RS58329B1 - Inhibitor transfer proteina holesteril estra (cetp) i farmaceutske kompozicije koje sadrže pomenuti inhibitor za upotrebu u tretmanu ili prevenciji kardiovaskularnih bolesti - Google Patents

Description

Opis

TEHNIČKA OBLAST PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na inhibitor transfer proteina holesteril estra (CETP) i farmaceutski preparat koji sadrži pomenuti CETP-inhibitor za upotrebu u tretmanu subjekata koje pate od ili imaju povećani rizik za kardiovaskularne bolesti, naročito hiperlipidemiju ili mešovitu dislipidemiju.

OSNOVA PRONALASKA

[0002] Prospektivne epidemiološke studije su pokazale snažnu povezanost između nivoa lipoproteina male gustine-holesterola (LDL-C) i rizika od kardiovaskularne bolesti (CVD) (1). Naknadana primena statinske terapije da bi se smanjili ovi aterogeni nivoi LDL-C rezultovala je u izrazitom smanjenju CVD-povezanog morbiditeta i mortaliteta: svaki 1 mmol/L smanjenja LDL-C rezultuje u procenjenom 22% smanjenju CVD događaja i 10% smanjenju mortaliteta usled bilo kog uzroka (2). Bez obzira na ove impresivne koristi, preostaje veliko opterećenje bolešću koje ima veliki uticaj i na pojedinačne pacijente kao i na globalne zdravstvene troškove (3). Neophodni su novi terapeutici da bi se dodatno smanjio ovaj rezidulani CVD rizik kod pacijenata.

[0003] Jedan novi pristup koji smanjuje LDL-C i novećava HDL-C nivoe je inhibicija transfer proteina holesterol estra (CETP). CETP je plazma protein koji se primarno izlučuje u jetri i adipoznom tkivu. CETP posreduje u transferu holesteril esteara od HDL u apolipoprotein B (Apo B)-koji sadrži čestice (uglavnom LDL i VLDL) u zamenu za trigliceride, čime se smanjuje sadržaj holesterola u HDL u korist sadržaja (V)LDL. Stoga, pretpostavljeno je da inhibicija CETP zadržava holesteril estre u HDL-C i smanjuje sadržaj holesterola aterogene Apo B frakcije.

[0004] Uprkos dokazima koji podržavaju potencijal inhibicije CETP u smanjenju kardiovaskularnog morbibideta, klinički razvoj CETP inhibitora nije bio jednostavan. Prvo jedinjenje koje je napredovalo do faze 3 kliničkih studija bio je torcetrapib koji je doziran sa 60 mg. Pokazano je da torcetrapib povećava HDL-C sa 72% i smanjuje LDL-C sa 25%, ali je naknadno povučen iz razvoja usled bezbednosnih problema uključujući neočekivano povećanje kardiovaskularnih događaja i smrti kada je bio u kombinaciji sa atorvastatinom, u poređenju sa samim atorvastatinom (11).

[0005] Iako mehanizam ovih događaja nije potpuno jasan, postoji povećani broj dokaza da oni mogu biti posledica ne-ciljanih efekata torcetrapiba kao što je povećani krvni pritisak, promene u elektrolitima (povećanje natrijuma i bikarbonata i smanjenje kalijuma) i povećanja aldosterona, konzistentno sa mineralokortikoidalnom aktivnošću (11,12,13,14,15). Postoje takođe neki dokazi iz studija na životinjama da torcetrapib povećava ekspresiju endotelin-1, za koji je dokazano da doprinosi očiglednom (bez značaja) povećanju smrti usled kancera u ILLUMINATE studiji (16,17). Ovi nalazi se mogu povezati sa relativno visokom dozom torcetrapiba.

[0006] Naknadno, drugi CETP inhibitor, dalcetrapib, ušao je u fazu 2b kliničkih studija. Pokazano je da je dalcetrapib slab inhibitor koji je povećao HDL-C sa 30-40% uz minimalne efekte na LDL-C koncentracije ali izgleda da nije pokazivao ne-ciljne efekte torcetrapiba (18,19,20). Nedavno, razvoj dalcetrapiba je takođe zaustavljen na osnovu neefikasnosti u fazi 3 studije gde je lek doziran sa 600 mg. Nedostatak efikasnosti je verovatno bio povezan sa skromnom CETP inhibicijom (18).

[0007] Još dva CETP inhibitora, anacetrapib i evacetrapib, su trenutno u fazi 3 kliničkih studija. Podaci iz faze 2 studija sugerišu da su oba CETP inhibitori bez mineralokortikoidne aktivnosti. Pokazano je da 200 mg jednom dnevno anacetrapiba povećava HDL C sa 97% i smanjuje LDL-C sa 36% kod zdravih subjekata pri gladovanju (21) i 150 mg jednom dnevno anacetrapiba je pokazano da povećava HDLC sa 139% i smanjuje LDL-C sa 40% kod pacijenata (22). Pokazano je da evacetrapib (500 mg jendom dnevno monoterapija kod pacijenata) povećava HDL-C sa 129% i smanjuje LDL-C sa 36% (23).

[0008] U tekućim faza 3 studijama, jedna dnevna doza od 100 mg anacetratiba je klinički procenjena, dok je za evacetrapib procenjena jedna dnevna doza od 130 mg. Takve relativno velike količine aktivnih sastojaka mogu voditi do nekoliko problema.

[0009] Usled činjenice da treba primeniti relativno veliku količinu prethodno pomenutih CETP-inhibitora, čvrsti oralni dozni oblici, kao što su tablete ili kapsule, biće relativno velike. Ovo izaziva probleme sa gutanjem takvih tableta i kapsula. Alternativno, može se izabrati primena više manjih tableta ili kapsula; međutim, ovo ima negativni efekat na komplijansu pacijenta i troškove.

[0010] Dodatni nedostatak upotrebe sadašnjih CETP-inhibitora što se usled relativno visokih doza koje se moraju koristiti za postizanje CETP-inhibicije, mogu se desiti veći i snažniji sporedni efekti. Ovo može imati negativan uticaj i na fizičko zdravlje pacijenta kao i na komplijansu pacijenta. Dodatno, usled niže biodostupnosti poznatih CETP-inhibitora, može se javiti inter-subjektna farmakokinetička varijabilnost. Dodatno, kako je potrebna relativno velika doza za efikasnost poznatih CETP-inhibitora (kao što je anacetrapib), biće potrebno nekoliko godina za eliminaciju ovih CETP-inhibitora iz tela (referenca The American Journal of Cardiology available online 4 October 2013: Evaluation of Lipids, Drug Concentration, and Safety Parameters Following Cessation of Treatment With the Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibitor Anacetrapib in Patients With or at High Risk for Coronary Heart Disease Antonio M. Gotto Jr. et al.).

[0011] Stoga, ostaje potreba za obezbeđivanjem potentnog i dobro tolerisanog CETP-inhibitora i njegove farmaceutske kompozicije, koji ne pokazuju prethodno pomenute nedostatke.

REZIME PRONALASKA

[0012] Prvi aspekt prema predmetnom pronalasku odnosi se na jedinjenje

(nadalje označeno kao Jedinjenje A) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u tretmanu subjekata koji pate od ili imaju povećani rizik od kardiovaskularnih bolesti, naznačeno time da je doza Jedinjenja A primenjena na pomenute subjekte u opsegu od 1 do 25 mg na dan.

[0013] Drugi aspekt prema predmetnom pronalasku odnosi se na farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u tretmanu subjekta koji pati od ili ima povećani rizik od kardiovaskularnih bolesti, naznačeno time da kompozicija sadrži terapeutski efikasnu količinu Jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom. Doza Jedinjenja A koju treba primeniti na subjekte sa farmaceutskom kompozicijom prema predmetnom pronalasku poželjno je u opsegu od oko 1 do 25 mg na dan.

[0014] Klinične studije su pokazale da Jedinjenje A je potentni CETP-inhibitor. U poređenju sa drugim poznatim CETP inhibitorima, potrebna je samo relativno niska doza Jedinjenja A da se postigne skoro potpuna CETP inhibicija. Tipično, dokazano je da su jednom ponovljene niske dnevne doze kao 2.5 mg Jedinjenja A već dovoljne da bi se postigla skoro potpuna CETP inhibicija. Ovo su značajno niže doze nego one što su morale da se koriste sa drugim CETP-inhibitorima.

[0015] Dodatno, kliničke studije su takođe pokazale da Jedinjenje A je dobro tolerisano i da ne dovodi do ozbiljnih sporednih efekata. Na primer, nije bilo klinički značajnih efekata uočenih na krvni pritisak ili puls, niti izgleda da Jedinjenje A ima efeakt na koncentracije elektrolita ili aldosterona u serumu. Kliničke studije su takođe pokazale da Jedinjenje A ne pati od efekata hrane i da na dozi za koju je tražena zaštita ne pokazuje produžene rezidualne efekte na prestanak doziranja.

[0016] Treći aspekt prema predmetnom pronalasku odnosi se na farmaceutsku kompozciju per se, pri čemu kompozicija sadrži 1 do 25 mg Jedinjenja A ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljivi ekscipijent.

[0017] Četvrti aspekt prema predmetnom pronalasku odnosi se na postupak za pripremanje takve kompozicije.

DEFINICIJE

[0018] Termin ’farmaceutska kompozicija’ kao što je ovde korišćen ima njegovo konvencionalo značenje i odnosi se na kompoziciju koja je farmaceutski prihvatljiva.

[0019] Termin ’farmaceutski prihvatljiv’ kao što je ovde korišćeno ima svoje konvencionalno značenje i odnosi se na jedinjenja, materijal, kompozicije i/ili dozne oblike, koji su, unutar obima racionalne medicinske procene pogodni za kontakt sa tkivima sisara, naročito ljudi, bez suvišne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i drugih problema komplikacija srazmernih racionalnom odnosu korist/rizik.

[0020] Termin ’terapeutski efikasna količina’ kao što je ovde korišćeno ima njegovo konvencionalno značenje i odnosi se na količinu ili koncentrciju koja je efikasna u proizvodnji željenog efekta kod sisara, npr., u smanjenju, eliminaciji, tretiranju, prevenciji ili kontroli simptoma bolesti ili stanja koje pogođa sisara, naročito čoveka.

[0021] Namera je da se termin ’kontrolisanje’ odnosi na sve procese naznačene time da može postojati usporavanje, prekidanje, sprečavanje ili zaustavljanje napredovanja bolesti i stanja koje pogađaju sisara. Međutim, ’kontrolisanje’ obavezno ne ukazuje na ukupnu eliminaciju svih simptoma bolesti i stanja, i namera je da uključi profilaktički tretman.

[0022] Termin ’ekscipijent’ kao što je ovde korišćeno ima njegovo konvencionalno značenje i odnosi se na farmaceutski prihvatljiv sastojak, koji se uobičajeno koristi u farmaceutskoj tehnologiji za pripremanje granulisane, čvrste ili tečne oralne dozne formulacije.

[0023] Termin ’so’ kao što je ovde korišćeno ima njegovo konvencionalno značenje i uključuje kisele adicione i bazne soli Jedinjenja A.

[0024] Termin ’povećani rizik’ ima njegovo konvencionalno značenje i odnosi se na na situaciju kod subjekta, poželjno čoveka, gde pojedinac, bilo muški ili ženski, ima nivo LDL-holesterola iznad 2.6 mmol/l, tako da su izloženi povećanom riziku od kardiovaskularnog događaja, u poređenju sa onima sa nižim nivoima.

[0025] Termin ’tretman’ kao što je ovde korišćeno ima njegovo konvencionalno značenje i odnosi se na kurativni, palijativni i profilaktički tretman.

[0026] Termin ’kardiovaskularna bolest’ ima njegovo konvencionalno značenje i uključuje arteriosklerozu, perifernu vaskularnu bolest, hiperlipidemiju, mešovitu dislipidemiju betalipoproteinemiju, hipoalfalipoproteinemiju, hiperholesteremiju, hipertrigliceridemiju, porodičnu-hiperholesteremiju, anginu, ishemiju, srčanu ishemiju, šlog, infarkt miokarda, reperfuzionu povredu, restenozu nakon angioplastike, hipertenziju, cerebralni infarkt i cerebralni šlog.

[0027] Termin ’jedinični dozni oblik’ ima njegovo konvencionalno značenje i odnosi se na dozni oblik koji ima kapacitet da bude primenjen na subjekta, poželjno čoveka, da bude efikasan, i kojim se može lako rukovati i pakovati, ostajući kao fizički i hemijski stabilna jedinična doza koja sadrži terapeutsko sredstvo, tj. Jedinjenje A.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0028] Prvi aspekt prema predmetnom pronalasku odnosi se na jedinjenje:

(nadalje označeno kao Jedinjenje A) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u tretmanu subjekata, poželjno ljudi, koji pate od ili imaju povećani rizik od kardiovaskularnih bolesti, naznačeno time da je doza Jedinjenja A primenjena na pomenute subjekte u opsegu od oko 1 do 25 mg na dan.

[0029] Jedinjenje A kao takvo je već opisano u Evropskoj patentnoj prijavi EP1730152, gde je bilo identifikovano kao CETP-inhibitor među mnogim drugim CETP-inhibitorima. Iznenađujuće, sada je nađeno da Jedinjenje A ima izuzetno dobre farmakodinamske i farmakokinetičke osobine u poređenju sa drugim CETP inhibitorima pomenutim u EP 1730152 ili korišćenim klinički naročito, Jedinjenje A ima iznenađujuće bolju bioraspoloživost od drugih poznatih CETP-inhibitora. Takođe je pronađeno da Jedinjenje A može efikasno da se koristi klinički u relativno niskoj dozi od oko 1 do 25 mg na dan, poželjno 1 do i uključujući 10 mg na dan. Takve doze su poželjno primenjene kao farmaceutska kompozicija koja sadrži Jedinjenje A i ekscipijent. Prethodna tehnika ne otkriva ili sugeriše da je moguće koristiti CETP-inhibitore efikasno u tako niskoj dozi. U tom pogledu upućuje se na anacetrapib i evacetrapib, koja su u kliničkom okruženju oba zahtevala jednom dnevno dozu veću od 100 mg.

[0030] Poželjno, doza od oko 5 do oko i uključujući 10 mg Jedinjenja A na dan je korišćena, alternativno doza od oko 5 mg Jedinjenja A, doza od oko 10 mg Jedinjenja A ili doza od oko 25 mg Jedinjenja A.

[0031] Kliničke studije su pokazale da unutar doznog opsega za koji je tražena zaštita od oko 1 do 25 mg na dan moguće je postići skoro potpunu CETP-inhibiciju, značajno povećanje koncentracije HDL-holesterola i izvanredno smanjenje nivoa LDL-holesterola kod subjekata na koje je primenjeno Jedinjenje A. Kliničke studije su takođe pokazale da se ovi efekti javljaju već nakon jedne doze Jedinjenja A.

[0032] Međutim, poželjno je primeniti na subjekta kome je potrebno Jedinjenje A u dužim vremenskim periodima jednu dnevnu dozu od oko 1 do 25 mg, poželjno jednu dnevnu dozu od oko 5 do 10 mg. Poželjno, subjekti kojima je potrebno Jedinjenje A primenjena je dnevna doza od oko 1 do 25 mg, poželjno oko 5 do 10 mg, 1, 5, 10, 20, 4052, 100 ili 200 nedelja.

[0033] Naročito je poželjno primeniti dozu od 1 do 25 mg na dan na subjekta kome je to potrebno, tj. osobu koja pati od kardiovaskularnih bolesti ili osobe koja ima povećani rizik za kardiovaskularne bolesti najmanje jednu nedelju, poželjno najmanje tri nedelje.

[0034] Kliničke studije su takođe pokazale da relativno niska doza od oko 1 do 25 mg Jedinjenja A na dan, poželjno oko 5 do 10 mg na dan, nije pokazivala nikakve ozbiljne sporedne efekte. Na primer, nije bilo uočenih klinički značajnih efekata na krvni pritisak ili puls, niti izgleda da Jedinjenje A sa dozom za koju je tražena zaštita ima efekte koji nisu ciljani, kao što su na koncentracije elektrolita ili aldosterona u serumu. Takođe je pokazano da sa dnevnom dozom Jedinjenja A za koju je tražena zaštita nema problema sa efektima hrane i da doza za koju je tražena zaštita ne pokazuje produžene rezidualne efekte na prestanak doziranja usled nepotpunog ispiranja leka.

[0035] Doza od oko 1 do 25 mg Jedinjenja A na dan, poželjno doza od oko 5 do 10 mg, je naročito pogodna za upotrebu u tretmanu osoba koji pate od ili imaju visok rizik za kardiovaskularne bolesti, kao što je arterioskleroza, periferna vaskularna bolest, hiperlipidemija, mešovita dislipidemija, betalipoproteinemija, hipoalfalipoproteinemija, hiperholesteremija, hipertrigliceridemija, porodična-hiperholesteremija, angina, ishemija, srčana ishemija, šlog, infarkt miokarda, reperfuziona povreda, restenoza nakon angioplastike, hipertenzija, cerebralni infarkt, cerebralni šlog.

[0036] U pogledu izvanrednog smanjenja CETP aktivnosti, izvanredno smanjenje koncentracije LDL-holesterola u plazmi i značajno povećanje koncentracije HDL-holesterola u plazmi, nedostatka sporednih efekata i efekta hrane, izgleda da dnevna doza od oko 1 do 25 mg, poželjno 1 do 10 mg Jedinjenja A je naročito pogodna za upotrebu u tretmanu pacijenata koji pate od ili imaju povećani rizik za mešovitu dislipidemiju, hiperlipidemiju, ili naročito primarnu hiperlipidemiju.

[0037] Pored Jedinjenja A kao takvog, mogu se takođe koristiti njegove farmaceutski prihvatljive soli. Farmaceutski prihvatljive soli Jedinjenja A uključuju njegove kisele adicione soli i bazne soli, kao što je poželjno kalcijum, kalijum ili natrijum soli. Za pregled pogodnih soli, upućuje se na "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).

[0038] Farmaceutski prihvatljiva so Jedinjenja A može se lako pripremiti mešanjem rastvora Jedinjenja A i željene kiseline ili baze, kako je odgovarajuće. So se može istaložiti iz rastvora i može se sakupiti filtracijom ili se može rekuperovati uparavanjem rastvarača. Stepen jonizacije u soli može da varira od kompletno jonizovane do skoro ne-jonizovane.

[0039] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski prihvatljive solvate Jedinjenja A i na farmaceutske kompozicije koje sadrže takve solvate za upotrebu u tretmanu subjekata koji pate od ili imaju povećani rizik za pomenute kardiovaskularne bolesti.

[0040] Unutar obima pronalaska su takođe takozvani ’prolekovi’ Jedinjenja A. Stoga određeni derivati Jedinjenja A, koji imaju malu ili nemaju farmakološku aktivnost sami po sebi, mogu se po primeni u telo pretvoriti u Jedinjenje A koje ima željenu CETP-inhibitornu aktivnost. Takvi derivati su unutar konteksta predmetnog pronalaska označeni kao ’prolekovi’. Prolekovi u skladu sa pronalaskom mogu, na primer, biti proizvedeni zamenom odgovarajućih funkcionalnih grupa prisutnih u Jedinjenju A sa određenim delovima koji su stručnjacima poznati kao ’pro-delovi’ kao što je, na primer, opisano u "Design of Prodrugs" by H. Bundgaard (Elsevier, 1985).

[0041] Doza Jedinjenja A za koju je tražena zaštita je poželjno primenjena oralno na subjekte kojima je to potrebno. Poželjno, Jedinjenje A je primenjeno putem farmaceutske kompozicije. Oralna primena može uključivati gutanje, tako da jedinjenje ulazi u gastrointestinalni trakt. Alternativno, može se takođe upotrebiti bukalna ili sublingvalna primena naznačeno time da Jedinjenje A ulazi u krvotok direktno iz usta. Mogu se razviti farmaceutski preparati, kao što je opisano u nastavku, koji olakšavaju oralnu primenu.

[0042] Drugi aspekt predmetnog pronalaska odnosi se na farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u tretmanu subjekata koji pate od ili imaju povećani rizik za kardiovaskularne bolesti, naznačeno time da kompozicija sadrži terapeutski efikasnu količinu Jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom. Jedinjenje A i njegove farmaceutske soli ili prolekovi mogu biti kao što su opisani prethodno.

[0043] Doza Jedinjenja A koja se primenjuje na subjekte sa farmaceutskom kompozicijom prema predmetnom pronalasku poželjno je u opsegu od oko 1 do 25 mg na dan, poželjnije od oko 5 do 10 mg na dan. Alternativno, korišćena je doza od oko 5 mg Jedinjenja A, doza od oko 10 mg Jedinjenja A ili doza od oko 25 mg Jedinjenja A.

[0044] Kao što je već prethodno opisano, kliničke studije su pokazale da sa tako relativno niskom dozom Jedinjenja A, postignuto je izvanredno smanjenje CETP aktivnosti, izvanredno smanjenje koncentracije LDL-holesterola u plazmi i značajno povećanje koncentracije HDL-holesterola u plazmi. Dodatno, takođe je pokazano da se nisu dogodili nikakvi ozbiljni štetni efekti na takvoj dozi i da nisu uočeni efekti hrane i da Jedinjenje A ne pokazuje produžene rezidualne efekte po prekidu doziranja.

[0045] Farmaceutska kompozicija za upotrebu u skladu sa predmetnim pronalaskom je poželjno primenjena na subjekta kome je to potrebno 1, 5, 10, 20, 40, 52, 100 ili 200 nedelja. Naročito je poželjno primeniti farmaceutsku kompoziciju na subjekta kome je to potrebno najmanje jednu nedelju, poželjno najmanje tri nedelje.

[0046] U poželjnom primeru izvođenja predmetnog pronalaska, farmaceutska kompozcija je formulisana kao jedan jedinični dozni oblik. Jedinični dozni oblik je poželjno čvrsti oralni dozni oblik, kao što je tableta ili kapsula. Poželjno, jedinični dozni oblik sadrži oko 1 do 25 mg Jedinjenja A, poželjno oko 5 do 10 mg Jedinjenja A. Naročito je poželjna upotreba čvrstog oralnog doznog oblika kao što je tableta ili kapsula koja sadrži oko 1 do 25 mg, poželjno oko 5 do 10 mg Jedinjenja A.

[0047] Čvrsti oralni dozni oblici koji se mogu koristiti unutar konteksta predmetnog pronalaska uključuju pored tableta i kapsula pored ostalog kaplete, lozenge, pilule, minitablete, pelet, kuglice i granule pakovane u kesice. Tečni oralni dozni oblici koji se mogu koristiti za farmaceutsku pripremu predmetnog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na pića, rastvore, napitke i emulzije.

[0048] Farmaceutske kompozicije za upotrebu u predmetnom pronalasku sadrže pored Jedinjenja A takođe ekscipijent, tj. farmaceutski prihvatljiv sastojak, koji se uobičajeno koristi u farmaceutskoj tehnologiji za pripremanje granulata, čvrstih ili tečnih oralnih doznih formulacija.

[0049] Primeri kategorija ekscipijenata uključuju, ali nisu ograničeni na, vezujuća sredstva, sredstva za raspadanje, lubrikante, klizajuća sredstva, punioce i razblaživače. Stručnjak može izabrati jedan ili više od prethodno pomenutih ekscipijenata u odnosu na određene željene osobine granulata i/ili čvrstog oralnog doznog oblika putem rutinskog eksperimentisanja i bez nepotrebnog opterećivanja. Količina svakog korišćenog ekscipijenta može varirati unutar konvencionalnih opsega u tehnici. Sledeće reference pri čemu su sve ovde uključene na osnovu reference otkrivaju tehnike i ekscipijente korišćene za formulisanje oralnih doznih oblika. Videti "The Handbook of Pharmaceutical Excipients", 4th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003); i "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2000).

[0050] Treći aspekt predmetnog pronalaska odnosi se na farmaceutsku kompoziciju per se koja sadrži oko 1 do 25 mg Jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivi nosač. Poželjno, farmaceutska kompozicija sadrži 5 do 10 mg Jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0051] Jedinjenje A i njegove farmaceutski prihvatljive soli i mogući prolekovi mogu biti u oblicima kao što je prethodno opisano.

[0052] Farmaceutska kompozicija je poželjno formulisana kao jedinični dozni oblik kao što je prethodno opisano. Poželjnije, kompozicija je formulisana kao tečni oralni dozni oblik kao čvrsti oralni dozni oblik, najpoželjnije tableta ili kapsula.

[0053] U poželjnom primeru izvođenja farmaceutska kompozicija sadrži tabletu ili kapsulu sa oko 1 do 25 mg, poželjno 5 do 10 mg Jedinjenja A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0054] Četvrti aspekt prema predmetnom pronalasku odnosi se na postupak za pripremu prethodno pomenutih farmaceutskih kompozicija. Farmaceutske kompozicije Jedinjenja A mogu se pripremiti putevima opšte poznatim stručnjacima.

[0055] Predmetni pronalazak će biti dodatno ilustrovan putem sledećih neograničavajućih primera.

PRIMERI

[0056] U sledećim primerima Jedinjenje A je proučavano u in vitro analizi, ex vivo i klinički.

Za sintetisanje Jedinjenja A korišćen je postupak opisan u međunarodnoj patentnoj prijavi WO2005095409.

Primer 1: In vitro i ex vivo

Eksperimentalni postupak in vitro analize

(a) Priprema humane plazme

[0057] Humana krv je dobijena od zdravih muškaraca volontera korišćenjem 0.1% EDTA kao antikoagulanta, i centrifugirana na 3,000 rpm 15 minuta na 4 °C. Humana plazma je pulovana, i zatim korišćena za pripremu<3>H-obeleženog HDL ili uskadištenog na -80 °C za CETP analizu do upotrebe.<3>H-obeleženi HDL je pripremljen sa humanom plazmom kao što je opisano od strane Glenn and Melton (Methods in enzymology. 263; 339-351, 1996). Relativna gustina plazme je merena hidrometrom, i gustina je podešena do 1.125 g/mL dodavanjem čvrstog KBr. Nakon centrifugiranja na 100,000 rpm 4 časa na 12 °C (rotor: 100.4, Optima TLX, Beckman), d > 1.125 g/mL frakcija je dijalizirana nasuprot 4 L Trisfiziološkog rastvora EDTA pufera (TSE; 50 mmol/L Tris, 150 mmol/L NaCl, 2 mmol/L EDTA, pH7.4) 18 časova na 4 °C. [1,2-<3>H(N)]-holesterol (37 MBq/mL) je dodat dijaliziranoj frakciji plazme u količini od 2 mCi/mL. Epruveta je čvrsto začepljena pod strujom gasa N2i inkubirana na 37 °C 18 časova uz nežno mešanje da bi se omogućila esterifikacija radioobeleženog holesterola sa endogenom LCAT. Inkubirana frakcija plazme je podešena do d = 1.21 g/mL sa čvrstim KBr, i centrifugirana na 100,000 rpm, 12 °C 5 časova.<3>H-obeležena HDL frakcija je dijalizirana nasuprot 2 L TSE na 4 °C 18 časova. Radioaktivnost<3>H-obeleženog HDL je određena u tečnom scincilacionom brojaču.<3>H-obeleženi HDL je uskladišten na 4 °C do upotrebe.

(b) CETP analiza

[0058] CETP aktivnost je određena kao stopa transfera<3>H-obeleženog CE od donor HDL do akceptor VLDL/LDL. Humana plazma (94 mL) je pre-inkubirana sa jedinjenjima rastvorenim u DMSO (1 mL) 24 časa na 37 °C, i zatim inkubirana 4 časa na 4 °C ili 37 °C sa 5 mL<3>H-obeleženog HDL. Sto mL fosfotungstat/MgCl2reagensa (Wako pure chemical) je dodato talogu apoB-koji sadrži lipoproteine. Nakon centrifugiranja na 3,000 rpm 10 minuta na sobnoj temperaturi, radioaktivnost supernatanta je određena u tečnom scincilacionom brojaču. CETP aktivnost je određena kao razlika radioaktivnosti između uzoraka inkubiranih na 37 °C i 4 °C kao što sledi:

% inhibition = 100 - {dpm (DMSO na 4 °C – test jedinjenja na 37 °C) / dpm (DMSO na 4°C -DMSO na 37 °C)} 3100.

Procenjena je koncentracija koja postiže 50% inhibicije CETP aktivnosti (IC50).

Eksperimentalni postupak ex vivo analize

(a) Primena jedinjenja i prikupljanje krvi

[0059] Sirijski zlatni hrčci su korišćeni za eksperiment nakon 1-nedelje aklimatizacije. Nakon gladovanja tokom noći, životinja je oralno data suspenzija jedinjenja u 0.5% natrijum karboksimetilcelulozi u zapremini od 10 mL/kg. Pod dubokom anestezijom sa etrom, krv je sakupljena iz abdominalne aorte 3 časa nakon primene. Za pripremu seruma, sakupljena krv je preneta u palstičnu epruvetu koja sadrži aktivator zgrušavanja, ostavljeno da stoji 15 minuta na sobnoj temperaturi i centrifugiran. Aktivnost CETP iz seruma su neposredno određene.

(b) Određivanje aktivnosti serum CETP ex vivo

[0060] Devedest pet mL seruma je dodato u 5 mL 0.1 mM natrijum fosfat puferovanog fiziološkog rastvora (pH 7.0) koji sadrži 1.5 mM 5,5’-ditio-bis(2-nitrobenzojeve kiseline) u dve ploče sa 96-bunarčića sa V-dnom. Jedna ploča je inkubirana na 4 °C i druga je inkubirana na 37 °C. Nakon 18 časova inkubacije, svaki uzorak je pomešan sa 100 mL reagensa za taloženje apolipoprotein B-koji sadrži lipoproteine (fosfotungstat/MgCl2reagens, Wako pure chemical), ostavljen da stoji 10 minuta na sobnoj temperaturi i centrifugiran. Ukupni holesterol (TC) i slobodni holesterol (FC) u supernatantu su mereni korišćenjem komercijalnih kitova (Cholesterol E-test wako, i Free Cholesterol E-test wako; Wako pure chemical). Holesteril estar (CE) je izračunat oduzimanjem FC od TC. CETP aktivnost je određena sledećom formulom: CETP aktivnost = [CETP transfer]* / [CE vrednost u 4 °C inkubacionom uzorku] *CETP transfer = [CE vrednost u 4 °C inkubacionom uzorku] - [CE vrednost u 37 °C inkubacionom uzorku]

(c) Rezultati

[0061]

Primer 2: Dvostruko slepa randomizovana studija subjekata koji primaju višestruke doze Jedinjenja A ili placeba

Dizajn studije

[0062] Klinička studija bila je studija sa ponovljenom dozom u 5 grupa muških subjekata bele rase starosti 18 do 55 godina. Svaki subjekat je primio jednu oralnu dozu Jedinjenja A/placebo na Dan 1, praćenu sa jednom dnevnom dozom na Dane 8 do 35 (5 mg Jedinjenja A/placebo - Grupa 1) ili Dane 8 do 28 (1, 2.5, 10 i 25 mg Jedinjenja A/placebo - Grupe 2 do 5). Sve doze su primenjene u centru studije nakon standardnog doručka. Subjekti u svakoj doznoj grupi su dodeljeni studijskom tretmanu u odnosu od 10 Jedinjenja A prema 2 placeba.

Uzorci krvi za farmakokinetičke i farmakodinamske (CETP aktivnost, CETP koncentracija, HDL-C, LDL-C, ukupni holesterol, trigliceridi) procene sakupljeni su pre svake doze i u intervalima tokom studije do 336 časova nakon poslednje doze. Sekundarne farmakodinamse krajnje tačke (uključujući apolipoproteine A1, A2, B, i E, HDL2-C, HDL3-C, fosfolipide, holesterol bez HDL [HDLFC], HDL-holesteril estar [HDL-CE], HDL-fosfolipide [HDL-PL], HDL-trigliceride [HDL-TG], i veličinu LDL čestice) merene su u intervalima do poslednjeg dana doziranja. Urin je sakupljen za farmakokinetiku od pre doze i u intervalima do 72 časa nakon prve i poslednje doze. Procene bezbednosti uključujući štetne događaje, krvni pritisak i puls, EKG, laboratorijske testove bezbednosti (uključujući aldosteron) i fizičke preglede izvedene su tokom obe studije.

Anallitički postupci

[0063] Koncentracije Jedinjenja A u plazmi i urinu određene su korišćenjem validirane tečne hromatografije sa postupcima tandem masene spektrometrije (LC/MS/MS). Donja granica kvantifikacije (LLQ) za obe analize bila je 0.500 ng/mL. Koncentracija CETP u plazmi je određena korišćenjem validiranog imunoenzimskog testa (ELISA) sa donjom granicom kvantifikacije (LLQ) od 0.500 µg/mL. CETP aktivnost je određena kao stopa transfera [<3>H]-obeleženog CE od donor HDL do akceptor VLDL/LDL. [<3>H]CE-obeleženi HDL je dodat humanoj plazmi i inkubiran 4 časa na 37 °C. Ne-HDL lipoproteini su istaloženi i razdvojeni od HDL, i količina radioaktivnosti u supernatantu je kvantifikovana. CETP aktivnost je određena kao razlika radioaktivnosti između uzoraka inkubiranih na 37 °C i 4 °C. HDL-C i LDL-C su mereni homogenim enzimskim kolorimetrijskim testom korišćenjem Modularnog analizatora (Roche Diagnostics). Ukupni holesterol i trigliceridi su mereni homogenim enzimskim testom korišćenjem Modularnog analizatora (holesterol oksidaza perooksidazaperoksidaza aminofenazon fenol [CHOPPAP]) postupka i glicerol fosfat oksidaza [GPO-PAP] postupka, respektivno. ApoA1, ApoA2, ApoB i ApoE su mereni imunoturbidimetrijom korišćenjem reagenasa od Rolf Greiner Biochemica (Nemačka) i N-apoprotein standardnog seruma od Siemens (Nemačka). Veličina LDL čestice je određena gradijent gel elektroforezom. HDL frakcija je razdvojena kombinovanjem postupkom ultracentrifugiranjataloženja (Beta-kvantifikacija). HDL-2 i HDL-3 frakcije su zatim razdvojene dodatnim ultracentrifugiranjem. Ukupni holesterol u HDL, HDL-2 i HLD-3 frakcijama, slobodni holesterol u HDL frakciji, trigliceridi u HDL frakciji i fosfolipidi u plazmi i HDL-frakciji mereni su korišćenjem enzimskih postupaka i reagenasa od Diasys Diagnostics (Nemačka). Merenja su izvedena na Olympus AU600 automatskom analizatoru i kalibrisana korišćenjem sekundarnih standarda od Roche Diagnostics (ukupni holesterol, trigliceridi) i Diasys Diagnostics (slobodni holesterol, fosfolipidi), respektivno. Esterifikovani holesterol je izračunat kao razlika između ukupnog holesterola i slobodnog holesterola.

Statističke analize

[0064] Veličine uzoraka za studiju su izabrane na osnovu praktičnih razmatranja pre nego statističke snage. Broj subjekata u svakoj grupi su smatrani adekvatnim za procenu glavnih ciljeva svake studije. Subjekti su dodeljeni za Jedinjenje A ili placebo u svakoj grupi na osnovu srednjih vrednosti kompjuterski generisanog randomizacionog koda. Farmakokinetički parametri su određeni ne-kompartmentalnim postupcima korišćenjem WinNonlin programa verzija 4.1 (Pharsight Corporation, USA). Svi podaci su navedeni i rezimirani po grupi tretmana korišćenjem deskriptivne statistike. U studiji, maksimalni procenat promena od polazne vrednosti za svaki nivo doze Jedinjenja A upoređivani su sa pulovanim placebom korišćenjem ANOVA modela. Sve statističke analize su izvedene korišćenjem SAS verzije 6.12 ili više (SAS Institute Inc. USA).

Farmakokinetički rezultati

[0065] U studiji, izgleda da su se koncentracije u plazmi povećavale približno proporcionalno dozi nakon pojedinačnih doza od 1 do 25 mg, iako je neproporcionalnost uočena u stabilnom stanju: 7-struka, 9-struka i 12-struka povećanja u Cmin,ss, AUC0-tau,ssi Cmax,ss, respektivno, za 25-struko povećanje doze. Tmaxje bila nezavisna od doze sa vrednostima medijane od 4 do 6 časova nakon doze. Varijabilnost je bila umerena nakon pojedinačnog i višestrukog doziranja sa CVs za Cmax, Cmini AUC parametre koja je bila ≤33%. Vizuelna inspekcija koncentracija između sugeriše da se Jedinjenje A približilo stabilnom stanju unutar 1 do 2 nedelje od dnevnog doziranja. Srednja vrednost terminalnog polu-života Jedinjenja A nakon poslednje doze bila je 121 do 151 časa i bila je nezavisna od doze. Sličan polu-život je uočen između jedne i više doza od 5 do 25 mg Jedinjenja A, respektivno. Jedinjenje A se akumuliralo sa jednom dnevnom dozom na način zavisan od doze, sa približno 6-strukim povećanjem na 1 mg do 2-strukog povećanja na 25 mg.

Farmakodinamski rezultati

[0066] Polazni farmakodinamski parametri bili su dobro balansirani u grupama tretmana studije. Jedinjenje A je snažno inhibiralo CETP aktivnost na dozno-zavisni način nakon i jednog i ponovljenog doziranja. Skoro potpuna CETP inhibicija je uočena nakon ponovljenih doza od 2.5, 5, 10 do 25 mg jednom dnevno Jedinjenja A (∼92 to 99%) (Tabela 1). Ovaj nivo inhibicije je održavan tokom perioda ponovljenog doziranja i maksimalni efekat svake doze je postignut unutar 1 nedelje doziranja jednom dnevno. Trajanje inhibicije nakon poslednje doze bilo je dozno-zavisno, sa aktivnošću koja se bliži polaznim nivoima 2 nedelje nakon najniže doze (1 mg), ali koja je i dalje probližno 50% ispod polazne 2 nedelje nakon 10 i 25 mg doziranja. Iako se CETP aktivnost smanjila sa doziranjem Jedinjenjem A, koncentracija CETP se povećala na dozno zavisni način nakon i jednog i višestrukog doziranja. Koncentracija CETP povećala se od polazne za 2.5- do 2.8-struko nakon 3 nedelje doziranja sa 10 mg i 25 mg jednom dnevno Jedinjenja A. Koncentracije CETP smanjivale su se paralelno sa koncentracijama leka u plazmi. Nakon prestanka doziranja sa Jedinjenjem A, tako da su se koncentracije približile polaznim vrednostima unutar 2 nedelje nakon 1 mg i 5 mg Jedinjenja A, dok su koncentracije bile i dalje približno 1.4-struko veće od polazne na 2 nedelje nakon 10 mg i 25 mg Jedinjenja A. Maksimalni procenat promena u CETP aktivnosti i CETP koncentracijama bile su statistički značajno različite od placebo (p < 0.0001) na svim doznim nivoima Jedinjenja A (1 do 25 mg).

[0067] HDL-C koncentracije povećale su se na dozno-zavisni način nakon višestrukog doziranja. Jednom dnevno Jedinjenje A sa dozama od 2.5 do 25 dovodilo je do jasnog povećanja u odnosu na polazni HDL-C od približno 96% do 140%. LDL-C koncentracije su se smanjile na dozno-zavisni način sa maksimalnim smanjenjima od polazne od približno 40% do 53% nakon 2.5 do 25 mg jednom dnevno Jedinjenja A. Maksimalni procenat promene od polazne vrednosti bio je statistički značajno različit od placeba (p < 0.0001) nakon jednom dnevno Jedinjenja A doza od 5 do 25 mg za HDL-C i nakon 10 i 25 mg za LDL C. HDL-C i LDL-C koncentracije su počele da se vraćaju ka polaznim nakon prekida doziranja sa Jedinjenjem A što je konzistentno sa gubitkom inhibicije CETP. Postojali su trendovi koji su ukazivali na dozno-povezana povećanja u Apo A-1, Apo E, HDL2-C i HDL3-C, i smanjenja u Apo B koncentracijama. Varijabilnost je bila visoka za sve ove promenljive; ipak podaci sugerišu da se mogu postići maksimalni efekti sa dozama od 5 do 10 mg jednom dnevno Jedinjenja A. Nije bilo dozno-povezanog trenda u Apo A2 ili fosfolipidima, ali je bilo dozno-povezanih povećanja u HDL-FC, HDL-CE i HDL-PL i smanjenja HDL-TG u doznom opsegu od 1 do 10 mg bez uočenih dodatnih promena na 25 mg Jedinjenja A. Nije bilo značajnih promena u veličini LDL čestice. Dodatno, nije bilo dokaza bilo kog relevantnog efekta hrane, starosti, pola ili etničke pripadnosti na farmakodinamske promenljive.

Bezbednost

[0068] Ponovljene doze od 25 mg jednom dnevno bile su dobro tolerisane kod svih subjekata. Nije bilo ozbiljnih štetnih događaja i nijedan subjekat nije odustao zbog štetnih događaja. Nije bilo klinički značajnih efekata na krvni pritisak ili puls, EKG promenljive, fizički pregled ili laboratorijske testove bezbednosti. Naročito, Jedinjenje A nije imalo efekte na koncentraciju elektrolita ili aldosterona.

Tabela 1. Maksimalni procenat promene od polazne vrednosti za primarne farmakodinamske promenljive za Jedinjenje A nakon ponovljenih oralnih doza kod zdravih muških subjekata bele rase

HEMIJSKI NAZIV I FORMULA JEDINJENJA A

[0069]

[0070] {4-[(2-{[3,5-bis(trifluorometil)benzil] [(2R,4S)-1-(etoksikarbonil)-2-etil-6-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il]amino}pirimidin-5-il)oksi]buterna kiselina}

REFERENCE

[0071]

1. The Emerging Risk Factors Collaboration. Major lipids, apolipoproteins, and risk of vascular disease. JAMA.2009;302:1993-2000.

2. Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170000 participants in 26 randomised trials. Lancet.2010;13:1670-1681.

3. Roger VL, Go AS, Lloyd-Jones DM et al. Heart disease and stroke statistics - 2012 Update: A report from the American Heart Association. Circulation.2012;125:e12-e230.

4. Johannsen TH, Frikke-Schmidt R, Schou J, Nordestgaard BG, Tybjærg-Hansen A. Genetic inhibition of CETP, ischemic vascular disease and mortality, and possible adverse effects. J Am Coll Cardio.2012;60:2041-2048.

5. Voight BF, Peloso GM, Orho-Melander M et al. Plasma HDL cholesterol and risk of myocardial infarction: a mendelian randomisation study. Lancet.2012;380:572-580.

6. Thompson A, Di Angelantonio E, Sarwar N, Erqou S, Saleheen D, Dullaart RPF, Keavney B, Ye Z, Danesh J. JAMA.2008;299:2777-2788.

7. Ridker PM, Pare G, Parker AN, Zee RYL, Miletich JP, Chasman DI. Circ Cardiovasc Genet. 2009;2:26-33.

8. Okamoto H, Yonemori F, Wakitani K, Minowa T, Maeda K, Shinkai H. A cholesteryl ester transfer protein inhibitor attenuates atherosclerosis in rabbits. Nature.2000;406:203-207. 9. Barter PJ, Rye KA. Cholesteryl ester transfer protein inhibition as a strategy to reduce cardiovascular risk. J Lipid Res.2012;53:1755-1766.

10. Bochem AE, Kuivenhoven JA, Stroes ESG. The promise of cholesteryl ester transfer protein (CETP) inhibition in the treatment of cardiovascular disease. Curr Pharm Des. 2013; 19:3143-3149.

11. Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M et al. Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events. N Engl J Med.2007;357:21009-2122.

12. Kastelein JJP, van Leuven SI, Burgess L et al. Effect of torcetrapib on carotid atherosclerosis in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med.2007;356:1620-1630.

13. Nicholls SJ, Tuzcu EM, Brennan DM, Tardif J-C, Nissen SE. Cholesteryl ester transfer protein inhibition, highdensity lipoprotein raising, and progression of coronary atherosclerosis. Insights from ILLUSTRATE (Investigation of Lipid Level Management Using Coronary Ultrasound to Assess Reduction of Atherosclerosis by CETP Inhibition and HDL Elevation). Circulation.2008; 118:2506-2514.

14. Vergeer M, Bots ML, van Leuven SI, Basart DC, Sijbrands EJ, Evans GW, Grobbee DE, Visseren FL, Stalenhoef AF, Stroes ES, Kastelein JJP. Cholesteryl ester transfer protein inhibitor torcetrapib and off-target toxicity: pooled analysis of the rating atherosclerotic disease change by imaging with a new CETP inhibitor (RADIANCE) trials. Circulation.

2008;118:2515-2522.

15. Forrest MJ, Bloomfield D, Briscoe RJ et al. Torcetrapib-induced blood pressure elevation is independent of CETP inhibition and is accompanied by increasing circulating levels of aldosterone. Br J Pharmacol.2008;154:1465-1473.

16. Simic B, Hermann M, Shaw SG et al. Torcetrapib impairs endothelial function in hypertension. Eur Heart J.2012;33:1615-1624.

17. Barter PJ, Rye K-A, Beltangady MS et al. Relationship between atorvastatin dose and the harm caused by torcetrapib. J Lipid Res.2012;53:2436-2442.

18. Schwartz GG, Olsson AG, Abt M et al. Effects of dalcetrapib in patients with recent acute coronary syndrome. N Engl J Med.2012;367:2089-2099.

19. Stein EA, Stroes ES, Steiner G, et al. Safety and tolerability of dalcetrapib. Am J Cardiol.

2009;104:82-91.

20. Lüscher TF, Taddei S, Kaski JC, et al. Vascular effects and safety of dalcetrapib in patients with or at risk of coronary heart disease: the dal-VESSEL randomized clinical trial. Eur Heart J.2012;33:857-65.

21. Krishna R, Bergman AJ, Fallon et al. Multiple-dose pharmacodynamics and pharmacokinetics of anacetrapib, a potent cholesteryl ester transfer protein (CETP) inhibitor, in healthy subjects. Clin Pharmacol Ther.2008;84:679-683.

22. Bloomfield D, Carlson GL, Aditi Sapre BS et al. Efficacy and safety of the cholesteryl ester transfer protein inhibitor anacetrapib as monotherapy and coadministered with atorvastatin in dyslipidemic patients. Am Heart J.2009;157:352-360.

23. Nicholls SJ, Brewer HB, Kastelein JJP et al. Effects of the CETP inhibitor evacetrapib administered as monotherapy or in combination with statins on HDL and LDL cholesterol. JAMA. 2011;306:2099-2109.

24. Dansky HM, Bloomfield D, Gibbons P et al. Efficacy and safety after cessation of treatment with the cholesteryl ester transfer protein inhibitor anacetrapib (MK-0859) in patients with primary hypercholesterolemia or mixed hyperlipidemia. Am Heart J.

2011;162:708-716.

25. Florvall G, Basu S, Larsson A. Apolipoprotein A1 is a stronger prognostic marker than HDL and LDL cholesterol for cardiovascular disease and mortality in elderly men. J Gerontol A Biol Sci Med Sci.2006;61:1262-1266.

26. Walldiius G, Jungner I. Rationale for using apolipoprotein B and apolipoproteins A-1 as indicators of cardiac risk and as targets for lipid-lowering therapy. Eur Heart J. 2005;26:210-212.

27. Barter PJ, Ballantyne CM, Carmena R et al. Apo B versus cholesterol in estimating cardiovascular risk and in guiding therapy: report of the thriy-person/ten-country panel. J Intern Med.2006;259:247-258.

28. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Ray K et al. Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor: current status. Eur Heart J.2010;31:2844-2853.

29. Kamstrup PR, Tybjaerg-Hansen A, Nordestgaard BG. Lipoprotein(a) and risk of myocardial infarction – genetic epidemiologic evidence of causality. Scand J Clin Lab Invest.

2011;71:87-93.

30. The Emerging Risk Factors Collaboration. Lipoprotein(a) concentration and the risk of coronary heart disease, stroke and nonvascular mortality. JAMA.2009;302:412-423.

31. Kamstrup PR, Benn M, Tybjaerg-Hansen A, Nordestgaard BG. Extreme lipoprotein(a) levels and risk of myocardial infarction in the general population: The Copenhagen city heart study. Circulation.2008;117:176-184.

32. Thanassoulis G, Campbell CY, Owens DS et al. Genetic associations with valvular calcification and aortic stenosis. N Engl J Med.2013;368:503-512.

33. Jaeger BR, Richter Y, Nagel E et al. Longitudinal cohort study on the effectiveness of lipid apheresis treatment to reduce high lipoprotein(a) levels and prevent major adverse coronary events. Nat Clin Pract Cardiovasc Med.2009;6:229-239.

34. Krishna, Garg A, Panebianco D et al. Single-dose pharmacokinetics and pharmacodynamics of anacetrapib, a potent cholesteryl ester transfer protein (CETP) inhibitor, in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol.2009;68:535-545.

Claims (21)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule:

   (nadalje: Jedinjenje A) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u tretmanu subjekata koji pate od ili imaju povećani rizik za kardiovaskularne bolesti, naznačeno time da je doza Jedinjenja A koja se primenjuje na pomenute subjekte u opsegu od oko 1 mg do 25 mg na dan.
2. 2. Jedinjenje A za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time da doza pomenutog jedinjenja koja se primenjuje na subjekte kojima je to potrebno je u opsegu od oko 5 mg do 10 mg na dan.
3. 3. Jedinjenje A za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-2, naznačeno time da doza pomenutog jedinjenja koje se primenjuje subjektima koijma je to potrebno je oko 5 mg na dan ili oko 10 mg na dan.
4. 4. Jedinjenje A za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, naznačeno time da pomenuto jedinjenje treba primeniti na subjekte kojima je to potrebno tokom 1, 5, 10, 20, 40, 52, 100, ili 200 nedelja.
5. 5. Jedinjenje A za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, naznačeno time da pomenuto jedinjenje treba primeniti na subjekte kojima je to potrebno najmanje jednu nedelju, ili najmanje tri nedelje.
6. 6. Jedinjenje A za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5 u tretmanu subjekata koji pate od ili imaju povećani rizik za hiperlipidemiju ili mešovitu dislipidemiju.
7. 7. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u tretmanu subjekata koji pate od ili imaju povećani rizik za kardiovaskularne bolesti, naznačeno time da kompozicija sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja:

   (nadalje: Jedinjenje A) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom, naznačeno time da kompozicija treba da bude primenjena oralno na subjekte kojima je to potrebno i naznačeno time da doza Jedinjenja A koju treba primeniti na pomenute subjekte je u opsegu od oko 1 mg do 25 mg na dan.
8. 8. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, naznačeno time da doza Jedinjenja A koju treba primeniti na subjekte kojima je to potrebno je u opsegu od oko 5 mg do 10 mg na dan.
9. 9. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 7-8, naznačeno time da doza Jedinjenja A koju treba primeniti na subjekte kojima je to potrebno je oko 5 mg na dan ili oko 10 mg na dan.
10. 10. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 7-9, naznačeno time da kompozicija koju treba primeniti na subjekte kojima je to potrebno tokom 1, 5, 10, 20, 40, 52, 100, ili 200 nedelja.
11. 11. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 7-10, naznačeno time da kompozicija koju treba primeniti na subjekte kojima je to potrebno tokom najmanje jedne nedelje ili najmanje tri nedelje.
12. 12. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 7-11, naznačeno time da je farmaceutska kompozicija je formulisana kao jedinični dozni oblik.
13. 13. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, naznačeno time da jedinični dozni oblik sadrži oko 1 mg do 25 mg, oko 5 mg do 10 mg, oko 5 mg, ili oko 10 mg Jedinjenja A.
14. 14. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 7-13, naznačeno time da je kompozicija formulisana kao čvrsti oralni dozni oblik.
15. 15. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 7-14, naznačeno time da je kompozicija formulisana kao tableta ili kapsula.
16. 16. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 7-15, za upotrebu u tretmanu subjekata koji pate od ili imaju povećani rizik za hiperlipidemiju ili mešovitu dislipidemiju.
17. 17. Farmaceutska kompozicija koja sadrži oko 1 mg do 25 mg jedinjenja:

    (nadalje: Jedinjenje A) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
18. 18. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 17, naznačeno time da kompozicija sadrži oko 5 mg do 10 mg Jedinjenja A.
19. 19. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 17-18, naznačeno time da kompozicija sadrži oko 5 mg Jedinjenja A ili oko 10 mg Jedinjenja A.
20. 20. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 17-19, naznačeno time da je kompozicija formulisana kao jedinični dozni oblik.
21. 21. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 17-20, naznačeno time da je kompozicija formulisana kao tečni oralni dozni oblik ili kao čvrsti oralni dozni oblik, kao što je tableta ili kapsula. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5