JP2017507186A - Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療および予防のための新規な６−縮合ヘテロアリールジヒドロピリミジン - Google Patents

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）［式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｙ、Ｗおよびｎは、本明細書中に記載したものである］の新規化合物、それらの化合物を含有する組成物、およびそれらの化合物を使用する方法を提供する。これらの化合物は、ヒトにおける治療および／または予防のために、特にＨＢＶ感染症を処置するためにＨＢＶキャプシドをターゲティングすることによるＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）阻害薬として有用である。【選択図】なし

Description

本発明は、ヒトにおける治療および／または予防のために有用な有機化合物、特にＨＢＶ感染症を処置するためにＨＢＶキャプシドをターゲティングすることによるＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）阻害薬に関する。
本発明は、医薬活性をもつ新規な６−縮合ヘテロアリールジヒドロピリミジン、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、および医薬としてのそれらの有望な使用に関する。
本発明は、式（Ｉ）
［式中のＲ１〜Ｒ６、Ｘ、Ｙ、Ｗおよびｎは、以下に記載するものである］の新規化合物、またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーに関する。
ＨＢＶはヘパドナウイルス(hepadnaviridae)科のウイルスの種である。ＨＢＶは世界的に重大な公衆衛生問題であり、４億人以上が特にアジア太平洋地域でこの小さなエンベロープ保有ＤＮＡウイルスに慢性的に感染している。大部分の個体は急性症状後に感染が消散すると思われるが、１５〜４０％のＨＢＶ患者は彼らの生涯で最終的に臨床疾患、最も顕著には肝炎、肝硬変および肝細胞癌を発症するであろう。毎年５００，０００人〜１００万人がＨＢＶ感染により起きる末期肝疾患で死亡する。
ＨＢＶライフサイクルは“デーン(Dane)”粒子と肝細胞表面にある未同定受容体との結合で開始する。侵入後、ウイルスゲノムが核内へ送達され、そこでウイルスの弛緩型閉環状ＤＮＡ(relaxed circular DNA)のＤＮＡ修復により共有結合閉環状ＤＮＡ(covalently closed circular DNA)（ｃｃｃＤＮＡ）が形成される。他の大部分のＤＮＡウイルスのメカニズムと異なり、ＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡは１．１−ゲノム単位長さのＲＮＡコピー（プレゲノムＲＮＡ）のレトロトランスクリプションにより複製する。ウイルスのプレゲノムＲＮＡは、他の２つのウイルス成分であるキャプシドタンパク質およびポリメラーゼ、ならびに幾つかの宿主因子と相互作用してキャプシド粒子を形成し、そこでウイルスＤＮＡ複製が起きる。キャプシド内包されたゲノムの大部分のコピーは、次いでビリオンのアセンブリーおよび分泌のために効率的にエンベロープタンパク質と会合する；これらのゲノムの小部分が核へ迂回し、そこでそれらはｃｃｃＤＮＡに変換される。
現在、２タイプの抗ＨＢＶ薬、すなわちウイルスポリメラーゼをターゲティングするヌクレオシド（チド）アナログ（ラミブジン(lamivudine)、アデホビル(adefovir)、テノホビル(tenofovir)、テルビブジン(telbivudine)およびエンテカビル(entecavir)）、および宿主の免疫機能を調節するインターフェロンが市販されている。ラミブジンおよびアデホビルに対する耐性に関与する、ポリメラーゼの一次配列の変異が臨床において同定され、これは処置した患者の７０％がラミブジン療法を開始して３年以内に経験する血清ウイルス力価リバウンドの根底にある。テルビブジン、アデホビルおよびエンテカビルに対する耐性が起きるのははより稀であるが、記録されている。インターフェロン−アルファはＢ型肝炎に利用できる他の主要な療法であるが、長期応答の乏しさおよび衰弱性副作用によって制限される。あるウイルス遺伝子型はインターフェロン療法に対して良好な応答を示さない。現在、ＨＢＶ感染症の臨床治癒基準はＨＢｓ抗原（ＨＢｓＡｇ）の消失および／またはセロコンバージョンである。処置した患者の大部分（ほぼ９０％またはそれ以上）がこの目標に到達できない。この欠点は主に、それ自体では複製せず、したがってヌクレオシド（チド）アナログがアクセス能を示さない安定なウイルスｃｃｃＤＮＡプールが核内に存在することによるものである。
よって、ＨＢＶ感染症療法の開発において、改良された特徴を備えた処置およびアプローチの多様性に対する医療ニーズが確かにある。
ＨＢＶキャプシドタンパク質はＨＢＶ複製において本質的役割を果たす。ＨＢＶは２４０コピーのキャプシド（またはコア）タンパク質を含む正２０面体コアをもつ。キャプシドタンパク質の主な生物学的機能は、プレゲノムＲＮＡをキャプシド内包して細胞質内に未成熟キャプシド粒子を形成するための構造タンパク質として作用することである。この段階はウイルスＤＮＡ複製に必須である。ＨＢＶキャプシドは細胞質内に存在する多数コピーのコアダイマーから自然に自己組織化する。完成するまで一度に１ダイマーサブユニットが付加することにより、トリマー核形成およびそれに続く伸長反応が起きることが示された。この機能のほかに、キャプシドタンパク質はそれのＣ末端リン酸化部位の種々のリン酸化状態によりウイルスＤＮＡ合成を調節する。ウイルスプレゲノムＲＮＡの逆転写によって全長に近い弛緩型閉環状ＤＮＡが形成されると、未成熟キャプシドは成熟キャプシドになる。一方で、キャプシドタンパク質は、キャプシドタンパク質のＣ末端領域のアルギニン−リッチドメインに位置する核局在化シグナルによりウイルス弛緩型閉環状ゲノムの核内転位を促進する可能性がある。核において、キャプシドタンパク質は、ウイルスｃｃｃＤＮＡミニ染色体の成分としてｃｃｃＤＮＡミニ染色体の機能における構造的および調節的な役割を果たす可能性がある。キャプシドタンパク質は小胞体においてウイルス大型エンベロープタンパク質とも相互作用し、肝細胞からの無傷ウイルス粒子の放出を誘発する。
幾つかのキャプシド関連抗ＨＢＶ阻害薬が報告されている。たとえば、ＡＴ−６１およびＡＴ−１３０と命名された化合物を含めたフェニルプロペンアミド誘導体(Feld J. et al. Antiviral Research 2007, 168-177)、ならびにＶａｌｅａｎｔ Ｒ＆Ｄからの一群のチアゾリジン−４−オン類(WO2006/033995)は、ｐｇＲＮＡパッケージングを阻害することが示された。最近の研究は、フェニルプロペンアミド類が実際にＨＢＶキャプシドアセンブリーの促進剤であり、それらの作用の結果として空のキャプシドが形成されることを示唆した。これらのきわめて興味深い結果は、ウイルスアセンブリーの成功における動力学的経路の重要性を示す。
Ｂａｙ ４１−４１０９、Ｂａｙ ３８−７６９０およびＢａｙ ３９−５４９３，と命名されたヘテロアリールジヒドロピリミジンまたはＨＡＰは、組織培養ベースのスクリーニングで見出された(Deres K. et al. Science 2003, 893)。これらのＨＡＰアナログは合成アロステリック活性化剤として作用し、コアタンパク質の分解をもたらす異常なキャプシド形成を誘導することができる。ＨＡＰアナログはまた、プレアセンブリーされたキャプシドからのコアタンパク質を非キャプシドポリマーに再組織化した；これは、おそらくＨＡＰと、キャプシド‘ブリージング(breathing)’に際して、すなわち個々のサブユニット間結合の一過性破断に際して遊離したダイマーとの相互作用によるものであろう
。Ｂａｙ ４１−４１０９をＨＢＶ感染したトランスジェニックマウスまたはヒト化マウスモデルに投与し、ＨＢＶ ＤＮＡ減少により in vivo 有効性を立証した(Deres K. et al. Science 2003, 893; Brezillon N. et al. PLoS ONE 2011, e25096)。ビス−ＡＮＳ、すなわち分子‘くさび(wedge)’として作用する小分子が正常なキャプシドタンパク質の幾何学的形状およびキャプシド形成を妨害することも示された(Zlotnick A. et al. J.
Virol. 2002, 4848-4854)。
WO2006/033995
Feld J. et al. Antiviral Research 2007, 168-177 Deres K. et al. Science 2003, 893 Brezillon N. et al. PLoS ONE 2011, e25096 Zlotnick A. et al. J. Virol. 2002, 4848-4854
本発明は、式（Ｉ）の化合物
［式中：
Ｒ１は、水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはカルボキシであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはカルボキシ−ＣｍＨ２ｍ−であり；
Ｘは、カルボニルまたはスルホニルであり；
Ｙは、−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ７）−であり、
ここで、Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−ＣｍＨ２ｍ−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−ＣｍＨ２ｍ−、−ＣｔＨ２ｔ−ＣＯＯＨ、−ハロＣ１−６アルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ３−７シクロアルキル−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯＯＨ、−ＣｍＨ２ｍ−Ｃ３−７シクロアルキル−ＣＯ
ＯＨ、ヒドロキシ−ＣｔＨ２ｔ−、カルボキシスピロ［３．３］ヘプチルまたはカルボキシフェニル−ＣｍＨ２ｍ−、カルボキシピリジニル−ＣｍＨ２ｍ−であり；
Ｗは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｃ１−６アルキル）２−、−Ｏ−またはカルボニルであり；
ｎは、０または１であり；
ｍは、０〜７であり；
ｔは、１〜７である］
またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーに関する。
本発明はまた、それらの製造、本発明による化合物に基づく医薬、およびそれらの調製、ならびにＨＢＶ感染症の治療または予防のための式（Ｉ）の化合物または本発明の他の化合物の使用に関する。
図１は、化合物Ｂ１のＸ線結晶構造である。
定義
本明細書中で用いる用語“Ｃ１−６アルキル”は、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を含む飽和の直鎖または分枝鎖アルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを意味する。特に、“Ｃ１−６アルキル”基はメチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
用語“−ＣｍＨ２ｍ−”（単独または組合わせ）は、ｍ個（ｍ≠０）の炭素原子を含む飽和の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、または結合（ｍ＝０）を意味する。特に、“−ＣｍＨ２ｍ−”（単独または組合わせ）は、１〜４個の炭素原子を含む飽和の直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。
用語“−ＣｔＨ２ｔ−”（単独または組合わせ）は、化学結合、またはｔ個（ｔ≠０）の炭素原子を含む飽和の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、または結合（ｔ＝０）を意味する。特に、“−ＣｔＨ２ｔ−”（単独または組合わせ）は、１〜４個の炭素原子を含む飽和の直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。
用語“Ｃ１−６アルコキシ”（単独または組合わせ）は、基Ｃ１−６アルキル−Ｏ−を意味し、ここで“Ｃ１−６アルキル”は前記に定義したものである；たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなど。特に“Ｃ１−６アルコキシ”基はメトキシおよびエトキシ、より特別にはメトキシである。
用語“Ｃ３−７シクロアルキル”（単独または組合わせ）は、３から７個までの炭素原子、特に３から６個までの炭素原子を含む飽和炭素環、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを表わす。特別な“Ｃ３−７シクロアルキル”基はシクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
用語“カルボキシ”は、基−ＣＯＯＨを表わす。
用語“カルボニル”（単独または組合わせ）は、基−Ｃ（Ｏ）−を表わす。
用語“スルホニル”（単独または組合わせ）は、基−Ｓ（Ｏ）２−を表わす。
用語“ハロゲン”と“ハロ”は本明細書中で互換性を持って用いられ、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表わす。
用語“ハロＣ１−６アルキル”は、アルキル基の水素原子のうち少なくとも１つが同一または異なるハロゲン原子、特にフッ素原子により置き換えられたアルキル基を表わす。ハロＣ１−６アルキルの例には、モノフルオロ−、ジフルオロ−またはトリフルオロ−メチル、−エチルまたは−プロピル、たとえば３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロエチルまたはトリフルオロメチルが含まれる。
用語“Ｃ１−６アルコキシカルボニル”は、基Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−を表わし、ここで“Ｃ１−６アルコキシ”は前記に定義したものである。
用語“カルボキシ−ＣｍＨ２ｍ−”は、基“−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯＯＨ”を表わし、ここで“−ＣｍＨ２ｍ−”は前記に定義したものである。
用語“Ｃ３−７シクロアルキル−ＣｍＨ２ｍ−”は、前記に定義した“Ｃ３−７シクロアルキル”基の水素原子のうちの１つが“−ＣｍＨ２ｍ−”基により置き換えられた“Ｃ３−７シクロアルキル”基を表わす。
用語“鏡像異性体”は、ある化合物の互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を表わす。
用語“ジアステレオマー”は、２以上のキラリティー中心をもつ立体異性体であってそれらの分子が互いに鏡像ではないものを表わす。ジアステレオマーは異なる物理的特性、たとえば融点、沸点、スペクトル特性および活性をもつ。
本発明による化合物はそれらの医薬的に許容できる塩類の形で存在することができる。用語“医薬的に許容できる塩類”は、式（Ｉ）の化合物または本発明の他の化合物の生物学的有効性および特性を保持している一般的な酸付加塩または塩基付加塩を表わし、適切な無毒性の有機酸もしくは無機酸または有機塩基もしくは無機塩基から形成される。酸付加塩には、たとえば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などの無機酸から誘導されるもの、およびｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などの有機酸から誘導されるものが含まれる。塩基付加塩には、水酸化アンモニウム、−カリウム、−ナトリウムおよび−第四級アンモニウム、たとえば水酸化テトラメチルアンモニウムから誘導されるものが含まれる。医薬化合物から塩への化学修飾は、改良された物理的および化学的安定性、吸湿性、流動性および溶解性をもつ化合物を得るために医薬化学者に周知の手法である。それは、たとえばBastin R.J., et al., Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435;またはAnsel, H., et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed. (1995), pp. 196および1456-1457に記載されている。特に、式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩である。
１つまたは幾つかのキラル中心を含む一般式（Ｉ）の化合物または本発明の他の化合物は、ラセミ体、ジアステレオマー混合物、または光学活性単一異性体のいずれかとして存在することができる。ラセミ体は既知の方法に従って鏡像異性体に分離することができる。特に、結晶化により分離できるジアステレオマー塩は、ラセミ混合物から、光学活性酸、たとえばＤ−またはＬ−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸またはカンファースルホン酸との反応により形成される。
ＨＢＶキャプシド阻害薬
本発明は、（ｉ）一般式（Ｉ）を有する新規化合物
［式中：
Ｒ１は、水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはカルボキシであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはカルボキシ−ＣｍＨ２ｍ−であり；
Ｘは、カルボニルまたはスルホニルであり；
Ｙは、−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ７）−であり、
ここで、Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−ＣｍＨ２ｍ−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−ＣｍＨ２ｍ−、−ＣｔＨ２ｔ−ＣＯＯＨ、−ハロＣ１−６アルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ３−７シクロアルキル−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯＯＨ、−ＣｍＨ２ｍ−Ｃ３−７シクロアルキル−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ−ＣｔＨ２ｔ−、カルボキシスピロ［３．３］ヘプチルまたはカルボキシフェニル−ＣｍＨ２ｍ−、カルボキシピリジニル−ＣｍＨ２ｍ−であり；
Ｗは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｃ１−６アルキル）２−、−Ｏ−またはカルボニルであり；
ｎは、０または１であり；
ｍは、０〜７であり；
ｔは、１〜７である］
またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーを提供する。
本発明の他の態様は、（ｉｉ）式Ｉの化合物：
Ｒ１は、水素、クロロ、ブロモまたはメチルであり；
Ｒ２は、水素またはフルオロであり；
Ｒ３は、水素、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ４は、メチル、エチルまたはプロピルであり；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシメチル、アミノカルボニル、メトキシカルボニルまたはカルボキシであり；
Ｒ６は、水素、メチル−Ｏ−カルボニルまたはカルボキシメチルであり；
Ｘは、カルボニルまたはスルホニルであり；
Ｙは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−であり、
ここで、Ｒ７は、水素、メチル、ジフルオロエチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メチル−Ｏ−カルボニルイソプロピル、カルボキシエチル、カルボキシジフルオロエチル、カルボキシプロピル、カルボキシブチル、カルボキシ（ｇｅｍ−ジメチル）メチル、カルボキシ（ｇｅｍ−ジメチル）エチル、カルボキシ（ｇｅｍ−ジメチル）プロピル、カルボキシ（ｇｅｍ−ジメチル）ブチル、カルボキシ（メチル）エチル、カルボキシ（エチル）エチル、カルボキシ（メトキシ）エチル、カルボキシシクロブチル、カルボキシシクロブチルメチル、カルボキシシクロペンチル、カルボキシシクロヘキシル、カルボキシメチルシクロプロピル、カルボキシシクロプロピルメチル、カルボキシシクロブチルメチル、カルボキシスピロ［３．３］ヘプチル、カルボキシメトキシエチル、カルボキシメトキシプロピル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル（ｇｅｍ−ジメチル）ブチル、ヒドロキシ（ｇｅｍ−ジメチル）エチル、カルボキシフェニル、カルボキシピリジニルまたはカルボキシフェニルメチルであり；
Ｗは、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｏ−またはカルボニルであり；
ｎは、０または１である；
またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーである。
本発明の他の態様は、（ｉｉｉ）式（ＩＡ）の化合物
［式中：
Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはカルボキシであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはカルボキシ−ＣｍＨ２ｍ−であり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ７）−であり、
ここで、Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−ＣｍＨ２ｍ−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−ＣｍＨ２ｍ−、−ＣｔＨ２ｔ−ＣＯＯＨ、−ハロＣ１−６アルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６ア
ルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ３−７シクロアルキル−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯＯＨ、−ＣｍＨ２ｍ−Ｃ３−７シクロアルキル−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ−ＣｔＨ２ｔ−、カルボキシスピロ［３．３］ヘプチルまたはカルボキシフェニル−ＣｍＨ２ｍ−、カルボキシピリジニル−ＣｍＨ２ｍ−であり；
Ｗは、−ＣＨ２−またはカルボニルであり；
ｍは、０〜７であり；
ｔは、１〜７である］
またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる態様は、（ｉｖ）式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーであり、式中の
Ｒ１は、クロロ、ブロモまたはメチルであり；
Ｒ２は、水素またはフルオロであり；
Ｒ３は、水素、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ４は、メチル、エチルまたはプロピルであり；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシメチル、アミノカルボニル、メトキシカルボニルまたはカルボキシであり；
Ｒ６は、水素、メチル−Ｏ−カルボニルまたはカルボキシメチルであり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ７）−であり、
ここで、Ｒ７は、水素、メチル、ジフルオロエチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メチル−Ｏ−カルボニルイソプロピル、カルボキシエチル、カルボキシジフルオロエチル、カルボキシプロピル、カルボキシブチル、カルボキシ（ｇｅｍ−ジメチル）メチル、カルボキシ（ｇｅｍ−ジメチル）エチル、カルボキシ（ｇｅｍ−ジメチル）プロピル、カルボキシ（ｇｅｍ−ジメチル）ブチル、カルボキシ（メチル）エチル、カルボキシ（エチル）エチル、カルボキシ（メトキシ）エチル、カルボキシシクロブチル、カルボキシシクロブチルメチル、カルボキシシクロペンチル、カルボキシシクロヘキシル、カルボキシメチルシクロプロピル、カルボキシシクロプロピルメチル、カルボキシシクロブチルメチル、カルボキシスピロ［３．３］ヘプチル、カルボキシメトキシエチル、カルボキシメトキシプロピル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル（ｇｅｍ−ジメチル）ブチル、ヒドロキシ（ｇｅｍ−ジメチル）エチル、カルボキシフェニル、カルボキシピリジニルまたはカルボキシフェニルメチルであり；
Ｗは、−ＣＨ２−またはカルボニルである。
本発明の他の態様は、（ｖ）式（ＩＡＡ）の化合物：
［式中：
Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素、アミノカルボニルまたはカルボキシであり；
Ｒ６は、水素であり；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−ＣｍＨ２ｍ−、−ＣｔＨ２ｔ−ＣＯＯＨ、−ＣｍＨ２ｍ−Ｃ３−７シクロアルキル−ＣＯＯＨまたはカルボキシフェニルであり；
ｍは、０〜７であり；
ｔは、１〜７である］
またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる態様は、（ｖｉ）式（Ｉ）、（ＩＡ）もしくは（ＩＡＡ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーであり、式中の
Ｒ１は、クロロまたはメチルであり；
Ｒ２は、水素またはフルオロであり；
Ｒ３は、水素またはフルオロであり；
Ｒ４は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ５は、水素、アミノカルボニルまたはカルボキシであり；
Ｒ６は、水素であり；
Ｒ７は、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ジフルオロエチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、カルボキシ（ｇｅｍ−ジメチル）エチル、カルボキシ（ｇｅｍ−ジメチル）プロピル、カルボキシシクロプロピルメチル、カルボキシシクロブチルメチルまたはカルボキシフェニルである。
本発明の他の態様は、（ｖｉｉ）式（ＩＢ）の化合物
［式中：
Ｒ１は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素またはカルボキシメチルであり；
Ｙは、−ＣＨ２−または−Ｏ−であり；
Ｗは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｃ１−６アルキル）２−または−Ｏ−であり；
ｎは、０または１である］
またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる態様は、（ｖｉｉｉ）式（Ｉ）もしくは（ＩＢ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーであり、式中の
Ｒ１は、水素、クロロまたはブロモであり；
Ｒ２は、水素またはフルオロであり；
Ｒ３は、水素またはフルオロであり；
Ｒ４は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素またはカルボキシメチルであり；
Ｙは、−ＣＨ２−または−Ｏ−であり；
Ｗは、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−または−Ｏ−であり；
ｎは、０または１である。
本発明の他の態様は、（ｉｘ）式（ＩＤ）の化合物
［式中：
Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素、アミノカルボニルまたはカルボキシであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルコキシカルボニルであり；
Ｘは、カルボニルであり；
Ｙは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ７）−または−ＣＨ２−であり、
ここで、Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−ＣｍＨ２ｍ−、−ＣｔＨ２ｔ−ＣＯＯＨ、−ＣｍＨ２ｍ−Ｃ３−７シクロアルキル−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ−ＣｔＨ２ｔ−、カルボキシスピロ［３．３］ヘプチルまたはカルボキシフェニル−ＣｍＨ２ｍ−であり；
ｍは、０〜７であり；
ｔは、１〜７である］
またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる態様は、（ｘ）式（Ｉ）もしくは（ＩＤ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーであり、式中の
Ｒ１は、クロロ、ブロモまたはメチルであり；
Ｒ２は、水素またはフルオロであり；
Ｒ３は、水素またはフルオロであり；
Ｒ４は、メチル、エチルまたはプロピルであり；
Ｒ５は、水素、アミノカルボニルまたはカルボキシであり；
Ｒ６は、水素またはメチル−Ｏ−カルボニルであり；
Ｘは、カルボニルであり；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−または−ＣＨ２−であり、
ここで、Ｒ７は、水素、メチル、イソプロピル、ジフルオロエチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、カルボキシ（ｇｅｍ−ジメチル）エチル、カルボキシ（メチル）エチル、カルボキシシクロプロピルメチル、カルボキシフェニル、カルボキシシクロペンチル、カルボキシシクロヘキシル、カルボキシ（ｇｅｍ−ジメチル）プロピル、カルボキシ（ｇｅｍ−ジメチル）ブチル、カルボキシシクロブチルメチル、カルボキシスピロ［３．３］ヘプチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシ（ｇｅｍ−
ジメチル）エチルまたはカルボキシフェニルメチルである。
本発明の他の態様は、（ｘｉ）式（ＩＥ）の化合物
［式中：
Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはカルボキシであり；
Ｒ６は、水素またはカルボキシ−ＣｍＨ２ｍ−であり；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−または−ＣＨ２−であり、
ここで、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣｔＨ２ｔ−ＣＯＯＨ、−Ｃ３−７シクロアルキル−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯＯＨ、−ＣｍＨ２ｍ−Ｃ３−７シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＯＨ、カルボキシスピロ［３．３］ヘプチルまたはカルボキシフェニル−ＣｍＨ２ｍ−であり；
Ｗは、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｃ１−６アルキル）２−であり；
ｍは、０〜７であり；
ｔは、１〜７である］
またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる態様は、（ｘｉｉ）式（Ｉ）もしくは（ＩＥ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーであり、式中の
Ｒ１は、クロロまたはメチルであり；
Ｒ２は、水素またはフルオロであり；
Ｒ３は、水素またはフルオロであり；
Ｒ４は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ５は、水素またはカルボキシであり；
Ｒ６は、水素またはカルボキシメチルであり；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−または−ＣＨ２−であり、
ここで、Ｒ７は、イソプロピル、メチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、カルボキシブチル、カルボキシ（ｇｅｍ−ジメチル）メチル、カルボキシ（ｇｅｍ−ジメチル）エチル、カルボキシ（メチル）エチル
、カルボキシシクロブチル、カルボキシシクロプロピルメチル、カルボキシシクロペンチル、カルボキシシクロヘキシル、カルボキシメチルシクロプロピル、カルボキシ（ｇｅｍ−ジメチル）プロピル、カルボキシ（エチル）エチル、カルボキシ（メトキシ）エチル、カルボキシシクロブチルメチル、カルボキシスピロ［３．３］ヘプチル、カルボキシメトキシエチル、カルボキシメトキシプロピル、カルボキシフェニルメチルまたはカルボキシフェニルであり；
Ｗは、−ＣＨ２−または−Ｃ（ＣＨ３）２−である。
本発明の他の態様は、（ｘｉｉｉ）式（ＩＥ）の化合物
［式中：
Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはカルボキシであり；
Ｒ６は、水素またはカルボキシ−ＣｍＨ２ｍ−であり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ７）−であり、
ここで、Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣｔＨ２ｔ−ＣＯＯＨ、−ＣｍＨ２ｍ−Ｃ３−７シクロアルキル−ＣＯＯＨまたはカルボキシフェニルであり；
Ｗは、−ＣＨ２−であり；
ｍは、０〜７であり；
ｔは、１〜７である］
またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる態様は、（ｘｉｖ）式（Ｉ）もしくは（ＩＥ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーであり、式中の
Ｒ１は、クロロまたはメチルであり；
Ｒ２は、水素またはフルオロであり；
Ｒ３は、水素またはフルオロであり；
Ｒ４は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ５は、水素またはカルボキシであり；
Ｒ６は、水素またはカルボキシメチルであり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ７）−であり、
ここで、Ｒ７は、水素、メチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、カルボキシ（ｇｅｍ−ジメチル）エチル、カルボキシ（ｇｅｍ−ジメチル）プロピル、カルボキシ（メチル）エチル、カルボキシシクロプロピルメチル、カルボキシシクロペンチル、カルボキシシクロヘキシル、カルボキシシクロブチルメチルまたはカルボキシフェニルであり；
Ｗは、−ＣＨ２−である。
本発明の他の態様は、（ｘｖ）２−チアゾリル基がさらにＣ１−６アルキルにより置換されており、他のすべての置換基が前記に定義したものである、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡＡ）、（ＩＢ）、（ＩＤ）もしくは（ＩＥ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる態様は、（ｘｖｉ）２−チアゾリル基がさらにメチルにより置換されており、他のすべての置換基が前記に定義したものである、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡＡ）、（ＩＢ）、（ＩＤ）もしくは（ＩＥ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーである。
本発明の他の態様は、（ｘｖｉｉ）一般式（Ｉ）を有する化合物
［式中：
Ｒ１は、水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはカルボキシであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはカルボキシ−ＣｍＨ２ｍ−であり；
Ｘは、カルボニルまたはスルホニルであり；
Ｙは、−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ７）−であり、
ここで、Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−ＣｍＨ２ｍ−、−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ３−７シクロアルキル−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯＯＨ、−ＣｍＨ２ｍ−Ｃ３−７シクロアルキル−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ−ＣｍＨ２ｍ−、カルボキシスピロ［３．３］ヘプチルまたはカルボキシフェニル−ＣｍＨ２ｍ−であり；
Ｗは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｃ１−６アルキル）２−、−Ｏ−またはカルボニルであり；
ｎは、０または１であり；
ｍは、０〜７である］
またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる態様は、（ｘｖｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物：
Ｒ１は、水素、クロロ、ブロモまたはメチルであり；
Ｒ２は、水素またはフルオロであり；
Ｒ３は、水素、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ４は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ５は、水素またはカルボキシであり；
Ｒ６は、水素、メチル−Ｏ−カルボニルまたはカルボキシメチルであり；
Ｘは、カルボニルまたはスルホニルであり；
Ｙは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−であり、
ここで、Ｒ７は、水素、メチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、メチル−Ｏ−カルボニルイソプロピル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、カルボキシブチル、カルボキシ（ｇｅｍ−ジメチル）メチル、カルボキシ（ｇｅｍ−ジメチル）エチル、カルボキシ（ｇｅｍ−ジメチル）プロピル、カルボキシ（ｇｅｍ−ジメチル）ブチル、カルボキシ（メチル）エチル、カルボキシ（エチル）エチル、カルボキシ（メトキシ）エチル、カルボキシシクロブチル、カルボキシシクロブチルメチル、カルボキシシクロペンチル、カルボキシシクロヘキシル、カルボキシメチルシクロプロピル、カルボキシシクロプロピルメチル、カルボキシシクロブチルメチル、カルボキシスピロ［３．３］ヘプチル、カルボキシメトキシエチル、カルボキシメトキシプロピル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル（ｇｅｍ−ジメチル）ブチル、カルボキシフェニルまたはカルボキシフェニルメチルであり；
Ｗは、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｏ−またはカルボニルであり；
ｎは、０または１である；
またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーである。
本発明の他の態様は、（ｘｉｘ）式（ＩＡ）の化合物
［式中：
Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはカルボキシであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはカルボキシ−ＣｍＨ２ｍ−であり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ７）−であり、
ここで、Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−ＣｍＨ２ｍ−、−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ３−７シクロアルキル−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯＯＨ、−ＣｍＨ２ｍ−Ｃ３−７シクロアルキル−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ−ＣｍＨ２ｍ−、カルボキシスピロ［３．３］ヘプチルまたはカルボキシフェニル−ＣｍＨ２ｍ−であり；
Ｗは、−ＣＨ２−またはカルボニルであり；
ｍは、０〜７である］
またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる態様は、（ｘｘ）式（ＩＡ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーであり、式中の
Ｒ１は、クロロ、ブロモまたはメチルであり；
Ｒ２は、水素またはフルオロであり；
Ｒ３は、水素、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ４は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ５は、水素またはカルボキシであり；
Ｒ６は、水素、メチル−Ｏ−カルボニルまたはカルボキシメチルであり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ７）−であり、
ここで、Ｒ７は、水素、メチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、メチル−Ｏ−カルボニルイソプロピル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、カルボキシブチル、カルボキシ（ｇｅｍ−ジメチル）メチル、カルボキシ（ｇｅｍ−ジメチル）エチル、カルボキシ（ｇｅｍ−ジメチル）プロピル、カルボキシ（ｇｅｍ−ジメチル）ブチル、カルボキシ（メチル）エチル、カルボキシ（エチル）エチル、カルボキシ（メトキシ）エチル、カルボキシシクロブチル、カルボキシシクロブチルメチル、カルボキシシクロペンチル、カルボキシシクロヘキシル、カルボキシメチルシクロプロピル、カルボキシシクロプロピルメチル、カルボキシシクロブチルメチル、カルボキシスピロ［３．３］ヘプチル、カルボキシメトキシエチル、カルボキシメトキシプロピル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル（ｇｅｍ−ジメチル）ブチル、カルボキシフェニルまたはカルボキシフェニルメチルであり；
Ｗは、−ＣＨ２−またはカルボニルである。
本発明の他の態様は、（ｘｘｉ）式（ＩＡＡ）の化合物：
［式中：
Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはカルボキシであり；
Ｒ６は、水素であり；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯＯＨ、−ＣｍＨ２ｍ−Ｃ３−７シクロアルキル−ＣＯＯＨまたはカルボキシフェニルであり；
ｍは、１〜６である］
またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる態様は、（ｘｘｉｉ）式（ＩＡＡ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーであり、式中の
Ｒ１は、クロロまたはメチルであり；
Ｒ２は、水素またはフルオロであり；
Ｒ３は、水素またはフルオロであり；
Ｒ４は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ５は、水素またはカルボキシであり；
Ｒ６は、水素であり；
Ｒ７は、メチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、カルボキシ（ｇｅｍ−ジメチル）エチル、カルボキシ（ｇｅｍ−ジメチル）プロピル、カルボキシシクロプロピルメチル、カルボキシシクロブチルメチルまたはカルボキシフェニルである。
本発明の他の態様は、（ｘｘｉｉｉ）式（ＩＣ）の化合物：
［式中：
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、ハロゲンであり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素であり；
Ｒ７は、水素であり；
Ｗは、−ＣＨ２−である］
またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーである。
本発明の他の態様は、（ｘｘｉｖ）式（ＩＤ）の化合物
［式中：
Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはカルボキシであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルコキシカルボニルであり；
Ｘは、カルボニルであり；
Ｙは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ７）−であり、
ここで、Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯＯＨ、−ＣｍＨ２ｍ−Ｃ３−７シクロアルキル−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ−ＣｍＨ２ｍ−、カルボキシスピロ［３．３］ヘプチルまたはカルボキシフェニル−ＣｔＨ２ｔ−であり；
ｍは、１〜６であり；
ｔは、０〜６である］
またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる態様は、（ｘｘｖ）式（（ＩＤ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーであり、式中の
Ｒ１は、クロロ、ブロモまたはメチルであり；
Ｒ２は、水素またはフルオロであり；
Ｒ３は、水素またはフルオロであり；
Ｒ４は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ５は、水素またはカルボキシであり；
Ｒ６は、水素またはメチル−Ｏ−カルボニルであり；
Ｘは、カルボニルであり；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−であり、
ここで、Ｒ７は、水素、メチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、カルボキシ（ｇｅｍ−ジメチル）エチル、カルボキシ（メチル）エチル、カルボキシシクロプロピルメチル、カルボキシフェニル、カルボキシシクロペンチル、カルボキシシクロヘキシル、カルボキシ（ｇｅｍ−ジメチル）プロピル、カルボキシ（ｇｅｍ−ジメチル）ブチル、カルボキシシクロブチルメチル、カルボキシスピロ［３．３］ヘプチル、ヒドロキシエチルまたはカルボキシフェニルメチルである。
本発明の他の態様は、（ｘｘｖｉ）式（ＩＥ）の化合物
［式中：
Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはカルボキシであり；
Ｒ６は、水素またはカルボキシ−ＣｍＨ２ｍ−であり；
Ｙは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ７）−であり、
ここで、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯＯＨ、−Ｃ３−７シクロアルキル−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯＯＨ、−ＣｍＨ２ｍ−Ｃ３−７シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＯＨ、カルボキシスピロ［３．３］ヘプチルまたはカルボキシフェニル−ＣｍＨ２ｍ−であり；
Ｗは、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｃ１−６アルキル）２−であり；
ｍは、０〜６である］
またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる態様は、（ｘｘｖｉｉ）式（ＩＥ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーであり、式中の
Ｒ１は、クロロまたはメチルであり；
Ｒ２は、水素またはフルオロであり；
Ｒ３は、水素またはフルオロであり；
Ｒ４は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ５は、水素またはカルボキシであり；
Ｒ６は、水素またはカルボキシメチルであり；
Ｙは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ７）−であり、
ここで、Ｒ７は、イソプロピル、メチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、カルボキシブチル、カルボキシ（ｇｅｍ−ジメチル）メチル、カルボキシ（ｇｅｍ−ジメチル）エチル、カルボキシ（メチル）エチル、カルボキシシクロブチル、カルボキシシクロプロピルメチル、カルボキシシクロペンチル、カルボキシシクロヘキシル、カルボキシメチルシクロプロピル、カルボキシ（ｇｅｍ−ジメチル）プロピル、カルボキシ（エチル）エチル、カルボキシ（メトキシ）エチル、カルボキシシクロブチルメチル、カルボキシスピロ［３．３］ヘプチル、カルボキシメトキシエチル、カルボキシメトキシプロピル、カルボキシフェニルメチルまたはカルボキシフェニルであり；
Ｗは、−ＣＨ２−または−Ｃ（ＣＨ３）２−である。
本発明の他の態様は、（ｘｘｖｉｉｉ）式（ＩＥ）の化合物
［式中：
Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはカルボキシであり；
Ｒ６は、水素またはカルボキシ−ＣｍＨ２ｍ−であり；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−または−ＣＨ２−であり、
ここで、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯＯＨ、−Ｃ３−７シクロアルキル−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯＯＨ、−ＣｍＨ２ｍ−Ｃ３−７シクロアルキル−ＣＯＯＨ、カルボキシスピロ［３．３］ヘプチル、−（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＯＨ、カルボキシピリジニル−ＣｍＨ２ｍ−またはカルボキシフェニル−ＣｍＨ２ｍ−であり；
Ｗは、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｃ１−６アルキル）２−であり；
ｍは、０〜６である］
またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる態様は、（ｘｘｉｘ）式（ＩＥ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーであり、式中の
Ｒ１は、クロロまたはメチルであり；
Ｒ２は、水素またはフルオロであり；
Ｒ３は、水素またはフルオロであり；
Ｒ４は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ５は、水素またはカルボキシであり；
Ｒ６は、水素またはカルボキシメチルであり；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−または−ＣＨ２−であり、
ここで、Ｒ７は、メチル、ｔ−ブチル、イソプロピル、シクロプロピル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、カルボキシブチル、カルボキシ（ｇｅｍ−ジメチル）メチル、カルボキシ（ｇｅｍ−ジメチル）エチル、カルボキシ（メチル）エチル、カルボキシシクロブチル、カルボキシシクロペンチル、カルボキシシクロヘキシル、カルボキシシクロプロピルメチル、カルボキシ（ｇｅｍ−ジメチル）プロピル、カルボキシ（ｇｅｍ−ジメチル）ブチル、カルボキシ（エチル）エチル、カルボキシ（メトキシ）エチル、カルボ
キシシクロブチルメチル、カルボキシメチルシクロプロピル、カルボキシスピロ［３．３］ヘプチル、カルボキシメトキシエチル、カルボキシメトキシプロピル、カルボキシフェニルメチル、カルボキシピリジニルまたはカルボキシフェニルであり；
Ｗは、−ＣＨ２−または−Ｃ（ＣＨ３）２−である。
本発明は、（ｘｘｘ）一般式（Ｉ）を有する新規化合物
［式中：
Ｒ１は、水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはカルボキシであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはカルボキシ−ＣｍＨ２ｍ−であり；
Ｘは、カルボニルまたはスルホニルであり；
Ｙは、−ＣＨ２−；−Ｏ−；−Ｎ（Ｒ７）または−Ｎ−Ｒ８−ＣＯＯＨであり；
ここで、Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ１−６アルコキシカルボニル−ＣｍＨ２ｍ−であり；
Ｒ８は、−ＣｍＨ２ｍ−、−ＣｔＨ２ｔ−Ｃ３−７シクロアルキル−ＣｔＨ２ｔ−またはフェニルであり；
Ｗは、−ＣＨ２−、−Ｏ−またはカルボニルであり；
ｎは、０または１であり；
ｍは、１〜６であり；
ｔは、０〜６である］
またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーを提供する。
本発明のさらなる態様は、（ｘｘｘｉ）式（Ｉ）の化合物：
Ｒ１は、水素、クロロ、ブロモまたはメチルであり；
Ｒ２は、水素またはフルオロであり；
Ｒ３は、水素またはフルオロであり；
Ｒ４は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ５は、水素またはカルボキシであり；
Ｒ６は、水素、メチル−Ｏ−カルボニルまたはカルボキシメチルであり；
Ｘは、カルボニルまたはスルホニルであり；
Ｙは、−ＣＨ２−；−Ｏ−；−Ｎ（Ｒ７）または−Ｎ−Ｒ８−ＣＯＯＨであり；
ここで、Ｒ７は、水素、イソプロピル、シクロプロピルまたはメチル−Ｏ−カルボニルイソプロピルであり；
Ｒ８は、エチル、プロピル、（ｇｅｍ−ジメチル）メチル、（ｇｅｍ−ジメチル）エチル、（メチル）エチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチルまたはフェニルであり；
Ｗは、−ＣＨ２−、−Ｏ−またはカルボニルであり；
ｎは、０または１である；
またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーである。
本発明の他の態様は、（ｘｘｘｉｉ）式（Ｉ）の化合物：
Ｒ１は、水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはカルボキシであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはカルボキシ−ＣｍＨ２ｍ−であり；
Ｘは、カルボニルまたはスルホニルであり；
Ｙは、−ＣＨ２−；−Ｏ−；−Ｎ（Ｒ７）または−Ｎ−Ｒ８−ＣＯＯＨであり；
ここで、Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ１−６アルコキシカルボニル−ＣｍＨ２ｍ−であり；
Ｒ８は、−ＣｍＨ２ｍ−、−Ｃ３−７シクロアルキル−ＣｔＨ２ｔ−またはフェニルであり；
Ｗは、−ＣＨ２−、−Ｏ−またはカルボニルであり；
ｎは、０または１であり；
ｍは、１〜６であり；
ｔは、０〜６である；
またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる態様は、（ｘｘｘｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物：
Ｒ１は、水素、クロロ、ブロモまたはメチルであり；
Ｒ２は、水素またはフルオロであり；
Ｒ３は、水素またはフルオロであり；
Ｒ４は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ５は、水素またはカルボキシであり；
Ｒ６は、水素、メチル−Ｏ−カルボニルまたはカルボキシメチルであり；
Ｘは、カルボニルまたはスルホニルであり；
Ｙは、−ＣＨ２−；−Ｏ−；−Ｎ（Ｒ７）または−Ｎ−Ｒ８−ＣＯＯＨであり；
ここで、Ｒ７は、水素、イソプロピル、シクロプロピルまたはメチル−Ｏ−カルボニルイソプロピルであり；
Ｒ８は、（ｇｅｍ−ジメチル）メチル、（ｇｅｍ−ジメチル）エチル、（メチル）エチル、シクロブチル、シクロプロピルメチルまたはフェニルであり；
Ｗは、−ＣＨ２−、−Ｏ−またはカルボニルであり；
ｎは、０または１である；
またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーである。
本発明の他の態様は、（ｘｘｘｉｖ）式（ＩＡ）の化合物：
［式中：
Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはカルボキシであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはカルボキシ−ＣｍＨ２ｍ−であり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ７）または−Ｎ−Ｒ８−ＣＯＯＨであり；
ここで、Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ１−６アルコキシカルボニル−ＣｍＨ２ｍ−であり；
Ｒ８は、−ＣｍＨ２ｍ−、Ｃ３−７シクロアルキル−ＣｔＨ２ｔ−またはフェニルであり；
Ｗは、−ＣＨ２−、−Ｏ−またはカルボニルであり；
ｍは、１〜６であり；
ｔは、０〜６である］
またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる態様は、（ｘｘｘｖ）式（ＩＡ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーであり、式中の
Ｒ１は、水素、クロロ、ブロモまたはメチルであり；
Ｒ２は、水素またはフルオロであり；
Ｒ３は、水素またはフルオロであり；
Ｒ４は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ５は、水素またはカルボキシであり；
Ｒ６は、水素、メチル−Ｏ−カルボニルまたはカルボキシメチルであり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ７）または−Ｎ−Ｒ８−ＣＯＯＨであり；
ここで、Ｒ７は、水素、イソプロピル、シクロプロピルまたはメチル−Ｏ−カルボニルイソプロピルであり；
Ｒ８は、（ｇｅｍ−ジメチル）メチル、（ｇｅｍ−ジメチル）エチル、（メチル）エチル、シクロブチル、シクロプロピルメチルまたはフェニルであり；
Ｗは、−ＣＨ２−またはカルボニルである。
本発明の他の態様は、（ｘｘｘｖｉ）式（ＩＡＢ）の化合物：
［式中：
Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素であり；
Ｒ８は、−ＣｍＨ２ｍ−、Ｃ３−７シクロアルキル−ＣｍＨ２ｍ−またはフェニルであり；
ｍは、１〜６である］
またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる態様は、（ｘｘｘｖｉｉ）式（ＩＡＢ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーであり、式中の
Ｒ１は、クロロまたはメチルであり；
Ｒ２は、水素またはフルオロであり；
Ｒ３は、水素またはフルオロであり；
Ｒ４は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素であり；
Ｒ８は、（ｇｅｍ−ジメチル）エチル、シクロプロピルメチルまたはフェニルである。
本発明の他の態様は、（ｘｘｘｖｉｉｉ）式（ＩＤ）の化合物：
［式中：
Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはカルボキシであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはカルボキシ−ＣｍＨ２ｍ−であり；
Ｘは、カルボニルまたはスルホニルであり；
Ｙは、−Ｏ−；−Ｎ（Ｒ７）または−Ｎ−Ｒ８−ＣＯＯＨであり；
ここで、Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ８は、−ＣｍＨ２ｍ−、Ｃ３−７シクロアルキル−ＣｔＨ２ｔ−またはフェニルであり；
ｍは、１〜６であり；
ｔは、０〜６である］
またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる態様は、（ｘｘｘｉｘ）式（ＩＤ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーであり、式中の
Ｒ１は、クロロ、ブロモまたはメチルであり；
Ｒ２は、水素またはフルオロであり；
Ｒ３は、水素またはフルオロであり；
Ｒ４は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ５は、水素またはカルボキシであり；
Ｒ６は、水素、メチル−Ｏ−カルボニルまたはカルボキシメチルであり；
Ｘは、カルボニルまたはスルホニルであり；
Ｙは、−Ｏ−；−Ｎ（Ｒ７）または−Ｎ−Ｒ８−ＣＯＯＨであり；
ここで、Ｒ７は、水素、イソプロピルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ８は、（ｇｅｍ−ジメチル）エチル、（メチル）エチル、シクロブチル、シクロプロピルメチルまたはフェニルである。
本発明の他の態様は、（ｘｌ）式（ＩＦ）の化合物：
［式中：
Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはカルボキシであり；
Ｒ６は、水素またはカルボキシ−ＣｍＨ２ｍ−であり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ７）または−Ｎ−Ｒ８−ＣＯＯＨであり；
ここで、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ８は、−ＣｍＨ２ｍ−、Ｃ３−７シクロアルキル−ＣｔＨ２ｔ−またはフェニルであり；
ｍは、１〜６であり；
ｔは、０〜６である］
またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる態様は、（ｘｌｉ）式（ＩＦ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーであり、式中の
Ｒ１は、クロロまたはメチルであり；
Ｒ２は、水素またはフルオロであり；
Ｒ３は、水素またはフルオロであり；
Ｒ４は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ５は、水素またはカルボキシであり；
Ｒ６は、水素またはカルボキシメチルであり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ７）または−Ｎ−Ｒ８−ＣＯＯＨであり；
ここで、Ｒ７は、イソプロピルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ８は、（ｇｅｍ−ジメチル）メチル、（ｇｅｍ−ジメチル）エチル、（メチル）エチル、シクロブチル、シクロプロピルメチルまたはフェニルである。
本発明の他の態様は、（ｘｘｘｘｉｉ）式（ＩＦ）の化合物：
［式中：
Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ３は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはカルボキシであり；
Ｒ６は、水素またはカルボキシ−ＣｍＨ２ｍ−であり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ７）または−Ｎ−Ｒ８−ＣＯＯＨであり；
ここで、Ｒ７は、水素またはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ８は、−ＣｍＨ２ｍ−、Ｃ３−７シクロアルキル−ＣｍＨ２ｍ−またはフェニルであり；
ｍは、１〜６である］
またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる態様は、（ｘｌｉｉｉ）式（ＩＥ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーであり、式中の
Ｒ１は、クロロまたはメチルであり；
Ｒ２は、水素またはフルオロであり；
Ｒ３は、水素またはフルオロであり；
Ｒ４は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ５は、水素またはカルボキシであり；
Ｒ６は、水素またはカルボキシメチルであり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ７）または−Ｎ−Ｒ８−ＣＯＯＨであり；
ここで、Ｒ７は、水素またはシクロプロピルであり；
Ｒ８は、（ｇｅｍ−ジメチル）エチル、（メチル）エチル、シクロプロピルメチルまたはフェニルである。
本発明のさらなる態様は、（ｘｌｉｖ）式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＡＡ）、式（ＩＢ）、式（ＩＣ）、式（ＩＤ）、式（ＩＥ）、式（ＩＡＢ）、もしくは式（ＩＦ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマーであり、それらにおいてジヒドロピリミジンコアの４−位のキラリティーは下記の式（Ｉ−Ｒ）のものと同じであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｙ、Ｗおよびｎは前記の態様（ｉ）〜（ｘｌｉｉｉ）のいずれかにおいて定めたものである。
本発明による具体的な化合物は下記のものである：
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［（６−オキソ−１，３，４，８，９，９ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−２−イル）メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［（４−オキソ−６，７，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル （４Ｒ）−６−［［（８ａＲ）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル （４Ｒ）−６−［［（８ａＳ）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル （４Ｒ）−６−［［（８ａＳ）−６−オキソ−１，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル （４Ｒ）−６−［［（８ａＲ）−６−オキソ−１，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル （４Ｒ）−６−［［（８ａＲ）−６−オキソ−１，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メチル］−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
エチル （４Ｒ）−６−［［（８ａＲ）−６−オキソ−１，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メチル］−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−
カルボキシレート；
エチル （４Ｓ）−６−［［（８ａＲ）−６−オキソ−１，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メチル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
エチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−［（６−オキソ−３，４，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル （４Ｒ）−６−［［（８ａＲ）−３−オキソ−１，２，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル （４Ｒ）−６−［［（８ａＳ）−３−オキソ−１，２，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
エチル （４Ｒ）−６−［［（８ａＳ）−３−オキソ−１，２，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
エチル （４Ｒ）−６−［［（８ａＲ）−３−オキソ−１，２，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル （４Ｒ）−６−［［（８ａＲ）−１，３−ジオキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル （４Ｒ）−６−［［（８ａＳ）−１，３−ジオキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル （４Ｒ）−６−［［（３ａＳ）−１，１−ジオキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジン−５−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル （４Ｒ）−６−［［（３ａＲ）−１，１−ジオキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジン−５−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロフェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２−メチル−プロパン酸；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−
５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２−メチル−プロパン酸；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
エチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−［［２−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル ７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−２，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８ａ−カルボキシレート；
（Ｒ）−６−［（Ｓ）−２−（４−カルボキシ−フェニル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
（Ｒ）−６−［（Ｓ）−２−（４−カルボキシ−フェニル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ）−６−［（Ｓ）−２−（３−カルボキシ−フェニル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ）−６−［（Ｓ）−２−（２−カルボキシ−フェニル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ）−６−［（Ｓ）−２−（３−カルボキシ−フェニル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
２−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−シクロプロピル−３−オキソ−１，５，６，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８ａ−イル］酢酸；
２−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−イソプロピル−３−オキソ−１，５，６，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８ａ−イル］酢酸；
（Ｒ）−６−［（Ｓ）−２−（１−カルボキシ−１−メチル−エチル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１
，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３−メチル−ブタン酸；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３−メチル−ブタン酸；
１−［［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］メチル］シクロプロパンカルボン酸；
１−［［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］メチル］シクロプロパンカルボン酸；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３−メチル−ブタン酸；
１−［［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］メチル］シクロプロパンカルボン酸；
３−［（２Ｓ，８ａＲ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］シクロブタンカルボン酸；
３−［（８ａＲ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］シクロブタンカルボン酸；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；および
７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−シクロプロピル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸．
２−［１−［（８ａＲ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニ
ル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］シクロプロピル］酢酸；
２−［１−［（８ａＲ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］シクロプロピル］酢酸；
２−［１−［（８ａＲ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］シクロプロピル］酢酸；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］シクロペンタンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］シクロペンタンカルボン酸；
４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］ブタン酸；
４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−ブタン酸；
４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸；
（Ｒ）−６−［（Ｓ）−２−（２−カルボキシ−エチル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ）−６−［（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−カルボキシ−１−メチル−エチル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ）−６−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−カルボキシ−１−メチル−エチル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピ
リミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ）−６−［（Ｓ）−２−（１−カルボキシ−シクロブチルメチル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
６−［（Ｓ）−２−（１−カルボキシ−シクロブチルメチル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（（Ｒ）−２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ）−６−［（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−カルボキシ−シクロペンチル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
（Ｒ）−６−［（Ｓ）−２−（（Ｒ）−（Ｓ）−３−カルボキシ−シクロペンチル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ）−６−［（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−カルボキシ−シクロペンチル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
（Ｒ）−６−［（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−カルボキシ−シクロペンチル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ）−６−［２−（４−カルボキシ−ベンジル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
（Ｒ）−６−［２−（４−カルボキシ−ベンジル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
２−［２−［７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］エトキシ］酢酸；
２−［３−［７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］プロポキシ］酢酸；
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［［２−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
エチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−［［２−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
エチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−［［２−（２−
ヒドロキシエチル）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロフェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
２−［［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］メチル］ブタン酸；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
３−［（８ａＳ）−７−［［４−（４−クロロフェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２−メトキシ−プロパン酸；
２−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸；
５−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］ペンタン酸；
３−［［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］メチル］シクロブタンカルボン酸；
（８Ｒ，８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−シクロプロピル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
（８Ｓ，８ａＲ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−シクロプロピル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ
−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
（８Ｒ，８ａＳ）−２−シクロプロピル−７−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
（８Ｓ，８ａＲ）−２−シクロプロピル−７−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
（８Ｒ，８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−イソプロピル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
（８Ｓ，８ａＲ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−イソプロピル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
（８Ｒ，８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−イソプロピル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
（８Ｓ，８ａＲ）−７−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−イソプロピル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
（８Ｒ，８ａＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
（８Ｓ，８ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
（８Ｒ，８ａＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
（８Ｓ，８ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
（８Ｒ，８ａＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
（８Ｓ，８ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
メチル （８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）
−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−２，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８ａ−カルボキシレート；
２−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−１，１−ジメチル−３−オキソ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−８ａ−イル］酢酸；
２−［（８ａＲ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−１，１−ジメチル−３−オキソ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−８ａ−イル］酢酸；
（８Ｓ，８ａＲ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−メチル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
（８Ｒ，８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−メチル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
メチル （４Ｒ）−６−［［（８Ｒ，８ａＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−８−カルバモイル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル （４Ｒ）−６−［［（８Ｓ，８ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−８−カルバモイル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−プロポキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−ブタン酸；
５−［７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−６−［（Ｓ）−２−（２−カルボキシ−２，２−ジフルオロ−エチル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
（８Ｒ，８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
（８Ｓ，８ａＲ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テ
トラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
２−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６−オキソ−１，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−カルボン酸；
（８Ｒ，８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−イソブチル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
（８Ｓ，８ａＲ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−イソブチル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
（８Ｒ，８ａＲ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
（８Ｓ，８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
エチル （４Ｒ）−６−［［（８Ｒ，８ａＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
エチル （４Ｒ）−６−［［（８Ｓ，８ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
エチル （４Ｒ）−６−［［（８ａＲ）−２−イソプロピル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；および
エチル （４Ｒ）−６−［［（８ａＳ）−２−イソプロピル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
（８Ｒ，８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−（２，２−ジフルオロエチル）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
（８Ｓ，８ａＲ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−（２，２−ジフルオロエチル）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
エチル （４Ｒ）−６−［［（８ａＲ）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル
）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
およびエチル （４Ｒ）−６−［［（８ａＳ）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマー。
本発明のより特別な化合物は下記のものである：
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
（Ｒ）−６−［（Ｓ）−２−（４−カルボキシ−フェニル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
（Ｒ）−６−［（Ｓ）−２−（４−カルボキシ−フェニル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ）−６−［（Ｓ）−２−（３−カルボキシ−フェニル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ）−６−［（Ｓ）−２−（３−カルボキシ−フェニル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３−メチル−ブタン酸；
１−［［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］メチル］シクロプロパンカルボン酸；
１−［［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］メチル］シクロプロパンカルボン酸；
１−［［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］メチル］シクロプロパンカルボン酸；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−
５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；および
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−ブタン酸；
４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸；
（Ｒ）−６−［（Ｓ）−２−（１−カルボキシ−シクロブチルメチル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
６−［（Ｓ）−２−（１−カルボキシ−シクロブチルメチル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（（Ｒ）−２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
（８Ｓ，８ａＲ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−シクロプロピル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
（８Ｓ，８ａＲ）−２−シクロプロピル−７−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
（８Ｓ，８ａＲ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−イソプロピル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
（８Ｓ，８ａＲ）−７−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−イソプロピル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
（８Ｓ，８ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
（８Ｓ，８ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒド
ロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
（８Ｓ，８ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
（８Ｒ，８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−メチル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
メチル （４Ｒ）−６−［［（８Ｒ，８ａＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−８−カルバモイル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル （４Ｒ）−６−［［（８Ｓ，８ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−８−カルバモイル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−ブタン酸；
（８Ｒ，８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
（８Ｓ，８ａＲ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
２−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６−オキソ−１，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−カルボン酸；
（８Ｒ，８ａＲ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
（８Ｓ，８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
（８Ｒ，８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−（２，２−ジフルオロエチル）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；および
（８Ｓ，８ａＲ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−（２，２−ジフルオロエチル）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマー。
合成
本発明の化合物はいずれか通常の手段で製造できる。これらの化合物を合成するのに適した方法およびそれらの出発物質を以下のスキームおよび実施例に示す。すべての置換基、特にＲ１〜Ｒ６、Ｘ、Ｙ、Ｗおよびｎは、別に指示しない限り前記に定めたものである。さらに、別に明瞭に記載しない限り、すべての反応、反応条件、略号および記号は有機化学の当業者に周知の意味をもつ。
化合物Ｉの一般合成経路（スキーム１）
SFC chiral separation : SFCキラル分離
目的化合物Ｉはスキーム１に従って製造できる。酢酸アセチルＩＩ、ベンズアルデヒドＩＩＩおよびチアゾールアミジンＩＶ間のワンポット反応により、ジヒドロピリミジンＶ
が得られる。次いで、ＶのＳＦＣキラル分離により（−）−鏡像異性体Ｖａが得られ、それのＳＦＣ保持時間をそれの特定の化合物Ｂ１（立体化学的特性がＸ線回折試験により決定されている（図１））のものと比較することにより、それの立体化学的特性を決定する。Ｖａの臭素化によりＶＩが得られる。ＶＩを適切な縮合アミンＶＩＩとカップリングさせることにより、目的化合物Ｉが得られる。
ジヒドロピリミジンＶは、酢酸アセチルＩＩ、アルデヒドＩＩＩおよびチアゾールアミジンＩＶの縮合および環化から製造できる。この反応は、適切なアルコール系溶媒、たとえばトリフルオロエタノール中において、塩基、たとえば酢酸カリウムの存在下に、数時間にわたる加熱条件下で実施できる。
（−）−鏡像異性体Ｖａは、ＶのＳＦＣキラル分離により得られる。
臭化物ＶＩは、Ｖａと臭素化試薬、たとえばＮ−ブロモスクシンイミドを、適切な不活性溶媒、たとえば四塩化炭素中において、８０〜１００℃で反応させることにより製造できる。
目的化合物Ｉは、臭化物ＶＩを縮合アミンＶＩＩとカップリングさせることにより得ることができる。この反応は、一般に、適切な溶媒、たとえば１，２−ジクロロエタン中において、室温で数時間にわたって、有機塩基、たとえばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に行なわれる。
化合物Ｉ−Ｉのジアステレオマー混合物の一般合成経路（スキーム１−１）
目的化合物Ｉ−Ｉは、ジヒドロピリミジンＶのＳＦＣキラル分離を行なわず、目的化合物Ｉと同様にして製造できる。
スキーム１またはスキーム１−１について、一般式（Ｉ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩ−Ｉ）、（Ｉ−Ｉ）および本発明の他のいずれかの化合物の２−チアゾリル基を、さらにＣ１−６アルキル、たとえばメチルにより置換することができる。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物または本発明の他の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（Ａ）の化合物
を塩基の存在下で
と反応させることを含む方法に関する；
式中のＲ１〜Ｒ６、Ｘ、Ｙ、Ｗおよびｎは、別に指示しない限り、前記に定めたものである。
工程（ａ）において、塩基はたとえばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。
式（Ｉ）の化合物または本発明の他の化合物を前記の方法に従って製造する場合、それらも本発明の対象である。
医薬組成物および投与
本発明はまた、医薬有効物質として使用するための式（Ｉ）の化合物または本発明の他の化合物に関する。
他の態様は、本発明の化合物および療法不活性であるキャリヤー、希釈剤または賦形剤を含有する医薬組成物または医薬、ならびにそのような組成物および医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例において、式（Ｉ）の化合物または本発明の他の化合物を周囲温度で適宜なｐＨにおいて、希望する純度で、生理的に許容できるキャリヤー、すなわち医薬投与剤形中に用いる用量および濃度でレシピエントに対して無毒性であるキャリヤーと混合することにより配合できる。配合物のｐＨは主に個々の使用および化合物濃度に依存するが、好ましくは約３から約８までのいずれかの範囲である。一例において、式（Ｉ）の化合物または本発明の他の化合物をｐＨ５の酢酸緩衝液中に配合する。他の態様おいて、式（Ｉ）の化合物または本発明の他の化合物は無菌である。化合物は、たとえば固体または非晶質の組成物として、凍結乾燥配合物として、または水溶液として保存できる。
組成物は医薬品適正製造基準に一致する様式で配合、服用および投与される。これに関して考慮する要因には、処置される特定の障害、処置される特定のヒト、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画、および医療専門家に知られている他の要因が含まれる。投与される化合物の“有効量”はそのような考慮によって支配され、血清ＨＢＶ ＤＮＡレベルの抑制、またはＨＢｅＡｇからＨＢｅＡｂへのセロコンバージョン、またはＨＢｓＡｇ消失、またはアラニンアミノトランスフェラーゼレベルの正常化、および肝組織状態の改善に必要な最少量である。たとえば、そのような量は正
常細胞またはヒト全身に対して有毒である量より少ないであろう。
一例において、１回当たり非経口投与される本発明化合物の医薬有効量は、１日当たり約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、あるいは約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）であり、用いられる化合物の一般的な初回範囲は０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。他の態様において、経口単位剤形、たとえば錠剤およびカプセル剤は、約０．１から約１０００ｍｇまでの本発明化合物を含有する。
本発明の化合物はいずれか適切な手段で投与でき、それには経口、局所（口腔および舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、クモ膜下および硬膜外および鼻腔内、ならびに所望により局所処置のために病巣内投与が含まれる。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、または皮下投与が含まれる。
本発明の化合物はいずれか好都合な投与形態、たとえば錠剤、散剤、カプセル剤、液剤、分散液剤、懸濁液剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤などで投与できる。そのような組成物は、医薬製剤において一般的な成分、たとえば希釈剤、キャリヤー、ｐＨ調整剤、甘味剤、増量剤、およびさらなる有効薬剤を含有することができる。
一般的な配合物は、本発明の化合物およびキャリヤーまたは賦形剤を混合することにより調製される。適切なキャリヤーおよび賦形剤は当業者に周知であり、たとえばAnsel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; およびRowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。配合物は、薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）の洗練された体裁を得るための、または医薬製品（すなわち、医薬）の製造を補助するための、１種類以上の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤(opaquing agent)、滑剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、香料、矯味矯臭剤、希釈剤、および他の既知の添加剤をも含有することができる。
適切な経口剤形の例は、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの本発明化合物に約３０ｍｇ〜９０ｍｇの無水乳糖、約５ｍｇ〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５ｍｇ〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、および約１ｍｇ〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを配合したものを含有する錠剤である。粉末成分をまず混和し、次いでＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥させ、造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、通常の装置を用いて圧縮して錠剤形態にする。エアゾール配合物の例は、たとえば５ｍｇ〜４００ｍｇの本発明化合物を適切な緩衝液、たとえばリン酸緩衝液に溶解し、所望により等張化剤、たとえば塩化ナトリウムなどの塩を添加することにより調製できる。溶液を、たとえば０．２ミクロンのフィルターを用いて濾過して、不純物および混在物を除去することができる。
したがって、ある態様には、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物が含まれる。さらなる態様には、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容できる塩を医薬的に許容できるキャリヤーまたは賦形剤と共に含む医薬組成物が含まれる。
下記の例ＡおよびＢは本発明の一般的組成物を示すが、その代表例として示されるにすぎない。
例Ａ
本発明の化合物をそれ自体既知の様式で下記組成の錠剤の製造のための有効成分として使用できる：
例Ｂ
本発明の化合物をそれ自体既知の様式で下記組成のカプセル剤の製造のための有効成分として使用できる：
適応症および処置方法
本発明の化合物はＨＢＶの de novo ＤＮＡ合成を阻害して、ＨＢＶ ＤＮＡレベルを低下させることができる。したがって、本発明の化合物はＨＢＶ感染症の治療または予防に有用である。
本発明の化合物はＨＢＶキャプシド阻害薬として有用である。
ＨＢＶ感染に関連する疾患の治療または予防に有用な医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物または本発明化合物の使用は、本発明の対象である。
本発明は特に、ＨＢＶ感染症の治療用または予防用の医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物または本発明化合物の使用に関する。
他の態様は、ＨＢＶ感染症の治療または予防のための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグまたは医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法を含む。
併用療法
本発明の化合物は、ＨＢＶの治療または予防のために、インターフェロン、ＰＥＧ化インターフェロン、ラミブジン(Lamivudine)、アデホビル ジピボキシル(Adefovir dipivoxil)、エンテカビル(Entecavir)、テルビブジン(Telbivudine)、およびテノホビル ジソプロキシル(Tenofovir disoproxil)と一緒に使用できる。
本発明は以下の実施例を参照することによってより十分に理解されるであろう。ただし、それらは本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
本明細書中で用いる略号は下記のとおりである：
［α］Ｄ２０： ２０℃における旋光度
ＢＯＭＣｌ： ベンジルクロロメチルエステル
ｃａｌｃ’ｄ： 計算値
ＣＣ５０： ５０パーセントの細胞の死滅をもたらす濃度
ＣＣＫ−８： cell counting kit-8（細胞計数キット−８）
ＣＣｌ４： 四塩化炭素
Ｃｔ： サイクル閾値(cycle threshold)
ｄ： 日
ＤＩＰＥＡ： Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＣＭ： ジクロロメチレン
ＰＥ： 石油エーテル
ＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシド
ＤＥＡ： ジエチルアミン
ＤＮＡ： デオキシリボ核酸
ＥｔＯＨ： エタノール
ＥｔＯＡｃまたはＥＡ： 酢酸エチル
ｇ： グラム
ＥＣ５０： 半数効果濃度
ｈまたはｈｒ： 時間（単数）
ｈｒｓ： 時間（複数）
ＨＡＰ： ヘテロアリールジヒドロピリミジン
ＨＡＴＵ： １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド ヘキサフルオロホスフェート
ＨＢｅＡｂ： Ｂ型肝炎 ｅ抗体
ＨＢｅＡｇ： Ｂ型肝炎 ｅ抗原
ＨＢｓＡｇ： Ｂ型肝炎 表面抗原
ＨＣｌ： 塩化水素
ＨＰＬＣ： 高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ−ＵＶ： 紫外線検出器付き高速液体クロマトグラフィー
Ｈｚ： ヘルツ
ＩＰＡ： イソプロパノール
ＬＤＡ： リチウムジイソプロピルアミド
ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４： ジウテリウム化メタノール
ＭｅＯＨ： メタノール
ｍｇ： ミリグラム
ＭＨｚ： メガヘルツ
ｍｉｎ： 分（単数）
ｍｉｎｓ： 分（複数）
ｍＬ： ミリリットル
ｍｍ： ミリメートル
ｍＭ： ｍｍｏｌ／Ｌ
ｍｍｏｌ： ミリモル
ＭＳ： 質量分析
ＭＷ： 分子量
Ｎａ２ＳＯ４： 硫酸ナトリウム
ＮａＯＨ： 水酸化ナトリウム
ＮＢＳ： Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＲ： 核磁気共鳴
ＰＢＳ： リン酸緩衝化生理食塩水
ＰＤ： 薬力学
ＰＫ： 薬物動態
ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ： 分取高速液体クロマトグラフィー
ｒｔ： 室温
ｓａｔ．： 飽和
ＳＦＣ： 超臨界液体クロマトグラフィー
ＴＥＡ： トリエチルアミン
Ｔｅｔ： テトラサイクリン
ＴＦＡ： トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ： テトラヒドロフラン
μｇ： マイクログラム
μＬ： マイクロリットル
μＭ： マイクロモル
ＵＶ： 紫外線検出器
ＯＤ： 光学濃度
ｐｇＲＮＡ： プレゲノムＲＮＡ
ｑＰＣＲ： 定量ポリメラーゼ連鎖反応
ｑＲＴ−ＰＣＲ： 定量リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応
ＣＹＰ： シトクロムＰ４５０
［Ｉｒ（ＣＯＤ）２Ｃｌ］２： ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド
Ｃｓ２ＣＯ３： 炭酸セシウム
Ｐｄ（ＯＡｃ）２： 酢酸パラジウム（ＩＩ）
ＮａＢＨ４： 水素化ホウ素ナトリウム
ＲｕＣｌ３： 塩化ルテニウム（ＩＩＩ）
一般的実験条件
中間体および最終化合物を、下記の機器のうちの１つを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した：ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１システムおよびＱｕａｄ １２／２５カートリッジモジュール。ｉｉ）ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈクロマトグラフィー機器。シリカゲルの銘柄およびポアサイズ：ｉ）ＫＰ−ＳＩＬ ６０Å、粒径：４０〜６０μＭ；ｉｉ）ＣＡＳ登録ＮＯ：Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ：６３２３１−６７−４，粒径：４７〜６０ミクロンのシリカゲル；ｉｉｉ）ＺＣＸ，Ｑｉｎｇｄａｏ Ｈａｉｙａｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄから，ポア：２００−３００または３００−４００。
中間体および最終化合物を、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標） Ｐｒｅｐ−Ｃ１８（５μｍ，ＯＢＤ（商標） ３０×１００ｍｍ）カラムまたはＳｕｎＦｉｒｅ（商標） Ｐｒｅｐ−Ｃ１８（５μｍ，ＯＢＤ（商標） ３０×１００ｍｍ）カラムを用いる逆相カラムでの分取ＨＰＬＣによって精製した。Ｗａｔｅｒｓ ＡｕｔｏＰ精製システム（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（商標） Ｐｒｅｐ−Ｃ１８，３０×１００ｍｍ，サンプルマネージャ２７６７，ポンプ２５２５，検出器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱおよびＵＶ ２４８７，溶媒系：アセトニトリル、および水中の０．１％水酸化アンモニウム）。ＳＦＣキラル分離のために、中間体をキラルカラム（Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ，５μｍ，３０×２５０ｍｍ）カラムによりＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＳＦＣ−Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ ＩＩＩシステム、溶媒系：９５％ ＣＯ２および５％ ＩＰＡ（ＩＰＡ中に０．５％ ＴＥＡ）、背圧１００バール、検出ＵＶ ２５４ｎｍを用いて分離した。
化合物のＬＣ／ＭＳスペクトルを、ＬＣ／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ（商標） Ａｌｌｉａｎｃｅ ２７９５−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ）を用いて得た；ＬＣ／ＭＳ条件は下記のとおりであった（操作時間６分）：
酸性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸；
塩基性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
中性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル
質量分析（ＭＳ）：一般に親質量を示すイオンのみをレポートし、別に記載しない限り引用した質量イオンはプラス質量イオン（ＭＨ）＋である。
ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚを用いて得られた。
単結晶をループに固定し、窒素流中で１６０Ｋに冷却した。Ｇｅｍｉｎｉ Ｒ Ｕｌｔｒａ回折計（Ｏｘｆｏｒｄ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ，英国）でＣｕ−Ｋ−アルファ線（１．５４１７８Å）を用いてデータを収集し、Ｃｒｙｓａｌｉｓ−ｐａｃｋａｇｅで処理した。ＳｈｅｌＸＴＬソフトウェア（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ，カールスルーエ）を用いて構造解析および精密化を行なった。
マイクロ波支援反応はＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｓｉｘｔｙマイクロ波合成装置で実施された。
空気感受性試薬を伴なうすべての反応をアルゴン雰囲気下で実施した。試薬は、別に明記しない限り供給業者から受け取ったままでさらに精製することなく用いられた。
製造例
本発明は以下の実施例を参照することによってより十分に理解されるであろう。ただし、それらは本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
実施例１：
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［（６−オキソ−１，３，４，８，９，９ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−２−イル）メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
表題化合物をスキーム１に示した一般合成経路に従って製造した。詳細な合成経路をスキーム２に示す。
化合物Ａの製造：
チアゾール−２−カルボニトリル（１．５ｇ，１４ｍｍｏｌ）の、５ｍＬの乾燥ＭｅＯＨ中における撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド（０．７４ｇ，１４ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬの乾燥メタノール中における溶液を滴加した。反応混合物を室温で、出発物質が消失するまで撹拌した。その後、塩化アンモニウム（１．５ｇ，２８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を一夜撹拌した。溶解しなかった物質を濾過により除去し、濾液を濃縮するとチアゾール−２−カルボキサミジン塩酸塩（化合物Ａ）が灰色固体として得られ、それをさらに精製することなくそのまま次の工程に用いた。ＭＳ：計算値１２８（ＭＨ＋），測定値１２８（ＭＨ＋）。
化合物Ｂの製造：
チアゾール−２−カルボキサミジン塩酸塩（０．１３ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、アセト酢酸メチル（０．１２ｇ，１．０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（０．１６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）の、トリフルオロエタノール（８ｍＬ）中における撹拌溶液に、酢酸カリウム（０．２０ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間還流させた。それを室温に冷却させた後、反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を
濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテルは１／４から１／２まで）により精製して、４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル（化合物Ｂ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値（ＭＨ＋）３６６，測定値（ＭＨ＋）３６６。
化合物Ｂ１の製造：
鏡像異性体（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル（化合物Ｂ１）は、ＳＦＣ（ＳＦＣ−Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ；ＩＣ：５×２５０ｍｍ，５μ）キラル分離により、４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−２−オキサゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル（化合物Ｂ）を用いて８５％超臨界ＣＯ２／１５％ ＥｔＯＨの混合溶媒により１００ｍＬ／分の速度で溶離して得られた。目的とする（−）−鏡像異性体Ｂ１は（＋）−鏡像異性体Ｂ２の前に溶出した。（−）−鏡像異性体Ｂ１の絶対立体配置をＸ線回折試験により決定した（図１）。
化合物Ｂ１： ［α］Ｄ ２０ −５５．０ （ｃ ０．８４５，ＭｅＯＨ）
化合物Ｂ２： ［α］Ｄ ２０ ＋４４．６ （ｃ ０．１７５，ＭｅＯＨ）。
化合物Ｃの製造：
（Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル（０．３７ｇ，１．０ｍｍｏｌ）の、ＣＣｌ４（５ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＮＢＳ（０．２０ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、溶媒を真空中で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−６−ブロモメチル−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル（化合物Ｃ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４４５ (MH＋），測定値４４５（ＭＨ＋）。
ヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（化合物Ｄ）の製造：
triphosgene : トリホスゲン
工程１： メチル ４−ｂｏｃ−ピペラジン−２−アセテート（ＣＡＳ番号：１８３７４２−３３−８，Ｃｈｅｍｆｉｎｄｅｒ）（１．０ｇ，４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、次いでＮａＢＨ４（１．５ｇ，４０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、一夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡＣと水の間で分配した。有機層を分離し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると３−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルが粗製の油（化合物Ｅ）として得られ、それをさらに精製することなくそのまま用いた。
工程２： ３−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５８ｍｇ,０．２５ｍｍｏｌ）を４ｍＬのジクロロメタンおよび１ｍＬのＤＩＰＥＡに溶解し、次いでトリホスゲン（２７ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を室温で
添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。残留物を３ｍＬのジクロロメタンおよび１ｍＬのＴＦＡに溶解した。反応混合物を１時間撹拌した後、溶媒を真空中で除去すると、ヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン トリフルオロ酢酸塩（化合物Ｄ）が粗生成物として得られ、それをさらに精製することなくそのまま用いた。ＬＣ／ＭＳ：計算値１５７（ＭＨ＋），実験値１５７（ＭＨ＋）。
実施例１の製造：
（Ｒ）−６−ブロモメチル−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル（０．０７２ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン トリフルオロ酢酸塩（化合物Ｄ，粗製，０．２５ｍｍｏｌ）の、１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０７８ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で、出発物質が消失するまで撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、順に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空中で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［（６−オキソ−１，３，４，８，９，９ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−２−イル）メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（実施例１）を淡黄色固体（１１ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.97 (dd, J = 3.01, 1.00 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 3.01 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.66, 6.15 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.78, 2.51 Hz, 1H), 7.00 - 7.13 (m, 1H), 6.19 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 4.19 - 4.48 (m, 4H), 4.11 (d, J = 16.06 Hz, 1H), 3.76 - 3.94 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.18 - 3.31 (m, 2H), 2.37 - 2.80 (m, 3H), 2.11 - 2.30 (m, 1H), 1.90 (qdd, J = 14.37, 14.37, 14.37, 9.22, 5.40 Hz, 1 H). MS: 計算値 520 (MH+), 測定値 520 (MH+)。
実施例２：
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［（４−オキソ−６，７，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
表題化合物を実施例１と同様にして、１，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン（ＷｕＸｉ ＡｐｐＴｅｃ （Ｗｕｈａｎ） Ｃｏ．，Ｌｔｄ，カタログ番号：ＷＸ１１１２４０；それの合成については下記を参照されたい： Tang, Pengcho et al., PCT Int. Appl., 2012019426)をヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（化合物Ｄ）の代わりに用い
て製造した。実施例２を淡黄色固体（９ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.96 (d, J = 3.14 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.14 Hz, 1H), 7.43 (dd, J =
8.72, 6.09 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.72, 2.57 Hz, 1H), 6.96 - 7.12 (m, 1H), 6.18
(d, J = 2.26 Hz, 1H), 4.46 - 4.66 (m, 1H), 4.05 - 4.22 (m, 3H), 3.77 - 4.05 (m,
3H), 3.53 - 3.73 (m, 4H), 2.94 - 3.13 (m, 2H), 2.81 - 2.94 (m, 1H), 2.15 - 2.52
(m, 2 H). MS: 計算値 520 (MH+), 測定値 520 (MH+)。
実施例３：
メチル （４Ｒ）−６−［［（８ａＲ）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
表題化合物を、実施例１と同様にして、（Ｓ）−４−Ｎ−Ｂｏｃ−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン（ＣＡＳ番号：３１４７４１−４０−７，Ｂｅｐｈａｒｍ）を３−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｅ）の代わりに用いて製造した。実施例３を淡黄色固体（２１ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.93 - 8.00 (m, 1H), 7.73 - 7.84 (m, 1H), 7.40
- 7.50 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 8.66, 2.64 Hz, 1H), 7.00 - 7.12 (m, 1H), 6.15 - 6.22 (m, 1H), 4.42 - 4.57 (m, 1H), 4.25 (d, J = 16.81 Hz, 1H), 4.13 - 4.22 (m, 1H), 3.99 - 4.13 (m, 2H), 3.78 - 3.90 (m, 1H), 3.56 - 3.67 (m, 3H), 3.29 - 3.39 (m, 1H), 3.25 (d, J = 9.03 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 11.04 Hz, 1H), 2.30 - 2.61 (m, 2 H). MS: 計算値 506 (MH+), 測定値 506 (MH+)。
実施例４：
メチル （４Ｒ）−６−［［（８ａＳ）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
表題化合物を、実施例１と同様にして、（Ｒ）−４−Ｎ−ｂｏｃ−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン（ＣＡＳ番号：２７８７８８−６６−２，Ｂｅｐｈａｒｍ）を３−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｅ）の代わりに用いて製造した。実施例４を淡黄色固体（２０ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.92 - 8.00 (m, 1H), 7.78 (d, J = 3.26 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.78, 6.02 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.66, 2.64 Hz, 1H), 7.01 - 7.12 (m, 1H), 6.14 - 6.21 (m, 1H), 4.46 (t, J = 8.53 Hz, 1H), 4.18 - 4.26 (m, 1H), 4.08 - 4.18 (m, 1H), 3.97 - 4.08 (m, 2H), 3.82 - 3.93 (m, 1H), 3.53 - 3.67 (m, 3H), 3.34 - 3.40 (m, 1H), 3.08 (d, J = 10.54 Hz, 2H), 2.46 - 2.60 (m, 1H), 2.28 -
2.44 (m, 1 H). MS: 計算値 506 (MH+), 測定値 506 (MH+)。
実施例５：
メチル （４Ｒ）−６−［［（８ａＳ）−６−オキソ−１，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
表題化合物を、メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［（６−オキソ−１，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｆ）のＳＦＣキラル分離により製造した。実施例５を淡黄色固体（１４ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.90 - 7.99 (m, 1H), 7.72 - 7.82 (m, 1H), 7.36 - 7.52 (m, 1H), 7.20 - 7.31 (m, 1H), 7.06 (td, J = 8.41, 2.76 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.18 (d, J = 17.07 Hz, 1H), 3.97 - 4.04
(m, 2H), 3.86 - 3.97 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.21 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 3.03 - 3.16 (m, 1H), 2.83 - 2.95 (m, 1H), 2.36 - 2.56 (m, 2H), 2.19 - 2.35 (m, 3H), 1.66 - 1.82 (m, 1 H). MS: 計算値 504 (MH+), 測定値 504 (MH+)。
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［（６−オキソ−１，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｆ）の製造：
化合物Ｆを実施例１と同様にして、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン（ＣＡＳ番号：１１７８１０−５２−３，Ｂｅｐｈａｒｍ；それの合成については下記を参照されたい: Alvaro G., Large C. PCT Int. Appl., 2008090115)をヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（化合物Ｄ）の代わりに用いて製造した。
実施例６：
メチル （４Ｒ）−６−［［（８ａＲ）−６−オキソ−１，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
表題化合物を、実施例５のメチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［（６−オキソ−１，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｆ）のＳＦＣキラル分離により製造した。実施
例６を淡黄色固体（１４ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.87 - 8.01 (m, 1H), 7.71 - 7.81 (m, 1H), 7.36 - 7.49 (m, 1H), 7.19 - 7.29 (m, 1H), 7.06 (td, J = 8.41, 2.51 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.11 - 4.21 (m, 1H), 4.06 (dd,
J = 12.55, 3.01 Hz, 1H), 3.95 - 4.02 (m, 1H), 3.89 (dtd, J = 10.73, 7.25, 7.25,
3.64 Hz, 1H), 3.53 - 3.65 (m, 3H), 3.01 - 3.19 (m, 3H), 2.33 - 2.54 (m, 3H), 2.22 (dddd, J = 13.08, 9.38, 7.65, 4.02 Hz, 1H), 2.12 (t, J = 10.92 Hz, 1H), 1.61 - 1.76 (m, 1 H). MS: 計算値 504 (MH+), 測定値 504 (MH+)。
実施例７：
メチル （４Ｒ）−６−［［（８ａＲ）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
表題化合物を、実施例１と同様にして、２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドおよび（８ａＲ）−２，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オン（それの合成については下記を参照： Tang P., et al, PCT Int. Appl., 2012019426)を２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドおよびヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（化合物Ｄ）の代わりに用いて製造した。実施例７を淡黄色固体（１９ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.95 (d, J = 3.26 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.01 Hz, 1H), 7.35 - 7.48 (m, 2H), 7.11 (td, J = 8.41, 2.76 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.09 - 4.19 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 12.80, 2.76 Hz, 1H), 3.93 - 4.01 (m, 1H), 3.89 (dtd, J = 10.63, 7.23,
7.23, 3.76 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.95 - 3.18 (m, 3H), 2.31 - 2.54 (m, 3H), 2.15 - 2.28 (m, 1H), 2.08 (t, J = 10.92 Hz, 1H), 1.61 - 1.75 (m, 1 H). MS: 計算値 548 (MH+), 測定値 548 (MH+)。
実施例８：
エチル （４Ｒ）−６−［［（８ａＲ）−６−オキソ−１，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メチル］−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
表題化合物を実施例１と同様にして、２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド、アセト酢酸エチルおよび（８ａＲ）−２，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オン（それの合成については下記を参照: Tang P., et al, PCT Int. Appl., 2012019426)を２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド、アセト酢酸メチルおよびヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（化合物Ｄ）の代わりに用いて製造した。実施例８を淡黄色固体（８ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.95 (d, J = 3.01 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.26 Hz, 1H), 7.36 - 7.53 (m, 2H), 7.12 (td, J = 8.34, 2.64 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.11 - 4.17 (m, 1H), 4.05 (q, J = 6.86 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 16.81 Hz, 1H), 3.83 - 3.93 (m, 1H), 2.94 - 3.19 (m, 3H), 2.30 - 2.53 (m, 3H), 2.22 (ddd, J =
16.75, 12.86, 3.51 Hz, 1H), 2.07 (t, J = 10.67 Hz, 1H), 1.61 - 1.75 (m, 1H), 1.15 (t, J = 7.15 Hz, 3 H). MS: 計算値 562 (MH+), 測定値 562 (MH+)。
実施例９：
エチル （４Ｓ）−６−［［（８ａＲ）−６−オキソ−１，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メチル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
表題化合物を実施例１と同様にして、３，４−ジフルオロベンズアルデヒド、アセト酢酸エチルおよび（８ａＲ）−２，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−オン（それの合成については下記を参照： Tang P., et al,
PCT Int. Appl., 2012019426)を２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド、アセト酢酸メチルおよびヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン
（化合物Ｄ）の代わりに用いて製造した。実施例９を淡黄色固体（１１ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.94 - 8.05 (m, 1H), 7.81 (d, J = 3.01 Hz, 1H), 7.14 - 7.33 (m, 3H), 5.74 (s, 1H), 4.07 - 4.23 (m, 3H), 4.03 (dd, J = 13.05, 2.51 Hz, 1H), 3.83 - 3.94 (m, 2H), 3.09 (t, J = 12.55 Hz, 1H), 2.98 (d, J =
10.54 Hz, 2H), 2.28 - 2.52 (m, 3H), 2.20 (ddt, J = 17.00, 9.29, 3.80, 3.80 Hz, 1H), 2.05 (t, J = 10.92 Hz, 1H), 1.59 - 1.73 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.15 Hz, 3 H). MS: 計算値 502 (MH+), 測定値 502 (MH+)。
実施例１０：
エチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−［（６−オキソ−３，４，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
表題化合物を実施例１と同様にして、２−クロロ，３−フルオロベンズアルデヒド、アセト酢酸エチルおよび１，２，３，４，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−６−オン塩酸塩（Ｊ ＆ Ｗ Ｐｈａｒｍ Ｌａｂ，ＣＡＳ番号：１５１６６５−８５−９；それの合成については下記を参照されたい： Ghelardini C. et al. PCT Int. Appl., 2009103176)を２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド、アセト酢酸メチルおよびヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（化合物Ｄ）の代わりに用いて製造した。実施例１０を淡黄色固体（６ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 8.02 (d, J = 3.26 Hz, 1 H), 7.96 (d, J
= 3.26 Hz, 1H), 7.23 - 7.38 (m, 2H), 7.10 - 7.21 (m, 1H), 6.23 (s, 1 H), 4.56 -
4.78 (m, 2H), 3.82 - 4.21 (m, 5H), 3.05 - 3.28 (m, 4H), 2.40(m, 2H), 1.5-2.21(m, 4 H), 1.21(m, 3 H). MS: 計算値 532 (MH+), 測定値 532 (MH+)。
実施例１１：
メチル （４Ｒ）−６−［［（８ａＲ）−３−オキソ−１，２，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
表題化合物を実施例１と同様にして、（８ａＳ）−２，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−オン（化合物Ｈ）をヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（化合物Ｄ）の代わりに用いて製造した。実施例１１を淡黄色固体（１１ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.93 - 8.01 (m, 1H), 7.72 - 7.81 (m, 1H), 7.38 - 7.49 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 8.66, 2.64 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 8.47, 2.64 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.04 - 4.17 (m, 1H), 3.95 - 4.02 (m, 1H), 3.89 - 3.95 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 13.43, 2.38 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.53 (t, J = 8.91 Hz, 1H), 3.11 - 3.21 (m, 1H), 3.06 (dd, J = 9.41, 4.64 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 9.79, 1.51 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 11.17, 2.64 Hz, 1H), 2.38 (td, J = 11.67, 3.51 Hz, 1H), 2.19 - 2.29 (m, 1 H). MS: 計算値 505 (MH+), 測定値 505 (MH+)。
（８ａＳ）−２，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−オン（化合物Ｈ）の製造：
工程１：Ｎａ２ＣＯ３（１１８ｇ，１．１１ｍｏｌ）の、水（６００ｍＬ）中における撹拌溶液に、（２Ｓ）−ピペラジン−２−カルボン酸二塩酸塩（３０ｇ，０．１５ｍｏｌ）を２５℃で添加し、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１２ｇ，０．５６ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）を添加した。次いで混合物をさらに２０時間、室温で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた溶液をメチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２００ｍＬ）で３回抽出して、非極性種を除去した。水層を０℃未満に冷却し、次いで３．０Ｍ ＨＣｌでｐＨ２〜３になるまで処理した。次いでそれを酢酸エチル（５００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、真空下で濃縮して、化合物Ｉ（３９ｇ）を得た。
工程２：化合物Ｉ（３９ｇ，０．１２ｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中における溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ複合体（２４０ｍＬ，０．２４ｍｏｌ）を０℃でＮ２雰囲気下に滴加した。次いで混合物を室温に高め、２〜３時間、加熱還流した。混合物を０℃のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で停止し、得られた溶液を真空中で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に再溶解し、溶液を３〜４時間還流した。次いで溶媒を除去して、粗生成物（４５ｇ）を得た。粗生成物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１−１：１）により精製して、化合物Ｊ（３１ｇ）を得た。
工程３：化合物Ｊ（１５ｇ，４７．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（１６．１７ｇ，６１．６３ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（９．０７ｇ，６１．６３ｍｍｏｌ）の、無水テトラヒドロフラン（２３０ｍＬ）中における溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１２．４６ｇ，６１．６３ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中における溶液を、１０℃でＮ２雰囲気下に添加した。混合物をさらに２時間、１０℃で撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で停止し、次いでＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで真空中で濃縮して、粗生成物（５０ｇ）を得た。粗生成物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ，Ｖ／Ｖ＝５：１）で摩砕処理して、トリフォニルホスフィンオキシドおよび他の不純物が除去された粗生成物（２５ｇ）を得た。粗生成物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製して、白色固体としての純粋な生成物Ｋ（１２ｇ）、および若干の不純な化合物Ｋ（４ｇ）を得た。
工程４：化合物Ｋ（１２ｇ，２６．９ｍｍｏｌ）の、エタノール（８５ｍＬ）中における撹拌溶液に、メチルアミンアルコール溶液（８５ｍＬ）を室温で添加した。次いで混合物をさらに３時間、加熱還流した。混合物を室温に冷却し、次いで濃縮した。得られた残留物を水（５０ｍＬ）に溶解し、次いで１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ３に酸性化し、次いでメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）で３回抽出した。固体ＮａＯＨでｐＨを１０に調整し、混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を乾燥させ、濾
過し、溶媒を減圧下で除去して、化合物Ｌ（６ｇ粗製）を得た。
工程５：水素化ナトリウム（１．０ｇ，２５ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中における撹拌懸濁液に、化合物Ｌ（６ｇ，１９ｍｍｏｌ，粗製）を０℃で添加した。次いで混合物を２時間、加熱還流した。次いで追加ＮａＨ（１．０ｇ，２５ｍｍｏｌ）を混合物に室温で添加した。反応混合物を１時間還流した後、反応を氷水（１００ｍＬ）で停止し、次いでＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を真空中で蒸発させて、粗生成物（５ｇ）を得た。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝２００：１）により精製して、化合物Ｍ（２．２ｇ，４０％）を得た。
工程６：化合物Ｍ（２．２ｇ，９．１ｍｍｏｌ）の、３０ｍＬのジクロロメタン中における撹拌溶液に、１０ｍＬのＴＦＡを滴加した。反応混合物を１時間撹拌した後、溶媒を真空中で除去すると、（８ａＳ）−２，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−オン トリフルオロ酢酸塩（化合物Ｈ）が粗生成物として得られ、それをさらに精製することなくそのまま用いた。
実施例１２：
メチル （４Ｒ）−６−［［（８ａＳ）−３−オキソ−１，２，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
表題化合物を実施例１１と同様にして、（２Ｒ）−ピペラジン−２−カルボン酸を（２Ｓ）−ピペラジン−２−カルボン酸の代わりに用いて製造した。実施例１２を淡黄色固体（１３ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.91 - 8.01 (m, 1H), 7.71 - 7.81 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 8.66, 6.15 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.66, 2.64 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 8.41, 2.51 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.12 (d, J = 17.32 Hz, 1H), 3.95 - 4.05 (m, 1H), 3.91 (d, J = 17.32 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 13.18, 1.88 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.56 - 3.60 (m, 1H), 3.08 - 3.21 (m, 2H), 3.01 (dd, J = 10.79, 2.76 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 11.29 Hz, 1H), 2.39 (t, J = 10.92 Hz, 1H), 2.24 (td, J = 11.67, 3.26 Hz, 1 H). MS: 計算値 505 (MH+), 測定値 505 (MH+)。
実施例１３：
エチル （４Ｒ）−６−［［（８ａＳ）−３−オキソ−１，２，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
表題化合物を実施例１１と同様にして、２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドおよびアセト酢酸エチルを２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドおよびアセト酢酸メチルの代わりに用いて製造した。実施例１３を淡黄色固体（３４ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.91 - 8.02 (m, 1H), 7.78 (d, J = 3.01 Hz, 1H), 7.34 - 7.53 (m, 2H), 7.12 (td, J = 8.41, 2.76 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.15 - 4.31 (m, 1H), 3.93 - 4.13 (m, 4H), 3.76 - 3.89 (m, 1H), 3.61 (t, J = 8.91 Hz, 1H),
3.07 - 3.25 (m, 3H), 2.83 - 3.03 (m, 1H), 2.55 (br. s., 1H), 2.40 (br. s., 1H),
1.14 (t, J = 7.15 Hz, 3 H). MS: 計算値 563 (MH+), 測定値 563 (MH+)。
実施例１４：
エチル （４Ｒ）−６−［［（８ａＲ）−３−オキソ−１，２，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
表題化合物を、実施例１２と同様にして、２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドおよびアセト酢酸エチルを２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドおよびアセト酢酸メチルの代わりに用いて製造した。実施例１４を淡黄色固体（３４ｍｇ）として得た。1H
NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.92 - 8.01 (m, 1H), 7.78 (d, J = 3.26 Hz, 1H), 7.35 - 7.56 (m, 2H), 7.12 (td, J = 8.41, 2.76 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.17 - 4.32 (m, 1H), 3.96 - 4.16 (m, 4H), 3.89 (dd, J = 13.55, 2.51 Hz, 1H), 3.49 - 3.64 (m, 1H), 3.17 - 3.28 (m, 1H), 2.97 - 3.17 (m, 3H), 2.31 - 2.68 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.15 Hz, 3 H). MS: 計算値 563 (MH+), 測定値 563 (MH+)。
実施例１５：
メチル （４Ｒ）−６−［［（８ａＲ）−１，３−ジオキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
表題化合物を、メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［（１，３−ジオキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｎ）のＳＦＣキラル分離により製造した。実施例１５を黄色固体（１１ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.89 - 7.97 (m, 1H), 7.71 - 7.81 (m, 1H), 7.38 - 7.53 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 8.78, 2.76 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 8.41, 2.76 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.28 - 4.40 (m, 1H), 4.15 -
4.26 (m, 1H), 3.92 - 4.07 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.36 (d, J = 4.77 Hz, 1H), 3.20 - 3.29 (m, 1H), 2.78 - 2.86 (m, 1H), 2.42 (t, J = 11.17 Hz, 1H), 2.29 (td, J =
11.86, 3.64 Hz, 1 H). MS: 計算値 519 (MH+), 測定値 519 (MH+)。
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［（１，３−ジオキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｎ）の製造：
表題化合物を、実施例１と同様にして、６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１，３−ジオン(それの合成については下記を参照されたい: WO2010/23480)をヘキサヒドロ-ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（化合物Ｄ）の代わりに用いて製造した。
実施例１６：
メチル （４Ｒ）−６−［［（８ａＳ）−１，３−ジオキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
表題化合物を、実施例１５のメチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［（１，３−ジオキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｎ）のＳＦＣキラル分離により製造した。実施例１６を黄色固体（１０ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.90 - 7.97 (m, 1H), 7.76 (d, J = 3.26 Hz, 1H), 7.37 - 7.49 (m, 1H), 7.24 (dd, J
= 8.78, 2.76 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 8.41, 2.76 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.24 - 4.36 (m, 1H), 4.13 - 4.22 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 13.43, 2.89 Hz, 1H), 3.98 - 4.06 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.27 (td, J = 12.67, 3.76 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 11.04, 4.27 Hz, 1H), 2.97 - 3.04 (m, 1H), 2.44 (td, J = 11.80, 3.76 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 11.17 Hz, 1 H). MS: 計算値 519 (MH+), 測定値 519 (MH+)。
実施例１７：
メチル （４Ｒ）−６−［［（３ａＳ）−１，１−ジオキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジン−５−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
表題化合物を、メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６
−［（１，１−ジオキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジン−５−イル）メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｏ）のＳＦＣキラル分離により製造した。実施例１７を黄色固体（１４ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.93 - 8.00 (m, 1H), 7.77 (d, J = 3.01 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.78, 6.02 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.66, 2.64 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 8.41, 2.76 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.12 - 4.26 (m, 1H), 3.97 - 4.10 (m, 1H), 3.58 - 3.70 (m, 4H), 3.42 - 3.55 (m, 2H), 3.03 - 3.20 (m, 4H), 2.63 - 2.76 (m, 1H), 2.42 (t, J = 10.54 Hz, 1 H). MS: 計算値 541 (MH+), 測定値 541 (MH+)。
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［（１，１−ジオキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジン−５−イル）メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｏ）の製造：
表題化合物を、実施例１と同様にして、ヘキサヒドロ−１−チア−２，５，７ａ−トリアザ−インデン １，１−ジオキシド（化合物Ｐ）をヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（化合物Ｄ）の代わりに用いて製造した。
ヘキサヒドロ−１−チア−２，５，７ａ−トリアザ−インデン １，１−ジオキシド（化合物Ｐ）の製造：
sufamide : スルファミド; pyridine : ピリジン
３−アミノメチル−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＣＡＳ番号：１３７６０９９−８０−７，Ｂｅｐｈａｒｍ）（２１５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の、２ｍＬのピリジン中における撹拌溶液に、スルファミド（１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５０ｏＣに６時間、マイクロ波下で加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物を３ｍＬのジクロロメタンおよび１ｍＬのＴＦＡに溶解した。反応混合物を１時間撹拌し、溶媒を真空中で除去すると粗製化合物Ｐが得られ、それをさらに精製することなくそのまま用いた。ＬＣ／ＭＳ：計算値１７８（ＭＨ＋），測定値１７８（ＭＨ＋）。
実施例１８：
メチル （４Ｒ）−６−［［（３ａＲ）−１，１−ジオキソ−２，３，３ａ，４，６，
７−ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジン−５−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
表題化合物を、実施例１７のメチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［（１，１−ジオキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジン−５−イル）メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｏ）のＳＦＣキラル分離により製造した。実施例１８を黄色固体（２８ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.97 (d, J = 3.26 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 3.26 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.78, 6.02 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.78, 2.51 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 8.41, 2.76 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.32 (d, J = 16.81 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 16.81 Hz, 1H), 3.67 - 3.81 (m, 1H), 3.58 - 3.66 (m, 3H), 3.46 - 3.58 (m, 2H), 3.29 - 3.31 (m, 1H), 3.23 (dd, J = 9.79, 8.78 Hz, 1H), 3.02 - 3.19 (m, 2H), 2.69 (q, J = 10.79 Hz, 2 H). MS: 計算値 541 (MH+), 測定値 541 (MH+)。
実施例１９：
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸
表題化合物を、実施例１と同様にして、２−クロロ，３−フルオロベンズアルデヒド、
アセト酢酸エチルおよび３−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸（化合物Ｑ）を２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド、アセト酢酸メチルおよびヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（化合物Ｄ）の代わりに用いて製造した。実施例１９を淡黄色固体（１２ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.92 - 8.02 (m, 1H), 7.70 - 7.80 (m, 1H), 7.21 - 7.36 (m, 2H), 7.10 - 7.21 (m, 1H), 6.19 - 6.28 (m, 1H), 3.99 - 4.14 (m, 3H), 3.81 -
3.96 (m, 3H), 3.47 - 3.56 (m, 1H), 3.38 - 3.44 (m, 1H), 3.27 - 3.32 (m, 1H), 3.15 - 3.25 (m, 1H), 3.07 - 3.14 (m, 1H), 2.79 - 2.96 (m, 2H), 2.30 - 2.41 (m, 1H), 2.13 - 2.23 (m, 1H), 1.20 (d, J = 2.76 Hz, 6H), 1.13 (m, 3H). MS: 計算値 619 (MH+), 測定値 619 (MH+)。
３−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸（化合物Ｑ）の製造：
Swern [O] : スワーン酸化; Triphosgene : トリホスゲン
工程１：（Ｒ）−４−Ｎ−ｂｏｃ−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン（ＣＡＳ番号：３１４７４１−４０−７，Ｂｅｐｈａｒｍ；それの合成については下記を参照されたい: Gao H., Renslo A. R. J. Org. Chem. 2007, 72, 8591-8592)（６ｇ，２７．８ｍｍｏｌ）の、飽和ＮａＨＣＯ３（４５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）中における撹拌溶液に、クロロぎ酸ベンジル（７．１３ｇ，４１．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。次いで反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１−１：１）により精製して、化合物Ｒ（６．７ｇ）を得た。
工程２：塩化オキサリル（３．６４ｇ，２８．６５ｍｍｏｌ）の、無水ジクロロメタン（８０ｍＬ）中における撹拌溶液に、−７８℃でジメチルスルホキシド（４．４７ｇ，５７．３ｍｍｏｌ）を滴加した。１０分後、化合物Ｒ（６．７ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中における溶液を滴加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジジイソプロピルエチルアミン（１４．７８ｇ，１１４．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を３０分かけて徐々に０℃に高
めた後、それをジクロロメタン（８０ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、混合物を真空中で濃縮して、粗生成物Ｓ（７ｇ）を得た。
工程３：エチル ３−アミノ−２，２−ジメチル−プロパノエート塩酸塩（３．４ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）の、無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．６ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで化合物Ｓ（７ｇ，２０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６．３ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮乾固して、粗製化合物Ｔ（７．３ｇ）を得た。
工程４：化合物Ｔ（３．３ｇ，６．９ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中における溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を添加した。次いで混合物を５０℃で３時間、水素雰囲気（５０Ｐｓｉ）下で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、化合物Ｕ（１．８ｇ）を得た。
工程５：化合物Ｕ（１．８ｇ，５．２４ｍｍｏｌ）の、無水ジクロロメタン（６０ｍＬ）中における溶液に、Ｎ，Ｎ−ジジイソプロピルエチルアミン（３．４ｇ，２６．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いでトリホスゲン（７８３ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を１０〜１５℃で１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（６０ｍＬ）で抽出し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空中で除去して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１−１：１）により精製して、化合物Ｖ（１．３ｇ）を得た。
工程６：化合物Ｖ（２４０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３ｍｌ）中における撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２１５ｍｇ，５．１０ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中における溶液を、室温で添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した後、それを０℃の１Ｎ ＨＣｌでＰＨ３〜４に酸性化した。混合物を次いで濃縮し、トルエンと共沸乾燥させると粗生成物が得られ、それをジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、室温のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、溶媒を真空中で除去すると、３−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸（化合物Ｑ）が得られ、それをそのまま用いた。
実施例２０：
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロフェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２−メチル−プロパン酸
表題化合物を、実施例１９と同様にして、２−クロロベンズアルデヒドおよびメチル ３−アミノ−２−メチル−プロパノエート塩酸塩（化合物Ｗ）を２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドおよびエチル ３−アミノ−２，２−ジメチル−プロパノエート塩酸塩の代わりに用いて製造した。実施例２０を淡黄色固体（２０ｍｇ）として得た。1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.96 (d, J = 3.01 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.01 Hz,
1H), 7.42 (d, J = 7.78 Hz, 2H), 7.14 - 7.36 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 3.97 - 4.16 (m, 3H), 3.79 - 3.97 (m, 3H), 3.43 - 3.59 (m, 2H), 3.26 - 3.43 (m, 2H), 3.05 - 3.26 (m, 2H), 2.80 - 2.99 (m, 2H), 2.65 - 2.80 (m, 1H), 2.35 (t, J = 10.79 Hz, 1H), 2.19 (q, J = 10.46 Hz, 1H), 1.06 - 1.24 (m, 5 H). MS: 計算値 587 (MH+), 測定値 587 (MH+)。
メチル ３−アミノ−２−メチル−プロパノエート塩酸塩（化合物Ｗ）の製造：
ＤＬ−３−アミノイソ酪酸（ＣＡＳ番号：１４４−９０−１，Ａｌｄｒｉｃｈ）（２．７ｇ，２６．４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中における溶液に、ＳＯＣｌ２（６．１７ｇ，５２．８ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２雰囲気下に添加した。反応物を１８時間還流した。溶媒を真空中で除去すると粗製化合物Ｗが得られ、それをそのまま次の工程に用いた。
実施例２１：
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２−メチル−プロパン酸
表題化合物を、実施例１９と同様にして、メチル ３−アミノ−２−メチル−プロパノエート塩酸塩（化合物Ｗ）をエチル ３−アミノ−２，２−ジメチル−プロパノエート塩酸塩の代わりに用いて製造した。実施例２１を淡黄色固体（１０ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.96 (d, J = 3.26 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.26 Hz, 1H), 7.21 - 7.36 (m, 2H), 7.10 - 7.21 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.98 - 4.17 (m, 3H), 3.79 - 3.98 (m, 3H), 3.42 - 3.58 (m, 2H), 3.24 - 3.42 (m, 2H), 3.08 - 3.24 (m, 2H), 2.79 - 2.96 (m, 2H), 2.73 (ddt, J = 10.63, 7.00, 3.73, 3.73 Hz, 1H), 2.30 - 2.43 (m, 1H), 2.13 - 2.27 (m, 1H), 1.08 - 1.24 (m, 5 H). MS: 計算値 605 (MH+), 測定値 605 (MH+)。
実施例２２：
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸
表題化合物を、実施例１９と同様にして、２−メチル−３，４−ジフルオロベンズアルデヒドを２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに用いて製造した。実施例２２を淡黄色固体（２ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.88
- 8.00 (m, 1H), 7.69 - 7.80 (m, 1H), 6.95 - 7.13 (m, 2H), 5.88 - 5.99 (m, 1H),
4.03 - 4.16 (m, 2H), 3.79 - 3.97 (m, 3H), 3.47 - 3.54 (m, 1H), 3.36 - 3.44 (m, 2H), 3.28 - 3.31 (m, 1 H), 3.07 - 3.24 (m, 2H), 2.76 - 2.94 (m, 2H), 2.57 (d, J =
2.26 Hz, 3H), 2.31 - 2.42 (m, 1H), 2.12 - 2.22 (m, 1H), 1.10 - 1.24 (m, 9 H). MS: 計算値 617 (MH+), 測定値 617 (MH+)。
実施例２３：
エチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−［［２−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
表題化合物を、実施例１９と同様にして、メチル ３−アミノ−２−メチル−プロパノエート塩酸塩をエチル ３−アミノ−２，２−ジメチル−プロパノエート塩酸塩の代わりに用いて製造した。実施例２３を淡黄色固体（４ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.94 - 8.03 (m, 1H), 7.72 - 7.82 (m, 1H), 7.22 - 7.38 (m, 2H), 7.11 - 7.20 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.10 - 4.22 (m, 1H), 3.85 - 4.02 (m, 2H),
3.76 - 3.84 (m, 1H), 3.74 (d, J = 1.00 Hz, 2H), 3.59 - 3.71 (m, 1H), 3.12 - 3.30 (m, 2H), 2.76 - 3.03 (m, 2H), 2.20 - 2.52 (m, 2H), 1.50 (t, J = 7.78 Hz, 6H), 1.14 (t, J = 7.03 Hz, 3 H). MS: 計算値 619 (MH+), 測定値 619 (MH+)。
実施例２４：
メチル ７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−２，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８ａ−カルボキシレート
表題化合物を、実施例１と同様にして、２−クロロ，３−フルオロベンズアルデヒド、アセト酢酸エチルおよびメチル ３−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８ａ−カルボキシレート（化合物Ｘ）を２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド、アセト酢酸メチルおよびヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（化合物Ｄ）の代わりに用いて製造した。実施例２４を淡黄色固体（５ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.96
(d, J = 3.26 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.26 Hz, 1H), 7.27 - 7.35 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.97 - 4.14 (m, 3H), 3.87 - 3.95 (m, 1H), 3.78 - 3.85 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.46 (d, J = 9.79 Hz, 2H), 3.35 - 3.42 (m, 2H), 2.87 - 2.99 (m, 1H), 2.45 - 2.55 (m, 1H), 2.29 - 2.42 (m, 1H), 1.12 (t, J = 7.15 Hz, 3 H). MS: 計算値 577 (MH+), 測定値 577 (MH+)。
メチル ３−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８ａ−カルボキシレート（化合物Ｘ）の製造：
triphosgene : トリホスゲン
工程１：ピペラジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−メチルエステル（２４４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、続いて順にＴＥＡ（２０２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）およびクロロぎ酸ベンジル（１７０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を１時間撹拌した後、それをジクロロメタンで希釈し、次いで水およびブラインで洗浄した。溶媒を濃縮すると粗製化合物Ｙが得られ、それをさらに精製することなくそのまま用いた。
工程２：前工程からのピペラジン−１，２，４−トリカルボン酸 １−ベンジルエステル ４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２−メチルエステル（化合物Ｙ）を５ｍＬのＴＨＦに−７８℃で溶解し、次いでＬＤＡ（２Ｍ，１ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した後、２ｍＬのＴＨＦ中における２−ブロモメチル−イソインドール−１，３−ジオン（２３９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を石油エーテルで摩砕処理した。固体を濾過により採集し、水で洗浄し、次いで真空中で乾燥させて、化合物Ｚを得た。
工程３：工程２からの２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−ピペラジン−１，２，４−トリカルボン酸 １−ベンジルエステル ４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２−メチルエステル（化合物Ｚ）を、３ｍＬのＥｔＯＨおよび１ｍＬのＮ２Ｈ４溶液に溶解した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。固体を濾去し、濾液を真空中で濃縮した。粗製の油を１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、５０ｍｇのＰｄ／Ｃと共にＨ２雰囲気下で一夜撹拌した。濾過した後、溶媒を真空中で濃縮すると１００ｍｇの粗製化合物ＡＡが油として得られ、それをさらに精製することなくそのまま次の工程に用いた。
工程４：工程３からの３−アミノメチル−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−メチルエステル（化合物ＡＡ）を４ｍＬのジクロロメタンおよび１ｍＬのＤＩＰＥＡに溶解し、次いでトリホスゲン（１０８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を３０分間撹拌した後、溶媒を真空中で除去した。残留物を３ｍＬのジクロロメタンおよび１ｍＬのＴＦＡに溶解した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を真空中で除去すると粗製化合物Ｘが得られ、それをさらに精製することなくそのまま用いた。
実施例２５：
（Ｒ）−６−［（Ｓ）−２−（４−カルボキシ−フェニル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル
表題化合物を、実施例１と同様にして、４−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］安息香酸（化合物ＡＢ）をヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（化合物Ｄ）の代わりに用いて製造した。実施例２５を淡黄色固体（４５ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.93-8.06 (m, 3H), 7.79 (d, 1H), 7.64-7.75 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.22 (d, 1H), 3.95-4.15 (m, 4H), 3.53-3.66 (m, 4H), 3.29 (d, 1H), 3.09 (d, 2H), 3.03-3.17 (m, 2H), 2.50-2.63 (m, 1H), 2.35 (br. s., 1H). MS: 計算値 625 (MH+), 測定値 625 (MH+)。
４−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］安息香酸（化合物ＡＢ）の製造：
dioxane : ジオキサン
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル （８ａＲ）−３−オキソ−１，２，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート（化合物Ｍ，２００ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、キサントホス（４６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３７８ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１８ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）および４−ヨード−安息香酸 メチルエステル（２８２ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（６ｍＬ）中における混合物を、アルゴン雰囲気で３回、脱ガスした。混合物を室温で５分間、アルゴン雰囲気下に撹拌し、次いで９０℃に一夜加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトにより濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルで精製して、化合物ＡＣ（２４０ｍｇ）を得た。
工程２：化合物ＡＣ（２４０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３ｍＬ）中における溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２１５ｍｇ，５．１０ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中における溶液を、室温で添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した後、それを０℃の１Ｎ ＨＣｌでＰＨ３〜４に酸性化した。混合物を次いで濃縮し、トルエンと共沸乾燥させると化合物ＡＤ（２３１ｍｇ）が得られ、それをさらに精製することなくそのまま次の工程に用いた。
工程３：化合物ＡＤ（２３１ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（２ｍＬ）
中における溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮して、メチル ４−（３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）安息香酸（化合物ＡＢ）（２４０ｍｇ）を得た。
実施例２６：
（Ｒ）−６−［（Ｓ）−２−（４−カルボキシ−フェニル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 エチルエステル
表題化合物を、実施例２５と同様にして、２−クロロ，３−フルオロベンズアルデヒドおよびアセト酢酸エチルを２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドおよびアセト酢酸メチルの代わりに用いて製造した。実施例２６を淡黄色固体（７６ｍｇ）として得た。1H
NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.85-7.96 (m, 3H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.23-7.30 (m, 2H), 7.08-7.19 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.43 (d, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.02-4.16 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.57-3.73 (m, 3H), 3.36-3.49 (m, 1H), 3.02-3.16 (m, 2H), 0.95-1.08 (m, 3H). MS: 計算値 639 (MH+), 測定値 639 (MH+)。
実施例２７：
（Ｒ）−６−［（Ｓ）−２−（３−カルボキシ−フェニル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 エチルエステル
表題化合物を、実施例２５と同様にして、２−クロロ，３−フルオロベンズアルデヒド、アセト酢酸エチルおよび３−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］安息香酸（化合物ＡＥ）を２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド、アセト酢酸メチルおよび４−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］安息香酸（化合物ＡＢ）の代わりに用いて製造した。実施例２７を淡黄色固体（２０ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 8.11 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.75-7.82 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.07-7.17 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.59 (d, 1H), 4.34-4.45 (m, 1H), 4.15-4.25 (m, 1H), 4.01-4.13 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.52-3.67 (m, 3H), 3.36-3.46 (m, 1H), 3.02-3.16 (m, 2H), 1.01 (m, 3H). MS: 計算値 639 (MH+), 測定値 639 (MH+)。
３−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］安息香酸（化合物ＡＥ）の製造：
化合物ＡＥを実施例２５の化合物ＡＢと同様にして、３−ヨード−安息香酸 メチルエステルを４−ヨード−安息香酸 メチルエステルの代わりに用いて製造した。
実施例２８：
（Ｒ）−６−［（Ｓ）−２−（２−カルボキシ−フェニル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 エチルエステル
表題化合物を、実施例２５と同様にして、２−クロロ，３−フルオロベンズアルデヒドおよびアセト酢酸エチルおよび２−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］安息香酸（化合物ＡＦ）を２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドおよびアセト酢酸メチルおよび４−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］安息香酸（化合物ＡＢ）の代わりに用いて製造した。実施例２８を淡黄色固体（９５ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.83-7.93 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.24-7.35 (m, 4H), 7.08-7.19 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.20-4.29 (m, 1H), 4.06-4.11 (m, 1H), 3.92-4.04 (m, 3H), 3.65 (d, 2H), 3.29-3.55 (m, 3H), 3.13 (m, 1H), 1.02 (m, 3H). MS:
計算値 639 (MH+), 測定値 639 (MH+)。
２−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］安息香酸（化合物ＡＦ）の製造：
表題化合物を、実施例２５の化合物ＡＢと同様にして、２−ヨード−安息香酸 メチルエステルを４−ヨード−安息香酸 メチルエステルの代わりに用いて製造した。
実施例２９：
（Ｒ）−６−［（Ｓ）−２−（３−カルボキシ−フェニル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル
表題化合物を、実施例２５と同様にして、３−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］安息香酸（化合物ＡＥ）を４−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］安息香酸（化合物ＡＢ）の代わりに用いて製造した。実施例２９を淡黄色固体（２２０ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 8.20-8.26 (m, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.85-7.96 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.55-4.63 (m, 1H), 4.36 (dm, 1H), 4.13-4.29 (m, 2H), 3.72-3.90 (m, 3H),
3.65 (s, 3H), 3.51-3.61 (m, 1H), 3.35-3.40 (m, 1H), 3.26-3.31 (m, 1H). MS: 計算値 625 (MH+), 測定値 625 (MH+)。
実施例３０：
２−［７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−シクロプロピル−３−オキソ−１，５，６，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８ａ−イル］酢酸
表題化合物を、実施例１と同様にして、４−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］安息香酸（化合物ＡＧ）をヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（
化合物Ｄ）の代わりに用いて製造した。実施例３０を淡黄色固体（４８ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.93 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 6.1, 8.7 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H), 7.06
(d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.14 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.85 - 3.71 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.46 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.30 - 3.15 (m, 3H), 3.06 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.95 - 2.82 (m, 2H), 2.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 2.22 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 0.83 - 0.53 (m, 4H). MS: 計算値 604 (MH+), 測定値 604
(MH+)。
４−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］安息香酸（化合物ＡＧ）の製造：
Dess-Martin [O] : デス−マーチン酸化; Cyclopropylamine : シクロプロピルアミン
工程１：ピペラジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ３−メチルエステル（１０．６ｇ，４３ｍｍｏｌ）の、２５０ｍＬのジクロロメタン中における溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１９ｇ，８６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで水で停止し、次いでジクロロメタンで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物ＡＨ（収量１３．６ｇ，９２％）を得た。
工程２：化合物ＡＨ（１３．４ｇ，３８．９ｍｍｏｌ）の、２００ｍＬの無水ＴＨＦ中における溶液に、調製したばかりのＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ，３８ｍＬ）を−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで３０分間、室温に高めた。混合物を−７８℃にまで冷却し、臭化アリル（６．７ｍＬ，７７．９ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬのＴＨＦ中における溶液を添加した。混合物を室温に高めて一夜撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物ＡＩ（収量１３．６ｇ，９１％）を得た。
工程３：化合物ＡＩ（１．０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）の、２０ｍＬの無水ＴＨＦ中における溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中２Ｍ，１．３ｍＬ）を−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで室温に高めて一夜撹拌した。無水Ｎａ２ＳＯ４を添加した。１時間後、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物ＡＪ（収量０．７ｇ，７５％）を得た。
工程４：化合物ＡＪ（３ｇ，８．４ｍｍｏｌ）の、５０ｍＬの無水ジクロロメタン中における溶液に、デス−マーチン・ペルヨージナン(Dess-Martin periodinane)（６ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水で停止した。濾液をジクロロメタンで抽出し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾液を濃縮すると化合物ＡＫが得られ、さらに精製しなかった。
工程５：化合物ＡＫ（１．５ｇ，４．２ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中
における撹拌溶液に、順に酢酸およびシクロプロピルアミン（０．２９ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５２０ｍｇ，８．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで停止した。次いで水（２０ｍＬ）を添加し、続いてジクロロメタン（４０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、次いでブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾液を濃縮すると化合物ＡＬが得られ、さらに精製しなかった。
工程６：化合物ＡＬ（１．５ｇ，３．８ｍｍｏｌ）の、２０ｍＬの無水ＴＨＦ中における溶液に、ＮａＨ（０．２６ｇ，９．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を８５℃で一夜撹拌した。次いで反応物を室温に冷却し、水で停止し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物ＡＭ（収量１．０ｇ，８２％）を得た。
工程７：化合物ＡＭ（７００ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中における溶液に、窒素雰囲気下でＲｕＣｌ３・Ｈ２Ｏ（１８ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮａＩＯ４（２．７ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一夜撹拌した。混合物を水およびエチルエーテルで希釈し、セライトパッドにより濾過し、パッドをエチルエーテルで洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、化合物ＡＮ（収量４５０ｍｇ，６０％）を得た。
工程８：化合物ＡＮ（６００ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（８ｍＬ）中における溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、それを濃縮すると化合物ＡＧが得られ、さらに精製しなかった。
実施例３１：
２−［７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−イソプロピル−３−オキソ−１，５，６，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８ａ−イル］酢酸
表題化合物を、実施例３０と同様にして、２−（２−イソプロピル−３−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８ａ−イル）酢酸（化合物ＡＯ）を４−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］安息香酸（化合物ＡＧ）の代わりに用いて製造した。実施例３１を淡黄色固体（８ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.94 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J
= 6.0, 8.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 6.16 (
s, 1H), 4.18 - 4.04 (m, 2H), 3.79 (d, J = 16.6 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.47 (d, J
= 9.5 Hz, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 3.20 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 11.5
Hz, 1H), 2.90 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 2.38 - 2.12 (m, 3H), 1.18 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: 計算値 606 (MH+), 測定値 606 (MH+)。
２−（２−イソプロピル−３−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８ａ−イル）酢酸（化合物ＡＯ）の製造：
表題化合物を、実施例３０の化合物ＡＧと同様にして、イソ−プロピルアミンをシクロプロピルアミンの代わりに用いて製造した。
実施例３２：
（Ｒ）−６−［（Ｓ）−２−（１−カルボキシ−１−メチル−エチル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 エチルエステル
表題化合物を、実施例１９と同様にして、メチル ２−アミノ−２−メチル−プロパノエート塩酸塩をエチル ３−アミノ−２，２−ジメチル−プロパノエート塩酸塩の代わりに用いて製造した。実施例３２を淡黄色固体（６０ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) d ppm 7.98 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.23-7.38 (m, 2H), 7.09-7.23 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.23 (br. s., 1H), 4.06 (m, 3H), 3.78-3.97 (m, 2H), 3.59-3.71 (m, 1H), 3.14-3.29 (m, 2H), 2.89-3.14 (m, 2H), 2.54 (br. s., 2H), 1.40-1.57 (m, 6H), 1.04-1.19 (m, 3H). MS: 計算値 605 (MH+), 測定値 605 (MH+)。
実施例３３：
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３−メチル−ブタン酸
表題化合物を、実施例１９と同様にして、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド、アセト酢酸メチルおよび３−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３−メチル−ブタン酸（化合物ＡＰ）を２−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒド、アセト酢酸エチルおよび３−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸（化合物Ｑ）の代わりに用いて製造した。実施例３３を淡黄色固体（３８１ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 8.00 - 8.01 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.90 - 7.91 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.76 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.02-4.06 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.32-3.44(m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.09 - 3.05 (d, J = 16.0Hz,
1H), 2.79-2.83 (d, J = 16.0Hz, 1H), 1.47 (s, 6H). MS: 計算値 605 (MH+), 測定値 605 (MH+)。
３−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３−メチル−ブタン酸（化合物ＡＰ）の製造：
表題化合物を、実施例１９の化合物Ｑと同様にして、メチル ３−アミノ−３−メチル−ブタノエート塩酸塩（化合物ＡＰ−１）をエチル ３−アミノ−２，２−ジメチル−プロパノエート塩酸塩の代わりに用いて製造した。
メチル ３−アミノ−３−メチル−ブタノエート塩酸塩（化合物ＡＰ−１）の製造：
化合物ＡＰ−１を実施例２０の化合物Ｗと同様にして、３−アミノ−３−メチル−酪酸をＤＬ−３−アミノイソ酪酸の代わりに用いて製造した。
実施例３４：
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３−メチル−ブタン酸
表題化合物を、実施例１９と同様にして、３−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３−メチル−ブタン酸（化合物ＡＰ）を３−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸（化合物Ｑ）の代わりに用いて製造した。実施例３４を淡黄色固体（２６ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.99-8.00 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.83- 7.84 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.20-4.40 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.29 (m, 5H), 3.02-3.06(d,
J = 16.0Hz, 1H), 2.80 - 2.84 (d, J = 16.0Hz, 1H), 1.46 (s, 6H), 1.11-1.15 (t, J1=8.0Hz, J2=16.0Hz, 3H). MS: 計算値 619 (MH+), 測定値 619 (MH+)。
実施例３５：
１−［［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］メチル］シクロプロパンカルボン酸
表題化合物を、実施例１９と同様にして、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド、アセト酢酸メチルおよびメチル １−（アミノメチル）シクロプロパンカルボキシレート塩酸塩（化合物ＡＱ）を２−クロロ，３−フルオロベンズアルデヒド、アセト酢酸エチルおよびエチル ３−アミノ−２，２−ジメチル−プロパノエート塩酸塩の代わりに用い
て製造した。実施例３５を淡黄色固体（７６０ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 8.00 - 8.01 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.90 - 7.91 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.77 (d, J = 16.0 Hz,
1H), 4.59 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.07-4.10 (m, 1H), 3.73-3.77 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.36-3.50(m, 4H), 3.15 - 3.24 (m, 2 H), 1.29 (m, 2H), 1.02 (m, 2H). MS: 計算値 603 (MH+), 測定値 603 (MH+)。
メチル １−（アミノメチル）シクロプロパンカルボキシレート塩酸塩（化合物ＡＱ）の製造：
表題化合物を、実施例２０の化合物Ｗと同様にして、１−（アミノメチル）シクロプロパンカルボン酸（ＣＡＳ番号：１３９１３２−５０−６，Ｊ＆Ｋ；それの合成については下記を参照されたい: Mertin A., et al. Synlett, 1991, 2, 87-9)をＤＬ−３−アミノイソ酪酸の代わりに用いて製造した。
実施例３６：
１−［［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］メチル］シクロプロパンカルボン酸
表題化合物を、実施例１９と同様にして、メチル １−（アミノメチル）シクロプロパンカルボキシレート塩酸塩（化合物ＡＱ）をエチル ３−アミノ−２，２−ジメチル−プロパノエート塩酸塩の代わりに用いて製造した。実施例３６を淡黄色固体（１７０ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 8.00 - 8.01 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.92 - 7.91 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.77
(d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.07-4.10 (m, 3H), 3.72-3.78 (m, 3H), 3.36-3.47(m, 4H), 3.15 - 3.24 (m, 2 H), 1.29 (m, 2H), 1.13(t, J1=8.0Hz, J2=16.0Hz, 3H), 1.02 (m, 2H). MS: 計算値 617 (MH+), 測定値 617 (MH+)。
実施例３７：
１−［［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］メチル］シクロプロパンカルボン酸
表題化合物を、実施例１９と同様にして、２−メチル−３，４−ジフルオロベンズアルデヒド、アセト酢酸メチルおよび３−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３−メチル−ブタン酸（化合物ＡＰ）を２−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒド、アセト酢酸エチルおよび３−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸（化合物Ｑ）の代わりに用いて製造した。実施例３７を淡黄色固体（１５３ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 8.00 - 8.01 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.90 - 7.91 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.74 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.70-3.80 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.36-3.42(m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.09 - 3.05 (d, J = 16.0Hz, 1H), 2.79-2.83 (d, J = 16.0Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.47 (s, 6H). MS: 計算値 603 (MH+), 測定値 603 (MH+)。
実施例３８：
１−［［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］メチル］シクロプロパンカルボン酸
表題化合物を、実施例３５と同様にして、２−メチル−３，４−ジフルオロベンズアル
デヒドを２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに用いて製造した。実施例３８を淡黄色固体（５４ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 8.00 - 8.01 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.90 - 7.91 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.12
(m, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.74 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.07-4.17 (m, 2H), 3.70-3.77 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.35-3.46(m, 4H), 3.15 - 3.22 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.29 (m, 2H), 1.02 (m, 2H). MS: 計算値 601 (MH+), 測定値 601 (MH+)。
実施例３９：
３−［（２Ｓ，８ａＲ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］シクロブタンカルボン酸
表題化合物を、実施例１９と同様にして、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド、アセト酢酸メチルおよびメチル ｔｒａｎｓ−３−アミノ−シクロブタンカルボキシレート塩酸塩（ＣＡＳ番号：７４３１６−２９−３；それの合成については下記を参照されたい： Grygorenko O. O., et al. Synthetic Communications, 2011, 41, 1644-1649)を２−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒド、アセト酢酸エチルおよびエチル ３−アミノ−２，２−ジメチル−プロパノエート塩酸塩の代わりに用いて製造した。実施例３９を淡黄色固体（４４ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.97 (dd, J = 4.0, 3.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 3.1, 1.4 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 8.7, 6.1,
2.5 Hz, 1H), 7.20-7.28 (m, 1H), 6.99-7.13 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.58-4.73 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 16.9, 4.6 Hz, 1H), 3.73-3.97 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.82-3.28
(m, 5H), 2.74 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.15-2.65 ppm (m, 6H). MS: 計算値 603 (MH+), 測定値 603 (MH+)。
実施例４０：
３−［（８ａＲ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］シクロブタンカルボン酸
表題化合物を、実施例１９と同様にして、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド、アセト酢酸メチルおよびメチル ｃｉｓ−３−アミノ−シクロブタンカルボキシレート塩酸塩（ＣＡＳ番号：１２１２３０４−８６−３；それの合成については下記を参照されたい： Grygorenko O. O., et al. Synthetic Communications, 2011, 41, 1644-1649)を２−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒド、アセト酢酸エチルおよびエチル ３−アミノ−２，２−ジメチル−プロパノエート塩酸塩の代わりに用いて製造した。実施例４０を淡黄色固体（５ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.92-8.02 (m, 1H), 7.77 (dd, J = 3.1, 1.4 Hz, 1H), 7.38-7.48 (m, 1H), 7.24 (d, J = 6.3 Hz,
1H), 6.98-7.15 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.58-4.75 (m, 1H), 4.04-4.19 (m, 1H), 3.72-3.97 (m, 3H), 3.61 (s, 4H), 2.81-3.27 (m, 6H), 2.33-2.63 ppm (m, 5H). MS: 計算値 603 (MH+), 測定値 603 (MH+)。
実施例４１：
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸
表題化合物を、実施例１９と同様にして、アセト酢酸メチルをアセト酢酸エチルの代わりに用いて製造した。実施例４１を淡黄色固体（２５０ｍｇ）として得た。1H NMR (400
MHz, メタノール-d4) d ppm 7.97 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.09-7.36 (m, 3H), 6.23 (s, 1H), 4.04-4.15 (m, 1H), 3.78-3.98 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.36-3.55 (m, 3H), 3.04-3.28 (m, 2H), 2.76-2.99 (m, 2H), 2.12-2.45 (m, 2H), 1.15-1.25 ppm (m, 6H). MS: 計算値 605 (MH+), 測定値 605 (MH+)。
実施例４２：
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸
表題化合物を、実施例１９と同様にして、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドおよびアセト酢酸メチルを２−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒドおよびアセト酢酸エチルの代わりに用いて製造した。実施例４２を淡黄色固体（２６０ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.97 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.3
Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.5, 6.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.09 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.79-3.98 (m,
3H), 3.61 (s, 3H), 3.51 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.36-3.44 (m, 1H), 3.04-3.26 (m, 3H), 2.75-3.00 (m, 2H), 2.11-2.43 (m, 2H), 1.20 ppm (d, J = 3.0 Hz, 6H). MS: 計算値 605 (MH+), 測定値 605 (MH+)。
実施例４３：
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸
表題化合物を、実施例１９と同様にして、２−メチル−３，４−ジフルオロベンズアルデヒドおよびアセト酢酸メチルを２−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒドおよびアセト酢酸エチルの代わりに用いて製造した。実施例４３を淡黄色固体（１１０ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.95 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J
= 3.3 Hz, 1H), 6.96-7.09 (m, 2H), 5.93 (s, 1H), 4.04-4.16 (m, 1H), 3.78-3.98 (m, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.36-3.56 (m, 3H), 3.05-3.26 (m, 2H), 2.74-2.97 (m, 2H), 2.57 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.36 (td, J = 11.7, 3.6 Hz, 1H), 2.18 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.20 ppm (d, J = 3.3 Hz, 6H). MS: 計算値 603 (MH+), 測定値 603 (MH+)。
実施例４４：
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸
表題化合物を、実施例１９と同様にして、２−メチル−３−フルオロベンズアルデヒドおよびアセト酢酸メチルを２−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒドおよびアセト酢酸エチルの代わりに用いて製造した。実施例４４を淡黄色固体（７４ｍｇ）として得た。1H
NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.95 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.03-7.21 (m, 2H), 6.88-6.99 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.03-4.17 (m, 1H), 3
.79-3.99 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.41-3.56 (m, 2H), 3.07-3.26 (m, 2H), 2.75-2.98 (m, 2H), 2.53 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.29-2.45 (m, 1H), 2.18 (t, J = 11.2 Hz, 1H),
1.20 ppm (d, J = 3.3 Hz, 6H). MS: 計算値 585 (MH+), 測定値 585 (MH+)。
実施例４５：
７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−シクロプロピル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸
実施例４５の製造：
メチル ７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−シクロプロピル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（化合物ＡＱ，１５０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中における溶液に、水（１．５ｍＬ）中の水酸化リチウム・１水和物（５２ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、それを１Ｎ塩酸溶液によりｐＨ３．０に中和した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例４５を２種類のジアステレオマーの混合物（５ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 8.06 - 7.95 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.15 - 7.03 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.37 - 4.21 (m, 1H), 4.09 - 3.91 (m, 1H)
, 3.91 - 3.77 (m, 2H), 3.62 (d, J = 2.0 Hz, 4H), 3.52 - 3.39 (m, 2H), 3.22 - 2.96 (m, 2H), 2.75 - 2.58 (m, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 0.74 (d, J = 1.5 Hz, 4H). MS: 計算値 589 (MH+), 測定値 589 (MH+)。
７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−シクロプロピル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（化合物ＡＱ）の製造
表題化合物を、実施例１と同様にして、メチル ２−シクロプロピル−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（化合物ＡＲ）をヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（化合物Ｄ）の代わりに用いて製造した。
ｃｉｓ−メチル ２−シクロプロピル−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（化合物ＡＲ）の製造
overnight : 一夜
工程１：マレイン酸ジメチル（７．２ｇ，５０ｍｍｏｌ）の、テトラクロロメタン（１５０ｍＬ）中における溶液に、テトラクロロメタン（１０ｍＬ）中の臭素（８．８ｇ，５５ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下に滴加した。反応混合物を０℃で一夜撹拌した。反応混合物を氷水の添加により停止し、次いでＮａ２ＳＯ３溶液で洗浄した。有機相を水で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮して、粗製化合物ＡＳ（１５．２ｇ，粗製）を得た。
工程２：化合物ＡＳ（１０．６ｇ，３５ｍｍｏｌ）の、ベンゼン（１２０ｍＬ）中における溶液に、ベンゼン（２０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン（８．４ｇ
，３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．７，７０ｍｍｏｌ）を４０℃で窒素雰囲気下に滴加した。反応混合物を１０分間撹拌し、一夜、加熱還流した。反応混合物を氷水の添加により鎮静し、次いで石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１（５０ｍＬ）で３回抽出し、有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物ＡＴ（３．３ｇ）を得た。
工程３：化合物ＡＴ（４．５ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中における溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルおよびカーボン上水酸化パラジウム（１．０ｇ）を添加した。反応混合物を４５℃に一夜、加圧水素雰囲気下で加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物ＡＵ（３．６ｇ）を得た。
工程４：化合物ＡＵ（７６０ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）の、メタノール（４．０ｍＬ）中における溶液に、５５℃で水（１ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（９８ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を５５℃で２時間撹拌した。反応混合物を鎮静し、ｐＨ３．０に中和し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、粗製化合物ＡＶ（６６０ｍｇ）を得た。
工程５：化合物ＡＶ（７７６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（８．０ｍＬ）中における溶液に、シクロプロピルアミン（１２０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９５０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を氷水の添加により停止し、次いでジクロロメタン（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、濃縮して、粗製化合物ＡＷ（５７８ｍｇ）を得た。
工程６：フェニルシラン（１．５ｍＬ）および［Ｉｒ（ＣＯＤ）２Ｃｌ］２（７ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中における混合物に、化合物ＡＷ（１２８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いでジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、次いでジオキサン中の塩酸溶液（３Ｎ）３滴の添加により停止した。反応混合物を水で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗製化合物ＡＸ（７０ｍｇ）を得た。
工程７：化合物ＡＸ（７２ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中における溶液に、クロロぎ酸 ４−ニトロフェニル（７０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５滴）を添加した。反応混合物を４０℃に２時間加熱した後、それを濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物ＡＹ（８１ｍｇ）を得た。
工程８：化合物ＡＹ（５７８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ／ＤＣＭ＝２／１（９ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、共蒸発のためのトルエンを添加してトリフルオロ酢酸を除去した。残留物をジクロロメタン（８．０ｍＬ）に溶解し、次いでジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を４０℃に３時間加熱した。反応混合物を濃縮して、化合物ＡＲ（２３９ｍｇ，粗製）を得た。
実施例４６：
２−［１−［（８ａＲ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］シクロプロピル］酢酸
実施例４６の製造：
表題化合物を、実施例１と同様にして、４−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］ブタン酸（化合物４６−Ａ）をヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（化合物Ｄ）の代わりに用いて製造した。実施例４６を淡黄色固体（６５ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.96 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J
= 3.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 6.1, 8.7 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.05 (dt, J = 2.5, 8.4 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.15 - 4.02 (m, 1H), 3.96 - 3.71 (m, 3H), 3.66 - 3.53 (m, 4H), 3.22 - 3.07 (m, 2H), 2.90 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.55 - 2.46 (m, 1H), 2.37 (dt, J = 3.1, 11.6 Hz, 1H), 2.18 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.03 - 0.81 (m, 4H), MS: 計算値 603
(MH+), 測定値 603 (MH+)。
４−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］ブタン酸（化合物４６−Ａ）の製造：
工程１：ジクロロメタン（３ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−ホルミル−４−メチル−ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物Ｓ，３４６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）に、４−アミノブタン酸（１０３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。次いでメタノール（５ｍＬ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２４８ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温でさらに３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗製化合物４６−Ｂを得た。
工程２：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物４６−Ｂに、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（２２４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、ＨＣｌ水溶液でｐＨ５に酸性化した。混合物を次いで酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製化合物４６−Ｃ（３０１ｍｇ）を得た。
工程３：化合物４６−Ｃ（３０１ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にジクロロメタン（４ｍＬ）を溶解し、室温においてトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、溶媒を真空中で除去すると、４−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］ブタン酸（化合物４６−Ａ）が得られ、それをそのまま用いた。
実施例４７：
２−［１−［（８ａＲ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］シクロプロピル］酢酸
実施例４７の製造：
表題化合物を、実施例１と同様にして、２−［１−［（８ａＲ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２イル］シクロプロピル］酢酸（化合物４７−Ａ）をヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（化合物Ｄ）の代わりに用いて製造した。実施例４７を淡黄色固体（６２ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.96 (d, J = 3.3 Hz,
1H), 7.76 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 6.1, 8.7 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.05 (dt, J = 2.5, 8.4 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.15 - 4.02 (m, 1H), 3.96 - 3.71 (m, 3H), 3.66 - 3.53 (m, 4H), 3.22 - 3.07 (m, 2H), 2.90 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.55 - 2.46 (m, 1H),
2.37 (dt, J = 3.1, 11.6 Hz, 1H), 2.18 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.03 - 0.81 (m, 4H). MS: 計算値 603 (MH+), 測定値 603 (MH+)。
２−［１−［（８ａＲ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２イル］シクロプロピル］酢酸（化合物４７−Ａ）の製造：
化合物４７−Ａを実施例１９の化合物Ｑと同様にして、メチル ２−（１−アミノシクロプロピル）アセテート塩酸塩（それの合成については下記を参照： Sandstroem A., et
al, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 16(10), 5590-5605; 2008)をエチル ３−アミノ−２，２−ジメチル−プロパノエート塩酸塩の代わりに用いて製造した。
実施例４８：
２−［１−［（８ａＲ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］シクロプロピル］酢酸
実施例４８の製造：
表題化合物を、実施例１と同様にして、エチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ−１）および２−［１−［（８ａＲ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２イル］シクロプロピル］酢酸（化合物４７−Ａ）を（Ｒ）−６−ブロモメチル−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル（化合物Ｃ）およびヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（化合物Ｄ）の代わりに用いて製造した。実施例４８を淡黄色固体（７６ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.95 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 2H), 7.21 - 7.10 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.04 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.95 - 3.77 (m, 3H), 3.66 - 3.54 (m, 1H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.86 - 2.74 (m, 1H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.55 - 2.45 (m, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 1H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.01 - 0.81 (m, 4H). MS: 計算値 617 (MH+), 測定値 617 (MH+)。
エチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ−１）の製造：
化合物Ｃ−１を、化合物Ｃと同様にして、アセト酢酸エチルおよび２−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒドをアセト酢酸メチルおよび２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに用いて製造した。
実施例４９：
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］シクロペンタンカルボン酸
実施例４９の製造：
表題化合物を、実施例１と同様にして、エチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ−１）および（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］シクロペンタンカルボン酸（化合物４９−Ａ）を（Ｒ）−６−ブロモメチル−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル（化合物Ｃ）およびヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（化合物Ｄ）の代わりに用いて製造した。実施例４９を淡黄色固体（４８ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.96 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.17 - 3.98 (m, 3H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.25 - 3.11
(m, 2H), 3.03 - 2.94 (m, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 2.11 - 1.84 (m, 3H), 1.82 - 1.68 (m, 3H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 計算値 631 (MH+), 測定値 631 (MH+)。
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］シクロペンタンカルボン酸（化合物
４９−Ａ）の製造：
化合物４９−Ａを、実施例１９の化合物Ｑと同様にして、エチル （１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンタンカルボキシレート（Ａｃｃｅｌａ Ｃｈｅｍｂｉｏ Ｃｏ．，Ｌｔｄ，ＳＹ０２４５８６）をエチル ３−アミノ−２，２−ジメチル−プロパノエート塩酸塩の代わりに用いて製造した。
実施例５０：
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］シクロペンタンカルボン酸
実施例５０の製造：
表題化合物を、実施例１と同様にして、エチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ−１）および（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］シクロペンタンカルボン酸（化合物５０−Ａ）を（Ｒ）−６−ブロモメチル−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル（化合物Ｃ）およびヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（化合物Ｄ）の代わりに用いて製造した。実施例５０を淡黄色固体（３０ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.97 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.0 Hz, 1H)
, 6.97-7.39 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 4.42 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 3.73-4.19 (m, 5H), 3.52 (m, 4H), 3.12-3.23 (m, 2H), 2.66-2.96 (m, 2H), 2.11-2.47 (m, 3H), 1.60-2.05
(m, 4H), 1.13 ppm (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 計算値 631 (MH+), 測定値 631 (MH+)。
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］シクロペンタンカルボン酸（化合物５０−Ａ）の製造：
化合物５０−Ａを、実施例１９の化合物Ｑと同様にして、エチル （１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンタンカルボキシレート トリフルオロ酢酸塩（化合物５０−Ｂ）をエチル ３−アミノ−２，２−ジメチル−プロパノエート塩酸塩の代わりに用いて製造した。
エチル （１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンタンカルボキシレート トリフルオロ酢酸塩（化合物５０−Ｂ）の製造：
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（Ｂｏｃ−アミノ）シクロペンタンカルボキシレート（ＣＡＳ：１１４０９７２−２９−７，ＴＣＩ）（１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、続いてＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で徐々に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去すると粗生成物５０−Ｂが得られ、それをそのまま次の工程に用いた。
実施例５１：
（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］シクロペンタンカルボン酸
実施例５１の製造：
表題化合物を、実施例１と同様にして、（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］シクロペンタンカルボン酸 ＴＦＡ塩（化合物５１−Ａ）をヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（化合物Ｄ）の代わりに用いて製造した。実施例５１を淡黄色固体（６８ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 8.07 - 7.89 (m, 1H), 7.78 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H), 7.06 (dt, J = 2.5, 8.4 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.41 (q, J = 8.6 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.05 - 3.79 (m, 3H), 3.64 - 3.57 (m, 4H), 3.27 - 3.14 (m, 1H), 3.10 (dd, J = 4.3, 9.0 Hz, 1H), 2.99 (br. s., 1H), 2.94 - 2.77 (m, 2H), 2.48 (br. s., 1H), 2.29 (br. s., 1H), 2.08 - 1.84 (m, 3H), 1.84 - 1.69 (m, 3H). MS: 計算値 617 (MH+), 測定値 617 (MH+)。
（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］シクロペンタンカルボン酸 ＴＦＡ塩（化合物５１−Ａ）の製造：
化合物５１−Ａを、実施例１９の化合物Ｑと同様にして、エチル （１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタンカルボキシレート（Ａｃｃｅｌａ Ｃｈｅｍｂｉｏ Ｃｏ．，Ｌｔｄ，ＣＡＳ：１９７９１６−３６−２）をエチル ３−アミノ−２，２−ジメチル−プロパノエート塩酸塩の代わりに用いて製造した。
実施例５２：
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］シクロペンタンカルボン酸
実施例５２の製造：
表題化合物を、実施例１と同様にして、（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］シクロペンタンカルボン酸 ＴＦＡ塩（化合物５２−Ａ）をヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（化合物Ｄ）の代わりに用いて製造した。実施例５２を淡黄色固体（１．７ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 1H NMR (MeOD, 400MHz): d = 7.97 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 6.0, 8.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.06 (dt, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.50 - 4.25 (m, 1H), 4.09 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.98 - 3.72 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.52 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.26 - 3.01 (m, 2H), 2.96 - 2.72 (m, 3H), 2.41 - 2.17 (m, 2H), 2.05 - 1.84 (m, 3H), 1.81 - 1.67 (m, 3H). MS: 計算値 617 (MH+), 測定値 617 (MH+)。
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］シクロペンタンカルボン酸 ＴＦＡ塩（化合物５２−Ａ）の製造：
化合物５２−Ａを、実施例１９の化合物Ｑと同様にして、エチル （１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタンカルボキシレート（Ａｃｃｅｌａ Ｃｈｅｍｂｉｏ Ｃｏ．，Ｌｔｄ，ＣＡＳ：７５２１８１−５９−２）をエチル ３−アミノ−２，２−ジメチル−プロパノエート塩酸塩の代わりに用いて製造した。
実施例５３：
４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］ブタン酸
実施例５３の製造：
表題化合物を、実施例１と同様にして、エチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ−１）および４−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］ブタン酸（化合物４６−Ａ）を（Ｒ）−６−ブロモメチル−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル（化合物Ｃ）およびヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（化合物Ｄ）の代わりに用いて製造した。実施例５３を淡黄色固体（２ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.97 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.18 - 4.01 (m, 3H), 3.92 (d, J = 16.8 Hz, 3H), 3.49 (s, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.25 - 3.15 (m, 2H), 3.12 - 3.04 (m, 1H), 2.97 - 2.81 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 1.85 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 計算値 605 (MH+), 測定値 605 (MH+)。
実施例５４：
４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−ブタン酸
実施例５４の製造：
表題化合物を、実施例１と同様にして、４−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−ブタン酸 ＴＦＡ塩（化合物５４−Ａ）をヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（化合物Ｄ）の代わりに用いて製造した。実施例５４を淡黄色固体（２３ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 8.01 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 5.9, 8.7 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 2.6, 8.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.77 - 4.64 (m, 1H), 4.57 - 4.42 (m, 1H), 4.27 - 4.12 (m, 1H), 4.07 (dd, J = 3.3, 14.8 Hz, 1H), 3.75 - 3.62 (m, 5H), 3.58 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.51 - 3.37 (m, 2H), 3.27 - 3.02 (m, 4H), 1.95 - 1.82 (m, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 1H), 1.31 - 1.19 (m, 6H).. MS: 計算値 619 (MH+), 測定値 619 (MH+)。
４−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−ブタン酸 ＴＦＡ塩（化合物５４−Ａ）の製造：
工程１：２，２−ジメチルブチロールアセトン（６．８４ｇ，６０ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（３．３６ｇ）の、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）中における混合物を、２時間、加熱還流した。溶液を室温に冷却し、ＨＣｌ水溶液でｐＨ５に酸性化した。混合物を次いで酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ブタン酸 化合物５４−Ｂ（４ｇ）を得た。
工程２：化合物５４−Ｂ（２．２ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）の、エチルエーテル（１６ｍＬ）およびメタノール（２４ｍＬ）中における混合物に、０℃でトリメチルシリルジアゾメタン（１２．５ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）のヘキサン溶液（２．０Ｍ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに装入し、順に希ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−酪酸 メチルエステル 化合物５４−Ｃ（１．５ｇ）を得た。
工程３：アルコール５４−Ｃ（４５ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４ｍＬ）中における０℃の溶液に、Ｐｈ３Ｐ（１３６ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（７１ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）、およびＩ２（１３２ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で停止した。水層をヘキサンで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、化合物５４−Ｄを粗生成物として得た。
工程４：化合物Ｍ（２５６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＮａＨ（４８ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで化合物５４−Ｄ（２５６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、ＥＡを添加し、混合物を水およびブラインで洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物が得られ、それをカラムにより精製して、化合物５４−Ｅ（１５０ｍｇ）を得た。
工程５：化合物５４−Ｅ（１５０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（９６ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した後、それを減圧下で濃縮すると粗生成物が得られ、それをＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（４ｍＬ）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでそれを減圧下で濃縮すると粗生成物５４−Ａが得られ、それをそのまま用いた。
実施例５５：
４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸
実施例５５の製造：
表題化合物を、実施例１と同様にして、４−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸 ＴＦＡ塩（化合物５５−Ａ）をヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（化合物Ｄ）の代わりに用いて製造した。実施例５５を淡黄色固体（２２ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.96 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.35 (m, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 7.12 - 7.01 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.20 - 4.06 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.61 (s, 4H), 3.19 (d, J = 14.6 Hz, 3H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.97 - 2.82 (m, 2H), 2.47 - 2.34 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.07 (s, 6H). MS: 計算値 619 (MH+), 測定値 619 (MH+)。
４−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸 ＴＦＡ塩（化合物５５−Ａ）の製造：
工程１：４，４−ジメチル−２−ピロリジノン（２．５２ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）を、濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の混合物に添加し、得られた混合物を１２０℃で２０時間還流した。それを室温に冷却させた後、混合物をジクロロメタンで２回洗浄した。水層を蒸発させて、４−アミノ−３，３−ジメチル−酪酸塩酸塩 化合物５５−Ｂ（３．４ｇ）を白色固体として得た。
工程２：ジクロロメタン（３ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）中のアルデヒドＳ（３４６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）に、化合物５５−Ｂ（１３１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。メタノール（５ｍＬ）を添加し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２４８ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、それを減圧下で濃縮して、粗生成物５５−Ｃを得た。
工程３：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物５５−Ｃに、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（２２４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。溶液を室温に冷却させ、ＨＣｌ水溶液でｐＨ５に酸性化した。混合物を次いで酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物５５−Ｄを得た。
工程４：化合物５５−Ｄ（３０１ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（４ｍＬ）中における撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去すると粗生成物５５−Ａが得られ、それをそのまま用いた。
実施例５６：
（Ｒ）−６−［（Ｓ）−２−（２−カルボキシ−エチル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 エチルエステル
実施例５６の製造：
表題化合物を、実施例１と同様にして、エチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ−１）および３−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］プロパン酸 ＴＦＡ塩（化合物５６−Ａ）を（Ｒ）−６−ブロモメチル−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル（化合物Ｃ）およびヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（化合物Ｄ）の代わりに用いて製造した。実施例５６を淡黄色固体（６０ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.95-8.00 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.25-7.36 (m, 2H), 7.12-7.22 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.24 (d, 1H), 4.06 (m, 3H), 3.86-4.00 (m, 2H), 3.50-3.62 (m, 2H), 3.36-3.50 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.04 (d, 2H), 2.56 (m, 3H), 2.40 (br. s., 1H), 1.13 (m, 3H). MS: 計算値 591 (MH+), 測定値 591 (MH+)。
３−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］プロパン酸 ＴＦＡ塩（化合物５６−Ａ）の製造：
工程１． 化合物Ｍ（１５０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３ｍＬ）中における撹拌溶液に、アクリル酸メチル（５３４ｍｇ，６．２０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、続いて少量のＮａＯＨを触媒として添加した。ＬＣ−ＭＳは化合物Ｍが完全に消費されて生成物５６−Ｂが既に形成されたことを示した。得られた混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を次いで濃縮し、さらに精製することなくそのまま次の工程に用いた。粗生成物の量は１８０ｍｇであった。
工程２． 化合物５６−Ｂ（１８０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３ｍＬ）中における溶液に、水酸化リチウム・１水和物（１１６ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中における溶液を、室温で添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは出発物質５６−Ｂが完全に消費されたことを示した。混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４〜５に調整し、次いで濃縮した。残留物をそのまま次の工程に用い、粗生成物５６−Ｃの量は３００ｍｇであった。
工程３． ５６−Ｃ（粗製 ３００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（３ｍＬ）中における溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をそのまま次の工程に用いた。粗生成物５６−Ａの量は３５０ｍｇであった。
実施例５７：
（Ｒ）−６−［（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−カルボキシ−１−メチル−エチル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 エチルエステル
実施例５７の製造：
表題化合物を、実施例１と同様にして、エチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ−１）および（３Ｒ）−３−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］ブタン酸 ＴＦＡ塩（化合物５７−Ａ）を（Ｒ）−６−ブロモメチル−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル（化合物Ｃ）およびヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（化合物Ｄ）の代わりに用いて製造した。実施例５７を淡黄色固体（４８ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 8.02 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.33-7.41 (m, 2H), 7.21-7.29 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.27-4.38 (m, 1H), 4.03-4.19 (m, 4H), 3.60-3.74 (m, 3H), 3.38-3.48 (m, 1H), 3.04-3.25 (m, 3H), 2.56-2.66 (m, 1H), 2.47-2.56 (m, 1H), 1.27 (d, 3H), 1.13 (m, 3H). MS: 計算値 605 (MH+), 測定値 605 (MH+)。
（３Ｒ）−３−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］ブタン酸 ＴＦＡ塩（化合物５７−Ａ）の製造：
化合物５７−Ａを、実施例１９の化合物Ｑと同様にして、メチル （３Ｒ）−３−アミノブタノエート塩酸塩（化合物５７−Ｂ）をエチル ３−アミノ−２，２−ジメチル−プロパノエート塩酸塩の代わりに用いて製造した。
メチル （３Ｒ）−３−アミノブタノエート塩酸塩（化合物５７−Ｂ）の製造：
化合物５７−Ｂを、実施例２０の化合物Ｗと同様にして、（Ｒ）−３−アミノブタン酸をＤＬ−３−アミノイソ酪酸の代わりに用いて製造した。
実施例５８：
（Ｒ）−６−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−カルボキシ−１−メチル−エチル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 エチルエステル
実施例５８の製造：
表題化合物を、実施例１と同様にして、エチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ−１）および（３Ｓ）−３−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］ブタン酸 ＴＦＡ塩（化合物５８−Ａ）を（Ｒ）−６−ブロモメチル−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル（化合物Ｃ）およびヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（化合物Ｄ）の代わりに用いて製造した。実施例５８を淡黄色固体（５０ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 8.01 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.21-7.28 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.34-4.42 (m, 1H), 4.20-4.20 (m, 1H), 4.04-4.19 (m, 4H), 3.56-3.66 (m, 3H), 3.42-3.50 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.01-3.13 (m, 2H), 2.50-2.62 (m, 2H), 1.23 (d, 3H), 1.13 (m, 3H). MS: 計算値 605 (MH+), 測定値 605 (MH+)。
（３Ｓ）−３−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］ブタン酸 ＴＦＡ塩（化合物５８−Ａ）の製造：
化合物５８−Ａを、実施例１９の化合物Ｑと同様にして、メチル （３Ｓ）−３−アミノブタノエート塩酸塩（化合物５８−Ｂ）をエチル ３−アミノ−２，２−ジメチル−プロパノエート塩酸塩の代わりに用いて製造した。
メチル （３Ｒ）−３−アミノブタノエート塩酸塩（化合物５８−Ｂ）の製造：
化合物５８−Ｂを、実施例２０の化合物Ｗと同様にして、（Ｓ）−３−アミノブタン酸をＤＬ−３−アミノイソ酪酸の代わりに用いて製造した。
実施例５９：
（Ｒ）−６−［（Ｓ）−２−（１−カルボキシ−シクロブチルメチル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル
実施例５９の製造：
表題化合物を、実施例１と同様にして、１−［［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］メチル］シクロブタンカルボン酸 ＴＦＡ塩（化合物５９−Ａ）をヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（化合物Ｄ）の代わりに用いて製造した。実施例５９を淡黄色固体（１５ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.96 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.08 (d, 1H), 3.90 (d, 2H), 3.82-3.86 (m, 1H), 3.66-3.72 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.54 (d, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.14-3.23 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.90 (d, 1H), 2.80 (d, 1H), 2.39-2.47 (m, 2H), 2.31-2.39 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.99-2.09 (m, 3H), 1.89-1.98 (m, 1H). MS: 計算値 617 (MH+), 測定値 617 (MH+)。
１−［［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］メチル］シクロブタンカルボン酸 ＴＦＡ塩（化合物５９−Ａ）の製造：
化合物５９−Ａを、実施例１９の化合物Ｑと同様にして、１−アミノメチル−シクロブタンカルボン酸 エチルエステル（それの合成については、下記を参照されたい： Cao, Sheldon X. et al PCT Int. Appl. (2009), WO 2009067547)をエチル ３−アミノ−２，２−ジメチル−プロパノエート塩酸塩の代わりに用いて製造した。
実施例６０：
６−［（Ｓ）−２−（１−カルボキシ−シクロブチルメチル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（（Ｒ）−２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 エチルエステル
実施例６０の製造：
表題化合物を、実施例１と同様にして、エチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ−１）および１−［［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］メチル］シクロブタンカルボン酸 ＴＦＡ塩（化合物５９−Ａ）を（Ｒ）−６−ブロモメチル−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル（化合物Ｃ）およびヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（化合物Ｄ）の代わりに用いて製造した。実施例５９を淡黄色固体（１５ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.96 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.23-7.35 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.02-4.13 (m, 3H), 3.81-3.97 (m, 3H), 3.65-3.74 (m, 1H), 3.43-3.57 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.92 (d, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.31-2.48 (m, 3H), 2.17 (br. s., 1H), 1.92-2.12 (m, 4H), 1.09-1.17 (m, 3H). MS: 計算値 631 (MH+), 測定値 631 (MH+)。
実施例６１（２種類の異性体の混合物）：
（Ｒ）−６−［（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−カルボキシ−シクロペンチル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステルおよび（Ｒ）−６−［（Ｓ）−２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−カルボキシ−シクロペンチル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル
実施例６１の製造：
mixture of two cis isomers on cyclopentane : シクロペンタンにおける２種類のcis異性体の混合物
表題化合物を、実施例１と同様にして、ｃｉｓ−３−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］シクロペンタンカルボン酸 ＴＦＡ塩（化合物６１−Ａ）をヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（化合物Ｄ）の代わりに用いて製造した。実施例６１を淡黄色固体（３０ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.97 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.24-4.35 (m, 1H), 4.10 (d, 1H), 3.82-3.94 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.53 (m, 1H), 3.03-3.23 (m, 2H), 2.77-2.93 (m, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.04-2.23 (m, 2H), 1.67-2.00 (m, 5H). MS: 計算値 617 (MH+), 測定値 617 (MH+)。
ｃｉｓ−３−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］シクロペンタンカルボン酸 ＴＦＡ塩（化合物６１−Ａ）の製造：
化合物６１−Ａを、実施例１９の化合物Ｑと同様にして、ｃｉｓ−メチル ３−アミノシクロペンタンカルボキシレート メチルエステル塩酸塩（化合物６１−Ｂ）をエチル ３−アミノ−２，２−ジメチル−プロパノエート塩酸塩の代わりに用いて製造した。
ｃｉｓ−メチル ３−アミノシクロペンタンカルボキシレート メチルエステル塩酸塩（化合物６１−Ｂ）の製造：
化合物６１−Ｂを、実施例２０の化合物Ｗと同様にして、ｃｉｓ−３−アミノシクロペンタンカルボン酸（Ａｃｃｅｌａ Ｃｈｅｍｂｉｏ Ｃｏ．，Ｌｔｄ，ＣＡＳ：４９８０５−３２−５）をＤＬ−３−アミノイソ酪酸の代わりに用いて製造した。
実施例６２（２種類の異性体の混合物）：
（Ｒ）−６−［（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−カルボキシ−シクロペンチル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 エチルエステルおよび（Ｒ）−６−［（Ｓ）−２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−カルボキシ−シクロペンチル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 エチルエステル
実施例６２の製造：
mixture of two cis isomers on cyclopentane : シクロペンタンにおける２種類のcis異性体の混合物
表題化合物を、実施例１と同様にして、エチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ−１）およびｃｉｓ−３−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］シクロペンタンカルボン酸 ＴＦＡ塩（化合物６１−Ａ）を（Ｒ）−６−ブロモメチル−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル（化合物Ｃ）およびヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（化合物Ｄ）の代わりに用いて製造した。実施例６２を淡黄色固体（５０ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.97 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.23-7.34 (m, 2H), 7.09-7.19 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.23-4.34 (m, 1H), 4.01-4.15 (m, 3H), 3.83-3.95 (m, 3H), 3.53 (m, 1H), 3.04-3.23 (m, 2H), 2.77-2.95 (m, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.03-2.22 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 1.68-1.90 (m, 3H), 1.13 (m, 3H). MS: 計算値 631 (MH+), 測定値 631 (MH+)。
実施例６３（２種類の異性体の混合物）：
（Ｒ）−６−［（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−カルボキシ−シクロペンチル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステルおよび（Ｒ）−６−［（Ｓ）−２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−カルボキシ−シクロペンチル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル
実施例６３の製造：
mixture of two trans isomers on cyclopentane : シクロペンタンにおける２種類のtrans異性体の混合物
表題化合物を、実施例１と同様にして、ｔｒａｎｓ−３−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］シクロペンタンカルボン酸 ＴＦＡ塩（化合物６３−Ａ）をヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（化合物Ｄ）の代わりに用いて製造した。実施例６３を淡黄色固体（１０ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.97 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 3.84-3.92 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.49-3.53 (m, 1H), 3.18 (d, 1H), 3.06 (d, 1H), 2.89 (br. s., 3H), 2.38 (d, 1H), 2.07-2.19 (m, 3H), 1.86-1.97 (m, 3H), 1.70 (br. s., 1H). MS: 計算値 617 (MH+), 測定値 617 (MH+)。
ｔｒａｎｓ−３−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］シクロペンタンカルボン酸 ＴＦＡ塩（化合物６３−Ａ）の製造：
化合物６３−Ａを、実施例１９の化合物Ｑと同様にして、ｔｒａｎｓ−メチル ３−アミノシクロペンタンカルボキシレート メチルエステル塩酸塩（化合物６３−Ｂ）をエチル ３−アミノ−２，２−ジメチル−プロパノエート塩酸塩の代わりに用いて製造した。
ｔｒａｎｓ−メチル ３−アミノシクロペンタンカルボキシレート メチルエステル塩酸塩（化合物６３−Ｂ）の製造：
化合物６３−Ｂを、実施例２０の化合物Ｗと同様にして、ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロペンタンカルボン酸（それの合成については、下記を参照されたい： Allan, Robin D.; Fong, Joyce Australian Journal of Chemistry (1986), 39(6), 855-64.)をＤＬ−３−アミノイソ酪酸の代わりに用いて製造した。
実施例６４（２種類の異性体の混合物）：
（Ｒ）−６−［（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−カルボキシ−シクロペンチル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 エチルエステルおよび（Ｒ）−６−［（Ｓ）−２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−カルボキシ−シクロペンチル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 エチルエステル
実施例６４の製造：
mixture of two trans isomers on cyclopentane : シクロペンタンにおける２種類のtrans異性体の混合物
表題化合物を、実施例１と同様にして、エチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ−１）およびｔｒａｎｓ−３−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］シクロペンタンカルボン酸 ＴＦＡ塩（化合物６３−Ａ）を（Ｒ）−６−ブロモメチル−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル（化合物Ｃ）およびヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（化合物Ｄ）の代わりに用いて製造した。実施例６４を淡黄色固体（１０ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.97 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.24-7.34 (m, 2H), 7.12-7.19 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.34-4.42 (m, 1H), 4.02-4.14 (m, 3H), 3.83-3.94 (m, 3H), 3.51 (m, 1H), 3.14-3.22 (m, 1H), 3.04-3.10 (m, 1H), 2.82-2.94 (m, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.05-2.20 (m, 3H), 1.81-1.98 (m, 3H), 1.65-1.74 (m, 1H), 1.13 (m, 3H). MS: 計算値 631 (MH+), 測定値 631 (MH+)。
実施例６５：
（Ｒ）−６−［２−（４−カルボキシ−ベンジル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル
実施例６５の製造：
表題化合物を、実施例１と同様にして、４−［（３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］安息香酸 ＴＦＡ塩（化合物６５−Ａ）をヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（化合物Ｄ）の代わりに用いて製造した。実施例６５を淡黄色固体（９０ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 8.00-8.06 (m, 3H), 7.91 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.08-7.15 (m, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.48-4.62 (m, 3H), 4.12-4.25 (m, 2H), 3.68-3.78 (m, 2H), 3.65 (d, 3H), 3.44-3.58 (m, 2H), 3.16-3.28 (m, 2H), 3.09-3.15 (m, 1H). MS: 計算値 639 (MH+), 測定値 639 (MH+)。
４−［（３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］安息香酸 ＴＦＡ塩（化合物６５−Ａ）の製造：
化合物６５−Ａを、実施例１９の化合物Ｑと同様にして、４−アミノメチル−安息香酸 メチルエステル塩酸塩をエチル ３−アミノ−２，２−ジメチル−プロパノエート塩酸塩の代わりに用いて製造した。
実施例６６：
（Ｒ）−６−［２−（４−カルボキシ−ベンジル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 エチルエステル
実施例６６の製造：
表題化合物を、実施例１と同様にして、エチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ−１）および４−［（３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］安息香酸 ＴＦＡ塩（化合物６５−Ａ）を（Ｒ）−６−ブロモメチル−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル（化合物Ｃ）およびヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（化合物Ｄ）の代わりに用いて製造した。実施例６６を淡黄色固体（８２ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.99-8.07 (m, 3H), 7.90 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.21-7.29 (m, 1H), 6.26 (d, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.47-4.61 (m, 3H), 4.13-4.25 (m, 2H), 4.06-4.13 (m, 2H), 3.68-3.78 (m, 2H), 3.44-3.58 (m, 2H), 3.18-3.31 (m, 1H), 3.07-3.17 (m, 2H), 1.13 (m, 3H). MS: 計算値 653 (MH+), 測定値 653 (MH+)。
実施例６７：
２−［２−［７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］エトキシ］酢酸
実施例６７の製造：
表題化合物を、実施例１と同様にして、エチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ−１）および２−［２−（３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）エトキシ］酢酸（化合物６７−Ａ）を（Ｒ）−６−ブロモメチル−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル（化合物Ｃ）およびヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（化合物Ｄ）の代わりに用いて製造した。実施例６７を淡黄色固体（２．５ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 8.00 - 8.01 (d, J = 4.0Hz, 1 H), 7.90-7.89 (d, J = 4.0Hz, 1 H), 7.35-7.38 (m, 2 H), 7.24 (m, 1 H), 6.26 (s, 1 H), 4.66 (m, 1 H), 4.51 (m, 1 H), 4.05-4.40 (m, 5 H), 3.70-3.83 (m, 3 H), 3.52-3.70 (m, 3H), 3.40 (m, 3H), 3.32 (m, 2 H), 1.13 (m, 3H). MS: 計算値 621 (MH+), 測定値 621 (MH+)。
２−［２−（３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）エトキシ］酢酸（化合物６７−Ａ）の製造：
工程１：メチル （±）−４−Ｂｏｃ−ピペラジン−２−カルボキシレート（ＣＡＳ：１２９７９９−０８−２，２．４４ｇ，０．０１ｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．５２ｇ，０．０１５ｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中における混合物を、クロロぎ酸（４−ニトロフェニル）（２．４２ｇ，０．０１２ｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中における溶液に添加した。室温で１時間後、有機層を水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物６７−Ｂが得られ、それを精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ：計算値４１０（ＭＨ＋），測定値４１０（ＭＨ＋）。
工程２：化合物６７−Ｂ（１．０ｇ，２．４４ｍｍｏｌ）、２−アミノエタノール（１．０ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．４９ｇ，４．８８ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（２ｍＬ）の混合物を、１３０℃においてマイクロ波で３時間加熱した。溶媒を除去した後、残留物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を除去して、粗生成物６７−Ｃを得た。ＭＳ：計算値３００（ＭＨ＋），測定値３００（ＭＨ＋）。
工程３：化合物６７−Ｃ（７３０ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）およびＢＨ３・ＴＨＦ（１Ｍ，４．８８ｍＬ）の混合物。室温で２４時間撹拌した後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を除去した後、生成物６７−Ｄを得た。ＭＳ：計算値２８６（ＭＨ＋），測定値２８６（ＭＨ＋）。
工程４：化合物６７−Ｄ（０．５ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中における混合物に、ｔ−ＢｕＯＫ（０．２９４ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、ブロモ酢酸 ｔ−ブチル（０．６８ｇ，３．５ｍｍｏｌ）をそれに添加した。次いで混合物を室温でさらに２時間撹拌し、水で停止し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を除去した後、粗生成物６７−Ｅが得られ、それを次の工程に用いた。ＭＳ：計算値４００（ＭＨ＋），測定値４００（ＭＨ＋）。
工程５：化合物６７−Ｅ（０．７０ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５ｍＬ）中における混合物を、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。室温で１時間撹拌した後、溶媒および残留ＴＦＡを減圧下で除去して、生成物６７−Ａを得た。ＭＳ：計算値２４４（ＭＨ＋），測定値２４４（ＭＨ＋）。
実施例６８：
２−［３−［７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］プロポキシ］酢酸
実施例６８の製造：
表題化合物を、実施例１と同様にして、エチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ−１）および２−［３−（３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）プロポキシ］酢酸（化合物６８−Ａ）を（Ｒ）−６−ブロモメチル−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル（化合物Ｃ）およびヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（化合物Ｄ）の代わりに用いて製造した。実施例６８を淡黄色固体（６．５ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.99 - 7.98 (d, J = 4.0Hz, 1 H), 7.81-7.82 (d, J = 4.0Hz, 1 H), 7.32 (m, 2 H), 7.21 (m, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 3.90-4.35 (m, 6 H), 3.56 (m, 3 H), 3.10-3.40 (m, 4H), 2.60 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.15 (m, 3H). MS: 計算値 635 (MH+), 測定値 635 (MH+)。
２−［３−（３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）プロポキシ］酢酸（化合物６８−Ａ）の製造：
化合物６８−Ａを、化合物６７−Ａと同様にして、３−アミノプロパン−１−オールを２−アミノエタノールの代わりに用いて製造した。
実施例６９：
メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［［２−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
実施例６９の製造：
表題化合物を、実施例１と同様にして、２−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−オン（化合物６９−Ａ）をヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（化合物Ｄ）の代わりに用いて製造した。実施例６９を淡黄色固体（５５ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.97 - 7.98 (d, J = 4.0Hz, 1 H), 7.80-7.81 (d, J = 4.0Hz, 1 H), 7.45-7.48 (m, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.08 (m, 1H), 6.18 (s, 1 H), 3.80-4.40 (m, 4 H), 3.65 (s, 3 H), 3.55 (m, 1H), 3.10-3.30 (m, 6 H), 2.50 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 0.89 (s, 6H). MS: 計算値 619 (MH+), 測定値 619 (MH+)。
２−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−オン（化合物６９−Ａ）の製造：
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート（化合物６９−Ｂ）（１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、続いてＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で徐々に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去すると粗生成物６９−Ａが得られ、それをそのまま次の工程に用いた。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート（化合物６９−Ｂ）の製造：
化合物６９−Ｂを、化合物６７−Ｄと同様にして、５−アミノ−２，２−ジメチル−ペンタン−１−オールを２−アミノエタノールの代わりに用いて製造した。
実施例７０：
エチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−［［２−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
実施例７０の製造：
表題化合物を、実施例１と同様にして、エチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ−１）および２−（２−ヒドロキシエチル）−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−オン（化合物７０−Ａ）を（Ｒ）−６−ブロモメチル−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル（化合物Ｃ）およびヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（化合物Ｄ）の代わりに用いて製造した。実施例７０を淡黄色固体（４５ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 8.01 - 8.02 (d, J = 4.0Hz, 1 H), 7.91-7.92 (d, J = 4.0Hz, 1 H), 7.38 (m, 2 H), 7.27 (m, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 4.55-4.78 (m, 2 H), 4.10-4.25 (m, 4 H), 3.72 (m, 5 H), 3.45 (m, 2H), 3.10-3.35 (m, 7 H). MS: 計算値 563 (MH+), 測定値 563 (MH+)。
２−（２−ヒドロキシエチル）−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−オン（化合物７０−Ａ）の製造：
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート（化合物６７−Ｄ）（１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、続いてＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で徐々に添加した。反応混合物をを室温で１時間撹拌し、次いで溶媒を真空中で除去すると粗生成物７０−Ａが得られ、それをそのまま次の工程に用いた。
実施例７１：
エチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−［［２−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
実施例７１の製造：
表題化合物を、実施例１と同様にして、２，２−ジメチル−５−（３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）ペンタン酸（化合物７１−Ａ）をヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（化合物Ｄ）の代わりに用いて製造した。実施例７１を淡黄色固体（４５ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 8.01 - 8.02 (d, J = 4.0Hz, 1 H), 7.91-7.92 (d, J = 4.0Hz, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.10 (m, 1H), 6.20 (s, 1 H), 4.52-4.75 (m, 2 H), 4.10-4.25 (m, 2 H), 3.65 (m, 5 H), 3.45 (m, 1H), 3.10-3.35 (m, 4 H), 1.55 (m, 4H), 1.20 (s, 6H). MS: 計算値 563 (MH+), 測定値 563 (MH+)。
２，２−ジメチル−５−（３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）ペンタン酸（化合物７１−Ａ）の製造：
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート（化合物６９−Ｂ）（０．４ｇ，１．１ｍｍｏｌ）および二クロム酸ピリジニウム（１．７ｇ，４．４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中における混合物を１２時間撹拌し、次いで水で処理し、酢酸でｐＨ＜７に調整し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を除去した後、粗生成物７１−Ｂを得た。ＭＳ：計算値３７０（ＭＨ＋），測定値３７０（ＭＨ＋）。
工程２：化合物７１−Ｂ（０．４１ｇ，１．１ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２ｍＬ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）中における混合物を、室温で１．２時間撹拌した。溶媒およびＴＦＡを除去した後、粗生成物７１−Ａが得られ、それを次の工程に用いた。ＭＳ：計算値２７０（ＭＨ＋），測定値２７０（ＭＨ＋）。
実施例７２：
４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸
実施例７２の製造
表題化合物を、実施例１と同様にして、ｃｉｓ−４−［（２Ｒ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸 ＴＦＡ塩（化合物７２−Ａ）をヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（化合物Ｄ）の代わりに用いて製造した。実施例７２を淡黄色固体（３０ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.97 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.8, 6.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.10 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.79-3.97 (m, 3H), 3.55-3.70 (m, 4H), 3.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.11-3.26 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 9.3, 4.0 Hz, 1H), 2.71-2.96 (m, 3H), 2.04-2.42 (m, 5H), 1.77 (br. s., 2H), 1.46-1.62 ppm (m, 3H). MS: 計算値 631 (MH+), 測定値 631 (MH+)。
ｃｉｓ−４−［（２Ｒ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸 ＴＦＡ塩（化合物７２−Ａ）の製造：
化合物７２−Ａを、実施例１９の化合物Ｑと同様にして、メチル ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩（ＣＡＳ：６１３６７−１６−６，ＴＣＩ）をエチル ３−アミノ−２，２−ジメチル−プロパノエート塩酸塩の代わりに用いて製造した。
実施例７３：
４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸
実施例７３の製造：
表題化合物を、実施例１と同様にして、ｔｒａｎｓ−４−［（２Ｒ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸 ＴＦＡ塩（化合物７３−Ａ）をヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（化合物Ｄ）の代わりに用いて製造した。実施例７３を淡黄色固体（４６ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.97 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.8, 6.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.10 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.78-3.97 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.41-3.52 (m, 1H), 3.19 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 9.5, 4.0 Hz, 1H), 2.75-2.94 (m, 2H), 2.36 (dd, J = 11.7, 7.9 Hz, 2H), 1.93-2.24 (m, 5H), 1.77 (br. s., 2H), 1.53 ppm (d, J = 10.0 Hz, 3H). MS: 計算値 631 (MH+), 測定値 631 (MH+)。
ｔｒａｎｓ−４−［（２Ｒ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸 ＴＦＡ塩（化合物７３−Ａ）の製造：
化合物７３−Ａを、実施例１９の化合物Ｑと同様にして、メチル−ｔｒａｎｓ−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル（ＣＡＳ：６１３６７−０７−５，ＴＣＩ）をエチル ３−アミノ−２，２−ジメチル−プロパノエート塩酸塩の代わりに用いて製造した。
実施例７４：
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロフェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸
実施例７４の製造：
表題化合物を、実施例１と同様にして、メチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロフェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ−２）および３−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸（化合物Ｑ）を（Ｒ）−６−ブロモメチル−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル（化合物Ｃ）およびヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（化合物Ｄ）の代わりに用いて製造した。実施例７４を淡黄色固体（６ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.97 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 7.4, 1.8 Hz, 2H), 7.19-7.33 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 4.08 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.79-3.96 (m, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.51 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.37-3.42 (m, 1H), 3.07-3.28 (m, 3H), 2.74-2.94 (m, 2H), 2.12-2.41 (m, 4H), 1.39 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.18 ppm (d, J = 4.0 Hz, 3H). MS: 計算値 587 (MH+), 測定値 587 (MH+)。
メチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロフェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ−２）の製造：
化合物Ｃ−２を、化合物Ｃと同様にして、２−クロロベンズアルデヒドを２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに用いて製造した。
実施例７５：
２−［［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］メチル］ブタン酸
実施例７５の製造：
表題化合物を、実施例１と同様にして、２−［［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］メチル］ブタン酸 ＴＦＡ塩（化合物７５−Ａ）をヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（化合物Ｄ）の代わりに用いて製造した。実施例７５を淡黄色固体（５０ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.96-7.97 (m, 1H), 7.92 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.12 (td, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.64-4.81 (m, 2H), 4.46-4.60 (m, 1H), 4.01-4.26 (m, 2H), 3.60-3.78 (m, 5H), 3.35-3.57 (m, 3H), 3.03-3.29 (m, 3H), 2.62 (dtd, J = 14.1, 8.4, 5.5 Hz, 1H), 1.50-1.74 (m, 2H), 0.99 ppm (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS: 計算値 605 (MH+), 測定値 605 (MH+)。
２−［［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］メチル］ブタン酸 ＴＦＡ塩（化合物７５−Ａ）の製造：
化合物７５−Ａを、化合物Ｑと同様にして、メチル ２−（アミノメチル）ブタノエート（それの合成については、下記を参照されたい： Kaptein, Bernardus; et al PCT Int. Appl. 2005, WO 2005085462)をエチル ３−アミノ−２，２−ジメチル−プロパノエート塩酸塩の代わりに用いて製造した。
実施例７６：
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸
実施例７６の製造：
表題化合物を、実施例１と同様にして、エチル （４Ｓ）−６−（ブロモメチル）−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ−３）および３−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸（化合物Ｑ）を（Ｒ）−６−ブロモメチル−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル（化合物Ｃ）およびヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（化合物Ｄ）の代わりに用いて製造した。実施例７６を淡黄色固体（１３２ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.95 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.08-7.23 (m, 2H), 6.95 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.02-4.17 (m, 3H), 3.79-4.00 (m, 3H), 3.36-3.57 (m, 2H), 3.26-3.33 (m, 1H), 3.17-3.25 (m, 1H), 3.11 (dd, J = 9.3, 4.0 Hz, 1H), 2.78-2.99 (m, 2H), 2.53 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.39 (dd, J = 11.2, 8.2 Hz, 1H), 2.14-2.26 (m, 1H), 1.21 (d, J = 2.8 Hz, 6H), 1.15 ppm (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 計算値 599 (MH+), 測定値 599 (MH+)。
エチル （４Ｓ）−６−（ブロモメチル）−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ−３）の製造：
化合物Ｃ−３を、化合物Ｃと同様にして、２−メチル−３−フルオロベンズアルデヒドを２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに、およびアセト酢酸エチルをアセト酢酸メチルの代わりに用いて製造した。
実施例７７：
３−［（８ａＳ）−７−［［４−（４−クロロフェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸
実施例７７の製造：
表題化合物を、実施例１と同様にして、メチル ６−（ブロモメチル）−４−（４−クロロフェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ−４）および３−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸（化合物Ｑ）を（Ｒ）−６−ブロモメチル−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル（化合物Ｃ）およびヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（化合物Ｄ）の代わりに用いて製造した。実施例７７を淡黄色固体（６０ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.99 (dd, J = 3.1, 1.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.26-7.42 (m, 4H), 5.64-5.82 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 16.8, 4.3 Hz, 1H), 3.72-3.90 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.37-3.61 (m, 2H), 3.00-3.24 (m, 2H), 2.55-2.97 (m, 3H), 2.11-2.39 (m, 2H), 1.19 ppm (dd, J = 4.4, 2.9 Hz, 6H). MS: 計算値 587 (MH+), 測定値 587 (MH+)。
メチル ６−（ブロモメチル）−４−（４−クロロフェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ−４）の製造：
化合物Ｃ−４を、化合物Ｃと同様にして、４−クロロベンズアルデヒドを２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに用い、スキーム１−１でジヒドロピリミジン中間体をキラルＳＦＣ分離せずに製造した。
実施例７８：
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２−メトキシ−プロパン酸
実施例７８の製造：
表題化合物を、実施例１と同様にして、エチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ−１）および２−メトキシ−３−（３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）プロパン酸 ＴＦＡ塩（化合物７８−Ａ）を（Ｒ）−６−ブロモメチル−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル（化合物Ｃ）およびヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（化合物Ｄ）の代わりに用いて製造した。実施例７８を淡黄色固体（２５ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 8.01 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.33-7.43 (m, 2H), 7.19-7.30 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.76 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.96-4.21 (m, 6H), 3.41-3.83 (m, 10H), 3.10-3.31 (m, 5H), 1.13 ppm (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 計算値 621 (MH+), 測定値 621 (MH+)。
２−メトキシ−３−（３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）プロパン酸 ＴＦＡ塩（化合物７８−Ａ）の製造：
化合物７８−Ａを、実施例１９の化合物Ｑと同様にして、メチル ２−（アミノメチル）ブタノエート（それの合成については、下記を参照されたい： Liang, Congxin; Feng, Yangbo U.S. Pat. Appl. Publ. 2007, US 20070072934)をエチル ３−アミノ−２，２−ジメチル−プロパノエート塩酸塩の代わりに用いて製造した。
実施例７９：
２−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸
実施例７９の製造：
表題化合物を、実施例１と同様にして、２−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸 ＴＦＡ塩（化合物７９−Ａ）をヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（化合物Ｄ）の代わりに用いて製造した。実施例７９を淡黄色固体（７ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 8.00 - 7.92 (m, 1H), 7.77 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 6.3, 8.5 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H), 7.06 (dt, J = 2.5, 8.4 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.33 - 4.20 (m, 1H), 4.10 (dd, J = 4.4, 16.9 Hz, 1H), 3.96 - 3.73 (m, 4H), 3.66 - 3.58 (m, 3H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 3.21 - 2.97 (m, 3H), 2.95 - 2.80 (m, 2H), 2.73 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.44 - 2.05 (m, 8H). MS: 計算値 626 (MH+), 測定値 626 (MH+)。
２−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸 ＴＦＡ塩（化合物７９−Ａ）の製造：
化合物７９−Ａを、実施例１９の化合物Ｑと同様にして、メチル ２−アミノスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキシレート塩酸塩（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ（Ｎａｎｊｉｎｇ） Ｒ＆Ｄ Ｃｏ． Ｌｔｄ，ＰＢＬＧ１０３６）をエチル ３−アミノ−２，２−ジメチル−プロパノエート塩酸塩の代わりに用いて製造した。
実施例８０：
５−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］ペンタン酸
実施例８０の製造：
表題化合物を、実施例１と同様にして、５−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］ペンタン酸 ＴＦＡ塩（化合物８０−Ａ）をヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（化合物Ｄ）の代わりに用いて製造した。実施例８０を淡黄色固体（１８ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 8.02 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 1.5, 6.0, 8.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.09 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.76 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.66 - 4.39 (m, 1H), 4.20 (td, J = 3.4, 11.7 Hz, 1H), 4.10 (td, J = 4.1, 14.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.56 (m, 6H), 3.54 - 3.38 (m, 1H), 3.30 - 3.10 (m, 5H), 2.43 - 2.28 (m, 2H), 1.62 (dd, J = 3.1, 5.9 Hz, 4H). MS: 計算値 605 (MH+), 測定値 605 (MH+)。
５−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］ペンタン酸 ＴＦＡ塩（化合物８０−Ａ）の製造：
化合物８０−Ａを、実施例１９の化合物Ｑと同様にして、メチル ５−アミノペンタノエート塩酸塩をエチル ３−アミノ−２，２−ジメチル−プロパノエート塩酸塩の代わりに用いて製造した。
実施例８１：
３−［［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］メチル］シクロブタンカルボン酸
実施例８１の製造：
表題化合物を、実施例１と同様にして、エチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ−１）および３−［（３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］シクロブタンカルボン酸 ＴＦＡ塩（化合物８１−Ａ）を（Ｒ）−６−ブロモメチル−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル（化合物Ｃ）およびヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（化合物Ｄ）の代わりに用いて製造した。実施例８１を淡黄色固体（７ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.99 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.28 (m, 2H), 7.27 - 7.13 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.52 - 4.33 (m, 1H), 4.32 - 4.18 (m, 1H), 4.07 (q, J = 7.0 Hz, 3H), 3.68 - 3.47 (m, 2H), 3.32 - 2.98 (m, 7H), 2.65 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 2.44 - 2.27 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 計算値 631 (MH+), 測定値 631 (MH+)。
３−［（３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］シクロブタンカルボン酸 ＴＦＡ塩（化合物８１−Ａ）の製造：
化合物８１−Ａを、実施例１９の化合物Ｑと同様にして、メチル ３−（アミノメチル）シクロブタンカルボキシレート塩酸塩（化合物８１−Ｂ）をエチル ３−アミノ−２，２−ジメチル−プロパノエート塩酸塩の代わりに用いて製造した。
メチル ３−（アミノメチル）シクロブタンカルボキシレート塩酸塩（化合物８１−Ｂ）の製造：
化合物８１−Ｂを、実施例２０の化合物Ｗと同様にして、３−（アミノメチル）シクロブタンカルボン酸（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ（Ｎａｎｊｉｎｇ） Ｒ＆Ｄ Ｃｏ． Ｌｔｄ，ＣＡＳ：１３１０７２９−９５−３）をＤＬ−３−アミノイソ酪酸の代わりに用いて製造した。
実施例８２Ａおよび８２Ｂ（分離した２種類の単一異性体）：
（８Ｒ，８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−シクロプロピル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；および
（８Ｓ，８ａＲ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−シクロプロピル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸
実施例８２Ａおよび８２Ｂの製造：
mixture of two trans isomers : 2種類のtrans異性体の混合物 ; Chiral separation : キラル分離 ; 2 single isomers : 2種類の単一異性体
ｔｒａｎｓ−メチル ２−シクロプロピル−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（化合物８２−Ｃ，１７６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の、乾燥ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中における撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ）、ヨウ化カリウム（１２５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および化合物Ｃ−１（２５０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に窒素をフラッシュし、５５℃に２時間加熱した。反応混合物を氷水の添加により停止し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製すると２種類の異性体の混合物が得られ、それをさらにＳＦＣにより分割して、２種類の単一異性体を得た：８２Ａ−１（より速やかに溶出，７７．３ｍｇ，収率：２５％）および８２Ｂ−１（より遅く溶出，９３ｍｇ，収率：３０％），３０％イソプロパノール（０．０５％ ＤＥＡ）／ＣＯ２，ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−３カラムによる。ＭＳ：計算値６１７（ＭＨ＋），測定値６１７（ＭＨ＋）。
化合物８２Ａ−１（７７．３ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（０．６２ｍＬ）中における溶液に、水（０．６２ｍＬ）中の水酸化リチウム・１水和物（５２．７ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３５℃で２時間撹拌した後、それを１Ｎ塩酸溶液でｐＨ３．０に中和した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例８２Ａ（５６．２ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.97 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.31 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 2H), 3.91 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 2H), 3.62 - 3.54 (m, 1H), 3.46 (dd, J = 5.4, 9.7 Hz, 1H), 3.32 - 3.28 (m, 1H), 3.21 - 3.08 (m, 1H), 2.90 (br. s., 1H), 2.55 (br. s., 1H), 2.46 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.77 - 0.66 (m, 4H). MS: 計算値 603 (MH+), 測定値 603 (MH+)。
実施例８２Ｂ（６８．３ｍｇ）を実施例８２Ａと同様にして製造した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.96 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.24 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.08 - 3.95 (m, 3H), 3.89 - 3.77 (m, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 3.43 (dd, J = 5.3, 9.5 Hz, 1H), 3.32 - 3.28 (m, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 3.06 (br. s., 1H), 2.66 (br. s., 1H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.73 (s, 4H). MS: 計算値 603 (MH+), 測定値 603 (MH+)。
ｔｒａｎｓ−メチル ２−シクロプロピル−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩（化合物８２−Ｃ）の製造
mixture of two trans isomers : 2種類のtrans異性体の混合物 ; Overnight : 一夜 ; Swern oxidation : スワーン酸化 ; amine : アミン ; cat. : 触媒量
工程１：化合物ＡＶ（６．５ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中１．０Ｍのボラン−ＴＨＦ複合体溶液（４０ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）の混合物を、３２℃で一夜撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶解し、２．０ｍＬの塩化水素溶液（４．０Ｍ，ジオキサン中）を添加した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムにより精製して、化合物８２−Ｃ−１（４．０ｇ）を得た。
工程２：塩化オキサリル（２．０ｍＬ）の、乾燥ジクロロメタン（６０ｍＬ）中における溶液に、窒素下に−７８℃で乾燥ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（３．３ｍＬ，４７ｍｍｏｌ）を滴加した。添加した後、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで反応混合物に乾燥ジクロロメタン（６．０ｍＬ）中の化合物８２−Ｃ−１（４．０ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）を滴加し、−７８℃でさらに１時間撹拌した。トリエチルアミン（１２ｍＬ，８６ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴加することにより反応を停止した。得られた混合物を室温に高め、有機相を氷水で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、濃縮すると粗製化合物８２−Ｃ−２（３．７２ｇ，粗製）が得られ、それをそのまま用いた。
工程３：化合物８２−Ｃ−２（９３０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中における溶液に、シクロプロピルアミン（２６０μＬ，３．７５ｍｍｏｌ）、触媒量の酢酸（２滴）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．０６ｇ，５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。氷水の添加により反応を停止し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、濃縮して、粗製化合物８２−Ｃ−３（１．０３ｇ，粗製）を得た。
工程４：化合物８２−Ｃ−３（１．０３ｇ，２．５ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中における混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ）およびクロロぎ酸 ４−ニトロフェニル（１．０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。氷水の添加により反応を停止し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、濃縮した。残留物をカラムにより精製して、化合物８２−Ｃ−４（１．４ｇ）を得た。
工程５：化合物８２−Ｃ−４（１．４ｇ，２．４２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ／ＤＣＭ＝２／１（６ｍＬ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、共蒸発のためのトルエンを添加してトリフルオロ酢酸を除去した。残留物をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、次いでジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を４０℃に一夜加熱した。反応混合物に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を添加し、さらに５時間撹拌した。反応混合物を氷水により停止し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムにより精製して、化合物８２−Ｃ−５（６８０ｍｇ）を得た。
工程６：化合物８２−Ｃ−５（１７０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ／ＤＣＭ＝２／１（３ｍＬ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、共蒸発のためのトルエンを添加してトリフルオロ酢酸を除去すると粗製化合物８２−Ｃが得られ、それをそのまま用いた。
実施例８３Ａおよび８３Ｂ（分離した２種類の単一異性体）：
（８Ｒ，８ａＳ）−２−シクロプロピル−７−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；および
（８Ｓ，８ａＲ）−２−シクロプロピル−７−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸
実施例８３Ａおよび８３Ｂの製造：
mixture of two trans isomers : 2種類のtrans異性体の混合物 ; Chiral separation : キラル分離 ; 2 single isomers : 2種類の単一異性体
表題の２種類の化合物を、実施例８２Ａおよび８２Ｂと同様にして、メチル （４Ｓ）−６−（ブロモメチル）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ−５）をエチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ−１）の代わりに用いて製造した。
実施例８３Ａを淡黄色固体（９９ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.95 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.29 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.79 (br. s., 2H), 3.62 (s, 3H), 3.55 (s, 1H), 3.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 2.85 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.54 - 2.42 (m, 2H), 0.78 - 0.68 (m, 4H). MS: 計算値 587 (MH+), 測定値 587 (MH+)。
実施例８３Ｂを淡黄色固体（７２．９ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.94 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.90 (s, 1H), 4.21 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.88 - 3.76 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 3.46 - 3.40 (m, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.63 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 0.79 - 0.66 (m, 4H). MS: 計算値 587 (MH+), 測定値 587 (MH+)。
実施例８３Ａを化合物８３Ａ−１（より速やかに溶出）から合成し、実施例８３Ｂを化合物８３Ｂ−１（より遅く溶出）から合成した；ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ−Ｈ カラム上、２５％メタノール（０．０５％ ＤＥＡ）／ＣＯ２で溶離。
メチル （４Ｓ）−６−（ブロモメチル）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ−５）の製造：
化合物Ｃ−５を、化合物Ｃと同様にして、３，４−ジフルオロ−２−メチルベンズアルデヒドを２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに用いて製造した。
実施例８４Ａおよび８４Ｂ（分離した２種類の単一異性体）：
（８Ｒ，８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−イソプロピル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；および
（８Ｓ，８ａＲ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−イソプロピル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸
実施例８４Ａおよび８４Ｂの製造：
mixture of two trans isomers : 2種類のtrans異性体の混合物 ; Chiral separation : キラル分離 ; 2 single isomers : 2種類の単一異性体
表題の２種類の化合物を、実施例８２Ａおよび８２Ｂと同様にして、メチル ２−イソプロピル−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（化合物８４−Ｃ）をｔｒａｎｓ−メチル ２−シクロプロピル−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（化合物８２−Ｃ）の代わりに用いて製造した。
実施例８４Ａを淡黄色固体（２０．３ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 8.11 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.38 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 3.93 - 3.82 (m, 2H), 3.62 - 3.47 (m, 3H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 3.10 - 3.04 (m, 1H), 2.69 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 1.25 - 1.11 (m, 9H). MS: 計算値 605 (MH+), 測定値 605 (MH+)。
実施例８４Ｂを淡黄色固体（３２．５ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 8.10 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.38 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.36 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.14 - 4.03 (m, 4H), 3.87 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 3.56 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 3.50 - 3.44 (m, 1H), 3.20 (s, 2H), 2.77 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 1.24 - 1.10 (m, 9H). MS: 計算値 605 (MH+), 測定値 605 (MH+)。
実施例８４Ａを化合物８４Ａ−１（より速やかに溶出）から合成し、実施例８４Ｂを化合物８４Ｂ−１（より遅く溶出）から合成した；ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−３ カラム上、３０％イソプロパノール（０．０５％ ＤＥＡ）／ＣＯ２で溶離。
メチル ２−イソプロピル−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（化合物８４−Ｃ）の製造：
化合物８４−Ｃを、化合物８２−Ｃと同様にして、イソプロピルアミンをシクロプロピルアミンの代わりに用いて製造した。
実施例８５Ａおよび８５Ｂ（分離した２種類の単一異性体）：
（８Ｒ，８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−イソプロピル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；および
（８Ｓ，８ａＲ）−７−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−イソプロピル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸
実施例８５Ａおよび８５Ｂの製造：
mixture of two trans isomers : 2種類のtrans異性体の混合物 ; Chiral separation : キラル分離 ; 2 single isomers : 2種類の単一異性体
表題の２種類の化合物を、実施例８２Ａおよび８２Ｂと同様にして、メチル （４Ｓ）−６−（ブロモメチル）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ−５）をエチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ−１）の代わりに、およびメチル ２−イソプロピル−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（化合物８４−Ｃ）をｔｒａｎｓ−メチル ２−シクロプロピル−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（化合物８２−Ｃ）の代わりに用いて製造した。
実施例８５Ａを淡黄色固体（３．６ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 8.10 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.34 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.98 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.61 - 3.54 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.22 - 3.13 (m, 1H), 3.03 - 2.96 (m, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 2.56 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.20 (dd, J = 6.8, 14.3 Hz, 6H). MS: 計算値 589 (MH+), 測定値 589 (MH+)。
実施例８５Ｂを淡黄色固体（２．３ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 8.07 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.30 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.16 - 3.99 (m, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.59 - 3.53 (m, 1H), 3.51 - 3.43 (m, 2H), 3.24 - 3.09 (m, 2H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.55 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.19 (dd, J = 6.8, 14.1 Hz, 6H). MS: 計算値 589 (MH+), 測定値 589 (MH+)。
実施例８５Ａを化合物８５Ａ−１（より速やかに溶出）から合成し、実施例８５Ｂを化合物８５Ｂ−１（より遅く溶出）から合成した；ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−３ カラム上、２０％イソプロパノール（０．０５％ ＤＥＡ）／ＣＯ２で溶離。
実施例８６Ａおよび８６Ｂ（分離した２種類の単一異性体）：
（８Ｒ，８ａＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；および
（８Ｓ，８ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸
実施例８６Ａおよび８６Ｂの製造：
mixture of two trans isomers : 2種類のtrans異性体の混合物 ; Chiral separation : キラル分離 ; 2 single isomers : 2種類の単一異性体
表題の２種類の化合物を、実施例８２Ａおよび８２Ｂと同様にして、（Ｒ）−６−ブロモメチル−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル（化合物Ｃ）をエチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ−１）の代わりに、およびメチル ２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（化合物８６−Ｃ）をｔｒａｎｓ−メチル ２−シクロプロピル−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（化合物８２−Ｃ）の代わりに用いて製造した。
実施例８６Ａを淡黄色固体（６４．８ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.98 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 2.6, 8.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.32 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.97 (br. s., 1H), 3.82 - 3.72 (m, 2H), 3.65 - 3.58 (m, 4H), 3.57 - 3.51 (m, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 2.99 - 2.89 (m, 1H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 1.41 (s, 9H). MS: 計算値 605 (MH+), 測定値 605 (MH+)。
実施例８６Ｂを淡黄色固体（７１．１ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.97 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 6.1, 8.7 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 2.6, 8.7 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.25 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.03 (br. s., 1H), 3.86 - 3.72 (m, 2H), 3.65 - 3.57 (m, 4H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.19 - 3.05 (m, 2H), 2.75 - 2.62 (m, 1H), 1.40 (s, 9H). MS: 計算値 605 (MH+), 測定値 605 (MH+)。
実施例８６Ａを化合物８６Ａ−１（より速やかに溶出）から合成し、実施例８６Ｂを化合物８６Ｂ−１（より遅く溶出）から合成した；ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−３ カラム上、２５％イソプロパノール（０．０５％ ＤＥＡ）／ＣＯ２で溶離。
メチル ２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（化合物８６−Ｃ）の製造：
化合物８６−Ｃを、化合物８２−Ｃと同様にして、ｔｅｒｔ−ブチルアミンをシクロプロピルアミンの代わりに用いて製造した。
実施例８７Ａおよび８７Ｂ（分離した２種類の単一異性体）：
（８Ｒ，８ａＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；および
（８Ｓ，８ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸
実施例８７Ａおよび８７Ｂの製造：
mixture of two trans isomers : 2種類のtrans異性体の混合物 ; Chiral separation : キラル分離 ; 2 single isomers : 2種類の単一異性体
表題の２種類の化合物を、実施例８２Ａおよび８２Ｂと同様にして、メチル ２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（化合物８６−Ｃ）をｔｒａｎｓ−メチル ２−シクロプロピル−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（化合物８２−Ｃ）の代わりに用いて製造した。
化合物８７Ｂ−１（単一異性体．構造は前記に示す２つの構造のいずれか１つである）：メチル （８Ｓ，８ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート；またはメチル （８Ｒ，８ａＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート
化合物８７Ｂ−１を淡黄色固体（３１６ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.97 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 7.16 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.14 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.81 - 3.69 (m, 5H), 3.58 - 3.52 (m, 1H), 3.35 (br. s., 1H), 3.27 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.16 - 3.04 (m, 1H), 2.95 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.52 (dt, J = 3.4, 12.0 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 計算値 633 (MH+), 測定値 633 (MH+)。
実施例８７Ａを淡黄色固体（５２．７ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.98 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.39 - 4.28 (m, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 2H), 3.99 - 3.86 (m, 1H), 3.76 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 3.64 - 3.58 (m, 1H), 3.57 - 3.51 (m, 1H), 3.40 - 3.36 (m, 1H), 3.13 (br. s., 1H), 3.00 - 2.84 (m, 1H), 2.63 - 2.47 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 計算値 619 (MH+), 測定値 619 (MH+)。
実施例８７Ｂを淡黄色固体（６１．３ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.96 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.27 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 3H), 3.86 - 3.71 (m, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 3.20 - 3.02 (m, 2H), 2.66 (br. s., 1H), 1.40 (s, 9H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 計算値 619 (MH+), 測定値 619 (MH+)。
実施例８７Ａを化合物８７Ａ−１（より速やかに溶出）から合成し、実施例８７Ｂを化合物８７Ｂ−１（より遅く溶出）から合成した；ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−３ カラム上、３０％イソプロパノール（０．０５％ ＤＥＡ）／ＣＯ２で溶離。
実施例８８Ａおよび８８Ｂ（分離した２種類の単一異性体）：
（８Ｒ，８ａＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；および
（８Ｓ，８ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸
実施例８８Ａおよび８８Ｂの製造：
mixture of two trans isomers : 2種類のtrans異性体の混合物 ; Chiral separation : キラル分離 ; 2 single isomers : 2種類の単一異性体
表題の２種類の化合物を、実施例８２Ａおよび８２Ｂと同様にして、メチル （４Ｓ）−６−（ブロモメチル）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ−５）をエチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ−１）の代わりに、およびメチル ２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（化合物８６−Ｃ）をｔｒａｎｓ−メチル ２−シクロプロピル−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（化合物８２−Ｃ）の代わりに用いて製造した。
実施例８８Ａを淡黄色固体（３７．２ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.97 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 7.08 - 6.99 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.32 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 2H), 3.66 - 3.58 (m, 4H), 3.56 - 3.50 (m, 1H), 3.36 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.17 - 3.06 (m, 1H), 2.89 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 2.3 Hz, 4H), 1.40 (s, 9H). MS: 計算値 603 (MH+), 測定値 603 (MH+)。
実施例８８Ｂを淡黄色固体（６１．２ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.95 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 5.91 (s, 1H), 4.25 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.85 - 3.72 (m, 2H), 3.66 - 3.56 (m, 4H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 3.37 (br. s., 1H), 3.20 - 3.02 (m, 2H), 2.69 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H). MS: 計算値 603 (MH+), 測定値 603 (MH+)。
実施例８８Ａを化合物８８Ａ−１（より速やかに溶出）から合成し、実施例８８Ｂを化合物８８Ｂ−１（より遅く溶出）から合成した；ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−３ カラム上、３０％イソプロパノール（０．０５％ ＤＥＡ）／ＣＯ２で溶離。
実施例８９：
メチル ７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−２，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８ａ−カルボキシレート
実施例８９の製造：
表題化合物を、実施例１と同様にして、メチル ３−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８ａ−カルボキシレート ＴＦＡ塩（化合物Ｘ）をヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（化合物Ｄ）の代わりに用いて製造した。
実施例９０Ａおよび９０Ｂ（分離した２種類の単一異性体）：
２−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−１，１−ジメチル−３−オキソ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−８ａ−イル］酢酸；および
２−［（８ａＲ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−１，１−ジメチル−３−オキソ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−８ａ−イル］酢酸
実施例９０Ａおよび９０Ｂの製造：
Chiral separation : キラル分離 ; 2 single isomers : 2種類の単一異性体
表題の２種類の化合物を、実施例８２Ａおよび８２Ｂと同様にして、（Ｒ）−６−ブロモメチル−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル（化合物Ｃ）をエチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ−１）の代わりに、およびメチル ２−（１，１−ジメチル−３−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロオキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−８ａ−イル）アセテート（化合物９０−Ｃ）をｔｒａｎｓ−メチル ２−シクロプロピル−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（化合物８２−Ｃ）の代わりに用いて製造した。
実施例９０Ａを淡黄色固体（１３ｍｇ）として得た。1H NMR (400MHz, MeOD) ■ ppm 7.92 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 6.0, 8.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H), 7.06 (dt, J = 2.5, 8.4 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.21 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.87 - 3.71 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.52 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.37 (br, 1H), 2.94 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.46 - 2.30 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.42 (s, 3H). LC/MS: 計算値 592 (MH+),実験値592 (MH+)。
実施例９０Ｂを淡黄色固体（２５ｍｇ）として得た。1H NMR (400MHz, MeOD) ■ ppm 7.96 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 6.3, 8.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.06 (dt, J = 2.5, 8.4 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.09 - 3.90 (m, 2H), 3.89 - 3.71 (m, 2H), 3.66 - 3.55 (m, 4H), 3.36 (br, 1H), 2.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.43 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.31 (dt, J = 4.0, 11.9 Hz, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.47 (s, 3H); LC/MS: 計算値 592 (MH+),実験値592 (MH+)。
実施例９０Ａを化合物９０Ａ−１（より速やかに溶出）から合成し、実施例９０Ｂを化合物９０Ｂ−１（より遅く溶出）から合成した；ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−３ カラム上、３０％イソプロパノール（０．０５％ ＤＥＡ）／ＣＯ２で溶離。
メチル ２−（１，１−ジメチル−３−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロオキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−８ａ−イル）アセテート（化合物９０−Ｃ）の製造：
imidazole : イミダゾール; reflux : 還流
工程１：ＤＩＰＡ（３．６７ｇ，３６ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）の、ＴＨＦ（１８ｍＬ）中における溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２Ｍ，１８ｍＬ，１．２ｅｑ）を−７８℃で１５分間かけて滴加し、混合物をさらに１５分間、−７８℃で撹拌した。次いでＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物ＡＨ（１０．３ｇ，３０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を−７８℃で反応物に滴加し、添加が終了した後、混合物をさらに３０分間、−７８℃で撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＢＯＭＣｌ（７ｇ，４５ｍｍｏｌ）を２０分間かけて−７８℃で滴加し、反応混合物を１６時間撹拌し、この期間中に温度を室温にまで上昇させた。反応を１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で停止し、ＥＡ（１００ｍＬ）で２回抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲルで精製して（ＥＡ／ＰＥ：０％−２０％）、化合物９０−Ｃ−１を無色の油（８．２ｇ）として得た。
工程２：化合物９０−Ｃ−１（８．２ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５００ｍｇ，２０％）の、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中における混合物を、室温で２時間、水素下に撹拌し、次いで固体を濾去し、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルで精製して（ＥＡ／ＰＥ：０％−４０％）、化合物９０−Ｃ−２を無色の油（６．１ｇ）として得た。
工程３：９０−Ｃ−２（３．７４ｇ，０．０１ｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびイミダゾール（０．８１ｇ，０．０１２ｍｏｌ，１．２ｅｑ）の、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中における溶液に、ＴＢＳＣｌ（１．６５ｇ，０．１１ｍｏｌ，１．１ｅｑ）を室温で徐々に添加し、次いで混合物を室温で１６時間撹拌し、ＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、化合物９０−Ｃ−３を無色の油（４．４ｇ）として得た。ＭＳ：計算値４８９（ＭＨ＋），測定値４８９（ＭＨ＋）
工程４：９０−Ｃ−３（４．４ｇ，９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中における溶液に、ＣＨ３ＭｇＢｒ（３．２Ｍ，１５ｍＬ，５．０ｅｑ）を−４０℃で１５分間かけて滴加し、次いで反応混合物を１６時間撹拌し、この期間中に温度を室温にまで上昇させた。反応を１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で停止し、ＥＡ（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲルで精製して（ＥＡ／ＰＥ：２０％−４０％）、化合物９０−Ｃ−４を無色の油（１．９ｇ）として得た。ＭＳ：計算値４１５（ＭＨ＋），測定値４１５（ＭＨ＋）。
工程５：９０−Ｃ−４（１．８６ｇ，４．５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＴＢＡＦ（１Ｍ，９ｍＬ，２．０ｅｑ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中における溶液を、室温で２時間撹拌し、ＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲルで精製して（ＥＡ／ＰＥ：３０％−７０％）、化合物９０−Ｃ−５を無色の油（１．２ｇ）として得た。ＭＳ：計算値３０１（ＭＨ＋），測定値３０１（ＭＨ＋）。
工程６：９０−Ｃ−５（０．９ｇ，３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ＰＰｈ３（１．５７ｇ，６ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）およびイミダゾール（０．４１ｇ，６ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中における溶液を、１時間還流し、次いでヨウ素（１．３ｇ，４．５ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を添加し、２時間還流した。次いで反応物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残留物をシリカゲルで精製して（ＥＡ／ＰＥ：０％−２５％）、化合物９０−Ｃ−６を無色の油（０．６１ｇ）として得た。ＭＳ：計算値４１１（ＭＨ＋），測定値４１１（ＭＨ＋）。
工程７：９０−Ｃ−６（０．６１ｇ，１．５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＫＣＮ（０．１９５ｇ，３ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）の、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中における混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。次いで反応物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲルで精製して（ＥＡ／ＰＥ：０％−２５％）、化合物９０−Ｃ−７を無色の油（０．４１ｇ）として得た。ＭＳ：計算値３１０（ＭＨ＋），測定値３１０（ＭＨ＋）。
工程８：９０−Ｃ−７（０．４１ｇ，１．３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３Ｍ，１０ｍＬ）中における混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。次いで反応物を濃縮して、化合物９０−Ｃを白色固体（０．３６ｇ）として得た。ＭＳ：計算値２４３（ＭＨ＋），測定値２４３（ＭＨ＋）。
実施例９１Ａおよび９１Ｂ（分離した２種類の単一異性体）：
（８Ｒ，８ａＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；および
（８Ｓ，８ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸
実施例９１Ａおよび９１Ｂの製造：
mixture of two trans isomers : 2種類のtrans異性体の混合物 ; Chiral separation : キラル分離 ; 2 single isomers : 2種類の単一異性体
表題の２種類の化合物を、実施例８２Ａおよび８２Ｂと同様にして、メチル ２−メチル−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（化合物９１−Ｃ）をｔｒａｎｓ−メチル ２−シクロプロピル−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（化合物８２−Ｃ）の代わりに用いて製造した。
実施例９１Ａを淡黄色固体（２６ｍｇ）として得た。1H NMR (400MHz, MeOD) 7.97 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.22 - 7.11 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.30 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.95 - 3.82 (m, 3H), 3.61 - 3.45 (m, 2H), 3.31 - 3.11 (m, 2H), 2.93 - 2.81 (m, 4H), 2.49 (br, 1H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC/MS: 計算値 577 (MH+),実験値577 (MH+)。
実施例９１Ｂを淡黄色固体（３８ｍｇ）として得た。1H NMR (400MHz, MeOD) 7.96 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.25 (m, 2H), 7.17 (td, J = 2.0, 7.5, 9.1 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.24 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.98 - 3.78 (m, 3H), 3.60 - 3.42 (m, 2H), 3.31 - 3.16 (m, 2H), 3.04 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.61 (br, 1H), 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC/MS: 計算値 577 (MH+),実験値577 (MH+)。
実施例９１Ａを化合物９１Ａ−１（より速やかに溶出）から合成し、実施例９１Ｂを化合物９１Ｂ−１（より遅く溶出）から合成した；ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−３ カラム上、３０％イソプロパノール（０．０５％ ＤＥＡ）／ＣＯ２で溶離。
メチル ２−メチル−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（化合物９１−Ｃ）の製造：
化合物９１−Ｃを、化合物８２−Ｃと同様にして、メチルアミンをシクロプロピルアミンの代わりに用いて製造した。
実施例９２Ａおよび９２Ｂ（分離した２種類の単一異性体）：
メチル （４Ｒ）−６−［［（８Ｒ，８ａＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−８−カルバモイル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；および
メチル （４Ｒ）−６−［［（８Ｓ，８ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−８−カルバモイル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
実施例９２Ａおよび９２Ｂの製造：
mixture of two trans isomers : 2種類のtrans異性体の混合物 ; Chiral separation : キラル分離
表題の２種類の化合物を、実施例８２Ａおよび８２Ｂと同様にして、ｔｒａｎｓ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド（化合物９２−Ｃ）をｔｒａｎｓ−メチル ２−シクロプロピル−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（化合物８２−Ｃ）の代わりに用いて製造した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製すると２種類の異性体の混合物が得られ、それらをさらにＳＦＣにより分割して２種類の単一異性体を得た：９２Ａ（より速やかに溶出）および９２Ｂ（より遅く溶出）；ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−３ カラム上、３０％イソプロパノール（０．０５％ ＤＥＡ）／ＣＯ２による。
実施例９２Ａを淡黄色固体（３０ｍｇ）として得た。1H NMR (400MHz, MeOD) δ = 7.97 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 2H), 7.20 - 7.08 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.18 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.84 - 3.72 (m, 3H), 3.55 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.14 (dt, J = 3.5, 12.7 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 2.45 (dt, J = 3.5, 11.9 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 計算値 618 (MH+),実験値618 (MH+)。
実施例９２Ｂを淡黄色固体（３０ｍｇ）として得た。1H NMR (400MHz, MeOD) δ = 7.98 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 2H), 7.20 - 7.09 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.24 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85 - 3.68 (m, 3H), 3.57 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.37 - 2.35 (m, 1H), 3.20 - 2.99 (m, 2H), 2.85 - 2.69 (m, 1H), 2.32 (dt, J = 3.4, 12.0 Hz, 1H), 1.49 - 1.34 (s, 9H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS: 計算値 618 (MH+),実験値618 (MH+)。
ｔｒａｎｓ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド（化合物９２−Ｃ）の製造：
mixture of two trans isomers : 2種類のtrans異性体の混合物
工程１：化合物９２−Ｃ−１（３５５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）中における溶液に、水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム・１水和物（１２４ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３５℃で２時間撹拌した後、それを１Ｎ塩酸溶液でｐＨ３．０に中和した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、化合物９２−Ｃ−２を白色固体（３４０ｍｇ）として得た。ＭＳ：計算値３５６（ＭＨ＋），実験値３５６（ＭＨ＋）
工程２：化合物９２−Ｃ−２（３４０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（２７５ｍｇ，５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７７５ｍｇ，６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中における混合物を、５０℃で２時間撹拌した。次いで溶解しなかった物質を濾去し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルで精製して（ＥＡ／ＰＥ：０％−４０％）、化合物９２−Ｃ−３を白色固体（２００ｍｇ）として得た。ＭＳ：計算値３５５（ＭＨ＋），実験値３５５（ＭＨ＋）。
工程３：化合物９２−Ｃ−３（２００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ／ＴＦＡ（５ｍＬ，２：１）中における混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで混合物を減圧下で濃縮すると化合物９２−Ｃがわずかに黄色の油（２００ｍｇ）として得られ、それをそのまま次の工程に用いた。ＭＳ：計算値２５５（ＭＨ＋），実験値２５５（ＭＨ＋）。
ｔｒａｎｓ−７−ｔｅｒｔ−ブチル−８−メチル ２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７，８−ジカルボキシレート（化合物９２−Ｃ−１）の製造：
化合物９２−Ｃ−１を、化合物８２−Ｃ−５と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチルアミンをシクロプロピルアミンの代わりに用いて製造した。
実施例９３：
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−プロポキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸
実施例９３の製造：
表題化合物を、実施例１と同様にして、３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−プロポキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸（化合物Ｃ−６）および３−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸（化合物Ｑ）を（Ｒ）−６−ブロモメチル−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル（化合物Ｃ）およびヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（化合物Ｄ）の代わりに用いて製造した。実施例９３を淡黄色固体（６ｍｇ）として得た。1H NMR (400MHz, MeOD) δ = 7.96 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 2H), 7.15 (dt, J = 1.6, 8.5 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.19 - 4.06 (m, 1H), 4.03 - 3.81 (m, 5H), 3.51 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 3.33 - 3.29 (m, 1H), 3.25 - 3.15 (m, 1H), 3.11 (dd, J = 4.0, 9.5 Hz, 1H), 2.97 - 2.78 (m, 2H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 2.19 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.59 - 1.47 (m, 2H), 1.21 (d, J = 2.8 Hz, 6H), 0.76 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS: 計算値 633 (MH+), 測定値 633 (MH+)。
プロピル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ−６）の製造：
化合物Ｃ−６を、化合物Ｃと同様にして、アセト酢酸 ｎ−プロピルをアセト酢酸メチルの代わりに用いて製造した。
実施例９４：
４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−ブタン酸
実施例９４の製造：
表題化合物を、実施例１と同様にして、エチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ−１）および（３Ｒ）−３−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］ブタン酸 ＴＦＡ塩（化合物５４−Ａ）を（Ｒ）−６−ブロモメチル−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル（化合物Ｃ）およびヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（化合物Ｄ）の代わりに用いて製造した。実施例５７を淡黄色固体（４８ｍｇ）として得た。1H NMR (MeOD, 400 MHz): δ = 7.97 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.02-7.39 (m, 3H), 6.24 (s, 1H), 3.99-4.16 (m, 2H), 3.73-3.95 (m, 3H), 3.47 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.02-3.25 (m, 3H), 2.68-2.97 (m, 2H), 2.10-2.48 (m, 3H), 1.76 (br. s., 2H), 1.23 (s, 6H), 1.13 ppm (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 計算値 633 (MH+), 測定値 633 (MH+)。
実施例９５：
５−［７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例９５の製造：
表題化合物を、実施例１と同様にして、５−（３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸 ＴＦＡ塩（化合物９５−Ａ）をヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（化合物Ｄ）の代わりに用いて製造した。実施例９５を淡黄色固体（４８ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 9.02 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.51-7.54 (m, 1 H), 7.30-7.28 (m, 1 H), 7.10-7.13 (m, 1 H), 6.20 (s, 1H), 4.41-4.63 (m, 2H), 4.17-4.35 (m, 3H), 3.51-3.75 (m, 7 H), 3.01-3.12 (m, 2H). MS: 計算値 626 (MH+), 測定値 626 (MH+)。
５−（３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸（化合物９５−Ａ）の製造：
racemic : ラセミ体
工程１：５−ブロモピリジン−２−カルボン酸（５．０ｇ，２４．７５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中における溶液に、塩化チオニル（１０ｍＬ）を０℃で滴加した。次いで混合物を６０℃で１２時間撹拌した。溶媒および残存する塩化チオニルを除去した後、粗生成物メチル ５−ブロモピリジン−２−カルボキシレートが得られ、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
工程２：メチル ５−ブロモピリジン−２−カルボキシレート（化合物９５−Ａ−１，０．７２ｇ，３．２８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ３−オキソ−１，２，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート（ラセミ化合物Ｍ，０．４０ｇ，１．６４ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（９４．４ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１９６．８ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６０．４ｍｇ，４．９２ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（３ｍＬ）中における混合物を、１３０℃で３時間、マイクロ波中で撹拌した。溶媒を除去した後、残留物をカラムにより精製して、生成物９５−Ａ−２を白色固体として得た。ＭＳ：計算値３７７（ＭＨ＋），測定値３７７（ＭＨ＋）。
工程３：化合物９５−Ａ−２（０．２４ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（０．１３ｇ，３．２ｍｍｏｌ）の、水（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中における混合物を、室温で１２時間撹拌した。次いで反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ６に中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。反応混合物を３０分間撹拌した後、溶媒を除去すると粗生成物が得られ、それをそのまま次の工程に用いた。ＭＳ：計算値２６３（ＭＨ＋），測定値２６３（ＭＨ＋）。
実施例９６：
（Ｓ）−６−［（Ｓ）−２−（２−カルボキシ−２，２−ジフルオロ−エチル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 エチルエステル
実施例９６の製造：
表題化合物を、実施例１と同様にして、エチル （４Ｓ）−６−（ブロモメチル）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ−７）および２，２−ジフルオロ−３−（（Ｓ）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−プロピオン酸 トリフルオロ酢酸塩（化合物９６−Ａ）を（Ｒ）−６−ブロモメチル−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル（化合物Ｃ）およびヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（化合物Ｄ）の代わりに用いて製造した。実施例９６を淡黄色固体（１５ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 8.01 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.07-7.15 (m, 1H), 5.94-5.98 (m, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.05-4.20 (m, 4H), 3.86-3.98 (m, 2H), 3.62-3.80 (m, 4H), 3.41-3.52 (m, 1H), 3.07-3.22 (m, 3H) , 2.52 (d, 3H), 1.15 (m, 3H). MS: 計算値 625 (MH+), 測定値 625 (MH+)。
２，２−ジフルオロ−３−（（Ｓ）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−プロピオン酸 トリフルオロ酢酸塩（化合物９６−Ａ）の製造：
Triphosgene : トリホスゲン
工程１．３−アミノ−２，２−ジフルオロ−プロピオン酸塩酸塩（４００ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４２ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて連続して化合物Ｓ（３５０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５ｍＬ）中における溶液を添加した。反応混合物を０℃で５分間撹拌した。次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を混合物に添加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭと水の間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、単離して、化合物９６−Ａ−１（３２０ｍｇ）を得た。
工程２．化合物９６−Ａ−１（３２０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ）の、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中における混合物を、水素バルーンと共に室温で一夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物９６−Ａ−２（２２６ｍｇ）が得られ、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
工程３．化合物９６−Ａ−２（粗製 ２２６ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（３ｍｌ）中における溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ，３．５０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いでトリホスゲン（１０３ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。得られた混合物を室温に高め、一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をそのまま次の工程に用いた。粗生成物９６−Ａ−３の量は３４０ｍｇであった。
工程４．化合物９６−Ａ−３（粗製 ３４０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（２ｍＬ）中における溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を１．５時間撹拌した後、溶媒を除去すると粗生成物９６−Ａ（２６０ｍｇ）が得られ、それをそのまま次の工程に用いた。
エチル （４Ｓ）−６−（ブロモメチル）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ−７）の製造：
化合物Ｃ−７を、化合物Ｃと同様にして、３，４−ジフルオロ−２−メチルベンズアルデヒドおよびアセト酢酸エチルを２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドおよびアセト酢酸メチルの代わりに用いて製造した。
実施例９７Ａおよび９７Ｂ（分離した２種類の単一異性体）：
（８Ｒ，８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；および
（８Ｓ，８ａＲ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸
実施例９７Ａおよび９７Ｂの製造：
mixture of two trans isomers : 2種類のtrans異性体の混合物 ; Chiral separation : キラル分離 ; 2 single isomers : 2種類の単一異性体
表題の２種類の化合物を、実施例８２Ａおよび８２Ｂと同様にして、ｔｒａｎｓ−メチル ２−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（化合物９７−Ｃ）をｔｒａｎｓ−メチル ２−シクロプロピル−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（化合物８２−Ｃ）の代わりに用いて製造した。
実施例９７Ａを淡黄色固体（２５ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.98 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.20 - 7.11 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.10 - 3.99 (m, 2H), 3.95 - 3.86 (m, 2H), 3.81 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 3.37 - 3.34 (m, 2H), 3.25 - 3.16 (m, 1H), 3.25 - 3.16 (m, 1H), 3.15 - 3.07 (m, 2H), 2.91 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.60 - 2.49 (m, 1H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.03 - 0.93 (m, 1H), 0.61 - 0.53 (m, 2H), 0.28 - 0.23 (m, 2H). MS: 計算値 617 (MH+), 測定値 617 (MH+)。
実施例９７Ｂを淡黄色固体（１９ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.33 - 7.23 (m, 3H), 7.15 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 3H), 3.95 - 3.84 (m, 3H), 3.52 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 3.29 (s, 1H), 3.24 - 3.09 (m, 2H), 2.93 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.37 (dt, J = 3.4, 11.6 Hz, 1H), 2.18 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 3.0 Hz, 6H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 計算値 617 (MH+), 測定値 617 (MH+)。
実施例９７Ａを化合物９７Ａ−１（より速やかに溶出）から合成し、実施例９７Ｂを化合物９７Ｂ−１（より遅く溶出）から合成した；ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−３ カラム上、３０％イソプロパノール（０．０５％ ＤＥＡ）／ＣＯ２で溶離。
ｔｒａｎｓ−メチル ２−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（化合物９７−Ｃ）の製造：
化合物９７−Ｃを、化合物８２−Ｃと同様にして、シクロプロピルメタンアミンをシクロプロピルアミンの代わりに用いて製造した。
実施例９８：
３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸
実施例９３の製造：
表題化合物を、実施例１と同様にして、エチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ−８）および３−［（８ａＳ）−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸（化合物Ｑ）を（Ｒ）−６−ブロモメチル−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸 メチルエステル（化合物Ｃ）およびヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−６−オン（化合物Ｄ）の代わりに用いて製造した。実施例９３を淡黄色固体（６０ｍｇ）として得た。1H NMR (400MHz, MeOD) δ = 7.33 - 7.23 (m, 3H), 7.15 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 3H), 3.95 - 3.84 (m, 3H), 3.52 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 3.29 (s, 1H), 3.24 - 3.09 (m, 2H), 2.93 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.37 (dt, J = 3.4, 11.6 Hz, 1H), 2.18 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 3.0 Hz, 6H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 計算値 633 (MH+), 測定値 633 (MH+)。
エチル （４Ｒ）−６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート（化合物Ｃ−８）の製造：
化合物Ｃ−８を、化合物Ｃと同様にして、４−メチルチアゾール−２−カルボニトリルおよびアセト酢酸エチルをチアゾール−２−カルボニトリルおよびアセト酢酸メチルの代わりに用いて製造した。
実施例９９：
２−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６−オキソ−１，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−カルボン酸（２種類の異性体の混合物）
実施例９９の製造：
mixture of two trans isomers : 2種類のtrans異性体の混合物
表題の２種類の化合物を、実施例８２Ａおよび８２Ｂと同様にして、ｔｒａｎｓ−６−オキソ−２，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−カルボン酸（化合物９９−Ａ）をｔｒａｎｓ−メチル ２−シクロプロピル−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（化合物８２−Ｃ）の代わりに用い、２種類のｔｒａｎｓ異性体をキラル分離せずに製造した。実施例９９を２種類の異性体の混合物（淡黄色固体，７９ｍｇ）として得た。1H NMR (400MHz, MeOD) δ = 7.95 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.17 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.25 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.08 - 4.01 (m, 3H), 3.98 (s, 2H), 3.20 - 3.09 (m, 3H), 2.61 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.52 - 2.42 (m, 2H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 計算値 562 (MH+), 測定値 562 (MH+)。
ｔｒａｎｓ−６−オキソ−２，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−カルボン酸（化合物９９−Ａ）の製造：
mixture of two trans isomers : 2種類のtrans異性体の混合物
工程１：化合物８２−Ｃ−２（１２ｇ，３２．３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＴＥＡ（６．６ｇ，６４．５ｍｍｏｌ）およびエチル （トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（１２．３ｇ，３５．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１５時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をカラムにより精製して、化合物９９−Ａ−１（１０ｇ）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 4.90 - 4.76 (m, 1H), 4.71 - 4.48 (m, 1H), 4.24 - 4.08 (m, 2H), 4.03 - 3.90 (m, 1H), 3.85 - 3.71 (m, 5H), 3.21 - 2.87 (m, 2H), 2.31 (dq, J = 8.5, 16.5 Hz, 2H), 2.22 - 2.05 (m, 1H), 1.98 - 1.80 (m, 1H), 1.57 - 1.40 (m, 21H), 1.33 - 1.23 (m, 3H)。
工程２：化合物９９−Ａ−１（２０ｇ，４５．２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中における撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｇ）を添加した。混合物を３０℃（５０Ｐｓｉ）で１５時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去すると粗生成物が得られ、それをカラムにより精製して、化合物９９−Ａ−２（１７ｇ，粗製）を得た。
工程３：化合物９９−Ａ−２（１７ｇ，３８．２ｍｍｏｌ）の、無水ＤＣＭ（９０ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＴＦＡ（１８０ｍＬ）を添加した。反応混合物を３時間撹拌した後、溶媒を真空中で除去して、粗生成物９９−Ａ−３（１９ｇ，粗製）を得た。
工程４：化合物９９−Ａ−３（１１ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）の、無水ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６ｇ，１２５．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４時間還流した後、溶媒を除去すると粗生成物９９−Ａ（７ｇ）が得られ、それをそのまま次の工程に用いた。
実施例１０１Ａおよび１０１Ｂ（分離した２種類の単一異性体）：
（８Ｒ，８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−イソブチル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；および
（８Ｓ，８ａＲ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−イソブチル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸
実施例１０１Ａおよび１０１Ｂの製造：
mixture of two trans isomers : 2種類のtrans異性体の混合物 ; Chiral separation : キラル分離 ; 2 single isomers : 2種類の単一異性体
表題の２種類の化合物を、実施例８２Ａおよび８２Ｂと同様にして、ｔｒａｎｓ−メチル ２−イソブチル−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（化合物１０１−Ｃ）をｔｒａｎｓ−メチル ２−シクロプロピル−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（化合物８２−Ｃ）の代わりに用いて製造した。
実施例１０１Ａを淡黄色固体（１０ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.98 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.31 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 2H), 3.94 - 3.86 (m, 2H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 3.60 - 3.48 (m, 2H), 3.29 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.25 - 3.16 (m, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 2H), 2.90 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.57 - 2.45 (m, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.95 (dd, J = 4.9, 6.7 Hz, 6H). MS: 計算値 619 (MH+), 測定値 619 (MH+)。
実施例１０１Ｂを淡黄色固体（１４ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.96 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.24 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.07 - 3.93 (m, 3H), 3.92 - 3.82 (m, 2H), 3.59 - 3.45 (m, 2H), 3.29 - 3.18 (m, 2H), 3.03 (dd, J = 7.5, 11.0 Hz, 3H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS: 計算値 619 (MH+), 測定値 619 (MH+)。
実施例１０１Ａを化合物１０１Ａ−１（より速やかに溶出）から合成し、実施例１０１Ｂを化合物１０１Ｂ−１（より遅く溶出）から合成した；ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−３ カラム上、３０％イソプロパノール（０．０５％ ＤＥＡ）／ＣＯ２で溶離。
ｔｒａｎｓ−メチル ２−イソブチル−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（化合物１０１−Ｃ）の製造：
化合物１０１−Ｃを、化合物８２−Ｃと同様にして、２−メチルプロパン−１−アミンをシクロプロピルアミンの代わりに用いて製造した。
実施例１０２Ａおよび１０２Ｂ（分離した２種類の単一異性体）：
（８Ｒ，８ａＲ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；および
（８Ｓ，８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−８−カルボン酸
実施例１０２Ａおよび１０２Ｂの製造：
mixture of two trans isomers : 2種類のtrans異性体の混合物 ; Chiral separation : キラル分離 ; 2 single isomers : 2種類の単一異性体
表題の２種類の化合物を、実施例８２Ａおよび８２Ｂと同様にして、ｔｒａｎｓ−メチル ３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロオキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（化合物１０２−Ｃ）をｔｒａｎｓ−メチル ２−シクロプロピル−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（化合物８２−Ｃ）の代わりに用いて製造した。
実施例１０２Ａを淡黄色固体（２９ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.97 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.63 - 4.53 (m, 1H), 4.44 (dd, J = 6.0, 9.3 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.15 - 3.97 (m, 4H), 3.77 (dd, J = 2.3, 13.3 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 2.1, 12.2 Hz, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 計算値 564 (MH+), 測定値 564 (MH+)。
実施例１０２Ｂを淡黄色固体（２７ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.95 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.61 - 4.53 (m, 1H), 4.40 (dd, J = 6.3, 9.3 Hz, 1H), 4.23 - 4.17 (m, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 4H), 3.80 (dd, J = 2.5, 13.6 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.39 - 3.27 (m, 1H), 3.08 (dd, J = 2.3, 12.3 Hz, 1H), 2.73 (dt, J = 3.6, 12.2 Hz, 1H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 計算値 564 (MH+), 測定値 564 (MH+)。
実施例１０２Ａを化合物１０２Ａ−１（より速やかに溶出）から合成し、実施例１０２Ｂを化合物１０２Ｂ−１（より遅く溶出）から合成した；ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−３ カラム上、３０％イソプロパノール（０．０５％ ＤＥＡ）／ＣＯ２で溶離。
ｔｒａｎｓ−メチル ３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロオキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（化合物１０２−Ｃ）の製造：
mixture of two trans isomers : 2種類のtrans異性体の混合物 ; pyridine : ピリジン ; reflux : 還流
工程Ｉ：化合物８２−Ｃ−１（８．６ｇ，２３ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．６４ｇ，４６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（８０ｍＬ）中における撹拌溶液に、クロロぎ酸（４−ニトロフェニル）（６．９５ｇ，３４．５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中における撹拌溶液を、０℃で添加した。次いで混合物を室温に高め、約２〜３時間撹拌した。溶媒をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、混合物を順に０．６Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物１０２−Ｃ−１（９．５ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 5.30-5.09 (m, 1H), 4.88-4.71 (m, 1H), 4.54 - 4.23 (m, 2H), 4.08-3.93 (m, 1H), 3.91-3.77 (m, 5H),3.33-2.97 (m, 1H), 3.33-2.97 (m, 1H), 1.51-1.47(t, 18 H)。
工程ＩＩ：化合物１０２−Ｃ−１（９．５ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（７０ｍＬ）中における溶液に、ＴＦＡ（７０ｍＬ）を室温で添加した。次いで混合物を約３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去すると粗生成物１０２−Ｃ−２（１０ｇ粗製）がＴＦＡ塩として得られ、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
工程ＩＩＩ：化合物１０２−Ｃ−２（粗製，１０ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１６０ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２８ｍＬ）を室温で添加した。次いで混合物を約４時間、加熱還流および撹拌した。粗生成物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物１０２−Ｃ（２ｇ）を得た。ＭＳ：計算値２０１（ＭＨ＋），測定値２０１（ＭＨ＋）。
実施例１０３Ａおよび１０３Ｂ（分離した２種類の単一異性体）：
エチル （４Ｒ）−６−［［（８Ｒ，８ａＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；および
エチル （４Ｒ）−６−［［（８Ｓ，８ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
実施例１０３Ａおよび１０３Ｂの製造：
mixture of two trans isomers : 2種類のtrans異性体の混合物 ; Chiral separation : キラル分離 ; 2 single isomers : 2種類の単一異性体
表題の２種類の化合物を、実施例８２Ａ−１および８２Ｂ−１と同様にして、ｔｒａｎｓ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（ヒドロキシメチル）−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−オン（化合物１０３−Ｃ）をｔｒａｎｓ−メチル ２−シクロプロピル−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（化合物８２−Ｃ）の代わりに用いて製造した。
実施例１０３Ａ（より速やかに溶出，ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−３ カラム上、３０％イソプロパノール（０．０５％ ＤＥＡ）／ＣＯ２で溶離）を淡黄色固体（４３ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.95 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.43 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.13 - 4.01 (m, 3H), 3.97 - 3.84 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 4.0, 12.5 Hz, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 2H), 3.58 - 3.51 (m, 1H),3.28 (dd, J = 7.2, 8.7 Hz, 1H), 3.01 (dt, J = 3.1, 12.4 Hz, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.53 - 2.41 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 計算値 605 (MH+), 測定値 605 (MH+)。
実施例１０３Ｂ（より遅く溶出，ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−３ カラム上、３０％イソプロパノール（０．０５％ ＤＥＡ）／ＣＯ２で溶離）を淡黄色固体（２５ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.53 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.08 - 3.95 (m, 3H), 3.74 - 3.62 (m, 4H), 3.57 - 3.47 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 7.4, 8.7 Hz, 1H), 3.07 - 2.99 (m, 1H), 2.94 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.61 (dt, J = 3.5, 11.8 Hz, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.16 - 1.10 (m, 3H). MS: 計算値 605 (MH+), 測定値 605 (MH+)。
ｔｒａｎｓ−メチル ３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロオキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（化合物１０２−Ｃ）の製造：
mixture of two trans isomers : 2種類のtrans異性体の混合物
工程Ｉ：Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．２６ｇ，３０ｍｍｏｌ）を、化合物９２−Ｃ−１（３．５５ｇ，１０ｍｍｏｌ）の、メタノール（４０ｍＬ）中における溶液に、室温で添加した。混合物を室温で５時間撹拌した後、メタノールを減圧下で除去し、混合物を２Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ＝５に調整した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ，３回）で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ、濃縮すると粗生成物１０３−Ｃ−１（３．１４ｇ）が得られ、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ：計算値３４２（ＭＨ＋），測定値３４２（ＭＨ＋）。
工程ＩＩ： ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ，３０ｍＬ）を、化合物１０３−Ｃ−１（３ｇ，８．８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中における溶液に、室温で添加した。反応混合物を３時間還流した後、それを０℃に冷却した。メタノールを上記の反応混合物に徐々に添加して反応を停止した。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物１０３−Ｃ−２（２．４７ｇ）を得た。ＭＳ：計算値３２８（ＭＨ＋），測定値３２８（ＭＨ＋）。
工程ＩＩＩ： ＴＦＡ（２ｍＬ）を、化合物１０３−Ｃ−２（２ｇ，６．１ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中における撹拌溶液に、室温で添加した。３時間後、ＬＣ−ＭＳは出発物質が消費されたことを示した。溶媒を除去すると粗生成物１０３−Ｃが得られ、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ：計算値２２８（ＭＨ＋），測定値２２８（ＭＨ＋）。
実施例１０４Ａおよび１０４Ｂ（分離した２種類の単一異性体）：
エチル （４Ｒ）−６−［［（８ａＲ）−２−イソプロピル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；および
エチル （４Ｒ）−６−［［（８ａＳ）−２−イソプロピル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
実施例１０４Ａおよび１０４Ｂの製造：
mixture of two trans isomers : 2種類のtrans異性体の混合物 ; Chiral separation : キラル分離 ; 2 single isomers : 2種類の単一異性体
表題の２種類の化合物を、実施例８２Ａ−１および８２Ｂ−１と同様にして、２−イソプロピル−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−オン（化合物１０４−Ｃ）をｔｒａｎｓ−メチル ２−シクロプロピル−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（化合物８２−Ｃ）の代わりに用いて製造した。
実施例１０４Ａ（より速やかに溶出，ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−３ カラム上、３０％イソプロパノール（０．０５％ ＤＥＡ）／ＣＯ２で溶離）を淡黄色固体（７１ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.96 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.15 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 4H), 3.94 - 3.85 (m, 2H), 3.80 (dd, J = 2.0, 13.3 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.18 - 3.04 (m, 2H), 2.99 (dd, J = 2.8, 10.8 Hz, 1H), 2.79 - 2.67 (m, 1H), 2.29 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.25 - 2.17 (m, 1H), 1.20 - 1.10 (m, 9H). MS: 計算値 561 (MH+), 測定値 561 (MH+)。
実施例１０３Ｂ（より遅く溶出，ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−３ カラム上、３０％イソプロパノール（０．０５％ ＤＥＡ）／ＣＯ２で溶離）を淡黄色固体（７７ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.96 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 7.15 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.13 - 4.00 (m, 4H), 3.94 - 3.83 (m, 3H), 3.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 3.00 (dd, J = 4.0, 9.3 Hz, 1H), 2.93 - 2.80 (m, 2H), 2.34 (dt, J = 3.4, 11.6 Hz, 1H), 2.15 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.18 - 1.09 (m, 9H). MS: 計算値 561 (MH+), 測定値 561 (MH+)。
２−イソプロピル−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−オン（化合物１０４−Ｃ）の製造：
ｔｅｒｔ−ブチル ２−イソプロピル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート（化合物１０４−Ｃ−１）（１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、続いてＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で徐々に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、溶媒を真空中で除去すると粗生成物１０４−Ｃが得られ、それをそのまま次の工程に用いた。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−イソプロピル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート（化合物１０４−Ｃ−１）の製造：
化合物１０４−Ｃ−１を、化合物６７−Ｄと同様にして、イソ−プロピルアミンを２−アミノエタノールの代わりに用いて製造した。
実施例１０５Ａおよび１０５Ｂ（分離した２種類の単一異性体）：
（８Ｒ，８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−（２，２−ジフルオロエチル）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；および
（８Ｓ，８ａＲ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−（２，２−ジフルオロエチル）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸
実施例１０５Ａおよび１０５Ｂの製造：
mixture of two trans isomers : 2種類のtrans異性体の混合物 ; Chiral separation : キラル分離 ; 2 single isomers : 2種類の単一異性体
表題の２種類の化合物を、実施例８２Ａ−１および８２Ｂ−１と同様にして、２−（２，２−ジフルオロエチル）−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−オン（化合物１０５−Ｃ）をｔｒａｎｓ−メチル ２−シクロプロピル−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（化合物８２−Ｃ）の代わりに用いて製造した。
実施例１０５Ａ（より速やかに溶出，ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−３ カラム上、３０％イソプロパノール（０．０５％ ＤＥＡ）／ＣＯ２で溶離）を淡黄色固体（２２ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.97 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.17 - 5.83 (m, 1H), 4.31 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 2H), 3.96 - 3.86 (m, 2H), 3.80 (dd, J = 2.0, 13.6 Hz, 1H), 3.74 - 3.68 (m, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 3H), 3.28 - 3.16 (m, 1H), 2.95 - 2.87 (m, 2H), 2.53 (dt, J = 3.4, 12.0 Hz, 1H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 計算値 627 (MH+), 測定値 627 (MH+)。
実施例１０５Ｂ（より遅く溶出，ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−３ カラム上、３０％イソプロパノール（０．０５％ ＤＥＡ）／ＣＯ２で溶離）を淡黄色固体（２２ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.96 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.17 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.16 - 5.83 (m, 1H), 4.23 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 2H), 3.98 - 3.81 (m, 3H), 3.72 - 3.66 (m, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 3H), 3.29 - 3.17 (m, 2H), 3.04 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 計算値 627 (MH+), 測定値 627 (MH+)。
２−（２，２−ジフルオロエチル）−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−オン（化合物１０５−Ｃ）の製造：
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２，２−ジフルオロエチル）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート（化合物１０５−Ｃ−１）（１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、続いてＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で徐々に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、溶媒を真空中で除去すると粗生成物１０５−Ｃが得られ、それをそのまま次の工程に用いた。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２，２−ジフルオロエチル）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート（化合物１０５−Ｃ−１）の製造：
化合物１０５−Ｃ−１を、化合物６７−Ｄと同様にして、２，２−ジフルオロエタナミンを２−アミノエタノールの代わりに用いて製造した。
実施例１０６Ａおよび１０６Ｂ（分離した２種類の単一異性体）：
エチル （４Ｒ）−６−［［（８ａＲ）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；および
エチル （４Ｒ）−６−［［（８ａＳ）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート
実施例１０６Ａおよび１０６Ｂ：
mixture of two trans isomers : 2種類のtrans異性体の混合物 ; Chiral separation : キラル分離 ; 2 single isomers : 2種類の単一異性体
表題の２種類の化合物を、実施例８２Ａ−１および８２Ｂ−１と同様にして、２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−オン（化合物１０６−Ｃ）をｔｒａｎｓ−メチル ２−シクロプロピル−３−オキソ−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（化合物８２−Ｃ）の代わりに用いて製造した。
実施例１０６Ａ（より速やかに溶出，ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−３ カラム上、３０％イソプロパノール（０．０５％ ＤＥＡ）／ＣＯ２で溶離）を淡黄色固体（１８ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.96 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.15 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.14 - 4.01 (m, 3H), 3.97 - 3.88 (m, 2H), 3.80 (dd, J = 2.0, 13.3 Hz, 1H), 3.75 - 3.69 (m, 1H), 3.36 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 2H), 3.13 - 3.07 (m, 1H), 3.01 (dd, J = 2.9, 10.9 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.36 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.22 (dt, J = 3.1, 11.6 Hz, 1H), 1.22 (s, 6H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 計算値 591 (MH+), 測定値 591 (MH+)。
実施例１０６Ｂ（より遅く溶出，ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−３ カラム上、３０％イソプロパノール（０．０５％ ＤＥＡ）／ＣＯ２で溶離）を淡黄色固体（２６ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm 7.97 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 7.16 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.13 - 4.01 (m, 3H), 3.96 - 3.84 (m, 3H), 3.66 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.30 - 3.16 (m, 3H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 2.95 - 2.83 (m, 2H), 2.36 (dt, J = 3.4, 11.6 Hz, 1H), 2.22 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.21 (s, 6H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS: 計算値 591 (MH+), 測定値 591 (MH+)。
２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−オン（化合物１０６−Ｃ）の製造：
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート（化合物１０６−Ｃ−１）（１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、続いてＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で徐々に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、溶媒を真空中で除去すると粗生成物１０６−Ｃが得られ、それをそのまま次の工程に用いた。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２，２−ジフルオロエチル）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート（化合物１０６−Ｃ−１）の製造：
化合物１０５−Ｃ−１を、化合物６７−Ｄと同様にして、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールを２−アミノエタノールの代わりに用いて製造した。
実施例１０７：ＨＢＶ阻害アッセイ
細胞および培養条件：
ＨｅｐＧ２．２．１５およびＨｅｐＤＥ１９は、ＨＢＶゲノムを含む安定トランスフェクションした細胞系である。両細胞系とも肝芽腫細胞系Ｈｅｐ Ｇ２（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，ＡＴＣＣ（登録商標） ＨＢ−８０６５（商標））から、文献記載の公開された操作により誘導される：それぞれ、MA Selles et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1987, 84, 1005-1009およびH Guo et al. Journal of Virology 2007, 81, 12472-12484。両細胞系を、１０％のウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンおよび０．５ｍｇ／ｍＬのＧ４１８を補充したダルベッコ改変イーグル培地(Dulbecco’s modified Eagle’s medium)（ＤＭＥＭ）−Ｆ１２培地中に維持した。
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞はＨＢＶの複製およびウイルス粒子の産生を構成的に支持するが、ＨｅｐＤＥ１９細胞はテトラサイクリンにより誘導できる。１μｇ／ｍＬのテトラサイクリンを培地に添加するとＨｅｐＤＥ１９におけるＨＢＶ複製が抑制され、これに対しテトラサイクリンを含まない培地に切り替えるとこのプロセスが再開される。
in vitro 抗ＨＢＶ活性：
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を９６ウェルプレートに播種し（ウェル当たり１００μＬの培地中、３×１０４個の細胞）、３７℃で一夜インキュベートした。被験化合物をＤＭＳＯ中に半対数系列希釈し、次いで培地中に１００倍希釈した。希釈化合物１００μＬをプレートに添加して、各ウェルにおいて０．５％の最終ＤＭＳＯ濃度にした。化合物処理の５日後に、さらなる分析のために培養上清を採集した。
細胞外ＨＢＶ ＤＮＡの定量ＰＣＲ検出のために、１００μＬの培養上清を採集し、ウイルスＤＮＡ抽出のためのＭａｇＮＡ Ｐｕｒｅ ９６核酸精製システム（Ｒｏｃｈｅ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ）で処理した。抽出した試料をｑＰＣＲによりＨＢＶ ＤＮＡ定量した。表１に示すように、ＨＢＶ複製が５０％阻害される有効化合物濃度（ＥＣ５０）を決定した。
本発明の化合物を、本明細書に記載するようにそれらがＨＢＶの活性および活性化を阻害する能力について試験した。本明細書に記載する前記アッセイで実施例を試験して、ＨｅｐＧ２．２．１５アッセイにおいてＥＣ５０＜０．２μＭをもつことが認められた。特定の式（Ｉ）の化合物または本発明の他の化合物は、ＨｅｐＧ２．２．１５アッセイにおいてＥＣ５０＜０．０２μＭをもつことが認められた。
細胞毒性および選択指数：
ＨｅｐＤＥ１９細胞を９６ウェルプレートに播種し（ウェル当たり５×１０３個の細胞）、ＥＣ５０決定のために化合物で処理した。処理の５日後に、２０μＬのＣＣＫ−８試薬の添加により細胞生存性を測定した。３７℃でのインキュベーションの２時間後に、４５０ｎｍおよび６３０ｎｍの波長における吸光度（ＯＤ４５０およびＯＤ６３０）をプレートリーダーにより記録した。５０％の宿主細胞死が起きる各化合物の濃度（ＣＣ５０）を決定した。
細胞死の誘導と比較したウイルス複製阻害における化合物の相対有効性を選択指数（ＣＣ５０値／ＥＣ５０値）と定義した。ＣＣ５０およびＥＣ５０のデータに基づいて選択指数を決定した。
ＣＣ５０の結果および対応する選択指数を表２に挙げる。
実施例１０８：ヒトミクロソーム代謝安定性
ヒトミクロソーム（ＢＤ Ｇｅｎｔｅｓｔ）を被験化合物と共に３７℃で１０分間、１００ｍＭリン酸緩衝液，ｐＨ７．４中でプレインキュベートした。ＮＡＤＰＨまたはＮＡＤＰＨ再生系を添加して最終インキュベーション容量４００μＬにすることにより、反応を開始した。ＮＡＤＰＨ系について、最終インキュベーション物は１μＭの被験化合物、０．５ｍｇ／ｍＬの肝ミクロソームタンパク質、１ｍＭのＮＡＤＰＨを、１００ｍＭリン酸緩衝液，ｐＨ７．４中に含有していた。ＮＡＤＰＨ再生系について、最終インキュベーション物は１μＭの被験化合物、０．５ｍｇ／ｍＬの肝ミクロソームタンパク質、３ｍＭのグルコース−６−リン酸、１ｍＭのＮＡＤＰ、３ｍＭのＭｇＣｌ２および０．０５ｍｇ／ｍＬのグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼを、１００ｍＭリン酸緩衝液，ｐＨ７．４中に含有していた。３７℃で０、３、６、９、１５および３０分のインキュベーション時間の後、各時点から１つの試料を求め、５０μＬの各試料を取り出し、内部標準としての２μＭトルブタミドを含有する４℃に保持したメタノール溶液１５０μＬへ移した。沈殿および遠心の後、試料中に残存する化合物の量をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより決定した。ゼロおよび３０分の時点で無ＮＡＤＰＨまたは無ＮＡＤＰＨ再生系の対照を同様に調製して分析した。
ヒトミクロソームにおける代謝安定性試験の結果を表３に挙げる。
実施例１０９：Ｌｙｓａ溶解度
１０ｍＭ ＤＭＳＯ原液から試料を二重に調製した。ＤＭＳＯを遠心真空蒸発器で蒸発させた後、残留物を０．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）に溶解し、１時間撹拌し、２時間振とうした。一夜後、溶液をマイクロフィルタープレートにより濾過した。次いで、濾液およびそれの１／１０希釈液を直接ＵＶ測定または ＨＰＬＣ−ＵＶにより分析した。さらに、４点検量曲線を１０ｍＭ原液から作成し、化合物の溶解度決定のために用いた。結果はμｇ／ｍＬで得られた。蒸発後の溶液中に測定された試料を試料の計算最大量で割ったパーセントが８０％を超えた場合、溶解度はこの数値より高いと報告した。
Ｌｙｓａの結果を表４に挙げる。
実施例１１０：シトクロムＰ４５０（Ｃｙｐ４５０）誘導スクリーニングアッセイ−ｍＲＮＡ誘導
材料
細胞培養
ヒト凍結保存肝細胞（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，米国カールズバッド）を融解し、コラーゲン１コートした９６ウェルプレートにおいて細胞５２，０００個／ウェルの密度で培養した。付着した後、培地を交換し、細胞を肝細胞維持培地(hepatocyte maintenance medium)（ＨＭＭ；Ｌｏｎｚａ，スイス）中で一夜、前培養した。
翌朝、ゲンタマイシンおよび一定量０．１％のＤＭＳＯを含有するＨＭＭ培地中の化合物を指示した濃度（最高１０μＭ）で細胞に投与した。同様に、陽性誘導化合物の希釈液、オメプラゾール(omeprazole)（ヒトＣＹＰ１Ａ２のプロトタイプ誘導物質；最終濃度：１および１０μＭ）、フェノバルビタール(phenobarbital)（ヒトＣＹＰ２Ｂ６のプロトタイプ誘導物質；最終濃度：１００および１０００μＭ）およびリファンピシン(rifampicin)（ヒトＣＹＰ３Ａ４のプロトタイプ誘導物質；最終濃度：１および１０μＭ）を、ゲンタマイシン含有ＨＭＭ中の１０００倍ＤＭＳＯ原液から調製した。次いで培地交換を行ない、細胞を被験化合物、陽性誘導物質、またはビヒクル（０．１％ ＤＭＳＯ）それぞれに２４時間曝露した。
化合物曝露期間の終了時に、培地を除去し、１００μＬ／ウェルのＭａｇＮＡ Ｐｕｒｅ ＬＣ ＲＮＡ単離用組織溶解緩衝液（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ＡＧ，スイス、ロートクロイツ）を用いて細胞を溶解した。次いでプレートをシールし、さらなる仕上げ処理まで−８０℃で凍結した。
ｍＲＮＡの単離、処理およびｑＲＴ−ＰＣＲ
ＭａｇＮＡ Ｐｕｒｅ ９６システム（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ＡＧ，スイス、ロートクロイツ）およびそれぞれのｃｅｌｌｕｌａｒ ＲＮＡ ｌａｒｇｅ ｖｏｌｕｍｅ ｋｉｔ（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ＡＧ，スイス、ロートクロイツ）を用いて、ＰＢＳで１：１希釈した融解試料からｍＲＮＡの単離を実施した。細胞溶解容量および溶離容量１００μＬを用いた。得られたｍＲＮＡ懸濁液２０μＬを、次いで２０μＬの転写体または第１鎖ｃＤＮＡ合成キット（Ｒｏｃｈｅ ｐｒｉｍｅ Ｓｕｐｐｌｙ，ドイツ、マンハイム）を用いる逆転写に用いた。得られたｃＤＮＡをｑＲＴ−ＰＣＲに用いる前に４０μＬのＨ２Ｏで希釈した。フォワードおよびリバースプライマー、対応するＵＰＬ（すべて、Ｍｉｃｒｏｓｙｎｔｈから，スイス、バルガッハ）およびＴａｑｍａｎ Ｆａｓｔ ａｄｖａｎｃｅｄ ｍａｓｔｅｒ ｍｉｘ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）の使用により、ＡＢＩ ７９００マシーン（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）でｑＲＴ−ＰＣＲを実施した。
計算
各Ｐ４５０のｑＲＴ−ＰＣＲ Ｃｔ値を、同一試料のＲＮ１８Ｓ１のＣｔ値（ｍｉｃｒｏｓｙｎｔｈ，スイス、バルガッハ）と関係づけた。そうすることにより、各△ｃｔ値を計算した。ビヒクル対照試料についてのすべての各△ｃｔ値の平均を用いて、各試料について△△ｃｔ値を計算した（△△ｃｔ値（試料）＝△ｃｔ値（試料）−すべてのビヒクル対照の△ｃｔ値の平均）。各試料の誘導倍率を２＾（−△△ｃｔ）として計算した。次いで処理条件毎に個々の誘導倍率値を平均した（通常はｎ＝３の生物学的反復試料(biological replicates))。
それぞれの陽性誘導化合物条件（ＣＹＰ１Ａ２について１０μＭのオメプラゾール；ＣＹＰ２Ｂ６について１０００μＭのフェノバルビタール；ＣＹＰ３Ａ４について１０μＭのリファンピシン）に対する相対誘導値を、次いで誘導倍率値から下記に従って計算した：
相対誘導（％）＝１００×（Ｔ−Ｖ）／（Ｐ−Ｖ）
Ｔ：被験化合物条件の誘導倍率
Ｐ：陽性誘導化合物の誘導倍率
Ｖ：ビヒクル対照の誘導倍率
ＣＹＰ３Ａ４誘導の結果を表５に示す。

Claims (28)

  1. 式（Ｉ）の化合物
    ［式中：
    Ｒ１は、水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ２は、水素またはハロゲンであり；
    Ｒ３は、水素またはハロゲンであり；
    Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；
    Ｒ５は、水素、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはカルボキシであり；
    Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはカルボキシ−ＣｍＨ２ｍ−であり；
    Ｘは、カルボニルまたはスルホニルであり；
    Ｙは、−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ７）−であり、
    ここで、Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−ＣｍＨ２ｍ−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−ＣｍＨ２ｍ−、−ＣｔＨ２ｔ−ＣＯＯＨ、−ハロＣ１−６アルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ３−７シクロアルキル−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯＯＨ、−ＣｍＨ２ｍ−Ｃ３−７シクロアルキル−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ−ＣｔＨ２ｔ−、カルボキシスピロ［３．３］ヘプチルまたはカルボキシフェニル−ＣｍＨ２ｍ−、カルボキシピリジニル−ＣｍＨ２ｍ−であり；
    Ｗは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｃ１−６アルキル）２−、−Ｏ−またはカルボニルであり；
    ｎは、０または１であり；
    ｍは、０〜７であり；
    ｔは、１〜７である］
    またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマー。
  2. Ｒ１は、水素、クロロ、ブロモまたはメチルであり；
    Ｒ２は、水素またはフルオロであり；
    Ｒ３は、水素、クロロまたはフルオロであり；
    Ｒ４は、メチル、エチルまたはプロピルであり；
    Ｒ５は、水素、ヒドロキシメチル、アミノカルボニル、メトキシカルボニルまたはカルボキシであり；
    Ｒ６は、水素、メチル−Ｏ−カルボニルまたはカルボキシメチルであり；
    Ｘは、カルボニルまたはスルホニルであり；
    Ｙは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−であり、
    ここで、Ｒ７は、水素、メチル、ジフルオロエチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メチル−Ｏ−カルボニルイソプロピル、カルボキシエチル、カルボキシジフルオロエチル、カルボキシプロピル、カルボキシブチル、カルボキシ（ｇｅｍ−ジメチル）メチル、カルボキシ（ｇｅｍ−ジメチル）エチル、カルボキシ（ｇｅｍ−ジメチル）プロピル、カルボキシ（ｇｅｍ−ジメチル）ブチル、カルボキシ（メチル）エチル、カルボキシ（エチル）エチル、カルボキシ（メトキシ）エチル、カルボキシシクロブチル、カルボキシシクロブチルメチル、カルボキシシクロペンチル、カルボキシシクロヘキシル、カルボキシメチルシクロプロピル、カルボキシシクロプロピルメチル、カルボキシシクロブチルメチル、カルボキシスピロ［３．３］ヘプチル、カルボキシメトキシエチル、カルボキシメトキシプロピル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル（ｇｅｍ−ジメチル）ブチル、ヒドロキシ（ｇｅｍ−ジメチル）エチル、カルボキシフェニル、カルボキシピリジニルまたはカルボキシフェニルメチルであり；
    Ｗは、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｏ−またはカルボニルであり；
    ｎは、０または１である；
    請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマー。
  3. 請求項１に記載の式（ＩＡ）の化合物
    ［式中：
    Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ２は、水素またはハロゲンであり；
    Ｒ３は、水素またはハロゲンであり；
    Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；
    Ｒ５は、水素、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはカルボキシであり；
    Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたはカルボキシ−ＣｍＨ２ｍ−であり；
    Ｙは、−Ｎ（Ｒ７）−であり、
    ここで、Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−ＣｍＨ２ｍ−、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−ＣｍＨ２ｍ−、−ＣｔＨ２ｔ−ＣＯＯＨ、−ハロＣ１−６アルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ３−７シクロアルキル−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯＯＨ、−ＣｍＨ２ｍ−Ｃ３−７シクロアルキル−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ−ＣｔＨ２ｔ−、カルボキシスピロ［３．３］ヘプチルまたはカルボキシフェニル−ＣｍＨ２ｍ−、カルボキシピリジニル−ＣｍＨ２ｍ−であり；
    Ｗは、−ＣＨ２−またはカルボニルであり；
    ｍは、０〜７であり；
    ｔは、１〜７である］
    またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマー。
  4. Ｒ１は、クロロ、ブロモまたはメチルであり；
    Ｒ２は、水素またはフルオロであり；
    Ｒ３は、水素、クロロまたはフルオロであり；
    Ｒ４は、メチル、エチルまたはプロピルであり；
    Ｒ５は、水素、ヒドロキシメチル、アミノカルボニル、メトキシカルボニルまたはカルボキシであり；
    Ｒ６は、水素、メチル−Ｏ−カルボニルまたはカルボキシメチルであり；
    Ｙは、−Ｎ（Ｒ７）−であり、
    ここで、Ｒ７は、水素、メチル、ジフルオロエチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メチル−Ｏ−カルボニルイソプロピル、カルボキシエチル、カルボキシジフルオロエチル、カルボキシプロピル、カルボキシブチル、カルボキシ（ｇｅｍ−ジメチル）メチル、カルボキシ（ｇｅｍ−ジメチル）エチル、カルボキシ（ｇｅｍ−ジメチル）プロピル、カルボキシ（ｇｅｍ−ジメチル）ブチル、カルボキシ（メチル）エチル、カルボキシ（エチル）エチル、カルボキシ（メトキシ）エチル、カルボキシシクロブチル、カルボキシシクロブチルメチル、カルボキシシクロペンチル、カルボキシシクロヘキシル、カルボキシメチルシクロプロピル、カルボキシシクロプロピルメチル、カルボキシシクロブチルメチル、カルボキシスピロ［３．３］ヘプチル、カルボキシメトキシエチル、カルボキシメトキシプロピル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル（ｇｅｍ−ジメチル）ブチル、ヒドロキシ（ｇｅｍ−ジメチル）エチル、カルボキシフェニル、カルボキシピリジニルまたはカルボキシフェニルメチルであり；
    Ｗは、−ＣＨ２−またはカルボニルである；
    請求項１または３に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマー。
  5. 請求項１または３に記載の式（ＩＡＡ）の化合物
    ［式中：
    Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ２は、水素またはハロゲンであり；
    Ｒ３は、水素またはハロゲンであり；
    Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；
    Ｒ５は、水素、アミノカルボニルまたはカルボキシであり；
    Ｒ６は、水素であり；
    Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−ＣｍＨ２ｍ−、−ＣｔＨ２ｔ−ＣＯＯＨ、−ＣｍＨ２ｍ−Ｃ３−７シクロアルキル−ＣＯＯＨまたはカルボキシフェニルであり；
    ｍは、０〜７であり；
    ｔは、１〜７である］
    またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマー。
  6. Ｒ１は、クロロまたはメチルであり；
    Ｒ２は、水素またはフルオロであり；
    Ｒ３は、水素またはフルオロであり；
    Ｒ４は、メチルまたはエチルであり；
    Ｒ５は、水素、アミノカルボニルまたはカルボキシであり；
    Ｒ６は、水素であり；
    Ｒ７は、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ジフルオロエチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、カルボキシ（ｇｅｍ−ジメチル）エチル、カルボキシ（ｇｅｍ−ジメチル）プロピル、カルボキシシクロプロピルメチル、カルボキシシクロブチルメチルまたはカルボキシフェニルである；
    請求項１、３または５に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマー。
  7. 請求項１に記載の式（ＩＢ）の化合物
    ［式中：
    Ｒ１は、水素またはハロゲンであり；
    Ｒ２は、水素またはハロゲンであり；
    Ｒ３は、水素またはハロゲンであり；
    Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；
    Ｒ５は、水素であり；
    Ｒ６は、水素またはカルボキシメチルであり；
    Ｙは、−ＣＨ２−または−Ｏ−であり；
    Ｗは、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｃ１−６アルキル）２−または−Ｏ−であり；
    ｎは、０または１である］
    またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマー。
  8. Ｒ１は、水素、クロロまたはブロモであり；
    Ｒ２は、水素またはフルオロであり；
    Ｒ３は、水素またはフルオロであり；
    Ｒ４は、メチルまたはエチルであり；
    Ｒ５は、水素であり；
    Ｒ６は、水素またはカルボキシメチルであり；
    Ｙは、−ＣＨ２−または−Ｏ−であり；
    Ｗは、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−または−Ｏ−であり；
    ｎは、０または１である；
    請求項１または７に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマー。
  9. 請求項１に記載の式（ＩＤ）の化合物
    ［式中：
    Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ２は、水素またはハロゲンであり；
    Ｒ３は、水素またはハロゲンであり；
    Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；
    Ｒ５は、水素、アミノカルボニルまたはカルボキシであり；
    Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルコキシカルボニルであり；
    Ｘは、カルボニルであり；
    Ｙは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ７）−または−ＣＨ２−であり、
    ここで、Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−ＣｍＨ２ｍ−、−ＣｔＨ２ｔ−ＣＯＯＨ、−ＣｍＨ２ｍ−Ｃ３−７シクロアルキル−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ−ＣｔＨ２ｔ−、カルボキシスピロ［３．３］ヘプチルまたはカルボキシフェニル−ＣｍＨ２ｍ−であり；
    ｍは、０〜７であり；
    ｔは、１〜７である］
    またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマー。
  10. Ｒ１は、クロロ、ブロモまたはメチルであり；
    Ｒ２は、水素またはフルオロであり；
    Ｒ３は、水素またはフルオロであり；
    Ｒ４は、メチル、エチルまたはプロピルであり；
    Ｒ５は、水素、アミノカルボニルまたはカルボキシであり；
    Ｒ６は、水素またはメチル−Ｏ−カルボニルであり；
    Ｘは、カルボニルであり；
    Ｙは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−または−ＣＨ２−であり、
    ここで、Ｒ７は、水素、メチル、イソプロピル、ジフルオロエチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、カルボキシ（ｇｅｍ−ジメチル）エチル、カルボキシ（メチル）エチル、カルボキシシクロプロピルメチル、カルボキシフェニル、カルボキシシクロペンチル、カルボキシシクロヘキシル、カルボキシ（ｇｅｍ−ジメチル）プロピル、カルボキシ（ｇｅｍ−ジメチル）ブチル、カルボキシシクロブチルメチル、カルボキシスピロ［３．３］ヘプチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシ（ｇｅｍ−ジメチル）エチルまたはカルボキシフェニルメチルである；
    請求項１または９に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマー。
  11. 請求項１に記載の式（ＩＥ）の化合物
    ［式中：
    Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ２は、水素またはハロゲンであり；
    Ｒ３は、水素またはハロゲンであり；
    Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；
    Ｒ５は、水素またはカルボキシであり；
    Ｒ６は、水素またはカルボキシ−ＣｍＨ２ｍ−であり；
    Ｙは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−または−ＣＨ２−であり、
    ここで、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣｔＨ２ｔ−ＣＯＯＨ、−Ｃ３−７シクロアルキル−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯＯＨ、−ＣｍＨ２ｍ−Ｃ３−７シクロアルキル−ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＯＨ、カルボキシスピロ［３．３］ヘプチルまたはカルボキシフェニル−ＣｍＨ２ｍ−であり；
    Ｗは、−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｃ１−６アルキル）２−であり；
    ｍは、０〜７であり；
    ｔは、１〜７である］
    またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマー。
  12. Ｒ１は、クロロまたはメチルであり；
    Ｒ２は、水素またはフルオロであり；
    Ｒ３は、水素またはフルオロであり；
    Ｒ４は、メチルまたはエチルであり；
    Ｒ５は、水素またはカルボキシであり；
    Ｒ６は、水素またはカルボキシメチルであり；
    Ｙは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−または−ＣＨ２−であり、
    ここで、Ｒ７は、イソプロピル、メチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、カルボキシブチル、カルボキシ（ｇｅｍ−ジメチル）メチル、カルボキシ（ｇｅｍ−ジメチル）エチル、カルボキシ（メチル）エチル、カルボキシシクロブチル、カルボキシシクロプロピルメチル、カルボキシシクロペンチル、カルボキシシクロヘキシル、カルボキシメチルシクロプロピル、カルボキシ（ｇｅｍ−ジメチル）プロピル、カルボキシ（エチル）エチル、カルボキシ（メトキシ）エチル、カルボキシシクロブチルメチル、カルボキシスピロ［３．３］ヘプチル、カルボキシメトキシエチル、カルボキシメトキシプロピル、カルボキシフェニルメチルまたはカルボキシフェニルであり；
    Ｗは、−ＣＨ２−または−Ｃ（ＣＨ３）２−である；
    請求項１または１１に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマー。
  13. 請求項１に記載の式（ＩＥ）の化合物
    ［式中：
    Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ２は、水素またはハロゲンであり；
    Ｒ３は、水素またはハロゲンであり；
    Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；
    Ｒ５は、水素またはカルボキシであり；
    Ｒ６は、水素またはカルボキシ−ＣｍＨ２ｍ−であり；
    Ｙは、−Ｎ（Ｒ７）−であり、
    ここで、Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣｔＨ２ｔ−ＣＯＯＨ、−ＣｍＨ２ｍ−Ｃ３−７シクロアルキル−ＣＯＯＨまたはカルボキシフェニルであり；
    Ｗは、−ＣＨ２−であり；
    ｍは、０〜７であり；
    ｔは、１〜７である］
    またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマー。
  14. Ｒ１は、クロロまたはメチルであり；
    Ｒ２は、水素またはフルオロであり；
    Ｒ３は、水素またはフルオロであり；
    Ｒ４は、メチルまたはエチルであり；
    Ｒ５は、水素またはカルボキシであり；
    Ｒ６は、水素またはカルボキシメチルであり；
    Ｙは、−Ｎ（Ｒ７）−であり、
    ここで、Ｒ７は、水素、メチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、カルボキシ（ｇｅｍ−ジメチル）エチル、カルボキシ（ｇｅｍ−ジメチル）プロピル、カルボキシ（メチル）エチル、カルボキシシクロプロピルメチル、カルボキシシクロペンチル、カルボキシシクロヘキシル、カルボキシシクロブチルメチルまたはカルボキシフェニルであり；
    Ｗは、−ＣＨ２−である；
    請求項１または１３に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマー。
  15. ２−チアゾリル基がさらにＣ１−６アルキルにより置換されている、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマー。
  16. ２−チアゾリル基がさらにメチルにより置換されている、請求項１５に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマー。
  17. メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［（６−オキソ−１，３，４，８，９，９ａ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−２−イル）メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
    メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［（４−オキソ−６，７，９，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル）メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
    メチル （４Ｒ）−６−［［（８ａＲ）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
    メチル （４Ｒ）−６−［［（８ａＳ）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
    メチル （４Ｒ）−６−［［（８ａＳ）−６−オキソ−１，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
    メチル （４Ｒ）−６−［［（８ａＲ）−６−オキソ−１，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
    メチル （４Ｒ）−６−［［（８ａＲ）−６−オキソ−１，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メチル］−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
    エチル （４Ｒ）−６−［［（８ａＲ）−６−オキソ−１，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メチル］−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
    エチル （４Ｓ）−６−［［（８ａＲ）−６−オキソ−１，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］メチル］−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
    エチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−［（６−オキソ−３，４，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
    メチル （４Ｒ）−６−［［（８ａＲ）−３−オキソ−１，２，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
    メチル （４Ｒ）−６−［［（８ａＳ）−３−オキソ−１，２，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
    エチル （４Ｒ）−６−［［（８ａＳ）−３−オキソ−１，２，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
    エチル （４Ｒ）−６−［［（８ａＲ）−３−オキソ−１，２，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
    メチル （４Ｒ）−６−［［（８ａＲ）−１，３−ジオキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
    メチル （４Ｒ）−６−［［（８ａＳ）−１，３−ジオキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
    メチル （４Ｒ）−６−［［（３ａＳ）−１，１−ジオキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジン−５−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
    メチル （４Ｒ）−６−［［（３ａＲ）−１，１−ジオキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，２，５］チアジアゾロ［２，３−ａ］ピラジン−５−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロフェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２−メチル−プロパン酸；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２−メチル−プロパン酸；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
    エチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−［［２−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
    メチル ７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−２，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８ａ−カルボキシレート；
    （Ｒ）−６−［（Ｓ）−２−（４−カルボキシ−フェニル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
    （Ｒ）−６−［（Ｓ）−２−（４−カルボキシ−フェニル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
    （Ｒ）−６−［（Ｓ）−２−（３−カルボキシ−フェニル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
    （Ｒ）−６−［（Ｓ）−２−（２−カルボキシ−フェニル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
    （Ｒ）−６−［（Ｓ）−２−（３−カルボキシ−フェニル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
    ２−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−シクロプロピル−３−オキソ−１，５，６，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８ａ−イル］酢酸；
    ２−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−イソプロピル−３−オキソ−１，５，６，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８ａ−イル］酢酸；
    （Ｒ）−６−［（Ｓ）−２−（１−カルボキシ−１−メチル−エチル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３−メチル−ブタン酸；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３−メチル−ブタン酸；
    １−［［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］メチル］シクロプロパンカルボン酸；
    １−［［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］メチル］シクロプロパンカルボン酸；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３−メチル−ブタン酸；
    １−［［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］メチル］シクロプロパンカルボン酸；
    ３−［（２Ｓ，８ａＲ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］シクロブタンカルボン酸；
    ３−［（８ａＲ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］シクロブタンカルボン酸；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；および
    ７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−シクロプロピル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸．
    ２−［１−［（８ａＲ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］シクロプロピル］酢酸；
    ２−［１−［（８ａＲ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］シクロプロピル］酢酸；
    ２−［１−［（８ａＲ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］シクロプロピル］酢酸；
    （１Ｒ，２Ｒ）−２−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］シクロペンタンカルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ）−２−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］シクロペンタンカルボン酸；
    （１Ｒ，２Ｓ）−２−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］シクロペンタンカルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｓ）−２−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］シクロペンタンカルボン酸；
    ４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］ブタン酸；
    ４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−ブタン酸；
    ４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸；
    （Ｒ）−６−［（Ｓ）−２−（２−カルボキシ−エチル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
    （Ｒ）−６−［（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−カルボキシ−１−メチル−エチル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
    （Ｒ）−６−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−カルボキシ−１−メチル−エチル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
    （Ｒ）−６−［（Ｓ）−２−（１−カルボキシ−シクロブチルメチル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
    ６−［（Ｓ）−２−（１−カルボキシ−シクロブチルメチル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（（Ｒ）−２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
    （Ｒ）−６−［（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−カルボキシ−シクロペンチル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
    （Ｒ）−６−［（Ｓ）−２−（（Ｒ）−（Ｓ）−３−カルボキシ−シクロペンチル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
    （Ｒ）−６−［（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−カルボキシ−シクロペンチル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
    （Ｒ）−６−［（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−カルボキシ−シクロペンチル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
    （Ｒ）−６−［２−（４−カルボキシ−ベンジル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
    （Ｒ）−６−［２−（４−カルボキシ−ベンジル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
    ２−［２−［７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］エトキシ］酢酸；
    ２−［３−［７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］プロポキシ］酢酸；
    メチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−［［２−（５−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンチル）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
    エチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−［［２−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
    エチル （４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−６−［［２−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
    ４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
    ４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロフェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
    ２−［［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］メチル］ブタン酸；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［４−（４−クロロフェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２−メトキシ−プロパン酸；
    ２−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボン酸；
    ５−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］ペンタン酸；
    ３−［［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］メチル］シクロブタンカルボン酸；
    （８Ｒ，８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−シクロプロピル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
    （８Ｓ，８ａＲ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−シクロプロピル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
    （８Ｒ，８ａＳ）−２−シクロプロピル−７−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
    （８Ｓ，８ａＲ）−２−シクロプロピル−７−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
    （８Ｒ，８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−イソプロピル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
    （８Ｓ，８ａＲ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−イソプロピル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
    （８Ｒ，８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−イソプロピル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
    （８Ｓ，８ａＲ）−７−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−イソプロピル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
    （８Ｒ，８ａＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
    （８Ｓ，８ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
    （８Ｒ，８ａＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
    （８Ｓ，８ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
    （８Ｒ，８ａＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
    （８Ｓ，８ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
    メチル （８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−２，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８ａ−カルボキシレート；
    ２−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−１，１−ジメチル−３−オキソ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−８ａ−イル］酢酸；
    ２−［（８ａＲ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−１，１−ジメチル−３−オキソ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−８ａ−イル］酢酸；
    （８Ｓ，８ａＲ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−メチル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
    （８Ｒ，８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−メチル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
    メチル （４Ｒ）−６−［［（８Ｒ，８ａＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−８−カルバモイル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
    メチル （４Ｒ）−６−［［（８Ｓ，８ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−８−カルバモイル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−プロポキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
    ４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−ブタン酸；
    ５−［７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］ピリジン−２−カルボン酸；
    （Ｓ）−６−［（Ｓ）−２−（２−カルボキシ−２，２−ジフルオロ−エチル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
    （８Ｒ，８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
    （８Ｓ，８ａＲ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
    ２−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６−オキソ−１，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−カルボン酸；
    （８Ｒ，８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−イソブチル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
    （８Ｓ，８ａＲ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−イソブチル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
    （８Ｒ，８ａＲ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
    （８Ｓ，８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
    エチル （４Ｒ）−６−［［（８Ｒ，８ａＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
    エチル （４Ｒ）−６−［［（８Ｓ，８ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
    エチル （４Ｒ）−６−［［（８ａＲ）−２−イソプロピル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；および
    エチル （４Ｒ）−６−［［（８ａＳ）−２−イソプロピル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
    （８Ｒ，８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−（２，２−ジフルオロエチル）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
    （８Ｓ，８ａＲ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−（２，２−ジフルオロエチル）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
    エチル （４Ｒ）−６−［［（８ａＲ）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
    および エチル （４Ｒ）−６−［［（８ａＳ）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
    から選択される請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマー。
  18. ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
    （Ｒ）−６−［（Ｓ）−２−（４−カルボキシ−フェニル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
    （Ｒ）−６−［（Ｓ）−２−（４−カルボキシ−フェニル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
    （Ｒ）−６−［（Ｓ）−２−（３−カルボキシ−フェニル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
    （Ｒ）−６−［（Ｓ）−２−（３−カルボキシ−フェニル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３−メチル−ブタン酸；
    １−［［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］メチル］シクロプロパンカルボン酸；
    １−［［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］メチル］シクロプロパンカルボン酸；
    １−［［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］メチル］シクロプロパンカルボン酸；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；および
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
    ４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−ブタン酸；
    ４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−ブタン酸；
    （Ｒ）−６−［（Ｓ）−２−（１−カルボキシ−シクロブチルメチル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル；
    ６−［（Ｓ）−２−（１−カルボキシ−シクロブチルメチル）−３−オキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルメチル］−４−（（Ｒ）−２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル；
    ３−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｓ）−５−エトキシカルボニル−４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；
    （８Ｓ，８ａＲ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−シクロプロピル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
    （８Ｓ，８ａＲ）−２−シクロプロピル−７−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
    （８Ｓ，８ａＲ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−イソプロピル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
    （８Ｓ，８ａＲ）−７−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−イソプロピル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
    （８Ｓ，８ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
    （８Ｓ，８ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
    （８Ｓ，８ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−［［（４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−５−メトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
    （８Ｒ，８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−メチル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
    メチル （４Ｒ）−６−［［（８Ｒ，８ａＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−８−カルバモイル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
    メチル （４Ｒ）−６−［［（８Ｓ，８ａＲ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−８−カルバモイル−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル］メチル］−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボキシレート；
    ４−［（８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル］−２，２−ジメチル−ブタン酸；
    （８Ｒ，８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
    （８Ｓ，８ａＲ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−（シクロプロピルメチル）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
    ２−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−６−オキソ−１，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−カルボン酸；
    （８Ｒ，８ａＲ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
    （８Ｓ，８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
    （８Ｒ，８ａＳ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−（２，２−ジフルオロエチル）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；および
    （８Ｓ，８ａＲ）−７−［［（４Ｒ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−エトキシカルボニル−２−チアゾール−２−イル−１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル］メチル］−２−（２，２−ジフルオロエチル）−３−オキソ−５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−カルボン酸；
    から選択される請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩類もしくは鏡像異性体もしくはジアステレオマー。
  19. 式（Ａ）の化合物
    を塩基の存在下で
    と反応させる
    ［式中のＲ１〜Ｒ６、Ｘ、Ｙ、Ｗおよびｎは、請求項１〜１６のいずれか１項に定めたものである］ことを含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
  20. 療法有効物質として使用するための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
  21. 請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物および医薬的に不活性なキャリヤーを含む医薬組成物。
  22. Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療または予防のための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  23. Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療用または予防用の医薬の調製のための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  24. Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療または予防のための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
  25. ＨＢＶキャプシド阻害薬としての、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
  26. 請求項１９の方法に従って製造した、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
  27. Ｂ型肝炎ウイルス感染症を治療または予防するための方法であって、有効量の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
  28. 前記に記載した発明。
JP2016572899A 2014-03-07 2015-03-04 Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療および予防のための新規な６−縮合ヘテロアリールジヒドロピリミジン Active JP6306750B2 (ja)

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