RS58280B2 - Farmaceutski dozni oblik za trenutno otpuštanje derivata indolinona - Google Patents

Farmaceutski dozni oblik za trenutno otpuštanje derivata indolinona

Info

Publication number
RS58280B2
RS58280B2 RS20190128A RSP20190128A RS58280B2 RS 58280 B2 RS58280 B2 RS 58280B2 RS 20190128 A RS20190128 A RS 20190128A RS P20190128 A RSP20190128 A RS P20190128A RS 58280 B2 RS58280 B2 RS 58280B2
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
active substance
dosage form
pharmaceutical dosage
gelatinized
soft
Prior art date
Application number
RS20190128A
Other languages
English (en)
Inventor
Roman Messerschmid
Peter Lach
Torsten Sokoliess
Peter Stopfer
Dirk Trommeshauser
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41017080&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS58280(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of RS58280B1 publication Critical patent/RS58280B1/sr
Publication of RS58280B2 publication Critical patent/RS58280B2/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/48—Other medical applications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • G—PHYSICS
    • G09—EDUCATION; CRYPTOGRAPHY; DISPLAY; ADVERTISING; SEALS
    • G09B—EDUCATIONAL OR DEMONSTRATION APPLIANCES; APPLIANCES FOR TEACHING, OR COMMUNICATING WITH, THE BLIND, DEAF OR MUTE; MODELS; PLANETARIA; GLOBES; MAPS; DIAGRAMS
    • G09B19/00—Teaching not covered by other main groups of this subclass

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Business, Economics & Management (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Entrepreneurship & Innovation (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Educational Administration (AREA)
  • Educational Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Theoretical Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutski dozni oblik koji daje profil trenutnog oslobađanja koji sadrži aktivnu supstancu 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen] -6-metoksikarbonil-2-indolinon-monoetansulfonat.
Stanje tehnike
Brzina i obim u kome se aktivni sastojak ili aktivni deo apsorbuje iz farmaceutskog doznog oblika i postaje dostupan na mestu delovanja definiše se kao bioraspoloživost (Chen, M. L. et al. , Bioavailability and bioequivalence: an FDA regulatory overview, Pharm. Res.2001, 18, 1645-1648).
Međutim, retko je moguće izmeriti lek na mestu delovanja. Stoga se bioraspoloživost procenjuje na osnovu koncentracije leka u opštoj cirkulaciji. Sistemska izloženost se određuje merenjem koncentracije aktivnog leka u krvi ili plazmi u brojnim vremenskim tačkama nakon primene leka i izračunavanja površine ispod krive koncentracija-vreme (AUC). Profili vremena koncentracije leka u krvi/plazmi su pod uticajem dinamike rastvaranja, rastvorljivosti, apsorpcije, metabolizma, distribucije i eliminacije.
Apsorpcija leka iz čvrstog doznog oblika nakon primene zavisi od oslobađanja lekovite supstance iz lekovitog proizvoda, rastvaranja ili rastvaranja leka u fiziološkim uslovima, pored njegove propustljivosti preko crevnog zida gastrointestinalnog trakta. Veća brzina rastvaranja formulacije generalno povećava oslobađanje iz doznog oblika do maksimalnog stepena, što je preduslov za adekvatnu bioraspoloživost nekog sastojka ili aktivnog ostatka. Zbog kritične prirode ovog koraka, in vitro rastvaranje može biti relevantno za predviđanje in vivo koncentracija u plazmi i prema tome biodostupnosti. (Guidance for Industry, Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), August 1997). Opažena in vivo razlika u brzini i obimu apsorpcije leka zavisi od brzine rastvaranja leka in vivo. (Amidon, G. L. et al, A Theoretical Basis For a Biopharmaceutics Drug Classification: The Correlation of In Vitro Drug Product Dissolution and In Vivo Bioavailability, Pharmaceutical Research, 12: 413-420 (1995)).
Na osnovu opštih uslova, in vitro testovi rastvorljivosti za trenutno otpuštanje čvrstih oralnih doznih oblika, kao što su tablete ili kaspule, se koriste kako bi se procenio kvalitet lekovitog proizvoda. Proizvod sa trenutnim otpuštanjem dozvoljava aktivnoj supstanci da se rastvori u gastrointestinalnom traktu, bez izazivanja bilo kakvog odlaganja ili produženja rastvaranja ili apsorpcije leka. Potrebe za testiranje rastvorljivosti proizvoda sa trenutnim otpuštanjem fokusirani su u Smernicama za industriju (CDER 1997). Testovi rastvorljivosti za čvrste oralne dozne oblike sa trenutnim oslobađanjem, (CDER 1997), Trenutno oslobađanje čvrstih oralnih doznih oblika - Izmene skale i Promene posle dozvole, ICH Vodić Q6A, Specifikacije: Procedure Testiranja i Kriterijum Prihvatljivosti za Nove Lekovite Supstance I Nove Lekovite Proizvode. Najčešće korišćene metode ispitivanja rastvorljivosti kao što je opisano u Evropskoj Farmakopeji 6.2 (6. izdanje) su metoda korpe (Aparat 1) i metoda lopatice (Aparat 2). Opisani postupci su jednostavni, robusni, dobro standardizovani i koriste se širom sveta. Oni su dovoljno fleksibilni da omoguće testiranje rastvorljivosti za različite lekove. U skladu sa utvrđenim regulativnim uputstvima (npr., Evropska Farmakopeja 6.2, 6. izdanje), sledeći parametri koji utiču na ponašanje rastvaranja mogu, na primer, biti relevantni za izbor odgovarajućih in vitro uslova testa rastvorljivosti za čvrsti oralni proizvod sa trenutnim oslobađanjem: Uređaj, brzina mešanja, sredstvo za rastvaranje i temperatura.
3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen] -6-metoksikarbonil-2-indolinon-monoetansulfonat je inovativna supstanca koja ima vredne farmakološke osobine, naročito za onkološka oboljenja, imunološka oboljenja ili patološka stanja koja uključuju imunološku komponentu, ili fibrotična oboljenja.
Hemijska struktura ove supstance je opisana u nastavku sa Formulom (I).
Ova supstanca je opisana kao baza u WO 01/27081, kao oblik soli monoetansulfonata u WO 2004/013099, za njegovu upotrebu u lečenju imunoloških bolesti ili patoloških stanja koja uključuju imunološku komponentu u WO 2004/017948, za njegovu upotrebu u lečenju onkoloških oboljenja u WO 2004/096224, za njegovu upotrebu u lečenju fibrotičkih bolesti u WO 2006/067165, i kao drugih oblika soli u WO 2007/141283.
Cilj predmetnog pronalaska je da se za gornju supstancu dobije farmaceutski dozni oblik koji zadovoljava uslove adekvatne bioraspoloživosti za željeni ciljni opseg doziranja i koji je dalje karakterisan specifičnim rasponom profila trenutnog oslobađanja koji obezbeđuje odgovarajući profil koncentracije u plazma-vremenski profil aktivnom principu. Takva specifična karakteristika profila oslobađanja nije poznata iz stanja tehnike za ovu supstancu leka.
WO 2007/054551 opisuje u opštem kontekstu da farmaceutske kompozicije pogodne za dva različita terapeutska agensa 1 i 2, potonji sadrži 3-Z- [1- (4- (N - ((4-metil-piperazin-1-il) -metilkarbonil) - N-metil-amino) -anilino) -1 -fenil-metilen] -6-metoksikarbonil-2-indinoinomonoetansulfonat među mnogim drugim opcijama, može biti u obliku vodene suspenzije ili emulzija ulja u vodi koji mogu, između ostalog, da sadrže lecitin, bez specifikacije sadržaja ove komponente i bez davanja informacija o svojstvima rastvaranja.
Kratak opis pronalaska
Prvi predmet predmetnog pronalaska je farmaceutski dozni oblik aktivne supstance 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen] -6-metoksikarbonil-2-indolinon-monoetansulfonat koji daje profil trenutnog oslobađanja u kome nije manje od 70% (Q 65%) aktivne supstance rastvoreno u 60 minuta in vitro pod sledećim uslovima rastvaranja in vitro prema Evropskoj Farmakopeji 6.2: Aparat 2 (lopatice), medijum za rastvaranje sa 0.1 M HCl (pH 1) i brzina mešanja od 50 do 150 rpm, na temperaturi od 37 °C, koja sadrži formulaciju viskozne lipidne suspenzije od 10 do 50 težinskih % aktivne supstance u 10 do 70 težinskih % triglicerida srednjeg lanca, 1 do 30 % težinski % čvrste masti i 0.1 do 10 težinskih % lecitina, na osnovu ukupne težine formulacije viskozne lipidne suspenzije.
U određenim rešenjima predmetnog pronalaska, gore navedeni farmaceutski dozni oblik, pod gore navedenim uslovima, daje profil trenutnog oslobađanja u kome nije manje od 75 % (Q 70%) aktivne supstance rastvoreno za 60 minuta in vitro.
U određenim rešenjima predmetnog pronalaska, gore navedeni farmaceutski dozni oblik, pod gore navedenim uslovima, daje profil trenutnog oslobađanja u kome nije manje od 85 % (Q 80 %) aktivne supstance rastvoreno za 60 minuta in vitro, poželjno ne manje od 85 % (Q 80 %) aktivne supstance rastvoreno za 45 minuta in vitro, naročito ne manje od 85 % (Q 80 %) aktivne supstance rastvoreno za 30 minuta in vitro.
Gore navedeni farmaceutski dozni oblik, pod gore navedenim uslovima, pokazuje slične in vitro profile rastvaranja nezavisno od jačine doze od 5 do 1000 mg aktivne supstance, poželjno između 25 do 300 mg aktivne supstance.
Dalji predmet predmetnog pronalaska je gore navedeni farmaceutski dozni oblik, pri čemu je on oralni dozni oblik, koji se daje.
Lipidna suspenzija gore nevedenog farmaceutskog doznog oblika prema pronalasku dispergovana je u malim kapljicama pod sledećim uslovima rastvaranja in vitro prema Evropskoj Farmakopeji 6.2: Aparat 2 (lopatica), medijum za rastvaranje sa 0.1 M HCl (pH 1) i brzina mešanja od 50 do 150 rpm, na temperaturi od 37° C.
Dalji predmet predmetnog pronalaska je gore navedeni farmaceutski dozni oblik u obliku kapsule, naznačena time što se ljuska kapsule brzo dezintegrira in vitro, što je preduslov za brzo oslobađanje aktivnog in vivo, kao i karakteriše ga da je formulacija kapsule gore navedena suspenzija aktivne supstance.
Farmaceutski dozni oblik prema pronalasku je pogodan za upotrebu kao lek, npr. za upotrebu kao farmaceutska kompozicija sa antiproliferativnom aktivnošću, za lečenje bolesti ili stanja odabranih od onkoloških oboljenja, imunoloških oboljenjai ili patoloških stanja koja uključuju imunološku komponentu, i fibrotičkih bolesti.
Farmaceutski dozni oblik prema pronalasku je pogodan za dobijanje leka za lečenje oboljenja ili stanja odabranih od onkoloških oboljenja, imunoloških oboljenja ili patoloških stanja koja uključuju imunološku komponentu, i fibrotičkih bolesti.
Za lečenje i/ili prevenciju bolesti ili stanja odabranih od onkoloških oboljenja, imunoloških oboljenja ili patoloških stanja koja uključuju imunološku komponentu, i fibrotičkih bolesti, efikasna količina gore definisanog farmaceutskog doznog oblika se daje oralno pacijentu jednom ili više puta dnevno.
Dalji predmet predmetnog pronalaska je gore navedeni farmaceutski dozni oblik koji sadrži vrednosti doznog opsega od 25 do 300 mg aktivne supstance.
Gore navedeni farmaceutski dozni oblik može se koristiti u doziranju koje je nezavisno od telesne težine (BWI).
Pored toga, gore navedeni farmaceutski dozni oblik može da se koristi u doznom opsegu od 0.1 mg do 20 mg aktivne supstance/kg telesne težine, poželjno 0.5 mg do 5 mg aktivne supstance/kg telesne težine.
Opis Slika
Slika 1 - Maseni dobitak sorpcijom vlage (Dm u %) pod različitim uslovima relativne vlažnosti (r.H. u %) za meke želatinizovane kapsule (A) i za formulaciju lipidne suspenzije (B).
Slika 2 - Efekat korišćene količine lecitina u 150 mg mekoj želatinizovanoj kapsuli na in vitro ponašanje pri rastvaranju. Testovi rastvaranja sa Aparatom 2 (lopatica), 100 rpm, 900 mL pH 1.0 (0.1 M HCl) medijum za rastvaranje, 37 °C: (A) 30% lecitina u poželjnoj količini, (B) 75% lecitina u poželjnoj količini, (C) ) 90% lecitina u poželjnoj količini, (D) poželjna količina lecitina (jednaka 100%), (E) 200% lecitina u poželjnoj količini, (F) 0% lecitina.
Slika 3 - Uticaj opsega topljenja tvrde masti na in vitro ponašanje pri rastvaranju (u % rastvaranja) tokom vremena (u minutama) mekih želatinizovanih kapsula. Testovi rastvaranja sa Aparatom 2 (lopatica), 100 rpm, 900 mL pH 1.2 medijum za rastvaranje, 37 ° C: (A) opseg topljenja od 33 °C - 40 °C, (B) opseg topljenja od 40 °C - 44 °C.
Slika 4 - Poređenje apsolutne bioraspoloživosti (BA u %) testiranih kod pacova tokom 24 sata za vodeni rastvor (S) naspram različitih sistema nosača (P1, P2 i P3) aktivne supstance – Šipke sa greškom označavaju standardne devijacije.
Slika 5 - Uticaj jačine doze u opsegu 50 mg -150 mg aktivne supstance (jedinjenje 3-Z-[ 1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon-monoetansulfonat) na in vitro ponašanje pri rastvaranju mekih želatinizovanih kapsula. Testovi rastvaranja sa Aparatom 2 (lopatica), 100 rpm, 900 mL pH 1.0 (0.1 M HCl) medijum za rastvaranje, 37 °C: (A) 50 mg aktivne supstance, (B) 75 mg aktivne supstance, (C) 100 mg aktivne supstance, (D) 125 mg aktivne supstance, (E) 150 mg aktivne supstance.
Slika 6 - Uticaj pH medijuma za rastvaranje i prisustvo površinski aktivnih supstanci na in vitro ponašanje pri rastvaranju 150 mg mekih želatinizovanih kapsula. Upoređivanje profila rastvaranja 150 mg mekih želatinizovanih kapsula u medijumu za rastvaranje pH 1.0 i pH 3.0, sa i bez površinskih aktivnih supstanci (referenca). Testovi rastvaranja sa Aparatom 2 (lopatica), 100 rpm, 900 mL medijuma za rastvaranje u rasponu pH od 1.0 do 6.8, 37 °C: (A) pH 1.0, (B) pH 2.0, (C) pH 3.0, (D) pH 4.0, (E) pH 6.8, (F) pH 1.0 i 0.5% Cremophor, (G) pH 1.0 i 0.5% Tween 80, (H) pH 3.0 i 0.5% Tween 80.
Slika 7 - Kriva rastvaranja različitih serija 50 mg mekih želatinizovanih kapsula koje su korišćene u ispitivanju Slika 8, pokazujući brz i spor profil rastvaranja in vitro. Testovi rastvaranja sa Aparatom 2 (lopatica), 100 rpm, 900 mL pH 1.0 (0.1 M HCl) medijum za rastvaranje, 37 °C: (A) brzo, (B) sporo.
Slika 8 - Geometrijska srednja koncentracija u plazmi - vremenski profili formulacija jedinjenja 3 -Z- [1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen] -6-metoksikarbonil-2-indolinon-monoetansufonat sa sporim (A, 3 x 50 mg meke želatinizovane kapsule) i brzim in vitro otpuštanjem (B, 3 x 50 mg meke želatinizovane kapsule) u studiji o bioraspoloživosti kod ljudi. Koncentracija u plazmi se odnosi na jedinjenje 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen] -6-metoksikarbonil-2-indolinon.
Slika 9 - Individualna i geometrijska srednja doza normalizovane maksimalne koncentracije u plazmi u stabilnom stanju jedinjenja 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1 -fenil-metilen] - 6-metoksikarbonil-2-indolinon-monoetansulfonat iz tri različita ispitivanja Faze I kod pacijenata obolelih od raka, nakon davanja aktivne supstance u dozirnom obliku meke želatinizovane kapsule.
Slika 10 - Individualna i geometrijska srednja doza-normalizovana površina ispod vrednosti krive (AUC) u stabilnom stanju jedinjenja 3-Z- [1- (4-(N- ((4-metil-piperazin-1-il) -metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinonmonoetansulfonat iz tri različita ispitivanja Faze I kod pacijenata obolelih od raka, nakon davanja aktivne supstance u obliku meke želatinizovane kapsule.
Detaljan opis pronalaska
Postupci za merenje brzine rastvaranja u skladu sa predmetnim pronalaskom su u skladu sa Evropskom Farmakopejom 6.2 i opisani u nastavku.
Testovi rastvaranja koriste Aparat 2 (lopatica) prema Evropskoj Farmakopeji 6.2, sa brzinom rotacije vretena od 100 rpm i medijumom za rastvaranje bez aditiva od 0.1 M HC1, pH 1.0, na 37 °C. Postupak je podesiv prema promeni zapremine medijuma. Dalji postupci obuhvataju brzinu mešanja između 50 i 150 rpm, koristeći Aparat 1 ili 2 u skladu sa Evropskom Farmakopejom 6.2, medijum za rastvaranje sa pH između 1 i 6.8, zapremina između 500 i 2000 ml, opciono koristeći sredstva za potapanje, opciono u prisustvu površinski aktivnih supstanci i/ili enzima, i opciono u prisustvu organskih rastvarača ili korišćenjem uobičajenih simuliranih intestinalnih ili gastričnih tečnosti. U drugim uslovima, kao što je kada se menja pH medijuma za rastvaranje, kao što je prikazano na Slici 6, brzina rastvaranja može biti različita. Prema tome, u skladu sa rezultatima Slika 6, brzina rastvaranja može se smanjiti sa povećanjem pH. Ovo može biti posledica promene u rastvorljivosti aktivne supstance koja zavisi od pH vrednosti. Pored toga, u prisustvu površinski aktivnih supstanci brzina rastvaranja može da se poveća. Dalje varijacije uslova testa rastvaranja, kao što su temperatura, brzina rotacije, zapremina ili Aparat može uticati i na brzinu rastvaranja.
U skladu sa predmetnim pronalaskom, testovi rastvaranja sa Aparatom 2 (lopatica), 100 rpm, 900 mL pH 1.0 (0.1 M HCl) medijum za rastvaranje i 37 °C, ukazuju da količine lecitina u formulaciji mogu povećati brzinu rastvaranja za razliku od formulacije bez lecitina (Slik.2).
Dalje, u skladu sa predmetnim pronalaskom, može se pokazati da ponašanje rastvorljivosti lekovitog proizvoda nije nezavisno od jačine doze. Slika 5 prikazuje ovo za dozirne oblike mekih želatinizovanih kapsula.
U nekim slučajevima, izmerene brzine rastvaranja sa Aparatom 2 (lopatica), 100 rpm, 900 mL pH 1.0 (0.1 M HCl) medijum za rastvaranje i 37 °C, mogu pokazati značajnu razliku u ponašanju rastvaranja različitih serija mekih želatinizovanih kapsula farmaceutskih doznih oblika. Ovo je prikazano na Slici 7, za dve različite serije koje su korišćene u Fazi I humane biološke raspoloživosti (Slika 8). Kao što se može videti, za izmerene vrednosti do 60 minuta vremena oslobađanja, serija A pokazuje brže oslobađanje od serije B. Međutim, ova razlika između profila rastvaranja različitih serija do 60 minuta oslobađanja leka opaženog sa 100 rpm nema nikakvog značaja na in vivo farmakokinetičko ponašanje aktivne supstance zasnovano na formulaciji sa trenutnim otpuštanjem, kao što se može videti na Slici 8.
U studiji Faze I (vidi Sliku 9), koncentracije aktivne supstance u plazmi bile su merljive kod nekoliko subjekata već 0.5 sati nakon primene leka i kod većine ispitanika jedan sat nakon primene leka. Koncentracije aktivne supstance u plazmi su se povećavale do oko 2-4 sata nakon davanja kapsula do oko 9 ng/mL (gSrednja vrednost = geometrijska srednja vrednost) u datoj dozi od 150 mg kod zdravih subjekata. Neke osobe su pokazale drugo povećanje ili plato kod koncentracije aktivne supstance u plazmi na oko 4-6 sati. Nakon toga, koncentracija u plazmi se smanjila na najmanje bi-eksponencijalan način. Koncentracije aktivne supstance u plazmi bile su oko 15% maksimalne koncentracije u plazmi 24 sata nakon primene i oko 7-8% 48 sati nakon primene. Oko 2/3 ispitanika imalo je merljive koncentracije aktivne supstance u plazmi 48 sati nakon primene leka. Varijabilnost koncentracija aktivne supstance u plazmi u različitim vremenskim tačkama bila je visoka do 2 sata (gCV: 100-250%), ali umerena u kasnijim vremenskim tačkama (gCV: 30-45%).
Do sada su koncentracije aktivne supstance u plazmi pokazale visoku varijabilnost među pacijentima u PK parametrima u svim ispitivanjima, što je sprečilo formalno statističko testiranje dozne proporcionalnosti. Međutim, u tri studije Faze I kod pacijenata sa rakom sa različitim naprednim čvrstim tumorima nije bilo znaka za odstupanje od povećanja dozne proporcionalnosti kod AUC i Cmaxaktivne supstance posmatrane tokom vizuelnog pregleda, niti nakon jedne doze niti u stabilnom stanju za doziranje jednom i dva puta dnevno (Slike 9 i 10). Kao posledica toga, kod pacijenata obolelih od raka gSrednja Cmax,ssi AUCȉ,ssaktivne supstance povećane su na dozno-proporcionalan način nakon jedne doze i u stabilnom stanju, za qd i ponuđenog doziranja. Nije bilo odstupanja od proporcionalnosti doze uočenih za koncentracije leka u plazmi izmerene pre primene leka u stacionarnom stanju (Cpre,ss) kod pacijenata obolelih od raka u različitim kliničkim ispitivanjima, pronađenim tokom vizuelnog pregleda.
Pored toga, u dva ispitivanja Faze 2 monoterapije sa aktivnom supstancom 3-Z- [1- (4- (N -((4-metil-piperazin-1-il) -metilkarbonil) -N-metil-amino) - anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoksikarbonil-2-indolinon-monoetansulfonat primenjen kao dozni oblik meke želatinizovane kapsule kod pacijenata sa rakom pluća malih ćelija (NSCLC) ili hormonski refraktornim rakom prostate (HRPC), nije bilo očiglednog odstupanja od povećanja doznog proporcionalnog povećanja u koncentracijama aktivne supstance u plazmi pre doziranja u obe testirane grupe doza (150 i 250 mg dvaput dnevno aktivne supstance) u stabilnom stanju.
Doza za oralnu primenu kod ljudi je poželjno između 25 i 300 mg po primeni, sa jednom ili više primena dnevno.
Međutim, ponekad može biti potrebno odstupiti od količina koje su određene, u zavisnosti od telesne težine, načina primene, individualnog odgovora na aktivnu supstancu, prirode njegove formulacije i vremena ili intervala u kome se aktivna supstanca primenjuje. Prema tome, u nekim slučajevima može biti dovoljno da se koristi manje od minimalne doze date gore, dok u drugim slučajevima gornja granica može biti prekoračena. Kada se primenjuje velika količina preporučljivo je podeliti ih u više manjih doza raspoređenih tokom dana.
Procena kvalitete
Performanse formulacije mogu biti procenjene merenjem njegove relativne bioraspoloživosti, odn. poređenjem njegove bioraspoloživosti sa biodostupnošću vodenog rastvora aktivne supstance. Tako, (lipidne) suspenzije mogu takođe pokazati zadovoljavajuću izloženost pacijenta zbog adekvatne rastvorljivosti aktivne supstance u fiziološkim uslovima.
U drugim aspektima, ako se primeti povećanje oslobađanja leka u leku u prisustvu površinski aktivnih supstanci, može se očekivati da se oslobađanje leka proizvoda poboljšava, kao i pod uslovima in vivo kada su tenzidi iz gastrointestinalnog trakta prisutni.
Meka želatinizovana kapsula koja sadrži tečnu formulaciju koja sadrži viskoznu lipidnu suspenziju 3-Z- [1- (4- (N - ((4-metil-piperazin-1-il) -metilkarbonil) -N-metil-amino) - anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoksikarbonil-2-indolinon-monoetansulfonat u trigliceridima sa srednjim lancem, tvrdom masnoćom i lecitinom, prema pronalasku, zadovoljava uslove adekvatne biodostupnosti za željeni dozni opseg prilagođen lečenju sa lekovitom supstancom 3-Z- [1-(4- (N - ((4-metil-piperazin-1-il) -metilkarbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoksikarbonil-2-indolinon-monoetansulfonat. Ova formulacija dalje zadovoljava specifični opseg profila trenutnog oslobađanja koji obezbeđuje odgovarajući profil koncentracije u plazmi - vreme aktivne supstance koja je cilj predmetnog pronalaska.
Prednost takvih mekih želatinizovanih kapsula koje sadrže lipidnu suspenziju je da je unos vode u formulaciju veoma malo verovatan. Dozni oblik je podeljen na tri različita odeljka, naime (a) hidrofilna kapsulna ljuska i (b) hidrofobni sistem nosača u kome (c) je suspendovan blago higroskopni prah aktivne supstance. Zbog okolne vlage sadržaj vode može varirati unutar ovih različitih odjeljaka. Migriraće se difuzijom dok se ne dostigne ravnotežno stanje. Sadržaj vode može da utiče na različita svojstva lekovitog proizvoda, kao što je hemijska stabilnost aktivne supstance (pretežno hidrolizom), rastvaranje aktivne supstance ili elastičnost ljuske kapsule. Upijanje vode u predmetnom sistemu je prvenstveno u omotaču kapsule. Ovo se može pokazati eksperimentima sorpcije vodene pare, kao i korelacijom dobitka mase sa omekšavanjem kapsule (prikazano na Slici 1). Upijanje vode dalje ne utiče na hemijsku stabilnost lekovite supstance. Ovo je potvrđeno studijama stabilnosti stresa, na primer, 1 mesec na 70 °C, i dugoročnim (3 godine) i ubrzanim (6 meseci) rezultatima studije stabilnosti za sisteme u skladu sa predmetnim pronalaskom.
Štaviše, studije su pokazale da ne postoji relevantno povećanje mase ili problem lepljenja za kapsule u skladu sa predmetnim pronalaskom kada se čuvaju u čvrstim materijalima za pakovanje ispod 30 °C. Prema tome, preporučena ambalaža za takve kapsule su, na primer, staklene posude ili fleksibilne/čvrste plastične posude (npr. HDPE bočice), aluminijumski blisteri (npr. alu/alu blisteri), plastični blisteri (npr. PVC, PVDC ili Aclar®) opciono sa prekomernim pakovanjem aluminijumske kesice, ili aluminijske kesice ili dvostruke poli kesice.
Uopšteno, meke želatinizovane kapsule imaju omotač kapsule napravljen od želatina, jedan ili više agenasa za plastifikaciju, posebno glicerol, opciono dodatne pomoćne supstance, kao što su boje, pigmenti za boju, sredstva za poboljšanje ukusa, šećer, oligosaharidi ili polisaharidi, i formulacija kapsula (ili punjenje kapsule) koja sadrži rastvarač, adjuvanse i jednu ili više farmakološki aktivnih supstanci. Pojam želatina, kako se ovde koristi, obuhvata ne samo nemodifikovani želatin kao u Evropskoj Farmakopeji, već i modifikovani želatin, kao što je na primer sukcinisani želatina.
U gore pomenutoj formulaciji lipidne suspenzije, lipidni nosač je srednji lanac triglicerida koji se sastoje od 10 do 70 težinskih % formulacije lipidne suspenzije. Pogodni trigliceridi srednjeg lanca mogu biti komercijalni proizvod Miglyol 812®, Miglyol 810®, Miglyol 818®, Miglyol 829® ili Miglyol 840®.
Agens za zgušnjavanje podešava viskoznost suspenzije. Stabilizira suspenzijski sistem, osigurava optimalnu obradu i garantuje adekvatni kvalitet kapsule, pogotovo što se tiče uniformnosti sadržaja ili ponašanja pri rastvaranju.
U gore pomenutoj suspenzionoj formulaciji, agens za zgušnjavanje je čvrsta mast koja se nalazi u opsegu od 1 do 30 težinskih % formulacije suspenzije, najpoželjnije unutar 10 i 30 težinskih s%. Najpogodnije tvrde masti imaju raspon topljenja od 30 °C do 44 °C, najpoželjnije područje topljenja od 33 °C do 40 °C. Pogodni komercijalno dostupni proizvodi su Gelucire® 33/01, Witepsol® W35 ili Softisan® 378. Određivanje najpogodnijeg opsega topljenja za tvrde masti može se prikazati na Slici 3, merenjem efekta raspona topljenja tvrde masti na in vitro ponašanje pri rastvaranju tokom vremena.
Lecitin je uobičajen ekscipijens za sisteme nosača u mekim želatinizovanim kapsulama. Koristi se kao glidant visoko koncentrovane suspenzije tokom enkapsulacije, sprečava blokiranje kanala i pumpi i osigurava visoku uniformnost mase inkapsulirane formulacije.
Dalje lecitin deluje kao površinska supstanca, koja može poboljšati raspodelu kapljica formulacije tokom in vitro testa rastvaranja (uporedi Slik.2) kao i in-vivo za resorpciju leka. Pored toga, može poboljšati i vlaženje kristala aktivne supstance. Pogodan lecitin može biti komercijalni proizvod Topcithin®.
Lecitin, do određenog sadržaja, je koristan za poboljšanje ponašanja rastvaranja gotovih kapsula. Prekoračene količine ne pokazuju dodatnu korist tokom in vitro testa rastvaranja, kao što je prikazano na Slici 2.
U gore pomenutoj formulaciji lipidne suspenzije, količina lecitina se nalazi u opsegu od 0.1 do 10 težinskih % formulacije lipidne suspenzije, najpoželjnije unutar 0.25 i 2.5 %.
Tri sistema nosača (hidrofilni P3, lipofilni P1 i lipofilni sa površinski aktivnim supstancama P2 polu-čvrste formulacije suspenzije opisani u prethodnom tekstu) su testirani na bioraspoloživost u nekliničkim studijama i svi su identifikovani kao pogodne opcije za oralni oblik doziranja aktivne supstance 3-Z- [1- (4- (N - ((4-metil-piperazin-1-il) -metilkarbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6 -metoksikarbonil-2-indolinon-monoetansulfonat.
Međutim, iz razloga biodostupnosti, kao što je očigledno iz rezultata prikazanih na Slici 4, lipidne (lipofilne) formulacije suspenzije sadrže viskoznu suspenziju 3-Z- [1- (4- (N - ((4-metil-piperazin- 1-il) -metilkarbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoksikarbonil-2-indinoino-monoetansulfonat u trigliceridima srednjeg lanca, tvrda mast i lecitin su poželjni.
Prema tome, na Slici 4 prikazani su rezultati poređenja apsolutne bioraspoloživosti (BA u%) testiranih kod pacova tokom 24 sata za vodeni rastvor (S) naspram različitih sistema nosača (P1, P2 i P3) aktivne supstance Z- [1- (4- (N - ((4-metil-piperazin-1-il) -metilkarbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen] -6-metoksikarbonil-2- indolinon-monoetansulfonat. Eksperiment je opisan u nastavku.
Tabela u nastavku prikazuje kompoziciju testiranih sistema nosača (polu čvrste formulacije suspenzije). P2 i P3 nisu prema pronalasku.
* mala odstupanja od 100% mogu biti uzrokovana greškama zaokruživanja
Polu čvrste suspenzije su sipane u tvrde želatinizovane kapsule (Capsugel, br. Y0303490). Svaka kapsula sadrži približno 15 do 20 mg formulacija. Kapsule se primenjuju na pacove sa specijalnim uređajem sličan gavaži. Za poređenje, vodeni rastvor koji sadrži 0.5% Natrosol 250 HX se primenjuje preko sonde. Za izračunavanje apsolutne bioraspoloživosti dodatna grupa pacova je intravenski dozirana sa jedinjenjem rastvorenim u 5 % rastvoru glukoze (vodeni rastvor (S)).5 muških pacova Han Wistar (soj: CrlGlkBrlHan: WI) se koriste po grupi. Vreme uzimanja uzoraka krvi bilo je 0.5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, 24 h posle doze i plazma je analizirana validiranom HPLC/MS/MS metodom. Iz plazma nivo područja vremenske krive (AUC) su izračunata linearnim trapezoidnim pravilom. AUC normalizovane doze oralne formulacije su podeljene sa AUC normalizovanom dozom intravenske formulacije za izračunavanje apsolutne bioraspoloživosti. Kao što se može videti iz rezultata eksperimenta prikazanog na Slici 4, bioraspoloživost je slična za vodeni rastvor (S: 11%) i različit za sisteme nosača aktivne supstance (P1: 14%, P2: 10% i P3: 10%), međutim, interindividualna varijacija (standardna devijacija biodostupnosti) je manja za vodeni rastvor (S) i sistem nosača (P1) u poređenju sa sistemima nosača (P2) i (P3) (2.8 i 4.1 naspram 7.4 i 7.1), ukazujući na praktično potpunu relativnu bioraspoloživost za ispitivane formule (P1, P2 i P3) u odnosu na rastvor (S), ali veću varijaciju u sistemima nosača (P2) i (P3).
Formulacija lipidne suspenzije kao što je ovde opisana može biti deo farmaceutskog doznog oblika u vidu kapsule koja se sastoji od omotača kapsule i formulacije kapsule (ili punjenja kapsule), u kojoj formulacija kapsule (ili punjenje kapsule) sadrži formulaciju lipidne suspenzije kao što je prethodno opisano prema pronalasku. Farmaceutski oblik kapsule može biti meka želatinizovana kapsula, tvrda želatinizovana kapsula, ili hidroksipropilmetilceluloza (HPMC) kapsula, polivinil alkoholna polimerna kapsula ili pululanska kapsula.
U slučaju tvrde želatinizovane kapsule ili hidroksipropilmetilcelulozne (HPMC) kapsule, polivinil alkoholne polimerne kapsule ili pululanske kapsule, punjenje kapsule može dalje biti zapečDćeno ili vezano.
Poželjno, kapsula je meka želatinizovana kapsula koja se sastoji od omotača kapsule koji sadrži želatin, jedan ili više agenasa za plastifikaciju i opciono dodatnu pomoćnu supstancu, i formulacije kapsule (ili punjenja kapsule), naznačeno time što formulacija kapsule (ili punjenje kapsule) sadrži lipidnu suspenziju formulacije kao što je ovde opisano u skladu sa pronalaskom.
Farmaceutski dozni oblik u vidu kapsule, a posebno meke želatinizovane kapsule, može se čuvati u odgovarajućim staklenim posudama ili u fleksibilnim/tvrdim plastičnim posudama, poželjno na bazi ne-PVC materijala, ili u plastičnim (npr. PVC, PVDC ili Aclar®) blisterima opciono sa preko-pakovanje aluminijuma (aluminijumska kesica), ili u aluminijumske blistere koji se sastoje npr. od folije za dno PA/A1/PVC i aluminijumske folije za zatvaranje, koja kasnije obezbeđuje najvišu zaštitu od vode. Prema tome, posude mogu biti konstruisane tako da se obezbedi posebna zaštita za farmaceutske dozne oblike u vidu kapsule, a naročito meke želatinizovane kapsule, npr. da ih zaštiti od svetlosti, kiseonika ili vode.
Fleksibilne plastične posude mogu da sadrže dodatnu zaštitu, npr. u obliku dodatne aluminijumske ambalaže.
Farmaceutski dozni oblik u vidu kapsule može se pripremiti uobičajenim postupcima za proizvodnju kapsula poznatih iz literature. Meka želatinizovana kapsula može biti pripremljena uobičajenim postupcima za proizvodnju mekih želatinizovanih kapsula poznatih iz literature, kao što je, na primer, "rotaciona metoda", opisana na primer u Swarbrick, Boylann, Encyclopedia of pharmaceutical technology, Marcel Dekker, 1990, Vol.2, pp 269 ff or in Lachmann et al, "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", 2. Izdanje, strane 404-419, 1976, ili drugi postupci, kao što su oni opisani na primer u Jimerson R. F. et al, "Soft gelatin capsule update", Drug Dev. Ind. Pharm., Vol.12, No.8-9, pp.1133-44, 1986.
Formulacija lipidne suspenzije se može dobiti uobičajenim postupcima za proizvodnju formulacija poznatih iz literature, odn. mešanjem sastojaka na prethodno određenoj temperaturi u unapred određenom redu da bi se dobila homogenizovana suspenzija.
Alternativno, formulacija lipidne suspenzije može biti pripremljena u skladu sa procedurom opisanom u Primeru 10.
Formulacije lipidne suspenzije aktivne supstance, gotove meke želatinizovane kapsule koja sadrže iste i ambalažne materijale za pakovanje gotovih mekih želatinizovanih kapsula ilustrovane su primerima i slikama koje slede. Primeri služe samo kao ilustracija i ne treba ih tumačiti kao ograničavajući kapacitet.
Primeri sistema nosača (formulacije), mekih želatinizovanih kapsula, materijala za pakovanje i proizvodnog procesa za dobijanje formulacije lipidne suspenzije aktivne supstance
Aktivna supstanca u svim Primerima je 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen] -6-metoksikarbonil-2-indolinon-monoetansulfonat.
Primer 1
Sistem nosača na bazi lipida
* mala odstupanja od 100% mogu biti uzrokovana greškama zaokruživanja
Referentni Primer 2
Sistem nosača na bazi lipida sa dodatnom površinskom supstancom
* mala odstupanja od 100% mogu biti uzrokovana greškama zaokruživanja
Referentni Primer 3
Hidrofilni sistem nosača
* mala odstupanja od 100% mogu biti uzrokovana greškama zaokruživanja
Primer 4
Meka želatinizovana kapsula koja sadrži 50 mg aktivne supstance
Slike se odnose na količinu etansulfonatne soli (suva baza) koja je ekvivalentna označenoj količini slobodne baze
Primer 4a
Meka želatinizovana kapsula koja sadrži 75 mg aktivne supstance
Slike se odnose na količinu etansulfonatne soli (suva baza) koja je ekvivalentna označenoj količini slobodne baze
Primer 5
Meka želatinizovana kapsula koja sadrži 100 mg aktivne supstance
Slike se odnose na količinu etansulfonatne soli (suva baza) koja je ekvivalentna označenoj količini slobodne baze
Primer 6
Meka želatinizovana kapsula koja sadrži 125 mg aktivne supstance
Slike se odnose na količinu etansulfonatne soli (suva baza) koja je ekvivalentna označenoj količini slobodne baze
Primer 7
Meka želatinizovana kapsula koja sadrži 150 mg aktivne supstance
Slike se odnose na količinu etansulfonatne soli (suva baza) koja je ekvivalentna označenoj količini slobodne baze
Primer 8
Meka želatinizovana kapsula koja sadrži 200 mg aktivne supstance
Slike se odnose na količinu etansulfonatne soli (suva baza) koja je ekvivalentna označenoj količini slobodne baze
Primer 9
Ambalažni materijali za pakovanje mekih želatinizovanih kapsula gore navedenih Primera 4 do 8 mogu biti staklene posude, fleksibilne/tvrde plastične posude ili PVC / PVDC blisteri, opciono u aluminijumskoj kesici, ili alu/alu blisteri.
Primer 10
U nastavku su opisani proizvodni postupak za dobijanje formulacije lipidne suspenzije aktivne supstance i postupak za inkapsulaciju.
a. Tvrda mast i deo triglicerida srednjeg lanca su prethodno izmešani u procesnoj jedinici. Zatim su dodati lecitin, ostatak triglicerida srednjeg lanca i aktivna supstanca.
Suspenzija je izmešana, homogenizovana, deaerisana i na kraju prosejana kako bi se dobila formulacija (Smeša za punjenje).
b. Želatinizovane bazne masene komponente (glicerol, voda i želatin) su izmešane i rastvorene pri povišenoj temperaturi. Potom, odgovarajuće boje su dodate i izmešane, kako bi se dobila Obojena Želatinizovana Masa.
c. Posle podešavanja mašine za enkapsulaciju, Smeša za punjenje i Obojena želatinizovana Masa su obrađeni u meke želatinizovane kapsule koristeći postupak rotacionog sušenja. Ovaj postupak je npr. opisan u Swarbrick, Boylann, Encyclopedia of pharmaceutical technology, Marcel Dekker, 1990, Vol.2, str.269 ff.
d. Početno sušenje se izvodi upotrebom rotacionog sušača. Za završni korak sušenja, kapsule se stavljaju na tacne. Sušenje se vrši na temperaturi od 15 - 26 °C i niskoj relativnoj vlažnosti.
e. Posle 100% vizuelnog pregleda kapsula za odvajanje deformisanih ili curećih kapsula, kapsule su sortirane po veličini.
f. Konačno, kapsule su otisnute, koristeći tehnologiju ofset otiska ili tehnologije ink-jet štampanja. Alternativno, otisak kapsule može da se napravi korišćenjem tehnologije štampanja na trakama, tehnologije u kojoj su trake želatina utisnute pre koraka c
enkapsulacije.

Claims (10)

  1. Patentni zahtevi 1. Farmaceutski dozni oblik aktivne supstance 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinonmonoetansulfonat, koji daje profil trenutnog oslobađanja u kome se ne manje od 70% (Q65%) aktivne supstance rastvori u 60 minuta in vitro pod sledećim uslovima rastvaranja in vitro prema Evropskoj Farmakopeji 6.2: Aparat 2 (lopatica), medijum za rastvaranje sa 0.1 M HCl (pH 1) i brzina mešanja od 50 do 150 rpm, na temperaturi od 37 °C i koja sadrži formulaciju viskozne lipidne suspenzije od 10 do 50 težinskih % aktivne supstance u 10 do 70 težinskih % triglicerida srednjeg lanca, 1 do 30 težinskih % tvrde masti i 0.1 do 10 težinskih % lecitina, bazirano na ukupnoj težini formulacije viskozne lipidne suspenzije.
  2. 2. Farmaceutski dozni oblik prema zahtevu 1, koji sadrži raspon vrednosti doze između 25 do 300 mg aktivne supstance.
  3. 3. Farmaceutski dozni oblik prema zahtevu 1, koji sadrži 10 do 70 težinskih % triglicerida srednjeg lanca, 10 do 30 težinskih % tvrde masti i 0.25 do 2.5 težinskih % lecitina.
  4. 4. Farmaceutski dozni oblik prema bilo kom od zahteva 1 do 3, pri čemu dozni oblik je pogodan za oralno davanje.
  5. 5. Farmaceutski dozni oblik prema zahtevu 4, u obliku meke želatinizovane kapsule koja sadrži 50 mg ekvivalenta slobodne baze aktivne supstance, odabrane iz sledećih kompozicija A, B i C:
  6. 6. Farmaceutski dozni oblik prema zahtevu 4, u obliku meke želatinizovane kapsule koja sadrži 75 mg ekvivalenta slobodne baze aktivne supstance, odabrane iz sledećih kompozicija A, B i C:
  7. 7. Farmaceutski dozni oblik prema zahtevu 4, u obliku meke želatinizovane kapsule koja sadrži 100 mg ekvivalenta slobodne baze aktivne supstance, odabrane iz sledećih kompozicija A, B i C:
  8. 8. Farmaceutski dozni oblik prema zahtevu 4, u obliku meke želatinizovane kapsule koja sadrži 125 mg ekvivalenta slobodne baze aktivne supstance, odabrane iz sledećih kompozicija A, B i C:
  9. 9. Farmaceutski dozni oblik prema zahtevu 4, u obliku meke želatinizovane kapsule koja sadrži 150 mg ekvivalenta slobodne baze aktivne supstance, odabrane iz sledećih kompozicija A, B i C:
  10. 10. Farmaceutski dozni oblik prema zahtevu 4, u obliku meke želatinizovane kapsule koja sadrži 200 mg ekvivalenta slobodne baze aktivne supstance, odabrane iz sledećih kompozicija A, B i C:
RS20190128A 2008-06-06 2009-06-04 Farmaceutski dozni oblik za trenutno otpuštanje derivata indolinona RS58280B2 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08157750 2008-06-06
EP09757601.1A EP2313087B2 (en) 2008-06-06 2009-06-04 Pharmaceutical dosage form for immediate release of an indolinone derivative
PCT/EP2009/056895 WO2009147220A1 (en) 2008-06-06 2009-06-04 Pharmaceutical dosage form for immediate release of an indolinone derivative

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS58280B1 RS58280B1 (sr) 2019-03-29
RS58280B2 true RS58280B2 (sr) 2024-02-29

Family

ID=41017080

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190128A RS58280B2 (sr) 2008-06-06 2009-06-04 Farmaceutski dozni oblik za trenutno otpuštanje derivata indolinona

Country Status (35)

Country Link
US (3) US20110190318A1 (sr)
EP (1) EP2313087B2 (sr)
JP (2) JP5583119B2 (sr)
KR (1) KR20110022586A (sr)
CN (1) CN102056599A (sr)
AR (1) AR072060A1 (sr)
AU (1) AU2009254556B2 (sr)
BR (1) BRPI0913235A2 (sr)
CA (1) CA2726648A1 (sr)
CL (1) CL2010001362A1 (sr)
CO (1) CO6280468A2 (sr)
CY (1) CY1121272T1 (sr)
DK (1) DK2313087T4 (sr)
EA (1) EA201001857A1 (sr)
EC (1) ECSP10010717A (sr)
ES (1) ES2711913T5 (sr)
FI (1) FI2313087T4 (sr)
HR (1) HRP20190181T4 (sr)
HU (1) HUE042524T2 (sr)
IL (1) IL209055A0 (sr)
LT (1) LT2313087T (sr)
MA (1) MA32386B1 (sr)
MX (1) MX338001B (sr)
PE (1) PE20100050A1 (sr)
PL (1) PL2313087T5 (sr)
PT (1) PT2313087T (sr)
RS (1) RS58280B2 (sr)
SG (1) SG191607A1 (sr)
SI (1) SI2313087T2 (sr)
TR (1) TR201901579T4 (sr)
TW (1) TW201002692A (sr)
UA (1) UA107560C2 (sr)
UY (1) UY31876A (sr)
WO (1) WO2009147220A1 (sr)
ZA (1) ZA201007972B (sr)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040077604A1 (en) * 2001-12-19 2004-04-22 Lenard Lichtenberger Method and compositions employing formulations of lecithin oils and nsaids for protecting the gastrointestinal tract and providingenhanced therapeutic activity
MX2010013203A (es) * 2008-06-06 2011-02-25 Boehringer Ingelheim Int Forma de dosificacion farmaceutica en capsula que comprende una formulacion en suspension de un derivado de indolinona.
JP2015532272A (ja) 2012-09-28 2015-11-09 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 二重アンジオポエチン−２／Ｄｌｌ４結合剤および抗ＶＥＧＦ−Ｒ剤を含む薬学的組み合わせ
US20140350022A1 (en) 2013-05-10 2014-11-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Efficacious treatment of NSCLC and predictive clinical marker of the responsiveness of a tumour to a treatment
HK1222404A1 (zh) 2013-06-04 2017-06-30 蒙诺苏尔有限公司 水溶性膜密封溶液、相关方法和相关物品
JP6799201B2 (ja) 2013-07-31 2020-12-16 アヴァリン ファーマ インク． エアロゾルチロシンキナーゼ阻害剤の化合物、及びその使用
KR102643821B1 (ko) 2015-06-06 2024-03-07 클라우드브레이크 테라퓨틱스, 엘엘씨 익상편을 치료하기 위한 조성물 및 방법
KR102657707B1 (ko) 2016-06-02 2024-04-15 에이디에스 테라퓨틱스 엘엘씨 녹내장 수술 성공을 개선하기 위해 닌테다닙을 사용하는 조성물 및 방법
WO2018108669A1 (en) 2016-12-12 2018-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nintedanib for use in methods for the treatment of interstitial lung diseases by coadministration with olodaterol
EP3600322A1 (en) 2017-03-28 2020-02-05 Boehringer Ingelheim International GmbH Nintedanib for use in methods for the treatment of muscular dystrophy
ES3041129T3 (en) 2017-10-23 2025-11-07 Boehringer Ingelheim Int New combination of active agents for the treatment of progressive fibrosing interstitial lung diseases (pf-ild)
PL3761980T3 (pl) 2018-03-07 2024-06-10 Pliant Therapeutics, Inc. Związki aminokwasowe i sposoby zastosowania
WO2021198253A1 (en) 2020-04-01 2021-10-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of biomarkers in the treatment of fibrotic conditions
EP4098246A1 (en) 2021-05-31 2022-12-07 Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. Formulation of nintedanib
JP2025525881A (ja) 2022-08-16 2025-08-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 眼内使用するためのニンテダニブの医薬製剤

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0169398B1 (de) 1984-07-24 1990-08-29 R.P. Scherer GmbH Oxytetracyclin-HC1-Weichgelatinekapseln und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19603402A1 (de) 1995-02-24 1996-08-29 Basf Ag Weichgelatinekapseln
US6762180B1 (en) 1999-10-13 2004-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted indolines which inhibit receptor tyrosine kinases
DE10233500A1 (de) 2002-07-24 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon-Monoethansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
US20060058311A1 (en) * 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
PE20060777A1 (es) * 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
PL1948180T3 (pl) * 2005-11-11 2013-09-30 Boehringer Ingelheim Int Terapia skojarzona raka polegająca na podawaniu inhibitorów EGFR/HER2
PT2293795E (pt) * 2008-06-06 2015-11-17 Boehringer Ingelheim Int Combinação farmacêutica
MX2010013203A (es) * 2008-06-06 2011-02-25 Boehringer Ingelheim Int Forma de dosificacion farmaceutica en capsula que comprende una formulacion en suspension de un derivado de indolinona.
JP2012515184A (ja) * 2009-01-14 2012-07-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 大腸がんの治療方法
US8802384B2 (en) * 2009-03-12 2014-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method or system using biomarkers for the monitoring of a treatment
US20120142703A1 (en) * 2009-05-14 2012-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh New combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases

Also Published As

Publication number Publication date
MA32386B1 (fr) 2011-06-01
AR072060A1 (es) 2010-08-04
CN102056599A (zh) 2011-05-11
RS58280B1 (sr) 2019-03-29
UA107560C2 (uk) 2015-01-26
CA2726648A1 (en) 2009-12-10
CY1121272T1 (el) 2020-05-29
ECSP10010717A (es) 2011-02-28
HUE042524T2 (hu) 2019-07-29
JP5992937B2 (ja) 2016-09-14
WO2009147220A1 (en) 2009-12-10
JP5583119B2 (ja) 2014-09-03
PL2313087T3 (pl) 2019-05-31
FI2313087T4 (fi) 2023-12-28
US20140163040A1 (en) 2014-06-12
TR201901579T4 (tr) 2019-02-21
TW201002692A (en) 2010-01-16
DK2313087T4 (da) 2024-01-15
AU2009254556B2 (en) 2015-08-20
ZA201007972B (en) 2011-07-27
SI2313087T1 (sl) 2019-03-29
EA201001857A1 (ru) 2011-06-30
MX2010013092A (es) 2011-02-25
LT2313087T (lt) 2019-02-25
KR20110022586A (ko) 2011-03-07
JP2011522010A (ja) 2011-07-28
AU2009254556A1 (en) 2009-12-10
EP2313087A1 (en) 2011-04-27
ES2711913T5 (es) 2024-06-24
EP2313087B1 (en) 2018-11-21
ES2711913T3 (es) 2019-05-08
UY31876A (es) 2010-01-29
PE20100050A1 (es) 2010-01-29
SG191607A1 (en) 2013-07-31
PL2313087T5 (pl) 2024-03-04
US20110190318A1 (en) 2011-08-04
US20130203773A1 (en) 2013-08-08
CO6280468A2 (es) 2011-05-20
SI2313087T2 (sl) 2024-03-29
BRPI0913235A2 (pt) 2016-01-19
DK2313087T3 (en) 2019-02-18
JP2014098045A (ja) 2014-05-29
PT2313087T (pt) 2019-02-15
HRP20190181T1 (hr) 2019-03-22
IL209055A0 (en) 2011-01-31
CL2010001362A1 (es) 2011-05-13
HRP20190181T4 (hr) 2024-07-05
MX338001B (es) 2016-03-30
EP2313087B2 (en) 2023-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS58280B2 (sr) Farmaceutski dozni oblik za trenutno otpuštanje derivata indolinona
EP2299987B1 (en) Capsule pharmaceutical dosage form comprising a suspension formulation of an indolinone derivative
US10105323B2 (en) Pharmaceutical dosage form for immediate release of an indolinone derivative
AU2015227503B2 (en) Capsule pharmaceutical dosage form comprising a suspension formulation of an indolinone derivative
AU2015210331A1 (en) Pharmaceutical dosage form for immediate release of an indolinone derivative
HK1152641A (en) Pharmaceutical dosage form for immediate release of an indolinone derivative
HK1152477A (en) Capsule pharmaceutical dosage form comprising a suspension formulation of an indolinone derivative