TR201901579T4 - Bir indolin türevinin çabuk salımı için farmasötik dozaj formu. - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon-monoetansülfonat etken maddesini ihtiva eden bir çabuk salım profilinin dağıtılması için bir farmasötik dozaj ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME BIR INDOLIN TUREVININ CABUK SALIMI ICIN FARMASOTIK DOZAJ FORMU Mevcut bulus, 3-Z-[l -(4-(N-((4-metil-piperazin- l -il)-metilkarbonil)- N-meti1-amino)-ani1in0)- l -fenil-metilen]-6-met0ksikarbonil-2- indolinon-monoetansülfonat etken maddesini ihtiva eden bir çabuk salim profilinin dagitilmasi için bir farmasötik dozaj ile ilgilidir.

Bulusun Arka Plani Bir etken bilesenin ya da etken molekül parçasinin bir farmasötik dozaj formundan abzorbe olarak etki bölgesinde elverisli hale gelme hizi ve derecesi biyoyararlaniin olarak tanimlanir (Chen, M. L. ve ark., Bioavailability and bioequivalence: an FDA regulatory overview, Pharm. Res. 2001, 18, 1645-1648).

Ancak, ilacin etki bölgesinde ölçülmesi nadiren fizibildir. Dolayisiyla, biyoyararlanim, genel dolasim içerisindeki ilaç konsantrasyonlarina dayali olarak degerlendirilir. Sistemik ekspozi'ir, ilacin uygulanmasindan ve konsantrasyon-zaman egrisi altindaki alanin (AUC) hesaplanmasindaii sonra çok sayida zaman noktasinda aktif ilacin kan veya plazma konsantrasyonlari ölçülerek tayin edilir.

Kan/plazma ilaç konsantrasyonu zaman profilleri çözünme, çözünürlük, absorpsiyon, metabolizma, dagiliin ve eliininasyon dinamikleri tarafindan etkilenir.

Uygulama sonrasi ilacin bir kati dozaj formundan absorpsiyonu, ilacin mide-sindirim kanalinin barsak duvari boyunca geçirgenliginin yani sira etken maddenin ilaç ürünüiiden saliiiiina, ilacin fizyolojik kosullar altiiida çözünmesine veya çözünürlestirilmesine baglidir. Bir fonnülasyonun çözünme hizinin daha yüksek olmasi genellikleü bir bilesenin veya etken molekül parçasinin yeterli biyoyararlaniini için bir ön kosul olan, dozaj formundan maksimum ölçüde serbest kalmayi arttirir. Bu. adimin kritik niteligiiiden ötürü, in vitro çözünürlük, in Vivo plazma konsantrasyonlarinin ve dolayisiyla biyoyararlanimin tahmin edilmesinde anlamli olabilir. (Endüstri Yönergesi, Çabuk Salimli Kati Oral Dozaj Formlariiiin Çözünme Testi, Amerika Saglik ve Beseri Hizmetler Bakanligi, Gida ve Ilaç Dairesi, Ilaç Degerlendirme ve Arastirma Merkezi (CDER), Agustos 1997). Bir ilacin absorpsiyon hizinda ve derecesinde gözlemlenen bir in VIVO fark, ilacin in vivo çözünme hizina baglidir. (Amidon, G. L. ve ark., A Theoretical Basis For a Biopharinaceutics Drug Classification: The Correlation of In Vitro Drug Product Dissolutioii and In Vivo Bioavailability, Pharmaceutical Research, 12: 413-420 (1995)).

Bu genel degerlendirme isiginda, bir ilaç ürününüii kalitesini degerlendirmek amaciyla, tabletler ve kapsüller gibi çabuk salimli kati oral dozaj formlari için in vitro çözünme testleri kullanilir. Çabuk salimli bir ürün, ilacin çözünmesinde veya absorpsiyonuiida herhangi bir gecikmeye veya uzamaya iieden olmadan, etken maddenin mide- sindiriin kanalinda çözünmesine iinkan verir. Çabuk salimli ürünlerin çözünme testi için sartlara, Endüstri Yönergesi (CDER 1997) Çabuk salimli kati oral dozaj formlari için çözünme testi (CDER 1997) Çabuk salimli kati oral dozaj formlari - Doz Arttirma ve Onay Sonrasi Degisiklikler, ICH Yönergesi Q6A, Spesifikasyonlar: Yeni Etken Maddeler ve Yeni Ilaç Urünleri için Kabul Kriterleri içerisinde odaklaiiilmistir. Avrupa Farmakopesi 6.2 (6. baski) içerisinde tarif edilmis en yaygin olarak kullanilan çözünme testi metotlari sepet metodu (Düzenek 1) ve kanat metodudur (Düzenek 2). Tarif edilen metotlar basittir, sagliklidir, iyi derece standardize edilmistir ve dünya genelinde kullanilmaktadir. Bu metotlar, çesitli etken maddeler için çözünme testine imkan vermeye yetecek kadar esnektir. Yerlesik resmi yönergeyle (ör. Avrupa Farmakopesi 6.2, 6. baski) tutarli olarak, çözünme davranisini etkileyen asagidaki parametreler, örnegin, bir çabuk salimli kati oral ürün için uygun in vitro çözünme testi kosullarinin seçilmesinde aiilamli olabilir: Düzenek, karistirma hizi, çözünme vasati ve sicaklik. 3-Z-[1-(4-(N-((4-meti1-piperazin-1 -il)-metilkarbonil)-N-meti1-amin0)- anilino)- l -fenilmetilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon-monoetan sülfonat, Özellikle de, oiikolojik hastaliklarin, immünolojik hastaliklarin veya bir immünolojik koinponent içeren patolojik durumlarin, veya fibrotik hastaliklarin tedavisi için degerli farmakolojik özelliklere sahip bir inovatif maddedir.

Bu maddenin kimyasal yapisi asagida Formül (1) olarak gösterilniektedir.

Formül (l) HC . N NONICHS Q 0 N ii / H *Hscvsm CH3 O i 0 0 N 0 Bu madde, WO 01/27081'de bir baz olarak, WO 2004/013099'da bir monoetans'ulfonat tuz formu olarak, WO 2004/017948'de immünolojik hastaliklarin veya bir immünolojik koniponent içeren patolojik durumlarin tedavisinde kullanimi açisindan, WO 2004/096224'de onkolojik hastaliklarin tedavisinde kullanimi açisindan, WO 2006/067165'te fibrotik hastaliklarin tedavisinde kullanimi açisindan, ve WO 2007/ 141283'te diger tuz formlari olarak tarif edilmektedir.

Mevcut bulusun amaci, yukaridaki etken madde için, istenen hedef dozaj araligi için yeterli biyoyararlanim sartlarini saglayan ve ayrica prensibin uygun bir plazma konsantrasyon-zaman profilini saglayan spesifik bir çabuk salimli profil araligi ile karakterize bir farmasötik dozaj formunun elde edilmesidir. Böyle bir spesifik saliin profili karakteristigi, bu etken madde için önceki teknikte bilinmemektedir.

WO 2007/054551'de, genel bir baglamda, terapötik ajan 2'nin 3-Z-[l- (4-(N-((4-metil-piperazin- 1 -il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)- anilin0)-l -fenilmetilen]-6-met0ksikarbonil-2-indolinon- monoetansülfonat içerdigi iki farkli terap'otik ajan 1 ve 2 için uygun farmasötik bilesimlerin, bu komponentin içerigini belirtmeden ve çözünme özelliklerine iliskin bilgi vermeden, diger birçok seçenek arasinda, digerleri arasinda lesitin içerebilen bir sulu süspansiyon veya su içi yag emi'ilsyionlari formunda olabildigi bildirilmektedir.

Bulusun Ozeti Mevcut bulusun bir birinci amaci, 3-Z-[1-(4-(N-((4-inetil-piperazin-1- il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilin0)- 1 -f enilmetilen] -6- metoksikarbonil-2-indolinon-monoetansülfonat etken maddesinin, içerisinde etken maddenin %70'den az olmayan kisminin (%65Q), Avrupa Farinakopesi 6.2'ye göre asagidaki in vitro çözünme kosullari altinda 60 dakika içerisinde in vivo olarak çözündügü, viskoz lipid süspansiyon formülasyonunun toplain agirligina dayali olarak etken maddenin agirlikça %10 ila 50'sini, orta zincirli trigliseritlerin agirlikça %10 ila 70'ini, sert yagin agirlikça %1 ila 30'unu ve lesitinin agirlikça %0,l ila 10'unu içeren bir viskoz lipid süspansiyon formülasyonu içeren bir farmasötik dozaj formudur: Düzenek 2 (kanat), 0,1 M HC] (le) içeren çözünme vasati ve 50 ila 150 rpm arasinda karistirina hizi, 37°C sicaklik.

Mevcut bulusun belirli uygulamalarinda, yukaridaki farmasötik dozaj formu, alttaki kosullar altinda, içerisinde etken maddenin %75'ten az olmayan kisminin (%70Q) in vitro olarak 60 dakika içerisinde çözündügü bir çabuk saliin profili vermektedir.

Mevcut bulusun belirli uygulamalarinda, yukaridaki farmasötik dozaj formu, alttaki kosullar altinda, içerisinde etken maddenin %85'ten az olmayan kisminin (%80Q) in vitro olarak 60 dakika içerisinde çözündügü, tercihen etken maddenin %85'ten az olmayan kisminin (%80Q) in vitro olarak 45 dakika içerisinde çözündügü ve en tercihen etken maddenin %85'ten az olmayan kisminin (%80Q) in vitro olarak dakika içerisinde çözündügü bir çabuk salim profili vermektedir.

Yukaridaki farmasötik dozaj formu, yukaridaki kosullar altinda, dozaj tesirinden bagimsiz olarak etken maddeiiin 5 ila 1000 mg'i degerinde, tercihen etken maddenin 25 ila 300 mg'i arasindaki bir degerinde benzer in vitro çözünme profilleri sergiler.

Mevcut bulusun diger bir amaci yukaridaki farmasötik dozaj formu olup burada oral olarak verilebilir bir dozaj formundadir.

Bulusa göre yukaridaki farmasötik dozaj formunun lipid süspansiyonu, Avrupa Farmakopesi 6.2'ye göre asagidaki in vitro çözünme kosullari altinda küçük damlaciklar haliiide disperse edilir: Düzenek 2 (kanat), 0,1 M HCl (le) içeren çözünme vasati ve 50 ila 150 rpm arasinda karistirma hizi, 37°C sicaklik.

Mevcut bulusun diger bir amaci, yukaridaki farmasötik dozaj formunun, etkeii maddenin in vivo olarak hizli serbest kalmasi içiii de bir 'Ön kosul olan kapsül kabugunun in vitro olarak hizli parçalanmasi ile karakterize, ve kapsül formülasyonunun etken maddenin yukaridaki süspansiyonu olmasi ile karakterize olan bir kapsül formunda olmasidir.

Bulusa göre farmasötik dozaj formu, ör. antiproliferatif etkinlige sahip farmasötik bilesim olarak kullanim için, onkolojik hastaliklar, irnmi'inolojik hastaliklar veya bir immünolojik komponent içeren patolojik durumlar arasindan seçilen bir hastaligin veya durumun tedavisi için bir ilaç olarak kullanima uygundur.

Bulusa göre farmas'otik dozaj formu, onkolojik hastaliklar, imni'ûnolojik hastaliklar veya bir immünolojik komponent içeren patolojik durumlar arasindan seçilen bir hastaligin veya durumun tedavisi için bir ilacin hazirlanmasina uygundur.

Onkolojik hastaliklar, immünolojik hastaliklar veya bir immünolojik komponent içeren patolojik durumlar arasindan seçilen bir hastaligin veya durumun tedavi edilmesi ve/veya önlenmesi için, yukarida tanimlanan farmasötik dozajin etkili bir miktari, hastaya günde bir veya birkaç kez oral yolla verilir.

Mevcut bulusun diger bir amaci, etken maddenin 25 ila 300 mg'i arasinda doz-aralik degerleri içeren yukaridaki farmasötik dozaj formudur.

Yukaridaki farmas'otik dozaj formu, vücut agirligindan bagimsiz (BWI) bir dozlam içerisinde kullanilabilir.

Ayrica, yukaridaki farmasötik dozaj formu, bir 0,1 mg ila 20 mg etken madde/kg vücut agirligi, tercihen 0,5 mg ila 5 mg etken madde/kg vücut agirligi dozaj araligi içerisinde kullanilabilir.

Sekillerin Tarifi Sekil 1 - Bir yumusak jelatin kapsül (A) için ve bir lipid süspansiyon forinülasyonu (B) için farkli bagil nem kosullari altinda (% olarak BN) nem absorpsiyonu yoluyla kütle kazanci (% olarak Dm).

Sekil 2 - 150 mg'lik bir yumusak jelatin kapsül içerisinde kullanilan lesitin miktarinin in vitro çözünme davranisi üzeriiideki etkisi.

Düzenek 2 (kanat), 100 rpm, 900 inL pH 1.0 (0,1 M HCl) çözünme vasati, 37°C'de yapilan çözünme testleri: (A) tercih edilen miktarda %30 lesitin, (B) tercih edilen miktarda %75 lesitin, (C) tercih edilen miktarda %90 lesitin, (D) tercih edilen lesitin miktari (%lOO'e esit), (E) tercih edilen miktarda %200 lesitin, (F) %0 lesitin.

Sekil 3 - Sert yagin erime araliginin, yumusak jelatin kapsüllerin zainan içerisinde (dakika olarak) in vitro çözünine davranisi (%ç çözünme olarak) üzerindeki etkisi. Düzenek 2 (kanat), 100 rpm, 900 mL pH 1.2 çözünme vasati, 37°C'de yapilan çözünme testleri: (A) 33°C - 40°C erime araligi, (B) 40°C - 44°C erime araligi.

Sekil 4 - 24 saat boyunca siçanda test edilen mutlak biyoyararlanimin (% olarak BA) sulu çözelti (S) ve etkeii maddenin farkli tasiyici sistemleri (Pl, P2 ve P3) arasinda karsilastirmasi - Hata çubuklari standart sapmalari göstermektedir.

Sekil 5 - (bilesik 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)- metilkarbonil)-N-metil-amin0)-ani1ino)-1-fenil-metilen]-6- metoksikarbonil-Z-indolinon-monoetansülfonat) etken maddesinin 50 mg - 150 mg'i araligindaki dozaj tesirinin, yumusak jelatin kapsüllerin in vitro çözünme davranisi 'üzerindeki etkisi. Düzenek 2 (kanat), 100 rpm, 900 mL pH 1.0 (0,1 M HCl) çözünme vasati, 37°C'de yapilan çözünme testleri: (A) 50 mg etken madde, (B) 75 mg etken madde, (C) 100 mg etken madde, (D) 125 mg etken madde, (E) 150 mg etken madde.

Sekil 6 - Çözünme vasati pH'inm ve sürfaktan varliginin, 150 mg yumusak jelatin kapsüllerin in vitro çözünme davranisi üzerindeki etkisi. 150 mg yumusak jelatin kapsüllerin çözünme vasati pH 1.0 ve pH 3.0 altinda, sürfaktan varliginda ve yoklugunda çözünme profili karsilastirmasi. Düzenek 2 (kanat), 100 rpm, 1.0 ila 6.8 pH araligindaki 900 mL çözünme vasati, 37°C'de yapilan çözünme testleri: (A) pH 1.0, (B) pH 2.0, (C) pH 3.0, (D) pH 4.0, (E) pH 6.8, (F) pH 1.0 ve %0,5 Cremophor, (G) pH 1.0 ve %0,5 Tween 80, (H) pH 3.0 ve %0,5 Tween 80.

Sekil 7 - Sekil 8'deki çalismada kullanilan farkli 50 mg yumusak jelatin kapsül serileriiiin, bir hizli ve bir yavas in vitro çözünme profilini gösteren çözünme egrisi. Düzenek 2 (kanat), 100 rpm, 900 mL pH 1.0 (0,1 M HCl) çözünme vasati, 37°C'de yapilan çözünme testleri: (A) hizli, (B) yavas.

Sekil 8 - Bir insan biyoyararlanim çalismasinda 3-Z-[1 -(4-(N-((4- metil-piperazin-l -yl)-meti1karboni1)-N-meti1-amino)-ani1ino)- l -fenil- metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon-nionoetansülfonat bilesiginin formülasyonlarinin, daha yavas (A, 3 X 50 mg yumusak jelatin kapsüller) ve daha hizli (B, 3 x 50 mg yumusak jelatin kapsüller) in vitro salimda geometrik ortalama plazma konsantrasyonu - zaman profilleri. Plazma konsantrasyonu, 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-l- il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)- 1 -f enil-metilen] -6- metoksikarbonil-Z-indolinon bilesigi ile ilgilidir.

Figure 9 - Kaiiser hastalarinda yapilan üç farkli Faz l çalismasinda, etken maddenin bir yumusak jelatiii kapsül dozaj formunda verilmesinden sonra, 3-Z-[l -(4-(N-((4-metil-piperazin- l -il)- metilkarbonil)-N-metil-amiiio)-anilino)-l -fenil-metilen]-6- metoksikarbonil-2-indolinon-monoetansülfonat bilesiginin, kararli halde ayri ayri ve geometrik ortalama doza göre normalize edilmis maksimum plazma konsantrasyonlari.

Sekil 10 - Kanser hastalarinda yapilan üç farkli Faz l çalismasinda, etken maddenin bir yumusak jelatin kapsül dozaj formunda verilmesinden sonra, 3-Z-[l -(4-(N-((4-metil-piperazin- l -il)- metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6- metoksikarbonil-Z-indolinon-monoetansülfonat bilesiginin, kararli halde ayri ayri ve geometrik ortalama doza göre normalize edilmis egri altindaki alan (AUC) degerleri.

Bulusun detayli tarifi Mevcut bulusa göre çözünme hizinin ölçülmesi için metotlar, Avrupa Farmakopesi 6.2'ye uygundur ve asagida tarif edilmistir. Çözünme testlerinde, lOO rpm makara dönüs hiziyla ve 0,1 M HCl katkilarinin buluiiniadigi bir çözünme vasatinda, pH 1.0'da 37°C'de Avrupa Farmakopesi 6.2'ye uygun Düzenek 2 (kanat) kullanilmaktadir. Metod, vasat hacinindeki degisime göre ayarlanabilir. Diger metotlar, istege bagli olarak sürfaktanlar ve/Veya enzimler varliginda ve istege bagli olarak organik solventler varliginda ya da siinüle edilmis yaygin intestinal veya gastrik sivilarin kullanildigi, 50 ila 150 rpm arasinda bir karistirma hizini, Avrupa Farmakopesi 6.2'ye uygun Düzenek 1 veya 2'nin, pH'i 1 ila 6.8 arasinda olan bir çözünme vasatinin, 500 ila 2000 ml arasinda bir hacmin kullanilmasini, istege bagli olarak iskandillerin kullanilmasini içerir. Sekil 6'da gösterildigi gibi çözünme vasatinin pH'inin degistirildigi durum gibi diger kosullarda, çözünme hizi farkli olabilir.

Dolayisiyla, Sekil 6'daki sonuçlara göre, çözünme hizi, pH'taki bir artisla birlikte düsebilir. Bu durum, etken maddenin pH'a bagimli çözünürlügündeki bir degisimden kaynaklanabilir. Buna ilave olarak, sürfaktanlar varliginda, çözünme hizi artabilir. Sicaklik, dönüs hizi, hacim veya Düzenek gibi çözünme testi kosullarinda yapilan diger degisiklikler çözünme hizini da etkileyebilir.

Mevcut bulusa göre, Düzenek 2 (kanat), '100 rpm, 900 mL pH '1.0 (0,1 M HCl) çözünme vasati ve 37°C kosullarinda yapilaii çözünme testleri, formülasyon içerisindeki lesitin miktarlarinin, lesitinsiz formülasyonun aksine çözünme hizini arttirabildigini göstermektedir (Sekil 2).

Ayrica, mevcut bulusa göre, etken maddenin çözünme davranisinin, dozaj tesirinden bagimsiz oldugu görülebilir. Sekil 5'te bu durum, yumusak jelatin kapsül dozaj formlari için gösterilmektedir.

Ayrica, yumusak jelatin kapsüllerin, sürfaktan varliginda ve yoklugunda çözünme vasati pH 1.0 ve pH 3.0'da çözünme profilinin karsilastirilmasi, bu etken madde ile hazirlaiian formülasyonlarin çözünmesinin, sürfaktanlar varliginda arttirilabildigini göstermektedir (Sekil 6).

Bazi durumlarda, Düzenek 2 (kanat), 100 rpm, 900 mL pH 1.0 (0,1 M HCl) çözünme vasati ve 37°C kosullari altinda ölçülen çözünme hizlari, yumusak jelatiii kapsül farmasötik dozaj formlarinin farkli serilerinin çözünme davranisinda kaydadeger bir farklilik ortaya koymaktadir. Bu durum, bir Faz 1 insan biyoyararlaniin çalismasinda kullanilaii iki farkli seri (Sekil 8) için Sekil 7'de gösterilmektedir.

Görüldügü gibi, 60 dakikalik salim zamanina kadar ölçülen degerler için, A serisi B serisinden daha hizli bir saliiii göstermektedir. Ancak, 100 rpm düzenek kosullari altinda 60 dakikalik ilaç saliniina kadar farkli serilerin çözünme profili arasindaki bu farklilik, Sekil 8'de görülebildigi gibi, bir çabuk salimli formülasyona dayali etken maddenin in vivo farinakokinetik davranisi üzerinde anlamli degildir.

Faz I çalismasinda (bkz. Sekil 9), etken maddenin plazma konsantrasyonlari, sadece birkaç denekte ilacin uygulanmasindan 0,5 saat sonra ve çogu denekte ilacin uygulanmasindan bir saat sonra ölçülebilir olmustur. Saglikli deneklere verilen 150 mg dozunda kapsüllcrin uygulanmasindan yaklasik 2-4 saat sonra etken maddenin plazma konsantrasyonlari yaklasik 9 iig/mL'ye (gOrtalama deger = geometrik ortalama deger) yükselmistir. Bazi deneklerde, yaklasik 4-6 saat sonra etken maddenin plazma konsantrasyonlariiida ikinci bir artis veya bir plato duruinu görülmüstür. Sonrasinda, plazma konsantrasyonu, en azindan iki üssel sekilde düsmüstür. Etken maddenin plazma konsantrasyonlari, uygulamadan 24 saat sonra maksimum plazma konsantrasyonunun yaklasik %lS'i ve uygulamadan 48 saat sonra yaklasik %7-8'i olmustur. Deneklerin yaklasik 2/3'ü, ilacin uygulanmasindan 48 saat sonra etken maddenin ölçülebilir plazma konsantrasyonlarina sahip olmustur. Farkli zaman noktalarinda etken maddenin plazma konsantrasyonlarindaki farklilasma 2 saate kadar yüksek (gCV: %100-250), ancak sonraki zaman noktalarinda ilimli düzeyde olmustur (gCV: %30-45).

Bugüne kadar, etken maddenin plazma konsantrasyonlari, tüm çalismalarda PK parametrelerinde hastalar arasi yüksek degiskenlik göstermis olup bu durum, doz oransalliginin forma] istatistiksel testini önlemistir. Ancak, çesitli ilerlemis kati tümörleri olan kanser hastalarinda yapilan üç Faz I çalismasinda, ne tek dozdan sonra ne de kararli halde günde bir kez ve iki kez dozlamda, görsel inceleme yoluyla gözlemlendigi üzere etken maddenin AUC ve Cmaks degerlerinde dozla orantili bir artistan kaynaklanan bir sapmaya dair bir emare görülmemistir (Sekiller 9 ve 10). Sonuç olarak, kanser hastalarinda, etken maddenin gMean Cmaks,ss ve AUC,,SS degerleri, tek dozdan sonra ve günde bir kez ve iki kez dozlainda dozla orantili sekilde artmistir. Çesitli klinik çalismalarda, görsel inceleme yoluyla görüldügü üzere, kanser hastalarinda kararli halde ilaç uygulandiktan sonra (Cpms) ölçülen ilaç plazma konsantrasyonlari için doz orantiligindan sapma olmamistir.

Buna ilave olarak, küçük hücreli olmayan akciger kanseri (NSCLC) veya hormon refrakter prostat kanseri (HRPC) hastalarinda yumusak jelatin kapsül dozaj forinu olarak uygulanan 3-Z-[l-(4-(N-((4-nietil- piperazin- 1 -i1)-metilkarbonil)-N-metil-amin0)-anilino)- l -fenil- metilen]-6-met0ksikarbonil-2-indolinon-monoetansülfonat etken maddesi ile yapilan iki inonoterapi Faz 2 çalismasinda, kararli halde test edilen her iki doz grubunda (günde iki kez etkeii maddenin 150 ve 250 mg'i) etken maddenin doz öncesi plazma konsantrasyonlariiida dozla orantili bir artistan kaynaklanan belirgin bir sapma olmamistir.

Insanlarda oral uygulama için dozaj tercihen, günde bir veya daha fazla uygulama re jiniinde uygulama basina 25 ila 300 mg arasindadir.

Ancak, vücut agirligina, uygulama yoluna, bireyin etken maddeye yanitina, formülasyonun karakterine ve etken maddenin uygulandigi zamana veya zaman araligina bagli olarak, belirtilen miktarlardan sapilmasi bazen gerekli olabilir. Dolayisiyla, bazi durumlarda, yukarida verilen minimum dozdaii daha azinin kullanilmasi yeterli olabilirken diger durumlarda üst sinirin asilmasi gerekebilir. Büyük miktarlar uygulanirken, bunlarin, güne yayilan daha küçük bir dizi doza bölünmesi tavsiye edilebilir.

Kalite degerlendirmesi Bir formülasyonun performansi, bagil biyoyararlanimi ölçülerek, yani biyoyararlanimini etken maddenin bir sulu çözeltisinin biyoyararlanimi ile karsilastirarak degerlendirilebilir. Dolayisiyla, (lipid) süspansiyonlar ayrica, fizyolojik kosullar içerisinde etken maddenin yeterli çözünürlügünden ötürü hastanin tatmin edici ekspozürünü de ortaya koyabilir.

Diger açilardan, eger sürfaktanlar varliginda ilaç ürünün ilaç saliminda bir artis gözlenirse, mide-sindirim kanalindan gelen sürfaktanlar bulundugunda ilaç ürününün ilaç saliniinin in Vivo kosullar altinda da iyilesmesi beklenebilir.

Bulusa göre, orta Zincirli trigliseritler, sert yag ve lesitin içerisinde 3- Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-meti1karb0nil)-N-metil-amin0)- anilino)-1 -fenil-metilen]-6-met0ksikarb0nil-2-indolinon- monoetansülfonatin bir viskoz lipid süspansiyonunu içeren bir sivi formülasyon içeren bir yumusak jelatin kapsül, 3-Z-[l-(4-(N-((4- metil-piperazin-l -il)-metilkarb0ni1)-N-metil-amino)-anilino)- 1 -fenil- metilen]-6-met0ksikarbonil-2-indolinon-monoetansülfonat etken maddesi ile yapilan tedaviye uygun hale getirilmis istenen dozaj araligi içiii yeterli biyoyararlaiiim sartlarini karsilamaktadir. Bu formülasyon ayrica, mevcut bulusun amaci olan aktif prensibin uygun bir plazma konsantrasyonu-zaman profilini saglayan spesifik hizli salim profil araligini karsilamaktadir.

Bir lipid süspansiyonu ihtiva eden böyle bir yumusak jelatin kapsülün bir avantaji, formülasyona su girme ihtimalinin oldukça düsük olmasidir. Dozaj formu, (a) bir hidrofilik kapsül kabugu ve içerisinde (0) etken maddenin az derecede higroskopik tozunun süspaiise oldugu (b) hidrofobik tasiyici sistem olmak üzere üç farkli bölüme ayrilir.

Ortam neminden ötürü, su içerigi bu farkli bölmeler içerisinde farklilik gösterebilir. Bir denge haline ulasilincaya kadar difüzyonla disari hareket edecektir. Su içerigi, etken maddenin kimyasal stabilitesi (agirlikli olarak hidroliz araciligiyla), etken maddenin çözünmesi ya da kapsül kabugunun elastikligi gibi, ilaç ürününün farkli özelliklerini etkileyebilir. Mevcut sistemde su alimi agirlikli olarak kapsül kabugunda gerçeklesir. Bu durum, su buhari absorpsiyon deneyleriyle ve bunun yani sira kapsülün yumusamasi ve kütle kazanimi arasindaki korelasyonla (Sekil 1'de gösterilmistir) ortaya konabilir. Su alimi, etken maddenin kimyasal stabilitesini daha fazla etkilemez. Bu durum, mevcut bulusa göre sistemler için, örnegin 70°C'de 1 aylik ve uzun dönem (3 yillik) gerilme stabilitesi çalismalarinin ve hizlandirilmis (6 aylik) stabilite çalismasinin sonuçlariyla teyit edilir.

Ayrica, çalismalar, mevcut bulusa göre kapsüller için, bu kapsüller °C altinda siki ambalaj malzemeleri içerisinde saklandiginda, anlamli bir kütle artisi veya yapisma problemi olmadigini göstermistir.

Dolayisiyla, bu kapsüller için tavsiye edilen ambalajlama örnegin cam kaplar veya esnek/sert plastik kaplar (ör. HDPE siseler), veya istege bagli olarak bir alüminyum poslu üst ambalaja veya bir alüminyum posa veya çiftli polietilen ambalaja sahip alüminyum blisterler (ör. alu/alu blisterleri), plastik blisterlerdir (ör. PVC, PVDC veya Aclar®).

Genellikle, yumusak jelatin kapsüller jelatinden imal edilen bir kapsül kabuguna, bir veya daha fazla plastiklestirici ajana, bilhassa gliserole, istege bagli olarak boyalar, renklendirici pigmentler, aroinalandirici ajanlar, seker, oligosakkaritler veya polisakkaritler gibi baska yardimci maddelere, ve bir solvent, adjuvanlar ve bir veya daha fazla farmas'otik olarak etken madde ihtiva eden bir kapsül formülasyonuna (veya kapsül dolgusuna) sahiptir. Burada kullanildigi sekliyle jelatin terimi, Avrupa Farinakopesi'nde oldugu gibi sadece modifiye edilmemis jelatini degil ayni zamanda Örnegin suksinatli jelatin gibi modifiye edilmis jelatini de içerir.

Yukarida belirtilen lipid süspansiyon formülasyonunda, lipid tasiyici, lipid süspansiyon formülasyonunun agirlikça %10 ila 70 arasindaki bir miktarinda içerilen orta Zincirli trigliseritlerdir. Uygun orta Zincirli trigliseritler, Miglyol 812®, Miglyol 810®, Miglyol 818®, Miglyol 829® veya Miglyol 840® ticari ürünleri olabilir.

Bir kivamlastirici, süspansiyonun viskozitesini ayarlar. Ozellikle içerik tekdüzeligi veya çözünme davranisi açisindan, süspansiyon sistemini stabilize eder, optimal isleme saglar ve yeterli bir kapsül kalitesi temin eder.

Yukarida belirtileii süspansiyon formülasyonunda, kivamlastirici, süspansiyon formülasyonunun agirlikça %l'i ila 30'u, en tercihen agirlikça %10'u ila 30'u araliginda içerilen sert yagdir. En uygun sert yaglar 30°C ila 44°C arasinda bir erime araligina, en tercihen 33°C ila 40°C arasinda bir erime araligina sahiptir. Ticari olarak temin edilebilen uygun `ürünler Gelucire® 33/01, Witepsol® W35 veya Softisan® 378'dir. Sert yaglar için en uygun erime araliginin tayini, sert yagin erinie araliginin, zaman içerisinde in vitro çözünme davranisi üzerindeki etkisini ölçme yoluyla Sekil 3'te gösterildigi gibi gerçeklestirilebilir.

Lesitin, yumusak jelatin kapsüllerde tasiyici sistemler için yaygin bir eksipiyandir. Kapsülleme esnasinda oldukça konsantre süspansiyonun bir glidanti olarak kullanilir, borularin ve poinpalarin tikaninasini önler ve kapsüllenmis formülasyonun yüksek kütle tekdüzeligine sahip olmasini saglar. Ayrica Lesitin, in vitro çözünme testi esnasinda (kars. Sekil 2) ve ayrica ilaç rezorpsiyonu için in vivo olarak formülasyon damlaciklarinin dagilimini gelistirebilen bir sürfaktan görevi görür. Ayrica, etken madde kristalleriniii islatilmasini da arttirabilir. Uygun lesitin, Topcithin® ticari ürünü olabilir.

Lesitin, belirli bir içerige kadar, mamul kapsüllerin çözünme davranisinin gelistirilmesinde faydalidir. Bunu asan iniktarlar, Sekil 2'de görüldügü gibi, in vitro çözünme testi esnasinda ek bir fayda göstermez.

Yukarida belirtileii lipid süspansiyon formülasyonunda, lesitin miktari, lipid süspansiyon formülasyonunun agirlikça %0,l'i ila lO'u, en tercihen agirlikça %0,25'i ila 2,5'i araliginda içerilir.

Uç tasiyici sistem (yukarida tarif edilen hidrofilik P3, lipofilik Pl ve sürfaktanli lipolifilik P2 yarim kati süspansiyon formülasyonlari), klinik olmayan çalismalarda biyoyararlanim yönünden test edilmis ve tümü, 3-Z-[l -(4-(N-((4-metil-piperazin-l -il)-metilkarbonil)-N-metil- amin0)-anilino)- l -fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolin0n- monoetansülfoiiat etken maddesiiiin bir oral dozaj formu için uygun seçenekler olarak tanimlanmistir.

Ancak, Sekil 4'te gösterilen sonuçlardan anlasilacagi üzere biyoyararlanim nedenlerinden ötürü, 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin- 1-il)-metilkarboiiil)-N-metil-amino)-anilino)- 1-feni1-metilen]-6- metoksikarbonil-Z-indolinon-monoetansülfonatin orta Zincirli trigliseritler, sert yag ve lesitin içerisinde bir Viskoz süspansiyonunu içeren lipid (lipofilik) süspansiyon formülasyonlari tercih edilir.

Dolayisiyla, Sekil 4, 24 saat boyunca siçanlarda test edilen mutlak biyoyarlaniinin (%BA olarak) 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-l-il)- metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilin0)-1-fenil-metilen]-6- metoksikarboni1-2-indolinon-monoetansülfonat etken maddesinin farkli tasiyici sistemlerine (Pl, P2 ve P3) karsin sulu çözelti (S) için bir karsilastirmasina ait sonuçlari göstermektedirDeney asagida tarif edilmistir.

Alttaki tablo, test edilen tasiyici sistemlerin bilesimini (yari kati süspansiyon formülasyonlari) göstermektedir. P2 ve P3 bulusa göre degildir.

Formülasyon Pl l P2 l P3 Bilesenler [%]* Etken Madde 43,48 42,19 31,75 Trigliseritler, Orta Zincirli 37,83 41,77 -- Sert yag 18,26 12,66 -- Cremophor RH40 -- 2,95 -- Lesitiii 0,43 0,42 -- %85 Gliserol -- -- 3,17 Aritilmis Su -- -- 4,76 Macrogol 600 -- -- 58,10 Macrogol 4000 -- -- 2,22 * yüzde 100'e dogru miktarlardaki ufak sapinalara yuvarlama hatalari sebep olabilir Yari kati süspansiyonlar sert jelatin kapsüllere (Capsugel, no.

Y0303490) doldurulur. Her kapsül, formülasyonun yaklasik 15 ila 20 mg'ini ihtiva eder. Kapsüller, gavaja benzer özel bir cihazla siçanlara uygulanir. Karsilastirma için, %0,5 Natrosol 250 HX ihtiva eden bir sulu çözelti gavaj araciligiyla uygulanir, Mutlak biyoyararlaniinin hesaplanmasi için, siçanlarin ek bir grubuna %5 glukoz çözeltisi (sulu çözelti (8)) içerisinde çözünen bilesik intravenöz yolla verilir. Grup basina 5 erkek Han Wistar siçani (sus: CrlGlerlHanzWI) kullanilir.

Kan örnegi alina zamanlari doz soiirasi 0,5 s, 1 s, 2 s, 4 s, 8 s, 24 s olmus ve plazma, valide edilmis bir HPLC/MS/MS metoduyla analiz edilmistir. Plazma düzeyinden, lineer ikizkenar yamuk kuraliyla egri altindaki zaman egrisi alanlari (AUC) hesaplanmistir. Mutlak biyoyararlanimin hesaplanmasi için, oral formülasyonun doza göre norinalize edilmis AUC'leri, intravenöz formülasyonun doza göre norinalize edilmis AUC'lerine bölünür. Sekil 4'te gösterilen deney sonuçlarindan görülebildigi üzere, biyoyararlanim, sulu çözelti (S: %11) ve etken maddenin farkli tasiyici sistemleri (Pl: %14, PZ: %10 ve P3: %10) için benzerdir, ancak tasiyici sistemler (PZ) ve (P3) ile karsilastirildiginda, birey içi varyasyon (biyoyararlanim standart sapmasi) sulu çözelti (S) ve tasiyici sistem (Pl) için daha küçüktür (7,4'e ve 7,1'e karsin 2,8 ve 4,1), bu, test edilen formülasyonlar (Pl, P2 ve P3) için çözeltiye (S) karsin pratik olarak tam bir bagi] biyoyararlanim, ancak tasiyici sistemlerde (PZ) ve (P3) daha yüksek bir varyasyon ortaya koymaktadir. Önceden tarif edildigi gibi lipid süspansiyon formülasyonu, bir kapsül kabugundan ve bir kapsül formülasyonundan (veya kapsül dolgusundan) meydana gelen, içerisinde kapsül formülasyonunun (veya kapsül dolgusunun), bulusa göre önceden tarif edilen sekilde lipid süspansiyon formülasyonunu içerdigi bir kapsül farmasötik dozaj formunun parçasi olabilir. Kapsül farmasötik dozaj formu bir yumusak jelatin kapsül, bir sert jelatin kapsül veya bir hidroksipropilmetilselüloz (H PMC) kapsül, bir polivinil alkol polimer kapsül veya bir pullulan kapsül olabilir.

Sert jelatin kapsül veya bir hidroksipropilmetilselüloz (HPMC) kapsül, bir poliVinil alkol polimer kapsül veya bir pullulan kapsül için, doldurulmus kapsül ayrica mühürlenmis veya bantli olabilir.

Tercihen, kapsül, jelatin içeren, bir veya daha fazla plastiklestirici ajan ve istege bagli olarak baska yardimci maddeler içeren bir kapsül kabugundan ve bir kapsül formülasyonundan (veya kapsül dolgusundan) olusan bir yumusak jelatin kapsül olup karakterize edici özelligi, kapsül formülasyonunun (veya kapsül dolgusunun), bulusa göre 'Önceden tarif edilen sekilde lipid süspansiyon formülasyonu içermesidir.

Kapsül farmasötik dozaj formu ve özellikle yuinusak jelatin kapsüller, uygun cam kaplarda veya esnek/sert plastik kaplarda, tercihen, istege bagli olarak bir alüminyum üst ambalajli (alüminyum pose) PVC olmayan malzeme esasli veya plastik (ör. PVC, PVDC veya Aclar®) blisterlerde, veya ör. bir PA/Al/PVC alt folyodan ve bir alüminyum üst folyodan olusan alüminyum blisterlerde saklanabilir, burada alüminyum üst folyo en yüksek su korumasini saglar. Dolayisiyla kaplar, kapsül farmasötik dozaj formu, `Özellikle yumusak jelatin kapsüller için, bunlari isiga, oksijene veya suya karsi koruma amaciyla 'Özel koruma saglayacak sekilde tasarlanabilir. Esnek plastik kaplar, ör. bir ilave alüminyum ambalaj formunda ek koruma ihtiva edebilir.

Kapsül farmasötik dozaj formu, literatürden bilinen kapsüllerin üretilmesi için geleneksel inetotlar vasitasiyla hazirlanabilir. Yumusak jelatin kapsül, literatürden bilinen yumusak jelatin kapsüllerin üretilmesi için geleneksel metotlar, örnegin Swarbrick, Boylann, Encyclopedia of pharmaceutical technology, Marcel Dekker, 1990, Cilt 2, Sayfa 269 ve devaminda veya Lachmann ve ark. "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", 2. Baski, Sayfalar 404-419, 1976 içerisinde tarif edilen "döner kalip prosedürü" vasitasiyla veya örnegin Jimerson R. F. ve ark. "Soft gelatin capsule update", Drug Dev. 1nd. Pharin., Cilt 12, NO. 8-9, Sayfa 1133-44, 1986 içerisinde tarif edilen diger prosedürler vasitasiyla hazirlanabilir.

Lipid süspansiyon formülasyonu, literatürden bilinen formülasyonlarin üretilmesine yönelik geleneksel metotlar vasitasiyla, yani bir homojenize süspansiyon elde etmek amaciyla, önceden belirlenmis bir sirada önceden belirlenmis bir sicaklikta bilesenler karistirilarak hazirlanabilir.

Alternatif olarak, lipid süspansiyon formülasyonu, Ornek 10'da tarif edilen prosedüre göre hazirlanabilir.

Etken maddenin lipid süspansiyon formülasyonu, bunlari ihtiva eden mamul yumusak jelatin kapsüller ve inamul yumusak jelatin kapsüllerin ambalajlanmasi için ambalajlama malzemeleri, belgenin devainindaki Omeklerde ve Sekillerde gösterilmektedir. Ornekler yalnizca açiklama amaci tasimaktadir ve sinirlayici bir nitelige sahip olduklari degerlendirilmeyecektir.

Tasiyici sistemlerin (form'i'ilasyonlarin), yumusak jelatin kaps'i'illerin, ambalajlama malzemelerinin, ve etken maddenin bir lipid süspansiyon form'i'ilasyonunun hazirlanmasi için bir imalat prosesinin 'Örnekleri Tüm Orneklerdeki etken madde, 3-Z-[1-(4-(N-((4-n1etil-piperazin-1- i1)-meti1karboni1)-N-meti1-amin0)-anilino)- 1 -f enil-metilen] -6- metoksikarbonil-Z-indolinon-monoetansülfonattir.

Claims (10)

ISTEMLER

1. 3-Z-[l -(4-(N-((4-metil-piperazin-l -i1)-meti1karb0nil)-N-metil- amino)-ani1ino)-l -fenilmetilen]-6-metoksikarb0ni1-2-indolinon- monoetansülfonat etken maddesinin, içerisinde etken maddenin göre Düzenek 2 (kanat), 0,1 M HC] (le) içeren çözünme vasati ve 50 ila 150 rpm arasinda karistirma hizi, 37°C sicaklik in vitro çözünme kosullari altinda 60 dakika içerisinde in vitro olarak çözündügü, veviskoz lipid süspansiyon formülasyonunun toplam agirligina dayali olarak etken maddenin agirlikça %10 ila 50'sini, orta Zincirli trigliseritlerin agirlikça %10 ila 70'ini, sert yagin agirlikça %1 ila 30'unu ve lesitinin agirlikça %0,l ila 10'unu içeren bir Viskoz lipid süspansiyon formülasyonu içeren çabuk salini profili dagitan bir farmasötik dozaj formudur.

2. Istem 1'e göre famiasötik dozaj formu olup, etken maddenin 25 ila 300 mg'i arasindaki doz araligi degerlerini içerir.

3. Istem 1'e göre farmasötik dozaj formu olup, orta zincirli trigliseritlerin agirlikça %10'u ila %70'ini, sert yagin agirlikça %IO'u ila %30'unu ve lesitinin agirlikça %0,25'i ila %2,5'ini içerir.

4. 1 ila 3 arasindaki istemlerin herhangi birine göre farmas'otik dozaj formu olup, burada dozaj formu oral aktarima uygundur.

5. Istem 4'e göre farmasötik dozaj formu olup, asagidaki bilesimler A, B ve C arasindaii seçilen, etken madde serbest baz esdegeriiiin 50 mg'ini ihtiva eden bir yumusak jelatin kapsül formundadir: Formûlasyon A Form'i'ilasyon B Form'i'ilasyon C Bilesenler mg/kapsîil mg/kaps'i'il mg/kaps'i'il Lesitin 0,60 0,60 0,30 Titanyum dioksit 0,20 0,20 0,20 Demir oksit A 0,32 0,32 0,32 Demir oksit B 0,32 0,32 0,32

6. Istem 4'e göre farmasötik dozaj formu olup, asagidaki bilesimler A, B ve C arasindaii seçilen, etken madde serbest baz esdegeriiiin 75 mg'ini ihtiva eden bir yumusak jelatiii kapsül formuiidadir: Form'i'ilasyon A Formûlasyon B Formülasyon C Bilesenler mg/ kaps'ûl mg/kaps'i'il mg/kapsîil Etken Madde 90,3 90,3 90,3 Lesitin 0,9 0,9 1,35 Titanyum dioksit 0,35 0,35 0,35 Demir oksit B 0,16 0,16 0,16

7. Istem 4'e göre farmasötik dozaj formu olup, asagidaki bilesimler A, B ve C arasindan seçilen, etken madde serbest baz esdegerinin 100 mg'ini ihtiva eden bir yumusak jelatin kapsül formundadir: F orm'i'ilasyon A Formülasyon B F0rm`i°i1asy0n C Bilesenler mg/kaps'i'il mg/kaps'i'il mg/kaps'i'il Lesitin 1,20 1,20 1,80 Titanyum dioksit 0,36 0,36 0,36 Demir oksit A 0,06 0,06 0,06 Demir oksit B 0,17 0,17 0,17

8. Istem 4'e göre farmas'otik dozaj formu olup, asagidaki bilesimler A, B ve C arasindan seçilen, etken madde serbest baz esdegerinin 125 mg'ini ihtiva eden bir yumusak jelatin kapsül formundadir: Form'i'ilasyon A F0rm'i`ilasy0n B Formülasyon C Bilesenler mg/kaps'i'il mg/kaps'i'il mg/kaps'i'il Lesitin 1,50 1,50 2,25 Titanyum dioksit 0,47 0,47 0,47 Demir oksit A 0,08 0,08 0,08 Demir oksit B 0,22 0,22 0,22

9. Istem 4'e göre farmasötik dozaj formu olup, asagidaki bilesimler A, B ve C arasindan seçilen, etken madde serbest baz esdegeriniii 150 mg'ini ihtiva eden bir yumusak jelatin kapsül formundadir: Form'i'ilasyon A Form'i'ilasyon B Formülasyon C Bilesenler mg/kaps'i'il mg/kaps'i'il mg/kaps'i'il Lesitin 1,80 1,80 2,70 Titanyum dioksit 0,47 0,47 0,47 Demir oksit A 0,08 0,08 0,08 Demir oksit B 0,22 0,22 0,22

10. Istem 4'e göre farmasötik dozaj formu olup, asagidaki bilesimler A, B ve C arasindan seçilen, etkeii madde serbest baz esdegeriniii 200 mg'ini ihtiva eden bir yumusak jelatin kapsül formundadir: Form'i'ilasyon A Form'i'ilasyon B Formülasyon C Bilesenler mg/kaps'i'il mg/kaps'i'il mg/kaps'ûl Lesitin 2,40 2,40 1,20 Titaiiyum dioksit 0,57 0,57 0,57 Demir oksit A 0,90 0,90 0,90 Demir oksit B 0,90 0,90 0,90