RS65019B1 - Fenilaminopirimidin amidni inhibitori autofagije i postupci njihove primene - Google Patents

Fenilaminopirimidin amidni inhibitori autofagije i postupci njihove primene

Info

Publication number
RS65019B1
RS65019B1 RS20231266A RSP20231266A RS65019B1 RS 65019 B1 RS65019 B1 RS 65019B1 RS 20231266 A RS20231266 A RS 20231266A RS P20231266 A RSP20231266 A RS P20231266A RS 65019 B1 RS65019 B1 RS 65019B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
amino
propyl
phenyl
pyrimidin
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
RS20231266A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel L Flynn
Yu Mi Ahn
Timothy Caldwell
Lakshminarayana Vogeti
Original Assignee
Deciphera Pharmaceuticals Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Deciphera Pharmaceuticals Llc filed Critical Deciphera Pharmaceuticals Llc
Publication of RS65019B1 publication Critical patent/RS65019B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Napomene:
Kompletni dokument uključujući referentnu tabelu (referentne tabele) i listu (liste) sekvenci može biti preuzet sa EPO veb-sajta.
Opis
STANJE TEHNIKE
[0001] Autofagija (doslovno značenje "jesti samog sebe") je proces koji omogućava ćelijama da recikliraju ćelijske organele, proteine, uskladištene lipide, glukagon i druge materijale u svrhu generisanja hranljivih materija u periodima stresa. Ovaj ćelijski sadržaj se reciklira zahvatanjem u vezikule zvane autofagozomi. Autofagozomi se zatim spajaju sa lizozomima koji razgrađuju autofagozomski sadržaj za reciklažu hranljivih materija u ćeliju. Tumorske ćelije su sklone aktiviranju autofagije, pošto ove ćelije imaju visoku metaboličku potražnju, doživljavaju ćelijski stres i često su u hipoksičnim sredinama sa ograničenim protokom krvi i snabdevanjem hranljivim materijama. Štaviše, pokazalo se da hemioterapija i ciljane terapije indukuju autofagiju kao mehanizam otpornosti na lečenje, a pokazalo se da kombinacija inhibicije autofagije (genetskim gubitkom funkcijskih mutacija u genima autofagije ili farmakološkim sredstvima) sa hemioterapijskim režimima potiskuje rast tumora i izaziva apoptozu tumorskih ćelija u većoj meri nego hemioterapija sa jednim agensom.
[0002] Mutantni Ras proteini izazivaju približno 30 procenata svih kancera kod ljudi - uključujući 95 procenata kancera pankreasa i 45 procenata kolorektalnog kancera, a lečenje ovih mutantnih Ras kancera je trenutno oblast visoko nezadovoljenih medicinskih potreba. Mutantni Ras kanceri su visoko proliferativni i zavise od bazalnih nivoa autofagije za preživljavanje, što sugeriše da je inhibicija autofagije kod ovih kancera "zavisnih od autofagije" izvodljiv terapijski pristup.
[0003] Trenutno, najčešće korišćeni inhibitori autofagije su hlorokvin i hidroksihlorokvin, koji su dobro poznati agensi protiv malarije. Smatra se da ovi anti-malarici blokiraju autofagiju tako što se sekvestriraju u lizozomskom odeljku, podižući pH ovih lizoma i na taj način inaktiviraju proteaze koje razgrađuju i recikliraju hranljive materije. Ovi antimalarijski agensi imaju višestruke mehanizme delovanja osim inhibiranja lizozoma i poznato je da izazivaju retinopatije kod pacijenata. Stoga, postoji potreba za više ciljanih agenasa koji selektivno blokiraju autofagiju i ne ispoljavaju toksičnost ovih antimalarijskih agenasa. ULK1 kinaza je inicirajući protein autofagije i serin/treonin kinaza. Kompleks ULK1 kinaze se aktivira kao odgovor na ćelijski stres uključujući nedostatak hranljivih materija i gubitak energije. Nedostatak nutrijenata aktivira aktivnost ULK kinaze kroz inhibiciju mTORCl, a smanjenje energije aktivira aktivnost ULK kinaze aktivacijom AMP-aktiviranom protein kinazom AMPK. Važno je da kinaza mrtvi mutanti ULK kinaze blokiraju pokretanje osnovne autofagije, što sugeriše da bi sitnomolekulski inhibitori aktivnosti ULK kinaze mogli da blokiraju autofagiju.
[0004] Dalja mehanička istraživanja su prikazala da genetska delecija ULK1 inhibira autofagiju u ćelijama kancera, ublažavajući preokret FOKS3A i povećanje regulacije pro-apoptotičkog proteina PUMA. Pored klasične aktivacije osnovne (kanonske) autofagije, pokazalo se da je aktivnost ULK1 kinaze potrebna za mitofagiju posredovanu sa Bcl-2-L-13 (autofagija oštećenih mitohondrija). Takođe je prikazano da ULK1 i ULK2 kinaze preusmeravaju metabolizam glukoze u ćelijama kancera. ULK inhibitori takođe mogu naći korist u blokiranju ovih nekanonskih protumoralnih aktivnosti ULK-a.
[0005] Autofagija je takođe pojačana u ćelijama domaćina i tkivima kod kancera. Pokazalo se da autofagija u zvezdastim ćelijama tkiva pankreasa podržava rast tumora. Pokazalo se da zvezdaste ćelije pankreasa podržavaju metabolizam tumora kancera pankreasa putem autofagnog lučenja alanina. Pokazalo se da inhibicija autofagije tkiva domaćina dovodi do smanjenja cirkulacionog arginina (potrebne aminokiseline za metabolizam i rast tumora) kroz povećanje lučenja arginaze posredovano jetrom. Takođe se pokazalo da aktivacija ULK1 kinaze inaktivira STING put u imunim ćelijama putem inhibitorne fosforilacije STING-a, posredujući mehanizam negativne povratne sprege za ograničavanje urođenog imunskog ćelijskog odgovora posredovanog interferonima. Dakle, ne samo da se autofagija aktivira u tumorskim ćelijama (autonomne ćelije kancera), već i u drugim ćelijama u mikrookruženju tumora ili tkivima domaćina (kancer se naziva neautonomnim) kako bi se podržao opstanak i rast tumora.
[0006] Mutantni Ras kanceri su zavisni od autofagije. Kod kancera pankreasa, mutant Ras signalizira pretežno putem MAPKAP puta. Mutant Ras aktivira RAF kinaze, koje zauzvrat aktiviraju MEK kinaze, koje na kraju aktiviraju ERK kinaze: mutant Ras → RAF → MEK → ERK. Uprkos mutantnoj Ras signalizaciji kroz MAPKAP put, inhibitori ovog puta nisu pružili nikakvu ili malu kliničku korist u kliničkim ispitivanjima kada su korišćeni kao pojedinačni agensi.
Nedavno je objavljeno da inhibicija MAPKAP puta indukuje autofagiju kao kompenzacioni mehanizam preživljavanja. Kada su MEK inhibitori kombinovani sa inhibitorom autofagije hidroksihlorokvinom, postojala je sinergistička aktivnost koja je dovela do regresije određenog broja mutantnih Ras ili mutantnih BRAF kancera. Slično, kada su inhibitori ERK kombinovani sa inhibitorom autofagije hidroksihlorokvinom ili hlorokvinom, postojala je sinergistička aktivnost koja je dovela do inhibicije mutantnih Ras kancera pankreasa. Pokazalo se da je genetsko iscrpljivanje RAF kinaza (CRAF i BRAF) dovelo do sinergističke antitumorske aktivnosti u mutantnim Ras ćelijskim linijama kancera kada je autofagija takođe bila genetski osiromašena. U složenom obliku, nedavne publikacije naglašavaju da je dvostruka inhibicija MAPKAP puta i puta autofagije kod mutantnih Ras kancera obećavajući režim lečenja pacijenata sa mutantnim Ras kancerima. Takođe je pokazano da druge ciljane terapije i hemioterapijski agensi aktiviraju autofagiju tumora kao mehanizam rezistencije; stoga postoji opravdanje za kombinovanje takvih ciljanih terapeutika ili hemioterapijskih agenasa sa inhibitorima autofagije.
[0007] Mutacije u genu koji kodira LRRK2 kinazu su uzročnici Parkinsonove bolesti. Tačkaste mutacije LRRK2 nalaze se i kod porodičnih (naslednih) kao i kod sporadičnih pacijenata sa Parkinsonovom bolešću. Najčešća mutacija LRRK2 kod Parkinsonove bolesti je LRRK2 G2019S. Ove mutacije u LRRK2 su mutacije pojačanja funkcije koje izazivaju preteranu aktivaciju LRRK2 signalizacije. Tekuća autofagija je proces koji neuronske ćelije mozga koriste za održavanje zdravlja i homeostaze. Autofagija je proces kojim ćelije identifikuju, lokalizuju i uništavaju stare organele i strukturne elemente unutar ćelija, a posebno u slučaju proteina za koje se zna da se agregiraju u neuronima, autofagija eliminiše takve toksične proteinske agregate kako bi održala zdravlje neurona. Aktivnost LRRK2 potiskuje autofagiju, a LRRK2 G2019S mutant za dobijanje funkcije još više potiskuje autofagiju i povezan je sa agresivnim oblicima Parkinsonove bolesti.
[0008] Povećana aktivnost LRRK2 kinaze takođe je u vezi sa imunoinflamatornim bolestima uključujući kolitis i Kronovu bolest i inflamatornu bolest creva. U gastrointestinalnom traktu, LRRK2 je prisutan u antigen prezentujućim ćelijama uključujući dendritske ćelije. Pokazalo se da je aktivnost LRRK2 važna u urođenim imunskim odgovorima posredovanim Dektinom-1, uključujući aktivaciju NFkB puta i povećanu proizvodnju TNF-alfa u dendritskim ćelijama pacijenata sa Kronovom bolešću.
[0009] Inhibitori LRRK2 se traže za lečenje neurodegenerativnih bolesti uključujući Parkinsonovu bolest, a takođe se traže za lečenje gastrointestinalnih bolesti uključujući Kronovu bolest, ulcerozni kolitis i inflamatornu bolest creva.
[0010] Postoji potreba za novim ciljanim terapijama koje inhibiraju autofagiju i mogu se koristiti u kombinaciji sa inhibitorima MAPKAP puta, hemioterapijskim agensima i/ili drugim ciljanim terapijskim sredstvima.
REZIME
[0011] Ovde su opisana jedinjenja koja su inhibitori autofagije, farmaceutske kompozicije i njihova primena kao agenasa u lečenju poremećaja kao što je kancer, procesi za njihovu pripremu i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže kao aktivni sastojak. Takve farmaceutske kompozicije mogu da sadrže jedinjenje kao jedini aktivni agens ili u kombinaciji sa drugim aktivnim agensima u prisustvu farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa. U jednom tehničkom rešenju, opisana jedinjenja su inhibitori aktivnosti ULK kinaze, uključujući aktivnost ULK1 i ULK2.
[0012] Predmetni pronalazak je definisan priloženim patentnim zahtevima. Ovde data jedinjenja su predstavljena Formulom (I)
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer, stereoizomer, ili tautomer, pri čemu: W je CH ili N; X je CH ili N; Y je C(R<3>) ili N; R<1>je odabrano od grupe koja se sastoji od halogena, cijano, C1-C5alkila, i C3-C5cikloalkila, pri čemu svaki C1-C5alkil i C3-C5cikloalkil može biti opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri nezavisna pojavljivanja fluora; R<2>je odabrano od grupe koja se sastoji od H, halogena, cijano, C1-C5alkila, C3-C6cikloalkila, C2-C5alkenila, C2-C5alkinila, C1-C5alkoksi, i C1-C5alkoksi-C2-C5alkila, pri čemu svaki C1-C5alkil, C3-C6cikloalkil, C2-C5alkenil, C2-C5alkinil, i C1-C5alkoksi mogu biti opciono supstituisani sa jednim, dva, ili tri nezavisna pojavljivanja fluora ili cijano; svako pojavljivanje R<3>i R<33>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H, halogena, C1-C6alkila, i C1-C6alkoksi, pri čemu svaki C1-C6alkil i C1-C6alkoksi mogu biti opciono supstituisani sa jednim ili više pojavljivanja fluora; R<4>je odabrano od grupe koja se sastoji od B, D, NR<6>R<9>, NR<6>-(C(R<10>)2)p-NR<9>R<9>, C(O)-NR<6>R<9>; C(O)-B; C(O)-D , i CN; B je odabrano od N-vezanog heterociklila koji ima najmanje jedan azot i opciono ima dodatni azot u prstenu ili kiseonik i heteroaril, pri čemu B može biti opciono supstituisan na jednom ili više dostupnih ugljenika sa R<7>i može biti opciono supstituisan na dostupnom azotu sa R<9>; D je odabrano od C-vezanog heterociklila koji ima najmanje jedan azot i opciono ima dodatni azot u prstenu ili kiseonik i heteroaril, pri čemu D može biti opciono supstituisan na jednom ili više dostupnih ugljenika sa R<7>i može biti opciono supstituisan na dostupnom azotu sa R<9>; svako pojavljivanje R<5>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila, C3-C6cikloalkila, i heterociklila, pri čemu svaki C1-C6alkil i C3-C6cikloalkil može biti opciono supstituisan sa jednim ili više pojavljivanja fluora; svako pojavljivanje R<7>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila, C3-C6cikloalkila, cijano, i (C(R<10>)2)h-NR<9>R<9>pri čemu svaki C1-C6alkil i C3-C6cikloalkil može biti opciono supstituisan sa jednim ili više pojavljivanja fluora, ili dva R<7>su spojeni zajedno sa atomom za koji su vezani da formiraju okso; svako pojavljivanje R<6>i R<9>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila, C3-C6cikloalkila, C1-C5alkoksi-C2-C5alkila, C(=O)R<5>, SO2R<5>, i C-vezanog heterociklila koji ima najmanje jedan azot i opciono ima dodatni azot u prstenu ili kiseonik, i heteroaril, pri čemu svaki C1-C6alkil i C3-C6cikloalkil može biti opciono supstituisan sa jednim ili više pojavljivanja fluora; svako pojavljivanje R<10>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H, C1-C3alkila, i C3-C5cikloalkila, pri čemu svaki C1-C3alkil i C3-C5cikloalkil može biti opciono supstituisan sa jednim ili više pojavljivanja fluora, ili dva R<10>su spojena zajedno sa ugljenikom za koji su vezani da formiraju C3-C5cikloalkil; Z je odabrano od grupe koja se sastoji od 4-očlanog laktamskog prstena vezanog preko atoma azota ili 6-10-očlanog laktamskog prstena vezanog preko atoma azota, pri čemu atom laktamskog prstena može opciono biti kiseonik ili NR<6>kada je laktamski prsten 6-10-očlani prsten i dostupni atom ugljenika na 4-očlanom laktamskom prstenu ili 6-10-očlani laktamski prsten je opciono supstituisan sa R<36>; svako pojavljivanje R<36>je nezavisno odabrano od C1-C6alkila i C3-C6cikloalkila, pri čemu svaki C1-C6alkil i C3-C6cikloalkil može biti opciono supstituisan sa jednim ili više pojavljivanja fluora, ili dva R<36>su spojena zajedno sa ugljenikom za koji su vezani da formiraju C3-C6cikloalkil; h je 1, 2, ili 3; m je 0, 1, 2, ili 3; n je 2, 3, ili 4; i p je 2 ili 3;; pod uslovom da i X i Y nisu N.
DETALJAN OPIS
[0013] Karakteristike i drugi detalji objave sada će biti detaljnije opisani. Određeni izrazi koji se koriste u specifikaciji, primerima i priloženim patentnim zahtevima su prikupljeni ovde. Ove definicije treba čitati u svetlu ostatka objave i kako ih razume osoba koja je stručnjak date oblasti u stanje tehnike. Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni izrazi korišćeni ovde imaju isto značenje koje obično razume osoba sa uobičajenim veštinama u ovoj oblasti.
Definicije
[0014] Izraz "alkil" kako se ovde koristi odnosi se na zasićeni ravni ili razgranati ugljovodonik. Primeri alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, prave ili razgranate ugljovodnike sa 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, ili 1-2 atoma ugljenika, koji se ovde pominju kao C1-C6alkil, C1-C5alkil, C1-C4alkil, C1-C3alkil, i C1-C2alkil, redom. Primer alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, etil, propil, izopropil, 2-metil-1-butil, 3-metil-2-butil, 2-metil-1-pentil, 3-metil-1-pentil, 4-metil-1-pentil, 2-metil-2-pentil, 3-metil-2-pentil, 4-metil-2-pentil, 2,2-dimetil-1-butil, 3,3-dimetil-1-butil, 2-etil-1-butil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, itd.
[0015] Izraz "alkenil" kako se ovde koristi odnosi se na nezasićeni ravan ili razgranati ugljovodonik koji ima najmanje jednu dvostruku vezu ugljenik – ugljenik. Primeri alkenil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, ravnu ili razgranatu grupu od 2-6 ili 3-4 atoma ugljenika, koja se ovde pominje kao C2-C6alkenil, i C3-C4alkenil, redom. Primer alkenil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, vinil, alil, butenil, pentenil, itd.
[0016] Izraz "alkoksi" kako se ovde koristi odnosi se na ravnu ili razgranatu alkil grupu vezanu za kiseonik (alkil-O-). Primeri alkoksi grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, alkoksi grupe od 1-6 ili 2-6 atoma ugljenika, koje se ovde pominju kao C1-C6alkoksi, i C2-C6alkoksi, redom. Primeri alkoksi grupa uključuju, ali nisu ograničeni na metoksi, etoksi, izopropoksi, itd.
[0017] Izraz "alkoksialkil" kako se ovde koristi odnosi se na ravnu ili razgranatu alkil grupu vezanu za kiseonik, vezanu za drugu ravnu ili razgranatu alkil grupu (alkil-O-alkil-). Primeri alkoksialkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, alkoksialkil grupe u kojima svaka od alkil grupa nezavisno sadrži 1-6 atoma ugljenika, koji se ovde pominju kao C1-C6alkoksi-C1-C6alkil. Primeri alkoksialkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na metoksimetil, 2-metoksietil, 1-metoksietil, 2-metoksipropil, etoksimetil, 2-izopropoksietil itd.
[0018] Izraz "alkinil" kako se ovde koristi odnosi se na nezasićeni ravan ili razgranati ugljovodonik koji ima najmanje jednu trostruku vezu ugljenik-ugljenik. Primeri alkinil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, ravne ili razgranate grupe od 2-6, ili 3-6 atoma ugljenika, koje se ovde pominju kao C2-C6alkinil, i C3-C6alkinil, redom. Primeri alkinil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, etinil, propinil, butinil, pentinil, heksinil, metilpropinil, itd.
[0019] Izraz "cijano" kako se ovde koristi odnosi se na radikal -CN.
[0020] Izrazi "cikloalkil" ili "karbociklična grupa" kako se ovde koristi odnosi se na zasićenu ili delimično nezasićenu ugljovodoničnu grupu od, na primer, 3-6, ili 4-6 ugljenika, koja se ovde poominju kao C3-C6cikloalkil ili C4-C6cikloalkil, redom. Primeri cikloalkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, cikloheksil, ciklopentil, ciklopentenil, ciklobutil ili ciklopropil.
[0021] Izraz "cikloalkoksi" kako se ovde koristi odnosi se na cikloalkil grupu vezanu za kiseonik (cikloalkil-O-). Primeri cikloalkoksi grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, cikloalkoksi grupe od 3-6 atoma ugljenika, koje se ovde pominju kao C3-C6cikloalkoksi grupe. Primeri cikloalkoksi grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropoksi, ciklobutoksi, ciklopentoksi, cikloheksiloksi, itd.
[0022] Izrazi "halo" ili "halogen" kako se ovde koriste odnose se na F, Cl, Br, ili I.
[0023] Izraz "heteroaril" kako se ovde koristi odnosi se na monociklični aromatični 5 ili 6-očlani sistem prstena koji sadrži jedan ili više heteroatoma, na primer jedan do tri heteroatoma, kao što su azot, kiseonik, i sumpor. Gde je moguće, pomenuti heteroaril prsten mođe biti vezan za susedni radikal preko ugljenika ili azota. Primeri heteroaril prstenova uključuju ali nisu ograničeni na furan, tiofen, pirol, tiazol, oksazol, izotiazol, izoksazol, imidazol, pirazol, triazol, piridin ili pirimidin itd.
[0024] Izrazi "heterociklil" ili "heterociklična grupa" su poznati u stanju tenike i odnose se na zasićene ili delimično nezasićene, 4-10-očlane prstenaste strukture, uključujući monociklične, premoštene ili fuzionisane prstenove, i čije strukture prstena uključuju jedan do tri heteroatoma, kao što su azot, kiseonik, i sumpor. Gde je moguće, heterociklil prstenovi mogu biti povezani sa susednim radikalom preko ugljenika ili azota. Primeri heterociklil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, pirolidin, piperidin, morfolin, tiomorfolin, piperazin, oksetan, azetidin, tetrahidrofuran ili dihidrofuran itd.
[0025] Kao što je ovde korišćeno, termin "laktam" odnosi se na ciklične amide amino karboksilnih kiselina, koji imaju strukturu 1-azacikloalkan-2-ona, ili analoge koji imaju nezasićenost ili heteroatome koji zamenjuju jedan ili više atoma ugljenika u prstenu."Alfa-laktam," se odnosi na laktam koji se seastoji od 3-očlanog prstena."Beta-laktam," odnosi se na laktam koji je sačinjen od 4-očlanog prstena. "Gama-laktam," se odnosi na laktam koji je sačinjen od 5-očlanog prstena. "Delta-laktam," odnosi se na laktam koji je sačinjen od 6-očlanog prstena."Epsilon-laktam," odnosi se na laktam koji je sačinjen od 7-očlanog prstena.
[0026] Izraz "okso" kako se ovde koristi odnosi se na radikal =O.
[0027] "Kombinovana terapija" je lečenje koje uključuje administriranje dva ili više terapijskih agenasa, npr., jedinjenja sa Formulom I i inhibitora MAPKAP putanje, pacijentu kome je to potrebno.
[0028] "Bolest," "poremećaj," i "stanje" ovde se koriste naizmenično.
[0029] "Pojedinac," "pacijent," ili "subjekat" koriste se naizmenično i uključuju bilo koju životinju, uključujući sisare, poželjno miševe, pacove, druge glodare, zečeve, pse, mačke, svinje, goveda, ovce, konje ili primate i najviše poželjno ljude. Ovde opisana jedinjenja mogu se administrirati sisarima, kao što je čovek, ali se takođe mogu administrirati drugim sisarima kao što su životinje kojima je potreban veterinarski tretman, na primer., domaće životinje (npr, psi, mačke i slično), domaće životinje (npr, krave, ovce, svinje, konji i slično) i laboratorijske životinje (npr, pacovi, miševi, zamorci i slično).
[0030] "Inhibitor MAPKAP putanje" je inhibitor signalnog puta MAP kinaze. Inhibitori ove putanje uključuju Ras inhibitore (npr. AMG-510, MRTX 849), RAF inhibitore (npr. dabrafenib, vemurafenib, LY3009120), MEK inhibitore (npr. trametinib, binimetinib, selumetinib, kobimetinib), i ERK inhibitore (npr. uliksertinib, SCH772984, LY3214996). Izrazi "inhibitor MAPKAP putanje" i " inhibitor MAPKAP kinaze ovde se koriste naizmenično.
[0031] "Farmaceutski ili farmakološki prihvatljivi" obuhvataju molekularne entitete i kompozicije koje ne izazivaju neželjenu, alergijsku ili drugu nenameravanu reakciju kada se administriraju životinji ili čoveku, prema potrebi. Za administraciju kod ljudi, preparati treba da ispunjavaju standarde sterilnosti, pirogenosti i opšte bezbednosti i čistoće u skladu sa standardima FDA Kancelarije za biologiju.
[0032] Izraz "farmaceutski prihvatljiv nosač" ili "farmaceutski prihvatljiv ekscipijens" kako se ovde koristi odnosi se na bilo koji ili sve rastvarače, disperzione medijume, obloge, izotonične agense i agense za odlaganje apsorpcije i slično, koji su kompatibilni sa farmaceutskom administracijom. Upotreba takvih medijuma i sredstava za farmaceutski aktivne supstance je dobro poznata u stanju tehnike. Kompozicije mogu takođe da sadrže druga aktivna jedinjenja koja obezbeđuju dodatne, dodatne ili poboljšane terapijske funkcije.
[0033] Izraz "farmaceutska kompozicija" kako se ovde koristi odnosi se na kompoziciju koja sadrži najmanje jedno jedinjenje kako je ovde stavljeno na uvid javnosti formulisano zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.
[0034] Izraz "farmaceutski prihvatljiva so(soli)" kako se ovde koristi odnosi se na soli kiselih ili baznih grupa koje mogu biti prisutne u jedinjenjima koja se koriste u kompozicijama. Jedinjenja uključena u ove kompozicije koja su bazna po prirodi sposobna su da formiraju širok spektar soli sa različitim neorganskim i organskim kiselinama. Kiseline koje se mogu koristiti za pripremu farmaceutski prihvatljivih kiselinskih adicionih soli takvih baznih jedinjenja su one koje formiraju netoksične kiselinske adicione soli, tj. soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anjone, uključujući, ali ne ograničavajući se na, malat, oksalat, hlorid, bromid, jodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, izonikotinat, acetat, laktat, salicilat, citrat, tartrat, oleat, tanat, pantotenat, bitartrat, askorbat, sukcinat, maleat, gentizinat, fumarat, glukonat, glukaronat, saharat, format, benzoat, glutamat, metan sulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat (tj.
1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)) soli. Jedinjenja uključena u ove kompozicije koje su kisele po prirodi sposobna su da formiraju bazne soli sa različitim farmakološki prihvatljivim katjonima. Primeri takvih soli uključuju soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala, posebno soli kalcijuma, magnezijuma, natrijuma, litijuma, cinka, kalijuma i gvožđa. Jedinjenja uključena u ove kompozicije koje uključuju bazni ili kiseli deo mogu takođe da formiraju farmaceutski prihvatljive soli sa različitim amino kiselinama. Jedinjenja prema pronalasku mogu sadržati i kisele i bazne grupe; na primer, jedna amino i jedna grupa karboksilne kiseline. U takvom slučaju, jedinjenje može postojati kao kiselinska adiciona so, cviterjon ili bazna so.
[0035] Jedinjenja prema pronalasku mogu da sadrže jedan ili više hiralnih centara i, prema tome, postoje kao stereoizomeri. Izraz "stereoizomeri" kada se ovde koristi sastoji se od svih enantiomera ili dijastereoizomera. Ova jedinjenja mogu biti označena simbolima "(+)," "(-)," "R" ili "S", u zavisnosti od konfiguracije supstituenata oko stereogenog atoma ugljenika, ali će iskusan stručnjak prepoznati da struktura može označavati hiralni centar implicitno. Trenutno opisana jedinjenja obuhvataju različite stereoizomere ovih jedinjenja i njihove smeše. Smeše enantiomera ili dijastereoizomera mogu biti označene sa "(±)" u nomenklaturi, ali će iskusan stručnjak prepoznati da struktura može implicitno označavati hiralni centar.
[0036] U predmetnoj specifikaciji, izraz "terapijski efektivna količina" označava količinu predmetnog jedinjenja koja će izazvati biološki ili medicinski odgovor tkiva, sistema ili životinje (npr. sisara ili čoveka) koju traži istraživač, veterinar, lekar ili drugi kliničar. Ovde opisana jedinjenja se primenjuju u terapijski efektivnim količinama za lečenje poremećaja.
[0037] "Lečenje" uključuje bilo koji efekat, na primer, slabljenje, smanjenje, modulaciju ili eliminaciju, koji rezultira poboljšanjem stanja, bolesti, poremećaja i slično.
[0038] Objava takođe obuhvata izotopski obeležena jedinjenja koja su identična onima ovde navedenim, osim što je jedan ili više atoma zamenjen atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji se mogu inkorporirati u jedinjenja uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora i hlora, kao što su<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F, i<36>Cl, redom. Na primer, jedinjenje prema pronalasku može imati jedan ili više H atoma zamenjenih deuterijumom.
[0039] Pojedinačni enantiomeri i dijastereoizomeri jedinjenja ovog pronalaska mogu se dobiti sintetički od komercijalno dostupnih početnih materijala koji sadrže asimetrične ili stereogene centre, ili pripremanjem racemskih smeša praćenih metodama razdvajanja koje su dobro poznate stručnjacima iz ove oblasti. Primeri ovih metoda razdvajanja su (1) vezivanje smeše enantiomera na hiralnu pomoćnu supstancu, odvajanje rezultujuće smeše dijastereoizomera rekristalizacijom ili hromatografijom i oslobađanje optički čistog proizvoda iz pomoćne supstance, (2) formiranje soli pomoću optički aktivnog agensa za razdvajanje, (3) direktno odvajanje smeše optičkih enantiomera na kolonama hiralne tečne hromatografije ili (4) kinetičko razdvajanje korišćenjem stereoselektivnih hemijskih ili enzimskih reagenasa. Racemske smeše se takođe mogu razdvojiti u njihove sastavne enantiomere dobro poznatim metodama, kao što je tečna hromatografija na hiralnoj fazi ili kristalizacija jedinjenja u hiralnom rastvaraču. Stereoselektivne sinteze, hemijska ili enzimska reakcija u kojoj jedan reaktant formira nejednaku mešavinu stereoizomera tokom stvaranja novog stereocentra ili tokom transformacije već postojećeg, dobro su poznate u stanju tehnike. Stereoselektivne sinteze obuhvataju i enantio- i dijastereoselektivne transformacije i mogu uključivati upotrebu hiralnih pomoćnih sredstava.
Za primere, videti Carreira and Kvaemo, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Vajnhajm, 2009.
Jedinjenja
[0040] Ovde je opisano jedinjenje predstavljeno formulom I:
ili farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer, stereoizomer, ili njegov tautomer, pri čemu: W je CH ili N; X je CH ili N; Y je C(R<3>) ili N; R<1>je odabrano od grupe koja se sastoji od halogena, cijano, C1-C5alkila, i C3-C5cikloalkila, pri čemu svaki C1-C5alkil i C3-C5cikloalkil može biti opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri nezavisna pojavljivanja fluora; R<2>je odabrano od grupe koja se sastoji od H, halogena, cijano, C1-C5alkila, C3-C6cikloalkila, C2-C5alkenila, C2-C5alkinila, C1-C5alkoksi, i C1-C5alkoksi-C2-C5alkil, pri čemu svaki C1-C5alkil, C3-C6cikloalkil, C2-C5alkenil, C2-C5alkinil, i C1-C5alkoksi može opciono biti supstituisan jednim, dva, ili tri nezavisna pojavljivanja fluora ili cijano; svako pojavljivanje R<3>i R<33>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H, halogena, C1-C6alkila, i C1-C6alkoksi, pri čemu svaki C1-C6alkil i C1-C6alkoksi može biti opciono supstituisan jednim ili više nezavisnih pojavljivanja fluora; R<4>je odabrano od grupe koja se sastoji od B, D, NR<6>R<9>, NR<6>-(C(R<10>)2)p-NR<9>R<9>, C(O)-NR<6>R<9>; C(O)-B; C(O)-D , i CN; B je odabrano od N-vezanog heterociklila koji ima najmanje jedan azot i opciono ima dodatni azot ili kiseonik u prstenu i heteroaril, pri čemu B može biti opciono supstituisan na jednom ili više dostupnih ugljenika sa R<7>i može opciono biti supstituisan na dostupnom azotu sa R<9>; D je odabrano od C-vezanog heterociklila koji ima najmanje jedan azot i opciono ima dodatni azot ili kiseonik u prstenu i heteroaril, pri čemu D može biti opciono supstituisan na jednom ili više dostupnih ugljenika sa R<7>i može biti opciono supstituisan na dostupnom azotu sa R<9>; svako pojavljivanje R<5>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila, C3-C6cikloalkila, i heterociklila, pri čemu svaki C1-C6alkil i C3-C6cikloalkil može biti opciono supstituisan sa jednim ili više pojavljivanja fluora; svako pojavljivanje R<7>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila, C3-C6cikloalkila, cijano, i (C(R<10>)2)h-NR<9>R<9>, pri čemu svaki C1-C6alkil i C3-C6cikloalkil može biti opciono supstituisan sa jednim ili više pojavljivanja fluora, ili dva R<7>su spojena zajedno sa atomom za koji su vezani da formiraju okso; svako pojavljivanje R<6>i R<9>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila, C3-C6cikloalkila, C1-C5alkoksi-C2-C5alkila, C(=O)R<5>, SO2R<5>, i C-vezanog heterociklila koji ima najmanje jedan azot i opciono ima dodatni azot u prstenu ili kiseonik, i heteroaril, pri čemu svaki C1-C6alkil i C3-C6cikloalkil može biti opciono supstituisan sa jednim ili više pojavljivanja fluora; svako pojavljivanje R<10>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H, C1-C3alkila, i C3-C5cikloalkila, pri čemu svaki C1-C3alkil i C3-C5cikloalkil može biti opciono supstituisan sa jednim ili više pojavljivanja fluora, ili dva R<10>su spojena zajedno sa ugljenikom za koji su vezani da formiraju C3-C5cikloalkil; Z je odabrano od grupe koja se sastoji od 4-očlanog laktamskog prstena vezanog preko atoma azota ili 6-10-očlanog laktamskog prstena vezanog preko atoma azota, pri čemu atom laktamskog prstena može opciono biti kiseonik ili NR<6>kada je laktamski prsten 6-10-očlani prsten i dostupni atom ugljenika na 4-očlanom laktamskom prstenu ili 6-10-očlani laktam je opciono supstituisan sa R<36>; svako pojavljivanje R<36>je nezavisno odabrano od C1-C6alkila i C3-C6cikloalkila, pri čemu svaki C1-C6alkil i C3-C6cikloalkil može biti opciono supstituisan sa jednim ili više pojavljivanja fluora, ili dva R<36>su spojena zajedno sa ugljenikom za koji su vezani da formiraju C3-C6cikloalkil; h je 1, 2, ili 3; m je 0, 1, 2, ili 3; n je 2, 3, ili 4; i p je 2 ili 3;; pod uslovom da i X i Y nisu N.
[0041] U nekim tehničkim rešenjima, W je N. U nekim tehničkim rešenjima, X je CH i Y je N. U nekim tehničkim rešenjima, X je CH i Y je C(R<3>).
[0042] U nekim tehničkim rešenjima, Z je odabrano od:
pri čemu V je odabrano od grupe koja se sastoji od kiseonika, CH2, i NR<6>; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano od H i R<36>, pri čemu svako pojavljivanje R<36>je nezavisno odabrano od C1-C6alkila i C3-C6cikloalkila, ili dva R<36>su spojena zajedno sa ugljenikom za koji su vezani da formiraju C3-C6cikloalkil; q je 0, 1, 2, ili 3; i r je 2 ili 4, pod uslovom da, ako q je 0, onda r nije 2.
[0043] U nekim tehničkim rešenjima, Z je odabrano od:
pri čemu V je odabrano od grupe koja se sastoji od kiseonika, C(R<34>)2, i NR<6>; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano od H i R<36>, pri čemu svako pojavljivanje R<36>je nezavisno odabrano od C1-C6alkila i C3-C6cikloalkila, ili dva R<36>su spojena zajedno sa ugljenikom za koji su vezani da formiraju C3-C6cikloalkil; q je 0, 1, 2, ili 3; i r je 2 ili 3, pod uslovom da, ako q je 0, onda r nije 2.
[0044] U nekim tehničkim rešenjima, Z je odabrano od grupe koja se sastoji od:
[0045] U nekim tehničkim rešenjima, Z je odabrano od:
pri čemu V je odabrano od grupe koja se sastoji od kiseonika, CH2, i NR<6>; q je 0, 1, 2, ili 3; i r je 2 ili 3, pod uslovom da, ako q je 0, onda r nije 2.
[0046] U nekim tehničkim rešenjima, Z je odabrano od grupe koja se sastoji od
[0047] U nekim tehničkim rešenjima, R<4>je B.
[0048] U nekim tehničkim rešenjima, R<4>je odabrano od grupe koja se sastoji od
pri čemu u je 1 ili 2.
[0049] U nekim tehničkim rešenjima, R<4>je odabrano od grupe koja se sastoji od
[0050] U nekim tehničkim rešenjima, R<4>je odabrano od grupe koja se sastoji od
[0051] U nekim tehničkim rešenjima, R<4>je odabrano od grupe koja se sastoji od
[0052] U nekim tehničkim rešenjima, R<4>je D.
[0053] U nekim tehničkim rešenjima, R<4>je odabrano od grupe koja se sastoji od
[0054] U nekim tehničkim rešenjima, m je 0. U nekim tehničkim rešenjima, m je 1. U nekim tehničkim rešenjima, m je 2. U nekim tehničkim rešenjima, m je 3.
[0055] U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je odabrano od grupe koja se sastoji od halogena, C1-C5alkila, i C3-C5cikloalkila, pri čemu C1-C5alkil može biti opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri pojavljivanja fluora. U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je CF3. U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je CF2H. U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je halogen. U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je bromo. U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je ciklopropil.
[0056] U nekim tehničkim rešenjima, R<2>je odabrano od grupe koja se sastoji od H, C3-C5cikloalkila, C1-C5alkila, halogena, CN, C2-C5alkenila, i C2-C5alknila, pri čemu C1-C5alkil može biti opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri nezavisna pojavljivanja fluora. U nekim tehničkim rešenjima, R<2>je odabrano od grupe koja se sastoji od C1-2alkila i C3-4cikloalkila. U nekim tehničkim rešenjima, R<2>je odabrano od grupe koja se sastoji od hloro i bromo.
[0057] U nekim tehničkim rešenjima, R<2>je odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C5alkila, H, i C3-C4cikloalkila. U nekim tehničkim rešenjima, R<2>je odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C2alkila i C3-C4cikloalkila. U nekim tehničkim rešenjima, R<2>je odabrano od grupe koja se sastoji od hloro i bromo.
[0058] U nekim tehničkim rešenjima, n je 3.
[0059] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje je predstavljeno pomoću Formule II:
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu: n je 2, 3, ili 4; R<1>je odabrano od grupe koja se sastoji od halogena, cijano, C1-C5alkila, i C3-C5cikloalkila, pri čemu svaki C1-C5alkil i C3-C5cikloalkil može biti opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri nezavisna pojavljivanja fluora; R<2>je odabrano od grupe koja se sastoji od halogena, C1-C2alkila i C3-C4cikloalkila; R<4>je odabrano od grupe koja se sastoji od
svako pojavljivanje R<6>i R<9>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila, C3-C6cikloalkila, C(=O)R<5>, SO2R<5>, i C-vezanog heterociklila koji ima najmanje jedan azot i opciono ima dodatni azot u prstenu ili kiseonik, i heteroaril, pri čemu svaki C1-C6alkil i C3-C6cikloalkil može biti opciono supstituisan sa jednim ili više pojavljivanja fluora; svako pojavljivanje R<5>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila, C3-C6cikloalkila, i heterociklila, pri čemu svaki C1-C6alkil i C3-C6cikloalkil može biti opciono supstituisan jednim ili više pojavljivanja fluora; svako pojavljivanje R<7>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila, i C3-C6cikloalkila, pri čemu svaki C1-C6alkil i C3-C6cikloalkil može biti opciono supstituisan jednim ili više pojavljivanja fluora, ili dva R<7>su spojena zajedno sa atomom za koji su vezani da formiraju okso; pri čemu C-vezani heterociklil koji ima najmanje jedan azot i opciono ima dodatni azot u prstenu ili kiseonik i heteroaril može biti opciono supstituisan na jednom ili više dostupnih ugljenika sa R<7>i može biti opciono supstituisan na dostupnom azotu sa R<9>; Z je odabrano od grupe koja se sastoji od:
i svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano od H i R<36>, pri čemu svako pojavljivanje R<36>je nezavisno odabrano od C1-C6alkila i C3-C6cikloalkila, pri čemu svaki C1-C6alkil i C3-C6cikloalkil može biti opciono supstituisan sa jednim ili više pojavljivanja fluora, ili dva R<36>su spojena zajedno sa ugljenikom za koji su vezani da formiraju C3-C6cikloalkil.
[0060] U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je odabrano od grupe koja se sastoji od halogena, C1-C5alkila, i C3-C5cikloalkila, pri čemu C1-C5alkil može biti opciono supstituisan sa jednim, dva, ili tri pojavljivanja fluora, i C3-C5cikloalkilom. U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je CF3. U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je CF2H. U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je halogen. U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je bromo. U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je ciklopropil.
[0061] U nekim tehničkim rešenjima, R<2>je odabrano od grupe koja se sastoji od H, C3-C4cikloalkila, C1-C5alkila, i halogena. U nekim tehničkim rešenjima, R<2>je odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro.
[0062] U nekim tehničkim rešenjima, R<4>je odabrano od grupe koja se sastoji od
[0063] U nekim tehničkim rešenjima, R<4>je odabrano od grupe koja se sastoji od
[0064] U nekim tehničkim rešenjima, svako R<6>i R<9>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila, i C3-C6cikloalkila, pri čemu svaki C1-C6alkil i C3-C6cikloalkil je opciono supstituisan jednim ili više nezavisnih pojavljivanja fluora.
[0065] U nekim tehničkim rešenjima, R<7>je H.
[0066] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H i C1-C5alkila, pri čemu C1-C5alkil može biti opciono supstituisan sa jednim, da, ili tri nezavisnih pojavljivanja fluora. U nekim tehničkim rešenjima, dva R<34>su pridruženi zajedno sa ugljenikom za koji su vezani i formiraju C3-C6cikloalkil.
[0067] U nekim tehničkim rešenjima, Z je odabrano od grupe koja se sastoji od:
[0068] U nekim tehničkim rešenjima, Z je odabrano od grupe koja se sastoji od:
[0069] U nekim tehničkim rešenjima, n je 3.
[0070] U tehničkom rešenju, jedinjenje je predstavljeno formulom odabranom iz grupe koja se sastoji od
pri čemu svako pojavljivanje R<1>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od bromo, hloro, CF3, CF2H, i ciklopropila; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, i halogena; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H, C1-C3alkila, i C3-C5cikloalkila;svako pojavljivanje R<34>je odabrano od grupe koja se sastoji od H, C1-C2alkila, i C3-C5cikloalkila; i n je 3.
[0071] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je bromo; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila,C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1-C3alkila; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H i C1-C2alkila; i n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je bromo; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1-C3alkila; svako R<34>je H; i n je 3.
[0072] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF3; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od H i C1-C3alkila; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H i C1-C2alkila; i n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF3; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od H i C1-C3alkila; svako R<34>je H; i n je 3.
[0073] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF2H; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1-C3alkila; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H i C1-C2alkila.; i n je 3 U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF2H; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1-C3alkil; svako R<34>je H; i n je 3.
[0074] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje je predstavljeno formulom koja je odabrana od grupe koja se sastoji od
pri čemu svako pojavljivanje R<1>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od bromo, hloro, CF3, CF2H, i ciklopropila; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, i halogena; svako pojavljivanje R<6>je nezavisno odabrano od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H, C1-C3alkila, i C3-C5cikloalkila; i n je 3.
[0075] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je bromo; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<6>je odabrano od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1-C3alkila; i n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF3; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<6>je nezavisno odabrano od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od H i C1-C3alkila; i n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF2H; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<6>je nezavisno odabrano od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od H i C1-C3alkila; i n je 3.
[0076] U tehničkom rešenju, jedinjenje je predstavljeno formulom koja je odabrana od grupe koja se sastoji od
pri čemu svako pojavljivanje R<1>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od bromo, hloro, CF3, CF2H, i ciklopropila; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, i halogena; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H, C1-C3alkila, i C3-C5cikloalkila; svako pojavljivanje R<34>je odabrano od grupe koja se sastoji od H, C1-C2alkila, i C3-C5cikloalkila; i n je 3.
[0077] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je bromo; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1-C3alkila; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H i C1-C2alkila; i n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je bromo; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1-C3alkila; svako R<34>je H; i n je 3.
[0078] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF3; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od H i C1-C3alkila; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H i C1-C2alkila; i n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF3; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od H i C1-C3alkila; svako R<34>je H; i n je 3.
[0079] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF2H; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1-C3alkila; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H i C1-C2alkila.; i n je 3 U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF2H; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1-C3alkila; svako R<34>je H; i n je 3.
[0080] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje je predstavljeno formulom koja je odabrana od grupe koja se sastoji od
pri čemu svako pojavljivanje R<1>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od bromo, hloro, CF3, CF2H, i ciklopropila; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, i halogen; svako pojavljivanje R<6>je nezavisno odabrano od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H, C1-C3alkila, i C3-C5cikloalkila; i n je 3.
[0081] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je bromo; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<6>je odabrano od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1-C3alkila; i n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF3; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<6>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od H i C1-C3alkila; i n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF2H; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<6>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od H i C1-C3alkila; i n je 3.
[0082] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje je predstavljeno formulom koja je odabrana od grupe koja se sastoji od
pri čemu svako pojavljivanje R<1>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od bromo, hloro, CF3, CF2H, i ciklopropila; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, i halogena; svako pojavljivanje R<34>je odabrano od grupe koja se sastoji od H, C1-C2alkila, i C3-C5cikloalkila; i n je 3.
[0083] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je bromo; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H i C1-C2alkila; i n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je bromo; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako R<34>je H; i n je 3.
[0084] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF3; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H i C1-C2alkila; i n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF3; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako R<34>je H; i n je 3.
[0085] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF2H; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H i C1-C2alkila; i n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF2H; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako R<34>je H; i n je 3.
[0086] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje je predstavljeno formulom koja je odabrana od grupe koja se sastoji od
pri čemu svako pojavljivanje R<1>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od bromo, hloro, CF3, CF2H, i ciklopropila; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, i halogena; svako pojavljivanje R<6>je nezavisno odabrano od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; i n je 3.
[0087] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je bromo; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<6>je odabrano od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; i n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF3; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<6>je nezavisno odabrano od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; i n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF2H; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<6>je nezavisno odabrano od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; i n je 3.
[0088] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje je predstavljeno formulom koja je odabrana od grupe koja se sastoji od
pri čemu svako pojavljivanje R<1>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od bromo, hloro, CF3, CF2H, i ciklopropila; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, i halogena; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H, C1-C3alkila, i C3-C5cikloalkila; svako pojavljivanje R<34>je odabrano od grupe koja se sastoji od H, C1-C2alkila, i C3-C5cikloalkila; i n je 3.
[0089] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je bromo; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1-C3alkila; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H i C1-C2alkila; i n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je bromo; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1-C3alkila; svako R<34>je H; i n je 3.
[0090] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF3; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od H i C1-C3alkila; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H i C1-C2alkila; i n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF3; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od H i C1-C3alkila; svako R<34>je H; i n je 3.
[0091] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF2H; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1-C3alkila; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H i C1-C2alkila.; i n je 3 U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF2H; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1-C3alkila; svako R<34>je H; i n je 3.
[0092] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje je predstavljeno formulom odabranom od:
pri čemu svako pojavljivanje R<1>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od bromo, hloro, CF3, CF2H, i ciklopropila; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, i halogena; svako pojavljivanje R<6>je nezavisno odabrano od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H, C1-C3alkila, i C3-C5cikloalkila; i n je 3.
[0093] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je bromo; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<6>je odabrano od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1-C3alkila; i n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF3; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<6>je nezavisno odabrano od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od H i C1-C3alkila; i n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF2H; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<6>je nezavisno odabrano od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od H i C1-C3alkila; i n je 3.
[0094] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje je predstavljeno formulom koja je odabrana od grupe koja se sastoji od
pri čemu svako pojavljivanje R<1>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od bromo, hloro, CF3, CF2H, i ciklopropila; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, i halogena; svako pojavljivanje R<34>je odabrano od grupe koja se sastoji od H, C1-C2alkila, i C3-C5cikloalkila; i n je 3.
[0095] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je bromo; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H i C1-C2alkila; i n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je bromo; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako R<34>je H; i n je 3.
[0096] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF3; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H i C1-C2alkila; i n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF3; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako R<34>je H; i n je 3.
[0097] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF2H; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H i C1-C2alkila; i n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF2H; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako R<34>je H; i n je 3.
[0098] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje je predstavljeno formulom koja je odabrana od grupe koja se sastoji od
pri čemu svako pojavljivanje R<1>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od bromo, hloro, CF3, CF2H, i ciklopropila; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, i halogena; svako pojavljivanje R<6>je nezavisno odabrano od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; i n je 3.
[0099] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je bromo; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<6>je odabrano od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; i n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF3; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<6>je nezavisno odabrano od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; i n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF2H; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<6>je nezavisno odabrano od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; i n je 3.
[0100] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje je predstavljeno formulom:
pri čemu R<1>je odabrano od grupe koja se sastoji od bromo, hloro, CF3, CF2H, i ciklopropila; R<2>je odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, i halogena; i R<9>je odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C3alkila, H, i C3-C5cikloalkila. U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je CF3; R<2>je odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; i R<9>je odabrano od C1-C3alkila i H. U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je bromo; R<2>je odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; i R<9>je odabrano od C1-C3alkila i H. U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je CF2H; R<2>je odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; i R<9>je odabrano od C1-C3alkila i H.
[0101] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje je predstavljeno pomoću:
pri čemu R<1>je odabrano od grupe koja se sastoji od bromo, hloro, CF3, CF2H, i ciklopropila; R<2>je odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, i halogena; i R<9>je odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C3alkila, H, i C3-C5cikloalkila. U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je CF3; R<2>je odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; i R<9>je odabrano od C1-C3alkila i H. U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je bromo; R<2>je odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; i R<9>je odabrano od C1-C3alkila i H. U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je CF2H; R<2>je odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; i R<9>je odabrano od C1-C3alkila i H.
[0102] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje je predstavljeno pomoću:
pri čemu R<1>je odabrano od grupe koja se sastoji od bromo, hloro, CF3, CF2H, i ciklopropila; R<2>je odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, i halogena; i R<9>je odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C3alkila, H, i C3-C5cikloalkila. U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je CF3; R<2>je odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; i R<9>je odabrano od C1-C3alkila i H. U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je bromo; R<2>je odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; i R<9>je odabrano od C1-C3alkila i H. U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je CF2H; R<2>je odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; i R<9>je odabrano od C1-C3alkila i H.
[0103] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje je predstavljeno pomoću:
pri čemu R<1>je odabrano od grupe koja se sastoji od bromo, hloro, CF3, CF2H, i ciklopropila; R<2>je odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, i halogena; i R<9>je odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C3alkila, H, i C3-C5cikloalkila. U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je CF3; R<2>je odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; i R<9>je odabrano od C1-C3alkila i H. U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je bromo; R<2>je odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; i R<9>je odabrano od C1-C3alkila i H. U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je CF2H; R<2>je odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; i R<9>je odabrano od C1-C3alkila i H.
[0104] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje je predstavljeno pomoću
:
pri čemu R<1>je odabrano od grupe koja se sastoji od bromo, hloro, CF3, CF2H, i ciklopropila; R<2>je odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, i halogena; i R<9>je odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C3alkila, H, i C3-C5cikloalkila. U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je CF3; R<2>je odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; i R<9>je odabrano od C1-C3alkila i H. U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je bromo; R<2>je odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; i R<9>je odabrano od C1-C3alkila i H. U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je CF2H; R<2>je odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; i R<9>je odabrano od C1-C3alkila i H.
[0105] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje je predstavljeno pomoću:
pri čemu R<1>je odabrano od grupe koja se sastoji od bromo, hloro, CF3, CF2H, i ciklopropila; i R<2>je odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, i halogena. U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je CF3; i R<2>je odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro. U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je bromo; i R<2>je odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro. U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je CF2H; i R<2>je odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro.
[0106] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje je predstavljeno pomoću:
pri čemu R<1>je odabrano od grupe koja se sastoji od bromo, hloro, CF3, CF2H, i ciklopropila; i R<2>je odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, i halogena. U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je CF3; i R<2>je odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro. U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je bromo; i R<2>je odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro. U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je CF2H; i R<2>je odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro.
[0107] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje je predstavljeno pomoću:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: n je 2, 3, ili 4; R<1>je odabrano od grupe koja se sastoji od halogena, cijano, C1-C5alkila, i C3-C5cikloalkila, pri čemu svaki C1-Csalkil i C3-C5cikloalkil može biti opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri nezavisne pojave fluora; R<2>je odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, i halogena; R<4>je odabrano od grupe koja se sastoji od
svako pojavljivanje R<6>i R<9>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila, C3-C6cikloalkila, C(=O)R<5>, SO2R<5>, i C-vezan heterociklil koji ima najmanje jedan azot i opciono ima dodatni azot ili kiseonik u prstenu, i heteroaril, pri čemu svaki C1-C6alkil i C3-C6cikloalkil može biti opciono supstituisan jednom ili više nezavisnih pojavljivanja fluora; svako pojavljivanje R<5>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila, C3-C6cikloalkila, i heterociklila, pri čemu svaki C1-C6alkil i C3-C6cikloalkil može biti opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisnih pojavljivanja fluora; svako pojavljivanje R<7>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila, i C3-C6cikloalkila, pri čemu svaki C1-C6alkil i C3-C6cikloalkil može biti opciono supstituisan sa jednom ili više nezavisnih pojavljivanja fluora, ili dva R<7>su spojena zajedno sa atomom za koji su vezani da formiraju okso; D je odabrano od C-vezanog heterociklila koji ima najmanje jedan azot i opciono ima dodatni azot ili kiseonik u prstenu i heteroaril, pri čemu D može biti opciono supstituisan sa jednim ili više dostupnih ugljenika sa R<7>i može biti opciono supstituisan na dostupnom azotu sa R<9>; Z je odabrano od grupe koja se sastoji od:
i svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano od H i R<36>, pri čemu svako pojavljivanje R<36>je nezavisno odabrano od C1-C6alkila i C3-C6cikloalkila, pri čemu svaki C1-C6alkil i C3-C6cikloalkil može biti opciono supstituisan jednim ili više nezavisnih pojavljivanja fluora, ili dva R<36>su spojena zajedno sa ugljenikom sa za koji su vezani da formiraju C3-C6cikloalkil.
[0108] U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je odabrano od grupe koja se sastoji od halogena, C1-C5alkila, i C3-C3cikloalkila, pri čemu C1-C5alkil može biti opciono supstiuisan sa jednim, dva, ili tri pojavljivanja fluora, i C3-C3cikloalkilom. U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je CF3. U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je CF2H. U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je halogen. U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je bromo. U nekim tehničkim rešenjima, R<1>je ciklopropil.
[0109] U nekim tehničkim rešenjima, R<2>je odabrano od grupe koja se sastoji od H, C3-C4cikloalkila, C1-C5alkila, i halogena. U nekim tehničkim rešenjima, R<2>je odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, anc hloro.
[0110] U nekim tehničkim rešenjima, R<4>je odabrano od grupe koja se sastoji od
[0111] U nekim tehničkim rešenjima, R<4>je odabrano od grupe koja se sastoji od
[0112] U nekim tehničkim rešenjima, svako R<6>i R<9>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila, i C3-C6cikloalkila, pri čemu svaki C1-C6alkil i C3-C6cikloalkil je opciono supstituisan jednom ili više nezavisnih pojavljivanja fluora.
[0113] U nekim tehničkim rešenjima, R<7>je H.
[0114] U nekim tehničkim rešenjima, R<34>je odabrano od grupe koja se sastoji od H i C1-C5alkila, pri čemu C1-C6alkil može biti opciono supstituisan jednim, dva, ili tri nezavisna pojavljivanja fluora. U nekim tehničkim rešenjima, dva R<34>su pridružena zajedno sa ugljenikom za koji su vezani da formiraju C3-C6cikloalkil;
[0115] U nekim tehničkim rešenjima, Z je odabrano od grupe koja se sastoji od:
[0116] U nekim tehničkim rešenjima, Z je odabrano od grupe koja se sastoji od
[0117] U nekim tehničkim rešenjima, n je 3.
[0118] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje je predstavljeno formulom koja je odabrana od grupe koja se sastoji od
pri čemu svako pojavljivanje R<1>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od bromo, hloro, CF3, CF2H, i ciklopropila; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, i halogena; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H, C1-C3alcila, i C3-C5cikloalkila; svako pojavljivanje R<34>je odabrano od grupe koja se sastoji od H, C1-C2alkila, i C3-C5cikloalkila; i n je 3.
[0119] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je bromo; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1-C3alkila; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H i C1-C2alkila; i n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je bromo; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1-C3alkila; svako R<34>je H; i n je 3.
[0120] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF3; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od H i C1-C3alkil; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H i C1-C2alkila; i n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF3; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od H i C1-C3alkil; svako R<34>je H; i n je 3.
[0121] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF2H; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1-C3alkila; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H i C1-C2alkila.; i n je 3 U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF2H; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1-C3alkila; svako R<34>je H; i n je 3.
[0122] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje je predstavljeno formulom koja je odabrana od grupe koja se sastoji od
pri čemu svako pojavljivanje R<1>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od bromo, hloro, CF3, CF2H, i ciklopropila; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, i halogena; svako pojavljivanje R<6>je nezavisno odabrano od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H, C1-C3alcila, i C3-C5cikloalkila; i n je 3.
[0123] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je bromo; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<6>je odabrano od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1-C3alkila; i n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF3; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<6>je nezavisno odabrano od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od H i C1-C3alkila; i n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF2H; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<6>je nezavisno odabrano od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od H i C1-C3alkil; i n je 3.
[0124] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje je predstavljeno formulom koja je odabrana od grupe koja se sastoji od
pri čemu svako pojavljivanje R<1>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od bromo, hloro, CF3, CF2H, i ciklopropila; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, i halogena; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H, C1-C3alcila, i C3-C5cikloalkila; svako pojavljivanje R<34>je odabrano od grupe koja se sastoji od H, C1-C2alkila, i C3-C5cikloalkila; i n je 3.
[0125] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je bromo; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1-C3alkila; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H i C1-C2alkila; i n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je bromo; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1-C3alkila; svako R<34>je H; i n je 3.
[0126] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF3; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od H i C1-C3alkila; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H i C1-C2alkila; i n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF3; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od H i C1-C3alkila; svako R<34>je H; i n je 3.
[0127] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF2H; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1-C3alkila; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H i C1-C2alkila; i n je 3 U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF2H; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1-C3alkila; svako R<34>je H; i n je 3.
[0128] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje je predstavljeno formulom koja je odabrana od grupe koja se sastoji od
pri čemu svako pojavljivanje R<1>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od bromo, hloro, CF3, CF2H, i ciklopropila; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, i halogena; svako pojavljivanje R<6>je nezavisno odabrano od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H, C1-C3alcila, i C3-C5cikloalkila; i n je 3.
[0129] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je bromo; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<6>je odabrano od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1C3alkila; i n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF3; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<6>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od H i C1-C3alkila; i n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF2H; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<6>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od H i C1-C3alkila; i n je 3.
[0130] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje je predstavljeno formulom koja je odabrana od grupe koja se sastoji od
pri čemu svako pojavljivanje R<1>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od bromo, hloro, CF3, CF2H, i ciklopropila; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, i halogena; svako pojavljivanje R<34>je odabrano od grupe koja se sastoji od H, C1-C2alkila, i C3-C5cikloalkila; i n je 3.
[0131] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je bromo; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H i C1-C2alkila; i n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je bromo; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila,C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako R<34>je H; i n je 3.
[0132] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF3; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H i C1-C2alkila; i n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF3; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako R<34>je H; i n je 3.
[0133] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF2H; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H i C1-C2alkila; i n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF2H; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila,C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako R<34>je H; i n je 3.
[0134] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje je predstavljeno formulom koja je odabrana od grupe koja se sastoji od
pri čemu svako pojavljivanje R<1>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od bromo, hloro, CF3, CF2H, i ciklopropila; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, i halogena; svako pojavljivanje R<6>je nezavisno odabrano od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; i n je 3.
[0135] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je bromo; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<6>je odabrano od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; i n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF3; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila,C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<6>je nezavisno odabrano od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; i n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF2H; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila,C3-C4cikloalkila , bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<6>je nezavisno odabrano od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; i n je 3.
[0136] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje je predstavljeno formulom odabranom od grupe koja se sastoji od
pri čemu svako pojavljivanje R<1>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od bromo, hloro, CF3, CF2H, i ciklopropila; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, i halogena; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H, C1-C3alcila, i C3-C5cikloalkila; svako pojavljivanje R<34>je odabrano od grupe koja se sastoji od H, C1-C2alkila, i C3-C5cikloalkila; i n je 3.
[0137] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je bromo; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1-C3alkila; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H i C1-C2alkila; i n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je bromo; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila,C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1-C3alkila; svako R<34>je H; i n je 3.
[0138] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF3; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od H i C1-C3alkila; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H i C1-C2alkila; i n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF3; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila,C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od H i C1-C3alkila; svako R<34>je H; i n je 3.
[0139] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF2H; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1-C3alkila; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H i C1-C2alkila; i n je 3 u nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF2H; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1-C3alkila; svako R<34>je H; i n je 3.
[0140] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje je predstavljeno formulom odabranom od:
pri čemu svako pojavljivanje R<1>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od bromo, hloro, CF3, CF2H, i ciklopropila; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, i halogena; svako pojavljivanje R<6>je nezavisno odabrano od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H, C1-C3alcila, i C3-C5cikloalkila; i n je 3.
[0141] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je bromo; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<6>je odabrano od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je odabrano od H i C1-C3alkila; i n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF3; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<6>je nezavisno odabrano od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od H i C1-C3alkila; i n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF2H; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<6>je nezavisno odabrano od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; svako pojavljivanje R<9>je nezavisno odabrano od H i C1-C3alkila; i n je 3.
[0142] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje je predstavljeno formulom odabranom od grupe koja se sastoji od
pri čemu svako pojavljivanje R<1>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od bromo, hloro, CF3, CF2H, i ciklopropila; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, i halogena; svako pojavljivanje R<34>je odabrano od grupe koja se sastoji od H, C1-C2alkila, i C3-C5cikloalkila; i n je 3.
[0143] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je bromo; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila,C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H i C1-C2alkila; i n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je bromo; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila,C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako R<34>je H; i n je 3.
[0144] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF3; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H i C1-C2alkila; i n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF3; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako R<34>je H; i n je 3.
[0145] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF2H; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od H i C1-C2alkila; i n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF2H; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako R<34>je H; i n je 3.
[0146] U nekim tehničkim rešenjima, jedinjenje je predstavljeno formulom koja je odabrana od grupe koja se sastoji od
pri čemu svako pojavljivanje R<1>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od bromo, hloro, CF3, CF2H, i ciklopropila; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, i halogena; svako pojavljivanje R<6>je nezavisno odabrano od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; i n je 3.
[0147] U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je bromo; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<6>je odabrano od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; i n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF3; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila,C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<6>je nezavisno odabrano od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; i n je 3. U nekim tehničkim rešenjima, svako pojavljivanje R<1>je CF2H; svako pojavljivanje R<2>je nezavisno odabrano od C1-C2alkila,C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; svako pojavljivanje R<6>je nezavisno odabrano od C1-C3alkila i C3-C4cikloalkila; i n je 3. U tehničkom rešenju, opisano ovde je jedinjenje odabrano od grupe koja se sastoji od: 1-(3-((5-bromo-2-((2ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((4-(4-etilpiperazin-1-il)-2-metilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-hloro-2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-hloro-2-((2-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, (R)-1-(3-etil-4-((4-((3-(2-oksopiperidin-1-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)pirolidin-3-karbonitrila, 1-(3-((2-((4-(4-ciklopropilpiperazin-1-il)-2-metilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((2-izopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 4-(3-ciklopropil-4-((4-((3-(2-oksopiperidin-1-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)-1-metilpiperazin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((4-(4-etilpiperazin-1-il)-2-izopropilfenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-hloro-2-((4-(4-etilpiperazin-1-il)-2-izopropilfenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-ciklopropil-5-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-metil-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((4-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)-2-metilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-hloro-2-((2-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-ciklopropilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-hloro-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, (S)-1-(3-etil-4-((4-((3-(2oksopiperidin-1-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)pirolidin-3-karbonitrila, 1-(3-((5-bromo-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((4-(4-izopropilpiperazin-1-il)-2-metilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-izopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((2-((4-(4-ciklobutilpiperazin-1-il)-2-metilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((4-(1,4-diazepan-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on, 1-(3-((2-((2-etil-4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((4-(4-etilpiperazin-1-il)-2-izopropilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((4-(4-etil-1,4-diazepan-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((4-metil-6-morfolinopiridin-3-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 3-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 3 -(3-((2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 3-(3-((5-hloro-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 3-(3-((5-bromo-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 3-(3-((5-ciklopropil-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-etil-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3 -oksazinan-2-ona, 3-(3-((5-bromo-2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-metil-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-etil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, rac-(R)-3-(3-((2-((2-etil-4(heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, rac-(R)-3-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(heksahidropirolo [1,2-a]pirazin-2(1H)-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-etil-4-(4-metil-2-oksopiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3-ona, 1-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-morfolinofenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-ciklopropil-4-morfolinofenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((5-hloro-2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((5-hloro-2-((2-etil-4-morfolinofenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((5-hloro-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((5-hloro-2-((2-ciklopropil-4-morfolinofenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((4-(4-etilpiperazin-1-il)-2-izopropilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-etil-5-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((2-izopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(4metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-ciklopropil-4-morfolinofenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-morfolinofenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((4-(4-etilpiperazin-1-il)-2-izopropilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-metil-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, rac-4-(3-((2-((4-((1R,4R)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il)-2-metilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((5-hloro-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((5-hloro-2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-etil-5-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((2-izopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((5-hloro-2-((2-izopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((5-hloro-2-((2-ciklopropil-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, rac-(R)-4-(3-((2-((2-etil-4-(heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 1-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5ona, 4-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 1-(3-((2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((4-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((4-metil-6-morfolinopiridin-3-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 4-(3-((5-hloro-2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 1-(3-((2-((4-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 4-(3-((2-((4-etil-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((4-etil-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, (R)-4-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((2-((2-etil-4-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((2-((2-ciklopropil-4-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((2-((2-ciklopropil-4-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-((1R,4R)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-ciklopropil-4-((1R,4R)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((2-((2-etil-4-((1R,4R)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 3-(3-((2-((4-etil-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)amino)-4-((3 -(5-okso-1 ,4-oksazepan-4-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 3-(3-((2-((2-ciklopropil-4-((1R,4R)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(2-okso-1,3-oksazinan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 4-(3-((2-((2-etil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-((1R,5S)-3-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(9-metil-3,9-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(3-metil-3,9-diazabiciklo[3.3.1]nonan-9-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(1-metilpirolidin-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-etinil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-(etinil-d)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-(etil-d5)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-(1,1-difluoroetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-((4-((3-(5-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)benzonitrila, 2-metil-2-(5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-((4-((3-(5-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)propannitrila, 2-(5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-((4-((3-(5-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)acetonitrila, 4-(3-((2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(trifluorometil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-(difluorometil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-hloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(3-((dimetilamino)metil)azetidin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)1,4-oksazepan-5-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona, 1-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona, 3-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazepan-2-ona, 3-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3 -oksazepan-2-ona, 1-(3 -((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-4-metil-1,4-diazepan-2-ona, 1-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-4-metil-1,4-diazepan-2-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1,4-diazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1,4-diazepan-5-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-ona, 1-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-ona, 3-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(difluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-ciklopropil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3 -il)fenil)amino) -5 -(difluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1 ,3-oksazinan-2-ona, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-((1R,4R)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, (R)-3-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-(heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, (S)-3-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-(heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-5-(difluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona, 1-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5(difluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(difluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(difluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazepan-2-ona, 3-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(difluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazepan-2-ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-4-metil-1,4-diazepan-2-ona, 1-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(difluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-4-metil-1,4-diazepan-2-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1,4-diazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(difluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1,4-diazepan-5-ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-ona, 1-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(difluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-ona, 2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(2-okso-1,3-oksazinan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((2-ciklopropil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)fenil)amino)-4-((3-(2-okso-1,3-oksazinan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((2-etil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)fenil)amino)-4-((3-(2-okso-1,3-oksazinan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((2-etil-4-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-4-((3-(2-okso-1,3-oksazinan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((2-etil-4-((1R,4R)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-4-((3-(2-okso-1,3-oksazinan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, (R)-2-((2-etil-4-(heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)fenil)amino)-4-((3-(2-okso-1,3-oksazinan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, (S)-2-((2-etil-4-(heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)fenil)amino)-4-((3-(2-okso-1,3-oksazinan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((2-etil-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(2-okso-1,3-oksazinan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((2-ciklopropil-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(2-okso-1,3-oksazinan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((2etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(3-metil-2-oksotetrahidropirimidin-1(2H)-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(3-metil-2-oksotetrahidropirimidin-1(2H)-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(3-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(3-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(5-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(2-okso-1,3-oksazepan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(2-okso-1,3-oksazepan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(4-metil-2-okso-1,4-diazepan-1-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(4-metil-7-okso-1,4-diazepan-1-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(4-metil-7-okso-1,4-diazepan-1-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(3-metil-2-okso-1,3-diazepan-1-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(3-metil-2-okso-1,3-diazepan-1-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 1-(3-((2-((2-ciklopropil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-ciklopropil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)fenil)amino)-5-(difluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 3-(3-((2-((2-etil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((2-((2-ciklopropil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(difluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-(5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((2etil-4-(5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona,3-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazepan-2-ona, 3-(3-((2-((2-etil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazepan-2-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-2,2-dimetil-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-2,2-dimetil-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oksazepan-5-ona, 8-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-5-oksa-8-azaspiro[2.6]nonan-9-ona, 4-(3-((2-((4-(1,4-diazabiciklo[3.2.1]oktan-4-il)-2-etilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((4-(1,4-diazabiciklo[3.2.1]oktan-4-il)-2-etilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((4-(1,4-diazabiciklo[3.2.1]oktan-4-il)-2-etilfenil)amino)-5-(difluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oksazepan-5-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilazetidin-2-ona, 1-(3-((2-((4-(1,4-diazabiciklo[3.2.1]oktan-4-il)-2-etilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4il)amino)propil)-3,3-dimetilazetidin-2-ona, 1-(3-((2-((4-(1,4-diazabiciklo[3.2.1]oktan-4-il)-2-etilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilazetidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-(heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-(heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilazetidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-(5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-(5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilazetidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-(5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-ona, 4-(3-((2-((4-(3-(dietilamino)propil)-2-etilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(3-morfolinopropil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 3-(3-((2-((2-etil-4-(2-(pirolidin-1-il)etil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-ciklopropil-4-((dimetilamino)metil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 3-metoksi-N-(1-metilpiperidin-4-il)-4-((4-((3-(5-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)benzamida, 1-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(morfolinometil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-(2-(pirolidin-1-il)propan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oksoetil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((4-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)-2-etilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((4-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)-2-etilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(3,3,5,5-tetrametilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(3,3,4-trimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(3,3,4,5,5-pentametilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4oksazepan-3-ona, 1-(3-((2-((2-hloro-4-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 3-(3-((2-((4-(heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazepan-2-on, 4-(3-((2-((4-(heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((4-(oktahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 3-(3-((2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazepan-2-ona, 4-(3-((2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((4-(5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((2-((2-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazepan-2-on, 4-(3-((2-((2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((6-(5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 1-(3-((2-((4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 4-(3-((2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(trifluorometil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-metil-4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 1-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(morfolinometil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 3-(3-((2-((2-etil-4-(2-(pirolidin-1-il)etil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-fluoro-4-(3-morfolinopropil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 1-(3-((2-((2-ciklopropil-4-((1,1-dioksidotiomorfo lino)metil)fenil) amino) - 5 -(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 3-(3-((2-((4-(3-(dietilamino)propil)-2-(trifluorometil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((2-((2-hloro-4-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-metil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-hloro-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-metil-4-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-hloro-4-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-metil-4-((1R,4R)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-hloro-4-((1R,4R)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((2-((2-hloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona,3-(3-((2-((2-hloro-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-metil-4-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-hloro-4-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-metil-4-((1R,4R)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-hloro-4-((1R,4R)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((2-((2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-hloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-metil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-hloro-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(trifluorometoksi)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-(difluorometoksi)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((2-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-2-etilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 1-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(3-((dimetilamino)metil)azetidin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4il)amino)propil)piperidin-2-ona, 4-(3-((2-((4-(3-((dimetilamino)metil)azetidin-1-il)-2-etilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, enantiomera, stereoizomera, i tautomera.
Postupci lečenja
[0148] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu delovati kao inhibitori autofagije korisni u lečenju poremećaja kod pacijenta kome je to potrebno. Poremećaj, na primer, može biti tumor, npr, solidan tumor. Poremećaj takođe može biti kancer.
[0149] Primeri poremećaja takođe uključuju gastrointestinalne stromalne tumore, kancer jednjaka, kancer želuca, melanome, gliome, glioblastome, kancer jajnika, kancer bešike, kancer pankreasa, kancer prostate, karcinom pluća, karcinom dojke, karcinom bubrega, karcinom jetre, osteosarkome, multiple mijelome, karcinome grlića materice, kancere koji su metastatski na kostima, papilarni karcinom štitaste žlezde, sitnoćelijski kancer pluća i kolorektalne kancere. Kancer koji se leči postupcima koji su ovde opisani može biti metastatski kancer.
[0150] Jedinjenja koja su ovde opisana su korisna za lečenje kancera izazvanih RAS mutacijom. U nekim tehničkim rešenjima, kancer je uzrokovan KRAS mutacijom. U nekim tehničkim rešenjima, kancer ima dodatne mutacije u proteinima supresora tumora, uključujući mutacije u TP53, PTEN, CDN2A/INK4A, p16, ili STAG2. U nekim tehničkim rešenjima, ove dodatne mutacije se javljaju u jednom ili više od TP53, PTEN, CDN2A/INK4A, p16, ili STAG2. U nekim tehničkim rešenjima, kancer je duktalni adenokarcinom pankreasa. U nekim tehničkim rešenjima, kancer je kancer pluća. U nekim tehničkim rešenjima, kancer je kolorektalni.
[0151] Određivanje ćelijske inhibicije autofagije pomoću jedinjenja koja su ovde opisana može se odrediti praćenjem fluksa autofagije, na primer praćenjem inhibicije klirensa mCherry/GFP-LC3 fuzionog proteina kopji je posredovan autofagijom. Određivanje ćelijske inhibicije autofagije pomoću jedinjenja koja su ovde opisana može se odrediti praćenjem akumulacije autofagnih proteina kao što su p62 ili LC-3. Određivanje ćelijske inhibicije autofagije pomoću jedinjenja koja su ovde opisana može se odrediti smanjenim klirensom LC3 proteina obeleženog luciferazom. Određivanje ćelijske inhibicije autofagije pomoću jedinjenja koja su ovde opisana može se odrediti praćenjem smanjenja ćelijskih autofagozoma, na primer merenjem fluorescentnih punktata sa autofagozomskim markerom Cyto-ID.
[0152] Ćelijska inhibicija ULK kinaze pomoću jedinjenja koja su ovde opisana može se odrediti inhibicijom fosforilacije ćelijskih ULK supstrata uključujući ATG13, ATG14, Beclin 1, ili STING bilo u tumorskim ćelijama bilo u netumorskim tkivima domaćina. Ćelijska inhibicija ULK kinaze pomoću jedinjenja koja su ovde opisana može se odrediti u tkivima domaćina uključujući imune ćelije.
[0153] In vivo inhibicija autofagije pomoću jedinjenja koja su ovde opisana može se odrediti inhibicijom fosforilacije ćelijskih ULK supstrata uključujući ATG13, ATG14, Beclin 1, ili STING bilo u tumorskim ćelijama bilo u netumorskim tkivima domaćina. In vivo inhibicija ULK kinaze pomoću jedinjenja koja su ovde opisana može se odrediti u tkivima domaćina uključujući imune ćelije. In vivo inhibicija autofagnog fluksa pomoću jedinjenja koja su ovde opisana može se koristiti kao farmakodinamički model za praćenje kinetike i obima takve ULK inhibicije. In vivo inhibicija ULK kinaze pomoću jedinjenja koja su ovde opisana može se odrediti kod životinja koje nose kancer pankreasa. In vivo inhibicija ULK kinaze pomoću jedinjenja koja su ovde opisana može se odrediti kod životinja koje nose kancer pluća. In vivo inhibicija ULK kinaze može se odrediti kod životinja koje nose kancer debelog creva. In vivo inhibicija autofagije pomoću jedinjenja koja su ovde opisana može se odrediti inhibicijom autofagnog fluksa u tumorskim ćelijama, ili u tkivima domaćina bez tumora praćenjem inhibicije formiranja autofagozoma, ili akumulacijom autofagnih proteina kao što su p62 ili LC-III. In vivo nhibicija autofagije se može odrediti u tkivima domaćina uključujući i imune ćelije. In vivo inhibicija autofagičnog fluksa može se koristiti kao farmakodinamički model za praćenje kinetike i obima takve ULK inhibicije.
[0154] Inhibicija autofagije i antitumorske aktivnosti pomoću jedinjenja koja su ovde opisana može se proceniti u studijama ksenotransplantata koje koriste humane RAS mutantne ćelijske linije kod imunokompromitovanih miševa, na primer kod SCID ili golih miševa. Inhibicija autofagije i anti-tumorske aktivnosti pomoću jedinjenja koja su ovde opisana može se proceniti u studijama ksenotransplantata koje koriste humane RAS mutantne tumorske ksenotransplantate pacijenata (PDX) kod imunokompromitovanih miševa, na primer kod SCID ili golih miševa. Studije ksenotransplantata mogu uključiti procenu jedinjenja koja su ovde opisana u modelima kancera pankreasa. Inhibicija autofagije i anti-tumorske aktivnosti pomoću jedinjenja koja su ovde opisana može se proceniti u singenim mišjim genetski modifikovanim modelima (GEM) mutantnih RAS kancera. Inhibicija autofagije i antitumorske aktivnosti pomoću jedinjenja koja su ovde opisana može se proceniti u mišjem GEM singenom ortotopskom modelu kancera pankreasa poznatom kao KPC model (LSL-Kras<G12D/+>;LSL-Trp53<R172H/+>;Pdx-1-Cre) ili varijantama KPC modela.
[0155] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu se proceniti u modelima ksenografta ili GEM kancera u kombinaciji sa inhibitorom MEK. Jedinjenja koja su ovde opisana mogu se proceniti na modelima ksenografta ili GEM kancera u kombinaciji sa RAF inhibitorom. Jedinjenja koja su ovde opisana mogu se proceniti na modelima ksenografta ili GEM kancera u kombinaciji sa inhibitorom ERK. Jedinjenja koja su ovde opisana mogu se proceniti na modelima ksenografta ili GEM kancera u kombinaciji sa direktnim inhibitorom.
[0156] Inhibicija autofagije i anti-tumorske aktivnosti pomoću jedinjenja koja su ovde opisana može se proceniti na imunokompetentnim modelima kancera miševa da bi se procenila imunomodulatorna komponenta mehanizma delovanja ULK inhibitora. Imunokompetentni mišji model može biti mišji GEM singeni ortotopski model kancera pankreasa poznat kao KPC model (LSL-Kras<G12D/+>;LSL-Trp53<R172H/+>;Pdx-1-Cre) ili varijantama KPC modela. Imunomodulatorna svojstva jedinjenja koja su ovde opisana mogu se proceniti u kombinaciji sa MEK inhibitorom. Imunomodulatorna svojstva jedinjenja koja su ovde opisana mogu se proceniti u kombinaciji sa RAF inhibitorom. Imunomodulatorna svojstva jedinjenja koja su ovde opisana mogu se proceniti u kombinaciji sa ERK inhibitorom. Imunomodulatorna svojstva jedinjenja koja su ovde opisana mogu se proceniti u kombinaciji sa direktnim inhibitorom RAS G12C.
[0157] Imunomodulatorna komponenta inhibicije ULK može biti pojačan urođeni imuni odgovor. Imunomodulatorna komponenta inhibicije ULK može biti pojačan adaptivni imuni odgovor. Imunomodulatorna komponenta inhibicije ULK može biti pojačana aktivnost ćelija koje prezentuju antigen. Imunomodulatorna komponenta inhibicije ULK može biti pojačana antitumorska aktivnost mijeloidnih ćelija uključujući makrofage. Imunomodulatorna komponenta inhibicije ULK može biti pojačana antitumorska aktivnost ćelija prirodnih ubica. Imunomodulatorna komponenta inhibicije ULK može biti pojačana aktivnost efektorskih T ćelija, uključujući citotoksične T ćelije.
[0158] U jednom tehničkom rešenju, ovde je obezbeđeno jedinjenje koje je ovde opisano za primenu u postupku lečenja poremećaja koji je ovde opisan i koji uključuje: administriranje terapijski efektivne količine jedinjenja koje je ovde opisano pacijentu kome je to potrebno, i tokom ili posle toka administriranja (npr., u različitim vremenskim tačkama, kao što su jedna nedelja, dve nedelje ili mesec dana nakon inicijalnog administriranja razmatranog jedinjenja) otkrivanje interakcije jedinjenja sa ULK kinazom, pri čemu detekcija obuhvata kontaktiranje uzorka dobijenog od pacijenta (uključujući, ali nije ograničeno na tumor, krv, pljuvačku ili tkivo) sa ELISA testom na fosfo-ATG13 antitelo za otkrivanje inhibicije aktivnosti ULK kinaze, npr. na osnovu nivoa fosfo-ATG13 u uzorku. U nekim tehničkim rešenjima, razmatrani postupak obuhvata opciono kontaktiranje uzorka dobijenog od pacijenta (uključujući, ali ne ograničavajući se na tumor, krv, pljuvačku ili tkivo) pre administriranja jedinjenja sa ELISA testom na fosfo-ATG13 antitelo, i poređenje nivoa fosfo-ATG13 u uzorku dobijenom pre administriranja sa nivoom fosfo-ATG13 u uzorku koji je dobijen tokom ili posle toka administriranja. U nekim tehničkim rešenjima, fosfo-ATG13 je p-S318ATG13.
[0159] U jednom tehničkom rešenju, ovde je obezbeđeno jedinjenje koje je ovde opisano za primenu u postupku lečenja poremećaja koji je ovde opisan i koji uključuje: administriranje terapijski efektivne količine jedinjenja koje je ovde opisano pacijentu kome je to potrebno, i tokom ili posle toka administriranja (npr., u različitim vremenskim tačkama, kao što je jedna nedelja, dve nedelje ili mesec dana nakon inicijalnog administriranja razmatranog jedinjenja) otkrivanje interakcije jedinjenja sa ULK kinazom, pri čemu otkrivanje obuhvata kontaktiranje uzorka koji je dobijen od pacijenta (uključujući ali ne ograničavajući se na tumor, krv, pljuvačku ili tkivo) sa ELISA testom na fosfo-ATG14 antitelo za otkrivanje inhibicije aktivnosti ULK kinaze, npr. na osnovu nivoa fosfo-ATG14 u uzorku. U nekim tehničkim rešenjima, razmatrani postupak obuhvata opciono kontaktiranje uzorka koji je dobijen od pacijenta (uključujući, ali ne ograničavajući se na tumor, krv, pljuvačku ili tkivo) pre administriranja jedinjenja sa ELISA testom na fosfo-ATG14 antitela, i poređenje nivoa fosfo-ATG14 u uzorku koji je dobijen pre administriranja sa nivoom fosfo-ATG14 u uzorku koji je dobijen tokom ili posle toka administriranja. U nekim tehničkim rešenjima, fosfo-ATG14 je p-ATG14 Ser29.
[0160] U jednom tehničkom rešenju, ovde je obezbeđeno jedinjenje koje je ovde opisano za primenu u postupku lečenja poremećaja koji je ovde opisan i koji uključuje: administriranje terapijski efektivne količine jedinjenja koje je ovde opisano pacijentu kome je to potrebno, i tokom ili posle toka administriranja (npr., u različitim vremenskim tačkama, kao što je jedna nedelja, dve nedelje ili mesec dana nakon inicijalnog administriranja razmatranog jedinjenja) otkrivanje interakcije jedinjenja sa ULK kinazom, pri čemu otkrivanje obuhvata kontaktiranje uzorka koji je dobijen od pacijenta (uključujući ali ne ograničavajući se na tumor, krv, pljuvačku ili tkivo) sa ELISA testom na p62 antitelo za otkrivanje inhibicije aktivnosti ULK kinaze, npr. na osnovu nivoa p62 u uzorku. U nekim tehničkim rešenjima, razmatrani postupak obuhvata opciono kontaktiranje uzorka koji je dobijen od pacijenta (uključujući, ali ne ograničavajući se na tumor, krv, pljuvačku ili tkivo) pre administriranja jedinjenja sa ELISA testom na p62 antitelo, i upoređivanje nivoa p62 u uzorku koji je dobijen pre administriranja sa nivoom p62 u uzorku koji je dobijen tokom ili posle toka administriranja.
[0161] U jednom tehničkom rešenju, ovde je obezbeđeno jedinjenje koje je ovde opisano za primenu u postupku lečenja poremećaja koji je ovde opisan i koji uključuje: administriranje terapijski efektivne količine jedinjenja koje je ovde opisano pacijentu kome je to potrebno, i tokom ili posle toka administriranja (npr., u različitim vremenskim tačkama, kao što je jedna nedelja, dve nedelje ili mesec dana nakon inicijalnog administriranja razmatranog jedinjenja) otkrivanje interakcije jedinjenja sa ULK kinazom, pri čemu otkrivanje obuhvata kontaktiranje uzorka koji je dobijen od pacijenta (uključujući ali bez ograničenja na tumor, krv, pljuvačku ili tkivo) sa ELISA testom na pBeclin antitela za otkrivanje inhibicije aktivnosti ULK kinaze, npr. na osnovu nivoa pBeclina u uzorku. U nekim tehničkim rešenjima, razmatrani postupak obuhvata opciono kontaktiranje uzorka koji je dobijen od pacijenta (uključujući, ali ne ograničavajući se na tumor, krv, pljuvačku ili tkivo) pre administriranja jedinjenja sa ELISA testom na pBeclin antitela, i upoređivanje nivoa pBeclin u uzorku koji je dobijen pre administriranja sa nivoom pBeclina u uzorku dobijenom tokom ili nakon toka administriranja.
[0162] Jedinjenja koja su ovde obezbeđena mogu se administrirati pacijentima (životinjama i ljudima) kojima je potrebno takvo lečenje u dozama koje će obezbediti optimalnu farmaceutsku efikasnost. Smatra se da je potrebna doza za primenu u bilo kojoj posebnoj administraciji varirati od pacijenta do pacijenta, ne samo u zavisnosti od odabranog jedinjenja ili kompozicije, već i od načina administriranja, prirode stanja koje se leči, starosti i stanja pacijenta, istovremenog uzimanja lekova ili specijalnih dijeta kojih se pridržavaju pacijenti, i drugih faktora koje će stručnjaci iz ove oblasti tehnike prepoznati, i odgovarajuća doza je na kraju po odluci lekara. Za lečenje kliničkih stanja i bolesti koje su pomenute gore, jedinjenje koje je ovde obezbeđeno može se administrirati oralno, subkutano, lokalno, parenteralno, sprejom za inhalaciju ili rektalno u formulacijama jedinične doze koje sadrže konvencionalne netoksične farmaceutski prihvatljive nosače, adjuvanse i vehikulume. Parenteralna administracija može uključivati subkutane injekcije, intravenske ili intramuskularne injekcije ili tehnike infuzije.
[0163] Lečenje se može nastaviti u zavisnosti od toga koliko je potrebno. Kompozicije se mogu administrirati po režimu od, na primer, jedan do četiri ili više puta dnevno. Pogodan period lečenja može biti, na primer, najmanje oko nedelju dana, najmanje oko dve nedelje, najmanje oko mesec dana, najmanje oko šest meseci, najmanje oko 1 godinu, ili neograničeno. Period lečenja se može prekinuti kada se postigne željeni rezultat.
Kombinovana terapija
[0164] Jedinjenja koja su ovde opisana, npr., jedinjenje Formule I kako je ovde definisano, mogu se administrirati u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapijskih sredstava za lečenje poremećaja koji je ovde opisan, kao što je kancer. Na primer, u ovom otkriću data je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje koje je ovde opisano, jedan ili više dodatnih terapijskih sredstava i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. U nekim tehničkim rešenjima, daje se jedinjenje Formule I kao što je ovde definisano i jedno dodatno terapijsko sredstvo. U nekim tehničkim rešenjima, administrira se jedinjenje Formule I kao što je ovde definisano i dva dodatna terapijska sredstva. U nekim tehničkim rešenjima, administrira se jedinjenje Formule I kako je ovde definisano i tri dodatna terapijska sredstva. Kombinovana terapija se može postići administriranjem dva ili više terapijskih sredstava, od kojih se svako formuliše i administrira zasebno. Na primer, jedinjenje Formule I kao što je ovde definisano i dodatno terapijsko sredstvo mogu da se formulišu i administriraju odvojeno. Kombinovana terapija se takođe može postići administriranjem dva ili više terapijska sredstva u jednoj formulaciji, na primer farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje Formule I kao jedno terapijsko sredstvo i jedno ili više dodatnih terapijskih sredstava kao što je inhibitor MAPKAP puta ili hemioterapijsko sredstvo. Na primer, jedinjenje Formule I kao što je ovde definisano i dodatno terapijsko sredstvo se mogu administrirati u jednoj formulaciji. Druge kombinacije su takođe obuhvaćene kombinovanom terapijom. Iako se dva ili više sredstava u kombinovanoj terapiji mogu administrirati istovremeno, to nije neophodno. Na primer, administracija prvog sredstva (ili kombinacije sredstava) može da prethodi administraciji drugog sredstva (ili kombinacije sredstava) za nekoliko minuta, sati, dana ili nedelja. Dakle, dva ili više sredstava mogu se administrirati u razmaku od nekoliko minuta ili u roku od 1, 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18 ili 24 sata jedan od drugog ili u roku od 1, 2, 3, 4, 5 , 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14 dana jedan od drugog ili u razmaku od 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili nedelja. U nekim slučajevima mogući su i duži intervali. Iako je u mnogim slučajevima poželjno da dva ili više sredstva koja se koriste u kombinovanoj terapiji budu istovremeno prisutni u telu pacijenta, to ne mora biti tako.
[0165] Kombinovana terapija takođe može uključiti dva ili više administriranja jednog ili više sredstava koja se koriste u kombinaciji koristeći različito sekvenciranje komponentnih sredstava. Na primer, ako se sredstvo X i sredstvo Y koriste u kombinaciji, mogu se administrirati uzastopno u bilo kojoj kombinaciji jednom ili više puta, na primer, redosledom X-Y-X, X-X-Y, Y-X-Y, Y-Y-X, X-X-Y-Y, itd.
[0166] U nekim tehničkim rešenjima, jedno ili više dodatnih terapijskih sredstava koja se mogu administrirati u kombinaciji sa jedinjenjem koje je ovde obezbeđeno mogu biti inhibitor MAPKAP puta. Takvi inhibitori MAPKAP puta uključuju, na primer, MEK inhibitore, ERK inhibitore, RAF inhibitore i Ras inhibitore.
[0167] Primeri inhibitora MEK uključuju, ali nisu ograničeni na, trametinib, selumetinib, kobimetinib, binimetinib i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Primeri inhibitora ERK uključuju, ali nisu ograničeni na, uliksertinib, SCH772984, LI3214996, ravoksertinib, VKS-11e i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Primeri RAF inhibitora uključuju, ali nisu ograničeni na, LI3009120, LKSH254, RAF709, dabrafenib, vemurafenib i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Primeri inhibitora Ras uključuju, ali nisu ograničeni na, AMG-510, MRTKS849 i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0168] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu se davati u kombinaciji sa drugim terapijskim sredstvima za koje je poznato da leče kancer. Takva druga terapijska sredstva uključuju terapiju zračenjem, sredstva protiv tubulina, sredstva za alkilaciju DNK, sredstva za inhibiciju sinteze DNK, sredstva za interkalaciju DNK, sredstva protiv estrogena, antiandrogene, steroide, anti-EGFR sredstva, inhibitore kinaze, mTOR inhibitore, PI3 inhibitore kinaze, inhibitore kinaze zavisne od ciklina, inhibitore CD4/CD6 kinaze, inhibitore topoizomeraze, inhibitore histon deacetilaze (HDAC), inhibitore metilacije DNK, anti-HER2 sredstva, anti-angiogena sredstva, inhibitore proteazoma, inhibitore PARP, inhibitore ćelijskog ciklusa koji regulišu kinazu, talidomid, lenalidomid, konjugate antitelo-lek-konjugate (ADC), imunoterapijska sredstva uključujući imunomodulaciona sredstva, ciljana terapijska sredstva, vakcine protiv kancera i CAR-T ćelijsku terapiju.
[0169] U jednom tehničkom rešenju, dodatna terapijska sredstava mogu biti hemoterapijska sredstva uključujući, ali ne ograničavajući se na, antitubulinska sredstva (na primer, paklitaksel, paklitaksel proteine - vezane čestice za suspenziju za injekcije uključujući nab-paklitaksel, eribulin, docetaksel, iksabepilon, vinkristinin, auristatini ili majtanzinoidi), vinorelbin, sredstva za alkilaciju DNK (uključujući cisplatin, karboplatin, oksaliplatin, ciklofosfamid, ifosfamid, temozolomid), sredstva za interkalaciju DNK ili inhibitore DNK topoizomeraze (uključujući antracikline kao što su doksorubicin, pegilovani lipozomalni doksorubicin, daunorubicin, idarubicin, mitoksantron ili epirubicin, kamptotecine kao što su topotekan, irinotekan ili eksatekan), 5-fluorouracil, kapecitabin, citarabin, decitabitabicin, 5-aza citadin, gemcitabin i metotreksat.
[0170] U nekim tehničkim rešenjima, dodatna terapijska sredstava mogu biti inhibitori kinaze uključujući, ali ne ograničavajući se na erlotinib, gefitinib, neratinib, afatinib, osimertinib, lapatanib, krizotinib, brigatinib, ceritinib, alektinib, lorlatinib, everolimus, temsirolimus, abemaciklib, LEE011, palbociklib, kabozantinib, sunitinib, pazopanib, sorafenib, regorafenib, sunitinib, aksitinib, dasatinib, imatinib, nilotinib, idelalisib, ibrutinib, BLU-667, Loxo 292, larotrektinib i kvizartinib, antiestrogenska sredstva uključujući, ali ne ograničavajući se na tamoksifen, fulvestrant, anastrozol, letrozol i eksemestan, antiandrogena sredstva uključujući, ali ne ograničavajući se na abirateron acetat, enzalutamid, nilutamid, bikalutamid, fluterosteroid acetat, sredstva fluteramiona uključujući, ali ne ograničavajući se na prednizon i deksametazon, PARP inhibitori uključujući, ali ne ograničavajući se na neraparib, olaparib, talazoparib i rukaparib, inhibitori topoizomeraze I uključujući, ali ne ograničavajući se na irinotekan, kamptotecin, eksatekan i topotekan, inhibitori topoizomeraze II uključujući, ali ne ograničavajući se na antracikline, etopozid, etopozid fosfat, i mitoksantron, inhibitori histon deacetilaze (HDAC) uključujući ali ne ograničavajući se na vorinostat, romidepsin, panobinostat, valproinsku kiselinu i belinostat, inhibitori metilacije DNK uključujući, ali ne ograničavajući se na DZNep i 5-aza-2'-deoksicitidin, inhibitori proteazoma uključujući, ali ne ograničavajući se na bortezomib i karfilzomib, talidomid, lenalidomid, pomalidomid, biološka sredstva uključujući, ali ne ograničavajući se na trastuzumab, ado-trastuzumab, pertuzumab, cetuksimab, panitumumab, ipilimumab, tremelimumab, anti-PD-1 sredstva uključujući pembrolizumab, nivolumab, pidilizumab, i cemiplimab, anti-PD-L1 sredstva uključujući atezolizumab, avelumab, durvalumab i BMS-936559, anti-angiogena sredstva uključujući bevacizumab i aflibercept, i antitelo-lekkonjugati (ADC) uključujući DM1, DM4, MMAE, MMAF, ili korisna opterećenja kamptotecinom, brentuksimab vedotin i trastuzumab emtanzin, radioterapija, terapijske vakcine uključujući ali ne ograničavajući se na sipuleucel-T.
[0171] U nekim tehničkim rešenjima, dodatna terapijska sredstava mogu biti imunomodulatorna sredstva uključujući, ali ne ograničavajući se na anti-PD-1 ili anti-PDL-1 terapeutike uključujući pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, durvalumab, BMS-936559, ili avelumab, anti-TIM3 (anti-HAVcr2) terapeutike uključujući, ali ne ograničavajući se na TSR-022 ili MBG453, anti-LAG3 terapeutike uključujući ali ne ograničavajući se na relatlimab, LAG525, ili TSR-033, anti-4-1BB (anti-CD37, anti-TNFRSF9), CD40 agonističke terapeutike uključujući, ali ne ograničavajući se na SGN-40, CP-870,893 ili RO7009789, anti-CD47 terapeutike uključujući, ali ne ograničavajući se na Hu5F9-G4, anti-CD20 terapeutike, anti-CD38 terapeutike, STING agoniste uključujući, ali ne ograničavajući se na ADU-S100, MK-1454, ASA404, ili amidobenzimidazole, antracikline uključujući, ali ne ograničavajući se na doksorubicin ili mitoksantron, hipometilirajuća sredstva uključujući ali ne ograničavajući se na azacitidin ili decitabin, druge imunomodulatorne terapeutike uključujući, ali ne ograničavajući se na inhibitore epidermalnog faktora rasta, statine, metformin, blokatore receptora za angiotenzin, talidomid, lenalidomid, pomalidomid, prednizon ili deksametazon.
[0172] U nekim tehničkim rešenjima, dodatno terapijsko sredstavo je izabrano od analoga oslobađajućeg hormona luteinizirajućeg hormona (LHRH), uključujući goserelin i leuprolid.
[0173] U nekim tehničkim rešenjima, dodatno terapijsko sredstavo je izabrano iz grupe koju čine everolimus, trabektedin, abraksan, TLK 286, AV-299, DN-101, pazopanib, GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244 (ARRY-142886), AMN-107, TKI-258, GSK461364, AZD 1152, enzastaurin, vandetanib, ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, AT-9263, pemetreksed, erlotinib, dasatanib, nilotinib, dekatanib, panitumumab, amrubicin, oregovomab, Lep-etu, nolatreksed, azd2171, batabulin, atumtunab, zanolimumab, edotekarin, tetrandrin, rubitekan, tesmilifen, oblimersen, ticilimumab, ipilimumab, gosipol, Bio 111, 131-I-TM-601, ALT-110, BIO 140, CC 8490, cilengitid, gimatekan, IL13-PE38QQR, INO 1001, IPdRi KRX-0402, lukanton, LY 317615, neuradiab, vitespan, Rta 744, Sdx 102, talampanel, atrasentan, Xr 311, romidepsin, ADS-100380, sunitinib, 5-fluorouracil, vorinostat, etopozid, gemcitabin, doksorubicin, irinotekan, lipozomalni doksorubicin, 5'-deoksi-5-fluoruridin, vinkristin, temozolomid, ZK-304709, seliciklib; PD0325901, AZD-6244, kapecitabin, L-glutaminska kiselina, N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-okso-1H-pirolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-etil]benzoil]-, dinatrijumova so, heptahidrat, kamptotecin, PEG-obeleženi irinotekan, tamoksifen, toremifen citrat, anastrazol, eksemestan, letrozol, DES (dietilstilbestrol), estradiol, estrogen, konjugovani estrogen, bevacizumab, IMC-1C11, CHIR-258,); 3-[5-(metilsulfonilpiperadinemetil)-indoliljhinolon, vatalanib, AG-013736, AVE-0005, acetatna so [D-Ser(Bu t) 6, Azgly 10] (piro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Bu t)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2acetat [C59H84N18Oi4-(C2H4O2)xgde x=1 do 2.4], goserelin acetat, leuprolid acetat, triptorelin pamoat, medroksiprogesteron acetat, hidroksiprogesteron kaproat, megestrol acetat, raloksifen, bikalutamid, flutanid, nilutamid, megestrol acetat, CP-724714; TAK-165, HKI-272, erlotinib, lapatanib, kanertinib, antitelo ABX-EGF, erbituks, EKB-569, PKI-166, GW-572016, Ionafamib, BMS-214662, tipifarnib; amifostin, NVP-LAQ824, suberoil analid hidroksamska kiselina, valproinska kiselina, trihostatin A, FK-228, SU11248, sorafenib, KRN951, aminoglutetimid, amsakrin, anagrelid, L-asparaginaza, vakcina Bacillus Calmette-Guerin (BCG), bleomicin, buserelin, busulfan, karboplatin, karmustin, hlorambucil, cisplatin, kladribin, klodronat, ciproteron, citarabin, dakarbazin, daktinomicin, daunorubicin, dietilstilbestrol, epirubicin, fludarabin, fludrokortizon, fluoksimesteron, flutamid, gemcitabin, glivek, hidroksiurea, idarubicin, ifosfamid, imatinib, leuprolid, levamisol, lomustin, mehloretamin, melfalan, 6-merkaptopurin, mesna, metotreksat, mitomicin, mitotan, mitoksantron, nilutamid, oktreotid, oksaliplatin, pamidronat, pentostatin, plikamicin, porfimer, prokarbazin, raltitreksed, rituksimab, streptozocin, tenipozid, testosteron, talidomid, tioguanin, tiotepa, tretinoin, vindezin, 13-cis-retinoinska kiselina, melfalan, uramustin, estramustin, altretamin, floksuridin, 5-deooksiuridin, citozin arabinozid, 6-mekaptopurin, deoksikoformicin, kalcitriol, valrubicin, mitramicin, vinblastin, vinorelbin, topotekan, razoksin, marimastat, COL-3, neovastat, BMS-275291, skvalamin, endostatin, SU5416, SU6668, EMD121974, interleukin-12, IM862, angiostatin, vitaksin, droloksifen, idoksifen, spironolakton, finasterid, cimitidin, trastuzumab, denileukin diftitoks, gefitinib, bortezomib, irinotekan, topotekan, doksorubicin, docetaksel, vinorelbin, bevacizumab (monoklonsko antitelo) i erbituks, paklitaksel bez kremofora, epitilon B, BMS-247550, BMS-310705, droloksifen, 4-hidroksitamoksifen, pipendoksifen, ERA-923, arzoksifen, fulvestrant, akolbifen, lasofoksifen, idoksifen, TSE-424, HMR-3339, ZK186619, PTK787/ZK 222584, VX-745, PD 184352, rapamicin, 40-O-(2-hidroksietil)-rapamicin, temsirolimus, AP-23573, RAD001, ABT-578, BC-210, LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, vortamin, ZM336372, L-779,450, PEG-filgrastim, pegilovani interferon alfa-2a, interferon alfa-2a, pegilovani interferon alfa-2b, interferon alfa-2b, azacitidin, PEG-Lasparaginaza, lenalidomid, gemtuzumab, hidrokortizon, interleukin-11, deksrazoksan, alemtuzumab, sve-transretinoinska kiselina, ketokonazol, interleukin-2, megestrol, imuni globulin, azotni iperit, metilprednizolon, ibritgumomab tiuksetan, androgeni, decitabin, heksametilmelamin, beksaroten, tositumomab, arsenik trioksid, kortizon, editronat, mitotan, ciklosporin, lipozomalni daunorubicin, Edvina-asparaginaza, stroncijum 89, kazopitant, netupitant, antagonisti NK-1 receptora, palonosetron, aprepitant, difenhidramin, hidroksizin, metoklopramid, lorazepam, alprazolam, haloperidol, droperidol, deksametazon, metilprednizolon, prohlorperazin, granisetron, ondansetron, dolasetron, tropisetron, sspegfilgrastim, eritropoetin, epoetin alfa i darbepoetin alfa, ipilumumab, vemurafenib i njihove smeše.
Farmaceutske kompozicije i kompleti
[0174] Drugi aspekt ove objave obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja kako su ovde otkrivena formulisana zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem. Posebno, ova objava obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja kako su ovde otkrivena formulisana zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Ove formulacije uključuju one pogodne za oralnu, rektalnu, lokalnu, bukalnu, parenteralnu (npr. subkutanu, intramuskularnu, intradermalnu ili intravensku) rektalnu, vaginalnu ili aerosolnu administraciju, mada će najpogodniji oblik administracije u svakom datom slučaju zavisiti od stepena i ozbiljnosti stanja koje se leči i od prirode određenog jedinjenja koje se primenjuje. Na primer, otkriveni preparati mogu biti formulisani kao jedinična doza, i/ili mogu biti formulisani za oralnu ili subkutanu administraciju.
[0175] Primeri farmaceutskih kompozicija mogu se koristiti u obliku farmaceutskog preparata, na primer, u čvrstom, polučvrstom ili tečnom obliku, koji sadrži jedno ili više jedinjenja koja su ovde opisana, kao aktivni sastojak, u mešavini sa organskim ili neorganskim nosačem ili ekscipijensom pogodnim za spoljašnju, enteralnu ili parenteralnu administraciju. Aktivni sastojak može biti kombinovan, na primer, sa uobičajenim netoksičnim, farmaceutski prihvatljivim nosačima za tablete, pelete, kapsule, supozitorije, rastvore, emulzije, suspenzije i bilo koji drugi oblik pogodan za primenu. Aktivno jedinjenje je uključeno u farmaceutsku kompoziciju u količini koja je dovoljna da proizvede željeni efekat na proces ili stanje bolesti.
[0176] Za pripremu čvrstih kompozicija kao što su tablete, glavni aktivni sastojak može da se pomeša sa farmaceutskim nosačem, na primer, konvencionalnim sastojcima za tabletiranje kao što su kukuruzni skrob, laktoza, saharoza, sorbitol, talk, stearinska kiselina, magnezijum stearat, dikalcijum fosfat, i guma drugi farmaceutski razblaživači, npr. voda, da bi se formirala čvrsta preformulisana kompozicija koja sadrži homogenu smešu jedinjenja koje je ovde obezbeđeno, ili njegove netoksične farmaceutski prihvatljive soli. Kada se ove preformulisane kompozicije nazivaju homogenim, podrazumeva se da je aktivni sastojak ravnomerno dispergovan u celoj kompoziciji, tako da se kompozicija može lako podeliti na podjednako efikasne jedinične dozne oblike kao što su tablete, pilule i kapsule.
[0177] U čvrstim doznim oblicima za oralnu administraciju (kapsule, tablete, pilule, dražeje, praškovi, granule i slično), predmetna kompozicija se meša sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, kao što su natrijum citrat ili dikalcijum fosfat, i/ili bilo kojim od: (1) sredstava za punjenje ili ekstendera, kao što su skrobovi, laktoza, saharoza, glukoza, manitol i/ili silicijumska kiselina; (2) vezivnih sredstava, kao što su, na primer, karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinil pirolidon, saharoza i/ili akacija; (3) humektanasa, kao što je glicerol; (4) sredstava za dezintegraciju, kao što su agar-agar, kalcijum karbonat, krompirov ili tapioka skrob, alginska kiselina, određeni silikati i natrijum karbonat; (5) sredstava za usporavanje rastvora, kao što je parafin; (6) akceleratora apsorpcije, kao što su jedinjenja kvaternarnog amonijuma; (7) sredstava za vlaženje, kao što su, na primer, acetil alkohol i glicerol monostearat; (8) apsorbenasa, kao što su kaolin i bentonitna glina; (9) lubrikanasa, kao što je talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat i njihove smeše; i (10) sredstava za bojenje. U slučaju kapsula, tableta i pilula, kompozicije mogu takođe sadržati puferska sredstva. Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu se takođe koristiti kao sredstva za punjenje u mekim i tvrdo punjenim želatinskim kapsulama upotrebom ekscipijenasa kao što su laktoza ili mlečni šećeri, kao i polietilen glikola visoke molekularne mase i slično.
[0178] Tableta se može napraviti kompresijom ili oblikovanjem, opciono sa jednim ili više pomoćnih sastojaka. Kompresovane tablete se mogu pripremiti upotrebom vezivnog sredstva (na primer, želatina ili hidroksipropilmetil celuloze), lubrikansa, inertnog razblaživača, konzervansa, sredstva za raspadanje (na primer, natrijum skrob glikolata ili umrežene natrijum karboksimetil celuloze), površinski aktivnog sredstva ili disperzionog sredstva. Oblikovane tablete se mogu napraviti oblikovanjem u odgovarajućoj mašini mešavine predmetne kompozicije navlažene inertnim tečnim razblaživačem. Tablete i drugi čvrsti oblici doziranja, kao što su dražeje, kapsule, pilule i granule, mogu opciono biti urezane ili pripremljene sa oblogama i školjkama, kao što su enteričke obloge i druge obloge dobro poznate u stanju tehnike iz oblasti farmaceutske formulacije.
[0179] Kompozicije za inhalaciju ili insuflaciju obuhvataju rastvore i suspenzije u farmaceutski prihvatljivim, vodenim ili organskim rastvaračima, ili njihove smeše, i praškove. Tečni dozni oblici za oralnu administraciju obuhvataju farmaceutski prihvatljive emulzije, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Pored predmetne kompozicije, tečni dozni oblici mogu da sadrže inertne razblaživače koji se obično koriste u stanju tehnike, kao što su, na primer, voda ili drugi rastvarači, sredstva za rastvaranje i emulgatori, kao što su etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, ulja (posebno semena pamuka, kikirikija, kukuruza, klica, maslinovog, ricinusovog i susamovog ulja), glicerol, tetrahidrofuril alkohol, polietilen glikole i estre masnih kiselina i sorbitan, ciklodekstrine i njihove smeše.
[0180] Suspenzije, pored predmetne kompozicije, mogu da sadrže sredstva za suspendovanje kao što su, na primer, etoksilovani izostearil alkoholi, polioksietilen sorbitol i sorbitan estre, mikrokristalnu celulozu, aluminijum metahidroksid, bentonit, agar-agar i tragakant, i njihove mešavine.
[0181] Formulacije za rektalnu ili vaginalnu administraciju mogu biti prisutne kao supozitorije, koje se mogu pripremiti mešanjem predmetne kompozicije sa jednim ili više odgovarajućih neiritirajućih ekscipijenasa ili nosača koji sadrže, na primer, kakao puter, polietilen glikol, vosak za supozitorije ili salicilat, i koji je čvrst na sobnoj temperaturi, ali tečan na telesnoj temperaturi i koji se topi u telesnoj šupljini i oslobađa aktivno sredstvo.
[0182] Dozni oblici za transdermalnu administraciju predmetne kompozicije uključuju praškove, sprejeve, masti, paste, kreme, losione, gelove, rastvore, flastere i inhalante. Aktivna komponenta se može mešati pod sterilnim uslovima sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, i sa bilo kojim konzervansima, puferima ili pogonskim gasovima koji mogu biti potrebni.
[0183] Masti, paste, kreme i gelovi mogu da sadrže, pored predmetne kompozicije, ekscipijense, kao što su životinjske i biljne masti, ulja, voskovi, parafini, skrob, tragakant, derivati celuloze, polietilen glikoli, silikoni, bentoniti, silicijum kiselina, talk i cink oksid, ili njihove mešavine.
[0184] Praškovi i sprejevi mogu da sadrže, pored predmetne kompozicije, ekscipijense kao što su laktoza, talk, silicijumova kiselina, aluminijum hidroksid, kalcijum silikati i poliamidni prašak, ili smeše ovih supstanci. Sprejevi mogu dodatno da sadrže uobičajene potisne gasove, kao što su hlorofluorougljovodonici i isparljivi nesupstituisani ugljovodonici, kao što su butan i propan.
[0185] Kompozicije i jedinjenja ovog pronalaska mogu se alternativno administrirati aerosolom. Ovo se postiže pripremanjem vodenog aerosola, lipozomalnog preparata ili čvrstih čestica koje sadrže jedinjenje. Može se koristiti nevodena suspenzija (npr. fluorougljenik pogonski gas). Zvučni nebulizatori se mogu koristiti jer minimiziraju izlaganje sredstva smicanju, što može dovesti do razgradnje jedinjenja koja su sadržana u predmetnim kompozicijama. Obično, vodeni aerosol se pravi formulisanjem vodenog rastvora ili suspenzije predmetne kompozicije zajedno sa konvencionalnim farmaceutski prihvatljivim nosačima i stabilizatorima. Nosači i stabilizatori variraju u zavisnosti od zahteva određene predmetne kompozicije, ali obično uključuju nejonske surfaktante (Tweens, Pluronics, ili polietilen glikol), bezopasne proteine kao što je serumski albumin, sorbitan estri, oleinska kiselina, lecitin, aminokiseline kao što je glicin, puferi, soli, šećeri ili šećerni alkoholi. Aerosoli se uglavnom pripremaju od izotoničnih rastvora.
[0186] Farmaceutske kompozicije predmetne objave pogodne za parenteralnu administraciju sadrže predmetnu kompoziciju u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih sterilnih izotoničnih vodenih ili nevodenih rastvora, disperzija, suspenzija ili emulzija, ili sterilnih praškova koji se mogu rekonstituisati u sterilne rastvore za injekcije ili disperzije neposredno pre primene koje mogu da sadrže antioksidanse, pufere, bakteriostatska sredstva, rastvorne supstance koje čine formulaciju izotoničnom sa krvlju primaoca ili sredstva za suspendovanje ili zgušnjavanje.
[0187] Primeri pogodnih vodenih i nevodenih nosača koji se mogu koristiti u farmaceutskim kompozicijama koje su ovde obezbeđene, uključuju vodu, etanol, poliole (kao što su glicerol, propilen glikol, polietilen glikol, i slično), i njihove pogodne smeše, biljna ulja, kao što je maslinovo ulje i organske estre za injekcije, kao što su etil oleat i ciklodekstrini. Odgovarajuća tečnost se može održati, na primer, upotrebom materijala za oblaganje, kao što je lecitin, održavanjem potrebne veličine čestica u slučaju disperzija i upotrebom surfaktanata.
[0188] U drugom aspektu, obezbeđene su enteralne farmaceutske formulacije koje sadrže otkriveno jedinjenje i enterički materijal; i njegov farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens. Enterični materijali se odnose na polimere koji su suštinski nerastvorljivi u kiseloj sredini želuca i koji su pretežno rastvorljivi u crevnim tečnostima pri specifičnim pH vrednostima. Enterični materijali se odnose na polimere koji su suštinski nerastvorljivi u kiseloj sredini želuca i koji su pretežno rastvorljivi u crevnim tečnostima pri specifičnim pH vrednostima. Tanko crevo je deo gastrointestinalnog trakta (creva) između želuca i debelog creva i uključuje dvanaestopalačno crevo, jejunum, i ileum. pH dvanaestopalačnog creva je oko 5.5, pH jejunuma je oko 6.5, i pH distalnog ileuma je oko 7.5.
[0189] Shodno tome, enterični materijali nisu rastvorljivi, na primer, sve dok pH ne bude oko 5.0, od oko 5.2, od oko 5.4, od oko 5.6, od oko 5.8, od oko 6.0, od oko 6.2, od oko 6.4, od oko 6.6, od oko 6.8, od oko 7.0, od oko 7.2, od oko 7.4, od oko 7.6, od oko 7.8, od oko 8.0, od oko 8.2, od oko 8.4, od oko 8.6, od oko 8.8, od oko 9.0, od oko 9.2, od oko 9.4, od oko 9.6, od oko 9.8 ili od oko 10.0. Primeri enteričkih materijala uključuju acetat ftalat celulozu (CAP), hidroksipropil metilcelulozu ftalat (HPMCP), polivinil acetat ftalat (PVAP), hidroksipropil metilcelulozu acetat sukcinat (HPMCAS), celulozu acetat trimelitat, hidroksipropil metilcelulozu sukcinat, celulozu acetat sukcinat, celulozu acetat heksahidroftalat, celulozu propionat ftalat, celulozu acetat maleat, celulozu acetat butirat, celulozu acetat propionat, kopolimer metilmetakrilne kiseline i metil metakrilata, kopolimer metil akrilata, metilmetakrilata i metakrilne kiseline, kopolimer metilvinil etra i maleinskog anhidrida (Gantrez ES serija), etilmetilakrilat-metilmetakrilathlorotrimetilamonijum etil akrilat kopolimer, prirodne smole kao što su zein, šelak i kopal koloforijum i nekoliko komercijalno dostupnih enteričkih disperzijskih sistema (npr., Eudragit L30D55, Eudragit FS30D, Eudragit L100, Eudragit S100, Kollicoat EMM30D, Estacryl 30D, Coateric, i Aquateric). Rastvorljivost svakog od gornjih materijala ili je poznata ili je lako odrediva in vitro. Stručnjak za ovu oblast tehnike bi prepoznao da prethodno navedeni spisak mogućih materijala nije sveobuhvatan i da postoje drugi enterički materijali koji bi ispunili ciljeve koji su ovde opisani.
[0190] Povoljno, ovde su obezbeđeni kompleti za primenu za npr. pacijenta kome je potrebno lečnje kancera. Takvi kompleti uključuju pogodan dozni oblik kao što su oni gore opisani i uputstva koja opisuju postupak primene takvog doznog oblika za posredovanje, smanjenje ili prevenciju inflamacije. Uputstva bi uputila potrošača ili medicinsko osoblje da administriraju dozni oblik prema načinima primene koji su poznati stručnjacima u stanju tehnike u ovoj oblasti. Takvi kompleti mogu biti povoljno upakovani i prodati u jednom ili više jedinica kompleta. Primer takvog kompleta je takozvano blister pakovanje. Blister pakovanja su dobro poznata u industriji ambalaže i široko se koriste za pakovanje farmaceutskih jediničnih doznih oblika (tableta, kapsula i sl.). Blister pakovanja se uglavnom sastoje od lista relativno tvrdog materijala koji je pokriven folijom od poželjno providnog plastičnog materijala. Tokom procesa pakovanja u plastičnoj foliji se formiraju udubljenja. Udubljenja imaju veličinu i oblik tableta ili kapsula koje se pakuju. Zatim se tablete ili kapsule postavljaju u udubljenja i list relativno tvrdog materijala se zalepi za plastičnu foliju na prednjoj strani folije koja je suprotna od smera u kome su udubljenja formirana. Kao rezultat, tablete ili kapsule su zapečaćene u udubljenjima između plastične folije i lista. Poželjno je da je čvrstoća lista takva da se tablete ili kapsule mogu ukloniti iz blister pakovanja ručnim pritiskom na udubljenja pri čemu se formira otvor na mestu udubljenja u listu. Tableta ili kapsula se zatim može ukloniti preko pomenutog otvora.
[0191] Može biti poželjno da se na kompletu obezbedi pomoć za pamćenje, na primer, u obliku brojeva pored tableta ili kapsula, pri čemu brojevi odgovaraju danima režima za koje tablete ili kapsule tako specificirane treba da se unose. Još jedan primer takve memorijske pomoći je kalendar odštampan na kartici, npr., kao što sledi "Prva nedelja, ponedeljak, utorak, ... itd... Druga nedelja, ponedeljak, utorak,..." itd. Druge varijacije pomoćnih sredstava za pamćenje biće odmah očigledne. "Dnevna doza" može biti jedna tableta ili kapsula ili nekoliko pilula ili kapsula koje se uzimaju na određeni dan. Takođe, dnevna doza prvog jedinjenja može se sastojati od jedne tablete ili kapsule, dok se dnevna doza drugog jedinjenja može sastojati od nekoliko tableta ili kapsula i obrnuto. Memorijska pomoć bi trebalo da odražava ovo.
PRIMERI
[0192] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu se pripremiti na više načina na osnovu ovde sadržanih učenja i sintetičkih procedura poznatih u stanju tehnike. U opisu
sintetskih postupaka koji su opisani u nastavku, treba razumeti da svi predloženi uslovi reakcije, uključujući izbor rastvarača, reakcionu atmosferu, temperaturu reakcije, trajanje eksperimenta i proceduru obrade, mogu biti izabrani da budu standardni uslovi za tu reakciju, osim ako nije drugačije naznačeno. Stručnjaku u oblasti organske sinteze je poznato da funkcionalnost prisutna na različitim delovima molekula treba da bude kompatibilna
sa predloženim reagensima i reakcijama. Stručnjaku će biti očigledni supstituenti koji nisu kompatibilni sa reakcionim uslovima, pa su zato naznačeni alternativni postupci. Polazni materijali koji se koriste u primerima su ili komercijalno dostupni ili se lako pripremaju standardnim postupcima od poznatih materijala.
[0193] U ovom pronalasku koriste se skraćenice i imaju sledeće definicije: "ADP" je adenozin difosfat, "Boc" je t-butilkarbonat, "CDI" je karbodiimidazol, "konc." je koncentrisan, "Cs2CO3" je cezijum karbonat, "CuI" je bakar (I) jodid, "DBU" je 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en, "DCC" je N,N'-dicikloheksilkarbodiimid, "DCE" je dihloroetan, "DCM" je dihlorometan, "DIEA" je N,N-diizopropiletilamin, "DMA" je N,N-dimetilacetamid, "DMAP" je 4-(dimetilamino)piridin, "DMF" je N,N-dimetilformamid, "dppf' je 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen,"DMEM" je Dulbekov modifikovan "Eagle" medijum, "DMSO" je dimetilsulfoksid, "DPPA" je difenilfosfril azid, "EDC" je 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid, "ESI" je jonizacija elektrosprejom, "EtzO" je dietiletar, "EtOAc" je etil acetat, "EtOH" je etanol, "GST" je glutation S-transferaza, "h" je sat ili sati, "HBTU" je (2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat, "H2" je gas vodonik, "HCl" je hlorovodonična kiselina, "Hex" je heksan, "H2O" je voda, "HOBt" je hidroksibenzotriazol "IC50" je polovina maksimalne inhibitorne koncentracije, "K2CO3" je kalijum karbonat, "K3PO4" je kalijum fosfat, "LiMHDS" je litijum bis(trimetilsilil)amid, "MeCN" je acetonitril, "MeOH" je metanol, "Me4tBuXPhos" je di-terc-butil(2',4',6'-triizopropil-3,4,5,6-tetrametil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfin, "MgSO4" je magnezijum sulfat, "MHz" je megaherc, "min" je minut ili minuti, "MS" je masena spektrometrija, "MTBE" je metil terc-butil etar, "NADH" je nikotinamid adenin dinukleotid, "NaH" je natrijum hidrid, "NaHCO3" je natrijum bikarbonat, "Na2SO4" je natrijum sulfat, "NH4Cl" je amonijum hlorid, "NaSMe" je natrijum tiometoksid, "NBS" je N-bromosukcinimid, "NMR" je nuklearna magnetna rezonanca, "PBS" je fiziološki rastvor puferovan fosfatom, "Pd/C" je paladijum na ugljeniku, "Pd2(dba)3" je tris (dibenzilidenaceton)dipaladijum(0), "Pd(OAc)2" je paladijum (II) acetat, "Pd(PPh3)4" je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), "prep-HPLC" je preparativna tečna hromatografija visokih performansi, "PyBOP" je benzotriazol-1-il-oksitripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat, "st" je sobna temperatura koja je takođe poznata kao "temperatura okoline," za koju se smatra da se sastoji od opsega normalnih laboratorijskih temperatura u opsegu od 15-25 °C, "zas." je zasićen, "T3P" anhidrid n-propanfosfonske kiseline, "TEA" je trietilamin, "TFA" je trifluorosirćetna kiselina, "THF" je tetrahidrofuran, "TMS" je trimetilsilil, "Tris" je tris(hidroksimetil)aminometan, "Xantphos" je 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten, "X-Phos" je 2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenil i "ZnCl2" je cink hlorid.
Opšta hemija
[0194] Primeri ovde opisanih jedinjenja dostupni su u opštim sintetičkim postupcima koji su ilustrovani u šemama u nastavku, intermedijernim preparatima i pratećim primerima.
Sintetske šeme
[0195]
[0196] Šema 1 ilustruje primer pripreme amina D-I-i, D-I-ii i D-I-iii. Obrada A-I sa aminom R4-H, koji može biti alifatičan ili heterocikličan, u prisustvu baze (npr. Cs2CO3ili K2CO3) daje jedinjenje B-I. Dalja obrada B-I, gde R<2a>je Br sa komercijalno dostupnim boronskim estrima/boronskim kiselinama/trifluoroboratima u prisustvu paladijumskog katalizatora (Suzuki kuplovanjem) ili Sonogašira reakcijom spajanja daje jedinjenje C-I. Intermedijer C-I se može selektivno konvertovati u amin D-I-i, gde je R<2b>alkenil, alkinil, ili cikloalkil uz blage redukcione uslove, na primer, metalni cink ili gvožđe sa amonijum hloridom. Intermedijer C-I se može u potpunosti redukovati u D-I-iii hidrogenizacijom koja je katalizovana paladijumom. Intermedijer B-I, gde R<2a>je Cl, Br, alkil, CN ili alkoksi može se redukovati u D-I-ii blagim redukcionim uslovima, na primer, metalni cink ili gvožđe sa amonijum hloridom.
[0197] U Šemi 1, primeri X uključuju N i CH, primeri Y uključuju N, CH, i C-F gde X i Y nisu oba N, primeri R<2>uključuju alkil i cikloalkil, i primeri R<4>uključuju N-vezani alkil i N-vezani heterociklil sa pogodnim opcionim supstituentima kao što je prikazano u tabelama za intermedijere u nastavku.
[0198] Šema 2 ilustruje primer dobijanja amina D-II-i, D-II-ii i D-II-iii. Reakcija A-II (komercijalno dostupnih polaznih materijala) i amina R<4>-H pod uslovima reduktivne aminacije (npr. natrijum cijanoborhidrid ili natrijum triacetoksiborhidrid u prisustvu katalitičke količine sirćetne kiseline u polarnim rastvaračima kao što je MeOH) daje jedinjenje B-II. Dalja obrada B-II, gde R<2a>je Br sa komercijalno dostupnim boronskim estrima/boronskim kiselinama/trifluoroboratima u prisustvu paladijumskog katalizatora (Suzuki kuplovanje) ili Sonogašira reakcijom spajanja daje jedinjenje C-II. Intermedijer C-II se može selektivno konvertovati u amin D-II-i, gde R<2b>je alkenil, alkinil, cikloalkil uz blage redukcione uslove, na primer, metalni cink ili gvožđe sa amonijum hloridom. Intermedijer C-II se može u potpunosti redukovati u D-II-iii hidrogenizacijom koja je katalizovana paladijumom. Intermedijer B-II, gde R<2a>je Cl, Br, alkil, CN ili alkoksi može se redukovati u D-II-ii blagim redukcionim uslovima, na primer, metalni cink ili gvožđe sa amonijum hloridom.
[0199] U Šemi 2, primeri X uključuju N i CH, primeri Y uključuju N, CH, i C-F gde X i Y nisu oba N, primeri R<2>uključuju alkil i cikloakil, i primeri R<4>uključuju N-vezani alkil i N-vezani heterociklil sa pogodnim opcionim supstituentima kao što je prikazano u tabelama za intermedijere u nastavku.
[0200] Šema 3 ilustruje primer dobijanja amina D-III-i, D-III-ii i D-III-ii. Redukcija A-III-i redukcionim reagensima kao što je DIBAL daje aldehid A-III-ii. Drugi način za pripremu A-III-ii je redukcija A-III-i u odgovarajući alkohol praćen blagim uslovima oksidacije kao što je upotreba MnOz. Reakcija A-III-ii i amina R<4>-H pod uslovima reduktivne aminacije (npr. natrijum cijanoborhidrid ili natrijum triacetoksiborhidrid u prisustvu katalitičke količine sirćetne kiseline u polarnim rastvaračima kao što je MeOH) daje jedinjenje B-III. Drugi način za pripremu B-III je redukcija A-III-I u alkohol, nakon čega sledi konverzija alkohola u sulfonate A-III-iii. Reakcija A-III-iii sa aminom R<4>-H u prisustvu baze kao što je trietilamin, Hunigova baza ili cezijum karbonat daje B-III. Dalja obrada B-III, gde R<2a>je Br sa komercijalno dostupnim boronskim estrima/boronskim kiselinama/trifluoroboratima u prisustvu paladijumskog katalizatora (Suzuki kuplovanje) ili Sonogašira reakcijom spajanja daje jedinjenje C-III. Intermedijer C-III se može selektivno konvertovati u amin D-III-iii, gde R<2b>je alkenil, alkinil, ili cikloalkil uz blage redukcione uslove, na primer, metalni cink ili gvožđe sa amonijum hloridom. Intermedijer C-III se može u potpunosti redukovati u D-III-ii hidrogenizovanjem koje je katalizovano paladijumom.
Intermedijer B-III, gde R<2a>je Cl, Br, alkil, CN ili alkoksi se može redukovati u D-III-i pri blagim redukcionim uslovima, na primer, metalni cink ili gvožđe sa amonijum hloridom.
[0201] U Šemi 3, primeri X uključuju N i CH, primeri Y uključuju N, CH, i C-F gde X i Y nisu oba N, primeri R uključuju metil i etil, primeri R<2>uključuju alkil i cikloalkil, primeri R<4>uključuju N-vezan alkil i N-vezan heterociklil sa pogodnim opcionim supstituentima kao što je prikazano u tabelama za intermedijere u nastavku, i primeri LG uključuju mezilat i tozilat.
[0202] Šema 4 ilustruje primer dobijanja amina D-IV. Reakcija A-III-i i različitih amina uz reagense za kuplovanje amida (npr. CDI, DCC, EDC, HOBt, HBTU, PyBOP, ili T3P) ako je potrebno u prisustvu katalitičke količine DMAP, daje amid B-IV. Dalja obrada B-IV, gde R<2a>je Br sa komercijalno dostupnim boronskim estrima/boronskim kiselinama/trifluoroboratima u prisustvu paladijumskog katalizatora (Suzuki kuplovanje) ili Sonogašira reakcijom kuplovanja daje jedinjenje C-IV. Intermedijer C-IV se može selektivno konvertovati u amin D-IV-i, gde R<2b>je alkenil, alkinil, ili cikloalkil uz blage redukcione uslove, na primer, metalni cink ili gvožđe sa amonijum hloridom. Intermedijer C-IV se može u potpunosti redukovati u D-IV-iii hidrogenizacijom koja je katalizovana paladijumom. Intermedijer B-IV, gde R<2a>je Cl, Br, alkil, CN ili alkoksi može se redukovati u D-IV-ii pri blagim redukcionim uslovima, na primer, primenom metalnog cinka ili gvožđa sa amonijum hloridom.
[0203] U Šemi 4, primeri X uključuju N i CH, primeri Y uključuju N, CH, i C-F gde X i Y nisu oba N, primeri R uključuju metil i etil, primeri R<2>uključuju alkil i cikloalkil, i primeri R<4>uključuju -C(O)-alkil i -C(O)-heterocilcil, gde su alkil i heterociklil delovi N-vezani sa pogodnim opcionim supstituentima kao što je prikazano u tabelama za intermedijere u nastavku.
[0204] Šema 5 ilustruje primer dobijanja amina D-V. B-V reaguje sa boronskim estrima/boronskim kiselinama/trifluoroboratima u prisustvu paladijumskog katalizatora (Suzuki kuplovanje) da se dobije jedinjenje C-V. Mnogi boron estri/borne kiseline/trifluoroborati su komercijalno dostupni, a oni koji nisu mogu se lako pripremiti iz odgovarajućih karboksilnih kiselina (videti Šemu 7). Intermedijer C-V se može konvertovati u amin D-V standardnim redukcionim uslovima, na primer, hidrogenizacijom koja je katalizovana paladijumom ili blagim redukcionim uslovima uključujući metalni cink i amonijum hlorid.
[0205] U Šemi 5, primeri X uključuju N i CH, primeri Y uključuju N, CH, i C-F, primeri R<2>uključuju alkil i cikloalki, i primeri R<4>uključuju C-vezan heterocikl i heteroaril sa pogodnim opcionim supstituentima kao što je prikazano u tabelama za intermedijere u nastavku.
[0206] Šema 6 ilustruje primer dobijanja D-VI iz C-VI-i gde R<4>u C-VI-i, sadrži zaštitnu grupu azota, npr. Boc grupu. C-VI-i se može deprotektovati u kiselim uslovima da bi se dobila so amina. Dalja obrada soli sa natrijum cijanoborhidridom ili natrijum triacetoksiborhidridom i aldehidom ili ketonom u prisustvu katalitičke količine sirćetne kiseline u polarnim rastvaračima kao što je MeOH (uslovi reduktivne aminacije) daje C-VI. Intermedijer C-VI se može konvertovati u anilin D-VI pri standardnim redukcionim uslovima, na primer, hidrogenizacijom koja je katalizovana paladijumom ili blagim redukcionim uslovima uključujući metalni cink i amonijum hlorid.
[0207] U Šemi 6, primeri X uključuju N i CH, primeri Y uključuju N, CH, i C-F gde X i Y nisu oba N, primeri R<2>uključuju alkil i cikloalkil, i primeri R<4>uključuju heterocilcil sa pogodnim opcionim supstituentima kao što je prikazano u tabelama za intermedijere u nastavku.
[0208] Šema 7 ilustruje primer dobijanja boronske kiseline/bornog estra T, koji nisu komercijalno dostupni. Ova jedinjenja se mogu lako pripremiti iz supstituisane karboksilne kiseline. Polazni materijal karboksilna kiselina se može aktivirati 2-hidroksiizoindolin-1,3-dionom u prisustvu reagensa za kuplovanje (npr. DCI ili Et3N/HATU) da se dobije Q. Intermedijer Q se može konvertovati u boron estar T dekarboksilacijom koja je katalizovana niklom sa kompleksom [BzpinzMe]Li, koji je prethodno pomešan sa metillitijumom i B2pin2(Science, 356, 1045 (2017), JACS, 138, 2174 (2016)).
[0209] U Šemi 7, primeri m uključuju 0, 1, i 2, i primeri R<4>uključuju alkil, cikloalkil, i heterociklil sa pogodnim opcionim supstituentima kao što je prikazano u tabelama za intermedijere u nastavku.
[0210] Šema 8 ilustruje primer pripreme L-I-1 i L-I-2. Komercijalno dostupan 2,4-dihloro-5-jodopirimidin reaguje sa TMSCF2H u rastvaraču kao što je NMP ili DMF u prisustvu CuI i CsF za proizvodnju difluorometilpirimidina L-II-1 (US20150284341). Difluorometilpirimidin L-II-1 se može konvertovati u tiometileterpirimidin L-I-1 obradom sa natrijum tiometoksidom i cink hloridom u dietil etru na temperaturama koje su niže od 10 °C (WO2012110773). Na sličan način kao L-I-1, trifluorometilpirimidin L-I-2 se može dobiti iz komercijalno dostupnog 2,4-dihloro-5-(trifluorometil)pirimidina, L-II-2.
[0211] Šema 9 ilustruje primer dobijanja sulfonilpirimidina L-III (t = 2) gde R<1>može biti cikloalkil. Obrada komercijalno dostupnog 5-bromo-2-hloro-4-(metiltio)pirimidina sa komercijalno dostupnim boron estrima/boronskim kiselinama/trifluoroboratima (videti šemu 7) u prisustvu paladijumskog katalizatora (Suzuki kuplovanje) daje tiopirimidin L-III (t = 0). Intermedijer tiopirimidin L-III (t = 0) može se konvertovati u sulfonilpirimidin L-III (t = 2) standardnim postupcima oksidacije, na primer, pomoću mCPBA.
[0212] Šema 10 ilustruje primer pripreme intermedijara H (I-XIII) primenom široko poznatog postupka. Obrada komercijalno dostupnog laktama/cikličkog karbamata/oksolaktama/ciklične uree/diazepanona E sa (Boc)- zaštićenim bromo-intermedijerom F u prisustvu baze, na primer natrijum hidrida ili kalijum terc-butoksida, obezbeđuje G. Boc zaštitna grupa od G može biti uklonjena nakon izlaganja kiselini, na primer HCl ili TFA.
[0213] U Šemi 10, q može biti 0, 1, 2, ili 3, r može biti 2, 3, ili 4, V može biti C(R<34>)2, O, ili NR<6>, gde R<6>je alkil, n može biti 2, 3, ili 4, svaki R<34>može, nezavisno biti H, C1-C6alkil, ili dva R<34>mogu biti uzeta zajedno da formiraju cikloalkil.
[0214] U drugom tehničkom rešenju za pripremu H, H-XIV se može pripremiti iz DBU putem procesa u jednom koraku kao što je ilustrovano na Šemi 11. DBU se može hidrolizovati kalijum hidroksidom u rastvoru metanola i vode na temperaturi okoline da se dobije H-XIV.
[0215] Šema 12 ilustruje primer pripreme ključnih intermedijera J i K. Ključni intermedijer J može biti pripremljen iz H (bilo slobodne baze ili kisele adicione soli) reakcijom sa tiopirimidinom L-I u prisustvu organske baze (npr. trietilamina ili DIEA) i opcionim zagrevanjem. Na sličan način, ključni intermedijer K se može dobiti od H sa L-II ili L-III.
[0216] U Šemi 12, q može biti 0, 1, 2, ili 3, r može biti 2, 3, ili 4, V može biti C(R<34>)2, O, ili NR<6>, gde R<6>je alkil, n može biti 2, 3, ili 4, svaki R<34>može biti nezavisno H, C1-C6alkil, ili dva R<34>mogu biti uzeta zajedno da formiraju cikloalkil grupu.
[0217] Šema 13 ilustruje primer pripreme ključnog intermedijera M. Obrada H komercijalno dostupnim jodopiridinom pod uslovima Buchvald-Hartvig kuplovanja (Cs2CO3, Xantphos i Pd(OAc)2), obično se izvodi u aprotičnom rastvaraču npr. DME, DMF, DMSO, ili NMP) na temperaturama u opsegu od temperature okoline do 140 °C, dajući ključni intermedijer M.
[0218] U Šemi 13, R<1>može biti Br, Cl, alkil opciono supstituisan sa jednim ili više atoma fluora, ili cikloalkil, q može biti 0, 1, 2, ili 3, r može biti 2, 3, ili 4, V može biti C(R<34>)2, O, ili NR<6>, gde R<6>je alkil, n može biti 2, 3, ili 4, svaki R<34>može biti nezavisno H, C1-C6alkil, ili dva R<34>mogu biti uzeta zajedno da formiraju cikloalkil.
[0219] Šema 14 ilustruje primer pripreme jedinjenja formule I iz supstituisanih anilina ili aminopiridina (D-I). Priprema jedinjenja formule I-A se može postići iz ključnih intermedijera K i J. Prvo, reakcija nukleofilne supstitucije K sa aminom D se može tipično izvesti u aprotičnom rastvaraču na temperaturama u opsegu od temperature okoline do 150 °C, u nekim tehničkim rešenjima sa zagrevanjem u mikrotalasnoj peći, opciono u prisustvu kiseline, na primer 4 N HCl u 1,4-dioksanu da se dobije formula I-A. Jedinjenja D-I, koja nisu komercijalno dostupna, mogu se lako pripremiti iz supstituisanih nitrobenzena ili nitropiridina (videti šeme 1-6). Alternativna opšta sinteza jedinjenja fomule I-A je putem procesa u dva koraka, tako što se prvo J (t = 0) konvertuje oksidacijom u sulfoksid (J (t = 1, glavni proizvod) primenom različitih oksidanasa, na primer mCPBA. Sulfoksid reaguje sa aminom D-I reakcijom nukleofilne supstitucije, koja se obično izvodi u aprotičnom rastvaraču na temperaturama u opsegu od temperature okoline do 150 °C, u nekim tehničkim rešenjima sa zagrevanjem u mikrotalasnoj peći, opciono u prisustvu kiseline, na primer 4 N HCl u 1,4-dioksanu ili pTSA. Formula I-A koja sadrži zaštitnu grupu za azot, kao što je Boc grupa, može se ukloniti u kiselim uslovima da bi se dobila formula I-A koja sadrži slobodni NH na R<4>(slobodni amin ili kisela adiciona so). Dalja obrada formule I-A (slobodna baza ili kisela adiciona so) sa natrijum cijanoborhidridom ili natrijum triacetoksiborhidridom i aldehidom ili ketonom u prisustvu katalitičke količine sirćetne kiseline u polarnim rastvaračima kao što je MeOH (uslovi reduktivne aminacije) daje R<4>N-supstituisanu formulu I-A. Za acilovanje i sulfonovanje, slobodni amin (ili so) se može obraditi sa komercijalno dostupnim acil hloridom ili sulfonil hloridom da se dobije N-supstituisana formula I-A.
[0220] Šema 15 ilustruje primer pripreme jedinjenja formule I-B. Priprema formule I-B se može postići reakcijom Buchvald-Hartvig kuplovanja sa D-I i M. Amini D-I koji nisu komercijalno dostupni mogu se lako dobiti iz supstituisanog nitrobenzena ili nitropiridina (videti šeme 1-6). Formula I-B koja sadrži zaštitnu grupu za azot, kao što je Boc grupa, može se ukloniti u kiselim uslovima da bi se dobila formula I-B koja sadrži slobodni NH na R<4>(slobodni amin ili kiselinska adiciona so). Dalja obrada formule I-B (slobodna baza ili kiselinska adiciona so) sa natrijum cijanoborhidridom ili natrijum triacetoksiborhidridom i aldehidom ili ketonom u prisustvu katalitičke količine sirćetne kiseline u polarnim rastvaračima kao što je MeOH (uslovi reduktivne aminacije) da se dobije R<4>N-supstituisana formula I-B. Na isti način kao na Šemi 14, slobodni amin (ili kisela adiciona so) se može tretirati sa komercijalno dostupnim acil hloridom ili sulfonil hloridom da se dobije N-supstituisana formula I-B.
Priprema intermedijera.
[0221] Primenom sintetskih procedura i postupaka koji su ovde opisani i postupaka koji su poznati stručnjacima u ovoj oblasti tehnike, napravljena su sledeća jedinjenja:
Opšti postupak A: Nukleofilna aromatska supstitucija:
Intermedijer B-I-8: 1-(3-bromo-4-nitrofenil)-4-metilpiperazin
[0222]
[0223] Smeša 2-bromo-4-fluoro-1-nitrobenzena (50 g, 227 mmol) i 1-metilpiperazina (24 g, 250 mmol) u DMF (400 mL) je tretirana sa K2CO3(63 g, 455 mmol) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je mešana na 60 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je razblažena sa ledenom vodom (500 mL) i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana. Čvrsta supstanca je dalje triturirana sa EtzO i npentanom da se dobije 1-(3-bromo-4-nitrofenil)-4-metilpiperazin (58 g, 85 % prinosa) u obliku žute čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.98 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 2.2 i 9.4 Hz, 1H), 3.42 (m, 4H), 2.40 (m, 4H), 2.19 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z: 299.0 (M+H<+>).
Opšti postupak B: Deprotekcija i reduktivna aminacija:
Intermedijer B-I-24: 3-(3-bromo-4-nitrofenil)-8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan
[0224]
[0225] Rastvor terc-butil 3-(3-bromo-4-nitrofenil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata (B-I-14, 2.57 g, 6.2 mol) u MeOH (30 mL) je tretiran sa 4 N HCl u 1,4-dioksanu (16 mL, 62 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana do suva pod vakuumom da se dobije 3-(3-bromo-4-nitrofenil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan hidrohlorid (2.17 g, 100 % prinosa) u obliku bele čvrste supstance. Materijal je prenet bez daljeg prečišćavanja. Suspenzija 3-(3-bromo-4-nitrofenil)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan hidrohlorida (1.92 g, 5.5 mmol) u DCE (25 mL) je tretirana sa DIEA (2.9 mL, 17 mmol) i formaldehidom (1.2 mL, 17 mmol). Žuta suspenzija je postala bistar rastvor narandžaste boje. Reakciona smeša je mešana 10 min na sobnoj temperaturi, i zatim je dodata sirćetna kiselina (0.63 mL, 11 mmol). Narandžasti rastvor je postao žuta suspenzija koja je mešana 20 min. Dodat je natrijum triacetoksiborhidrid (2.33 g, 11 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodenim rastvorom NaHCO3(50 mL) i rastvor je ekstrahovan sa DCM (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni anhidrovanim Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani da se dobije smeđa čvrsta supstanca. Smeđa čvrsta supstanca je prečišćena primenom hromatografije na koloni silika gela (0 do 15 % MeOH/DCM) da se dobije 3-(3-bromo-4-nitrofenil)-8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan (1.71 g, 95 % prinosa) u obliku žute čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.98 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 9.5 i 2.7 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.22 (brs, 2H), 2.99-3.04 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.92-1.95 (m, 2H), 1.52-1.56 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 326.0 (M+H<+>).
Opšti postupak C: Alkilovanje:
Intermedijer B-I-23: 1-(2-fluoroetil)-4-(3-metil-4-nitrofenil)piperazin
[0226]
[0227] Smeša 1-(3-metil-4-nitrofenil)piperazin hidrohlorida (proizvod B-I-3 bez Boc zaštite 1.5 g, 0.58 mmol) i K2CO3(4.0 g, 2.9 mmol) u 1,4-dioksanu (20 mL) je tretirana sa 1-fluoro-2-jodoetanom (2.0 mL, 2.6 mmol) [Napomena: materijal koji je opisan kao podložan nestabilnosti -neke čvrste materije koje su prisutne u narandžastoj tečnosti], čvrsto zatvorena i zagrevana na 100 °C tokom 24 h. Smeša je ohlađena do sobne temperture i uklonjene su čvrste supstance (K2CO3) filtracijom, isprana je sa DCM i filtrat je koncentrovan do suva da se dobije 1-(2-fluoroetil)-4-(3-metil-4-nitrofenil)piperazin (1.52 g, 98 % prinosa) u obliku žutog ulja koje je stajanjem očvrslo u čvrstu supstancu boje ćilibara.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.97 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.87-6.89 (m, 2H), 4.61 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.41 (m, 4H), 2.69 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 2.54-2.56 (m, 7H); LC-MS (ESI) m/z: 268.2 (M+H<+>).
[0228] Primenom opštih postupaka A-C iznad, pripremljeni su intermedijari koji su prikazani u Tabeli A.
Tabela A.
Intermedijer B-I-33: 1-(3-bromo-4-nitrofenil)-4-metilpiperazin 2-on.
[0229]
[0230] Smeša terc-butil (2-aminoetil) (metil)karbamata (4.3 g, 24 mmol) i kalijum karbonata (3.8 g, 27 mmol) u DMF (50 mL) je tretirtana sa 4-fluoro-2-bromo-1-nitrobenzenom (5 g, 22 mmol) na sobnoj temperaturi pod atmosferomr N2i smeša je mešana na 90 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (200 mL) i rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 100 mL), Kombinovani organski slojevi su osušeni anhidrovanim Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (2 % MeOH/DCM, 10 CV) da se dobije terc-butil (2-((3-bromo-4-nitrofenil)amino)etil)(metil)karbamat (5.6 g, 66 % prinosa) u obliku žute tečnosti.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.77 (S, 1H), 6.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.31 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 1.47 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z: 374.1 (M+H<+>).
[0231] Smeša terc-butil (2-((3-bromo-4-nitrofenil)amino)etil)(metil)karbamata (5.6 g, 15 mmol) i TEA (7.6 g, 75 mmol) u DCM (100 mL) je tretirana hloroacetilhloridom (5.1 g, 45 mmol) na 0°C pod atmosferom N2i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (100 mL) i rastvor je ekstrahovan sa DCM (2 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su upareni pri sniženom pritisku, i sirovina je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela (2 % MeOH/DCM, 10 CV) da se dobije terc-butil (2-(N-(3-bromo-4-nitrofenil)-2-hloroacetamido)etil)(metil)karbamat (5.6 g, 66 % prinosa) u obliku žute tečnosti.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.24 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.41 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z: 374.1 (M+H<+>).
[0232] Rastvor N-(3-bromo-4-nitrofenil)-2-hloro-N-(2-(metilamino)etil)acetamid hidrohlorida (5.6 g, 12 mmol) u dioksanu (100 mL) je tretiran sa 4 N HCl u 1,4-dioksanu (100 mL) na 0°C pod atmosferom N2i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona smeša je uparena pri sniženom pritisku i sirovi proizvod je prečišćen kristalizacijom u EtzO (100 mL) da se dobije N-(3-bromo-4-nitrofenil)-2-hloro-N-(2-(metilamino)etil)acetamid hidrohlorid (4.79 g, 99 % prinosa) u obliku žute čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.75 (brs, 2H), 8.16 (m, 2H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.41 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z: 374.1 (M+H<+>).
[0233] Rastvor N-(3-bromo-4-nitrofenil)-2-hloro-N-(2-(metilamino)etil)acetamid hidrohlorida (5.0 g, 12 mmol) u DMF (50 mL) je dodat NaH u 60% mineralnom ulju (1.1 g, 25 mmol) na 0°C pod atmosferom N2i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (100 mL) i rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 50 mL), Kombinovani organski slojevi su upareni pri sniženom pritisku i sirovina je prečišćena hromatografijom na koloni silika gela (2 % MeOH/DCM, 10 CV) da se dobije 1-(3-bromo-4-nitrofenil)-4-metilpiperazin-2-on (3.1 g, 76 % prinosa) u obliku žute čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.0 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 2.3 i 9.3 Hz, 1H), 4.0 (s, 2H), 3.72 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z: 314.2 (M+H<+>).
Opšti postupak D: Suzuki reakcija kuplovanja:
Intermedijer C-V-4: 1-metil-4-(3-metil-4-nitrofenil)-1H-imidazol:
[0234]
[0235] Suspenzija 4,4,5,5-tetrametil-2-(3-metil-4-nitrofenil)-1,3,2-dioksaborolana (0.80 g, 3.0 mmol) i 4-bromo-1-metil-1H-imidazola (0.49 g, 3.0 mmol) u smeši 1,4-dioksana (12 mL) i vode (0.5 mL) je tretirana sa kalijum karbonatom (1.26 g, 9.1 mmol) i suspenzija je ostavljena da se meša. Reakciona smeša je degazirana propuštanjem mehurića argona u trajanju od dva minuta i tretirana sa aduktom Pd(dppf)Cl2.DCM (0.50 g, 0.61 mmol). Dobijena reakciona smeša je zagrevana na 100 °C tokom 16 h. Reakcija je razblažena vodom i ekstrahovana sa DCM (4 x 25 mL). Kombinovani organski slojevi su kombinovani i osušeni anhidrovanim Na2SO4, filtrirani i koncentrovani do suva pod vakuumom da se dobije crno ulje. Crno ulje je prečišćeno primenom silika gela (0 do 15% MeOH/DCM, 15 CV) da se dobije 1-metil-4-(3-metil-4-nitrofenil)-1H-imidazol (0.31 g, 47 % prinosa).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.57 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z: 218.2 (M+H<+>).
[0236] Primenom opšteg postupka D gore, pripremljeni su intermedijari koji su prikazani u Tabeli B.
Tabela B.
Opšti postupak E: Suzuki reakcija kuplovanja
Intermedijer C-I-1: 1-(3-ciklopropil-4-nitrofenil)-4-metilpiperazin
[0237]
[0238] Smeša 1-(3-bromo-4-nitrofenil)-4-metilpiperazina (B-I-8, 20 g, 67 mmol) i ciklopropilboronske kiseline (8.6 g, 100 mmol) u toluenu: H2O (9:1) (200 mL) je tretirana sa K3PO4(43 g, 200 mmol) i reakciona smeša je pročišćena sa azotom tokom 20 min. Tricikloheksil fosfin (3.7 g, 13 mmol) i Pd(OAc)2(2.2 g, 10 mmol) su dodati u reakcionu smešu i zatim je reakciona smeša mešana na 100 °C tokom 5 h. Reakciona smeša je razblažena vodom (100 mL) i rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 200 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom (50 mL), osušeni anhidrovanim Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (0 do 80% EtOAc/heksana, 15 CV) da se dobije 1-(3-ciklopropil-4-nitrofenil)-4-metilpiperazin (12 g, 69 % prinosa) u obliku žute čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.89 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 2.4 i 9.4 Hz 1H), 6.55 (s, 1H), 3.36 (m, 4H), 2.45 (m, 1H), 2.40 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 0.94 (m, 2H), 0.75 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 261.3 (M+H<+>).
Opšti postupak F: Suzuki reakcija kuplovanja
Intermedijer C-I-12: 1-metil-4-(4-nitro-3-vinilfenil) piperazin
[0239]
[0240] Smeša 1-(3-bromo-4-nitrofenil)-4-metilpiperazina (B-I-8, 30 g, 100mmol) i kalijum trifluorovinil borata (20 g, 150 mmol) u DMSO (210 mL) je tretirana sa K2CO3(42 g, 301 mmol) na sobnoj temperatuti i reakciona smeša je pročišćena sa azotom tokom 15 min. PdCl2(dppf) (3.7 g, 5.0 mmol) je dodat u reakcionu smešu i reakciona smeša je mešana na 80°C tokom 3 h. Reakciona smeša je razblažena sa hladnom vodom (300 mL) i rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 250 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom (200 mL), osušeni anhidrovanim Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pri smanjenom pritisku. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (0 do 80 % EtOAc/heksana, 10 CV) da se dobije 1-metil-4-(4-nitro-3-vinilfenil) piperazin. (20 g, 81 % prinosa) u obliku žute čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 5.77 (t, J = 17.2 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.42 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.21 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z: 247.3 (M+H<+>).
[0241] Opšti postupak E ili opšti postupak F Suzuki reakcije su primenjeni za pripremu inermedijera koji su prikazani u Tabeli C.
Tabela C.
Opšti postupak G: Redukcija
Intermedijer D-I-1: 2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il) anilin
[0243] Rastvor 1-(3-ciklopropil-4-nitrofenil)-4-metilpiperazina (C-I-1, 12 g, 46 mmol) u MeOH (60 mL) na 0°C je tretiran sa NH4Cl (73 g, 14 mmol) i reaksiona smeša je mešana na 0°C tokom 10 min. Cinkova prašina (30 g, 459 mmol) je dodavana polako (unutrašnja temperatura povećana na 20 °C) u reakcionu smešu u kupatilu led-voda. Nakon 15 minuta mešanja, reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i ostavljena da se snažno meša na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Smeša je filtrirana kroz celit i isprana sa THF (500 mL). Filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da se dobije 2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il) anilin (10 g, 95 %) u obliku tamno braon lepljive čvrste supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.52 (m, 2H), 6.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.52 (brs, 2H), 2.88 (m, 4H), 2.42 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 0.813 (m, 2H), 0.471 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 213.2 (M+H<+>).
Opšti postupak H: Redukcija
Intermedijer D-I-11: 2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilin
[0244]
[0245] Rastvor 1-metil-4-(4-nitro-3-vinilfenil) piperazina (C-I-12, 20 g, 81 mmol) u EtOAc (200 mL) je tretiran sa Pd/C (20 g, 10% tež/tež, 50 % vlage) pod atmosferom azota i smeša je zatim mešana sa vodonikom u balonu pod pritiskom na sobnoj temperaturi 3h. Posle opšte obrade dobijen je 2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilin (16 g, 90 % prinosa) kao smeđa lepljiva čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.61 (s, 1H), 6.52 (m, 2H), 4.25 (brs, 2H), 2.89 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.41 (m, 6H), 2.19 (s, 3H), 1.09 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LC-MS (ESI) m/z: 219.3 (M+H<+>).
[0246] Primenom opšteg postupka G ili H za pripremu D-I-1 ili D-I-11, pripremljeni su intermedijeri koji su prikazani u Tabeli D.
Tabela D.
Intermedijer D-V-6: 2-etil-4-(1-metilpirolidin-3-il)anilin
[0247]
[0248] Rastvor terc-butil 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2,5-dihidro-1H-pirol-1-karboksilata (0.25 g, 0.85 mmol), 4-bromo-2-etilanilina (0.121 g, 0.60 mmol) u smeši 1,4-dioksana (5 mL) i vode (1 mL) je tretiran sa K2CO3(0.251 g, 1.8 mmol). Smeša je degazirana sa Ar tokom 2 min i zatim je dodat bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (0.042 g, 0.06 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 95 °C preko noći u mikrotalasnoj peći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i smeša je ekstrahovana sa EtOAC (2x). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni anhidrovanim Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0 do 60 % EtOAc/heksani, 15CV) da se dobije terc-butil 3-(4-amino-3-etilfenil)-2,5-dihidro-1H-pirol-1-karnoksilat (0.12 g, 70 % prinosa) koji je prenet bez daljeg prečišćavanja. LC-MS m/z: 289.2 (M+H<+>).
[0249] Rastvor terc-butil 3-(4-amino-3-etilfenil)-2,5-dihidro-1H-pirol-1-karboksilata (0.12 g, 0.42 mmol) u MeOH (20 mL) je tretiran sa Pd-C (0.040 g, 0.0424 mmol). Reakciona smeša je preko noći bila pod balonom. Smeša je filtrirana kroz sloj celita i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije terc-butil 3-(4-amino-3-etilfenil)pirolidin-1-karbokslat (0.12 g, 97 % prinosa) kao bezbojno lepljivo ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 6.81 (s, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.11-3.29 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.40 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.08 (brm, 1H), 1.75 (brm, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H); LC-MS m/z: 313.2 (M+H+Na<+>).
[0250] Rastvor terc-butil 3-(4-amino-3-etilfenil)pirolidin-1-karboksilata (0.12 g, 0.40 mmol) u dvofaznoj mešavini EtOAc (25 mL) i zasićenom rastvoru NaHCO3(vod) (25 mL) je tretiran sa benzil hloroformatom (0.086 mL, 0.60 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperatuti preko noći. Smeša je podeljena između EtOAc i zasićenog NaHCO3 i ekstrahovana EtOAc (2 x 25 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni anhidrovanim Na2SO4, filtriranim i koncentrovani pri smanjenom pritisku da se dobije terc-butil 3-(4-(((benziloksi)karbonil)amino)-3etilfenil)pirolidin-1-karboksilat (0.18 g, 100 % prinosa) koji je prenet bez daljeg prečišćavanja. LC-MS m/z: 447.2 (M+H+Na<+>).
[0251] Rastvor terc-butil 3-(4-(((benziloksi)karbonil)amino)-3-etilfenil)pirolidin-1-karboksilata (0.18 g, 0.44 mmol) u DCM (3 mL) je tretiran sa TFA (2 mL). Smeša je mešana 1h na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen da se dobije sirova TFA so. Sirovi proizvod je suspendovan u DCM i dodat je TEA (1mL). Rastvarač je uklonjen pri smanjenom pritisku i osušen pod vakuumom. Dobijena smeša je suspendovana u DCM i AcOH (3 kapi). Dodat je formaldehid (5 kapi) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Dodat je natrijum triacetoksiborhidrid (0.37 g, 1.7 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je podeljena između DCM i zasićenog NaHCO3i mešana tokom 1h. Smeša je ekstrahovana sa DCM (2 x 25 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni anhidrovanim Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da se dobije benzil (2-etil-4-(1-metilpirolidin-3-il)fenil)karbamat (0.14 g, 94 % prinosa) koji je prenet bez daljeg prečišćavanja. LC-MS m/z: 339.2 (M+H<+>).
[0252] Rastvor benzil (2-etil-4-(1-metilpirolidin-3-il)fenil)karbamata (0.14 g, 0.41 mmol) u EtOAc (20 mL) je ispran sa Ar. Dodat je paladijum na ugljeniku (0.022 g, 0.02 mmol) i smeša je hidrogenizovana pod balonom na sobnoj temperatiri preko noći. Smeša je filtrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da se dobije (2-etil-4-(1-metilpirolidin-3-il)anilin (0.10 g, 119 % prinosa) koji je prenet bez daljeg prečišćavanja. LC-MS m/z: 205.2 (M+H<+>).
Opšti postupak alkilovanja Z laktama i deprotekcija Boc grupe: Intermedijer H-VII-1.
[0253]
[0254] Rastvor 1,4-oksazepan-5-ona (10 g, 87 mmol) u suvom THF (400 mL) na 0°C je tretiran sa natrijum hidridom (3.0 g, 130 mmol) u porcijama pod atmosferom azota. Reakciona smeša je mešana tokom 15 min na 0°C zatim je dodat terc-butil (3-bromopropil) karbamat (21 g, 87 mmol). Rastvor je kontinuirano mešan od 0 °C do sobne temperature tokom 16 h. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim rastvorom NH4Cl (200 mL) i zatim je rastvor ekstrahovan sa EtOAc (2 x 150 mL). Kombinovani organski ekstrakt je ispran sa slanim rastvorom (150 mL), osušen anhidrovanim Na2SO4, i filtriran pri smanjenom pritisku. Sirovi proizvod je prečišćen hromatogarfijom na silika gelu (40 do 50 % EtOAc/heksana, 15 CV) da se dobije terc-butil (3-(5-okso-1,4-oksazepan-4-il)propilkarbamat (12 g, 50 % prinosa) kao žuta tečnost. Proizvod je rastvoren u DCM (50 mL) i tretiran sa 4 N HCl u 1,4-dioksanu (4 ekv). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h i koncentrovana, osušena pod visokim vakuumom da se dobije so 4-(3-aminopropil)-1,4-oksazepan-5-on HCl (100 % prinosa).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.09 (brs, 3H), 3.62 (m, 4H), 3.49 (m, 2H), 3.35 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.62 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 1.78 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 173.2 (M+H<+>).
[0255] Primenom opšteg postupka za pripremu H-VII-1 pripremljeni su sledeći intermedijeri H-II-1 do H-VI-1 koji su prikazani u Tabeli E.
Tabela E.
Intermedijer H-XIV: 1-(3-aminopropil) azepan-2-on.
[0256]
[0257] Suspenzija DBU (22 g, 145 mmol) u MeOH: H2O (1:1) (130 mL) je tretirana sa KOH (12 g, 217 mmol) na 0°C pod atmosferom N2i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona smeša je uparena pri sniženom pritisku i ostatak je razblažen vodom (200 mL). Rastvor je ekstrahovan sa 10% MeOH u DCM (3 x 250 mL) i kombinovani organski ekstrakti su osušeni anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani pri sniženom pritisku da se dobije 1-(3-aminopropil) azepan-2-on (21 g, 85 % prinosa) kao tečno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.45 (t, J = 3.5 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.65 (m, 8H);LC-MS (ESI) m/z: 171.4 (M+H<+>).
Intermedijer L-III-1: 2-hloro-5-ciklopropil-4-(metilsulfonil)pirimidin.
[0259] (A) Suspenzija 5-bromo-2-hloro-4-(metiltio) pirimidina (25.0 g, 105 mmol) i ciklopropilboronske kiseline (13.7 g, 158 mmol) u toluenu : H2O (9:1) (650 mL) je tretirana sa K3PO4(66.7 g, 315 mmol). Reakciona smeša je produvana azotom tokom 20 min, a zatim su dodati tricikloheksil fosfin (5.9 g, 21 mmol) i Pd(OAc)2(2.35 g, 10.50 mmol). Reakciona smeša je mešana na 90°C tokom 16h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (200 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 300 mL). Kombinovani organski ektrakti su isprani sa slanim rastvorom (200 mL), osušeni anhidrovanim Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pri smanjenom pritisku. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (0 do 10% EtOAc/heksana) da se dobije 2-hloro-5-ciklopropil-4-(metiltio) pirimidin (14.0 g, 66 % prinosa) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.92 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.67 (m, 1H), 1.03 (m, 2H), 0.67 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 201.0 (M+H<+>).
[0260] (B) Rastvor 2-hloro-5-ciklopropil-4-(metiltio) pirimidina (4.0 g, 20 mmol) u DCM (60 mL) na 0°C je tretiran sa m-CPBA (4.8 g, 28 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana tokom 3 h. Reakciona smeša je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3(2 x 40 mL). Organski sloj je osušen anhidrovanim Na2SO4, filtriran i koncentrovan pri smanjenom pritisku da se dobije 2-hloro-5-ciklopropil-4-(metilsulfonil)pirimidin (3.6 g, 86 % prinosa) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.57 (s, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 1.16 (m, 2H), 0.93 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 217.0 (M+H<+>).
Intermedijer L-I-2: 4-hloro-2-(metiltio)-5(trifluorometil)pirimidin.
[0261]
[0262] Rastvor 2,4-dihloro-5-(trifluorometil) pirimidina (100 g, 0.46 mol) u dietil etru (2 L) je tretiran sa ZnCh (1.0 N u etru) (555 mL, 0.56 mol) u kapima na 0°C i reakciona smeša je mešana tokom 2h. Dodat je natrijum tiometoksid (49 g, 0.94 mol) na 0°C i reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana tokom 48 h. Reakiona smeša je ugašena sa 2 N HCl u kupatilu sa ledom i vodom, i zatim je rastvor ekstrahovan sa EtzO (3 x 500 mL). Kombinovani organski ektrakti su isprani sa vodom (500 mL), osušeni anhidrovanim Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani pri smanjenom pritisku na 35 °C da se dobije 4-hloro-2-(metiltio)-5-(trifluorometil)pirimidin (100 g, 95 % prinosa) kao bezbojna tečnost.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.01 (s 1H), 2.62 (s 3H).
Opšti postupak za reakciju supstitucije:
Intermedijer J-7: 4-(3-((2-(metiltio)-5-(trifluorometil) pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on
[0263]
[0264] Rastvor 4-(3-aminopropil) 1,4-oksazepan-5-on hidrohlorida (H-VII-1, 3.0 g, 17.4 mmol) u DMF (60 mL) je tretiran sa DIEA (15.5 ml, 87.2 mmol) na 0°C i mešan tokom 15 min. Zatim je dodat 4-hloro-2-(metiltio)-5-(trifluorometil) pirimidin (L-I-2, 6.0 g, 26.2 mmol) i mešanje je nastavljeno od 0°C do sobne temperature tokom 16 h. Reakciona smeša je ugašena sa ledenom vodom (120 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom (50 mL), osušeni anhidrovanim Na2SO4, i filtrirani. Filtrat je koncentrovan pri sniženom pritisku i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (40 do 50 % EtOAc/heksana, 15 CV) da se dobije 4-(3-((2-(metiltio)-5-(trifluorometil) pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on (3.0 g, 47 % prinosa) kao žuta tečnost.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (s, 1H), 7.52 (bs, 1H), 3.64 (m, 4H), 3.47 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.63 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.68 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 365.3 (M+H<+>).
[0265] Primenom opšteg postupka za pripremu Intermedijera J-7, pripremljeni su intermedijeri koji su prikazani u Tabeli F.
Tabela F.
Opšti postupak reakcije kuplovanja Pd:
Intermedijer M-1: 4-(3-((2-(metiltio)-5-(trifluorometil) pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on
[0266]
[0267] Rastvor 1-(3-aminopropil) piperidin-2-on hidrohlorida (H-III-1, 9.0 g, 29.3 mmol) i 2-hloro-4-jodo-5-(trifluorometil) piridina (6.19 g, 32.2 mmol) u toluenu (180 mL) je tretiran sa cezijum karbonatom (23.9 g, 73.2 mmol). Smeša je produvana sa Ar tokom 15 min. Zatim je dodat PdCl2(dppf) DCM (2.39 g, 2.93 mmol) i smeša je dalje produvana sa Ar 5 min. Zaptivena epruveta je zatvorena i konvencionalno zagrevana u prethodno zagrejanom ulju na 90°C tokom 16 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, sipana u vodu (100 mL). Rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom, osušeni anhidrovanim Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pri sniženom pritisku. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (40 do 45% EtOAc/heksana, 12 CV) da se dobije 1-(3-((2-hloro-5-(trifluorometil) piridin-4-il) amino) propil) piperidin-2-on (2.6 g, 26 % prinosa) u obliku smeđe čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.18 (s, 1H), 6.98 (t, J = 6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.29 (m, 2H), 3.15 (m, 4H), 2.22 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.67 (m, 6H); LC-MS (ESI) m/z: 336.1 (M+H<+>).
[0268] Primenom opšteg postupka za pripremu Intermedijera M-1, pripremljeni su intermedijeri koji su prikazani u Tabeli G.
Tabela G.
Opšti postupak oksidacije u sulfonil intermedijere:
Intermedijer J-14: 4-(3-((2-(metilsulfinil)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-on
[0269]
[0270] Rastvor 4-(3-((2-(metiltio)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona (J-7, 3.0 g, 8.2 mmol) u DCM (60 mL) na 0°C, dodat je m-CPBA (2.0 g, 11.5 mmol) i mešan je od 0°C do sobne temperature tokom 3 h. Reakciona smeša je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (2 x 90 mL). Organski sloj je osušen anhidrovanim Na2SO4i filtriran. Filtrat je koncentrovan pri sniženom pritisku da se dobije smeša 4-(3-((2-(metilsulfinil)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona i 4-(3-((2-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona (3.0 g, 95%, 9:1) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.59 (s, 1H), 7.94 (brs, 1H),3.60 (m, 4H), 3.45 (m, 4H), 3.36 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.63 (m, 2H), 1.70 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 381.3 (M+H<+>).
[0271] Primenom opšteg postupka za pripremu Intermedijera J-14, pripremljeni su intermedijeri koji su prikazani u Tabeli H.
Tabela H.
[0272] Primeri jedinjenja: Primenom postupaka koji su opisani gore pripremljena su sledeća jedinjenja Formule I-A i Formule I-B. Primeri jedinenja Formule I-A i Formule I-B su prikazani u nastvaku u Tabeli I. Primeri postupaka za pripremu jedinjenja su takođe dati u nastavku.
Opšti postupak I: Reakcija supstitucije
Primer 23: 1-(3-((5-bromo-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on
[0273]
[0274] Rastvor 1-(3-((5-bromo-2-hloropirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona (K-10, 4.0 g, 11.6 mmol) u 2-butanolu (80 mL) na sobnoj temperaturi je tretiran sa 2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilinom (D-I-11, 2.53 g, 11.6 mmol). Reakciona smeša je tretirana sa 4N HCl u 1,4-dioksanu (3.5 mL, 13.9 mmol) i mešana na 95°C tokom 72 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i zatim bazifikovana sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Rastvor je ekstrahovan sa DCM (3 x 50 mL) i kombinovani organski slojevi su osušeni anhidrovanim Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pri smanjenom pritisku. Sirovi proizvod je prečišćen hromatogarfijom na silika gelu (4 do 5 % MeOH/DCM, 10 CV). Proizvod je rastvoren u DCM (200 mL) i dodata je smola QuadraSil-MP (m/m) kako bi se uklonio zaostali pladijum. Rastvor je mešan tokom 4 h i filtriran. Filtrat je uparen da se dobije 1-(3-((5-bromo-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on (1.70 g, 28 % prinosa) kao beličista čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.09 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.13 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 3.21 (m, 4H), 3.14 (m, 2H), 3.07 (m, 5H), 2.43 (m, 5H), 2.21 (s, 5H), 1.67 (s, 4H), 1.61 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LC-MS (ESI) m/z: 530.3 (M+H<+>).
Opšti postupak J: Reakcija supstitucije
terc-butil 4-(4-((4-((3-(2-oksopiperidin-1-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil) -1,4-diazepan-1-karboksil
[0275]
[0276] Rastvor terc-butil 4-(4-aminofenil)-1,4-diazepan-1-karboksilata (D-I-12, 0.21 g, 0.57 mmol) i 1-(3-((2-(metilsulfinil)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona (J-9, 0.17 g, 0.57 mmol) u DMF (3.0 mL) je zatvoren i zagrevan na 90°C tokom 12 h. Smeša je koncentrovana i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (0 do 4% MeOH/DCM, 12 CV) da se dobije proizvod terc-butil 4-(4-((4-((3-(2-oksopiperidin-1-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)-1,4-diazepan-1-karboksilat (0.20 g, 60 % prinosa). LC-MS (ESI) m/z: 592.4 (M+H<+>).
Opšti postupak K: Deprotekcija Boc grupe R<4>grupa
Primer 9: 1-(3-((2-((4-(1,4-diazepan-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on
[0277]
[0278] Rastvor terc-butil 4-(4-((4-((3-(2-oksopiperidin-1-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)-1,4-diazepan-1-karboksilata (0.20 g, 0.34 mmol) u DCM (3 mL) je tretiran sa 4 N HCl u 1,4-dioksanu (1.0 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Rastvor je koncentrovan i ostatak je rastvoren u vodi (1.0 mL) i acetonitrilu (1 mL), zaleđen i liofiliziran da se dobije 1-(3-((2-((4-(1,4-diazepan-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on hidrohlorid (0.12 g, 67 % prinosa).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.23 (brs, 1H), 8.27 (s, 1H, FA), 8.08 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 3.34-3.37 (m, 3H), 3.30 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.98 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.21(t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.87-1.90 (m, 2H), 1.69-1.75 (m, 7H); LC-MS (ESI) m/z: 492.4 (M+H<+>).
Opšti postupak L: Reduktivno alkilovanje R<4>grupa
Primer 10: 1-(3-((2-((4-(4-etil-1,4-diazepan-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on
[0279]
[0280] Rastvor 1-(3-((2-((4-(1,4-diazepan-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona (9, 0.10 g, 0.20 mmol)) u metanolu (0.5 mL) je tretiran sa acetaldehidom (0.1 mL 1.8 mmol), i sirćetnom kiselinom (2 kapi). Dodat je natrijum cijanoborhidrid (0.026 g, 0.41 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 6 h. Rastvor je tretiran sa slanim rastvorom i zatim ekstrahovan sa EtOAc (3 x 15 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni anhidrovanim Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni reverzne faze (0% do 20% CH3CN/H2O (0.1% FA), 15 CV) da se dobije 1-(3-((2-((4-(4-etil-1,4-diazepan-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on (56 mg, 49 % prinosa).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.21 (brs, 1H), 8.17 (s, 1H, FA), 8.08 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 4.9 Hz, 3H), 3.36-3.42 (m, 5H), 3.30 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.72 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 2.53-2.56 (m, 4H), 2.21 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.83-1.88 (m, 2H), 1.68-1.73 (m, 7H), 0.98 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 520.4 (M+H<+>).
Opšti postupak acilovanja R<4>grupa:
Primer 36: 1-(3-((2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-ciklopropilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on
[0281]
[0282] Rastvor 1-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona (34, 0.21 g, 0.40 mmol) u 2.5 mL 30% MeCN : voda je tretirana anhidridom sirćetne kiseline (1.0 ekv) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min i rastvor je razblažen sa vodom (15 mL). Rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 20 mL) i kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićnim rastvorom NaHCO3(15 mL). Organski sloj je osušen sa MgSO4, filtriran i koncentrovan pri sniženom pritisku. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0 do 10% DCM/MeOH, 25CV) da se dobije 1-(3-((2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-ciklopropilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on (0.13 g, 57 % prinosa) kao bistra staklasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.64 (brs, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.05 (brs, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.54 (d, 4H), 3.01-3.24 (m, 10 H), 2.18-2.19 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.91-1.96 (m, 1H), 1.61-1.67 (m, 6 H), 0.82 (d, 2H), 0.58 (d, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 560.4 (M+H<+>).
Opšti postupak M: Reakcija kuplovanja Pd
Primer 97: 1-(3-((2-((5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on
[0283]
[0284] Smeša komercijalno dostupnog 5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-amina (0.13 g, 0.66 mmol) i 1-(3-((2-hloro-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona (M-1, 0.20 g, 0.60 mmol) u 1,4-dioksanu (3 mL) je tretirana sa cezijum karbonatom (0.39 g, 1.2 mmol). Rastvor je prskan Ar i tretiran sa Pd2(dba)3(0.055 g, 0.06 mmol) i Xantphos (0.069 g, 0.12 mmol). Smeša je ponovo prskana Ar, čvrsto zatvorena i zagrevana na 90 °C 15 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa DCM (20 mL) i vodom (10 mL). Crna čvrsta supstanca je filtrirana i zatim je filtrat tretiran slanim rastvorom. Rastvor je ekstrahovan sa dodatnim DCM (3 x 25 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni anhidrovanim Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pri smanjenom pritisku da se dobije 1-(3-((2-((5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)piperidin-2-on (0.18 g, 57 % prinosa) kao narandžasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.35 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 9.1 i 3.1 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.19-6.21 (m, 1H), 3.31-3.35 (m, 2H), 3.22-3.26 (m, 2H), 3.13 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.05-3.10 (m, 4H), 2.44-2.49 (m, 4H), 2.20-2.23 (m, 5H), 1.66-1.76 (m, 6H); LC-MS (ESI) m/z: 492.2 (M+H<+>).
Tabela I. Jedinjenja kao primeri.
Primer 130. Biohemijski test za ULK1.2 (SEK. ID BR: 1)
[0285] Aktivnost ULK1 kinaze je određena apektroskopski primenom testa spregnute piruvat kinaze/laktat dehidrogenaze kojim se kontinuirano prati oksidacija NADH zavisna od hidrolize ATP-a (npr., Schindler i sarad. Science (2000) 289: 1938-1942). Testovi su sprovedeni u pločama sa 384 bunarića (100 uL konačna zapremina) primenom 19 nM ULK1 (Eurofins KAT# 14-959), 0.25 mg/mL mijelin baznog proteina, 1.5 jedinica piruvat kinaze, 2.1 jedinice laktat dehidrogenaze, 1 mM fosfoenol piruvata, 0.28 mM NADH i 1 mM ATP-a u test puferu (100 mM Tris, pH 7.5, 15 mM MgClz, 0.5 mM DTT, 0.1 % oktil-glukozida, 0.002% (m/v) BSA, i 0.002% Triton X-100). Inhibicija ULK1 je merena dodavanjem serijski razblaženog ispitivanog jedinjenja (konačna test koncentracija od 1% DMSO). Smanjenje apsorpcije pri 340 nm je praćeno kontinuirano tokom 6 sati na 30 °C na multi-modalnom čitaču ploča (BioTek). Reakciona brzina je izračunata primenom vremenskog okvira od 2-3 h. Reakciona brzina pri svakoj koncentraciji jedinjenja je pretvorena u procentualnu inhibiciju primenom kontrola (tj. reakcija bez ispitivanog jedinjenja i reakcija sa poznatim inhibitorom) i IC50vrednosti su izračunate podešavanjem četvoroparametarske sigmoidne krive prema podacima koristeći Prism (GraphPad softver).
ULK1 proteinska sekvenca (ostaci 1-314 sa N-terminalnom His oznakom; SEK. ID BR: 1)
Primer 131. Biohemijski test za ULK1.3 (SEK. ID BR: 2)
[0286] Aktivnost ULK1 kinaze je određena spektroskopski primenom testa spregnute piruvat kinaze/laktat dehidrogenaze kojim se kontinuirano prati oksidacija NADH zavisna od hidrolize ATP-a (npr., Schindler i sarad. Science (2000) 289: 1938-1942). Testovi su sprovedeni u pločama sa 384 bunarića (100 uL konačna zapremina) primenom 0.1 nM ULK1 (od Beryllium-a), 0.075 mM peptidnog supstrata (YANWLAASIYLDGKKK (SEK ID BR: 5)), 1.5 jedinica piruvat kinaze, 2.1 jedinice laktat dehidrogenaze, 1 mM fosfoenol piruvata, 0.28 mM NADH i 1 mM ATP u test puferu (100 mM Tris, pH 7.5, 15 mM MgCl2, 0.5 mM DTT, 0.004% (m/v) BSA, i 0.004% Triton X-100). Inhibicija ULK1 je merena je merena dodavanjem serijski razblaženog ispitivanog jedinjenja (konačna test koncentracija od 1% DMSO). Smanjenje apsorpcije pri 340 nm je praćeno kontinuirano tokom 6 sati na 30 °C na multi-modalnom čitaču ploča (BioTek). Reakciona brzina je izračunata primenom vremenskog okvira od 2-3 h. Reakciona brzina pri svakoj koncentraciji jedinjenja je pretvorena u procentualnu inhibiciju primenom kontrola (tj. reakcija bez ispitivanog jedinjenja i reakcija sa poznatim inhibitorom ) i IC50vrednosti su izračunate korišćenjem softverskih rutina u Prism (GraphPad softveru).
ULK1 proteinska sekvenca (ostaci 1-283; SEK. ID BR: 2)
Primer 132. Biohemijski test za ULK2 (SEK. ID BR: 3)
[0287] Aktivnost ULK2 kinaze je određena spektroskopski primenom testa spregnute piruvat kinaze/laktat dehidrogenaze kojim se kontinuirano prati oksidacija NADH zavisna od hidrolize ATP-a (npr., Schindler i sarad. Science (2000) 289: 1938-1942). Testovi su sprovedeni u pločama sa 384 bunarića (100 uL konačna zapremina) primenom 9.7 nM ULK2 (Eurofins KAT# 14-772), 0.25 mg/mL mijelinskog baznog proteina, 1.5 jedinica piruvat kinaze, 2.1 jedinice laktat dehidrogenaze, 1 mM fosfoenol piruvata, 0.28 mM NADH i 1 mM ATP-a u test puferu (100 mM Tris, pH 7.5, 15 mM MgClz, 0.5 mM DTT, 0.1 % oktil-glukozida, 0.002% (m/v) BSA, i 0.002% Triton X-100). Inhibicija ULK2 je merena dodavanjem serijski razblaženog ispitivanog jedinjenja (konačna test koncentracija od 1% DMSO). Smanjenje apsorpcije pri 340 nm je praćeno kontinuirano tokom 6 sati na 30 °C na multi-modalnom čitaču ploča (BioTek). Reakciona brzina je izračunata primenom vremenskog okvira od 2-3 h. Reakciona brzina pri svakoj koncentraciji jedinjenja je pretvorena u procentualnu inhibiciju primenom kontrola (tj. reakcija bez ispitivanog jedinjenja i reakcija sa poznatim inhibitorom) i IC50vrednosti su izračunate podešavanjem četvoroparametarske sigmoidne krive prema podacima koristeći Prism (GraphPad softver).
ULK2 proteinska sekvenca (ostaci 1-306 sa N-terminalnom GST i His oznakom; SEK. ID BR: 3)
Tabela 1. Inhibicija biohemijske aktivnosti ULK1 i ULK2 kinaze pomoću jedinjenja koja su uzeta kao primeri prikazano u Tabeli I.
[0288] Za tabelu 1, "+" se odnosi na IC50veći od 1 nM i manji od ili jednak 25 nM; "+ " se odnosi na IC50veći od 25 nM i manji od ili jednak 100 nM; "+ " se odnosi na IC50veći od 100 nM i manji od ili jednak 500 nM; i "+ " se odnosi na IC50veći od 500 nM.
Primer 133. Ćelijska inhibicija ULK kinaznih supstratnih ATG13 proteinskih pATG13 nivoa mutantnih KRas A549 ćelija nakon tretiranja ULK inhibitorima u kombinaciji sa Trametinibom.
[0289] A549 (KRAS mutant) ćelije humanog kancera pluća (6,000 ćelija/bunarić) su dodate u ploču sa 384 bunarića tretiranih kulturom tkiva u 50 µL prethodno zagrejanog DMEM medijuma dopunjenog sa 10% karakterisanog seruma goveđeg seruma (Invitrogen, Karlsbad, CA), 100 jedinica/mL penicilina G, i 100 µg/mL streptomicina i dozvoljeno je da rastu tokom noći na 37 °C, 5% CO2, i 95% vlažnosti. Sledećeg dana, 10 µL medijuma koji sadrži trametinib ili DMSO kao kontrolu je dodato u bunariće. Konačna koncentracija trametiniba u bunarićima je bila 250 nM. Dozni odgovor ispitivanog jedinjenja (0.6 µL po bunariću) je dodat. DMSO (0.6 µL) je dodat kontrolnim bunarićima. Ploča je kratko promućkana da se promešaju bunarići i zatim inkubirana na 37 °C tokom noći. Sledećeg dana, medijum je aspiriran i ćelije su oprane sa Dulbecco-vim fosfatom puferisanim fiziološkim rastvorom (Gibco). Ćelije su lizirane primenom MPER pufera za lizu (Pierce, Rockford, IL) koji sadrži Halt inhibitore fosfataze i proteaze (Pierce, Rockford, IL) i fosfataza inhibitorni koktel 2 (Sigma, St. Louis, MO) na 4 °C tokom 10 minuta uz mućkanje.
[0290] Ćelijski nivoi fosfo-seri 318 ATG13 (pATG13) su mereni putem ELISA metode. Ukupno ATG13 antitelo (Cell Signaling kat#13273) je primenjeno da se oblože bunarići. Ploča je inkubirana na 4 °C tokom noći i oprana sa ELISA puferom za ispiranje (Biolegend kat#421601). Bunarići su zatim blokirani test razblaživačem (Biolegend kat#421203) tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Bunarići ploče su isprani sa ELISA puferom za ispiranje. Ćelijski lizat je dodat u bunariće i inkubiran na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Bunarići ploče su isprani sa ELISA puferom za ispiranje. Biotinilovano pS318-ATG13 antitelo (Rockland Immunochemicals kat#600-401-C49) je razblaženo u test razblaživaču i dodato u svaki bunarić i inkubirano na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Bunarići ploče su isprani sa ELISA puferom za ispiranje. Streptavidin vezan za peroksidazu rena (Thermo Fisher kat#21140) je razblažen u test razblaživaču i dodat u svaki bunarić i inkubiran na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Bunarići ploče su isprani sa ELISA puferom za ispiranje. Visokoosetljivi TMB supstrat (Biolegend kat#421101) je dodat u svaki bunarić i inkubiran na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Reakcija je zaustavljena sa 2N sumpornom kiselinom. Ploča je analizirana na čitaču ploča merenjem apsorbance na 450 nm i 540 nm (pozadina). Signal je izračunat prvo oduzimanjem apsorbance pozadine na 540 nm od apsorbance na 450 nm za svaki bunarić. Dalje, pozadinom korigovana apsorbanca na 450 nm iz praznih bunarića je oduzeta od ispitivanih bunarića. Podaci su upoređeni sa kontrolnim bunarićima da se odredi % ATG13 fosforilacije. GraphPad Prism je korišćen da se izračunaju IC50vrednosti.
Primer 134. pATG13 nivoi mutantnih KRas MiaPaCa-2 ćelija nakon tretiranja ULK inhibitorima u kombinaciji sa Trametinibom.
[0291] Ćelije MiaPaCa-2 humanog kancera pankreasa (10000 ćelija/bunarić) su dodate u ploču sa 384 bunarića tretiranih kulturom tkiva u 50 µL prethodno zagrejanog DMEM medijuma dopunjenog sa 10% okarakterisanog fetalnog goveđeg seruma (Invitrogen, Karlsbad, CA), 100 jedinica/mL penicilina G, 100 µg/mL streptomicina, i 2.5% konjskog seruma i dopušteno je da rastu tokom noći na 37 °C, 5% CO2, i 95% vlažnosti. Sledećeg dana, 10 µL medijuma koji sadrži trametinib ili DMSO kao kontrolu je dodato u bunariće. Konačna koncentracija trametiniba u bunarićima je bila 250 nM. Odgovor na dozu ispitivanog jedinjenja (0.6 µL po bunariću) je dodat. DMSO (0.6 µL) je dodat u kontrolne bunariće. Ploča je kratko promućkana da se promešaju bunarići i inkubirana na 37 °C tokom noći. Sledećeg dana, medijum je aspiriran i ćelije su oprane Dulbecco-ovim fasfatom puferisanim fiziološkim rastvorom (Gibco). Ćelije su lizirane primenom MPER pufera za lizu (Pierce, Rockford, IL) koji sadrži Halt inhibitore fosfataze i proteaze (Pierce, Rockford, IL) i fosfataza inhibitorni koktel 2 (Sigma, St. Louis, MO) na 4 °C tokom 10 minuta uz mućkanje.
[0292] Ćelijski nivoi fosfo-Serin 318 ATG13 (pATG13) su mereni putem ELISA metode. Ukupno ATG13 antitelo (Cell Signaling kat#13273) je korišćeno da se oblože bunarići. Ploča je inkubirana na 4 °C tokom noći i oprana ELISA puferom za ispiranje (Biolegend kat#421601). Bunarići su zatim blokirani test razblaživačem (Biolegend kat#421203) tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Bunarići ploče su oprani sa ELISA puferom za ispiranje. Ćelijski lizat je dodat u bunariće i inkubiran na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Bunarići ploče su oprani ELISA puferom za ispiranje. Biotinilovano pS318-ATG13 antitelo (Rockland Immunochemicals kat#600-401-C49) je razblaženo u test razblaživaču i dodato u svaki bunarić i inkubirano na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Bunarići ploče su oprani sa ELISA puferom za ispiranje. Streptavidin vezan za peroksidazu rena (Thermo Fisher kat#21140) je razblažen u test razblaživaču i dodat u svaki bunarić i inkubiran na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Bunarići ploče su oprani ELISA puferom za ispiranje. Visokoosetljivi TMB supstrat (Biolegend kat#421101) je dodat u svaki bunarić i inkubiran na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Reakcija je zaustavljena sa 2N sumpornom kiselinom. Ploča je analizirana na čitaču ploča merenjem apsorbance na 450 nm i 540 nm (pozadina). Signal je izračunat prvo oduzimanjem apsorbance pozadine na 540 nm od apsorbance na 450 nm za svaki bunarić. Dalje, pozadinom korigovana apsorbanca na 450 nm iz praznih bunarića je oduzeta od ispitivanih bunarića. Podaci su upoređeni sa kontrolnim bunarićima da se odredi % ATG13 fosforilacije. GraphPad Prism je korišćen da se izračunaju IC50vrednosti.
Primer 135. pATG13 nivoi mutantnih KRas HCT-116 ćelija nakon tretiranja ULK inhibitorima u kombinaciji sa Trametinibom.
[0293] Ćelije HCT-116 humanog kancera debelog creva (10000 ćelija/po bunariću) je dodato u u ploču sa 384 bunarića tretiranih kulturom tkiva u 50 µL prethodno zagrejanog DMEM medijuma dopunjenog sa 10% okarakterisanog fetalnog goveđeg seruma (Invitrogen, Karlsbad, CA), 100 jedinica/mL penicilina G, i 100 µg/mL streptomicina i dozvoljeno im je da rastu tokom noći na 37 °C, 5% CO2, i 95% vlažnosti. Sledećeg dana, 10 µL medijuma koji sadrži trametinib ili DMSO kao kontrolu je dodato u bunariće. Konačna koncentracija trametiniba u bunarićima je bila 250 nM. Odgovor na dozu ispitivanog jedinjenja (0.6 µL po bunariću) je dodat. DMSO (0.6 µL) je dodat u kontrolne bunariće. Ploča je katko promućkana da se promešaju bunarići i inkubirana na 37 °C tokom noći. Sledećeg dana, medijum je aspiriran i ćelije su oprane Dulbecco-ovim fasfatom puferisanim fiziološkim rastvorom (Gibco). Ćelije su lizirane primenom MPER pufera za lizu (Pierce, Rockford, IL) koji sadrži Halt inhibitore fosfataze i proteaze (Pierce, Rockford, IL) i fosfataza inhibitorni koktel 2 (Sigma, St. Louis, MO) na 4 °C tokom 10 minuta uz mućkanje.
[0294] Ćelijski nivoi fosfo-Serin 318 ATG13 (pATG13) su mereni putem ELISA metode. Ukupno ATG13 antitelo (Cell Signaling kat#13273) je korišćeno da se oblože bunarići. Ploča je inkubirana na 4 °C tokom noći i oprana ELISA puferom za ispiranje (Biolegend kat#421601). Bunarići su zatim blokirani test razblaživačem (Biolegend kat#421203) tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Bunarići ploče su oprani ELISA puferom za ispiranje. Ćelijski lizat je dodat u bunariće i inkubiran na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Bunarići ploče su oprani ELISA puferom za ispiranje. Biotinilovano pS318-ATG13 antitelo (Rockland Immunochemicals kat#600-401-C49) je razblaženo u test razblaživaču i dodato u svaki bunarić i inkubirano na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Bunarići ploče su oprani ELISA puferom za ispiranje. Streptavidin vezan za peroksidazu rena (Thermo Fisher kat#21140) je razblažen u test razblaživaču i dodat u svaki bunarić i inkubiran na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Bunarići ploče su oprani ELISA puferom za ispiranje. Visokoosetljivi TMB supstrat (Biolegend kat#421101) je dodat u svaki bunarić i inkubiran na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Reakcija je zaustavljena 2N sumpornom kiselinom. Ploča je analizirana na čitaču ploča merenjem apsorbance na 450 nm i 540 nm (pozadina). Signal je izračunat prvo oduzimanjem apsorbance pozadine na 540 nm od apsorbance na 450 nm za svaki bunarić. Dalje, pozadinom korigovana apsorbanca na 450 nm iz praznih bunarića je oduzeta od ispitivanih bunarića. Podaci su upoređeni sa kontrolnim bunarićima da se odredi % ATG13 fosforilacije. GraphPad Prism je korišćen da se izračunaju IC50vrednosti.
Primer 136. pATG13 nivoi mutantnih BRAF A375 ćelija nakon tretiranja ULK inhibitorima u kombinaciji sa Trametinibom.
[0295] Ćelije A375 humanog malignog melanoma kancera (20000 ćelija/bunariću) su dodate u ploču sa 96 bunarića tretiranih kulturom tkiva u 100 µL prethodno zagrejanog DMEM medijuma dopunjenog sa 10% okarakterisanog fetalnog goveđeg seruma (Invitrogen, Karlsbad, CA), 100 jedinica/mL penicilina G, i 100 µg/mL streptomicina i dozvoljeno im je da rastu tokom noći na 37 °C, 5% CO2, 95% vlažnosti. Sledećeg dana, 100 µL medijuma koji sadrži trametinib ili DMSO kao kontrolu je dodato u bunariće. Konačna koncentracija trametiniba u bunarićima je bila 250 nM. Odgovor na dozu ispitivanog jedinjenja (0.5 µL po bunariću) je dodat. DMSO (0.5 µL) je dodat u kontrolne bunariće. Ploča je kratko promućkana da se promešaju bunarići i inkubirana na 37 °C tokom noći. Sledećeg dana, medijum je aspiriran i ćelije su oprane Dulbecco-ovim fasfatom puferisanim fiziološkim rastvorom (Gibco). Ćelije su lizirane primenom MPER pufera za lizu (Pierce, Rockford, IL) koji sadrži Halt inhibitore fosfataze i proteaze (Pierce, Rockford, IL) i fosfataza inhibitorni koktel 2 (Sigma, St. Louis, MO) na 4 °C tokom 10 minuta uz mućkanje.
[0296] Ćelijski nivoi fosfo-Serin 318 ATG13 (pATG13) su mereni putem ELISA metode. Ukupno ATG13 antitelo (Cell Signaling kat#13273) je korišćeno da se oblože bunarići. Ploča je inkubirana na 4 °C tokom noći i oprana ELISA puferom za ispiranje (Biolegend kat#421601). Bunarići su zatim blokirani test razblaživačem (Biolegend kat#421203) tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Bunarići ploče su oprani ELISA puferom za ispiranje. Ćelijski lizat je dodat u bunariće i inkubiran na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Bunarići ploče su oprani ELISA puferom za ispiranje. Biotinilovano pS318-ATG13 antitelo (Rockland Immunochemicals kat#600-401-C49) je razblaženo u test razblaživaču i dodato u svaki bunarić i inkubirano na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Bunarići ploče su oprani ELISA puferom za ispiranje. Streptavidin vezan za peroksidazu rena (Thermo Fisher kat#21140) je razblažen u test razblaživaču i dodat u svaki bunarić i inkubiran na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Bunarići ploče su oprani ELISA puferom za ispiranje. Visokoosetljivi TMB supstrat (Biolegend kat#421101) je dodat u svaki bunarić i inkubiran na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Reakcija je zaustavljena 2N sumpornom kiselinom. Ploča je analizirana na čitaču ploča merenjem apsorbance na 450 nm i 540 nm (pozadina). Signal je izračunat prvo oduzimanjem apsorbance pozadine na 540 nm od apsorbance na 450 nm za svaki bunarić. Dalje, pozadinom korigovana apsorbanca na 450 nm iz praznih bunarića je oduzeta od ispitivanih bunarića. Podaci su upoređeni sa kontrolnim bunarićima da se odredi % ATG13 fosforilacije. GraphPad Prism je korišćen da se izračunaju IC50vrednosti.
Primer 137. pATG13 nivoi mutantnih HRas T24 ćelija nakon tretiranja ULK inhibitorima u kombinaciji sa Trametinibom.
[0297] Ćelije T24 kancera humane mokraćne bešike (25000 ćelija/bunarić) su dodate u ploču sa 96 bunarića tretiranih kulturom tkiva u 100 µL prethodno zagrejanog DMEM medijuma dopunjenog sa 10% okarakterisanog fetalnog goveđeg seruma (Invitrogen, Karlsbad, CA), 100 jedinica/mL penicilina G, i 100 µg/mL streptomicina i dozvoljeno im je da rastu tokom noći na 37 °C, 5% CO2, i 95% vlažnosti. Sledećeg dana, 100 µL medijuma koji sadrži trametinib ili DMSO kao kontrolu je dodato u bunariće. Konačna koncentracija trametiniba u bunarićima je bila 250 nM. Odgovor na dozu ispitivanog jedinjenja (0.5 µL po bunariću) je dodat. DMSO (0.5 µL) je dodat u kontrolne bunariće. Ploča je kratko promućkana da se promešaju bunarići i inkubirana na 37 °C tokom noći. Sledećeg dana, medijum je aspiriran i ćelije su oprane Dulbecco-ovim fasfatom puferisanim fiziološkim rastvorom (Gibco). Ćelije su lizirane primenom MPER pufera za lizu (Pierce, Rockford, IL) koji sadrži Halt inhibitore fosfataze i proteaze (Pierce, Rockford, IL) i fosfataza inhibitorni koktel 2 (Sigma, St. Louis, MO) na 4 °C tokom 10 minuta uz mućkanje.
[0298] Ćelijski nivoi fosfo-Serin 318 ATG13 (pATG13) su mereni putem ELISA metode. Ukupno ATG13 antitelo (Cell Signaling kat#13273) je korišćeno da se oblože bunarići. Ploča je inkubirana na 4 °C tokom noći i oprana ELISA puferom za ispiranje (Biolegend kat#421601). Bunarići su zatim blokirani test razblaživačem (Biolegend kat#421203) tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Bunarići ploče su oprani ELISA puferom za ispiranje. Ćelijski lizat je dodat u bunariće i inkubiran na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Bunarići ploče su oprani ELISA puferom za ispiranje. Biotinilovano pS318-ATG13 antitelo (Rockland Immunochemicals kat#600-401-C49) je razblaženo u test razblaživaču i dodato u svaki bunarić i inkubirano na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Bunarići ploče su oprani ELISA puferom za ispiranje. Streptavidin vezan za peroksidazu rena (Thermo Fisher kat#21140) je razblažen u test razblaživaču i dodat u svaki bunarić i inkubiran na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Bunarići ploče su oprani ELISA puferom za ispiranje. Visokoosetljivi TMB supstrat (Biolegend kat#421101) je dodat u svaki bunarić i inkubiran na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Reakcija je zaustavljena sa 2N sumpornom kiselinom. Ploča je analizirana na čitaču ploča merenjem apsorbance na 450 nm i 540 nm (pozadina). Signal je izračunat prvo oduzimanjem apsorbance pozadine na 540 nm od apsorbance na 450 nm za svaki bunarić. Dalje, pozadinom korigovana apsorbanca na 450 nm iz praznih bunarića je oduzeta od ispitivanih bunarića. Podaci su upoređeni sa kontrolnim bunarićima da se odredi % ATG13 fosforilacije. GraphPad Prism je korišćen da se izračunaju IC50values.
Tabela 2. Inhibicija ULK kinaze u mutantnim Ras ili mutantnim BRAF ćelijskim linijama pomoću jedinjenja koja su uzeta kao primer prikazana u Tabeli I.
[0299] Za tabelu 2, "+" se odnosi na IC50veći od 10 nM i manji od ili jednak 100 nM; "+ " se odnosi na IC50veći od 100 nM i manji od ili jednak 300 nM; "+ " se odnosi na IC50veći od 300 nM i manji od ili jednak 600 nM; i "+ " se odnosi na IC50veći od 600 nM.
Primer 138. Biohemijski test za LRRK2 (SEK. ID BR: 4)
[0300] Aktivnost LRRK2 kinaze je određena spektroskopski primenom testa spregnute piruvat kinaze/laktat dehidrogenaze kojim se kontinuirano prati oksidacija NADH zavisna od hidrolize ATP-a (npr, Schindler i sarad. Science (2000) 289: 1938-1942). Testovi su sprovedeni u pločama sa 384 bunarića (100 µL konačna zapremina) primenom 26.4 nM LRRK2 (Thermo Fisher), 0.1 mM peptidnog supstrata (RLGRDKYKTLRQIRQ (SEK ID BR: 6)), 1.5 jedinica piruvat kinaze, 2.1 jedinice laktat dehidrogenaze, 1 mM fosfoenol piruvata, 0.28 mM NADH i 1 mM ATP-a u test puferu (100 mM Tris, pH 7.5, 15 mM MgClz, 0.5 mM DTT, 0.004% (m/v) BSA, i 0.004% Triton X-100). Inhibicija LRRK2 je merena dodavanjem serijski razblaženog ispitivanog jedinjenja (konačna test koncentracija od 1% DMSO). Smanjenje apsorpcije pri 340 nm je praćeno kontinuirano tokom 6 sati na 30 °C na multi-modalnom čitaču ploča (BioTek). Reakciona brzina je izračunata primenom vremenskog okvira od 2-3 h. Reakciona brzina pri svakoj koncentraciji jedinjenja je pretvorena u procentualnu inhibiciju primenom kontrola (tj. reakcija bez ispitivanog jedinjenja i reakcija sa poznatim inhibitorom ) i IC50vrednosti su izračunate primenom softverskih rutina u Prism (GraphPad softver).
LRRK2 proteinska sekvenca (ostaci 970-2528; SEK. ID BR: 4)
Tabela 3. Inhibicija LRRK2 kinazne aktivnosti pomoću jedinjenja, koja su uzetakao primeri, prikazana u Tabeli I.
[0301] Za tabelu 3, "+" se odnosi na IC50veći od 1 nM i manji od ili jednak 100 nM; "+ " se odnosi na IC50veći od 100 nM i manji od ili jednak 300 nM; "+ " se odnosi na IC50veći od 300 nM i manji od ili jednak 600 nM; i "+ " se odnosi na IC50veći od 600 nM.
Primer 139. Procena ULK inhibitora kod pankreasnog duktalnog adenokarcinoma (PDAC) in vitro i in vivo
[0302] ULK inhibitori će biti evaluirani u PDAC fluks testovima, i IC50jedinjenja u panelu višestrukih PDAC ćelijskih linija, uključujući ćelije izvedene iz primarnih tumora Trp53<lox/+>, LSL-Kras<G12D>, Rosa-rtTA<LSL>, p48Cre<+>) će biti određen primenom 2D testa klonogenosti i 3D organoidnog testa, u odsustvu i prisustvu trametiniba.
[0303] Inhibicija autofnog fluksa primenom reportera fluksa u PDAC tumorima in vivo primenom singenih ortotopskih modela nakon jedne i više doza će biti evaluirana.
[0304] Terapijska efikasnost ULK inhibitora u PDAC modelima će biti evaluirana pomoću (i) procene kinetike tumora PDAC supkutano; (ii) procene kinetike tumora PDAC (C57 crni miš sa implantiranim KPC) ortotopski u pankreasu u singenim modelima; (iii) procene kinetike rasta tumora kod singenih modela sa ULK inhibitorima i MEK inhibitorima; (iv) procene jedinjenja u PDAC autohtonom modelu; (v) procene histoloških promena u tumorskom mikrokruženju; (vi) procene promena kod infiltrata imunskih ćelija u tumorima nakon inhibicije pomoću ULK inhibitora; (vii) procene efikasnosti ULK inhibitora u kombinaciji sa blokadom imunske kontrolne tačke.
EKVIVALENTI
[0305] Sem ukoliko nije drugačije naznačeno, sve brojeve koji prikazuju kvantitet sastojaka, reakcione uslove, i tako dalje korišćene u specifikaciji i patentnim zahtevima treba razumeti kao modifikovane u svim slučajevima pojmom "oko." U skladu sa tim, sem ukoliko nije suprotno naznačeno, numerički parametri prikazani u ovoj specifikaciji i priloženim patentnim zahtevima su aproksimacije koje mogu varirati zavisno od željenih svojstava koje se žele dobiti.

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje predstavljeno pomoću:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, enantiomer, stereoizomer, ili tautomer, pri čemu: W je CH ili N; X je CH ili N; Y je C(R<3>) ili N; R<1>je odabrano iz grupe koja se sastoji od halogena, cijano, C1-C5alkila, i C3-C5cikloalkila, pri čemu svaki C1-C5alkil i C3-C5cikloalkil može biti opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri nezavisna pojavljivanja fluora; R<2>je odabrano iz grupe koja se sastoji od H, halogena, cijano, C1-C5alkila, C3-C6cikloalkila, C2-C5alkenila, C2-C5alkinila, C1-C5alkoksi, i C1-C5alkoksi-C2-C5alkila, pri čemu svaki C1-C5alkil, C3-C6cikloalkil, C2-C5alkenil, C2-C5alkinil, i C1-C5alkoksi može biti opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri nezavisna pojavljivanja fluora ili cijano; svako pojavljivanje R<3>i R<33>je nezavisno odabrano iz grupe koja se sastoji od H, halogena, C1-C6alkila, i C1-C6alkoksi, pri čemu svaki C1-C6alkil i C1-C6alkoksi može biti opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisnih pojavljivanja fluora; R<4>je odabrano iz grupe koja se sastoji od B, D, NR<6>R<9>, NR<6>-(C(R<10>)2)p-NR<9>R<9>, C(O)-NR<6>R<9>, C(O)-B, C(O)-D, i CN; B je odabrano od N-vezanog heterociklila koji ima najmanje jedan azot i koji opciono ima dodatni azot ili kiseonik u prstenu i heteroaril, pri čemu B može biti opciono supstituisano na jednom ili više dostupnih ugljenika sa R<7>i može biti opciono supstituisano na dostupnom azotu sa R<9>; D je je odabrano od C-vezanog heterociklila koji ima najmanje jedan azot i koji opciono ima dodatni azot ili kiseonik u prstenu i heteroaril, pri čemu D može biti opciono supstituisano na jednom ili više dostupnih ugljenika sa R<7>i može biti opciono supstituisano na dostupnom azotu sa R<9>; svako pojavljivanje R<7>je nezavisno odabrano iz grupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila, C3-C6cikloalkila, cijano, i (C(R<10>)2)h-NR<9>R<9>, pri čemu svaki C1-C6alkil i C3-C6cikloalkil može biti opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisnih pojavljivanja fluora, ili dva R<7>su spojena zajedno sa atomom za koji su vezana da formiraju okso; svako pojavljivanje R<6>i R<9>je nezavisno odabrano iz grupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila, C3-C6cikloalkila, C1-C5alkoksi-C2-C5alkila, C(=O)R<5>, SO2R<5>, i C-vezanog heterociklila koji ima najmanje jedan azot i koji opciono ima dodatni azot ili kiseonik u prstenu, i heteroaril, pri čemu svaki C1-C6alkil i C3-C6cikloalkil može biti opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisnih pojavljivanja fluora; svako pojavljivanje R<5>je nezavisno odabrano iz grupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila, C3-C6cikloalkila, i heterociklila, pri čemu svaki C1-C6alkil i C3-C6cikloalkil može biti opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisnih pojavljivanja fluora; svako pojavljivanje R<10>je nezavisno odabrano iz grupe koja se sastoji od H, C1-C3alkila, i C3-C5cikloalkila, pri čemu svaki C1-C3alkil i C3-C5cikloalkil može biti opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisnih pojavljivanja fluora, ili dva R<10>su spojena zajedno sa ugljenikom za koji su vezani da formiraju C3-C5cikloalkil; Z je odabrano iz grupe koja se sastoji od 4-očlanog laktamskog prstena vezanog preko atoma azota i 6-10-očlanog laktamskog prstena vezanog preko atoma azota, pri čemu atom laktamskog prstena može opciono biti kiseonik ili NR<6>gde laktamski prsten je 6-10-očlani prsten i dostupan atom ugljenika na 4-očlanom laktamskom prstenu ili 6-10-očlani laktamski prsten je opciono supstituisan sa R<36>, svako pojavljivanje R<36>je nezavisno odabrano od C1-C6alkila i C3-C6cikloalkila, pri čemu svaki C1-C6alkil i C3-C6cikloalkil može biti opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisnih pojavljivanja fluora, ili dva R<36>su spojena zajedno sa ugljenikom za koji su vezana da se formira C3-C6cikloalkil; h je 1, 2, ili 3; m je 0, 1, 2, ili 3; n je 2, 3, ili 4; i p je 2 ili 3; pod uslovom da oba X i Y nisu N.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu Z je odabrano od: (i)
    pri čemu V je odabrano iz grupe koja se sastoji od kiseonika, C(R<34>)2, i NR<6>; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano od H i R<36>, pri čemu svako pojavljivanje R<36>je nezavisno odabrano od C1-C6alkila i C3-C6cikloalkila, ili dva R<36>su spojena zajedno sa ugljenikom za koji su vezana da formiraju C3-C6cikloalkil; q je 0, 1, 2, ili 3; i r je 2 ili 4; pod uslovom da, ako q je 0, tada r nije 2; ili (ii)
    pri čemu V je odabrano iz grupe koja se sastoji od kiseonika, C(R<34>)2, i NR<6>; svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano od H i R<36>, pri čemu svako pojavljivanje R<36>je nezavisno odabrano od C1-C6alkila i C3-C6cikloalkila, ili dva R<36>su spojena zajedno sa ugljenikom za koji su vezana da formiraju C3-C6cikloalkil; q je 0, 1, 2, ili 3; i r je 2 ili 3; pod uslovom da, ako q je 0, tada r nije 2, na primer pri čemu Z je odabrano iz grupe koja se sastoji od
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, pri čemu: R<4>je odabrano iz grupe koja se sastoji od
    pri čemu u je 1 ili 2; i/ili R<1>je odabrano iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-C5alkila, i C3-C5cikloalkila, pri čemu C1-C5alkil može biti opciono supstituisan sa jednim, dva, ili tri pojavljivanja fluora; i/ili R<2>je odabrano iz grupe koja se sastoji od C1-2alkila, C3-4cikloalkila, hloro i bromo; i/ili n je 3.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 predstavljeno pomoću:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: Z je odabrano iz grupe koja se sastoji od
    R<2>je odabrano iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-C2alkila i C3-C4cikloalkila; R<4>je odabrano iz grupe koja se sastoji od
    svako pojavljivanje R<6>i R<9>je nezavisno odabrano iz grupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila, C3-C6cikloalkila, C(=O)R<5>, SO2R<5>, i C-vezanog heterociklila koji ima najmanje jedan azot i koji opciono ima dodatni azot ili kiseonik u prstenu, i heteroaril, pri čemu svaki C1-C6alkil i C3-C6cikloalkil može biti opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisnih pojavljivanja fluora; svako pojavljivanje R<7>je nezavisno odabrano iz grupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila, i C3-C6cikloalkila, pri čemu svaki C1-C6alkil i C3-C6cikloalkil može biti opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisnih pojavljivanja fluora, ili dva R<7>su spojena zajedno sa atomom za koji su vezana da formiraju okso; i svako pojavljivanje R<34>je nezavisno odabrano od H i R<36>, pri čemu svako pojavljivanje R<36>je nezavisno odabrano od C1-C6alkila i C3-C6cikloalkila, pri čemu svaki C1-C6alkil i C3-C6cikloalkil može biti opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisnih pojavljivanja fluora, ili dva R<36>su spojena zajedno sa ugljenikom za koji su vezana da formiraju C3-C6cikloalkil.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, pri čemu: R<1>je odabrano iz grupe koja se sastoji od halogena, C1-C5alkila, i C3-C5cikloalkila, pri čemu C1-C5alkil može biti opciono supstituisan sa jednim, dva ili tri pojavljivanja fluora, na primer CF3; i/ili R<2>je odabrano iz grupe koja se sastoji od H, C3-C4cikloalkila, C1-C5alkila, i halogena; i/ili R<4>je odabrano iz grupe koja se sastoji od
    i/ili Z je odabrano iz grupe koja se sastoji od:
    ; i/ili svako pojavljivanje R<6>i R<9>je nezavisno odabrano iz grupe koja se sastoji od H, C1-C6alkila, i C3-C6cikloalkila, pri čemu svaki od C1-C6alkila i C3-C6cikloalkila je opciono supstituisan sa jednim ili više nezavisnih pojavljivanja fluora.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 predstavljeno pomoću: (i)
    pri čemu R<1>je odabrano iz grupe koja se sastoji od CF3, CF2H, bromo, hloro, i ciklopropila; R<2>je odabrano iz grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, i halogena; i R<9>je odabrano iz grupe koja se sastoji od C1-C3alkila, H, i C3-C5cikloalkila; ili (ii)
    pri čemu R<1>je odabrano iz grupe koja se sastoji od bromo, hloro, CF3, CF2H, i ciklopropila; R<2>je odabrano iz grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, i halogena; i R<9>je odabrano iz grupe koja se sastoji od C1-C3alkila, H, i C3-C5cikloalkila.
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 6, pri čemu R<1>je CF3; R<2>je odabrano iz grupe koja se sastoji od C1-C2alkila, C3-C4cikloalkila, bromo, i hloro; i R<9>je odabrano od C1-C3alkila i H.
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 odabrano iz grupe koja se sastoji od 1-(3-((5-bromo-2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((4-(4-etilpiperazin-1-il)-2-metilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-hloro-2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-hloro-2-((2-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, (R)-1-(3-etil-4-((4-((3-(2-oksopiperidin-1-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)pirolidin-3-karbonitrila, 1-(3-((2-((4-(4-ciklopropilpiperazin-1-il)-2-metilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((2-izopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 4-(3-ciklopropil-4-((4-((3-(2-oksopiperidin-1-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)-1-metilpiperazin-2-ona, 1-(3-((5-bromo-2-((4-(4-etilpiperazin-1-il)-2-izopropilfenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-metil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-hloro-2-((4-(4-etilpiperazin-1-il)-2-izopropilfenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-ciklopropil-5-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-metil-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((4-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)-2-metilfenil)amino)5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-hloro-2-((2-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-ciklopropilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((5-hloro-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, (S)-1-(3-etil-4-((4-((3-(2-oksopiperidin-1-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)pirolidin-3-karbonitrila, 1-(3-((5-bromo-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((4-(4-izopropilpiperazin-1-il)-2-metilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-izopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((4-(4-ciklobutilpiperazin-1-il)-2-metilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3 -((2-((2-ciklopropil-4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-metil-4-(piperidin-4-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((4-(1,4-diazepan-1 - il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3 -((2-((2-etil-4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((4-(4-etilpiperazin-1-il)-2-izopropilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((4-(4-etil-1,4-diazepan-1-il)fenil) amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((4-metil-6-morfolinopiridin-3-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 3-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 3-(3-((5-hloro-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 3-(3-((5-bromo-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 3-(3-((5-ciklopropil-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-etil-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3oksazinan-2-ona, 3-(3-((5-bromo-2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-metil-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-etil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, rac-(R)-3-(3-((2-((2-etil-4-(heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)fenil)amino)-5 - (trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, rac-(R)-3-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-etil-4-(4-metil-2-oksopiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)morfolin-3-ona, 1-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-morfolinofenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-ciklopropil-4-morfolinofenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((5-hloro-2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((5-hloro-2-((2-etil-4-morfolinofenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((5-hloro-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((5-hloro-2-((2-ciklopropil-4-morfolinofenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((4-(4-etilpiperazin-1-il)-2-izopropilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3 -ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(4-metil-1,4-diazepan-1 - il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-etil-5-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((2-izopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-ciklopropil-4-morfolinofenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-morfolinofenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((4-(4-etilpiperazin-1-il)-2-izopropilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-metil-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, rac-4-(3-((2-((4-((1R,4R)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il)-2-metilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((5-hloro-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((5-hloro-2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((5-ciklopropil-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-etil-5-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((5-bromo-2-((2-izopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((5-hloro-2-((2-izopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1 ,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((5-hloro-2-((2-ciklopropil-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, rac-(R)-4-(3-((2-((2-etil-4-(heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 1-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5 -(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 1-(3-((2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((4-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3 -((2-((4-metil-6-morfolinopiridin-3-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 4-(3-((5-hloro-2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 1-(3-((2-((4-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 4-(3-((2-((4-etil-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((4-etil-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, (R)-4-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-((lS,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((2-((2-etil-4-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((2-((2-ciklopropil-4-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((2-((2-ciklopropil-4-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-((1R,4R)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-ciklopropil-4-((1R,4R)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((2-((2-etil-4-((1R,4R)-5-metil-2,5diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 3-(3-((2-((4-etil-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(5-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 3-(3-((2-((2-ciklopropil-4-((1R,4R)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1heptan-2-il)fenil)amino) -5 -(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, (4-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(2-okso-1,3-oksazinan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 4-(3-((2-((2-etil-4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-((1R,5S)-3-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(9-metil-3,9-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(3-metil-3,9-diazabiciklo[3.3.1]nonan-9-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(1-metilpirolidin-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-etinil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-(etinil-d)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-(etil-d5)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)amino) -5 -(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-(1,1-difluoroetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-((4-((3-(5-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)benzonitrila, 2-metil-2-(5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-((4-((3-(5-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)propannitrila, 2-(5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-((4-((3-(5-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)fenil)acetonitrila, 4-(3-((2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(trifluorometil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-(difluorometil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-hloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(3-((dimetilamino)metil)azetidin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona, 1-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona, 3-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazepan-2-ona, 3-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazepan-2-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-4-metil-1,4-diazepan-2-ona, 1-(3 -((2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-4-metil-1,4-diazepan-2-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1,4-diazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1,4-diazepan-5-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-ona, 1-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-ona, 3-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(difluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-ciklopropil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)fenil)amino)-5-(difluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-((1R,4R)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, (R)-3-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-(heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, (S)-3-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-(heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3oksazinan-2-ona, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-5-(difluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona, 1-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(difluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(difluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(difluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazepan-2-ona, 3-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(difluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazepan-2-ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-4-metil-1,4-diazepan-2-ona, 1-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(difluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-4-metil-1,4-diazepan-2-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1,4-diazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(difluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1-metil-1,4-diazepan-5-ona, 1-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-ona, 1-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(difluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-3-metil-1,3-diazepan-2-ona, 2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(2-okso-1,3-oksazinan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((2-ciklopropil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)fenil)amino)-4-((3-(2-okso-1,3-oksazinan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((2-etil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)fenil)amino)-4-((3-(2-okso-1,3-oksazinan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((2-etil-4-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-4-((3-(2-okso-1,3-oksazinan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((2-etil-4-((1R,4R)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-4-((3-(2-okso-1,3-oksazinan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, (R)-2-((2-etil-4-(heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-2(1H)il)fenil)amino)-4-((3-(2-okso-1,3-oksazinan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, (S)-2-((2-etil-4-(heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)fenil)amino)-4-((3-(2-okso-1,3-oksazinan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((2-etil-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(2-okso-1,3-oksazinan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((2-ciklopropil-4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(2-okso-1,3-oksazinan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(3-metil-2-oksotetrahidropirimidin-1(2H)-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(3-metil-2-oksotetrahidropirimidin-1(2H)-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(3-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(3-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(5-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(2-okso-1,3-oksazepan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(2-okso-1,3-oksazepan-3-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(4-metil-2-okso-1,4-diazepan-1-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(4-metil-7-okso-1,4-diazepan-1-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(4-metil-7-okso-1,4-diazepan-1-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(3-metil-2-okso-1,3-diazepan-1-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-4-((3-(3-metil-2-okso-1,3-diazepan-1-il)propil)amino)pirimidin-5-karbonitrila, 1-(3-((2-((2-ciklopropil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3 -((2-((2-ciklopropil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)fenil)amino)-5-(difluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 3-(3-((2-((2-etil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((2-((2-ciklopropil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(difluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((5(difluorometil)-2-((2-etil-4-(5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-((1R,SS)-8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3 -ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-(5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 3-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazepan-2-ona, 3-(3-((2-((2-etil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazepan-2-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-2,2-dimetil-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-2,2-dimetil-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oksazepan-5-ona, 8-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-5-oksa-8-azaspiro[2.6]nonan-9-ona, 4-(3-((2-((4-(1,4-diazabiciklo[3.2.1]oktan-4-il)-2-etilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((5-(difluorometil)-2-((2-etil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((4-(1,4-diazabiciklo[3.2.1]oktan-4-il)-2-etilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((4-(1,4-diazabiciklo[3.2.1]oktan-4-il)-2-etilfenil)amino)-5-(difluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,4-oksazepan-5-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 1-(3 -((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilazetidin-2-ona, 1-(3-((2-((4-(1,4-diazabiciklo[3.2.1]oktan-4-il)-2-etilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilazetidin-2-ona, 1-(3-((2-((4-(1,4-diazabiciklo[3.2.1]oktan-4-il)-2-etilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilazetidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-(heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 1-(3 -((2-((2-etil-4-(heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilazetidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-(5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azetidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-(5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-3,3-dimetilazetidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-(5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)pirolidin-2-ona, 4-(3-((2-((4-(3-(dietilamino)propil)-2-etilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(3-morfolinopropil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 3-(3-((2-((2-etil-4-(2-(pirolidin-1-il)etil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-ciklopropil-4-((dimetilamino)metil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)amino)-5 -(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 3-metoksi-N-(1-metilpiperidin-4-il)-4-((4-((3-(5-okso-1,4-oksazepan-4-il)propil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)benzamida, 1-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(morfolinometil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 1-(3-((2-((2-etil-4-(2-(pirolidin-1-il)propan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oksoetil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((4-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)-2-etilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((4-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)-2-etilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(3,3,5,5-tetrametilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(3,3,4-trimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-etil-4-(3,3,4,5,5-pentametilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 1-(3-((2-((2-hloro-4-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 3-(3-((2-((4-(heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazepan-2-ona, 4-(3-((2-((4-(heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)fenil)amino)-5 -(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((4-(oktahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 3-(3-((2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazepan-2-ona, 4-(3-((2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((4-(5-metil-2,5-diazabiciklo [2.2.1heptan-2-il)fenil)amino) -5 -(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((2-((2-bromo-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazepan-2-ona, 4-(3-((2-((2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((6-(5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 1-(3-((2-((4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)azepan-2-ona, 4-(3-((2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(trifluorometil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-metil-4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((2-((2-etil-4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 1-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(morfolinometil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 3-(3-((2-((2-etil-4-(2-(pirolidin-1-il)etil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-fluoro-4-(3-morfolinopropil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 1-(3-((2-((2-ciklopropil-4-((1,1-dioksidotiomorfolino)metil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 3-(3-((2-((4-(3-(dietilamino)propil)-2-(trifluorometil)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((2-((2-hloro-4-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-metil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-hloro-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-metil-4-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-hloro-4-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-metil-4-((1R,4R)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-hloro-4-((1R,4R)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((2-((2-hloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-hloro-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-metil-4-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-hloro-4-((1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-metil-4-((1R,4R)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 3-(3-((2-((2-hloro-4-((1R,4R)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((2-((2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-hloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-metil-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((2-hloro-4-((1R,5S)-8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-3-ona, 4-(3-((2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(trifluorometoksi)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((2-(difluorometoksi)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 3-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-6,6-dimetil-1,3-oksazinan-2-ona, 4-(3-((2-((4-((1R,5S)-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-2-etilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 1-(3-((2-((2-ciklopropil-4-(3-((dimetilamino)metil)azetidin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)piperidin-2-ona, 4-(3-((2-((4-(3-((dimetilamino)metil)azetidin-1-il)-2-etilfenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, 4-(3-((2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)propil)-1,4-oksazepan-5-ona, i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, enantiomera, stereoizomera, i tautomera.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 odabrano iz grupe koja se sastoji od:
    eutski prihvatljive soli istog,na primer pri čemu je jedinjenje predstavljeno pomoću: (i)
    ili farmaceutski prihvatljive soli istog; (ii)
    ili farmaceutski prihvatljive soli istog; ili (iii)
    ili farmaceutski prihvatljive soli istog.
  10. 10. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-9, farmaceutski prihvatljiv ekscipijens i opciono jedan ili više dodatnih terapijskih agenasa.
  11. 11. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 10, pri čemu dodatni terapijski agens je prisutan i on je (i) inhibitor MAPKAP puta, na primer MEK inhibitor kao što je MEK inhibitor odabran iz grupe koja se sastoji od trametiniba, selumetiniba, kobimetiniba, binimetiniba, i farmaceutski prihvatljivih soli istog; ERK inhibitor kao što je ERK inhibitor odabran iz grupe koja se sastoji od uliksertiniba, SCH772984, LY3214996, ravoksertiniba, VX-11e, i farmaceutski prihvatljivih soli istog; RAF inhibitor kao što je RAF inhibitor odabran iz grupe koja se sastoji od LY3009120, LXH254, RAF709, dabrafeniba, vemurafeniba, i farmaceutski prihvatljivih soli istog; ili Ras inhibitor, kao što je Ras inhibitor odabran iz grupe koja se sastoji od AMG-510, MRTX849, i farmaceutski prihvatljivih soli istog; ili (ii) hemioterapijski agens, kao što je hemioterapijski agens odabran iz grupe koja se sastoji od anti-tubulinskog agensa, vinorelbina, DNK-alkilirajućih agenasa, DNK interkalirajućih agenasa, 5-fluorouracila, kapecitabina, citarabina, decitabina, 5-aza citadina, gemcitabina, i metotreksata.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-9 za primenu u lečenju poremećaja kod pacijenta koji za tim ima potrebu.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-9 za primenu u postupku lečenja kancera kod pacijenta koji za tim ima potrebu, koji obuhvata administriranje pacijentu terapijski efektivne količine jedinjenja.
  14. 14. Jedinjenje za primenu prema patentnom zahtevu 13, pri čemu je kancer odabran iz grupe koja se sastoji od gastrointestinalnih stromalnih tumora, kancera jednjaka, kancera želuca, melanoma, glioma, glioblastoma, kancera jajnika, kancera mokraćne bešike, kancera pankreasa, kancera prostate, kancera pluća, kancera dojke, kancera bubrega, kancera jetre, osteosarkoma, multiplih mijeloma, cervikalnih karcinoma, kancera koji metastaziraju na kost, papilarnog tiroidnog karcinoma, nesitnoćelijskog kancera pluća, i kolorektalnih kancera.
  15. 15. Jedinjenje za primenu prema patentnom zahtevu 13 ili patentnom zahtevu 14, pri čemu postupak dalje obuhvata administriranje pacijentu jednog ili više dodatnih terapijskih agenasa, na primer pri čemu dodatni terapijski agens je (i) inhibitor MAPKAP puta, na primer MEK inhibitor, kao što je MEK inhibitor odabran iz grupe koja se sastoji od trametiniba, selumetiniba, kobimetiniba, binimetiniba, i farmaceutski prihvatljivih soli istog; ERK inhibitor kao što je ERK inhibitor odabran iz grupe koja se sastoji od uliksertiniba, SCH772984, LY3214996, ravoksertiniba, VX-11e, i farmaceutski prihvatljivih soli istog; RAF inhibitor kao što je RAF inhibitor odabran iz grupe koja se sastoji od LY3009120, LXH254, RAF709, dabrafeniba, vemurafeniba, i farmaceutski prihvatljivih soli istog; ili Ras inhibitor, kao što je Ras inhibitor odabran iz grupe koja se sastoji od AMG-510, MRTX849, i farmaceutski prihvatljivih soli istog; ili (ii) hemioterapijski agens, kao što je hemioterapijski agens odabran iz grupe koja se sastoji od anti-tubulinskih agenasa, vinorelbina, DNK-alkilirajućih agenasa, DNK interkalirajućih agenasa, 5-fluorouracila, kapecitabina, citarabina, decitabina, 5-aza citadina, gemcitabina, i metotreksata. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd
RS20231266A 2019-05-10 2020-05-08 Fenilaminopirimidin amidni inhibitori autofagije i postupci njihove primene RS65019B1 (sr)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962846258P 2019-05-10 2019-05-10
US201962846251P 2019-05-10 2019-05-10
US201962911728P 2019-10-07 2019-10-07
US201962911730P 2019-10-07 2019-10-07
PCT/US2020/032087 WO2020231806A1 (en) 2019-05-10 2020-05-08 Phenylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
EP20729420.8A EP3966207B1 (en) 2019-05-10 2020-05-08 Phenylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65019B1 true RS65019B1 (sr) 2024-01-31

Family

ID=73046797

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20231266A RS65019B1 (sr) 2019-05-10 2020-05-08 Fenilaminopirimidin amidni inhibitori autofagije i postupci njihove primene

Country Status (28)

Country Link
US (3) US11530206B2 (sr)
EP (2) EP4342469A3 (sr)
JP (2) JP7593947B2 (sr)
KR (1) KR20220008873A (sr)
CN (4) CN114127057B (sr)
AU (3) AU2020275392B2 (sr)
BR (1) BR112021022504A2 (sr)
CA (1) CA3139708A1 (sr)
CL (1) CL2021002952A1 (sr)
CO (1) CO2021016768A2 (sr)
DK (1) DK3966207T3 (sr)
ES (1) ES2966807T3 (sr)
FI (1) FI3966207T3 (sr)
HR (1) HRP20231730T1 (sr)
HU (1) HUE065486T2 (sr)
IL (2) IL287787B1 (sr)
LT (1) LT3966207T (sr)
MX (2) MX2021013661A (sr)
PE (1) PE20220597A1 (sr)
PH (1) PH12021552848A1 (sr)
PL (1) PL3966207T3 (sr)
PT (1) PT3966207T (sr)
RS (1) RS65019B1 (sr)
SG (1) SG11202112336PA (sr)
SI (1) SI3966207T1 (sr)
SM (1) SMT202300469T1 (sr)
TW (2) TW202540081A (sr)
WO (1) WO2020231806A1 (sr)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA202091763A1 (ru) 2018-01-31 2020-12-14 ДЕСИФЕРА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Комбинированная терапия для лечения мастоцитоза
SG11202007198WA (en) 2018-01-31 2020-08-28 Deciphera Pharmaceuticals Llc Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors
WO2019217307A1 (en) 2018-05-07 2019-11-14 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12c inhibitors
EP3849537B1 (en) 2018-09-10 2024-10-23 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies
CA3111980A1 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies
IL281344B2 (en) 2018-09-10 2025-09-01 Mirati Therapeutics Inc Combination of adagrasib and cetuximab for cancer treatment
JP2022500385A (ja) 2018-09-10 2022-01-04 ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド 組み合わせ療法
CA3112129A1 (en) 2018-12-05 2020-06-11 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies
RS67303B1 (sr) 2018-12-28 2025-11-28 Deciphera Pharmaceuticals Llc Inhibitori csf1r za upotrebu u lečenju tenosinovijalnih tumora džinovskih ćelija
EP3908283A4 (en) 2019-01-10 2022-10-12 Mirati Therapeutics, Inc. KRAS G12C INHIBITORS
EP3938363A1 (en) 2019-03-11 2022-01-19 Teva Pharmaceuticals International GmbH Solid state forms of ripretinib
RS65019B1 (sr) 2019-05-10 2024-01-31 Deciphera Pharmaceuticals Llc Fenilaminopirimidin amidni inhibitori autofagije i postupci njihove primene
AU2020274011B2 (en) 2019-05-10 2024-02-15 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Heteroarylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
CN119241444A (zh) 2019-06-17 2025-01-03 德西费拉制药有限责任公司 氨基嘧啶酰胺自噬抑制剂及其使用方法
WO2021030405A1 (en) 2019-08-12 2021-02-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
JP7818502B2 (ja) 2019-08-12 2026-02-20 デシフェラ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 胃腸間質腫瘍を治療するためのリプレチニブ
AU2020337938B2 (en) 2019-08-29 2025-09-25 Array Biopharma Inc. KRas G12D inhibitors
MX2022003537A (es) 2019-09-24 2022-07-11 Mirati Therapeutics Inc Terapias de combinacion.
CN121378271A (zh) 2019-10-07 2026-01-23 康蒂内乌姆医疗公司 毒蕈碱型乙酰胆碱m1受体拮抗剂
US11752149B2 (en) 2019-12-02 2023-09-12 Pipeline Therapeutics, Inc. Muscarinic acetylcholine M1 receptor antagonists
EP4076418A4 (en) 2019-12-20 2024-01-24 Mirati Therapeutics, Inc. Sos1 inhibitors
SI4084778T1 (sl) 2019-12-30 2024-01-31 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Formulacije inhibitorja amorfne kinaze in načini njihove uporabe
AU2020417282B2 (en) 2019-12-30 2023-08-31 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Compositions of 1-(4-bromo-5-(1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-3-phenylurea
AU2021340716A1 (en) 2020-09-11 2023-03-30 Mirati Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a KRas G12C inhibitor
JP2023549540A (ja) 2020-11-18 2023-11-27 デシフェラ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー Ｇｃｎ２およびｐｅｒｋキナーゼ阻害剤およびその使用方法
AU2021401232A1 (en) 2020-12-15 2023-06-22 Mirati Therapeutics, Inc. Azaquinazoline pan-kras inhibitors
US11999753B2 (en) 2020-12-16 2024-06-04 Mirati Therapeutics, Inc. Tetrahydropyridopyrimidine pan-KRas inhibitors
JP2024516359A (ja) * 2021-04-07 2024-04-15 ライフアーク Ｕｌｋ１／２阻害剤およびその使用
TW202332448A (zh) * 2021-11-15 2023-08-16 美商艾瑞斯卡公司 噻吩ulk1/2抑制劑及其用途
JP2024544632A (ja) 2021-12-03 2024-12-03 デシフェラ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー Ｇｃｎ２及びｐｅｒｋキナーゼ阻害剤としての複素環式化合物
CA3240263A1 (en) 2021-12-09 2023-06-15 Daniel L. Flynn Raf kinase inhibitors and methods of use thereof
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors
US20240180923A1 (en) * 2022-09-02 2024-06-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating disorders with ulk inhibitors
CN119998274A (zh) * 2022-11-08 2025-05-13 微境生物医药科技(上海)有限公司 Ulk抑制剂
WO2024140401A1 (zh) * 2022-12-30 2024-07-04 捷思英达控股有限公司 作为激酶抑制剂的杂环化合物以及包括其的组合物
TW202509027A (zh) * 2023-05-04 2025-03-01 美商艾瑞斯卡公司 噻吩ulk1/2抑制劑及其用途
WO2025045182A1 (zh) * 2023-09-01 2025-03-06 深圳众格生物科技有限公司 Ulk1抑制剂及其制备方法和用途
WO2025045203A1 (zh) * 2023-09-01 2025-03-06 葆元生物医药科技(杭州)有限公司 杂环化合物及其中间体和应用
WO2025117886A1 (en) * 2023-12-01 2025-06-05 Casma Therapeutics, Inc. Ulk complex modulators and uses thereof
US20250205161A1 (en) 2023-12-08 2025-06-26 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Formulations of vimseltinib
TW202542127A (zh) 2023-12-08 2025-11-01 美商迪賽孚爾製藥有限公司 激酶抑制劑之固態形式
WO2025166124A1 (en) * 2024-02-02 2025-08-07 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ulk inhibitors and methods of use thereof
WO2025166180A1 (en) * 2024-02-02 2025-08-07 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ulk inhibitors and methods of use thereof
WO2025166161A1 (en) * 2024-02-02 2025-08-07 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ulk inhibitors and methods of use thereof
WO2025194599A1 (en) * 2024-03-18 2025-09-25 Galixir Technologies (Beijing) Limited Heterocycle ulk1/2 inhibitors and methods of use thereof
WO2025231106A1 (en) 2024-05-01 2025-11-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Csf-1r inhibitors and methods of use thereof

Family Cites Families (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19824922A1 (de) 1998-06-04 1999-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
GB9910807D0 (en) 1999-05-10 1999-07-07 Prometic Biosciences Limited Novel detoxification agents and their use
US6906067B2 (en) 1999-12-28 2005-06-14 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of TNF-α expression
JP5230050B2 (ja) 2000-05-08 2013-07-10 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｈｉｖ複製阻害剤
HUP0402352A2 (hu) 2001-06-19 2005-02-28 Bristol-Myers Squibb Co. Foszfodiészteráz (PDE) 7 inhibitorként alkalmazható pirimidinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
PE20030008A1 (es) 2001-06-19 2003-01-22 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores duales de pde 7 y pde 4
HUP0401711A3 (en) 2001-06-26 2009-07-28 Bristol Myers Squibb Co N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha and pharmaceutical compositions containing them
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
EP1438053B1 (de) * 2001-10-17 2008-09-10 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Pyrimidinderivate, arzneimittel enthaltend diese verbindungen, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
EP1453516A2 (de) 2001-10-17 2004-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren
JP4072615B2 (ja) 2002-03-05 2008-04-09 独立行政法人産業技術総合研究所 配位子を有する複素環化合物及びその製造方法、及びこの複素環化合物を用いる金属元素の固定化膜
EA200500721A1 (ru) * 2002-11-28 2005-12-29 Шеринг Акциенгезельшафт Пиримидины, ингибирующие chk, pdk и акт, их получение и применение в качестве лекарственных средств
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
US7279576B2 (en) 2002-12-31 2007-10-09 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-cancer medicaments
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
CL2004000303A1 (es) 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidinas y triazinas; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para inhibir la replicacion del vih.
ES2317031T3 (es) 2003-07-16 2009-04-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de triazolopirimidina como inhibidores de la glucogeno-sintasa-quinasa 3.
JP4886511B2 (ja) 2003-07-30 2012-02-29 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ２，４−ピリミジンジアミン化合物による自己免疫疾患の治療または予防方法
JP4741491B2 (ja) 2003-08-07 2011-08-03 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 抗増殖剤としての２，４−ピリミジンジアミン化合物および使用
JP4812763B2 (ja) 2004-05-18 2011-11-09 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド シクロアルキル置換ピリミジンジアミン化合物およびそれらの用途
HRP20090093T3 (en) 2004-06-04 2009-03-31 Arena Pharmaceuticals Inc. Substituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
JP5197016B2 (ja) 2004-12-23 2013-05-15 デシファラ ファーマスーティカルズ， エルエルシー 酵素モジュレータ及び治療
WO2006128129A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating cancer
US20070032493A1 (en) 2005-05-26 2007-02-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating B cell regulated autoimmune disorders
US8193206B2 (en) 2005-06-14 2012-06-05 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Pyrimidine compounds
US8748627B2 (en) 2006-02-15 2014-06-10 Abbvie Inc. Acetyl-CoA carboxylase (ACC) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome
MX2008014618A (es) 2006-05-15 2008-11-28 Irm Llc Composiciones y metodos para inhibidores de cinasas del receptor fgf.
AU2007257650A1 (en) 2006-06-15 2007-12-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-anilino-4-(heterocyclic)amino-pyrimidines as inhibitors of protein kinase C-alpha
US7897762B2 (en) 2006-09-14 2011-03-01 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative diseases
US8188113B2 (en) 2006-09-14 2012-05-29 Deciphera Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US7790756B2 (en) 2006-10-11 2010-09-07 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
CA2673965A1 (en) 2006-12-28 2008-07-10 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyrimidine compound
AU2008242720A1 (en) 2007-04-20 2008-10-30 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
KR20100075643A (ko) 2007-10-22 2010-07-02 쉐링 코포레이션 비사이클릭 헤테로사이클 유도체 및 ｇｐｒ119의 활성의 조절인자로서의 이의 용도
WO2009122180A1 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Medical Research Council Pyrimidine derivatives capable of inhibiting one or more kinases
PE20100087A1 (es) 2008-06-25 2010-02-08 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
SG10201510696RA (en) 2008-06-27 2016-01-28 Celgene Avilomics Res Inc Heteroaryl compounds and uses thereof
EP2365752B1 (en) 2008-10-29 2014-09-24 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Cyclopropane amides and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
WO2010111406A2 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Myriad Pharmaceuticals, Inc. Compounds and therapeutic uses thereof
US8410126B2 (en) 2009-05-29 2013-04-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidine inhibitors of PKTK2
TW201100441A (en) 2009-06-01 2011-01-01 Osi Pharm Inc Amino pyrimidine anticancer compounds
PH12012500097A1 (en) 2009-07-21 2011-01-27 Shanghai Inst Organic Chem Potent small molecule inhibitors of autophagy, and methods of use thereof
MA33926B1 (fr) 2009-12-17 2013-01-02 Merck Sharp & Dohme Aminopyrimidines en tant qu'inhibiteurs de la syk
US20110269244A1 (en) 2009-12-30 2011-11-03 Petter Russell C Ligand-directed covalent modification of protein
US20120058985A1 (en) 2010-04-29 2012-03-08 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Cyclopropyl dicarboxamides and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
CA2800998A1 (en) 2010-04-29 2011-11-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Pyridone amides and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
HUE029196T2 (en) 2010-06-04 2017-02-28 Hoffmann La Roche Aminoprimidine derivatives as LRRK2 modulators
DK2675793T3 (en) 2011-02-17 2018-11-12 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd FAK INHIBITORS
CN103781780B (zh) 2011-07-28 2015-11-25 赛尔佐姆有限公司 作为jak抑制剂的杂环基嘧啶类似物
HK1202450A1 (zh) 2011-11-22 2015-10-02 Deciphera Pharmaceuticals, Llc. 表現出抗癌和抗增殖活性的吡啶酮酰胺以及類似物
US8791130B2 (en) 2011-11-29 2014-07-29 Genentech, Inc. Aminopyrimidine derivatives as LRRK2 modulators
MX349556B (es) 2011-11-29 2017-08-03 Genentech Inc Derivados de aminopirimidina como moduladores de proteina cinasa 2 rica en unidades repetitivas de leucina (lrrk2).
EP2785381B1 (en) 2011-11-30 2016-05-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Fluorine-18 and carbon-11 labeled radioligands for positron emission tomography (pet) imaging for lrrk2
CN103159736B (zh) 2011-12-10 2015-05-13 通化济达医药有限公司 取代的吡唑激酶抑制剂
AR090151A1 (es) 2012-03-07 2014-10-22 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de raf
US9187474B2 (en) 2012-03-07 2015-11-17 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Raf inhibitor compounds
GB201204384D0 (en) 2012-03-13 2012-04-25 Univ Dundee Anti-flammatory agents
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
WO2014031928A2 (en) 2012-08-24 2014-02-27 Philip Jones Heterocyclic modulators of hif activity for treatment of disease
WO2017156493A1 (en) 2016-03-11 2017-09-14 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions, and methods
US9642851B2 (en) 2012-12-06 2017-05-09 Kbp Biosciences Co., Ltd. Indolinone derivative as tyrosine kinase inhibitor
US9133183B2 (en) 2013-03-15 2015-09-15 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Imidazolidinones and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
ES2651165T3 (es) 2013-03-15 2018-01-24 Deciphera Pharmaceuticals, Llc 2-aminopirimidin-6-onas y análogos que presentan actividades anti-cáncer y antiproliferativa
US9193719B2 (en) 2013-03-15 2015-11-24 Deciphera Pharmaceuticals, Llc 1,2,4-triazol-5-ones and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
WO2014145004A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Pyridone amides and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
US9309224B2 (en) 2013-03-15 2016-04-12 Deciphera Pharmaceuticals, Llc. N-acyl-N′-(pyridin-2-yl) ureas and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
CN110563700A (zh) 2013-03-15 2019-12-13 德西费拉制药有限责任公司 展现抗癌和抗增殖活性的n-酰基-n′-(吡啶-2-基)脲及类似物
CN103242341B (zh) 2013-04-19 2015-12-09 中国科学院广州生物医药与健康研究院 噻吩并2，4取代嘧啶类化合物及其药物组合物与应用
WO2015006492A1 (en) 2013-07-09 2015-01-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Kinase inhibitors for the treatment of disease
US9840517B2 (en) 2013-09-18 2017-12-12 Beijing Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. Compound inhibiting activities of BTK and/or JAK3 kinases
WO2015039613A1 (zh) 2013-09-18 2015-03-26 北京韩美药品有限公司 抑制btk和/或jak3激酶活性的化合物
LT3057943T (lt) 2013-10-18 2018-11-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pirimidino fgfr4 slopikliai
RU2019131017A (ru) 2013-10-21 2019-11-25 Мерк Патент Гмбх Соединения гетероарила в качестве ингибиторов btk и их применение
US9457019B2 (en) 2013-11-07 2016-10-04 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods for inhibiting tie-2 kinase useful in the treatment of cancer
WO2015123722A1 (en) 2014-02-19 2015-08-27 Bionomics Limited Inhibitors
US20150284341A1 (en) 2014-04-07 2015-10-08 Catylix, Inc. Fluoroalkyl-substituted derivatives of pyridine, pyrimidine, and pyrazine
JP6684780B2 (ja) 2014-08-25 2020-04-22 ソーク インスティテュート フォー バイオロジカル スタディーズ 新規ｕｌｋ１阻害剤およびそれを使用する方法
EP3056202A1 (en) 2015-02-16 2016-08-17 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Benzopyrrolidone derivatives possessing antiviral and anticancer properties
US10336734B2 (en) 2015-08-02 2019-07-02 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Inhibitors of ACK1/TNK2 tyrosine kinase
US10738016B2 (en) 2015-10-13 2020-08-11 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. BRD4-kinase inhibitors as cancer therapeutics
CN108239069B (zh) 2016-12-26 2021-01-05 南京药捷安康生物科技有限公司 一种用于成纤维细胞生长因子受体的抑制剂及其用途
US11285158B2 (en) 2017-02-28 2022-03-29 The General Hospital Corporation Uses of pyrimidopyrimidinones as SIK inhibitors
MY205552A (en) 2017-05-30 2024-10-25 Deciphera Pharmaceuticals Inc Use of 1-[4-bromo-5-[1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl]-2-fluorophenyl ]-3-phenylurea and analogs for the treatment of cancers associated with genetic abnormalities in platelet derived growth factor receptor alpha
CN109535132B (zh) 2017-09-21 2021-07-20 北京赛特明强医药科技有限公司 2-取代吡唑氨基-4-取代氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物、组合物及其应用
EA202091763A1 (ru) 2018-01-31 2020-12-14 ДЕСИФЕРА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Комбинированная терапия для лечения мастоцитоза
ES3032793T3 (en) 2018-04-10 2025-07-24 Neuropore Therapies Inc Tri-substituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of pi3-kinase and autophagy pathways
RS67303B1 (sr) 2018-12-28 2025-11-28 Deciphera Pharmaceuticals Llc Inhibitori csf1r za upotrebu u lečenju tenosinovijalnih tumora džinovskih ćelija
AU2020274011B2 (en) 2019-05-10 2024-02-15 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Heteroarylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
RS65019B1 (sr) 2019-05-10 2024-01-31 Deciphera Pharmaceuticals Llc Fenilaminopirimidin amidni inhibitori autofagije i postupci njihove primene
MX2021013524A (es) 2019-05-10 2021-12-10 Cersci Therapeutics Inc Metodos de fabricacion y polimorfos de un agente antihiperalgesico de tiazolina.
EA202193076A1 (ru) 2019-05-10 2022-02-16 Янссен Байотек, Инк. Макроциклические хелаторы и способы их применения
CN119241444A (zh) 2019-06-17 2025-01-03 德西费拉制药有限责任公司 氨基嘧啶酰胺自噬抑制剂及其使用方法
JP2022552655A (ja) 2019-10-07 2022-12-19 キャリーオペ，インク． Ｇｐｒ１１９アゴニスト
WO2021146258A1 (en) 2020-01-14 2021-07-22 The Regents Of The University Of California Combination therapy for cancer
EP4444310A4 (en) 2021-12-10 2025-11-19 Verastem Inc POLYTHERAPY FOR THE TREATMENT OF ABNORMAL CELL GROWTH

Also Published As

Publication number Publication date
EP3966207B1 (en) 2023-11-01
KR20220008873A (ko) 2022-01-21
CN114127057B (zh) 2024-07-12
US20230039712A1 (en) 2023-02-09
AU2020275392A1 (en) 2021-12-02
PL3966207T3 (pl) 2024-03-04
WO2020231806A1 (en) 2020-11-19
HUE065486T2 (hu) 2024-05-28
EP4342469A3 (en) 2024-06-19
JP2022531801A (ja) 2022-07-11
CO2021016768A2 (es) 2022-04-08
US11530206B2 (en) 2022-12-20
TWI865526B (zh) 2024-12-11
CN118878520A (zh) 2024-11-01
CN118878519A (zh) 2024-11-01
AU2025275164A1 (en) 2026-01-08
US12071432B2 (en) 2024-08-27
ES2966807T3 (es) 2024-04-24
CN114127057A (zh) 2022-03-01
US20250084073A1 (en) 2025-03-13
IL287787B1 (en) 2025-12-01
CN118930524A (zh) 2024-11-12
IL287787A (en) 2022-01-01
SMT202300469T1 (it) 2024-01-10
EP3966207A1 (en) 2022-03-16
SG11202112336PA (en) 2021-12-30
LT3966207T (lt) 2023-12-11
US20200354352A1 (en) 2020-11-12
SI3966207T1 (sl) 2023-12-29
AU2023251416A1 (en) 2023-11-09
MX2025004367A (es) 2025-05-02
EP4342469A2 (en) 2024-03-27
PE20220597A1 (es) 2022-04-22
CA3139708A1 (en) 2020-11-19
MX2021013661A (es) 2022-03-11
AU2020275392B2 (en) 2023-09-14
DK3966207T3 (da) 2023-12-18
IL324234A (en) 2025-12-01
TW202108573A (zh) 2021-03-01
JP2025028915A (ja) 2025-03-05
PH12021552848A1 (en) 2022-10-24
BR112021022504A2 (pt) 2022-04-12
AU2023251416B2 (en) 2025-09-04
FI3966207T3 (fi) 2023-11-30
TW202540081A (zh) 2025-10-16
CL2021002952A1 (es) 2022-07-15
JP7593947B2 (ja) 2024-12-03
PT3966207T (pt) 2023-12-20
HRP20231730T1 (hr) 2024-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7593947B2 (ja) フェニルアミノピリミジンアミドオートファジー阻害剤およびその使用方法
JP7626722B2 (ja) アミノピリミジンアミドオートファジー阻害剤およびその使用方法
RS64755B1 (sr) Heteroarilaminopirimidin amidni inhibitori autofagije i postupci njihove primene
WO2024050297A1 (en) Ulk inhibitors and methods of use thereof
HK40102390A (en) Phenylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
HK40062281A (en) Phenylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
HK40062281B (en) Phenylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
EA047997B1 (ru) Ингибиторы аутофагии на основе фениламинопиримидинамида и способы их применения