RS58384B1

RS58384B1 - Novi 6-fuzionisani heteroarildihidropirimidini za lečenje i profilaksu infekcije virusom hepatitisa b

Info

Publication number: RS58384B1
Application number: RS20190265A
Authority: RS
Inventors: Lei Guo; taishan Hu; Buyu Kou; Xianfeng Lin; Hong Shen; Houguang Shi; Shixiang Yan; Weixing Zhang; Zhisen Zhang; Mingwei Zhou; Wei Zhu
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2014-03-07
Filing date: 2015-03-04
Publication date: 2019-04-30
Also published as: CN109232613A; IL246449A0; KR20180130016A; CR20160337A; US20200062753A1; US12351575B2; HK1245784A1; TWI603972B; CN106061978A; JP6306750B2; MX2016011515A; CL2016002179A1; LT3114128T; US20180370969A1; NZ721520A; TW201726682A; HUE041734T2; CA2935811A1; CA2935811C; AU2015226206A1

Description

OPIS

Predmetni pronalazak se odnosi na organska jedinjenja koja su korisna za terapiju i/ili profilaksu kod ljudi, a posebno za inhibitore virusa hepatitisa B (HBV) ciljanjem na HBV kapsid za terapiju HBV infekcije.

Oblast pronalaska

Predmetni pronalazak se odnosi na nove 6-fuzionisane heteroarildihidropirimidine koji imaju farmaceutsko dejstvo, njihovu proizvodnju, farmaceutske proizvode koji ih sadrže i njihovu potencijalnu upotrebu kao lekova.

Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (I)

pri čemu su R<1>do R<6>, X, Y, W i n, kao što je opisano u nastavku, ili na farmaceutski prihvatljive soli, ili na enantiomere ili dijastereomere istih.

HBV predstavlja vrstu virusa familije hepadnaviridae. HBV je ozbiljan opšti zdravstveni problem širom sveta, prisutan kod više od 400 miliona ljudi, posebno u azijsko-pacifičkim regionima gde su hronično zaraženi ovim DNK virusom tankog omotača. Iako se čini da većina pojedinaca rešava infekciju nakon akutnih simptoma, kod 15-40% pacijenata sa HBV-om na kraju dolazi do razvoja kliničke bolesti tokom njihovog životnog veka, pre svega hepatitisa, ciroze jetre i hepatocelularnog karcinoma. Svake godine 500.000 do 1 miliona osoba umire od krajnjeg stadijuma bolesti jetre izazvane HBV infekcijom.

Životni ciklus HBV-a počinje vezivanjem „Daneove“ čestice sa neidentifikovanim receptorom na površini hepatocita. Nakon ulaska, viralni genom se raznosi u jezgro gde se formira kovalentno zatvoreni prsten DNK (cccDNK) putem popravke DNK kod viralno opuštenog prstena DNK. Za razliku od mehanizama većine drugih DNK virusa, HBV cccDNK se razmnožava putem reverzne transkripcije genomske kopije RNK jedinične dužine od 1,1 (pregenomska RNK). Viralna pregenomska RNK interaguje sa drugim dvema viralnim komponentama, kapsidnim proteinima i polimerazom, kao i nekim faktorima domaćina, kako bi se formirale č estice kapsida u kojima se javlja replikacija viralne DNK. Većina kopija kapsuliranog genoma se zatim efikasno povezuje sa proteinima omotača za sklop i sekreciju viriona; manji deo ovih genoma se premešta u jezgro, gde se pretvaraju u cccDNK.

Trenutno na tržištu postoje dve vrste anti-HBV agenasa, analozi nukleozida (prateći) koji ciljaju virusnu polimerazu (lamivudin, adefovir, tenofovir, telbivudin i entekavir) i interferon modulirajuće imunološke funkcije domaćina. Mutacije u primarnoj sekvenci polimeraze koje dovode do rezistencije na lamivudin i adefovir klinički su identifikovane i predstavljaju osnovu za obnavljanje serumskih titara virusa koje 70% lečenih pacijenata oseti u roku od 3 godine od početka terapije lamivudinom. Iako se rezistencija na telbivudin, adefovir i entekavir ređe javlja, ona je zabeležena. Interferon alfa predstavlja drugu glavnu terapiju dostupnu za hepatitis B, ali je ograničena slabom dugotrajnom reakcijom i izrazitim neželjenim efektima. Neki viralni genotipi ne pokazuju dobre reakcije na terapiju interferonom. Sada, standard kliničkog lečenja HBV infekcije jeste gubitak i/ili serokonverzija HBsAg. Većina (oko ili više od 90%) lečenih pacijenata ne uspeva da postigne ovaj cilj. Ovaj nedostatak je uglavnom zbog prisustva stabilne zalihe viralnog cccDNK u jezgru koji se ne replikuje, zbog toga ne pokazuje dostupnost analozima nukleozida (prateći).

Stoga, svakako postoji medicinska potreba za tretmanima poboljšanih karakteristika i raznovrsnim pristupima u razvoju terapija za HBV infekciju.

HBV kapsidni protein ima ključnu ulogu u HBV replikaciji. HBV ima poliedarsko jezgro koje obuhvata 240 kopija kapsida (ili jezgra) proteina. Preovlađujuća biološka funkcija kapsidnog proteina je da deluje kao strukturni protein za zatvaranje kapsida pregenomske RNK i formiranje nezrelih kapsidnih čestica u citoplazmi. Ovaj korak je preduslov za replikaciju viralne DNK. HBV kapsid se spontano samostalno sastavlja od mnogih kopija jezgra dimera prisutnih u citoplazmi. Pokazano je da formiranje trimernog jezgra i naknadne reakcije produženja nastaju dodavanjem jedne dimerne podjedinice u određenom trenutku sve dok se ne završi. Osim ove funkcije, kapsidni protein reguliše sintezu viralne DNK kroz različita fosforilaciona stanja svojih C-terminalnih mesta fosforilacije. Kada je skoro celokupna dužina opuštenog prstena DNK formirana putem reverzne transkripcije viralne pregenomske RNK, nezreli kapsid postaje zreli kapsid. S jedne strane, kapsidni protein može olakšati nuklearnu translokaciju viralno opuštenog prstena genoma pomoću signala nuklearne lokalizacije smeštenih u domenu bogatog argininom u C-terminalnoj oblasti kapsidnog proteina. U jezgru, kao komponenta mikrohromozoma viralne cccDNK, kapsidni protein može obavljati strukturnu i regulatornu ulogu u funkcionalnosti mikrohromozoma cccDNK. Kapsidni protein takođe stupa u interakciju sa viralnim debljim proteinom omotača u endoplazmatičnom retikulumu i aktivira oslobađanje intaktnih viralnih čestica iz hepatocita.

Prijavljeno je nekoliko anti-HBV inhibitora povezanih sa kapsidom. Na primer, derivati fenilpropenamida, uključujući jedinjenja pod nazivom AT-61 i AT-130 (Feld J. i sar. Antiviral Research 2007, 168-177), i klase tiazolidin-4-ona iz Valeant R&D (WO2006/033995) pokazano je da inhibiraju pakovanje pgRNK. Nedavna studija je pokazala da su fenilpropenamidi u stvari akceleratori sklopa HBV kapsida i da njihova dejstva dovode do formiranja praznih kapsida. Ovi vrlo zanimljivi rezultati ilustruju važnost kinetičkog puta u uspešnom sklopu virusa.

Heteroarildihidropirimidini ili HAP, uključujući jedinjenja pod nazivom Bay 41-4109, Bay 38-7690 i Bay 39-5493, otkriveni su u skriningu zasnovanom na kulturi tkiva (Deres K. i sar. Science 2003, 893). Ovi HAP analozi deluju kao sintetički alosterni aktivatori i sposobni su da indukuju aberantnu formaciju kapsida, što dovodi do degradacije jezgra proteina. HAP analozi takođe reorganizuju jezgro proteina od prethodno sklopljenih kapsida u nekapsidne polimere, pretpostavljajući interakcijom HAP-a sa dimerima oslobođenim tokom „disanja“ kapsida, kratkotrajnim prekidom pojedinačnih slabih veza. Bay 41-4109 je primenjen na HBV inficirane transgenske miševe ili humanizovane miševe i pokazano je in vivo efikasnost redukcije DNK NBV-a (Deres K. i sar. Science 2003, 893; Brezillon N. i sar. PLoS ONE 2011, e25096). Takođe je pokazano da bis-ANS, mali molekuli koji deluju kao molekularni „klin“ i ometaju normalnu geometriju kapsidnog proteina i formiranje kapsida (Zlotnick A. i sar. J. Virol. 2002, 4848-4854).

Dalje reference se mogu pogledati u DE 10013126.

Sažetak pronalaska

Predmetni pronalazak se odnosi na nova jedinjenja formule (I)

pri čemu

R<1>je vodonik, halogen ili C1−6alkil;

R<2>je vodonik ili halogen;

R<3>je vodonik ili halogen;

R<4>je C1-6alkil;

R<5>je vodonik, hidroksiC1-6alkil, aminokarbonil, C1-6alkoksikarbonil ili karboksi;

R<6>je vodonik, C1-6alkoksikarbonil ili karboksi−CmH2m−;

X je karbonil ili sulfonil;

Y je −CH2−, −O− ili −N(R<7>)−,

pri čemu R<7>je vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, C3-7cikloalkil−CmH2m−, C1-

6alkoksikarbonil−CmH2m−, −CtH2t−COOH, −haloC1-6alkil−COOH, −(C1-6alkoksi)C1-

6alkil−COOH, −C1-6alkil−O−C1−6alkil−COOH, −C3-7cikloalkil−CmH2m−COOH, −CmH2m−C3-

7cikloalkil−COOH, hidroksi−CtH2t−, karboksispiro [3,3]heptil ili karboksifenil−CmH2m−, karboksipiridinil−CmH2m−;

W je −CH2−, −C (C1-6alkil)2−, −O− ili karbonil;

n je 0 ili 1;

m je 0-7;

t je 1-7;

ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomere ili dijastereomere istih.

Pronalazak se takođe odnosi na njihovu proizvodnju, lekove zasnovane na jedinjenju shodno pronalasku i njihovoj proizvodnji, kao i upotrebi jedinjenja formule (I) ili drugih jedinjenja predmetnog pronalaska za upotrebu u lečenju ili profilaksi HBV infekcija.

Detaljan opis pronalaska

Definicije

Termin „C1−6alkil“, kao što je ovde korišćen, označava alkil grupu sa zasićenim, linearnim ili razgranatim lancem koji sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, obično 1 do 4, na primer: metil, etil, propil, izopropil, 1-butil, 2-butil, terc-butil i slično. Posebno „C1-6alkil“ grupe su metil, etil, izopropil i terc-butil.

Termin „−CmH2m−“ samostalno ili u kombinaciji označava alkil grupu sa zasićenim, linearnim ili razgranatim lancem koji sadrži m (m≠0) atoma ugljenika ili vezu (m=0). Konkretno, „−CmH2m−“ samostalno ili u kombinaciji označava alkil grupu sa zasićenim, linearnim ili razgranatim lancem koji sadrži od 1 do 4 atoma ugljenika.

Termin „−CtH2t−“ samostalno ili u kombinaciji označava hemijsku vezu ili alkil grupu sa zasićenim, linearnim ili razgranatim lancem koji sadrži t (t≠0) atoma ugljenika ili vezu (t=0). Konkretno, „−CtH2t−“ samostalno ili u kombinaciji označava alkil grupu sa zasićenim, linearnim ili razgranatim lancem koji sadrži od 1 do 4 atoma ugljenika.

Termin samostalno ili u kombinaciji označava grupu C1−6alkil−O−, pri čemu je „C1−6alkil“ kao što je prethodno definisan; na primer metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izo-butoksi, 2-butoksi, terc-butoksi i slično. Posebne grupe su metoksi i etoksi, a posebno metoksi.

Termin „C3−7cikloalkil“, samostalno ili u kombinaciji, odnosi se na zasićeni ugljenični prsten koji sadrži od 3 do 7 atoma ugljenika, posebno od 3 do 6 atoma ugljenika, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i slično. Obično „C3−7cikloalkil“ grupe su ciklopropil, ciklopentil i cikloheksil.

Termin „karboksi“ odnosi se na grupu −COOH.

Termin „karbonil“, samostalno ili u kombinaciji, označava −C(O)− grupu.

Termin „sulfonil“, samostalno ili u kombinaciji, označava −S(O)2− grupu.

Termini „halogen“ i „halo“ se koriste uporedo i odnose se na fluor, hlor, brom ili jod. Termin „haloC1−6alkil“ se odnosi na alkil grupu, pri čemu je najmanje jedan od atoma vodonika alkil grupe zamenjen istim ili različitim atomom halogena, posebno atomom fluora. Primeri za haloC1-6alkil uključuju monofluoro-, difluoro- ili trifluoro-metil, -etil ili -propil, na primer 3,3,3-trifluoropropil, 2-fluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, fluorometil, difluoroetil ili trifluorometil.

Termin se odnosi na grupu C1-6alkoksi−C(O)−, pri čemu je „C1-

6alkoksi“ kao što je prethodno definisan.

Termin „karboksi−CmH2m−“ odnosi se na grupu „−CmH2m−COOH“, pri čemu je „−CmH2m−“ kao što je prethodno definisan.

Termin odnosi se na grupu kao što je prethodno definisana, pri čemu je jedan od atoma vodonika u grupi zamenjen grupom „−CmH2m−“.

Termin „enantiomer“ označava dva stereoizomera jedinjenja koja nisu međusobno identično preklopiva.

Termin „dijastereomer“ označava stereoizomer sa dva ili više centara hiralnosti i čiji molekuli nisu identični. Dijastereomeri imaju različita fizička svojstva, npr. tačke topljenja, tačke ključanja, spektralne osobine i aktivnosti.

Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu postojati u obliku njihovih farmaceutski prihvatljive soli. Termin „farmaceutski prihvatljiva so“ odnosi se na konvencionalne kisele adicione soli ili bazne adicione soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva jedinjenja formule (I) ili drugih jedinjenja iz predmetnog pronalaska i formiraju se od pogodnih netoksičnih organskih ili neorganske kiselina ili organskih ili neorganskih baza. Kisele adicione soli uključuju, na primer, one dobijene od neorganskih kiselina kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, jodovodonična kiselina, sumporna kiselina, sulfaminska kiselina, fosforna kiselina i azotna kiselina, kao i one koje se dobijaju iz organskih kiselina kao što su ptoluensulfonska kiselina, salicilna kiselina, metansulfonska kiselina, oksalna kiselina, sukcinska kiselina, limunska kiselina, jabučna kiselina, mlečna kiselina, fumarna kiselina i slično. Bazne adicione soli uključuju one dobijene od amonijaka, kalijuma, natrijuma i kvaternarnih amonijum hidroksida, kao što je, na primer, tetrametil amonijum hidroksid. Hemijske modifikacije farmaceutskog jedinjenja u so predstavljaju tehniku za postizanje poboljšane fizičke i hemijske stabilnosti, higroskopnosti, protočnosti i rastvorljivosti jedinjenja koja je dobro poznata farmaceutskim hemičarima. To je, na primer, opisano u Bastin RJ, i sar., Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435; ili u Ansel, H., i sar., u: Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6. izd. (1995), pp.196 i 1456-1457. Posebno su natrijumove soli jedinjenja formule (I).

Jedinjenja opšte formule (I) ili druga jedinjenja predmetnog pronalaska koja sadrže jedan ili više hiralnih centara mogu biti prisutna kao racemati, dijastereomerne smeše ili optički aktivni pojedinačni izomeri. Racemati se mogu podeliti prema poznatim postupcima u enantiomere. Naročito, dijastereomerne soli koje se mogu odvojiti putem kristalizacije formiraju se iz racemskih smeša reakcijom sa optički aktivnom kiselinom kao što su npr. D- ili L-vinska kiselina, bademova kiselina, jabučna kiselina, mlečna kiselina ili kamforsulfonska kiselina.

Inhibitor HBV kapsida

Predmetni pronalazak pruža (i) nova jedinjenja opšte formule (I):

pri čemu

R<1>je vodonik, halogen ili C1−6alkil;

R<2>je vodonik ili halogen;

R<3>je vodonik ili halogen;

R<4>je C1-6alkil;

R<6>je vodonik, C1-6alkoksikarbonil ili karboksi−CmH2m−;

X je karbonil ili sulfonil;

Y je −CH2−, −O− ili −N(R<7>)−,

6alkil−COOH, −C1-6alkil−O−C1-6alkil−COOH, −C3-7cikloalkil−CmH2m−COOH, −CmH2m−C3-

7cikloalkil−COOH, hidroksi−CtH2t−, karboksispiro[3,3]heptil ili karboksifenil−CmH2m−, karboksipiridinil−CmH2m−;

W je −CH2−, −C (C1-6alkil)2−, −O− ili karbonil;

n je 0 ili 1;

m je 0-7;

t je 1-7;

ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomere ili dijastereomere istih.

Druga realizacija predmetnog pronalaska je (ii) jedinjenje formule I, pri čemu

R<1>je vodonik, hlor, brom ili metil;

R<2>je vodonik ili fluor;

R<3>je vodonik, hlor ili fluor;

R<4>je metil, etil ili propil;

R<5>je vodonik, hidroksimetil, aminokarbonil, metoksikarbonil ili karboksi;

R<6>je vodonik, metil−O-karbonil ili karboksimetil;

X je karbonil ili sulfonil;

Y je −CH2−, −O−, −N(R<7>)−,

pri čemu R<7>je vodonik, metil, difluoroetil, izopropil, izobutil, t-butil, ciklopropil, ciklopropilmetil, metil−O-karbonilizopropil, karboksietil, karboksidifluoroetil, karboksipropil, karboksibutil, karboksi(gemdimetil)metil, karboksi(gemdimetil)etil, karboksi(gemdimetil)propil, karboksi (gemdimetil)butil, karboksi(metil)etil, karboksi(etil)etil, karboksi(metoksi)etil, karboksiciklobutil, karboksiciklobutilmetil, karboksiciklopentil, karboksicikloheksil, karboksimetilciklopropil, karboksiciklopropilmetil, karboksiciklobutilmetil, karboksispiro [3,3]heptil, karboksimetoksietil, karboksimetoksipropil, hidroksietil, hidroksimetil(gemdimetil)butil, hidroksi(gemdimetil)etil, karboksifenil, karboksipiridinil ili karboksifenilmetil;

W je −CH2−, −C(CH3)2−, −O− ili karbonil;

n je 0 ili 1;

ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomere ili dijastereomere istih.

Dalja realizacija predmetnog pronalaska je (iii) jedinjenje formule (IA),

pri čemu

R<1>je halogen ili C1-6alkil;

R<2>je vodonik ili halogen;

R<3>je vodonik ili halogen;

R<4>je C1-6alkil;

R<6>je vodonik, C1-6alkoksikarbonil ili karboksi−CmH2m−;

Y je −N(R<7>)−,

W je −CH2− ili karbonil;

m je 0-7;

t je 1-7;

ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomere ili dijastereomere istih.

Dalja realizacija predmetnog pronalaska je (iv) jedinjenje formule (I) ili (IA) ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomere ili dijastereomere istih, pri čemu

R<1>je hlor, brom ili metil;

R<2>je vodonik ili fluor;

R<3>je vodonik, hlor ili fluor;

R<4>je metil, etil ili propil;

R<5>je vodonik, hidroksimetil, aminokarbonil, metoksikarbonil ili karboksi;

R<6>je vodonik, metil−O-karbonil ili karboksimetil;

Y je −N(R<7>)−,

W je −CH2− ili karbonil.

Dalja realizacija predmetnog pronalaska je (v) jedinjenje formule (IAA),

pri čemu

R<1>je halogen ili C1-6alkil;

R<2>je vodonik ili halogen;

R<3>je vodonik ili halogen;

R<4>je C1-6alkil;

R<5>je vodonik, aminokarbonil ili karboksi;

R<6>je vodonik;

R<7>je C1-6alkil, haloC1-6alkil, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkil−CmH2m−, −CtH2t−COOH, −CmH2m−C3- 7cikloalkil−COOH ili karboksifenil;

m je 0-7;

t je 1-7;

ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomere ili dijastereomere istih.

Dalja realizacija predmetnog pronalaska je (vi) jedinjenje formule (I), (IA) ili (IAA) ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomere ili dijastereomere istih, pri čemu

R<1>je hlor ili metil;

R<2>je vodonik ili fluor;

R<3>je vodonik ili fluor;

R<4>je metil ili etil;

R<5>je vodonik, aminokarbonil ili karboksi;

R<6>je vodonik;

R<7>je metil, izopropil, izobutil, t-butil, difluoroetil, ciklopropil, ciklopropilmetil, karboksi(gemdimetil)etil, karboksi(gemdimetil)propil, karboksiciklopropilmetil, karboksiciklobutilmetil ili karboksifenil.

Dalja realizacija predmetnog pronalaska je (vii) jedinjenje formule (IB),

pri čemu

R<1>je vodonik ili halogen;

R<2>je vodonik ili halogen;

R<3>je vodonik ili halogen;

R<4>je C1-6alkil;

R<5>je vodonik;

R<6>je vodonik ili karboksimetil;

Y je −CH2− ili −O−;

W je −CH2−, −C(C1−6alkil)2− ili −O−;

n je 0 ili 1;

ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomere ili dijastereomere istih.

Dalja realizacija predmetnog pronalaska je (viii) jedinjenje formule (I) ili (IB) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomere ili dijastereomere istih, pri čemu

R<1>je vodonik, hlor ili brom;

R<2>je vodonik ili fluor;

R<3>je vodonik ili fluor;

R<4>je metil ili etil;

R<5>je vodonik;

R<6>je vodonik ili karboksimetil;

Y je −CH2− ili −O−;

W je −CH2−, −C(CH3)2− ili −O−;

n je 0 ili 1.

Dalja realizacija predmetnog pronalaska je (ix) jedinjenje formule (ID)

pri čemu

R<1>je halogen ili C1-6alkil;

R<2>je vodonik ili halogen;

R<3>je vodonik ili halogen;

R<4>je C1-6alkil;

R<5>je vodonik, aminokarbonil ili karboksi;

R<6>je vodonik ili C1-6alkoksikarbonil

X je karbonil;

Y je −O− ili −N(R<7>)− ili −CH2−,

pri čemu R<7>je vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkil−CmH2m−, −CtH2t−COOH−CmH2m−C3-7cikloalkil−COOH, hidroksi−CtH2t−, karboksispiro[3,3]heptil ili karboksifenil−CmH2m−;

m je 0-7;

t je 1-7;

ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomere ili dijastereomere istih.

Dalja realizacija predmetnog pronalaska je (x) jedinjenje prema formuli (I) ili (ID), ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomere ili dijastereomere, pri čemu

R<1>je hlor, brom ili metil;

R<2>je vodonik ili fluor;

R<3>je vodonik ili fluor;

R<4>je metil, etil ili propil;

R<5>je vodonik, aminokarbonil ili karboksi;

R<6>je vodonik ili metil−O-karbonil;

X je karbonil;

Y je −O−, −N(R<7>)− ili −CH2−,

pri čemu R<7>je vodonik, metil, izopropil, difluoroetil, izobutil, t-butil, ciklopropil, ciklopropilmetil, karboksi(gemdimetil)etil, karboksi(metil)etil, karboksiciklopropilmetil, karboksifenil, karboksiciklopentil, karboksicikloheksil, karboksi(gemdimetil)propil, karboksi( gemdimetil)butil, karboksiciklobutilmetil, karboksispiro[3,3]heptil, hidroksietil, hidroksi(gemdimetil)etil ili karboksifenilmetil.

Dalja realizacija predmetnog pronalaska je (xi) jedinjenje formule (IE),

pri čemu

R<1>je halogen ili C1-6alkil;

R<2>je vodonik ili halogen;

R<3>je vodonik ili halogen;

R<4>je C1-6alkil;

R<5>je vodonik ili karboksi;

R<6>je vodonik ili karboksi−CmH2m−;

Y je −O−, −N(R<7>)− ili −CH2−,

pri čemu R<7>je C1-6alkil, C3-7cikloalkil, −CtH2t−COOH, −C3-7cikloalkil−CmH2m−COOH, −CmH2m−C3-7cikloalkil−COOH, −(C1-6alkoksi)C1-6alkil−COOH, −C1-6alkil−O−C1-6alkil−COOH, karboksispiro[3,3]heptil ili karboksifenil−CmH2m−;

W je −CH2− ili −C(C1−6alkil)2−;

m je 0-7;

t je 1-7;

ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomere ili dijastereomere istih.

Dalja realizacija predmetnog pronalaska je (xii) jedinjenje formule (I) ili (IE) ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomere ili dijastereomere istih, pri čemu

R<1>je hlor ili metil;

R<2>je vodonik ili fluor;

R<3>je vodonik ili fluor;

R<4>je metil ili etil;

R<5>je vodonik ili karboksi;

R<6>je vodonik ili karboksimetil;

Y je −O−, −N(R<7>)− ili −CH2−,

pri čemu R<7>je izopropil, metil, izobutil, t-butil, ciklopropil, karboksietil, karboksipropil, karboksibutil, karboksi(gemdimetil)metil, karboksi(gemdimetil)etil, karboksi(metil)etil, karboksiciklobutil, karboksiciklopropilmetil, karboksiciklopentil, karboksicikloheksil, karboksimetilciklopropil, karboksi(gemdimetil)propil, karboksi(etil)etil, karboksi(metoksi)etil, karboksiciklobutilmetil, karboksispiro[3,3]heptil, karboksimetoksietil, karboksimetoksipropil, karboksifenilmetil ili karboksifenil;

W je −CH2− ili −C(CH3)2−.

Dalja realizacija predmetnog pronalaska je (xiii) jedinjenje formule (IE),

pri čemu

R<1>je halogen ili C1-6alkil;

R<2>je vodonik ili halogen;

R<3>je vodonik ili halogen;

R<4>je C1-6alkil;

R<5>je vodonik ili karboksi;

R<6>je vodonik ili karboksi−CmH2m−;

Y je −N(R<7>)−,

pri čemu R<7>je vodonik, C1-6alkil, C3-7cikloalkil, −CtH2t−COOH, −CmH2m−C3-

7cikloalkil−COOH ili karboksifenil;

W je −CH2−;

m je 0-7;

t je 1-7;

ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomere ili dijastereomere istih.

Dalja realizacija predmetnog pronalaska je (xiv) jedinjenje prema formuli (I) ili (IE), ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomere ili dijastereomere, pri čemu

R<1>je hlor ili metil;

R<2>je vodonik ili fluor;

R<3>je vodonik ili fluor;

R<4>je metil ili etil;

R<5>je vodonik ili karboksi;

R<6>je vodonik ili karboksimetil;

Y je −N(R<7>)−,

pri čemu R<7>je vodonik, metil, t-butil, ciklopropil, karboksi(gemdimetil)etil, karboksi(gemdimetil)propil, karboksi(metil)etil, karboksiciklopropilmetil, karboksiciklopentil, karboksicikloheksil, karboksiciklobutilmetil ili karboksifenil;

W je −CH2−.

Dalja realizacija predmetnog pronalaska je (xv) jedinjenje formule (I), (IA), (IAA), (IB), (ID) ili (IE) ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomere ili dijastereomere, pri čemu je 2-tiazolil grupa dalje zamenjena C1-6alkilom, a svi ostali supstituenti su kao što su prethodno definisani.

Dalja realizacija predmetnog pronalaska je (xvi) jedinjenje formule (I), (IA), (IAA), (IB), (ID) ili (IE) ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomere ili dijastereomere, pri čemu je 2-tiazolil grupa dalje zamenjena metilom, a svi ostali supstituenti su kao što su prethodno definisani.

Dalja realizacija predmetnog pronalaska su (xvii) jedinjenja opšte formule (I):

pri čemu

R<1>je vodonik, halogen ili C1−6alkil;

R<2>je vodonik ili halogen;

R<3>je vodonik ili halogen;

R<4>je C1-6alkil;

R<5>je vodonik ili karboksi;

R<6>je vodonik, C1-6alkoksikarbonil ili karboksi−CmH2m−;

X je karbonil ili sulfonil;

Y je −CH2−, −O− ili −N(R<7>)−,

pri čemu R<7>je vodonik, C1-6alkil, C3-7cikloalkil, C1-6alkoksikarbonil−CmH2m−, −CmH2m−COOH, −(C1-6alkoksi)C1-6alkil−COOH, −C1-6alkil−O−C1-6alkil−COOH, −C3-

7cikloalkil−CmH2m−COOH, −CmH2m−C3-7cikloalkil−COOH, hidroksi−CmH2m−, karboksispiro[3,3]heptil ili karboksifenil−CmH2m−;

W je −CH2−, −C (C1-6alkil)2−, −O− ili karbonil;

n je 0 ili 1;

m je 0-7;

ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomere ili dijastereomere istih.

Dalja realizacija predmetnog pronalaska je (xviii) jedinjenje formule (I), pri čemu R<1>je vodonik, hlor, brom ili metil;

R<2>je vodonik ili fluor;

R<3>je vodonik, hlor ili fluor;

R<4>je metil ili etil;

R<5>je vodonik ili karboksi;

R<6>je vodonik, metil−O-karbonil ili karboksimetil;

X je karbonil ili sulfonil;

Y je −CH2−, −O−, −N(R<7>)−,

pri čemu R<7>je vodonik, metil, izopropil, t-butil, ciklopropil, metil−O−karbonilizopropil, karboksietil, karboksipropil karboksibutil, karboksi(gemdimetil)metil, karboksi(gemdimetil)etil, karboksi(gemdimetil)propil, karboksi(gemdimetil)butil, karboksi(metil)etil, karboksi(etil)etil, karboksi(metoksi)etil, karboksiciklobutil, karboksiciklobutilmetil, karboksiciklopentil, karboksicikloheksil, karboksimetilciklopropil, karboksiciklopropilmetil, karboksiciklobutilmetil, karboksispiro[3,3]heptil, karboksimetoksietil, karboksimetoksipropil, hidroksietil, hidroksimetil(gemdimetil)butil, karboksifenil ili karboksifenilmetil;

W je −CH2−, −C(CH3)2−, −O− ili karbonil;

n je 0 ili 1;

ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomere ili dijastereomere istih.

Dalja realizacija predmetnog pronalaska je (xix) jedinjenje formule (IA)

pri čemu

R<1>je halogen ili C1-6alkil;

R<2>je vodonik ili halogen;

R<3>je vodonik ili halogen;

R<4>je C1-6alkil;

R<5>je vodonik ili karboksi;

R<6>je vodonik, C1-6alkoksikarbonil ili karboksi−CmH2m−;

Y je −N(R<7>)−,

W je −CH2− ili karbonil;

m je 0-7;

ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomere ili dijastereomere istih.

Dalja realizacija predmetnog pronalaska je (xx) jedinjenje formule (IA) ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomere ili dijastereomere istih, pri čemu

R<1>je hlor, brom ili metil;

R<2>je vodonik ili fluor;

R<3>je vodonik, hlor ili fluor;

R<4>je metil ili etil;

R<5>je vodonik ili karboksi;

R<6>je vodonik, metil−O-karbonil ili karboksimetil;

Y je −N(R<7>)−,

pri čemu R<7>je vodonik, metil, izopropil, t-butil, ciklopropil, metil−O-karbonilizopropil, karboksietil, karboksipropil karboksibutil, karboksi(gemdimetil)metil, karboksi(gemdimetil)etil, karboksi(gemdimetil)propil, karboksi(gemdimetil)butil, karboksi(metil)etil, karboksi(etil)etil, karboksi(metoksi)etil, karboksiciklobutil, karboksiciklobutilmetil, karboksiciklopentil, karboksicikloheksil, karboksimetilciklopropil, karboksiciklopropilmetil, karboksiciklobutilmetil, karboksispiro[3,3]heptil, karboksimetoksietil, karboksimetoksipropil, hidroksietil, hidroksimetil(gemdimetil)butil, karboksifenil ili karboksifenilmetil;

W je −CH2− ili karbonil.

Dalja realizacija predmetnog pronalaska je (xxi) jedinjenje formule (IAA)

pri čemu

R<1>je halogen ili C1-6alkil;

R<2>je vodonik ili halogen;

R<3>je vodonik ili halogen;

R<4>je C1-6alkil;

R<5>je vodonik ili karboksi;

R<6>je vodonik;

R<7>je C1-6alkil, C3-7cikloalkil, −CmH2m−COOH, −CmH2m−C3-7cikloalkil−COOH ili karboksifenil;

m je 1-6;

ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomere ili dijastereomere istih.

Dalja realizacija predmetnog pronalaska je (xxii) jedinjenje formule (IAA) ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomerei ili dijastereomere istih, pri čemu

R<1>je hlor ili metil;

R<2>je vodonik ili fluor;

R<3>je vodonik ili fluor;

R<4>je metil ili etil;

R<5>je vodonik ili karboksi;

R<6>je vodonik;

R<7>je metil, izopropil, t-butil, ciklopropil, karboksi(gemdimetil)etil, karboksi(gemdimetil)propil, karboksiciklopropilmetil, karboksiciklobutilmetil ili karboksifenil.

Dalja realizacija predmetnog pronalaska je (xxiii) jedinjenje formule (IC)

pri čemu

R<1>je halogen;

R<2>je vodonik;

R<3>je halogen;

R<4>je C1-6alkil;

R<5>je vodonik;

R<6>je vodonik;

R<7>je vodonik;

W je −CH2−;

ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomere ili dijastereomere istih.

Dalja realizacija predmetnog pronalaska je (xxiv) jedinjenje formule (ID)

pri čemu

R<1>je halogen ili C1-6alkil;

R<2>je vodonik ili halogen;

R<3>je vodonik ili halogen;

R<4>je C1-6alkil;

R<5>je vodonik ili karboksi;

R<6>je vodonik ili C1-6alkoksikarbonil;

X je karbonil;

Y je −O− ili −N(R<7>)−,

pri čemu R<7>je vodonik, C1-6alkil, C3-7−cikloalkil, −CmH2m−COOH, −CmH2m−C3-cikloalkil−COOH, hidroksi−CmH2m−, karboksispiro[3,3]heptil ili karboksifenil−CtH2t−;

m je 1-6;

t je 0-6;

ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomere ili dijastereomere istih.

Dalja realizacija predmetnog pronalaska je (xxv) jedinjenje formule (ID) ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomere ili dijastereomere istih, pri čemu

R<1>je hlor, brom ili metil;

R<2>je vodonik ili fluor;

R<3>je vodonik ili fluor;

R<4>je metil ili etil;

R<5>je vodonik ili karboksi;

R<6>je vodonik ili metil−O-karbonil;

X je karbonil;

Y je −O−, −N(R<7>)−,

pri čemu R<7>je vodonik, metil, izopropil, t-butil ciklopropil, karboksi(gemdimetil)etil, karboksi(metil)etil, karboksiciklopropilmetil, karboksifenil, karboksiciklopentil, karboksicikloheksil, karboksi(gemdimetil)propil, karboksi(gemdimetil)butil, karboksiciklobutilmetil, karboksispiro[3,3]heptil, hidroksietil ili karboksifenilmetil.

Dalja realizacija predmetnog pronalaska je (xxvi) jedinjenje formule (IE)

pri čemu

R<1>je halogen ili C1-6alkil;

R<2>je vodonik ili halogen;

R<3>je vodonik ili halogen;

R<4>je C1-6alkil;

R<5>je vodonik ili karboksi;

R<6>je vodonik ili karboksi−CmH2m−;

Y je −O− ili −N(R<7>)−,

pri čemu R<7>je C1-6alkil, C3-7cikloalkil, −CmH2m−COOH, −C3-7cikloalkil−CmH2m−COOH, −CmH2m−C3-7cikloalkil−COOH, −(C1-6alkoksi)C1-6alkil−COOH, −C1-6alkil−O−C1-6alkil−COOH, karboksispiro[3,3]heptil ili karboksifenil−CmH2m−;

W je −CH2− ili −C(C1−6alkil)2−;

m je 0-6;

ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomere ili dijastereomere istih.

Dalja realizacija predmetnog pronalaska je (xxvii) jedinjenje formule (IE) ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomere ili dijastereomere istih, pri čemu

R<1>je hlor ili metil;

R<2>je vodonik ili fluor;

R<3>je vodonik ili fluor;

R<4>je metil ili etil;

R<5>je vodonik ili karboksi;

R<6>je vodonik ili karboksimetil;

Y je −O− ili −N(R<7>)−,

pri čemu R<7>je izopropil, metil, t-butil, ciklopropil, karboksietil, karboksipropil, karboksibutil, karboksi(gemdimetil)metil, karboksi(gemdimetil)etil, karboksi(metil)etil, karboksiciklobutil, karboksiciklopropilmetil, karboksiciklopentil, karboksicikloheksil, karboksimetilciklopropil karboksi(gemdimetil)propil, karboksi(etil)etil, karboksi(metoksi)etil, karboksiciklobutilmetil, karboksispiro[3,3]heptil, karboksimetoksietil, karboksimetoksipropil, karboksifenilmetil ili karboksifenil;

W je −CH2− ili −C(CH3)2−.

Sledeća realizacija predmetnog pronalaska je (xxviii) jedinjenje formule (IE)

pri čemu

R<1>je halogen ili C1-6alkil;

R<2>je vodonik ili halogen;

R<3>je vodonik ili halogen;

R<4>je C1-6alkil;

R<5>je vodonik ili karboksi;

R<6>je vodonik ili karboksi−CmH2m−;

Y je −O−, −N(R<7>)− ili −CH2−,

pri čemu R<7>je C1-6alkil, C3-7cikloalkil, −CmH2m−COOH, −C3-7cikloalkil−CmH2m−COOH, −CmH2m−C3-7cikloalkil−COOH, karboksispiro[3,3]heptil, −(C1-6alkoksi)C1-6alkil−COOH, −C1-

6alkil−O−C1-6alkil−COOH, karboksipiridinil−CmH2m− ili karboksifenil −CmH2m−;

W je −CH2− ili −C(C1−6alkil)2−;

m je 0-6;

ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomere ili dijastereomere istih.

Dalja realizacija predmetnog pronalaska je (xxix) jedinjenje formule (IE) ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomere ili dijastereomere istih, pri čemu

R<1>je hlor ili metil;

R<2>je vodonik ili fluor;

R<3>je vodonik ili fluor;

R<4>je metil ili etil;

R<5>je vodonik ili karboksi;

R<6>je vodonik ili karboksimetil;

Y je −O−, −N(R<7>)− ili −CH2−,

pri čemu R<7>je metil, t-butil, izopropil, ciklopropil, karboksietil, karboksipropil karboksibutil, karboksi(gemdimetil)metil, karboksi(gemdimetil)etil, karboksi(metil)etil, karboksiciklobutil, karboksiciklopentil, karboksicikloheksil, karboksiciklopropilmetil, karboksi(gemdimetil)propil, karboksi(gemdimetil)butil, karboksi(etil)etil, karboksi(metoksi)etil, karboksiciklobutilmetil, karboksimetilciklopropil, karboksispiro[3,3]heptil, karboksimetoksietil, karboksimetoksipropil, karboksifenilmetil, karboksipiridinil ili karboksifenil;

W je −CH2− ili −C(CH3)2−

Predmetni pronalazak obezbeđuje (xxx) nova jedinjenja opšte formule (I):

pri čemu

R<1>je vodonik, halogen ili C1−6alkil;

R<2>je vodonik ili halogen;

R<3>je vodonik ili halogen;

R<4>je C1-6alkil;

R<5>je vodonik ili karboksi;

R<6>je vodonik, C1-6alkoksikarbonil ili karboksi−CmH2m−;

X je karbonil ili sulfonil;

Y je −CH2−; −O−; −NR<7>ili −N−R<8>−COOH;

pri čemu R<7>je vodonik, C1-6alkil, C3-7cikloalkil ili C1-6alkoksikarbonil−CmH2m−;

R<8>je −CmH2m−, −CtH2t−C3-7cikloalkil−CtH2t− ili fenil;

W je −CH2−, −O− ili karbonil;

n je 0 ili 1;

m je 1-6;

t je 0-6;

ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomere ili dijastereomere istih.

Dalja realizacija predmetnog pronalaska je (xxxi) jedinjenje formule (I), pri čemu R<1>je vodonik, hlor, brom ili metil;

R<2>je vodonik ili fluor;

R<3>je vodonik ili fluor;

R<4>je metil ili etil;

R<5>je vodonik ili karboksi;

R<6>je vodonik, metil−O-karbonil ili karboksimetil;

X je karbonil ili sulfonil;

Y je −CH2−; −O−; −NR<7>ili −N−R<8>−COOH;

pri čemu R<7>je vodonik, izopropil, ciklopropil ili metil−O-karbonilizopropil;

R<8>je etil, propil, (gemdimetil)metil, (gemdimetil)etil, (metil)etil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, metilciklopropil, ciklopropilmetil, ciklobutilmetil ili fenil;

W je −CH2−, −O− ili karbonil;

n je 0 ili 1;

ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomere ili dijastereomere istih.

Dalja realizacija predmetnog pronalaska je (xxxii) jedinjenje formule (I), pri čemu R<1>je vodonik, halogen ili C1−6alkil;

R<2>je vodonik ili halogen;

R<3>je vodonik ili halogen;

R<4>je C1-6alkil;

R<5>je vodonik ili karboksi;

R<6>je vodonik, C1-6alkoksikarbonil ili karboksi−CmH2m−;

X je karbonil ili sulfonil;

Y je −CH2−; −O−; −NR<7>ili −N−R<8>−COOH;

R<8>je −CmH2m−, C3-7cikloalkil−CtH2t− ili fenil;

W je −CH2−, −O− ili karbonil;

n je 0 ili 1;

m je 1-6;

t je 0-6;

ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomere ili dijastereomere istih.

Dalja realizacija predmetnog pronalaska je (xxxiii) jedinjenje formule (I), pri čemu R<1>je vodonik, hlor, brom ili metil;

R<2>je vodonik ili fluor;

R<3>je vodonik ili fluor;

R<4>je metil ili etil;

R<5>je vodonik ili karboksi;

R<6>je vodonik, metil−O-karbonil ili karboksimetil;

X je karbonil ili sulfonil;

Y je −CH2−; −O−; −NR<7>ili −N−R<8>−COOH;

R<8>je (gemdimetil)metil, (gemdimetil)etil, (metil)etil, ciklobutil, ciklopropilmetil ili fenil; W je −CH2−, −O− ili karbonil;

n je 0 ili 1;

ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomere ili dijastereomere istih.

Dalja realizacija predmetnog pronalaska je (xxxiv) jedinjenje formule (IA)

pri čemu

R<1>je halogen ili C1-6alkil;

R<2>je vodonik ili halogen;

R<3>je vodonik ili halogen;

R<4>je C1-6alkil;

R<5>je vodonik ili karboksi;

R<6>je vodonik, C1-6alkoksikarbonil ili karboksi−CmH2m−;

Y je −N R<7>ili −N−R<8>−COOH;

R<8>je −CmH2m−, C3-7cikloalkil−CtH2t− ili fenil;

W je −CH2− ili karbonil;

m je 1-6;

t je 0-6;

ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomere ili dijastereomere istih.

Dalja realizacija predmetnog pronalaska je (xxxv) jedinjenje formule (IA) ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomere ili dijastereomere istih, pri čemu

R<1>je hlor, brom ili metil;

R<2>je vodonik ili fluor;

R<3>je vodonik ili fluor;

R<4>je metil ili etil;

R<5>je vodonik ili karboksi;

R<6>je vodonik, metil−O-karbonil ili karboksimetil;

Y je −NR<7>ili −N−R<8>−COOH;

R<8>je (gemdimetil)metil, (gemdimetil)etil, (metil)etil, ciklobutil, ciklopropilmetil ili fenil; W je −CH2− ili karbonil.

Dalja realizacija predmetnog pronalaska je (xxxvi) jedinjenje formule (IAB)

pri čemu

R<1>je halogen ili C1-6alkil;

R<2>je vodonik ili halogen;

R<3>je vodonik ili halogen;

R<4>je C1-6alkil;

R<5>je vodonik;

R<6>je vodonik;

R<8>je −CmH2m−, C3-7cikloalkil−CmH2m− ili fenil;

m je 1-6;

ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomere ili dijastereomere istih.

Dalja realizacija predmetnog pronalaska je (xxxvii) jedinjenje formule (IAB) ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomere ili dijastereomere istih, pri čemu

R<1>je hlor ili metil;

R<2>je vodonik ili fluor;

R<3>je vodonik ili fluor;

R<4>je metil ili etil;

R<5>je vodonik;

R<6>je vodonik;

R<8>je (gemdimetil)etil, ciklopropilmetil ili fenil.

Dalja realizacija predmetnog pronalaska je (xxxviii) jedinjenje formule (ID)

pri čemu

R<1>je halogen ili C1-6alkil;

R<2>je vodonik ili halogen;

R<3>je vodonik ili halogen;

R<4>je C1-6alkil;

R<5>je vodonik ili karboksi;

R<6>je vodonik, C1-6alkoksikarbonil ili karboksi−CmH2m−;

X je karbonil ili sulfonil;

Y je −O−; −NR<7>ili −N−R<8>−COOH;

pri čemu R<7>je vodonik, C1−6alkil ili C3−7cikloalkil;

R<8>je −CmH2m−, C3-7cikloalkil−CtH2t− ili fenil;

m je 1-6;

t je 0-6;

ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomere ili dijastereomere istih.

Dalja realizacija predmetnog pronalaska je (xxxix) jedinjenje formule (ID) ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomere ili dijastereomere istih, pri čemu

R<1>je hlor, brom ili metil;

R<2>je vodonik ili fluor;

R<3>je vodonik ili fluor;

R<4>je metil ili etil;

R<5>je vodonik ili karboksi;

R<6>je vodonik, metil−O-karbonil ili karboksimetil;

X je karbonil ili sulfonil;

Y je −O−; −NR<7>ili −N−R<8>−COOH;

pri čemu R<7>je vodonik, izopropil ili ciklopropil;

R<8>je (gemdimetil)etil, (metil)etil, ciklobutil, ciklopropilmetil ili fenil.

Dalja realizacija predmetnog pronalaska je (x1) jedinjenje formule (IF)

pri čemu

R<1>je halogen ili C1-6alkil;

R<2>je vodonik ili halogen;

R<3>je vodonik ili halogen;

R<4>je C1-6alkil;

R<5>je vodonik ili karboksi;

R<6>je vodonik ili karboksi−CmH2m−;

Y je −NR<7>ili −N−R<8>−COOH;

pri čemu R<7>je C1-6alkil ili C3-7cikloalkil;

R<8>je −CmH2m−, C3-7cikloalkil−CtH2t− ili fenil;

m je 1-6;

t je 0-6;

ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomere ili dijastereomere istih.

Dalja realizacija predmetnog pronalaska je (xli) jedinjenje formule (IF) ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomere ili dijastereomere istih, pri čemu

R<1>je hlor ili metil;

R<2>je vodonik ili fluor;

R<3>je vodonik ili fluor;

R<4>je metil ili etil;

R<5>je vodonik ili karboksi;

R<6>je vodonik ili karboksimetil;

Y je −NR<7>ili −N−R<8>−COOH;

pri čemu R<7>je izopropil ili ciklopropil;

R<8>je (gemdimetil)metil, (gemdimetil)etil (metil)etil, ciklobutil, ciklopropilmetil ili fenil. Dalja realizacija predmetnog pronalaska je (xxxxii) jedinjenje formule (IF)

pri čemu

R<1>je halogen ili C1-6alkil;

R<2>je vodonik ili halogen;

R<3>je vodonik ili halogen;

R<4>je C1-6alkil;

R<5>je vodonik ili karboksi;

R<6>je vodonik ili karboksi−CmH2m−;

Y je −NR<7>ili −N−R<8>−COOH;

pri čemu R<7>je vodonik ili C3-7cikloalkil;

R<8>je −CmH2m−, C3-7cikloalkil−CmH2m− ili fenil;

m je 1-6;

ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomere ili dijastereomere istih.

Dalja realizacija predmetnog pronalaska je (xliii) jedinjenje formule (IE) ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomere ili dijastereomere istih, pri čemu

R<1>je hlor ili metil;

R<2>je vodonik ili fluor;

R<3>je vodonik ili fluor;

R<4>je metil ili etil;

R<5>je vodonik ili karboksi;

R<6>je vodonik ili karboksimetil;

Y je −NR<7>ili −N−R<8>−COOH;

pri čemu R<7>je vodonik ili ciklopropil;

R<8>je (gemdimetil)etil, (metil)etil, ciklopropilmetil ili fenil.

Dalja realizacija predmetnog pronalaska je (xliv) jedinjenje formule (I), formule (IA), formule (IAA), formule (IB), formule (IC), formule (ID), formule (IE), formule (IAB), ili formule (IF), ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomere ili dijastereomere istih, pri čemu je hiralnost na 4-poziciji dihidropirimidin jezgra ista kao formula (I-R) u nastavku, a R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, X, Y, W i n su kao što su definisani u bilo kojoj od prethodno navedenih realizacija (i) do

Posebna jedinjenja predmetnog pronalaska, prema pronalasku, su sledeća:

Metil (4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-6-[(6-okso-1,3,4,8,9,9a-heksahidropirazino[1,2-c][1,3]oksazin-2-il) metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat;

Metil (4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-6-[(4-okso-6,7,9,9a-tetrahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,4]oksazin-8-il) metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat;

Metil (4R)-6-[[(8aR)-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-oksazolo[3,4-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat;

Metil (4R)-6-[[(8aS)-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-oksazolo[3,4-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat;

Metil (4R)-6-[[(8aS)-6-okso-1,3,4,7,8,8a-heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-2-il]metil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat;

Metil (4R)-6-[[(8aR)-6-okso-1,3,4,7,8,8a-heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-2-il]metil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat;

Metil (4R)-6-[[(8aR)-6-okso-1,3,4,7,8,8a-heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-2-il]metil]-4-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat;

Etil (4R)-6-[[(8aR)-6-okso-1,3,4,7,8,8a-heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-2-il]metil]-4-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat;

Etil (4S)-6-[[(8aR)-6-okso-1,3,4,7,8,8a-heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-2-il]metil]-4-(3,4-difluorofenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat;

Etil (4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-6-[(6-okso-3,4,7,8,9,9a-heksahidro-1H-pirido[1,2a]pirazin-2-il) metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat;

Metil (4R)-6-[[(8aR)-3-okso-1,2,5,6,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat;

Metil (4R)-6-[[(8aS)-3-okso-1,2,5,6,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat;

Etil (4R)-6-[[(8aS)-3-okso-1,2,5,6,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat;

Etil (4R)-6-[[(8aR)-3-okso-1,2,5,6,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat;

Metil (4R)-6-[[(8aR)-1,3-diokso-5,6,8,8a-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat;

Metil (4R)-6-[[(8aS)-1,3-diokso-5,6,8,8a-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat;

Metil (4R)-6-[[(3aS)-1,1-diokso-2,3,3a, 4,6,7-heksahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazin-5-il]metil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat;

Metil (4R)-6-[[(3aR)-1,1-diokso-2,3,3a, 4,6,7-heksahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazin-5-il]metil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat;

3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propionska kiselina;

3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hlorofenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2-metil-propionska kiselina;

3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2-metilpropionska kiselina;

3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propionska kiselina;

Etil (4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-6-[[2-(2-metoksi-1,1-dimetil-2-okso-etil)-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat;

Metil 7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-2,5,6,8-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8a-karboksilat;

(R)-6-[(S)-2-(4-karboksi-fenil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-metil estar karboksilne kiseline;

(R)-6-[(S)-2-(4-karboksi-fenil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-etil estar karboksilne kiseline;

(R)-6-[(S)-2-(3-karboksi-fenil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-etil estar karboksilne kiseline;

(R)-6-[(S)-2-(2-karboksi-fenil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-etil estar karboksilne kiseline;

(R)-6-[(S)-2-(3-karboksi-fenil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-metil estar karboksilne kiseline;

2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-ciklopropil-3-okso-1,5,6,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazin-8a-il] sirćetna kiselina;

2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-izopropil-3-okso-1,5,6,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazin-8a-il] sirćetna kiselina;

(R)-6-[(S)-2-(1-karboksi-1-metil-etil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-etil estar karboksilne kiseline;

3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il ]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-3-metilbuterna kiselina;

3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-3-metilbuterna kiselina;

1-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]metil]ciklopropankarboksilna kiselina;

1-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]metil]ciklopropankarboksilna kiselina;

3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-3-metilbuterna kiselina;

1-[[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]metil]ciklopropankarboksilna kiselina;

3-[(2S, 8aR)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciklobutankarboksilna kiselina;

3-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciklobutankarboksilna kiselina;

3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propionska kiselina;

3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propionska kiselina;

3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propionska kiselina;

3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propionska kiselina; i

7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-ciklopropil-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina.

2-[1-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2il]ciklopropil]sirćetna kiselina;

2-[1-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciklopropil]sirćetna kiselina;

2-[1-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciklopropil]sirćetna kiselina;

(1R,2R)-2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciklopentankarboksilna kiselina;

(1S,2R)-2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciklopentankarboksilna kiselina;

(1R,2S)-2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciklopentankarboksilna kiselina;

(1S,2S)-2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciklopentankarboksilna kiselina;

4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]buterna kiselina;

4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-buterna kiselina;

4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-3,3-dimetil-buterna kiselina;

(R)-6-[(S)-2-(2-karboksi-etil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-etil estar karboksilne kiseline;

(R)-6-[(S)-2-((R)-2-karboksi-1-metil-etil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7ilmetil]-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-etil estar karboksilne kiseline;

(R)-6-[(S)-2-((S)-2-karboksi-1-metil-etil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-etil estar karboksilne kiseline;

(R)-6-[(S)-2-(1-karboksi-ciklobutilmetil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-metil estar karboksilne kiseline;

6-[(S)-2-(1-karboksi-ciklobutilmetil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-((R)-2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-etil estar karboksilne kiseline;

(R)-6-[(S)-2-((1R,3S)-3-karboksi-ciklopentil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-metil estar karboksilne kiseline;

(R)-6-[(S)-2-((R)-(S)-3-karboksi-ciklopentil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-etil estar karboksilne kiseline;

(R)-6-[(S)-2-((1R,3R)-3-karboksi-ciklopentil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-metil estar karboksilne kiseline;

(R)-6-[(S)-2-((1R,3R)-3-karboksi-ciklopentil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-etil estar karboksilne kiseline;

(R)-6-[2-(4-karboksi-benzil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-metil estar karboksilne kiseline;

(R)-6-[2-(4-karboksi-benzil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-etil estar karboksilne kiseline;

2-[2-[7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]etoksi]sirćetna kiselina;

2-[3-[7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2il]propoksi]sirćetna kiselina;

metil (4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-6-[[2-(5-hidroksi-4,4-dimetil-pentil)-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat;

etil (4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-6-[[2-(2-hidroksietil)-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat;

4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]cikloheksankarboksilna kiselina;

3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hlorofenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propionska kiselina;

2-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]metil]buterna kiselina;

3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-etoksikarbonil-4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il ]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propionska kiselina;

3-[(8aS)-7-[[4-(4-hlorofenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propionska kiselina;

3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2-metoksi-propionska kiselina;

2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2il]spiro[3,3]heptan-6-karboksilna kiselina;

5-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]pentanska kiselina;

3-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]metil]ciklobutankarboksilna kiselina;

(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-ciklopropil-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina;

(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-ciklopropil-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina;

(8R,8aS)-2-ciklopropil-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina;

(8S,8aR)-2-ciklopropil-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina;

(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-izopropil-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina;

(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-izopropil-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina;

(8R,8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-izopropil-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina;

(8S,8aR)-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-izopropil-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina;

(8R, 8aS)-2-terc-butil-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina;

(8S,8aR)-2-terc-butil-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina;

(8R, 8aS)-2-terc-butil-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina;

(8S,8aR)-2-terc-butil-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina;

(8R,8aS)-2-terc-butil-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina;

(8S,8aR)-2-terc-butil-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina;

metil (8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-2,5,6,8-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8a-karboksilat;

2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-1,1-dimetil-3-okso-6,8-dihidro-5H-oksazolo[3,4-a]pirazin-8ail]sirćetna kiselina;

2-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-1,1-dimetil-3-okso-6,8-dihidro-5H-oksazolo[3,4-a]pirazin-8ail]sirćetna kiselina;

(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-metil-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina;

(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-metil-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8karboksilna kiselina;

Metil (4R)-6-[[(8R,8aS)-2-terc-butil-8-karbamoil-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin -7-il]metil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat;

Metil (4R)-6-[[(8S,8aR)-2-terc-butil-8-karbamoil-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat;

3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-propoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propionska kiselina;

4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-buterna kiselina;

5-[7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]piridin-2-karboksilna kiselina;

(S)-6-[(S)-2-(2-karboksi-2,2-difluoro-etil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-etil estar karboksilne kiseline;

(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-(ciklopropilmetil)-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina;

(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-(ciklopropilmetil)-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina;

3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-(4-metiltiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propionska kiselina;

2-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-6-okso-1,3,4,7,8,8a-heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-1-karboksilna kiselina;

(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4dihidropirimidin-6-il]metil]-2-izobutil-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina;

(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-izobutil-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina;

(8R,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-oksazolo[3,4-a]pirazin-8-karboksilna kiselina;

(8S,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-oksazolo[3,4-a]pirazin-8-karboksilna kiselina;

Etil (4R)-6-[[(8R,8aS)-2-terc-butil-8-(hidroksimetil)-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-]pirazin-7-il]metil]-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat;

Etil (4R)-6-[[(8S,8aR)-2-terc-butil-8-(hidroksimetil)-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-]pirazin-7-il]metil]-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat;

Etil (4R)-6-[[(8aR)-2-izopropil-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat; i

Etil (4R)-6-[[(8aS)-2-izopropil-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat;

(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-(2,2-difluoroetil)-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina;

(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-(2,2-difluoroetil)-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina;

Etil (4R)-6-[[(8aR)-2-(2-hidroksi-2-metil-propil)-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5- ]pirazin-7-il]metil]-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat;

i Etil (4R)-6-[[(8aS)-2-(2-hidroksi-2-metil-propil)-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1Himidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat;

ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomere ili dijastereomere istih.

Još posebnija jedinjenja predmetnog pronalaska su sledeća:

1-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]metil]ciklopropankarboksilna kiselina;

3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propionska kiselina; i

(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-metil-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina;

(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-(2,2-difluoroetil)-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina; i

ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomeri ili dijastereomeri.

Sinteza

Jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu se pripremiti na bilo koji uobičajeni način. Pogodni postupci za sintezu ovih jedinjenja, kao i njihovih polaznih materijala, dati su u šemama u nastavku i u primerima. Svi supstituenti su, posebno, R<1>do R<6>, X, Y, W i n kao što su prethodno definisani, osim ako nije drugačije naznačeno. Pored toga, i ako nije eksplicitno drugačije navedeno, sve reakcije, uslovi reakcija, skraćenice i simboli imaju značenja koja su dobro poznata stručnjaku za organsku hemiju.

Opšti put sinteze jedinjenja I (šema 1)

Jedinjenje od interesa I može da se pripremi prema šemi 1. Reakcija u jednoj posudi između acetil acetata II, benzaldehida III i tiazol amidina IV daje dihidropirimidin V. (-)-Enantiomer Va se tada dobija SFC hiralnom separacijom V i njegova stereohemija se određuje upoređivanjem SFC vremena zadržavanja sa jednim od njegovih specifičnih jedinjenja B1, čija je stereohemija određena proučavanjem difrakcije rendgenskih zraka (slika 1). Brominacija Va daje VI . Spajanje VI sa pogodnim fuzionisanim aminom VII daje jedinjenje od interesa I.

Dihidropirimidin V se može pripremiti iz kondenzacije i ciklusne sekvence acetil acetata II, aldehida III i tiazol amidina IV . Reakcija se može izvesti u odgovarajućem alkoholnom rastvaraču, kao što je trifluoroetanol, u prisustvu baze poput kalijum acetata, u uslovima zagrevanja tokom nekoliko sati.

(-)-Enantiomer Va se dobija SFC hiralnom separacijom V.

Bromid VI se može pripremiti reakcijom Va sa reagensom za brominaciju kao što je N-bromosukcinimid, u pogodnom inertnom rastvaraču kao što je ugljen-tetrahlorid na 80-100 stepeni Celzijusa.

Jedinjenje od interesa I može da se dobije spajanjem bromida VI sa fuzionisanim aminom VII. Reakcija se obično izvodi u pogodnom rastvaraču, kao što je 1,2-dihloroetan, na sobnoj temperaturi tokom nekoliko sati u prisustvu organske baze kao što je N,N-diizopropiletilamin.

Opšti put sinteze za dijastereoizomersku smešu jedinjenja I-I (šema 1-1)

Jedinjenje od interesa I-I može da se pripremi analogno jedinjenju od interesa I bez SFC hiralne separacije dihidropirimidina V.

Za šemu 1 ili šemu 1-1, 2-tiazolil grupa opšte formule (I), (V), (Va), (Vb), (VI), (VI-I), (I-I) i bilo koja druga jedinjenja ovog pronalaska mogu biti dalje zamenjene C1-6alkilom, kao što je metil.

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) ili drugih jedinjenja iz ovog pronalaska koji obuhvata reakciju

(a) sa jedinjenjem formule (A)

pri čemu su R<1>do R<6>, X, Y, W i n prethodno definisani, osim ako nije drugačije naznačeno.

U koraku (a), baza može biti, na primer, N,N- diizopropiletilamin.

Jedinjenje formule (I) ili druga jedinjenja predmetnog pronalaska, kada su proizvedeni prema gore navedenom postupku, takođe su predmet ovog pronalaska.

Farmaceutske kompozicije i primena

Pronalazak se dalje odnosi na jedinjenje formule (I) ili druga jedinjenja predmetnog pronalaska za upotrebu kao terapeutski aktivne supstance.

Druga realizacija daje farmaceutske kompozicije ili lekove, koji sadrže jedinjenja ovog pronalaska i terapeutski inertan nosač, razblaživač ili ekscipijens, kao i postupke za korišćenje jedinjenja ovog pronalaska za pripremanje takvih kompozicija i lekova. U jednom primeru, jedinjenje formule (I) ili druga jedinjenja predmetnog pronalaska, mogu se formulisati mešanjem na sobnoj temperaturi na odgovarajućem pH, u željenom stepenu čistoće, sa fiziološki prihvatljivim nosačima, tj. nosačima koji su netoksični za primaoce u dozama i koncentracijama upotrebljenim u galenskom obliku za primenu. pH formulacije zavisi uglavnom od naročite primene i koncentracije jedinjenja, ali se poželjno nalazi u opsegu između oko 3 do oko 8. U jednom primeru, jedinjenje formule (I) ili jedinjenje predmetnog pronalaska je formulisano u acetatnom puferu, na pH 5. U drugoj realizaciji, jedinjenja formule (I) i druga jedinjenja predmetnog pronalaska su sterilna. Jedinjenje se može čuvati, na primer, kao čvrsta ili amorfna kompozicija, kao liofilizovana formulacija ili kao vodeni rastvor.

Kompozicije su formulisane, dozirane i primenjene na način koji je u skladu sa dobrom medicinskom praksom. Faktori za razmatranje u ovom kontekstu uključuju konkretni poremećaj koji se leči, konkretnu osobu koja se leči, kliničko stanje pojedinačnog pacijenta, uzrok poremećaja, mesto isporuke agensa, postupak primene, raspored primene i ostale faktore poznate lekarima. „Efektivna količina“ jedinjenja za primenu biće regulisana takvim razmatranjima, i predstavlja minimalnu količinu koja je neophodna za supresiju nivoa serumskih HBV DNK, ili serokonverziju HBeAg u HBeAb, ili opadanje HBsAg, ili normalizaciju nivoa alanin aminotransferaze i poboljšanje histologije jetre. Na primer, takva količina može biti ispod količine koja je toksična za normalne ćelije ili osobe u celini.

U jednom primeru, farmaceutski efikasna količina jedinjenja ovog pronalaska, koja se daje parenteralno po dozama, biće u opsegu od oko 0,01 do 100 mg/kg, alternativno oko 0,1 do 20 mg/kg telesne težine pacijenta dnevno, sa tipičnim početnim opsegom upotrebljenog jedinjenja od 0,3 do 15 mg/kg/dan. U drugoj realizaciji, oralni oblici jedinične doze, kao što su tablete i kapsule, sadrže od oko 0,1 do oko 1000 mg jedinjenja ovog pronalaska.

Jedinjenja ovog pronalaska mogu da se primenjuju na bilo koji pogodan način, uključujući oralno, topikalno (uključujući bukalno i sublingvalno), rektalno, vaginalno, transdermalno, parenteralno, subkutano, intraperitonealno, intrapulmonalno, intradermalno, intratekalno i epiduralno i intranazalno i, ako je poželjno za lokalno lečenje, intralezionu primenu. Parenteralne infuzije uključuju intramuskularnu, intravensku, intraarterijsku, intraperitonealnu ili subkutanu primenu.

Jedinjenja iz predmetnog pronalaska mogu biti primenjena u svakom pogodnom obliku primene, npr. tablete, praškovi, kapsule, rastvori, disperzije, suspenzije, sirupi, sprejevi, supozitorije, gelovi, emulzije, flasteri itd. Takve kompozicije mogu sadržati komponente koje su uobičajene u farmaceutskim preparatima, npr. razblaživače, nosače, pH modifikatore, zaslađivače, balastne materije, i druge aktivne agense.

Tipična formulacija se priprema mešanjem jedinjenja predmetnog pronalaska i nosača ili ekscipijensa. Pogodni nosači i ekscipijensi su dobro poznati stručnjacima za ovu oblast, i opisani su npr. u Ansel, Howard C., i sar., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Filadelfija: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Filadelfija: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Formulacije takođe mogu sadržati jedan ili više pufera, stabilizatora, surfaktanasa, kvašljivaca, lubrikanasa, emulgatora, sredstava za suspendovanje, konzervanasa, antioksidanasa, sredstava za neprozirnost, glidanasa, pomoćnih agenasa za obradu, boja, zaslađivača, mirisa, aroma, razblaživača i drugih poznatih aditiva kako bi se dobio elegantan izgled leka (tj. jedinjenja iz predmetnog pronalaska ili njegove farmaceutske kompozicije), ili kako bi se olakšala proizvodnja farmaceutskog proizvoda (tj. leka).

Primer odgovarajućeg oblika oralnog doziranja predstavlja tableta koja sadrži oko 0,1 mg do 1000 mg jedinjenja ovog pronalaska u kombinaciji sa oko 30 mg do 90 mg anhidrirane laktoze, oko 5 mg do 40 mg natrijum-kroskarmeloze, oko 5 mg do 30 mg polivinilpirolidona (PVP) K30 i oko 1 mg do 10 mg magnezijum stearata. Sastojci u prahu su najpre zajedno pomešani, a zatim pomešani sa rastvorom PVP-a. Dobijeni sastav se može osušiti, granulisati, pomešati sa magnezijum stearatom i komprimovati u oblik tablete korišćenjem uobičajene opreme. Primer aerosolne formulacije može da se dobije rastvaranjem jedinjenja, na primer, 5 mg do 400 mg ovog pronalaska u pogodnom pufernom rastvoru, npr. fosfatnom puferu, dodavanjem tonifikatora, npr. soli poput natrijum hlorida, ako je potrebno. Rastvor se može filtrirati, npr. pomoću filtera od 0,2 mikrona, kako bi se uklonile nečistoće i kontaminanti.

Realizacija, prema tome, obuhvata farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) ili stereoizomer ili farmaceutski prihvatljivu so istog. Dalja realizacija obuhvata farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) ili stereoizomer ili farmaceutski prihvatljivu so istog, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili ekscipijentom.

Sledeći primeri A i B ilustruju tipične kompozicije predmetnog pronalaska, ali služe samo za predstavljanje istih.

Primer A

Jedinjenje predmetnog pronalaska može da se koristi na opštepoznati način kao aktivni sastojak za proizvodnju tableta sledećeg sastava:

Po tableti

Aktivni sastojak 200 mg

Mikrokristalna celuloza 155 mg

Kukuruzni skrob 25 mg

Talk 25 mg

Hidroksipropilmetilceluloza 20 mg

425 mg

Primer B

Jedinjenje predmetnog pronalaska može se koristiti na opštepoznati način kao aktivni sastojak za proizvodnju kapsula sledećeg sastava:

Po kapsuli

Aktivni sastojak 100,0 mg

Kukuruzni skrob 20,0 mg

Laktoza 95,0 mg

Talk 4,5 mg

Magnezijum-stearat 0,5 mg

220,0 mg

Indikacije

Jedinjenja ovog pronalaska mogu inhibirati sintezu HBV-a nove DNK i smanjiti nivoe HBV DNK. Shodno tome, jedinjenja ovog pronalaska su za upotrebu u lečenju ili profilaksi HBV infekcije.

Jedinjenja pronalaska su korisna kao inhibitori kapsida HBV-a.

Pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I) koje se primenjuje za lečenje ili profilaksu HBV infekcije.

Kombinovana terapija

Jedinjenja ovog pronalaska mogu da se koriste zajedno sa interferonom, pegilovanim interferonima, lamivudinom, adefovir dipivoksilom, entekavirom, telbivudinom i tenofovir disoproksilom za lečenje ili profilaksu HBV-a.

Kratak opis slike

Slika 1. Rendgenska kristalna struktura jedinjenja B1

Primeri

Pronalazak će se u potpunosti bolje shvatiti kroz primere koji slede. Oni, međutim, ne treba da se tumače kao ograničenje obima pronalaska.

Skraćenice koje se ovde koriste su sledeće:

[α]D<20>: optička rotacija na 20 stepeni Celzijusa

BOMCl benzilhlorometil estar

izrač.: izračunato

CC50: koncentracija dovodi do smrti 50 procenata ćelija

CCK-8: komplet za brojanje ćelija-8

CCl4: ugljen-tetrahlorid

Ct: prag ciklusa

d: dan

DIPEA: N,N-diizopropiletilamin

DCM: dihlorometilen

PE: petrolejski etar

DMSO: dimetilsulfoksid

DEA: dietil amin

DNK: dezoksiribonukleinska kiselina

EtOH: etanol

EtOAc ili EA: etil acetat

g: gram

EC50: polovina maksimalne efikasne koncentracije

h ili hr: sat

hrs: sati

HAP: heteroarildihidropirimidin

HATU: 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat

HBeAb: e-antitela hepatitisa B

HBeAg: e-antigen hepatitisa B

HBsAg: površinski antigen hepatitisa B

HCl: vodonik hlorid

HPLC: tečna hromatografija visokih performansi

HPLC-UV: tečna hromatografija visokih performansi sa ultraljubičastim detektorom Hz: herc

IPA: izopropanol

LDA: litijum-diizopropilamid

METANOL-d4: deuterisani metanol

MeOH: metanol

mg: miligram

MHz: megaherc

min: minut

mins: minuti

ml: mililitar

mm: milimetar

mM: mmol/L

mmol: millimol

MS: masena spektrometrija

MW: molekularna težina

Na2SO4: natrijum sulfat

NaOH: natrijum-hidroksid

NBS: N-bromosukcinimid

NMR: nuklearna magnetna rezonanca

PBS: fiziološki rastvor sa fosfatnim puferom

PD: farmakodinamika

PK: farmakokinetika

prep-HPLC: preparativna tečna hromatografija visokih performansi rt: sobna temperatura

zas. zasićen

SFC: superkritična fluidna hromatografija

TEA: trietilamin

Tet: tetraciklin

TFA: trifluorosirćetna kiselina

THF: tetrahidrofuran

µg: mikrogram

µL: mikrolitar

µM: mikromol

UV: ultraljubičasti detektor

OD: optička gustina

pgRNK: pregenomska RNK

qPCR: kvantitativna lančana reakcija polimeraze

qRT-PCR: kvantitativna lančana reakcija polimeraze u realnom vremenu

CYP: citohromi P450

[Ir(COD)2Cl]2: bis(1,5-ciklooktadien)diridijum(I) dihlorid

Cs2CO3:cezijum karbonat

Pd(OAc)2:paladijum(II) acetat

NaBH4: natrijum borohidrid

RUCl3: rutenijum(III) hlorid

Opšti eksperimentalni uslovi

Intermedijati i konačna jedinjenja su prečišćena fleš hromatografijom upotrebom jednog od sledećih instrumenata: i) Biotage SP1 sistem i modul kertridža Quad 12/25, ii) ISCO instrument kombinovane fleš hromatografije. Robna marka silikagela i veličina pora: i) KP-SIL 60 Å, veličina čestica: 40-60 µM; ii) CAS registar BR: Silikagel: 63231-67-4, veličina čestica: 47-60 mikrona silikagela; iii) ZCX kompanije Qingdao Haiyang Chemical Co, Ltd, pora: 200-300 ili 300-400.

Intermedijati i konačna jedinjenja su prečišćena preparativnim HPLC-om na koloni sa reverznim fazama pomoću kolone XBridge™ Prep-C18 (5 µm, OBDTM 30 × 100 mm) ili kolone SunFire™ Prep-C18 (5 µm, OBDTM 30 × 100 mm). Waters AutoP sistem za prečišćavanje (kolona: XBridgeTM Prep-C18, 30 × 100 mm, Sample Manager 2767, Pumpa 2525, Detektor: Micromass ZQ i UV 2487, sistem rastvarača: acetonitril i 0,1% amonijum hidroksida u vodi). Za SFC hiralnu separaciju, intermedijati su izdvojeni sa hiralnom kolonom (Daicel chiralpak IC, 5 µm, 30 × 250 mm) upotrebom sistema Mettler Toledo SFC-Multigram III, sistem rastvarača: 95% CO2i 5% IPA (0,5% TEA u IPA), povratni pritisak 100 bara, detekcija UV na 254nm.

LC/MS spektri jedinjenja su dobijeni korišćenjem LC/MS (Waters™ Alliance 2795-Micromass ZQ), LC/MS uslovi su bili sledeći (vreme rada 6 min):

Kiselo stanje: A: 0,1% mravlje kiseline u H2O; B: 0,1% mravlje kiseline u acetonitrilu; Bazno stanje: A: 0,1% NH3·H2O u H2O; B: acetonitril;

Neutralno stanje: A: H2O; B: acetonitril.

Maseni spektri (MS): obično se prikazuju samo joni koji ukazuju na osnovnu masu, i osim ako nije drugačije naznačeno, navedeni maseni jon je pozitivan maseni jon (MH)<+>.

NMR spektri su dobijeni upotrebom Bruker Avance 400 MHz.

Jedan kristal je postavljen u petlju i ohlađen na 160 K u mlazu azota. Podaci su prikupljeni na Gemini R Ultra difraktometru (Oxford Diffraction, UK) sa Cu-K-alfa radijacijom (1,54178Å) i obrađeni Crysalis-paketom. Struktura rastvora i prečišćavanje je izvršeno korišćenjem ShelXTL softvera (Bruker AXS, Karlsruhe)

Reakcije uz pomoć mikrotalasa su izvedene u mikrotalasnom sintetizatoru Biotage Initiator Sixty.

Sve reakcije koje su uključivale reagense osetljive na vazduh, izvedene su u atmosferi argona. Reagensi su korišćeni kao što su dobijeni od komercijalnih dobavljača bez daljeg prečišćavanja, osim ako nije drugačije naznačeno.

Primeri pripremanja

Primer 1:

Metil (4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-6-[(6-okso-1,3,4,8,9,9a-heksahidropirazino[1,2-c][1,3]oksazin-2-il)metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno prema opštim putevima sinteze prikazanim u šemi 1. Detaljan put sinteze je dat u šemi 2.

Priprema jedinjenja A:

U mešani rastvor tiazol-2-karbonitrila (1,5 g, 14 mmol) u 5 mL suvog MeOH dodat je kap po kap rastvor natrijum metoksida (0,74 g, 14 mmol) u 10 mL suvog metanola. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi sve do nestanka početne materije. Nakon toga, u jednoj porciji je dodat amonijum hlorid (1,5 g, 28 mmol), a reakciona smeša je mešana preko noći. Nerastvorena materija je uklonjena filtracijom i filtrat je koncentrovan da bi se dobio tiazol-2-karboksamidin hidrohlorid (jedinjenje A) kao siva čvrsta supstanca koja je korišćena direktno u sledećem koraku, bez daljeg prečišćavanja. MS: izrač.128 (MH<+>), izmereno 128 (MH<+>).

Priprema jedinjenja B:

U mešani rastvor tiazol-2-karboksamidin hidrohlorida (0,13 g, 1,0 mmol), metil acetoksietata (0,12 g, 1,0 mmol) i 2-hloro-4-fluorobenzaldehida (0,16 g, 1,0 mmol) u trifluoroetanolu (8 mL) dodat je kalijum acetat (0,20 g, 2,0 mmol). Reakciona smeša je refluksovana 16 sati. Nakon što je ohlađena do sobne temperature, reakciona smeša je koncentrovana, a ostatak je rastvoren u etil acetatu i zatim ispran slanim rastvorom. Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata. Rastvarač je koncentrovan i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (etil acetat/petrolejski etar iznosi od 1/4 do 1/2), dajući 4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-6-metil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-metil estar karboksilne kiseline (jedinjenje B) kao žutu čvrstu supstancu. MS: izrač. (MH<+>) 366, izmereno (MH<+>) 366.

Priprema jedinjenja B1:

Enantiomer (R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-6-metil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-metil estar karboksilne kiseline (jedinjenje B1) je dobijen putem SFC-a (SFC-Multigram; IC: 5 x 250 mm, 5 µm) hiralna separacija 4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-6-metil-2-oksazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-,metil estar karboksilne kiseline (jedinjenje B) uz eluiranje mešanim rastvaračem od 85% superkritičnog CO2/ 15% EtOH pri brzini od 100 mL/min. Željeni (-)-enantiomer B1 je eluiran pre (+)-enantiomera B2 . Apsolutna konfiguracija (-)-enantiomera B1 je određena ispitivanjem rentgenske difrakcije (slika 1).

Jedinjenje B1: [α]D<20>-55,0 (c 0,845, MeOH).

Jedinjenje B2: [α]D<20>+44,6 (c 0,175, MeOH).

Priprema jedinjenja C:

U mešani rastvor (R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-6-metil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-metil estar karboksilne kiseline (0,37 g, 1,0 mmol) u CCl4(5 mL) dodat je u porcijama NBS (0,20 g, 1,1 mmol). Nakon što je reakciona smeša mešana 1 sat na sobnoj temperaturi, rastvarač je uklonjen u vakuumu, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni dajući (R)-6-bromometil-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-metil estar karboksilne kiseline (jedinjenje C) kao žutu čvrstu supstancu. MS: izrač. 445 (MH<+>), izmereno 445 (MH<+>).

Priprema heksahidro-pirazino[1,2−C][1,3]oksazin-6-on (jedinjenje D):

Korak 1: Metil 4-boc-piperazin-2-acetat (CAS broj: 183742-33-8, Chemfinder) (1,0 g, 4 mmol) je rastvoren u 10 mL MeOH, zatim je dodata porcija NaBH4(1,5 g, 40 mmol) i mešan preko noći. Rastvarač je uklonjen u vakuumu, a ostatak je podeljen između EtOAC i vode. Organski sloj je izdvojen, a zatim osušen iznad Na2SO4i koncentrovan dajući 3-(2-hidroksi-etil)-piperazin-1-terc -butil ester karboksilnu kiselinu kao sirovo ulje (jedinjenje E) koje je korišćeno direktno, bez daljeg prečišćavanja.

Korak 2: 3-(2-hidroksi-etil)-piperazin-1-karboksilna kiselina terc-butil estar (58 mg, 0,25 mmol) je rastvoren u 4 mL dihlorometana i 1 mL DIPEA, a zatim je dodat trifosgen (27 mg, 0,09 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana 30 minuta, a rastvarač je uklonjen u vakuumu. Ostatak je rastvoren u 3 mL dihlorometana i 1 mL TLA. Nakon što je reakciona smeša mešana 1 sat, rastvarač je uklonjen u vakuumu, čime se dobija heksahidro-pirazino [1,2-c][1,3]oksazin-6-on so trifluoroacetatne kiseline (jedinjenje D) kao sirovi proizvod koji je korišćen direktno, bez daljeg prečišćavanja. LC/MS: izrač.157 (MH<+>), eksp.157 (MH<+>).

Priprema primera 1:

U mešani rastvor (R)-6-bromometil-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-metil estar karboksilne kiseline (0,072 g, 0,16 mmol) i heksahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oksazin-6-on so trifluoroacetatne kiseline (jedinjenje D, sirovo, 0,25 mmol) u 1,2-dihloroetanu (5 mL) dodato je kap po kap DIPEA (0,078 mL, 0,45 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi sve do nestanka početne materije. Smeša je razređena pomoću EtOAc (50 mL) i isprana sukcesivno zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl i slanim rastvorom. Organski sloj je izdvojen, a zatim osušen iznad Na2SO4. Rastvarač je koncentrovan u vakuumu, a sirovi proizvod je prečišćen putem prep-HPLC-a, dajući metil (4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-6-[(6-okso-1,3,4,8,9,9a-heksahidropirazino[1,2-c][1,3]oksazin-2-il) metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat (primer 1) kao svetložutu čvrstu supstancu (11 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,97 (dd, J = 3,01, 1,00 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 3,01 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,66, 6,15 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,78, 2,51 Hz, 1H), 7,00-7,13 (m, 1H), 6,19 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 4,19-4,48 (m, 4H), 4,11 (d, J = 16,06 Hz, 1H), 3,76 - 3,94 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,18 - 3,31 (m, 2H), 2,37 - 2,80 (m, 3H), 2,11 - 2,30 (m, 1H), 1,90 (qdd, J = 14,37, 14,37, 14,37, 9,22, 5,40 Hz, 1 H). MS: izrač.520 (MH<+>), izmereno 520 (MH<+>).

Primer 2:

Metil (4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-6-[(4-okso-6,7,9,9a-tetrahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,4]oksazin-8-il)metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1 korišćenjem 1,6,7,8,9,9aheksahidropirazino[2,1-c][1,4]oksazin-4-on (WuXi AppTec (Wuhan) Co., Ltd, kataloški broj: WX111240; za njegovu sintezu, pogledajte: Tang, Pengcho i sar ., PCT Int. Appl., 2012019426) umesto heksahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oksazin-6-on (jedinjenje D). Primer 2 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (9 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,96 (d, J = 3,14 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 3,14 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,72, 6,09 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,72, 2,57 Hz, 1H), 6,96 - 7,12 (m, 1H), 6,18 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 4,46 - 4,66 (m, 1H), 4,05 - 4,22 (m, 3H), 3,77 - 4,05 (m, 3H), 3,53 - 3,73 (m, 4H), 2,94 - 3,13 (m, 2H), 2,81 - 2,94 (m, 1H), 2,15 - 2,52 (m, 2H). MS: izrač.520 (MH<+>), izmereno 520 (MH<+>).

Primer 3:

Metil (4R)-6-[[(8aR)-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-oksazolo[3,4-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1 korišćenjem (S)-4-N-Boc-2-hidroksimetil-piperazina (CAS broj: 314741-40-7, Bepharm) umesto 3-(2-hidroksi-etil)-piperazin-1-terc-butil estar karboksilne kiseline (jedinjenje E). Primer 3 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (21 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,93 - 8,00 (m, 1H), 7,73 -7,84 (m, 1H), 7,40 - 7,50 (m, 1H), 7,25 (dd, J = 8,66, 2,64 Hz, 1H), 7,00 - 7,12 (m, 1H), 6,15 -6,22 (m, 1H), 4,42 - 4,57 (m, 1H), 4,25 (d, J = 16,81 Hz, 1H), 4,13 - 4,22 (m, 1H), 3,99 - 4,13 (m, 2H), 3,78 - 3,90 (m, 1H), 3,56 - 3,67 (m, 3H), 3,29 - 3,39 (m, 1H), 3,25 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 2,96 (d, J = 11,04 Hz, 1H), 2,30 - 2,61 (m, 2H). MS: izrač.506 (MH<+>), izmereno 506 (MH<+>).

Primer 4:

Metil (4R)-6-[[(8aS)-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-oksazolo[3,4-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1 korišćenjem (R)-4-N-boc-2-hidroksimetil-piperazina (CAS broj: 278788-66-2, Bepharm) umesto 3-(2-hidroksi-etil)-piperazin-1-terc-butil estar karboksilne kiseline (jedinjenje E). Primer 4 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (20 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,92 - 8,00 (m, 1H), 7,78 (d, J = 3,26 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,78, 6,02 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,66, 2,64 Hz, 1H), 7,01,-,7,12 (m, 1H), 6,14 - 6,21 (m, 1H), 4,46 (t, J = 8,53 Hz, 1H), 4,18 - 4,26 (m, 1H), 4,08 - 4,18 (m, 1H), 3,97 - 4,08 (m, 2H), 3,82 - 3,93 (m, 1H), 3,53 - 3,67 (m, 3H), 3,34 - 3,40 (m, 1H), 3,08 (d, J = 10,54 Hz, 2H), 2,46 - 2,60 (m, 1H), 2,28 - 2,44 (m, 1H). MS: izrač.506 (MH<+>), izmereno 506 (MH<+>).

Primer 5:

Metil (4R)-6-[[(8aS)-6-okso-1,3,4,7,8,8a-heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-2-il]metil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno SFC hiralnom separacijom metil (4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-6-[(6-okso-1,3,4,7,8,8a-heksahidropirolo [1,2-a]pirazin-2-il) metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat (jedinjenje F). Primer 5 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (14 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,90 - 7,99 (m, 1H), 7,72 - 7,82 (m, 1H), 7,36 - 7,52 (m, 1H), 7,20 - 7,31 (m, 1H), 7,06 (td, J = 8,41, 2,76 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,18 (d, J = 17,07 Hz, 1H), 3,97 - 4,04 (m, 2H), 3,86 - 3,97 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,21 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 3,03 - 3,16 (m, 1H), 2,83 - 2,95 (m, 1H), 2,36 - 2,56 (m, 2H), 2,19 - 2,35 (m, 3H), 1,66 - 1,82 (m, 1H). MS: izrač.504 (MH<+>), izmereno 504 (MH<+>).

Pripremanje metil (4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-6-[(6-okso-1,3,4,7,8,8aheksahidropirolo[1,2-a]pirazina-2-il)metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat (jedinjenje F):

Jedinjenje F je pripremljeno analogno Primeru 1 upotrebom heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-on (CAS broj: 117810-52-3, Bepharm; za njegovu sintezu, pogledajte: Alvaro G., Large C. PCT Int. Appl., 2008090115) umesto heksahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oksazin-6-on (jedinjenje D).

Primer 6:

Metil (4R)-6-[[(8aR)-6-okso-1,3,4,7,8,8a-heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-2-il]metil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno SFC hiralnom separacijom metil (4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-6-[(6-okso-1,3,4,7,8,8a-heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-2-il)metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilata (jedinjenje F) u Primeru 5 . Primer 6 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (14 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,87 - 8,01 (m, 1H), 7,71 - 7,81 (m, 1H), 7,36 - 7,49 (m, 1H), 7,19 - 7,29 (m, 1H), 7,06 (td, J = 8,41, 2,51 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,11 - 4,21 (m, 1H), 4,06 (dd, J = 12,55, 3,01 Hz, 1H), 3,95 - 4,02 (m, 1H), 3,89 (dtd, J = 10,73, 7,25, 7,25, 3,64 Hz, 1H), 3,53 - 3,65 (m, 3H), 3,01 - 3,19 (m, 3H), 2,33 -2,54 (m, 3H), 2,22 (dddd, J = 13,08, 9,38, 7,65, 4,02 Hz, 1H), 2,12 (t, J = 10,92 Hz, 1H), 1,61 -1,76 (m, 1H). MS: izrač.504 (MH<+>), izmereno 504 (MH<+>).

Primer 7:

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1 korišćenjem 2-bromo-4-fluorobenzaldehida i (8aR)-2,3,4,7,8,8a-heksahidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-6-ona (za njegovu sintezu, pogledajte: Tang P., i sar., PCT Int. Appl., 2012019426) umesto 2-hloro-4-fluorobenzaldehida i heksahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oksazin-6-ona (jedinjenje D). Primer 7 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (19 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,95 (d, J = 3,26 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 3,01 Hz, 1H), 7,35 - 7,48 (m, 2H), 7,11 (td, J = 8,41, 2,76 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,09 - 4,19 (m, 1H), 4,05 (dd, J = 12,80, 2,76 Hz, 1H), 3,93 - 4,01 (m, 1H), 3,89 (dtd, J = 10,63, 7,23, 7,23, 3,76 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 2,95 - 3,18 (m, 3H), 2,31 - 2,54 (m, 3H), 2,15 - 2,28 (m, 1H), 2,08 (t, J = 10,92 Hz, 1 H), 1,61-1,75 (m, 1H). MS: izrač. 548 (MH<+>), izmereno 548 (MH<+>).

Primer 8:

Etil (4R)-6-[[(8aR)-6-okso-1,3,4,7,8,8a-heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-2-il]metil]-4-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1 korišćenjem 2-bromo-4-fluorobenzaldehida, etil acetoacetata i (8aR)-2,3,4,7,8,8a-heksahidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-6-ona (za njegovu sintezu, pogledajte: Tang P., i sar., PCT Int. Appl., 2012019426) umesto 2-hloro-4-fluorobenzaldehida, metil acetoacetata i heksahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oksazin-6-ona (jedinjenje D). Primer 8 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (8 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,95 (d, J = 3,01 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 3,26 Hz, 1H), 7,36 - 7,53 (m, 2H), 7,12 (td, J = 8,34, 2,64 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,11 - 4,17 (m, 1H), 4,05 (q, J = 6,86 Hz, 2H), 3,97 (d, J = 16,81 Hz, 1H), 3,83 - 3,93 (m, 1H), 2,94 - 3,19 (m, 3H), 2,30 - 2,53 (m, 3H), 2,22 (ddd, J = 16,75, 12.86, 3.51 Hz, 1H), 2,07 (t, J = 10,67 Hz, 1H), 1,61 - 1,75 (m, 1H), 1,15 (t, J = 7,15 Hz, 3H). MS: izrač.562 (MH<+>), izmereno 562 (MH<+>).

Primer 9:

Etil (4S)-6-[[(8aR)-6-okso-1,3,4,7,8,8a-heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-2-il]metil]-4-(3,4-difluorofenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1 korišćenjem 3,4difluorobenzaldehida, etil acetoacetata i (8aR)-2,3,4,7,8,8a-heksahidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-6-ona (za njegovu sintezu, pogledajte: Tang P., i sar., PCT Int. Appl., 2012019426) umesto 2-hloro-4-fluorobenzaldehida, metil acetoacetata i heksahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oksazin-6-ona (jedinjenje D). Primer 9 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (11 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,94 - 8,05 (m, 1H), 7,81 (d, J = 3,01 Hz, 1H), 7,14 - 7,33 (m, 3H), 5,74 (s, 1H), 4,07 - 4,23 (m, 3H), 4,03 (dd, J = 13,05, 2,51 Hz, 1H), 3,83 - 3,94 (m, 2H), 3,09 (t, J = 12,55 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 10,54 Hz, 2H), 2,28 - 2,52 (m, 3H), 2,20 (ddt, J = 17,00, 9,29, 3,80, 3,80 Hz, 1H), 2,05 (t, J = 10,92 Hz, 1H), 1,59 - 1,73 (m, 1H), 1,24 (t, J = 7,15 Hz, 3H). MS: izrač. 502 (MH<+>), izmereno 502 (MH<+>).

Primer 10:

Etil (4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-6-[(6-okso-3,4,7,8,9,9a-heksahidro-1H-pirido[1,2-]pirazin-2-il)metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1 korišćenjem 2-hloro, 3-fluorobenzaldehida, etil acetoacetata i 1,2,3,4,7,8,9,9a-oktahidropirido[1,2-a]pirazin-6-ona hidrohloridne soli (J & W Pharm Lab, CAS broj: 151665-85-9; za njegovu sintezu, pogledajte: Ghelardini C. i sar. PCT Int. Appl., 2009103176) umesto 2-hloro-4-fluorobenzaldehida, metil acetoacetata i heksahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oksazin-6-ona (jedinjenje D). Primer 10 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (6 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 8,02 (d, J = 3,26 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 3,26 Hz, 1H), 7,23 - 7,38 (m, 2H), 7,10 - 7,21 (m, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,56 - 4,78 (m, 2H), 3,82 - 4,21 (m, 5H), 3,05 - 3,28 (m, 4H), 2,40 (m, 2H), 1,5 - 2,21 (m, 4H), 1,21 (m, 3H). MS: izrač.532 (MH<+>), izmereno 532 (MH<+>).

Primer 11:

Metil (4R)-6-[[(8aR)-3-okso-1,2,5,6,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1 korišćenjem (8aS)-2,5,6,7,8,8a-heksahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-3-ona (jedinjenje H) umesto heksahidropirazino[1,2-c][1,3]oksazin-6-ona (jedinjenje D). Primer 11 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (11 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,93 - 8,01 (m, 1H), 7,72 - 7,81 (m, 1H), 7,38 - 7,49 (m, 1H), 7,24 (dd, J = 8,66, 2,64 Hz, 1H), 7,06 (td, J = 8,47, 2,64 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,04 - 4,17 (m, 1H), 3,95 - 4,02 (m, 1H), 3,89 - 3,95 (m, 1H), 3,84 (dd, J = 13,43, 2,38 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,53 (t, J = 8,91 Hz, 1H), 3,11 - 3,21 (m, 1H), 3,06 (dd, J = 9,41, 4,64 Hz, 1H), 2,92 (dd, J = 9,79, 1,51 Hz, 1H), 2,84 (dd, J = 11,17, 2,64 Hz, 1H), 2,38 (td, J = 11,67, 3,51 Hz, 1H), 2,19 - 2,29 (m, 1H). MS: izrač.505 (MH<+>), izmereno 505 (MH<+>).

Priprema (8aS)-2,5,6,7,8,8a-heksahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-3-ona (jedinjenje H):

Korak 1: U mešani rastvor Na2CO3(118 g, 1,11 mol) u vodi (600 mL) dodate su (2S)-piperazin-2-dihidrohloridne soli karboksilne kiseline (30 g, 0,15 mol) na 25 °C, a zatim di-tercbutil dikarbonat (112 g, 0,56 mol) i tetrahidrofuran (300 mL). Zatim je smeša mešana još 20 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, a dobijeni rastvor je tri puta ekstrahovan metil terc-butil etrom (200 mL) za uklanjanje nepolarnih vrsta. Vodeni sloj je hlađen na ispod 0 °C i zatim tretiran sa 3,0 M HCl do vrednosti pH 2 do 3. Zatim je tri puta ekstrahovan etil acetatom (500 mL). Kombinovani organski sloj je osušen iznad Na2SO4,a zatim filtriran i koncentrovan u vakuumu, čime se dobija jedinjenje I (39 g).

Korak 2: U rastvor jedinjenja I (39 g, 0,12 mol) u tetrahidrofuranu (200 mL) dodat je kap po kap BH3.THF kompleks (240 mL, 0,24 mol) na 0 °C u atmosferi N2. Zatim je smeša zagrejana do sobne temperature i zagrevana do refluksa 2~3 sata. Smeša je ugašena pomoću MeOH (100 mL) na 0 °C, a dobijeni rastvor je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je ponovo rastvoren u MeOH (200 mL), a rastvor je refluksovan 3 do 4 sata. Zatim je rastvarač uklonjen, čime se dobija sirovi proizvod (45 g). Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida (petrolejski etar/EtOAc = 10:1 do 1:1), dajući jedinjenje J (31 g).

Korak 3: U rastvor jedinjenja J (15 g, 47,41 mmol), Ph3P (16,17 g, 61,63 mmol) i ftalimida (9,07 g, 61,63 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (230 mL) dodat je rastvor diizopropil azodikarboksilata (12,46 g, 61,63 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) na 10 °C u atmosferi N2. Zatim je smeša mešana još 2 sata na 10 °C. Smeša je ugašena pomoću 1N HCl (100 mL), a zatim ekstrahovana sa EtOAc (300 mL). Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran, a zatim koncentrovan u vakuumu, čime se dobija sirovi proizvod (50 g). Sirovi proizvod je usitnjen petrolejskim etrom/EtOAc (200 mL, V/V = 5:1) da bi se dobio sirovi proizvod (25 g) uz uklanjanje trifenilfosfin oksida i drugih nečistoća. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida (petrolejski etar/EtOAc = 20:1) da bi se dobio čist proizvod K (12 g) kao bela čvrsta supstanca i neko nečisto jedinjenje K (4 g).

Korak 4: U mešani rastvor jedinjenja K (12 g, 26,9 mmol) u etanolu (85 mL) dodat je rastvor metilamin alkohola (85 mL) na sobnoj temperaturi. Zatim je smeša zagrevana do refluksa dodatna 3 sata. Smeša je ohlađena do sobne temperature, a zatim koncentrovana. Dobijeni ostatak je rastvoren u vodi (50 mL), zatim pretvoren u kiselinu do vrednosti pH 3 pomoću rastvora 1N HCl, a zatim tri puta ekstrahovan metil-terc-butil etrom (50 mL). pH vrednost je podešena na 10 pomoću čvrstog NaOH i smeša je tri puta ekstrahovana etil acetatom (150 mL). Organski sloj je osušen i filtriran, a rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom, dajući jedinjenje L (6 g, sirovo).

Korak 5: U mešanu suspenziju natrijum hidrida (1,0 g, 25 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) dodato je jedinjenje L (6 g, 19 mmol, sirovo) na 0 °C. Zatim je smeša zagrevana do refluksa 2 sata. A zatim je u smešu dodat dodatni NaH (1,0 g, 25 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon što je reakciona smeša refluksovana 1 sat, reakcija je ugašena ledenom vodom (100 mL) i zatim ekstrahovana pomoću EtOAc (300 mL). Organski sloj je isušen u vakuumu, čime se dobija sirovi proizvod (5 g). Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela (EtOAc/MeOH = 200:1), dajući jedinjenje M (2,2 g, 40%).

Korak 6: U mešani rastvor jedinjenja M (2,2 g, 9,1 mmol) u 30 mL dihlormetana dodato je kap po kap 10 mL TLA. Nakon što je reakciona smeša mešana 1 sat, rastvarač je uklonjen u vakuumu dajući (8aS)-2,5,6,7,8,8a-heksahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-3-onu so trifluoroacetatne kiseline (jedinjenje H) kao sirovi proizvod koja je korišćena direktno, bez daljeg prečišćavanja.

Primer 12:

Metil (4R)-6-[[(8aS)-3-okso-1,2,5,6,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno primeru 11 korišćenjem (2R)-piperazin-2-karboksilne kiseline umesto (2S)-piperazin-2-karboksilne kiseline. Primer 12 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (13 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,91 - 8,01 (m, 1H), 7,71 - 7,81 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 8,66, 6,15 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,66, 2,64 Hz, 1H), 7,05 (td, J = 8,41, 2,51 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,12 (d, J = 17,32 Hz, 1H), 3,95 - 4,05 (m, 1H), 3,91 (d, J = 17,32 Hz, 1H), 3,77 (dd, J = 13,18, 1,88 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,56 - 3,60 (m, 1H), 3,08 -3,21 (m, 2H), 3,01 (dd, J = 10,79, 2,76 Hz, 1H), 2,74 (d, J = 11,29 Hz, 1H), 2,39 (t, J = 10,92 Hz, 1H), 2,24 (td, J = 11,67, 3,26 Hz, 1H). MS: izrač.505 (MH<+>), izmereno 505 (MH<+>).

Primer 13:

Etil (4R)-6-[[(8aS)-3-okso-1,2,5,6,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 11 korišćenjem 2-bromo-4-fluorobenzaldehida i etil acetoacetata umesto 2-hloro-4-fluorobenzaldehida i metil acetoacetata. Primer 13 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (34 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOLd4) d ppm 7,91 - 8,02 (m, 1H), 7,78 (d, J = 3,01 Hz, 1H), 7,34 - 7,53 (m, 2H), 7,12 (td, J = 8,41, 2,76 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,15 - 4,31 (m, 1H), 3,93 - 4,13 (m, 4H), 3,76 - 3,89 (m, 1H), 3,61 (t, J = 8,91 Hz, 1H), 3,07 - 3,25 (m, 3H), 2,83 - 3,03 (m, 1H), 2,55 (br. s., 1H), 2,40 (br. s., 1H), 1,14 (t, J = 7,15 Hz, 3H). MS: izrač.563 (MH<+>), izmereno 563 (MH<+>).

Primer 14:

Etil (4R)-6-[[(8aR)-3-okso-1,2,5,6,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 12 korišćenjem 2-bromo-4-fluorobenzaldehida i etil acetoacetata umesto 2-hloro-4-fluorobenzaldehida i metil acetoacetata. Primer 14 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (34 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,92 - 8,01 (m, 1H), 7,78 (d, J = 3,26 Hz, 1H), 7,35 - 7,56 (m, 2H), 7,12 (td, J = 8,41, 2,76 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,17 - 4,32 (m, 1H), 3,96 - 4,16 (m, 4H), 3,89 (dd, J = 13,55, 2,51 Hz, 1H), 3,49 - 3,64 (m, 1H), 3,17 - 3,28 (m, 1H), 2,97 - 3,17 (m, 3H), 2,31 - 2,68 (m, 2H), 1,14 (t, J = 7,15 Hz, 3H). MS: izrač.563 (MH<+>), izmereno 563 (MH<+>).

Primer 15:

Metil (4R)-6-[[(8aR)-1,3-diokso-5,6,8,8a-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno SFC hiralnom separacijom metil (4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-6-[(1,3-diokso-5,6,8,8a-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-il)metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilata (jedinjenje N). Primer 15 je dobijen kao žuta čvrsta supstanca (11 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,89 - 7,97 (m, 1H), 7,71 - 7,81 (m, 1H), 7,38 - 7,53 (m, 1H), 7,24 (dd, J = 8,78, 2,76 Hz, 1H), 7,07 (td, J = 8,41, 2,76 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,28 - 4,40 (m, 1H), 4,15 - 4,26 (m, 1H), 3,92 - 4,07 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,36 (d, J = 4,77 Hz, 1H), 3,20 - 3,29 (m, 1H), 2,78 - 2,86 (m, 1H), 2,42 (t, J = 11,17 Hz, 1H), 2,29 (td, J = 11,86, 3,64 Hz, 1H). MS: izrač.519 (MH<+>), izmereno 519 (MH<+>).

Pripremanje metil (4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-6-[(1,3-diokso-5,6,8,8atetrahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-il)metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilata (jedinjenje N):

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1 upotrebom 6,7,8,8atetrahidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-1,3-diona (za njegovu sintezu, pogledajte: WO2010/23480) umesto heksahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oksazin-6-ona (jedinjenje D).

Primer 16:

Metil (4R)-6-[[(8aS)-1,3-diokso-5,6,8,8a-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno SFC hiralnom separacijom metil (4R)4-(2-hlor-4-fluor-fenil)-6-[(1,3-diokso-5,6,8,8a-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-il)metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilata (jedinjenje N) u primeru 15 . Primer 16 je dobijen kao žuta čvrsta supstanca (10 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,90 - 7,97 (m, 1H), 7,76 (d, J = 3,26 Hz, 1H), 7,37 - 7,49 (m, 1H), 7,24 (dd, J = 8,78, 2,76 Hz, 1H), 7,06 (td, J = 8,41, 2,76 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,24 - 4,36 (m, 1H), 4,13 - 4,22 (m, 1H), 4,09 (dd, J = 13,43, 2,89 Hz, 1H), 3,98 - 4,06 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,27 (td, J = 12,67, 3,76 Hz, 1H), 3,18 (dd, J = 11,04, 4,27 Hz, 1H), 2,97 - 3,04 (m, 1H), 2,44 (td, J = 11,80, 3,76 Hz, 1H), 2,29 (t, J = 11,17 Hz, 1H). MS: izrač.519 (MH<+>), izmereno 519 (MH<+>).

Primer 17:

Metil (4R)-6-[[(3aS)-1,1-diokso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazin-5-il]metil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno SFC hiralnom separacijom metil (4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-6-[(1,1-diokso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazin-5-il)metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilata (jedinjenje O). Primer 17 je dobijen kao žuta čvrsta supstanca (14 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,93 - 8,00 (m, 1H), 7,77 (d, J = 3,01 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,78, 6,02 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,66, 2,64 Hz, 1H), 7,06 (td, J = 8,41, 2,76 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,12 - 4,26 (m, 1H), 3,97 - 4,10 (m, 1H), 3,58 - 3,70 (m, 4H), 3,42 - 3,55 (m, 2H), 3,03 - 3,20 (m, 4H), 2,63 - 2,76 (m, 1H), 2,42 (t, J = 10,54 Hz, 1H). MS: izrač.541 (MH<+>), izmereno 541 (MH<+>).

Priprema metil (4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-6-[(1,1-diokso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazin-5-il)metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilata (jedinjenje O):

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1, korišćenjem heksahidro-1-tia-2,5,7a-triaza-inden 1,1-dioksida (jedinjenje P) umesto heksahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oksazin-6-ona (jedinjenje D).

Priprema heksahidro-1-tia-2,5,7a-triaza-inden 1,1-dioksida (jedinjenje P):

U mešani rastvor 3-aminometil-piperazin-1-terc-butil estar karboksilne kiseline (CAS broj: 1376099-80-7, Bepharm) (215 mg, 1,0 mmol) u 2 mL piridina dodat je sulfamid (1,5 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 150°C tokom 6 sati, uz mikrotalasno zračenje. Rastvarač je uklonjen u vakuumu, a ostatak je rastvoren u 3 mL dihlormetana i 1 mL TFA. Reakciona smeša je mešana 1 sat, a rastvarač je uklonjen u vakuumu dajući sirovo jedinjenje P koje je korišćeno direktno, bez daljeg prečišćavanja. LC/MS: izrač. 178 (MH<+>), izmereno 178 (MH<+>).

Primer 18:

Metil (4R)-6-[[(3aR)-1,1-diokso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazin-5-il]metil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno SFC hiralnom separacijom metil (4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-6-[(1,1-diokso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazin-5-il)metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilata (jedinjenje O) u primeru 17. Primer 18 je dobijen kao žuta čvrsta supstanca (28 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,97 (d, J = 3,26 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 3,26 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,78, 6,02 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,78, 2,51Hz, 1H), 7,07 (td, J = 8,41, 2,76 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,32 (d, J = 16,81 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 16,81 Hz, 1H), 3,67 - 3,81 (m, 1H), 3,58 - 3,66 (m, 3H), 3,46 - 3,58 (m, 2H), 3,29 - 3,31 (m, 1H), 3,23 (dd, J = 9,79, 8,78 Hz, 1H), 3,02 - 3,19 (m, 2H), 2,69 (q, J = 10,79 Hz, 2H). MS: izrač.

541 (MH<+>), izmereno 541 (MH<+>).

Primer 19:

3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propionska kiselina

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1 korišćenjem 2-hloro,3-fluorobenzaldehida, etil acetoacetata i 3-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propionske kiseline (jedinjenje Q) umesto 2-hloro-4-fluorobenzaldehida, metil acetoacetata i heksahidro-pirazino[1,2-c][1,3 ]oksazin-6-ona (jedinjenje D). Primer 19 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (12 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,92 - 8,02 (m, 1H), 7,70 - 7,80 (m, 1H), 7,21 - 7,36 (m, 2H), 7,10 - 7,21 (m, 1H), 6,19 - 6,28 (m, 1H), 3,99 - 4,14 (m, 3H), 3,81 - 3,96 (m, 3H), 3,47 - 3,56 (m, 1H), 3,38 - 3,44 (m, 1H), 3,27 - 3,32 (m, 1H), 3,15 - 3,25 (m, 1H), 3,07 - 3,14 (m, 1H), 2,79 - 2,96 (m, 2H), 2,30 - 2,41 (m, 1H), 2,13 - 2,23 (m, 1H), 1,20 (d, J = 2,76 Hz, 6H), 1,13 (m, 3H). MS: izrač.

619 (MH<+>), izmereno 619 (MH<+>).

Priprema 3-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propionske kiseline (jedinjenje Q):

Korak 1: U mešani rastvor (R)-4-N- boc-2-hidroksimetil-piperazina (CAS broj: 314741-40-7, Bepharm; za njegovu sintezu, pogledajte: Gao H., Renslo A.R. J. Org . Chem. 2007, 72, 8591-8592) (6 g, 27,8 mmol) u zasićenom NaHCO3(45 ml) i EtOAc (45 mL) dodat je kap po kap benzil hloroformat (7,13 g, 41,7 mmol) na 0 °C. Zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 15 sati. Reakcija je razblažena sa EtOAc (60 mL), organski sloj je izdvojen, a vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (35 mL). Kombinovani organski sloj je osušen iznad Na2SO4i rastvor je koncentrovan, čime se dobija sirov proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida (petrolejski etar: EtOAc = 10:1 do 1:1), dajući jedinjenje R (6,7 g).

Korak 2: U mešani rastvor oksalil hlorida (3,64 g, 28,65 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (80 mL) na -78 °C dodat je kap po kap dimetil sulfoksid (4,47 g, 57,3 mmol). Nakon 10 minuta, dodat je kap po kap rastvor jedinjenja R (6,7 g, 19,1 mmol) u dihlorometanu (20 mL). Nakon što je smeša mešana 30 minuta na -78 °C, dodat je N,N-diizopropiletilamin (14,78 g, 114,6 mmol) i reakciona smeša je mešana 30 minuta. Nakon što je reakciona smeša polako zagrevana do 0 °C više od 30 minuta, razblažena je dihlorometanom (80 mL), isprana 5% vodenom limunskom kiselinom (10 mL), slanim rastvorom, a zatim sušena iznad Na2SO4. Nakon filtracije, smeša je koncentrovana u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod S (7 g).

Korak 3: U mešani rastvor etil 3-amino-2,2-dimetil-propanoat hidrohloridne soli (3,4 g, 18,6 mmol) u anhidrovanom DCM-u (100 mL) dodat je DIPEA (2,6 g, 27,3 mmol) na sobnoj temperaturi. Zatim je dodato jedinjenje S (7 g, 20 mmol), zatim NaBH(OAc)3(6,3 g, 29,8 mmol) i AcOH (1,5 mL). Reakciona smeša je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi. Dodata je voda (100 mL), i smeša je ekstrahovana DCM-om (100 mL). Organski sloj je sušen i koncentrovan u vakuumu do potpune suvoće, čime se dobija sirovo jedinjenje T (7,3 g).

Korak 4: U rastvor jedinjenja T (3,3 g, 6,9 mmol) u EtOH (100 mL) dodat je Pd/C (1 g). Zatim je smeša mešana na 50 °C tokom 3 sata u atmosferi vodonika (50 psi). Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje U (1,8 g).

Korak 5: U rastvor jedinjenja U (1,8 g, 5,24 mmol) u anhidrovanom dihlorometanu (60 mL) dodat je N,N-diizopropiletilamin (3,4 g, 26,2 mmol) na 0 °C. Zatim je dodat trifosgen (783 mg, 2,62 mmol) na 0 °C i smeša je mešana na 10-15 °C tokom 16 sati. Voda (50 mL) je dodata i smeša je ekstrahovana dihlorometanom (60 mL), a zatim osušena iznad Na2SO4. Rastvarač je uklonjen u vakuumu, čime se dobija sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida (petrolejski etar: EtOAc = 5:1 do 1:1) da bi se dobilo jedinjenje V (1,3 g).

Korak 6: U mešani rastvor jedinjenja V (240 mg, 0,64 mmol) u THF-u (3 mL) dodat je rastvor LiOH·H2O (215 mg, 5,10 mmol) u H2O (1 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon što je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi preko noći, ona je pretvorena u kiselinu do vrednosti PH 3 do 4 pomoću 1 N HCl na 0 °C. Smeša je zatim koncentrovana i azeotropski osušena toluenom, čime se dobija sirovi proizvod koji je rastvoren u dihlorometanu (2 mL) i tretiran trifluorosirćetnom kiselinom (2 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon što je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 1 sat, rastvarač je uklonjen u vakuumu, čime se dobija 3-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propionska kiselina (jedinjenje Q) koje je direktno korišćeno.

Primer 20:

3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hlorofenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2-metil-propionska kiselina

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 19 korišćenjem 2-hlorobenzaldehida i metil 3-amino-2-metil-propanoata hidrohloridne soli (jedinjenje W) umesto 2-hloro-4-fluorobenzaldehida i etil 3-amino-2,2-dimetil-propanoata hidrohloridne soli. Primer 20 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (20 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,96 (d, J = 3,01 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 3,01 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 7,14 - 7,36 (m, 2H), 6,22 (s, 1H), 3,97 - 4,16 (m, 3H), 3,79 - 3,97 (m, 3H), 3,43 - 3,59 (m, 2H), 3,26 - 3,43 (m, 2H), 3,05 - 3,26 (m, 2H), 2,80 - 2,99 (m, 2H), 2,65 - 2,80 (m, 1H), 2,35 (t, J = 10,79 Hz, 1H), 2,19 (q, J = 10,46 Hz, 1H), 1,06 - 1,24 (m, 5H). MS: izrač.587 (MH<+>), izmereno 587 (MH<+>).

Priprema metil 3-amino-2-metil-propanoata hidrohloridne soli (jedinjenje W):

U rastvor DL-3-aminoizobuterne kiseline (CAS broj: 144-90-1, Aldrich) (2,7 g, 26,4 mmol) u MeOH (50 mL) dodat je kap po kap SOCl2(6,17 g, 52,8 mmol) na 0 °C u atmosferi N2. Reakcija je refluksovana 18 sati. Rastvarač je uklonjen u vakuumu dajući sirovo jedinjenje W koje je korišćeno direktno u sledećem koraku.

Primer 21:

3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2-metil-propionska kiselina

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 19 korišćenjem metil 3-amino-2-metil-propanoata hidrohloridne soli (jedinjenje W) umesto etil 3-amino-2,2-dimetil-propanoata hidrohloridne soli. Primer 21 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (10 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,96 (d, J = 3,26 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 3,26 Hz, 1H), 7,21 - 7,36 (m, 2H), 7,10 - 7,21 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,98 - 4,17 (m, 3H), 3,79 - 3,98 (m, 3H), 3,42 - 3,58 (m, 2H), 3,24 - 3,42 (m, 2H), 3,08 - 3,24 (m, 2H), 2,79 - 2,96 (m, 2H), 2,73 (ddt, J = 10,63, 7,00, 3,73, 3,73 Hz, 1H), 2,30 - 2,43 (m, 1H), 2,13 - 2,27 (m, 1H), 1,08 - 1,24 (m, 5H). MS: izrač.605 (MH<+>), izmereno 605 (MH<+>).

Primer 22:

3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propionska kiselina

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 19 korišćenjem 2-metil-3,4-difluorobenzaldehida umesto 2-hloro-4-fluorobenzaldehida. Primer 22 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (2 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,88 - 8,00 (m, 1H), 7,69 -7,80 (m, 1H), 6,95 - 7,13 (m, 2H), 5,88 - 5,99 (m, 1H), 4,03 - 4,16 (m, 2H), 3,79 - 3,97 (m, 3H), 3,47 - 3,54 (m, 1H), 3,36 - 3,44 (m, 2H), 3,28 - 3,31 (m, 1H), 3,07 - 3,24 (m, 2H), 2,76 - 2,94 (m, 2H), 2,57 (d, J = 2,26 Hz, 3H), 2,31 - 2,42 (m, 1H), 2,12 - 2,22 (m, 1H), 1,10 - 1,24 (m, 9H). MS: izrač.617 (MH<+>), izmereno 617 (MH<+>).

Primer 23:

Etil (4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-6-[[2-(2-metoksi-1,1-dimetil-2-okso-etil)-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 19 korišćenjem metil 3-amino2-metil-propanoata hidrohloridne soli umesto etil 3-amino-2,2-dimetil-propanoata hidrohloridne soli. Primer 23 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (4 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,94 - 8,03 (m, 1H), 7,72 - 7,82 (m, 1H), 7,22 - 7,38 (m, 2H), 7,11 - 7,20 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,10 - 4,22 (m, 1H), 3,85 - 4,02 (m, 2H), 3,76 - 3,84 (m, 1H), 3,74 (d, J = 1,00 Hz, 2H), 3,59 - 3,71 (m, 1H), 3,12 - 3,30 (m, 2H), 2,76 - 3,03 (m, 2H), 2,20 - 2,52 (m, 2H), 1,50 (t, J = 7,78 Hz, 6H), 1,14 (t, J = 7,03 Hz, 3H). MS: izrač.619 (MH<+>), izmereno 619 (MH<+>).

Primer 24:

Metil 7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-2,5,6,8-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8akarboksilat

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1 korišćenjem 2-hloro,3-fluorobenzaldehida, etil acetoacetata i metil 3-okso-1,2,5,6,7,8-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-8a-karboksilata (jedinjenje X) umesto 2-hloro-4-fluorobenzaldehida, metil-acetoacetata i heksahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oksazin-6-ona (jedinjenje D). Primer 24 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (5 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,96 (d, J = 3,26 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 3,26 Hz, 1H), 7,27 - 7,35 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 3,97 - 4,14 (m, 3H), 3,87 - 3,95 (m, 1H), 3,78 - 3,85 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,46 (d, J = 9,79 Hz, 2H), 3,35 -3,42 (m, 2H), 2,87 - 2,99 (m, 1H), 2,45 - 2,55 (m, 1H), 2,29 - 2,42 (m, 1H), 1,12 (t, J = 7,15 Hz, 3H). MS: izrač.577 (MH<+>), izmereno 577 (MH<+>).

Priprema metil 3-okso-1,2,5,6,7,8-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-8a-karboksilata (jedinjenje X):

Korak 1: Piperazin-1,3-dikarboksilna kiselina 1-terc-butil estar 3-metil estar (244 mg, 1,0 mmol) rastvoren je u 5 mL dihlormetana, praćen sekvencijalnim dodavanjem TEA (202 mg, 2,0 mmol) i benzil hloroformata (170 mg, 1,0 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon što je reakcija mešana 1 sat, razblažena je dihlorometanom, a zatim je isprana vodom i slanim rastvorom. Rastvarač je koncentrovan, čime se dobija sirovo jedinjenje Y koje je korišćeno direktno, bez daljeg prečišćavanja.

Korak 2: Piperazin-1,2,4-trikarboksilna kiselina 1-benzil estar 4-terc-butil estar 2-metil estar (jedinjenje Y) iz prethodnog koraka, rastvoreno je u 5 mL THF-a na -78 °C, a zatim je dodat kap po kap LDA (2M, 1 mL, 2 mmol). Nakon što je reakciona smeša mešana 2 sata na -78 °C, dodat je 2-bromometil-izoindol-1,3-dion (239 mg, 1 mmol) u 2 mL THF-a. Reakciona smeša je mešana preko noći. Rastvarač je uklonjen u vakuumu, a ostatak je usitnjen petrolejskim etrom. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana vodom, a zatim osušena u vakuumu, čime se dobija jedinjenje Z.

Korak 3: 2-(1,3-diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-ilmetil)-piperazin-1,2,4-trikarboksilna kiselina 1-benzil estar 4-terc-butil estar 2-metil estar (jedinjenje Z) iz Koraka 2, rastvoren je u 3 mL EtOH i 1 mL rastvora N2H4. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Čvrsta supstanca je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Sirovo ulje je rastvoreno u 10 mL MeOH i mešano sa 50 mg Pd/C u atmosferi H2preko noći. Nakon filtracije, rastvarač je koncentrovan u vakuumu, dajući 100 mg sirovog jedinjenja AA kao ulje, koje je korišćeno direktno, bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.

Korak 4: 3-aminometil-piperazin-1,3-dikarboksilna kiselina 1-terc-butil estar 3-metil estar (jedinjenje AA) iz Koraka 3, rastvoren je u 4 mL dihlorometana i 1 mL DIPEA, zatim je dodat trifosgen (108 mg, 0,36 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon što je reakciona smeša mešana 30 minuta, rastvarač je uklonjen u vakuumu. Ostatak je rastvoren u 3 mL dihlormetana i 1 mL TFA. Reakciona smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi, a rastvarač je uklonjen u vakuumu, čime se dobija sirovo jedinjenje X koje je korišćeno direktno, bez daljeg prečišćavanja.

Primer 25:

(R)-6-[(S)-2-(4-karboksi-fenil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-karboksilna kiselina

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1 korišćenjem 4-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]benzojeve kiseline (jedinjenje AB) umesto heksahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oksazin-6-ona (jedinjenje D). Primer 25 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (45 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,93-8,06 (m, 3H), 7,79 (d, 1H), 7,64-7,75 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,22 (d, 1H), 3,95 - 4,15 (m, 4H), 3,53 - 3,66 (m, 4H), 3,29 (d, 1H), 3,09 (d, 2H), 3,03 - 3,17 (m, 2H), 2,50 -2,63 (m, 1H), 2,35 (br. s., 1H). MS: izrač.625 (MH<+>), izmereno 625 (MH<+>).

Priprema 4-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2il]benzojeve kiseline (jedinjenje AB):

Korak 1: Smeša terc-butil (8aR)-3-okso-1,2,5,6,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksilata (jedinjenje M, 200 mg, 0,83 mmol), ksantfos (46 mg, 0,08 mmol), Cs2CO3(378 mg, 1,16 mmol), Pd(OAc)2(18 mg, 0,08 mmol) i 4-jodo-metil estar benzojeve kiseline (282 mg, 1,08 mmol) u dioksanu (6 mL) tri puta je oslobođen gasa atmosferom argona. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 minuta u atmosferi argona, a zatim zagrevana na 90 °C preko noći. Smeša je razblažena sa EtOAc (20 mL) i filtrirana kroz celit. Filtrat je koncentrovan i prečišćen na silikagelu, dajući jedinjenje AC (240 mg).

Korak 2: U rastvor jedinjenja AC (240 mg, 0,64 mmol) u THF-u (3 mL) dodat je rastvor LiOH H2O (215 mg, 5,10 mmol) u H2O (1 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon što je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi preko noći, pretvorena je u kiselinu do vrednosti PH 3 do 4 pomoću 1 N HCl na 0 °C. Smeša je zatim koncentrovana i azeotropski osušena toluenom, čime se dobija jedinjenje AD (231 mg) koje je korišćeno direktno u sledećem koraku, bez daljeg prečišćavanja.

Korak 3: U rastvor jedinjenja AD (231 mg, 0,64 mmol) u dihlorometanu (2 mL) dodat je TFA (2 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat, a zatim koncentrovana dajući metil 4-(3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il) benzojeve kiseline (jedinjenje AB) (240 mg).

Primer 26:

(R)-6-[(S)-2-(4-karboksi-fenil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-etil estar karboksilne kiseline

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 25 korišćenjem 2-hloro,3-fluorobenzaldehida i etil acetoacetata umesto 2-hloro-4-fluorobenzaldehida i metil-acetoacetata. Primer 26 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (76 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,85-7,96 (m, 3H), 7,79 (d, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,23-7,30 (m, 2H), 7,08-7,19 (m, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,62 (d, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,02-4,16 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 3,57-3,73 (m, 3H), 3,36-3,49 (m, 1H), 3,02-3,16 (m, 2H), 0,95-1,08 (m, 3H). MS: izrač. 639 (MH<+>), izmereno 639 (MH<+>).

Primer 27:

(R)-6-[(S)-2-(3-karboksi-fenil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-etil estar karboksilne kiseline

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 25 korišćenjem 2-hloro,3-fluorobenzaldehida, etil acetoacetata i 3-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]benzojeve kiseline (jedinjenje AE) umesto 2-hloro-4-fluorobenzaldehida, metil acetoacetata i 4-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]benzojeve kiseline (jedinjenje AB). Primer 27 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (20 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 8,11 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,75-7,82 (m, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,23-7,29 (m, 2H), 7,07-7,17 (m, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,59 (d, 1H), 4,34-4,45 (m, 1H), 4,15-4,25 (m, 1H), 4,01-4,13 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 3,52-3,67 (m, 3H), 3,36-3,46 (m, 1H), 3,02-3,16 (m, 2H), 1,01 (m, 3H). MS: izrač.639 (MH<+>), izmereno 639 (MH<+>).

Priprema 3-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]benzojeve kiseline (jedinjenje AE):

Jedinjenje AE je pripremljeno analogno jedinjenju AB u Primeru 25 korišćenjem 3-jodometil estra benzojeve kiseline umesto 4-jodo-metil estra benzojeve kiseline.

Primer 28:

(R)-6-[(S)-2-(2-karboksi-fenil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-etil estar karboksilne kiseline

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 25 korišćenjem 2-hloro,3-fluorobenzaldehida i etil acetoacetata i 2-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]benzojeve kiseline (jedinjenje AF) umesto 2-hloro-4-fluorobenzaldehida i metil acetoacetata i 4-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]benzojeve kiseline (jedinjenje AB). Primer 28 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (95 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,83-7,93 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,24-7,35 (m, 4H), 7,08-7,19 (m, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,66 (d, 1H), 4,48 (d, 1H), 4,20-4,29 (m, 1H), 4,06-4,11 (m, 1H), 3,92-4,04 (m, 3H), 3,65 (d, 2H), 3,29-3,55 (m, 3H), 3,13 (m, 1H), 1,02 (m, 3H). MS: izrač. 639 (MH<+>), izmereno 639 (MH<+>).

Priprema 2-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]benzojeve kiseline (jedinjenje AF):

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno jedinjenju AB u Primeru 25 korišćenjem metil estra 2-jodo-metil estra benzojeve kiseline umesto 4-jodo-metil estra benzojeve kiseline.

Primer 29:

(R)-6-[(S)-2-(3-karboksi-fenil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-karboksilna kiselina

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 25 korišćenjem 3-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]benzojeve kiseline (jedinjenje AE) umesto 4-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]benzojeve kiseline (jedinjenje AB). Primer 29 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (220 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 8,20-8,26 (m, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,85-7,96 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,78 (d, 1H), 4,55-4,63 (m, 1H), 4,36 (dm, 1H), 4,13-4,29 (m, 2H), 3,72-3,90 (m, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,51-3,61 (m, 1H), 3,35-3,40 (m, 1H), 3,26-3,31 (m, 1H). MS: izrač.625 (MH<+>), izmereno 625 (MH<+>).

Primer 30:

2-[7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-ciklopropil-3-okso-1,5,6,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazin-8a-il]sirćetna kiselina

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1 korišćenjem 4-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]benzojeve kiseline (jedinjenje AG) umesto heksahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oksazin-6-ona (jedinjenje D). Primer 30 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (48 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,93 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 6,1, 8,7 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 2,5, 8,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,14 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 3,85 - 3,71 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,46 (d, J= 9,8 Hz, 1H), 3,30 - 3,15 (m, 3H), 3,06 (d, J= 11,3 Hz, 1H), 2,95 - 2,82 (m, 2H), 2,45 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,39 - 2,29 (m, 1H), 2,22 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 0,83 - 0,53 (m, 4H). MS: izrač.604 (MH<+>), izmereno 604 (MH<+>).

Priprema 4-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]benzojeve kiseline (jedinjenje AG):

Korak 1: U rastvor piperazin-1,3-dikarboksilne kiseline 1-terc-butil estar 3-metil estar (10,6 g, 43mmol) u 250 mL dihlormetana dodat je (Boc)2O (19 g, 86mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana 4 sata na sobnoj temperaturi, zatim je ugašena vodom pa ekstrahovana dihlorometanom. Nakon što je organski sloj osušen iznad anhidrovanog Na2SO4,filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela, dajući jedinjenje AH (prinos 13,6 g, 92%).

Korak 2: U rastvor jedinjenja AH (13,4 g, 38,9 mmol) u 200 mL anhidrovanog THF-a dodat je sveže pripremljen LDA (2M u THF-u, 38 mL) na -78°C. Reakciona smeša je mešana 30 minuta na -78°C, a zatim zagrevana do sobne temperature 30 minuta. Smeša je ohlađena na -78°C, a zatim je dodat rastvor alil bromida (6,7 mL, 77,9 mmol) u 10 mL THF-a. Nakon što je smeša zagrejana do sobne temperature i mešana preko noći, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela kako bi se dobilo jedinjenje AI (prinos 13,6 g, 91%).

Korak 3: U rastvor jedinjenja AI (1,0 g, 2,6 mmol) u 20 mL anhidrovanog THF-a dodat je LAH (2M u THF-u, 1,3 mL) na -78°C. Reakciona smeša je mešana 30 minuta na -78°C, a zatim zagrevana do sobne temperature i mešana preko noći. Dodat je anhidrovani Na2SO4. Nakon 1 sata, filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela kako bi se dobilo jedinjenje AJ (prinos 0,7 g, 75%).

Korak 4: U rastvor jedinjenja AJ (3 g, 8,4 mmol) u 50 mL anhidrovanog dihlormetana dodat je Dess-Martin periodinan (6 g, 14,1 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi, a zatim je ugašena vodom. Filtrat je ekstrahovan dihlormetanom, a zatim osušen iznad anhidrovanog Na2SO4,zatim je filtrat koncentrovan čime se dobija jedinjenje AK bez daljnjeg prečišćavanja.

Korak 5: U mešani rastvor jedinjenja AK (1,5 g, 4,2 mmol) u dihlorometanu (15 mL) dodati su sukcesivno sirćetna kiselina i ciklopropilamin (0,29 mL, 4,2 mmol). Reakciona smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi, zatim je dodat natrijum triacetoksiborohidrid (520 mg, 8,4 mmol), i reakciona smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena zasićenim NH4Cl. Zatim je dodata voda (20 mL), a zatim dihlormetan (40 mL). Organski sloj je izdvojen, zatim ispran slanim rastvorom, a zatim osušen iznad Na2SO4.Filtrat je koncentrovan, čime se dobija jedinjenje AL bez daljeg prečišćavanja.

Korak 6: U rastvor jedinjenja AL (1,5 g, 3,8 mmol) u 20 mL anhidrovanog THF-a dodat je NaH (0,26 g, 9,4 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana preko noći na 85°C. Zatim je reakcija ohlađena do sobne temperature, ugašena vodom i ekstrahovana dihlorometanom.

Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, a zatim koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela, dajući jedinjenje AM (prinos 1,0 g, 82%).

Korak 7: U rastvor jedinjenja AM (700 mg, 2,2 mmol) u H2O (1 mL) i CH3CN (6 mL), u atmosferi azota dodat je RuCl3·H2O (18 mg, 0,086 mmol), a zatim NaIO4(2,7 g, 12,6 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je razblažena vodom i etil etrom, filtrirana kroz celitnu podlogu, a zatim je podloga isprana etil etrom. Vodeni sloj je ekstrahovan dihlorometanom. Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani, čime se dobija jedinjenje AN (prinos 450 mg, 60%).

Korak 8: U rastvor jedinjenja AN (600 mg, 1,76 mmol) u dihlorometanu (8 mL) dodat je TFA (2 mL) na 0°C. Nakon što je reakciona smeša mešana 2 sata na sobnoj temperaturi, koncentrovana je dajući jedinjenje AG bez daljeg prečišćavanja.

Primer 31:

2-[7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-izopropil-3-okso-1,5,6,8-tetrahidroimidazo [1,5-a]pirazin-8ail] sirćetna kiselina

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 30 korišćenjem 2-(2-izopropil-3-okso-5,6,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8a-il)sirćetne kiseline (jedinjenje AO) umesto 4-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]benzojeve kiseline (jedinjenje AG). Primer 31 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (8 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,94 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 6,0, 8,8 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,11 -7,02 (m, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,18 - 4,04 (m, 2H), 3,79 (d, J = 16,6 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,47 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,29 - 3,24 (m, 1H), 3,20 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,09 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,90 (d, J = 15,6 Hz, 2H), 2,38 - 2,12 (m, 3H), 1,18 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS: izrač.606 (MH<+>), izmereno 606 (MH<+>).

Priprema 2-(2-izopropil-3-okso-5,6,7,8-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8ail)sirćetne kiseline (jedinjenje AO):

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno jedinjenju AG u Primeru 30 korišćenjem izo-propil amina umesto ciklopropil amina.

Primer 32:

(R)-6-[(S)-2-(1-karboksi-1-metil-etil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-etil estar karboksilne kiseline

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 19 korišćenjem metil 2-amino-2-metil-propanoata hidrohloridne soli umesto etil 3-amino-2,2-dimetil-propanoata hidrohloridne soli. Primer 32 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (60 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,98 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,23-7,38 (m, 2H), 7,09-7,23 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,23 (br. S., 1H), 4,06 (m, 3H), 3,78-3,97 (m, 2H), 3,59-3,71 (m, 1H), 3,14-3,29 (m, 2H), 2,89-3,14 (m, 2H), 2,54 (br. S., 2H), 1,40-1,57 (m, 6H), 1,04-1,19 (m, 3H). MS: izrač. 605 (MH<+>), izmereno 605 (MH<+>).

Primer 33:

3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-3-metil-buterna kiselina

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 19 korišćenjem 2-hloro-4-fluorobenzaldehida, metil acetoacetata i 3-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-3-metil-buterne kiseline (jedinjenje AP) umesto 2-hloro-3-fluorobenzaldehida, etil acetoacetata i 3-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetilpropionske kiseline (jedinjenje Q). Primer 33 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (381 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4d ppm 8,00 - 8,01 (d, J = 4,0Hz, 1H), 7,90 - 7,91 (d, J = 4,0Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,76 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,02-4,06 (m, 1H), 3,70-3,80 (m, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,32-3,44(m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,09 - 3,05 (d, J = 16,0Hz, 1H), 2,79-2,83 (d, J = 16,0Hz, 1H), 1,47 (s, 6H). MS: izrač.605 (MH<+>), izmereno 605 (MH<+>).

Priprema 3-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-3-metilbuterne kiseline (jedinjenje AP):

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno jedinjenju Q u Primeru 19 korišćenjem metil 3-amino-3-metil-butanoata hidrohloridne soli (jedinjenje AP-1) umesto etil 3-amino-2,2-dimetil-propanoata hidrohloridne soli.

Priprema metil 3-amino-3-metil-butanoata hidrohloridne soli (jedinjenje AP-1):

Jedinjenje AP-1 je pripremljeno analogno jedinjenju W u Primeru 20 korišćenjem 3amino-3-metil-buterne kiseline umesto DL-3-aminoizobuterne kiseline.

Primer 34:

3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-3-metil-buterna kiselina

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 19 korišćenjem 3-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-3-metil-buterne kiseline (jedinjenje AP) umesto 3-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetilpropionske kiseline (jedinjenje Q). Primer 34 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (26 mg).

<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,99-8,00 (d, J = 4,0Hz, 1H), 7,83-7,84 (d, J = 4,0Hz, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,20-4,40 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,29 (m, 5H), 3,02-3,06(d, J = 16,0Hz, 1H), 2,80 - 2,84 (d, J = 16,0Hz, 1H), 1,46 (s, 6H), 1,11-1,15 (t, J1;=8,0Hz, J2= 16,0Hz, 3H). MS: izrač. 619 (MH<+>), izmereno 619 (MH<+>).

Primer 35:

1-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]metil]ciklopropankarboksilna kiselina

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 19 korišćenjem 2-hloro-4-fluorobenzaldehida, metil-acetoacetata i metil 1-(aminometil)ciklopropankarboksilata hidrohloridne soli (jedinjenje AQ) umesto 2-hloro,3-fluorobenzaldehida, etil acetoacetata i etil 3-amino-2,2-dimetil-propanoata hidrohloridne soli. Primer 35 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (760 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 8,00 - 8,01 (d, J = 4,0Hz, 1H), 7,90 - 7,91 (d, J = 4,0Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,77 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,07-4,10 (m, 1H), 3,73-3,77 (m, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,36-3,50(m, 4H), 3,15 - 3,24 (m, 2 H), 1,29 (m, 2H), 1,02 (m, 2H). MS: izrač.603 (MH<+>), izmereno 603 (MH<+>).

Priprema metil 1-(aminometil) ciklopropankarboksilata hidrohloridne soli (jedinjenje AQ):

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno jedinjenju W u Primeru 20 korišćenjem 1-(aminometil)ciklopropankarboksilne kiseline (CAS broj: 139132-50-6, J&K; za njegovu sintezu, pogledajte: Mertin A., i sar. Synlett, 1991, 2, 87-9) umesto DL-3-aminoizobuterne kiseline.

Primer 36:

1-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]metil]ciklopropankarboksilna kiselina

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 19 korišćenjem metil 1-(aminometil)ciklopropankarboksilata hidrohloridne soli (jedinjenje AQ) umesto etil 3-amino-2,2-dimetil-propanoata hidrohloridne soli. Primer 36 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (170 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 8,00 - 8,01 (d, J = 4,0Hz, 1H), 7,92 - 7,91 (d, J = 4,0Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,77 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,07-4,10 (m, 3H), 3,72-3,78 (m, 3H), 3,36-3,47(m, 4H), 3,15 -3,24 (m, 2 H), 1,29 (m, 2H), 1,13(t, J1=8,0Hz, J2= 16,0Hz, 3H), 1,02 (m, 2H). MS: izrač. 617 (MH<+>), izmereno 617 (MH<+>).

Primer 37:

1-[[(8aS)-7-[[(4S)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]metil]ciclopropankarboksilna kiselina

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 19 korišćenjem 2-metil-3,4-difluorobenzaldehida, metil acetoacetata i 3-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-3-metil-buterne kiseline (jedinjenje AP) umesto 2-hloro-3-fluorobenzaldehida, etil acetoacetata i 3-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetilpropionske kiseline (jedinjenje Q). Primer 37 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (153 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 8,00 - 8,01 (d, J = 4,0Hz, 1H), 7,90 - 7,91 (d, J = 4,0Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,74 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,70-3,80 (m, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,36-3,42(m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,09 - 3,05 (d, J = 16,0Hz, 1H), 2,79-2,83 (d, J = 16,0Hz, 1H), 2,53 (s, 3H), 1,47 (s, 6H). MS: izrač. 603 (MH<+>), izmereno 603 (MH<+>).

Primer 38:

1-[[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]metil]ciklopropankarboksilna kiselina

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 35 korišćenjem 2-metil-3,4-difluorobenzaldehida umesto 2-hloro-4-fluorobenzaldehida. Primer 38 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (54 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 8,00 - 8,01 (d, J = 4,0Hz, 1H), 7,90 - 7,91 (d, J = 4,0Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,74 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,07-4,17 (m, 2H), 3,70-3,77 (m, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,35-3,46(m, 4H), 3,15 - 3,22 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,29 (m, 2H), 1,02 (m, 2H). MS: izrač. 601 (MH<+>), izmereno 601 (MH<+>).

Primer 39:

3-[(2S, 8aR)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciklobutankarboksilna kiselina

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 19 korišćenjem 2-hloro-4-fluorobenzaldehida, metil-acetoacetata i metil trans-3-amino-ciklobutankarboksilata hidrohlorida (CAS broj: 74316-29-3; za njegovu sintezu, pogledajte: Grygorenko O.O., i sar. Syntetic Communications, 2011, 41, 1644-1649) umesto 2-hloro-3-fluorobenzaldehida, etil acetoacetata i etil 3-amino-2,2-dimetil-propanoata hidrohlorida. Primer 39 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (44 mg). s<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,97 (dd, J = 4,0, 3,3 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 3,1, 1,4 Hz, 1H), 7,43 (ddd, J = 8,7, 6,1, 2,5 Hz, 1H), 7,20-7,28 (m, 1H), 6,99-7,13 (m, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,58-4,73 (m, 1H), 4,11 (dd, J = 16,9, 4,6 Hz, 1H), 3,73-3,97 (m, 3H), 3,61 (s, 3H), 2,82-3,28 (m, 5H), 2,74 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 2,15-2,65 ppm (m, 6H). MS: izrač. 603 (MH<+>), izmereno 603 (MH<+>).

Primer 40:

3-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciklobutankarboksilna kiselina

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 19 korišćenjem 2-hloro-4-fluorobenzaldehida, metil-acetoacetata i metil cis-3-amino-ciklobutankarboksilata hidrohlorida (CAS broj: 1212304-86-3; za njegovu sintezu, pogledajte: Grygorenko O.O., i sar. Syntetic Communications, 2011, 41, 1644-1649) umesto 2-hloro-3-fluorobenzaldehida, etil acetoacetata i etil 3-amino-2,2-dimetil-propanoata hidrohlorida. Primer 40 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (5 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,92-8,02 (m, 1H), 7,77 (dd, J = 3,1, 1,4 Hz, 1H), 7,38-7,48 (m, 1H), 7,24 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,98-7,15 (m, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,58-4,75 (m, 1H), 4,04-4,19 (m, 1H), 3,72-3,97 (m, 3H), 3,61 (s, 4H), 2,81-3,27 (m, 6H), 2,33-2,63 ppm (m, 5H). MS: izrač.603 (MH<+>), izmereno 603 (MH<+>).

Primer 41:

3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propionska kiselina

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 19 korišćenjem metilacetoacetata umesto etil-acetoacetata. Primer 41 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (250 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,97 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,09-7,36 (m, 3H), 6,23 (s, 1H), 4,04-4,15 (m, 1H), 3,78-3,98 (m, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,36-3,55 (m, 3H), 3,04-3,28 (m, 2H), 2,76-2,99 (m, 2H), 2,12-2,45 (m, 2H), 1,15-1,25 ppm (m, 6H). MS: izrač.605 (MH<+>), izmereno 605 (MH<+>).

Primer 42:

3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propionska kiselina

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 19 korišćenjem 2-hloro-4fluorobenzaldehida i metil-acetoacetata umesto 2-hloro-3-fluorobenzaldehida i etil acetoacetata. Primer 42 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (260 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,97 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,5, 6,0 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,06 (td, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,09 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,79-3,98 (m, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,51 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,36-3,44 (m, 1H), 3,04-3,26 (m, 3H), 2,75-3,00 (m, 2H), 2,11-2,43 (m, 2H), 1,20 ppm (d, J = 3,0 Hz, 6H). MS: izrač.

605 (MH<+>), izmereno 605 (MH<+>).

Primer 43:

3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propionska kiselina

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 19 korišćenjem 2-metil-3,4-difluorobenzaldehida i metil acetoacetata umesto 2-hloro-3-fluorobenzaldehida i etil acetoacetata. Primer 43 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (110 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,95 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,96-7,09 (m, 2H), 5,93 (s, 1H), 4,04-4,16 (m, 1H), 3,78-3,98 (m, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,36-3,56 (m, 3H), 3,05-3,26 (m, 2H), 2,74-2,97 (m, 2H), 2,57 (d, J = 2,3 Hz, 3H), 2,36 (td, J = 11,7, 3,6 Hz, 1H), 2,18 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 1,20 ppm (d, J = 3,3 Hz, 6H). MS: izrač.603 (MH<+>), izmereno 603 (MH<+>).

Primer 44:

3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2dimetil-propionska kiselina

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 19 korišćenjem 2-metil-3-fluorobenzaldehida i metil acetoacetata umesto 2-hloro-3-fluorobenzaldehida i etil acetoacetata. Primer 44 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (74 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,95 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 1,1 A (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,03-7,21 (m, 2H), 6,88-6,99 (m, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,03-4,17 (m, 1H), 3,79-3,99 (m, 4H), 3,62 (s, 3H), 3,41-3,56 (m, 2H), 3,07-3,26 (m, 2H), 2,75-2,98 (m, 2H), 2,53 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 2,29-2,45 (m, 1H), 2,18 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 1,20 ppm (d, J = 3,3 Hz, 6H). MS: izrač.585 (MH<+>), izmereno 585 (MH<+>).

Primer 45:

7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-ciklopropil-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina

Priprema primera 45:

Rastvor metil 7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-ciklopropil-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilata (jedinjenje AQ, 150 mg, 0,25 mmol) u tetrahidrofuranu (1,5 mL) dodat je litijum hidroksid monohidratu (52 mg, 1,25 mmol) u vodi (1,5 mL). Nakon što je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 2 sata, neutralisana je rastvorom 1N hlorovodonika do vrednosti pH 3,0. Smeša je tri puta ekstrahovana etil acetatom (30 mL). Kombinovana organska faza je osušena iznad Na2SO4, filtrirana i zatim koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću Prep-HPLC, čime se dobija Primer 45 kao smeša dva dijastereomera (5 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 8,06 - 7,95 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,55 - 7,44 (m, 1H), 7,32 - 7,23 (m, 1H), 7,15 - 7,03 (m, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,37 - 4,21 (m, 1H), 4,09 - 3,91 (m, 1H), 3,91 - 3,77 (m, 2H), 3,62 (d, J = 2,0 Hz, 4H), 3,52 - 3,39 (m, 2H), 3,22 - 2,96 (m, 2H), 2,75 - 2,58 (m, 1H), 2,50 - 2,42 (m, 1H), 0,74 (d, J = 1,5 Hz, 4H). MS: izrač.589 (MH<+>), izmereno 589 (MH<+>).

Priprema 7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-ciklopropil-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilata (jedinjenje AQ)

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1 koristeći metil 2-ciklopropil-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilat (jedinjenje AR) umesto heksahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oksazin-6-ona (jedinjenje D).

Priprema cis- metila 2-ciklopropil-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilata (jedinjenje AR)

Korak 1: U rastvor dimetil maleata (7,2 g, 50 mmol) u tetrahlorometanu (150 mL) dodat je kap po kap brom (8,8 g, 55 mmol) u tetrahlorometanu (10 mL) na 0 °C u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana na 0 °C preko noći. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem ledene vode, a zatim isprana rastvorom Na2SO3. Organska faza je isprana vodom, izdvojena, osušena iznad Na2SO4,a zatim koncentrovana, čime se dobija sirovo jedinjenje AS (15,2g, sirovo).

Korak 2: U rastvor jedinjenja AS (10,6 g, 35 mmol) u benzenu (120 mL) dodat je kap po kap N,N- dibenziletilendiamin (8,4 g, 35 mmol) i trietil amin (9,7g, 70 mmol) u benzenu (20 mL) na 40 °C u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana 10 minuta i zagrevana do refluksa preko noći. Reakciona smeša je ohlađena dodavanjem ledene vode, a zatim tri puta ekstrahovana petrolejskim etrom/etil acetatom = 10/1 (50 mL), kombinovana organska faza je osušena iznad Na2SO4,filtrirana i zatim koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni, dajući jedinjenje AT (3,3 g).

Korak 3: U rastvor jedinjenja AT (4,5 g, 11,8 mmol) u THF-u (60 mL) dodat je di-tercbutil dikarbonat i paladijum hidroksid na ugljeniku (1,0 g). Reakciona smeša je zagrevana do 45 °C preko noći pod pritiskom atmosfere vodonika. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni, dajući jedinjenje AU (3,6 g).

Korak 4: U rastvor jedinjenja AU (760 mg, 1,89 mmol) u metanolu (4,0 mL) na 55°C dodat je kap po kap natrijum hidroksid (98 mg, 2,46 mmol) u vodi (1 mL). Reakciona smeša je mešana na 55 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena i neutralisana do vrednosti pH 3,0, a zatim tri puta ekstrahovana etil acetatom (30 mL). Kombinovana organska faza je osušena iznad Na2SO4,filtrirana i zatim koncentrovana, čime se dobija sirovo jedinjenje AV (660 mg).

Korak 5: U rastvor jedinjenja AV (776 mg, 2,0 mmol) u dihlorometanu (8,0 mL) dodat je ciklopropil amin (120 mg, 2,0 mmol), HATU (950 mg, 2,5 mmol) i diizopropiletilamin (0,5 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem ledene vode, a zatim tri puta ekstrahovana dihlormetanom (30 mL). Kombinovana organska faza je osušena iznad Na2SO4,a zatim filtrirana i koncentrovana, čime se dobija sirovo jedinjenje AW (578 mg).

Korak 6: U smešu fenilsilana (1,5 mL) i [Ir (COD)2Cl]2(7 mg, 0,01 mmol) u dihlorometanu (1,5 mL) dodato je jedinjenje AW (128 mg, 2,0 mmol). Reakciona smeša je mešana na 40°C preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana i nakon toga razblažena dihlormetanom (20 mL), zatim ugašena dodavanjem 3 kapi hidrohlorida u rastvoru dioksana (3N). Reakciona smeša je isprana vodom. Organska faza je izdvojena i osušena iznad Na2SO4, a zatim filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni dajući sirovo jedinjenje AX (70 mg).

Korak 7: U rastvor jedinjenja AX (72 mg, 0,174 mmol) u dihlorometanu (2,0 mL) dodat je 4-nitrofenil hloroformat (70 mg, 0,35 mmol) i diizopropiletilamin (5 kapi). Nakon što je reakciona smeša zagrevana na 40°C tokom 2 sata, koncentrovana je, dok je ostatak prečišćen hromatografijom na koloni dajući jedinjenje AY (81 mg).

Korak 8: Smeša jedinjenja AY (578 mg, 1,0 mmol) i TFA /DCM = 2/1 (9 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana i dodat je toluen za suisparavanje kako bi se uklonila trifluorosirćetna kiselina. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu (8,0 mL), a zatim je dodat diizopropiletilamin (2 mL). Reakciona smeša je zatim zagrevana 3 sata na 40°C. Reakciona smeša je koncentrovana dajući jedinjenje AR (239 mg, sirovo).

Primer 46:

2-[1-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciklopropil]sirćetna kiselina

Priprema primera 46:

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1 korišćenjem 4-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]buterne kiseline (jedinjenje 46-A) umesto heksahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oksazin-6-ona (jedinjenje D). Primer 46 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (65 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,96 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 6,1, 8,7 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,05 (dt, J = 2,5, 8,4 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,15 - 4,02 (m, 1H), 3,96 - 3,71 (m, 3H), 3,66 - 3,53 (m, 4H), 3,22-3,07 (m, 2H), 2,90 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,80 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,68 - 2,56 (m, 1H), 2,55 -2,46 (m, 1H), 2,37 (dt, J= 3,1, 11,6 Hz, 1H), 2,18 (t, J= 10,9 Hz, 1H), 1,03 - 0,81 (m, 4H), MS: izrač. 603 (MH<+>), izmereno 603 (MH<+>).

Priprema 4-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]buterne kiseline (jedinjenje 46-A):

Korak 1: terc-butil (3S)-3-formil-4-metil-piperazin-1-karboksilatu (jedinjenje S, 346 mg, 1 mmol) u dihlorometanu (3 mL) i Et3N (0,5 mL) dodata je 4-aminobuterna kiselina (103 mg, 1 mmol). Reakciona smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Zatim je dodat metanol (5 mL) i natrijum cijanoborohidrid (248 mg, 4 mmol), a zatim je reakciona smeša mešana još 3 sata na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući sirovo jedinjenje 46-B.

Korak 2: Jedinjenje 46-B u THF-u (10 mL) je dodato kalijum terc-butoksidu (224 mg, 2 mmol), reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 4 h. Rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu i pretvoren u kiselinu do vrednosti pH 5 vodenim rastvorom HCl. Smeša je zatim 3 puta ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad Na2SO4,zatim koncentrovani pod sniženim pritiskom dajući sirovo jedinjenje 46-C (301mg).

Korak 3: U mešani rastvor jedinjenja 46-C (301 mg, 0,92 mmol) je rastvoren u dihlormetanu (4 mL) i tretiran trifluorosirćetnom kiselinom (2 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon što je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, rastvarač je uklonjen u vakuumu dajući 4-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]buternu kiselinu (jedinjenje 46-A), koje je korišćeno direktno.

Primer 47:

2-[1-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciklopropil]sirćetna kiselina

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1 korišćenjem 2-[1-[(8aR)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciklopropil]sirćetne kiseline (jedinjenje 47-A) umesto heksahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oksazin-6-ona (jedinjenje D). Primer 47 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (62 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4d ppm 7,96 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 6,1, 8,7 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,05 (dt, J = 2,5, 8,4 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,15 - 4,02 (m, 1H), 3,96 - 3,71 (m, 3H), 3,66 -3,53 (m, 4H), 3,22 - 3,07 (m, 2H), 2,90 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,80 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,68 - 2,56 (m, 1H), 2,55 - 2,46 (m, 1H), 2,37 (dt, J= 3,1, 11,6 Hz, 1H), 2,18 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 1,03 - 0,81 (m, 4H). MS: izrač.603 (MH<+>), izmereno 603 (MH<+>).

Priprema 2-[1-[(8aR)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2il]ciklopropil]sirćetne kiseline (jedinjenje 47-A):

Jedinjenje 47-A je pripremljeno analogno jedinjenju Q u Primeru 19 korišćenjem metil 2-(1-aminociklopropil) acetata hidrohloridne soli (za njegovu sintezu, pogledajte: Sandstroem A., i sar., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 16(10), 5590-5605; 2008) umesto etil 3-amino-2,2-dimetil-propanoata hidrohloridne soli.

Primer 48:

2-[1-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciklopropil]sirćetna kiselina

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1 korišćenjem etil (4R)-6-(bromometil)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilata (jedinjenje C-1) i 2-[1-[(8aR)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciklopropil]sirćetne kiseline (jedinjenje 47-A) umesto (R)-6-bromometil-4-(2-hloro-4-fluorofenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-karboksilne kiseline (jedinjenje C) i heksahidropirazino[1,2-c][1,3]oksazin-6-ona (jedinjenje D). Primer 48 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (76 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,95 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,37 -7,23 (m, 2H), 7,21 - 7,10 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,04 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 3,95 - 3,77 (m, 3H), 3,66 - 3,54 (m, 1H), 3,20 - 3,08 (m, 2H), 2,95 - 2,86 (m, 1H), 2,86 - 2,74 (m, 1H), 2,67 - 2,57 (m, 1H), 2,55 - 2,45 (m, 1H), 2,42 - 2,30 (m, 1H), 2,23 - 2,12 (m, 1H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,01 -0,81 (m, 4H). MS: izrač.617 (MH<+>), izmereno 617 (MH<+>).

Priprema etil (4R)-6-(bromometil)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilata (jedinjenje C-1):

Jedinjenje C-1 je pripremljeno analogno jedinjenju C upotrebom etil acetoacetata i 2-hloro-3-fluorobenzaldehida umesto metil-acetoacetata i 2-hloro-4-fluorobenzaldehida.

Primer 49:

(1S, 2R)-2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciklopentankarboksilna kiselina

Priprema primera 49:

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1 korišćenjem etil (4R)-6-(bromometil)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilata (jedinjenje C-1) i (1R,2R)-2-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-ciklopentankarboksilne kiseline (jedinjenje 49-A) umesto (R)-6-bromometil-4-(2-hloro-4-fluorofenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-piramidin-5-metil estra karboksilne kiseline (jedinjenje C) i heksahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oksazin-6-ona (jedinjenje D). Primer 49 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (48 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,96 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,27 (s, 2H), 7,21 - 7,12 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,47 - 4,38 (m, 1H), 4,17 - 3,98 (m, 3H), 3,97 - 3,86 (m, 2H), 3,83 - 3,75 (m, 1H), 3,59 (s, 1H), 3,25 - 3,11 (m, 2H), 3,03 -2,94 (m, 1H), 2,93 - 2,82 (m, 1H), 2,77 - 2,68 (m, 1H), 2,45 - 2,35 (m, 1H), 2,29 - 2,17 (m, 1H), 2,11-1,84 (m, 3H), 1,82 - 1,68 (m, 3H), 1,13 (t, J = 12 Hz, 3H). MS: izrač.631 (MH<+>), izmereno 631 (MH<+>).

Priprema (1R,2R)-2-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciklopentankarboksilne kiseline (jedinjenje 49-A):

Jedinjenje 49-A je pripremljeno analogno jedinjenju Q u Primeru 19 korišćenjem etil (1R,2R)-2-aminociklopentankarboksilata (Accela Chembio Co., Ltd, SY024586) umesto etil 3-amino-2,2-dimetil-propanoata hidrohloridne soli.

Primer 50:

(1R,2R)-2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciklopentankarboksilna kiselina

Priprema primera 50:

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1 korišćenjem etil (4R)-6-(bromometil)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidina -5-karboksilata (jedinjenje C-1) i (1S,2R)-2-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciklopentankarboksilne kiseline (jedinjenje 50-A) umesto (R)-6-bromometil-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-piramidin-5-metil estra karboksilne kiseline (jedinjenje C) i heksahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oksazin-6-ona (jedinjenje D). Primer 50 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (30 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,97 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,97-7,39 (m, 2H), 6,24 (s, 1H), 4,42 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 3,73-4,19 (m, 5H), 3,52 (m, 4H), 3,12-3,23 (m, 2H), 2,66-2,96 (m, 2H), 2,11-2,47 (m, 3H), 1,60-2,05 (m, 4H), 1,13 ppm (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS: izrač.631 (MH<+>), izmereno 631 (MH<+>).

Dobijanje (1S,2R)-2-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciklopentankarboksilne kiseline (jedinjenje 50-A):

Jedinjenje 50-A je pripremljeno analogno jedinjenju Q u Primeru 19 korišćenjem soli etil (1S,2R)-2-aminociklopentankarboksilat trifluorosirćetne kiseline (jedinjenje 50-B) umesto etil 3-amino-2,2-dimetil-propanoata hidrohloridne soli.

Priprema soli etil (1S,2R)-2-aminociklopentankarboksilat trifluorosirćetne kiseline (jedinjenje 50-B):

(1R,2S)-2-(Boc-amino)ciklopentanekarboksilat (CAS: 1140972-29-7, TCI) (1 mmol) je rastvoren u CH2Cl2(3 mL) uz sporo dodavanje TFA (1 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat, a zatim je rastvarač uklonjen u vakuumu, čime se dobija sirovi proizvod 50-B, koji je korišćen direktno u sledećem koraku.

Primer 51:

(1R,2S)-2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciklopentankarboksil

Priprema primera 51:

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1 korišćenjem (1R,2S)-2-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]TFA soli ciklopentankarboksilne kiseline (jedinjenje 51-A) umesto heksahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oksazin-6-ona (jedinjenje D). Primer 51 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (68 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 8,07 - 7,89 (m, 1H), 7,78 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 2,5, 8,8 Hz, 1H), 7,06 (dt, J = 2,5, 8,4 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,41 (q, J = 8,6 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,05 - 3,79 (m, 3H), 3,64 - 3,57 (m, 4H), 3,27 - 3,14 (m, 1H), 3,10 (dd, J = 4,3, 9,0 Hz, 1H), 2,99 (br. S., 1H), 2,94-2,77 (m, 2H), 2,48 (br. S., 1H), 2,29 (br. S., 1H), 2,08-1,84 (m, 3H), 1,84-1,69 (m, 3H). MS: izrač.617 (MH<+>), izmereno 617 (MH<+>).

Priprema (1R,2S)-2-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]TFA soli ciklopentankarboksilne kiseline (jedinjenje 51-A):

Jedinjenje 51-A je pripremljeno analogno jedinjenju Q u Primeru 19 korišćenjem etil (1R,2S)-2-aminociklopentankarboksilata (Accela Chembio Co., Ltd, CAS: 197916-36-2) umesto etil 3-amino-2,2-dimetil-propanoata hidrohloridne soli.

Primer 52:

(1S,2S)-2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciklopentankarboksilna kiselina

Priprema primera 52:

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1 korišćenjem (1S,2S)-2-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]TFA soli ciklopentankarboksilne kiseline (jedinjenje 52-A) umesto heksahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oksazin-6-ona (jedinjenje D). Primer 52 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (1,7 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4d ppm 1H NMR (MeOD, 400MHz): d = 7,97 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 6,0, 8,8 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,06 (dt, J = 2,8, 8,4 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,50 - 4,25 (m, 1H), 4,09 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 3,98 - 3,72 (m, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,52 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,26 - 3,01 (m, 2H), 2,96 - 2,72 (m, 3H), 2,41 - 2,17 (m, 2H), 2,05 - 1,84 (m, 3H), 1,81 - 1,67 (m, 3H). MS: izrač.617 (MH<+>), izmereno 617 (MH<+>).

Priprema (1S,2S)-2-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]TFA soli ciklopentankarboksilne kiseline (jedinjenje 52-A):

Jedinjenje 52-A je pripremljeno analogno jedinjenju Q u Primeru 19 korišćenjem etil (1S,2S)-2-aminociklopentankarboksilata (Accela Chembio Co., Ltd, CAS: 752181-59-2) umesto etil 3-amino-2,2-dimetil-propanoata hidrohloridne soli.

Primer 53:

4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]buterna kiselina

Priprema primera 53:

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1 korišćenjem etil (4R)-6-(bromometil)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilata (jedinjenje C-1) i 4-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]buterne kiseline (jedinjenje 46-A) umesto (R)-6-bromometil-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4dihidro-pirimidin-5-metil estra karboksilne kiseline (jedinjenje C) i heksahidro-pirazino [1,2-c][1,3]oksazin-6-ona (jedinjenje D). Primer 53 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (2 mg).

<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,97 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,27 (s, 2H), 7,16 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,18 - 4,01 (m, 3H), 3,92 (d, J = 16,8 Hz, 3H), 3,49 (s, 1H), 3,30 - 3,25 (m, 1H), 3,25 - 3,15 (m, 2H), 3,12 - 3,04 (m, 1H), 2,97 - 2,81 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,26 - 2,14 (m, 1H), 1,85 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS: izrač. 605 (MH<+>), izmereno 605 (MH<+>).

Primer 54:

4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-buterna kiselina

Priprema primera 54:

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1 korišćenjem 4-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-TFA soli buterne kiseline (jedinjenje 54-A) umesto heksahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oksazin-6-ona (jedinjenje D). Primer 54 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (23 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 8,01 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 5,9, 8,7 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 2,6, 8,7 Hz, 1H), 7,17 - 7,06 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,77 - 4,64 (m, 1H), 4,57 - 4,42 (m, 1H), 4,27 - 4,12 (m, 1H), 4,07 (dd, J = 3,3, 14,8 Hz, 1H), 3,75 - 3,62 (m, 5H), 3,58 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,51 - 3,37 (m, 2H), 3,27 - 3,02 (m, 4H), 1,95 - 1,82 (m, 1H), 1,80 - 1,66 (m, 1H), 1,31 - 1,19 (m, 6H). MS: izrač.619 (MH<+>), izmereno 619 (MH<+>).

Priprema 4-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-TFA soli buterne kiseline (jedinjenje 54-A):

Korak 1: Smeša 2,2-dimetilbutirolaktona (6,84 g, 60 mmol) i KOH (3,36 g) u H2O (60 mL) je zagrevana uz refluks tokom 2 h. Rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu i pretvoren u kiselinu do vrednosti pH 5 vodenim rastvorom HCl. Smeša je zatim 3 puta ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad Na2SO4,koncentrovani pod smanjenim pritiskom dajući 4-hidroksi-2,2-dimetil-buternu kiselinu jedinjenja 54-B (4 g).

Korak 2: U smešu jedinjenja 54-B (2,2 g, 16,6 mmol) u etil etru (16 mL) i metanolu (24 mL) na 0 °C dodat je rastvor (2,0 M) trimetilsilildiazometana (12,5 mL, 25 mmol) u heksanu. Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 1 sata. Rastvarač je ispario, a ostatak je preuzet u etil acetatu, ispran sukcesivno razblaženim vodenim rastvorom HCl, zasićenim rastvorom NaHCO3i slanim rastvorom. Smeša je osušena iznad Na2SO4i koncentrovana, čime se dobija 4-hidroksi-2,2-dimetil-metil estar buterne kiseline jedinjenja 54-C (1,5 g).

Korak 3: U rastvor alkohola 54-C (45 mg, 0,34 mmol) u THF-u (4 mL) na 0 °C dodati su Ph3P (136 mg, 0,52 mmol), imidazol (71 mg, 1,04 mmol), i I2(132 mg, 0,52 mmol). Nakon 1 h, reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom Na2S2O3. Vodeni sloj je dva puta ekstrahovan heksanima. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan u vakuumu, dajući jedinjenje 54-D kao sirovi proizvod.

Korak 4: U mešani rastvor jedinjenja M (256 mg, 1 mmol) u DMF-u (2 mL) dodat je NaH (48 mg, 2 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana 20 min na sobnoj temperaturi, zatim je dodato jedinjenje 54-D (256 mg, 1 mmol). Nakon što je reakciona smeša mešana 4 sata na sobnoj temperaturi, dodat je EA i zatim je smeša isprana vodom i slanim rastvorom. Smeša je osušena iznad Na2SO4,i koncentrovana pod sniženim pritiskom čime se dobija sirovi proizvod, koji je prečišćen na koloni dajući jedinjenje 54-E (150 mg).

Korak 5: U mešani rastvor jedinjenja 54-E (150 mg, 0,4 mmol) u THF-u (5 mL) i vodi (2 mL) dodat je LiOH (96 mg, 2,4 mmol). Nakon što je reakciona smeša mešana na 80 °C tokom 18 h, koncentrovana je pod sniženim pritiskom dajući sirovi proizvod, koji je rastvoren u DCM-u (4 mL) i tretiran pomoću TFA (4 mL). Smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi, zatim je koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući sirovi proizvod 54-A koji je direktno korišćen.

Primer 55:

4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-3,3-dimetil-buterna kiselina

Priprema primera 55:

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1 korišćenjem 4-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-3,3-dimetil-TFA soli buterne kiseline (jedinjenje 55-A) umesto heksahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oksazin-6-ona (jedinjenje D). Primer 55 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (22 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4d ppm 7,96 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,50 - 7,35 (m, 1H), 7,29 - 7,20 (m, 1H), 7,12 -7,01 (m, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,20 - 4,06 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,61 (s, 4H), 3,19 (d, J = 14,6 Hz, 3H), 3,08 - 2,99 (m, 1H), 2,97 - 2,82 (m, 2H), 2,47 - 2,34 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,07 (s, 6H). MS: izrač.619 (MH<+>), izmereno 619 (MH<+>).

Priprema 4-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-3,3dimetil-TFA soli buterne kiseline (jedinjenje 55-A):

Korak 1: 4,4-dimetil-2-pirolidinon (2,52 g, 22,3 mmol) je dodat u smešu koncentrovane HCl (50 mL) i vode (50 mL), a dobijena smeša je zatim refluksovana na 120 °C tokom 20 sati. Nakon što je ohlađena do sobne temperature, smeša je dva puta isprana dihlormetanom. Vodeni sloj je ispario, čime se dobija hidrohlorid 4-amino-3,3-dimetil-buterna kiselina jedinjenja 55-B (3,4 g) kao bela čvrsta supstanca.

Korak 2: Aldehid S (346 mg, 1 mmol) u dihlormetanu (3 mL) i Et3N (0,5 mL) dodato je jedinjenje 55-B (131 mg, 1 mmol). Reakciona smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi, a zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dodat je metanol (5 mL), a zatim je dodat natrijum cijanoborohidrid (248 mg, 4 mmol). Nakon što je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h, koncentrovana je pod sniženim pritiskom dajući sirovi proizvod 55-C.

Korak 3: Jedinjenju 55-C u THF-u (10 mL) dodat je kalijum tert-butoksid (224 mg, 2 mmol), zatim je reakciona smeša mešana na 80 °C tokom 4 h. Rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu i pretvoren u kiselinu do vrednosti pH 5 vodenim rastvorom HCl. Smeša je zatim 3 puta ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni iznad Na2SO4,zatim koncentrovani pod sniženim pritiskom dajući sirovi proizvod 55-D.

Korak 4: U mešani rastvor jedinjenja 55-D (301mg, 0,92 mmol) u dihlormetanu (4 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (2 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon što je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, rastvarač je uklonjen u vakuumu dajući sirovi proizvod 55-A koji je direktno korišćen.

Primer 56:

(R)-6-[(S)-2-(2-karboksi-etil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-etil estar karboksilne kiseline

Priprema primera 56:

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1 korišćenjem etil (4R)-6-(bromometil)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilata (jedinjenje C-1) i 3-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]TFA soli propionske kiseline (jedinjenje 56-A) umesto (R)-6-bromometil-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-metil estra karboksilne kiseline (jedinjenje C) i heksahidropirazino[1,2-c][1,3]oksazin-6-ona (jedinjenje D). Primer 56 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (60 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,95-8,00 (m, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,25-7,36 (m, 2H), 7,12-7,22 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,24 (d, 1H), 4,06 (m, 3H), 3,86-4,00 (m, 2H), 3,50-3,62 (m, 2H), 3,36-3,50 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,04 (d, 2H), 2,56 (m, 3H), 2,40 (br. S., 1H), 1,13 (m, 3H). MS: izrač.591 (MH<+>), izmereno 591 (MH<+>).

Priprema 3-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]TFA soli propionske kiseline (jedinjenje 56-A):

Korak 1. U mešani rastvor jedinjenja M (150 mg, 0,62 mmol) u THF-u (3 mL) dodat je metil akrilat (534 mg, 6,20 mmol) na sobnoj temperaturi, nakon čega sledi mala količina NaOH kao katalizatora. LC-MS označava da je jedinjenje M u potpunosti potrošeno i da je proizvod 56-B već formiran. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 sati. Reakciona smeša je zatim koncentrovana i direktno korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. Količina sirovog proizvoda je iznosila 180 mg.

Korak 2. U rastvor jedinjenja 56-B (180 mg, 0,55 mmol) u THF-u (3 mL) dodat je rastvor litijum hidroksid monohidrata (116 mg, 2,75 mmol) u H2O (1 mL) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. LC-MS pokazuje da je početni materijal 56-B u potpunosti potrošen. Smeša je podešena na vrednost pH 4~5 pomoću 1 N HCl, a zatim koncentrovana. Ostatak je korišćen direktno u sledećem koraku, a količina sirovog proizvoda 56-C je iznosila 300 mg.

Korak 3. U rastvor 56-C (sirovi 300 mg, 0,55 mmol) u dihlorometanu (3 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (3 mL) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana, a ostatak je direktno korišćen u sledećem koraku. Količina sirovog proizvoda 56-A je iznosila 350 mg.

Primer 57:

(R)-6-[(S)-2-((R)-2-karboksi-1-metil-etil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin7-ilmetil]-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-etil estar karboksilne kiseline

Priprema primera 57:

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1 korišćenjem etil (4R)-6-(bromometil)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilata (jedinjenje C-1) i (3R)-3-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]TFA soli buterne kiseline (jedinjenje 57-A) umesto (R)-6-bromometil-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-metil estra karboksilne kiseline (jedinjenje C) i heksahidropirazino[1,2-c][1,3]oksazin-6-ona (jedinjenje D). Primer 57 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (48 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 8,02 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,33-7,41 (m, 2H), 7,21-7,29 (m, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,72 (d, 1H), 4,54 (d, 1H), 4,27-4,38 (m, 1H), 4,03-4,19 (m, 4H), 3,60-3,74 (m, 3H), 3,38-3,48 (m, 1H), 3,04-3,25 (m, 3H), 2,56-2,66 (m, 1H), 2,47-2,56 (m, 1H), 1,27 (d, 3H), 1,13 (m, 3H). MS: izrač.605 (MH<+>), izmereno 605 (MH<+>).

Priprema (3R)-3-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]TFA soli buterne kiseline (jedinjenje 57-A):

Jedinjenje 57-A je pripremljeno analogno jedinjenju Q u Primeru 19 korišćenjem metil (3R)-3-aminobutanoata hidrohloridne soli (jedinjenje 57-B) umesto etil 3-amino-2,2-dimetilpropanoata hidrohloridne soli.

Priprema metil (3R)-3-aminobutanoata hidrohloridne soli (jedinjenje 57-B):

Jedinjenje 57-B je pripremljeno analogno jedinjenju W u Primeru 20 korišćenjem (R)-3-aminobuterne kiseline umesto DL-3-aminoizobuterne kiseline.

Primer 58:

(R)-6-[(S)-2-((S)-2-karboksi-1-metil-etil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-etil estar karboksilne kiseline

Priprema primera 58:

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1 korišćenjem etil (4R)-6-(bromometil)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilata (jedinjenje C-1) i (3S)-3-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]TFA soli buterne kiseline (jedinjenje 58-A) umesto (R)-6-bromometil-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-metil estra karboksilne kiseline (jedinjenje C) i heksahidropirazino[1,2-c][1,3]oksazin-6-ona (jedinjenje D). Primer 58 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (50 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 8,01 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,33-7,40 (m, 2H), 7,21-7,28 (m, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,66 (d, 1H), 4,49 (d, 1H), 4,34-4,42 (m, 1H), 4,20-4,20 (m, 1H), 4,04-4,19 (m, 4H), 3,56-3,66 (m, 3H), 3,42-3,50 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,01-3,13 (m, 2H), 2,50-2,62 (m, 2H), 1,23 (d, 3H), 1,13 (m, 3H). MS: izrač. 605 (MH<+>), izmereno 605 (MH<+>).

Priprema (3S)-3-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]TFA soli buterne kiseline (jedinjenje 58-A):

Jedinjenje 58-A je pripremljeno analogno jedinjenju Q u Primeru 19 korišćenjem metil (3S)-3-aminobutanoata hidrohloridne soli (jedinjenje 58-B) umesto etil 3-amino-2,2-dimetilpropanoata hidrohloridne soli.

Priprema metil (3R)-3-aminobutanoata hidrohloridne soli (jedinjenje 58-B):

Jedinjenje 58-B je pripremljeno analogno jedinjenju W u Primeru 20 korišćenjem (S)-3-aminobuterne kiseline umesto DL-3-aminoizobuterne kiseline.

Primer 59:

(R)-6-[(S)-2-(1-karboksi-ciklobutilmetil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-metil estar karboksilne kiseline

Priprema primera 59:

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1 korišćenjem 1-[[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]metil]TFA soli ciklobutankarboksilne kiseline (jedinjenje 59-A) umesto heksahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oksazin-6-ona (jedinjenje D). Primer 59 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (15 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,96 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,08 (d, 1H), 3,90 (d, 2H), 3,82-3,86 (m, 1H), 3,66-3,72 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,54 (d, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,14-3,23 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,90 (d, 1H), 2,80 (d, 1H), 2,39-2,47 (m, 2H), 2,31-2,39 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 1,99-2,09 (m, 3H), 1,89-1,98 (m, 1H). MS: izrač. 617 (MH<+>), izmereno 617 (MH<+>).

Priprema 1-[[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2il]metil]TFA soli ciklobutankarboksilne kiseline (jedinjenje 59-A):

Jedinjenje 59-A je pripremljeno analogno jedinjenju Q u Primeru 19 korišćenjem etil estra 1-aminometil-ciklobutankarboksilne kiseline (za njegovu sintezu, pogledajte: Cao, Sheldon X. i sar. PCT Int. Appl. (2009), WO 2009067547) umesto etil 3-amino-2,2-dimetil-propanoata hidrohloridne soli.

Primer 60:

6-[(S)-2-(1-karboksi-ciklobutilmetil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-((R)-2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-etil estar karboksilne kiseline

Priprema primera 60:

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1 korišćenjem etil (4R)-6-(bromometil)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilata (jedinjenje C-1) i 1-[[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]metil]TFA soli ciklobutankarboksilne kiseline (jedinjenje 59-A) umesto (R)-6-bromometil-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-metil estra karboksilne kiseline (jedinjenje C) i heksahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oksazin-6-ona (jedinjenje D). Primer 59 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (15 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,96 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,23-7,35 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,02-4,13 (m, 3H), 3,81-3,97 (m, 3H), 3,65-3,74 (m, 1H), 3,43-3,57 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,92 (d, 1H), 2,83 (d, 1H), 2,31-2,48 (m, 3H), 2,17 (br. S., 1H), 1,92-2,12 (m, 4H), 1,09-1,17 (m, 3H). MS: izrač. 631 (MH<+>), izmereno 631 (MH<+>).

Primer 61 (smeša 2 izomera):

(R)-6-[(S)-2-((1R,3S)-3-karboksi-ciklopentil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-metil estar karboksilne kiseline i (R)-6-[(S)-2-((1S,3R)-3-karboksi-ciklopentil)-3-oksoheksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol -2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-metil estar karboksilne kiseline

Priprema primera 61:

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1 korišćenjem cis-3-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]TFA soli ciklopentankarboksilne kiseline (jedinjenje 61-A) umesto heksahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oksazin-6-ona (jedinjenje D). Primer 61 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (30 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,97 (m, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,24-4,35 (m, 1H), 4,10 (d, 1H), 3,82-3,94 (m, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,53 (m, 1H), 3,03-3,23 (m, 2H), 2,77-2,93 (m, 3H), 2,36 (m, 1H), 2,04-2,23 (m, 2H), 1,67-2,00 (m, 5H). MS: izrač. 617 (MH<+>), izmereno 617 (MH<+>).

Priprema cis-3-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]TFA soli ciklopentankarboksilne kiseline (jedinjenje 61-A):

Jedinjenje 61-A je pripremljeno analogno jedinjenju Q u Primeru 19 korišćenjem cismetil 3-aminociklopentankarboksilat metil estar hidrohloridne soli (jedinjenje 61-B) umesto etil 3-amino-2,2-dimetil-propanoata hidrohloridne soli.

Priprema cis-metil 3-aminociklopentankarboksilat metil estar hidrohloridne soli (jedinjenje 61-B):

Jedinjenje 61-B je pripremljeno analogno jedinjenju W u Primeru 20 korišćenjem cis-3-aminociklopentankarboksilnu kiselinu (Accela Chembio Co., Ltd, CAS: 49805-32-5) umesto DL-3-aminoizobuterne kiseline.

Primer 62 (smeša 2 izomera):

(R)-6-[(S)-2-((1R,3S)-3-karboksi-ciklopentil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5karboksilna kiselina i (R)-6-[(S)-2-((1S,3R)-3-karboksi-ciklopentil)-3-okso-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol -2-il-1,4-dihidropirimidin-5-etil estar karboksilne kiseline

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1 korišćenjem etil (4R)-6-(bromometil)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilata (jedinjenje C-1) i cis-3-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]TFA soli ciklopentanekarboksilne kiseline (jedinjenje 61-A) umesto (R)-6-bromometil-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-metil estra karboksilne kiseline (jedinjenje Cj) i heksahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oksazin-6-ona (jedinjenje D). Primer 62 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (50 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,97 (m, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,23-7,34 (m, 2H), 7,09-7,19 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,23-4,34 (m, 1H), 4,01-4,15 (m, 3H), 3,83-3,95 (m, 3H), 3,53 (m, 1H), 3,04-3,23 (m, 2H), 2,77-2,95 (m, 3H), 2,36 (m, 1H), 2,03-2,22 (m, 2H), 1,90-2,00 (m, 2H), 1,68-1,90 (m, 3H), 1,13 (m, 3H). MS: izrač. 631 (MH<+>), izmereno 631 (MH<+>).

Primer 63 (smeša dva izomera):

(R)-6-[(S)-2-((1R,3R)-3-karboksi-ciklopentil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-metil estar karboksilne kiseline i (R)-6-[(S)-2-((1S,3S)-3-karboksi-ciklopentil)-3-okso-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-metil estar karboksilne kiseline

Priprema primera 63:

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1 korišćenjem trans-3-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il ]TFA soli ciklopentankarboksilne kiseline (jedinjenje 63-A) umesto heksahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oksazin-6-ona (jedinjenje D). Primer 63 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (10 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,97 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,39 (d, 1H), 4,10 (d, 1H), 3,84-3,92 (m, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,49-3,53 (m, 1H), 3,18 (d, 1H), 3,06 (d, 1H), 2,89 (br. s., 3H), 2,38 (d, 1H), 2,07-2,19 (m, 3H), 1,86-1,97 (m, 3H), 1,70 (br. s., 1H). MS: izrač. 617 (MH<+>), izmereno 617 (MH<+>).

Priprema trans-3-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]TFA soli ciklopentankarboksilne kiseline (jedinjenje 63-A):

Jedinjenje 63-A je pripremljeno analogno jedinjenju Q u Primeru 19 korišćenjem transmetil 3-aminociklopentankarboksilata metil estra hidrohloridne soli (jedinjenje 63-B) umesto etil 3-amino-2,2-dimetil-propanoata hidrohloridne soli.

Priprema trans-metil 3-aminociklopentankarboksilata metil estra hidrohloridne soli (jedinjenje 63-B):

Jedinjenje 63-B je pripremljeno analogno jedinjenju W u Primeru 20 korišćenjem trans-3-aminociklopentankarboksilne kiseline (za njegovu sintezu, pogledajte: Allan, Robin D.; Fong, Joyce Australian Journal of Chemistry (1986), 39(6), 855-64.) umesto DL-3-aminoizobuterne kiseline.

Primer 64 (smeša dva izomera):

(R)-6-[(S)-2-((1R,3R)-3-karboksi-ciklopentil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-etil estar karboksilne kiseline i (R)-6-[(S)-2-((1S,3S)-3-karboksi-ciklopentil)-3-okso-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-etil estar karboksilne kiseline

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1 korišćenjem etil (4R)-6-(bromometil)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilata (jedinjenje C-1) i trans-3-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]TFA soli ciklopentanekarboksilne kiseline (jedinjenje 63-A) umesto (R)-6-bromometil-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-metil estar karboksilne kiseline (jedinjenje C) i heksahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oksazin-6-ona (jedinjenje D). Primer 64 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (10 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,97 (m, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,24-7,34 (m, 2H), 7,12-7,19 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,34-4,42 (m, 1H), 4,02-4,14 (m, 3H), 3,83-3,94 (m, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,14-3,22 (m, 1H), 3,04-3,10 (m, 1H), 2,82-2,94 (m, 3H), 2,36 (m, 1H), 2,05-2,20 (m, 3H), 1,81-1,98 (m, 3H), 1,65-1,74 (m, 1H), 1,13 (m, 3H). MS: izrač.631 (MH<+>), izmereno 631 (MH<+>).

Primer 65:

(R)-6-[2-(4-karboksi-benzil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-metil estar karboksilne kiseline

Priprema primera 65:

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1 korišćenjem 4-[(3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il) metil]TFA soli benzojeve kiseline (jedinjenje 65-A) umesto heksahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oksazin-6-ona (jedinjenje D). Primer 65 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (90 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 8,00-8,06 (m, 3H), 7,91 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,40-7,45 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,08-7,15 (m, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,48-4,62 (m, 3H), 4,12-4,25 (m, 2H), 3,68-3,78 (m, 2H), 3,65 (d, 3H), 3,44-3,58 (m, 2H), 3,16-3,28 (m, 2H), 3,09-3,15 (m, 1H). MS: izrač. 639 (MH<+>), izmereno 639 (MH<+>).

Priprema 4-[(3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il) metil]TFA soli benzojeve kiseline (jedinjenje 65-A):

Jedinjenje 65-A je pripremljeno analogno jedinjenju Q u Primeru 19 korišćenjem 4-aminometil-hidrohlorid metil estar benzojeve kiseline umesto etil 3-amino-2,2-dimetilpropanoata hidrohloridne soli.

Primer 66:

(R)-6-[2-(4-karboksi-benzil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-etil estar karboksilne kiseline

Priprema primera 66:

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1 korišćenjem etil (4R)-6-(bromometil)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilata (jedinjenje C-1) i 4-[(3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il)metil]TFA soli benzojeve kiseline (jedinjenje 65-A) umesto (R)-6-bromometil-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-metil estra karboksilne kiseline (jedinjenje C) i heksahidropirazino[1,2-c][1,3]oksazin-6-ona (jedinjenje D). Primer 66 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (82 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,99- 8,07 (m, 3H), 7,90 (m, 1H), 7,40-7,46 (m, 2H), 7,32-7,39 (m, 2H), 7,21-7,29 (m, 1H), 6,26 (d, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,47-4,61 (m, 3H), 4,13-4,25 (m, 2H), 4,06-4,13 (m, 2H), 3,68-3,78 (m, 2H), 3,44-3,58 (m, 2H), 3,18-3,31 (m, 1H), 3,07-3,17 (m, 2H), 1,13 (m, 3H). MS: izrač.653 (MH<+>), izmereno 653 (MH<+>).

Primer 67:

2-[2-[7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]etoksi]sirćetna kiselina

Priprema primera 67:

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1 korišćenjem etil (4R)-6-(bromometil)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilata (jedinjenje C-1) i 2-[2-(3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il)etoksi]sirćetne kiseline (jedinjenje 67-A) umesto (R)-6-bromometil-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-metil estra karboksilne kiseline (jedinjenje C) i heksahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oksazin-6-ona (Jedinjenje D). Primer 67 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (2,5 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 8,00 - 8,01 (d, J = 4,0Hz, 1 H), 7,90-7,89 (d, J = 4,0Hz, 1 H), 7,35-7,38 (m, 2 H), 7,24 (m, 1 H), 6,26 (s, 1 H), 4,66 (m, 1 H), 4,51 (m, 1 H), 4,05-4,40 (m, 5 H), 3,70-3,83 (m, 3 H), 3,52-3,70 (m, 3H), 3,40 (m, 3H), 3,32 (m, 2 H), 1,13 (m, 3H). MS: izrač.621 (MH<+>), izmereno 621 (MH+).

Priprema 2-[2-(3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il) etoksi]sirćetne kiseline (jedinjenje 67-A):

Korak 1: Smeša metil (±)-4-Boc-piperazin-2-karboksilata (CAS: 129799-08-2, 2,44 g, 0,01 mol), TEA (1,52 g, 0,015 mol) u DCM-u (10 mL) dodata je rastvoru (4-nitrofenil) karbonhlorida (2,42 g, 0,012 mol) u DCM-u (10 mL). Nakon 1 sata na sobnoj temperaturi, organski sloj je ispran vodom i zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, zatim osušen iznad natrijum sulfata. Nakon uklanjanja rastvarača, dobijen je sirovi proizvod 67-B koji je korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja. MS: izrač.410 (MH<+>), izmereno 410 (MH<+>).

Korak 2: Smeša jedinjenja 67-B (1,0 g, 2,44 mmol), 2-aminoetanola (1,0 g, 16,4 mmol), TEA (0,49 g, 4,88 mmol), nitrometana (2 mL) zagrevana je mikrotalasima na 130 °C tokom 3 sata. Nakon uklanjanja rastvarača, ostatak je tretiran vodom, ekstrahovan etil acetatom. Uklanjanjem rastvarača dobijen je sirovi proizvod 67−C. MS: izrač. 300 (MH<+>), izmereno 300 (MH<+>).

Korak 3: Smeša jedinjenja 67-C (730 mg, 2,44 mmol) i BH3.THF (1M, 4,88 mL). Nakon mešanja tokom 24 sata na sobnoj temperaturi, smeša je tretirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, zatim ekstrahovana etil acetatom. Nakon uklanjanja rastvarača dobijen je proizvod 67-D. MS: izrač.286 (MH+), izmereno 286 (MH+).

Korak 4: Smeši jedinjenja 67-D (0,5 g, 1,75 mmol) u THF-u (15 mL) dodat je t-BuOK (0,294g, 2,63 mmol). Nakon mešanja tokom 30 minuta, u to je dodat t- butil bromoacetat (0,68 g, 3,5 mmol). Zatim je smeša mešana još 2 sata na sobnoj temperaturi, ugašena vodom, ekstrahovana etil acetatom. Nakon uklanjanja rastvarača, dobijen je sirovi proizvod 67-E koji je korišćen u sledećem koraku. MS: izrač.400 (MH<+>), izmereno 400 (MH<+>).

Korak 5: Smeša jedinjenja 67-E (0,70 g, 1,75 mmol) u DCM-u (5 mL) tretirana je pomoću TFA (2 mL). Nakon mešanja tokom 1 sata na sobnoj temperaturi, rastvarač i ostatak TFA su uklonjeni pod sniženim pritiskom kako bi se dobio proizvod 67-A. MS: izrač. 244 (MH<+>), izmereno 244 (MH<+>).

Primer 68:

2-[3-[7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]propoksi]sirćetna kiselina

Priprema primera 68:

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1 korišćenjem etil (4R)-6-(bromometil)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilata (jedinjenje C-1) i 2-[3-(3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il)propoksi]sirćetne kiseline (jedinjenje 68-A) umesto (R)-6-bromometil-4-(2-hloro-4-fluorofenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-metil estra karboksilne kiseline (jedinjenje C) i heksahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oksazin-6-ona (Jedinjenje D). Primer 68 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (6,5 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,99 - 7,98 (d, J = 4,0Hz, 1 H), 7,81-7,82 (d, J = 4,0Hz, 1 H), 7,32 (m, 2 H), 7,21 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,90-4,35 (m, 6H), 3,56 (m, 3H), 3,10-3,40 (m, 4H), 2,60 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,15 (m, 3H). MS: izrač. 635 (MH<+>), izmereno 635 (MH<+>).

Priprema 2-[3-(3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il) propoksi]sirćetne kiseline (jedinjenje 68-A):

Jedinjenje 68-A je pripremljeno analogno jedinjenju 67-A korišćenjem 3-aminopropan-1-ola umesto 2-aminoetanola.

Primer 69:

Metil (4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-6-[[2-(5-hidroksi-4,4-dimetil-pentil)-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat

Priprema primera 69:

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1 korišćenjem 2-(5-hidroksi-4,4-dimetil-pentil)-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-ona (jedinjenje 69-A) umesto heksahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oksazin-6-ona (jedinjenje D). Primer 69 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (55 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,97 - 7,98 (d, J = 4,0Hz, 1H), 7,80-7,81 (d, J= 4,0Hz, 1H), 7,45-7,48 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,18 (s, 1H), 3,80-4,40 (m, 4H), 3,65 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,10-3,30 (m, 6H), 2,50 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 0,89 (s, 6H). MS: izrač.619 (MH<+>), izmereno 619 (MH<+>).

Priprema 2-(5-hidroksi-4,4-dimetil-pentil)-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-ona (jedinjenje 69-A):

terc-butil 2-(5-hidroksi-4,4-dimetil-pentil)-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksilat (jedinjenje 69-B) (1 mmol) je rastvoren u CH2Cl2(3 mL) uz sporo dodavanje TFA (1 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat, a zatim je rastvarač uklonjen u vakuumu, čime se dobija sirovi proizvod 69-A, koji je korišćen direktno u sledećem koraku.

Priprema terc-butil 2-(5-hidroksi-4,4-dimetil-pentil)-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksilata (jedinjenje 69-B):

Jedinjenje 69-B je pripremljeno analogno jedinjenju 67-D upotrebom 5-amino-2,2-dimetil-pentan-1-ola umesto 2-aminoetanola.

Primer 70:

Etil (4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-6-[[2-(2-hidroksietil)-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat

Priprema primera 70:

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1 korišćenjem etil (4R)-6-(bromometil)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilata (jedinjenje C-1) i 2-(2-hidroksietil)-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-ona (jedinjenje 70-A) umesto (R)-6-bromometil-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-metil estra karboksilne kiseline (jedinjenje C) i heksahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oksazin-6-ona (jedinjenje D). Primer 70 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (45 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 8,01 - 8,02 (d, J = 4,0Hz, 1H), 7,91-7,92 (d, J = 4,0Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,55-4,78 (m, 2H), 4,10-4,25 (m, 4,H), 3,72 (m, 5H), 3,45 (m, 2H), 3,10-3,35 (m, 7H). MS: izrač.563 (MH<+>), izmereno 563 (MH<+>).

Priprema 2-(2-hidroksietil)-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-ona (jedinjenje 70-A):

terc-butil 2-(2-hidroksietil)-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksilat (jedinjenje 67-D) (1 mmol) je rastvoren u CH2Cl2(3 mL) uz sporo dodavanje TFA (1 mL) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat, a zatim je rastvarač uklonjen u vakuumu, čime se dobija sirovi proizvod 70-A koji je korišćen direktno u sledećem koraku.

Primer 71:

Priprema primera 71:

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1 korišćenjem 2,2-dimetil-5-(3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il) pentanske kiseline (jedinjenje 71-A) umesto heksahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oksazin-6-ona (jedinjenje D). Primer 71 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (45 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 8,01 - 8,02 (d, J = 4,0Hz, 1H), 7,91-7,92 (d, J= 4,0Hz, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,52-4,75 (m, 2H), 4,10-4,25 (m, 2H), 3,65 (m, 5H), 3,45 (m, 1H), 3,10-3,35 (m, 4H), 1,55 (m, 4H), 1,20 (s, 6H). MS: izrač.563 (MH<+>), izmereno 563 (MH<+>).

Priprema 2,2-dimetil-5-(3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il) pentanske kiseline (jedinjenje 71-A):

Korak 1: Smeša terc-butil 2-(5-hidroksi-4,4-dimetil-pentil)-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7- karboksilata (jedinjenje 69-B) (0,4 g, 1,1 mmol) i piridinijum dihromat (1,7 g, 4,4 mmol) u DMF-u (10 mL) je mešana 12 sati, zatim tretirana vodom, podešena vrednost pH<7 sirćetnom kiselinom, ekstrahovana etil acetatom. Nakon uklanjanja rastvarača, dobijen je sirovi proizvod 71-B. MS: izrač.370 (MH<+>), izmereno 370 (MH<+>).

Korak 2: Smeša jedinjenja 71-B (0,41 g, 1,1 mmol), TFA (2 mL) u DCM-u (2 mL) je mešana 1,2 sata na sobnoj temperaturi. Nakon uklanjanja rastvarača i TFA, dobijen je sirovi proizvod 71-A koji je korišćen u sledećem koraku. MS: izrač.270 (MH<+>), izmereno 270 (MH<+>).

Primer 72:

4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]cikloheksankarboksilna kiselina

Priprema primera 72:

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1 korišćenjem cis-4-[(2R)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]TFA soli cikloheksankarboksilne kiseline (jedinjenje 72-A) umesto heksahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oksazin-6-ona (jedinjenje D). Primer 72 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (30 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7.97 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,8, 6,3 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,06 (td, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,10 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,79-3,97 (m, 3H), 3,55-3,70 (m, 4H), 3,48 (t, J= 8,9 Hz, 1H), 3,11-3,26 (m, 1H), 3,03 (dd, J = 9,3, 4,0 Hz, 1H), 2,71-2,96 (m, 3H), 2,04-2,42 (m, 5H), 1,77 (br. s., 2H), 1,46-1,62 ppm (m, 3H). MS: izrač.631 (MH<+>), izmereno 631 (MH<+>).

Pripremanje cis-4-[(2R)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]TFA soli cikloheksankarboksilne kiseline (jedinjenje 72-A):

Jedinjenje 72-A je pripremljeno analogno jedinjenju Q u Primeru 19 korišćenjem metil cis -4-aminocikloheksankarboksilata hidrohlorida (CAS: 61367-16-6, TCI) umesto etil 3-amino-2,2-dimetil-propanoata hidrohloridne soli.

Primer 73:

Priprema primera 73:

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1 korišćenjem trans-4-[(2R)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]TFA soli cikloheksankarboksilne kiseline (jedinjenje 73-A) umesto heksahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oksazin-6-ona (jedinjenje D). Primer 73 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (46 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4d ppm 7,97 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,8, 6,3 Hz, 1H), 7,24 (dd, J= 8,5, 2,8 Hz, 1H), 7,06 (td, J= 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,10 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 3,78-3,97 (m, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,41-3,52 (m, 1H), 3,19 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,03 (dd, J = 9,5, 4,0 Hz, 1H), 2,75-2,94 (m, 2H), 2,36 (dd, J = 11,7, 7,9 Hz, 2H), 1,93-2,24 (m, 5H), 1,77 (br. s„ 2H), 1,53 ppm (d, J = 10,0 Hz, 3H). MS: izrač.631 (MH<+>), izmereno 631 (MH<+>).

Priprema trans-4-[(2R)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]TFA soli cikloheksankarboksilne kiseline (jedinjenje 73-A):

Jedinjenje 73-A je pripremljeno analogno jedinjenju Q u Primeru 19, korišćenjem metiltrans-4-amino-metil estra cikloheksankarboksilne kiseline (CAS: 61367-07-5, TCI) umesto etil 3-amino-2,2-dimetil-propanoata hidrohloridne soli.

Primer 74:

3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hlorofenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propionska kiselina

Priprema primera 74:

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1 korišćenjem metil (4R)-6-(bromometil)-4-(2-hlorofenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilata (jedinjenje C-2) i 3-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propionske kiseline (jedinjenje Q) umesto (R)6-bromometil-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidina-5-metil estra karboksilne kiseline (jedinjenje C) i heksahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oksazin-6-ona(jedinjenje D). Primer 74 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (6 mg).

<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,97 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 7,41 (td, J= 7,4, 1,8 Hz, 2H), 7,19-7,33 (m, 2H), 6,21 (s, 1H), 4,08 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 3,79-3,96 (m, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,51 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,37-3,42 (m, 1H), 3,07-3,28 (m, 3H), 2,74-2,94 (m, 2H), 2,12-2,41 (m, 4H), 1,39 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,18 ppm (d, J = 4,0 Hz, 3H). MS: izrač. 587 (MH<+>), izmereno 587 (MH<+>).

Priprema metil (4R)-6-(bromometil)-4-(2-hlorofenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilata (jedinjenje C-2):

Jedinjenje C-2 je pripremljeno analogno jedinjenju C upotrebom 2-hlorobenzaldehida umesto 2-hloro-4-fluorobenzaldehida.

Primer 75:

2-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]metil] buterna kiselina

Priprema primera 75:

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1 korišćenjem 2-[[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]metil]TFA soli buterne kiseline (jedinjenje 75-A) umesto heksahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oksazin-6-ona (jedinjenje D). Primer 75 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (50 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,96-7,97 (m, 1H), 7,92 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,8, 6,0 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,12 (td, J = 8,3, 2,6 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,64-4,81 (m, 2H), 4,46-4,60 (m, 1H), 4,01-4,26 (m, 2H), 3,60-3,78 (m, 5H), 3,35-3,57 (m, 3H), 3,03-3,29 (m, 3H), 2,62 (dtd, J = 14,1, 8,4, 5,5 Hz, 1H), 1,50-1,74 (m, 2H), 0,99 ppm (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS: izrač.605 (MH<+>), izmereno 605 (MH<+>).

Priprema 2-[[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]metil]TFA soli buterne kiseline (jedinjenje 75-A):

Jedinjenje 75-A je pripremljeno analogno jedinjenju Q upotrebom metil 2-(aminometil)butanoata (za njegovu sintezu, pogledajte: Kaptein, Bernardus; i sar. PCT Int. Appl.

2005, WO 2005085462) umesto etil 3-amino-2,2-dimetil-propanoata hidrohloridne soli.

Primer 76:

3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-etoksikarbonil-4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propionska kiselina

Priprema primera 76:

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1 korišćenjem etil (4S)-6-(bromometil)-4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilata (jedinjenje C-3) i 3-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propionske kiseline (jedinjenje Q) umesto (R)-6-bromometil-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-metil estra karboksilne kiseline (jedinjenje C) i heksahidropirazino[1,2-c][1,3]oksazin-6-ona (jedinjenje D). Primer 76 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (132 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 795 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 7,08-7,23 (m, 2H), 6,95 (t, J= 8,8 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,02-4,17 (m, 3H), 3,79-4,00 (m, 3H), 3,36-3,57 (m, 2H), 3,26-3,33 (m, 1H), 3,17-3,25 (m, 1H), 3,11 (dd, J= 9,3, 4,0 Hz, 1H), 2,78-2,99 (m, 2H), 2,53 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 2,39 (dd, J= 11,2, 8,2 Hz, 1H), 2,14-2,26 (m, 1H), 1,21 (d, J = 2,8 Hz, 6H), 1,15 ppm (t, J= 7,2 Hz, 3H). MS: izrač.599 (MH<+>), izmereno 599 (MH<+>).

Priprema etil (4S)-6-(bromometil)-4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilata (jedinjenje C-3):

Jedinjenje C-3 je pripremljeno analogno jedinjenju C korišćenjem 2-metil-3-fluorobenzaldehida umesto 2-hloro-4-fluorobenzaldehida i etil acetoacetata umesto metilacetoacetata.

Primer 77:

3-[(8aS)-7-[[4-(4-hlorofenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propionska kiselina

Priprema primera 77:

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1 korišćenjem metil 6-(bromometil)-4-(4-hlorofenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilata (jedinjenje C-4) i 3-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propionske kiseline (jedinjenje Q) umesto (R)-6-bromometil-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-metil estra karboksilne kiseline (jedinjenje C) i heksahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oksazin-6-ona (jedinjenje D). Primer 77 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (60 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,99 (dd, J = 3,1, 1,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,26-7,42 (m, 4H), 5,64 -5,82 (m, 1H), 4,06 (dd, J = 16,8, 4,3 Hz, 1H), 3,72-3,90 (m, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,37-3,61 (m, 2H), 3,00-3,24 (m, 2H), 2,55-2,97 (m, 3H), 2,11-2,39 (m, 2H), 1,19 ppm (dd, J = 4,4, 2,9 Hz, 6H). MS: izrač. 587 (MH<+>), izmereno 587 (MH<+>).

Priprema metil 6-(bromometil)-4-(4-hlorofenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilata (jedinjenje C-4):

Jedinjenje C-4 je pripremljeno analogno jedinjenju C korišćenjem 4-hlorobenzaldehida umesto 2-hloro-4-fluorobenzaldehida bez hiralne SFC separacije dihidropirimidin intermedijata u šemi 1-1.

Primer 78:

3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2-metoksi-propionska kiselina

Priprema primera 78:

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1 korišćenjem etil (4R)-6-(bromometil)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilata (jedinjenje C-1) i 2-metoksi-3-(3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il) TEA soli propionske kiseline (jedinjenje 78-A) umesto (R)-6-bromometil-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-metil estra karboksilne kiseline (jedinjenje C) i heksahidropirazino[1,2-c][1,3]oksazin-6-ona (jedinjenje D). Primer 78 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (25 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 8,01 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,33-7,43 (m, 2H), 7,19-7,30 (m, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,76 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 3,96-4,21 (m, 6H), 3,41-3,83 (m, 10H), 3,10-3,31 (m, 5H), 1,13 ppm (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS: izrač.621 (MH<+>), izmereno 621 (MH<+>).

Priprema 2-metoksi-3-(3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il)TFA soli propionske kiseline (jedinjenje 78-A):

Jedinjenje 78-A je pripremljeno analogno jedinjenju Q u primeru 19 upotrebom metil 2-(aminometil)butanoata (za njegovu sintezu, pogledajte: Liang, Congxin; Feng, Yangbo U.S. Pat.

Appl. Publ. 2007, US 20070072934) umesto etil 3-amino-2,2-dimetil-propanoata hidrohloridne soli.

Primer 79:

2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]spiro[3,3]heptan-6-karboksilna kiselina

Priprema primera 79:

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1 korišćenjem 2-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]spiro[3,3]heptan-6-TFA soli karboksilne kiseline (jedinjenje 79-A) umesto heksahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oksazin-6-ona (jedinjenje D). Primer 79 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (7 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 8,00 - 7,92 (m, 1H), 7,77 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 6,3, 8,5 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 2,5, 8,8 Hz, 1H), 7,06 (dt, J = 2,5, 8,4 Hz, 1H), 6,18(s, 1H), 4,33 - 4,20 (m, 1H), 4,10 (dd, J = 4,4, 16,9 Hz, 1H), 3,96 - 3,73 (m, 4H), 3,66 - 3,58 (m, 3H), 3,57 - 3,46 (m, 1H), 3,21 - 2,97 (m, 3H), 2,95 - 2,80 (m, 2H), 2,73 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 2,44 - 2,05 (m, 8H). MS: izrač. 626 (MH<+>), izmereno 626 (MH<+>).

Priprema 2-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]spiro[3,3]heptan-6-TFA soli karboksilne kiseline (jedinjenje 79-A):

Jedinjenje 79-A je pripremljeno analogno jedinjenju Q u Primeru 19 korišćenjem metil 2-aminospiro[3,3]heptan-6-karboksilata hidrohloridne soli (PharmaBlock (Nanjing) R&D Co. Ltd, PBEG1036) umesto etil 3-amino-2,2-dimetil-propanoata hidrohloridne soli.

Primer 80:

5-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]pentanska kiselina

Priprema primera 80:

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1 korišćenjem 5-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]TFA soli pentanske kiseline (jedinjenje 80-A) umesto heksahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oksazin-6-ona (jedinjenje D). Primer 80 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (18 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 8,02 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,54 (ddd, J = 1,5, 6,0, 8,8 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, 1H), 7,22 - 7,09 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,76 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,66 - 4,39 (m, 1H), 4,20 (td, J = 3,4, 11,7 Hz, 1H), 4,10 (td, J = 4,1, 14,8 Hz, 1H), 3,83 - 3,56 (m, 6H), 3,54 - 3,38 (m, 1H), 3,30 - 3,10 (m, 5H), 2,43 - 2,28 (m, 2H), 1,62 (dd, J = 3,1, 5,9 Hz, 4H). MS: izrač. 605 (MH<+>), izmereno 605 (MH<+>).

Priprema 5-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]TFA soli pentanske kiseline (jedinjenje 80-A):

Jedinjenje 80-A je pripremljeno analogno jedinjenju Q u Primeru 19 korišćenjem metil 5-aminopentanoata hidrohloridne soli umesto etil 3-amino-2,2-dimetil-propanoata hidrohloridne soli.

Primer 81:

3-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]metil]ciklobutankarboksilna kiselina

Priprema primera 81:

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1 korišćenjem etil (4R)-6-(bromometil)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilata (jedinjenje C-1) i 3-[(3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il)metil]TFA soli ciklobutankarboksilne kiseline (jedinjenje 81-A) umesto (R)-6-bromometil-4-(2-hloro-4-fluorofenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-metil estra karboksilne kiseline (jedinjenje C) i heksahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oksazin-6-ona (jedinjenje D). Primer 81 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (7 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,99 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,43 - 7,28 (m, 2H), 7,27 - 7,13 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,52 - 4,33 (m, 1H), 4,32 - 4,18 (m, 1H), 4,07 (q, J = 7,0 Hz, 3H), 3,68 - 3,47 (m, 2H), 3,32 - 2,98 (m, 7H), 2,65 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 2,44 - 2,27 (m, 2H), 2,10 - 1,98 (m, 2H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS: izrač.

631 (MH<+>), izmereno 631 (MH<+>).

Priprema 3-[(3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il) metil]TFA soli ciklobutankarboksilne kiseline (jedinjenje 81-A):

Jedinjenje 81-A je pripremljeno analogno jedinjenju Q u Primeru 19 korišćenjem metil 3-(aminometil) ciklobutankarboksilata hidrohloridne soli (jedinjenje 81-B) umesto etil 3-amino-2,2-dimetil-propanoata hidrohloridne soli.

Priprema metil 3-(aminometil) ciklobutankarboksilata hidrohloridne soli (jedinjenje 81-B):

Jedinjenje 81-B je pripremljeno analogno jedinjenju W u Primeru 20 korišćenjem 3-(aminometil)ciklobutankarboksilne kiseline (PharmaBlock (Nanjing) R&D Co. Ltd, CAS: 1310729-95-3) umesto DL-3-aminoizobuterne kiseline.

Primeri 82A i 82B (odvojena dva pojedinačna izomera):

(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-ciklopropil-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina; i

(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-ciklopropil-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina

Priprema primera 82A i 82B:

U mešani rastvor trans-metil 2-ciklopropil-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilata (jedinjenje 82-C, 176 mg, 0,5 mmol) u suvom dimetilformamidu (3,0 mL) dodat je diizopropiletilamin (1,0 mL), kalijum jodid (125 mg, 0,75 mmol) i jedinjenje C-1 (250 mg, 0,55 mmol). Reakciona smeša je isprana azotom i zagrevana 2 sata na 55 °C. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem ledene vode, tri puta ekstrahovana etil acetatom (30 mL). Organski sloj je odvojen, osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću HPLC-a dajući smešu dva izomera koja je dalje razblažena SFC-om, čime se dobijaju dva pojedinačna izomera: 82A-1 (brže eluiranje, 77,3 mg, prinos: 25%) i 82B-1 (sporije eluiranje, 93 mg, prinos: 30%) sa 30% izopropanola (0,05% DEA)/CO2na ChiralPak AD-3 koloni. MS: izrač.617 (MH<+>), izmereno 617 (MH<+>).

Rastvor jedinjenja 82A-1 (77,3 mg, 0,125 mmol) u tetrahidrofuranu (0,62 mL) dodat je litijum hidroksid monohidratu (52,7 mg, 1,25 mmol) u vodi (0,62 mL). Nakon što je reakciona smeša mešana na 35 °C tokom 2 sata, neutralisana je 1N rastvorom hidrohlorida do vrednosti pH 3,0. Smeša je tri puta ekstrahovana etil acetatom (30 mL). Kombinovana organska faza je osušena iznad Na2SO4, filtrirana i zatim koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću Prep-HPLC-a dajući Primer 82A (56,2 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,97 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,34 - 7,27 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,31 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 4,10 - 4,00 (m, 2H), 3,91 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,86 - 3,75 (m, 2H), 3,62 - 3,54 (m, 1H), 3,46 (dd, J = 5,4, 9,7 Hz, 1H), 3,32 - 3,28 (m, 1H), 3,21 - 3,08 (m, 1H), 2,90 (hr. s., 1H), 2,55 (hr. s., 1H), 2,46 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,77 - 0,66 (m, 4H). MS: izrač.

603 (MH<+>), izmereno 603 (MH<+>).

Primer 82B (68,3 mg) je pripremljen analogno Primeru 82A.<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,96 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,29 (s, 2H), 7,21 -7,13 (m, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,24 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 4,08 - 3,95 (m, 3H), 3,89 - 3,77 (m, 2H), 3,60 - 3,52 (m, 1H), 3,43 (dd, J = 5,3, 9,5 Hz, 1H), 3,32 - 3,28 (m, 1H), 3,22 - 3,12 (m, 1H), 3,06 (br. s., 1H), 2,66 (br. s., 1H), 2,50 - 2,42 (m, 1H), 1,12 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,73 (s, 4H). MS: izrač. 603 (MH<+>), izmereno 603 (MH<+>).

Priprema trans-metil 2-ciklopropil-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilat soli trifluorosirćetne kiseline (jedinjenje 82-C)

Korak 1: Smeša jedinjenja AV (6,5 g, 16,7 mmol) i boran-THF kompleksnog rastvora 1,0 M u THF-u (40 mL, 40 mmol) mešana je na 32 °C preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (60 mL) i dodato je 2,0 mL rastvora vodonik hlorida (4,0 M u dioksanu). Smeša je tri puta ekstrahovana etil acetatom (50 mL). Kombinovana organska faza je osušena iznad Na2SO4, filtrirana i zatim koncentrovana. Ostatak je prečišćen na koloni dajući jedinjenje 82-C-1 (4,0 g).

Korak 2: Rastvoru oksalil hlorida (2,0 mL) u suvom dihlorometanu (60 mL) pod azotom na -78 °C dodat je kap po kap dimetil sulfoksid (3,3 mL, 47 mmol) u suvom dihlorometanu (2,0 mL). Nakon dodavanja, reakciona smeša je mešana 1 sat na -78 °C. Zatim je reakcionoj smeši dodato kap po kap jedinjenje 82-C-1 (4,0 g, 10,7 mmol) u suvom dihlorometanu (6,0 mL) i mešano još jedan sat na -78 °C. Reakcija je ugašena dodavanjem kap po kap trietilamina (12 mL, 86 mmol) tokom 30 minuta. Dobijena smeša je zagrevana do sobne temperature, a organska faza je isprana ledenom vodom, izdvojena i osušena iznad Na2SO4,a zatim filtrirana i koncentrovana, čime se dobija jedinjenje 82-C-2 (3,72 g, sirovo), koje je direktno korišćeno.

Korak 3: U rastvor jedinjenja 82-C-2 (930 mg, 2,5 mmol) u dihlorometanu (10 mL) dodati su ciklopropilamin (260 µL, 3,75 mmol), katalitička količina sirćetne kiseline (2 kapi) i natrijum triacetoksiborohidrid (1,06 g, 5 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je ugašena dodavanjem ledene vode, dva puta ekstrahovana dihlorometanom (30 mL), organska faza je zatim isprana natrijum bikarbonatom i osušena iznad Na2SO4,a zatim filtrirana i koncentrovana, čime se dobija jedinjenje 82-C-3 (1,03 g, sirovo).

Korak 4: Smeši jedinjenja 82-C-3 (1,03 g, 2,5 mmol) u dihlorometanu (15 mL) dodat je diizopropiletilamin (1,0 mL) i 4-nitrofenil hloroformat (1,0 g, 5,0 mmol). Reakciona smeša je mešana na 40°C tokom 2 sata. Reakcija je ugašena dodavanjem ledene vode i dva puta ekstrahovana dihlorometanom (30 mL). Organska faza je isprana natrijum bikarbonatom i osušena iznad Na2SO4,a zatim filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen na koloni dajući jedinjenje 82-C-4 (1,4 g).

Korak 5: Smeša jedinjenja 82-C-4 (1,4 g, 2,42 mmol) i TFA /DCM = 2/1 (6 mL) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana i dodat je toluen za suisparavanje kako bi se uklonila trifluorosirćetna kiselina. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu (15 mL), a zatim je dodat diizopropiletilamin (2 mL). Reakciona smeša je zagrevana na 40°C preko noći. Reakcionoj smeši je dodat di-terc-butil dikarbonat (1,1 g, 5,0 mmol) i mešano još 5 sati. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem ledene vode, dva puta ekstrahovana etil acetatom (30 mL). Organski sloj je odvojen, osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen na koloni dajući jedinjenje 82-C-5 (680 mg).

Korak 6: Smeša jedinjenja 82-C-5 (170 mg, 0,5 mmol) i TFA /DCM = 2/1 (3 mL) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana i dodat je toluen za suisparavanje kako bi se uklonila trifluorosirćetna kiselina, čime se dobija sirovo jedinjenje 82-C koje je korišćeno direktno.

Primeri 83A i 83B (odvojena dva pojedinačna izomera):

(8R,8aS)-2-ciklopropil-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina; i

(8S,8aR)-2-ciklopropil-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina

Naslovljena dva jedinjenja su pripremljena analogno Primeru 82A i 82B korišćenjem metil (4S)-6-(bromometil)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilata (jedinjenje C-5) umesto etil (4R)-6-(bromometil)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilata (jedinjenje C-1).

Primer 83A je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (99 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,95 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,14 - 7,07 (m, 1H), 7,06 - 6,98 (m, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,29 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 3,79 (br. s., 2H), 3,62 (s, 3H), 3,55 (s, 1H), 3,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,26 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,20 - 3,09 (m, 1H), 2,85 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,56 (d, J = 2,3 Hz, 3H), 2,54 - 2,42 (m, 2H), 0,78 - 0,68 (m, 4H). MS: izrač.587 (MH<+>), izmereno 587 (MH<+>).

Primer 83B je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (72,9 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,94 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 5,90 (s, 1H), 4,21 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 3,88 - 3,76 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,58 - 3,50 (m, 1H), 3,46 - 3,40 (m, 1H), 3,28 (s, 1H), 3,21 - 3,12 (m, 1H), 3,08 - 2,99 (m, 1H), 2,63 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 2,56 (d, J = 2,3 Hz, 3H), 2,50 - 2,42 (m, 1H), 0,79 - 0,66 (m, 4H). MS: izrač.587 (MH<+>), izmereno 587 (MH<+>).

Primer 83A je sintetizovan iz jedinjenja 83A-1 (brže eluiranje), a primer 83B je sintetizovan iz jedinjenja 83B-1 (sporije eluiranje) na koloni ChiralCel OJ-H uz eluiranje sa 25% metanola (0,05% DEA)/CO2.

Pripremanje metil (4S)-6-(bromometil)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilata (jedinjenje C-5):

Jedinjenje C-5 je pripremljeno analogno jedinjenju C korišćenjem 3,4-difluoro-2-metilbenzaldehida umesto 2-hloro-4-fluorobenzaldehida.

Primeri 84A i 84B (odvojena dva pojedinačna izomera):

(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-izopropil-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina; i

(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-izopropil-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina

Naslovljena dva jedinjenja su pripremljena analogno Primeru 82A i 82B korišćenjem metil 2-izopropil-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilata (jedinjenje 84-C) umesto trans-metil 2-ciklopropil-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilata (jedinjenje 82-C).

Primer 84A je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (20,3 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 8,11 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 7,28 - 7,21 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,38 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 6,5 Hz, 4H), 3,93 -3,82 (m, 2H), 3,62 - 3,47 (m, 3H), 3,24 - 3,14 (m, 1H), 3,10 - 3,04 (m, 1H), 2,69 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 1,25 - 1,11 (m, 9H). MS: izrač.605 (MH<+>), izmereno 605 (MH<+>).

Primer 84B je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (32,5 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 8,10 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,38 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 7,29 - 7,23 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,36 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 4,14 - 4,03 (m, 4H), 3,87 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 3,56 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 3,50 - 3,44 (m, 1H), 3,20 (s, 2H), 2,77 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 1,24-1,10 (m, 9H). MS: izrač. 605 (MH<+>), izmereno 605 (MH<+>).

Primer 84A je sintetizovan iz jedinjenja 84A-1 (brže eluiranje), a primer 84B je sintetizovan iz jedinjenja 84B-1 (sporije eluiranje) na ChiralPak AD-3 koloni eluiranjem sa 30% izopropanola (0,05% DEA)/CO2.

Priprema metil 2-izopropil-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilata (jedinjenje 84-C):

Jedinjenje 84-C je pripremljeno analogno jedinjenju 82-C korišćenjem izopropilamina umesto ciklopropilamina.

Primeri 85A i 85B (odvojena dva pojedinačna izomera):

(8R,8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-izopropil-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina; i

(8S,8aR)-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-izopropil-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina

Priprema primera 85A i 85B:

Naslovljena dva jedinjenja su pripremljena analogno Primeru 82A i 82B korišćenjem metil (4S)-6-(bromometil)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat (jedinjenje C-5) umesto etil (4R)-6-(bromometil)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilata (jedinjenje C-1) i metil 2-izopropil-3-okso-1,5,6,7,8,8aheksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilata (jedinjenje 84-C) umesto trans-metil 2-ciklopropil-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilata (jedinjenje 82-C).

Primer 85A je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (3,6 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 8,10 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,26 - 7,19 (m, 1H), 7,14-7,04 (m, 1H), 6,01 (s, 1H), 4,34 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,98 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,61 - 3,54 (m, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,22 - 3,13 (m, 1H), 3,03 - 2,96 (m, 1H), 2,70 - 2,60 (m, 1H), 2,56 (d, J = 2,3 Hz, 3H), 1,20 (dd, J = 6,8, 14,3 Hz, 6H). MS: izrač.589 (MH<+>), izmereno 589 (MH<+>).

Primer 85B je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (2,3 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 8,07 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,25 - 117 (m, 1H), 7,16 - 7,07 (m, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,30 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,16 - 3,99 (m, 2H), 3,92 - 3,82 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,59 - 3,53 (m, 1H), 3,51 - 3,43 (m, 2H), 3,24 - 3,09 (m, 2H), 2,78 - 2,68 (m, 1H), 2,55 (d, J = 2,3 Hz, 3H), 1,19 (dd, J = 6,8, 14,1 Hz, 6H). MS: izrač. 589 (MH<+>), izmereno 589 (MH<+>).

Primer 85A je sintetizovan iz jedinjenja 85A-1 (brže eluiranje), a primer 85B je sintetizovan iz jedinjenja 85B-1 (sporije eluiranje) na ChiralPak AD-3 koloni eluiranjem sa 20% izopropanola (0,05% DEA)/CO2.

Primeri 86A i 86B (odvojena dva pojedinačna izomera):

(8R,8aS)-2-terc-butil-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina; i

(8S,8aR)-2-terc-butil-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina

Priprema primera 86A i 86B:

Naslovljena dva jedinjenja su pripremljena analogno Primeru 82A i 82B korišćenjem (R)-6-bromometil-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro -pirimidin-5-metil estra karboksilne kiseline (jedinjenje C) umesto etil (4R)-6-(bromometil)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilata (jedinjenje C-1) i metil 2-terc-butil-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilat (jedinjenje 86-C) umesto trans-metil 2-ciklopropil-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilata (jedinjenje 82-C).

Primer 86A je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (64,8 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,98 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,52 - 7,45 (m, 1H), 7,24 (dd, J = 2,6, 8,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,32 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 3,97 (br. s., 1H), 3,82 - 3,72 (m, 2H), 3,65 - 3,58 (m, 4H), 3,57 - 3,51 (m, 1H), 3,42 - 3,36 (m, 1H), 3,19 - 3,09 (m, 1H), 2,99 - 2,89 (m, 1H), 2,65 - 2,53 (m, 1H), 1,41 (s, 9H). MS: izrač. 605 (MH<+>), izmereno 605 (MH<+>).

Primer 86B je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (71,1 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,97 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 6,1, 8,7 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 2,6, 8,7 Hz, 1H), 7,13 - 7,05 (m, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,25 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 4,03 (br. s., 1H), 3,86 - 3,72 (m, 2H), 3,65 - 3,57 (m, 4H), 3,55 - 3,48 (m, 1H), 3,41 - 3,36 (m, 1H), 3,19 - 3,05 (m, 2H), 2,75 - 2,62 (m, 1H), 1,40 (s, 9H). MS: izrač.605 (MH<+>), izmereno 605 (MH<+>).

Primer 86A je sintetizovan iz jedinjenja 86A-1 (brže eluiranje), a primer 86B je sintetizovan iz jedinjenja 86B-1 (sporije eluiranje) na ChiralPak AD-3 koloni eluiranjem sa 25% izopropanola (0,05% DEA)/CO2.

Priprema metil 2-terc-butil-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilata (jedinjenje 86-C):

Jedinjenje 86-C je pripremljeno analogno jedinjenju 82-C korišćenjem tert-butilamina umesto ciklopropilamina.

Primeri 87A i 87B (odvojena dva pojedinačna izomera):

(8R,8aS)-2-terc-butil-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina; i

((8S,8aR)-2-terc-butil-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina

Priprema primera 87A i 87B:

Naslovljena dva jedinjenja su pripremljena analogno Primeru 82A i 82B korišćenjem metil 2-terc-butil-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-8- karboksilata (jedinjenje 86-C) umesto trans-metil 2-ciklopropil-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilata (jedinjenje 82-C).

Jedinjenje 87B-1 (jedan izomer. Struktura je jedna od dve iznad prikazane strukture): Metil (8S,8aR)-2-terc-butil-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilat; ili metil (8R,8aS)-2-terc-butil-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilat

Jedinjenje 87B-1 je dobijeno kao svetložuta čvrsta supstanca (316 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,97 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,34 - 7,23 (m, 2H), 7,16 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,22 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,14 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 4,08 - 4,00 (m, 2H), 3,89 (s, 1H), 3,81 - 3,69 (m, 5H), 3,58 - 3,52 (m, 1H), 3,35 (br. s., 1H), 3,27 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,16 - 3,04 (m, 1H), 2,95 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,52 (dt, J = 3,4, 12,0 Hz, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS: izrač.633 (MH<+>), izmereno 633 (MH<+>)

Primer 87A je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (52,7 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,98 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,35 - 7,27 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,39 - 4,28 (m, 1H), 4,09 - 4,01 (m, 2H), 3,99 - 3,86 (m, 1H), 3,76 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 3,64 - 3,58 (m, 1H), 3,57 - 3,51 (m, 1H), 3,40 - 3,36 (m, 1H), 3,13 (br. s., 1H), 3,00 - 2,84 (m, 1H), 2,63 - 2,47 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS: izrač. 619 (MH<+>), izmereno 619 (MH<+>).

Primer 87B je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (61,3 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,96 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,36 - 7,26 (m, 2H), 7,21 - 7,14 (m, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,27 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,09 - 3,97 (m, 3H), 3,86 - 3,71 (m, 2H), 3,65 - 3,55 (m, 1H), 3,55 - 3,46 (m, 1H), 3,39 - 3,34 (m, 1H), 3,20 - 3,02 (m, 2H), 2,66 (br. s., 1H), 1,40 (s, 9H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS: izrač.619 (MH<+>), izmereno 619 (MH<+>) Primer 87A je sintetizovan iz jedinjenja 87A-1 (brže eluiranje), a primer 87B je sintetizovan iz jedinjenja 87B-1 (sporije eluiranje) na ChiralPak AD-3 koloni eluiranjem sa 30% izopropanola (0,05% DEA)/CO2.

Primeri 88A i 88B (odvojena dva pojedinačna izomera):

(8R,8aS)-2-terc-butil-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina; i

(8S,8aR)-2-terc-butil-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina

Priprema primera 88A i 88B:

Naslovljena dva jedinjenja su pripremljena analogno Primeru 82A i 82B korišćenjem metil (4S)-6-(bromometil)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat (jedinjenje C-5) umesto etil (4R)-6-(bromometil)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilata (jedinjenje C-1) i metil 2- terc-butil-3-okso-1,5,6,7,8,8aheksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilata (jedinjenje 86-C) umesto trans-metil 2-ciklopropil-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilata (jedinjenje 82-C).

Primer 88A je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (37,2 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,97 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,14 - 7,09 (m, 1H), 7,08 - 6,99 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 4,32 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 3,79 - 3,71 (m, 2H), 3,66 - 3,58 (m, 4H), 3,56 - 3,50 (m, 1H), 3,36 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,17 - 3,06 (m, 1H), 2,89 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,56 (d, J = 2,3 Hz, 4H), 1,40 (s, 9H). MS: izrač.603 (MH<+>), izmereno 603 (MH<+>).

Primer 88B je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (61,2 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,95 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,14 - 7,02 (m, 2H), 5,91 (s, 1H), 4,25 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 3,85 - 3,72 (m, 2H), 3,66 - 3,56 (m, 4H), 3,54 - 3,46 (m, 1H), 3,37 (br. s., 1H), 3,20 - 3,02 (m, 2H), 2,69 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 2,56 (d, J = 2,5 Hz, 3H), 1,40 (s, 9H). MS: izrač.603 (MH<+>), izmereno 603 (MH<+>).

Primer 88A je sintetizovan iz jedinjenja 88A-1 (brže eluiranje), a primer 88B je sintetizovan iz jedinjenja 88B-1 (sporije eluiranje) na ChiralPak AD-3 koloni eluiranjem sa 30% izopropanola (0,05% DEA)/CO2.

Primer 89:

Metil 7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-2,5,6,8-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8akarboksilat

Priprema primera 89:

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1 primenom metil 3-okso-1,2,5,6,7,8-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-8a-karboksilata TFA soli (jedinjenje X) umesto heksahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oksazin-6-ona (jedinjenje D).

Primeri 90A i 90B (odvojena dva pojedinačna izomera):

2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-1,1-dimetil-3-okso-6,8-dihidro-5H-oksazolo[3,4-a]pirazin-8ail]sirćetna kiselina; i

2-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-1,1-dimetil-3-okso-6,8-dihidro-5H-oksazolo[3,4-a]pirazin-8ail]sirćetna kiselina

Naslovljena dva jedinjenja su pripremljena analogno Primeru 82A i 82B korišćenjem (R)-6-bromometil-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-metil estra karboksilne kiseline (jedinjenje C) umesto etil (4R)-6-(bromometil)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilata (jedinjenje C-1) i metil 2-(1,1-dimetil-3-okso-5,6,7,8-tetrahidrooksazolo[3,4-a]pirazin-8a-il) acetata (jedinjenje 90-C) umesto trans-metil 2-ciklopropil-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilata (jedinjenje 82-C).

Primer 90A je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (13 mg).<1>H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7,92 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 6,0, 8,8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 2,5, 8,8 Hz, 1H), 7,06 (dt, J = 2,5, 8,4 Hz, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,21 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 3,87 - 3,71 (m, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,52 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,37 (br, 1H), 2,94 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 2,46 - 2,30 (m, 2H), 1,47 (s, 3H), 1,42 (s, 3H). LC/MS: izrač.

592 (MH+), eksp.592 (MH+).

Primer 90B je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (25 mg).<1>H NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 7,96 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 6,3, 8,8 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,06 (dt, J = 2,5, 8,4 Hz, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,09 - 3,90 (m, 2H), 3,89 - 3,71 (m, 2H), 3,66 - 3,55 (m, 4H), 3,36 (br, 1H), 2,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,72 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 2,43 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,31 (dt, J = 4,0, 11,9 Hz, 1H), 1,57 (s, 3H), 1,47 (s, 3H); LC/MS: izrač.592 (MH+), eksp.592 (MH+).

Primer 90A je sintetizovan iz jedinjenja 90A-1 (brže eluiranje), a primer 90B je sintetizovan iz jedinjenja 90B-1 (sporije eluiranje) na ChiralPak AD-3 koloni eluiranjem sa 30% izopropanola (0,05% DEA)/CO2.

Priprema metil 2-(1,1-dimetil-3-okso-5,6,7,8-tetrahidrooksazolo[3,4-a]pirazin-8ail)acetata (jedinjenje 90-C):

Korak 1: U rastvor DIPA (3,67 g, 36 mmol, 1,2 ekv.) u THF-u (18 mL) dodat je kap po kap n-BuLi (2M, 18 mL, 1,2 ekv.) na -78°C tokom 15 min, smeša je zatim mešana još 15 minuta na -78°C. Zatim je reakciji kap po kap dodato jedinjenje AH (10,3 g, 30 mmol, 1,0 ekv.) u THF-u (30 mL) na -78°C, nakon dodavanja je smeša mešana još 30 min na -78°C. BOMCl (7 g, 45 mmol) u THF-u (20 mL) je dodat kap po kap tokom 20 min na -78°C, reakciona smeša je zatim mešana 16 h i zagrevana do sobne temperature tokom ovog perioda. Reakcija je ugašena pomoću 1M HCl (50 mL), dva puta ekstrahovana sa EA (100 mL), organski sloj je osušen i koncentrovan, ostatak je prečišćen na silikagelu (EA/PE: 0%-20%) čime se dobija jedinjenje 90-C-1 kao bezbojno ulje (8,2 g).

Korak 2: Smeša jedinjenja 90-C-1 (8,2 g, 17,6 mmol) i Pd(OH)2/C (500 mg, 20%) u MeOH (100 mL) mešana je na sobnoj temperaturi tokom 2 h pod vodonikom, zatim filtrirana, filtrat je koncentrovan i ostatak prečišćen na silikagelu (EA/PE: 0%-40%) čime se dobija jedinjenje 90-C-2 kao bezbojno ulje (6,1 g).

Korak 3: U rastvor 90-C-2 (3,74 g, 0,01 mol, 1,0 ekv) i imidazola (0,81 g, 0,012 mol, 1,2 ekv.) u DMF-u (20 mL) polako je dodat TBSCl (1,65 g, 0,11 mol, 1,1 ekv) na sobnoj temperaturi, a zatim je smeša mešana 16 h na sobnoj temperaturi, razblažena sa EA (50 mL), isprana vodom (50 mL) i slanim rastvorom (50 mL), organski sloj je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan, čime se dobija jedinjenje 90-C-3 kao bezbojno ulje (4,4 g). MS: izrač. 489 (MH<+>), izmereno 489 (MH<+>).

Korak 4: U rastvor 90-C-3 (4,4 g, 9 mmol, 1,0 ekv.) u THE (50 mL) dodat je kap po kap CH3MgBr (3,2 M, 15 mL, 5,0 ekv.) na -40°C tokom 15 min, zatim je reakciona smeša mešana 16 h i zagrevana do sobne temperature u toku ovog perioda. Reakcija je ugašena pomoću 1M HCl (50 mL), ekstrahovana sa EA (100 mL), organski sloj je osušen i koncentrovan, a ostatak je prečišćen na silikagelu (EA/PE: 20%-40%) čime se dobija jedinjenje 90-C-4 kao bezbojno ulje (1,9 g). MS: izrač.415 (MH<+>), izmereno 415 (MH<+>).

Korak 5: Rastvor 90-C-4 (1,86 g, 4,5 mmol, 1,0 ekv.) i TBAL-a (1 M, 9 mL, 2,0 ekv.) u THE (20 mL) je mešan 2 h na sobnoj temperaturi, razblažen pomoću EA (50 mL), ispran vodom (50 mL) i slanim rastvorom (50 mL), organski sloj je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan, a ostatak je prečišćen na silikagelu (EA/PE: 30%-70%) čime se dobija jedinjenje 90-C-5 kao bezbojno ulje (1,2 g). MS: izrač.301 (MH<+>), izmereno 301 (MH<+>).

Korak 6: Rastvor 90-C-5 (0,9 g, 3 mmol, 1,0 ekv.), PPh3(1,57 g, 6 mmol, 2,0 ekv.) i imidazola (0,41 g, 6 mmol, 2,0 ekv.) u THE (20 mL) je refluksovan 1 h, zatim je dodat jod (1,3 g, 4,5 mmol, 1,5 ekv.) i refluksovan 2 h. Zatim je reakcija razblažena pomoću EA (50 mL), isprana vodom (50 mL) i slanim rastvorom (50 mL), organski sloj je osušen (Na2SO4) i koncentrovan, a ostatak je prečišćen na silikagelu (EA/PE: 0%-25%) čime se dobija jedinjenje 90-C-6 kao bezbojno ulje (0,61 g). MS: izrač.411 (MH<+>), izmereno 411 (MH<+>).

Korak 7: Smeša 90-C-6 (0,61 g, 1,5 mmol, 1,0 ekv.) i KCN (0,195 g, 3 mmol, 2,0 ekv.) u DMSO-u (10 mL) mešana je na 80 °C tokom 16 h. Zatim je reakcija razblažena pomoću EA (50 mL), isprana vodom (50 mL) i slanim rastvorom (50 mL), organski sloj je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan, a ostatak je prečišćen na silikagelu (EA/PE: 0%-25%) čime se dobija jedinjenje 90-C-7 kao bezbojno ulje (0,41 g). MS: izrač.310 (MH<+>), izmereno 310 (MH<+>).

Korak 8: Mešavina 90-C-7 (0,41 g, 1,3 mmol, 1,0 ekv.) u HCl/MeOH (3M, 10 mL) mešana je na 80 °C tokom 16 h. Zatim je reakcija koncentrovana čime se dobija jedinjenje 90-C kao bela čvrsta supstanca (0,36 g). MS: izrač.243 (MH<+>), izmereno 243 (MH<+>).

Primeri 91A i 91B (odvojena dva pojedinačna izomera):

(8S,8aR)-2-terc-butil-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina

Naslovljena dva jedinjenja su pripremljena analogno Primeru 82A i 82B korišćenjem metil 2-metil-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilata (jedinjenje 91-C) umesto trans-metil 2-ciklopropil-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilata (jedinjenje 82-C).

Primer 91A je dobijen kao svetložuta č vrsta supstanca (26 mg).<1>H NMR (400MHz, MeOD) 7,97 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,36 - 7,26 (m, 2H), 7,22 - 7,11 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,30 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 4,04 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,95 - 3,82 (m, 3H), 3,61 -3,45 (m, 2H), 3,31 - 3,11 (m, 2H), 2,93 - 2,81 (m, 4H), 2,49 (br, 1H), 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LC/MS: izrač.577 (MH+), eksp.577 (MH+).

Primer 91B je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (38 mg).<1>H NMR (400MHz, MeOD) 7,96 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,39 - 7,25 (m, 2H), 7,17 (td, J = 2,0, 7,5, 9,1 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,24 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,04 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,98 - 3,78 (m, 3H), 3,60 - 3,42 (m, 2H), 3,31 - 3,16 (m, 2H), 3,04 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,61 (br, 1H), 1,12 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LC/MS: izrač.577 (MH+), eksp.577 (MH+).

Primer 91A je sintetizovan iz jedinjenja 91A-1 (brže eluiranje), a primer 91B je sintetizovan iz jedinjenja 91B-1 (sporije eluiranje) na ChiralPak AD-3 koloni eluiranjem sa 30% izopropanola (0,05% DEA)/CO2.

Priprema metil 2-metil-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilata (jedinjenje 91-C):

Jedinjenje 91-C je pripremljeno analogno jedinjenju 82-C korišćenjem metil amina umesto ciklopropilamina.

Primeri 92A i 92B (odvojena dva pojedinačna izomera):

Metil (4R)-6-[[(8R,8aS)-2-terc-butil-8-karbamoil-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin -7-il]metil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat; i

Metil (4R)-6-[[(8S,8aR)-2-terc-butil-8-karbamoil-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat

Naslovljena dva jedinjenja su pripremljena analogno Primeru 82A i 82B korišćenjem trans-2-terc-butil-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-8 -karboksamida (jedinjenje 92-C) umesto trans-metil 2-ciklopropil-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilata (jedinjenje 82-C). Sirovi proizvod je prečišćen pomoću HPLC-a dajući smešu dva izomera, koji su dalje razblaženi SFC-om, dajući dva pojedinačna izomera: 92A (brže eluiranje) i 92B (sporije eluiranje) sa 30% izopropanolom (0,05%DEA/CO2) na ChiralPak AD-3 koloni.

Primer 92A je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (30 mg).<1>H NMR (400MHz, MeOD) δ = 7,97 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,37 - 7,21 (m, 2H), 7,20 - 7,08 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,18 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 4,02 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,84 - 3,72 (m, 3H), 3,55 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,14 (dt, J = 3,5, 12,7 Hz, 1H), 3,05 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,00 - 2,89 (m, 1H), 2,45 (dt, J = 3,5, 11,9 Hz, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS: izrač.618 (MH<+>), eksp. 618 (MH<+>).

Primer 92B je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (30 mg).<1>H NMR (400MHz, MeOD) δ = 7,98 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,36 - 7,23 (m, 2H), 7,20 - 7,09 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,24 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 4,04 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,85 - 3,68 (m, 3H), 3,57 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,37 - 2,35 (m, 1H), 3,20 - 2,99 (m, 2H), 2,85 - 2,69 (m, 1H), 2,32 (dt, J = 3,4, 12,0 Hz, 1H), 1,49 - 1,34 (s, 9H), 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS: izrač. 618 (MH<+>), eksp.

618 (MH<+>).

Priprema trans-2-terc-butil-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksamida (jedinjenje 92-C):

Korak 1: U rastvor jedinjenja 92-C-1 (355 mg, 1 mmol) u THF-u (5 mL) dodat je litijum hidroksid monohidrat (124 mg, 3 mmol) u vodi (1 mL). Nakon što je reakciona smeša mešana na 35 °C tokom 2 sata, neutralisana je 1N rastvorom hidrohlorida do vrednosti pH 3,0. Smeša je tri puta ekstrahovana etil acetatom (30 mL). Kombinovana organska faza je osušena iznad Na2SO4,filtrirana, a zatim koncentrovana, čime se dobija jedinjenje 92-C-2 kao bela čvrsta supstanca (340 mg). MS: izrač.356 (MH<+>), eksp.356 (MH<+>).

Korak 2: Smeša jedinjenja 92-C-2 (340 mg, 1 mmol), HATU (380 mg, 1 mmol), NH4Cl (275 mg, 5 mmol) i DIPEA (775 mg, 6 mmol) u THF-u (10 mL) mešana je 2 sata na 50 °C. Zatim je nerastvoreni materijal filtriran, a filtrat koncentrovan. Ostatak je prečišćen na silikagelu (EA/PE: 0%-40%) čime se dobija jedinjenje 92-C-3 kao bela čvrsta supstanca (200 mg). MS: izrač. 355 (MH<+>), eksp.355 (MH<+>).

Korak 3: Smeša jedinjenja 92-C-3 (200 mg, 0,6 mmol) u DCM/TFA (5 mL, 2:1) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, zatim je smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom, dajući jedinjenje 92-C kao bledožuto ulje (200 mg), koje je direktno korišćeno u sledećem koraku. MS: izrač.255 (MH<+>), eksp.255 (MH<+>).

Priprema trans-7-terc-butil-8-metil-2-terc-butil-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7,8-dikarboksilata (jedinjenje 92-C-1):

Jedinjenje 92-C-1 je pripremljeno analogno jedinjenju 82-C-5 korišćenjem tertbutilamina umesto ciklopropilamina.

Primer 93:

3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-propoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propionska kiselina

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1 upotrebom 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-propoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2 -dimetil-propionske kiseline (jedinjenje C-6) i 3-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propionske kiseline (jedinjenje Q) umesto (R)-6-bromometil-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-metil estra karboksilne kiseline (jedinjenje C) i heksahidropirazino[1,2-c][1,3]oksazin-6-ona (jedinjenje D). Primer 93 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (6 mg).<1>H NMR (400MHz, MeOD) δ = 7,96 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,34 - 7,21 (m, 2H), 7,15 (dt, J= 1,6, 8,5 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,19 - 4,06 (m, 1H), 4,03 -3,81 (m, 5H), 3,51 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,45 - 3,37 (m, 1H), 3,33 - 3,29 (m, 1H), 3,25 - 3,15 (m, 1H), 3,11 (dd, J = 4,0, 9,5 Hz, 1H), 2,97 - 2,78 (m, 2H), 2,41 - 2,29 (m, 1H), 2,19 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 1,59 - 1,47 (m, 2H), 1,21 (d, J = 2,8 Hz, 6H), 0,76 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS: izrač. 633 (MH<+>), izmereno 633 (MH<+>).

Priprema propil (4R)-6-(bromometil)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilata (jedinjenje C-6):

Jedinjenje C-6 je pripremljeno analogno jedinjenju C korišćenjem n- propil acetoacetata umesto metil acetoacetata.

Primer 94:

4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-buterna kiselina

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1 korišćenjem etil (4R)-6-(bromometil)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilata (jedinjenje C-1) i (3R)-3-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]TFA soli buterne kiseline (jedinjenje 54-A) umesto (R)-6-bromometil-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-metil estra karboksilne kiseline (jedinjenje C) i heksahidropirazino[1,2-c][1,3]oksazin-6-ona (jedinjenje D). Primer 57 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (48 mg).<1>H NMR (MeOD, 400MHz): δ = 7,97 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,02-7,39 (m, 3H), 6,24 (s, 1H), 3,99-4,16 (m, 2H), 3,73-3,95 (m, 3H), 3,47 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 3,02-3,25 (m, 3H), 2,68-2,97 (m, 2H), 2,10-2,48 (m, 3H), 1,76 (br. s., 2H), 1,23 (s, 6H), 1,13 ppm (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS: izrač.633 (MH<+>), izmereno 633 (MH<+>).

Primer 95:

5-[7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]piridin-2-karboksilna kiselina

Priprema primera 95:

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1 korišćenjem 5-(3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il)piridin-2-TFA soli kaboksilne kiseline (jedinjenje 95-A) umesto heksahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oksazin-6-ona (jedinjenje D). Primer 95 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (48 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 9,02 (s, 1H), 8,17 (s, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,51-7,54 (m, 1 H), 7,30-7,28 (m, 1 H), 7,10-7,13 (m, 1 H), 6,20 (s, 1H), 4,41-4,63 (m, 2H), 4,17-4,35 (m, 3H), 3,51-3,75 (m, 7 H), 3,01-3,12 (m, 2H). MS: izrač.626 (MH<+>), izmereno 626 (MH<+>).

Priprema 5-(3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il)piridin-2-karboksilne kiseline (jedinjenje 95-A):

Korak 1: Rastvoru 5-bromopiridin-2-karboksilne kiseline (5,0 g, 24,75 mmol) u MeOH (30 mL) dodat je kap po kap tionil hlorid (10 mL) na 0°C. Zatim je smeša mešana 12 sati na 60°C. Nakon uklanjanja rastvarača i ostatka tionil hlorida, dobijen je sirovi proizvod metil 5-bromopiridin-2-karboksilat, koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

Korak 2: Smeša metil 5-bromopiridin-2-karboksilata (jedinjenje 95-A-1, 0,72 g, 3,28 mmol), terc-butil 3-okso-1,2,5,6,8,8a-heksahidroimidazo [1,5-a]pirazin-7-karboksilata (racemsko jedinjenje M, 0,40 g, 1,64 mmol), bis(dibenzilidenaceton) paladijuma (94,4 mg, 0,164 mmol), (±)-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’- binaftila (196,8 mg, 0,33 mmol), cezijum karbonata (160,4 mg, 4,92 mmol) u dioksanu (3 mL) mešana je 3 sata na 130°C, uz mikrotalasno zračenje. Posle uklanjanja rastvarača, ostatak je prečišćen na koloni, kako bi se dobio proizvod 95-A-2 kao bela čvrsta supstanca. MS: izrač.377 (MH<+>), izmereno 377 (MH<+>).

Korak 3: Smeša jedinjenja 95-A-2 (0,24 g, 0,64 mmol), litijum hidroksida (0,13 g, 3,2 mmol) u vodi (2 mL) i MeOH (5 mL) mešana je 12 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim neutralisana sa 1 N HCl do vrednosti pH 6, ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata. Nakon uklanjanja rastvarača, ostatak je tretiran TFA-om (2 mL) u DCM-u (10 mL). Nakon što je reakciona smeša mešana 30 minuta, rastvarač je uklonjen dajući sirovi proizvod, koji je direktno korišćen u sledećem koraku. MS: izrač. 263 (MH<+>), izmereno 263 (MH<+>).

Primer 96:

(S)-6-[(S)-2-(2-karboksi-2,2-difluoro-etil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-etil estar karboksilne kiseline

Priprema primera 96:

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1 korišćenjem etil (4S)-6-(bromometil)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilata (jedinjenje C-7) i 2,2-difluoro-3-((S)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il) trifluoroacetatne soli propionske kiseline (jedinjenje 96-A) umesto (R)-6-bromometil-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-metil estra karboksilne kiseline (jedinjenje C) i heksahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oksazin-6-ona (jedinjenje D). Primer 96 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (15 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 8,01 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,07-7,15 (m, 1H), 5,94-5,98 (m, 1H), 4,69 (d, 1H), 4,51 (d, 1H), 4,05-4,20 (m, 4H), 3,86-3,98 (m, 2H), 3,62-3,80 (m, 4H), 3,41-3,52 (m, 1H), 3,07-3,22 (m, 3H), 2,52 (d, 3H), 1,15 (m, 3H). MS: izrač.625 (MH<+>), izmereno 625 (MH<+>).

Priprema 2,2-difluoro-3-((S)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il)-trifluoroacetatne soli propionske kiseline (jedinjenje 96-A):

Korak 1. U mešani rastvor 3-amino-2,2-difluoro-hidrohloridne soli propionske kiseline (400 mg, 1,10 mmol) u DCM-u (5 mL) dodat je DIPEA (142 mg, 1,10 mmol) na 0 °C, sekvencionalno sledi rastvor jedinjenja S (350 mg, 1 mmol) u DCM-u (5 mL). Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom pet minuta. Zatim je dodat NaBH(OAc)3u smešu. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je raspodeljena između DCM-a i vode. Organski sloj je izdvojen, osušen iznad Na2SO4,koncentrovan u vakuumu i izolovan, čime se dobija jedinjenje 96-A-1 (320 mg).

Korak 2. Smeša jedinjenja 96-A-1 (320 mg, 0,70 mmol) i Pd/C (30 mg) u MeOH (5 mL) mešana je na sobnoj temperaturi pomoću balona ispunjenog vodonikom preko noći. Reakciona smeša je filtrirana, a filtrat je koncentrovan. Dobijen je sirovi proizvod 96-A-2 (226 mg) koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

Korak 3. U rastvor jedinjenja 96-A-2 (sirov 226 mg, 0,70 mmol) u dihlormetanu (3 mL) dodat je DIPEA (0,6 mL, 3,50 mmol) na 0 °C, zatim je dodat trifosgen (103 mg, 0,35 mmol) reakcionoj smeši. Dobijena smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana, a ostatak je direktno korišćen u sledećem koraku. Količina sirovog proizvoda 96-A-3 iznosila je 340 mg.

Korak 4. Rastvoru jedinjenja 96-A-3 (sirovi 340 mg, 0,70 mmol) u dihlorometanu (2 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (5 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon što je reakciona smeša mešana tokom 1,5 sata, rastvarač je uklonjen dajući sirovi proizvod 96-A (260 mg) koji je korišćen direktno u sledećem koraku.

Pripremanje etil (4S)-6-(bromometil)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilata (jedinjenje C-7):

Jedinjenje C-7 je pripremljeno analogno jedinjenju C korišćenjem 3,4-difluoro-2-metilbenzaldehida i etil acetoacetata umesto 2-hloro-4-fluorobenzaldehida i metil acetoacetata.

Primeri 97A i 97B (odvojena dva pojedinačna izomera):

(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-(ciklopropilmetil)-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina; i

(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-(ciklopropilmetil)-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina

Naslovljena dva jedinjenja su pripremljena analogno Primeru 82A i 82B korišćenjem trans-metil 2-(ciklopropilmetil)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin- 8-karboksilata (spoj 97-C) umesto trans-metil 2-ciklopropil-3-okso-1,5,6,7,8,8aheksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilata (spoj 82-C).

Primer 97A je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (25 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,98 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,35 - 7,26 (m, 2H), 7,20 - 7,11 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,10 - 3,99 (m, 2H), 3,95 - 3,86 (m, 2H), 3,81 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,65 - 3,58 (m, 1H), 3,37 - 3,34 (m, 2H), 3,25 - 3,16 (m, 1H), 3,25 - 3,16 (m, 1H), 3,15 - 3,07 (m, 2H), 2,91 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,60 - 2,49 (m, 1H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,03 - 0,93 (m, 1H), 0,61 - 0,53 (m, 2H), 0,28 - 0,23 (m, 2H). MS: izrač.

617 (MH<+>), izmereno 617 (MH<+>).

Primer 97B je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (19 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,33 - 7,23 (m, 3H), 7,15 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,12 - 4,02 (m, 3H), 3,95 - 3,84 (m, 3H), 3,52 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,44 - 3,38 (m, 1H), 3,29 (s, 1H), 3,24 - 3,09 (m, 2H), 2,93 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,48 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 2,37 (dt, J = 3,4, 11,6 Hz, 1H), 2,18 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 3,0 Hz, 6H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS: izrač.617 (MH<+>), izmereno 617 (MH<+>).

Primer 97A je sintetizovan iz jedinjenja 97A-1 (brže eluiranje), a primer 97B je sintetizovan iz jedinjenja 97B-1 (sporije eluiranje) na ChiralPak AD-3 koloni eluiranjem sa 30% izopropanola (0,05% DEA)/CO2.

Priprema trans-metil 2-(ciklopropilmetil)-3-okso-1,5,6,7,8,8aheksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilata (jedinjenje 97-C):

Jedinjenje 97-C je pripremljeno analogno jedinjenju 82-C korišćenjem ciklopropilmetanamina umesto ciklopropilamina.

Primer 98:

3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-(4-metiltiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propionska kiselina

Priprema primera 93:

Naslovljeno jedinjenje je pripremljeno analogno Primeru 1 korišćenjem etil (4R)-6-(bromometil)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-(4-metiltiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilata (jedinjenje C-8) i 3-[(8aS)-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propionske kiseline (jedinjenje Q) umesto (R)-6-bromometil-4-(2-hloro-4-fluorofenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-metil estra karboksilne kiseline (jedinjenje C) i heksahidro-pirazino[1,2-c][1,3]oksazin-6-ona (jedinjenje D). Primer 93 je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (60 mg).<1>H NMR (400MHz, MeOD) δ = 7,33 - 7,23 (m, 3H), 7,15 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,12 - 4,02 (m, 3H), 3,95 - 3,84 (m, 3H), 3,52 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,44 -3,38 (m, 1H), 3,29 (s, 1H), 3,24 - 3,09 (m, 2H), 2,93 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,48 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 2,37 (dt, J = 3,4, 11,6 Hz, 1H), 2,18 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 3,0 Hz, 6H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS: izrač.633 (MH<+>), izmereno 633 (MH<+>).

Pripremanje etil (4R)-6-(bromometil)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-(4-metiltiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilata (jedinjenje C-8):

Jedinjenje C-8 je pripremljeno analogno jedinjenju C korišćenjem 4-metiltiazol-2-karbonitrila i etil acetoacetata umesto tiazol-2-karbonitrila i metil-acetoacetata.

Primer 99:

2-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-6-okso-1,3,4,7,8,8a-heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-1-karboksilna kiselina (smeša dva izomera)

Priprema primera 99:

Naslovljena dva jedinjenja su pripremljena analogno Primeru 82A i 82B korišćenjem trans-6-okso-2,3,4,7,8,8a-heksahidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-1-karboksilne kiseline (jedinjenje 99-A) umesto trans-metil 2-ciklopropil-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilata (jedinjenje 82-C) bez hiralne separacije dva trans izomera. Primer 99 je dobijen kao smeša dva izomera (svetložuta čvrsta supstanca, 79 mg).<1>H NMR (400MHz, MeOD) δ = 7,95 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,35 - 7,26 (m, 2H), 7,17 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,25 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 4,08 - 4,01 (m, 3H), 3,98 (s, 2H), 3,20 - 3,09 (m, 3H), 2,61 (t, J = 12,7 Hz, 1H), 2,52 - 2,42 (m, 2H), 2,34 - 2,23 (m, 1H), 2,08 - 1,97 (m, 1H), 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS: izrač.562 (MH<+>), izmereno 562 (MH<+>).

Priprema trans-6-okso-2,3,4,7,8,8a-heksahidro-1H-pirolo[1,2-a]pirazin-1-karboksilne kiseline (jedinjenje 99-A):

Korak 1: U mešani rastvor jedinjenja 82-C-2 (12 g, 32,3 mmol) u DCM-u (100 mL) dodat je TEA (6,6 g, 64,5 mmol) i etil (trifenilfosforaniliden)acetat (12,3 g, 35,5 mmol). Smeša je mešana na 25 °C tokom 15 h. Dodata je voda (100 mL), i smeša je ekstrahovana DCM-om (100 mL). Organski sloj je izdvojen i osušen iznad Na2SO4. Rastvarač je uklonjen i ostatak prečišćen na koloni dajući jedinjenje 99-A-1 (10 g).<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 4,90 - 4,76 (m, 1H), 4,71 - 4,48 (m, 1H), 4,24 - 4,08 (m, 2H), 4,03 - 3,90 (m, 1H), 3,85 - 3,71 (m, 5H), 3,21 -2,87 (m, 2H), 2,31 (dq, J = 8,5, 16,5 Hz, 2H), 2,22 - 2,05 (m, 1H), 1,98 - 1,80 (m, 1H), 1,57 -1,40 (m, 21H), 1,33 - 1,23 (m, 3H).

Korak 2: U mešani rastvor jedinjenja 99-A-1 (20 g, 45,2 mmol) u MeOH (600 mL) dodat je Pd/C (10 g). Smeša je mešana na 30 °C (50 Psi) tokom 15 h. Smeša je filtrirana i rastvarač uklonjen u vakuumu, dajući sirovi proizvod, koji je prečišćen na koloni, čime se dobija jedinjenje 99-A-2 (17 g, sirovo).

Korak 3: U mešani rastvor jedinjenja 99-A-2 (17 g, 38,2 mmol) u anhidrovanom DCM-u (90 mL) dodat je TFA (180 mL). Nakon što je reakciona smeša mešana tokom 3 sata, rastvarač je uklonjen u vakuumu dajući sirovi proizvod 99-A-3 (19 g, sirovo).

Korak 4: U mešani rastvor jedinjenja 99-A-3 (11 g, 25,1 mmol) u anhidrovanom DCM-u (250 mL) dodat je DIPEA (16 g, 125,6 mmol). Nakon što je smeša refluksovana 4 sata, rastvarač je uklonjen dajući sirovi proizvod 99-A (7 g), koji je direktno korišćen u sledećem koraku.

Primeri 101A i 101B (odvojena dva pojedinačna izomera):

(8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4dihidropirimidin-6-il]metil]-2-izobutil-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina; i

(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-izobutil-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina

Naslovljena dva jedinjenja su pripremljena analogno Primeru 82A i 82B korišćenjem trans-metil 2-izobutil-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-8- karboksilata (jedinjenje 101-C) umesto trans-metil 2-ciklopropil-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilata (jedinjenje 82-C).

Primer 101A je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (10 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,98 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,34 - 7,27 (m, 2H), 7,19 - 7,13 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,31 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 4,09 - 4,01 (m, 2H), 3,94 - 3,86 (m, 2H), 3,83 - 3,76 (m, 1H), 3,60 - 3,48 (m, 2H), 3,29 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,25 - 3,16 (m, 1H), 3,10 - 2,98 (m, 2H), 2,90 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,57 - 2,45 (m, 1H), 1,99 - 1,88 (m, 1H), 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,95 (dd, J = 4,9, 6,7 Hz, 6H). MS: izrač.619 (MH<+>), izmereno 619 (MH<+>).

Primer 101B je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (14 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,96 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 2H), 7,19 - 7,14 (m, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,24 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,07 - 3,93 (m, 3H), 3,92 - 3,82 (m, 2H), 3,59 - 3,45 (m, 2H), 3,29 - 3,18 (m, 2H), 3,03 (dd, J = 7,5, 11,0 Hz, 3H), 2,66 - 2,56 (m, 1H), 1,98 - 1,88 (m, 1H), 1,12 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,8 Hz, 6H). MS: izrač. 619 (MH<+>), izmereno 619 (MH<+>).

Primer 101A je sintetizovan iz jedinjenja 101A-1 (brže eluiranje), a primer 101B je sintetizovan iz jedinjenja 101B-1 (sporije eluiranje) na ChiralPak AD-3 koloni eluiranjem sa 30% izopropanola (0,05% DEA)/CO2.

Priprema trans-metil 2-izobutil-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilata (jedinjenje 101-C):

Jedinjenje 101-C je pripremljeno analogno jedinjenju 82-C korišćenjem 2-metilpropan-1-amina umesto ciklopropilamina.

Primeri 102A i 102B (odvojena dva pojedinačna izomera):

(8R,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-oksazolo[3,4-a]pirazin-8-karboksilna kiselina; i

(8S,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-oksazolo[3,4-a]pirazin-8-karboksilna kiselina

Naslovljena dva jedinjenja su pripremljena analogno Primeru 82A i 82B korišćenjem trans-metil 3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidrooksazolo[3,4-a]pirazin-8- karboksilata (jedinjenje 102-C) umesto trans-metil 2-ciklopropil-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilata (jedinjenje 82-C).

Primer 102A je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (29 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,97 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,35 - 7,27 (m, 2H), 7,20 - 7,13 (m, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,63 - 4,53 (m, 1H), 4,44 (dd, J = 6,0, 9,3 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 4,15 - 3,97 (m, 4H), 3,77 (dd, J = 2,3, 13,3 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,30 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 2,96 (dd, J = 2,1, 12,2 Hz, 1H), 2,68 - 2,58 (m, 1H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

MS: izrač.564 (MH<+>), izmereno 564 (MH<+>).

Primer 102B je dobijen kao svetložuta čvrsta supstanca (27 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,95 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,35 - 7,28 (m, 2H), 7,20 - 7,14 (m, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,61 - 4,53 (m, 1H), 4,40 (dd, J = 6,3, 9,3 Hz, 1H), 4,23 - 4,17 (m, 1H), 4,13 - 4,02 (m, 4H), 3,80 (dd, J = 2,5, 13,6 Hz, 1H), 3,46 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,39 -3,27 (m, 1H), 3,08 (dd, J = 2,3, 12,3 Hz, 1H), 2,73 (dt, J = 3,6, 12,2 Hz, 1H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS: izrač.564 (MH<+>), izmereno 564 (MH<+>).

Primer 102A je sintetizovan iz jedinjenja 102A-1 (brže eluiranje), a primer 102B je sintetizovan iz jedinjenja 102B-1 (sporije eluiranje) na ChiralPak AD-3 koloni eluiranjem sa 30% izopropanola (0,05% DEA)/CO2.

Priprema trans-metil 3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidrooksazolo[3,4-a]pirazin-8-karboksilata (jedinjenje 102-C):

Korak I: U mešani rastvor jedinjenja 82-C-1 (8,6 g, 23 mmol) i piridina (3,64 g, 46 mmol) u DCM-u (80 mL) dodat je rastvor (4-nitrofenil) karbohloridata (6,95 g, 34,5 mmol) u DCM-u (20 mL) na 0 °C. Zatim je smeša zagrevana do sobne temperature i mešana oko 2~3 sata. Rastvarač je razblažen DCM-om (100 mL), smeša je zatim isprana sukcesivno sa 0,6 N HCl (50 mL), vod. NaHCO3(50 mL) i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida čime se dobija naslovljeni proizvod 102-C-1 (9,5 g).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 8,30 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,43 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 5,30-5,09 (m, 1H), 4,88-4,71 (m, 1H), 4,54 - 4,23 (m, 2H), 4,08-3,93 (m, 1H), 3,91-3,77 (m, 5H), 3,33-2,97 (m, 1H), 3,33-2,97 (m, 1H), 1,51-1,47 (t, 18 H)

Korak II: U rastvor jedinjenja 102-C-1 (9,5 g, 17,6 mmol) u DCM-u (70 mL) dodat je TFA (70 mL) na sobnoj temperaturi. Zatim je smeša mešana oko 3 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom dajući sirovi proizvod 102-C-2 (10 g, sirovo) kao TFA so koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

Korak III: U mešani rastvor jedinjenja 102-C-2 (sirov, 10 g, 17,6 mmol) u DCM-u (160 mL) dodat je DIPEA (28 mL) na sobnoj temperaturi. Zatim je reakciona smeša zagrevana do refluksa i mešana oko 4 h. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida čime se dobija naslovljeno jedinjenje 102-C (2 g). MS: izrač.201 (MH<+>), izmereno 201 (MH<+>).

Primeri 103A i 103B (odvojena dva pojedinačna izomera):

Etil (4R)-6-[[(8R,8aS)-2-terc-butil-8-(hidroksimetil)-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat; i

Etil (4R)-6-[[(8S,8aR)-2-terc-butil-8-(hidroksimetil)-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-]pirazin-7-il]metil]-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat

Naslovljena dva jedinjenja su pripremljena analogno Primeru 82A-1 i 82B-1 primenom trans-2-terc-butil-8-(hidroksimetil)-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-ona (jedinjenje 103-C) umesto trans-metil 2-ciklopropil-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5a]pirazin-8 -karboksilata (jedinjenje 82-C).

Primer 103A (brže eluiranje na ChiralPak AD-3 koloni sa 30% izopropanola (0,05% DEA)/CO2) dobijen je kao svetložuta čvrsta supstanca (43 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,95 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,35 - 7,26 (m, 2H), 7,19 - 7,11 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,43 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,13 - 4,01 (m, 3H), 3,97 - 3,84 (m, 1H), 3,75 (dd, J = 4,0, 12,5 Hz, 1H), 3,69 - 3,60 (m, 2H), 3,58 - 3,51 (m, 1H), 3,28 (dd, J = 7,2, 8,7 Hz, 1H), 3,01 (dt, J = 3,1, 12,4 Hz, 1H), 2,81 - 2,71 (m, 1H), 2,53 - 2,41 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS: izrač.605 (MH<+>), izmereno 605 (MH<+>).

Primer 103B (sporije eluiranje na ChiralPak AD-3 koloni eluiranjem sa 30% izopropanola (0,05%DEA)/CO2) dobijen je kao svetložuta čvrsta supstanca (25 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,98 - 7,92 (m, 1H), 7,77 - 7,70 (m, 1H), 7,33 - 7,23 (m, 2H), 7,19 - 7,11 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,53 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 4,08 - 3,95 (m, 3H), 3,74 - 3,62 (m, 4H), 3,57 - 3,47 (m, 1H), 3,26 (dd, J = 7,4, 8,7 Hz, 1H), 3,07 - 2,99 (m, 1H), 2,94 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 2,61 (dt, J = 3,5, 11,8 Hz, 1H), 2,50 - 2,40 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,16 - 1,10 (m, 3H). MS: izrač.605 (MH<+>), izmereno 605 (MH<+>).

Korak I: LiOH.H2O (1,26 g, 30 mmol) u H2O (10 mL) je dodat u rastvor jedinjenja 92-C-1 (3,55 g, 10 mmol) u metanolu (40 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon što je smeša mešana na sobnoj temperaturi 5h, metanol je uklonjen pod sniženim pritiskom, smeša je zatim podešena na vrednost pH = 5 rastvorom 2N HCl. Smeša je ekstrahovana etil acetatom (50 mL, 3 puta). Kombinovana organska faza je osušena i koncentrovana dajući sirovi proizvod 103-C-1 (3,14 g) koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS: izrač. 342 (MH<+>), izmereno 342 (MH<+>).

Korak II: BH3.THF (1M u THF-u, 30 mL) je dodat u rastvor jedinjenja 103-C-1 (3 g, 8,8 mmol) u THF-u (20 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon što je reakciona smeša refluksovana tokom 3 sata, ona je ohlađena na 0 °C. Metanol je polako dodavan u prethodnu reakcionu smešu radi gašenja reakcije. Rastvarač je uklonjen, a ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni čime se dobija proizvod 103-C-2 (2,47 g). MS: izrač.328 (MH<+>), izmereno 328 (MH<+>).

Korak III: TFA (2 mL) je dodat u mešani rastvor jedinjenja 103-C-2 (2 g, 6,1 mmol) u CH2Cl2(20 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon 3 sata, LC-MS označava da su početni materijali potrošeni. Rastvarač je uklonjen dajući sirovi proizvod 103-C, koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS: izrač.228 (MH<+>), izmereno 228 (MH<+>).

Primeri 104A i 104B (odvojena dva pojedinačna izomera):

Etil (4R)-6-[[(8aR)-2-izopropil-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat; i Etil (4R)-6-[[(8aS)-2-izopropil-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat

Naslovljena dva jedinjenja su pripremljena analogno Primeru 82A-1 i 82B-1 korišćenjem metil 2-izopropil-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-ona (jedinjenje 104-C) umesto trans-metil 2-ciklopropil-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilata (jedinjenje 82-C).

Primer 104A (bržе eluiranje na ChiralPak AD-3 koloni sa 30% izopropanola (0,05% DEA)/CO2) dobijen je kao svetložuta čvrsta supstanca (71 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,96 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,32 - 7,24 (m, 2H), 7,15 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,12 - 4,01 (m, 4H), 3,94 - 3,85 (m, 2H), 3,80 (dd, J = 2,0, 13,3 Hz, 1H), 3,51 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,18 - 3,04 (m, 2H), 2,99 (dd, J = 2,8, 10,8 Hz, 1H), 2,79 -2,67 (m, 1H), 2,29 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 2,25 - 2,17 (m, 1H), 1,20 - 1,10 (m, 9H). MS: izrač.561 (MH<+>), izmereno 561 (MH<+>).

Primer 103B (sporije eluiranje na ChiralPak AD-3 koloni eluiranjem sa 30% izopropanola (0,05%DEA)/CO2) dobijen je kao svetložuta čvrsta supstanca (77 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,96 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,33 - 7,23 (m, 2H), 7,15 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,13 - 4,00 (m, 4H), 3,94 - 3,83 (m, 3H), 3,45 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,22 - 3,12 (m, 1H), 3,00 (dd, J = 4,0, 9,3 Hz, 1H), 2,93 - 2,80 (m, 2H), 2,34 (dt, J = 3,4, 11,6 Hz, 1H), 2,15 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 1,18 - 1,09 (m,9H). MS: izrač. 561 (MH<+>), izmereno 561 (MH<+>).

Priprema 2-izopropil-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-ona (jedinjenje 104-C):

terc-butil 2-izopropil-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksilat (jedinjenje 104-C-1) (1 mmol) je rastvoren u CH2Cl2(3 mL), uz sporo dodavanje TFA (1 mL) na 0 °C. Nakon što je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 1 sat, rastvarač je uklonjen u vakuumu dajući sirovi proizvod 104-C, koji je korišćen direktno u sledećem koraku.

Priprema terc-butil 2-izopropil-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksilata (jedinjenje 104-C-1):

Jedinjenje 104-C-1 je pripremljeno analogno jedinjenju 67-D upotrebom izo-propil amina umesto 2-aminoetanola.

Primeri 105A i 105B (odvojena dva pojedinačna izomera):

(8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-(2,2-difluoroetil)-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina

Naslovljena dva jedinjenja su pripremljena analogno Primeru 82A-1 i 82B-1 primenom 2-(2,2-difluoroetil)-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-ona (jedinjenje 105-C) umesto trans-metil 2-ciklopropil-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-8 -karboksilata (jedinjenje 82-C).

Primer 105A (brže eluiranje na ChiralPak AD-3 koloni sa 30% izopropanola (0,05% DEA)/CO2) dobijen je kao svetložuta čvrsta supstanca (22 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,97 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,34 - 7,26 (m, 2H), 7,19 - 7,12 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,17 - 5,83 (m, 1H), 4,31 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 4,08 - 4,00 (m, 2H), 3,96 - 3,86 (m, 2H), 3,80 (dd, J = 2,0, 13,6 Hz, 1H), 3,74 - 3,68 (m, 1H), 3,66 - 3,56 (m, 3H), 3,28 - 3,16 (m, 1H), 2,95 - 2,87 (m, 2H), 2,53 (dt, J = 3,4, 12,0 Hz, 1H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS: izrač.627 (MH<+>), izmereno 627 (MH<+>).

Primer 105B (sporije eluiranje na ChiralPak AD-3 koloni eluiranjem sa 30% izopropanola (0,05%DEA)/CO2) dobijen je kao svetložuta čvrsta supstanca (22 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,96 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,35 - 7,27 (m, 2H), 7,17 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,16 - 5,83 (m, 1H), 4,23 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 4,06 - 4,00 (m, 2H), 3,98 - 3,81 (m, 3H), 3,72 - 3,66 (m, 1H), 3,65 - 3,55 (m, 3H), 3,29 - 3,17 (m, 2H), 3,04 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 2,66 - 2,54 (m, 1H), 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS: izrač. 627 (MH<+>), izmereno 627 (MH<+>).

Priprema 2-(2,2-difluoroetil)-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-ona (jedinjenje 105-C):

terc-butil 2-(2,2-difluoroetil)-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksilat (jedinjenje 105-C-1) (1 mmol) je rastvoren u CH2Cl2(3 mL), uz sporo dodavanje TFA (1 mL) na 0 °C. Nakon što je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 1 sat, rastvarač je uklonjen u vakuumu dajući sirovi proizvod 105-C, koji je korišćen direktno u sledećem koraku.

Priprema terc-butil 2-(2,2-difluoroetil)-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksilata (jedinjenje 105-C-1):

Jedinjenje 105-C-1 je pripremljeno analogno jedinjenju 67-D upotrebom 2,2-difluoroetanamina umesto 2-aminoetanola.

Primeri 106A i 106B (odvojena dva pojedinačna izomera):

Etil (4R)-6-[[(8aR)-2-(2-hidroksi-2-metil-propil)-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5- ]pirazin-7-il]metil]-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat; i

Etil (4R)-6-[[(8aS)-2-(2-hidroksi-2-metil-propil)-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat

Naslovljena dva jedinjenja su pripremljena analogno Primeru 82A-1 i 82B-1 primenom 2-(2-hidroksi-2-metil-propil)-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-ona (jedinjenje 106-C) umesto trans-metil 2-ciklopropil-3-okso-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-8 -karboksilata (jedinjenje 82-C).

Primer 106A (brže eluiranje na ChiralPak AD-3 koloni sa 30% izopropanola (0,05% DEA)/CO2) dobijen je kao svetložuta čvrsta supstanca (18 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,96 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,33 - 7,24 (m, 2H), 7,15 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,14 - 4,01 (m, 3H), 3,97 - 3,88 (m, 2H), 3,80 (dd, J = 2,0, 13,3 Hz, 1H), 3,75 - 3,69 (m, 1H), 3,36 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 3,24 - 3,15 (m, 2H), 3,13 - 3,07 (m, 1H), 3,01 (dd, J = 2,9, 10,9 Hz, 1H), 2,76 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,36 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 2,22 (dt, J = 3,1, 11,6 Hz, 1H), 1,22 (s, 6H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS: izrač.591 (MH<+>), izmereno 591 (MH<+>).

Primer 106B (sporije eluiranje na ChiralPak AD-3 koloni eluiranjem sa 30% izopropanola (0,05%DEA)/CO2) dobijen je kao svetložuta čvrsta supstanca (26 mg).<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 7,97 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,34 - 7,24 (m, 2H), 7,16 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,13 - 4,01 (m, 3H), 3,96 - 3,84 (m, 3H), 3,66 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,30 - 3,16 (m, 3H), 3,14 - 3,03 (m, 1H), 2,95 - 2,83 (m, 2H), 2,36 (dt, J = 3,4, 11,6 Hz, 1H), 2,22 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 1,21 (s, 6H), 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS: izrač. 591 (MH<+>), izmereno 591 (MH<+>).

Priprema 2-(2-hidroksi-2-metil-propil)-1,5,6,7,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-ona (jedinjenje 106-C):

terc-butil 2-(2-hidroksi-2-metil-propil)-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-karboksilat (jedinjenje 106-C-1) (1 mmol) rastvoren je u CH2Cl2(3 mL), uz sporo dodavanje TFA (1 mL) na 0 °C. Nakon što je reakciona smeša u toku 1 sata mešana na sobnoj temperaturi, rastvarač je uklonjen u vakuumu dajući sirovi proizvod 106-C, koji je korišćen direktno u sledećem koraku.

Priprema terc-butil 2-(2,2-difluoroetil)-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-karboksilata (jedinjenje 106-C-1):

Jedinjenje 105-C-1 je pripremljeno analogno jedinjenju 67-D upotrebom 1-amino-2-metil-propan-2-ola umesto 2-aminoetanola.

Primer 107: Testovi inhibicije HBV-a

Ćelije i uslovi uzgajanja:

HepG2.2.15 i HepDE19 su stabilno transfektovane ćelijske linije koje sadrže HBV genom. Obe ćelijske linije potiču iz hepatoblastomske ćelijske linije Hep G2 (American Type Culture Collection, ATCC® HB-8065™) objavljenim postupcima opisanim u referencama: MA Selles i sar. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1987, 84, 1005-1009 i H Guo i sar. Journal of Virology 2007, 81, 12472-12484, respektivno. Obe ćelijske linije su održavane u Dulbecco-ovom modifikovanom Eagle-ovom medijumu (DMEM)-F12 medijumu dopunjenog sa 10% fetalnog goveđeg seruma, 100 U/mL penicilina, 100 µg/mL streptomicina i 0,5 mg/mL G418.

Doke HepG2.2.15 ćelije konstitutivno podržavaju replikaciju HBV-a i proizvodnju čestica virusa, HepDE19 ćelije se mogu indukovati tetraciklinom. Dodavanje 1 µg/mL tetraciklina u medijum kulture potiskuje replikaciju HBV-a u HepDE19 ćelijama, dok prelazak na medijum bez tetraciklina nastavlja ovaj proces.

Anti-HBV aktivnost in vitro:

HepG2.2.15 ćelije su zasejane na mikrotitracionim pločama sa 96 bunarčića (3 × 10<4>ćelije u 100 µL medijuma po mestu) i inkubirane preko noći na 37 °C. Testirana jedinjenja su serijski polu-log razređena u DMSO-u, a zatim razblažena 100 puta u medijumu kulture. Na mikrotitracione ploče je dodato 100 µL razblaženih jedinjenja kako bi se dostiglo 0,5% konačne koncentracije DMSO-s u svakom mestu. Pet dana nakon obrade jedinjenja, supernatant kulture je sakupljen za dalju analizu.

Za kvantitativnu PCR detekciju ekstracelularne HBV DNK, 100 µL supernatanta kulture je sakupljeno i obrađeno u MagNA Pure 96 sistemu za prečišćavanje nukleinskih kiselina (Roche Applied Science) za ekstrakciju viralne DNK. Ekstrahovani uzorci su podvrgnuti kvantifikaciji HBV DNK pomoću qPCR-a. Efektivna koncentracija jedinjenja pri kojoj se HBV replikacija inhibira za 50% (EC50), određena je kao što je prikazano u Tabeli 1.

Jedinjenja predmetnog pronalaska su testirana na njihovu sposobnost da inhibiraju HBV aktivnost i aktivaciju, kao što je ovde opisano. Primeri su testirani u gore navedenim testovima, kao što je ovde opisano, i utvrđeno je da imaju EC50<0,2 µM u HepG2.2.15 testu. Nađeno je da određena jedinjenja formule (I) ili druga jedinjenja predmetnog pronalaska imaju EC50<0,02 µM u HepG2.2.15 testu.

Tabela 1: Podaci o anti-HBV aktivnostima određenih jedinjenja u HepG2.2.15 ćelijama

Indeks citotoksičnosti i selektivnosti:

HepDE19 ćelije su zasejane na mikrotitracionim pločama sa 96 bunarčića (5 × 10<3>ćelija po mestu) i tretirane jedinjenjima za određivanje EC50. Pet dana nakon obrade, vijabilnost ćelija je merena dodavanjem 20 µL CCK-8 reagensa. Dva sata nakon inkubacije na 37°C, zabeležena je apsorpcija na talasnim dužinama od 450 nm i 630 nm (OD450i OD630) korišćenjem čitača mikrotitracionih ploča. Koncentracija dovodi do smrti 50% ćelija domaćina (CC50) svakog određenog jedinjenja.

Relativna efikasnost jedinjenja u inhibiciji viralne replikacije u poređenju sa indukovanjem ćelijske smrti, definisana je kao indeks selektivnosti (vrednost CC50/vrednost EC50). Na osnovu podataka CC50i EC50utvrđeni su indeksi selektivnosti.

Rezultati CC50i odgovarajući indeks selektivnosti dati su u Tabeli 2.

Tabela 2: CC50i indeks selektivnosti određenih jedinjenja

Primer 108: čovekova mikrosomalna metabolička stabilnost

Humani mikrosomi (BD Gentest) su prethodno inkubirani testiranim jedinjenjem tokom 10 minuta na 37°C u 100 mM fosfatnog pufera, vrednost pH 7,4. Reakcije su pokrenute dodavanjem NADPH ili regenerativnog sistema NADPH, čime se dobija konačni volumen inkubacije od 400 µL. Za NADPH sistem, konačne inkubacije sadrže 1 µM testiranog jedinjenja, 0,5 mg/mL mikrosomalnog proteina jetre, 1 mM NADPH u 100 mM fosfatnom puferu, vrednost pH 7,4. Za NADPH regenerativni sistem, konačne inkubacije sadrže 1 µM testiranog jedinjenja, 0,5 mg/mL mikrosomalnog proteina jetre, 3 mM glukoze 6-fosfata, 1 mM NADP, 3 mM MgCl2i 0,05 mg/mL glukoze 6-fosfat dehidrogenaze u 100 mM fosfatnom puferu, vrednost pH 7,4. Nakon vremena inkubacije od 0, 3, 6, 9, 15 i 30 minuta na 37 °C, dobijen je po 1 uzorak iz svake vremenske tačke, a 50 µL svakog uzorka je uklonjeno i preneto u 150 µL rastvora metanola koji se održava na 4 °C i sadrži 2 µM tolbutamida kao interni standard. Nakon taloženja i centrifugovanja, količina jedinjenja koja je ostala u uzorcima je određena pomoću LC-MS/MS. Takođe su pripremljene i analizirane kontrole bez NADPH ili bez regenerativnog sistema NADPH na nula i 30 minuta.

Rezultati ispitivanja metaboličke stabilnosti u humanom mikrosomu dati su u Tabeli 3. Tabela 3 Metabolička stabilnost u humanom mikrosomu

Primer 109: Liza rastvorljivost

Uzorci su pripremljeni u duplikatu od 10 mM DMSO-a zaliha rastvora. Nakon isparavanja DMSO-a pomoću centrifugalnog vakuumskog isparivača, ostatak je rastvoren u 0,05 M fosfatnog pufera (pH 6,5), mešan jedan sat i mućkan dva sata. Posle jedne noći, rastvor je filtriran pomoću mikrotitracione filter ploče. Zatim su filtrat i njegova 1/10 razblaženog rastvora analizirani direktnim UV merenjem ili pomoću HPLC-UV. Pored toga, kalibraciona kriva sa četiri tačke je pripremljena od 10 mM preostalog rastvora i korišćena za određivanje rastvorljivosti jedinjenja. Rezultati su izraženi u µg/mL. U slučaju da procenat uzorka izmeren u rastvoru nakon isparavanja podeljen sa izračunatim maksimalnom količinom uzorka iznosio preko 80%, rastvorljivost je prijavljena kao veća od ove vrednosti.

Rezultati Lize dati su u Tabeli 4.

Tabela 4: Podaci o rastvorljivosti određenih jedinjenja

Primer 110: Citohrom P450 (Cyp450) indukcioni skrining test _ mRNK indukcija Materijali

Ćelijska kultura

Humani kriokonzervisani hepatociti (Life Technologies, Carlsbad, SAD) su odleđeni i kultivisani u kolagenu I kojim su premazane mikrotitracione ploče sa 96 bunarčića gustine od 52.000 ćelija/mestu. Nakon vezivanja, medijum je promenjen, a ćelije su prethodno kultivisane preko noći u medijumu za održavanje hepatocita (HMM; Lonza, Švajcarska).

Testirana jedinjenja su dozirana u ćelije sledeće jutro u naznačenoj koncentraciji (do 10 µM) u HMM medijumima kulture koji sadrže gentamicin i konstantan 0,1% DMSO-a. Slično tome, razblaživanjа pozitivnih indukcionih jedinjenja omeprazola (prototipski induktor humanog CYP1A2, konačne koncentracije: 1 i 10 µM), fenobarbitala (prototipski induktor humanog CYP2B6, konačne koncentracije: 100 i 1000 µM) i rifampicina (prototipski induktor humanog CYP3A4; konačne koncentracije: 1 i 10 µM) pripremljeni su od 1000 puta povećanih DMSO zaliha rastvora u HMM-u koji sadrže gentamicin. Zatim je izvršena promena medijuma, a ćelije su izložene tokom 24 sata za testiranje jedinjenja, pozitivna jedinjenja induktora ili vehikuluma (0,1% DMSO), respektivno.

Na kraju perioda izlaganja jedinjenju, medijum je uklonjen i ćelije lizovane korišćenjem 100 µL/bunarčićuu pufera za liziranje izolovanog tkiva MagNA Pure LC RNK (Roche Diagnostics AG, Rotkreuz, Švajcarska). Mikrotitracione ploče su zatim zatvorene i zamrznute na -80 °C do dalje obrade.

Izolacija mRNK, obrada i qRT-PCR

Izolacija mRNK je izvršena korišćenjem sistema MagNA Pure 96 (Roche Diagnostics AG, Rotkreuz, Švajcarska) i odgovarajućeg kompleta za veliku količinu celularne RNK (Roche Diagnostics AG, Rotkreuz, Švajcarska) od odmrznutih uzoraka razblaženih 1:1 PBS-om. Korišćeni su volumen liza ćelija i volumen eluiranja od 100 µL. 20 µL dobijene suspenzije mRNK je zatim korišćeno za reverznu transkripciju upotrebom 20 µL transkripta ili kompleta za sintezu prvе cDNK (Roche prime Supply, Mannheim, Nemačka). Dobijena cDNK je razblažena sa 40 µL H2O pre upotrebe za qRT-PCR. qRT-PCR je izvršen korišćenjem naprednog i reverznog prajmera, odgovarajućeg UPL-a (svi od Microsynt, Balgach, Švajcarska) i Taqman brzo napredne original mešavine (Applied Biosystems), na ABI 7900 mašini (Applied Biosystems).

Izračunavanja

Ct-vrednosti qRT-PCR za odgovarajuće P450 su postavljene u odnosu na Ct-vrednost RN18S1 (microsynth, Balgach, Švajcarska) istog uzorka. Na taj način je izračunata odgovarajuća ∆ct-vrednost. Korišćenjem svih prosečnih Act-vrednosti za kontrolne uzorke vehikuluma, izračunata je ∆∆ct-vrednost za svaki uzorak (∆∆ct-vrednost(uzorak) = Act-vrednost(uzorak) -prosečna ∆ct-vrednost svih kontrola vehikuluma). Indukcioni odnos odgovarajućeg uzorka izračunat je kao 2^(-∆∆ct). Pojedinačne vrednosti indukcionog odnosa su zatim usrednjene prema uslovima lečenja (obično je n=3 biološke replikacije).

Relativne vrednosti indukcije za odgovarajuće pozitivno stanje jedinjenja induktora (10 µM omeprazola za CYP1A2; 1000 µM fenobarbitala za CYP2B6; 10 µM rifampicina za CYP3A4) su zatim izračunate iz vrednosti indukcionog odnosa na sledeći način:

Relativna indukcija (%) = 100x(T-V)/(P-V)

T: indukcioni odnos stanja testiranog jedinjenja

P: indukcioni odnos pozitivnog jedinjenja induktora

V: indukcioni odnos kontrola vehikuluma

Rezultati CYP3A4 indukcije dati su u Tabeli 5.

Tabela 5: Relativne vrednosti indukcije određenih jedinjenja sa 10 µM rifampicina

Claims

PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje formule (I)

pri čemu R<1>je vodonik, halogen ili C1−6alkil; R<2>je vodonik ili halogen; R<3>je vodonik ili halogen; R<4>je C1-6alkil; R<5>je vodonik, hidroksiC1-6alkil, aminokarbonil, C1-6alkoksikarbonil ili karboksi; R<6>je vodonik, C1-6alkoksikarbonil ili karboksi−CmH2m−; X je karbonil ili sulfonil; Y je −CH2−, −O− ili −N(R<7>)−, pri čemu R<7>je vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, C3-7cikloalkil−CmH2m−, C1- 6alkoksikarbonil−CmH2m−, −CtH2t−COOH, −haloC1-6alkil−COOH, −(C1-6alkoksi)C1- 6alkil−COOH, −C1-6alkil−O−C1-6alkil−COOH, −C3-7cikloalkil−CmH2m−COOH, −CmH2m−C3- 7cikloalkil−COOH, hidroksi−CtH2t−, karboksispiro[3,3]heptil ili karboksifenil−CmH2m−, karboksipiridinil−CmH2m−; W je −CH2−, −C (C1-6alkil)2−, −O− ili karbonil; n je 0 ili 1; m je 0-7; t je 1-7; ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomere ili dijastereomere istih.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu R<1>je vodonik, hlor, brom ili metil; R<2>je vodonik ili fluor; R<3>je vodonik, hlor ili fluor; R<4>je metil, etil ili propil; R<5>je vodonik, hidroksimetil, aminokarbonil, metoksikarbonil ili karboksi; R<6>je vodonik, metil−O-karbonil ili karboksimetil; X je karbonil ili sulfonil; Y je −CH2−, −O−, −N(R<7>)−, pri čemu R<7>je vodonik, metil, difluoroetil, izopropil, izobutil, t-butil, ciklopropil, ciklopropilmetil, metil−O-karbonilizopropil, karboksietil, karboksidifluoroetil, karboksipropil, karboksibutil, karboksi(gemdimetil)metil, karboksi(gemdimetil)etil, karboksi(gemdimetil)propil, karboksi (gemdimetil)butil, karboksi(metil)etil, karboksi(etil)etil, karboksi(metoksi)etil, karboksiciklobutil, karboksiciklobutilmetil, karboksiciklopentil, karboksicikloheksil, karboksimetilciklopropil, karboksiciklopropilmetil, karboksiciklobutilmetil, karboksispiro [3,3]heptil, karboksimetoksietil, karboksimetoksipropil, hidroksietil, hidroksimetil(gemdimetil)butil, hidroksi(gemdimetil)etil, karboksifenil, karboksipiridinil ili karboksifenilmetil; W je −CH2−, −C(CH3)2−, −O− ili karbonil; n je 0 ili 1; ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomere ili dijastereomere istih.
3. Jedinjenje formule (IA) prema zahtevu 1,

pri čemu R<1>je halogen ili C1-6alkil; R<2>je vodonik ili halogen; R<3>je vodonik ili halogen; R<4>je C1-6alkil; R<5>je vodonik, hidroksiC1-6alkil, aminokarbonil, C1-6alkoksikarbonil ili karboksi; R<6>je vodonik, C1-6alkoksikarbonil ili karboksi−CmH2m−; Y je −N(R<7>)−, pri čemu R<7>je vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, C3-7cikloalkil−CmH2m−, C1- 6alkoksikarbonil−CmH2m−, −CtH2t−COOH, −haloC1-6alkil−COOH, −(C1-6alkoksi)C1- 6alkil−COOH, −C1-6alkil−O−C1-6alkil−COOH, −C3-7cikloalkil−CmH2m−COOH, −CmH2m−C3- 7cikloalkil−COOH, hidroksi−CtH2t−, karboksispiro[3,3]heptil ili karboksifenil−CmH2m−, karboksipiridinil−CmH2m−; W je −CH2− ili karbonil; m je 0-7; t je 1-7; ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomere ili dijastereomere istih.
4. Jedinjenje prema zahtevima 1 ili 3 ili farmaceutski prihvatljive soli, ili njihovi enantiomeri ili dijastereomeri, pri čemu R<1>je hlor, brom ili metil; R<2>je vodonik ili fluor; R<3>je vodonik, hlor ili fluor; R<4>je metil, etil ili propil; R<5>je vodonik, hidroksimetil, aminokarbonil, metoksikarbonil ili karboksi; R<6>je vodonik, metil−O-karbonil ili karboksimetil; Y je −N(R<7>)−, pri čemu R<7>je vodonik, metil, difluoroetil, izopropil, izobutil, t-butil, ciklopropil, ciklopropilmetil, metil−O-karbonilizopropil, karboksietil, karboksidifluoroetil, karboksipropil, karboksibutil, karboksi(gemdimetil)metil, karboksi(gemdimetil)etil, karboksi(gemdimetil)propil, karboksi (gemdimetil)butil, karboksi(metil)etil, karboksi(etil)etil, karboksi(metoksi)etil, karboksiciklobutil, karboksiciklobutilmetil, karboksiciklopentil, karboksicikloheksil, karboksimetilciklopropil, karboksiciklopropilmetil, karboksiciklobutilmetil, karboksispiro [3,3]heptil, karboksimetoksietil, karboksimetoksipropil, hidroksietil, hidroksimetil(gemdimetil)butil, hidroksi(gemdimetil)etil, karboksifenil, karboksipiridinil ili karboksifenilmetil; W je −CH2− ili karbonil.
5. Jedinjenje formule (IAA) prema zahtevima 1 ili 3,

pri čemu R<1>je halogen ili C1-6alkil; R<2>je vodonik ili halogen; R<3>je vodonik ili halogen; R<4>je C1-6alkil; R<5>je vodonik, aminokarbonil ili karboksi; R<6>je vodonik; R<7>je C1-6alkil, haloC1-6alkil, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkil−CmH2m−, −CtH2t−COOH, −CmH2m−C3- 7cikloalkil−COOH ili karboksifenil; m je 0-7; t je 1-7; ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomere ili dijastereomere istih.
6. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1, 3 ili 5 ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomeri ili dijastereomeri istih, pri čemu R<1>je hlor ili metil; R<2>je vodonik ili fluor; R<3>je vodonik ili fluor; R<4>je metil ili etil; R<5>je vodonik, aminokarbonil ili karboksi; R<6>je vodonik; R<7>je metil, izopropil, izobutil, t-butil, difluoroetil, ciklopropil, ciklopropilmetil, karboksi(gemdimetil)etil, karboksi(gemdimetil)propil, karboksiciklopropilmetil, karboksiciklobutilmetil ili karboksifenil.
7. Jedinjenje prema zahtevu 5 ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomeri ili dijastereomeri istih, pri čemu R<1>je hlor ili metil; R<2>je vodonik ili fluor; R<3>je vodonik ili fluor; R<4>je metil ili etil; R<5>je vodonik ili karboksi; R<6>je vodonik; R<7>je metil, izopropil, t-butil, ciklopropil, karboksi(gemdimetil)etil, karboksi(gemdimetil)propil, karboksiciklopropilmetil, karboksiciklobutilmetil ili karboksifenil.
8. Jedinjenje formule (IB) prema zahtevu 1,

pri čemu R<1>je vodonik ili halogen; R<2>je vodonik ili halogen; R<3>je vodonik ili halogen; R<4>je C1-6alkil; R<5>je vodonik; R<6>je vodonik ili karboksimetil; Y je −CH2− ili −O−; W je −CH2−, −C(C1−6alkil)2− ili −O−; n je 0 ili 1; ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomere ili dijastereomere istih.
9. Jedinjenje prema zahtevima 1 ili 7 ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomeri ili dijastereomeri, pri čemu R<1>je vodonik, hlor ili brom; R<2>je vodonik ili fluor; R<3>je vodonik ili fluor; R<4>je metil ili etil; R<5>je vodonik; R<6>je vodonik ili karboksimetil; Y je −CH2− ili −O−; W je −CH2−, −C(CH3)2− ili −O−; n je 0 ili 1.
10. Jedinjenje formule (ID) prema zahtevu 1,

pri čemu R<1>je halogen ili C1-6alkil; R<2>je vodonik ili halogen; R<3>je vodonik ili halogen; R<4>je C1-6alkil; R<5>je vodonik, aminokarbonil ili karboksi; R<6>je vodonik ili C1-6alkoksikarbonil X je karbonil; Y je −O− ili −N(R<7>)− ili −CH2−, pri čemu R<7>je vodonik, C1-6alkil, haloC1-6alkil, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkil−CmH2m−, −CtH2t−COOH-CmH2m-C3-7cikloalkil−COOH, hidroksi−CtH2t−, karboksispiro[3,3]heptil ili karboksifenil−CmH2m−; m je 0-7; t je 1-7; ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomere ili dijastereomere istih.
11. Jedinjenje prema zahtevima 1 ili 9 ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomeri ili dijastereomeri, pri čemu R<1>je hlor, brom ili metil; R<2>je vodonik ili fluor; R<3>je vodonik ili fluor; R<4>je metil, etil ili propil; R<5>je vodonik, aminokarbonil ili karboksi; R<6>je vodonik ili metil−O-karbonil; X je karbonil; Y je −O−, −N(R<7>)− ili −CH2−, pri čemu R<7>je vodonik, metil, izopropil, difluoroetil, izobutil, t-butil, ciklopropil, ciklopropilmetil, karboksi(gemdimetil)etil, karboksi(metil)etil, karboksiciklopropilmetil, karboksifenil, karboksiciklopentil, karboksicikloheksil, karboksi(gemdimetil)propil, karboksi(gemdimetil)butil, karboksiciklobutilmetil, karboksispiro[3,3]heptil, hidroksietil, hidroksi(gemdimetil)etil ili karboksifenilmetil.
12. Jedinjenje formule (IE) prema zahtevu 1,

pri čemu R<1>je halogen ili C1-6alkil; R<2>je vodonik ili halogen; R<3>je vodonik ili halogen; R<4>je C1-6alkil; R<5>je vodonik ili karboksi; R<6>je vodonik ili karboksi−CmH2m−; Y je −O−, −N(R<7>)− ili −CH2−, pri čemu R<7>je C1-6alkil, C3-7cikloalkil, −CtH2t−COOH, −C3-7cikloalkil−CmH2m-COOH, −CmH2m−C3-7cikloalkil−COOH, −(C1-6alkoksi)C1-6alkil−COOH, −C1-6alkil−O−C1-6alkil−COOH, karboksispiro[3,3]heptil ili karboksifenil−CmH2m−; W je −CH2− ili −C(C1−6alkil)2−; m je 0-7; t je 1-7; ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomere ili dijastereomere istih.
13. Jedinjenje prema zahtevima 1 ili 11 ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomeri ili dijastereomeri, pri čemu R<1>je hlor ili metil; R<2>je vodonik ili fluor; R<3>je vodonik ili fluor; R<4>je metil ili etil; R<5>je vodonik ili karboksi; R<6>je vodonik ili karboksimetil; Y je −O−, −N(R<7>)− ili −CH2−, pri čemu R<7>je izopropil, metil, izobutil, t-butil, ciklopropil, karboksietil, karboksipropil, karboksibutil, karboksi(gemdimetil)metil, karboksi(gemdimetil)etil, karboksi(metil)etil, karboksiciklobutil, karboksiciklopropilmetil, karboksiciklopentil, karboksicikloheksil, karboksimetilciklopropil, karboksi(gemdimetil)propil, karboksi(etil)etil, karboksi(metoksi)etil, karboksiciklobutilmetil, karboksispiro[3,3]heptil, karboksimetoksietil, karboksimetoksipropil, karboksifenilmetil ili karboksifenil; W je −CH2− ili −C(CH3)2−.
14. Jedinjenje formule (IE) prema zahtevu 1,

pri čemu R<1>je halogen ili C1-6alkil; R<2>je vodonik ili halogen; R<3>je vodonik ili halogen; R<4>je C1-6alkil; R<5>je vodonik ili karboksi; R<6>je vodonik ili karboksi−CmH2m−; Y je −N(R<7>)−, pri čemu R<7>je vodonik, C1-6alkil, C3-7cikloalkil, −CtH2t−COOH, −CmH2m−C3- 7cikloalkil−COOH ili karboksifenil; W je −CH2−; m je 0-7; t je 1-7; ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomere ili dijastereomere istih.
15. Jedinjenje prema zahtevima 1 ili 13 ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomeri ili dijastereomeri, pri čemu R<1>je hlor ili metil; R<2>je vodonik ili fluor; R<3>je vodonik ili fluor; R<4>je metil ili etil; R<5>je vodonik ili karboksi; R6 je vodonik ili karboksimetil; Y je −N(R<7>)−, pri čemu R<7>je vodonik, metil, t-butil, ciklopropil, karboksi(gemdimetil)etil, karboksi(gemdimetil)propil, karboksi(metil)etil, karboksiciklopropilmetil, karboksiciklopentil, karboksicikloheksil, karboksiciklobutilmetil ili karboksifenil; W je −CH2−.
16. Jedinjenje formule (IAA) prema zahtevu 1,

pri čemu R<1>je halogen ili C1-6alkil; R<2>je vodonik ili halogen; R<3>je vodonik ili halogen; R<4>je C1-6alkil; R<5>je vodonik ili karboksi; R<6>je vodonik; R<7>je C1-6alkil, haloC1−6alkil, C3−7cikloalkil, −CmH2m−COOH, −CmH2m−C3-cikloalkil−COOH ili karboksifenil; m je 1-6; ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomere ili dijastereomere istih.
17. Jedinjenje formule (IAB) prema zahtevu 1,

pri čemu R<1>je halogen ili C1-6alkil; R<2>je vodonik ili halogen; R<3>je vodonik ili halogen; R<4>je C1-6alkil; R<5>je vodonik; R<6>je vodonik; R<8>je −CmH2m−, C3-7cikloalkil−CmH2m− ili fenil; m je 1-6; ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomere ili dijastereomere istih.
18. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 14 odabrano od Metil (4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-6-[(6-okso-1,3,4,8,9,9a-heksahidropirazino[1,2-c][1,3]oksazin-2-il) metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat; Metil (4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-6-[(4-okso-6,7,9,9a-tetrahidro-1H-pirazino[2,1-c][1,4]oksazin-8-il) metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat; Metil (4R)-6-[[(8aR)-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-oksazolo[3,4-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat; Metil (4R)-6-[[(8aS)-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-oksazolo[3,4-a]pirazin-7-il]metil]-4(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat; Metil (4R)-6-[[(8aS)-6-okso-1,3,4,7,8,8a-heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-2-il]metil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat; Metil (4R)-6-[[(8aR)-6-okso-1,3,4,7,8,8a-heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-2-il]metil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat; Metil (4R)-6-[[(8aR)-6-okso-1,3,4,7,8,8a-heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-2-il]metil]-4-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat; Etil (4R)-6-[[(8aR)-6-okso-1,3,4,7,8,8a-heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-2-il]metil]-4-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat; Etil (4S)-6-[[(8aR)-6-okso-1,3,4,7,8,8a-heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-2-il]metil]-4-(3,4-difluorofenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat; Etil (4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-6-[(6-okso-3,4,7,8,9,9a-heksahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-2-il) metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat; Metil (4R)-6-[[(8aR)-3-okso-1,2,5,6,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat; Metil (4R)-6-[[(8aS)-3-okso-1,2,5,6,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat; Etil (4R)-6-[[(8aS)-3-okso-1,2,5,6,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat; Etil (4R)-6-[[(8aR)-3-okso-1,2,5,6,8,8a-heksahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-bromo-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat; Metil (4R)-6-[[(8aR)-1,3-diokso-5,6,8,8a-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat; Metil (4R)-6-[[(8aS)-1,3-diokso-5,6,8,8a-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat; Metil (4R)-6-[[(3aS)-1,1-diokso-2,3,3a, 4,6,7-heksahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazin-5-il]metil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat; Metil (4R)-6-[[(3aR)-1,1-diokso-2,3,3a, 4,6,7-heksahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazin-5-il]metil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat; 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2dimetil-propionska kiselina; 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hlorofenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2-metil-propionska kiselina; 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2-metilpropionska kiselina; 3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propionska kiselina; Etil (4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-6-[[2-(2-metoksi-1,1-dimetil-2-okso-etil)-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat; Metil 7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-2,5,6,8-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8a-karboksilat; (R)-6-[(S)-2-(4-karboksi-fenil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-metil estar karboksilne kiseline; (R)-6-[(S)-2-(4-karboksi-fenil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-etil estar karboksilne kiseline; (R)-6-[(S)-2-(3-karboksi-fenil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-etil estar karboksilne kiseline; (R)-6-[(S)-2-(2-karboksi-fenil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-etil estar karboksilne kiseline; (R)-6-[(S)-2-(3-karboksi-fenil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-metil estar karboksilne kiseline; 2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-ciklopropil-3-okso-1,5,6,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazin-8ail]sirćetna kiselina; 2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-izopropil-3-okso-1,5,6,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazin-8ail]sirćetna kiselina; (R)-6-[(S)-2-(1-karboksi-1-metil-etil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7ilmetil]-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-etil estar karboksilne kiseline; 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il ]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-3-metilbuterna kiselina; 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-3-metilbuterna kiselina; 1-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]metil]ciklopropankarboksilna kiselina; 1-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]metil]ciklopropankarboksilna kiselina; 3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-3-metilbuterna kiselina; 1-[[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]metil]ciklopropankarboksilna kiselina; 3-[(2S, 8aR)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciklobutankarboksilna kiselina; 3-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciklobutankarboksilna kiselina; 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propionska kiselina; 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2dimetil-propionska kiselina; 3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propionska kiselina; 3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propionska kiselina; i 7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-ciklopropil-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina. 2-[1-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciklopropil]sirćetna kiselina; 2-[1-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciklopropil]sirćetna kiselina; 2-[1-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciklopropil]sirćetna kiselina; (1R,2R)-2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciklopentankarboksilna kiselina; (1S,2R)-2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciklopentankarboksilna kiselina; (1R,2S)-2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciklopentankarboksilna kiselina; (1S,2S)-2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]ciklopentankarboksilna kiselina; 4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]buterna kiselina; 4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-buterna kiselina; 4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-3,3-dimetil-buterna kiselina; (R)-6-[(S)-2-(2-karboksi-etil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-etil estar karboksilne kiseline; (R)-6-[(S)-2-((R)-2-karboksi-1-metil-etil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-etil estar karboksilne kiseline; (R)-6-[(S)-2-((S)-2-karboksi-1-metil-etil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-etil estar karboksilne kiseline; (R)-6-[(S)-2-(1-karboksi-ciklobutilmetil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-metil estar karboksilne kiseline; 6-[(S)-2-(1-karboksi-ciklobutilmetil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-((R)-2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-etil estar karboksilne kiseline; (R)-6-[(S)-2-((1R,3S)-3-karboksi-ciklopentil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-metil estar karboksilne kiseline; (R)-6-[(S)-2-((R)-(S)-3-karboksi-ciklopentil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-etil estar karboksilne kiseline; (R)-6-[(S)-2-((1R,3R)-3-karboksi-ciklopentil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-metil estar karboksilne kiseline; (R)-6-[(S)-2-((1R,3R)-3-karboksi-ciklopentil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-etil estar karboksilne kiseline; (R)-6-[2-(4-karboksi-benzil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-metil estar karboksilne kiseline; (R)-6-[2-(4-karboksi-benzil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-etil estar karboksilne kiseline; 2-[2-[7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]etoksi]sirćetna kiselina; 2-[3-[7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]propoksi]sirćetna kiselina; metil (4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-6-[[2-(5-hidroksi-4,4-dimetil-pentil)-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat; etil (4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-6-[[2-(2-hidroksietil)-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat; etil (4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-6-[[2-(2-hidroksietil)-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat; 4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]cikloheksankarboksilna kiselina; 4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]cikloheksankarboksilna kiselina; 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hlorofenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propionska kiselina; 2-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2il]metil]buterna kiselina; 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-etoksikarbonil-4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il ]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propionska kiselina; 3-[(8aS)-7-[[4-(4-hlorofenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propionska kiselina; 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2-metoksi-propionska kiselina; 2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]spiro[3,3]heptan-6-karboksilna kiselina; 5-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]pentanska kiselina; 3-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]metil]ciklobutankarboksilna kiselina; (8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-ciklopropil-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina; (8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-ciklopropil-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina; (8R,8aS)-2-ciklopropil-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina; (8S,8aR)-2-ciklopropil-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina; (8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-izopropil-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina; (8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-izopropil-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina; (8R,8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-izopropil-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina; (8S,8aR)-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-izopropil-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina; (8R, 8aS)-2-terc-butil-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina; (8S,8aR)-2-terc-butil-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina; (8R, 8aS)-2-terc-butil-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina; (8S,8aR)-2-terc-butil-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina; (8R,8aS)-2-terc-butil-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina; (8S,8aR)-2-terc-butil-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina; metil (8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-2,5,6,8-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8a-karboksilat; 2-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-1,1-dimetil-3-okso-6,8-dihidro-5H-oksazolo[3,4-a]pirazin-8ail]sirćetna kiselina; 2-[(8aR)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-1,1-dimetil-3-okso-6,8-dihidro-5H-oksazolo[3,4-a]pirazin-8ail]sirćetna kiselina; (8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-metil-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina; (8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-metil-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina; Metil (4R)-6-[[(8R,8aS)-2-terc-butil-8-karbamoil-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin -7-il]metil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat; Metil (4R)-6-[[(8S,8aR)-2-terc-butil-8-karbamoil-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat; 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-propoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propionska kiselina; 4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-buterna kiselina; 5-[7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]piridin-2-karboksilna kiselina; (S)-6-[(S)-2-(2-karboksi-2,2-difluoro-etil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-etil estar karboksilne kiseline; (8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-(ciklopropilmetil)-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina; (8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-(ciklopropilmetil)-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina; 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-(4-metiltiazol-2-il)-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propionska kiselina; 2-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-6-okso-1,3,4,7,8,8a-heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-1-karboksilna kiselina; (8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-izobutil-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina; (8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-izobutil-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina; (8R,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-oksazolo[3,4-a]pirazin-8-karboksilna kiselina; (8S,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-oksazolo[3,4-a]pirazin-8-karboksilna kiselina; Etil (4R)-6-[[(8R,8aS)-2-terc-butil-8-(hidroksimetil)-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-]pirazin-7-il]metil]-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat; Etil (4R)-6-[[(8S,8aR)-2-terc-butil-8-(hidroksimetil)-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-]pirazin-7-il]metil]-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat; Etil (4R)-6-[[(8aR)-2-izopropil-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat; i Etil (4R)-6-[[(8aS)-2-izopropil-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat; (8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-(2,2-difluoroetil)-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina; (8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-(2,2-difluoroetil)-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina; Etil (4R)-6-[[(8aR)-2-(2-hidroksi-2-metil-propil)-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat; i Etil (4R)-6-[[(8aS)-2-(2-hidroksi-2-metil-propil)-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat; ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomere ili dijastereomere istih.
19. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 15 ili 17 odabrano od 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propionska kiselina; 3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propionska kiselina; (R)-6-[(S)-2-(4-karboksi-fenil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-metil estar karboksilne kiseline; (R)-6-[(S)-2-(4-karboksi-fenil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-etil estar karboksilne kiseline; (R)-6-[(S)-2-(3-karboksi-fenil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-etil estar karboksilne kiseline; (R)-6-[(S)-2-(3-karboksi-fenil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-metil estar karboksilne kiseline; 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-3-metilbuterna kiselina; 1-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]metil]ciklopropankarboksilna kiselina; 1-[[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]metil]ciklopropankarboksilna kiselina; 1-[[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]metil]ciklopropankarboksilna kiselina; 3-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propionska kiselina; i 3-[(8aS)-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propionska kiselina; 4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-buterna kiselina; 4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-3,3-dimetil-buterna kiselina; (R)-6-[(S)-2-(1-karboksi-ciklobutilmetil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-metil estar karboksilne kiseline; 6-[(S)-2-(1-karboksi-ciklobutilmetil)-3-okso-heksahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-7-ilmetil]-4-((R)-2-hloro-3-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidro-pirimidin-5-etil estar karboksilne kiseline; 3-[(8aS)-7-[[(4S)-5-etoksikarbonil-4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-propionska kiselina; (8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-ciklopropil-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina; (8S,8aR)-2-ciklopropil-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina; (8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-izopropil-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina; (8S,8aR)-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-izopropil-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina; (8S,8aR)-2-terc-butil-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina; (8S,8aR)-2-terc-butil-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina; (8S,8aR)-2-terc-butil-7-[[(4S)-4-(3,4-difluoro-2-metil-fenil)-5-metoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina; (8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-metil-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina; Metil (4R)-6-[[(8R,8aS)-2-terc-butil-8-karbamoil-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin -7-il]metil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat; Metil (4R)-6-[[(8S,8aR)-2-terc-butil-8-karbamoil-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il]metil]-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-5-karboksilat; 4-[(8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-4-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-2-il]-2,2-dimetil-buterna kiselina; (8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-(ciklopropilmetil)-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina; (8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-(ciklopropilmetil)-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina; 2-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-6-okso-1,3,4,7,8,8a-heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-1-karboksilna kiselina; (8R,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-oksazolo[3,4-a]pirazin-8-karboksilna kiselina; (8S,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-oksazolo[3,4-a]pirazin-8-karboksilna kiselina; (8R,8aS)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-(2,2-difluoroetil)-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina; i (8S,8aR)-7-[[(4R)-4-(2-hloro-3-fluoro-fenil)-5-etoksikarbonil-2-tiazol-2-il-1,4-dihidropirimidin-6-il]metil]-2-(2,2-difluoroetil)-3-okso-5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[1,5-a]pirazin-8-karboksilna kiselina; ili farmaceutski prihvatljive soli, ili enantiomere ili dijastereomere istih.
20. Postupak za pripremu jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 19, koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (A)

u prisustvu baze; pri čemu R<1>do R<6>, X, Y, W i n su definisani kao u bilo kojem od zahteva 1 do 18.
21. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 19, za primenu kao terapeutski aktivna supstanca.
22. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje u skladu sa bilo kojim od zahteva 1 do 19, i terapeutski inertan nosač.
23. Primena jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 19 za pripremu leka za lečenje ili profilaksu virusne infekcije hepatitisom B.
24. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 19 za upotrebu u lečenju ili profilaksi virusne infekcije hepatitisom B.