TR201901074T4 - MGlu2 reseptörlerinin negatif allosterik modülatörleri olarak 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5h)-on bileşikleri ve bunların kullanımı. - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, metabotropik glutamat reseptör alt tür 2'nin ("mGluR2") negatif allosterik modülatörleri (NAM'ler) olarak yeni 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-on türevleri ile ilgilidir. Buluş ayrıca bu tür bileşikleri içeren farmasötik bileşimler, bu tür bileşikler ve bileşimlerin hazırlanmasına yönelik prosesler ve metabotropik reseptörlerin mGluR2 alt türünün dahil edildiği bozuklukların önlenmesi veya tedavisine yönelik olarak bu tür bileşikler ve bileşimlerin kullanımına yöneliktir.

Description

TARIFNAME MGLU2 RESEPTÖRLERININ NEGATIF ALLOSTERIK MODÜLATÖRLERI OLARAK -ON BILESIKLERI VE BUNLARIN KULLANIMI BULU SAHASI Mevcut bulus, metabotropik glutamat reseptör alt tür 2'nin ("mGIuR2") negatif allosterik modülatörleri (NAM'Ier) olarak yeni 6,7-dihidr0pirazol[1,5-a]pirazin-4(5H-on deriveleri ile ilgilidir. Bulus ayrica bu tür bilesikleri içeren farmasötik bilesimler, bu tür bilesikler ve bilesimlerin hazirlanmasina yönelik prosesler ve metabotropik reseptörlerin mGIuR2 alt türünün dahil edildigi bozukluklarin önlenmesi veya tedavisine yönelik olarak bu tür bilesikler ve bilesimlerin kullanimina yöneliktir. BULUSUN ALTYAPISI CNS'deki glutamaterjik sistem, birkaç beyin fonksiyonunda önemli bir rol oynayan nörotransmitter sistemlerin bir tanesidir. Metabotropik glutamat reseptörler (mGIuR), G- protein-birlesik familyasina aittir ve bugüne kadar çesitli beyin bölgelerine dagitilan sekiz farkli alt tür tanimlanmistir (Ferraguti & Shigemoto. Cell & Tissue Research, nöronal heyecanin modülasyonunda çökelir. Bu, hücresel durumlara neden olarak hücre içi sinyalleme partnerlerini baglamak üzere reseptörü aktive eder (Niswender & mGluR'Ier bunlarin farmakolojik ve yapisal özelliklerine dayanarak üç alt gruba bölünür: grup-I (mGluR1 ve mGIuR5), grup-II (mGIuR2 ve mGluR3) ve grup-III (mGIuR4, mGIuRö, mGIuR7 ve mGIuR8). Grup-II Iigandlarinin, hem ortosterik hem de allosterik modüle etme, psikoz, duygudurum bozuklugu, Alzheimer hastaligi ve kognitif veya hafiza yetersizlikleri dahil olmak üzere çesitli nörolojik bozukluklarin tedavisinde potansiyel olarak faydali oldugu düsünülür. Bu, korteks, hipokampüs ve striatum gibi beyin alanlarinda bunlarin primer Iokalizasyonu ile tutarlidir (Ferraguti & Shigemoto, modülatörlerin, duygudurum bozukluklari ve kognitif veya hafiza disfonksiyonu tedavisine yönelik potansiyeli bulundurdugu belirtilir. Bu, bu kilinik sendromlar ile ilgili olarak atfedilen bir dizi deneysel kosula tabi tutulan laboratuvar hayvanlarinda test edilen grup-Il reseptör antagonistleri ve negatif allosterik modülatörler ile ilgili bulgulara Klinik denemeler örnegin devam eden antidepresan tedaviye yetersiz yanit veren Major Depresif Bozuklugu olan hastalardaki birlesik tedavide (ClinicalTrials.gov Identifier RO4995819 ile çalisma asamasindadir (F. Hoffmann-La Roche Ltd.). WO mGIuR2 NAM'Ieri olarak kinolin Roche AG) mGIu2/3 negatif allosterik modülatörlerin bir seçimi ve bunlarin Otistik Spektrum Bozukluklarin (ASD) tedavisinde potansiyel kullanimini açiklar. Grup-II reseptörleri çogunlukla presinaptik sinir terminalleri üzerine yerlestirilir burada bunlar sinapsta glutamat salimina negatif bir geribesleme döngüsü uygular (Kelmendi allosterik modülatörler ile fonksiyonel inhibisyonu bu nedenle yüksek glutamaterjik sinyalleme ile sonuçlanarak glutamat salimi üzerindeki freni kaldirir. Bu etkinin Grup-ll reseptör inhibitörleri ile klinik öncesi türlerde gözlenen antidepresan benzeri ve prokognitif etkilerin temelini olusturdugu düsünülür. Ek olarak farelerin grup-ll ortosterik antagonistler ile tedavisinin beyin deriveli nörotrofik faktör (BDNF) gibi büyüme faktörleri ile sinyallemeyi arttirdigi gösterilmistir (Koike et al, Behavioural Brain aracilik etmeye kritik olarak dahil edildigi gösterildiginde bu mekanizma muhtemelen bu bilesiklerin hem antidepresan hem de prokognitif özelliklerine katkida bulunur. Grup-II reseptör familyasina ait mGluR'Ierin inhibisyonunun bu nedenle depresyon ve kognitif veya hafiza disfonksiyonu dahil olmak üzere nörolojik bozukluklara yönelik potansiyel terapötik bir mekanizmayi temsil ettigi düsünülür. BULUSUN AÇIKLAMASI Mevcut bulus, Formülün (I) 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-0n türevlerine ve bunlarin stereoizomerik formlarina, burada R1, fenil veya 2-piridinildir, her biri halo, C1.4alkil, monohaIo-Ci-4alkil, polihaIo-Ci- 4alkil, -Ci.4alkiI-OH, -CN, -Ci-4alkiI-O-Ci.4alkil, C3-7sikloalkil, -O-C1.4alkil, monohalo-Ci-4alkiloksi, polihaIo-C1.4alkiloksi, SF5, C1-4alkiltiyo, monohalo-C1- 4alkiltiyo ve polihalo-C1.4alkiltiyodan olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen bir veya daha fazla sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilir; R2, hidrojen; C1.4alkil; C3-7sikloalkil; Hetl; Aril; -C(O)R5; -C(O)Het2; Het2; ve her biri halo, Ca-7sikloalkil, AriI, Het1 ve Het2'den olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen bir veya daha fazla sübstitüent ile sübstitüe edilmis Ci-4alkilden olusan gruptan seçilir; burada R5, hidrojen, 01-4alkil ve 03-7sikloalkilden olusan gruptan seçilir; Aril, her biri halo, C1-4alkil, -Cq-4alkiI-OH, monohaIo-Ci-4alkil, polihalo-C1-4alkil, - CN, -O-CMalkil, -OH, -CC1-4aIkiI, - C(O)NR'R", -C(O)NH[C(O)C1.4aIkiI], -S(O)2NR'R", -S(O)2NH[C(O)Ci-4alkil] ve - SOz-Ci.4alki|den olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen bir veya daha fazla sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis fenildir; Hetl, oksetanil, tetrahidrofuranil ve tetrahidropiranilden olusan gruptan seçilir; Hetz, (a) piridinil, pirimidinil, pirazinil ve piridazinilden olusan gruptan seçilen 6 üyeli bir aromatik heterosiklil sübstitüentidir, bunlarin her biri,halo, Ci-4alkil, -C1. 4alkiI-OH, monohaIo-C1-4alkil, polihalo-C1-4alkil, -CN, -O-Ci-4alkil, -OH, -C1.4alkil- O-Ci-4alkil, -NR'R", -NHC(O)C1.4aIkiI, -C(O)NR'R", -C(O)NH[C(O)C1.4aIkiI], - S(O)2NR'R", -S(O)2NH[C(O)C1-4alkII] ve -SOz-C1-4alkilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen bir veya daha fazla sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilebilir; veya (b) tiyazolil, oksazolil, 1H-pirazolil ve 1H-imidazolilden olusan gruptan seçilen 5 üyeli bir aromatik heterosiklildir, bunlarin her biri halo, C1-4alkil, -C1.4alkiI-OH, monohalo-Ci-4alkil, polihalo-C1-4alkil, -CN, -O-C1-4alkil, -OH, -C1-4alkil-O-C1-4alkil. -NR'R", -NHC(O)C1.4aIkiI, -C(O)NR'R", -C(O)NH[C(O)C1-4aIkiI], -S(O)2NR'R", - S(O)2NH[C(O)C1-4aIkiI] ve -SOz-Ci.4alkilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen bir veya daha fazla sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilebilir; R' ve R"'nin her biri bagimsiz olarak hidrojen ve C1.4alkilden seçilir; ve R3, hidrojen ve C1-4alkilden seçilir; R4, hidrojen, Ci.4alkil, monohalo-Ci-4alkil, polihaIo-Ci.4alkil, -Ci.4alkiI-O-C1-4alkil ve -Ci-4alkiI-OH*den olusan gruptan seçilir; ve N-oksitler ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari ve solvatlarina yöneliktir. Mevcut bulus ayrica Formülün (I) terapötik olarak etkili bir miktari ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ve eksipiyanini içeren farmasötik bir bilesim ile ilgilidir. Ek olarak bulus, bir ilaç olarak kullanima yönelik bir Formül (I) bilesigi ve merkezi sinir sistemi durumlari veya duygudurum bozukluklari; hezeyan, demans, amnestik ve diger kognitif bozukluklar; genellikle öncelikle bebeklik, çocukluk veya yetiskinlikte tani konan bozukluklar; maddeye bagli bozukluklar; sizofreni ve diger psikotik bozukluklar; somatoform bozukluklar; ve hipersomnik uyku bozuklugundan seçilen hastaliklarin tedavisinde veya önlenmesinde kullanima yönelik bir Formül (I) bilesigi ile ilgilidir. Bulus ayrica duygudurum bozukluklari; hezeyani demans, amnestik ve diger kognitif bozukluklar; genellikle öncelikle bebeklik, çocukluk veya yetiskinlikte tani konan bozukluklar; maddeye bagli bozukluklar; sizofreni ve diger psikotik bozukluklar; somatoform bozukluklar; ve hipersomnik uyku bozuklugunden seçilen merkezi sinir sistemi durumlari veya hastaliklarinin tedavisi veya önlenmesine kullanima yönelik ek farmasötik bir ajan ile kombinasyon halinde bir Formül (I) bilesigi ile ilgilidir. Ayrica bulus, farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyicinin bir Formül (I) bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktari ile derinlemesine karistirilmasi ile karakterize edilen, bulusa göre farmasötik bir bilesimin hazirlanmasina yönelik bir proses ile ilgilidir. Ayrica burada Formül (I) bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktari veya bulusa göre farmasötik bir bilesimin terapötik olarak etkili bir miktarinin buna ihtiyaci olan bir özneye uygulanmasini içeren, duygudurum bozukluklari; hezeyan, demans, amnestik ve diger kognitif bozukluklar; genellikle öncelikle bebeklik, çocukluk veya yetiskinlikte tani konan bozukluklar; maddeye bagli bozukluklar; sizofreni ve diger psikotik bozukluklar; somatoform bozukluklar; ve hipersomnik uyku bozuklugundan seçilen bir merkezi sinir sistemi bozuklugunun tedavi edilmesi veya önlenmesine yönelik bir yöntem açiklanir. Bulus ayrica duygudurum bozukluklari; hezeyan, demans, amnestik ve diger kognitif bozukluklar; genellikle öncelikle bebeklik, çocukluk veya yetiskinlikte tani konan bozukluklar; maddeye bagli bozukluklar; sizofreni ve diger psikotik bozukluklar; somatoform bozukluklar; ve hipersomnik uyku bozuklugundan seçilen merkezi sinir sistemi durumlari veya hastaliklarinin tedavisi veya önlenmesinde es zamanli, ayri veya sirali kullanima yönelik kombine edilmis bir preparat olarak bir Formül (I) bilesigi veya ek bir farmasötik ajan içeren bir ürün ile ilgilidir. Bulus ayni zamanda, mGIuR2 reseptörünü degistirilemez bir sekilde baglamak üzere tasarlanan 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-on türevleri ile ilgilidir. BULUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI Mevcut bulus özelikle yukarida tanimlandigi üzere Formülün (I) bilesikleri ve stereoizomerik formlari ile, burada R1, fenil veya 2-piridinildir, her biri halo, Ci-4alkil, monohalo-C1-4alkil, polihaIo-Ci-4alkil, - polihaIo-C1-4alkiloksi, SFs, Ci.4alkiltiyo, monohalo-C1-4alkiltiyo ve polihalo-Ci_ 4alkiltiyodan olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen bir veya daha fazla sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilir; R2, hidrojen; Ci.4alkil; Ci.4sikloalkil; Het1; Aril; -C(O)R5; -C(O)Het2; Het2; ve her biri 03. ysikloalkil, Aril, Het1 ve Het2'den olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen bir veya daha fazla sübstitüent ile sübstitüe edilmis C1.4alkilden olusan gruptan seçilir; burada R5, hidrojen, C1-4alkil ve C3-7sikloalkilden olusan gruptan seçilir; Aril, her biri halo, Ci.4alkil, -O-C1-4alkil, -Ci.4alkiI-O-Ci-4alkil ve -SOz-Ci-4alkilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen bir veya daha fazla sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis fenildir; Het1, oksetanil, tetrahidrofuranil ve tetrahidropiranilden olusan gruptan seçilir; Het2, (a) piridinil, pirimidinil, pirazinil ve piridazinilden olusan gruptan seçilen 6 üyeli bir aromatik heterosiklil sübstitüentidir, bunlarin her biri haloi C1-4alkil, -CN, -OH, -O-Ci- 4alkil, -C(O)NR'R" ve -NR'R"'den olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen bir veya daha fazla sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilebilir; veya (b) tiyazolil, oksazolil, 1H-pirazolil ve 1H-imidazolilden olusan gruptan seçilen 5 üyeli bir aromatik heterosiklildir, bunlarin her biri halo, C1-4alkil, -CN, -OH, -O-C1.4alkil, - C(O)NR'R" ve -NR'R'"den olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen bir veya daha fazla sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilebilir; R' ve R`"nin her biri bagimsiz olarak hidrojen ve C1-4alkilden seçilir; ve R3, hidrojen ve Ci-4alkilden seçilir; R4, hidrojen, C1.4alkil, monohaIo-Ci-4alkil, polihaIo-Ci.4alkil, -Ci.4alkiI-O-C1.4alkil ve -C1. 4alkil-OH'den olusan gruptan seçilir; ve N-oksitler ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari ve solvatlarina yöneliktir. Ek bir düzenlemede mevcut bulus, yukarida tanimlandigi üzere Formülün (l) bilesikleri ve bunun stereoizomerik formlari ile ilgilidir, burada R1, fenil veya 2-piridinildir, her biri halo, Ci-4alkil, monohalo-Ci-4alkil, polihaIo-Ci-4alkil, - CN, -Ci-4alkiI-O-Ci.4alkil, -O-Ci.4alkil ve monohaIo-C1.4alkiloksi ve polihalo-Ci- 4alkiloksiden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen bir veya daha fazla sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilir; R2, hidrojen; Ci.4alkil; C3.7sikloalkil; Het1; Aril; -C(O)R5; -C(O)Het2; Hetz; ve her biri 03. 7sikloalkil, Aril, Hat1 ve Hetz'den olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen bir veya daha fazla sübstitüent ile sübstitüe edilmis C1.4alkilden olusan gruptan seçilir; burada R5, hidrojen, C1.4alkil ve C3.7Sikl0alkilden olusan gruptan seçilir; Aril, halo, C1-4alkil, -O-C1-4alkil ve -802-C1-4alkilden olusan gruptan seçilen bir sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis fenildir; Heti, oksetanil, tetrahidrofuranil ve tetrahidropiranilden olusan gruptan seçilir; Het2, (a) piridinil, pirimidinil ve pirazinilden olusan gruptan seçilen 6 üyeli bir aromatik heterosiklil sübstitüentidir, bunlarin her biri halo, C1-4alkil, -O-Ci.4alkil ve -NR'R"'den olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen bir veya iki sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilebilir; veya (b) tiyazolil, oksazolil ve 1H-Imidazolilden olusan gruptan seçilen 5 üyeli aromatik heterosiklil, bunlarin her biri bir C1.4alkil sübstitüenti ile istege bagli olarak sübstitüe edilebilir; R' ve R"'nin her biri bagimsiz olarak hidrojen ve C1-4alkilden seçilir; ve R3, hidrojendir; R4, hidrojen, C1-4alkil ve -C1-4alkil-O-Ci-4alkilden olusan gruptan seçilir; ve N-oksitler ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari ve solvatlari. Diger bir düzenlemede mevcut bulus, yukarida tanimlandigi üzere Formülün (l) bilesikleri ve bunun stereoizomerik formlari ile ilgilidir, burada R1, fenil veya 2-piridinildir, her biri halo, C1.4alkil, polihalo-Ci.4alkil, -C1.4alkII-O-Ci.4alkil, - O-Ci.4alkil ve polihaIo-Cmalkiloksiden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen bir veya iki sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilir; R2, Aril; ve Het2'den olusan gruptan seçilir; burada Aril, bir halo sübstitüenti ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis fenildir; Hetl, oksetanil, tetrahidrofuranil ve tetrahidropiranilden olusan gruptan seçilir; Het2, (a) piridinil, pirimidinil ve pirazinilden olusan gruptan seçilen 6 üyeli bir aromatik heterosiklil sübstitüentidir, bunlarin her biri halo, Ci-4alkil, -O-C1-4alkil ve NR'R'"den olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen bir veya iki sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilebilir; veya (b) tiyazolil, 1,2-oksazolil, 1,3-oksazolil ve 1H-imidazolilden olusan gruptan seçilen 5 üyeli aromatik heterosiklil, bunlarin her biri bir Ci-4alkil sübstitüenti ile istege bagli olarak sübstitüe edilebilir; R' ve R"'nin her biri hidrojendir; ve R3, hidrojendir; R4, hidrojen, Ci-4alkil ve -Ci-4alkiI-O-C1-4alkilden olusan gruptan seçilir; ve N-oksitler ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari ve solvatlari. Diger bir düzenlemede mevcut bulus, yukarida tanimlandigi üzere Formülün (l) bilesikleri ve bunun stereoizomerik formlari ile ilgilidir, burada R1, fenil veya 2-piridinildir, her biri halo, Ci.4alkil, polihaIo-C1.4alkil, -C1-4alkiI-O-Ci.4alkil, - O-CMalkil ve polihalo-C1-4alkiloksiden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen bir veya iki sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilir; R2, Aril; ve Het2'den olusan gruptan seçilir; burada AriI, bir halo sübstitüenti ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis fenildir; Hetl, oksetanil, tetrahidrofuranil ve tetrahidropiranilden olusan gruptan seçilir; Het2, (a) piridinil veya pirazinildir, bunlarin her biri halo, C1.4alkil, -O-CMaIkiI ve NR'R'"den olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen bir veya iki sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilebilir; veya (b) bir tiyazolildir; R' ve R"'nin her biri hidrojendir; ve CR3R4, CH(CH3) ve CH(CH200H3) arasindan seçilir; ve N-oksitler ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari ve solvatlari. Diger bir düzenlemede mevcut bulus, yukarida tanimlandigi üzere Formülün (l) bilesikleri ve bunun stereoizomerik formlari ile ilgilidir, burada R1, halo, Ci-4alkil, polihalo-Ci-4alkil ve -O-CMalkilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen bir veya daha fazla sübstitüent ile sübstitüe edilmis fenildir; R2, Hetz'dir; burada Hetz, piridinil veya pirazinildir, bunlarin her biri halo, C1.4alkil, -O-C1.4alkil ve NH2`den olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen bir veya iki sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilebilir; CR3R4, CH(CH3)'tür; ve N-oksitler ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari ve solvatlari. Ilave bir düzenlemede mevcut bulus, burada tanimlandigi üzere Formül (l) bilesikleri ile ilgilidir burada R3 hidrojendir ve R4, asagidaki Formülde (l') gösterilen sekilde bir konfigürasyona sahip hidrojenden farkli bir sübstitüenttir, burada 6,7-dihidr0pirazol[1,5- a]pirazin-4(5H-on çekirdegi, R1 ve R2 sekil düzlemindedir ve R4 sekil düzlemi üzerinde çikinti olusturur (bag koyu bir dolgu ile gösterilir) ve degiskenlerin geri kalani burada Formülde (I) tanimlanan sekildedir R4 (1`i. Yine ilave bir düzenlemede mevcut bulus, burada açiklandigi üzere Formül (I) bilesikleri ile ilgidir burada R4 hidrojendir ve R3 hidrojenden farkli bir sübstitüenttir, örnegin asagidaki Formülde (l") gösterilen sekilde bir konfigürasyona sahip olan bir C1- 4alkil sübstitüentidir, burada 6,7-dihidropirazol[1,5-a]pirazin-4(5H-on çekirdegi, R1 ve R2 sekil düzlemindedir ve R3 sekil düzlemi üzerinde çikinti olusturur (bag koyu bir dolgu ile gösterilir) ve degiskenlerin geri kalani burada Formülde (l) tanimlanan sekildedir (1" l, Bulusa göre spesifik bilesikler asagidakileri içerir: karboksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; a]pirazin-3-karboksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; 3 -karboksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; a]pirazin-3-karboksa mid ; a]pirazin-3-karb0ksamid ; a]pirazin-3-karboksamid; a]pirazin-3-karboksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; a]pirazin-3-karboksa mid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; dihidropirazol0[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; (78)-7-metiI-N-(3-metiIsülfonilfeniI)-4-okso-5-[4-(triflorometil)feniI]-6,7- dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; (7*S)-N-(1-siklopropiletiI)-7-metil-4-0kso-5-[4-(triflorometiI)feniI]-6,7- dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; a]pirazin-3-karb0ksamid ; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; (78)-N-(sikl0bütilmetil)-7-metiI-4-okso-5-[4-(triflorometil)feniI]-6,7- dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; dihidropirazol0[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; dihidropirazol0[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; dihidropirazol0[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; dihidropirazol0[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; a]pirazin-3-karboksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; a]pirazin-3-karb0ksamid ; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; dihidropirazol0[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; (SJ-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid; dihidropirazol0[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; a]pirazin-3-karb0ksamid ; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; (7S)-7-metil-N-(oksetan-ß-il)-4-okso-S-[4-(triflorometiI)feniI]-6,7- dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; a]pirazin-3-karboksa mid ; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; a]pirazin-3-karboksa mid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; a]pirazin-3-karboksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; 3-karb0ksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; a]pirazin-3-karboksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; dihidropirazol0[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; a]pirazin-3-karboksamid; dihidropirazol0[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; a]pirazin-3-karb0ksa mid ; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; dihidropirazol0[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; dihidropirazol0[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; a]pirazin-3-karboksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; 6,7-dihidr0pirazol0[1,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; a]pirazin-3-karb0ksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; dihidropirazol0[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid; dihidropirazol0[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; karboksamid; dihidropirazol0[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; 3-karboksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; dihidropirazol0[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; dihidropirazol0[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; dihidropirazol0[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; dihidropirazol0[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; a]pirazin-3-karboksamid; 6,7-dihidr0pirazol0[1,5-a]pirazin-3-karboksamid; 6,7-dihidr0pirazolo[1,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; dihidropirazol0[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; 6,7-dihidr0pirazolo[1,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; dihidropirazol0[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; a]pirazin-3-karboksa mid; dihidropirazol0[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; dihidropirazol0[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; a]pirazin-3-karb0ksamid ; a]pirazin-3-karboksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; karboksamid; 7-(met0ksimetiI)-4-okso-N-pirazin-2-iI-5-[4-(triflorometil)feniI]-6,7- dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; a]pirazin-3-karb0ksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; (7S*)-7-(metoksimetil)-4-okso-N-pirazin-2-iI-5-[4-(triflor0metiI)feniI]-6,7- dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; karboksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karb0ksamid; 7-(metoksimetII)-4-okso-N-(3-piridiI)-5-[4-(triflor0metil)feniI]-6,7- dihidropirazolo[1 ,5-a]pirazin-3-karboksamid; karboksamid; 3-karb0nil]amino]benzensülfonil florid; ve bu tür bilesiklerin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari ve solvatlari. Bulusa göre belirli bilesikler, asagidakileri içerir: dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid hidroklorid tuzu; dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid hidroklorid tuzu; dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid hidroklorid tuzu. Mevcut bulus ayrica mGluR2 reseptörünü degistirilemez bir sekilde baglamak üzere tasarlanan türevler, özellikle bunun allosterik paketi ile ilgilidir. Bir düzenlemede, bu bilesikler formüle (I-a) sahiptir R3 R4 Ll-u) ve bunlarin stereoizomerik formlarina, burada R1, fenil veya 2-piridinildir, her biri halo, C1.4alkil, monohaIo-Ci-4alkil, polihalo-Ci_ 4alkil, -C1.4alkiI-OH, -CN, -C1.4alkiI-O-Ci.4alkil, C3-7sikloalkil, -O-Ci.4alkil, monohalo-C1-4alkiloksi, polihalo-C1-4alkiloksi, SF5, C1-4alkiltiyo, monohaIo-Ci- 4alkiltiyo ve polihalo-C1.4alkiltiyodan olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen bir veya daha fazla sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilir; R2, -S(O)2F ile sübstitüe edilmis fenildir; R3, hidrojen ve C1-4alkilderi seçilir; R4, hidrojen, C1.4alkil, monohaIo-C1-4alkil, polihaIo-Ci.4alkil, -Ci.4alkiI-O-C1-4alkil ve -C1-4alkiI-OH'den olusan gruptan seçilir; ve N-oksitler ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari ve solvatlari. Mevcut bulusun bilesiklerinin isimleri, Accelrys Direct, Revision 8.0 SP1 (Microsoft Uluslararasi Temel ve Uygulamali Kimya Birligi`ne (IUPAC) göre kabul edilen terminoloji kurallarina göre olusturulmustur. Totomerik formlar durumunda yapinin gösterilen totomerik formunun adi olusturulmustur. Ancak diger gösterilmeyen totomerik formun ayrica mevcut bulus kapsamina dahil edildigi belirgin olmalidir. Tanimlar Burada tek basina veya bir diger grubun parçasi olarak kullanildigi üzere "C1.4alkil" gösterimi, aksi belirtilmedikçe, as metil, etil, 1-propil, 1-metiletil, bütil, 1-metil-propil, 2- metiI-l-propil, 1,1-dimetiletil ve benzeri gibi 1 ila 4 karbon atomuna sahip doymus, düz veya dallanmis bir hidrokarbon radikalini tanimlar. Burada tak basina veya bir diger grubun parçasi olarak kullanildigi üzere "-Ci-4alkiI-OH" gösterimi, uygun herhangi bir karbon atomunda bir OH grubu ile sübstitüe edilen, daha önce tanimlanan C1-4alkile Burada tek basina veya bir diger grubun parçasi olarak kullanildigi üzere "halojen" veya "halo" gösterimi, tercihen floro veya kloro ile olmak üzere floro, kloro, bromo veya iyodoya refere eder. Burada tek basina veya bir diger grubun parçasi olarak kullanildigi üzere "monohalo- Ci-4alkil, polihalo-Ci.4alkil" gösterimi, 1, 2, 3 veya mümkün oldugu yerde daha önce tanimlandigi üzere daha çok halo atomu ile sübstitüe edilen daha önce tanimlanan Ci- 4alkile refere eder. Burada daha önce kullanildigi üzere "03-7sikloalkil" gösterimi, siklopropil, siklobütil, siklopentil, siklohekzil ve sikloheptil gibi 3 ila 7 karbon atomuna sahip doymus, siklik bir hidrokarbon radikaline refere eder. Özellikle C3-7sikloalkil grubu siklopropildir. Formüle (I) göre bilesiklerin N-oksit formlarinin, Formül (I) bilesiklerini içerdigi ifade edilir, burada bir veya birkaç nitrojen atomu, N-oksit adli, özellikle bir piridinil radikalindeki bir nitrojen atomunun oksidize edildigi bu N-oksitlere oksidize edilir. N- oksitler, uzman kisilerce bilinen prosedürler takip edilerek olusturulabilir. N-oksidasyon reaksiyonu genellikle Formülün (I) baslangiç materyalinin uygun organik veya inorganik bir peroksit ile reakte edilmesi ile gerçeklestirilebilir. Uygun inorganik peroksitler örnegin hidrojen peroksit içerir, alkali metal veya alkalin metal peroksitler, örnegin sodyum peroksit, potasyum peroksit! uygun organik peroksitler benzenkarboperoksoik asit veya halo sübstitüe edilmis benzenkarboperoksoik asit, örnegin 3- kloroperoksibenzoik asit (veya 3-kl0r0perbenzoik asit), peroksoalkanoik asits, örnegin peroksoasetik asit, alkilhidroperoksitler, örnegin tert-bütil hidroperoksit gibi peroksi asitleri içerebilir. Uygun solventler örnegin su, düsük alkanoller, örnegin etanol ve benzeri, hidrokarbonlar örnegin tolüen, ketonlar örnegin 2-bütan, halojenize hidrokarbonlar örnegin diklorometan ve bu tür solventlerin karisimlaridir. Mevcut bulusta "sübstitüe edilen" terimi her kullanildiginda aksi belirtilmedikçe veya baglamdan belirgin olmadikça "sübstitüe edilen" teriminin kullanildigi ifadede gösterilen atom veya radikal üzerindeki bir veya daha fazla hidrojen, tercihen 1 ila 3 hidrojen, daha çok tercihen 1 ila 2 hidrojen, daha çok tercihen 1 hidrojenin gösterilen gruptan bir seçim ile degistirildigi ifade edilir, bunun kosulu normal degerligin asilmamasidir ve sübstitüsyonun kimyasal olarak stabil bir bilesik, diger bir ifadeyle bir reaksiyon karisimindan faydali bir saflik derecesine kadar izolasyonu sürdürmek üzere yeterince güçlü olan bir bilesik ve terapötik bir ajanda formülasyon ile sonuçlanmasidir. Burada daha önce kullanildigi üzere "özne" terimi tedavi, gözlem veya deneyin amaci olan veya olmus bir hayvan, tercihen bir memeli, en çok tercihen bir insana refere eder. Burada daha önce kullanildigi üzere "terapötik olarak etkili miktar" terimi, tedavi edilen hastalik veya bozuklugun semptomlarinin hafifletilmesini içeren, bir arastirmaci, veteriner, tip doktoru veya diger hekim tarafindan arastirilan bir doku sistem, hayvan veya insandaki biyolojik veya medikal yaniti saglayan aktif bilesik veya farmasötik ajanin miktarini ifade eder. Burada daha önce kullanildigi üzere "bilesim" teriminin, dogrudan veya dolayli olarak belirtilen miktarlarda belirtilen bilesenlerin kombinasyonlarindan kaynaklanan herhangi bir ürünün yani sira belirtilen miktarlarda belirtilen bilesenleri içeren bir ürünü içermesi tasarlanir. Bazi Formül (I) bilesikleri ve bunlarin farmasötik olarak kabule dilebilir ilave tuzlari veya solvatlarinin bir veya daha fazla kiralite merkezi içerebildigi ve stereoizomerik formlar olarak bulunabildigi kabul edilecektir. Burada daha önce kullanildigi üzere "bulus bilesikleri" teriminin Formül (I) bilesikleri ve tuzlari ve solvatlarini içerdigi ifade edilir. Burada daha önce kullanildigi üzere sadece düz çizgiler olarak gösterilen ve düz dolgulu veya kesikli dolgulu baglar olarak gösterilmeyen veya baska sekilde bir veya daha fazla atom etrafinda belirli bir konfigürasyonuna (örnegin R, S) sahip olarak gösterilen baglara sahip herhangi bir kimyasal formül muhtemel her bir stereoizomeri veya iki veya daha fazla stereoizomerin karisimi olarak tasarlanir. Burada daha önce ve daha sonra "Formül (l) bilesigi" teriminin stereoizomerlerini ve totomerik formlarini içerdigi ifade edilir. Burada daha önce ve daha sonra "stereoizomerler", "stereoizomerik formlar" veya Bulus, saf bir stereoizomer olarak veya iki veya daha fazla stereoizomerin bir karisimi olarak bulus bilesiklerinin tüm stereoizomerlerini içerir. Enantiyomerler, birbirinin üzerine ilave edilebilir olmayan ayni görüntüleri olan stereoizomerlerdir. Bir çift enantiyomerin 1:1 olan bir karisimi bir rasemat veya rasemik karisimidir. Diastereomerler (veya diastereoizomerler), enantiyomerler olmayan stereoizomerlerdir, diger bir ifadeyle bunlar ayni görüntüleri olarak iliskili degildir. Bir bilesigin bir çift bag içermesi halinde sübstitüentler E veya Z konfigürasyonunda olabilir. Iki degerlikli siklik (kismen) doymus radikaller üzerindeki sübstitüsyonlar cis- veya trans-konfigürasyonuna sahip olabilir; bir bilesigin disübstitüe edilmis bir sikloalkil grubu içermesi halinde sübstitüsyonlar cis veya trans konfigürasyonunda olabilir. Bu nedenle bulus, kimyasal olarak mümkün oldugunda enantiyomerler, diastereomerler, rasematlar, E izomerleri, Z izomerleri, cis izomerler, trans izomerler ve karisimlarini içerir. Tüm bu terimlerin anlami, diger bir ifadeyle enantiyomerler, diastereomerler, rasematlar, E izomerleri, Z izomerleri, cis izomerler, trans izomerler ve karisimlari Mutlak konfigürasyon, Cahn-IngoId-Prelog sistemine göre belirtilir. Asimetrik bir atomdaki konfigürasyon, mutlak konfigürasyonu bilinmeyen R veya 8. Çözünmüs stereoizomerler ile belirtilir, bunlarin düzlem polarize isigi döndürdükleri yöne bagli olarak (+) veya (-) ile gösterilebilir. Örnegin mutlak konfigürasyonu bilinmeyen çözünmüs enantiyomerler, bunlarin düzlem polarize isigi döndürdügü yöne bagli olarak (+) veya (-) ile gösterilebilir. Spesifik bir stereoizomer tanimlandiginda bu, söz konusu stereoizomerin büyük ölçüde diger izomerlerden serbest oldugu, diger bir ifadeyle %50'den daha az, tercihen daha az, özellikle %2'den daha az ve en çok tercih edildigi üzere %1'den daha az iliskili oldugu anlamina gelir. Dolayisiyla bir Formül (l) bilesigi örnegin (R) olarak belirtildiginde bu, bilesigin büyük ölçüde (S) izomerden serbest oldugu anlamina gelir; bir Formül (I) bilesigi örnegin E olarak belirtildiginde bu, bilesigin büyük ölçüde Z izomerinden serbest oldugu anlamina gelir; bir Formül (I) bilesigi örnegin cis olarak belirtildiginde bu, bilesigin büyük ölçüde trans izomerinden serbest oldugu anlamina Formüle (I) göre bazi bilesikler ayrica bunlarin totomerik formunda bulunabilir. Bu tür formlar var olabildikleri sürece yukaridaki formülde açik bir sekilde gösterilmemesine ragmen mevcut bulus kapsamina dahil edilmek üzere tasarlanir. Tek bir bilesigin stereoizomerik veya totomerik formlari halinde var olabildigi anlasilir. Terapötik kullanima yönelik olarak Formül (I) bilesiklerinin tuzlari, burada karsi iyonun farmasötik olarak kabul edilebilir olduklari tuzlardir. Ancak farmasötik olarak kabul edilebilir olmayan asitler ve bazlarin tuzlari örnegin farmasötik olarak kabul edilebilir bir bilesigin hazirlanmasi veya saflastirilmasinda kullanim bulabilir. Farmasötik olarak kabul edilebilir olsa da olmasa da tüm tuzlar mevcut bulus kapsamina dahil edilir. Burada daha önce veya daha sonra açiklandigi üzere farmasötik olarak kabul edilebilir asit ve baz ilave tuzlarinin Formül (l) bilesiklerinin olusturabildigi terapötik olarak aktif toksik olmayan asit ve baz ilave tuzu formlarini içerdigi ifade edlir. Farmasötik olarak kabul edilebilir asit ilave tuzlari klasik olarak baz formunun bu tür uygun asit ile muamele edilmesi ile elde edilebilir. Uygun asitler örnegin inorganik asitler örnegin hidrohalik asitler, örnegin hidroklorik veya hidrobromik asit, sülfürik, nitrik, fosforik ve benzeri asitleri; veya organik asitler örnegin, asetik, propanoik, hidroksiasetik, laktik, piruvik, oksalik (diger bir ifadeyle etandioik), malonik, süksinik (diger bir ifadeyle bütandioik asit), maleik, fumarik, malik, tartarik, sitrik, metansülfonik, etansülfonik, benzensülfonik, p-tolüensülfonik, siklamik, salisilik, p-aminosalisilik, pamoik ve benzeri asitleri içerir. Buna karsilik söz konusu asit formlari, uygun bir baz ile serbest baz formunda muamele edilmesi ile dönüstürülebilir. Bir asidik proton içeren Formül (I) bilesikleri ayrica uygun organik ve inorganik bazlar ile muamele ile toksik olmayan metal veya amin ilave tuzu formlarina dönüstürülebilir. Uygun baz tuzu formlari örnegin amonyum tuzlari, alkali ve toprak alkalin metal tuzlari, örnegin Iityum, sodyum, potasyum, magnezyum, kalsiyum tuzlari ve benzeri, organik bazlari olan tuzlari örnegin primer, sekonder ve tersiyer alifatik ve aromatik aminler örnegin metilamin, etilamin, propilamin, izopropilamin, the four bütilamin izomers, dimetilamin, dietilamin, dietanolamin, dipropilamin, diizopropilamin, di-n-bütilamin, pirolidine, piperidin, morfolin, trimetilamin, trietilamin, tripropilamin, kinuklidin, piridin, kinolin ve Izokinolin; benzatin, N-metiI-D-glukamin, hidrabamin tuzlari ve amino asitleri olan tuzlar örnegin arjinin, Iisin ve benzeri içerir. Buna karsilik tuz formu asit ile serbest baz formunda muamele ile dönüstürülebilir. Solvat terimi, Formül (l) bilesiklerinin olusturabildigi tuzlarinin yani sira solvent ilave tuzlarini içerir. Bu tür solvent ilave formlarinin örnekleri örnegin hidratlar, alkolatlar ve benzeridir. Bu uygulama çerçevesinde bir eleman, özellikle Formüle (I) göre bir bilesik ile iliskili olarak açiklandiginda dogal olarak meydana gelen veya sentetik olarak üretilen, dogal bolluk ile veya örnegin 2H gibi izotopik olarak zenginlestirilmis bir formda bu elemanin tüm izotoplarini ve izotopik karisimlarini içerir. Formülün (I) radyo etiketlenmis seçilen bir radyo aktif izotopu içerebilir. Tercihen radyoaktif izotop, 3H, 11C ve 18F'den olusan gruptan seçilir. HAZIRLANI Bulusa göre bilesikler genellikle ardisik adimlar ile hazirlanabilir, bunlarin her biri uzman kisi tarafindan bilinir. Özellikle bilesikler asagidaki sentez yöntemlerine göre hazirlanabilir. Formülün (I) bilesikleri, birbirinden teknikte bilinen ayristirma prosedürler ile ayrilabilen enantiyomerlerin rasemik karisimlari formunda sentezlenebilir. Formülün (I) rasemik bilesikleri, uygun kiral bir asit ile reaksiyon yoluyla ilgili diastereomerik tuz formlarina dönüstürülebilir. Söz konusu diastereomerik tuz formlari akabinde örnegin selektif veya fraksiyonel kristalizasyon ile ayrilir ve enantiyomerler alkali ile bundan serbest birakilir. Formülün (I) bilesiklerinin enantiyomerik formlarinin alternatif bir ayrilma sekli, kiral durgun fazin kullanildigi sivi kromatografisi veya kiral süper kritik sivi kromatografisini (SFC) içerir. Söz konusu saf stereokimyasal olarak izomerik formlar ayni zamanda, reaksiyonun stereospesifik olarak meydana gelmesi kosuluyla uygun baslangiç materyallerinin ilgili saf stereokimyasal olarak izomerik formlarindan derive edilebilir. Burada bildirilen bulus bilesiklerinin mutlak konfigürasyonu, süper kritik sivi kromatografisi (SFC) ile rasemik karisimin analizi, akabinde asimetrik sentez akabinde belirli enantiyomer(ler)in vibrasyonlu dairesel dikroizm (VCD) analizi ile elde edilen ayri enantiyomer(ler)in SFC karsilastirmasi yoluyla belirlenmistir. A. Nihai bilesiklerin hazirlanisi Deney grosedürü 1 Formüle (I-a) göre nihai bilesikler, Formülün (II-a) bir bilesiginin teknikte uzman kisi tarafindan bilinen kosullara göre Formülün (III) bir bilesigi ile bir kenetlenme reaksiyonu ile hazirlanabilir. Bu tür kosullar örnegin reaksiyonun tamamlanmasini saglamak üzere belirli bir zaman periyodu boyunca uygun bir sicaklik, tipik olarak oda sicakligi (rt) gibi uygun reaksiyon kosullari altinda N,N-dimetilformamid (DMF) veya diklorometan (DCM) gibi uygun bir solventin içinde N,N-diizopropiletilamin (DIPEA), trietilamin (Eth) veya 4-(dimetilamino)piridin (DMAP) gibi uygun bir baz varliginda O-(benzotriazoI-1-il)- N,N,N',N'-tetrametilur0nyum hekzaflorofosfat (HBTU), N-(3-dimetilaminopr0pil)-N'- etilkarbodiimid (EDCI) veya 2-(7-aza-1H-benzotriazoI-1-iI)-1,1,3,3-tetrametiluronyum hekzaflorofosfat (HATU) gibi uygun bir kenetleme ajanini içerir. Formülün (III) bir bilesigi, ticari olarak temin edilebilir veya teknikte bilinen prosedürlere göre yapilabilir. Reaksiyon Semasi 1'de tüm degiskenler, Formülde (I) oldugu gibi tanimlanir. Reaksi on emasi1 1 0 OH 0 M' R\N / Rz-NH2 R\N/u\ýî Deney prosedürü 2 Alternatif olarak Formüle (I-a) göre nihai bilesikler, teknikte uzman bir kisi tarafindan bilinen kosullara göre X'in halo oldugu Formülün (IV) uygun ariI/heteroaril halidi ile Formülün (ll-b) bir bilesiginin Goldberg kenetlenme reaksiyonu yoluyla hazirlanabilir. Bu tür kosullar örnegin reaksiyonun tamamlanmasini saglamak üzere bir zaman periyodu boyunca tipik olarak 80°C ve 100°C, özellikle 90°C araliginda uygun bir sicaklik gibi uygun reaksiyon kosullari altinda tetrahidrofuran (THF) gibi uygun bir solvent içinde potasyum fosfat (K3P04) gibi uygun bir baz varliginda 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dImetilksantan (Xantphos) gibi uygun bir ligand varliginda tris(dibenzilidenaseton)dipaIadyum(0) (Pd2(dba)3) gibi uygun bir paladyum katalizör sisteminin kullanimini içerir. Formülün (IV) bir bilesigi, ticari olarak temin edilebilir veya teknikte bilinen prosedürlere göre yapilabilir. Reaksiyon Semasi 2'de tüm degiskenler, Formülde (I) oldugu gibi tanimlanir. Reaksi on emasi 2 R R2-X R R3 R4 R3 R4 Alternatif olarak Formüle (I-a) göre nihai bilesikler, teknikte uzman bir kisi tarafindan bilinen kosullara göre X'in halo oldugu Formülün (IV) uygun aril/heteroaril halidi ile Formülün (ll-b) bir bilesiginin Goldberg kenetlenme reaksiyonu yoluyla hazirlanabilir. Bu tür kosullar örnegin reaksiyonun tamamlanmasini saglamak üzere bir zaman periyodu boyunca tipik olarak 80°C ve 120°C, özellikle 100°C araliginda uygun bir sicaklik gibi uygun reaksiyon kosullari altinda 1,4-dioksan gibi uygun bir solvent içinde trietilamin (TEA) gibi uygun bir organik baz ile veya bu olmadan potasyum fosfat (K3PO4) gibi uygun bir baz varliginda (+/-)-trans-1,2-siklohekzandiamin gibi uygun bir ligand varliginda bakir(l) iyodid gibi uygun bir bakir katalizörün kullanimini içerir. Formülün (IV) bir bilesigi, ticari olarak temin edilebilir veya teknikte bilinen prosedürlere göre yapilabilir. Reaksiyon Semasi 2'de tüm degiskenler, Formülde (I) oldugu gibi tanimlanir. Deney prosedürü 3 Alternatif olarak Formüle (I-a) göre nihai bilesikler, teknikte uzman kisi tarafindan bilinen kosullara göre Formülün (III) bir bilesigi ile Formülün (II-c) bir aktif esteri arasinda bir reaksiyon ile hazirlanabilir. Bu tür kosullar örnegin reaksiyonun tamamlanmasini saglamak üzere bir zaman periyodu boyunca tipik olarak 60°C ile 80°C, özellikle 70°C araliginda uygun bir sicaklik gibi uygun reaksiyon kosullari altinda THF gibi uygun bir solvent içinde EtsN gibi uygun bir baz ve DMAP gibi uygun bir aktive edici ajanin kullanimini içerir. Formülün (III) bir bilesigi, ticari olarak temin edilebilir veya teknikte bilinen prosedürlere göre yapilabilir. Reaksiyon Semasi 3'te tüm degiskenler, Formülde (I) oldugu gibi tanimlanir. Reaksi on emasi 3 1 Rz-NH R1 H R R (II-c) R R (l-a)i Dene rosedürü 4 Alternatif olarak Formülün (I-a) nihai bilesikleri, teknikte uzman kisi tarafindan bilinen kosullara göre Formülün (III) uygun bir bilesigi ile bir peptit türü kenetlenme reaksiyonu ile kombine edilen Formülün (V) bir bilesiginin karbonilasyonunun bir pota reaksiyonu ile hazirlanabilir. Bu tür kosullar örnegin reaksiyonun tamamlanmasini saglamak üzere bir zaman periyodu boyunca tipik olarak 80°C ve 100°C, özellikle 90°C araliginda uygun bir sicaklik gibi uygun reaksiyon kosullari altinda 1,4-dioksan gibi uygun bir solvent içinde Eth gibi uygun bir baz varliginda 1,1'-bis(difenilfosfino) ferrosen (dppf) gibi uygun bir Iigand varliginda karbon monoksit ve paladyum(ll) asetat gibi uygun bir paladyum katalizör sisteminin kullanimini içerir. Formülün (III) bir bilesigi, ticari olarak temin edilebilir veya teknikte bilinen prosedürlere göre yapilabilir. Reaksiyon Semasi 4'te tüm degiskenler, Formülde (I) oldugu gibi tanimlanir. Reaksi on emasi 4 1 O halo 1 0 0 H' 3 4 R'NH2 8( N Deney prosedürü 5 Alternatif olarak Formüle (I-a) göre nihai bilesikler, teknikte uzman kisi tarafindan bilinen kosullara göre Formülün (III) bir bilesigi ile Ry'nin C1.4alkil oldugu Formülün (Il-d) bir esteri arasindaki bir reaksiyon ile hazirlanabilir. Bu tür kosullar örnegin, reaksiyonun tamamlanmasini saglamak üzere bir zaman periyodu boyunca tipik olarak O°C ile 30°C araliginda uygun bir sicaklik gibi uygun reaksiyon kosullari altinda THF gibi uygun bir solvent içinde örnegin izopropilmagnezyum klorid Iityum klorid kompleks solüsyonu veya etilmagnezyum bromid gibi trimetilalüminyum (AIMea) veya bir Grignard reaktifi gibi veya Iityum bis(trimetilsilil)amid gibi uygun bir baz gibi uygun bir Lewis Asidinin kullanimini içerir. Formülün (III) bir bilesigi, ticari olarak temin edilebilir veya teknikte bilinen prosedürlere göre yapilabilir. Reaksiyon Semasi 5'te tüm degiskenler, Formülde (I) oldugu gibi tanimlanir. Reaksiyon Semasi 5 R1 0 OR 1 0 H' Dene rosedürü 6 Alternatif olarak R2'nin -C(O)R5 veya Het2 oldugu ve R5'in hidrojen (burada sübstituent Rza olarak refere edilen) haricinde daha önceden burada açiklandigi gibi oldugu, burada Formülün (I-b1) bilesikleri olarak refere edilen Formüle (I) göre nihai bilesikler, teknikte uzman kisi tarafindan bilinen kosullara göre Formülün (II-e) bir bilesiginin bir adimli oksidasyonu ile hazirlanabilir. Bu tür kosullar örnegin, florobenzen ve dimetilsülfoksit (DMSO) gibi uygun bir solvent karisimi içinde ve reaksiyonun tamamlanmasini saglamak üzere bir zaman periyodu boyunca tipik olarak 80°C ile 100°C, özellikle 85°C araliginda uygun bir sicaklik gibi uygun reaksiyon kosullari altinda örnegin Dess-Martin periodinane® gibi uygun bir oksitleme reaktifinin kullanimini içerir. Reaksiyon Semasi 6'da tüm degiskenler, Formülde (l) oldugu gibi tanimlanir. Reaksi on emasi 6 O 23 O 28 R1 H Dcss- Martin pcnodinan R1 H R3 R4 (II-e) R3 R4 (I-bl) Dene rosedürü 7 Alternatif olarak Formüle (I-b1) göre nihai bilesikler (deney prosedürü 6`de tanimlandigi gibi), teknikte uzman kisi tarafindan bilinen kosullara göre Formülün (VI) uygun bir asit kloridi ile Formülün (II-b) bir bilesiginin asilasyonu ile hazirlanabilir. Bu tür kosullar örnegin reaksiyonun tamamlanmasini saglamak üzere bir zaman periyodu boyunca tipik olarak 40°C ile 60°C, özellikle 50°C araliginda uygun bir sicaklik gibi uygun reaksiyon kosullari altinda örnegin piridin gibi uygun bir bazin kullanimini içerir. Formülün (VI) bir bilesigi, ticari olarak temin edilebilir veya teknikte bilinen prosedürlere göre yapilabilir. Reaksiyon Semasi 7'de tüm degiskenler. Formülde (I) oldugu gibi tanimlanir. Reaksi on emasi 7 1 o Ni-i2 R 0 y' R3 R4 (VI) &N` / Dene rosedürü 8 Alternatif olarak Rzynin -C(O)R5 oldugu ve R5'in burada Formülün (I-b2) bilesikleri olarak refere edilen hidrojen oldugu Formüle (l) göre nihai bilesikler, teknikte uzman kisi tarafindan bilinen kosullara göre N,N-dimetilformamid dimetil asetal (DMFDMA) ile Formülün (II-b) bir bilesiginin formillemesi ile hazirlanabilir. Reaksiyon Semasi 8'de tüm degiskenler, Formülde (I) oldugu gibi tanimlanir. Reaksi on emasi 8 1 o NH2 o 5* N / DMFDMA R1 H 59"", \N / 3 R4 &NuN Deney grosedürü 9 Alternatif olarak Formüle (I-a) göre nihai bilesikler, teknikte uzman kisi tarafindan bilinen kosullara göre Formülün (I-a1) bir bilesiginin korumasiz birakma reaksiyonu ile hazirlanabilir. Formülün (I-a1) bir bilesigi, reaksiyonun tamamlanmasini saglamak üzere tipik olarak 80°C ile 120°C, özellikle 100°C araliginda uygun bir sicaklik gibi uygun reaksiyon kosullari altinda bir etanoI/su karisimi gibi atil bir solvent içinde hidroksilamin hidroklorid ve EN gibi bazik ortam varliginda Formülün (-a1) bilesiginde örnegin bir dimetilpirrol koruma grubu gibi bir koruyucu grubun uzaklastirilmasiyla elde edilebilir. Reaksiyon Semasi @da bütün degiskenler, Formülde (I) tanimlanir ve R3), bunlarin korumali formlarinin yani sira R2 olarak kapsam dahilinde gösterilen kalintilari Reaksi on emasi 9 R1\ H R1 H N / korumasiz birakma `N / 3 N4`N 59"( B. Ara Ürün Bilesiklerinin Hazirlanisi Deney prosedürü 10 Formüle (Il-a) göre ara ürün bilesikleri, teknikte uzman kisi tarafindan bilinen kosullara göre örnegin Formülün (V) bir ara ürün bilesiginin bir geçis metali katalizeli karbon monoksit ekleme reaksiyonu gibi teknikte bilinen prosedürler takip edilerek hazirlanabilir. Bu tür kosullar örnegin reaksiyonun tamamlanmasini saglamak üzere bir zaman periyodu boyunca tipik olarak 70°C ve 90°C, özellikle 80°C araliginda uygun bir sicaklik gibi uygun reaksiyon kosullari altinda 1,4-di0ksan ve su gibi uygun bir solvent içinde Eth gibi uygun bir baz varliginda dppf gibi uygun bir Iigand varliginda karbon monoksit ve paladyum(ll) asetat gibi uygun bir paladyum katalizör sisteminin kullanimini içerir. Alternatif olarak Formülün (ll-d) bir esteri, Formülün (ll-a) ara ürün bilesigini vermek üzere sabunlastirilabilir. Reaksiyon, örnegin metanol (MeOH) gibi uygun bir polar solvent içinde Formülün (Il-d) bir ester solüsyonuna sodyum hidroksit (NaOH) gibi bir hidroksit eklenerek gerçeklestirilebilir. Reaksiyon karisiminin isitilmasi. reaksiyon çikisini gelistirebilir. Alternatif olarak Formülün (ll-f) bir nitrili, Formülün (II-a) bir ara ürün bilesigini vermek üzere hidrolize edilebilir. Reaksiyon, örnegin hidroklorik asit gibi bir aköz solüsyon gibi uygun bir solvent içinde Formülün (II-f) bir nitril solüsyonu isitilarak gerçeklestirilebilir. Reaksiyon karisiminin isitilmasi, reaksiyon çikisini gelistirebilir. Ry'nin C1-4alkil oldugu Formüle (II- d) göre ara ürün bilesikleri, teknikte uzman kisi tarafindan bilinen kosullara göre örnegin Formülün (V) bir ara ürün bilesiginin bir geçis metali katalizeli karbon monoksit ekleme reaksiyonu gibi teknikte bilinen prosedürler takip edilerek hazirlanabilir. Bu tür kosullar örnegin reaksiyonun tamamlanmasini saglamak üzere bir zaman periyodu boyunca tipik olarak 80°C ve 100°C, özellikle 95°C araliginda uygun bir sicaklik gibi uygun reaksiyon kosullari altinda 1,4-dioksan ve etanol (EtOH) gibi uygun bir solvent içinde Et3N gibi uygun bir baz varliginda dppf gibi uygun bir Iigand varliginda karbon monoksit ve paladyum(ll) asetat gibi uygun bir paladyum katalizör sisteminin kullanimini içerir. Formüle (ll- f) göre ara ürün bilesikleri, örnegin Formülün (V) bir ara ürününün çinko siyanidi ile bir paladyum katalizeli reaksiyonu gibi teknikte bilinen prosedürler takip edilerek hazirlanabilir. Bu tür kosullar örnegin reaksiyonun tamamlanmasini saglamak üzere bir zaman periyodu boyunca tipik olarak 130°C ile 170°C, özellikle 150°C araliginda uygun bir sicaklik gibi uygun reaksiyon kosullari altinda DMF gibi uygun bir solvent içinde 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrosen dikloropaladyum(ll) gibi uygun bir paladyum katalizör sistemi ile Formülün (V) bir ara ürün bilesiginin Negishi türü reaksiyonunu içerir. Karistirma ve mikrodalga isinlamasi, reaksiyon hizini gelistirebilir. Reaksiyon Semasi 10'da halo, CI, Br veya I olarak tanimlanir, RV, C1-4alkildir ve diger bütün degiskenler, Formül (l) içinde tanimlandigi gibidir. RÇ.;:-:r_;ryi'_îi" Sijrngz-ji ifl l ?JUH ni 'wr- H' I 1 Deney grosedürü 11 Formüle (II-b) göre ara ürün bilesikleri, örnegin Formülün (II-f) bir ara ürününün asidik hidrolizi ile oldugu gibi teknikte bilinen prosedürler takip edilerek hazirlanabilir. Reaksiyon, örnegin konsantre edilmis sülfürik solüsyonu gibi uygun bir solvent içinde Formülün (II-f) bir nitril solüsyonu isitilarak gerçeklestirilebilir. Alternatif olarak Formülün (II-b) bir ara ürünü, Formülün (Il-a) bir bilesiginin teknikte uzman kisi tarafindan bilinen kosullara göre amonyum klorid (NH4CI) ile bir kenetlenme reaksiyonu ile hazirlanabilir. Bu tür kosullar örnegin reaksiyonun tamamlanmasini saglamak üzere bir zaman periyodu boyunca tipik olarak oda sicakligi gibi uygun bir sicaklik gibi uygun reaksiyon kosullari altinda DMF gibi uygun bir solvent içinde DIPEA gibi uygun bir baz varliginda HBTU gibi uygun bir kenetlenme ajanini içerir. Reaksiyon Semasi 11'de tüm degiskenler, Formülde (I) oldugu gibi tanimlanir. R"eaksiuciri 551155. 11 F 3 Âli.: h` ! 'RH' &JT-?AHA _ `J igI-fii [IHD] ' llFal Deney prosedürü 12 Formüle (II-c) göre ara ürün bilesikleri, örnegin bir fenilformat türü türev gibi bir karbon monoksit yerini tutucu kullanilarak Formülün (V) bir ara ürün bilesiginin paladyum katalizeli karbonilasyon reaksiyonu ile oldugu gibi teknikte bilinen prosedürler takip edilerek hazirlanabilir. Bu tür kosullar örnegin reaksiyonun tamamlanmasini saglamak üzere bir zaman periyodu boyunca tipik olarak 60°C ve 80°C, özellikle 70°C araliginda uygun bir sicaklik gibi uygun reaksiyon kosullari altinda toluen gibi uygun bir solvent içinde Eth gibi uygun bir baz varliginda 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksantan (Xantphos) gibi uygun bir Iigand varliginda (2,4,6-triklorofenil)format ve paladyum(ll) asetat gibi uygun bir paladyum katalizör sisteminin kullanimini içerir. Fenilformat türü türev, literatür prosedürlerine göre sentezlenebilir. Reaksiyon Semasi 12'de haloi Br veya I olarak tanimlanir ve diger bütün degiskenler, Formül (l) içinde tanimlandigi Reaksi on emasi 12 R3 R4 NxN Deney prosedürü 13 Formüle (V) göre ara ürün bilesikleri, teknikte uzman bir kisi tarafindan bilinen kosullara göre X'in halo, özellikle bromo veya iyodo oldugu Formülün (VIII) uygun ariI/heteroaril halidi ile Formülün (VII-a) bir bilesiginin Goldberg kenetlenme reaksiyonu yoluyla hazirlanabilir. Bu tür kosullar örnegin, reaksiyonun tamamlanmasini saglayacak zaman periyodunda tipik olarak 100°C ile 140°C arasinda degisen, özellikle 110°C olan uygun bir sicaklikta olmak üzere uygun reaksiyon kosullari altinda toluen veya toluen ve DMF karisimi gibi uygun bir solvent içinde organik olmayan karbonatlar örnegin sodyum karbonat (Na2003) veya potasyum karbonat (K2CO3) gibi bir baz varliginda N,N'- dimetiletilendiamin gibi bir Iigand varliginda bakir(l) iyodid gibi uygun bir bakir(l) katalizörünün kullanilmasini içerir. Formülün (VIII) bir bilesigi, ticari olarak temin edilebilir veya teknikte bilinen prosedürlere göre yapilabilir. Alternatif olarak Formülün (V) ara ürün bilesikleri, reaksiyonun tamamlanmasini saglamak için yeterli bir sürede uygun bir sicaklikta oldugu gibi uygun reaksiyon kosullari altinda, tipik olarak 70°C'de asetonitril gibi atil bir solvent içinde ve amonyum seryum(IV) nitrat varliginda iyodin gibi bir halojenleme reaktifi ile Formülün (VII-b) bir ara ürünün halojenleme reaksiyonu araciligiyla hazirlanabilir. Reaksiyon Semasi 13ite halo, Br veya I olarak tanimlanir ve diger bütün degiskenler, Formül (I) içinde tanimlandigi gibidir. Reaksiyon Semasi 13 1 1 halo 3 4 R3 R4 3 4 Deney prosedürü 14 Formüle (VII-b) göre ara ürün bilesikleri, teknikte uzman bir kisi tarafindan bilinen kosullara göre X'in halo, özellikle bromo veya iyodo oldugu Formülün (VIII) uygun ariI/heteroaril halidi ile Formülün (IX-a) bir bilesiginin Goldberg kenetlenme reaksiyonu yoluyla hazirlanabilir. Bu tür kosullar örnegin, reaksiyonun tamamlanmasini saglayacak zaman periyodunda tipik olarak 100°C ile 140°C arasinda degisen, özellikle 110°C olan uygun bir sicaklikta olmak üzere uygun reaksiyon kosullari altinda toluen veya toluen ve DMF karisimi gibi uygun bir solvent içinde organik olmayan karbonatlar örnegin Na2003 veya K2C03 gibi bir baz varliginda N,N'-dimetiletilendiamin gibi bir Iigand varliginda bakir(l) iyodid gibi uygun bir bakir(|) katalizörünün kullanilmasini içerir. Formülün (VIII) bir bilesigi, ticari olarak temin edilebilir veya teknikte bilinen Formülün (IX-a) ara ürün bilesigi, örnegin reaksiyonun tamamlanmasini saglamak için yeterli bir sürede solvent sistemine bagli olarak 15 ila 80°C, tipik olarak 80°C veya 15- °C gibi uygun bir sicaklikta oldugu gibi uygun reaksiyon kosullari altinda 1,4-dioksan veya asetonitril veya etil asetat (EtOAc) gibi atil bir solvent içinde hidroklorik asit gibi asidik ortam varliginda Formülün (X-a) bir ara ün'inünde koruyucu grubun, örnegin bir 800 grubunun (tert-büoksikarbonil) uzaklastirilmasiyla akabinde reaksiyonun tamamlanmasini saglamak üzere bir zaman periyodu boyunca tipik olarak 0°C ile 40°C, özellikle 15 ila 30°C araliginda uygun bir sicaklikta olmak üzere uygun reaksiyon Rx'in C1.4alkil oldugu ve PG'nin bir koruyucu grup, örnegin Boc oldugu Formüle (X-a) göre bir ara ürün bilesigi, reaksiyonun tamamlanmasini saglamak üzere uygun bir zaman periyodu boyunca tipik olarak 0°C ile oda sicakligi, örnegin 20°C araliginda uygun bir sicaklikta uygun reaksiyon kosullari altinda THF gibi uygun bir atil solvent içinde di-tert-bütil azodikarboksilat veya dietil azodikarboksilat gibi uygun bir trifenilfosfin, trialkilfosfin ve uygun bir azodikarboksilat reaktifi gibi uygun bir triarilfosfin varliginda Formülün (XI-a) bir ara ürün bilesigi ile Formülün (Xll) uygun bir alkolü arasinda bir Mitsunobu türü reaksiyon ile hazirlanabilir. Formülün (Xll) ve Formülün (IX- a) ara ürün bilesikleri ticari olarak elde edilebilir veya literatür prosedürlerine göre sentezlenebilir. Reaksiyon Semasi 14lte, RX, C1.4alkildir, PG bir koruma grubu, örnegin Boc'dir ve tüm degiskenler Formülde (I) oldugu gibi tanimlanir. Reaksiyon Semasi 14 R3 i::4 HN N/ I R1-X RÄNM (IX-a) n/iib) Deney prosedürü 15 Halonun bromo veya iyodo oldugu Formüle (VII-a) göre ara ürün bilesikleri, örnegin reaksiyonun tamamlanmasini saglamak için yeterli bir sürede solvent sistemine bagli uygun reaksiyon kosullari altinda 1,4-di0ksan veya asetonitril veya etil asetat (EtOAc) gibi atil bir solvent içinde hidroklorik asit gibi asidik ortam varliginda Formülün (X-b) bir ara ürününde koruyucu grubun, örnegin bir Boc grubunun uzaklastirilmasiyla akabinde reaksiyonun tamamlanmasini saglamak üzere bir zaman periyodu boyunca tipik olarak O°C ile 40°C. özellikle 15 ila 30°C araliginda uygun bir sicaklikta olmak üzere uygun reaksiyon kosullari altinda Na2003, K2C03 veya NaHCOs gibi bir baz ile islem ile hazirlanabilir. Halonun Br veya I olarak tanimlandigi, Rx'in Ci-4alkil oldugu ve PG'nin bir koruyucu grup, örnegin Boc oldugu Formülün (X-b) ara ürün bilesikleri, reaksiyonun tamamlanmasini saglamak üzere uygun bir zaman periyodu boyunca tipik olarak 0°C ile oda sicakligi, örnegin 20°C araliginda uygun bir sicaklikta uygun reaksiyon kosullari altinda THF gibi uygun bir atil solvent içinde di-teit-bütil azodikarboksilat veya dietil azodikarboksilat gibi uygun bir trifenilfosfin, trialkilfosfin ve uygun bir azodikarboksilat reaktifi gibi uygun bir triarilfosfin varliginda Formülün (XI-b) bir ara ürün bilesigi ile Formülün (XII) uygun bir alkolü arasinda bir Mitsunobu türü reaksiyon ile hazirlanabilir. Formülün (XII) ara ürün bilesikleri ticari olarak elde edilebilir veya literatür prosedürlerine göre sentezlenebilir. Rx'in C1.4alkil oldugu Formülün (lX-b) ara ürün bilesikleri, reaksiyonun tamamlanmasini saglamak üzere bir zaman periyodu boyunca tipik olarak oda sicakligi olmak üzere uygun bir sicaklik gibi uygun reaksiyon kosullari altinda DCM gibi atil bir solvent içinde N-iyodosüksinimid gibi bir halojenleme reaktifi ile Formülün (XI-a) ara ürününün halojenleme reaksiyonu araciligiyla hazirlanabilir. Rx'in metil oldugu ve halonun bromo oldugu Formülün (IX-b) ara ürün bilesigi, ticari olarak elde edilebilir ve burada açiklanan genel prosedürlere göre büyük ölçekli dahil olmak üzere Formülün (I) çesitli nihai bilesiklerinin sentezinde kullanilmaya yönelik özellikle tercih edilen bir materyaldir. Formülün (XI-a) ara ürün bilesikleri ticari olarak elde edilebilir veya literatür prosedürlerine göre sentezlenebilir. Reaksiyon Semasi 15'te, halo, özellikle bromo veya iyododur, RX, C1.4alkildir, PG örnegin 800 gibi bir koruma grubudur ve tüm degiskenler Formülde (I) oldugu gibi tanimlanir. Reaksiyon Semasi 15 PNH\( halo hl (X-b) R3 R (VII-a) Deney prosedürü 16 Formüle (ll-d) göre ara ürün bilesikleri, teknikte uzman bir kisi tarafindan bilinen kosullara göre X'in halo, özellikle bromo veya iyodo oldugu Formülün (VIII) uygun ariI/heteroaril halidi ile Formülün (XIII) bir bilesiginin Goldberg kenetlenme reaksiyonu yoluyla hazirlanabilir. Bu tür kosullar örnegin, reaksiyonun tamamlanmasini saglayacak zaman periyodunda tipik olarak 100°C ile 140°C arasinda degisen, özellikle 110°C olan uygun bir sicaklikta olmak üzere uygun reaksiyon kosullari altinda toluen veya toluen ve DMF karisimi gibi uygun bir solvent içinde organik olmayan karbonatlar örnegin sodyum karbonat (Na2C03) veya potasyum karbonat (K2003) gibi bir baz varliginda N,N'-dimetiletilendiamin gibi bir ligand varliginda bakir(l) iyodid gibi uygun bir bakir(l) katalizörünün kullanilmasini içerir. Formülün (VIII) bir bilesigi, ticari olarak temin edilebilir veya teknikte bilinen prosedürlere göre yapilabilir. Formüle (XIII) göre ara ürün bilesikleri, teknikte uzman kisi tarafindan bilinen kosullara göre örnegin Formülün (VII-a) bir ara ürün bilesiginin bir geçis metali katalizeli karbon monoksit ekleme reaksiyonu gibi teknikte bilinen prosedürler takip edilerek hazirlanabilir. Bu tür kosullar örnegin reaksiyonun tamamlanmasini saglamak üzere bir zaman periyodu boyunca tipik olarak 70°C ve 90°C, özellikle 80°C araliginda uygun bir sicaklik gibi uygun reaksiyon kosullari altinda 1,4-dioksan ve MeOH veya EtOH karisimi gibi uygun bir solvent içinde EtaN gibi uygun bir baz varliginda dppf gibi uygun bir ligand varliginda karbon monoksit ve paladyum(ll) asetat gibi uygun bir paladyum katalizör sisteminin kullanimini içerir. Reaksiyon Semasi 16'da RV, Ci-4alkildir ve diger bütün degiskenler, Formül (I) içinde tanimlandigi gibidir. Reaksiyon Semasiiö R1-X 1 Deney prosedürü 17 RV'nin Ci-4alkil oldugu Formüle (II-d) göre ara ürün bilesikleri, teknikte uzman kisi tarafindan bilinen kosullara göre N,N-dimetilf0rmamid dimetil asetal (DMFDMA) ile Formülün (ll-b) bir bilesiginin reaksiyonu ile hazirlanabilir. Reaksiyon Semasi 17'de tüm degiskenler, Formülde (I) oldugu gibi tanimlanir. Reaksiyon Semasi 17 1 DMFDMA R1\ Deney prosedürü 18 Rza'nin R5 (hidrojen haricinde) ve Hetz'den olusan gruptan seçildigi Formüle (Il-e) göre ara ürün bilesikleri, teknikte uzman kisi tarafindan bilinen kosullara göre Formülün (Vl) uygun bir asit kloridi ile Formülün (XIV) bir bilesiginin asilasyonu ile hazirlanabilir. Örnegin bu tür kosullar, örnegin DCM gibi uygun bir solvent içinde örnegin Et3N gibi uygun bir baz kullanimini içerir. Reaksiyon karisiminin sogutulmasi, reaksiyon çikisini gelistirebilir. Formüle (XIV) göre ara ürün bilesikleri, örnegin formülün (II-f) bir ara ürününün bir indirgenmesi gibi teknikte bilinen prosedürler takip edilerek, örnegin Raney nikel ve MeOH içinde 7 M amonyak solüsyonu gibi uygun bir solüsyon gibi uygun bir metal kullanilarak katalitik hidrojenasyon araciligiyla hazirlanabilir. Formülün (VI) bir bilesigi, ticari olarak temin edilebilir veya teknikte bilinen prosedürlere göre yapilabilir. Reaksiyon Semasi 18'de Rza, R5 (hidrojen haricinde) ve Het2"den olusan gruptan seçilir ve diger bütün degiskenler, Formülün (I) içinde tanimlandigi Reaksi on emasi 18 o CN _ o NHEOy/Rî'" 0 58"" 58?" (VI) 5< R R (in) R R (xivi R R (Ile) Bilesiklerin HCI tuzu formlarini elde etmek amaciyla, teknikte uzman kisilerce bilinen birkaç prosedür kullanilabilir. Tipik bir prosedürde örnegin serbest baz, DIPE veya 520 içinde çözülür ve akabinde 2-propanol içinde 6N HCl solüsyonu veya Etzo içinde 1N HCI solüsyonu damlatilarak eklenebilir. Karisim tipik olarak 10 dakika karistirilir, akabinde ürün filtrelenebilir. HCl tuzu genellikle vakum ile kurutulur. Yukarida açiklanan proseslerde, ara ürün bilesiklerinin fonksiyonel gruplarinin koruma gruplari ile bloke edilmesine gerek olmayabilecegi teknikte uzman kisilerce anlasilacaktir. Ara ürün bilesiklerinin fonksiyonel gruplarinin koruma gruplari ile bloke edilmesi durumunda, bir reaksiyon adimindan sonra korumasiz birakilabilir. FARMAKOLOJI Bu bulusta saglanan bilesikler, metabotropik glutamat reseptörlerinin negatif allosterik modülatörleridir (NAM'Ier), özellikle mGluR2'nin negatif allosterik modülatörleridir. Mevcut bulusun bilesiklerinin, glutamat tanima bölgesine, orto sterik Iigand bölgesine baglanmadigi, ancak bunun yerine reseptörün yedi transmembran bölgesindeki allosterik bir bölgeye baglandigi görülür. Glutamat varliginda, bu bulusun bilesikleri mGluR2 yanitini azaltir. Bu bulusta saglanan bilesiklerin, reseptörün yanitini azaltan bu tür reseptörlerin glutamata yanitini azaltma kapasitesi sayesinde mGluR2"de etkiye sahip olmasi beklenir. Burada kullanildigi üzere "tedavi" teriminin, tüm proseslere refere etmesi amaçlanir, burada bir hastaligin ilerlemesinin yavaslatilmasi, kesilmesi, duraklatilmasi veya durdurulmasi veya semptomlarin hafifletilmesi olabilir, ancak tüm semptomlarin tamamen ortadan kaldirildigini göstermez. Bu nedenle mevcut bulus, bir ilaç olarak kullanima yönelik genel Formüle (I) göre bir bilesik veya bir stereoizomerik formu veya bir N-oksiti veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bir solvati, özellikle Formülün (I) bir bilesigi veya bir stereoizomerik formu veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bir solvati ile Bulus ayrica, bir ilacin üretimine yönelik genel Formüle (I) göre bir bilesigin veya bir stereoizomerik formunun veya bir N-oksitinin veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun veya bir solvatinin, özellikle Formülün (I) bir bilesiginin veya bir stereoizomerik formunun veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun veya bir solvatinin veya bulusa göre farmasötik bilesiminin kullanimi ile ilgilidir. Bulus ayrica, tedavisi veya önlenmesi mGIuR2'nin allosterik modülatörlerinin, özellikle negatif allosterik modülatörlerinin nöromodülatör etkisi yoluyla etkilenen veya kolaylastirilan bir durumun bir insan dahil olmak üzere bir memelide tedavisinde veya önlenmesinde, özellikle tedavisinde kullanilmaya yönelik genel Formüle (I) göre bir bilesik veya bir stereoizomerik formu veya bir N-oksiti veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bir solvati, özellikle Formülün (I) bir bilesigi veya bir stereoizomerik formu veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bir solvati veya bulusa göre farmasötik bir bilesim ile ilgilidir. Mevcut bulus ayrica, tedavisi veya önlenmesi mGIuR2'nin allosterik modülatörlerinin, özellikle negatif allosterik modülatörlerinin nöromodülatör etkisi yoluyla etkilenen veya kolaylastirilan bir durumun bir insan dahil olmak üzere bir memelide tedavisine veya önlenmesine, özellikle tedavisine yönelik bir ilacin üretilmesine yönelik genel Formüle (I) göre bir bilesigin veya bir stereoizomerik formunun veya bir N-oksitinin veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun veya bir solvatinin, özellikle Formülün (l) bir bilesiginin veya bir stereoizomerik formunun veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun veya bir solvatinin veya bulusa göre farmasötik bir bilesimin kullanimi ile Mevcut bulus ayrica, tedavisi veya önlenmesi mGIuR2'nin negatif allosterik modülatörlerinin nöromodülatör etkisi yoluyla etkilenen veya kolaylastirilan glutamat bozuklugu ile baglantili çesitli nörolojik ve psikiyatrik bozukluklarin riskinin bir insan dahil olmak üzere bir memelide tedavisinde, önlenmesinde, azaltilmasinda, kontrolünde veya azaltilmasinda kullanilmaya yönelik genel Formüle (I) göre bir bilesik veya bir stereoizomerik formu veya bir N-oksiti veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bir solvati, özellikle Formülün (I) bir bilesigi veya bir stereoizomerik formu veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bir solvati veya bulusa göre farmasötik bir bilesim ile ilgilidir. Ayrica mevcut bulus, tedavisi veya önlenmesi mGIuR2`nin negatif allosterik modülatörlerinin nöromodülatör etkisi yoluyla etkilenen veya kolaylastirilan glutamat bozuklugu ile baglantili çesitli nörolojik ve psikiyatrik bozukluklarin riskinin bir insan dahil olmak üzere bir memelide tedavisine, önlenmesine, azaltilmasina, kontrolüne veya azaltilmasina yönelik bir ilacin üretimine yönelik genel Formüle (I) göre bir bilesigin veya bir stereoizomerik formunun veya bir N-oksitinin veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun veya bir solvatinin, özellikle Formülün (l) bir bilesiginin veya bir stereoizomerik formunun veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun veya bir solvatinin veya bulusa göre farmasötik bir bilesimin kullanimi ile ilgilidir. Özellikle glutamat bozuklugu ile baglantili nörolojik ve psikiyatrik bozukluklar, asagidaki merkezi sinir sistemi durumlarinin veya bozukluklarinin bir veya daha fazlasini içerir: duygudurum bozukluklari; hezeyan, demans, amnestik ve diger kognitif bozukluklar; genellikle ilk olarak bebeklikte, çocuklukta veya yetiskinlikte teshis edilen bozukluklar; maddeye bagli bozukluklar; sizofreni ve diger psikotik bozukluklar; somatoform bozukluklari; ve hipersomnik uyku bozuklugu. Özellikle merkezi sinir sistemi bozuklugu, sizofreni (özellikle antipsikotik-stabilize hastalarda), sizofreniform bozukluk, sizoafektif bozukluk, delüzyonal bozukluk, kisa psikotik bozukluk ve madde indüklü psikotik bozukluk grubundan seçilen bir psikotik bozukluktur. Özellikle merkezi sinir sistemi bozuklugu, alkol bagimliligi, alkol kullanimi, amfetamin bagimliligi, amfetamin kullanimi, kafein bagimliligi, kafeine kullanimi, esrar bagimliligi, esrar kullanimi, kokain bagimliligi, kokain kullanimi, halüsinojen bagimliligi, halüsinojen kullanimi, nikotin bagimliligi, nikotin kullanimi, opioid bagimliligi, opioid kullanimi, fensiklidin bagimliligi ve fensiklidin kullanimi grubundan seçilen bir maddeye bagli bozukluktu r. Özellikle merkezi sinir sistemi bozuklugu, majör depresif bozukluk, depresyon, tedaviye dirençli depresyon, distimik bozukluk, siklotimik bozukluk ve madde indüklü duygudurum bozuklugu grubundan seçilen bir duygudurum bozuklugudur. Özellikle merkezi sinir sistemi bozuklugu, zeka geriligi, ögrenme bozuklugu, motor beceri bozuklugu, iletisim bozuklugu, dikkat eksikligi ve yikici davranis bozukluklarindan (Dikkat Eksikligi/Hiperaktivite Bozuklugu (ADHD)) seçilen genellikle ilk olarak bebeklikte, çocuklukta veya yetiskinlikte teshis edilen bir bozukluktur. Genellikle ilk olarak bebeklikte, çocuklukta veya yetiskinlikte teshis edilen diger bir bozukluk otistik bozukluktur. Özellikle merkezi sinir sistemi bozuklugu, demans, özellikle, Alzheimer tipi demans, vasküler demans, HIV hastaligindan kaynaklanan demans, kafa travmasindan kaynaklanan demans, Parkinson hastaligindan kaynaklanan demans, Huntington hastaligindan kaynaklanan demans, Pick hastaligindan kaynaklanan demans, Creutzfeldt-.Jakob hastaligindan kaynaklanan demans ve madde indüklü israrci demans grubundan seçilen bir kognitif bozukluktur. Özellikle merkezi sinir sistemi bozuklugu, madde indüklü israrci amnestik bozukluk gibi bir amnestik bozukluktur. Halihazirda yukarida bahsedildigi üzere, "tedavi" teriminin tüm semptomlarin tamamen ortadan kaldirilmasini belirtmez, ancak yukarida bahsedilen bozukluklarin herhangi birinde semptomatik tedaviye refere edilebilir. Özellikle tedavi edilebilen semptomlar, bunlarla sinirli olmamak üzere, özellikle demans veya majör depresif bozuklukta hafiza bozuklugu, yasa bagli kognitif zayiflama, hafif kognitif bozuklu ve depresif semptomlari Yukarida bahsedilen bozukluklardan, özellikle antipsikotik-stabilize hastalarda demans, majör depresif bozukluk, depresyon, tedaviye dirençli depresyon, dikkat bozuklugu/hiperaktivite bozuklugu ve sizofreninin tedavisi özellikle önemlidir. Amerikan Psikiyatri Birligine ait Mental Bozukluklarin Diagnostik & Istatistiksel Kilavuzunun dördüncü baskisi (DSM-IV), burada açiklanan bozukluklarin tanimlanmasina yönelik bir diagnostik araç saglar. Teknikte uzman kisi, burada açiklanan nörolojik ve psikiyatrik bozukluklara yönelik alternatif terimlendirmelerin, nozolojilerin ve siniflandirma sistemlerinin bulundugunu ve bunlarin tibbi ve bilimsel ilerlemeler ile gelistigini anlayacaktir. Uzman bir kisi, burada refere edilen hastaliklara veya durumlara yönelik alternatif terimlendirmeler, nozolojiler ve siniflandirma sistemlerine asina olacaktir. Örnegin Besinci Baski. Arlington, VA, Amerikan Psikiyatri Birligi, depresif bozukluklar, özellikle, majör depresif bozukluk, inatçi depresif bozukluk (distimi), madde-ilaç-indüklü depresif bozukluk; nörokognitif bozukluklar (NCDSIer) (hem majör ve hafif), özellikle, Alzheimer hastaligindan kaynaklanan nörokognitif bozukluklar, vasküler NCD (multipl infarktlar ile bulunan vasküler NCD gibi), HIV enfeksiyonundan kaynaklanan NCD, travmatik beyin hasarindan (TBI) kaynaklanan NCD, Parkinson hastaligindan kaynaklanan NCD, Huntington hastaligindan kaynaklanan NCD, frontotemporal NCD, prion hastaligindan kaynaklanan N00 ve madde/ilaç-indüklü NCD; nöro-gelisimsel bozukluklar, özellikle, entelektüel bozukluk, spesifik ögrenme bozuklugu, nöro-gelisimsel motor bozuklugu, iletisim bozuklugu ve dikkat eksikligi/hiperaktivite bozuklugu (ADHD); maddeye bagli bozukluklar ve bagimlilik bozukluklari, özellikle, alkol kullanimi bozuklugu, amfetamin kullanimi bozuklugu, esrar kullanimi bozuklugu, kokain kullanimi bozuklugu, diger halüsinojen kullanimi bozuklugu, tütün kullanimi bozuklugu, opioid kullanimi bozuklugu ve fensiklidin kullanimi bozuklugu; sizofreni spektrumu ve diger psikotik bozukluklar, özellikle, sizofreni, sizofreniform bozukluk, sizoafektif bozukluk, delüzyonal bozukluk, kisa psikotik bozukluk, madde/ilaç-indüklü psikotik bozukluk; somatik semptom bozukluklari; hipersomnolens bozukluk; ve siklotimik bozukluk (DSM-S'" altinda bipolar ve bagli bozukluklar kategorisine girer) gibi terimleri kullanir. Bu tür terimler, burada refere edilen hastaliklarin veya durumlarin bazilarina yönelik alternatif bir terimlendirme olarak uzman kisi tarafindan kullanilabilir. Ek bir nöro-gelisimsel bozukluk, DSM-5 e göre daha önceden erken bebek otizmi, çocukluk otizmi, Kanner otizmi, yüksek islevli otizm, atipik otizm, yaygin gelisim bozuklugu, aksi belirtilmedikçe çocukluk dönemi dezintegratif bozuklugu ve Asperger bozuklugu terimleri ile bilinen bozukluklari kapsayan otizm spektrum bozuklugunu (ASD) içerir. Özellikle, bozukluk otizmdir. ASD ile baglantili belirleyiciler, bireyin Rett sendromu veya Kirilgan X sendromu gibi bir genetik bozukluga sahip oldugu bozukluklari içerir. Bu nedenle bulus ayrica, yukarida bahsedilen hastaliklardan herhangi birinin tedavisinde kullanilmaya yönelik genel Formüle (I) göre bir bilesik veya bir stereoizomerik formu veya bir N-oksiti veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bir solvati, özellikle Formülün (I) bir bilesigi veya bir stereoizomerik formu veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bir solvati ile ilgilidir. Bulus ayrica, yukarida bahsedilen hastaliklardan herhangi birinin tedavi edilmesinde kullanilmaya yönelik genel Formüle (I) göre bir bilesik veya bir stereoizomerik formu veya bir N-oksiti veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bir solvati, özellikle Formülün (l) bir bilesigi veya bir stereoizomerik formu veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bir solvati ile ilgilidir. Bulus ayrica, yukarida bahsedilen hastaliklardan herhangi birinin tedavisine veya önlenmesine, özellikle tedavisine yönelik genel Formüle (I) göre bir bilesik veya bir stereoizomerik formu veya bir N-oksiti veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bir solvati, özellikle Formülün (I) bir bilesigi veya bir stereoizomerik formu veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bir solvati ile ilgilidir. Bulus ayrica, yukarida bahsedilen hastalik durumlarinin herhangi birinin tedavisine veya önlenmesine yönelik bir ilacin üretimine yönelik genel Formüle (l) göre bir bilesik veya bir stereoizomerik formu veya bir N-oksiti veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bir solvati, özellikle Formülün (I) bir bilesigi veya bir stereoizomerik formu veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bir solvatinin kullanimi ile ilgilidir. Mevcut bulusun bilesikleri, yukarida bahsedilen hastaliklardan herhangi birinin tedavisine veya önlenmesine yönelik memelilere, tercihen insanlara uygulanabilir. Formülün (I) bilesiklerinin kullanimi göz önüne alindiginda, yukarida bahsedilen hastaliklarin herhangi birinden muzdarip insanlar dahil olmak üzere sicaklik kanli hayvanlari tedavi etme yöntemi ve yukarida bahsedilen hastaliklarin herhangi birini insanlar dahil olmak üzere sicaklik kanli hayvanlarda tedavi etme yöntemi saglanir. Söz konusu yöntemler, Formülün (I) bir bilesiginin, bir stereoizomerik formunun veya bir N-oksitinin veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun veya bir solvatinin, özellikle Formülün (I) bir bilesiginin veya bir stereoizomerik formunun veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun veya bir solvatinin terapötik olarak etkili bir miktarinin insanlar dahil olmak üzere sicakkanli hayvanlara uygulanmasini, yani sistemik veya topik uygulamasini, tercihen oral uygulamasini içerir. Bu nedenle bulus ayrica, bulusa göre bir bilesigin terapötik olarak etkili bir miktarinin buna ihtiyaci olan bir özneye uygulanmasini içeren yukarida bahsedilen hastaliklardan herhangi birinin önlenmesine ve/veya tedavi edilmesine yönelik bir yöntemde kullanima yönelik bilesikler ile ilgilidir. Teknikte uzman kisi, mevcut bulusun NAM*Ierinin terapötik olarak etkili bir miktarinin mGluRZ'nin aktivitesini modüle etmek için yeterli oldugunu ve bu miktarin digerleri arasinda hastaligin türüne, terapötik formülasyon içindeki bilesigin konsantrasyonuna ve hastanin durumuna bagli olarak degisiklik gösterdigini anlayacaktir. Genellikle burada açiklanan bozukluklar gibi mGIuR2 modülasyonunun yararli oldugu hastaliklarin tedavi edilmesine yönelik terapötik bir ajan olarak uygulanacak olan NAM miktari, doktor tarafindan her bir vaka için belirlenecektir. Genellikle uygun bir doz, tedavi alaninda 0.5 nM ila 200 uM ve genellikle 5 nM ila 50 uM araliginda olan bir NAM konsantrasyonu ile sonuçlanandir. Bu tedavi konsantrasyonlarini elde etmek üzere, tedaviye ihtiyaci olan bir hastaya muhtemelen yaklasik 0.01 mg/kg ila yaklasik 50 mg/kg vücut agirligi, tercihen yaklasik 0.01 mg/kg ile yaklasik 25 mg/kg vücut agirligi, daha çok tercihen yaklasik 0.01 mg/kg ila yaklasik mg/kg vücut agirligi, daha çok tercihen yaklasik 0.01 mg/kg ila yaklasik 2.5 mg/kg vücut agirligi, daha çok tercihen yaklasik 0.05 mg/kg ila yaklasik 1 mg/kg vücut agirligi, daha çok tercihen yaklasik 0.1 ile yaklasik 0.5 mg/kg vücut agirligi olan etkili günlük terapötik miktar uygulanacaktir. Burada aktif içerik olarak da refere edilen mevcut bulusa göre bir bilesigin terapötik bir etki elde etmek üzere gerekli olan miktari, elbette özel bilesik, uygulama yolu, hastanin yasi ve durumu ve tedavi edilen özel bozukluk veya hastalik ile degisen vaka bazinda degisiklik gösterecektir. Tedavi yöntemi ayrica günde bir veya dört alim arasindaki bir rejimde aktif içerigin uygulanmasini içerebilir. Bu tedavi yöntemlerinde mevcut bulusa göre bilesikler tercihen alimdan önce formüle edilir. Asagida açiklandigi üzere, uygun farmasötik formülasyonlar iyi bilinen ve kolayca elde edilebilen içerikler kullanilarak bilinen prosedürler ile hazirlanir. Mevcut bulusun bilesikleri, Formülün (I) bilesiklerinin veya diger ilaçlarin yararli olabildigi durumlarin veya hastaliklarin tedavisinde, önlenmesinde, kontrolünde, hafifletilmesinde veya riskinin azaltilmasinda bir veya daha fazla diger ilaç ile kombinasyon halinde kullanilabilir, burada ilaçlarin birlikte kombinasyonu daha güvenlidir veya tek basina bir ilaçtan daha etkilidir. Bu tür kombinasyonlarin örnekleri, antipsikotik(ler), NMDA reseptör antagonistleri (örnegin memantin), NRZB antagonistleri, asetilkolinesteraz inhibitörleri (örnegin donepezil, galantamin, fizostigmin ve rivastigmin) ve/veya antidepresan nörotransmitter yeniden alim inhibitörleri ile kombinasyon halinde bulusun bilesiklerini içerir. Özel kombinasyonlar, antipsikotikler ile kombinasyon halinde bulusun bilesiklerini veya memantin ve/veya NRZB antagonistleri ile kombinasyon halinde bulusun bilesiklerini içerir. FARMASÖTIK BiLEsiMLER Mevcut bulus ayrica, burada açiklanan bozukluklar gibi mGIuR2 reseptörünün modülasyonunun yararli oldugu hastaliklarin önlenmesinde veya tedavi edilmesinde kullanima yönelik bilesimler saglar. Aktif içerigin tek basina uygulanmasi da mümkünken, farmasötik bilesim olarak sunulmasi tercih edilebilir. Bu dogrultuda mevcut bulus ayrica, farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici veya seyreltici ve aktif içerik olarak, terapötik olarak etkili bir miktarda bulusa göre bir bilesik, özellikle Formüle (I) göre bir bilesik, bir N-oksit, farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, bir solvati veya stereokimyasal olarak izomerik bir formu, özellikle, özellikle Formüle (I) göre bir bilesik, farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, bir solvati veya stereokimyasal olarak izomerik bir formunu içeren farmasötik bir bilesim ile ilgilidir. Tasiyici veya seyreltici, bilesimin diger içerikleri ile uyumlu olma ve aliciya yönelik zararli olmama anlaminda Bulusa göre bilesikler, özellikle Formüle (I) göre bilesikler, N-oksitleri, farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, solvatlari ve stereokimyasal olarak izomerik formlari, özellikle Formüle (I) göre bilesikler, farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari. solvatlari ve stereokimyasal olarak izomerik formlari veya herhangi bir alt grubu veya kombinasyonu uygulama amaçlarina yönelik çesitli farmasötik formlara formüle edilebilir. Uygun bilesimler olarak sistemik olarak uygulanan ilaçlara yönelik genel olarak kullanilan tüm bilesimler sayilabilir. Bu bulusun farmasötik bilesimleri, Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences'de (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, bakiniz özellikle Part 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture) açiklananlar gibi yöntemler kullanilarak eczacilik tekniginde iyi bilinen herhangi bir yöntem ile hazirlanabilir. Bu bulusun farmasötik bilesimlerini hazirlamak üzere, terapötik olarak etkili bir miktarda özel bilesik, istege bagli olarak tuz formunda, aktif içerik olarak farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici veya seyreltici ile derinlemesine karisim halinde kombine edilir, bu tasiyici veya seyreltici uygulamaya yönelik istenen preparat formuna bagli olarak çok çesitli formlari alabilir. Bu farmasötik bilesimler, özellikle oral, topikal, rektal veya perkütanöz uygulamaya yönelik, parenteral enjeksiyon veya inhalasyon yoluyla uygun birim dozaj formunda istenebilir. Örnegin oral dozaj formunda bilesimlerin hazirlanmasinda, örnegin süspansiyonlar, suruplar, eliksirler, emülsiyonlar ve solüsyonlar gibi oral sivi preparatlar durumunda glikoller, yaglar, alkoller ve benzeri gibi genel farmasötik ortamlardan herhangi biri; veya tozlar, haplar, kapsüller ve tabletler durumunda örnegin nisastalar, sekerler, kaolin, seyrelticiler, yaglayicilar, baglayicilar, dagitma ajanlari ve benzeri gibi kati tasiyicilar kullanilabilir. Uygulamada kolaylik nedeniyle, oral uygulama tercih edilir ve tabletler ve kapsüller en avantajli oral dozaj birim formlarini temsil eder, bu durumda kati farmasötik tasiyicilar kullanilir. Parenteral bilesimlere yönelik tasiyici genellikle, diger içeriklerin örnegin süifaktanlarin çözünürlüge yardimci olmalari Için eklenebilmesine ragmen en azindan büyük bir kisminda steril su içerecektir. Örnegin tasiyicinin salin solüsyonu, glukoz solüsyonu veya salin ve glukoz solüsyonu karisimini içerebildigi enjekte edilebilir solüsyonlar hazirlanabilir. Enjekte edilebilir süspansiyonlar hazirlanabilir, bu durumda uygun sivi tasiyicilar, süspanse edici ajanlar ve benzeri kullanilabilir. Ayrica kullanimdan hemen önce sivi form preparatlarina dönüstürülmesi amaçlanan kati form preparatlari dahil edilir. Perkütanöz uygulamaya yönelik uygun bilesimlerde. tasiyici istege bagli olarak az oranlarda herhangi bir yapida uygun katki maddeleri ile kombine edilen penetrasyon arttirici ajan ve/veya uygun islatma ajani içerir, bu katki maddeleri cilt üzerinde önemli zararli etkiler göstermez. Söz konusu katki maddeleri, cilde uygulamayi kolaylastirabilir ve/veya istenen bilesimlerin hazirlanmasina yönelik yararli olabilir. Bu bilesimler, örnegin bir transdermal yama olarak, damla olarak, merhem olarak çesitli yollarla uygulanabilir. Dozajin ayni olmasina ve uygulama kolayligina yönelik birim dozaj formunda yukarida bahsedilen farmasötik bilesimleri formüle etmek özellikle avantajlidir. Burada kullanildigi üzere birim dozaj formu, birim dozajlar olarak uygun fiziksel olarak ayri birimlere refere eder, her bir birim istenen farmasötik tasiyici ile baglanti halinde istenen terapötik etkiyi üretmek üzere hesaplanan aktif içerigin önceden belirlenen bir miktarini içerir. Bu tür birim dozajlarin örnekleri, tabletler (skorlanmis veya kaplanmis tabletler de dahil), kapsüller, piller, toz paketleri, yassi pilüller, fitiller, enjekte edilebilir solüsyonlar veya süspansiyonlar ve benzerleri, çay kasigi dolusu, servis kasigi dolusu ve ayrilan çoklu dozlardir. Bulusa göre bilesikler, oral olarak uygulanabilen bilesikler oldugundan, oral uygulamaya yönelik yardimci bilesikleri içeren farmasötik bilesimler özellikle avantajlidir. Farmasötik bilesimler içinde formülün (I) bilesiklerinin çözülebilirligi ve/veya stabilitesini artirmak amaciyla, (1-, [3- veya v-siklodekstrinler veya türevleri, özellikle hidroksialkil ile sübstitüe siklodekstrinler, örnegin 2-hidroksipropiI-ß-siklodekstrin veya sülfobütiI-ß- siklodekstrin kullanilmasi avantajli olabilir. Ayrica alkoller gibi ko-solventler, farmasötik bilesimlerde bulusa göre bilesiklerin çözülebilirligi ve/veya stabilitesini gelistirebilir. Uygulamanin tam dozaji ve sikligi, teknikte uzman kisilerce iyi bilindigi üzere, formülün (I) kullanilan özel bilesigine, tedavi edilen özel duruma, tedavi edilen durumun ciddiyetine, özel hastanin yasina, agirligina, cinsiyetine, bozuklugun kapsamina ve genel fiziksel durumuna ve bireyin aldigi diger ilaçlara baglidir. Ilaveten söz konusu etkili günlük miktarin, tedavi edilen öznenin yanitina bagli olarak ve/veya mevcut bulusun bilesiklerini yazan doktorun degerlendirmesine bagli olarak azaltilabildigi veya artirilabildigi açiktir. Uygulama moduna bagli olarak farmasötik bilesim, agirlikça %005 ila 99, tercihen agirlikça %0.1 ila 70, daha çok tercihen agirlikça %0.1 ila 50 aktif içerik ve agirlikça %1 farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici içerecektir, tüm yüzdeler bilesimin toplam agirligina baglidir. Tek bir dozaj formunu olusturmak üzere tasiyici bir materyal ile kombine edilebilen Formülün (l) bir bilesiginin miktari, tedavi edilen hastalik, memeli türü ve özel uygulama yoluna bagli olarak degisecektir. Ancak genel bir kilavuz olarak mevcut bulusun bilesiklerine uygun birim dozlar örnegin 0.1 mg ila yaklasik 1000 mg arasinda aktif bilesik içerebilir. Tercih edilen bir birim doz, 1 mg ile yaklasik 500 mg arasindadir. Daha çok tercih edilen birim doz, 1 mg ile yaklasik 300 mg arasindadir. Daha çok tercih edilen birim doz, 1 mg ila yaklasik 100 mg arasindadir. Bu tür birim dozlar, günde bir kereden fazla, örnegin günde 2, 3, 4,5 veya 6 kez, ancak tercihen günde 1 veya 2 kez uygulanabilir, böylece 70 kg'lik bir yetiskin için toplam dozaj, her uygulama için öznenin kg agirligi basina 0.001 ila yaklasik 15 mg araligindadir. Tercih edilen bir dozaj, her uygulama için öznenin kg agirligi basina 0.01 ila yaklasik 1.5 mg"dir ve bu tür bir terapi, birkaç hafta veya ay ve bazi durumlarda birkaç yil uzatilabilir. Ancak belirli herhangi bir hastaya yönelik spesifik doz seviyesinin, alaninda uzman kisiler tarafindan iyi anlasildigi üzere kullanilan spesifik bilesigin aktivitesi; tedavi edilen kisinin yasi, vücut agirligi, genel sagligi, cinsiyeti ve diyeti; uygulama süresi ve yolu; atilim orani; önceden uygulanmis diger ilaçlar ve terapi verilen özel hastaligin siddeti de dahil çesitli faktörlere bagli olacagi anlasilacaktir. Tipik dozaj, günde bir kez veya günde birçok kez alinan 1 mg ila yaklasik 100 mg veya 1 mg ila yaklasik 300 mg tablet veya günde bir kez alinan ve orantili olarak daha yüksek aktif bilesen içerigi içeren yavas salinimli kapsül veya tablet olabilir. Yavas salinim etkisi, farkli pH degerlerinde çözünen kapsül materyalleri, ozmotik basinç ile yavasça salim yapan kapsüller veya kontrollü salimin bilinen diger herhangi bir yöntemi ile elde edilebilir. Teknikte uzman kisilerce anlasilacagi üzere bazi durumlarda bu araliklar disindaki dozajlarin kullanilmasi gerekli olabilir. Ayrica klinisyen veya uzman doktorun, hastanin yaniti ile baglantili olarak terapiyi nasil ve ne zaman baslatacagini, kesecegini, ayarlayacagini veya sonlandiracagini bilecegi bilinmelidir. Halihazirda bahsedildigi üzere bulus ayni zamanda, Formülün (I) bilesiklerinin veya diger ilaçlarin kullanilabildigi hastaliklarin veya durumlarin tedavisinde. önlenmesinde, kontrol edilmesinde, iyilestirilmesinde veya riskinin azaltilmasinda kullanilmaya yönelik veya bir ilaç olarak kullanima yönelik bir veya birkaç diger ilaci ve bulusa göre bilesikleri içeren farmasötik bir bilesim ile ilgilidir. Bu tür bir bilesimin, bir ilacin üretiminde kullanimi ve bu tür bir bilesimin, Formülün (l) bilesiklerinin veya diger ilaçlarin kullanilabildigi hastaliklarin veya durumlarin tedavisinde, önlenmesinde, kontrol edilmesinde, iyilestirilmesinde veya riskinin azaltilmasinda bir ilacin üretimine yönelik kullanimi da öngörülür. Mevcut bulus ayni zamanda, mevcut bulusa göre bir bilesigin ve antipsikotikler; NMDA reseptör antagonistleri (örnegin memantin); NRZB antagonistleri; asetilkolinesteraz inhibitörleri (örnegin, donepezil, galantamin, fisostigmin ve rivastigmin) ve/veya antidepresan nörotransmitter yeniden alim inhibitörleri grubundan seçilen ek bir ilacin kombinasyonu ile ilgilidir. Mevcut bulus özellikle ayni zamanda, mevcut bulusa göre bir bilesik ve antipsikotik(ler) kombinasyonu veya mevcut bulusa göre bir bilesik ve memantin ve/veya NR2B antagonisti kombinasyonu ile ilgilidir. Mevcut bulus ayni zamanda, bir ilaç olarak kullanima yönelik bu tür bir kombinasyon ile ilgilidir. Mevcut bulus ayni zamanda insan da dahil bir memelideki bir durumun tedavisinde veya önlenmesinde es zamanli, ayri veya sirali kullanima yönelik kombine bir preparat olarak (a) mevcut bulusa göre bir bilesik, bir N-oksidi, farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya solvati, özellikle farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu veya solvati ve (b) antipsikotikler, NMDA reseptör antagonistleri (örnegin, memantin), NRZB antagonistleri, asetilkolinesteraz inhibitörleri ve/veya antidepresan nörotransmitter yeniden alim inhibitöründen(inhibitörlerinden) seçilen ek bir bileseni içeren bir ürün ile ilgilidir, bu tedavi veya önleme, mGluR2 allosterik modülatörleri, özellikle negatif mGluR2 allosterik modülatörlerinin nöromodülatör etkisinden etkilenir veya bununla kolaylastirilir. Daha belirgin olarak ek bilesen (b), antipsikotik(ler) veya memantin ve/veya NR2B antagonistinden seçilir. Bu tür bir kombinasyon veya ürünün farkli ilaçlari, farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar veya seyrelticiler ile birlikte tek bir preparatta kombine edilebilir veya bunlardan her biri, farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar veya seyrelticiler ile birlikte ayri bir preparatta bulunabilir. Asagidaki örnekler, mevcut bulus kapsamini sinirlandirmamak üzere göstermeyi Bu bulusun bilesiklerinin hazirlanisina yönelik birkaç yöntem, asagidaki Örneklerde gösterilir. Aksi belirtilmedikçe tüm baslangiç materyalleri, ticari tedarikçilerden elde edilmistir ve saflastirma yapilmadan kullanilmistir. Bundan sonra "BEH", köprülü etilsiloksan/silika hibrid anlamina gelir; "Boc" veya diizopropileter anlamina gelir; "DMAP", 4-(dimetilamino)piridin anlamina gelir, "DMF", N,N-dimetilformamid anlamina gelir; "dppf', 1,1'-bis(difenilfosfin0)ferrosen anlamina gelir, "Et20", dietileter anlamina gelir; "EtOAc", etil asetat anlamina gelir; "EDCLHCI", N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarb0diimid hidroklorid anlamina gelir, "DCM", diklorometan anlamina gelir; "DMSO", dimetilsülfoksit anlamina gelir; "DIPEA", diizopropiletilamin anlamina gelir, "L", litre anlamina gelir; "LRMS", düsük çözünürlüklü kütle spektrometresi/spektrumlar anlamina gelir; "HATU", 2-(7-aza-1H-benzotriazoI-1- il)-1,1,3,3-tetrametilur0nyum hekzaflorofosfat anlamina gelir; "HBTU", O-(benzotriazol- 1-iI)-N,N,N',N'-tetrametiluronyum hekzaflorofosfat anlamina gelir, "HPLC", yüksek performansli sivi kromatografisi anlamina gelir; "HRMS", yüksek çözünürlüklü kütle spektrometresi/spektrumlar anlamina gelir; "mL" veya "ml", mililitre anlamina gelir; elektrosprey anlamina gelir; "iPrOH", izopropanol anlamina gelir; "iPrNHz", izopropilamin anlamina gelir; "MeOH", metanol anlamina gelir; "MSD", Kütle Selektif Dedektör anlamina gelir; "PyBOP®", (benzotriazoI-1-iloksi)tripirr0lidino-fosfonyum hekzaflorofosfatin is kayitli Merck KGaA markasi oldugu anlamina geliri "Xantphos", 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksantan anlamina gelir, "Pd2(dba)3", tris(dibenzilidenaset0n)dipaIadyum(0) anlamina gelir, "eq", esdeger(ler) anlamina gelir; erime noktasi anlamina gelir; "min", dakika anlamina gelir; "h", saat(ler) anlamina gelir; Uçus Zamani anlamina gelir; "sat", doymus anlamina gelir; "SFC", süperkritik akiskan kromatografisi anlamina gelir; "sol", solüsyon anlamina gelir; "SGD", Tek Kuadrupol Dedektör anlamina gelir; "UPLC", Ultra Performansli Sivi Kromatografisi anlamina Mikrodalga destekli reaksiyonlar, tek modlu reaktörde: lnitiatorTM Sixty EXP mikrodalga reaktörü (Biotage AB) veya çok modlu bir reaktörde: MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.) gerçeklestirilmistir. Ince katman kromatografisi (TLC), reaktif ayarinda solventler kullanilarak silika jel 60 F254 plakalarinda (Merck) gerçeklestirilmistir. Açik kolon kromatografisi, standart teknikler kullanilarak silika jel üzerinde gerçeklestirilmistir. partikül boyutu 60 Ä, mes = . Otomatik flas kolon kromatografisi, farkli flas sistemleri üzerinde düzensiz silika jel (normal faz tek kullanimlik flas kolonlar) üzerinde farkli saglayicilardan baglanmaya hazir kartuslar kullanilarak gerçeklestirilmistir. Nükleer Manyetik Rezonans (NMR): Birkaç bilesik için 'lH NMR spektrumlari, standart puls dizileri olan sirasiyla 400 MHz ve 500 MHz'de çalisan Bruker Avance III, Bruker DFX-400 veya Bruker AV-SOO spektrometresinde kaydedilmistir. Kimyasal kaymalar (ö), iç standart olarak kullanilan tetrametilsilandan (TMS) düsük alanda milyonda bir parça (ppm) cinsinden bildirilir. Bilesiklere yönelik stereokimyasal konfigürasyon, "R" veya "8" olarak gösterilmistir; bazi bilesiklere yönelik stereokimyasal konfigürasyon, bilesigin kendisinin tek bir stereoizomer olarak izole edilmesine ragmen mutlak stereokimya belirtilmediginde ve enantiyomerik olarak saf oldugunda "R" veya "*8" olarak gösterilmistir. Ara ürün bilesiklerinin sentezi Ara ürün 1 (M) Etil 1H-pirazoI-5-karboksilat (M) karistirilmistir. Akabinde, oda sicakligina sogutulmustur ve solventler vakum ile buharlastirilmistir. Kalinti, suyun içine dökülmüstür ve solüsyon K2C03 ile baziklestirilmistir ve EtOAc ile özütlenmistir. Organik katman ayrilmistir, kurutulmustur (MgSO4), filtrelenmistir ve solvent, tekrar saflastirilmadan sonraki adimda kullanilan beyaz bir kati (2.28 9, %93 saflik, %94) olarak ara ürün bilesigi I-1'i saglamak üzere Ara ürün 2 (l-2) Etil 4-iyodo-1H-pirazol-5-karboksilat (l-2) Ara ürün M ( içinde çözünmüstür. Karisim, 24 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Karisim, bir Nazszos doymus solüsyonu ve bir N32C03 doymus solüsyonu ile muamele edilmistir ve DCM ile özütlenmistir. Organik katman ayrilmistir, kurutulmustur (MgSO4), filtrelenmistir ve solvent, beyaz bir kati (160 g, %85) olarak ara ürün bilesigi l-2 saglamak üzere Ara ürün 3 (l-3) tert-Bütil N-[(2R)-2-hidroksipropil]karbamat (I-3) altinda DCM (50 mL) içinde karistirilmis bir (R)-(-)-1-amino-2-propan0l solüsyonuna eklenmistir. Karisim 2 saat boyunca Oda sicakliginda karistirilmistir. Karisim, sogutulmus su ile seyreltilmistir ve DCM ile özütlenmistir. Organik katman ayrilmistir, kurutulmustur (Na2804), filtrelenmistir ve solvent, renksiz bir yag (47 g, nicel) olarak ara ürün bilesigi l-3 saglamak üzere vakum ile buharlastirilmistir. Ürün sonraki adimda daha fazla saflastirma olmadan kullanilmistir. Ara ürün 4 (M) tert-Bütil N-(2-hidroksi-3-metoksi-propil)karbamat (I-4) Ara ürün l-4, l-3'e yönelik açiklanan benzer bir yaklasim takip edilerek sentezlenmistir. adimi (flas kolon kromatografisi (silika; DCM içinde MeOH 0/100 ila 5/95)) dahil edilerek I-4 (3.1 9, %69), elde edilmistir. Ara ürün 5 (l-5) Etil 2-[(1 S)-2-(tert-bütoksikarbonilamino)-1-metil-etil]-4-iyodo-pirazoI-3- karboksilat (l-5) Di-tert-bütil azodikarboksilat ( içinde trifenilfosfin (5.32 9, 20.3 mmol) solüsyonuna eklenmistir. Karisim, 5 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Solvent, vakum ile buharlastirilmistir ve ham ürün, DIPE ile tritüre edilmistir. Kati ürün filtrelenmistir ve filtrat, vakum ile buharlastirilmistir. Ham ürün, flas kolon kromatografisi (silika; Heptan 0/100 ila 30/70 içinde EtOAc) ile saflastirilmistir. Istenilen fraksiyonlar toplanmistir ve solventler, renksiz bir yag (4.9 9, Ara ürün 6 (l-6) Etil 2-[(1S)-2-(tert-bütoksikarbonilamino)-1-metiI-etiI]pirazoI-3-karboksilat (l-6) Ara ürün bilesigi l-6, ara ürün l-5"e yönelik açiklanan benzer bir yaklasim takip edilerek mmol) ile baslanarak, ara ürün bilesigi l-6, sonraki adimda tekrar saflastirilmadan kullanilan sari bir yag (123 g, nicel) olarak elde edilmistir. Ara ürün 7 (l-7) Etil 2-[(1S)-2-amino-1-metiI-etiI]-4-iy0do-pirazol-3-karboksilat. Hidroklorid tuzu (l- bir ara ürün l-5 (4.2 9, 9.63 mmol) solüsyonuna eklenmistir. Karisim 2 saat boyunca 80°C'de karistirilmistir. Solvent, ara ürün bilesigi l-7 (3.5 9, %97) saglamak üzere Ara ürün 8 (l-8) Etil 2-[(1S)-2-amino-1-metil-etiI]pirazol-3-karboksilat. Hidroklorid tuzu (l-8) H2N `o J Ara ürün bilesigi l-8, ara ürün l-7'ye yönelik açiklanan benzer bir yaklasim takip 1.66 mol) içindeki bir HCI 4M solüsyonu ile baslanarak, ara ürün bilesigi l-8. sonraki adimda tekrar saflastirilmadan kullanilan beyaz bir kati (32.5 9, %82 saflik, %75) olarak elde edilmistir. Ara ürün 9 (l-9) içinde çözünmüstür. Karisim 12 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Karisimi su ile seyreltilmistir ve DCM ile özütlenmistir. Organik katmanlar, ayrilmistir kurutulmustur (Na2804), filtrelenmistir ve solventler, vakum ile buharlastirilmistir. Akabinde kalinti, ara ürün bilesigi l-9 (92 g, %90) vermek üzere tert-bütil metil eter ile yikanmistir. Ara ürün 10 (MG) Ara ürün bilesigi l-10, ara ürün l-9'a yönelik açiklanan benzer bir yaklasim takip edilerek sentezlenmistir. Ara ürün l-8(32.5 g, 139.1 mmol) ile baslanarak, ara ürün bilesigi l-10, bir kati (14.8 9, %70) olarak elde edilmistir. Ara ürün 11 (M1) Etil 2-[1-[(tert-bütoksikarbonilamino)metil]-2-metoksi-etiI]pirazoI-3-karboksilat (l- Di-tert-bütil azodikarboksilat ( trifenilfosfin (8.31 9, 31.68 mmol) solüsyonuna eklenmistir. Karisim, 1 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Solvent buharlastirilmistir ve kalinti, DIPE ile muamale edilmistir, kati filtrelenmistir ve filtrat, vakum ile buharlastirilmistir. Ham ürün, flas kolon kromatografisi (silika; heptan ile saflastirilmistir. Istenilen fraksiyonlar toplanmistir ve solventler, ara ürün bilesigi M1 (4 g, %96) vermek üzere Ara ürün 12 (HZ) Etil 2-[1-(aminometil)-2-metoksi-etil]pirazol-3-karboksilat (l-12) HCI (dioksan içinde 4 M, içinde bir M1 (4 9, 12.22 mmol) solüsyonuna eklenmistir. Karisim, 1 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Karisim, tekrar saflastirilmadan kullanilan ara ürün bilesigi I-12 (2.77 9) vermek üzere vakum ile buharlastirilmistir. Ara ürün 13 (l-13) 7-(Metoksimetil)-6,7-dihidro-SH-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-on I-13 NaHC03 (doymus aköz solüsyon, 40 mL), MeOH ( içinde bir ara ürün l-12 sicakliginda karistirilmistir. Karisim, su ile seyreltilmistir ve DCM, EtOAc ve THF/EtOAc 1:1 ile özütlenmistir. Organik katman ayrilmistir, kurutulmustur (Na2804), filtrelenmistir ve solventler, tekrar saflastirilmadan kullanilan ara ürün bilesigi I-13 (1.92 9) saglamak üzere vakum ile buharlastirilmistir. Ara ürün 14 (M4) 4-Bromo-2-(metoksimetiI)-1-(triflorometil)benzen (I-14) NaH (mineral yaglari içinde %60 dispersiyon, 368 mg, 9.20 mmol), 0°C'de THF ( solüsyonuna eklenmistir ve karisim, 0°C'de 10 dakika boyunca karistirilmistir. Akabinde metil iyodid ( eklenmistir ve karisim, 1 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Akabinde ilave metil iyodid (95 uL, 1.5 mmol) eklenmistir ve karisim, 2 saat boyunca karistirilmistir. Karisim, su ile söndürülmüstür ve EtOAc ile özütlenmistir. Organik katman ayrilmistir, doymus NaCI solüsyonu ile yikanmistir, kurutulmustur (Na2804), filtrelenmistir ve tekrar saflastirilmadan kullanilan ara ürün bilesigi l-14 (2.06 9) saglamak üzere vakum ile konsantre edilmistir. Ara ürün 15 (l-15) Toluen ( iyodid (3.78 g, ile yikanmistir. Akabinde, 4-brom0benzotriflorid ( ve N,N- dimetiletilendiamin ( eklenmistir. Karisim, 10 dakika boyunca oda sicakliginda nitrojen altinda karistirilmistir ve akabinde 16 saat boyunca 100°C'de karistirilmistir. Akabinde DMF( 20 mL) eklenmistir ve karisim, 8 saat boyunca 100°C'de karistirilmistir. Akabinde su, konsantre bir amonyak solüsyonu ve DCM eklenmistir. Organik katman ayrilmistir, kurutulmustur (Na2804), filtrelenmistir ve solventler, vakum ile buharlastirilmistir. Ham ürün, flas kolon kromatografisi (silika; DCM 0/100 ila 50/50 içinde EtOAc) ile saflastirilmistir. Istenilen fraksiyonlar toplanmistir ve solventler, soluk sari bir yag (9.6 9, %98) olarak ara ürün bilesigi I-15 vermek üzere vakum ile buharlastirilmistir. Ara ürün l-15'e yönelik açiklanan ile benzer bir prosedürde asagidaki ara ürünler sentezlenmistir: s g ç Reaktif Ara Ürün Materyali i-10 C] "M ci krNtN Baslangiç Materyali Reaktif (solvent: toluen/DMF) (solvent: toluen) (solvent: toluen/DMF) (solvent: toluen) (solvent: toluen) Ara Ürün Baslangiç Materyali Reaktif (solvent: toluen) (solvent: toluen/DMF) (solvent: toluen) (solvent: toluen) (solvent: toluen) AraÜrün i-22 (**) Baslangiç Materyali Reaktif (solvent: toluen) (solvent: toluen) (solvent: toluen) (solvent: toluen) BrQýCI (solvent: toluen) Ara Ürün s gç Reaktif Materyali (solvent: toluen) (solvent: toluen/DMF) l-56 Q F (solvent: toluen) Ara Ürün (*) Ara ürün I-20 ayni zamanda reaktif olarak 2-kloro-5-(triflorometil)piridin kullanilarak l-34'e yönelik asagida açiklanan prosedüre göre yapilmistir. (**) Ara ürün I-22 ayni zamanda l-34'e yönelik asagida açiklanan prosedüre göre yapilmistir. Ara ürün 33 (l-33) 6-Kloro-2-metoksi-piridin-3-amin (l-33) Sodyum metoksit (MeOH içinde agirlikça %25, , 1,4-di0ksan (30 mL) içinde karistirilmis bir 3-amin0-2,6-dikloropiridin (3 9, 18.4 mmol) solüsyonuna eklenmistir. Karisim, mikrodalga isinlama altinda 20 dakika boyunca 140°C'de karistirilmistir. Karisim, doymus bir NH4CI ve su solüsyonu ile muamele edilmistir ve 30 dakika boyunca karistirilmistir. Akabinde karisim, Et20 ile özütlenmistir, tuzlu su ile yikanmistir, kurutulmustur (Na2804), filtrelenmistir ve solventler, sonraki adimda tekrar saflastirilmadan kullanilan kahverengi bir kati olarak ara ürün bilesigi l-33 (3.09 9, nicel) vermek üzere vakum ile konsantre edilmistir. Ara ürün 34 (l-34) 6-KIoro-3-iyodo-2-metoksi-piridin (I-34) MeCN ( ve tert-bütil nitrite (48 mL, 41.3 mmol) süspansiyonuna MeCN ( içinde ara ürün l-33 5 dakika boyunca O°Ctde yavasça eklenmistir. Karisim, 1 saat boyunca O°C'de karistirilmistir. Akabinde bu, 1 saat boyunca 65°C'de karistirilmistir. Ham ürün, celite® üzerinde filtrelenmistir. Karisim, su ile seyreltilmistir ve Et20 ile özütlenmistir. Organik faz ayrilmistir, kurutulmustur (Na2804), filtrelenmistir ve solventler, sonraki reaksiyon adiminda tekrar saflastirilmadan kullanilan kahverengi bir yag olarak ara ürün bilesigi I-34 (7.96 9, %71) vermek üzere vakum ile konsantre edilmistir. Ara ürün 35 (l-35) 6-KIoro-2-metoksi-3-(triflorometil)piridin (l-35) Bakir(l) iyodid ( içinde karistirilmis bir ara ürün I-34 (7.96 9, 29.53 mmol) ve metil florosülfonildifloroasetat ( süspansiyonuna eklenmistir. Karisim 16 saat boyunca 100°C`de karistirilmistir. Ham ürün, celite® ile filtrelenmistir. Karisim, 520 ile seyreltilmistir ve doymus NH4CI solüsyonu ile özütlenmistir. Organik katman ayrilmistir, kurutulmustur (Na2804), üzere dikkatli bir sekilde (isitmadan) vakum ile konsantre edilmistir. Ara ürün 36 (l-36) a]pirazin-4-on (l-36) dioksan (, ara ürün l- mmol) solüsyonuna eklenmistir. Karisim, 16 saat boyunca 100°C'de karistirilmistir. Karisim, diyatometik toprak pedi ile filtrelenmistir ve DCM ile yikanmistir. Organik katman, vakum ile buharlastirilmistir. Ham ürün, flas kolon kromatografisi (silika, DCM 0/100 ila 50/50 içinde EtOAc) ile saflastirilmistir. Istenilen fraksiyonlar toplanmistir, vakum ile konsantre edilmistir. Elde edilen ürün, flas kolon kromatografisi (silika, DCM 0/100 ila 20/80) içinde EtOAc) ile tekrar saflastirilmistir. Istenen fraksiyonlar toplanmistir, oda sicakliginda baslama üzerine katikasan kahverengi bir yag olarak ara ürün bilesigi l-36 (5.52 9, %44) vermek üzere vakum ile konsantre edilmistir. Ara ürün 37 (l-37) a]pirazin-4-on (l-37) Bis(2-metoksietiI)amino-sulfur triflorid (, O°C`de ve nitrojen altinda eklenmistir. Karisim, oda sicakligina isitilmistir ve 17 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Akabinde bu, doymus NaH003 solüsyonu ile 0°C'de muame edilmistir ve EtOAc ile özütlenmistir. Organik katman ayrilmistir, kurutulmustur (Na2804), filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Ham ürün, flas kolon kromatografisi (silika; DCM 0/100 ila 30/70 içinde EtOAc) ile saflastirilmistir. Istenen fraksiyonlar toplanmistir, oda sicakliginda baslama üzerine katilasan renksiz bir yag olarak ara Ürün bilesigi l-37 (1.1 9, %64) vermek üzere vakum ile konsantre edilmistir. Ara ürün 38 (l-38) mmol) ve amonyum seryum(lV) nitrat (24.95 9, 45.5 mmol) solüsyonuna eklenmistir. Karisim 1 saat boyunca 70°C'de karistirilmistir. Akabinde, karisim, EtOAc ile seyreltilmistir ve doymus bir Nazszos ve tuzlu su solüsyonu ile yikanmistir. Organik katman ayrilmistir, kurutulmustur (Na2804), filtrelenmistir ve solventler, vakum ile buharlastirilmistir. Kalinti, DIPE ile çökeltilmistir ve akabinde kisa kolon kromatografisi (silika, DCM) ile akabinde flas kolon kromatografisi (silika: heptan 50/50 ile 100/0 içinde DCM) ile saflastirilmistir. Istenilen fraksiyonlar toplanmistir ve solventler, bir kati (24.8 9, %90) olarak ara ürün bilesigi I-38 vermek üzere vakum ile buharlastirilmistir. Ara ürün l-38'e yönelik açiklanan ile benzer bir prosedürde asagidaki ara ürünler sentezlenmistir: Baslangiç Materyali Elde edilen ara ürün Baslangiç Materyali Elde edilen ara ürün i-17 MM l-18 NM Baslangiç Materyali Baslangiç Materyali Elde edilen ara ürün Elde edilen ara ürün Baslangiç Materyali Elde edilen ara ürün i-25 ci NM F2HC. û l-26 0 N I, Baslangiç Materyali Elde edilen ara ürün Baslangiç Materyali Elde edilen ara ürün Ara ürün 56 (l-56) Karisim, doymus NaHCOa ile seyreltilmistir ve EtOAc eklenmistir. Aköz faz, EtOAC ve DCM/MeOH 9/1 ile özütlenmistir. Kombine edilen organikler kurutulmustur (MgSO4), filtrelenmistir ve buharlastirilmistir. Ham ürün, flas kolon kromatografisi (silika; DCM /100 ila 70/30 içinde EtOAc) ile saflastirilmistir. Istenilen fraksiyonlar toplanmistir ve bej bir kati olarak ara ürün bilesigi l-56 (5 g, %74) saglamak üzere vakum ile konsantre edilmistir. Ara ürün 56'(I-56') HNJkfî Ara ürün 56', l-9 ile baslanarak ve katalizör olarak Pd(dppf)CI2 ve solvent olarak DMF kullanilarak l-56'ya yönelik açiklanan ile benzer bir prosedür takip edilerek sentezlenmistir. Reaksiyonun gerçeklestirilmesinden sonra reaksiyon karisimi, diyatomik toprak ile filtrelenmistir, solventler konsantre edilmistir ve ham ürün, flas kolon kromatografisi (silika; petrol eter 1/10 ila 1/0 içinde EtOAc) ile saflastirilmistir. Ara ürün l-15'e yönelik açiklanan ile benzer bir prosedürde asagidaki ara ürünler sentezlenmistir: Baslangiç Materyali Reaktif Ara Ürün Baslangiç Materyali Reaktif l-56 BrQCl l-56 F Ara Ürün Baslangiç Materyali Reaktif Ara Ürün l-56' : Nkýî l-64' Ara ürün 65 (l-65) karbonitril (I-65) DMF (, çinko siyanid (579 mg, 4.94 karistirilmistir. Ham ürün, bir diyatomik toprak pedi ile filtrelenmistir ve solvent, vakum ile buharlastirilmistir. Ham ürün, flas kolon kromatografisi (silika; DCM) ile saflastirilmistir. Istenilen fraksiyonlar toplanmistir ve solventler, ara ürün bilesigi l-65 (1.21 9, %99) vermek üzere vakum ile buharlastirilmistir. Ara ürün I-65'e yönelik açiklanan ile benzer bir prosedür takip edilerek asagidaki ara ürün sentezlenmistir: Baslangiç Materyali Ara ürün 69 (l-69) (78)-7-metil-4-okso-5-[4-(triflorometiI)fenil]-6,7-dihidropirazolo karboksamid (I-69) Ara Ürün Cl N/[kfg Prosedür A) : Konsantre edilmis sülfürik asit ( içinde bir ara ürün l-65 (468 mg, 1.461 mmol) karisimi, 18 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Karisim, buzun üzerine dökülmüstür ve akabinde aköz bir NH4OH solüsyonu ile dikkatli bir sekilde baziklestirilmistir. Karisim, EtOAc ile özütlenmistir. Organik katman ayrilmistir, kurutulmustur (N82804), filtrelenmistir ve solventler, beyaz bir kati olarak ara ürün bilesigi I-69 (488 mg, %99) elde etmek üzere vakum ile buharlastirilmistir. Fkû O HO O Fm OHZN O l-74 1-69 Prosedür B): HBTU ( içinde karistirilmis bir ara ürün mmol) solüsyonuna parçalar halinde eklenmistir. Karisim, 3 gün boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Karisim, doymus bir NaHCOs solüsyonuna dökülmüstür ve EtOAc ile özütlenmistir. Organik katman ayrilmistir, kurutulmustur (MgSO4), filtrelenmistir ve vakum ile buharlastirilmistir. Ham ürün, %75 H20 (25mM NH4HC03) - saflastirilmistir. Istenilen fraksiyonlar toplanmistir ve solventler vakum ile konsantre edilmistir. Ham ürün, beyaz bir kati olarak ara ürün bilesigi l-69 (145 mg, %86) vermek üzere DIPE ile tritüre edilmistir. Ara ürün 70 (l-70) Metil (7S)-7-metiI-4-okso-5-[4-(triflorometil)feniI]-6,7-dihidropirazolo [1 ,5- karistirilmistir. Karisim, doymus NaHCOs ile seyreltilmistir ve EtOAc eklenmistir. Aköz faz, birden fazla kere özütlenmistir. Kombine edilen organik katmanlar, su (x2), tuzlu su (x2) ile yikanmistir, kurutulmustur (MgSO4), filtrelenmistir ve vakum ile buharlastirilmistir. Ham ürün, flas kolon kromatografisi (silika; Heptan 0/100 ila 70/30 içinde EtOAc) ile saflastirilmistir. Istenilen fraksiyonlar toplanmistir ve bej bir kati olarak ara ürün bilesigi l-70 (1.23 9, %95) saglamak üzere vakum ile konsantre edilmistir. Prosedür B): MeOH ( solüsyonuna oda sicakliginda N,N-dimetilformamid dimetil asetal ( eklenmistir. Karisim 24 saat boyunca 45°C'de karistirilmistir. Karisim, doymus NH4CI ile seyreltilmistir ve DCM ile özütlenmistir. Organik katman kurutulmustur (Na2804), filtrelenmistir ve beyaz bir kati olarak ara ürün l-7O (795 mg, %97) elde etmek üzere vakum ile konsantre edilmistir. Ara ürün I-70`e yönelik açiklanan prosedür A) ile benzer bir prosedür takip edilerek asagidaki ara ürünler sentezlenmistir: Baslangiç Materyali Ara Ürün Baslangiç Materyali Ara Ürün i-53 "1% Ara ürün 74 (l-74) karboksilik asit (l-74) 1-70 1-74 Prosedür A) : NaOH (su içinde 2 M, içinde bir 50°C`de karistirilmistir. Akabinde HCI (1 N), 0°C`de pH = 4.5 olana kadar eklenmistir. Karisim, EtOAc ile seyreltilmistir ve su ile yikanmistir. Akabinde organik katman ayrilmistir, kurutulmustur (MgSO4), filtrelenmistir ve solvent, tekrar saflastirilmadan sonraki adimda kullanilan bej bir kati olarak ara ürün bilesigi l-74 (500 mg) saglamak üzere vakum ile buharlastirilmistir. Ara ürün I-74'e yönelik açiklanan prosedür A) ile benzer bir prosedür takip edilerek asagidaki ara ürünler sentezlenmistir: Baslangiç Materyali Ara Ürün Prosedür B): LiOH (2 mg, 0.078 mmol), oda sicakliginda 1,4-dioksan (1 mL) ve su ( karisimina eklenmistir. Karisim, 24 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir ve solventler, tekrar saflastirilmadan kullanilan ara ürün bilesigi I-74 (23 mg, %74) vermek üzere vakum ile konsantre edilmistir. 1-05 1-74 Prosedür C) : HCI ( içinde karistirilmis bir ara ürün l-65 (1.99 9, Karisim, oda sicakligina getirilmistir ve akabinde solventler vakum ile buharlastirilmistir. Kalinti, su içinde çözünmüstür ve DCM ile özütlenmistir. Organik katman ayrilmistir, kurutulmustur (Na2804), filtrelenmistir ve solventler, krem bir kati olarak ara ürün bilesigi l-74 (2 g, %95) elde etmek üzere vakum ile buharlastirilmistir. Ara ürün 75 (l-75) a]pirazin-3-karboksilik asit l-75 Prosedür D) : Eth ( içinde bir ara ürün l- aminopiridin (35 mg, 0.375 mmol) karisimina eklenmistir. Karisim, 18 saat boyunca 90°C'de CO atmosferi (6 atm) altinda karistirilmistir. Karisim filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Ham ürün, flas kolon kromatografisi (silika; DCM 5/95 ila 70/30 içinde DCM/MeOH 921) ile saflastirilmistir. Istenilen fraksiyonlar toplanmistir ve ara ürün bilesigi l-75 (160 mg, %85 saf, %98) saglamak üzere vakum ile konsantre edilmistir. Ara ürünler I-74 ve I-75'e yönelik açiklanan ile benzer bir sekilde gösterildigi üzere prosedürler A)-D) takip edilerek asagidaki bilesikler sentezlenmistir: Baslangiç Materyali Prosedür Ara Ürün l-58 A) i-42 D) :FC: i-59 A) i-40 D) Baslangiç Materyali Baslangiç Materyali Prosedür Prosedür Ara Ürün Ara Ürün Baslangiç Materyali Ara ürün 86 (l-86) Prosedür Ara Ürün FIZIL o 0 OH a]pirazin-4-on (l-86) MeOH içinde 7 M NH3 ( solüsyonu, H-oube® reaktörü (Raney Ni kisa kartus, 1 ledakika, 80°C, tam H2, 2 döngü) içinde hidrojenlenmistir. Solvent, renksiz bir yag olarak ara ürün bilesigi l-86 (460 mg, %98) vermek üzere vakum ile konsantre edilmistir. Ara ürün 87 (l-87) dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksilat (l-87) 1,4-di0ksan (2 (13 mg, dakika boyunca gazindan arindirilmistir ve akabinde 5 dakika boyunca 70°C'de nitrojen altinda karistirilmistir. Akabinde gazindan arindirilmis toluen ( içinde bir (728 mg, 3.230 mmol) solüsyonu, 4 saat boyunca bir siringa pompasi ile eklenmistir. Ham ürün, bir filtre ile filtrelenmistir ve solvent vakum ile konsantre edilmistir. Ham ürün, flas kolon kromatografisi (silika; DCM) araciligiyla saflastirilmistir. Istenen fraksiyonlar toplanmistir ve ara ürün bilesigi l-87 (390 mg, %80 saf, %31) vermek üzere RP HPLC (Duragan faz: Cm XBridge 30 x 100 mm 5 um), Mobil faz: Gradyan %54 vermek üzere vakum ile buharlastirilmistir. Ara ürün l-8Tye yönelik açiklanan ile benzer bir prosedür takip edilerek asagidaki ara ürünler sentezlenmistir: Baslangiç Materyali Ara Ürün Ara ürün 89 (l-89) (triflorometil)feniI]-6,7-dihidropirazol0[1,5-a]pirazin-3-karboksamid (l-89) F/Kû\ o HN 0 HBTU ( içinde karistirilan bir ara ürün l-74 (60 mg, solüsyonuna parçalar halinde eklenmistir. Karisim, iki gün boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Karisim, doymus NaHCOs aköz solüsyonu ile seyreltilmistir ve EtOAc ile özütlenmistir. Akabinde organik katman ayrilmistir, kurutulmustur (MgSO4), filtrelenmistir ve vakum ile buharlastirilmistir. Ham ürün, flas kolon kromatografisi (silika; DCM 5/100 ila 30/70 içinde EtOAc) ile saflastirilmistir. Istenilen fraksiyonlar toplanmistir ve solventler, renksiz bir yag olarak ara ürün bilesigi l-89 (75 mg, %80) saglamak üzere vakum ile konsantre edilmistir. Ara ürün 90 (l-90) 3-il]metil]siklobütankarboksamid (l-90) DCM (, PyBOP® (289 mg, 0.555 mmol) ve EtaN ( solüsyonuna siklobütankarboksilik asit (56 mg, 0.555 mmol) eklenmistir. Karisim, 1 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Akabinde karisim, su ile seyreltilmistir ve DCM ile özütlenmistir. Organik katman kurutulmustur (Na2804), filtrelenmistir ve vakum ile konsantre edilmistir. Ham ürün, flas kolon kromatografisi (silika; MeOH/DCM 0/100 ila 3/97 içinde 7N NH3) ile saflastirilmistir. Istenen fraksiyonlar toplanmistir ve solventler, vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, ara ürün bilesigi I-9O (145 mg, %64) vermek üzere RP HPLC NH4COsH/NH4OH pH 9 su içinde solüsyon, %33 MeCN ila %50 % ile saflastirilmistir. Ara ürün 91 (i-91) il]metil]asetamid (I-91) Asetil klorid (52 uL, içinde karistirilmis bir ara ürün l-86 (0.24 9, 0.74 mmol) ve Eth ( solüsyonuna eklenmistir. Karisim, 1 saat boyunca -78°C'de karistirilmistir ve akabinde doymus aköz Na2C03 ile söndürülmüstür. Karisim oda sicakligina getirilmistir ve organik katman ayrilmistir, kurutulmustur (Na2804), filtrelenmistir ve solventler, vakum ile konsantre edilmistir. Ham ürün, ara ürün bilesigi l-91 (230 mg, %76 saf, %64) vermek üzere flas kolon kromatografisi (silika; DCM 0/100 ila 8/92 içinde MeOH) araciligiyla saflastirilmistir. Bir numune, RP HPLC (Duragan faz: C18 Sunfire 19 x 100 mm 5um, Mobil faz: Gradyan %80 %0.1HCOOH su içinde solüsyon, %20 MeCN ila %0 %0.1HCOOH Su içinde solüsyon, %100 MeCN) ile saflastirilmistir ve kalinti, DCM içinde çözünmüstür ve aköz NaHC03 ile yikanmistir. Organik katman kurutulmustur (N32804), filtrelenmistir ve solventler, renksiz bir yag olarak ara ürün bilesigi l-91 (20 mg) vermek üzere vakum ile konsantre edilmistir. Ara ürün 92 (l-92) Bütillityum (hekzanlar içinde 2.5M, , -78°C'de (Tint < -65°C'de tutularak) THF (97 mL) içinde karistirilan bir (5-fl0ro-3-piridinil)-karbamik asit 1,1- eklenmistir. Ortaya çikan karisim, -30°C'ye isitilmistir ve 2 saat boyunca bu sicaklikta karistirilmistir. Solüsyon, -78°C'ye sogutulmustur ve metil iyodid ( damlatilarak (Tint < -70°C'de tutularak) eklenmistir. Ortaya çikan solüsyon, 1,5 saat boyunca -78°C"de karistirilmistir ve akabinde suyun (5 mL) eklenmesiyle söndürülmüstür. Karisim, EtOAc ve su ile seyreltilmistir. Organik faz ayrilmistir, kurutulmustur (Na2804), filtrelenmistir ve solventler, vakum ile konsantre edilmistir. Ham ürün, flas kolon kromatografisi (silika; Heptan 0/100 ila 30/70 içinde EtOAc) ile saflastirilmistir. Istenilen fraksiyonlar toplanmistir ve soluk sari bir yag olarak ara ürün bilesigi l-92 (2.67 9, %89) saglamak üzere vakum ile konsantre edilmistir. Ara ürün 93 (l-93) Trifloroasetik asit ( içinde karistirilmis bir ara ürün sicakliginda karistirilmistir. Solvent, vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, DCM içinde çözünmüstür ve doymus Na2C03 ile yikanmistir. Organik katman ayrilmistir, kurutulmustur (Na2804), filtrelenmistir ve solventler, soluk kahverengi bir kati olarak ara ürün bilesigi I-93(1.07 g, %72) elde etmek üzere vakum ile konsantre edilmistir. Aköz faz akabinde DCM/EtOH (9/1) ile özütlenmistir. Organik katman ayrilmistir, kurutulmustur (Na2804), filtrelenmistir ve solventler, kahverengi bir yag olarak ara ürün bilesigi I-93"ün (460 mg, %83 saf, %25) ikinci bir fraksiyonunu vermek üzere vakum ile konsantre edilmistir. Bilesik I-93'e yönelik açiklanan ile benzer bir dizi takip edilerek asagidaki bilesikler sentezlenmistir: Reaktif Ara Ürün i `11/ N Reaktif Ara Ürün Reaktif Ara Ürün Nihai bilesiklerin hazirlanisi Örnek 1 (E-1) a]pirazin-3-karboksamid (Bilesik No. 1) F/Kû oHN o aktive edilmis) eklenmistir ve karisim oda sicakliginda 1 saat boyunca karistirilmistir. EDCI.HCI (110 mg, 0.575 mmol) parçalar halinde eklenmistir ve karisim oda sicakliginda 24 saat boyunca karistirilmistir. Karisim, diyatometik toprak pedi ile filtrelenmistir ve filtrat, iki kere aköz NH4CI solüsyonu ile yikanmistir. Organik katmanlar kombine edilmistir, kurutulmustur (MgSO4), filtrelenmistir ve solventler, vakum ile buharlastirilmistir. Ham ürün, flas kolon kromatografisi (silika; DCM 5/95 ila 70/30 içinde DCM/MeOH 20:1) ile saflastirilmistir. Istenilen fraksiyonlar toplanmistir ve solventler vakum ile konsantre edilmistir. Kati, beyaz bir kati olarak nihai bilesik Bilesik E-1'e yönelik açiklanan ile benzer bir prosedür takip edilerek asagidaki bilesikler sentezlenmistir: .. _. Reaktif l74 HzN / \\ l-74 KVP Nihai Bilesik Bilesik No. 2 Bilesik No. 4 .. .. Reaktif 02820 i-74 H2N / Nihai Bilesik Bilesik No 6 .. .. Reaktif l-74 ` \ i-74 \ 0\ i-74 \ F Nihai Bilesik Bilesik No. 8 Bilesik No. 9 Bilesik No. 10 Bilesik No. 11 .. .. Reaktif i-74 H2N / | Nihai Bilesik Bilesik No. 12 (serbest baz) Bilesik No. 12a (HCI tuzu) Bilesik No. 13 (serbest baz) Bilesik No. 13a (HCI tuzu) FJQQ O HN O Bilesik No. 14 Bilesik No. 15 .. .. Reaktif l-74 \ H2N / NH2 +1.Ieq Nihai Bilesik Bilesik No. 16 Bilesik No. 19 Reaktif Nihai Bilesik Bilesik No. 20 (**) Bilesik No. 21 (**) Bilesik No. 22 Bilesik No. 23 .. _. Reaktif i-so HZN / F l-78 MÜ Nihai Bilesik Bilesik No. 24 Bilesik No. 25 (**) Bilesik No. 26 (**) .. .. Reaktif H2N / F l-78 HzN / Nihai Bilesik Bilesik No. 27 .. Reaktif Nihai Bilesik Bilesik No. 30 Les N` NH2 /lî/Âgî Bilesik No. 31 l82 N\ F 0 HN o Bilesik No. 32 Bilesik No. 33 .. Reaktif l-77 ` \ i-77 N \ NHz i-77 HZNÜ/ Nihai Bilesik Bilesik No. 34 Bilesik No. 36 (1)(**) .. .. Reaktif l-77 ` \ Nihai Bilesik Bilesik No. 37 Bilesik No. 38 Bilesik No. 40 Reaktif Nihai Bilesik Bilesik No. 41 (:l:)(**) Bilesik No. 43 Bilesik No. 44 .. .. Reaktif Nihai Bilesik H2N / F F Bilesik No. 45 Bilesik No. 46 (**) l-76 N \ NH2 Bilesik No. 47 (1)(**) Bilesik No. 48 .. .. Reaktif l-76 ` \ Nihai Bilesik FJÜQ O HN o Bilesik No. 49 (.HCI) Bilesik No. 50 Bilesik No. 51 .. .. Reaktif Nihai Bilesik Bilesik No. 52 (**) Bilesik No. 54 (**) Bilesik No. 139 i-74 N F HN .. _. Reaktif i-74 " i-74 H2N / OMe Nihai Bilesik Bilesik No. 140 Bilesik No. 141 Bilesik No. 142 Bilesik No. 144 .. .. Reaktif H2N / F i-74 HZN / | l-96 "2" / l Nihai Bilesik Bilesik No. 117 Bilesik No. 153 Bilesik No. 165 Bilesik No. 165, (Duragan faz: CHIRALPAK IC iPrOH) tarafindan Bilesik No. 158 ve Bilesik No. 159 vermek üzere saflastirilmistir. .. .. Reaktif baslanarak alternatif olarak E-8 içinde açiklanan ile benzer bir yönteme göre hazirlanmistir; (**) Bilesikler Bilesik No. 20, Bilesik No. 21, Bilesik No. 25, 46, Bilesik No. 47, Bilesik No. 52, Bilesik No. 54, alternatif olarak asagida açiklanan yönteme (farkli saflastirma ters faz solvent sistemleri) göre hazirlanmistir, bu istenen bilesigi ve karsilik gelen karboksilik asit türlerini ortaya çikarmistir: Örnek 1a (E-1 a) Nihai Bilesik Bilesik No. 158 Bilesik No. 159 Bilesik No. 36 Eth ( altinda 18 saat boyunca 90°C'de mmol) karisimina eklenmistir. Karisim filtrelenmistir ve solventler vakum ile konsantre edilmistir. Ham ürün, %75 H20 (%O.1 TFA) - %25 MeCN'den %38 HzO (% - nihai bilesik Bilesik No. 36 (25 mg, %11) vermek üzere EtOAc ile özütlenmistir; ara ürün bilesigi l-77 (149 mg, %74), sonraki adimda tekrar saflastirilmadan kullanilmistir. Bilesik Bilesik No. 36 ve ara ürün I-77'ye (E-1a) yönelik açiklanan ile benzer bir prosedür takip edilerek asagidaki bilesikler ve ara ürünler sentezlenmistir: .. .. Reaktif i-42 N NH2 Nihai Bilesik Bilesik No. 46 ve Reaktif Nihai Bilesik i-4o N NH2 Bilesik No. 35 ve i-39 N\ NH2 ci N / Bilesik No. 25 .. _. Reaktif Nihai Bilesik | Bilesik No. 26 ve l-41 N NH2 F »1% Bilesik No. 20 ve .. _. Reaktif Nihai Bilesik Bilesik No. 41 ve .. Reaktif Nihai Bilesik Bilesik No. 52 ve .. Reaktif Nihai Bilesik i-99 N \ NH2 N`N Bilesik No. 164 Bilesik No. 164, Kiral SFC (Duragan faz: CHIRALPAK IC .. _. Reaktif Nihai Bilesik tarafindan Bilesik No. 156 ve Bilesik No. 157 vermek üzere saflastirilmistir. Bilesik No. 156 Bilesik No. 157 Örnek 2 (E-2) dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid (Bilesik No. 55) DMAP (2 mg, içinde bir Et3N ( karisimina eklenmistir. Karisim 18 saat boyunca 70°C'de karistirilmistir. Solvent, vakum ile konsantre edilmistir. Ham ürün, flas kolon kromatografisi (silika; DCM 0/100 ila 3197 içinde MeOH içinde 7N amonyum solüsyonu) ile saflastirilmistir. Istenen fraksiyonlar toplanmistir ve solventler, vakum ile buharlastirilmistir. Ürün, RP HPLC (Duragan faz: C18 XBridge 30 x 100 mm 5 pm), ila %64 % ile nihai bilesik Bilesik No. 55 (75 mg, %45) vermek üzere saflastirilmistir. 1H NMR ( E-2'ye yönelik açiklanan ile benzer bir prosedür takip edilerek asagidaki bilesikler sentezlenmistir: Bilesik No. 19 l-88 O NH Bilesik No. 56 Örnek 3 (E-3) a]pirazin-3-karboksamid (Bilesik No. 57) HBTU ( içinde karistirilmis bir ara ürün l-74 (150 mg, solüsyonuna parçalar halinde eklenmistir. Karisim, 16 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Karisim, doymus NaHC03 ile seyreltilmistir ve EtOAc ile özütlenmistir. Akabinde organik katman ayrilmistir, kurutulmustur (MgSO4), filtrelenmistir ve solventler vakum saflastirilmistir. Istenilen fraksiyonlar toplanmistir ve solventler vakum ile konsantre edilmistir. Kati, beyaz bir kati olarak nihai bilesik Bilesik No. 57'yi (115 mg, %62) vermek üzere DIPE ile tritüre edilmistir. 1H NMR ( ö ppm 1.77 (d, J=7.6 Hz, 2 H) . E-3'e yönelik açiklanan ile benzer bir prosedür takip edilerek asagidaki bilesikler sentezlenmistir: Ara Ürün Reaktif r74 [:r"`NH2 L74 F 2 h74 îggNHz Nihai Bilesik Ara Ürün Reaktif Nihai Bilesik Bilesik No. 61 Bilesik No. 65 Ara Ürün Reaktif Nihai Bilesik Bilesik No. 66 Bilesik No. 67 Bilesik No. 69 Ara Ürün Reaktif NH4CI NH4CI Nihai Bilesik Bilesik No. 70 Bilesik No. 71 Bilesik No. 72 Ara Ürün Reaktif NH4CI NH4CI NH4CI F4 Nihai Bilesik Bilesik No. 74 Bilesik No. 75 Bilesik No. 77 Ara Ürün Reaktif NH4CI NH4CI NH4C| Nihai Bilesik Bilesik No. 78 Bilesik No. 79 Bilesik No. 82 l-96 NH4CI k/ , Örnek 4 (E-4) a]pirazin-3-karboksamid (Bilesik No. 83) DMF (, anilin (30 pL, 0.327 mmol), HATU ( karisimi, 16 saat boyunca 80°C'de karistirilmistir. Karisim, DCM içinde seyreltilmistir ve doymus NaHC03 solüsyonu ile yikanmistir. Organik katman ayrilmistir, kurutulmustur (Na2804), filtrelenmistir ve solventler, vakum ile buharlastirilmistir. Ham ürün, soluk sari bir kati olarak nihai bilesik Bilesik No. 83'ü (75 mg, %62) vermek üzere MeOH ile tritüre edilmistir. 1H NMR ( 4.34 E-4'e yönelik açiklanan ile benzer bir prosedür takip edilerek asagidaki bilesikler sentezlenmistir: H2N H/ Bilesik No. 167 Örnek 5 (E-5) dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid (Bilesik No. 84) Eth ( altinda mg, 0.661 mmol) in 1,4-dioksan (30 mL) karisimina eklenmistir. Karisim, doymus NaHCOs ile seyreltilmistir ve EtOAc ile özütlenmistir. Organik katman ayrilmistir, kurutulmustur (MgSO4), filtrelenmistir ve solventler vakum ile buharlastirilmistir. Ham ürün, flas kolon kromatografisi (silika; heptan 0/100 ila 90/10 içinde EtOAc) ile saflastirilmistir. Istenilen fraksiyonlar toplanmistir ve solventler vakum ile konsantre edilmistir. Kati, nihai bilesik Bilesik No. 84'ü (135 mg, %45) vermek üzere pentan ile tritüre edilmistir. 1H NMR ( E-5'e yönelik açiklanan ile benzer bir prosedür takip edilerek asagidaki bilesikler Sentezlenmistir: .. .. Reaktif Nihai Bilesik Bilesik No. 85 .-40 Çr 5:) g NH2 â/NW Bilesik No. 86 M1 1;/ 53 Bilesik No. 87 .-45 R3/ q Reaktif Nihai Bilesik NH2 â/ `N Bilesik NO. 88 Bilesik No. 89 NH2 g( N Bilesik No. 90 NH2 â/NW Bilesik No. 91 .. .. Reaktif Nihai Bilesik Bilesik No. 92 Akabinde kiral SFC (duragan faz: CHIRALPAK IC 5iJm 250 x mm, Mobil faz: %60 COz, %40 EtOH(% ile vermistir Bilesik No. 94 .. .. Reaktif Nihai Bilesik Bilesik No. 95 ve ayni zamanda elde edilen NH2 8 N Bilesik No. 96 i-55 ` `N NH2 Bilesik No. 97 ve ayni zamanda elde edilen .. .. Reaktif Nihai Bilesik Örnek 6 (E-6) a]pirazin-3-karboksamid (Bilesik No. 98) kapatilmis bir tüp içinde ve nitrojen altinda THF (6 mL) içinde karistirilmis bir bilesik 1.326 mmol) karisimina eklenmistir. Karisim, 4 saat boyunca 90°C`de karistirilmistir. Karisim, doymus NaHCOs solüsyonu ile muamale edilmistir ve EtOAo ile özütlenmistir. Organik katman ayrilmistir, kurutulmustur (Na2804), filtrelenmistir ve solventler, vakum ile konsantre edilmistir. Ham ürün, flas kolon kromatografisi (silika; Heptan 0/100 ila 50/50 içinde EtOAc) ile saflastirilmistir. Istenilen fraksiyonlar toplanmistir ve solventler, DIPE ile tritüre edildikten sonra bir krem kati olarak nihai bilesik Bilesik No. 98'i (178 mg, %93) saglamak üzere vakum ile konsantre edilmistir. 1H NMR ( ö E-6'ya yönelik açiklanan ile benzer bir prosedür takip edilerek asagidaki bilesikler sentezlenmistir: l-69 Br \N FK©\ 0 "N 0 Bilesik No. 99 N ci krNw/ Bilesik No. 100 Bilesik No. 101 Ara Ürün l-69 \ Reaktif Nihai Bilesik Bilesik No. 102 Bilesik No. 104 Bilesik No. 105 Fkû\ o HN 0 Bilesik No.9 Bilesik No. N «in 0 "N 0 74 U ci &Ã Bilesik NO. 106 Bilesik No. FJîû\ OHN 0 74 i/ e. g Bilesik No. 107 Bilesik No. HN Bilesik No. 108 Bilesik No. F)îû\ OHN 0 74 B/©\ Cl N/k'ýî Bilesik No. 109 Bilesik No. F F HN Bilesik NO. 110 Biiesik No. Fm O 0 75 l/ Nq Bilesik No. 111 Bilesik No. N FF HN Bilesik NO. 112 Bilesik No. N FJII:)\ O HN O 77 E 1 F Nkfî Bilesik No. 113 Bilesik No. FÄn OHN O 77 i/ F Nq Bilesik No. 114 Bilesik No. N F)îû\ 0 "N 0 80 E 1 MeO Nq Bilesik No. 115 Bilesik No. 76 [N\ mN Cl NJHÃ Bilesik No. 116 Bilesik No. Cin OHN o 76 | /N ci N/kfî Bilesik No. 118 Bilesik No. ':ch OHN o i Mao N/kfî Bilesik No. 143 l-69 iNî F 0 0 Bilesik No. 145 Ara Ürün Reaktif 69(Prosedür /ENi Bilesik No. 166 | \N Bilesik No. Nihai Bilesik Bilesik No. 146 Bilesik No. 151 Bilesik No. 160 Bilesik No. 161 Bilesik No. N en 0 HN o Bilesik No. 162 F F 5%/ i-97 [Mi l N Cl Bilesik No. 163 Bilesik No. 163, Kiral SFC (Duragan faz: CHIRALCEL tarafindan Bilesik No. 154 ve Bilesik No. 155 vermek üzere saflastlrilmlstlr. Bilesik No. 154 Bilesik No. 155 metil-4-okso-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid (Bilesik No. 119) Trimetilalüminyum (Heptan içinde 2M, , nitrojen atmosferi altinda O°C'de THF (2.5mL) içinde karistirilmis bir m-anisidin (66 pL, 0.585 mmol) solüsyonuna eklenmistir. Bu solüsyona 0°C'de THF (2 mL) içinde ara ürün l-72 (150 mg, 0.390 mmol) eklenmistir. Karisim, mikrodalga isinlama altinda 5 dakika boyunca 150°C`de karistirilmistir. Trimetilalüminyumun fazlasi, HCI 1N ile söndürülmüstür ve DCM ile seyreltilmistir. Organik katman ayrilmistir, kurutulmustur (Na2804), filtrelenmistir ve solvent, vakum ile buharlastirilmistir. Ham ürün, flas kolon kromatografisi (silika, DCM 0/100 ila 20/80 içinde EtOAc) ile saflastirilmistir. Istenilen fraksiyonlar toplanmistir ve solvent, beyaz bir kati olarak nihai bilesik Bilesik No. 119'u (92 mg, %49) saglamak üzere vakum ile buharlastirilmistir. 1H NMR ( E-7'ye yönelik açiklanan ile benzer bir prosedür takip edilerek asagidaki bilesikler sentezlenmistir: i-72 \ l Bilesik No. 120 Bilesik No. 121 NH2 / 0 O NH P Bilesik No. 122 Örnek 8 (E-8) dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid (Bilesik No. 36) Izopropilmagnezyum klorid Iityum klorid kompleks solüsyonu (THF içinde 1.3 M, içinde karistirilmis bir 3-amin0piridin (1.15 9, 12.25 mmol) solüsyonuna eklenmistir. Karisim, 1 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Ortaya çikan solüsyon, THF ( içinde karistirilan bir ara ürün l-59 (3 9, 8.16 mmol) solüsyonuna eklenmistir ve karisim, 16 saat boyunca 65°C'de karistirilmistir. Daha fazla izopropilmagnezyum klorid Iityum klorid kompleks solüsyonu (THF içinde 1.3 M, eklenmistir ve karisim, 1 saat boyunca 70°C'de karistirilmistir. Su eklenmistir ve karisim, EtOAc ile özütlenmistir. Organik katman ayrilmistir, kurutulmustur (Na2804), filtrelenmistir ve solventler, vakum ile konsantre edilmistir. Ham ürün, flas kolon kromatografisi (silika: DCM 0/100 ila 100/0 içinde EtOAc) ile saflastirilmistir. Istenilen fraksiyonlar toplanmistir ve solventler vakum ile konsantre edilmistir. Ham ürün, flas kolon kromatografisi (silika: DCM 01100 ile 10/90 Içinde MeOH) ile saflastirilmistir. Istenilen fraksiyonlar toplanmistir ve solventler vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, beyaz bir kati olarak nihai bilesik Bilesik No. 36'yi (2 g, %57) vermek üzere DIPE ile tritüre edilmistir. 1H NMR ( E-S'e yönelik açiklanan ile benzer bir prosedür takip edilerek asagidaki bilesikler sentezlenmistir: - F4<\~NH2 F &IM Bilesik NO. 104 l-61 N\ ?n 0 Bilesik No. 123 l-61 i-93 ?kg 0 ,'j Bilesik No. 124 Ara Ürün Reaktif Nihai Bilesik Bilesik No. 8 Bilesik No. 126 Ara Ürün Reaktif Nihai Bilesik Bilesik No. 128 Bilesik No. 41 Bilesik No. 129 Ara Ürün Reaktif Örnek 9 (E-9) Nihai Bilesik Bilesik No 152 dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid (Bilesik No. 124) Lityum bis(trimetilsilil)amid (THF içinde 1M, içinde karistirilmis bir ara ürün I-93 (75 mg, 0.598 mmol) solüsyonuna eklenmistir. Karisim, 30 dakika boyunca O°C"de karistirilmistir akabinde -10°C'ye sogutulmustur ve boyunca -10°C'de karistirilmistir. Karisim, su ile seyreltilmistir ve EtOAc ile özütlenmistir. Organik katman ayrilmistir, kurutulmustur (Na2804), filtrelenmistir ve solventler, vakum ile konsantre edilmistir. Ham ürün, flas kolon kromatografisi (silika; amonyum solüsyonu) ile saflastirilmistir. Istenilen fraksiyonlar toplanmistir ve solventler vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, soluk somon rengi bir kati olarak nihai bilesik E-9'a yönelik açiklanan ile benzer bir prosedür takip edilerek asagidaki bilesikler sentezlenmistir: l 61 O 0 N Bilesik No. 104 l-61 I-95 Bilesik No. 132 dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid (Bilesik No. 133) THF (1 mL) içinde ara ürün l-93 (56 mg, 0.448 mmol), nitrojen altinda karistirilmis bir etilmagnezyum bromid (THF içinde 1M, solüsyonuna eklenmistir. Karisim, 1 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Ortaya çikan solüsyon, THF ( solüsyonuna eklenmistir ve karisim, 18 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Su eklenmistir ve karisim, EtOAc ile özütlenmistir. Organik katman ayrilmistir, kurutulmustur (Na2804), filtrelenmistir ve solventler, vakum ile konsantre edilmistir. Ham ürün, flas kolon kromatografisi (silika; DCM 01100 ile 20/80 içinde EtOAc ve akabinde DCM 10/90 içinde MeOH içinde 7N amonyum solüsyonu) ile saflastirilmistir. Istenilen fraksiyonlar toplanmistir ve solventler vakum ile konsantre edilmistir. Kalinti, beyazimsi bir kati olarak nihai bilesik Bilesik No. 133'ü (65 mg, %36) vermek üzere DlPE ile tritüre edilmistir. 1H NMR ( Örnek 11 (E-11) mmol) eklenmistir. Akabinde 5 A moleküler elek (50 mg) eklenmistir ve karisim, mikrodalga isinlamasi altinda 40 dakika boyunca 70°C`de karistirilmistir. Karisim, diyatometik toprak pedi ile filtrelenmistir ve DCM ile yikanmistir. Solvent, vakum ile uzaklastirilmistir ve kalinti, flas kolon kromatografisi (DCM içinde EtOAc gradyan 0:100 ila 50:50) ile saflastirilmistir. Istenilen fraksiyonlar toplanmistir ve solvent, beyaz bir kati olarak nihai bilesik Bilesik No. 134'ü (19 mg, %58.49) saglamak üzere vakum ile konsantre edilmistir. 1H NMR ( 4.04 12.35 (br. d, J=8.4 Hz, 1 H). (7S)-7-MetiI-N-(2-metilpiridin-4-karbonil)-4-okso-5-[4-(triflorometiI)feniI]-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid (Bilesik No. 135) 2-Metil-4-piridinkarb0nil klorid (80 mg, 0.514 mmol), nitrojen altinda piridin ( içinde karistirilan bir ara ürün l-69 (174 mg, 0.514 mmol) karisimina eklenmistir. Karisim 2 saat boyunca 50°C'de karistirilmistir. Solvent, vakum ile konsantre edilmistir ve ham ürün, flas kolon kromatografisi (silika; DCM 0:100 ila 4:96 içinde MeOH içinde 7N amonyum solüsyonu) ile, nihai bilesik Bilesik No. 135'i (11 mg, %5) vermek üzere tekrar RP HPLC (Duragan faz: C18 XBridge 30 x 100 mm 5 um; mobil faz: gradyan vermek üzere saflastirilmistir. 1H NMR ( ö ppm 1.77 (d, J=6.6 Hz, 3 Örnek 13 (E-13) (7S)-N-[(6-Amino-3-piridil)metil]-7-metil-4-okso-5-[4-(triflorometiI)feniI]-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid (Bilesik No. 136) reflükste karistirilmistir. Hidroksilamin hidroklorid (50 mg, 0.72 mmol) ve Et3N (20 uL, 0.144 mmol) eklenmistir. Karisim, ilave 12 saat boyunca reflükse tabi tutulmustur akabinde sogutulmustur. Sogutulan solüsyon, HCI ile söndürülmüstür, &20 ile yikanmistir ve pH, 2 M NaOH ile 9-10'a ayarlanmistir. Ortaya çikan karisim, DCM ile birkaç kere özütlenmistir. Kombine edilen organik fazlar kurutulmustur (MgSO4) ve solvent, vakum ile buharlastirilmistir. Ham ürün, flas kolon kromatografisi (silika; DCM ile saflastirilmistir. Istenen fraksiyonlar toplanmistir ve solventler, vakum ile buharlastirilmistir. Kati, beyaz bir kati olarak nihai bilesik Bilesik No. 136"yi (43 mg, %66) vermek üzere DIPE ile tritüre edilmistir. 1H Örnek 14 (E-14) (75)-N-(siklobütankarboniI)-7-metiI-4-okso-5-[4-(triflorometiI)fenil]-6,7- dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-karboksamid (Bilesik No. 137) Dess-Martin periodinan (167 mg, 0.394 mmol), oda sicakliginda florobenzen ( ve DMSO ( solüsyonuna eklenmistir. Ortaya çikan karisim, 1 saat boyunca 85°C'de kapatilmis bir tüpün içinde karistirilmistir. Karisim, oda sicakligina getirilmistir ve akabinde EtOAc ile aköz Na28203 solüsyonu arasinda bölünmüstür. Organik katman kurutulmustur (MgSO4), filtrelenmistir ve solvent, vakum ile konsantre edilmistir. Ham ürün, flas kolon kromatografisi (silika; DCM 10:90 Içinde MeOH) ile saflastirilmistir. Istenen fraksiyonlar toplanmistir ve solventler, tekrar RP HPLC (Duragan faz: C18 XBridge 30 x 100 mm 5 pm; mobil faz: gradyan %54 %0.1 NH4COsH/NH4OH pH 9 Su içinde solüsyon, %46 MeCN ila %64 % ile nihai bilesik Bilesik No. 137 (45 mg, %43) vermek üzere saflastirilan bir kalintiyi vermek üzere vakum ile konsantre edilmistir. 1H NMR ( ö ppm 1.74 (d, J=6.4 12.18 (br. s., 1 H). E-14'e yönelik açiklanan ile benzer bir prosedür takip edilerek asagidaki bilesikler sentezlenmistir: Ara Ürün Nihai Bilesik ..91 g Bilesik No. 138 (78)-N-[5-(hidroksimetil)piridin-3-il]-7-metiI-4-0kso-5-[4-(triflorometil) fenil]- dakika boyunca nitrojen ile temizlenmistir ve akabinde (+/-)-trans-1,2- siklohekzandiamin ( eklenmistir. Karisim, 18 saat boyunca 100°C'de kapatilmis bir tüp içinde nitrojen altinda karistirilmistir. Akabinde daha fazla TEA ( eklenmistir ve 4 saat boyunca 100°C'de karistirilmistir. Akabinde karisim, NH4OH/tuzlu su ile seyreltilmistir ve EtOAc ile özütlenmistir. Organik katman ayrilmistir ve vakum ile buharlastirilmistir. Ham ürün, flas kolon kromatografisi (silika; DCM 0/100 ila 100/0 içinde EtOAc) ile saflastirilmistir. Istenilen fraksiyonlar toplanmistir ve solventler vakum ile konsantre edilmistir. Kati, DIPE ile tritüre edilmistir, filtrelenmistir ve beyaz bir kati olarak nihai bilesik Bilesik No. 148'i (122 mg, %46) vermek üzere kurutulmustur. E-15'e yönelik açiklanan ile benzer bir prosedür takip edilerek asagidaki bilesikler sentezlenmistir: Ara Ürün Reaktif l-69 _ l-69 0 H Nihai Bilesik Bilesik No. 147 Bilesik No. 1 50 Asagidaki Tablo 1, Formülün (I) ilave bilesiklerini listeler. Tablo 1. Asagidaki bilesikler, Deney Kismi (Örnek No.) içinde örneklendirilen yöntemler takip edilerek hazirlanmistir. Deney kisminda örneklendirilen ve açiklanan bilesikler, bir yildiz isareti * ile gösterilir. Bazi bilesiklere yönelik stereokimyasal konfigürasyon, bilesigin kendisinin tek bir stereoizomer olarak izole edilmesine ragmen mutlak stereokimya belirtilmediginde ve enantiyomerik olarak saf oldugunda *R veya *8 olarak gösterilmistir. Bile ik Tuz s R1 R2 CR3R4 No. Formu 1 F3C \ CH(CH3) (8) 2 ':30 û CH(CH3) (S) 57 Frscû û CH(CH3) (S) 3 F3C \ N CH(CH3) (S) CI l \ N CH(CH3) (S) FBC CH(CH3) (S) 19 F30 NH2 CH(CH3) (5) Bilesik Bilesik Bilesik Bile ik Tuz s R1 R2 CR3R4 No. Formu 61 hcû % CH(CH3) (*S) 62 Fîscû laf) CH(CH3) (S) 63 F3C \ CH(CH3) (S) 64 FBC Y CH(CH3) (3) 65 Fscû û CH(CH3) (S) 66 Fscû û CH(CH3) (S) 67 Fscû -'\© CH(CH3) (S) 68 Fîicû K CH(CH3) (S) 69 Fticû -CH3 CH(CH3) (S) Bilesik TI 11 T! Bilesik Bilesik Tl 71 'm Bilesik Bilesik 1,& o: Bilesik 1.: 0.' Bilesik Bilesik Bilesik Bilesik Bile ik Tuz s R1 R2 CR3R4 No. Formu Facû Ji\/N 24 Fßc IF le CH 130 ci i \ CH(CHa)(S) 131 Fßc i / CH(CH3)(S) 125 m 1 ; CH(CH3)(S) 129 Clû i \ CH(CH3)(S) Bilesik Bilesik R2 CR3R4 Tuz Bilesik R1 R2 CR3R4 Tuz No. Formu 151 FgC \ N CH(CH3) (S) 152 O \ CH(CH3) (S) FSC/ i' l / N 153 RC \ CH2 155 ':30 N\ CH(CH200H3) (*R) 156 F C \ CH(CH200H3) (*S) 3 I' | / N 158 FzsC \ CH(CH20CH3) (*8) Bilesik Burada saglanan bilesiklerdeki asit içerigi veya tuz stokiyometrisi degerleri, deneysel olarak elde edilenlerdir ve farkli analitik yöntemler kullanildiginda degisebilir. Burada bildirilen hidroklorik asidin içerigi, 1H NMR entegrasyonu ve/veya elementel analiz ile belirlenmistir. ANALITIK KISIM Erime noktalari Degerler pik degerleridir ve genellikle bu analitik yöntem ile iliskili olan deneysel aparati ile belirlenmistir. Erime noktalari, 10°C/dakikalik sicaklik gradyani ile ölçülmüstür. Maksimum sicaklik, 300°C'dir. Pik degerleri kaydedilmistir. Mettler Toledo MP50 (B): Birkaç bilesik için erime noktalari, Mettler Toledo MP50lde açik kapiler tüplerde belirlenmistir. Erime noktalari, 10°C/dakikalik sicaklik gradyani ile ölçülmüstür. Maksimum sicaklik, 300°C`dir. Erime noktasi verileri dijital ekrandan okunmustur ve video kayit sisteminden kontrol edilmistir. Genel grosedür Yüksek Performansli Sivi Kromatografisi (HPLC) ölçümü ilgili yöntemlerde belirtildigi üzere bir LC pompasi, bir diyot dizisi (DAD) veya bir UV detektörü ve bir kolon kullanilarak gerçeklestirilmistir. Gerekli olmasi halinde ek detektörler dahil edilmistir (asagidaki yöntemlerin tablosuna bakiniz). Kolondan akis, bir atmosferik basinç iyon kaynagi ile konfigüre edilen Kütle Spektrometresine (MS) getirilmistir. Bilesigin nominal monoizotopik moleküler agirliginin (MW) ve/veya tam kütle monoizotopik moleküler agirligin tanimlanmasina olanak taniyan iyonlari elde etmek amaciyla ayarlama parametrelerinin (örnegin tarama araligi, kalma süresi...) ayarlanmasi teknikte uzman kisinin bilgisi dahilindedir. Veri toplama uygun yazilim ile gerçeklestirilmistir. Bilesikler bunlarin deneysel retansiyon süreleri (Rt) ve iyonlar ile açiklanir. Veri tablosunda farkli sekilde belirtilmemesi halinde, rapor edilen moleküler iyon [M+H]*'ye (protonlu molekül) karsilik gelir. Birçok izotopik yapiya sahip moleküller (Br, CI) için bildirilen deger, en düsük izotop kütlesi için elde edilendir. Tüm sonuçlar, kullanilan yöntem ile yaygin olarak baglantili olan deneysel belirsizlikler ile elde edilmistir. Tablo 2. LC-MS Yöntemleri (Akis, mL/dakika cinsinden ifade edilir; kolon sicakligi (T) °C cinsinden ifade edilir; Islem süresi, dakika cinsinden ifade edilir). Flo" Çalisma Yöntem Araç Kolon Mobil faz Gradyan .. _ Waters: Waters: A: %95 46 Acquity® CSHTM C18 CchOONH46.5mM ' 1 1 dakikada, 5 0.4 dakika 50 DAD/SQD 2.1x50mm) CH30N boyunca tutulmustur Waters: . %5 A'ya Acquity® Waters: A: %95 46 2 dakikada, 5 0.4 dakika 5] Xevo G2- 2.1x50mm) CchN `( boyunca tutulmustur Waters: %95 A'dan Acquity® %5 A'ya CSHT'V' C18 CHaCOONH46.5mM 1 3 ICIass 4.6 5 UPLC® - dakikada, 2.1x50mm) CHacN 50 DAD/SQD 0.4 dakika Yöntem Araç Agilent 4 DAD- G1956A Waters: Acquity Quattro MicroT'V' Kolon Mobil faz YMC-pack C18 (50 4.6 mm, A: HzO içinde %01 Waters: A: / (1.7um, %5 CHsCN, 2.1x100mm) CH3CN C18 CHaCOONH47mM / 1:10" Çalisma Gradyan boyu nca tutulmustur 1 .0 dakika boyunca tutulmustu r, boyunca boyunca ------- tutulmustur, boyunca tutulmustu r. Yöntem Araç Agilent 86224A Waters: Acquity® Agilent: HP1100- YMC-pack C18 (50 4.6 mm, Waters: Mobil faz A: H20 içinde %0.1 HCOOH B: CHaCN CSHT'V' C18 CHaCOONH46.5mM (1.7pm, + %5 CH3CN, B: 2.1x50mm) CchN Agilent: Eclipse Plus CHgCOONH46.5mM C18(3.5pm, + %5 CH3C3N, B: 2.1x30mm) CH30N Flo" Çalisma Gradyan ._ _ (1011` Emulated Agilent G1312A V1 .0 4.8 boyu nca tutulmustur, 0.2 dakika boyu nca tutulmustur 0.2 dakika boyunca 1 Yöntem Araç G19568 Waters: Acquity® Kolon Mobil faz Waters: A: %95 CSH W 018 CHSCOONH4 (1 Jum, 6.5mM + %5 2.1X50mm) CHBCN, B: CHSCN Flo" Çalisma Gradyan 1.15 dakika boyunca tutulmustur, boyunca tutulmustur 0.4 dakika ****** boyunca tutulmustur Tablo 3. Analitik veri - erime noktasi (Mp.) ve LCMS: [M+H]+. bilesigin serbest bazinin protonlanmis kütlesi anlamina gelir. Rt, retansiyon süresi anlamina gelir (dakika cinsinden), yöntem, LCMS Için kullanilan yönteme karsilik gelir. Bazi bilesikler Bilesik No. M-P- (°C) [M+H]+ 57 n.d. 415 Yöntemi 2.15 2 3.60 4 4.02 6 Bilesik 119121 416.1333 (-0.1mDa) 416.1333 (-O.1mDa) 4161333 (-O.1mDa) Yöntemi Bilesik M.p. (°C) [M+H]* Rt LCMS No. Yöntemi 59 421 3.89 6 60 393 3.45 6 99 431 3.16 6 61 407 3.77 4 62 423 3.36 4 63 444 2.19 6 64 423 3.23 4 65 421 4.00 6 66 n.d. 423 3.20 6 67 n.d. 429 3.81 6 68 n.d. 395 3.82 6 69 n.d. 353 3.15 6 70 437 3.33 4 434 3.69 4 417 3.50 4 450 3.84 4 94 n.d. 460 2.82 5 93 n.d. 460 2.82 5 71 393 3.65 4 Bilesik 251 231 1 3710513 1 3a13897 13954 .1237 (-0.3mDa) .1492 (+0.5mDa) .1179 (+05 mDa) Yöntemi Bilesik 14252 981836 120.57 140.43(A)(*) 189.26 A 450.0959 (+1.5mDa) 434.0589 (+02 mDa) 430.1508 (+1.7mDa) 4510906 (+0.9mDa) 431.1448 (+0.5mDa) 464.1101 (0.0mDa) 460.1598 (+0.2mDa) 494.1207 (0.0mDa) 458.1803 (-0.1mDa) 448.1395 (-O.1mDa) Yöntemi Bilesik 216.6 466.1309 (+0.6mDa) 452.1147 (+0.1mDa) 353.1225 (0.0mDa) 373.0685 (+0.6mDa) 415.1032 (+O.3mDa) 3.559 3.317 Yöntemi Bilesik 1151 30 12914351 193.3(B) 204.0(B) 448.0744 (+0.1mDa) 466.1309 (+0.6mDa) 462.1553 (0.0mDa) 414.1133 (0.0mDa) 426.1291 (+0.2mDa) 435.1194 (+0.2mDa) 435.0545 (+0.6mDa) 446.1439 (-0.1mDa) 446.1439 (-0.1mDa) 460.1600 (+0.4mDa) 446.1437 (-0.3mDa) 3.519 3.766 Yöntemi Bilesik M.p. (°C) [M+H]* Rt LCMS No. Yöntemi 151 2.35 2 152 2.43 2 154 2.23 2 155 2.23 2 156 2.41 2 158 n.d. 446 1.2 7 n.d. = belirlenmemis (*) Çoklu kristalin formlari tespit edilmistir. Ana/en yüksek pik ile ilgili MP (**) Bilesik, dogrudan iyonize edilemez. Eklenti türü belirtilir: [M+CH3COO]'. (***) Rapor edilen moleküler iyon, [M-H]'(pr0tondan arindirilmis moleküle) karsilik gelir. Optik Rotasyonlar Optik rotasyonlar, sodyum lambasi olan Perkin-Elmer 341 polarimetrede ölçülmüstür ve su sekilde bildirilmistir: [d]° (A, c g/100ml, solvent, T°C). ve A dalga boyunda (nm cinsinden) bir numuneye yönelik g/100 ml cinsinden konsantrasyondur. Kullanilan isigin dalga boyunun 589 nm (sodyum D çizgisi) olmasi halinde D sembolü kullanilabilir. Rotasyon isareti (+ veya -) her zaman verilmelidir. Bu esitlik kullanildiginda konsantrasyon ve solvent rotasyondan sonra her zaman için parantez içinde saglanir. Rotasyon, derece kullanilarak bildirilir ve konsantrasyon birimleri verilmez (g/100 ml oldugu varsayilir). Tablo 4. Optik Rotasyon verileri. Bilesik 128125 1 301 23 1 19104 +11.4 +16.2 +10.5 +12.0 +10.5 +12.6 Dalgaboyu Konsantrasyon w/v Solvent Sicaklik +10.6 +10.5 +18.1 +37.8 +35.2 +10.4 -25.4 +26.8 -32.7 +27.6 -23.9 Dalgaboyu Konsantrasyon w/v Solvent Sicaklik Bilesik Dalgaboyu Konsantrasyon w/v Sicaklik au(°) Solvent Genel Qrosedür SFC ölçümü, karbon dioksit (CO2) uygulamasina yönelik FCM-12OO çift pompali sivi kontrol modülü ve modifiye edici içeren Berger Instrument'ten Analitik sistem, CTC Analytics otomatik sivi numuneleme cihazi, oda sicakligindan 80°C'ye kolon isitmasina yönelik TCM-20000 termal kontrol modülü kullanilarak gerçeklestirilmistir. 400 bara dayanabilen yüksek basinçli akis hücresi olan Agilent 1100 UV fotodiyot dizilim detektörü kullanilmistir. Kolondan gelen akis, MS spektrometresine ayrilmistir. MS detektörü, atmosferik basinçli iyonizasyon kaynagi ile konfigüre edilmistir. Waters ZQ kütle spektrometresine yönelik asagidaki iyonizasyon parametreleri sunlardir: tepe: Qpa, kaynak sicakligi: 140°C, koni: 30 V, prob sicakligi 450°C, ekstraktör 3 V, desolvatasyon gazi 400L/saat, koni gazi 70 L/saat. Nitrojen, nebülizör gazi olarak kullanilmistir. Veri toplama, Waters-Micromass MassLynx-Openlynx veri sistemi ile gerçeklesti rilmistir. Tablo 5. Analitik SFC-MS Yöntemleri (Akis mL/dakika cinsinden ifade edilir; kolon sicakligi (T)°C cinsinden ifade edilir; Basinç, Mpa cinsinden ifade edilir). Yöntem Kolon Mobil Faz Akis T Basinç Chiralpak IC 150 mmx4.6 CO2/EtOH (%03 1 3 35 100 mm Daicel IPrNH2) 70/30 Chiralcel OD-H 150mm x COz/iPrOH(%0.3 2 3 35 100 Chiralpak IC 150mm x COZ/EtOH(%0.3 3 3 35 100 Tablo 6. Analitik SFC verileri - Ri, retansiyon süresi anlamina gelir (dakika cinsinden), bilesiklerin SFC/MS analizi için kullanilan yönteme refere eder. Ölçüm, karisim ile karsilastirilmistir. Bilesik No. Rt [M+H]+ UV Alani % Izomer Elüsyon Sirasi* Yöntem *A, ayrisan birinci izomer anlamina gelir. B, ayrisan ikinci izomer anlamina FARMAKOLOJIK ÖRNEKLER Mevcut bulusta saglanan bilesikler, mGIuR2`nin negatif allosterik modülatörleridir. Bu bilesikler, glutamat baglama bölgesi haricindeki allosterik bir bölgeye baglanarak glutamat yanitlarini inhibe eder. mGIuR2'nin glutamat konsantrasyonuna yaniti, Formülün (I) bilesikleri mevcut oldugunda azalir. Formülün (I) bilesiklerinin, reseptör fonksiyonunu azaltma kapasiteleri sayesinde etkilerine büyük ölçüde mGIuR2'de sahip olmasi beklenir. Asagida açiklanan ve bu tür bilesiklerin ve daha belirgin olarak Formüle (I) göre bilesiklerin tanimlanmasina uygun olan [35S]GTPVS baglanma analizi yöntemi kullanilarak mGIuR2'de test edilen negatif allosterik modülatörlerin etkileri Tablo 7'de gösterilir. A) In vitro farmakoloji arastirmak amaciyla kullanilan fonksiyonel membran temelli bir analizdir, böylelikle GTP'nin hidroliz edilemeyen formu [358]GTPvS (guanozin 5'-trifosfat, gama-yayan 3'58 ile etiketlenmistir) ölçülür. G-protein ci alt birimi, guanozin 5'-difosfatin (GDP) guanozin trifosfat (GTP) ile degisimini katalizler ve bir agonist [35S]GTPvS ile GPCR aktivasyonu üzerine ekli hale gelir ve degisim döngüsünü devam ettirmek üzere klevaj edilemez (Harper (1998) Current Protocols in Pharmacology 2.6.1-10, John Wiley & Sons, Inc.). Eklenen radyoaktif [35S]GTPvS miktari, G-proteini aktivitesinin direkt ölçümüdür ve bu nedenle antagonist aktivitesi de belirlenebilir. mGIu2 reseptörlerinin tercihen, bu yöntem için tercih edilen kenetlenme olan Gdi-proteinine baglandigi gösterilir ve bu nedenle rekombinant hücre hatlarinda ve dokularda mGIu2 reseptörlerinin reseptör aktivasyonunun arastirilmasi amaciyla yaygin olarak kullanilir. Burada, bu bulus bilesiklerinin negatif allosterik modülasyon (NAM) özelliklerinin saptanmasi amaciyla insan mGIu2 reseptörü ile transfekte edilen hücrelerden alinan membranlar kullanilarak Membran hazirlanisi CHO-hücreleri, pre-konflüansa kadar kültürlenmistir ve 24 saat 5 mM bütirat ile uyarilmistir. Hücreler akabinde, PBS içinde parçalanarak toplanmistir ve hücre süspansiyonu santrifüjlenmistir (tezgah üstü santrifüjde . Üst faz atilmistir ve pellet, Ultra Turrax homojenizatör ile karistirilarak 50 mM Tris-HCI, pH 7.4 içinde yavasça yeniden süspanse edilmistir. Süspansiyon, 12,400 RPM'de (Sorvall F14S-6x250Y) 10 dakika santrifüjlenmistir ve üst faz atilmistir. Pellet, Ultra Turrax homojenizatör kullanilarak 5 mM Tris-HCI, pH 7.4 içinde homojenize edilmistir ve tekrar santrifüjlenmistir (. Nihai pellet, 50 mM Tris-HCI, pH 7.4 içinde yeniden süspanse edilmistir ve kullanilmadan önce uygun alikuotlarda -80°C'de saklanmistir. Protein konsantrasyonu, standart olarak bovin serum albümin ile Bradford yöntemi (Bio-Rad, USA) araciligiyla belirlenmistir. Test bilesiklerinin mGIuR2 negatif allosterik modülatör aktivitesinin ölçümü asagidaki sekilde gerçeklestirilmistir. Test bilesikleri ve glutamat, 10 mM HEPES asidi, 10 mM HEPES tuzu, pH 7.4, 100 mM NaCI, 3 mM MgCl2 ve 10 uM GDP içeren analiz tamponu içinde seyreltilmistir. Insan mGlu2 reseptörü içeren membranlar buz üzerinde eritilmistir ve 18 ug/ml saponin ilave edilen analiz tamponunda seyreltilmistir. Membranlar, 30°C'de 30 dakika önceden tanimlanmis (~ECso) glutamat konsantrasyonu (60 um) ile birlikte bilesik ile önceden inkübe edilmistir. [35S]GTPyS (nihai konsantrasyon eklendikten sonra analiz karisimlari kisa süre çalkalanmistir ve aktivasyon üzerine [358]GTPVS eklenmesine izin vermek üzere inkübe edilmistir (30 dakika, 30°C). Nihai analiz karisimlari, 10 mM HEPES asidi, 10 saponin içinde 7 pg membran proteini içermistir. Toplam reaksiyon hacmi 200 ul'dir. Reaksiyonlar, 96 gözlü filtermate evrensel hasat cihazi kullanilarak Unifilter-96 GF/B plakalarindan (Perkin Elmer, Massachusetts, USA) hizli filtrasyon ile sonlandirilmistir. yikanmistir. Filtreler akabinde hava ile kurutulmustur ve her göze 30 ul sivi sintilasyon kokteyli (Microscint-O) eklenmistir. Membrana bagli radyoaktivite, Topcount cihazinda sayilmistir. Veri analizi Mevcut bulusun temsili bilesiklerinin konsantrasyon-yanit egrileri, Lexis yazilim ara yüzü (J&J'de gelistirilmistir) kullanilarak olusturulmustur. Veriler, glutamatin E080- esdeger konsantrasyonunun eklenmesi üzerine olusturulan yanit olarak tanimlanan kontrol glutamat yanitinin %'si olarak hesaplanmistir. Test bilesiginin log konsantrasyonuna karsi bu yüzdeleri grafikleyen sigmoid konsantrasyon-yanit egrileri, lineer olmayan regresyon analizi kullanilarak analiz edilmistir. Yari maksimum inhibisyon olusturan konsantrasyon, IC50 olarak hesaplanmistir. pleo degerleri, ICso M cinsinden ifade edildiginde -Iog IC50 olarak hesaplanmistir. Emaks, nispi maksimum etki (yani, kontrol glutamat yanitina göre maksimum % inhibisyon) olarak tanimlanir. Tablo 7. Bulusa göre bilesiklere yönelik farmakolojik veriler. (110,15 mpys (i'l'PyS (:rpys ('J'I'Pys CTP-;S BIIGSIK limGIuRZ hmGIuR2 M` anG'l anG'I' 102 167 III 31 7,04 im 92 ?'.32 | 17 &ISI | 13 5 1514 IH 72 6.56 I I I 71 7.I5 III 93 537 95 94 77 I 15 .36 356 I 13 101 8.5.7 I '3 100 8.5* 119 7.97 113 138 (\78 114 84 x_ IR I 13 97 683 I14 53 &61 114 54 14.31" 111" i40 8.03 III 14" 8,08 I 13 17 7.39 107 142 6.67 110 m 7146 I 15. 52 8.59 !15' 47 14.97 !09 98 8314 !07 26 008 107 Bllgsik hmGluR2 limGluRZ M' anG'I' anG'i pICg, Emm- 18 7195 107 37 9114 im; 36 9.07 1 I 1 106 8.94 i i 1 HZ 8,05 [06 109 8,91 100 124 8,65 11)?' 133 9,04 i05 116 8,87 109 118 818 105 107 8483 ID? 126 5.03 iog 132 7.9] i05 127 8.59 10%" 28 9.06 11)? 39 0.0.1 1 12 40 8,137 i i 1 41 8,2] 106 21 8,72 im; 81 7.71 [06 29 8475 10'.! 38 8494 103 32 ?#46 I I 1 117 8.43 105 27 9.09 101# 8.96 i i 1 33 8.43 1 I 1 GTPyS (:'i'iws Bilgsik iimGluRZ hmGIuR2 34 7,98 '07 "3 .s15 107 50 8.76 IÜ* 24 .%40 I07 13] 5 :(53 I 10 125 863 I 10 130 9.07 1 10 129 3.3! I IÜ 79 3:11 i I: 22 8.45_ IOO 51 :4.35 1 13 145 ?UN 130 1411 0.02 DK 1471 127 IOÄ 148 7.73 IOS 149 7,09 i0=1 150 &00 '07 ] &4,57 I 15 152 11.911 mx 153 M" ' ' ' 154 mi I 13, 155 6.48 IOG 156 377 ID? 157 (1.55 104 158 8.42" 105' 159 6.10 108 160 8.45 l 13 16] 14.55 10x Bilgsik hmGluR2 limGluRZ anG'l' :NICI plfg. Eimix 162 8› I 7 '09 B) In vivo farmakoloji 1) Amorfin yüklü siçanlarda palpebral açikligin LY-404039 indüklü düsüsünün tersine çevrilmesi Erkek Wiga Wistar siçanlari (CrI:WI; Charles River Almanya; 220 ± 40 g), standart laboratuvar kosullari (21 ± 2°C; %50-65 bagil nem; aydinlik karanlik döngüsü 12 saate ayarlanmistir; isiklar sabah 6.00'da açilir) altinda tutulmustur ve deneylerin baslatilmasindan önce bir gece aç birakilmistir (musluk suyu istenildigi kadar saglanmistir). Test periyodu esnasinda ayri kafeslere alinmislardir. Palpebral açiklik. apomorfin enjeksiyonundan 1 saat önce LY-404039 (2.5 mg/kg, s.c.) ile önceden muamele edilen veya muamele edilmeyen hayvanlarda apomorfin (1.0 mg/kg, i.v.) enjeksiyonundan sonra ilk saat boyunca her 5 dakikada bir skorlanmistir. Hayvanlar ayni zamanda, apomorfin yüklemesi öncesinde önceden belirlenmis araliklarla test bilesigi veya solvent ile önceden muamele edilmistir. Skor sistemi su sekildedir: (5) egzoftalmos, (4) tam açik, (3) dörtte üç açik, (2) yari açik, (1) dörtte bir açik, (0) kapali. Palpebral açikliga yönelik skorlar, 60 dakikalik gözlem süresince toplanmistir. 26 olan kümülatif bir palpebral açiklik skoru, palpebral açikligin LY-404039 indüklü düsüsünün ilaç indüklü tersine çevrimi için seçilmistir (LY-404039 ile önceden muamele edilmemis edilmis kontrol hayvanlarinin (n = 154) %32'sinde bulunma). Tablo 8, sadece apomorfin alan kontrol hayvanlarindaki ve apomorfin ve LY-404039 alan hayvanlardaki palpebral açiklik skorunu gösterir. Sadece apomorfin alan hayvanlarda medyan palpebral açiklik 43 iken apomorfin ve LY-404039 alan hayvanlarda medyan palpebral açiklik 17'dir. Sadece apomorfin ile muamele edilen hayvanlarda palpebral açiklik skoru neredeyse her zaman için (siçanlarin %95.5'inde) 341ten büyük iken kombinasyon (apomorfin + LY-404039) ile muamele edilen hayvanlarda hayvanlarin sadece %3.2'si, 26'dan büyük palpebral açiklik sergiler. Tablo 8. Kontrol hayvanlarinda palpebral açiklik skoru. Tek basina amorfin (n = Amorfin + LY-404039 (n 6335) = 154) Palbegral açiklik Orta skor: 43 17 Olusum skoru 26 99.5 3.2 Olusum skoru 34 95.9 0.0 inhibisyonunun etkisinin tersine çevrilmesi Motor aktivite, mikro islemci tabanli motor aktivite alanlarinda ölçülmüstür (39 cm yüksekligi ve 31 cm çapi olan kapali gri PVC silindirler). Her alan, kizil ötesi LED (8 X 8 LED'Ier) isik kutusuna (beyaz PVC kare kutu; 40 x 40 cm2; yükseklik 12.5 cm) yerlestirilmistir. Kizil ötesine duyarli bir tüp kamera ve beyaz bir isik kaynagi, hayvani izlemek amaciyla gözlem odasinin üzerindeki tavana monte edilmistir. Kat edilen toplam mesafe (cm) kaydedilmistir ve Noldus Ethovision XT Video Izleme Sistemi (Versiyon 7.0.418; Noldus, Wageningen, Hollanda) kullanilarak analiz edilmistir. Aktivite kafeslerindeki isigin siddeti (zemin seviyesinde merkezde ölçülen) 4 ile 8 LÜKS arasinda degismistir. Genel Prosedür Siçanlar, aktivite kayitlarinin baslatilmasindan 60 dakika önce test bilesigi veya araç ile önceden muamele edilmistir ve ayri kafeslere yerlestirilmistir. Siçanlara, aktivite ölçümlerinin baslatilmasindan hemen önce Skopolamin (0.16 mg/kg, i.v.) ile kombine verilmistir. Skopolamin enjeksiyonundan hemen sonra siçanlar, aktivite monitörlerine yerlestirilmistir ve ilk 30 dakika boyunca kat edilen toplam mesafe ölçülmüstür. Solvent ile önceden muamele edilmis kontrol siçanlari. Solvent ile önceden muamele edilmis kontrol siçanlarinin tarihsel serilerinde elde edilen frekans dagilimlari, asagidaki Tablo 9'de verilir. JNJ-42153605 ve skopolamin fazla bir mesafe kat etmistir). Diger taraftan sadece skopolamin verilen hayvanlar (n = etmistir. Herhangi bir yüklemenin yapilmadigi siçanlar neredeyse her zaman 1500 hiperlokomosyon üzerindeki inhibitör etkisini tersine çevirmek amaciyla asagidaki ya hep ya hiç kriteri kullanilmistir: (1) tersine çevrim: toplam mesafe 1500 om. Tablo 9. Solvent ile önceden muamele edilmis kontrol siçanlarinin tarihi serilerinde elde edilen frekans dagilimlarl. Ntestedilmis, test edilen hayvanlarin sayisi anlamina gelir. Medyan (cm) 1500 cm (%) 4400 cm (%) Ntesiediimis 3) Midriyazis indüksiyonu Wiga siçanlarinin gözbebegi çapi, bir mikroskopik mikrometre (1 birim = 1/24 mm) ile ölçülmüstür. Ilaç indüklü etkilere yönelik kriterler: gözbebegi çapi midriyazise yönelik birim (kontrollerde: %1.9) test bilesiginin (test 1) uygulamasinin 1 saat sonrasi veya test bilesiginin uygulamasinin 1, 2 veya 3 saat sonrasi (test 2, burada tam 3 saatlik periyot üzerinde maksimum gözbebegi çapi rapor edilir). Asagidaki Tablo 10, yukarida açiklanan testler 1)-3) içinde elde edilen verileri saglar: skopolamin indüklü hiperlokomasyon üzerinde JNJ 42153605 etkisinin tersine çevrilmesi anlamina gelir, APO LY-404039, amorfin yüklü siçanlarda palpebral açikligin LY-404039 indüklü düsüsünün tersine çevrilmesi anlamina gelir, MYD, midriyazisin indüksiyonu anlamina gelir, EDso, orta derecede etkili doz anlamina gelir; PO, oral yol anlamina gelir; SC, subkütanöz yol anlamina gelir. TR TR TR TR TR TR TR TR TR TR

Claims (3)

ISTEMLER Formülün (I) bir bilesigi R3 R4 (1) ve bunlarin stereoizomerik formlaridir, burada R1, fenil veya 2-piridinildir, her biri halo, C1.4alkil, monohalo-Ci.4alkil, pOIIhaIO-C1-4alkil, -C1-4aIkII-OH, -CN, -Ci.4alkil-O-Ci-4alkil, Csisikloalkil, -O-
1. 01-4alkil, monohalo-Ci.4alkiloksi, polihalo-C1-4alkiloksi, SF5, C1-4alkiltiyo, monohalo-C1.4alkiltiyo ve polihalo-Cmalkiltiyodan olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen bir veya daha fazla sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilir; R2, hidrojen; C1-4alkil; Cg-7sikloalkil; Hetl; Aril; -C(O)R5; -C(O)Het2; Het2; ve her biri halo, 03-7sikloalkil, Aril, Hat1 ve Hetz'den olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen bir veya daha fazla sübstitüent ile sübstitüe edilmis Ci. 4alkilden olusan gruptan seçilir; R5, hidrojen, C1-4alkil ve 03-7sikloalkilden olusan gruptan seçilir; Aril, her biri halo, C1-4alkil, -C1-4alkiI-OH, monohalo-Ci-4alkil, polihalo-Ci_ 4alkil, -CN, -O-CMalkil, -OH, -CC1.4alkiI, - C(O)NR'R", -C(O)NH[C(O)Ci-4aIkiI], -S(O)2NR'R", -S(O)2NH[C(O)C1-4alkiI] ve -SOz-C1.4alkilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen bir veya daha fazla sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis fenildir; Hetl, oksetanil, tetrahidrofuranil ve tetrahidropiranilden olusan gruptan seçilir; Het2, (a) piridinil, pirimidinil, pirazinil ve piridazinilden olusan gruptan seçilen 6 üyeli bir aromatik heterosiklil sübstitüentidir, bunlarin her biri halo. Ci.4alkil, -Ci-4alkil-OH, monohaIo-C1-4alkil, polihalo-C1-4alkil, -CN, -O-C1-4alkil, -OH, - Ci.4alkiI-O-CCi. 4alkil], -S(O)2NR'R", -S(O)2NH[C(O)Ci-4alkil] ve -SOz-C1-4alkilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen bir veya daha fazla sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilebilir; veya (b) tiyazolil, oksazolil, 1H-pirazolil ve 1H-imidazolilden olusan gruptan seçilen 5 üyeli aromatik heterosiklildir, bunlarin her biri halo, C1.4alkil, -C1-4alkiI-OH, m0n0halo-C1.4alkil, polihaIo-C1. 4alkil, -CN, -O-CC1.4alkil. - C(O)NR'R", -C(O)NH[C(O)C1-4aIkiI], -S(O)2NR'R", -S(O)2NH[C(O)Ci-4alkil] ve -SOg-Ci.4alkilden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen bir veya daha fazla sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilebilir; R' ve R"'nin her biri bagimsiz olarak hidrojen ve 01-4alkilden seçilir; R3, hidrojen ve C1-4alkilden seçilir; ve R4, hidrojen, C1-4alkil, monohaIo-C1-4alkil, polihalo-C1-4alkil, -C1-4alkiI-O-Ci. aalkil ve -Ci.4alkil-OH›den olusan gruptan seçilir; veya bir N-oksidi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bir solvatidir. . istem 1'e göre bilesik veya bunun stereoizomerik birformudur, burada R1, fenil veya
2. 2-piridinildir, her biri halo, Ci.4alkil, monohalo-C1.4alkil, polihaIo-Ci_ 4alkil, -CN, -C1.4alkil-O-C1-4alkil, -O-C1-4alkil, monohalo-C1-4alkiloksi ve polihalo- Ci-4alkiloksiden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen bir veya iki sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilir; R2, hidrojen; C1.4alkil; C
3. 3-7sikloalkil; Heti; Aril; -C(O)R5; -C(O)Het2; Het2; ve her biri C3-7sikloalkil, Aril, Het1 ve Hetz'den olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen bir veya daha fazla sübstitüent ile sübstitüe edilmis C1-4alkilden olusan gruptan seçilir; Aril, halo, C1-4alkil, -O-CMalkil ve -SO2-Ci-4alkilden olusan gruptan seçilen bir sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis fenildir; Het2, (a) piridinil, pirimidinil ve pirazinilden olusan gruptan seçilen 6 üyeli bir aromatik heterosiklil sübstitüentidir, bunlarin her biri halo, C1.4alkil, -O-C1-4alkil ve NR'R'”den olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen bir veya iki sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilebilir; veya (b) tiyazolil, oksazolil ve 1H- imidazolilden olusan gruptan seçilen 5 üyeli aromatik heterosiklildir, bunlarin her biri bir C1-4alkil sübstitüenti ile istege bagli olarak sübstitüe edilebilir; R' ve R"'nin her biri bagimsiz olarak hidrojen ve 01-4alkilden seçilir; R3, hidrojendir; ve R4, hidrojen, C1-4alkil ve -C1-4alkiI-O-C1-4alkilden olusan gruptan seçilir; veya bir N-oksidi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bir solvatidir. . istem 1'e göre bilesik veya bunun stereoizomerik birformudur, burada R1, fenil veya 2-piridinildir, her biri haloi C1-4alkil, polihaIo-Cq-4alkil, -CMalkiI-O- Ci.4alkil, -O-C1-4alkil ve polihalo-C1-4alkiloksiden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen bir veya iki sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilir; R2, Aril; ve Het2'den olusan gruptan seçilir; burada Aril, bir halo sübstitüenti ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis fenildir; Het2, (a) piridinil, pirimidinil ve pirazinilden olusan gruptan seçilen 6 üyeli bir aromatik heterosiklil sübstitüentidir, bunlarin her biri halo, Ci-4alkil, -O-C1-4alkil ve NR'R'”den olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen bir veya iki sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilebilir; veya (b) tiyazolil, 1.2-0ksazolil, 1,3- oksazolil ve 1H-imidazolilden olusan gruptan seçilen 5 üyeli aromatik heterosiklildir, bunlarin her biri bir 01-4alkil sübstitüenti ile istege bagli olarak sübstitüe edilebilir; R' ve R'"nin her biri hidrojendir; R3, hidrojendir; ve R4, hidrojen, C1-4alkil ve -Ci-4alkiI-O-Ci-4alkilden olusan gruptan seçilir; veya bir N-oksidi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bir solvatidir. . istem 1'e göre bilesik veya bunun stereoizomerik birformudur, burada R1, fenil veya 2-piridinildir, her biri halo. Ci-4alkil, polihalo-Ci-4alkil, -Ci-4alkil-O- Ci-4alkil, -O-Ci.4alkil ve polihalo-Ci-4alkiloksiden olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen bir veya iki sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilir; R2, Aril; ve Hetz'den olusan gruptan seçilir; burada Aril, bir halo sübstitüenti ile istege bagli olarak sübstitüe edilmis fenildir; Het2, (a) piridinil veya pirazinildir, bunlarin her biri halo, Ci-4alkil, -O-Ci.4alkil ve NR'R"'den olusan gruptan bagimsiz olarak seçilen bir veya iki sübstitüent ile istege bagli olarak sübstitüe edilebilir; veya (b) bir tiyazolildir; R' ve R'"nin her biri hidrojendir; ve >CR arasindan seçilir; veya bir N-oksidi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bir solvatidir. . Istem 1'e göre bilesik veya bunun stereoizomerik bir formudur, burada R3, hidrojendir ve R4, istemler 1 ila 4'ten herhangi birinde tanimlandigi üzere (I') içinde gösterildigi gibi bir konfigürasyona sahip olan hidrojenden farklidir R4 (1`). burada 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-0n çekirdegidir, R1 ve R2, sekillerin düzlemindedir ve R4, sekillerin düzleminin üzerinde gösterilir ve diger degiskenler, istemler 1 ila 4'ten herhangi birinde tanimlandigi gibidir, veya bir N-oksidi veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bir solvatidir. . Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi bilesigin asagidaki gibi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bir solvati olmasidir. . Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi bilesigin asagidaki gibi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bir solvati olmasidir. Istem 1'e göre bilesik olup, özelligi bilesigin asagidaki gibi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya bir solvati olmasidir. Istemler 1 ila 8'den herhangi birinde tanimlanan bir bilesigin terapötik olarak etkili bir miktarini ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici veya eksipiyani içeren farmasötik bir bilesimdir. Istemler 1 ila 8'den herhangi birinde tanimlanan bir bilesik veya istem 9”da tanimlanan farmasötik bir bilesim olup, özelligi bir tibbi ilaç olarak kullanima yönelik olmasidir. Istemler 1 ila 8'den herhangi birinde tanimlanan bir bilesik veya istem 10'da tanimlanan bir farmasötik bir bilesim olup, özelligi merkezi sinir sistemi durumlari veya duygudurum bozukluklari; hezeyan, demans, amnestik ve diger kognitif bozukluklar; genellikle öncelikle bebeklik, çocukluk veya yetiskinlikte tani konan bozukluklar; maddeye bagli bozukluklar; sizofreni ve diger psikotik bozukluklar; somatoform bozukluklar; ve hipersomnik uyku bozuklugundan olusan gruptan Seçilen bir hastaligin tedavisi veya önlenmesinde kullanima yönelik olmasidir. Istemler 1 ila 8'den herhangi birinde tanimlanan bir bilesik veya istem 9*da tanimlanan farmasötik bir bilesim olup, özelligi merkezi sinir sistemi bozukluklari veya depresif bozukluklar; nörokognitif bozukluklar; nörogelisimsel bozukluklar; maddeye bagli ve bagimlilik bozukluklari; sizofreni spektrumu ve diger psikotik bozukluklar; somatik semptom ve iliskili bozukluklar; ve hipersomnolans bozuklugundan olusan gruptan seçilen hastaliklarin tedavisi veya önlenmesinde kullanima yönelik olmasidir. istem 11 veya 12'ye göre kullanima yönelik bilesik veya farmasötik bilesim olup, özelligi merkezi sinir sistemi durumlari veya hastaliklarinin demans veya nörokognitif bozukluk, major depresif bozukluk, depresyon, tedaviye dirençli depresyon, dikkat eksikligi/hiperaktivite bozuklugu ve sizofreniden olusan gruptan seçilmesidir. Istem 9'a göre farmasötik bilesimin hazirlanmasina yönelik bir proses olup, özelligi farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici veya eksipiyanin istemler 1 ila 8'den herhangi birinde tanimlanan bir bilesigin terapötik olarak etkili bir miktari ile derinlemesine karistirilmasi ile karakterize edilmesidir. Istemler 1 ila 8'den herhangi birinde tanimlanan bir bilesik ve ek bir farmasötik ajan içeren bir ürün olup, özelligi merkezi sinir sistemi durumlari veya depresif bozukluklar; nörokognitif bozukluklar; nörogelisimsel bozukluklar; maddeye bagli ve bagimlilik bozukluklari; sizofreni spektrumu ve diger psikotik bozukluklar; somatik semptom ve iliskili bozukluklar ve hipersomnolans bozuklugundan seçilen hastaliklarin tedavisi veya önlenmesinde es zamanli, ayri veya sirali kullanima yönelik kombine edilmis bir preparat olmasidir. Istemler 6 ila 8'den herhangi birine göre bir bilesik olup, özelligi bir majör depresif bozukluk, depresyon veya tedaviye dirençli depresyonun tedavisi veya önlenmesinde kullanima yönelik olmasidir.