RS58548B1 - Čvrsta forma (s)-3-(4-((4-(morfolinometil)benzil)oksi)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorida - Google Patents

Čvrsta forma (s)-3-(4-((4-(morfolinometil)benzil)oksi)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorida

Info

Publication number
RS58548B1
RS58548B1 RS20190420A RSP20190420A RS58548B1 RS 58548 B1 RS58548 B1 RS 58548B1 RS 20190420 A RS20190420 A RS 20190420A RS P20190420 A RSP20190420 A RS P20190420A RS 58548 B1 RS58548 B1 RS 58548B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
solid form
salt
maxima
representative
Prior art date
Application number
RS20190420A
Other languages
English (en)
Inventor
Benjamin M Cohen
John F Traverse
Jean Xu
Ying Li
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49054882&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS58548(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of RS58548B1 publication Critical patent/RS58548B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/06—Anabolic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)

Description

1. POLJE
[0001] Opisane su soli i čvrste forme jedinjenja formule (I) ili njihovi stereoizomeri, čvrste forme njihovih soli, kao i postupci sinteze tih soli i čvrstih formi.
Takođe su opisane farmaceutske kompozicije koje sadrže ove soli i čvrste forme, kao i postupci lečenja, prevencije i kontrole različitih poremećaja, primenom kompozicija, soli i čvrstih formi.
2. OSNOVA
(a) Patobiologija kancera i drugih bolesti
[0002] Kancer se primarno odlikuje povećanjem broja izmenjenih ćelija koje su nastale od normalnog tkiva, invazijom ovih izmenjenih ćelija u susedna tkiva ili širenjem malignih ćelija limfatičnim ili krvnim putem u regionalne limfne čvorove ili na udaljena mesta (metastaza). Klinički podaci i molekularno-biološke studije ukazuju da je kancer višefazni proces, koji započinje neznatnim pre-neoplastičnim promenama, koje se, pod određenim uslovima, mogu razviti u neoplazije. Neoplastične lezije se dalje mogu klonski umnožavati i razviti sposobnost invazije, rasta, metastaze i heterogenosti, naročito u uslovima u kojima neoplastične ćelije uspevaju da izbegnu imunološki nadzor domaćina. Roitt, I, Brostoff, J i Kale, D. Immunology, 17, 1-17.12 (3. izdanje, Mosby, St Lousi, Mo., 1993).
[0003] Mnogi tipovi kancera povezani su sa formiranjem novih krvnih sudova, procesom koji se naziva angliogeneza. Otkriveno je nekoliko mehanizama uključenih u tumoromindukovanu angiogenezu. Najdirektniji među navedenim mehanizmima je sekrecija citokina sa angiogenim svojstvima od strane tumorskih ćelija, kao što je na primer, faktor nekroze tumora α (TNF-α).
[0004] Nekoliko drugih bolesti i poremećaja povezano je ili se odlikuje nepoželjnom angiogenezom. Na primer, pojačana ili nekotrolisana angiogeneza javlja se u brojnim bolestima i medicinskim stanjima, koja uključuju bez ograničenja, neovaskularne bolesti oka, horoidne neovaskularne bolesti, neovaskularne bolesti mrežnjače, rubeozis (neovaskularizacija šarenice oka), virusne bolesti, genetičke bolesti, inflamatorne bolesti, alergijske bolesti i autoimunske bolesti. Primeri ovih bolesti obuhvataju, bez ograničenja, dijabetsku retinopatiju, retinopatiju kod prevremeno rođenih beba, odbacivanje kornealnog umetka, neovaskularni glaukom, retrolentalnu fibroplaziju; artritis; i proliferativnu vitroretinopatiju.
[0005] Saglasno tome, jedinjenja koja kontrolišu angiogenezu ili inhibiraju produkciju nekih citokina, uključujući TNF-α, mogu biti korisna u tretiranju i prevenciji tih bolesti i stanja.
(b) Postupci tretiranja kancera
[0006] Trenutne terapije kancera obuhvataju hiruršku intervenciju, hemoterapiju, hormonsku terapiju i/ili radijacionu terapiju koje se primenjuju sa ciljem da se uklone neoplastične ćelije kod pacijenta (videti, na primer, Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein i Federman, urednici, poglavlje 12, odeljak IV). Od nedavno, u terapiji kancera dostupne su biološke terapije ili imunoterapije. Svi ovi pristupi imaju značajne nedostatke. Hirurška intervencija, na primer, može biti kontraindikovana usled zdravstvenog stanja ili starosti pacijenta ili može biti neprihvatljiva za pacijenta.
[0007] Takođe, u nekim slučajevima hirurška intervencija ne može u potpunosti da ukloni neoplastično tkivo. Radijaciona terapija je efikasna samo onda kada neoplastične ćelije ispoljavaju veću osetljivost na zračenje od zdravog tkiva. Radiociona terapija može izazvati ozbiljne sporedne efekte. Hormonska terapija se retko primenjuje kao samostalna terapija. Iako hormonska terapija može biti efikasna, ona se često koristi kako bi sprečila ili odložio relaps kancera, nakon što je najveći deo kancerskih ćelija odstranjen primenom drugih tretmanima. Biološke terapije i imunoterapije su ograničene brojem, a uz to, i one mogu izazvati sporedne efekte, kao što su osip ili otok, simptomi gripa, na primer groznicu, hladan znoj ili umor, probleme sa digestivnim traktom ili alergijske reakcije.
[0008] Kada je reč o hemoterapiji, danas su dostupni brojni hemoterapeutici koji se koriste u terapiji kancera. Većina kancerskih hemoterapeutika inhibira sintezu DNK, bilo direktno ili indirektno, putem inhibicije biosinteze prekursora dezoksiribonukleotid-trifosfata, čime se ograničava replikacija DNK i sledstveno, deoba ćelije. Gilman i sar., Goodman i Gliman: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10. izdanje (McGraw Hill, New York).
[0009] Uprkos dostupnosti velikog broja hemoterapeutika, hemoterapija ima značajne nedostatke. Stockdale, Medicine vol. 3, Runbenstein i Federman, urednici, poglavlje 12, odeljak 10, 1998. Gotovo svi hemoterapeutici su toksični, a hemoterapija izaziva ozbiljne i često pogubne sporedne efekte, kao što su povraćanje, smanjenje koštane srži, i imunosupresiju. Uz to, čak i pri kombinovanoj primeni hemoterapeutskih agenasa, mnogi tumori pokazuju rezistenciju ili dovode do rezistencije na hemoterapeutske agense. Zapravo, ćelije koje ispoljavaju rezistenciju na određene hemoterapeutske agense primenjene u jednom protokolu, obično ispoljavaju rezistenciju i na druge lekove, čak i kada drugi lekovi deluju posredstvom mehanizama koji se razlikuju od onih mehanizama na kojima se zasniva delovanje hemoterapeutika. Ovaj fenomen se naziva plejotropna rezistencija ili višestruka rezistencija na lekove. Upravo su zbog rezistencije na lekove, mnogi kanceri neosetljivi ili postaju neosetljivi na lečenje hemoterapijskim protokolima.
[0010] Postoje brojne bolesti i stanja koja su povezana sa neželjenom angliogenezom, a koja se teško tretiraju i leče. Neka jedinjenja, međutim, kao što su protamin, heparin i steroidi, mogu se koristiti u terapiji izvesnih bolesti. Taylor i sar., Nature 297: 307 (1982); Folkman i sar., Science 221:719 (1983); i SAD patentne prijave broj 5,001,116 i 4,994,443.
[0011] Međutim, i dalje postoji potreba za bezbednim i efikasnim postupcima lečenja, prevencije i kontrole kancera, i drugih bolesti i stanja, uključujući i bolesti koje se rezistentne na na standardne tretmane, kao što su hirurška operacija, radijaciona terapija i hormonska terapija, uz smanjenje ili potpunu eliminaciju toksičnosti i/ili sporednih efekata povezanih sa primenom konvencionalnih terapija.
(c) Soli i čvrste forme
[0012] Jedinjenja koja sadrže bazni deo, sa kiselina mogu da formiraju soli. Različite soli jednog jedinjenja mogu ispoljavati različita svojstva koja se odnose na stabilnost, preradljivost, efikasnost in vivo. Fizička svojstva nekih soli datog jedinjenja mogu omogućiti ili olakšati izolovanje optičkih stereoizmerno čistih formi ovog jedinjenja.
[0013] Jedinjenja mogu postojati u vidu različitih čvrstih formi. Izbor čvrtse forme farmaceutskog jedinjenja utiče na njegova fizička i hemijska svojstva, koja mogu biti korisna ili štetna za preradu, formulisanje, stabilnost i biodostupnost, što su samo neka važna farmaceutska svojstva. Potencijalne farmaceutski prihvatljive čvrste forme obuhvataju kristalne čvrste forme i amorfne čvrste forme. Odlika amorfnih čvrstih formi je odsustvo trajnog strukturnog poretka, dok se kristalne čvrste forme odlikuju strukturnom pravilnošću. Poželjna klasa farmaceutskih čvrstih formi zavisi od specifične primene; amorfne čvrste forme se često selektuju na osnovu, na primer, pojačane rastvorljivosti, dok su za kristalne čvrste forme poželjna svojstva na primer, fizička ili hemijska stabilnost (videti, na primer, S.R: Vippagunta i sar., Adv. Drug. Deliv. Rev., (2001) 48:3-26; L. Yu, Adv. Drug. Deliv. Rev., (2001) 48:27-42.
[0014] Bez obzira na to da li su u kristalnoj ili amorfnoj formi, potencijalne čvrste forme farmaceutskog jedinjenja mogu biti u vidu monokomponentnih ili polikomponentnih čvrstih materija. Monokomponentni materijali suštinski sadrže samo jedno farmaceutsko jedinjenje u odsustvu drugih jedinjenja. Različitosti unutar monokomponentnih kristalnih materijala mogu nastati usled polimorfizma, koji se odnosi na fenomen da jedno farmaceutsko jedinjenje može postojati u više različitih trodimenzionalnih aranžmana (videti, na primer, S.R. Byrn i sar., Solid State Chemistry of Drugs (1999), SSCI, West Lafayette).
[0015] Dodatna varijabilnost među potencijalnim čvrstim formama farmaceutskog jedinjenja može nastati usled mogućnosti postojanja polikomponentnih čvrstih materijala. Kristalne čvrste supstance koje sadrže dve ili više jonskih vrsta nazivaju se soli (videti, na primer, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P.H., Stahl i S.G. wermuth, urednici (2002), Wile, Weinheim). Dodatni tipovi polikomponentnih čvrstih materija koje potencijalno mogu omogućiti poboljšanje svojstava farmaceutskog jedinjenja ili njegove soli, obuhvataju, na primer, hidrate, solvate, ko-kristale i klatrate, između ostalih (videti, na primer, S.R. Byrns i sar., Solid State Chemistry of Drugs (1999), SSCI, West Lafayette). Uz to, polikomponentne kristalne forme potencijalno mogu biti polimorfne, tako da polikomponentna kompozicija može postojati u više od jednog kristalnog aranžmana. Otkriće čvrstih formi od velikog je značaja u razvoju bezbednog, efikasnog, stabilnog i tržišno podobnog farmaceutskog jedinjenja. US 2011/196150 uopšteno opisuje čvrstu formu 3-metil-3-(4-((4-(morfolinometil)benzil)oksi)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona.
3. SAŽETAK
[0016] Opisane su soli i čvrste forme jedinjenja formule (I) ili njegovih stereoizomera, čvrste forme soli i postupci sintetisanja soli i čvrstih formi.
[0017] Takođe su opisane soli i čvrste forme racemskog jedinjenja formule (I), čvrste forme soli, kao i postupci sintetisanja tih soli i čvrstih formi. Opisane su i čvrste forme koje sadrže racemsko Jedinjenje formule (I) i, u značajnoj meri, jednu ili više dodatnih vrsta, kao što su joni i/ili molekuli.
[0019] Takođe su opisane soli i čvrste forme jedinjenja formule (I-S), čvrste forme ovih soli i postupci sintetisanja tih soli i čvrstih formi. Opisane su i čvrste forme koje sadrže Jedinjenje formule (I-S) i značajnu količinu jedne ili više dodatnih vrsta, kao što su joni i/ili molekuli.
[0019] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena čvrsta forma HCl soli Jedinjenja (I-S):
pri čemu čvrsta forma predstavlja kristalnu Formu A okarakterisanu pomoću profila XRPD koji sadrži pikove na približno 15.09, 15.94 i 22.30 2θ stepeni. Čvrste forme koje su ovde opisane obuhvataju, bez ograničenja, hidrate, anhidrate, solvate, kao i kristale i amorfne forme. Te čvrste forme mogu se primeniti kao aktivni farmaceutski sastojci u pripremi formulacija za primenu kod životinja ili ljudi. Stoga je ovde opisana i primena navedenih čvrstih formi kao finalnih lekova. Neki oblici izvođenja obezbeđuju čvrste forme koje se mogu primeniti u pripremi konačnih doznih formi poboljšanih svojstava, na primer, poboljšane tečljivosti, kompaktibilnosti, sposobnosti tabletiranja, povećane stabilnosti, kao i sa poboljšanom kompaktnošću ekscipijensa, na primer, što je sve od značaja za proizvodnju, preradu, formulaciju i/ili skladištenje finalnog oblika leka. Takođe su opisane farmaceutske kompozicije koje sadrže monokomponentnu kristalnu formu, polikomponentnu kristalnu formu, monokomponentnu amorfnu formu i/ili polikomponentnu amorfnu formu koje sadrže Jedinjenje formule (I) ili njegov stereoizomer i neki farmaceutski prihvatljiv diluent, eksipijens ili nosač.
[0020] Opisane su farmaceutske kompozicije, jedinične dozne forme, dozni režimi i kompleti koji sadrže soli i čvrste forme.
[0021] Opisani su i postupci lečenja, prevencije i kontrole različitih poremećaja, primenom kompozicija, soli i čvrstih formi. Postupci se sastoje od administracije kod pacijenta kojem je potreban tretman ili lečenje, terapeutski efektivne količine soli ili čvrste forme saglasno pronalasku. Dalje su opisani postupci prevencije različitih bolesti i poremećaja, koji se sastoje od administriranja pacijentu profilaktički efikasne količine soli ili čvrste forme saglasno pronalasku.
4. KRATAK OPIS CRTEŽA
SL. 1 predstavlja reprezentativni XRPD profil anhidrata Jedinjenja (I-S).
SL. 2 predstavlja reprezentativni DSC termogram anhidrata Jedinjenja (I-S).
SL. 3 predstavlja reprezentativni TGA termogram anhidrata Jedinjenja (I-S).
SL. 4 predstavlja reprezentativni DVS grafik anhidrata Jedinjenja (I-S).
SL. 5 predstavlja reprezentativni XRPD profil hidrata Jedinjenja (I-S).
SL. 6 predstavlja reprezentativni DSC termogram hidrata Jedinjenja (I-S).
SL. 7 predstavlja reprezentativni TGA termogram hidrata Jedinjenja (I-S).
SL. 8 predstavlja reprezentativni XRPD profil THF solvata Jedinjenja (I-S).
SL. 9 predstavlja reprezentativni DSC termogram THF solvata Jedinjenja (I-S).
SL. 10 predstavlja reprezentativni TGA termogram THF solvata Jedinjenja (I-S).
SL. 11 predstavlja reprezentativni XRPD profil bezilatne soli Jedinjenja (I-S).
SL. 12 predstavlja reprezentativni DSC termogram bezilatne soli Jedinjenja (I-S).
SL. 13 predstavlja reprezentativni TGA termogram bezilatne soli Jedinjenja (I-S).
SL. 14 predstavlja reprezentativni DVS grafik bezilatne soli Jedinjenja (I-S).
SL. 15 predstavlja reprezentativni<1>H-NMR spektar bezilatne soli Jedinjenja (I-S).
SL. 16 predstavlja reprezentativni XRPD profil DMSO solvata bezilatne soli Jedinjenja (I-S).
SL. 17 predstavlja reprezentativni DSC termogram DMSO solvata bezilatne soli Jedinjenja (I-S).
SL. 18 predstavlja reprezentativni TGA termogram DMSO solvata bezilatne soli Jedinjenja (I-S).
SL. 19 predstavlja reprezentativni<1>H-NMR spektar DMSO solvata bezilatne soli Jedinjenja (I-S).
SL. 20 predstavlja reprezentativni XRPD profil D-tartaratne soli Jedinjenja (I-S).
SL. 21A predstavlja reprezentativni DSC termogram D-tartaratne soli Jedinjenja (I-S). SL. 21B predstavlja reprezentativni TGA termogram D-tartaratne soli Jedinjenja (I-S). SL. 22 predstavlja reprezentativni<1>H-NMR spektar D-tartaratne soli Jedinjenja (I-S). SL. 23 predstavlja reprezentativni XRPD profil hemi D-tartaratne soli Jedinjenja (I-S). SL. 24A predstavlja reprezentativni DSC termogram hemi D-tartaratne soli Jedinjenja (I-S).
SL. 24B predstavlja reprezentativni TGA termogram hemi D-tartaratne soli Jedinjenja (I-S).
SL. 25 predstavlja reprezentativni<1>H-NMR spektar hemi D-tartaratne soli Jedinjenja (I-S).
SL. 26 predstavlja reprezentativni XRPD profil L-tartaratne soli Jedinjenja (I-S).
SL. 27A predstavlja reprezentativni DSC termogram L-tartaratne soli Jedinjenja (I-S). SL. 27B predstavlja reprezentativni TGA termogram L-tartaratne soli Jedinjenja (I-S). SL. 28 predstavlja reprezentativni<1>H-NMR spektar L-tartaratne soli Jedinjenja (I-S). SL. 29 predstavlja reprezentativni XRPD profil tozilatne soli Jedinjenja (I-S).
SL. 30A predstavlja reprezentativni DSC termogram tozilatne soli Jedinjenja (I-S).
SL. 30B predstavlja reprezentativni TGA termogram tozilatne soli Jedinjenja (I-S).
SL. 31 predstavlja reprezentativni<1>H-NMR spektar tozilatne soli Jedinjenja (I-S).
SL. 32 predstavlja reprezentativni XRPD profil soli (+) kamfor-sulfonske kiseline Jedinjenja (I-S).
SL. 33 predstavlja reprezentativni DSC termogram soli (+) kamfor-sulfonske kiseline Jedinjenja (I-S).
SL. 34 predstavlja reprezentativni TGA termogram soli (+) kamfor-sulfonske kiseline Jedinjenja (I-S).
SL. 35 predstavlja reprezentativni<1>H-NMR spektar soli (+) kamposulfonske kiseline Jedinjenja (I-S).
SL. 36 predstavlja reprezentativni XRPD profil Forme A HCl soli Jedinjenja (I-S).
SL. 37 predstavlja reprezentativni kristalni oblik Forme A HCl soli Jedinjenja (I-S).
SL. 38 predstavlja reprezentativni DSC termogram Forme A HCl soli Jedinjenja (I-S). SL. 39 predstavlja reprezentativni TGA termogram Forme A HCl soli Jedinjenja (I-S). SL. 40 predstavlja reprezentativni<1>H-NMR spektar Forme A HCl soli Jedinjenja (I-S). SL. 41 predstavlja reprezentativni DVS grafik Forme A HCl soli Jedinjenja (I-S).
SL. 42 predstavlja reprezentativne XRPD profile Forme A HCl soli Jedinjenja (I-S), pre i nakon ciklusa apsorpcije/desorpcije.
SL. 43 predstavlja reprezentativni XRPD profil Forme A HCl soli Jedinjenja (I-S), nakon primene 2000-psi u periodu od 1 minute.
SL. 44 predstavlja reprezentativni XRPD profil Forme B HCl soli Jedinjenja (I-S).
SL. 45 predstavlja reprezentativni kristalni oblik Forme B HCl soli Jedinjenja (I-S).
SL. 46 predstavlja reprezentativni DSC termogram Forme B HCl soli Jedinjenja (I-S). SL. 47 predstavlja reprezentativni TGA termogram Forme B HCl soli Jedinjenja (I-S). SL. 48 predstavlja reprezentativni<1>H-NMR spektar Forme B HCl soli Jedinjenja (I-S). SL. 49 predstavlja reprezentativni XRPD profil Forme B HCl soli Jedinjenja (I-S), nakon skladištenja na sobnoj temperaturi.
SL. 50 predstavlja reprezentativni XRPD profil Forme C HCl soli Jedinjenja (I-S).
SL. 51 predstavlja reprezentativni kristalni oblik Forme C HCl soli Jedinjenja (I-S).
SL. 52 predstavlja reprezentativni DSC termogram Forme C HCL soli Jedinjenja (I-S). SL. 53 predstavlja reprezentativni TGA termogram Forme C HCl soli Jedinjenja (I-S). SL. 54 predstavlja reprezentativni XRPD profil Forme C HCl soli Jedinjenja (I-S), nakon grejanja na 165°C.
SL. 55 predstavlja reprezentativni<1>H-NMR spektar Forme C HCl soli Jedinjenja (I-S). SL. 56 predstavlja reprezentativne XRPD profil Forme C HCl soli Jedinjenja (I-S), pre i nakon ciklusa apsorpcije/desorpcije.
SL. 57 predstavlja reprezentativni XRPD profil Forme D HCl soli Jedinjenja (I-S).
SL. 58 predstavlja reprezentativni kristalni oblik Forme D HCl soli Jedinjenja (I-S).
SL. 59 predstavlja reprezentativni DSC termogram Forme D HCl soli Jedinjenja (I-S). SL. 60 predstavlja reprezentativni TGA termogram Forme D HCl soli Jedinjenja (I-S). SL. 61 predstavlja reprezentativni<1>H-NMR spektar Forme D HCl soli Jedinjenja (I-S). SL. 62 predstavlja reprezentativni DVS grafik Forme D HCl soli Jedinjenja (I-S).
SL. 63 predstavlja reprezentativne XRPD profile Forme D HCl soli Jedinjenja (I-S), pre i nakon ciklusa apsorpcije/desorpcije.
SL. 64 predstavlja reprezentativni XRPD profil Forme E HCl soli Jedinjenja (I-S).
SL. 65 predstavlja reprezentativni kristalni oblik Forme E HCl soli Jedinjenja (I-S).
SL. 66 predstavlja reprezentativni DSC termogram Forme E HCl soli Jedinjenja (I-S). SL. 67 predstavlja reprezentativni TGA termogram Forme E HCl soli Jedinjenja (I-S). SL. 68 predstavlja reprezentativni<1>H-NMR spektar Forme E HCl soli Jedinjenja (I-S). SL. 69 predstavlja reprezentativni DVS grafik Forme E HCl soli Jedinjenja (I-S).
SL. 70 predstavlja reprezentativne XRPD profile Forme E HCl soli Jedinjenja (I-S), pre i nakon ciklusa apsorpcije/desorpcije.
SL. 71 predstavlja reprezentativni XRPD profil Forme E HCl soli Jedinjenja (I-S), nakon grejanja na 120°C.
SL. 72 predstavlja reprezentativni XRPD profil Forme E HCl soli Jedinjenja (I-S), nakon grejanja na 190°C.
SL. 73 predstavlja reprezentativni XRPD profil Forme F HCl soli Jedinjenja (I-S).
SL. 74 predstavlja reprezentativni kristalni oblik Forme F HCl soli Jedinjenja (I-S).
SL. 75 predstavlja reprezentativni DSC termogram Forme F HCl soli Jedinjenja (I-S). SL. 76 predstavlja reprezentativni TGA termogram Forme F HCl soli Jedinjenja (I-S). SL. 77 predstavlja reprezentativni<1>H-NMR spektar Forme F HCl soli Jedinjenja (I-S). SL. 78 predstavlja reprezentativni DVS grafik Forme F HCl soli Jedinjenja (I-S).
SL. 79 predstavlja reprezentativne XRPD profile Forme F HCl soli Jedinjenja (I-S), pre i nakon ciklusa apsorpcije/desorpcije.
SL. 80 predstavlja reprezentativni XRPD profil Forme F HCl soli Jedinjenja (I-S), nakon grejanja na 120°C.
SL. 81 predstavlja reprezentativni TGA termogram Forme F HCl soli Jedinjenja (I-S), nakon grejanja na 120°C.
SL. 82 predstavlja reprezentativni XRPD profil Forme G HCl soli Jedinjenja (I-S).
SL. 83 predstavlja reprezentativni DSC termogram Forme G HCl soli Jedinjenja (I-S). SL. 84 predstavlja reprezentativni TGA termogram Forme G HCl soli Jedinjenja (I-S). SL. 85 predstavlja reprezentativni<1>H-NMR spektar Forme G HCl soli Jedinjenja (I-S). SL. 86 predstavlja reprezentativni XRPD profil Forme H HCl soli Jedinjenja (I-S).
SL. 87 predstavlja reprezentativni DSC termogram Forme H HCl soli Jedinjenja (I-S). SL. 88 predstavlja reprezentativni TGA termogram Forme H HCl soli Jedinjenja (I-S). SL. 89 predstavlja reprezentativni<1>H-NMR spektar profil Forme H HCl soli Jedinjenja (I-S).
SL. 90 predstavlja reprezentativni XRPD profil Forme I HCl soli Jedinjenja (I-S).
SL. 91 predstavlja reprezentativni XRPD profil Forme I HCl soli Jedinjenja (I-S), nakon ispiranja rastvorom MeOAc.
SL. 92 predstavlja reprezentativni XRPD profil Forme J HCl soli Jedinjenja (I-S).
SL. 93 predstavlja reprezentativni DSC termogram Forme J HCl soli Jedinjenja (I-S). SL. 94 predstavlja reprezentativni TGA termogram Forme J HCl soli Jedinjenja (I-S). SL. 95 predstavlja reprezentativni XRPD profil Forme K HCl soli Jedinjenja (I-S).
SL. 96 predstavlja reprezentativni XRPD profil Forme K HCl soli Jedinjenja (I-S), nakon skladištenja na sobnoj temperaturi.
SL. 97 predstavlja reprezentativni XRPD profil anhidrata racemskog Jedinjenja (I).
SL. 98A predstavlja reprezentativni DSC termogram anhidrata racemskog Jedinjenja (I). SL. 98B predstavlja reprezentativni TGA termogram anhidrata racemskog Jedinjenja (I). SL. 99 predstavlja reprezentativni XRPD profil hidrata racemskog Jedinjenja (I).
SL. 100A predstavlja reprezentativni DSC termogram hidrata racemskog Jedinjenja (I). SL. 100B predstavlja reprezentativni TGA termogram hidrata racemskog Jedinjenja (I). SL. 101 predstavlja reprezentativni XRPD profil hidrata HCl soli racemskog Jedinjenja (I).
SL. 102A predstavlja reprezentativni DSC termogram hidrata HCl soli racemskog Jedinjenja (I).
SL. 102B predstavlja reprezentativni TGA termogram hidrata HCl soli racemskog Jedinjenja (I).
SL. 103 predstavlja reprezentativni DVS grafik hidrata HCl soli racemskog Jedinjenja (I). SL. 104 predstavlja reprezentativni XRPD profil MeOH solvata hlorovodonične soli racemskog Jedinjenja (I).
SL. 105 predstavlja reprezentativni XRPD stog grafik formi HCl soli Jedinjenja (I-S).
5. DETALJAN OPIS
5.1. Soli i čvrste forme Jedinjenja (I-S) i njihova sinteza
[0023] Jedinjenje (I-S) je (S) stereoizomer 3-(4-((4-(morfolinometil)benzil)oksi)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona. Postupci dobijanja racemskog 3-(4-((4-(morfolinometil)benzil)oksi)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona opisani su SAD patentnoj objavi br.2011/0196150. Jedinjenje (I-S) ima sledeću strukturu:
[0024] Opisane su soli Jedinjenja (I-S). Jedinjenje (I-S) može biti so opšte formule H-X, naznačena time da X može biti F, Cl, Br, I, RSO3ili RCO2, naznačeno time da R može biti alkil, aril, supstituisani alkil, supstituisani aril, ili hidroksi grupa. Jedinjenje (I-S) može biti tartaratna so, na primer, D ili L, ili hemitartaratna so. So može biti so benzen-sulfonske kiseline, p-toluensulfonske kiseline, (+) kamfor-sulfonske kiseline, D-tartaratne kiseline ili L-tartaratne kiseline. So može biti karbonatna ili sulfatna so. U jednom obliku izvođenja, so je hlorovodonična so. Bez ograničenja teorijskim razmatranjima, kiseline su vezane za baznim azotom morfolinskog prstena Jedinjenja (I-S).
[0025] Takođe je opisane čvrsta forma soli Jedinjenja (I-S) i soli Jedinjenja (I-S). Ova čvrsta forma može biti anhidrat, hidrat ili solvat. Solvat može biti tetrahidrofuran ili dimetil sulfoksid.
[0026] U značenju koje je ovde primenjeno i ako nije drugačije naznačeno, izraz “čvrsta forma” i srodne formulacije odnosi se na fizičku formu koja pretežno nije u tečnom ili gasovitom stanju. Čvrste forme mogu biti kristalna forma, amorfna forma ili mešavina ovih formi. U konkretnim oblicima izvođenja, čvrste forme mogu biti tečni kristali.
[0027] U nekim oblicima izvođenja, Jedinjenje (I-S) je monokomponenta ili polikomponentna čvrsta forma. “Monokomponentna” čvrsta forma koja sadrži Jedinjenje (I-S), suštinski se sastoji od Jedinjenja (I-S). “Polikomponentna” čvrsta forma koja sadrži Jedinjenje (I-S), u sastavu čvrste forme sadrži i značajnu količinu jedne ili više drugih vrsta, kao što su joni i/ili molekuli. Na primer, u nekim oblicima izvođenja, kristalna polikomponentna čvrsta forma koja sadrži Jedinjenje (I-S) dodatno sadrži jednu ili više vrsta, koje su ne-kovalentno vezane na pravilnim pozicijama u kristalnoj rešetki. U jednom obliku izvođenja, polikomponentna čvrsta forma, saglasno pronalasku, jeste ko-kristal.
[0028] U značenju koje je ovde primenjeno, i ako nije drugačije naznačeno, izraz “kristal” i srodni izraz, kada se koriste da opišu supstance, modifikacije, materijal, komponente ili proizvode, ukoliko nije drugačije naznačeno, označava da je supstanca, modifikacija, materijal, komponenta ili proizvod suštinski kristalan, što se potvrđuje difrakcijom X zraka. Videti, na primer, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21. izdanje, Lippincott, Williams and Wilkins, Baltimore, MD (2005); The United States Pharmacopeia, 23. izdanje, 1843-1844 (1995).
[0029] U značenju koje je ovde primenjeno, i ako nije drugačije naznačeno, termin “kristalne forme” i srodni termini odnose se na čvrste forme koje su kristalne. Kristalne forme obuhvataju monkomponentne kristalne forme i polikomponentne kristalne forme, i uključuju, bez ograničenja, polimorfe, rastvore, hidrate, i druge molekulske komplekse, kao i soli, rastvore soli, hidrate soli i druge molekulske komplekse soli i njihovih polimorfa. U nekim oblicima izvođenja, kristalna forma supstance može suštisksi biti bez amorfnih formi i/ili drugih kristalnih formi. U nekim oblicima izvođenja, kristalna forma supstance može sadržati manje od oko 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% ili 50% jedne ili više amorfnih formi i/ili kristalnih formi. U nekim oblicima izvođenja, kristalna forma supstance može biti oko 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91% ili 90% fizički i/ili hemijski čista.
[0030] Takođe su opisani polimorfi različitih soli Jedinjenja (I-S). U značenju koje je ovde primenjeno i ako nije drugačije naznačeno, termin “polimorfi”, “polimorfne forme” i srodni termini, odnose se na dve ili više kristalnih formi koje se suštinski sastoje od istog molekula, više molekula ili jona. Kao i različite kristalne forme, različiti polimorfi mogu imati različita svojstva, kao na primer, temperaturu topljenja, fuzionu toplotu, rastvorljivost, brzinu rastvaranja i/ili vibracioni spektar, usled aranžmana ili konformacija molekula i/ili jona u kristalnoj rešetki. Razlike u fizičkim svojstvima mogu uticati na farmaceutske parametre, kao što su stabilnost tokom skladištenja, kompresabilnost i gustina (što je važno za formulisanje i proizvodnju konačnog proizvoda), kao i na brzinu rastvaranja (važan faktor biodostupnosti). Razlike u stabilnosti mogu nastati usled promena u hemijskoj reaktivnosti (na primer, zbog različite podložnosti oksidaciji, usled čega se dozna forma brže obezbojava kada sadrži jedan polimorf nego kada sadrži drugi polimorf) ili zbog mehaničkih promena (na primer, tablete se krune tokom stajanja, kada se kinetički poželjan polimorf konvertuje u termodinamički stabilniji polimorf) ili oba (na primer, tablete jednog polimorfa podložnije su raspadu pri većem stepenu vlažnosti). Usled razlika u rastvorljivosti/brzini rastvaranja, u ekstremnim slučajevima raspad čvrstih formi može dovesti do gubitka delotvornosti formulacije ili u drugom slučaju, do izrazite toksičnosti. Uz to, fizička svojstva mogu biti važna u obradi (na primer, jedan polimorf može lakše formirati solvate ili se može teže filtrirati ili ispirati od nečistoća, ili se veličina i oblik čestica može razlikovati kod dva polimorfa).
[0031] U značenju koje je ovde primenjeno, termin “solvat” i “solvatisan” odnosi se na kristalnu formu supstance koja sadrži rastvarač. Termin “hidrat” i “hidratisan” odnosi se na solvat koji kao rastvarač sadrži vodu. “Polimorfi solvata” odnose se na postojanje više od jedne kristalne forme konkretne kompozicije solvata. Slično tome, “polimorfi hidrata” odnose se na postojanje više od jedne kristalne forme konkretne hidratne kompozicije. Termin “desolvatisani solvat”, u značenju koje je ovde primenjeno, odnosi se na kristalni formu supstance koja se dobija uklanjanjem rastvarača iz solvata.
[0032] U značenju koje je ovde primenjeno i ako nije drugačije naznačeno, termin “amorfno”, “amorfna forma” i srodni termini, označava da supstanca, komponenta ili proizvod nisu u kristalnoj formi, na osnovu difrakcije X zraka. Konkretno, termin “amorfna forma” opisuje neorganizovanu čvrstu formu, odnosno, čvrstu supstancu kojoj nedostaje trajna pravilna kristalna struktura. Amorfna forma supstance može da ne sadrži druge amorfne forme i/ili kristalne forme. Amorfna forma supstance može da sadrži manje od oko 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% ili 50% jedne ili više amorfnih formi i/ili kristalnih formi. Amorfna forma supstance može biti fizički i/ili hemijski čista. Amorfna forma supstance može biti oko 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91% ili 90% fizički i/ili hemijski čista.
[0033] Tehnike za karakterizaciju kristalnih formi i amorfnih formi obuhvataju, bez ograničenja, termalnu gravimetrijsku analizu (TGA), diferencijalnu skenirajuću kalorimetriju (DSC), difraktometriju X zraka (XRPD), jedno-kristalnu difraktometriju X zraka, vibracionu spektroskopiju, na primer, infracrvenu (IR) i Ramansku spektroskopiju, nuklearno magnetnu rezonancu čvrstih i tečnih materijala (NMR), svetlosnu mikroskopiju, svetlosnu mikroskopiju sa zagrevanjem, skanirajuću elektronsku mikroskopiju (SEM), elektronsku kristalografiju i kvantitativne analize, analize veličine partikula (PSA), analizu površine, merenje rastvorljivosti, merenje brzine rastvaranja, elementalnu analizu i Karl Fisherovu analizu. Karaketristični parametri kristalne rešetke mogu se odrediti primenom jedne ili više tehnika, kao što su, bez ograničenja, difrakcija X zraka, difrakcija neutrona, uključujući jednokristalnu difrakciju i difrakciju na prašku. Tehnike koje se mogu primeniti pri analiziranju podataka difrakcije na prašku obuhvataju fitovanje profila, kao što je fitovanje prema Rietveldu, koje se može primeniti, na primer, u analizi difrakcionih maksimuma povezanih sa jednom fazom u uzorku koji sadrži više od jedne čvrste faze. Ostali postupci za analizu podataka difrakcije na prašku obuhvataju indeksiranje jedinične ćelije, na osnovu čega stručnjak može da odredi parametre jedinične ćelije iz uzorka koji sadrži kristalni prašak.
[0034] U značenju koje je ovde primenjeno i ako nije drugačije naznačeno, izrazi “oko” i “otprilike”, kada se koriste u vezi sa numeričkom vrednošću ili opsegom vrednosti koje treba da opišu određenu čvrstu formu, na primer, specifičnu temperaturu ili temperaturni opseg, koji na primer, opisuje topljenje, dehidratacuju, uparavanje ili temperaturu staklene tranzicije; promenu mase, kao što je na primer, promena mase u funkciji temperature ili vlažnosti; sadržaj rastvarača ili vode, u dimenzijama mase ili u procentima; ili pozicijau maksimuma, na primer, u IR analizi ili analizi Ramanskom spektroskopijom ili XRPD analizi; ukazuje da ta vrednost ili opseg vrednosti može da varira u razumnoj meri, a da i dalje odlikuje datu konkretnu čvrstu formu. Na primer, u konkretnim oblicima izvođenja, izrazi “oko” i “otprilike”, kada se koriste u ovom kontekstu, ukazuju da numerička vrednost ili opseg vrednosti varira unutar 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% ili 0.25% od navedene vrednosti ili opsega vrednosti. Kao što je ovde primenjeno, znak tilda (odnosno, ispred numeričke vrednosti ili opsega vrednosti označava “oko” ili “otprilike”.
[0035] U nekim oblicima izvođenja, čvrste forme, na primer, kristali ili amorfne forme koje su ovde opisane, suštinski su čiste, odnosno, sadržaj neke druge čvrste forme i/ili drugih hemijskih jedinjenja manji je od 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.75%, 0.5%, 0.25% ili 0.1% masenih procenata jedne ili više čvrstih formi i/ili drugih hemijskih jedinjenja.
[0036] Čvrste forme imaju različita fizička svojstva koja su jedinstvena za konkretnu čvrstu formu, kao što je ovde opisani kristal. Karakterizacija čvrstih formi može se obaviti primenom različitih postupaka poznatih u stanju tehnike, uključujući, na primer, difrakciju X zraka na prašku, diferencijalnu skenirajuću kalorimetriju, termalnu gravimetrijsku analizu i neuklearno-magnetno rezonantnu spektroskopiju. Podaci prikupljeni primenom ovih postupaka mogu se koristiti u cilju identifikovanja neke čvrste forme. Stručnjak u stanju tehnike može lako da odredi da li je konkretna čvrsta forma ona koja je opisana ovom specifikacijom, primenjujući jedan ili više postupaka karakterizacije i procenjivanjem da li se podaci “podudaraju” sa podacima datim ovom specifikacijom, a koji se smatraju jedinstvenim za konkretnu čvrstu formu. U analizi “podudaranja” podataka, stručnjak shvata da konkretni podaci karakterizacije koji odlikuju jednu čvrstu formu mogu da variraju u razumnoj meri, usled eksperimentalne greške i rutinske analize uzoraka.
[0037] Čvrste forme saglasno pronalsku mogu biti kristalne forme. Čvrste forme koje su ovde opisane, stoga mogu posedovati različite nivoe kristalnosti ili uređenosti rešetke. Čvrste forme koje su ovde opisane ne pokazuju ograničenja u pogledu nekog stepena kristalnosti ili uređenja rešetke, koja može biti 0-100% kristalna. Postupci određivanja stepena kristalnosti poznati su u stanju tehnike, kao što su oni opisani u Suryanarayanan, R., X-Ray Power Diffractometry, Physical Characterization of Pharmaceutical Salts, H.G. Brittain, Editor, Mercel Dekkter, Murray Hill, N.J., 1995, pp 187-199. U nekim oblicima izvođenja, čvrste forme koje su ovde opisane su oko 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 ili 100 % kristalne.
(i) Anhidrati slobodne baze
[0038] Opisan je anhidrat Jedinjenja (I-S). Ovaj anhidrat može se dobiti zagrevanjem smeše Jedinjenja (I-S) i acetonitrila. Anhidrat se može dobiti zagrevanjem smeše Jedinjenja (I-S) i acetonitrila do temperature od oko 40°C, i neposredno zatim, hlađenjem smeše na sobnu temperaturu. Ovaj anhidrat se može dobiti zagrevanjem smeše Jedinjenja (I-S) i acetonitrila do temperature od oko 40°C, neposredno zatim hlađenja smeše na sobnu temperaturu i izolovanjem anhidrata filtriranjem.
[0039] Bez ograničenja teorijskim razmatranjima, anhidrat ima narednu formulu:
[0040] Reprezentativni XRPD profil anhidrata Jedinjenja (I-S) prikazan je na SL. 1.
[0041] Opisana je čvrsta forma koja sadrži Jedinjenje (I-S), koje se odlikuje XRPD profilima na pozicijama 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili na svakoj ili približnoj narednoj poziciji: 4.76, 7.15, 8.72, 12.10, 14.31, 14.96 i 26.11 2θ stepeni. Ova čvrsta forma može se okarakterisati pomoću 3 maksimuma. Čvrsta forma može se okarakterisati pomoću 5 maksimuma. Čvrsta forma može se okarakterisati pomoću svih maksimuma.
[0042] Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži Jedinjenje (I-S) sa XRPD profilom koji poseduje maksimume na pozicijama 4.76, 8.72, 14.31 i 14.962θ stepeni. Čvrsta forma može imati dodatne maksimume na pozicijama 7.15, 12.10, 19.06 i 26.112θ stepeni. Čvrsta forma može imati maksimume na 4.76, 7.15, 8.72, 12.10, 14.31, 14.96, 19.06 i 26.112θ stepeni.
[0043] Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži Jedinjenje (I-S), naznačena time da je odlikuje XRPD profilom difrakcije koji se podudara sa XRPD profilom prikazanim na SL.1.
[0044] Na slikama koje nose oznake SL. 2 i SL. 3 predstavljene su reprezentativne toplotne karakteristike anhidrata. Reprezentativni termogram dobijen diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom (DSC) predstavljen je na FIG2. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži Jedinjenje (I-S), koja ispoljava toplotni prelaz okarakterisan primenom DSC, sa maksimumom na temperaturi oko 133°C i početkom na temperaturi oko 127°C, sa maksimumom na temperaturi oko 155°C ili sa maksimumom na temperaturi oko 215°C. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži Jedinjenje (I-S) koje pokazuje promene okarakterisane primenom DSC, sa maksimumom temperature od oko 133°C i početkom na temperaturi oko 127°C, sa maksimumo na temperaturi na 155°C ili sa maksimumom na temperaturi oko 215°C. Promena sa maksimumom na temperaturi od oko 133°C može da odgovara topljenju. Promena sa maksimumom na temperaturi 155°C može da odgovara epimerizaciji i kristalizaciji. Promena sa maksimumom na temperaturi oko 215°C može da odgovara topljenju. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži Jedinjenje (I-S), naznačeno time da se čvrsta forma odlikuje DSC termogramom koji se podudara sa DSC termogramom prikazanim na SL.2.
[0045] Reprezentativna kriva termalne gravimetrijske analize anhidrata predstavljena je na slici sa oznakom SL.3, koja prikazuje odsustvo značajne promene ukupne mase uzorka nakon zagrevanja od 25 do 150°C. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži Jedinjenje (I-S), naznačeno time da se čvrsta forma odlikuje TGA termogramom koji se poklapa sa TGA termogramom predstavljenim na SL.3.
[0046] Reprezentativni DVS izotermalni grafik anhidrata prikazan je na SL. 4. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži Jedinjenje (I-S), naznačeno time da se čvrsta forma odlikuje DVS izotermskim grafikom koji se podudara sa DVS izotermalnim grafikom prikazanim na SL. 4.
(ii) Hidrat slobodne baze
[0047] Opisan je hidrat Jedinjenja (I-S). Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži Jedinjenje (I-S) i vodu. Čvrsta forma se može dobiti zagrevanjem smeše Jedinjenja (I-S) i vode. Čvrsta forma se dobija zagrevanjem smeše Jedinjenja (I-S) i vode do oko 50°C i naknadnog hlađenja smeše na sobnu temperaturu. Čvrsta forma se dobija zagrevanjem smeše Jedinjenja (I-S) i vode do oko 50°C i naknadnog hlađenja smeše na sobnu temperaturu i izolovanjem čvrste forme filtracijom. Molarni odnos Jedinjenja (I-S) prema vodi može iznositi od oko 2:1 do 1:2. Molarni odnos Jedinjenja (I-S) prema vodi može biti oko 1:1.
[0048] Bez ograničenja teorijskim razmatranjima, navedeni hidrat ima sledeću formulu:
[0049] Reprezentativni XRPD profil hidrata Jedinjenja (I-S) opisan je na SL. 5.
[0050] Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži Jedinjenje (I-S) i vodu, koja se odlikuje XRPD maksimumima na pozicijama 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, ili na svim narednim ili približnim pozicijama: 8.31, 11.80, 13.42, 13.79, 15.92, 17.15, 17.37, 18.31, 20.41, 22.07, 25.58, 26.00 i 27.14 stepeni 2θ. Čvrsta forma se može okarakterisati pomoću 3 maksimuma. Čvrsta forma se može okarakterisati pomoću 5 maksimuma. Čvrsta forma se može okarakterisati pomoću 7 maksimuma. Čvrsta forma se može okarakterisati pomoću 10 maksimuma. Čvrsta forma se može okarakterisati svim maksimumima.
[0051] Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži Jedinjenje (I-S) i vodu, sa XRPD profilom koji sadrži maksimume na približnim pozicijama 8.31, 11.80 i 17.37 stepeni 2θ. Ova čvrsta forma može dodatno sadržati maksimume na približnim pozicijama 13.79, 17.15, 26.00 stepeni 2θ. Ova čvrsta forma može sadržati maksimume na približnim pozicijama 8.31, 11.80, 13.42, 13.79, 15.92, 17.15, 17.37, 18.31, 20.41, 22.07, 25.58, 26.00 i 27.14 stepeni 2θ.
[0052] Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži Jedinjenje (I-S) i vodu, naznačena time da se odlikuje XRPD difrakcionim profilom koji se podudara sa XRPD profilom predstavljenim na SL.5.
[0053] Reprezentativne termalne karakteristike hidrata predstavljene su na slikama koje nose oznake SL. 6 i SL. 7. Reprezentativni termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) prikazan je na SL. 6 °C. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži Jedinjenje (I-S) i vodu, a koja se odlikuje toplotnom promenom okarakterisanom pomoću DSC, sa maksimumom na temperaturi oko 110°C, sa maksimumom na temperaturi oko 188°C i sa početkom na temperaturi od oko 180°C ili sa maksimumom na temperaturi oko 220°C i sa početkom na temperaturi od oko 217°C. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži Jedinjenje (I-S) i vodu, koja ispoljava termalnu promenu okarakterisanu pomoću DSC, sa maksimumom na temperaturi oko 110°C, sa maksimumom na temperaturi oko 188°C i sa početkom na temperaturi of 180°C ili sa maksimumom na temperaturi oko 220°C i sa početnom temperaturom na oko 217°C. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži Jedinjenje (I-S) i vodu, naznačena time da se čvrsta forma odlikuje DSC termogramom koji se podudara sa DSC termogramom prikazanim na SL.6.
[0054] Reprezentativna kriva termalne gravimetrijske analize hidrata prikazana je na SL. 7, koja prikazuje gubitak mase od oko 5.43% ukupne mase uzorka nakon zagrevanja na temperature od oko 30°C do oko 150°C. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži Jedinjenje (I-S) i vodu, naznačena time da se čvrsta forma odlikuje TGA termogramom koji se podudara sa TGA termogramom predstavljenim na SL.7.
(iii) THF solvat slobodne baze
[0055] Opisan je solvat Jedinjenja (I-S) u tetrahidrofuranu (THF). Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži Jedinjenje (I-S) i THF. Ova čvrsta forma može se dobiti zagrevanjem smeše Jedinjenja (I-S) i THF. Ova čvrsta forma može se dobiti zagrevanjem smeše Jedinjenja (I-S) i THF na temperature od oko 40° i neposrednog hlađenja smeše na sobnu temperaturu. Čvrsta forma se može dobiti zagrevanjem smeše Jedinjenja (I-S) i THF na temperaturu od oko 40°C, naknadnim hlađenjem na sobnu temperaturu i izolovanjem čvrste forme filtriranjem. Molarni odnos Jedinjenja (I-S) i THF može biti od oko 2:1 do oko 1:2. Molarni odnos Jedinjenja (I-S) prema THF može biti oko 1:1.
[0056] Bez ograničenja koja nameću teorijska razmatranja, navedeni solvat ima sledeću formulu:
[0057] Reprezentativni XRPD profil THF solvata Jedinjenja (I-S) predstavljen je na SL.8.
[0058] Predstavljena je takođe čvrsta forma koja sadrži Jedinjenje (I-S) i THF, a koja se odlikuje maksimumima na XRPD profilu na pozicijama 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ili na svim navedenim ili približnim pozicijama; 6.03, 8.65, 10.40, 11.80, 15.12, 17.71, 17.90, 18.23, 18.59, 20.49, 20.89, 22.16, 23.24, 26.47 i 29.14 stepeni 2θ. Ova čvrsta forma može se okarakterisati pomoću 3 maksimuma. Ova čvrsta forma može se okarakterisati pomoću 5 maksimuma. Ova čvrsta forma može se okarakterisati pomoću 7 maksimuma. Ova čvrsta forma može se okarakterisati pomoću 10 maksimuma. Ova čvrsta forma može se okarakterisati pomoću 13 maksimuma. Ova čvrsta forma se može okarakterisati pomoću svih maksimuma.
[0059] Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži Jedinjenje (I-S) i THF, sa XRPD profilom koji sadrži maksimume na približnim pozicijama od 11.80, 20.89 i 22.16 stepeni 2θ. Takođe je predstavljena čvrsta forma koja sadrži maksimume na približnim pozicijama od 6.03 i 18.59 stepeni 2θ. Čvrsta forma može sadržati maksimume na približnim pozicijama 6.03, 8.65, 10.40, 11.80, 15.12, 17.71, 17.90, 18.23, 18.59, 20.49, 20.89, 22.16, 23.24, 26.47 i 29.14 stepeni 2θ.
[0060] Takođe je predstavljena čvrsta forma koja sadrži Jedinjenje (I-S) i THF, naznačena time da se čvrsta forma odlikuje XRPD difrakcionim profilom koji se podudara sa XRPD profilom predstavljenim na SL.8.
[0061] Reprezentativne termalne karakteristike solvata predstavljene su na SL. 9 i SL. 10. Reprezentativni termogram diferencijalne skanirajuće kalorimetrije (DSC) je predstavljen na SL. 9.
[0062] Takođe je predstavljena čvrsta forma Jedinjenja (I-S) i THF, koja ispoljava termalnu promenu okarakterisanu pomoću DSC, sa maksimumom na temperaturi od 114°C i početkom na temperaturi od oko 105°C, sa maksimumom na temperaturi na oko 177° i početkom na temperatuti od oko 171°C ili sa maksimumom na temperaturi od oko 219°C i početkom na temperaturi od 219°C. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži Jedinjenje (I-S) i THF koja ispoljava termalne promene, okarakterisane pomoću DSC, sa maksimumom na temperaturi of 114°C i početkom na temperaturi od 105°C, sa maksimumom na temperaturi od 177°C i početkom na temperaturi od 171°C i sa maksimumom na temperaturi of oko 219°C i početkom na temperaturi od oko 219°. Takođe je predstavljena čvrsta forma koja sadrži Jedinjenje (I-S) i THF, naznačena time da se odlikuje DSC termogramom koji se podudara sa DSC termogramom predstavljenim na SL.9.
[0063] Reprezentativna kriva termalne gravimetrijske analize naznačenog solvata predstavljena na SL. 10, prikazuje gubitak mase od oko 11.51% ukupne mase uzorka nakon zagrevanja na temperature od 50 do oko 175°C. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži Jedinjenje (I-S) i THF, naznačena time da se odlikuje TGA termogramom koji se podudara sa TGA termogramom prikazanim na SL.10.
(iv) Bezilat
[0064] Opisana je čvrsta forma koja sadrži bezulatnu so Jedinjenja (I-S). Ova čvrsta forma se može dobiti zagrevanjem smeše Jedinjenja (II), rastvarača i benzen-sulfonske kiseline, nakon čega sledi kristalizacija.
[0065] Navedeni rastvarač je acetonitril. Ova čvrsta forma se može dobiti primenom koraka (1) zagrevanja smeše Jedinjenja (II), benzen-sulfonske kiseline i acetonitrila do temperature od oko 82°C i (2) kristalizacije. Ova čvrsta forma se može izolovati filtracijom.
[0066] Molarni odnos Jedinjenja (I-S) i benzen-sulfonske kiseline u čvrstoj formi može biti oko 2:1 do 1:2. Molarni odnos može biti oko 1:1.
[0067] Bez ograničenja nekim teorijskim razmatranjem, navedeni bezilat ima sledeću formulu:
[0068] Reprezentativni XRPD profil bezilatne soli Jedinjenja (I-S) predstavljen je na slici koja nosu oznaku SL.11.
[0069] Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži bezilatnu so Jedinjenja (I-S), koja se odlikuje XRPD maksimumima na pozicijama 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 ili na svim narednim ili približnim pozicijama: 7.06, 7.69, 9.51, 9.99, 15.48, 15.92, 16.42, 18.28, 19.07, 20.36, 20.71, 21.34, 21.66, 22.33, 22.52, 23.60, 23.96, 24.31, 24.44, 25.14, 25.32, 26.02, 27.58, 27.99, 28.36 i 29.82 stepeni 2θ. Ova čvrsta forma može se okarakterisati pomoću 3 maksimuma. Ova čvrsta forma se može okarakterisati pomoću 5 maksimuma. Ova čvrsta forma se može okarakterisati pomoću 7 maksimuma. Ova čvrsta forma se može okarakterisati pomoću 9 maksimuma. Ova čvrsta forma se može okarakterisati pomoću 11 maksimuma. Ova čvrsta forma se može okarakterisati pomoću 13 maksimuma. Ova čvrsta forma se može okarakterisati pomoću 15 maksimuma. Ova čvrsta forma se može okarakterisati pomoću 17 maksimuma. Ova čvrsta forma se može okarakterisati pomoću svih maksimuma.
[0070] Takođe je ovde opisana moguća čvrsta forma koja sadrži bezilat Jedinjenja (I-S) sa XRPD profilom koji sadrži maksimume na okvirnim pozicijama 19.07, 20.71 i 23.96 stepeni 2θ. Ova čvrsta forma može uz to sadržati i maksimume na približnim pozicijama 15.48 i 15.92 stepena 2θ. Ova čvrsta forma može da sadrži maksimume na približnim pozicijama 7.06, 7.69, 9.51, 9.99, 15.48, 15.92, 16.42, 18.28, 19.07, 20.36, 20.71, 21.34, 21.66, 22.33, 22.52, 23.60, 23.96, 24.31, 24.44, 25.14, 25.32, 26.02, 27.58, 27.99, 28.36, i 29.82 stepena 2θ.
[0071] Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži bezilatnu so Jedinjenja (I-S), naznačena time da se čvrsta forma odlikuje XRPD difrakcionim profilom koji se podudara sa XRPD difrakcionim profilom predstavljenim na SL.11.
[0072] Reprezentativne termalne osobine bezilata prikazane su na slikama koje nose oznake FIG12 i SL. 13. Rreperezentativni termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) predstavljen je na SL. 12. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži bezilatnu so Jedinjenja (I-S) koja ispoljava termalnu promenu, okarakterisanu primenom DSC, sa maksumunom pri temperaturi od 220°C i početkom pri temperaturi od 211°C. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži bezilatnu so Jedinjenja (I-S), naznačena time da se čvrsta forma odlikuje DSC termogramom koji se podudara sa DSC termogramom prikazanim na SL.12.
[0073] Reprezentativna kriva termalne gravimetrijske analize bezilatne soli Jedinjenja (I-S) predstavljena na SL.13, odlikuje se odsustvom značajne promene ukupne mase uzorka nakon zagrevavanja na temperature od 30 do oko 125°C. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži bezilatnu so Jedinjenja (I-S), naznačena time da se čvrsta forma odlikuje TGA termogramom koji se podudara sa TGA termogramom predstavljenim na SL.13.
[0074] Reprezentativni izotermni DVS grafik bezilatne soli Jedinjenja (I-S) prikazan je na slici koja nosi oznaku SL. 14. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži bezilatnu so Jedinjenja (I-S), naznačena time da se čvrsta forma odlikuje DVS izotermnim grafikom koji se podudara sa DVS izotermnim grafikom prikazanim na SL.14.
[0075] Reprezentativni<1>H-NMR spektar bezilatne soli Jedinjenja (I-S) opisan je na slici koja nosi oznaku SL. 15. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži bezilatnu so Jedinjenja (I-S), naznačena time da se čvrsta forma odlikuje<1>H-NMR spektrom koji je podudaran<1>H-NMR spektru pri prikazanom na SL.15.
(v) DMSO solvat bezilata
[0076] Opisana je čvrsta forma koja sadrži solvat DMSO bezilatne soli Jedinjenja (I-S).
[0077] Ova čvrsta forma može se dobiti mešanjem bezilatne soli Jedinjenja (I-S) sa DMSO i rastvaračem. Rastvarač može biti etil acetat.
[0078] Molarni odnos Jedinjenja (I-S) prema benzensulfonskoj kiselini u čvrstoj formi može biti od oko 2:1 do 1:2. Molarni odnos može biti oko 1:1.
[0079] Molarni odnos Jedinjenja (I-S) prema DMSO u čvrstoj formi može biti od oko 2:1 do 1:2. Molarni odnos može biti oko 1:1.
[0080] Bez teorijskih ograničenja, navedeni rastvor ima sledeću formulu:
[0081] Reprezentativni XRPD profil solvata prikazan je na SL.16.
[0082] Takođe je prikazana čvrsta forma koja sadrži DMSO solvat bezilatne soli Jedinjenja (I-S), koja se odlikuje XRPD maksimumima na približnim pozicijama na 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, ili na svim narednim tačnim ili približnim pozicijama 7.31, 12.17, 14.94, 16.02, 16.58, 16.88, 18.14, 20.02, 21.10, 22.68, 23.04, 24.22, 24.49, 24.99, 26.70 i 28.52 stepeni 2θ. Ova čvrsta forma može se okarakterisati pomoću 3 maksimuma. Ova čvrsta forma može se okarakterisati pomoću 5 maksimuma. Ova čvrsta forma može se okarakterisati pomoću 7 maksimuma. Ova čvrsta forma može se okarakterisati pomoću 9 maksimuma. Ova čvrsta forma može se okarakterisati pomoću 11 maksimuma. Ova čvrsta forma može se okarakterisati pomoću 13 maksimuma. Ova čvrsta forma može se okarakterisati pomoću svih maksimuma.
[0083] Opisana je čvrsta forma koja sadrži DMSO solvat bezilatne soli Jedinjenja (I-S), sa XRPD profilom koji sadrži maksimume na približnim pozicijama 16.88, 18.14 i 20.02 stepeni 2θ. Ova čvrsta forma može dalje da sadrži maksimume na približnim pozicijama 7.31 i 24.49 stepeni 2θ. Čvrsta forma može da sadrži maksimume na približnim pozicijama 7.31, 12.17, 14.94, 16.02, 16.58, 16.88, 18.14, 20.02, 21.10, 22.68, 23.04, 24.22, 24.49, 24.99, 26.70 i 28.52 stepeni 2θ.
[0084] Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži DMSO solvat bezilatne soli Jedinjenja (I-S), naznačena time da se ova čvrsta forma odlikuje XRPD difrakcionim profilom koji se podudara sa XRPD profilom prikazanim na SL.26.
[0085] Reprezentativne termalne odlike DMSO solvata predstavljene su na slikama koje nose oznaku SL. 17 i SL. 18. Reprezentativni termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) prikazan je na SL. 17. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži DMSO solvat bezilatne soli Jedinjenja (I-S), koja ispoljava termalnu promenu okarakterisanu primenom DSC, sa maksimumom na temperaturi od 146°C i početkom na temperaturi od 143°C. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži DMSO solvat bezilatne soli Jedinjenja (I-S), naznačena time da se ova čvrsta forma odlikuje DSC termogramom koji se podudara sa DSC termogramom prikazanim na SL.17.
[0086] Reprezentativna kriva termalne gravimetrijske analize DMSO solvata bezilatne soli Jedinjenja (I-S) predstavljena na SL. 18, prikazuje odsustvo značajnih promena ukupne mase uzorka nakon zagrevanja na temperaturi od 15 do oko 110°C. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži DMSO solvat bezilatne soli Jedinjenja (I-S), naznačeno time da se čvrsta forma odlikuje TGA termogramom koji se podudara sa TGA termogramom prikazanim na SL.18.
[0087] Reprezentativni<1>H-NMR spektar DMSO solvata bezilatne soli Jedinjenja (I-S) predstavljen je na slici koja nosi oznaku SL. 19. Takođe je predstavljena čvrsta forma koja sadrži DMSO solvat bezilatne soli Jedinjenja (I-S), naznačena time da se čvrsta forma odlikuje<1>N-NMR spektrom koji se podudara sa<1>H-NMR spektrom prikazanim na SL.19.
(vi) D- Tartarat
[0088] Opisana je čvrsta forma koja sadrži D-tartaratnu so Jedinjenja (I-S).
[0089] Ova čvrsta forma može se dobiti zagrevanjem smeše Jedinjenja (I-S) sa D-tartarnom kiselinom i rastvaračem. Rastvarač može biti acetonitril. Smeša se zagreva do temperature od oko 70°C. Rastvarač može biti acetonitril i smeša se može zagrevati do temperature od oko 70°C tokom 5 sati, a zatim se održavati na temperaturi od oko 50°C tokom narednih 14 sati i nakon toga ohladiti. Ova čvrsta forma može se izolovati filtriranjem.
[0090] Molarni odnos može biti oko 1:1.
[0091] Bez teorijskih ograničenja, navedeni tartarat ima sledeću formulu:
[0092] Reprezentativni XRPD profil navedene tartaratne soli prikazan je na SL.20.
[0093] Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži D-tartaratnu so Jedinjenja (I-S), koja se odlikuje XRPD maksimumima na pozicijama 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili na bilo kojoj narednoj ili približnoj poziciji: 6.84, 17.00, 18.01, 19.25, 19.73, 20.51, 21.25, 21.67 i 25.86 stepeni 2θ. Ova čvrsta forma se može okarakterisati na osnovu 3 maksimuma. Ova čvrsta forma se može okarakterisati na osnovu 5 maksimuma. Ova čvrsta forma se može okarakterisati na osnovu 7 maksimuma. Ova čvrsta forma se može okarakterisati na osnovu svih maksimuma.
[0094] Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži D-tartaratnu so Jedinjenja (I-S), sa XRPD profilom koji poseduje maksimume na približnim pozicijama 17.00, 19.73 i 25.86 stepeni 2θ. Ova čvrsta forma može dalje da sadrži maksimume na približnim pozicijama 19.25 i 21.25 stepeni 2θ. Ova čvrsta forma može da sadrži maksimume na približnim pozicijama 6,84, 17.00, 18.01, 19.25, 19.73, 20.51, 21.25, 21.67 i 25.86 stepeni 2θ.
[0095] Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži D-tartaratnu so Jedinjenja (I-S). naznačena time da se čvrsta forma odlikuje XRPD difrakcionim profilom koji se podudara sa XRPD difrakcionim profilom prikazanim na SL.20.
[0096] Reprezentativne termalne karakterstike D-tartaratne soli prikazane su na slikama FIG21A i FIG21B. Reprezentativni termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) predstavljen je na SL.21A. Opisana je čvrsta forma koja sadrži D-tartaratnu so Jedinjenja (I-S) koja ispoljava termalnu promenu okarakterisanu primenom DSC, sa maksimumom na temperaturi od oko 181°C. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži D-tartaratnu so Jedinjenja (I-S), naznačena time da se čvrsta forma odlikuje DSC termogramom koji se podudara sa DSC termogramom prikazanim na SL.21A.
[0097] Reprezentativna kriva termalne gravimetrijske analize D-tartaratne soli predstavljena na SL. 21B, prikazuje gubitak od oko 28.91% ukupne mase uzorka, nakon zagrevanja na temperature od oko 140 do oko 250°C. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži D-tartaratnu so Jedinjenja (I-S), naznačena time da se čvrsta forma odlikuje TGA termogramom koji se podudara sa TGA termogramom prikazanim na SL.21B.
[0098] Reprezentativni<1>H-NMR spektar D-tartaratne soli Jedinjenja (I-S) predstavljen je na SL. 22. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži D-tartaratnu so Jedinjenja (I-S), naznačena time da se čvrsta forma odlikuje<1>H-NMR spektrom koji se poklapa sa<1>H-NMR spektrom predstavljenim na SL.22.
(vii) Hemi D-tartarat
[0099] Opisana je čvrsta forma koja sadrži hemi D-tartaratnu so Jedinjenja (I-S).
[0100] Ova čvrsta forma može se dobiti zagrevanjem smeše Jedinjenja (I-S) sa D-tartarnom kiselinom i rastvaračem. Rastvarač može biti acetonitril. Smeša može da se zagreva do temperature od oko 60°C. Rastvarač može biti acetontril i smeša se može zagrevati do temperature od oko 60°C tokom 1 sata, a zatim se održavati na temperaturi od oko 75°C tokom 1 sata i neposredno zatim ohladiti. Čvrsta forma se može izolovati filtriranjem.
[0101] Molarni odnos Jedinjenja (I-S) prema tartaratnoj kiselini u čvrstoj formi može biti oko 2:1.
[0102] Bez teorijskih ograničenja, navedeni hemi-tartarat ima sledeću formulu:
[0103] Reprezentativni XRPD profil hemi-tartaratne soli predstavljen je na SL.23.
[0104] Takođe je predstavljen čvrsta forma koja sadrži hemi D-tartaratnu so Jedinjenja (I-S), koja se odlikuje XRPD maksimumima na pozicijama 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, ili na svim narednim ili približnim pozicijama 6.21, 6.47, 9.94, 12.32, 12.91, 16.32, 16.64, 17.73, 19.09, 19.78, 19.88, 21.32, 34.60, 25.89, 26.00 i 27.54 stepeni 2θ. Čvrsta forma se može okarakterisati na osnovu 3 maksimuma. Čvrsta forma se može okarakterisati na osnovu 5 maksimuma. Ova čvrsta forma se može okarakterisati na osnovu 7 maksimuma. Ova čvrsta forma se može okarakterisati na osnovu 9 maksimuma. Ova čvrsta forma se može okarakterisati na osnovu 11 maksimuma. Ova čvrsta forma se može okarakterisati na osnovu u 13 maksimuma. Ova čvrsta forma se može okarakterisati na osnovu svih maksimuma.
[0105] Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži hemi D-tartaratnu so Jedinjenja (I-S), sa XRPD difrakcionim profilom koji sadrži maksimume na približnim pozicijama 6.21, 12.91 i 16.32 stepeni 2θ. Ova čvrsta forma može dodatno da sadrži maksimume na približnim pozicijama 12.32 i 19.09 stepeni 2θ. Čvrsta forma može da sadrži maksimume na približnim pozicijama 66.21, 6.47, 9.94, 12.32, 12.91, 16.32, 16.64, 17.73, 19.09, 19.78, 19.88, 21.32, 24.60, 25.89, 26.00 i 27.54 stepeni 2θ.
[0106] Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži hemi D-tartaratnu so Jedinjenja (I-S), naznačena time da se čvrsta forma odlikuje XRPD difrakcionim profilom koji se podudara sa XRPD difrakcionim profilom prikazanim na SL.23.
[0107] Reprezentativne termalne karaktersitike hemi D-tartaratne soli prikazane su na slikama koja nose oznake SL. 24A i SL. 24B. Reprezentativni termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) prikazan je na SL. 24A. Opisana je i čvrsta forma koja sadrži hemi D-tartaratnu so Jedinjenja (I-S), koja ispoljava termalnu promenu okarakterisanu primenom DSC, sa maksimumom pri temperaturi od oko 111°C ili sa maksimumom pri temperaturi od oko 169°C. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži hemi D-tartaratnu so Jedinjenja (I-S), koja ispoljava termalnu promenu okarakterisanu pomoću DSC, sa maksimumom na temperaturi od 111°C i sa maksimumom na temperaturi od oko 169°C. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži hemi D-tartaratnu so Jedinjenja (I-S), naznačena time da se čvrsta forma odlikuje DSC termogramom koji se podudara sa DSC termogramom predstavljenim na SL. 24A.
[0108] Reprezentativna kriva termalne gravimetrijske analize ove hemi-D-tartaratne soli predstavljena na SL. 24B, prikazuje gubitak od oko 4.60% ukupne mase uzorka nakon zagrevanja hemi-D-tartaratne soli Jedinjenja (I-S) na temperature od oko 20 do oko 150°C. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži hemi D-tartaratnu so Jedinjenja (I-S), naznačena time da se čvrsta forma odlikuje TGA termogramom koji se podudara sa TGA termogramom predstavljenim na SL.24B.
[0109] Reprezentativni<1>H-NMR spektar hemi D-tartaratne soli prikazan je SL.25. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži hemi D-tartaratnu so Jedinjenja (I-S), naznačena time da se čvrsta forma odlikuje<1>H-NMR spektrom koji se podudara sa<1>H-NMR spektrom prikazanim na SL.25.
(vii) L-Tartarat
[0110] Opisana je čvrsta forma koja sadrži L-tartaratnu so Jedinjenja (I-S).
[0111] Ova čvrsta forma može se dobiti zagrevanjem smeše Jedinjenja (I-S) sa L-tartaratnom kiselinom i rastvaračem. Rastvarač može biti 2-propanol. Smeša se može zagrevati na temperaturu od oko 50°C. Ova čvrsta forma može se izolovati filtriranjem.
[0112] Molarni odnos Jedinjenja (I-S) prema L-tartaratnoj kiselini može biti oko 1:1.
[0113] Bez teorijskih ograničenja, ovaj tartarat ima sledeću formulu:
[0114] Reprezentativni XRPD profil ove tartaratne soli predstavljen je na slici SL.26.
[0115] Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži L-tartaratnu so Jedinjenja (I-S), koja se odlikuje XRPD maksimumima na pozicijama 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, ili na svim narednim ili približnim pozicijama: 6.27, 7.21, 10.90, 11.97, 14.41, 15.32, 17.08, 17.75, 18.79, 20.82, 23.40 i 25.28 stepeni 2θ. Ova čvrsta forma može okarakterisati na osnovu 3 maksimuma. Ova čvrsta forma može se okarakterisati na osnovu 5 maksimuma. Ova čvrsta forma može se okarakterisati na osnovu 7 maksimuma. Ova čvrsta forma može se okarakterisati na osnovu 9 maksimuma. Ova čvrsta forma može se okarakterisati na osnovu svih maksimuma.
[0116] Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži L-tartaratnu so Jedinjenja (I-S), sa XRPD profilom koji sadrži maksimume na okvirnim pozicijama 6.27, 10.90, i 15.32 stepeni 2θ. Ova čvrsta forma može dodatno sadržati maksimume na približnim pozicijama 11.97, 14.41 i 17.08 stepeni 2θ. Ova čvrsta forma može da sadrži maksimume na približnim pozicijama 6.27, 7.21, 10.90, 11.97, 14.41, 15.32, 17.08, 17.75, 18.79, 20.82, 23.40 i 25.28 stepeni 2θ.
[00117] Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži L-tartaratnu so Jedinjenja (I-S), naznačena time da se čvrsta forma odlikuje XRPD difrakcionim profilom koji se podudara sa XRPD profilom predstavljenim na SL.26.
[0118] Reprezentativne termalne osobine L-tartaratne soli predstavljene su na slikama koje nose oznake SL. 27A i SL. 27B. Reprezentativni termogram diferencijalne skanrirajuće kalorimetrije (DSC) predstavljen je na SL.27A. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži L-tartaratnu so Jedinjenja (I-S), koja ispoljava termalnu promenu okarakterisanu promenom DSC, sa maksumumom na temperaturi od oko 114°C ili sa maksimumom pri temperaturi od oko 123°C. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži L-tartaratnu so Jedinjenja (I-S), koja ispoljava termalnu promenu okarakterisanu primenom DSC, sa maksimumom na temperaturi od oko 114°C i sa maksimumom na temperaturi od oko 123°C. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži L-tartaratnu so Jedinjenja (I-S), naznačena time da se čvrsta forma odlikuje DSC termogramom koji se podudara sa DSC termogramom predstavljenim na SL.27A.
[0119] Reprezentativna kriva termalne gravimetrijske analize L-tartaratne soli predstavljena na SL. 27B, prikazuje gubitak od oko 3.76% ukupne mase uzorka nakon zagrevanja na temperature od oko 25 do oko 125°C. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži L-tartaratnu so Jedinjenja (I-S), naznačena time da se čvrsta forma odlikuje TGA termogramom koji se podudara sa TGA termogramom prikazanim na SL.27B.
[0120] Reprezentativni<1>H-NMR spektar L-tartaratne soli predstavljen je na SL.28. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži L-tartaratnu so Jedinjenja (I-S), naznačena time da se čvrsta forma odlikuje<1>H-NMR spektrom koji je podudaran<1>H-NMR spektru prokazanom na SL.28.
(ix) Tozilat
[0121] Opisana je čvrsta forma koja sadrži tozilatnu so Jedinjenja (I-S).
[0122] Ova čvrsta forma može se dobiti zagrevanjem smeše Jedinjenja (I-S), rastvarača i hidrata p-toluensulfosnke kiseline. Rastvarač može biti acetonitril. Čvrsta forma može se dobiti primenom koraka (1) zagrevanja smeše acetonitrila, Jedinjenja (I-S) i hidrata ptoluensulfonske kiseline do temperature od 70°C tokom 1.5 h; (2) održavanja temperature na oko 50°C tokom 5 sati; i (3) održavanja temperature od oko 20°C tokom 15 h. Čvrsta forma se može izolovati filtriranjem.
[0123] Molarni odnos Jedinjenja (I-S) prema p-toluensulfonskoj kiselini u čvrstoj formi iznosi približno 2:1 do 1:2. Ovaj molarni odnos može biti približno 1:1.
[0124] Bez ograničenja bilo kojim teorijskim razmatranjem, bezilat ima sledeću formulu:
[0125] Reprezentativni XRPD profil tozilata Jedinjenja (I-S) prikazan je na slici SL.29.
[0126] Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži tozilatnu so Jedinjenja (I-S), koja se odlikuje XRPD maksimumima na 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 ili na svim narednim ili približnim pozicijama: 7.41, 9.22, 9.77, 15.41, 18.70, 18.84, 19.25, 20.66, 20.89, 21.98, 22.37, 22.97, 23.83, 24.36, 24.89, 25.29, 25.55, 27.69 i 28.08 stepeni 2θ. Ova čvrsta forma može se okarakterisati na osnovu 3 maksimuma. Ova čvrsta forma se može okarakterisati na osnovu 5 maksimuma. Ova čvrsta forma se može okarakterisati na osnovu 7 maksimuma. Ova čvrsta forma se može okarakterisati na osnovu 9 maksimuma. Ova čvrsta forma se može okarakterisati na osnovu 11 maksimuma. Ova čvrsta forma se može okarakterisati na osnovu 13 maksimuma. Ova čvrsta forma se može okarakterisati na osnovu 15 maksimuma. Ova čvrsta forma se može okarakterisati na osnovu 17 maksimuma. Ova čvrsta forma se može okarakterisati svim maksimuma.
[0127] Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži tozilatnu so Jedinjenja (I-S), sa XRPD profilom koji sadrži maksimume na približno 9.77, 15.41 i 19.25 stepeni 2θ. Čvrsta forma može sadržati maksimume na približnim pozicijama 7.41 i 22.97 stepeni 2θ. Čvrsta forma može sadržati maksimume na približnim pozicijama 77.41, 9.22, 9.77, 15.41, 18.70, 18.84, 19.25, 20.66, 20.89, 21.98, 22.37, 22.97, 23.83, 24.36, 24.89, 25.29, 25.55, 27.69 i 28.08 stepeni 2θ.
[0128] Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži tozilatnu so Jedinjenja (I-S), naznačena time što se čvrsta forma odlikuje XRPD difrakcionim profilom koji se podudara sa XRPD profilom prikazanim na SL.29.
[0129] Reprezentativne termalne karakteristike tolilatne soli predstavljene su na slikama koje nose oznake SL. 30A i SL. 30B. Reprezentativni termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije je prikazan na SL. 30A. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži tozilatnu so Jedinjenja (I-S), koja ispoljava termalnu promenu okarakterisanu pomoću DSC, sa maksimumom na temperaturi od oko 242°C i sa početkom na temperaturi od 237°C. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži tozilatnu so Jedinjenja (I-S), naznačena time da se čvrsta forma odlikuje DSC termogramom koji se podudara sa DSC termogramom predstavljenim na SL. 30A.
[0130] Reprezentativna kriva termalne gravimetrijske analize tozilatne soli predstavljena na SL. 30B, pokazuje odsustvo značajne promene ukupne mase uzorka nakon zagrevanja na temperature od oko 25 do oko 150°C. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži tozilatnu so Jedinjenja (I-S), naznačena time da se čvrsta forma odlikuje TGA termogramom koji se podudara sa TGA termogramom predstavljenim na SL.30B.
[0131] Reprezentativni<1>H-NMR spektar tozilatne soli opisan je na SL.31. Takođe je opisana čvrsta forma koja koja sadrži tozilatnu so Jedinjenja (I-S), pri čemu se čvrsta forma odlikuje<1>H-NMR spektrom koji se podudara sa<1>H-NMR spektrom predstavljenim na SL.31.
(x) (+) Kamfor-sulfonska kiselina
[0132] Opisana je čvrsta forma koja sadrži so (+) kamfor-sulfonske kiseline Jedinjenja (I-S).
[0133] Ova čvrsta forma može se dobiti zagrevanjem smeše Jedinjenja (I-S), rastvarača i (+) kamfor-sulfonata.
Rastvarač može biti etil acetat. Čvrsta froma može se dobiti u koracima (1) zagrevanja smeše Jedinjenja (II), (+) kamfor-sulfonata i etil acetata do refluksa, tokom 28 sati u uklanjanja vode. Voda se može ukloniti pomoću Dean stark aparata.
[0134] Molarni odnos Jedinjenja (I-S) prema (+) kamfor-sulfonskoj kiselini u čvrstoj formi može biti od oko 2:1 do oko 1:2. Ovaj molarni odnos može biti oko 1:1.
[0135] Bez teorijskih ograničenja, so (+) kamfor-sulfonske kiseline ima sledeću formulu:
[0136] Reprezentativni XRPD profil soli (+) kamfor-sulfonske kiseline Jedinjenja (I-S) opisan je na SL.32.
[0137] Ovde je opisana i čvrsta forma koja sadrži so (+) kamfor-sulfonske kiseline Jedinjenja (I-S) koja se odlikuje XRPD maksimumima na pozicijama 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ili na svim narednim ili približnim pozicijama 5.61, 9.05, 11.12, 13.97, 14.61, 15.34, 16.12, 16.35, 16.82, 17.20, 17.52, 18.67, 20.92, 21.53, 26.40 i 27.34 stepeni 2θ. Čvrsta forma se može okarakterisati na osnovu 3 maksimuma. Čvrsta forma se može okarakterisati na osnovu 5 maksimuma. Čvrsta forma se može okarakterisati na osnovu 7 maksimuma. Čvrsta forma se može okarakterisati na osnovu 9 maksimuma. Čvrsta forma se može okarakterisati na osnovu 11 maksimuma. Čvrsta forma se može okarakterisati na osnovu 13 maksimuma. Čvrsta forma se može okarakterisati svim maksimumima.
[0138] Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži so (+) kamfor-sulfonske kiseline Jedinjenja (I-S), sa XRPD profilom koji sadrži maksimume na približnim pozicijama 9.05, 14.61, i 16.82 stepeni 2θ. Čvrsta forma može dalje sadržati maksimume na približnim pozicijama 13.97, 15.34 i 16.35 stepeni 2θ. Čvrsta forma može sadržati maksimume na približnim pozicijama 5.61, 9.05, 11.12, 13.97, 14.61, 15.34, 16.12, 16.35, 16.82, 17.20, 17.52, 18.67, 20.92, 21.53, 26.40, i 27.34 stepeni 2θ.
[0139] Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži so (+) kamfor-sulfonske kiseline Jedinjenja (I-S), naznačenu time da se čvrsta forma odlikuje XRPD difrakcionim profilom koji se podudara sa XRPD profilom prikazanim na SL.32.
[0140] Reprezentativne termalne karakteristike soli (+) kamfor-sulfonske kiseline predstavljene su na slikama SL. 33 i SL. 34. Reprezentativni termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) predstavljen je na SL.33. Takođe je opisana čvrsta forma soli (+) kamfor-sulfonske kiseline Jedinjenja (I-S) koja ispoljava termalnu promenu okarakterisanu primenom DSC, sa maksimumom na temperaturi od 195°C i sa početkom na temperaturi od oko 181°C ili sa maksimumom na temperaturi od oko 251°C. Takođe je opisana so (+) kamfor-sulfonske kiseline Jedinjena (I-S), koja ispoljava termalnu promenu okaraktersisani primenom DSC, koja se odlikuje maksimumom na temperaturi od 195°C i početkom na temperaturi od 181°C i maksimumom na temperaturi od 251°C. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži so (+) kamfor-sulfonske kiseline Jedinjena (I-S), naznačena time da se čvrsta forma odlikuje DSC termogramom koji se podudara sa DSC termogramom predstavljenim na SL.33.
[0141] Reprezentativna kriva termalne gravimetrijske analize soli (+) kamfor-sulfonske kiseline Jedinjenja (I-S) predstavljena na SL. 34, pokazuje gubitak mase od oko 1.79% ukupne mase uzorka nakon zagrevanja na temperature od oko 25 do oko 150°C. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži so (+) kamfor-sulfonske kiseline Jedinjenja (I-S), naznačena time da se čvrsta forma odlikuje TGA termogramom koji se podudara sa TGA termogramom prikazanim na SL.34.
[0142] Reprezentativni<1>H-NMR spektar soli (+) kamfor-sulfonske kiseline Jedinjenja (I-S) predstavljen je na SL.35. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži so (+) kamfor-sulfonske kiseline Jedinjenja (I-S), naznačena time da se čvrsta forma odlikuje<1>H-NMR spektrom koji se podudara s<1>H-NMR spektrom prikazanim na SL.35.
5.2. Različite čvrste forme HCl soli Jedinjenja (I-S) i njihova sinteza
[0143] Opisane su čvrste forme HCl soli Jedinjenja (I-S). Ove čvrste forme mogu biti kristalne. Čvrsta forma može biti hidrat, anhidrat ili solvat. Neke čvrste forme HCl soli Jedinjenja (I-S) opisane su iznad u tekstu.
[0144] Ovde su obezbeđene različite polimorfne forme HCl soli Jedinjenja (I-S).
(i) Forma A
[0145] Opisana je kristalna Forma A HCl soli Jedinjenja (I-S).
[0146] Reprezentativni XRPD profil Forme A prikazan je na SL. 36. U nekim oblicima izvođenja, opisana je čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), koja se odlikuje XRPD maksimumima na pozicijama 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 ili na svim narednim ili približnim pozicijama: 9.69, 12.82, 15.09, 15.94, 16.76, 17.65, 19.44, 19.80, 22.30, 22.47, 22.95, 23.02, 24.29, 24.48, 24.70, 26.27, 26.77, 27.60, 29.43, 29.72 i 32.91 stepeni 2θ. U nekim oblicima izvođenja, čvrsta forma može se okarakterisati na osnovu 3 maksimuma. U nekim oblicima izvođenja, čvrsta forma može se okarakterisati na osnovu 5 maksimuma. U nekim oblicima izvođenja, čvrsta forma može se okarakterisati na osnovu 7 maksimuma. U nekim oblicima izvođenja, čvrsta forma može se okarakterisati na osnovu 10 maksimuma. U nekim oblicima izvođenja, čvrsta forma može se okarakterisati na osnovu 13 maksimuma. U nekim oblicima izvođenja, čvrsta forma može se okarakterisati na osnovu 15 maksimuma. U nekim oblicima izvođenja, čvrsta forma se karakteriše na osnovu svih maksimuma.
[0147] U nekim oblicima izvođenja, obezbeđena je čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), sa XRPD profilom koji sadrži maksimume na približnim pozicijama: 15.09, 15.94 i 22.30 stepeni 2θ. U određenim oblicima izvođenja, čvrsta forma dalje sadrži maksimume na približnim pozicijama 17.65, 22.47 i 26.77 stepeni 2θ. U jednom obliku izvođenja, čvrsta forma sadrži maksimume na približnim pozicijama: 9.69, 12.82, 15.09, 15.94, 16.76, 17.65, 19.44, 19.80, 22.30, 22.47, 22.95, 23.02, 24.29, 24.48, 24.70, 26.27, 26.77, 27.60, 29.43, 29.72 i 32.91 stepeni 2θ.
[0148] U nekim oblicima izvođenja, obezbeđena je čvrsta forma koja sadrži HCl sol Jedinjenja (I-S), naznačena time da se čvrsta forma odlikuje XRPD difrakcionim profilom koji se podudara sa XRPD difrakcionim profilom prikazanim na SL.36.
[0149] U nekim oblicima izvođenja, kristalna Forma A ima oblik nepravilnog štapičastog kristala. Reprezentativan oblik kristala prikazan je na SL.37.
[0150] Reprezentativne termalne karakteristike kristala Forme A HCl soli Jedinjenja (I-S) prikazane su takođe na SL.38 i SL.39. Reprezentativni termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) prikazan je na SL. 38. U nekim oblicima izvođenja, obezbeđena je čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), koja ispoljava termalnu promenu okarakterisanu primenom DSC, sa maksimumom na temperaturi od od oko 261°C i sa početkom na temperaturi od 256°C. Bez teorijskih ograničenja, navedena termalna promena odgovara topljenu i/ili raspadu. U nekim oblicima izvođenja, obezbeđena je čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), naznačena time da se čvrsta forma odlikuje DSC termogramom koji se podudara sa DSC termogramom prikazanim na SL.38.
[0151] Reprezentativna kriva termalne gravimetrijske analize Forme A prikazana na SL. 39, prikazuje gubitak od 0.16% ukupne mase uzorka, nakon zagrevanja na temperature od 25 do 120°C. U nekim oblicima izvođenja, obezbeđena je čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), naznačena time da se čvrsta forma odlikuje TGA termogramom koji se podudara sa TGA termogramom prikazanim na SL.39.
[0152] Reprezentativni<1>H-NMR spektar kristala Forme A predstavljen je na SL.40. U nekim oblicima izvođenja obezbeđena je čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), naznačena time da je odlikuje<1>H-NMR spektar koji se podudara sa<1>H-NMR spektrom prikazanim na SL.40.
[0153] Reprezentativna DVS izotermna kriva predstavljena je na slici SL. 41. U nekim oblicima izvođenja, obezbeđena je čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), naznačenu time da se čvrsta forma odlikuje DVS izotermnom krivom koja je podudarna DVS krivi prikazanoj na SL. 41. U nekim oblicima izvođenja, promena mase od 1.8 % dešava se pri relativnoj vlažnosti (RH) od 0% do 95%. Reprezentativni XRPD profili kristala Forme A, pre i nakon ciklusa adsorpcije/desorpcije, prikazani su na SL.42. U jednom obliku izvođenja, kristal Forme A, nakon ciklusa adsoprcije/desoprcije, ostaje u obliku kristala Forme A.
[0154] U nekim oblicima izvođenja, kristal Forme A ostaje u obliku kristala Forme A nakon primene 2000-psi tokom 1 minute. Reprezentativni XRPD profil Forme A nakon aplikacije 2000-psi tokom 1 minuta prikazan je na SL. 43. U jednom obliku izvođenja, kristal Forme A ostaje u obliku kristala Forme A nakon primene 2000-psi toko 1 minuta.
[0155] U nekim oblicima izvođenja, kristal Forme A može biti anhidrat.
[0156] Ostala svojstva kristala Forme A opisana su u odeljku Primeri.
(ii) Forma B
[0157] Opisan je kristal Forme B HCl soli Jedinjenja (I-S).
[0158] Kristal Forme B može se dobiti rekristalizacijom kristala Forme A u MeOH.
[0159] Reprezentativni XRPD profil Forme B opisan je na SL. 44. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), koja se odlikuje XRPD maksimumima na približnim pozicijama 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ili na svim narednim ili približnim pozicijama: 7.11, 7.87, 9.93, 11.48, 13.90, 14.20, 15.71, 20.71, 20.96, 21.36, 23.61, 26.68, 27.69, 27.76, 28.05 i 31.63 stepeni 2θ. Ova čvrsta forma može da se okarakteriše na osnovu 3 maksimuma. Ova čvrsta forma može da se okarakteriše na osnovu 5 maksimuma. Ova čvrsta forma može da se okarakteriše na osnovu 7 maksimuma. Ova čvrsta forma može da se okarakteriše na osnovu 10 maksimuma. Ova čvrsta forma može da se okarakteriše na osnovu 13 maksimuma. Ova čvrsta forma može da se okarakteriše na osnovu svih maksimuma.
[0160] Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), sa XRPD profilom koji sadrži maksimume na okvirnim pozicijama 7.11, 14.20 i 20.71 stepeni 2θ. Čvrsta forma može dalje sadržati maksimume na približnim pozicijama 9.93 i 21.36 stepeni 2θ. U jednom obliku izvođenja, čvrsta forma može sadržati maksimume na približnim pozicijama 7.11, 7.87, 9.93, 11.48, 13.90, 14.20, 15.71, 20.71, 20.96, 21.36, 23.61, 26.68, 27.69, 27.76, 28.05 i 31.63 stepeni 2θ.
[0161] Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), naznačenu time da se čvrsta forma odlikuje XRPD difrakcionim profilom koji se podudara sa XRPD difrakcionim profilom predstavljenim na SL.44.
[0162] Kristal Forme B može imati nepravilan štapičasti oblik. Reprezentativni oblik kristala prikazan je SL.45.
[0163] Reprezentativne termalne karakteristike kristala Forme B HCl soli Jedinjenja (I-S) prikazane su na slikama koje nose oznaku SL. 46 i SL. 47. Reprezentativni termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) prikazan je na SL. 46. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), koja ispoljava termalnu promenu okarakterisanu primenom DSC, sa maksimumom na temperaturi od 174°C i sa početkom na temperaturi od 170°C ili sa maksimumom na temperaturi od 250°C. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), koja ispoljava termalnu promenu, okarakterisanu primenom DSC, sa maksumumom na temperaturi od 174°C i sa početkom na temperaturi od oko 170°C i sa maksimumom na temperaturi od oko 250°C. Bez teorijskih ograničenja, ova promena sa maksimumom na temperaturi od 174°C odgovara topljenju, dok promena sa maksimumom na temperaturi od 250°C odgovara raspadu/dekompoziciji. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), naznačena time da je čvrsta forma odlikuje DSC termogramom koji se podudara sa DSC termogramom prikazanim na SL.46.
[0164] Reprezentativna kriva termalne gravimetrijske analize Forme B opisana na SL. 47, pokazuje gubitak mase od 7.60% u odnosu na ukupnu masu uzorka, nakon zagrevanja na temperature od oko 25 do oko 125°C. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), naznačenu time da se čvrsta forma odlikuje TGA termogramom koji se podudara sa TGA termogramom prikazanim na SL. 47. Bez teorijskih ograničenja, ovaj gubitak mase odgovara gubitku vode i/ili rastvarača.
[0165] Reprezentativni<1>H-NMR spektar kristala Forme B predstavljen je na SL. 48. U nekim oblicima izvođenja obezbeđena je čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), naznačena time da se čvrsta forma odlikuje<1>H-NMR spektrom koji se podudara sa<1>H-NMR spektrom prikazanim na SL.48.
[0166] Kristal Forme B može biti hidrat HCl soli Jedinjenja (I-S).
[0167] Kristal Forme B ispoljava XRPD difrakcioni profil prikazan na SL. 49, nakon izlaganja ambijentalnoj temperaturi. Kristal Forme B se konvertuje u kristal Forme A nakon skladištenja na ambijentalnoj uslovima.
[0168] Dodatne karaktersitike kristala Forme B predstavljene su u odeljku sa Primerima.
(iii) Forma C
[0169] Opisan je kristal Forme C HCl soli Jedinjenja (I-S).
[0170] Takođe je opisan kristal Forme C, koji se može dobiti rekristalizacijom HCl soli Jedinjenja (I-S) u DMSO/n-BuOH, DMSO/MTBE ili DMSO/BuOAc.
[0171] Reprezentativni XRPD profil Forme C je prikazan na SL.50. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), koja se odlikuje XRPD maksimumima na pozicijama 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili na svim narednim ili približnim pozicijama: 6.55, 7.65, 9.09, 13.14, 13.37, 19.62, 19.80, 22.40 i 23.32 stepeni 2θ. Ova čvrsta forma se može okarakterisati na osnovu 3 maksimuma. Ova čvrsta može se okarakterisati na osnovu 5 maksimuma. Ova čvrsta forma može se okarakterisati na osnovu 7 maksimuma. Ova čvrsta forma može se okarakterisati na osnovu svih maksimuma.
[0172] Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), sa XRPD profilom koji sadrži maksimume na približnim pozicijama 6.55, 13.14 i 13.37 stepeni 2θ. Ova čvrsta forma može dodatno sadržati maksimume na približnim pozicijama 9.09, 19.62 i 19.80 stepeni 2θ. Ova čvrsta forma može dodatno sadržati maksimume na približnim pozicijama: 6.55, 7.65, 9.09, 13.14, 13.37, 19.62, 19.80, 22.40 i 23.32 stepeni 2θ.
[0173] Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so jedinjenja (I-S), naznačena time da se čvrsta forma odlikuje XRPD difrakcionim profilom koji se poklapa sa XRPD difrakcionim profilom prikazanim na SL.50.
[0174] Kristal Forme C može imati nepravilan kristalni oblik. Reprezentativni oblik kristala prikazan je na SL.51.
[0175] Reprezentativne termalne karakteristike kristala Forme C HCl soli Jedinjenja (I-S) prikazane su na slikama SL. 52 i SL. 53. Reprezentativni termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) prikazan je na SL. 52. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), koja ispoljava termalnu promenu okarakterisanu primenom DSC, sa maksimumom na temperaturi od 142°C, sa maksimumom na temperaturi od 147°C ili sa početkom na temperatrui od oko 252°C. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S) koja ispoljava termalne promene okarakterisane primenom DSC, sa maksimumom na temperaturi od oko 142°C, sa maksimumom na temperaturi od 147°C i sa početkom na temperaturi od 252°C. Bez teorijskih ograničenja, ova promena na temperaturi od oko 252°C odgovara topljenju i/ili raspadu. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), naznačena time da se čvrsta forma odlikuje DSC termogramom koji se podudara sa DSC termogramom predstavljenim na SL.52.
[0176] Reperezentativna kriva termalne gravimetrijske analize Forme C prikazana na SL. 53, prikazuje gubitak mase od 1.55% ukupne mase uzorka nakon zagrevanja na temperature od oko 30 do oko 80°C i gubitak mase od 15.14% ukupne mase uzorka nakon zagrevanja na temperature od 80 do oko 175°C. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), naznačena time da se čvrsta forma odlikuje TGA termogramom koji se podudara sa TGA termogramom na SL. 53. Bez teorijskih ograničenja, gubitak mase odgovara gubitku vode i/ili rastvarača.
[0177] XRPD difrakcioni profil kristal Forme C, nakon izlaganja temperaturi od 165°C prikazan je na SL. 54. Kristal Forme C konvertuje se u kristal Forme A nakon izlaganja temperaturi od 165°C.
[0178] Reprezentativni<1>H-NMR spektar kristala Forme C predstavljen je na SL. 55. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), pri čemu se čvrsta forma odlikuje<1>H-NMR spektrom koji se podudara sa<1>H-NMR spektrom prikazanim na SL.55.
[0179] Kristal Forme C može biti DMSO solvat HCl soli Jedinjenja (I-S).
[0180] Kristal Forme C konvertuje se u kristal Forme A nakon izlaganja visokoj vlažnosti, na primer, većoj od 70% RH, na primer, u DVS instrumentu. Reprezentativni XRPD difrakcioni profili kristala Forme C, pre i nakon izlaganja visokoj vlažnosti u DVS instrumentu prikazani su na SL.56.
[0181] Ostale odlike kristala Forme C predstavljene su u odeljku Primeri.
(iv) Forma D
[0182] Opisan je kristal Forme D HCl soli Jedinjenja (I-S).
[0183] Kristal Forme D može se dobiti ekvilibracijom Forme A u MeCN/vodi (95:5).
[0184] Reprezentativni XRPD profil Forme D prikazan je na SL. 57. U nekim oblicima izvođenja, opisana je čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), koja se odlikuje XRPD maksimumima na pozicijama 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 ili na svim narednim ili približnim pozicijama: 6.82, 8.07, 9.56, 12.23, 13.52, 14.16, 14.82, 15.71, 18.61, 18.85, 20.27, 21.65, 22.06, 25.00, 25.99, 27.93 i 28.62 stepeni 2θ. Ova čvrsta forma može da se okarakteriše na osnovu 3 maksimuma. Ova čvrsta forma može da se okarakteriše na osnovu 5 maksimuma. Ova čvrsta forma može da se okarakteriše na osnovu 7 maksimuma. Ova čvrsta forma može da se okarakteriše na osnovu 10 maksimuma. Ova čvrsta forma može da se okarakteriše na osnovu 13 maksimuma. Ova čvrsta forma može da se okarakteriše na osnovu 15 maksimuma. Ova čvrsta forma može da se okarakteriše na osnovu svih maksimuma.
[0185] Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S) sa XRPD profilom koji sadrži maksimume na približnim pozicijama 13.52, 14.16 i 25.00 stepeni 2θ. Ova čvrsta forma može dalje sadržati maksimume na približnim pozicijama 6.82, 8.07 i 15.71 stepeni 2θ. Ova čvrsta forma može sadržati maksimume na približnim pozicijama: 6.82, 8.07, 9.56, 12.23, 13.52, 14.16, 14.82, 15.71, 18.61, 18.85, 20.27, 21.65, 22.06, 25.00, 25.99, 27.93 i 28.62 stepeni 2θ.
[0186] Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), naznačena time da se čvrsta forma odlikuje XRPD difrakcionim profilom koji se podudara sa XRPD difrakcionim profilom predstavljenim an SL.57.
[0187] Kristal Forme D može imati nepravilan oblik. Reprezentativni oblik kristala prikazan je SL.58.
[0188] Reprezentativne termalne karakteristike kristala Forme D HCl soli Jedinjenja (I-S) prikazane su na slikama koje nose oznake SL. 59 i SL. 60. Reprezentativni termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) prikazan je na SL. 59. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S) koja ispoljava termalnu promenu okarakterisanu primenom DSC, sa maksimumom na temperaturi od oko 60°C, sa maksimumom na temperaturi od oko 169°C ili sa maksimumom na temperaturi od oko 252°C. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), koja ispoljava termalne promene okarakterisane primenom DSC, sa maksimumom na temperaturi od oko 60°C, sa maksimumom na temperaturi od oko 169° i sa maksimumom na temperaturi od oko 252°C. Bez teorijskih ograničenja, termalna promena sa maksimumom na temperaturi od oko 60°C odgovara gubitku vode i/ili rastvarača. Termalna promena sa maksimumom na temperaturi od 169°C odgovara topljenju, i termalna promena sa maksimumom na temperaturi od 252°C odgovara raspadu. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), naznačena time da se čvrsta forma odlikuje DSC termogramom koji se podudara sa DSC termogramom prikazanim na SL.59.
[0189] Reprezentativna kriva termalne gravimetrijske analize Forme D prikazana na SL. 60, pokazuje gubitak mase od 9.19% ukupne mase uzorka, nakon zagrevanja na temperature od 25 do oko 125°C. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), naznačena time da se čvrsta forma odlikuje TGA termogramom koji se podudara sa TGA termogramom prikazanim na SL. 60. Bez teorijskih ograničenja, gubitak mase odgovara gubitku vode i/ili rastvarača.
[0190] Reprezentativni<1>H-NMR spektar kristala Forme D prikazan je na SL. 61. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), naznačena time da se čvrsta forma odlikuje<1>H-NMR spektrom koji se podudara sa<1>H-NMR spektrom prikazanim na SL.61.
[0191] Reprezentativna DVS izotermna kriva prikazan je na SL.62. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), naznačena time da se čvrsta forma odlikuje DVS izotermnim grafikom koji se podudara sa DVS izotermnim grafikom predstavljenim na SL.
62. Može doći do promena mase od 11% u odnosu na suvu masu kada se relativna vlažnost (RH) promeni sa 50% na 80% i do promene mase od 12 %, kada se relativna vlažnost tokom apsorpcije promeni sa 80-90%. Bez teorijskih ograničenja, promena mase između 80-90% RH odgovara transformaciji čvrste forme.
[0192] Reprezentativni XRPD profili kristala Forme D, pre i nakon izlaganja ciklusima adsorpcije/desorpcije prikazani su na SL.63. Kristal Forme D konvertuje se u kristal Forme F nakon izlaganja ciklusima adsorpcije/desorpcije.
[0193] Kristal Forme D može biti hidrat HCl soli Jedinjenja (I-S).
[0194] Ostala svojstva kristala Forme D opisana su u odeljku Primeri.
(v) Forma E
[0195] Opisan je kristal Forme E HCl soli Jedinjenja (I-S).
[0196] Kristal Forme E može se dobiti zagrevanjem smeše Jedinjenja (I-S), HCl, vode, i acetonitrila, na oko 45°C, i naknadnim hlađenjem. Kristal Forme E može se dobiti postupkom koji se sastoji od sledećih koraka: (1) zagrevanja smeše Jedinjenja (I-S), acetonitrila i vode do temperature od oko 45°C; (2) dodavanja HCl u smešu; (3) hlađenja smeše na sobnu temperaturu kako bi se izazvalo taloženje; (4) ponovnog zagrevanja smeše na oko 45°C; i (4) hlađenja smeše na sobnu temperaturu. Kristal Forme E može se izolovati filtriranjem.
[0197] Reprezentativni XRPD profil forme E je dat na SL.64. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), koje se odlikuje XRPD maksimumima na pozicijama 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ili na svim narednim ili približnim pozicijama: 8.48, 9.82, 13.27, 13.64, 16.05, 17.06, 17.73, 21.96, 25.71, 26.15 i 28.03 stepeni 2θ. Ova čvrsta forma se može okarakterisati na osnovu 3 maksimuma. Ova čvrsta forma se može okarakterisati na osnovu 5 maksimuma. Ova čvrsta forma se može okarakterisati na osnovu 7 maksimuma. Ova čvrsta forma se može okarakterisati na osnovu 9 maksimuma. Ova čvrsta forma se može okarakterisati na osnovu svih maksimuma.
[0198] Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S) sa XRPD profilom koji sadrži maksimume na približnim pozicijama 9.82, 17.06 i 17.73 stepeni 2θ. Čvrsta forma može sadržati maksimume na približnim pozicijama 16.05, 25.71 i 26.15 stepeni 2θ. U jednom obliku izvođenja, čvrsta forma može sadržati maksimume na približnim pozicijama 8.48, 9.82, 13.27, 13.64, 16.05, 17.06, 17.73, 21.96, 25.71, 26.15 i 28.03 stepeni 2θ.
[0199] Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), naznačena time da se čvrsta forma odlikuje XRPD difrakcionim profilom koji se podudara sa XRPD difrakcionim profilom prikazanim na SL.64.
[0200] Takođe je opisan kristal Forme E sa nepravilnim oblikom kristala. Reprezentativni oblik kristala prikazan je na SL.65.
[0201] Reprezentativne termalne odlike kristala Forme E HCl soli Jedinjenja (I-S) prikazane su na slikama koje nose oznake SL. 66 i SL. 67. Reprezentativni termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) prikazan je na SL. 66. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so jedinjenja (I-S) koje ispoljava termalnu promenu, okarakterisanu primenom DSC, sa maksimumom na temperaturi od 111°C i sa maksimumom na temperaturi od 185°C ili sa maksimumom na temperaturi of 250°C. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), koja ispoljava termalnu promenu okarakterisanu primenom DSC, sa maksimumom na temperaturi od 111°C, sa maksimumom na temperaturi od 185°C i sa maksimumom na temperaturi od 250°C. Bez teorijskih ograničenja, ova promena sa maksimumom na temperaturi od oko 250°C odgovara topljenju i/ili dekompoziciji. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), naznačena time da se čvrsta forma odlikuje DSC termogramom koji se podudara sa DSC termogramom prikazanim na SL.66.
[0202] Reprezentativna kriva termalne gravimetrijske analize Forme E prikazana na SL. 67, pokazuje promenu mase od oko 4.49% nakon zagrevanja na temperature od 25 do oko 120°C. Bez teorijskih ograničenja, gubitak mase poklapa se sa rezultatom Karl Fišerove analize koja pokazuje sadržaj vode od 4.2 tež.%. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), naznačena time da se čvrsta forma odlikuje TGA termogramom koji se podudara sa TGA termogramom prikazanim na SL.67.
[0203] Reprezentativni<1>H-NMR spektar kristala Forme E predstavljen je na SL. 68. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), naznačana time da se čvrsta forma odlikuje<1>H-NMR spektrom koji se podudara sa<1>H-NMR spektrom prikazanim na SL.68.
[0204] Reprezentativna DVS izotermna kriva predstavljena je na SL. 69. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), naznačena time da se čvrsta forma odlikuje DVS izotermnim grafikom koji se podudara sa DVS izotermnim grafikom prikazanim na SL.
69. Do promenr mase od 14 % u odnosu na suvu masu dolazi prilikom promene relativne vlažnosti (RH) između 50% i 80%. Promena mase može se uočiti između 80-90% relativne vlažnosti tokom apsorpcije. Bez teorijskih ograničenja, promena mase prilikom promene 80-90% RH odgovara transformaciji čvrsta forme.
[0205] Reprezentativni XRPD profili kristala Forme E, pre i nakon ciklusa adsorpcije/desorpcije prikazani su na SL. 70. Ovaj kristal Forme E konvertuje se u kristal Forme F nakon što prođe kroz cikluse adsorpcije/desorpcije.
[0206] Kristal Forme E konvertuje se u Formu A u IPA emulziji. Ovaj kristal Forme E konvertuje se u Formu F u smeši IPA/voda.
[0207] Reprezentativni XRPD profil kristala Forme E, određen nakon zagrevanja na 120°C predstavljen je na SL. 71. Ovaj kristal Forme E ostaje u vidu kristala Forme E, nakon zagrevanja na 120°C. Reprezentativni XRPD profil Forme E nakon njenog zagrevanja do temperature od 190°C predstavljen je na SL. 72. Kristal forme E se konvertuje u amorfnu formu, nakon zagrevanja na temperaturu od 190°C.
[0208] Kristal Forme E može biti hidrat.
[0209] Ostala svojstva kristala Forme E predstavljena su u odeljku Primeri.
(vi) Forma F
[0210] Opisan je kristal Forme F HCl soli Jedinjenja (I-S).
[0211] Ovaj kristal Forme F može se dobiti zagrevanjem smeše Jedinjenja (I-S), HCl, vode i 2-propanola na temperaturu od oko 40°C, nakon čega se smeša hladi i kristalizuje. Kristalizacija se može izazvati dodavanjem 2-propanola. Kristal Forme F se izoluje filtriranjem. Kristal Forme F se može dobiti spajanjem Forme F u smeši IPA/voda.
[0212] Reprezentativni XRPD profil Forme F predstavljen je na SL. 73. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), koja se odlikuje XRPD maksimumima na pozicijama 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ili na svim narednim ili približnim pozicijama: 7.10, 13.71, 14.22, 14.94, 16.35, 19.56, 20.87, 27.55, 28.36, 30.10 i 34.81 stepeni 2θ. Čvrsta forma se može okarakterisati na osnovu 3 maksimuma. Čvrsta forma se može okarakterisati na osnovu 5 maksimuma. Čvrsta forma se može okarakterisati na osnovu 7 maksimuma. Čvrsta forma se može okarakterisati na osnovu 9 maksimuma. Čvrsta forma se može okarakterisati na osnovu svih maksimuma.
[0213] Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S) sa XRPD profilom koji sadrži maksimume na okvirnim pozicijama 13.71, 14.22 i 20.87 stepeni 2θ. Čvrsta forma može dodatno da sadrži maksimume na okvirnim pozicijama 7.10, 16.35 i 28.36 stepeni 2θ.
Ova čvrsta forma može da sadrži maksimume na okvirnim pozicijama 7.10, 13.71, 14.22, 14.94, 16.35, 19.56, 20.87, 27.55, 28.36, 30.10 i 34.81 stepeni 2θ.
[0214] Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), naznačena time da se čvrsta forma odlikuje XRPD difrakcionim profilom koji se poklapa sa XRPD difrakcionim profilom prikazanim na SL.73.
[0215] Kristal Forme F može imati oblik nepravilnog štapića. Reprezentativni oblik kristala prikazan je na SL.74.
[0216] Reprezentativne termalne odlike kristala Forme F HCl soli Jedinjenja (I-S) prikazane su na slikama koje nose oznake SL. 75 i SL. 76. Reprezentativni termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) predstavljen je na SL. 75. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), koja ispoljava termalnu promenu okarakterisanu pomoću DSC, sa maksimumom na temperaturi od oko 83°C i sa početkom na temperaturi od oko 63°C, sa maksimumom na temperaturi od oko 217°C i sa početkom na temperaturi od oko 204°C ili sa maksimumom na temperaturi od oko oko 250°C. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), koja ispoljava termalne promene okarakterisane pomoću DSC, sa maksimumom na temperaturi od 83°C, i sa početkom na temperaturi od oko 63°C, sa maksimumom na temperaturi od oko 217°C i sa početkom na temperaturi od oko 204°C i sa maksimumom na temperaturi od oko 250°C. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), naznačena time da se čvrsta forma odlikuje DSC termogramom koji se podudara sa DSC termogramom na SL.75.
[0217] Reprezentativna kriva termalne gravimetrijske analize Forme F prikazana na SL. 76, pokazuje gubitak mase od 5.00 % ukupne mase uzorka, nakon zagrevanja na temperature od oko 30 do oko 110°C. Bez teorijskih ograničenja, gubitak mase odgovara rezultatu Karl Fišerove analize koja pokazuje sadržaj od 5.3 tež.% vode. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), naznačena time da se čvrsta forma odlikuje TGA termogramom koji se podudara sa TGA termogramom predstavljenim na SL.76.
[0218] Reprezentativni<1>H-NMR spektar kristala Forme F, prezentovan je na SL. 77. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), naznačena time da se čvrsta forma odlikuje<1>H-NMR spektrom koji se podudara sa<1>H-NMR spektrom prikazanim na SL.77.
[0219] Reprezentativna DVS izotermna kriva prikazana je na SL. 78. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), naznačena time da se čvrsta forma odlikuje DVS izotermnom krivom koja se podudara sa DVS izotermnom krivom prikazanom na SL.
78. Promena mase od 6.3% u odnosu na suvu masu dešava se prilikom promene relativne vlažnosti (RH) sa 0% na 90%. Sadržaj vode određen pomoću DVS, može se stabilisati na vrednostima između 5.2 i 6.3 tež.% prilikom promene vlažnosti od 10 do 90%, što okvirno odgovara molarnom ekvivalentu vode od 1.5-1.9.
[0220] Reprezentativni XRPD profili kristala Forme F, pre i nakon izlaganja ciklusima adsorpcije/desorpcije prikazani su na slici koja nosi oznaku SL. 79. Kristal Forme F ostaje u obliku kristala Forme F nakon izlaganja ciklusima adsorpcije/desorpcije.
[0221] Kristal Forme F konvertuje se u Formu A kada se nalazi u IPA emulziji.
[0222] Reprezentativni XRPD profil kristala Forme F, određen nakon zagrevanja na 120°C, predstavljen je na SL. 80. Reprezentativni TGA profil kristal Forme F određen nakon zagrevanja na temperaturu od 120°C predstavljen je na SL. 81. Kristal Forme F ostaje u obliku kristala Forme F nakon zagrevanja na temperaturu od 120°C.
[0223] Kristal Forme F je hidrat. Ovaj kristal Forme F može biti seskvihidrat.
[0224] Ostala svojstva kristala Forme F opisana su u odeljku Primeri.
(vii) Forma G
[0225] Opisan je kristal Forme G HCl soli Jedinjenja (I-S).
[0226] Kristal Forme G može se dobiti rekristalizacijom Forme A u MeOH/MTBE.
[0227] Reprezentativni XRPD profil Forme G prokazan je na SL. 82. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), koje se odlikuje XRPD maksimumima na pozicijama 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ili na svim navedenim ili približnim pozicijama: 6.85, 7.81, 9.56, 11.59, 13.69, 16.30, 19.05, 20.20, 20.60, 23.25, 23.57, 25.26, 26.81, 26.99, 27.51 i 31.57 stepeni 2θ. Čvrsta forma se može okarakterisati na osnovu 3 maksimuma. Čvrsta forma se može okarakterisati na osnovu 5 maksimuma. Čvrsta forma se može okarakterisati na osnovu 7 maksimuma. Čvrsta forma se može okarakterisati na osnovu 10 maksimuma. Čvrsta forma se može okarakterisati na osnovu 13 maksimuma. Čvrsta forma se može okarakterisati na osnovu svih maksimuma.
[0228] Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), sa XRPD profilom koji poseduje maksimume na približnim pozicijama 6.85, 20.20 i 20.60 stepeni 2θ. Ova čvrsta forma može da poseduje dodatne maksimume na približnim pozicijama 9.56, 13.69, 19.05 i 23.57 stepeni 2θ. Ova čvrsta forma može posedovati maksimume na približnim pozicijama 6.85, 9.56, 11.59, 13.69, 16.30, 19.05, 20.20, 20.60, 23.25, 23.57, 25.26, 26.81, 26.99, 27.51 i 31.57 stepeni 2θ.
[0229] Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), naznačena time da se čvrsta forma odlikuje XRPD difrakcionim profilom koji se podudara sa XRPD difrakcionim profilom predstavljenim na SL.82.
[0230] Reprezentativne termalne karakteristike kristala Forme G HCl soli Jedinjenja (I-S) prikazane su na slikama koje nose oznake SL. 83 i SL. 84. Reprezentativni termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) prikazan je na SL. 83. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), koje ispoljava termalnu promenu okarakterisanu primenom DSC, sa maksimumom na temperaturi od 199°C i sa početkom na temperaturi od 185°C ili sa maksimumom na temperaturi od oko 248°C i početkom na temperaturi od oko 222°C. Takođe je opisana čvrsta forma HCl soli Jedinjenja (I-S), koje ispoljava termalne promene okarakterisane primenom DSC, sa maksimumom pri temperaturi od 199°C i početkom na temperaturi od oko 185°C i sa maksimumom na temperaturi od oko 248°C i početkom na temperaturi od 222°C. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), naznačena time da se čvrsta forma odlikuje DSC termogramom koji se podudara sa DSC termogramom prikazanim na SL.83.
[0231] Reprezentativna kriva termalne gravimetrijske analize Forme G predstavljena na SL.
84, pokazuje gubitak mase od 1.92% od ukupne mase uzorka, nakon zagrevanja na temperature od 30 do oko 110°C, i gubitak mase od oko 12.27% ukupne mase uzorka nakon zagrevanja na temperature od oko 110 do oko 210°C. Bez teorijjskih ograničenja, gubitak mase od 1.92% odgovara gubitku vode i/ili rastvarača, a gubitak mase od 12.27% odgovara gubitku rastvarača. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), naznačena time da se čvrsta forma odlikuje TGA termogramom koji se podudara sa TGA termogramom prikazanim na SL.84.
[0232] Reprezentativni<1>H-NMR spektar kristala Forme G predstavljen je na SL. 85. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), naznačena time što se čvrsta forma odlikuje<1>H-NMR spektrom koji je podudaran<1>H-NMR spektru koji je predstavljen na SL. 85.
[0233] Kristal Forme G može biti solvat. Kristal Forme G može biti MTBE solvat. Ovaj solvat može sadržati 0.5 molarnih ekvivalenata MTBE u odnosu na Jedinjenje (I-S).
[0234] Ostala svojstva kristala Forme G opisana su u odeljku Primeri.
(viii) Forma H
[0235] Opisan je kristal Forme H HCl soli Jedinjenja (I-S).
[0236] Kristal Forme H može se dobiti rekristalizacijom Forme A u MeOH/toluenu.
[0237] Reprezentativni XRPD profil Forme H predstavljen je na SL. 86. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), koje se odlikuje XRPD maksimumima na pozicijama 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili na svim narednim ili približnim pozicijama: 6.83, 9.47, 13.63, 16.13, 20.19, 20.58, 25.08, 26.99, i 27.55 stepeni 2θ. Ova čvrsta forma može se okarakterisati na osnovu 3 maksimuma. Ova čvrsta forma može se okarakterisati na osnovu 5 maksimuma. Ova čvrsta forma može se okarakterisati na osnovu 7 maksimuma. Ova čvrsta forma može se okarakterisati na osnovu svih maksimuma.
[0238] U nekim oblicima izvođenja, obezbeđena je čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S) sa XRPD profilom koji sadrži maksimume na približnim pozicijama 6.83, 20.19, i 20.58 stepeni 2θ. Ova čvrsta forma može dalje sadržati maksimume na približnim pozicijama 9.47 i 13.63 stepeni 2θ. U jednom obliku izvođenja, čvrsta forma može sadržati maksimume na približnim pozicijama: 6.83, 9.47, 13.63, 16.13, 20.19, 20.58, 25.08, 26.99 i 27.55 stepeni 2θ.
[0239] Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrđi HCl so Jedinjenja (I-S), naznačena time da se čvrsta forma odlikuje XRPD difrakcionim profilom koji se podudara sa XRPD difrakcionim profilom predstavljenim na SL.86.
[0240] Reperezentativne termalne karakteristike kristala Forme H HCl soli Jedinjenja (I-S) prikazane su na slikama SL. 87 i SL. 88. Reprezentativni termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) prikazan je na SL. 87. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), koje ispoljava termalnu promenu okarakterisanu primenom DSC, sa maksimumom na temperaturi od oko 187°C ili maksimumom na temperaturi od oko 255°C. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), koja ispoljava termalne promene okarakterisane primenom DSC, sa maksimumom na temperaturi od oko 187°C i maksimumom na temperaturi oko oko 255°C. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), naznačena time da se čvrsta forma odlikuje DSC termogramom koji se podudara sa DSC termogramom prikazanim na SL.87.
[0241] Reprezentativna kriva termalne gravimetrijske analize Forme H prikazana na SL. 88, ispoljava gubitak od oko 0.33% ukupne mase uzorka nakon zagrevanja na temperature od oko 25 do oko 80°C i gubitak od oko 15.30% ukupne mase, nakon zagrevanja na temperature od oko 80 do oko 200°C. Bez teorijskih ograničenja, gubitak mase od 15.30 % odgovara desolvaciji. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), naznačena time da se čvrsta forma odlikuje TGA termogramom koji se podudara sa TGA termogramom predstavljenim na SL.88.
[0242] Reprezentativni<1>H-NMR spektar kristala Forme H predstavljen je na SL. 89. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), naznačena time da se čvrsta forma odlikuje<1>H-NMR spektrom koji se podudara sa<1>H-NMR spektrom predstavljenim na SL.89.
[0243] Kristal Forme H može biti solvat. Ovaj kristal Forme G može biti solvat toluena.
[0244] Ostale odlike kristala Forme H opisane su u odeljku Primeri.
(ix) Forma I
[0245] Opisan je kristal Forme I HCl soli Jedinjenja (I-S).
[0246] Kristal Forme I može se dobiti rekristalizacijom Forme A u DMSO/MeCN ili DMSO/acetonu.
[0247] Reprezentativni XRPD profil Forme I predstavljen je na SL. 90. U nekim oblicima izvođenja, opisana je čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), koja se odlikuje XRPD maksimumima na pozicijama 1, 2, 3, 4, 5 ili na svim narednim ili približnim pozicijama: 13.29, 13.51, 13.95, 23.39, 24.10 i 24.30 stepeni 2θ. Ova čvrsta forma može se okarakterisati na osnovu 3 maksimuma. Ova čvrsta forma može se okarakterisati na osnovu 5 maksimuma. Ova čvrsta forma može se okarakterisati na osnovu svih maksimuma.
[0248] Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), sa XRPD profilom koji sadrži maksimume na približnim pozicijama 13.95, 23.39 i 24.10 stepeni 2θ. Ova čvrsta forma može da sadrđi dodatne maksimume na približnim pozicijama 13.51 i 24.30 stepeni 2θ. Ova čvrsta forma može da sadrži maksimume na približnim pozicijama 13.29, 13.51, 13.95, 23.39, 24.10, i 24.30 stepeni 2θ.
[0249] Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), naznačena time da se čvrsta forma odlikuje XRPD difrakcionim profilom koji se podudara sa difrakcionim profilom prikazanim na SL.90.
[0250] Kristal Forme I ispoljava XRPD profil predstavljen na SL. 91, nakon ispiranja u MeOAc. Kristal Forme I konvertuje se u kristal Forme A nakon ispiranja u MeOAc.
[0251] Kristal Forme I može biti u formi solvata.
[0252] Ostale odlike kristala Forme I opisane su u odeljku Primeri.
(x) Forma J
[0253] Opisan je kristal Forme J HCl soli Jedinjenja (I-S).
[0254] Kristal Forme J može se dobiti rekristalizacijom Forme A u DMSO/THF.
[0255] Reprezentativni XRPD profil Forme J predstavljen je na SL. 92. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), koja se odlikuje XRPD maksimumima na pozicijama 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8. 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ili na svim narednim ili približnim pozicijama: 4.86, 6.66, 7.08, 8.22, 9.65, 9.82, 11.70, 13.26, 13.48, 15.11, 16.39, 18.12, 20.06, 20.39, 20.51, 21.20, 22.15, 22.72, 23.45 i 24.15 stepeni 2θ. Ova čvrsta forma može se okarakterisati na osnovu 3 maksimuma. Ova čvrsta forma može se okarakterisati na osnovu 5 maksimuma. Ova čvrsta forma može se okarakterisati na osnovu 7 maksimuma. Ova čvrsta forma može se okarakterisati na osnovu 10 maksimuma. Ova čvrsta forma može se okarakterisati na osnovu 13 maksimuma. Ova čvrsta forma može se okarakterisati na osnovu 15 maksimuma. Ova čvrsta forma može se okarakterisati na osnovu svih maksimuma.
[0256] Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), sa XRPD profilom koji sadrži maksimume na približnim pozicijama 4.86, 13.48 i 20.06 stepeni 2θ. Ova čvrsta forma može da sadrži dodatne maksimume na približnim pozicijama 20.39, 22.15 i 23.45 stepeni 2θ. Ova čvrsta forma može da sadrži maksimume na približnim pozicijama 4.86, 6.66, 7.08, 8.22, 9.65, 9.82, 11.70, 13.26, 13.48, 15.11, 16.39, 18.12, 20.06, 20.39, 20.51, 21.20, 22.15, 22.72, 23.45 i 24.15 stepeni 2θ.
[0257] Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), naznačena time da se navedena čvrsta forma odlikuje XRPD difrakcionim profilom koji se podudara sa XRPD profilom prikazanim na SL.92.
[0258] Reprezentativne termalne karakteristike kristala Forme J HCl soli Jedinjenja (I-S) prikazane su na slikama koje nose oznake SL. 93 i SL. 94. Reprezentativni termogram diferencijalne skenirauće kalorimetrije (DSC) prikazan je na SL.93. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), koja ispoljava termalnu promenu okarakterisanu primenom DSC, sa maksimumom na temperaturi od oko 70°C, sa maksimumom na temperaturi od oko 106°C, sa maksimumom na temperaturi od oko 127° ili sa početkom na temperaturi od oko 251°C. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), koja ispoljava termalne promene koje su okarakterisane pomoću DSC, sa maksimumom na temperaturi od oko 70°C, sa maksimumom na temperatutri od oko 106°C, sa maksimumom na temperaturi od oko 127°C i sa početkom na temperaturi od oko 251°C. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), naznačena time da se čvrsta forma odlikuje DSC termogramom koji se podudara sa DSC termogramom prikazanim na SL.93.
[0259] Reprezentativna kriva termalne gravimetrijske analize Forme J prikazana na SL. 94, pokazuje gubitak od 4.73% od ukupne mase uzorka, nakon zagrevanja na temperature od oko 25 do oko 80°C, gubitak od oko 7.59% ukupne mase uzorka, nakon zagrevanja na temperature od oko 80 do oko 120°C i gubitak od oko 10.21% ukupne mase uzorka nakon zagrevanja na temperature od oko 120° do oko 200°C. Bez teorijskih ograničenja, gubitak mase od 4.73% odgovara gubitku vode i/ili rastvarača, gubici mase od 7.59% i 10.21% odgovaraju uparavanju rastvarača. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), naznačena time da se čvrsta forma odlikuje TGA termogramom koji se podudara sa TGA termogramom predstavljenim na SL.94.
[0260] Kristal Forme J može biti u formi solvata.
[0261] Ostala svojstva kristala Forme J opisana su odeljku Primeri.
(xi) Forma K
[0262] Opisan je kristal Forme K HCl soli Jedinjenja (I-S).
[0263] Kristal Forme K može se dobiti sušenjem Forme F na oko 0% relativne vlažnosti. Sušenje se može sprovesti postavljanjem Forme F u komoru koja sadrži drierit, tokom 16 sati.
[0264] Reprezentativni XRPD profil Forme K predstavljen je na SL. 95. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), koja se odlikuje XRPD maksimumima na pozicijama 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili na svim narednim ili približnim pozicijama: 7.09, 9.35, 14.03, 14.22, 14.76, 15.91, 19.17 i 21.60 stepeni 2θ. Ova čvrsta forma može se okarakterisati na osnovu 3 maksimuma. Ova čvrsta forma se može okarakterisati na osnovu 5 maksimuma. Ova čvrsta forma se može okarakterisati na osnovu 7 maksimuma. Ova čvrsta forma se može okarakterisati na osnovu svih maksimuma.
[0265] Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), sa XRPD profilom koji sadrži maksimume na približnim pozicijama 7.09, 14.03 i 14.22 stepeni 2θ. Ova čvrsta forma može dalje sadržati maksimume na približnim pozicijama 9.35 i 21.60 stepeni 2θ. Ova čvrsta forma može sadržati maksimume na približnim pozicijama 7.09, 9.35, 14.03, 14.22, 14.76, 15.91, 19.17 i 21.60 stepeni 2θ.
[0266] Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so Jedinjenja (I-S), naznačena time da se čvrsta forma odlikuje XRPD difrakcionim profilom koji se podudara sa XRPD difrakcionim profilom predstavljenim na SL.95.
[0267] Reprezentativni XRPD profil Forme K nakon izlaganja ambijentalnim uslovima predstavljen je na SL. 96. Kristal Forme K konvertuje se u kristal Forme F nakon izlaganja ambijentalnim uslovima.
[0268] Ostala svojstva kristala Forme K opisana su u odeljku Primeri.
(xii) Interkonverzije HCl formi
[0269] Interkonverzije Formi A-K prikazane su na narednom dijagramu.
5.3. Soli i čvrste forme racemskog Jedinjenja (I) i njihova sinteza
[0270] Opisane su soli racemskog Jedinjenja (I). Racemsko Jedinjenje (I) može biti so opšte formule H-X, gde X označava F, Cl, Br, I, RSO3ili RCO2, naznačeno time da je R alkil, aril, supstituisani alkil ili supstituisani aril. So može biti so hlorovodonične kiseline. Bez teorijskih ograničenja, kiseline su povezane sa baznim azotom morfolinskog prstena racemskog Jedinjenja (I).
[0271] Takođe su opisane čvrste forme racemskog Jedinjenja (I) i soli racemskog Jedinjenja (I). Ova čvrsta forma može biti anhidrat, hidrat ili solvat. Sovat može biti rastvor metanola.
(i) Anhidrat slobodne baze
[0272] Opisan je anhidrat racemskog Jedinjenja (I). Ovaj anhidrat se može dobiti zagrevanjem smeše racemskog Jedinjenja (I) i acetonitrila. Ovaj anhidrat se može dobiti zagrevanjem smeše racemskog Jedinjenja (I) i acetonitrila do temperature od oko 40°C i naknadnog hlađenja na sobnu temperaturu. Ovaj anhidrat se može dobiti zagrevanjem smeše racemskog Jedinjenja (I) i acetonitrila do temperature od 40°C, neposrednim hlađenjem smeše na sobnu temperaturu i izolovanjem anhidrata filtriranjem.
[0273] Bez teorijskih ograničenja, anhidrat ima sledeću formulu:
[0274] Reprezentativni XRPD profil anhidrata racemskog Jedinjenja (I) opisan je na SL.97.
[0275] Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži racemsko Jedinjenje (I), koja se odlikuje XRPD maksimumima na pozicijama 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 ili na svim narednim ili približnim pozicijama: 4.95, 7.11, 8.96, 9.97, 12.67, 14.30, 14.83, 16.20, 19.26, 20.09, 20.61, 21.81, 22.82, 23.21, 23.58, 24.37, 26.57, 27.09 i 32.16 stepeni 2θ. Ova čvrsta forma može se okarakterisati na osnovu 3 maksimuma. Ova čvrsta forma može se okarakterisati na osnovu 5 maksimuma. Ova čvrsta forma može se okarakterisati na osnovu 7 maksimuma. Ova čvrsta forma može se okarakterisati na osnovu 10 maksimuma. Ova čvrsta forma može se okarakterisati na osnovu 13 maksimuma. Ova čvrsta forma može se okarakterisati na osnovu 15 maksimuma. Ova čvrsta forma može se okarakterisati na osnovu svih maksimuma.
[0276] Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži racemsko Jedinjenje (I), sa XRPD profilom koji poseduje maksimume na približnim pozicijama 4.95, 8.96 i 14.83 stepena 2θ. Ova čvrsta forma može sadražati maksimume na približnim pozicijama 12.67, 14.30, 20.09 i 26.57 stepeni 2θ. Ova čvrsta forma može sadržati maksimume na pozicijama 4.95, 7.11, 8.96, 9.97, 12.67, 14.30, 14.83, 16.20, 19.26, 20.09, 20.61, 21.81, 22.82, 23.21, 23.58, 24.37, 26.57, 27.09 i 32.16 stepeni 2θ.
[0277] Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži racemsko Jedinjenje (I), naznačena time da se čvrsta forma odlikuje XRPD difrakcionim profilom koji se podudara sa XRPD profilom prikazanim na SL.97.
[0278] Reprezentativne termalne karakteristike anhidrata opisane su na slikama koje nose oznaku SL. 98A i SL. 98B. Reprezentativni termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) predstavljen je na SL. 98A. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži racemsko Jedinjenje (I), koja ispoljava termalnu promenu okarakterisanu primenom DSC, sa maksimumom na temperaturi od oko 217°C i početkom na temperaturi od oko 216°C. Ovaj događaj odgovara topljenju. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži racemsko Jedinjenje (I), naznačena time da se čvrsta forma odlikuje DSC termogramom koji se podudara sa DSC termogramom predstavljenim na SL.98A.
[0279] Reprezentativna kriva termalne gravimetrijske analize anhidrata predstavljena je na SL. 98B, koja prikazuje odustvo značajne promene mase uzorka nakon zagrevanja na temperature od oko 25 do oko 200°C. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži racemsko Jedinjenje (I), naznačena time da se čvrsta forma odlikuje TGA termogramom koji se podudara sa TGA termogramom predstavljenim na SL.98B.
(ii) Hidrat slobodne baze
[0280] Opisan je hidrat racemskog Jedinjenja (I). Ovaj hidrat može se dobiti zagrevanjem smeše racemskog Jedinjenja (I), acetonitrila i vode. Ovaj hidrat se može dobiti zagrevanjem smeše racemskog Jedinjenja (I), acetonitrila i vode, do temperature od oko 40°C i hlađenjem na sobnu temperaturu. Ovaj hidrat se može dobiti zagrevanjem racemske smeše Jedinjenja (I), acetonitrila i vode, do temperature od 40°C, hlađenjem na sobnu temperaturu i izolovanjem hidrata filtriranjem. Zapreminski odnos acetonitrila prema vodi tokom pripreme hidrata može biti oko 1:1. Hidrat može imati molarni odnos racemskog Jedinjenja (I) prema vodi od oko 2:1 do oko 1:2. Hidrat može imati molarni odnos racemskog Jedinjenja (I) prema vodi od oko 1:1.
[0281] Bez teorijskih ograničenja, hidrat ima narednu formulu:
[0282] Reprezentativni XRPD profil hidrata racemskog Jedinjenja (I) opisan je na SL.99.
[0283] Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži racemsko Jedinjenje (I) i vodu, sa XRPD maksimumima na pozicijama 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ili na svim narednim ili približnim pozicijama: 8.34, 8.95, 11.79, 12.88, 14.01, 16.02, 17.01, 17.28, 18.00, 20.46, 23.05, 24.37, 25.71, 26.21, 26.38, i 27.37 stepeni 2θ. Ova čvrsta forma može se okarakterisati na osnovu 3 maksimuma. Ova čvrsta forma može se okarakterisati na osnovu 5 maksimuma. Ova čvrsta forma može se okarakterisati na osnovu 7 maksimuma. Ova čvrsta forma može se okarakterisati na osnovu 10 maksimuma. Ova čvrsta forma može se okarakterisati na osnovu 13 maksimuma. Ova čvrsta forma može se okarakterisati na osnovu svih maksimuma.
[0284] Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži racemsko Jedinjenje (I) i vodu, sa XRPD profilom koji sadrži maksimume na približnim pozicijama 14.01, 17.28 i 26.21 stepeni 2θ. Ova čvrsta forma može dodatno sadržati maksimume na 8.34, 11.79 i 17.01 stepeni 2θ. Ova čvrsta forma može sadržati maksimume na 8.34, 8.95, 11.79, 12.88, 14.01, 16.02, 17.01, 17.28, 18.00, 20.46, 23.05, 24.37, 25.71, 26.21, 26.28 i 27.37 stepeni 2θ.
[0285] Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži racemsko Jedinjenje (I), naznačeno time da se ovo čvrsta jedinjenje odlikuje XRPD difrakcionim profilom koji se podudara sa XRPD profilom predstavljenim na SL.99.
[0286] Reprezentativne termalne karakteristike hidrata predstavljene su na slikama koje nose oznake SL. 100A i SL. 100B. Reprezentativni termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) prikazan je na SL. 100A. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži racemsko Jedinjenje (I) i vodu, koja ispoljava termalnu promenu okarakterisanu primenom DSC, sa maksimumom na temperaturi od oko 94°C, sa maksimumom na temperaturi od oko 137°C i sa početkom na temperaturi od oko 128°C, sa maksimumom na temperaturi od oko 157°C i sa početkom na temperaturi od oko 149°C ili sa maksimumom na temperaturi od oko 218°C i sa početkom na temperaturi od oko 215°C. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži racemsko Jedinjenje (I) i vodu i ispoljava termalne promene okarakterisane pomoću DSC, sa maksimumom na temperaturi od oko 94°C, sa maksimumom na temperaturi od oko 137°C i sa početkom na temperaturi od oko 128°C, sa maksimumom na temperaturi od oko 157°C i sa početkom na temperaturi od oko 149°C i sa maksimumom na temperaturi od oko 218°C i sa početkom na temperaturi od oko 215°C. Bez teorijskih ograničenja, promena na vršnoj temperaturi od oko 94°C odgovara topljenju, promena na temperaturi od oko 149°C odgovara rekristalizaciji, a promena sa početkom na temperaturi od oko 215°C odgovara topljenju. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži racemsko Jedinjenje (I) i vodu, naznačena time da se čvrsta forma odlikuje DSC termogramom koji se poklapa sa DSC termogramom predstavljenim na SL.100A.
[0287] Reprezentativna kriva termalne gravimetrijske analize ovog hidrata predstavljena na SL. 100B, pokazuje gubitak mase od oko 4.9% ukupne mase uzorka nakon zagrevanja na temperaturu od oko 25 do oko 125°C. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži racemsko Jedinjenje (I) i vodu, naznačena time da se čvrsta forma odlikuje TGA termogramom koji se podudara sa TGA termogramom predstavljenim na SL.100B.
(iii) Hidrati hidrohlorida
[0288] Opisan je hidrat hidrohloridne soli racemskog Jedinjenja (I). Opisana je čvrsta forma koja sadrži hidrohloridnu so racemskog Jedinjenja (I) i vodu. Ova čvrsta forma može se dobiti zagrevanjem smeše hidrohloridne soli racemskog Jedinjenja (I), izopropanola i vode. U nekim oblicima izvođenja, ova čvrsta forma se može dobiti zagrevanjem smeše hidrohloridne soli racemskog Jedinjenja (I), izopropanola i vode, na temperaturi od oko 50°C i neposredno zatim, hlađenjem smeše na sobnu temperaturu. Ova čvrsta forma se može dobiti zagrevanjem smeše hidrohloridne soli racemskog Jedinjenja (I), izopropanola i vode na temperaturu od oko 50°C, neposredno zatim, hlađenjem na sobnu temperaturu i izolovanjem čvrste forme filtriranjem. Zapreminski odnos izopropanola i vode u pripremi ove čvrste forme može biti 4:1. Ova čvrsta forma može imati molarni odnos racemskog Jedinjenja (I) prema HCl od oko 2:1 do oko 1:2. Ova čvrsta forma može imati molarni odnos racemskog Jedinjenja (I) prema HCl od oko 1:1. Ova čvrsta forma može imati molarni odnos racemskog Jedinjenja (I) prema vodi od oko 2:1 do oko 1:2. Čvrsta forma može imati molarni odnos racemskog Jedinjenja (I) prema vodi od oko 1:1.
[0289] Bez teorijskih ograničenja, hidrat hidrohloridne soli ima sledeću formulu:
[0290] Reprezentativni XRPD profil hidrata HCl soli racemskog Jedinjenja (I) predstavljen je na SL.101.
[0291] Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so racemskog Jedinjenja (I) i vode, koja se odlikuje XRPD maksimumima na pozicijama 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ili na svim navedenim ili približnim pozicijama: 5.17, 7.17, 9.84, 13.88, 14.30, 15.36, 16.42, 19.82, 20.48, 21.22, 25.74 i 26.95 stepeni 2θ. Ova čvrsta forma može se okarakterisati na osnovu 3 maksimuma. Ova čvrsta forma može se okarakterisati na osnovu 5 maksimuma. Ova čvrsta forma može se okarakterisati na osnovu 7 maksimuma. Ova čvrsta forma može se okarakterisati na osnovu 10 maksimuma. Ova čvrsta forma može se okarakterisati na osnovu svih maksimuma.
[0292] Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so racemskog Jedinjenja (I) i vodu, sa XRPD profilom koji sadrži maksimume na približnim pozicijama 13.88, 14.30 i 15.36 stepeni 2θ. Ova čvrsta forma može dodatno sadržati maksimume na približnim pozicijama 9.84, 16.42 i 19.82 stepeni 2θ. Ova čvrsta forma može sadržati maksimume na približnim pozicijama: 5.17, 7.17, 9.84, 13.88, 14.30, 15.36, 16.42, 19.82, 20.48, 21.22, 25.74, i 26.95 stepeni 2θ.
[0293] Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so racemskog Jedinjenja (I) i vodu, naznačena time da se čvrsta forma odlikuje XRPD difrakcionim profilom koji se podudara sa XRPD profilom prikazanim na SL.101.
[0294] Reprezentativne termalne karakteristike hidrata predstavljene su na slikama koje nose oznaku SL. 102A i SL. 102B. Reprezentativni termogram diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) predstavljen je na SL. 102A. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so racemskog Jedinjenja (I) i vodu, koja ispoljava termalnu promenu okarakterisanu primenom DSC, sa maksimumom na temperaturi od oko 122°C ili sa maksimumom temperature na oko 255°C i sa početkom na temperaturi od oko 252°C. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so racemskog Jedinjenja (I) i vodu, koja ispoljava termalne promene okarakterisane pomoću DSC, sa maksimumom na temperaturi od oko 122°C i sa maksimumom na temperaturi od oko 255°C i sa početkom na temperaturi od oko 252°C. Bez teorijskih ograničenja, promena sa početkom na temperaturi od oko 252°C odgovara topljenju/dekompoziciji. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so racemskog Jedinjenja (I) i vodu, naznačena time da se čvrsta forma odlikuje DSC termogramom koji se podudara sa DSC termogramom predstavljenim na SL.102A.
[0295] Reprezentativna kriva termalne gravimetrijske analize hidrata HCl soli racemskog Jedinjenja (I) predstavljena na SL. 102B, prikazuje gubitak od oko 4.27% ukupne mase uzorka, nakon zagrevanja na temperaturu od oko 25 do oko 100°C. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so racemskog Jedinjenja (I) i vodu, naznačena time da se čvrsta forma odlikuje TGA termogramom koji se podudara sa TGA termogramom prikazanim na SL.
102B.
[0296] Reprezentativni DVS izotermni grafik HCl soli racemskog Jedinjenja (I) predstavljen je na SL. 103. Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so racemskog Jedinjenja (I) i vodu, naznačena time da se čvrsta forma odlikuje DVS izotermnim grafikom koji se podudara sa DVS izotermnim grafikom predstavljenim na SL.103.
(iv) MeOH solvat hidrohlorida
[0297] Opisan je MeOH solvat hidrohloridne soli racemskog Jedinjenja (I). Opisana je čvrsta forma koja sadrži hidrohloridnu so racemskog Jedinjenja (I) i MeOH. Ova čvrsta forma se može dobiti zagrevanjem smeše hidrohloridne soli racemskog Jedinjenja (I) i metanola. Ova čvrsta forma se može dobiti zagrevanjem smeše hidrohloridne soli racemskog Jedinjenja (I) i metanola na oko 50°C, i neposredno nakon toga, hlađenjem smeše na sobnu temperaturu. Ova čvrsta forma se može dobiti zagrevanjem smeše hidrohloridne soli racemskog Jedinjenja (I) i metanola na oko 50°C, i neposredno nakon toga, hlađenjem smeše na sobnu temperaturu i izolovanjem čvrste forme filtriranjem. Metanol koji se koristi za dobijanje ove čvrste forme može biti prethodno propušten kroz 3-A molekulska sita. Molarni odnos racemskog Jedinjenja (I) prema HCl u ovoj čvrstoj formi može biti od oko 2:1 do 1:2. Čvrsta forma može imati molarni odnos racemskog Jedinjenja (I) prema HCl od 1:1. Ova čvrsta forma može imati molarni odnos racemskog Jedinjenja (I) prema metanolu od oko 2:1 do oko 1:2. Ova čvrsta forma može imati molarni odnos racemskog Jedinjenja (I) prema metanolu od oko 1:1.
[0298] Bez teorijskih ograničenja, hidrat hidrohloridne soli ima narednu formulu:
[0299] Reprezentativni XRPD profil MeOH solvata HCl soli racemskog Jedinjenja (I) prikazan je na SL.104.
[0300] Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so racemskog Jedinjenja (I) i metanola, koja se odlikuje XRPD maksimumima na pozicijama 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 ili na svim narednim ili približnim pozicijama: 7.73, 10.45, 12.38, 14.54, 15.06, 16.18, 18.95, 20.00, 21.26, 21.97, 22.24, 22.30, 22.61, 24.17, 26.10, 26.86 i 30.13 stepeni 2θ. Ova čvrsta forma može se okarakterisati na osnovu 3 maksimuma. Ova čvrsta forma može se okarakterisati na osnovu 5 maksimuma. Ova čvrsta forma može se okarakterisati na osnovu 7 maksimuma. Ova čvrsta forma može se okarakterisati na osnovu 10 maksimuma. Ova čvrsta forma može se okarakterisati na osnovu 13 maksimuma. Ova čvrsta forma može se okarakterisati na osnovu svih maksimuma.
[0301] Opisana je čvrsta forma koja sadrži HCl so racemskog Jedinjenja (I) i metanola, sa XRPD profilom koji sadrži maksimume na približnim pozicijama 12.38, 14.54 i 26.10 stepeni 2θ. Čvrsta forma može dodatno sadržati maksimume na približnim pozicijama 15.06, 20.00 i 26.86 stepeni 2θ. Čvrsta forma kože sadržati maksimume 7.73, 10.45, 12.38, 14.54, 15.06, 16.18, 18.95, 20.00, 21.26, 21.97, 22.24, 22.30, 22.61, 24.17, 26.10, 26.86 i 30.13 stepeni 2θ.
[0302] Takođe je opisana čvrsta forma koja sadrži HCl so racemskog Jedinjenja (I) i metanola, naznačena time da se čvrsta forma odlikuje XRPD difrakcionim profilom koji se podudara sa XRPD profilom predstavljenim na SL. 104.
[0303] Solvat MeOH HCl soli racemskog Jedinjenja (I) konvertuje se u hidrat HCl soli racemskog Jedinjenja (I) nakon izlaganja ambijentalnim uslovima vlažnosti.
5.4. Postupci lečenja, prevencije i kontrole bolesti
[0304] Opisani su postupci lečenja, prevencije i/ili tretiranja različitih bolesti ili poremećaja primenom čvrste forme Jedinjenja (I), soli Jedinjenja (I), čvrstih formi Jedinjenja (I) i njihovih stereoizomera.
[0305] Primeri bolesti i poremećaja obuhvataju, bez ograničenja, kancer, poremećaje povezane sa angiogenezom, bol, uključujući, bez ograničenja sindrom složenog regionalnog bola (“CRPS”), makularnu degeneraciju (“MD”) i druge srodne sindrome, kožne bolesti, poremećaje imunodeficijencije, poremećaj disfunkcionalnog spavanja i srodne poremećaje, hemoglobinopatiju i srodne poremećaje (na primer anemiju), poremećaje povezane sa TNFα, i druge bolesti i poremećaje.
[0306] U značenju koje je ovde primenjeno i ako nije drugačije naznačeno, izraz “lečiti”, “lečenje” i “tretman” označava uklanjanje ili ublažavanje bolesti ili poremećaja, ili jednog ili više simptoma povezanih sa bolešću ili poremećajem. Termin se odnosi na umanjenja širenja ili pogoršanja bolesti ili poremećaja do kojih dolazi usled primene jednog ili više profilaktičkih ili terapeutskih agenasa kod subjekta koji pati od te bolesti ili poremećaja.
[0307] U značenju koje je ovde primenjeno i ako nije drugačije naznačeno, izraz “prevenirati” odnosi se na tretman sa ili primenu jedinjenja saglasno ovom pronalasku, sa ili bez dodatnih aktivnih jedinjenja, koji se primenjuje pre pojave simptoma, naročito kod pacijenata kod kojih postoji rizik od pojave kancera i/ili drugih simptoma koji su ovde opisani. Termin “prevencija” obuhvata inhibiciju ili smanjenje simptoma određene bolesti. Pacijenti sa porodičnom istorijom bolesti predstavljaju naročito pogodne kandidate za preventivne režime predviđene nekim oblicima izvođenja. U tom smislu, termin “prevencija” može zamenski da se koristi sa terminom “profilaktički tretman”.
[0308] U značenju koje je ovde primenjeno i ako nije drugačije naznačeno, termini “upravljanje” i “upravljati”, odnose se na prevenciju ili usporavanje progresije, širenja ili pogoršanja bolesti ili poremećaja, ili jednog ili više simptoma te bolesti. U nekim slučajevima, povoljni efekti koje subjekt dobija od profilaktičkih ili terapeutskih agenasa ne dovode do izlečenja bolesti ili poremećaja.
[0309] U značenju koje je ovde primenjeno i ako nije drugačije naznačeno, “terapeutski efikasna količina” jedinjenja predstavlja neku količinu koja je dovoljna da obezbedi terapeutski boljitak u tretmanu ili upravljanju bolešću ili poremećajem ili koja je dovoljna da odloži ili umanji jedan ili više simptoma povezanih sa bolešću ili poremećajem. Terapeutski efikasna količina jedinjenja označava neku količinu terapeutskog agensa, administriranog samostalno ili u kombinaciji sa drugim terapeuticima, koja obezbeđuje medicinsku korist u terapiji ili upravljanju bolešću ili poremećajem. Izraz “terapeutski efektivna količina” može da obuhvati količinu koja poboljšava ukupnu terapiju, smanjuje ili uklanja simptome ili uzroke bolesti ili poremećaja ili pojačava terapeutsku efikasnost drugog terapeutskog agensa.
[0310] U značenju koje je ovde primenjeno i ako nije drugačije naznačeno, “profilaktički efikasna količina” jedinjenja jeste količina dovoljna da inhibira ili umanji simptome bolesti ili da spreči ponavljanje bolesti. Profilaktički efikasna količina jedinjenja označava profilaktičku korist u inhibiranju ili smanjenju simptoma bolesti ili ponovno pojavljivanje bolesti. Termin “profilaktički efikasna količina” može da obuhvati količinu koja poboljšava ukupnu profilaksu ili pojačava profilaktičku efikasnost nekog drugog profilaktičkog agensa.
[0311] Opisan je postupak lečenja ili prevencije kancera, koji obuhvata administriranje čvrste forme Jedinjenja (I), soli Jedinjenja (I), čvrste forme soli Jedinjenja (I) ili njihovih stereoizomera kod pacijenta.
[0312] Takođe je opisan postupak kontrole i upravljanja kancerom, koji obuhvata administriranje kod pacijenta čvrste forme Jedinjenja (I), soli Jedinjenja (I) i, čvrste forme soli Jedinjenja (I) ili njihovih stereoizomera.
[0313] Takođe su opisani postupci lečenja pacijenata koji su već lečeni od kancera, ali su ispoljili neosetljivost na standardne terapije, kao i pacijenata koji nisu prethodno lečeni. Takođe se opisani postupci lečenja bez obzira na starost pacijenta, iako se neke bolesti ili poremećaji češće javljaju u nekim uzrasnim grupama. Ovde su takođe opisani postupci lečenja pacijenata koji su prošli hiruršku intervenciju u cilju lečenja bolesti ili stanja, kao i onih koji nisu bili podvrgnuti operaciji. S obzirom na to da pacijenti sa kancerom imaju različite kliničke manifestacije i različite kliničke ishode, lečenje koje se propisuje pacijentu može da varira zavisno od prognoze. Iskusan lekar biće sposoban da bez dodatnih ispitivanja odredi specifične sekundarne agense, tipove hirurških intervencija ili druge tipove standardnih terapija koje se mogu efikasno primeniti u lečenju svakog individualnog slučaja pacijenta sa kancerom.
[0314] U značenju koje je ovde primenjeno, termin “kancer” obuhvata, bez ograničenja, solidne tumore i tumore krvi. Specifični primeri kancera obuhvataju, bez ograničenja, kancere kože (na primer, melanom); limfnog čvora; dojke, grlića materice; materice; gastrointestinalnog trakta; pluća; jajnika; prostate; debelog creva; rektuma; usta; mozga; vrata i glave; grla; bubrega; pankreasa; kosti; slezine; jetre; mokraćne bešike, ždrela; nosnih puteva; i kancere povezane sa AIDS-om. Ova jedinjenja se takođe mogu primeniti u lečenju kancera krvi i koštane srži, kao što su multipni mijelom i akutna i hronična leukemija, na primer, limfoblasna, mijelogena, limfocitna, i mijelocitna leukemija. Ova jedinjenja mogu se koristiti u lečenju, prevenciji i kontroli primarnih i metastatskih tumora.
[0315] Ostali specifični kanceri obuhvataju, bez ograničenja, uznapredovale malignitete, amiloidoze, neuroblastome, meningiome, hemagiopericitome, višestruke metastaze u mozgu, glioblastoma multiforme, glioblastom, gliom moždanog stabla, maligni tumor mozga sa lošom prognozom, maligni gliom, rekurentni maligni gliom, anaplastični astrocitom, anaplastički oligodendrogliom, neuroendokrini tumor, rektalni adenokarcinom, Dukov C&D kolorektalni sarkom, neoperabilni kolorektalni karcinom, metastatski hepatocelularni karcinom, Kapošijev sarkom, karoptipsku akutnu mijeloblastnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju (CLL), Hodžkinov limfom, non-Hodžkinov limfom, kožni T ćelijski limfom, kožni B ćelijski limfom, difuzni limfom B ćelija, folikularni limfom nižeg gradusa, metastatički melanom (lokalizovani melanom, uključujući, bez ograničenja, okularni melanom), maligni mezoteliom, maligni pleuralni efuzioni mezotelijalni sindrom, peritonealni karcinom, papilarni serozni karcinom, sarkom reproduktivnih tkiva, sarkom mekog tkiva, skleroderma, kožni vaskulitis, histiocitoza Langerhansovih ćelija, lejomiosarkom, progresivna koštana fibrodisplaziju, hormon-neosetljivi kancer prostate, operabilni visoko-rizični sarkom mekog tkiva, neoperabilni hepatocelularni karcinom, Valdenštromovu makroglobulinemiju, asimptotski mijelom, indolentni mijelom, kancer jajovoda, androgen-nezavisni kancer prostate, kancer prostate neosetljiv na terapiju, papilarni tiroidni karcinom, modularni tiroidni karcinom, i lejomiom. U specifičnim oblicima izvođenja, kancer je metastaički kancer. U drugim oblicima izvođenja, kancer je neosetljiv ili rezistentan na hemoterapiju ili zračenje.
[0316] Kancer može biti tumor krvi. Tumor krvi može biti metastatski tumor. Tumor krvi može biti rezistentan na lekove. Ovaj kancer može biti mijelom, leukemija ili limfom.
[0317] Opisani su postupci lečenja, prevencije li kontrole različitih formi leukemija, kao što je hronična limfocitna leukemija, hronična mijelocitna leukemija, akutna limfoblasna leukemija, akutna mijelogena leukemija, i akutna mijeloblasna leukemija, uključujući leukemije koje su u relapsu, refraktorne ili rezistentne, kao što je opisano u U.S. publikaciji broj 2006/0030594, koja je objavljena 9. februara 2006. godine. Kancer može biti akutna mijelogena leukemija ili akutna mijeloidna leukemija. Takođe su opisani postupci lečenja, prevencije i/ili kontrole mijeloidnih proliferativnih bolesti ili mijeloidnog displaznog sindroma, primenom čvrste forme Jedinjenja (I), soli Jedinjenja (I), čvrste forme soli Jedinjenja (I) ili njihovih stereoizomera.
[0318] Termin “leukemija” odnosi se na maligne neoplazije krvotvornih tkiva. Leukemije obuhvataju, bez ograničenja, hroničnu limfocitnu leukemiju, hroničnu mijelocitnu leukemiju, akutnu limfoblasnu leukemiju, akutnu mijelogenu leukemiju i akutnu mijeloblasnu leukemiju. Leukemija može biti relapsna, refraktorna ili rezistentna na konvencionalnu terapiju. Izraz “relapsna” odnosi se na situaciju kod pacijenata kod kojih jee nakon remisije leukemije posle primljene terapije, došlo do ponovne pojave leukemijskih ćelija u kosnoj srži i smanjenja broja normalnih krvnih ćelija. Izraz “refraktorna ili rezistentna” odnosi se na okolnosti u kojima pacijent, čak i nakon intenzivnog tretmana, ima rezidualne leukemijske ćelije u koštanoj srži.
[0319] Takođe su opisani postupci lečenja, prevencija ili kontrole različitih tipova limfoma, uključujući Non-Hodžkinov limfom (NHL). Termin “limfom” odnosi se na heterogenu grupu neoplazija koje nastaju od retikuloendotelnog i limfatičnog sistema. “NHL” se odnosi na malignu monoklonsku proliferaciju limfoidnih ćelija u imunskom sistemu, uključujući limfne čvorove, koštanu srž, slezinu, jetru i gastrointestinalni trakt. Primeri NHL obuhvataju, bez ograničenja, limfom plaštanih ćelija (MCL), limfocitni limfom intermedijarne diferencijacije, intermedijarni limfocitni limfom (ILL), difuzni slabo diferencirani limfocitni limfom (PDL), centrocitni limfom, difuzni sitnoćelijski limfom (DSCCL), folikularni limfom i svaki tip limfoma plaštanih ćelija koje se mogu videti pod mikroskopom (nodularni, difuzni, blastični i limfom mantle zone). Kancer može biti difuzni krupno ćelijski limfom B ćelija, folikularni limfom ili plaštani limfom. Takođe su opisani postupci lečenja ili kontrole non-Hodžkinovog limfoma (NHL), uključujući, bez ograničenja, difuzni krupno-ćelijski limfom B ćelija (DLBCL), primenom prognostičkih faktora.
[0320] Kancer može biti solidni tumor. Solidni tumor može biti metastatski. Solidni tumor može biti rezistentan na lekove. Solidni tumor može biti hepatocelularni karcinom, kancer prostate, kancer jajnika ili glioblastom.
[0321] Primeri bolesti i poremećaja koji su povezani ili se odlikuju neželjenom angiogenezom obuhvataju, bez ograničenja, inflamatorne bolesti, autoimunske bolesti, virusne bolesti, genetičke bolesti, alergijske bolesti, bakterijske bolesti, okularne neovaskularne bolesti, horoidne neovaskularne bolesti, retinalne neovaskularne bolesti i rubeozu (neovaskularizacija ugla). Specifični primeri bolesti i poremećaja koji su povezani sa ili se odlikuju neželjenom angiogenezom obuhvataju, bez ograničenja, artritis, enometriozu, Kronovu bolest, srčanu slabost, uznapredovalu srčanu slabost, poremećaj rada bubrega, endotoksemija, sindorm toksičnog šoka, osteoartritis, retrovirusnu replikaciju, slabljenje, meningitis, fibrozu izazvanu silikom, fibrozu izazvanu azbestom, veterinarske bolesti, hiperkalcemija povezana sa malignitetom, šlog, cikrulatorni šok, periodontitis, gingivitis, makrocitna anemija, refraktorna anemijai 5-q delecioni sindrom.
[0322] U značenju koje je ovde primenjeno, termini “kompleksni sindrom regionalnog bola”, “CRPS” i “CRPS i srodni sindromi” označavaju hroničan bol koji se odlikuje jednim ili više narednih simptoma: bol, spontani ili izazvani, uključujući alodiniju (bolnu reakciju na inače bezbolni stimulus) i hiperalgeziju (preterani odgovor na stimulus koji je inače umereno bolan); bol koji je neproporcinalan izazivaču bola (na primer, višegodišni bol nakon uganuća zgloba); regionalni bol koji nije ograničen na distribuciju jednog nerva; i autonomna deregulacija (na primer, otok, promena protoka krvi i hiperhidroza) povezana sa trofičkim promenama na koži (abnormalnosti rasta dlake i noktiju i kožne ulceracije).
[0323] Primeri MD i srodnih sindroma obuhvataju, bez ograničenja, one koji su opisani u SAD patentnoj objavi 2004/0091455, koja je objavljena 13. maja, 2004. Specifični primeri obuhvataju atrofični (suvi) MD, eksudativni (vlažni) MD, starosnu makulopatiju (ARM), horoidnu neovaskularizaciju (CNVM), odvajanje pigmentnog epitela mrežnjače (PED) i atrofiju pigmentnog epitela mrežnjače (RPE).
[0324] Primeni kožnih bolesti obuhvataju, bez ograničenja, keratoze i srodne simptome, kožne bolesti ili poremećaje koji se odlikuju preteranim rastom epidermisa, skleroderma, kožni vaskulitis, akne ili bore.
[0325] Primeri poremećaja imunodeficijencije obuhvataju, bez ograničenja, one koji su opisani u SAD patentnoj prijavi br. 11/289,723, podnetoj 30. novembra, 2005. Specifični primeri obuhvataju, bez ograničenja, deficijenciju adenozin deaminaze, deficijenciju antitela sa normalnim ili povećanim nivoom imunoglobulina, ataksiju-telangiektaziju, sindrom ogoljenih limfocita, tipičnu varijabilnu imunodeficijenciju, deficijenciju Ig sa povišenim IgM antitelima, deleciju teškog lanca Ig, deficijenciju IgA, imunodeficijenciju sa timomom, retikularnu disgenezu, Nezelofov sindrom, selektivnu IgG imunodeficijenciju, prolaznu hipogamaglobulinemiju kod novorođenčadi, Viskot-Oldričov sindrom, agamaglobilinemiju povezanu sa X - hromozom, jaku kombinovanu imunodeficijenciju povezanu sa X hromozom.
[0326] Primeri disfunkcionalnog spavanja i srodnih sindroma obuhvataju, bez ograničenja, one opisane u SAD objavi br. 2005/0222209A1, objavljenoj 6. oktobra, 2005. Specifični primeri obuhvataju, bez ograničenja, hrkanje, apneu, nesanicu, narkolepsiju, sindrom nemirnih nogu, noćne more, hodanje u snu, jedenje u snu, i disfunkcionalan san povezan sa hroničnim neurološkim ili inflamatornim stanjima. Hronična neurološka ili inflamatatorna stanja obuhvataju, bez ograničenja, složeni sindrom regionalnog bola, hronični bol u donjem delu leđa, mišićno-koštani bol, artritis, radikulopatiju, bol povezan sa kancerom, fibromialgiju, sindrom hroničnog umora, visceralni bol, bol mokraćne bešike, hronični pankreatitis, neuropatije (dijabetska, posle herpesa, traumatska ili inflamatorna) i neurodegenerativne poremećaje, kao što su Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, amiotrofna lateralna skleroza, multipla skleroza, Hantingtonova bolest, bradikinezija; krutost mišića; parkinosični tremor; parkinsonični hod; ukočenost mišića; depresiju; poremećaj dugotrajne memorije; Rubenštajn-Tajbi sindrom (RTS); demenciju; nestabilnost; hipokinetički poremećaj; poremećaje povezane sa sinukleinom; multipnu atrofiju; striatonigralna degeneracija; olivopontocerebelarnu atrofiju; Šaj-Dragerov sindrom; bolest motoneurona sa simptomima sličnim parkinsonizmu; demeciju izazvanu Levijevim telima; poremećaje vezane za tau protein; progresivnu supranuklearnu paralizu; kortiko-bazalnu degeneraciju; fronto-temporalnu demenciju; poremećaje vezane za patologiju amiloidnog proteina; blagi kognitivni poremećaj; Alchajmerovu bolest sa parkinsonizmom; Vilsonova bolest; Halervorden-Spacova bolest; Čediak-Hagašijeva bolest; SCA-3 spinocerebelarna ataksija; distonični parkinsonizam povezan sa X-hromozomom; prionsku bolest; hiperkinetički poremećaj; horeu; balismus; distonični tremor; Amiotrofnu lateralnu sklerozu (ALS); povredu CNS i mioklonus.
[0327] Primeri hemoglobinopatija i srodnih bolesti obuhvataju, bez ograničenja, one opisane u SAD publikaciji br. 2005/0143420A1, koja je objavljena 30. juna 2005. Specifični primeri obuhvataju, bez ograničenja, hemoglobinopatiju, srpastu anemiju, i sve poremećaje povezane sa diferencijacijom CD34+ ćelija.
[0328] Primeri bolesti povezanih sa TNFα obuhvataju, bez ograničenja, one opisane u WO 98/03502 i WO 98/54170. Specifični primeri obuhvataju, bez ograničenja, endotoksemiju ili sindrom toksičnog šoka; kaheksiju; aduultni sindrom poremećaja disanja; resorpciju kosti, kao što je artritis; hiperkalcemiju; reakciju transplanta prema domaćinu; moždanu malariju; inflamaciju; rast tumora; hroničnu plućnu inflamatornu bolest; reperfuzionu povredu; miokardijalni infarkt; šlog; cirkulatorni šok; reumatoidni artritis; Kronovu bolest; HIV infekciju i AIDS; ostale poremećaje, kao što su reumatoidni spondilitis, osteoartitis; psorijazni artritis i druga artritična stanja; septički šok, sepsu, endotoksični šok, reakciju transplanta prema domaćinu, gubitak težine, Kronovu bolest, ulcerativni kolitis, multiplu sklerozu, sistemski eritromatozni lupus, ENL u lepri, HIV, AIDS, oportunističke infekcije u AIDS; poremećaji kao što su septički šok, endotoksični šok, hemodinamijski šok i sepsa, postishemijski reperfuzijski šok, malariju, mikobakterijsku infekciju, meningitis, psorijazu, kongestivnu srčanu deficijenciju, fibroznu bolest, kaheksiju, odbacivanje grafta, onkogena ili kancerogena stanja, astma, autoimunska bolest, radijaciono oštećenje, i hiperoksična alveolarna povreda, virusne infekcije, kao što su one izazvane herpes virusima; virusni konjuktivitis, ili atopijski dermatitis.
[0329] Takođe su opisani postupci lečenja, prevencije i/ili kontrole bolesti, poremećaja i/ili stanja povezanih sa imunskim ili inflamatornim bolestima, koji obuhvataju administriranje terapeutski efikasne količine čvrste forme Jedinjenja (I), soli Jedinjenja (I), čvrste forme soli Jedinjenja (I) ili njihovih stereoizomera. Bolest može biti izabrana iz grupe koju čine lupus, skleroderma, Sjogrenov sindrom, ANCA-indukovani vaskulitis, anti-fosfolipidni sindrom i miastenija gravis. Bolest može biti skleroderma ili lupus.
[0330] Takođe su opisani postupci lečenja, prevencije i/ili kontrole skleroderme ili njenih simptoma, koji se sastoje od administriranja terapeutski efektivne količine čvrste forme Jedinjenja (I), soli Jedinjenja (I), čvrste forme soli Jedinjenja (I) ili njihovih stereoizomera, u pacijenta koji boluje od skleroderme.
[0331] Takođe su opisani postupci prevencije skleroderme ili njenih simptoma, koji se sastoje od administriranja efektivne količine čvrste forme Jedinjenja (I), soli Jedinjenja (I), čvrste forme soli Jedinjenja (I) ili njihovih stereoizomera kod pacijenta kod kojeg postoji rizik od razvoja skleroderme.
[0332] Skleroderma može biti lokalizovana, sistemska, ograničena ili difuzna skleroderma.
[0333] Sistemska skleroderma može obuhvatati CREST sindrom (Kalcinozu, Rajnodov sindrom, disfunkciju jednjaka ili poremećaj pokretljivost, sklerodaktiliju, talangiektaziju). Skleroderma je takođe poznata pod nazivom sistemska skleroza ili progresivna sistemska skleroza. Takođe su opisani postupci lečenja ili prevencije Rajnodove bolesti ili sindroma. Sistemska skleroza može obuhvatiti sklerodermnu bolest pluća, sklerodermnu slabost bubrega, srčane manifestacije, slabost mišića (uključujući umor ili ograničeni CREST), poremećaj pokretljivosti i spazam creva, abnormalnosti u centralnom, perifernom i autonomnom nervnom sistemu (uključujući sindrom karpalnog tunela nakon neuralgije V kranijalnog nerva trigeminusa). Takođe su uključeni generalna nesposobnost, depresija i uticaj na kvalitet života.
[0334] Ograničena skleroderma može biti ograničena na ruke, lice, vrat ili njihovu kombinaciju.
[0335] Difuzna skleroderma može obuhvatiti zatezanje kože i može se desiti u nivou iznad zglobova (ili laktova). Difuzna sistemska skleroza može biti ograničena sistemska skleroderma, koja obuhvata fibrozu unutrašnjih organa, bez zatezanja kože; ili porodična progresivna sistemska skleroza.
[0336] Skleroderma koja nije povezana sa gubitkom na težini, kao što je gubitak težine usled bolesti.
[0337] Takođe su opisani postupci smanjenja, inhibicije ili prevencije jednog ili više simptoma skleroderme: (i) postepeno očvršćavanje, zadebljavanje i zatezanje kože (na primer, na ekstremitetima, kao što su ruke, lice, stopala); (ii) promena obojenosti kože; (iii) nateknutost ekstremiteta; (iv) sjajna koža; (v) male bele gromuljice ispod površine kože koje pucaju u gusti beli fluid; (vi) Rajnodova disfunkcija jednjaka (bol, otok, i/ili promena boje na rukama usled spazma krvnih sudova nakon izlaganja hladnoći ili emotivnom stresu); (vii) telangiekzatija (crvene pege na šakama, palčevima, rukama, licu i usnama); (viii) bol i/ili krutost zglobova; (ix) naticanje šaka i stopala; (x) svrab kože; (xi) ukrućenost ili uvrtanje prstiju; (xii) ulceri ili rane na spoljašnjoj strani zglobova, kao što su zglavci na prstima ili laktovi; (xiii) problemi u radu digestivnog sistema, kao što je žgaravica, problem sa gutanjem, dijarea, sindrom iritabilnog creva, konstipacija; (xiv) umor i slabost; (xv) kratak dah; (xvi) artritis; (xvii) gubitak kose; (xviii) problemi sa unutrašnjim organima; (xix) rane na prstima ili (xx) prelomi prstiju, koji se sastoje od administriranja efektivne količine čvrste forme Jedinjenja (I), soli Jedinjenja (I), čvrste forme soli Jedinjenja (I) ili njihovih stereoizomera, pacijentu koji ima potrebu.
[0338] Bez teorijskih ograničenja, smatra se da se čvrsta forma Jedinjenja (I), so Jedinjenja (I), čvrsta forma soli Jedinjenja (I) ili njihovi stereoizomeri pojačavaju Th1 imunski odgovor i suprimiraju Th2 imunski odgovor, što može da dovede do anti-fibrotičkog afekta na koži.
[0339] Dalje su opisani postupci u cilju poboljšanja ili smanjenja zategnutosti kože kod pacijenta sa sklerodermom, koji se sastoje od administriranja efektivne količine čvrste forme Jedinjenja (I), soli Jedinjenja (I), čvrste forme soli Jedinjenja (I), ili njihovih stereoizomera, kod pacijenta. Zategnutost kože može se smanjiti za oko 20%, oko 25%, oko 30%, oko 40%, oko 50%, oko 60%, oko 70%, oko 80%, oko 90% ili više.
[0340] Dalje su opisani postupci u cilju postizanja jednog ili više kliničkih ciljeva povezanih sa sklerodermom, koji se sastoje od administriranja efektivne količine čvrste forme Jedinjenja (I), soli Jedinjenja (I), čvrste forme soli Jedinjenja (I) ili njihovih stereoizomera, pacijentu koji ima potrebu za takvim tretmanom.
[0341] Takođe su opisani postupci u cilju povećanja stope preživljavanja, brzine objektivnog odgovora, vremena progresije, preživljavanja bez progresije bolesti i/ili vremena do neuspeha terapije kod pacijenta koji boluje od skleroderme, koji se sastoje od administriranja tom pacijentu efektivne količine čvrste forme Jedinjenja (I), soli Jedinjenja (I), čvrste forme soli Jedinjenja (I) ili njihovih stereoizomera.
[0342] Dalje su opisani postupci u cilju smanjenja opšteg mortaliteta, respiratornog moratliteta, i/ili hospitalizacije usled respiratorne disfunkcije pacijenta sa sklerodermom, koji se sastoje od administriranja neke efektivne količine čvrste forme Jedinjenja (I), soli Jedinjenja (I), čvrste forme soli Jedinjenja (I) ili njihovih stereoizomera tom pacijentu.
[0343] Dalje su opisani postupci za poboljšanje modifikovanog Rodnanovog ocenjivanja kožne reakcije kod pacijenta sa sklerodermom, koji se sastoje od administriranja efektivne količine čvrste forme Jedinjenja (I), soli Jedinjenja (I), čvrste forme soli Jedinjenja (I) ili njihovih stereoizomera tom pacijentu. Poboljšanje skora na Rodnanovom kožnom testu može biti 5, 10, 15 ili 20 poena i više.
[0344] Dalje su opisani postupci poboljšanja ili smanjenja zategnutosti kože pacijenta koji boluje od skleroderme, koji se sastoje od administriranja efektivne količine čvrste forme Jedinjenja (I), soli Jedinjenja (I), čvrste forme soli Jedinjenja (I) ili njihovih stereoizomera tom pacijentu. Debljina kože može se smanjiti za oko 20%, oko 25%, oko 30%, oko 40%, oko 50%, oko 60%, oko 70%, oko 80%, oko 90% ili više.
[0345] Dalje su opisani postupci u cilju poboljšanja ili smanjenja ogrubljenja kože pacijenta koji boluje od skleroderme, koji se sastoji od administriranja tom pacijentu efektivne količine čvrste forme Jedinjenja (I), soli Jedinjenja (I), čvrste forme soli Jedinjenja (I) ili njihovih stereoizomera.
[0346] Dalje su opisani postupci u cilju poboljšanja dermatološkog kvaliteta kožnog indeksa pacijenta koji boluje od skleroderme, koji se sastoji od administriranja kod pacijenta efektivne količine čvrste forme Jedinjenja (I), soli Jedinjenja (I), čvrste forme soli Jedinjenja (I) ili njihovih stereoizomera.
[0347] Dalje su opisani postupci u cilju poboljšanja plućne funkcije pacijenta koji boluje od skleroderme, koji se sastoje od administriranja kod pacijenta efektivne količine čvrste forme Jedinjenja (I), soli Jedinjenja (I), čvrste forme soli Jedinjenja (I) ili njihovih stereoizomera.
[0348] Dalje su opisani postupci u cilju poboljšanja kapaciteta eliminacije ugljen monoksida kod pacijenta koji boluje od skleroderme, koji se sastoje od administriranja kod pacijenta efektivne količine čvrste forme Jedinjenja (I), soli Jedinjenja (I), čvrste forme soli Jedinjenja (I) ili njihovih stereoizomera. Kapacitet difuzije ugljen-monoksida u pacijenta uvećan usled poboljšanja difuzionog kapaciteta pluća za ugljen monoksid (DLCO) iznosi oko 10%, oko 20%, oko 25%, oko 30%, oko 40%, oko 50%, oko 60%, oko 70%, oko 80%, oko 90% ili više.
[0349] Dalje su opisani postupci poboljšanja Malerovog indeksa dispnee kod pacijenta koji boluje od skleroderme, koji se sastoje od administriranja tom pacijentu efektivne količine čvrste forme Jedinjenja (I), soli Jedinjenja (I), čvrste forme soli Jedinjenja (I) ili njihovih stereoizomera. Poboljšanje Malerovog indeksa dispnee može biti 4, 5, 6, 7, 8, 9 očo 10 poena i više.
[0350] Dalje su opisani postupci poboljšanja skora na Sent-Džordžovom respiratornom upitniku za pacijenta koji boluje od skleroderme, koji se sastoje od administriranja kod pacijenta efektivne količine čvrste forme Jedinjenja (I), soli Jedinjenja (I), čvrste forme soli Jedinjenja (I) ili njihovih stereoizomera. Poboljšanje skora na Sent-Džordžovom upitniku može biti 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52 poena ili više.
[0351] Dalje su opisani postupci u cilju poboljšanja skora UCLA konzorcijuma kliničkog istraživanja gastro-intestinalnog trakta kod pacijenta koji boluje od skleroderme, koji se sastoje od administriranja tom pacijentu efektivne količine čvrste forme Jedinjenja (I), soli Jedinjenja (I), čvrste forme soli Jedinjenja (I) ili njihovih stereoizomera.
[0352] Dalje su opisani postupci lečenja ili prevencije ulcera na prstima kod pacijenta ili grupe pacijenata koji boluju od skleroderme, koji se sastoje od administriranja tom pacijentu efektivne količine čvrste forme Jedinjenja (I), soli Jedinjenja (I), čvrste forme soli Jedinjenja (I) ili njihovih stereoizomera.
[0353] Dalje su opisani postupci u cilju poboljšanja dilatacije uslovljene protokom kod pacijenta koji boluje od skleroderme, koji se sastoje od administriranja tom pacijentu efektivne količine čvrste forme Jedinjenja (I), soli Jedinjenja (I), čvrste forme soli Jedinjenja (I) ili njihovih stereoizomera.
[0354] Dalje su opisani postupci u cilju poboljšanja ili povećanja distance pređene tokom šestominutnog hoda kod pacijenta koji boluje od skleroderme, koji se sastoje od administriranja tom pacijentu efektivne količine čvrste forme Jedinjenja (I), soli Jedinjenja (I), čvrste forme soli Jedinjenja (I) ili njihovih stereoizomera. Poboljšanje distance tokom šestominutnog hoda može biti oko 200 metara, oko 250 metara, oko 300 metara, oko 350 metara, oko 400 metara ili više.
[0355] Takođe su opisani postupci lečenja, prevencije i/ili kontrole lupus eritematozusa ili njegovih simptoma, koji se sastoje od administriranja efektivne količine čvrste forme Jedinjenja (I), soli Jedinjenja (I), čvrste forme soli Jedinjenja (I) ili njihovih stereoizomera kod pacijenta koji boluje od lupus eritematozusa.
[0356] Takođe su opisani postupci lečenja lupus eritematozusa ili njegovih simptoma, koji se sastoje od administriranja efektivne količine čvrste forme Jedinjenja (I), soli Jedinjenja (I), čvrste forme soli Jedinjenja (I) ili njihovih stereoizomera kod pacijenta koji boluje od lupus eritematozusa.
[0357] Takođe su opisani postupci lečenja, prevencije i/ili kontrole sistemskog lupus eritematozusa (SLE), kožnog lupus eritematozusa (CLE), diskoidnog lupus eritematozusa (DLE) ili eritematozusa izazvanog lekovima.
[0358] Fraza “Sistemski lupus eritematozus” koristi se u sinonimnom značenju sa SLE i lupusom, da označi sve manifestacije bolesti koje su poznate u medicini (uključujući remisiju i ponovnu pojavu). Kod SLE, ključnu ulogu imaju preterano povećanje aktivnosti B limfocita i masivna produkcija autoantitela na sopstvene imunoglobuline gama (IgG). Ovaj patološki proces dovodi do sekvestracije i destrukcije ćelija koje na svojoj površini nose Ig antitela, zatim do fiksacije i isecanja proteina komplementa, oslobađanja hemotaksina, vazoaktivnih peptida i destruktivnih enzima u tkiva (Hanh BH. Systemic Lupus Erythematosus. In: Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson, JL, urednici. U: Harrison’s Principles of Internal Medicine (16. izdanje), New York (US): McGraw-Hill; 2005. pp. 1960-1967).
[0359] Simptomi SLE variraju od osobe do osobe, i mogu se pojavljivati i nestajati. Kod većine pacijenata simptomi obuhvataju bol u zglobovima i otok. Najčešće pogođeni zglobovi su zglobovi prstiju, šaka, ručnog zgloba i kolena. Neki pacijenti razvijaju artritis. Ostali uobičajeni simptomi obuhvataju: bol u grudima prilikom dubokog udaha, umor, groznicu bez jasnog uzroka, opšte loše stanje, nelagodu, ili bolno osećanje (slabost), gubitak kose, upalu sluzokože usta, natečene limfne čvorove, osetljivost na sunčevu svetlost, kožni osip, leptirosip preko obraza i korena nosa javlja se kod oko polovine ljudi sa SLE, kod nekih pacijenata, osip se pogoršava sa suncem ili osip može biti po celom telu.
[0360] Ostali simptomi zavise od dela tela koji je oboleo, i mogu da obuhvate sledeće:
Mozak i nervni sistem: glavobolje, utrnulost, peckanje, napadi, problemi sa vidom, promena ličnosti,
Digestivni trakt: bol u abdomenu, mučnina i povraćanje,
Srce: poremećen srčani ritam (aritmija),
Pluća: iskašljavanje krvi i teškoće sa disanjem i
Koža: šarenilo na koži, koža prstiju koja menja boju na hladnoći (Rajnodov fenomen).
[0361] Neki pacijenti imaju kožne simptome. Ovo se naziva diskoidni lupus.
[0362] Takođe su opisani postupci lečenja umerenog, jakog ili veoma jakog SLE. Termin “jaki SLE” u značenju koje je ovde primenjeno odnosi se na SLE stanje u kojem pacijent ima jedan ili više po život opasnih simptoma (kao što su hemolitička anemija, obuhvaćenost srca i pluća, bolest bubrega ili uključenost centralnog nervnog sistema).
[0363] Dalje su opisani postupci u cilju postizanja jednog ili više kliničkih ishoda povezanih sa SLE, koji se sastoje od administriranja efektivne količine čvrste forme Jedinjenja (I), soli Jedinjenja (I), čvrste forme soli Jedinjenja (I) ili njihovih stereoizomera kod pacijenta koji se leči od ove bolesti.
[0364] Dalje su opisani postupci u cilju povećanja ukupnog preživljavanja, brzine objektivnog odgovora, vremena do početka progresije, vremena bez progresije simptoma i/ili vremena do neuspeha terapije kod pacijenta koji boluje od SLE, koji se sastoji od administriranja efektivne količine čvrste forme Jedinjenja (I), soli Jedinjenja (I), čvrste forme soli Jedinjenja (I) ili njihovih stereoizomera kod pacijenta.
[0365] Čvrsta forma Jedinjenja (I), so Jedinjenja (I), čvrsta forma soli Jedinjenja (I) ili njihovi stereoizomeri mogu delovati kao inhibitori diferencijacije humanih primarnih memorijskih CD19+ B ćelija do stupnja plazmablasta. Bez teorijskih ograničenja, smatra se da je čvrsta forma Jedinjenja (I), so Jedinjenja (I), čvrsta forma soli Jedinjenja (I) ili njihovi stereoizomeri blokiraju ćelije na nezrelom stupnju, smanjujući tako broj plazmablasta koji su sposobni da proizvedu velike količine imunoglobulina. Funkcionalna posledica ovog efekta je smanjenje nivoa produkcije imunoglobulina G (IgG) i imunoglobulina M (IgM) u ovim diferenciranim kulturama.
[0366] Čvrsta forma Jedinjenja (I), so Jedinjenja (I), čvrsta forma soli Jedinjenja (I) ili njihovi stereoizomeri mogu inhibirati sposobnost humanih memorijskih CD19+ B ćelija da se diferenciraju na stupanj plazmablasta. Moguće je da čvrsta forma Jedinjenja (I), so Jedinjenja (I), čvrsta forma soli Jedinjenja (I) ili njihovi stereoizomeri nemaju značajan uticaj na CD138+ plazma ćelije u kratkotrajnim kulturama. Čvrsta forma Jedinjenja (I), so Jedinjenja (I), čvrsta forma soli Jedinjenja (I) ili njihovi stereoizomeri mogu inhibirati faktore diferencijacije B ćelija, uključujući interferon regulatorni faktor 4 (IRF4), limfocit-indukovani maturacioni protein (BLIMP), x-boks-protein (XBP-1) i B ćelijski limfom 6 (Bcl6).
[0367] Dalje su opisani postupci lečenja, kontrole i prevencije drugih imunski srodnih bolesti ili stanja primenom čvrste forme Jedinjenja (I), soli Jedinjenja (I), čvrste forme soli Jedinjenja (I) ili njihovih stereoizomera. Takođe je opisan postupak lečenja osoba koje boluju od bolesti ili poremećaja, naznačeno time da su bolest ili poremećaj uzrokovani ili povezani sa neadekvatnim ili neželjenim imunskim odgovorom, to mogu na primer, biti bolest, poremećaj ili stanje koje se može lečiti imunosupresijom, koja se sastoji od administriranja čvrste forme Jedinjenja (I), soli Jedinjenja (I), čvrste forme soli Jedinjenja (I) ili njihovih stereoizomera.
[0368] Naznačene imunski-posredovane bolesti mogu biti jedna ili više izabranih između Sjogrenovog sindroma, ANCA-indukovanog vaskulitisa, anti-fosfolipidnog sindroma, miastenije gravis, Adisonove bolesti, alopecije areata, ankiloznog spondilitisa, sindroma antifosfolipidnih antitela, sntifosfolipidnog sindroma (primarni ili sekundarni), astme, autoimunskog gastritisa, autoimunske hemolitičke anemije, autoimunskog hepatitisa, autoimunske bolesti unutrašnjeg uha, autoimunske limfoproliferativne bolesti, autoimunske trombocitopenije purpura, Balo bolesti, Behcetove bolesti, buloznog pemfigoida, kardiomiopatije, celijačne bolesti, Šagaove bolesti, hronične inflamatorne demijelinizujuće polineuropatije, cikatrikalnog pemfigoida (na primer, pemfigoida sluzokože), bolesti hladnih aglutinina, Degosove bolesti, dermatitis hepatiformisa, esencijalne mešovite krioglubulinemije, Gudpasturovog sindroma, Grejvsove bolesti, Žilijan-Barovog sindroma, Hašimoto tireoditisa (Hašimotova bolest, autoimunski tiroditis), idiopatske pulmonalne fibroze, idiopatske trombocitopenije purpure IgA nefropatije, juvenilnog artritisa, lihen planusa, Menijerove bolesti, mešovite bolesti vezivnog tkiva, morefea, narkolepsije, neuromiotonije, pedijatrijskog autoimunskog neuropsihijatrijskog poremećaja (PANDA), pemfiguz vulgarisa, perniciozne anemije, poliarteritis nodoze, polihondritisa, reumatoidne polimialgije, primarne agamaglobulinemije, primarne bilijarne ciroze, Rajnadove bolesti (Rajnadov fenomen), Rajterovog sindroma, relapsnog polihondroitisa, reumatoidne groznice, Sjogrenovog sindroma, sindroma ukočene osobe (Moersch-Woltmannov sindrom), Takajašijevog artritisa, temporalnog artritisa (artritis džinovskih ćelija), uveitisa, vaskulitisa (na primer, vaskulitis koji nije uzrokovan lupus eritematozusom), vitiliga, i/ili Vegenerovog granulomatozisa.
[0369] Takođe je opisana primena soli i čvrstih formi u različitim imunološkim primenama, u kombinaciji sa vakcionom, na primer, kao adjuvans vakcine. Iako su predviđeni svi mogući postupci ili načini primene soli ili čvrstih formi u kombinaciji sa vakcinom, ilustrativni primeri primene soli i čvrstih formi u ulozi adjuvansa za vakcinu, saglasno režimima adminsitracije opisanima u SAD privremenoj prijavi br. 60/712,823, podnetoj 1. septembra 2005. Ovi primeri se takođe odnose na primenu soli i čvrstih formi u kombinaciji sa vakcinama u lečenju ili prevenciji kancera ili infektivnih bolesti, i druge različite primene jedinjenja koja su ovde opisana, kao što su, bez ograničenja, smanjenje ili desenzitizacija alergijskih reakcija.
[0370] Doze soli ili čvrstih formi koje su ovde opisane variraće zavisno od faktora kao što su: specifične indikacije koje treba lečiti, prevenirati ili kontrolisati; uzrast i stanje pacijenta; i količina drugog aktivnog sastojka koji će biti korišćen. Terapeutski ili profilaktički efikasna količina jedinjenja može biti oko 0.005 do oko 1000 mg na dan, od 0.01 do oko 500 mg na dan, od oko 0.01 do oko 250 mg na dan, od 0.01 do oko 100 mg na dan, od oko 0.1 do oko 100 mg na dan, od oko 0.5 fo oko 100 mg na dan, od oko 1 do oko 100 mg na dan, od oko 0.01 do oko 50 mg na dan, od oko 0.1 do oko 50 mg na dan, od oko 0.5 do oko 50 mg na dan, od oko 1 do oko 50 mg na dan, od oko 0.02 do oko 25 mg na dan, od oko 0.05 do oko 10 mg na dan.
[0371] Terapeutski ili profilaktički efektivna količina može biti od oko 0.005 do oko 1000 mg na dan, od oko 0.01 do oko 500 mg na dan, od oko 0.01 do oko 250 mg na dan, od oko 0.01 do oko 100 mg na dan, od oko 0.1 do oko 100 mg na dan, od oko 0.5 do oko 100 mg na dan, od oko 1 do oko 100 mg na dan, od oko 0.01 do oko 50 mg na dan, od oko 0.1 do oko 50 mg na dan, od oko 0.5 do oko 50 mg na dan, od oko 1 do oko 50 mg na dan, od oko 0.02 do oko 25 mg na dan, od oko 0.05 do oko 10 mg svaki drug dan.
[0372] Terapeutski ili profilaktički efikasna količina može biti oko 0.1, oko 0.2, oko 0.5, oko 1, oko 2, oko 5, oko 10, oko 15, oko 20 oko 25, oko 30, oko 40, oko 45, oko 50, oko 60, oko 70, oko 80, oko 90, oko 100 ili oko 150 mg na dan.
[0373] Preporučeni dnevni dozni režim čvrste forme Jedinjenja (I), soli Jedinjenja (I), čvrste forme soli Jedinjenja (I) ili njihovih stereoizomera, za stanja koja su ovde prethodno opisana, može biti unutar opsega od oko 0.5 mg do oko 50 mg na dan, poželjno u vidu jedinstvene dnevne doze ili u vidu podeljenih doza tokom dana. Doza može varirati od oko 1 mg do oko 50 mg na dan. Doza može varirati od oko 0.5 mg do oko 5 mg na dan. Specifične doze na dan obuhvataju 0.1, 0.2, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 27, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 ili 50 mg na dan.
[0374] Preporučena startna doza može biti 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 10,15, 20, 25, ili 50 mg na dan. Preporučena startna doza može biti 0.5, 1, 2, 3, 4, ili 5 mg na dan. Doza može da se poveća na 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 ili 50 mg/dan. Jedinjenje se može administrirati u količini od oko 25 mg/dan pacijentima sa NHL (na primer, DLBCL). Ovo jedinjenja se može administrirati u količini od oko 10 mg/dan pacijentima sa NHL (na primer, DLBCL).
[0375] Terapeutski ili profilaktički efikasna količina može biti od oko 0.001 do oko 100 mg/kg/dan, od oko 0.01 do oko 50 mg/kg/dan, od oko 0.01 do oko 25 mg/kg/dan, od oko 0.01 do oko 10 mg/kg/dan, od oko 0.01 do oko 9 mg/kg/dan, 0.01 do oko 8 mg/kg/dan, od oko 0.01 do 7 mg/kg/dan, od oko 0.01 do oko 6 mg/kg/dan, od oko 0.01 do oko 5 mg/kg/dan, od oko 0.01 do oko 4 mg/kg/dan, od oko 0.01 do oko 3 mg/kg/dan, od oko 0.01 do oko 2 mg/kg/dan, od oko 0.01 do oko 1 mg/kg/dan.
[0376] Administrirana doza se može izraziti i u durigm jedinicima osim u mg/kg/dan. Na primer, doze za parenteralnu administraciju mogu se izraziti u jedinicama mg/m<2>/dan. Iskusnom stručnjaku će biti lako da konvertuje doze iz mg/kg/dan u mg/m<2>/dan prema visini ili masi pacijenta ili oboje (videti, www.fda.gov/cder/cancer/animaframe.htm). Na primer, doza od 1 mg/kg/dan za osobu mase 65 kg iznosi oko 38 mg/m<2>/dan.
[0377] Količina administriranog jedinjenja može da bude dovoljna da se u plazmi obezbedi koncentracija jedinjenja u ravnotežnom stanju u opsegu od oko 0.001 do oko 500 μM, oko 0.002 do oko 200 μM, od oko 0.005 do oko 100 μM, oko 0.01 do oko 50 μM, od oko 1 do oko 50 μM, od oko 0.02 do oko 25 μM, od oko 0.05 do oko 20 μM, od oko 0.1 do oko 20 μM, od oko 0.5 do oko 20 μM ili od oko 1 do oko 20 μM,
[0378] Količina administriranog jedinjenja može biti dovoljna da se u plazmi obezbedi postizanje koncentracije jedininjenja u ravnotežnom stanju u opsegu od oko 5 do oko 100 nM, oko 5 do oko 50 nM, oko 10 do oko 100 nM, oko 10 do oko 50 nM ili oko 50 do oko 100 nM.
[0379] U značenju koje je ovde primenjeno, “koncentracija u plazmi u ravnotežnom stanju” označava koncentraciju koja se postiže nakon perioda administriranja čvrste forme Jedinjenja (I), soli Jedinjenja (I), čvrste forme soli Jedinjenja (I) ili njihovih stereoizomera. Kada se postigne ravnotežno stanje, postoje samo mala odstupanja na plazma koncentracije jedinjenja u funkciji vremena.
[0380] Količina administriranog jedinjenja može biti dovoljna da se obezbedi maksimalna koncentracija (maksimum) jedinjenja, koja se kreće u opsegu od oko 0.001 do oko 500 μM, oko 0.002 do oko 200 μM, oko 0.005 do oko 100 μM, oko 0.01 do oko 50 μM, od oko 1 do oko 50 μM, oko 0.02 do oko 25 μM, od oko 0.05 do oko 20 μM, od oko 0.1 do oko 20 μM, od oko 0.5 do oko 20 μM, od oko 1 do oko 20 μM.
[0381] Količima administriranog jedinjenja može biti dovoljna da se obezbedi postizanje minimalne koncentracije jedinjenja u plazmu (donja granica), u opsegu od oko 0.001 do oko 500 μM, od oko 0.002 do oko 200 μM, od oko 0.005 do oko 100 μM, od oko 0.01 do oko 50 μM, od oko 1 do oko 50 μM, od oko 0.01 do oko 25 μM, od oko 0.01 do oko 20 μM, od oko 0.02 do oko 20 μM, od oko 0.02 do oko 20 μM, ili od oko 0.01 do oko 20 μM.
[0382] Količina administriranog jedinjenja može biti dovoljna da se obezbedi površina ispod krive (AUC) jedinjenja, koja se kreće u opsegu od oko 100 do oko 100000 ng*h/mL, od oko 1000 do oko 50000 ng*h/mL, od oko 5000 do oko 25000 ng*h/mL, ili od oko 5000 do oko 10000 ng*h/mL.
[0383] Pacijent koji se leči primenom jednog ili više postupaka ne mora da bude lečen antikancerskom terapijom pre administracije čvrste forme Jedinjenja (I), soli Jedinjenja (I), čvrste forme soli Jedinjenja (I) ili njiihovih stereoizomera. Pacijent koji se leči primenom jednog ili više postupaka u skladu sa ovim opisom, može biti lečen antikancerskom terapijom pre administracije čvrste forme Jedinjenja (I), soli Jedinjenja (I), čvrste forme soli Jedinjenja (I) ili njihovih stereoizomera. Pacijent koji se leči primenom jednog ili više postupaka u skladu sa ovim opisom može razviti rezistenciju na antikancerske lekove.
[0384] Postupci koji su ovde opisani obuhvataju lečenje pacijenta nezavisno od njegovog uzrasta, iako se neke bolesti ili poremećaji češće javljaju u specifičnim uzrasnim grupama. Dalje su opisani postupci lečenja pacijenta koji je podvrgnut hirurškoj intervenciji u pokušaju da se izleči bolest ili stanje, kao i onaj kod kojeg nije izvršena operacija. S obzirom na to da pacijenti sa kancerom imaju heterogene kliničke manifestacije i različite kliničke ishode, tretman koji će pacijent primiti može da zavisi od njene/njegove prognoze. Iskusan kliničar biće sposoban da lako odredi bez dodatnog eksperimentisanja, specifične sekundarne agense, tipove operacije i terapije koje nisu zasnovane na lekovima, koje se efikasno mogu primeniti u lečenju određenog subjekta sa kancerom.
[0385] Zavisno od bolesti koja se leči i stanja pacijenta, čvrste forme Jedinjenja (I), soli Jedinjenja (I), čvrste forme soli Jedinjenja (I) i njihovi stereoizomeri, mogu se administrirati oralno, parenteralno (na primer, intramuskularno, intraperitonealno, intravenski, CIV, intracisternalnom injekcijom ili infuzijom, potkožnom injekcijom, ili impantom), inhalacijom, nazalnom, vaginalnom, rektalnom sublingvalnom ili topikalnom (na primer, transdermalnim ili lokalnim) rutom primene. Čvrsta forma Jedinjenja (I), soli Jedinjenja (I), čvrsta forma soli Jedinjenja (I) i njihovi stereoizomeri, mogu se formulisati pojedinačno ili zajedno, u pogodnoj doznoj jedinici sa farmaceutski prihvatljivim eksipijensima, nosačima, adjuvansima, ili veznicima, odgovarajućim za svaku pojedinačnu rutu administracije.
[0386] Čvrsta forma Jedinjenja (I), soli Jedinjenja (I), čvrsta forma soli Jedinjenja (I) i njihovi stereoizomeri mogu se administrirati oralno. Čvrsta forma Jedinjenja (I), soli Jedinjenja (I), čvrsta forma soli Jedinjenja (I) i njihovi stereoizomeri mogu se administrirati parenteralno. Čvrsta forma Jedinjenja (I), soli Jedinjenja (I), čvrsta forma soli Jedinjenja (I) i njihovi stereoizomeri mogu se administrirati intravenski.
[0387] Čvrsta forma Jedinjenja (I), soli Jedinjenja (I), čvrsta forma soli Jedinjenja (I) i njihovi stereoizomeri, mogu se isporučiti u vidu pojedinačne doze, na primer, kao pojedinačna bolus injekcija, ili oralna tableta ili pilula; ili tokom vremena, na primer, kontinualnom infuzijom tokom vremena, ili podeljena u bolusne doze tokom vremena. Jedinjenje se može administrirati ponovljeno ako je potrebno, na primer, sve dok pacijent ne dostigne stabilnu bolest ili regresiju, ili sve dok pacijent ne doživi progresiju bolesti i neprihvatljivi nivo toksičnosti. Na primer, stabilna bolest za solidne tumore označava da se perpendikularni dijametar merljivih lezija nije povećao za više od 25% u odnosu na poslednje merenje. Smernice za evalucione kriterijume odgovora na terapiju solidnog tumora (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors-RECIST Guidelines), Journal od the National Cancer Institute 92(3):205-216 (2000). Stabilna bolest ili njen nedostatak određuje se postupcima koji su poznati u stanju medicine, kao što je procena simptoma pacijenta, fizički pregled, vizuelizacija tumora pomoću X-zraka, CAT, PET ili MRI skeniranje i drugi prihvaćeni modaliteti procene.
[0388] Čvrsta forma Jedinjenja (I), soli Jedinjenja (I), čvrsta forma soli Jedinjenja (I) i njihovi stereoizomeri, mogu se administrirati jednom dnevno (QD) ili se administracija može podeliti u više dnevnih doza, kao što je dva puta dnevno (BID), tri puta dnevno (TID) ili četiri puta dnevno (QID). Uz to, administracija može biti kontinualna (na primer, dnevna, tokom nekoliko uzastopnih dana ili svakog dana), intermitentna, na primer u ciklusima (odnosno, dani, nedelje ili meseci odmora bez leka). U značenju koje je ovde primenjeno, “dnevno” treba da označi da se terapeutsko jedinjenja administrira jednom ili više puta dnevno, svakog dana, tokom nekog perioda vremena. Izraz “kontinualno” treba da označi da se terapeutsko jedinjenje administrira dnevno tokom neprekinutog perioda od najmanje 10 dana do 52 nedelje. Termin “intermitentan” ili “intermitentno” u značenju koje je ovde primenjeno, treba da označi prekidanje i otpočinjanje pri pravilnim ili nepravilnim intervalima. Na primer, intermitentna administracija čvrste forme Jedinjenja (I), soli Jedinjenja (I), čvrsta forma soli Jedinjenja (I) i njihovih stereoizomera, jeste administracija tokom jedne do šest nedelja, administracija u ciklusima (na primer, dnevna administracija tokom dve do osam konsekutivnih nedelja, sa periodom odmora bez administracije tokom jedne nedelje), ili administracija alternativnim danima, Termin “ciklusi”, u značenju koje je ovde primenjeno, treba da označi da se terapeutsko jedinjenje administrira dnevno ili kontinualno, sa periodima odmora.
[0389] Učestalost administracije može se kretati u opsegu od oko dnevne doze do mesečne doze. Administracija može biti jednom dnevno, dva puta dnevno, tri puta dnevno, četiri puta dnevno, jednom svaki drugi dan, jednom nedeljno, jednom u dve nedelje, jednom u tri nedelje, ili jednom u četiri nedelje. Čvrsta forma Jedinjenja (I), soli Jedinjenja (I), čvrsta forma soli Jedinjenja (I) i njihovi stereoizomeri mogu se administrirati jednom dnevno. Čvrsta forma Jedinjenja (I), soli Jedinjenja (I), čvrsta forma soli Jedinjenja (I) i njihovi stereoizomeri mogu se administrirati dva puta dnevno. Čvrsta forma Jedinjenja (I), soli Jedinjenja (I), čvrsta forma soli Jedinjenja (I) i njihovi stereoizomeri mogu se administrirati tri puta dnevno. Čvrsta forma Jedinjenja (I), soli Jedinjenja (I), čvrsta forma soli Jedinjenja (I) i njihovi stereoizomeri mogu se administrirati četiri puta dnevno.
[0390] Čvrsta forma Jedinjenja (I), soli Jedinjenja (I), čvrsta forma soli Jedinjenja (I) i njihovi stereoizomeri mogu se administrirati jednom dnevno, tokom jednog do šest meseci, tokom jedne nedelje do tri meseca, tokom jedne nedelje do četiri nedelje, tokom jedne nedelje do tri nedelje, tokom jedne nedelje do dve nedelje. Čvrsta forma Jedinjenja (I), soli Jedinjenja (I), čvrsta forma soli Jedinjenja (I) i njihovi stereoizomeri mogu se administrirati jednom dnevno tokom jedne nedelje, dve nedelje, tri nedelje ili četiri nedelje. Čvrsta forma Jedinjenja (I), soli Jedinjenja (I), čvrsta forma soli Jedinjenja (I) i njihovi stereoizomeri mogu se administrirati jednom dnevno tokom jedne nedelje. Čvrsta forma Jedinjenja (I), soli Jedinjenja (I), čvrsta forma soli Jedinjenja (I) i njihovi stereoizomeri mogu se administrirati jednom dnevno tokom dve nedelje. Čvrsta forma Jedinjenja (I), soli Jedinjenja (I), čvrsta forma soli Jedinjenja (I) i njihovi stereoizomeri mogu se administrirati jednom dnevno tokom tri nedelje. Čvrsta forma Jedinjenja (I), soli Jedinjenja (I), čvrsta forma soli Jedinjenja (I) i njihovi stereoizomeri mogu se administrirati jednom dnevno tokom četiri nedelje.
5.5. Ishodi kliničkih ispitivanja potrebni za odobrenje za lečenje kancera
[0391] “Ukupno preživljavanje” definiše se kao vreme od randomizacije do smrti pacijenta usled bilo kog uzroka, i meri se u populaciji koja je dala pisanu saglasnost za lečenje. Ukupno preživljvananje može se proceniti u randomizovanim kontrolnim studijama. Statistički značajno poboljšanje ukupnog preživljavanja može se proceniti kao klinički značajno, ukoliko je profil toksičnosti prihvatljiv i često je osnova odobrenja novih lekova.
[0392] Nekoliko ishoda zasniva se na proceni tumora. Ovi ishodi obuhvataju trajanje perioda preživljavanja bez bolesti (DFS), odgovor kliničke koristi (ORR), vreme do progresije (TTP), preživljavanje bez progresije (PFS), i vreme do neuspeha terapije (TTF). Prikupljanje i analiza ovih vremenski zavisnih ishoda zasniva se na indirektnim ocenama, izračunavanjima i pocenama (na primer, merenje veličine tumora).
[0393] Načelno, “preživljavanje bez bolesti” (DFS) definiše se kao vreme od randomizacije do ponovne pojave tumora ili smrti usled bilo kog uzroka. Iako je ukupno preživljavanje uobičajeni ishod u većini ispitivanja, DFS može biti značajan ishod u situacijama u kojima preživljavanjem može biti produženo, čime je preživljavanje kao ishod nepraktičan parametar. DFS može biti zamena za klinički boljitak ili može da omogući direktan dokaz kliničkog poboljšanja. Njegovo određivanje se zasniva na veličini efekta, odnosu rizika i koristi, i postavljanju bolesti. Definicija DFS može biti složena, naročito kada se smrt desi bez prethodne procene progresije tumora. Ovakvi događaji računaju se ili kao povraćaj bolesti ili se ne uzimaju u obzir. Iako svi postupci statističke analize smrti imaju neka ograničenja, tretiranje svih slučajeva smrti (smrti usled svih uzroka) kao povraćaj bolesti može da umanji naklonost u smislu neobjektivnosti. Na ovaj način DSF može biti precenjen, naročito kod pacijenata koji su umrli nakon dugog perioda bez posmatranja i evaluacije. Naklonost se može uvesti ukoliko je frekvencija dugoročnog praćenja ishoda različita kod različitih delova studija ili ako su napuštanja ne-nasumična usled toksičnosti.
[0394] “Odgovor kliničke koristi” (ORR) definiše se kao proporcija smanjenja veličine tumora u odnosu na prethodno definisanu veličinu i tokom minimalnog perioda vremena. Trajanje ovog odgovora meri se kao vreme od početnog odgovora do dokumentovane progresije tumora. Načelno, FDA definiše ORR kao zbir parcijalnih odgovora i ukupnog odgovora. Kada se definiše na ovaj način, ORR je direktna mera antitumorske aktivnosti leka, koja se može proceniti u jednokrakoj studiji. Kada je moguće, potrebno je koristiti standardizovane kriterijume kako bi se procenio odgovor na terapiju. U tom smislu moguće je primeniti nekoliko kriterijuma (na primer, RECIST kriterijumi) (Therasse i sar., (2000) J Natl Cancer Inst, 92:205-16). Značaj ORR se procenjuje na osnovu veličine i trajanja, kao i procenta kompletnog odgovora (u slučaju odsustva merljivog prisustva tumora).
[0395] “Vreme do progresije” (TTP) i “preživljavanje bez progresije” (PFS) služe kao primarni ishodi ispitivanja leka. TTP se definiše kao vreme nakon randomizacije do objektivne progresije tumora; TTP ne uključuje smrtni ishod. PFS se definiše kao vreme od randomizacije do objektivne progresije tumora ili smrtnog ishoda. U poređenju sa TTP, PFS se poželjan regulatorni ishod. PFS uključuje smrtni ishod i stoga se bolje koreliše sa ukupnim preživljavanjem. PFS pretpostavlja da je smrt pacijenata nasumično korelisana sa progresijom tumora. Međutim, u situacijama u kojima najveće broj smrtnih ishoda nije u vezi sa kancerom, TTP može biti prihvatljiv ishod.
[0396] Kao ishod koji je važan za odobravanje leka, PFS može da posluži u proceni rasta tumora i može se odrediti pre procene koristi u preživljavanju. Određivanje ovog ishoda nije uslovljeno narednom terapijom. Za određenu veličinu uzorka, jačina uticaja na PFS može biti veća od uticaja na preživljavanje. Međutim, formalna procena PFS kao zamena za stepen preživljavanja za mnogobrojne postojeće malignitete može biti prilično teška. Nekada dostupni podaci nedovljni da omoguće robusnu procenu korelacije između uticaja terapije na preživljavanje i PFS. Kancerske studije su često male, pa je dokazana korist postojećeg leka u preživljavanju često prilično skromna. Stoga se uloga PFS kao ishoda u dobijanju dozvole za lek, razlikuje se u različitim kancerskim studijama. Da li poboljšanje PFS predstavlja direktnu kliničku korist ili je surogat kliničke koristi zavisi od jačine efekta i odnosa rizika-koristi novog tretmana u odnosu na postojeće terapije.
[0394] “Vreme do neuspeha terapije” (TTF) definiše se kao kombinovani ishod merenja vremena od randomizacije do prekida tretmana iz bilo kog razloga, uključujući progresiju, lečenje, toksičnost i smrtni ishod. TTF nije preporučen regulatorni ishod za odobravanje leka. TTF ne razlikuje na adekvatan način efikasnost od navedenih promenljivih parametara. Regulatorni ishod treba da pravi jasnu distinkciju između efikasnosti leka i toksičnosti, povlačenja pacijenta ili lekara ili netolerancije pacijenta na lek.
5.6. Sekudarni aktivni agensi
[0398] So ili čvrsta forma u skladu sa opisom mogu se kombinovati sa sekundarnim farmakološki aktivnim jedinjenjima (“sekundarni aktivni agensi”) u postupcima i kompozicijama koje su ovde opisane. Neke kombinacije mogu imati sinergistički efekat u terapiji određenih bolesti ili poremećaja i stanja i simptoma povezanih sa tim bolestima ili poremećajima. Soli i čvrste forme takođe mogu delovati u smislu smanjenja neželjenih efekata povezanih sa nekim sekundarnim aktivnim agensima, i obrnuto.
[0399] Jedan ili više aktivnih sastojaka ili agenasa može se primeniti u postupcima i kompozicijama koje su ovde opisane. Sekundarni aktivni agensi mogu biti veliki molekuli (na primer, proteini) ili mali molekuli (na primer, sintetski, neorganski, organometalni ili organski molekuli).
[0400] Primeri visoko-molekulskih aktivnih agenasa obuhvataju, bez ograničenja, hepatopoetske faktore rasta, citokine i monoklonska i poliklonska antitela. Konkretni primeri aktivnih agenasa su anti-CD40 monoklonska antitela (na primer, SGN-40); inhibitori histondeacetilaze (kao što su na primer, SAHA i LAQ 824); inhibitori proteina toplotnog stresa-90 (kao što je na primer, 17-AAG); inhibitori receptor kinaza insulinu sličnog faktor rasta-1; inhibitori receptor kinaza vaskularnog endotelnog faktora rasta (ka što je, na primer, PTK787); inhibitori receptora za insulinu sličan faktor rasta; inhibitori acil-transferaze lizofosfatidične kiseline; inhibitori IκB kinaze; inhibitori p38 MAPK kinaze; inhibitori EGFR (na primer, gefitinib HCL); HER-2 antitlea (na primer, trastuzumab (Hercepin<®>) i pertuzumab (Omnitarg<TM>); VEGFR antitela (na primer, bevacizumab (Avastin<TM>); inhibitori VEGFR (na primer, inhibitori flk-1 specifične kinaze, SU5416 i ptk787/zk222584); inhbitori PI3K (na primer, wortmannin); inhibitori C-met (na primer, PHA-665752); monoklonska antitela (na primer, rituximab (Rituxan<®>), tositumomab (Bexxar<®>), edrecolomab (Panorex<®>) i G250); i anti-TNF-α antitela. Primeri nisko-molekulskih aktivnih agenasa obuhvataju, bez ograničenja, antikancerske agense i antibiotike (na primer, klaritromicin).
[0401] Visoko-molekulski aktivni agensi mogu biti biološki molekuli, kao što su prirodni ili rekombinantni proteini. Proteini koji su naročito korisni u uvom opisu obuhvataju proteine koji stimulišu preživljavanje i/ili proliferaciju hematopoetskih prekursorskih ćelija i imunološki aktivnih poetičkih ćelija in vitro i in vivo. Takođe su korisni proteini koji podstiču deobu i diferencijaciju opredeljenih eritroidnih progenitorskih ćelija in vitro i in vivo. Konkretni primeri obuhvataju, bez ograničenja, interleukine, kao što je IL-2 (uključujući rekombinantni IL-II (“rIL2) i kanoripoks IL-2), IL-10, IL-12, i IL-18; interferone, kao su interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-n1, interferon alfa-n3, interferon beta-I a, i interferon gama-I b; GM-CF i GM-CSF; GC-CSF, BCG, kancerska antitela i EPO.
[0402] Konkretni proteini koji se mogu primeniti u postupcima i kompozicijama ovog opisa, obuhvataju bez ograničenja, filgrastim, koji se prodaje u Sjedinjenim Državama pod robnim imenom NEUPOGEN® (Amgen, Thousand Oaks, CA); sagramostim, koji se prodaje u Sjedinjenim Državama pod robnim imenom LEUKINE® (Immunex, Seattle, WA); i rekombinantni EPO, koji se prodaje u Sjedinjenim Državama pod robnim imenom EPGEN® (Amgen, Thousand Oaks, CA).
[0403] Inhbitori ActRII receptora ili aktivin-ActRII inhibitori mogu se primeniti u postupcima i kompozicijama koje su ovde opisani. Inhbitori ActRII receptora uključuju ActRIIA inhibitore i ActRIIB inhibitore. Inhbitori ActRII receptora mogu biti polipeptidi koji sadrže aktivin-vezujuće domene ActRII. Aktivin-vezujući domen koji sadrži polipeptid može biti povezan sa Fc domenom nekog antitela (to jest, nastaje konjugat koji sadrži aktivin-vezujući domen polipeptida ActRII receptora i Fc deo nekog antitela). Aktivin-vezujući domen može biti povezan sa Fc delom nekog antitela posredstvom linkera, na primer, peptidnog linkera. Primeri ovakvih proteina koji nisu antitela, a koji su pogodni za vezivanje za aktivin ili ActRIIA, kao i postupci dizajniranja i selekcije mogu se naći u WO/2002/088171, WO/2006/055689, WO/2002/032925, WO/2005/037989, US 2003/0133939 i US 2005/0238646. Inhibitor ActRII receptora može biti ACE-11. Inhibitor ActRII receptoa može biti ACE-536.
[0404] Rekombinantne ili mutirane forme GM-CSF mogu se dobiti na način koji je opisan u SAD patentima broj 5,391,485; 5,393,870; i 5,229,496. Rekombinantne i mutirane forme G-CSF mogu se dobiti na način koji je opisan u SAD patentima broj 4,810,643; 4,999,291; 5,528,823 i 5,580,755.
[0405] Ovaj opis obuhvata primenu nativnih, prirodno-postojećih ili rekombinantnih proteina. Opis dalje obuhvata mutirane forme ili derivate (na primer, modifikovane forme) prirodno postojećih proteina, koji in vivo ispoljavaju makar neku od farmakoloških aktivnosti proteina na kojima se zasnivaju. Primeri mutiranih proteina obuhvataju, bez ograničenja, proteine kod kojih se jedan ili više aminokiselinskih ostataka razlikuje od odgovarajućih pozicija u prirodno postojećim formama ovih proteina. Takođe su terminom “mutirani” obuhvaćeni proteini kojima nedostaje ugljeno-hidratni deo, koji je normalno prisutan u njihovim prirodnim formama (konkretno, neglikozilovane forme proteina). Primeri derivata obuhvataju, bez ograničenja, PEGilovane derivate i fuzione proteine, kao što su proteini formirani fuzijom IgG1 ili IgG3 sa proteinom ili aktivnim delom proteina od interesa. Videti, na primer, Penichet, M.L. i Morrison, S.L., J. Immunol Methods 248:91-101 (2001).
[0406] Antitela koja se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjima opisanim ovim pronalaskom obuhvataju monoklonska antitela i poliklonska antitela. Konkretni primeri antitela obuhvataju, bez ograničenja, trastzumab (HERCEPTIN<®>), rituximab (RITIXAN<®>), bevacizuman (AVASTIN<®>), pertuzumab (OMNITARG<TM>), tositumomab (BEXXAR<®>), edrecolomab (PANOREX<®>), panitumumab i G250. Opisana jedinjenja mogu se takođe kombinovati sa ili koristiti zajedno sa anti-TNF-α antitelima.
[0407] Visoko-molekulski agensi mogu se administrirati u formi anti-kancerskih vakcina. Na primer, vakcine koje podstiču sekreciju ili prekidaju sekreciju citokina, kao što su IL-2, SCF, CXCl4 (faktor krvnih pločica 4), G-CSF i GM-CSF mogu se koristiti u postupcima, farmaceutskim kompozicijama i kompletima saglasno ovom opisu. Videti, na primer, Emens, L.A., i sar., Curr. Opinion Mol Ther.3 (1):77-84 (2001).
[0408] Nisko-molekulski sekudnarni aktivni agensi mogu se primeniti sa ciljem ublažavanja efekata povezanih sa administracijom jedinjenja saglasno opisu. Međutim, kao i neki veliki molekuli, za mnoge nisko-molekulske agense se veruje da mogu delovati sinergistički kada se administriraju sa jedinjenjima koja su ovde opisana (u isto vremen, ili pre ili posle administracije). Primeri nisko-molekulskih sekundarnih agenasa obuhvataju, bez ograničenja, anti-kancerske agense, antibiotike, imunosupresivne agense i steroide.
[0409] Specifična sekundarno aktivna jedinjenja koja se mogu kombinovati sa jedinjenjima saglasno opisu variraju zavisno od specifične indikacije koju treba lečiti, prevenirati ili kontrolisati.
[0410] Na primer, za terapiju, prevenciju ili kontrolu kancera, sekundarni aktivni agens uključuje, bez ograničenja, semksanib; ciklosporin; etanercept; doksociklin; bortezomib; lapatinib (Tykerb<®>; abraksan; ace-11 acivicin; aklarubicin; akodazol hidrohlorid; akrinin; adozelesin; aldesleukin; altretamin; ambomicin; ametantron acetat; amrubicin; amsakrin; anstrozol; antarmicin; asparaginaza; asperlin; azacitidin; azetepa; azotomicin; batimastat; benzodopa; mikalutamid; bizantren hidrohlorid; bisnafid dimezilat; bizeleslin; bleomicin sulfat; brekvinar natrijum; bropirimin; bisulfan; kaktinomicin; kalusteron; karacemid; karbetimer; karboplatin; karmustin; karubicin hidrohlorid; karcelesin; cedefingol; celekoksib (COX-2 inhibitor); hlorambucil; cirolemicin; cisplatin; kladribin; kriznatol mezilat; ciklofosfamid; citarabin; dekarbazin; daktinomicin; daunorubicin hidrohlorid; dekatabin; deksormaplatin; dezaguanin; dezaguanin mezilat; diazikvon; docetaksel; doksorubicin; doksorubicin hidrohlorid; droloksifen; droloksifen citrat; dromostanolon propionat; duazomicin; edatreksat; efornitin hidrohlorid; elsamitricin; enloplatin; enpromat; epipropidin; epirubicin hidrohlorid; erbulozol; ezorubicin hidrohlorid; estramustin natrijum fosfat; etanidazol; etopozid fosfat; etoprin; fadrazol hidrohlorid; fazarabin; fenretinid; floksuridin; fludarabin fosfat; fluorouracil; fluorocitabin; foskvidon; fostreicin natrijum; gemcitabin; gemcitabin hidrohlorid; herceptin; hidroksiurea; idarubicin hidrohlorid; ifosfamid; ilmofosin; iproplatin; irinotekan; irinotekan hidrohlorid; lanreotid acetat; lapatinib; letrozol; leuprolid acetat; liarozol hidrohlorid; lometreksol natrijum; lomusti; losoksantron hidrohlorid; mazoprokol; maitanzin; mehloretamin hidrohlorid; megestrol acetat; melengestrol acetat; malfalan; menogaril; perkaptopurin; metotreksat; metotreksan natrijum; metoprin; meturedepa; mitindomid; mitokarcin; mitokromin; mitogilin; mitomalcin; mitomicin; mitosper; mitotan; mitoksantron hidrohlorid; mikofenolna kiselina; nokodazol; ngalamicin; ormaplatin; oksisuran; plaklitaksel; pegaspargaza; peliomicin; pentamustin; peplomicin sulfat; perfosfamid; pipobroman; piposulfan; pirksantron hidrohlorid; plikamicin; plomestan; profimer natrijum; porfiromicin; prednimustin; prokarbazin hidrohlorid; puromicin; puromicin hidrohlorid; pirazofurin; riboprin; romidepsin; safingol; safingol hidrohlorid; semustin; simtrazen; sparfosat natrijuma; sparsomicin; spirogermanium hidrohlorid; spiromustin; spiroplatin; tretman matičnim ćelijama, kao što je PDA-001, streptonigrin; streptozocin; sulofenur; talizomicin; tekogalan natrijum; taksoter; tegafur; teloksantron hidrohlorid; temoporfin; tenipozid; teroksiron; testolaktin; tiamiprin; tioguanin; tiotepa; tiazofurin; tirapazamin toremifen citrat; trestolon acetat; triciribin fosfat; trimetreksat; trimetreksat glukuronat; triptorelin; tubulozol hidrohlorid; uracil senf; uredepa; vapretid; verteporfin; vinblastin sulfat; vinkristin sulfat; vindezin; vindezin sulfat; vinepidin sulfat; vinglicinat sulfat; vinleurozin sulfat; vinorelbin tartarat; vinrozidin sulfat; vinzolidin sulfat; vorozole; zeniplatin; zinostatin; i zorubicin hidrohlorid.
[0411] Ostali sekundarni agensi obuhvataju, bez ograničenja: 20-epi-1,25 dihidroksivitamin D3; 5-etiniluracil; abirateron; aklarubicin; acil-fulven; adecipenol; adozelesin; aldesleukin; antagonoste ALL-TK; altertamin; ambamustin; amidoks; amifostin; aminolevulinska kiselina; amrubicin; amsakrin; anagrelid; anastrozol; andrografolid; inhibitore angiogeneze; antagonist D; antagonist G; antareliks; anti-dorzalni morfogenetički protein-1; antiandrogen karcinoma prostate; antiestrogen; antineoplastom; antisens nukleotide; afidikolin glicinat; modulatore apoptotskih gena; regulatore apopotoze; apurinsku kiselinu; ara-CDP-DL-PTBA; arginin deaminazu; asulakrin; atamestan; atrimustin; aksinastin 1; aksinastin 2; aksinastin 3; azasetron; azatoksin; azatirozin; derivate bakatina III; balanol; batimastat; BCR/ABL antagoniste; benzohlorine; benzoilstaurosporine; derivate beta laktama; beta-aletin; betaklamicin B; betulinska kiselina; bFGF inhibitor; mikalutamid; bisantren; bisaziridinilspermin; bisnafid; bistraten A; bizelesin; breflat; bropirimin; budotitan; butionin sulfoksamin; kalcipotriol; calfostin C; derivate kamptotecina; kapacitabin; karboksamid-amino-triazol; karboksi-aminotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibitor poreklom iz hrskavice; karzelesinM inhibitori kazein kinaze (ICOS); kastanospermin; cekropin B; cetroreliks; hlorine; hlorokvinoksalin sulfonamid; cikaprost; cis-porfirin; kladibrin; analoge klomifena; klotrimazol; kolismicin A; kolismicin B; kombretastatin A4; kombretastatin; konagenin; krambescidin 816; krisnatol; kriptohicin 8; derivate kriptohicina A; kuracin A; ciklopentantrakinone; cikloplatam; cipemicin; citarabin oktosfat; citolitički faktor; citostatin; dakliksamab; decitabin; dehidro didermnin B; deslorelin; deksametazon; deksifosfamid; deksrazoksan; deksverapamil; diazikvinon; didermnin B; didoks; dietilnorspermin; dihidro-5-azacititidin; dihidrotaksol, 9-; dioksamicin; difenil spiromustin; docetaksel; dokozanol; dolasetron; doksifluridin; doksorubicin; droloksifen; dronabinol; duokarmicin SA; ebzelen; ekomustin; edelfosin; edrekolomab; eflornitin; elemen; emitefur; epirubicin; epristerid; analozi estramustina; agonisti estrogena; antagonosti estrogena; etanidazol; etopozid fosfat; eksemesten; fadrazol; fazarabin; fenretinid; filgrastim; finasterid; flavopiridol; flezelastin; fluasteron; fludarabin; fluorodaunorubicin hidrohlorid; forfenimeks; formestan; fostriecin; fotemustin; gadolinijum teksafirin; galijum nitrat; galocitaben; ganirelisk; inhibitori želatinaze; gemcitabin; inhibitori glutationa; hepsulfam; heregulin; heksametilen bisacetamid; hipericin; ibandronična kiselina; idarubicin; idoksifen; idramanton; ilmofosin; ilomastat; imatinib (Gleevec®), imikvimod; imunostimulatorni peptidi; inhibitor receptora za insulinu sličan faktor rasta-1; agonisti interferona; interleukini; jobenguan; jododoksorubicin; ipomeanol; 4-; iroplakt; irsogladin; izobengazol; izohomohalikondrin B; itasetron; jsplakinolid; kahalalid F; lamelarin-N triacetat; lanreotid; leinamicin; lenograstim; lentinam sulfat; leptolstatin; letrozol; leukemija inhibitorni faktor; leukcoitni alfa interferon; leuprolidestrogen+progesteron; leuprorelin; levamisol; liarozol; linearni analog poliamina; lipofilni disahardini peptid; lipofinla jedinjenja platine; lisoklinamid 7; lobaplatin; lombricin; lometreksol; lonidamin; lozoksantron; loksoribin; lurtotekan; lutecijum teksafirin; lizofilin; litički peptidi; majtansin; manostatin A; marimastat; mazoprokol; maspin; inhibitori matrilizina; inhibitori matriksnih metaloproteinaza; menogaril; merbaron; meterelin; metioninaza; metohlorpramid; MIF inhibitor; mifepriston; miltefosin; mirimostim; mitoguazon; mitolaktol; analozi mitomicina; mitonafid; mitotoksin; fibroblasni faktor rasta – saporin; mitoksantron; mofaroten; molgramostim; Erbituks, humani horioni gonadotrofin; monofosforil lipid A+ ćelijski zid mikobakterijuma; mopidamol; antikancerski agens senfaa; mikaperoksid B; ekstrak ćelijskog zida mikobaterije; miriaporon; N-acetildinalin; N-suptituisani benzamidi; nafarelin; nagrestip; nalokson+pentazocin; napavin; nafterpin; nartograstim; nedaplatin; nemorubicin; neridronska kiselina; milutamid; mizamicin; modulatori azot oksida; nitroksid antioksidans; nitrulin; oblimersen (Genasense®); O6-benzilguanin; oktreotid; okicenon; oligonukleotidi; onapriston; ondansetron; ondansetron; oracin; oralni inducer citokina; ormaplatin; ozateron; oksaliplatin; oksaunomicin; paklitaksel; analozi paklitaksela; derivati paklitaksela; paluamin; palmitoil-rizoksin; pamidronska kiselina; panaksiotriol; panomifen; parabaktin; pazeliptin; pegaspargaza; peldezin; natrijum pentozan polisulfat; pentostatin; pentrozol; perflubron; perfosfamid; perilil alkohol; fenazinomicin; fenilacetat; inhibitori fosfataza; picibanil; pilokarpin hidrohlorid; pirarubicin; piritreksim; placetin A; placetin B; inhibitor aktivatora plasminogena; kompleksi platine; jedinjenja platine; platina-triaminski kompleksi; natrijum profimer; porfiromicin; prednison; propil bisakridon; prostaglandin J2; inhibitori proteazoma; imunski modulator na bazi proteina A; inhibitor protein kinaze C; inhibitori protein kinaze C; mikroalgal; inhibitori protein tirozin fosfataza; inhibitori purin nukleozid fosforilaza; purpurini; pirazolakridin; piridoksilovani konjugat hemoglobin polioksietilena; antagonisti raf; raltitreksed; ramosetron; inhibitori ras farnesil protein transferaze; inhibitori ras; inhibitor ras-GAP; demetilovani reteliptin; renijum Re 186 etidronat; rizoksin; ribozomi; RII retinamid; rohitukin; romurtid; rokvinimeks; rubiginon B1; ruboksil; safingol; santopin; SarCNU; sarkofitol A; sargramostim; mimetici Sdi 1; semustin; inhibitor 1 senescence; sens oligonukleotidi; inhibitori signalne transdukcije; sizofiran; sobuzoksan; natrijum borokaptat; natrijum fenilacetat; solverol; somatomedin vezujući protein; sonermin; sparfozna kiselina; spikamicin D; spiromustin; splenopentin; spongistatin 1; skvalamin; stipiamid; inhibitori stromelizina; sulfinozin; antagonist superaktivnog vazoaktivnog intestinalnog peptida; suradista; suramin; svansonin; talimustin; tamoksifen metjodid; tauromustin; tauaroten; natrijum tekogalan; tegafur; telurapirilijum; inhibitori telomeraze; temoporfin; tenipozid; tetrahlorodekaoksid; tetrazomin; taliblastin; tiokoralin; trombopoetin; mimetici trombopoetina; agonist receptora za timalfasin; tiroidstimulirajući hormon; kalaj-etil etiopurpurin; tirapazamin; titanocen dihlorid; topsentin; toremifen; inhibitori translacije; tretinoin; triacetil-uridin; triciribin; trimetreksat; triptorelin; tropizetron; turosterid; inhibitori tirozin kinaze; tirfostini; UBC inhibitori; ubenimeks; inhibitorni faktor rasta poreklom iz urogenitalnog sinusa; antagonisti receptora urokinaze; vapreotid; variolin B; velaresol; veramin; verdini; verteporfin; vinorelbin; vinksaltin; vitaksin; vorozol; zanoteron; zeniplatin; zilaskorb; i zinostatin stimalamer.
[0412] Sekudarni aktivni agensi mogu biti inhibitori proteozoma. Inhibitor proteozoma može biti bortezomib, disulfiram, epigalokatehin-3-galat, salinosporamid A, karfilzomib, ONX 0912, CEP-18770 ili MLN9708.
[0413] Sekundarni aktivni agens može biti HDAC inhibitor. HDAC inhibitor može biti vorinostat, romidepsin, panobinostat, valproinska kiselina, belinostat, mocetinostat, abeksinostat, entinostat, SB939, resminostat, givinostat, CUDC-101, AR-42, CHR-2845, CHR-3996, 4SC-202, CG200745, ACY-1215, sulforafen, kevetrin, ili trihostatin A.
[0414] Sekundarni aktivni agens može biti inhibitor mitoze. Inhibitor mitoze može pripadati taksanima, vinka alkaloidima, ili kolhicinima. Taksan može biti paklitaksel (Abraksan) ili docetaksel. Vinka alkaloid može biti vinblastin, vinkristin, vindezin ili vinorelbin.
[0415] Konkretni primeri sekundarnih aktivnih agenasa obuhvataju, bez ograničenja, 2-metoksiestradiol, telomestatin, induktore apoptoze u multipnim mijeloma ćelijama (ka što je na primer, TRAIL), statine, semaksanib, ciklosporin, etanercept, doksiciklin, bortezomib, oblimersen (Genasense®), remikad, docetaksel, celekoksib, melfalan, deksametazon (Decadron®), steroide, gamcitabin, cisplatinu, temozolomid, etopozid, ciklofosfamid, temodar, karboplatin, prokarbazin, gliadel, takoksifen, topotekan, metotreksat, Arisa®, taksol, taksoter, fluorouracil, leukovorin, irinotekan, kseloda, CPT-11, interferon-alfa, pegilovani interferon alfa (na primer, PEG INTRON-A), kapecitabin, cisplatin, tiotepu, fludarabin, karboplatin, lipozomalni daunorubicin, citarabin, doksetaksol, pacilitaksel, vinblastin, IL-2, GM-CSF, dekarbazin, vinorelbin, zoledronska kiselina, palmitronat, biaksin, busulfan, prednison, bifosfanat, arsen trioksid, vinkristin, doksorubicin (Doxil®), paklitaksel, genciklovir, adriamicin, estramustin natrijum fosfat (Emxyt®), sulindak i etopozid.
[0416] Primeri specifičnih sekundarnih agenasa saglasno indikacijama koje treba lečiti, prevenirati ili kontrolisati mogu se naći u narednim referencama: SAD patenti broj 6,281,230 i 5,635,517; SAD publikacije pod brojevima 2004/0220144, 2004/0190609, 2004/0087546, 2005/0203142, 2004/0091455, 2005/0100529, 2005/0214328, 2005/0239842, 2006/0154880, 2006/0122228, i 2005/0143344; ka o i SAD privremena prijava broj 60/631,870.
[0417] Primeri sekundarnih aktivnih agenasa koji se mogu koristiti u lečenju, prevenciji i/ili kontroli bola, obuhvataju, bez ograničenja, konvencionalne lekove koji se koriste u lečenju ili prevenciji bola, kao što su antidepresivi, antikonvulzanti, anti-hipertenzivni lekovi, anksiolitici, blokatori kalcijumskih kanala, mišićni relaksanti, ne-narkotički analgetici, opioidni analgetici, anti-inflamatorni lekovi, inhibitori cox-2, imunomodulatorni agensi, agonisti ili antagonosti alfa-adrenergičkih receptora, imunosupresivni agensi, kortikosteroidi, hiperbarični kiseonik, ketamin, ostali anestetički agensi, antagonisti NMDA receptora, i drugi lekovi koji se mogu naći u Physician’s Desk Reference 2003. Specifični primeri obuhvataju, bez ograničenja, acetat salicilne kiseline (Aspirin®), celekoksib (Celebrex®), Enbrel®, ketamin, gabapentin (Neurontin®), fenitoin (Dilantin®), karbamazepin (Tegretol®), okskarbazepin (Trileptal®), valproinsku kiselinu (Depakene®), morfin-sulfat, hidromorfin, prednison, grizepfulvin, pentonium, alendronat, difendidramid, guanetidin, ketorolak (Acular®), tirokalcitonin, dimetilsulfoksid (DMSO), klonidin (Catapress®), bretilium, ketanserin, rizerpin, droperidol, atropin, fentolamin, bupivakain, lidokain, acetaminofen, nortriptilin (Pamelor®), amitriptilin (Elavil®), imipramin (Tofranil®), doksepin (Sinequan®), klomipramin (Anafranil®), fluoksetin (Prozac®), sertralin (Zoloft®), naproksen, nefazodon (Serzone®), venlafaksin (Effexor®), trazodon (Desyrel®), bupropion (Wellbutrin®), meksiletin, nifedipin, propranolol, tramadol, lamotrigin, vioks, zikonotid, ketamin, dekstrometorfan, benzodiazepini, baklofen, tizanidin i fenoksibenzamin.
[0418] Primeri sekundarnih aktivnih agenasa koji se mogu koristiti u lečenju, prevenciji i/ili kontroli makularne degeneracije i srodnih sindroma, obuhvataju, bez ograničenja, neki steroid, svetlosni senzitizer, integrin, antioksidans, interferon, derivat ksantina, hormon rasta, neurotrofni faktor, regulator neovaskularizacije, anti-VEGF antitelo, prostaglandin, antibiotik, fitoestrogen, anti-inflamatorno jedinjenje, ili neko antiangiogeno jedinjenje, ili njihove kombinacije. Specifični primeri obuhvataju, bez ograničenja, verteporfin, purlitin, angiostatički steroid, rhuFab, interferon-2α, pentoksifilin, kalaj-etiopurpurin, moteksafin, lucentis, lutecijum, 9-fluoro-11,21-dihidroksi-16,17-1-metiletilidin-bis(oksi)pregna-1,4-dien-3,20-dion, latanoprost (videti SAD patent broj 6,225,348), tetraciklin i njegove derivate, rifamicin i njegove derivate, makrolide, metronidazol (U.S. Patenti broj 6,218,369 i 6.015,803), genistein, genistin, 6’-O.Mal-genistin, 6’-O-Ac genistin, daidzein, daidzin, 6’-O-Mal daidzin, 6’-O-Ac dadzin, glicitein, glicitin, 6’-O-Mal glicitin, biokanin A, formononetin (SAD patent broj 6.001,368), triamcionolon acetomid, deksametazon (SAD patent broj 5,770,589), talidomid, glutation (SAD patent broj 5,632,984), bazni fribroblasni faktor rasta (bFGF), transformišući faktor rasta beta (TGF-b), neurotrofni faktor poreklom iz mozga (BDNF), aktivator plazminogena tip 2 (PAI-2), EYE101 (Eyetech Pharmaceuticals), LY333531 (Eli Lilly), Miravant, i RETISERT implant (Bausch & Lomb).
[0419] Primeri sekundarnih aktivnih agenasa koji se mogu koristiti u lečenju, prevenciji i/ili kontroli kožnih bolesti, uključuju, bez ograničenja, keratolitike, retinoide, α-hidroksi kiseline, antibiotike, kolagen, botulinum toksin, interferone, steroide, i imunomodulatorne agense. Specifični primeri obuhvataju, bez ograničenja, 5-fluorouracil, mazoprokol, trihlorosirećetnu kiselinu, salicilnu kiselinu, mlečnu kiselinu, amonijum laktat, ureu, tretinoin, izotretinoin, antibiotike, kolagen, botulinum toksin, interferon, kortikosteroid, transretinoičnu kiselinu, i kolagene, kao što su humani placentalni kolagen, životinjski placentalni kolagen, Dermalogen, AlloDerm, Fascia, Cymetra, Autologen, Zyderm, Zyplast, Resoplast i Isolagen.
[0420] Primeri sekundarnih aktivnih agenasa koji se mogu koristiti u lečenju, prevenciji i/ili kontroli imunodeficijencija, obuhvataju, bez ograničenja, ampicilin, tetraciklin, penicilin, cefalosporin, streptomicin, kanamicin, i eritromicin; antiviralne agense, kao što su, bez ograničenja, amantadin, rimantadin, aciklovir, i ribavirin; imunoglobulin; plazmu; lekove koji pojačavaju imunološki odgovor, kao što su, bez ograničenja, levamisol i izoprinozin; biološke agense, kao što su, bez ograničenja, gama-globulin, faktor transfera, interleukini i interferoni; hormoni, kao što su, bez ograničenja, hormoni timusa; i drugi imunološki agensi, kao što su bez ograničenja, stimulatori B ćelija (na primer, BAFF/BlyS), citokini (na primer, IL-2, IL-4 i IL-5), faktori rasta (na primer, TGF-α), antitela (na primer, anti-CD40 i IgM), oligonukleotidi koji sadrže nemetilovane CpG motive, i vakcine (na primer, virusne i tumorske peptidne vakcine).
[0421] Primeri sekundarnih aktivnih agenasa koji se mogu koristiti u lečenju, prevenciji i/ili kontroli disfunkcionalnog spavanja i srodnih sindroma obuhvataju, bez ograničenja, triciklični antidepresiv, selektivni inhibitor preuzimanja serotonina, anti-epileptični agens (gabapentin, pregabalin, karbamazepin, okskarbazepin, levitiracetam, topiramat), antiaritmijski agens, blokator natrijumskog kanala, selektivni inhibitor medijatora inflamacije, opioidni agens, sekundarno imunomodulatorno jedinjenje, kombinovani agens, i ostale poznate i konvencionalne agense koji se koriste u terapiji poremećaja spavanja. Specifični primeri obuhvataju, bez ograničenja, Neurontin, oksikontin, morfin, topiramat, amitriptilin, nortriptilin, karbamazepin, Levodopa, L-DOPA, kokain, α-metil-tirozin, rezerpin, tetrabenazin, benzotropin, pargilin, fenodolpam mezilat, kabergolin, pramipeksol dihidrohlorid, ropinorol, amantadin hidrohlorid, selegilin hidrohlorid, karbidopa, pergolid mezilat, Sinemet CR, Symmetrel, iproniazid, clorgilin, fenelzin, izokarboksazid, tolkapon, entakapon, fizostigmin salicilatm fizostigmin sulfat, fizostigmin bromid, meostigmin bromid, seostigmin metilsulfat, ambenonim hlorid, edrofonium hlorid, takrin, pralidoksim hlorid, obidoksim hlorid, trimedoksim bromid, diacetil monoksim, endrofonium, piridostigmin, demekarium, naproksen natrijum, diklofenak natrijum, diklofenak kalijum, celekoksib, sulindak, oksaprozin, diflunisal, etodolak, meloksikam, ibuprofen, ketoprofen, nabumeton, refekoksib, metotreksat, leflunomid, sulfasalazin, soli zlata, RHo-D imuno globulin, mikofenilat mofetil, ciklosporin, azatiprin, takrolimus, baziliksimab, daklizumab, salicilna kiselina, acetilsalicilna kiselina, metil salicilat, diflunizal, salsalat, olsalazin, sulfasalazin, acetominofen, indometacin, sulindak, mefenamska kiselina, meklofenamat natrijum, tolmetin, ketorolak, diklofenak, flurbinprofen, oksaprozin, piroksikam, meloksikam, ampiroksikam, droksikam, pivoksikam, tenoksikam, fenilbutazon, oksifenilbutazon, antipirin, aminopirin, apazon, zileuton, aurotioglukoza, zlato natrijum tiomalat, auronofin, metotreksat, kolhicin, alopurinol, probenecid, sulfinpirazon, benzbromaron, betametazon, i drugi glukokortikoidi, metoklopromidi, domperidoni, prohlorperazini, prometazin, hlorpromazin, trimetobenzamid, ondansetron, granisetron, hidroksizin, acetil-leucin, monoetanolamin, alizaprid, azasetron, benzkvinamid, bietanautin, bromoprid, buklizin, kleboprid, ciklizin, dimenhidrinat, difenidiol, dolasetron, meklizin, metalatal, metopimazin, nabilon, oksiperndil, pipamazin, skopolamin, sulpirid, tetrahidrokanabinol, tietilperazin, tioproperazin, tropisetron, i njihove smeše.
[0422] Primeri sekundarnih aktivnih agenasa koji se mogu koristiti u lečenju, prevenciji i/ili kontroli hemoglobinopatija i srodnih poremećaja, obuhvataju, bez ograničenja, interleukine, kao što su IL-2 (uključujući rekombinantni IL-II(“rIL2”) i kanaripoks IL-2), IL-10, IL-12, i IL-18; interferone, kao što su interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-n1, interferon alfa-n3, interferon beta-I a, i interferon gama-I b; i G-CSF; hidroksiurea; butirate ili derivate butirata; azot oksid; hidroksi urea; HEMOXIN<TM>(NIPRISAN<TM>, videti United States Patent broj 5,800,819); antagoniste Gardoš kanala, kao što su klotrimazol i derivate triaril metana; Deferoksamin; protein C; transfuziju krvi ili zamenu krvi, kao što je Hemospan<TM>ili Hemospan<TM>PS (Sangart).
[0423] Kada se so ili čvrsta forma saglasno opisu administrira sa sekundarnim aktivnim agensom, administracija može biti simultana ili sekvencijalna, istim ili različitim rutama administracije. Koja je ruta administracije optimalna za određeni agens zavisi od samog aktivnog agensa (na primer, da li ga je moguće administrirati oralnim putem, bez razgrađivanja pre pristizanja u krvni sistem), kao i od bolesti koja se leči. Jedna od ruta administracije za opisana jedinjenja je oralna ruta. Rute administracije sekundarnog aktivnog agensa ili drugog sastojka poznate su u stanju tehnike i stručnjacima u ovoj oblasti. Videti, na primer, Physician’s Desk Reference (60. izdanje, 2006).
[0424] Sekundarni aktivni agens može se administrirati intravenski ili potkožno, jednom ili dva puta dnevno u količini od oko 1 do oko 1000 mg, od oko 5 do oko 500 mg, od oko 10 do oko 350 mg, od oko 50 do oko 200 mg. Konkretna količina sekundarnog aktivnog agensa zavisi od specifičnosti samog agensa, tipa bolesti koja se leči ili kontroliše, ozbiljnosti i stanja bolesti, i količine ovde opisanih jedinjenja i nekog dodatnog opcionog aktivnog agensa, koji se adminsitrira u isto vreme.
[0425] Kao što je već objašnjeno, opisani su postupci u cilju smanjenja, lečenja i/ili prevencije negativnih ili neželjenih efekata povezanih sa konvencionalnom terapijom, uključujući, bez ograničenja, hiruršku intervenciju, hemoterapiju, radijacionu terapiju, hormonsku terapiju, biološku terapiju i imunoterapiju. Soli i opisane čvrste forme i drugi aktivni sastojci mogu se administrirati pacijentu pre, tokom ili nakon pojave neželjenih efekata povezanih sa konvencionalnom terapijom.
5.7. Ciklična terapija
[0426] Profilaktički ili terapeutski agensi mogu se pacijentu administrirati ciklično. Ciklična terapija podrazumeva administraciju aktivnog agensa tokom određenog perioda vremena, nakon čega sledi odmor (odnosno, prestanak administracije) tokom određenog perioda vremena, i ponavljanje sekvencijalne administracije. Ciklična terapija može da umanji razvoj rezistencije ma jednu ili više terapija, da ukloni ili umanji sporedne efekte neke od terapija i/ili da poboljša efikasnost tretmana.
[0427] Shodno tome, so ili opisane čvrste forme mogu se administrirati dnevno u vidu jedne ili podeljenih doza, u ciklusima od četiri ili šest nedelja, sa periodom odmora od oko jedne ili dve nedelje. Ciklična terapija omogućava povećanje učestalosti, broja i dužine doznih ciklusa. Ovde je takođe opisana administracija jedinjenja tokom većeg broja ciklusa u odnosu na samostalnu administraciju. So ili opisana čvrsta forma mogu se administrirati u većem broju ciklusa od onog koji bi tipično izazvao dozno-zavisnu toksičnost kod pacijenta koji ne prima i sekundarni aktivni sastojak.
[0428] So ili opisana čvrsta forma mogu se administrirati dnevno ili kontinualno toko tri ili četiri nedelje, u dozi od oko 0.1 mg do oko 500 mg na dan, nakon čega sledi period odmora od jedne ili dve nedelje. Ova doza može biti od oko 1 mg do oko 300 mg, od oko 0.1 mg do oko 150 mg, od oko 1 mg do oko 200 mg, od oko 10 mg do oko 100 mg, od oko 0.1 mg do oko 50 mg, od oko 1 mg do oko 50 mg, od oko 10 mg do oko 50 mg, od oko 20 mg do oko 30 mg, ili od oko 1 mg do oko 20 mg, nakon čega sledi odmor.
[0429] So ili opisana čvrsta forma i sekundarni aktivni sastojak mogu se administrirati oralnim putem, uz administraciju opisanog jedinjenja 30 do 60 minuta pre administracije sekundarnog aktivnog sastojka, tokom ciklusa od četiri do šest nedelja. Opisano jedinjenje i sekundarni aktivni sastojak mogu se kombinovano administrirati intravenskom infuzijom u trajanju od 90 minuta tokom svakog ciklusa.
[0430] Tipično, broj ciklusa tokom kombinovane administracije biće od jedan do 24 ciklusa, od oko 2 do oko 16 ciklusa, od oko četiri do oko tri ciklusa.
5.8. Farmaceutske kompozicije i dozne forme
[0431] Farmaceutske kompozicije mogu se primeniti u pripremi pojedinačnih, jediničnih doznih formi. Ovde opisane farmaceutske kompozicije i dozne forme sadrže so ili čvrstu formu opisanog jedinjenja. Farmaceutske kompozicije i dozne forme mogu sadržati jedan ili više eksipijenasa.
[0432] Farmaceutske kompozicije i dozne forme takođe mogu sadržati jedan ili više dodatnih aktivnih sastojaka. Primeri opcionih sekundarnih ili dodatnih aktivnih sastojaka su prethodno opisani.
[0433] Jedinične dozne forme pogodne su za oralnu, mukoznu (na primer, nazalnu, sublingvalnu, vaginalnu, bukalnu ili rektalnu), parenteralnu (na primer, potkožnu, intravensku, bolusnu injekciju, intramuskularnu, intraarterijsku), površinsku (na primer, kapi za oči ili drugi oftalmički preparati), transdermalnu ili transkutanu administraciju. Primeri doznih formi obuhvataju, bez ograničenja: tablete, kaplete, kapsule, kao što su meke želatinske kapsule, kašete, tablete, lozenge, disperzije; supozitorije; praškove; aerosole (na primer, nazalni sprej, inhalator); gelove; tečne dozne forme pogodne za oralnu ili mukoznu administraciju, uključujući suspenzije (na primer, vodene ili ne-vodene tečne suspenzije, ulje-u-vodi emulzije, ili voda-u-ulju emulzije), rastvore i eliksire; tečne dozne forme pogodne za parenteralnu administraciju; kapi za oči ili druge oftalmičke preparate pogodne za površinsku primenu; i sterilne čvrste forme (na primer, kristalne ili amorfne čvrste forme) koje se mogu rekonstituisati kako bi se dobile tečne dozne forme pogodne za parenteralnu primenu kod pacijenta.
[0434] Sastav, oblik i tip dozne forme zavisi načelno od njene primene. Na primer, dozna forma koja se koristi u akutnom lečenju bolesti može da sadrži veće količine jednog ili više aktivnih sastojaka od sadržaja dozne forme kada se ona primenjuje u hroničnom lečenju iste bolesti. Slično tome, parenteralna dozna forma može da sadrži manje količine jednog ili više aktivnih sastojaka od one količine koju sadrži oralna dozna forma koja se koristi za lečenje iste bolesti. Ove i druge razlike u korišćenju doznih formi očite su iskusnom stručnjaku u oblasti. Videti, na primer, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20. izdanje, Mack Publishing, Easton PA (2000).
[0435] Farmaceutske kompozicije i dozne forme mogu sadržati jedan ili više eksipijenasa. Pogodni ekspijensi poznatu su stručnjacima u oblasti farmacije, a neki od ne-ograničavajući primera pogodnih eksipijenasa opisani su ovom prijavom Da li je neki eksipijens pogodan za ugrađivanje u farmaceutsku kompoziciju ili doznu formu zavisiće od brojnih faktora koji su poznati u stanju tehnike, i između ostalih, od načina administracije dozne forme. Na primer, oralne dozne forme, kao što su tablete, mogu da sadrže eksipijens koji nije pogodan za primenu u parenteralnim doznim formama. Pogodnost određenog eksipijensa može takođe da zavisi od specifičnih aktivnih sastojaka u doznoj formi. Na primer, raspadanje nekih aktivnih sastojaka može biti ubrzano u prisustvu nekih eksipijenasa, kao što je laktoza, ili kada se izlože vodi. Aktivni sastojci koji sadrže primarne ili sekundarne amine naročito su podložni takvoj ubrzanoj dekompoziciji. Stoga su ovde opisane farmaceutske kompozicije i dozne forme koje sadrže malo ili ni malo laktoze i drugih mono- i disaharida. U značenju koje je ovde primenjeno, “bez laktoze” označava da je količina laktoze prisutne nedovoljna da utiče na brzinu degradacije aktivnog sastojka.
[0436] Kompozicije bez laktoze mogu da sadrže eksipijense koji su poznati u stanju tehnike i koju su pomenuti u, na primer, U.S. Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002). Uopšteno, kompozicije bez laktoze sadrže aktivne sastojke, veznu supstancu/ispunu i lubrikant u farmaceutski pogodnim i farmaceutski prihvatljivim količinama. Dozne forme bez laktoze mogu sadržati aktivne sastojke, mikrokristalnu celulozu, pre-želatinizirani skrob i magnezijum stearat.
[0437] Takođe su opisane anhidridne farmaceutske kompozicije i dozne forme koje sadrže aktivne sastojke, s obzirom na to da voda olakšava degradaciju nekih jedinjena. Na primer, u farmaceutskoj praksi dugotrajno skladištenje modelira se dodavanjem vode (na primer, 5%), u cilju određivanja karakteristika kao što su rok trajanja ili stabilnost formulacije u vremenu. Videti, na primer, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2. izdanje, Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp.379-80. Zapravo, voda i zagrevanje ubrzavaju razgradnju nekih jedinjenja. Stoga uticaj vode na formulaciju može biti od većeg značaja, jer su vlaga i/ili vlažnost uobičajeno prisutni prilikom proizvodnje, pravljenja, pakovanja, skladištenja, transporta i primene formulacija.
[0438] Anhidridne farmaceutske kompozicije i dozne forme mogu se dobiti primenom andhidridnih sastojaka ili aktivnih sastojaka sa niskim sadržajem vlage ili u uslovima niske vlažnosti. Farmaceutske kompozicije i dozne forme koje sadrže laktozu i najmanje jedan aktivni sastojak koji u sebi sadrži neki primarni ili sekundarni amin, suštinski su anhidridne ukoliko se očekuje kontakt sa vlagom i/ili vlažnošću tokom proizvodnje, pakovanja i/ili skladištenja.
[0439] Anhidridna farmaceutska kompozicija treba da se pripremi i skladišti tako da se zaštiti njena anhidridna priroda. Stoga se anhidridne kompozicije pakuju u materijale za koje se zna da sprečavaju izloženost vodi, pa se ovi materijali uključuju u pogodni komplet. Primeri pogodnih ambalaža obuhvataju, bez ograničenja, ambalaže hermetički zatvorene folijom, plastiku, jedinične dozne kontejnere (na primer, vajle), blister pakovanja i stripasta pakovanja.
[0440] Takođe su opisane farmaceutske kompozicije i dozne forme koje sadrže jedno ili više jedinjenja koja smanjuju brzinu dekompozicije aktivnog sastojka. Ta jedinjenja, koja su u ovom tekstu označena kao “stabilizatori”, obuhvataju, bez ograničenja, antioksidanse, kao što je askorbinska kiselina, pH pufere i slane pufere.
[0441] Kao što je slučaj sa količinama i tipovima eksipijenasa, količine i specifični tipovi aktivnih sastojaka u doznoj formi mogu se razlikovati zavisno od faktora kao što su, bez ograničenja, rute primene leka kod pacijenta. Dozne forme mogu sadržati opisano jedinjenje u količini od oko 0.10 do oko 500 mg. Dozne forme mogu sadržati takvo jedinjenje u količini od oko 0.1, 1, 2, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 ili 500 mg.
[0442] Dozne forme mogu sadržati sekundarni aktivni sastojak u količini od 1 do oko 1000 mg, od oko 5 do oko 500 mg, od oko 10 do oko 350 mg, ili od oko 50 do oko 200 mg. Naravno, specifična količina sekundarnog aktivnog sastojka zavisi će od specifičnosti samog agensa, bolesti ili poremećaja koji se leči ili tretira, kao i od količin(a) jedinjenja i eventualnih drugih aktivnih sastojaka koji se istovremeno administriraju pacijentu.
5.8.1. Oralne dozne forme
[0443] Farmaceutske kompozicije koje su pogodne za oralnu administraciju mogu se proizvesti kao diskretne dozne forme, kao što su, bez ograničenja, tablete (na primer, tablete za žvakanje), kaplete, kapsule, i rastvori (na primer, sirup sa dodatim ukusom). Ove dozne forme sadrže poznatu količinu aktivnih sastojaka i mogu se proizvesti postupcima koji su poznati u stanju farmaceutske tehnike. Videti, načelno, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20. izdanje, Mack Publishing, Easton PA (2000).
[0444] Oralne dozne forme se dobijaju mešanjem aktivnih sastojaka u finu smešu, sa najmanje jednim eksipijensom saglasno konvencionalnim farmaceutskim postupcima. Eksipijensi mogu biti u različitim formama, što zavisi od forme preparata za administraciju. Na primer, eksipijensi pogodni za primenu u vidu oralnih tečnosti ili aerosolnim doznim formama obuhvataju, bez ograničenja, vodu, glikole, ulja, alkohole, arome, konzervanse i boje. Primeri eksipijenasa pogodnih za primenu u čvrstim oralnim formama (na primer, praškovi, tablete, kapsule i kaplete) obuhvataju, bez ograničenja skrobove, šećere, mikrokristalnu celulozu, razblaživače, granulirajuće agense, lubrikante, veznike i dezintegrišuće agense.
[0445] Oralne dozne forme mogu biti tablete ili kapsule, u kojima se koriste čvrsti eksipijensi. Tablete mogu biti obložene standardnim vodenim ili nevodenim postupcima. Ove dozne forme mogu se proizvesti bilo kojim postupkom poznatim u farmaciji. Načelno, farmaceutske kompozicije i dozne forme dobijaju se uniformnim i bliskim mešanjem aktivnih sastojaka sa tečnim nosačima, fino usitenjenim čvrstim nosačima ili oboje, a zatim uobličavanjem u željenu formu.
[0446] Na primer, tablete se mogu proizvesti komprimovanjem ili oblikovanjem. Komprimovane tablete se mogu dobiti komprimovanjem aktivnih sastojaka prisutnih u slobodno plutajućoj formi, kao što su prašci ili granule, u pogodnim mašinama, uz opciono mešanje sa eksipijensom. Oblikovane tablete mogu se proizvesti oblikovanjem u odgovarajućoj mašini, smeše praškastog jedinjenja ovlaženog inertnim tečnim razblaživačem.
[0447] Ovde su dati primeri eksipijenasa koji se mogu koristiti u oralnim doznim formama, koje obuhvataju, bez ograničenja, veziva, ispune, dezintegrante i lubrikante. Veziva koja su pogodna za primenu u farmaceutskim kompozicijama i doznim formama obuhvataju, bez ograničenja, kukuruzni skrob, krompirov skrob i druge skrobove, želatin, prirodne i sintetske gume, kao što je akacija, natrijum alginat, alginska kiselina, drugi alginati, praškasti tragakant, guar guma, celuloza i njeni derivati (na primer, etil celuloza, celuloza acetat, karboksimetil celuloza kalcijum, natrijum karboksimetil celuloza, polivinil-pirolidon, metil-celuloza, preželatinizirani skrob, hidroksipropil metil celuloza (na primer, brojevi 2208, 2906, 2910), mikrokristalna celuloza i njene smeše.
[0448] Pogodne forme mikrokristalne celuloze obuhvataju, bez ograničenja, materijale koji se prodaju pod robnom markom AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL-RC-581, AVICEL-PH-105 (dostupne od FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Larkus Hook, PA) i njihove smeše. Specifično vezivo je smeša mikrokristalne celuloze i natrijum karboksimetil celuloze, koja se prodaje kao AVICEL RC-581. Pogodni anhidridni eksipijensi i eksipijensi sa niskim sadržajem vlage obuhvataju AVICEL-PH-103<TM>i Starch 1500 LM.
[0449] Primeri ispune pogodne za primenu u farmaceutskim kompozicijama i doznim formama obuhvataju, bez ograničenja, talk, kalcijum karbonat (na primer, granule ili prašak), mikrokristalnu celulozu, celulozu u prahu, dekstrate, kaolin, manitol, salicilnu kiselinu, sorbitol, skrob, preželatinizirani skrob, i njihove smeše. Veziva i ispune u farmaceutskim kompozicijama prisutne su, u jednom obliku izvođenja, u količini od oko 50 do oko 99 masenih procenata farmaceutske kompozicije ili dozne forme.
[0450] U proizvodnji tableta mogu se primeniti dezintegranti, koji se dezintegrišu kada se izlože vodenom okruženju. Tablete koje sadrže previše dezintegranata mogu se raspasti tokom skladištenja, dok se one koje sadrže premalo, mogu raspadati sporo ili pod nezadovoljavajućim uslovima. Stoga u sastav čvrstih oralnih formi treba uključiti količinu dezintegranta koja ne treba da bude ni prevelika ni premala, da značajno oteža oslobađanje aktivnih sastojaka. Količina dezintegranata zavisi od tipa formulacije i može se lako odrediti od strane iskusnog stručnjaka. Farmaceutske kompozicije mogu da sadrže od oko 0.5 do oko 15 težinskih procenata dezintegranta ili od oko 1 do oko 5 težinskih procenata dezintegranta.
[0451] Dezintegranti koji se mogu koristiti u farmaceutskim kompozicijama i doznim formama obuhvataju, bez ograničenja, agar-agar, alginsku kiselinu, kalcijum-karbonat, mikrokristalnu celulozu, kroskarmelozni natrijum, krospovidon, polakrilin kalijum, natrijum skrob glikolat, skrob krompira ili tapioke, drugi skrobovi, pre-želatinizirani skrob, drugi skrobovi, gline, drugi algini, ostale celuloze, gume i njihove smeše.
[0452] Lubrikanti koji se mogu koristiti u farmaceutskim kompozicijama i doznim formama obuhvataju, bez ograničenja, kalcijum stearat, magnezijum stearat, mineralno ulje, lako mineralno ulje, glicerin, sorbitol, manitol, polietilen glikol, ostale glikole, stearinsku kiselinu, natrijum lauril sulfat, talk, hidrogenizovana biljna ulja (na primer, kikiriki ulje, ulje semena pamuka, suncokretovo ulje, ulje susama, maslinovo ulje, kukuruzno ulje i ulje soje), cink stearat, etil oleat, etil laurat, agar, i njihove smeše. Dodatni lubrikanti mogu biti, na primer, siloidni silika gel (AEROSIL200, proizveden u W.R. Grace Co. Baltimore, MD), koagulisani aerosol sintetičke silike (od Degussa Co. of Plano, TX), CAB-O-SIL (proizvod pirogenog silicijum dioksida koji prodaje Cabot Co. Boston, MA), i njihove smeše. Ako se uopšte koriste, lubrikanti se mogu primeniti u količini od manje od 1 težinskog procenta farmakološke kompozicije ili dozne forme u koje se ugrađuju.
[0453] Čvrsta oralna dozna forma može sadržati opisanu so ili čvrstu formu, anhidridnu laktozu, mikrokristalnu celulozu, polivinil piroloidon, stearinsku kiselinu, koloidnu anhidridnu siliku, i želatin.
5.8.2. Kontrolisano oslobađanje doznih formi
[0454] Aktivni sastojci, kao što su jedinjenja, soli i čvrste forme saglasno pronalasku, mogu se administrirati kontrolisanim otpuštanjem ili pomoću uređaja za kontrolisano oslobađanje, koji su poznati u stanju tehnike. Primeri obuhvataju, bez ograničenja, one opisane u SAD patentima broj: 3.845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598, 123; i 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; 5,639,480; 5,733,566; 5,739,108; 5,891,474; 5,922,356; 5,972,891; 5,980,945; 5,993,855; 6,045,830; 6,087,324; 6,113,943; 6,197,350; 6,248,363; 6,264,970; 6,267,981; 6,376,461; 6,419,961; 6,589,548; 6,613,358; 6,699,500. Ove dozne forme mogu se primeniti u cilju postizanja kontrolisanog oslobađanja jednog ili više aktivnih sastojaka, primenom, hidroksipropilmetil-celuloze, drugih polimernih matriksa, gelova, permeabilnih membrana, osmotskih sistema višeslojnih obloga, mikročestica, lipozoma, mikrosfera ili njihove kombinacije, kako bi se postigao željeni profil oslobađanja u različitim proporcijama. Pogodne formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem poznate su stručnjacima u oblasti, uključujući i one koje su ovde opisane, a koje se lako selektuju za primenu aktivnih sastojaka u njihovom sastavu. Stoga opisane kompozicije obuhvataju pojedinačne dozne forme pogodne za oralnu administraciju, kao što su, bez ograničenja, tablete, kapsule, gel kapsule i kaplete koje se mogu adaptirati za kontrolisano oslobađanje.
[0455] Svi proizvodi sa kontrolisanim oslobađanjem imaju za cilj da poboljšaju medikamentnu terapiju u odnosu na one efekte koji se postižu primenom istih lekova nekontrolisanim otpuštanjem. Kada se preparat sa kontrolisanim oslobađanjem idealno dizajnira on omogućava da se u lečenju datog medicinskog stanja primenjuje minimalna količina leka tokom minimalnog vremena. Prednosti formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem obuhvataju produženu aktivnost leka, smanjenu učestalost doziranja, i povećanje komfora pacijenta. Uz to, formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem mogu se koristiti sa ciljem da se podesi početak delovanja leka ili neke druge karakteristike terapije, kao što je nivo leka u krvi, čime se efikasno mogu kontrolisati sporedni (na primer, neželjeni) efekti.
[0456] Većina formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem dizajnirana je da na početku oslobodi količinu leka (aktivnog sastojka) koji trenutno izaziva željeni terapeutski efekat, i zatim postepeno i kontinualno oslobađa količinu leka koja je potrebna da se održi stalan terapeutski ili profilaktički nivo leka tokom dužeg vremenskog perioda. Da bi se održao konstantan nivo leka u telu, lek se mora oslobađati iz dozne forme brzinom koja će omogućiti dopunu metabolisane količine leka ili količine koja je eliminisana iz organizma. Kontrolisano oslobađanje aktivnog sastojka može se podstaći različitim stanjima, koja uključuju, bez ograničenja, pH, temperaturu, enzime, vodu ili druge fiziološke uslove ili jedinjenja.
[0457] Lek se može administrirati primenom intravenske infuzije, ugradive osmotske pumpe, transdermalnog flastera, lipozoma, i drugih načina primene. Moguće je primeniti pumpu (videti, Sefron, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng, 14:201 (1987); Buchwald i sar. Surgery 88:507 (1980); Saudek i sar. N. England J. Med. 321:574 (1989)). Mogu se primeniti polimerni materijali. Sistem sa kontrolisanim oslobađanjem može se instalirati kod pacijenta na odgovarajuće mesto koje odredi iskusni kliničar, odnosno, tako da je potrebno primeniti samo deo sistemske doze (videti, na primer, Goodson, Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, pp. 115-138 (1984). Ostali sistemi sa kontrolisanim oslobađanjem razmatrani su u preglednom radu Langer (Science 249:1527-1533 (1990)). Aktivni sastojci se mogu dispergovati u čvrst unutrašnji matriks, na primer, polimetilmetakrilat, polibutilmetakrilat, plastificiran ili neplastificiran polivinilhlorid, plastificiran najlon, plastificiran polietilentereftalat, prirodna guma, poli-izopren, poli-izobutilen, polibutadien, polietilen, kopolimeri etilen-vinilacetata, silikonske gume, polimetilsoloksani, kopolimeri silicijum karbonata, hidrofilni polimeri, kao što su hidrogelovi estara akrilne i metakrilne kiseline, kolagen, unakrsno vezani polivinil-alkohol i unakrsno vezani parcijalno hidrolizovani polivinil acetat, koji je okružen spoljnom polimernom membranom, na primer, od polietilena, polipropilena, etilen/propilen kopolimera, etilen/etil akrilat kopolimera, etilen/vinilacetat kopolimera, silikonske gume, polidimetil siloksana, neoprenske gume, hlorinovanog polietilena, polivinil-hlorida, kopolimera vinil-hlorida sa vinilacetatom, viniliden hlorida, etilena i propilena, jonomer polietilen tereftalata, butil epihlorohidrinske gume, kopolimera etilen/vinil alkohola, terpolimera etilen/vinil acetat/vinil alkohol i etilen/viniloksietanol kopolimera, koji je nerastvoran u telesnim tečnostima. Aktivni sastojak tada difunduje kroz spoljašnju membranu polimera kontrolisanom brzinom. Procenat aktivnog sastojka u ovakvim parenteralnim kompozicijama veoma zavisi od njegove specifične prirode, kao i od potreba pacijenta.
5.8.3. Parenteralne dozne forme
[0458] Parenteralne dozne forme mogu se administrirati pacijentima, različitim rutama, uključujući, bez ograničenja, potkožnu, intravensku (bolusnu injekciju), intramuskularnu i intraarterijalnu. Administracija parenteralne dozne forme može mimoići prirodnu odbranu pacijenta od kontaminacije, i stoga, u ovim oblicima izvođenja, parenteralne dozne forme su setrile ili se mogu sterilisati pre administracije. Primeri parenteralnih doznih formi obuhvataju, bez ograničenja, rastvore spremne za injektovanje, suve proizvode spremne za rastvaranje, ili suspendovane u farmaceutski prihvatljivom nosaču za injekcije, suspenzije za upotrebu u injkecijama i emulzije.
[0459] Pogodni nosači koji se mogu primeniti u cilju dobijanja parenteralne dozne forme poznati su u stanju tehnike. Primeri uključuju, bez ograničenja, vodu za injekcije USP; vodene nosače, kao što su, bez ograničenja, injekcija natrijum hlorida, Ringerova injekcija, dekstrozna injekcija, dekstrozna i natrijum hloridna injekcija, Ringerova injekcija obogaćena laktozom; nosači koji se mešaju sa vodom, kao što su, bez ograničenja, etil alkohol, polietilen glikol, i polipropilen glikol; i ne-vodeni nosači, kao što su, bez ograničenja, kukuruzno ulje, ulje semena pamuka, kikiriki ulje, susamovo ulje, etil oleat, izopropil miristat i benzil benzoat.
[0460] Ovde opisane soli i čvrste forme koje povećavaju solubilnost jednog ili više aktivnih sastojaka, mogu se uključiti u sastav parenteralnih doznih formi. Na primer, ciklodekstrin i njegovi derivati se mogu koristiti da povećaju rastvorljivost opisanih jedinjenja. Videti, na primer, SAD patent broj 5,134,127.
5.8.4. Dozne forme za primenu preko kože i sluzokože
[0461] Dozne forme za primenu preko kože i sluzokože obuhvataju, bez ograničenja, sprejeve, aerosole, rastvore, emulzije, suspenzije, kapi za oči i druge oftalmičke preparate ili druge forme poznate u stanju tehnike. Videti, na primer, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16., 18, i 20. izdanje, Mack Publishing, Easton PA (1980, 1990 i 2000); i Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4. izdanje, Lea & Febiger, Filadelfija (1985). Dozne forme pogodne za tretiranje sluzokože unutar usne duplje mogu se formulisati u vidu rastvora za ispiranje usta i oralnih gelova.
[0462] Pogodni eksipijensi (na primer, nosači i razblaživači) i drugi materijali koji se mogu koristiti za dobijanje doznih formi za primenu preko kože i sluzokože poznati su u stanju farmaceutske tehnike, a zavise od konkretnog tkiva u kojem će farmaceutska kompozicija ili dozna forma biti primenjene. Eksipijensi obuhvataju, bez ograničenja, vodu, aceton, etanol, etilen glikol, propilen glikol, butan-1,3-diol, izopropil miristat, izopropil palmitat, mineralno ulje, i njihove smeše, za dobijanje rastvora, emulzija ili gelova koji se ne-toksični i farmaceutski prihvatljivi. Farmaceutskim kompozicijama i doznim formama se mogu dodati i ovlaživači i humektanti. Primeri dodatnih sastojaka poznati su u stanju tehnike. Videti, na primer, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16, 18, i 20. izdanje, Mack Publishing, Easton, PA (1980, 1990 i 2000).
[0463] pH vrednost farmaceutske kompozicije ili dozne forme može se podesiti u cilju poboljšanja dostupnosti jednog ili više aktivnih sastojaka. Moguće je podešavati polarnost rastvarača, njegovu jonsku jačinu i toničnost, sa ciljem da se poboljša isporuka leka. Jedinjenja kao što su stearati mogu se dodati u farmaceutske kompozicije ili dozne forme u cilju promene hidrofilnosti ili lipofilnosti jednog ili više aktivnih sastojaka, čime se poboljšava isporuka leka. Stearati mogu da posluže kao lipidni nosači u formulaciji, kao emulzifikatori ili površinski aktivne materije, ili kao agensi koji podstiču isporuku ili penetrabilnost. Soli, solvati, pro-lekovi, klatrati ili stereoizomeri aktivnih sastojaka mogu se primeniti kako bi se dodatno podesila svojstva rezultujuće kompozicije.
5.9. Kompleti
[0464] Opisani aktivni sastojci ne moraju se administrirati pacijentu u isto vreme ili istom rutom administracije. Takođe su opisani kompleti koji pojedinostavljuju administraciju odgovarajućih količina aktivnih sastojaka.
[0465] Komplet može da sadrži doznu formu opisanog jedinjenja. Komplet može dalje da sadrži dodatne aktivne sastojke, kao što su oblimersen (Genasense®), melfalan, G-CSF, GM-CSF, EPO, topotekan, dekarbazin, irinotekan, taksoter, IFN, inhibitor COX-2, pentoksifilin, ciprofloksacin, deksametazon, IL2, IL8, IL18, Ara-C, vinorelbin, izotretinoin, 13 cisretinoičnu kiselinu ili farmakološki aktivni mutant ili derivat navedenih jedinjenja, ili njihove kombinacije. Primeri dodatnih aktivnih sastojaka obuhvataju, bez ograničenja, one koji su ranije opisani.
[0466] Kompleti mogu dodatno da sadrže spravu koja se koristi za administraciju aktivnih sastojaka. Primeri ovakvih sprava obuhvataju, bez ograničenja, špriceve, kesice, flastere i inhalatore.
[0467] Kompleti mogu dalje da sadrže ćelije ili krv za transplantaciju, kao i farmaceutski prihvatljive nosače, koji se mogu koristiti za administraciju jednog ili više aktivnih sastojaka. Na primer, ako se aktivni sastojak nalazi u čvrstoj formi koja se mora rekonstituisati za parenteralnu administraciju, komplet može da sadrži zaptiven kontejner sa pogodnim nosačem u kojem će se aktivni sastojak rastvoriti, kako bi se dobio homogeni sterilni rastvor pogodan za parenteralnu administraciju. Primeri farmaceutski prihvatljivih nosača obuhvataju, bez ograničenja, vodu za injekcije USP; vodene nosače, kao što su, bez ograničenja, rastvor natrijum hlorida, Ringerov rastvor, rastvor dekstroze, rastvor dekstroze i natrijum hlorida i Ringerov rastvor sa laktozom; nosače koji se mešaju sa vodom, kao što su, bez ograničenja, etil alkohol, polietilen glikol, i polipropilen glikol; i ne-vodene nosače, kao što su, bez ograničenja, kukuruzno ulje, ulje semena pamuka, kikiriki ulje, susasmovo ulje, etil oleat, izopropil miristat i benzil benzoat.
6. PRIMERI
6.1. SOLI I SOLVATI JEDINJENJA (I-S)
6.1.1. Sinteza Jedinjenja (I-S)
[0468] U 3-litarskoj obloženoj posudi sa donjim ispustom, bezilatu Jedinjenja (I-S) (75 g, 1X) i natrijum karbonatu (11.4 g, 0.15X), dodati su u metil-acetat (1350 mL, 18X) i voda (300 mL, 4X), uz vazdušno mešanje i azotni pokrivač. Smeša je mešana na 15 do 25°C sve dok se nije rastvorila. Smeša je ostavljena da se slegne, a zatim su faze razdvojene. U organsku fazu je dodata je voda (75 mL, 1X), mešana je 5 minuta na 15 do 25°C, ostavljena je da se slegne, a zatim je razdvojena. Organski sloj je osušen, čime je dobijeno Jedinjenje (I-S).
6.1.2. Anhidrat slobodne faze (referentni primer)
[0469] Oko 50 mg Jedinjenja (I-S) i ~ 250 μL acetonitrila ugrejani su u vajli do temperature od -~40°C, a zatim su ohlađeni na sobnu temperaturu. Rezultujuća smeša je filtrirana, čime je nastalo Jedinjenje (I-S) u vidu čvrstog anhidrata slobodne baze.
6.1.3. Hidrat slobodne faze (referentni primer)
[0470] Oko 150 mg Jedinjenja (I-S) i ~1.5 mL vode ugrejani su u vajli, na temperaturu od oko 50°C, a zatim su ohlađeni na sobnu temperaturu. Rezultujući materijal je filtriran, čime je odvojeno Jedinjenje (I-S) u vidu čvrstog hidrata slobodne baze.
6.1.4. THF solvat slobodne baze (referentni primer)
[0471] Oko 50 mg Jedinjenja (I-S) i ~250 μL THF ugrejani su u vajli, na temperaturu od 40°C, a zatim su ohlađeni na sobnu temperaturu. Rezultujući materijal je filtriran, čime je odvojen THF solvat Jedinjenja (I-S).
6.1.5. Bezilat (referentni primer)
[0472] Jedinjenje (II) (175 g, 1X) i benzen-sulfonska kiselina (68.7 g, 0.39X) dodati su acetonitrilu (1400 mL, 8X)
[0473] Smeša je destilovana na 90°C pri nivou od 1 do 3X zapremine acetonitrila na sat, tokom 4 sata. Dodate su zrna (1.75 g, 0.01×, kao materijal u 17.5 mL acetonitrila). Smeša je neprestano destilovana pri brzini od 1 do 3× zapremine acetonitrila na sat, tokom 4 do 5 narednih sati (8 do 9 sati ukupno). Smeša je ohlađena na 15 do 25°C tokom 1 do 4 sata, i mešana na 15 do 25°C još najmanje sat vremena. Čvrsta materija je profiltrirana, isprana acetonitrilom (350 ml, 2X) i osušena pod sniženim pritiskom na 35 do 50°C uz gubitak azota, čime je dobijena bezilatna so Jedinjenja (I-S).
6.1.6. DMSO solvat bezilata (referentni primer)
[0474] 5 g bezilatne soli Jedinjenja (I-S) rastvoreno je u 10 mL dimetil-sulfoksida i 10 mL etil-acetata. Dodato je još 50 mL etil-acetata tokom narednih 5 sati na sobnoj temperaturi, smeša je mešana tokom 15 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana, čime je dobijen solvat, koji je ispran sa 10 mL etil acetata.
6.1.7. D-tartarat (referentni primer)
[0475] U 250 mg Jedinjenja (I-S) usuto je 5 mL acetonitrila. Dodato je 83 mg (ekvivalent 1 mola) D-tartarne kiseline. Reakciona smeša je zagrejana na 70°C, ta temperatura je održavana sledeća 2 sata, zatim je spuštena na 50°C tokom 14 sati, a zatim je ohlađena na 20°C. D-tartarat je filtriran i suvo osušen pod vakuumom.
6.1.8. Hemi D-tartarat (referentni primer)
[0476] U 2 g Jedinjenja (I-S) i 0.71 g D-tartarne kiseline dodato je 30 mL acetonitrila. Smeša je ugrejana na 60°C tokom 1 sata, a zatim na 75°C tokom 1 sata. Smeša je ohlađena na 20°C i nakon toga je prikupljen hemi D-tartarat.
6.1.9. L Tartarat (referentni primer)
[0477] U 100 mg Jedinjenja (I-S) i 120 mg L-(+) tartarne kiseline (25% tež./tež. u vodi) dodato je 2 mL 2-propanola u vajlu. Mešavina je zagrejana na 50°C, zatim je ohlađena na sobnu temperaturu. Smeša je filtrirana i osušena, čime je dobijen tartarat.
6.1.10 Tozilat (referentni primer)
[0478] 250 mg Jedinjenja (I-S) je pomešano sa acetonitrilom. U smešu je dodato 106 mg (1 ekvivalent) hidrata p-toluensulfonske kiseline. Smeša je zatim mešana tokom 1.5 h na 70°C, 5 h na 50°C i 15 h na 20°C. Čvrste materije su filtrirane kako bi se dobio tozilat.
6.1.11. So (+) kamforsulfonske kiseline (referentni primer)
[0479] U 2 g Jedinjenja (II) (3.82 mmol) i 1.15 g (4.97 mmol) (+) kamfor-sulfonata dodato je 20 mL etil acetata.
[0480] Smeša je zagrevana do refluksa tokom 28 sati, a voda je uklonjena pomoću Dean Stark aparata. Smeša je zatim ohlađena i filtrirana, čime je dobijena so (+) kamfor-sulfonske kiseline.
6.2. TRIJAŽA POLIMORFNIH HCl SOLI JEDINJENJA (I-S)
[0481] Trijaža polimorfa Jedinjenja (I-S) HCl (hidrohloridne) soli sprovedena je kako bi se utvrdilo da se pod različitim uslovima, kao što su različiti rastvarači, temperatura i vlažnost, mogu dobiti različite čvrste forme HCL soli Jedinjenja (I-S).
[0482] Tokom ove studije pronađeno je ukupno jedanaest jedinstvenih kristalnih formi HCl soli. Forma A je jedina anhidratna forma u ovoj studiji. Sve ostale forme su bilo hidrati ili solvati.
[0483] Trijaža polimorfa sprovedena je sa ciljem da se generiše maksimalan broj čvrstih formi. Karakterizacija kristalnih formi koje su proizvedene tokom trijaže obavljena je difrakcijom X zraka na prašku (XRPD), diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom (DSC), termogravimetrijskom analizom (TGA), minijaturnom skenirajućom elektronskom mikroskopijom (Mini SEM) i dinamičnom sorpcijom isparenja (DVS). Dobijeni su i podaci o solubilnosti u vodenim i različitim uobičajenim organskim rastvaračima. Sledi opis eksperimentalnih postupaka upotrebljenih tokom trijaže.
6.2.1. Približna rastvorljivost
[0484] Rastvarači koji se koriste u trijaži polimorfa po pravilu su stepena prečišćenosti koji odgovara spektroskopskom nivou ili nivou reagensa za analizu, uključujući acetonitril (MeCN), MeCN/voda (1:1), n-butanol (n-BuOH), apsolutni etanol (EtOH), etanol/voda (1:1), metanol (MeOH), 2-propanol (IPA), etil-acetat (EtOAc), dihlorometan (DCM), metil-etil keton (MEK), metil t-butil etar (MTBE), heptan, toluen, metil acetat (MeOAc), tetrahidrofuran (THF), THF/voda (1:1) i voda. Odmerena količina uzorka Jedinjenja (I-S) HCl soli (oko 100 mg) tretirana je poznatom zapreminom test rastvarača. Rezultujuća smeša je snažno mešana najmanje 24 h na sobnoj temperaturi. Ako su se sve čestice rastvorile na osnovu vizuelne inspekcije, procenjena solubilnost se izračunava na osnovu ukupne zapremine rastvarača koja je dovela do potpunog rastvaranja. Ukoliko su u rastvoru još uvek prisutne čestice, poznata zapremina filtrata se uparava do suve materije i masa ostatka se meri radi procene solubilnosti.
6.2.2. Ekvilibrijum/emulzija i uparavanje
[0485] Eksperimenti ekvilibriranja i uparavanja izvedeni su dodavanjem suviška HCl soli u oko 2 mL test rastvarača. Rezultujuća smeša je snažno mešana najmanje 24 sata na sobnoj temperaturi, a zatim na 50°C. Nakon dostizanja ravnoteže, zasićeni supernatant rastvora je uklonjen, filtriran kroz 0.45 μm PTFE filtre i uparen je u otvorenoj vajli pod atmosferom azota, na sobnoj temperaturi, a zatim na 50°C. Čvrsta supstanca koja je formirana tokom ekvilibrijuma je izolovana i osušena na vazduhu pre dalje analize.
6.2.3. Rekristalizacija
[0486] Za potrebe kristalizacije hlađenjem, izabrani rastvarač (MeOH) je zasićen dodavanjem HCl-soli na 60°C. Rastvor je mešan na 60°C tokom 10 minuta, filtriran je kroz 0.45 μm PTFE špric filtere, a zatim je ohlađen na sobnu temperaturu, pri 20°C/min i ostavljen tokom noći. Rastvor je čuvan u frižideru 5 dana, Čvrsta supstanca koja se rekristalizovala je izolovana sušenjem na vazduhu pre dalje analize.
[0487] Za potrebe kristalizacije u anti-rastvaraču, izabrani rastvarači (DMSO i MeOH) su zasićeni dodavanjem HCl-soli na 60°C. Kada se čvrsta supstanca potpuno rastvori, deo rastvora se filtrira u anti-rastvarač (aceton, MeCN, BuOAc, n-BuOH, MTBE, toluen ili THF). Smeša DMSO/MTBE i DMSO/THF se meša na sobnoj temperaturi tokom noći. Ostatak rastvora se ostavlja u frižideru 5 dana. Čvrsta supstanca koa se formira rekristalizacijom se izoluje i suši na vazduhu pre dalje analize.
6.2.4. Karakterizacija
(A) Difrakcija X zraka na prašku (XRPD)
[0488] Svi čvrsti uzorci generisani u trijaži polimorfa analizirani su pomoću XRPD. Sve XRPD analize izvedene su pomoću uređaja PANalytical Empyrean ili difrakktometra X zraka Thermo ARL X’TRA, pomoću Cu Kα zračenja na 1.54 Å.
[0489] Instrument PANalytical Empyrean opremljen je tubom sa tankim snopom X zraka. Potencijal i amperaža generatora X-zraka podešeni su na 45 kV i 40 mA. Prorezi za divergenciju podešeni su na 1/16° i 1/8°, a prijemni prorez bio je podešen na 1/16°. Difraktovano zračenje izmereno je pomoću Pixel 2D detektora. Teta-2 kontinualno skeniranje podešeno je na veličinu koraka od 0.013 ili 0.026 do 3° do 40° 2θ, uz rotaciju uzorka pri brzini 4. Provera pozicije maksimuma izvršena je pomoću standarda od sinterovanog alimunijuma.
[0490] Thermo ARL X’TRA instrument opremljen je tubom sa tankim snopom X zraka. Potencijal i amperaža generatora X zraka bili su podešeni na 45 kV i 40 mA. Prorezi za divergenciju podešeni su na 4 mm i 2 mm i merni prorezi su podešeni na 0.5 mm i 0.2 mm. Difraktovano zračenje je izmereno pomoću Peltier-hlađenog Si (Li) detektora čvrste supstance. Primenjeno je teta-dva teta kontinualno skeniranje na 2.40°/min (0.5 sec/0.02° koraku) od 1.5° do 40° 2θ. Provera pozicije maksimuma izvršena je pomoću standarda od sinterovanog alimunijuma.
(B) Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC)
[0491] DSC analize su izvedene na diferencijalnom skenirajućem kalorimetru (TA Instruments Q2000). Kao standard za kalibraciju korišćen je indijum. Oko 2-5 mg uzorka je postavljeno na DSC sud za topljenje. Uzorak je ugrejan pod azotom pri brzini od 10°C/min, sve do krajnje temperature od 300°C. Kao tačke topljenja ekstrapolisane su temperature pri kojima je počelo topljenje.
(C) Termogravimetrijska analiza (TGA)
[0492] TGA analize su izvedene na termogravitacionom analizatoru (TA Instrumenrs Q5000). Za proveru kvaliteta korišćen je kalcijum oksalat. Oko 2-10 mg precizno odmerenog uzorka stavljeno je na sud i postavljeno u TGA rernu. Uzorak je ugrejan pod azotom pri brzini od 10 stepeni C/min, sve do konačne temperature od 300 stepeni C.
(D) Minijaturna skenirajuća elektronska mikroskopija (Mini SEM) [0493] Analiza morfologije uzoraka sprovedena je na uređaju Even Mini SEM. Male količine uzoraka dispergovane su na nosaču uzoraka, obložene zlatom i posmatrane pod uveličanjem 200x i 1000x.
(E) Dinamička sorpcija pare (DVS)
[0494] Higroskopnost je određena pomoću sistema Surface Measurement Systems DVS. Najčešće je veličina uzorka od 5-30 mg naneta u posudu za uzorak DVS instrumenta, nakon čega je uzorak analiziran na DVS automatizovanom analizatoru adsorpcije na sobnoj temperaturi. Relativna vlažnost je povećana sa 0% na 90% RH, sa inkrementom od 10% RH, a zatim je povećana na 95% RH. Relativna vlažnost je zatim smanjena na sličan način, kako bi se postigao puni ciklus adsorpcije/desorpcije. Za hidratisane forme analiza je započeta na 50% RH i vlažnost je povećana do 90% RH, sa inkrementom od 10% RH. Relativna vlažnost je zatim smanjena na sličan način do 0% RH, a zatim je ponovo povećana na 50% RH.
(F) Nuklearno magnetna rezonanca (NMR)
[0495]<1>H-NMR spektri dobijeni su na NMR spektrometru (Bruker 300 MHz). Uzorci su razblaženi u DMSO-d6 i analizirani sa 64 i 128 skenova. Forma C je rastvorena u MeOD.
6.2.5. Rezultati
[0496] Približna vrednost rastvorljivosti HCl-soli Forme A u različitim rastvaračima na sobnoj temperaturi procenjena je kao što je opisano. Rezultati su prikazani u Tabeli 1.
Tabela 1. Približna rastvorljivost HCl-soli Forme A u izabranim rastvaračima na sobnoj temperaturi
[0497] Utvrđeno je da je ova HCl-so najviše rastvorljiva (više od 50 mg/mL) u MeCN/voda (1:1), EtOH/voda (1:1), THF/voda (1:1) i u vodi. Ova HCl so je umereno rastvorljiva u MeOH. HCl so je ispoljila nisku ili veoma nisku rastvorljivost (manje od 1 mg/mL) i acetonu, MeCN, n-BuOH, EtOH, IPA, EtOAc, MEK, DCM, MTBE, heptanu, MeOAc, toluenu i THF.
[0498] XRPD profil HCl soli medikamenta koji je korišćen da se dobiju uzorci u trijaži polimorfa prikazan je na slikama koje nose oznaku SL.94 i SL. 35. Taj kristalni profil nosi oznaku Forma A.
[0499] Eksperimenti ekvilibracije izvedeni su na sobnoj temperaturi i na temperaturi od 50°C, na HCl-soli Forme A kao polaznom materijalu. Rezultati su sumarno prikazani u Tabeli 2.
Tabela 2. Ekvilibracija Forme A na sobnoj temperaturi i na 50°C
n/a Sva čvrsta materija je ostala u rastvoru, ili eksperiment nije izveden
[0500] XRPD analiza je pokazala da je celokupna čvrsta materija koja je izolovana iz nevodenih rastvora nakon 24 h u suspenziji bila u vidu Forme A. S obzirom na to da se celokupna čvrsta supstanca u vodenim i 50/50 smešama vodenih/organskih rastvarača rastvorila i prešla u rastvor, dopunski eksperimenti ekvilibrisanja izvedeni su u smešama organskog/vodenog rastvarača koji sadrži 5% vode na sobnoj temperaturi, kao što su na primer, aceton/voda, MeCN/voda, EtOH/voda, IPA/voda, MeOAc/voda i THF/voda. XRPD analiza je pokazala da je celokupna izolovana čvrsta materija bila je u vidu Forme A, sa izuzetkom čvrste supstance izolovane iz smeše MeCN/voda. Jedinstveni obrazac XRPD dobijen u ovim uslovima označen je kao Forma D.
[0501] Uparavanje je sprovedeno na sobnoj temperaturi na na 50°C. Rezultati su prikazani u Tabeli 3.
Tabela 3. Uparavanje Forme A na sobnoj temperaturi i na 50°C
- Nije podložno analizi
[0502] S obzirom na to da je rastvorljivost HCl soli niska u većini testiranih organskih rastvarača, rezidualna čvrsta supstanca dobijena u ovim rastvaračima nije bila dovoljna za analizu. Uparavanjem iz MeOH i MeOAc dobijena je čvrsta supstanca koja je primenom XRPD identifikovana kao Forma A. Čvrsta materija izolovana uparavanjem iz vode ili smeše voda/organski rastvarači na sobnoj temperaturi i na 50°C bila je u vidu amorfne XRPD forme.
[0503] Izvedene su rekristalizacija hlađenjem i rekristalizacija pomoću anit-rastvarača. Za potrebe rekristalizacije hlađenjem korišćen je MeOH kao jedini rastvarač. Za potrebe rekristalizacije pomoću anti-rastvarača, korišćeni su DMSO ili MeOH, kao primarni rastvarač i aceton, MeCN, MTBE, BuOAc, n-BuOH, toluen ili THF kao anti-rastvarač. Rezultati su prikazani u Tabeli 4.
Tabela 4. Sažetak eksperimenata rekristalizacije
n/a: nije moguće analizirati
*: primećeni su dodatni difrakcioni maksimumi koji se ne mogu sa sigurnošću detektovati
[0504] Čvrsta supstanca izolovala iz MeOH rastvora pokazala je jedinstveni XRPD profil, koji je dobio oznaku Forma B. XRPD profili čvrstih supstanci iz MeOH/MTBE i MeOH/toluena pokazali su slične difrakcione maksimume, mada su kasnije identifikovani kao različite čvrste forme, koje su dobile oznake Forma G i Forma H. Čvrsta supstanca dobijena iz DMSO/n-BuOH, DMSO/MTBE i DMSO/BuOAc rastvora ispoljila je jedinstveni XRPD profil koji je dobio oznaku Forma C. Čvrsta supstanca iz DMSO/acetona ili DMSO/MeCN ispoljila je jedinstveni XRPD profil koji je dobio oznaku Forma I. Profil čvrste supstance dobijen iz DMSO/THF označen je kao Forma J.
[0505] Dalje su izvedena ispitivanja konverzije formi, kako bi se odredila lakoća konverzije jedne čvrste forme u drugu. Konverzija formi takođe je uočena tokom dalje karakterizacije čvrstih formi. Rezultati su predstavljeni u Tabeli 5.
Tabela 5. Ispitivanja stabilnosti i konverzije formi HCl soli
[0506] Kompetitivna ispitivanja suspenzije izvedeni su za Formu E i F. Rezultati su sumarno prikazani u Tabeli 6.
Tabela 6. Sažetak transformacija HCl soli Forme E i F
6.2.6. Karakterizacija polimorfnih formi
[0507] Ukupno je identifikovano jedanaest kristalnih formi HCl soli u ovom trijažnom ispitivanju. Stog grafik XRPD profila ovih formi prikazan je na SL. 105, dok su njihove fizičke karakteristike sumarno prikazane u Tabeli 7.
Tabela 7. Sažetak fizičkih karakteristika HCl soli kristalnih formi
n/a: nije dostupno
(A) Forma A
[0508] U vajlu je dodato 100 mg hidrata HCl soli Jedinjenja (I-S) i 2 mL 2-propanola. Emulzija je ugrejana na 75°C. Dodatnih 2 mL 2-propanola je dodato kako bi se rezultujuća emulzija razblažila. Posuda je ohlađena na sobnu temperaturu i emulzija je filtrirana i osušena, čime je nastala Forma A, anhidrat HCl soli Jedinjenja (I-S). Forma A je nastala u većini ispitivanja ekvilibrijuma i upravanja koji su izvedeni u ovoj studiji. Forma A ima XRPD profil koji je prikazan na SL. 36 i nepravilni oblik štapičastog kristala koji je prikazan na SL. 37. DSC i TGA termogrami Forme A su prikazani na SL.38 i SL.39. DSC termogram je pokazao samo manje promene sa početkom na temperaturi na 256°C, što odgovara topljenju/dekompoziciji. Uočen je TGA gubitak mase od 0.16% do temperature od ~120°C.
<1>H-NMR spektar Forme A odgovarao je strukturi Jedinjenja (I-S), sa malom količinom rezidulanog rastvarača (SL. 40). Bez teorijskih ograničenja, na osnovu ovih podataka, Forma A je anhidrat.
[0509] Sorpcija/desorpcija vode Forme A određena je primenom DVS, a rezultati su sumarno prikazani na SL. 41. Ukupna promena mase od 1.8% uočena je između 0% RH i 95% RH, što ukazuje da je Forma A neznatno higroskopna. Nakon ciklusa adsorpcije/desorpcije, XRPD difraktogram uzorka se nije promenio (SL.42).
[0510] Stabilnost Forme A je dalje okarakterisana kompresionim testom i ispitivanjima konverzije formi. Nakon primene pritiska od 2000-psi tokom 1 minuta, materijal je i dalje bio Forma A (SL. 43). Rezultati konverzije formi (Tabele 5 i 6) pokazali su da su sve hidratne i solvatne forme konvertovale u Formu A u IPA emulziji. Takođe, Forma A je stabilnija od hidratnih formi u vodi i smešama voda/organski rastvarač. Bez teorijskih ograničenja, ovi rezultati ukazuju da je Forma A stabilan anhidrat HCl soli.
(B) Forma B (referentni primer)
[0511] Forma B je dobijena rekristalizacijom Forme A u MeOH. Forma B ima kristalni XRPD profil prikazan na SL.44 i nepravilan štapičasti oblik kristala, kao što je prikazano na SL. 45. DSC i TGA termogrami Forme B prikazani su na SL.46 i SL.47. TGA gubitak mase od 7.6 tež.% odgovarao je širokom DSC maksimumu na oko 80°C, koji se može pripisati gubitku vode/rastvarača u Formi B. DSC termogram takođe pokazuje endotermni maksimum na 174 i 250°C.<1>H-NMR spektar dobijen za Formu B i nije pokazao značajnu degradaciju ili rezidualni rastvarač (SL. 48). Uzorak Forme B se konvertuje u Formu A tokom skladištenja na sobnoj temperaturi (SL. 49). Bez teorijskih ograničenja, na osnovu dostupnih karakteristika, Forma B je hidrat Jedinjenja (I-S) HCl soli.
(C) Forma C (referentni primer)
[0512] Forma C je dobijena iz anti-rastvarača, rekristalizacijom u DMSO/n-BuOH, DMSO/MTBE ili DMSO/BuOAc. Forma C ima kristalni XRPD profil koji je prikazan na SL.
50 i nepravilan oblik kristala prikazan na SL. 51. DSC i TGA termogrami Forme C su prikazani na SL. 52 i SL. 53. Gubitak mase određen primenom TGA iznosio je 1.6% i 15.1 tež.%, što odgovara širokoj DSC endotermiji na oko 50°C i endotermima na oko 142-146°C, a može se pripisati gubitku rastvarača/vode iz Forme C. DSC termogram sa početkom na temperaturi od 251.8°C uslovljen je finalnim topljenjem/dekompozicijom. Da bi se dodatno potvrdilo raspadanje solvata, Forma C je ugrejana na 165°C i testirana na XRPD. Dobijeni XRPD profil zagrejanog uzorka bio je dosledan Formi A (SL. 54).<1>H-NMR spektar Forme C odgovarao je strukturi Jedinjenja I, okvirno jednomolarnom ekvivalentu (ili ~13.9 tež.%) DMSO rastvora (SL.55). Bez teorijskih ograničenja, Forma C je DMSO solvat.
[0513] Utvrđeno je da se zorak Forme C konvertuje u Formu A, nakon izlaganja visokoj vlažnosti (većoj od 70% RH) u DVS instrumentu (SL.56). Forma C se konvertuje u Formu A u IPA emulziji (Tabela 5).
(D) Forma D (referentni primer)
[0514] Forma D je dobijena u ekvilibrijumu Forme A u MeCN (95:5). Forma D ima kristalni XRPD profil prikazan na SL. 57 i nepravilan oblik kristala, prikazan na SL. 58. DSC i TGA termogrami Forme D su prikazani na SL. 59 i SL. 60. TGA gubitak mase od 9.2 tež.% odgovara širokom DSC endotermu na oko 60°C. DSC termogram takođe pokazuje endotermne maksimume na 169 i 250°C.<1>H-NMR spektar Forme D odgovara strukturi Jedinjenja (I-S), bez značajne degradacije ili rezidualnog rastvarača (SL. 61). Bez teorijskih ograničenja, Forma D je hidrat.
[0515] Promene Forme D prilikom vlažne sorpcije/desorpcije određene su primenom DVS i rezultati su sumarno prikazani na SL. 62. Forma D ispoljava promenu mase od ~11% u odnosu na suvu masu, kada se relativna vlažnost poveća sa 50 na 80 % RH, što ukazuje da je Forma D higroskopna. Nagla promena mase od ~12% uočena je između 80-90% RH, tokom adsorpcije, najverovatnije usled transformacije čvrste forme. Nakon izlaganja ciklusima adsorpcije/desorpcije, XRPD difraktogrami uzorka su pokazali da se materijal promenio, od početne Forme D u Formu F (SL.63). Ovaj rezultat može da objasni zašto su kriva desorpcije i druga kriva adsorpcije dobijene za Formu D slične onima koje su dobijene za Formu F. Ovaj nalaz je ukazao da je Forma D manje stabilan hidrat od Forme F.
(E) Forma E (referentni primer)
[0516] U flask je dodato 1 g Jedinjenja (I-S), 19 mL acetonitrila i 1 mL vode, i sve je ugrejano na 45°C kako bi se čvrsta supstanca rastvorila. Zatim je dodato oko 0.4 mL 6 M HCl i sud je ohlađen na sobnu temperaturu. Posuda je držana na sobnoj temperaturi sve dok nije došlo do taloženja, a zatim je posuda ponovo ugrejana na 45°C. Nakon toga je posuda ohlađena na sobnu temperaturu, filtrirana i osušena, čime je nastala Forma E, hidrat HCl soli Jedinjenja (I-S). Kristalni XRPD profil Forme E prikazan je na SL. 64, dok je nepravilna kristalna struktura prikazana na SL. 65. DSC i TGA termogrami Forme E prikazani su na SL.
66 i SL.67. TGA gubitak mase od 4.5 tež.% odgovara širokom DSC endotermu na oko 100°C i takođe odgovara rezultatu Karl Fischerove analize, koja je pokazala prosustvo 4.2 tež.% vode. Bez teorijskih ograničenja, Forma E je hidrat. DSC termogram je pokazao endotermiju oko 185°C i konačno topljenje/dekompoziciju na oko 250°C.<1>H-NMR spektar Forme E odgovara strukturi Jedinjenja (I-S), bez značajne degradacije ili rezidualnog rastvarača (SL.
68).
[0517] Promene Forme E tokom vlažne sorpcije/desorpcije određene su DVS i rezultati su sumarno prikazani na SL. 69. Forma E ispoljava promenu mase od ~14 % u odnosu na suvu masu, kada se relativna vlažnost poveća sa 50 na 80% RH, što ukazuje da je Forma E higroskopna. Nagla promena mase uočena je između 80-90% RH tokom adsorpcije, najverovatnije usled transformacije čvrste forme. Nakon ciklusa adsorpcije/desorpcije, XRPD difraktogram uzorka je pokazao da se materijal delimično konvertuje u Formu F (SL.70).
[0518] Uzorak Forme E je ugrejan na 120°C i analiziran na XRPD. Rezultat XRPD profila odgovarao je Formi E, što je ukazalo da rešetka Forme E stabilna nakon umerenog zagrevanja. Takođe, uzorak Forme E je ugrejan na 190°C, što je dovelo do nastanka amorfne strukture, a to je dalje ukazalo da endotermni događaj na 185° C odgovara topljenju ili raspadu kristalne rešetke Forme E. Podaci su prikazani na SL.71 i 82.
[0519] Ispitivanja transfera formi pokazala su da se Forma E konvertuje u Formu A u IPA emulziji (Tabela 5). Takođe je utvrđeno da se Forma E konvertuje u Formu F u različitim IPA/voda smešama (Tabela 6).
(F) Forma F (referentni primer)
[0520] U flask je dodato 2.5 g Jedinjenja (I-S), 5 mL 2-propanola i 7.5 mL vode. Dodato je oko 0.5 mL koncentrovane HCl. Posuda je ugrejana na 40°C i zatim je ohlađena na 25°C. Kap po kap je dodato oko 50 mL 2-propanola, što je dovelo do kristalizacije. Emulzija je filtrirana i osušena, što je dovelo do nastanka hidrata HCl soli Jedinjenja (I-S). Forma F se spontano formira, kada se Forma E emulzifikuje u IPA/voda smeši rastvarača. Forma F poseduje kristalni XRPD profil prikazan na SL.73 i nepravilan štapičasti oblik kristala, prikazan na SL.
74. DSC i TGA termogrami Forme F su prikazani na SL.75 i SL.76. TGA gubitak mase od 5 tež.% odgovara širokom DSC endotermu na oko 83°C i takođe odgovara rezultatu Karl Fischer analize koja je pokazala prisustvo 5.3 tež.% vode. Bez teorijskih ograničenja, Forma F je hidrat. Izmereni sadržaj vode poklapa se sa teorijskim sadržajem vode seskvi-hidrata HCl soli Jedinjenja (I-S). DSC termogram je takođe pokazao endotermiju na oko 217°C i konačan raspad na oko 250°C.<1>H-NMR spektar Forme F odgovara strukturi Jedinjenja (I-S), bez značajne degradacije ili rezidualnog rastvarača (SL.77).
[0521] Promene Forme F nakon vlažne sorpcije/desorpcije određene su primenom DVS i rezultati su sumarno prikazani na SL. 78. Forma F ispoljava ukupnu promenu mase od 6.3 tež.% u odnosu na suvu masu, kada se relativna vlažnost poveća sa 0 na 90% RH. Sadržaj vode se stabilizuje između 5.2 i 6.3 tež.% od 10 do 90 % RH, što odgovara okvirnom sadržaju vode od 1.5 ~ 1.8 molarnih ekvivalenata. Nagla promena mase od 5.2 tež.% uočena je između 10-0 % RH tokom desorpcije. Nakon ciklusa adsorpcije/desorpcije, XRPD difraktogrami uzorka pokazali su da se materijal promenio iz početne Forme F (SL.79).
[0522] Ispitivanja transfera formi pokazala su da se Forma F konvertuje u Formu A, kada se nalazi u IPA emulziji (Tabela 5). Kompetitivni eksperimenti u emulziji prikazani u Tabeli 6, pokazali su da je Forma F manje stabilna od Forme A u različitim vodenim/IPA smešama. Stabilnost Forme F je dodatno ispitana tako što je Forma F ugrejana na 120°C i analizirana za XRPD. Rezultujući XRPD profil je odgovarao Formi F (SL. 80). TGA grafik ugrejanog uzorka pokazao je gubitak mase od 4.9 tež.% (SL. 81), što je u skladu sa očekivanim sadržajem vode u Formi F. Dalje je uzorak Forme F postavljen u komoru koja je sadržala dierit tokom 16 sati, što je dovelo do nastanka čvrste supstance jedinstvenog XRPD profila, koja je dobila oznaku Forma K.
(G) Forma G (referentni primer)
[0523] Forma G je dobijena rekristalizacijom Forme A u MeOH/MTBE. Forma G ima kristalni XRPD profil prikazan na SL.82. Profil je pokazao neke sličnosti sa profilima Forme B i Forme H, ali je ispoljio razlike u odnosu na formu solvata. DSC i TGA termogrami Forme G su prikazani na SL. 83 i SL. 84. Inicijalni TGA gubitak mase od 1.9 tež.% odgovarao je širokom DSC maksimumu na oko 60°C i najverovatnije se može pripisati gubitku površinske vode/rastvarača u Formi G. Glavni TGA gubitak mase od 12.3 tež.% odgovara DSC endotermnom maksimumu na 199°C. Napravljen je<1>H-NMR spektar uzorka Forme G, koji je pokazao okviran sadržaj od 0.5 molarnih ekvivalenata (ili ~ 8.3 tež.%) MTBE (SL. 85). Bez teorijskih ograničenja, Forma G je solvat HCl soli Jedinjenja (I-S) u MTBE.
(H) Forma H (referentni primer)
[0524] Forma H je dobijena rekristalizacijom Forme A u MeOH/toluenu. Forma H ima kristalni XRPD profil prikazan na SL. 86. Profil pokazuje neke sličnosti profilu Forme B i gotovo je identičan profilu Forme G, ali je pokazano da je to drugačija solvatna forma. DSC i TGA termogrami Forme H prikazani su na SL.87 i SL.88. Glavni TGA gubitak mase od 15.3 tež.% odgovara DSC endotermnim maksimumima na 187°C.<1>H-NMR spektar uzorka Forme H pokazao je 0.8 molarni ekvivalent (ili ~ 13.2 tež.%) toluena (SL. 89). Bez teorijskih ograničenja, Forma H je solvat HCl soli Jedinjenja (I-S) u toluenu.
(I) Forma I (referentni primer)
[0525] Forma I je dobijena rekristalizacijom Forme A u DMSO/MeCN ili DMSO/acetonu. Forma I je imala kristalni XRPD profil prikazan na SL.90. Forma I se konvertuje u Formu A. Tokom eksperimenata kristalizacije, deo čvrste Forme I je isprano u MeOAc u pokušaju da se ukloni rezudualni DMSO. XRPD profil tako nastale čvrste supstance odgovarao je Formi A (SL. 91). Bez teorijskih ograničenja, Forma I je solvat HCl soli Jedinjenja (I-S).
(J) Forma J (referentni primer)
[0526] Forma J je dobijena rekristalizacijom Forme A u DMSO/THF. Forma J ima kristalni XRPD profil prikazan na SL. 92. DSC i TGA termogrami Forme J su prikazani na SL. 93 i 94. Inicialni TGA gubitak mase od 4.7 tež.% odgovarao je širokom DSC maksimumu na oko 70°C i najverovatnije se može pripisati gubitku površinske vode/rastvarača u Formi J. TGA gubitak mase od 7.6 tež.% i 10.3 tež.% odgovarali su DSC endotermnim maksimumima na 106 i 127°C. Bez teorijskih ograničenja, Forma J je solvat HCl soli.
(K) Forma K (referenti primer)
[0527] Forma K je dobijena sušenjem Forme F na približno 0% RH. Konkretno, uzorak Forme F je postavljen u komoru sa drieritom, tokom 16 sati. Rezultujuća čvrsta supstanca je imala jedinstveni XRPD profil, kao što je prikazano na SL. 95. Forma K nije dostupna, s obzirom da se konvertuje u Formu F, nakon izlaganja ambijentalnim uslovima (SL.96).
6.3. SOLI I SOLVATI RACEMSKOG JEDINJENJA (I) (referentni primer)
6.3.1. Anhidrat slobodne baze
[0528] Oko ~50 mg racemskog Jedinjenja (I) i ~250 uL acetonitrila ugrejano je u vajli na oko 40°C, a zatim je ohlađeno na sobnu temperaturu. Rezultujuća emulzija je profiltrirana, čime je nastalo anhidrat slobodne baze racemskog Jedinjenja (I) .
6.3.2. Hidrat slobodne baze
[0529] Oko 50 mg racemskog Jedinjenja (I) i ~250 μL 1/1 acenitril/voda, ugrejano je u vajli na 40°C, a zatim je ohlađeno na sobnu temperaturu. Rezultujuća emulzija je profiltrirana, čime je nastao čvrst hidrat slobodne baze racemskog Jedinjenja (I).
6.3.3. Hidrat hidrohlorida
[0530] Oko 750 mg hidrohloridne soli racemskog Jedinjenja (I) i ~15 mL 80/20 izopropanola/vode, ugrejano je do 50°C, a zatim je ohlađeno na sobnu temperaturu. Rezultujuća emulzija je profiltrirana, čime je nastala čvrsta hidrohloridna so racemskog Jedinjenja (I).
6.3.4. Metanolni solvat hidrohlorida
[0531] U vajlu je dodato ~70 mg hidrohlorida racemskog Jedinjenja (I) i 1 mL metanola osušenog na 3-A molekulskim sitima. Suspenzija je ugrejana na 50°C, a zatim je ohlađena na sobnu temperaturu. Rezultujuća emulzija je profiltrirana, čime je nastao vlažni čvrsti metanolni solvat hidrohlorida racemskog Jedinjenja (I). Ovaj proizvod je konvertovan u hidrat hidrohlorida racemskog Jedinjenja (I) nakon izlaganja ambijentalnoj vlagi.
6.4. TESTOVI
6.4.1. Test inhibicije TNFα u hOMBC
[0532] Humane mononuklearne ćelije periferne krvi (hPMBC) zdravih donora dobijene su diferencijalnim centrifugiranjem u Fikolskom gradijentu (Ficoll Hypaque, Pharmacia, Piscataway, NJ, USA). Ćelije su gajene u RMPI 1640 puferu (Life Technologies, Grand Island, NY, USA), obogaćenom dodavanjem 10% AB+ humanog seruma (Gemini Bioproducts, Woodland, CA, USA), 2 mM L-glutamina, 100 U/ml penicilina, i 100μg/ml streptomicina (Life Technologies).
[0533] PBMC (2×10<5>ćelija) je zasejano na Costar ploče za tkivne kulture sa 96 bunarića sa ravnim dnom (Corning, NY, USA) u triplikatu. Ćelije su stimulisane LPS-om (izolovanim iz Salmonela abortus equi, Sigma kataloški broj, L-1887, St. Louis, MO, USA), u finalnoj koncentraciji od 1 ng/ml, u odsustvu i prisustvu jedinjenja. Opisana jedinjenja su rastvorena u DMSO (Sigma), a dodatna razblaženja su učinjena dodavanjem medijuma za kulturu, neposredno pre upotrebe. Finalna DMSO koncentracija u svim testovima može da bude oko 0.25%. Jedinjenja su dodata ćelijama 1 sat pre stimulacije LPS-om. Ćelije su zatim inkubirane 18-20 sati na 37°C u atmosferi 5% CO2, a supernatatni su prikupljeni, razblaženi medijumom za kulturu, a zatim je medijum korišćen za određivanje nivoa TNFα, primenom ELISA testa (Endogen, Boston, MA, USA). Vrednosti IC50su izračunate linearnom regresijom tačaka na sigmoidalnoj dozno-zavisnoj krivoj, uz ograničavanje gornje maksimalne vrednosti na 100% i donje na 0%, uz mogućnost varijabilnog nagiba (GraphPad Prism v3.02).
6.4.2. Produkcija IL-2 i MIP-3α u T ćelijama
[0534] PBMC ćelije su razdvojene od adherentnih monocita, stavljanjem 1×10<8>PBMC u 10 ml kompletnog medijuma (RPMI 1640, obogaćen dodavanjem 10% toplotom-inaktiviranog seruma fetusa čovečeta, 2 mM L-glutama, 100 U/ml penicilina i 100μg/ml streptomicina), u 10-cm sudovima za tkivne kulture, na 37°C, 5% CO2inkubatoru, tokom 30-60 minuta. Posuda je isprana medijumom, kako bi se uklonile ne-adherentne PBMC. T ćelije su prečišćene negativnom selekcijom, primenom smeše antitela (Pharmingen) i kuglica Dynabeads (Dynal), na svakih 1×10<8>ne-adherentnih PBMC: 0.3 ml ovčijih anti-mišjih IgG kuglica, 15 μl anti-CD16, 15 μl anti-CD33, 15 μl anti-CD56, 0.23 ml anti-CD19 kuglica, 0.23 ml anti-HLA klasa II kuglica i 56 μl anti-CD14 kuglica. Ćelije i smeša kuglica/antitela rotirana je tokom 30-60 minuta na 4°C. Prečišćene T ćelije su uklonjene sa kuglica pomoću Dynal magneta. Tipičan prinos je oko 50% T ćelija, 87-95% CD3<+>primenom protočne citometrije.
[0535] Posude za tkivnu kulturu sa 96 bunarića sa ravnim dnom, obložene su anti-CD3 antitelom OKT3, u količini od 5 μg/ml u PBS, 100 μl po bunariču, i inkubirane su na 37°C tokom 3-6 sati, a zatim su isprane četiri puta sa po 100 μl kompletnog medijuma, neposredno pre dodavanja T ćelija. Jedinjenja su razblažena 20 puta u pločama za tkivne kulture sa 96 bunarića sa oblim dnom. Finalne koncentracije su bile oko 10 μM do oko 0.00064 μM. Štok rastvor koncentracije10 mM jedinjenja razblažen u razmeri 1:50 u kompletnom medijumu za prvo 20× razblaženje 200 μM rastvorau 2% DMSO, a zatim je serijski razblaženo 1:5 u 2% DMSO. Jedinjenja su dodata u zapemini od 10 μl na 200 μl kulture, čime je dobijena finalna DMSO koncentracija od 0.1%. Kulture su inkubirane na 37°C, 5% CO2tokom 2-3 dana, a zatim je u supernatantima određen nivo IL-2 i MIP-3α, ELISA testom (R&D Systems). Nivoi IL-2 i MIP-3α su normalizovani prema količini koja je proizvedena u prisustvu neke količine jedinjenja, a EC50vrednosti su izračunate nelinearnom regresijom tačaka sigmoidne doznozavisne krive, sa ograničenjem maksimuma na 100% i ograničenjem najniže vrednosti na 0%, uz varijabilni nagib (GraphPad Prism v3.02).
6.4.3. Test ćelijske proliferacije
[0536] Ćelijske linije (na primer, Namalwa, MUTZ-5, UT-7 i nekoliko NHL ćelijskih linija) nabavljene su od Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (Braunschweig, Germany). Ćelijska linija KG-1 dobijena je od American Type Culture Collection (Manassas, VA, USA). Proliferacija ćelija je praćena na osnovu merenja nivoa ugrađenog<3>H-timidina u ćelije, na sledeći način.
[0537] Ćelije su zasejane na ploče sa 96 bunarića, u gustini od 6000 ćelija po bunariću u medijumu. Ćelije su pre-tretirane izabranim jedinjenjem u koncentraciji od 100, 10, 1, 0.1, 0.01, 0.001, 0.0001 i 0 μM u finalnoj koncentraciji DMSO od 0.25 %, u triplikatu na 37°C u vlažnom inkubatoru, na 5% CO2, tokom 72 sata. Jedan mikrokiri<3>H-timidina (Amersham) dodat je u svaki bunarić, a ćelije su zatim inkubirane na 37°C u vlažnom inkubatoru na 5% CO2tokom 6 sati. Ćelije su zatim pokupljene na UniFilter GF/C filter ploče (Perkin Elmer), pomoću ćelijske žetelice (Tomtec) i filtri su zatim ostavljeni da se osuše preko noći. Dodata je scintilaciona tečnost Microscint 20 (Packard) (25 μl/bunariću), a filtri su analizirani u TopCount NXT (Packard) brojaču. Radioaktivnost svakog bunarića merena je 1 min. Procenat inhibicije proliferacije ćelija izračunat je na osnovu određivanja srednje vrednosti triplikata i normalizovanja DMSO kontrole (0% inhibicije). Svako jedinjenje je testirano u svakoj ćelijskoj liniji u tri različita eksperimenta). Finalna IC50vrednost je izračunata primenom nelinearne regresije tačaka na sigmoidnoj dozno-zavisnoj krivoj, uz ograničenja maksimuma na 100% i minimuma na 0%, uz mogućnost varijabilnog nagiba (GraphPad Prism v3.02).
6.4.4. Imunoprecipitacija i imunoblot
[0538] Ćelije (na primer, različite NHL ćelijske linije) tretirane su sa DMSO ili sa nekom količinom testiranog jedinjena, tokom 1 sata, a zatim su stimulisane sa 10 U/ml Epo (R&D Systems) tokom 30 minuta. Pripremljeni su ćelijski lizati, koji su ili imunoprecipitirani antitelom na Epo receptor ili su razdvojeni neposredno nakon SDS-PAGE. Imunoblotovi su inkubirani sa antitelima na AKt, fosfo-Akt (Ser473 ili Thr308), fosfo-Gab1 (Y627), Gab1, IRS2, aktin i IRF-1 i analizirani su na Strom 860 imidžing sistemu, pomoću programskog paketa ImageQuant (Molecular Dynamics).
6.4.5. Analiza ćelijskog ciklusa
[0539] Ćelije su tretirane DMSO ili nekom količinom jedinjenja tokom noći. Ćelije su obojene u skladu sa propidijum-jodid protokolom za određivanje ćelijskog ciklusa CycleTEST PLUS (Becton Dickinson), u skladu sa uputstvom proizvođača. Nakon bojenja, ćelije su analizirane FACSCalibur protočnim citometrom, pomoću ModFit LT paketa (Becton Dickinson).
6.4.6. Analiza apoptoze
[0540] Ćelije su tretirane DMSO ili nekom količinom jedinjenja, u različitim vremenskim tačkama, isprane su aneksin-V puferom za ispiranje (BD Biosciences). Ćelije su inkubirane sa aneksin-V vezujućim proteinom i propidijum-jodidom (BD Biosciences) tokom 10 minuta. Uzorci su analizirani protočnom citometrijom.
6.4.7. Test sa luciferazom
[0541] Transfekcija Namalwa ćelija izvršena je primenom 4 μg AP1-luciferaze (Stratagene) na svakih 1×10<6>ćelija i 3 μl Lipofektamin 2000 (Invitorogen) reagensa, u skladu sa preporukama proizvođača. Šest sati nakon transfekcije ćelije su tretirane DMSO ili nekom količinom jedinjenja od interesa. Aktivnost luciferaze je testirana primenom luciferaznog pufera za lizu i supstrata (Promega) i vrednosti su izmerene na luminometru (Turner Designs).

Claims (6)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Čvrsta forma HCl soli Jedinjenja (I-S):
    pri čemu je čvrsta forma kristalni oblik Forme A, naznačena XRPD profilom koji sadrži maksimume na približnim pozicijama 15.09, 15.94 i 22.30 stepeni 2θ.
  2. 2. Čvrsta forma prema patentnom zahtevu 1, gde XRPD profil dodatno sadrži maksimume na približnim pozicijama 17.65, 22.47 i 26.77 stepeni 2θ.
  3. 3. Čvrsta forma prema patentnom zahtevu 1, koja ispoljava termalnu promenu, kakva je naznačena sa DSC, sa maksimumom na temperaturi od oko 261°C i sa početkom na temperaturi od oko 256°C.
  4. 4. Čvrsta forma prema patentnom zahtevu 1, koja ispoljava gubitak težine od oko 0.16% ukupne težine uzorka, pri zagrevanju od oko 25 do oko 120°C.
  5. 5. Čvrsta forma prema patentnom zahtevu 1, koja ispoljava promenu mase od oko 1.8%, pri relativnoj vlažnosti između 0% i 95%.
  6. 6. Čvrsta forma prema patentnom zahtevu 1, koja ostaje u vidu kristalnog oblika Forme A nakon primene 2000 psi tokom oko 1 minuta.
RS20190420A 2012-08-09 2013-08-08 Čvrsta forma (s)-3-(4-((4-(morfolinometil)benzil)oksi)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorida RS58548B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261681484P 2012-08-09 2012-08-09
EP13753455.8A EP2882737B1 (en) 2012-08-09 2013-08-08 A solid form of (s)-3-(4-((4-morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione hydrochloride
PCT/US2013/054064 WO2014025964A2 (en) 2012-08-09 2013-08-08 Salts and solid forms of (s)-3-(4-((4-morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and compositions comprising and methods of using the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58548B1 true RS58548B1 (sr) 2019-05-31

Family

ID=49054882

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190420A RS58548B1 (sr) 2012-08-09 2013-08-08 Čvrsta forma (s)-3-(4-((4-(morfolinometil)benzil)oksi)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion hidrohlorida

Country Status (38)

Country Link
US (9) US9221788B2 (sr)
EP (3) EP3950681A3 (sr)
JP (4) JP6419072B2 (sr)
KR (1) KR20150041123A (sr)
CN (2) CN104703978B (sr)
AR (1) AR094997A1 (sr)
AU (1) AU2013299631B2 (sr)
BR (1) BR112015001874A2 (sr)
CA (1) CA2878954C (sr)
CL (1) CL2015000291A1 (sr)
CR (1) CR20150050A (sr)
CY (1) CY1121592T1 (sr)
DK (1) DK2882737T3 (sr)
EA (1) EA201590330A1 (sr)
EC (1) ECSP15004234A (sr)
ES (2) ES2885769T3 (sr)
HK (1) HK1211576A1 (sr)
HR (1) HRP20190398T1 (sr)
HU (1) HUE042685T2 (sr)
IL (1) IL236922A0 (sr)
IN (1) IN2015DN00885A (sr)
LT (1) LT2882737T (sr)
MX (3) MX359508B (sr)
NZ (1) NZ628030A (sr)
PE (1) PE20150617A1 (sr)
PH (1) PH12015500275A1 (sr)
PL (1) PL2882737T3 (sr)
PT (1) PT2882737T (sr)
RS (1) RS58548B1 (sr)
SA (1) SA515360022B1 (sr)
SG (1) SG11201500999WA (sr)
SI (1) SI2882737T1 (sr)
SM (1) SMT201900240T1 (sr)
TR (1) TR201904785T4 (sr)
TW (1) TW201408657A (sr)
UA (1) UA114521C2 (sr)
WO (1) WO2014025964A2 (sr)
ZA (1) ZA201500326B (sr)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8491927B2 (en) * 2009-12-02 2013-07-23 Nimble Epitech, Llc Pharmaceutical composition containing a hypomethylating agent and a histone deacetylase inhibitor
PL3202460T3 (pl) 2010-02-11 2019-12-31 Celgene Corporation Pochodne arylometoksyizoindoliny i zawierające je kompozycje oraz sposoby ich zastosowania
EP2699091B1 (en) 2011-03-28 2017-06-21 DeuteRx, LLC 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds
ES2885769T3 (es) 2012-08-09 2021-12-15 Celgene Corp Una forma sólida de clorhidrato de (s)-3-(4-((4-morpholinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
JP6359563B2 (ja) 2013-01-14 2018-07-18 デュートルクス・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＤｅｕｔｅＲｘ， ＬＬＣ ３−（５置換−４−オキソキナゾリン−３（４ｈ）−イル）−３−ジュウテロピペリジン−２，６−ジオン誘導体
WO2014116573A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Celgene Corporation Processes for the preparation of isotopologues of 3-(4-((4-(morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and pharmaceutically acceptable salts thereof
CA2941560A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Deuterx, Llc 3-(substituted-4-oxo-quinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives
NZ714742A (en) 2014-04-16 2017-04-28 Signal Pharm Llc Solid forms of 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, compositions thereof and methods of their use
US9809603B1 (en) 2015-08-18 2017-11-07 Deuterx, Llc Deuterium-enriched isoindolinonyl-piperidinonyl conjugates and oxoquinazolin-3(4H)-yl-piperidinonyl conjugates and methods of treating medical disorders using same
BR112019011200B1 (pt) 2016-12-01 2021-12-28 Arvinas Operations, Inc Derivados de tetrahidronaftaleno e tetrahidroisoquinolina como degradadores do receptor de estrogênio
WO2018140671A1 (en) * 2017-01-27 2018-08-02 Celgene Corporation 3-(1-oxo-4-((4-((3-oxomorpholino) methyl)benzyl)oxy)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and isotopologues thereof
TWI787284B (zh) 2017-06-22 2022-12-21 美商西建公司 以b型肝炎病毒感染表徵之肝細胞癌之治療
IL281845B2 (en) 2018-10-01 2025-06-01 Celgene Corp Combination therapy comprising 3-(4-((4-(morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and daratumumab for the treatment multiple myeloma
CA3117978A1 (en) 2018-11-08 2020-05-14 Juno Therapeutics, Inc. Methods and combinations for treatment and t cell modulation
KR20220054347A (ko) 2019-08-26 2022-05-02 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 에스트로겐 수용체 분해제로서의 테트라히드로나프탈렌 유도체로 유방암을 치료하는 방법
WO2021080931A1 (en) 2019-10-21 2021-04-29 Celgene Corporation Solid forms comprising (s)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-((2-fluoro-4-((3-morpholinoazetidin-1-yl)methyl)benzyl)amino)isoindoline-1,3-dioneand salts thereof, and compositions comprising the same and their use
IL292667B1 (en) * 2019-11-07 2026-02-01 Juno Therapeutics Inc Combination of T-cell therapy and (s)-3-[4-(4-morpholin-4-ylmethyl-benzyloxy)-l-oxo-3,l-dihydro-isoindol-2-yl]-piperidine-6,2-dione
WO2022056368A1 (en) * 2020-09-14 2022-03-17 Arvinas Operations, Inc. Crystalline forms of a compound for the targeted degradation of estrogen receptor
CA3227425A1 (en) * 2021-07-26 2023-02-02 Arvinas Operations, Inc. Methods of manufacturing a bifunctional compound
US11964979B2 (en) * 2022-06-27 2024-04-23 Abion Inc. Camsylate salts of triazolopyrazine derivatives
US20260098035A1 (en) * 2022-09-20 2026-04-09 Celgene Corporation Salts and solid forms of (s)- or racemic 3-(4-((4-(morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and methods of using the same
WO2024097905A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Celgene Corporation Methods of treatment with t cell therapy and immunomodulatory agent maintenance therapy
WO2025076472A1 (en) 2023-10-06 2025-04-10 Juno Therapeutics, Inc. Combination therapies with a cell therapy expressing a gprc5d-targeting car and related methods and uses

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US5001116A (en) 1982-12-20 1991-03-19 The Children's Medical Center Corporation Inhibition of angiogenesis
US4994443A (en) 1982-12-20 1991-02-19 The Children's Medical Center Corporation Inhibition of angiogenesis
HU196714B (en) 1984-10-04 1989-01-30 Monsanto Co Process for producing non-aqueous composition comprising somatotropin
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5391485A (en) 1985-08-06 1995-02-21 Immunex Corporation DNAs encoding analog GM-CSF molecules displaying resistance to proteases which cleave at adjacent dibasic residues
JPS63500636A (ja) 1985-08-23 1988-03-10 麒麟麦酒株式会社 多分化能性顆粒球コロニー刺激因子をコードするｄｎａ
US4810643A (en) 1985-08-23 1989-03-07 Kirin- Amgen Inc. Production of pluripotent granulocyte colony-stimulating factor
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
PH30995A (en) 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
US5360352A (en) 1992-12-24 1994-11-01 The Whitaker Corporation Wire retainer for current mode coupler
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US6087324A (en) 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
WO1995003009A1 (en) 1993-07-22 1995-02-02 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment of macular degeneration
US5770589A (en) 1993-07-27 1998-06-23 The University Of Sydney Treatment of macular degeneration
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
IT1274549B (it) 1995-05-23 1997-07-17 Indena Spa Uso di flavanolignani per la preparazione di medicamenti ad attivita' antiproliferativa nei tumori dell'utero,dell'ovaio e del seno
AU6242096A (en) 1995-06-27 1997-01-30 Takeda Chemical Industries Ltd. Method of producing sustained-release preparation
TW448055B (en) 1995-09-04 2001-08-01 Takeda Chemical Industries Ltd Method of production of sustained-release preparation
JP2909418B2 (ja) 1995-09-18 1999-06-23 株式会社資生堂 薬物の遅延放出型マイクロスフイア
US5980945A (en) 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
US5800819A (en) 1996-01-25 1998-09-01 National Institute For Pharmaceutical Research And Development Federal Ministry Of Science And Technology Piper guineense, pterocarpus osun, eugenia caryophyllata, and sorghum bicolor extracts for treating sickle cell disease
US6264970B1 (en) 1996-06-26 2001-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
DE122007000079I2 (de) 1996-07-24 2010-08-12 Celgene Corp Substituierte 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimide und -1-oxoisoindoline und verfahren zur reduzierung des tnf-alpha-spiegels
US5635517B1 (en) 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
US6281230B1 (en) 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
HU228769B1 (en) 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US6419961B1 (en) 1996-08-29 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer
CA2217134A1 (en) 1996-10-09 1998-04-09 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Sustained release formulation
PT839525E (pt) 1996-10-31 2004-10-29 Takeda Chemical Industries Ltd Preparacao de libertacao prolongada
WO1998027980A2 (en) 1996-12-20 1998-07-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing a sustained-release preparation
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
US6015803A (en) 1998-05-04 2000-01-18 Wirostko; Emil Antibiotic treatment of age-related macular degeneration
KR19990085365A (ko) 1998-05-16 1999-12-06 허영섭 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법
US6225348B1 (en) 1998-08-20 2001-05-01 Alfred W. Paulsen Method of treating macular degeneration with a prostaglandin derivative
US6001368A (en) 1998-09-03 1999-12-14 Protein Technologies International, Inc. Method for inhibiting or reducing the risk of macular degeneration
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
EP2141243A3 (en) 2000-10-16 2010-01-27 Brystol-Myers Squibb Company Protein scaffolds for antibody mimics and other binding proteins
US20030133939A1 (en) 2001-01-17 2003-07-17 Genecraft, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
US7754208B2 (en) 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
US20030082630A1 (en) 2001-04-26 2003-05-01 Maxygen, Inc. Combinatorial libraries of monomer domains
AU2002343220A1 (en) 2001-11-09 2003-05-19 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Moving picture coding method and apparatus
US7393862B2 (en) 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
US7189740B2 (en) 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US20050203142A1 (en) 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
US20040091455A1 (en) 2002-10-31 2004-05-13 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration
US7563810B2 (en) 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
US20050100529A1 (en) 2003-11-06 2005-05-12 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
KR20060109979A (ko) 2003-12-02 2006-10-23 셀진 코포레이션 혈색소병증　및　빈혈의　치료　및　관리를　위한　방법및　조성물
US20050143344A1 (en) 2003-12-30 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases
CA2560221C (en) 2004-03-22 2010-12-07 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of skin diseases or disorders
US20050222209A1 (en) 2004-04-01 2005-10-06 Zeldis Jerome B Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease
US20050239842A1 (en) 2004-04-23 2005-10-27 Zeldis Jerome B Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of pulmonary hypertension
CN101098694A (zh) 2004-11-12 2008-01-02 细胞基因公司 使用免疫调节化合物治疗和控制寄生性疾病的方法和组合物
US20060234299A1 (en) 2004-11-16 2006-10-19 Avidia Research Institute Protein scaffolds and uses thereof
ZA200704890B (en) 2004-11-23 2008-09-25 Celgene Corp Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of central nervous system injury
US8354417B2 (en) * 2007-09-26 2013-01-15 Celgene Corporation Solid forms comprising 3-(2,5-dimethyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-piperidine-2,6-dione, compositions comprising the same, and methods of using the same
PL3202460T3 (pl) * 2010-02-11 2019-12-31 Celgene Corporation Pochodne arylometoksyizoindoliny i zawierające je kompozycje oraz sposoby ich zastosowania
ES2885769T3 (es) * 2012-08-09 2021-12-15 Celgene Corp Una forma sólida de clorhidrato de (s)-3-(4-((4-morpholinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona

Also Published As

Publication number Publication date
WO2014025964A2 (en) 2014-02-13
CA2878954C (en) 2020-12-08
US20140046057A1 (en) 2014-02-13
ES2885769T3 (es) 2021-12-15
US20190365772A1 (en) 2019-12-05
LT2882737T (lt) 2019-04-25
AU2013299631B2 (en) 2017-09-28
TR201904785T4 (tr) 2019-05-21
CN108484571A (zh) 2018-09-04
IL236922A0 (en) 2015-03-31
US9221788B2 (en) 2015-12-29
EP3950681A3 (en) 2022-04-13
US10463672B2 (en) 2019-11-05
CN104703978B (zh) 2018-05-11
JP7174735B2 (ja) 2022-11-17
SMT201900240T1 (it) 2019-05-10
HRP20190398T1 (hr) 2019-05-17
PL2882737T3 (pl) 2019-08-30
MX359508B (es) 2018-09-28
CL2015000291A1 (es) 2015-07-03
MX383025B (es) 2025-03-13
TW201408657A (zh) 2014-03-01
UA114521C2 (uk) 2017-06-26
NZ628030A (en) 2016-12-23
US9884062B2 (en) 2018-02-06
CR20150050A (es) 2016-04-01
AR094997A1 (es) 2015-09-16
BR112015001874A2 (pt) 2017-07-04
JP2015524479A (ja) 2015-08-24
JP2022172131A (ja) 2022-11-15
US20160136174A1 (en) 2016-05-19
HUE042685T2 (hu) 2019-07-29
MX2021006091A (es) 2022-05-18
PH12015500275A1 (en) 2015-04-27
US12343346B2 (en) 2025-07-01
ES2723277T3 (es) 2019-08-23
CN104703978A (zh) 2015-06-10
US20220125797A1 (en) 2022-04-28
SI2882737T1 (sl) 2019-05-31
HK1211576A1 (en) 2016-05-27
PE20150617A1 (es) 2015-05-21
ZA201500326B (en) 2016-03-30
EP3524598A1 (en) 2019-08-14
US10596180B2 (en) 2020-03-24
US20200360395A1 (en) 2020-11-19
ECSP15004234A (es) 2015-12-31
EP3524598B1 (en) 2021-07-07
JP7431900B2 (ja) 2024-02-15
EP2882737B1 (en) 2019-02-20
PT2882737T (pt) 2019-05-29
SA515360022B1 (ar) 2017-04-25
CA2878954A1 (en) 2014-02-13
JP6419072B2 (ja) 2018-11-07
US9629849B2 (en) 2017-04-25
EP2882737A2 (en) 2015-06-17
JP2018193382A (ja) 2018-12-06
US20180200255A1 (en) 2018-07-19
AU2013299631A1 (en) 2015-02-12
CN108484571B (zh) 2021-08-17
EP3950681A2 (en) 2022-02-09
IN2015DN00885A (sr) 2015-06-12
EA201590330A1 (ru) 2015-10-30
SG11201500999WA (en) 2015-04-29
KR20150041123A (ko) 2015-04-15
MX2015001636A (es) 2015-08-14
WO2014025964A3 (en) 2014-06-05
JP2020143090A (ja) 2020-09-10
JP6954869B2 (ja) 2021-10-27
US20240350509A1 (en) 2024-10-24
US20250281501A1 (en) 2025-09-11
US11241439B2 (en) 2022-02-08
DK2882737T3 (da) 2019-05-13
US20170258803A1 (en) 2017-09-14
CY1121592T1 (el) 2020-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12343346B2 (en) Salts and solid forms of (S)-3-(4-((4-(morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and compositions comprising and methods of using the same
CA2829570C (en) Solid forms of 3-(5-amino-2-methyl-4-oxo-4h-quinazolin-3-yl)-piperidine-2,6-dione, and their pharmaceutical compositions and uses
US8354417B2 (en) Solid forms comprising 3-(2,5-dimethyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-piperidine-2,6-dione, compositions comprising the same, and methods of using the same
NZ614424B2 (en) Solid forms of 3-(5-amino-2-methyl-4-oxo-4h-quinazolin-3-yl)-piperidine-2,6-dione, and their pharmaceutical compositions and uses