RS58328B1 - Supstituisani 2,4 diamino-hinolini kao novi antitumorski agensi - Google Patents

Supstituisani 2,4 diamino-hinolini kao novi antitumorski agensi

Info

Publication number
RS58328B1
RS58328B1 RS20190110A RSP20190110A RS58328B1 RS 58328 B1 RS58328 B1 RS 58328B1 RS 20190110 A RS20190110 A RS 20190110A RS P20190110 A RSP20190110 A RS P20190110A RS 58328 B1 RS58328 B1 RS 58328B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
optionally substituted
substituted
alkyl
pharmaceutical composition
unsubstituted
Prior art date
Application number
RS20190110A
Other languages
English (en)
Inventor
Firas Bassissi
Antoine Beret
Sonia Brun
Jérôme Courcambeck
Clarisse Dubray
Gregory Nicolas
Philippe Halfon
Original Assignee
Genoscience Pharma Sas
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Genoscience Pharma Sas filed Critical Genoscience Pharma Sas
Publication of RS58328B1 publication Critical patent/RS58328B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes or liposomes coated or grafted with polymers
    • A61K9/1273—Polymersomes; Liposomes with polymerisable or polymerised bilayer-forming substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblast pronalaska
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na nove derivate 2-primarne amino-4-sekundarne amino-hinolina, njihovu proizvodnju, farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i njihovu upotrebu kao lekova. Aktivna jedinjenja prdmetnog pronalaska su korisna za lečenje i prevenciju proliferativnih neoplastičnih i ne-neoplastičnih bolesti.
Stanje tehnike
[0002] Otkriće leka novih antikancerogenih sredstava nedavno je prešlo iz testa zasnovanog na ćelijama na više fokusiran in vitro pristup na dobro karakterizovanim, izolovanim i transfektovano asistiranim eksprimiranim proteinima terapijskih meta (engl. druggable targets). Ova paradigma otkrivanja ciljanog leka za otkrivanje proteina je dobro opisana u tehnici sa velikim naporom proizvedenim u oblasti otkrivanja leka u racionalnom dizajnu inhibitora humane kinaze koji dozvoljavaju istraživanje humanog kinoma. Zaista, humana kinaza može biti mutirana i deregulacija kinaze se obično odvija u malignoj transformaciji, rastu i konačnoj evoluciji metastaza kod karcinoma kod čoveka. Ova implikacija kinaze u razvoju i proliferaciji karcinoma dobro je ustanovljena u, na primer, leukemiji, limfomu, raku ne-malih ćelija pluća, melanomu, debelom crevu, dojkama, bubregu, hepatokarcinomu .....Danas, uprkos ovom velikom naporu za ciljanjem disfunkcije humane kinaze kod nekih vrsta karcinoma, klinički uspeh upotrebe inhibitora kinaze u antikarcinomskoj terapiji očigledno nije povezan sa lečenjem ili remisijom, a čini se da nekoliko vrsta karcinoma ostaje prirodno otporno na kliničku upotrebu inhibitora kinaze (npr. hepatocelularni karcinom). Štaviše, inhibitori kinaze mogu izabrati in vivo neke mutirane i rezistentne sojeve ili transformisane ćelije mogu pronaći jednako kompenzujuće puteve. U ovom kontekstu, odlučili smo da uzmemo u obzir celokupni ćelijski odeljak i okruženje ćelijske kulture sa razvojem nepristrasnog fenotipskog testa ćelijskog skrininga. Dalje, molekularno razumevanje i molekularni opis ćelijske transformacije, rasta raka i evolucije metastaza je još uvek u stalnom razvoju, sa, na primer, nedavnim opisom koncepta matičnih ćelija raka (CSC) ili tumor inicirajuće ćelije (TIC). Neočekivani efekti u ćelijskom skriningu mogu da sugerišu druge ciljeve ili specifične interakcije za otkriće nove terapijske mete. Stoga, razvoj novih sredstava protiv raka i dalje ostaje jedinstven izazov sa nepredvidivim ishodom i mesto za otkrivanje novih i inovativnih jedinjenja.
[0003] Pronalazači su pripremili nove serije biblioteka 2-primarnih amino-2-sekundarnih amino-arilhinolinskih jedinjenja orijentisanih na različitost, koja su analizirane u odnosu na panel humanih ćelijskih linija raka (MOLM14, KG-1, MV4-11, A375, HCT116, HepG2, huh-7, MDA-MB-231, CAKI-1, 786-O) i primarne ćelije raka izvedene od pacijenta koje omogućavaju otkrivanje novih antikancerogenih agenasa/sredstava. Štaviše, ova klasa jedinjenja pokazuje podjednako dodatnu aktivnost prema ljudskim matičnim ćelijama raka (CSC) koje su široko inkriminisane u ponavljanju i vraćanju karcinoma posle odgovarajuće antitumorske terapije. Dobro opisan u tehnici ALDH test koji je korišćen kao funkcionalni marker za matične ćelije karcinoma, za opisivanje aktivnosti protiv CSC (Greve, B. et al. Cytometry A 2012 (81) 284-293, Liu, S. et al. PLoS One 2013 (25) e81050, Ran, D. et al. Exp. Hematol.
2009 (37) 1423-1434, Cheung, A. M. et al. Leukemia 2007 (21) 1423-1430, Pearce, D. J. et al. Stem Cells 2005 (23) 752-760).
[0004] Prema tome, cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi aktivna sredstva za sprečavanje ili inhibiciju proliferacije ćelija u različitim organizmima, i da obezbedi metode za njihovu sintezu.
[0005] Još jedan cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapeutski efikasnu količinu aktivnih agenasa pronalaska, sama ili u kombinaciji sa drugim aktivnim agensima, i farmaceutski prihvatljiv adjuvans, razblaživač ili nosač.
[0006] Sledeći cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi aktivna sredstva za upotrebu u terapiji.
[0007] Naredni cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi postupak za lečenje i / ili prevenciju proliferativne i / ili neoplastične bolesti.
▪ Opis pronalaska
[0008] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I)
gde
• R1može da bude odabran od C6-C10 arila supstituisanih ili nesupsitituisanih sa R9; heteroarilnog 5 do 8-članog prstena sa 1, 2 ili 3 heteroatoma odabrana od O, N i S supstituisan ili nesupstituisan sa R9; kondenzovan heteroaril kao što je definisano, koji sadrži od 8 do 13 atoma uključujući 1, 2, 3, 4 heteroatoma odabrana od O, N i S i sadrži najmanje 2 atoma ugljenika supstituisana ili nesupstituisana sa R9;
• Lwmože da bude odabran od po izboru supstituisanog (C1-C10) alkil; (C1-C10) alkil linearan ili razgrant supstituisan sa R4; po izboru supstituisan (C3-C10) cikloalkil; po izboru supstituisan (C5-C10) cikloalkenil; po izboru supstituisan (C3-C10) alkenil; po izboru supstituisan (C3-C10) alkinil; C=O; SO; SO2; (C=O)-NR3; (C=O)-O; (C=O)-O-(C1-C4)alkil; SO2-NR8; NR8; gde R4može da bude odabrano od H; po izboru supstituisan (C1-C10) alkil; po izboru supstituisan (C3-C10) alkenil; po izboru supstituisan (C3-C10) alkinil; po izboru supstituisan (C3-C10) cikloalkil; po izboru supstituisan (C5-C10) cikloalkenil; an po izboru supstituisan (C8-C10) cikloalkinil; po izboru supstituisan (C6-C10) aril; heteroaril 5 do 8-člani prsten ili kondenozvani heteroaril kao što je definisano koji sadrži od 8 do 13 atoma uključujući 1, 2, 3, 4 heteroatoma odabrana od O, N i S i sadrži najmanje 2 atoma ugljenika supstituisana ili nesupstituisana sa jendim ili više grupa kao supstutienata odabranih od vodonika, atoma halogena, (C1-C10) alkil supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, (C1-C10) alkoksi, hidroksil, cijano, nitro, karboksi, NR8R8', 4 do 9-člani prsten zasićen ili nezasićen koji sadrži 1, 2 ili do 3 heteroatoma nezavisno odabrana od O, N i S;
R2je odabran od NR5R6;
R3može da bude odabran od atoma vodonika; atoma halogena; (C1-C10) alkil linearan ili razgranat supstituisan ili nesupstituisan jendim ili više atoma halogena, hidroksil, alkoksi, -NR5R6; (C2-C10) alkenil; (C2-C10) alkinil; (C3-C10) cikloalkil; (C5-C10) cikloalkenil; (C8-C10) cikloalkinil; (C1-C10) alkoksi; hidroksil; nitro; cijano; NR5R6; O-(R7); (CO)-R7; (CO)-O-R7; (CO)-NR5R6; O-(CO)-R7; O-(CO)-NR5R6; NR5-(CO)-R7; NR5-(CO)-OR7; NR5-(CO)-NR5R6; -(O-CH2CH2-)m-OR11; -(O-CH2CH2-)m-NR11R11'; SO2-R7; NR5-SO2-R7; SO2-NR5R6; NR5-(C2-C6)-alkil-NR5R6; po izboru supstituisan aril; po izboru supstituisan benzil; po izboru supstituisan heteroaril od 5 do 8-člani prsten sa 1, 2, ili 3 heteroatoma odabrana od O, N i S; po izboru supstituisan kondenzovan heteroaril kao što je definisano sa 8 do 13 atoma uključujući 1, 2, 3, 4 heteroatoma odabrana od O, N i S i sadrži najmanje 2 atoma ugljenika; po izboru supstituisan heterociklil od 4 do 9-člani prsten zasićen ili nezasićen sa 1, 2 ili do 3 heteroatoma nezavisno odabrana od O, N i S;
R5i R6mogu nezavisno da budu odabrani od vodonika; po izboru supstituisanog (C1-C10) alkila; po izboru supstituisanog (C3-C10) alkenila; po izboru supstituisanog (C3-C10) alkinila; po izboru supstituisanog (C3-C10) cikloalkil; po izboru supstituisan (C5-C10) cikloalkenil; po izboru supstituisan (C8-C10) cikloalkinil; (CO)-R7, a (CO)-O-R7; (CO)-NR3R3; SO2-R7; SO2-NR8R8'; (C1-C10) alkil supstituisan sa NR8R8'; (C3-C10) cikloalkil supstituisan sa NR8R8'; po izboru supstituisan aril; po izboru supstituisan benzil; po izboru supstituisan heteroaril 5 do 8-člani prsten sa 1, 2, ili 3 heteroatoma selected from O, N i S; an po izboru supstituisan heterociklil from 4 do 9-člani prsten zasićen ili nezasićen sa 1, 2 ili do 3 heteroatoma nezavisno odabrana od O, N i S; ili R5i R6se mogu biti zajedno vezani sa atomom azota za koji su kovalentno vezani, tako da obrazuju heterociklil grupu koja formira 4 do 9-člani prsten koji može da sadrži dodatna 1, 2, ili 3 heteroatoma odabarana od O, N i S;
R7i R7'mogu nezavisno da budu odabrani od vodonika; po izboru supstituisanog (C1-C10) alkila; po izboru supstituisanog (C3-C10) alkenila; po izboru supstituisanog (C3-C10) alkinila; po izboru supstituisanog(C3-C10) cikloalkila; po izboru supstituisanog (C5-C10) cikloalkenila; po izboru supstituisanog (C8-C10) cikloalkinila; C1-C10 linearan ili ragranat alkil supstituisan sa NR8R8'; po izboru supstituisanog (C6-C10) arila; po izboru supstituisanog benzila; po izboru supstituisanog heteroaromatičnog 5 do 8-članog prstena sa 1, 2, ili 3 heteroatoma odabrana od O, N i S;
R8i R8'mogu nezavisno da budu odabrani od vodonika; po izboru supstituisanog (C1-C10) alkila; po izboru supstituisanog (C3-C10) alkenila; po izboru supstituisanog (C3-C10) alkinila; po izboru supstituisanog (C3-C10) cikloalkila; po izboru supstituisanog (C5-C10) cikloalkenila; po izboru supstituisanog (C8-C10) cikloalkinila; ili R8i R8'mogu da budu povezani zajedno sa atomom azota za koji su kovalennto vezani tako da obrazuju heterociklil grupu formirajuči 4 do 9-člani prsten koji može da sadrži dodatna 1, 2, ili 3 heteroatoma odabrana od O, N i S;
R9može nezavisno da bude odababran od vodonika; atoma halogena; po izboru supstituisan (C1-C10) alkil; (C1-C10) alkil linearan ili razgranat supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, hidroksil, alkoksi; po izboru supstituisan (C2-C10) alkenil; po izboru supstituisan (C2-C10) alkinil; po izboru supstituisan (C3-C10) cikloalkil; po izboru supstituisan (C5-C10) cikloalkenil; po izboru supstituisan (C8-C10) cikloalkinil; po izboru supstituisan (C1-C10) alkoksi; hidroksil; nitro; cijano; NR5R6; (CO)-R7; (CO)-O-R7; (CO)-NR5R6; O-(CO)-R7; O-(CO)-NR5R6; NR5-(CO)-R7; NR5-(CO)-OR7; NR5-(CO)-NR5R6; SO2-R7; NR5-SO2-R7; SO2-NR5R6; (C1-C10) alkil supstituisan sa NR5R6; NR5-(C2-C10)-alkil-NR5R6; -(O-CH2CH2-)m-OR11; -(O-CH2CH2-)m-NR11R11'; po izboru supstituisan (C6-C10) aril; po izboru supstituisan benzil; po izboru supstituisan heteroaril 5 do 8-člani prsten sa 1, 2, ili 3 heteroatoma odabrana od O, N i S; po izboru supstituisana heterociklil grupa koja obrazuje 4 do 9-člani prsten koji može da sadrži 1, 2, ili 3 heteroatoma odabrana od O, N i S; -NR5R10; - O-R10;
R10može nezavisno d abude odabran od vodonika; (C6-C12)-arila supstituisanog ili ne suptituisanog sa R12; benzila supstituisan ili ne supstituisan sa R12; heteroaril od 5 do 8-članog prstena sa 1, 2, ili 3 heteroatoma odabrana od O, N i S supstituisan ili ne supstituisan sa R12; kondenzovanog heteroarila definisanog tako da sadrži od 8 do 13 atoma uključujući 1, 2, 3, 4 heteroatoma odabrana od O, N i S i sadrži najmanje 2 atoma ugljenika supstituisana ili ne supstituisana sa R12; heterociklil koji dormira 4 do 9-člani prsten koji može da sadrži 0, 1, 2, ili 3 heteroatoma odabrana od O, N i S supstituisan ili ne supstituisan sa R12;
R11i R11'mogu nezavisno da budu odabrani od atoma vodonika; po izboru supstituisan (C2-C10) alkil; po izboru supstituisan (C3-C10) alkenil; po izboru supstituisan (C3-C10) alkinil; po izboru supstituisan (C3-C10) cikloalkil; po izboru supstituisan (C5-C10) cikloalkenil; po izboru supstituisan (C8-C10) cikloalkinil; (C2-C10) alkil linearan ili razgranat supstituisan ili ne supstituisan sa jednim ili više atoma halogena; ili R11i R11'mogu zajedno da budu povezani sa atomom azota za koji su kovalentno vezani, tako da obrazuju heterociklil grupu formirajui zasićen ili nezasićen 4 do 9-člani prsten koji može da sadrži dodatna 1, 2 ili 3 heteroatoma odabrana od O, N i S;
R12može da bude odabran od atom vodonika; atoma halogena; (C1-C10) alkila linearan ili razgrant supstituisan ili ne supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, hidroksil, alkoksi, NR11R11'; (C2-C10) alkenil; (C2-C10) alkinil; (C3-C10) cikloalkil; (C5-C10) cikloalkenil; (C8-C10) cikloalkinil; (C1-C10) alkoksi; hidroksil; nitro; cijano; NR11R11'; O-(R7); (CO)-R7; (CO)-O-R7; (CO)-NR11R11'; O-(CO)-R7; O-(CO)-NR11R11'; NR11-(CO)-R7; NR11-(CO)-OR11'; NR11-(CO)-NR11R11'; - (O-CH2CH2-)m-OR11; -(O-CH2CH2-)m-NR11R11'; SO2-R7; NR5-SO2-R7; SO2NR11R11'; NR11-(C2-C6)-alkil-NR11R11'; po izboru supstituisan aril; po izboru supstituisan benzil; po izboru supstituisan heteroaril od 5 do 8-člani prsten sa 1, 2, ili 3 heteroatoma odabrana od O, N i S; po izboru supstituisan kondenzovan heteroaril kao štop je definisan sa od 8 do 13 atoma uključujući 1, 2, 3, 4 heteroatoma odabrana od O, N i S i sadrži najmanje 2 atoma ugljenika; po izboru supstituisan heterociklil od 4 do 9-člani prsten zasićen ili nezasićen sa 1, 2 ili do 3 heteroatoma nezavisno odabrana od O, N i S;
n može prestavljati jednak broj koji može da ima bilo koju od sledeći vrednosti 0, 1, 2, 3 ili 4;
• m može prestavljati jednak broj koji može da ima bilo koju od sledeći 1, 2 ili 3;
• w može prestavljati jednak broj koji može da ima bilo koju od sledeći 0 ili 1;
Pri čemu se izraz "po izboru supstituisan" odnosi na po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabrana od atoma halogena,a (C1-C10) alkila koji je linearan ili razgranat supstituisan ili ne supstituisan jendim ili više atoma halogena, (C2-C10) alkenila koji je linearan ili razgrant supstituisan ili ne suptituisan jednim ili više atoma halogena, (C2-C10) alkinila koji je linearan ili razgranat supstituisan ili ne suptituisan jednim ili više atoma halogena, (C3-C10) cikloalkila koji je supstituisan ili ne supstituisan jendim ili više atoma halogena, (C5-C10) cikloalkenila koji je supstituisan supstituisan ili nije supstituisan jednim ili više atoma halogena, (C8-C10) cikloalkinila koji je supstituisan ili nije supstituisan jednim ili više atoma halogena, (C1-C10) alkoksia, hidroksila, cijano, nitro, NR8R8'(gde su R8i R8'kao što je prethodno opisano); i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, izomeri, stereoizomeri ili smeše stereoizomera, solvati ili prolekovi.
[0009] U nekim specifičnim realizaicjama, pronalazak obezbeđuje jedinjenje odabrano od:
2-(4-hlorfenilamino)-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)-hinolin formule (Ia) (1-5)
2-(4-hlorbenzilamino)-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)-hinolin formul (Ib) (2-2)
2-[3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)fenilamino]-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)-hinolin (3-4) formule (Ic)
2-{4-[4-(piridin-3-il)-2-pirimidinamino]-3-metil-fenilamino}-4-(4-tercbutilaminopiperidin-1-il)-hinolin (4-2) formule (Id)
ili njegova farmaceutski prijvatljiva so, solvat ili prolek.
[0010] U drugim specifičnim realizacijama, pronalazak obezbeđuje jedinjenja odabrana od 2-(4-hlorfenilamino)-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)-hinolin hidrohloridna so (1-6), 2-(4-hlorbenzilamino)-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)-hinolin hidrohloridna so (2-3), 2-[3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)fenilamino]-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)-hinolin hidrohloridna so (3-5), 2-{4-[4-(piridin-3-il)-2-pirimidinamino]-3-metil-fenilamino}-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)-hinolin hidrohloridna so (4-3).
[0011] U narednom apsektu, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja prema prethodno navedeom, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili prolek, i farmaceutski prijvatljiv adjuvans, diluent ili nosač.
[0012] U nekim posebnim realizacijama, farmaceutska kompozicija pronalaska može dalje sadržati jedan ili više antineoplastičnih agenasa.
[0013] U nekim posebnim realizacijama, farmaceutska kompozicija prema gore navedenom može da sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja pronalaska koja se može formulisati ili ko-formulisati u nanočestice.
[0014] U nekim specifičnim realizacijama farmaceutske kompozicije pronalaska, nanočestice mogu da sadrže lizosomalnu biorazgradivu kompoziciju.
[0015] U nekim specifičnim realizacijama farmaceutske kompozicije pronalaska, nanočestice mogu da sadrže biokompatibilni polimer ili kopolimer.
[0016] U nekim specifičnim realizacijama farmaceutske kompozicije pronalaska, nanočestice se mogu kovalentno ili nekovalentno povezati sa polietilen glikolom (PEG).
[0017] U nekim specifičnim realizacijama farmaceutske kompozicije pronalaska, nanočestice mogu imati prosečnu veličinu od oko 80 do oko 600 nm.
[0018] U nekim specifičnim realizacijama farmaceutske kompozicije pronalaska, nanočestica može biti ciljana nanočestica koja sadrži signalni motiv.
[0019] U nekim specifičnim realizacijama, nanočestice mogu da sadrže polimernu biorazgradivu kompoziciju sastav.
[0020] U nekim posebnim specifičnim realizacijama, polimer može biti baziran na poli (DL-mlečnoj-ko-glikolnoj kiselini) koja može imati molekulsku težinu od 7 do 240 kDa; ili kopolimer polimlečne kiseline (PLA) i poliglikolne kiseline (PGA) gde molekularni odnos može da bude između 95: 5 i 50:50.
[0021] U nekim specifičnim realizacijama farmaceutske kompozicije pronalaska, nanočestice mogu da sadrže element izabran od PLGA nanočestica, PLGA-PEG nanočestica (blok tipa AB, BA, ABA ili BAB, gde A = PLGA i B = PEG) i ciljane nanočestice.
[0022] U nekim specifičnim realizacijama farmaceutske kompozicije pronalaska, nanočestice mogu da sadrže element izabran od lipozoma.
[0023] U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija pronalaska može biti pogodna za sporo ili kontinuirano oslobađanje.
[0024] U nekim specifičnim realizacijama, farmaceutska kompozicija pronalaska može biti pogodna za oralnu, parenteralnu, okularnu, transdermalnu, nazalnu administraciju, ili za inhalaciju.
1
[0025] U nekim specifičnim realizacijama farmaceutske kompozicije pronalaska, aktivno jedinjenje pronalaska može biti povezano sa najmanje jednim terapeutski aktivnim sredstvom protiv raka.
[0026] U nekoj specifičnoj realizaciji, farmaceutska kompozicija pronalaska može da sadrži kombinaciju terapeutski efikasne količine jedinjenja pronalaska i terapeutski efikasne količine jednog ili više anti-neoplastičnih agenasa, pri čemu komponente koje čine pomenutu kombinaciju mogu da budu za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu u terapiji karcinoma.
[0027] U specifičnim realizacijama farmaceutska kompozicija pronalaska, antineoplastični agens može da bude odabran iz grupe koju čine everolimus, hlorhin, hidroksihlorhin, trabectedin, abraksan, TLK 286, AV-299, DN-101, pazopanib, GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244 (ARRY-142886), AMN-107, TKI-258, GSK461364, AZD 1152, enzastaurin, vandetanib, ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, AT-9263, pemetreksed, erlotinib. dasatanib, nilotinib, decatanib, panitumumab, amrubicin, oregovomab, Lep-etu, nolatreksed, azd2171, batabulin, ofatumumab, zanolimumab, edotecarin, tetrandrme, rubitecan, tesmilifen, oblimersen, ticilimumab, ipilimumab, gosipol, Bio 111, 131-I-TM-601, ALT-110, BIO 140, CC 8490, cilengitid, gimatecan. IL13-PE38QQR, TNO 1001, IPdR1 KRX-0402, lucanton, LY 317615, neuradiab, vitespan, Rta 744, Sdx 102, talampanel, atrasentan, Xr 311, romidepsin, ADS-100380, sunitinib, 5-fluorouracil, vorinostat, etoposid, gemcitabine, doksorubicin, irinotecan, liposomal doksorubicin, 5'-deoksi-5-fluorouridine, vinkristin, temozolomid, ZK-304709, seliciclib, PD0325901, AZD-6244, capecitabin, L-Glutaminska kiselina, N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-okso-1H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]- dinatrijum so heptahidrat, camptotecin, PEG-obeležen irinotecan, tamoksifen, toremifen citrat, anastrazol, eksemestan, letrozol, DES(dietilstilbestrol), estradiol, estrogen, konjugova estrogen, bevacizumab, IMC-1C11, CHIR-258, 3-[5-(metilsulfonilpiperadinemetil)-indolil]-hinolon, vatalanib, AG-013736, AVE-0005, acetatna so [D-Ser(But)6, Azgly10](piro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2acetat, goserelin acetat, leuprolid acetae, triptorelin pamoat, medroksiprogesteron acetat, hidroksiprogesteron kaproate megestrol acetat, raloksifen, bicalutamid, flutamid, nilutamid, megestrol acetat, CP-724714; TAK-165, HKI-272, erlotinib, lapatanib, canertinib, ABX-EGF antitelo, erbituks, EKB-569, PKI-166, GW-572016, lonafamib, BMS-214662, tipifarnib; amifostin, NVP-LAQ824, suberoil analid hidroksaminska kiselina, valproinska kiselina, trihostatin A, FK-228, SU11248, sorafenib, KRN951, aminoglutetimid, arnsacrin, anagrelid, L-asparaginaza, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) vakcina, bleomicin, buserelin, busulfan, karboplatina, karmustin, hlorambucil, cisplatina, kladribin, klodronat, ciproteron, citarabin, dakarbazin, daktinomicin, daunorubicin, dietilstilbestrol, epirubicin, fludarabin, fludrokortizon, fluoksimesteron, flutamid, gemcitabin, gleevek, hidroksiurea, idarubicin, ifosfamid, imatinib, leuprolid, levamizol, lomustin, mehloretamin, melfalan, 6-merkaptopurin, mesna, metotreksat, mitomicin, mitotan, mitoksantron, nilutamid, oktreotid, oksaliplatin, pamidronat, pentostatin, plicamicin, porfimer, prokarbazin, raltitreksed, rituksimab, streptozocin, teniposid, testosterone, talidomid, tioguanin, tiotepa, tretinoin, vindesin, 13-cisretinoinska kiselina, mefalan, uracmustin, estramustin, altretamin, floxuridine, 5-dezoksiuridin, citozin arabinozid, 6-mekaptopurin, dezoksicoformicin, kalcitriol, valrubicin, mitramicin, vinblastin, vinorelbin, topotekan, razoksin, marimastat, COL-3, neovastat, BMS-275291, skvalamin, endostatin, SU5416, SU6668, EMD121974, interleukin-12, 1M862, angiostatin, vitaksin, droloksifen, idoksifen, spironolakton, finasterid, cimitidin, trastuzumab, denileukin diftitoks, gefitinib, bortezimib, paclitaksel, irinotekan, topotekan, doksorubicin, docetaksel, vinorelbin, bevacizumab (monoklonalno antitelo) i erbituks, paclitaksel bez kremofora, epitilon B, BMS-247550, BMS-310705, droloksifen, 4-hidroksitamoksifen, pipendoksifen, ERA-923, arzoksifen, fulvestrant, acolbifen, lazofoksifen, idoksifen, TSE-424, HMR-3339, ZK186619, PTK787/ZK 222584, VX-745, PD 184352, rapamicin, 40-O-(2-hidroksietil)-rapamicin, temsirolims, AP-23573, RAD001, ABT-578, BC-210, LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, vortmanin, ZM336372, L-779,450, PEG-filgrastim, darbepoetin, erithropoietin, faktor stimulacije kolonije granulocita, zolendronat, prednizon, cetuksimab, granulocitno-makrofagni kolonija stimulišući faktor, histrelin, pegilovani interferon alfa-2a, interferon alfa- 2a, pegilovani interferon alfa-2b, interferon alfa-2b, azacitidin, PEG-L-asparaginaza, lenalidomid, gemtuzumab, hidrokortizon, interleukin-11, deksrazoksan, alemtuzumab, sve-trans retinoinska kiselina, ketokonazol, interleukin-2, megestrol, azotni iperiti, metilprednizolon, ibritgumomab tiuksetan, androgeni, decitabin, heksametilmelamin, beksaroten, tositumomab, arsen trioksid, kortizon, editronat, mitotan, ciklosporin, lipozomalni daunorubicin, Edwina-asparaginaza, stroncijum 89, kazopitant, netupitant, antagonisti NK-1 receptora, palonosetron, aprepitant, difenhidramin, hidroksizin, metoklopramid, lorazepam, alprazolam, haloperidol, droperidol, dronabinol, deksametazon, metilprednizolon, prohlorperazin, granisetron, ondansetron, dolasetron, tropisetron, pegfilgrastim, epoetin alfa i darbepoetin alfa, ipilumumab, vemurafenib, inhibitor FLT-3, inhibitor VEGFR, inhibitor EGFR TK, inhibitor aurora kinaze, modulator PIK-1, inhibitor Bcl-2, inhibitor HDAC, inhibitor c-MET, inhibitor PARP, inhibitor Cdk, inhibitor EGFR TK inhibitor, IGFR-TK, anti-HGF antitelo, inhibitori PI3 kinaze, inhibitor mTOR, inhibitor AKT, inhibitor JAK/STAT, inhibitor kontrolne tačke-1 ili 2, inhibitor fokalne adhezine kinaze, inhibitor Map kinaza kinaze (MEK), VEGF trap antitelo, i njihove smeše.
[0028] U narednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje i / ili prevenciju proliferativne i / ili neoplastične bolesti, koji može obuhvatiti korak davanja terapeutski aktivne količine jedinjenja pronalaska, ili farmaceutske kompozicije koja sadrži isti, čoveku e ili životinji kojoj je to potrebno.
[0029] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak za inhibiciju rasta ili diferencijacije matičnih ćelija karcinoma (Cancer Stem Cell (CSC)), tumor inicirajuće ćelije, ćelije slične mezenhimima povezane sa karcinomom, mezenhimalnom kanceroznom ćelijom ili mezenhimalnom ćelijom koji može obuhvatiti korak davanja terapeutski aktivne količine jedinjenja prema pronalasku, ili farmaceutske kompozicije koja sadrži isti, čoveku ili životinji kojoj je to potrebno.
[0030] U narednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje za lečenje i / ili prevenciju proliferativne i / ili neoplastične bolesti.
[0031] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje za inhibiciju rasta ili diferencijacije Matičnih Ćelija Karcinoma (CSC), ć tumor inicirajuće ćelije, mezenhimalne ćelije povezane sa rakom, mezenhimalne kancerozne ćeliju, ili mezenhimalne ćelije.
Kratak opis crteža
[0032] Gore navedene i druge karakteristike i prednosti pronalaska će biti jasnije preko sledećih primera, i sa upućivanjem na priložene crteže, gde:
Slika 1 prikazuje smanjenje populacije ALDH+ ćelija kod ćelija izvedenih od CRC pacijenata (CPP19, CPP30 i CPP45) kada se tretraju jedinjenjem 2-3 (Aldefluor™ test);
1
Slika 2 pokazuje inhibiciju, jedinjenjem 2-3, formiranja ćelija izvedenih iz (CRC) pacijenata tumorosfere jetre metastatskog kolorektalnog karcinoma;
Slika 3 prikazuje<1>H NMR spektre jedinjenje 1-6 u DMSO-d6;
Slika 4 prikazuje<1>H NMR spektre jedinjenja 2-3 u DMSO-d6;
Slika 5 prikazuje<1>H NMR spektre jedinjenja 3-5 u DMSO-d6;
Slika 6 prikazuje<1>H NMR spektre jedinjenja 4-3 u DMSO-d6;
Detaljan opis
[0033] U predmetnom opisu, izraz "alkil", sâm ili u kombinaciji sa drugim krupama, odnosi se na razgranat ili prav lanac monovalentnog zasićenog alifatičnog ugljividiničnog radikala od jedan do dvadeset atoma ugljenika, poželjno jedan do šesnaest atoma ugljenika, a bolje jedan do deset atoma ugljenika. Izraz "niži alkil", sâm ili u kombinaciji, označava alkil grupu sa pravim lanacem ili razgranatim lanacem sa 1 do 6 atoma ugljenika ("C1-C6-alkil"), poželjno alkil gupa sa praim ili razgranatim lancem sa 1 do 5 aoma ugljenika ("C1-C5-alkil"), a posebno poželjno alkil grupa sa pravim ili razgranatim lancem sa 1 do 3 atoma ugljenika ("C1-C3-alkil"),. Primeri nižih alkil grupa sa pravim ili razgrantaim lancem su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, terc-butil, izomerni pentili, izomerni heksili, poželjno metil i etil i propil i izorpopil, a najbolje metil.
[0034] Izraz "niži alkoksi" odnosi se na grupu R'-O-, gde R' je niži alkila i izraz "niži alkil" ima prethodno dato značenje. Primeri nižih alkoksi grupa su metoksi, etoksi, npropoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi, sec-butoksi i terc-butoksi, poželjno metoksi i etoksi i izopropoksi i terc-butoksi, a najbolje metoksi i etoksi.
[0035] Izraz "niži alkenil" označava ugljovodonični ostatak sa pravim ili razgrantim lancem koji sadrži olefinsku vezu i 2 do 6 atoma ugljenika ("C2-C6-alkenil"), poželjno 2 do 5 atoma ugljenika ("C2-C5-alkenil"), posebno poželjno 2 do 4 atoma ugljenika ("C2-C4-alkenil"). Primeri nižih alkenil grupa us etenil, 1-propenil, 2-propenil, izopropenil, 1-butenil, 2-butenil, izobutenil, 1-pentenil, 2-pentenil, 3-pentenil, izopentenil. Poželjni primeri su 2-propenil, 2-butenil i izopentenil.
[0036] Izraz "niži alkinil" označava ugljovodonični ostatak sa pravim ili razgranatim lacem koji sadrži alkinsku vezu i 2 do 6 atoma ugljenika ("C2-C6-alkinil"), poželjno 2 do 5 atoma ugljenika ("C2-C5-alkinil"), posebno poželjno 2 do 4 atoma ugljenika ("C2-C4-alkinil"). Prfimeri alkinil grupa su etinil, 1-propinil, 2-propinil, 1-butinil, 3-butinil, 4-butinil, 1-but-2-in, 1-pentinil, pent-2-in-1-il, pent-3-in-1-il, pent-4-in-1-il, pent-2-in-3-il. Poželjni primeri su propin-1-il, propin-3-il, butin-1-il, butin-3-il, butin-4-il, but-2-in-1-il.
[0037] Izraz "halogen" odnosi se na fluor, hlor, brom i jod, pri čemu se prednost daje fluoru, hloru i bromu.
[0038] Izraz "cikloalkil" označva zasićenu karbocikličnu grupu koja sadrži od 3 do 7 atoma ugljenika "C3-C7-cikloalkil"), kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil. Prednost se dalje sledećim cikloalkilima, i to ciklopropilu, ciklopentilu i cikloheksilu.
[0039] Izraz "heterociklična grupa" oznaćva potpuno zasićenu ili nezasićenu ali ne potpuno nezasićenu, na primer 3 do 7 članu monocikličnu grupu ili 7 do 11 člane kondenzovane biciklične prstenaste sistemekoji imaju najmanje jedan heteroatom odabran od atoma kiseonika, atoma azota ili atoma sumpora. Svaki prsten heterociklične grupe može da ia najmanje jedan heteroatom odabran od atoma azota, kiseonika i/ili atoma sumpora. Poželjne heterocikličine grupe su pirolidin, piperidin, piperazin, tetrahidrofuran, bis-tetrahidrofuran i morfolin.
[0040] Izraz "karboksil" označava –COOH grupu.
[0041] Izraz "heteroaril" u opštem smislu odnosi se na aromatični 5- ili 11-člani prsten koji sadrži najmanje jedan heteroatom i može dodatno da sadrži jedan, dva, tri ili četiri atoma odabrana od azota, kiseonika i/ili sumpora kkao tšo je piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, 2-okso-1,2-dihidropiridinil, oksadiazolil, izoksazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil pirazolil, imidazolil, tiofenil, furanil, oksazolil, izotiazolil, i tiazolil. Izraz "heteroaril" daje se odnosi na bicikličnu aromatičnu ili delimično nezasićene grupe sa dva 5- ili 6-člane prstenove, u kojima jedan ili dva prstena gde jedan ili oba prstena mogu da sadržie jedan, dva, tri ili četiri atoma odarbana od azota, kiseonika, ili simpora kao to je hiinolinil, izoinolinil, cinolinil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, tiofenil, furanil, oksazolil, izotiazolil, pirazolo[1,5-a]piridil, imidazo[1,2-a] piridil, hinoksalinil, hinazolil, benzotiazolil, benzotriazolil, 1H-benzo[d]imidazol, benzo[d]izoksazolil, benzo[d]izotiazolil, benzo[c]izoksazolil, benzo[c]izotiazolil, indolil, izoindolinil, 6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-b]piridinil, 2,3-dihidro-1H-pirolo[3,4-c]piridinil, 6,7-dihidro-5H-pirolo[3,4-d]pirimidinil, purinil,
1
indazolil, indolizinil, imidazo[1,2-a]piridinil, imidazo[1,5-a]piridinil, imidazo[1,5-a]pirazinil, imidazo[1,2-a]pirazinil, 1H-imidazo[4,5-b]pirazinil, pirazolo[1,5-a]piridinil, pirrolo[1,2-a]pirimidinil, pirrolo[1,2-a]pirazinil, pirrolo[1,2-c]pirimidinil, oksazolo[4,5-b]piridinil, oksazolo[4,5-c]piridinil, oksazolo[5,4-c]piridinil, oksazolo[5,4-b]piridinil, tiazolo[4,5-b]piridinil, tiazolo[4,5-c]piridinil, tiazolo[5,4-c]piridinil, tiazolo[5,4-b]piridinil, oksazolo[5,4-d]pirimidinil, oksazolo[4,5-d]pirimidinil, tiazolo[5,4-d]pirimidinil, tiazolo[4,5-d]pirimidinil, oksazolo[4,5-b]pirazinil, tiazolo[4,5-b]pirazinil, izoksazolo[4,5-b]pirazinil, izotiazolo[4,5-b]pirazinil, izoksazolo[4,5-d]pirimidinil, izotiazolo[4,5-d]pirimidinil, izoksazolo[5,4-d]pirimidinil, izotiazolo[5,4-d]pirimidinil, izoksazolo[5,4-b]piridinil, izotiazolo[5,4-c]pirimidinil, izoksazolo[5,4-c]piridinil, izotiazolo[4,5-c]piridinil, izoksazolo[4,5-c]piridinil, izoksazolo[4,5-b]piridinil, izoksazolo[4,3-d]pirimidinil, istiazolo[4,3-d]pirimidinil, izoksazolo[3,4-d]pirimidinil, izotiazolo[3,4-d]pirimidinil, pirido[2,3-d]pirimidinil, pirido[3,4-d]pirimidinil, pirido[4,3-d]pirimidinil, pirido[3,2-d]pirimidinil, pirido[2,3-b]pirazinil, pirido[3,4-b]pirazinil, [1,2,3]triazolo[4,5-b]piridinil, [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridinil, 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidinil. Poželjne heteroaril grupe su piridil, tiozolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, hinozolinil, i pirazinil.
[0042] Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i osobine slobodnih baza ili slobodnih kiselina, koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne. Soli su formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slično, poželjno hlorovodonična kiselina, i organske kiseline kao što su sirćetna kiselina, propionska kiselina, glikolna kiselina, piruvinska kiselina, oksilinska kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, salicilna kiselina, sukcinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzoeva kiselina, glutarska kiselina, cinaminska kiselina, bademova kiselina, jabučna kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, N-acetilcistein i slično. Pored toga, ove soli mogu biti pripremljene od dodavanja neorganske baze ili organske baze u slobodnu kiselinu. Soli izvedene iz neorganske baze uključuju, ali nisu ograničene na, natrijum, kalijum, litijum, amonijum, kalcijum, magnezijumove soli i slično. Soli izvedene iz organskih baza uključuju, ali nisu ograničene na, soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina,
1
supstituisanih amina uključujući prirodne supstituisane amine, ciklične amine i bazne jonoizmenjivačke smole, kao što su izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripipilamin, etanolamin, lizin, arginin, N-etilpiperidin, piperidin, poliamino smole i slično. Jedinjenja formule I mogu takođe biti prisutna u obliku cvitterjona.
[0043] Posebno poželjne farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule I su hidrohloridne soli.
[0044] Jedinjenja formule I mogu takođe biti solvatisana, npr. hidratisana. Solvatacija se može izvršiti tokom proizvodnog procesa ili se može izvršiti npr. kao posledica higroskopnih svojstava inicijalno anhidrovanog jedinjenja formule I ili II (hidratacija). Termin "farmaceutski prihvatljive soli" takođe uključuje fiziološki prihvatljive solvate.
[0045] "Izomeri" su jedinjenja koja imaju identične molekularne formule ali se razlikuju po prirodi ili sekvenci vezivanja njihovih atoma ili u rasporedu njihovih atoma u prostoru. Izomeri koji se razlikuju po rasporedu atoma u prostoru nazivaju se "stereoizomeri". Stereoizomeri koji nisu odrazi u ogledalu nazivaju se "dijastereoizomeri", a stereoizomeri koji su nepreklapajući odrazi u ogledalu se nazivaju "enantiomeri", ili ponekad optički izomeri. Kako se ovde koristi, izrazi "subjekt" ili "pacijent" se koriste naizmenično. Kako se ovde koriste, izrazi "subjekt" i "subjekti" se odnose na životinju (npr. ptice, gmizavce i sisare), poželjno sisara uključujući ne-primata (npr. kamila, magarac, zebra, krava, svinja, konj, koza, ovca, mačka, pas, pacov i miš) i primata (npr. majmuna, šimpanza i čoveka), a najpoželjnije čoveka.
[0046] Kao što je ovde korišćeno, termini "terapije" i "terapija" mogu se odnositi na bilo koji protokol(e), metod(e), kompozicije, formulacije i / ili agens(e) koji se mogu koristiti u prevenciji, tretmanu, vođenju ili ublažavanju bolesti, uključujući virusne ili bakterijske infekcije ili simptome povezane s njima, karcinome, itd. U određenim realizacijama, termini "terapije" i "terapija" odnose se na biološku terapiju, potpornu/supotivnu terapiju i / ili druge terapije korisne u tretmanu, vođenju, prevenciji ili ublažavanju različitih bolesti poznatih stručnjacima u ovoj oblasti.
[0047] Izraz "terapeutski efikasna količina" jedinjenja označava količinu jedinjenja koja je efikasna u sprečavanju, olakšavanju ili ublažavanju simptoma bolesti ili
1
produženju preživljavanja subjekta koji se leči. Određivanje terapeutski efikasne količine je unutar stručnog znanja. Terapeutski efikasna količina ili doza jedinjenja prema ovom pronalasku može da varira u širokim granicama i može se odrediti na način poznat u tehnici. Takva doza će biti prilagođena individualnim zahtevima u svakom pojedinačnom slučaju, uključujući specifično jedinjenje (a) koje se administrira, put primene, stanje koje se leči, kao i pacijent koji se leči. Generalno, u slučaju oralnog ili parenteralnog davanja odraslim ljudima težine od približno 70 kg, dnevna doza od 0,1 mg do 5 g, poželjno od oko 0,1 mg do 1 g, još bolje od 0,5 mg do 500 mg, još bolje od 0,5 mg do 500 mg i najbolje od oko 1 mg do 300 mg, trebalo bi da bude odgovarajuće, iako se gornja granica može prekoračiti kada je naznačeno. Dnevna doza se može primenjivati kao pojedinačna doza ili u podeljenim dozama, ili za parenteralnu primenu, može se dati kao kontinuirana infuzija.
[0048] Termin "farmaceutski prihvatljiv nosač" ima za nameru da obuhvati bilo koji i sav materijal kompatibilan sa farmaceutskom primenom uključujući rastvarače, disperzioni medijum, slojeve za oblaganje, antibakterijska i antifungalna sredstva, izotonična sredstva i sredstva za zadržavanje apsorpcije, i druge materijale i jedinjenja kompatibilna sa farmaceutskom primenom. Osim u onoj meri u kojoj bilo koji konvencionalni medij ili agens nije kompatibilan sa aktivnim jedinjenjem, razmatra se njegova upotreba u kompozicijama pronalaska. Dodatna aktivna jedinjenja mogu takođe biti inkorporirana u kompozicije. Ove kompozicije mogu biti pripremljene primenom poznatih tehnika u tehnici kao što je opisano u Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Tenth Edition) 2014, Edited by Loyd Allen, Howard C. Ansel, published by Wolters Kluwer Health and Remington: The Science and Pratice of Pharmacy (Twenty-second Edition) 2012, Edited by Loyd V. Allen, Published by Pharmaceutical Press, od kojih je svaka ovde data referencom
[0049] Kao što su ovde korišeni, izrazi "tretirati", "tretman" i "lečenje" se odnose na davanje/aministraciju terapije (teraoijaa) subjektu koji tretira virusnu infekciju i odnosi se na jedan, dva, tri, četiri pet ili više sledećih efekata koji su rezultat primene terapije ili kombinacije terapija: (i) smanjenje ili ublažavanje ozbiljnosti bolesti i / ili s njima povezanog simptoma; (ii) smanjenje trajanja bolesti i / ili s njom povezanog simptoma; (iii) regresiju bolesti i / ili s njom povezanog simptoma; (iv) smanjenje titra patogena; (v) smanjenje organskog zatajenja povezanog sa bolešću; (vi) redukciju hospitalizacije subjekta; (vii) smanjenje dužine trajanja hospitalizacije;
1
(viii) povećanje stepena preživljavanja subjekta; (ix) eliminaciju infekcije; (x) inhibiciju progresije infekcije i / ili s njom povezanog simptoma; (xi) sprečavanje širenja virusa iz ćelije, tkiva ili subjekta u drugu ćeliju, tkivo ili subjekt; i / ili (xii) pojačavanje ili poboljšanje terapeutskog efekta druge terapije.
[0050] "Prolek "označava jedinjenje koje se podleže konverziji u jedinjenje prema pronalasku unutar biološkog sistema. Prolek je hemijski derivat koji je neaktivan ili manje aktivan od samog leka. Nakon primene i difuzije u organizmu, derivat proleka prolazi kroz jedan ili više metaboličkih procesa koji oslobađaju aktivni lek. Konverzija proleka u lek se generalno vrši pod kontrolom enzimskih procesa (obično metaboličkim sredstvima, npr. hidrolizom, redukcijom ili oksidacijom) i ređe klasičnim hemijskim reakcijama tokom njene difuzije u telu. Veza između nosača i leka može biti, ali bez ograničenja, estar, amid, karbonat, karbamat, imin, acetal, etar (npr. glukoro konjugacija), oksidujuća funkcionalna grupa i molekulski sistem, redukujuća funkcija i redukurajući molekularni sistem, fotoaktivirana funkcija i fotoaktivirani molekulski sistem. Na primer, estarski prolek jedinjenja koje sadrži hidroksilnu grupu može da se prenosi hidrolizom in vivo na roditeljski molekul. Pogodni estri jedinjenja prema pronalasku koji sadrže hidroksilnu grupu, su na primer acetati, citrati, laktati, tartrati, malonati, oksalati, salicilati, propionati, sukcinati, fumarati, maleati, metilen-bis- β -hidroksinaftoati, gestizati, izetionati, di-ptoluoiltartrati, metansulfonati, etansulfonati, benzensulfonati, p-toluensulfonati, cikloheksilsulfamati i hinati. Kao drugi primer, estarski prolek jedinjenja pronalaska koji sadrži karboksi grupu može da se konvertuje hidrolizom in vivo u roditeljski molekul (Primeri estarskih prolekova su opisani od F.J. Leinweber, Drug Metab. Res.1987, (18) pp379, inkorporirano ovde referencom). Slično tome, acil prolek jedinjenja koje sadrže amino grupu mogu se konvertovati hidrolizom in vivo u roditeljski molekul (primeri prolekova za ove i druge funkcionalne grupe, uključujući amin, alkohol su opisani u Prodrugs: Challenges and Rewards (Parts 1 and 2); Ed V. Stella, R. Borchardt et al., Springer,, 2007, i Prodrugs and Targeted Delivery: Towards Better ADME Properties Ed. J. Rautio, Seies Ed. R. Mannhold, H. Kubinil, G. Folkers. Wiley-VCH 2011, od kojih je svaki ovde uključen referencom).
[0051] Sistem nosača proleka se generalno koristi u cilju povećanja rastvorljivosti vode ili lipida, smanjenja toksičnosti, povećanja hemijske i biološke stabilnosti osetljivog jedinjenja, povećanja vremena cirkulacije u telu (T1/2), povećanja ukupne
1
izloženosti leku. (AUC) i distribucije u organu (PK-PD profilisanje) i ciljanje specifičnog mesta.
Materijali i metode u odnosu na primer 1, 2, 3 i 4
[0052] Reagensi i rastvarači su dobijeni od komercijalnog dobavljača i korišćeni su bez dodatnog prečišćavanja. Suvio metilen hlorid je soušen i destilisan iznad CaCl2i čuvan iznad moelkulskog sita od 4Å pod argonom. Tetrahidrofuran je osušen iznad natrijum/benzofenon ketil pod argonom i destilovan pre upotrebe. Fleš (brza) hromatografija je izvende na Merck silica gelu (40-63 µM ili 15-40 µM) kao stacionarnoj fazi.
[0053] NMR spektri su snimljeni na Bruker Avance 300 MHz. Analytical Ultra High Performance Liquid Chromatography - mass analysis (UHPLC-MS): UPLC Waters Acquity, UV DAD, cuplovan za tandem kvadrupol maseni spektrometar Waters Quattro Premier XE.
[0054] Kolona Acquity UPLC BEH C18 (2.1 x 50 mm) 1.7 µm, mobilna faza: A H2O 0.1% TFA, B : MeCN 0.1% TFA. Uslovi eluiranja uključuju linearni gradijent (minut/%B): 0/5% B, 4/98% B, protok 0.4 ml/min.
1. Primer 1: Preparation of 2-(4-hlorfenilamino)-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)-hinolin hidrohloridna so (1-6).
[0055]
2
Priprema intermedijera 4-terc-butilaminopiperidina (1-2):
[0056]
1.1. Sinteza 1-Benzil-4-terc-butilaminopiperidina (1-1)
[0057]
[0058] U rastvor N-Benzil-4-piperidinona (60.0 g, 314 mmol) u 500 ml suvog toluena i tercbutilamina (135 ml, 1280 mmol) u kapima na temperaturi T<15°C, je dodat rastvor titanijum tetrahlorida (23.0 ml, 210 mmol) u 250 ml suvog toluena. Dobijena smeša je mešana na RT u trjanju od 20 h i zatim profiltrirana kroz sloj Celite®. Rastvor toluena je prebačen u reaktor za hidrogenizaciju pod visokim pritiskom i dodat je katalizator platina dioksid (160 mg, 0.70 mmol). Vodonik je uveden u reaktor pod pritiskom od 5 bara i reakcija je nastavljena na RT tokom 2 dana. Zatim, dobijena smeša je razblažena sa 2 M vodenim rastvorom NaOH (400 ml) i profiltrirana kroz sloj Celite®. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan toluenom. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4,profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom dajući 68.05 g (prinos 88%) narandžastog ulja koje odgovara 1-benzil-4-terc-butilaminopiperidinu.
Masa: (ES+) C16H26N2potrebno 246; dobijeno 247 [M+H]<1>H NMR (300 MHz, CDCl3)
1.2. Sinteza 4-terc-butilaminopiperidina (1-2)
[0059]
[0060] U hemijskom reaktoru za hidrogenizaciju i u azotom degasirani rastvor 1-benzil-4-terc-butilaminopiperidina (68.05 g, 276 mmol) u 700 ml metanola dodat je, u atmosferi azota, prah paladijuma na ugljeniku 10 tež %, 50 % vlažan (29.40 g, 13.81 mmol, 5 mol%). Vodonik je uveden u reaktor pri pritisku od 3 bara i reakcija se dalje odvijala na RT tokom 2 dana. Zatim, dobijena smeša je profiltrirana kroz sloj Celite® i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom dajući 38.86 g (prinos 90%) žute čvrste supstance koja odgovara 4-terc-butilaminopiperidinu. Masa: (ES+) C9H20N2potrebno 156; dobijeno 157 [M+H]<1>H NMR (300 MHz, CDCl3)
1.3. Sinteza 2,4-dihlorhinolina (1-3)
[0061]
[0062] U hinolin-2,4-diol (50.0 g, 310 mmol) u kapima na 0°C dodat je fosforil hlorid (250 ml, 2682 mmol). Dobijena smeša je mešana i zagrevana pod refluksom preko noi. Zatim, smeša je ohlađena, koncetrovana pod sniženim pritiskom i zajedno uparena sa 500 ml toluena. Ostatku je dodat DCM (500 ml) i ispran je hladnom vodom. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM i kombinovani organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom dajući braon čvrsti ostatak (57.0 g, prinos 93%) koji odgovara 2,4-dihlorhinolinu. Masa: (ES+) C9H5Cl2N potrebno 197; dobijeno 198 [M+H]<1>H NMR (300 MHz, CDCl3)
1.4. Sinteza 2-(4-hlorfenilamino)-4-hlorhinolina (1-4)
[0063]
[0064] U rastvor, pod azotom, 2,4-dihlorhinolina (2.00 g, 10.1 mmol) u suvom THF (20 ml) dodat je 4-hloranilin (1.45 g, 11.1 mmol) i K2CO3(3.91 g, 28.3 mmol). Dobijena smeša je degasirana 5 min za azotom, zatim su dodati Xantphos (590 mg, 1.01 mmol) i Pd(OAc)2(120 mg, 0.5 mmol) i reakciona smeša je zagrevana da refluksuje 2 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena na RT i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je particionisan između vode i AcOEt i vodeni sloj je ekstrahovan sa AcOEt. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom dajući žuto ulje. Sirov proivod je prečišćen brzom – fleš hromatografijom (gradijent cikloheksan/AcOEt od 7/3 do 0/10) dajući 2.13 g (prinos 73%) žute čvrste supstance koaj odgovara 2-(4-hlorfenilamino)-4-hlorhinolinu.
Mass: (ES+) C15H10Cl2N2potrebno 288; dobijeno 289 [M+H]<1>H NMR (300 MHz, CDCl3)
1.5. Sinteza 2-(4-hlorfenilamino)-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)-hinolina (1-5)
[0065]
[0066] U rastvor 2-(4-hlorfenilamino)-4-hlorhinolina (1.00 g, 3.46 mmol) i 4-(tercbutilamino)-piperidina (684 mg, 4.38 mmol) u 5 ml NMP dodat je N,N-
2
diizopropiletilamin (0.947 ml, 5.47 mmol) i smeša je zagrevana 24h na 140°C. Zatim, reakciona smeša je ohlađena, razblažena sa 1N vodenim rastvorom NaOH i dobijena smeša je ekstrahovana sa AcOEt. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom dajući braon tečnost. Sirov proizvod je prečišćen brzom – fleš hromatografijom (gradijent cikloheksan/AcOEt od 8/2 do 2/8) dajuži žićkastu čvrstu supstancu. Čvrsta supstanca je rekristalisana iz MeCN dajući 1.19 g (prinos 84%) bele čvrste supstance koja odgovara 2-(4-hlorfenilamino)-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)-hinolinu.
HPLC-MS: tr= 1.24 min, (ES+) C24H29ClN4potrebno 408; nađeno 409 [M+H], 353 [M-tBu+H]
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3)
1.6. Sinteza 2-(4-hlorfenilamino)-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)-hinolin hidrohloridna so (1-6)
[0067]
[0068] U suspenziju 2-(4-hlorfenilamino)-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)-hinolina (440 mg, 1.1 mmol) u 4 ml EtOH u kapima je dodat 371 µL 7.25 M rastvora HCI u EtOH. Čvrsti ostatak je rastvoren i smeša je mešana 20 min na RT. Zatim, dobijeni rastvor je koncetrovan na oko pola zapremine pod sniženim pritiskom i dodato je 6 ml etra. Dobijena smeša je mešana 1h na sobnoj temperaturi pri čemu je dobijen beli čvrsti ostatak koji je profiltriran, ispran etrom i osušen pod vakuumom vacuum na 45°C dajući 401 mg (prinos 85%) bele čvrste supstance koja odgovara hidrohloridnoj soli 2-(4-hlorfenilamino)-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)-hinolina.
HPLC-MS: tr= 1.21 min, (ES+) C24H29ClN4potrebno 408; dobijeno 409 [M+H], 353 [M-tBu+H]
<1>H NMR (300 MHz, CD3OD)
<13>C NMR (75 MHz, CD3OD)
2. Primer 2: Dobijanje 2-(4-hlorbenzilamino)-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)-hinolin hidrohloridna so (2-3)
2.1. Sinteza 2-(4-hlorbenzilamino)-4-hlorhinolina (2-1)
[0070]
[0071] U rastvor 2,4-dihlorhinolina (1.00 g, 5.05 mmol) u suvom THF (10 ml) , u struji azota, dodati su 4-hlorbenzilamin (1.46 g, 10.1 mmol) i t-BuONa (1.36 g, 14.1 mmol). Dobijena smeša je degasirana 5 min azotom, zatim su dodati Xantphos (295 mg, 0.51 mmol) i Pd(OAc)2(58 mg, 0.25 mmol) i reakciona smeša je zagrevana pod refluksom 2 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena na RT i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je particionisan između rastvora soli i AcOEt i vodeni sloj je ekstrahovan sa AcOEt. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani i koncetrovani pod sniženim pritiskom dajući braon ulje. Sirov proizvo je prečišćen brzom – fleš hromatografijom (gradijent cikloheksan /DCM od 5/5 do 0/10) dajući 897 mg (prinos 59%) braon čvrte supstance koja odgovara 2-(4-hlorbenzilamino)-4-hlorhinolinu.
Masa: (ES+) C16H12Cl2N2potrebno 302; dobijeno 303 [M+H]
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3)
2
2.2. Sinteza 2-(4-hlorbenzilamino)-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)-hinolina (2-2)
[0072]
[0073] U rastvor 2-(4-hlorbenzilamino)-4-hlorhinolina (1.05 g, 3.46 mmol) i 4-(tercbutilamino)-piperidina (0.684 g, 4.38 mmol) u 5 ml NMP dodat je N,N-Diizopropiletilamin (0.947 ml, 5.47 mmol) i smeša je zagrevana 22h na 140°C.
Zatim, reakciona smeša je ohlađena, razblažena sa 1N vodenim rastvorom NaOH i dobijena smeša je ekstrahovana sa AcOEt. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom dajući žuto ulje. Sirov proizvo je prečišćen brzom – fleš hromatografijom (gradijent cikloheksan/AcOEt od 8/2 do 0/10) dajući žutu čvrstu supstancu. Ova čvrsta susptanca je rekristalisana iz MeCN dajući 904 mg (prinos 62%) bele čvrste supstance koja odgovara 2-(4-hlorbenzilamino)-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)-hinolinu. HPLC-MS: tr= 1.30 min, (ES+) C25H31ClN4potrebno 422; dobijeno 423 [M H], 368 [M-tBu+H]
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3)
2.3. Sinteza 2-(4-hlorbenzilamino)-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)-hinolin hidrohloridna so (2-3)
[0074]
[0075] U suspenziju 2-(4-hlorbenzilamino)-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)-hinolina (450 mg, 1.06 mmol) u 2.5 ml EtOH u kapima je dodato 400 µL 7 M
2
rastvora HCI u EtOH. Čvrsti ostatak je rastvoren i smeša je mešana 3h na RT. Zatim, dobijeni rastvor je koncetrovan pod sniženim pritiskom i dodat je etar. Dobijena smeša je mešana i sprašena na sobnoj temperaturi dajući žućkastu čvrstu supstancu koaj je profiltrirana, isprana etrom i osušena pod u vakuumu. Žućkasta čvrsta susptance je rastvorena u čistoj vodi i zatim osušena zamrzavanjem dajući 401 mg (prinos 94%) bele čvrste supstance koja odgovara hidrohloridnoj soli 2-(4-hlorbenzilamino)-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)-hinolina.
HPLC-MS: tr= 1.31 min, (ES+) C25H31ClN4potrebno 422; dobijeno 423 [M H], 369 [M-tBu+H]
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6)
3. Primer 3: Priprema 2-[3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)fenilamino]-4-(4-tercbutilaminopiperidin-1-il)-hinolin hidrohloridna so (3-5)
[0076]
3.1. Sinteza 2-metil-N<1>-(pirimidin-2-il)-N<4>-(terc-butiloksikarbonil)-benzen-1,4-diamina (3-1)
[0077]
2
[0078] Rastvor 2-metil-N<4>-(terc-butiloksikarbonil)-benzen -1,4-diamina (2.40 g, 10.8 mmol), 2-hlorpirimidina (0.78 g, 6.5 mmol) i K2CO3(2.24 g, 16.2 mmol) u suvom THF (48ml) je degasiran azotom tokom 15 minuta. Zatim su dodati Pd(OAc)2(58 mg, 0.26 mmol) i BINAP ligand (320 mg, 0.52 mmol) i reakciona smeša je degasirana drugi put tokom 20 minuta. Reakciona smeša je konačno zagrevana pod refluksom 1 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena na RT i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je particionisan između vode i AcOEt i vodeni sloje je ekstrahovan sa AcOEt. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod je prečišćen brzom- fleš hromatografijom (gradijent cikloheksan/AcOEt od 10/0 do 7/3) dajući 650 mg (prinos 33%) braon čvrste supstance koja odgovara 2-metil-N<1>-(pirimidin-2-il)-N<4>-(tercbutiloksikarbonil)-benzen-1,4-diaminu.
HPLC-MS: tr= 2.06 min, (ES+) C16H20N4O2potrebno 300; dobijeno 301 [M+H]<1>H NMR (300 MHz, CD3OD)
3.2. Sinteza 2-metil-N1-(pirimidin-2-il)-benzen-1,4-diamina (3-2)
[0079]
[0080] U 2-metil-N<1>-(pirimidin-2-il)-N4-(terc-butiloksikarbonil)-benzen-1,4-diamin (1.18 g, 3.93 mmol) u kapim ana RT dodat je 3M rastvor HCI u metanolu (15 ml). Zatim, reakciona smeša je mešana tokom 1 h na RT. Reakciona smeša je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je particionisan između DCM i 1M vodenog rastvora NaOH i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom dajući 787mg (prinos 98%) žutog ulja koje odgovara 2-metil-N1-(pirimidin-2-il)benzen -1,4-diaminu.
2
Masa: (ES+) C11H12N4potrebno 200; dobijeno 201 [M+H]
<1>H NMR (300 MHz, CD3OD)
3.3. Sinteza 2-[4-(2-pirimidinilamino)-3-metil-fenilaminol-4-hlorhinolina (3-3)
[0081]
[0082] Rastvor 2-metil-N<1>-(pirimidin-2-il)benzen-1,4-diamina (771 mg, 3.85 mmol), 2,4-dihlorhinolin (693 mg, 3.5 mmol) i K2CO3(1.35 g, 9.80 mmol) u suvom THF (7 ml) je degasirana za azotom u trajanju od 20 minuta. Zatim, dodati su Pd(OAc)2(47 mg, 0.21 mmol) i XantPhos ligand (61 mg, 0.10 mmol) i reakciona smeša je degasirana drugi put u trajanju od 20 minuta. Reakciona smeša je konačno zagrevana pod refluksom u trajanju od 4 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena na RT i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je particionisan između vode i AcOEt i vodeni sloj je ekstrahovan sa AcOEt. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod je prečišćen brzom – fleš hromatografijom (gradijent cikloheksan/AcOEt od 10/0 do 5/5) dajući 520 mg (prinos 41%) čvrste supstance koja odgovara 2-[4-(2-pirimidinilamino)-3-metil-fenilamino]-4-hlorhinolinu.
Masa: (ES+) C20H16ClN5potrebno 361; dobijeno 362 [M+H]
3.4. Sinteza 2-[4-(2-pirimidinilamino)-3-metil-fenilamino]-4-(4-tercbutilaminopiperidin-1-il)-hinolin (3-4)
[0083]
[0084] U rastvor 2-[4-(2-pirimidinilamino)-3-metil-fenilamino]-4-hlorhinolina (350 mg, 0.97 mmol) u NMP (1.5 ml) dodat je 4-terc-butilaminopiperidin (760 mg, 4.80 mmol). Dobijeni rastvor je zagrevan 30 minuta na 200°C u laboratorijskoj
2
mirotalasnoj pećnici. Zatim, dobijena smeša je ohlađena i particionisana između vode i AcOEt i ovdeni sloj je ekstrahovan sa AcOEt. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani i koncentrovnai pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod je prečišćen brzom – fleš hromatograifjom (gradijent cikloheksan/AcOEt od 10/0 do 5/5) dajući 75 mg (prinos 16%) braon čvrste supstance koaj odgvoara 2-[4-(2-pirimidinilamino)-3-metil-fenilamino]-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)-hinolinu. HPLC-MS: tr= 1.15 min, (ES+) C29H35N7potrebno 481; nađeno 482 [M+H], 426 [M-tBu+H]
3.5 Sinteza 2-[4-(2-pirimidinilamino)-3-metil-fenilamino]-4-(4-tercbutilaminopiperidin-1-il)-hinolina hidrohloridna so (3-5)
[0085]
[0086] 3.0 M rastvor HCl u EtOH (290 µL) je u kapima dodat u 2-[4-(2-pirimidinilamino)-3-metilfenilamino]-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)-hinolin (75 mg, 0.16 mmol). Dobijena smeša je profiltrirana i uparena pod sniženim pritiskom dajući 80 mg (prinos 93%) of žućkaste čvrste susptance koja odgovara 2-[4-(2-pirimidinilamino)-3-metil-fenilamino]-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)-hinolinu hydrohloridna so.
HPLC-MS: tr= 1.15 min, (ES+) C29H35N7potrebno 481; dobijeno 482 [M+H], 426 [M-tBu+H]
<1>H NMR (300 MHz, CD3OD few drops of DMSO-d6)
4. Primer 4: Dobijanje 2-{4-[4-(piridin-3-il)-2-pirimidinamino)-3-metilfenilamino}-4-(-4-tertbutilaminopiperidin-1-il)-hinolin hidrohloridne soli (4-3)
[0087]
4.1. Sinteza 2-{4-[4-(piridin-3-il)-2-pirimidinaminol-3-metil-fenilamino}-4-hlorhinolina (4-1)
[0088]
[0089] U rastvor 2-metil-N<1>-[4-(piridine-3-il)-pirimidin-2-il]benzen -1,4-diamina (1.18 g, 4.26 mmol), 2,4-dihlorhinolina (767 mg, 3.87 mmol) u suvom THF (11.9 ml) dodat je K2CO3(2.7 g, 19.0 mmol) i reakciona smeša je degasirana azotom u trajanju od 15 minuta. potom, dodati su XantPhos ligand (226 mg, 0.387 mmol) i Pd(OAc)2(44 mg, 0.19 mmol) i reakciona smeša je degasirana drugi put u trajanju od 15 minuta. Reakciona smeša je konačno zagrevana pod refluksom preko noći. Reakciona smeša jezatim ohlađena na RT i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je particionisan između vode i AcOEt i vodeni sloj je ekstrahovan sa AcOEt.
Kombinovnai organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani i koncentrovnai pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (gradijent cikloheksan/AcOEt od 10/0 do 0/10) dajući 1.08 g (prinos 64%) braon čvrste susptance koja odgovara 2-{4-[4-(piridin-3-il)-2-pirimidinamino]-3-metilfenilamino}-4-hlorhinolinu.
Masa: (ES+) C25H19ClN6potrebno 438; dobijeno 439 [M+H]
<1>H NMR (300 MHz, CD3OD)
1
4.2. Sinteza 2-{4-[4-(piridin-3-il)-2-pirimidinamino]-3-metil-fenilamino}-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)-hinolina (4-2)
[0090]
[0091] U rastvor 2-{4-[4-(piridin-3-il)-2-pirimidinamino]-3-metil-fenilamino}-4-hlorhinolina (1.0 g, 2.28 mmol) in NMP (10 ml) dodat je 4-terc-butilaminopiperidin (1.8 g, 11.0 mmol). Dobijeni rastvor je zagrevan 90 minuta na 200°C u laboratorijskoj mikrotalasnoj pećnici. Dobijena smeša je particionisana između vode i AcOEt i vodeni sloj je ekstrahovan sa AcOEt. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom Sirov proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (from AcOEt/DCM 3/2 zatim DCM/MeOH 9/1) dajući 1.01 g žute čvrste susptance koja je rekristalisana iz EtOH dajući 550 mg (prinos 43%) bele čvrste susptance koja odgovara 2-{4-[4-(piridin-3-il)-2-pirimidinamino]-3-metil-fenilamino}-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)-hinolinu. HPLC-MS: tr= 1.20 min, (ES+) C34H38N8potrebno 558; dobijeno 559 [M+H], 503 [M-tBu+H]
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6)
4.3. Sinteza 2-{4-[4-(piridin-3-il)-2-pirimidinamino1-3-metil-fenilamino}-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)-hinolina hidrohloridna so (4-3)
[0092]
[0093] U suspenziju 2-{4-[4-(piridin-3-il)-2-pirimidinamino]-3-metil-fenilamino}-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)-hinolina u EtOH (5.5 ml) u kapimamje dodat 3.0 M rastvor HCl u EtOH (4 ml). Dobijeni žuti čvrsti ostatak je profiltriran i zatim sprašen
2
dodatkom cikloheksana. Suspenzija je profiltrirana dajući 505 mg (prinos 77 %) bele čvrste supstance koja odgovara 2-{4-[4-(piridin-3-il)-2-pirimidinamino]-3-metilfenilamino}-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)-hinolinu hidrohloridna so.
HPLC-MS: tr= 1.22 min, (ES+) C34H38N8potrebno 558; dobijeno 559 [M+H], 503 [M-tBu+H]
<1>H NMR (300 MHz, CD3OD nekoliko kapi DMSO-d6)<13>C NMR (125 MHz, CD3OD)
5. PRimer 5: Profil aktivnosti jedinjenja 1-6, 2-3, 3-5 i 4-3 u MOLM-14, KG-1, MV4-11, A375, HCT-116, HepG2, Huh-7, MRC-5, MDA-MB-231, ARPE-19 ćelijski linijama i PBMC ćelijama
[0094] Ćelijska kultura: Sve ćelijske linije su održavanae u medijumu koji sadrži 1% Penicilin-streptomicin (Dutscher, P06-07100) i 10% fetalni goveđi serum (Gibco, W3387L) izuzev 20% za KG-1 ćelijsku liniju i PBMC, i gajene su na 37°C sa 5% CO2.
[0095] HepG2, Huh7, HCT-116, MDA-MB-231 i A375 ćeloijske linije su gajene u Dulbecco's modifikovanom Eagle's medijumu (Dutscher, L0103).
[0096] KG-1 i MV4-11 čelijske linije su održavane u Iscove's modifikovanom Dulbecco's medjumu (Dutscher, L0190).
[0097] MOLM-14 ćelijska linija je održavana u MEM alfa medijumu (Gibco, 22561-021).
[0098] PBMC je održavan u RPMI 1640 medijum medijumu (Dutscher, L0498).
[0099] MRC-5 ćelijska linija je održavana u MEM (Dutscher, L0416).
[0100] ARPE-19 ćelijska linija je gajen u DMEM:F12 medijumu (Dutscher, L0093).
[0101] Test vijabiliteta ćelija: Vijabilitet ćelija meren je pomoću testa CellTiter-Glo® luminiscentnog testa vijabilnosti ćelija prema uputstvima proizvođača (Promega, Ref G7571) koristeći Infinite F200Pro luminometar (Tecan). Ukratko, za adherentne ćelije, ćelije su nanete na ploče sa 96-ležišta (bele sa providnim dnom) u 90 µL medijuma po ležištu i ostavljene da rastu preko noći pre analize. Za ćelije koje su rasle u suspenziji, ćelije su nanete na ploče sa 96-ležišta neposrenod pre analize. Broj ćelija koji je zasejan po ležištu je dat u tabeli 1 u daljem tekstu:
[0102] Jedinjenja su dodata pri različitim koncentracijama u svako ležište i ćelijske kulture su inkubirane 72 h. Kao kontrola korišćen je nosač (H2O) i sva jedinjenja su testirana pri stalnom postotku H2O. Nakon dodatnih 100 µL CellTiter-Glo®, luminescencija je merena pomoću Infinite F200Pro (Tecan). Vrednosti za EC50su određene za doze jedinejnja potrebne da umanje luminescentne vrednosti na 50% signala dobijenog za netretirane ćelijske kulture. Eksperimentalni podaci su analizirani koristeći računarski program, Graphpad Prism v5 (GraphPad Software, Inc. La Jolla, CA).
[0103] Svi eksperimenti su najmanje izvdeni barem u duplikatu i ponovljeni dva nezavisna puta.
Tabela 2: Test inhibicije rasta MOLM-14 ćelijske linije u prisustvu jedinjenja 1-6, 2-3, 3-5, 4-3
4
6. Primer 6: ALDH+ analiza s odeljcima (engl.compartment analysis) u MOLM-14 ćelijskim linijama
[0104] MOLM-14 ćelijske linije su gajene u MEM alfa medijumu dopunjenom sa 10% z/z Fetalni goveđi serum, 1% Penicilin-Streptomicin i održavan na 37°C sa 5% CO2.10,000 ćelija je naneto na ploče sa 96-ležišta neposredno pre ovog testa.
[0105] Svako jedinjenje je dodato pri različitim koncantracijama (kombinacije šest koncetracija) u svako ležište i ćelijske kulture su inkubirane 72 h. Nosač (H2O) je upotrebljen kao kontrolai sva jedinjenja su testirana u konstatnom procentu nosača. Ćelijski rast je meren pomoću testa vijabiliteta ćelija CellTiter-Glo® luminiscentnog testa vijabilnosti ćelija prema uputstvima proivođača (Promega, Ref G7571 Madison, WI, USA) koristeći čitač ploča Centro (Berthold, France).
[0106] U svakom eksperimentu, sva tača predstavlja srednju vrednost od triplikata u ćelijskoj kulturi.
[0107] Eksperimentalni podaci su analizirani korišćenjem računarskog programa, Graphpad Prism v5 (GraphPad Softvare, Inc. La Jolla, CA) i EC50vrednosti su određene kao doza jedinjenja koja je potrebna da se smanji vrednost apsorpcije na 50% od signala dobijenog za ćelijske kulture tretirane nosačem.
[0108] Analiza odeljka aldehid dehidrogenaze (ALDH) i visok nivo aktivnosti aldehid dehidrogenaze aktivnosti (ALDH ) je korišćen za detekciju populacija tumor inicirajućih ćelija (matičnih ćelija karcinoma, CSC). Komplet za itestiranjeAldefluor™ (StemCell Technologies, 01700) omogućio je da se proceni aktivnost lekova na CSC ćelijama kao u populaciji ćelijskih linija MOLM-14 akutne mijeloidne leukemije (ref: Storms, R. W., Trujillo, A. P., Springer, J. B., Shah, L., Colvin, O. M., Ludeman, S. M., & Smith, C. (1999). Isolation of primitive human hematopoietic progenitors on the basis of aldehyde dehydrogenase activity.
Proceedings of the National Academy of Sciences, 96(16), 9118-9123).
Komplet za testiranje Aldefluor ™ je korišćen u skladu sa procedurom koju je opisao proizvođač. Ukratko, MOLM-14 ćelijska linija je kultivisana u MEM alfa medijumu dopunjenom sa 10% z / z Fetalnim Goveđim Serumom, 1% Penicilin-Streptomicin i održavana na 37 ° C sa 5% CO2.5.10<5>ćelija je korišćeno u ovom testu. Svako jedinjenje je dodato pri različitim koncentracijama (videti tabelu 8), i ćelijske kulture su inkubirane tokom 72 h. Kao kontrola je korišćen nosač (H2O) i sva jedinjenja su testirana u konstantnom procentu nosača. Ćelije dobijene iz ćelijske kulture inkubirane su 45 minuta na 37 ° C sa puferom Aldefluor ™ testa koji sadrži Bodipy™--aminoacetaldehid, fluorescentni ALDH aldehid supstrat. ALDH konvertuje fluorescentni supstrat BAAA u Bodipy™-aminosirćetnu kiselinu (BAA) koja se zadržava u ćeliji. Aktivni inhibitor efluksa prisutan je u puferu za Adelfluor ™ test da bi se izbeglo aktivni efluks iz ćelije proizvoda supstrata ALDH zavisnog konvertovanog BAA. Fluorescentni signal je direktno proporcionalan aktivnosti ALDH u ćelijama i meri se protočnom citometrijom. Za merenje nivoa pozadinske fluorescencije koristi se negativna kontrola. U tu svrhu, 4- (N, N-dietilamino) -benzaldehid (DEAB) je korišćen kao selektivni inhibitor ALDH. Brojanje vijabiliteta ćelija izvedeno je upotrebom kompelta LIVE/DEAD® Fixable Far Red Dead Cell Stain Kit (Invitrogen). Eksperimentalni podaci su analizirani korišćenjem računarskog programa, Graphpad Prism v5 (GraphPad Software, Inc. La Jolla, CA) i EC50vrednosti su određene kao doza jedinjenja koja je potrebna da bi se smanjile vrednosti apsorbancije na 50% signala dobijenog za ćelijske kultiure tretirane nosačem.
Tabela 7 : Test inhibicije rasta MOLM-14 ćelijske linije u prisustvu Cytarabin-a i jedinjenja 2-3
Tabela 8 : Populacija ALDH opada u MOLM-14 ćelijskim linijam destvom jedinjenja 2-3 primenom testa Aldefluor™ kompleta
7. Primer 7: Test inhibicije rasta (EC50, µM) Hep3B-Luc ćelijske linije u prisustvu jedinjenja 2-3
[0109] Pre tretiranja jedinjenjem, jedinjenje je rastvoreno u H2O pri čemu je dobijen matični rastvor od 10 mM. Radni rastvori (5 –to struke krajnje koncentracije) su zatim pripremljene sa MEM medijumom (Gibco, 1128319) sa 10% fetalnim goveđim serumom (Gibco, 10099141).
[0110] Prilikom izvođenja testa, kao unutrašnja kontrola na svakoj ploči koja se testira, biće primenjen test odogovora BEL-7402 ćelijske linije (human primarni hepatocelularni karcinom) na dozu Doksorubicina. MEM medijum sa dodatom 5% H2O (5x) će biti dodat u ćelije kao negativne kontrole. Krjanja koncetracija H2O iznosiće 1% u svakom ležištu.
[0111] Hep3B-Luc ćelijska linija (luciferaza transfektovane ćelijske linije karcinoma jetre kod čoveka za ortotopni model tumora) je gajena u MEM Medijumu sa dodatim 10% z/z fetalnim goveđim serumom (FBS), 1% Penicilin-Streptomicin i održavana na 37°C sa 5% CO2.800 ćelija je naneto na belu rploču sa providnim dnom sa 384-ležišta (Corning, 3707).
[0112] Procedura testiranja: Ćelije u log-fazi su sakupljene i prebrojane. Ćelijska suspenzija je dodata u svako ležište na ploči sa 384-ležišta u količini od 800 ćelija po ležištu (ukupna zapremina 40 µl). Ležišta na margini su ispunjena sa PBS puferom. Test jedinjenja pri različitim koncentracijama su dodata u duplikatima (dodato 10 µl 5x rastvora jedinjenja na ploču). Ploča za testiranje je inkubirana 72 h na 37°C/ 5% CO2u inkubatoru. Ćelijski vijabilitet meren je pomoću CellTiter-Glo® luminiscentnog testa vijabilnosti ćelija prema uputstvima prozivođača (Promega, Ref G7571). Nakon dodatih 100 µL rastvora CellTiter-Glo® reactifs, merena je luminescencija pomoću a PHERAstar Plus luminometra. Podaci su snimani sa PHERAstar Plus, prikpljanje podataka i analia izvrešene koršćenjem Microsoft Excel programa i GraphPad Prism v.6 softvera.
8. Primer 8:_ Test inhibicije rasta (EC50, µM) CAKI-1 i 786-0 ćelijskih linija u prisustvu jedinjenja 2-3
[0113] Ćelijska kultura: Ćelijske linije CAKI-1 i 786-O su održavane u RPMI 1640 medijumu (Dutscher, L0498) koji sadrži 1% Penicilin-streptomicin (Dutscher, P06-07100) i 10% fetalni goveđi serum (Gibco, W3387L) i gajene na 37°C sa 5% CO2.
[0114] Merenje ćelijskih vijabiliteta: Ćelijski vijabilitet meren je primenom CellTiter-Glo® luminiscentnog testa vijabilnosti ćelija prema uputstvima prozivođača (Promega, Ref G7571) koristeći Infinite F200Pro luminometer (Tecan). Ukratko, ćelije su nanete ne ploče sa 96-ležišta (bele sa providnim dnom) u 90 µL medijuma po ležištu i ostavljene da rastu preko noći pre testiranja. Broj zasejanih ćelija po ležištu je naznačen u tabeli datoj u daljem tekstu:
[0115] Jedinjenja 2-3 i dva referentna jedinjenja (Sorafenib i Sunitinib) su dodata pri raličitim konentracijama u svako ležište, i ćelijske kulture su inkubirane 72 h. Za analizu jedinjenja 2-3, kao nekgativna kontrola korišćena je H2O (= netretirano) i sve koncentracije su testirane u konstantnom postptku H2O. Za analizu Sorafeniba i Sunitiniba, kao negativna kontrola (= netretirani) korišćen je DMSO i sve koncentracije su testirane u konstantom postotku DMSO. 72h sata nakon inkubacije jedinjenja, u svako ležište je dodato po 100 µL CellTiter-Glo® i merena je luminescencija pomoću Infinite F200Pro (Tecan). Vrednosti za EC50su određene kao doza jedinjenja potrebna za umanjenje luminescentnih vrednosti na 50% signala dobijenog za netretirane ćečijske kulture. Eksperimentalni podaci su analizirani primenom računarskog programa, Graphpad Prism v5 (GraphPad Software, Inc. La Jolla, CA). Svi eksperimenti su urađeni najmanje u triplikatu i ponovljeni barem tri nezavisna puta.
9. Primer 9: In vitro efekat jedinjenja 2-3 na metastazne ćelije jetre karcinoma debelog creva i subpopulacije matičnih ćelija karcinoma debelog creva
[0116] Cilj ove studije bio je da se proceni in vitro citotoksičnu aktivnost jedinjenja 2-3 protiv ćelija jetre nastalih metastatskim karcinomom debelog creva, sveže izolovanih od pacijenata, a posebno u subpopulaciji CSCs. Trenutno je na raspolaganju nekoliko metoda za praćenje in vitro CSC-a. Na primer, aktivnost aldehid dehidrogenaze (ALDH) može da se koristi kao marker za identifikaciju kancerogenih matičnih ćelija ćoveka kod karcinoma debelog creva. Pored toga, CSC se može obogatiti kultivacijom ćelija u suspenziji u medijumu bez seruma koji je dopunjen faktorima rasta. U takvim uslovima, jedino CSC rastu kao multicelularni trodimenzionalni klonovi koji se nazivaju "tumorosfere". Iskorištavanjem sposobnosti formiranja tumora možemo odreditii količinu CSC-a u uzorku i tako proceniti učinak datog molekula na sposobnost CSC-a da se (samo)obnovi.
Kultura tumorskih ćelija izvedenih iz pacijenta
[0117] Izvedene ćelije metastaza jetre (CPP19, 30, 36 i CPP45 - vidi tabelu 1 za kliničke opise) održavane su u kompletnom DMEM (Gibco) sa 10% FBS. Ćelije su dobijene iz biopsija koje je obezbedio CHU-Carémeau (Nîmes, Francuska) u okviru odobrenog protokola. Potpisana informisana saglasnost dobijena je od pacijenata pre
4
dobijanja uzoraka u skladu sa svim etičkim i pravnim aspektima. Tumori su isprani, usitnjeni na fragmente (<2mm<3>) i digestovani sa sa liberazom H (0.26U / mL, Roche), resuspendovani u Accumax –u (Sigma-Aldrich). Posle 2 sata na 37 ° C, ćelijska suspenzija je profiltrirana kroz mrežu od 40 µm da bi se dobila suspenzija jedne ćelije i stavljena u DMEM medijum, dopunjena sa FBS, glutaminom, antibioticima i neesencijalnim amino kiselinama. Kada je formiran monosloj ćelija tumora izvedenih iz pacijenta, ćelije su odvojene pomoću tripsina / EDTA i resuspendovane u DMEM sa 10% FBS (za adherentne ćelije) ili definisanim M11 medijem (za formiranje sfere). Ćelije su kultivisane u vlažnoj atmosferi na 37 ° C i 5% CO2.
In vitro testovi toksičnosti
[0118] Ćelije su nanete kao 10<4>ćelija po ležištu na P96 pločama sa ležištima u DMEM sa 10% FBS. Posle 24 sata, ćelije su tretirane sa jedinjenjem 2-3 i vijabilnost ćelija je procenjena nakon tretmana sa CellTiter-Glo® luminiscentnog testa vijabilnosti ćelija (Promega). EC50vrednosti su izračunate pomoću GraphPad Prism Software v6 (Graphpad Software, Inc La Jolla, CA).
Aldefluor™ testiranje i sortiranje ćelija aktiviranih fluorescencijom (FACS)
[0119] Aldefluor ™ test (Stem Cell Technologies, 01700) je izveden u skladu sa uputstvima proizvođača (Stem Cell Technologies). ALDH<positive>(ALDH<pozitivne>) ćelije su identifikovane upoređivanjem istog uzorka sa i bez ALDH inhibitora dietilaminobenzaldehida (DEAB). FACS gating ALDH aktivnosti je podešeno na 0,1% u prisustvu DEAB. Ćelije su analizirane korišćenjem MacsQuant –a i podaci su analizirani korišćenjem softvera Cyflogic. CPP36 ćelije nisu korišćene u ovim analizama zbog njihovog visokog ćelijskog autofluorescentnog profila.
Testovi formiranja sfere
[0120] Procena sfere za formiranje ćelija je određeno nakon nanošenja 500 ćelija / 200 µL ležištu u M11 medijumu u P96 polačama sa ležištima u ultra-niskim pločama za povezivanje (Corning). M11 je DMEM / F12 (1: 1) medijum (Gibco), dopunjen sa N2, glutaminom 3 mM, glukozom 0,6%, insulinom 4 µg/ / ml (Sigma-Aldrich), hBasic-FGF 10 ng / ml (R&D Sistems), i hEGF 20 ng / ml (R&D Sistems). Veličina sfere koja prelazi 50 µm prebrojana je nakon 10 dana i predstavljena kao broj sfera po polju slike (imidža). CPP45 ćelije nisu korišćene u ovim analizama zbog njihove nesposobnosti da formiraju tumorosfere.
Statistička analiza
[0121] Za svaki eksperiment, prikazani su podaci kao standardna greška od tri nezavisna eksperimenta. GraphPad Prism Software v6 (Graphpad Software, Inc La Jolla, CA).je upotreljen za analizu podataka, tj. studentove t-testove.
• In vitro evaluacija citotoksičnosti jedinjenja 2-3 na metastaznim ćelijama jetre izvedenim iz pacijenata sa karcinomom debelog creva (CRC)
[0122] CellTiter-Glo® Luminescentni test vijabiliteta ćelija, kao što je opisano u uputstvima proizvođača (Promega, Ref G7571), je korišćen za određivanje citotoksičnosti jedinjenja 2-3 u ćelijama izvedenim iz metastaze na jetri CRC pacijenata. Vijabilnost ćelija iz netretiranih kontrolnih ćelija je postavljena kao 100%. Ćelije su prvo nanete pri gustini od 10.000 ćelija/100µL po ležištu na P96 pločama i inkubirana u vlažnoj atosmferi sa 5% CO2na 37°C tokom 24 sata. Ćelije su inkubirane sa rastvaračem (0.1% DMSO, netretirane kontrolne ćelije) ili rastućom koncentracijom jedinjenja 2-3. Posle 72 sata inkubacije pri koncentraciji u opsegu od 0.1 do 30 µM, jedinjenje 2-3 je pokazalo citotoksičnu aktivnost doza-odgovor kod četiri različitih ćelija izvedenih od CRC pacijenata ustanovljena iz biopsija sveže metastaze jetre (Tabela 14).
Tabela 14: Test inhibicije rasta na metastaznim ćelijama jetre izvedenim iz CRC pacijenata u prisustvu jedinjenja 2-3
• In vitro evaluacija jedinjenja 2-3 na Aldefluor™ pozitivne ćelije iz metastaznih ćelija jetre izvedenih iz CRC pacijenata
0123] Ćelije su prvo nanete pri gustini od 250.000 ćelija /1000µL po ležištu na P96 pločama i inkubirane u vlažnoj atomsferi sa 5% CO2na 37°C tokom 24 sata. Ćelije su inkubirane sa rastvaračem (0.1% DMSO) ili rastućom koncentracijom jedinjenja 2-3 tokom 72 sata. Ćelije su podvrgnute tripsinizaciji, sakupljene i isprane. Acelularne čestice i mrtve ćelije su isključene na osnovu malog rasipanja svetla i pozitivnog bojenja Sytox Blue mrtvih ćelija (Life Technologies) koristeći MACSQuant protočni citometar (Miltenyi biotec). Procenat ALDH<bright>ćelija je zatim kvantifikovan primenom Aldefluor™ testa (Stemcell Technologies, 01700). ALDH inhibitor, dietilaminobenzaldehid (DEAB), je dodat kako bi se obezbedila precizna identifikacija ALDH-pozitivnih ćelija. Kada je primenjen DEAB kao ALDH inhibitor, fluorescencija je smanjena (poemerena u levo) i kapija je nacrtana da se odredi gornja granica ovih ćelija. Ova kapija je korišćena za selekciju za subpopulaciju visokog bojenja ALDH. Kao što je pokazano, nakon 72 sata inkubacije u koncentraciji u rasponu od 1 do 3 µM, jedinjenje 2-3 pokazuje značajnu (p <0,001) i citotoksičnu aktivnost doza-odgovor u odnosu na subfopulaciju pozitivnih ćelija Aldefluor ™ u tri različite ćelije izvedene od CRC pacijenta, utvrđene iz biopsija sveže metastaze jetre (Slika 1)
Jedinjenje 2-3 blokira stvaranje tumorosfere na metastaznim ćelijama jetre izvedenim od CRC pacijenata.
[0124] In vitro formiranje tumorosfere se široko koristi za identifikaciju prisustva matičnih ćelija raka (CSC) u čvrstim tumorima ili heterogenim ćelijskim populacijama, jer samo te ćelije imaju sposobnost samoobnavljanja. Ovaj test smo koristili kao funkcionalnu meru učestalosti i vijabiliteta CSC-a, i ispitali sposobnost ćelija metastaza jetre pacijenta da formiraju tumorosfere nakon tretmana sa jedinjenjem 2-3. U tu svrhu, ćelije su prvo uzgajane u tikvici za kulturu tkiva sa DMEM Complete medijumom sa fetalnim goveđim serumom (FBS) kao monosloj sve dok nisu dostigli blizu konfluencije. Ćelije su tripsinizovane, sakupljene, isprane da bi se uklonio FBS i propuštene kroz mrežastu cediljku od 40 µm. Suspenzija sa jednom ćelijom je zatim kultivisana sa CSC medijumom (tj. M11 medijum) koji se sastoji od DMEM-F12 dopunjenog sa 20 ng / ml EGF, 20 ng / ml bFGF i N2 dodatkom (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) na ploči sa P96 ležišta ultra- slabog
4
vezivanja (Corning Life Sciences, Tewksbury, MA). Ćelije su nanesene u gustini od 500 ćelija / 100 µL po ležištu i i inkubirane u vlažnoj atmosferi sa 5% CO2na 37 ° C. Da bi se odredio efekat jedinjenja 2-3 na efikasnost formiranja tumorosfere i veličinu sfere, jedinjenje 2-3 je dodato u dve koncentracije (0,3 µM ili 3 µM) 24 časa nakon nanošenja do konačne zapremine od 200 µL M11. Deset dana kasnije, ploče su ispitivane na formiranje tumorosfere (> 50 µm) pomoću invertovanog mikroskopa. Snimljene su slike kontrasta faza i veličina i broj sfere su ručno izmerene i prebrojane sa slika pomoću ImageJ. Kao što je prikazano na slici 2, jedinjenje 2-3 izazvalo je drastično i dozno-zavisno smanjenje formiranja tumorosfere u tri testirane CRC ćelije koje su izolovane iz jetrenih metastaza (CPP19, CPP30 i CPP36). Zaista, efikasnost formiranja tumorosfere je značajno potisnuta sa 3 µM jedinjenja 2-3. Nasuprot tome, veličina tumorosfera nije statistički smanjena tretmanom, osim pri 3 µM na CPP19 ćelijama (p = 0,02).
Primer 10: Test inhibicije rasta (EC50, µM) ćelija hepatocelularnog karcinoma (HCC) izvedene iz pacijenata u prisustvu jedinjenja 2-3
[0125] Ćelije hepatocelularnog karcinoma (HCC) izvedene iz pacijenta su dobijene nakon pisanog informisanog pristanka pod odobrenjem CrownBio institucionalnog odbora za pregled i pod strogim pridržavanjem Helsinške deklaracije o medicinskim istraživanjima koja uključuju ljudske subjekte.
[0126] Ćelije hepatocelularnog karcinoma (HCC) izvedene iz pacijenta održavane su u mediju koji je opisan u tabeli 15 koji sadrži 1% Penicilin-streptomicins (Life Technologies, 15070-063), sa dodatkom za primarnu kulturu ćelija (PCS) koji sadrži hidrokortizon (50 nM), epidermalni faktor rasta (20 ng / ml), β -fibroblastni faktor rasta (10 ng / ml), heparin (2 µg / ml) ITS tečni medijum (1X) i ne-esencijalnE amino kiselinE (NEAA, 0,01 mM) , 1X). Primarna ćelija je kultivisana u vlažnoj atmosferi (95% relativne vlažnosti) sa 5% CO2na 37 ° C.
[0127] Test inhibicije rasta ćelija je izveden kao što je prethodno opisano u primeru 5 korišćenjem CellTiter-Glo® luminiscentnog testa vijabilnosti ćelija kao što je opisano od strane proizvođača (Promega, Ref G7571). Broj ćelija zasejanih po ležištu (u crnim polistirenskim TC-obrađenim mikropločama sa 96-ležišta sa ravnim prozirnim dnom, Cat # 3340, Corning®) je opisan u tabeli 16. Postavljena je crna nalepnica (Kat # 6005189, Perkin Elmer). na dno svake ploče pre snimanja CellTiter-Glo®
luminescencije.
[0128] Eksperimentalni podaci su analizirani korišćenjem računarskog programa, Graphpad Prism V 5.0 (GraphPad Software, Inc. La Jolla, CA) i EC50hvrednosti su određene kao doza jedinjenja koja je potrebna da se smanji vrednost apsorpcije na 50% signala dobijenog za tretirani nosač ćelijskih kultura i predstavljaju srednju vrednost najmanje tri nezavisna eksperimenta.
[0129] Posle 72 sata inkubacije, jedinjenje 2-3 je pokazalo citotoksičnu aktivnost odgovora na dozu protiv osam različitih HCC ćelija izvedenih iz pacijenata (videti tabelu 17).
4
�

Claims (25)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I)
    gde • R1je odabran od C6-C10 arila supstituisan ili ne supstituisan sa R9; heteroaril 5 do 8-članog prstena sa 1, 2, ili 3 heteroatoma odabrana od O, N i S supstituisan ili ne supstituisan sa R9; kondenzovanog heteroarila kao što je definisano koji sadrži od 8 do 13 atoma uključujući 1, 2, 3, 4 heteroatoma odabrana od O, N i S i sadrži najmanje 2 atoma ugljenika supstituisana ili ne supstituisana sa R9; • Lwje odabran od po izboru supstituisanog (C1-C10) alkila; (C1-C10) alkila linearan ili razgranat supstituisan sa R4; po izboru supstituisanog (C3-C10) cikloalkila; po izboru supstituisanog (C5-C10) cikloalkenila; po izboru supstituisanog (C3-C10)alkenila; po izboru supstituisanog (C3-C10) alkinila; C=O; SO; SO2; (C=O)-NR8; (C=O)-O; (C=O)-O-(C1-C4)alkil; SO2-NR8; NR8; gde R4je odabran od H; po izboru supstituisanog (C1-C10) alkila; po izboru supstituisanog (C3-C10) alkenila; po izboru supstituisanog (C3-C10) alkinila; po izboru supstituisanog (C3-C10) cikloalkila; po izboru supstituisanog (C5-C10) cikloalkenila; po izboru supstituisanog (C8-C10) cikloalkinila; po izboru supstituisanog (C6-C10) arila; heteroaril 5 do 8-članog prstena ili kondenzovanog heteroarila kao što je definisano sa 8 do 13 atoma uključujući 1, 2, 3, 4 heteroatoma odabrana od O, N i S i koji sadrži najmanje 2 atoma ugljenika supstituisana ili ne supstituisana sa jednom ili više supstituent grupama nezavisno odabranim od vodonika, atoma halogena, (C1-C10) alkila supstituisanog sa jednim ili više atoma halogena, (C1-C10) alkoksi, hidroksil, cijano, nitro, karboksi, NR8R8', 4 do 9-člani prsten zasićen ili nezasićen koji sadrži 1, 2 ili do 3 heteroatoma nezavisno odabrana od O, N i S; • R2je odabran od NR5R6; • R3je odabran od atoma vodonika; atoma halogena; linearanog ili razgranatog (C1-C10) alkila supstituisanog ili ne supstituisanog sa jednim ili više atoma halogena, 4 hidroksila, alkoksi, -NR5R6; (C2-C10) alkenila; (C2-C10) alkinila; (C3-C10) cikloalkila; (C5-C10) cikloalkenila; (C8-C10) cikloalkinila; (C1-C10) alkoksi; hidroksila; nitro; cijano; NR5R6; O-(R7); (CO)-R7; (CO)-O-R7; (CO)-NR5R6; O-(CO)-R7; O-(CO)-NR5R6; NR5-(CO)-R7; NR5-(CO)-OR7; NR5-(CO)-NR5R6; -(O-CH2CH2-)m-OR11; -(O-CH2CH2-)m-NR11R11'; SO2-R7; NR5-SO2-R7; SO2-NR5R6; NR5-(C2-C6)-alkil-NR5R6; po izboru supstituisanog arila; po izboru supstituisanog benzila; po izboru supstituisanog heteroaril od 5 do 8-članog prstena ring koji sadrži 1, 2, ili 3 heteroatoma odabrana od O, N i S; po izboru supstituisan kondenzovan heteroaril kao što je definisano koji sadrži 8 do 13 atoma uključujući 1, 2, 3, 4 heteroatoma odabrana od O, N i S i sadrži najmanje 2 atoma ugljenika; po izboru supstituisanog heterociklil od 4 to 9-članog prstena, zasićen ili nezasićen koji sadrži 1, 2 ili do 3 heteroatoma nezavisno odabrana od O, N i S; • R5i R6su nezavisno odabrani od vodonika; po izboru supstituisanog (C1-C10) alkila; po izboru supstituisanog (C3-C10) alkenila; po izboru supstituisanog (C3-C10) alkinila; po izboru supstituisanog (C3-C10) cikloalkila; po izboru supstituisanog (C5-C10) cikloalkenila; po izboru supstituisanog (C8-C10) cikloalkinila; (CO)-R7; (CO)-O-R7; (CO)-NR8R8'; SO2-R7; a SO2-NR8R8'; (C1-C10) alkila supstituisanog sa NR8R8'; (C3-C10) cikloalkila supstituisanog sa NR8R8'; po izboru supstituisanog arila; po izboru supstituisanog benzila; po izboru supstituisanog heteroaril 5 do 8-članog prstena sa 1, 2, ili 3 heteroatoma odabrana od O, N i S; po izboru supstituisanog heterociklil od 4 do 9-članog pstena zasićen ili nezasićen sa 1, 2 ili do 3 heteroatoma nezavisno odabrana od O, N i S; ili R5i R6su zajedno vezani za atom azota za koji su vezani kovalentnom vezom tako da se obrazuje heterociklil grupa koja formira 4 do 9-člani prsten koji može da sadrži dodatna 1, 2, ili 3 heteroatoma odabrana od O, N i S; • R7i R7'su nezavisno odabrani od vodonika; po izboru supstituisanog (C1-C10) alkila; po izboru supstituisanog (C3-C10) alkenila; po izboru supstituisanog (C3-C10) alkinila; po izboru supstituisanog (C3-C10) cikloalkila; po izboru supstituisanog (C5-C10) cikloalkenila; po izboru supstituisanog (C8-C10) cikloalkinila; C1-C10 linearanog ili razgranatog alkila supstituisan sa NR8R8'; po izboru supstituisanog (C6-C10) arila, po izboru supstituisanog benzila, po izboru supstituisanog heteroaromatičnog 5 do 8-članog prstena sa 1, 2, ili 3 heteroatoma odabrana od O, N i S; 4 • R8i R8'su nezavisno odabrani od vodonika; po izboru supstituisanog (C1-C10) alkila; po izboru supstituisanog (C3-C10) alkenila; po izboru supstituisanog (C3-C10) alkinila; po izboru supstituisanog (C3-C10) cikloalkila; po izboru supstituisanog (C5-C10) cikloalkenila; po izboru supstituisanog (C8-C10) cikloalkinila; ili R8i R8'su zajedno vezani za atom azota kovalentnom vezom formirajući heterociklil grupu koja obrazuje 4 do 9-člani prsten koji može da sadrži dodatna 1, 2, ili 3 heteroatoma odabrana od O, N i S; • R9je nezavisno odabran od vodonika; atoma halogena; po izboru supstituisanog (C1-C10) alkila; linearnog ili razgranatog (C1-C10) alkila supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, hidroksila, alkoksi; po izboru supstituisanof (C2-C10) alkenila; po izboru supstituisanog (C2-C10) alkinila; po izboru supstituisanog (C3-C10) cikloalkila; po izboru supstituisanog (C5-C10) cikloalkenila; po izboru supstituisanog (C8-C10) cikloalkinila; po izboru supstituisanog (C1-C10) alkoksi; hidroksila; nitro; cijano; NR5R6, a (CO)-R7; a (CO)-O-R7; a (CO)-NR5R6; a O-(CO)-R7; a O-(CO)-NR3R6; a NR5-(CO)-R7; a NR5-(CO)-OR7; a NR5-(CO)-NR5R6; a SO2-R7; a NR5-SO2-R7; a SO2-NR5R6; (C1-C10) alkila supstituisanog sa NR5R6; NR5-(C2-C10)-alkil-NR5R6; -(O-CH2CH2-)m-OR11; -(O-CH2CH2-)m-NR11R11'; po izboru supstituisanog (C6-C10) arila; po izboru supstituisanog benzila; po izboru supstituisanog heteroaril 5 do 8-članog prstena sa 1, 2, ili 3 heteroatoma odabrana od O, N i S; po izboru supstituisane heterociklil grupe koja dromria 4 do 9-člani prsten koji može da sadrži 1, 2, ili 3 heteroatoma odabrana od O, N i S; - NR5R10; -O-R10; • R10je nezavisno odabran od vodonika; (C6-C12)-arila supstituisan ili nesupstuituisan sa R12; benzila supstituisan ili ne supstituisan sa R12; heteroaril od 5 do 8-članog prstena sa 1, 2, ili 3 heteroatoma odabrana od O, N i S supstituisan ili nesupstituisan sa R12; kondenzovanog heteroarila definisan tako da sadrži od 8 do 13 atoma uključujući 1, 2, 3, 4 heteroatoma odabrana od O, N i S i sadrži barem 2 atoma ugljenika supstituisana ili nesupstituisana sa R12; heterociklil koji formira 4 do 9-člani prsten koji sadrži 0, 1, 2, ili 3 heteroatoma odabrana od O, N i S supstituisan ili nesupstituisan sa R12; • R11i R11'je nezavisno odabran od atoma vodonika; po izboru supstituisanog (C2-C10) alkila; po izboru supstituisanog (C3-C10) alkenila; po izboru supstituisanog (C3-C10) alkinila; po izboru supstituisanog (C3-C10) cikloalkila; po izboru supstituisanog (C5-C10) cikloalkenils; po izboru supstituisanog (C8-C10) 4 cikloalkinila; linearnog ili razgranatog (C2-C10) alkila supstituisan ili ne sa jednim ili više atoma halogena; ili R11i R11'su zajedno vezani za atom azota kovalentnom vezom formirajući heterociklil grupu koja obrazuje zasićen ili nezasićen 4 do 9-člani prsten koji može da sadrži dodatna 1, 2, ili 3 heteroatoma odabrana od O, N i S; • R12je odaban od atoma vodonika; atoma halogena; linearnog ili razgranatog (C1-C10) alkila supstituisan ili nesupstituisan jednim ili više atoma halogena, hidroksila, alkoksi, NR11R11'; (C2-C10) alkenila; (C2-C10) alkinila; (C3-C10) cikloalkila; (C5-C10) cikloalkenila; (C8-C10) cikloalkinila; (C1-C10) alkoksi; hidroksila; nitro; cijano; NR11R11'; O-(R7); (CO)-R7; (CO)-O-R7; (CO)-NR11R11'; O-(CO)-R7; O-(CO)-NR11R11'; NR11-(CO)-R7; NR11-(CO)-OR11'; NR11-(CO)-NR11R11'; -(O-CH2CH2-)m-OR11; -(O-CH2CH2-)m-NR11R11'; SO2-R7; NR5-SO2-R7; SO2-NR11R11'; NR11-(C2-C6)-alkil-NR11R11'; po izboru supstituisanog arila; po izboru supstituisanog benzila; po izboru supstituisanog heteroaril od 5 do 8-članog prstena sa 1, 2, ili 3 heteroatoma odbarana od O, N i S; po izboru supstituisanog kondenzovanog heteroarila definisanog da sarži od 8 do 13 atoma uključujući 1, 2, 3, 4 heteroatoma odabrana od O, N i S i sadrži najmanje 2 atoma ugljenika; po izboru supstituisanog heterociklil od 4 do 9-članog prstena zasićen ili nezasićen sa 1, 2 ili until 3 heteroatoma nezavisno odabrana od O, N i S; • n može da bude jednak broj kojio može da ima jednu od sledećih vrednosti 0, 1, 2, 3 ili 4; • m može da bude jednak broj kojio može da ima jednu od sledećih vrednosti 1, 2 ili 3; • w može da bude jednak broj kojio može da ima jednu od sledećih vrednosti 0 ili 1; pri čemu termin "po izboru supstituisan" označava po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabrana od atoma halogena, linearnog ili razgranatog (C1-C10) alkila supstituisan ili nesupstituisan jednim ili više atoma halogena, linearnog ili razgranatog (C2-C10) alkenila supstituisan ili nesupstituisan jednim ili više atoma halogena, linearnog ili razgranatog (C2-C10) alkinila supstituisan ili nesupstituisan jednim ili više atoma halogena, (C3-C10) cikloalkila supstituisan ili nesupstituisan jednim ili više atoma halogena, (C5-C10) cikloalkenila supstituisan ili nesupstituisan jednim ili više atoma halogena, (C8-C10) supstituisan ili nesupstituisan jednim ili više atoma halogena, (C1-C10) alkoksi, hidroksil, cijano, nitro, NR8R8'(gde su R8i R8'kao što je prethodno opisano); i njegova bilo koja farmaceutski prihvatljiv so, solvat, stereoizomeri ili smeše stereoizomera ili slovati.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1 odabrano od 2-(4-hlorfenilamino)-4-(4-tercbutilaminopiperidin-1-il)-hinolina (1-5); 2-(4-hlorbenzilamino)-4-(4-tercbutilaminopiperidin-1-il)-hinolina (2-2); 2-[3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)fenilamino]-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)-hinolina (3-4); 2-{4-[4-(piridin-3-il)-2-pirimidinamino]-3-metil-fenilamino}-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)-hinolina (4-2) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1 odabrano od 2-(4-hlorfenilamino)-4-(4-tercbutilaminopiperidin-1-il)-hinolin hidrohloridna so (1-6); 2-(4-hlorbenzilamino)-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)-hinolin hidrohloridna so (2-3); 2-[3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)fenilamino]-4-(4-terc-butilaminopiperidin-1-il)-hinolin hidrohloridna so (3-5); 2-{4-[4-(piridin-3-il)-2-pirimidinamino]-3-metil-fenilamino}-4-(4-tercbutilaminopiperidin-1-il)-hinolin hidrohloridna so (4-3) ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat.
  4. 4. Farmaceutska kompozicija koja sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 3, ili njegovu farmaceutski prihvatljivus so ili solvat, i farmaceutski prihvatljiv adjuvans, diluent ili nosač.
  5. 5. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 4 koja dodatno sadrži u kombinaciji jedan ili više anti-neoplastičnih agenasa.
  6. 6. Farmaceutska kompozicija prema jednom od zahteva 4 i 5, pri čemu terapeutski efikansa količina jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 5 je formulisana ili koformulisana u nanočestice. 1
  7. 7. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 6, gde nanočestice sadrže polimernu biorazgradivu degradakompozicijuble composition.
  8. 8. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 7, gde polimer je baziran na Poli (DL-mlečna-ko-glikolnoj kiselini) sa molekulskom težinom od 7 do 240 kDa; ili kopolimeru polimlečne kiseline (PLA) i poliglikolnoj kiselini (PGA) gde je molekulski odnos između 95:5 i 50:50.
  9. 9. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 6, gde nanočestice sadrže lizozomalnu biorazgradivu kompoziciju.
  10. 10. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 6, gde nanočestice sadrže biokompatiblni polimer ili kopolimer.
  11. 11. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 6, gde nanočestice sadrže lipozomalnu formulaciju.
  12. 12. Farmaceutska kompozicija prema jednom od zahteva 6 do 11, gde su nanočestive kovalentno ili nekovalnetno povezane sa polietilen glikolom (PEG).
  13. 13. Farmaceutska kompozicija prema jednom od zahteva 6 to 12, gde prosečna veličina nanočestica iznosi od oko 80 do oko 600 nm.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija prema jednom od zahteva 6 to 13, gde jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 3 povezano sa barem jednim terapeutski aktivnim antitumorskim agensom.
  15. 15. Farmaceutska kompozicija prema jednom od zahteva 4 do 14 koja je pogodna za oralnu-, parenteralnu-, okularnu-, transdermalnu-, nazalnu – primenu ili za inhaciju. 2
  16. 16. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 6, gde nanočestice sadrže element odabran od PLGA nančestica, PLGA-PEG nanočestica (blok tipa AB, BA, ABA ili BAB, gde A = PLGA i B = PEG) i siljanih nanočestica.
  17. 17. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 16, gde nanočestica je ciljana nanočestiva koja sadrži signalni motiv.
  18. 18. Farmaceutska kompozicija koja sadrži kombinaciju terapeutski efikasne količine jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 3 i terapeutski efikasnu količinu jednog ili više antineoplastičnih agenasa, pri čemu komponente koje čine datu kombinaciju su za istovremenu, odvojenu ili uzastopnu primenu u terapiji karcinoma.
  19. 19. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 5 ili zahtevu 18, gde antineoplastični agens je odabran iz grupe koju čine everolimus, hlorohin, hidroksihlorohin, trabectedin, abraksan, TLK 286, AV-299, DN-101, pazopanib, GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244 (ARRY-142886), AMN-107, TKI-258, GSK461364, AZD 1152, enzastaurin, vandetanib, ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, AT-9263, pemetreksed, erlotinib. dasatanib, nilotinib, dekatanib, panitumumab, amrubicin, oregovomab, Lep-etu, nolatreksed, azd2171, batabulin, ofatumumab, zanolimumab, edotekarin, tetrandrm, rubitekan, tesmilifen, oblimersen, ticilimumab, ipilimumab, gosipol, Bio 111, 131-I-TM-601, ALT-110, BIO 140, CC 8490, cilengitid, gimatekan, IL13-PE38QQR, TNO 1001, IPdR1 KRX-0402, lukanton, LY 317615, neuradiab, vitespan, Rta 744, Sdx 102, talampanel, atrasentan, Xr 311, romidepsin, ADS-100380, sunitinib, 5-fluorouracil, vorinostat, etoposid, gemcitabin, doksorubicin, irinotecan, lipozomalni doksorubicin, 5'-dezoksi-5-fluorouridin, vinkristin, temozolomid, ZK-304709, seliciclib, PD0325901, AZD-6244, kapecitabin, L-Glutaminska kiselina, N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihyidro-4-okso-1H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]- dinatrijum so heptahidrat, kamptotecin, PEG-obeležen irinotekan, tamoksifen, toremifen citrate, anastrazol, eksemestan, letrozol, DES(diethilstilbestrol), estradiol, estrogen, konjugovan estrogen, bevacizumab, IMC-1C11, CHIR-258, 3-[5-(metilsulfonilpiperadinemetil)-indolil]-hinolon, vatalanib, AG-013736, AVE-0005, acetatna so [D-Ser(But)6, Azgly10](piro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2acetata, goserelin acetat, leuprolid acetat, triptorelin pamoat, medroksiprogesterone acetat, hidroksiprogesteron kaproat, megestrol acetat, raloksifen, bicalutamid, flutamid, nilutamide, megestrol acetat, CP-724714; TAK-165, HKI-272, erlotinib, lapatanib, kanertinib, ABX-EGF antitelo, erbituks, EKB-569, PKI-166, GW-572016, lonafamib, BMS-214662, tipifarnib; amifostin, NVP-LAQ824, suberoil analid hidroksaminska kiselina, valproinska kiselina, trichostatin A, FK-228, SU11248, sorafenib, KRN951, aminoglutetimid, arnsacrin, anagrelid, L-asparaginaza, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) vakavina, bleomicin, buserelin, busulfan, karboplatin, carmustin, hlorambucil, cisplatin, kladribin, klodronat, ciproteron, citarabin, dakarbazin, daktinomicin, daunorubicin, dietilstilbestrol, epirubicin, fludarabin, fludrokortizon, fluoksimesteron, flutamid, gemcitabin, glivek, hidroksiurea, idarubicin, ifosfamid, imatinib, leuprolid, levamizol, lomustin, mekhloretamin, melfalan, 6-merkaptopurin, mesna, metotreksat, mitomicin, mitotan, mitoksantron, nilutamid, oktreotid, oksaliplatin, pamidronat, pentostatin, plicamicin, porfimer, prokarbazin, raltitreksed, rituksimab, streptozocin, teniposid, testosteron, talidomid, tioguanin, tiotepa, tretinoin, vindezin, 13-cisretinoinska kiselina, mefalan, uracmustin, estramustin, altretamin, floksuridin, 5-dezooksiuridin, citozin arabinozid, 6-mekaptopurin, deoksikoformicin, kalcitriol, valrubicin, mitramicin, vinblastin, vinorelbin, topotekan, razoksin, marimastat, COL-3, neovastat, BMS-275291, skvalamin, endostatin, SU5416, SU6668, EMD121974, interleukin-12, 1M862, angiostatin, vitaksin, droloksifen, idoksifen, spironolakton, finasterid, cimitidin, trastuzumab, denileukin diftitoks, gefitinib, bortezimib, paclitaksel, irinotekan, topotekan, doksorubicin, docetaksel, vinorelbin, bevacizumab (monoklonalno antitečp) i erbituks, paclitaksel bez kremofora, epitilon B, BMS-247550, BMS-310705, droloksifen, 4-hidroksitamoksifen, pipendoksifen, ERA-923, arzoksifen, fulvestrant, acolbifen, lasofoksifen, idoksifen, TSE-424, HMR-3339, ZK186619, PTK787/ZK 222584, VX-745, PD 184352, rapamicin, 40-O-(2-hidroksietil)-rapamicin, temsirolimus, AP-23573, RAD001, ABT-578, BC-210, LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, vortmanin, ZM336372, L-779,450, PEG-filgrastim, darbepoetin, eritropoietin, granulocitno-makrofagni kolonija stimulišući faktor, zolendronat , prednizon, cetuksimab, , granulocitnomakrofagni kolonija stimulišući faktor, histrelin, pegilovani interferon alfa-2a, interferon alfa- 2a, pegilovani interferon alfa-2b, interferon alfa-2b, azacitidin, PEG-L-asparaginaza, lenalidomid, gemtuzumab, hidrokortizon, interleukin-11, deksrazoksan, alemtuzumab, sve-trans retinoinska kiselina, ketokonazol, interleukin-2, 4 megestrol, azotni iperiti, metilprednizolon, ibritgumomab tiuksetan, androgeni, decitabin, heksametilmelamin, beksaroten, tositumomab, arsen trioksid, kortizon, editronat, mitotan, ciklosporin, lipozomalni daunorubicin, Edwina-asparaginaza, stroncijum 89, kazopitant, netupitant, antagonisti NK-1 receptora, palonosetron, aprepitant, difenhidramin, hidroksizin, metoklopramid, lorazepam, alprazolam, haloperidol, droperidol, dronabinol, deksametazon, metilprednizolon, prohlorperazin, granisetron, ondansetron, dolasetron, tropisetron, pegfilgrastim, epoetin alfa i darbepoetin alfa, ipilumumab, vemurafenib, inhibitor FLT-3, inhibitor VEGFR, inhibitor EGFR TK, inhibitor aurora kinaze, modulator PIK-1, inhibitor Bcl-2, inhibitor HDAC, inhibitor c-MET, inhibitor PARP, inhibitor Cdk, inhibitor EGFR TK inhibitor, IGFR-TK, anti-HGF antitelo, inhibitori PI3 kinaze, inhibitor mTOR, inhibitor AKT, inhibitor JAK/STAT, inhibitor kontrolne tačke-1 ili 2, inhibitor fokalne adhezine kinaze, inhibitor Map kinaza kinaze (MEK), VEGF trap antitelo, i njihove smeše.
  20. 20. Farmaceutska kompozicija prema jednom od zahteva 4 do 19, koaj je pogodna za sporo- ili kontinualno- oslobađanje.
  21. 21. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 3, za upotrbeu u terapiji.
  22. 22. Jedinjenje prema jedom od zahtev 1 do 3, za upotrebu kao terapeutski aktivna supstanca za lečenje i/ili prevenciju proliferativne i/ili neoplastične bolesti.
  23. 23. Jedinjenje za uptorebu prema zahtevu 22, pri čemu proliferativna i / ili neoplastična bolest je odabrana iz grupe koju čine: karcinom; glave, bubrega, jetre, oluća, nazofaringealni karvicinom, karcinom vrata, jajnika, dojke, cerviksa, pancreas, prostate, ili stomaka; leukemija (npr. akutna mijelogena leukemija, akutna limfocitna leukemija, akutna promijelocitna leukemija (APL), akutna limfoblastična leukemija T-ćelija, leukemija T-ćelija kod odraslih, bazofilna leukemija, eozinofilna leukemija, granulocitna leukemija, leukopenocitna leukemija, limfatična leukemija, limfoblastična leukemija, limfocitna leukemija, megakariocitna leukemija, mikromijeloblastična leukemija, monocitna leukemija, neutrofilna leukemija i leukemija matičnih ćelija); maligni limfom, maligni melanom; mijeloproliferativne bolesti; sarkom; tumor centralnog nervnog sistema; tumor germinativne linije; karcinom testisa; tiroidni karcinom; astrocitoma; ezofagealni karcinom; karcinom debelog creva, i neoplazija mešovitog tipa.
  24. 24. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 3, ili farmaceutska kompozicija prema jednom od zhateva 4 do 20 for za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji proliferativne i/ili neoplastične bolesti.
  25. 25. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 3, ili farmaceutska kompozicija prema jednom od zhateva 4 do 20 for za upotrebu u inhibiciji rasta ili diferencijacije matičnih ćelija karcinoma (Cancer Stem Cell (CSC)), tumor inicirajuće ćelije, mezenhimalne ćelije povezane sa karcinomom, mezenhimalne kancerozne ćeliju, ili mezenhimalne ćelije.
RS20190110A 2014-10-31 2015-10-26 Supstituisani 2,4 diamino-hinolini kao novi antitumorski agensi RS58328B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462073325P 2014-10-31 2014-10-31
EP15837091.6A EP3212629B1 (en) 2014-10-31 2015-10-26 Substituted 2,4 diamino-quinoline as new anticancer agents
PCT/IB2015/002438 WO2016067112A1 (en) 2014-10-31 2015-10-26 Substituted 2,4 diamino-quinoline as new anticancer agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58328B1 true RS58328B1 (sr) 2019-03-29

Family

ID=55404745

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190110A RS58328B1 (sr) 2014-10-31 2015-10-26 Supstituisani 2,4 diamino-hinolini kao novi antitumorski agensi

Country Status (34)

Country Link
US (1) US10722505B2 (sr)
EP (1) EP3212629B1 (sr)
JP (1) JP6588546B2 (sr)
KR (1) KR102548547B1 (sr)
CN (1) CN107148416B (sr)
AU (1) AU2015338844B2 (sr)
CA (1) CA2965262C (sr)
CL (1) CL2017001073A1 (sr)
CO (1) CO2017007325A2 (sr)
CR (1) CR20170177A (sr)
CY (1) CY1121326T1 (sr)
DK (1) DK3212629T3 (sr)
DO (1) DOP2017000107A (sr)
EA (1) EA037119B1 (sr)
EC (1) ECSP17026748A (sr)
ES (1) ES2707125T3 (sr)
GE (1) GEP20207108B (sr)
HR (1) HRP20190107T1 (sr)
IL (1) IL251775B (sr)
LT (1) LT3212629T (sr)
MA (1) MA40875B1 (sr)
MY (1) MY193740A (sr)
NI (1) NI201700052A (sr)
PE (1) PE20191142A1 (sr)
PH (1) PH12017500810A1 (sr)
PL (1) PL3212629T3 (sr)
PT (1) PT3212629T (sr)
RS (1) RS58328B1 (sr)
SG (1) SG11201703479SA (sr)
SI (1) SI3212629T1 (sr)
TN (1) TN2017000168A1 (sr)
TR (1) TR201900148T4 (sr)
UA (1) UA122062C2 (sr)
WO (1) WO2016067112A1 (sr)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK3452465T3 (da) * 2016-05-04 2021-02-08 Genoscience Pharma Substituerede 2,4-diaminoquinolinderivater til anvendelse til behandling af proliferative sygdomme
US11065265B2 (en) 2018-05-18 2021-07-20 Spes Pharmaceuticals Inc. Compositions of fosaprepitant and methods of preparation
EP3620164A1 (en) 2018-09-05 2020-03-11 Genoscience Pharma SAS Substituted 2,4 diamino-quinoline as new medicament for fibrosis, autophagy and cathepsins b (ctsb), l (ctsl) and d (ctsd) related diseases
WO2020092528A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
US11203591B2 (en) 2018-10-31 2021-12-21 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
EP3972695A1 (en) 2019-05-23 2022-03-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
TW202214245A (zh) * 2020-08-10 2022-04-16 國立彰化師範大學 雙非癌藥物用於製備治療癌症之醫藥組合物的用途
CN112375081B (zh) * 2020-11-23 2022-04-12 中国医学科学院医药生物技术研究所 具有抑制CDK4、6或9活性的吡咯[2,3-d]嘧啶衍生物及其制备方法和应用
CN112876673B (zh) * 2021-01-25 2021-12-24 山东大学 一种pH响应性纳米共聚物载体及其制备方法和应用
EP4349336A1 (en) 2022-10-04 2024-04-10 Genoscience Pharma Combination of substituted 2,4 diamino-quinoline compounds and mek inhibitors for use in the treatment of liver cancers
EP4520396A1 (en) 2023-09-05 2025-03-12 Genoscience Pharma Crystalline freebase form of 2-(4-chlorobenzylamino)-4-(4-tert-butylaminopiperidin-1-yl)-quinoline and uses thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PA8580301A1 (es) * 2002-08-28 2005-05-24 Pfizer Prod Inc Nuevos derivados de benzoimidazol utiles como agentes antiproliferativos
EP1571146A4 (en) * 2002-12-10 2010-09-01 Ono Pharmaceutical Co NITROGENIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR MEDICAL USE
CA2518398A1 (en) * 2003-03-10 2004-09-23 Schering Corporation Heterocyclic kinase inhibitors: methods of use and synthesis
PE20191245A1 (es) * 2013-01-15 2019-09-18 Incyte Holdings Corp Compuestos de tiazolcarboxamidas y piridinacarboxamida utiles como inhibidores de quinasa pim
CN105102442B (zh) * 2013-03-18 2018-11-09 基因科学医药公司 作为抗癌药的喹啉衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
US20190314359A1 (en) 2019-10-17
CY1121326T1 (el) 2020-05-29
SI3212629T1 (sl) 2019-02-28
PE20191142A1 (es) 2019-09-02
CL2017001073A1 (es) 2018-01-12
EP3212629A1 (en) 2017-09-06
NI201700052A (es) 2017-09-11
ES2707125T3 (es) 2019-04-02
BR112017018637A2 (pt) 2022-07-05
MY193740A (en) 2022-10-27
US10722505B2 (en) 2020-07-28
AU2015338844A1 (en) 2017-05-04
EA037119B1 (ru) 2021-02-09
JP6588546B2 (ja) 2019-10-09
TN2017000168A1 (en) 2018-10-19
IL251775B (en) 2020-07-30
CN107148416B (zh) 2020-05-05
PT3212629T (pt) 2019-02-04
GEP20207108B (en) 2020-05-11
CA2965262A1 (en) 2016-05-06
PH12017500810A1 (en) 2017-10-02
IL251775A0 (en) 2017-06-29
DOP2017000107A (es) 2017-09-15
CA2965262C (en) 2023-03-14
CR20170177A (es) 2017-09-19
GEAP202014494A (en) 2020-01-27
NZ731345A (en) 2023-09-29
MA40875B1 (fr) 2019-01-31
LT3212629T (lt) 2019-01-10
KR20170077160A (ko) 2017-07-05
SG11201703479SA (en) 2017-05-30
HRP20190107T1 (hr) 2019-03-08
CN107148416A (zh) 2017-09-08
AU2015338844B2 (en) 2019-09-19
CO2017007325A2 (es) 2017-10-20
EA201790949A1 (ru) 2018-02-28
TR201900148T4 (tr) 2019-02-21
DK3212629T3 (en) 2019-02-18
MA40875A (fr) 2017-09-06
WO2016067112A1 (en) 2016-05-06
EP3212629B1 (en) 2018-10-24
JP2017538673A (ja) 2017-12-28
ECSP17026748A (es) 2018-03-31
UA122062C2 (uk) 2020-09-10
PL3212629T3 (pl) 2019-05-31
KR102548547B1 (ko) 2023-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2965262C (en) Substituted 2,4 diamino-quinoline as new anticancer agents
AU2014233757B2 (en) Quinolines derivatives as novel anticancer agents
RS65019B1 (sr) Fenilaminopirimidin amidni inhibitori autofagije i postupci njihove primene
IL325201A (en) Aminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of using them
RS57723B1 (sr) Jak1 inhibitori za lečenje mijelodisplastičnog sindroma
CN118159534A (zh) 抑制PI3K同工型α的化合物和用于治疗癌症的方法
EP4565585A1 (en) Compounds for modulating ret protein
JP2025540907A (ja) Ｒｅｔ－ｌｄｄタンパク質分解誘導剤
WO2024050297A1 (en) Ulk inhibitors and methods of use thereof
NZ731345B2 (en) Substituted 2,4 diamino-quinoline as new anticancer agents
BR112017018637B1 (pt) Composto e seus usos, composição farmacêutica e seus usos e kit para tratamento e prevenção de doenças neoplásicas e não neoplásicas proliferativas
HK1240587A1 (en) Substituted 2,4 diamino-quinoline as new anticancer agents
HK1240587B (zh) 作为新抗癌药的被取代的2，4二氨基-喹啉
JP2026506696A (ja) Ｒｅｔキナーゼの分解剤としてのイソインドリノングルタルイミドおよびフェニルグルタルイミドのアナログ