artritis, astmu, alergijsku astmu, osteoartritis, artritis u detinjstvu, lupus, lupus nefritis, sistemski lupus eritematozus (SLE), ankilozirajući spondilitis, očna stanja, intestinalni cistitis, rak, čvrsti tumor, sarkom, fibrosarkom, osteom, melanom, retinoblastom, rabdomiosarkom, glioblastom, neuroblastom, teratokarcinom, hipersenzitivne reakcije, poremećaje hiperkinetičkog kretanja, hipersenzitivni pneumonitis, hipertenziju, poremećaje hiperkinetičkog kretanja, aortne i periferne aneurizme, procenjivanje hipotalamusnohipofizno-nadbubrežne osovine, seciranje aorte, arterijsku hipertenziju, arteriosklerozu, arteriovensku fistulu, ataksiju, spinocerebelarne degeneracije, streptokokalni miozitis, strukturne lezije na malom mozgu, subakutni sklerozirajući panencefalitis, sinkopu, sifilis kardiovaskularnog sistema, sistemske anafilakse, sindrom sistemskog inflamatornog odgovora, sistemski reumatoidni artritis sa kasnim početkom u detinjstvu, T-ćelijski ili FAB ALL, telangiektaziju, tromboangitis obliterans, transplante, povrede/krvarenje, hipersenzitivne reakcije tipa III, hipersenzitivnost tipa IV, nestabilnu anginu, uremiju, urosepsu, urtikariju, valvuarne bolesti srca, varikozne vene, vaskulitis, venske bolesti, vensku trombozu, ventrikularnu fibrilaciju, virusne i gljivične infekcije, virusni encefalitis/aseptični meningitis, virusno povezani hemafagocitni sindrom, Wernicke-Korsakoff sindrom, Vilsonovu bolest, odbijanje ksenografta kod bilo kog organa ili tkiva, odbijanje transplanta srca, hemahromatozu, hemodijalizu, hemolitički uremički sindrom/trombolitičku trombocitopenijsku purpuru, krvarenje, idiopatsku plućnu fibrozu, citotoksičnost posredovanu sa antitelom, asteniju, infantilnu spinalnu mišićnu atrofiju, inflamaciju aorte, influencu A, izlaganje jonizirajućem zračenju, iridociklitis/uveitis/optički neuritis, spinalno mišićnu atrofiju kod dece, limfom, mijelom, leukemiju, maligni ascitis, hematopoetske rakove, dijabetička stanja kao što su dijabetes melitis glaukom zavistan od insulina, dijabetesna retinopatija ili mikroangiopatija, anemiju srpastih ćelija, hroničnu inflamaciju, glomerulonefritis, odbacivanje kalema, Lajmsku bolest, von Hippel Lindau bolest, pemfigoid, Pagetovu bolest, fibrozu, sarkoidozu, cirozu, tiroiditis, sindrom hiperviskoznosti, Osler-Weber-Rendu bolest, hroničnu okluzivnu plućnu bolest, astmu ili edem nakon opekotina, povreda, radijacije, srčanog udara, hipoksiju, ishemiju, sindrom hiperstimulacije jajnika, sindrom nakon perfuzije, sindrom nakon pumpanja, sindrom nakon MI kardiotomije, preklampsiju, menometroragiju, endometriozu, plućnu hipertenziju, infantilni hemangiom, ili infekciju sa Herpes simpleksom, Herpes Zoster, virus humane imunodeficijencije, parapoksvirus, protozoe ili toksoplasmozu, progresivnu supranuklearnu paralizu, primarnu plućnu hipertenziju, terapiju radijacijom, Raynaudov fenomen, Raynaudovu bolest, Refsumovu bolest, regularnu tahikardiju sa uskim QRS kompleksima, renovaskularnu hipertenziju, restriktivnu kardiomiopatiju, sarkom, senilnu horeu, senilnu demenciju ili tip sa Levijevim telima, šok, alograft kože, sindrom promena na koži, okularni ili makularni edem, okularnu neovaskularnu bolest, skleritis, radijalnu keratotomiju, uveitis, vitritis, miopiju, očne jame, hronično odvajanje retine, komplikacije nakon tretiranja sa laserom, konjunktivitis, Stargardtovu bolest, Ealesovu bolest, retinopatiju, makularnu degeneraciju, restenozu, ishemiju/reperfuzionu povredu, ishemijski udar, vaskularnu okluziju, karotidnu opstruktivnu bolest, ulcerativni kolitis, inflamatornu bolest creva, dijabetes, dijabetes melitus, dijabetes melitus zavistan od insulina, alergijske bolesti, dermatitis skleroderma, bolest kalema protiv domaćina, odbijanje transplanta organa (uključujući ali bez ograničenja koštane srži i odbijanje čvrstih organa), akutne ili hronične imune bolesti povezane sa transplantacijom organa, sarkodiozu, diseminovanu intravaskularnu koagulaciju, Kawasaki bolest, nefrotski sindrom, sindrom hroničnog umora, Wegenerovu granulomatozu, Henoch-Schoenlein purpuru, mikroskopski vaskulitis bubrega, hronični aktivni hepatitis, septički šok, sindrom toksičnog šoka, sindrom sepse, kaheksiju, infektivne bolesti, parazitske bolesti, sindrom stečene imunodeficijencije, akutni transverzalni mijelitis, Huntingtonovu horeju, srčani udar, primarnu bilijarnu cirozu, hemolitičku anemiju, malignosti, Adisonovu bolest, idiopatsku Adisonovu bolest, sporadičnu, poliglandularnu deficijenciju tipa I i poliglandularnu deficijenciju tipa II, Schmidtov sindrom, sindrom respiratornog distresa kod odraslih (akutni), alopeciju, alopeciju areata, seronegativnu artopatiju, artopatiju, Reiterovu bolest, psorijatičnu artropatiju, artropatiju kod ulcerativnog kolitisa, enteropatijski sinovitis, hlamidiju, jersiniju i artropatiju povezanu sa salmonelom, ateromatozu/arteriosklerozu, atoične alergije, autoimunu buloznu bolest, pemfigus vulgaris, pemfigus foliaceus, pemfigoid, linearnu IgA bolest, autoimunu hemolitičku anemiju, Coombsovu pozitivnu hemolitičku anemiju, stečenu pernicioznu anemiju, pernicioznu anemiju u detinjstvu, periferne vaskularne poremećaje, peritonitis, pernicioznu anemiju, mijalgijski encefalomijelitis/Royal Free bolest, hroničnu mukokutanu kandidijazu, gigantocelularni arteritis, primarni sklerozirajuči hepatitis, kriptogeni autoimuno hepatitis, sindrom stečene imunodeficijencije, povezane bolesti stečene imunodeficijencije, hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, aritmije Hisovog snopa, HIV infekciju/HIV neuropatiju, običnu varijabilnu imunodeficijenciju, (obična varijabilna hipogamaglobulinanemija), dilatativnu kardiomijopatiju, neplodnost kod žena, otkazivanje jajnika, preuranjeno otkazivanje jajnika, fibrotičnu bolest pluća, hronično zarastanje rana, kriptogeni fibrozirajući alveolitis, intersticijska bolest pluća nakon inflamacije, intersticijski pneumonitis, pneumocistis carinii pneumoniju, pneumoniju, intersticijsku bolest pluća povezanu sa bolesti vezivnog tkiva, bolest pomešanog vezivnog tkiva, asocirana bolest pluća, intersticijska bolest pluća povezana sa sistemskom sklerozom, intersticijska bolest pluća povezana sa reumatoidnim artritisom, bolest pluća povezana sa sistemskim lupus eritomatozusom, bolest pluća povezana sa dermatomiozitisom/polimiozitisom, bolest pluća povezana sa Sjögrenovom bolesti, bolest pluća povezana sa ankilozirajućim spondilitisom, vaskulitsku difuznu bolest pluća, bolest pluća povezanu sa hemosiderozom, interscicijsku bolest pluća uzrokovanu sa lekom, fibrozu nakon zračenja, bronhiolitis obliterans, hroničnu eozinofilnu pneumoniju, bolest pluća sa limfocitnom infiltracijom, intersticijsku bolest pluća nakon infekcije, giht artritis, autoimuni hepatitits, autoimuni hepatitis tipa-1 (klasični autoimuni ili lupoidni hepatitis, autoimuni hepatitis tipa-2 (anti-LKM antitelo hepatitis), autoimuno posredovana hipoglikemija, otpornost na insulin tipa B sa acanthosis nigricans, hipoparatireoidizam, akutne imune bolest povezane sa transplantacijom organa, hronične imune bolesti povezane sa transplantacijom organa, osteoartritis, primarni sklerozirajući holangitis, psorijazu tipa 1, psorijazu tipa 2, idiopatsku leukopeniju, autoimunu neutropeniju, renalnu bolest NOS, glomerulonefritis, mikroskopski vaskulitis bubrega, Lajmsku bolest, diskoidni lupus eritomatezus, idiopatska neplodnost muškaraca ili NOS, autoimunitet sperme, multiplu sklerozu (svi pod tipovi), sistemsku oftalmiju, plućnu hipertenziju sekundarnu za bolest vezivnog tkiva, akutni i hronični bol (različiti oblici bola), Goodpastureov sindrom, plućne manifestacije kod poliarteritis nodosa, akutna reumatska groznica, reumatoidni spondilitis, Stillovu bolest, sistemsku sklerozu, Sjögrenov sindrom, Takayasu bolest/arteritis, autoimunu trombocitopeniju, toksičnost, transplante, i bolesti koje obuhvataju neodgovarajuću vaskularizaciju na primer dijabetesna retinopatija, retinopatija prematuriteta, horoidalnu neovaskularizaciju usled maskularne degeneracije povezane sa starošću i infantilne hemangiome kod ljudskih bića. Dodatno, takva jedinjenja mogu biti korisna pri tretiranju poremećaja kao što su ascites, efuzije i eksudati, uključujući na primer makularni edem, cerebralni edem, akutnu povredu pluća, sindrom respiratornog distresa kod odraslih (ARDS), proliferativni poremećaji kao što su restenoza, fibrotični poremećaji kao što su hepatska ciroza i ateroskleroza, proliferativni poremećaji mezangijalnih ćelija kao što su dijabetesna nefropatija, maligna nefroskleroza, sindromi trombocitne mikroangiopatije, i glomerulopatije, angiogeneza miokarda, koronarni i cerebralni kolaterali, ishemska angiogeneza ekstremiteta, ishemijska/reperfuziona povreda, peptični čir helikobakter povezane bolesti, virusno uzrokovani angiogeni poremećaji, preklampsija, menometroragija, bolest mačijeg ogreba, rubeoza, neurovaskularni glaukom i retinopatije kao što su one povezane sa dijabetesnom retinopatijom, retinopatijom prematuriteta ili makularnom degeneracijom povezanom sa starosti. Dodatno, ova jedinjenja mogu se koristiti kao aktivna sredstva protiv hiperproliferativnih poremećaja kao što su hiperplazija štitne žlezde (naročito Grejvsova bolest) i ciste (kao što je hipervaskularnost strome jajnika karakteristična za policistični sindrom jajnika (Stein-Leventhal sindrom) i policistična bolest bubrega kako takve bolest zahteva proliferaciju ćelija krvnih sudova za rast i/ili metastazu.
[0048] U još jednom drugom otelotvorenju, ovde opisana jedinjenja prema pronalasku mogu biti korišćena za tretiranje raka, npr., proliferativnih poremećaja B-ćelija koji obuhvataju, ali nisu ograničeni na, difuzni limfom velikih B ćelija, folikularni limfom, hronični limfocitni limfom, hroničnu limfocitnu leukemiju, B ćelijsku prolimfocitnu leukemiju, limfoplazmocitni limfom/Waldenströmovu makroglobulinemiju, limfom marginalne zone slezine, mijelom plazma ćelija, plazmacitom, ekstranodalni B ćelijski limfom marginalne zone, nodalni B ćelijski limfom marginalne zone, limfom mantle ćelija, medijastinalni (timični) limfom velikih B ćelija, intravaskularni limfom velikih B ćelija, primarni efuzioni limfom, Burkittov limfom/leukemija, limfomatoidnu granulomatozu, rak pankreasa, čvrste ili hematološke tumore, benigne ili maligne tumore, karcinom mozga, bubrega (npr., karcinom ćelija bubrega (RCC)), karcinom skvamoznih ćelija, karcinom pljuvačne žlezde, jetre, nadbubrežne žlezde, bešike, dojke, stomaka, gastrični tumori, jajnika, debelog creva, rektuma, prostate, pankreasa, pluća, vagine, endometrijuma, cerviksa, testisa, genitourinarnog trakta, esofagusa, grkljana, kože, kostiju ili štitne žlezde, sarkom, glioblastomi, neuroblastomi, multipli mijelom ili gastrointestinalni rak, naročito karcinom debelog creva ili kolorektalni adenom ili tumor vrata i glave, epidermalne proliferacije, psorijazu, hiperplaziju prostate, neoplaziju, neoplaziju epitelnog karaktera, adenom, adenokarcinom, keratoakantom, epidermoidni karcinom, karcinom velikih ćelija, karcinom ne-malih ćelija pluća, limfomi, (uključujući, na primer, ne-Hodgkinov limfom (NHL) i Hodgkinov limfom (takođe pod terminom Hodgkin ili Hodgkinova bolest)), karcinom mlečne žlezde, folikularni karcinom, nediferencirani karcinom, papilarni karcinom, seminom, melanom ili leukemiju.
[0049] U još jednom drugom otelotvorenju, ovde opisana jedinjenja prema pronalasku mogu biti korišćena za tretiranje Behcetove bolesti, osteoporoze, raka kostiju i metastaze kostiju, sistemske skleroze, kontaktnog dermatitisa i drugih ekcematoidnih dermatitisa, seboroičnog dermatitisa, lichen planus, epidermolize buloasa, angioderma, vaskulitida, kutanih eozinofilija ili vernalnog konjunktivitisa.
[0050] U još jednom drugom otelotvorenju, ovde opisana jedinjenja prema pronalasku mogu biti korišćena za tretiranje onih bolesti naznačenih sa inflamacijom nazalne sluzokožne membrane, uključujući akutni rinitis, alergije, atrofični rinitis i hronični rinitis uključujući rinitis caseosa, hipertrofični rinitis, rinitis purulenta, rinitis sicca i rinitis medikamentosa; membranski rinitis uključujući krupozni, fibrozni i pseudomembranski rinitis i skrofulozni rinitis, sezonski rinitis uključujući rinitis nervosa (polenska groznica) i vazomotorni rinitis, sarkoidozu, pluća farmera i povezane bolesti, fibroidna pluća i idopatsku intersticijsku pneumoniju.
[0051] Jedinjenja Formule (I) prema pronalasku mogu biti korišćena samostalno ili u kombinaciji sa dodatnim sredstvom npr., terapeutskim sredstvom, gde je navedeno dodatno sredstvo izabrano od strane stručnjaka u ovoj oblasti za namenjenu svrhu. Na primer, dodatno sredstvo može biti terapeutsko sredstvo prepoznato u stanju tehnike kao korisno pri tretiranju bolesti ili stanja koje se tretira sa jedinjenjem prema predmetnom pronalasku. Dodatno sredstvo može biti sredstvo koje daje korisne atribute terapeutskom sastavu npr., sredstvo koje utiče na viskoznost sastava.
[0052] Trebalo bi dalje prihvatiti da su kombinacije koje će biti uključene u okviru ovog pronalaska one kombinacije koje su od koristi za njihovu namenjenu svrhu. Sredstva izneta ispod su prikazana za svrhe i nisu namenjena da budu ograničena. Kombinacije, koje su deo ovog pronalaska, mogu biti jedinjenja prema predmetnom pronalasku i bar jedno dodatno sredstvo izabrano iz lista ispod. Kombinacije mogu takođe obuhvatati više od jednog dodatnog sredstva, npr., dva ili tri dodatna sredstva ukoliko je kombinacija takva da formirani sastav može vršiti svoju namenjenu funkciju.
[0053] Poželjne kombinacije su ne-steroidni anti-inflamatorni lekovi koji se takođe nazivaju NSAID koji obuhvataju lekove kao što je ibuprofen. Druge poželjne kombinacije su kortikosteroidi uključujući prednizolon; dobro poznata neželjena dejstva upotrebe steroida mogu se smanjiti ili čak ukloniti sužavanjem doze steroida potrebne kada se pacijenti tretiranju u kombinaciji sa jedinjenjem prema ovom pronalasku. Neograničavajući primeri terapeutskih sredstava za reumatoidni artritis sa kojima se jedinjenje Formule (I) prema pronalasku može kombinovati obuhvataju sledeće: citokinske supresivne anti-inflamatorne lekove (CSAID); antitela za ili antagoniste drugih ljudskih citokina ili faktore rasta, na primer, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-15, IL-16, IL-21, IL-23, interferoni, EMAP-II, GM-CSF, FGF, MMP-13 i PDGF.GM-CSF, FGF, i PDGF. Jedinjenja prema pronalasku mogu biti kombinovana sa antitelima za molekule površine ćelije kao što su CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80 (B7.1), CD86 (B7.2), CD90, CTLA ili njihovim ligandima uključujući CD154 (gp39 ili CD40L).
[0054] Poželjne kombinacije terapeutskih sredstava mogu se mešati pri različitim tačkama u autoimunoj i kasnijoj inflamatornoj kaskadi; Poželjni primeri obuhvataju TNF antagoniste kao što su himerna, humanizovana ili ljudska TNF antitela, D2E7 (patent SAD 6,090,382, HUMIRA™), CA2 (REMICADE™), SIMPONI™ (golimumab), CIMZIA™, ACTEMRA™, CDP 571, i rastvorljive p55 ili p75 TNF receptore, njihove derivate (p75TNFR1gG (ENBREL™) ili p55TNFR1gG (Lenercept), i takođe inhibitore TNFα konvertujućih enzima (TACE); slično IL-1 inhibitore (inhibitori Interleukin-1-konvertujućeg enzima, IL-1RA itd) mogu biti efikasni iz istog razloga. Druge poželjne kombinacije obuhvataju Interleukin 11. Druge poželjne kombinacije su druga ključni činioci autoimunog odgovora koji mogu delovati paralelno, nezavisno ili u kombinaciji sa IL-18 funkcijom; naročito su poželjni IL-12 antagonisti uključujući IL-12 antitela ili rastvorljivi IL-12 receptori ili IL-12 vezujući proteini. Pokazano je da IL-12 i IL-18 imaju preklapanje ali različite funkcije i kombinacije antagonista na oba mogu biti efikasne. Još jedna poželjna kombinacija su ne-iscrpljujući anti-CD4 inhibitori. Druge poželjne kombinacije obuhvataju antagoniste ko-stimulatornog puta CD80 (B7.1) ili CD86 (B7.2) uključujući antitela, rastvorljive receptore ili antagonističke ligande.
[0055] Jedinjenja Formule (I) prema pronalasku može takođe biti kombinovano sa sredstvima, kao što su metotreksat, 6-merkaptopurin, azatioprin sulfasalazin, mesalazin, olsalazin hlorokvinin/hidroksihlorokvin, pencilamin, aurotiomalat (intramuskularno i oralno), azatioprin, kohicin, kortikosteroidi (oralno, inhalacijom i lokalnom injekcijom), beta-2 adrenoreceptor agonisti (salbutamol, terbutalin, salmeteral), ksantini (teofilin, aminofilin), kromoglicat, nedokromil, ketotifen, ipratropijum i oksitropijum, ciklosporin, FK506, rapamicin, mikofenolat mofetil, leflunomid, NSAID, na primer, ibuprofen, kortikosteroidi kao što su prednizolon, inhibitori fosfodiesteraze, adenozin agonisti, antitrombocitna sredstva, inhibitori komplementa, adrenegrička sredstva, sredstva koja deluju sa signaliziranjem sa proinflamatornim citokinima kao što su TNFα ili IL-1 (npr., NIK, IKK, JAK1, JAK2, JAK3, p38 ili inhibitorima MAP kinaze), inhibitori IL-1β konvertujućeg enzima, inhibitori T-ćelijskog signaliziranja kao što su inhibitori kinaze, inhibitori metaloproteinaze, sulfasalazin, 6-merkaptopurini, inhibitori angiotensin konvertujućeg enzima, rastvorljivi citokinski receptori i njihove derivati (npr. rastvorljivi p55 ili p75 TNF receptori i derivati p75TNFRIgG (Enbrel™) i p55TNFRIgG (Lenercept), sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R), antiinflamatorni citokini (npr. IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 iTGFβ), celekoksib, folna kiselina, hidroksihlorokvin sulfat, rofekoksib, etanercept, infliksimab, naproksen, valdecoksib, sulfasalazin, metilprednizolon, meloksicam, metilprednizolon acetat, zlato natrijum tiomalat, aspirin, triamcinolon acetonid, propoksifen napsilate/apap, folat, nabumeton, diklofenak, piroksicam, etodolak, diklofenak natrijum, oksaprozin, oksicodon HCl, hidrokodon bitartrat/apap, diklofenak natrijum/mizoprostol, fentanil, anakinra, tramadol HCl, salsalat, sulindak, cijanokobalamin/fa/piridoksin, acetaminofen, alendronat natrijum, prednizolon, morfin sulfat, lidokain hidrohlorid, indometacin, glukosamin sulf/hondroitin, amitriptilin HCl, sulfadiazin, oksikodon HCl/acetaminofen, olopatadin HCl mizoprostol, naproksen natrijum, omeprazol, ciklofosfamid, rituksimab, IL-1 TRAP, MRA, CTLA4-IG, IL-18 BP, anti-IL-12, Anti-IL15, BIRB-796, SCIO-469, VX-702, AMG-548, VX-740, Roflumilast, IC-485, CDC-801, S1P1 agonisti (kao što je FTY720), PKC porodica inhibitora (kao što je Ruboxistaurin ili AEB-071) i Mesopram. Poželjne kombinacije obuhvataju metotreksat ili leflunomid i kod umerenih ili ozbiljnih slučajeva reumatoidnog artritisa, ciklosporin i anti-TNF antitela kao što je naznačeno iznad.
[0056] Neograničavajući primeri terapeutskih sredstava za inflamatornu bolest creva sa kojima se jedinjenje Formule (I) prema pronalasku može kombinovati obuhvataju sledeće: budenozid; epidermalni faktor rasta; kortikosteroid; ciklosporin, sulfasalazin; aminosalicilate; 6-merkaptopurin; azatioprin; metronidazol; inhibitore lipoksigenaze; mesalamin; olsalazin; balsalazid; antioksidanse; tromboksan inhibitore; IL-1 receptor antagoniste; anti-IL-1β monoklonska antitela; anti-IL-6 monoklonska antitela; faktore rasta; inhibitore elastaze; piridinil-imidazol jedinjenja; antitela za ili antagoniste drugih ljudskih citokina ili faktore rasta, na primer, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-15, IL-16, IL-23, EMAP-II, GM-CSF, FGF, i PDGF; molekule ćelijske površine kao što su CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD90 ili njihove ligande; metotreksat; ciklosporin;
FK506; rapamicin; mikofenolat mofetil; leflunomid; NSAID, na primer, ibuprofen; kortikosteroide kao što je prenizolon; inhibitore fosfodiestaraze; adenozin agoniste; antitrombotička sredstva; komplementne inhibitore; adrenergička sredstva; sredstva koja sudeluju sa signaliziranjem sa proinflamatornim citokinima kao što su TNFα ili IL-1 (npr. NIK, IKK, p38 ili inhibitori MAP kinaze); inhibitore IL-1β konvertujućeg enzima; inhibitore TNFα konvertujućeg enzima; inhibitore T-ćelijskog signaliziranja kao što su inhibitori kinaze; inhibitore metaloproteaze; sulfasalazin; azatioprin; 6-merkaptopurine; inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima; receptore rastvorljivog citokina i njegove derivate (npr. rastvorljivi p55 ili p75 TNF receptori, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R) antiinflamatorne citokine (npr. IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 i TGFβ). Poželjni primeri terapeutskih sredstava za Kronovu bolest sa kojima se jedinjenje Formule (I) prema pronalasku može kombinovati obuhvataju sledeće: TNF antagoniste, na primer, anti-TNF antitela, D2E7 (patent SAD 6,090,382, HUMIRA™), CA2 (REMICADE™), CDP 571, TNFR-Ig konstrukte, (p75TNFRIgG (ENBREL™) i p55TNFRIgG (LENERCEPT™) inhibitore i PDE4 inhibitore. Jedinjenje Formule (I) prema pronalasku mogu biti kombinovana sa kortikosteroidima, na primer, budenozid i deksametazon; sulfasalazin, 5-aminosalicilna kiselina; olsalazin; i sredstvima koja sudeluju sa sintezom ili akcijom proinflamatornih citokina kao što su IL-1, na primer, inhibitori IL-1β konvertujućeg enzima i IL-1ra; inhibitore T ćelijskog signaliziranja, na primer, inhibitore tirozinske kinaze; 6-merkaptopurin; IL-11; mesalamin; prednizolon; azatioprin; merkaptopurin; infiksumab; metilprednizolon natrijum sukcinat; difenoksilat/atrip sulfat; loperamid hidrohlorid; metotreksat; omeprazol; folat; ciprofloksacin/dekstroza-voda; hidrokodon bitartat/apap; tetraciklin hidrohlorid; fluocinonid; metronidazol; timeroal/borna kiselina; holestiramin/sukroza; ciprofloksacin hidrohlorid; hioskiamin sulfat; meperidin hidrohlorid; midazolam hidrohlorid; oksikodon HCl/acetaminofen; prometazin hidrohlorid; natrijum fosfat; sulfametoksazol/trimetoprim; celekoksib; polikarbofil; propoksifen napzilat; hidrokortizon; multivitamine; balsalazid dinatrijum; kodein fosfat/apap; kolesevelam HCl; cijanokobalamin; folnu kiselinu; levofloksacin; metil prednizolon; natalizumab i interferongama.
[0057] Neograničavajući primeri terapeutskih sredstava za multiplu sklerozu sa kojima se jedinjenje Formule (I) prema pronalasku može kombinovati obuhvataju sledeće: kortikosteroid; prednizolon; metil prednizolon; azatioprin; ciklofosfamid; ciklosporin; metotreksat; 4-aminopiridin; tizanidin; interferon-β1a (AVONEX®; Biogen); interferon-β1b (BETASERON®; Chiron/Berlex); interferon α-n3) (Interferon Sciences/Fujimoto), interferon-α (Alfa Wassermann/J&J), interferon β1A-IF (Serono/Inhale Therapeutics), Peginterferon α 2b (Enzon/Schering-Plough), kopolimer 1 (Cop-1; COPAXONE®; Teva Pharmaceutical Industries, Inc.); hiperbarični kiseonik; intravenozni imunoglobulin; kladribin; antitela za ili antagoniste drugih ljudskih citokina ili faktore rasta i njihove receptore, na primer, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-23, IL-15, IL-16, EMAP-II, GM-CSF, FGF, i PDGF. Jedinjenja formule (I) prema pronalasku mogu biti kombinovana sa antitelima do molekula na površini ćelija kao što su CD2, CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80, CD86, CD90 ili njihovim ligandima.
Jedinjenja Formule (I) prema pronalasku mogu takođe biti kombinovana sa sredstvima kao što su metotreksat, ciklosporin, FK506, rapamicin, mikofenolat mofetil, leflunomid, S1P1 agonist, NSAID, na primer, ibuprofen, kortikosteroidi kao što su prednizolon, inhibitori fosfodiesteraze, adenozin agonisti, antitrombocitna sredstva, inhibitori komplementa, adrenergična sredstva, sredstva koja deluju sa signaliziranjem sa proinflamatornim citokinima kao što su TNFα□ ili IL-1 (npr., NIK, IKK, p38 ili inhibitori MAP kinaze), inhibitori IL-1β konvertujućeg enzima, TACE inhibitori, inhibitori T-ćelijskog signaliziranja, kao što su inhibitori kinaze, inhibitori metaloproteinaze, sulfasalazin, azatioprin, 6-merkaptopurini, inhibitori angiotensin konvertujućeg enzima, rastvorljivi citokinski receptori i njihovi derivati (npr. rastvorljivi p55 ili p75 TNF receptori, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R) i inflamatorni citokini (npr. IL-4, IL-10, IL-13 i TGFβ).
[0058] Poželjni primeri terapeutskih sredstava za multiplu sklerozu u kojima jedinjenje Formule (I) prema pronalasku može biti kombinovano da sadrži interferon-β, na primer, IFNβ1a i IFNβ1b; kopakson, kortikosteroide, inhibitore kaspaze, na primer, inhibitore kaspaze-1, IL-1 inhibitore, TNF inhibitore, i antitela do CD40 liganda i CD80.
[0059] Jedinjenje Formule (I) prema pronalasku može se takođe kombinovati sa sredstvima, kao što su alemtuzumab, dronabinol, daclizumab, mitoksantron, ksaliproden hidrohlorid, fampridin, glatiramer acetat, natalizumab, sinnabidol, α-immunokin, NNSO3, ABR-215062, AnergiX.MS, antagonisti hemokin receptora, BBR-2778, kalagualin, CPI-1189, LEM (lipozomski enkapsulirani mitoksantron), THC.CBD (kanabioidni agonist), MBP-8298, mezopram (PDE4 inhibitor), MNA-715, anti-IL-6 receptor antitelo, neurovaks, pirfenidon alotrap 1258 (RDP-1258), sTNF-R1, talampanel, teriflunomid, TGF-beta2, tiplimotid, VLA-4 antagonisti (na primer, TR-14035, VLA4 Ultrahaler, Antegran-ELAN/Biogen), interferon gama antagonisti i IL-4 agonisti.
[0060] Neograničavajući primeri terapeutskih sredstava za ankilozirajući spondilitis sa kojima se jedinjenje Formule (I) prema pronalasku može kombinovati obuhvataju sledeće: ibuprofen, diklofenak, mizoprostol, naproksen, meloksikam, indometacin, diklofenak, celekoksib, rofekoksib, sulfasalazin, metotreksat, azatioprin, minociklin, prednizon, i anti-TNF antitela, D2E7 (patent SAD 6,090,382; HUMIRA™), CA2 (REMICADE™), CDP 571, TNFR-Ig konstrukti, (p75TNFRIgG (ENBREL™) i p55TNFRIgG (LENERCEPT™).
[0061] Neograničavajući primeri terapeutskih sredstava za astmu sa kojima se jedinjenje Formule (I) prema pronalasku može kombinovati obuhvataju sledeće: albuterol, salmeterol/flutikazon, montelukast natrijum, fluticazon propionat, budesonid, prednizon, salmeterol ksinafoat, levalbuterol HCl, albuterol sulfat/ipratropijum, prednizolon natrijum fosfat, triamcinolon acetonid, beklometazon dipropionat, ipratropijum bromid, azitromicin, pirbuterol acetat, prednizolon, teofilin bezvodni, metilprednizolon natrijum sukcinat, klaritromicin, zafirlukast, formoterol fumarat, influenza virus vakcina, amoksicilin trihidrat, flunizolid, alergijska injekcija, kromolin natrijum, feksofenadin hidrohlorid, flunizolid/mentol, amoksicilin/klavulanat, levofloksacin, uređaj za pomaganje pri inhalaciji, guaifenezin, deksametason natrijum fosfat, moksifloksacin HCl, doksiciklin hiklat, guaifenezin/d-metorfan, p-efedrin/cod/hlorfenir, gatifloksacin, cetirizin hidrohlorid, mometazon furoat, salmeterol ksinafoat, benzonatat, cefaleksin, pe/hidrokodon/hlorfenir, cetirizin HCl/pseudoefed, fenilefrin/cod/prometazin, kodein/prometazin, cefprozil, deksametazon, guaifenezin/pseudoefedrin, hlorfeniramin/hidrokodon, nedokromil natrijum, terbutalin sulfat, epinefrin, metilprednizolon, anti-IL-13 antitelo, i metaproterenol sulfat.
[0062] Neograničavajući primeri terapeutskih sredstava za COPD sa kojima se jedinjenje Formule (I) prema pronalasku može kombinovati obuhvataju sledeće: albuterol sulfat/ipratropijum, ipratropijum bromid, salmeterol/flutikazon, albuterol, salmeterol ksinafoat, flutikazon propionat, prednizon, teofilin bezvodni, metilprednizolon natrijum sukcinat, montelukast natrijum, budesonid, formoterol fumarat, triamcinolon acetonid, levofloksacin, guaifenezin, azitromicin, beklometason dipropionat, levalbuterol HCl, flunizolid, ceftriakson natrijum, amoksicilin trihidrat, gatifloksacin, zafirlukast, amoksicilin/klavulanat, flunizolid/mentol, hlorfeniramin/hidrokodon, metaproterenol sulfat, metilprednizolon, mometazon furoat, p-efedrin/cod/hlorfenir, pirbuterol acetat, pefedrin/loratadin, terbutalin sulfat, tiotropijum bromid, (R,R)-formoterol, TgAAT, cilomilast i roflumilast.
[0063] Neograničavajući primeri terapeutskih sredstava za HCV sa kojima se jedinjenje Formule (I) prema pronalasku može kombinovati obuhvataju sledeće: Interferon-alfa-2α, Interferon-alfa-2β, Interferon-alfa con1, Interferon-alfa-n1, pegilovani interferon-alfa-2α, pegilovani interferon-alfa-2β, ribavirin, peginterferon alfa-2b ribavirin, ursodeoksiholna kiselina, glicirhizinska kiselina, timalfasin, Maksamin, VX-497 i bilo koja jedinjenja koja su korišćena za tretiranje HCV putem intervencije sa sledećim ciljevima: HCV polimeraza, HCV proteaza, HCV helikaza, i HCV IRES (interno mesto ulaska ribozoma).
[0064] Neograničavajući primeri terapeutskih sredstava za idiopatsku plućnu fibrozu sa kojima se jedinjenje Formule (I) prema pronalasku može kombinovati obuhvataju sledeće: prednizon, azatioprin, albuterol, kolhicin, albuterol sulfat, digoksin, gama interferon, metilprednizolon natrijum sukcinat, lorazepam, furosemid, lizinopril, nitroglicerin, spironolakton, ciklofosfamid, ipratropijum bromid, aktinomicin d, alteplaza, flutikazon propionat, levofloksacin, metaproterenol sulfat, morfin sulfat, oksikodon HCl, kalijum hlorid, triamcinolon acetonid, takrolimus bezvodni, kalcijum, interferon-alfa, metotreksat, mikofenolat mofetil i interferon-gama-1β.
[0065] Neograničavajući primeri terapeutskih sredstava za infarkt miokarda sa kojima se jedinjenje Formule (I) prema pronalasku može kombinovati obuhvataju sledeće: aspirin, nitroglicerin, metoprolol tartrat, enoksaparin natrijum, heparin natrijum, klopidogrel bisulfat, karvedilol, atenolol, morfin sulfat, metoprolol sukcinat, varfarin natrijum, lisinopril, izosorbid mononitrat, digoksin, furosemid, simvastatin, ramipril, tenekteplaza, enalapril maleat, torzemid, retavaza, losartan kalijum, kvinapril hidrohlorid/magnezijum karbonat, bumetanid, alteplaza, enalaprilat, amiodaron hidrohlorid, tirofiban HCl m-hidrat, diltiazem hidrohlorid, kaptopril, irbesartan, valsartan, propranolol hidrohlorid, fosinopril natrijum, lidokain hidrohlorid, eptifibatid, cefazolin natrijum, atropin sulfat, aminoheksanska kiselina, spironolakton, interferon, sotalol hidrohlorid, kalijum hlorid, dokusat natrijum, dobutamin HCl, alprazolam, pravastatin natrijum, atorvastatin kalcijum, midazolam hidrohlorid, meperidin hidrohlorid, izosorbid dinitrat, epinefrin, dopamin hidrohlorid, bivalirudin, rosuvastatin, ezetimib/simvastatin, avasimib, i kariporid.
[0066] Neograničavajući primeri terapeutskih sredstava za psorijazu sa kojima se jedinjenje Formule (I) prema pronalasku može kombinovati obuhvataju sledeće: kalcipotrien, klobetasol propionat, triamcinolon acetonid, halobetasol propionat, tazaroten, metotreksat, fluocinonid, betametason diprop uvećani, fluocinolon acetonid, acitretin, šampon od smole, betametason valerat, mometason furoat, ketokonazol, pramoksin/fluocinolon, hidrokortizon valerat, flurandrenolid, urea, betametason, klobetasol propionat/emol, flutikazon propionat, azitromicin, hidrokortizon, formula za vlaženje, folna kiselina, dezonid, pimekrolimus, ugljena smola, diflorason diacetat, etanercept folat, mlečna kiselina, metoksalen, hc/bizmut subgal/znoks/resor, metilprednizolon acetat, prednizon, krema za sunčanje, halcinonid, salicilna kiselina, antralin, klokortolon pivalat, ekstrakt uglja, ugljena smola/salicilna kiselina, ugljena smola/salicilna kiselina/sumpor, dezoksimetazon, diazepam, emolient, fluocinonid/emolijent, mineralno ulje/ricinusovo ulje/na lakt, mineralno ulje/ulje kikirikija, petrolej/izopropil miristat, psoralen, salicilna kiselina, sapun/tribromsalan, timerosalna/borna kiselina, celekoksib, infliksimab, ciklosporin, alefacept, efalizumab, takrolimus, pimekrolimus, PUVA, UVB, sulfasalazin, ABT-874 i ustekinamab.
[0067] Neograničavajući primeri terapeutskih sredstava za psorijatični artritis sa kojima se jedinjenje Formule (I) prema pronalasku može kombinovati obuhvataju sledeće: metotreksat, etanercept, rofekoksib, celekoksib, folna kiselina, sulfasalazin, naproksen, leflunomid, metilprednizolon acetat, indometacin, hidroksihlorokvin sulfat, prednizon, sulindak, betametazon diprop uvećani, infliksimab, metotreksat, folat, triamcinolon acetonid, diklofenak, dimetilsulfoksid, piroksikam, diklofenak natrijum, ketoprofen, meloksikam, metilprednizolon, nabumeton, tolmetin natrijum, kalcipotrien, ciklosporin, diklofenak natrijum/mizoprostol, fluocinonid, glukosamin sulfat, zlato natrijum tiomalat, hidrokodon bitartrat/apap, ibuprofen, risedronat natrijum, sulfadiazin, tioguanin, valdekoksib, alefacept, D2E7 (patent SAD 6,090,382, HUMIRA™), i efalizumab.
[0068] Neograničavajući primeri terapeutskih sredstava za restenozu sa kojima se jedinjenje Formule (I) prema pronalasku može kombinovati obuhvataju sledeće: sirolimus, paklitaksel, everolimus, takrolimus, ABT-578, i acetaminofen.
[0069] Neograničavajući primeri terapeutskih sredstava za išijas sa kojima se jedinjenje Formule (I) prema pronalasku može kombinovati obuhvataju sledeće: hidrokodon bitartrat/apap, rofekoksib, ciklobenzaprin HCl, metilprednizolon, naproksen, ibuprofen, oksikodon HCl/acetaminofen, celekoksib, valdekoksib, metilprednizolon acetat, prednizon, kodein fosfate/apap, tramadol HCl/acetaminofen, metaksalon, meloksikam, metokarbamol, lidokain hidrohlorid, diklofenak natrijum, gabapentin, deksametazon, carizoprodol, ketorolak trometamin, indometacin, acetaminofen, diazepam, nabumeton, oksikodon HCl, tizanidin HCl, diklofenak natrijum/mizoprostol, propoksifen n-pap, asa/oksikod/oksikodon ter, ibuprofen/hidrocodon bit, tramadol HCl, etodolak, propoksifen HCl, amitriptilin HCl, karizoprodol/kodein fos/asa, morfin sulfat, multivitamini, naproksen natrijum, orfenadrin citrat, i temazepam.
[0070] Poželjni primeri terapeutskih sredstava za SLE (Lupus) sa kojima se jedinjenje Formule (I) prema pronalasku može kombinovati uključuju sledeće: NSAIDS, na primer, diklofenak, naproksen, ibuprofen, piroksikam, indometacin; Inhibitori COX2, na primer, celekoksib, rofekoksib, valdekoksib; anti-malarije, na primer, hidroksihlorokin; steroidi, na primer, prednizon, prednizolon, budesonid, deksametazon; citotoksici, na primer, azatioprin, ciklofosfamid, mikofenolat mofetil, metotreksat; inhibitori PDE4 ili inhibitora sinteze purina, na primer Cellcept®. Jedinjenje formule (I) prema pronalasku može se takođe kombinovati sa sredstvima kao što su sulfasalazin, 5-aminosalicilna kiselina, olsalazin, Imuran® i sredstva koji interferiraju sa sintezom, proizvodnjom ili dejstvom proinflamatornih citokina kao što je IL-1, na primer inhibitori kaspaze kao inhibitori enzima koji konvertuju IL-1β i IL-1ra.
Jedinjenje formule (I) prema pronalasku može se takođe koristiti sa T ćelijskim signalnim inhibitorima, na primer, inhibitorima tirozinske kinaze; ili molekulima koji ciljaju molekule aktivacije T ćelija, na primer, CTLA-4-IgG ili anti-B7 familiju antitela, anti-PD-1 familiju antitela. Jedinjenje Formule (I) prema pronalasku može biti kombinovano sa IL-11 ili anticitokin antitelima, na primer, fontolizumab (anti-IFNg antitelo), ili anti-receptor receptorima antitela, na primer, anti-IL-6 receptorima antitela i antitelima na površinskim molekulima B-ćelija. Jedinjenje formule (I) prema pronalasku može se takođe koristiti sa LJP 394 (abetimus), sredstvima koja oštećuju ili inaktiviraju B-ćelije, na primer, Rituksimab (anti-CD20 antitelo), limfostat-B (anti-BlyS antitelo) TNF antagonistima, na primer, anti-TNF antitela, D2E7 (patent SAD 6,090,382; HUMIRA™), CA2 (REMICADE™), CDP 571, TNFR-Ig konstrukti, (p75TNFRIgG (ENBREL™) i p55TNFRIgG (LENERCEPT™).
[0071] U ovom pronalasku, primenjuju se sledeće definicije:
„Terapeutski delotvorna količina“ je količina jedinjenja formule (I) prema pronalasku ili kombinacija dva ili više takvih jedinjenja, koja potpuno ili delimično suzbija napredovanje stanja ili ublažava, bar delimično, jedan ili više simptoma stanja. Terapeutski delotvorna količina može takođe biti količina koja je profilaktički delotvorna. Količina koja je terapeutski delotvorna zavisi od veličine i pola pacijenta, stanja koje treba lečiti, ozbiljnosti stanja i traženog rezultata. Za datog pacijenta, terapeutski delotvorna količina može se odrediti postupcima koji su poznati stručnjacima.
[0072] „Farmaceutski prihvatljive soli“ se odnose na one soli koje zadržavaju biološku delotvornost i svojstva slobodnih baza i koje se dobijaju reakcijom sa neorganskim kiselinama, na primer, hlorovodoničnom kiselinom, bromovodoničnom kiselinom, sumpornom kiselinom, azotnom kiselinom i fosfornom kiselinom ili organskim kiselinama kao što su sulfonska kiselina, karboksilna kiselina, organska fosforna kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, limunska kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, sukcinska kiselina, benzojeva kiselina, salicilna kiselina, mlečna kiselina, vinska kiselina (npr. (+) ili (-)-vinska kiselina ili njihove smeše), aminokiselinama (npr. (+) ili (-)-aminokiseline ili njihove smeše), i slično. Ove soli mogu biti pripremljene pomoću postupaka koji su poznati stručnjacima iz ove oblasti.
[0073] Određena jedinjenja formule (I) prema pronalasku koja imaju kisele supstituente mogu postojati kao soli sa farmaceutski prihvatljivim bazama. Predmetni pronalazak uključuje takve soli. Primeri takvih soli obuhvataju natrijumove soli, kalijumove soli, soli lizina i soli arginina. Ove soli smeju biti pripremljene pomoću postupaka koji su poznati stručnjacima iz ove oblasti.
[0074] Određena jedinjenja formule (I) prema pronalasku i njihove soli mogu postojati u više od jednog kristalnog oblika i ovaj pronalazak uključuje svaki kristalni oblik i njihove smeše.
[0075] Određena jedinjenja formule (I) prema pronalasku i njihove soli mogu takođe postojati u obliku solvata, na primer hidrata, i ovaj pronalazak uključuje svaki solvat i njihove smeše.
[0076] Određena jedinjenja formule (I) prema pronalasku mogu da sadrže jedan ili više hiralnih centara i da postoje u različitim optički aktivnim oblicima. Kada jedinjenja formule (I) prema pronalasku sadrže jedan hiralni centar, jedinjenja postoje u dva enantiomerna oblika i ovaj pronalazak obuhvata i enantiomere i smeše enantiomera, kao što su racemske smeše. Enantiomeri se mogu razdvojiti postupcima koji su poznati stručnjacima, na primer formiranjem dijastereoizomernih soli koje se mogu razdvojiti, na primer, kristalizacijom; formiranjem dijastereoizomernih derivata ili kompleksa koji se mogu razdvojiti, na primer, kristalizacijom, gasno-tečna ili tečna hromatografija; selektivna reakcija jednog enantiomera sa reagensom specifičnim za enantiomer, na primer enzimatsku esterifikaciju; ili gasno-tečna ili tečna hromatografija u hiralnoj sredini, na primer na hiralnoj podlozi, na primer silika sa vezanim hiralnim ligandom ili u prisustvu hiralnog rastvarača. Podrazumeva se da kada se željeni enantiomer konvertuje u drugi hemijski entitet jednim od postupaka razdvajanja koji su iznad opisani, potreban je dalji korak da se oslobodi željeni enantiomerni oblik.
Alternativno, specifični enantiomeri mogu biti sintetizovani asimetričnom sintezom koristeći optički aktivne reagense, supstrate, katalizatore ili rastvarače, ili prevođenjem jednog enantiomera u drugi asimetričnom transformacijom.
[0077] Kada jedinjenje Formule (I) prema pronalasku sadrži više od jednog hiralnog centra, ono može da postoji u dijastereoizomernim oblicima. Dijastereoizomerna jedinjenja se mogu razdvojiti postupcima poznatim stručnjacima, na primer hromatografijom ili kristalizacijom i pojedinačni enantiomeri mogu da se razdvoje kako je opisano iznad. Ovaj pronalazak uključuje svaki dijastereoizomer jedinjenja Formule (I) prema pronalasku i njihove smeše.
[0078] Određena jedinjenja Formule (I) prema pronalasku mogu da postoje u različitim tautomernim oblicima ili kao različiti geometrijski izomeri, i predmetni pronalazak uključuje svaki tautomer i/ili geometrijski izomer jedinjenja Formule (I) prema pronalasku i njihove smeše.
[0079] Određena jedinjenja formule (I) prema pronalasku mogu postojati u različitim stabilnim konformacionim oblicima koji se mogu odvojiti. Torziona asimetrija zbog ograničene rotacije oko asimetrične jednostruke veze, na primer zbog sterične prepreke ili deformacije prstena, može dozvoliti razdvajanje različitih konformera. Ovaj pronalazak uključuje svaki konformacioni izomer jedinjenja Formule (I) prema pronalasku i njihove smeše.
[0080] Određena jedinjenja Formule (I) prema pronalasku mogu da postoje u cviterjonskom obliku i ovaj pronalazak obuhvata svaki cviterjonski oblik jedinjenja Formule (I) prema pronalasku i njihove smeše.
[0081] Kako je ovde korišćen, termin „pro-lek“ se odnosi na sredstvo koje se pretvara u osnovni lek in vivo nekim fiziološkim hemijskim postupkom (npr., prolek koji se dovodi do fiziološkog pH konvertuje u željeni oblik leka). Pro-lekovi su često korisni, jer u nekim situacijama mogu biti lakše primenjivani nego osnovni lek. Oni mogu, na primer, biti bioraspoloživi oralnim davanjem, dok osnovni lek nije. Pro-lek može takođe imati poboljšanu rastvorljivost u farmakološkim sastavima u odnosu na osnovni lek. Primer, bez ograničenja, pro-leka bi bio jedinjenje prema predmetnom pronalasku gde je davano kao estar („pro-lek“) kako bi se olakšalo transmitaciju preko ćelijske membrane gde rastvorljivost u vodi nije korisna, ali zatim se metabolički hidrolizuje u karboksilnu kiselinu jednom unutar ćelije gde je korisna rastvorljivost u vodi.
[0082] Pro-lekovi imaju mnogo korisnih svojstava. Na primer, pro-lek može biti više rastvorljiv u vodi od krajnjeg leka, čime se olakšava intravenska primena leka. Pro-lek može takođe imati viši nivo oralne bioraspoloživosti od krajnjeg leka. Posle davanja, prolek se enzimski ili hemijski cepa da bi se dobio krajnji lek u krvi ili tkivu.
[0083] Primeri pro-lekova nakon odvajanja oslobađaju odgovarajuću slobodnu kiselinu, i takvi ostaci koji formiraju estere koji formiraju hidrolizu jedinjenja ovog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na supstituente karboksilne kiseline u kojima je slobodni vodonik zamenjen (C1-C4)alkil, (C1-C12)alkanoiloksimetil, (C4-C9)1-(alkanoiloksi)etil, 1-metil-1-(alkanoiloksi)-etil koji ima 5 do 10 atoma ugljenika, alkoksikarboniloksimetil koji ima 3 do 6 atoma ugljenika, 1-(alkoksikarboniloksi)etil koji ima 4 do 7 atoma ugljenika, 1-metil-1-(alkoksikarboniloksi)etil koji ima 5 do 8 atoma ugljenika, N-(alkoksikarbonil)aminometil koji ima 3 do 9 atoma ugljenika, 1-(N-(alkoksikarbonil)amino)etil koji ima 4 do 10 atoma ugljenika, 3-ftalidil, 4-krotonolaktonil, gama-butirolakton-4-il, di-N,N-(C1-C2)alkilamino(C2-C3)alkil (kao što je β-dimetilaminoetil), karbamoil-(C1-C2)alkil, N,N-di(C1-C2)-alkilkarbamoil-(C1-C2)alkil i piperidino-, pirolidinoili morfolino(C2-C3)alkil.
[0084] Drugi primeri pro-lekova oslobađaju alkohol Formule (I) prema pronalasku gde slobodni vodonik hidroksilnog supstituenta (npr., R1 sadrži hidroksil) zamenjuje se sa (C1-C6)alkanoiloksimetilom, 1-((C1-C6)alkanoiloksi)etilom, 1-metil-1-((C1-C6)alkanoiloksi)etilom, (C1-C12)alkoksikarboniloksimetilom, N-(C1-C6)alkoksikarbonilamino-metilom, sukcinoilom, (C1-C6)alkanoilom, α-amino(C1-C4)alkanoilom, arilaktilom i α-aminoacilom ili α-aminoacil-α-aminoacil gde su pomenuti ostaci α-aminoacila nezavisno bilo koji od L-aminokiselina koje se prirodno nalaze u proteinima, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)alkil)2ili glikozil (radikal koji nastaje odvajanjem hidroksila hemiacetala ugljenih hidrata).
[0085] Kako se ovde koristi, termin „premošćena (C5-C12) cikloalkilna grupa“ označava zasićenu ili nezasićenu, bicikličnu ili policikličnu premošćenu hidrokarbonsku grupu koja ima dva ili tri C3-C10cikloalkil prstena. Ne premošćeni cikloalkili su isključeni. Premošćeni ciklični ugljovodonik može uključivati, kao što je biciklo[2.1.1] heksil, biciklo[2.2.1]heptil, biciklo[2.2.2]oktil, biciklo[3.2.1]oktil, biciklo[4.3.1]decil, biciklo[ 3.3.1]nonil, bornil, bornenil, norbornil, norbornenil, 6,6-dimetilbiciklo[3.1.1]heptil, triciklobutil i adamantil.
[0086] Kako je ovde korišćen, termin “premošćeni (C2-C10) heterociklil” označava biciklične ili policiklične aza-premošćene ugljovodonične grupe i može uključivati azanorbornil, hinuklidinil, izohinuklidinil, tropanil, azabiciklo[3.2.1]oktanil, azabiciklo[2.2.1]heptanil, 2-azabiciklo[3.2.1]oktanil, azabiciklo[3.2.1]oktanil, azabiciklo[3.2.2]nonanil, azabiciklo[3.3.0]nonanil i azabiciklo[3.3.1]nonanil.
[0087] Termin „heterociklični,“ „heterociklil“ ili „heterociklilen“, kako se ovde koristi, obuhvataju nearomatične, prstenaste sisteme, uključujući, ali ne ograničavajući se na, monociklične, biciklične, triciklične i spirociklične prstenove, koji mogu biti potpuno zasićeni ili koji mogu sadržati jedan ili više nezasićenih jedinica, da bi se izbegla sumnja, stepen nezasićenosti ne rezultira sistemom aromatičnog prstena) i ima 5 do 12 atoma uključujući najmanje jedan heteroatom, kao što je azot, kiseonik ili sumpor. U svrhu prikazivanja, koje ne treba tumačiti kao ograničenje obima ovog pronalaska, sledeći su primeri heterocikličnih prstenova: azepinil, azetidinil, indolinil, izoindolinil, morfolinil, piperazinil, piperidinil, pirolidinil, kinukludinil, tiomorfolinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, tetrahidroindolil, tiomorfolinil i tropanil.
[0088] Termin „heteroaril“ ili „heteroarilen“, kako se ovde koristi, uključuje aromatske prstenaste sisteme, uključujući, ali ne ograničavajući se na, monociklična, biciklična i triciklična prstena, i imaju 5 do 12 atoma uključujući najmanje jedan heteroatom, kao što je azot, kiseonik, ili sumpor. U svrhu prikazivanja, koje se ne treba tumačiti kao ograničenje ovog pronalaska: azaindolil, benzo(b)tienil, benzimidazolil, benzofuranil, benzoksazolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzoksadiazolil, furanil, imidazolil, imidazopiridinil, indolil, indazolil, izoksazolil izotiazolil, oksadiazolil, oksazolil, purinil, piranil, pirazinil, pirazolil, piridinil, pirimidinil, pirolil, pirolo[2,3-d]pirimidinil, pirazolo[3,4-d]pirimidinil, hinolinil, kinazolinil, triazolil, tiazolil, tiazenil tetrazolil, tiadiazolil, tienil, 6H-pirolo[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinil, 6H-imidazo[1,5-a]pirolo[2,3-e]pirazinil, 1,6-dihidropirazolo[3,4-d]pirolo[2,3-b]piridin, 3H-3,4,6,8a-tetraaza-asindacenil, 3H-imidazo[1,2-a]pirolo[2,3-e]pirazinil, pirazolo[3,4-d]pirolo [2,3-b]piridinil, 1,6-dihidro-1,2,5,6-tetraza-asindacenil, 3H-3,4,8a-triaza-as-indacenil, 6H-3-oksa-2,5,6-triaza-as-indacenil, 3,6-dihidro-2,3,6-tetraaza-as-indacenil, 1,6-dihidro-dipirolo[2,3-b;2'3'-d]piridinil, 6H-3-tia-2,5,6-triazaas-indacenil ili 1,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin.
[0089] Kao što se ovde koristi, „alkil,“ „alkilen“ ili oznake kao što su „(C1-C8)“ obuhvataju prave ili razgranate ugljovodonike koji su potpuno zasićeni. Primeri alkila su metil, etil, propil, izopropil, butil, pentil, heksil i njihovi izomeri. Kako se ovde koristi, “alkenil”, “alkenilen”, “alkinilen” i “alkinil” označava C2-C8i obuhvata prave ili razgranate ugljovodonike koji sadrže jednu ili više nezasićenih jedinica, jednu ili više dvostrukih veza za alkenil i jednu ili više trostrukih veza za alkinil.
[0090] Kao što je ovde korišćeno, „aromatične“ grupe (ili “aril” ili “arilen” grupe) obuhvataju aromatične karbociklične sisteme prstenova (npr. fenil) i spojene policiklične sisteme prstenova (npr. naftil, bifenil i 1,2,3,4-tetrahidronaftil).
[0091] Kako se ovde koristi, „cikloalkil“ ili „cikloalkilen“ označava C3-C12monociklične ili multiciklične (npr., biciklične, triciklične, spirociklične, itd.) ugljovodonike koji su potpuno zasićeni. Primeri cikloalkilne grupe su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.
[0092] Kako se ovde koristi, “cikloalkenil” označava C3-C12monociklične ili multiciklične (npr., biciklične, triciklične, spirociklične, itd.) ugljovodonike koji imaju jednu ili više nezasićenih veza, ali ne predstavljaju aromatičnu grupu. Primeri cikloalklenilne grupe su ciklopentenil i cikloheksenil.
[0093] Kao što se ovde koristi, mnoge grupe ili supstituenti su pod terminom koji je ili „zamenjen“ ili „opciono zamenjen“. Kada je grupa modifikovana sa jednim od ovih termina, ukoliko nije drugačije naznačeno, označava da bilo koji deo grupe koji je poznat stručnjaku u oblasti slobodan za zamenjivanje može biti zamenjen, što obuhvata jedan ili više supstituenata, gde kada je više od jednog supstituenta data je svaki supstituent nezavisno izabran. Takvi načini zamenjivanja su dobro poznati u struci i/ili su razmatranu trenutnim obelodanjivanjem. Za svrhe prikazivanja, koje ne bi trebalo da se shvate da ograničavaju okvir ovog pronalaska, neki primeri grupa koje su supstituenti su: (C1-C8)alkil grupe, (C2-C8)alkenil grupe, (C2-C8)alkinil grupe, (C3-C10)cikloalkil grupe, halogen (F, Cl, Br ili I), halogenisane (C1-C8)alkil grupe (na primer ali nije ograničeno na -CF3), -O-(C1-C8)alkil grupe, =O, =CH2, -OH, -CH2OH, -CH2NH2, (C1-C4)alkil-OH,-CH2CH2OCH2CH3, -S-(C1-C8)alkil grupe, -SH, -NH(C1-C8)alkil grupe, -N((C1-C8)alkil)2grupe,-NH2, -C(O)NH2, -CH2NHC(O)(C1-C4)alkil, -CH2NHC(O)CH2Cl, -CH2NHC(O)CH2CN,-CH2NHC(O)CH2CH2N(CH3)2, -CH2NHC(O)C(=CH2)CH3, -CH2NHC(O)(C2-C4)alkinil,-CH2NHC(O)CH2CH2-piperidinil, -(C1-C4)alkil-morfolinil, -CH2NHC(O)CH2O-fenil gde fenil je opciono zamenjeni sa halogenom, (C1-C4)alkoksi, -C(O)(C1-C4)alkil, -C(O)(C1-C4)alkoksi, -C(O)N(H)2, -C(O)N(CH3)2, -C(O)(C1-C6)heteroaril, -N(CH3)2, -NHC(O)(C1-C4)alkil, -NHC(O)(C2-C4)alkenil, -NHC(O)CH2CN, -S(O)2(C1-C4)alkil, -S(O)2(C1-C6)heteroaril, -S(O)2(C1-C6) (C1-C6)heterociclil, 4-metilpiperazinkarbonil, -(C1-C4)alkilC(O)NH2, -C(O)NH(C1-C8)alkil grupe,-C(O)N((C1-C8)alkil)2, -C(O)N(H)(C3-C8)cikloalkil grupe, -C(O)(C1-C4)alkoksi, -NHC(O)H,-NHC(O)(C1-C8)alkil grupe, -NHC(O)(C3-C8)cikloalkil grupe, -N((C1-C8)alkil)C(O)H, -N((C1-C8)alkil)C(O)(C1-C8)alkil grupe, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(C1-C8)alkil grupe, -N((C1-C8)alkil)C(O)NH2grupe, -NHC(O)N((C1-C8)alkil)2grupe, -N((C1-C8)alkil)C(O)N((C1-C8)alkil)2grupe, -N((C1-C8)alkil)C(O)NH((C1-C8)alkil), -NHCH2-heteroaril, benzil, -OCH2-heteroaril,-C(O)H, -C(O)(C1-C8)alkil grupe, -CN, -NO2, -S(O)(C1-C8)alkil grupe, -S(O)2(C1-C8)alkil grupe,-S(O)2N((C1-C8)alkil)2grupe, -S(O)2NH(C1-C8)alkil grupe, -S(O)2NH(C3-C8)cikloalkil grupe,-S(O)2NH2grupe, -NHS(O)2(C1-C8)alkil grupe, -N((C1-C8)alkil)S(O)2(C1-C8)alkil grupe, -(C1-C8)alkil-O-(C1-C8)alkil grupe, -O-(C1-C8)alkil-O-(C1-C8)alkil grupe, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C8)alkil grupe, NHOH, NHO(C1-C8)alkil grupe, -O-halogenisane (C1-C8)alkil grupe (na primer ali nije ograničeno na -OCF3), -S(O)2-halogenisane (C1-C8)alkil grupe (na primer ali nije ograničeno na-S(O)2CF3), -S-halogenisane (C1-C8)alkil grupe (na primer ali nije ograničeno na -SCF3), -(C1-C6)heterociclil (na primer ali nije ograničeno na pirolidin, tetrahidrofuran, piran ili morfolin),-(C1-C6)heteroaril (na primer ali nije ograničeno na tetrazol, imidazole, furan, pirazin ili pirazol), -fenil, opciono zamenjeni benzil, -NHC(O)O-(C1-C6)alkil grupe, -N((C1-C6)alkil)C(O)O-(C1-C6)alkil grupe, -C(=NH)-(C1-C6)alkil grupe, -C(=NOH)-(C1-C6)alkil grupe, ili -C(=N-O-(C1-C6)alkil)-(C1-C6)alkil grupe.
[0094] Termin „komplet“, kako se ovde koristi, odnosi se na zapakovani proizvod koji sadrži komponente sa kojima se daje jedinjenje Formule (I) prema pronalasku za lečenje autoimunog poremećaja. Komplet poželjno sadrži kutiju ili kontejner koji drži komponente kompleta. Kutija ili kontejner su pričvršćeni etiketom ili odobrenim protokolom za hranu i lekove. Kutija ili kontejner sadrže komponente pronalaska koje se poželjno nalaze u plastičnim, polietilenskim, polipropilenskim, etilenskim ili propilenskim posudama. Posude mogu biti zatvorene epruvete ili boce. Komplet takođe može da sadrži uputstva za davanje jedinjenja Formule (I) prema pronalasku.
[0095] Jedno ili više jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu davati samom pacijentu ili u farmaceutskim sastavima gde se oni mešaju sa biološki pogodnim nosačima ili ekscipijensima u dozama za lečenje ili ublažavanje bolesti ili stanja kao što je ovde opisano. Smeše ovih jedinjenja se takođe mogu davati pacijentu kao jednostavna smeša ili u pogodnim formulisanim farmaceutskim sastavima. Terapeutski delotvorna doza se odnosi na onu količinu jedinjenja ili jedinjenja koja je dovoljna da rezultira u sprečavanju ili ublažavanju bolesti ili stanja kao što je ovde opisano. Tehnike za formulisanje i davanje jedinjenja iz trenutne patentne prijave mogu se naći u referencama koje su dobro poznate stručnjaku iz ove oblasti, kao što su: „Remington's Pharmaceutical Sciences,“ Mack Publishing Co., Easton, PA, poslednje izdanje.
[0096] Pogodni načini davanja mogu, na primer, da obuhvataju oralno, očno, rektalno, transmukozalno, topikalno ili intestinalno davanje; parenteralno davanje, uključujući intramuskularne, subkutane, intramedularne injekcije, kao i intratekalne, direktne intraventrikularne, intravenske, intraperitonealne, intranazalne ili intraokularne injekcije.
[0097] Alternativno, jedinjenje se može davati na lokalni, a ne sistemski način, na primer, putem injekcije jedinjenja direktno u edematozno mesto, često u depo ili formulaciji sa odloženim oslobađanjem.
[0098] Dalje, lek se može davati u ciljanom sistemu za oslobađanje leka, na primer, u lipozomima obloženim antitelima specifičnim za endotelne ćelije.
[0099] Farmaceutski sastavi predmetnog pronalaska mogu biti proizvedeni na način koji je sam po sebi poznat, npr., pomoću konvencionalnog mešanja, rastvaranja, granulisanja, pravljenja dražeja, postupaka pretvaranja u prah, emulgiranja, inkapsuliranja, hvatanja ili liofilizacije.
[0100] Farmaceutski sastavi za upotrebu u skladu sa ovim pronalaskom mogu se tako formulisati na konvencionalan način upotrebom jednog ili više fiziološki prihvatljivih nosača koji sadrže ekscipijense i pomoćna sredstva koja olakšavaju preradu aktivnih jedinjenja u preparate koji se mogu koristiti farmaceutski. Pravilna formulacija zavisi od izabranog načina davanja.
[0101] Za injekcije, sredstva prema pronalasku mogu biti formulisana u vodenim rastvorima, poželjno u fiziološki kompatibilnim puferima kao što je Hanksov rastvor, Ringerov rastvor, ili fiziološki slani pufer. Za transmukozalno davanje, u formulaciji se koriste penetranti koji odgovaraju barijeri koja se propušta. Takvi penetranti su opšte poznati u tehnici.
[0102] Za oralno davanje, jedinjenja se mogu lako formulisati kombinovanjem aktivnih jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivim nosačima koji su dobro poznati u tehnici. Takvi nosači omogućavaju da se jedinjenja iz ovog pronalaska formulišu kao tablete, pilule, dražeji, kapsule, tečnosti, gelovi, sirupi, suspenzije, suspenzije i slično, za oralno uzimanje od strane pacijenta koji se tretira. Farmaceutski preparati za oralnu upotrebu mogu se dobiti kombinovanjem aktivnog jedinjenja sa čvrstim ekscipijensom, opciono mlevenjem dobijene smeše i obradom smeše granula, nakon dodavanja pogodnih pomoćnih sredstava, ako se želi, da se dobiju tablete ili jezgra dražeja. Pogodni ekscipijensi su, naročito, punioci kao što su šećeri, uključujući laktozu, saharozu, manitol ili sorbitol; preparati od celuloze kao što su, na primer, kukuruzni skrob, pšenični skrob, pirinčani skrob, krompirov skrob, želatin, guma tragakant, metil celuloza, hidroksipropilmetil-celuloza, natrijum karboksimetilceluloza i/ili polivinilpirolidon (PVP). Po želji, mogu se dodati sredstva za dezintegraciju, kao što je umreženi polivinil pirolidon, agar, ili alginska kiselina ili njena so, kao što je natrijum alginat.
[0103] Jezgra dražeja ima odgovarajuće premaze. U tu svrhu mogu se koristiti koncentrovani rastvori šećera, koji mogu opciono da sadrže gumu arabik, talk, polivinil pirolidon, karbopol gel, polietilen glikol, i/ili titan dioksid, rastvore za lakove i pogodne organske rastvarače ili smeše rastvarača. Boje ili pigmenti mogu se dodati tabletama ili prevlakama dražeja za identifikaciju ili za karakterizaciju različitih kombinacija doza aktivnog jedinjenja.
[0104] Farmaceutski preparati koji se mogu upotrebiti oralno uključuju puš-fit kapsule napravljene od želatina, kao i meke, zapečaćene kapsule napravljene od želatina i plastifikatora, kao što je glicerol ili sorbitol. Puš-fit kapsule mogu da sadrže aktivne sastojke u smeši sa puniocem kao što je laktoza, vezivima kao što su skrobovi, i/ili lubrikanti kao što su talk ili magnezijum stearat i opciono, stabilizatori. U mekim kapsulama, aktivna jedinjenja mogu biti rastvorena ili suspendovana u pogodnim tečnostima, kao što su masna ulja, tečni parafin ili tečni polietilen glikoli. Pored toga, mogu se dodati stabilizatori. Sve formulacije za oralno davanje treba da budu u dozama koje su pogodne za takvo davanje.
[0105] Za bukalno davanje, sastavi mogu biti u obliku tableta ili pastila formulisanih na konvencionalan način.
[0106] Za davanje inhalacijom, jedinjenja za upotrebu u skladu sa ovim pronalaskom se pogodno isporučuju u obliku aerosolnog spreja iz pakovanja pod pritiskom ili iz nebulizatora, uz upotrebu pogodnog propelanta, npr., dihlorodifluorometana, trihlorofluorometana, dihlorotetrafluoroetana, ugljen dioksida ili drugog pogodnog gasa. U slučaju aerosola pod pritiskom, dozna jedinica se može odrediti obezbeđivanjem ventila za isporuku merene količine. Kapsule i patrone sa npr., želatinom za upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru može biti formulisan da sadrži praškastu smešu jedinjenja i pogodne praškaste baze kao što je laktoza ili skrob.
[0107] Jedinjenja se mogu formulisati za parenteralno davanje injekcijom, npr., bolus injekcija ili kontinuirana infuzija. Formulacije za injekcije mogu biti predstavljene u obliku jedinične doze, npr. u ampulama ili u višedoznim kontejnerima, sa dodatim konzervansom. Sastavi mogu biti u obliku suspenzija, rastvora ili emulzija u uljanim ili vodenim nosačima, i mogu da sadrže formulaciona sredstva kao što su sredstva za suspendovanje, stabilizaciju i/ili disperziju.
[0108] Farmaceutske formulacije za parenteralno davanje uključuju vodene rastvore aktivnih jedinjenja u obliku koji je rastvorljiv u vodi. Pored toga, suspenzije aktivnih jedinjenja mogu biti pripremljene kao odgovarajuće uljane suspenzije za injekcije. Pogodni lipofilni rastvarači ili nosači uključuju masna ulja kao što je susamovo ulje, ili sintetične estere masnih kiselina, kao što su etil oleat ili trigliceridi ili lipozomi. Vodene suspenzije za injekcije mogu sadržati supstance koje povećavaju viskoznost suspenzije, kao što je natrijum karboksimetil celuloza, sorbitol ili dekstran. Opciono, suspenzija može takođe da sadrži pogodne stabilizatore ili sredstva koji povećavaju rastvorljivost jedinjenja da bi se omogućilo dobijanje visoko koncentrovanih rastvora.
[0109] Alternativno, aktivni sastojak može biti u obliku praha za konstituisanje sa pogodnim nosačem, npr., sterilnom vodom bez pirogena, pre upotrebe.
[0110] Jedinjenja se takođe mogu formulisati u rektalnim sastavima kao što su supozitorije ili retencioni klistiri, npr., koji sadrže uobičajene baze za supozitorije kao što su kakao maslac ili drugi gliceridi.
[0111] Pored prethodno opisanih formulacija, jedinjenja se takođe mogu formulisati kao depo preparati. Takve formulacije dugog dejstva mogu se primeniti implantacijom (na primer subkutano ili intramuskularno ili intramuskularnom injekcijom). Tako, na primer, jedinjenja mogu biti formulisana sa pogodnim polimernim ili hidrofobnim materijalima (na primer kao emulzija u prihvatljivom ulju) ili jonoizmenjivačkim smolama, ili kao slabo rastvorljivi derivati, na primer, kao slabo rastvorljiva so.
[0112] Primer farmaceutskog nosača za hidrofobna jedinjenja pronalaska je sistem korastvarača koji sadrži benzil alkohol, nepolarni surfaktant, organski polimer koji se meša sa vodom i vodena faza. Sistem ko-rastvarača može biti VPD sistem ko-rastvarača. VPD je rastvor 3% w/v benzil alkohola, 8% w/v nepolarnog surfaktanta polisorbata 80 i 65% w/v polietilen glikola 300, načinjen do zapremine u apsolutnom etanolu. VPD sistem korastvarača (VPD:5W) se sastoji od VPD razblaženog 1:1 sa 5% dekstrozom u vodenom rastvoru. Ovaj sistem ko-rastvarača dobro rastvara hidrofobna jedinjenja i sam po sebi proizvodi nisku toksičnost kod sistemske primene. Prirodno, proporcije sistema ko-rastvarača mogu značajno varirati bez uništavanja njegovih karakteristika rastvorljivosti i toksičnosti. Dalje, identitet komponenti ko-rastvarača može varirati: na primer, mogu se koristiti druga nepolarna površinski aktivna sredstva niske toksičnosti umesto polisorbata 80; veličina frakcija polietilen glikola može varirati; drugi biokompatibilni polimeri mogu zameniti polietilen glikol, npr. polivinil pirolidon; i drugi šećeri ili polisaharidi mogu da zamene dekstrozu.
[0113] Alternativno, mogu se koristiti drugi sistemi za isporuku hidrofobnih farmaceutskih jedinjenja. Lipozomi i emulzije su dobro poznati primeri nosača ili nosača za hidrofobne lekove. Određeni organski rastvarači kao što je dimetilsulfoksid takođe se mogu koristiti, mada obično po cenu veće toksičnosti. Dodatno, jedinjenja se mogu isporučiti korišćenjem sistema za produženo oslobađanje, kao što su polupropusne matrice čvrstih hidrofobnih polimera koji sadrže terapeutsko sredstvo. Različiti materijali sa produženim oslobađanjem su ustanovljeni i dobro su poznati stručnjacima u ovoj oblasti. Kapsule sa odloženim oslobađanjem mogu, u zavisnosti od njihove hemijske prirode, da oslobađaju jedinjenja nekoliko nedelja do više od 100 dana. U zavisnosti od hemijske prirode i biološke stabilnosti terapeutskog reagensa, mogu se koristiti dodatne strategije za stabilizaciju proteina.
[0114] Farmaceutski sastavi takođe mogu da sadrže pogodne nosače ili ekscipijense u čvrstoj ili gelastoj fazi. Primeri takvih nosača ili ekscipijenasa uključuju, ali nisu ograničeni na kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, različite šećere, skrobove, derivate celuloze, želatin i polimere kao što su polietilen glikoli.
[0115] Mnoga od jedinjenja pronalaska mogu biti obezbeđena kao soli sa farmaceutski kompatibilnim kontra jonima. Farmaceutski kompatibilne soli mogu da se formiraju sa mnogim kiselinama, uključujući, ali bez ograničenja, hlorovodoničnu, sumpornu, sirćetnu, mlečnu, vinsku, jabučnu, jantarnu, itd. Soli imaju tendenciju da budu više rastvorljive u vodenim ili drugim protonskim rastvaračima nego što su odgovarajući oblici slobodne baze..
[0116] Farmaceutski sastavi koji su pogodni za upotrebu u ovom pronalasku uključuju sastave u kojima su aktivni sastojci sadržani u delotvornoj količini da bi se postigla njegova namena. Specifičnije, terapeutski delotvorna količina označava količinu koja je delotvorna u sprečavanju razvoja ili ublažavanja postojećih simptoma subjekta koji se tretira. Određivanje delotvornih količina je u okviru sposobnosti stručnjaka.
[0117] Za bilo koje jedinjenje koje se koristi u postupku ovog pronalaska, terapeutski delotvorna doza može biti procenjena početno iz ćelijskih testova. Na primer, doza se može formulisati u ćelijskim i životinjskim modelima da bi se postigao cirkulišući opseg koncentracije koji uključuje IC50kao što je određeno u ćelijskim analizama (npr., koncentracija test jedinjenja koja postiže polu-maksimalnu inhibiciju date protein kinazne aktivnosti ). U nekim slučajevima je prikladno odrediti IC50u prisustvu 3 do 5% serumskog albumina, jer takvo određivanje približava efekte vezivanja proteina plazme na jedinjenje. Takve informacije se mogu koristiti za preciznije određivanje korisnih doza kod ljudi. Dalje, najpoželjnija jedinjenja za sistemsko davanje delotvorno inhibiraju signalizaciju protein kinaze u intaktnim ćelijama na nivoima koji su bezbedno dostižni u plazmi.
[0118] Terapeutski delotvorna doza odnosi se na onu količinu jedinjenja koja rezultira u poboljšanju simptoma kod pacijenta. Toksičnost i terapeutska delotvornost takvih jedinjenja može se odrediti standardnim farmaceutskim postupcima u ćelijskim kulturama ili eksperimentalnim životinjama, npr., za određivanje maksimalne tolerisane doze (MTD) i ED50(delotvorna doza za 50% maksimalnog odgovora). Odnos doza između toksičnih i terapeutskih efekata je terapeutski indeks i može se izraziti kao odnos između MTD i ED50. Poželjna su jedinjenja koja pokazuju visoke terapeutske indekse. Podaci dobijeni iz ovih testova kultura ćelija i studija na životinjama mogu se koristiti za formulisanje opsega doza za upotrebu kod ljudi. Doziranje takvih jedinjenja leži poželjno u opsegu koncentracija u cirkulaciji koje uključuju ED50sa malo ili bez toksičnosti. Doziranje može varirati unutar ovog opsega u zavisnosti od upotrebljenog oblika doziranja i načina davanja. Tačnu formulaciju, put primene i doziranje može izabrati pojedinačni lekar u pogledu stanja pacijenta (videti, npr., Fingl i dr., 1975, u The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ch. 1, p. 1). U lečenju kriza, može se zahtevati davanje akutnog bolusa ili infuzije koja se približava MTD da bi se dobio brz odgovor.
[0119] Količina doze i interval mogu se individualno podesiti da bi se obezbedili nivoi aktivne grupe u plazmi koji su dovoljni da održe efekte modulacije kinaze, ili minimalnu delotvornu koncentraciju (MEC). MEC će varirati za svako jedinjenje, ali se može proceniti iz in vitro podataka; npr., koncentraciju neophodnu da se postigne 50-90% inhibicija protein kinaze upotrebom testova koji su ovde opisani. Doze potrebne za postizanje MEC će zavisiti od individualnih karakteristika i načina primene. Međutim, HPLC testovi ili bio-testovi se mogu koristiti za određivanje koncentracije u plazmi.
[0120] Intervali doziranja se takođe mogu odrediti korišćenjem MEC vrednosti. Jedinjenja bi trebalo primenjivati uz upotrebu režima koji održava nivoe plazme iznad MEC za 10-90% vremena, poželjno između 30-90% i najpoželjnije između 50-90% dok se ne postigne željeno poboljšanje simptoma. U slučajevima lokalne primene ili selektivnog preuzimanja, delotvorna lokalna koncentracija leka ne može biti povezana sa koncentracijom u plazmi.
[0121] Količina primenjenog sastava će, naravno, biti zavisna od subjekta koji se leči, od težine subjekta, težine bolesti, načina primene i procene lekara koji propisuje.
[0122] Sastavi mogu, ako se želi, biti predstavljeni u pakovanju ili uređaju za doziranje koji može da sadrži jedan ili više jediničnih doznih oblika koji sadrže aktivni sastojak. Pakovanje može, na primer, da sadrži metalnu ili plastičnu foliju, kao što je blister pakovanje. Pakovanje ili uređaj za doziranje može biti praćeno uputstvom za davanje. Sastavi koji sadrže jedinjenje prema pronalasku formulisano u kompatibilnom farmaceutskom nosaču mogu takođe biti pripremljeni, stavljeni u odgovarajući kontejner i obeleženi za tretiranje naznačenog stanja.
[0123] U nekim formulacijama može biti korisno da se koriste jedinjenja iz ovog pronalaska u obliku čestica veoma male veličine, na primer, kao što je dobijeno fluidnom energijom mlevenja.
[0124] Upotreba jedinjenja iz ovog pronalaska u proizvodnji farmaceutskih sastava je ilustrovana sledećim opisom. U ovom opisu izraz „aktivno jedinjenje“ označava bilo koje jedinjenje prema pronalasku, a naročito bilo koje jedinjenje koje je konačni proizvod jednog od sledećih primera.
a) Kapsule
[0125] U pripremi kapsula, 10 masenih delova aktivnog jedinjenja i 240 masenih delova laktoze može da se deagreguje i meša. Smeša se može puniti u tvrde želatinske kapsule, pri čemu svaka kapsula sadrži jediničnu dozu ili deo jedinične doze aktivnog jedinjenja.
b) Tablete
[0126] Tablete mogu biti pripremljene, na primer, iz sledećih sastojaka.
Maseni delovi
[0127]
[0128] Aktivno jedinjenje, laktoza i nešto skroba mogu biti deagregirani, mešani i dobijena smeša se može granulisati sa rastvorom polivinilpirolidona u etanolu. Suvi granulat se može mešati sa magnezijum stearatom i ostatkom skroba. Smeša je zatim komprimovana u mašini za tabletiranje da bi se dobile tablete od kojih svaka sadrži jediničnu dozu ili deo jedinične doze aktivnog jedinjenja.
c) Tablete sa enteričkom oblogom
[0129] Tablete se mogu dobiti postupkom opisanim u (b) iznad. Tablete mogu biti enterički obložene na konvencionalan način upotrebom rastvora 20% celuloze acetat ftalata i 3% dietil ftalata u etanolu: dihlorometanu (1:1).
d) Supozitorije
[0130] U pripremi supozitorija, na primer, 100 masenih delova aktivnog jedinjenja može biti inkorporirano u 1300 masenih delova trigliceridne supozitorijske baze i smeša formirana u supozitorije od kojih svaka sadrži terapeutski delotvornu količinu aktivnog sastojka.
[0131] U sastavima predmetnog pronalaska aktivno jedinjenje može, ako se želi, biti povezano sa drugim kompatibilnim farmakološki aktivnim sastojcima. Na primer, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se primene u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom za koje je poznato da leči bolest ili stanje opisano ovde. Na primer, sa jednim ili više dodatnih farmaceutskih sredstava koja inhibiraju ili sprečavaju proizvodnju VEGF ili angiopoetina, ublažavaju intracelularne odgovore na VEGF ili angiopoetine, blokiraju intracelularnu transdukciju signala, inhibiraju vaskularnu hiperpermeabilnost, smanjuju inflamaciju ili inhibiraju ili sprečavaju stvaranje edema ili neovaskularizacija. Jedinjenja prema pronalasku mogu se primenjivati pre, posle ili istovremeno sa dodatnim farmaceutskim sredstvom, bilo koji način primene je odgovarajući. Dodatna farmaceutska sredstva uključuju, ali nisu ograničeni na, anti-edemske steroide, NSAIDS, ras inhibitore, anti-TNF sredstva, anti-ILl sredstva, antihistamine, PAF-antagoniste, COX-1 inhibitore, COX-2 inhibitore, NO sintetazu inhibitori, Akt/PTB inhibitori, IGF-1R inhibitori, PKC inhibitori, inhibitori PI3 kinaze, inhibitori kalcineurina i imunosupresanti. Jedinjenja pronalaska i dodatna farmaceutska sredstva koja deluju bilo aditivno ili sinergistički. Prema tome, primena takve kombinacije supstanci koje inhibiraju angiogenezu, vaskularnu hiperpermeabilnost i/ili inhibiciju formiranja edema može da obezbedi veće oslobađanje od deletnih efekata hiperproliferativnog poremećaja, angiogeneze, vaskularne hiperpermeabilnosti ili edema nego samo davanje bilo koje same supstance. U lečenju malignih poremećaja kombinacija sa antiproliferativnom ili citotoksičnom hemoterapijom ili radijacijom je uključena u obim ovog pronalaska.
[0132] Ovaj pronalazak takođe obuhvata upotrebu jedinjenja Formule (I) prema pronalasku kao medikamenta.
[0133] Dalji aspekt ovog pronalaska obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule (I) prema pronalasku ili njegove soli u proizvodnji leka za lečenje vaskularne hiperpermeabilnosti, poremećaja zavisnih od angiogeneze, proliferativnih bolesti i/ili poremećaja imunog sistema kod sisara, posebno ljudskih bića.
[0134] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje Formule (I) prema pronalasku za upotrebu u postupku lečenja vaskularne hiperpermeabilnosti, neodgovarajuće neovaskularizacije, proliferativnih bolesti i/ili poremećaja imunog sistema koji obuhvata davanje terapeutski delotvorne količine jedinjenja Formule (I) ovog pronalaska sisaru, posebno čoveku, kome je to potrebno.
SKRAĆENICE
[0135]
Ac Acetil
AcOH Glacijalna sirćetna kiselina
Bn Benzil
BnBr Benzil bromid
Boc t-Butoksikarbonil
Boc2O Di-terc-butil dikarbonat
BPO Benzoil peroksid
br široko
t-BuOH terc-Butanol
(CH2O)nparaformaldehid
d Duplet
dba Dibenzilideneaceton
DCAD (E)-Bis(4-hlorobenzil) diazen-1,2-dikarboksilat
DCE 1,2-Dihloroetan
DCM Dihlorometan (metilen hlorid)
dd Duplet dupleta
DIEA N,N-Diizopropiletilamin
DMA Dimetilacetamid
DMAP 4-Dimetilaminopiridin
DME 1,2-Dimetoksietan
DMF N,N-Dimetilformamid
DMSO Dimetil sulfoksid
dppf 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferocen
EDC 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid
EDC•HCl N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid ekviv Ekvivalent(i)
EtOAc Etil acetat
Et2O Dietil eter
EtOH Etanol
Fmoc Fluorenilmetiloksikarbonil
g Gram(i)
h Sat(i)
HATU 4-(3-Akrilamidofenil)-2-etil-1H-indol-7-karboksamid
HOBt 1H-Benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol hidrat
HPLC Tečna hromatografija sa visokim pritiskom
IPA izopropil alkohol
KHMDS Kalijum bis(trimetilsilil)amid
KOAc Kalijum acetat
KOt-Bu Kalijum terc-butoksid
LC/MS Tečna hromatografija/masena spektrometrija
LDA Litijum diizopropilamid
LiHMDS Litijum bis(trimetilsilil)amid
m Multiplet
M Molarno
MeCN Acetonitril
MeOH Metil alkohol
min Minuti(i)
mmol Milimol
MS Masena spektrometrija
MsCl Metanesulfonil hlorid
MTBE terc-Butil metil eter
n- Normalno (nije granato)
N Normalno
NaBH(OAc)3Natrijum triacetoksihidroborat
NaHMDS Natrijum bis(trimetilsilil)amid
n-BuLi n-Butil litijum
NaOt-Bu Natrijum terc-butoksid
NBS N-bromosukcinimid
NCS N-hlorosukcinimid
NH4Oac Amonijum acetat
NMP N-Metilpirolidinon
NMR Nuklearna magnetna rezonanca
Pd2dba3Tris(dibenzilideneaceton)dipaladijum(0)
Pd(OAc)2Paladijum(II) acetat
Pet eter petrolej eter
pH -log[H+]
Pd(PPh3)4Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)
Pd(PPh3)2Cl2Bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorid
PMB para-Metoksibenzil
PPh3Trifenilfosfin
ppm Delova po milionu
PrOH Propanol
psi Funta po kvadratnom inču
PyBOP ((1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)oksi)tri(pirolidin-1-il)fosfonijum heksafluorofosfat(V)
RtVreme zadržavanja
rt Sobna temperatura
s Singlet
SEM 2-(Trimetilsilil)etoksimetil
SEMCl 2-(Trimetilsilil)etoksimetil hlorid
SFC Superkritična tečna hromatografija
SPE Vađenje čvrste faze
t Triplet
t- Tercijarni
TBAF tetrabutilamonijum fluorid
TBME terc-Butil metil eter
TBDMS terc-Butildimetilsilan
TBSCl terc-Butildimetilsilil hlorid
TBTU 2-(1H-Benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilizouronijum tetrafluoroborat
TEA Trietilamin
terc- Tercijarni
terc-Butil X-Fos 2-Di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenil
TFA Trifluorosirćetna kiselina
THF Tetrahidrofuran
TLC Tankoslojna hromatografija
TMS Trimetilsilil
TMSCl Trimetilsilil hlorid
TMSI Trimetilsilil jodid
TsCl p-Toluenesulfonil hlorid
UV Ultraljubičasto
wt% Težinski procenat
X-Fos 2-Dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenil
OPŠTE SINTETIČKE ŠEME
[0136] Jedinjenja pronalaska mogu da se pripreme korišćenjem sintetičkih transformacija ilustrovanih u Šemama I-XVIII. Početni materijali su komercijalno dostupni, mogu se dobiti postupcima koji su ovde opisani, postupcima iz literature ili postupcima koji su dobro poznati stručnjaku u oblasti organske hemije.
Postupci za dobijanje lH-indol-7-karboksamidnih jedinjenja 9 prema pronalasku su ilustrovani na Šemi I. Na Šemi I, korak a, komercijalno dostupna 4-bromo-2-nitrobenzoeva kiselina 1 reaguje sa vinilmagnezijevim bromidom preko Bartoli sinteze indola koristeći postupke koji su poznati stručnjaku (na primer Pripremanje #1, korak A) da bi se dobio indol 2. Indol 2 može biti alkilovan sa metil jodidom (Šema I, korak b) da bi se dobio metil 1H-indol-7-karboksilat 3 korišćenjem postupaka koji su poznati stručnjaku (na primer, Pripremanje #1, korak B). Dobijeni indol 3 može biti zaštićen od tozila (Ts) (Šema I, korak c) korišćenjem uslova kao što su oni opisani u Pripremanju #1, korak C ili oni opisani u Greene, T.W. i Wuts, P.G.M. „Protective Groups in Organic Synthesis, 3. izdanje”, 1999, WileyInterscience; Larock, R.C. „Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2. izdanje”, 1999, Wiley-VCH. U koraku d, usmerena litiacija metil 4-bromo-l-tozil-lH-indol-7-karboksilata 4 praćena hvatanjem anjona jodom daje metil 4-bromo-2-jodo-lH-indol-7-karboksilat 5 korišćenjem uslova kao što su oni opisani u koraku Pripremanja #1 D. Talil zaštićen metil 4-bromo-2-jodo-lH-indol-7-karboksilat 5 može da se hidrolizuje i deprotektuje pod vodenim baznim uslovima u jednom koraku e da se dobije 4-bromo-2-jodo-lH-indol-7-karboksilna kiselina 6 korišćenjem uslova kao što su oni opisani u Pripremanju #1, korak E ili poznati stručnjaku (na primer, knjige od Larock, R.C. ili Greene, T.W. i Wuts, P.G.M. koje su navedene iznad). U koraku f, 4-bromo-2-jodo-lH-indol-7-karboksilna kiselina 6 može da se konvertuje u primarni amid 7 kao što je prikazano korišćenjem uslova kao što su oni opisani u Opštoj proceduri D.4-bromo-2-jodo -1H-indol-7-karboksamid 7 može biti podvrgnut različitim reakcijama koje su poznate stručnjacima (na primer, Larock, RC naveden iznad) uključujući, ali ne ograničavajući se na, Suzuki ili Stille reakcije pridruživanja kao što su one opisane u Opštim uslovima. Postupak A i Pripremanje #22, korak A. Alternativno, u koraku i, tozilom zaštićeni indoli 5 mogu biti podvrgnuti različitim reakcijama koje su poznate stručnjacima (na primer, Larock, RC naveden iznad) uključujući, ali ne ograničavajući se na Suzuki ili Stille reakcije pridruživanja opisane u Opštoj proceduri A (na primer, Pripremanje #15 korak A). Hidroliza estara 10 daje kiseline 11 (Šema I, korak j) koristeći dobro poznate uslove kao što su oni opisani u Pripremanju #15, korak B ili Opšti Postupak C. U koraku k, karboksilna kiselina 11 može biti prikrivena u primarne amide 12 kao što je prikazano korišćenjem uslova kao što su oni opisani u Opštoj proceduri D. Uklanjanje sulfonamidne zaštitne grupe indola 12 može se postići upotrebom uslova kao što su oni opisani u Opštoj proceduri N, ili postupcima koji su poznati stručnjaku (na primer, Larock, R.C. ili Greene, T.W. i Wuts, PGM navedeni iznad) da bi se dobili indoli 8 (Šema I, korak 1). Indoli 8 reaguju sa boronatnim estrom ili boronskom kiselinom, bilo komercijalno dostupni ili se dobijaju postupcima koji su poznati stručnjaku (videti, na primer, Larock, R.C. “Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2. izdanje”, 1999, Wiley-VCH ili Opšte procedure P), koristeći Suzuki uslove pridruživanja, kao što su oni opisani u Opštoj proceduri A, da bi se dobilo lH-indol-7-karboksamid jedinjenja 9. Alternativno, u koraku h, indoli 8 mogu biti podvrgnuti različitim reakcijama koje su poznate stručnjacima (na primer, Larock, RC naveden iznad) uključujući, ali ne ograničavajući se na, Buchwald ili Negishi uslove vezivanja kao što je opisano u Opštim procedurama T i U. Dalja funkcionalizacija R” grupe u indolima 9 može se izvesti, ako je poželjno, korišćenjem reakcija koje su poznate stručnjacima (na primer, Larock, R.C.
naveden iznad). Na primer, indoli 9 koji sadrže dvostruku vezu mogu biti redukovani do zasićenih sistema korišćenjem uslova hidrogenacije kao što su oni opisani u Opštoj proceduri L. Eteri mogu biti pripremljeni iz indola 9 koji sadrže alkohol uz korišćenje uslova kao što su oni opisani u Opštoj proceduri Q. Dodatno amidi, uree, sulfonamidi, aril amini, heteroaril amini ili sulfonil uree mogu biti pripremljeni iz indola 9 koji sadrže primarni ili sekundarni amin (na primer Opšte procedure D, E, I, H i J). Takođe, deprotekcija indola 9 koji sadrži zaštitnu grupu bilo u R’ ili R' može se izvesti upotrebom uslova kao što su oni opisani u Greene, T.W. i Wuts, PGM koji su gore navedeni ili u Opštim procedurama G, M, ili N. Na primer, za R” koji sadrži alkohol zaštićen od TBDMS, zaštitna grupa se može ukloniti da bi se dobio nezaštićeni alkohol (na primer Opšta procedura M) i deprotektovana jedinjenja 9 mogu zatim da reaguju dalje kao što je iznad opisano. Alternativno, jedinjenje 4 može prvo da se podvrgne reakciji pridruživanja u koraku m, uključujući ali ne ograničavajući se na, kao što su Suzuki, Buchwald ili Negishi, koristeći uslove kao što je opisano u Opštim procedurama A, T i U da bi se dobila jedinjenja 107 praćena reakcijom jodiranja kao ilustrovano u Opštoj proceduri Y da bi se dobilo jedinjenje 108 (korak n). Indoli 108 mogu biti podvrgnuti različitim reakcijama koje su poznate stručnjacima (na primer, Larock, R.C. pomenuti iznad) uključujući, ali ne ograničavajući se na, Suzuki ili Stille reakcije pridruživanja kao što su one opisane u Opštoj proceduri A da bi se dobila jedinjenja 109. Tada se može predvideti da se jedinjenja 109 mogu podvrgnuti reakcijama hidrolize, amidacije i de-tozilacije slično koracima j, k i I da bi se došlo do jedinjenja 9.
Šema I
[0137] Alternativni postupak pripreme lH-indol-7-karboksamidnih jedinjenja 9 pronalaska ilustrovan je na Šemi II. U koraku a, indol 3 sa Šeme I može biti zaštićen sa SEM grupom koristeći uslove koji su poznati u literaturi, kao što su oni pronađeni u Greene, T.W. i Wuts, P.G.M. koji su iznad navedeni ili kao oni opisani u Pripremanju #10, korak A. Dobijeni SEM zaštićeni indol 13 može biti podvrgnut direktnoj litijaciji praćenoj hvatanjem anijona sa elektrofilom (na primer jodometanom) dajući indol 14 kao što je prikazano u koraku b, koristeći uslove opisane u Primeru #19, korak A ili hvatanje anjona jodom, kao što je prikazano u koraku g, čime se dobija metil 4-bromo-2-jodo-l- ((2-(trimetilsilil) etoksi) metil)-lH-indol-7-karboksilat 17 upotrebom stanja kao što su ona opisana u Pripremanju #10, korak B). U koraku h, indol 14 može biti podvrgnut različitim reakcijama koje su poznate stručnjacima, uključujući, ali ne ograničavajući se na, Suzuki ili Stille reakcije pridruživanja kao što su one opisane u Larock, R.C. Rečeno gore, Opšta procedura A i Pripremanju #10, korak C. Hidroliza estara 14 daje kiseline 15 (korak c) korišćenjem dobro poznatih uslova kao što su oni opisani u Pripremanju #10, korak D, ili Opšta procedura C. Indol karboksilne kiseline 15 može da se konvertuje u primarne amide 16 kao što je prikazano upotrebom uslova kao što su oni opisani u Opštoj proceduri D. SEM zaštitna grupa lH-indol-7-karboksamidnih jedinjenja 16 može se ukloniti postupcima kao što su oni opisani u Pripremanju #10, korak Ili upotrebom uslova kao što je opisano u Greene, T.W. i Wuts, P.G.M. koji je gore naveden da bi se dobili lH-indol-7-karboksamidi 8. Indoli 8 mogu zatim da reaguju dalje kao što je iznad opisano (Šema I) da bi se dobila ciljana lH-indol-7-karboksamid jedinjenja 9.
Šema II
[0138] Dodatni postupak pripremanja indol-7-karboksamidnih jedinjenja 9 pronalaska je ilustrovana na Šemi III. Hidroliza estra 17 daje kiselinu 18 (korak a) koristeći dobro poznate uslove kao što su oni opisani u Pripremanju #10, korak D ili Opšta procedura C. Kiselina 18 može biti prikrivena do primarnog amida 19 kao što je prikazano upotrebom uslova kao što su oni opisani u Opštoj proceduri D. SEM zaštitna grupa indola 19 može se ukloniti postupcima kao što su oni opisani u Primeru #19, korak D ili korišćenjem uslova kao što je opisano u Greene, T.W. i Wuts, P.G.M. naveden iznad da bi se dobili lH-indol-7-karboksamidi 7. Indoli 7 mogu zatim da reaguju dalje kao što je iznad opisano da bi se dobila ciljana lH-indol-7-karboksamid jedinjenja 9.
Šema III
[0139] Alternativni postupci pripreme lH-indol-7-karboksamidnih jedinjenja 9 pronalaska su ilustrovana na Šemi IV. Indol 19 može biti podvrgnut različitim reakcijama koje su poznate stručnjacima (na primer, Larock, R.C. gore naveden) uključujući, ali ne ograničavajući se na, Stille-ove reakcije pridruživanja kao što su one opisane u Primeru #22, korak A ili Suzuki reakciji pridruživanja kao što je opisano u Opštoj proceduri A. U koraku b, indol-7-karboksamidi 16 reaguju sa boronatnim esterom ili bornom kiselinom, bilo komercijalno dostupnom ili se mogu dobiti postupcima koji su poznati stručnjaku (videti, na primer, Primeru #22, korak B, Larock, RC “Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2. izdanje”, 1999, Wiley-VCH; ili Opšte procedure A) korišćenjem Suzuki uslova pridruživanja (na primer, Primer #19 ili Opšte procedure A). SEM zaštitna grupa indola 20 može biti uklonjena postupcima kao što su oni opisani u Primeru #22, korak D ili korišćenjem uslova kao što je opisano u Greene, T.W. i Wuts, P.G.M. navedenog iznad, da bi se dobili lH-indol-7-karboksamidi 9. Indoli 9 mogu dalje da reaguju kao što je iznad opisano.
Šema IV
Indol-7-karboksamidna jedinjenja 9 prema pronalasku mogu takođe da se pripreme korišćenjem puta koji je ilustrovan u Šemi V. U koraku a, metil estar 21 je pripremljen korišćenjem standardnih uslova kao što su oni opisani u Opštoj proceduri F, ili Larock, R.C. navedenog iznad. Enolizabilni ketoni 23 reaguju sa m-nitroanilinom 22 dajući 4-nitroindole 24 (korak b) koristeći standardne uslove kao što su oni opisani u Opštoj proceduri F, ili Tetrahedron, 2004, 60(2), 347. U koraku c, kiseline 24 mogu da se konvertuju u primarne amide 25 kao što je prikazano korišćenjem uslova kao što su oni opisani u Opštoj proceduri D ili F. Amino indoli 26 su pripremljeni redukcijom nitro grupe primarnih amida 25 upotrebom postupaka poznatih stručnjacima u struci (na primer, Opšta procedura F, ili Larock, R.C. naveden iznad). Diazotizacija 26 praćena jodiranjem daje 27 koristeći standardne uslove kao što su oni opisani u Opštoj proceduri F, ili Larock, R.C. navedenog iznad. U koraku f, indoli 27 mogu biti podvrgnuti različitim reakcijama koje su poznate stručnjacima (na primer, Larock, RC gore naveden) uključujući, ali ne ograničavajući se na, Suzuki, Buchwald, ili Negishi uslove vezivanja kao što je opisano u Opštim procedurama A, T i U. Indoli 9 mogu dalje da reaguju kao što je iznad opisano.
Šema V
[0140] Postupci pripremanja lH-indol-7-karboksamidnih jedinjenja 30 pronalaska ilustrovan je na Šemi VI. U Šemi VI, korak a, komercijalno dostupan 4-bromo-lH-indol-7-karbonitril [Sinova] 28 se hidrolizuje dajući primarni amid 29 koristeći uslove kao što su oni opisani u Pripremanju #2 ili poznati stručnjaku ( na primer, knjige iz Larock, R.C. ili Greene, T.W. i Wuts, PGM navedene iznad). U koraku b, indol 29 može biti podvrgnut različitim reakcijama koje su poznate stručnjacima (na primer, Larock, R.C. naveden iznad) uključujući, ali ne ograničavajući se na, Suzuki, Buchwald, ili Negishi uslove vezivanja kao što je opisano u Opštim procedurama A,T i U. Alternativno, indol 29 može da se konvertuje u boronatni estar 31 koristeći reakcije kao što su one opisane u Opštoj proceduri P. Indol 31 može da prođe Suzuki pridruživanje koristeći uslove kao što su oni opisani u Opštoj proceduri A ili poznati stručnjaku u struci (na primer, Larock, R.C. naveden iznad). Dalja funkcionalizacija R’ grupe u indolima 30 može se izvesti, ako se želi, korišćenjem reakcija koje su poznate stručnjacima (na primer, Larock, R.C. referencirano gore). Na primer, indoli 30 koji sadrže dvostruku vezu mogu biti redukovani do zasićenih sistema korišćenjem uslova hidrogenacije kao što su oni opisani u Opštoj proceduri L. Eteri mogu biti pripremljeni iz indola 30 koji sadrže alkohol uz korišćenje uslova kao što su oni opisani u Opštoj proceduri Q. Dodatno amidi, uree, sulfonamidi, aril amini, heteroaril amini ili sulfonil uree mogu biti pripremljeni iz indola 30 koji sadrže primarni ili sekundarni amin (na primer Opšte procedure D, E, I, H i J). Takođe, deprotekcija R’ grupe u lH-indol-7-karboksamidnim jedinjenjima 30 da bi se dobilo nezaštićeno jedinjenje može se izvesti upotrebom uslova kao što su oni opisani u Greene, T.W. i Wuts, P.G.M. navedeni iznad ili u Opštim procedurama G,M ili N. Na primer, zaštitna grupa kao što je Boc grupa može biti uklonjena iz zaštićenog amina da bi se dobio nezaštićeni amin (na primer Opšti procedura G) i deprotektovana jedinjenja 30 mogu tada dalje reaguje kao što je iznad opisano.
Šema VI
[0141] Postupci pripremanja lH-indol-7-karboksamidnih jedinjenja 35 pronalaska ilustrovan je na Šemi VII. Nitracija indola 29 (Šema VII, korak a) može se izvesti upotrebom uslova kao što su oni opisani u Pripremanje #7, korak C ili poznati stručnjaku (na primer, Larock, R.C.
navedeno iznad). U koraku b, indol 32 može biti podvrgnut različitim reakcijama koje su poznate stručnjacima (na primer, Larock, R.C. gore naveden) uključujući, ali ne ograničavajući se na, Suzuki, Buchwald, ili Negishi uslove spajanja kao što je opisano u opštim procedurama A ,T i U. Amino indoli 34 se pripremaju iz redukcije nitroindola 33 korišćenjem postupaka koji su poznati stručnjaku u ovoj oblasti (na primer, Pripremanje #7, korak E, ili Larock, RC navedeni gore). Amino indoli 34 mogu biti prikriveni da daju amide 35 kao što je prikazano u koraku d, koristeći uslove kao što su oni opisani u Opštoj proceduri D ili E.
Šema VII
[0142] Postupci pripremanja lH- pirolo[3,2-c]piridin-7-karboksamida 39 pronalaska ilustrovan je na Šemi VIII. U Šemi VIII, korak a, 6-bromo-4-nitronikotinska kiselina [European Journal of Medicinal Chemistry 1977, 12(6), 541] 36 reaguje sa vinilmagnezijevim bromidom preko sinteze Bartoli indola upotrebom postupaka koji su poznati stručnjaku (na primer Pripremanje #9, korak A) da bi se dobio pirolo [3,2-c] piridin 37. U koraku b, kiselina jedinjenja 37 može da se konvertuje u primarne amide 38, kao što je prikazano upotrebom uslova kao što su oni opisani u Opštoj proceduri D. Pirolo [3,2-c] piridin 38 može proći kroz različite reakcije poznate stručnjaku iz u struci (na primer, Larock, R.C. referencirano gore) uključujući, ali ne ograničavajući se na, Suzuki, Buchwald, ili Negishi uslove vezivanja kao što je opisano u Opštim Procedurama A, T i U. Dalja funkcionalizacija R’ grupe u pirolo[3, 2-c]piridinu 39 mogu biti izvedeni, ako se želi, korišćenjem reakcija koje su poznate stručnjaku (na primer, Larock, R.C. naveden iznad). Na primer, indoli 39 koji sadrže dvostruku vezu mogu biti redukovani do zasićenih sistema korišćenjem uslova hidrogenacije kao što su oni opisani u Opštoj proceduri L. Eteri mogu biti pripremljeni iz indola 39 koji sadrže alkohol uz korišćenje uslova kao što su oni opisani u Opštoj proceduri Q. Dodatno amidi, uree, sulfonamidi, aril amini, heteroaril amini ili sulfonil uree mogu biti pripremljeni iz indola 39 koji sadrže primarni ili sekundarni amin (na primer Opšte procedure D, E, I, H i J). Takođe, deprotekcija indola 39 koji sadrži zaštitnu grupu bilo u R’ može se izvesti upotrebom uslova kao što su oni opisani u Greene, T.W. i Wuts, PGM koji su gore navedeni ili u Opštim procedurama G, M, ili N. Na primer, za R” koji sadrži alkohol zaštićen od TBDMS, zaštitna grupa se može ukloniti da bi se dobio nezaštićeni alkohol (na primer Opšta procedura M) i deprotektovana jedinjenja 39 mogu zatim da reaguju dalje kao što je iznad opisano.
Šema VIII
[0143] Postupci pripremanja lH- pirolo[2,3-c]piridin-7-karboksamida 44 pronalaska ilustrovan je na Šemi IX. Na Šemi IX, korak a, 5-bromo-2-hloro-3-nitropiridin 40 reaguje sa vinilmagnezijevim bromidom preko sinteze Bartoli indola koristeći postupke koji su poznati stručnjaku (na primer, Primer #2, korak A) dobije se pirolo [2,3-c] piridin 41. U koraku b, pirolo [2,3-c] piridin 41 može biti podvrgnut različitim reakcijama koje su poznate stručnjacima (na primer, Larock, R.C. naveden iznad) uključujući, ali ne ograničavajući se na, Suzuki, Buchwald ili Negishi uslovi pridruživanja kao što su opisani u Opštim procedurama A, T i U da bi se dobili pirolo [2,3-c] piridini 42. U koraku c, Pd-posredovana karbonilacija pirolo[2,3-c] piridina 42 daje estre 43 korišćenjem postupaka koji su poznati stručnjaku u ovoj oblasti, kao što su oni opisani u Primeru #2, korak C. Esteri 43 mogu biti podvrgnuti amonolozi kao što je oni opisani u Pripremanju #2, korak D ili poznati stručnjaku (na primer, Larock, R.C. gore pomenuti) daju jedinjenja 44. Dalja funkcionalizacija R’ grupe u pirolo[2,3-c]piridinima 44 može se izvesti, ako se želi, korišćenjem reakcija koje su poznate stručnjacima (na primer, Larock, R.C. navedeno iznad). Na primer, indoli 44 koji sadrže dvostruku vezu mogu biti redukovani do zasićenih sistema korišćenjem uslova hidrogenacije, kao što su oni opisani u Opštoj proceduri L. Eteri mogu biti pripremljeni iz indola 44 koji sadrže alkohol uz korišćenje uslova kao što su oni opisani u Opštoj proceduri K. uklanjanje zaštite sa indola 44 koji sadrži zaštićeni alkohol može se izvesti upotrebom uslova kao što su oni opisani u Greene, T.W. i Wuts, P.G.M. navedeno iznad ili u Opštim procedurama M. Dodatno, amidi, uree, sulfonamidi, aril amini, heteroaril amini ili sulfonil uree mogu biti pripremljeni iz indola 44 sa R 'koji sadrže primarni ili sekundarni amin (na primer Opšti postupci D, E, I, H i J). Takođe, deprotekcija R’ grupe u lH-indol-7-karboksamidnim jedinjenjima 44 da bi se dobilo nezaštićeno jedinjenje može se izvesti upotrebom uslova kao što su oni opisani u Greene, T.W. i Wuts, P.G.M. navedeni iznad ili u Opštim procedurama G,M ili N. Na primer, zaštitna grupa kao što je Boc grupa može biti uklonjena iz zaštićenog amina da bi se dobio nezaštićeni amin (na primer Opšti procedura G) i deprotektovana jedinjenja 44 mogu tada dalje reaguje kao što je iznad opisano.
Šema IX
[0144] Postupci pripremanja lH-indol-7-karboksamida 51 prema pronalasku su ilustrovani u Šemi X. U Šemi X, korak a, indol 45 pod ovom reakcijom se koristi Vilsmeier-Haack reakcija korišćenjem postupaka koji su poznati stručnjaku (na primer, Primeru #3, korak A) da se dobije aldehid 46. Reduktivna aminacija aldehida 46 sa 4-metoksibenzilaminom (PMB) uz korišćenje uslova kao što su oni opisani u Opštoj proceduri H daje amin 47 (Šema X, korak b). Hidroliza estra 47 daje kiselinu 48 (korak c) koristeći dobro poznate uslove kao što su oni opisani u Primeru #3, korak C ili Opštoj proceduri C. Kiselina 48 može da se konvertuje u primarni amid 49 kao što je prikazano upotrebom uslova kao što su oni opisani u Opštoj proceduri D. Indol 49 može biti podvrgnut različitim reakcijama koje su poznate stručnjacima (na primer, Larock, R.C. naveden iznad) uključujući, ali ne ograničavajući se na, Suzuki, Buchwald, ili Negishi uslove vezivanja kao što je opisano u opštim procedurama A, T i U. Indoli 50 mogu se konvertovati da bi se dobili metil indoli 51 upotrebom uslova kao što su oni opisani u Primeru #3, korak F.
Šema X
[0145] Postupci za dobijanje 1,2,3,6-tetrahidropirolo[2,3-e]indol-5-karboksamida 58 su ilustrovani na Šemi XI. Nitriranje 5-bromoindolina 52 (Šema XI, korak a) može se izvesti upotrebom uslova kao što su oni opisani u Primeru #4, korak A ili poznati stručnjaku (na primer, Larock, R.C. navedeno iznad). Dobijeni indolin 53 može biti zaštićen (šema KSI, korak b) korišćenjem uslova opisanih u Greene, T.W. i Wuts, P.G.M. gore pomenutih primera (na primer, Boc zaštitna grupa koja koristi uslove kao što su oni opisani u Primeru #4, korak B ili oni opisani u Greene, T.W. i Wuts, P.G.M. navedeno iznad). U Šemi XI, korak c, indolin 54 reaguje sa vinilmagnezijevim bromidom preko sinteze Bartoli indola koristeći postupke koji su poznati stručnjaku iz date oblasti tehnike da bi se dobio indol 55 koristeći uslove opisane u Primeru #4, korak C. U koraku d, Pd-posredovani Cijanacija bromida 55 daje odgovarajući nitril 56 (na primer, Pripremanju #4, korak D ili Tetrahedron Letters 1999, 40(47), 8193-8195). Naknadna hidroliza nitrila 56 daje primarni amid 57 (Šema XI, korak e) koristeći postupke koji su poznati stručnjaku (na primer, Opšta procedura O). Primarni amid 57 može da se konvertuje da bi se dobili amidi 58 kao što je prikazano u koraku f korišćenjem uslova kao što su oni opisani u Opštoj proceduri D ili E.
Šema XI
[0146] Postupci za dobijanje benzimidazola 64 su ilustrovani u Šemi XII. U koraku a, 4,7-dibromobenzo [c][1,2,5]tiadiazol 59 može biti podvrgnut nizu reakcija koje su poznate stručnjacima (na primer, Larock, R.C. navedena iznad) uključujući, ali ne ograničavajući se na, Suzuki, Buchwald, ili Negishi uslovi pridruživanja kao što je opisano u Opštim procedurama A, T i U. U koraku b, Pd-posredovana cijanacija bromida 60 daje odgovarajuće nitrile 61 (na primer Tetrahedron Letters 1999, 40(47), 8193-8195). Nitrili 61 mogu se podvrgnuti otvaranju prstena da bi se dobio diamin 62 korišćenjem uslova kao što su oni opisani u Primeru #14, korak C. Kao što je prikazano na Šemi XII, korak d, ciklizacija diamina 62 može se postići reakcijom sa aldehidima (na primer, Primer #14, korak D).
Hidroliza nit rila 63 daje benzimidazole 64 (Šema XII, korak e) upotrebom postupaka koji su poznati stručnjaku, kao što su oni opisani u Opštoj proceduri O.
Šema XII
[0147] Postupci za dobijanje indazola 70 su ilustrovani u Šemi XIII. U Šemi XIII, korak a, 2-amino-4-hloro-3-metilbenzoeva kiselina [Enamine] 65 se esterifikuje korišćenjem standardnih uslova kao što su oni opisani u Opštoj proceduri F ili Larock, R.C. navedenog iznad. U koraku b, ciklizacija estra 66 daje indazol 67 upotrebom postupaka koji su poznati stručnjaku (na primer, Primer #18, korak B ili WO2007/113596). Hidroliza estra 67 daje kiselinu 68 (Šema XIII, korak c) upotrebom dobro poznatih uslova kao što su oni opisani u Opštoj proceduri C. Kiselina 68 može biti prikrivena u amid 69 kao što je prikazano u koraku d korišćenjem uslova kao što su oni opisani u Opštoj proceduri. D. Indol 69 može biti podvrgnut različitim reakcijama koje su poznate stručnjacima (na primer, Larock, R.C. naveden iznad) uključujući, ali ne ograničavajući se na, Suzuki, Buchwald ili Negishi uslove vezivanja kao što je opisano u Opštim procedurama A, T i U. Dalja funkcionalizacija R’ grupe u indolima 70 može se izvesti, ako je poželjno, korišćenjem reakcija koje su poznate stručnjacima u ovoj oblasti (na primer, Larock, R.C. navedeno gore). Na primer, indoli 70 koji sadrže dvostruku vezu mogu biti redukovani do zasićenih sistema korišćenjem uslova hidrogenacije kao što su oni opisani u Opštoj proceduri L. Eteri mogu biti pripremljeni iz indola 70 koji sadrže alkohol uz korišćenje uslova kao što su oni opisani u Opštoj proceduri Q. Dodatno amidi, uree, sulfonamidi, aril amini, heteroaril amini ili sulfonil uree mogu biti pripremljeni iz indola 70 koji sadrže primarni ili sekundarni amin (na primer Opšte procedure D, E, I, H i J). Takođe, deprotekcija R’ grupe u lH-indol-7-karboksamidnim jedinjenjima 70 da bi se dobilo nezaštićeno jedinjenje može se izvesti upotrebom uslova kao što su oni opisani u Greene, T.W. i Wuts, P.G.M. navedeni iznad ili u Opštim procedurama G,M ili N.
Na primer, zaštitna grupa kao što je Boc grupa može biti uklonjena iz zaštićenog amina da bi se dobio nezaštićeni amin (na primer
Opšta procedura G) i deprotektovana jedinjenja 70 mogu tada dalje reaguje kao što je iznad opisano.
Šema XIII
[0148] Postupci pripremanja lH-indol-7-karboksamidnih jedinjenja 77 pronalaska ilustrovan je na Šemi XIV. Na Šemi XIV, korak 1, indol 71 može biti zaštićen od tozila (Ts) (Šema I, korak c) korišćenjem uslova kao što su oni opisani u Pripremanju #1 korak C ili oni opisani u Greene, T.W. i Wuts, P.G.M. ili Larock, R.C. navedeni iznad). U koraku b, usmerena litiacija 4-fluoro-l-tozil-lH-indol-7-karbonitrila 72 praćena hvatanjem anjona jodom daje indol 73 koristeći uslove kao što su oni opisani u Pripremanju #1, korak D. -fluoro-2-jodo-l-tozil-lH-indol-7-karbonitril 73 može biti podvrgnut različitim reakcijama koje su poznate stručnjacima (na primer, Larock, RC gore naveden) uključujući, ali ne ograničavajući se na, Suzuki reakcije pridruživanja kao što su one opisane u Opštoj proceduri A. Dodatna funkcionalizacija R’ grupe u tozil zaštićenom karbonitrilu 74 može se izvesti, ako se želi, korišćenjem reakcija koje su poznate stručnjaku u ovoj oblasti (na primer, Larock, R.C. naveden iznad). Na primer, formiranje amida, etara, uree, sulfonamida, aril amina, heteroaril amina, ili sulfonil uree mogu biti pripremljeni od jedinjenja 74 sa R’ koji sadrže primarni ili sekundarni amin (na primer Opšte procedure D, E, I, H i J). Takođe, deprotekcija R’ grupe u jedinjenjima 74 da bi se dobilo nezaštićeno jedinjenje može se izvesti upotrebom uslova kao što su oni opisani u Greene, T.W. i Wuts, P.G.M. navedeni iznad ili u Opštim procedurama G,M ili N. Na primer, zaštitna grupa kao što je Boc grupa može biti uklonjena iz zaštićenog amina da bi se dobio nezaštićeni amin (na primer Pripremanje #27, Korak D ili Opšti procedura G) i deprotektovana jedinjenja 74 mogu tada dalje reaguje kao što je iznad opisano. Indol karbonitrili 74, prikazani u koraku d, mogu da reaguju sa aminima putem hemije za zamenu, koristeći uslove koji su poznati stručnjaku, kao što su oni opisani u Opštoj proceduri B da bi se dobila jedinjenja 75. Tozil zaštićene lH-indol-7-karbonitrile 75 mogu biti deprotektovane pod vodenim baznim uslovima u jednom koraku da bi se dobilo jedinjenje 76 korišćenjem uslova kao što su oni opisani u Primeru #12, korak B ili poznati stručnjaku (na primer, knjige iz Larock, R.C. ili Greene, T.W. i Wuts, P.G.M. navedene iznad). U koraku f, lH-indol-7-karbonitrili 76 hidrolizuju dajući primarni amid 77 koristeći uslove kao što su oni opisani u Pripremanju #2 ili poznati stručnjaku (na primer, knjige od Larock, RC ili Greene, T.W. i Wuts, P.G.M. naveden iznad). Pored toga, amidi, karbamati, uree ili zamenjeni amini mogu da se pripreme iz lH-indol-7-karboksamidnih jedinjenja 77 koja sadrži primarni ili sekundarni amin (na primer Opšte procedure). Takođe, deprotekcija lH-indol-7-karboksamidnih jedinjenja 77 koja sadrži zaštićeni primarni ili sekundarni amin može se izvesti upotrebom uslova kao što su oni opisani u Greene, T.W. i Wuts, P.G.M. gore navedenim ili u Opštim procedurama. Na primer, za R” ili R’’’ koji sadrže zaštitnu grupu (na primer Boc grupa), zaštitna grupa se može ukloniti da bi se dobio nezaštićeni amin (na primer Opšta procedura G) i deprotektovana jedinjenja 3 mogu zatim da reaguju dalje kao što je gore opisano.
Šema XIV
[0149] Postupci za dobijanje 7-hlorotiazolo[5,4-c]piridin-4-karboksamida 87 su ilustrovani na Šemi XV. Wittig-ova reakcija aldehida 78 (korak a) je izvedena sa trifenil fosfonijum ilidom koristeći standardne uslove poznate stručnjacima, kao što su one opisane u Pripremanju #46, korak A ili Larock, R.C. iznad, da bi se dobio α, β nezasićeni metil estar 79. Ovaj intermedijer reaguje sa boronatom ili boronskom kiselinom preko Suzuki reakcije u koraku b, koristeći uslove kao što su oni koji su ilustrovani u Pripravi #46, korak B.
Intermedijer 80 je hidrolizovan da bi se dobila kiselina kao što je prikazano u Pripravi #46, korak B (korak c). U koraku d, kiselina se konvertuje u acil azid preko in situ formiranja acil hlorida koristeći standardne uslove kao što su oni opisani u Pripremanju #46, korak D ili WO 2012/035039. Acil azidni intermedijer se zatim može podvrgnuti Curtiusovoj preraspodeli i ciklizovati dajući piridon 83 u koraku e, pod visokim temperaturama (Na primer, Pripremanju #46, korak E ili WO 2012/035039). Pri tretmanu sa POCl3, u koraku f, nastaje piridin-2-hlorid (na primer, Pripremanje #46, korak F ili WO 2012/035039), koji se zatim može tretirati sa NCS u koraku g, da bi se dobio 4-bromo Intermedijer 85 -7-hlorotiazolo[5,4-c]piridin 85, kao što je ilustrovano u Preparatu #46, korak G. Konverzija bromo grupe u 85 u cijano funkcionalnost se izvodi preko Pd-katalizovane reakcije cijanizacije i kasnije hidrolize cijano grupa daje 7-hlorotiazolo [5,4-c] piridin-4-karboksamid, kao što je ilustrovano u Pripravi #46, korak H. U koraku j, tiazolo [5,4-c] piridin-4-karboksamid 87 može biti podvrgnut sorti reakcija koje su poznate stručnjaku (na primer, Larock, RC gore pomenuto) uključujući, ali ne ograničavajući se na, Suzuki, Buchwald, ili Negishi uslove vezivanja kao što je opisano u opštim procedurama A, T i U da bi se dobio tiazolo[5, 4-c] piridin-4-karboksamidi 88.
Šema XV
[0150] Druga alternativa za dobijanje lH-pirolo[3,2-c]piridin-7-karboksamida 39 na put prikazan u shemi VIII je prikazana na šemi XVI, gde lH-pirolo [3,2-c] piridin-7-karboksamidi 39 mogu takođe biti pripremljeni iz komercijalno dostupnog metil 1H-pirolo [3,2-c] piridin-7-karboksilata 89, koji je prvo tozilovan u koraku a, koristeći standardne uslove koji su poznati stručnjaku iz ove oblasti, kao što je prikazano u Opštoj proceduri AH.
Tozilovani intermedijer 90 se zatim oksidira (korak b) upotrebom uslova kao što su oni opisani u Opštoj proceduri AC da bi se dobio N-oksid intermedijer 91. U koraku c, materijal je halogeniran, kao što je ilustrovano u Pripremanju #45, korak C, nakon čega sledi hidroliza korišćenjem baze, kako za uklanjanje tozil grupe, tako i za hidrolizovanje estra do kiseline korišćenjem uslova kao što su oni opisani u Opštoj proceduri X. može zatim proći standardnu reakciju pridruživanja amina kao što je ilustrovano u Opštoj proceduri D, da bi se dobio amid u koraku e. Pirolo[3,2-c]piridin 94 može biti podvrgnut nizu reakcija koje su poznate stručnjacima (na primer, Larock, R.C. naveden iznad) uključujući, ali ne ograničavajući se na, Suzuki, Buchwald, ili Negishi uslove spajanja kao opisane opštim procedurama A, T i U da bi se dobila jedinjenja 39. Dalja funkcionalizacija R’ grupe u pirolo[3,2-c]piridinima 39 može se izvesti, ako se želi, korišćenjem reakcija koje su poznate stručnjacima (na primer, Larock, R.C. navedeno iznad). Na primer, pirolo[3,2-c]piridini 39 koji sadrže dvostruku vezu mogu biti redukovani do zasićenih sistema korišćenjem uslova hidrogenacije kao što su oni opisani u Opštoj proceduri L. Eteri mogu biti pripremljeni iz indola 39 koji sadrže alkohol uz korišćenje uslova kao što su oni opisani u Opštoj proceduri Q. Dodatno amidi, uree, sulfonamidi, aril amini, heteroaril amini ili sulfonil uree mogu biti pripremljeni iz indola 39 koji sadrže primarni ili sekundarni amin (na primer Opšte procedure D, E, I, H i J). Takođe, deprotekcija indola 39 koji sadrži zaštitnu grupu bilo u R’ može se izvesti upotrebom uslova kao što su oni opisani u Greene, T.W. i Wuts, PGM koji su gore navedeni ili u Opštim procedurama G, M, ili N. Na primer, za R” koji sadrži alkohol zaštićen od TBDMS, zaštitna grupa se može ukloniti da bi se dobio nezaštićeni alkohol (na primer Opšta procedura M) i deprotektovana jedinjenja 39 mogu zatim da reaguju dalje kao što je iznad opisano.
Šema XVI
[0151] Treća alternativa putevima prikazanim u shemama VIII i XVI za dobijanje lH-pirolo[3,2-c]piridin-7-karboksamida 39 je prikazana u šemi XVII. U koraku a, (4-metoksifenil)metanamin je tretiran sa dimetil 3-oksopentandioatom da bi se dobio intermedijer 96, koji nije izolovan. U koraku b, on se ciklizuje in situ tretiranjem sa hloroacetaldehidom korišćenjem uslova kao što su oni ilustrovani u Pripremanju #37, korak A ili WO 2005121140. De-protonacija kiselog vodonika iz 97 i reakcija sa metilformatom, u koraku c, se postiže primenom postupaka koji su poznati stručnjaku (na primer Priprema #37, korak B, ili WO 2005121140) da bi se dobio intermedijer 98. U koraku d, ciklizacija intermedijera 98 se izvodi upotrebom uslova kao što su oni prikazani u Pripremanju #37, korak C ili WO 2005121140 da bi se dobio intermedijer piridinon 99. Naknadna aromatizacija i halogenacija piridinon intermedijera 99 u koraku e se izvodi upotrebom dobro poznatih uslova (na primer, priprema #37, korak D ili WO 2005121140) da bi se dobio pirolo [3,2-c] piridin 100. Hidroliza estarske funkcionalne grupe u 100 daje kiselinu 93 (korak f) uz upotrebu standardnih uslova kao što su oni opisani u Opštoj proceduri C. Tada kiselina može biti podvrgnuta reakciji spajanja amina kao što je ilustrovano u Opštoj proceduri D, da bi se dobio amid u koraku e. Pirolo[3,2-c]piridin 94 može biti podvrgnut nizu reakcija koje su poznate stručnjacima (na primer, Larock, RC gore naveden) uključujući, ali ne ograničavajući se na, Suzuki, Buchwald, ili Negishi uslove spajanja kao opisane opštim procedurama A, T i U da bi se dobila jedinjenja 39. Dalja funkcionalizacija R’ grupe u pirolo[3,2-c]piridinima 39 može se izvesti, ako se želi, korišćenjem reakcija koje su poznate stručnjacima (na primer, Larock, R.C. navedeno iznad). Na primer, pirolo[3,2-c]piridini 39 koji sadrže dvostruku vezu mogu biti redukovani do zasićenih sistema korišćenjem uslova hidrogenacije kao što su oni opisani u Opštoj proceduri L. Eteri mogu biti pripremljeni iz indola 39 koji sadrže alkohol uz korišćenje uslova kao što su oni opisani u Opštoj proceduri Q. Dodatno amidi, uree, sulfonamidi, aril amini, heteroaril amini ili sulfonil uree mogu biti pripremljeni iz indola 39 koji sadrže primarni ili sekundarni amin (na primer Opšte procedure D, E, I, H i J). Takođe, deprotekcija indola 39 koji sadrži zaštitnu grupu bilo u R’ može se izvesti upotrebom uslova kao što su oni opisani u Greene, T.W. i Wuts, PGM koji su gore navedeni ili u Opštim procedurama G, M, ili N. Na primer, za R” koji sadrži alkohol zaštićen od TBDMS, zaštitna grupa se može ukloniti da bi se dobio nezaštićeni alkohol (na primer Opšta procedura M) i deprotektovana jedinjenja 39 mogu zatim da reaguju dalje kao što je iznad opisano.
Šema XVII
[0152] Alternativne Postupci pripremanja lH- pirolo[2,3-c]piridin-7-karboksamida 44 pronalaska ilustrovan je na Šemi XVIII.4-bromo-lH-pirolo [2,3-c] piridin 101 se oksiduje u N-oksidni intermedijer upotrebom postupaka koji su poznati stručnjaku (na primer Opšta procedura AC). Cijanacija N-oksida 102 u koraku b se postiže upotrebom uslova kao što su oni ilustrovani u Opštoj proceduri AD da se dobije karbonitril 103. Karbonitril 103 može biti podvrgnut različitim reakcijama koje su poznate stručnjacima (na primer, Larock, R.C. naveden iznad) uključujući, ali ne ograničavajući se na, Suzuki, Buchwald ili Negishi uslovi pridruživanja kao što su opisani u Opštim procedurama A, T i U da bi se dobili pirolo [2,3-c] piridini 106. Naknadna hidroliza pirolo [2,3-c] piridina 106 u koraku f, koristeći standardne uslove (na primer Opšta procedura O) daje prinos jedinjenja 44. Alternativno, karbonitril 103 može prvo da se hidrolizuje, kao što je prikazano u koraku c, da bi se dobio amid 104 kada je podvrgnut poznatim uslovima (na primer Opšta procedura O). Amid 104 može tada proći kroz različite reakcije poznate stručnjacima (na primer, Larock, R.C. naveden iznad) uključujući, ali ne ograničavajući se na, Suzuki, Buchwald, ili Negishi uslove vezivanja kao što je opisano u Opštim procedurama A, T i U da bi se dobila jedinjenja 44. Dalja funkcionalizacija R’ grupe u pirolo[2,3-c]piridinima 44 može se izvesti, ako se želi, korišćenjem reakcija koje su poznate stručnjacima (na primer, Larock, R.C. navedeno iznad). Na primer, pirolo[2,3-c]piridini 44 koji sadrže dvostruku vezu mogu biti redukovani do zasićenih sistema korišćenjem uslova hidrogenacije kao što su oni opisani u Opštoj proceduri L. Eteri mogu biti pripremljeni iz pirolo[2,3-c]piridina 44 koji sadrže alkohol uz korišćenje uslova kao što su oni opisani u Opštoj proceduri Q. Dodatno amidi, uree, sulfonamidi, aril amini, heteroaril amini ili sulfonil uree mogu biti pripremljeni iz pirolo[2,3-c]piridina 44 koji sadrže primarni ili sekundarni amin (na primer Opšte procedure D, E, I, H i J). Takođe, deprotekcija pirolo[2,3-c]piridina 44 koji sadrži zaštitnu grupu bilo u R’ može se izvesti upotrebom uslova kao što su oni opisani u Greene, T.W. i Wuts, PGM koji su gore navedeni ili u Opštim procedurama G, M, ili N. Na primer, za R” koji sadrži alkohol zaštićen od TBDMS, zaštitna grupa se može ukloniti da bi se dobio nezaštićeni alkohol (na primer Opšta procedura M) i deprotektovana jedinjenja 44 mogu zatim da reaguju dalje kao što je iznad opisano.
Šema XVIII
[0153] Ako se želi, hiralno razdvajanje bilo kog hiralnog jedinjenja u Šemama I-XVIII može da se uradi korišćenjem postupcima koji su poznati stručnjacima, kao što su hiralna preparativna HPLC, hiralna SFC ili kristalizacija dijastereomernih soli.
OPŠTE PROCEDURA I PRIMERI
[0154] Opšte sintetičke šeme koje su korišćene za konstrukciju većine jedinjenja otkrivenih u ovoj prijavi su opisane niže u Šemama 1-34. Ove šeme su date samo u ilustrativne svrhe i ne treba ih tumačiti kao ograničenje obima pronalaska.
Šema 1. Suzuki reakcija arila ili heteroaril halida sa aril ili heteroaril boronskom kiselinom ili boronatom (Opšta procedura A)
Šema 2. Nukleofilno postavljanje aril halida sa aminom (Opšta procedura B)
Šema 3. Hidroliza estera do karboksilne kiseline (Opšta procedura C)
Šema 4. Formiranje amina iz amina i karboksilne kiseline (Opšta procedura D)
Šema 5. Formiranje amida iz amina i kiselog halida ili anhidrida (Opšta procedura E)
Šema 6. Formiranje 4-jodoinidol-7-karboksamida (Opšta procedura F)
Šema 7. Kiselo deljenje Boc-zaštićenog amina (Opšta procedura G)
Šema 8. Reduktivna aminacija aldehida ili ketona sa primarnim ili sekundarnim aminom (Opšta procedura H)
Šema 9. Formiranje sulfonamida iz amina i sulfonil hlorida (Opšta procedura I)
Šema 10. Zamena alkil halida sa amin nukleofilom (Opšta procedura J)
Šema 11. Hidroliza acetonida (Opšta procedura K)
Šema 12. Hidrogenacija alkena (Opšta procedura L)
Šema 13. Uklanjanje silil grupe iz O-silil etera (Opšta procedura M)
Šema 14. Hidroliza sulfonamida (Opšta procedura N)
Šema 15. Hidroliza nitrila do primarnog amida (Opšta procedura O)
Šema 16. Formiranje boronata iz aril halida ili heteroaril halida (Opšta procedura P)
Šema 17. Mitsunobu reakcija alkohola (Opšta procedura Q)
Šema 18. Redukcija nitro grupe do amina upotrebom Fe (Opšta procedura R)
Šema 6. Demetilacija aril metil etera (Opšta procedura S)
Šema 20. Buchwald reakcija aril halida ili heteroaril halida sa aminom (Opšta procedura T)
Šema 21. Negishi reakcija unakrsnog spajanja aril halida ili heteroaril halida sa organocinkom (Opšta procedura U)
Šema 22. Formiranje amida iz Boc-zaštićenog amina sa karboksilnom kiselinom (Opšta procedura V)
Šema 23. Konverzija vinil triflata do vinil boronata ili boronske kiseline (Opšta procedura W)
Šema 24. Hidroliza estera do karboksilne kiseline pod baznim uslovima i uklanjanje tozil grupe iz N-tozil zaštićenog heteroaril prstena (Opšta procedura X)
Šema 25. Jodizacija 1H- indola ili 1H-aza indol prstena kako bi se dobio 2-jodo-1H-indol ili 2-jodo-1H-azaindol prsten (Opšta procedura Y)
Šema 26. Formiranje N-Boc zaštićenog amina (Opšta procedura Z)
Šema 27. Konverzija ketona do vinil triflata (Opšta procedura AA)
Šema 28. Redukcija dvostruke veze i uklanjanje CBZ grupe iz CBZ zaštićenog amina (Opšta procedura AB)
Šema 29. N-Oksidacija hetero aromatičnog prstena koji sadrži N (Opšta procedura AC)
Šema 30. Cijanizacija heteroaril prstena koji sadrži N-oksid (Opšta procedura AD)
Šema 31. Redukcija estera za formiranje alkohola (Opšta procedura AE)
Šema 32. Redukcija piridin prstena do piperidin prstena (Opšta procedura AF)
Šema 33. Borilacija vinil triflata i Suzuki reakcija in situ formiranog boronata sa aril halidom (Opšta procedura AG)
Šema 34. Formiranje N-tozil zaštićenog heteroaromatičnog prstena (Opšta procedura AH)
SPISAK OPŠTIH PROCEDURA
[0155] Sledeći primeri su poređani na osnovu krajnje opšte procedure korišćene u svom Pripremanju. Sintetički putevi do bilo kojih novih međujedinjenja detaljno su izneti uzastopnim navođenjem opšte procedure (slovne oznake) u zagradama nakon svog imena sa dodatnim reaktantima ili reagensima kako odgovara. Radni primer ovog protokola je dat ispod upotrebom Primera #A.3.7 kao neograničavajući prikaz. Primer #A.3.7 je 2-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-(3-(4-(difluorometil)benzamido)-2-metilfenil)-1H-indol-7-karboksamid, koji je pripremljen iz 2-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-bromo-1H-indol-7-karboksamidaupotrebom opšte procedure A sa 4-(difluorometil)-N-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)benzamidom kao što je predstavljeno na Šemi A.
[0156] Početni materijal za Primer #A.3.7, 2-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-bromo-1H-indol-7-karboksamid, je pripremljen (kao što je prikazano na Šemi B) reagovanjem 4-bromo-2-jodo-1H-indol-7-karboksamida (Pripremanje #1) sa 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etanonom, komercijalno dostupan Combi-Blocks, praćenjem uslova datih u opštoj proceduri A. Stoga bi primer #A.3.7 mogao biti zapisan kao: Primer #A.3.7 je pripremljen iz 4-(difluorometil)-N-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)benzamida (Pripremanje #29) i 2-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-bromo-1H-indol-7-karboksamida (pripremljeno upotrebom A sa 4-bromo-2-jodo-1H-indol-7-karboksamidom [Pripremanje #1] i 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etanonom [Combi-Blocks]) upotrebom opšte procedure A. U tabelama nakon opšte procedure, ovo je predstavljeno time što ima jedan reaktant u naslovu tabele i jedan u odvojenoj koloni u istom redu kao i proizvod.
In vitro Aktivnost BTK kinaze merena vremenski razrešenim prenosom energije rezonancom fluorescencije (trFRET)
[0157] U kućištu BTK odgovara rekombinantnom ljudskom katalitičkom domenu (aa 393 -659), koji je izražen u SF9 ćelijama sa N-terminal his oznakom i prečišćen je sa hromatografijom sa imobilisanim afinitetom za metal. BTK je pomešan sa peptidnom podlogom (biotin-TYR1, Sekvenca: Biotin-(Ahx)-GAEEEIYAAFFA-COOH, 0.2 µM krajnje) pri različitim koncentracijama inhibitora u reakcionom puferu: 50 mM MOPSO pH 6.5, 10 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 2.5 mM DTT, 0.01% BSA, 0.1 mM Na3VO4i 0.001 mM ATP. Nakon inkubiranja od oko 60 min na sobnoj temperaturi, reakcija je ugašena dodavanjem EDTA (krajnja koncentracija: 100 mM) i razvijena je dodavanjem reagenasa za detekciju (krajnje približne koncentracije: 30 mM HEPES pH 7.0, 0.06% BSA, 0.006% Tween-20, 0.24 M KF, 80 ng/mL PT66K (europium označeno anti-fosfotirozin antitelo cat #61T66KLB Cisbio, Bedford, MA) i 0.6 µg/mL SAXL (Phycolink streptavidin-aloficocijanin akceptor, cat #PJ25S, Prozyme, San Leandro, CA). Razvijena reakcija je inkubirana u mraku u trajanju od oko 60 min na sobnoj temperaturi, zatim je očitana putem vremenski razrešenog fluorescentnog detektora (Rubystar, BMG) upotrebom 337 nm lasera za ekscitaciju i praćenje emisije talasne dužine 665 nm. U okviru linearnog opsega probe, primećeni signal pri 665 mn je direktno povezan za proizvod fosforilacije i može biti korišćen za računanje IC50vrednosti.
[0158] Za svrhe Tabela i Primera ispod, Btk IC50svakog jedinjenja je izražen kao što sledi: A = jedinjenje sa IC50manje od 0.1µM, B = jedinjenje sa IC50unutar opsega od 0.1 µM do 1 µM, i C = jedinjenje sa Btk IC50unutar opsega od 1 µM do 10 µM.
Analitički postupci
[0159] Analitički podaci su bili obuhvaćeni u procedurama ispod, u prikazima opštih procedura ili u tabelama primera. Ukoliko nije drugačije navedeno, svi<1>H NMR podaci su sakupljeni na Varian 400 MHz Mercury Plus, Inova, ili 400-MR instrumentu i hemijska pomeranja su citirana u delovima po milionu (ppm). LC/MS i HPLC podaci pozivaju se na uslove tabele LC/MS i HPLC korišćenjem slova postupka sa malim slovom datog u Tabeli 1.
Tabela 1. LC/MS i HPLC postupci
Tabela 2. Postupci hiralne HPLC
Opšti postupci prečišćavanja
[0160] Za opšte procedure, krajnja jedinjenja mogu biti prečišćena sa bilo kojom tehnikom ili kombinacijom tehnika poznatim stručnjacima u oblasti. Neki primeri koji nisu ograničavajući obuhvataju hromatografiju na koloni sa čvrstom fazon (npr., silika gel, aluminijum oksid, itd.) i rastvarač (ili kombinacija rastvarača) koji eluira željeno jedinjenje (npr., heksani, heptan, EtOAc, DCM, MeOH, EtOH, MeCN, voda, itd.); preparativnu TLC sa čvrstom fazom (npr. silika gel, aluminijum oksid.) rastvarač (ili kombinacija rastvarača) koji eluira željeno jedinjenje (npr. heksani, heptan, EtOAc, DCM, MeOH, EtOH, MeCN, voda, itd.); HPLC sa reverznom fazon (videti Tabelu 1 za neke neograničavajuće uslove); rekristalizaciju iz odgovarajućeg rastvarača (npr. MeOH, EtOH, IPA, EtOAc, toluen, itd.) ili kombinaciju rastvarača (npr. EtOAc/heptan, EtOAc/MeOH, itd.); hiralnu LC sa čvrstom fazom i odgovarajućim rastvaračem (npr. EtOH/heptan, MeOH/heptan, IPA/heptan, itd. sa ili bez modifikatora kao što je dietilamin, TFA, itd) radi eluiranja željenog jedinjenja; hiralnu SFC sa tečnom fazom CO2sa odgovarajućim modifikatorom (npr. MeOH, EtOH, IPA sa ili bez dodatnog modifikatora kao što je dietilamin, TFA, itd.); talog od kombinacije rastvarača (npr. DMF/voda, DMSO/DCM, EtOAc/heptan, itd.); drobljenje sa odgovarajućim rastvaračem (npr. EtOAc, DCM, MeCN, MeOH, EtOH, IPA, n-PrOH, itd.); vađenje rastvaranjem jedinjenja u tečnosti i ispiranje sa odgovarajućom nerastvorljivom tečnošću (npr. DCM/voda, EtOAc/voda, DCM/zasićeni NaHCO3, EtOAc/zasićeni NaHCO3, DCM/10% vodeni HCl, EtOAc/10% vodeni HCl, itd.); destilaciju (npr. obična, frakciona, Kugelrohr, itd.); gasnu hromatografiju upotrebom odgovarajuće temperature, nosećeg gasa i protoka; sublimacija pri odgovarajućoj temperaturi i pritisku; filtraciju kroz podlogu (npr. Florosil®, aluminijum oksid, Celite®, silika gel, itd.) sa rastvaračem (npr. heptan, heksani, EtOAc, DCM, MeOH, itd.) ili kombinacija rastvarača; formiranje soli sa čvrstom podlogom (na bazi smole, npr. razmena jona) ili bez. Neki opisi ovih tehnika mogu biti pronađeni u sledećim referencama, Gordon, A. J. i Ford, R. A. „The Chemist's Companion“, 1972; Palleros, D. R. „Experimental Organic Chemistry“, 2000; Still, W. C., Kahn, M. i Mitra, A. J. Org. Chem.1978, 43, 2923; Yan, B. „Analysis and Purification Methods in Combinatorial Chemistry“ 2003; Harwood, L. M., Moody, C. J. i Percy, J. M. „Experimental Organic Chemistry: Standard and Microscale, 2. izdanje“, 1999; Stichlmair, J. G. i Fair, J. R. „Distillation; Principles and Practices“ 1998; Beesley T. E. i Scott, R. P. W. „Chiral Chromatography“, 1999; Landgrebe, J. A. „Theory and Practice in the Organic Laboratory, 4. izdanje“, 1993; Skoog, D. A. i Leary, J. J.
„Principles of Instrumental Analysis, 4. izdanje“ 1992; Subramanian, G. „Chiral Separation Techniques 3. izdanje“ 2007; Kazakevich, Y. i Lobrutto, R. „HPLC for Pharmaceutical Scientists“ 2007. Krajnja ili međujedinjenja pripremljena putem bilo koje od sledećih opštih procedura mogu biti opciono prečišćena upotrebom jednog ili više postupaka prečišćavanja opisanih iznad.
Pripremanja i primeri
[0161] Opšti sintetički postupci korišćeni u opštoj proceduri prate i obuhvataju ilustrovanje jedinjenja koje je sintetisano upotrebom označene opšte procedure. Ni jedan od specifičnih uslova i reagenasa ovde označenih ne bi trebalo protumačiti kao ograničavajući za okvir pronalaska i dati su samo u prikazne svrhe. Svi početni materijali komercijalno su dostupni od Sigma-Aldrich (uključujući Fluka i Discovery CPR) ukoliko nije drugačije naznačeno nakon hemijskog imena. Dati nazivi reagensa/reaktanta su kao su nazvani ha komercijalnim bocama ili kao što je generisano sa IUPAC konvencijama, CambridgeSoft® ChemDraw Ultra 9.0.7, CambridgeSoft® Chemistry E-Notebook v9.0.127 ili v11.0.3.68, ili AutoNom 2000. Jedinjenja označena kao soli (npr., hidrohlorid, acetat) mogu sadržati više od jednog molarnog ekvivalenta soli. Jedinjenja prema pronalasku gde je apsolutna stereohemija određena upotrebom komercijalno dostupnog enantiomerski čistog početnog materijala ili stereohemijski definisanog međujedinjenja, ili sa rendgenskom difrakcijom označena su sa zvezdicom nakon broja primera.
Pripremanje #1. 4-Bromo-2-jodo-1H-indol-7-karboksamid
[0162]
Korak A: 4-Bromo-1H-indol-7-karboksilna kiselina
[0163]
[0164] U rastvor 4-bromo-2-nitrobenzoeve kiseline (30 g, 122 mol) u bezvodnom THF (500 mL), rastvor vinilmagnezijum bromida (51.2 mL, 512 mmol, 1 N) u THF je dodat u vidu kapi pri oko -30 do -50 °C. Reakciona smeša je mešana pri oko -30 °C do -40 °C u trajanju od 2 h. Zatim je reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni NH4Cl rastvor i smeša je izvađena sa EtOAc (200 mL × 2). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko bezvodnog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom kako bi se dobila 4-bromo-1H-indol-7-karboksilna kiselina (33 g sirovina), koja je korišćena neposredno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (m, 1H), 8.11 (bs, 1H), 7.63 (dd, J = 17.4, 8.0 Hz, 1H), 7.45 (dt, J = 14.2, 2.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 21.9, 8.0 Hz, 1H), 6.47 (ddd, J = 25.5, 3.1, 2.1 Hz, 1H).
Korak B: Metil 4-bromo-1H-indol-7-karboksilat
[0165]
[0166] U rastvor 4-bromo-1H-idonol-7-karboksilne kiseline (33 g, 137 mmol) u DMF (300 mL), Cs2CO3(90 g, 276 mmol) je dodat i mešan na rt u trajanju od 1 h. Zatim je jodometan (29.3 g, 206 mmol) je dodat u vidu kapi pri oko 0 °C. Reakciona smeša je zagrejana do rt u trajanju od 3 h. Smeša je sipana u vodu i izvađena sa EtOAc (200 mL × 2). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko bezvodnog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom kako bi se dobio metil 4-bromo-1H-indol-7-karboksilat (13.8 g, 20%): 1H NMR (CDCl3) δ 9.98 (s, 1H), 7.76-7.74 (d, J = 8, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 6.68-6.66 (m, 1H), 4.00 (s, 3H).
Korak C: Metil 4-bromo-1-tozil-1H-indol-7-karboksilat
[0167]
[0168] U rastvor metil 4-bromo-1H-indol-7-karboksilata (130 g, 512 mmol) u bezvodnom THF (1500 mL) je dodat NaH (18.4 g, 767 mmol) u delovima pri oko 0 °C i mešan je u trajanju od oko 1 h pri 0 °C. Zatim je TsCl (117 g, 614 mmol) dodat u delovima pri oko 0 °C. Reakciona smeša je zagrejana do rt u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je sipana u ledenu vodu i izvađena sa EtOAc (1000 mL × 2). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko bezvodnog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom kako bi se dobio metil 4-bromo-1-tozil-1H-indol-7-karboksilat (150 g, 72%): 1H NMR (CDCl3) δ 7.60-7.58 (d, J = 8.4, 2H), 7.54-7.53 (d, J = 3.6, 1H), 7.46-7.44 (d, J = 8, 1H), 7.37-7.35 (d, J = 8.4, 1H), 7.21-7.18 (d, J = 8.4, 2H), 6.77-6.76 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
Korak D: Metil 4-bromo-2-jodo-1-tozil-1H-indol-7-karboksilat
[0169]
[0170] U rastvor diizopropilamina (6.2 g, 61.2 mmol) u bezvodnom THF (100 mL), mešan u t-BuLi (3.92 g, 61.2 mmol) u pentanu je dodat pri oko 0 °C pod N2okruženjem, i smeša je mešana u trajanju od oko 10 min. Rastvor metil 4-bromo-1-tozil-1H-indol-7-karboksilata (10 g, 24.49 mmol) u bezvodnom THF (100 mL) je dodat pri oko -70 °C pod N2okruženjem. Nakon oko 30 min, rastvor I2(9.33 g, 36.7 mmol) u bezvodnom THF (50 mL) je dodat.
Nakon oko 30 min kupka za hlađenje je uklonjena i smeša je mešana u trajanju od dodatnog sata. Smeša je ugašena sa zasićenim vodenim Na2S2O3. Voda i EtOAc su dodati u smešu. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je izvađen sa EtOAc (300 mL × 2). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko bezvodnog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom kako bi se dobio metil 4-bromo-2-jodo-1-tozil-1H-indol-7-karboksilat (7.5 g, 38%): 1H NMR (CDCl3): δ 7.64-7.59 (m, 2H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.17-7.17 (m, 1H), 4.06-4.05 (d, J = 1.2, 3H), 2.49 (s, 3H).
Korak E: 4-Bromo-2-jodo-1H-indol-7-karboksilna kiselina
[0171]
[0172] U rastvor metil 4-bromo-2-jodo-1-tozil-1H-indol-7-karboksilata (75 g, 23.4 mmol) u MeOH (750 mL), THF (1500 mL) i vodi (750 mL), LiOH (67 g, 280 mmol) je dodat i reakciona smeša je zagrejana do oko 45 °C u trajanju od oko 3 h. Dobijeni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se uklonili MeOH i THF, zatim je rastvor podešen do pH = 6 do 7 sa HCl (1 N), talog je filtriran i osušen sa visokim vakumom kako bi se dobila 4-bromo-2-jodo-1H-indol-7-karboksilna kiselina (45 g, 88%): 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.0, 1H), 7.31 (m, J = 8.0, 1H), 6.72 (s, 1H).
Korak F: 4-bromo-2-jodo-1H-indol-7-karboksamid
[0173]
[0174] U rastvor 4-bromo-2-jodo-1H-indol-7-karboksilne kiseline (45 g, 123 mmol) u DMF (450 mL) su dodati HOBt (28.2 g, 184 mmol), PyBOP (96 g, 184 mmol), NH4Cl (10 g, 184.5 mmol) i DIEA (63.6 g, 492 mmol). Reakciona smeša je mešana na rt u trajanju od oko 2 h. Voda je dodata, reakciona smeša je izvađena sa EtOAc (1000 mL × 2), organska faza je osušena sa bezvodnim Na2SO4i koncentrovana pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni sa Pet eterom : EtOAc (20:1 do 1:1) kako bi se dobio 4-bromo-2-jodo-1H-indol-7-karboksamid (25 g, 56%): 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.62-7.60 (d, J = 8, 2H), 7.38-7.36 (d, J = 8, 1H), 6.77 (s, 1H): LC/MS (Tabela 1, Postupak d) Rt= 3.07 min; MS m/z: 366 (M-H)- .
Pripremanje #2. 4-Bromo-1H--indol-7-karboksamid
[0175]
[0176] U rastvor 4-bromo-1H-indol-7-karbonitrila (3 g, 13.57 mmol, Sinova) u EtOH (36.2 mL)/DMSO (9.05 mL) su polako dodati vodonik peroksid (28.0 mL, 274 mmol) i NaOH (28.0 mL, 28.0 mmol). Reakciona smeša je mešana na rt u trajanju od oko 1 h. Voda je dodata i talog je sakupljen sa filtracijom, ispran sa vodom, i osušen pod vakuumom kako bi se dobio 4-bromo-1H-indol-7-karboksamid (2.85 g, 88%). LC/MS (Tabela 1, Postupak f) Rt= 1.42 min; MS m/z: 280 (M+MeCN)+ .
Pripremanje #3. 2-(2-Metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-3,4-dihidroizokvinolin-1(2H)-on
[0177]
Korak A: 3,4-Dihidroizokvinolin-1(2H)-on
[0178]
[0179] U rastvor 2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (30 g, 227 mmol) u DCM (300 mL) je dodata metansulfonska kiselina (300 mL) i rastvor je ohlađen do oko 0 °C. Natrijum azid (30 g, 461 mmol) je dodat u rastvor u delovima pri oko 0 °C i reakciona smeša je mešana preko noći na rt. Reakciona smeša je neutralisana sa 20% vodenim NaOH i izvađena sa DCM (2x1 L).
Organska faza je osušena sa bezvodnim Na2SO4i koncentrovana kako bi se dobio talog, koji je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu kako bi se dobio 3,4-dihidroizokvinolin-1(2H)-on (5 g, 15%):<1>H NMR (MeOD) δ 7.93-7.91 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.36-7.45 (m, 1H), 7.28-7.26 (d, 1H), 3.50-3.46 (t, 2H), 2.97-2.94 (t, 2H).
Korak B: 2-(3-Bromo-2-metilfenil)-3,4-dihidroizokvinolin-1(2H)-on
[0180]
[0181] Smeša 3,4-dihidroizokvinolin-1(2H)-ona (3.5 g, 13.6 mol), 1,3-dibromo-2-metilbenzena (17.5 g, 70.5 mol) i K2CO3(9.85 g, 71.3 mmol) u DMSO (40 mL) je površinski prečišćena sa N2, tretirana sa CuI (1.75 g, 9 mmol) i zagrejana do oko 160 °C u trajanju od oko 4 h. Reakciona smeša je razblažena sa DCM i filtrirana kroz Celite®. Filtrat je ispran sa 5% amonijak hidroksidom, osušen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu kako bi se dobio 2-(3-bromo-2-metilfenil)-3,4-dihidroizokvinolin-1(2H)-on (6 g, 80%): 1H NMR (CDCl3) δ 8.16-8.14 (d, 1H), 7.56-7.54 (d, 2H), 7.49-7.41 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.25-7.18 (d, 1H), 7.15-7.13 (d, 1H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.30-3.22 (m, 1H), 3.13-3.07(m, 1H) 2.36 (s, 3H).
Korak C: 2-(2-Metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-3,4-dihidroizokvinolin-1(2H)-on
[0182]
[0183] U smešu 2-(3-bromo-2-metilfenil)-3,4-dihidroizokvinolin-1(2H)-ona (4.6 g, 14.6 mmol), bis(pinakolato)diboron (8.8 g, 34.6 mmol) i CH3COOK (9 g, 91.8 mmol) u 1, 4-dioksanu (100 mL) i DMSO (20 mL), PdCl2(dppf) (1 g, 1.4 mmol) su dodati. Reakciona smeša je zagrejana pri oko 120 °C preko noći pod N2zaštitom. Nakon hlađenja do temperature okoline, reakciona smeša je filtrirana kroz Celite® čvrsta supstanca je isprana sa EtOAc, i filtrat je ispran sa vodom i slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, koncentrovan i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom kako bi se dobio 2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-3,4-dihidroizokvinolin-1(2H)-on (1.5 g, 28%): 1H NMR (CDCl3) δ 8.19-8.17 (dd, 1H), 7.80-7.78 (dd, 1H), 7.51-7.47 (t, 1H), 7.42-7.38 (t, 1H), 7.32-7.25 (m, 3H), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.27-3.23 m, 1H), 3.14-3.08 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.36 (s, 12H); LC/MS (Tabela 1, Postupak o) Rt= 3.34 min; MS m/z: 364 (M+H)+ .
Pripremanje #4. N-(2-Metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)tiazol-2-karboksamid
[0184]
[0185] U rastvor 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (1.9 g, 8.15 mmol, CombiBlocks) u DCM (50 mL), DIEA (2.1 g, 16.3 mmol) i HATU (4.03 g, 10.6 mmol) su dodati na rt. Nakon oko 5 min, tiazol-2-karboksilna kiselina (1.9 g, 8.15 mmol) je dodata i rastvor je mešan u trajanju od oko 3 h na rt. Reakciona smeša je sipana u vodu, izvađena sa DCM (100 mL × 2) i organska faza je isprana sa slanim rastvorom, osušena sa bezvodnim Na2SO4i koncentrovana pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (eluiran sa Pet eterom:EtOAc = 10:1 do 3:1) kako bi se dobio N-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)tiazol-2-karboksamid (1 g, 36%): 1H NMR (CDCl3) δ 9.07 (s, 1H), 8.16-8.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.87-7.86 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 7.57-7.55 (m, 2H), 7.20-7.18 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.29 (s, 12H).
Pripremanje #5. 1-Metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2(1H)-on [0186]
Korak A: 5-Bromo-1-metilpiridin-2(1H)-on
[0187]
[0188] U rastvor 5-bromopiridin-2-ola (4 g, 23 mmol) u THF (200 mL) pri oko 0 °C je dodat NaH (0.83 g, 34.7 mmol) u delovima. Reakciona smeša je mešana na rt u trajanju od oko 15 min što je praćeno dodavanjem jodometana (9.8 g, 69 mmol). Smeša je mešana preko noći na rt. Nakon završetka reakcije (TLC monitoring), reakciona smeša je ohlađena do oko 0 °C, voda je dodata, izvađena sa EtOAc (100 mL × 2). Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen sa bezvodnim Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio 5-bromo-1-metilpiridin-2-(1H)-on (3 g, 69%):<1>H NMR (MeOD) δ 7.87 (s, 1 H), 7.58-7.55 (m, 1 H), 6.47 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 3.53 (s, 3 H).
Korak B: 1-Metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2(1H)-on [0189]
[0190] U smešu 5-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (1.0 g, 5.32 mmol), KOH (0.78 g, 7.98 mmol) i bis(pinakolato)diboron (0.162 g, 6.38 mmol) u 1,4-dioksanu (20 mL), tricikloheksilfosfin (149 mg, 0.532 mmol), Pd2dba3(487 mg, 0.532 mmol) su dodati pod N2okruženjem. Smeša je mešana pri oko 80 °C u trajanju od oko 5 h. Zatim voda je dodata, vodeni sloj je izvađen sa EtOAc (50 mL × 2), i organski sloj je osušen preko bezvodnog Na2SO4, koncentrovan pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom kako bi se dobio 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2(1H)-on (0.80 g, 64%): 1H NMR (CDCl3) δ 7.70 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.47 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.49 (s, 3 H), 1.24 (s, 12 H).
Pripremanje #6. 4-(3-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenilamino)pirimidin-2-karbonitril
[0191]
[0192] U mikrotalasnu bocu su dodati 4-hloropirimidin-2-karbonitril (100 mg, 0.717 mmol, CombiPhos), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin (314 mg, 1.433 mmol), i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0.250 mL, 1.433 mmol) u MeCN (7mL). Boca je zatvorena i zagrejana u mikrotalasnoj pećnici pri oko 150 °C u trajanju od oko 20 min sa mešanjem. Reakciona smeša je ohlađena do rt i rastvarač je uklonjen pod toplim tokom azota. Ostatak je rastvoren u DCM (10 mL) i ispran sa vodom (10 mL). Smeša je odvojena upotrebom Biotage faznog separatora i organske materije su koncentrovane in vacuo kako bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je dodat u kolonu sa silika gelom i eluiran sa 10-60% EtAcO/heptan kako bi se dobio 4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenilamino)pirimidin-2-karbonitril (0.11 g, 48%): LC/MS (Tabela 1, Postupak f) Rt= 1.89 min; MS m/z: 323 (M+H)+ .
Pripremanje #7. N-(3-(3-amino-7-karbamoil-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid
[0193]
Korak A: 4-Bromo-1H-indol-7-karboksilna kiselina
[0194]
[0195] U rastvor metil 4-bromo-1H-indol-7-karboksilat (6 g, 23 mmol, Pripremanje #1 korak B) u THF (300 mL), vode (60 mL) i MeOH (60 mL) je dodat litijum hidroksid (2.83 g, 118 mmol). Zatim je smeša zagrejana uz refluks preko noći. Nakon hlađenja do rt, rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom, vodeni sloj je načinjen kiselim dodavanjem 4 N HCl do oko pH 6. Talog je filtriran i čvrsta supstanca je osušena kako bi se dobila 4-bromo-1H-indol7-karboksilna kiselina (5.5 g, 97%): 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.39 (br, 1H), 7.65-7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.33-7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.49-6.48 (m, 1H).
Korak B: 4-Bromo-1H--indol-7-karboksamid
[0196]
[0197] Rastvor 4-bromo-1H-indol-7-karboksilne kiseline (5.5 g, 22.91 mmol) EDC (6.59 g, 34.4 mmol) i HOBt (5.26 g, 34.4 mmol) u THF (150 mL) i DCM (180 mL) je mešan na rt u trajanju od 1 h. U smešu je zatim dodat NH3gas u vidu mehurova u trajanju od oko 15 min i dobijena smeša je mešana na rt preko noći. Smeša je razblažena dodavanjem vode i izvađena je sa DCM. Organska faza je isprana sa slanim rastvorom, osušena i koncentrovana kako bi se dobio ostatak, koji je suspendovan u eteru i filtriran kako bi se dobio 4-bromo-1H-indol-7-karboksamid (5.3 g, 97%): 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.40 (br, 1H), 8.08 (br, 1H), 7.29-7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43-7.42 (m, 2H), 7.28-7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.43-6.42 (m, 1H).
Korak C: 4-Bromo-3-nitro-1H-indol-7-karboksamid
[0198]
[0199] U rastvor 4-bromo-1H-indol-7-karboksamida (5.3 g, 22.17 mmol) i AgNO3(11.30 g, 66.5 mmol) u CH3CN (100 mL) je dodat benzoil hlorid (9.35 g, 66.5 mmol) u CH3CN (20 mL) pri oko 0 °C i smeša je mešana pri oko 0 °C u trajanju od 1 h u mraku. Voda i EtOAc su dodati. Organska faza je koncentrovana kako bi se dobio ostatak koji je ispran sa DCM kako bi se dobio 4-bromo-3-nitro-1H-indol-7-karboksamid (2.6 g, 41%): 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.46 (br, 1H), 8.39-8.38 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.33 (br, 1H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.67-7.62 (m, 1H). LC/MS (Tabela 1, Postupak 1) Rt= 2.41 min; MS m/z: 285 (M+H)+ .
Korak D: N-(3-(7-karbamoil-3-nitro-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamide
[0201] U rastvor 4-bromo-3-nitro-1H-indol-7-karboksamid (4 g, 14 mol), N-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)tiazol-2-karboksamida (5.8 g, 16.9 mmol, Pripremanje #4) u 1,4-dioksanu (100 mL) i vodi (25 mL) su dodati Pd(PPh3)4(0.81 g, 0.7 mmol) i CsF (6.4 g, 42 mmol) i smeša je mešana pri oko 120 °C preko noći pod N2. Nakon hlađenja do rt, smeša je razblažena sa dodavanjem vode i izvađena sa EtOAc. Organska faza je osušena i koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio ostatak, koji je prečišćen sa prep-HPLC (Tabela 1, Postupak ah) kako bi se dobio sirovi N-(3-(7-karbamoil-3-nitro-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid (2 g, 33%): LC/MS (Tabela 1, Postupak l) Rt= 1.44 min; MS m/z: 422 (M+H)+ .
Korak E: N-(3-(3-amino-7-karbamoil-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid [0202]
[0203] U rastvor N-(3-(7-karbamoil-3-nitro-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamida (0.20 g, 0.48 mmol) u EtOH (20 mL) je dodat Raney Ni (0.10 g) i smeša je mešana na rt pod H250 psi u trajanju od oko 6 h. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi N-(3-(3-amino-7-karbamoil-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid (0.11 g, 59%) koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja: LC/MS (Tabela 1, Postupak l) Rt= 1.54 min; MS m/z: 392 (M+H)+ .
Pripremanje #8. 4-Hidroksi-N-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-4-(trifluorometil)cikloheksankarboksamid
[0204]
Korak A: Etil 4-hidroksi-4-(trifluorometil)cikloheksankarboksilat
[0205]
[0206] Boca sa okruglim dnom je napunjena sa etil 4-oksocikloheksankarboksilatom (10.0 g, 58.8 mmol) i CsF (8.92 g, 58.8 mmol) u DME (100 mL) pri oko 23 °C. Reakcija je ohlađena u ledenoj kupci do oko 5 °C, zatim je trimetil(trifluorometil)silan (8.35 g, 58.8 mmol) dodat u vidu kapi pri takvoj brzini da se održava temperatura reakcije ispod 8 °C. Reakcija je mešana oko18 h pri oko 23 °C. TBAF (19.4 mL, 1M rastvor u THF, 19.39 mmol) je dodat u vidu kapi i smeša je mešana oko 20 min. Smeša je razblažena sa EtOAc (200 mL) i isprana sa vodom (3 x 200 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen na silika gelu upotrebom gradijenta 10 do 50% EtOAc u heptanu kako bi se dobio etil 4-hidroksi-4-(trifluorometil)cikloheksankarboksilat (9.27 g, 67%). Proizvod je doveden kao smeša izomera do sledećeg koraka bez daljeg prečišćavanja:<1>H NMR (DMSO-d6) δ 5.73 (s, 0.5H), 5.72 (s, 0.5H), 4.13 - 4.01 (m, 2H), 2.70 - 2.64 (m, 0.55H), 2.37 - 2.27 (m, 0.45H), 1.90 - 1.45(m, 8H), 1.21 -1.14 (m, 3H).
Korak B: (1s,4s)-4-Hidroksi-4-(trifluorometil)cikloheksankarboksilna kiselina [0207]
[0208] Suvi EtOH (90 mL) je tretiran sa natrijumom (1.03 g, 45.0 mmol) na rt i smeša je mešana dok se natrijum nije rastvorio. Rastvor etil 4-hidroksi-4-(trifluorometil)cikloheksankarboksilata (9.00 g, 37.5 mmol) u EtOH (90 mL) je dodat i smeša je zagrejana pri oko 70 °C pod azotom u trajanju od oko 18 h. U smešu je dodat 2N vodeni NaOH (18.7 mL, 37.5 mmol) i smeša je mešana pri zagrevanje pri oko 70 °C u trajanju od oko 4 h. Reakcija je ohlađena do rt i koncentrovana kako bi se uklonila većina EtOH.
Dobijena suspenzija je razblažena sa vodom (50 mL) kako bi se dobio bistri rastvor. Rastvor je načinjen kiselim sa konc. HCl do pH= 2. Rastvor je koncentrovan do zapremine od oko 50 ML i istaloženi proizvod je sakupljen sa filtracijom. Talog je ispran sa vodom (2 x 8 mL) i osušen u trajanju od oko 18 h pod redukovanim pritiskom kako bi se dobila (1s,4s)-4-hidroksi-4-(trifluorometil)cikloheksankarboksilna kiselina kao bela čvrsta supstanca (5.99 g, 75%): LC/MS (Tabela 1, Postupak a) R -t= 1.35 min; MS m/z 211 (M-H) , 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 2.26-2.16 (m, 1H), 1.79-1.69 (m, 4H), 1.69-1.56 (m, 2H), 1.55-1.44 (m, 2H).
Korak C: (1s,4s)-4-Hidroksi-N-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-4-(trifluorometil)cikloheksankarboksamid
[0209]
[0210] Rastvor koji sadrži (1s,4s)-4-hidroksi-4-(trifluorometil)cikloheksankarboksilnu kiselinu (100 mg, 0.471 mmol) i 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin (110 mg, 0.471 mmol, CombiBlocks) u DMF (2.0 mL) je tretiran sa DIEA (0.082 mL, 0.471 mmol) i 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilizouronijum heksafluorofosfatom(V) (179 mg, 0.471 mmol) i smeša je mešana na rt u trajanju od oko 1 h. Smeša je razblažena sa vodom (5 mL), samlevena i supernatant je proceđen. Ostatak je rastvoren u EtOAc (10 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen na silika gelu upotrebom gradijenta 25-75% EtOAc u heptanu. Frakcije proizvoda su kombinovane, koncentrovane i osušene do čvrstih supstanci pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio (1s,4s)-4-hidroksi-N-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2il)fenil)-4-(trifluorometil)cikloheksankarboksamid kao čvrsta supstanca (135 mg, 67%):
LC/MS (Tabela 1, Postupak b) Rt= 1.56 min; MS m/z 428 (M+H)+ , 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 2.44-2.34 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.90 - 1.67 (m, 6H), 1.60 - 1.42 (m, 2H), 1.30 (s, 12H).
Pripremanje #9: 4-Bromo-1H-pirolo[3,2-c]piridin-7-karboksamid
[0211]
Korak A: 4-Bromo-1H-pirolo[3,2-c]piridin-7-karboksilna kiselina
[0212]
[0213] Rastvor 6-bromo-4-nitronikotinske kiseline (3.8 g, 15.4 mmol, Eur. J. Med. Chem. 1977, 12(6), 541) u bezvodnom THF (100 mL) je mešan između oko -40 i -50 °C u trajanju od oko 5min. Zatim je vinilmagnezijum bromid (1N u THF, 69.2 mL, 69.2 mmol) dodat u vidu kapi. Smeša je mešana između oko -40 i -50 °C u trajanju od oko 4 h. Smeša je ugašena sa zasićenim vodenim NH4Cl (2 mL). Rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio ostatak, koji je prečišćen sa prep-HPLC (Tabela 1, Postupak w) kako bi se dobila 4-bromo-1H-pirolo[3,2-c]piridin-7-karboksilna kiselina (1 g, 27%): 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.90 (br. s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 7.54 (t, J=2.65 Hz, 1 H), 6.56 (br, 1 H).
Korak B: 4-Bromo-1H-pirolo[3,2-c]piridin-7-karboksamid
[0214]
[0215] U rastvor 4-bromo-1H-pirolo[3,2-c]piridin-7-karboksilne kiseline (100 mg, 0.42 mmol) u DMF (2 mL) su dodati HOBt (95 mg, 0.62 mmol) i EDCI (119 mg, 0.62 mmol). Nakon što je reakciona smeša mešana na rt u trajanju od oko 1 h, NH3/THF (10 mL) je dodat i dobijena smeša je mešana na rt preko noći. Zatim je suspenzija filtrirana i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Voda je dodata i izvađena sa EtOAc.
Kombinovane organske faze su isprane sa slanim rastvorom, osušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio 4-bromo-1H-pirolo[3,2-c]piridin-7-karboksamid (60 mg, 42%). Proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (DMSO-d6) δ 11.89 (br, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.27 (br, 1H), 7.68 (br, 1H), 7.52-7.51 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.52-6.51 (d, J = 3.2 Hz, 1H).
Pripremanje #10. 4-Bromo-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid [0216]
Korak A: Metil 4-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indol-7-karboksilat [0217]
[0218] U rastvor metil 4-bromo-1H-indol-7-karboksilata (35 g, 138 mmol, Pripremanje #1 korak B) u bezvodnom THF (1500 mL) je dodat NaH (10 g, 250 mmol) u delovima pri oko 0 °C i mešan je u trajanju od oko 1 h pri oko 0 °C. Zatim je SEMCl (31.9 mL, 180 mmol) dodat u delovima pri oko 0 °C. Reakcija je ostavljena da se zagreje do rt i mešana je u trajanju od oko 12 h. Zatim je u reakcionu smešu dodat zasićeni vodeni NH4Cl i izvađena sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušen preko bezvodnog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom kako bi se dobio metil 4-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indol-7-karboksilat (32 g, 60%): 1H NMR (CDCl3) δ 7.62-7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46-7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36-7.35 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.77-6.76 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.32-3.28 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.89-0.85 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H).
Korak B: Metil 4-bromo-2-jodo-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indol-7-karboksilat [0219]
[0220] U rastvor metil 4-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indol-7-karboksilata (10 g, 26 mmol, Pripremanje #1 korak B) u bezvodnom THF (200 mL) je dodat litijum diizopropilamid (18 mL, 36 mmol) pri oko -70 °C i mešan u trajanju od oko 2 h. Zatim je rastvor I2(10 g, 39 mmol) u bezvodnom THF (50 mL) dodat u rastvor od iznad u vidu kapi pri oko -70 °C i zatim mešan u trajanju od oko 2 h. Smeša je sipana u vodeni Na2S2O3rastvor i izvađena sa EtOAc. Kombinovane organske faze su isprane sa slanim rastvorom, osušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane pod pritiskom kako bi se dobio ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni (eluiran sa Pet eterom:EtOAc = 200:1) kako bi se dobio metil 4-bromo-2-jodo-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indol-7-karboksilat (6.2 g, 47%): 1H NMR (CDCl3) δ 7.50-7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.90 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.29-3.25 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.87-0.83 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H).
Korak C: Metil 4-bromo-2-jodo-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indol-7-karboksilat [0221]
[0222] U rastvor metil 4-bromo-2-jodo-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indol-7-karboksilata (1.1 g, 2.2 mol) u DME (20 mL) i vodi (5 mL) su dodati 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (0.49 g, 2.37 mmol), PdCl2(dppf) (0.176 g, 0.216 mmol) i Na2CO3(0.894 g, 6.47 mmol). Smeša je zagrejana do refluksa u trajanju od oko 3 h. Nakon hlađenja do rt, voda (20 mL) je dodata u rastvor i izvađena sa EtOAc (50 mL).
Organska faza je osušena preko Na2SO4i koncentrovana in vacuo kako bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (eluiran sa Pet eterom:EtOAc = 10:1) kako bi se dobio metil 4-bromo-2-jodo-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indol-7-karboksilat (0.65 g, 65%): 1H NMR (CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.61-7.59 (d, J =7.2 Hz, 1H), 7.49-7.40 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.79 (s 1H), 5.84 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 3.20-3.16 (t, J =8.4 Hz, 2H), 0.82-0.78 (t, J =8.4 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H).
Korak D: 4-Bromo-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indol-7-karboksilna kiselina
[0223]
[0224] U rastvor metil 4-bromo-2-jodo-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indol-7-karboksilata (0.65 mg, 1.41 mmol) u THF (10 mL), MeOH (2 mL) i vode (2 mL) je dodat LiOH (0.17 mg, 7.04 mmol). Smeša je zagrejana do refluksa u trajanju od oko 4 h. Nakon hlađenja do rt, rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom i vodeni sloj je načinjen kiselim sa vodenom HCl (1N) do pH=4, izvađen sa EtOAc (10 mL), osušen preko Na2SO4, i koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobila 4-bromo-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indol-7-karboksilna kiselina (0.63 g, 99%): 1H NMR (CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.80-7.79 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.54-7.52 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.25-3.20 (t, J =7.2 Hz, 2H), 0.82-0.78 (t, J =7.2 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H).
Korak E: 4-Bromo-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indol-7-karboksamid
[0225]
[0226] U rastvor 4-bromo-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indol-7-karboksilne kiseline (0.63 g, 1.4 mmol) u DMF (10 mL) su dodati PyBOP (1.46 g, 2.80 mmol), HOBt (0.43 g, 2.80 mmol), NH4Cl (0.11 g, 2.10 mmol) i DIEA (0.72 g, 5.60 mmol). Smeša je mešana na rt u trajanju od oko 2 h. Voda (20 mL) je dodata u smešu i izvađena sa EtOAc (30 mL). Organska faza je osušena preko Na2SO4i koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (eluiran sa Pet eterom:EtOAc = 3:1) kako bi se dobio sirovi 4-bromo-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indol-7-karboksamid. Rastvoren je u bezvodnom THF (10 mL) dodat je (2.02 g, 12.2 mmol) i etan-1,2-diamin (2.20 g, 36.7 mmol) i zagrejan do oko 100 °C u trajanju od oko 2 h. Nakon hlađenja do rt, voda je dodata kako bi se razblažila smeša, izvađena je sa EtOAc, organska faza je osušena preko Na2SO4, i koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (eluiran sa Pet eterom:EtOAc = 3:1) kako bi se dobio 4-bromo-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid (0.20 g, 51%): 1H NMR (CDCl3) δ 10.40 (br, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.30-7.28 (d, J = 8, 1 H), 7.20-7.18 (d, J = 8, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 6.05 (br, 2 H), 3.99 (s, 3 H).
Pripremanje #11. 3-(2-(((terc-Butildimetilsilil)oksi)metil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-6-fluorokvinazolin-4(3H)-on
[0227]
Korak A: (2-Amino-6-bromofenil)metanol
[0228]
[0229] Rastvor 2-amino-6-bromobenzoeve kiseline (19.8 g, 91.7 mmol) u THF (190 mL) je dodat u suspenziju LiAlH4(7.00 g, 183 mmol) u THF (190 mL) u vidu kapi pri oko 0 °C. Nakon što je dodavanje završeno, smeša je mešana na rt u trajanju od oko 4 h. Smeša je ugašena sa EtOAc (180 mL). Smeša je sipana na H2O (1.1 L) i filtrirana. Filtrat je izvađen sa EtOAc (3 × 900 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (eluiran sa Pet eterom:EtOAc=50:1-5:1) kako bi se dobio (2-amino-6-bromofenil)metanol (10 g, 54%): 1H NMR (CDCl3) δ 1.77 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 6.64 (m, 1H), 6.95 (m, 2H).
Korak B: 3-Bromo-2-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)anilin
[0230]
[0231] U rastvor (2-amino-6-bromofenil)metanola (3.02 g, 15 mmol) i imidazola (1.83 g, 27 mmol) u DMF (40 mL) je dodat TBSCl (3.39 g, 22.5 mmol) u delovima pri oko 0 °C. Zatim je dobijena smeša mešana na rt preko noći. Smeša je sipana na H2O (80 mL), izvađena sa MTBE (3 × 80 mL). Kombinovane organske faze su isprane sa slanim rastvorom, osušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (eluiran sa Pet eterom:EtOAc=15:1) kako bi se dobio 3-bromo-2-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)anilin (4.2 g, 89%): 1H NMR (CDCl3) δ 0.00 (s, 6H), 0.80 (s, 9H), 4.38 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.48 (m, 1H), 6.79 (m, 2H).
Korak C: 3-(3-Bromo-2-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)fenil)-6-fluorokvinazolin-4(3H)-on
[0232]
[0233] Smeša 3-bromo-2-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)anilina (3.5 g, 11 mmol), 2-amino-5-fluoro-benzoeve kiseline (1.7 g, 11 mmol) i CH(OMe)3(1.8 g, 16.5 mmol) u THF (30 mL) je zagrejana pri oko 120 °C u zatvorenoj epruveti preko noći. Smeša je ohlađena do rt i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je ispran sa EtOAc kako bi se dobio 3-(3-bromo-2-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)fenil)-6-fluorokvinazolin-4(3H)-on (1.3 g, 25%): 1H NMR (CDCl3) δ 0.00 (d, J = 8 Hz, 6H), 0.85 (s, 9H), 4.57 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.43 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.83 (m, 2H), 8.06 (m, 2H).
Korak D: 3-(2-(((terc-Butildimetilsilil)oksi)metil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-6-fluorokvinazolin-4(3H)-on
[0234]
[0235] Smeša 3-(3-bromo-2-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)fenil)-6-fluorokvinazolin-4(3H)-ona (4 g, 8.6 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-oktametil-[2,2']bi[[1,3,2] dioksaborolanila (2.6 g, 10.4 mmol), KOAc (1.7 g, 17.2 mmol) i Pd(dppf)Cl2(0.8 g) u DMSO/1,4-dioksanu (8 mL: 40 mL) je zagrejana do oko 110 °C pod N2okruženjem u trajanju od oko 2 h. Smeša je ohlađena do rt, razblažena sa EtOAc (100 mL), filtrirana i filtrat je ispran sa H2O (30 mL) i slanim rastvorom (30 mL) sukcesivno. Organska faza je osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (Pet eter/EtOAc, 30:1 do 5:1) kako bi se dobio 3-(2-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-6-fluorokvinazolin-4(3H)-on (1.7 g, 38%): 1H NMR (CDCl3) δ 0.00 (d, J = 2 Hz, 6H), 0.92 (s, 9H), 1.52 (s, 12H), 4.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.93 (m, 1H), 8.16 (m, 3H).
Pripremanje #12: (R)-7-(Piperidin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8(7H)-on hidrohlorid [0236]
Korak A: (R)-terc-Butil (1-benzilpiperidin-3-il)karbamat
[0237]
[0238] U rastvor (R)-terc-butil piperidin-3-ilkarbamata (40.0 g, 0.2 mol, 1.0 ekviv) i TEA (22.22 g, 0.22 mol, 1.1 ekviv) u DCM (500 mL) je dodat u vidu kapi bromometil-benzen (37.62 g, 0.22 mol, 1.1 ekviv) pri 0 °C. Nakon mešanja preko noći pri oko 25 °C, rastvor je razblažen sa DCM i ispran sa vodom. Organski sloj je osušen i isparen kako bi se dobio (R)-terc-butil(1-benzilpiperidin-3-il)karbamat (58.0 g, 100%), koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja:<1>H NMR (CDCl3) 7.15-7.26 (m, 5H), 4.92 (s, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.39 (s, 2H), 2.16-2.45 (m, 4H), 1.41-1.61(m, 4H), 1.37 (s, 9H)
Korak B: (R)-1-Benzilpiperidin-3-amin hidrohlorid
[0239]
[0240] U rastvor (R)-terc-butil (1-benzilpiperidin-3-il)karbamata (58.0 g, 0.2 mol, 1.0 ekviv) u MeOH (200 mL) je dodat HCl/MeOH (4.0 M, 200 mL) i smeša je mešana u trajanju od oko 2 h. Rastvarač je uklonjen sa vakuumom kako bi se dobio (R)-1-benzilpiperidin-3-amin hidrohlorid (50 g):<1>H NMR (MeOD) δ 7.64 (d, J=2.4 Hz, 2H), 7.50 (s, 3H), 4.42-4.52 (q, 2H), 3.64-3.66 (d, J=10.8 Hz, 2H), 3.51-3.54 (d, J=12 Hz, 1H), 3.01-3.16 (m, 2H), 2.20-2.22 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.00-2.11 (m, 2H), 1.66-1.74 (m, 1H)
Korak C: (R)-N-(1-Benzilpiperidin-3-il)-1H-imidazol-2-karboksamid
[0241]
[0242] U rastvor 1H-imidazol-2-karboksilne kiseline (16.8 g, 0.15 mol) u DMF (500 mL) je dodat HATU (57 g, 0.15 mol) i smeša je mešana u trajanju od oko 2 h na rt. Zatim (R)-tercbutil (1-benzilpiperidin-3-il)karbamat (39.45 g, 0.15 mol) je dodat u rastvor i smeša je mešana preko noći. Dodatna 1H-imidazol-2-karboksilna kiselina (5.2 g, 46 mmol) i HATU (17.6 g, 46 mmol, 0.3 ekviv) su dodati i smeša je mešana na rt u trajanju od 3 dana. Rastvarač je uklonjen i ostatak je rastvoren u EtOAc, ispran sa vodom, osušen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom kako bi se dobio sirovi (R)-N-(1benzilpiperidin-3-il)-1H-imidazol-2-karboksamid (50 g): LC/MS (Tabela 1, Postupak k) Rt= 1.15 min; MS m/z: 285 (M+H)+ .
Korak D: (R)-N-(1-Benzilpiperidin-3-il)-1-(2,2-dietoksietil)-1H-imidazol-2-karboksamide
[0243]
[0244] Smeša (R)-7-(1-benzilpiperidin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8(7H)-ona (73.0 g, 150 mmol, sirovina), 2-bromo-1,1-dietoksi-etana (30 g, 150 mmol), K2CO3(41.4 g, 300 mmol) i KI (1 g) u DMF (500 mL) je zagrejana do oko 120 °C u trajanju od 3 dana. Rastvarač je uklonjen. Ostatak je rastvoren u DCM, ispran sa vodom, osušen i isparen kako bi se dobio (R)-N-(1-benzilpiperidin-3-il)-1-(2,2-dietoksietil)-1H-imidazol-2-karboksamid (30 g, 75 mol) kao ulje: LC/MS (Tabela 1, Postupak k) Rt= 1.81 min; MS m/z: 401 (M+H)+ .
Korak E: (R)-7-(1-Benzilpiperidin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8(7H)-on
[0245]
[0246] Smeša (R)-N-(1-benzilpiperidin-3-il)-1-(2,2-dietoksietil)-1H-imidazol-2-karboksamida (30.0 g, 75 mmol, sirovina) u 2N HCl (200 mL) je zagrejana do refluksa preko noći. Rastvarač je uklonjen i ostatak je razblažen sa vodom (50 mL) koji je načinjen baznim sa zasićenim Na2CO3do pH 10. Vodena faza je izvađena sa DCM, osušena i isparena.
Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom kako bi se dobio (R)-7-(1-benzilpiperidin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8(7H)-on (3.0 g, 9.7 mol): 1H NMR (CDCl3) δ 7.44 (s,1H), 7.17-7.24 (m, 7H), 7.01-7.02 (d, J=6 Hz, 1H), 5.00-5.05 (m, 1H), 3.45-3.47 (d, J=5.6 Hz, 2H), 2.78-2.80 (m, 1H), 2.55-2.58 (m, 1H), 2.31-2.36 (m, 1H), 2.25 (s, 1H), 1.81 (s, 1H), 1.16-1.69 (m, 3H)
Korak F: (R)-terc-Butil 3-(8-oksoimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)piperidin-1-karboksilat [0247]
[0248] U rastvor (R)-7-(1-benzilpiperidin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8(7H)-on (2.13 g, 6.9 mmol) u MeOH (40 mL) su dodati (Boc)2O (3.09 g, 13.8 mmol) i Pd/C (1.5 g). Smeša je hidrogenisana pod H2balonom preko noći i zatim filtrirana. Filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom kako bi se dobio (R)-terc-butil3-(8-oksoimidazo[1,2-alpirazin-7(8H)-il)piperidin-1-karboksilat (1.4 g, 64%): 1H NMR (MeOD) δ 7.69-7.70 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.52-7.54 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.12-7.14 (d, J=6Hz, 1H), 4.74-4.82 (m, 1H), 4.12-4.15 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.04-4.05 (m, 1H), 3.05-3.11 (m, 1H), 2.83 (s, 1H), 1.91-2.02 (m, 2H), 1.86-1.90 (m, 1H), 1.60-1.71 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)
Korak G: (R)-7-(Piperidin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8(7H)-on hidrohlorid
[0249]
[0250] U rastvor (R)-terc-butil 3-(8-oksoimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)piperidin-1-karboksilata (1.4 g, 4.4 mmol) u MeOH (10 mL) je dodat HCl/MeOH (4 M, 10 mL) i smeša je mešana u trajanju od oko 1 h na rt. Rastvarač je uklonjen kako bi se dobio (R)-7-(piperidin-3-il)imidazo[1,2-alpirazin-8(7H)-on hidrohlorid (1.35 g, 100%): 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.18-8.21 (m, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H), 7.89-7.93 (m, 1H), 7.69-7.74 (m, 1H), 5.12-5.18 (m, 1H), 3.20-3.34 (m, 3H), 2.82-2.90 (m, 1H), 2.02-2.08 (m, 1H), 1.84-1.93 (m,3H)
Pripremanje #13: (R)-7-(Piperidin-3-il)-6,7-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-8(5H)-on hidrohlorid
[0251]
Korak A: (R)-terc-Butil 3-(8-okso-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)piperidin-1-karboksilat
[0252]
[0253] U rastvor (R)-7-(1-benzilpiperidin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-8(7H)-on (0.77 g, 2.5 mmol) u MeOH (20 mL) su dodati (Boc)2O (1.09 g, 5.0 mmol) i Pd(OH)2(0.5 g). Smeša je hidrogenisana pod H2balonom preko noći i zatim filtrirana. Filtrat je isparen i prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom kako bi se dobio (R)-terc-butil3-(8-okso-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)piperidin-1-karboksilat (0.5 g, 60%): 1H NMR (MeOD) δ 7.16 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.22-4.33 (m, 1H), 4.19-4.20 (m, 2H), 3.93-3.96 (m, 2H), 3.64-3.78 (m, 2H), 2.86-2.89 (m, 1H), 2.61 (s, 1H), 168-1.79 (m, 3H), 1.47-1.53 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
Korak B: (R)-7-(Piperidin-3-il)-6,7-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-8(5H)-on hidrohlorid [0254]
[0255] U rastvor (R)-terc-butil 3-(8-okso-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)piperidin-1-karboksilat (0.5 g, 1.5 mol, 1 ekviv) u MeOH (5 mL) je dodat HCl/MeOH (4.0 M, 5 mL) i smeša je mešana u trajanju od oko 1 h na rt. Rastvarač je uklonjen kako bi se dobio (R)-7-(piperidin-3-il)-6,7-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-8(5H)-on hidrohlorid (0.45 g, 100%):<1>H NMR (MeOD) δ 7.75-7.78 (q, J=9.6 Hz, 2H), 4.66-4.74 (m, 1H), 4.56-4.59 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.99-4.03 (t, J=6Hz, 2H), 3.32-3.45 (m, 3H), 2.96-3.03 (m, 1H), 1.85-2.14 (m, 4H).
Pripremanje #14: (Z)-4-((3-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)fenil)amino)-4-oksobut-2-enojska kiselina
[0256]
[0257] U rastvor 4-(3-aminofenil)-1H-indol-7-karboksamida (0.25 g, 0.995 mmol, Pripremanje #A.1), furan-2,5-dion (0.117 g, 1.19 mmol), i N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0.521 mL, 2.98 mmol) u DMF (10.0 mL) je dodat. Smeša je mešana na rt preko noći.
Rastvarač je uklonjen pod visokim vakuumom i ostatak je prečišćen sa prep HPLC (Tabela 2, Postupak y) kako bi se dobila (Z)-4-((3-(1-karbarnoil-1H-indol-4-il)fenil)amino)-4-oksobut-2-enojska kiselina (0.32 g, 92%) kao čvrsta supstanca. LC/MS (Tabela 1, Postupak g) Rt= 1.37 min; MS m/z 350 (M+H)+ .
Pripremanje #15. terc-Butil 3-(7-karbamoil-4-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-2-il)-2,5-dihidro-1H-pirol-1-karboksilat
[0258]
Korak A. Metil 4-bromo-2-(1-(terc-butoksikarbonil)-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il)-1-tozil-1H-indol-7-karboksilate
[0259]
[0260] U smešu metil 4-bromo-2-jodo-1-tozil-1H-indol-7-karboksilata (1 g, 1.9 mmol, Pripremanje #1, Korak D) u DME (20 mL)/voda (5 mL) su dodati terc-butil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2,5-dihidro-1H-pirol-1-karboksilat (0.72 g, 2.4 mmol), Na2CO3(0.6 g, 5.6 mmol) i Pd(dppf)Cl2(0.2 g, 0.28 mmol). Reakciona smeša je mešana na rt u trajanju od 10 h pod N2okruženjem. Nakon filtriranja, filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (eluiran sa heksanima:EtOAc = 5:1) kako bi se dobio metil 4-brorno-2-(1-(terc-butoksikarbonil)-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il)-1-tozil-1H-indol-1-karboksilat (0.6 g, 56%) kao žuta čvrsta supstanca:<1>H NMR (CDCl3) δ 7.68-7.56 (d, J=8.22 Hz, 1H), 7.55-7.54 (m, 1H), 7.14-7.05 (m, 4H), 6.45-6.37 (m, 2H), 4.37-4.31 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.89-3.84 (m, 2H), 2.38-2.34 (m, 3H), 1.53 (m, 9H).
Korak B: 4-Bromo-2-(1-(terc-butoksikarbonil)-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il)-1H-indol-7-karboksilna kiselina
[0261]
[0262] U rastvor metil 4-bromo-2-(1-(terc-butoksikarbonil)-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il)-1-tozil-1H-indol-7-karboksilata (2.5 g, 4.34 mmol) u THF (20 mL)/MeOH (5 mL)/ vodi (5 mL) je dodat LiOH•H2O (2.5 g, 59.5 mmol) na rt. Reakciona smeša je mešana na rt u trajanju od oko 3 h. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je načinjen kiselim dodavanjem 2N HCl do oko pH 5 i izvađen sa EtOAc (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni i koncentrovani kako bi se dobila čvrsta supstanca, koja je isprana sa EtOAc i MTBE kako bi se dobila 4-bromo-2-(1-(terc-butoksikarbonil)-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il)-1H-indol-7-karboksilna kiselina (1 g, 56.5%) kao bela čvrsta supstanca:<1>H NMR (CDCl3) δ 9.84 (m, 1 H), 7.77-7.75 (t, J =5.6 Hz, 1H), 7.34-7.32 (d, J =8 Hz, 1H), 6.54-6.49 (d, J =16.8 Hz, 1H), 6.18-6.14 (d, J =18 Hz, 1H), 4.58-4.51 (d, J =30.4 Hz, 2H), 4.38-4.32 (d, J =22 Hz, 2H), 1.54 (s, 9H).
Korak C: terc-Butil 3-(4-bromo-7-karbamoil-1H-indol-2-il)-2,5-dihidro-1H-pirol-1-karboksilat
[0264] U rastvor 4-bromo-2-(1-(terc-butoksikarbonil)-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il)-1H-indol-7-karboksilne kiseline (1 g, 2.5 mmol) u DMF (6 mL) su dodati PyBOP (2.6 g, 4.9 mmol), HOBt (0.75 g, 4.91 mmol), DIEA (1.7 mL, 9.82 mmol) i NH4Cl (0.2 g, 3.7 mmol).
Reakciona smeša je mešana na rt preko noći. Nakon gašenja sa vodom vodeni sloj je izvađen sa EtOAc (3 x 25 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni i koncentrovani pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio ostatak, koji je prečišćen sa prep-HPLC (Tabela 1, Postupak ad) kako bi se dobio terc-butil 3-(4-bromo-7-karbarnoil-1H-indol-2-il)-2,5-dihidro-1H-pirol-1-karboksilat (0.6 g, 54%) kao bela čvrsta supstanca:<1>H NMR (CDCl3) δ 10.42 (s, 1 H), 7.26-7.25 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.19-6.13 (d, J =22.4 Hz, 1H), 4.55-4.51 (d, J =16 Hz, 2H), 4.37-4.32 (d, J =18 Hz, 2H), 1.54 (s, 9H).
Korak D: terc-Butil 3-(7-karbamoil-4-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-2-il)-2,5-dihidro-1H-pirol-1-karboksilat
[0265]
[0266] Rastvor terc-butil 3-(4-bromo-7-karbamoil-1H-indol-2-il)-2,5-dihidro-1H-pirol-1-karboksilat (0.6 g, 1.48 mmol), 3-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)kvinazolin-4(3H)-ona (1 g, 2.95 mmol, WO 2011159857), K2CO3(0.816 g, 5.91 mmol) i Pd(dppf)Cl2(0.22 g, 0.3 mmol) u THF (20 mL)/ MeOH (5 mL)/ vodi (5 mL) je mešan pri oko 60 °C u trajanju od oko 2 h pod N2okruženjem. Rastvarač je uklonjen kako bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (eluiran sa heksanima:EtOAc = 2:1) kako bi se dobio terc-butil 3-(7-karbamoil-4-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-2-il)-2,5-dihidro-1H-pirol-1-karboksilat (0.6 g, 72%) kao čvrsta supstanca:<1>H NMR (MeOD) δ 10.44 (s, 1H), 8.40-8.38 (d, J =8 Hz, 1H), 8.15-8.10 (s, J =21.6 Hz, 1H), 7.83-7.81 (m, 2H), 7.59-7.35 (m, 5H), 7.09-6.98 (m, 1H), 6.31-6.11 (m, 4H), 4.49- 4.36 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
Pripremanje #16. terc-Butil 4-(7-karbamoil-4-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat
[0267]
Korak A: terc-Butil 2-(4-bromo-7-karbamoil-1H-indol-2-il)benzilkarbamat
[0268]
[0269] U rastvor jedinjenja metil 4-bromo-2-jodo-1-tozil-1H-indol-7-karboksilata (2.4 g, 6.58 mmol, Pripremanje #1) i terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (2.0 g, 6.58 mmol) u THF (50 mL), MeOH (10 mL) i vode (10 mL) su dodati Na2CO3(2.1 g, 19.73 mmol) i Pd(dppf)Cl2(0.481 g, 0.658 mmol), smeša je zagrejana do oko 80 °C u trajanju od oko 3 h. dobijeni rastvor je razblažen sa EtOAc (100 mL), i ispran sa vodom (30 mL). Organska faza je osušena preko Na2SO4, i koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (eluiran sa Pet eterom:EtOAc = 1:1) kako bi se dobio terc-butil 4-(4-bromo-7-karbamoil-1H-indol-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (2 g, 72%) kao čvrsta supstanca:<1>H NMR (DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.59-7.57 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.27-7.25 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.52 (s, 2H), 1.41 (s, 9H).
Korak B: terc-Butil 4-(7-karbamoil-4-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat
[0270]
[0271] U rastvor terc-butil 4-(4-bromo-7-karbamoil-1H-indol-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (2 g, 4.76 mmol) i 3-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)kvinazolin-4(3H)-ona (2.59 g, 7.14 mmol, WO 2011159857) u THF (40 mL), MeOH (10 mL) i vodi (10 mL) su dodati Na2CO3(1.513 g, 14.28 mmol) i Pd(dppf)Cl2(0.348 g, 0.476 mmol). Smeša je zagrejana do oko 80 °C u trajanju od oko 4 h. Dobijeni rastvor je razblažen sa EtOAc (100 mL), i ispran sa vodom i slanim rastvorom (30 mL pojedinačno). Organska faza je osušena preko Na2SO4, i koncentrovana kako bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (eluiran sa Pet eterom:EtOAc = 1:1) kako bi se dobio terc-butil 4-(7-karbamoil-4-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (1.4 g, 51%) kao čvrsta supstanca: 1H NMR (CDCl3) 10.43 (s, 1H), 8.42-8.40 (d, J =7.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.85-7.83 (m, 2H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 3H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.20 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.76 (s, 2H), 1.50 (s, 9H).
Pripremanje #17: 1-(Metilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin
[0272]
[0273] Rastvor terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (4.03 g, 13.03 mmol, Carbocore) u HCl (4 M u dioksanu, 19.55 mL, 78 mmol) je mešan na temperaturi okoline u trajanju od oko 2 h. Rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom i zatim rastvoren u DCM (20.05 mL) i TEA je dodat (12.72 mL, 91 mmol). Smeša je ohlađena do oko 0 °C i metansulfonil hlorid (1.83 mL, 23.5 mmol) je dodat u vidu kapi. Smeša je mešana pri temperaturi okoline u trajanju od oko 2 h. U smešu je dodata 1N HCl (60 mL) i organski sloj je izvađen. Organski sloj je sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom (60 mL), osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Ostatak je samleven sa smešom EtOAc i heptana, filtriran i osušen (1.477 g). Filtrat je koncentrovan i ostatak je samleven sa smešom EtOAc i heptana, filtriran i osušen kako bi se dobilo druga količina (0.940 g). Količine su kombinovane kako bi se dobio 1-(metilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin (2.41 g, 64%). LC/MS (Tabela 1, Postupak a) Rt= 2.18 min: MS m/z: 288 (M+H)+ .
Pripremanje #18: 4-Bromo-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid
[0274]
[0275] Boca koja sadrži 1-(metilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin (0.446 g, 1.55 mmol, Pripremanje #17), 4-bromo-2-jodo-1H-indol-7-karboksamid (0.54 g, 1.48 mmol, Pripremanje #1), natrijum karbonat (0.470 g, 4.44 mmol) i 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) (0.108 g, 0.148 mmol) je površinski prečišćena sa azotom. Smeša THF (15.0 mL), MeOH (2.10 mL), i vode (2.10 mL) je dodata. Smeša je mešana u trajanju od oko 2 h pri oko 70 °C. Smeša je filtrirana kroz Celite®, isprana sa EtOAc i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je samleven sa DCM, filtriran, ispran sa DCM i EtOAc kako bi se dobila čvrsta supstanca (0.315 g). Filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (40-100% EtOAc/heptan). Dobijeni ostatak je samleven sa DCM, filtriran i osušen kako bi se dobila čvrsta supstanca(0.125 g). Čvrste supstance su kombinovane kako bi se dobio 4-bromo-2-(1(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid (0.44 g, 75%). LC/MS (Tabela 1, Postupak a) Rt= 1.92 min: MS m/z: 400 (M+H)+ .
Pripremanje #19: N-Metil-N-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)tiazol-2-karboksamid
[0276]
[0277] U N-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)tiazol-2-karboksamid (502 mg, 1.46 mmol, Pripremanje #4) u THF (10 mL) je dodat natrijum hidrid (70.0 mg, 1.75 mmol) pri oko 0 °C i mešan je u trajanju od oko 25 min. U smešu je dodat jodometan (0.363 mL, 5.83 mmol) pri oko 0 °C. Reakciona smeša je dovedena do rt i zatim je mešana na rt u trajanju od oko 18 h. U smešu je dodata voda, izvađena je dva puta sa dCM i slojevi su odvojeni. Kombinovani organski slojevi su ispareni i ostatak je prečišćen upotrebom hromatografije sa normalnom fazon kako bi se dobio N-metil-N-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)tiazol-2-karboksamid (0.406 g, 59%).
LC/MS (Tabela 1, Postupak f) Rt= 1.97 min: MS m/z: 359 (M+H)+ .
Pripremanje #20. (R)-1-((2,2-Dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol
[0278]
[0279] U smešu 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (1 g, 5.15 mmol) u DMF (25.8 mL) je dodat natrijum hidrid (0.206 g, 5.15 mmol). Smeša je mešana na rt u trajanju od oko 10 min pod azotom. (S)-(+)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-ilmetil ptoluensulfonat (1.62 g, 5.67 mmol) je dodat i smeša je mešana pri oko 90 °C preko noći pod okruženjem azota. Reakcija je ohlađena do rt, i podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ponovo izvađen sa EtOAc (2x) i organske materije su kombinovane, isprane sa vodom, slanim rastvorom, osušene preko bezvodnog MgSO4, filtrirane i koncentrovane pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom sa EtOAc/heksanima (30-75%) kako bi se dobio (R)-1-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (0.66 g, 42%): LC/MS (Tabela 1, Postupak f) Rt= 1.41 min; MS m/z: 309 (M+H)+ .
Pripremanje #21. (S)-1-((2,2-Dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol
[0280]
[0281] U smešu 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (1.0 g, 5.15 mmol) u DMF (25.8 mL) je dodat natrijum hidrid (0.206 g, 5.15 mmol). Smeša je mešana na rt u trajanju od oko 10 min pod azotom. (R)-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil 4-metilbenzensulfonat (1.62 g, 5.67 mmol) je dodat i smeša je mešana pri oko 90 °C preko noći pod okruženjem azota. Reakcija je ohlađena do rt, i podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ponovo izvađen sa EtOAc (2x) i organske materije su kombinovane, isprane sa vodom, slanim rastvorom, osušene preko bezvodnog MgSO4, filtrirane i koncentrovane pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom sa EtOAc/heksanima (30-75%) kako bi se dobio (S)-1-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazole (0.83 g, 52%): LC/MS (Tabela 1, Postupak f) Rt= 1.35 min; MS m/z: 251 (M-(CH3)2CHO+H)+ .
Pripremanje #22: N-(3-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)akrilamid
[0282]
[0283] U bocu su dodati 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin (0.30 g, 1.37 mmol) u DCM (10 mL), i DIEA (0.72 mL, 4.11 mmol). Smeša je ohlađena do oko 0 °C i akriloil hlorid (0.122 mL, 1.51 mmol) je dodat za vreme mešanja. Smeša je mešana u trajanju od oko 20 min uz zagrevanje do rt. Smeša je razblažena sa dodatnim DCM (10 mL) isprana sa vodom (2 x 10 mL), filtrirana kroz Biotage fazni separator i koncentrovana pod toplim tokom azota kako bi se dobio N-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)akrilamid (0.375 g, 100%): LC/MS (Tabela 1, Postupak f) Rt= 1.70 min; MS m/z: 274 (M+H)+ .
Pripremanje #23: N-(trans-4-Hidroksipiperidin-3-il)tiazol-2-karboksamid
[0284]
smeša trans izomera
Korak A. Benzil 4-(hidroksiimino)piperidin-1-karboksilat
[0285]
[0286] Smeša benzil 4-oksopiperidin-1-karboksilata (10 g, 42.9 mmol), NH2OH HCl (5.9 g, 86 mmol) i K2CO3(11.8 g, 86 mmol) u EtOH (45 mL) je zagrejana do oko 50 °C u trajanju od oko 0.5 h. Zatim je rastvarač uklonjen sa redukovanim pritiskom. Voda i EtOAc su dodati u ostatak. Vodena faza je izvađena sa EtOAc (3 × 75 mL). Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom i osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan kako bi se dobio benzil 4(hidroksiimino)piperidin-1-karboksilat (10 g, 94%).1H NMR (CDCl3) δ 2.36 (br, 2H), 2.63 (br, 2H), 3.63-3.58 (m, 4H), 5.15 (s, 2H), 7.36-7.35 (m, 5H), 9.05 (br, 1H).
Korak B. Benzil 4-((toziloksi)imino)piperidin-1-karboksilat
[0287]
[0288] U rastvor benzil 4-(hidroksiimino)piperidin-1-karboksilata (12.2 g, 49.1 mmol) u piridinu (75 mL) je dodat TsCl (12.2 g, 64 mmol) polako pri oko 0 °C. Reakciona smeša je mešana na ovoj temperaturi u trajanju od oko 0.5 h i mešana na rt u trajanju od još 2 h. Zatim je rastvarač uklonjen sa redukovanim pritiskom. Voda i EtOAc su dodati u ostatak. Vodena faza je izvađena sa EtOAc (3 × 125 mL). Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom i osušen preko Na2SO4. Rastvarač je koncentrovan kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (Pet eter:EtOAc = 15:1) kako bi se dobio benzil 4-((toziloksi)imino)piperidin-1-karboksilat (5 g, 25.3%): 1H NMR (CDCl3) δ 2.37 (br, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.63 (br, 2H), 3.62-3.55 (m, 4H), 5.13 (s, 2H), 7.35-7.32 (m, 7H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
Korak C. Benzil 3-amino-4-oksopiperidin-1-karboksilat hidrohlorid
[0289]
[0290] Na (28.6 mg, 1.243 mmol) je dodat u EtOH (6.5 mL) i smeša je mešana dok se Na nije potpuno rastvorio. MgSO4(0.98 g) je dodat u rastvor, zatim je benzil 4-((toziloksi)imino)piperidin-1-karboksilat (0.5 g, 1.242 mmol) dodat u rastvor pri oko 0 °C. Nakon što je reakciona smeša zagrejana pri oko 30 °C u trajanju od 2 h, smeša je filtrirana i 1 N HCL (6.5 mL) je dodato u filtraciju. Filtracija je mešana na rt u trajanju od oko 0.5 h i koncentrovana. Ostatak je pomešan sa EtOH (3 mL) i filtriran. Filtracija je koncentrovana kako bi se dobio sirovi benzil 3-amino-4-oksopiperidin-1-karboksilat hidrohlorid (200 mg, 0.702 mmol): 1H NMR (MeOD) δ = 7.33 (m, 5 H), 5.12 (br. s., 2H), 3.75-3.95 (m, 1H), 3.6-3.7 (m, 1H), 3.5 (m, 2H), 3.1-3.2 (m, 1H), 1.95-2.10 (m, 1H), 1.7-1.8 (m, 1H).
Korak D. Benzil 4-okso-3-(tiazol-2-karboksamido)piperidin-1-karboksilat
[0291]
[0292] Rastvor tiazol-2-karboksilne kiseline (189 mg, 14.6 mmol) i HATU (723 mg, 1.9 mmol) u DMF (20 mL) je mešan na rt u trajanju od 0.5 h, zatim su DIEA (945 mg, 7.31 mmol) i benzil 3-amino-4-oksopiperidin-1-karboksilat hidrohlorid (500 mg, 1.76 mmol) dodati u smešu.. Reakcioni rastvor je mešan na rt u trajanju od oko 4 h. Voda je dodata u smešu, izvađena je sa EtOAc (3 × 45 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom nekoliko puta, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen sa Prep-HPLC (Tabela 1, Postupak ai) kako bi se dobio benzil 4-okso-3-(tiazol-2-karboksamido)piperidin-1-karboksilat (82 mg, 12%).1H NMR (CDCl3) δ 2.68-2.62 (br, 2H), 2.93-2.86 (m, 1H), 3.16 (br, 1H), 4.7-5.9 (br, 2H), 5.08-5.05 (m, 1H), 5.31-5.22 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 5H), 7.60 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 8.08 (s, 1H).
Korak E. trans-Benzil 4-hidroksi-3-(tiazol-2-karboksamido)piperidin-1-karboksilat [0293]
[0294] U rastvor benzil 4-okso-3-(tiazol-2-karboksamido)piperidin-1-karboksilat (6.9 g, 19.2 mmol) u MeOH (50 mL) je dodat NaBH4(0.726 g, 0.019 mmol) u serijama i smeša je mešana na rt u trajanju od oko 0.5 h. Zatim je voda (50 mL) dodata u reakcionu smešu i izvađena je sa DCM (3 × 60 mL). Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom i osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom kako bi se dobio trans-benzil 4-hidroksi-3-(tiazol-2-karboksamido)piperidin-1-karboksilat (3 g, 43%).<1>H NMR (MeOD) δ 1.56-1.51 (m, 1H), 2.00 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.10-2.97 (m, 2H), 3.85-3.75 (m, 2H), 4.16-3.99 (m, 1H), 4.21-4.20 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 7.34-7.31 (m, 5H), 7.85 (q, J = 3.2 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 3.2 Hz, 1H).
Korak F. N-(trans-4-Hidroksipiperidin-3-il)tiazol-2-karboksamide
[0295]
[0296] U mešani rastvor trans-benzil 4-hidroksi-3-(tiazol-2-karboksamido)piperidin-1-karboksilata (0.7 g, 1.937 mmol) u MeCN (15 mL) je dodat TMSI (1.55 g, 775 mmol) polako pri oko 0°C, zatim je smeša mešana na rt u trajanju od oko 1 h. Voda je sipana u smešu i MeCN je uklonjen pod redukovanim pritiskom.1 N HCl je dodata u ostatak i smeša je izvađena sa MTBE (3 × 30 mL). Zatim je vodena faza načinjena baznom sa NaOH (3 N) do oko pH = 12 i izvađena sa DCM (6 × 45 mL). Organska faza je isprana sa slanim rastvorom i osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen sa Prep-TLC (1:1 MeOH/DCM) kako bi se dobio N-(trans-4-hidroksipiperidin-3-il)tiazol-2-karboksamid (50 mg, 11%):<1>H NMR (MeOD) δ 1.86-1.77 (m, 1H), 2.28-2.22 (m, 1H), 3.29-309 (m, 2H), 3.56-3.44 (m, 2H), 4.84-3.90 (m, 2H), 7.88 (q, J = 3.2 Hz, 1H), 7.97 (q, J= 3.2 Hz, 1H).
Pripremanje #24: 4-Bromo-2-jodo-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indol-7-karboksamid
[0297]
Korak A. 4-Bromo-2-jodo-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indol-7-karboksilna kiselina
[0299] U rastvor metil 4-bromo-2-jodo-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indol-7-karboksilata (10 g, 19.6 mmol, Pripremanje #10, korak B) u MeOH (150 mL), THF (300 mL) i vode (150 mL) je dodat litijum hidroksid hidrat (12 g, 286 mmol). Reakciona smeša je zagrejana pri oko 45 °C u trajanju od 3 h. Zatim je reakciona smeša koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se uklonila većina rastvarača, ostatak je rastvoren u vodi. Vodena smeša je načinjena kiselom dodavanjem vodenog HCl (1N) do oko pH 6. Talog je filtriran, i čvrsta supstanca je osušena kako bi se dobila 4-bromo-2-jodo-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indol-1-karboksilna kiselina (9.1 g, 94%) kao čvrsta supstanca: 1H NMR (CDCl3) δ 13.44 (br, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 3.35-3.11 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.87-0.83 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H).
Korak B. 4-Bromo-2-jodo-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indol-7-karboksamid [0300]
[0301] Rastvor 4-bromo-2-jodo-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indol-7-karboksilne kiseline (8 g, 16 mmol), EDCI (4.6 g, 24 mmol) i HOBt (3.7 g, 24 mmol) u THF (240 mL) i DCM (280 mL) je mešana na rt u trajanju od oko 1 h. U reakcionu smešu je pušten NH3gas u vidu mehurova u trajanju od 15 min i mešan na rt preko noći. Zatim je smeša koncentrovana i podeljena između vodenog NaHCO3i EtOAc. Organska faza je isprana sa slanim rastvorom, osušena i koncentrovana kako bi se dobio ostatak, koji je suspendovan u sa Pet eteru i čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom kako bi se dobio 4-bromo-2-jodo-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indol-1-karboksamid (7.2 g, 90%) kao bela čvrsta supstanca:<1>H NMR (CDCl3) δ 7.36-7.33 (m, 1H), 7.26-7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.08 (br, 1H), 5.82 (br, 1H)5.82 (s, 2H), 3.48-3.41 (m, 2H), 0.90-0.86 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
Pripremanje #25: 4-(Difluorometil)-N-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-N-(oksetan-3-il)benzamid
[0302]
[0303] Rastvor 4-(difluorometil)benzoeve kiseline (0.089 g, 0.519 mmol, Oakwood) u DCM (3.46 mL) pod azotom je tretiran sa sumpornim dihloridom (0.075 mL, 1.037 mmol) i 1. kapi DMF. Smeša je mešana pri oko 35 °C u trajanju od oko 16 h. Reakcija je koncentrovana pod redukovanim pritiskom, samleven je ostatak sa heptanom i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u DCM (3.46 mL) i dodati su N-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)oksetan-3-amin (0.100 g, 0.346 mmol, pripremljen upotrebom H iz 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina [Combi-Blocks] i 3-oksetanona [(Molbridge]) i TEA (0.193 mL, 1.383 mmol). Smeša je mešana na temperaturi okoline u trajanju od oko 4 h zatim je razblažena sa DCM (10 mL) i ugašena sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom (10 mL). Organske materije su kombinovane i isprane sa 30 mL zasićenog vodenog natrijum bikarbonata. Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (0-40% EtOAc/heptan) kako bi se dobilo žuto ulje koje je načinjeno čvrstim nakon stajanja kako bi se dobio 4-(difluorometil)-N-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)-N-(oksetan-3-il)benzamid (0.092 g, 60%). LCMS (Tabela 1, Postupak a) Rt= 2.51 min: MS m/z: 444 (M+H)+ .
Pripremanje #26: 2-Metil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol
[0304]
[0305] U rastvor 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (2.0 g, 10.31 mol) in 2,2-dimetiloksirana (11.96 mL, 134 mmol) u mikrotalasnoj boci od 30 mL je dodat cezijum karbonat (0.521 g, 1.60 mmol). Smeša je zagrejana u mikrotalasnoj pećnici pri oko 120 °C u trajanju od oko 30 mim. Reakcija je ohlađena i filtrirana. Dobijeni rastvor je isparen dok nije bio suv kako bi se dobio 2-metil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol kao bela čvrsta supstanca. (2.7 g, 99%); (Tabela 1, Postupak g) Rt= 1.34 min; MS m/z: 267 (M+H)+
Pripremanje #27: 4-Fluoro-2-jodo-1-tozil-1H-indol-7-karbonitril
[0306]
Korak A. 4-Fluoro-1-tozil-1H-indol-7-karbonitril
[0307]
[0308] U rastvor 4-fluoro-1H-indol-7-karbonitrila (5.3 g, 33.1 mmol, Sinova) u DMF (92 mL) je dodat NaH (2.0 g, 49.6 mmol) pri 0 °C pod N2okruženjem i mešan u trajanju od oko 30 min. Zatim je TsCl (9.46 g, 49.6 mmol) dodat u smešu od iznad i mešan na rt u trajanju od oko 5 h. Smeša je sipana u zasićeni vodeni NH4Cl rastvor (200 mL), izvađen sa EtOAc (100 mL × 3). Kombinovana organska faza je isprana sa slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana kako bi se dobio sirovi proizvod koji je zatim ispran sa MTBE kako bi se dobio 4-fluoro-1-tozil-1H-indol-7-karbonitril (7 g, 67.3%) kao čvrsta supstanca:<1>H NMR (CDCl3) δ 2.39 (s, 3H), 6.86 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
Korak B. 4-Fluoro-2-jodo-1-tozil-1H-indol-7-karbonitril
[0309]
[0310] Sveže pripremljeni LDA (67 mL, 38.2 mmol) je dodat u vidu kapi u rastvor 4-fluoro-1-tozil-1H-indol-7-karbonitrila (10 g, 31.8 mmol) u THF (50 mL) pri oko -78 °C. Nakon što je dodavanje završeno, smeša je mešana dodatnih 45 min. Zatim je rastvor I2(9.69 g, 38.2 mmol) u THF (50 mL) dodat u vidu kapi u smeši pri oko -78 °C. Nakon dodavanja, smeša je mešana u trajanju od dodatnih 1 h. Rastvor je sipan u zasićeni vodeni Na2S2O3(400 mL), izvađen sa EtOAc (100 mL × 3). Kombinovana organska faza je isprana sa slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana kako bi se dobio sirovi proizvod koji je zatim ispran sa EtOAc kako bi se dobio 4-fluoro-2-jodo-1-tozil-1H-indol-7-karbonitril (8.5 g, 61%) kao čvrsta supstanca:<1>H NMR (CDCl3) δ 2.45 (s, 3H), 7.01 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
Korak C. terc-Butil 4-(7-cijano-4-fluoro-1-tozil-1H-indol-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat
[0311]
[0312] U rastvor 4-fluoro-2-jodo-1-tozil-1H-indol-7-karbonitrila (2.92 g, 6.63 mmol) i tercbutil 4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (2.05 g, 6.63 mmol) u smeši THF (20 mL), MeOH (4 mL) i vode (4 mL) su dodati Na2CO3(2.108 g, 19.89 mmol) i PdCl2(dppf) DCM (0.541 g, 0.663 mmol). Reakciona smeša je zagrejana pri oko 80 °C u trajanju od 3 h. Zatim je reakcija ohlađena i razblažena sa EtOAc (30 mL) i isprana sa vodom (3 × 10 mL). Organska faza je osušena preko Na2SO4, i koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (eluiran sa Pet eterom:EtOAc = 1:1) kako bi se dobio terc-butil 4-(7-cijano-4-fluoro-1-tozil-1H-indol-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (2.5 g, 76%): 1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 2.38 (s, 3H), 3.63 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 5.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 7.04 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (s, 2H), 7.68 (q, J = 5.2 Hz, 1H).
Korak D. 4-Fluoro-2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1-tozil-1H-indol-7-karbonitrile hidrohlorid
[0313]
[0314] U rastvor terc-butil 4-(7-cijano-4-fluoro-1-tozil-1H-indol-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (2.7 g, 5.45 mmol) u EtOAc (30 mL) je dodat u vidu kapi HCl/EtOAc (30 mL) pri oko 0 °C, zatim je reakcija mešana na rt u trajanju od oko 3 h. Smeša je filtrirana i filterski kolač je ispran sa EtOAc kako bi se dobio 4-fluoro-2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1-tozil-1H-indol-7-karbonitril hidrohlorid (1.96 g, 83%):<1>H NMR (MeOD) δ 2.35 (s, 3H), 2.78 (s, 2H), 3.48 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 6.04 (s, 1H), 6.86(s, 1H), 7.23-7.29 (m, 3H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.84 (t, J = 5.2 Hz, 1H).
Korak E. 4-Fluoro-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1-tozil-1H-indol-7-karbonitril
[0315]
[0316] U rastvor terc-butil 4-(7-cijano-4-fluoro-1-tozil-1H-indol-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (1.96 g, 4.54 mmol) i TEA (1.84 g, 18.2 mmol) u DCM (30 mL) je dodat MsCl (0.623 g, 5.44 mmol), zatim je smeša mešana na rt u trajanju od oko 24 h. Zatim je voda dodata u smešu i reakciona smeša je izvađena sa DCM (3 × 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom i osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio 4-fluoro-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1-tozil-1H-indol-7-karbonitril (1.35g, 63%) koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC/MS (Tabela 1, Postupak f) Rt= 2.15 min; MS m/z: 474 (M+H)+ .
Pripremanje #28: 3-Bromo-N-(etil)benzensulfonamid
[0317]
[0318] U ohlađenu (0 °C) smešu 2-aminoacetonitril hidrohlorida (0.50 g, 5.40 mmol) u piridinu (27.0 mL) je polako dodat 3-bromobenzen-1-sulfonil hlorid (0.779 mL, 5.40 mmol). Smeša je polako ohlađena do rt i mešana u trajanju od oko 16 h. Smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom i ostatak je rastvoren u DCM i ispran sa 1 N HCl, zasićenim natrijum bikarbonatom, slanim rastvorom i filtriran kroz Biotage fazni separator nakon svakog koraka ispiranja. Organske materije su koncentrovane pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom eluiranjem sa EtOAc/heptanom (0-40%) kako bi se dobio 3-bromo-N-(cijanometil)benzensulfonamid (0.61 g, 41%): 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.73 (br, 1H), 7.98 (t, J = 1.79, 1H), 7.91 (d, J = 8.02, 1H), 7.84 (d, J = 8.02, 1H), 7.60 (t, J = 7.92, 1H), 4.18 (s, 2H).
Pripremanje #29: 4-Ciklopropil-N-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)benzamid
[0319]
[0320] U rastvor 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (0.350 g, 1.501 mmol) i HATU (0.856 g, 2.252 mmol) u DCM (2 mL) su dodati TEA (0.628 mL, 4.50 mmol) i 4-(difluorometil)benzoeva kiselina (0.336 g, 1.952 mmol). Smeša je mešana na rt u trajanju od oko 18h. Smeša je isparena i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom sa silika gelom eluiranjem sa gradijentom od 30-50% EtOAc u heksanu kako bi se dobio 4ciklopropil-N-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)benzamid (0.52, 89%); LC/MS (Tabela 1, Postupak c) Rt= 2.10 min.; MS m/z: 388 (M+H)+
Pripremanje #30: (R)-6-Fluoro-2-(piperidin-3-il)izoindolin-1-on hidrohlorid
[0321]
Korak A: Metil 5-fluoro-2-metilbenzoat
[0322]
[0323] U rastvor 5-fluoro-2-metilbenzoeve kiseline (20 g, 0.13 mol) u bezvodnom MeOH (200 mL) je dodat SOCl2(38.9 g, 0.33 mol) u vidu kapi. Dobijena smeša je mešana na rt preko noći. Rastvarač je isparen dok nije bio suv kako bi se dobio metil 5-fluoro-2-metilbenzoat (24 g, 99%) kao ulje.1H NMR (CDCl3): δ 7.62-7.59 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.21-7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12-7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3 H), 2.55 (s, 3H).
Korak B: Metil 2-(bromometil)-5-fluorobenzoat
[0324]
[0325] U rastvor metil 5-fluoro-2-metilbenzoata (24 g, 0.14 mol) u CCl4(250 mL) su dodati NBS (28 g, 0.16 mol) i BPO (1.7 g, 7.2 mmol). Smeša je zagrejana do refluksa u trajanju od oko 18 h. Vruća reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan in vacuo kako bi se dobio metil 2-(bromometil)-5-fluorobenzoat (35 g, sirovi), koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (DMSO-d6): δ 7.67-7.60 (m, 2H), 7.48-7.45 (d, J =8.4 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
Korak C: (R)-terc-Butil 3-(6-fluoro-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-1-karboksilat
[0326]
[0327] U rastvor metil 2-(bromometil)-5-fluorobenzoata (35 g) u MeCN (400 mL) su dodati K2CO3(39 g, 0.29 mol) i 3-(R)-amino-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil ester (20 g, 0.10 mol). Reakciona smeša je zagrejana do refluksa u trajanju od oko 3 h i zatim je mešana na rt preko noći. Dobijena suspenzija je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod vakuumom kako bi se dobio ostatak koji je rastvoren u EtOAc (300 mL) i ispran sa slanim rastvorom (2×100 mL). Organska faza je osušena preko Na2SO4i koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (eluiranje sa 15:1 petrolej eter: EtOAc) kako bi se dobio (R)-terc-butil 3-(6-fluoro-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-1-karboksilat (12 g, 25%) kao čvrsta supstanca:<1>H NMR (CDCl3): δ 7.46-7.43 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.35-7.32 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 4.36-4.26 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.06-3.89 (m, 2H), 2.99-2.93 (m, 1H), 2.75 (s, 1H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.56-1.54 (m, 1H), 1.39 (s, 9H).
Korak D: (R)-6-Fluoro-2-(piperidin-3-il)izoindolin-1-on hidrohlorid
[0328]
[0329] U rastvor (R)-terc-butil 3-(6-fluoro-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-1-karboksilata (12 g, 0.036 mol) u DCM (100 mL) je dodata 1M HCl u MeOH (150 mL). Dobijena smeša je mešana na rt preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom kako bi se dobio (R)-6-fluoro-2-(piperidin-3-il)izoindolin-1-on hidrohlorid B (9.0 g, 100%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI+): m/z 235 (M+H)+ , R 1
t: 1.90 min.; H NMR (D2O): δ 7.43-7.40 (m, 1H), 7.28-7.21 (m, 2H), 4.39-4.37 (d, J =5.6 Hz, 2H), 4.33-4.31 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.12-3.06 (t, J =12.0 Hz, 1H), 2.88-2.85 (m, 1H), 2.00-1.95 (m, 2H), 1.87-1.77 (m, 2H).
Pripremanje #31 : (R)-3-(Piperidin-3-il)kvinazolin-4(3H)-on
[0330]
Korak A: (R)-terc-Butil 3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)piperidin-1-karboksilat [0331]
[0332] U rastvor 2-aminobenzoeve kiseline (7.5 g, 54.7 mmol) i 3-(R)-amino-piperidin-1-karboksilna kiselina terc-butil estera (10.9 g, 54.7 mmol) u THF (20 mL) je dodat trietil ortoformat (8.1 g, 54.7 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do oko 110 °C u zatvorenoj epruveti preko noći. Nakon hlađenja do rt, smeša je razblažena sa vodom i izvađena sa EtOAc. Kombinovana organska faza je isprana sa slanim rastvorom, osušena preko bezvodnog Na2SO4i koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (eluiranjem sa 10:1 petrolej eter: EtOAc) kako bi se dobio (R)-terc-butil 3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)piperidin-1-karboksilat (7.5 g, 42%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3): δ 8.34-8.32 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.80-7.71 (m, 2H), 7.55-7.51 (m, 1H), 4.75 (br, 1H), 4.23-4.11 (br, 2H), 3.24-3.18 (t, 1H), 2.87 (br, 1H), 2.18-1.98 (m, 2H), 1.91-1.87 (br, 1H), 1.77-1.71 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).
Korak B: (R)-3-(Piperidin-3-il)kvinazolin-4(3H)-on
[0333]
[0334] Reakcioni rastvor (R)-terc-butil 3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)piperidin-1-karboksilata (12.5 g, 36 mmol) u 1M HCl/MeOH (150 mL) je mešan pri oko rt u trajanju od oko 2.5 h. Smeša je filtrirana. Čvrsta supstanca je isprana sa EtOAc i osušena kako bi se dobio (R)-3-(piperidin-3-il)kvinazolin-4(3H)-on (10 g, 98%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS (ESI+): m/z 248 (M+H)+ , RT: 1.90 min.1H NMR (D2O): δ 8.55-8.54 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.80-7.77 (dd, J = 3.2 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 7.68-7.60 (m, 2H), 4.95-4.89 (m, 1H), 3.61-3.57 (m, 1H), 3.46-3.43 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.37-3.31 (t, 1H), 3.04-2.97 (m, 1H), 2.24-2.14 (m, 3H), 1.94-1.87 (m, 1H).
Pripremanje #32 : (R)-6-Fluoro-3-(piperidin-3-il)kvinazolin-4(3H)-on hidrohlorid [0335]
Korak A: (R)-terc-Butil 3-(6-fluoro-4-oksokvinazolin-3(4H)-il)piperidin-1-karboksilat [0336]
[0337] Reakcioni rastvor 2-amino-5-fluorobenzoeve kiseline (7.5 g, 48.4 mmol), 3-(R)--amino-piperidin-1-karboksilne kiseline terc-butil estera (9.68 g, 48.4 mmol) i trietil ortoformata (7.2 g, 48.4 mmol) u THF (20 mL) je zagrejan do oko 110 °C u zatvorenoj epruveti preko noći. Nakon hlađenja do rt, smeša je razblažena sa vodom. Vodeni sloj je izvađen sa EtOAc. Kombinovana organska faza je isprana sa slanim rastvorom, osušena preko bezvodnog Na2SO4i koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (eluiranjem sa 10:1 petrolej eter: EtOAc) kako bi se dobio (R)-terc-butil 3-(6-fluoro-4-oksokvinazolin-3(4H)-il)piperidin-1-karboksilat (6.25 g, 37%) kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3): δ 8.08 (s, 1H), 7.97-7.95 (m, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 4.74 (br, 1H), 4.24-4.12 (br, 2H), 3.24-3.19 (t, 1H), 2.89 (br, 1H), 2.14-2.10 (m, 2H), 2.04-2.01 (m, 1H), 1.91-1.71 (m, 1H), 1.49 (s, 9H).
Korak B: (R)-6-Fluoro-3-(piperidin-3-il)kvinazolin-4(3H)-on hidrohlorid
[0338]
[0339] Reakcioni rastvor (R)-terc-butil 3-(6-fluoro-4-oksokvinazolin-3(4H)-il)piperidin-1-karboksilata (12.5 g, 36 mol) u 1M HCl/MeOH (150 mL) je mešan pri oko rt u trajanju od oko 2.5 h. Smeša je filtrirana i čvrsta supstanca je isprana sa EtOAc i osušena kako bi se dobio (R)-6-fluoro-3-(piperidin-3-il)kvinazolin-4(3H)-on hidrohlorid (10 g, 98%) kao čvrsta supstanca. LC/MS (ESI+): m/z 248 (M+H)+ , RT: 1.90 min.1H NMR (D2O): δ 8.55-8.54 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.80-7.77 (dd, J = 3.2 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 7.68-7.60 (m, 2H), 4.95-4.89 (m, 1H), 3.61-3.57 (m, 1H), 3.46-3.43 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.37-3.31 (t, 1H), 3.04-2.97 (m, 1H), 2.24-2.14 (m, 3H), 1.94-1.87 (m, 1H).
Pripremanje #33: 7-Ciklopropil-5-fluoro-3-(piperidin-3-il)kvinazolin-4(3H)-on hidrohlorid
[0340]
Korak A: terc-Butil 3-(7-bromo-5-fluoro-4-oksokvinazolin-3(4H)-il)piperidin-1-karboksilat
[0341]
[0342] U rastvor 2-amino-4-bromo-6-fluorobenzoeve kiseline (7 g, 0.03 mol, pripremljene prema WO 2011075699) i 3-amino-piperidin-1-karboksilne kiseline terc-butil estera (6.6 g, 0.033 mol) u THF (50 mL)je dodat trietil ortoformat (6.6 g, 0.044 mol). Reakciona smeša je zagrejana do oko 110 °C u zatvorenoj epruveti preko noći. Nakon hlađenja do rt, smeša je razblažena sa vodom. Vodeni sloj je izvađen sa EtOAc. Kombinovana organska faza je isprana sa slanim rastvorom, osušena preko bezvodnog Na2SO4i koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (eluiranjem sa 50:1 petrolej eter: EtOAc) kako bi se dobio terc-butil 3-(7-bromo-5-fluoro-4-oksokvinazolin-3(4H)-il)piperidin-1-karboksilat (6.4 g, 50%) kao čvrsta supstanca. 1H NMR (CDCl3): δ 8.1 (s, 1H), 7.54-7.52 (dd, J = 2.4 Hz, 1H), 7.35-7.32 (dd, J = 2.8 Hz, 1H), 4.7 (br, 1H), 4.2-4.16 (br, 1H), 4.07-4.03 (br, 1H), 3.24-3.18 (t, 1H), 2.92-2.89 (br, 1H), 2.11-2.09 (br, 1H), 1.98-1.96 (br, 1H), 1.89-1.85 (br, 1H), 1.74-1.64 (br, 1H), 1.45 (s, 9H).
Korak B: terc-Butil 3-(7-ciklopropil-5-fluoro-4-oksokvinazolin-3(4H)-il)piperidin-1-karboksilat
[0343]
[0344] U smešu terc-butil 3-(7-bromo-5-fluoro-4-oksokvinazolin-3(4H)-il)piperidin-1-karboksilate (20 g, 0.047 mol), Pd(OAc)2(0.526 g, 0.002 mol), tricikloheksilfosfina (1.31 g, 0.005 mol), bezvodnog K3PO4(50 g, 0.236 mol) i vode (40 mL) u toluenu (200 mL) je dodata ciklopropilboronska kiselina (6.06 g, 0.07 mol). Reakciona smeša je zagrejana do refluksa preko noći pod N2. Nakon hlađenja do rt, smeša je razblažena sa vodom. Vodeni sloj je izvađen sa EtOAc. Kombinovana organska faza je isprana sa slanim rastvorom, osušena preko bezvodnog Na2SO4i koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (eluiranjem sa 50:1 petrolej eter: EtOAc) kako bi se dobio terc-butil 3-(7-ciklopropil-5-fluoro-4-oksokvinazolin-3(4H)-il)piperidin-1-karboksilat (15 g, 83%) kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3): δ 7.96 (s, 1H), 7.07-7.04 (dd, J = 2.4 Hz, 1H), 6.71-6.67 (dd, J = 2.4 Hz, 1H), 4.68-4.65 (br, 1H), 4.16 (br, 1H), 4.06-4.02 (br, 1H), 3.37-3.33 (m, 1H), 3.08-3.02 (m, 1H), 2.82-2.76 (br, 1H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.90-1.69 (m, 2H), 1.64-1.60 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.20-1.06 (m, 2H), 0.712-0.608 (m, 2H).
Korak C: 7-Ciklopropil-5-fluoro-3-(piperidin-3-il)kvinazolin-4-(3H)-on hidrohlorid
[0345]
[0346] Rastvor terc-butil 3-(7-ciklopropil-5-fluoro-4-oksokvinazolin-3(4H)-il)piperidin-1-karboksilata (15 g, 0.039 mmol) u 1M HCl/MeOH (150 mL) je mešan na rt u trajanju od oko 2.5 h. Smeša je filtrirana i čvrsta supstanca je isprana sa EtOAc i osušena kako bi se dobio 7-ciklopropil-5-fluoro-3-(piperidin-3-il)kvinazolin-4(3H)-on hidrohlorid (10 g, 91%) kao čvrsta supstanca. LCMS (ESI+): m/z 288 (M+H)+ , Rt: 2.916 min.1H NMR (D2O): δ 8.56 (s, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 6.85-6.82 (dd, J= 1.6 Hz, 1H), 4.87-4.83 (m, 1H), 3.54-3.51 (m, 1H), 3.41-3.38 (d, 1H), 3.24-3.18 (t, 1H), 2.96-2.89 (t, 1H), 2.84-2.81 (m, 1H), 2.13-2.09 (m, 3H), 1.89-1.82 (m, 1H), 0.96-094 (br, 2H), 0.61 (br, 2H).
Pripremanje #34: 2-(Benziloksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin [0347]
Korak A: 1-(Benziloksi)-4-bromo-2-nitrobenzen
[0348]
[0349] U rastvor 4-bromo-2-nitrofenol (5 g, 22.9 mol) in acetonu (100 mL) je dodat (bromometil)benzen (4.7 g, 27.5 mmol) i K2CO3(6.3 g, 45.9 mmol). Smeša je izložena refluksu preko noći. Nakon hlađenja do rt, smeša je filtrirana. Filtrat je koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio ostatak, koji je ispran sa TBME kako bi se dobio 1-(benziloksi)-4-bromo-2-nitrobenzen (6.3 g, 89%): 1H NMR (CDCl3) δ 8.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 7.49-7.31 (m, 5H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H).
Korak B: 2-(Benziloksi)-5-bromoanilin
[0350]
[0351] U rastvor 1-(benziloksi)-4-bromo-2-nitrobenzena (2 g, 6.5 mmol) u EtOH (80 mL) i vodi (20 mL) je dodato gvožđe (1.8 g, 32.5 mmol) i NH4Cl (1.7 g, 32.5 mmol). Dobijena smeša je izložena refluksu u trajanju od 3 h. Smeša je filtrirana. Filtrat je razblažen sa vodom i izvađen sa EtOAc. Organski sloj je koncentrovan kako bi se dobio 2-(benziloksi)-5-bromoanilin (1.6 g, 89%): 1H NMR (CDCl3) δ 7.51 - 7.30 (m, 5H), 6.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.83 - 6.76 (m, 1H), 6.74 - 6.66 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.91 (br, 2H)
Korak C: 2-(Benziloksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin
[0352]
[0353] U rastvor 2-(benziloksi)-5-bromoanilina (2.0 g, 7.19 mmol) u DMSO (30 mL) su dodati 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolan) (2.2 g, 8.6 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.53 g, 0.72 mmol) i kalijum acetat (2.1 g, 21.6 mmol). Smeša je mešana pri 80 °C preko noći pod N2. Nakon hlađenja do rt, smeša je razblažena sa vodom i izvađena sa EtOAc.
Organski sloj je koncentrovan i prečišćen sa kolonom kako bi se dobio 2-(benziloksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin (1.5 g, 64%): 1H NMR (CDCl3) δ 7.55 -7.29 (m, 5H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 6.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.80 (br, 2H), 1.32 (s, 12H).
Pripremanje #35: 3-(Benziloksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin
[0354]
Korak A: 3-Bromo-5-nitrofenol
[0355]
[0356] U rastvor 1-bromo-3-metoksi-5-nitrobenzena (19 g, 82 mmol) u DCM (800 mL) je dodat u vidu kapi BBr3(27,9 mL, 295 mmol) u DCM (120 mL). Dobijena smeša je zagrejana uz refluks preko noći. Nakon hlađenja u ledenoj vodi, smeša je razblažena sa dodavanjem vode. Zatim je smeša isprana sa slanim rastvorom. Organska faza je osušena preko Na2SO4, koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom kako bi se dobio 3-bromo-5-nitrofenol (8 g, 44%) kao čvrsta supstanca:<1>H NMR (CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.27 (s, 1H).
Korak B: 1-(Benziloksi)-3-bromo-5-nitrobenzen
[0357]
[0358] U rastvor 3-bromo-5-nitrofenola (50 mL) in acetonu (50 mL) je dodat (bromometil)benzen (2.4 g, 13.8 mmol) i K2CO3(3.2 g, 22.9 mmol). Dobijena smeša je zagrejana uz refluks preko noći. Smeša je filtrirana. Filtrat je koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio ostatak, koji je ispran sa TBME kako bi se dobio 1-(benziloksi)-3-bromo-5-nitrobenzen (1.3 g, 37%): 1H NMR (CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.78-7.77 (m, 1H), 7.64-7.40 (m, 6H), 5.15 (s, 2H).
Korak C: 3-(Benziloksi)-5-bromoanilin
[0359]
[0360] U rastvor 1-(benziloksi)-3-bromo-5-nitrobenzena (1,3 g, 4.2 mmol) u EtOH (30 mL) i vodi (7,5 mL) je dodato gvožđe (1.2 g, 21.1 mmol) i NH4Cl (1.1 g, 21.1 mmol). Smeša je zagrejana uz refluks preko noći. Smeša je filtrirana. Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio ostatak, koji je razblažen dodavanjem vode i izvađen sa EtOAc. Organski sloj je koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio 3-(benziloksi)-5-bromoanilin (1 g, 85%): 1H NMR (CDCl3) δ 7.33-7.31 (m, 5H), 6.48 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.63 (br, 2H).
Korak D: 3-(Benziloksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin
[0361]
[0362] U rastvor 3-(benziloksi)-5-bromoanilina (1 g, 3.6 mmol) i 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolana) (1.1 g, 4.3 mmol) in DMSO (1 mL) je dodat Pd(dppf)Cl2(0.26 g, 0.36 mmol) i kalijum acetat (1.1 g, 10.8 mmol). Smeša je zagrevana do oko 80 °C preko noći pod N2. Nakon hlađenja do rt, smeša je razblažena sa dodavanjem vode i izvađena sa EtOAc. Organski sloj je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio ostatak, koji je prečišćen sa hromatografijom na koloni sa silika gelom kako bi se dobio 3-(benziloksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin (1 g, 86%) kao čvrsta supstanca: 1H NMR (CDCl3) δ 7.43-7.31 (m, 5H), 6.87 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.43-6.42 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.64 (br, 2H), 1.34 (s, 12H).
Pripremanje #36: 4-(Benziloksi)-1-bromo-2-nitrobenzen
[0363]
[0364] U rastvor 4-bromo-3-nitrofenola(2 g, 9.17 mmol, Pripremanje #S.1) u acetonu (50 mL) je dodat BnBr (1.9 g, 11.0 mmol) i K2CO3(2.5 g, 18.4 mmol). Smeša je filtrirana. Filtrat je koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio ostatak, koji je ispran sa TBME kako bi se dobio 4-(benziloksi)-1-bromo-2-nitrobenzen (2.6 g, 92%): 1H NMR (CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 5H), 7.07 (dd, J = 2.9, 9.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H).
Pripremanje #37: 4-(Benziloksi)-1-bromo-2-nitrobenzen
[0365]
Korak A: Metil 2-(2-metoksi-2-oksoetil)-1-(4-metoksibenzil)-1H-pirol-3-karboksilat [0366]
[0367] Boca je napunjena sa dimetil 3-oksopentandioatom (77.0 g, 442 mmol), (4-metoksifenil)metanaminom (60.1 mL, 460 mmol) i bezvodnim NaOAc (72.5 g, 884 mmol) u dioksanu (100 mL). Reakciona smeša je mešana pri oko rt u trajanju od oko 30 min, zatim je zagrejana do oko 50 °C i mešana u trajanju od oko 16 h. Reakciona smeša je ohlađena do rt i dioksan (250 mL) je dodat.2-hloroacetaldehid (51.9 mL, 442 mmol) je dodat putem levka za kapanje. Nakon oko 7 h dodatni 2-hloroacetaldehid (17.4 g, 221 mmol)je dodat i mešan u trajanju od oko 16 h.
Dodatni 2-hloroacetaldehid (17.4 g, 221 mmol) je dodat i mešan u trajanju od oko 5 h, još 2-hloroacetaldehid je dodat (25.9 mL, 221 mmol), krajnji deo 2-hloroacetaldehida (25.9 mL, 221 mmol) je dodat nakon 2 h i ostavljen da se meša u trajanju od oko 72 h. NaOAc (36.3 g, 442 mmol) je dodat i rastvor je mešan u trajanju od oko 16 h. Reakciona smeša je ohlađena pod ledenom kupkom i ledena voda je dodata (oko 500 mL). Smeša je izvađena sa DCM (850 mL). Organski sloj je ispran sa vodom (4 x 700 mL). Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan kako bi se dobilo viskozno ulje. Sirovi materijal je prečišćen putem fleš hromatografije (upotrebom heptana za 3 zapremine kolone, 0-12% EtOAc/heptan preko 4 zapremine kolone, 20-35% preko 4 zapremine kolone). Čiste frakcije su kombinovane i koncentrovane i minimalni Et2O je dodat kako bi se istaložila prva serija proizvoda koji je sakupljen putem filtracije. Filtrat je kombinovan sa nečistim frakcijama, koncentrovan pod vakuumom i ponovo kristalizovan iz izopropanola kako bi se dobila čvrsta supstanca koja je sakupljena sa filtracijom i kombinovana sa prvom serijom proizvoda. Materijal je osušen u vakuumskoj pećnici na oko 70 °C u trajanju od oko 16 h kako bi se dobio metil 2-(2-metoksi-2-oksoetil)-1-(4-metoksibenzil)-1H-pirol-3-karboksilat (28.5 g, 20%): LC/MS (Tabela 1, Postupak as) Rt= 2.20 min; MS m/z: 318 (M+H)+ .
Korak B: Metil 2-(1-amino-3-metoksi-3-oksoprop-1-en-2-il)-1-(4-metoksibenzil)-1H-pirol-3-karboksilat
[0368]
[0369] Boca je napunjena sa NaH (23.3 g, 582 mmol) i THF (500 mL). Smeša je ohlađena do oko 0 °C i metil 2-(2-metoksi-2-oksoetil)-1-(4-metoksibenzil)-1H-pirol-3-karboksilat (28 g, 88 mmol) je dodat u delovima. Početna temperatura je izmerena ispod 10 °C za vreme trajanja dodavanja. Suspenzija je mešana pri oko 0 °C u trajanju od oko 1 h. Metil format (7.62 mL, 124 mmol) je dodat. Reakcija je ostavljena da se zagreje do rt i mešana je u trajanju od oko 16 h. Dodatni metil format (1.09 mL, 17.6 mmol) je dodat i smeša je mešana na rt u trajanju od oko 4 do 5 h, u kom trenutnu su svi početni materijali bili upotrebljeni. Reakcija je ohlađena na ledu i ugašena dodavanjem MeOH (5 mL), i voda je dodata pažljivo don se šum nije zaustavio. Smeša je zatim načinjena kiselom do pH od oko 1 sa vodenom 6N HCl dok se boca održavala u ledenoj kupki. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (100 mL) i vodom (100 mL). Vodeni sloj je odvojen i izvađen sa EtOAc (3x50 mL). Kombinovani organski slojevi su zatim osušeni preko MgSO4i filtrirani. Rastvarač je isparen kako bi se dobilo ulje koje sadrži dva sloja. Tanji gornji sloj je bio bistar i odvojen upotrebom pipete i uklonjen. Preostali donji sloj je bilo sirovo međujedinjenje, metil 2-(1-hidroksi-3-metoksi-3-oksoprop-1-en-2-il)-1-(4-metoksibenzil)-1H-pirol-3-karboksilat. Boca je napunjena sa ovim sirovim metil 2-(1-hidroksi-3-metoksi-3-oksoprop-1-en-2-il)-1-(4-metoksibenzil)-1H-pirol-3-karboksilatom (30 g, 87 mmol) i MeOH (300 mL). Amonijum acetat (33.5 g, 434 mmol) je dodat i reakciona smeša je izložena refluksu u trajanju od oko 4 h i mešana pri oko 60 °C u trajanju od oko 72 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom i razblažena sa vodom (200 mL) i EtOAc (200 mL). Deo proizvoda je taložen i sakupljen filtracijom.
Organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je izvađen sa EtOAc (2x80 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je suspendovan u Et2O (200 mL) i mešan u trajanju od oko 10 min i filtriran kako bi se sakupio proizvod. Ova serija je kombinovana sa prethodnim talogom i osušena u vakuumskoj pećnici pri oko 70 °C u trajanju od oko 4 h kako bi se dobio metil 2-(1-amino-3-metoksi-3-oksoprop-1-en-2-il)-1-(4-metoksibenzil)-1H-pirol-3-karboksilat (25.7 g, 82%): LC/MS (Tabela 1, Postupak as) Rt= 1.88 min; MS m/z: 345 (M+H)+ .
Korak C: Metil 1-(4-metoksibenzil)-4-okso-4,5-dihidro-1H-pirolo[3,2-c]piridin-7-karboksilat
[0370]
[0371] Boca je napunjena sa metil 2-(1-amino-3-metoksi-3-oksoprop-1-en-2-il)-1-(4-metoksibenzil)-1H-pirol-3-karboksilatom (24.6 g, 71.4 mmol) i t-BuONa (6.87 g, 71.4 mmol) u DMA (100 mL). Rastvor je zagrejan do oko 150 °C u trajanju od oko 10 min, i ohlađen do rt. Rastvor je zatim sipan na ledenu vodu (250 mL) i razblažen sa EtOAc (200 mL). Smeša je mešana na rt u trajanju od 45 min. Talog koji je formiran je filtriran i ispran sa vodom, zatim osušen u vakuumskoj pećnici pri oko 70 °C u trajanju od oko 16 h kako bi se dobio metil 1-(4-metoksibenzil)-4-okso-4,5-dihidro-1H-pirolo[3,2-c]piridin-7-karboksilat (18.9 g, 85%): LC/MS (Tabela 1, Postupak as) Rt= 1.76 min; MS m/z: 313 (M+H)+ .
Korak D: Metil 4-hloro-1H-pirolo[3,2-c]piridin-7-karboksilat
[0373] Smeša metil 1-(4-metoksibenzil)-4-okso-4,5-dihidro-1H-pirolo[3,2-c]piridin-7-karboksilata (24 g, 76 mmol) u fenil fosforodihloridatu (30.8 mL, 206 mmol) je zagrejana do oko 150 °C u trajanju od oko 30 min. LCMS pokazala je završenu konverziju do smeše estera i kiseline. Reakciona smeša je ohlađena do oko 0 °C i 50% vodeni NaOH je dodat polako do pH od oko 7. Reakciona smeša je izvađena sa DCM (3x100 mL). Organski slojevi su kombinovani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Ostatak je suspendovan u Et2O (100 mL), mešan pri oko 30 °C u trajanju od oko 1 h, ohlađen do rt i filtriran. Filtrat je koncentrovan kako bi se dobio sirovi metil 4-hloro-1-(4-metoksibenzil)-1H-pirolo[3,2-c]piridin-7-karboksilat (22.5 g, 75%) kao crno ulje. Smeša ovog sirovog metil 4-hloro-1-(4-metoksibenzil)-1H-pirolo[3,2-c]piridin-7-karboksilata (21.76 g, 65.8 mmol) i trifilnog anhidrida (7.50 mL, 44.4 mmol) u TFA (50 mL) je mešana pri oko 50 °C u trajanju od oko 16 h. Reakciona smeša je ohlađena do rt i dodata u ledeno hladan NaHCO3rastvor. Vodeni NaOH je polako dodat kako bi se podesila pH do oko 9. Čvrsta supstanca je filtrirana i sonifikovan u Et2O. Talog je filtriran i filtrat je koncentrovan kako bi se dobio metil 4-hloro-1H-pirolo[3,2-c]piridin-7-karboksilat (9.4 g, 68%): LCMS (Tabela 1, Postupak a) Rt= 1.83 min: MS m/z: 211 (M+H)+ .
Pripremanje #38: Metil 4-(1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-il)-2-metil-1H-indol-7-karboksilat
[0374]
Korak A: 1-terc-Butil 7-metil 4-(1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-il)-2-metil-1H-indol-1,7-dikarboksilat
[0375]
[0376] U rastvor 1-terc-butil 7-metil 4-(1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-il)-2-jodo-1H-indol-1,7-dikarboksilata (2.0 g, 3.5 mmol, Pripremanje #Y.1) u THF (35 mL) je dodat Zn(Me)2(1 M u heksanu, 21.04 mL, 21.04 mmol). Smeša je degazirana upotrebom azota i Pd(dppf)Cl2(0.257 g, 0.351 mmol) je dodat u jednom delu i mešan na rt u trajanju od oko 19 h. Reakcija je zagrejana do oko 45 °C i mešana u trajanju od oko 22 h. Reakciona smeša je pažljivo ugašena dodavanjem zasićenog vodenog NaHCO3(50 mL) i razblažena sa EtOAc (50 mL) i slanim rastvorom (20 mL). Organski slojevi su odvojeni i vodeni sloj je izvađen sa EtOAc (2x50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani, koncentrovani pod redukovanim pritiskom i prečišćeni hromatografijom na koloni sa silika gelom (0-50% EtOAc/heptan) kako bi se dobio 1-tercbutil 7-metil 4-(1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-il)-2-metil-1H-indol-1,7-dikarboksilat (1.45 g, 79%): LCMS (Tabela 1, Postupak ba) Rt= 3.02 min: MS m/z: 476 (M+H)+ .
Korak B: Metil 4-(1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-il)-2-metil-1H-indol-7-karboksilat [0377]
[0378] Rastvor 1-terc-butil 7-metil 4-(1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-il)-2-metil-1H-indol-1,7-dikarboksilata (1.40 g, 3.05 mmol) u MeOH (7 mL) je dodat u mikrotalasnu reakcionu bocu i rastvor je zagrejan do oko 120 °C u trajanju od oko 30 min. Reakciona smeša je upijena na silika gel i prečišćena upotrebom hromatografije na silika gelu (0-50% EtOAc/heptan) kako bi se dobio metil 4-(1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-il)-2-metil-1H-indol-7-karboksilat (1 g, 86%): LCMS (Tabela 1, Postupak as) Rt= 2.58 min: MS m/z: 359 (M+NH4)+ .
Pripremanje #39: Metil 4-(1-(terc-butoksikarbonil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-1-tozil-1H-indol-7-karboksilat
[0379]
[0380] Boca je napunjena sa metil 4-(1-(terc-butoksikarbonil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-1-tozil-1H-indol-7-karboksilatom (2.00 g, 3.92 mmol, pripremljeno upotrebom A iz Pripremanja #1, korak B saterc-butil 3-(4,4,5,5-tetran1etil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilatom) u THF (39.2 mL). Rastvor je ohlađen do oko -71 °C. LDA (1M rastvor u heksanima/THF, 5.88 mL, 5.88 mmol) je dodat u vidu kapi u trajanju od oko 5 min dok se temperatura održavala ispod -65 °C. Rastvor je mešan pri oko -72 °C u trajanju od oko 45 min. CH3I (0.367 mL, 5.88 mmol) je dodat. Smeša je mešana pri oko -70 °C za daljih 2.5 sata, i zatim je ugašena sa zasićenim vodenim Na2CO3rastvorom(150 mL). Smeša je izvađena sa EtOAc EtOAc (2 x 200 mL) i DCM (1 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, koncentrovani pod redukovanim pritiskom i prečišćeni hromatografijom na koloni sa silika gelom (25-75% EtOAc/heptan) kako bi se dobio metil 4-(1-(terc-butoksikarbonil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-1-tozil-1H-indol-7-karboksilat (1.67 g, 57%, 70% čistoća): LCMS (Tabela 1, Postupak as) Rt= 2.88 min: MS m/z: 542 (M+NH
4) .
Pripremanje #40: terc-butil 3-((7-karbamoil-2-jodo-1H-indol-4-il)(metil)amino)azetidin-1-karboksilat
[0381]
Korak A: Metil 4-((1-(terc-butoksikarbonil)azetidin-3-il)(metil)amino)-2-jodo-1-tozil-1H-indol-7-karboksilat
[0382]
[0383] U rastvor metil 4-((1-(terc-butoksikarbonil)azetidin-3-il)(metil)amino)-1-tozil-1H-indol-7-karboksilata (4.00 g, 7.79 mmol, pripremljeno upotrebom T iz Pripremanja #1, korak C sa tect-butil-3-aminoazetidin-1-karboksilatom i J sa CH3I) u THF (60 mL) pri oko -78 °C je dodat polako LDA (2M rastvor u THF, 5.84 mL, 11.7 mmol). Reakcija je mešana pri oko -78 °C u trajanju od oko 1 h i rastvor I2(2.97 g, 11.7 mmol) u THF (10 mL) je dodat polako i reakcija je mešana na oko -78 °C u trajanju od oko 4 h. Kupka za hlađenje je uklonjena kako bi se reakcija zagrejala do rt i reakcija je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog Na2S2O3(120 mL), izvađena sa dodatnim EtOAc (2 x 150 mL) i isprana sa slanim rastvorom (2x150 mL). Kombinovane organske materije su osušene sa bezvodnim Na2SO4, filtrirane i koncentrovane pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod, metil 4-((1-(terc-butoksikarbonil)azetidin-3-il)(metil)amino)-2-jodo-1-tozil-1H-indol-7-karboksilat (4.1 g, 80%): LC/MS (Tabela 1, Postupak aa) Rt= 1.87 min; MS m/z: 640 (M+H)+ .
Korak B: 4-((1-(terc-Butoksikarbonil)azetidin-3-il)(metil)amino)-2-jodo-1H-indol-7-karboksilna kiselina
[0384]
[0385] U rastvor metil 4-((1-(terc-butoksikarbonil)azetidin-3-il)(metil)amino)-2-jodo-1-tozil-1H-indol-7-karboksilata (15.5 g, 24.2 mmol) u MeOH (75 mL):THF (75 mL):voda(30 mL) je dodat KOH (9.52 g, 170 mmol). Smeša je mešana pri oko 60 °C u trajanju od oko 16 h, ohlađena i načinjena kiselom sa vodenom 2N HCl. Izvađena je sa EtOAc (2 x 350 mL) i isprana sa slanim rastvorom (2 x 300 mL). Kombinovane organske materije su osušene sa bezvodnim Na2SO4, filtrirane i koncentrovane pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod, 4-((1-(terc-butoksikarbonil)azetidin-3-il)(metil)amino)-2-jodo-1H-indol-7-karboksilna kiselina (11.4 g, 99 %): LC/MS (Tabela 1, Postupak aa) Rt= 1.86 min; MS m/z: 416 (M+H-tBu)+ .
Korak C: terc-butil 3-((7-karbamoil-2-jodo-1H-indol-4-il)(metil)amino)azetidin-1-karboksilat
[0386]
[0387] 4-((1-(terc-Butoksikarbonil)azetidin-3-il)(metil)amino)-2-jodo-1H-indol-7-karboksilna kiselina (13.7 g, 29.1 mmol), HOBt (8.90 g, 58.1 mmol) i EDC (11.2 g, 58.1 mmol) su rastvoreni u DMF (260 mL) i DIEA (25.4 mL, 145 mmol) je dodat. Smeša je mešana na rt u trajanju od 10 min i NH4Cl (12.4 g, 233 mmol) je dodat. Smeša je mešana na rt u trajanju od oko 16 h i zasićeni vodeni NH4Cl (1 L) je dodat. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana sa vodom i osušena kako bi se dobio sirovi proizvod terc-butil 3-((7-karbamoil-2-jodo-1H-indol-4-il)(metil)amino)azetidin-1-karboksilat (13.4 g, 97%): LC/MS (Tabela 1, Postupak aa) Rt= 1.81 min; MS m/z: 471 (M+H)+ .
Pripremanje #41: 4-(Azetidin-3-il(metil)amino)-2-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-mdol-7-karboksamid
[0388]
[0389] Reakciona boca je napunjena sa terc-butil 3-((7-karbamoil-2-jodo-1H-indol-4-il)(metil)amino)azetidin-1-karboksilatom (0.050 g, 0.11 mmol, Pripremanje #40), (Z)-but-2-en-1,4-diolom (0.014 g, 0.16 mmol), NaHCO3(10.7 mg, 0.128 mmol) i PdCl2(1.885 mg, 10.63 µmol) u NMP (1.2 mL). Smeša je površinski prečišćena sa azotom i zagrejana pri oko 130 °C u trajanju od oko 1 h. Izvađena je sa EtOAc (2 x 20 mL) i isprana sa slanim rastvorom (2 x 20 mL). Kombinovane organske materije su osušene preko bezvodnog Na2SO4, filtrirane, koncentrovane pod redukovanim pritiskom i prečišćene sa Prep TLC (EtOAc) kako bi se dobio sirovi terc-butil 3-((7-karbamoil-2-(2,3-dihidrofuran-3-il)-1H-indol-4-il)(metil)amino)azetidin-1-karboksilat (0.028 g, 39%). Smeša terc-butil 3-((7-karbamoil-2-(2,3-dihidrofuran-3-il)-1H-indol-4-il)(metil)amino)azetidin-1-karboksilata (0.055 g, 0.081 mmol) u DCM (1.5 mL) je mešana pri oko 0 °C u ledenom kupatilu. Trietilsilan (0.014 g, 0.12 mmol) je dodat i zatim je BF3.OEt2(0.015 mL, 0.122 mmol) dodat u vidu kapi. Smeša je mešana pri oko 0 °C u trajanju od oko 1 h i ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom Na2CO3do pH od oko 8 i zatim filtrirana. Filtrat je prečišćen sa Prep HPLC (Tabela 1, postupak bc) kako bi se dobio 4-(azetidin-3-il(metil)amino)-2-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-indol-7-karboksamid (0.008 mg, 28%): LC/MS (Tabela 1, Postupak av) Rt= 1.03 min; MS m/z: 315 (M+H)+ .
Pripremanje #42: Metil 4-((1-(terc-butoksikarbonil)azetidin-3-il)(metil)amino)-2-(3-hidroksioksetan-3-il)-1-tozil-1H-indol-7-karboksilat
[0390]
[0391] U hladni rastvor metil 4-((1-(terc-butoksikarbonil)azetidin-3-il)(metil)amino)-1-tozil-1H-indol-7-karboksilata (0.80 g, 1.56 mmol, pripremljeno upotrebom T iz Pripremanja #1, korak C sa terc-butil-3-aminoazetidin-1-karboksilatom i J sa CH3I) u THF (12 mL) pri oko -78 °C je dodat polako LDA (2M rastvor u THF, 1.168 mL, 2.336 mmol). Reakciona smeša je mešana pri oko -78 °C u trajanju od 1 h, zatim je rastvor oksetan-3-ona (0.168 g, 2.34 mmol) u THF (1 mL) dodat polako i reakciona smeša je mešana pri oko -78 °C u trajanju od 4 h. Kupka za hlađenje je uklonjena i reakcija je ugašena sa zasićenim vodenim NH4CI rastvorom.
Smeša je izvađena sa EtOAc (2x50 mL) i isprana sa slanim rastvorom(2 x50 mL).
Kombinovane organske materije su osušene preko bezvodnog Na2SO4, filtrirane, koncentrovane pod redukovanim pritiskom i prečišćene sa Prep-TLC (1:1 EtOAc/pet. Et2O) kako bi se dobio metil 4-((1-(terc-butoksikarbonil)azetidin-3-il)(metil)amino)-2-(3-hidroksioksetan-3-il)-1-tozil-1H-indol-7-karboksilat (0.55 g, 59%): LC/MS (Tabela 1, Postupak av) Rt= 1.67 min; MS m/z: 586 (M+H)+ .
Pripremanje #43: terc-Butil 2-(7-cijano-1-tozil-1H-indol-4-il)morfolin-4-karboksilat [0392]
Korak A: 4-Bromo-1-tozil-1H-indol-7-karbonitril
[0393]
[0394] Boca sa okruglim dnom je napunjena sa 4-bromo-1H-indol-7-karbonitrilom (4.50 g, 20.4 mmol) i THF (75 mL). Rastvor je ohlađen do oko 0 °C što je praćeno dodavanjem NaH (60% disperzija u mineralnom ulju 1.22 g, 30.5 mmol). Rastvor je mešan pri oko 0 °C u trajanju od oko 40 min što je praćeno dodavanjem 4-metilbenzen-1-sulfonil hloridom (4.66 g, 24.4 mmol). Ledena kupka je uklonjena i smeša je mešana na rt u trajanju od oko 15 h.
Smeša je sipana na ledenu vodu (∼150 mL) i proizvod je izvađen sa EtOAc (4x75 mL). Kombinovani ekstrakti su isprani sa vodom (75 mL), osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio 4-bromo-1-tozil-1H-indol-1-karbonitril (5.74 g, 75%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.97 -7.89 (m, 2H), 7.80 - 7.64 (m, 2H), 7.56 - 7.42 (m, 2H), 7.00 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H).
Korak B: 1-tozil-4-vinil-1H-indol-7-karbonitril
[0396] Boca sa okruglim dnom je napunjena sa 4-bromo-1-tozil-1H-indol-7-karbonitrilom (8.54 g, 22.8 mmol), Na2CO3(7.24 g, 68.3 mmol) i PdCl2(dppf) (1.665 g, 2.276 mmol) što je praćeno dodavanjem THF (70.2 mL): MeOH (10.03 mL): voda (10.03 mL). Reakciona smeša je površinski prečišćena sa N2u trajanju od oko 15 min, 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioksaborolan (4.63 mL, 27.3 mmol) je dodat i smeša je zagrejana do oko 70 °C u trajanju od oko 5 h. Smeša je ohlađena do rt i DCM (75 mL) i voda (50 mL) su dodati. Organski slojevi su odvojeni i vodeni sloj je izvađen sa DCM (50 mL). Kombinovani ekstrakti su osušeni preko MgSO4, filtrirani, koncentrovani pod redukovanim pritiskom i pušteni kroz čep od silika gela, eluiranjem sa DCM i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je suspendovan u smeši Et2O/EtOAc, filtriran i zatim je talog ispran sa malom količinom EtOAc/Et2O. Stoga dobijeni materijal je osušen u vakuumskoj pećnici kako bi se dobio 1-tozil-4-vinil-1H-indol-7-karbonitril (5.62 g, 77%): LC/MS (Tabela 1, Postupak as) Rt= 2.57 min; MS m/z: 323 (M+H)+ .
Korak C: 4-(Oksiran-2-il)-1-tozil-1H-indol-7-karbonitril
[0397]
[0398] U suspenziju 1-tozil-4-vinil-1H-indol-7-karbonitrila (0.40 g, 1.241 mmol) u dioksanu (16 mL) i vodi (8 mL) je dodat AcOH (0.0710 mL, 1.24 mmol). Smeša je ohlađena do oko 0 °C. NBS (0.243 g, 1.36 mmol) je dodat u jednom delu. Reakcija je ostavljena da se zagreje do rt i mešana je u trajanju od oko 2 h. NaOH (2M vodeni rastvor, 8.0 mL, 16 mmol) je dodat u jednom delu. Formirana čvrsta supstanca sakupljena je filtracijom, isprana sa vodom i osušena u vakuumskoj pećnici pri oko 60 °C u trajanju od oko 16 h kako bi se dobio 4(oksiran-2-il)-1-tozil-1H-indol-1-karbonitril (0.29 g, 68%): LC/MS (Tabela 1, Postupak as) Rt= 2.36 min; MS m/z: 339 (M+H)+ .
Korak C: 4-(1-Hidroksi-2-((2-hidroksietil)amino)etil)-1-tozil-1H-indol-7-karbonitril [0399]
[0400] U suspenziju 4-(oksiran-2-il)-1-tozil-1H-indol-7-karbonitrila (0.285 g, 0.841 mmol) u IPA (8 mL) je dodat TEA (0.586 mL, 4.21 mmol) što je praćeno sa 2-aminoetanolom (0.253 mL, 4.21 mmol). Smeša je zagrejana pri oko 75 °C u trajanju od oko 3 h i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je podeljen između EtOAc i vode. Smeša je izvađena sa EtOAc (2x10 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i osušeni pod vakuumskom pumpom kako bi se dobio 4-(1-hidroksi-2-((2-hidroksietil)amino)etil)-1-tozil-1H-indol-7-karbonitril (0.39 g, 94%): LC/MS (Tabela 1, Postupak as) Rt= 1.53 min; MS m/z: 400 (M+H)+ .
Korak D: terc-Butil (2-(7-cijano-1-tozil-1H-indol-4-il)-2-hidroksietil)(2-hidroksietil)karbamat
[0401]
[0402] U rastvor 4-(1-hidroksi-2-((2-hidroksietil)amino)etil)-1-tozil-1H-indol-7-karbonitrila (0.336 g, 0.673 mmol) u EtOAc (3 mL) je dodat DIEA (0.176 mL, 1.01 mmol) što je praćeno dodavanjem u vidu kapi rastvora di-terc-butil dikarbonata (0.220 g, 1.01 mmol) u EtOAc (1 mL) na rt. THF (1 mL) je dodat kako bi se pomoglo rastvaranje smeše i mešanje na rt u trajanju od oko 2 h. Dodatni DIEA (0.060 mL, 0.34 mmol) i di-terc-butil dikarbonat (0.073 g, 0.34 mmol) su dodati. Smeša je mešana na rt u trajanju od oko dodatnih 2 h. Rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom i prečišćen fleš hromatografijom (25-50 % EtOAc/heptan) zatim sa HPLC (Tabela 1, Postupak bd) kako bi se dobio terc-butil (2-(1-cijano-1-tozil-1H-indol-4-il)-2-hidroksietil)(2-hidroksietil)karbamat (0.25 g, 74%): LC/MS (Tabela 1, Postupak as) Rt= 2.22 min; MS m/z: 500 (M+H)+ .
Korak E: terc-Butil 2-(7-cijano-1-tozil-1H-indol-4-il)morfolin-4-karboksilat
[0403]
[0404] U bocu napunjenu sa terc-butil-(2-(7-cijano-1-tozil-1H-indol-4-il)-2-hidroksietil)(2-hidroksietil)karbamatom (0.50 g, 1.0 mmol) i PPh3(0.315 g, 1.20 mmol) u toluenu (10 mL) pri oko 0 °C je dodat TEA (0.367 mL, 2.63 mmol) što je praćeno dodavanjem DCAD (0.441 g, 1.20 mmol). Rastvarač je mešan pri oko 0 °C u trajanju od oko 5 min i zatim je mešan na rt u trajanju od oko 16 h. Dodatni PPh3(0.131 g, 0.500 mmol) i DCAD (0.184 g, 0.500 mmol) su dodati na rt i smeša je mešana na oko rt u trajanju od oko 6 h. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan i prečišćen sa fleš hromatografijom (0-30% EtOAc/heptan) kako bi se dobio terc-butil 2-(7-cijano-1-tozil-1H-indol-4-il)morfolin-4-karboksilat (0.41 g, 84%): LC/MS (Tabela 1, Postupak as) Rt= 2.72 min; MS m/z: 499 (M+H2O)+ .
Pripremanje #44: 2-Jodo-6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oksazin
[0405]
Korak A: 2-Nitro-6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oksazin
[0406]
[0407] Smeša (1-(2-bromoetil)-3-nitro-1H-pirazol-5-il)metanola (4.0 g, 12 mmol) [Princeton] u NMP (7.7 mL) je zagrejana pri oko 130 °C u trajanju od oko 16 h. Smeša je razblažena sa DCM i isprana sa vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen, koncentrovan i prečišćen hromatografijom sa silika gelom (0-5% MeOH/ DCM) kako bi se dobio 2-nitro-6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oksazin (1 g, 49%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.88 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.24 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 5.9, 4.6 Hz, 2H).
Korak B: 6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oksazin-2-amin
[0408]
[0409] Boca je napunjena sa Pd/C (10 wt%, 0.755 g, 0.709 mmol) pod azotom pre dodavanja rastvora 2-nitro-6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oksazina (4.0 g, 24 mmol) u EtOAc (59.1 mL) i MeOH (59.1 mL). Reakcija je mešana na rt u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od Celite® i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio 6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oksazin-2-amin (3.2 g, 97%): LC/MS (Tabela 1, Postupak as) Rt= 0.61 min; MS m/z: 140 (M+H)+ .
Korak C: 2-Jodo-6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oksazin
[0410]
[0411] Boca sa ravnim dnom od 50 mL je napunjena sa 6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oksazin-2-aminom (1.5 g, 11 mmol) i koncentrovanom HCl (2.43 mL, 29.6 mmol).. Smeša je ohlađena do oko 0 °C. Rastvor NaNO2(0.707 g, 10.2 mmol) u vodi (10 mL) je dodat i reakcija je mešana u trajanju od oko 15 min. Rastvor KI (2.86 g, 17.3 mmol) u vodi (10 mL) je dodat pažljivo i reakcija je mešana pri oko 0 °C u trajanju od oko 1 h i mešana na rt u trajanju od oko 30 min. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (20 mL) i vodom (20 mL) i zatim je odvojena od vodenog sloja. Rastvor je prečišćen putem hromatografije na silika gelu (0-50% EtOAc/heptan) kako bi se dobio 2-jodo-6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oksazin (0.996 g, 37%): LC/MS (Tabela 1, Postupak as) Rt= 1.58 min; MS m/z: 251 (M+H)+ .
Pripremanje #45: Metil 4-hloro-1-tozil-1H-pirolo[3,2-c]piridin-7-karboksilat
[0412]
Korak A: Metil 1-tozil-1H-pirolo[3,2-c]piridin-7-karboksilat
[0413]
[0414] Boca sa okruglim dnom je napunjena sa metil 1H-pirolo[3,2-c]piridin-7-karboksilatom (14 g, 79 mmol) i THF (225 mL) [Pharmablock] i rastvor je ohlađen do oko 5 °C što je praćeno dodavanjem KHMDS (1M u THF, 79 mL, 79 mmol). Rastvor je zatim mešan u trajanju od oko 1 h što je praćeno dodavanjem rastvora 4-metilbenzen-1-sulfonil hlorida (15.2 g, 79.0 mmol) u THF (25 mL). Smeša je mešana u trajanju od oko 2 h pri oko 0 to 5 °C što je praćeno dodavanjem zasićenog vodenog NH4Cl i DCM. Slojevi su odvojeni i organski rastvor je osušen preko MgSO4, filtriran, koncentrovan pod redukovanim pritiskom i prečišćen hromatografijom sa silika gelom (0-50% EtOAc/DCM) kako bi se dobio metil 1-tozil-1H-pirolo[3,2-c]piridin-1-karboksilat (18.8 g, 72%): LC/MS (Tabela 1, Postupak as) Rt= 2.10 min; MS m/z: 331 (M+H)+ .
Korak B: 7-(Metoksikarbonil)-1-tozil-1H-pirolo[3,2-c]piridin 5-oksid
[0415]
[0416] Boca sa okruglim dnom je napunjena sa metil 1-tozil-1H-pirolo[3,2-c]piridin-7-karboksilatom (16.0 g, 48.4 mmol) i EtOAc (150 mL). U reakcioni rastvor je dodat rastvor 3-hlorobenzoperoksi kiseline (14.2 g, 82 mmol) u EtOAc (80 mL) i mešan na rt u trajanju od oko 16 h. U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni Na2CO3(50 mL) i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je izvađen sa EtOAc (2x30 mL) i DCM (2x30 mL). Kombinovani ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo gusto ulje koje je osušeno u vakuumskoj pumpi kako bi se dobio 1-(metoksikarbonil)-1-tozil-1H-pirolo[3,2-c]piridin 5-oksid (11.6 g, 69%): LC/MS (Tabela 1, Postupak as) Rt= 1.73 min; MS m/z: 347 (M+H)+ .
Korak C: Metil 4-hloro-1-tozil-1H-pirolo[3,2-c]piridin-7-karboksilat
[0417]
[0418] Boca sa okruglim dnom je napunjena sa 7-(metoksikarbonil)-1-tozil-1H-pirolo[3,2-c]piridin 5-oksidom (11.6 g, 33.5 mmol) i PCl3(26.5 mL, 285 mmol) i zagrejana do oko 60 °C u trajanju od oko 2 h. Rastvor je ohlađen to rt i polako sipan u ledenu vodu sa mešanjem i dobijena smeša je neutralisana sa dodavanjem zasićenog vodenog Na2CO3.
Vodena smeša je izvađena sa EtOAc (3x40 mL) i kombinovani ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio metil 4-hloro-1-tozil-1H-pirolo[3,2-c]piridin-7-karboksilat (8.47 g, 69%): LC/MS (Tabela 1, Postupak as) Rt= 2.46 min; MS m/z: 365 (M+H)+ .
Pripremanje #46: 7-Chloro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)tiazolo[5,4-c]piridin-4-karboksamid
[0419]
Korak A: (E)-Etil 3-(2-bromotiazol-4-il)akrilat
[0420]
[0421] Boca sa ravnim dnom od 1 L je napunjena sa etil 2-(trifenilfosforaniliden)acetatom (37.2 g, 107 mmol) u DCM (130 mL) kako bi se dobio bezbojni rastvor. Rastvor je ohlađen do oko 0 °C i rastvor 2-bromotiazol-4-karbaldehida (20.5 g, 107 mmol) [ArkPharm] u DCM (500 mL) je dodat u vidu kapi putem levka za kapanje. Reakciona smeša je polako zagrejana do rt i mešana u trajanju od oko 2 h i zatim koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Smeša je dovedena u Et2O (300 mL) i mešana na oko 40 °C u trajanju od oko 30 min. Zatim je ohlađena, filtrirana i isprana sa Et2O (50 mL).
[0422] Talog je uklonjen i filtrat je koncentrovan do polovine zapremine. Formirani talog je sakupljen putem filtracije kako bi se dobila prva serija proizvoda. Filtrat je koncentrovan i Et2O je dodat (60 mL), smeša je mešana na rt u trajanju od oko 20 min i novo formirani talog je opet filtriran kako bi se sakupila druga serija proizvoda. Filtrat iz ove serije koncentrovan pod redukovanim pritiskom i prečišćen hromatografijom sa silika gelom (0-10% EtOAc/heptan). Tako dobijeni materijal je ponovo kristalizovan iz Et2O kako bi se dobilo treća i krajnja serija proizvoda. Sve serije su kombinovane kako bi se dobio beli kristalni materijal, (E)-etil 3-(2-bromotiazol-4-il)akrilat (20.1 g, 72%): LC/MS (Tabela 1, Postupak as) Rt= 2.26 min; MS m/z: 262, 264 (M+H)+ .
Korak B: (E)-Etil 3-(2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)tiazol-4-il)akrilat
[0423]
[0424] Boca sa okruglim dnom od 500 mL je napunjena sa 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolom (20.7 g, 100 mmol), (E)-etil 3-(2-bromotiazol-4-il)akrilatom (20.1 g, 77.0 mmol), Na2CO3(24.4 g, 230 mmol), PdCl2(dppf) (5.61 g, 7.67 mmol) i (E)-etil 3-(2-bromotiazol-4-il)akrilatom (20.1 g, 77.0 mmol). U čvrstu smešu je dodat THF (150 mL): MeOH (21.00 mL): voda (21 mL) i suspenzija je degazirana i površinski prečišćena sa N2u trajanju od oko 20 min. Reakciona smeša je zagrejana pri oko 75 °C u trajanju od 15 h. Reakcija je filtrirana i isprana sa EtOAc (100 mL) i filtrat je ispran sa vodom (70 mL). Vodeni sloj je izvađen sa EtOAc (2x70 mL) i kombinovane organske materije su osušene preko MgSO4, filtrirane i koncentrovane. U ostatak su dodati DCM (50 mL) i heptan (150 mL). Cela suspenzija je filtrirana, isprana sa acetonom i izopropanolom i osušena u vakuumskoj pećnici kako bi se dobila prva serija proizvoda. Filtrat je koncentrovan, rastvoren u DCM (40 mL) i pušten kroz čep od silika gela (eluent: 50% EtOAc/heptan).
Filtrat je koncentrovan i izložen refluksu u acetonu (35 mL) i ohlađen. Talog je filtriran, ispran sa izopropanolom, kombinovan sa prvom serijom i osušen u vakuumskoj pećnici na oko 70 °C u trajanju od oko 16 h kako bi se dobio (E)-etil 3-(2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)tiazol-4-il)akrilat (15.2 g, 75%): LC/MS (Tabela 1, Postupak as) Rt= 1.94 min; MS m/z: 264(M+H)+ .
Korak C: (E)-3-(2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-il)akrilna kiselina
[0425]
[0426] U reakcionu bocu od 20 mL, (E)-etil 3-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-il)akrilat (15.2 g, 57.7 mmol) i LiOH (4.15 g, 173 mmol) u MeOH (60 mL): vodi (12 mL) su dodati. Reakciona smeša je mešana pri oko 40 °C u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana, razblažena sa vodom (50 mL) i isprana sa DCM (50x3 mL). Vodeni sloj je načinjen kiselim sa 1 N HCl dok nije talog nije prestao da se stvara. Talog je sakupljen filtracijom i osušen u vakuumskoj pećnici pri oko 60 °C u trajanju od oko 16 h kako bi se dobila (E)-3-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-il)akrilna kiselina (12.3 g, 91%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.56 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.90 (s, 3H).
Korak D: (E)-3-(2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-il)akriloil azid
[0427]
[0428] U suspenziju (E)-3-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-il)akrilne kiseline (11.2 g, 47.4 mmol) u acetonu (170 mL) je dodat TEA (6.61 mL, 47.4 mmol) i smeša je ohlađena u ledenoj kupki. Izobutil hloroformat (6.22 mL, 47.4 mmol) je dodat u vidu kapi. Nakon oko 3.5 h rastvor NaN3(3.85 g, 59.2 mmol) u vodi (15 mL) je dodat pažljivo i reakcija je mešana u trajanju od oko 3 h pri oko 0 °C. Reakciona smeša je sipana preko leda i mešana u trajanju od oko 5 min i mešana u trajanju od oko 5 min, filtrirana i isprana sa vodom (50 mL). Talog je osušen u vakuumskoj pećnici pri oko 60 °C u trajanju od oko 16 h kako bi se dobio (E)-3-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-il)akriloil azid (9.6 g, 78%): LC/MS (Tabela 1, Postupak as) Rt= 1.91 min; MS m/z: 261(M+H)+ .
Korak E: 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-on
[0429]
[0430] Boca od 250 mL sa tri grla i ravnim dnom je napunjena sa tributilaminom (6.10 mL, 25.6 mmol) u difenileteru (30 mL). Reakciona smeša je zagrejana do oko 190 °C i rastvor (E)-3-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-4-il)akriloil azida (5.60 g, 21.5 mmol) u difenileteru (80 mL) je dodat pažljivo i reakcija je mešana u trajanju od oko 5 h pri oko 190 °C.
Reakciona smeša je ohlađena i sipana na petrolej eter (300 mL) i mešana u trajanju od oko 5 min i filtrirana. Talog je osušen u vakuumskoj pećnici pri oko 70 °C u trajanju od oko 30 min. Materijal je suspendovan u Et2O (100 mL) i zagrejan pri oko 50 °C u trajanju od oko 20 min. Filtriran je i ispran sa hladnim Et2O. Talog je osušen u vakuumskoj pećnici pri oko 70 °C u trajanju od oko 10 h kako bi se dobio 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-on (3.8 g, 76 %): LC/MS (Tabela 1, Postupak as) Rt= 1.13 min; MS m/z: 233 (M+H)+ .
Korak F: 7-Chloro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-on
[0431]
[0432] U boci sa ravnim dnom od 250 mL 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-on (3.7 g, 16 mmol) u MeCN (80 mL) je dodat kako bi se dobila suspenzija.
Reakciona smeša je zagrejana uz mešanje do oko 80 °C. Rastvor NCS (3.19 g, 23.9 mmol)) u MeCN (25 mL) je dodat u vidu kapi putem levka za kapanje, i reakcija je mešana u trajanju od oko 5 h pri oko 80 °C. Smeša je razblažena sa vodom (100 mL), filtrirana i isprana sa vodom (40 mL). Talog je osušen u vakuumskoj pećnici pri oko 70 °C u trajanju od oko 16 h kako bi se dobio 7-hloro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-on (3.55 g, 84 %): LC/MS (Tabela 1, Postupak as) Rt= 1.27 min; MS m/z: 267 (M+H)+ .
Korak G: 4-Bromo-7-hloro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)tiazolo[5,4-c]piridin
[0433]
[0434] U boci od 100 mL sa tri grla i ravnim dnom smeđa 7-hloro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona (1.30 g, 4.87 mmol) i POBr3(3.91 g, 13.6 mmol) su zagrejani do oko 70 °C u trajanju od oko 10 min i zatim zagrejani to do oko 120 °C u trajanju od oko 45 min. Dodatni POBr3(1.40 g, 4.87 mmol) je dodat i zagrejan u trajanju od oko 50 min. Smeša je ohlađena u ledenoj kupki i dodata je pažljivo smeša smrvljenog leda i vode (40 mL). Smeša je mešana na rt u trajanju od oko 16 h. U suspenziju je dodat DCM (60 mL) i mešan u trajanju od oko 30 min, zatim filtriran kako bi se uklonile neke crne čvrste supstance. DCM sloj je odvojen i vodeni sloj je izvađen sa DCM (2x20 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani i upijeni na silika gelu (4-6 g). Materijal je prečišćen hromatografijom sa silika gelom (1-3% EtOAc/heptan) kako bi se dobio 4-bromo1-hloro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)tiazolo[5,4-c]piridin (0.85 g, 53%): LC/MS (Tabela 1, Postupak as) Rt= 2.20 min; MS m/z: 331 (M+H)+ .
Korak H: 7-Chloro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)tiazolo[5,4-c]piridin-4-karbonitril [0435]
[0436] U bocu od 50 mL sa ravnim dnom, 4-bromo-7-hloro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)tiazolo[5,4-c]piridin (0.770 g, 2.13 mmol), Zn(CN)2(0.168 g, 1.44 mmol) i Pd(PPh3)4(0.174 g, 0.151 mmol) u DMF (10 mL) su dodati. Boca je degazirana i površinski prečišćena sa azotom i zatim termalno zagrejana pod azotom pri oko 110 °C do 120 °C u trajanju od oko 50 min. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (25 mL) i mešana u trajanju od oko 5 min, filtrirana i isprana sa vodom (6 mL). Talog je osušen u vakuumskoj pećnici pri oko 70 °C u trajanju od oko 16 h kako bi se dobio sirovi 7-hloro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)tiazolo[5,4-c]piridin-4-karbonitril (0.67 g, 98%). U bocu napunjenu sa NaOH (1M vodeni rastvor, 7.29 mL, 7.29 mmol) u MeOH (12 mL) je dodat H2O2(30% vodeni rastvor, 1.24 mL, 12.2 mmol). Ovaj rastvor je dodat u bocu koja sadrži 7-hloro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)tiazolo[5,4-c]piridin-4-karbonitril (0.670 g, 2.43 mmol) i mešan pri oko 30 °C u trajanju od oko 5 min. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (51 mL) i mešana na rt u trajanju od oko 5 min i filtrirana. Talog je samleven sa Et2O, filtriran i osušen u vakuumskoj pećnici u trajanju od oko 16 h kako bi se dobio 7-hloro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)tiazolo[5,4-c]piridin-4-karboksamid (0.597 g, 84%): LC/MS (Tabela 1, Postupak as) Rt= 1.58 min; MS m/z:
294(M+H)+ .
Pripremanje #47: Metil 4-((1R,3R)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)ciklopentil)-1-tozil-1H-indol-7-karboksilat
[0437]
Korak A: Metil 4-(3-oksociklopent-1-en-1-il)-1-tozil-1H-indol-7-karboksilate
[0438]
[0439] Boca je napunjena sa metil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-tozil-1H-indol-7-karboksilatom (1.74 g, 3.82 mmol, pripremljeno upotrebom A iz Pripremanja #1, korak C sa bis(pinakolato)diboronom) u 2-metil-THF(18.64 mL) i vodi (12.43 mL). Smeša je ohlađena do oko 10 °C u ledenoj vodenoj kupki. NaIO4(1.23 g, 5.73 mmol) je dodat, reakcija je mešana u trajanju od oko 30 min i vodeni 1M HCl (8.41 mL, 8.41 mmol) je dodat u vidu kapi. Smeša je mešana na rt u trajanju od oko 16 h. Dodatni 2-metil-THF (50 mL) je dodat, vodeni sloj je razdvojen i organski sloj je ispran sa 10% vodenim Na2S2O3(2x30 mL), zasićenim vodenim NaHCO3(30 mL) i slanim rastvorom (20 mL). Organski sloj je zatim osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan kako bi se dobila sirova (7-(metoksikarbonil)-1-tozil-1H-indol-4-il)boronska kiselina. U boci sa okruglim dnom od 100 mL sirova (7-(metoksikarbonil)-1-tozil-1H-indol-4-il)boronska kiselina (1.59 g, 4.26 mmol) u dioksanu (17 mL) je dodata. Rastvor Cs2CO3(3.47 g, 10.7 mmol) u vodi (4.26 mL) je dodat, smeša je degazirana sa azotom što je praćeno dodavanjem PdCl2(PPh3)2(0.209 g, 0.298 mmol) i 3-bromociklopent-2-enona (1.4 mL, 12.8 mmol) pod inertnim okruženjem. Smeša je zagrejana pri oko 80 °C u trajanju od oko 3 h zatim he ohlađena do rt i dodati su DCM (100 mL) i voda (50 mL). Organski slojevi su odvojeni i vodeni sloj je izvađen sa DCM (2x50 mL).
Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4. Rastvarač je uklonjen in vacuo i ostatak je uklonjen hromatografijom na koloni sa silika gelom (0-60% EtOAc/heptan) kako bi se dobio metil 4-(3-oksociklopent-1-en-1-il)-1-tozil-1H-indol-7-karboksilat (1.2 g, 69%) : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 2H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.23 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.12 (dt, J = 6.9, 1.9 Hz, 2H), 2.47 (dd, J = 4.9, 2.5 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H).
Korak B: (R)-metil 4-(3-oksociklopentil)-1-tozil-1H-indol-7-karboksilat
[0441] U reakcionoj posudi od 40 mL, (2S,5S)-5-benzil-3-metil-2-(5-metilfuran-2-il)imidazolidin-4-on (0.190 g, 0.703 mmol) i metil 4-(3-oksociklopent-1-en-1-il)-1-tozil-1H-indol-1-karboksilat (3.05 g, 7.45 mmol) u THF (5.67 mL) su dodati. Smeša je ohlađena do oko 0 °C i degazirana sa azotom. Di-terc-butil 2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat (1.05 g, 3.40 mmol) i trifluorosirćetna kiselina (0.071 mL, 0.70 mmol) su dodati pod inertnim okruženjem. Reakciona smeša je mešana pri oko 4 °C u trajanju od 16 h.
Dodatni di-terc-butil 2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarboksilat (0.420 g, 1.36 mmol) je dodat, i reakcija je mešana sa hlađenjem u trajanju od oko 72 h. Sirovi materijal je upijen na silika gel i prečišćen hromatografijom sa silika gelom (0-45% EtAOc/heptane) kako bi se dobio (R)-metil 4-(3-oksociklopentil)-1-tozil-1H-indol-1-karboksilat (1 g, 79%).1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.58 - 7.45 (m, 2H), 7.23 - 7.10 (m, 3H), 6.75 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.73 (tdd, J = 10.1, 7.6, 6.0 Hz, 1H), 2.73 - 2.61 (m, 1H), 2.51 -2.24 (m, 7H), 2.16 - 1.98 (m, 1H).
Korak C: Metil 4-((1R,3S)-3-hidroksiciklopentil)-1-tozil-1H-indol-7-karboksilat [0442]
[0443] U bocu od 200 mL sa okruglim dnom, (R)-metil 4-(3-oksociklopentil)-1-tozil-1H-indol-7-karboksilat (1.60 g, 3.89 mmol) u THF (32.4 mL) je dodat. Rastvor je ohlađen do oko -78 °C. L-Selektrid (7.78 mL, 7.78 mmol) je dodat u vidu kapi u trajanju od oko 20 min i smeša je mešana u trajanju od oko 16 h. Reakciona smeša je ohlađena u ledenoj kupki, zasićeni vodeni NH4Cl (60 mL) je dodat u vidu kapi zatim suEtOAc (100 mL) i voda (20 mL) su dodati. Organski sloj je odvojen, ispran sa slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran, koncentrovan i prečišćen hromatografijom sa silika gelom (0-65% EtOAc/heptan). Dobijeni ostatak je prečišćen upotrebom hiralne hromatografije (Tabela 2, Postupak 19) kako bi se dobio metil 4-((1R,3S)-3-hidroksiciklopentil)-1-tozil-1H-indol-7-karboksilat (0.36 g, 22%): LC/MS (Tabela 1, Postupak a) Rt= 2.21 min; MS m/z: 431(M+H2O)+ .
Korak D: Metil 4-((1R,3R)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)ciklopentil)-1-tozil-1H-indol-7-karboksilat
[0444]
[0445] U reakcionoj boci od 40 mL, metil 4-((1R,3S)-3-hidroksiciklopentil)-1-tozil-1H-indol-7-karboksilat (0.35 g, 0.85 mmol) i PPh3(0.266 g, 1.02 mmol) u THF (3.4 mL) su dodati. Rastvor je ohlađen do oko 10 °C, DIEA (0.148 mL, 0.846 mmol) je dodat što je praćeno dodavanjem u vidu kapi DIAD (0.197 mL, 1.02 mmol) i reakciona smeša je mešana u trajanju od oko 30 min. Difenil fosforazidat (0.219 mL, 1.02 mmol) je dodat u vidu kapi i mešan na rt u trajanju od oko 3 h. Rastvor PPh3(0.289 g, 1.10 mmol) u THF (0.6 mL) je dodat u vidu kapi i smeša je mešana u trajanju od oko 18 h. Voda (0.183 mL, 10.2 mmol) je dodata i smeša je zagrejana pri oko 45 °C u trajanju od oko 72 h. U reakcionu smešu je dodat DCM (10.7 mL, 166 mmol) i rastvor kalijum vodonikfosfata (0.737 g, 4.23 mmol) u vodi (2.14 mL, 119 mmol). Rastvor di-terc-butil dikarbonata (0.393 mL, 1.69 mmol) u DCM (2.14 mL, 33.2 mmol) je dodat u vidu kapi i mešan na rt u trajanju od oko 1 h. Slani rastvor (2 mL) je dodat, organski sloj je odvojen i ispran sa slanim rastvorom (3 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran, koncentrovan i prečišćen hromatografijom sa silika gelom (0-40% EtOAc/heptan) kako bi se dobio metil 4-((1R,3R)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)ciklopentil)-1-tozil-1H-indol-1-karboksilat (0.396 g, 59%): LC/MS (Tabela 1, Postupak a) Rt= 2.72 min; MS m/z: 530 (M+H2O)+ .
Pripremanje #48: terc-Butil 3-((7-karbamoil-2-(5-(morfolinometil)piridin-2-il)-1H-indol-4-il)(metil)amino)azetidin-1-karboksilat
[0446]
[0447] U smešu 4-((6-bromopiridin-3-il)metil)morfolina (0.300 g, 1.17 mmol) u THF (5mL) je dodat n-BuLi (1.17 mL, 2.92 mmol). Smeša je mešana pri oko -78 °C u trajanju od oko 1 h, i zatim je tributilhlorostanan (0.949 g, 2.92 mmol) polako dodat. Smeša je ostavljena da se zagreje do rt u trajanju od oko 1 h, i zasićeni rastvor NH4Cl je dodat. Smeša je izvađen sa EtOAc i kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vacuo kako bi se dobio sirovi 4-((6-(tributilstannil)piridin-3-il)metil)morfolin. Rastvor koji sadrži terc-butil 3-((7-karbamoil-2-jodo-1H-indol-4-il)(metil)amino)azetidin-1-karboksilat (0.300 g, 0.638 mmol, pripremanje #40) u DMF (2mL) je tretiran sa LiCl (0.270 g, 6.38 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2aduktom (0.156 g, 0.191 mmol) i 4-((6-(tributilstannil)piridin-3-il)metil)morfolinom (0.894 g, 1.91 mmol). Smeša je zagrejana pri oko 100 °C u trajanju od 16 h, ohlađena, filtrirana kroz Celite® i podeljena između EtOAc i vode. Organska faza je isprana sa slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom sa silika gelom (0-5% MeOH/DCM) kako bi se dobio terc-butil 3-((7-karbamoil-2-(5-(morfolinometil)piridin-2-il)-1H-indol-4-il)(metil)amino)azetidin-1-karboksilat (0.172 g, 11%): LCMS (Tabela 1, Postupak av) Rt= 1.24 min; MS m/z: 521 (M+H)+ .
Pripremanje #49: terc-Butil 6-(7-karbamoil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2,3-dihidro-1,4-oksazepin-4(7H)-karboksilat
[0448]
[0449] U rastvor terc-butil 6-(7-cijano-1-tozil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2,3-dihidro-1,4-oksazepin-4(7H)-karboksilat (0.973 g, 1.97 mmol, pripremljeno upotrebom AG iz terc-butil 6-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)-2,3-dihidro-1,4-oksazepin-4(7H)-karboksilata (Pripremanje # W.1) sa 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolana) i Pripremanja #AH.1) u EtOH (3.93 mL) pri oko 0 °C je dodat NaOH (1N vodeni rastvor, 7.87 mL, 7.87 mmol) što je praćeno sa H2O2(30% vodeni rastvor, 1.12 mL, 9.84 mmol). Nakon oko 10 min ledena kupka je uklonjena. Nakon oko 1 h dodatnog NaOH (1N vodeni rastvor, 7 mL, 7 mmol) i H2O2(30% vodeni rastvor, 1.00 mL, 8.82 mmol) i DCM (3 mL) su dodati. Reakciona smeša je ostavljena da se meša u trajanju od oko 1 h i i koncentrovana je do oko 15 mL i razblažena sa vodom (10 mL) i DCM (20 mL). Suspenzija je filtrirana kako bi se uklonile bilo kakve čvrste supstance. DCM sloj je odvojen, osušen preko MgSO4, filtriran, koncentrovan i prečišćen hromatografijom sa silika gelom kako bi se dobio terc-butil 6-(7-karbamoil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2,3-dihidro-1,4-oksazepin-4(7H)-karboksilat (0.138 g, 20%): LC/MS (Tabela 1, Postupak as) Rt= 1.90 min; MS m/z: 359 (M+H)+ .
Opšta procedura A: Suzuki reakcija aril ili heteroaril halida sa aril ili heteroaril boronskom kiselinom ili boronatom
[0450] U smešu aril halida (poželjno 1 ekviv), boronska kiselina ili boronat ester (1 do 2 ekviv, poželjno1.1 ekviv), i neorganska baza (kao što su, KF, Na2CO3, K2CO3ili Cs2CO3, poželjno Na2CO3ili Cs2CO3) (1.1 do 16 ekviv, poželjno 2 ekviv) u rastvaraču (kao što su THF, DME, DMF, 1,4-dioksan, 1,4-dioksan/voda, DME/voda, 1,4-dioksan/voda, toluen/EtOH/voda, 1,4-dioksan/EtOH/voda ili THF/MeOH/voda poželjno THF/MeOH/voda, 1,4-dioksan/voda, DME/voda oli 1,4-dioksan/EtOH/voda) je dodat paladijum katalizator (na primer Pd(OAc)2, Pd2dba3, Pd(PPh3)4, bis(acetato)trifenilfosfinepaladijum(II), polimerskivezan FibreCat ™ 1032, SiliaCat DPP-Pd, PdCl2(dppf), (1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen)dihloropaladijum(II), ili Pd(PPh3)2Cl2; poželjno PdCl2(dppf), (1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen)dihloropaladijum(II), ili SiliaCat DPP-Pd 0.01 do 0.20 ekviv, poželjno 0.1 ekviv) i ligand (na primer tricikloheksilfosfin, tri-terc-butil-fosfin; poželjno ni jedan ili tricikloheksilfosfin; 0.01-1.0 ekviv, poželjno 0.16 ekviv) je dodat opciono. Smeša je zagrejana pri oko 40 do 120 °C (poželjno oko 70-85 °C) u trajanju od oko 1 do 48 h (poželjno oko 24 h) termalno, ili pri oko 100 do 200 °C (poželjno oko 120 do150 °C) u trajanju od oko 5 do 60 min (poželjno oko 20 to 45 min) u mikrotalasnoj pećnici (poželjno 5 min vreme zadržavanja, 300 Vati maksimalna snaga, 250 psi maksimalni pritisak). Smeša je ostavljena da se ohladi do rt i izvršena je jednim od sledećih postupaka. Postupak 1. Za reakcije koje sadrže vodu, smeša može biti razblažena sa organskim rastvaračem (kao što je DCM ili EtOAc). Slojevi su odvojeni, organski rastvor je opciono ispran sa vodom i/ili slanim rastvorom, osušen preko bezvodnog MgSO4ili Na2SO4, filtriran, i rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo željeno jedinjenje. Postupak 2. Smeša koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Postupak 3. Katalizator je uklonjen filtriranjem i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom.
Prikaz opšte procedure A
Pripremanje #A.1: 4-(3-aminofenil)-1H-indol-7-karboksamid;
[0451]
[0452] Posuda je napunjena sa 4-bromo-1H-indol-7-karboksamid (2.08 g, 8.70 mol, Pripremanje #2), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilinom (2.10 g, 9.57 mmol), natrijum karbonatom (2.77 g, 26.1 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocene]dihloropaladijumom(II) (0.637 g, 0.870 mmol) i površinski prečišćena sa azotom. Smeša THF (71.4 mL), MeOH (10 mL), i vode (10 mL) je dodata i reakcija je mešana pri oko 70 °C u trajanju od oko 24 h. Smeša je filtrirana kroz Celite®, rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom eluiranjem sa MeOH/DCM (0-10%) kako bi se dobila čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je tretirana sa eterom kako bi se dobio 4-(3-aminofenil)-1H-indol-7-karboksamid (1.37 g, 63%): LC/MS (Tabela 1, Postupak f) Rt= 0.76 min; MS m/z:
293(M+MeCN+H)+ .
Tabela A.1 Primeri pripremljeni iz N-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)akrilamida (pripremljeno upotrebom E iz 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina i akriloil hlorida) upotrebom opšte procedure A
Tabela A.2 Primeri pripremljeni iz N-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)tiazol-2-karboksamida (Pripremanje #4) upotrebom opšte procedure A
Tabela A.3 Primeri pripremljeni iz 2-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-bromo-1H-indol-7-karboksamid (pripremljeno upotrebom A sa 4-bromo-2-jodo-1H-indol-7-karboksamidom (Pripremanje #1) i 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etanonom [Combi-Blocks]) upotrebom opšte procedure A
Tabela A.4 Primeri pripremljeni iz 4-bromo-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamida (Pripremanje #18) upotrebom opšte procedure A
Tabela A.5 Primeri pripremljeni iz 4-bromo-1H-indol-7-karboksamida (Pripremanje #2) upotrebom opšte procedure A
Tabela A.6: Primeri pripremljeni iz 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-7-karboksamida (Pripremanje #P.1) upotrebom opšte procedure A
Tabela A.7 Primeri pripremljeni iz 4-jodo-2-(piridin-3-il)-1H-indol-7-karboksamida (Referentni primer #F.1) upotrebom opšte procedure A
Tabela A.8 Primeri pripremljeni iz 4-jodo-2-(p-tolil)-1H-indol-7-karboksamida (pripremljeno upotrebom F iz 1-(p-tolil)etanona) upotrebom opšte procedure A
Tabela A.9 Primeri pripremljeni iz 4-jodo-2-(p-tolil)-1H-indol-7-karboksamida (pripremljeni sa F upotrebom 1-(4-fluorofenil)etanona) upotrebom opšte procedure A
Tabela A.10 Primeri pripremljeni iz 4-bromo-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamida (pripremljeno upotrebom A iz 4-bromo-2-jodo-1H-indol-7-karboksamida (Pripremanje #1) sa 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolom) upotrebom opšte procedure A
Tabela A.11: Primeri pripremljeni iz 4-bromo-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-7-karboksamida (pripremljeno upotrebom A iz 4-bromo-2-jodo-1H-indol-7-karboksamida (Pripremanje #1) i 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana) upotrebom opšte procedure A
Tabela A.12: Primeri pripremljeni iz 4-bromo-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-7-karboksamida (pripremljeno upotrebom A iz 4-bromo-2-jodo-1H-indol-7-karboksamida (Pripremanje #1) i 2-(4-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana) upotrebom opšte procedure A
Tabela A.13: Primeri pripremljeni iz 4-bromo-2-(pirimidin-5-il)-1H-indol-7-karboksamida (pripremljeno upotrebom A iz 4-bromo-2-jodo-1H-indol-7-karboksamida (Pripremanje #1) i 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirimidina) upotrebom opšte procedure A
Tabela A.14: Primeri pripremljeni iz 4-bromo-2-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamida (pripremljeno upotrebom A iz 4-bromo-2-jodo-1H-indol-7-karboksamida (Pripremanje #1) i 2-metil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ola (Pripremanje #26) upotrebom opšte procedure A
Tabela A.15: Primeri pripremljeni iz 2-(3-hloro-2-(hidroksimetil)fenil)-6-ciklopropil-8-fluoroizokvinolin-1(2H)-ona [U.S. 20100222325] upotrebom opšte procedure A
Opšta procedura B: Nukleofilno pomeranje aril halida sa aminom
[0453] U rastvoraril halida ili heteraril halida i odgovarajućeg organskog rastvarača (kao što je DMSO, 1,4-dioksan, n-butanol, THF, piridin, poželjno DMSO ili piridin) je dodat amin (1 do 10 ekviv, poželjno1 ekviv) i baza (kao što je TEA, piridin, DIEA, K2CO3, poželjno TEA; 1 do 5 ekviv, poželjno 1 ekviv.). Dobijeni rastvor je mešan pri oko 20 do 150 °C (poželjno oko 130-150 °C) termalno za vremenski period od 1 h do 72 h (poželjno oko 24 h) ili u mikrotalasnoj pećnici u trajanju od oko 5 min to 2 h (poželjno oko 30 min). Smeša je opciono koncentrovana in vacuo ili pod toplim azotnim tokom kako bi se dobila međujedinjenja ili ciljano jedinjenje ili opciono filtrirana kroz podlogu (kao što je SiCO3ili Celite®) koja je isprana sa odgovarajućim rastvaračem (kao što je EtOAc, 1,4-dioksan, THF, MeCN, DCM, Et2O, MeOH, EtOH, DMSO, 1:1 MeOH/DMSO, 2:1 MeOH/DMSO) i zatim opciono koncentrovana in vacuo ili pod toplim azotnim tokom kako bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Prikaz opšte procedure B
Pripremanje #B.1: (R)-terc-Butil 1-(7-cijano-1H-indol-4-il)piperidin-3-ilkarbamat [0454]
[0455] Smeša (R)-terc-butil piperidin-3-ilkarbamata (1.501 g, 7.49 mmol) i 4-fluoro-1H-indol-7-karbonitrila (0.6 g, 3.75 mmol) u piridinu (3.02 mL, 37.5 mmol) je zagrejana pri oko 150 °C u trajanju od oko 30 min u mikrotalasnoj pećnici. Smeša je isparena dok nije bila suva i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom sa silika gelom eluiranjem sa gradijentom 30 do 100% EtOAc u heksanima kako bi se dobio (R)-terc-butil 1-(-cijano-1H-indol-4-il)piperidin-3-ilkarbamat (0.4g, 31%); LC/MS (Tabela 1, Postupak g) Rt= 1.69 min; MS m/z: 341 (M+H)+
Opšta procedura C: Hidroliza estera do karboksilne kiseline
[0456] U bocu koja sadrži ester (poželjno 1 ekviv) ili čistu ili u organskom rastvaraču (kao što je 1,4-dioksan, MeOH, ili THF/MeOH, poželjno 1,4-dioksan) je dodata vodena baza(kao što je vodeni NaOH ili LiOH; 1-10 ekviv, poželjno 2-6 ekviv). Smeša je mešana pri oko 0 do 100 °C (poželjno oko 25 do 60 °C) u trajanju od oko 1 do 48 h (poželjno oko 4 do 24 h). Organski rastvarači su opciono koncentrovani in vacuo. Smeša je zatim načinjena kiselom dodavanjem pogodne vodene kiseline (kao što je vodena HCl). Ukoliko se formira talog, može biti sakupljen filtracijom kako bi se dobio proizvod. Smeša ili filtrat koliko je čvrsta supstanca nije proizvod mogu opciono biti koncentrovani in vacuo kako bi se dobilo ciljano jedinjenje kao karboksilat so. Alternativno, smeša je opciono filtrirana kroz podlogu (kao što je silika gel ili Celite®) koja je isprana sa odgovarajućim rastvaračem (kao što je EtOAc, 1,4-dioksan, THF, MeCN, DCM, Et2O, MeOH, EtOH) i zatim opciono koncentrovana in vacuo kako bi se dobio ostatak kao ciljano jedinjenje. Ili ostatak ili rastvor mogu biti opciono podeljeni između vode i organskog rastvarača (kao što je EtOAc, Et2O ili DCM). Organski sloj je izolovan i može opciono biti ispran bilo kojim redosledom sa vodom i/ili vodenim rastvorima koji sadrže kiselinu (kao što je HCl, AcOH ili NH4Cl) i/ili vodenim rastvorima koji sadrže bazu (kao što je NaHCO3, Na2CO3, NaOH, KOH ili NH4OH) i/ili vodenim rastvorima koji sadrže neorgansku so (kao što je NaCl, Na2SO3ili Na2S2O3). Organski rastvor može zatim biti opciono osušen sa sredstvom za sušenje (kao što je bezvodni MgSO4ili Na2SO4), filtriran i koncentrovan in vacuo kako bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Prikaz opšte procedure C
Primer #C.1: (E)-4-((3-(7-Carbamoil-1H-indol-4-il)fenil)amino)-4-oksobut-2-enojska kiselina
[0457]
[0458] (E)-Metil 4-((3-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)fenil)amino)-4-oksobut-2-enoat (0.610 g, 1.68 mmol, Primer #D.1) je suspendovan u 1,4-dioksanu (8.39 mL). Litijum hidroksid (1M u vodi, 8.39 mL, 8.39 mmol) je dodat i smeša je mešana pri oko 60 °C u trajanju od oko 1 h.
Reakcija je koncentrovana do oko 8 mL i razblažena sa vodom (10 mL). pH je podešena do oko 4 upotrebom IN HCl. Čvrste supstance su sakupljene, isprane sa vodom i osušene pod vakuumom kako bi se dobila (E)-4-((3-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)fenil)amino)-4-oksobut-2-enojska kiselina (0.45 g, 77%) kao čvrsta supstanca. 50 mg sirovog proizvoda je dalje prečišćeno preparativnom-HPLC (Tabela 1, Postupak af) kako bi se dobilo 30.9 mg kako bi se dobila analitički čista (E)-4-((3-(1-karbamoil-1H-indol-4-il)fenil)amino)-4-oksobut-2-enojska kiselina: LC/MS (Tabela 1, Postupak f) Rt= 1.64 min; MS m/z: 350 (M+H)+ (Btk IC50= C)
Opšta procedura D: Formiranje amida iz amina i karboksilne kiseline
[0459] U bocu je dodato, bez naročitog reda, karboksilna kiselina ili karboksilat so (1 do 5 ekviv, poželjno 1.1 do 1.5 ekviv), amin (1 do 5 ekviv, poželjno 1 do 1.5 ekviv), organski rastvarač (kao što je DCM, DCE, THF, ili 1,4-dioksan, DMF, DMF/piridin poželjno DCM ili DMF/piridin ), sredstvo za spajanje peptida (kao što je BOP-Cl, HATU, EDC, DCI, PyBOP, ili EDC•HCl, poželjno HATU ili EDC; 1 do 10 ekviv, poželjno 1 do 2.5 ekviv), baza (kao što je TEA, DIEA, piridin ili DIEA, poželjno DIEA; 1 do 20 ekviv, poželjno 1 do 5 ekviv) i opciono HOBt (0 do 5 ekviv, poželjno 0 do 1 ekviv). Smeša je mešana pri oko 10 do 60 °C (poželjno oko 25 do 50 °C) u trajanju od oko 5 min do 48 h (poželjno oko 5 min do 24 h). Opciono, dodatne količine reagenasa iznad mogu biti dodate kako bi se dovela reakcija do završetka. Smeša je opciono koncentrovana in vacuo kako bi se dobilo ciljano jedinjenje. Smeša je opciono filtrirana kroz podlogu (kao što je silika gel ili Celite®) koja je isprana sa odgovarajućim rastvaračem (kao što je EtOAc, 1,4-dioksan, THF, MeCN, DCM, Et2O, MeOH, EtOH) i zatim opciono koncentrovana in vacuo kako bi se dobio ostatak. Ili ostatak ili rastvor mogu biti opciono podeljeni između vode i organskog rastvarača (kao što je EtOAc, Et2O ili DCM). Ukoliko proizvod nije podeljen, smeša može biti mešana u trajanju od 5 min do 1 h (poželjno 30 min) i čvrsta supstanca može biti sakupljena vakuumskom filtracijom. Organski sloj je izolovan i može opciono biti ispran bilo kojim redosledom sa vodom i/ili vodenim rastvorima koji sadrže kiselinu (kao što je HCl, AcOH ili NH4Cl) i/ili vodenim rastvorima koji sadrže bazu (kao što je NaHCO3, Na2CO3, NaOH, KOH ili NH4OH) i/ili vodenim rastvorima koji sadrže neorgansku so (kao što je NaCl, Na2SO3ili Na2S2O3).
Organski rastvor može zatim biti opciono osušen sa sredstvom za sušenje (kao što je bezvodni MgSO4ili Na2SO4), filtriran i koncentrovan in vacuo kako bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Prikaz opšte procedure D:
Primer #D.1: (E)-Metil 4-((3-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)fenil)amino)-4-oksobut-2-enoat [0460]
[0461] U rastvor (E)-4-metoksi-4-oksobut-2-enojske kiseline (0.43 g, 3.28 mmol) u DCM (40 mL) i DIEA (0.59 mL, 3.58 mmol) je dodat HATU (1.362 g, 3.58 mmol). Smeša je mešana na rt u trajanju od 5 min zatim je 4-(3-aminofenil)-1H-indol-7-karboksamid (0.75 g, 2.98 mmol, Pripremanje #A.1) dodat. Smeša je mešana na rt u trajanju od oko 3 h. Smeša je koncentrovana i ostatak je suspendovan između vode i EtOAc. Smeša je mešana na rt u trajanju od 30 min, filtrirana kako bi se sakupila čvrsta supstanca, koja je isprana sa vodom i EtOAc, i osušena pod vakuumom kako bi se dobio (E)-metil 4-((3-(1-karbamoil-1H-indol-4-il)fenil)amino)-4-oksobut-2-enoat (0.64 g, 59%): LC/MS (Tabela 1, Postupak f) Rt= 1.45 min; MS m/z: 364 (M+H)+ (Btk IC50= A)
Tabela D.1 Primeri pripremljeni iz N-(3-(2-(2-(aminometil)fenil)-7-karbamoil-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamida (Primeri#1) upotrebom opšte procedure B
Tabela D.2 Primeri pripremljeni iz amina i 2-(3-oksobenzo[d]izotiazol-2(3H)-il)sirćetne kiseline [Matrix] upotrebom opšte procedure D
Tabela D.3 Primeri pripremljeni iz N-(3-(3-amino-7-karbamoil-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamida (Pripremanje #7) upotrebom opšte procedure D
Tabela D.4 Primeri pripremljeni iz (E)-4-((3-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)fenil)amino)-4-oksobut-2-enojske kiseline (Primer #C.1) upotrebom opšte procedure D
Tabela D.5 Primeri pripremljeni iz kiseline i 2-(1-acetilpiperidin-4-il)-4-(3-amino-2-metilfenil)-1H-indol-7-karboksamida (Referentni primer #L.1) upotrebom opšte procedure D
Tabela D.6 Primeri pripremljeni iz 4-(3-aminofenil)-1H-indol-7-karboksamida (Pripremanje #A.1) upotrebom opšte procedure B
Tabela D.7: Primeri pripremljeni iz 4-(3-amino-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamida (Referentni primer #A.4.5) upotrebom opšte procedure D.
Tabela D.8: Jedinjenja napravljena iz 4-(3-amino-2-metilfenil)-1H-indol-7-karboksamida (Referentni primer #16) upotrebom opšte procedure D.
Tabela D.9 Primeri pripremljeni iz (Z)-4-((3-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)fenil)amino)-4-oksobut-2-enojske kiseline (Pripremanje #14) upotrebom opšte procedure D
Tabela D.10. Primeri pripremljeni iz propiolske kiseline sa aminom upotrebom opšte procedure D
Opšta procedura E: Formirnje amida iz amina i kiselog halida ili anhidrida
[0462] U rastvor amina (1 do 3 ekviv, poželjno 1 do 3 ekviv), opciono kao hidrohloridne soli, u organskom rastvaraču (kao što je DCM, DCE, DMF, DMA, NMP, THF, Et2O ili 1,4-dioksan, poželjno DMF, DMA, ili DCM) je dodata baza (kao što je TEA, DIEA ili piridin; 1 do 4 ekviv, poželjno TEA ili DIEA 1 do 3 ekviv) i kiseli halid ili anhidrid 1 do 4 ekviv, poželjno 1 do 4 ekviv). Smeša je opciono ohlađena do oko 0 °C pre dodavanja kiselog halida ili anhidrida. Smeša je ostavljena da se meša pri oko 0 do 60 °C (poželjno oko 0 do 50 °C) u trajanju od oko 5 min do 20 h (poželjno oko 20 min do 2 h). Smeša je opciono neutralisana sa AcOH. Smeša je opciono koncentrovana in vacuo kako bi se dobilo krajnje jedinjenje. Smeša je opciono filtrirana kroz podlogu (kao što je silika gel ili Celite®) koja je isprana sa odgovarajućim rastvaračem (kao što je EtOAc, 1,4-dioksan, THF, MeCN, DCM, Et2O, MeOH, EtOH) i zatim opciono koncentrovana in vacuo kako bi se dobio ostatak. Ili ostatak ili rastvor mogu biti opciono podeljeni između vode i organskog rastvarača (kao što je EtOAc, Et2O ili DCM). Organski sloj je izolovan i može opciono biti ispran bilo kojim redosledom sa vodom i/ili vodenim rastvorima koji sadrže kiselinu (kao što je HCl, AcOH ili NH4Cl) i/ili vodenim rastvorima koji sadrže bazu (kao što je NaHCO3, Na2CO3, NaOH, KOH ili NH4OH) i/ili vodenim rastvorima koji sadrže neorgansku so (kao što je NaCl, Na2SO3ili Na2S2O3). Organski rastvor može zatim biti opciono osušen sa sredstvom za sušenje (kao što je bezvodni MgSO4ili Na2SO4), filtriran i koncentrovan in vacuo kako bi se dobilo ciljano jedinjenje. Alternativno, ostatak iz koncentrovanja reakcije je suspendovan u vodi, sonifikovan i sakupljen vakuumskom filtracijom.
Prikaz opšte procedure E:
Primer #E.1. 4-(3-Akrilamido-2-metilfenil)-2-(4,4-difluorocikloheks-1-en-1-il)-1H-indol-7-karboksamid
[0463]
[0464] U vocu je dodat 4-(3-amino-2-metilfenil)-2-(4,4-difluorocikloheks-1-en-1-il)-1H-indol-7-karboksamid (0.189 g, 0.496 mmol, Primer #21) u DCM (5 mL), i DIEA (0.129 mL, 0.743 mmol). Smeša je ohlađena do oko 0 °C i akriloil hlorid (0.044 mL, 0.545 mmol) je dodat za vreme mešanja. Smeša je zagrejana do rt u trajanju od oko 20 min, zatim je koncentrovana i ostatak je suspendovan u vodi (30 mL). Suspenzija je sonifikovana u trajanju od oko 5 min, filtrirana sa vodom, eterom, i osušena pod vakuumom. Sirovi proizvod je dodat u kolonu sa silika gelom i eluiran sa heptan/EtOAc (0-100%) kako bi se dobio 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(4,4-difluorocikloheks-1-en-1-il)-1H-indol-7-karboksamid (0.16 g, 74%): LC/MS (Tabela 1, Postupak g) Rt= 3.02 min; MS m/z: 436 (M+H)+ . (BTK IC50= A)
Tabela E.1. Primeri pripremljeni iz akriloil hlorida upotrebom opšte procedure E
Tabela E.2 Primeri pripremljeni iz 4-(3-aminofenil)-1H-indol-7-karboksamid (Pripremanje #A.1) upotrebom opšte procedure E
Tabela E.3. Primeri pripremljeni iz 4-(2-aminofenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamida (Referentni primer #A.4.2) upotrebom opšte procedure E
Tabela E.4 Primeri pripremljeni iz N-(3-(2-(2-(aminometil)fenil)-7-karbamoil-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamida (Primer #1) upotrebom opšte procedure E
Tabela E.5 Primeri pripremljeni iz N-(3-(3-amino-7-karbamoil-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid (Pripremanje #7) upotrebom opšte procedure E
Tabela E.6. Primeri pripremljeni iz etil karbono-hloridata upotrebom opšte procedure
E
Tabela E.7 Primeri pripremljeni iz 2-oksopropanoil hlorid (pripremljeno iz piruvinske kiseline i 1,1-dihlorodimetil etera [Synthesis, 1975,3 163-164]) upotrebom opšte procedure E
Tabela E.8 Primeri pripremljeni iz acetil hlorida upotrebom opšte procedure E
Tabela E.9. Primeri pripremljeni iz akriloil hlorida sa aminom upotrebom opšte procedure E
Tabela E.9.1. Primeri pripremljeni iz akriloil hlorida sa aminom upotrebom opšte procedure E
Tabela E.10. Primeri pripremljeni iz propionil hlorida sa aminom upotrebom opšte procedure E
Opšta procedura F: Formiranje 4-jodoindol-7-karboksamida
[0465] U rastvor 2-amino-4-nitrobenzoeve kiseline (poželjno 1 ekviv) u MeOH je polako koncentrovana sumporna kiselina (poželjno 1 ekviv). Dobijeni rastvor je zagrejan pri oko 75 °C u trajanju od oko 3 dana. Nakon hlađenja reakcija je neutralisana dodavanjem vodenog NaOH rastvora dol pH∼10. Reakcija je izvađena sa EtOAc, osušena preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana. U ovo među jedinjenje (poželjno 1 ekviv) je dodat metil keton (1-2 ekviv, poželjno 2 ekviv) i organski rastvarač (poželjno dimetil sulfoksid). Reakcija je ohlađena do oko -15 °C. Baza (poželjno kalijum terc-butoksid 2 ekviv) je dodata. Nakon mešanja u trajanju od oko 2.5 h na rt, reakcija je ugašena sa zasićenim vodenim amonijum hlorid rastvorom i mešana je u trajanju od oko 1h na rt. Dobijena suspenzija je filtrirana, isprana sa vodom i čvrsta supstanca je osušena pod visokim vakuumom. U ovo međujedinjenje (poželjno 1 ekviv)je dodat ((1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)oksi)tri(pirolidin-1-il)fosfonijum heksafluorofosfat(V) (poželjno 2 ekviv), hidroksibenzotriazol hidrat (poželjno 2 ekviv) i amonijum hlorid (poželjno 1.5 ekviv) i organski rastvarač (poželjno DMF). Organska baza (poželjno diizopropiletilamin, 4 ekviv) je dodata. Reakciona smeša je mešana na rt preko noći. Smeša je sipana u vodu i dobijeni talog je filtriran, ispran sa vodom i EtOAc, i sakupljen. U ovo međujedinjenje (poželjno 1 ekviv) je dodat organski rastvarač (poželjno MeOH), i rastvor je površinski prečišćen sa azotom. U ovaj rastvor je dodat 10% paladijum na ugljeniku (poželjno 0.1 ekviv). Dobijena suspenzija je tretirana sa vodonikom (30 psi). Nakon mešanja preko noći na rt, reakcija je filtrirana i čvrste supstance su isprane sa MeOH. Filtrat je koncentrovan. Rastvor natrijum nitrita (poželjno 2.2 ekviv) u vodi je dodat u ledeno hladnu suspenziju ovog međujedinjenja (poželjno 1 ekviv) u organskom rastvaraču (poželjno MeCN) i 2N HCl (poželjno 5.4 ekviv) uz mešanje, održavajući temperaturu ispod oko -5 °C. Nakon mešanja u trajanju od oko 30 min, hladna suspenzija vodenog kalijum jodida (poželjno 2.5 ekviv) je dodata u reakciju i reakciona smeša je mešana na rt u trajanju od oko 30 min. Reakcija je zagrejana do oko 85 °C u trajanju od oko 5 min. Reakcija je ohlađena do rt i neutralisana sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom do pH 8. Smeša je izvađena sa DCM. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (poželjno silika gel, petrolej eter) kako bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Prikaz opšte procedure F
Referentni primer #F.1: 4-Jodo-2-(piridin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid
[0466]
[0467] U rastvor 2-amino-4-nitrobenzoeve kiseline (102 g, 560 mmol) u MeOH (1.5 L) je polako dodata koncentrovana sumporna kiselina (0.030 L, 560 mmol). Dobijeni rastvor je zagrejan pri oko 75 °C u trajanju od oko 3 dana. Nakon hlađenja proizvod je neutralisan dodavanjem vodenog NaOH rastvora dol pH∼10. Sirovi proizvod je izvađen sa EtOAc, osušen preko bezvodnog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan kako bi se dobio metil 2-amino-4-nitrobenzoat (100 g, 91%). LC/MS (Tabela 1, Postupak ar) Rt= 1.85 min; MS m/z 197.1 (M+H)+ . U deo ovog materijala (25 g, 127 mmol) i 1-(piridin-3-il)etanona (30.9 g, 255 mmol) u dimetil sulfoksidu (150 mL) pri oko -15 °C je dodat kalijum terc-butoksid (28.6 g, 255 mmol). Nakon mešanja u trajanju od oko 2.5 h na rt, reakcija je ugašena sa zasićenim vodenim amonijum hlorid rastvorom (100 mL) i mešana je u trajanju od oko 1 h na rt.
Dobijena suspenzija je filtrirana, isprana sa vodom i osušena pod visokim vakuumom kako bi se dobila 4-nitro-2-(piridin-3-il)-1H-indol-7-karboksilna kiselina (22.4 g, 34%). LC/MS (Tabela 1, Postupak ab) Rt= 1.50 min; MS m/z 284.1 (M+H)<+>. U smešu ovog materijala (26.9 g, 95 mmol),((1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)oksi)tri(pirolidin-1-il)fosfonijum heksafluorofosfata(V) (99 g, 190 mmol), hidroksibenzotriazol hidrata (29.1 g, 190 mmol) i amonijum hlorida (7.62 g, 142 mmol) u DMF (150 mL) je dodat diizopropiletilamin (66.3 mL, 380 mmol). Reakciona smeša je mešana na rt preko noći. Smeša je sipana na 1000 mL vode i talog je filtriran, ispran sa vodom i EtOAc i sakupljen kako bi se dobio 4-nitro-2-(piridin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid (17.48 g, 56%). LC/MS (Tabela 1, Postupak ar) Rt= 1.44 min; MS m/z 283.1 (M+H)<+>. U azotom površinski prečišćen mešani rastvor ovog materijala (17.5 g, 52.6 mmol) u MeOH (1.5 L) je dodat 10% paladijum na ugljeniku (5.60 g, 5.26 mmol). Dobijena suspenzija je tretirana sa vodonikom (30 psi). Nakon mešanja preko noći na rt, reakcija je filtrirana i čvrste supstance su isprane sa MeOH. Filtrat je koncentrovan kako bi se dobio 4-amino-2-(piridin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid (10 g, 75%). LC/MS (Tabela 1, Postupak ar) Rt= 1.10 min; MS m/z 253.1 (M+H)+ . Rastvor natrijum nitrita (7.82 g, 113 mmol) u vodi (20 mL) je dodat u ledeno hladno suspenziju ovog materijala (13 g, 51.5 mmol) u MeCN (150 mL) i 2N vodonik hlorida (188 mL, 376 mmol) uz mešanje, održavajući temperaturu ispod -5 °C. Nakon mešanja u trajanju od oko 30 min, hladna suspenzija vodenog kalijum jodida (21.4 g, 129 mmol) je dodata u reakciju i reakciona smeša je mešana na rt u trajanju od oko 30 min. Reakcija je zagrejana na vodenoj kupki (85 °C) u trajanju 5 min. Reakcija je ohlađena do rt i neutralisana sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom do pH 8. Smeša je izvađena sa DCM. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, petrolej eter) kako bi se dobio 4-jodo-2-(piridin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid (2.0 g, 9%). LC/MS (Tabela 1, Postupak ab) Rt= 1.88 min; MS m/z 364.0 (M+H)+ . (Btk IC50= B)
Opšta procedura G: Kiselo deljenje Boc-zaštitnog amina
[0468] U rastvor N-Boc amina (1 ekviv) i organskom rastvaraču (kao što je DCM, DCE, 1,4-dioksan, EtOAc, ili MeOH, poželjno DCM, EtOAc, ili 1,4-dioksan) je dodata kiselina (kao što je TFA ili HCl, poželjno TFA; 2 do 35 ekviv, poželjno 15 do 25 ekviv). Smeša je mešana pri oko 0 do 100 °C (poželjno oko 20 do 60 °C) u trajanju od oko 1 do 24 h (poželjno oko 1 do 6 h). Opciono, dodatna kiselina (2 do 35 ekviv, poželjno 20 di 25 ekviv) može biti dodata i smeša mešana pri oko 0 do 100 °C (poželjno oko 15 do 60 °C) u trajanju od oko 1 do 24 h (poželjno oko 1 do 6 h). Ukoliko je čvrsta supstanca prisutna u smeši, smeša može biti opciono filtrirana i čvrste supstance isprane sa organskim rastvaračem kao što je 1,4-dioksan ili Et2O. Dobijena čvrsta supstanca je zatim opciono osušena pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo ciljano jedinjenje. Alternativno, smeša je opciono koncentrovana in vacuo kako bi se dobilo krajnje jedinjenje. Smeša je opciono filtrirana kroz podlogu (kao što je silika gel ili Celite®) koja je isprana sa odgovarajućim rastvaračem (kao što je EtOAc, 1,4-dioksan, THF, MeCN, DCM, Et2O, MeOH, EtOH) i zatim opciono koncentrovana in vacuo kako bi se dobio ostatak. Ili ostatak ili rastvor mogu biti opciono podeljeni između vode i organskog rastvarača (kao što je EtOAc, Et2O ili DCM). Organski sloj je izolovan i može opciono biti ispran bilo kojim redosledom sa vodom i/ili vodenim rastvorima koji sadrže kiselinu (kao što je HCl, AcOH ili NH4Cl) i/ili vodenim rastvorima koji sadrže bazu (kao što je NaHCO3, Na2CO3, NaOH, KOH ili NH4OH) i/ili vodenim rastvorima koji sadrže neorgansku so (kao što je NaCl, Na2SO3ili Na2S2O3). Organski rastvor može zatim biti opciono osušen sa sredstvom za sušenje (kao što je bezvodni MgSO4ili Na2SO4), filtriran i koncentrovan in vacuo kako bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Prikaz opšte procedure G
Primer #G.1. 2-(2,5-Dihidro-1H-pirol-3-il)-4-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-7-karboksamid
[0469]
[0470] U rastvor terc-butil 3-(7-karbamoil-4-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-2-il)-2,5-dihidro-1H-pirol-1-karboksilat (0.6 g, 1 mmol, Pripremanje #15) u EtOAc (20 mL) je dodat HCl/EtOAc na rt. Reakciona smeša je mešana na rt u trajanju od 1 h. Čvrsta supstanca je sakupljena kao so putem filtracije i osušena kako bi se dobio 2-(2,5-dihidro-1H-pirol-3-il)-4-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-7-karboksamid hidrohlorid (0.5 g, 94%): LC/MS (Tabela 1, Postupak d) Rt= 2.39 min; MS m/z: 462 (M+H)+ (Btk IC50= A).
Tabela G.1 Primeri pripremljeni upotrebom opšte procedure G
Opšta procedura H: Reduktivna aminacija aldehida ili ketona sa primarnim ili sekundarnim aminom
[0471] Aldehid ili keton (poželjno 1.0 ekviv do 1.3 ekviv) i amin ili aminska so (poželjno 1.0 to 2.2 ekviv) su dodati u organski rastvarač ili smešu organskih rastvarača (kao što je DCM, DCE ili MeOH, ili smeša DCE i MeOH, poželjno DCE, MeOH, ili 1:1 MeOH/DCM) pri oko rt do oko 80 °C (poželjno oko rt). Ukoliko se koristi aminska so, onda se aminska baza (kao što je TEA ili DIEA, 1.0 do 2.2 ekviv) se opciono dodaje. AcOH (0.1 ekviv do 5.0 ekviv) se opciono dodaje. Smeša je mešana na rt u trajanju od oko 1 do 90 min (poželjno 5 do 30 min). Sredstvo za redukovanje (kao što je NaBH(OAc)3, Na(CN)BH3, NaBH4, MP-Cijanoborohidrid od Biotage™, 0.5 do 5.0 ekviv, poželjno 2.5-3.0 ekviv od NaBH(OAc)3), se dodaje kao čvrsta supstanca ili kao rastvor u organskom rastvaraču (kao DCM, DCE ili MeOH, ili smeša DCE i MeOH). Smeša je mešana na rt u trajanju od oko 30 min do 72 h (poželjno 1 do 24 h). Sirova smeša može biti koncentrovan pod redukovanim pritiskom ili opciono podeljena između vode i organskog rastvarača (kao što je EtOAc, Et2O ili DCM). Organski sloj je izolovan i može opciono biti ispran sa vodom i/ili vodenim rastvorima koji sadrže kiselinu (kao što je HCl, AcOH ili NH4Cl) i/ili vodenim rastvorima koji sadrže bazu (kao što je NaHCO3, Na2CO3, NaOH, KOH ili NH4OH) i/ili vodenim rastvorima koji sadrže neorgansku so (kao što je NaCl ili Na2SO3). Organski rastvor može zatim biti opciono osušen sa sredstvom za sušenje (kao što je bezvodni MgSO4ili Na2SO4), filtriran i koncentrovan in vacuo kako bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Prikaz opšte procedure H
Primer #H.1. 2-(1-metil-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il)-4-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-7-karboksamid
[0472]
[0473] U rastvor 2-(2,5-dihidro-1H-pirol-3-il)-4-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-7-karboksamida (50 mg, 0.1 mmol, Primer #G.1) u MeOH (1 mL) je dodat (CH2O)n(1.6 mg, 0.054 mmol) na rt. Nakon mešanja na rt u trajanju od 1 h pod N2okruženjem, NaBH(OAc)3(60 mg, 0.27 mmol) je dodat. Reakciona smeša je mešana na rt u trajanju od 2 h. Rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio ostatak koji je prečišćen sa prep-HPLC kako bi se dobio 2-(1-metil-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il)-4-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-7-karboksamid (15 mg, 32%): LC/MS (Tabela 1, Postupak o) Rt= 2.05 min; MS m/z: 476 (M+H)+ (Btk IC50A).
Tabela H.1 Primeri pripremljeni iz 4-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)-2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamida (Primer #G.1.1) upotrebom opšte procedure H
Tabela H.2 Primeri pripremljeni iz 4-(3-amino-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamida (Referentni primer #A.4.5) upotrebom opšte procedure H
Opšta procedura I: Formiranje sulfonamida iz amina i sulfonil hlorida
[0474] U bocu je dodat amin (1.0 ekviv), opciono kao hidrohloridna so, rastvarač ili smeša rastvarača (kao što je DCM, DCE, EtOAc, THF, 1,4-dioksan, piridin, DME, ili piridin/DCM, poželjno THF, opciono sa bazom (kao što je TEA, DIEA, poželjno DIEA; 1 do 5 ekviv, poželjno 1-2 ekviv) i sulfonil hlorid (0.9 to 2.0 ekviv, poželjno 1.0 do 1.25 ekviv). Smeša je mešana pri oko 0 do 80 °C (poželjno oko 0 do 35 °C) u trajanju od oko 1 h do 24 h (poželjno oko 5 do 16 h). Smeša može biti opciono koncentrovana in vacuo kako bi se dobio ostatak kao ciljano jedinjenje. Ili ostatak ili rastvor mogu biti opciono podeljeni između vode i organskog rastvarača (kao što je EtOAc, Et2O ili DCM). Organski sloj je izolovan i može opciono biti ispran bilo kojim redosledom sa vodom i/ili vodenim rastvorima koji sadrže kiselinu (kao što je HCl, AcOH ili NH4Cl) i/ili vodenim rastvorima koji sadrže bazu (kao što je NaHCO3, Na2CO3, NaOH, KOH ili NH4OH) i/ili vodenim rastvorima koji sadrže neorgansku so (kao što je NaCl, Na2SO3ili Na2S2O3). Organski rastvor može zatim biti opciono osušen sa sredstvom za sušenje (kao što je bezvodni MgSO4ili Na2SO4), filtriran i koncentrovan in vacuo kako bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Prikaz opšte procedure I
Primer #1.1: 4-(3-(vinilsulfonamido)fenil)-1H-indol-7-karboksamid
[0475]
[0476] U smešu 4-(3-aminofenil)-1H-indol-7-karboksamida (0.11 g, 0.438 mmol, Pripremanje #A.1), THF (4 mL) i DIEA (0.152 mL, 0.876 mmol) pri oko 0 °C (ledena kupka) je dodat etenesulfonil hlorid (0.058 g, 0.460 mmol, FCH Grupa). Ledena kupka je uklonjena i smeša je mešana u trajanju od oko 6 h na rt. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom i ostatak je rastvoren u DCM i ispran sa vodom (2x), slanim rastvorom, i pušen kroz Biotage fazni separator. Smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen na silika gelu upotrebom gradijenta od 0-10% MeOH u DCM kako bi se dobila čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je samleven sa eterom (3x, sonikovanje nakon svakog dodavanja etera). Čvrsta supstanca je osušena preko noći pod redukovanim pritiskom pri 75 °C kako bi se dobio 4-(3-(vinilsulfonamido)fenil)-1H-indol-7-karboksamid (29 mg, 19%): LC/MS (Tabela 1, Postupak c) Rt= 2.34 min; MS m/z 342 (M+H)+ . (Btk IC50= A)
Opšta procedura J: Zamenjivanje alkil halida sa amin nukleofilom
[0477] Boca je napunjena sa alkil halidom (poželjno 1 ekviv) i organskim rastvaračem (kao što je THF, MeCN, DMF, DMA, NMP ili DMSO; poželjno THF ili MeCN). U bocu je dodato bilo kojim naročitim redosledom amin nukleofil (1 do 25 ekviv, poželjno 1.2-20 ekviv) i opciono baza (kao što je LiHMDS, NaH, K2CO3, NaHMDS, NaOt-Bu, KHMDS ili KOt-Bu, poželjno nijedna, NaH ili K2CO3; 1 do 5 ekviv, poželjno 1-3 ekviv). Smeša je mešana pri oko 0 do 100 °C (poželjno oko 0-40 °C) u trajanju od oko 1 do 24 h (poželjno oko 3 do 20 h). Smeša može biti opciono koncentrovana in vacuo kako bi se dobio ostatak kao ciljano jedinjenje. Ili ostatak ili rastvor mogu biti opciono podeljeni između vode i organskog rastvarača (kao što je EtOAc, Et2O ili DCM). Organski sloj je izolovan i može opciono biti ispran bilo kojim redosledom sa vodom i/ili vodenim rastvorima koji sadrže kiselinu (kao što je HCl, AcOH ili NH4Cl) i/ili vodenim rastvorima koji sadrže bazu (kao što je NaHCO3, Na2CO3, NaOH, KOH ili NH4OH) i/ili vodenim rastvorima koji sadrže neorgansku so (kao što je NaCl, Na2SO3ili Na2S2O3). Organski rastvor može zatim biti opciono osušen sa sredstvom za sušenje (kao što je bezvodni MgSO4ili Na2SO4), filtriran i koncentrovan in vacuo kako bi se dobilo ciljano jedinjenje. Alternativno, ostatak iz koncentrovanja reakcione smeše može biti suspendovan u vodi, sonikovan i sakupljen vakuumskom filtracijom.
Prikaz opšte procedure J
Primer #J.1: (E)-4-(3-(4-(Dimetilamino)but-2-enamido)-2-metilfenil)-1H-indol-7-karboksamid
[0479] U rastvor (E)-4-(3-(4-bromobut-2-enamido)-2-metilfenil)-1H-indol-7-karboksamida (1.4 g, 3.40 mmol, pripremljen upotrebom E iz 4-(3-amino-2-metilfenil)-1H-indol-7-karboksamida (Referentni primer #16) i (E)-4-bromobut-2-enoil hlorida [J.Org.Chem.2011, 76, 4467]) u THF (24 mL) na 0 °C je dodat 2 M dimetilamin u THF (34.0 mL, 67.9 mmol). Smeša je mešana u trajanju od 3 h uz zagrevanje do rt. Smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom i voda (15 mL) je dodata u ostatak. Smeša je sonikovana u trajanju od oko 20 min na rt, filtrirana, isprana sa vodom i osušena pod redukovanim pritiskom. Ostatak je dodat u kolonu sa silika gelom i eluiran sa MeOH/DCM (0-15%,) kako bi se dobio sirovi proizvod (0.650 g). Sirovi proizvod je rastvoren u DMA (5 mL) i voda (100 mL) je dodata uz mešanja u trajanju od 20 min na rt. Smeša je filtrirana, isprana sa vodom (50 mL x 3), i osušena pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio (E)-4-(3-(4-(dimetilamino)but-2-enamido)-2-metilfenil)-1H-indol-7-karboksamid (0.40 g, 31%): LC/MS (Tabela 1, Postupak f) Rt= 1.05 min; MS m/z 377 (M+H)+ . (Btk IC50B)
Tabela J.1 Primeri pripremljeni iz (E)-4-(3-(4-bromobut-2-enamido)-2-metilfenil)-1H-indol-7-karboksamid (pripremljeno upotrebom E iz 4-(3-amino-2-metilfenil)-1H-indol-7-karboksamida (Referentni primer #16) i (E)-4-bromobut-2-enoil hlorida [J.Org.Chem.
2011, 76, 4467]) upotrebom opšte procedure J
Tabela J.2: Primer pripremljen iz (E)-4-(3-(4-bromobut-2-enamido)-2-metilfenil)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7-karboksamida (pripremljeno upotrebom E iz 4-(3-amino-2-metilfenil)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7-karboksamida (Referentni Primer #2) i (E)-4-bromobut-2-enoil hlorida [J.Org.Chem. 2011, 76, 4467]) upotrebom opšte procedure J
Tabela J.3: Primer pripremljen iz cijaničnog bromida sa aminom upotrebom opšte procedure J
Opšta procedura K: Hidroliza acetonida
[0480] U rastvor acetonida (poželjno 1 ekviv) u organskom rastvaraču (kao što je 1,4-dioksan i THF, poželjno THF) je dodata kiselina, kao što je 4 M HCl in1,4-dioksan (3-100 ekviv, poželjno 30-40 ekviv). Reakciona smeša je zagrejana pri oko 20-120 °C (poželjno oko rt upotrebom konvencionalnog zagrevanja; oko 120 °C upotrebom mikrotalasnog zračenja) u trajanju od oko 0.25 - 24 h (poželjno oko 4 h upotrebom konvencionalnog zagrevanja; oko 20 min upotrebom mikrotalasnog zračenja). Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi do temperature okoline pre nego što je podeljena između organskog rastvarača (kao što je EtOAc ili DCM) i vodene baze (kao što je NaHCO3, Na2CO3ili NaOH, poželjno NaHCO3) i vodeni sloj je opciono izvađen sa dodatnim organskim rastvaračem (kao što je EtOAc ili DCM). Organski sloj je osušen preko bezvodnog MgSO4ili Na2SO4, filtriran, i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Alternativno rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo željeno jedinjenje.
Prikaz opšte procedure K:
Primer #K.1*: 2-(1-((R)-2,3-Dihidroksipropil)-1H-pirazol-4-il)-4-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-7-karboksamid
[0481]
[0482] U rastvor 2-(1-(((R)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-4-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-7-karboksamida (0.047 g, 0.082 mmol, pripremljeno upotrebom A iz 4-bromo-2-jodo-1H-indol-7-karboksamida i (R)-1-((2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (Pripremanje #20), A iz 3-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)kvinazolin-4(3H)-ona [međ. PCT prij., WO 2011159857]) u THF (5 mL) je dodat 4 M HCl u 1,4-dioksanu (0.5 mL). Smeša je mešana na rt u trajanju od oko 4 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen sa prep-HPLC (Tabela 1, Postupak af) kako bi se dobio 2-(1-((R)-2,3-dihidroksipropil)-1H-pirazol-4-il)-4-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-7-karboksamid (0.035 g, 80%): LC/MS (Tabela 1, Postupak a) Rt= 1.65 min; MS m/z 535. (Btk IC50= A)
Tabela K.1 Primeri pripremljeni iz acetonida upotrebom opšte procedure K
Opšta procedura L: Hidrogenacija alkena
[0483] Boca sa okruglim dnom napunjena je sa paladijum katalizatorom, kao što je Pd/C ili Pd(OH)2(10 ili 20 wt%, oko 0.005 do 1.0 ekviv, poželjno 0.5 do 1.0 ekviv). Boca je uklonjena i zatim isprana sa azotom 2 do 5 puta (poželjno 3 puta) pre dodavanja organskog rastvarača ili smeše rastvarača (kao što je EtOAc, MeOH, EtOH ili MeOH/AcOH, poželjno MeOH/AcOH) pod okruženjem azota. U smešu je dodat alken (poželjno 1 ekviv), čist ili opciono kao rastvor organskog rastvarača ili smeše rastvarača (kao što je EtOAc, MeOH, EtOH ili MeOH/AcOH, poželjno MeOH). Smeša je mešana pod okruženjem vodonika (oko 30 do 50 psi) u trajanju od oko 1 do 60 h (poželjno oko 4 do 5 h). opciono reakcija može biti izvršena upotrebom H-cube instrumenta ili sa Pd/C ili Pd(OH)2kertridžima (10 ili 20 wt%) i početni materijal se pušta kroz sistem kao rastvor u poželjnom rastvaraču. U slučajevima gde reakcija ne dolazi do završetka kao što je praćeno sa TLC, LC/MS, ili HPLC, smeša može biti opciono zagrejana do oko 30 do 80 °C (poželjno oko 50 °C) u trajanju od oko 1 do 24 h (poželjno oko 16 h) i u slučajevima gde se H-cube koristi za vršenje reakcije, pritisak može biti povećan (25 do 50 bar, poželjno 40 do 50 bar). Smeša je zatim filtrirana i filterski kolač je ispran sa organskim rastvaračem (kao što je EtOAc, MeOH ili EtOH, poželjno reakcioni rastvarač) i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod.
Prikaz opšte procedure L
Referentni primer #L.1: 2-(1-Acetilpiperidin-4-il)-4-(3-amino-2-metilfenil)-1H-indol-7-karboksamid
[0484]
[0485] 2-(1-Acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-(3-amino-2-metilfenil)-1H-indol-7-karboksamid (300 mg, 0.772 mmol, pripremljeno upotrebom A sa 4-bromo-2-jodo-1H-indol7-karboksamidom (Pripremanje #1) i 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etanonom [Combi-Blocks], A sa 3-amino-2-metilfenilboronske kiseline, pinakol esterom [Combi-Blocks]) i rastvarač MeOH (72 mL) su dodati do 20 wt% Pd/C (60.0 mg, 0.564 mmol) u boci od 250 mL od nerđajućeg čelika i mešani u trajanju od oko 4.5 h na 30 psi zatim pri oko 50 °C u trajanju od oko 16 h. Reakcija je filtrirana, koncentrovana in vacuo i ostatak je prečišćen na silika gelu upotrebom gradijenta od 0-10% MeOH u DCM kako bi se dobio 2-(1-acetilpiperidin-4-il)-4-(3-amino-2-metilfenil)-1H-indol-7-karboksamid (77.1 mg, 0.197 mmol): LC/MS (Tabela 1, Postupak f) Rt= 1.06 min; MS m/z 391. (Btk IC50= B)
Opšta procedura M: Uklanjanje silil grupe iz O-silil etera
Postupak 1:
[0486] U rastvor O-silil-etera (1 ekviv) u organskom rastvaraču (kao što je DMF, 1,4-dioksan, ili DCM, poželjno DCM) je dodata kiselina (kao što je TFA ili HCl, 5 to 50 ekviv, poželjno 30 ekviv) i smeša je mešana pri oko 0 do 50 °C (poželjno oko 15 do 25 °C) u trajanju od oko 1 do 48 h (poželjno oko 4 do 16 h). Alternativno, dodatna kiselina (5 do 20 ekviv, poželjno 10 ekviv) može biti dodata i smeša zagrejana do oko 30 do 100 °C (poželjno oko 50 do 80 °C) u trajanju od oko 0.5 do 10 h (poželjno oko 1 do 5 h).
Postupak 2:
[0487] U rastvor O-silil-etera (1 ekviv) u organskom rastvaraču (kao što je DMF, 1,4-dioksan, ili DCM, poželjno DMF) je dodat izvor fluorida kao što je HF, TBAF (1 do 10 ekviv, poželjno 4 ekviv) i smeša je mešana pri oko 20 do 110 °C (poželjno oko 25 do 60 °C) u trajanju od oko 1 do 20 h (poželjno oko 2 do 8 h).
[0488] Za bilo koji postupak ciljano jedinjenje može biti opciono izolovano hlađenjem smeše i filtriranjem taloga. Alternativno, smeša je opciono koncentrovana in vacuo kako bi se dobilo ciljano jedinjenje. Alternativno, smeša je opciono filtrirana kroz podlogu (kao što je silika gel ili Celite®) koja je isprana sa odgovarajućim rastvaračem (kao što je EtOAc, 1,4-dioksan, THF, MeCN, DCM, Et2O, MeOH, EtOH) i zatim opciono koncentrovana in vacuo kako bi se dobio ostatak. Ili ostatak ili rastvor mogu biti opciono podeljeni između vode i organskog rastvarača (kao što je EtOAc, Et2O ili DCM). Organski sloj je izolovan i može opciono biti ispran bilo kojim redosledom sa vodom i/ili vodenim rastvorima koji sadrže kiselinu (kao što je HCl, AcOH ili NH4Cl) i/ili vodenim rastvorima koji sadrže bazu (kao što je NaHCO3, Na2CO3, NaOH, KOH ili NH4OH) i/ili vodenim rastvorima koji sadrže neorgansku so (kao što je NaCl, Na2SO3ili Na2S2O3). Organski rastvor može zatim biti opciono osušen sa sredstvom za sušenje (kao što je bezvodni MgSO4ili Na2SO4), filtriran i koncentrovan in vacuo kako bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Prikaz opšte procedure M:
Primer #M.1: N-(3-(7-karbamoil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-4-il)-2-(hidroksimetil)fenil)tiazol-2-karboksamid
[0489]
[0490] U rastvor N-(2-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)-3-(7-karbamoil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-4-il)fenil)tiazol-2-karboksamida (100 mg, 0.170 mmol, pripremljeno upotrebom D iz tiazol-2-karboksilna kiselina i 2-((terc-butildimetilsililoksi)metil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina [Matrix], A i Pripremanja # 10) u 1,4-dioksanu (2 mL) je dodata 3 N vodena HCl (2 mL, 6.00 mmol) i smeša je mešana pri oko 25 °C u trajanju od oko 3 h. Dobijeni rastvor je razblažen sa EtOAc (5 mL), i ispran sa vodom (3 mL).
Organska faza je osušena preko Na2SO4i koncentrovana kako bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen sa Prep-TLC (DCM:MeOH=20:1) kako bi se dobio N-(3-(7-karbamoil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-4-il)-2-(hidroksimetil)fenil)tiazol-2-karboksamid (36 mg, 45%): 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.27-8.25 (d, J =8.4 Hz, 1H), 8.14-8.07 (m, 3H), 7.94 (s, 1H), 7.67-7.65 (d, J =6.4 Hz, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.14-7.12 (d, J =7.6 Hz, 1H), 6.96-6.94 (d, J =7.6 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.54-4.47 (m, 2H), 3.82 (s, 3H). LC/MS (Tabela 1, Postupak o) Rt= 2.73 min; MS m/z: 473 (M-H)+ . (Btk IC50= A)
Tabela M.1 Primeri pripremljeni iz O-silil etera upotrebom opšte procedure M
Opšta procedura N: Hidroliza sulfonamida
[0491] U bocu koja sadrži sulfonamid, na primer, sulfonil-zaštićeni indol, (poželjno 1 ekviv) u organskom rastvarači (kao što je 1,4-dioksan, MeOH, ili THF/MeOH, poželjno 1,4-dioksan) je dodata baza (kao što je K2CO3, Cs2CO3, vodeni Na2CO3ili vodeni NaOH, 1-30 ekviv; poželjno 1-5 ekviv za Cs2CO3,). Smeša je mešana pri oko 25-100 °C (poželjno oko 60 °C) u trajanju od oko 1-72 h (poželjno oko 1-18 h). U slučajevima gde reakcija ne dolazi do završetka kao što je praćeno sa TLC, LC/MS, ili HPLC, dodatna baza (kao što je K2CO3, Cs2CO3, vodeni Na2CO3ili vodeni NaOH, poželjno 1-5 ekviv za Cs2CO3,) u/ili ko-rastvarač (kao što je EtOH) se dodaje. Reakcija je nastavljena pri oko 25-100 °C (poželjno oko 60 °C) u trajanju od oko 0.25-3 h (poželjno oko 1-2 h). U bilo kom slučaju gde je bazna labilna grupa prisutna (na primer, ester ili cijano grupa), ova grupa može biti hidrolizovana. Reakcija je izvršena upotrebom jednog od sledećih postupaka. Postupak 1. Organski rastvarač je opciono uklonjen pod redukovanim pritiskom i vodeni rastvor je neutralisan dodavanjem pogodne vodene kiseline (kao što je vodena HCl). Pogodni organski rastvarač (kao što je EtOAc ili DCM)i voda su dodati, slojevi su odvojeni, i organski rastvor je osušen preko bezvodnog Na2SO4ili MgSO4, filtriran i koncentrovan dok nije bio suv pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo ciljano jedinjenje. Postupak 2. Organski rastvarač je opciono uklonjen pod redukovanim pritiskom pogodni rastvarač (kao što je EtOAc ili DCM) i voda su dodati, slojevi su odvojeni i organski rastvor je osušen preko bezvodnog Na2SO4ili MgSO4, filtriran, i koncentrovan dok nije bio suv pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo ciljano jedinjenje. Postupak 3. Reakciona smeša koncentrovana pod redukovanim pritiskom i direktno prečišćena sa jednim od narednih postupaka.
Prikaz opšte procedure N:
Pripremanje #N.1: : (R)-4-(3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)piperidin-1-il)-1H-indol-7-karbonitril.
[0492]
[0493] U smešu (R)-4-(3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)piperidin-1-il)-1-tozil-1H-indol-7-karbonitrila (0.12 g, 0.229 mmol, pripremljeno upotrebom B iz 4-fluoro-1-tozil-1H-indol-7-karbonitrila (Pripremanje #27, korak A) i (R)-3-(piperidin-3-il)kvinazolin-4(3H)-ona (Pripremanje #31) u THF (2 mL) i MeOH (1 mL) je dodat cezijum karbonat (0.128 mL, 1.60 mmol) i mešana je na rt u trajanju od oko 18 h. Rastvor je razblažen sa vodom (60 mL) i mešan dodatnih 20 min. Smeša je izvađena na DCM, osušena prolaženjem kroz Biotage fazni separator kako bi se uklonila zaostala voda i isparila dok ne bi bila suva kako bi se dobio (R)4-(3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)piperidin-1-il)-1H-indol-7-karbonitril (0.044g, 52%);
LC/MS (Tabela 1, Postupak g) Rt= 1.50 min.; MS m/z: 370 (M+H)+
Opšta procedura O: Hidroliza nitrila do primarnog amida
[0494] U bocu koja sadrži nitril, (poželjno 1 ekviv) u organskom rastvaraču (kao što je MeOH, EtOH, DMSO, DMSO/MeOH, ili DMSO/EtOH, poželjno DMSO/EtOH) je dodata baza (kao što je KOH, vodeni KOH ili vodeni NaOH, 1-30 ekviv, poželjno 3-5 ekviv za KOH, poželjno 10-15 ekviv za vodeni NaOH). Smeša je mešana na oko rt u trajanju od oko 1-30 min (poželjno oko 1-10 min) zatim 30% H2O2(5-30 ekviv poželjno 9-27 ekviv) je dodato u smešu polako i reakciona smeša je mešana na rt u trajanju od oko 10-30 min. U slučajevima gde reakciona smeša nije došla do završetka kao što je praćeno sa TLC, LC/MS, ili HPLC, reakcija je nastavljena na rt u trajanju od oko 0.25-1 h (poželjno oko 0.25-0.5 h). Reakcija je izvršena upotrebom jednog od sledećih postupaka. Postupak 1. Smeša je razblažena sa zasićenim NH4Cl i vodom, mešana pri oko rt u trajanju od oko 1-30 min. Dobijena suspenzija je sakupljena filtracijom, isprana sa pogodnim rastvaračem (kao što je MeOH, EtOH, ili voda), i filterski kolač je osušen pod vakuumom kako bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Postupak 2. Organski rastvarač je opciono uklonjen pod redukovanim pritiskom pogodni rastvarač (kao što je EtOAc ili DCM) i voda su dodati, slojevi su odvojeni i organski rastvor je osušen preko bezvodnog Na2SO4ili MgSO4, filtriran, i koncentrovan dok nije bio suv pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo ciljano jedinjenje. Postupak 3. Reakciona smeša koncentrovana pod redukovanim pritiskom i direktno prečišćena sa jednim od narednih postupaka.
Prikaz opšte procedure O:
Primer #O.1: N-(trans-1-(7-karbamoil-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-4-il)-4-hidroksipiperidin-3-il)tiazol-2-karboksamid
[0495]
[0496] U mešani rastvor N-(trans-1-(7-cijano-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-4-il)-4-hidroksipiperidin-3-il)tiazol-2-karboksamida (36 mg, 0.068 mmol, pripremljeno upotrebom B Pripremanja #27 i Pripremanja #23, N sa Cs2CO3) u DMSO (0.8 mL) su dodati EtOH (4.8 mL) i KOH (12.81 mg, 0.228 mmol). Smeša je mešana na rt u trajanju od oko 10 min, zatim 30% H2O2(0.070 mg, 0.615 umol) je dodat u smešu polako i reakciona smeša je mešana na rt u trajanju od oko 15 min. Zatim je voda (6 mL) dodata u smešu i rastvor je izvađen sa EtOAc (3 × 20 mL). Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen fleš hromatografijom kako bi se dobio N-(trans-1-(7-karbamoil-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-4-il)-4-hidroksipiperidin-3-il)tiazol-2-karboksamid (15 mg, 40%): LC/MS (Tabela 1, Postupak d) Rt= 2.52 min.; MS m/z: 545 (M+H)+ . (Btk IC50= A)
Tabela O.1 Primeri pripremljeni upotrebom opšte procedure O
Opšta procedura P: Formiranje boronata iz aril halida ili heteroaril halida
[0497] U smešu halida, na primer, indola (poželjno 1 ekviv), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolana) (1 do 3 ekviv, poželjno 1.2 ekviv), kalijum acetata (2 do 5 ekviv, poželjno 3 ekviv), i u rastvaraču (kao što je THF ili 1,4-dioksan; poželjno 1,4-dioksan) je dodat paladijum katalizator (na primer Pd2dba3ili (1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen)dihloropaladijum(II) kompleks sa DCM; poželjno 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen)dihloropaladijum(II) kompleks sa DCM, 0.01 do 0.20 ekviv, poželjno 0.1 ekviv). Smeša je zagrejana pri oko 40 do 120 °C (poželjno oko 80 °C) u trajanju od oko 1 do 24 h (poželjno oko 16 h). Smeša je ostavljena da se ohladi do rt i izvršena je jednim od sledećih postupaka. Postupak 1. Smeša može biti razblažena sa organskim rastvaračem (kao što je DCM ili EtOAc) i organski rastvor je opciono ispran sa vodom i/ili slanim rastvorom, osušen preko bezvodnog MgSO4ili Na2SO4, filtriran, i rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo željeno jedinjenje. Postupak 2. Smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom i opciono prečišćena upotrebom jednog od postupaka prečišćavanja opisanih iznad kako bi se dobilo željeno jedinjenje. Postupak 3. Katalizator je uklonjen filtriranjem i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom.
Prikaz opšte procedure P
Pripremanje #P.1: 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-7-karboksamid
[0498]
[0499] Smeša 4-bromo-1H-indol-7-karboksamida (5 g, 20.9 mmol, Pripremanje #2), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolana) (6.37 g, 25.1 mmol), kalijum acetata (6.16 g, 62.7 mmol) i Pd(dppf)Cl2-DCM (0.85 g, 1.05 mmol) u 1,4-dioksanu (2 mL) je zagrejana pri oko 80 °C pod N2preko noći. Rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom kako bi se dobio 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indode-7-karboksamid (3 g, 50%): 1H NMR (CDCl3) δ 10.30 (br, 1H), 7.64-7.62 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.08-7.07 (m, 1H), 1.42 (s, 12H).
Opšta procedura Q: Mitsunobu reakcija alkohola
[0500] U alkohol (poželjno 1 ekviv) u organskom rastvaraču (kao što je THF, benzen, toluen, ili 1,4-dioksan, poželjno toluen ili 1,4-dioksan) je dodat pogodno kiseli reaktant (kao što je karboksilna kiselina, fenol ili heteroaril alkohol, 1-3 ekviv, poželjno 1 ekviv), što je praćeno sa tri-n-butilfosfin, trifenilfosfin ili polimer vezanim trifenilfosfinom (poželjno trifenilfosfin, 1-3 ekviv, poželjno 1.2 ekviv), i TMAD, 1,1'-(azodikarbonil)dipiperidin, DIAD ili DEAD (poželjno DEAD, 1-3 ekviv, poželjno 1.2 ekviv) se dodaje u vidu kapi pri oko 0-120 °C (poželjno 0-25 °C). Reakciona smeša je mešana pri oko 25-120 °C u trajanju od oko 5-48 h (poželjno oko 16 h). Alternativno, nakon oko 0.1-24 h dodatni fosfin reagens (0.2-2 ekviv) i TMAD, 1,1'-(azodikarbonil)dipiperidin, DIAD ili DEAD (0.2-1 ekviv) su dodati kako bi se dovela reakcija do završetka. Postupak 1. Kada se koristi polimer vezani reagens, reakciona smeša je filtrirana i isprana sa smešom rastvarača kao što je DCM, EtOAc i MeOH (poželjno DCM zatim MeOH). Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Postupak 2. Kada se ne koristi polimer vezani reagens, reakciona smeša je opciono razblažena sa organskim rastvaračem kao što je DCM ili EtOAc i zatim razblažena sa vodom, zasićenim vodenim NaHCO3, slanim rastvorom i osušena preko bezvodnog Na2SO4ili MgSO4, filtrirana, i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Alternativno, reakciona smeša je direktno koncentrovana pod redukovanim pritiskom.
Prikaz opšte procedure Q
Pripremanje #Q.1: 2-((4-Bromo-3-nitrofenoksi)metil)tiazol
[0501]
[0502] U rastvor 4-bromo-3-nitrofenola (2 g, 9.17 mmol, Pripremanje #S.1), tiazol-2-ilmetanola(1.01 g, 9.17 mmol) i trifenilfosfina (2.9 g, 11.01 mmol) u bezvodnom toluenu (50 mL) je dodat DEAD (1.7 mL, 11.01 mmol) pri oko 0 °C pod N2. Zatim je smeša zagrejana uz refluks preko noći. Nakon hlađenja do rt, smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom kako bi se dobio 2-((4-bromo-3-nitrofenoksi)metil)tiazol (2 g, 69%): 1H NMR (CDCl3) δ 7.83 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 3.1, 8.8 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H).
Opšta procedura R: Redukcija nitro grupe do amina upotrebom Fe
[0503] U smešu jedinjenja koje sadrže azot u rastvaraču (kao što je MeOH, EtOH, MeOH/voda ili EtOH/voda, poželjno EtOH/voda) je dodato Fe (3 do 5 ekviv, poželjno 5 ekviv) i NH4Cl (3 do 5 ekviv, poželjno 5 ekviv). Smeša je zagrejana pri oko 40 do 100 °C (poželjno oko 80 °C) u trajanju od oko 2 do 24 h (poželjno oko 16 h). Smeša je ostavljena da se ohladi do rt i izvršena je jednim od sledećih postupaka. Postupak 1. Smeša može biti razblažena sa organskim rastvaračem (kao što je DCM ili EtOAc) i organski rastvor je opciono ispran sa vodom i/ili slanim rastvorom, osušen preko bezvodnog MgSO4ili Na2SO4, filtriran, i rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo željeno jedinjenje. Postupak 2. Smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom i opciono prečišćena upotrebom jednog od postupaka prečišćavanja opisanih iznad kako bi se dobilo željeno jedinjenje. Postupak 3. Katalizator je uklonjen filtriranjem i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Međujedinjenja i krajnja jedinjenja pripremljena ovom opštom procedurom mogu biti opciono prečišćena upotrebom jednog ili više postupka prečišćavanja opisanog iznad.
Prikaz opšte procedure R
Pripremanje #R.1: 2-Bromo-5-(tiazol-2-ilmetoksi)anilin
[0504]
[0505] U rastvor 2-((4-bromo-3-nitrofenoksi)metil)tiazol (1 g, 3.2 mmol) u EtOH (40 mL) i vode (20 mL) je dodato gvožđe (0.88 g, 15.8 mmol) i NH4Cl (0.85 g, 15.8 mmol). Smeša je zagrejana uz refluks preko noći. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio ostatak, koji je razblažen dodavanjem vode i izvađen sa EtOAc. Organski sloj je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio 2-bromo-5-(tiazol-2-ilmetoksi)anilin (0.7 g, 77%): LC/MS (Tabela 1, Postupak l) Rt= 1.46 min; MS m/z 285 (M+H)+ .
Opšta procedura S: Demetilacija aril metil etera
[0506] U smešu metoksi jedinjenja u rastvaraču (kao što je DCM, DCE, THF, benzen, toluen, ili 1,4-dioksan, poželjno DCM) je polako dodat BBr3(2 do 24 ekviv, poželjno 2.5 ekviv). Smeša je zagrejana pri oko 30 do 110 °C (poželjno oko 45 °C) u trajanju od oko 2 do 24 h (poželjno oko 4-24 h). Smeša je ostavljena da se ohladi do 0 - 10 °C (poželjno oko 0 °C) i razblažena je sa vodom. Smeša može biti razblažena sa organskim rastvaračem (kao što je DCM ili EtOAc) i organski rastvor je opciono ispran sa vodom i/ili zasićenim NaHCO3i/ili slanim rastvorom, osušen preko bezvodnog MgSO4ili Na2SO4, filtriran, i rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo željeno jedinjenje.
Prikaz opšte procedure S
Pripremanje #S.1: 4-Bromo-3-nitrofenol
[0507]
[0508] U rastvor 1-bromo-4-metoksi-2-nitrobenzena (20 g, 82 mmol) u DCM (800 mL) je dodat u vidu kapi BBr3(19 mL, 207 mmol) u DCM (120 mL). Dobijena smeša je zagrejana uz refluks preko noći. Smeša je ohlađena u ledenoj kupki i razblažena je dodavanjem vode. Zatim je smeša isprana sa zasićenim NaHCO3i slanim rastvorom. Organska faza je osušena preko Na2SO4, koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom kako bi se dobio 4-bromo-3-nitrofenol (6 g, 31%) kao čvrsta supstanca:<1>H NMR (CDCl3): δ 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.9, 8.6 Hz, 1H), 5.90 (br., 1H).
Opšta procedura T: Buchwald reakcija aril halida ili heteroaril halida sa aminom [0509] Smeša aril halida ili heteroaril halida (1.0 ekviv), amina (1 do 2.2 ekviv, poželjno 1 do 1.2 ekviv), paladijum katalizatora (kao što je Pd2dba3ili Pd(OAc)2, poželjno Pd2dba3; 0.01 do 1.0 ekviv, poželjno 0.04 do 0.1 ekviv), liganda (kao što je X-fos, Ksantfos ili terc-butil-X-fos, poželjno terc-butil-X-fos ili X-Fos, 0.01 do 2.0 ekviv, poželjno 0.04 do 0.1 ekviv) i baze (kao što je K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, K3PO4, NaOt-Bu, KOt-Bu, KOAc, KOH, poželjno K2CO3; 1 do 5 ekviv, poželjno 1 do 3 ekviv) je dodata u rastvarač (kao što je 1,4-dioksan, t-BuOH, poželjno t-BuOH). Smeša je degazirana pod inertnim okruženjem (kao što je azot ili argon, poželjno azot) i zagrejana konvencionalnim zagrevanjem pri oko 80 do 100 °C (poželjno oko 85 do 95 °C) u trajanju od oko 2 do 24 h (poželjno oko 18 h) ili mikrotalasnim zagrevanjem pri oko 100-150 °C u trajanju od oko 30 min do 2 h. Smeša je ohlađena do rt. Smeša je opciono filtrirana kroz podlogu (kao što je silika gel ili Celite®) koja je isprana sa odgovarajućim rastvaračem (kao što je EtOAc, 1,4-dioksan, THF, MeCN, DCM, Et2O, MeOH, EtOH, DMSO, 1:1 MeOH/DMSO ili 2:1 MeOH/DMSO, poželjno MeOH/DMSO) i zatim je filtrat opciono koncentrovan in vacuo ili pod toplim tokom azota kako bi se dobio ostatak.
Prikaz opšte procedure T
Pripremanje #T.1: 4-(1-Metil-1H-pirazol-5-ilamino)-2-p-tolil-1H-indol-7-karboksamid [0510]
[0511] 4-Iodo-2-(p-tolil)-1H-indol-7-karboksamid (99 mg, 0.26 mmol, pripremljen upotrebom F sa 1-(p-tolil)etanonom), 1-metil-1H-pirazol-5-ilamin (27 mg, 0.26 mmol, Maybridge-Int), X-Fos (7.53 mg, 0.016 mmol), K2CO3(44 mg, 0.316 mmol), i Pd2dba3(14 mg, 0.016 mmol) su kombinovani u t-BuOH (1.32 mL) u zatvorenoj mikrotalasnoj epruveti. Cev je degazirana i površinski prečišćena sa N2i zagrejana pri oko 85 °C u trajanju od 18 h. Reakcija je ohlađena do rt i filtrirana kroz Celite®. Filtrat je izvađen dva puta sa DCM. Kombinovani organski slojevi su koncentrovani. Preostali proizvod je prečišćen na koloni sa normalnom fazom (18 mg, 20%): LC/MS (Tabela 1, Postupak f) Rt= 1.48 min; MS m/z 346 (M+H)+ . (Btk IC50= B)
Tabela T.1 Primeri pripremljeni iz 4-jodo-2-(p-tolil)-1H-indol-7-karboksamida (pripremljeno upotrebom F iz 1-(p-tolil)etanona) upotrebom opšte procedure T
Opšta procedura U: Negishi reakcija unakrsnog spajanja aril halida ili heteroaril halida sa organocinkom
[0512] Smeša aril halida ili heteroaril halida (poželjno 1.0 ekviv) organskog rastvarača ili smeše rastvarača (kao što je THF, Et2O ili 1,4-dioksan, poželjno THF), organocink jedinjenja (0.67 do 1.5 ekviv, poželjno 0.9 do 1.2 ekviv), paladijum katalizatora (kao što je Pd(PPh3)4, 0.01 do 1.0 ekviv, poželjno 0.025 do 0.10 ekviv) je mešana pri oko rt do 90 °C (poželjno oko 85 °C) u trajanju od oko 1 do 24 h (poželjno oko 18 h). Smeša je ohlađena do rt. Smeša je opciono filtrirana kroz podlogu (kao što je silika gel ili Celite®) koja je isprana sa odgovarajućim rastvaračem (kao što je EtOAc, 1,4-dioksan, THF, MeCN, DCM, Et2O, MeOH, EtOH) i zatim opciono koncentrovana in vacuo kako bi se dobio ostatak. Ili ostatak ili rastvor mogu biti opciono podeljeni između vode i organskog rastvarača (kao što je EtOAc, Et2O ili DCM). Organski sloj je izolovan i može opciono biti ispran bilo kojim redosledom sa vodom i/ili vodenim rastvorima koji sadrže kiselinu (kao što je HCl, AcOH ili NH4Cl) i/ili vodenim rastvorima koji sadrže bazu (kao što je NaHCO3, Na2CO3, NaOH, KOH ili NH4OH) i/ili vodenim rastvorima koji sadrže neorgansku so (kao što je NaCl, Na2SO3ili Na2S2O3). Organski rastvor može zatim biti opciono osušen sa sredstvom za sušenje (kao što je bezvodni MgSO4ili Na2SO4), filtriran i koncentrovan in vacuo kako bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Prikaz opšte procedure U
Pripremanje #U.1: 4-(2-hloro-6-fluorobenzil)-2-p-tolil-1H-indol-7-karboksamid [0513]
[0514] 4-Iodo-2-(p-tolil)-1H-indol-7-karboksamid (97 mg, 0.258 mmol, pripremljen upotrebom F iz 1-(p-tolil)etanon), (2-hloro-6-fluorobenzil)cink(II) bromida (0.77 mL, 0.387 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (15 mg, 0.013 mmol) je rastvoren u THF (0.82 mL) u zatvorenoj mikrotalasnoj epruveti i zagrejan termalno pri 85 °C u trajanju od oko 18 h. Reakcija je ohlađena do rt i filtrirana kroz Celite®. Filtrat je koncentrovan kako bi se dobio ostatak. Ostatak je prečišćen na koloni sa normalnom fazom eluiranjem sa EtOAc u heksanu kako bi se dobio 4-(2-hloro-6-fluorobenzil)-2-p-tolil-1H-indol-7-karboksamid (30 mg, 30%): LC/MS (Tabela 1, Postupak f) Rt= 2.09 min; MS m/z 393 (M+H)+ .
Tabela U.1 Primeri pripremljeni iz 4-jodo-2-(p-tolil)-1H-indol-7-karboksamid (pripremljeno upotrebom F iz 1-(p-tolil)etanona) upotrebom opšte procedure U
Opšta procedura V: Formiranje amida iz Boc-zaštićenog amina i karboksilne kiseline [0515] U rastvor N-Boc amina (1 ekviv) i organskom rastvaraču (kao što je DCM, DCE, 1,4-dioksan ili MeOH, poželjno DCM, ili 1,4-dioksan) je dodata kiselina (kao što je TFA ili HCl, poželjno TFA; 2 do 100 ekviv, poželjno 25 do 50 ekviv). Smeša je mešana pri oko 0 do 100 °C (poželjno oko 20 do 60 °C) u trajanju od oko 0,5 do 24 h (poželjno oko 0,5 do 6 h). Opciono, dodatna kiselina (2 do 35 ekviv, poželjno 20 di 25 ekviv) može biti dodata i smeša mešana pri oko 0 do 100 °C (poželjno oko 20 do 60 °C) u trajanju od oko 1 do 24 h (poželjno oko 1 do 6 h). Ukoliko je čvrsta supstanca prisutna u smeši, smeša može biti opciono filtrirana i čvrste supstance isprane sa organskim rastvaračem kao što je 1,4-dioksan ili Et2O. Dobijena čvrsta supstanca je opciono osušena pod redukovanim pritiskom. Alternativno, reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. U ostatak u boci je dodato bez naročitog redosleda, karboksilna kiselina ili karboksilat so (1 do 5 ekviv, poželjno 1.1 do 1.5 ekviv) organski rastvarač (kao što je DCM, DCE, DMF, THF, ili 1,4-dioksan, poželjno DCM ili DMF), peptid spajajući reagens (kao što je BOP-Cl, IBCF, HATU, DCI, PyBOP, ili EDC•HCl, poželjno HATU; 1 do 10 ekviv, poželjno 1 do 2 ekviv), baza (kao što je TEA, DIEA, piridin ili DIEA, poželjno DIEA; 1 do 20 ekviv, poželjno 1 do 5 ekviv) i opciono HOBt (0 do 5 ekviv, poželjno 0 do 1 ekviv). Smeša je mešana pri oko 10 do 60 °C (poželjno oko 25 do 50 °C) u trajanju od oko 15min do 48 h (poželjno oko 15 min do 24 h). Opciono, dodatne količine reagenasa iznad mogu biti dodate kako bi se dovela reakcija do završetka. Smeša je opciono koncentrovana in vacuo kako bi se dobilo ciljano jedinjenje. Smeša je opciono filtrirana kroz podlogu (kao što je silika gel ili Celite®) koja je isprana sa odgovarajućim rastvaračem (kao što je EtOAc, 1,4-dioksan, THF, MeCN, DCM, Et2O, MeOH, EtOH) i zatim opciono koncentrovana in vacuo kako bi se dobio ostatak. Ili ostatak ili rastvor mogu biti opciono podeljeni između vode i organskog rastvarača (kao što je EtOAc, Et2O ili DCM). Organski sloj je izolovan i može opciono biti ispran bilo kojim redosledom sa vodom i/ili vodenim rastvorima koji sadrže kiselinu (kao što je HCl, AcOH ili NH4Cl) i/ili vodenim rastvorima koji sadrže bazu (kao što je NaHCO3, Na2CO3, NaOH, KOH ili NH4OH) i/ili vodenim rastvorima koji sadrže neorgansku so (kao što je NaCl, Na2SO3ili Na2S2O3). Organski rastvor može zatim biti opciono osušen sa sredstvom za sušenje (kao što je bezvodni MgSO4ili Na2SO4), filtriran i koncentrovan in vacuo kako bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Prikaz opšte procedure V
Pripremanje #V.1: (R)-N-(1-(7-cijano-1H-indol-4-il)piperidin-3-il)-2-metiloksazol-4-karboksamid
[0516]
[0517] U rastvor (R)-terc-butil 1-(7-cijano-1H-indol-4-il)piperidin-3-ilkarbamata (0.11g, 0.333 mmol, Pripremanje #B.1) u DCM (1 mL) je dodat TFA (1 mL) i rastvor je mešan pri oko 25 °C u trajanju od oko 30 min. Smeša je isparena dok nije bila suva što je praćeno dodavanjem DMF (2 mL), TEA (0.139 mL, 0.999 mmol), HATU (190 mg, 0.499 mmol) i 2-metiloksazol-4-karboksilne kiseline (0.055g, 0.433 mmol) Smeša je mešana pri oko rt u trajanju od oko 18 h. Reakcija je isparena i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom sa silika gelom sa gradijentom od 30-100% EtOAc u heksanu do (R)-N-(1-(1-cijano-1H-indol-4-il)piperidin-3-il)-2-metiloksazol-4-karboksamida (0.092g, 79%); LC/MS (Tabela 1, Postupak g) Rt= 1.35 min.; MS m/z: 350 (M+H)+
Opšta procedura W: Konverzija vinil triflata do vinil boronata ili borne kiseline [0518] U smešu boronske kiseline ili boronata (1 do 2 ekviv, poželjno 1.1 ekviv) paladijum katalizatora (na primer Pd(OAc)2, Pd2dba3, Pd(PPh3)4, bis(acetato)trifenilfosfinepaladijuma(II), PdCl2(dppf), (1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen)dihloropaladijum(II), ili Pd(PPh3)2Cl2; poželjno PdCl2(dppf) iliPd(PPh3)2Cl2; 0.01 do 0.20 ekviv, poželjno 0.05 do 0.1 ekviv), baze (kao što je KF, KOAc, Na2CO3, K2CO3ili Cs2CO3, poželjno K2CO3ili KOAc) (1.1 do 16 ekviv, poželjno 1.5 do 2 ekviv) i opciono fosfin aditiva (poželjno PPh3; 0.01 do 0.1 ekviv, poželjno 0.06 ekviv) u organskom rastvaraču (kao što je dioksan, DME ili DCE, poželjno dioksan) je dodat vinil triflat (1 ekviv). Smeša je zagrejana pod inertnim okruženjem pri oko 60 do 90 °C (poželjno 70 do 80 °C) u trajanju od oko 1 do 20 h (poželjno 8 do 16 h). Smeša je opciono koncentrovana in vacuo kako bi se dobilo ciljano jedinjenje. Alternativno, smeša je opciono filtrirana kroz podlogu (kao što je silika gel ili Celite®) koja je isprana sa odgovarajućim rastvaračem (kao što je EtOAc, 1,4-dioksan, THF, ACN, DCM, Et2O, MeOH, EtOH) i zatim opciono koncentrovana in vacuo kako bi se dobio ostatak. Ili ostatak ili rastvor mogu biti opciono podeljeni između vode i organskog rastvarača (kao što je EtOAc, Et2O ili DCM). Organski sloj je izolovan i može opciono biti ispran bilo kojim redosledom sa vodom i/ili vodenim rastvorima koji sadrže kiselinu (kao što je HCl, AcOH ili NH4Cl) i/ili vodenim rastvorima koji sadrže bazu (kao što je NaHCO3, Na2CO3, NaOH, KOH ili NH4OH) i/ili vodenim rastvorima koji sadrže neorgansku so (kao što je NaCl, Na2SO3ili Na2S2O3).
Organski rastvor može zatim biti opciono osušen sa sredstvom za sušenje (kao što je bezvodni MgSO4ili Na2SO4), filtriran i koncentrovan in vacuo kako bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Prikaz opšte procedure W
Pripremanje #W.1: terc-Butil 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1,4-oksazepin-4(7H)-karboksilat
[0519]
[0520] Boca od 100 mL sa 3 grila i okruglim dnom je napunjena sa 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolanom) (1.10 g, 4.34 mmol, Pripremanje #AA.1), PPh3(0.062 g, 0.24 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(0.138 g, 0.197 mmol) i K2CO3(0.818 g, 5.92 mmol). U ovu smešu je dodat rastvor terc-butil 6-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)-2,3-dihidro-1,4-oksazepin-4(7H)-karboksilat (1.37 g, 3.94 mmol) u dioksanu (30 mL). Cela smeša degazirana je u trajanju od oko 5 min i površinski prečišćena je sa azotom. Reakciona smeša je zagrejana pri oko 75 °C u trajanju od 15 h. Smeša je razblažena sa EtOAc (30 mL) i vodom (30 mL). Organski sloj je isparen, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Dobijena smeša je prečišćena hromatografijom sa silika gelom (10-40% EtOAc/heptan) kako bi se dobio tercbutil 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1,4-oksazepin-4(7H)-karboksilat (0.57 g, 44%): LC/MS (Tabela1, Postupak as) Rt= 2.65 min; MS m/z: 226 (M+H-Boc)+
Opšta procedura X: Hidroliza estera do karboksilne kiseline pod baznim uslovima i uklanjanje tozil grupe iz N-tozil zaštićenog heteroaril prstena
[0521] U bocu koja sadrži jedinjenje sa i esterskom funkcionalnošću i tozil-zaštićenim heteroaromatičnim prstenom (1 ekviv) ili prazna ili u organskom rastvaraču (kao što je 1,4-dioksan, MeOH, ili THF/MeOH, THF/voda/MeOH poželjno THF/voda/MeOH) je dodata baza ili kombinacija baza (kao što je vodeni ili čvrsti Na2CO3, KOH, Cs2CO3, K2CO3, NaOH ili LiOH, poželjno LiOH, ili KOH; 1 do 10 ekviv, poželjno 5 do 10 ekviv). Smeša je mešana pri oko 0 do 100 °C (poželjno oko 40 do 85 °C) u trajanju od oko 1 do 48 h (poželjno oko 1 do 24 h). Opciono, više baza je dodato (kao što je vodeni ili čvrsti Na2CO3, KOH, Cs2CO3, K2CO3, NaOH ili LiOH, poželjno LiOH ili NaOH, 1 do 10 ekviv, poželjno 2 do 6 ekviv) i smeša je mešana pri oko 0 do 100 °C (poželjno oko 10 do 100 °C) u trajanju od oko 1 do 48 h (poželjno oko 4 do 24 h). Smeša je zatim načinjena kiselom dodavanjem pogodne vodene kiseline (kao što je vodena HCL, AcOH ili limunska kiselina, poželjno limunska kiselina).
Smeša je opciono koncentrovana in vacuo kako bi se dobilo ciljano jedinjenje. Alternativno, smeša je opciono filtrirana kroz podlogu (kao što je silika gel ili Celite®) koja je isprana sa odgovarajućim rastvaračem (kao što je EtOAc, 1,4-dioksan, THF, ACN, DCM, Et2O, MeOH, EtOH) i zatim opciono koncentrovana in vacuo kako bi se dobio ostatak. Ili ostatak ili rastvor mogu biti opciono podeljeni između vode i organskog rastvarača (kao što je EtOAc, Et2O ili DCM). Organski sloj je izolovan i može opciono biti ispran bilo kojim redosledom sa vodom i/ili vodenim rastvorima koji sadrže kiselinu (kao što je HCl, AcOH ili NH4Cl) i/ili vodenim rastvorima koji sadrže bazu (kao što je NaHCO3, Na2CO3, NaOH, KOH ili NH4OH) i/ili vodenim rastvorima koji sadrže neorgansku so (kao što je NaCl, Na2SO3ili Na2S2O3).
Organski rastvor može zatim biti opciono osušen sa sredstvom za sušenje (kao što je bezvodni MgSO4ili Na2SO4), filtriran i koncentrovan in vacuo kako bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Prikaz opšte procedure X
Pripremanje #X.1: 4-(1-(terc-Butoksikarbonil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-2-metil-1H-indol-7-karboksilna kiselina
[0522]
[0523] Boca sa okruglim dnom je napunjena sa metil 4-(1-(terc-butoksikarbonil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-2-metil-1-tozil-1H-indol-7-karboksilatom (1.67 g, 2.30 mmol, Pripremanje #39) u THF (12 mL), vodom (4 mL) i MeOH (4 mL). LiOH (monohidrat, 0.468 g, 11.1 mmol) je dodat. Smeša je mešana pri 60 °C. Nakon oko 7 h dodatni LiOH (monohidrat, 0.234 g, 5.57 mmol) je dodat i smeša je ostavljena da se meša u trajanju od oko 24 h pri oko 60 °C. Smeša je razblažena sa 5% limunskom kiselinom (200 mL) i izvađena sa DCM (2 x 100 mL) i 3:1, CHCl3: izopropanolom (100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom(50 mL) i osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom kako bi se dobila 4-(1-(terc-butoksikarbonil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-2-metil-1H-indol-7-karboksilna kiselina (1.16 g, 93 %): LC/MS (Tabela 1, Postupak as) Rt= 2.33 min; MS m/z: 355 (M-H)- .
Opšta procedura Y: Jodinacija 1H-indola ili 1H-aza indol prstena kako bi se dobio 2-jodo-1H-indol ili 2-jodo-1H-azaindol prsten
[0524] U rastvor indola ili azaindola (1 ekviv) u organskom rastvaraču (kao što je THF ili Et2O, poželjno THF) pri oko -60 do -78 °C (poželjno oko -70 do -78 °C) je dodata baza (kao što je BuLi ili LDA, poželjno LDA; 1 do 2 ekviv, poželjno 1,1 do 1,5 ekviv). Reakciona smeša je zatim mešana u trajanju od oko 30 do 45 min i jod (1 do 2 ekviv, poželjno 1.4 do 1.6 ekviv) je zatim dodat. Reakciona smeša je mešana u trajanju od oko 10 do 60 min (poželjno oko 10 do 30 min). Smeša je opciono ugašena sa Na2S2O3. Smeša je opciono koncentrovana in vacuo kako bi se dobilo ciljano jedinjenje. Ili ostatak ili rastvor mogu biti opciono podeljeni između vode i organskog rastvarača (kao što je EtOAc, Et2O ili DCM). Organski sloj je izolovan i može opciono biti ispran bilo kojim redosledom sa vodom i/ili vodenim rastvorima koji sadrže kiselinu (kao što je HCl, AcOH ili NH4Cl) i/ili vodenim rastvorima koji sadrže bazu (kao što je NaHCO3, Na2CO3, NaOH, KOH ili NH4OH) i/ili vodenim rastvorima koji sadrže neorgansku so (kao što je NaCl, Na2SO3ili Na2S2O3). Organski rastvor može zatim biti opciono osušen sa sredstvom za sušenje (kao što je bezvodni MgSO4ili Na2SO4), filtriran i koncentrovan in vacuo kako bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Prikaz opšte procedure Y
Pripremanje #Y.1: 1-terc-Butil 7-metil 4-(1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-il)-2-jodo-1H-indol-1,7-dikarboksilat
[0525]
[0526] Rastvor bezvodnog 1-terc-butil 7-metil 4-(1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-il)-1H-indol-1,7-dikarboksilata (10.0 g, 22.5 mmol, (Pripremanje #Z.1) u THF (136 mL) je ohlađen do oko -78 °C i LDA (1M u THF, 33.7 mL, 33.7 mmol) je dodat u vidu kapi. Nakon oko 45 min, rastvor joda (7.99 g, 31.5 mmol) u THF (15 mL) je dodat u vidu kapi dok je održavana temperatura pri oko -71 °C. Reakciona smeša je zatim ugašena sipanjem u vodeni rastvor Na2S2O3i NaHCO3(10:1, 150 mL). Smeša je razblažena sa EtOAc i slojevi su odvojeni.
Vodena faza je izvađena sa EtOAc (3x50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4i filtrirani. Rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio metil 4-(1-(terc-butoksikarbonil)-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il)-1H-indol-7-karboksilat (10.4 g, 97%): LC/MS (Tabela 1, Postupak as) Rt= 2.90 min; MS m/z: 588 (M+NH4)+ .
Opšta procedura Z: Formiranje N-Boc zaštićenog amina
[0527] U rastvor amina ili amin soli (poželjno 1 ekviv) u organskom rastvaraču (kao što je ACN, 1,4-dioksan, DCM, DMF ili THF, poželjno DCM) je dodata vodena baza kao što je Na2CO3, NaOH, K2CO3ili NaHCO3, poželjno Na2CO3(2 do 20 ekviv, poželjno 2 do 10 ekviv) ili organska baza kao što je TEA ili DIEA, poželjno TEA (1 do 5 ekviv, poželjno 1 do 2 ekviv) što je praćeno dodavanjem Boc reagensa za prenos kao što je BoC2O, Boc ON, Bocazidor Boc-OSu poželjno Boc2O (1 do 4 ekviv, poželjno 1 do 2 ekviv). Opciono, aditiv, kao što je DMAP (0.01 do 0.1 ekviv, poželjno 0.05 ekviv) može biti dodat. Dodavanje baze je opciono ukoliko se ne koristi amin so. Smeša je mešana pri oko 0 do 40 °C (poželjno oko 0 do 25 °C) u trajanju od oko 2 do 24 h (poželjno oko 2 do 16 h). Smeša može biti opciono koncentrovana in vacuo kako bi se dobilo ciljano jedinjenje. Alternativno, smeša je opciono filtrirana kroz podlogu (kao što je silika gel ili Celite®) koja je isprana sa odgovarajućim rastvaračem (kao što je EtOAc, 1,4-dioksan, THF, MeCN, DCM, Et2O, MeOH, EtOH) i zatim opciono koncentrovana in vacuo kako bi se dobio ostatak kao ciljano jedinjenje. Ili ostatak ili rastvor mogu biti opciono podeljeni između vode i organskog rastvarača (kao što je EtOAc, Et2O ili DCM). Organski sloj je izolovan i može opciono biti ispran bilo kojim redosledom sa vodom i/ili vodenim rastvorima koji sadrže kiselinu (kao što je HCl, AcOH ili NH4Cl) i/ili vodenim rastvorima koji sadrže bazu (kao što je NaHCO3, Na2CO3, NaOH, KOH ili NH4OH) i/ili vodenim rastvorima koji sadrže neorgansku so (kao što je NaCl, Na2SO3ili Na2S2O3). Organski rastvor može zatim biti opciono osušen sa sredstvom za sušenje (kao što je bezvodni MgSO4ili Na2SO4), filtriran i koncentrovan in vacuo kako bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Prikaz opšte procedure Z
Pripremanje #Z.1: 1-terc-Butil 7-metil 4-(1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-il)-1H-indol-1,7-dikarboksilat
[0528]
[0529] U bocu od 200 mL sa okruglim dnom, metil 4-(1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-il)-1H-indol-7-karboksilat (12.4 g, 36.0 mmol, pripremljeno upotrebom A iz metil 4-bromo-1H-indol-7-karboksilata [Anthem] sa terc-butil 3-(4,4,5,5-tetranetil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2,5-dihidro-1H-pirol-1-karboksilatom [AKSCI] i L sa Pd/C) i di-terc-butil dikarbonat (9.43 g, 43.2 mmol)) u ACN (100 mL) su dodati. DMAP (0.22 g, 1.8 mmol) je dodat, reakciona smeša je mešana na rt u trajanju od oko 18 h, TEA (10 mL, 72 mmol) i di-terc-butil dikarbonat (1.60 mL, 6.87 mmol) su dodati. Reakciona smeša je mešana na rt u trajanju od oko 16 h. Smeša je izvađena sa razblaženom sirćetnom kiselinom i EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4, koncentrovani pod redukovanim pritiskom i prečišćeni hromatografijom sa silika gelom (0-25% EtOAC/heptan) kako bi se dobio 1-tercbutil 7-metil 4-(1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-il)-1H-indol-1,7-dikarboksilat (12.5 g, 70%, 89% čistoća): LC/MS (Tabela 1, Postupak as) Rt= 2.79 min; MS m/z: 462 (M+NH
4) .
Opšta procedura AA: Konverzija cikličnog ketona u ciklični vinil triflat
[0530] Rastvor ketona (1 ekviv) u organskom rastvaraču (kao što je THF, dioksan ili eter poželjno THF) je ohlađen do oko -60 do -78 °C (poželjno oko -65 do -75 °C). Baza je datim polako dodata (kao što je LiHMDS, KHMDS ili NaHMDS poželjno KHMDS). Nakon oko 20 do 60 min (poželjno 60 min) rastvor triflatnog reagensa je dodat, kao što je, N-(5-Chloro-2-piridil)bis(trifluorometansulfonimid)) ili 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metanesulfonamid u THF. Reakciona smeša je zatim ostavljena da se zagreje to rt u trajanju od oko 1 do 1.5 h. Reakciona smeša može biti ugašena sa zasićenim rastvorom NH4Cl ili vodom i razblažena sa organskim rastvaračem (kao što je DCM ili EtOAc). Slojevi su odvojeni, organski rastvor je opciono ispran sa vodom i/ili slanim rastvorom, osušen preko bezvodnog MgSO4ili Na2SO4, filtriran, i rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo željeno jedinjenje.
Prikaz opšte procedure AA
Pripremanje #AA.1: terc-Butil 6-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)-2,3-dihidro-1,4-oksazepin-4(7H)-karboksilat
[0531]
[0532] U rastvor terc-butil 6-okso-1,4-oksazepan-4-karboksilata (5.00 g, 23.2 mmol) [Arkpharm] u THF (51.6 mL) pri oko -78 °C je dodat KHMDS (1M u THF, 30.2 mL, 30.2 mmol) u vidu kapi dok se odražavala unutrašnja temperatura pri oko -72 do -74 °C. Smeša je mešana pri oko -77 °C u trajanju od oko 1 h. Rastvor 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metanesulfonamida (7.88 g, 22.1 mmol) u THF (25.8 mL) je dodat u vidu kapi. Smeša je postepeno zagrejana do oko 0 °C u trajanju od oko 1 do 2 h. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i izvađena sa EtOAc (2x75 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtrirani, koncentrovani pod redukovanim pritiskom i pušteni kroz čep neutralnog alumina (EtOAc/heptan kao eluent) kako bi se dobio (((trifluorometil)sulfonil)oksi)-2,3-dihidro-1,4-oksazepin-4(7H)-karboksilat (5.1 g, 63.2 %); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.77 (q, J = 2.3 Hz, 4H), 1.45 (s, 9H).
Opšta procedura AB: Redukcija dvostruke veze i uklanjanje CBZ grupe iz CBZ zaštićenog amina
[0533] Boca sa okruglim dnom napunjena je sa paladijum katalizatorom, kao što je Pd/C ili Pd(OH)2(10 ili 20 wt%, oko 0.005 do 1.0 ekviv, poželjno 0.5 do 1.0 ekviv). Boca je uklonjena i zatim isprana sa azotom 2 do 5 puta (poželjno 3 puta) pre dodavanja organskog rastvarača ili smeše rastvarača (kao što je EtOAc, MeOH, EtOH ili MeOH/AcOH, poželjno MeOH/AcOH) pod okruženjem azota. U smešu je dodato jedinjenje sa alkenskom funkcionalnošću i N-CBZ zaštićeni amin (poželjno 1 ekviv), samostalno ili opciono kao rastvor u organskom rastvaraču ili smeši rastvarača (kao što je EtOAc, MeOH, EtOH ili MeOH/AcOH, poželjno MeOH). Smeša je mešana pod okruženjem vodonika (oko 30 do 50 psi) u trajanju od oko 1 do 60 h (poželjno oko 4 do 5 h). opciono reakcija može biti izvršena upotrebom H-cube instrumenta ili sa Pd/C ili Pd(OH)2kertridžima (10 ili 20 wt%) i početni materijal se pušta kroz sistem kao rastvor u poželjnom rastvaraču. U slučajevima gde reakcija ne dolazi do završetka kao što je praćeno sa TLC, LC/MS, ili HPLC, smeša može biti opciono zagrejana do oko 30 do 80 °C (poželjno oko 50 °C) u trajanju od oko 1 do 24 h (poželjno oko 16 h) i u slučajevima gde se H-cube koristi za vršenje reakcije, pritisak može biti povećan (25 do 50 bar, poželjno 40 do 50 bar). Smeša je zatim filtrirana i filterski kolač je ispran sa organskim rastvaračem (kao što je EtOAc, MeOH ili EtOH, poželjno reakcioni rastvarač) i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod.
Prikaz opšte procedure AB
Pripremanje #AB.1: 4-(Piperidin-3-il)-1H-pirolo[3,2-c]piridin-7-karboksamid [0534]
[0535] Boca sa okruglim dnom je napunjena sa Pd(OH)2(20 wt %, 0.336 g, 0.478 mmol) što je praćeno sporim dodavanjem rastvora benzil 3-(7-karbamoil-1H-pirolo[3,2-c]piridin-4-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (1.8 g, 4.8 mmol, pripremljeno upotrebom A iz Pripremanja #45 i benzil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata [Arkpharm], Y sa LiOH i D sa NH4Cl) u MeOH (30 mL) i AcOH (10 mL). Boca je površinski prečišćena sa N2, zatim napunjena sa H2upotrebom balona.
Reakciona smeša je zagrejana pri oko 45 °C u trajanju od 3 h. Reakciona smeša je ohlađena do rt i filtrirana kroz podlogu od Celite®, ispiranjem sa MeOH. Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom, rastvoren u MeOH i zatim tretiran sa MP-karbonatnim zrnima mešanjem na rt u trajanju od oko 2 h. Zrna su filtrirana i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio 4-(piperidin-3-il)-1H-pirolo[3,2-c]piridin-7-karboksamid (0.84 g, 72%): LC/MS (Tabela 1, Postupak as) Rt= 0.58 min.; MS m/z: 245 (M+H)+ .
Opšta procedura AC: N-Oksidacija N koji sadrži hetero aromatični prsten
[0536] Rastvor hetero aromatičnog jedinjenja koje sadrži N (1 ekviv) u organskom rastvaraču (kao što je DCE, DME, DCM ili EtOAc, poželjno DCM) je ohlađen do oko 0 °C i reagens za oksidaciju kao što je 3-hlorobenzoperoksi kiselina ili magnezijum monoperoksiftalat heksahidrat (1 do 3 ekviv, poželjno 2 ekviv). Rastvor je mešan na rt u trajanju od oko 2 do 24 h (poželjno oko 10 do 16 h). Smeša je opciono filtrirana kako bi se dobio željeni proizvod ili opciono koncentrovana in vacuo kako bi se dobio ostatak, ili ostatak ili rastvor mogu biti opciono podeljeni između vode i organskog rastvarača (kao što je EtOAc, Et2O ili DCM). Organski sloj je izolovan i može opciono biti ispran bilo kojim redosledom sa vodom i/ili vodenim rastvorima koji sadrže kiselinu (kao što je HCl, AcOH ili NH4Cl) i/ili vodenim rastvorima koji sadrže bazu (kao što je NaHCO3, Na2CO3, NaOH, KOH ili NH4OH) i/ili vodenim rastvorima koji sadrže neorgansku so (kao što je NaCl, Na2SO3ili Na2S2O3).
Organski rastvor može zatim biti opciono osušen sa sredstvom za sušenje (kao što je bezvodni MgSO4ili Na2SO4), filtriran i koncentrovan in vacuo kako bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Prikaz opšte procedure AC
Pripremanje #AC.1: 4-Bromo-1H-pirolo[2,3-c]piridin 6-oksid
[0537]
[0538] Boca je napunjena sa 4-bromo-1H-pirolo[2,3-c]piridin (10.0 g, 50.8 mmol) [Combiblocks] i rastvorena u EtOAc (254 mL). Boca je ohlađena do oko 0 °C i rastvor 3-hlorobenzoperoksi kiselina (10.5 g, 60.9 mmol) u EtOAc (254 mL) je polako dodata.
Reakcija je mešana zagrevanjem do rt u trajanju od oko 16 h. Talog koji je formiran je sakupljen filtracijom i osušen u vakuumskoj pećnici kako bi se dobio 4-bromo-1H-pirolo[2,3-c]piridin 6-oksid (0.85 g, 79 %): LC/MS (Tabela 1, Postupak as) Rt= 1.18 min; MS m/z: 213, 215(M+H)+ .
Opšta procedura AD: Cijanizacija N-oksida koji sadrži heteoaril prsten
[0539] Boca je napunjena sa N-oksidnim heteroaromatičnim jedinjenjem (1 ekviv) u odgovarajućem organskom jedinjenju, kao što je ACN. TEA je dodat (1 do 2 ekviv, poželjno 1.5 ekviv). TMSCN (2 to 5 ekviv, poželjno 3 to 4 ekviv) je zatim dodat upotrebom šprica. Reakciona smeša je bila pod refluksom dok završetak konzumiranja početnog materijala nije primećen ili sa TLC ili LC/MS. Reakciona smeša je ohlađena do rt i ugašena na odgovarajući način, poželjno sa vodenim rastvorom NaOH i izvađena sa organskim rastvaračem, kao što je DCM ili EtOAC. Organski sloj je izolovan i može opciono biti ispran bilo kojim redosledom sa vodom i/ili vodenim rastvorima koji sadrže kiselinu (kao što je HCl, AcOH ili NH4Cl) i/ili vodenim rastvorima koji sadrže bazu (kao što je NaHCO3, Na2CO3, NaOH, KOH ili NH4OH) i/ili vodenim rastvorima koji sadrže neorgansku so (kao što je NaCl, Na2SO3ili Na2S2O3). Organski rastvor može zatim biti opciono osušen sa sredstvom za sušenje (kao što je bezvodni MgSO4ili Na2SO4), filtriran i koncentrovan in vacuo kako bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Prikaz opšte procedure AD
Pripremanje #AD.1: 4-Bromo-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7-karbonitril
[0540]
[0541] Boca je napunjena sa 4-bromo-1H-pirolo[2,3-c]piridin-6-oksid 3-hlorobenzoatom (6.25 g, 16.91 mmol, Pripremanje #AC.1) u ACN (97 mL) i TEA (3.56 mL, 25.4 mmol). TMSCN (9.02 mL, 67.6 mmol) je dodat u jednom delu sa špricem smeša je bila pod refluksom u trajanju od oko 45 min. Reakcija je ugašena pažljivim dodavanjem 50 mL vodenog 1 M NaOH rastvora, preneta je u levak za odvajanje i razblažena sa vodenim 1M NaOH rastvorom (200 mL) ii EtOAc (200 mL). Slojevi su odvojeni i organska faza je isprana opet sa 50 mL vodenog 1 M NaOH rastvora. Kombinovani vodeni ekstrakti su isprani sa EtOAc (4 x 75 mL) i zatim sa 1 M NaOH (2 x 20 mL) i slanim rastvorom (1 x 50 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i rastvarač je uklonjen kako bi se dobio 4-bromo-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-karbonitril (3.84 g, 93%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.8 Hz, 1H).
Opšta procedura AE: Redukcija estera radi formiranja alkohola
[0542] U rastvor estera u odgovarajućem organskom rastvaraču (kao što je THF, dioksan, DCM ili EtOAc, poželjno THF) je opciono dodata voda (1 do 4 ekviv, poželjno 2 ekviv). Smeša je zatim ohlađena do oko 0 °C i sredstvo za redukciju je dodato (kao što je LiBH4ili LAH, poželjno LiBH4; 2 do 12 ekviv, poželjno 6 ekviv). Reakciona smeša je mešana u trajanju od oko 5 to 24 h do potpunog konzumiranja estera. Dodatno sredstvo za redukciju može biti opciono dodato po potrebi. Reakciona smeša je zatim ugašena sa vodenim rastvorom NH4Cl. Organski sloj je izolovan i može opciono biti ispran bilo kojim redosledom sa vodom i/ili vodenim rastvorima koji sadrže kiselinu (kao što je HCl, AcOH ili NH4Cl) i/ili vodenim rastvorima koji sadrže bazu (kao što je NaHCO3, Na2CO3, NaOH, KOH ili NH4OH) i/ili vodenim rastvorima koji sadrže neorgansku so (kao što je NaCl, Na2SO3ili Na2S2O3). Organski rastvor može zatim biti opciono osušen sa sredstvom za sušenje (kao što je bezvodni MgSO4ili Na2SO4), filtriran i koncentrovan in vacuo kako bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Prikaz opšte procedure AE
Pripremanje #AE.1: terc-Butil 3-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)-5-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilat
[0543]
[0544] U bocu od 500 mL sa okruglim dnom, 1-terc-butil 3-metil 5-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)piperidin-1,3-dikarboksilat (6.75g, 16.8 mmol, pripremljeno upotrebom Z iz Pripremanja #AF.1) u THF (150 mL) je dodat. Reakciona smeša je ohlađena do oko 0 °C i voda (0.606 mL, 33.6 mmol) je dodata. LiBH4(2.93 g, 135 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana na rt u trajanju od oko 12 h. Dodatni LiBH4(2.93 g, 135 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana u trajanju od oko 3 h. Reakciona smeša je pažljivo dodata u zasićeni vodeni rastvor NH4Cl (800 mL) pri oko -10 °C. Smeša je izvađena sa DCM (500 mL). DCM sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan kako bi se dobio sirovi terc-butil 3-(1-karbamoil-1H-indol-4-il)-5-(hidroksimetil)piperidin-1-karboksilat (6.35 g, 101 %): LC/MS (Tabela 1, Postupak as) Rt= 1.74 min; MS m/z: 374 (M+H)+ .
Opšta procedura AF: Redukcija piridin prstena do piperidin prstena
[0545] U rastvor piridina (1 ekviv) u sirćetnoj kiselini je dodato sredstvo za redukciju (kao što je PtO2, Pd(OH)2ili Pd/C, poželjno PtO2; 0.05 do 0.5 ekviv, poželjno 0.1 do 0.2 ekviv). Reakciona smeša je zagrejana pri oko 50 °C pri oko 20 to 50 psi (poželjno oko 30 psi) u trajanju od oko 6 do 12 h (poželjno oko 10 h). Reakciona smeša koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo željeno jedinjenje.
Prikaz opšte procedure AF
Pripremanje #AF.1: Metil 5-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)piperidin-3-karboksilat [0546]
[0547] Metil 5-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)nikotinat (6.25 g, 23.7 mmol, pripremljeno upotrebom A iz Pripremanja # P.1 sa metil 5-bromonikotinatom) i AcOH (70 mL) su dodati u PtO2(1.26 g, 5.55 mmol) u boci od 50 mL za pritisak i trešeni su u trajanju od oko 10 h pri oko 50 °C pri oko 30 psi. Dobijeni crni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom i filtriran kroz čep od Celite® i ispran sa DCM. Filtrat je zatim koncentrovan do gustog viskoznog crnog uljanog ostatka. Ovaj materijal je rastvoren u 15% MeOH/EtOAc i pušten kroz veliki čep od silika gela. Čep je ispran sa 10% MeOH/EtOAc (250 mL), zatim 35-40% MeOH/EtOAc (1.5 L) kako bi se dobio metil 5-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)piperidin-3-karboksilat (6.3 g, 79 %): LC/MS (Tabela 1, Postupak a) Rt= 0.96 min; MS m/z: 302 (M+H)+ .
Opšta procedura AG: Borilacija triflata u jednoj posudi i Suzuki reakcija in situ formiranog boronata sa aril halidom
[0548] U smešu vinil triflata (poželjno 1 ekviv), boronska kiselina ili boronat ester (1 do 2 ekviv, poželjno 1.1 ekviv), i neorganska baza (kao što je KF, Na2CO3, K2CO3ili Cs2CO3, poželjno Na2CO3ili Cs2CO3; 1.1 do 16 ekviv, poželjno 2 ekviv) u rastvaraču (kao što je THF, DME, DMF, 1,4-dioksan, 1,4-dioksan, poželjno dioksan) je dodat paladijum katalizator (na primer Pd(OAc)2, Pd2dba3, Pd(PPh3)4, bis(acetato)trifenilfosfinpaladijum(II), polimer-vezani FibreCat ™ 1032, SiliaCat DPP-Pd, PdCl2(dppf) ili Pd(PPh3)2Cl2; poželjno PdCl2(dppf) iliPd(PPh3)2Cl2; 0.01 do 0.20 ekviv, poželjno 0.05 do 0.1 ekviv) i ligand (na primer tricikloheksilfosfin, tri-terc-butilfosfin; poželjno nijedan ili PPh3; 0.01 do 1.0 ekviv, poželjno 0.01 do 0.03 ekviv) je dodat opciono. Smeša je zagrejana pri oko 40 do 120 °C (poželjno oko 7085 °C) u trajanju od oko 1 do 48 h (poželjno oko 2 h) termalno, ili pri oko 100 do 200 °C (poželjno oko 120 do150 °C) u trajanju od oko 5 do 60 min (poželjno oko 20 to 45 min) u mikrotalasnoj pećnici (poželjno 5 min vreme zadržavanja, 300 Vati maksimalna snaga, 250 psi maksimalni pritisak). Smeša je opciono ostavljena da se ohladi do rt i filtrirana. U reakcionu smešu je dodat aril halid (1 do 2 ekviv), voda (oko 1/3 do 1/4 zapremine originalnog organskoj jedinjenja korišćenog) i opciono dodatni katalizator, baza i ligand su dodati (poželjno isti oni korišćeni u prvoj reakciji) i zagrejana je na istoj temperaturi u trajanju od oko 3 do 24 h (poželjno oko 8 do 10 h) i izvršena je upotrebom jednog od sledećih postupaka. Postupak 1. Za reakcije koje sadrže vodu, smeša može biti razblažena sa organskim rastvaračem (kao što je DCM ili EtOAc). Slojevi su odvojeni, organski rastvor je opciono ispran sa vodom i/ili slanim rastvorom, osušen preko bezvodnog MgSO4ili Na2SO4, filtriran, i rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo željeno jedinjenje. Postupak 2. Smeša koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Postupak 3.
Katalizator je uklonjen filtriranjem i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom.
Prikaz opšte procedure AG
Pripremanje #AG.1: terc-Butil 6-(7-(metoksikarbonil)-1H-pirolo[3,2-c]piridin-4-il)-2,3-dihidro-1,4-oksazepin-4(7H)-karboksilat
[0549]
[0550] Boca od 40 mL za mikrotalasnu reakciju je napunjena sa 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolanom) (0.995 g, 3.92 mmol), PPh3(0.056 g, 0.214 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(0.125 g, 0.178 mmol) i K2CO3(0.738 g, 5.34 mmol). U ovu smešu je dodat rastvor terc-butil 6-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)-2,3-dihidro-1,4-oksazepin-4(7H)-karboksilata (1.24 g, 3.56 mmol, Pripremanje #AA.1) u dioksanu (13 mL). Cela smeša degazirana je u trajanju od oko 5 min i površinski prečišćena je sa azotom. Reakciona smeša je zagrejana pri oko 75 °C u trajanju od 2 h. U reakcionu smešu je dodat metil 4-hloro-1H-pirolo[3,2-c]piridin-7-karboksilat (0.600 g, 2.85 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(125 mg, 0.178 mmol), K2CO3(0.492 g, 3.56 mmol) i voda (3.25 mL). Celokupna suspenzija je degazirana sa azotom u trajanju od oko 10 min i zagrejana je pri oko 75 °C u trajanju od oko 8 h. Reakciona smeša je ohlađena, filtrirana preko čepa od Celite® i MgSO4, i koncentrovana i prečišćena hromatografijom sa silika gelom (0-40% EtOAc/heptan) kako bi se dobio terc-butil 6-(7-(metoksikarbonil)-1H-pirolo[3,2-c]piridin-4-il)-2,3-dihidro-1,4-oksazepin-4(7H)-karboksilat (0.3 g, 23%): LC/MS (Tabela 1, Postupak as) Rt= 2.04 min; MS m/z: 374(M+H)+ .
Opšta procedura AH: Formiranje N-tozil zaštićenog heteroaromatičnog prstena [0551] Rastvor jedinjenja sa N-heteroaromatičnim pristenom, kao što jeindol ili azaindol (1 ekviv) u odgovarajućem organskom rastvaraču (kao što je THF, DMF, DCE, toluen ili dioksan, poželjno THF) je opciono ohlađen do oko 0 °C i baza (kao što je NaH, KOH ili NaOH, poželjno NaH; 1 do 2 ekviv, poželjno 1.1 do 1.3 ekviv) je dodata. Reakciona smeša je mešana u trajanju od oko 10 do 30 min i 4-metil-benzensulfonil hlorid (1 do 3 ekviv, poželjno 1 do 1.5 ekviv) je dodat. Reakciona smeša je opciono ostavljena da se zagreje do rt ukoliko he ohlađena ili ili je opciono zagrejana pri oko 30 do 90 °C do potpunog konzumiranja početnog N-heteroaromatičnog jedinjenja. Dodatna baza i reagens za tozilaciju može mogu biti opciono dodati po potrebi. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem vode i izvađena sa organskim rastvaračem (kao što je EtOAc ili DCM). Organski sloj je izolovan i može opciono biti ispran bilo kojim redosledom sa vodom i/ili vodenim rastvorima koji sadrže kiselinu (kao što je HCl, AcOH ili NH4Cl) i/ili vodenim rastvorima koji sadrže bazu (kao što je NaHCO3, Na2CO3, NaOH, KOH ili NH4OH) i/ili vodenim rastvorima koji sadrže neorgansku so (kao što je NaCl, Na2SO3ili Na2S2O3). Organski rastvor može zatim biti opciono osušen sa sredstvom za sušenje (kao što je bezvodni MgSO4ili Na2SO4), filtriran i koncentrovan in vacuo kako bi se dobilo ciljano jedinjenje.
Prikaz opšte procedure AH
Pripremanje #AH.1: 4-Bromo-1-tozil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7-karbonitril
[0552]
[0553] Boca je napunjena sa 4-bromo-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7-karbonitrilom (0.985 g, 4.44 mmol, Pripremanje # AD.1) u THF (30 mL). NaH (60% disperzija u mineralnom ulju, 0.213 g, 5.32 mmol) je dodat u delovima pri oko 0 °C. Smeša je ostavljena da se meša u trajanju od oko 15 min, zatim je 4-metil-benzensulfonil hlorid (0.930 g, 4.88 mmol) dodat u jednom delu i reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je oko 16 h. Dodatni NaH (60% disperzija u mineralnom ulju, 0.355 g, 0.89 mmol) i 4-metilbenzen-1-sulfonil hlorid (0.254 g, 1.33 mmol) su dodati uzastopno i mešani na rt u trajanju od oko 1 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (30 mL) i izvađena sa EtOAc (60 mL). Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran, koncentrovan i prečišćen upotrebom hromatografije sa silika gelom (0-35% EtOAc/heptan) kako bi se dobio 4-bromo-1-tozil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7-karbonitril (1.35 g, 81 %): LC/MS (Tabela 1, Postupak as) Rt= 2.51 min; MS m/z: 376, 378(M+H)+ .
Primer #1: N-(3-(2-(2-(aminometil)fenil)-7-karbamoil-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid
[0554]
Korak A: terc-Butil 2-(4-bromo-7-karbamoil-1H-indol-2-il)benzilkarbamat
[0555]
[0556] U rastvor 4-bromo-2-jodo-1H-indol-7-karboksamida (2.5 g, 6.8 mmol, Pripremanje #1) u THF (185 mL), MeOH (25 mL) i vode (25 mL) su dodati terc-butil 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzilkarbamat (2.7 g, 8.2 mmol, JW), Pd(dppf)Cl2(0.5 g, 0.7 mmol) i Na2CO3(2.2 g, 20.6 mmol). Smeša je mešana pri 80 °C preko noći pod azotom. Rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom kako bi se dobio sirovi terc-butil 2-(4-bromo-7-karbamoil-1H-indol-2-il)benzilkarbamat (2.5 g, 5.6 mmol).
Korak B: terc-Butil 2-(7-karbamoil-4-(2-metil-3-(tiazol-2-karboksamido)fenil)-1H-indol-2-il)benzilkarbamat
[0557]
[0558] U rastvor 2-(4-bromo-7-karbamoil-1H-indol-2-il)benzilkarbamat (2.5 g, 5.6 mmol) u THF (185 mL), MeOH (25 mL) i vode (25 mL) su dodati N-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)tiazol-2-karboksamid (2.3 g, 6.8 mmol, Pripremanje #4), Pd(dppf)Cl2(0.4 g, 0.6 mmol) i Na2CO3(1.8 g, 16.9 mmol). Smeša je mešana pri 80°C preko noći pod azotom. Rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom kako bi se dobio terc-butil 2-(7-karbamoil-4-(2-metil-3-(2-okso-2-(tiazol-2-il)etil)fenil)-1H-indol-2-il)benzilkarbamat (3 g, 92%): 1H NMR (CDCl3) δ 10.57 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.22-8.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.92-7.91 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.64-7.63 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 3H), 7.37-7.35 (m, 3H), 7.26-7.24 (m, 2H), 7.04-7.02 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
Korak C: N-(3-(2-(2-(aminometil)fenil)-7-karbamoil-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid
[0559]
[0560] Rastvor terc-butil 2-(7-karbamoil-4-(2-metil-3-(2-okso-2-(tiazol-2-il)etil)fenil)-1H-indol-2-il)benzilkarbamat (3 g, 5.2 mmol) u DCM (50 mL) i TFA (10 mL) je mešan pri oko 25 °C u trajanju od oko 6 h. Rastvarač je uklonjen sa redukovanim pritiskom. Voda je dodata i rastvor je načinjen baznim dodavanjem zasićenog vodenog NaHCO3do pH 9. Smeša je izvađena sa EtOAc. Organska faza je koncentrovana kako bi se dobio N-(3-(2-(2-(aminometil)fenil)-7-karbamoil-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid (2.2 g, 89%): LC/MS (Tabela 1, Postupak b) Rt= 2.53 min; MS m/z: 482(M+H)+ . (Btk IC50= B)
Referentni primer #2: 4-(3-amino-2-metilfenil)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7-karboksamid [0561]
Korak A: 4-Bromo-7-hloro-1H-pirolo[2,3-c]piridin
[0562]
[0563] U rastvor 5-bromo-2-hloro-3-nitropiridina (10 g, 0.042 mol) u bezvodnom THF (150 mL), rastvor vinilmagnezijum bromida (17 g, 0.127 mol) u THF je dodat u vidu kapi pri -30 do -50 °C. Reakciona smeša je mešana pri -30 do -40 °C u trajanju od 2 h. Zatim je reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni NH4Cl rastvor i smeša je izvađena sa EtOAc (50 mL × 3). Kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko bezvodnog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni kako bi se dobio 4-bromo-7-hloro-1H-pirolo[2,3-c]piridin (3 g, 31%): 1H NMR: (DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.79-7.78 (m, 1H), 6.59-6.58 (d, J = 2.0, 1H).
Korak B: 3-(7-Hloro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2-metilanilin
[0564]
[0565] U smešu 4-bromo-7-hloro-1H-pirolo[2,3-c]piridina [Matrix] (5 g, 21.6 mmol), 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (7.55 g, 32.4 mmol, CombiBlocks) i natrijum karbonata (1.6 g, 64.8 mmol) u THF (80 mL), MeOH (80 mL) i vode (20 mL), Pd(dppf)Cl2(1.6 g, 2.16 mmol) je dodat i smeša je degazirana nekoliko puta i zagrejana do oko 70 °C preko noći pod N2. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celite® i koncentrovana pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni kako bi se dobio 3-(7-hloro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2-metilanilin (2.2 g, 40%): 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J = 2.4, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 6.72-6.70 (d, J = 8.0, 1H), 6.48 (d, J = 6.8, 1H), 6.2 (d, J = 2.8, 1H), 4.95 (s, 2H), 1.82 (s, 3H).
Korak C: Metil 4-(3-amino-2-metilfenil)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7-karboksilat [0566]
[0567] U rastvor 3-(7-hloro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)-2-metilanilin (800 mg, 3.1 mmol) u bezvodnom MeOH (80 mL), Et3N (3.1 g, 31 mmol) i Pd(dppf)Cl2(0.45 g, 0.62 mmol) su dodati i reakciona smeša je zagrejana do oko 130 °C u trajanju od oko 24 h pod CO.
Reakciona smeša je koncentrovan pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom kako bi se dobio metil 4-(3-amino-2-metilfenil)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7-karboksilat (0.60 g, 69%): 1H NMR (DMSO-d6): δ11.65 (br. s., 1 H), 8.09 (s, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 7.02 (t, J = 7.72 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 7.94 Hz, 1 H), 6.52 (d, J = 7.50 Hz, 1 H) 6.26 (d, J = 2.65 Hz, 1 H), 5.02 (s, 2 H), 4.0 (s, 3 H), 1.83 (s, 3 H)
Korak D: 4-(3-amino-2-metilfenil)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7-karboksamid
[0568]
[0569] U rastvor metil 4-(3-amino-2-metilfenil)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7-karboksilata (600 mg, 2.13 mmol) u MeOH (10 mL), amonijak (2 mL) je dodat i reakciona smeša je mešana preko noći na rt. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen sa prep-TLC (30:1 DCM/MeOH) kako bi se dobio 4-(3-amino-2-metilfenil)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7-karboksamid (320 mg, 56%): 1H NMR (DMSO-d6): δ 11.56 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.0-6.97 (m, 1H), 6.71 (d, J = 7.6, 1H), 6.50 (d, J = 4.4, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 1.82 (s, 3H); (Tabela 1, Postupak d) Rt= 1.95 min; MS m/z: 267 (M+H)+ . (BtkIC50= C)
Primer #3: N-(3-(7-karbamoil-3-metil-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid [0570]
Korak A: Metil 4-bromo-3-formil-1H-indol-7-karboksilat
[0571]
[0572] POCl3(2.4 mL, 26 mmol) je dodat u DMF (60 mL) rastvor u vidu kapi pri 0 °C i mešan u trajanju od oko 30 min. Zatim je rastvor metil 4-bromo-1H-indol-7-karboksilata (5 g, 13 mmol, Pripremanje #1, korak B) u DMF (60 mL) je dodat u vidu kapi u reakcionu smešu od iznad pri oko 0 °C i mešan u trajanju od oko 20 min. Dobijena reakciona smeša je zagrejana do oko 90 °C u trajanju od 3 h. Nakon hlađenja do rt smeša je sipana preko ledene vode i načinjen baznom dodavanjem vodenog NaOH rastvora do pH = 8 do 9. Vodena smeša je izvađena sa EtOAc. Kombinovane organske faze su isprane sa slanim rastvorom, osušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom kako bi se dobio metil 4-bromo-3-formil-1H-indol-7-karboksilat (3.5 g, 95%): 1H NMR (DMSO-d6): δ 12.33 (br, 1H), 10.69 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76-7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61-7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).
Korak B: Metil 4-bromo-3-(((4-metoksibenzil)amino)metil)-1H-indol-7-karboksilat [0573]
[0574] U rastvor metil 4-bromo-3-formil-1H-indol-7-karboksilata (3.5 g, 12.4 mmol) u bezvodnom DCE (50 mL) je dodat (4-metoksifenil)metanamina (2.6 g, 18.6 mmol) i količina katalizatora od AcOH. Reakciona smeša je mešana na rt u trajanju od oko 1 h. Zatim NaBH(OAc)3(13.2 g, 62 mmol) je dodat u delovima i mešan na rt preko noći. Kada je reakcija završena, voda je dodata za gašenje reakcije. Vodena faza je izvađena sa DCM.
Kombinovane organske faze su koncentrovane pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom kako bi se dobio metil 4-bromo-3-(((4-metoksibenzil)amino)metil)-1H-indol-7-karboksilat (4 g, 80%): 1H NMR (DMSO-d6): δ 11.25 (br, 1H), 7.61-7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.30-7.23 (m, 3H), 6.85-6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.70-3.69 (m, 5H), 1.88 (s, 1H).
Korak C: 4-Bromo-3-(((4-metoksibenzil)amino)metil)-1H-indol-7-karboksilna kiselina [0575]
[0576] U rastvor metil 4-bromo-3-(((4-metoksibenzil)amino)metil)-1H-indol-7-karboksilata (5.4 g, 13.4 mmol) u THF (250 mL), MeOH (50 mL) i vode (50 mL) je dodat LiOH (1.6 g, 67.0 mmol) i zagrejan do refluksa u trajanju od oko 6 h. Nakon hlađenja do rt, organski rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom. Vodena faza je načinjena kiselom sa 1 N HCl do pH=5 do 6. Zatim je suspenzija filtrirana i filterski kolač je ispran sa vodom i osušen kako bi se dobila 4-bromo-3-(((4-metoksibenzil)amino)metil)-1H-indol-7-karboksilna kiselina (4 g, 77%): 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.40 (br, 1H), 7.58-7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40-7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27-7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94-6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.74 (s, 3H).
Korak D: 4-Bromo-3-(((4-metoksibenzil)amino)metil)-1H-indol-7-karboksamid [0577]
[0578] Rastvor 4-bromo-3-(((4-metoksibenzil)amino)metil)-1H-indol-7-karboksilne kiseline (9.3 g, 23.9 mmol), EDCI (5.5 g, 28.7 mmol) i HOBt (4.4 g, 28.7 mmol) u THF (350 mL) i DCM (420 mL) je mešan na rt u trajanju od oko 1 h. Zatim je u reakcionu smešu dodat amonijak gas u vidu mehurova u trajanju od oko 15 min pri oko -60 °C, zatim je zagrejana do rt i mešana preko noći. Rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom i MeOH je dodat. Suspenzija je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio ostatak, što je prečišćeno sa Prep-HPLC (Tabela 1, Postupak s) kako bi se dobio 4-bromo-3-(((4-metoksibenzil)amino)metil)-1H-indol-1-karboksamid (2.1 g, 23%): LC/MS (Tabela 1, Postupak d) Rt= 2.31 min; MS m/z: 388 (M+H)+
Korak E: N-(3-(7-karbamoil-3-(((4-metoksibenzil)amino)metil)-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid
[0579]
[0580] U rastvor 4-bromo-3-(((4-metoksibenzil)amino)metil)-1H-indol-7-karboksamida (100 mg, 0.26 mmol), N-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)tiazol-2-karboksamida (116 mg, 0.39 mmol, Pripremanje #4) i CsF (39 mg, 0.26 mmol) u 1,4-dioksanu (2 mL) i vode (0.4 mL) je dodat Pd(PPh3)4(29.8 mg, 0.03 mmol). Zatim je reakciona smeša zagrejana do 100 °C pod azotom u trajanju od oko 12 h. Nakon hlađenja do rt, voda je dodata i izvađena sa EtOAc. Kombinovane organske faze su isprane sa slanim rastvorom, osušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen sa Prep-HPLC (Tabela 1, Postupak r) kako bi se dobio N-(3-(7-karbamoil-3-(((4-metoksibenzil)amino)metil)-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid (10 mg, 8%): 1H NMR (DMSO-d6): δ 11.05 (br, 1H), 10.23 (br, 1H), 8.14-8.10 (m, 3H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.27 (br, 1H), 7.26-7.24 (m, 2H), 7.11-7.09 (m, 1H), 7.02-7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77-6.71 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.24-3.21 (m, 4H), 1.88 (s, 3H), 1.83 (s, 1H)
Korak F: N-(3-(7-karbamoil-3-metil-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid [0581]
[0582] U rastvor N-(3-(7-karbamoil-3-(((4-metoksibenzil)amino)metil)-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamida (10 mg, 0.02 mmol) u bezvodnom MeOH (5 mL) je dodat suvi Pd/C (5 mg) i mešan je na rt pod azotom (50 Psi) preko noći. Zatim je reakciona smeša filtrirana i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio ostatak, koji je prečišćen sa Prep-HPLC (Tabela 1, Postupak q) kako bi se dobio N-(3-(7-karbamoil-3-metil-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid (1.1 mg, 15%): LC/MS (Tabela 1, Postupak j) Rt= 3.05 min; MS m/z: 391 (M+H)+ . (Btk IC50= B)
Referentni primer #4: 1-Akriloil-1,2,3,6-tetrahidropirolo[2,3-e]indol-5-karboksamid
[0583]
Korak A: 5-Bromo-6-nitroindolin
[0584]
[0585] U rastvor 5-bromoindolina (12.33 g, 83 mmol) u H2SO4(60 mL) je dodat KNO3(7.55 mL, 74.7 mmol) pri oko 0 °C. Rastvor je mešan pri 0-10 °C u trajanju od oko 1 h, i zatim je smeša je mešana preko noći na rt. Smeša je sipana u ledenu vodu, načinjena baznom sa NaCO3do oko pH 8. Smeša je izvađena sa EtOAc (300 mL × 3), organska faza je osušena sa NaSO4, koncentrovana pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (Pet eter: EtOAc=20:1) kako bi se dobio 5-bromo-6-nitroindolin (12.3 g, 81%): 1H NMR (CDCl3) δ 7.25 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.66-3.56 (m, 2H), 3.08-2.96 (m, 2H).
Korak B: terc-Butil 5-bromo-6-nitroindolin-1-karboksilat
[0586]
[0587] U rastvor 5-bromo-6-nitroindolina (7.5 g, 30.9 mmol) u DCM (750 mL) je dodat (Boc)2O (13.47 g, 61.7 mmol) pri 0 °C. Zatim su Et3N (9.37 g, 93 mmol) i DMAP (0.337g, 3.09 mmol) dodati u smešu. Smeša je mešana preko noći na rt. Reakciona smeša je sipan u vodu, izvađena sa DCM (300 mL × 3) i organska faza je osušena sa NaSO4, koncentrovana pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom (Pet eter : EtOAc = 30:1) kako bi se dobio terc-butil 5-bromo-6-nitroindolin-1-karboksilat (6.7 g, 63%): 1H NMR (CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.18-3.13 (m, 2H) 1.57 (s, 9H).
Korak C: terc-Butil 5-bromo-2,3-dihidropirolo[2,3-e]indol-1(6H)-karboksilat [0588]
[0589] U smešu terc-butil 5-bromo-6-nitroindolin-1-karboksilata (4 g, 11.66 mmol) u THF (60 mL) je dodat vinilmagnezijum bromid (6.43 g, 49.0 mmol) na -40 do 50 °C, zatim je dobijena smeša mešana pri -20 do -30 °C u trajanju od oko 2 h, i zatim preko noći na rt.
Smeša je sipana u zasićeni NH4Cl rastvor i izvađena sa EtOAc (100 mL × 3). Organska faza je osušena sa NaSO4, koncentrovana pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen sa hromatografijom sa silika gelom (Pet eter:EtOAc=50:1) kako bi se dobio terc-butil 5-bromo-2,3-dihidropirolo[2,3-e]indol-1(6H)-karboksilat (0.7 g, 18%): 1H NMR (CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.13-7.10 (m, 2H),7.07 (m, 1H), 4.05-4.00 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.07-3.03 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.5 (s, 9H).
Korak D: 1,2,3,6-Tetrahidropirolo[2,3-e]indol-5-karbonitril
[0590]
[0591] U rastvor terc-butil 5-bromo-2,3-dihidropirolo[2,3-e]indol-1(6H)-karboksilata (60 mg, 0.178 mmol) u DMF (2 mL) je dodat Zn(CN)2(12.53 mg, 0.107 mmol) i Pd(PPh3)4(20.56 mg, 0.018 mmol). Rastvor je zagrejan do oko 145 °C u trajanju od oko 50 min sa mikrotalasima pod N2.
[0592] Smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen sa prep-HPLC (Tabela 1, Postupak aj) kako bi se dobio 1,2,3,6-tetrahidropirolo[2,3-e]indol-5-karbonitril (20 mg, 61%):<1>H NMR (MeOD): δ 7.34 (s, 1H), 7.30 (d, J = 3.2, 1H), 6.51 (d, J = 3.2, 1H), 3.82-3.78 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.23-3.18 (t, J = 8.4 Hz, 2H).
Korak E: 1,2,3,6-Tetrahidropirolo[2,3-e]indol-5-karboksamid
[0593]
[0594] U rastvor 1,2,3,6-tetrahidropirolo[2,3-e]indol-5-karbonitril (160 mg, 0.873 mmol) u DMSO (4 mL), K2CO3(300 mg, 2.171 mmol) je dodat, zatim H2O2(4 mL, 39.2 mmol) je dodat u vidu kapi na rt. I reakciona smeša je mešana preko noći na rt. Smeša je sipana u vodu, izvađena sa EtOAc (20 mL × 3) i organska faza je isprana sa zasićenim vodenim Na2S2O3, osušena i koncentrovana i ostatak je prečišćen sa prep-HPLC (Tabela 1, Postupak ak) kako bi se dobio 1,2,3,6-tetrahidropirolo[2,3-e]indol-5-karboksamid (70 mg, 40%): LC/MS (Tabela 1, Postupak d) Rt= 1.43 min; MS m/z: 202 (M+H)+ .
Korak F: 1-Akriloil-1,2,3,6-tetrahidropirolo[2,3-e]indol-5-karboksamid
[0595]
[0596] U rastvor 1,2,3,6-tetrahidropirolo[2,3-e]indol-5-karboksamid (15 mg, 0.075 mmol) u DCM (10 mL), Et3N (1 mL, 7.17 mmol) je dodat, i zatim rastvor akriloil hlorida (10 mg, 0.11 mmol) u DCM (0.5 mL) je dodat u vidu kapi at 0 °C. Reakciona smeša je mešana preko noći na rt. Reakcioni rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen sa prep-HPLC (Tabela 1, Postupak t) kako bi se dobio 1-akriloil-1,2,3,6-tetrahidropirolo[2,3-e]indol-5-karboksamid (12 mg, 63%): 1H NMR: (DMSO-d6) δ11.13 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 6.8-6.73 (m, 2H), 6.34-6.30 (m, 1H), 5.84-5.82 (d, J = 10.4, 1H), 4.25-4.21 (t, J = 8.0, 2H), 3.21-3.13 (m, 2H); LC/MS (Tabela 1, Postupak d) Rt= 2.39 min; MS m/z: 256 (M+H)+ . (Btk IC50= B)
Referentni primer #5: 4-Akrilamido-1H-indol-7-karboksamid
Korak A: 4-Amino-1-tozil-1H-indol-7-karbonitril
[0598]
[0599] U rastvor 4-fluoro-1-tozil-1H-indol-7-karbonitril (500 mg, 1.59 mmol, Pripremanje #27, korak A) u 1,4-dioksanu (5 mL), amonijak (2.5 mL, 116 mmol) je dodat. Smeša je mešana pri 120 °C preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom kako bi se dobio 4-amino-1-tozil-1H-indol-7-karbonitril (100 mg, 20%): 1H NMR (DMSO-d6): δ 7.86-7.84 (m, 2H), 7.77-7.76 (d, J = 4, 1H), 7.46-7.44 (d, J = 8, 2H), 7.37-7.35 (d, J = 8, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.46-6.44 (d, J = 8, 1H), 2.37 (s, 3H).
Korak B: 4-Amino-1H-indol-7-karbonitril
[0600]
[0601] U rastvor 4-amino-1-tozil-1H-indol-7-karbonitrila(90 mg, 0.289 mmol) u THF (2 mL), MeOH (1 mL) i vode (1 mL) je dodat LiOH (69 mg, 2.89 mmol). Smeša je mešana pri 40 °C preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom, voda je dodata, i izvađena sa EtOAc (20 mL × 3) Kombinovane organske materije su osušene preko Na2SO4, filtrirane, i koncentrovane pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio 4-amino-1H-indol-7-karbonitril (40 mg, 88%): 1H NMR (DMSO-d6): δ 11.43 (s, 1H), 7.21-7.19 (d, J = 8, 1H), 7.13-7.12 (m, 1H), 6.67-6.62 (m, 1H), 6.20-6.18 (d, J = 8, 1H).
Korak C: 4-Amino-1H-indol-7-karboksamid
[0602]
[0603] U rastvor 4-amino-1H-indol-7-karbonitrila (40 mg, 0.254 mmol) u DMSO (2 mL), K2CO3(52.8 mg, 0.382 mmol) i 30% H2O2(2 mL) su dodati na rt. Reakciona smeša je mešana na rt u trajanju od 5 h. Voda je dodata u reakcionu smešu i smeša je izvađena sa EtOAc (20 mL × 3) i organska faza je osušena preko Na2SO4, koncentrovana pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen sa prep-TLC (DCM:MeOH=15:1) kako bi se dobio 4-amino-1H-indol-7-karboksamid (30 mg, 67%): 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 7.43-7.41 (d, J = 8, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.10-6.08 (d, J = 8, 1H), 5.83 (s, 2H).
Korak D: 4-Akrilamido-1H-indol-7-karboksamid
[0604]
[0605] U rastvor 4-amino-1H-indol-7-karboksamida (30 mg, 0.171 mmol) u DCM (3 mL), DIEA (0.060 mL, 0.342 mmol) i akroiloil hlorid (18.60 mg, 0.205 mmol) su dodati i reakciona smeša je mešana preko noći na rt. Zatim je reakciona smeša koncentrovana pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen sa prep-HPLC (Tabela 1, Postupak u) kako bi se dobio 4-akrilamido-1H-indol-7-karboksamid (17 mg, 43%): LC/MS (Tabela 1, Postupak d) R
t= 2.10 min; MS m/z: 230 (M+H) . (Btk IC50= C)
Primer #6: 4-(3-akrilamido-5-(tiazol-2-ilmetilamino)fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid
[0606]
Korak A: 4-(3-Akrilamido-5-aminofenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid
[0607]
[0608] U bocu sa okruglim dnom je dodat 4-(3-akrilamido-5-nitrofenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid (0.175 g, 0.343 mmol, pripremljeno upotrebom A iz 4-bromo-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamida (Pripremanje #18) i hidrohlorida 3-amino-5-nitrofenilboronske kiseline [CombiBlocks], E i akriloil hlorid) u NMP (2 mL) i HCl, 37% (0.222 mL) kako bi se dobila crvena suspenzija. Reakcija je zagrejana do oko 85 °C i kalaj (II) hlorid (0.600 g, 0.316 mmol) je dodat. Reakciona smeša je mešana pri oko 85 °C u trajanju od 1.5 h. Dodatni kalaj (II) hlorid (2.39 g, 1.26 mmol) je dodat i reakcija je dalje mešana pri oko 85 °C u trajanju od oko 2 h. Reakcija je ohlađena do rt i DCM (30 mL), MeOH (10 mL), i 1N NaOH (15 mL) su dodati. Smeša je mešana energično u trajanju od oko 2 h, filtrirana i filtrat je izvađen sa DCM (3x). Organski slojevi su kombinovani i rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Voda i EtOAc su dodati u ostatak i izvađeni sa EtOAc (4x). Organski slojevi su kombinovani i isprani sa vodom i slanim rastvorom. Organski slojevi su kombinovani i rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Sirovi proizvod je dodat u kolonu sa silika gelom i eluiran je sa 0-10% MeOH u DCM. Materijal je dalje prečišćen sa prep-HPLC (Tabela 1, Postupak ag) kako bi se dobio 4-(3-akrilamido-5-aminofenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid (20 mg, 12%): LC/MS (Tabela 1, Postupak g) Rt= 1.12 min.; MS m/z: 480 (M+H)+ .
Korak B: 4-(3-akrilamido-5-(tiazol-2-ilmetilamino)fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid
[0609]
[0610] U mešani rastvor 4-(3-akrilamido-5-aminofenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamida (20 mg, 0.042 mmol) i tiazol-2-karbaldehida (4.03 µL, 0.046 mmol) u MeOH (1 mL) je dodat MP-Cijanoborohidrid (88 mg, 0.167 mmol) i sirćetna kiselina (9.55 µL, 0.167 mmol). Mulj je mešan pri oko 40 °C u trajanju od 40 h. Suspenzija je filtrirana i smola je isprana sa DCM i MeOH. Filtrat je pušten kroz čep od Sikarbonata. Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen sa Prep-TLC (10% MeOH/DCM) što je praćeno sa drugim prečišćavanjem sa Prep-TLC (5% MeOH/DCM) kako bi se dobio 4-(3-akrilamido-5-(tiazol-2-ilmetilamino)fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid (7.2 mg, 25%):
LC/MS (Tabela 1, Postupak g) Rt= 1.56 min.; MS m/z: 577 (M+H)+ . (Btk IC50= A)
Primer #7. (E)-4-(3-(2-cijano-3-hidroksibut-2-enamido)fenil)-1H-indol-7-karboksamid [0611]
[0612] Smeša N-(3-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)fenil)-5-metilizoksazol-4-karboksamida (0.060 g, 0.166 mmol, Primer #E.2.1) i NaOH (0.008 g, 0.200 mmol) u MeOH (1.9 mL) je zagrejana u boci pri oko 60 °C. Nakon oko 2h, reakcija je ohlađena do rt i 1 N vodene HCl je dodato kako bi se načinila kiselom. Dobijeni talog je sakupljen vakuumskom filtracijom kako bi se dobio (E)-4-(3-(2-cijano-3-hidroksibut-2-enamido)fenil)-1H-indol-7-karboksamid (0.047 g, 78%) kao čvrsta supstanca nakon sušenja pod vakuumom pri oko 55 °C: LC/MS (Tabela 1, Postupak c) Rt= 2.79 min.; MS m/z: 361 (M+H)+ . (Btk IC50= C)
Primer #8. 4-(cis-3-Akrilamidocikloheksil)-1H-indol-7-karboksamid i Primer #9.4-(trans-3-akrilamidocikloheksil)-1H-indol-7-karboksamid
[0613]
Korak A: terc-Butil (3-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)cikloheks-2-en-1-il)karbamat i terc-Butil (3-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)cikloheks-3-en-1-il)karbamat
[0614]
[0615] U rastvor 4-bromo-1H-indol-7-karboksamida (296 mg, 1.237 mmol, Pripremanje #2), smeše [3-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-cikloheks-3-enil]-karbaminske kiseline terc-butil estera i [3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-cikloheks-2-enil]-karbaminkse kiseline terc-butil estera (400 mg, 1.237 mmol, U.S.2009/0197864), Na2CO3(328 mg, 3.09 mmol), PdCl2(dppf)-DCM Adukt (101 mg, 0.124 mmol) u THF:MeOH:H2O (Odnos: 4:2:2, 20 mL) pod N2okruženjem, smeša je zagrejana pri oko 100 °C preko noći. Reakciona smeša je filtrirana kroz podlogu od Celite®.
[0616] Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc (30 mL), isprana sa H2O (20 mL × 2), osušena sa Na2SO4, koncentrovana pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen sa prep-HPLC (Tabela 1, Postupak x) kako bi se dobila smeša terc-butil (3-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)cikloheks-2-en-1-il)karbamat i terc-butil (3-(1-karbamoil-1H-indol-4-il)cikloheks-3-en-1-il)karbamata (300 mg, 68%): LC/MS (Tabela 1, Postupak l) Rt= 1.67 min; MS m/z: 356 (M+H)+ .
Korak B: terc-Butil (3-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)cikloheksil)karbamat
[0617]
[0618] U rastvor terc-butil (3-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)cikloheks-2-en-1-il)karbamata i terc-butil (3-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)cikloheks-3-en-1-il)karbamata (300 mg, 0.844 mmol) u THF (20 mL), Pd/C (44.9 mg, 0.422 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana na rt u trajanju od oko 3 h pod H2okruženjem. Smeša je filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod terc-butil (3-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)cikloheksil)karbamat (290 mg, 96%), koji je korišćen neposredno u sledećem koraku.
LC/MS (Tabela 1, Postupak l) Rt= 1.53 min; MS m/z: 358 (M+H)+ .
Korak C: 4-(3-Aminocikloheksil)-1H-indol-7-karboksamid
[0619]
[0620] U rastvor terc-butil (3-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)cikloheksil)karbamata (220 mg, 0.615 mmol) u MeOH (10 mL), MeOH/HCl (10 mL) je dodat pri oko 0 °C, zatim reakciona smeša je mešana na rt u trajanju od oko 3 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod 4-(3-aminocikloheksil)-1H-indol-7-karboksamid (100 mg, 63%), koji je korišćen neposredno u sledećem koraku. LC/MS (Tabela 1, Postupak l) Rt= 0.54 min; MS m/z: 258 (M+H)+ .
Korak D: 4-(cis-3-Akrilamidocikloheksil)-1H-indol-7-karboksamid i 4-(trans-3-Akrilamidocikloheksil)-1H-indol-7-karboksamid
[0621]
[0622] U rastvor 4-(3-aminocikloheksil)-1H-indol-7-karboksamid (120 mg, 0.466 mmol) u DCM (3 mL), DIEA (120 mg, 0.933 mmol) je dodat, aktiloil hlorid (42.2 mg, 0.466 mmol) je dodat pri oko 0 °C u vidu kapi i smeša je mešana pri oko 0 °C u trajanju od oko 10 min, zatim je koncentrovan pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen sa prep-HPLC (Tabela 1, Postupak y) kako bi se dobio 4-(cis-3-akrilamidocikloheksil)-1H-indol-7-karboksamid (27 mg, 19%)<1>H NMR: (MeOD) δ 7.59 (d, J = 8, 1H), 7.33 (d, J = 3.2, 1H), 6.95 (d, J = 8, 1H), 6.64 (d, J = 4, 1H), 6.26-6.17 (m, 2H), 5.67-5.58 (m, 1H), 4.01-3.96 (m, 1H), 3.22-3.13 (m, 1H), 2.19-1.97 (m, 4H), 1.65-1.59 (m, 3H),1.37-1.34 (m, 1H); LC/MS (Tabela 1, Postupak d) Rt= 2.56 min; MS m/z: 312 (M+H)+ . (Btk IC50= A) i 4-(trans-3-akrilamidocikloheksil)-1H-indol-7-karboksamid (33 mg, 23%):<1>H NMR: (MeOD) δ 7.58 (d, J = 8, 1H), 7.31 (d, J = 3.2, 1H), 6.98 (d, J = 8, 1H), 6.59 (d, J = 2.8, 1H), 6.52-6.46 (m, 1H), 6.28-6.24 (m, 1H), 5.69-5.64 (m, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.42-3.36 (m, 1H), 2.13-1.72 (m, 8H); LC/MS (Tabela 1, Postupak d) R
t= 2.56 min; MS m/z: 312 (M+H) . (Btk IC50= B)
Primer #10 i #11: 4-(cis-3-Akrilamidociklopentil)-1H-indol-7-karboksamid i 4-(trans-3-Akrilamidociklopentil)-1H-indol-7-karboksamid
[0623]
Korak A: 3-((terc-Butoksikarbonil)amino)ciklopent-1-en-1-il trifluorometanesulfonat i 4-((terc-butoksikarbonil)amino)ciklopent-1-en-1-il trifluorometanesulfonat
[0624]
[0625] U sveže pripremljen LDA rastvor (2M u THF, 9.38 mL) je dodat terc-butil (3-oksociklopentil)karbamat (2.00 g, 10.0 mmol) u THF (4 mL) pri oko -78° C u vidu kapi. Smeša je zagrejana do rt u trajanju od oko 30 min i zatim ohlađena do oko -78 °C opet.
Rastvor 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metansulfonamida (5.38 g, 15.1 mmol) u THF (10 mL) je dodat u vidu kapi u reakcionu smešu pri oko -78° C. Dobijena smeša je zagrejana do rt i mešana dodatna 3 h. Tretirana sa EtOAc (30 mL), smeša je isprana sa H2O (20 mL × 3) i slanim rastvorom (10 mL), osušena sa Na2SO4, koncentrovana pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen sa hromatografijom sa silika gelom kako bi se dobila smeša 3-((terc-butoksikarbonil)amino)ciklopent-1-en-1-il trifluorometansulfonat i 4-((terc-butoksikarbonil)amino)ciklopent-1-en-1-il trifluorometansulfonata (0.82 g, 25%), koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak B: terc-Butil (3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)ciklopent-2-en-1-il)karbamat i terc-butil (3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)ciklopent-3-en-1-il)karbamat
[0626]
[0627] Smeša 3-((terc-butoksikarbonil)amino)ciklopent-1-en-1-il trifluorometanesulfonata i 4-((terc-butoksikarbonil)amino)ciklopent-1-en-1-il trifluorometanesulfonata (720 mg, 2.173 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2' -bi(1,3,2-dioksaborolan) (662 mg, 2.61 mmol), PdCl2(dppf)-DCM adukt (177 mg, 0.217 mmol) i KOAc (427 mg, 4.35 mmol) u 1,4-dioksanu (20 mL) pod N2okruženjem je zagrejana pri oko 100 °C preko noći. Dobijena smeša je razblažena sa DCM (30 mL), isprana sa H2O (20 mL × 2), koncentrovana pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen sa silika gelom kako bi se dobila sirova smeša terc-butil (3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)ciklopent-2-en-1-il)karbamata i terc-butil (3(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)ciklopent-3-en-1-il)karbamata (0.42 g, 63%), što je korišćeno neposredno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak C: terc-Butil (3-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)ciklopent-2-en-1-il)karbamat i tercbutil (3-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)ciklopent-3-en-1-il)karbamat
[0628]
[0629] U rastvor 4-bromo-1H-indol-7-karboksamida (325 mg, 1.36 mmol, Pripremanje #2), terc-butil (3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)ciklopent-2-en-1-il)karbamata i tercbutil (3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)ciklopent-3-en-1-il)karbamata (420 mg, 1.36 mmol), Na2CO3(360 mg, 3.4 mmol), PdCl2(dppf)-DCM Adukt (111 mg, 0.136 mmol) u THF:MeOH:H2O (odnos: 4:2:2, 15 mL) pod N2okruženjem, smeša je zagrejana pri oko 100 °C preko noći. Reakciona smeša je filtrirana kako bi se uklonio Pd kompleks. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc (30 mL), isprana sa H2O (20 mL × 2), osušena sa Na2SO4, koncentrovana pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen sa prep-HPLC (Tabela 1, Postupak y) kako bi se dobila smeša terc-butil (3-(1-karbamoil-1H-indol-4-il)ciklopent-2-en-1-il)karbamat i terc-butil (3-(1-karbamoil-1H-indol-4-il)ciklopent-3-en-1-il)karbamata (0.32 g, 69%): LC/MS (Tabela 1, Postupak l) Rt= 1.65 min; MS m/z: 342 (M+H)+ .
Korak D: terc-Butil (3-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)ciklopentil)karbamat
[0630]
[0631] U rastvor terc-butil (3-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)ciklopent-2-en-1-il)karbamata i terc-butil (3-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)ciklopent-3-en-1-il)karbamata (300 mg, 0.844 mmol) u THF (20 mL), Pd/C (44.9 mg, 0.422 mmol) je dodat i reakciona smeša je mešana na rt u trajanju od oko 3 h pod H2. Smeša je filtrirana i koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi terc-butil (3-(1-karbamoil-1H-indol-4-il)ciklopentil)karbamat (0.29 g, 96%), koji je korišćen neposredno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC/MS (Tabela 1, Postupak l) Rt= 1.50 min; MS m/z: 344 (M+H)+ .
Korak E: 4-(cis-3-Aminociklopentil)-1H-indol-7-karboksamid i 4-(trans-3-aminociklopentil)-1H-indol-7-karboksamid
[0632]
[0633] U rastvor terc-butil (3-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)ciklopentil)karbamata (250 mg, 0.728 mmol) u MeOH (10 mL), MeOH/HCl (10 mL) je dodat pri oko 0 °C i smeša je mešana u trajanju od oko 3 h na rt. Smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen sa prep-HPLC (Tabela 1, Postupak t) kako bi se dobio 4-(trans-3-aminociklopentil)-1H-indol-7-karboksamid (10 mg, 6%) i 4-(cis-3-aminociklopentil)-1H-indol-7-karboksamid (50 mg, 28%). U rastvor 4-(cis-3-aminociklopentil)-1H-indol-7-karboksamida (50 mg, 0.206 mmol) u DCM (3 mL), DIEA (53 mg, 0.411 mmol) je dodat, zatim akriloil hlorid (18.60 mg, 0.206 mmol) je dodat u vidu kapi pri oko 0 °C, smeša je mešana pri oko 0 °C u trajanju od oko 10 min, zatim koncentrovana pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen sa prep-HPLC (Tabela 1, Postupak z) kako bi se dobio 4-(cis-3-akrilamidociklopentil)-1H-indol-7-karboksamid (20 mg, 33%):<1>H NMR (MeOD) δ 7.59 (d, J = 7.2, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.30-6.20 (m, 2H), 5.64 (d, J = 8.8, 1H), 4.51-4.40 (m, 1H), 3.60-3.58 (m, 1H), 2.56-2.51 (m, 1H), 2.26-2.21 (m, 2H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 2H): LC/MS (Tabela 1, Postupak d) Rt= 2.48 min; MS m/z: 298 (M+H)+ . (Btk IC50= A) U rastvor 4-(trans-3-aminociklopentil)-1H-indol-7-karboksamida (10 mg, 0.041 mmol) u DCM (1 mL), DIEA (11 mg, 0.082 mmol)je dodat, zatim akriloil hlorid (3.72 mg, 0.041 mmol) je dodat u vidu kapi, smeša je mešana pri oko 0°C u trajanju od oko 10 min, koncentrovana i prečišćena sa prep-HPLC (Tabela 1, Postupak z) kako bi se dobio 4-(trans-3-akrilamidociklopentil)-1H-indol-7-karboksamid (1.1 mg, 9%):<1>H NMR (MeOD) δ 7.60 (d, J = 7.6, 1H), 7.33 (d, J = 2.8, 1H), 7.00 (d, J = 7.6, 1H), 6.62 (d, J = 3.2, 1H), 6.33-6.20 (m, 2H), 5.67-5.64 (m, 1H), 4.50-4.49 (m, 1H), 3.81-3.72 (m, 1H), 2.34-2.28 (m, 3H), 2.26-2.23 (m, 1H), 2.07-1.89 (m, 1H), 1.88-1.74 (m, 1H); LC/MS (Tabela 1, Postupak d) Rt= 2.47 min; MS m/z: 298 (M+H)+ . (BtkIC50= A)
Primer #12*: (R)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-(2-okso-1,3'-bipiperidin-1'-il)-1H-indol-7-karboksamid
[0634]
Korak A: (R)-2-(1-(Metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-(2-okso-1,3'-bipiperidin-1'-il)-1-tozil-1H-indol-7-karbonitril
[0635]
[0636] U rastvor (R)-terc-butil 2-okso-1,3'-bipiperidin-1'-karboksilata (100 mg, 0.354 mmol, WO 2011/029046) u DCM (4 mL) je dodat TFA (1.000 mL). Reakcija je mešana u trajanju od oko 4 h na rt. Rastvarač je sklonjen i smeša 4-fluoro-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1-tozil-1H-indol-7-karbonitrila (168 mg, 0.354 mmol, Pripremanje #27) i TEA (0.197 mL, 1.417 mmol) u DMSO (2 mL) je dodata. Boca je zatvorena i reakcija je zagrejana u mikrotalasnoj pećnici pri oko 120 °C u trajanju od oko 30 min. Voda (20 mL) je dodata i izvađena u DCM zatim isprana sa slanim rastvorom i puštena kroz fazni separator kako bi se uklonila preostala voda. Isparen i izložen hromatografiji na silika gelu eluiranjem sa gradijentom 0-100% EtOAc/heksan kako bi se dobio sirovi (R)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-(2-okso-1,3'-bipiperidin-1'-il)-1-tozil-1H-indol-1-karbonitril (0.041 g, 18.21%).
Korak B: (R)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-(2-okso-1,3'-bipiperidin-1'-il)-1H-indol-7-karboksamid
[0637]
[0638] Smeša Cs2CO3(20.50 mg, 0.063 mmol) i (R)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-(2-okso-1,3'-bipiperidin-1'-il)-1-tozil-1H-indol-7-karbonitrila (40 mg, 0.063 mmol) u THF (2 mL) i MeOH (1.000 mL) je mešana na rt preko noći. Rastvor je razblažen sa vodom (15 mL) i mešan u trajanju od oko 20 min. DCM je dodat kako bi se rastvorila suspenzija i smeša je filtrirana kroz Biotage separator faza. Organske materije su sakupljene i koncentrovane. Međujedinjenje je rastvorenu t-butanolu (1 mL) i DMSO (0.500 mL) i NaOH (0.377 mL, 0.755 mmol) i vodonik peroksid (0.175 mL, 1.699 mmol) su dodati. Smeša je mešana u trajanju od oko 20 min na rt i zasićeni NH4Cl (1 mL) je dodat. Rastvor je razblažen sa vodom (15 mL) i mešan u trajanju od oko 15 min. Čvrste supstance su sakupljene sa filtracijom ispiranjem nekoliko puta sa vodom i osušeni pod vakuumom i prečišćavanjem sa prep-HPLC (Tabela 1, Postupak aq). Uzorci su vraćeni i rastvoreni u DCM. Organske materije su kombinovane i isprane sa zasićenim natrijum bikarbonatom, filtrirane kroz Biotage fazni separator, i koncentrovane kako bi se dobio (R)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-(2-okso-1,3'-bipiperidin-1'-il)-1H-indol-7-karboksamid (3 mg, 9.54%): LC/MS (Tabela 1, Postupak f) Rt= 1.37 min; MS m/z: 500 (M+H)+ . (Btk IC50= B)
Primer #13*: (R)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-(3-(1-okso-3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)piperidin-1-il)-1H-indol-7-karboksamid
Korak A: (R)-2-Metil-N-(piperidin-3-il)benzamid
[0640]
[0641] Smeša (R)-terc-butil 3-(2-metilbenzamido)piperidin-1-karboksilat (19.0 g, 59.7 mmol, pripremljeno upotrebom D iz (R)-terc-butil 3-aminopiperidin-1-karboksilat i 2-metilbenzoeve kiseline) u HCl (2 N u MeOH, 300 mL, 600 mmol) je mešana na rt u trajanju od oko 4 h, zatim koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi (R)-2-metil-N-(piperidin-3-il)benzamid (20.0 g), što je korišćeno direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak B: (R)-N-(1-Benzilpiperidin-3-il)-2-metilbenzamid
[0642]
[0643] U rastvor (R)-2-metil-N-(piperidin-3-il)benzamida (20.0 g, sirovi) i TEA (30.1 g, 298.5 mmol) u DCM (260 mL) je dodat u vidu kapi BnBr (11.2 g, 65.7 mmol) na rt u trajanju od 30 min. Zatim je smeša mešana na rt preko noći. Nakon završetka, DCM (1 L) je dodat, i smeša je isprana sa H2O (3 × 100 mL). Organska faza je osušena preko bezvodnog Na2SO4i koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio (R)-N-(1-benzilpiperidin-3-il)-2-metilbenzamid (12.0 g, 65% preko dva koraka): LC/MS (Tabela 1, Postupak l) Rt= 0.91 min; MS m/z: 309 (M+H)+ .
Korak C: (R)-2-(1-Benzilpiperidin-3-il)izokvinolin-1(2H)-on
[0644]
[0645] U rastvor (R)-N-(1-benzilpiperidin-3-il)-2-metilbenzamida (12.0 g, 38.9 mmol) u THF je dodat u vidu kapi n-BuLi (2.5 M, 32.7 mL) između -22 i -14 °C, u trajanju preko 30 min. Dobijeni duboko crveni rastvor je mešan pri oko -22 °C u trajanju od oko 30 min i DMF je dodat ispod oko -14 °C (interno). Nakon što je dodavanje završeno, rastvor je mešan pri oko -22 °C u trajanju od oko 30 min. Zatim HCl (6 N vodeni, 25 mL, 150 mmol) je polako dodat, održavajući temperaturu ispod 5 °C. Smeša je načinjena baznom dodavanjem zasićenog NaOH pri oko 0 °C do pH 14 i izvađena sa DCM (3 × 500 mL). Organska faza je osušena preko Na2SO4i koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio (R)-2-(1-benzilpiperidin-3-il)izokvinolin-1(2H)-on (12.0 g, 97%) kao čvrsta supstanca: LC/MS (Tabela 1, Postupak l) Rt= 1.35 min; MS m/z: 319 (M+H)+ .
Korak D: (R)-2-(Piperidin-3-il)-3,4-dihidroizokvinolin-1(2H)-on
[0646]
[0647] Smeša (R)-2-(1-benzilpiperidin-3-il)izokvinolin-1(2H)-on (12 g, 37.7 mmol) i Pd(OH)2(0.5 g) u MeOH je mešana pri oko 50 °C pod H2okruženjem (50 psi) preko noći. Zatim je smeša filtrirana kroz Celite®, i filtrat je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom kako bi se dobilo 6.3 g sirovog proizvoda koji je ponovo kristalizovan u smeši MTBE (15 mL) i HCl/MeOH (5 mL) kako bi se dobio (R)-2-(piperidin-3-il)-3,4-dihidroizokvinolin-1(2H)-on (HCl so) kao čvrsta supstanca (2.1 g, 21%):<1>H NMR (MeOD) 7.95 (d, J = 8, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.29 (d, J = 7.6, 1H), 4.86-4.80 (m, 1H), 3.61-3.58 (m, 2H), 3.39-3.35 (m, 2H), 3.28-3.22 (m, 1H), 3.03-2.95 (m, 3H), 2.12-1.87 (m, 4H); LC/MS (Tabela 1, Postupak d) Rt= 2.05 min; MS m/z: 231 (M+H)+ .
Korak E: (R)-2-(1-(Metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-(3-(1-okso-3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)piperidin-1-il)-1-tozil-1H-indol-7-karbonitril
[0648]
[0649] Smeša 4-fluoro-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1-tozil-1H-indol-7-karbonitrila (318 mg, 0.672 mmol, Pripremanje #27), (R)-2-(piperidin-3-il)-3,4-dihidroizokvinolin-1(2H)-on hidrohlorida (179 mg, 0.672 mmol) i TEA (0.374 mL, 2.69 mmol) u DMSO (4 mL) je zagrejana u mikrotalasnoj pećnici pri oko 120 °C u trajanju od oko 20 min. Reakcija je zagrejana u mikrotalasnoj pećnici pri oko 120 °C dodatnih 30 min. Voda (50 mL) je dodata i izvađena u DCM. Rastvor je ispran sa slanim rastvorom i pušten kroz fazni separator kako bi se uklonila preostala voda. Organske materije su koncentrovane i izložene hromatografiji na silika gelu eluiranjem sa gradijentom od 0-100% EtOAc/heksan kako bi se dobio sirovi (R)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-(3-(1-okso-3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)piperidin-1-il)-1-tozil-1-indol-7-karbonitril (110 mg, 24%). Materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Korak F: (R)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-(3-(1-okso-3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)piperidin-1-il)-1H-indol-7-karboksamid
[0650]
[0651] Smeša Cs2CO3(51.9 mg, 0.159 mmol) i (R)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-(3-(1-okso-3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)piperidin-1-il)-1-tozil1H-indol-7-karbonitrila (109 mg, 0.159 mmol) u THF (2 mL) i MeOH (1.000 mL) je mešana na rt preko noći. Rastvor je razblažen sa vodom (15 mL) i mešan u trajanju od oko 20 min. Talog je sakupljen sa filtracijom i filterski kolač je ispran sa vodom. Filterski kolač je rastvoren u t-butanolu (1 mL) i DMSO (0.500 mL) je dodat NaOH (0.956 mL, 1.91 mmol) i vodonik peroksid (0.444 mL, 4.30 mmol). Smeša je mešana u trajanju od oko 20 min na rt i zasićeni NH4Cl (1 mL) je dodat. Rastvor je razblažen sa vodom (15 mL) i mešan u trajanju od oko 15 min. Čvrste materije su sakupljene filtracijom ispiranjem nekoliko puta sa vodom i osušene pod vakuumom. Dobijene čvrste materije su prečišćene sa prep-HPLC (Tabela 1, Postupak ap). Uzorci su vraćeni i rastvoreni u DCM. Organske materije su kombinovane i isprane sa zasićenim natrijum bikarbonatom, filtrirane kroz Biotage fazni separator, i koncentrovane. Ostatak je dalje osušen u vakuumskoj pećnici pri oko 50 °C u trajanju od oko 48 h kako bi se dobio (R)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-(3-(1-okso-3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)piperidin-1-il)-1H-indol-7-karboksamid (30 mg, 34%): LC/MS (Tabela 1, Postupak f) Rt= 1.63 min; MS m/z: 548 (M+H)+ . (Btk IC50= A)
Primer #13A*: (R)-N-(1-(7-karbamoil-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-4-il)piperidin-3-il)tiazol-2-karboksamid
[0652]
Korak A: (R)-terc-Butil 3-(tiazol-2-karboksamido)piperidin-1-karboksilat
[0653]
[0654] U rastvor (R)-terc-butil 3-aminopiperidin-1-karboksilata (2 g, 9.99 mmol) i tiazol-2-karboksilne kiseline (1.29 g, 9.99 mmol) u DCM (40 mL) je dodat HATU (4.85, 12.5 mmol) i DIEA (3.87 g, 29.9 mmol) i smeša je mešana na rt preko noći. Zatim je smeša sipana u vodu i izvađena sa DCM (3 × 80 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim vodenim NaHCO3(80 mL) i slanim rastvorom (80 mL), i osušeni preko Na2SO4. Rastvarač je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom kako bi se dobio (R)-terc-butil 3-(tiazol-2-karboksamido)piperidin-1-karboksilat (2.2 g, 71%): 1H NMR (CDCl3) δ 1.45 (s, 9H), 1.78-1.73 (m, 2H), 1.94-1.91 (m, 1H), 2.80 (s, 2H), 3.42 (br, 2H), 3.66 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 7.36 (br, 1H), 7.57 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 3.2 Hz, 1H).
Korak B: (R)-N-(Piperidin-3-il)tiazol-2-karboksamid
[0655]
[0656] U rastvor (R)-terc-butil 3-(tiazol-2-karboksamido)piperidin-1-karboksilat (1.9 g, 6.1 mmol) u EtOAc (20 mL) je dodat HCl/EtOAc (20 mL) u vidu kapi pri oko 0 °C, zatim reakcija je mešana na rt u trajanju od oko 3 h. Smeša je filtrirana i filterski kolač je bio higroskopan. Filterski kolač je rastvoren u vodi i zasićenom vodenom NaHCO3rastvoru. Smeša je izvađena sa DCM (3 × 50 mL) i kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobio (R)-N-(piperidin-3-il)tiazol-2-karboksamid (1.2 g, 5.68 mmol, 93%):<1>H NMR (CDCl3) δ 1.79-1.66 (m, 3H), 1.92-1.86 (m, 1H), 2.04 (s, 1H), 2.87-2.70 (m, 3H), 3.15-2.88 (m, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 7.54-7.53 (m, 2H), 7.84 (t, J= 2.8 Hz, 1H).
Korak C: (R)-N-(1-(7-Ciano-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1-tozil-1H-indol-4-il)piperidin-3-il)tiazol-2-karboksamid
[0657]
[0658] Smeša 4-fluoro-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1-tozil-1H-indol-7-karbonitrila (200 mg, 0.422 mmol, Pripremanje #27), (R)-N-(piperidin-3-il) tiazol-2-karboksamida (178 mg, 0.842 mmol) i TEA (170 mg, 1.680 mmol) u DMSO (2 mL) je zagrejana pod mikrotalasnim uslovima pri oko 120 °C u trajanju od oko 1 h. Voda (10 mL) je dodata u smešu i izvađena sa DCM (3 × 20 mL). Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen sa Prep-TLC (DCM:MeOH = 75:1) kako bi se dobio (R)-N-(1-(1-cijano-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1-tozil-1H-indol-4-il)piperidin-3-il)tiazol-2-karboksamid (20 mg, 7%): LC/MS (Tabela 1, Postupak m) Rt= 2.24 min; MS m/z: 665 (M+H)+ .
Korak D: (R)-N-(1-(7-karbamoil-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-4-il)piperidin-3-il)tiazol-2-karboksamid
[0659]
[0660] Smeša (R)-N-(1-(7-cijano-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1-tozil-1H-indol-4-il)piperidin-3-il)tiazol-2-karboksamida (76 mg, 0.114 mmol), NaOH (54.9 mg, 1.37 mmol) i 30% H2O2(350 mg, 3.09 mmol) u smeši DMSO (1 mL) i n-butanola (2 mL) je mešana na rt u trajanju od oko 24 h. Zatim je zasićeni vodeni NH4Cl (2 mL) dodat i razblažen sa vodom (30 mL) i mešan u trajanju od 30 min. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana nekoliko puta sa vodom i sirovi proizvod je prečišćen sa Prep-TLC (50:1 DCM/MeOH) kako bi se dobio (R)-N-(1-(7-karbamoil-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-4-il)piperidin-3-il)tiazol-2-karboksamid (32 mg, 53%): LC/MS (Tabela 1, Postupak d) Rt= 2.90 min; MS m/z: 529 (M+H)+ . (Btk IC50= A)
Referentni primer #14: 2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-4-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboksamid
[0661]
Korak A: 3-(3-(7-Bromobenzo[c][1,2,5]tiadiazol-4-il)-2-metilfenil)kvinazolin-4(3H)-on [0662]
[0663] U rastvor 4,7-dibromobenzo[c][1,2,5]tiadiazola (1.029 g, 3.5 mmol) i 3-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)kvinazolin-4(3H)-ona (1.141 g, 3.15 mmol, WO 2011159857) u smeši toluena (40 mL), MeOH (10 mL) i vode (10 mL) su dodati Na2CO3(0.742 g, 7.00 mmol) i Pd(PPh3)4(0.081 g, 0.070 mmol). Smeša je zagrejana do oko 100 °C u trajanju od oko 24 h. Dobijeni rastvor je ohlađen do rt i razblažen sa EtOAc, ispran sa vodom i slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan kako bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (eluiran sa Pet eterom:EtOAc=5:1 do 1:1) kako bi se dobio 3-(3-(7-bromobenzo[c][1,2,5]tiadiazol-4-il)-2-metilfenil)kvinazolin-4(3H)-on (1.0 g, 64%): 1H NMR (CDCl3) δ 8.40-8.38 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.95-7.93 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.82-7.80 (m, 2H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.51-7.46 (m, 3H), 7.41-7.39 (t, J =4.8 Hz, 1H), 1.95 (s, 3H).
Korak B: 7-(2-Metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)benzo[c][1,2,5]tiadiazol-4-karbonitril
[0664]
[0665] U rastvor 3-(3-(7-bromobenzo[c][1,2,5]tiadiazol-4-il)-2-metilfenil)kvinazolin-4(3H)-ona (0.449 g, 1 mmol) u DMF (12 mL) su dodati Zn(CN)2(0.076 g, 0.650 mmol) i Pd(PPh3)4(0.046 g, 0.040 mmol). Smeša je zagrejana do oko 160 °C u trajanju od oko 15 min pod N2okruženjem u mikrotalasnom reaktoru. Dobijeni rastvor je razblažen sa EtOAc, i ispran sa slanim rastvorom (4 x). Organska faza je osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana kako bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (eluiran sa Pet eterom:EtOAc=5:1 do 1:1) kako bi se dobio 1-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)benzo[c][1,2,5]tiadiazol-4-karbonitril (0.3 g, 76%): 1H NMR (CDCl3) δ 8.33-8.03 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.10-8.06 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.63-7.61 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.53-7.45 (m, 3H), 7.39-7.37 (d, J=7.2 Hz, 1H), 1.90 (s, 3H).
Korak C: 2,3-Diamino-2'-metil-3'-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril
[0666]
[0667] U rastvor 2,3-diamino-2'-metil-3'-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)-[1,1'-bifenil]-4-karbonitrila (0.53 mg, 1.34 mmol) u AcOH (50 mL) je dodat cink (1.75 g, 26.8 mmol), smeša je zagrejana do oko 120 °C u trajanju od oko 2 h. Rastvarač je koncentrovan i ostatak je doveden u EtOAc, ispran sa zasićenim vodenim NaHCO3rastvorom i slanim rastvorom.
Organska faza je osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana kako bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (eluiran sa Pet eterom:EtOAc=1:1 do 0:1) kako bi se dobio 2,3-diamino-2'-metil-3'-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril (0.4 g, 81%): LC/MS (Tabela 1, Postupak l) Rt= 1.33 min; MS m/z: 368 (M+H)+ .
Korak D: 2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-4-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-7-karbonitril
[0668]
[0669] U rastvor 2,3-diamino-2'-metil-3'-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)-[1,1'-bifenil]-4-karbonitril (400 mg, 1.09 mmol) u DMF (15 mL) su dodati 1-metil-1H-pirazol-4-karbaldehid (240 mg, 2.18 mmol) i TMSCl (0.417 mL, 3.27 mmol). Smeša je zagrejana do oko 100 °C u trajanju od oko 30 min u mikrotalasnom reaktoru. Dobijeni rastvor je razblažen sa EtOAc, i ispran sa slanim rastvorom (4 x). Organska faza je osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana kako bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (eluiran sa Pet eterom:EtOAc=1:1 zatim EtOAc:MeOH=50:1) kako bi se dobio 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-7-karbonitril (200 mg, 40%): LC/MS (Tabela 1, Postupak m) Rt= 1.78 min; MS m/z: 458 (M+H)+ .
Korak E: 2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-4-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboksamid
[0670]
[0671] U rastvor 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-7-karbonitrila (278 mg, 0.608 mmol) u smeši butanola (6 mL) i DMSO (3 mL) su dodati NaOH (292 mg, 7.29 mmol) i H2O2(1.68 mL, 16.4 mmol). Smeša je mešana u trajanju od oko 24 h pri oko 25 °C. Dobijeni rastvor je ugašen sa zasićenim vodenim NH4Cl rastvorom, izvađen sa EtOAc. Organska faza je osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana kako bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen sa prep-HPLC (Tabela 1, Postupak n) kako bi se dobio 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(2-metil-3-(4oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboksamid (140 mg, 48%): LCMS (Tabela 1, Postupak d) R
t= 2.53 min; MS m/z: 476 (M+H) . (Btk IC50= B)
Primer #15: 4-(3-((Cijanometil)karbamoil)fenil)-1H-indol-7-karboksamid
[0672]
Korak A: 3-(7-Karbamoil-1H-indol-4-il)benzoeva kiselina
[0673]
[0674] Smeša 4-bromo-1H-indol-7-karboksamida (0.5 g, 2.091 mmol, Pripremanje #2), (3-(metoksikarbonil)fenil)boronske kiseline (0.565 g, 3.14 mmol), natrijum karbonata (2.61 mL, 5.23 mmol) u DME (10.00 mL) je degazirana i površinski prečišćena sa azotom u trajanju od oko 5 min, zatim tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.121 g, 0.105 mmol) je dodat.
Reakcioni sud je zatvoren i zagrejan sa mikrotalasnom pećnicom (Biotage Initiator) pri oko 110°C u trajanju od oko 45 min. Smeša je ohlađena do rt, što je praćeno dodavanjem oko 50 mL vode. Talog je filtriran, osušen na vazduhu i korišćen bez daljeg prečišćavanja. Ova sirovina je zatim rastvorena u THF (25 mL) i tretirana sa litijum hidroksid (0.250 g, 10.46 mmol) rastvorom u vodi (25 mL). Reakciona smeša je mešana na rt preko noći. THF je uklonjen i vodeni sloj je izvađen sa DCM kako bi se uklonio trifenilfosfin oksid. Vodena faza je načinjena kiselom sa IN HCl rastvorom do oko pH 2. Talog je filtriran i osušen kako bi se dobilo 0.58 g sirove 3-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)benzoeve kiseline kao čvrsta supstanca. LC/MS (Tabela 1, Postupak g) Rt= 1.37 min; MS m/z 281 (M+H)+ .
Korak B: 4-(3-((Cijanometil)karbamoil)fenil)-1H-indol-7-karboksamid
[0675]
[0676] Smeša 3-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)benzoeve kiseline (0.1 g, 0.357 mmol), TBTU (0.172 g, 0.535 mmol) i DIEA (0.249 mL, 1.43 mmol) u DMF (5.0 mL) je mešana na rt u trajanju od oko 5 min, što je praćeno dodavanjem 2-aminoacetonitrila,hlorovodonične kiseline (0.040 g, 0.43 mmol). Reakciona smeša je mešana na istoj temperaturi preko noći. Voda je dodata i vodena faza je izvađena sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata i filtriran. Filtrat je osušen i sirovina je prečišćena sa prep HPLC (Tabela 1, Postupak i) kako bi se dobio cijanometil)karbamoil)fenil)-1H-indol-7-karboksamid (0.065 g, 57%) kao čvrsta supstanca. LC/MS (Tabela 1, Postupak g) Rt= 1.30 min; MS m/z 319 (M+H)+ (Btk IC50= C)
Referentni primer #16: 4-(3-amino-2-metilfenil)-1H-indol-7-karboksamid
[0677]
[0678] Smeša 4-bromo-1H-indol-7-karboksamida (1.28 g, 5.35 mmol, Pripremanje #2), 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (1.37 g, 5.89 mmol, Combi-Blocks), Na2CO3(1.70 g, 16.06 mmol) i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocene]dihloropaladijuma(II) (0.392 g, 0.535 mmol) u THF (41.8 mL), MeOH (5.86 L1), i vodi (5.86 mL) je mešana pri oko 70 °C u trajanju od oko 16 h pod azotnim okruženjem. Smeša je filtrirana kroz Celite® i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen kolonom sa silika gelom sa 0-10% MeOH u DCM kako bi se dobio sirovi proizvod. Ostatak je samleven sa DCM (2 x sa sonikacijom u trajanju od oko 5 min), filtriran, ispran sa DCM i osušen pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio 4-(3-amino-2-metilfenil)-1H-indol-7-karboksamid (0.86 g, 61%): LC/MS (Tabela 1, Postupak g) Rt= 1.03 min; MS m/z: 266 (M+H)+ . (Btk IC50= C)
Primer #17: 4-(3-Akrilamido-2-metilfenil)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7-karboksamid [0679]
[0680] U rastvor 4-(3-amino-2-metilfenil)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7-karboksamida (3.0 g, 11.3 mmol, Referentni primer #2) i TEA (3.14 mL, 22.5 mmol) u THF (113 mL) je polako dodat akriloil hlorid (1.01 mL, 12.4 mmol) pri 0 °C. Reakcija je mešana pri oko 0 °C u trajanju od oko 20 min. Smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom i voda (100 mL) je dodata i suspenzija je bila pod sonikacijom u trajanju od 30 min, filtrirana, isprana sa vodom (100 mL), eterom (100 mL) i osušena kako bi se dobio 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7-karboksamid (3.05 g, 85%): LC/MS (Tabela 1, Postupak f) Rt= 1.27 min; MS m/z: 321 (M+H)+ . (Btk IC50= A)
Referentni primer #18: 4-(3-Akrilamidofenil)-1H-indazol-7-karboksamid
[0681]
Korak A: Metil 2-amino-4-hloro-3-metilbenzoat
[0682]
[0683] U smešu 2-amino-4-hloro-3-metilbenzoeve kiseline (5.0 g, 26.9 mmol, Enamine) i cezijum karbonata (13.2 g, 40.4 mmol) u DMF (100 mL) je dodat jodometan (1.77 mL, 28.3 mmol). Smeša je mešana na rt u trajanju od oko 16 h. Voda je dodata i izvađena sa EtOAc.
Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata i filtriran.
Filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom sa silika gelom (5-60% EtOAc u heptanu) kako bi se dobio metil 2-amino-4-hloro-3-metilbenzoat (4.48 g) kao čvrsta supstanca. LC/MS (Tabela 1, Postupak g) Rt= 1.74 min; MS m/z 200 (M+H)+ .
Korak B: Metil 4-hloro-1H-indazol-7-karboksilat
[0684]
[0685] U rastvor metil 2-amino-4-hloro-3-metilbenzoata (4.5 g, 22.5 mmol) u CHCl3(100 mL) je dodat anhidrid sirćetne kiseline (4.89 mL, 51.8 mmol). Smeša je zatim mešana na rt u trajanju od oko 2 h, što je praćeno dodavanjem izopentil nitrata (6.68 mL, 49.6 mmol) i kalijum acetata (0.664 g, 6.76 mmol). Reakciona smeša je zagrejana do refluksa u trajanju od oko 18 h. Reakcija je razblažena sa DCM i isprana sa zasićenim natrijum bikarbonatom i osušena preko magnezijum sulfata. Filtrat je koncentrovan kako bi se dobio sirovi metil 4-hloro-1H-indazol-7-karboksilat (4.46 g): LC/MS (Tabela 1, Postupak g) Rt= 1.47 min; MS m/z 211 (M+H)+ .
Korak C: 4-Hloro-1H-indazol-7-karboksamid
[0686]
[0687] U suspenziju metil 4-hloro-1H-indazol-7-karboksilata (4.3 g, 20.4 mmol) u 1,4-dioksanu (75 mL) je dodat rastvor KOH (1.69 g, 26.5 mmol) u vodi (75 mL). Reakciona smeša je zatim mešana na rt u trajanju od oko 16 h kako bi se dobio bistri rastvor. Rastvarač je uklonjen i ostatak je tretiran sa IN HCl kako bi se istaložila sirova kiselina, koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja. Smeša ovde sirove kiseline (0.5 g, 2.54 mmol), N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid (0.731 g, 3.82 mmol) i HOBt (0.584 g, 3.82 mmol) u DMF (15 mL) je mešana na rt u trajanju od oko 60 min, zatim je amonijak (0.5 N rastvoru u 1,4-dioksanu, 50.9 mL, 25.4 mmol) dodat. Reakciona smeša je mešana na rt u trajanju od oko 6 h. Suspenzija je filtrirana i isprana sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan i tretiran sa vodom. Talog je filtriran, ispran sa vodom i osušen na vazduhu kako bi se dobio 4-hloro-1H-indazol-7-karboksamid (0.43 g) kao čvrsta supstanca; LC/MS (Tabela 1, Postupak g) Rt= 1.00 min; MS m/z 196 (M+H)+ .
Korak D: 4-(3-Aminofenil)-1H-indazol-7-karboksamid
[0688]
[0689] Suspenzija 4-hloro-1H-indazol-7-karboksamida (0.15 g, 0.767 mmol), terc-butil (3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)karbamata (0.367 g, 1.15 mmol), cezijum karbonata (0.75 g, 2.3 mmol) u DME (4.0 mL) i vode (2.0 mL) je degazirana i površinski prečišćena sa azotom u trajanju od 5 min. Zatim su tris(dibenzilideneaceton)dipaladijum(0) (0.07 g, 0.077 mmol) i 2-(dicikloheksilfosfino)-2',4',6'-triizopropilbifenil (0.037 g, 0.077 mmol) dodati. Reakcioni sud je zatvoren i zagrejan upotrebom Biotage Initiator pri oko 140 °C u trajanju od oko 30 min. Smeša je ohlađena do rt i filtrirana kroz podlogu od Celite®. Filtrat je podeljen između vode i EtOAc. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (30-100% EtOAc/heptan). Proizvod je zatim rastvoren u DCM (2 mL) i tretiran sa TFA (5 mL, 64.9 mmol). Reakciona smeša je mešana na rt preko noći. Višak TFA i rastvarač su uklonjeni kako bi se dobila sirova 4-(3-aminofenil)-1H-indazol-7-karboksamid, trifluorosirćetna kiselina (0.195 g) kao čvrsta supstanca. LC/MS (Tabela 1, Postupak g) Rt= 0.25 min; MS m/z 253(M+H)+ .
Korak E: 4-(3-Akilamidofenil)-1H-mdazol-7-karboksamid
[0690]
[0691] Suspenzija 4-(3-aminofenil)-1H-indazol-7-karboksamida, TFA (0.1 g, 0.27 mmol), DIEA (0.143 mL, 0.819 mmol) u THF (2.5 mL) je ohlađena u ledenoj kupki i akriloil hlorid (0.026 mL, 0.31 mmol) je polako dodat. Nakon 30 min, reakcija je tretirana sa MeOH i mešana u trajanju od oko 5 min. Rastvarač je zatim uklonjen pod vakuumom i ostatak je samleven sa DCM kako bi se dobio 4-(3-akrilamidofenil)-1H-indazol-7-karboksamid (56 mg) kao čvrsta supstanca:<1>H NMR (d-DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1 H) 10.34 (s, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.00 (d, J= 7.48 Hz, 1 H) 7.73 (d, J = 7.70 Hz, 1 H) 7.40 - 7.59 (m, 3 H) 7.30 (d, J = 7.59 Hz, 1 H) 6.39 - 6.58 (m, 1 H) 6.17 - 6.36 (m, 1 H) 5.60 - 5.97 (m, 1 H). (Btk IC50= A)
Primer #19: 4-(3-akrilamidofenil)-2-metil-1H-indol-7-karboksamid
[0692]
Korak A: Metil 4-bromo-2-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indol-7-karboksilat [0693]
[0694] U rastvor diizopropilamina (1.45 mL 10.1 mmol) i bezvodnog THF (30 mL), rastvora t-BuLi (11 mL, 11.7 mmol) pentanu je dodat pri oko -78 °C pod azotnim okruženjem reakciona smeša je mešana u trajanju od oko 30 min. Zatim rastvor metil 4-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indol-7-karboksilata (3 g, 7.81 mmol, Pripremanje #10, korak A) u bezvodnom THF (10 mL) je dodat pri oko -78 °C. Nakon oko 2 h, rastvor jodometana (2.216 g, 15.61 mmol) u bezvodnom THF (10 mL) je dodat pri oko -78 °C. Smeša je nastavila da se meša u trajanju od oko 2 h pri oko -78 °C. Reakciona smeša je ugašena sa vodenim NH4Cl, izvađena sa EtOAc (500 mL × 3). Organska faza je osušena preko Na2SO4, koncentrovana pod redukovanim pritiskom, i ostatak je prečišćen sa prep-HPLC (Tabela 1, Postupak ao) kako bi se dobio metil 4-bromo-2-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indol-7-karboksilat (1 g, 32%) kao čvrsta supstanca:<1>H NMR (CDCl3) δ 7.51-7.49 (d, J = 8.0, 1H), 7.39-7.37 (d, J = 8, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.31-3.27 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 0.87-0.83 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
Korak B: 4-Bromo-2-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indol-7-karboksilna kiselina
[0695]
[0696] U rastvor metil 4-bromo-2-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indol-7-karboksilata (0.6 g, 1.5 mmol) u MeOH (3 mL), THF (6 mL) i vodi (3 mL), LiOH (0.361 g, 15.1 mmol) je dodat i reakciona smeša je zagrejana do oko 45 °C u trajanju od oko 3 h.
Reakciona smeša je podešena do pH < 3 dodavanjem IN HCl, zatim je izvađena sa EtOAc (300 mL × 3), i organska faza je koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se dobila 4-bromo-2-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indol-7-karboksilna kiselina (0.5 g, 86%) kao čvrsta supstanca:<1>H NMR (DMSO-d6) δ 13.32 (s, 1H), 7.53-7.42 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.36-3.32 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 0.90-0.82 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
Korak C: 4-Bromo-2-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indol-7-karboksamid [0697]
[0698] U rastvor 4-bromo-2-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indol-7-karboksilne kiseline (0.5 g, 1.30 mmol) u THF (10 mL) i DCM (12 mL), HOBt (0.299 g, 1.95 mmol) i EDCI (0.374 g, 1.95 mmol) su dodati pri oko 0 °C. Zatim reakciona smeša je mešana u trajanju od oko 1 sata na rt, zatim je u vidu mehurova uveden NH3gas u trajanju od oko 20 min, i mešanje je nastavljeno preko noći na rt. Vodeni NaHCO3je dodat i smeša je izvađena sa EtOAc (200 mL × 3), i organska faza je osušena preko Na2SO4, koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio 4-bromo-2-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indol-7-karboksamid (0.45 g, 90%) kao čvrsta supstanca:<1>H NMR (DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.36-7.34 (d, J = 8, 1H), 7.20-7.18 (d, J = 8, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.46-3.38 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 0.90-0.83 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
Korak D: 4-Bromo-2-metil-1H-indol-7-karboksamid
[0699]
[0700] U rastvor 4-bromo-2-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indol-7-karboksamida (350 mg, 0.913 mmol) u THF (15 mL) je dodat TBAF (2.4 g, 9.13 mmol) i etan-1,2-diamin (1.1 g, 18.3 mmol). Smeša je izložena refluksu preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom kako bi se dobio 4-bromo-2-metil-1H-indol-1-karboksamid (180 mg, 78%) kao čvrsta supstanca: 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.20-7.18 (d, J = 8, 1H), 6.14 (s, 1H), 2.41 (s, 3H).
Korak E: 4-(3-Aminofenil)-2-metil-1H-indol-7-karboksamid
[0701]
[0702] U rastvor 4-bromo-2-metil-1H-indol-7-karboksamida (180 mg, 0.711 mmol) u THF (8 mL) i vodi (4 mL) i MeOH (4 mL) je dodat 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin (187 mg, 0.853 mmol), Pd(dppf)Cl2(104 mg, 0.142 mmol) i Na2CO3(226 mg, 2.13 mmol), i rastvor je zagrejan pri oko 90 °C u trajanju od oko 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom i prečišćena kolonom sa silika gelom kako bi se dobio 4-(3-aminofenil)-2-metil-1H-indol-1-karboksamid (80 mg, 42%) kao čvrsta supstanca:<1>H NMR (MeOD) δ 10.92 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.66-7.63 (d, J = 12, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.99-6.97 (d, J = 8, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.78-6.73 (m, 2H), 6.58-6.56 (d, J = 8, 1H), 6.29 (s, 1H), 2.42 (s, 3H).
Korak F: 4-(3-akrilamidofenil)-2-metil-1H-indol-7-karboksamid
[0703]
[0704] U rastvor 4-(3-aminofenil)-2-metil-1H-indol-7-karboksamida (80 mg, 0.302 mmol) u DCM (6 mL), akriloil hlorid (40.9 mg, 0.452 mmol) i DIEA (0.105 mL, 0.603 mmol) su dodati pri oko 0 °C. Smeša je mešana u trajanju od oko 1 sata na rt. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen sa prep-HPLC (Tabela 1, Postupak an) kako bi se dobio 4-(3-akrilamidofenil)-2-metil-1H-indol-1-karboksamid (10 mg, 11%) kao čvrsta supstanca: LC/MS (Tabela 1, Postupak j) Rt= 2.07 min; MS m/z: 320 (M+H)+ . (Btk IC50= A)
Primer #20: 4-(3-akrilamidofenil)-2-etil-1H-indol-7-karboksamid
[0705]
Korak A: 4-Bromo-2-jodo-1H-indol-7-karboksamid
[0706]
[0707] U rastvor 4-bromo-2-jodo-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indol-7-karboksamida ((1.5 g, 3.03 mmol, Pripremanje #24) u THF (20 mL), TBAF (15.84 g, 60.6 mmol) i etan-1,2-diamin (1.82 g, 30.3 mmol) su dodati, i rastvor je zagrejan uz refluks preko noći. Rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom i voda (30 mL) i EtOAc (30 mL) su dodati, i organska faza je osušena i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (Pet eter:EtOAc = 10: 1 do 1:1) kako bi se dobio 4-bromo-2-jodo-1H-indol-7-karboksamid (700 mg, 63%): LC/MS (Tabela 1, Postupak k) Rt= 1.91 min; MS m/z: 367 (M+H)+ .
Korak B: 4-Bromo-2-vinil-1H-indol-7-karboksamid
[0708]
[0709] U rastvor 4-bromo-2-jodo-1H-indol-7-karboksamida (0.630 g, 1.726 mmol) u 1.4-dioksanu (4.5 mL) i vodi (0.5 mL), CsF (0.787 g, 5.18 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(0.242 g, 0.345 mmol) i kalijum trifluoro(vinil)borat (254 mg, 1.899 mmol) su dodati. Reakciona smeša je zagrejana do oko 90 °C u trajanju od oko 2 h pod N2okruženjem. Smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni kako bi se dobio 4-bromo-2-vinil-1H-indol-7-karboksamid (0.140 g, 31%): 1H NMR (CDCl3) δ 10.36 (s, 1H), 7.2-7.12 (m, 2H), 6.72-6.65 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.25-5.78 (m, 2H), 5.69 (d, J = 17.6, 1H), 5.33 (d, J = 10.8, 1H).
Korak C: 4-(3-Aminofenil)-2-vinil-1H-indol-7-karboksamid
[0710]
[0711] U rastvor 4-bromo-2-vinil-1H-indol-7-karboksamida (0.12 g, 0.45 mmol) u THF (10 mL), voda (5 mL) i MeOH (5 mL), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin (119 mg, 0.543 mmol), PdCl2(dppf) (66.2 mg, 0.091 mmol) i Na2CO3(144 mg, 1.358 mmol) su dodati. Reakciona smeša je zagrejana pri oko 90 °C u trajanju od 2 h. Smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom, i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni kako bi se dobio 4-(3-aminofenil)-2-vinil-1H-indol-1-karboksamid(80 mg, 75%): LC/MS (Tabela 1, Postupak l) Rt= 1.06 min; MS m/z: 278 (M+H)+ .
Korak C: 4-(3-Aminofenil)-2-etil-1H-indol-7-karboksamid
[0712]
[0713] U rastvor 4-(3-aminofenil)-2-vinil-1H-indol-7-karboksamida (46 mg, 0.116 mmol) u THF (10 mL), Pd/C (10 mg, 0.094 mmol) je dodat. Smeša je mešana u trajanju od oko 1.5 h na rt. Smeša je filtrirana kroz čep od Celite®, i filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio 4-(3-aminofenil)-2-etil-1H-indol-7-karboksamid (40 mg, 70%), koji je korišćen neposredno u sledećem koraku: LC/MS (Tabela 1, Postupak l) Rt= 1.21 min; MS m/z: 280 (M+H)+ .
Korak D: 4-(3-Akrilamidofenil)-2-etil-1H-indol-7-karboksamid
[0714]
[0715] U rastvor 4-(3-aminofenil)-2-etil-1H-indol-7-karboksamida (20 mg, 0.072 mmol) u DCM (15 mL), TEA (29 mg, 0.288 mmol) i akriloil hlorid (13.05 mg, 0.144 mmol) su dodati pri oko 0 °C. Rastvor je mešan preko noći na rt. Rastvor je koncentrovan pod redukovanim pritiskom, i ostatak je prečišćen sa pre-HPLC (Tabela 1, Postupak am) kako bi se dobio 4-(3-akrilamidofenil)-2-etil-1H-indol-7-karboksamid (9 mg, 38%): LC/MS (Tabela 1, Postupak d) Rt= 2.91 min; MS m/z: 334 (M+H)+ . (Btk IC50= A)
Referentni primer #21: 4-(3-Amino-2-metilfenil)-2-(4,4-difluorocikloheks-1-enil)-1H-indol-7-karboksamid
[0716]
Korak A: 4-Bromo-2-(4,4-difluorocikloheks-1-en-1-il)-1H-indol-7-karboksamid [0717]
[0718] Smeša 2-(4,4-difluorocikloheks-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (0.267 g, 1.09 mmol, Syngene), 4-bromo-2-jodo-1H-indol-7-karboksamida (0.363 g, 0.995 mmol, Pripremanje #1), Na2CO3(0.316 g, 2.98 mmol) u THF (7 mL), MeOH (0.98 mL), i vode (0.98 mL) je dodata [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) (0.073 g, 0.099 mmol). U smešu je doveden azot u vidu mehurova i sud je zatvoren i zagrejan pri oko 80 °C u trajanju od oko 4 h. Reakcija je ohlađena do rt, filtrirana kroz Celite® i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen kolonom sa silika gelom sa EtOAc/heksanima (30-100%) kako bi se dobio sirovi koji je dalje prečišćen kolonom sa silika gelom eluiranjem sa gradijentom 30-70% EtOAc/heksani kako bi se dobio 4-bromo-2-(4,4-difluorocikloheks-1-en-1-il)-1H-indol-1-karboksamid (0.25 g, 71%): LC/MS (Tabela 1, Postupak f) Rt= 1.82 min; MS m/z: 357 (M+H)+ .
Korak B: 4-(3-Amino-2-metilfenil)-2-(4,4-difluorocikloheks-1-enil)-1H-mdol-7-karboksamid
[0719]
[0720] Smeša 4-bromo-2-(4,4-difluorocikloheks-1-enil)-1H-indol-7-karboksamida (0.48 g, 0.622 mmol), 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (0.203 g, 0.870 mmol, Combi-Blocks), Na2CO3(0.198 g, 1.865 mmol) i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijuma(II) (0.045 g, 0.062 mmol) u THF (5 mL), MeOH (0.700 mL), i vode (0.700 mL) je mešana pri oko 70 °C u trajanju od oko 16 h pod azotnim okruženjem. Smeša je filtrirana kroz Celite® i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je pušten kroz kolonu sa silika gelom sa EtOAc/heptan (50-75%) kako bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je samleven sa DCM (2 x sa sonikacijom u trajanju od oko 5 min), filtriran, ispran sa DCM i osušen pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio 4-(3-amino-2-metilfenil)-2-(4,4-difluorocikloheks-1-enil)-1H-indol-1-karboksamid (134 mg, 57%): LC/MS (Tabela 1, Postupak f) Rt= 1.36 min; MS m/z: 382 (M+H)+ . (Btk IC50= A)
Primer #22: 4-(3-akrilamidofenil)-2-(2-etoksietil)-1H-indol-7-karboksamid
[0721]
Korak A: (E)-4-Bromo-2-(2-etoksivinil)-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indol-7-karboksamid
[0722]
[0723] Pet reakcionih sudova je napunjeno sa rastvorom 4-bromo-2-jodo-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indol-7-karboksamida (1 g, 2.02 mmol, Pripremanje #24) u toluenu (100 mL) je dodat (E)-tributil(2-etoksivinil)stanan (1.09 g, 3.03 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(0.142 g, 0.202 mmol) i LiCl (0.428 g, 10.1 mmol). Smeše su zagrejane pri oko 90 °C preko noći pod N2okruženjem. Svih pet reakcionih smeša je kombinovano, koncentrovano pod redukovanim pritiskom, i ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom kako bi se dobio (E)-4-bromo-2-(2-etoksivinil)-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indol-7-karboksamid (2 g, 45%) kao žuta čvrsta supstanca:<1>H NMR (DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.37-7.35 (d, J = 8, 1H), 7.17-7.15 (d, J = 8, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.78-6.76 (d, J = 8, 1H), 5.80-5.78 (d, J = 8, 2H), 5.69-5.68 (d, J = 4, 1H), 4.24-4.08 (m, 2H), 3.42-3.36 (m, 2H), 1.43-1.34 (m, 3H), 0.86-0.82 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
Korak B: (E)-4-(3-Aminofenil)-2-(2-etoksivinil)-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indol-7-karboksamid
[0724]
[0725] U rastvor (E)-4-bromo-2-(2-etoksivinil)-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indol-7-karboksamida (1.5 g, 3.41 mmol) u THF (20 mL), vodi (10 mL) i MeOH (10 mL) je dodat 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin (0.897 g, 4.10 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.5 g, 0.683 mmol) i Na2CO3(1.085 g, 10.24 mmol). Reakciona smeša je zagrejana pri oko 90 °C u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom i prečišćena kolonom sa silika gelom kako bi se dobio (E)-4-(3-aminofenil)-2-(2-etoksivinil)-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indol-7-karboksamid (0.80 g, 52%): 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.10-7.08 (d, J = 8, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.83-6.81 (d, J = 8, 1H), 6.68-6.65 (m, 2H), 5.82-5.80 (d, J = 8, 2H), 5.67-5.66 (d, J = 4, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.18-4.06 (m, 2H), 3.43-3.37 (m, 2H), 1.39-1.33 (m, 3H), 0.86-0.82 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
Korak C: 4-(3-Aminofenil)-2-(2-etoksietil)-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indol-7-karboksamid
[0726]
[0727] Dva reakciona suda su napunjena sa rastvorom (E)-4-(3-aminofenil)-2-(2-etoksivinil)-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indol-7-karboksamida (400 mg, 0.886 mmol) u MeOH (60 mL), i Pd/C (400 mg, 10%). Smeše su mešane u trajanju od oko 1 h na rt pod H2(14 psi) okruženjem. Dve reakcione smeše su kombinovane, filtrirane i koncentrovane pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio 4-(3-aminofenil)-2-(2-etoksietil)-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indol-7-karboksamid (600 mg, 75%) kao čvrsta supstanca, koja je korišćena neposredno za sledeći korak:<1>H NMR (DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.32-7.31 (d, J = 4, 1H), 7.23-7.09 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.81-6.79 (d, J = 8, 1H), 6.68-6.66 (d, J = 8, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 3.79-3.76 (m, 2H), 3.55-3.52 (m, 2H), 3.45-3.41 (m, 2H), 3.15-3.12 (m, 2H), 1.26-1.15 (m, 3H), 0.87-0.83 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
Korak D: 4-(3-Aminofenil)-2-(2-etoksietil)-1H-indol-7-karboksamid
[0728]
[0729] U rastvor 4-(3-aminofenil)-2-(2-etoksietil)-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-indol-7-karboksamida (500 mg, 1.10 mmol) u THF (20 mL) je dodat TBAF (2.88 g, 11.0 mmol) i etan-1,2-diamin (1.33 g, 22.0 mmol). Smeša je mešana u trajanju od oko 5 h pri oko 80 °C. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen na koloni sa silika gelom kako bi se dobio 4-(3-aminofenil)-2-(2-etoksietil)-1H-indol-7-karboksamid (267 mg, 75%) kao čvrsta supstanca:<1>H NMR (DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.76-7.74 (d, J = 8, 1H), 7.46-7.44 (d, J = 8, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.09-7.07 (d, J = 8, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.87-6.85 (d, J = 8, 1H), 6.67-6.66 (d, J = 4, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.76-3.73 (m, 2H), 3.59-3.54 (m, 2H), 3.13-3.09 (m, 2H), 1.27-1.23 (m, 3H).
Korak E: 4-(3-akrilamidofenil)-2-(2-etoksietil)-1H-indol-7-karboksamid
[0730]
[0731] Dva reakciona suda su napunjena sa rastvorom 4-(3-aminofenil)-2-(2-etoksietil)-1H-indol-7-karboksamida (60 mg, 0.186 mmol) u DCM (2 mL). DIEA (0.065 mL, 0.371 mmol) i akriloil hlorid (25.2 mg, 0.278 mmol) su dodati i smeše su mešane u trajanju od oko 1 h na rt. Dve reakcione smeše su kombinovane, koncentrovane pod redukovanim pritiskom, i ostatak je prečišćen sa prep-HPLC (Tabela 1, Postupak w) kako bi se dobio 4-(3-akrilamidofenil)-2-(2-etoksietil)-1H-indol-7-karboksamid (21.6 mg, 26.4%) kao čvrsta supstanca: LC/MS (Tabela 1, Postupak d) Rt= 2.95 min; MS m/z: 378 (M-H)- . (Btk IC50= A)
Primer #23: 4-(3-akrilamidofenil)-2-(2-hidroksietil)-1H-indol-7-karboksamid [0732]
Korak A: 4-(3-Aminofenil)-2-(2-hidroksietil)-1H-indol-7-karboksamid
[0733]
[0734] Dva reakciona suda su napunjena sa rastvorom 4-(3-aminofenil)-2-(2-etoksietil)-1H-indol-7-karboksamida (100 mg, 0.309 mmol, Primer #22, Korak D) u DCM (10 mL) dodat je u vidu kapi tribromoboran (387 mg, 1.55 mmol) pri oko -78 °C. Smeša je mešana u trajanju od oko 2 h pri oko 0 °C. Dve reakcione smeše su kombinovane i vodeni NaHCO3je dodat i smeša je izvađena sa DCM (100 mL × 3). Organska faza je osušena preko Na2SO4, koncentrovana pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio 4-(3-aminofenil)-2-(2-hidroksietil)-1H-indol-7-karboksamid (160 mg, 88%) kao žuta čvrsta supstanca:<1>H NMR (DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.67-7.65 (d, J = 8, 1H), 7.38-7.34 (d, J = 16, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 7.01-6.99 (d, J = 8, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.81-6.80 (d, J = 4, 1H), 6.62-6.59 (d, J = 12, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.87 (s, 1H), 3.73-3.70 (m, 2H), 2.96-2.93 (m, 2H).
Korak B: 4-(3-Aminofenil)-2-(2-hidroksietil)-1H-indol-7-karboksamid
[0735]
[0736] U rastvor 4-(3-aminofenil)-2-(2-hidroksietil)-1H-indol-7-karboksamida (40 mg, 0.135 mmol) u piridinu (4 mL) je dodat EDCI (31 mg, 0.163 mmol) i akrilna kiselina (9.8 mg, 0.135 mmol). Smeša je mešana u trajanju od oko 3 h pri oko 110 °C. Reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen sa prep-HPLC (Tabela 1, Postupak al) kako bi se dobio 4-(3-akrilamidofenil)-2-(2-hidroksietil)-1H-indol-7-karboksamid (4,5 mg, 10%) kao čvrsta supstanca: LC/MS (Tabela 1, Postupak j) Rt= 2.46 min; MS m/z: 350 (M+H)+ . (Btk IC50= A)
Primer #24: 4-((1-Akriloilazetidin-3-il)(metil)amo)-1H-mdol-7-karboksamid
[0737]
Korak A: terc-Butil- 3-((7-cijano-1H-indol-4-il)amino)azetidie-1-karboksilat
[0738]
[0739] U reakcionu bocu od 4 mL, 4-bromo-1H-indol-7-karbonitril (200 mg, 0.905 mmol, Sinova), hloro[2-(dicikloheksilfosfino)-3,6-dimetoksi-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil][2-(2-aminoetil)fenil]paladijum(II) (9.03 mg, 0.011 mmol), i dicikloheksil(2',4',6'-triizopropil-3,6-dimetoksi-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfin (6.07 mg, 0.011 mmol) su dodati. Čvrsta smeša je izvađena i ponovo napunjena sa azotom. Litijum bis(trimetilsilil)amid (2.17 mL, 2.17 mmol) je dodat što je praćeno sa terc-butil-3-aminoazetidin-1-karboksilatom (170 µl, 1.09 mmol). Reakciona smeša je zagrejana pri oko 65 °C u trajanju od 2,5 h. Reakciona smeša je ugašena sa nekoliko kapi IN HCl i razblažena sa EtOAc (10 mL). EtOAc sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom, upotrebom gradijenta 5-40% EtOAc u heptanu kako bi se dobio terc-butil-3-((7-cijano-1H-indol-4-il)amino)azetidin-1-karboksilat (160 mg, 57%); LC/MS (Tabela 1, Postupak as) Rt= 2.13 min.; MS m/z: 311 (M-H)- .
Korak B: terc-Butil 4-((1-(terc-butoksikarbonil)azetidin-3-il)amino)-7-cijano-1H-indol-1-karboksilat
[0740]
[0741] U bocu od 100 mL sa okruglim dnom, terc-butil 3-((7-cijano-1H-indol-4-il)amino)azetidin-1-karboksilat (200 mg, 0.640 mmol) u MeCN (5 mL) je dodat kako bi se dobio braon rastvor. DMAP (15.6 mg, 0.128 mmol) i BOC2O (419 mg, 1.92 mmol) su dodati. Smeša je mešana u trajanju od oko 18 h na rt. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (2 mL) i EtOAC (3 mL). Cela suspenzija je filtrirana i isprana sa EtOAc (5 mL). Sakupljeni beli talog je osušen u vakuumskoj pećnici pri oko 70 °C u trajanju od oko 2 h kako bi se dobio terc-Butil 4-((1-(terc-butoksikarbonil)azetidin-3-il)amino)-7-cijano-1H-indol-1-karboksilat (154 mg, 58.3%). LC/MS (Tabela 1, Postupak as) Rt= 2.54 min.; MS m/z: 411 (M-H)- .
Korak C: terc-Butil-4-((1-(terc-butoksikarbonil)azetidin-3-il)(metil)amino)-7-cijano-1H-indol-1-karboksilat
[0742]
[0743] U reakcionoj boci od 4 mL, natrijum hidrid (23.9 mg, 0.598 mmol, 60% disperzije u mineralnom ulju) u DMF (1 mL) je dodat kako bi se dobila bela suspenzija. Reakciona smeša je ohlađena do oko 0 °C i terc-butil 4-((1-(terc-butoksikarbonil)azetidin-3-il)amino)-7-cijano-1H-indol-1-karboksilat (145 mg, 0.352 mmol) je dodat kao rastvor u DMF (4 mL). Nakon oko 30 min, jodometan (33 µl, 0.528 mmol) je dodat. Mešanje je nastavljeno pri 0 °C u trajanju od oko 1 h. Reakciona smeša je ugašena sa vodom (15 mL) i izvađena sa EtOAc (20 mL). Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Materijal je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom gradijenta 0-25% EtOAc/heptan u trajanju od 5 min, zatim je držan pri 25% EtOAc/heptan u trajanju od 5 min, kako bi se dobio sirovi terc-Butil-4-((1-(terc-butoksikarbonil)azetidin-3-il)(metil)amino)-7-cijano-1H-indol-1-karboksilat (148 mg, 71.1%); LC/MS (Tabela 1, Postupak as) Rt= 2.71 min.; MS m/z: 427 (M+H)+ .
Korak D: terc-Butil 3-((7-karbamoil-1H-indol-4-il)(metil)amino)azetidin-1-karboksilat [0744]
[0745] U rastvor terc-butil 4-((1-(terc-butoksikarbonil)azetidin-3-il)(metil)amino)-7-cijano-1H-indol-1-karboksilata (148 mg, 0.250 mmol) u etanolu (2 mL)/DMSO (0.500 mL) je dodat vodonik peroksid (0.515 mL, 5.04 mmol) i NaOH (1M, 0.515 mL, 0.515 mmol). Reakciona smeša je mešana na rt u trajanju od oko 2 h. U reakcionu smešu je dodata voda (5 mL) i talog je sakupljen filtracijom, ispran sa vodom (5 mL) i osušen u vakuumskoj pećnici pri oko 70 °C u trajanju od oko 2 h kako bi se dobio terc-Butil 3-((7-karbamoil-1H-indol-4-il)(metil)amino)azetidin-1-karboksilat (60 mg, 52%); LC/MS (Tabela 1, Postupak as) Rt= 1.97 min.; MS m/z: 345 (M+H)+ .
Korak E: 4-(Azetidin-3-il(metil)amino)-1H-indol-7-karboksamid
[0746]
[0747] U reakcionu bocu od 4 mL, terc-butil 3-((7-karbamoil-1H-indol-4-il)(metil)amino)azetidin-1-karboksilat (60mg, 0.129 mmol) u 1,4-dioksanu (2 mL) je dodat kako bi se dobio prljavo beli rastvor. 4M HCl u dioksanu (0.129 mL, 0.516 mmol) je dodat. Reakcija je mešana na rt u trajanju od oko 2 h. Zagrejana je do oko 50 °C u trajanju od oko 2 h. Dodatna 4M HCl u dioksanu (0.129 mL, 0.516 mmol) je dodata i mešanje je nastavljeno pri oko 50 °C u trajanju od oko 45 min. Reakciona smeša je filtrirana i isprana sa DCM kako bi se dobio talog. Talog je rastvorenu vodi (2 mL) i načinjen baznim sa nekoliko kapi 5N vodenog NaOH rastvora. Vodeni sloj je izvađen sa DCM (2 x 7 mL) i EtOAC (2 x 8 mL). Organski slojevi su kombinovani i osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobio 4-(azetidin-3-il(metil)amino)-1H-indol-7-karboksamid (29 mg, 66%); LC/MS (Tabela 1, Postupak as) Rt= 0.73min.; MS m/z: 245 (M+H)+ .
Korak F: 4-((1-akriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-1H-indol-7-karboksamid
[0748]
[0749] Boca je napunjena sa 4-(azetidin-3-il(metil)amino)-1H-indol-7-karboksamidom (28mg, 0.083 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-aminom (65 µl, 0.373 mmol) u DCM (5 mL). Smeša je ohlađena do 0 °C u ledenoj kupki. Akriloil hlorid (7.38 µl, 0.091 mmol) je dodat i smeša je mešana do oko 20 min. Reakciona smeša je koncentrovana. Materijal je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom gradijenta 1.0 - 3.3% MeOH/DCM u trajanju od 7 min i držan pri 3.3% u trajanju od 5 min kako bi se dobio 4-((1-Akriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-1H-indol-7-karboksamid (10.5 mg, 43%); LC/MS (Tabela 1, Postupak a) Rt= 1.31 min.; MS m/z: 299 (M+H)+ . (Btk IC50= A)
Primer #25 : 4-(1-akriloilpiperidin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid
[0750]
Korak A: terc-Butil 3-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat [0751]
[0752] Boca od 20 mL je napunjena sa 4-bromo-1H-indol-7-karboksamidom (300 mg, 1.255 mmol), terc-butil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilatom (466 mg, 1.506 mmol), (1,1-bis(difenilfosfino)ferocen)dihloropaladijumom (92 mg, 0.125 mmol) i natrijum karbonatom (399 mg, 3.76 mmol). U čvrstu smešu je dodat THF (6 mL):MeOH (0.840 mL):Voda (0.840 mL). Suspenzija je prskana sa azotom u trajanju od oko 5 min. Reakciona smeša je zagrejana pri oko 70 °C preko noći. Reakciona smeša je filtrirana preko podloge od Celite®, koncentrovana i prečišćena kolonom sa silika gelom (30-60% EtOAc/heptan) kako bi se dobio terc-butil 3-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (355 mg, 83%); LC/MS (Tabela 1, Postupak as) Rt= 2.14min.; MS m/z: 340 (M-H)- .
Korak B: terc-Butil 3-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)piperidin-1-karboksilat
[0753]
[0754] Boca je napunjena sa terc-butil 3-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilatom (355 mg, 1.04 mmol) i paladijumom (55.3 mg, 0.520 mmol). Etil acetat (10 mL) je dodat pod vakuumom i smeša je mešana pod H2balonom na rt u trajanju od oko 5 h. Reakciona smeša je filtrirana preko podloge od Celite® i isprana sa MeOH (20 mL) i EtOAc (30 mL). Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio terc-Butil 3-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)piperidin-1-karboksilat (357 mg, 100%); LC/MS (Tabela 1, Postupak as) Rt= 2.14 min.; MS m/z: 342 (M-H)- .
Korak C: 4-(Piperidin-3-il)-1H-mdol-7-karboksamid
[0755]
[0756] Boca je napunjena sa Metanolom (5 mL) i ohlađena do 0 °C. Acetil hlorid (0.828 mL, 11.6 mmol) je dodat u vidu kapi, i ledena kupka je uklonjena. Smeša je mešana na rt u trajanju od 25 min. Rastvor je zatim dodat u terc-butil 3-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)piperidin-1-karboksilat (100 mg, 0.291 mmol) i reakciona smeša je mešana na rt u trajanju od oko 4 h. Smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u vodi (10 mL) i ispran sa EtOAc (7 mL). Vodeni sloj je načinjen baznim sa nekoliko kapi 50% w/w NaOH rastvora i izvađen sa EtOAC (12 mL). EtOAc sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan kako bi se dobio 4-(Piperidin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid (40 mg, 56%); materijal je korišćen sirov u sledećem koraku bez dalje karakterizacije.
Korak D: 4-(1-akriloilpiperidin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid
[0757]
[0758] Boca je napunjena sa 4-(piperidin-3-il)-1H-indol-7-karboksamidom (40 mg, 0.164 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-aminom (43 µl, 0.247 mmol) u DCM (5 mL). Smeša je ohlađena do 0 °C. Akriloil hlorid (14.69 µl, 0.181 mmol) je dodat i smeša je mešana do oko 20 min. Reakciona smeša je koncentrovana. Materijal je prečišćen kolonom sa silika gelom upotrebom gradijenta 1.0 - 5.5% MeOH/CH2Cl2 u trajanju od 10 min; kako bi se dobio 4-(1-Akriloilpiperidin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid (41 mg, 84%); LC/MS (Tabela 1, Postupak a) Rt= 1.53min.; MS m/z: 298 (M+H)+ . (Btk IC50= B)
Primer #26: 4-(1-akriloilpiperidin 3-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid
[0759]
Korak A: terc-Butil 3-(7-karbamoil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-4-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat
[0760]
[0761] Boca od 20 mL je napunjena sa 4-bromo-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamidom (216 mg, 0.677 mmol, Pripremanje #10), terc-butil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilatom (251 mg, 0.812 mmol), (1,1-Bis(difenilfosfino)ferocen)dihloropaladijum(1:1) kompleksom sa DCM (55.3 mg, 0.068 mmol) i natrijum karbonatom (215 mg, 2.03 mmol). U čvrstu smešu je dodat THF (3 mL):MeOH (0.420 mL):Voda (0.420 mL). Suspenzija je prskana sa N2u trajanju od oko 5 min. Reakciona smeša je zagrejana pri oko 70 °C preko noći. Reakciona smeša je filtrirana preko podloge od celita, koncentrovana i prečišćena kolonom sa silika gelom (0-2% MeOH/DCM) kako bi se dobio terc-butil 3-(7-karbamoil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-4-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (227 mg, 80%); LC/MS (Tabela 1, Postupak as) Rt= 2.09 min.; MS m/z: 422 (M+H)+ .
Korak B: terc-butil 3-(7-karbamoil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-4-il)piperidin-1-karboksilat
[0762]
[0763] Boca je napunjena sa terc-butil 3-(7-karbamoil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-4-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilatom (227 mg, 0.539 mmol) i 10% paladijumom na ugljeniku (28.7 mg, 0.027 mmol). Etil acetat (5 mL) je dodat pod vakuumom i smeša je mešana pod H2balonom na rt u trajanju od oko 5 h. Reakciona smeša je filtrirana preko podloge od Celite® i isprana sa MeOH (20 mL) i EtOAc (30 mL). Filtrat je koncentrovan pod redukovanim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (177 mg, 78%); LC/MS (Postupak as) Rt= 2.08 min.; MS m/z: 424 (M+H)+ .
Korak C: 2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-4-(piperidin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid [0764]
[0765] Boca je napunjena sa MeOH (2 mL) i ohlađena do 0 °C. Acetil hlorid (0.151 mL, 2.12 mmol) je dodat u vidu kapi, i ledena kupka je uklonjena. Smeša je mešana na rt u trajanju od 25 min. Rastvor je zatim dodat u terc-butil 3-(7-karbamoil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-4-il)piperidin-1-karboksilat (30 mg, 0.071 mmol) i reakciona smeša je mešana na rt preko noći. Smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u vodi (3 mL) i ispran sa DCM (3 mL). Vodeni sloj je načinjen baznim sa nekoliko kapi 5N NaOH kako bi se dobila suspenzija, u koju je dodat DCM. DCM sloj je odvojen. Vodeni sloj je formirao talog koji je sakupljen filtracijom i ispran sa smešom DCM/EtOAC/MeOH (1:1:1) (6 mL). Filtrat je kombinovan sa DCM slojem i koncentrovan pod vakuumom kako bi se dobio 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(piperidin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid (18 mg, 79%); LC/MS (Tabela 1, Postupak as) Rt= 1.03 min.; MS m/z: 324 (M+H)+ .
Korak D: 4-(1-akriloilpiperidin 3-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-mdol-7-karboksamid
[0766]
[0767] Boca je napunjena sa 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(piperidin-3-il)-1H-indol-7-karboksamidom (18mg, 0.056 mmol) i N-etil-N-izopropilpropan-2-aminom (0.044 mL, 0.250 mmol) u DCM (5 mL). Smeša je ohlađena do 0 °C u ledenoj kupki. Akriloil hlorid (4.97 µl, 0.061 mmol) je dodat i smeša je mešana do oko 20 min. Reakciona smeša je koncentrovana. Materijal je prečišćen kolonom sa silika gelom (2.0 - 6.5% MeOH/DCM) kako bi se dobio 4(1-akriloilpiperidin 3-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid (9 mg, 43%); LC/MS (Tabela 1, Postupak a) Rt= 1.56 min.; MS m/z: 378 (M+H)+ . (Btk IC50= A)
Primer #27: 4-((1-akriloilazetidin-3-il)oksi)-1H-indol-7-karboksamid
[0768]
Korak A: terc-butil 3-(4-bromo-3-nitrofenoksi)azetidin-1-karboksilat
[0769]
[0770] Cezijum karbonat (2.038 g, 6.26 mmol) je dodat u DMF (12 mL) kako bi se dobila bela suspenzija. Molekularna sita (4Å, 8-12 mreža, zrna, 100 mg) 4-bromo-3-nitrofenol (1 g, 4.59 mmol) i terc-butil 3-((metilsulfonil)oksi)azetidin-1-karboksilat (1.048 g, 4.17 mmol) su dodati, i smeša je zagrejana pri oko 85 °C u trajanju od oko 18 h. Sirova smeša je podeljena između EtOAc (50 mL) i zasićenog vodenog amonijum hlorid rastvora (30 mL). Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom (30 mL), osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan kako bi se dobio terc-butil 3-(4-bromo-3-nitrofenoksi)azetidin-1-karboksilat (0.799 g, 2.14 mmol, 46.7 % prinos): LC/MS (Tabela 1, Postupak a) Rt= 2.62 min; MS m/z 373, 375 (M+H)+ .
Korak B: terc-butil 3-((7-bromo-1H-indol-4-il)oksi)azetidin-1-karboksilat
[0771]
[0772] Boca od 100 mL sa okruglim dnom je degazirana sa azotom i ohlađena do oko -70° C u suvom ledu/acetonskoj kupki. Rastvor vinilmagnezijum bromida u THF (1.0 M, 21.59 mL, 21.59 mmol) je dodat u bocu. Zatim je rastvor terc-butil 3-(4-bromo-3-nitrofenoksi)azetidin-1-karboksilata (2.65 g, 5.40 mmol) u 2-metil-THF (18 mL) dodat u vidu kapi u trajanju od 8 min, smeša je mešana pri oko -70 °C u trajanju od oko 1 h, i reakciona smeša je ugašena sa zasićenim vodenim amonijum hlorid rastvorom (22 mL) pri oko -60 °C. Dobijena smeša je zagrejana do rt i EtOAc (50 mL) i voda (40 mL) su dodati. Slojevi su odvojeni, vodeni sloj je izvađen sa EtOAc (50 mL), kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom (50 mL), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobilo narandžasto ulje, koje je prečišćeno hromatografijom sa silika gelom eluiranjem sa gradijentom 0 do 40% EtOAc/heptan kako bi se dobio terc-butil 3-((7-bromo-1H-indol-4-il)oksi)azetidin-1-karboksilat (0.87 g, 2.37 mmol, 43.9 % prinos): LC/MS (Tabela 1, Postupak a) Rt= 2.52 min; MS m/z 367, 369 (M+H)+ .
Korak C: terc-butil 3-((7-bromo-1H-indol-4-il)oksi)azetidin-1-karboksilat
[0773]
[0774] U bocu za mikrotalasnu reakciju od 20 mL, terc-butil 3-((7-bromo-1H-indol-4-il)oksi)azetidin-1-karboksilat (0.8 g, 2.178 mmol), cink cijanid (0.512 g, 4.36 mmol) i DMF (12 mL) su dodati kako bi se dobila žuta suspenzija. Boca je degazirana sa azotom, tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.755 g, 0.654 mmol) je dodat. Smeša je degazirana sa azotom i zatim je reakciona smeša zagrejana u Biotage® mikrotalasnom reaktoru pri oko 160 °C u trajanju od oko 30 min (2psi maksimalni pritisak, 235 maks vati). Dobijena suspenzija je filtrirana kroz Celite®, isprana sa DMF (10 mL) i 2-metil-THF (3x10 mL), filtrat je koncentrovan in vacuo kako bi se uklonila većina DMF, zatim je podeljen između 2-metil-THF (50 mL) i zasićenog vodenog amonijum hlorid rastvora (50 mL). Organski sloj je ispran sa vodom (30 mL) i slanim rastvorom (30 mL), osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan kako bi se dobilo narandžasto ulje, koje je prečišćeno hromatografijom sa silika gelom eluiranjem sa gradijentom 0 do 50% EtOAc/heptan kako bi se dobio terc-butil 3-((7-cijano-1H-indol-4-il)oksi)azetidin-1-karboksilat (0.28 g, 0.894 mmol, 41.0 % prinos): LC/MS (Tabela 1, Postupak a) Rt= 2.29 min; MS m/z 314 (M+H)+ .
Korak D: 4-((1-akriloilazetidin-3-il)oksi)-1H-indol-7-karboksamid
[0775]
[0776] Smeša terc-butil 3-((7-cijano-1H-indol-4-il)oksi)azetidin-1-karboksilata (0.28 g, 0.894 mmol) i kalijum karbonata (0.309 g, 2.234 mmol) u DMSO (2.98 mL) je ohlađena do oko 10 °C sa ledeno hladnom vodenom kupkom, zatim je vodonik peroksid (0.091 ml, 0.894 mmol) dodat u vidu kapi. Reakciona smeša je mešana na rt u trajanju od oko 18 h, vodonik peroskid (0.023 mL, 0.225 mmol) je dodat. Reakciona smeša je mešana na rt u trajanju dodatnih 9 h. Voda (30 mL) je dodata u reakcionu smešu i smeša je izvađena sa EtOAc (2 x 30 mL) i kombinovani organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobio sirovi terc-butil 3-((7-karbamoil-1H-indol-4-il)oksi)azetidin-1-karboksilat, koji je korišćen neposredno u sedećem koraku.
[0777] U suspenziju terc-butil 3-((7-karbamoil-1H-indol-4-il)oksi)azetidin-1-karboksilata (0.27 g, 0.815 mmol) u MeOH (4.45 mL) je dodat vodonik hlorid (4.0 M u dioksanu, 4.07 mL, 16.30 mmol) u vidu kapi, smeša je mešana na rt u trajanju od oko 30 min, zatim je smeša koncentrovana in vacuo kako bi se dobio sirovi 4-(azetidin-3-iloksi)-1H-indol-7-karboksamid hidrohlorid, koji je korišćen neposredno u sledećem koraku.
[0778] Suspenzija 4-(azetidin-3-iloksi)-1H-indol-7-karboksamid hidrohlorida (0.218 g, 0.815 mmol) u DCM (13.0 mL) je ohlađena do oko -10 °C u ledenoj/natrijum hlorid kupki, TEA (0.568 mL, 4.08 mmol) je dodat u vidu kapi; zatim je rastvor akriloil hlorida (0.075 mL, 0.897 mmol) u DCM (3.26 mL) dodat u vidu kapi putem šprica i reakciona smeša je mešana u trajanju od oko 30 min. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, sirovi materijal je prečišćen hromatografijom sa silika gelom eluiranjem sa gradijentom 0 do 10% MeOH/DCM kako bi se dobio 4-((1-akriloilazetidin-3-il)oksi)-1H-indol-7-karboksamid (0.16 g, 0.555 mmol, 68.1 % prinos): LC/MS (Tabela 1, Postupak a) Rt= 1.37 min; MS m/z 286 (M+H)+ . (Btk IC50= A)
Primer #28*: (S)-4-(1-(1-Akriloilazetidin-3-il)etil)-1H-indol-7-karboksamid i (R)-4-(1-(1-akriloilazetidin-3-il)etil)-1H-indol-7-karboksamid
[0779]
Korak A: terc-butil 3-(1-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)vinil)azetidin-1-karboksilat i tercbutil 3-(1-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)etiliden)azetidin-1-karboksilat
[0780]
[0781] U rastvor diizopropilamina (0.646 mL, 4.57 mmol) u THF (3.8 mL) pri oko 0 °C je dodat rastvor n-butilitijuma (2 M in heksani) (2.28 mL, 4.57 mmol) u vidu kapi (unutrašnja temperatura je održavana ispod 3 °C). Reakciona smeša je mešana pri oko 0 °C u trajanju od oko 30 min, i ohlađena je do oko -78 °C. Rastvor terc-butil 3-acetilazetidin-1-karboksilata (0.758 g, 3.81 mmol) u THF (7.6 mL) je dodat u vidu kapi (održavajući unutrašnju temperaturu ispod oko -70 °C), i reakciona smeša je zatim mešana pri oko -78 °C u trajanju od oko 30 min. Rastvor 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metanesulfonamida (1.42 g, 4.00 mmol) u THF (7.6 mL) je dodat u vidu kapi (održavajući unutrašnju temperaturu ispod oko -70 °C). Nakon dodavanja, smeša je ostavljena da se zagreje do oko 0 °C u trajanju od oko 4 h, i reakciona smeša je ugašena sa zasićenim NH4Cl i izvađena sa EtOAc (3 x 50 mL), koncentrovana i prečišćena hromatografijom sa silika gelom eluiranjem sa gradijentom 0-15% EtOAc/heptan kako bi se dobila smeša terc-butil 3-(1-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)vinil)azetidin-1-karboksilala i terc-butil 3-(1-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)etiliden)azetidin-1-karboksilata kao žuto ulje (0.398 g, 31%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) terc-butil 3-(1-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)vinil)azetidin-1-karboksilat: δ 5.32 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 4.2, 1.0 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.93 (dd, J = 8.8, 6.1 Hz, 2H), 3.49 - 3.37 (m, 1H), 1.44 (s, 9H); terc-butil 3-(1-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)etiliden)azetidin-1-karboksilat: δ 4.58 - 4.53 (m, 2H), 4.52 - 4.49 (m, 2H), 1.98 - 1.94 (m, 3H), 1.45 (s, 9H)
Korak B: terc-butil 3-(1-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)vinil)azetidin-1-karboksilat i tercbutil 3-(1-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)etiliden)azetidin-1-karboksilat
[0782]
[0783] U bocu napunjenu sa smešom terc-butil 3-(1-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)vinil)azetidin-1-karboksilata i terc-butil 3-(1-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)etiliden)azetidin-1-karboksilata (0.388 g, 1.17 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-7-karboksamida (0.279 g, 0.975 mmol) , Pd(dppf)Cl2(0.043 g, 0.059 mmol) i natrijum karbonata (0.31g, 2.93 mmol) su dodati 1,4-dioksan (3 mL) i voda (1 mL). Reakciona smeša je izvađena i napunjena sa azotom (ponovljeno 3 puta). Smeša je zatim zagrejana pri oko 80 °C u trajanju od oko 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana i razblažena sa MeOH/DCM. Smeša je filtrirana i isprana sa MeOH/DCM i filtrat je koncentrovan dok nije bio suv. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa silika gelom eluiranjem sa gradijentom 0-3% MeOH/DCM kako bi se dobila smeša terc-butil 3-(1-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)vinil)azetidin-1-karboksilata i tercbutil 3-(1-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)etiliden)azetidin-1-karboksilata (0.277 g, 83 %) kao žuto ulje: LC/MS (Tabela 1, Postupak a) Rt= 2.08, 2.13 min.; MS m/z: 340 (M-H)- .
Korak C: terc-butil 3-(1-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)etil)azetidin-1-karboksilat [0784]
[0785] U bocu napunjenu sa 10 wt% Pd/C (0.026 g, 0.024 mmol) je dodat rastvor terc-butil 3-(1-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)vinil)azetidin-1-karboksilata i terc-butil 3-(1-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)etiliden)azetidin-1-karboksilata (0.26 g, 0.76 mmol) u EtOAc (10 mL) i oko 2 kapi MeOH. Smeša je hidrogenisana za vodoničnim balonom pri oko rt u trajanju od oko 2 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz podlogu od Celite® i isprana sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan dok nije bio suv bi se dobio terc-butil 3-(1-(1-karbamoil-1H-indol-4-il)etil)azetidin-1-karboksilat (0.212 g, 81 %) kao svetlo žuto pena: LC/MS (Tabela 1, Postupak a) Rt= 2.08 min.; MS m/z: 342 (M-H)- .
Korak D: (S)-4-(1-(1-akriloilazetidin-3-il)etil)-1H-indol-7-karboksamid i (R)-4-(1-(1-akriloilazetidin-3-il)etil)-1H-indol-7-karboksamid
[0786]
terc-Butil 3-(1-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)etil)azetidin-1-karboksilat (0.17g, 0.495 mmol) je prečišćen preparativnom hiralnom HPLC (Tabela 2, Postupak 1) kako bi se dobio (S)-4-(1-(1-akriloilazetidin-3-il)etil)-1H-indol-7-karboksamid (0.063 g, 37%) (Rt= 12.339 min, ili = pozitivno) i (R)-4-(1-(1-akriloilazetidin-3-il)etil)-1H-indol-7-karboksamid (0.066 g, 39%) (Rt= 18.959 min, ili = negativno).
Korak E.1: (S)-4-(1-(1-akriloilazetidin-3-il)etil)-1H-mdol-7-karboksamid
[0787]
[0788] U bocu napunjenu sa (S)-terc-butil 3-(1-(7 -karbamoil-1H-indol-4-il)etil)azetidin-1-karboksilatom (0.063 g, 0.183 mmol) i MeOH (1 mL) je dodat vodonik hlorid (4 M u dioksanu, 0.92 mL, 3.67 mmol) pri oko rt. Smeša je mešana u trajanju od oko 30 min, zatim je smeša koncentrovana in vacuo kako bi se dobio sirovi (S)-terc-butil 3-(1-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)etil)azetidin-1-karboksilat hidrohlorid koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
[0789] U suspenziju (S)-4-(1-(azetidin-3-il)etil)-1H-indol-7-karboksamid hidrohlorida (0.051, 0.183 mmol) u THF (2 mL) i DCM (1 mL) pri oko 0 °C je dodat N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0.096 mL, 0.550 mmol) što je praćeno sa akriloil hloridom (0.017 mL, 0.202 mmol). Reakcija je mešana pri oko 0 °C u trajanju od oko 30 min. Smeša je ugašena sa MeOH, i isparenja su uklonjena pod redukovanim pritiskom. Ostatak je podeljen između DCM i zasićenog vodenog NaHCO3. Organski sloj je koncentrovan, i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa silika gelom eluiranjem sa gradijentom 0-5 % MeOH/DCM kako bi se dobio (S)-4-(1-(1-akriloilazetidin-3-il)etil)-1H-indol-7-karboksamid (0.039 g, 69.9 %) kao bela čvrsta supstanca: LC/MS (Tabela 1, Postupak a) Rt= 1.50 min.; MS m/z: 298 (M+H)+ . (Btk IC50= B)
Korak E.2: (R)-4-(1-(1-akriloilazetidin-3-il)etil)-1H-indol-7-karboksamid
[0790]
[0791] U bocu napunjenu sa (R)-terc-butil 3-(1-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)etil)azetidin-1-karboksilatom (0.066 g, 0.192 mmol) i MeOH (1 mL) je dodat vodonik hlorid (4 M u dioksanu, 0.96 mL, 3.84 mmol) pri oko rt. Smeša je mešana na rt u trajanju od oko 1 h, zatim je smeša koncentrovana in vacuo kako bi se dobio sirovi (R)-terc-butil 3-(1-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)etil)azetidin-1-karboksilat hidrohlorid koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
[0792] U suspenziju (R)-4-(1-(azetidin-3-il)etil)-1H-indol-7-karboksamid hidrohlorida (0.054 g, 0.192 mmol) u THF (2 mL) i DCM (1 mL) pri oko 0 °C je dodat N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (0.1 mL, 0.577 mmol) što je praćeno dodavanjem u vidu kapi akriloil hlorida (0.018 mL, 0.212 mmol). Reakcija je mešana pri oko 0 °C u trajanju od oko 30 min. Smeša je ugašena sa MeOH, i isparenja su uklonjena pod redukovanim pritiskom. Ostatak je podeljen između DCM i zasićenog vodenog NaHCO3. Organski sloj je koncentrovan, i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa silika gelom eluiranjem sa gradijentom 0-5 % MeOH/DCM kako bi se dobio (R)-4-(1-(1-akriloilazetidin-3-il)etil)-1H-indol-7-karboksamid (0.042 g, 73.2 %) kao bela čvrsta supstanca: LC/MS (Tabela 1, Postupak a) Rt= 1.50 min.; MS m/z: 298 (M+H)+ . (Btk IC50= A)
Primer #29: 4-((1-Akriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7-karboksamid
Korak A: 4-Bromo-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7-karbonitril
[0793]
[0794] U rastvor 4-bromo-1H-pirolo[2,3-c]piridina [ChemTec] (10.4 g, 52.8 mmol) u DCM (66.0 mL) i DME (66.0 mL) je dodata 3-hlorobenzoperoksi kiselina (21.29 g, 95 mmol, 77% po masi) u jednom delu i smeša je ostavljena da se meša u trajanju od oko 16 h. Organski rastvarači su uklonjeni pod redukovanim pritiskom, čvrste supstance su samlevene sa DCM i čvrste supstance su filtrirane kako bi se dobila smeša oba, proizvoda i benzoeve kiseline. Filtrat je i dalje sadržao dodatni proizvod i koncentrovan je dalje pod redukovanim pritiskom kako bi se omogućila druga filtracija. Kombinovani filterski kolači su osušeni i preneti u bocu od 1 L sa okruglim dnom koja je sadržala magnetnu šipku za mešanje. MeCN (264 mL) i TEA (14.8 mL, 106 mmol) su dodati kako bi se dobio prljavo beli mulj. Trimetilsilil cijanid (24.64 mL, 185 mmol) je dodat u jednom delu sa špricem i smeša je zagrejana uz refluks. Nakon oko 2h zagrevanja smeša je ostavljena da se ohladi do rt. Reakcija je ugašena dodavanjem 100 mL 1 M NaOH, razblažena je sa 100 mL EtOAc, preneta je u levak za odvajanje i dalje razblažena sa 100 mL 1 M NaOH i 100 mL EtOAc. Organski slojevi su odvojeni i vodeni sloj je izvađena sa EtOAc (3 x 150 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa 1:1 smešom slanog rastvora i 1 M NaOH (2 x 50 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i rastvarač je uklonjen kako bi se dobio 4-bromo-1H-pirolo[2,3-c]piridin-1-karbonitril kao braon-žuta čvrsta supstanca (10.28 g, 80%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.44 (s, 1H), 7.96 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.1 Hz, 1H).
Korak B: 4-bromo-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7-karboksamid
[0795]
[0796] U rastvor 4-bromo-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7-karbonitril (10.2 g, 45.9 mmol) u EtOH (104 mL) su dodati 1 M vodeni rastvor NaOH (115 mL, 115 mmol) i 30% vodonik peroksid (80 mL, 781 mmol) i reakciona smeša je zagrejana do oko 45 °C i mešana u trajanju od oko 30 min. Organski rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom. Smeša je razblažena 30 mL vode i filtrirana je kako bi se dobio 4-bromo-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7-karboksamid kao svetlo žuta čvrsta supstanca (9.87 g, 83%). LC/MS (Tabela 1, Postupak as) : Rt= 1.81 min; MS m/z: 240, 242 (M+H)+ .
Korak C: terc-butil 3-((7-karbamoil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)(metil)amino)azetidin-1-karboksilat
[0798] 4-Bromo-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7-karboksamid (580 mg, 2.416 mmol) je rastvoren u 12 mL bezvodnog dioksana i osušen u trajanju od oko 1 h u trajanju od Na2SO4. Rastvor je zatim filtriran u sudu osušenom u pećnici od 75 mL i sredstvo za sušenje je isprano upotrebom 3 mL dioksana. Rastvor je degaziran sa tokom argona i terc-butil 3-(metilamino)azetidin-1-karboksilat hidrohlorid (0.969 g, 4.35 mmol, Synthonix) je dodat što je praćeno sa hloro(2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil)]paladijumom(II) (0.089 g, 0.12 mmol) i X-Fos (0.057 g, 0.12 mmol). Smeša je degazirana u trajanju od oko 10 min i LiHMDS (1 M u THF, 10.87 mL, 10.87 mmol) je dodat u vidu kapi sa špricem, boca je zatvorena i zagrejana do oko 90 °C u trajanju od oko 19 h. Reakcija je ohlađena do rt i ugašena dodavanjem vodenog NaHCO3(20 mL) i razblažena sa EtOAc (50 mL). Dalje razblaživanje upotrebom vode (10 mL) i slanog rastvora 10 mL) dovelo je do potpunog rastvaranja i slojevi su odvojeni. Vodena faza je izvađena sa EtOAc (3 × 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa 1:1 slanim rastvorom i vodenim NaHCO3(20 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i rastvarač je uklonjen pod redukovanim pritiskom. Sirovi materijal je istaložen na silika i prečišćen kolonom sa silika (40 g), eluiranjem 0-5% MeOH/DCM. Frakcije koje su sadržale proizvod su koncentrovane pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio terc-butil 3-((7-karbamoil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)(metil)amino)azetidin-1-karboksilat kao bleda žuta čvrsta supstanca (0.61 g, 69%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.41 (bs, 1H), 7.90 (bs, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 6.60 (dd, J = 3.1, 2.0 Hz, 1H), 4.61 - 4.51 (m, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 2H), 3.86 (dd, J = 8.9, 5.2 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
Korak D: 4-(azetidin-3-il(metil)amino)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7-karboksamid hidrohlorid
[0799]
[0800] U bocu od 50 mL sa okruglim dnom koja sadrži magnetnu šipku za mešanje i MeOH (1.97 mL) je dodat acetil hlorid (1307 µl, 18.38 mmol) pri oko 0 °C sa špricem. Nakon oko 10 min, smeša je zagrejana do rt i mešana u trajanju od oko 1 h. Zatim, rastvor terc-butil 3-((7-karbamoil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-4-il)(metil)amino)azetidin-1-karboksilata (127 mg, 0.368 mmol) u MeOH (1970 µL) i DCM (657 µL) je dodat u vidu kapi sa špricem i reakcija je mešana u trajanju od oko 5 h na rt. Rastvarači su uklonjeni pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio 4-(azetidin-3-il(metil)amino)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7-karboksamid hidrohlorid (128 mg, 99%). LC/MS (Tabela 1, Postupak at) : Rt= 0.93 min.; MS m/z: 246 (M+H)+ .
Korak E: 4-((1-akriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7-karboksamid
[0801] U hlađeni rastvor 4-(azetidin-3-il(metil)amino)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7-karboksamid hidrohlorida (101 mg, 0.36 mL) u DCM (5760 µL) i etildiizopropilamina (258 µL, 1.440 mmol) je dodat rastvor akriloil hlorida (50 mg, 0.552 mmol) u DCM (1440 µL) u vidu kapi sa špricem održavajući unutrašnju temperaturu na ili ispod -4 °C. Smeša je ostavljena da se meša u trajanju 15 min. Reakcija je ugašena dodavanjem 0.3 mL vode, zapremina rastvarač je smanjena do 1.5 mL i smeša je napunjena u 4 g silika. Materijal je prečišćen upotrebom 24 g kolone sa silika 0-10% MeOH/DCM. Frakcije koje su sadržale proizvod su koncentrovane pod redukovanim pritiskom kako bi se dobio 4-((1-akriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7-karboksamid kao bela čvrsta supstanca (89 mg, 78%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.43 (bs, 1H), 7.98 - 7.88 (m, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 6.64 - 6.58 (m, 1H), 6.40 - 6.29 (m, 1H), 6.11 (dd, J = 17.0, 2.2 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 10.2, 2.2 Hz, 1H), 4.72 - 4.62 (m, 1H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 4.31 4.18 (m, 2H), 3.97 (dd, J = 10.5, 5.2 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H); MS m/z: 300 (M+H)+ . (Btk IC50= A)
Primer #30*: (R)-4-(1-Akriloilpiperidin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid i (S)-4-(1-akriloilpiperidin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid
[0802]
[0803] Uzorak 4-(1-akriloilpiperidin-3-il)-1H-indol-7-karboksamida (0.03 g, 0.10 mmol) je prečišćen sa preparativnom hiralnom HPLC (Tabela 2, Postupak 2) kako bi se dobio (R)-4-(1-akriloilpiperidin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid (0.012 g, 40%) (Rt= 17.14 min, ili = pozitivno) (Btk IC50= B) i (S)-4-(1-akriloilpiperidin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid (0.013 g, 43%) (Rt= 20.46 min, ili = negativno) (Btk IC50= A): LC/MS (Tabela 1, Postupak a) Rt= 1.47 min.; MS m/z: 298 (M+H)+ .
Tabela 3. Primeri pripremljeni iz akriloil amida upotrebom hiralnog postupka: Tabela 2, Postupak 4
Tabela 4. Primeri pripremljeni iz akriloil amida upotrebom hiralnog postupka: Tabela 2, Postupak 15
Tabela 5. Primeri pripremljeni iz akriloil amida upotrebom hiralnog postupka: Tabela 2, Postupak 16

Claims (16)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule (I):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: X je NR2 i R2 je H; Y je CR1 i R1 od Y je H, opciono zamenjeni etenil, opciono zamenjeni etil, opciono zamenjeni metil, opciono zamenjeni 2,3-dihidrobenzofuranil, opciono zamenjeni 1,4-dioksanil, opciono zamenjeni 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazinil, opciono zamenjeni 6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oksazinil, opciono zamenjeni hromanil, opciono zamenjeni cikloheksenil, opciono zamenjeni ciklopropil, opciono zamenjeni tetrahidrofuranil, opciono zamenjeni izohromanil, opciono zamenjeni 1,2,3,4-tetrahidro-izokvinolinil, opciono zamenjeni izoksazolil, opciono zamenjeni morfolinil, opciono zamenjeni oksetanil, opciono zamenjeni fenil, opciono zamenjeni piperidinil, opciono zamenjeni piperazinil, opciono zamenjeni 3,6-dihidro-2H-piranil, opciono zamenjeni pirano[4,3-b]piridinil, opciono zamenjeni pirazolil, opciono zamenjeni piridinil, opciono zamenjeni 3H-piridin-1-on, opciono zamenjeni 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, opciono zamenjeni pirimidinil, opciono zamenjeni pirolidinil, opciono zamenjeni 2,5-dihidropirolil, opciono zamenjeni tetrahidropiranil ili opciono zamenjeni tetrahidro-2H-tiopiranil; gde je R1 od Y opciono zamenjen sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, CN, =O, (C1-C4)alkil, (C2-C4)alkenil, -CH2NH2, -CH2CH2OH,-CH2CH(OH)CH2CH3, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2C(OH)(CH3)2,-CH2NHC(O)(C1-C4)alkil, -CH2NHC(O)CH2Cl, -CH2NHC(O)CH2CN,-CH2NHC(O)CH2CH2N(CH3)2, -CH2NHC(O)C(=CH2)CH3, -CH2NHC(O)(C2-C4)alkinil,-CH2NHC(O)CH2CH2-piperidinil, -(C1-C4)alkil-morfolinil, -CH2NHC(O)CH2O-fenil gde je fenil opciono zamenjen sa halogenom, (C1-C4)alkoksi, -C(O)(C1-C4)alkil, -C(O)(C1-C4)alkoksi, -C(O)N(H)2, -C(O)N(CH3)2, -C(O)-morfolinil, -C(O)-pirolidinil, -N(CH3)2, -NHC(O)(C1-C4)alkil, -NHC(O)(C2-C4)alkenil, -NHC(O)CH2CN, -S(O)2(C1-C4)alkil, -S(O)2-pirolidinil, morfolinil, tetrahidropiranil, ili 4-metilpiperazinekarbonil grupom; Z je CR1 i R1 od Z je H, (C1-C4)alkil, -NHC(O)CH2Cl, -NHC(O)CH2CN, -NHC(O)(C2-C4)alkenil, -NHC(O)(C2-C4)alkinil, -NHC(O)C(=CH2)CH3, -NHC(O)CH2-fenil gde je fenil opciono zamenjen sa halogenom, ili priazolil zamenjen sa CH3; A je N ili CR4; E je N ili CR5; R3 je -R301-L-R302; R301 je veza, N(H), N(CH3), CH2, C(H)(opciono zamenjeni (C1-C3)alkil), O, ili OCH2; L je opciono zamenjeni azetidinil, opciono zamenjeni ciklopentil, opciono zamenjeni 3,6-diazabiciklo[3.2.0]heptanil, opciono zamenjeni 1,4-dioksanil, opciono zamenjeni morfolinil, opciono zamenjeni [1,4]oksazepanil, opciono zamenjeni fenil, opciono zamenjeni piperidinil, ili opciono zamenjeni pirolidinil; ili L je L1-L2 gde L1 je opciono zamenjeni cikloheksil, opciono zamenjeni ciklopentil, opciono zamenjeni fenil, opciono zamenjeni piperidinil, opciono zamenjeni piridinil; L2 je N(H), N(CH3), N(CH2CH2OH), N(CH2CH(CH3)2), N(oksetanil), N(CH2-ciklopentil), N(CH2-tiazolil), O, S(O)2N(H), ili CH2N(H); gde je L ili L1 opciono zamenjen sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, CN, OH, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, -CH2OH, -N(H)CH2-heteroaril, benziloksi, i-OCH2-heteroaril; R302 je -C(O)CH3, -C(O)C(O)CH3, -C(O)CF2(Cl), -CH(CH3)2, -CH2Cl, -CH2CN,-C(O)CH2CN, -C(O)CH2CH3, -C(O)CH2F, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)-CH2CH(CH3)2,-C(O)CH(CH3)(Cl), -C(O)CH2CH(CH3)CH3, -C(O)CH(Cl)CH2CH3, -CH2CH2OH,-C(O)CH2CH2N(CH3)2, -C(O)CH=CH2, -C(O)C≡CH, -C(O)CH=CHCl, -C(O)CH=CHCH3, -C(O)C (=CH2)CH3, -C(O)C(CH2CH3)=CH2, -C(O)CH=CHCH(CH3)2, -C(O)CH=CHC(O)OH,-C(O)CH=CHC(O)N(H)CH2CH3, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)2, -C(O)CH=CHC(O)OCH3,-C(O)CH=CHC(O)OCH2CH3, -C(O)CH=CHC(O)N(H)CH3, -C(O)CH=CHC(O)CH2CH2OCH3,-C(O)CH=CHC(O)N(CH3)2, -C(O)CH=CHC(O)N(H)CH2CH3,-C(O)CH=CHC(O)N(H)CH2CH2OCH3, -C(O)CH=CHCH2N(H)CH2CH2OCH3,-C(O)C(CN)=C(OH)(CH3), -C(O)CH=CH-opciono zamenjeni pirazolil-C(O)CH=CHCH2N(H)-opciono zamenjeni ciklopropil, -C(O)CH=CHCH2N(H)CH2-opciono zamenjeni tetrahidrofuranil, -C(O)CH=CHC(O)NH2, -C(O)CH=CHC(O)N(H)-opciono zamenjeni ciklopropil, -C(O)C(CH3)=CHCH3, -C(O)C(CH3)=CHCH2CH3, -C(O)C(=CH2)CH2N(CH3)2,-C(O)C(=CH2)CH2NH2, -C(O)C(=CH2)CH2N(H)(CH3), -C(O)C(=CH2)CH3, -C(O)C(=CH2)CH2-opciono zamenjeni morfolinil, -C(O)C(=CH2)-opciono zamenjeni fenil, -CH2-opciono zamenjeni benzo[d]izotiazolil, -C(O)-CH2-O-opciono zamenjeni fenil, -CH2-opciono zamenjeni tiazolil, -CH2CH2-opciono zamenjeni morfolinil, -C(O)CH2O-opciono zamenjeni fenil, -C(O)CH2CH2-opciono zamenjeni piperazinil, -C(O)CH2CH2- opciono zamenjeni piperidinil, -C(O)CH2O-opciono zamenjeni piridinil, -C(O)CH2CH2opciono zamenjeni pirolidinil,-C(O)h=h opciono zamenjeni ciklopropil, -C(O)CH=CHCH2-opciono zamenjeni morfolinil, -C(O)CH=CHCH2- opciono zamenjeni piperidinil, -C(O)h=h-opciono zamenjeni pirazolil,-C(O)h=h-opciono zamenjeni piridinil, -C(O)h=h-opciono zamenjeni tiazolil, -C(O)-opciono zamenjeni cikloheksenil, -C(=O)-opciono zamenjeni cikloheksil, -C(O)-opciono zamenjeni ciklopentenil, -C(O)-ciklopentil, opciono zamenjeni imidazo[1,2-a]pirazinil, opciono zamenjeni tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazinil, opciono zamenjeni dihidr- izoindolil, opciono zamenjeni 1,2,3,4-tetrahidro-izokvinolinil, opciono zamenjeni izokvinolinil, -C(O)-opciono zamenjeni izoksazolil, -C(O)-opciono zamenjeni oksazolil, opciono zamenjeni oksetanil,-C(=O)- opciono zamenjeni fenil, opciono zamenjeni piperidinil, -C(O)-opciono zamenjeni piperidinil, opciono zamenjeni pirazolil, - C(O)CH2O-opciono zamenjeni piridazinil, -C(O)-opciono zamenjeni piridinil, opciono zamenjeni pirimidinil, opciono zamenjeni kvinazolinil, opciono zamenjeni dihidrokvinolinil, opciono zamenjeni -C(O)-tetrahidrobenzo[b]tiofenil, -C(O)-opciono zamenjeni tetrahidropiranil, -C(O)-opciono zamenjeni tetrahidropiridinil, -C(O)-tiazolil, -C(O)N(H)-tiazolil, -C(O)NHCH2CN, ili -S(O)2CH=CH2; gde R302 je opciono zamenjen sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halogen, CF3, OCF3, =O, CHF2, CN, C(O)OH, OH, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, (C3-C6)cikloalkil, -(C1-C4)alkilCN, -(C1-C4)alkilC(O)NH2, -C(O)NH2, -C(O)N(H)(C1-C4)alkil,-C(O)N(C1-C4)alkil)2, -C(O)N(H)ciklopropil, -C(O)(C1-C4)alkoksi, NH2, N(H)CH3, N(CH3)2, ili opciono zamenjeni benzil; R4 je H, deuterijum, ili CN R5 je H, deuterijum, halogen, ili opciono zamenjeni (C1-C3)alkil; gde je opcioni supstituent u R5 jedna ili više grupa nezavisno izabrana iz (C1-C8)alkil grupa, (C2-C8)alkenil grupa, (C2-C8)alkinil grupa, (C3-C10)cikloalkil grupa, halogena, halogenisanih (C1-C8)alkil grupa kao što su -CF3, -O-(C1-C8)alkil grupa, =O, =CH2, -OH, -CH2OH,-CH2NH2, (C1-C4)alkil-OH, -CH2CH2OCH2CH3, -S-(C1-C8)alkil grupa, -SH, -NH(C1-C8)alkil grupa, -N((C1-C8)alkil)2grupa, -NH2, -C(O)NH2, -CH2NHC(O)(C1-C4)alkil, -CH2NHC(O)CH2Cl,-CH2NHC(O)CH2CN, -CH2NHC(O)CH2CH2N(CH3)2, -CH2NHC(O)C(=CH2)CH3, -CH2NHC(O)(C2-C4)alkinil, -CH2NHC(O)CH2CH2-piperidinil, -(C1-C4)alkil-morfolinil, (C1-C4)alkoksi, -C(O)(C1-C4)alkil, -C(O)(C1-C4)alkoksi, -C(O)N(H)2, -C(O)N(CH3)2, -C(O)(C1-C6)heteroaril, -N(CH3)2,-NHC(O)(C1-C4)alkil, -NHC(O)(C2-C4)alkenil, -NHC(O)CH2CN, -S(O)2(C1-C4)alkil, -S(O)2(C1-C6)heteroaril, -S(O)2(C1-C6) heterociklil, 4-metilpiperazinekarbonil, -(C1-C4)alkilC(O)NH2,-C(O)NH(C1-C8)alkil grupa, -C(O)N((C1-C8)alkil)2, -C(O)N(H)(C3-C8)cikloalkil grupa, -C(O)(C1-C4)alkoksi, -NHC(O)H, -NHC(O)(C1-C8)alkil grupa, -NHC(O)(C3-C8)cikloalkil grupa, -N((C1-C8)alkil)C(O)H, -N((C1-C8)alkil)C(O)(C1-C8)alkil grupa, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(C1-C8)alkil grupa, -N((C1-C8)alkil)C(O)NH2grupa, -NHC(O)N((C1-C8)alkil)2grupa, -N((C1-C8)alkil)C(O)N((C1-C8)alkil)2grupa, -N((C1-C8)alkil)C(O)NH((C1-C8)alkil), -NHCH2-heteroaril,-OCH2-heteroaril, -C(O)H, -C(O)(C1-C8)alkil grupa, -CN, -NO2, -S(O)(C1-C8)alkil grupa,-S(O)2(C1-C8)alkil grupa, -S(O)2N((C1-C8)alkil)2grupa, -S(O)2NH(C1-C8)alkil grupa,-S(O)2NH(C3-C8)cikloalkil grupa, -S(O)2NH2grupa, -NHS(O)2(C1-C8)alkil grupa, -N((C1-C8)alkil)S(O)2(C1-C8)alkil grupa, -(C1-C8)alkil-O-(C1-C8)alkil grupa, -O-(C1-C8)alkil-O-(C1-C8)alkil grupa, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C8)alkil grupa, NHOH, NHO(C1-C8)alkil grupa, -O-halogenisanih (C1-C8)alkil grupa kao što je -OCF3, -S(O)2-halogenisanih (C1-C8)alkil grupa kao što je -S(O)2CF3, -S-halogenisanih (C1-C8)alkil grupa kao što je -SCF3, -(C1-C6)heterociklil kao što su pirolidin, tetrahidrofuran, piran ili morfoline, -(C1-C6)heteroaril kao što su tetrazol, imidazol, furan, pirazin ili pirazol, -fenil, benzil, -NHC(O)O-(C1-C6)alkil grupa, -N((C1-C6)alkil)C(O)O-(C1-C6)alkil grupa, -C(=NH)-(C1-C6)alkil grupa, -C(=NOH)-(C1-C6)alkil grupa, -C(=N-O-(C1-C6)alkil)-(C1-C6)alkil grupa, ili -CH2NHC(O)CH2O-fenil grupe gde je fenil opciono zamenjen sa halogenom.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde Y je CR1 gde R1 je H, CH3, zamenjeni pirazolil, 6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oksazinil ili tetrahidrofuranil; Z je CR1 gde R1 je H; E je CR5 gde R5 je H; R3 je -R301-L-R302 gde R301 je veza, -O-, -N(H)-, -N(CH3)- ili -C(H)(CH3)-; L je azetidinil, 3,6-diazabiciklo[3.2.0]heptanil, morfolinil, [1,4]oksazepanil, piperidinil, ili pirolidinil; gde je azetidinil opciono zamenjen sa CH3; i gde je piperidinil opciono zamenjen sa -CH2OH; i R302 je -C(O)CH=CH2ili -C(O)C≡CH.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je jedinjenje 4-((1-akriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-(6-fluoro-4-oksokvinazolin-3(4H)-il)-2-metilfenil)-2-(piridin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-(6-fluoro-4-oksokvinazolin-3(4H)-il)-2-metilfenil)-2-(piridin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)-2-(piridin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(2-metil-3-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-karboksamido)fenil)-2-(piridin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(2-metil-3-(1-oksoizoindolin-2-il)fenil)-2-(piridin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(2-metil-3-(6-metil-1-oksoizoindolin-2-il)fenil)-2-(piridin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-(6-fluoro-1-oksoizoindolin-2-il)-2-metilfenil)-2-(piridin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-(6-fluoro-1-oksoizoindolin-2-il)-2-metilfenil)-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-7-karboksamid; 2-(4-fluorofenil)-4-(2-metil-3-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-karboksamido)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; N-(3-(7-karbamoil-2-(piridin-3-il)-1H-indol-4-il)-4-metilfenil)tiazol-2-karboksamid 2,2,2-trifluoroacetat; N-(3-(7-karbamoil-2-(piridin-3-il)-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid; (R)-4-(3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)piperidin-1-il)-1H-indol-7-karboksamid; (R)-2-(4-fluorofenil)-4-(3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)piperidin-1-il)-1H-indol-7-karboksamid; (R)-4-(3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)piperidin-1-il)-2-(piridin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid; (R)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)piperidin-1-il)-1H-indol-7-karboksamid; (R)-4-(3-(6-fluoro-4-oksokvinazolin-3(4H)-il)piperidin-1-il)-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-7-karboksamid; 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; 2-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; (R)-4-(3-(4-terc-butilbenzamido)piperidin-1-il)-2-(piridin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid; (R)-4-(3-(4-terc-butilbenzamido)piperidin-1-il)-1H-indol-7-karboksamid; (R)-N-(1-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)piperidin-3-il)-2-metiloksazol-4-karboksamid; (R)-4-(3-(3-tiazol-2-ilureido)piperidin-1-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-(4-terc-butilbenzamido)-2-metilfenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-(7-ciklopropil-5-fluoro-4-oksokvinazolin-3(4H)-il)piperidin-1-il)-1H-indol-7-karboksamid; (R)-4-(3-(4-terc-butilbenzamido)piperidin-1-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; (R)-4-(3-(4-metoksibenzamido)piperidin-1-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; (R)-5-terc-butil-N-(1-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)piperidin-3-il)izoksazol-3-karboksamid; (R)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(3-(4-(trifluorometil)benzamido)piperidin-1-il)-1H-indol-7-karboksamid; (R)-4-(3-(4-metoksibenzamido)piperidin-1-il)-1H-indol-7-karboksamid; (R)-4-(3-(4-(trifluorometil)benzamido)piperidin-1-il)-1H-indol-7-karboksamid; (R)-4-(3-(4-(difluorometil)benzamido)piperidin-1-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-(6-fluoro-4-oksokvinazolin-3(4H)-il)-2-metilfenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; 2-(4-fluorofenil)-4-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; (R)-4-(3-(4-(1-amino-2-metil-1-oksopropan-2-il)benzamido)piperidin-1-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; (R)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(3-(4-(trifluorometoksi)benzamido)piperidin-1-il)-1H-indol-7-karboksamid; 2-(1-(2-hidroksietil)-1H-pirazol-4-il)-4-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; (R)-4-(3-(6-fluoro-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-1-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-(3-(6-fluoro-4-oksokvinazolin-3(4H)-il)-2-metilfenil)-1H-indol-7-karboksamid; 2-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-(3-(6-fluoro-4-oksokvinazolin-3(4H)-il)-2-metilfenil)-1H-indol-7-karboksamid; N-(3-(7-karbamoil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid; 4-(3-(6-fluoro-4-oksokvinazolin-3(4H)-il)-2-(hidroksimetil)fenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(2-metil-3-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-karboksamido)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; (R)-4-(3-(4-ciklopropilbenzamido)piperidin-1-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 2-(2,5-dihidro-1H-pirol-3-il)-4-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)-2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 2-(1-((R)-2,3-dihidroksipropil)-1H-pirazol-4-il)-4-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; N-(3-(7-karbamoil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-4-il)-2-(hidroksimetil)fenil)tiazol-2-karboksamid; 2-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-(3-(4-terc-butilbenzamido)-2-metilfenil)-1H-indol-7-karboksamid; N-(3-(2-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-7-karbamoil-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid; 2-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-(2-metil-3-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-karboksamido)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; 2-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-(3-(4-ciklopropilbenzamido)-2-metilfenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(2-metil-3-(1-okso-3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 2-(1-metil-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il)-4-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; 2-(1-acetil-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il)-4-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; etil 3-(7-karbamoil-4-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-2-il)-2,5-dihidro-1H-pirol-1-karboksilat; 2-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; N-(3-(7-karbamoil-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid; N-(3-(7-karbamoil-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid; 2-(1-((S)-2,3-dihidroksipropil)-1H-pirazol-4-il)-4-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; N-(3-(7-karbamoil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)-N-metiltiazol-2-karboksamid; N-(3-(7-karbamoil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)-N-(oksetan-3 -il)tiazol-2-karboksamid; 2-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-(3-(4-(2-cijanopropan-2-il)benzamido)-2-metilfenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4N)-il)fenil)-2-(pirimidin-5-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-(6-fluoro-4-oksokvinazolin-3(4H)-il)-2-metilfenil)-2-(pirimidin-5-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-(4-(difluorometil)benzamido)-2-metilfenil)-2-(pirimidin-5-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-(4-ciklopropilbenzamido)-2-metilfenil)-2-(pirimidin-5-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-(6-fluoro-4-oksokvinazolin-3(4H)-il)-2-metilfenil)-2-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; (R)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-(3-(8-okso-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)piperidin-1-il)-1H-indol-7-karboksamid; (R)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-(3-(8-oksoimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)piperidin-1-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(2-metil-3-(oksetan-3-ilamino)fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(2-metil-3-(1-okso-3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-(4-(difluorometil)benzamido)-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-(4-hidroksi-4-(trifluorometil)cikloheksankarboksamido)-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; (R)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-(3-(1-okso-3,4-dihidroizokvinolin-2(1H)-il)piperidin-1-il)-1H-indol-7-karboksamid; 2-(1-acetilpiperidin-4-il)-4-(3-(4-ciklopropilbenzamido)-2-metilfenil)-1H-indol-7-karboksamid; (R)-N-(1-(7-karbamoil-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-4-il)piperidin-3-il)-2-metiloksazol-4-karboksamid; (R)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-(2-okso-1,3'-bipiperidin-1'-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-(4-(difluorometil)-N-(oksetan-3-il)benzamido)-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(2-metil-3-(oksetan-3-ilamino)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-(4-(difluorometil)benzamido)-2-metilfenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-(2-hidroksietilammo)-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; (R)-N-(1-(7-karbamoil-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-4-il)piperidin-3-il)tiazol-2-karboksamid; 4-(3-(cikloheksankarboksamido)-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-(4-(difluorometil)-N-(2-hidroksietil)benzamido)-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(2-metil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-karboksamido)fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(2-metil-3-(1-metilpiperidin-3-karboksamido)fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(2-metil-3-(1-metilpiperidin-4-karboksamido)fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-(ciklopentankarboksamido)-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; N-(3-(7-karbamoil-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)-2-metiltiazol-4-karboksamid; 4-(3-(3-metoksicikloheksankarboksamido)-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(2-metil-3-(3-metilbutanamido)fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-izobutiramido-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(2-metil-3-(nikotinamido)fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; N-(3-(7-karbamoil-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)-5-metiltiazol-2-karboksamid; N-(3-(7-karbamoil-2-(1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid; N-((3R,4R)-1-(7-karbamoil-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-4-il)-4-hidroksipiperidin-3-il)tiazol-2-karboksamid; (R)-4-(3-akrilamidopiperidin-1-il)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(2-metil-3-(tiazol-2-ilmetilamino)fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(2-metil-3-(N-(tiazol-2-ilmetil)akrilamido)fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; (Z)-4-(2-metil-3-(2-metilbut-2-enamido)fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; (E)-4-(3-(4-(dimetilamino)but-2-enamido)-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(2-metil-3-(3-(piperidin-1-il)propanamido)fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-(2-cijanoacetamido)-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(2-metil-3-propionamidofenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-metakrilamido-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamidel; 4-(3-(2-hloro-2,2-difluoroacetamido)-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-(2-hloropropanamido)-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; (E)-4-(3-but-2-enamido-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; N1-(3-(7-karbamoil-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-4-il)-2-metilfenil); 4-(3-(2-(4-fluorofenoksi)acetamido)-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(2-metil-3-(3-(pirolidin-1-il)propanamido)fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-(2-(4-cijanofenoksi)acetamido)-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(2-metil-3-(2-(piridin-3-iloksi)acetamido)fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-(ciklopent-1-enekarboksamido)-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; (E)-4-(2-metil-3-(2-metilpent-2-enamido)fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; (Z)-4-(3-(3-hloroakrilamido)-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; (E)-metil 4-(3-(7-karbamoil-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-4-il)-2-metilfenilamino)-4-oksobut-2-enoat; 4-(3-(cikloheks-1-enekarboksamido)-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; (E)-etil 4-(3-(7-karbamoil-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-4-il)-2-metilfenilamino)-4-oksobut-2-enoat; 4-(2-metil-3-(2-fenoksiacetamido)fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-(2-hloropropanamido)-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(4,4-difluorocikloheks-1-enil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(2-(akrilamidometil)fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-(3-(dimetilamino)propanamido)-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(2-akrilamidofenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-(akrilamidometil)fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-(2-cijanopirimidin-4-ilamino)fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-(6-ciklopropil-8-fluoro-1-oksoizokvinolin-2(1H)-il)-2-(hidroksimetil)fenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamidofenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(2-metoksipiridin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(2-metil-3-(2-(piridin-2-iloksi)acetamido)fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; N1-(3-(7-karbamoil-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)fumaramid; 4-(3-(2-hlorobutanamido)-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(2-metil-3-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propanamido)fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(2-metil-3-(2-(piridazin-3-iloksi)acetamido)fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-(3-(tiazol-2-ilmetoksi)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; metil 3-(4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-7-karbamoil-1H-indol-2-il)benzoat; 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(3-metoksifenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(4-metoksifenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(6-metilpiridin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(3-karbamoilfenil)-1H-indol-7-karboksamid; N-(3-(7-karbamoil-3-metil-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid; 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(1-izobutil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; (E)-N-(3-(3-but-2-enamido-7-karbamoil-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid; N-(3-(7-karbamoil-3-metakrilamido-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid; N-(3-(3-but-2-inamido-7-karbamoil-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid; N-(3-(7-karbamoil-3-(2-(4-fluorofenoksi)acetamido)-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid; 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(2-fluoropiridin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 2-(3-acetamidofenil)-4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(2-metoksipiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(3-cijanofenil)-1H-indol-7-karboksamid; metil 4-(4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-7-karbamoil-1H-indol-2-il)benzoat; 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(3-fluorofenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(3-(dimetilamino)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(2-(2-hloroacetamido)fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(2-acetamidofenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(2-metil-5-(pirolidin-1-ilsulfonil)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(2-fluorofenil)-1H-indol-7-karboksamid; N-(3-(3-akrilamido-7-karbamoil-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid; N-(3-(7-karbamoil-3-(2-hloroacetamido)-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid; 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(piridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(6-morfolinopiridin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(3-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; N-(3-(2-(2-(acetamidometil)fenil)-7-karbamoil-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid; N-(3-(7-karbamoil-2-(2-(propionamidometil)fenil)-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid; N-(3-(2-(2-(butiramidometil)fenil)-7-karbamoil-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid; N-(3-(7-karbamoil-2-(2-(metakrilamidometil)fenil)-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid; N-(3-(7-karbamoil-2-(2-(propiolamidometil)fenil)-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid; N-(3-(2-(2-(but-2-inamidometil)fenil)-7-karbamoil-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid; N-(3-(7-karbamoil-2-(2-((2-cijanoacetamido)metil)fenil)-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid; N-(3-(7-karbamoil-2-(2-((3-(dimetilamino)propanamido)metil)fenil)-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid; N-(3-(7-karbamoil-2-(2-((3-(piperidin-1-il)propanamido)metil)fenil)-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid; N-(3-(7-karbamoil-2-(2-((2-fenoksiacetamido)metil)fenil)-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid; N-(3-(7-karbamoil-2-(2-((2-(4-fluorofenoksi)acetamido)metil)fenil)-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid; N-(3-(7-karbamoil-2-(2-((2-hloroacetamido)metil)fenil)-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid; N-(3-(2-(2-(aminometil)fenil)-7-karbamoil-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid; 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-fenil-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(2-(metilsulfonil)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(4-(dimetilkarbamoil)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(pirimidin-5-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(piridm-3-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(4-(morfolin-4-karbonil)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(4-(pirolidin-1-karbonil)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(6-metoksipiridin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(4-cijanofenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(2-metoksifenil)-1H-indol-7-karboksamid; N-(3-(7-karbamoil-3-(2-cijanoacetamido)-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)tiazol-2-karboksamid; 4-(2-akrilamidofenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(4-(morfolinometil)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(4-karbamoilfenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-5-(tiazol-2-ilmetilamino)fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(2-metil-3-(N-metilakrilamido)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-(N-metilakrilamido)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(2-metil-3-(2-metilenbutanamido)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(2-metil-3-(3-(pifolidin-1-il)propanamido)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-metakrilamido-2-metilfenil)-1H-indol-7-karboksamid; (E)-4-(3-(3-ciklopropilakrilamido)-2-metilfenil)-1H-indol-7-karboksamid; (E)-4-(2-metil-3-(3-(piridin-2-il)akrilamido)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; (E)-4-(2-metil-3-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)akrilamido)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; (E)-etil 4-(3-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)-2-metilfenilamino)-4-oksobut-2-enoat; (E)-4-(3-(4-(dimetilamino)but-2-enamido)-2-metilfenil)-1H-indol-7-karboksamid; (E)-4-(2-metil-3-(3-(piridin-3-il)akrilamido)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; (E)-4-(2-metil-3-(4-metilpent-2-enamido)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; N1-(3-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)-2-metilfenil)-N4-etilmaleamid; 4-(3-acetamido-2-metilfenil)-1H-indol-7-karboksamid; (E)-4-(3-but-2-enamido-2-metilfenil)-1H-indol-7-karboksamid; (E)-4-(2-metil-3-(3-(tiazol-2-il)akrilamido)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(2-metil-3-(2-fenilakrilamido)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; (E)-4-(2-metil-3-(4-(piperidin-1-il)but-2-enamido)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; (E)-4-(2-metil-3-(4-((tetrahidrofuran-2-il)metilamino)but-2-enamido)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; (E)-4-(3-(4-(2-metoksietilamino)but-2-enamido)-2-metilfenil)-1H-indol-7-karboksamid; (E)-4-(3-(4-(ciklopropilamino)but-2-enamido)-2-metilfenil)-1H-indol-7-karboksamid; (E)-4-(2-metil-3-(4-morfolinobut-2-enamido)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-4-(benziloksi)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-5-(benziloksi)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-4-(tiazol-2-ilmetoksi)fenil)-1H-mdol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-5-(tiazol-2-ilmetoksi)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(2-akrilamido-4-(tiazol-2-ilmetoksi)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(2-akrilamido-4-(benziloksi)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(5-akrilamidopiridin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(2-akrilamidopiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; N1-(3-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)fenil)-N4-(2-metoksietil)maleamid; N1-(3-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)fenil)-N4-etilmaleamid; 4-(3-(1-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-karboksamido)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-(vinilsulfonamido)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-(2-oksopropanamido)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; (E)-metil 4-(3-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)fenilamino)-4-oksobut-2-enoat; 4-(3-(cijanometilkarbamoil)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; N-(3-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)fenil)-5-metilizoksazol-4-karboksamid; N1-(3-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)fenil)-N4-metilfumaramid; N1-(3-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)fenil)-N4,N4-dimetilfumaramid; N1-(3-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)fenil)-N4-etilfumaramid; N1-(3-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)fenil)-N4-ciklopropilfumaramid; (E)-4-(3-(7-karbamoil-1H-indol-4-il)fenilamino)-4-oksobut-2-enojska kiselina; 4-(3-(N-isobutilakrilamido)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; amid 1-akriloil-1,2,3,6-tetrahidro-pirolo[2,3-e]indol-5-karboksilne kiseline; 4-(3-(N-(cijanometil)sulfamoil)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-((2-oksopropanamido)metil)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-2-metoksifenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-2-fluorofenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(5-akrilamido-2-fluorofenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-4-fluorofenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(5-akrilamido-2-hlorofenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(5-akrilamido-2,4-difluorofenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-4-cijanofenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-2,6-difluorofenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-5-metilfenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-4-metilfenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-4-metoksifenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-5-metoksifenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-4-hlorofenil)-1H-mdol-7-karboksamid; 4-(5-akrilamido-2,3-difluorofenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-5-cijanofenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-2-cijanofenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamidofenil)-2-vinil-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamidofenil)-2-etil-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-(2-(morfolmometil)akrilamido)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-(2-((dimetilammo)metil)akrilamido)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-((1R,3S)-3-akrilamidocikloheksil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(cis-3-akrilamidocikloheksil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-((1S,3S)-3-akrilamidocikloheksil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(trans-3-akrilamidocikloheksil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(cis-3-akrilamidocikloheksil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-(2-(ammometil)akrilamido)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-((1R,3S)-3-akrilamidociklopentil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-(2-((metilamino)metil)akrilamido)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamidofenil)-2-metil-1H-indol-7-karboksamid; 4-((1S,3S)-3-akrilamidociklopentil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamidofenil)-2-(2-etoksietil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamidofenil)-2-(2-hidroksietil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(1-akriloilpiperidin 3-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-akrilamido-2-metilfenil)-2-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-(4-ciklopropilbenzamido)-2-metilfenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(2-metil-3-(1-metilpiperidin-4-karboksamido)fenil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(3-(N-(ciklopentilmetil)akrilamido)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; etil 4-(7-karbamoil-4-(2-metil-3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)fenil)-1H-indol-2-il)5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat; (R)-4-(3-(4-oksokvinazolin-3(4H)-il)piperidin-1-il)-1H-indol-7-karbonitril; (E)-4-(3-(2-cijano-3-hidroksibut-2-enamido)fenil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(cis-3-akrilamidociklopentil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(trans-3-akrilamidociklopentil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(trans-3-akrilamidociklopentil)-1H-indol-7-karboksamid; 4-((1-akriloilazetidin-3-il)oksi)-1H-indol-7-karboksamid; (S)-4-(1-(1-akriloilazetidin-3-il)etil)-1H-indol-7-karboksamid; (R)-4-(1-(1-akriloilazetidin-3-il)etil)-1H-indol-7-karboksamid; (R)-4-(1-akriloilpiperidin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid; (S)-4-(1-akriloilpiperidin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid; (S)-4-(1-akriloilpiperidin-3-il)-2-metil-1H-indol-7-karboksamid; (R)-4-(1-akriloilpiperidin-3-il)-2-metil-1H-indol-7-karboksamid; (R)-4-(4-akriloilmorfolin-2-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; (S)-4-(4-akriloilmorfolin-2-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7 -karboksamid; (R)-4-(1-akriloilpirolidin-3-il)-2-(6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oksazin-2-il)-1H-indol-7-karboksamid; 2-metil-4-(metil(1-propioloilazetidin-3-il)amino)-1H-indol-7-karboksamid; (S)-4-(1-akriloilpirolidin-3-il)-2-(6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oksazin-2-il)-1H-indol-7-karboksamid; (R)-4-(4-akriloil-1,4-oksazepan-6-il)-1H-pirolo[3,2-c]piridin-7-karboksamid; (S)-4-(4-akriloil-1,4-oksazepan-6-il)-1H-pirolo[3,2-c]piridin-7-karboksamid; (S)-4-(4-akriloil-1,4-oksazepan-6-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-((3S,5R)-1-akriloil-5-(hidroksimetil)piperidin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-((3S,5S)-1-akriloil-5-(hidroksimetil)piperidin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-((3R,5S)-1-akriloil-5-(hidroksimetil)piperidin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-((3R,5R)-1-akriloil-5-(hidroksimetil)piperidin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid; (R)-4-(1-akriloilpirolidin-3-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; (S)-4-(1-akriloilpirolidin-3-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-((1R,3R)-3-akrilamidociklopentil)-1H-indol-7-karboksamid; (R)-2-metil-4-(1-propionilpirolidin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid; (S)-2-metil-4-(1-propionilpirolidin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-((1-akriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(izohroman-7-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-((1-akriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oksazin-2-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-((1-akriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(4,4-difluorocikloheks-1-en-1-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-((1-akriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(4-(metilsulfonil)cikloheks-1-en-1-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-((1-akriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(6-morfolinopiridin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-((1-akriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-b]piridin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-((1-akriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(hroman-7-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-((1-akriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(5-(morfolinometil)piridin-2-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-((1-akriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-((1-akriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-((1-akriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-((1-akriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(2-etil-1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-6-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-((1-akriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-((1-akriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(1,1-dioksidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-((1-akriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(1-propilpiperidm-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-((1-akriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-((1-akriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-metil-1H-indol-7-karboksamid; (R)-4-(4-akriloil-1,4-oksazepan-6-il)-1H-indol-7-karboksamid; (S)-4-(1-akriloilpirolidin-3-il)-2-metil-1H-indol-7-karboksamid; (R)-4-(1-akriloilpirolidin-3-il)-2-metil-1H-indol-7-karboksamid; 4-((1R,5S)-6-akriloil-3,6-diazabiciklo[3.2.0]heptan-3-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-((1S,5R)-6-akriloil-3,6-diazabiciklo[3.2.0]heptan-3-il)-1H-indol-7-karboksamid; 4-((1-akriloil-3-metilazetidin-3-il)(metil)amino)-1H-indol-7-karboksamid; 4-(2-hloro-6-fluorobenzil)-2-p-tolil-1H-indol-7-karboksamid; (S)-4-((1-akriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-indol-7-karboksamid; (R)-4-((1-akriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-2-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-indol-7-karboksamid; (S)-4-(4-akriloil-1,4-oksazepan-6-il)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7-karboksamid; (R)-4-(4-akriloil-1,4-oksazepan-6-il)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7-karboksamid; (S)-4-(1-akriloilpiperidin-3-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; ili (R)-4-(1-akriloilpiperidin-3-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je jedinjenje (S)-4-(1-akriloilpiperidin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je jedinjenje farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja (S)-4-(1-akriloilpiperidin-3-il)-1H-indol-7-karboksamida.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je jedinjenje (R)-4-(1-akriloilpiperidin-3-il)-1H-indol-7-karboksamid.
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je jedinjenje farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja (R)-4-(1-akriloilpiperidin-3-il)-1H-indol-7-karboksamida.
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je jedinjenje 4-(1-akriloilpiperidin 3-il)-2-(1-metil-1H pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamid.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je jedinjenje farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja 4-(1-akriloilpiperidin 3-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-7-karboksamida.
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je jedinjenje 4-((1-akriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-1H-indol-7-karboksamid.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je jedinjenje farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja 4-((1-akriloilazetidin-3-il)(metil)amino)-1H-indol-7-karboksamida.
  12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je jedinjenje 4-(3-akrilamidofenil)-2-(2-hidroksietil)-1H-indol-7-karboksamid.
  13. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je jedinjenje farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja 4-(3-akrilamidofenil)-2-(2-hidroksietil)-1H-indol-7-karboksamida.
  14. 14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je jedinjenje 4-(3-akrilamidofenil)-2-etil-1H-indol-7-karboksamid.
  15. 15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je jedinjenje farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja 4-(3-akrilamidofenil)-2-etil-1H-indol-7-karboksamida.
  16. 16. Farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 15 i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20190083A 2013-06-26 2014-06-26 Primarni karboksamidi kao btk inhibitori RS58273B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361839729P 2013-06-26 2013-06-26
US201361897577P 2013-10-30 2013-10-30
EP14817453.5A EP3013337B1 (en) 2013-06-26 2014-06-26 Primary carboxamides as btk inhibitors
PCT/US2014/044247 WO2014210255A1 (en) 2013-06-26 2014-06-26 Primary carboxamides as btk inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58273B1 true RS58273B1 (sr) 2019-03-29

Family

ID=52116191

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190083A RS58273B1 (sr) 2013-06-26 2014-06-26 Primarni karboksamidi kao btk inhibitori

Country Status (28)

Country Link
US (4) US9567339B2 (sr)
EP (3) EP4008328A1 (sr)
JP (3) JP6509838B2 (sr)
KR (1) KR102273997B1 (sr)
CN (1) CN105530932B (sr)
AU (3) AU2014302365B2 (sr)
BR (1) BR112015032330B1 (sr)
CA (1) CA2916298C (sr)
CY (1) CY1121146T1 (sr)
DK (1) DK3013337T3 (sr)
ES (1) ES2708998T3 (sr)
HR (1) HRP20190093T1 (sr)
HU (1) HUE040645T2 (sr)
IL (2) IL243332B (sr)
LT (1) LT3013337T (sr)
ME (1) ME03307B (sr)
MX (1) MX355943B (sr)
NZ (1) NZ754039A (sr)
PL (1) PL3013337T3 (sr)
PT (1) PT3013337T (sr)
RS (1) RS58273B1 (sr)
RU (1) RU2708395C2 (sr)
SG (2) SG11201510503UA (sr)
SI (1) SI3013337T1 (sr)
TW (1) TWI642657B (sr)
UY (1) UY35630A (sr)
WO (1) WO2014210255A1 (sr)
ZA (1) ZA201509012B (sr)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
WO2014210255A1 (en) * 2013-06-26 2014-12-31 Abbvie Inc. Primary carboxamides as btk inhibitors
KR102272792B1 (ko) 2013-09-30 2021-07-05 광저우 이노케어 파마 테크 씨오., 엘티디. Ｂｔｋ의 치환된 니코틴이미드 저해제 및 그의 제조 방법 및 암, 염증 및 자가면역 질환에의 용도
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
PE20190710A1 (es) * 2014-10-24 2019-05-17 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de indol carboxamida utiles como inhibidores de cinasas
AR104259A1 (es) * 2015-04-15 2017-07-05 Celgene Quanticel Res Inc Inhibidores de bromodominio
ES2764523T3 (es) * 2015-07-27 2020-06-03 Lilly Co Eli Compuestos de 7-feniletilamino-4H-pirimido[4,5-D][1,3]oxazin-2-ona y su uso como inhibidores de IDH1 mutantes
WO2017070089A1 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
SI3377484T1 (sl) * 2015-11-17 2024-02-29 Merck Patent Gmbh Postopki za zdravljenje multiple skleroze z uporabo pirimidinskih in piridinskih spojin z btk inhibitorno aktivnostjo
SG10202004618TA (en) 2015-11-19 2020-06-29 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
PT3889145T (pt) 2015-12-17 2024-04-02 Merck Patent Gmbh 8-ciano-5-piperidino-quinolinas como antagonistas de tlr7/8 e suas utilizações para tratamento de distúrbios imunitários
MA44075A (fr) 2015-12-17 2021-05-19 Incyte Corp Dérivés de n-phényl-pyridine-2-carboxamide et leur utilisation en tant que modulateurs des interactions protéine/protéine pd-1/pd-l1
AU2016379372A1 (en) 2015-12-22 2018-08-02 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
AR108396A1 (es) 2016-05-06 2018-08-15 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
US20170335530A1 (en) * 2016-05-23 2017-11-23 Fatu K. Kofa Pet waste vacuum and disposal device and method
WO2017205464A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
CN106083707B (zh) * 2016-06-01 2018-10-26 温州大学 一种非对称杂芳基硫醚的合成方法
CN105924840A (zh) * 2016-06-01 2016-09-07 扬州兰都塑料科技有限公司 一种阻燃电力电缆
CN105837993A (zh) * 2016-06-01 2016-08-10 扬州兰都塑料科技有限公司 一种阻燃电力电缆用阻燃剂
CN105884673B (zh) * 2016-06-03 2018-05-11 温州大学 一种吲哚衍生物的合成方法
HUE060256T2 (hu) 2016-06-20 2023-02-28 Incyte Corp Heterociklusos vegyületek mint immunmodulátorok
EP3484866B1 (en) 2016-07-14 2022-09-07 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP4198031A1 (en) 2016-08-08 2023-06-21 Merck Patent GmbH Tlr7/8 antagonists and uses thereof
WO2018044783A1 (en) 2016-08-29 2018-03-08 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
DK3507282T3 (da) * 2016-09-02 2021-02-01 Bristol Myers Squibb Co Fremgangsmåde til fremstilling af indolcarboxamidforbindelser
JP2019534266A (ja) 2016-10-14 2019-11-28 江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司 ５員ヘテロアリール環の架橋した環誘導体、その製造方法およびその医学的使用
KR20190112263A (ko) 2016-12-12 2019-10-04 멀티비르 인코포레이티드 암 및 감염성 질환의 치료 및 예방을 위한 바이러스 유전자 치료요법 및 면역 체크포인트 억제제를 포함하는 방법 및 조성물
ES2874756T3 (es) 2016-12-22 2021-11-05 Incyte Corp Derivados de triazolo[1,5-A]piridina como inmunomoduladores
US20180179202A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018119221A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
JP7101678B2 (ja) 2016-12-22 2022-07-15 インサイト・コーポレイション 免疫調節剤としての複素環式化合物
LT3558990T (lt) 2016-12-22 2022-12-27 Incyte Corporation Tetrahidroimidazo[4,5-c]piridino dariniai kaip pd-l1 internalizavimo induktoriai
EP3573966A1 (en) * 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused n-heterocyclic compounds and methods of use thereof
WO2018140599A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
CN106928201B (zh) * 2017-02-22 2019-08-23 江汉大学 合成2-乙烯基吲哚衍生物的方法
WO2018218069A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
CN107098845A (zh) * 2017-07-06 2017-08-29 贵州大学 一种5‑氰基‑6‑硝基吲哚的制备工艺
CN107721988A (zh) * 2017-10-31 2018-02-23 无锡福祈制药有限公司 具有抗炎活性的异吲哚‑1‑酮类化合物
KR102861971B1 (ko) 2018-02-19 2025-09-19 광조우 루펭 파마슈티칼 컴퍼니 엘티디. Btk 및 그의 돌연변이체의 억제제
SMT202500157T1 (it) 2018-03-30 2025-05-12 Incyte Corp Composti eterociclici come immunomodulatori
HUE061503T2 (hu) 2018-05-11 2023-07-28 Incyte Corp Tetrahidro-imidazo[4,5-C]piridin-származékok mint PD-L1 immunmodulátorok
MX2021000887A (es) 2018-08-01 2021-03-31 Araxes Pharma Llc Compuestos espiroheterociclicos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de cancer.
EA202192575A1 (ru) 2019-03-21 2022-01-14 Онксео Соединения dbait в сочетании с ингибиторами киназ для лечения рака
JP7665593B2 (ja) 2019-08-09 2025-04-21 インサイト・コーポレイション Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤の塩
PE20221038A1 (es) 2019-09-30 2022-06-17 Incyte Corp Compuestos de pirido[3,2-d] pirimidina como inmunomoduladores
CN114761006A (zh) 2019-11-08 2022-07-15 Inserm(法国国家健康医学研究院) 对激酶抑制剂产生耐药性的癌症的治疗方法
CA3160131A1 (en) 2019-11-11 2021-05-20 Incyte Corporation Salts and crystalline forms of a pd-1/pd-l1 inhibitor
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2021231474A1 (en) * 2020-05-12 2021-11-18 Pmv Pharmaceuticals, Inc. METHODS AND COMPOUNDS FOR RESTORING MUTANT p53 FUNCTION
US12448363B2 (en) 2020-06-02 2025-10-21 Vidya Therapeutics, Inc. Kinase inhibitors
WO2021255091A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Bayer Aktiengesellschaft 1,3,4-oxadiazoles and their derivatives as fungicides
WO2022031568A1 (en) 2020-08-04 2022-02-10 Novartis Ag Treatment of cll
CA3195695A1 (en) 2020-09-30 2022-04-07 Astrazeneca Ab Compounds and their use in treating cancer
WO2022094172A2 (en) * 2020-10-30 2022-05-05 Newave Pharmaceutical Inc. Inhibitors of btk
TW202233615A (zh) 2020-11-06 2022-09-01 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之結晶形式
CR20230230A (es) 2020-11-06 2023-07-27 Incyte Corp Proceso para hacer un inhibidor de pd-1/pdl1 y sales y formas cristalinas del mismo
WO2022099018A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor
CA3201841A1 (en) 2020-12-23 2022-06-30 Scott Bryan HOYT Multi-cyclic irak and flt3 inhibiting compounds and uses thereof
CN117015528A (zh) * 2021-01-12 2023-11-07 Gb005股份有限公司 作为激酶抑制剂的吲哚衍生物
CN114853752B (zh) * 2021-02-03 2023-08-22 药雅科技(上海)有限公司 Btk抑制剂吡啶并杂环类化合物的制备及其应用
CN114957241B (zh) * 2021-02-23 2023-08-22 药雅科技(上海)有限公司 杂环类化合物作为激酶抑制剂的制备及其应用
WO2022166468A1 (zh) * 2021-02-03 2022-08-11 药雅科技(上海)有限公司 Bruton's酪氨酸激酶抑制剂及其应用
CN114853723B (zh) * 2021-02-03 2023-11-24 药雅科技(上海)有限公司 吲哚类化合物btk抑制剂的制备及其应用
CN114957242B (zh) * 2021-02-23 2023-08-22 药雅科技(上海)有限公司 吡啶并杂环类化合物作为激酶抑制剂的制备及其应用
CN116348453B (zh) * 2021-04-25 2025-07-04 烨辉医药科技(上海)有限公司 杂芳族甲酰胺化合物及其用途
CN115521313B (zh) * 2021-06-24 2023-11-03 山东大学 一种降解btk蛋白的化合物及其制备方法和应用
AU2023213949A1 (en) 2022-01-27 2024-07-25 Pmv Pharmaceuticals, Inc. Deuterated compounds for restoring mutant p53 function
WO2023227080A1 (zh) * 2022-05-25 2023-11-30 百极弘烨(南通)医药科技有限公司 一种protac化合物、含其的药物组合物及其制备方法和应用
WO2023250431A2 (en) * 2022-06-22 2023-12-28 Children's Hospital Medical Center Multi-cyclic irak and flt3 inhibiting compounds and uses thereof
CR20250176A (es) * 2022-10-12 2025-06-25 Maze Therapeutics Inc Inhibidores del miembro 19 de la familia de portadores de solutos 6a (slc6a19) y métodos de uso de los mismos
KR102827002B1 (ko) * 2023-06-28 2025-06-30 국립순천대학교산학협력단 신규한 마리노바자난 화합물 및 이를 포함하는 암 전이 및 침윤 억제, 또는 암 치료용 조성물

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4025510A (en) * 1975-12-01 1977-05-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company 2,4-Diaryl[1,3,4H]thiadiazines fused to quinoxalines
US6090382A (en) 1996-02-09 2000-07-18 Basf Aktiengesellschaft Human antibodies that bind human TNFα
DE10022925A1 (de) 2000-05-11 2001-11-15 Basf Ag Substituierte Indole als PARP-Inhibitoren
US20040235867A1 (en) * 2001-07-24 2004-11-25 Bilodeau Mark T. Tyrosine kinase inhibitors
WO2004041285A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-21 Amgen Inc. Antiinflammation agents
US7329764B2 (en) 2003-07-31 2008-02-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substitute benzothiophene compounds
GB0400895D0 (en) * 2004-01-15 2004-02-18 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
AU2005238180A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Thienopyridines as IKK inhibitors
KR20070034049A (ko) 2004-06-09 2007-03-27 글락소 그룹 리미티드 피롤로피리딘 유도체
PE20060748A1 (es) * 2004-09-21 2006-10-01 Smithkline Beecham Corp Derivados de indolcarboxamida como inhibidores de quinasa ikk2
CN101189243A (zh) * 2005-04-06 2008-05-28 阿斯利康(瑞典)有限公司 取代的杂环及其作为chk1、pdk1和pak抑制剂的应用
EP1869052A1 (en) * 2005-04-06 2007-12-26 AstraZeneca AB Substituted heterocycles and their use as chk1, pdk1 and pak inhibitors
AR055343A1 (es) * 2005-06-30 2007-08-22 Smithkline Beecham Corp Derivados de indolcarboxamida inhibidores de quinasas ikk2
US8063071B2 (en) 2007-10-31 2011-11-22 GlaxoSmithKline, LLC Chemical compounds
CA2647545C (en) 2006-04-03 2016-02-23 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Amide substituted indazole and benzotriazole derivatives as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors
PE20081889A1 (es) * 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
CA2684240A1 (en) * 2007-04-16 2008-10-30 Serenex, Inc. Tetrahydroindole and tetrahydroindazole derivatives
JP2010525046A (ja) * 2007-04-27 2010-07-22 アストラゼネカ アクチボラグ 血液系腫瘍の治療のための方法
EP2152318A4 (en) * 2007-06-01 2011-12-07 Abbott Biotech Ltd COMPOSITIONS AND USES FOR THE TREATMENT OF PSORIASIS AND CROHN'S DISEASE
CN101481380B (zh) * 2008-01-08 2012-10-17 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 噻吩并哒嗪类化合物及其制备方法、药物组合物及其用途
AR070317A1 (es) 2008-02-06 2010-03-31 Osi Pharm Inc Furo (3,2-c) piridina y tieno (3,2-c) piridinas
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US8084620B2 (en) * 2008-12-19 2011-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
NZ598985A (en) 2009-09-04 2013-07-26 Biogen Idec Inc Bruton's tyrosine kinase inhibitors
US8772301B2 (en) 2009-12-18 2014-07-08 Sunovion Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treating disorders mediated by metabotropic glutamate receptor 5, and methods of use thereof
US20110212461A1 (en) 2010-02-26 2011-09-01 Hans Marcus Ludwig Bitter Prediction of cardiotoxicity
MX2012013378A (es) 2010-05-20 2013-01-24 Hoffmann La Roche Derivados de pirrolo [2, 3-b] pirazina-7-carboxamida y sus uso como inhibidores de cinasa janus (jak) y cinasa tirosina del brazo (syk).
WO2011159857A1 (en) 2010-06-16 2011-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Carboline carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
US9050334B2 (en) 2010-07-16 2015-06-09 Innov88 Llc MIF inhibitors and their uses
TW201217387A (en) 2010-09-15 2012-05-01 Hoffmann La Roche Azabenzothiazole compounds, compositions and methods of use
FR2969151B1 (fr) * 2010-12-17 2016-11-04 Oreal Derives du 4-amino et leur utilisation pour la coloration d'oxydation des fibres keratiniques.
WO2012142498A2 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Innovimmune Biotherapeutics, Inc. Mif inhibitors and their uses
EP2561759A1 (en) * 2011-08-26 2013-02-27 Bayer Cropscience AG Fluoroalkyl-substituted 2-amidobenzimidazoles and their effect on plant growth
US9365566B2 (en) 2012-03-27 2016-06-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cinnoline derivatives
WO2014210255A1 (en) * 2013-06-26 2014-12-31 Abbvie Inc. Primary carboxamides as btk inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
RU2016102137A (ru) 2017-07-31
CY1121146T1 (el) 2020-05-29
AU2014302365A1 (en) 2015-12-24
IL243332A0 (en) 2016-02-29
US9567339B2 (en) 2017-02-14
HUE040645T2 (hu) 2019-03-28
JP2019123740A (ja) 2019-07-25
BR112015032330A2 (pt) 2017-08-22
SG11201510503UA (en) 2016-01-28
CN105530932B (zh) 2019-09-27
RU2708395C2 (ru) 2019-12-06
IL243332B (en) 2019-06-30
BR112015032330B1 (pt) 2019-01-22
JP6509838B2 (ja) 2019-05-08
EP4008328A1 (en) 2022-06-08
EP3013337B1 (en) 2018-10-31
PL3013337T3 (pl) 2019-06-28
NZ714797A (en) 2021-06-25
HK1224202A1 (en) 2017-08-18
SG10201802444XA (en) 2018-05-30
RU2016102137A3 (sr) 2018-04-28
NZ754039A (en) 2021-06-25
JP2016523911A (ja) 2016-08-12
EP3483167A1 (en) 2019-05-15
UY35630A (es) 2015-01-30
CN105530932A (zh) 2016-04-27
ES2708998T3 (es) 2019-04-12
SI3013337T1 (sl) 2019-02-28
MX2015017973A (es) 2016-05-10
TW201514145A (zh) 2015-04-16
HRP20190093T1 (hr) 2019-02-22
KR20160025580A (ko) 2016-03-08
US20150005279A1 (en) 2015-01-01
AU2014302365B2 (en) 2018-11-15
EP3013337A4 (en) 2016-12-28
MX355943B (es) 2018-05-07
US20190284135A1 (en) 2019-09-19
WO2014210255A1 (en) 2014-12-31
IL267101A (en) 2019-08-29
KR102273997B1 (ko) 2021-07-08
US20170174624A1 (en) 2017-06-22
ME03307B (me) 2019-10-20
PT3013337T (pt) 2019-02-05
TWI642657B (zh) 2018-12-01
CA2916298C (en) 2021-10-12
JP6770127B2 (ja) 2020-10-14
CA2916298A1 (en) 2014-12-31
AU2021201463A1 (en) 2021-03-25
AU2019200901A1 (en) 2019-02-28
JP2021001212A (ja) 2021-01-07
DK3013337T3 (en) 2019-02-25
LT3013337T (lt) 2019-01-10
EP3013337A1 (en) 2016-05-04
US20210179556A1 (en) 2021-06-17
ZA201509012B (en) 2020-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6770127B2 (ja) Ｂｔｋ阻害薬としての一級カルボキサミド類
US7709468B2 (en) Imidazo based heterocycles
US8785639B2 (en) Substituted dihydropyrazolo[3,4-D]pyrrolo[2,3-B]pyridines and methods of use thereof
JP2017511365A (ja) 複素環キナーゼ阻害薬
MX2013003913A (es) Compuestos de furo [3, 2-d] pirimidina.
US9150592B2 (en) Heterocyclic nuclear hormone receptor modulators
HK1224202B (en) Primary carboxamides as btk inhibitors
NZ714797B2 (en) Primary carboxamides as btk inhibitors