RS58279B1 - Jedinjenja 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5h)-on i njihova upotreba kao negativni alosterički modulatori mglu2-receptora - Google Patents

Jedinjenja 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5h)-on i njihova upotreba kao negativni alosterički modulatori mglu2-receptora

Info

Publication number
RS58279B1
RS58279B1 RS20190115A RSP20190115A RS58279B1 RS 58279 B1 RS58279 B1 RS 58279B1 RS 20190115 A RS20190115 A RS 20190115A RS P20190115 A RSP20190115 A RS P20190115A RS 58279 B1 RS58279 B1 RS 58279B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
4alkyl
group
methyl
phenyl
compound
Prior art date
Application number
RS20190115A
Other languages
English (en)
Inventor
Diego Sergio-Alvar Alonso-De
Gool Michiel Luc Maria Van
Óscar Delgado-González
José Ignacio Andrés-Gil
Andrés Avelino Trabanco-Suárez
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of RS58279B1 publication Critical patent/RS58279B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
TEHNIČKA OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na nove derivate 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-on koji su negativni alosterički modulatori (NAM) metabotropnog glutamatnog receptora 2 ("mGluR2"). Pronalazak je takođe usmeren prema farmaceutskim kompozicijama koje sadrže takva jedinjenja, na procese za pripremu takvih jedinjenja i kompozicija, i na primenu takvih jedinjenja i kompozicija u sprečavanju ili tretmanu poremećaja kod kojih je uključen mGluR2 pod-tip metabotropnih receptora.
POZADINA PRONALASKA
[0002] Glutamatni sistem u CNS je jedan od sistema neurotransmitera koji igra ključnu ulogu u nekoliko moždanih funkcija. Metabotropni glutamatni receptori (mGluR) pripadaju porodici belančevina koje su G-kuplovane, a do sada je identifikovano devet različitih pod-tipova, koji su raspoređeni u različitim regionima mozga (Ferraguti & Shigemoto, Cell & Tissue Research, 326:483-504, 2006). mGluR učestvuju u modulaciji sinaptičkog prenosa i neuronskog poticaja u CNS nakon vezanja glutamata. To aktiviše receptor koji angažuje intracelularne signalne partnere, koje dovodi do ćelijskih odgovora (Niswender & Conn, Annual Review of Pharmacology & Toxicology 50:295-322, 2010).
[0003] mGluR su dodatno podeljeni u tri podgrupe na bazi njihovih farmakoloških i strukturnih karakteristika: grupa-I (mGluR1 i mGluR5), grupa-II (mGluR2 i mGluR3) i grupa-III (mGluR4, mGluR6, mGluR7 i mGluR8). Smatra se da su ortosterički i alosterički modulatori iz grupe-II liganada potencijalno korisni kod tretmana raznih neuroloških poremećaja, uključujući psihozu, poremećaje raspoloženja, Alzheimer-ovu bolest i kognitivne poremećaje i poremećaje pamćenja. Ovo je u skladu sa njihovom primarnom lokalizacijom u moždanim delovima poput korteksa, hipokampusa i striatuma (nucleus striatum) (Ferraguti & Shigemoto, Cell & Tissue Research 326:483-504, 2006). Smatra se da određeni antagonisti i negativni alosterički modulatori poseduju potencijal za tretman poremećaja raspoloženja, kognitivnih poremećaja i poremećaja pamćenja. To se bazira na nalazima sa antagonistima i negativnim alosteričkim modulatorima receptora iz grupe-II testiranim na laboratorijskim životinjama koje su bile podvrgnute brojnim eksperimentima za koje se smatra da su relevantni za kliničke sindrome (Goeldner et al, Neuropharmacology 64:337-346, 2013).
[0004] Klinička ispitivanja se provode, na primer, sa dekoglurantom RO4995819 koji je antagonist mGluR2/3 (F. Hoffmann-La Roche Ltd.) u dodatnoj terapiji kod pacijenata sa kliničkom depresijom (Major Depressive Disorder) koji pokazuju neadekvatan odgovor na postojeći tretman protiv depresije (ClinicalTrials.gov, identifikator NCT01457677, započeto 19. februara 2014.).
Dokument WO 2013066736 (Merck Sharp & Dohme Corp.) opisuje hinolin karboksamidna i hinolin karbonitrilna jedinjenja kao NAM za mGluR2. Dokument WO2013174822 (Domain Therapeutics) opisuje 4H-pirazolo[1,5-a]hinazolin-5-on i 4H-pirolo[1,2-a]hinazolin-5-on i njihovu in vitro NAM aktivnost prema mGluR2. Dokument WO 2014064028 (F. Hoffmann-La Roche Ltd.) opisuje selekciju negativnih alosteričkih modulatora mGlu2/3 i njihovu potencijalnu primenu u tretmanu bolesti iz spektra autističnih poremećaja (Autistic Spectrum Disorders – ASD).
[0005] Receptori iz grupe-II su uglavnom locirani na presinaptičkim nervnim krajevima gde uspostavljaju negativnu povratnu spregu nakon oslobađanja glutamata u sinapsi (Kelmendi et al, Primary Psychiatry 13:80-86, 2006). Prema tome, funkcionalna inhibicija ovih receptora uz pomoć antagonista ili negativnih alosteričkih modulatora otklanja zapreku oslobađanja glutamata, koje rezultuje pojačavanjem glutamatnog signaliziranja. Veruje se da je ovaj efekt osnova antidepresivnih i prokognitivnih efekata primećenih kod prekliničkih vrsta uz pomoć inhibitora receptora iz grupe-II. Osim toga, pokazano je da tretman miševa sa ortosteričkim antagonistima grupe-II pojačava signaliziranje uz pomoć faktora rasta poput neurotrofnog moždanog faktora (BDNF) (Koike et al, Behavioural Brain Research 238:48-52, 2013). Budući da je za BDNF i drugih faktora rasta pokazano da su značajno uključeni u posredovanju sinaptičke plastičnosti, ovaj mehanizam verovatno doprinosi antidepresivnim i prokognitivnim karakteristikama pomenutih jedinjenja. Prema tome, smatra se da inhibicija mGluR iz grupe-II iz receptorske porodice predstavlja potencijalni terapeutski mehanizam za neurološke poremećaje, uključujući depresiju i kognitivne poremećaje i poremećaje pamćenja.
OPIS PRONALASKA
[0006] Ovaj pronalazak je usmeren prema derivatima 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-on sa Formulom (I)
i njihovim stereoizomernim formama, pri čemu
R<1>je fenil ili 2-piridinil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata halo, C1-4alkil, monohalo-C1-4alkil, polihalo-C1-4alkil, -C1-4alkil-OH, -CN, -C1-4alkil-O-C1-4alkil,C3-
7cikloalkil, -O-C1-4alkil, monohalo-C1-4alkiloksi, polihalo-C1-4alkiloksi, SF5, C1-
4alkiltio, monohalo-C1-4alkiltio i polihalo-C1-4alkiltio;
R<2>je izabran iz grupe koja obuhvata vodonik; C1-4alkil; C3-7cikloalkil; Het<1>; aril; -C(O)R<5>; -C(O)Het<2>; Het<2>; i C1-4alkil supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata halo, C3-7cikloalkil, aril, Het<1>i Het<2>; pri čemu
R<5>je izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, C1-4alkil i C3-7cikloalkil;
Aril je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata halo, C1-4alkil, -C1-4alkil-OH, monohalo-C1-
4alkil, polihalo-C1-4alkil, -CN, -O-C1-4alkil, -OH, -C1-4alkil-O-C1-4alkil, -NR'R", -NHC(O)C1-4alkil, -C(O)NR'R", -C(O)NH[C(O)C1-4alkil], -S(O)2NR'R", -S(O)2NH[C(O)C1-4alkil] i -SO2-C1-4alkil;
Het<1>je izabran iz grupe koja obuhvata oksetanil, tetrahidrofuranil i tetrahidropiranil; Het<2>je (a) 6-člani aromatski heterociklil (supstituent) izabran iz grupe koja obuhvata piridinil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil, od kojih svaki može opciono da bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata halo, C1-4alkil, -C1-4alkil-OH, monohalo-C1-4alkil, polihalo-C1-4alkil, -CN, -O-C1-4alkil, -OH, -C1-4alkil-O-C1-4alkil, -NR'R", -NHC(O)C1-4alkil, -C(O)NR'R", -C(O)NH[C(O)C1-4alkil], -S(O)2NR'R", -S(O)2NH[C(O)C1-4alkil] i -SO2-C1-4alkil; ili (b) 5-člani aromatski heterociklil izabran iz grupe koja obuhvata tiazolil, oksazolil, 1H-pirazolil i 1H-imidazolil, od kojih svaki može opciono da bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata halo, C1-4alkil, -C1-4alkil-OH, monohalo-C1-4alkil, polihalo-C1-4alkil, -CN, -O-C1-4alkil, -OH, -C1-4alkil-O-C1-4alkil, -NR'R", -NHC(O)C1-4alkil, -C(O)NR'R", -C(O)NH[C(O)C1-
4alkil], -S(O)2NR'R", -S(O)2NH[C(O)C1-4alkil] i -SO2-C1-4alkil;
R' i R" su (svaki) nezavisno izabrani iz vodonika i C1-4alkila; a
R<3>je izabran iz vodonika i C1-4alkila;
R<4>je izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, C1-4alkil, monohalo-C1-4alkil, polihalo-C1-4alkil, -C1-4alkil-O-C1-4alkil i -C1-4alkil-OH;
i njihovim N-oksidima i farmaceutski prihvatljivim solima i solvatima.
[0007] Ovaj pronalazak takođe se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapeutski efektivnu količinu jedinjenja sa Formulom (I) i neki farmaceutski prihvatljivi nosilac ili ekscipijent.
[0008] Dodatno, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje sa Formulom (I) koje je namenjeno za upotrebu kao lek, i na jedinjenje sa Formulom (I) koje je namenjeno za upotrebu u tretmanu ili sprečavanju stanja ili bolesti centralnog nervnog sistema izabranih iz grupe koja obuhvata poremećaje raspoloženja; delirijum, demenciju, amneziju i druge kognitivne poremećaje; poremećaje koji se uobičajeno prvo dijagnosticiraju u ranom detinstvu (novorođenčadi), detinjstvu ili adolescenciji; poremećaje koji su povezani sa nekom supstancijom; shizofreniju i druge psihotičke poremećaje; psihosomatske poremećaje; i poremećaj hipersomnije.
[0009] Ovaj pronalazak takođe se odnosi na jedinjenje sa Formulom (I) koje se upotrebljava zajedno sa dodatnim farmaceutskim agensom u tretmanu ili sprečavanju stanja ili bolesti centralnog nervnog sistema izabranih iz grupe koja obuhvata poremećaje raspoloženja; delirijum, demenciju, amneziju i druge kognitivne poremećaje; poremećaje koji se uobičajeno prvo dijagnosticiraju u ranom detinstvu (novorođenčadi), detinjstvu ili adolescenciji; poremećaje koji su povezani sa nekom supstancijom; shizofreniju i druge psihotičke poremećaje; psihosomatske poremećaje; i poremećaj hipersomnije.
[0010] Nadalje, ovaj pronalazak se odnosi na proces pripreme farmaceutske kompozicije u skladu sa ovim pronalaskom, koji je karakterizovan time šta se neki farmaceutski prihvatljivi nosilac meša sa nekom terapeutski efektivnom količinom jedinjenja sa Formulom (I).
[0011] Takođe, ovde je opisan postupak za tretiranje ili sprečavanje poremećaja centralnog nervnog sistema koji je izabran iz grupe koja obuhvata poremećaje raspoloženja; delirijum, demenciju, amneziju i druge kognitivne poremećaje; poremećaje koji se uobičajeno najpre dijagnosticiraju u radnom detinstvu (novorođenčadi), detinjstvu ili adolescenciji; poremećaje koji su povezani sa nekom supstancijom; shizofreniju i druge psihotičke poremećaje; psihosomatske poremećaje; i poremećaj hipersomnije, pri čemu pomenuti postupak podrazumeva administriranje nekom subjektu u potrebi terapeutski efektivu količinu jedinjenja sa Formulom (I) ili terapeutski efektivnu količinu neke farmaceutske kompozicije u skladu sa ovim pronalaskom.
[0012] Ovaj pronalazak takođe se odnosi na proizvod koji sadrži neko jedinjenje sa Formulom (I) i neki dodatni farmaceutski agens, u formi kombinovanog preparata za simultanu, odvojenu ili sekvencijalnu primenu u tretmanu ili sprečavanju stanja ili bolesti centralnog nervnog sistema koja su izabrana iz grupe koja obuhvata poremećaje raspoloženja; delirijum, demenciju, amneziju i druge kognitivne poremećaje; poremećaje koji se uobičajeno prvo dijagnosticiraju u radnom detinstvu (novorođenčadi), detinjstvu ili adolescenciji; poremećaje koji su povezani sa nekom supstancijom; shizofreniju i druge psihotičke poremećaje; psihosomatske poremećaje; i poremećaj hipersomnije.
[0013] Ovaj pronalazak takođe se odnosi na derivate 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-on koji su dizajnirani da se ireverzibilno vežu na mGluR2 receptor.
DETALJAN OPIS OVOGA PRONALASKA
[0014] Ovaj pronalazak naročito se odnosi na jedinjenja sa Formulom (I) kao šta je definisano iznad, i na njihove stereoizomerne forme, pri čemu
R<1>je fenil ili 2-piridinil, svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata halo, C1-4alkil, monohalo-C1-4alkil, polihalo-C1-4alkil, -C1-4alkil-OH, -CN, -C1-4alkil-O-C1-4alkil, C3-7cikloalkil, -O-C1-4alkil, monohalo-C1-
4alkiloksi, polihalo-C1-4alkiloksi, SF5, C1-4alkiltio, monohalo-C1-4alkiltio i polihalo-C1-4alkiltio; R<2>je izabran iz grupe koja obuhvata vodonik; C1-4alkil; C1-4cikloalkil; Het<1>; aril; -C(O)R<5>; -C(O)Het<2>; Het<2>; i C1-4alkil koji je supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata C3-7cikloalkil, aril, Het<1>i Het<2>; pri čemu
R<5>je izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, C1-4alkil i C1-4cikloalkil;
Aril je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata halo, C1-4alkil, -O-C1-4alkil, -C1-4alkil-O-C1-4alkil i -SO2-C1-
4alkil;
Het<1>je izabran iz grupe koja obuhvata oksetanil, tetrahidrofuranil i tetrahidropiranil;
Het<2>je (a) 6-člani aromatski heterociklil (supstituent) izabran iz grupe koja obuhvata piridinil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil, od kojih svaki može opciono da bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata halo, C1-4alkil, -CN, -OH, -O-C1-4alkil, -C(O)NR'R" i -NR'R"; ili
(b) 5-člani aromatski heterociklil izabran iz grupe koja obuhvata tiazolil, oksazolil, 1H-pirazolil i 1H-imidazolil, od kojih svaki može da bude opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata halo, C1-4alkil, -CN, -OH, -O-C1-4alkil, -C(O)NR'R" i -NR'R";
R' i R" su svaki nezavisno izabrani iz vodonika i C1-4alkila; a
R<3>je izabran iz vodonika i C1-4alkila;
R<4>je izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, C1-4alkil, monohalo-C1-4alkil, polihalo-C1-4alkil, -C1-4alkil-O-C1-4alkil i -C1-4alkil-OH;
i na njihove N-okside i farmaceutski prihvatljive soli i solvate.
[0015] U jednoj dodatnoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa Formulom (I) kao šta je definisano iznad i na njihove stereoizomerne forme, pri čemu
R<1>je fenil ili 2-piridinil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata halo, C1-4alkil, monohalo-C1-4alkil, polihalo-C1-4alkil, -CN, -C1-4alkil-O-C1-4alkil, -O-C1-4alkil i monohalo-C1-4alkiloksi i polihalo-C1-4alkiloksi;
R<2>je izabran iz grupe koja obuhvata vodonik; C1-4alkil; C1-4cikloalkil; Het<1>; aril; -C(O)R<5>; -C(O)Het<2>; Het<2>; i C1-4alkil koji je supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata C3-7cikloalkil, aril, Het<1>i Het<2>; pri čemu
R<5>je izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, C1-4alkil i C1-4cikloalkil;
Aril je fenil opciono supstituisan sa supstituentom koji je izabran iz grupe koja obuhvata halo, C1-4alkil, -O-C1-4alkil i -SO2-C1-4alkil;
Het<1>je izabran iz grupe koja obuhvata oksetanil, tetrahidrofuranil i tetrahidropiranil; Het<2>je (a) 6-člani aromatski heterociklil (supstituent) izabran iz grupe koja obuhvata piridinil, pirimidinil i pirazinil, od kojih svaki može opciono da bude supstituisan sa jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata halo, C1-4alkil, -O-C1-
4alkil i -NR'R"; ili
(b) 5-člani aromatski heterociklil izabran iz grupe koja obuhvata tiazolil, oksazolil i 1H-imidazolil, od kojih svaki može opciono da bude supstituisan sa C1-4alkilnim supstituentom; R' i R" su, svaki nezavisno, izabrani iz vodonika i C1-4alkila; a
R<3>je vodonik;
R<4>je izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, C1-4alkil i -C1-4alkil-O-C1-4alkil;
i na njihove N-okside i farmaceutski prihvatljive soli i solvate.
[0016] U dodatnoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa Formulom (I) kao šta je definisano iznad i na njihove stereoizomerne forme, pri čemu
R<1>je fenil ili 2-piridinil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata halo, C1-4alkil, polihalo-C1-4alkil, -C1-4alkil-O-C1-4alkil, -O-C1-4alkil i polihalo-C1-4alkiloksi;
R<2>je izabran iz grupe koja obuhvata aril; i Het<2>; pri čemu
Aril je fenil opciono supstituisan sa halo-supstituentom;
Het<1>je izabran iz grupe koja obuhvata oksetanil, tetrahidrofuranil i tetrahidropiranil;
Het<2>je (a) 6-člani aromatski heterociklil (supstituent) izabran iz grupe koja obuhvata piridinil, pirimidinil i pirazinil, od kojih svaki može opciono da bude supstituisan sa jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata halo, C1-4alkil, -O-C1-
4alkil i NR'R"; ili
(b) 5-člani aromatski heterociklil izabran iz grupe koja obuhvata tiazolil, 1,2-oksazolil, 1,3-oksazolil i 1H-imidazolil, od koji svaki može opciono da bude supstituisan sa C1-4alkilom; R' i R" su atomi vodonika; a
R<3>je vodonik;
R<4>je izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, C1-4alkil i -C1-4alkil-O-C1-4alkil;
i na njihove N-okside i farmaceutski prihvatljive soli i solvate.
[0017] U dodatnoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa Formulom (I) kao šta je definisano iznad i na njihove stereoizomerne forme, pri čemu
R<1>je fenil ili 2-piridinil, od koji je svaki opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata halo, C1-4alkil, polihalo-C1-4alkil, -C1-
4alkil-O-C1-4alkil, -O-C1-4alkil i polihalo-C1-4alkiloksi;
R<2>je izabran iz grupe koja obuhvata aril; i Het<2>; pri čemu pomenuti aril je fenil opciono supstituisan sa halo;
Het<1>je izabran iz grupe koja obuhvata oksetanil, tetrahidrofuranil i tetrahidropiranil;
Het<2>je (a) piridinil ili pirazinil, od kojih svaki može opciono da bude supstituisan sa jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata halo, C1-4alkil, -O-C1-4alkil i NR'R"; ili (b) tiazolil;
R' i R" su atomi vodonika; a
>CR<3>R<4>je izabran iz >CH(CH3) i >CH(CH2OCH3);
i na njihove N-okside i farmaceutski prihvatljive soli i solvate.
[0018] U dodatnoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa Formulom (I) kao šta je definisano iznad i na njihove stereoizomerne forme, pri čemu
R<1>je fenil supstituisan sa jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata halo, C1-4alkil, polihalo-C1-4alkil i -O-C1-4alkil;
R<2>je Het<2>; pri čemu
Het<2>je piridinil ili pirazinil, od koji svaki može opciono da bude supstituisan sa jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata halo, C1-4alkil, -O-C1-
4alkil i NH2;
>CR<3>R<4>je >CH(CH3);
i na njihove N-okside i farmaceutski prihvatljive soli i solvate.
[0019] U dodatnoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa Formulom (I) kao šta je definisano iznad pri čemu R<3>je vodonik, a R<4>je supstituent koji nije vodonik i koji ima konfiguraciju kao šta je prikazano u Formuli (I') ispod, pri čemu jedro 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-on, R<1>i R<2>se nalaze u ravnini prikaza, a R<4>se projicira iznad ravnine prikaza (veza koja je prikazana sa debljom crtom) dok je ostatak varijabli definisan u Formuli (I) iz ovog opisa
[0020] U još jednoj izvedbi, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa Formulom (I) kao šta je ovde definisano pri čemu R<4>je vodonik, a R<3>je supstituent koji nije vodonik, na primer C1-
4alkil koji ima konfiguraciju koja je prikazana u Formuli (I") ispod, pri čemu jedro 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-on, R<1>i R<2>se nalaze u ravnini sa prikazanom, a R<3>je projiciran iznad ravnine prikaza (veza koja je prikazana sa debljom crtom), dok je ostatak varijabli definisan u Formuli (I) iz ovog opisa
[0021] Specifična jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom uključuju:
(7S)-7-metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-N-(6-fluoro-3-piridil)-7-metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-N-(6-amino-3-piridil)-7-metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-N-formil-7-metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-7-metil-N-(2-metil-4-piridil)-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-7-metil-N-(2-metilpiridin-4-karbonil)-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-N,7-dimetil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3 -karboksamid;
(7S)-7-metil-4-okso-N-tetrahidropiran-4-il-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-7-metil-4-okso-N-fenil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-N-tert-butil-7-metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-N-cikloheksil-7-metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-N-benzil-7-metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-N-[(6-amino-3-piridil)metil]-7-metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-N-(4-fluorofenil)-7-metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-N-(ciklopentilmetil)-7-metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-7-metil-4-okso-N-(2-piridil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-7-metil-N-(2-metilpirimidin-5-il)-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-7-metil-N-[(2-metil-4-piridil)metil]-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-N-(ciklopropilmetil)-7-metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-(3,4-dihlorofenil)-N-(6-fluoro-3-piridil)-7-metil-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-7-metil-N-(3-metilsulfonilfenil)-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-7-metil-N-(4-metilsulfonilfenil)-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7*S)-N-(1-ciklopropiletil)-7-metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-(3,4-dihlorofenil)-7-metil-N-(2-metil-4-piridil)-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-(4-hlorofenil)-7-metil-N-(2-metil-4-piridil)-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-7-metil-N-(2-metil-4-piridil)-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-[3-cijano-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-N-(2-metil-4-piridil)-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-[3-metoksi-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-N-(2-metil-4-piridil)-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-7-metil-N-(2-metil-4-piridil)-4-okso-5-[5-(trifluorometil)-2-piridil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-N-(2-metil-4-piridil)-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-N-(ciklobutilmetil)-7-metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-7-metil-4-okso-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-7-metil-4-okso-N-(tetrahidropiran-4-ilmetil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-N-(2-metoksifenil)-5-[6-metoksi-5-(trifluorometil)-2-piridil]-7-metil-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-(5-hloro-6-metoksi-2-piridil)-7-metil-4-okso-N-fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-N-(3-metoksifenil)-5-[6-metoksi-5-(trifluorometil)-2-piridil]-7-metil-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-[6-metoksi-5-(trifluorometil)-2-piridil]-7-metil-4-okso-N-fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-N-(4-metoksifenil)-5-[6-metoksi-5-(trifluorometil)-2-piridil]-7-metil-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-7-metil-4-okso-N-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-7-metil-4-okso-N-(4-piridil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-N-(5-metoksi-3-piridil)-7-metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-7-metil-4-okso-N-(3-piridil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-7-metil-N-(2-metil-3-piridil)-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-N-(3-fluoro-4-piridil)-7-metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-7-metil-N-(5-metil-3-piridil)-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-7-metil-N-(4-metil-3-piridil)-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-[3-(metoksimetil)-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-N-(2-metil-4-piridil)-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-N-(5-fluoro-3-piridil)-7-metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-[3-hloro-4-(difluorometil)fenil]-7-metil-N-(2-metil-4-piridil)-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-N-(6-metoksi-2-piridil)-7-metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-N-(ciklobutankarbonil)-7-metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-N-(5-fluoro-2-piridil)-7-metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-7-metil-4-okso-N-pirimidin-2-il-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-N-(5-metoksi-2-piridil)-7-metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-[3-(metoksimetil)-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-4-okso-N-(2-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
7-(metoksimetil)-N-(2-metil-4-piridil)-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-N-(3-fluoro-2-piridil)-7-metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-N-(3-metoksi-2-piridil)-7-metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-(3,4-dihlorofenil)-7-metil-4-okso-N-(2-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-7-metil-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-okso-N-(2-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-7-metil-N-(oksetan-3-il)-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-N-ciklobutil-7-metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7*R)-7-(metoksimetil)-N-(2-metil-4-piridil)-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7*S)-7-(metoksimetil)-N-(2-metil-4-piridil)-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-[3-hloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-4-okso-N-(2-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-N-(2,6-dimetil-4-piridil)-7-metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-7-metil-4-okso-N-pirazin-2-il-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-4-okso-N-(2-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-N-acetil-7-metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-[4-hloro-3-(difluorometoksi)fenil]-7-metil-N-(2-metil-4-piridil)-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-7-metil-N-(2-metil-4-piridil)-4-okso-5-fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-7-metil-N-oksazol-2-il-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-[3-(fluorometil)-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-4-okso-N-(3-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-[3-(fluorometil)-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-N-(2-metil-4-piridil)-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-7-metil-4-okso-N-tiazol-2-il-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-7-metil-4-okso-N-pirimidin-4-il-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-7-metil-N-(6-metil-2-piridil)-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-N-(1H-imidazol-2-il)-7-metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-N-(3-metoksi-4-piridil)-7-metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-[3-(fluorometil)-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-4-okso-N-(4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-[3-hloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-4-okso-N-(3-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-7-metil-N-(3-metil-2-piridil)-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-[3-hloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-(3,4-dihlorofenil)-N-(5-fluoro-2-piridil)-7-metil-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-(3,4-dihlorofenil)-7-metil-4-okso-N-(3-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-7-metil-N-(4-metil-2-piridil)-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-7-metil-N-(5-metil-3-piridil)-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-7-metil-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-okso-N-(3-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-[3-hloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-4-okso-N-pirazin-2-il-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-7-metil-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-okso-N-pirazin-2-il-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-[3-hloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-N-(2-metil-4-piridil)-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-7-metil-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-N-(5-fluoro-4-metil-3-piridil)-7-metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-[3-hloro-4-(trifluorometil)fenil]-N-(5-fluoro-4-metil-3-piridil)-7-metil-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-(3,4-dihlorofenil)-7-metil-4-okso-N-pirazin-2-il-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-(3,4-dihlorofenil)-N-(2,6-dimetil-4-piridil)-7-metil-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-[3-hloro-4-(trifluorometil)fenil]-N-(2,6-dimetil-4-piridil)-7-metil-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-[3-hloro-4-(trifluorometil)fenil]-N-(5-fluoro-2-piridil)-7-metil-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-[3-hloro-4-(trifluorometil)fenil]-N-(4,5-dimetil-3-piridil)-7-metil-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-N-(5-metoksi-4-metil-3-piridil)-7-metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-[3-hloro-4-(trifluorometil)fenil]-N-(5-metoksi-4-metil-3-piridil)-7-metil-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-N-(2,6-dimetil-4-piridil)-7-metil-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-N-(5-fluoro-2-piridil)-7-metil-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-(3,4-dihlorofenil)-7-metil-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-(3,4-dihlorofenil)-7-metil-N-(5-metil-3-piridil)-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-N-(5-fluoro-3-piridil)-7-metil-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-N-(5-metoksi-3-piridil)-7-metil-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-(4-hlorofenil)-7-metil-4-okso-N-(3-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-4-okso-N-(3-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-N-(5-fluoro-2-piridil)-5-[3-metoksi-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-(3,4-dihlorofenil)-N-(5-metoksi-3-piridil)-7-metil-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-7-metil-N-(4-metil-3-piridil)-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-[3-metoksi-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-N-(4-metil-3-piridil)-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-N-(5-fluoro-3-piridil)-5-[3-metoksi-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-(3,4-dihlorofenil)-N-(5-fluoro-3-piridil)-7-metil-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-N-(5-fluoro-2-piridil)-5-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-(3,4-dihlorofenil)-7-metil-N-(4-metil-3-piridil)-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-[3-metoksi-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-N-(5-metil-3-piridil)-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-[3-hloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-N-(3-metilizoksazol-5-il)-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-N-(5-metoksi-3-piridil)-5-[3-metoksi-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-4-okso-N-pirazin-2-il-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-[3-hloro-4-(trifluorometil)fenil]-N-(5-fluoro-3-piridil)-7-metil-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-[3-metoksi-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-4-okso-N-pirazin-2-il-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-N-(5-fluoro-3-piridil)-5-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-[3-metoksi-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-N-(5-fluoro-4-metil-3-piridil)-5-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-N-(5-fluoro-4-metil-3-piridil)-7-metil-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-(3,4-dihlorofenil)-N-(5-fluoro-4-metil-3-piridil)-7-metil-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-(4-hlorofenil)-N-(5-fluoro-4-metil-3-piridil)-7-metil-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-(4-hloro-3-metil-fenil)-N-(5-fluoro-4-metil-3-piridil)-7-metil-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-N-(2,6-dimetil-4-piridil)-5-[3-metoksi-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-N-(5-metil-3-piridil)-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-[3-hloro-4-(trifluorometil)fenil]-N-(5-metoksi-3-piridil)-7-metil-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-7-metil-N-(6-metilpirazin-2-il)-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-(4-hlorofenil)-7-metil-N-(4-metil-3-piridil)-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-N-(2,6-dimetil-4-piridil)-5-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-[3-hloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-N-(4-metil-3-piridil)-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-(4-hloro-3-metil-fenil)-7-metil-N-(4-metil-3-piridil)-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-(4-hloro-3-metil-fenil)-N-(5-fluoro-3-piridil)-7-metil-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-[3-hloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-N-(5-metil-3-piridil)-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-(4-hlorofenil)-N-(5-fluoro-3-piridil)-7-metil-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-N-(4-metil-3-piridil)-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-(4-hlorofenil)-7-metil-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid; 7-(metoksimetil)-4-okso-N-pirazin-2-il-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-(4-hlorofenil)-7-metil-4-okso-N-pirazin-2-il-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-(4-hloro-3-metil-fenil)-7-metil-4-okso-N-pirazin-2-il-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-(4-hloro-3-metil-fenil)-N-(2,6-dimetil-4-piridil)-7-metil-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7R*)-7-(metoksimetil)-4-okso-N-(3-piridil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S*)-7-(metoksimetil)-4-okso-N-(3-piridil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7R*)-5-[3-hloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-(metoksimetil)-4-okso-N-(3-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S*)-5-[3-hloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-(metoksimetil)-4-okso-N-(3-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7R*)-7-(metoksimetil)-4-okso-N-pirazin-2-il-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S*)-7-(metoksimetil)-4-okso-N-pirazin-2-il-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
4-okso-N-(3-piridil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-[3-hloro-4-(trifluorometoksi)fenil]-7-metil-4-okso-N-(3-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-N-[2-(fluorometil)-4-piridil]-7-metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-N-[2-(hidroksimetil)-4-piridil]-7-metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-N-[2-(metoksimetil)-4-piridil]-7-metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-N-[5-(hidroksimetil)-3-piridil]-7-metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-N-[4-(hidroksimetil)-3-piridil]-7-metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-(3,4-dihlorofenil)-N-(6-fluoropirazin-2-il)-7-metil-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-N-(6-fluoropirazin-2-il)-7-metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
5-[3-hloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-(metoksimetil)-4-okso-N-(3-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
7-(metoksimetil)-4-okso-N-(3-piridil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
(7S)-5-(4-hloro-3-metil-fenil)-7-metil-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid;
4-[[(7S)-7-metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karbonil]amino]benzensulfonil fluorid;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvate.
[0022] Naročita jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom uključuju:
(7S)-N-(5-fluoro-3-piridil)-7-metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid (hidrohloridna so);
(7S)-N-(3-fluoro-2-piridil)-7-metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid (hidrohloridna so);
(7S)-5-[3-hloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-N-(4-metil-3-piridil)-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid (hidrohloridna so).
[0023] Ovaj pronalazak dalje se odnosi na derivate koji su dizajnirani da se ireverzibilno vežu na mGluR2-receptor, a naročito na njegov alosterički džep.
[0024] U jednoj izvedba, pomenuta jedinjenja imaju formulu (I-a)
i njene stereoizomerne forme, pri čemu
R<1>je fenil ili 2-piridinil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata halo, C1-4alkil, monohalo-C1-4alkil, polihalo-C1-4alkil, -C1-4alkil-OH, -CN, -C1-4alkil-O-C1-4alkil, C3-
7cikloalkil, -O-C1-4alkil, monohalo-C1-4alkiloksi, polihalo-C1-4alkiloksi, SF5, C1-
4alkiltio, monohalo-C1-4alkiltio i polihalo-C1-4alkiltio;
R<2>je fenil supstituisan sa -S(O)2F;
R<3>je izabran iz vodonika i C1-4alkila;
R<4>je izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, C1-4alkil, monohalo-C1-4alkil, polihalo-C1-4alkil, -C1-4alkil-O-C1-4alkil i -C1-4alkil-OH;
i odgovarajući N-oksidi i farmaceutski prihvatljive soli i solvati.
[0025] Hemijska imena jedinjenja iz ovoga pronalaska su generisana u skladu sa pravilima hemijske nomenklature (International Union of Pure and Applied Chemistry – IUPAC) uz pomoć programa Accelrys Direct, Revision 8.0 SP1 (Microsoft Windows 64-bit Oracle11) (8.0.100.4), OpenEye:1.2.0. U slučaju tautomernih forma, generisano je hemijsko ime prikazane tautomerne forme. Međutim, treba biti jasno da je tautomerna forma, koja nije prikazana, takođe uključena u okvire ovoga pronalaska.
Definicije
[0026] Termin "C1-4alkil" ovde se koristi sam za sebe ili kao deo neke druge grupe, a definiše zasićeni, ravnolančani ili razgranati, ugljovodonični radikal koji sadrži, osim ako je drugačije navedeno, od 1 do 4 atoma ugljenika, poput metila, etila, 1-propila, 1-metiletila, butila, 1-metilpropila, 2-metil-1-propila, 1,1-dimetiletila i slično. Termin "-C1-4alkil-OH" ovde se koristi sam za sebe ili kao deo neke druge grupe, a odnosi se na C1-4alkil kao šta je definisano ranije, pri čemu je supstituisan sa jednom OH-grupom na svakom slobodnom atomu ugljenika.
[0027] Termin "halogen" ili "halo" ovde se koristi sam za sebe ili kao deo neke druge grupe, a odnosi se na fluoro, hloro, bromo ili jodo, pri čemu su fluoro ili hloro preferirani.
[0028] Termin "monohalo-C1-4alkil, polihalo-C1-4alkil" ovde se koristi sam za sebe ili kao deo neke druge grupe, a odnosi se na C1-4alkil kao šta je definisano ranije, pri čemu je supstituisan sa 1, 2, 3 ili, kada je moguće, sa više halo-atoma kao šta je definisano ranije.
[0029] Termin "C3-7cikloalkil" ovde se odnosi na zasićeni, ciklički ugljovodonični radikal koji ima od 3 do 7 atoma ugljenika, poput ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila i cikloheptila. Naročita C3-7cikloalkilna grupa je ciklopropil.
[0030] N-oksidne forme jedinjenja u skladu sa Formulom (I) su namenjene da obuhvaćaju ona jedinjenja sa Formulom (I) gde je jedan ili više atoma azota oksidirano u takozvani N-oksid, a naročito one N-okside u kojima je oksidiran atom azota u piridinilnom radikalu. N-oksidi mogu da se formiraju primenom procedura koje su poznate stručnjacima. Reakcija N-oksidacije može, opšte uzeto, da se provede tako da se početni materijal sa Formulom (I) reaguje sa nekim odgovarajućim organskim ili anorganskim peroksidom. Odgovarajući anorganski peroksidi obuhvataju, na primer, vodonik peroksid, alkalo-metalne perokside, na primer, natrijum peroksid, kalijum peroksid/odgovarajući organski peroksidi mogu da obuhvataju peroksikiseline poput, na primer, benzenkarboperoksoična kiselina ili halo-supstituisanu benzenkarboperoksoičnu kiselinu, na primer 3-hloroperoksibenzojeva kiselina (ili 3-hloroperbenzojeva kiselina), peroksoalkanoidne kiseline, na primer, peroksosirćetna kiselina, alkilhidroperokside, na primer, tert-butil hidroperoksid. Prikladni rastvarači su, na primer, voda, niži alkoholi, na primer etanol i slično, ugljovodonici, na primer, toluen, razni ketoni, na primer, 2-butanon, halogenovani ugljovodonici, na primer, dihlorometan, i smeše pomenutih rastvarača.
[0031] Kada god se u ovom pronalasku koristi termin "supstituisan", pomenuti je namenjen, osim ako je drugačije navedeno ili jasno proizlazi iz konteksta, da označava da je jedan ili više atoma vodonika, preferirano od 1 do 3 atoma vodonika, bolje od 1 do 2 atoma vodonika, a još bolje 1 atom vodonika, na navedenom atomu ili radikalu, na koji se pojam "supstituisan" odnosi, je zamenjeno sa izborom iz navedene grupe, pod uslovom da normalna valencija nije prevaziđena, a da ova supstitucija rezultuje u hemijski stabilno jedinjenje, tj. jedinjenje koje je dovoljno robusno da podnese proces izolovanja uz zadovoljavajući stepen čistoće iz reakcione smeše, i koje može da se formuliše u neki terapeutski agens.
[0032] Termin "subjekt", kao šta se ovde koristi, se odnosi na životinje, preferirano sisare, a najbolje na čoveka, koji je ili je bio objekt tretmana, posmatranja ili eksperimenta.
[0033] Termin "terapeutski efektiva količina", kao šta se ovde koristi, označava količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog agensa koja može da potakne biološki ili medicinski odgovor u tkivnom sistemu, životinji ili čoveku koji je predviđen od strane istraživača, veterinara, lekara ili nekog drugog kliničara, koje podrazumeva ublažavanje simptoma bolesti ili poremećaja koji se tretira.
[0034] Kao šta se ovde koristi, termin "kompozicija" je namenjen da obuhvata produkt koji sadrži specifikovane sastojke u specifikovanim količinama, kao i bilo koji produkt koji rezultuje, direktno ili indirektno, iz raznih kombinacija specifikovanih sastojaka u specifikovanim količinama.
[0035] Podrazumeva se da neka jedinjenja sa Formulom (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli i solvati mogu da sadrže jedan ili više centara hiralnosti i da postoje u stereoizomernim formama.
[0036] Termin "jedinjenja iz ovoga pronalaska", kao šta se ovde koristi, je namenjen da uključuje jedinjenja sa Formulom (I), i njihove soli i solvate.
[0037] Kao šta se ovde koristi, bilo koja hemijska formula sa vezama koje su prikazane samo sa ispunjenim linijama, a ne sa ispunjenim klinastim ili isprekidanim klinastim vezama, ili kada je na bilo koji drugi način navedeno da se radi o nekoj naročitoj konfiguraciji (na primer, R, S) oko jednog ili više atoma, obuhvata svaki mogući stereoizomer, ili smešu dva ili više stereoizomera.
[0038] Termin "jedinjenje sa Formulom (I)", korišćen iznad i ispod, je namenjen da uključuje njegove stereoizomere i njegove tautomerne forme.
[0039] Termini "stereoizomeri", "stereoizomerne forme" ili "stereohemijski izomerne forme", iznad i ispod, se koriste kao sinonimi.
[0040] Ovaj pronalazak uključuje sve stereoizomere jedinjenja iz ovog pronalaska bez obzira da li se radi o čistom stereoizomeru ili o smeši dva ili više stereoizomera.
[0041] Enantiomeri su stereoizomeri koji nisu međusobne ogledalne prikaze. Smeša u omeru 1:1 jednog para enantiomera je racemat ili racemska smeša.
[0042] Diastereomeri (ili diastereoizomeri) su stereoizomeri koji nisu enantiomeri, tj. nemaju veze sa ogledalnim prikazima. Ako neko jedinjenje sadrži dvostruku vezu, supstituenti mogu da se nalaze u E- ili Z-konfiguraciji.
[0043] Supstituenti na bivalentnim cikličkim (delomično) zasićenim radikalima mogu da zauzmu cis- ili trans-konfiguraciju; na primer ako neko jedinjenje sadrži disupstituisanu cikloalkilnu grupu, supstituenti mogu da zauzmu cis- ili trans-konfiguraciju.
[0044] Prema tome, ovaj pronalazak uključuje enantiomere, diastereomere, racemate, E-izomere, Z-izomere, cis-izomere, trans-izomere i njihove smeše, kada god je to hemijski moguće.
[0045] Značenje svih ovih termina, tj. enantiomeri, diastereomeri, racemati, E-izomeri, Z-izomeri, cis-izomeri, trans-izomeri i njihove smeše je poznato stručnjacima.
[0046] Apsolutna konfiguracija je specifikovana u skladu sa Cahn-Ingold-Prelog-ovim sistemom. Konfiguracija na asimetričnom atomu je specifikovana sa R ili S. Razrešeni stereoizomeri čija apsolutna konfiguracija nije poznata mogu da se označe sa (+) ili (-) u zavisnosti o smeru u kojem pomenuti rotiraju ravninu polarizovane svetlosti. Na primer, razrešeni enantiomeri čija apsolutna konfiguracija nije poznata mogu da budu označeni sa (+) ili (-) u zavisnosti o smeru u kojem pomenuti rotiraju ravninu polarizovane svetlosti.
[0047] Kada je identifikovan neki specifični stereoizomer to znači da je pomenuti stereoizomer uglavnom oslobođen od tj. da je povezan sa manje od 50%, preferirano manje od 20%, bolje manje od 10%, a još bolje manje od 5%, naročito manje od 2%, a najbolje manje od 1% drugih izomera. Tako, kada je neko jedinjenje sa Formulom (I), na primer, specifikovano kao (R) to znači da je pomenuto jedinjenje uglavnom oslobođeno od (S) izomera; kada je neko jedinjenje sa Formulom (I), na primer, specifikovano kao E to znači da je pomenuto uglavnom oslobođeno od Z-izomera; kada je neko jedinjenje sa Formulom (I), na primer, specifikovano kao cis to znači da je pomenuto uglavnom oslobođeno od trans-izomera.
[0048] Neka od jedinjenja u skladu sa Formulom (I) mogu takođe da postoje u svojim tautomernim formama. Takve forme mogu da postoje i, mada nisu eksplicitno navedene u formuli pomenutoj iznad, takođe spadaju u okvire ovoga pronalaska.
[0049] Sledi da neko pojedinačno jedinjenje može da postoji u obe stereizomerne i tautomerne forme.
[0050] Za terapeutsku primenu, soli jedinjenja sa Formulom (I) su one soli u kojima je kontrajon farmaceutski prihvatljiv. Međutim, soli kiselina i baza koje nisu farmaceutski prihvatljive mogu takođe da se koriste, na primer, kod pripreme ili prečišćavanja nekog farmaceutski prihvatljivog jedinjenja. Sve soli, bile farmaceutski prihvatljive ili ne, su uključene u okvire ovoga pronalaska.
[0051] Farmaceutski prihvatljive kisele i bazne adicione soli su, kao šta je pomenuto iznad i ispod, su takve koje obuhvataju terapeutski aktivne ne-toksične kisele i bazne adicione soli koje jedinjenja sa Formulom (I) mogu da formiraju. Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli mogu konvencionalno da se dobiju tretiranjem bazne forme sa odgovarajućom kiselinom.
Odgovarajuće kiseline obuhvataju, na primer, anorganske kiseline poput hidrohalnih kiselina, na primer hlorovodonična ili bromovodonična kiselina, sumporna, azotna, fosforna i slične kiseline; ili organske kiseline poput, na primer, sirćetne, propanske, hidroksisirćetne, mlečne, piruvinske, oksalne (tj. etandioinska), malonske, sukcinske (tj. butandioinska kiselina), maleinske, fumarne, jabučne, vinske, limunske, metansulfonske, etansulfonske, benzensulfonske, p-toluensulfonske, ciklaminske, salicilne, p-aminosalicilne, pamoinske i sličnih kiselina. Suprotno, soli mogu da se konvertuju, uz pomoć tretmana sa nekom odgovarajućom bazom, u svoju slobodnu bazu.
[0052] Jedinjenja sa Formulom (I) koja sadrže kiseli proton mogu takođe da se konvertuju u svoje ne-toksične metalne ili aminske adicione soli uz pomoć tretmana sa odgovarajućim organskim ili anorganskim bazama. Odgovarajuće bazne soli obuhvataju, na primer, amonijumove soli, alkalo- i zemno-alkalo-metalne soli, na primer soli litijuma, natrijuma, kalijuma, magnezijuma, kalcijuma i slične soli, soli sa organskim bazama, na primer primarne, sekundarne ili tercijarne alifatske i aromatske amine poput metilamina, etilamina, propilamina, izopropilamina, četiri izomera butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diizopropilamina, di-n-butilamina, pirolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, hinuklidina, piridina, hinolina i izohinolina; benzatina, N-metil-D-glukamina, hidrabaminskih soli, i soli sa amino-kiselinama poput, na primer, arginina, lizina i slično. Suprotno, pomenuta sol može da se konvertuje, uz pomoć tretmana sa kiselinom, u svoju slobodnu kiselinu.
[0053] Termin solvat obuhvata rastvorene adicione forme kao i njihove soli, koja jedinjenja sa Formulom (I) mogu da formiraju. Primeri za takve rastvorene adicione forme su, na primer, hidrati, alkoholati i slično.
[0054] U okvirima ove aplikacije, neki element, naročito kada je pomenut u vezi sa nekim od jedinjenja u skladu sa Formulom (I), obuhvata sve svoje izotope i izotopne smeša, bez obzira da li se pojavljuju prirodno ili su dobiveni sintetskim putem, bez obzira da li se radi o njihovom prirodnom izobilju ili o izotopno-obogaćenoj formi, na primer<2>H. Radio-označena jedinjenja sa Formulom (I) mogu da sadrže neki radioaktivni izotop koji je izabran iz grupe koja obuhvata<3>H,<11>C,<14>C,<18>F,<122>I,<123>I,<125>I,<131>I,<75>Br,<76>Br,<77>Br i<82>Br. Preferirano, pomenuti radioaktivni izotop je izabran iz grupe koja obuhvata<3>H,<11>C i<18>F.
PRIPREMA
[0055] Jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom mogu, opšte uzeto, da se pripreme primenom uzastopnih koraka, od kojih je svaki poznat stručnjaku. Naročito, pomenuta jedinjenja mogu da se pripreme u skladu sa sledećim sintetskim postupcima.
[0056] Jedinjenja sa Formulom (I) mogu da se sintetizuju u formi racemskih smeša enantiomera koji mogu da budu međusobno razdvojeni primenom procedura za rezoluciju koje su poznate stanju tehnike. Racemska jedinjenja sa Formulom (I) mogu da budu konvertovana u odgovarajuće diastereomerne soli primenom reakcije sa prikladnom hiralnom kiselinom. Pomenute diastereomerne soli se naknadno razdvoje, na primer, primenom selektivnog ili frakcionog kristalizovanja, a enantiomeri se oslobađaju uz pomoć alkalija. Alternativan način odvajanja enantiomernih forma jedinjenja sa Formulom (I) uključuju tečnu hromatografiju uz korišćenje hiralne stacionarne faza ili hiralnu superkritičnu tečnu hromatografiju (SFC). Pomenute čiste stereohemijske izomerne forme mogu takođe da se izvedu iz odgovarajućih čistih stereohemijskih izomernih forma iz odgovarajućih početnih materijala, pod uslovom da reakcija nastupa stereo-specifično. Apsolutna konfiguracija jedinjenja iz ovoga pronalaska, koja je ovde navedena, je određena na osnovu analize racemske smeše primenom superkritične tečne hromatografije (SFC), a nakon toga je usledila SFC-uporedba razdvojenih enantiomera koji su bili dobiveni asimetričnom sintezom, nakon čega je provedena analiza uz pomoć vibracionog cirkularnog dihroizma (VCD) svakog enantiomera.
A. Priprema finalnih jedinjenja
Eksperimentalna procedura 1
[0057] Finalna jedinjenja u skladu sa Formulom (I-a) mogu da se pripreme uz pomoć reakcije kuplovanja jedinjenja sa Formulom (II-a) sa jedinjenjem sa Formulom (III), u skladu sa uslovima koji su poznati stručnjacima. Takvi uslovi, na primer, uključuju neki prikladni agens za kuplovanje poput O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfata (HBTU), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimida (EDCI) ili 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfata (HATU) u prisutnosti neke prikladne baze poput N,N-diizopropiletilamina (DIPEA), trietilamina (Et3N) ili 4-(dimetilamino)piridina (DMAP) u nekom prikladnom rastvaraču poput N,N-dimetilformamida (DMF) ili dihlorometana (DCM) uz primenu odgovarajućih reakcionih uslova, poput prikladne temperature, tipično sobne temperature (st), tokom perioda vremena koji obezbeđuje završetak reakcije. Jedinjenje sa Formulom (III) može da se nabavi komercijalno ili da se pripremi u skladu sa procedurama koje su poznate stanju tehnike. U reakcionoj shema 1, sve varijable su definisane u Formuli (I).
Eksperimentalna procedura 2
[0058] Alternativno, finalna jedinjenja u skladu sa Formulom (I-a) mogu da se pripreme primenom Goldberg-ove reakcije kuplovanja jedinjenja sa Formulom (II-b) sa odgovarajućim aril/heteroaril halidom sa Formulom (IV) gde X je halo, a u skladu sa uslovima koji su poznati stručnjaku. Takvi uslovi, na primer, uključuju upotrebu prikladnog katalizatorskog sistema na bazi paladijuma poput tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0) (Pd2(dba)3), u prisutnosti nekog liganda poput 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksantena (Ksantfos), u prisutnosti neke prikladne baza poput kalijum fosfata (K3PO4) u nekom prikladnom rastvaraču poput tetrahidrofurana (THF), uz primenu odgovarajućih reakcionih uslova, poput prikladne temperature, tipično u rasponu između 80° C i 100° C, a naročito 90° C, tokom perioda vremena koji je dovoljan da se završi reakcija. Jedinjenje sa Formulom (IV) može da se nabavi komercijalno ili da se pripremi u skladu sa procedurama koje su poznate stanju tehnike. U reakcionoj shemi 2, sve varijable su definisane u Formuli (I).
[0059] Alternativno, finalna jedinjenja u skladu sa Formulom (I-a) mogu da se pripreme primenom Goldberg-ove reakcije kuplovanja jedinjenja sa Formulom (II-b) sa nekim odgovarajućim aril/heteroaril halidom sa Formulom (IV) gde X je halo, a u skladu sa uslovima koji su poznati stručnjaku. Takvi uslovim na primer, uključuju upotrebu nekog prikladnog bakrenog katalizatora poput bakar(I) jodida, u prisutnost liganda poput (+/-)-trans-1,2-cikloheksandiamina, u prisutnost prikladne baza poput kalijum fosfata (K3PO4), sa ili bez organske baze poput trietilamina (TEA), u nekom prikladnom rastvaraču poput 1,4-dioksana, uz primenu odgovarajućih reakcionih uslova, poput prikladne temperature, tipično u rasponu između 80° C i 120° C, a naročito na 100° C, tokom perioda vremena koji je dovoljan da se reakcija završi. Jedinjenje sa Formulom (IV) može da se nabavi komercijalno ili da se pripremi u skladu sa procedurama koje su poznate stanju tehnike. U reakcionoj shemi 2, sve varijable su definisane u Formuli (I).
Eksperimentalna procedura 3
[0060] Alternativno, finalna jedinjenja u skladu sa Formulom (I-a) mogu da se pripreme primenom reakcije između aktivisanog estera sa Formulom (II-c) i jedinjenja sa Formulom (III) uz primenu uslova koji su poznati stručnjaku. Takvi uslovi, na primer, uključuju upotrebu prikladne baze poput Et3N i prikladnog agensa za aktivisanje poput DMAP u prikladnom rastvaraču poput THF uz primenu odgovarajućih reakcionih uslova poput prikladne temperature, tipično u rasponu između 60° C i 80° C, a naročito na 70° C, tokom perioda vremena koji je dovoljan da reakcija završi. Jedinjenje sa Formulom (III) može da se nabavi komercijalno ili da se pripremi u skladu sa procedurama koje su poznate stanju tehnike. U reakcionoj shemi 3, sve varijable su definisane u Formuli (I).
Eksperimentalna procedura 4
[0061] Alternativno, finalna jedinjenja u skladu sa Formulom (I-a) mogu da se pripreme uz pomoć one-pot karbonilacije jedinjenja sa Formulom (V) uz korišćenje peptidnog tipa kuplovanja sa odgovarajućim jedinjenjem sa Formulom (III), uz primenu uslova koji su poznati stručnjaku. Takvi uslovi, na primer, uključuju upotrebu ugljenik-monoksida i nekog prikladnog katalizatorskog sistema na bazi paladijuma poput paladijum(II) acetata, u prisutnosti liganda poput 1,1'-bis(difenilfosfino) ferocena (dppf), u prisutnosti prikladne baze poput Et3N u prikladnom rastvaraču poput 1,4-dioksana, uz primenu prikladnih reakcionih uslova, poput prikladne temperature, tipično u rasponu između 80° C i 100° C, a naročito na 90° C, tokom perioda vremena koji je dovoljan da reakcija završi. Jedinjenje sa Formulom (III) može da se nabavi komercijalno ili da se pripremi u skladu sa procedurama koje su po znate stanju tehnike. U reakcionoj shemi 4, sve varijable su definisane kao u Formuli (I).
Eksperimentalna procedura 5
[0062] Alternativno, finalna jedinjenja u skladu sa Formulom (I-a) mogu da se pripreme uz pomoć reagovanja estera sa Formulom (II-d), pri čemu R<y>je C1-4alkil, sa jedinjenjem sa Formulom (III) uz primenu uslova koji su poznati stručnjacima. Takvi uslovi, na primer, uključuju upotrebu prikladne Lewis-ove kiseline poput trimetilaluminijuma (AlMe3) ili Grignard-ovog reagensa, poput, na primer, kompleksa izopropilmagnezijum hlorid/litijum hlorid ili etilmagnezijum bromida ili neke prikladne baze poput litijum bis(trimetilsilil)amida, u prikladnom rastvaraču poput THF uz primenu prikladnih reakcionih uslova poput prikladne temperature, tipično u rasponu između 0° C i 30° C, tokom perioda vremena koji je dovoljan da reakcija završi. Jedinjenje sa Formulom (III) može da se nabavi komercijalno ili da se pripremi u skladu sa procedurama koje su poznate stanju tehnike. U reakcionoj shemi 5, sve varijable su definisane kao u Formuli (I).
Eksperimentalna procedura 6
[0063] Alternativno, finalna jedinjenja u skladu sa Formulom (I), pri čemu R<2>je -C(O)R<5>ili Het<2>i pri čemu R<5>je kao šta je definisano ranije osim vodonika (ovde označen kao supstituent R<2a>), ovde označena kao jedinjenja sa Formulom (I-b1), mogu da se pripreme primenom onestep oksidacije jedinjenja sa Formulom (II-e) uz primenu uslova koji su poznati stručnjacima. Takvi uslovi, na primer, uključuju upotrebu prikladnog reagensa za oksidiranje poput, na primer, Dess-Martin-ovog perjodinana<®>, u prikladnoj smeši rastvarača poput fluorobenzena i dimetilsulfoksida (DMSO) uz primenu prikladnih reakcionih uslova poput prikladne temperature, tipično u rasponu između 80° C i 100° C, a naročito na 85° C, tokom perioda vremena koji je dovoljan da reakcija završi. U reakcionoj shemi 6, sve varijable su definisane kao u Formuli (I).
Eksperimentalna procedura 7
[0064] Alternativno, finalna jedinjenja u skladu sa Formulom (I-b1) (kao šta je definisano u eksperimentalnoj proceduri 6) mogu da se pripreme acilacijom jedinjenja sa Formulom (II-b) sa odgovarajućim kiselim hloridom sa Formulom (VI) uz primenu uslova koji su poznati stručnjaku. Takvi uslovi, na primer, uključuju upotrebu prikladne baze poput, na primer, piridina, uz primenu prikladnih reakcionih uslova poput prikladne temperature, tipično u rasponu između 40° C i 60° C, a naročito na 50° C, tokom perioda vremena koje je dovoljan da reakcija završi. Jedinjenje sa Formulom (VI) može da se nabavi komercijalno ili da se pripremi u skladu sa procedurama koje su poznate stanju tehnike. U reakcionoj shemi 7, sve varijable su definisane kao u Formuli (I).
Eksperimentalna procedura 8
[0065] Alternativno, finalna jedinjenja u skladu sa Formulom (I), u kojoj R<2>je -C(O)R<5>i pri čemu R<5>je vodonik, ovde označena kao jedinjenja sa Formulom (I-b2), mogu da se pripreme uz pomoć formilacije jedinjenja sa Formulom (II-b) sa N,N-dimetilformamid dimetil acetalom (DMFDMA) uz primenu uslova koji su poznati stručnjaku. U reakcionoj shemi 8, sve varijable su definisane kao u Formuli (I).
Eksperimentalna procedura 9
[0066] Alternativno, finalna jedinjenja u skladu sa Formulom (I-a) mogu da se pripreme uz pomoć otklanjanja zaštite sa jedinjenja sa Formulom (I-a1) uz primenu uslova koji su poznati stručnjaku. Jedinjenje sa Formulom (I-a1) može da se dobije uz pomoć odstranjivanja zaštitne grupe poput, na primer, dimetilpirola (zaštitna grupa) iz jedinjenja sa Formulom (I-a1), u baznom medijumu, poput hidroksilamin hidrohlorida i Et3N u inertnom rastvaraču poput smeše etanol/voda, uz primenu prikladnih reakcionih uslova, poput prikladne temperature, tipično u rasponu između 80° C i 120° C, a naročito na 100° C, tokom perioda vremena koje je dovoljno da reakcija završi. U reakcionoj shemi 9, sve varijable su definisane kao u Formuli (I), a R<2b>uključuje ostatke navedene u vezi sa R<2>kao i njihove zaštićene forme.
B. Priprema intermedijarnih jedinjenja
Eksperimentalna procedura 10
[0067] Intermedijarna jedinjenja u skladu sa Formulom (II-a) mogu da se pripreme primenom poznatih procedura poput, na primer, insercione reakcije ugljenik monoksida (katalizirane uz pomoć prelaznog metala) intermedijarnog jedinjenja sa Formulom (V) uz primenu uslova koji su poznati stručnjaku. Takvi uslovi, na primer, uključuju upotrebu ugljenik-monoksida i nekog prikladnog katalizatorskog sistema na bazi paladijuma poput paladijum(II) acetata, u prisutnosti liganda poput dppf, u prisutnosti prikladne baze poput Et3N u prikladnom rastvaraču poput 1,4-dioksana i vode, uz primenu prikladnih reakcionih uslova, poput prikladne temperature, tipično u rasponu između 70° C i 90° C, a naročito na 80° C, tokom perioda vremena koje je dovoljno da reakcija završi. Alternativno, ester sa Formulom (II-d) može da se saponifikuje kako bi se dobilo intermedijarno jedinjenje sa Formulom (II-a). Reakcija može da se provede, na primer, uz pomoć dodavanja hidroksida, poput natrijum hidroksida (NaOH), u rastvor estera sa Formulom (II-d) u prikladnom polarnom rastvaraču poput metanola (MeOH). Grejanje reakcione smeše može da poboljša ishod reakcije. Alternativno, nitril sa Formulom (II-f) može da se hidrolizuje kako bi se dobilo intermedijarno jedinjenje sa Formulom (II-a). Reakcija može da se provede, na primer, uz pomoć grejanja rastvora nitrila sa Formulom (II-f) u prikladnom rastvaraču poput vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Grejanje reakcione smeše može da poboljša ishod reakcije.
[0068] Intermedijarna jedinjenja u skladu sa Formulom (II-d), pri čemu R<y>je C1-4alkil, mogu da se pripreme uz pomoć poznatih procedura poput, na primer, insercione reakcije ugljenikmonoksida (katalizirane uz pomoć prelaznog metala) intermedijarnog jedinjenja sa Formulom (V) uz primenu uslova koji su poznati stručnjaku. Takvi uslovi, na primer, uključuju upotrebu ugljenik-monoksida i prikladnog katalizatorskog sistema na bazi paladijuma poput paladijum(II) acetata, u prisutnosti liganda poput dppf, u prisutnosti prikladne baze poput Et3N u prikladnom rastvaraču poput 1,4-dioksana i etanola (EtOH), uz primenu prikladnih reakcionih uslova, poput prikladne temperature, tipično u rasponu između 80° C i 100° C, a naročito na 95° C, tokom perioda vremena koje je dovoljno da reakcija završi.
[0069] Intermedijarna jedinjenja u skladu sa Formulom (II-f) mogu da se pripreme uz pomoć poznatih procedura poput, na primer, reakcije sa cink cijanidom (katalizirana uz pomoć paladijuma) intermedijara sa Formulom (V). Takvi uslovi, na primer, uključuju Negishi-ev tip reakcije intermedijarnog jedinjenja sa Formulom (V) sa prikladnim katalizatorskim sistemom na bazi paladijuma poput 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen dihloropaladijuma(II), u prikladnom rastvaraču poput DMF, uz primenu prikladnih reakcionih uslova, poput prikladne temperature, tipično u rasponu između 130° C i 170 °C, a naročito na 150° C, tokom perioda vremena koje je dovoljno da reakcija završi. Mešanje i mikrotalasno zračenje mogu da povećaju stopu reakcije.
[0070] U reakcionoj shemi 10, halo je definisan kao Cl, Br ili I, R<y>je C1-4alkil, a sve ostale varijable su definisane kao u Formuli (I).
Eksperimentalna procedura 11
[0071] Intermedijarna jedinjenja u skladu sa Formulom (II-b) mogu da se pripreme uz pomoć poznatih procedura poput, na primer, kisele hidrolize intermedijarnog jedinjenja sa Formulom (II-f). Reakcija može da se provede, na primer, uz pomoć grejanja rastvora nitrila sa Formulom (II-f) u prikladnom rastvaraču poput rastvora koncentrovane sumporne kiseline. Alternativno, intermedijar sa Formulom (II-b) može da se pripremi uz pomoć kuplovanja jedinjenja sa Formulom (II-a) sa amonijum hloridom (NH4Cl), uz primenu uslova koji su poznati stručnjaku. Takvi uslovi, na primer, uključuju prikladni agens za kuplovanje poput HBTU, u prisutnosti prikladne baze poput DIPEA, u prikladnom rastvaraču poput DMF, uz primenu prikladnih reakcionih uslova, poput prikladne temperature, tipično sobne temperature (st), tokom perioda vremena koji je dovoljan da reakcija završi. U reakcionoj shemi 11, sve varijable su definisane kao u Formuli (I).
Eksperimentalna procedura 12
[0072] Intermedijarna jedinjenja u skladu sa Formulom (II-c) mogu da se pripreme uz pomoć poznatih procedura poput, na primer, karbonilacije (katalizirane uz pomoć paladijuma) intermedijarnog jedinjenja sa Formulom (V) uz korišćenje surogata za ugljenik-monoksid poput derivata tipa fenilformat. Takvi uslovi, na primer, uključuju upotrebu, na primer, (2,4,6-trihlorofenil)formata i prikladnog katalizatorskog sistema na bazi paladijuma poput paladijum(II) acetata, u prisutnosti liganda poput 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksantena (Ksantfos), u prisutnosti prikladne baze poput Et3N u prikladnom rastvaraču poput toluena, uz primenu prikladnih reakcionih uslova, poput prikladne temperature, tipično u rasponu između 60° C i 80° C, a naročito na 70° C, tokom perioda vremena koje je dovoljno da reakcija završi. Derivat tipa fenilformat može da se sintetizuje u skladu sa procedurama poznatim iz literature. U reakcionoj shemi 12, halo je definisan kao Br ili I, a sve ostale varijable su definisane kao u Formuli (I).
Eksperimentalna procedura 13
[0073] Intermedijarna jedinjenja u skladu sa Formulom (V) mogu da se pripreme primenom Goldberg-ove reakcije kuplovanja jedinjenja sa Formulom (VII-a) sa odgovarajućim aril/heteroaril halidom sa Formulom (VIII) gde X je halo, a naročito bromo ili jodo, uz primenu uslova koji su poznati stručnjaku. Takvi uslovi uključuju, na primer, upotrebu prikladnog katalizatora na bazi bakar(I) poput bakar(I) jodida, u prisutnosti liganda, poput N,N'-dimetiletilendiamina, u prisutnosti baze, poput anorganskih karbonata, na primer natrijum karbonat (Na2CO3) ili kalijum karbonat (K2CO3), u prikladnom rastvaraču, poput toluena ili smeše toluena i DMF, uz primenu prikladnih reakcionih uslova, poput prikladne temperature, tipično u rasponu između 100° C i 140° C, a naročito na 110° C, tokom perioda vremena koje je dovoljno da reakcija završi. Jedinjenje sa Formulom (VIII) može da se nabavi komercijalno ili da se pripremi u skladu sa procedurama koje su poznate stanju tehnike.
[0074] Alternativno, intermedijarno jedinjenje u skladu sa Formulom (V) može da se pripremi via reakcije halogenacije intermedijara sa Formulom (VII-b) sa reagensom za halogenovanje poput joda, u prisutnost amonijum cerijum(IV) nitrata u inertnom rastvaraču poput acetonitrila, uz primenu prikladnih reakcionih uslova, poput prikladne temperature, tipično 70° C, tokom perioda vremena koje je dovoljno da reakcija završi.
[0075] U reakcionoj shemi 13, halo je definisan kao Br ili I, a sve ostale varijable su definisane kao u Formuli (I).
Eksperimentalna procedura 14
[0076] Intermedijarna jedinjenja u skladu sa Formulom (VII-b) mogu da se pripreme primenom Goldberg-ove reakcije kuplovanja jedinjenja sa Formulom (IX-a) sa odgovarajućim aril/heteroaril halidom sa Formulom (VIII) u kojoj X je halo, a naročito bromo ili jodo, uz primenu uslova koji su poznati stručnjaku. Takvi uslovi uključuju, na primer, upotrebu prikladnog katalizatora na bazi bakar(I) poput bakar(I) jodida, u prisutnosti liganda, poput N,N'-dimetiletilendiamina, u prisutnosti baze, poput anorganskih karbonata, na primer Na2CO3ili K2CO3, u prikladnom rastvaraču, poput toluena ili smeše toluena i DMF, uz primenu prikladnih reakcionih uslova, poput prikladne temperature, tipično u rasponu između 100° C i 140° C, a naročito na 110° C, tokom perioda vremena koje je dovoljno da reakcija završi. Jedinjenje sa Formulom (VIII) može da se nabavi komercijalno ili da se pripremi u skladu sa procedurama koje su poznate stanju tehnike.
[0077] Intermedijarno jedinjenje u skladu sa Formulom (IX-a) može da se pripremi uz pomoć odstranjivanja zaštitne grupe, na primer Boc-grupe (tert-butoksikarbonil), iz intermedijara sa Formulom (X-a), na primer u kiselom medijumu, poput hlorovodonične kiseline, u inertnom rastvaraču poput 1,4-dioksana ili acetonitrila ili etil acetata (EtOAc), uz primenu prikladnih reakcionih uslova, poput prikladne temperature, na primer od 15° C do 80° C, tipično 8 °C ili od 15-30° C u zavisnosti o sistemu rastvarača, tokom perioda vremena koje je dovoljno da reakcija završi nakon čega sledi tretman sa bazom poput Na2CO3, K2CO3ili NaHCO3, uz primenu prikladnih reakcionih uslova, poput prikladne temperature, tipično u rasponu između 0° C i 40° C, a naročito od 15° C do 30° C, tokom perioda vremena koje je dovoljno da reakcija završi.
[0078] Intermedijarno jedinjenje u skladu sa Formulom (X-a), gde R<x>je C1-4alkil, a PG je zaštitna grupa, na primer Boc, može da se pripremi primenom Mitsunobu-ove reakcije između intermedijarnog jedinjenja sa Formulom (XI-a) i odgovarajućeg alkohola sa Formulom (XII), u prisutnosti prikladnog triarilfosfina, poput trifenilfosfina ili prikladnog trialkilfosfina, i prikladnog dialkil azodikarboksilatnog reagensa, poput di-tert-butil azodikarboksilata ili dietil azodikarboksilata, u prikladnom inertnom rastvaraču, poput THF, uz primenu prikladnih reakcionih uslova, poput prikladne temperature, tipično u rasponu od 0° C do st, na primer 20° C, tokom perioda vremena koje je dovoljno da reakcija završi. Intermedijarna jedinjenja sa Formulom (XII) i Formulom (IX-a) mogu da se nabave komercijalno ili da se sintetizuju u skladu sa procedurama iz literature.
[0079] U reakcionoj shemi 14, R<x>je C1-4alkil, PG je zaštitna grupa, na primer Boc, a sve ostale varijable su definisane kao u Formuli (I).
Eksperimentalna procedura 15
[0080] Intermedijarna jedinjenja u skladu sa Formulom (VII-a), u kojoj halo je bromo ili jodo, mogu da se pripreme uz pomoć odstranjivanja zaštitne grupe, na primer Boc-grupe, iz intermedijara sa Formulom (X-b), na primer u kiselom medijumu, poput hlorovodonične kiseline, u inertnom rastvaraču poput 1,4-dioksana ili acetonitrila ili etil acetata (EtOAc), uz primenu prikladnih reakcionih uslova, poput prikladne temperature, na primer od 15° C do 80° C, tipično 80° C ili od 15-30° C u zavisnosti o sistemu rastvarača, tokom perioda vremena koje je dovoljno da reakcija završi nakon čega sledi tretman sa bazom poput Na2CO3, K2CO3ili NaHCO3, uz primenu prikladnih reakcionih uslova, poput prikladne temperature, tipično u rasponu između 0° C i 40° C, na naročito od 15° C do 30° C, tokom perioda vremena koje je dovoljno da reakcija završi.
[0081] Intermedijarno jedinjenje sa Formulom (X-b), u kojoj halo je definisan kao Br ili I, R<x>je C1-4alkil, a PG je zaštitna grupa, na primer Boc, može da se pripremi primenom Mitsunobuove reakcije između intermedijarnog jedinjenja sa Formulom (XI-b) i odgovarajućeg alkohola sa Formulom (XII), u prisutnosti prikladnog triarilfosfina, poput trifenilfosfina, ili prikladnog trialkilfosfina, i prikladnog dialkil azodikarboksilatnog reagensa, poput di-tert-butil azodikarboksilata ili dietil azodikarboksilata, u prikladnom inertnom rastvaraču, poput THF, uz primenu prikladnih reakcionih uslova, poput prikladne temperature, tipično u rasponu od 0° C do st, na primer 20° C, tokom perioda vremena koje je dovoljno da reakcija završi. Intermedijarno jedinjenje sa Formulom (XII) može da se nabavi komercijalno ili da se sintetizuje u skladu sa procedurama iz literature.
[0082] Intermedijarno jedinjenje sa Formulom (IX-b), u kojoj R<x>je C1-4alkil, može da se pripremi via reakcije halogenacije intermedijara sa Formulom (XI-a) sa reagensom za halogenovanje poput N-jodosukcinimida, u inertnom rastvaraču poput DCM, uz primenu prikladnih reakcionih uslova, poput prikladne temperature, tipično st, tokom perioda vremena koje je dovoljno da reakcija završi. Intermedijarno jedinjenje sa Formulom (IX-b), u kojoj R<x>je metil, a halo je bromo, može da se nabavi komercijalno, a predstavlja naročito preferirani materijal za pomenutu sintezu, uključujući sintezu na velikoj skali, brojnih finalnih jedinjenja sa Formulom (I) u skladu sa opštim procedurama koje su ovde opisane. Intermedijarno jedinjenje sa Formulom (XI-a) može da se nabavi komercijalno ili da se sintetizuje u skladu sa procedurama iz literature.
[0083] U reakcionoj shemi 15, halo je, naročito, bromo ili jodo, R<x>je C1-4alkil, PG je zaštitna grupa, poput na primer Boc, a sve ostale varijable su definisane kao u Formuli (I).
Eksperimentalna procedura 16
[0084] Intermedijarna jedinjenja u skladu sa Formulom (II-d) mogu da se pripreme primenom Goldberg-ove reakcije kuplovanja jedinjenja sa Formulom (XIII) sa odgovarajućim aril/heteroaril halidom sa Formulom (VIII), u kojoj X je halo, a naročito bromo ili jodo, uz primenu uslova koji su poznati stručnjaku. Takvi uslovi uključuju, na primer, upotrebu prikladnog katalizatora na bazi bakar(I) poput bakar(I) jodida, u prisutnosti liganda, poput N,N'-dimetiletilendiamina, u prisutnosti baze, poput anorganskih karbonata, na primer natrijum karbonat (Na2CO3) ili kalijum karbonat (K2CO3), u prikladnom rastvaraču, poput toluena ili smeše toluena i DMF, uz primenu prikladnih reakcionih uslova, poput prikladne temperature, tipično u rasponu između 100° C i 140° C, a naročito na 110° C, tokom perioda vremena koji je dovoljan da reakcija završi. Jedinjenje sa Formulom (VIII) može da se nabavi komercijalno ili da se pripremi u skladu sa procedurama koje su poznate stanju tehnike.
[0085] Intermedijarna jedinjenja u skladu sa Formulom (XIII) mogu da se pripreme primenom procedura poput, na primer, insercione reakcije ugljenik-monoksida (katalizirane sa prelaznim metalom) intermedijarnog jedinjenja sa Formulom (VII-a) uz primenu uslova koji su poznati stručnjaku. Takvi uslovi, na primer, podrazumevaju upotrebu ugljenik-monoksida i prikladnog katalizatorskog sistema na bazi paladijuma poput paladijum(II) acetata, u prisutnosti liganda poput dppf, u prisutnosti prikladne baze poput Et3N u prikladnom rastvaraču poput smeše 1,4-dioksana i MeOH ili EtOH, uz primenu prikladnih reakcionih uslova, poput prikladne temperature, tipično u rasponu između 70° C i 90° C, a naročito na 80° C, tokom perioda vremena koje je dovoljno da reakcija završi.
[0086] U reakcionoj shemi 16 R<y>je C1-4alkil, a sve ostale varijable su definisane kao u Formuli (I).
Eksperimentalna procedura 17
[0087] Intermedijarna jedinjenja u skladu sa Formulom (II-d), u kojoj R<y>je C1-4alkil, mogu da se pripreme reagovanjem jedinjenja sa Formulom (II-b) sa N,N-dimetilformamid dimetil acetalom (DMFDMA) uz primenu uslova koji su poznati stručnjaku. U reakcionoj shemi 17, sve varijable su definisane kao u Formuli (I).
Eksperimentalna procedura 18
[0088] Intermedijarna jedinjenja u skladu sa Formulom (II-e), u kojoj R<2a>je izabran iz grupe koja obuhvata R<5>(osim vodonika) i Het<2>, mogu da se pripreme acilacijom jedinjenja sa Formulom (XIV) sa odgovarajućim kiselim hloridom sa Formulom (VI) uz primenu uslova koji su poznati stručnjaku. Takvi uslovi, na primer, podrazumevaju upotrebu prikladne baze poput, na primer Et3N, prikladnog rastvarača poput, na primer DCM. Hlađenje reakcione smeše može da poboljša ishod reakcije.
[0089] Intermedijarna jedinjenja u skladu sa Formulom (XIV) mogu da se pripreme primenom procedura koje su poznate stanju tehnike, na primer, redukcija intermedijara sa Formulom (II-f), na primer uz pomoć katalitičke hidrogenacije uz korišćenje prikladnog metala poput, na primer, Raney-evog nikla i prikladnog rastvarača poput 7 M rastvora amonijaka u MeOH.
[0090] Jedinjenje sa Formulom (VI) može da se nabavi komercijalno ili da se pripremi u skladu sa procedurama koje su poznate stanju tehnike. U reakcionoj shemi 18 R<2a>je izabran iz grupe koja obuhvata R<5>(osim vodonika) i Het<2>, a sve ostale varijable su definisane kao u Formuli (I).
[0091] Sa ciljem da se dobiju HCl-soli pomenutih jedinjenja, može da se primeni nekoliko procedura koje su poznate stručnjacima. U tipičnoj proceduri, na primer, slobodna baza može da se rastvori u DIPE ili Ft2O, a nakon toga može da se doda (kap po kap) 6 N rastvor HCl u 2-propanolu ili 1 N rastvor HCl u Ft2O. Smeša se tipično meša tokom 10 min nakon čega se produkt odstranjuje filtracijom. HCl-so se uobičajeno suši in vacuo.
[0092] Podrazumeva se da stručnjaci razumeju da u iznad opisanim procesima funkcionalne grupe intermedijarnih jedinjenja ponekad treba da se blokiraju uz pomoć zaštitnih grupa. U slučaju kada su funkcionalne grupe intermedijarnih jedinjenja blokirane uz pomoć zaštitnih grupa, zaštita sa pomenutih može da se otkloni nakon reakcionog koraka.
FARMAKOLOGIJA
[0093] Jedinjenja koja su obezbeđena u ovom pronalasku su negativni alosterički modulatori (NAM) metabotropnih glutamatnih receptora, a naročito su negativni alosterički modulatori mGluR2. Čini se da se jedinjenja iz ovoga pronalaska ne vežu na mesto koje prepoznaje glutamat, ortosteričko mesto liganda, već umesto toga se vežu na alosteričko mesto unutar sedmog transmembranskog regiona receptora. U prisutnosti glutamata, jedinjenja iz ovoga pronalaska smanjuju mGluR2-odgovor. Očekuje se da jedinjenja koja su obezbeđena u ovom pronalasku uspostave svoj efekt prema mGluR2 zahvaljujući njihovoj sposobnosti da smanjuju odgovor pomenutih receptora na glutamat čime utišavaju odgovor receptora.
[0094] Kao šta se ovde koristi, termin "tretman" je namenjen da se odnosi na sve procese, pri čemu je moguće usporavanje, prekidanje, zaustavljanje ili stopiranje napredovanja bolesti ili ublažavanje simptoma, ali ne znači nužno potpuno ukidanje svih simptoma.
[0095] Tako, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje u skladu sa opštom Formulom (I), ili na neku njegovu stereoizomernu formu, ili N-oksid, ili na farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, a naročito, na jedinjenje sa Formulom (I) ili na neku njegovu stereoizomernu formu, ili farmaceutski prihvatljivu so ili solvat sa ciljem da se primenjuje kao lek.
[0096] Ovaj pronalazak takođe se odnosi na primenu jedinjenja u skladu sa opštom Formulom (I), ili neke njihove stereoizomerne forme, N-oksida, ili farmaceutski prihvatljive soli i solvata, a naročito, na jedinjenje sa Formulom (I) ili neke njegove stereoizomerne forme, ili farmaceutski prihvatljive soli i solvata, ili na farmaceutsku kompoziciju u skladu sa ovim pronalaskom koji su namenjeni za proizvodnju leka.
[0097] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenje u skladu sa opštom Formulom (I), ili na neku njegovu stereoizomernu formu, ili na N-oksid, ili na farmaceutski prihvatljivu so ili na solvat, a naročito na jedinjenje sa Formulom (I) ili na neku njegovu stereoizomernu formu, ili na farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, ili na farmaceutsku kompoziciju u skladu sa ovim pronalaskom koji su namenjeni za tretman ili sprečavanje, a naročito za tretman, stanja nekog sisara, uključujući čoveka, pri čemu se tretman ili sprečavanje pomenutog stanja omogućava ili olakšava uz pomoć neuromodulatornog efekta kojeg uspostavljaju alosterički modulatori mGluR2, a naročito negativni alosterički modulatori.
[0098] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na primenu jedinjenja u skladu sa opštom Formulom (I), ili neke njegove stereoizomerne forme, ili N-oksida, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, a naročito, primenu jedinjenja sa Formulom (I) ili neke njegove stereoizomerne forme, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili neke farmaceutske kompozicija u skladu sa ovim pronalaskom za proizvodnju leka za tretman ili sprečavanje, a naročito za tretman, stanja nekog sisara, uključujući čoveka, pri čemu se tretman ili sprečavanje pomenutog stanja omogućava ili olakšava uz pomoć neuromodulatornog efekta kojeg uspostavljaju alosterički modulatori mGluR2, a naročito negativni alosterički modulatori.
[0099] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenje u skladu sa opštom Formulom (I), ili na neku njegovu stereoizomernu formu, ili na N-oksid, ili na farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, a naročito, na jedinjenje sa Formulom (I) ili na neku njegovu stereoizomernu formu, ili na farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, ili na farmaceutsku kompozicija u skladu sa ovim pronalaskom koji su namenjeni primeni u tretmanu, sprečavanju, ublažavanju, kontroli ili smanjivanju rizika od pojave raznih neuroloških i psihijatrijskih poremećaja povezanih sa disfunkcijom glutamata kod nekog sisara, uključujući čoveka, pri čemu je pomenuti tretman ili sprečavanje omogućen ili olakšan zahvaljujući neuromodulatornog efekta negativnih alosteričkih modulatora mGluR2.
[0100] Takođe, ovaj pronalazak se odnosi na primenu jedinjenja u skladu sa opštom Formulom (I), ili neke njegove stereoizomerne forme, ili N-oksida, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, a naročito, na primenu jedinjenja sa Formulom (I) ili neke njegove stereoizomerne forme, ili neke farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili farmaceutske kompozicije u skladu sa ovom pronalaskom koji se primenjuju u proizvodnji leka za tretiranje, sprečavanje, ublažavanje, kontrolisanje ili smanjivanje rizika od pojave raznih neuroloških i psihijatrijskih poremećaja koji su povezani sa disfunkcijom glutamata u nekom sisaru, uključujući čoveka, pri čemu je pomenuti tretman ili sprečavanje omogućen ili olakšan zahvaljujući neuromodulatornog efekta negativnih alosteričkih modulatora mGluR2.
[0101] Naročito, neurološki i psihijatrijski poremećaji povezani sa disfunkcijom glutamata, uključuju jedno ili više od sledećih stanja ili bolesti centralnog nervnog sistema: poremećaji raspoloženja; delirijum, demencija, amnezija i drugi kognitivni poremećaji; poremećaji koji se uobičajeno prvo dijagnosticiraju u ranom detinjstvu (novorođenčadi), detinjstvu ili adolescenciji; poremećaji povezani sa nekom supstancijom; shizofrenija i drugi psihotički poremećaji; psihosomatski poremećaji; i poremećaj hipersomnije.
[0102] Naročito, poremećaj centralnog nervnog sistema je psihotički poremećaj izabran iz grupe koja obuhvata shizofreniju (naročito kod antipsihotički-stabilizovanih pacijenata), shizofrenoformni poremećaj, shizoafektivni poremećaj, deluzioni poremećaj, kratki psihotički poremećaj, i psihotički poremećaj uzrokovan supstancijom.
[0103] Naročito, poremećaj centralnog nervnog sistema je poremećaj povezan sa supstancijom koji je izabran iz grupe koja obuhvata zavisnost o alkoholu, zloupotrebu alkohola, zavisnost o amfetaminu, zloupotrebu amfetamina, zavisnost o kofeinu, zloupotrebu kofeina, zavisnost o indijskoj konoplji, zloupotrebu indijske konoplje, zavisnost o kokainu, zloupotrebu kokaina, zavisnost o halucinogenu, zloupotrebu halucinogena, zavisnost o nikotinu, zloupotrebu nikotina, zavisnost o opioidu, zloupotrebu opioida, zavisnost o fenciklidinu, i zloupotrebu fenciklidina.
[0104] Naročito, poremećaj centralnog nervnog sistema je poremećaj raspoloženja koji je izabran iz grupe koja obuhvata kliničku depresiju, depresiju, depresiju koja je otporna na tretman, distimiju, ciklotimički poremećaj, i poremećaj raspoloženja uzrokovan supstancijom.
[0105] Naročito, poremećaj centralnog nervnog sistema je poremećaj koji se uobičajeno prvo dijagnosticira u ranom detinjstvu (novorođenčadi), detinjstvu, ili adolescenciji koji je izabran iz grupe koja obuhvata mentalnu retardaciju, poremećaj učenja, poremećaj motornih sposobnosti, poremećaj komuniciranja, nedostatak pažnje i poremećaje ponašanja (poput poremećaja nedostatak pažnje/hiperaktivnost (ADHD)). Dodatni poremećaj koji se uobičajeno prvo dijagnosticira u ranom detinjstvu (novorođenčadi), detinjstvu, ili adolescenciji je autistički poremećaj.
[0106] Naročito, poremećaj centralnog nervnog sistema je kognitivni poremećaj izabran iz grupe koja obuhvata demenciju, a posebno, demenciju Alzheimer-ovog tipa, vaskularnu demenciju, demenciju usled HIV-a, demenciju usled traume glave, demenciju usled Parkinsonove bolesti, demenciju usled Huntington-ove bolesti, demenciju usled Pick-ove bolesti, demenciju usled Creutzfeldt-Jakob-ove bolesti, i perzistentnu demenciju uzrokovanu supstancijom.
[0107] Naročito, poremećaj centralnog nervnog sistema je amnezija, poput perzistentne amnezije uzrokovane supstancijom.
[0108] Kao šta je već pomenuto ranije, termin "tretman" ne označava nužno totalnu eliminaciju simptoma, ali takođe može da se odnosi na tretman simptoma kod bilo kojeg od iznad pomenutih poremećaja. Naročito, simptomi koji mogu da se tretiraju uključuju, ali bez ograničenja, poremećaje pamćenja posebno kod demencije ili usled kliničke depresije, kognitivnog opadanja usled starosti, blagog kognitivnog poremećaja, i kod simptoma depresije.
[0109] Od iznad pomenutih poremećaja, od posebnog značaja su tretman demencije, kliničke depresije, depresije, depresije rezistentne na tretman, poremećaja nedostatak pažnje/hiperaktivnost i shizofrenije, a naročito kod antipsihotički-stabilizovanih pacijenata.
[0110] Četvrto izdanje Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) Američke psihijatrijske asocijacije obezbeđuje dijagnostički alat za identifikovanje ovde opisanih poremećaja. Stručnjak prepoznaje da postoje alternativne nomenklature, nauke o bolestima, i klasifikacioni sistemi za ovde pomenute neurološke i psihijatrijske poremećaje, i da pomenute napreduju sa napretkom medicine i nauke.
Stručnjak poznaje alternativne nomenklature, nauke o bolestima, i klasifikacione sisteme za ovde pomenute bolesti ili stanja. Na primer, "American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. izdanje. Arlington, VA, American Psychiatric Association, 2013" (DSM-5™) koristi termine poput depresivni poremećaji, naročito, klinička depresija, perzistentni depresivni poremećaj (distimija), depresivni poremećaj uzrokovan supstancijom-medikamentom; neurokognitivni poremećaji (NCD) (ozbiljni i blagi), a posebno, neurokognitivni poremećaji usled Alzheimer-ove bolesti, vaskularni NCD (poput vaskularnog NCD praćen višestrukim infarktima), NCD usled HIV-a, NCD usled traumatske ozlede mozga (TBI), NCD usled Parkinson-ove bolesti, NCD usled Huntington-ove bolesti, frontotemporalni NCD, NCD usled prionske bolesti, i NCD zbog supstancije/medikamenta; poremećaji u neurorazvoju, a posebno, intelektualna nesposobnost, specifični poremećaji učenja, poremećaj motornog neurorazvoja, poremećaj komunikacije, i poremećaj nedostatakpažnje/hiperaktivnost (ADHD); poremećaji povezani sa supstancijama i poremećaji zavisnosti, a posebno, poremećaj upotrebe alkohola, poremećaj upotrebe amfetamina, poremećaj upotrebe indijske konoplje, poremećaj upotrebe kokaina, poremećaj upotrebe drugog halucinogena, poremećaj upotrebe duvana, poremećaj upotrebe opioda, i poremećaj upotrebe fenciklidina; poremećaji iz spektra shizofrenije i ostali psihotički poremećaji, a posebno, shizofrenija, shizofrenoformni poremećaj, shizoafektivni poremećaj, deluzioni poremećaj, kratki psihotički poremećaj, psihotički poremećaj uzrokovan supstancijom/medikamentom; poremećaji somatskih simptoma; i poremećaj hipersomnije; i ciklotimički poremećaj (koji prema DSM-5™ spada u kategoriju bipolarnih i sličnih poremećaja). Stručnjaci mogu da koriste takve termine kao alternativnu nomenklaturu za neke bolesti ili stanja koji su ovde pomenuti. Dodatan poremećaj neurorazvoja uključuje poremećaje iz spektra autizma (ASD), koje, u skladu sa DSM-5™, obuhvata poremećaje koji su ranije bili poznati kao rani infantilni autizam, autizam detinjstva, Kanner-ov autizam, visoko-funkcionalni autizam, atipični autizam, pervazivni razvojni poremećaj (neodređen), dječji disintegrativni poremećaj (Heller-ov sindrom), i Asperger-ov poremećaj. Naročito, pomenuti poremećaj je autizam. Specifični primeri povezani sa ASD uključuju ona stanja kod kojih osoba pati od genetičkog poremećaja, poput Rett-ovog sindroma ili sindroma fragilnog X-a.
[0111] Prema tome, ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenje u skladu sa opštom Formulom (I), ili na neku njegovu stereoizomernu formu, ili na N-oksid, ili farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, a naročito na jedinjenje sa Formulom (I) ili neku njegovu stereoizomernu formu, ili farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, namenjeni za tretman bilo koje od iznad pomenutih bolesti.
[0112] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenje u skladu sa opštom Formulom (I), ili na neku njegovu stereoizomernu formu, ili na N-oksid, ili na farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, a naročito na jedinjenje sa Formulom (I) ili neku njegovu stereoizomernu formu, ili na farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, namenjeni za tretiranje bilo koje iznad pomenute bolesti.
[0113] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenje u skladu sa opštom Formulom (I), ili na neku njegovu stereoizomernu formu, ili na N-oksid, ili farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, a naročito na jedinjenje sa Formulom (I) ili neku njegovu stereoizomernu formu, ili farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, namenjeni za tretman ili sprečavanje, a naročito za tretman, bilo koje iznad pomenute bolesti.
[0114] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na primenu jedinjenja u skladu sa opštom Formulom (I), ili neke njegove stereoizomerne forme, ili N-oksida, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, a naročito na primenu jedinjenja sa Formulom (I) ili neke njegove stereoizomerne forme, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, za proizvodnju leka za tretman ili sprečavanje bilo koje od iznad pomenutih bolesnih stanja.
[0115] Jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu da se administriraju sisarima, preferirano ljudima, sa ciljem tretmana ili sprečavanja bilo koje od iznad pomenutih bolesti.
[0116] U vezi sa promenom jedinjenja sa Formulom (I), obezbeđen je postupak za tretiranje toplo-krvnih životinja, uključujući ljude, koji pate od bilo koje od iznad pomenutih bolesti, i postupak za sprečavanje kod toplo-krvnih životinja, uključujući ljude, bilo koje od iznad pomenutih bolesti.
[0117] Pomenuti postupci podrazumevaju administriranje, tj. sistemsko ili topikalno administriranje, preferirano oralno administriranje, terapeutski efektivne količine jedinjenja sa Formulom (I), njegove stereoizomerne forme, ili N-oksida, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, a naročito jedinjenja sa Formulom (I) ili njegove stereoizomerne forme, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, toplo-krvnim životinjama, uključujući ljude.
[0118] Prema tome, ovaj pronalazak takođe se odnosi na jedinjenja namenjena za upotrebu u postupku za sprečavanje i/ili tretman bilo koje iznad pomenute bolesti koje podrazumeva administriranje terapeutski efektivne količine jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom nekom subjektu u potrebi.
[0119] Stručnjak prepoznaje da je terapeutski efektivna količina NAM iz ovoga pronalaska ona količina koja je dovoljna da modulira aktivnost mGluR2 i da ova količina varira inter alia, a u zavisnosti o tipu bolesti, koncentraciji jedinjenja u terapeutskoj formulaciji, i stanja pacijenta. Opšte uzeto, količina NAM koji treba da se administrira kao terapeutski agent sa ciljem tretiranja bolesti kod kojih modulacija mGluR2 donosi zdravstvenu korist, poput poremećaja koji su ovde opisani, zavisi o proceni lekara na bazi analize pojedinačnog slučaja.
[0120] Opšte uzeto, prikladna doza je ona koja rezultuje u koncentraciju NAM u tretiranom mestu u rasponu od 0.5 nM do 200 µM, a uobičajeno od 5 nM do 50 µM. Sa ciljem da se obezbede pomenute koncentracije, pacijent u potrebi će primiti efektivu terapeutsku dnevnu količinu od oko 0.01 mg/kg do oko 50 mg/kg telesne težine, preferirano od oko 0.01 mg/kg do oko 25 mg/kg telesne težine, bolje od oko 0.01 mg/kg do oko 10 mg/kg telesne težine, bilje od oko 0.01 mg/kg do oko 2.5 mg/kg telesne težine, još bolje od oko 0.05 mg/kg do oko 1 mg/kg telesne težine, a najbolje od oko 0.1 do oko 0.5 mg/kg telesne težine. Količina jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom, takođe ovde označen kao aktivni sastojak, koja je potrebna da se postigne terapeutski efekt, naravno, varira od slučaja do slučaja, ali varira i u zavisnosti o korišćenom jedinjenju, ruti za administriranje, dobi i stanju primaoca, i specifičnog poremećaja ili bolesti koja se tretira. Postupak za tretman takođe može da podrazumeva administriranje aktivnog sastojka primenom režima od između jedno i četiri uzimanja tokom dana. U pomenutim postupcima za tretman, jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom su preferirano formulisana pre uzimanja. Kao šta je ispod opisano, prikladne farmaceutske formulacije su pripremljene primenom poznatih procedura uz korišćenje dobro poznatih i lako dostupnih sastojaka.
[0121] Jedinjenja iz ovoga pronalazak mogu da se primenjuju zajedno sa jednim ili više drugih lekova sa ciljem tretiranja, sprečavanja, kontrole, ublažavanja, ili smanjivanja rizika od pojave bolesti ili stanja protiv kojih se jedinjenja sa Formulom (I) ili drugi lekovi koriste, pri čemu kombinovanje pomenutih predstavlja bezbedniji ili efektivniji način lečenja u uporedbi kada se svaki od njih koristi sam za sebe. Primeri takvih kombinacija uključuju jedinjenja iz ovoga pronalaska zajedno sa antipsihoticima, antagonistima NMDA-receptora (na primer, memantin), antagonistima NR2B, inhibitorima acetilholinesteraze (na primer, donepezil, galantamin, fizostigmin i rivastigmin) i/ili inhibitorima ponovnog unosa antidepresivnih neurotransmitera. Naročite kombinacije uključuju jedinjenja iz ovoga pronalaska zajedno sa antipsihoticima, ili jedinjenja iz ovoga pronalaska zajedno sa memantinom i/ili antagonistima NR2B.
FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE
[0122] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje kompozicije namenjene za upotrebu u sprečavanju ili tretiranju bolesti kod kojih modulacija mGluR2-receptora donosi medicinsku korist, poput ovde opisanih poremećaja. Kada je moguće da se aktivni sastojak administrira sam za sebe, preferirano je da pomenuti dolazi u formi farmaceutske kompozicije. Prema tome, ovaj pronalazak takođe se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži farmaceutski prihvatljivi nosilac ili razređivač i, kao aktivni sastojak, terapeutski efektivu količinu jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom, a naročito jedinjenja u skladu sa Formulom (I), njegov N-oksid, farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili stereohemijski izomernu formu, a posebno, jedinjenja u skladu sa Formulom (I), njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili stereohemijski izomerne forme. Pomenuti nosilac ili razređivač treba da bude "prihvatljiv" u smislu da je kompatibilan sa ostalim sastojcima iz kompozicije i da nije štetan za primaoca.
[0123] Jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom, a naročito jedinjenja u skladu sa Formulom (I), njihovi N-oksidi, farmaceutski prihvatljive soli, solvati i stereohemijski izomerine forme, a posebno jedinjenja u skladu sa Formulom (I), njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati i stereohemijski izomerne forme, ili bilo koja njihova podgrupa ili kombinacija mogu da se formulišu u razne farmaceutske forme za potrebe administriranja. Kao odgovarajuće kompozicije mogu da se pomenu sve kompozicije koje se uobičajeno koriste za sistemsko administriranje lekova.
[0124] Farmaceutske kompozicije iz ovoga pronalaska mogu da se pripreme primenom bilo kojeg postupka koji je poznat stanju tehnike u području farmacije, na primer, uz korišćenje postupaka poput onih koji su opisani kod autora Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18. izd., Mack Publishing Company, 1990, vidi posebno Deo 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture). Sa ciljem da se pripreme farmaceutske kompozicije iz ovoga pronalaska, terapeutski efektivna količina nekog određenog jedinjenja, opciono u formi soli, kao aktivni sastojak se kombinuje u smešu sa nekim farmaceutski prihvatljivim nosiocem ili razređivačem, pri čemu pomenuti nosilac ili razređivač mogu da dolaze u raznim formama u zavisnosti o formi preparata koji je poželjan za administriranje. Ove farmaceutske kompozicije su poželjne kao unitarne dozne forme prikladne, naročito, za oralno, topikalno, rektalno ili perkutano administriranje, uz pomoć parenteralne injekcije ili inhalacije. Na primer, kod pripreme kompozicija za oralnu doznu formu, može da se koristi bilo koji uobičajeni farmaceutski medijum poput, na primer, vode, raznih glikola, ulja, alkohola i slično za potrebe oralnih tečnih preparata poput, na primer, suspenzija, sirupa, eliksira, emulzija i rastvora; ili mogu da se koriste čvrsti nosioci poput, na primer, raznih tipova skroba, šećera, kaolina, razređivača, lubrikanata, veznika, agensa za rahljenje i slično za potrebe pripreme prahova, pilula, kapsula i tableta. Zbog jednostavnosti administriranja, preferirano je oralno administriranje, a tablete i kapsule su najnaprednije oralne dozne unitarne forme u kojem se slučaju, očito, koriste čvrsti farmaceutski nosioci. Za parenteralne kompozicije, nosilac uobičajeno obuhvata sterilnu vodu, barem u najvećem delu, mada mogu da se koriste i drugi sastojci, na primer, surfaktanti, za potrebe povećanja rastvorljivost. Rastvori za injektiranje, na primer, mogu da se pripreme tako da nosilac sadrži slani rastvor, rastvor glikoze ili smešu salinog rastvora i rastvora glikoze. Rastvor za injektiranje može takođe da se pripremi tako da se koriste odgovarajući tečni nosioci, agensi za suspendovanje i slično. Takođe, predviđeni su čvrsti preprati koji treba da se konvertuju u tečne priprate, neposredno pre upotrebe. Kod kompozicija koje su prikladne za perkutano administriranje, nosilac opciono obuhvata agens za pojačavanje penetracije i/ili neki prikladni agens za vlaženje, opciono kombinovan sa prikladnim aditivima bilo koje vrste u malim količinama, pri čemu pomenuti aditivi nisu značajno štetni za kožu. Pomenuti aditivi mogu da ubrzaju administriranje u kožu i/ili mogu da olakšaju pripremu željenih kompozicija. Pomenute kompozicije mogu da se administriraju na razne načine, na primer, kao transdermalna nalepnica, kao spot-on, i kao mast.
[0125] Posebno je poželjno da se malopre pomenute farmaceutske kompozicije formulišu kao unitarne dozne forme radi jednostavnosti administriranja i uniformnosti doze. Unitarna dozna forma, kao šta se ovde koristi, se odnosi na fizički diskretne jedinice prikladne za unitarno doziranje, pri čemu svaka jedinica sadrži predodređenu količinu aktivnog sastojka za koju je izračunato da će proizvesti željeni terapeutski efekt zajedno sa potrebnim farmaceutskim nosiocem. Primeri takvih unitarnih doznih forma su tablete (uključujući tablete koje su pogodne za lomljenje ili prekrivene tablete), kapsule, pilule, paketići sa prahom, vafli, čepići, rastvori ili suspenzije za injektiranje i slično, čajne kašike, supine kašike, i njihovi segregisani višekratnici.
[0126] Budući da su jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom takva da mogu da se administriraju oralno, farmaceutske kompozicije koje sadrže sredstva koja pomažu oralno administriranje su posebno korisne.
[0127] Sa ciljem da se poboljša rastvorljivost i/ili stabilnost jedinjenja sa Formulom (I) u farmaceutskim kompozicijama, korisno je da se koriste α-, β- ili γ-ciklodekstrini ili njihovi derivati, a naročito hidroksialkilom-supstituisani ciklodekstrini, na primer 2-hidroksipropil-βciklodekstrin ili sulfobutil-β-ciklodekstrin. Takođe, ko-rastvarači poput alkohola mogu da poboljšaju rastvorljivost i/ili stabilnost jedinjenja u farmaceutskim kompozicijama u skladu sa ovim pronalaskom.
[0128] Tačna doza i frekvencija administriranja zavisi o korišćenom jedinjenju sa formulom (I), stanju koje se tretira, ozbiljnosti stanja koje se tretira, dobi, težini, polu, snazi poremećaja i opšteg fizičkog stanja pojedinog pacijenta kao i o drugim lekovima koje pojedini pacijent može da istovremeno uzima, kao šta je dobro poznato stručnjacima. Nadalje, očito je da pomenuta efektivna dnevna količina može da se smanji ili poveća u zavisnosti o odgovoru tretiranog subjekta i/ili u zavisnosti o proceni lekara koji prepisuje jedinjenja iz ovoga instant-pronalaska.
[0129] U zavisnosti o modusu administriranja, farmaceutska kompozicija može da sadrži od 0.05 do 99% (po težini), preferirano od 0.1 do 70% (po težini), bolje od 0.1 do 50% (po težini) aktivnog sastojka, i, od 1 do 99.95% (po težini), preferirano od 30 do 99.9% (po težini), još bolje od 50 do 99.9% (po težini) farmaceutski prihvatljivog nosilac, pri čemu se svi procenti baziraju na totalnoj težini kompozicije.
[0130] Količina jedinjenja sa Formulom (I), koja može da se kombinuje sa materijalom od nosioca kako bi se proizvela unitarna dozna forma, varira u zavisnosti o bolesti koja se tretira, vrsti sisara, i korišćenom modusu administriranja. Međutim, opšte uzeto, prikladna unitarna doza za jedinjenja iz ovoga pronalaska može, na primer, preferirano da sadrži između 0.1 mg do oko 1000 mg aktivnog jedinjenja. Preferirana unitarna doza se kreće između 1 mg do oko 500 mg. Bolje, preferirana unitarna doza se kreće između 1 mg do oko 300 mg. Još bolje, preferirana unitarna doza se kreće između 1 mg do oko 100 mg. Takve unitarne doze mogu da se administriraju više puta na dan, na primer 2, 3, 4, 5 ili 6 puta na dan, ali preferirano 1 ili 2 puta na dan, tako da se totalna doza za odraslog čoveka od 70 kg kreće u rasponu od 0.001 do oko 15 mg po kg težine subjekta po administriranju. Preferirana doza je 0.01 do oko 1.5 mg po kg težine subjekta po administriranju, a takva terapija može da se proteže na period od više sedmica ili meseci, a u nekim slučajevima, i godina. Podrazumeva se, međutim, da će pomenuti specifični dozni nivo kod pojedinih pacijenta da zavisi o brojnim faktorima uključujući aktivnost specifično korišćenog jedinjenja; dobi, telesnoj težini, opšteg zdravlja, polu i prehrani pojedinca koji prima terapiju; frekvenciji i ruti administriranja; stopi ekskrecije; o drugim lekovima koji su prethodno administrirani; i ozbiljnosti pojedine bolesti koja se tretira, kao šta je dobro poznato stručnjacima.
[0131] Tipična doza može da bude ona od 1 mg do oko 100 mg po tableti ili 1 mg do oko 300 mg jednom na dan, ili, više puta tokom dana, ili jedna kapsula sa odgođenim oslobađanjem ili tableta jednom na dan koja sadrži proporcionalno veći sadržaj aktivnog sastojaka. Efekt zadržanog otpuštanja može da se obezbedi uz pomoć primene materijala za kapsulu koji se rastvaraju u različitim pH-vrednostima, uz pomoć kapsula koje materijal otpuštaju polako zbog delovanja osmotskog pritiska, ili uz pomoć nekih drugih načina kontrolisanog otpuštanja.
[0132] Ponekad je potrebno da se primenjuju doze izvan pomenutih raspona kao šta je poznato stručnjacima. Dalje, podrazumeva se da kliničar ili lekar zna kako i kada se započinje, prekida, podešava, ili zaustavlja terapija u zavisnosti o odgovoru pojedinog pacijenta.
[0133] Kao šta je već pomenuto, ovaj pronalazak takođe se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom i jedan ili više drugih lekova za primenu kao medikament ili za upotrebu u tretmanu, sprečavanju, kontroli, ublažavanju, ili smanjivanju rizika od pojave bolesti ili stanja protiv kojih jedinjenja sa Formulom (I) ili pomenuti drugi lekovi mogu da budu korisni. Takođe je predviđena upotreba takve kompozicije za potrebe proizvodnje leka kao i upotreba takve kompozicije za proizvodnju leka potrebnog za tretman, sprečavanje, kontrolu, ublažavanje ili smanjivanje rizika od pojave bolesti ili stanja protiv koja jedinjenja sa Formulom (I) ili pomenuti drugi lekovi mogu da budu korisni. Ovaj pronalazak takođe se odnosi na kombinaciju jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom i nekog pojedinačnog laka koji je izabran iz grupe antipsihotika; antagonista NMDA-receptora (na primer, memantin); antagonista NR2B; inhibitora acetilholinesteraze (na primer, donepezil, galantamin, fizostigmin i rivastigmin) i/ili inhibitora ponovnog unosa antidepresivnih neurotransmitera. Naročito, ovaj pronalazak takođe se odnosi na kombinaciju jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom i antipsihotika, ili na kombinaciju jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom i memantina i/ili nekog antagonista NR2B. Ovaj pronalazak takođe se odnosi na takve kombinacije koje su namenjene za upotrebu kao medikament. Ovaj pronalazak takođe se odnosi na produkt koji sadrži (a) jedinjenje u skladu sa ovim pronalaskom, neki njegov N-oksid, farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, a naročito, na farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, i (b) jednu dodatnu komponentu koja je izabrana iz antipsihotika, antagonista NMDA-receptora (na primer, memantin), antagonista NR2B, inhibitora acetilholinesteraze i/ili raznih inhibitora ponovnog unosa antidepresivnih neurotransmitera, kao kombinovani preparat za simultanu, odvojenu ili sekvencijalnu primenu u tretmanu ili sprečavanju nekog stanja kod sisara, uključujući čoveka, pri čemu je tretman ili sprečavanje pomenutog pod uticajem ili može da se olakša uz pomoć neuromodulatornog efekta alosteričkih modulatora mGluR2, a naročito negativnih alosteričkih modulatora mGluR2. Još bolje, pomenuta dodatna komponenta (b) je izabrana iz grupe koja obuhvata razne antipsihotike ili memantin i/ili nekog antagonistu NR2B. Različiti lekovi takve kombinacije ili produkti mogu da se kombinuju u unitarni preparat zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosiocima ili razređivačima, ili svaki od njih može da bude prisutan u osvojenom preparatu zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosiocima ili razređivačima.
[0134] Sledeći primeri su namenjeni ilustrovanju ovoga pronalaska bez da ga na bilo koji način ograničavaju.
HEMIJA
[0135] Nekoliko postupaka za pripremu jedinjenja iz ovoga pronalaska je ilustrovano u sledećim Primerima. Osim ako je drugačije navedeno, svi početni materijali su nabavljeni od komercijalnih proizvođača, a korišćeni su bez daljnjeg prečišćavanja.
[0136] U daljem tekstu, "BEH" označava premošćeni etilsiloksan/silika-hibrid; "Boc" ili "BOC" označava tert-butiloksikarbonil; "CI" označava hemijsku jonizaciju; "CSH" označava nabijeni površinski hibrid; "DAD" označava diode-array detector; "THF" označava tetrahidrofuran; "Et3N" označava trietilamin; "DIPE" označava diizopropiletar; "DMAP" označava 4-(dimetilamino)piridin, "DMF" označava N,N-dimetilformamid; "dppf' označava 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen, "Et2O" označava dietiletar; "EtOAc" označava etil acetat; "EDCI.HCl" označava N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorid, "DCM" označava dihlorometan; "DMSO" označava dimetilsulfoksid; "DIPEA" označava diizopropiletilamin, "L" označava litar; "LRMS" je masena spektrometrija niskerezolucije/spektra; "HATU" označava 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat; "HBTU" označava O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat, "HPLC" je tečna hromatografija visoke performanse; "HRMS" je masena spektrometrija visoke-rezolucije/spektra; "mL" ili "ml" označava mililitar; "NH4Ac" označava amonijum acetat; "EtOH" označava etanol; "ES" označava elektrosprej; "iPrOH" označava izopropanol; "iPrNH2" označava izopropilamin; "MeOH" označava metanol; "MSD" je Mass Selective Detector; "PyBOP<®>" označava (benzotriazol-1-iloksi)tripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat koji je registrovani zaštitni znak Merck KGaA, "Ksantfos" označava 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten, "Pd2(dba)3" označava tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0), "ekv." označava ekvivalent(i); "RP" označava reverzna faza; "st" ili "ST" označava sobna temperatura; "t.t." je tačka topljenja; "min" označava minut; "h" označava čas(ovi); "s" označava sekund(e); "TOF" označava time of flight; "QTOF" označava Quadrupole-Time of Flight; "zas." označava zasićeni; "SFC" označava superkritičnu tečnu hromatografiju; "rast." označava rastvor; "SQD" označava Single Quadrupole Detector; "UPLC" je tečna hromatografija ultra-performanse.
[0137] Reakcije koje su potpomognute mikrotalasnom radijacijom su provedene u reaktoru sa jednim modusom: Initiator™ Sixty EXP microwave reactor (Biotage AB), ili u multimodalnom reaktoru: MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.).
[0138] Tanko-slojna hromatografija (TLC) je provedena na silika-gelu (pločice 60 F254; Merck) uz korišćenje reagens grade rastvarača. Hromatografija na otvorenoj koloni je provedena na silika-gelu (veličina čestica: 60 Å, mreža = 230-400; Merck) uz primenu standardnih tehnika. Automatizovana hromatografija na flash-koloni je provedena uz primenu ready-to-connect punjenja od različitih proizvođača, na iregularnom silika-gelu, (normalna faza, jednokratne flash-kolone) uz pomoć različitih flash-sistema.
[0139] Nuklearna magnetna rezonanca (NMR): za brojna jedinjenja je snimljen<1>H NMR spektar uz pomoć spektrometra Bruker Avance III, Bruker DPX-400 ili Bruker AV-500 uz primenu standardnih pulsnih sekvenca, uz operiranje na 400 MHz i 500 MHz. Hemijski pomaci (δ) su navedeni u delovima na milion (ppm) nizvodno od tetrametilsilana (TMS), koji je korišćen kao interni standard.
[0140] Stereohemijska konfiguracija jedinjenja je označena "R" ili "S"; za ista jedinjenja, stereohemijska konfiguracija je označena kao "*R" ili "*S" kada apsolutna stereohemija nije određena mada je jedinjenje bilo izolovano kao pojedinačni stereoizomer i je enantiomerno čisto.
Sinteza Intermedijarnih Jedinjenja
Intermedijar 1 (1-1)
Etil 1H-pirazol-5-karboksilat (1-1)
[0141]
[0142] Sumporna kiselina (10 mL, 187.6 mmol) je dodana u rastvor 1-H-pirazol-3-karboksilne kiseline (1.93 g, 17.22 mmol) u EtOH (20 mL). Smeša je mešana na 90° C tokom 15 h. Tada je ostavljena da se ohladi do st, a rastvarači su ispareni in vacuo. Talog je izliven u vodu, a rastvor je alkalizovan sa K2CO3pa je ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran, a rastvarač je isparen in vacuo koje daje intermedijarno jedinjenje 1-1 u formi bele čvrste materije (2.28 g, čistoća: 93%, 94%) koja je bila korišćena u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Intermedijar 2 (1-2)
Etil 4-jodo-1H-pirazol-5-karboksilat (I-2)
[0143]
[0144] Intermedijar 1-1 (100 g, 0.68 mol), N-jodosukcinimid (213.5 g, 0.95 mol) su rastvoreni u DCM (2 L). Smeša je mešana na st tokom 24 h. Smeša je tretirana sa zas. rast. Na2S2O3i sa zas. rast. Na2CO3pa je ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran, a rastvarač je ispareni in vacuo koje daje intermedijarno jedinjenje 1-2 u formi bele čvrste materije (160 g, 85%).
Intermedijar 3 (1-3)
tert-butil N-[(2R)-2-hidroksipropil]karbamat (1-3)
[0145]
[0146] Di-tert-butil dikarbonat (58.1 g, 266.3 mmol) u DCM (50 mL) je dodan u mešani rastvor (R)-(-)-1-amino-2-propanola u DCM (50 mL) na 0° C u atmosferi azota. Smeša je mešana na st tokom 2 h. Smeša je razređena sa ohlađenom vodom pa je ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran, a rastvarači su ispareni in vacuo koje daje intermedijarno jedinjenje 1-3 u formi bezbojnog ulja (47 g, kvant.). Produkt je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijar 4 (1-4)
tert-butil N-(2-hidroksi-3-metoksi-propil)karbamat (I-4)
[0147]
[0148] Intermedijar 1-4 je sintetizovan uz primenu sličnog pristupa kao šta je opisano kod 1-3. Započinjući sa 1-amino-3-metoksi-2-propanolom (2.3 g, 21.9 mmol), uz uvođenje koraka prečišćavanja (hromatografija na flash-koloni (silika; MeOH u DCM 0/100 do 5/95)), dobije se 1-4 (3.1 g, 69%).
Intermedijar 5 (1-5)
Etil 2-[(1S)-2-(tert-butoksikarbonilamino)-1-metil-etil]-4-jodo-pirazol-3-karboksilat (I-5)
[0149]
[0150] Di-tert-butil azodikarboksilat (4.67 g, 20.3 mmol) je dodan u mešani rastvor intermedijara 1-2 (3 g, 11.28 mmol), intermedijara 1-3 (4.44 g, 22.55 mmol) i trifenilfosfina (5.32 g, 20.3 mmol) u THF (56 mL) u atmosferi azota. Smeša je mešana na st tokom 5 h. Rastvarač je isparen in vacuo, a sirovi produkt je smrvljen sa DIPE. Čvrsta materija je filtrirana, a filtrat je isparen in vacuo. Sirovi produkt je prečišćen primenom hromatografije na flashkoloni (silika; EtOAc u heptanu 0/100 do 30/70). Željene frakcije su sakupljene, a rastvarači su ispareni in vacuo koje daje intermedijarno jedinjenje 1-5 u formi bezbojnog ulja (4.9 g, čistoća: 91%, 93%).
Intermedijar 6 (1-6)
Etil 2-[(1S)-2-(tert-butoksikarbonilamino)-1-metil-etil]pirazol-3-karboksilat (I-6)
[0151]
[0152] Intermedijarno jedinjenje 1-6 je sintetizovano primenom sličnog pristupa kao onaj koji je opisan kod intermedijara 1-5. Započinjući sa intermedijarom 1-1 (25.82 g, 184.25 mmol) i intermedijarom 1-3 (47.16 g, 239.5 mmol), intermedijarno jedinjenje 1-6 je dobiveno u formi žutog ulja (123 g, kvant.) koje je korišćeno sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijar 7 (1-7)
Etil 2-[(1S)-2-amino-1-metil-etil]-4-jodo-pirazol-3-karboksilat, hidrohloridna so (1-7)
[0153]
[0154] 4 M rastvor HCl u 1,4-dioksanu (10 mL, 40 mmol) je dodan u rastvor intermedijara 1-5 (4.2 g, 9.63 mmol) u acetonitrilu (20 mL). Smeša je mešana na 80° C tokom 2 h. Rastvarač je isparen in vacuo koje daje intermedijarno jedinjenje 1-7 (3.5 g, 97%).
Intermedijar 8 (1-8)
Etil 2-[(1S)-2-amino-1-metil-etil]pirazol-3-karboksilat, hidrohloridna so (1-8)
[0155]
[0156] Intermedijarno jedinjenje 1-8 je sintetizovano primenom sličnog pristupa koji je opisan kod intermedijara 1-7. Započinjući sa intermedijarom 1-6 (54.79 g, 184.25 mmol) i 4 M rastvorom HCl u 1,4-dioksanu (415 mL, 1.66 mol), intermedijarno jedinjenje 1-8 je dobiveno u formi bele čvrste materije (32.5 g, čistoća: 82%, 75%) koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijar 9 (1-9)
(7S)-3-jodo-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-on (1-9)
[0157]
[0158] Intermedijar 1-7 u formi HCl-soli (180 g, 350.4 mmol) je rastvoreni u zas. rast. NaHCO3(2 L). Smeša je mešana na st tokom 12 h. Smeša je razređena sa vodom pa je ekstrahovana sa DCM. Organski slojevi su razdvojeni, osušeni (Na2SO4), filtrirani, a rastvarači su ispareni in vacuo. Tada, talog je ispran sa tert-butil metil etrom koje daje intermedijarno jedinjenje 1-9 (92 g, 90%).
Intermedijar 10 (I-10)
(7S)-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-on (I-10)
[0159]
[0160] Intermedijarno jedinjenje I-10 je sintetizovano primenom pristupa koji je opisan kod intermedijara I-9. Započinjući sa intermedijarom I-8 (32.5 g, 139.1 mmol), intermedijarno jedinjenje I-10 može da se dobije u formi čvrste materije (14.8 g, 70%).
Intermedijar 11 (I-11)
Etil 2-[1-[(tert-butoksikarbonilamino)metil]-2-metoksi-etil]pirazol-3-karboksilat (I-11)
[0161]
[0162] Di-tert-butil azodikarboksilat (7.30 g, 31.68 mmol) je dodan u mešani rastvor I-1 (1.78 g, 12.671 mmol), intermedijara I-4 (3.12 g, 15.21 mmol) i trifenilfosfina (8.31 g, 31.68 mmol) u THF (80 mL) u atmosferi azota na 0° C. Smeša je mešana na st tokom 1 h. Rastvarač je isparen, a talog je tretiran sa DIPE, čvrsta materija je filtrirana, a filtrat je isparen in vacuo. Sirovi produkt je prečišćen primenom hromatografije na flash-koloni (silika; EtOAc u heptanu, 0/100 do 50/50). Željene frakcije su sakupljene, a rastvarači su ispareni in vacuo koje daje intermedijarno jedinjenje I-11 (4 g, 96%).
Intermedijar 12 (I-12)
Etil 2-[1-(aminometil)-2-metoksi-etil]pirazol-3-karboksilat (I-12)
[0163]
[0164] HCl (4 M u dioksanu, 15.3 mL, 61.1 mmol) je dodan u rastvor I-11 (4 g, 12.22 mmol) u MeCN (55.3 mL). Smeša je mešana na st tokom 1 h. Smeša je isparena in vacuo koje daje intermedijarno jedinjenje I-12 (2.77 g) koje je korišćeno bez daljnjeg prečišćavanja.
Intermedijar 13 (I-13)
7-(metoksimetil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-on I-13
[0165]
[0166] NaHCO3(zas. vodeni rastvor, 40 mL) je dodan u rastvor intermedijara I-12 (2.77 g, 12.189 mmol) u MeOH (14.205 mL). Smeša je mešana na st tokom 16 h. Smeša je razređena sa vodom pa je ekstrahovana sa DCM, EtOAc i smešom THF/EtOAc (1:1). Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran, a rastvarači su ispareni in vacuo koje daje intermedijarno jedinjenje I-13 (1.92 g) koje je korišćeno bez daljnjeg prečišćavanja.
Intermedijar 14 (I-14)
4-bromo-2-(metoksimetil)-1-(trifluorometil)benzen (I-14)
[0167]
[0168] NaH (60% dispergovan u mineralnim uljima, 368 mg, 9.20 mmol) je dodan u rastvor 5-bromo-2-(trifluorometil)-benzenmetanola (1.96 g, 7.666 mmol) u THF (30.6 mL) na 0° C, a smeša je mešana tokom 10 min na 0° C. Tada je dodan metil jodid (573 µL, 9.22799mmol), a smeša je mešana na st tokom 1 h. Tada je dodano još metil jodida (95 µL, 1.5 mmol), a smeša je mešana tokom 2 h. Smeša je ugašena sa vodom pa je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, ispran sa zas. rast. NaCl, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan in vacuo koje daje intermedijarno jedinjenje I-14 (2.06 g) koje je korišćeno bez daljnjeg prečišćavanja.
Intermedijar 15 (I-15)
(7S)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-on (I-15)
[0169]
[0170] Smeša intermedijara I-14 (5 g, 33.01 mmol), bakar(I) jodida (3.78 g, 19.85 mmol) i K2CO3(9.14 g, 66.15 mmol) u toluenu (150 mL) je isprana sa azotom tokom nekoliko minuta. Tada su dodani 4-bromobenzotrifluorid (9.3 mL, 66.1 mmol) i N,N'-dimetiletilendiamin (2.1 mL, 19.8 mmol). Smeša je mešana u atmosferi azota na st tokom 10 min, a tada je mešana na 100° C tokom 16 h. Tada je dodan DMF (20 mL), a smeša je mešana na 100° C tokom 8 h. Tada su dodani voda, konc. rast. amonijaka i DCM. Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran, a rastvarači su ispareni in vacuo. Sirovi produkt je prečišćen primenom hromatografije na flash-koloni (silika; EtOAc u DCM, 0/100 do 50/50). Željene frakcije su sakupljene, a rastvarači su ispareni in vacuo koje daje intermedijarno jedinjenje I-15 u formi bledo-žutog ulja (9.6 g, 98%).
[0171] Sledeći intermedijari su sintetizovani primenom procedure koja je analogna onoj koja je opisana kod Intermedijar I-15:
Intermedijar 33 (I-33)
6-hloro-2-metoksi-piridin-3-amin (I-33)
[0172]
[0173] Natrijum metoksid (25 wt% u MeOH, 3.7 mL, 64.8 mmol) je dodan u mešani rastvor 3-amino-2,6-dihloropiridina (3 g, 18.4 mmol) u 1,4-dioksanu (30 mL). Smeša je mešana na 140° C tokom 20 min uz mikrotalasno zračenje. Smeša je tretirana sa zas. rast. NH4Cl i vodom pa je mešana tokom 30 min. Smeša je ekstrahovana sa Ft2O, isprana sa slanicom, osušena (Na2SO4), filtrirana, a rastvarači su koncentrovani in vacuo koje daje intermedijarno jedinjenje I-33(3.09 g, kvant.) u formi smeđe čvrste materije koja je korišćena u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Intermedijar 34 (I-34)
6-hloro-3-jodo-2-metoksi-piridin (I-34)
[0174]
[0175] U suspenziju bakar(I) jodida (7.86 g, 41.3 mmol) i tert-butil nitrita (48 mL, 41.3 mmol) u MeCN (600 mL) polako je dodavan intermedijar I-33 u MeCN (600 mL) na 0° C tokom 5 min. Smeša je mešana na 0° C tokom 1 h. Tada je dodatno mešana na 65° C tokom 1 h. Sirova materija je filtrirana preko celite<®>. Smeša je razređena sa vodom i ekstrahovana sa Et2O. Organska faza je odvojena, osušena (Na2SO4), filtrirana, a rastvarači su koncentrovani in vacuo koje daje intermedijarno jedinjenje I-34 (7.96 g, 71%) u formi smeđeg ulja koje je korišćeno u sledećem reakcionom koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
Intermedijar 35 (I-35)
6-hloro-2-metoksi-3-(trifluorometil)piridin (I-35)
[0176]
[0177] Bakar(I) jodid (8.44 g, 44.3 mmol) je dodan u mešanu suspenziju intermedijara I-34 (7.96 g, 29.53 mmol) i metil fluorosufonildifluoroacetata (8.6 mL, 67.9 mmol) u DMF (60 mL). Smeša je mešana na 100° C tokom 16 h. Sirovi materijal je filtriran kroz celite<®>. Smeša je razređena sa Ft2O pa je ekstrahovana sa zas. rast. NH4Cl. Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran, a rastvarači su pažljivo koncentrovani in vacuo (bez grejanja) koje daje intermedijarno jedinjenje I-35 (8.92 g, čistoća: 55%, 78%).
Intermedijar 36 (I-36)
(7S)-5-[6-metoksi-5-(trifluorometil)-2-piridil]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-on (I-36)
[0178]
[0179] Pd(PPh3)4(4.39 g, 3.798 mmol) je dodan u mešanu suspenziju intermedijara I-10 (5.74 g, 37.98 mmol), intermedijara I-35(14.88 g, 37.98 mmol), Ksantfos-a (4.40 g, 7.60 mmol), CS2CO3(24.75 g, 75.958 mmol) u 1,4-dioksanu (140 mL) u zapečaćenoj tubi i u atmosferi azota. Smeša je mešana na 100° C tokom 16 h. Smeša je filtrirana kroz pločice od diatomejske zemlje pa je isprana sa DCM. Organski sloj je isparena in vacuo. Sirovi produkt je prečišćen primenom hromatografije na flash-koloni (silika, EtOAc u DCM, 0/100 do 50/50). Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane in vacuo. Tada je dobiveni produkt prečišćen ponovo uz pomoć hromatografije na flash-koloni (silika, EtOAc u DCM, 0/100 do 20/80). Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane in vacuo koje daje intermedijarno jedinjenje I-36 (5.52 g, 44%) u formi smeđeg ulja koje je očvrsnulo nakon stajanja na st.
Intermedijar 37 (I-37)
(7S)-5-[3-(fluorometil)-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-on (I-37)
[0180]
[0181] Bis(2-metoksietil)amino-sulfur trifluorid (4.85 mL, 26.33 mmol) je dodana u mešani rastvor intermedijara I-28 (1.71 g, 5.26 mmol) u DCM (30 mL) na 0° C i u atmosferi azota. Smeša je ostavljena da se ugreje do st pa je mešana na st tokom 17 h. Tada je tretirana sa zas.
rast. NaHCO3na 0° C pa je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan in vacuo. Sirovi produkt je prečišćen primenom hromatografije na flash-koloni (silika; EtOAc u DCM, 0/100 do 30/70). Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane in vacuo koje daje intermedijarno jedinjenje I-37 (1.1 g, 64%) u formi bezbojnog ulja koje je očvrsnulo nakon stajanja na st.
Intermedijar 38 (I-38)
3-jodo-7S-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-on (I-38)
[0182]
[0183] Jod (11.55 g, 45.5 mmol) je dodana u rastvor intermedijara I-15 (19.2 g, 65.0 mmol) i amonijum cerijum(IV) nitrata (24.95 g, 45.5 mmol) u MeCN (350 mL). Smeša je mešana na 70° C tokom 1 h. Tada je smeša razređena sa EtOAc i ispran sa zas. rast. Na2S2O3i slanicom. Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran, a rastvarači su ispareni in vacuo. Talog je precipitiran sa DIPE, a tada je prečišćen primenom hromatografije na kratkoj koloni (silika, DCM), a nakon toga uz pomoć hromatografije na flash-koloni (silika; DCM u heptanu, 50/50 do 100/0). Željene frakcije su sakupljene, a rastvarači su ispareni in vacuo koje daje intermedijarno jedinjenje I-38 u formi čvrste materije (24.8 g, 90%).
[0184] Sledeći intermedijari su sintetizovani primenom procedure koja je analogna onoj koja je opisana kod intermedijara I-38:
Intermedijar 56 (I-56)
Etil (7S)-7-metil-4-okso-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksilat (I-56)
[0185]
[0186] Et3N (12 mL, 86.62 mmol) je dodan u smešu intermedijara I-9 (8 g, 28.87 mmol), Pd(OAc)2(129 mg, 0.577 mmol) i dppf (640 mg, 1.155 mmol) u EtOH (30 mL) i 1,4-dioksanu (30 mL) u atmosferi CO (6 atm) na 95° C tokom 18 h. Smeša je razređena sa zas. NaHCO3pa je dodan EtOAc. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc i smešom DCM/MeOH (9/1). Spojene organske materije su osušene (MgSO4), filtrirane i isparene. Sirovi produkt je prečišćen primenom hromatografije na flash-koloni (silika; EtOAc u DCM, 5/100 do 70/30). Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane in vacuo koje daje intermedijarno jedinjenje I-56 (5 g, 74%) u formi bež čvrste materije.
Intermedijar 56'(I-56')
[0187]
[0188] Intermedijar 56' je sintetizovan primenom procedure koja je analogna onoj koja je opisana kod I-56, započinjući sa I-9, i koristeći Pd(dppf)Cl2kao katalizator i DMF kao rastvarač. Nakon završetka reakcije, reakciona smeša je filtrirana kroz diatomejsku zemlju, rastvarači su koncentrovani, a sirovi produkt je prečišćen primenom hromatografije na flashkoloni (silika; EtOAc u petroleum etru, 1/10 do 1/0).
[0189] Sledeći intermedijari su sintetizovani primenom procedure koja je analogna onoj koja je opisana kod intermedijara I-15:
Intermedijar 65 (I-65)
(7S)-7-metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karbonitril (I-65)
[0190]
[0191] Smeša intermedijara I-35 (1.6 g, 3.80 mmol), cink cijanida (579 mg, 4.94 mmol) i PdCl2(dppf) (139 mg, 0.19 mmol) u DMF (14.7 mL) je mešana na 150° C tokom 16 h. Sirovi produkt je filtriran kroz pločicu od diatomejske zemlje, a rastvarač je isparen in vacuo. Sirovi produkt je prečišćen primenom hromatografije na flash-koloni (silika; DCM). Željene frakcije su sakupljene i isparene in vacuo koje daje intermedijarno jedinjenje I-65 (1.21 g, 99%).
[0192] Sledeći intermedijari su takođe sintetizovani primenom procedure koja je analogna onoj koja je opisana kod intermedijara I-65:
Intermedijar 69 (I-69)
(7S)-7-metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]razin-3-karboksamid (I-69)
[0193]
[0194] Procedura A): smeša intermedijara I-65 (468 mg, 1.461 mmol) u koncentrovanoj sumpornoj kiselini (2.3 mL) je mešana na st tokom 18 h. Smeša je izlivena u led, a tada je pažljivo alkalizovana sa vod. rast. NH4OH. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran, a rastvarači su koncentrovani in vacuo koje daje intermedijarno jedinjenje I-69 (488 mg, 99%) u formi bele čvrste materije.
[0195] Procedura B): HBTU (285 mg, 0.752 mmol) je dodan deo po deo u mešani rastvor intermedijara I-74 (170 mg, 0.501 mmol), NH4Cl (53 mg, 1.002 mmol) i DIPEA (0.248 mL, 1.503 mmol) u DMF (5 mL). Smeša je mešana na st tokom 3 dana. Smeša je izlivena u zas. rast. NaHCO3pa je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i isparen in vacuo. Sirova materija je prečišćena primenom reverzne faze od 75% H2O (25 mM NH4HCO3) – 25% MeCN-MeOH do 0% H2O (25 mM NH4HCO3) – 100% MeCN-MeOH.
Željene frakcije su sakupljene, a rastvarači su koncentrovani in vacuo. Sirovi produkt je smrvljen sa DIPE koje daje intermedijarno jedinjenje I-69 (145 mg, 86%) u formi bele čvrste materije.
Intermedijar 70 (I-70)
Metil (7S)-7-metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksilat (I-70)
[0196]
[0197] Procedura A): smeša intermedijara I-38 (1.5 g, 3.56 mmol), Pd(OAc)2(16 mg, 0.071 mmol), dppf (78 mg, 0.142 mmol) i Et3N (1.48 mL, 10.68 mmol) u MeOH (15 mL) i 1,4-dioksanu (15 mL) je mešana u atmosferi CO (6 atm) na 95° C tokom 18 h. Smeša je razređena sa zas. rast. NaHCO3pa je dodan EtOAc. Vodena faza je ekstrahovana još jednom. Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom (x2), slanicom (x2), osušeni (MgSO4), filtrirani i ispareni in vacuo. Sirovi produkt je prečišćen primenom hromatografije na flash-koloni (silika; EtOAc u heptanu, 0/100 do 70/30). Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane in vacuo koje daje intermedijarno jedinjenje I-70 (1.23 g, 95%) u formi bež čvrste materije.
[0198] Procedura B): u rastvor intermedijara I-69 (780 mg, 2.31 mmol) u MeOH (9.3 mL) je dodan N,N-dimetilformamid dimetil acetal (0.92 mL, 6.92 mmol) na st. Smeša je mešana na 45° C tokom 24 h. Smeša je razređena sa zas. vod. NH4Cl pa je ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan in vacuo koje daje intermedijar I-70 (795 mg, 97%) u formi bele čvrste materije.
[0199] Sledeći intermedijari su takođe sintetizovani primenom procedure koja je analogna proceduri A) koja je opisana kod intermedijara I-70:
Intermedijar 74 (I-74)
(7S)-7-metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksilna kiselina (I-74)
[0200]
[0201] Procedura A): NaOH (2 M u vodi, 0.743 mL, 1.486 mmol) je dodan u smešu intermedijara I-70 (500 mg, 1.415 mmol) u MeOH (5 mL). Smeša je mešana na 50° C tokom 4 h. Tada je na 0° C dodavana HCl (1 N) sve do pH = 4-5. Smeša je razređena sa EtOAc pa je isprana sa vodom. Tada je organski sloj odvojen, osušen (MgSO4), filtriran, a rastvarač je isparen in vacuo koje daje intermedijarno jedinjenje I-74 (500 mg) u formi bež čvrste materije koja je korišćena u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
[0202] Sledeći intermedijar je takođe sintetizovan primenom procedure koja je analogna proceduri A) koja je opisana kod intermedijara I-74:
[0203] Procedura B): LiOH (2 mg, 0.078 mmol) je dodana u mešanu smešu intermedijara I-70 (25 mg, 0.071 mmol) u 1,4-dioksanu (1 mL) i vodi (0.1 mL) na st. Smeša je mešana na st tokom 24 h, a rastvarači su koncentrovani in vacuo koje daje intermedijarno jedinjenje I-74 (23 mg, 74%) koje je korišćeno bez daljnjeg prečišćavanja.
[0204] Procedura C): mešani rastvor intermedijara I-65 (1.99 g, 6.213 mmol) u HCl (3.9 mL, 37% u vodi) je mešan na 110° C tokom 18 h. Tada je dodana HCl (3.9 mL, 37% u vodi), a smeša je mešana na 110° C tokom 16 h. Smeša je ostavljena da dosegne rt, a tada su rastvarači ispareni in vacuo. Talog je rastvoren u vodi pa je ekstrahovan sa DCM. Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran, a rastvarači su ispareni in vacuo koje daje intermedijarno jedinjenje I-74 (2 g, 95%) u formi kremove čvrste materije.
Intermedijar 75 (I-75)
(7S)-5-[3-(fluorometil)-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksilna kiselina I-75
[0205]
[0206] Procedura D): Et3N (0.174 mL, 1.257 mmol) je dodan u smešu intermedijara I-52 (170 mg, 0.375 mmol), Pd(OAc)2(2 mg, 0.008 mmol), dppf (9 mg, 0.016 mmol), 3-aminopiridina (35 mg, 0.375 mmol) u 1,4-dioksanu (30 mL). Smeša je mešana u atmosferi CO (6 atm) na 90° C tokom 18 h. Smeša je filtrirana i koncentrovana in vacuo. Sirova materija je prečišćena primenom hromatografije na flash-koloni (silika; DCM/MeOH (9:1) u DCM, 5/95 do 70/30). Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane in vacuo koje daje intermedijarno jedinjenje I-75 (160 mg, čistoća: 85%, 98%).
[0207] Sledeća jedinjenja su takođe sintetizovana primenom procedura A)-D) kao šta je navedeno, koje su analogne onima koje su opisane kod intermedijara I-74 i I-75:
Intermedijar 86 (I-86)
(7S)-3-(aminometil)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-on (I-86)
[0208]
[0209] Rastvor intermedijara I-65 (440 mg, 1.374 mmol) u 7 M NH3u MeOH (26.4 mL) je hidrogenovan u reaktoru H-cube<®>(Raney-ev Ni, kratko punjenje, 1 mL/min, 80° C, samo H2, 2 ciklusa). Rastvarač je koncentrovan in vacuo koje daje intermedijarno jedinjenje I-86 (460 mg, 98%) u formi bezbojnog ulja.
Intermedijar 87 (I-87)
(2,4,6-trihlorofenil) (7S)-7-metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksilat (I-87)
[0210]
[0211] Smeša intermedijara I-38 (800 mg, 1.90 mmol), Pd(OAc)2(13 mg, 0.057 mmol), Ksantfos (66 mg, 0.114 mmol) i Et3N (0.528 mL, 3.80 mmol) u 1,4-dioksanu (4.8 mL) je degazirana tokom 5 min, a tada je mešana u atmosferi azota na 70° C tokom 5 min. Tada je tokom 4 h dodavan rastvor 2,4,6-trihlorofenil formata (pripremljen kao šta je opisano u Org. Lett. 2014, 5370-5373) (728 mg, 3.230 mmol) u degaziranom toluenu (7.2 mL) uz pomoć pumpe sa špricom. Sirovi produkt je filtriran kroz filter, a rastvarač je koncentrovan in vacuo. Sirovi produkt je prečišćen primenom hromatografije na flash-koloni (silika; DCM). Željene frakcije su sakupljene i isparene in vacuo koje daje talog koji je prečišćen primenom RP HPLC (stacionarna faza: C18XBridge 30 x 100 mm 5 µm), mobilna faza: gradijent od 54% 0.1% rastvora NH4CO3H/NH4OH (pH 9) u vodi, 46% MeCN do 64% 0.1% rastvora NH4CO3H/NH4OH (pH 9) u vodi, 36% MeCN) koje daje intermedijarno jedinjenje I-87 (390 mg, čistoća: 80%, 31%).
[0212] Sledeći intermedijar je pripremljen primenom procedure koja je analogna onom koja je opisana kod intermedijara I-87:
Intermedijar 89 (I-89)
(7S)-N-[[6-(2,5-dimetilpirol-1-il)-3-piridil]metil]-7-metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid (I-89)
[0213]
[0214] HBTU (0.101 g, 0.266 mmol) je dodan (deo po deo) u mešani rastvor intermedijara I-74 (60 mg, 0.177), 6-(2,5-dimetil-1H-pirol-1-il)-3-piridinmetanamina (CAS: 1531539-96-4, 43 mg, 0.212 mmol) i DIPEA (87.8 µL, 0.531 mmol) u DMF (3 mL). Smeša je mešana na st tokom dva dana. Smeša je razređena sa zas. vod. rast. NaHCO3pa je ekstrahovana sa EtOAc. Tada, organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran i isparen in vacuo. Sirovi produkt je prečišćen primenom hromatografije na flash-koloni (silika; EtOAc u DCM, 5/100 do 30/70). Željene frakcije su sakupljene, a rastvarači su koncentrovani in vacuo koje daje intermedijarno jedinjenje I-89 (75 mg, 80%) u formi bezbojnog ulja.
Intermedijar 90 (1-90)
N-[[(7S)-7-metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo [1,5-a]pirazin-3-il]metil]ciklobutankarboksamid (I-90)
[0215]
[0216] U rastvor intermedijara I-86 (240 mg, 0.555 mmol), PyBOP<®>(289 mg, 0.555 mmol) i Et3N (116 µL, 0.832 mmol) u DCM (2.1 mL) je dodana ciklobutankarboksilna kiselina (56 mg, 0.555 mmol). Smeša je mešana na st tokom 1 h. Tada je smeša razređena sa vodom pa je ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je osušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan in vacuo. Sirovi produkt je prečišćen primenom hromatografije na flash-koloni (silika; 7 N NH3u MeOH/DCM, 0/100 do 3/97). Željene frakcije su sakupljene, a rastvarači su koncentrovani in vacuo. Talog je dalje prečišćen primenom RP HPLC (stacionarna faza: C18 XBridge 30 x 100 mm 5 µm; mobilna faza: gradijent od 67% 0.1% rastvora NH4CO3H/NH4OH (pH 9) u vodi, 33% MeCN do 50% 0.1% rastvora NH4CO3H/NH4OH (pH 9) u vodi, 50% MeCN) koje daje intermedijarno jedinjenje I-90 (145 mg, 64%).
Intermedijar 91 (I-91)
N-[[(7S)-7-metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]metil]acetamid (I-91)
[0217]
[0218] Acetil hlorid (52 µL, 0.74 mmol) je dodan u mešani rastvor intermedijara I-86 (0.24 g, 0.74 mmol) i Et3N (103 µL, 0.74 mmol) u DCM (5 mL) na -78° C u atmosferi azota. Smeša je mešana na -78° C tokom 1 h, a tada je ugašena dodavanjem zas. vod. Na2CO3. Smeša je ostavljena da dosegne st, organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran, a rastvarači su koncentrovani in vacuo. Sirovi produkt je prečišćen primenom hromatografije na flash-koloni (silika; MeOH u DCM, 0/100 do 8/92) koje daje intermedijarno jedinjenje I-91 (230 mg, čistoća: 76%, 64%).
Primerak je prečišćen primenom RP HPLC (stacionarna faza: C18 Sunfire 19 x 100 mm 5µm, mobilna faza: gradijent od 80% 0.1% rastvora HCOOH u vodi, 20% MeCN do 0% 0.1% rastvora HCOOH u vodi, 100% MeCN), a talog je rastvoren u DCM pa je ispran sa vod. NaHCO3. Organski sloj je osušen (Na2SO4), filtriran, a rastvarači su koncentrovani in vacuo koje daje intermedijarno jedinjenje I-91 (20 mg) u formi bezbojnog ulja.
Intermedijar 92 (1-92)
[0219]
[0220] Butillitijum (2.5 M u heksanima, 13.3 mL, 33.21 mmol) je dodan (kap po kap) u mešani rastvor 1,1-dimetiletil estera (5-fluoro-3-piridinil)-karbaminske kiseline (CAS: 342603-20-7, 2.82 g, 13.28 mmol) u THF (97 mL) na -78° C (uz održavanje Tint< -65° C). Nastala smeša je ugrejana do -30° C pa je mešana na ovoj temperaturi tokom 2 h. Rastvor je ohlađen do -78° C pa je dodan metil jodid (3.3 mL, 53.15 mmol), kap po kap (uz održavanje Tint< -70° C). Nastalo rastvor je mešan na -78° C tokom 1,5 h, a tada je ugašen uz pomoć dodavanja vode (5 mL). Smeša je razređena sa EtOAc i vodom. Organska faza je odvojena, osušena (Na2SO4), filtrirana, a rastvarači su koncentrovani in vacuo. Sirovi produkt je prečišćen primenom hromatografije na flash-koloni (silika; EtOAc u heptanu, 0/100 do 30/70). Željene frakcije su sakupljene i koncentrovane in vacuo koje daje intermedijarno jedinjenje I-92 (2.67 g, 89%) u formi bledožutog ulja.
Intermedijar 93 (I-93)
[0221]
[0222] Trifluorosirćetna kiselina (4.54 mL, 59.00 mmol) je dodana u mešani rastvor intermedijara I-92 (2.67 g, 11.81 mmol) u DCM (42 mL). Smeša je mešana na st tokom 1 h. Rastvarač je koncentrovan in vacuo. Talog je rastvoren u DCM pa je ispran sa zas. rast. Na2CO3. Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran, a rastvarači su koncentrovani in vacuo koje daje intermedijarno jedinjenje I-93(1.07 g, 72%) u formi bledo-smeđe čvrste materije. Vodena faza je dalje ekstrahovana sa smešom DCM/EtOH (9/1). Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran, a rastvarači su koncentrovani in vacuo koje daje drugu frakciju intermedijarnog jedinjenja I-93 (460 mg, čistoća: 83%, 25%) u formi smeđeg ulja.
[0223] Sledeća jedinjenja su takođe sintetizovana primenom postupa koji je analogan onom koji je opisan kod jedinjenja I-93:
Priprema finalnih jedinjenja
Primer 1 (E-1)
(7S)-7-metil-4-okso-N-(3-piridil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidrorazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid (Jed. Br. 1)
[0224]
[0225] DMAP (70 mg, 0.575 mmol) je dodan u intermedijar I-74 (130 mg, 0.383 mmol) i 3-aminopiridin (36 mg, 0.383 mmol) u suvom DCM (10 mL). Dodan je prah molekularnih sita (1 g, 4 Å, aktivisani), a smeša je mešana na st tokom 1 h. Deo po deo je dodan EDCI.HCl (110 mg, 0.575 mmol), a smeša je mešana na st tokom 24 h. Smeša je filtrirana kroz pločicu od diatomejske zemlje, a filtrat je dva puta ispran sa 10% vod. rast. NH4Cl. Organski slojevi su spojeni, osušeni (MgSO4), filtrirani, a rastvarači su ispareni in vacuo. Sirovi produkt je prečišćen primenom hromatografije na flash-koloni (silika; DCM/MeOH 20:1 u DCM, 5/95 do 70/30). Željene frakcije su sakupljene, a rastvarači su koncentrovani in vacuo. Čvrsta materija je smrvljena sa DIPE koje daje finalno jedinjenje Jed. Br. 1 (141 mg, 87%) u formi bele čvrste materije.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.79 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 4.06 (dd, J=12.9, 7.3 Hz, 1 H) 4.35 (dd, J=12.8, 4.3 Hz, 1 H) 4.79 - 4.96 (m, 1 H) 7.27 - 7.35 (m, 1 H) 7.57 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.82 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 8.23 - 8.41 (m, 2 H) 8.37 (s, 1H) 8.85 (br. s., 1H) 12.10 (br. s., 1H).
[0226] Sledeća jedinjenja su takođe sintetizovana primenom procedure koja je analogna onom koja je opisana kod E-1:
Primer 1a (E-1a)
[0227]
[0228] Et3N (0.227 mL, 1.635 mmol) je dodan u smešu intermedijara I-40 (237 mg, 0.544 mmol), Pd(OAc)2(2 mg, 0.011 mmol), ddpf (12 mg, 0.022 mmol), 3-aminopiridina (77 mg, 0.818 mmol) u 1,4-dioksanu (30 mL) koja je mešana na 90° C tokom 18 h u atmosferi CO (6 atm). Smeša je filtrirana, a rastvarači su koncentrovani in vacuo. Sirovi produkt je prečišćen primenom reverzne faze od 75% H2O (0.1% TFA) – 25% MeCN do 38% H2O (0.1% TFA) – 62% MeCN. Produkt je neutralizovan, koncentrovan i ekstrahovan sa EtOAc koje daje finalno jedinjenje Jed. Br. 36 (25 mg, 11%); intermedijarno jedinjenje I-77 (149 mg, 74%) je korišćeno u sledećem koraku bez daljnjeg prečišćavanja.
[0229] Sledeća jedinjenja i intermedijari su takođe sintetizovani primenom procedure koja je analogna onom koja je opisana kod jedinjenja Jed. Br.36 i intermedijara I-77 (E-1a):
Primer 2 (E-2)
(7S)-N-(6-fluoro-3-piridil)-7-metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid (Jed. Br. 55)
[0230]
[0231] DMAP (2 mg, 0.019 mmol) je dodan u mešanu smešu intermedijara I-87 (200 mg, 0.385 mmol), 5-amino-2-fluoropiridina (86 mg, 0.771 mmol) i Et3N (161 µL, 1.156 mmol) u THF (6.7 mL) na st u atmosferi azota. Smeša je mešana na 70° C tokom 18 h. Rastvarač je koncentrovan in vacuo. Sirovi produkt je prečišćen primenom hromatografije na flash-koloni (silika; 7 N rastvor amonijaka u MeOH u DCM, 0/100 to 3/97). Željene frakcije su sakupljene, a rastvarači su ispareni in vacuo. Produkt je prečišćen primenom RP HPLC (stacionarna faza: C18 XBridge 30 x 100 mm 5 µm), mobilna faza: gradijent od 54% 0.1% rastvora NH4CO3H/NH4OH (pH 9) u vodi, 46% MeCN do 64% 0.1% rastvora NH4CO3H/NH4OH (pH 9) u vodi, 36% MeCN) koje daje finalno jedinjenje Jed. Br.55 (75 mg, 45%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.77 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 4.05 (dd, J=12.9, 7.4 Hz, 1 H) 4.33 (dd, J=12.8, 4.3 Hz, 1 H) 4.85 (kvint., J=6.7, 4.5 Hz, 1 H) 6.89 (dd, J=8.8, 3.2 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.80 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 8.28 (ddd, J=8.9, 7.1, 2.8 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.45 (dd, J=2.3, 1.2 Hz, 1 H) 12.08 (br. s, 1 H).
[0232] Sledeća jedinjenja su takođe sintetizovana primenom procedure koja je analogna onoj koja je opisana kod E-2:
Primer 3 (E-3)
(7S)-7-metil-4-okso-N-fenil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid (Jed. Br. 57)
[0233]
[0234] HBTU (251 mg, 0.663 mmol) je dodan (deo po deo) u mešani rastvor intermedijara 1-74 (150 mg, 0.442 mmol), anilina (48 µL, 0.53 mmol) i DIPEA (219 µL, 1.326 mmol) u DMF (3 mL). Smeša je mešana na st tokom 16 h. Smeša je razređena sa zas. rast. NaHCO3pa je ekstrahovana sa EtOAc. Tada je organski sloj odvojen, osušen (MgSO4), filtriran, a rastvarači su ispareni in vacuo. Sirovi produkt je prečišćen primenom reverzne faze od 50% [25 mM NH4HCO3pH=8] -50% [MeCN:MeOH = 1:1] do 0% [25 mM NH4HCO3pH=8] – 100% [MeCN:MeOH = 1:1]. Željene frakcije su sakupljene, a rastvarači su koncentrovani in vacuo. Produkt je smrvljen sa DIPE koje daje finalno jedinjenje Jed. Br. 57 (115 mg, 62%) u formi bele čvrste materije.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.77 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 4.02 (dd, J=12.9, 7.3 Hz, 1 H) 4.32 (dd, J=12.9, 4.3 Hz, 1 H) 4.76 - 4.92 (m, 1 H) 7.03 - 7.13 (m, 1 H) 7.31 (t, J=7.9 Hz, 2 H) 7.55 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 7.73 (d, J=7.6 Hz, 2 H) 7.79 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 8.35 (s, 1 H) 11.86 (br. s., 1 H).
[0235] Sledeća jedinjenja su takođe sintetizovana primenom procedure koja je analogna onoj koja je opisana kod E-3:
Primer 4 (E-4)
(7S)-5-(5-hloro-6-metoksi-2-piridil)-7-metil-4-okso-N-fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid (Jed. Br. 83)
[0236]
[0237] Smeša intermedijara 1-79 (100 mg, 0.297 mmol), anilina (30 µL, 0.327 mmol), HATU (147 mg, 0.386 mmol) i DIPEA (119 µL, 0.683 mmol) u DMF (1.5 mL) je mešana na 80° C tokom 16 h. Smeša je razređena u DCM pa je isprana sa zas. rast. NaHCO3. Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran, a rastvarači su ispareni in vacuo. Sirovi produkt je smrvljen sa MeOH koje daje finalno jedinjenje Jed. Br. 83 (75 mg, 61%) u formi bledo-žute čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.73 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 4.03 (s, 3 H) 4.34 (dd, J=13.6, 7.2 Hz, 1 H) 4.56 (dd, J=13.6, 4.2 Hz, 1 H) 4.79 (kvint., J=6.7, 6.7, 6.7, 6.7, 4.3 Hz, 1 H) 7.05 - 7.15 (m, 1 H) 7.29 - 7.40 (m, 2 H) 7.61 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.74 - 7.77 (m, 2 H) 7.77 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 11.91 (br. s, 1 H).
[0238] Sledeće jedinjenje je takođe sintetizovano primenom procedure koja je analogna onoj koja je opisana kod E-4:
Primer 5 (E-5)
(7S)-5-[4-hloro-3-(difluorometoksi)fenil]-7-metil-N-(2-metil-4-piridil)-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid (Jed. Br. 84)
[0239]
[0240] Et3N (275 µL, 1.983 mmol) je dodan u smešu intermedijara 1-49 (290 mg, 0.693 mmol), Pd(OAc)2(3 mg, 0.013 mmol), dppf (14 mg, 0.026 mmol), 4-amino-2-metilpiridina (71 mg, 0.661 mmol) u 1,4-dioksanu (30 mL) i sve je mešano u atmosferi CO (6 atm) na 90° C tokom 18 h. Smeša je razređena sa zas. rast. NaHCO3pa je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, osušen (MgSO4), filtriran, a rastvarači su ispareni in vacuo. Sirovi produkt je prečišćen primenom hromatografije na flash-koloni (silika; EtOAc u heptanu, 0/100 do 90/10). Željene frakcije su sakupljene, a rastvarači su koncentrovani in vacuo. Produkt je smrvljen sa pentanom koje daje finalno jedinjenje Jed. Br.84 (135 mg, 45%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.76 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 2.53 (s, 3 H) 3.99 (dd, J=12.9, 7.6 Hz, 1 H) 4.26 (dd, J=12.9, 4.3 Hz, 1 H) 4.75 - 4.90 (m, 1 H) 6.63 (t, J=72.7 Hz, 1 H) 7.22 - 7.29 (m, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.47 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.61 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 8.36 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 12.08 (br. s., 1 H).
[0241] Sledeća jedinjenja su takođe sintetizovana primenom procedure koja je analogna onoj koja je opisana kod E-5:
Primer 6 (E-6)
(7S)-5-(3,4-dihlorofenil)-N-(5-fluoro-2-piridil)-7-metil-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid (Jed. Br. 98)
[0242]
[0243] Pd2(dba)3(24 mg, 0.026 mmol) i 2-bromo-5-fluoropiridin (78 mg, 0.442 mmol) su dodani u mešanu smešu jedinjenja Jed. Br.76 (150 mg, 0.442 mmol), Ksantfos (26 mg, 0.044 mmol), K3PO4(281 mg, 1.326 mmol) u THF (6 mL) u zapečaćenoj tubi i u atmosferi azota. Smeša je mešana na 90° C tokom 4 h. Smeša je tretirana sa zas. rast. NaHCO3pa je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran, a rastvarači su koncentrovani in vacuo. Sirovi produkt je prečišćen primenom hromatografije na flash-koloni (silika; EtOAc u heptanu, 0/100 do 50/50). Željene frakcije su sakupljene, a rastvarači su koncentrovani in vacuo koje daje finalno jedinjenje Jed. Br. 98 (178 mg, 93%) u formi kremove čvrste materije nakon mrvljenja sa DIPE.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.75 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 3.97 (dd, J=12.9, 7.4 Hz, 1 H) 4.26 (dd, J=12.8, 4.3 Hz, 1 H) 4.82 (kvint., J=6.7, 4.4 Hz, 1 H) 7.26 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1 H) 7.43 (ddd, J=9.1, 7.8, 3.0 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=3.0 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.38 (dd, J=9.2, 3.9 Hz, 1 H) 12.39 (br. s, 1 H).
[0244] Sledeća jedinjenja su takođe sintetizovana primenom procedure koja je analogna onoj koja je opisana kod E-6:
Primer 7 (E-7) (7S)-N-(3-metoksifenil)-5-[6-metoksi-5-(trifluorometil)-2-piridil]-7-metil-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid (Jed. Br. 119)
[0245]
[0246] Trimetilaluminijum (2 M u heptanu, 293 µL, 0.585 mmol) je dodan u mešani rastvor manizidina (66 µL, 0.585 mmol) u THF (2.5 mL) na 0° C u atmosferi azota. Ovome je dodan rastvor intermedijara 1-72 (150 mg, 0.390 mmol) u THF (2 mL), na 0° C. Smeša je mešana na 150° C tokom 5 min uz mikrotalasno zračenje. Višak trimetilaluminijuma je ugašen sa 1 N HCl, a smeša je razređena sa DCM. Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran, a rastvarač je isparen in vacuo. Sirovi produkt je prečišćen primenom hromatografije na flash-koloni (silika, EtOAc u DCM, 0/100 do 20/80). Željene frakcije su sakupljene, a rastvarač je isparen in vacuo koje daje finalno jedinjenje Jed. Br.119 (92 mg, 49%) u formi bele čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.74 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 4.06 (s, 3 H) 4.40 (dd, J=13.8, 7.3 Hz, 1 H) 4.63 (dd, J=13.6, 4.2 Hz, 1 H) 4.79 (kvint., J=6.7, 4.3 Hz, 1 H) 6.67 (ddd, J=7.6, 2.5, 1.6 Hz, 1 H) 7.14 - 7.26 (m, 2 H) 7.58 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 11.82 (br. s, 1 H).
[0247] Sledeća jedinjenja su takođe sintetizovana primenom procedure koja je analogna onoj koja je opisana kod E-7:
Primer 8 (E-8)
(7S)-7-metil-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-okso-N-(3-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid (Jed. Br. 36)
[0248]
[0249] Rastvor kompleksa izopropilmagnezijum hlorid/litijum hlorid (1.3 M u THF, 12.6 mL, 16.33 mmol) je dodan u mešani rastvor 3-aminopiridina (1.15 g, 12.25 mmol) u THF (49.5 mL) u atmosferi azota. Smeša je mešana na st tokom 1 h. Nastao rastvor je dodan u mešani rastvor intermedijara I-59 (3 g, 8.16 mmol) u THF (49.5 mL), a smeša je mešana na 65° C tokom 16 h. Dodano je još rastvora kompleksa izopropilmagnezijum hlorid/litijum hlorid (1.3 M u THF, 6.3 mL, 8.16 mmol), a smeša je mešana na 70° C tokom 1 h. Dodana je voda, a smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran, a rastvarači su koncentrovani in vacuo. Sirovi produkt je prečišćen primenom hromatografije na flash-koloni (silika; EtOAc u DCM, 0/100 do 100/0). Željene frakcije su sakupljene, a rastvarači su koncentrovani in vacuo. Sirovi produkt je prečišćen primenom hromatografije na flash-koloni (silika; MeOH u DCM, 0/100 do 10/90). Željene frakcije su sakupljene, a rastvarači su koncentrovani in vacuo. Talog je smrvljen sa DIPE koje daje finalno jedinjenje Jed. Br.36 (2 g, 57%) u formi bele čvrste materije.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.76 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 2.58 (s, 3 H) 4.01 (dd, J=13.0, 7.2 Hz, 1 H) 4.30 (dd, J=13.0, 4.3 Hz, 1 H) 4.79 - 4.87 (m, 1 H) 7.25 (dd, J=8.1, 4.6 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.77 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.24 (dt, J=8.4, 1.4 Hz, 1 H) 8.32 (dd, J=4.6, 0.9 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.81 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 12.05 (br. s., 1 H).
[0250] Sledeća jedinjenja su takođe sintetizovana primenom procedure koja je analogna onom koja je opisana kod E-8:
Primer 9 (E-9)
(7S)-N-(5-fluoro-4-metil-3-piridil)-7-metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid (Jed. Br. 124)
[0251]
[0252] Litijum bis(trimetilsilil)amid (1M in THF, 0.653 mL, 0.653 mmol) je dodan u mešani rastvor intermedijara I-93 (75 mg, 0.598 mmol) u THF (5 mL) na 0° C. Smeša je mešana na 0° C tokom 30 min, a tada je ohlađena do -10° C pa je dodan intermedijar 1-61 (200 mg, 0.544 mmol) u THF (3 mL). Smeša je mešana na -10° C tokom 1 h. Smeša je razređena sa vodom pa je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran, a rastvarači su koncentrovani in vacuo. Sirovi produkt je prečišćen primenom hromatografije na flash-koloni (silika; EtOAc u DCM, 0/100 do 20/80, a tada 7 N rastvor amonijaka u MeOH u DCM, 10/90). Željene frakcije su sakupljene, a rastvarači su koncentrovani in vacuo. Talog je smrvljen sa DIPE koje daje finalno jedinjenje Jed. Br.124 (76 mg, 31%) u formi bledo-roza čvrste materije.
<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.78 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 2.25 (d, J=1.4 Hz, 3 H) 4.05 (dd, J=12.9, 7.4 Hz, 1 H) 4.34 (dd, J=12.9, 4.2 Hz, 1 H) 4.82 - 4.90 (m, 1 H) 7.53 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.78 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 8.22 (s, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.94 (s, 1 H) 11.56 (br. s, 1 H).
[0253] Sledeća jedinjenja su takođe sintetizovana primenom procedure koja je analogna onoj koja je opisana kod E-9:
Primer 10 (E-10)
(7S)-5-[3-hloro-4-(trifluorometil)fenil]-N-(5-fluoro-4-metil-3-piridil)-7-metil-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid (Jed. Br. 133)
[0254]
[0255] Intermedijar I-93 (56 mg, 0.448 mmol) u THF (1 mL) je dodan u mešani rastvor etilmagnezijum bromida (1 M u THF, 0.448 mL, 0.448 mmol) u atmosferi azota. Smeša je mešana na st tokom 1 h. Nastao rastvor je dodan u mešani rastvor intermedijara I-58 (150 mg, 0.373 mmol) u THF (0.84 mL), a smeša je mešana na st tokom 18 h. Dodana je voda, a smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen, osušen (Na2SO4), filtriran, a rastvarači su koncentrovani in vacuo. Sirovi produkt je prečišćen primenom hromatografije na flash-koloni (silika; EtOAc u DCM, 0/100 do 20/80, a tada 7 N rastvor amonijaka u MeOH u DCM, 10/90). Željene frakcije su sakupljene, a rastvarači su koncentrovani in vacuo. Talog je smrvljen sa DIPE koje daje finalno jedinjenje Jed. Br. 133 (65 mg, 36%) u formi prljavo-bele čvrste materije.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.78 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 2.27 (d, J=1.4 Hz, 3 H) 4.05 (dd, J=12.7, 7.5 Hz, 1 H) 4.32 (dd, J=12.9, 4.2 Hz, 1 H) 4.86 (kvint., J=6.9, 4.3 Hz, 1 H) 7.43 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.23 (br. s., 1 H) 8.37 (s, 1 H) 8.95 (br. s., 1 H) 11.44 (s, 1 H).
Primer 11 (E-11)
[0256]
[0257] U rastvor intermedijara 1-69 ili Jed. Br. 73 (30 mg, 0.0887 mmol) u DCM (0.568 mL) je dodan N,N-dimetilformamid dimetil acetal (15.315 µL, 0.115 mmol) na st. Tada su dodana molekularna sita (5 Å; 50 mg), a smeša je mešana tokom na 70° C tokom 40 min uz mikrotalasno zračenje. Smeša je filtrirana kroz pločicu diatomejske zemlje pa je isprana sa DCM. Rastvarač je odstranjen in vacuo, a talog je prečišćen primenom hromatografije na flashkoloni (EtOAc u DCM-gradijentu od 0:100 do 50:50). Željene frakcije su sakupljene pa su koncentrovane in vacuo koje daje finalno jedinjenje Jed. Br.134 (19 mg, 58.49%) u formi bele čvrste materije.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.77 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 4.04 (dd, J=13.0, 7.5 Hz, 1 H) 4.32 (dd, J=13.0, 4.3 Hz, 1 H) 4.85 (kvint., J=6.8, 4.3 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.76 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 8.34 (s, 1 H) 9.34 (d, J=9.2 Hz, 1 H) 12.35 (br. d, J=8.4 Hz, 1 H).
Primer 12 (E-12)
(7S)-7-metil-N-(2-metilpiridin-4-karbonil)-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid (Jed. Br. 135)
[0258]
[0259] 2-metil-4-piridinkarbonil hlorid (80 mg, 0.514 mmol) je dodan u mešanu smešu intermedijara 1-69 (174 mg, 0.514 mmol) u piridinu (414 µL) u atmosferi azota. Smeša je mešana na 50° C tokom 2 h. Rastvarač je koncentrovan in vacuo, a sirovi produkt je prečišćen primenom hromatografije na flash-koloni (silika, 7 N rastvor amonijaka u MeOH u DCM, 0:100 do 4:96) koje daje bezbojno ulje koje je dalje prečišćeno primenom RP HPLC (stacionarna faza: C18 XBridge 30 x 100 mm 5 µm; mobilna faza: gradijent od 67% 0.1% rastvora NH4CO3H/NH4OH (pH 9) u vodi, 33% MeCN do 50% 0.1% rastvora NH4CO3H/NH4OH (pH 9) u vodi, 50% MeCN) koje daje finalno jedinjenje Jed. Br.135 (11 mg, 5%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.77 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.55 (s, 3 H) 4.09 (dd, J=13.0, 7.5 Hz, 1 H) 4.36 (dd, J=13.0, 4.3 Hz, 1 H) 4.86 (kvint., J=6.9, 4.2 Hz, 1 H) 7.56 (br. d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.60 (dd, J=5.2, 1.2 Hz, 1 H) 7.71 (br. s, 1 H) 7.79 (br. d, J=8.4 Hz, 2 H) 8.36 (s, 1 H) 8.60 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 13.12 (br. s, 1 H).
Primer 13 (E-13)
(7S)-N-[(6-amino-3-piridil)metil]-7-metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid (Jed. Br. 136)
[0260]
[0261] Smeša intermedijara 1-89 (75 mg, 0.144 mmol), hidroksilamin hidrohlorida (50 mg, 0.72 mmol) i Et3N (20 µL, 0.144 mmol) u EtOH (2 mL) i vodi (1 mL) je mešana na temperaturi refluksa tokom 20 h. Dodani su hidroksilamin hidrohlorid (50 mg, 0.72 mmol) i Et3N (20 µL, 0.144 mmol). Smeša je refluksovana tokom dodatnih 12 h, a tada je ohlađena. Ohlađeni rastvor je ugašen sa HCl, ispran sa Et2O, a pH je podešen do 9-10 uz pomoć 2 M NaOH. Nastala smeša je nekoliko puta ekstrahovana sa DCM. Spojene organske faze su osušene (MgSO4), a rastvarač je isparen in vacuo. Sirovi produkt je prečišćen primenom hromatografije na flash-koloni (silika; DCM-MeOH 9/1 u DCM, 5/100 do 70/30). Željene frakcije su sakupljene, a rastvarači su ispareni in vacuo. Produkt je smrvljen sa DIPE koje daje finalno jedinjenje Jed. Br. 136 (43 mg, 66%) u formi bele čvrste materije.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.65 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 3.89 (dd, J=12.8, 7.1 Hz, 1 H) 4.20 (dd, J=12.8, 4.3 Hz, 1 H) 4.31 (br. s., 2 H) 4.36 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 4.65 - 4.78 (m, 1 H) 6.36 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.37- 7.45 (m, 3 H) 7.68 (br. d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.94 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 9.99 (br. t, J=5.1, 5.1 Hz, 1 H).
Primer 14 (E-14)
(7S)-N-(ciklobutankarbonil)-7-metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid (Jed. Br. 137)
[0262]
[0263] Dess-Martin-ov perjodinan (167 mg, 0.394 mmol) je dodan u mešani rastvor intermedijara 1-90 (100 mg, 0.246 mmol) u fluorobenzenu (2.5 mL) i DMSO (100 µL) na st. Nastala smeša je mešana u zapečaćenoj tubi na 85° C tokom 1 h. Smeša je ostavljena da dosegne st, a tada je podeljena između EtOAc i vod. rast. Na2S2O3. Organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran, a rastvarač je koncentrovan in vacuo. Sirovi produkt je prečišćen primenom hromatografije na flash-koloni (silika; MeOH u DCM, 10:90). Željene frakcije su sakupljene, a rastvarači su koncentrovani in vacuo koje daje talog koji je dalje prečišćen primenom RP HPLC (stacionarna faza: C18 XBridge 30 x 100 mm 5 µm; mobilna faza: gradijent od 54% 0.1% rastvora NH4CO3H/NH4OH (pH 9) u vodi, 46% MeCN do 64% 0.1% rastvora NH4CO3H/NH4OH (pH 9) u vodi, 36% MeCN) koje daje finalno jedinjenje Jed. Br.137 (45 mg, 43%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.74 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 1.81 - 1.90 (m, 1 H) 1.91 - 2.02 (m, 1 H) 2.18 - 2.28 (m, 2 H) 2.29 - 2.39 (m, 2 H) 3.66 (kvint., J=8.5 Hz, 1 H) 4.02 (dd, J=13.0, 7.2 Hz, 1 H) 4.31 (dd, J=13.0, 4.3 Hz, 1 H) 4.78 - 4.86 (m, 1 H) 7.52 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.76 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 8.28 (s, 1 H) 12.18 (br. s., 1 H).
[0264] Sledeće jedinjenje je takođe sintetizovano primenom procedure koja je analogna onoj koja je opisana kod E-14:
Primer 15 (E-15)
(7S)-N-[5-(hidroksimetil)piridin-3-il]-7-metil-4-okso-5-[4-(trifluorometil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid (Jed. Br. 148)
[0265]
[0266] Bakar(I) jodid (45.6 mg, 0.240 mmol) je dodan u mešanu suspenziju intermedijara 1-69 (202.6 mg, 0.599 mmol), heteroaril-halida [37669-64-0] (201.7 mg, 0.898 mmol) i K3PO4(381.4 mg, 1.797 mmol) u 1,4-dioksanu (8.1 mL). Smeša je ispirana sa azotom tokom nekoliko minuta, a tada su dodani (+/-)-trans-1,2-cikloheksandiamin (28.8 µL, 0.240 mmol) i TEA (0.250 mL, 1.797 mmol). Smeša je mešana u atmosferi azota u zapečaćenoj tubi na 100° C tokom 18 h. Tada je dodano još TEA (0.250 mL, 1.797 mmol), a sve je mešano na 100° C tokom 4 h. Tada je smeša razređena sa smešom NH4OH/slanica pa je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je odvojen pa je isparen in vacuo. Sirovi produkt je prečišćen primenom hromatografije na flash-koloni (silika; EtOAc u DCM, 0/100 do 100/0). Željene frakcije su sakupljene, a rastvarači su koncentrovani in vacuo. Sirovi produkt je smrvljen sa DIPE, filtriran i osušen koje daje finalno jedinjenje Jed. Br.148 (122 mg, 46%) u formi bele čvrste materije.
[0267] Sledeća jedinjenja su takođe sintetizovana primenom procedure koja je analogna onoj koja je opisana kod E-15:
[0268] Tabela 1 ispod prikazuje dodatna jedinjenja sa Formulom (I).
[0269] Tabela 1. Sledeća jedinjenja su pripremljena primenom postupaka koji su opisani uz pomoć primera iz Eksperimentalnog dela (Pr. Br.). Jedinjenja prikazana i opisana u eksperimentalnom delu su označena sa zvjezdicom *. Za neka jedinjenja, stereohemijska konfiguracija je označena kao *R ili *S u slučaju kada apsolutna stereohemija nije određena mada je pomenuto jedinjenje bilo izolovano u formi pojedinačnog stereoizomera i je enantiomerno čisto.
[0270] Vrednosti stehiometrije soli ili količina kiseline u jedinjenjima koje su ovde navedene, su one koje su dobivene eksperimentalno i mogu da variraju kada se primenjuju različiti analitički postupci. Količina hlorovodonične kiseline koja je ovde navedena je određena primenom<1>H NMR integracije i/ili elementarne analize.
ANALITIČKI DEO
Tačke topljenja
[0271] Vrednosti su precizne vrednosti, ali uz eksperimentalne pogreške koje uobičajeno prate ovaj analitički postupak.
[0272] DSC823e (A): za brojna jedinjenja, tačke topljenja (t.t.) su određene primenom aparata DSC823e (Mettler-Toledo). Tačke topljenja su izmerene u temperaturnom gradijentu od 10° C/min. Maksimalna temperatura je iznosila 300° C. Snimljene su vršne vrednosti.
[0273] Mettler Toledo MP50 (B): za brojna jedinjenja, tačke topljenja su određene u otvorenim kapilarnim tubama na aparatu Mettler Toledo MP50. Tačke topljenja su izmerene u temperaturnom gradijentu od 10° C/min. Maksimalna temperatura je iznosila 300° C. Podaci za tačke topljenja su očitane sa digitalnog displeja uz proveru sa video snimke.
LCMS
Opšta procedura
[0274] Merenje tokom tečne hromatografije visoke performanse (HPLC) je provedeno primenom LC-pumpe, diode-array (DAD) ili UV-detektora, i kolone kao šta je specifikovano u odgovarajućim postupcima. Ako je bilo potrebno bili su uključeni dodatni detektori (vidi tabelu sa postupcima ispod).
[0275] Protok sa kolone je navođen u maseni spektrometar (MS) koji je konfigurisan sa izvorom jona pod atmosferskim pritiskom. Stručnjak može da podesi parametre (na primer, raspon skeniranja, vreme zadržavanja...) sa ciljem da obezbedi jone koji omogućavaju identifikovanje nominalne monoizotopne molekularne težine jedinjenja (MW) i/ili tačnu masenu monoizotopnu molekularnu težinu. Sakupljanje podataka je provedeno uz pomoć odgovarajućeg softvera.
[0276] Jedinjenja su opisana uz pomoć njihovih eksperimentalnih retencionih vremena (Rt) i jona. Ako nije drugačije navedeno u tabeli sa podacima, navedeni molekularni jon odgovara sa [M+H]<+>(protonovani molekul). Za molekule sa višestrukim izotopnim obrascima (Br, Cl), navedena vrednost je ona koja je dobivena za najnižu masu izotopa. Svi rezultati su dobiveni uz eksperimentalne pogreške koje uobičajeno prate korišćeni postupak.
Tabela 2. LC-MS postupci (protok izražen u mL/min; temperatura kolone (T) u °C; vreme protoka u min).
Tabela 3. Analitički podaci – tačke topljenja (t.t.) i LCMS: [M+H]<+>označava protonovanu masu slobodne baze jedinjenja, Rtoznačava retenciono vreme (u min), postupak se odnosi na postupak koji se koristi kod LCMS. Za neka jedinjenja je određena tačna masa.
Optičke rotacije
[0277] Optičke rotacije su izmerene na polarimetru Perkin-Elmer 341 uz korišćenje natrijumove lampe, a navedene su kako sledi: [α]° (λ, c g/100 ml, rastvarač, T° C).
[α]λ<T>= (100α)/(l x c): pri čemu l je dužina puta u dm, a c je koncentracija u g/100 ml za primerak na temperaturi T (° C) i kod talasne dužine λ (u nm). Ako je korišćena talasna dužina svetla od 589 nm (natrijumova D-linija), tada može da se koristi simbol D. Oznaka rotacije (+ ili -) treba biti uvek navedena. Kada se koristi pomenuta jednačina, koncentracija i rastvarač su uvek navedeni u zagradama nakon rotacije. Rotacija je navedena uz pomoć stepena, a jedinice koncentracije nisu navedene (pretpostavljeno je da je iznosila g/100 ml).
Tabela 4. Podaci za optičku rotaciju.
SFC-MS
Opšta procedura
[0278] SFC-merenje je provedeno uz korišćenje analitičkog sistema od Berger instrument koji sadrži modul za kontrolu tečnosti sa dvojnom pumpom FCM-1200 namenjen za dostavu ugljenik-dioksida (CO2) i modifikator, automatski sempler za tečne primerke CTC Analytics, modul za termalnu kontrolu grejanja kolone TCM-20000 koji operira od sobne temperature do 80° C. Korišćen je 1100 UV photodiode array detector (Agilent) koji je bio opremljen sa ćelijom za protok pod visokim pritiskom na 400 bara. Protok iz kolone je podeljen u MS-spektrometru. MS-detektor je bio konfigurisan sa izvorom jonizacije na atmosferskom pritisku. Primenjeni su sledeći parametri jonizovanja za maseni spektrofotometar Waters ZQ: korona: 9 µa, temp. izvora: 140° C, konus: 30 V, temp. probe 450° C, ekstraktor 3 V, gas za desolvataciju 400 L/h, gas konusa 70 L/h. Kao gas za nebulizovanje je korišćen azot. Skupljanje podataka je obezbeđeno primenom sistema MassLynx-Openlynx (Waters-Micromass).
Tabela 5. Analitički SFC-MS postupci (protok je izražen u mL/min; temperatura kolone (T) u °C; pritisak u Mpa).
Tabela 6. Analitički SFC-podaci – Rtoznačava retenciono vreme (u min), [M+H]<+>označava protonovanu masu jedinjenja, postupak se odnosi na postupak koji je korišćen kod SFC/MS-analize enantiomerno čistih jedinjenja. Merenje je upoređeno na bazi smeše.
FARMAKOLOŠKI PRIMERI
[0279] Jedinjenja koja su obezbeđena u ovom pronalasku su negativni alosterički modulatori mGluR2. Čini se da ova jedinjenja inhibiraju glutamatne odgovore uz pomoć vezanja na alosteričko mesto koje nije mesto vezanja glutamata. Odgovor mGluR2 na koncentraciju glutamata opada kada su prisutna jedinjenja sa Formulom (I). Očekuje se da jedinjenja sa Formulom (I) uspostave svoj efekt uglavnom na mGluR2 zbog svoje sposobnosti da narušavaju funkciju receptora. Efekti negativnih alosteričkih modulatora koji su bili testirani na mGluR2 uz primenu ogleda vezanja [<35>S]GTPγS koji su opisani ispod i koji su prikladni za identifikovanje takvih jedinjenja, a naročito jedinjenja u skladu sa Formulom (I), su prikazani u Tabeli 7.
A) In vitro farmakologija
1) Ogled vezanja [<35>S]GTPγS
[0280] Ogled vezanja [<35>S]GTPγS je funkcionalan ogled na bazi membrane koji se koristi za istraživanje funkcije receptora spojenog sa G-belančevinom (GPCR) pri čemu se meri ugradnja forme GTP-a koja ne može da se hidrolizuje, [<35>S]GTPγS (gvanozin 5'-trifosfat, označen sa gama-emitirajućim<35>S). Pomenuta α pod-jedinica G-belančevine katalizuje izmenu gvanozin 5'-difosfata (GDP) sa gvanozin trifosfatom (GTP), a nakon aktivisanja GPCR uz pomoć agonista, [<35>S]GTPγS se ugrađuje i ne može da bude pocepan kako bi se nastavio ciklus izmene (Harper (1998) Current Protocols in Pharmacology 2.6.1-10, John Wiley & Sons, Inc.). Količina radioaktivne [<35>S]GTPγS ugradnje predstavlja direktnu meru za aktivnost G-belančevine čime može da se odredi aktivnost antagonista. Za mGlu2-receptore se zna da su prefererirano spojeni na Gai-belančevinu, poželjno kuplovanje za ovaj postupak, pa je prema tome široko korišćena za istraživanje aktivisanja mGlu2-receptora u rekombinantnim ćelijskim linijama i u tkivima. Ovde je opisana upotreba ogleda vezanja [<35>S]GTPγS uz korišćenje membrana iz ćelija koje su bile transfektovane sa ljudskim mGlu2-receptorom pri čemu je postupak adaptiran od autora Schaffhauser et al. (Molecular Pharmacology, 2003, 4:798-810) sa ciljem detektovanja karakteristika negativne alosteričke modulacije (NAM) jedinjenja iz ovoga pronalaska.
Priprema membrana
[0281] CHO-ćelije su uzgojene do pre-konfluentnosti pa su stimulisane sa 5 mM butiratom tokom 24 h. Ćelije su tada sakupljene uz pomoć struganja u PB-u, a ćelijska suspenzija je centrifugovana (10 min na 4000 RPM u stolnoj centrifugi). Supernatant je odbačen, a talog (pelet) je ponovo suspendovan u 50 mM Tris-HCl, pH 7.4 uz pomoć mešanja sa homogenizerom Ultra Turrax. Suspenzija je centrifugovana na 12,400 RPM (Sorvall F14S – 6 x 250Y) tokom 10 min, a supernatant je odbačen. Talog je homogenizovan u 5 mM Tris-HCl, pH 7.4 uz korišćenje homogenizera Ultra Turrax pa je ponovo centrifugovan (13,000 RPM, 20 min, 4° C). Finalni talog je ponovo suspendovan u 50 mM Tris-HCl, pH 7.4 pa je uskladišten na -80° C podeljen u odgovarajuće alikvote pre upotrebe. Koncentracija proteina je određena primenom Bradford-ovog postupka (Bio-Rad, SAD) uz korišćenje albumina iz kravljeg seruma kao standard.
[<35>S] Ogled vezanja GTPγS
[0282] Merenje negativne alosteričke modulatorne aktivnosti testiranih jedinjenja protiv mGluR2 je provedena kako je opisano ispod. Testirana jedinjenja i glutamat su razređeni u puferu za ogled koji je sadržavao 10 mM HEPES (kiselina), 10 mM HEPES (so), pH 7.4, 100 mM NaCl, 3 mM MgCl2i 10 µM GDP. Ljudske membrane koja sadrže mGlu2 receptor su odmrznute na ledu pa su razređene u pufer za ogled koji je bio obogaćen sa 18 µg/ml saponina. Membrane su pre-inkubirane sa jedinjenjem zajedno sa glutamatom (∼EC80) u predefinisanoj koncentracijom (60 µM) tokom 30 min na 30° C. Nakon dodavanja [<35>S]GTPγS (f.c.0.1 nM), smeše za ogled su kratko potresane pa su dalje inkubirane sa ciljem da se omogući ugradnja [<35>S]GTPγS nakon aktivisanja (30 min, 30° C). Finalne smeše za ogled su sadržavale 7 µg membranske belančevine u 10 mM HEPES (kiselina), 10 mM HEPES (so), pH 7.4, 100 mM NaCl, 3 mM MgCl2, 10 µM GDP i 10 µg/ml saponina. Totalni reakcioni volumen je iznosio 200 µl. Reakcije su zaustavljene uz pomoć brze filtracije kroz pločice Unifilter-96 GF/B (Perkin Elmer, Massachusetts, SAD) uz korišćenje filterminate universal harvester sa 96-komorica. Filteri su isprani 6 puta sa smešom 10 mM NaH2PO4/10 mM Na2HPO4, pH 7.4 (ohlađenom na ledu). Filteri su tada osušeni na vazduhu, pa je u svaku komoricu dodano po 30 µl tečnog koktela za scincilaciju (Microscint-O). Radioaktivnost vezana na membrani je bila izmerena uz pomoć Topcount.
Analiza podataka
[0283] Krive odgovora na koncentraciju reprezentativnih jedinjenja iz ovoga pronalaska su generisane primenom Lexis softver interface (razvijen od J&J). Podaci su izračunati kao % odgovora za glutamat koji je bio kontrola, koje je definisano kao odgovor koji je generisan nakon dodavanja EC80-ekvivalentne koncentracije glutamata. Sigmoidne krive odgovora na koncentraciju koje prikazuju pomenute procente naspram log-koncentracije testiranog jedinjenja su analizirane uz pomoć ne-linearne regresione analize. Koncentracija koja proizvodi pola-maksimalne inhibicije je izračunata kao IC50.
pIC50vrednosti su izračunate kao -log IC50, pri čemu IC50je izražena u M. Emakskoje je definisano kao relativni maksimalni efekt (tj. maksimalni % inhibicije u odnosu na kontrolni odgovor glutamata).
B) In vivo farmakologija
1) Ukidanje LY-404039-indukovanog smanjenja palpebralne pukotine (komisure) kod pacova tretiranih sa apomorfinom
[0284] Mužjaci pacova soja Wiga Wistar (Crl:WI; Charles River, Nemačka; 220 ± 40 g) su bili držani u standardnim laboratorijskim uslovima (21 ± 2° C; 50-65% relativne vlage; ciklus svetlo-tama podešen na 12 h; svetlo od 6.00 h) pa su izgladnjeni preko noći pre početka eksperimenata (voda iz slavine je ostala dostupna ad libitum). Tokom perioda testiranja, pacovi su bili držani u posebnim kavezima. Palpebralna pukotina je merena (bodovana) svakih 5 min tokom prvog časa nakon injekcije apomorfina (1.0 mg/kg, i.v.) kod životinja koje su bile pretretirane ili nisu bile pretretirane sa LY-404039 (2.5 mg/kg, s.c.) 1 h pre injekcije sa apomorfinom. Životinje su takođe pretretirane sa testiranim jedinjenjem ili rastvaračem tokom pre-definisanog intervala pre izazova sa apomorfinom. Sistem bodovanja je sledeći: (5) egzoftalmus, (4) široko otvorena, (3) otvorena tri-četvrtine, (2) polu-otvorena, (1) otvorena jednu-četvrtinu, (0) zatvorena. Bodovanja palpebralnih pukotina su obavljena tokom perioda posmatranja od 60 min. Kumulativno bodovanje palpebralne pukotine >26 je izabrano za lekom-indukovano ukidanje LY-404039-indukovanog smanjenja palpebralne pukotine (pojavnost kod 3.2% kontrolnih životinja koje su bile pretretirane sa LY-404039 (n = 154) naspram 99.5% kontrolnih pacova koji nisu bili pretretirani sa LY-404039 (n = 6335)).
[0285] Tabela 8 pokazuje bodovanje palpebralne pukotine kod kontrolnih životinja koje su primile samo apomorfin i kod životinja koje su primile apomorfin zajedno sa LY-404039. Kod životinja koje su primile samo apomorfin, medijana palpebralne pukotine iznosi 43 dok kod životinja koje su primile apomorfin i LY-404039 medijana palpebralne pukotine iznosi 17. Kod životinja koje su bile tretirane samo sa apomorfinom, dobovanje palpebralne pukotine je gotovo uvek (kod 95.5% pacova) veće od 34, dok kod životinja koje su bile tretirane samo sa kombinacijom (apomorfin LY-404039) samo 3.2% životinja je imalo palpebralnu pukotinu veću od 26.
Tabela 8. Bodovanje palpebralne pukotine kod kontrolnih životinja.
2) Ukidanje efekta inhibicije skopolamin-indukovane hiperlokomocije koja je indukovana delovanjem PAM JNJ-42153605 na mGluR2
Aparat
[0286] Motorna aktivnost je izmerena u arenama za merenje motorne aktivnosti na bazi mikroprocesora (zatvoreni sivi PVC-cilindri visine 39 cm i dijametra 31 cm). Svaka arena je bila smeštena u infracrvenom LED (8 x 8 LED) lit-kutije (beli PVC-kvadratići; 40 x 40 cm<2>; visina 12.5 cm. Infracrvena-osetljiva kamera (tuba) i izvor bele svetlosti su postavljeni na strop iznad komore za posmatranje sa ciljem da se prate životinje. Totalna udaljenost koju je životinja prošla (cm) je snimljena i analizirana primenom Noldus Ethovision XT Video Tracking Sistem (verzija 7.0.418; Noldus, Wageningen, Holandija). Intenzitet svetla u kavezima sa aktivnostima (izmeren u centru na nivou poda) se kretala u rasponu između 4 i 8 LUX.
Opšta procedura
[0287] Pacovi su pretretirani sa testiranim jedinjenjem ili prenosnikom 60 min pre započinjanja snimanja aktivnosti i stavljene u pojedinačne kaveze. Pacovi su tretirani (izazvani) sa JNJ-42153605 (3-(ciklopropilmetil)-7-(4-fenilpiperidin-1-il)-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin; dokument WO2010/130424; Cid et al. J. Med. Chem. 2012, 55, 8770-8789) (20 mg/kg, i.v.) 30 min pre početka snimanja aktivnost i sa skopolaminom (0.16 mg/kg, i.v.) malo pre početka merenja aktivnosti. Odmah nakon injektiranja skopolamina, pacovi su stavljeni u monitore aktivnosti, a tada je izmerena ukupna udaljenost koju su prešli tokom 30 min.
Kontrolni pacovi koji su pretretirani sa rastvaračem
[0288] Frekvencija distribucija koje su dobivene u historijskim serijama kontrolnih pacova pretretiranih sa rastvaračem je prikazana u Tabeli 9 ispod. Životinje koje su primile kombinaciju JNJ-42153605 i skopolamina (n = 433) gotovo uvek su prošle distancu koja je manja od 1500 cm (<1500 cm) (samo 2.5% kontrolnih pacova je prošlo distancu koja je veća od 1500 cm (>1500 cm)). Sa druge strane, životinje koje su bile izazvane samo sa skopolaminom (n = 215) uvek su prošle totalnu distancu koja je veća od 1500 cm (>1500 cm) i gotovo uvek (kod 95.8% pacova) distancu koja je veća od 4400 cm (>4400 cm). Pacovi koji nisu primili ništa prošli su gotovo uvek distancu koja je veća od 1500 cm (>1500 cm) (kod 93.3% pacova) i manja od 4400 cm (<4400 cm) (kod 98.9% pacova). Za ukidanje inhibitornog efekta JNJ-42153605 u odnosu na skopolamin-indukovanu hiperlokomociju, adaptirani su sledeći all-or-none kriterijumi: (1) ukidanje: totalna distanca >1500 cm.
Tabela 9. Frekvencija distribucija dobivena u historijskim serijama kontrolnih pacova pretretiranih sa rastvaračem. Ntestiranioznačava broj testiranih životinja.
3) Indukcija midrijaze
[0289] Dijametar zenice pacova soja Wiga je izmeren uz pomoć mikroskopskog mikrometra (1 jedinica = 1/24 mm). Kriterijum za efekte indukovane lekom: dijametar zenice >25 jedinica za midrijazu (kod kontrola: 1.9%) 1 h nakon administriranja testiranog jedinjenja (test 1) ili 1, 2 ili 3 h nakon administriranja testiranog jedinjenja (test 2, pri čemu je naveden maksimalni dijametar zenice tokom perioda od 3 h).
[0290] Tabela 10 ispod obezbeđuje podatke dobivene za testove 1) – 3) koji su opisani iznad:
Tabela 10. Sažetak podataka za testove 1) – 3). U tabeli: SCOP JNJ-42153605 označava ukidanje efekta JNJ 42153605 na skopolamin-indukovanu hiperlokomociju, APO LY-404039 označava ukidanje LY-404039-indukovano smanjivanje palpebralne pukotine kod pacova koji su bili izazvani sa apomorfinom, MYD označava indukovanje midrijaze, ED50označava medijanu efektivne doze; PO označava oralnu rutu; SC označava supkutanu rutu.
PRIMERI ZA KOMPOZICIJU
[0291] "Aktivni sastojak", kao šta se koristi u pomenutim primerima, se odnosi na finalno jedinjenje sa Formulom (I), na njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvate i na stereohemijske izomerne forme i tautomere.
Tipični primeri za recepte za formulaciju iz ovoga pronalaska se sledeći:
1. Tablete
[0292]
[0293] U ovom Primeru, aktivni sastojak može da se zameni sa istom količinom bilo kojeg jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom, a naročito istom količinom bilo kojeg jedinjenja iz primera.
2. Suspenzija
[0294] Vodena suspenzija je namenjena za oralno administriranje tako da svaki mililitar sadrži 1 do 5 mg jednog od aktivnih jedinjenja, 50 mg natrijum karboksimetil celuloze, 1 mg natrijum benzoata, 500 mg sorbitola i vode do 1 ml.
3. Preparat za injektiranje
[0295] Parenteralna kompozicija se priprema uz pomoć mešanja 1.5% (po težini) aktivnog sastojka iz ovoga pronalaska u 10% (po volumenu) propilen glikolu u vodi.
4. Mast
[0296]
[0297] U ovom Primeru, aktivni sastojak može da bude zamenjen sa istom količinom bilo kojeg jedinjenja u skladu sa ovom pronalaskom, a naročito istom količinom bilo kojeg jedinjenja iz primera.
Ne treba da se smatra da prihvatljive varijacije predstavljaju odstupanja od okvira ovoga pronalaska. Stručnjaci znaju da ovako opisani pronalazak može da varira na brojne načine.

Claims (16)

  1. Patenti zahtevi 1. Jedinjenje, naznačeno time, što ima Formulu (I)
    ili neka njegova stereoizomerna forma, pri čemu R<1>je fenil ili 2-piridinil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata halo, C1-4alkil, monohalo-C1-4alkil, polihalo-C1-4alkil, -C1-4alkil-OH, -CN, -C1-4alkil-O-C1-4alkil, C3- 7cikloalkil, -O-C1-4alkil, monohalo-C1-4alkiloksi, polihalo-C1-4alkiloksi, SF5, C1- 4alkiltio, monohalo-C1-4alkiltio i polihalo-C1-4alkiltio; R<2>je izabran iz grupe koja obuhvata vodonik; C1-4alkil; C3-7cikloalkil; Het<1>; aril; -C(O)R<5>; -C(O)Het<2>; Het<2>; i C1-4alkil supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata halo, C3-7cikloalkil, aril, Het<1>i Het<2>; pri čemu R<5>je izabran iz grupa koja obuhvata vodonik, C1-4alkil i C3-7cikloalkil; Aril je fenil opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata halo, C1-4alkil, -C1-4alkil-OH, monohalo-C1- 4alkil, polihalo-C1-4alkil, -CN, -O-C1-4alkil, -OH, -C1-4alkil-O-C1-4alkil, -NR'R", -NHC(O)C1-4alkil, -C(O)NR'R", -C(O)NH[C(O)C1-4alkil], -S(O)2NR'R", -S(O)2NH[C(O)C1-4alkil] i -SO2-C1-4alkil; Het<1>je izabran iz grupe koja obuhvata oksetanil, tetrahidrofuranil i tetrahidropiranil; Het<2>je (a) 6-člani aromatski heterociklil (supstituent) izabran iz grupe koja obuhvata piridinil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil, od kojih svaki može opciono da bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata halo, C1-4alkil, -C1-4alkil-OH, monohalo-C1-4alkil, polihalo-C1-4alkil, -CN, -O-C1-4alkil, -OH, -C1-4alkil-O-C1-4alkil, -NR'R", -NHC(O)C1-4alkil, -C(O)NR'R", -C(O)NH[C(O)C1-4alkil], -S(O)2NR'R", -S(O)2NH[C(O)C1-4alkil] i -SO2-C1-4alkil; ili (b) 5-člani aromatski heterociklil izabran iz grupe koja obuhvata tiazolil, oksazolil, 1H-pirazolil i 1H-imidazolil, od koji svaki može opciono da bude supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata halo, C1- 4alkil, -C1-4alkil-OH, monohalo-C1-4alkil, polihalo-C1-4alkil, -CN, -O-C1-4alkil, -OH, -C1-4alkil-O-C1-4alkil, -NR'R", -NHC(O)C1-4alkil, -C(O)NR'R", -C(O)NH[C(O)C1- 4alkil], -S(O)2NR'R", -S(O)2NH[C(O)C1-4alkil] i -SO2-C1-4alkil; R' i R" su svaki nezavisno izabrani iz vodonika i C1-4alkila; R<3>je izabran iz vodonika i C1-4alkila; a R<4>je izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, C1-4alkil, monohalo-C1-4alkil, polihalo-C1-4alkil,-C1-4alkil-O-C1-4alkil i -C1-4alkil-OH; ili neki njegov N-oksid, ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
  2. 2. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, ili neka njegova stereoizomerna forma, naznačeno time, što R<1>je fenil ili 2-piridinil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata halo, C1-4alkil, monohalo-C1-4alkil, polihalo-C1-4alkil, -CN, -C1-4alkil-O-C1-4alkil, -O-C1-4alkil, monohalo-C1-4alkiloksi i polihalo-C1-4alkiloksi; R<2>je izabran iz grupa koja obuhvata vodonik; C1-4alkil; C3-7cikloalkil; Het<1>; aril; -C(O)R<5>; -C(O)Het<2>; Het<2>; i C1-4alkil supstituisan sa jednim ili više supstituenata od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata C3-7cikloalkil, aril, Het<1>i Het<2>; pri čemu Aril je fenil opciono supstituisan sa supstituentom koji je izabran iz grupe koja obuhvata halo, C1-4alkil, -O-C1-4alkil i -SO2-C1-4alkil; Het<2>je (a) 6-člani aromatski heterociklil (supstituent) izabran iz grupe koja obuhvata piridinil, pirimidinil i pirazinil, od kojih svaki može opciono da bude supstituisan sa jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata halo, C1-4alkil, -O-C1-4alkil i -NR'R"; ili (b) 5-člani aromatski heterociklil izabran iz grupe koja obuhvata tiazolil, oksazolil i 1H-imidazolil, od kojih svaki može opciono da bude supstituisan sa C1-4alkilom; R' i R" su svaki nezavisno izabrani iz vodonika i C1-4alkila; R<3>je vodonik; a R<4>je izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, C1-4alkil i -C1-4alkil-O-C1-4alkil; ili neki njegov N-oksid, ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
  3. 3. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, ili neka njegova stereoizomerna forma, naznačeno time, što R<1>je fenil ili 2-piridinil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata halo, C1-4alkil, polihalo-C1-4alkil, -C1-4alkil-O-C1-4alkil, -O-C1-4alkil i polihalo-C1-4alkiloksi; R<2>je izabran iz grupe koja obuhvata aril; i Het<2>; pri čemu Aril je fenil opciono supstituisan sa halo; Het<2>je (a) 6-člani aromatski heterociklil (supstituent) izabran iz grupe koja obuhvata piridinil, pirimidinil i pirazinil, od kojih svaki može da bude opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata halo, C1-4alkil, -O-C1-4alkil i NR'R"; ili (b) 5-člani aromatski heterociklil izabran iz grupe koja obuhvata tiazolil, 1,2-oksazolil, 1,3-oksazolil i 1H-imidazolil, od kojih svaki može opciono da bude supstituisan sa C1-4alkilom; R' i R" su atomi vodonika; R<3>je vodonik; a R<4>je izabran iz grupe koja obuhvata vodonik, C1-4alkil i -C1-4alkil-O-C1-4alkil; ili neki njegov N-oksid, ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
  4. 4. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, ili neka njegova stereoizomerna forma, naznačeno time, što R<1>je fenil ili 2-piridinil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata halo, C1-4alkil, polihalo-C1-4alkil, -C1-4alkil-O-C1-4alkil, -O-C1-4alkil i polihalo-C1-4alkiloksi; R<2>je izabran iz grupe koja obuhvata aril; i Het<2>; pri čemu Aril je fenil opciono supstituisan sa halo; Het<2>je (a) piridinil ili pirazinil, od kojih svaki može opciono da bude supstituisan sa jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran iz grupe koja obuhvata halo, C1-4alkil, -O-C1-4alkil i NR'R"; ili (b) tiazolil; R' i R" su atomi vodonika; a >CR<3>R<4>je izabran iz >CH(CH3) i >CH(CH2OCH3); ili neki njegov N-oksid, ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
  5. 5. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, ili neka njegova stereoizomerna forma, naznačeno time, što R<3>je vodonik, a R<4>je definisan kao u bilo kojem od zahteva od 1 do 4, ali različit od vodonika koji ima konfiguraciju koja je prikazana u (I')
    pri čemu jedro 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-on, R<1>i R<2>se nalaze u ravnini prikaza, a R<4>se proteže iznad ravnine prikaza, dok je ostatak varijabli kao šta je definisano u bilo kojem od zahteva od 1 do 4, ili neki njegov N-oksid, ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
  6. 6. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, naznačeno time, što pomenuto jedinjenje je
    ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
  7. 7. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, naznačeno time, što pomenuto jedinjenje je
    ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
  8. 8. Jedinjenje u skladu sa zahtevom 1, naznačeno time, što pomenuto jedinjenje je
    ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
  9. 9. Farmaceutski kompozicija, naznačena time, što sadrži terapeutski efektivu količinu jedinjenja kao šta je definisano u bilo kojem od zahteva od 1 do 8 i neki farmaceutski prihvatljivi nosilac ili ekscipijent.
  10. 10. Jedinjenje kao šta je definisano u bilo kojem od zahteva od 1 do 8 ili farmaceutska kompozicija kao šta je definisano u zahtevu 9, naznačeni time, što su namenjeni da se koriste kao lek.
  11. 11. Jedinjenje kao šta je definisano u bilo kojem od zahteva od 1 do 8 ili neka farmaceutska kompozicija kao šta je definisano u zahtevu 10, naznačeni time, što su namenjeni za upotrebu u tretmanu ili sprečavanju stanja ili bolesti centralnog nervnog sistema izabranih iz grupe koja obuhvata poremećaje raspoloženja; delirijum, demenciju, amneziju i druge kognitivne poremećaje; poremećaje koji se uobičajeno prvo dijagnosticiraju u ranom detinjstvu (novorođenčadi), detinjstvu ili u adolescenciji; poremećaje povezane sa nekom supstancijom; shizofreniju i druge psihotičke poremećaje; psihosomatske poremećaje; i poremećaj hipersomnije.
  12. 12. Jedinjenje kao šta je definisano u bilo kojem od zahteva od 1 do 8 ili neka farmaceutska kompozicija kao šta je definisano u zahtevu 9, naznačeni time, što se upotrebljavaju u tretmanu ili sprečavanju stanja ili bolesti centralnog nervnog sistema izabranih iz grupe koja obuhvata depresivne poremećaje; neurokognitivne poremećaje; poremećaje u neuro-razvoju; poremećaje povezane sa nekom supstancijom i poremećaje zavisnosti; stanja iz spektra shizofrenije i druge psihotičke poremećaje; somatski simptom i slične poremećaje; i poremećaj hipersomnije.
  13. 13. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija namenjeni za upotrebu u skladu sa zahtevom 11 ili 12, naznačeni time, što pomenuta stanja ili bolesti centralnog nervnog sistema su izabrana iz grupe koja obuhvata demenciju ili neurokognitivni poremećaj, kliničku depresiju, depresiju, depresiju koja je rezistentna na tretman, poremećaj nedostatakapažnje/hiperaktivnosti i shizofreniju.
  14. 14. Proces za pripremu farmaceutske kompozicije u skladu sa zahtevom 9, naznačen time, što farmaceutski prihvatljivi nosilac ili ekscipijent se meša sa terapeutski efektivnom količinom jedinjenja kao šta je definisano u bilo kojem od zahteva od 1 do 8.
  15. 15. Proizvod koji sadrži jedinjenje kao šta je definisano u bilo kojem od zahteva od 1 do 8 i neki dodatni farmaceutski agens, naznačen time, što je kao kombinovani preparat namenjen za simultanu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu u tretmanu ili sprečavanju stanja ili bolesti centralnog nervnog sistema koji su izabrani iz grupe koja obuhvata depresivne poremećaje; neurokognitivne poremećaje; poremećaje neuro-razvoja; poremećaje povezane sa nekom supstancijom ili poremećaje zavisnosti; bolesti iz spektra shizofrenije i druge psihotičke poremećaje; psihosomatski poremećaj i slične poremećaje; i poremećaj hipersomnije.
  16. 16. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od zahteva od 6 do 8, naznačeno time, što je namenjeno za upotrebu u tretmanu ili sprečavanju kliničke depresije, depresije, ili u tretmanu rezistentne depresije. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20190115A 2014-08-01 2015-07-30 Jedinjenja 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5h)-on i njihova upotreba kao negativni alosterički modulatori mglu2-receptora RS58279B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14179598 2014-08-01
EP15750666.8A EP3177623B1 (en) 2014-08-01 2015-07-30 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5h)-one compounds and their use as negative allosteric modulators of mglu2 receptors
PCT/EP2015/067530 WO2016016380A1 (en) 2014-08-01 2015-07-30 6,7-DIHYDROPYRAZOLO[1,5-α]PYRAZIN-4(5H)-ONE COMPOUNDS AND THEIR USE AS NEGATIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58279B1 true RS58279B1 (sr) 2019-03-29

Family

ID=51257437

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190115A RS58279B1 (sr) 2014-08-01 2015-07-30 Jedinjenja 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5h)-on i njihova upotreba kao negativni alosterički modulatori mglu2-receptora

Country Status (34)

Country Link
US (3) US10005786B2 (sr)
EP (1) EP3177623B1 (sr)
JP (1) JP6662846B2 (sr)
KR (1) KR102531689B1 (sr)
CN (1) CN106573936B (sr)
AR (1) AR101392A1 (sr)
AU (1) AU2015295298B2 (sr)
BR (1) BR112017001726A2 (sr)
CA (1) CA2954093C (sr)
CL (1) CL2017000192A1 (sr)
CY (1) CY1121649T1 (sr)
DK (1) DK3177623T3 (sr)
EA (1) EA031087B1 (sr)
ES (1) ES2708215T3 (sr)
HR (1) HRP20181997T1 (sr)
HU (1) HUE042871T2 (sr)
IL (1) IL250298A0 (sr)
JO (1) JOP20150179B1 (sr)
LT (1) LT3177623T (sr)
MA (1) MA39582B1 (sr)
ME (1) ME03320B (sr)
MX (1) MX376289B (sr)
NZ (1) NZ728122A (sr)
PH (1) PH12017500161B1 (sr)
PL (1) PL3177623T3 (sr)
PT (1) PT3177623T (sr)
RS (1) RS58279B1 (sr)
SG (1) SG11201700638YA (sr)
SI (1) SI3177623T1 (sr)
SM (1) SMT201900038T1 (sr)
TR (1) TR201901074T4 (sr)
TW (1) TWI696624B (sr)
WO (1) WO2016016380A1 (sr)
ZA (1) ZA201700759B (sr)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE053734T2 (hu) 2014-01-21 2021-07-28 Janssen Pharmaceutica Nv 2-es altípusú metabotróp glutamáterg receptor pozitív allosztérikus modulátorait tartalmazó kombinációk és alkalmazásuk
KR20220049612A (ko) 2014-01-21 2022-04-21 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도
JOP20150177B1 (ar) 2014-08-01 2021-08-17 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6 ، 7 ثاني هيدرو بيرازولو [ 1، 5 الفا ] بيرازين – 4 (5 يد) – اون واستخدامها كمنظمات الوسترية سلبية لمستقبلات ملجور 2
JOP20150179B1 (ar) * 2014-08-01 2021-08-17 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6 ، 7 ثاني هيدرو بيرازولو [ 1، 5 الفا ] بيرازين – 4 (5 يد) – اون واستخدامها كمنظمات الوسترية سلبية لمستقبلات ملجور 2
AU2015357167B2 (en) 2014-12-03 2020-06-25 Janssen Pharmaceutica Nv 6,7-dihydropyrazolo(1,5-alpha)pyrazin-4(5H)-one compounds and their use as negative allosteric modulators of mGluR2 receptors
JP6861154B2 (ja) 2014-12-03 2021-04-21 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 放射標識されたｍＧｌｕＲ２ ＰＥＴリガンド
EA037941B1 (ru) 2015-12-18 2021-06-09 Янссен Фармацевтика Нв ЛИГАНДЫ mGluR2/3 ДЛЯ PET, МЕЧЕННЫЕ РАДИОАКТИВНЫМИ ИЗОТОПАМИ
LT3389727T (lt) 2015-12-18 2020-10-12 Janssen Pharmaceutica Nv Radioaktyviai pažymėti mglur2/3 pet ligandai
JP2020011902A (ja) * 2016-10-26 2020-01-23 大日本住友製薬株式会社 縮環ピロール誘導体およびその医薬用途
CN107298682B (zh) * 2017-06-29 2019-03-01 天津药明康德新药开发有限公司 一种4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯的合成方法
KR102688238B1 (ko) 2017-11-24 2024-07-25 스미토모 파마 가부시키가이샤 6, 7-디히드로 피라졸로[1, 5-a]피라지논 유도체 및 그 의약 용도
JP7447020B2 (ja) * 2018-01-26 2024-03-11 レコルダーティ インドゥストリア キミカ エ ファルマチェウチカ ソシエタ・ペル・アチオニ トリアゾール、イミダゾールおよびピロール縮合ピペラジン誘導体、およびｍＧｌｕ５受容体のモジュレータとしてのそれらの使用
GB201905721D0 (en) 2019-04-24 2019-06-05 Univ Dundee Compounds

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0756200B1 (en) 1995-07-26 1999-11-10 Konica Corporation Silver halide color photographic light-sensitive material
US6482821B2 (en) 1996-12-20 2002-11-19 Hoechst Aktiengellschaft Vitronectin receptor antagonists, their preparation and their use
DE19653647A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
US6754375B1 (en) 1999-07-16 2004-06-22 Packard Bioscience Company Method and system for interactively developing at least one grid pattern and computer-readable storage medium having a program for executing the method
US6831074B2 (en) 2001-03-16 2004-12-14 Pfizer Inc Pharmaceutically active compounds
US20030114448A1 (en) 2001-05-31 2003-06-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
TWI372050B (en) 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
WO2005061507A1 (en) 2003-12-16 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Bicyclic pyrazol-4-one cannabinoid receptor ligands and uses thereof
HRP20080070T3 (en) 2004-06-21 2008-05-31 F. Hoffmann - La Roche Ag Pyrrazolo-pyrimidine derivatives
WO2006030847A1 (ja) 2004-09-17 2006-03-23 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規二環性ピラゾール誘導体
DE102004054665A1 (de) 2004-11-12 2006-05-18 Bayer Cropscience Gmbh Substituierte bi- und tricyclische Pyrazol-Derivate Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
CN101115755B (zh) 2005-02-11 2013-01-16 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为mglur2拮抗剂的吡唑并-嘧啶衍生物
DE602006012815D1 (de) 2005-03-23 2010-04-22 Hoffmann La Roche Acetylenylpyrazolopyrimidinderivate als mglur2-antagonsten
WO2007084314A2 (en) 2006-01-12 2007-07-26 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-ß HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
EP2049119A2 (en) 2006-06-29 2009-04-22 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations of 1-cyclopropyl-3-[3-(5-morphoolin-4-ylmethyl-1h-benzoimidazol-2-yl)-1h-1-pyrazol-4-yl]-urea
CN101855222A (zh) 2007-05-10 2010-10-06 通用电气健康护理有限公司 对大麻素cb2受体具有活性的咪唑并(1,2-a)吡啶和相关化合物
EP2085390A1 (en) 2008-01-31 2009-08-05 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Labelled analogues of halobenzamides as multimodal radiopharmaceuticals and their precursors
US9446995B2 (en) 2012-05-21 2016-09-20 Illinois Institute Of Technology Synthesis of therapeutic and diagnostic drugs centered on regioselective and stereoselective ring opening of aziridinium ions
WO2009118292A1 (en) 2008-03-24 2009-10-01 Novartis Ag Arylsulfonamide-based matrix metalloprotease inhibitors
WO2010024258A1 (ja) 2008-08-29 2010-03-04 塩野義製薬株式会社 Ｐｉ３ｋ阻害活性を有する縮環アゾール誘導体
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CN102439008B (zh) 2009-05-12 2015-04-29 杨森制药有限公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其用于治疗或预防神经和精神病症的用途
US8946260B2 (en) 2010-09-16 2015-02-03 Novartis Ag 17α-hydroxylase/C17,20-lyase inhibitors
CA2815120A1 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Jose Ignacio Andres-Gil Radiolabelled mglur2 pet ligands
WO2012083224A1 (en) * 2010-12-17 2012-06-21 Vanderbilt University Bicyclic triazole and pyrazole lactams as allosteric modulators of mglur5 receptors
GB201106817D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Astex Therapeutics Ltd New compound
WO2012172093A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Dihydroindolizine derivate as metabotropic glutamate receptor modulators
MX2014000648A (es) 2011-07-19 2014-09-25 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y sus usos.
WO2013012915A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN104010504B (zh) 2011-11-03 2016-04-06 默沙东公司 作为mGluR2负变构调节剂的喹啉甲酰胺和喹啉甲腈的衍生物、组合物、及其用途
EP2785087B1 (en) 2011-11-25 2019-09-04 Nec Corporation Cell identifier allocation method, base station, maintenance server, and mobile communication system
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US20130281397A1 (en) 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
EP2666775A1 (en) * 2012-05-21 2013-11-27 Domain Therapeutics Substituted pyrazoloquinazolinones and pyrroloquinazolinones as allosteric modulators of group II metabotropic glutamate receptors
WO2013192350A1 (en) * 2012-06-20 2013-12-27 Vanderbilt University Substituted bicyclic aralkyl pyrazole lactam analogs as allosteric modulators of mglur5 receptors
WO2013192343A1 (en) * 2012-06-20 2013-12-27 Vanderbilt University Substituted bicyclic alkoxy pyrazole analogs as allosteric modulators of mglur5 receptors
US20130345204A1 (en) 2012-06-20 2013-12-26 Vanderbilt University Substituted bicyclic cycloalkyl pyrazole lactam analogs as allosteric modulators of mglur5 receptors
EP2925292A1 (en) * 2012-10-23 2015-10-07 F. Hoffmann-La Roche AG Mglu2/3 antagonists for the treatment of autistic disorders
CN103772686B (zh) 2012-10-26 2015-01-07 苏州雷纳药物研发有限公司 一种两亲性嵌段共聚物及其制备方法、以及该共聚物与抗肿瘤药物形成的胶束载药系统
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3601B1 (ar) 2014-08-01 2020-07-05 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6 ، 7 ثاني هيدرو بيرازولو [ 1، 5 الفا ] بيرازين – 4 (5 يد) – اون واستخدامها كمنظمات الوسترية سلبية لمستقبلات ملجور 2
CN107001373B (zh) 2014-08-01 2020-01-07 詹森药业有限公司 6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮化合物及其作为MGLUR2受体的负向别构调节剂的用途
WO2016016382A1 (en) 2014-08-01 2016-02-04 Janssen Pharmaceutica Nv 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5h)-one compounds and their use as negative allosteric modulators of mglur2 receptors
JOP20150177B1 (ar) 2014-08-01 2021-08-17 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6 ، 7 ثاني هيدرو بيرازولو [ 1، 5 الفا ] بيرازين – 4 (5 يد) – اون واستخدامها كمنظمات الوسترية سلبية لمستقبلات ملجور 2
JOP20150179B1 (ar) * 2014-08-01 2021-08-17 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6 ، 7 ثاني هيدرو بيرازولو [ 1، 5 الفا ] بيرازين – 4 (5 يد) – اون واستخدامها كمنظمات الوسترية سلبية لمستقبلات ملجور 2
JP6861154B2 (ja) 2014-12-03 2021-04-21 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 放射標識されたｍＧｌｕＲ２ ＰＥＴリガンド
AU2015357167B2 (en) 2014-12-03 2020-06-25 Janssen Pharmaceutica Nv 6,7-dihydropyrazolo(1,5-alpha)pyrazin-4(5H)-one compounds and their use as negative allosteric modulators of mGluR2 receptors
EA037941B1 (ru) 2015-12-18 2021-06-09 Янссен Фармацевтика Нв ЛИГАНДЫ mGluR2/3 ДЛЯ PET, МЕЧЕННЫЕ РАДИОАКТИВНЫМИ ИЗОТОПАМИ
LT3389727T (lt) 2015-12-18 2020-10-12 Janssen Pharmaceutica Nv Radioaktyviai pažymėti mglur2/3 pet ligandai

Also Published As

Publication number Publication date
US20170217972A1 (en) 2017-08-03
AU2015295298B2 (en) 2019-07-11
JP6662846B2 (ja) 2020-03-11
US20180256569A1 (en) 2018-09-13
DK3177623T3 (en) 2019-02-25
WO2016016380A8 (en) 2017-01-19
CY1121649T1 (el) 2020-07-31
ZA201700759B (en) 2018-12-19
BR112017001726A2 (pt) 2017-11-21
EP3177623A1 (en) 2017-06-14
JOP20150179B1 (ar) 2021-08-17
NZ728122A (en) 2022-07-29
EA031087B1 (ru) 2018-11-30
TWI696624B (zh) 2020-06-21
SG11201700638YA (en) 2017-02-27
MX2017001452A (es) 2017-05-09
PH12017500161A1 (en) 2017-06-28
TR201901074T4 (tr) 2019-02-21
KR102531689B1 (ko) 2023-05-10
ES2708215T3 (es) 2019-04-09
WO2016016380A1 (en) 2016-02-04
CN106573936A (zh) 2017-04-19
PT3177623T (pt) 2019-02-01
MA39582A1 (fr) 2018-06-29
SMT201900038T1 (it) 2019-02-28
US20200121677A1 (en) 2020-04-23
US10005786B2 (en) 2018-06-26
PH12017500161B1 (en) 2022-05-18
TW201617346A (zh) 2016-05-16
MA39582B1 (fr) 2019-10-31
CA2954093A1 (en) 2016-02-04
HUE042871T2 (hu) 2019-07-29
KR20170031247A (ko) 2017-03-20
LT3177623T (lt) 2019-02-11
MX376289B (es) 2025-03-07
EA201692540A1 (ru) 2017-05-31
AR101392A1 (es) 2016-12-14
CL2017000192A1 (es) 2017-07-28
US10512646B2 (en) 2019-12-24
PL3177623T3 (pl) 2019-04-30
EP3177623B1 (en) 2018-11-07
AU2015295298A1 (en) 2017-01-12
CA2954093C (en) 2022-11-29
IL250298A0 (en) 2017-03-30
CN106573936B (zh) 2020-01-07
ME03320B (me) 2019-10-20
JP2017522340A (ja) 2017-08-10
HRP20181997T1 (hr) 2019-01-25
SI3177623T1 (sl) 2019-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS58279B1 (sr) Jedinjenja 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5h)-on i njihova upotreba kao negativni alosterički modulatori mglu2-receptora
DK3004107T3 (en) 6,7-DIHYDROPYRAZOLO [1,5-A] PYRAZIN-4 (5H) -CONNECTIONS AND THEIR USE AS NEGATIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
AU2015295313B2 (en) 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-one compounds and their use as negative allosteric modulators of mGluR2 receptors
CA2954091C (en) 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5h)-one compounds and their use as negative allosteric modulators of mglur2 receptors
EP3174884B1 (en) 6,7-dihydropyrazolo[1,5- ]pyrazin-4(5h)-one compounds and their use as negative allosteric modulators of mglu2 receptors
AU2015295299B2 (en) 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-one compounds and their use as negative allosteric modulators of mGluR2 receptors
CA2967153A1 (en) 6,7-dihydropyrazolo[1,5-.alpha.]pyrazin-4(5h)-one compounds and their use as negative allosteric modulators of mglur2 receptors
HK1236925B (zh) 6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5h)-酮化合物和其作为mglur2受体的负性别构调节物的用途
HK1236925A1 (en) 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5h)-one compounds and their use as negative allosteric modulators of mglur2 receptors
HK1236530B (zh) 6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5h)-酮化合物和其作为mglur2受体的负性别构调节物的用途