ES2332402T5 - Formulaciones de proteína concentradas de viscosidad reducida - Google Patents

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Description

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"arman" las células citotóxicas y son requeridas para matar la célula objetivo mediante este mecanismo. Las células primarias para mediar ADCC, células NK, expresan sólo FcγRIII, mientras que en los monocitos expresan FcγRI, FcγRII y FcγRIII. La expresión Fc sobre células hematopoyéticas se resume en la Tabla 3 en la página en 464 de Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9: 457-92 (1991). Para determinar la actividad ADCC de una molécula de interés, puede realizarse un ensayo ACDD in vitro, tal como se describe en Patente U.S. No. 5.500.362 o 5.821.337. Las células efectoras útiles para dichos ensayos incluyen células mononucleares sanguíneas periféricas (PBMC) y células asesinas naturales (NK). Alternativamente, o adicionalmente, la actividad ADCC de la molécula de interés puede ser determinada in vivo, por ejemplo, en un modelo animal tal como el descrito en Clynes et al., PNAS USA 95:652-656 (1998).
"Receptor Fc" o "FcR" describe un receptor que se une a la región Fc de un anticuerpo. El FcR preferido es un FcR humano de secuencia nativa. Además, un FcR preferido es el que se une a un anticuerpo IgG (un receptor gamma) e incluye receptores de las subclases Fccγγ, FcγRII, y FcγRIII, incluyendo variantes alélicas y alternativamente formas empalmadas de estos receptores, los receptores FcγRII incluyen FcγRIIA (un "receptor activador") y FcγRIIB (un "receptor inhibidor"), que tienen secuencias de aminoácidos similares que difieren primariamente en los dominios citoplásmicos del mismo. El receptor activador FcγRIIA contiene un motivo de activación basado en tiroxina inmunoreceptor (ITAM) en su dominio citoplásmico. El receptor inhibidor FcγRIIB contiene un motivo inhibidor basado en tiroxina inmunoreceptor (ITIM) en su dominio citoplásmico. (Ver M. Daëron, Annu. Rev. Immunol. 15:203-234 (1997). Los FcRs son revisados en Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9: 457-92 (1991); Capel et al., Immunomethods 4: 25-34 (1994); y de Haas et al., J. Lab. Clin. Med. 126: 330-41 (1995). Otros FcRs, incluyendo aquellos a ser identificados en el futuro, son abarcados aquí mediante el término "FcR". El término también incluye el receptor neonatal, FcRn, que es responsable para la transferencia de IgGs maternos al feto. Guyer et al., J. Immunol. 117: 587 (1976) and Kim et al., J. Immunol. 24: 249 (1994).
"Células efectoras humanas" son leucocitos que expresan uno o más FcRs y realizan funciones efectoras. Preferentemente, las células expresan por lo menos FcγRIII y realizan funciones de efector ADCC. Ejemplos de leucocitos humanos que median ADCC incluyen células mononucleares sanguíneas periféricas (PBMC), células asesinas naturales (NK), monocitos, células T citotóxicas y neutrófilos, con células PBMCs y MNK siendo preferidas. Las células efectoras pueden ser aisladas a partir de una fuente nativa, por ejemplo, sangre.
"Citotoxicidad dependiente del complemento" o "CDC" se refiere a la lisis de una célula objetivo en presencia del complemento. La activación de la trayectoria se inicia mediante la unión del primer componente del sistema de complemento (C1q) a los anticuerpos (de la subclase apropiada) que están unidos a su antígeno cognado. Para determinar la activación del complemento, puede realizarse un ensayo CDC, por ejemplo, como se describió en Gazzano-Santoro et al., J. Immunol. Methods 202: 163 (1996).
Una formulación "estable" es una en la cual la proteína esencialmente retiene su estabilidad física y química e integridad durante almacenamiento. Distintas técnicas analíticas para medir la estabilidad de la proteína están disponibles en la técnica y son revisadas en Peptide and Protein Drug Delivery, 247-301, Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, New York, Pubs. (1991) y Jones, A. Adv. Drug Deliver y Rev. 10: 29-90 (1993). La estabilidad puede medirse a una temperatura seleccionada durante un período de tiempo seleccionado. Para una investigación rápida, la formulación puede mantenerse a 40ºC durante de 2 semanas a 1 mes, en cuyo momento se mide la estabilidad. Si la formulación debe almacenarse a 2-8ºC, generalmente la formulación debe ser estable a 30ºC o 40ºC durante por lo menos 1 mes y/o estable a 2-8ºC durante por lo menos 2 años. Si la formulación debe almacenarse a 30ºC, generalmente la formulación debe ser estable durante por lo menos 2 años a 30ºC y/o estable a 40ºC durante por lo menos 6 meses. Por ejemplo, la extensión de la agregación a continuación de la liofilización y almacenamiento puede utilizarse como un indicador de estabilidad de proteína. Por lo tanto, una formulación "estable" puede ser una donde menos de aproximadamente el 10% y preferentemente menos de aproximadamente el 5% de la proteína están presentes como un agregado en la formulación. En otras realizaciones, se puede determinar cualquier incremento en la formación de agregados a continuación de la liofilización y almacenamiento de la formulación liofilizada. Por ejemplo, una formulación liofilizada "estable" puede ser una donde el incremento en el agregado en la formulación liofilizada es menos de aproximadamente 5% y preferentemente menos de aproximadamente 3%, cuando la formulación liofilizada es almacenada a 2-8ºC durante por lo menos un año. En otras realizaciones, la estabilidad de la formulación de proteína puede medirse utilizando un ensayo de actividad biológica.
Una formulación "reconstituida" es una que se ha preparado disolviendo formulaciones de proteína liofilizada en un diluyente de tal forma que la proteína se dispersa en la formulación reconstituida. La formulación reconstituida es adecuada para la administración (por ejemplo administración parenteral) a un paciente a ser tratado con la inmunoglobulina de interés y, en ciertas realizaciones de la invención, puede ser una que es adecuada para la administración subcutánea.
Una formulación "isotónica" es una que esencialmente posee la misma presión osmótica que la sangre humana. Las formulaciones isotónicas generalmente tienen una presión osmótica de aproximadamente 250 a 350 mOsm. El término
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El "diluyente" de interés aquí es uno que es farmacéuticamente aceptable (seguro y no tóxico para la administración a un humano) y es útil para la preparación de una formulación líquida, tal como una formulación reconstituida después de la liofilización. Los dirigentes ejemplares incluyen agua estéril, agua bacteriostática para inyección (BWFI), una solución de pH tamponado (por ejemplo salino tamponado con fosfato), solución salina estéril, solución de Ringer o fusión de dextrosa. En una realización alternativa, los diluyentes pueden incluir soluciones acuosas de sales y/o tampones.
Un "conservante" es un compuesto que puede ser añadido a las formulaciones del presente documento para reducir la acción bacteriana. La adición de un conservante puede, por ejemplo, facilitar la producción de una formulación multi-uso (dosis múltiples). Ejemplos de conservantes potenciales incluyen cloruro de octadecildimetilbenzil amonio, cloruro de hexametonio, cloruro de benzalconio (una mezcla de cloruros de alquilbenzildimetilamonio en los cuales los grupos alquilo son compuestos de cadena larga), y cloruro de benzetonio. Otros tipos de conservantes incluyen alcoholes aromáticos, tales como fenol, butil y bencil alcohol, alquil parabenos tales como metil o propil parabeno, catecol, resorcinol, ciclohexanol, 3-pentanol, y m-cresol. El conservante más preferido en el presente documento es bencil alcohol.
Un "agente de carga" es un compuesto que añade masa a una mezcla liofilizada y contribuye a la estructura física de la masa liofilizada (por ejemplo facilita la producción de una torta liofilizada esencialmente uniforme que mantienen una estructura de poro abierto). Agentes de carga ejemplares incluyen manitol, glicina, polietilenglicol y sorbitol. Las formulaciones líquidas de la presente invención obtenidas mediante reconstitución de una formulación liofilizada pueden contener dichos agentes de carga.
"Tratamiento" se refiere tanto al tratamiento terapéutico como profiláctico o a medidas preventivas. Aquellos en necesidad de tratamiento incluyen aquellos que ya tienen el trastorno así como aquellos en los cuales el trastorno debe prevenirse.
"Mamífero" para los propósitos de tratamiento se refiere a cualquier animal clasificado como un mamífero, incluyendo humanos, animales domésticos y de granja, y animales del zoológico, deportes, o mascotas, tales como perros, caballos, conejos, ganando, cerdos, hámsteres, ratones, gatos, etc. preferentemente, el mamífero es humano.
Un "trastorno" es cualquier condición que se beneficiará del tratamiento con la proteína. Este incluye trastornos crónicos y agudos o enfermedades incluyendo aquellas condiciones patológicas que predisponen al mamífero al trastorno en cuestión. Ejemplos no limitantes de trastornos a tratar aquí incluyen carcinomas y alergias.
Una "cantidad terapéuticamente efectiva" es por lo menos la concentración mínima requerida para efectuar una mejora medible o prevención de un trastorno particular. Cantidades terapéuticamente efectivas de proteínas conocidas son bien conocidas en la técnica, mientras que cantidades efectivas de proteínas descubiertas más adelante pueden ser determinadas mediante técnicas estándar están correctamente dentro de las habilidades de un operario entendido, tal como un médico ordinario.
"Viscosidad" como se utiliza aquí puede ser "viscosidad cinemática" o "viscosidad absoluta." "Viscosidad cinemática" es una medida del flujo resistente de un fluido bajo la influencia de la gravedad. Cuando dos fluidos de igual volumen se colocan en viscosímetros de capilaridad idéntica y se permiten fluir por gravedad, un fluido viscoso demora más que un fluido menos viscoso para fluir a través del capilar. Si un fluido tarda 200 segundos en completar su flujo y otro fluido tarda 400 segundos, el segundo fluido es dos veces más viscoso que el primero en una escala de viscosidad cinemática. "Viscosidad absoluta", algunas veces llamada viscosidad dinámica o simple, es el producto de la viscosidad cinemática y la densidad del fluido:
Viscosidad Absoluta = Viscosidad Cinemática x Densidad
La dimensión de la viscosidad cinemática es L2/T donde L es una longitud y T es un tiempo. Comúnmente, la viscosidad cinemática expresa en centistokes (cSt). La unidad SI de viscosidad cinemática es mm2/s, que es 1 cSt. La viscosidad absoluta se expresa en unidades de centipoise (cP). La unidad SI de viscosidad absoluta es el miliPascal-segundo (mPas), donde 1 cP = 1 mPa-s.
II.
Formas de llevar a cabo la invención
A.
Preparación de la proteína
La proteína inmunoglobulina a formular puede ser producida mediante cualquier técnica conocida, como cultivando células transformadas o transfectadas con un vector que contiene ácido nucleico que codifica la proteína, como es bien conocido en la técnica, o a través de técnicas sintéticas (tales como técnicas recombinantes y síntesis de péptidos o una combinación de estas técnicas) o puede ser aislado a partir de una fuente endógena de la proteína.
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Las líneas celulares inmortalizadas preferidas son aquellas que funcionan eficientemente, soportan un alto nivel de expresión estable de anticuerpo mediante las células productoras de anticuerpos seleccionadas y son sensibles a un medio tal como el medio HAT. Las líneas celulares inmortalizadas más preferidas son líneas de mieloma murino, que pueden ser obtenidas, por ejemplo, en el Salk Institute Cell Distribution Center, San Diego, California y en la American Type Culture Collection, Rockville, Mar y land. Las líneas celulares del mieloma humano y del heteromieloma ratón-humano también se han descrito para la producción de anticuerpos monoclonales humanos. Kozbor, J. Immunol., 133:3001 (1984); Brodeur et al., Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, Marcel Dekker, Inc., New York, (1987) pp. 51-63.
El medio de cultivo en el cual las células hibridoma son cultivadas puede ser ensayado entonces para la presencia de anticuerpos monoclonales dirigidos contra la proteína a formular. Preferentemente, la especificidad de unión de los anticuerpos monoclonales producidos mediante células hibridoma en determinada mediante inmunoprecipitación o mediante un ensayo de unión in vitro, tal como un radioinmunoensayo (RIA) o ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA). Dichas técnicas y ensayos son conocidos en la técnica. La afinidad de unión del anticuerpo monoclonal puede, por ejemplo, ser determinada mediante el análisis Scatchard de Munson y Pollard, Anal. Biochem., 107:220 (1980).
Después de que células hibridoma deseadas sean identificadas, los clones pueden ser subclonados mediante procedimientos de limitación de la dilución y cultivados mediante procedimientos estándar. Goding, supra. Medios de cultivo adecuados para este propósito incluyen, por ejemplo, medio de Eagle modificado por Dulbecco y medio RPMI1640. Alternativamente, las células hibridoma pueden ser cultivadas in vivo como ascitas en un mamífero.
Los anticuerpos monoclonales secretados por los subclones son adecuadamente separados del medio de cultivo, fluido ascítico, o suero mediante procedimientos convencionales de purificación de inmunoglobulina tales como, por ejemplo, proteína A-Sefarosa, cromatografía de hidroxilapatita, electroforesis en gel, diálisis, o cromatografía de afinidad.
El ADN que codifica los anticuerpos monoclonales es fácilmente aislado y secuenciado utilizando procedimientos convencionales (por ejemplo, utilizando sondas oligonucleótido que son capaces de unirse específicamente a genes que codifican las cadenas pesada y ligera de anticuerpos murina). Las células hibridoma sirven como una fuente preferida de dicho ADN. Una vez aislado, el ADN puede ser colocado en vectores de expresión, que son entonces transfectados en células huésped tales como células E. coli, células COS de simios, células de ovario de hámster chino (CHO), o células mieloma que no producen de otra manera proteína inmunoglobulina, para obtener la síntesis de anticuerpos monoclonales en las células huéspedes recombinantes. La revisión de artículos sobre expresión recombinante en bacterias de ADN que codifica el anticuerpo incluye Skerra et al., Curr. Opinion in Immunol., 5:256-262 (1993) y Plückthum, Immunol. Revs. 130:151-188 (1992).
En una realización adicional, los anticuerpos pueden ser aislados de bibliotecas de fagos de anticuerpos generadas realizando las técnicas descritas en McCafferty et al., Nature, 348:552-554 (1990). Clackson et al., Nature, 352:624-628 (1991) and Marks et al., J. Mol. Biol., 222:581-597 (1991) describe el aislamiento de anticuerpos murinos y humanos, respectivamente, utilizando bibliotecas de fagos. Publicaciones subsiguientes describen la producción de anticuerpos humanos de alta afinidad (rango nM) mediante mezclado de cadenas (Marks et al., Biol/Technology, 10:779-783 (1992) ), así como infección combinatoria y recombinación in vivo como estrategia para construir bibliotecas muy grandes de fagos (Waterhouse et al., Nuc. Acids. Res., 21:2265-2266 (1993)). Por lo tanto, estas técnicas son alternativas viables a las técnicas tradicionales de hibridoma de anticuerpos monoclonales.
El ADN también puede ser modificado, por ejemplo, sustituyendo la secuencia de codificación para los niños constantes humanos de cadenas pesada y ligera en lugar de las secuencias murina homólogas (Patente US 4.816.567; Morrison, et al., Proc. Natl Acad. Sci. USA, 81:6851 (1984)), o uniendo de forma covalente a la secuencia de codificación de inmunoglobulina toda o parte de la secuencia de codificación para un polipéptido no inmunoglobulina.
Típicamente, dichos polipéptidos no inmunoglobulina son sustituidos por dominios constantes de un anticuerpo, son sustituidos por los dominios variables de un sitio de combinación de un antígeno de un anticuerpo para crear un anticuerpo bivalente quimérico que comprende combinación del antígeno que tiene especificidad para un antígeno y otro sitio de combinación del antígeno que tiene especificidad para un antígeno diferente.
Anticuerpos quiméricos o híbridos también pueden prepararse in vitro utilizando procedimientos conocidos en la química de la proteína sintética, incluyendo aquellos que implican agentes de reticulación. Por ejemplo, las inmunotoxinas pueden ser construidas utilizando una reacción de intercambio de bisulfuro o mediante la formación de un enlace tioéter. Ejemplos de reactivos adecuados para este propósito incluyen iminotiolato y metil-4-mercaptobutirimidato.
(iii) Anticuerpos humanizados y humanos
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de bibliotecas de exhibición de fagos (Hoogenboom et al., J. Mol. Biol., 227:381 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol., 222:581597 (1991)).
Los anticuerpos humanos también pueden ser producidos utilizando diferentes técnicas conocidas en la técnica, incluyendo bibliotecas de exhibición de fagos. Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol. 227: 381 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol. 222: 581 (1991). Las técnicas de Cole et al., y Boerner et al., también están disponibles para la preparación de anticuerpos monoclonales humanos (Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77 (1985) and Boerner et al., J. Immunol. 147 (1): 86-95 (1991). De forma similar, anticuerpos humanos pueden hacerse mediante la introducción de loci de inmunoglobulina humana en animales transgénicos, por ejemplo, ratones en los cuales los genes inmunoglobulina endógenos han sido parcial completamente inactivados. Ante el desafío, se observa la producción de cuerpos humanos, que se asemeja mucho a la vista en humanos en todos los aspectos, incluyendo reacomodamiento de genes, montaje y repertorio de anticuerpos. Esta aproximación se describe, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos N.º 5.545.807; 5.545.806. 5.569.825. 5.625.126. 5.633.425. 5.661.016 y en las siguientes publicaciones científicas: Marks et al., Bio/Technology 10: 779-783 (1992); Lonberg et al., Nature 368: 856-859 (1994); Morrison, Nature 368: 81213 (1994), Fishwild et al., Nature Biotechnology 14: 845-51 (1996), Neuberger, Nature Biotechnology 14: 826 (1996) and Lonberg and Huszar, Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93 (1995).
(iv) Terapia de profármacos mediada con enzimas dependientes del anticuerpo (ADEPT)
Los anticuerpos de la presente invención también se pueden usar en ADEPT mediante la conjugación del anticuerpo en una enzima de activación del profármaco que convierten un profármaco (por ejemplo, un agente quimioterapéutico de peptidilo, ver la patente WO 81/01145) en un fármaco contra el cáncer activo. Ver, por ejemplo, la patente WO 88/07378 y la patente US 4.975.278.
El componente de la enzima del inmunoconjugado útil para ADEPT incluye cualquier enzima capaz de actuar sobre un profármaco de tal manera que lo convierte en su forma citotóxica más activa.
Las enzimas que son útiles en el procedimiento de esta invención incluyen, pero no están limitadas a, glicosidasa, glucosa oxidasa, lisozima humana, glucuronidasa humana, alcalina fosfatasa útil para convertir profármacos que contienen fosfato en fármacos libres; arilsulfatasa útil para convertir profármacos que contienen sulfato en fármacos libres; citosina deaminasa útil para convertir 5-fluorocitosina no tóxica en el fármaco contra el cáncer 5-fluorouracil; proteasas, tales como serratia proteasa, termolisina, subtilisina, carboxipeptidasas (por ejemplo, carboxipeptidasa G2 y carboxipeptidasa A) y catepsinas (tales como catepsinas B y L), que son útiles para convertir profármacos que contienen péptidos en fármacos libres; D-alanilcarboxipeptidasas, útiles para convertir profármacos que contienen sustituyentes de aminoácidos D; enzimas de separación de carbohidratos tales como β-galactosidasa y neuraminidasa útil para convertir profármacos glicosilatados en fármacos libres; β-lactamasa útiles para compartir fármacos derivados con β-lactamos en fármacos libres; y amidasas de penicilina, tal como penicilina Vamidasa o penicilina G amidasa, útil para convertir fármacos derivados en sus electrógenos de amina con grupos fenoxiacetil o fenilacetil, respectivamente, en fármacos libres. Alternativamente, los anticuerpos con actividad enzimática, también conocidos en la técnica como "abzimas" se pueden utilizar para convertir los profármacos de la invención en fármacos activos libres (ver, por ejemplo Massey, Nature 328: 457-458 (1987)). Los conjugados anticuerpo-abzima se pueden preparar tal como se ha descrito aquí para el suministro de la abzima con una población celular tumoral.
Las enzimas de esta invención se pueden unir de manera covalente a los anticuerpos anti-IL-17 o anti-LIF mediante técnicas bien conocidas en la técnica, tal como la utilización de los agentes de reticulación heterobifuncionales descritos anteriormente. Alternativamente, se pueden construir proteínas de fusión que comprenden por lo menos la región de unión del antígeno del anticuerpo de la invención enlazado con por lo menos una porción funcionalmente activa de una enzima de la invención utilizando técnicas de ADN recombinante conocidas en la técnica (ver, por ejemplo Neuberger et al., Nature
312: 604-608 (1984)).
(iv) Anticuerpos biespecíficos y poliespecíficos
Los anticuerpos biespecíficos (BsAbs) son anticuerpos que tienen especificidades de unión para por lo menos dos epítopos diferentes. Estos anticuerpos se pueden derivar a partir de anticuerpos de longitud completa o fragmentos de anticuerpos (por ejemplo, anticuerpos biespecíficos F(ab')2).
Los procedimientos para hacer anticuerpos biespecíficos son conocidos en la técnica. La producción tradicional de anticuerpos biespecíficos de longitud completa se basa en la coexpresión de postales de cadena pesada-cadena ligera de inmunoglobulina, donde las dos cadenas tienen diferentes especificidades. Millstein et al., Nature, 305:537-539 (1983). Debido a la distribución aleatoria de las cadenas pesadas y ligeras de inmunoglobulina, estos hibridomas (cuadromas) producen una mezcla potencial de 10 diferentes moléculas de anticuerpos, de las cuales solamente una tiene la estructura
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