RS58343B1 - Postupci lečenja odbacivanja posredovanog antitelima pacijenata sa transplatiranim organom sa inhibitorom c1-esteraze - Google Patents

Postupci lečenja odbacivanja posredovanog antitelima pacijenata sa transplatiranim organom sa inhibitorom c1-esteraze

Info

Publication number
RS58343B1
RS58343B1 RS20190148A RSP20190148A RS58343B1 RS 58343 B1 RS58343 B1 RS 58343B1 RS 20190148 A RS20190148 A RS 20190148A RS P20190148 A RSP20190148 A RS P20190148A RS 58343 B1 RS58343 B1 RS 58343B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
inh
therapy
patients
amr
use according
Prior art date
Application number
RS20190148A
Other languages
English (en)
Inventor
Colin Broom
Marc E Uknis
Original Assignee
Shire Viropharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52016153&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS58343(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Shire Viropharma Inc filed Critical Shire Viropharma Inc
Publication of RS58343B1 publication Critical patent/RS58343B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A61K38/57—Protease inhibitors from animals; from humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/14—Blood; Artificial blood
    • A61K35/16—Blood plasma; Blood serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K2035/122—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells for inducing tolerance or supression of immune responses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
Predmetni pronalazak se u načelu odnosi na postupke, jedinjenja i formulacije u terapiji odbacivanja presađenih organa, a konkretno ali ne isključivo, na postupke i farmaceutske formulacije za terapiju ili prevenciju antitelima posredovanog odbacivanja kod transplantiranih pacijenata primenom inhibitora C1-esteraze.
Stanje tehnike
Svake godine pacijentima se ne odobrava transplantacija organa koja bi im mogla spasiti život zbog već postojećih antitela usmerenih protiv humanih leukocitnih antigena (HLA) koja se nalaze na površini ćelija donora. Ovi pacijenti se smatraju ‚‚senzitivnim“ na donorov organ, što može biti posledica prethodnih transplantacija, trudnoće i/ili transplantacije krvi. Prisustvo određenih donor specifičnih antitela (DSA) je kontraindikovano bez obzira na ostale faktore koji mogu ukazivati na podudarnost organa donora i recipijenta. Prisustvo DSA može uzrokovati hiperakutno (trenutno) antitelima posredovano odbacivanje (AMR) donorskog organa nakon transplantacije kao i mogući gubitak transplantata. Stoga pacijenti sa DSA (tj. senzitivni pacijenti) provedu značajno više vremena čekajući prihvatljivi donatorski organ. Prema tome, senzitivni pacijenti se suočavaju ne sa jednom preprekom, već sa najmanje dve prepreke za dobijanje organa: (1) kompatibilnost krvnih grupa i (2) senzibilizacija. Dalje, neki pacijenti mogu razviti antitela prema donatorskom organu nakon transplantacije, a takva donor specifična antitela (DSA) se nazivaju „de novo.“ Danas se zna da je uzrok hroničnog odbacivanja kod većine pacijenata koja izgubi presađeni organ upravo posledica de novo DSA.
U ovom trenutku dostupno je nekoliko različitih terapija za senzitivne pacijente sa antitelima posrednim odbacivanjem. Dostupne terapije uključuju, na primer, primenu rituksimaba i plazmafereze sa intravenoznim imunoglobulinom (IVIg) ili bez njega.
Iako ove dostupne terapije AMR u početku pokazuju različita dejstva, njihovi efekti slabe i nisu održivi kod približno polovine pacijenata. Prema tome, dugoročno dejstvo trenutno dostupnih terapija je slabo i postoji izražena nezadovoljena potreba u oblasti koja se bavi efikasnim terapijama AMR, kao i terapijama i formulacijama koje unapređuju sveukupno preživljenje presađenih organa kod pacijenata koji dobijaju cross-match pozitivne organe.
Kliničko ispitivanje NCT01147302 objavljeno na sajtu clinicaltri-als.gov opisuje ViroPharma fazu II studije procene bezbednosti, efikasnosti i farmakoloških svojstava humanog inhibitora C1 esteraze kod akutnog antitelima posredovanog odbacivanja (AMR) kod pacijenata sa transplantiranim bubregom.
Kliničko ispitivanje NCT01134510 objavljeno na sajtu clinicaltri-als.gov opisuje CSL-Behring fazu II studije procene bezbednosti i efikasnosti humanog C1-INH koji je primenjivan posle transplantacije u cilju smanjenja ili prevencije komplement-zavisnog, antitelima posredovanog odbacivanja (AMR) kod odraslih transplantiranih pacijenata sa >30% panel reaktivnih antitela, koji su podvrgnuti desenzitizaciji primenom IVIG rituksimab i/ili plazmafereze.
Cai i sar, British Medical Bulletin, 105, 2013: 139-155, obelodanjuju da se C1-INH proučava u kliničkim ispitivanjima opisanim u NCT01147302 i NCT01134510.
Kliničko ispitivanje NCT01035593 objavljeno na sajtu clinicaltri-als.gov opisuje studiju procene bezbednosti, podnošljivosti i efikasnosti rekombinantnog humanog C1-INH kombinovanog sa plazmaferezom (PP) i intravenoznim imunoglobulinom (IVIG) kod recipijenata sa transplantiranim bubregom kod kojih je biopsijom potvrđeno antitelima posredovano odbacivanje (AMR) u periodu od 30 dana nakon presađivanja, u poređenju sa primenom samo PP i IVIG.
Tillou i sar, Kidney International 78(2), July 2010: 152-159, obelodanjuju studiju na životinjama u kojoj su pavijani prethodno imunizovani mononuklearnim ćelijama periferne krvi alogenih donora, a zatim im je transplantiran bubreg istog donora. Pavijani koji nisu prethodno primili terapiju su nakon 2 dana odbacili bubrežni alograft. Sa druge strane, pavijani koji su 3 puta dnevno primali rekombinantni C1-INH nisu pokazali znakove odbacivanja tokom tretmana, ali je do odbacivanja došlo ubrzo nakon njegovog završetka.
Nijedan od gore navedenih dokumenata ne obelodanjuje informacije o dozama.
WO 2013/041677 obelodanjuje terapije cerebralne ishemije kombinacijom C1-INH i imunoglobulina kao što je imunoglobulin napravljen od humane plazme (IVIg). Ovaj dokument ne spominje lečenje AMR alografta organa.
Ensor i sar, Cardiac Transplantation, 2012, 23-40, raspravljaju o osnovnom saznanju iz patofiziologije, epidemiologije i dijagnoze AMR, uključujući i razmatranje tradicionalnih terapija. Nisu obelodanjene doze C1-INH.
EP 1240904 obelodanjuje humani C1-INH za upotrebu u prevenciji ili odlaganju hiperakutnog i/ili akutnog odbacivanja ksenotransplanta. Alografi nisu razmatrani.
Wagner i sar, Nature Reviews Drug Discovery, 9(1), January 2010: 43-56, obelodanjuju da je pokazana efikasnost C1-INH u prevenciji komplement posredovanog oštećenja tkiva na izvesnom broju životinjskih modela transplantacije.
Kratak prikaz
Predmetni pronalazak je definisan u patentnim zahtevima. Predmetni pronalazak zadovoljava potrebe u ovoj oblasti tako što obezbeđuje postupke i formulacije za superiornu primenu proteinskog inhibitora C1-esteraze (C1-INH) kod pacijenata sa presađenim organima kod kojih je došlo do antitelima posredovanog odbacivanja (AMR) transplantiranog organa ili kod kojih postoji rizik od AMR.
U jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje inhibitor C1-esteraze (C1-INH) za primenu u postupku terapije AMR alografta organa kod pacijenta kome je to potrebno, pri čemu se postupak sastoji od intravenozne primene C1-INH u dozama od 5,000 jedinica do 25,000 jedinica koji se daje u podeljenim dozama tokom 10 do 20 dana. Korišćena je terapijski efikasna količina C1-INH. Prema nekim od realizacija predmetnog pronalaska, C1-INH je davan u ukupnoj dozi od 20,000 J. Preme nekim od realizacija predmetnog pronalaska, ukupna doza C1-INH je davana u podeljenim dozama tokom perioda od 13 dana. Prema nekim od realizacija predmetnog pronalaska, C1-INH je davan u ukupnoj dozi od 20,000 J podeljenoj tokom 13 dana, pri čemu je početna doza bila 5,000 J, a šest dodatnih doza C1-INH od 2,500 J su davane svaki drugi dan nakon početne doze.
Prema nekim od realizacija predmetnog pronalaska, postupak uključuje ranu i/ili kratkotrajnu primenu terapijski efikasne količine C1-INH. Prema nekim od realizacija predmetnog pronalaska, postupak uključuje upotrebu terapijski efikasne količine C1-INH koja je dovoljna da obezbedi dugoročno terapijako dejstvo. Prema nekim od realizacija predmetnog pronalaska, postupak uključuje ranu i/ili kratkotrajnu primenu terapijski efikasne količine C1-INH, pri čemu je terapijski efikasna količina C1-INH dovoljna da obezbedi dugoročno terapijsko dejstvo. Prema nekim od realizacija pronalaska, postupak terapije AMR alografta organa pomoću inhibitora C1 esteraze prema predmetnog pronalasku se sastoji od davanja C1-INH, pri čemu se sa davanjem C1-INH počinje od 1 do 90 dana po presađivanju organa, terapije plazmaferezom, terapije intravenoznim imunoglobulinom (IVIg), ili dijagnozom AMR.
C1-INH može biti dobijen iz humane plazme, kao što je Cinryze®. Opcionalno, inhibitor C1 esteraze se koristi za upotrebu u terapiji AMR alografta organa prema predmetnom pronalasku, pri čemu postupak može da uključuje podvrgavanje pacijenta plazmaferezi zbog otklanjanja DSA. Rana, kratkotrajna terapija C1-INH, koja može biti dopuna plazmaferezi, može smanjiti stopu hroničnog odbacivanja alografta u poređenju sa terapijom koja obuhvata samo plazmaferezu. U drugim realizacijama pronalaska, postupak može da obuhvata primenu intravenoznog imunoglobulina (IV Ig) i/ili zamrznute sveže plazme. Prema nekim od realizacija sadašnjeg pronalaska, mogu se dodatno ili alternativno davati pakovana crvena krvna zrnca. U daljem predmetu pronalaska, postupak može da obuhvata primenu antilimfocitnog preparata, rituksimaba, ekulizumaba, bortezomiba ili njihovu kombinaciju. Prema nekim od realizacija pronalaska, postupak pruža terapijski efekat koji traje najmanje 3 meseca nakon završetka terapije. Prema nekim od realizacija pronalaska, terapijski efekat obuhvata: smanjenu incidencu hronične glomerulopatije, glomerulopatiju nastalu transplantacijom, ili prevenciju AMR. U određenim realizacijama postupka lečenja AMR alografta organa primenom inhibitora C1 esteraze prema predmetnom pronalasku, pacijent se leči ili je bio lečen jednom ili više drugih poznatih terapija za lečenje hiperakutnog i/ili akutnog AMR (tj. plazmafereza, IV Ig terapija, terapija pomoću jednog antilimfocitnog preparata ili više njih, rituksimab, ekulizumab, bortezomib, ili njihova kombinacija, a poželjno plazmafereza i IVIg terapija).
Takođe su uključeni, prema nekim od realizacija predmetnog pronalaska, C1-INH i dodatni biološki aktivni agens izabran iz grupe koja se sastoji od antilimfocitnog preparata, rituksimaba, bortezomiba, ekulizumaba i imunoglobulina (Ig) ili njihove kombinacije kao kombinovani preparat za istovremenu ili sekvencijalnu primenu u postupku lečenja antitelima posredovanog odbacivanja (AMR) alografta organa. Poželjni biološki aktivni agens je imunoglobulin tj. intravenozni imunoglobulin.
Pored toga, inhibitor C1 esteraze koristi se u postupku terapije AMR alografta organa kod pacijenta kome je potreban prema predmetnom pronalasku, pri čemu organ koji treba da bude tretiran (tj. organ koji treba presaditi ili koji je presađen pacijentu) može biti čvrst organ. Dalje, čvrst organ može biti izabran iz grupe koja obuhvata bubrege, pankreas, creva, srce, pluća i jetru. U određenim realizacijama pronalaska, ovaj organ je bubreg.
Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutsku formulaciju za terapiju ili odlaganje napredovanja AMR alografta organa kod pacijenta kome je to potrebno. Farmaceutska formulacija može uključivati C1-INH; dodatni biološki aktivni agens kao što je antilimfocitni preparat, rituksimab, ekulizumab, imunoglobulin (Ig), i njihovu kombinaciju; kao i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje komplet koji sadrži: (i) C1-INH; i (ii) dodatni biološki aktivni agens izabran iz grupe koja se sastoji od antilimfocitnog preparata, rituksimaba, bortezomiba, ekulizumaba, i imunoglobulina (Ig) ili njihove kombinacije, pri čemu su navedene komponente (i) i (ii) pakovane za istovremenu ili sekvencijalnu primenu, opcionalno za upotrebu u postupku lečenja antitelima posredovanog odbacivanja (AMR) alografta organa. Poželjni dodatni biološki aktivan agens je imunoglobulin tj. intravenozni imunoglobulin.
Suprotno trenutno dostupnim terapijama u struci, ovaj pronalazak obezbeđuje efikasnu ranu i/ili kratkotrajnu terapiju AMR kod primalaca transplantata, kao i kod pacijenata koji čekaju transplantaciju ili su u procesu transplantacije organa, koja pruža dugoročan terapijski efekat.
Kratak opis crteža
Napred navedeni kratak prikaz i prateći detaljan opis primernih realizacija ovog pronalaska mogu se dalje razumeti kada se sagledaju zajedno sa dodatnim crtežima, u kojima:
Slika 1 šematski prikazuje efekte inhibitora C1 esteraze (C1-INH) na sisteme koagulacije, kontakta i sisteme komplemenata. Kao što se u njoj pominju: kalikrein (KK); kininogen visoke molekularne težine (HMWK); manoza vezujući protein (MBP); MBP-asocirana serinska proteaza (MASP); tkivni aktivator plazminogen (tPA); i produkti razgradnje fibrina (FDP).
Slika 2 dijagramski ilustruje primer dizajna za doziranje inhibitora C1-INH koristeći Cinryze® kao C1-INH. Kao što se u njoj pominje: (a) biopsijom dokazan AMR u roku od 12 meseci nakon transplantacije; (b) prva doza bilo Cinryze® ili placeba u roku od 72 sata nakon opisne biopsije; (c) 20. dan (±24 sata) nakon prve doze bilo Cinryze® ili placeba; i (d) 90. dan (±24 sata) nakon prve doze bilo Cinryze® ili placeba.
Slika 3 predstavlja tabelu koja pokazuje standarde nege pružene ispitanicima u primeru studije koja je usledila posle toka na Slici 2 gde je, od 14 ispitanika, 7 dobijalo placebo, a 7 ispitanika je dobijalo C1INH. Kao što se u njoj pominje: zamrznutu svežu plazmu (ZSP) i transfuziju pakovanih crvenih krvnih zrnaca (PRBC).
Na Slikama 4A i 4B su grafikoni koji ilustruju koncentracije funkcionalnih C1-INH u plazmi (srednje vrednosti grupa) kod pacijenata posle infuzije u vidu bilo Cinryze® ili placeba. Slika 4A grafički prikazuje srednju koncentraciju funkcionalnog C1-INH u plazmi posle infuzije u vidu bilo Cinryze® ili placeba tokom 13 dana u primeru studije. Slika 4B grafički prikazuje srednju koncentraciju funkcionalnog C1-INH u plazmi posle infuzije u vidu bilo Cinryze® ili placeba 13. dana u primeru studije. Obe slike (4A i 4B) su korigovane srednje vrednosti za svaku grupu u smislu da se početni nivoi funkcionalne aktivnosti C1-INH oduzimaju.
Slika 5 grafički predstavlja srednju vrednost promene bubrežne funkcije (tj. klirens kreatinina) kod pacijenata koji su primali bilo Cinryze® ili placebo. Klirens kreatinina je značajno smanjen kod pacijenata sa AMR. Uzimanjem Cinryze®, u poređenju sa placebom, klirens kreatinina se stabilizovao nakon približno 7 dana i nije opadao u istom stepenu kao kod pacijenata koji su primali placebo. Međutim, primećeno je da su pacijenti u ovom primeru studije imali tretmane plazmafereze (i/ili IVIg) sa Cinryze® ili placebom.
Slike 6A i 6B prikazuju uzorke bubrežnog tkiva obojene hematoksilinom i eozinom (H&E) koji ilustruju i kontrastiraju prisustvo hronične glomerulopatije (CG). Slika 6A ukazuje na normalan uzorak bubrežnog tkiva posle 6 meseci nakon transplantacije kod pacijenta koji je primao Cinryze® koji ne pokazuje prisustvo CG (jedan od 6/7 pacijenata). Slika 6B ukazuje na uzorak bubrežnog tkiva 6 meseci od transplantacije koji pokazuje prisustvo CG kod pacijenta koji je bio na placebo terapiji (jedan od 3/7 pacijenata).
Slike 7A i 7B prikazuju slike peritubularnih kapilara (PTC) koje se vide kroz elektronski mikroskop (EM). Slika 7A predstavlja primer normalne EM slike peritubularnih kapilara (PTC). Slika 7B predstavlja EM sliku peritubularnih kapilara dobijenu 6 meseci nakon transplantacije koja pokazuje glomerulopatiju kod pacijenta koji je bio na placebo terapiji (jedan od 3/7 pacijenata). Na Slici 7A, CL = kapilarni lumen, E = epitel, a BS = bazalna membrana.
Slika 8 uključuje tabele izmerenih nivoa antigenske i funkcionalne aktivnosti nivoa C1-INH kod pacijenata 13. dana studije pri čemu su pacijenti primali placebo ili C1-INH kao dodatak standardnoj terapiji (plazmafereza i/ili IVIg). Navedeni nivoi antigenske aktivnosti C1-INH su dobijeni na osnovu merenja koncentracije težine proteina sa konverzijom u J/ml koristeći faktor konverzije od 0.067 J/ml = 1mg/1dl.
Slike od 9A do 9H grafički dovode u međusobnu vezu nivoe C1-INH antigena i funkcionalnog C1-INH koji su izmereni kod pacijenata 13. dana ove studije (Slika 8) u odnosu na njihov šestomesečni klinički rezultat. Kao što se na njoj vidi: CG ukazuje na pacijente koji su imali slabe rezultate (npr. 3/7 pacijenata u placebo grupi, 1/7 pacijenata u Cinryze® grupi); Antigen (AG); i funkcionalni (Fnct). Pored toga, jedan pacijent iz Cinryze(R) grupe koji je pokazao CG imao je neželjeni događaj u vidu hemoragijskog šoka nakon biopsije dok je primao antikoagulacioni lek. Slike 9A i 9B grafički dovode u vezu početne korigovane nivoe C1INH antigena sa CG kod pacijenata na placebo terapiji (Slika 9A) i Cinryze(R) terapiji (Slika 9B). Slike 9C i 9D grafički dovode u vezu korigovane nivoe funkcionalnog C1-INH sa CG kod pacijenata na placebo terapiji (Slika 9C) i Cinryze(R) terapiji (Slika 9D). Slike 9E i 9F grafički dovode u vezu neprilagođene nivoe C1-INH antigena sa CG kod pacijenata na placebo terapiji (Slika 9E) i Cinryze(R) terapiji (Slika 9F). Slike 9G i 9H grafički dovode u vezu neprilagođene nivoe funkcionalnog C1-INH sa CG kod pacijenata na placebo terapiji (Slika 9G) i Cinryze(R) terapiji (Slika 9H). Navedeni nivoi C1-INH antigena su dobijeni na osnovu merenja koncentracije težine proteina sa konverzijom u J/ml koristeći faktor konverzije od 0,067 J/ml = 1mg/1dl.
Slike 10A i 10B grafički ilustruju efekat plazmafereze na nivoe C1-INH antigena (Slika 10A) i funkcionalnog C1-INH (SLika 10B) u serumu. Kao što je prikazano na Slikama 10A i 10B, plazmafereza je smanjila nivoe C1-INH antigena i funkcionalni C1-INH u serumu.
Detaljan opis
Antitelima posredovano odbacivanje organa (AMR) sprečava transplantaciju alografa organa kao što su: srce, pluća, jetra, pankreas, creva i bubrezi. Zbog postojanja malobrojnih eksperimentalnih i nepotvrđenih terapija za antitelima posredovano odbacivanje organa (AMR) i zato što ishode transplantiranih organa striktno nadgledaju Medicare and Medicaid centri (CMS), većina ovih centara za transplantaciju odbija da pacijentima sa DSA presadi donorski organ na koji su oni osetljivi. Na primer, svake godine je pacijentima u terminalnoj fazi zatajenja bubrega (ESRD) odbijena transplantacija bubrega koja bi mogla da im spase život zbog postojanja antitela (DSA) usmerenih protiv humanih leukocitnih antigena (HLA) na površini ćelija donora.
Prisustvo ovih cirkulišućih DSA, identifikovanih putem predtransplantacionog cross-match skrininga (test komplement zavisne citotoksičnosti ili protočna citometrija), predstavlja kontraindikaciju za transplantaciju. DSA mogu izazvati trenutno, ili „hiperakutno,” antitelima posredovano odbacivanje (AMR) što dovodi do komplement posredovanog uništavanja i na posletku, do gubitka transplantiranog organa.
Približno jedna trećina osoba koje su na listi čekanja za transplantaciju bubrega u Sjedinjenim Američkim Državama (SAD) imaju cirkulišuća antitela usmerena protiv ≥10% ukunog broja HLA. Ovi senzitivni pacijenti provedu značajno duže vremena čekajući prihvatljiv bubreg na koji nisu osetljivi (tj. koji je analizom označen kao „cross-match negativan“) u poređenju sa nesenzitivnim pacijentima. Procenjeno je da u SAD 6,000 pacijenata u terminalnoj fazi zatajenja bubrega (ESRD pacijenti) na listi čekanja i dodatnih 3,500 novih registrovanih pacijenata na listi čekanja godišnje ima živog donora ali im se bubreg ne može presaditi zbog osetljivosti ili nekompatibilne krvne grupe. Nemogućnost transplantacije bubrega na senzitivnim pacijentima koji imaju žive donore voljne da im daju bubreg dalje povećava potražnju za bubrezima preminulih donora, a samim tim i vreme čekanja za sve pacijente na listi.
Akreditacija programa za transplantaciju bubrega od strane američkih centara za medicinsku pomoć i negu (CMS) se zasniva na rezultatima pojedinačnih centara koji ispunjavaju ili premašuju nacionalne odrednice za transplantaciju bubrega (stopa preživljavanja prve godine od transplantacije mora biti ∼95%). Kada stope smrti ili otkazivanja transplantata pređu 150% od očekivanih stopa, program se smatra neusaglašenim i može izgubiti sertifikat za operacije transplantacije bubrega (videti 42 CFR deo 482, §482.80 and §482.82 [2007]). Zbog ovoga postoji nevoljnost za izvođenjem transplantacije bubrega kod visokosenzitivnih pacijenata ili pacijenata sa cross-match pozitivnim rezultatom. Ovi pacijenti, od kojih mnogi imaju živog donora, nepotrebno opterećuju listu čekanja transplantata preminulih donora i mnogi od njih će umreti čekajući transplantaciju. Međutim, agens koji predstavlja korisnu terapiju i/ili dopunu za desenzitizaciju pacijenata u prevenciji ili lečenju akutnog AMR može pomoći da se promene standardi paradigme u transplantaciji, ne samo tako što će omogućiti pristup potencijalno spasonosnim transplantatima, nego što će smanjiti broj pacijenata na listama čekanja koji su konkurencija onim pacijentima koji nemaju potencijalnog živog donora.
Smanjenje DSA titara kod cross-match pozitivnih ili na drugi način senzitiviranih pacijenata upotrebom intravenoznog imunoglobulina (IVIg) ili kombinacije plazmafereze i IVIg je kod nekih pacijenata dovelo do „desenzitizacije“ i promene rezultata u cross-match negativne za uspešnu transplantaciju bubrega.
Međutim, uprkos ovakvim protokolima, više od 10% pacijenata će odmah ili ubrzo nakon operacije izgubiti transplantat zbog hiperakutnog odbacivanja ili agresivnog akutnog AMR. Dalje, 30%-50% pacijenata će i dalje pokazivati akutno AMR, većina tokom prvih 1 do 3 meseca nakon transplantacije. Zapravo, 1-godišnje preživljenje transplantata kod pacijenata sa DSA i AMR bilo je 60-70% u poređenju sa 95% kod pacijenata bez DSA. Ipak, kod nekih pacijenata stopa morbiditeta i smrtnosti povezanih sa dijalizom potvrđuje rizike cross-match pozitivne transplantacije bubrega. Ostaje neispunjena potreba za poboljšanjem ukupnih rezultata za ove visokorizične (cross-match pozitivne) pacijente.
Akutno AMR se rutinski tretira dodatnim IVIg i plazmaferezom. Međutim, približno polovina pacijenata kojima je dijagnostikovano rano akutno AMR pate od ireverzibilnog oštećenja bubrežnog alografta kao što dokazuje transplantaciona glomerulopatija (TG), koja je često udružena sa intersticijskom fibrozom, glomerulosklerozom i fibrointimalnim zadebljanjem. TG je podgrupa CG jer se TG odnosi na glomerulopatiju koja se javlja specifično u transplantiranom organu. Terapije kao što su IVIg i/ili plazmafereza omogućili su kratkotrajnu aktivnost nasuprot dugotrajnom terapijskom efektu jer ovakve terapije na kraju izgube efikasnost. Ovde spomenut termin „kratkotrajna aktivnost“ odnosi se na aktivnost vrste terapije npr. protiv AMR koja ostaje efikasna samo dok pacijent prima intervencionalnu terapiju. Nasuprot ovome, termin „dugotrajni terapeutski efekat“ se odnosi na aktivnost vrste terapije npr. protiv AMR koja ostaje efikasna duže od oko 3 do 6 meseci nakon njenog prestanka (npr. duže od oko 3, 4, 5, 6 meseci nakon prestanka terapije, ili oko 6 meseci ili oko godinu dana nakon prestanka terapije).
Pacijenti sa navedenim karakteristikama TG imaju znatno narušeno preživljenje transplantata u odnosu na pacijente čija biopsija ne pokazuje dokaz o postojanju TG. Nekim pacijentima sa teškim akutnim AMR može biti potrebna spasonosna terapija koja uključuje rituksimab (anti-CD20 antitela) i/ili bortezomib (inhibitor proteazoma) sa splanektomijom (ili bez nje) kao poslednjom terapijskom opcijom. Ovde postoji ogromna neispunjena potreba za agensom koji efikasno leči akutno AMR (smanjujući potrebu za drastičnim merama kao što je splenektomija) i poboljšava ukupno preživljenje grafta tako da senzitivnim ESRD pacijentima može biti odobrena transplantacija nakon desenzitizacije u slučaju pozitivnog cross-match rezultata.
Okretanje razvoju terapija koje mogu da savladaju nedostatke u ovoj oblasti, unapređenje trenutnih terapija AMR zahteva rešavanje osnovnog imunološkog odgovora domaćina koji dovodi do DSA posredovane TG i konačno do gubitka alografta. Plazmafereza i IVIg mogu da smanje DSA titre. Međutim, njihova upotreba ne može se baviti uništenjem tkiva koje se javlja kao rezultat aktivacije komplementa. HLA-DSA kompleksi aktiviraju klasičan put komplementne kaskade, što na kraju dovodi do formiranja kompleksa koji napadaju membranu i kontinuiranog otpuštanja inflamatornih citokina. Kao dokaz uloge komplementa u uništavanju grafta, akumulacija četvrtog produkta degradacije proteina komplementa (C4d) duž peritubalnih kapilara (PTC) predikuje AMR i povezuje se sa slabim preživljavanjem alografta. Nakon prilagođavanja faktorima rizika koji su obično udruženi sa otkazivanjem grafta, pacijenti kojima je potrebna biopsija bubrežnog alografta zbog njegove oslabljene funkcije i koji su imali DSA u serumu sa C4d pozitivnim bojenjem na biopsiji imaju rizik od gubitka organa koji je tri puta veći nego kod pacijenata bez DSA ili C4d bojenja na biopsiji. Prema tome, inhibitor komplementa bi se pokazao korisnim kao terapija i/ili dodatak u terapiji AMR.
Transplantacija vaskularizovanog alografta uključuje izlaganje primaoca donorovim HLA. Obrada i prezentacija donorovih HLA određuje imuni odgovor primaoca na transplantirani alograft. Ako se rastvorljivi antigen donora prezentuje i prepozna od strane CD4 T-limfocita primaoca, oslobađanje citokina (npr. IL-2) će prenositi citotoksični T-ćelijski odgovor koji rezultira akutnim odbacivanjem ćelija. Prepoznavanje donorovih HLA od strane B-limfocita dovodi do prenošenja odgovora memorijskih B-ćelija i proizvodnje DSA. HLA-DSA kompleksi stimulišu klasični put komplementnog sistema što dovodi do antitelima posredovanog odbacivanja (Slika 1).
DSA može da obrazuje kompleks sa prvom komponentom klasičnog puta komplementa (C1) što dovodi do aktiviranog C1q/r/s i C4, što konačno dovodi do formiranja kompleksa membranskog napada (C5b-9) i otpuštanja inflamatornog citokina. Ovi citokini (npr. IL-2, IL6, i drugi) pozivaju neutrofile i ostale medijatore (na primer, trombocitni faktor rasta) da izazovu lokalni inflamatorni odgovor koji može dovesti do fibroze (ireverzibilnog ožiljka) tkiva, endotelijalnog odgovora i povrede koja dovodi do koagulacije i tromboze kapilara i većih krvnih sudova u graftu. Obim i vreme pojavljivanja štete zavisi od toga da li (i u kojoj meri) DSA postoji.
Prepoznavanje HLA donora od strane već postojećih (uz aktiviranje klasičnog puta komplementa) dovodi do trenutnog (hiperakutnog) ili ranog (u roku od 1-3 meseca-ubrzano) gubitka transplantiranog alografta. Takva patologija može biti privremeno ublažena protokolima predtransplantacione desenzitizacije (npr. plazmafereza i/ili IVIg) usmerenom na poboljšanje DSA, ali omogućavajući samo kratkotrajnu aktivnost kod približno 50% pacijenata sa ovim problemom.
Pored ovoga, klinički dokaz ukazuje na to da pacijenti kojima je potrebno uraditi biopsiju bubrežnog alografta zbog oslabljene bubrežne funkcije i koji imaju DSA u serumu sa with C4d bojenjem (dokaz aktivacije komplementa) na biopsiji bubrežnog alografta imaju tri puta veći rizik da izgube bubreg u odnosu na pacijente bez DSA ili C4d bojenja pokazanog na biopsiji. Podaci od životinjskih modela takođe podržavaju ulogu komplementa u odbacivanju alografta. U studiji o alotransplantaciji rađenoj na cynomolgus majmunima, među životinjama za koje je poznato da imaju DSA, 54% majmuna sa prisutnim C4d na histopatološkom testu razvilo je TG, u poređenju sa stopom TG od samo 4% kod transplantiranih majmuna kod kojih biopsijom nije nađen dokaz o postojanju C4d.
Terminalni proteini komplementa (C5b-9) (produkt antitelima posredovane aktivacije klasičnog puta komplementa) mogu izazvati proizvodnju fibroblasta i trombocitnog faktora rasta iz endotelijalnih ćelija, uzrokujući tako intimalnu fibrozu, znak ireverzibilnog odbacivanja transplantata bubrega. Pretklinički mišji model senzitivirane transplantacije bubrega pokazao je poboljšano preživljenje grafta kod životinja koje su primale C5 inhibitor kao dodatnu imunosupresiju. U jednoj studiji od 16 senzitivnih primalaca humanog bubrežnog transplanta pacijenti su nakon transplantacije dobijali monoklonalno antitelo anti-C5 ekulizumab, samo je 1/16 (6%) razvilo akutno AMR u prvom mesecu nakon transplantacije u poređenju sa ∼40% istorijskih kontrola. Međutim, svi su imali perzistentno C4d bojenje i kod 4/16 pacijenata (25%) uočene su značajne promene koje ukazuju na TG/aktivaciju endotelijalnih ćelija. Dugoročnim praćenjem otkriveno je da je skoro 50% ovih pacijenata imalo TG nakon prestanka terapije, što se nije razlikovalo od istorijske kontrole.
Više proksimalnih signalnih komponenata kaskade klasičnog komplementa može imati veću ulogu u aloimunitetu. Na primer, miševi koji su imali nedostatak proteina komplementa C3 ili C4 imali su smanjene aloimunske odgovore T-ćelija i B-ćelija na veće kožne graftove sa različitim histokombatibilnim kompleksom, dok miševi koji su imali nedostatak C5 nisu pokazali smanjen aloimunski odgovor. Dakle, postoji veća teoretska efikasnost C1-INH u odnosu na inhibirajući agens C5 u prevenciji ili lečenju AMR. Predmetni pronalazak obezbeđuje takvu terapiju, primenom inhibitora C1-INH koja pruža dugoročni terapijski efekat koji zadovoljava potrebe u ovoj oblasti.
Predmetni pronalazak se odnosi na inhibitor C1 esteraze za upotrebu u postupku tretiranja antitelima posredovanog odbacivanja (AMR) alografta organa kod pacijenta kome je ona potreban, pri čemu ovaj postupak uključuje intravenoznu primenu C1-INH u dozama od 5,000 jedinica do 25,000 jedinica davanim u podeljenim dozama tokom 10 do 20 dana. Alografti organa koji mogu biti sačuvani od odbacivanja ovde opisanim postupcima su čvrsti organi. Reprezentativni primeri čvrstih organa uključuju: srce, jetru, pluća, pankreas, creva i bubrege. U pojedinim primerima, čvrst organ može biti bubreg. U predmetnom pronalasku C1-INH se koristi u terapiji AMR koje je posledica alotransplantacije. Kao objašnjenje, alotransplantacija je vrsta transplantacije koja je suštinski suprotna ksenotransplantaciji. Alotransplantacija predstavlja transplantaciju organa od iste vrste (čovek-čovek transplantacija). Suprotno ovome, ksenotransplantacija uključuje transplantaciju organa od druge vrste (npr. svinja-čovek transplantacija organa). Osobe koje imaju znanje u ovoj struci bi prepoznali da bi prestanak C1-INH terapije dovelo do trenutnog AMR kod ksenotransplantacije. Međutim, ovo je irelevantno u humanoj alotransplantaciji jer ne postoji senzatizacija uzrokovane različitošću vrsta.
Kao što su ovde pomenuti, pojmovi „terapija,“ „tretiranje,“ i slični odnose se na sredstvo za postizanje željenog farmakološkog ili fiziološkog efekta, na primer. Taj efekat može biti profilaktički u smislu da potpuno ili delimično sprečava neko stanje, pojavu, oboljenje ili simptom i/ili može biti terapijski u smislu da delimično ili potpuno leči neko stanje i/ili neželjeno dejstvo koje se može pripisati stanju ili oboljenju. Bez ograničenja na bilo koju teoriju rada, smatra se da C1-INH koji se koristi u terapiji prema ovom pronalasku sprečava i/ili leči AMR kod transplantacije organa tako što sprečava komponente komplementnog sistema.
Iz prethodno spomenutog razumeće se da se primenom inhibitora C1-esteraze (C1-INH) kao što je ovde opisano i definisano, samostalno ili u kombinaciji sa drugim biološki aktivnim agensima, što je takođe ovde opisano i definisano, i opcionalno u kombinaciji sa daljim terapijskim koracima koji su takođe ovde opisani i definisani, može postići lečenje i/ili prevencija AMR alografta organa. Predmetnim pronalaskom mogu se postići sledeći efekti.
Poboljšanje ili porast preživljenja transplantata kod pacijenata kojima se presađuje crossmatch pozitivan transplantat organa (npr. organ za koji pacijent ima cirkulišuća DSA, čije se prisustvo može identifikovati predtransplantacionim cross-match skriningom (test komplementzavisne citotoksičnosti ili protočna citometrija)). Ovo može biti upoređeno sa pacijentom koji ne prima terapiju u skladu sa ovim pronalaskom, ili sa istim pacijentom pre terapije u skladu sa ovim pronalaskom.
Upotreba C1-INH u postupku terapije AMR u skladu sa predmetnim pronalaskom stoga može alternativno da se opiše kao njegova upotreba za poboljšanje ili porast preživljenja transplantata kod pacijenata kojima se presađuje cross-match pozitivan transplantat organa (npr. transplantat bubrega).
Kako AMR donorskog organa nakon transplantacije može dovesti do hronične glomerulopatije (CG) i/ili transplantacione glomerulopatije (TG), gubitka doniranog organa, ili smanjenog preživljenja grafta (ili smanjene stope preživljenja grafta tokom godinu dana); upotreba C1-INH u postupku terapije AMR prema predmetnom pronalasku stoga može alternativno biti objašnjena kao upotreba u postupku smanjenja incidence hronične glomerulopatije (CG) i/ili transplantacione glomerulopatije (TG).
U kontekstu transplantacije bubrega, ovi postupci mogu dovesti do poboljšanja i/ili održavanja bubrežne funkcije transplantiranog bubrega kada se poredi sa pacijentom koji nije primao terapiju u skladu sa ovim pronalaskom, ili sa istim pacijentom pre nego što je započeo terapiju u skladu sa ovim pronalaskom. Kao takva, upotreba C1-INH u postupku terapije AMR prema predmetnom pronalasku može biti objašnjena kao upotreba u cilju poboljšanja i/ili održavanja bubrežne funkcije transplantiranog bubrega.
S obzirom na to da se smatra da upotreba C1-INH u skladu sa predmetnim pronalaskom sprečava i/ili tretira AMR tako što sprečava komponente komplementnog sistema, upotreba C1-INH u skladu sa predmetnim pronalaskom se takođe može opisati kao upotreba za tretiranja ili sprečavanje uništenja tkiva kao posledice aktivacije komplementa, tj. kod pacijenta kod kojih je rađen alograft.
Tako, prema predmetnom pronalasku, za svako spominjanje C1-INH u terapijskoj ili preventivnoj upotrebi za AMR, može se smatrati da se odnosi na C1-INH za jednu ili više spomenutih upotreba.
Pored toga, termin „kratkotrajno“ kada se koristi za terapiju, odnosi se na trajanje aktivnosti terapijskog leka (npr. period primene) koje može da bude od oko 1 do 30 dana, što je prednost. U pojedinim aspektima, kratkotrajna terapija može trajati oko 10 do 20 dana. U poželjnom aspektu, kratkotrajnost terapije može biti oko 13 dana (npr. oko 11 do 18, 12 do 15 dana).
Termin „rana“, u pogledu terapije, odnosi se na proračun vremena otpočinjanja terapije koja se može započrti od 1 do 90 dana (što je prednost) od: (1) transplantacije organa, (2) standardne terapije (plazmafereza i/ili IVIg), i/ili (3) dijagnostikovanja AMR. U poželjnim aspektima, terapija se može primeniti ili započeti za manje od oko 5 do 10 dana. Тerapija se može primeniti ili započeti za manje od oko 5 do 10 dana od: (1) transplantacije organa, (2) standardne terapije (plazmafereza i/ili IVIg), i/ili (3) dijagnostikovanja AMR I može trajati od oko 10 do 30 dana.
„Hronična glomerulopatija“ ili „CG“ je klinički marker koji ukazuje na AMR kod pacijenata kojima je presađen organ i, kao što je ovde spominjano, odnosi se na štetne manifestacije pronađene u bubrežnom tkivu uključujući, na primer, glomerulosklerozu, zadebljanje i laminaciju glomerularne membrane, i/ili inflamaciju glomerula. Takođe može biti prisutan i peritubalni vaskulitis. Upotreba C1INH u skladu sa ovim pronalaskom može dovesti do ređe ili smanjene incidence CG kod pacijenta koji prima terapiju, u poređenju sa pacijentom koji ne prima terapiju u skladu sa predmetnim pronalaskom, ili sa istim pacijentom pre početka terapije u skladu sa predmetnim pronalaskom. Ovaj efekat se može primetiti npr. posmatranjem tkiva u odgovarajućim uzorcima, npr. putem histološkog ili EM pregleda, kao što je navedeno u Primerima.
Termin „transplantaciona glomerulopatija“ ili „TG“ odnosi se na hroničnu glomerulopatiju (CG) koja se javlja u kontekstu transplantata. Termini TG i CG se mogu upotrebljavati jedan umesto drugog za opisivanje pronalaska.
Biće shvaćeno da se pacijentom smatra pacijent kome treba da se presadi organ (npr. pacijent koji treba da dobije bubrežni transplantat ili alograft, npr. kome je presađen ili koji čeka presađivanje transplantata ili alografta). Pacijent može već imati AMR ili imati rizik od AMR. AMR može nastati kao rezultat postojanja donor specifičnih antitela (DSA), npr. donorspecifičnih antitela prisutnih pre transplantata ili de novo DSA. Pacijent može biti lečen pomoću jedne ili više terapija za AMR (npr. intravenoznim imunoglobulinom (IVIg), ili kombinacijom plazmafereze i IVIg, ili plazmaferezom) ili može biti lečen pomoću jedne ili više drugih terapija za AMR. Poželjno je da terapija bude usmerena na smanjenje DSA titara gde su antitela usmerena protiv HLA organa koji treba da se transplantira ili koji je transplantiran.
Pacijenti koji imaju rizik od AMR su dakle pacijenti sa određenim donor specifičnim antitelima (DSA). Ovo je uglavnom kontraindikacija za transplantaciju bez obzira na druge faktore koji mogu ukazivati na podudarnost donora i primaoca organa. Ovakvi pacijenti se takođe mogu opisati kao „senzitivni“.
Pacijent može biti pacijent u terminalnoj fazi zatajenja bubrega (ESRD). ESRD pacijent može imati postojeće antitelo (DSA) usmereno protiv humanih leukocitnih antigena na površini donorove ćelije (HLA) (npr. senzitivni ESRD pacijenti).
Ukoliko je pacijent senzibilisan, može opcionalno biti podvrgnut terapiji dezenzitizacije ili može biti podvrgnut takvoj terapiji u vreme jedne terapije iz ovog pronalaska (npr. terapija za smanjenje DSA titara, npr. intravenoznim imunoglobulinom (IVIg), ili kombinacijom plazmafereze i IVIg, ili plazmaferezom). Pacijent stoga može biti podvrgnut jednoj terapiji, ili može biti podvrgnut takvoj terapiji koja će smanjiti DSA titre, npr. terapiji intravenoznim imunoglobulinom (IVIg) ili kombinacijom sa plazmaferezom, ili plazmaferezom). Terapija desenzitizacije je poželjno terapija desenzitizacije za smanjenje DSA titara gde su antitela usmerena protiv HLA organa koji treba da bude presađen ili koji je već presađen.
Kada se pacijent podvrgne terapiji za smanjenje DSA titara, npr. intravenoznim imunoglobulinom (IVIg) ili kombinacijom sa plazmaferezom, ili plazmaferezom, poželjno je da to bude u toku prethodnih 1 nedelje, 2 nedelje, 4 nedelje, mesec dana, 6 nedelja, 2 meseca, ili 6 meseci, ili godinu dana pre npr. početka terapije koja je predmet ovog pronalaska.
Inhibitor C1 esteraze (C1-INH) je endogeni protein u plazmi iz familije serumskih inhibitora proteaze (SERPINs) i ima širok spektar aktivnosti u komplementu, kontaktu, i putevima koagulacije. C1INH sprečava klasični put sistema komplemenata tako što vezuje C1r i C1s i sprečava manozom vezujuće serinske proteaze udružene sa lecitinom u lecitinskom putu. C1-INH iz sadašnjeg pronalaska mogu biti C1-INH dobijeni iz plazme ili rekombinovano proizvedeni C1-INH, i u oba slučaja mogu biti izolovani. Poželjno je da C1-INH iz ovog pronalaska bude C1-INH dobijen iz plazme. Poželjno je da je C1-INH iz ovog pronalaska nano filtriran.
Termin „jedinice“ ili „J“ koji se ovde spominjao odnosi se na meru proteinskog materijala (C1 INH), koja je normalizovana na fiziološki nivo kod čoveka (tj. 1 J/ml seruma je fiziološka). Alternativno, jedna (1) jedinica označava 240 mg proteinskog materijala osim ako nije drugačije naznačeno.
Nanofiltrirani C1-INH iz plazme (Cinryze®; Viropharma) je odobren od strane Uprave za hranu i lekove SAD (FDA) kao rutinska profilaksa protiv angioedemičnih napada kod odraslih adolescenata i odraslih osoba koji pate od naslednog angioedema (HAE), oboljenja koje karakteriše konstitucionalna deficijencija ili dusfunkcija endogenog inhibitora C1 esteraze.
Poznato je da je lek Cinryze® dobro tolerisan u ljudskoj upotrebi na osnovu iskustava pacijenata sa HAE koji su ispitivani u randomizovanim ispitivanjima kao i u produženim ispitivanjima. Najčešće prijavljivani neželjeni događaji primene doza za HAE bili su glavobolja i nazofaringitis. C1-INH je idealan terapeutik, bilo da se primenjuje sam ili kao deo kombinovane terapije ili kompozicije, za oboljenja koja uključuju, na primer, klasični put komplementa (npr. antitelima posredovana oboljenja) i lecitinski put (tj. ishemična reperfuzija), i poželjan je u ovom pronalasku. Takođe je pomenut konestat alfa; rekombinantni analog ljudskog inhibitora C1 esteraze (rhC1-INH) (koji se dobija iz mleka kunića tehnologijom rekombinantne DNK). Termin „efikasna količina,“ koji se ovde spominje, odnosi se na količinu jedinjenja ili formulacije kojom se postiže povoljan klinički rezultat kada se to jedinjenje ili formulacija daje pacijentu. Na primer, kada se formulacija iz ovog pronalaska primenjuje na pacijenta sa, naprimer, AMR, „povoljan klinički rezultat“ uključuje poboljšanu ili održanu bubrežnu funkciju i/ili povećanje preživljenja pacijentovog alografta (npr. transplantiranog bubrega). Kao što se ovde spominje, termin „bubrežna funkcija“ je definisan uzimajući u obzir sposobnost bubrega da eliminišu kreatinin iz tela. Dakle, na primer, pacijent koji pokazuje povećanu bubrežnu funkciju će ispoljiti određenu sposobnost klirensa kreatinina (ml/min) (tj. početna vrednost), a takva sposobnost klirensa kreatinina ili bubrežne funkcije bi se povećala u odnosu na početnu vrednost tokom terapije i nakon terapije. Svaka povećanja bu na primer mogla biti statistički značajna, i uključuju povećanje od najmanje 10%, 20%, 50%, 100%. Svako poređenje može se napraviti sa pacijentom koji nije primao terapiju u skladu sa ovim pronalaskom ili sa istim pacijentom pre početka terapije koja je u skladu sa ovim pronalaskom.
Povoljan rezultat takođe može biti ocenjen npr. određivanjem prisustva ili obima CG i/ili TG (pri čemu je smanjenje u prisustvu ili obimu CG i/ili TG povoljan rezultat). U meri u kojoj se to može izraziti količinski, bilo koja ovakva smanjenja mogu na primer biti statistički značajna, i uključuju smanjenja od najmanje 10%, 20%, 50%, 100%. Svako poređenje može se napraviti sa pacijentom koji nije primao terapiju u skladu sa ovim pronalaskom ili sa istim pacijentom pre početka terapije koja je u skladu sa ovim pronalaskom.
Povoljan klinički rezultat može se postići i oceniti ili utvrditi u bilo kom trenutku. U skladu sa zapažanjem da ovaj pronalazak obezbeđuje dugotrajan terapijski efekat, može se postići i proceniti ili odrediti da je povoljan klinički rezultat veći nego onaj od oko 3 do 6 meseci nakon prestanka terapije (npr. veći od onog nakon 3, 4, 5, 6 meseci nakon prestanka terapije, ili nakon 6 meseci ili oko godinu dana od prestanka terapije). Kao rezultat ovog pronalaska bubreg može pokazati (i) povećanje i/ili održavanje funkcije, i/ili (ii) smanjeno prisustvo i/ili obim CG i/ili TG, oko 3 do 6 meseci nakon prestanka terapije (npr. veće od onog nakon 3, 4, 5, 6 meseci nakon prestanka terapije, ili oko 6 meseci ili oko godinu dana nakon prestanka terapije). Svako poređenje može se napraviti sa pacijentom koji nije primao terapiju u skladu sa ovim pronalaskom ili sa istim pacijentom pre početka terapije koja je u skladu sa ovim pronalaskom.
Termin „izolovan,“ kao što je ovde upotrebljen za opisivanje materijala, na primer, odnosi se na materiјal koji je uklonjen iz svog izvornog okruženja (npr. iz prirodnog okruženja ukoliko ono postoji). Na primer, prirodni polipeptid (tj. protein) prisutan u živoj životinji nije izolovan, ali je isti taj polipeptid, izdvojen od nekih ili svih koegzistirajućih materijala u prirodnom sistemum, izolovan.
Dalje, „polipeptidi“ ili „proteini“ koji se koriste u praksi sadašnjeg pronalaska mogu biti prirodni roteini, sintetisani proteini, ili, poželjno, rekombinantni proteini. Zatim, proteini koji su ovde opisani mogu biti prirodno prečišćeni proizvodi, ili hemijski sintetizovani proizvodi, ili rekombinantni proizvodi iz prokariotskih i eukariotskih domaćina (npr. bakterije, kvasca, viših biljaka, insekata ili ćelija sisara). Takvi proteini mogu biti glikozilovani ili neglikozilovani u zavisnosti od domaćina.
Što se tiče rekombinantnih proteina koji se koriste u praksi ovog pronalaska, rekombinantni C1-INH (rC1INH) proteini mogu biti izraženi eksprimovani ili proizvedeni konvencionalnom tehnologijom rekombinantne DNK, koristeći polinukleotidnu sekvencuspecifičnu za C1-INH, kako je poznato u struci. Generalno, takva rekombinantna procedura obuhvata sledeće korake:
(1) transfekcije ili transformacije odgovarajućih ćelija domaćina sa polinukleotidom ili njegovim varijantama koje kodiraju C1-INH protein pronalaska ili vektorom koji sadrži te polinukleotide;
(2) kultivacija ćelija domaćina u odgovarajućem medijumu; i
(3) izolovanje ili pročišćavanje proteina iz medijuma ili ćelija.
U praksi, agensi iz ovog pronalaska mogu biti primenjivani kao odvojene dozne jedinice ili formulisani tako da se zajedno primenjuju, prema procedurama koje su dobro poznate struci. Videti, na primer, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed., A. Genaro et al., Lippencot, Williams & Wilkins, Baltimore, MD (2000).
Kada se istovremenom primenom primenjuju postupci koji su ovde obelodanjeni, gde se koriste odvojene dozirane formulacije, C1-INH i biološki aktivan agens mogu se davati istovremeno, ili odvojeno u različito vreme, npr. sekvencijalno. Formulacije, preparati i kompleti prema predmetnom pronalasku mogu sadržati C1-INH i drugi biološki aktivan agens kao što je ovde opisano, za istovremenu ili sekvencijalnu upotrebu.
Istovremena upotreba u skladu upotrebom iz predmetnog pronalaska može uključivati primenu dva ili više agenasa, formulacija ili komponenata ovog pronalaska (npr. komponente formulacija ovog pronalaska) istovremeno i/ili podeljeno u razmaku od 12 sati, od 6 sati, od 3 sata, od 2 sata ili od 1 sata, uglavnom tokom iste posete kliničkom centru. Sekvencijalna primena može uključivati primenu dva ili više agenasa, formulacija ili komponenata ovog pronalaska (npr. komponente formulacija ovog pronalaska) u roku od 1 meseca, u roku od 2 nedelje (npr. u roku od 14±2 dana), u roku od nedelju dana, u roku od 3 dana, u roku od 2 dana, ili u roku od 24 sata jedno od drugog.
Pogodni postupci uvođenja formulacija pacijentu obelodanjenih ovde uključuju ali nisu ograničeni na intradermalnu, intramuskularnu, intraperitonealnu, intravenoznu, supkutanu, intranazalnu, intraokularnu, epiduralnu, i druge primene. Dalje, formulacije obelodanjene ovde mogu se primenjivati putem infuzije ili bolus injekcijom, apsorpcijom preko epitelnih i sluzokožnih obloga (npr. oralna, rektalna i intestinalna sluzokoža, itd.). Kao što je ovde obelodanjeno, primena može dalje biti sistemska ili lokalna. I primena može biti akutna ili hronična (npr. dnevna, nedeljna, mesečna itd.). Intravenozni put je poželjan. Dozna jedinica primenjena oralno može biti u obliku tableta, ovalnih tableta, dražeja, pilula, polUčvrstih, mekih ili tvrdih želatinskih kapsula, vodenih ili uljanih rastvora, emulzija, suspenzija ili sirupa. Reprezentativni primeri doznih oblika za parenteralnu primenu uključuju injektibilne rastvore ili suspenzije, supozitorije, praškaste formulacije, kao što su mikrokristali ili aerosolni sprej. Formulacija se takođe može inkorporisati u konvencionalni system transdermalnog davanja.
Postupci koji su ovde obelodanjeni odnose se na primenu jedinjenja, uključujući C1-INH. Takva jedinjenja mogu biti prisutna u formulaciji, npr. farmaceutskoj formulaciji.
U postupcima koji su ovde obelodanjeni, obelodanjene formulacije mogu se primenjivati u opsegu doza od oko 10 jedinica (J) formulacije ili jedinjenja po kg telesne težine (J/kg) do oko 250 J/kg, npr. dnevno ili, poželjno, svakog drugog dana terapije. Doza od oko 25 do 150 J/kg, a poželjno od oko 50 do 125 J/kg dnevno ili, poželjno, svaki drugi dan terapije bi trebalo da bude efikasna u smislu davanja željenog rezultata. Kao primer, pogodna doza za IV primenu bi uključivala inicijalnu intravenoznu infuziju od oko 100 J/kg prvog dana, a zatim od oko 50 J/kg npr. 50 J/kg trećeg dana (i opcionalno oko 50 J/kg npr. 50 J/kg u naknadnim terapijama, npr. tokom ukupno 10 do 30, npr.10 do 20 dana ili, poželjno, 13 dana (npr. oko 11 do 18, 12 do 15 dana)). Jedinjenja koja se koriste u obelodanjenom postupku mogu se tipično primenjivati od 1-4 puta dnevno ili svakog drugog dana, kako bi se postigao gore pomenuti režim doziranja.
Pored toga, doziranje formulacija koje su obelodanjene ovde može biti izraženo kao količina jedinjenja ili formulacije podeljena jednako ili nejednako tokom trajanja terapije. Na primer, trajanje terapije može biti od oko 1 do 30 dana (npr. 10 do 20 dana ili, poželjno, 13 dana (npr. oko 11 do 18, 12 do 15 dana)) i oko 1,000 do 25,000 jedinica (J) formulacije može biti primenjivano u odvojenim dozama tokom trajanja tretmana. U pojedinim aspektima, oko 5,000 do 20,000 jedinica formulacije može se primenjivati putem IV u podeljenim dozama tokom 10 do 20 dana ili, poželjno, 13 dana (ili oko 6,000-25,000J, 8,000 do 22,000J, 10,000-20,000J, 12,000-18000J, 14,000-16,000J 20,000J tokom npr. 10 do 20 dana ili, poželjno, 13 dana (npr. oko 11 do 18, 12 do 15 dana)) 20,000J tokom 13 dana se pokazalo efikasnim. C1-INH iz ovog pronalaska koristi se u postupku terapije AMR alografta organa kod pacijenta kome je on potreban, pri čemu se C1-INH daje intravenozno u dozi od 5,000 do 25,000 jedinica, podeljen u dozama tokom 10 do 20 dana. Prema nekim od realizacija predmetnog pronalaska, C1-INH koji se koristi u postupku terapije AMR alografta organa daje se u ukupnoj dozi od 2,000 J podeljenoj tokom 13 dana, pri čemu inicijalna doza iznosi 5,000 J C1-INH, a šest dodatnih doza od 2,500 J C1-INH se daju svakog drugog dana nakon davanja inicijalne doze.
U nekim od realizacija predmetnog pronalaska, doza formulacije se definiše kao količina jedinjenja ili formulacije koja je dovoljna da se postigne količina jedinjenja ili formulacije koja je najmanje 100% iznad normalnih vrednosti, npr. određena 1 sat nakon primene. U nekim primerima nivo koji je najmanje 100% iznad normalnih vrednosti se zadržava tokom trajanja terapije npr. oko 1 do 30 dana (npr 10 do 20 dana ili, poželjno, 13 dana (npr. oko 11 do 18, 12 do 15 dana)).
Međutim, tačan režim za primenu jedinjenja opisanih ovde će nužno zavisiti od potreba pojedinog pacijenta koji se leči, vrste primenjivane terapije i procene medicinskog specijaliste. Kao što je upotrebljavan ovde, termin „pacijent“ uključuje i ljude i životinje. Kao što stručnjaci u ovoj oblasti cene, doza koja se zapravo primenjuje će zavisiti od stanja koje se tretira, godina starosti, zdravlja i težine primaoca, vrste trenutne terapije, ukoliko postoji, i njene učestalosti. Zatim, efikasnu količinu doze može odrediti stručnjak na osnovu ispitivanja rutinske empirijske aktivnosti kojim se meri bioaktivnost jedinjenja u biološkom određivanju, i na taj način ustanoviti odgovarajuću dozu koja će biti primenjena.
Pored ovoga, C1-INH koji se koristi u postupku terapije AMR alografta organa prema predmetnom pronalasku, može se primenjivati kao dodatak terapiji plazmaferezom i/ili IVIg. Na primer, u primeru postupka, formulacija koja sadrži C1-INH (npr. Cinryze®) može se davati pacijentu kao 20,000 jedinica podeljenih u odvojene doze (svaka doza ne sme prelaziti oko 100 J/kg) tokom 10 do 20 dana kao dodatak plazmaferezi i/ili IVIg. Takva terapija može smanjiti stopu hroničnog AMR 3-6 meseci nakon prestanka terapije.
U određenim situacijama, C1-INH koji se koristi u praksi ovog pronalaska može biti farmaceutska formulacija koja uključuje farmaceutski prihvatljiv nosač. Na primer, ovde je obelodanjena farmaceutska formulacija za terapiju ili odlaganje napredovanja antitelima posredovanog odbacivanja (AMR) alografta organa kod pacijenta kome je ona potrebna, pri čemu formulacija sadrži inhibitor C1-esteraze (C1-INH); dodatni biološki aktivan agens, kao što je antilimfocitni aparat, rituksimab, bortezomib, ekulizumab, imunoglobulin (Ig), ili njihova kombinacija; i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Kao što je ovde već upotrebljen, izraz „farmaceutski prihvatljiv nosač“ uključuje bilo koji i svaki rastvarač, razređivač, ili druge tečne nosače, sredstva za disperziju ili suspenziju, površinski aktivne agense, izotonična sredstva, sredstva za zgušnjavanje ili emulziju, konzervanse, čvrsta veziva, lubrikante, filere i slično prema željenom obliku doziranja. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, A.R. Genaro et al., Part 5, Pharmaceutical Manufacturing, pp. 669-1015 (Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD/Philadelphia, PA) (2000)) obelodanjuje različite nosače korišćene u formulisanju farmaceutskih formulacija i poznate tehnike za njihovu pripremu. Osim ako je bilo koji od konvencionalnih farmaceutskih nosača nekompatibilan sa ovde opisanom formulacijom, kao što je stvaranje neželjenog biološkog efekta ili na drugi način intereagovanje na štetan način sa bilo kojom drugom komponentom (komponentama) formulacije koja sadrži aktivni agens(e), smatra se da je njegova upotreba u okviru obima primene ovog pronalaska.
Konkretno, u proizvodnji čvrstih doznih oblika, neke farmaceutske formulacije koje su ovde obelodanjene mogu se mešati sa farmaceutski inertnim, neorganskim ili organskim ekscipijentima, kao što su: laktoza, saharoza, glukoza, želatin, slad, silicijumski gel, skrob ili njegovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njene soli, sušeno obrano mleko, petrolej, biljna, životinjska ili sintetička ulja, vosak, mast, polioli i slično. Formulacije u vidu tečnih rastvora, emulzija ili suspenzija ili sirupa mogu koristiti ekscipijente kao što su: voda, alkoholi, vodeni rastvor, vodena dekstroza, polioli, glicerin, lipidi, fosfolipidi, ciklodekstrini, petrolej, biljna, životinjska ili sintetička ulja. Supozitorije mogu uključivati ekscipijente kao što su: petrolej, biljna, životinjska ili sintetička ulja, vosak, mast i polioli. Formulacije u vidu aerosola mogu uključivati komprimovane gasove pogodne za ovu svrhu, kao što su kiseonik, azot i ugljen dioksid. Farmaceutska kompozicija ili formulacija koja je ovde obelodanjena može takođe da sadrži aditiv(e) uključujući, bez ograničenja: konzervanse, stabilizatore, npr. UV stabilizatore, emulgatore, zaslađivače, soli za prilagođavanje osmotskog pritiska, pufere, materijale za oblaganje i antioksidanse.
Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje terapijske dozne forme za farmaceutske formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem, odloženim oslobađanjem ili produženim oslobađanjem, pri čemu je formulacija inkorporisana u sistem oslobađanja. Ovaj oblik doziranja kontroliše otpuštanje aktivnog agensa/aktivnih agenasa na takav način da se njegova/njihova efikasna koncentracija u krvotoku može održati tokom dužeg vremenskog perioda, pri čemu je ta koncentracija relativno konstantna, sa ciljem poboljšanja terapijskih efekata i/ili svođenja na minimum neželjenih dejstava. Pored ovoga, sistem kontrolisanog oslobađanja bi dao minimalne fluktuacije najviših i najnižih nivoa aktivnog agensa iz ovog pronalaska u plazmi.
Pored ovoga, poznati su različiti sistemi oslobađanja koji se mogu koristiti za primenu formulacija koja sadrže C1-INH, ili C1-INH u kombinaciji sa biološki aktivnim agensom, kao što su imunoglobulin (Ig), rituksimab, bortezomib i/ili ekulizumab, na primer. Pored toga, takve formulacije mogu, na primer, biti inkapsulirane u lipozomima, mikročesticama i mikrokapsulama, na primer.
Postupci koji su ovde obelodanjeni obično uključuju medicinsko praćenje kako bi se odredio terapijski ili profilaktički efekat koji je nastao kod pacijenta koji je podvrgnut terapiji ovde opisanim jedinjenjem (jedinjenjima) i/ili formulacijom (formulacijama).
Rezultati eksperimenata opisanih u primerima koji slede pokazuju da komercijalno dostupan C1-INH dobijen iz plazme može da leči ili spreči odbacivanje transplantata kod pacijenata sa AMR. Ovaj primer je dat samo u ilustrativne svrhe i ni na koji način ne treba da ograniči ovaj pronalazak.
Primeri
Sprovedena je randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana pilot studija sa ciljem da se procene bezbednost i efekat leka Cinryze® (inhibitor C1 esteraze [humani]) u terapiji akutnog antitelima posredovanog odbacivanja kod donor-senzitivnih primalaca bubrežnih transplantata. Ciljevi studije bili su: (a) procena bezbednosti i tolerabilnosti leka Cinryze® kod kod pacijenata sa antitelima posredovanim odbacivanjem (AMR) kojima je presađen bubreg; (b) procena efekta leka Cinryze® u terapiji akutnog AMR kod pacijenata sa bubrežnim transplantatom; i (c) ispitivanje farmakokinetičkih i farmakodinamičkih svojstava leka Cinryze® kod pacijenata sa akutnim AMR kojima je presađen bubreg.
U sadašnjoj studiji nije bilo diskontinuiteta u terapiji, smrtnih slučajeva, niti ozbiljnih neželjenih događaja vezanih za lek iz studije.
Cinryze® se isporučuje kao liofilizovani prah od 500 J (C1-INH)/bočica. Korišćeni su Cinryze® proizvod i sterilna voda za ubrizgavanje odobreni za komercijalnu distribuciju. Svaka Cinryze® bočica je rekonstituisana sterilnom vodom za injekcije. Placebo se sastojao od 0,9% natrijum hlorid infuzionog rastvora.
Doziranje. Ispitanici su dobili ukupno 7 doza studijskog leka (Cinryze® ili placebo) tokom perioda od 2 nedelje (Slika 2): inicijalnu intravenoznu (IV) infuziju od 5000 J leka Cinryze® (ne više od 100 J/kg) ili placeba primenjeni 1. dana, a zatim 2500 J leka Cinryze® (ne više od 50 J/kg) ili placeba IV 3, 5, 7, 9, 11 i 13. dana. Ako je terapija plazmafereze bila istog dana kada je primenjivan studijski lek, studijski lek je davan nakon završetka sesije plazmafereze.
Dizajn studije. Studija je procenila bezbednost i efekat leka Cinryze® u terapiji akutnog AMR kod HLA donor-senzitivnih pacijenata kojima je presađen bubreg (Slika 2). Da bi se smanjila varijabilnost, studija je sprovedena samo u ustanovama koje koriste plazmaferezu i/ili intravenozni imunoglobulin (IVIg), ukoliko je to neophodno, za desenzitizaciju DSA pozitivnosti i terapiju akutnog AMR. Ispitanici koji su učestvovali u studiji imali su transplantaciju bubrega koji je postigao adekvatnu post transplantacionu funkciju i prvu („kvalifikovanu”) epizodu biopsijom dokazanog AMR sa istovremenim DSA identifikovanih pre ili nakon poslednjeg bubrežnog alografta.
Kao što je ilustrovano na Slici 2, urađene su post terapijske procene nakon 20 i 90 dana. Kraj studije je definisan kao dan kada je završena procena poslednjeg ispitanika nakon 90 dana. Nivoi komplementa i C1-INH procenjivani su u određenim vremenima sve do 20. dana za farmakokinetičke i farmakodinamičke (PK/PD) odrednice. Zatim je uključena opcionalni vremenska tačka uzorkovanja PK/PD za 25. dan. Pored toga, nakon 6 meseci po završetku terapije urađena je dodatna procena na 14 randomizovanih ispitanika (n=7 placebo; n=7 Cinryze) koji su imali sličnu terapiju u istom transplantacionom centru da bi se odredili rezultati.
Primena studijskog leka. Na osnovu raspoloživih pretkliničkih i kliničkih podataka, fiziološki nivoi C1-INH dovoljni za inhibiciju puta komplementa izazvanih antigen-antitelo kompleksima su najmanje 100% iznad normalnih vrednosti. Nakon IV davanja 2000 J leka Cinryze® zdravim pacijentima, srednja razlika u funkcionalnoj aktivnosti C1-INH u odnosu na početnu vrednost bila je približno 50-60%. S obzirom na to da je 1 J aktivnosti C1-INH nađena u 1 ml plazme, da bi se povećala funkcionalna aktivnost C1INH za najmanje 100% kod pacijenata sa akutnim AMR, potrebno je dati dozu od oko 5000 J (prosečnoj odrasloj osobi). Pošto Cinryze® ima poluživot od oko 60 sati kod pacijenata sa naslednim angioedemom (HAE), naknadne doze od 2500 J koje se daju svakog drugog dana mogu održavati adekvatne nivoe funkcionalnog C1-INH tokom perioda doziranja. Prema tome, pacijenti koji su bili randomizovani u Cinryze® grupu u ovoj studiji će primati bolus dozu od 5000 J (ne više od 100 J/kg) a zatim sedam doza od 2500 J (ne više od 50 J/kg) svaki drugi. Ovaj režim balansira očiglednu dozno zavisnu prirodu aktivacije inhibišućeg komplementa izazvanog antigen-antitelo kompleksima, uz smanjenje potencijalnog rizika od koagulacije zapažene u pretkliničkim i kliničkim ispitivanjima sa drugim C1INH jedinjenjima u dozama ≥200 J/kg.
Kao što je gore navedeno, primenjeno je ukupno 7 doza leka Cinryze® ili placeba (0.9% natrijum hlorid infuzioni rastvor) na sledeći način: (a) inicijalna doza od 5000 J leka Cinryze® (ne više od 100 J/kg) ili placebo u vidu jedne IV infuzije prvog dana; a zatim intravenozno (b) 2500 J leka Cinryze® (ne više od 50 J/kg) ili placeba svakog drugog dana tokom 2 nedelje (3, 5, 7, 9, 11 i 13. dana). Svaka doza studijskog leka davana je intravenozno brzinom od približno 1 ml (što odgovara 100 J leka Cinryze®) po minutu dok se podnosi. Stoga, trajanje davanja infuzije od 5000 J (50 ml) prvog dana bilo je približno 50 minuta, a trajanje davanja infuzije od 2500 J (25 ml) 3, 5, 7, 9, 11 i 13. dana bilo je približno 25 minuta. Vreme početka i kraja davanja svake infuzije, kao i datumi njene primene morali su se beležiti.
Plazmafereza, zamrznuta sveža plazma i IVIg. Terapiju plazmafereze je trebalo sprovesti za kvalifikovanu epizodu AMR. Bez obzira na raspored plazmafereze, studijski lek je trebalo davati 1, 3, 5, 7, 9, 11 i 13 dana. Zatim, kao što je prikazano na Slici 3, određeni pacijenti su bili podvrgnuti, ako je bilo potrebno, standardu nege koji uključuje plazmaferezu, zamenu plazme u obliku zamrznute sveže plazme (ZSP), krvi i/ili IVIg (npr. citogam, gamuneks, itd.).
Farmakokinetika/farmakodinamika. U pomenutoj studiji, urađena je analiza farmakokinetičkih i farmakodinamičkih svojstava leka Cinryze® u odnosu na placebo. U pogledu farmakokinetičkih analiza određeni su C1-INH antigen i funkcionalni nivoi za svakog pacijenta. Primarni PK parametri su izračunati korišćenjem podataka odnosa koncentracije i vremena korigovanih prema početnoj vrednosti nakon poslednje doze (13. dan) i po potrebi nekompartmentalnih tehnika. Nivoi C1-INH funkcionalne aktivnosti su ispitani kod pacijenata koji su primali terapiju C1-INH ili placeba tokom celog trajanja terapije (Slika 4A). Kao što je bilo očekivano, kohortna srednja količina funkcionalnog C1-INH korigovanog prema početnim nivoima je bila veća kod pacijenata koji su primali C1-INH (Cinryze®) 3, 5, 7, 9, 11 i 13 dana. Pored toga, razlika u srednjoj korigovanoj početnoj kooncentraciji funkcionalnog C1-INH u plazmi je očigledna 13. dana kada je koncentracija merena nakon kraćeg vremenskog perioda (Slika 4B). Prema tome, kod pacijenata koji su primali Cinryze® i plazmaferezu (i/ili IVIg), postojala je veća koncentracija funkcionalnog C1INH (tj. aktivnog inhibitora protease klasičnog puta komplementa) u poređenju sa placebom (tj. samo plazmafereza (i/ili IVIg)).
U pogledu farmakodinamičkih analiza, bili su procenjeni nivoi komplemenata C1q, C4, i C4a kod pojedinih pacijenata. Prikupljeni su uzorci krvi za određivanje koncentracija funkcionalnog C1-INH u plazmi, kao i antigene i komplementne komponente C1q, C4, and C4a u plazmi (Tabela 1). Ukoliko je plazmafereza trebalo da se primeni na dan doziranja, uzorci krvi za ispitivanje PK/PD su uzeti pre plazmafereze, kao i pre primene studijskog leka (tj. nakon plazmafereze), i u vreme koje odgovara početku infuzije studijskog leka.
Tabela 1. Studija farmakokinetičkog i farmakodinamičkog efekta leka Cinryze® u odnosu na placebo
U pogledu Tabele 1, pacijenti koji su dobijali Cinryze® pokazali su povećanu inhibiciju funkcionalnog C1-INH) i inhibiciju klasičnog sistema komplemenata gde su početne vrednosti oduzete za izračunavanje srednje vrednosti da bi se pokazao ukupni efekat studijskog leka u svakoj grupi. U poređenju sa placebom, pacijenti koji su dobijali Cinryze® pokazali su povećane nivoe (iznad nivoa osnovne vrednosti) i antigenog i funkcionalnog C1-INH u plazmi, pokazujući veću koncentraciju aktivnog i ukupnog C1-INH izvan nivoa sa kojima pacijenti počinju primanje studijskih doza. Prijavljeni nivoi C1-INH antigena izračunati su na osnovu merenja koncentracije težine proteina sa konverzijom u J/ml koristeći faktor konverzije od 0,067 J/ml = 1mg/1dl (osim ako nije drugačuje naznačeno). U stvari, neprilagođeni opseg (gde se početne vrednosti nisu oduzimale) za funkcionalni C1-INH bio je 1,59-2,02 J/ml na kraju terapije lekom Cinryze®. Međutim, ovo nije bilo statistički različito od neprilagođenog opsega kod pacijenata koji su primali placebo. Uprkos tome, primećena je značajna razlika u grupama kada se ispitivao C1-INH iznad njihove ulazne vrednosti.
Pacijenti koji su bili na Cinryze® terapiji pokazali su dokaze o sistemskoj inhibiciji sistema komplemenata u tečnoj fazi. Pacijenti koji su bili na Cinryze® terapiji pokazali su povećanu koncentraciju (korigovanu u odnosu na početne vrednosti) C1q i C4 u plazmi, koji su proteini klasičnog puta komplementa koji bi pokazali smanjenu koncentraciju u plazmi kad klasičan put komplementa ne bi bio inhibisan. Međutim, pošto su koncentracije C1q i C4 povećane, to ukazuje na određeni nivo sistemske inhibicije.
Najzad, inhibicija klasičnog puta komplementa je potvrđena smanjenom koncentracijom C4a u plazmi u poređenju sa placebom. Obično se nakon aktivacije sistema komplemenata C4 pretvara u C4a, čime se smanjuje koncentracija C4 u plazmi. Sadašnja analiza pokazuje da je kod pacijenata koji su primali dodatni egzogeni C1-INH (Cinryze®) došlo do povećanja funkcionalnog proteina C1-INH koji je očigledno dovodio do sistemske inhibicije sistema komplemenata. Prilikom ispitivanja fizioloških efekata C1-INH terapije, na Slici 5 su prikazane razlike u prosečnoj bubrežnoj funkciji (tj. klirens kreatinina) između grupe pacijenata koji su primali Cinryze® ili placebo u kombinaciji sa plazmaferezom (i/ili IVIg) tokom perioda 13 dana.
Hronična glomerulopatija (CG) je klinički marker AMR kod transplantiranih pacijenata. Slika 6A predstavlja normalno bubrežno tkivo nakon šest meseci. Slika 6B prikazuje CG kao rezultat AMR. Kod pacijenata koji su primali placebo, 3 od 7 je pokazalo CG, dok je kod pacijenata koji su primali Cinryze® samo 1 od 7 pokazao CG. Ova ispitivanja tkiva potvrđena su elektronskim mikroskopom (EM) uzetog bubrežnog tkiva (Slika 7). Slika 7A predstavlja normalnu EM sliku bubrežnog tkiva dok Slika 7B predstavlja elektronski mikrograf bubrežnog tkiva sa CG. Ispitivanje takvih elektronskih mikrografa, utvrđeno je da je 3 od 7 pacijenata koji su primali placebo kao dodatak standarda nege (plazmafereza i/ili IVIg) pokazalo patologiju u skladu sa CG, dok je od pacijenata koji su primali Cinryze® kao dodatak standardnoj terapiji, 1 od 7 pokazao patologiju u skladu sa CG.
Pored toga, 13. dana nivoi C1-INH antigena i funkcionalnog C1-INH kod pacijenata koji su primali placebo ili Cinryze® bili su u korelaciji sa 6-mesečnim kliničkim rezultatima pacijenata. Trinaestog dana su prvi put mereni prilagođeni (tj. korigovani) i neprilagođeni antigeni i funkcionalni nivoi C1-INH (Slika 8). Podaci ovih merenja su zatim grafički dovedeni u vezu sa 6-mesečnim kliničkim rezultatima istih pacijenata (Slike 9A do 9H). Kao što je prikazano na Slikama 9A i 9B, postojala je manja incidence CG kod pacijenata koji su primali Cinryze® (Slika 9B) u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (Slika 9A) pri čemu su pacijenti koji su primali Cinryze® ispoljili 14% CG a pacijenti koji su primali placebo su ispoljili 43% CG.
Nakon 6 meseci od završetka terapije takođe je ustanovljeno da su pacijenti koji su pokazivali nizak nivo C1-INH antigena 13. dana iznad njihovih početnih vrednosti takođe pokazali prisustvo CG. Prema tome, opažena je korelacija između početne korigovane vrednosti antigena C1-INH i prisustva CG u bubrežnom tkivu.
Dalje, nivoi antigenog i funkcionalnog C1-INH su bili sniženi plazmaferezom, kao što je prikazano na Slikama 10A i 10B. Na primer, kao na Slici 10, plazmafereza je snizila prosečne nivoe i antigene i funkcionalne aktivnosti C1-INH za 17,6 % (Slika 10A), odnosno za 43,3. % (Slika 10B).
Predmetni pronalazak obezbeđuje postupke upotrebe C1-INH (npr. Cinryze®) kao terapiju i/ili dodatnu terapiju standardnoj nezi (tj. plazmaferezi i IVIg: od kojih se obe odnose na donor specifična antitela) za lečenje AMR kod pacijenata sa transplantiranim alograftom. Neočekivani aspekt ovog pronalaska jeste to što rana i/ili kratkotrajna terapija pomoću C1-INH kod transplantiranih pacijenata dovodi do dugotrajne koristi nakon prestanka C1-INH terapije.
Dalje, režim doziranja je obezbedio neočekivane prednosti. Trenutno nije poznato da li bi pacijenti sa presađenim bubregom ikada mogli da postignu nivo C1-INH funkcionalnog proteina koji je dovoljan da efikasno smanji aktivaciju komplementa sistemski ili u presađenom alograftu. Zaista, izabrana je ukupna doza od 20,000 jedinica davana u podeljenim dozama tokom 13 dana. Ova doza je bila zadovoljavajuća, ne samo klinički, već i u pogledu povećanja nivoa funkcionalnog C1-INH u serumu u odnosu na početni nivo.
Prema tome, sadašnja studija je pokazala da kada pacijenti sa presađenim bubregom primaju terapiju od 20,000 jedinica leka Cinryze® tokom 13 dana: (a) pacijenti sa presađenim bubregom su dobro tolerisali režim doziranja; (b) takvi pacijenti su održavali suprafiziološke nivoe C1-INH kao posledicu terapije lekom Cinryze®; (c) takvi pacijenti su brzo pokazali poboljšanje bubrežne funkcije; i (d) takvi pacijenti su pokazali ređe prisustvo glomerulopatije nakon 6 meseci nego pacijenti koji su lečeni placebom. Stoga, metodologija ispitivanja terapije obezbedila je dugotrajni terapeutski efekat protiv AMR u poređenju sa trenutno dostupnim terapijama iz ove oblasti.
Iako su određene realizacije ovog pronalaska opisane i/ili primerima prikazane gore, različite druge izvedbe biće očigledne stručnjacima iz prethodnog obelodanjivanja. Predmetni pronalazak, prema tome, nije ograničen na konkretne opisane i/ili primerima objašnjene realizacije.
Dalje, tranzicioni izrazi „koji sadrži“, „koji se sastoji u suštini od“ i „koji se sastoji od“, kada se koriste u priloženim patentnim zahtevima, u originalnoj i izmenjenoj formi, definišu obim zahteva u pogledu koji nepomenuti dopunski elementi ili koraci zahteva, ako ih ima, su izuzeti iz obima tih zahteva. Izraz „sadrži“ treba da bude inkluzivan ili otvoren i ne isključuje bilo koji dodatni, nespomenuti element, postupak, korak ili materijal. Izraz „sastoji se od“ isključuje bilo koji element, korak ili materiјal osim onih navedenih u zahtevu i, u drugom slučaju, nečistoće koje su obično povezane sa navedenim materijalima. Izraz „koji se sastoji u suštini od“ ograničava opseg zahteva prema određenim elementima, koracima ili materijalima i onima koji materijalno ne utiču na osnovne i nove karakteristike navedenog pronalaska. Sve formulacije i postupci koji su ovde opisani koji oličavaju ovaj pronalazak mogu, u alternativnim realizacijama, biti preciznije definisani bilo kojim od tranzicionih termina/izraza „koji sadrži,“ „koji se u suštini sastoji od,“ i „koji se sastoji od.“

Claims (13)

Patentni zahtevi
1. Inhibitor C1 esteraze (C1-INH) za upotrebu u postupku lečenja antitelima posredovanog odbacivanja (AMR) alografta organa kod pacijenata kojima je to potrebno, naznačen time što se postupak sastoji od intravenozne primene C1-INH u dozi od 5,000 jedinica do 25,000 jedinica koja se daje u podeljenim dozama tokom 10 do 20 dana.
2. C1-INH za upotrebu prema zahtevu 1, naznačen time što se postupak sastoji od primene C1-INH, a pri čemu primena C1-INH počinje od 1 do 90 dana od transplantacije organa, terapije plazmafereze, terapije intravenoznim imunoglobulinom (IVIg), ili dijagnostikovanja AMR.
3. C1-INH za upotrebu prema zahtevu 1 ili 2 naznačen time što je C1-INH dobijen iz plazme ili je proizveden rekombinacijom.
4. C1-INH za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih zahteva, naznačen time što je pacijent bio podvrgnut plazmaferezi ili je trenutno podvrgnut plazmaferezi.
5. C1-INH za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih zahteva, naznačen time što:
(i) postupak se dalje sastoji od podvrgavanja pacijenta plazmaferezi; (ii) postupak se dalje sastoji od primene zamrznute sveže plazme; (iii) postupak se dalje sastoji od primene intravenoznog imunoglobulina; i/ili (iv) postupak se dalje sastoji od primene antilimfocitnog preparata, rituksimaba, bortezomiba, ekulizumaba ili njihove kombinacije.
6. C1-INH za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih zahteva, naznačen time što se je organ čvrst organ, opcionalno pri čemu je čvrst organ selektovan iz grupe koja se sastoji od bubrega, pankreasa, creva, srca, pluća, jetre ili njihove kombinacije.
7. C1-INH za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih zahteva, naznačen time što je organ bubreg.
8. C1-INH za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih zahteva, naznačen time što se C1-INH daje u ukupnoj dozi od 20,000 J.
9. C1-INH za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih zahteva, naznačen time što se primena ukupne doze C1-INH deli na više doza tokom perioda od 13 dana.
10 C1-INH za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih zahteva, naznačen time što postupak dovodi do terapijskog efekta koji traje najmanje 3 meseca nakon završetka terapije.
11. C1-INH za upotrebu prema zahtevu 10, naznačen time što se terapijski efekat sastoji od smanjene incidence hronične glomerulopatije, transplantacione glomerulopatije, ili sprečavanja AMR.
12. C1-INH za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih zahteva, naznačen time što se C1-INH daje u ukupnoj dozi od 20,000 J koja je podeljena tokom 13 dana, i što je inicijalna doza 5,000 J, a šest dodatnih doza iznose 2,500 J C1-INH i primenjuju se svaki drugi dan nakon primene inicijalne doze.
13. C1-INH za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih zahteva, koja se dalje sastoji od primene plazmafereze i/ili intravenoznog imunoglobulina (IVIg).
RS20190148A 2013-11-22 2014-11-21 Postupci lečenja odbacivanja posredovanog antitelima pacijenata sa transplatiranim organom sa inhibitorom c1-esteraze RS58343B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361907550P 2013-11-22 2013-11-22
US201462029086P 2014-07-25 2014-07-25
PCT/US2014/066784 WO2015077543A1 (en) 2013-11-22 2014-11-21 Methods of treating antibody-mediated rejection in organ transplant patients with c1-esterase inhibitor
EP14809567.2A EP3071219B1 (en) 2013-11-22 2014-11-21 Methods of treating antibody-mediated rejection in organ transplant patients with c1-esterase inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58343B1 true RS58343B1 (sr) 2019-03-29

Family

ID=52016153

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190148A RS58343B1 (sr) 2013-11-22 2014-11-21 Postupci lečenja odbacivanja posredovanog antitelima pacijenata sa transplatiranim organom sa inhibitorom c1-esteraze

Country Status (24)

Country Link
US (3) US9895428B2 (sr)
EP (3) EP4162947A1 (sr)
JP (5) JP6431912B2 (sr)
KR (2) KR102312817B1 (sr)
CN (2) CN105744949A (sr)
AU (2) AU2014352846B2 (sr)
BR (1) BR112016011499A2 (sr)
CA (1) CA2930964A1 (sr)
CY (1) CY1121298T1 (sr)
DK (1) DK3071219T3 (sr)
ES (1) ES2708655T3 (sr)
HR (1) HRP20190184T1 (sr)
HU (1) HUE041809T2 (sr)
LT (1) LT3071219T (sr)
ME (1) ME03318B (sr)
MX (2) MX378834B (sr)
NZ (2) NZ719724A (sr)
PL (1) PL3071219T3 (sr)
PT (1) PT3071219T (sr)
RS (1) RS58343B1 (sr)
SG (1) SG10201804326SA (sr)
SI (1) SI3071219T1 (sr)
SM (1) SMT201900042T1 (sr)
WO (1) WO2015077543A1 (sr)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4162947A1 (en) 2013-11-22 2023-04-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of treating antibody-mediated rejection in organ transplant patients with c1-esterase inhibitor
IL273185B2 (en) 2017-09-15 2024-10-01 Cedars Sinai Medical Center C1 esterase inhibitors for use in improving organ function in organ transplantation subjects
WO2019166572A1 (en) * 2018-02-28 2019-09-06 Pharming Intellectual Property B.V. Pharmaceutical system for transdermal administration of a c1 -esterase inhibitor
KR20210106521A (ko) * 2018-12-20 2021-08-30 세다르스-신나이 메디칼 센터 기관 이식체의 만성 항체 매개된 거부의 치료에서 클라자키주맙
EP4010010A4 (en) * 2019-08-08 2023-08-09 Cedars-Sinai Medical Center METHODS FOR IMPROVING ORGAN FUNCTION
EP3895726A1 (en) 2020-04-17 2021-10-20 Pharming Intellectual Property BV Using c1 esterase inhibitor to treat viral infection-related acute respiratory distress
WO2022109124A1 (en) * 2020-11-20 2022-05-27 Csl Behring Gmbh Method for treating antibody-mediated rejection
CN113035369B (zh) * 2021-03-10 2021-12-03 浙江大学 一种肾移植抗感染药物剂量预测模型的构建方法
EP4366761A1 (en) 2021-07-09 2024-05-15 Pharming Intellectual Property B.V. Using c1 esterase inhibitor to treat viral infection-related symptoms
WO2024152030A1 (en) * 2023-01-13 2024-07-18 The Uab Research Foundation Crossmatching for porcine xenotransplantation

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4212278B2 (ja) * 2001-03-01 2009-01-21 日本たばこ産業株式会社 移植片拒絶反応抑制剤
DE10112617A1 (de) 2001-03-14 2002-10-02 Aventis Behring Gmbh Verwendung eines C1-Esterase-Inhibitors zur Verhinderung oder Verzögerung der Abstoßung von Xenotransplantaten in Säugetieren
CA2654446C (en) 2005-06-07 2014-02-25 The Regents Of The University Of Colorado Inhibitors of serine protease activity and their use in methods and compositions for treatment of graft rejection and promotion of graft survival
JP5722524B2 (ja) * 2006-03-02 2015-05-20 アレクシオン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 補体活性を抑制することによる同種移植片の生存の延長
KR101956585B1 (ko) * 2011-09-24 2019-03-11 체에스엘 베링 게엠베하 면역글로불린과 ｃ1-억제제를 사용하는 병용 치료요법
CN105188750A (zh) * 2013-03-08 2015-12-23 德国杰特贝林生物制品有限公司 治疗和预防远端缺血-再灌注损伤
RS58351B1 (sr) 2013-03-15 2019-03-29 Shire Viropharma Inc C1-inh kompozicije i postupci za prevenciju i lečenje poremećaja koji su povezani sa deficijencijom inhibitora c1 esteraze
EP4162947A1 (en) * 2013-11-22 2023-04-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of treating antibody-mediated rejection in organ transplant patients with c1-esterase inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
AU2020200015A1 (en) 2020-01-30
EP3071219A1 (en) 2016-09-28
US20150147319A1 (en) 2015-05-28
ME03318B (me) 2019-10-20
KR102384814B1 (ko) 2022-04-08
CA2930964A1 (en) 2015-05-28
DK3071219T3 (en) 2019-02-25
MX2021000332A (es) 2021-04-13
ES2708655T3 (es) 2019-04-10
CN105744949A (zh) 2016-07-06
KR20210125118A (ko) 2021-10-15
WO2015077543A1 (en) 2015-05-28
MX378834B (es) 2025-03-11
EP3494988B1 (en) 2022-08-03
NZ759187A (en) 2022-08-26
PT3071219T (pt) 2019-02-06
BR112016011499A2 (pt) 2020-10-27
JP2022179637A (ja) 2022-12-02
JP2016537380A (ja) 2016-12-01
JP2019023233A (ja) 2019-02-14
EP3494988A1 (en) 2019-06-12
LT3071219T (lt) 2019-01-10
AU2020200015B2 (en) 2022-03-10
US20180104319A1 (en) 2018-04-19
KR20160079821A (ko) 2016-07-06
US9895428B2 (en) 2018-02-20
HUE041809T2 (hu) 2019-05-28
AU2014352846A1 (en) 2016-06-02
NZ719724A (en) 2022-08-26
EP3071219B1 (en) 2018-11-14
JP2021063141A (ja) 2021-04-22
PL3071219T3 (pl) 2019-04-30
SI3071219T1 (sl) 2019-03-29
SMT201900042T1 (it) 2019-02-28
US20200360495A1 (en) 2020-11-19
HRP20190184T1 (hr) 2019-03-22
JP2019001831A (ja) 2019-01-10
CN111388655A (zh) 2020-07-10
JP6620206B2 (ja) 2019-12-11
JP6431912B2 (ja) 2018-11-28
SG10201804326SA (en) 2018-06-28
AU2014352846B2 (en) 2019-10-03
KR102312817B1 (ko) 2021-10-13
CY1121298T1 (el) 2020-05-29
MX2016006656A (es) 2016-09-06
EP4162947A1 (en) 2023-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2020200015B2 (en) Methods of treating antibody-mediated rejection in organ transplant patients with c1-esterase inhibitor
US20220008535A1 (en) Methods and compositions for the treatment and/or prevention of type 1 diabetes
US20240139195A1 (en) Methods of treating chronic active antibody-mediated rejection using btk inhibitors
HK40091830A (en) Methods of treating antibody-mediated rejection in organ transplant patients with c1-esterase inhibitor
HK40008415A (en) Treatment of antibody-mediated rejection in organ transplant patients with c1- esterase inhibitor
HK40008415B (en) Treatment of antibody-mediated rejection in organ transplant patients with c1- esterase inhibitor
HK1229241B (en) Methods of treating antibody-mediated rejection in organ transplant patients with c1-esterase inhibitor
HK1229241A1 (en) Methods of treating antibody-mediated rejection in organ transplant patients with c1-esterase inhibitor
HK1240072A1 (en) Methods of treating antibody-mediated rejection in organ transplant patients with c1-esterase inhibitor