RS58312B1 - Metode za lečenje povećanja telesne mase indukovane antipsihoticima - Google Patents

Metode za lečenje povećanja telesne mase indukovane antipsihoticima

Info

Publication number
RS58312B1
RS58312B1 RS20190080A RSP20190080A RS58312B1 RS 58312 B1 RS58312 B1 RS 58312B1 RS 20190080 A RS20190080 A RS 20190080A RS P20190080 A RSP20190080 A RS P20190080A RS 58312 B1 RS58312 B1 RS 58312B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
use according
atypical antipsychotic
treatment
antipsychotic
Prior art date
Application number
RS20190080A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Deaver
Mark Todtenkopf
Original Assignee
Alkermes Pharma Ireland Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45723770&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS58312(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Alkermes Pharma Ireland Ltd filed Critical Alkermes Pharma Ireland Ltd
Publication of RS58312B1 publication Critical patent/RS58312B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/28—Morphinans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Sadašnji pronalazak se odnosi na lekove koji se koriste za kontrolu težine. Naročito, sadašnji pronalazak se odnosi na upotrebu novog modulatora opioidnog receptora da bi se smanjio porast težine povezan sa antipsihotičkim lekovima.
POZADINA PRONALASKA
[0002] Antipsihotički lekovi su među najvažnijim terapijskim sredstvima za lečenje različitih psihotičnih poremećaja. Postoje dve kategorije antipsihotika, tipični i atipični. Tipični antipsihotici, na primer, haloperidol i hlorpromazin su bili prvi razvijeni 50-ih godina 20. veka i korišćeni su za lečenje psihoza, naročito shizofrenije. Uobičajeni neželjeni efekti tipičnih antipsihotika uključuju: suva usta, tremor, povećanje težine, mišićni tremor i ukočenost. Pored toga, tipični antipsihotici daju ekstrapiramidalne neželjene efekte. Ovi neželjeni efekti uključuju: motoričke poremećaje, parkinsonske efekte, akateziju, distoniju, akineziju, tardivnu diskineziju i neuroleptički maligni sindrom. Neki od ovih neželjenih efekata su opisani kao gori od stvarnih simptoma shizofrenije. Atipični antipsihotici se smatraju prvom linijom lečenja shizofrenije zbog poboljšanog profila ekstrapiramidalnih neželjenih efekata u poređenju sa tipičnim antipsihoticima. Atipični antipsihotici su takođe povezani sa superiornom podnošljivošću, adherencijom i prevencijom relapsa i doveli su do poboljšanog lečenja pacijenata sa ozbiljnim mentalnim bolestima. Međutim, oni su takođe povezani sa značajnim povećanjem težine. Brojni izveštaji zasnovani na opsežnim kliničkim studijama su pokazali da 40-80% pacijenata pod hroničnim atipičnim antipsihotičnim tretmanom ima značajno povećanje telesne težine, što na kraju prelazi njihovu idealnu telesnu težinu za 20% (Umbricht i sar., J Clin. Psychiatry 55 (Suppl. B): 157-160; Baptista, Acta Psychiatr. Scand. 100: 3-16, 1999). Utvrđeno je da je povećanje težine najveće sa klozapinom, olanzapinom, risperidonom i kvetiapinom, a manje sa aripiprazolom i ziprasidonom. (Taylor i sar., Acta Psychiatr Scand. 2001 Feb; 103 (2): 158). Povećanje težine povezano sa atipičnim antipsihoticima povećava rizik od gojaznosti kod pacijenata koji se leče. Gojaznost je vodeći uzrok smrtnosti, jer često dovodi do stanja kao što su dijabetes i kardiovaskularni poremećaji. Pored toga, atipični antipsihotici se sve više propisuju deci i adolescentima sa psihijatrijskim poremećajima. Nedavna studija je pokazala da mala deca koja uzimaju antipsihotike rizikuju dugoročne zdravstvene rizike povezane sa ubrzanim dobijanjem na težini, na primer, metaboličke promene koje mogu dovesti do dijabetesa, hipertenzije i drugih bolesti. (Varley i sar., JAMA.2009; 302 (16): 1811-1812)
[0003] Elman i sar., „Unos hrane i nagradni mehanizmi kod pacijenata sa shizofrenijom: Implikacije za metaboličke poremećaje i lečenje sa drugom generacijom antipsihotičkih agenasa“, NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY, (20060315) se odnosi na implikacije za metaboličke poremećaje i lečenje sa antipsihotičkim agensima druge generacije.
[0004] Prekomerno dobijanje na telesnoj težini povezano sa atipičnom upotrebom antipsihotika je značajno pitanje s obzirom na njegov uticaj na opšta zdravstvena i psihološka pitanja. Neželjeno povećanje telesne težine je takođe, jedan od najčešćih razloga pacijentove nekomplijanse rasporeda primene atipičnog antipsihotika, što na kraju dovodi do neuspeha lečenja. Stoga, postoji stalna potreba da se identifikuju i razviju efikasnije terapije lekovima za prevenciju ili smanjenje ovog neželjenog efekta atipičnog tretmana.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0005] Sadašnji pronalazak je definisan u priključenim patentnim zahtevima. Stoga, prema sadašnjem pronalasku, obezbeđeno je jedinjenje koje ima strukturu:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku smanjenja u dobijanju težine indukovane antipsihoticima.
[0006] Takođe je obezbeđen preparat koji sadrži jedan atipičan antipsihotik i jedno jedinjenje koje ima strukturu:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0007] Takođe je obezbeđeno jedinjenje koje ima strukturu:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku suprimiranja unosa hrane ili postupku redukovanja Grelin nivoa, pri čemu je povećani apetit ili povećani nivoi Grelina indukovan primenom atipičnog antipsihotika.
[0008] Takođe je obezbeđeno jedinjenje koje ima strukturu:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku redukovanja nivoa Grelina u gastrointestinalnom traktu.
[0009] Podnosioci su iznenađujuće otkrili da je Jedinjenje 1 efikasno u smanjenju farmakološki indukovanog povećanja težine povezane sa atipičnom upotrebom antipsihotika.
Jedinjenje 1
[0010] Kao takav, sadašnji pronalazak obezbeđuje postupke za smanjenje antipsihotički indukovanog povećanja težine, indukovane atipičnim antipsihotičkim lekovima kod pacijenta. Postupak obuhvata primenu terapeutski efikasne količine Jedinjenja 1 kod pacijenta kome je to potrebno.
[0011] U jednom aspektu, pronalazak se odnosi na snižavanje nivoa cirkulišućeg grelina i / ili nivoa grelina u gastrointestinalnom traktu. Kao takav, sadašnji pronalazak je dalje usmeren na postupke za suzbijanje unosa hrane koji se sastoji od primene efikasne količine jedinjenja 1, kod pacijenta kome je potrebno lečenje, gde je povećani apetit izazvan primenom atipičnog antipsihotika.
[0012] U jednoj realizaciji, indukovano povećanje težine je povezano sa primenom olanzapina, klozapina, risperidona, kvetiapina, aripiprazola, ziprasidona i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. U jednoj realizaciji, pacijent koji je pod tretmanom pati od shizofrenije, bipolarnog poremećaja, akutne manije, velike depresije ili psihotične agitacije ili palijativnog zbrinjavanja ili mu je potrebna terminalna sedacija.
[0013] U drugom izvođenju, Jedinjenje 1 je primenjeno oralno kod pacijenta kome je potrebno lečenje u dnevnoj dozi od oko 3 do 30 mg/dan, poželjnije oko 3 do 15 mg/dan, čak poželjnije 5 mg/dan. U drugoj realizaciji, Jedinjenje 1 je primenjeno pre primene atipičnog antipsihotika ili nakon primene atipičnog antipsihotika, ili uz primenu atipičnog antipsihotika ili pre početka antipsihotički indukovanog povećanja težine ili na početku pacijentovog atipičnog antipsihotičkog lečenja. U jednom izvođenju, Jedinjenje 1 je primenjivano dnevno. U nekim izvođenjima, pacijent koji prima dnevnu primenu Jedinjenja 1 takođe, prima dnevnu primenu atipičnog antipsihotika.
[0014] U još jednoj realizaciji, pacijent je u toku protekle nedelje, meseca ili godine atipičnog antipsihotičkog lečenja dobio oko 5, 10, 15 ili 20% telesne težine.
[0015] U drugoj realizaciji, pronalazak se odnosi na preparat koji sadrži Jedinjenje 1 i antipsihotik, poželjno odabran od olanzapina, klozapina, risperidona, kvetiapina, aripiprazola i ziprasidona.
KRATAK OPIS SLIKA
[0016]
Slika 1: Evaluacija Jedinjenja 1 u dobijanju na težini u vezi sa olanzapinom kod ženki pacova. Prikazana je srednja vrednost kumulativnog povećanja telesne težine ženki pacova na olanzapinu samostalno, naltreksonu olanzapinu i Jedinjenju 1 olanzapinu kao funkcija dana.
Slika 2: Prikazana je procena Jedinjenja 1 i naltreksona na cirkulišuće nivoe grelina (pg / mL) kao funkcija vremena (sati).
Slika 3: Procena indukovanog povećanja težine olanzapinom i kompozicije tela kod ženki cynomolgus majmuna tretiranih sa i bez Jedinjenja 1.
Slika 4: Promena u raspodeli masti kod ženki cynomolgus majmuna tretiranih sa olanzapinom sa i bez Jedinjenja 1.
Slika 5: (a) CT skenirajuća evaluacija indukovanog povećanja težine sa olanzapinom na distribuciju abdominalne masti kod ženki cynomolgus majmuna tretiranih sa olanzapinom; (b) CT skenirajuća evaluacija indukovanog povećanja težine olanzapinom na distribuciju abdominalne masti kod ženki cynomolgus majmuna tretiranih olanzapinom i Jedinjenjem 1.
Slika 6: Evaluacija hemijske analize krvnog seruma na ženkama cynomolgus majmuna tretiranim sa i bez Jedinjenja 1.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0017] Sadašnji pronalazak se odnosi na Jedinjenje 1 koje ima strukturu:
[0018] Terapija antipsihoticima je osnovno sredstvo u lečenju shizofrenije, bipolarnog poremećaja, demencije, akutne manije, velike depresije, psihotične agitacije i nekoliko nepsihotičnih mentalnih i neuroloških stanja. Prekomerno povećanje telesne težine je zabeleženo tokom 1950-ih kao nepovoljan efekat tipičnog tretmana antipsihoticima, ali je utvrđeno da je intenzitet povećanja telesne težine viši sa atipičnim antipsihotičkim lekovima koji su uvedeni nakon 1990. godine. Atipični antipsihotički lekovi kao što su aripiprazol, klozapin, olanzapin, risperidon, kvetiapin, ziprasidon, amisulprid, zotepin i sertindol izražavaju manje neurološke neželjene efekte nego tipični agensi, međutim, neželjeno dobijanje na težini povezano sa atipičnim tretmanom ima negativan uticaj na druge komponente metaboličkog profila, kao što su nivoi glukoze u serumu, trigliceridi i nivoi holesterola visoke gustine. Mehanizmi pomoću kojih atipični antipsihotički lekovi izazivaju povećanje težine nisu jasni. Atipični antipsihotički lekovi mogu da povećaju stimulaciju apetita bilo modifikovanjem funkcije sistema za apetit tj. indeksima zasićenosti ili ciljanjem neurohemijske fiziološke i metaboličke funkcije, tj. modulacijom poznatih hormonskih ciljeva uključenih u regulaciju apetita, kao što su leptin i grelin.
[0019] Podnosioci su iznenađujuće otkrili da je Jedinjenje 1 efikasno u smanjenju farmakološki indukovanog povećanja težine povezane sa atipičnom upotrebom antipsihotika. Kako se ovde koristi, izraz "opioidni modulator" se odnosi na jedinjenja koja mogu da deluju kao agonisti, antagonisti ili parcijalni agonisti na opioidnim receptorima u celom telu. Jedinjenje 1 može da deluje kao antagonist mu-opioidnog receptora i parcijalni agonist / antagonist na kapa i delta receptorima.
[0020] Kao što je ovde korišćeno, izraz "redukovanje" se odnosi na bilo koju indikaciju uspeha u prevenciji ili smanjenju povećanja težine kod pacijenta, izazvane atipičnim antipsihotičkim lekom. Prevencija ili smanjenje atipično-indukovanog porasta težine, može biti izmerena na osnovu objektivnih parametara, kao što su rezultati fizičkog pregleda. Na primer, pacijenti koji su podvrgnuti atipičnom antipsihotičkom tretmanu su bili u stanju da održe zdravi raspon težine kada su dobijali Jedinjenje 1. Kako se ovde koristi, "zdravi raspon težine" se odnosi na indeks telesne mase (TMI) između 19 i 25, kao što je definisano prvim Federalnim smernicama o identifikaciji, proceni i lečenju prekomerne težine i gojaznosti razvijenim od strane Nacionalnog Instituta za srce, pluća i krv, u saradnji sa Nacionalnim Institutom za Dijabetes i Bolesti digestivnog trakta i bubrega (Kliničke smernice za identifikaciju, evaluaciju i lečenje prekomerne težine i gojaznosti kod odraslih: Izveštaj o dokazima, 1998).
[0021] Povećanje težine kao rezultat produženog atipičnog tretmana, može biti određeno na osnovu poređenja promena telesne težine pacijenta tokom tretmana. Dobijena težina može se takođe odraziti u povećanom procentu telesne masnoće. Da bi se smatralo da je povećanje težine nastalo kao rezultat atipičnog tretmana, povećanje težine može biti izmereno procentualnim povećanjem težine tokom atipičnog tretmana, npr. povećanje telesne težine za najmanje 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35% ili 40%, tokom, na primer, perioda od deset nedelja atipičnog tretmana. Povećanje procenta telesne masti, može takođe biti korišćeno za merenje povećanja telesne težine, npr. povećanje procenta telesne masti za najmanje 2%, 5%, 10%, ili 15% tokom, na primer, deseto-nedeljnog perioda atipičnog tretmana. Povećanje težine kao rezultat atipičnog tretmana može se desiti čim pacijent započne atipični režim tretmana, tj. u roku od nekoliko dana ili nedelja ili period može biti produžen, tj. meseci ili u toku godine.
[0022] Kako je ovde korišćeno, izraz "atipičan" se odnosi na noviju klasu antipsihotičkih agenasa koja ima redukovane ekstrapiramidalne neželjene efekte u poređenju sa tradicionalnim antipsihotičkim lekovima kao što su hloropromazin, loksapin, haloperidol, flufenazin itd. Primeri takvih atipičnih antipsihotika uključuju, ali nisu ograničeni na, amisulprid, aripiprazol, asenapin, blonanserin, bifeprunoks, klotiapin, klozapin, iloperidon, lurasidon, mosapramin, melperon, olanzapin, paliperidon, perospiron, pimavanserin, kvepin, kvetiapin, remoksiprid, risperidon, sertindol, sulpirid, vabicaserin, ziprasidon i zotepin.
[0023] Jedinjenje 1 je posebno korisno u lečenju povećanja težine povezane sa atipičnim antipsihoticima, uključujući, ali bez ograničenja na, amisulprid, aripiprazol, asenapin, blonanserin, bifeprunoks, klotiapin, klozapin, iloperidon, lurasidon, mosapramin, melperon, olanzapin, paliperidon, perospiron, pimavanserin, kvepin, kvetiapin, remoksiprid, risperidon, sertindol, sulpirid, vabicaserin, ziprasidon i zotepin. Razumljivo je da sadašnji pronalazak uključuje sve farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, solvate i polimorfe gore navedenih lekova u kombinaciji sa Jedinjenjem 1 i njegovim solima, hidratima, solvatima i polimorfima.
[0024] Poželjni atipični antipsihotici iz sadašnjeg pronalaska uključuju: Olanzapin, 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno [2,3-b] [1,5] benzodiazepin i njegov poželjni kristalni oblik II je poznato jedinjenje i opisano je u Američkim patentima brojeva 5,229,382 i 5,736,541 kao korisno u tretmanu shizofrenije, shizofrenog poremećaja, akutne manije, blagih stanja anksioznosti i psihoze.
[0025] Klozapin, 8-hloro-11-(4-metilpiperazin-1-il)-5H-dibenzo [b,e] [1,4] diazepin, opisan je u U.S. Patentu br. 3,539,573. Klinička efikasnost u lečenju shizofrenije je opisana u (Hanes, et al, Psychopharmacol. Bull., 24, 62 (1988)).
[0026] Risperidon, 4-[2-[4-(6-fluorobenzo [d] izoksazol-3-il)-1-piperidil] etil]-3-metil-2,6-diazabiciklo [4.4.0] deka-1,3-dien-5-on i njegova upotreba u lečenju psihotičnih bolesti je opisana u Američkom patentu br.4, 804,663.
[0027] Kvetiapin, 2-(2-(4-dibenzo [b,f] [l,4] tiazepin-11-il-1-piperazinil) etoksi) etanol, i njegova aktivnost u testovima, koji pokazuju korisnost u lečenju shizofrenije su opisani u Američkom Patentu br. 4,879,288. Kvetiapin se tipično primenjuje kao njegova (E)-2-butendioatna (2:1) so.
[0028] Aripiprazol, 7-[4-[4-(2,3-dihlorofenil) piperazin-1-il] butoksi]-3,4-dihidro-1H-hinolin-2-on i njegova upotreba u lečenju shizofrenije je opisana u Američkom Patentu br.5,006,528.
[0029] Ziprasidon, 5-[2-[4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil] etil]-6-hloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-on, tipično se primenjuje kao hidroklorid monohidrat. Jedinjenje je opisano u Američkim Patentima brojeva 4,831,031 i 5,312,925. Njegova aktivnost u testovima koji pokazuju korisnost u lečenju shizofrenije je opisana u Američkom Patentu br.4,831,031.
[0030] Pacijent, kako se ovde koristi, je poželjno sisar, sa posebno poželjnim humanim pacijentima, koji pati od mentalne bolesti koja se može tretirati sa atipičnim antipsihotikom.
Tipična bolesna stanja koja se mogu lečiti antipsihotičkim lekovima uključuju, ali nisu ograničena na, shizofreniformni poremećaj, shizoafektivni poremećaj, teški shizoafektivni poremećaj sa psihotičnim karakteristikama, bipolarni poremećaj I sa jednom maničnom epizodom, teški bipolarni poremećaji I sa psihotičnim karakteristikama, bipolarni poremećaji I koji ispoljavaju mešovitu najnoviju epizodu, teški bipolarni poremećaji I sa psihotičnim karakteristikama, kratki psihotični poremećaji, psihotični poremećaji NOS, paranoidni poremećaji ličnosti, shizoidni poremećaji ličnosti, shizofrenija, shizotipni poremećaji ličnosti sa sedativnim, hipnotičkim ili anksiolitičkim manifestacijama, veliki depresivni poremećaji sa psihotičnim karakteristikama, demencija, akutna manija, psihotična agitacija, unipolarni poremećaj i psihotični poremećaji zbog specifičnih opštih medicinskih stanja.
[0031] Postupci prema ovom pronalasku smanjuju porast težine indukovane atipičnim antipsihotikom. Količina jedinjenja 1, koja je adekvatna da se ovo postigne, definisana je kao jedna "terapeutski efikasna doza". Raspored doziranja i količine koje su efikasne za ovu upotrebu, tj. "režim doziranja", zavisiće od različitih faktora, uključujući tip atipičnog antipsihotičkog leka koji pacijent koristi, količinu atipično-indukovanog povećanja težine koje je već nastalo, pacijentov fizički status, starost i slično. U izračunavanju režima doziranja za pacijenta, uzima se u obzir i način primene.
[0032] Pogodne dnevne oralne doze za ovde opisano jedinjenje 1 su reda od oko 1,0 mg do oko 50 mg. Poželjno, svaka oralna doza sadrži od 1,0 do 50 mg, posebno 1,0, 2,5, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40 i 50 miligrama jedinjenja 1 primenjivane su za lečenje atipično-indukovanog povećanja težine. U poželjnoj realizaciji, jedinjenje 1 je primenjeno u opsegu doze od oko 3,0 mg do oko 30 mg dnevno, poželjnije oko 3,0 mg do oko 15 mg dnevno, čak poželjnije oko 5 mg dnevno. Američka patentna prijava br. 12/727,784, podneta 19. marta 2010. godine opisuje terapeutski opseg doziranja karboksamidom supstituisanih morfinana. Režim doziranja se može podesiti da bi se obezbedio optimalni terapijski odgovor. Specifični nivo doze za svakog pojedinačnog pacijenta će varirati u zavisnosti od različitih faktora, uključujući, ali bez ograničenja na, aktivnost specifičnog korišćenog jedinjenja; starost, telesnu težinu, opšte zdravlje, pol i ishranu pacijenta; vreme primene; stope izlučivanja; kombinacije lekova; ozbiljnosti određene bolesti koja se leči; i oblika primene. Tipično, in vitro rezultati doza-efekat pružaju korisne smernice o pravilnim dozama za primenu kod pacijenta. Studije na životinjskim modelima su takođe korisne. Razmatranja za određivanje odgovarajućih nivoa doze su dobro poznata u tehnici.
[0033] Jedinjenje 1, može biti primenjivano u takvim oralnim oblicima, kao što su tablete, kapsule (od kojih svaka uključuje formulacije sa odloženim oslobađanjem ili vremenskim oslobađanjem), pilule, praškove, granule, eliksire, tinkture, suspenzije, sirupe i emulzije.
Predmetni pronalazak uključuje, upotrebu i oralnih farmaceutskih formulacija za brzo oslobađanje i vremenski kontrolisano oslobađanje (videti, npr., U.S. Pat. br-a: 6,495,166; 5,650,173; 5,654,008 koji opisuju formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem).
[0034] U drugom izvođenju, pronalazak se odnosi na kompoziciju koja sadrži jedinjenje 1 i antipsihotik, poželjno izabran od olanzapina, klozapina, risperidona, kvetiapina, aripiprazola i ziprasidona. U poželjnijoj realizaciji, pronalazak se odnosi na kompoziciju koja sadrži jedinjenje 1 i antipsihotik izabran od olanzapina, klozapina, risperidona, kvetiapina, aripiprazola i ziprasidona.
[0035] Jedinjenje 1, može biti primenjeno u smeši sa farmaceutskim razblaživačima, ekscipijensima ili nosačima (koji se ovde označavaju kao materijali „nosači“) koji su pogodno odabrani u odnosu na željeni oblik primene, to jest, oralne tablete, kapsule, eliksire, sirupe i slično i u skladu sa konvencionalnim farmaceutskim praksama.
[0036] Na primer, za oralnu primenu u obliku tablete ili kapsule, jedinjenje 1 može biti kombinovano sa netoksičnim, farmaceutski prihvatljivim, inertnim nosačem, kao što je laktoza, skrob, saharoza, glukoza, modifikovani šećeri, modifikovani skrobovi, metil celuloza i njeni derivati, dikalcijum fosfat, kalcijum sulfat, manitol, sorbitol i drugi redukujući i neredukujući šećeri, magnezijum stearat, stearinska kiselina, natrijum stearil fumarat, gliceril behenat, kalcijum stearat i slično. Za oralnu primenu u tečnom obliku, komponente leka mogu da se kombinuju sa netoksičnim, farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačem, kao što je etanol, glicerol, voda i slično. Osim toga, kada se želi ili je potrebno, pogodna vezivna sredstva, lubrikansi, sredstva za dezintegraciju, boje i sredstva za poboljšanje ukusa, mogu takođe biti inkorporirana u smešu. Sredstva za stabilizaciju, kao što su antioksidansi (BHA, BHT, propil galat, natrijum askorbat, limunska kiselina), mogu takođe biti dodati da bi se stabilizovali dozni oblici. Druge pogodne komponente uključuju želatin, zaslađivače, prirodne i sintetičke gume kao što su akacija, tragakanta ili alginati, karboksimetilceluloza, polietilen glikol, voskovi i slično. Za diskusiju o doznim oblicima, nosačima, aditivima, farmakodinamici, itd., videti Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, Fourth Edition, 1996, 18: 480-590.
Definicije
[0037] Izraz "alifatična grupa" ili "alifatičan" se odnosi na nearomatični ostatak koji može biti zasićen (npr. jednostruka veza) ili sadrži jednu ili više nezasićenih jedinica, npr., dvostruke i / ili trostruke veze. Alifatična grupa može biti ravnolančana, razgranata ili ciklična, sadrži ugljenik, vodonik ili, opciono, jedan ili više heteroatoma i može biti supstituisana ili nesupstituisana. Pored alifatičnih ugljovodoničnih grupa, alifatične grupe obuhvataju, na primer, polialkoksialkile, kao što su polialkilen glikoli, poliamini i poliimini, na primer. Takve alifatične grupe mogu biti dalje supstituisane. Podrazumeva se da alifatične grupe mogu da uključuju alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkinil, supstituisani alkinil i supstituisane ili nesupstituisane cikloalkilne grupe, kao što je ovde opisano.
[0038] Izraz "alkil" je namenjen da uključuje i razgranate i ravnolančane, supstituisane ili nesupstituisane zasićene alifatične ugljovodonične radikale / grupe koji imaju određeni broj ugljenika. Poželjne alkilne grupe sadrže oko 1 do oko 24 atoma ugljenika ("C1-C24"), poželjno oko 7 do oko 24 atoma ugljenika ("C7-C24"), poželjno oko 8 do oko 24 atoma ugljenika ("C8-C24"), poželjno oko 9 do oko 24 atoma ugljenika ("C9-C24"). Druge poželjne alkil grupe sadrže od oko 1 do oko 8 atoma ugljenika ("C1-C8"), kao što je od oko 1 do oko 6 atoma ugljenika ("C1-C6"), ili takve kao što je oko 1 do oko 3 atoma ugljenika ("C1-C3"). Primeri C1-C6alkil radikala uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, propil, izopropil, n-butil, tercbutil, n-pentil, neopentil i n-heksil radikale.
[0039] Izraz "alkenil" se odnosi na linearne ili razgranate radikale koji imaju najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik-ugljenik. Takvi radikali poželjno, sadrže od oko dva do oko dvadeset četiri atoma ugljenika ("C2-C24"), poželjno oko 7 do oko 24 atoma ugljenika ("C7-C24"), poželjno oko 8 do oko 24 atoma ugljenika ("C8-C24"), i poželjno oko 9 do oko 24 atoma ugljenika ("C9-C24"). Drugi poželjni alkenil radikali su "niži alkenil" radikali koji imaju dva do oko deset atoma ugljenika ("C2-C10") kao što su etenil, alil, propenil, butenil i 4-metilbutenil. Poželjni niži alkenil radikali uključuju 2 do oko 6 atoma ugljenika ("C2-C6"). Izrazi "alkenil" i "niži alkenil", obuhvataju radikale koji imaju "cis" i "trans" orijentacije, ili alternativno, "E" i "Z" orijentacije.
[0040] Izraz "alkoksi" se odnosi na linearne ili razgranate oksidne radikale od kojih svaki ima alkilne delove od jednog do oko dvadeset četiri atoma ugljenika ili, poželjno, jedan do oko dvanaest atoma ugljenika. Poželjniji alkoksi radikali su "niži alkoksi" radikali koji imaju jedan do oko deset atoma ugljenika i još poželjnije imaju jedan do oko osam atoma ugljenika. Primeri takvih radikala uključuju metoksi, etoksi, propoksi, butoksi i terc-butoksi.
[0041] Izrazi "heterociklil", "heterocikl" "heterociklični" ili "heterociklo" se odnose na zasićene, delimično nezasićene i nezasićene prstenaste radikale koji sadrže heteroatom, koji se takođe mogu nazvati "heterociklil", "heterocikloalkenil" i "heteroaril" odgovarajuće, gde heteroatomi mogu biti izabrani od azota, sumpora i kiseonika. Primeri zasićenih heterociklil radikala uključuju zasićenu 3 do 6-članu heteromonocikličnu grupu koja sadrži 1 do 4 atoma azota (npr. pirolidinil, imidazolidinil, piperidino, piperazinil, itd.); zasićenu 3 do 6-članu heteromonocikličnu grupu koja sadrži 1 do 2 atoma kiseonika i 1 do 3 atoma azota (npr.
morfolinil, itd.); zasićenu 3 do 6-članu heteromonocikličnu grupu koja sadrži 1 do 2 atoma sumpora i 1 do 3 atoma azota (npr., tiazolidinil, itd.). Primeri delimično nezasićenih heterociklil radikala uključuju dihidrotiofen, dihidropiran, dihidrofuran i dihidrotiazol. Heterociklilni radikali mogu da uključuju pentavalentni azot, kao što su u tetrazolijum i piridinijum radikalima. Izraz "heterocikl" takođe, obuhvata radikale gde su heterociklilni radikali fuzionisani sa arilnim ili cikloalkilnim radikalima. Primeri takvih fuzionisanih bicikličnih radikala uključuju benzofuran, benzotiofen, i slično.
[0042] Izraz "heteroaril" se odnosi na nezasićene aromatične heterociklilne radikale. Primeri heteroaril radikala uključuju, nezasićenu 3- do 6-članu heteromonocikličnu grupu koja sadrži 1 do 4 atoma azota, na primer, pirolil, pirolinil, imidazolil, pirazolil, piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, triazolil (npr., 4H-1,2,4-triazolil, 1H-1,2,3-triazolil, 2H-1,2,3-triazolil, itd.) tetrazolil (npr. 1H-tetrazolil, 2H-tetrazolil, itd.), itd.; nezasićenu kondenzovanu heterociklilnu grupa koja sadrži 1 do 5 atoma azota, na primer, indolil, izoindolil, indolizinil, benzimidazolil, hinolil, izohinolil, indazolil, benzotriazolil, tetrazolopiridazinil (npr., tetrazolo [1,5-b] piridazinil, itd.), itd.; nezasićenu 3- do 6-članu heteromonocikličnu grupu koja sadrži atom kiseonika, na primer piranil, furil, itd.; nezasićenu 3- do 6-članu heteromonocikličnu grupu koja sadrži atom sumpora, na primer, tienil, itd.; nezasićenu 3- do 6-članu heteromonocikličnu grupa koja sadrži 1 do 2 atoma kiseonika i 1 do 3 atoma azota, na primer, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil (npr., 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, itd.) itd.; nezasićenu kondenzovanu heterociklil grupu koja sadrži 1 do 2 atoma kiseonika i 1 do 3 atoma azota (npr. benzoksazolil, benzoksadiazolil, itd.); nezasićenu 3 do 6-članu heteromonocikličnu grupu koja sadrži 1 do 2 atoma sumpora i 1 do 3 atoma azota, na primer, tiazolil, tiadiazolil (npr., 1,2,4-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, itd.) itd.; nezasićenu kondenzovanu heterociklilnu grupu koja sadrži 1 do 2 atoma sumpora i 1 do 3 atoma azota (npr., benzotiazolil, benzotiadiazolil, itd.) i slično.
[0043] Izraz "aril", sam ili u kombinaciji, označava karbociklični aromatični sistem koji sadrži jedan, dva ili tri prstena, pri čemu se takvi prstenovi mogu vezati zajedno na viseći način ili mogu biti fuzionisani. Izraz "aril" obuhvata aromatične radikale, kao što su fenil, naftil, tetrahidronaftil, indan i bifenil.
[0044] Izraz "hidroksialkil", kako se ovde koristi, odnosi se na alkil supstituent, kao što je ovde definisano, gde je jedan ili više vodonika zamenjeno sa -OH grupom.
[0045] Radi jednostavnosti, hemijske grupe koje su definisane i na koje se upućuje u celini mogu biti jednovalentne hemijske grupe (npr., alkil, aril, itd.) ili multivalentne grupe u odgovarajućim strukturnim uslovima jasnim onima koji su verzirani u stanju tehnike. Na primer, "alkil" ostatak može da se odnosi na monovalentni radikal (npr. CH3-CH2-), ili u drugim slučajevima, bivalentna vezujuća grupa može biti "alkil", u kom slučaju će stručnjaci u ovoj oblasti razumeti alkil kao dvovalentni radikal (npr. -CH2-CH2-), koji je ekvivalentan izrazu "alkilen." Slično tome, u okolnostima u kojima su potrebne dvovalentne grupe i koje su navedene kao "alkoksi", "alkilamino", "ariloksi", "alkiltio", "aril", "heteroaril", "heterociklični", "alkil" "alkenil" "alkinil", "alifatični", ili "cikloalkil", oni koji su verzirani u stanje tehnike će razumeti da se izrazi "alkoksi","alkilamino","ariloksi","alkiltio","aril", "heteroaril","heterociklični" "alkil", "alkenil", "alkinil", "alifatični", ili "cikloalkil" odnose na odgovarajući dvovalentni ostatak.
Pronalazak je dalje ilustrovan sledećim neograničenim primerima.
PRIMER 1: Evaluacija jedinjenja 1 na povećanje težine povezano za olanzapinom kod ženki pacova
[0046] Da bi se odredilo da li Jedinjenje 1 može smanjiti povećanje težine koje je povezano sa antipsihotikom, za ovu studiju su korišćene četiri grupe ženki pacova (n = 8 / grupa): 1) samo olanzapin; 2) olanzapin i naltrekson; 3) olanzapin i Jedinjenje 1; i 4) kontrolni nosač. Pacovi su dodeljeni tretiranim grupama korišćenjem dizajna nasumičnog bloka na osnovu početne telesne težine. Olanzapinskoj grupi je dat PO dva puta dnevno (6 sati između doza) u dozi od 1 mg/kg (u 1% metilcelulozi, tokom 10 uzastopnih dana). Naltrekson i Jedinjenje 1 su oboje primenjivani u dozama od 2 mg/kg (SC) istovremeno sa popodnevnom primenom olanzapina. Postojao je efekat tretmana (F(3,28)= 9,7, p <0,001), dana (F(3,9)= 359,8, p <0,001) i interakcije tretman x dan (F(27,252)= 10,2, p <0,001) na telesnu težinu. Dok su svi pacovi dobijali na težini tokom studije, primena olanzapina samostalno je prouzrokovala veće povećanje u porastu težine i povećani porast je bio očigledan 5. dana. Istovremena primena naltreksona sa olanzapinom nije uticala na povećanje težine izazvano olanzapinom. Nasuprot tome, povećanje težine kod pacova koji su dobijali Jedinjenje 1 je bilo slično onima kod pacova kontrolisanih nosačem, pokazujući sposobnost Jedinjenja 1 da blokira povećanje težine indukovano olanzapinom (Slika 1).
PRIMER 2: Evaluacija Jedinjenja 1 i Naltreksona na cirkulišuće nivoe grelina
[0047] Nedavna istraživanja su pokazala da hormon creva grelin igra ulogu u regulaciji apetita ciljanjem na mozak kako bi se promovisao unos hrane i adipozitet (Chaudhri O, et al., Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2006 Jul 29; 361 (1471): 1187-209; Abizaid A, et al, J. of Clin. Invest. 116: 3229-3239). U literaturi je takođe poznato da olanzapin povećava nivoe cirkulišućeg grelina. Da bi se odredilo da li Jedinjenje 1 i naltrekson imaju bilo kakav efekat na cirkulišuće nivoe grelina, svesnim, neobuzdanim pacovima (model sa niskim stresom) je dato Jedinjenje 1 i nalrekston (10 mg / kg, PO). Uzorci krvi su sakupljeni i analizirani bioanalitičkim putem za cirkulišuće nivoe grelina pri 0, 15, 30, 60 i 120 minuta najveće primene. Rezultati su pokazali da je naltrekson imao značajno veće cirkulišuće nivoe grelina od Jedinjenja 1 dva sata nakon primene (Slika 2).
PRIMER 3: Ocena promena povezanih sa olanzapinom kod nehumanih primata
[0048] Svrha ove studije je bila da se oceni da li promene u telesnoj težini mogu biti procenjene kod ženki cinomolgus majmuna nakon oralnog (putem cevčice) tretmana dvaput dnevno sa olanzapinom i ako se primećuju promene, može li intramuskularna ko-primena jedinjenja 1 jednom dnevno umanjiti ili ublažiti bilo koju od ovih promena. Klinička opažanja i povećanje težine su procenjeni tokom perioda tretmana od 28 dana.
[0049] Tri grupe kasnih adolescenata ženki cinomolgus majmuna (n = 5 / grupa; 4,04 su se pojavile u ženkama cinomolgus majmuna nakon 120 minuta primene samo olanzapina; i 3) olanzapina sa Jedinjenjem 1. Počevši od dve nedelje pre početka studije, majmunima je omogućen ad libitum pristup vrlo ukusnoj, visokokaloričnoj dijeti. Dan pre početka tretmana, majmuni su izmereni i dodeljeni grupama korišćenjem nasumičnog blok dizajna na osnovu telesne težine (TM); prosečna TM kroz 3 grupe je bila 3,1 ± 0,08 kg na dan randomizacije. Isto tako, uzeti su osnovni CT snimci celog tela na dan pre početka tretmana. Majmuni koji su primali olanzapin su dozirani dva puta dnevno (6 sati između doza) tokom 28 dana. Početna dnevna doza olanzapina je bila 1 mg/kg (PO, u 1% metilceluloze) i povećavana je svaka 3 dana do dnevne doze od 6 mg/kg do 10. dana. Za grupu 3, jedinjenje 1 (0,4 mg/kg, IM) je primenjeno ujutro odmah nakon primene olanzapina. Težine su uzimane svaka 3 dana, a na dan 28. uzeti su uzorci krvi za analizu hemije seruma. Drugo CT skeniranje je sprovedeno 29. dana.
[0050] Rezultati su pokazali da su TM bile relativno konstantne dva meseca pre početka ad libitum hranjenja. Majmuni tretirani sa nosačem su u proseku dobijali 0,28 kg (9% od 0. dana TM) tokom 28-dnevne studije. Ovo dobijanje je pripisano ad libitum hranjenju veoma ukusne ishrane. Tokom istog perioda od 28 dana, majmuni tretirani sa olanzapinom su u proseku dobijali 0,46 kg (15% od 0. dana TM). Ovo značajno povećanje u prosečnom povećanju telesne težine je pokrenuto kod 3 od 5 majmuna koji su dobili između 19,8 i 37,8% njihove početne telesne težine. Kod svih majmuna je uočen porast masnog tkiva u poređenju sa osnovnim kontrolnim vrednostima. Međutim, majmuni u grupi olanzapina su dobili relativno više masnog tkiva u poređenju sa grupom sa nosačem. Takođe, postojala je razlika u lokaciji taloženja masnog tkiva sa grupom olanzapina koja je pokazivala veći porast abdominalne masti (Slika 5). Koncentracije triglicerida (TG) i LDL-a su bile više kod životinja koje su tretirane sa olanzapinom (86,6 i 105,8 mg/dL, respektivno) u poređenju sa grupom sa nosačem (62 i 87,8 mg/dL, respektivno) (Slika 6). Kod majmuna tretiranih sa olanzapinom i Jedinjenjem 1, prosečna dobit TM tokom 28 dana je bila samo 0,08 kg (2,6% od dana 0 TM). Dok su ove životinje takođe dobijale masno tkivo, obim i distribucija masti je bila slična onoj koja je primećena u grupi nosača i niža od grupe koja je primala samo olanzapin. Konačno, istovremena primena jedinjenja 1 je sprečila povećanje koncentracija TG-a i LDL-a izazvanih olanzapinom.
[0051] Na osnovu ovih podataka, tretman nehumanih primata sa olanzapinom tokom 28 dana je rezultirao kvalitativnim promenama u težini, porastu masnog tkiva, TG-a i LDL-u slično onima koji su prijavljeni kod pacijenata. Pored toga, OLZ-indukovane promene su umanjene zajedničkom primenom jedinjenja 1 (Slika 3 i 4).
[0052] Ukoliko nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni izrazi koji su ovde korišćeni imaju značenje koje je uobičajeno poznato prosečnom stručnjaku u tehnici.
[0053] Mada je ovaj pronalazak posebno prikazan i opisan sa referencama na njegove poželjne realizacije, stručnjacima u ovoj oblasti će biti jasno da se u njemu mogu napraviti različite promene u obliku i detaljima, bez odstupanja od obima pronalaska obuhvaćenog priloženim patentnim zahtevima.

Claims (20)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje koje ima strukturu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku za smanjenje antipsihotički indukovanog dobijanja na težini.
  2. 2. Preparat koji sadrži atipičan antipsihotik i jedinjenje koje ima strukturu:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, naznačeno time da je pomenuti atipični antipsihotik odabran od olanzapina, klozapina, risperidona, kvetiapina, aripiprazola, ziprasidona i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.
  4. 4. Preparat prema patentnom zahtevu 2 ili 3, naznačen time što je preparat u obliku oralne tablete.
  5. 5. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time da je dobijanje na težini indukovano primenom atipičnog antipsihotika.
  6. 6. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 5, naznačeno time što je atipičan antipsihotik odabran iz grupe koja se sastoji od olanzapina, klozapina, risperidona, kvetiapina, aripiprazola, ziprasidona i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
  7. 7. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, naznačeno time da je atipičan antipsihotik korišćen u lečenju shizofrenije, bipolarnog poremećaja, demencije, akutne manije, velike depresije i psihotične agitacije.
  8. 8. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 ili 5 do 7, naznačeno time, da je pomenuto jedinjenje primenjeno u dnevnoj dozi od oko 3 do oko 30 mg/dan.
  9. 9. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 8, naznačeno time, da je pomenuto jedinjenje primenjeno u dnevnoj dozi od oko 3 do oko 15 mg/dan.
  10. 10. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 9, naznačeno time da je dnevna doza oko 5 mg/dan.
  11. 11. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 9 ili patentnom zahtevu 10, naznačeno time da je pomenuta dnevna doza primenjena oralno.
  12. 12. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 5 do 11, naznačeno time, da je pacijent dobio oko 2, 3, 4, 5, 10, 15, ili 20 % telesne težine u periodu od jedne nedelje od početka pomenutog tretmana atipičnim antipsihotikom, unutar perioda od jedne nedelje dok se podvrgava pomenutom tretmanu atipičnim antipsihotikom, unutar perioda od jednog meseca od početka pomenutog tretmana atipičnim antipsihotikom, ili unutar perioda od jednog meseca dok se podvrgava pomenutom tretmanu atipičnim antipsihotikom.
  13. 13. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 5 do 11, naznačeno time, da je pacijent dobio oko 2, 3, 4, 5, 10, 15, ili 20 % telesne težine unutar perioda od jedne nedelje neposredno pre početka primene pomenutog jedinjenja ili unutar perioda od jednog meseca neposredno pre početka primene pomenutog jedinjenja.
  14. 14. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 5 do 11, naznačeno time, da je pacijent unutar godine od atipičnog antipsihotičnog tretmana dobio oko 5, 10, 15, ili 20 % telesne težine.
  15. 15. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 5 do 11, naznačeno time da je pomenuto jedinjenje primenjeno pre dnevnog doziranja atipičnog antipsihotika ili naznačeno time, da je pomenuto jedinjenje primenjeno nakog dnevnog doziranja atipičnog antipsihotika.
  16. 16. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time da je pomenuto jedinjenje primenjivano kod pacijenta pre početka dobijanja na težini indukovanog antipsihoticima ili gde je pomenuto jedinjenje primenjivano na početku pacijentovog atipičnog antipsihotičnog tretmana.
  17. 17. Jedinjenje koje ima strukturu
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku suprimiranja unosa hrane ili postupku redukovanja nivoa Grelina, pri čemu je povećani apetit ili povećani nivoi Grelina indukovan primenom atipičnog antipsihotika.
  18. 18. Jedinjenje koje ima strukturu
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku redukovanja nivoa Grelina u gastrointestinalnom traktu.
  19. 19. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 17 ili patentnom zahtevu 18, naznačeno time što je pomenuto jedinjenje primenjivano u dnevnoj dozi od oko 3 do oko 30 mg/dan, poželjno u dnevnoj dozi od oko 3 do oko 15 mg/dan.
  20. 20. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 19, naznačeno time da je dnevna doza oko 5 mg/dan.
RS20190080A 2010-08-23 2011-08-23 Metode za lečenje povećanja telesne mase indukovane antipsihoticima RS58312B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37612010P 2010-08-23 2010-08-23
PCT/US2011/048794 WO2012027359A1 (en) 2010-08-23 2011-08-23 Methods for treating antipsychotic-induced weight gain
EP11820517.8A EP2608670B1 (en) 2010-08-23 2011-08-23 Methods for treating antipsychotic-induced weight gain

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58312B1 true RS58312B1 (sr) 2019-03-29

Family

ID=45723770

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240080A RS65091B1 (sr) 2010-08-23 2011-08-23 Postupci za lečenje povećanja telesne težine indukovanog antipsihoticima
RS20190080A RS58312B1 (sr) 2010-08-23 2011-08-23 Metode za lečenje povećanja telesne mase indukovane antipsihoticima

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240080A RS65091B1 (sr) 2010-08-23 2011-08-23 Postupci za lečenje povećanja telesne težine indukovanog antipsihoticima

Country Status (20)

Country Link
US (11) US8778960B2 (sr)
EP (3) EP3446565B1 (sr)
JP (1) JP5684388B2 (sr)
AU (4) AU2011293502B2 (sr)
CA (1) CA2807965C (sr)
CY (1) CY1121128T1 (sr)
DK (2) DK2608670T3 (sr)
ES (2) ES2705726T3 (sr)
FI (1) FI3446565T3 (sr)
HR (2) HRP20240109T1 (sr)
HU (2) HUE065427T2 (sr)
LT (2) LT3446565T (sr)
NZ (1) NZ606730A (sr)
PL (2) PL3446565T3 (sr)
PT (2) PT2608670T (sr)
RS (2) RS65091B1 (sr)
SI (2) SI3446565T1 (sr)
SM (2) SMT201900051T1 (sr)
TR (1) TR201900097T4 (sr)
WO (1) WO2012027359A1 (sr)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8431576B2 (en) * 2009-06-25 2013-04-30 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
US9119848B2 (en) 2009-12-04 2015-09-01 Alkermes Pharma Ireland Limited Morphinan derivatives for the treatment of drug overdose
HUE065427T2 (hu) 2010-08-23 2024-05-28 Alkermes Pharma Ireland Ltd Eljárások antipszichotikum által indukált súlygyarapodás kezelésére
US9211293B2 (en) 2011-12-15 2015-12-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Opioid agonist antagonist combinations
EP3003311A2 (en) 2013-05-24 2016-04-13 Alkermes Pharma Ireland Limited Methods for treating depressive symptoms
CA2911231C (en) 2013-05-24 2021-12-07 Alkermes Pharma Ireland Limited Morphan and morphinan analogues, and methods of use
WO2020006367A1 (en) * 2018-06-29 2020-01-02 Tufts Medical Center, Inc. Methods and compositions for preventing and treating metabolic syndrome induced by antipsychotic treatment and related diseases and conditions
WO2022101444A1 (en) * 2020-11-12 2022-05-19 Alkermes Pharma Ireland Limited Immediate release multilayer tablet
US20250186324A1 (en) 2022-06-17 2025-06-12 Mesoestetic Pharma Group, S.L Synergistic skin depigmenting cosmetic composition

Family Cites Families (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES252980A1 (es) 1958-10-30 1960-11-01 Boehringer Sohn Ingelheim Procedimiento para la obtencion de nuevas sales cuaternarias, terapéuticamente valiosas, de la normorfina y de sus derivados
GB981046A (en) 1962-07-02 1965-01-20 British Drug Houses Ltd Hexahydro-4ah-8,9c-iminoethano phenanthro-[4,5-b,c,d]-furan derivatives
BE634402A (fr) 1962-07-02 1964-01-02 British Drug Houses Ltd Dérivés de l'hydrophénanthrène et leurs procédés de préparation
US3332950A (en) 1963-03-23 1967-07-25 Endo Lab 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives
US3539573A (en) 1967-03-22 1970-11-10 Jean Schmutz 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines
CH581624A5 (sr) 1970-08-14 1976-11-15 Sumitomo Chemical Co
US3856795A (en) 1972-04-25 1974-12-24 American Home Prod Process for preparation of secondary amines from tertiary amines
DE2254298A1 (de) 1972-11-06 1974-05-16 Boehringer Sohn Ingelheim Neue (heteroarylmethyl)-normorphine, deren saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
US4032529A (en) 1974-09-20 1977-06-28 Sterling Drug Inc. Aminomethanobenzazocine intermediates
US3957793A (en) 1974-09-20 1976-05-18 Sterling Drug Inc. Hydroxyiminobenzazocines
US4127577A (en) 1975-11-24 1978-11-28 Sterling Drug Inc. Aminomethanobenzazocine process
US4205171A (en) 1976-01-12 1980-05-27 Sterling Drug Inc. Aminomethanobenzazocines and nitromethanobenzazocines
US4161597A (en) 1976-12-20 1979-07-17 Research Corporation N-alkyl-14-hydroxymorphinans and derivatives
US4100228A (en) 1977-04-04 1978-07-11 The Dow Chemical Company Transparent impact styrene polymer structure
US4176186A (en) 1978-07-28 1979-11-27 Boehringer Ingelheim Gmbh Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve intestinal immobility
US4373139A (en) 1979-04-30 1983-02-08 Motorola, Inc. Detectors
US4464378A (en) 1981-04-28 1984-08-07 University Of Kentucky Research Foundation Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same
FR2514644A1 (fr) 1981-10-19 1983-04-22 Sanofi Sa Composition pharmaceutique a action antagoniste peripherique des opiaces
DE3220831A1 (de) 1982-06-03 1983-12-08 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim N-(2-methoxyethyl)-noroxymorphon, dessen saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung
US4451470A (en) 1982-07-06 1984-05-29 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic, antagonist, and/or anorectic 14-fluoromorphinans
US4804663A (en) 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
GB8607684D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Ici America Inc Thiazepine compounds
US4649200A (en) 1986-05-08 1987-03-10 Regents Of The University Of Minnesota Substituted pyrroles with opioid receptor activity
US4939264A (en) 1986-07-14 1990-07-03 Abbott Laboratories Immunoassay for opiate alkaloids and their metabolites; tracers, immunogens and antibodies
US4929622A (en) 1987-09-24 1990-05-29 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 2,6-Methanopyrrolo-3-benzazocines
US4831031A (en) 1988-01-22 1989-05-16 Pfizer Inc. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
US5006528A (en) 1988-10-31 1991-04-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
US5229382A (en) 1990-04-25 1993-07-20 Lilly Industries Limited 2-methyl-thieno-benzodiazepine
US5258386A (en) 1991-06-05 1993-11-02 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army (+)-3-substituted-N alkylmorphinans, synthesis and use as anticonvulsant and neuroprotective agents
US5607941A (en) 1992-06-26 1997-03-04 Boehringer Ingelheim Kg Useful for treating neurodegenerative diseases
SE9103745D0 (sv) 1991-12-18 1991-12-18 Wikstroem Haakan Aryl-triflates and related compounds
JPH05231100A (ja) 1992-02-25 1993-09-07 Hazama Gumi Ltd トンネル用通気仕切り
US5312925A (en) 1992-09-01 1994-05-17 Pfizer Inc. Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride
EP0632041A1 (en) 1993-07-01 1995-01-04 Katholieke Universiteit Nijmegen New morphine derivatives having improved analgesic and narcotic properties
US5650173A (en) 1993-11-19 1997-07-22 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent
EP2283821A1 (en) 1993-11-19 2011-02-16 Alkermes, Inc. Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent
EG23659A (en) 1995-03-24 2007-03-26 Lilly Co Eli Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine
BR9707136A (pt) 1996-01-10 1999-08-31 Smithkline Beecham Spa Derivados morfinóides condesados em heterociclo (ii)
GB9616253D0 (en) 1996-08-01 1996-09-11 Johnson Matthey Plc Preparation of narcotic analgesics
ES2121553B1 (es) 1996-12-23 1999-06-16 Univ Santiago Compostela Nuevos endoperoxidos morfinicos funcionalizados en posiciones c-6 y c-14 del anillo c y procedimiento para su obtencion.
GB9709972D0 (en) 1997-05-19 1997-07-09 Pfizer Ltd Tetrazoles
GB9912411D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
WO2001012197A1 (en) 1999-08-13 2001-02-22 Southern Research Institute Pyridomorphinans, thienomoprhinans and use thereof
US6495166B1 (en) 1999-11-12 2002-12-17 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Apparatus and method for preparing microparticles using in-line solvent extraction
ES2278647T3 (es) 1999-11-29 2007-08-16 Adolor Corporation Nuevos procedimientos y composiciones que comprenden opioides y antagonistas de opioides.
JP4340437B2 (ja) 2000-10-31 2009-10-07 レンセラール ポリテクニック インスティチュート ８−カルボキサミド−２，６−メタノ−３−ベンズアゾシン
US7375082B2 (en) 2002-02-22 2008-05-20 Shire Llc Abuse-resistant hydrocodone compounds
AU2003224742A1 (en) 2002-03-20 2003-10-08 Euro-Celtique S.A. Method of administering buprenorphine to treat depression
DE60302157T2 (de) 2002-05-30 2006-07-27 Eli Lilly And Co., Indianapolis Opioidrezeptorantagonisten
DE10229842A1 (de) 2002-07-03 2004-02-05 Helmut Prof. Dr. Schmidhammer Morphinanderivate und deren quartäre Ammoniumsalze substituiert in Position 14, Herstellungsverfahren und Verwendung
AU2003281060A1 (en) 2002-07-16 2004-02-02 Rensselaer Polytechnic Institute Process for conversion of phenols to carboxamides via the succinimide esters
WO2004045562A2 (en) 2002-11-18 2004-06-03 The Mclean Hospital Corporation Mixed kappa/mu opioids and uses thereof
US20040192715A1 (en) 2003-02-05 2004-09-30 Mark Chasin Methods of administering opioid antagonists and compositions thereof
HUE034290T2 (en) * 2003-04-29 2018-02-28 Orexigen Therapeutics Inc Preparations containing opioid antagonist and bupropion to affect weight loss
JP2007533733A (ja) * 2004-04-22 2007-11-22 モル リサーチ アプリケーションズ リミテッド 食物摂取管理の方法
MXPA06013270A (es) 2004-05-14 2007-04-23 Johnson & Johnson Compuestos de opioide carboxamido.
US20060063792A1 (en) 2004-09-17 2006-03-23 Adolor Corporation Substituted morphinans and methods of their use
PT2251330E (pt) * 2004-11-05 2012-07-20 Rensselaer Polytech Inst 4-hidroxibenzomorfanos
ES2714198T3 (es) 2005-03-07 2019-05-27 Univ Chicago Uso de antagonistas opioideos para atenuar la proliferación y la migración de células endoteliales
WO2007014137A2 (en) 2005-07-21 2007-02-01 Rensselaer Polytechnic Institute 8-carboxamido-substituted-2 , 6-methano-3-benzazocines and 3 - carboxamido- substituted morphanes as opioid receptor binding agents
US20070099947A1 (en) 2005-11-03 2007-05-03 Alkermes, Inc. Methods and compositions for the treatment of brain reward system disorders by combination therapy
US8551986B2 (en) * 2005-12-08 2013-10-08 The Mclean Hospital Corporation Treatment of sequelae of psychiatric disorders
US20090214650A1 (en) 2006-02-01 2009-08-27 Alkermes, Inc. Methods of Treating alcoholism and alcohol related disorders using combination drug therapy and swellable polymers
EP2099764B1 (en) 2006-09-20 2011-07-27 Mallinckrodt Inc. Preparation of substituted morphinan-6-ones and salts and intermediates thereof
AU2007313103C1 (en) 2006-10-17 2014-01-30 Penick Corporation Process for preparing oxymorphone
BRPI0719327A2 (pt) 2006-11-22 2014-02-04 Progenics Pharm Inc N-óxidos de análogos de 4,5-epóxi-morfinano
US9040726B2 (en) 2007-03-06 2015-05-26 Mallinckrodt Llc Process for the preparation of quaternary N-alkyl morphinan alkaloid salts
HRP20130713T1 (en) 2007-03-19 2013-09-30 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combinations of 5-ht2a inverse agonists and antagonists with antipsychotics
US20100130512A1 (en) 2007-05-16 2010-05-27 Rensselaer Polytechnic Institute Fused-ring heterocycle opioids
US8431591B2 (en) 2007-07-12 2013-04-30 The Mclean Hospital Corporation R(−)-2-methoxy-11-hydroxyaporphine and derivatives thereof
AU2008286979B2 (en) 2007-08-09 2013-03-28 Rensselaer Polytechnic Institute Quaternary opioid carboxamides
ES2671897T3 (es) 2008-02-14 2018-06-11 Alkermes, Inc. Compuestos opioides selectivos
WO2009126931A2 (en) 2008-04-11 2009-10-15 Xvasive, Inc. Combination therapy for bipolar disorder
CA2731429C (en) 2008-07-21 2016-12-13 Mark P. Wentland Large substituent, non-phenolic amine opioids
EP2408303A4 (en) 2009-03-19 2012-07-25 Alkermes Inc MORPHINANE DERIVATIVES HAVING HIGH ORAL BIOLOGICAL AVAILABILITY
WO2010141666A2 (en) 2009-06-04 2010-12-09 The General Hospital Corporation Modulating endogenous beta-endorphin levels
US8431576B2 (en) 2009-06-25 2013-04-30 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
US9119848B2 (en) 2009-12-04 2015-09-01 Alkermes Pharma Ireland Limited Morphinan derivatives for the treatment of drug overdose
AU2011232628B2 (en) 2010-03-22 2015-04-09 Rensselaer Polytechnic Institute Morphinane derivatives containing a carboxamide group as opioid receptor ligands
JP5728084B2 (ja) 2010-07-08 2015-06-03 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド 置換モルフィナンの合成のための方法
US8624030B2 (en) 2010-08-04 2014-01-07 Mallinckrodt Llc N-demethylation of 6-keto morphinans
HUE065427T2 (hu) 2010-08-23 2024-05-28 Alkermes Pharma Ireland Ltd Eljárások antipszichotikum által indukált súlygyarapodás kezelésére
US8987293B2 (en) 2010-12-23 2015-03-24 Phoenix Pharmalabs, Inc. Morphinans useful as analgesics
MX375348B (es) 2011-12-15 2025-03-06 Alkermes Pharma Ireland Ltd Composiciones de la buprenorfina y antagonistas de los receptores opioide-mu.
US9211293B2 (en) 2011-12-15 2015-12-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Opioid agonist antagonist combinations
CA2911231C (en) 2013-05-24 2021-12-07 Alkermes Pharma Ireland Limited Morphan and morphinan analogues, and methods of use
EP3003311A2 (en) 2013-05-24 2016-04-13 Alkermes Pharma Ireland Limited Methods for treating depressive symptoms

Also Published As

Publication number Publication date
AU2011293502B2 (en) 2015-03-19
LT3446565T (lt) 2024-01-10
PT3446565T (pt) 2024-01-29
PT2608670T (pt) 2019-02-01
US10300054B2 (en) 2019-05-28
EP2608670A1 (en) 2013-07-03
US20140349999A1 (en) 2014-11-27
AU2018202410A1 (en) 2018-04-26
DK2608670T3 (en) 2019-02-11
US9517235B2 (en) 2016-12-13
US20180271855A1 (en) 2018-09-27
PL3446565T3 (pl) 2024-04-02
ES2969625T3 (es) 2024-05-21
US11241425B2 (en) 2022-02-08
US11351166B2 (en) 2022-06-07
RS65091B1 (sr) 2024-02-29
SI3446565T1 (sl) 2024-03-29
US20240293394A1 (en) 2024-09-05
TR201900097T4 (tr) 2019-02-21
US20160051538A1 (en) 2016-02-25
EP3446565B1 (en) 2023-11-01
WO2012027359A1 (en) 2012-03-01
FI3446565T3 (fi) 2024-01-30
EP2608670A4 (en) 2014-05-07
SMT202400030T1 (it) 2024-03-13
US12194035B2 (en) 2025-01-14
EP3446565A1 (en) 2019-02-27
US20220280502A1 (en) 2022-09-08
US11185541B2 (en) 2021-11-30
HRP20190169T1 (hr) 2019-03-22
HUE041981T2 (hu) 2019-06-28
SMT201900051T1 (it) 2019-02-28
EP2608670B1 (en) 2018-10-31
AU2018202410B2 (en) 2019-02-28
PL2608670T3 (pl) 2019-05-31
JP2013536239A (ja) 2013-09-19
US9943514B2 (en) 2018-04-17
EP4306164A3 (en) 2024-03-20
EP4306164A2 (en) 2024-01-17
HUE065427T2 (hu) 2024-05-28
AU2015201907B2 (en) 2016-12-22
US20170119757A1 (en) 2017-05-04
US10716785B2 (en) 2020-07-21
CA2807965C (en) 2016-03-15
SI2608670T1 (sl) 2019-04-30
HRP20240109T1 (hr) 2024-03-29
US20210015812A1 (en) 2021-01-21
AU2017200396B2 (en) 2018-04-19
DK3446565T3 (da) 2024-01-22
LT2608670T (lt) 2019-01-25
ES2705726T3 (es) 2019-03-26
CA2807965A1 (en) 2012-03-01
US20190307742A1 (en) 2019-10-10
US20210046065A1 (en) 2021-02-18
US8778960B2 (en) 2014-07-15
JP5684388B2 (ja) 2015-03-11
US20120077800A1 (en) 2012-03-29
US20210038594A1 (en) 2021-02-11
AU2011293502A1 (en) 2013-02-28
CY1121128T1 (el) 2019-12-11
US9126977B2 (en) 2015-09-08
US11793805B2 (en) 2023-10-24
AU2017200396A1 (en) 2017-02-09
NZ606730A (en) 2015-05-29
AU2015201907A1 (en) 2015-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12194035B2 (en) Methods for treating antipsychotic-induced weight gain
JP2010535220A (ja) 抗精神病用の併用療法剤を使用する統合失調症の治療のための方法および組成物
HK40103770A (en) Methods for treating antipsychotic-induced weight gain
HK1180543A (en) Methods for treating antipsychotic-induced weight gain
HK1180543B (en) Methods for treating antipsychotic-induced weight gain
HK40004834A (en) Methods for treating antipsychotic-induced weight gain