RS58351B1 - C1-inh kompozicije i postupci za prevenciju i lečenje poremećaja koji su povezani sa deficijencijom inhibitora c1 esteraze - Google Patents

C1-inh kompozicije i postupci za prevenciju i lečenje poremećaja koji su povezani sa deficijencijom inhibitora c1 esteraze

Info

Publication number
RS58351B1
RS58351B1 RS20190198A RSP20190198A RS58351B1 RS 58351 B1 RS58351 B1 RS 58351B1 RS 20190198 A RS20190198 A RS 20190198A RS P20190198 A RSP20190198 A RS P20190198A RS 58351 B1 RS58351 B1 RS 58351B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
composition
esterase inhibitor
use according
hae
units
Prior art date
Application number
RS20190198A
Other languages
English (en)
Inventor
Cynthia Gallagher
Stephen Ruddy
Mark Cornell Manning
Original Assignee
Shire Viropharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=51538486&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS58351(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Shire Viropharma Inc filed Critical Shire Viropharma Inc
Publication of RS58351B1 publication Critical patent/RS58351B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A61K38/57—Protease inhibitors from animals; from humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/14—Blood; Artificial blood
    • A61K35/16—Blood plasma; Blood serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays or needleless injectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/81—Protease inhibitors

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Marine Sciences & Fisheries (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na oblast terapeutskih agenasa i postupaka za njihovu upotrebu. Posebno, ovaj pronalazak obezbeđuje kompozicije za lečenje i/ili prevenciju poremećaja koji su povezani sa deficijencijom inhibitora C1 esteraze.
STANJE TEHNIKE PRONALASKA
[0002] Nekoliko publikacija i patentnih dokumenata se navode kroz specifikaciju da bi se opisalo stanje tehnike na koje se ovaj pronalazak odnosi. Potpuni navodi ovih referenci mogu se naći u celoj specifikaciji.
[0003] Nasledni angioedem (HAE) je redak, životno ugrožavajući, genetički poremećaj uzrokovan deficijencijom inhbitora C1 esteraze (vidi generalno www.haei.org and www.haea.org). Najmanje 6500 ljudi u Sjedinjenim Američkim Državama i najmanje 10000 ljudi u Evropi ima HAE. HAE pacijenti imaju rekurentne, nepredvidive, oslabljujuće, životno-ugrožavajuće napade inflamacije i submukoznog/subkutanog otoka. Inflamacija je uobičajena u larinksu, abdomenu, licu, ekstremitetima, i urogenitalnom traktu. Ovaj genetički poremećaj je razultat defekata u genu koji kontroliše sintezu inhibitora C1 esteraze. Prema tome, kod ovih pacijenata, vraćanje nivoa aktivnog inhibitora C1 esteraze do približno normalnih nivoa, efikasna je mera za lečenje HAE. Ipak, poželjni su novi i unapređeni postupci za lečenje i prevenciju poremećaja koji su povezani sa deficijencijom inhibitora C1 esteraze, kao što je HAE.
SUŠTINA PRONALASKA
[0004] U skladu sa trenutnim pronalaskom, ovde je obezbeđena kompozicija koja obuhvata najmanje jedan inibitor C1 esteraze koji se nalazi u 400U/ml ili više i fosfat, za upotrebu u postupcima inhibiranja, lečenja i/ili prevenciji naslednog angioedema (HAE) kod subjekta, pri čemu se pomenuta kompozicija daje subkutano.
KRATAK OPIS SLIKA
[0005]
Slika 1 prikazuje sekvencu amino kiseline humanog inhibitora C1 esteraze.
Slika 2 prikazuje grafik efekta koncentracije proteina na viskozitet za početnu koncentraciju uzoraka spin centrifugiranja.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
[0006] Vraćanje nivoa aktivnog inhibitora C1 esteraze kod pacijenata koji imaju poremećaj koji je povezan sa deficijentnim ili smanjenim nivoima aktivnog inhibitora C1 esteraze (npr., HAE) efikasna je mera za lečenje takvih poremećaja. Trenutno, inhibitor C1 esteraze (kao što je Cinryze® (ViroPharma, Inc.; Exton, PA)) pacijentu se daje intravenozno od strane medicinskog stručnjaka. Ovde su obezbeđene, formulacije inhibitora C1 esteraze (kao što je Cinryze®) koje su takođe efikasne za davanje subkutanim načinom (SC). Neočekivano, subkutano davanje inhibitora C1 esteraze dovoljno je da se održe nivoi inhibitora C1 esteraze u krvi. SC davanje inhibitora C1 esteraze ispunjava nezadovoljenu medicinsku potrebu zbog ograničenja u intravenoznom davanju kod HAE pacijenata.
[0007] U skladu sa trenutnim pronalaskom, obezbeđene su kompozicije za upotrebu u postupcima za inhibiciju (npr., smanjenje ili usporavanje), lečenje, i/ili prevenciju HAE kod subjekta. Postupci obuhvataju subkutano davanje subjektu kome je to potrebno, najmanje jednog inhibitora C1 esteraze. U posebnom izvođenju, inhibitor C1 esteraze se daje subkutano posle početnog intravenoznog davanja inhibitora C1 esteraze.
[0008] Inhibitori C1 esteraze takođe su poznati kao C1 inhibitori (C1 INH). Inhibitori C1 esteraze su inhibitori komplementa C1 i pripadaju superfamiliji serin proteinaznih inhibitora. Humani inhibitor C1 esteraze je protein od 500 amino kiselina, uključujući signalnu sekvencu od 22 amino kiseline (Carter et al. (1988) Eur. J. Biochem., 173:163). U plazmi, inhibitor C1 esteraze je teško glikozilovani glikoprotein od približno 76 kDa (Perkins et al. (1990) J. Mol. Biol., 214:751). Aktivnost inhibitora C1 esteraze može da se analizira poznatim postupcima (vidi, npr., Drouet et al. (1988) Clin. Chim. Acta., 174:121-30). U posebnom izvođenju, inhibitor C1 esteraze je humani. Aminokiselinska sekvenca humanog inhibitora C1 esteraze obezbeđena je u GenBank Accession No. CAA30314 (vidi takođe GeneID: 710, koja takođe daje nukleotidne sekvence inhibitora C1) i Slika 1. Inhibitor C1 esteraze za upotrebu u postupcima sadašnjeg pronalaska može da ima sekvencu aminokiselina koja ima najmanje 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 98, 99, ili 100% sličnosti sa sekvencom amino kiseline na Slici 1. Inhibitor C1 esteraze, može da se izoluje ili prečisti iz plazme (npr., humane plazme) ili da se proizvede rekombinacijom. Kada se prečisti iz plazme, inhibitor C1 esteraze može da se izloži nanoceđenju i pasterizuje. U posebnom izvođenju, inhibitor C1 esteraze koji se dobija iz plazme je Cinryze®. U posebnom izvođenju, inhibitor C1 esteraze se nalazi u kompozicijama ovog pronalaska u visokoj koncentraciji. Zaista, utvrđeno je da su kompozicije koje obuhvataju veoma visoke nivoe inhibitora C1 esteraze neočekivano stabilne i aktvine. U posebnom izvođenju, inhibitor C1 esteraze se nalazi na oko 400 U/ml do oko 600 U/ml, ili oko 500 U/ml.
[0009] U posebnom izvođenju, kompozicije ovog pronalaska ne sadrže citrat ili limunsku kiselinu. Kompozicije koje nemaju citrat i limunsku kiselinu su naročito korisne za subkutano davanje inhibitora C1 esteraze s obzirom na to da citrat/limunska kiselina mogu da dovedu do reakcije na mestu injekcije. U posebnom izvođenju, pufer ovog pronalaska je natrijum fosfat (npr., približno 5 mM do približno 50 mM natrijum fosfat, približno 10 mM do približno 30 mM natrijum fosfat, ili približno 20 mM natrijum fosfat).
[0010] Kompozicije predmetnog pronalaska mogu da imaju pH u opsegu od oko 6,5 ili više, naročito oko 6,5 do 8,0, posebno oko 6,5 do oko 7,5, i naročito oko 6,5 do oko 7,0.
[0011] Kompozicije predmetnog pronalaska mogu takođe da sadrže polisorbat 80 (TWEEN). Kompozicije koje obuhvataju polisorbat 80 su naročito korisne zbog toga što one smanjuju/ublažavaju nakupljanje proteina. Polisorbat 80 takođe može da ograniči interakcije proteina kada kompozicija dođe u kontakt sa sredstvima za podmazivanje/uljima koji sadrže silikon kao što su ona koja se koriste u špricevima i drugim spravama za davanje. Kompozicije koje obuhvataju polisorbat 80 takođe su korisne za liofilizovane preparate. U posebnom izvođenju, polisorbat 80 se nalazi u koncentraciji od oko 0,01% do oko 0,1%, naročito oko 0,025 u terapeutski efikasnoj količini, % do oko 0,075%, naročito oko 0,05%.
[0012] Kompozicije predmetnog pronalaska mogu takođe da sadrže saharozu. Saharoza može da se doda kao sredstvo za"punjenje" kao i lio-protektant. U posebnom izvođenju, saharoza se dodaje u kompozicije koje trebaju da se liofilizuju. U posebnom izvođenju, kompozicije sadrže približno 25 mM do približno 125 mM saharozu, naročito približno 50 mM do približno 100 mM saharozu.
[0013] Kompozicije predmetnog pronalaska mogu takođe da sadrže najmanje jednu amino kiselinu ili njenu so, naročito metionin i/ili arginin. Arginin koji nosi pozitivnu šaržu na bočnom lancu može da se koristi za puferovanje rastvora sa fosfatom. Metionin deluje kao stabilizator (npr., ograničavajući oksidaciju). Amino kiseline mogu da se nalaze u kompoziciji kao zasebne amino kiseline ili da se nalaze u obliku kratkih peptida (npr., 2 do približno 5 amino kiselina, naročito di-peptidi ili tripeptidi).
[0014] Predmetni prikaz obuhvata kompozicije za upotrebu u postupcima lečenja, inhibicije, i ili sprečavanja bilo kog stanja ili bolesti koja je povezana sa apsolutnom ili relativnom deficijencijom funkcionalog inhibitora C1 esteraze. Takvi poremećaji uključuju, bez ograničenja, stečeni angioedem (AAE) i nasledni angioedem (HAE). U skladu sa predmetnim pronalaskom, poremećaj je HAE i/ili napadi koji su povezani sa njim. Kao što je gore navedeno, HAE je životno-ugrožavajuća i bolest koja slabi koja se manifestuje u obliku rekurentnih, submukoznih/subkutanih napada oticanja zbog deficijencije inhibitora C1 esteraze (Zuraw, B.L. (2008) N. Engl. J. Med., 359:1027-1036). U posebnom izvođenju, nasledni angioedem je tip I ili tip II. Zajedno tip I i tip II imaju defektni gen za sintezu inhibitora C1 esteraze koji ne proizvodi ni C1 inhibitor (HAE tip I) ni disfunkcionalni C1 inhibitor (HAE tip II) (Rosen et al. (1965) Science 148: 957-958; Bissler et al. (1997) Proc. Assoc. Am. Physicians 109: 164-173; Zuraw et al. (2000) J. Allergy Clin. Immunol. 105: 541-546; Bowen et al. (2001) Clin. Immunol.98: 157-163).
[0015] Upotreba kompozicija koje sadrže najmanje jedan inhibitor C1 esteraze, za lečenje, inhibiciju ili prevenciju HAE, obuhvata davanje kompozicije. Kompozicije obuhvataju najmanje jedan inhibitor C1 esteraze i, po potrebi, najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi nosač (npr., jedan koji je pogodan za subkutano ili intravenozno davanje) obuhvaćene su predmetnim pronalaskom. Takve kompozicije mogu da se daju, u terapeutski efikasnoj količini, pacijentu kome je potrebno za lečenje HAE. Predmetni prikaz takođe obuhvata kitove koji sadrže najmanje jednu kompoziciju predmetnog pronalaska, npr., kompoziciju koja sadrži najmanje jedan inhibior C1 esteraze i po potrebi, najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi nosač (npr., jedan koji je pogodan za subkutano ili intravenozno davanje). Kitovi dalje mogu da sadrže najmanje jedan od rekonstitucionih pufer(a), špriceva (npr., za jednokratnu upotrebu) za parenteralnu (npr., subkutanu) injekciju, i materijal sa uputstvom. U posebnom aspektu, kit sadrži najmanje jedan napunjen špric koji obuhvata inhibitor C1 esteraze i najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi nosač. Na primer, špric može da bude napunjen sa najmanje jednim inhibitorom C1 esteraze sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem za davanje (npr., intravenozno ili subkutano davanje). Alternativno, jedan špric može da se napuni sa liofilizovanim inhibitorom C1 esteraze. U posebnom aspektu, napunjeni špricevi imaju farmaceutsku kompoziciju koja sadrži kao komponentu polisorbat 80 (npr., u količini koja sprečava interakciju proteina-silikona ili nakupljanje proteina).
[0016] Sredstva i kompozicije predmetnog prikaza mogu da se daju bilo kojim pogodnim načinom, na primer, injekcijom (npr., za lokalno (direktno) ili sistemsko davanje. U pronalasku, kompozicija se daje subkutano. Uopšteno, farmaceutski prihvatljivi nosač kompozicije bira se iz grupe rastvarača, konzervanasa, solubilizatora, emulgatora, adjuvanasa i/ili nosača. Kompozicije mogu da uključe rastvarače sa različitim sadržajem pufera (npr., Tris HC1, acetat, fosfat), pH i jonskom jačinom; aditivne supstance kao što su deterdženti i sredstva za solubilizaciju (npr., Tween 80, Polisorbat 80), antioksidansi (npr., askorbinska kiselina, natrijum metabisulfit), konzervanasa (npr., Thimersol, benzil alkohol) i supstance za punjenje (npr., laktoza, manitol). Farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska može da se dobije, na primer, u tečnom obliku, ili može da bude u oblik isušenog praha (npr., liofilizovan za dalju rekonstituciju).
[0017] U posebnom izvođenju, kompozicije su formulisane u liofilizovanom obliku. Gde su kompozicije obezbeđene u liofilizovanom obliku, kompozicije se rekonstituišu pre neposredno pre upotrebe (npr., u okviru sata, sati, ili dana ili više od upotrebe) pomoću odgovarajućeg pufera (npr., sterilna voda, sterilni rastvor soli, ili sterilni rastvor koji obuhvata odgovarajuće farmaceutski prihvatljive nosače (npr., da se rekonstituišu kompozicije kao što je prethodno opisano). Pufer(i) za rekonstituciju mogu da se dobiju u kitovima predmetnog prikaza ili mogu da se dobiju ili nezavisno obezbede.
[0018] Kao što se ovde koristi, "farmaceutski prihvatljiv nosač" uključuje bilo koje i sve rastvarače, disperzione medijume i slično koji mogu da budu odgovarajući za željeni način davanja farmaceutskog preparata, kao što je prikazano u prethodnom paragrafu. U oblasti tehnike je poznata upotreba takvih medijuma za farmaceutski aktivne supstance. Osim ukoliko bilo koji konvencionalni medijum ili agens nije kompatibilan sa molekulima koji treba da se daju, razmatra se njegova upotreba u farmaceutskom preparatu.
[0019] Odabir odgovarajućeg farmaceutskog preparata zavisi od izabranog postupka davanja. U ovom slučaju, farmaceutski preparat sadrži molekule dispergovane u medijumu koji je kompatibilan sa tkivom gde se daje. U oblasti tehnike su dobro poznati postupci za dobijanje kompozicija koje se daju parenteralno ili subkutano (vidi, npr., Remington’s Pharmaceutical Science (E.W. Martin, Mack Publishing Co., Easton, PA)).
[0020] Kao što je navedeno gore u tekstu, agensi predmetnog prikaza se daju parenteralno – na primer intravenoznom injekcijom u krvotok i/ili subkutanom injekcijom. U oblasti tehnike su poznati farmaceutski preparati za parenteralnu, intravenoznu, i subkutanu injekciju. Ako je parenteralna injekcija odabrana kao postupak davanja molekula, treba preduzeti korake kao bi se osiguralo da dovoljne količine molekula stignu do svojih ciljnih ćelija da izvrše biološki efekat.
[0021] Farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje predmetnog pronalaska kao aktivni sastojak u intimnoj smeši sa farmaceutskim nosačem mogu da se dobiju prema konvencionalnim farmaceutskim postupcima za pripremu. Nosač može da ima različite oblike u zavisnosti od oblika željenog preparata za davanje tj. subkutano. Za parenteralne, nosač se obično sastoji iz sterilne vode, mada i drugi sastojci, na primer, za postizanje rastvorljivosti ili u konzervacione svrhe, mogu da budu uključeni. Suspenzije koje se daju injekcijom takođe mogu da se dobiju, gde mogu da se koriste odgovarajući tečni nosači, agensi za suspenziju i slično.
[0022] Farmaceutski preparat pronalaska može da bude formulisan u obliku dozne jedinice radi lakšeg davanja i ravnomernog doziranja. Oblik dozne jedinice, kao što se ovde koristi, se odnosi na fizički zasebnu jedinicu farmaceutskog preparata koja je pogodna za pacijenta koji se leči. Svaka doza treba da sadrži izračunatu količinu aktivnog sastojka tako da dovodi do željenog efekta u kombinaciji sa odabranim farmaceutskim nosačem. Dozne jedinice mogu proporcionalno da se povećavaju ili smanje na osnovu težine pacijenta. Odgovarajuće koncentracije za ublažavanje odgovarajućeg patološkog stanja mogu da se odrede na osnovu proračuna sa dozno koncentracione krive. Odgovarajuća dozna jedinica može takođe da se odredi procenom efikasnosti lečenja.
[0023] Farmaceutski preparat koji sadrži molekule predmetnog pronalaska može da se daje u odgovarajućim intervalima, na primer, jednom u toku dana, svaki drugi dan, svaka tri dana, pet od svakih 7 dana, ili najmanje jedan, dva ili tri puta nedeljno ili više sve dok se patološki simptomi ne smanje ili ublaže, nakon čega doza može da se smanji do nivoa za održavanje. Odgovarajući interval u određenom slučaju obično zavisi od stanja pacijenta.
[0024] U posebnom izvođenju, inhibitor C1 esteraze nalazi se u kompoziciji ili se daje u opsegu od oko 100 jedinica do oko 10000 jedinica; oko 500 jedinica do oko 5000 jedinica; oko 1000 jedinica do oko 3500 jedinica, ili oko 1500 jedinica do oko 2500 jedinica. U posebnom izvođenju, koristi se najmanje 2000 jedinica. U posebnom izvođenju, koristi se visoka početna doza inhibitora C1 esteraze (kao što je gore navedeno (može da se daje intravenozno)), nakon čega slede manje doze za održavanje. Na primer, visoka početna doza može da bude najmanje 1,5, 2, 3, 4, ili 5 puta sledećih doza. U posebnom izvođenju, inhibitor C1 esteraze nalazi se u kompoziciji za održavanje ili se daje za održavanje u opsegu od oko 100 jedinica do oko 5000 jedinica; oko 250 jedinica do oko 2000 jedinica; oko 250 jedinica do oko 1000 jedinica; ili oko 500 jedinica. Visoke početne doze inhibitora C1 i esteraze po potrebi je u postupcima zaštite predmetnog pronalaska (npr., može po potrebi da bude sa profilaktičkim postupcima).
[0025] U posebnom izvođenju, inhibitor C1 esteraze se daje sa učestalošću i dozi tako da poveća nivo inhibitora C1 esteraze do najmanje oko 0,3 ili, posebno, 0,4 U/ml ili više do oko 1 U/ml (1 Jedinica/ml je srednja količina C1 inhibitora koja se nalazi u 1 ml normalne humane plazme) u krvi subjekta. Na primer, nivo inhibitora C1 esteraze može da se drži na ili iznad 0.4 U/ml za najmanje 50%, najmanje 75%, najmanje 90%, najmanje 95% ili više vremena ili tokom celog vremena (npr., vreme u toku kojeg se daje lek). Na primer, davanje 2000U početne doze inhibitora C1 esteraze nakon čega svakodnevno sledi 250U ili 500U svakog drugog dana dovodi do održavanja od samo ispod 0,4 U/ml u krvi. Osim toga, davanje početne doze od 2000U inhibitora C1 esteraze nakon čega sledi 1000U svaka 3 dana dovodi do održavanja od oko 0,4 U/ml u krvi. Kao što se može primetiti, radi lakše uporebe kod pacijenta, poželjnije je manje često davanje. Davanje 2000U početne doze inhibitora C1 esteraze nakon čega sledi 500U svakodnevno sa prekidima u davanju tokom vikenda (tj., 5 od 7 dana) takođe dovodi do održavanja od oko 0,4 U/ml ili više u krvi. Kao što se može primetiti, davanje doza samo za održavanje dovodi do povećanih i fiziološki relevantnih nivoa inhibitora C1 esteraze u krvi, ali odloženim u odnosu na one koji dobijaju visoku početnu dozu.
Definicije
[0026] Oblici jednine uključuje množinu osim ukoliko kontekst jasno ne ukazuje drugačije.
[0027] Kao što se ovde koristi, termin "oko" može da se odnosi na ±5%, ±2%, ili ±1%.
[0028] Kao što se ovde koristi, termini "domaćin," "subjekat," i "pacijent" odnose se na bilo koju životinju, uključujući ljude.
[0029] Kao što se ovde koristi, termin "sprečiti" se odnosi na profilaktički tretman subjekta koji je nalazi u riziku razvijanja stanja (npr., HAE ili napad HAE) što dovodi do smanjene verovatnoće da će se kod subjekta razviti stanje.
[0030] Termin "lečiti" kao što se ovde koristi se odnosi na bilo koji tip tretmana koji je od koristi pacijentu pogođenom poremećajem, uključujući pobošanje u stanju pacijenta (npr., u jednom ili više simptoma), odlaganju u progresiji stanja, npr. U posebnom izvođenju, lečenje HAE dovodi do najmanje smanjenja u ozbiljnosti i/ili broju HAE napada.
[0031] Fraza "efikasna količina" se odnosi na količinu terapeutskog agensa koja dovodi do poboljšanja u stanju pacijenta. "Terapeutski efikasna količina" jedinjenja ili farmaceutske kompozicije se odnosi na količinu koja je efikasna da spreči, inhibira, leči, ili umanji simptome određenog poremećaja ili bolesti.
[0032] "Farmaceutski prihvatljiv" ukazuje na odobrenje regulatorne agencije federalne ili državne vlade ili navedene u U.S. Pharmacopeia ili drugoj opšte priznatoj pharmacopeia za upotrebu kod životinja, i posebno kod ljudi.
[0033] "Nosač" se odnosi na, na primer, rastvarač, adjuvans, konzervans (npr., Thimersol, benzil alkohol), anti-oksidans (npr., askorbinska kiselina, natrijum metabisulfit), sredstvo za poboljšanje rastvaranja (npr., TWEEN 80, Polisorbat 80), emulgator, pufer (npr., Tris HCl, acetat, fosfat), voda, vodeni rastvori, ulja, supstance za punjenje (npr., laktoza, manitol), krio-/lio- sredstva koja štite, modifikator toničnosti, ekscipijent, pomoćni agens ili nosač sa kojim se daje aktivni agens predmetnog pronalaska. Pogodni farmaceutski nosači su opisani u "Remington’s Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, PA); Gennaro, A. R., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (Lippincott, Williams and Wilkins); Liberman, et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y.; and Kibbe, et al.,Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association, Washington.
[0034] Termin "izolovani" može da se odnosi na protein, nukleinsku kiselinu, jedinjenje, ili ćeliju koji su dovoljno odvojeni od okruženja sa kojim su prirodno povezani (npr., tako da se nalaze "u osnovi čistom" obliku). "Izolovani" ne označava nužno isključivanje veštačkih ili sintetičkih smeša sa drugim jedinjenjima ili materijalima, ili prisustvo nečistoća koje ne interferiraju sa fundamentalnom aktivnosti, i koje mogu da se nalaze, na primer, zbog nepotpunog prečišćavanja.
[0035] Termin "u osnovi čisto" se odnosi na preparat koji se sastoji od najmanje 50-60% mase datog materijala (npr., nukleinske kiseline, oligonukleotida, proteina, itd.). U određenim izvođenjima, preparat se sastoji od najmanje 75% mase, posebno 90-95% ili više po masi datog jedinjenja. Čistoća se meri pomoću postupaka koji su prilagođeni za dato jedinjenje (npr. postupci hromatografije, gel elektroforeza na agaroznom ili poliakrilamidnom gelu, HPLC analiza, i slično).
[0036] Sledeći primer je prikazan kako bi ilustrovao različita izvođenja predmetnog pronalaska. Primer je ilustrativan i nije namenjen da ograniči pronalazak na bilo koji način.
PRIMER
Studije centrifugalne koncentracije
[0037] Protein je ubačen u spin (centrifugalne) koncentratore i rotiran na 10500 oum-a u trajanju od 5 do 10 minuta. Kada je prekinuto rotiranje uzoraka, konačne zapremine u spin koncentratorima su izmerene i za svaki pojedinačno je izračunata gruba koncentracija proteina. Dodatni protein je ubačen u spin koncentratore i rotiran sve dok se nije dostigla željena koncentracija proteina, na kojoj je izvršeno UV merenje. Na svakoj ciljnoj koncentraciji proteina izvršeno je UV merenje i merenje viskoziteta. Gore navedeni postupak je nastavljen sve dok viskozitet proteina ne spreči dalje koncentrovanje uzorka.
Merenja viskoziteta
[0038] Viskozitet se određuje merenjem količine vremena koje je neophodno uzorku da dođe do prethodno određenog rastojanja u vrhu za pipetiranje gela. Da bi se izračunao viskozitet uzorka, a pravi se standardna kriva upotrebom seta standarda sa poznatim viskozitetima. Rastvori saharoze (ili Brix) pogodni su za dobijanje takve krive, ali bilo koji materijal sa poznatim viskozitetom na definisanoj temperaturi treba da odgovara.
[0039] Da bi se merenje izvršilo, klip pipete se pritisne, vrh pipete se ubaci u posudu sa uzorkom, klip se oslobađa, i vreme koje je neophodno da tečnost dođe do prethodno određene granice u vrhu pipete se meri štopericom. Rastojanje upotrebljeno za ove eksperimente je 30 µL vode. U važnu napomenu, vrh pipete je pouzdan samo za jedno merenje, tako da se više vrhova koristi da se naprave replikati merenja uzorka. Takođe, zapremina koja treba da se povuče u vrh pipete treba da bude veća od zapremine koja je označena a vrhu da bi se obezbedilo jednoobrazno povlačenje uzorka tokom merenja. Za oznaku od 30 µL zapremine na vrhu pipete, mikropipeta se namešta da povlači 42 µL.
Rezultati
[0040] Ovaj prikazani primer određuje sposobnost da se dobije visoka koncentracija tečne formulacije C1 INH kao monoformulacije. Početne studije su se fokusirale na koncentraciju osnovnog rastvora C1 INH upotrebom postupka spin koncentracije. Rastvori su inicijalno podešeni za pH ali nijedan drugi ekscipijent nije dodat. Tri vrednosti pH su proučavane (pH 5,9, 6,9, i 7,9). Nakon spin koncentracije, svi rastvori su ostali jasni do koncentracija do ∼500 U/ml (približno 100 mg/ml) za sve testirane pH vrednosti (tabela 1). Iako granica rastvorljivosti nije postignuta u ovim istraživanjima, postoji merljivo povećanje u viskozitetu kaoko koncentracije prevazilaze 300 U/ml (slika 2). Na svim pH vrednostima, viskozitet počinje značajno da se povećava kada koncentracija C1 INH ide iznad 400U/ml.
Tabela 1: Konačne koncentracije (u U/mL) i viskoziteti uzoraka koji se dobijaju u toku eksperimenata spin koncentracije. Ove vrednosti se zasnivaju na početnoj koncentraciji od 160 U/mL od početne količine leka.
[0041] Urađena je veća studija izvodljivosti ispitivanja različitih pufera (20 mM fosfatni, 20 mM citratni, i 20 mM Tris) na svakoj od tri ciljne pH vrednosti. Uzorci na 400 U/ml i 500 U/ml se dobijaju i procenjuju za stabilnost posle jedne nedelje na 40° C i posle dve nedelje na 25° C. Početni nivoi viskoziteta su dosta iznad vrednosti za čistu vodu (∼1 mPa-s), ali dobro u granicama koje su obično postavljene za upotrebu kao proizvoda za injekciju (Tabela 2). Vrednosti viskoziteta za 400 U/ml uzorke su manji od 500 U/ml, obično do 7 do 10 mPa-s. Nakon čuvanja na 40° C tokom jedne nedelje, viskozitet svih uzoraka se povećava. Na pH 5,9, svi su u gel obliku, verovatno zbog nakupljanja koje je indukovano toplotom. Za ostatak formulacija, viskozitet se povećava do određenog stepena. U nekim slučajevima ove vrednosti prelaze 30 mPa-s. Povećanje u viskozitetu je manje kod čuvanja na 25° C u odnosu na 40° C. Postoji malo, ako ima bilo kakve promene, za uzorke na pH 6,9, što ukazuje da pH 6,9 može da bude povoljnija za dugotrajnu stabilnost tokom skladištenja.
Tabela 2: Viskozitet na t0 i nakon jedne nedelje čuvanja na 40°C (t1). Viskozitet je prijavljen u mPa-s.
[0042] Značajno, na pH 6,9, citratne formulacije imaju niže vrednsoti viskoziteta u odnosu na fosfatne, dok na pH 7,9, fosfatni pufer proizvodi niže viskozitete u odnosu na tris pufer. Veći viskoziteti označavaju da će za isporuku specifične zapremine leka biti potrebna veća sila u određenom vremenkom okviru.
[0043] Čistoća koja se određuje pomoću RP HPLC je početno blizu 86 do 87% za formulacije na pH 6,9 i iznad (Tabela 3). Početni nivoi su niži na pH 5,9, što ukazuje na to da se neka degradacija već pojavila u samom postupku pripreme uzoraka. Nakon skladištenja nedelju dana na 40° C, pH 5,9 uzorci zauzimaju oblik gela, što čini nemogućom analizu sa RP HPLC. A sve druge uzorke, procena čistoće je u suštini nepromenjena, što ukazuje da se malo, ukoliko postoji, hemijskog razlaganja pojavljuje prilikom skladištenja u ovim uslovima.
Tabela 3: Procenat čistoće pomoću RP HPLC nakon čuvanja na 25° C (t2) ili 40° C (t1).
[0044] Za uzorke koji se čuvaju dve nedelje na 25° C, postoje mali gubici, u odnosu na to šta se vidi u t1. Zajedno, RP HPLC podaci ukazuju na to da postoje mali gubici zbog hemijske degradacije. Izgleda da veći pH smanjuje brzinu degradacije i da može da postoji određena osetljivost na sastav pufera.
[0045] Dok je hemijska stabilnost C1 INH izgleda neizmenjena tokom skladištenja, uočena je određena fizička nestabilnost, kao što je naznačeno SEC (Tabela 4). U C1 INH smeši su prisutni i drugi proteini, koji dovode do sveukupne ’čistoće’ od oko ∼67% na t0. Nakon čuvanja na 40° C tokom jedne nedelje (t1), sveukupni sadržaj monomera uzoraka se smanjuje 54-56 % za uzorke koji imaju pH 6,9 i više. Postoji mala razlika između dva različita pH stanja, različitih pufera i dve koncentracije proteina. Kada se čuvaju dve nedelje na 25° C (t2), pH 5,9 uzorci ne zauzimaju oblik gela, kao što dobijaju na višim temperaturama za skladištenje. Međutim, dolazi do znatno veće degradacije, posebno sa histidinskim puferom. Za ove na vrednosti pH 6,9 ili 7,9, gubitak kapo što se meri pomoću SEC je oko 2% ili tako, u odnosu na 10-12 % gubitak na većoj temperaturi za polovinu vremena Tabela 4: Sadržaj monomera pomoću SEC nakon čuvanja na 25° C (t2) ili 40° C (t1).
[0046] Podaci ukazuju da je brzina degradacije oko 13-puta do 35-puta sporija na 4° C u odnosu na 25° C. Veća procena dolazi od upotrebe Arrhenius plota. Niža procena dolazi od određivanja prosečnog gubitka kako se temperatura smanjuje za 5° C i ekstrapolira na temperaturu skladištenja od 4° C. Korišćenjem aktuelnih podataka kao indikatora, ovo predviđa gubitak od oko 3 do 10 % nakon dve godine na temperaturama u frižideru. Drugim rečima, tečna formulacija je dosta stabilna na osnovu ovih podataka. Osim toga, brzine degradacije su grubo uporedive između 400 U/mL i 500 U/mL uzoraka, što ukazuje na to da je razvoj formulacije viših koncentracija jednako održiv.
[0047] Brzina degradacije je mnogo jača na pH 5,9, što dovodi do obrazovanja gela na 40° C i većim gubicima na 25° C. Stoga, dalje proveravanje pH/pufera se fokusira na pH 6,5 do 8,0 opseg. Postoji jasan efekat pufera na viskozitet i moguće takođe na stabilnost.
[0048] Istraživanja su pokazala da ne postoji granica rastvorljivosti za dobijanje C1 INH na koncentracijama do 500 U/ml. Postoji povećanje u viskozitetu jednom kada koncentracije dostignu opseg od 400-500 U/ml (koji zavisi od pufera sa tim daje citratni bolji od fosfatnog, koji je bolji od Tris), ali oni mogu da se kontrolišu i dalje omogućavaju laku isporuku injekcijom za standardne sisteme špriceva. Uopšteno, C1 INH je relativno stabilan prema hemijskoj degradaciji, kao što je određeno pomoću RP HPLC.
LISTA SEKVENCI
[0049]

Claims (13)

PATENTNI ZAHTEVI
1. Kompozicija koja sadrži najmanje jedan inhibitor C1 esteraze pri čemu je najmanje jedan inhibitor C1 esteraze prisutan na 400U/ml ili više za upotrebu u lečenju, inhibiciji, ili sprečavanju naslednog angioedema (HAE) i pri čemu se pomenuta kompozicija daje subkutano, pri čemu kompozicija sadrži fosfat.
2. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu kompozicija sadrži natrijum fosfatni pufer, opciono pri čemu kompozicija obuvata 5 mM do 50 mM natrijum fosfata, 10 mM do 30 mM natrijum fosfata, ili 20 mM natrijum fosfata.
3. Kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, pri čemu je najmanje jedan inhibitor C1 esteraze inhibitor prisutan do 500 U/ml.
4. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-3, pri čemu se najmanje jedan inhibitor C1 esteraze se daje u dozi koja ima opseg od 500 jedinica do 5,000 jedinica, 1,000 jedinica do 3,500 jedinica, ili 1,500 jedinica do 2,500 jedinica.
5. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom zahtevu, pri čemu se najmanje jedan inhibitor C1 esteraze daje dnevno, svakog drugog dana, svaka 3 dana, jednom nedeljno, dva puta nedeljno ili tri puta nedeljno.
6. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom zahtevu, pri čemu se subjektu daje visoka početna doza najmanje jednog inhibitora C1 esteraze, nakon čega slede manje doze za održavanje, gde je po potrebi visoka početna doza najmanje najmanje 1,5, 2, 3, 4, ili 5 puta naknadnih doza, i/ili se visoka početna doza daje intravenozno i najmanje jedan inhibitor C1 esteraze se nakon toga daje subkutano.
7. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom zahtevu, pri čemu davanje najmanje jednog inhibitora C1 esteraze dovodi do povećanih nivoa inhibitora C1 esteraze u krvi subjekta, pri čemu su nivoi inibitora C1 esteraze u krvi povećani do najmanje 0,3 U/mL, 0,4 U/mL, ili do 1 U/mL.
8. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom zahtevu, pri čemu se nivoi inhibitora C1 esteraze u krvi održavaju na ili iznad 0,4 U/mL za najmanje 50%, najmanje 75%, najmanje 90%, ili najmanje 95% tokom vremena.
9. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom zahtevu, pri čemu:
(i) nasledni angioedem je Tip I ili Tip II HAE,
(ii) davanje najmanje jednog inhibitora C1 esteraze dovodi do profilaktičkog lečenja HAE,
(iii) lečenje HAE dovodi najmanje do smanjenja u ozbiljnosti i/ili broju HAE napada, ili
(iv) davanje najmanje jednog inhibitora C1 esteraze dovodi do lečenja HAE napada.
10. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom zahtevu, pri čemu je najmanje jedan inhibitor C1 esteraze izolovan ili prečišćen iz humane plazme ili je dobijen pomoću tehnika rekombinacije, i/ili pri čemu inhibtior C1 esteraze ima sekvencu amino kiselina 90%, 95%, 98%, 99% ili 100% identičnu sa humanom sekvencom amino kiselina inhibitora C1 esteraze na Slici 1.
11. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva 1-10, koja sadrži pufer, pri čemu pufer ne sadrži citrat ili limunsku kiselinu.
12. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom zahtevu, pri čemu kompozicija:
(i) sadrži najmanje jednu amino kiselinu ili njenu so; i/ili
(ii) ima pH između 6,5 i 8,0.
13. Kompozicija za upotrebu prema bilo kom prethodnom zahtevu pri čemu se kompozicija dobija iz liofilizovanog oblika rekonstitucijom u puferu pre davanja.
.
RS20190198A 2013-03-15 2014-03-17 C1-inh kompozicije i postupci za prevenciju i lečenje poremećaja koji su povezani sa deficijencijom inhibitora c1 esteraze RS58351B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361791399P 2013-03-15 2013-03-15
EP17177676.8A EP3290046B1 (en) 2013-03-15 2014-03-17 C1-inh compositions and methods for the prevention and treatment of disorders associated with c1 esterase inhibitor deficency

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58351B1 true RS58351B1 (sr) 2019-03-29

Family

ID=51538486

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170802A RS56285B1 (sr) 2013-03-15 2014-03-17 C1-inh kompozicije za upotrebu u prevenciji i lečenju naslednog angioedema (hae)
RS20190198A RS58351B1 (sr) 2013-03-15 2014-03-17 C1-inh kompozicije i postupci za prevenciju i lečenje poremećaja koji su povezani sa deficijencijom inhibitora c1 esteraze

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170802A RS56285B1 (sr) 2013-03-15 2014-03-17 C1-inh kompozicije za upotrebu u prevenciji i lečenju naslednog angioedema (hae)

Country Status (30)

Country Link
US (9) US9616111B2 (sr)
EP (3) EP3290046B1 (sr)
JP (9) JP6184581B2 (sr)
KR (4) KR102579789B1 (sr)
CN (2) CN105517559A (sr)
AU (3) AU2014232912A1 (sr)
BR (1) BR112015023207A8 (sr)
CA (2) CA3054718A1 (sr)
CY (2) CY1119419T1 (sr)
DE (1) DE202014011208U1 (sr)
DK (2) DK2968434T3 (sr)
EA (1) EA201591278A1 (sr)
ES (2) ES2713004T3 (sr)
GB (1) GB2530921B (sr)
HK (1) HK1250912B (sr)
HR (2) HRP20171269T1 (sr)
HU (2) HUE041837T2 (sr)
IL (2) IL241549B (sr)
LT (2) LT3290046T (sr)
ME (2) ME02865B (sr)
MX (3) MX373965B (sr)
PL (2) PL2968434T3 (sr)
PT (2) PT3290046T (sr)
RS (2) RS56285B1 (sr)
SG (2) SG10201707598QA (sr)
SI (2) SI2968434T1 (sr)
SM (2) SMT201900141T1 (sr)
TR (1) TR201900319T4 (sr)
WO (1) WO2014145519A2 (sr)
ZA (3) ZA201507604B (sr)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SMT201900141T1 (it) 2013-03-15 2019-05-10 Shire Viropharma Inc Composizioni di c1-inh e metodi per la prevenzione e il trattamento di disturbi associati a deficit di inibitore di c1 esterasi
LT3071219T (lt) * 2013-11-22 2019-01-10 Shire Viropharma Incorporated Antikūnų sukelto atmetimo gydymo būdai organų transplantacijos pacientuose su c1 esterazės inhibitoriumi
US20180036394A1 (en) * 2015-02-20 2018-02-08 Csl Behring Gmbh Pharmaceutical formulations of c1 esterase inhibitor
HK1250623A1 (zh) * 2015-05-28 2019-01-11 Cornell University 腺相关病毒介导的c1ei递送作为用於血管性水肿的疗法
MA43270A (fr) * 2015-11-19 2021-06-02 Takeda Pharmaceuticals Co Inhibiteur de la c1 estérase humaine recombinante et ses utilisations
AU2017305856B2 (en) * 2016-08-05 2024-09-12 Csl Behring Gmbh Pharmaceutical formulations of C1 esterase inhibitor
WO2018037046A1 (en) * 2016-08-23 2018-03-01 Csl Behring Gmbh Method of preventing acute attacks of hereditary angioedema associated with c1 esterase inhibitor deficiency
WO2018210944A1 (en) 2017-05-16 2018-11-22 Octapharma Ag C1-esterase inhibitor preparation
WO2019166572A1 (en) 2018-02-28 2019-09-06 Pharming Intellectual Property B.V. Pharmaceutical system for transdermal administration of a c1 -esterase inhibitor
SG11202008078QA (en) 2018-02-28 2020-09-29 Pharming Intellectual Property B V Treatment and prevention of pre-eclampsia
WO2019245039A1 (ja) 2018-06-22 2019-12-26 株式会社Ｊｕｎｔｅｎ Ｂｉｏ 感染性免疫寛容を惹起するための組成物
JP6999809B2 (ja) 2018-06-22 2022-02-04 株式会社Junten Bio 免疫寛容を誘導する抗体、誘導されたリンパ球、また誘導されたリンパ球を用いる細胞治療剤治療法
KR20250096878A (ko) 2018-06-22 2025-06-27 가부시키가이샤 준텐 바이오 복합 상태를 갖는 세포 혼합물을 이용한, 면역 관용을 유도하는 항체 및 유도된 림프구, 또는 유도된 림프구를 이용하는 세포 치료제 및 치료법
CN114786724A (zh) * 2019-12-16 2022-07-22 尼普洛株式会社 防聚集剂以及使用该防聚集剂的药物组合物和医疗用设备
EP3895726A1 (en) 2020-04-17 2021-10-20 Pharming Intellectual Property BV Using c1 esterase inhibitor to treat viral infection-related acute respiratory distress
CA3225079A1 (en) 2021-07-09 2023-01-12 Bruno Giannetti Using c1 esterase inhibitor to treat viral infection-related symptoms
KR20230046146A (ko) 2021-09-29 2023-04-05 주식회사 엘지에너지솔루션 배터리 제어 시스템 및 방법
WO2025090843A1 (en) * 2023-10-27 2025-05-01 Kansas State University Research Foundation Small-molecule inhibitors of c1s protease and classical complement pathway
CN119823254B (zh) * 2025-03-14 2025-06-03 深圳市卫光生物制品股份有限公司 一种c1酯酶抑制剂重组变体及其制备方法和应用

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5304482A (en) 1989-03-06 1994-04-19 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Serine protease mutants of the chymotrypsin superfamily resistant to inhibition by their cognate inhibitors
WO1992022320A1 (en) 1991-06-14 1992-12-23 Genentech, Inc. C1 inhibitor variants and treating inflammatory response with c1 inhibitor
DK0716611T3 (da) 1993-09-01 2002-05-21 Sanquin Bloedvoorziening Fremgangsmåde til at reducere myocardielæsion under akut myocardieinfarkt
EP0868191A1 (en) 1995-12-18 1998-10-07 Stichting Sanquin Bloedvoorziening Potentiation of complement and coagulation inhibitory properties of c1-inhibitor.
AT409336B (de) 1999-12-22 2002-07-25 Baxter Ag Verfahren zur herstellung einer c1-esterase-inhibitor (c1-inh)-hältigen zusammensetzung
JP2003521914A (ja) 2000-01-31 2003-07-22 ファーミング インテレクチュアル プロパティー ベー．フェー． トランスジェニック哺乳動物の乳汁に産生されるｃ１インヒビター
US7067713B2 (en) 2000-01-31 2006-06-27 Pharming Intellectual Property B.V. C1 Inhibitor produced in the milk of transgenic non-human mammals
ES2332402T5 (es) 2000-10-12 2018-05-14 Genentech, Inc. Formulaciones de proteína concentradas de viscosidad reducida
DE10112617A1 (de) 2001-03-14 2002-10-02 Aventis Behring Gmbh Verwendung eines C1-Esterase-Inhibitors zur Verhinderung oder Verzögerung der Abstoßung von Xenotransplantaten in Säugetieren
WO2004034971A2 (en) 2002-09-25 2004-04-29 The Center For Blood Research, Inc. Methods for treating and preventing sepsis using modified c1 inhibitor or fragments thereof
WO2004110356A2 (en) 2003-05-15 2004-12-23 Cbr Institute For Biomedical Research, Inc. Methods for modulating cell-to-cell adhesion using an agonist of c1inh-type protein activity
USRE43691E1 (en) 2003-05-16 2012-09-25 Pharming Intellectual Property B.V. C1 inhibitor with short half-life transient treatment
US20060233776A1 (en) 2003-08-19 2006-10-19 Norbert Heimburger C1-inh as a drug for treating viruses pathogenic to humans
US8501705B2 (en) 2003-09-11 2013-08-06 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods and materials for treating autoimmune and/or complement mediated diseases and conditions
EP1598428A1 (en) 2004-05-18 2005-11-23 Georg Dewald Methods and kits to detect Hereditary angioedema type III
US7897561B2 (en) 2005-06-06 2011-03-01 Girish J. Kotwal Methods for treatment or prophylaxis of atherosclerosis and reperfusion injury
US20070093443A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Madison Edwin L Modified proteases that inhibit complement activation
PT2380587T (pt) * 2005-12-21 2018-01-19 Pharming Intellectual Property B V Resumo
ATE516043T1 (de) 2005-12-21 2011-07-15 Pharming Intellectual Pty Bv Verwendung von c1-inhibitor zur prävention von ischämischen reperfusionsschäden
US7837992B2 (en) 2006-06-22 2010-11-23 Beth Israel Deaconess Medical Center C-1 inhibitor prevents non-specific plasminogen activation by a prourokinase mutant without impeding fibrin-specific fibrinolysis
WO2008098720A1 (en) 2007-02-12 2008-08-21 Csl Behring Gmbh Therapeutic application of kazal-type serine protease inhibitors
US8883146B2 (en) 2007-11-30 2014-11-11 Abbvie Inc. Protein formulations and methods of making same
SG10201604258YA (en) 2007-11-30 2016-07-28 Abbvie Biotechnology Ltd Anti-tnf antibody formulations
US20100143325A1 (en) 2008-12-09 2010-06-10 Vascular Laboratory, Inc. Composition And Methods Involving Thrombolytic Agents
CA2767105A1 (en) 2009-07-02 2011-01-06 Musc Foundation For Research Development Methods of stimulating liver regeneration
BR112012008970A2 (pt) 2009-10-16 2019-12-10 Omeros Corp uso de uma composição, e, composição
EP3815708A1 (en) 2010-03-05 2021-05-05 Omeros Corporation Chimeric inhibitor molecules of complement activation
WO2011116291A1 (en) * 2010-03-18 2011-09-22 Thrombolytic Science International Production of human c1 inhibitor in human cells
WO2013013017A2 (en) * 2011-07-21 2013-01-24 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modifying the glycosylation of lysosomal storage disorder therapeutics
US10471142B2 (en) 2011-09-24 2019-11-12 Csl Behring Gmbh Combination therapy using immunoglobulin and C1-Inhibitor
ES2587863T3 (es) 2011-12-22 2016-10-27 Csl Behring Gmbh Uso de un inhibidor de C1 para el tratamiento de un edema secundario del sistema nervioso central
JP2015512369A (ja) 2012-03-16 2015-04-27 ベルローズ ファーマ，インコーポレーテッド Ｃ１阻害剤のポリマーコンジュゲート
CA2902841A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Creatics Llc Methods and compositions for detecting pancreatic cancer
SMT201900141T1 (it) * 2013-03-15 2019-05-10 Shire Viropharma Inc Composizioni di c1-inh e metodi per la prevenzione e il trattamento di disturbi associati a deficit di inibitore di c1 esterasi
JP6935245B2 (ja) * 2017-06-29 2021-09-15 大和ハウス工業株式会社 収容ラック
JP6889626B2 (ja) * 2017-06-29 2021-06-18 トキコシステムソリューションズ株式会社 燃料供給システム

Also Published As

Publication number Publication date
DK2968434T3 (en) 2017-09-11
MX2015011281A (es) 2016-03-03
IL276153B (en) 2022-06-01
JP2018119001A (ja) 2018-08-02
CA3054718A1 (en) 2014-09-18
AU2018229558A1 (en) 2018-10-04
ME02865B (me) 2018-04-20
SI2968434T1 (sl) 2017-11-30
GB201519921D0 (en) 2015-12-23
JP2019073545A (ja) 2019-05-16
WO2014145519A2 (en) 2014-09-18
BR112015023207A8 (pt) 2018-01-23
JP2019073546A (ja) 2019-05-16
ES2639833T3 (es) 2017-10-30
JP6877471B2 (ja) 2021-05-26
US20170224788A1 (en) 2017-08-10
EP3290046A1 (en) 2018-03-07
US10105423B2 (en) 2018-10-23
SI3290046T1 (sl) 2019-04-30
HRP20171269T1 (hr) 2017-11-03
US20200261556A1 (en) 2020-08-20
GB2530921B (en) 2017-09-20
KR20220070049A (ko) 2022-05-27
US11534482B2 (en) 2022-12-27
CN105517559A (zh) 2016-04-20
HRP20190270T1 (hr) 2019-04-05
IL276153A (en) 2020-09-30
KR102579789B1 (ko) 2023-09-15
EA201591278A1 (ru) 2016-03-31
JP2017105847A (ja) 2017-06-15
SG10201707598QA (en) 2017-10-30
ZA201507604B (en) 2018-05-30
NZ751555A (en) 2021-07-30
US20190160157A1 (en) 2019-05-30
HUE036224T2 (hu) 2018-06-28
US20180153972A1 (en) 2018-06-07
ZA201706929B (en) 2019-05-29
US20180110844A1 (en) 2018-04-26
EP2968434B1 (en) 2017-06-28
MX2021011946A (es) 2021-11-17
JP6877470B2 (ja) 2021-05-26
JP2019073544A (ja) 2019-05-16
CY1119419T1 (el) 2018-03-07
AU2018229558B2 (en) 2020-03-05
GB2530921A (en) 2016-04-06
US20190160158A1 (en) 2019-05-30
JP6877472B2 (ja) 2021-05-26
MX373965B (es) 2020-07-13
JP6184581B2 (ja) 2017-08-23
EP2968434A2 (en) 2016-01-20
LT2968434T (lt) 2017-09-25
HK1220403A1 (en) 2017-05-05
AU2020203183B2 (en) 2022-06-02
ZA201806793B (en) 2020-01-29
JP2018119002A (ja) 2018-08-02
KR20210129267A (ko) 2021-10-27
PT2968434T (pt) 2017-09-18
US10080788B2 (en) 2018-09-25
NZ710730A (en) 2021-07-30
US10130690B2 (en) 2018-11-20
EP3290046B1 (en) 2019-01-02
DE202014011208U1 (de) 2018-08-23
PL3290046T3 (pl) 2019-05-31
EP3508213A1 (en) 2019-07-10
PL2968434T3 (pl) 2018-01-31
US20160015795A1 (en) 2016-01-21
BR112015023207A2 (pt) 2017-11-21
KR20210021146A (ko) 2021-02-24
KR20150135242A (ko) 2015-12-02
LT3290046T (lt) 2019-03-12
JP2021088599A (ja) 2021-06-10
ME03326B (me) 2019-10-20
AU2020203183A1 (en) 2020-06-04
CA2904543C (en) 2019-10-08
AU2014232912A1 (en) 2015-09-03
CA2904543A1 (en) 2014-09-18
US20180085441A1 (en) 2018-03-29
KR102430453B1 (ko) 2022-08-05
CN111529708A (zh) 2020-08-14
JP6473536B2 (ja) 2019-02-20
CY1121653T1 (el) 2020-07-31
TR201900319T4 (tr) 2019-02-21
US9616111B2 (en) 2017-04-11
US11364288B2 (en) 2022-06-21
HK1250912B (en) 2020-01-10
PT3290046T (pt) 2019-02-18
JP6473535B2 (ja) 2019-02-20
JP6422520B2 (ja) 2018-11-14
DK3290046T3 (en) 2019-03-18
ES2713004T3 (es) 2019-05-17
MX389449B (es) 2025-03-20
JP2018119000A (ja) 2018-08-02
SMT201700415T1 (it) 2017-11-15
WO2014145519A3 (en) 2014-12-31
RS56285B1 (sr) 2017-12-29
US10201595B2 (en) 2019-02-12
US20180110843A1 (en) 2018-04-26
JP2016516073A (ja) 2016-06-02
SG11201507616VA (en) 2015-10-29
HUE041837T2 (hu) 2019-05-28
EP2968434A4 (en) 2016-03-02
MX2020004724A (es) 2022-01-18
SMT201900141T1 (it) 2019-05-10
JP6473534B2 (ja) 2019-02-20
IL241549B (en) 2020-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2020203183B2 (en) C1-inh compositions and methods for the prevention and treatment of disorders associated with c1 esterase inhibitor deficiency
HK1250912A1 (en) C1-inh compositions and methods for the prevention and treatment of disorders associated with c1 esterase inhibitor deficency
HK40010873A (en) C1-inh compositions and methods for the prevention and treatment of disorders associated with c1 esterase inhibitor deficency
NZ710730B2 (en) C1-inh compositions and methods for the prevention and treatment of disorders associated with c1 esterase inhibitor deficiency
HK1220403B (en) C1-inh compositions for use in the prevention and treatment of hereditary angioedema (hae).
EA042954B1 (ru) Композиция, содержащая c1-inh, и ее применение для лечения, ингибирования или профилактики наследственного ангионевротического отека
NZ751555B2 (en) C1-inh compositions and methods for the prevention and treatment of disorders associated with c1 esterase inhibitor deficiency