RS58568B1 - Intermedijer za sintezu 1-(2-deoksi-2-fluoro-4-tio-beta-d-arabinofuranozil) citozina, intermedijer za sintezu tionukleozida, i metode za proizvodnju ovih intermedijera - Google Patents

Intermedijer za sintezu 1-(2-deoksi-2-fluoro-4-tio-beta-d-arabinofuranozil) citozina, intermedijer za sintezu tionukleozida, i metode za proizvodnju ovih intermedijera

Info

Publication number
RS58568B1
RS58568B1 RS20190409A RSP20190409A RS58568B1 RS 58568 B1 RS58568 B1 RS 58568B1 RS 20190409 A RS20190409 A RS 20190409A RS P20190409 A RSP20190409 A RS P20190409A RS 58568 B1 RS58568 B1 RS 58568B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
compound represented
optionally substituted
formula
following formula
Prior art date
Application number
RS20190409A
Other languages
English (en)
Inventor
Kouki Nakamura
Satoshi Shimamura
Junichi Imoto
Motomasa TAKAHASHI
Katsuyuki Watanabe
Kenji Wada
Yuuta FUJINO
Takuya Matsumoto
Makoto Takahashi
Hideki Okada
Takehiro Yamane
Takayuki Ito
Original Assignee
Fujifilm Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujifilm Corp filed Critical Fujifilm Corp
Publication of RS58568B1 publication Critical patent/RS58568B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C249/04—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/36—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/38—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/36—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/40—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/02—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen
    • C07C47/19—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen containing hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/29—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of oxygen-containing functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C68/00—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C68/06—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids from organic carbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/22—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety
    • C07C69/28—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety esterified with dihydroxylic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C07C69/618—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety having unsaturation outside the six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/78—Benzoic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/92—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with etherified hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/96—Esters of carbonic or haloformic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
    • C07F7/188—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions involving the formation of Si-O linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/08—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/067—Pyrimidine radicals with ribosyl as the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/073—Pyrimidine radicals with 2-deoxyribosyl as the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H23/00—Compounds containing boron, silicon or a metal, e.g. chelates or vitamin B12
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
    • C07H5/02—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
    • C07H5/08—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to sulfur, selenium or tellurium
    • C07H5/10—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to sulfur, selenium or tellurium to sulfur
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/04—Carbocyclic radicals
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Opis
Oblast tehnike na koju se pronalazak odnosi
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na metodu za proizvodnju sintetičkog intermedijera 1-(2-deoksi-2-halogeno-4-tio-β-D-arabinofuranozil)citozina, pri čemu je pomenuti koristan kao antitumorski agens.
Stanje tehnike
[0002] Poznato je da tionukleozid u kojem je atom kiseonika zamenjen sa atomom sumpora pokazuje antivirusnu aktivnost i/ili antitumorsku aktivnost.
[0003] Na primer, poznato je da 1-(2-deoksi-2-fluoro-4-tio-β-D-arabinofuranozil)citozin (u daljem tekstu naznačen kao "jedinjenje A" povremeno) ima odličnu antitumorsku aktivnost, i da je ovo jedinjenje korisno kao tumorski terapijski agens (patentna literatura 1). Kao metoda za proizvodnju jedinjenja A, metoda koja primenjuje 1.2:5,6-di-O-izopropiliden-α-D-alofuranozu je poznata, na primer (patentna literatura 1). Dodatno, metoda koja primenjuje 5-O-benzil-2,3-O-izopropiliden-L-liksono-1,4-lakton je takođe poznata (patentna literatura 2).
[0004] Takođe, kao metoda za proizvodnju 5-očlanog prstenastog jedinjenja koje sadrži sumpor, metoda omogućavanja γ-halogenoestru da reaguje sa kalijum tioacetatom (nepatentna literatura 1), metoda omogućavanja γ-halogenketonu da reaguje sa natrijum hidrogen sulfidom (nepatentna literatura 2), itd. je poznata.
[0005] Johan Fanton et al (European Journal of Organic Chemistry, tom 2012, br. 1, 16. novembar 2011, strane 203-210) stavlja na uvid javnosti enzimske i organokatalizovane reakcije asimetrične aldolizacije za sintezu skeleta tiošećera.
Literatura stanja tehnike
Patentna literatura
[0006]
Patentna literatura 1: Međunarodna objava WO1997/038001
Patentna literatura 2: Međunarodna objava WO 2011/074484
Nepatentna literatura
Nepatentna literatura 1Journal of Medicinal Chemistry, 2003, tom. 46, str.389-398 Nepatentna literatura 2:European Journal of Organic Chemistry, 2012, str.203-210 Rezime predmetnog pronalaska
[Problem koji treba rešiti predmetnim pronalaskom]
[0008] Međutim, proizvodna metoda opisana u nepatentnoj literaturi 1 je problematična po tome što ova metoda uključuje reakciju izvedenu pod kriogenom temperaturom (-78°C), po tome što metoda koristi reagens sa kojim treba rukovati pažljivo, i u smislu niske stereoselektivnosti. Proizvodna metoda opisana u nepatentnoj literaturi 2 je problematična u smislu ograničene strukture tionukleozida i niske reaktivnosti.
[0009] Takođe, metode proizvodnje opisane u patentnoj literaturi 1 i patentnoj literaturi 2 takođe su problematične po tome što metode uključuju veliki broj koraka, po tome što one zahtevaju kolonsku hromatografiju, po tome što imaju niske prinose, po tome što koriste štetne reagense, itd.
[0010] Stoga, jako je poželjno da se razvije metoda za industrijsku proizvodnju tionukleozida i jedinjenja A, koja uključuje kratkotrajnu reakciju izvedenu pri visokoj brzini reakcije sa visokom stereoselektivnošću, i ne zahteva reakcione uslove i reagense koji nisu poželjni za industrijsku proizvodnju jedinjenja.
[0011] Cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi metodu za proizvodnju jedinjenja korisnih za proizvodnju tionukleozida, itd., i metodu za proizvodnju tionukleozida.
[0012] Drugi cilj predmetnog pronalaska je da se obezbedi metoda za proizvodnju jedinjenja korisnih za proizvodnju jedinjenja A koje je korisno kao antitumorski agens, i metoda za proizvodnju jedinjenja A.
Sredstva za rešavanje problema
[0013] Predmetni pronalazači su sproveli intenzivna istraživanja usmerena prema postizanju prethodno pomenutih ciljeva. Kao rezultat, pronalazači su pronašli da jedinjenje predstavljeno formulom [1E] prikazano ispod može da bude dobijeno u kratkom periodu, pri visokoj brzini reakcije, i sa visokom stereoselektivnošću, dopuštajući da jedinjenje predstavljeno formulom [1D] prikazanom ispod reaguje sa sumpornim jedinjenjem.
[0014] Specifično, u skladu sa predmetnim pronalaskom, obezbeđena je:
1. Metoda za proizvodnju jedinjenja predstavljenog sledećom formulom [IE]:
gde R<1A>, R<1B>, R<2A>, R<2B>, R<3A>i R<3B>imaju ista značenja kao ona opisana ispod
koja obuhvata dopuštanje jedinjenju koje je predstavljeno sledećom formulom [1D] da reaguje sa hidrogen sulfidom ili njegovom soli:
gde R<1A>i R<1B>, koji su isti ili različiti, svako predstavlja atom vodonika, po izboru zaštićenu karboksilnu grupu, po izboru supstituisanu C1-6alkil grupu, po izboru supstituisanu C2-6alkenil grupu, po izboru supstituisanu C2-6alkinil grupa, po izboru supstituisanu aril grupu ili po izboru supstituisanu heterocikličnu grupu; najmanje jedno od R<1A>i R<1B>je supstituent;
R<2A>i R<2B>, koji su isti ili različiti, svako predstavlja atom vodonika, hidroksilnu grupu, atom halogena, cijano grupu, azidnu grupu, po izboru zaštićenu amino grupu, po izboru zaštićenu karboksilnu grupu, po izboru supstituisanu C1-6alkil grupu, po izboru supstituisanu C2-6alkenil grupu, po izboru supstituisanu C2-6alkinil grupu, po izboru supstituisanu C1-6alkoksi grupu, po izboru supstituisanu C1-6alkiltio grupu, po izboru supstituisanu aril grupu, po izboru supstituisanu ariloksi grupu, po izboru supstituisanu ariltio grupu, po izboru supstituisanu heterocikličnu grupu, po izboru supstituisanu heterocikličnu oksi grupu, po izboru supstituisanu heterocikličnu tio grupu ili -OR<2a>gde R<2a>predstavlja hidroksil-zaštitnu grupu; ili R<2A>i R<2B>mogu zajedno da formiraju po izboru supstituisanu C1-6alkiliden grupu;
R<3A>i R<3B>, koji su isti ili različiti, svaki predstavlja atom vodonika, hidroksilnu grupu, atom halogena, cijano grupu, azidnu grupu, po izboru zaštićenu amino grupu, po izboru zaštićenu karboksilnu grupu, po izboru supstituisanu C1-6alkil grupu, po izboru supstituisanu C2-6alkenil grupu, po izboru supstituisanu C2-6alkinil grupu, po izboru supstituisanu C1-6alkoksi grupu, po izboru supstituisanu C1-6alkiltio grupu, po izboru supstituisanu aril grupu, po izboru supstituisanu ariloksi grupu, po izboru supstituisanu ariltio grupu, po izboru supstituisanu heterocikličnu grupu, po izboru supstituisanu heterocikličnu oksi grupu, po izboru supstituisanu heterocikličnu tio grupu ili -OR<3a>gde R<3a>predstavlja hidroksil-zaštitnu grupu; ili R<3A>i R<3B>mogu zajedno da formiraju po izboru supstituisanu C1-6alkiliden grupu; ili R<2A>i R<3A>mogu zajedno da formiraju vezu ili grupu predstavljenu pomoću -O-Y<1>-O- gde Y<1>predstavlja po izboru supstituisanu C1-6alkilen grupu ili po izboru supstituisanu siloksan grupu; i veza na levoj strani se vezuje za atom ugljenika koji se vezuje za R<2A>, i
X predstavlja odlazeću grupu.
2. Metoda u skladu sa [1], gde so vodonik sulfida je natrijum hidrogen sulfid, natrijum sulfid, kalijum hidrogen sulfid, kalcijum hidrogen sulfid ili magnezijum sulfid.
3. Metoda u skladu sa [1], gde jedinjenje predstavljeno formulom [1E] je jedinjenje predstavljeno sledećom formulom [1Ea]:
gde R<1A>, R<1B>, R<2A>, R<2B>, R<3A>i R<3B>imaju ista značenja kao što je definisano u [1], i jedinjenje predstavljeno formulom [1D] je jedinjenje predstavljeno sledećom formulom [1Da]:
gde R<1A>, R<1B>, R<2A>, R<2B>, R<3A>, R<3B>i X imaju ista značenja kao što je definisano u [1]. 4. Metoda u skladu sa [1] ili [3], gde R<1A>i R<1B>, koji su isti ili različiti, svako predstavlja atom vodonika, po izboru zaštićenu karboksilnu grupu, po izboru supstituisanu C1-6alkil grupu ili po izboru supstituisanu aril grupu; najmanje jedno od R<1A>i R<1B>je supstituent; R<2A>i R<2B>, koji su isti ili različiti, svako predstavlja atom vodonika, po izboru supstituisanu aril grupu ili -OR<2A>gde R<2a>predstavlja hidroksil-zaštitnu grupu; R<3A>i R<3B>, koji su isti ili različiti, svako predstavlja atom vodonika, atom halogena, po izboru zaštićenu amino grupu, po izboru supstituisanu C1-6alkil grupu, po izboru supstituisanu C1-6alkiltio grupu, po izboru supstituisanu ariloksi grupu, po izboru supstituisanu ariltio grupu, po izboru supstituisanu heterocikličnu tio grupu ili -OR<3a>gde R<3a>predstavlja hidroksil-zaštitnu grupu; ili R<2A>i R<3A>mogu zajedno da formiraju vezu ili grupu predstavljenu sa -O-Y<1>-O- gde Y<1>predstavlja po izboru supstituisanu C1-6alkilen grupu ili po izboru supstituisanu siloksan grupu; i veza na levoj strani vezuje se za atom ugljenika koji se vezuje za R<2A>.
5. Metoda u skladu sa bilo kojim od [1] do [4], gde R<1A>i R<1B>, koji su isti ili različiti, svako predstavlja atom vodonika, metil grupu ili -CH2OR<1a>, gde R<1a>predstavlja hidroksilzaštitnu grupu.
6. Metoda za proizvodnju 1-(2-deoksi-2-fluoro-4-tio-β-D-arabinofuranozil)citozina koja koristi jedinjenje predstavljeno sledećom formulom [1E] kao intermedijer
gde R<1A>, R<1B>, R<2A>, R<2B>, R<3A>i R<3B>imaju ista značenja kao ona definisana u [1], pri čemu se jedinjenje formule [1E] proizvodi metodom kao što je definisano u [1].
7. Metoda u skladu sa bilo kojim od [1] do [5], gde jedinjenje predstavljeno formulom [1E] je jedinjenje predstavljeno sledećom formulom [1e]:
gde R<1a>, R<2a>i R<3>imaju ista značenja kao ona opisana ispod, i jedinjenje predstavljeno formulom [1D] je jedinjenje predstavljeno sledećom formulom [1d]:
gde R<1a>predstavlja hidroksil-zaštitnu grupu; R<2a>predstavlja hidroksil-zaštitnu grupu; ili R<1a>i R<2a>mogu zajedno da formiraju po izboru supstituisanu C1-3alkilen grupu; R3 predstavlja atom halogena; i R<4a>predstavlja atom halogena.
8. Metoda za proizvodnju 1-(2-deoksi-2-halogeno-4-tio-β-D-arabinofuranozil) citozina predstavljenog sledećom formulom [14]:
gde R<3>predstavlja atom halogena koja koristi jedinjenje predstavljeno sledećom formulom [1e] kao intermedijer
gde R<3>je definisano iznad i R<1a>i R<2a>su kao što je definisano u [7], pri čemu je jedinjenje formule [1e] proizvedeno metodom kao što je definisano u [7].
9. Metoda za proizvodnju 1-(2-deoksi-2-halogeno-4-tio-β-D-arabinofuranozil)citozina koji je predstavljen sledećom formulom [14]:
gde R<3>ima ista značenja kao ona opisana ispod
koja obuhvata
dobijanje jedinjenja koje je predstavljeno sledećom formulom [1e] proizvodnom metodom kao što je definisano u [7]:
gde R<1a>predstavlja hidroksil-zaštitnu grupu; R<2a>predstavlja hidroksil-zaštitnu grupu; ili R<1a>i R<2a>mogu zajedno da formiraju po izboru supstituisanu C1-3alkilen grupu; i R3 predstavlja atom halogena,
potom omogućavanje jedinjenju koje je predstavljeno formulom [1e] da reaguje sa jedinjenjem koje je predstavljeno sledećom formulom [7]:
R<9>X<2>[7]
gde R<9>predstavlja po izboru supstituisanu acil grupu, po izboru supstituisanu C1-6alkilsulfonil grupu ili po izboru supstituisanu arilsulfonil grupu; i X<2>predstavlja atom halogena, ili sa jedinjenjem predstavljenim sledećom formulom [8]:
R<9>-O-R<9>[8]
gde R<9>ima ista značenja kao ona opisana iznad, da se dobije jedinjenje predstavljeno sledećom formulom [9]:
gde R<1a>, R<2a>, R<3>i R<9>imaju ista značenja kao ona opisana iznad,
potom podvrgavanje jedinjenja koje je predstavljeno formulom [9] bilo kojoj od sledećih metoda (1) do (4):
(1) metodi dopuštanja jedinjenju koje je predstavljeno formulom [9] da reaguje sa zaštićenim citozinom il zaštićenim N<4>-acilcitozinom da se dobije jedinjenje predstavljeno sledećom formulom [11]:
gde R<10>predstavlja atom vodonika ili po izboru supstituisanu acil grupu; i R<1a>, R<2a>i R<3>imaju ista značenja kao ona opisana iznad, i potom uklanjanja zaštite sa jedinjenja koje je predstavljeno formulom [11],
(2) metodi dopuštanja jedinjenju koje je predstavljeno formulom [9] da reaguje sa zaštićenim citozinom da se dobije jedinjenje predstavljeno sledećom formulom [11a]:
gde R<1a>, R<2a>i R<3>imaju ista značenja kao ona opisana iznad, potom dopuštanja jedinjenju koje je predstavljeno formulom [11a] da reaguje sa jedinjenjem koje je predstavljeno sledećom formulom [12]:
R<10a>X<4>[12]
gde R<10a>predstavlja po izboru supstituisanu acil grupu; i X<4>predstavlja atom halogena, ili sa jedinjenjem koje je predstavljeno sledećom formulom [13]:
R<10a>-O-R<10a>[13]
gde R<10a>ima ista značenja kao ona opisana iznad, da se dobije jedinjenje predstavljeno sledećom formulom [11b]:
gde R<1a>, R<2a>, R<3>i R<10a>imaju ista značenja kao ona opisana iznad, i zatim uklanjanja zaštite sa jedinjenja koje je predstavljeno formulom [11b],
(3) metodi halogenovanja jedinjenja koje je predstavljeno formulom [9] da se dobije jedinjenje predstavljeno sledećom formulom [10]:
gde X<3>predstavlja atom halogena; i R<1a>, R<2a>i R<3>imaju ista značenja kao ona opisana iznad, zatim dopuštanja jedinjenju koje je predstavljeno formulom [10] da reaguje sa zaštićenim citozinom ili zaštićenim N<4>-acilcitozinom da se dobije jedinjenje predstavljeno sledećom formulom [11]:
gde R<1a>, R<2a>, R<3>i R<10>imaju ista značenja kao ona opisana iznad, i zatim uklanjanja zaštite sa jedinjenja koje je predstavljeno formulom [11], i
(4) metodi halogenovanja jedinjenja koje je predstavljeno formulom [9] da se dobije jedinjenje predstavljeno sledećom formulom [10]:
gde R<1a>, R<2a>, R<3>i X<3>imaju ista značenja kao ona opisana iznad, zatim dopuštanja jedinjenju koje je predstavljeno formulom [10] da reaguje sa zaštićenim citozinom da se dobije jedinjenje predstavljeno sledećom formulom [11a]:
gde R<1a>, R<2a>i R<3>imaju ista značenja kao ona opisana iznad, zatim dopuštanja jedinjenju koje je predstavljeno formulom [11a] da reaguje sa jedinjenjem koje je predstavljeno sledećom formulom [12]:
R<10a>X<4>[12]
gde R<10a>i X<4>imaju ista značenja kao ona opisana iznad, ili sa jedinjenjem koje je predstavljeno sledećom formulom [13]:
R<10a>-O-R<10a>[13]
gde R<10a>ima ista značenja kao ona opisana iznad, da se dobije jedinjenje predstavljeno sledećom formulom [11b]:
gde R<1a>, R<2a>, R<3>i R<10a>imaju ista značenja kao ona opisana iznad, i zatim uklanjanja zaštite sa jedinjenja koje je predstavljeno formulom [11b].
10. Metoda za proizvodnju 1-(2-deoksi-2-halogeno-4-tio-β-D-arabinofuranozil) citozina predstavljenog sledećom formulom [14]:
1
gde R<3>ima ista značenja kao ona koja su opisana ispod koja obuhvata
dopuštanje jedinjenju koje je predstavljeno sledećom formulom [4]:
gde R<1a>predstavlja hidroksil-zaštitnu grupu; R<2a>predstavlja hidroksil-zaštitnu grupu; ili R<1a>i R<2a>mogu zajedno da formiraju po izboru supstituisanu C1-3alkilen grupu; i R3 predstavlja atom halogena, da reaguje sa jedinjenjem koje je predstavljeno sledećom formulom [5]:
H2NOR<7>[5]
gde R<7>predstavlja atom vodonika, po izboru supstituisanu C1-6alkil grupu, po izboru supstituisanu aril grupu, po izboru supstituisanu heterocikličnu grupu ili po izboru supstituisanu silil grupu, ili odgovarajuću so, da se dobije jedinjenje predstavljeno sledećom formulom [1a]:
gde R<1a>, R<2a>, R<3>i R<7>imaju ista značenja kao ona koja su iznad opisana,
zatim podvrgavanje jedinjenja koje je predstavljeno formulom [1a] sledećoj metodi (1) ili (2):
(1) metodi dopuštanja jedinjenju koje je predstavljeno formulom [1a] da reaguje sa agensom za halogenovanje u prisustvu baze, ili
(2) metodu dopuštanja jedinjenju koje je predstavljeno formulom [1a] da reaguje, u prisustvu baze, sa jedinjenjem koje je predstavljeno sledećom formulom [6]:
R<8>SO2X<1>[6]
gde R<8>predstavlja po izboru supstituisanu C1-6alkil grupu ili po izboru supstituisanu aril grupu; i X<1>predstavlja atom halogena, da se dobije jedinjenje predstavljeno sledećom formulom [1b]:
gde R<1a>, R<2a>, R<3>, R<7>i R<8>imaju ista značenja kao ona opisana iznad, i zatim dopuštanje jedinjenju koje je predstavljeno formulom [1b] da reaguje sa halidom alkalnog metala, tako da se dobije jedinjenje predstavljeno sledećom formulom [1c]:
gde R<4a>predstavlja atom halogena; i R<1a>, R<2a>, R<3>i R<7>imaju ista značenja kao ona opisana iznad,
zatim hidrolizu jedinjenja koje je predstavljeno formulom [1c] da se dobije jedinjenje predstavljeno sledećom formulom [1d]:
gde R<1a>, R<2a>, R<3>i R<4a>imaju ista značenja kao ona opisana iznad,
zatim podvrgavanje jedinjenja koje je predstavljeno formulom [1d] proizvodnoj metodi od [9].
11. Metoda u skladu sa [9], gde R<3>predstavlja atom fluora; i R<10a>predstavlja acetil grupu.
12. Metoda u skladu sa [9], gde R<1a>predstavlja po izboru supstituisanu benzoil grupu; i R<2a>predstavlja po izboru supstituisanu benzoil grupu.
13. Metoda u skladu sa [9], gde bilo koja od metoda (1) do (4) je metoda (4).
14. Metoda u skladu sa [13], gde jedinjenje predstavljeno formulom [11b] je izolovano u obliku čvrste supstance.
Korisni efekti pronalaska
[0015] Jedinjenje [1E] proizvedeno pomoću metode predmetnog pronalaska je korisno kao intermedijer za proizvodnju tionukleozida, i proizvodna metoda predmetnog pronalaska je korisna kao metoda za proizvodnju tionukleozida.
[0016] Pored toga, jedinjenje [1E] proizvedeno metodom predmetnog pronalaska je korisno kao intermedijer za proizvodnju jedinjenja A. Proizvodna metoda predmetnog pronalaska je korisna kao metoda za proizvodnju jedinjenja A.
Tehnička rešenja za sprovođenje predmetnog pronalaska
[0017] U daljem tekstu, predmetni pronalazak će biti opisan detaljno.
[0018] U predmetnom pronalasku, pojedinačni termini imaju sledeća značenja, ukoliko nije drugačije naznačeno.
[0019] Termin "atom halogena" je ovde korišćen da označi atom fluora, atom hlora, atom broma ili atom joda.
[0020] Termin "C1-6alkil grupa" je ovde korišćen da označi linearne ili razgranate C1-6alkil grupe, kao što su metil, etil, propil, izopropil, butil, sek-butil, izobutil, terc-butil, pentil i heksil grupe.
[0021] Termin "C2-6alkenil grupa" je ovde korišćen da označi linearne ili razgranate C2-6alkenil grupe, kao što su vinil, alil, propenil, izopropenil, butenil, izobutenil, 1,3-butadienil, pentenil i heksenil grupe.
[0022] Termin "C2-6alkinil grupa" je ovde korišćen da označi linearne ili razgranate C2-6alkinil grupe, kao što su etinil, propinil, butinil, pentinil i heksinil grupe.
[0023] Termin "C3-8cikloalkil grupa" je ovde korišćen da označi C3-8cikloalkil grupe, kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil grupe.
[0024] Termin "aril grupa" je ovde korišćen da označi fenil ili naftil grupu, itd.
[0025] Termin "ar-C1-6alkil grupa" je ovde korišćen da označi ar-C1-6alkil grupe, kao što su benzil, difenilmetil, tritil, fenetil i naftilmetil grupe.
[0026] Termin "C1-3alkilen grupa" je ovde korišćen da označi metilen, etilen ili propilen grupu, itd.
[0027] Termin "C1-6alkiliden grupa" je ovde korišćen da označi linearne ili razgranate C1-6alkiliden grupe, kao što su metiliden, etiliden, propiliden, butiliden, pentiliden i heksiliden.
1
[0028] Termin "C1-6alkoksi grupa" je ovde korišćen da označi linearne ili razgranate C1-6alkiloksi grupe, kao što su metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sekbutoksi, terc-butoksi, pentiloksi i heksiloksi grupe.
[0029] Termin "ariloksi grupa" je ovde korišćen da označi fenoksi ili naftiloksi grupu, itd.
[0030] Termin "C1-6alkoksi C1-6alkil grupa" je ovde korišćen da označi C1-6alkiloksi C1-6alkil grupe, kao što su metoksimetil i 1-etoksietil grupe.
[0031] Termin "C2-6alkanoil grupa" je ovde korišćen da označi linearne ili razgranate C2-6alkanoil grupe, kao što su acetil, propionil, valeril, izovaleril i pivaloil grupe.
[0032] Termin "aroil grupa" je ovde korišćen da označi benzoil ili naftoil grupu, itd.
[0033] Termin "heterociklična karbonilna grupa" je ovde korišćen da označi nikotinoil, tenoil, pirolidinokarbonil ili furoil grupu, itd.
[0034] Termin "(α-supstituisana) aminoacetil grupa" je ovde korišćen da označi (αsupstituisane) aminoacetil grupe koje imaju po izboru zaštićeni N-terminus, koje su izvedene iz amino kiselina (kao što su glicin, alanin, valin, leucin, izoleucin, serin, treonin, cistein, metionin, asparaginska kiselina, glutaminska kiselina, asparagin, glutamin, arginin, lizin, histidin, hidroksilizin, fenilalanin, tirozin, triptofan, prolin i hidroksiprolin).
[0035] Termin "acil grupa" je ovde korišćen da označi formil grupu, sukcinil grupu, glutaril grupu, maleoil grupu, ftaloil grupu, C2-6alkanoil grupu, aroil grupu, heterocikličnu karbonilnu grupu ili (α-supstituisanu) aminoacetil grupu, itd.
[0036] Termin "C2-6alkanoiloksi grupa" je ovde korišćen da označi linearne ili razgranate C2-
6alkanoiloksi grupe, kao što su acetiloksi i propioniloksi grupe.
[0037] Termin "aroiloksi grupa" je ovde korišćen da označi benzoiloksi ili naftoiloksi grupu, itd.
[0038] Termin "aciloksi grupa" je ovde korišćen da označi C2-6alkanoiloksi grupu ili aroiloksi grupu.
[0039] Termin "C1-6alkoksikarbonil grupa" je ovde korišćen da označi linearne ili razgranate C1-6alkiloksikarbonil grupe, kao što su metoksikarbonil, etoksikarbonil, izopropoksikarbonil, terc-butoksikarbonil i 1,1-dimetilpropoksikarbonil grupe.
[0040] Termin "ariloksikarbonil grupa" je ovde korišćen da označi feniloksikarbonil ili naftiloksikarbonil grupu, itd.
[0041] Termin "ar-C1-6alkoksikarbonil grupa" je ovde korišćen da označi ar-C1-6alkiloksikarbonil grupe, kao što su benziloksikarbonil, fenetiloksikarbonil i naftilmetiloksikarbonil grupe.
[0042] Termin "C1-6alkoksikarboniloksi grupa" je ovde korišćen da označi linearne ili razgranate C1-6alkiloksikarboniloksi grupe, kao što su metoksikarboniloksi, etoksikarboniloksi, izopropoksikarboniloksi, terc-butoksikarboniloksi i 1,1-dimetilpropoksikarboniloksi grupe.
[0043] Termin "C1-6alkilamino grupa" je ovde korišćen da označi linearne ili razgranate C1-6alkilamino grupe, kao što su metilamino, etilamino, propilamino, izopropilamino, butilamino, sek-butilamino, terc-butilamino, pentilamino i heksilamino grupe.
[0044] Termin "di(C1-6alkil)amino grupa" je ovde korišćen da označi linearne ili razgranate di(C1-6alkil)amino grupe, kao što su dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diizopropilamino, dibutilamino, di(terc-butil)amino, dipentilamino, diheksilamino, (etil)(metil)amino i (metil)(propil)amino grupe.
[0045] Termin "aroilamino grupa" je ovde korišćen da označi amino grupe supstituisane sa aroil grupama, kao što je benzoilamino grupa.
[0046] Termin "C1-6alkiltio grupa" je ovde korišćen da označi C1-6alkiltio grupe, kao što su metiltio, etiltio i propiltio grupe.
[0047] Termin "C1-6alkilsulfonil grupa" je ovde korišćen da označi C1-6alkilsulfonil grupe, kao što su metilsulfonil, etilsulfonil i propilsulfonil grupe.
[0048] Termin "arilsulfonil grupa" je ovde korišćen da označi benzensulfonil, p-toluensulfonil ili naftalensulfonil grupu, itd.
[0049] Termin "C1-6alkilsulfoniloksi grupa" je ovde korišćen da označi C1-6alkilsulfoniloksi grupe, kao što su metilsulfoniloksi, etilsulfoniloksi i propilsulfoniloksi grupe.
[0050] Termin "arilsulfoniloksi grupa" je ovde korišćen da označi fenilsulfoniloksi ili naftilsulfoniloksi grupu, itd.
[0051] Termin "aromatični prsten" je ovde korišćen da označi benzenov prsten ili naftalen prsten, itd.
[0052] Termin "siloksan grupa" je ovde korišćen da označi disiloksan grupu ili trisiloksan grupu, itd.
1
[0053] Termin "monociklična heterociklična grupa koja sadrži azot" je ovde korišćen da označi monociklične heterociklične grupe koje sadrže azot koje sadrže samo atom azota kao heteroatom koji formira prsten, kao što su azetidinil, pirolidinil, pirolinil, pirolil, piperidil, tetrahidropiridil, piridil, homopiperidinil, oktahidroazocinil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piperazinil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, homopiperazinil, triazolil i tetrazolil grupe.
[0054] Termin "monociklična heterociklična grupa koja sadrži kiseonik" je ovde korišćen da označi tetrahidrofuranil, furanil, tetrahidropiranil ili piranil grupu, itd.
[0055] Termin "monociklična heterociklična grupa koja sadrži sumpor" je ovde korišćen da označi tienil grupu, itd.
[0056] Termin "monociklična heterociklična grupa koja sadrži azot-kiseonik" je ovde korišćen da označi monociklične heterociklične grupe koje sadrže azot-kiseonik koje sadrže samo atom azota i atom kiseonika kao heteroatome koji formiraju prsten, kao što su oksazolil, izooksazolil, oksadiazolil i morfolinil grupe.
[0057] Termin "monociklična heterociklična grupa koja sadrži azot-sumpor" je ovde korišćen da označi monociklične heterociklične grupe koje sadrže azot-sumpor koje sadrže samo atom azota i atom sumpora kao heteroatome koji formiraju prsten, kao što su tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, tiomorfolinil, 1-oksidotiomorfolinil i 1,1-dioksidotiomorfolinil grupe.
[0058] Termin "monociklična heterociklična grupa" je ovde korišćen da označi monocikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži azot, monocikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži kiseonik, monocikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži sumpor, monocikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži azot-kiseonik ili monocikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži azot-sumpor, itd.
[0059] Termin "biciklična heterociklična grupa koja sadrži azot" je ovde korišćen da označi biciklične heterociklične grupe koje sadrže azot koje sadrže samo atom azota kao heteroatom koji formira prsten, kao što su indolinil, indolil, izoindolinil, izoindolil, benzimidazolil, indazolil, benzotriazolil, hinolil, tetrahidrohinolinil, hinolil, tetrahidroizohinolinil, izohinolinil, hinolizinil, cinolinil, ftalazinil, hinazolinil, dihidrohinoksalinil, hinoksalinil, naftiridinil, purinil, pteridinil i hinuklidinil grupe.
[0060] Termin "biciklična heterociklična grupa koja sadrži kiseonik" je ovde korišćen da označi biciklične heterociklične grupe koje sadrže kiseonik koje sadrže samo atom kiseonika kao heteroatom koji formira prsten, kao što su 2,3-dihidrobenzofuranil, benzofuranil,
1
izobenzofuranil, hromanil, hromenil, izohromanil, 1,3-benzodioksolil, 1,3-benzodioksanil i 1,4-benzodioksanil grupe.
[0061] Termin "biciklična heterociklična grupa koja sadrži sumpor" je ovde korišćen da označi biciklične heterociklične grupe koje sadrže sumpor koje sadrže samo atom sumpora kao heteroatom koji formira prsten, kao što su 2,3-dihidrobenzotienil i benzotienil grupe.
[0062] Termin "biciklična heterociklična grupa koja sadrži azot-kiseonik" je ovde korišćen da označi biciklične heterociklične grupe koje sadrže azot-kiseonik koje sadrže samo atom azota i atom kiseonika kao heteroatome koji formiraju prsten, kao što su benzoksazolil, benzizooksazolil, benzoksadiazolil, benzomorfolinil, dihidropiranopiridil, dihidrodioksinopiridil i dihidropiridoksazinil grupe.
[0063] Termin "biciklična heterociklična grupa koja sadrži azot-sumpor" je ovde korišćen da označi biciklične heterociklične grupe koje sadrže azot-sumpor koje sadrže atom azota i atom sumpora kao heteroatome koji formiraju prsten, kao što su benzotiazolil, benzizotiazolil i benzotiadiazolil grupe.
[0064] Termin "biciklična heterociklična grupa" je ovde korišćen da označi bicikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži azot, bicikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži kiseonik, bicikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži sumpor, bicikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži azot-kiseonik ili bicikličnu heterocikličnu grupu koja sadrži azot-sumpor, itd.
[0065] Termin "heterociklična grupa" je ovde korišćen da označi monocikličnu heterocikličnu grupu ili bicikličnu heterocikličnu grupu.
[0066] Termin "heterociklična oksi grupa" je ovde korišćen da označi grupu, u kojoj je atom vodonika (-H) koji se vezuje za atom ugljenika koji formira prsten heterociklične grupe supstituisan sa atomom kiseonika (-O).
[0067] Termin "heterociklična tio grupa" je ovde korišćen da označi grupu, u kojoj je atom vodonika (-H) koji se vezuje za atom ugljenika koji formira prsten heterociklične grupe supstituisan sa atomom sumpora (-S-).
[0068] Termin "silil grupa" je ovde korišćen da označi trimetilsilil, trietilsilil, triizopropilsilil, tributilsilil, terc-butildimetilsilil ili terc-butildifenilsilil grupu, itd.
[0069] Termin "sililacija" je ovde korišćen da označi supstituciju atoma vodonika hidroksilne grupe, amino grupe, karboksilne grupe, amidne grupe ili merkapto grupe sa silil grupom.
1
[0070] Termin "N<4>-acilcitozin" je ovde korišćen da označi citozine, u kojima je amino grupa zaštićena po izboru supstituisanom acil grupom, kao što je N<4>-formilcitozin, N<4>-acetilcitozin, N<4>-propionilcitozin, N<4>-pivaloilcitozin, N<4>-benzoilcitozin, N<4>-(4-metilbenzoil)citozin, N<4>-(4-bromobenzoil)citozin, N<4>-(4-nitrobenzoil)citozin i N<4>-(4-metoksibenzoil)citozin.
[0071] Termin "zaštićeni citozin" je ovde korišćen da označi citozine zaštićene silil grupom, kao što su N4,O-bis(trimetilsilil)-4-amino-2-hidroksipirimidin i N<4>,O-bis(trietilsilil)-4-amino-2-hidroksipirimidin.
[0072] Termin "zaštićeni N<4>-acilcitozin" je ovde korišćen da označi N<4>-acilcitozine zaštićene silil grupom, kao što je 2-trimetilsililoksi-4-acetilaminopirimidin, N<4>,O-bis(trimetilsilil)-4-acetilamino-2-hidroksipirimidin, 2-trietilsililoksi-4-acetilaminopirimidin, N<4>,O-bis(trietilsilil)-4-acetilamino-2-hidroksipirimidin, 2-trimetilsililoksi-4-benzoilaminopirimidin i N<4>,O-bis(trimetilsilil)-4-benzoilamino-2-hidroksipirimidin.
[0073] Termin "baza nukleinske kiseline" je ovde korišćen da označi po izboru supstituisani adenin, po izboru supstituisani guanin, po izboru supstituisani citozin, po izboru supstituisani timin ili po izboru supstituisani uracil.
[0074] Termin "zaštićena baza nukleinske kiseline" je ovde korišćen da označi baze nukleinske kiseline, u kojima su amino grupa i/ili hidroksilna grupa zaštićene pomoću silil grupa.
[0075] Termin "odlazeća grupa" je ovde korišćen da označi atom halogena, C1-6alkilsulfoniloksi grupu ili arilsulfoniloksi grupu. C1-6alkilsulfoniloksi grupa i arilsulfoniloksi grupa mogu da budu po izboru supstituisane sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A.
[0076] Hidroksil-zaštitna grupa uključuje sve grupe koje mogu generalno da budu korišćene kao zaštitne grupe za hidroksilne grupe. Primeri hidroksil-zaštitne grupe uključuju one opisane u W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4. izdanje, str.16-366, 2007, John Wiley & Sons, INC.
[0077] Specifični primeri hidroksil-zaštitne grupe uključuju C1-6alkil grupu, C2-6alkenil grupu, ar-C1-6alkil grupu, C1-6alkoksi C1-6alkil grupu, acil grupu, C1-6alkoksikarbonil grupu, C1-6alkilsulfonil grupu, arilsulfonil grupu, tetrahidrofuranil grupu, tetrahidropiranil grupu i silil grupu. Ove grupe mogu da budu po izboru supstituisane sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A.
[0078] Amino-zaštitna grupa uključuje sve grupe koje generalno mogu da budu korišćene kao zaštitne grupe za amino grupe. Primeri amino-zaštitne grupe uključuju one opisane u W.
1
Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4. izdanje, str. 696-926, 2007, John Wiley & Sons, INC.
[0079] Specifični primeri amino-zaštitne grupe uključuju ar-C1-6alkil grupu, C1-6alkoksi C1-6alkil grupu, acil grupu, C1-6alkoksikarbonilnu grupu, ariloksikarbonil grupu, C1-6alkilsulfonil grupu, arilsulfonil grupu i silil grupu. Ove grupe mogu po izboru da budu supstituisane sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A.
[0080] Karboksil-zaštitna grupa uključuje sve grupe koje mogu da budu generalno korišćene kao zaštitne grupe za karboksilne grupe. Primeri karboksil-zaštitne grupe uključuju one opisane u W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4. izdanje, str.533-646, 2007, John Wiley & Sons, INC.
[0081] Specifični primeri karboksil-zaštitne grupe uključuju C1-6alkil grupu, C2-6alkenil grupu, aril grupu, ar-C1-6alkil grupu, C1-6alkoksi C1-6alkil grupu i silil grupu. Ove grupe mogu da budu po izboru supstituisane sa jednom ili više grupa koje su odabrane od supstituentne grupe A.
[0082] Supstituentna grupa A: atom halogena, cijano grupa, nitro grupa, po izboru zaštićena amino grupa, po izboru zaštićena hidroksilna grupa, po izboru zaštićena karboksilna grupa, karbamoil grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe B, sulfamoil grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe B, C1-6alkil grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe B, C2-6alkenil grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe B, C2-6alkinil grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe B, C3-8cikloalkil grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe B, aril grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe B, C1-6alkoksi grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe B, ariloksi grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe B, acil grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe B, C1-
6aciloksi grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe B, C1-6alkoksikarbonil grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe B, ariloksikarbonil grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe B, C1-6alkoksikarboniloksi grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe B, C1-6alkilamino
1
grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe B, di(C1-6alkil)amino grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe B, C1-6alkiltio grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe B, C1-6alkilsulfonil grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe B, C1-6alkilsulfoniloksi grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe B, C1-12silil grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe B, heterociklična grupa po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe B, i okso grupa.
[0083] Supstituentna grupa B: atom halogena, cijano grupa, nitro grupa, po izboru zaštićena amino grupa, po izboru zaštićena hidroksilna grupa, po izboru zaštićena karboksilna grupa, C1-
6alkil grupa, aril grupa, C1-6alkoksi grupa, heterociklična grupa, i okso grupa.
[0084] Alifatični ugljovodonici uključuju pentan, heksan ili cikloheksan, itd.
[0085] Halogenovani ugljovodonici uključuju metilen hlorid, hloroform ili 1,2-dihloroetan, itd.
[0086] Alkoholi uključuju metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol ili 2-metil-2-propanol, itd.
[0087] Etri uključuju dietil etar, diizopropil etar, dioksan, tetrahidrofuran, anizol, etilen glikol dimetil etar, dietilen glikol dimetil etar ili dietilen glikol dietil etar, itd.
[0088] Estri uključuju metil acetat, etil acetat, propil acetat, izopropil acetat ili butil acetat, itd.
[0089] Ketoni uključuju aceton, 2-butanon ili 4-metil-2-pentanon, itd.
[0090] Nitrili uključuju acetonitril, itd.
[0091] Amidi uključuju N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid ili N-metilpirolidon, itd.
[0092] Sulfoksidi uključuju dimetil sulfoksid, itd.
[0093] Karboksilna kiselina uključuje sirćetnu kiselinu, itd.
[0094] Aromatični ugljovodonici uključuju benzen, hlorobenzen, dihlorobenzen, nitrobenzen, toluen ili ksilen, itd.
[0095] Uree uključuju 1,3-dimetil-2-imidazolidinon, itd.
[0096] Baza uključuje organsku bazu i neorgansku bazu.
[0097] Organska baza uključuje trietilamin, piridin ili N-metilimidazol, itd.
[0098] Neorganska baza uključuje natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum karbonat, kalijum karbonat, natrijum hidrogen karbonat ili natrijum fosfat, itd.
2
[0099] C1-6alkil grupa, C2-6alkenil grupa, C2-6alkinil grupa, aril grupa i heterociklična grupa, koje su predstavljene pomoću R<1A>i R<1B>, mogu da budu po izboru supstituisane sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A.
[0100] C1-6alkil grupa, C2-6alkenil grupa, C2-6alkinil grupa, C1-6alkoksi grupa, C1-6alkiltio grupa, aril grupa, ariloksi grupa, ariltio grupa, heterociklična grupa, heterociklična oksi grupa i heterociklična tio grupa, koje su predstavljene pomoću R<2A>i R<2B>, mogu da budu po izboru supstituisane sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A.
[0101] C1-6alkiliden grupa, koju formiraju zajedno R<2A>i R<2B>, može biti po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A.
[0102] C1-6alkil grupa, C2-6alkenil grupa, C2-6alkinil grupa, C1-6alkoksi grupa, C1-6alkiltio grupa, aril grupa, ariloksi grupa, ariltio grupa, heterociklična grupa, heterociklična oksi grupa i heterociklična tio grupa, koje su predstavljene pomoću R<3A>i R<3B>, mogu biti po izboru supstituisane sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A.
[0103] C1-6alkiliden grupa, koju formiraju zajedno R<3A>i R<3B>, može biti po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A.
[0104] C1-6alkilen grupa ili po izboru supstituisana siloksan grupa, koja je predstavljena pomoću Y<1>, može biti po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A.
[0105] Baza nukleinske kiseline i zaštićena baza nukleinske kiseline mogu biti po izboru supstituisane sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A.
[0106] C1-3alkilen grupa, koju formiraju zajedno R<1a>i R<2a>, može biti po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A.
[0107] Benzoil grupa, koja je predstavljena pomoću R<1a>, može biti po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A.
[0108] Benzoil grupa, koja je predstavljena pomoću R<2a>, može biti po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A.
[0109] C1-6alkil grupa, koja je predstavljena pomoću R<7>, može biti po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A.
[0110] Aril grupa, koja je predstavljena pomoću R<7>, može biti po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A.
[0111] Heterociklična grupa, koja je predstavljena pomoću R<7>, može biti po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A.
[0112] Silil grupa, koja je predstavljena pomoću R<7>, može biti po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A.
[0113] C1-6alkil grupa, koja je predstavljena pomoću R<8>, može biti po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A.
[0114] Aril grupa, koja je predstavljena pomoću R<8>, može biti po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A.
[0115] Acil grupa, koja je predstavljena pomoću R<9>, može biti po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A.
[0116] C1-6alkilsulfonil grupa, koja je predstavljena pomoću R<9>, može biti po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A.
[0117] Arilsulfonil grupa, koja je predstavljena pomoću R<9>, može biti po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A.
[0118] Acil grupa, koja je predstavljena pomoću R<10>i R<10a>, može biti po izboru supstituisana sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A.
[0119] Poželjni primeri proizvodne metode predmetnog pronalaska uključuju sledeće proizvodne metode.
[0120] Poželjna je proizvodna metoda koja koristi jedinjenje, u kojem R<1A>i R<1B>, koji su isti ili različiti, svako predstavlja atom vodonika, po izboru zaštićenu karboksilnu grupu, po izboru supstituisanu C1-6alkil grupu ili po izboru supstituisanu aril grupu; poželjnija je proizvodna metoda koja koristi jedinjenje, u kojem R<1A>i R<1B>, koji su isti ili različiti, svako predstavlja atom vodonika ili C1-6alkil grupu po izboru supstituisanu sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A; i još poželjnija je proizvodna metoda koja koristu jedinjenje, u kojem R<1A>i R<1B>, koji su isti ili različiti, svako predstavlja atom vodonika, metil grupu ili grupu predstavljenu sledećom formulom [18]:
-CH2OR<1a>[18]
(gde R<1a>ima ista značenja kao ona opisana iznad).
[0121] Pošto reakcija zatvaranja prstena predmetnog pronalaska ima visoku reaktivnost i visoku stereoselektivnost, ona daje posebno dobre efekte kada je najmanje jedno od R<1A>i R<1B>supstituent.
[0122] Posebno poželjna je proizvodna metoda koja koristi jedinjenje, u kojem jedno od R<1A>i R<1B>predstavlja atom vodonika, i drugo predstavlja metil grupu ili grupu predstavljenu sledećom formulom [18]:
[Formula 76]
-CH2OR<1a>[18]
(gde R<1A>ima ista značenja kao ona opisana iznad).
[0123] Poželjna je proizvodna metoda koja koristi jedinjenje, u kojem R<1A>predstavlja C1-6alkil grupu po izboru supstituisanu sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A, ar-C1-6alkil grupu po izboru supstituisanu sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A, acil grupu po izboru supstituisanu sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A, C1-6alkoksikarbonilnu grupu po izboru supstituisanu sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A, ar-C1-6alkoksikarbonil grupu po izboru supstituisanu sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A, silil grupu po izboru supstituisanu sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A, cinamoil grupu po izboru supstituisanu sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A, tetrahidrofuranil grupu ili tetrahidropiranil grupu; poželjnija je proizvodna metoda koja koristi jedinjenje, u kojem R<1A>predstavlja ar-C1-6alkil grupu po izboru supstituisanu sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A, acil grupu po izboru supstituisanu sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A, C1-6alkoksikarbonil grupu po izboru supstituisanu sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A, ar-C1-6alkoksikarbonil grupu po izboru supstituisanu sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A, silil grupu po izboru supstituisanu sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A, ili cinamoil grupu po izboru supstituisanu sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A; dalje poželjna je proizvodna metoda koja koristi jedinjenje, u kom R<1a>predstavlja C2-
6alkanoil grupu po izboru supstituisanu sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A, ili aroil grupu po izboru supstituisanu sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A; dalje poželjna je proizvodna metoda koja koristi jedinjenje, u kom R<1a>predstavlja acetil grupu, pivaloil grupu, ili benzoil grupu po izboru supstituisanu sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A; čak dodatno poželjna je proizvodna metoda koja koristi jedinjenje, u kom R<1a>predstavlja benzoil grupu po izboru supstituisanu sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A; još više poželjna je proizvodna metoda koja koristi jedinjenje, u kojem R<1a>predstavlja benzoil grupu po izboru supstituisanu sa jednom ili
2
više grupa odabranih od supstituentne grupe A; posebno poželjna je proizvodna metoda koja koristi jedinjenje, u kom R<1a>predstavlja benzoil grupu, 4-hlorobenzoil grupu, 2,4-dihlorobenzoil grupu, 4-nitrobenzoil grupu, 4-metoksibenzoil grupu, 4-(trifluorometil)benzoil grupu, 4-fenilbenzoil grupu, 3,5-dimetilbenzoil grupu ili 4-metilbenzoil grupu; i najpoželjnija je proizvodna metoda koja koristi jedinjenje, u kom R<1a>predstavlja benzoil grupu.
[0124] Benzoil grupa koja je korišćena kao zaštitna grupa je pogodna po tome što se lako uklanja tokom deprotekcije, i po tome što podnosi reakcione uslove za proizvodnu metodu predmetnog pronalaska. Dodatno, jedinjenje zaštićeno pomoću benzoil grupe, koje je dobijeno pomoću proizvodne metode predmetnog pronalaska, ima odličnu kristalnost, i lako se prečišćava.
[0125] Poželjna je proizvodna metoda koja koristi jedinjenje, u kom R<2A>i R<2B>, koji su isti ili različiti, svako predstavlja atom vodonika, atom halogena, cijano grupu, grupu predstavljenu sledećom formulom [15]:
[Formula 77]
-OR<2a>[15]
(gde R<2a>ima ista značenja kao ona opisana iznad), ili po izboru supstituisanu aril grupu; još poželjnija je proizvodna metoda koja koristi jedinjenje u kojem R<2A>i R<2B>, koji su isti ili različiti, svako predstavlja atom vodonika, grupu predstavljenu sledećom formulom [15]:
[Formula 78]
-OR<2a>[15]
(gde R<2a>ima ista značenja kao ona opisana iznad), ili po izboru supstituisanu aril grupu; i dalje poželjna je proizvodna metoda koja koristi jedinjenje, u kojem R<2A>i R<2B>, koji su isti ili različiti, svako predstavlja atom vodonika ili grupu predstavljenu sledećom formulom [15]:
[Formula 79]
-OR<2a>[15]
(gde R<2a>ima ista značenja kao ona opisana iznad).
[0126] Posebno je poželjna proizvodna metoda koja koristi jedinjenje, u kojem jedno od R<2A>i R<2B>predstavlja atom vodonika, i drugo predstavlja grupu predstavljenu sledećom formulom [15]:
[Formula 80]
-OR<2a>[15]
(gde R<2a>ima ista značenja kao ona opisana iznad).
[0127] Poželjna je proizvodna metoda koja koristi jedinjenje, u kojem R<2a>predstavlja C1-6alkil grupu po izboru supstituisanu sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A, ar-C1-6alkil grupu po izboru supstituisanu sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A, acil grupu po izboru supstituisanu sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A, C1-6alkoksikarbonilnu grupu po izboru supstituisanu sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A, ar-C1-6alkoksikarbonilnu grupu po izboru supstituisanu sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A, silil grupu po izboru supstituisanu sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A, cinamoil grupu po izboru supstituisanu sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A, tetrahidrofuranil grupu ili tetrahidropiranil grupu; više poželjnija je proizvodna metoda koja koristi jedinjenje, u kojem R<2a>predstavlja ar-C1-6alkil grupu po izboru supstituisanu sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A, acil grupu po izboru supstituisanu sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A, C1-6alkoksikarbonil grupu po izboru supstituisanu sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A, ar-C1-6alkoksikarbonil grupu po izboru supstituisanu sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A, silil grupu po izboru supstituisanu sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A, ili cinamoil grupu po izboru supstituisanu sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A; dalje poželjna je proizvodna metoda koja koristi jedinjenje, u kojem R<2a>predstavlja C2-6alkanoil grupu po izboru supstituisanu sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A, ili aroil grupu po izboru supstituisanu sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A; dalje poželjna je proizvodna metoda koja koristi jedinjenje, u kojem R<2a>predstavlja acetil grupu, pivaloil grupu, ili benzoil grupu po izboru supstituisanu sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A; čak dalje poželjna je proizvodna metoda koja koristi jedinjenje, u kojem R<2a>predstavlja benzoil grupu po izboru supstituisanu sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A; još dalje poželjna je proizvodna metoda koja koristi jedinjenje, u kojem R<2a>predstavlja benzoil grupu po izboru supstituisanu sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A; posebno poželjna je proizvodna metoda koja koristi jedinjenje, u kojem R<2a>predstavlja benzoil grupu, 4-hlorobenzoil grupu, 2,4-dihlorobenzoil grupu, 4-nitrobenzoil grupu, 4-metoksibenzoil grupu, 4-(trifluorometil)benzoil grupu, 4-fenilbenzoil grupu, 3,5-dimetilbenzoil grupu ili 4-metilbenzoil grupu; i najpoželjnija je proizvodna metoda koja koristi jedinjenje, u kojem R<2a>predstavlja benzoil grupu.
2
[0128] Benzoil grupa koja je korišćena kao zaštitna grupa je pogodna po tome što se lako uklanja tokom deprotekcije, i po tome što podnosi reakcione uslove za proizvodnu metodu predmetnog pronalaska. Dodatno, jedinjenje zaštićeno pomoću benzoil grupe, koje je dobijeno proizvodnom metodom predmetnog pronalaska, ima odličnu kristalnost, i lako se prečišćava.
[0129] R<1a>i R<2a>mogu da budu identični ili različiti jedan od drugog.
[0130] Poželjna je proizvodna metoda koja koristi jedinjenje, u kojem R<3A>i R<3B>, koji su isti ili različiti, svako predstavlja atom vodonika, atom halogena, po izboru zaštićenu amino grupu, grupu predstavljenu sledećom formulom [16]:
[Formula 81]
-OR<3a>[16]
(gde R<3a>ima ista značenja kao ona opisana iznad), po izboru supstituisanu C1-6alkil grupu, po izboru supstituisanu C1-6alkiltio grupu, po izboru supstituisanu ariloksi grupu, po izboru supstituisanu ariltio grupu ili po izboru supstituisanu heterocikličnu tio grupu; i još poželjnija je proizvodna metoda koja koristi jedinjenje, u kojem R<3A>i R<3B>, koji su isti ili različiti, svako predstavlja atom vodonika, atom halogena, grupu predstavljenu sledećom formulom [16]:
[Formula 82]
-OR<3a>[16]
(gde R<3a>ima ista značenja kao ona opisana iznad), ili ariloksi grupu po izboru supstituisanu sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A.
[0131] Poželjna je proizvodna metoda koja koristi jedinjenje, u kojem jedno od R3A i R3B predstavlja atom vodonika, i drugo predstavlja atom halogena, grupu predstavljenu sledećom formulom [16]:
[Formula 83]
-OR<3a>[16]
(gde R<3a>ima ista značenja kao ona opisana iznad), ili ariloksi grupu po izboru supstituisanu sa jednom ili više grupa odabranih od supstituentne grupe A; i poželjnija je proizvodna metoda koja koristi jedinjenje, u kojem jedno od R3A i R3B predstavlja atom vodonika, i drugo predstavlja atom halogena ili grupu predstavljenu sledećom formulom [16]:
[Formula 84]
-OR<3a>[16]
(gde R<3a>ima ista značenja kao ona opisana iznad).
2
[0132] Poželjna je proizvodna metoda koja koristi jedinjenje, u kojem R<2A>i R<3A>zajedno predstavljaju grupu predstavljenu sledećom formulom [17]:
[Formula 85]
-O-Y<1>-O- [17]
(gde Y<1>ima ista značenja kao ona opisana iznad), ili vezu.
[0133] Poželjna je proizvodna metoda koja koristi jedinjenje, u kojem Y<1>predstavlja po izboru supstituisanu C1-6alkilen grupu.
[0134] Poželjna je proizvodna metoda koja koristi jedinjenje, u kojem R<3>predstavlja atom fluora ili atom hlora; i poželjnija je proizvodna metoda koja koristi jedinjenje, u kojem, R<3>predstavlja atom fluora.
[0135] Poželjna je proizvodna metoda koja koristi jedinjenje, u kojem R<9>predstavlja po izboru supstituisanu acil grupu; poželjnija je proizvodna metoda koja koristi jedinjenje, u kojem R<9>predstavlja acil grupu; i dalje poželjna je proizvodna metoda koja koristi jedinjenje, u kojem R<9>predstavlja acetil grupu.
[0136] Poželjna je proizvodna metoda koja koristi jedinjenje, u kojem X<3>predstavlja atom broma.
[0137] Poželjna je proizvodna metoda koja koristi jedinjenje, u kojem je zaštićeni citozin N<4>,O-bis(trimetilsilil)-4-amino-2-hidroksipirimidin.
[0138] Poželjna je proizvodna metoda koja koristi jedinjenje, u kojem zaštićeni N<4>-acilcitozin je 2-trimetilsililoksi-4-acetilaminopirimidin ili N<4>,O-bis(trimetilsilil)-4-acetilamino-2-hidroksipirimidin; i poželjnija je proizvodna metoda koja koristi jedinjenje, u kojem zaštićeni N<4>-acilcitozin je N<4>,O-bis(trimetilsilil)-4-acetilamino-2-hidroksipirimidin.
[0139] Poželjna je proizvodna metoda koja koristi jedinjenje, u kojem R<10a>predstavlja formil grupu, po izboru supstituisanu C2-6alkanoil grupu ili po izboru supstituisanu aroil grupu; poželjnija je proizvodna metoda koja koristi jedinjenje, u kojem R<10a>predstavlja C2-6alkanoil grupu; i dalje poželjna je proizvodna metoda koja koristi jedinjenje, u kojem R<10a>predstavlja acetil grupu.
[0140] U koraku proizvodnje jedinjenja predstavljenog formulom [11b] od jedinjenja predstavljenog formulom [11a], poželjno je koristiti jedinjenje predstavljeno formulom [13].
[0141] Metoda za proizvodnju 1-(2-deoksi-2-halogeno-4-tio-β-D-arabinofuranozil)citozina od jedinjenja predstavljenog formulom [9] je poželjno metoda (3) ili (4), i poželjnije metoda (4).
2
[0142] U slučaju korišćenja metode (3), poželjno je koristiti zaštićeni N<4>-acilcitozin.
[0143] Poželjno je izolovati jedinjenje predstavljeno formulom [11b] kao čvrstu supstancu. Izolovanjem jedinjenja, poboljšana je čistoća jedinjenja A.
[0144] Sledeće, proizvodna metoda predmetnog pronalaska biće opisana.
Proizvodna metoda 1
[0145]
gde R<1A>, R<1B>, R<2A>, R<2B>, R<3A>, R<3B>i X imaju ista značenja kao ona opisana iznad.
[0146] Jedinjenje predstavljeno formulom [1E] može da bude proizvedeno omogućavanjem da jedinjenje predstavljeno formulom [1D] reaguje sa sumpornim jedinjenjem.
[0147] Rastvarač koji se koristi u ovoj reakciji nije posebno ograničen, sve dok ne utiče na reakciju. Primeri rastvarača uključuju alifatične ugljovodonike, halogenovane ugljovodonike, alkohole, etre, estre, ketone, nitrile, amide, sulfokside, aromatične ugljovodonike, uree i vodu. Ovi rastvarači mogu da budu korišćeni u kombinaciji.
[0148] Poželjni primeri rastvarača uključuju etre, estre, nitrile, amide i uree. Među njima, poželjniji su amidi.
[0149] Količina upotrebljenog rastvarača nije posebno ograničena. Rastvarač može da se koristi u odnosu (v/m) od 1 : 1 do 50 : 1, i poželjno pri odnosu (v/m) od 1 : 1 do 15 : 1, u odnosu na jedinjenje predstavljeno formulom [1D].
[0150] Sumporno jedinjenje upotrebljeno u ovoj reakciji je vodonik sulfid ili njegova so.
[0151] Primeri soli vodonik sulfida uključuju natrijum hidrogen sulfid, natrijum sulfid, kalijum hidrogen sulfid, kalcijum hidrogen sulfid i magnezijum sulfid. Među njima, natrijum hidrogen sulfid je poželjan.
[0152] Sumporno jedinjenje može se koristiti u molarnom odnosu od 0.2 : 1 do 10 : 1, poželjno u molarnom odnosu od 0.5 : 1 do 2.0 : 1, i poželjnije u molarnom odnosu od 0.7 : 1 do 1.5 : 1, u odnosu na jedinjenje predstavljeno formulom [1D].
2
[0153] Temperatura reakcije može da bude -20°C do 100°C. Poželjno je -10°C do 80°C, i još poželjnije -5°C do 60°C.
[0154] Vreme reakcije može da bude 5 minuta do 50 sati. Poželjno je 5 minuta do 24 sata, i još poželjnije 5 minuta do 6 sati.
[0155] U predmetnoj proizvodnoj metodi, sumporno jedinjenje je dodato formil grupi jedinjenja koje je predstavljeno formulom [ID], i reakcija nukleofilne supstitucije zatim napreduje, i prsten se zatim zatvara. Stoga, može se pretpostaviti da reakcija može da bude izvedena za kratko vreme, sa visokom reaktivnošću i sa visokom stereoselektivnošću. Međutim, predmetni pronalazak nije ograničen na ovaj mehanizam reagovanja.
[0156] Treba napomenuti da jedinjenje predstavljeno formulom [1D] može biti proizvedeno podvrgavanjem šećera reakciji otvaranja prstena, ili pomoću druge metode.
Opšta proizvodna metoda 2
[0157]
2
gde R<1A>, R<1B>, R<2A>, R<2B>, R<3A>, R<3B>, R<4a>, R<7>, R<8>, R<9>, X<1>, X<2>i baza imaju ista značenja kao ona opisana iznad.
(Prvi korak)
[0158] Na primer, ((2R,3R,4S)-3-benzoiloksi-4-fluoro-5-hidroksioksolan-2-il)metil = benzoat poznat je kao jedinjenje predstavljeno formulom [4Aa].
[0159] Na primer, O-metilhidroksilamin i O-benzilhidroksilamin poznati su kao jedinjenja predstavljena formulom [5] ili njihove soli.
[0160] Jedinjenje predstavljeno formulom [1Aa] može da bude proizvedeno dopuštanjem jedinjenju koje je predstavljeno formulom [4Aa] da reaguje sa jedinjenjem koje je predstavljeno formulom [5] ili njegovom soli.
[0161] Rastvarač korišćen u ovoj reakciji nije posebno ograničen, sve dok ne utiče na reakciju. Primeri rastvarača uključuju alifatične ugljovodonike, halogenovane ugljovodonike, alkohole, etre, estre, nitrile, amide, sulfokside, aromatične ugljovodonike i vodu. Ovi rastvarači mogu da budu korišćeni u kombinaciji.
[0162] Poželjni primeri rastvarača uključuju halogenovane ugljovodonike, alkohole, nitrile, aromatične ugljovodonike i vodu.
[0163] Količina korišćenog rastvarača nije posebno ograničena. Rastvarač može da bude korišćen pri odnosu (v/m) od 1 : 1 do 50 : 1, i poželjno pri odnosu (v/m) od 1 : 1 do 15 : 1, u odnosu na jedinjenje predstavljeno formulom [4Aa].
[0164] Jedinjenje predstavljeno formulom [5] korišćeno u ovoj reakciji ili njegova so mogu da budu korišćeni pri molarnom odnosu od 0.5 : 1 do 10 : 1, poželjno pri molarnom odnosu od 0.8 : 1 do 5.0 : 1, i poželjnije pri molarnom odnosu od 1.0 : 1 do 2.0 : 1, u odnosu na jedinjenje predstavljeno formulom [4Aa].
[0165] Kada se so jedinjenja koje je predstavljeno formulom [5] koristi, poželjno je tome dodati bazu.
[0166] Primeri baze uključuju organske baze i neorganske baze. Među ostalima, trietilamin i natrijum hidrogen karbonat su poželjni.
[0167] Baza se može koristiti pri molarnom odnosu od 0.1 : 1 do 10 : 1, poželjno pri molarnom odnosu od 0.2 : 1 do 2.0 : 1, i poželjnije pri molarnom odnosu od 0.5 : 1 do 1.5 : 1, u odnosu na jedinjenje predstavljeno formulom [5].
[0168] Temperatura reakcije može biti -10°C do 100°C. Poželjno je -5°C do 80°C, i poželjnije 0°C do 60°C.
[0169] Vreme reakcije može da bude 5 minuta do 50 sati. Poželjno je 5 minuta do 24 sata, i poželjnije 5 minuta do 6 sati.
(Drugi korak)
[0170] Kao jedinjenja predstavljena formulom [6], 4-nitrobenzensulfonil hlorid, 2,4,5-trihlorobenzensulfonil hlorid i pentafluorobenzensulfonil hlorid su poznati, na primer.
[0171] Jedinjenje predstavljeno formulom [1Ba] može da bude proizvedeno dopuštanjem da jedinjenje predstavljeno formulom [1Aa] reaguje sa jedinjenjem koje je predstavljeno formulom [6] u prisustvu baze.
[0172] Rastvarač korišćen u ovoj reakciji nije posebno ograničen, sve dok ne utiče na reakciju. Primeri rastvarača uključuju alifatične ugljovodonike, halogenovane ugljovodonike, etre, estre, ketone, nitrile, amide, sulfokside i aromatične ugljovodonike. Ovi rastvarači se mogu koristiti u kombinaciji.
[0173] Poželjni primeri rastvarača uključuju estre, nitrile i aromatične ugljovodonike.
[0174] Količina korišćenog rastvarača nije posebno ograničena. Rastvarač može biti korišćen u odnosu (v/m) od 1 : 1 do 50 : 1, i poželjno u odnosu (v/m) od 1 : 1 do 15 : 1, u odnosu na jedinjenje predstavljeno formulom [1Aa].
[0175] Primeri baze koja je korišćena u ovoj reakciji uključuju organske baze i neorganske baze. Među ostalima, trietilamin i N-metilimidazol su poželjni.
[0176] Baza može da bude korišćena pri molarnom odnosu od 0.5 : 1 do 10 : 1, poželjno pri molarnom odnosu od 0.8 : 1 do 4.0 : 1, i poželjnije pri molarnom odnosu od 1.0 : 1 do 3.0 : 1, u odnosu na jedinjenje predstavljeno formulom [1Aa].
[0177] Jedinjenje predstavljeno formulom [6] korišćeno u ovoj reakciji može da bude korišćeno pri molarnom odnosu od 0.5 : 1 do 10 : 1, poželjno pri molarnom odnosu od 0.8 : 1 do 4.0 : 1, i poželjnije pri molarnom odnosu od 1.0 : 1 do 2.0 : 1, u odnosu na jedinjenje predstavljeno formulom [1Aa].
[0178] Temperatura reakcije može da bude -10°C do 100°C. Poželjno je -5°C do 80°C, i poželjnije 0°C do 60°C.
[0179] Vreme reakcije može da bude 5 minuta do 50 sati. Poželjno je od 5 minuta do 24 sata, i poželjnije 5 minuta do 6 sati.
1
(Treći korak)
[0180] Jedinjenje predstavljeno formulom [1Ca] može da bude proizvedeno omogućavanjem da jedinjenje predstavljeno formulom [1Ba] reaguje sa halidom alkalnog metala.
[0181] Rastvarač korišćen u ovoj reakciji nije posebno ograničen, sve dok ne utiče na reakciju. Primeri rastvarača uključuju alifatične ugljovodonike, halogenovane ugljovodonike, etre, estre, ketone, nitrile, amide, sulfokside, aromatične ugljovodonike i uree. Ovi rastvarači mogu da budu korišćeni u kombinaciji.
[0182] Poželjni primeri rastvarača uključuju etre, estre, nitrile, amide i uree. Među njima, amidi i uree su poželjniji.
[0183] Količina korišćenog rastvarača nije posebno ograničena. Rastvarač može biti korišćen u odnosu (v/m) od 1 : 1 do 50 : 1, i poželjno u odnosu (v/m) od 1 : 1 do 15 : 1, u odnosu na jedinjenje predstavljeno formulom [1Ba].
[0184] Primeri halida alkalnog metala korišćenog u ovoj reakciji uključuju litijum fluorid, natrijum fluorid, kalijum fluorid, litijum bromid, natrijum bromid, kalijum bromid, litijum hlorid, natrijum hlorid, kalijum hlorid, litijum jodid, natrijum jodid i kalijum jodid. Među njima, litijum bromid je poželjan.
[0185] Halid alkalnog metala može da bude korišćen pri molarnom odnosu od 0.5 : 1 do 20 : 1, poželjno pri molarnom odnosu od 0.8 : 1 do 8.0 : 1, i poželjnije pri molarnom odnosu od 1.0 : 1 do 5.0 : 1, u odnosu na jedinjenje predstavljeno formulom [1Ba].
[0186] Temperatura reakcije može da bude -50°C do 150°C. Poželjno je -10°C do 120°C, poželjnije 0°C do 100°C, i dalje poželjno 20°C do 80°C.
[0187] Vreme reakcije može biti 5 minuta do 50 sati. Poželjno je 5 minuta do 24 sata, i poželjnije 5 minuta do 6 sati.
(Alternativna metoda)
[0188] Jedinjenje predstavljeno formulom [1Ca] može da bude proizvedeno omogućavanjem da jedinjenje predstavljeno formulom [1Aa] reaguje sa agensom za halogenovanje u prisustvu baze.
[0189] Rastvarač korišćen u ovoj reakciji nije posebno ograničen, sve dok ne utiče na reakciju. Primeri rastvarača uključuju alifatične ugljovodonike, halogenovane ugljovodonike, etre, estre, ketone, nitrile, amide, sulfokside, aromatične ugljovodonike, uree i vodu. Ovi rastvarači mogu da budu korišćeni u kombinaciji.
2
[0190] Poželjni primeri rastvarača uključuju etre, estre, nitrile, amide, aromatične ugljovodonike i uree. Među njima, amidi su poželjniji.
[0191] Količina korišćenog rastvarača nije posebno ograničena. Rastvarač može biti korišćen u odnosu (v/m) od 1 : 1 do 50 : 1, i poželjno u odnosu (v/m) od 1 : 1 do 15 : 1, u odnosu na jedinjenje predstavljeno formulom [1Aa].
[0192] Primeri agensa za halogenovanje koji je korišćen u ovoj reakciji uključuju agens za hlorovanje i agens za bromovanje.
[0193] Primeri agensa za hlorovanje uključuju fosforil hlorid, fosfor trihlorid, fosfor pentahlorid, Vilsmeier-ov reagens (N,N-dimetilformamid-fosfor pentahlorid, N,N-dimetilformamid-fosfor oksihlorid, itd.), Rydon-ov reagens (Ph3PCl2, trifenilfosfin-ugljenik tetrahlorid), tionil hlorid i sulfuril hlorid. Među ostalima, sulfuril hlorid je poželjan.
[0194] Primeri agensa za bromovanje uključuju fosfor tribromid, N,N-dimetilformamid-fosfor tribromid, trifenilfosfin-ugljenik tetrabromid i trifenilfosfin dibromid.
[0195] Agens za halogenovanje može da bude korišćen pri molarnom odnosu od 0.1 : 1 do 10 : 1, poželjno pri molarnom odnosu od 0.8 : 1 do 5.0 : 1, i poželjnije pri molarnom odnosu od 1.0 : 1 do 2.0 : 1, u odnosu na jedinjenje predstavljeno formulom [1Aa].
[0196] Primeri baze koja je korišćena u ovoj reakciji uključuju organske baze i neorganske baze. Među ostalima, trietilamin i piridin su poželjni.
[0197] Baza može da bude korišćena pri molarnom odnosu od 0.5 : 1 do 50 : 1, poželjno pri molarnom odnosu od 0.8 : 1 do 20 : 1, i poželjnije pri molarnom odnosu od 1.0 : 1 do 10 : 1, u odnosu na jedinjenje predstavljeno formulom [1Aa].
[0198] U ovoj reakciji, poželjno je dodati so reakcionom sistemu.
[0199] Primeri soli uključuju litijum hlorid, litijum bromid, natrijum bromid, kalcijum bromid i piridin hidrohlorid.
[0200] U ovoj reakciji halogenacije, uopšteno, dobija se epimerna smeša. Da bi se poboljšala optička čistoća jedinjenja formule [1Ca], poželjno je da se koriste sulfuril hlorid i litijum hlorid u kombinaciji.
[0201] So može da bude korišćena pri molarnom odnosu od 0.5 : 1 do 20 : 1, poželjno pri molarnom odnosu od 0.8 : 1 do 5.0 : 1, i poželjnije pri molarnom odnosu od 1.0 : 1 do 3.0 : 1, u odnosu na jedinjenje predstavljeno formulom [1Aa].
[0202] Temperatura reakcije može biti -50°C do 80°C. Poželjno je -40°C do 60°C, i poželjnije -30°C do 40°C.
[0203] Vreme reakcije može biti 5 minuta do 50 sati. Poželjno je 5 minuta do 24 sata, i poželjnije 5 minuta do 6 sati.
(Četvrti korak)
[0204] Jedinjenje predstavljeno formulom [lDd] može da bude proizvedeno hidrolizom jedinjenja koje je predstavljeno formulom [1Ca] u prisustvu kiseline.
[0205] Rastvarač korišćen u ovoj reakciji nije posebno ograničen, sve dok ne utiče na reakciju. Primeri rastvarača uključuju alifatične ugljovodonike, halogenovane ugljovodonike, alkohole, etre, estre, ketone, nitrile, amide, sulfokside, aromatične ugljovodonike, uree i vodu. Ovi rastvarači mogu da budu korišćeni u kombinaciji.
[0206] Poželjni primeri rastvarača uključuju etre, estre, nitrile, amide i vodu. Među njima, etri i voda su poželjniji.
[0207] Količina korišćenog rastvarača nije posebno ograničena. Rastvarač može biti korišćen u odnosu (v/m) od 1 : 1 do 50 : 1, i poželjno u odnosu (v/m) od 1 : 1 do 15 : 1, u odnosu na jedinjenje predstavljeno formulom [1Ca].
[0208] Primeri kiseline korišćene u ovoj reakciji uključuju hlorovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, toluensulfonsku kiselinu, sirćetnu kiselinu, glioksilnu kiselinu i fosfornu kiselinu. Među njima, glioksilna kiselina je poželjna.
[0209] Kiselina se može koristiti pri molarnom odnosu od 0.5 : 1 do 100 : 1, poželjno pri molarnom odnosu od 1.0 : 1 do 60 : 1, i poželjnije pri molarnom odnosu od 1.5 : 1 do 40 : 1, u odnosu na jedinjenje predstavljeno formulom [1Ca].
[0210] U ovoj reakciji, poželjno je dodati karbonilno jedinjenje reakcionom sistemu.
[0211] Primeri karbonilnog jedinjenja uključuju: ketone kao što su aceton i 2-butanon; i aldehide kao što su formaldehid, benzaldehid, glioksal i glioksilna kiselina. Među njima, aldehidi su poželjni, i glioksilna kiselina je poželjnija.
[0212] Karbonilno jedinjenje može da bude korišćeno pri molarnom odnosu od 0.5 : 1 do 100 : 1, poželjno pri molarnom odnosu od 1.0 : 1 do 60 : 1, i poželjnije pri molarnom odnosu od 1.5 : 1 do 40: 1, u odnosu na jedinjenje predstavljeno formulom [1Ca].
[0213] Temperatura reakcije može da bude -10°C do 120°C. Poželjno je 0°C do 100°C, i poželjnije 20°C do 80°C.
4
[0214] Vreme reakcije može da bude 5 minuta do 50 sati. Poželjno je 5 minuta do 24 sati, i poželjnije 5 minuta do 6 sati.
(Peti korak)
[0215] Jedinjenje predstavljeno formulom [1Ea] može da bude proizvedeno omogućavanjem da jedinjenje predstavljeno formulom [1Dd] reaguje sa sumpornim jedinjenjem.
[0216] Ova reakcija može da bude izvedena u skladu sa metodom koja je opisana u proizvodnoj metodi 1.
(Šesti korak)
[0217] Na primer, acetil hlorid, benzoil hlorid, benzensulfonil hlorid i metansulfonil hlorid poznati su kao jedinjenja predstavljena formulom [7].
[0218] Na primer, anhidrid sirćetne kiseline i anhidrid propionske kiseline poznati su kao jedinjenja predstavljena formulom [8].
[0219] Jedinjenje predstavljeno formulom [9Aa] može da bude proizvedeno dopuštanjem da jedinjenje predstavljeno formulom [1Ea] reaguje sa jedinjenjem koje je predstavljeno formulom [7] ili jedinjenjem koje je predstavljeno formulom [8].
[0220] Rastvarač korišćen u ovoj reakciji nije posebno ograničen, sve dok ne utiče na reakciju. Primeri rastvarača uključuju alifatične ugljovodonike, halogenovane ugljovodonike, etre, estre, ketone, nitrile, amide, sulfokside i aromatične ugljovodonike. Ovi rastvarači mogu da budu korišćeni u kombinaciji.
[0221] Poželjni primeri rastvarača uključuju etre, estre, nitrile i amide. Među njima, etri, nitrili i amidi su poželjniji.
[0222] Količina korišćenog rastvarača nije posebno ograničena. Rastvarač može biti korišćen u odnosu (v/m) od 1 : 1 do 50 : 1, i poželjno u odnosu (v/m) od 1 : 1 do 15 : 1, u odnosu na jedinjenje predstavljeno formulom [1Ea].
[0223] Jedinjenje predstavljeno formulom [7] ili jedinjenje predstavljeno formulom [8] može da bude korišćeno u ovoj reakciji pri molarnom odnosu od 0.5 : 1 do 50 : 1, poželjno pri molarnom odnosu od 0.8 : 1 do 20 : 1, i poželjnije pri molarnom odnosu od 1.0 : 1 do 10 : 1, u odnosu na jedinjenje predstavljeno formulom [1Ea].
[0224] U ovoj reakciji, poželjno je dodati bazu u reakcioni sistem. Primeri baze uključuju organske baze i neorganske baze. Među ostalima, trietilamin je poželjan.
[0225] Baza može da bude korišćena pri molarnom odnosu od 0.5 : 1 do 50 : 1, poželjno pri molarnom odnosu od 0.8 : 1 do 20 : 1, i poželjnije pri molarnom odnosu od 1.0 : 1 do 15 : 1, u odnosu na jedinjenje predstavljeno formulom [1Ea].
[0226] Temperatura reakcije može da bude -10°C do 100°C. Poželjno je -5°C do 80°C, i poželjnije 0°C do 60°C.
[0227] Vreme reakcije može da bude 5 minuta do 50 sati. Poželjno je 5 minuta do 24 sati, i poželjnije 5 minuta do 6 sati.
(Sedmi korak)
[0228] Baza nukleinske kiseline ili zaštićena baza nukleinske kiseline koja je ovde korišćena nije posebno ograničena, sve dok je poznato da se koristi u reakciji glikozilacije.
[0229] Jedinjenje predstavljeno formulom [11Aa] može da bude proizvedeno dopuštanjem da jedinjenje predstavljeno formulom [9Aa] reaguje sa bazom nukleinske kiseline ili zaštićenom bazom nukleinske kiseline u prisustvu kiseline.
[0230] Rastvarač korišćen u ovoj reakciji nije posebno ograničen, sve dok ne utiče na reakciju. Primeri rastvarača uključuju alifatične ugljovodonike, halogenovane ugljovodonike, etre, estre, ketone, nitrile, amide, sulfokside i aromatične ugljovodonike. Ovi rastvarači mogu da budu korišćeni u kombinaciji.
[0231] Poželjni primeri rastvarača uključuju alifatične ugljovodonike, halogenovane ugljovodonike, nitrile i aromatične ugljovodonike. Među njima, halogenovani ugljovodonici i aromatični ugljovodonici su poželjniji.
[0232] Količina korišćenog rastvarača nije posebno ograničena. Rastvarač može biti korišćen u odnosu (v/m) od 1.0 : 1 do 50 : 1, i poželjno u odnosu (v/m) od 1.0 : 1 do 15 : 1, u odnosu na jedinjenje predstavljeno formulom [9Aa].
[0233] Primeri kiseline korišćene u ovoj reakciji uključuju Lewis-ove kiseline kao što su aluminijum hlorid, aluminijum bromid, kalaj tetrahlorid, titanijum tetrahlorid, titanijum (IV) izopropoksid, cink hlorid i trimetilsilil = trifluorometansulfonat.
[0234] Poželjne kiseline uključuju aluminijum hlorid, kalaj tetrahlorid i trimetilsilil = trifluorometansulfonat, i među njima, trimetilsilil = trifluorometansulfonat je poželjniji.
[0235] Količina upotrebljene kiseline nije posebno ograničena. Kiselina može biti upotrebljena pri molarnom odnosu od 0.0001 : 1 do 10 : 1, i poželjno pri molarnom odnosu od 0.001 : 1 do 1.0 : 1, u odnosu na jedinjenje predstavljeno formulom [9Aa].
[0236] Baza nukleinske kiseline ili zaštićena baza nukleinske kiseline može da bude korišćena u ovoj reakciji pri molarnom odnosu od 1.0 : 1 do 50 : 1, poželjno pri molarnom odnosu od 1.0 : 1 do 10 : 1, i poželjnije pri molarnom odnosu od 1.0 : 1 do 5 : 1, u odnosu na jedinjenje predstavljeno formulom [9Aa].
[0237] Temperatura reakcije može da bude 20°C do 150°C, i poželjno 20°C do 100°C.
[0238] Vreme reakcije može da bude 5 minuta do 50 sati. Poželjno je 30 minuta do 24 sata, i poželjnije 1 sat do 10 sati.
[0239] Kada jedinjenje predstavljeno formulom [11Aa] ima zaštitnu grupu, tionukleozid može da bude proizveden izvođenjem uklanjanja zaštite.
[0240] Ova metoda može da bude izvedena u skladu sa metodom opisanom u Protective Groups in Organic Synthesis, 4. izdanje, str.696-926, 2007, John Wiley & Sons, INC., itd. Opšta proizvodna metoda 3
[0241]
gde R<1A>, R<1B>, R<2A>, R<2B>, R<3A>, R<3B>, R<7>, R<8>, R<9>, X<2>i baza imaju ista značenja kao ona opisana iznad.
(Prvi korak)
[0242] Jedinjenje predstavljeno formulom [1De] može da bude proizvedeno hidrolizom jedinjenja koje je predstavljeno formulom [1Ba] u prisustvu kiseline.
[0243] Ova metoda može da bude izvedena u skladu sa metodom opisanom u proizvodnoj metodi 2 (Četvrti korak).
(Drugi korak)
[0244] Jedinjenje predstavljeno formulom [1Eb] može da bude proizvedeno dopuštanjem da jedinjenje predstavljeno formulom [1De] reaguje sa sumpornim jedinjenjem.
[0245] Ova reakcija može da bude izvedena u skladu sa metodom opisanom u proizvodnoj metodi 1.
(Treći korak)
[0246] Jedinjenje predstavljeno formulom [9Ab] može da bude proizvedeno dopuštanjem da jedinjenje predstavljeno formulom [1Eb] reaguje sa jedinjenjem predstavljenim formulom [7] ili jedinjenjem koje je predstavljeno formulom [8].
[0247] Ova metoda može da bude izvedena u skladu sa metodom opisanom u proizvodnoj metodi 2 (Šesti korak).
(Četvrti korak)
[0248] Jedinjenje predstavljeno formulom [11Ab] može da bude proizvedeno dopuštanjem da jedinjenje predstavljeno formulom [9Ab] reaguje sa bazom nukleinske kiseline ili zaštićenom bazom nukleinske kiseline u prisustvu kiseline.
[0249] Ova metoda može da bude izvedena u skladu sa metodom opisanom u proizvodnoj metodi 2 (Sedmi korak).
Opšta proizvodna metoda 4
[0250]
gde R<1a>, R<2a>, R<3>, R<4a>, R<7>, R<8>, R<9>, X<1>i X<2>imaju ista značenja kao ona opisana iznad. (Prvi korak)
[0251] Na primer, ((2R,3R,4S)-3-benzoiloksi-4-fluoro-5-hidroksioksolan-2-il)metil = benzoat poznat je kao jedinjenje predstavljeno formulom [4].
[0252] O-metilhidroksilamin, O-benzilhidroksilamin i slično poznati su kao jedinjenja predstavljena formulom [5] ili njihove soli.
[0253] Jedinjenje predstavljeno formulom [1a] može da bude proizvedeno dopuštanjem da jedinjenje predstavljeno formulom [4] reaguje sa jedinjenjem predstavljenim formulom [5] ili njegova so.
[0254] Rastvarač korišćen u ovoj reakciji nije posebno ograničen, sve dok ne utiče na reakciju. Primeri rastvarača uključuju alifatične ugljovodonike, halogenovane ugljovodonike, alkohole, etre, estre, nitrile, amide, sulfokside, aromatične ugljovodonike i vodu. Ovi rastvarači mogu da budu korišćeni u kombinaciji.
[0255] Poželjni primeri rastvarača uključuju halogenovane ugljovodonike, alkohole, nitrile, aromatične ugljovodonike i vodu.
[0256] Količina korišćenog rastvarača nije posebno ograničena. Rastvarač može biti korišćen u odnosu (v/m) od 1 : 1 do 50 : 1, i poželjno u odnosu (v/m) od 1 : 1 do 15 : 1, u odnosu na jedinjenje predstavljeno formulom [4].
[0257] Jedinjenje predstavljeno formulom [5] ili njegova so mogu da budu korišćeni u ovoj reakciji pri molarnom odnosu od 0.5 : 1 do 10 : 1, poželjno pri molarnom odnosu od 0.8 : 1 do 5.0 : 1, i poželjnije pri molarnom odnosu od 1.0 : 1 do 2.0 : 1, u odnosu na jedinjenje predstavljeno formulom [4].
[0258] Kada je korišćena so jedinjenja predstavljena formulom [5], poželjno je dodati tome bazu.
[0259] Primeri baze uključuju organske baze i neorganske baze. Među njima, trietilamin i natrijum hidrogen karbonat su poželjni.
[0260] Baza može da bude korišćena pri molarnom odnosu od 0.1 : 1 do 10 : 1, poželjno pri molarnom odnosu od 0.2 : 1 do 2.0 : 1, i poželjnije pri molarnom odnosu od 0.5 : 1 do 1.5 : 1, u odnosu na so jedinjenja koje je predstavljeno formulom [5].
[0261] Temperatura reakcije može da bude -10°C do 100°C. Poželjno je -5°C do 80°C, i poželjnije 0°C do 60°C.
[0262] Vreme reakcije može da bude 5 minuta do 50 sati. Poželjno je 5 minuta do 24 sata, i poželjnije 5 minuta do 6 sati.
(Drugi korak)
[0263] Kao jedinjenja predstavljena formulom [6], 4-nitrobenzensulfonil hlorid, 2,4,5-trihlorobenzensulfonil hlorid i pentafluorobenzensulfonil hlorid su poznati, na primer.
[0264] Jedinjenje predstavljeno formulom [1b] može da bude proizvedeno dopuštanjem da jedinjenje predstavljeno formulom [1a] reaguje sa jedinjenjem koje je predstavljeno formulom [6] u prisustvu baze.
[0265] Rastvarač korišćen u ovoj reakciji nije posebno ograničen, sve dok ne utiče na reakciju. Primeri rastvarača uključuju alifatične ugljovodonike, halogenovane ugljovodonike, etre, estre, ketone, nitrile, amide, sulfokside i aromatične ugljovodonike. Ovi rastvarači mogu da budu korišćeni u kombinaciji.
[0266] Poželjni primeri rastvarača uključuju estre, nitrile i aromatične ugljovodonike.
4
[0267] Količina korišćenog rastvarača nije posebno ograničena. Rastvarač može biti korišćen u odnosu (v/m) od 1 : 1 do 50 : 1, i poželjno u odnosu (v/m) od 1 : 1 do 15 : 1, u odnosu na jedinjenje predstavljeno formulom [1a].
[0268] Primeri baze korišćene u ovoj reakciji uključuju organske baze i neorganske baze. Među njima, trietilamin i N-metilimidazol su poželjni.
[0269] Baza može biti upotrebljena pri molarnom odnosu od 0.5 : 1 do 10 : 1, poželjno pri molarnom odnosu od 0.8 : 1 do 4.0 : 1, i poželjnije pri molarnom odnosu od 1.0 : 1 do 3.0 : 1, u odnosu na jedinjenje predstavljeno formulom [1a].
[0270] Jedinjenje predstavljeno formulom [6] može da bude korišćeno u ovoj reakciji pri molarnom odnosu od 0.5 : 1 do 10 : 1, poželjno pri molarnom odnosu od 0.8 : 1 do 4.0 : 1, i poželjnije pri molarnom odnosu od 1.0 : 1 do 2.0 : 1, u odnosu na jedinjenje predstavljeno formulom [1a].
[0271] Temperatura reakcije može da bude -10°C do 100°C. Poželjno je -5°C do 80°C, i poželjnije 0°C do 60°C.
[0272] Vreme reakcije može da bude 5 minuta do 50 sati. Poželjno je 5 minuta do 24 sata, i poželjnije 5 minuta do 6 sati.
(Treći korak)
[0273] Jedinjenje predstavljeno formulom [1c] može da bude proizvedeno dopuštanjem da jedinjenje predstavljeno formulom [1b] reaguje sa halidom alkalnog metala.
[0274] Rastvarač korišćen u ovoj reakciji nije posebno ograničen, sve dok ne utiče na reakciju. Primeri rastavrača uključuju alifatične ugljovodonike, halogenovane ugljovodonike, etre, estre, ketone, nitrile, amide, sulfokside, aromatične ugljovodonike i uree. Ovi rastvarači mogu da budu korišćeni u kombinaciji.
[0275] Poželjni primeri rastvarača uključuju etre, estre, nitrile, amide i uree. Među njima, amidi i uree su poželjnije.
[0276] Količina korišćenog rastvarača nije posebno ograničena. Rastvarač može biti korišćen u odnosu (v/m) od 1 : 1 do 50 : 1, i poželjno u odnosu (v/m) od 1 : 1 do 15 : 1, u odnosu na jedinjenje predstavljeno formulom [1b].
[0277] Primeri halida alkalnog metala korišćenog u ovoj reakciji uključuju litijum fluorid, natrijum fluorid, kalijum fluorid, litijum bromid, natrijum bromid, kalijum bromid, litijum hlorid, natrijum hlorid, kalijum hlorid, litijum jodid, natrijum jodid i kalijum jodid. Među njima, litijum bromid je poželjan.
[0278] Halid alkalnog metala može da bude upotrebljen pri molarnom odnosu od 0.5 : 1 do 20 : 1, poželjno pri molarnom odnosu od 0.8 : 1 do 8.0 : 1, i poželjnije pri molarnom odnosu od 1.0 : 1 do 5.0 : 1, u odnosu na jedinjenje predstavljeno formulom [1b].
[0279] Temperatura reakcije može biti -50°C do 150°C. Poželjno je -10°C do 120°C, poželjnije 0°C do 100°C, i dalje poželjno 20°C do 80°C.
[0280] Vreme reakcije može da bude 5 minuta do 50 sati. Poželjno je 5 minuta do 24 sata, i poželjnije 5 minuta do 6 sati.
(Alternativna metoda)
[0281] Jedinjenje predstavljeno formulom [1c] može da bude proizvedeno dopuštanjem da jedinjenje predstavljeno formulom [1a] reaguje sa agensom za halogenovanje u prisustvu baze.
[0282] Rastvarač korišćen u ovoj reakciji nije posebno ograničen, sve dok ne utiče na reakciju. Primeri rastvarača uključuju alifatične ugljovodonike, halogenovane ugljovodonike, etre, estre, ketone, nitrile, amide, sulfokside, aromatične ugljovodonike, uree i vodu. Ovi rastvarači mogu da budu korišćeni u kombinaciji.
[0283] Poželjni primeri rastvarača uključuju etre, estre, nitrile, amide, aromatične ugljovodonike i uree. Među njima, amidi su poželjniji.
[0284] Količina korišćenog rastvarača nije posebno ograničena. Rastvarač može biti korišćen u odnosu (v/m) od 1 : 1 do 50 : 1, i poželjno u odnosu (v/m) od 1 : 1 do 15 : 1, u odnosu na jedinjenje predstavljeno formulom [1a].
[0285] Primeri agensa za halogenovanje koji su korišćeni u ovoj reakciji uključuju agens za hlorovanje i agens za bromovanje.
[0286] Primeri agensa za hlorovanje uključuju fosforil hlorid, fosfor trihlorid, fosfor pentahlorid, Vilsmeier-ov reagens (N,N-dimetilformamid-fosfor pentahlorid, N,N-dimetilformamid-fosfor oksihlorid, itd.), Rydon-ov reagens (Ph3PCl2, trifenilfosfin-ugljenik tetrahlorid), tionil hlorid i sulfuril hlorid. Među njima, sulfuril hlorid je poželjan.
[0287] Primeri agensa za bromovanje uključuju fosfor tribromid, N,N-dimetilformamid-fosfor tribromid, trifenilfosfin-ugljenik tetrabromid i trifenilfosfin dibromid.
[0288] Agens za halogenovanje može da bude korišćen pri molarnom odnosu od 0.1 : 1 do 10 : 1, poželjno pri molarnom odnosu od 0.8 : 1 do 5.0 : 1, i poželjnije pri molarnom odnosu od 1.0 : 1 do 2.0 : 1, u odnosu na jedinjenje predstavljeno formulom [1a].
[0289] Primeri baze korišćene u ovoj reakciji uključuju organske baze i neorganske baze. Među ostalima, trietilamin i piridin su poželjni.
[0290] Baza može da bude korišćena pri molarnom odnosu od 0.5 : 1 do 50 : 1, poželjno pri molarnom odnosu od 0.8 : 1 do 20 : 1, i poželjnije pri molarnom odnosu od 1.0 : 1 do 10 : 1, u odnosu na jedinjenje predstavljeno formulom [1a].
[0291] U ovoj reakciji, poželjno je dodati so reakcionom sistemu.
[0292] Primeri soli uključuju litijum hlorid, litijum bromid, natrijum bromid, kalcijum bromid i piridin hidrohlorid.
[0293] U ovoj reakciji halogenovanja, uopšteno, dobija se epimerna smeša. Da bi se poboljšala optička čistoća jedinjenja formule [1c], poželjno je koristiti sulfuril hlorid i litijum hlorid u kombinaciji.
[0294] So može da bude korišćena pri molarnom odnosu od 0.5 : 1 do 20 : 1, poželjno pri molarnom odnosu od 0.8 : 1 do 5.0 : 1, i poželjnije pri molarnom odnosu od 1.0 : 1 do 3.0 : 1, u odnosu na jedinjenje predstavljeno formulom [1a].
[0295] Temperatura reakcije može da bude -50°C do 80°C. Poželjno je -40°C do 60°C, i poželjnije -30°C do 40°C.
[0296] Vreme reakcije može da bude 5 minuta do 50 sati. Poželjno je 5 minuta do 24 sati, i poželjnije 5 minuta do 6 sati.
(Četvrti korak)
[0297] Jedinjenje predstavljeno formulom [1d] može da bude proizvedeno hidrolizom jedinjenja koje je predstavljeno formulom [1c] u prisustvu kiseline.
[0298] Rastvarač korišćen u ovoj reakciji nije posebno ograničen, sve dok ne utiče na reakciju. Primeri rastvarača uključuju alifatične ugljovodonike, halogenovane ugljovodonike, alkohole, etre, estre, ketone, nitrile, amide, sulfokside, aromatične ugljovodonike, uree i vodu. Ovi rastvarači mogu da budu korišćeni u kombinaciji.
[0299] Poželjni primeri rastvarača uključuju etre, estre, nitrile, amide i vodu. Među njima, etri i voda su poželjniji.
4
[0300] Količina korišćenog rastvarača nije posebno ograničena. Rastvarač može biti korišćen u odnosu (v/m) od 1 : 1 do 50 : 1, i poželjno u odnosu (v/m) od 1 : 1 do 15 : 1, u odnosu na jedinjenje predstavljeno formulom [1c].
[0301] Primeri kiseline korišćene u ovoj reakciji uključuju hlorovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, toluensulfonsku kiselinu, sirćetnu kiselinu, glioksilnu kiselinu i fosfornu kiselinu. Među njima, glioksilna kiselina je poželjna.
[0302] Kiselina može da bude korišćena pri molarnom odnosu od 0.5 : 1 do 100 : 1, poželjno pri molarnom odnosu od 1.0 : 1 do 60 : 1, i poželjnije pri molarnom odnosu od 1.5 : 1 do 40 : 1, u odnosu na jedinjenje predstavljeno formulom [1c].
[0303] U ovoj reakciji, poželjno je da se doda karbonilno jedinjenje reakcionom sistemu.
[0304] Primeri karbonilnog jedinjenja uključuju: ketone kao što su aceton i 2-butanon; i aldehide kao što su formaldehid, benzaldehid, glioksal i glioksilna kiselina. Među njima, aldehidi su poželjni, i glioksilna kiselina je poželjnija.
[0305] Karbonilno jedinjenje može da bude korišćeno pri molarnom odnosu od 0.5 : 1 do 100 : 1, poželjno pri molarnom odnosu od 1.0 : 1 do 60 : 1, i poželjnije pri molarnom odnosu od 1.5 : 1 do 40 : 1, u odnosu na jedinjenje predstavljeno formulom [1c].
[0306] Temperatura reakcije može da bude -10°C do 120°C. Poželjno je 0°C do 100°C, i poželjnije 20°C do 80°C.
[0307] Vreme reakcije može da bude 5 minuta do 50 sati. Poželjno je 5 minuta do 24 sati, i poželjnije 5 minuta do 6 sati.
(Peti korak)
[0308] Jedinjenje predstavljeno formulom [1e] može da bude proizvedeno dopuštanjem da jedinjenje predstavljeno formulom [1d] reaguje sa sumpornim jedinjenjem.
[0309] Rastvarač korišćen u ovoj reakciji nije posebno ograničen, sve dok ne utiče na reakciju. Primeri rastvarača uključuju alifatične ugljovodonike, halogenovane ugljovodonike, alkohole, etre, estre, ketone, nitrile, amide, sulfokside, aromatične ugljovodonike, uree i vodu. Ovi rastvarači mogu da budu korišćeni u kombinaciji.
[0310] Poželjni primeri rastvarača uključuju etre, estre, nitrile, amide i uree. Među njima, amidi su poželjniji.
[0311] Količina korišćenog rastvarača nije posebno ograničena. Rastvarač može biti korišćen u odnosu (v/m) od 1 : 1 do 50 : 1, i poželjno u odnosu (v/m) od 1 : 1 do 15 : 1, u odnosu na jedinjenje predstavljeno formulom [1d].
[0312] Sumporno jedinjenje korišćeno u ovoj reakciji je vodonik sulfid ili njegova so.
[0313] Primeri soli vodonik sulfida uključuju natrijum hidrogen sulfid, natrijum sulfid, kalijum hidrogen sulfid, kalcijum hidrogen sulfid i magnezijum sulfid. Među njima, natrijum hidrogen sulfid je poželjan.
[0314] Hidrogen sulfid ili njegova so mogu da budu korišćeni pri molarnom odnosu od 0.2 : 1 do 10 : 1, poželjno pri molarnom odnosu od 0.5 : 1 do 2.0 : 1, i poželjnije pri molarnom odnosu od 0.7 : 1 do 1.5 : 1, u odnosu na jedinjenje predstavljeno formulom [1d].
[0315] Temperatura reakcije može da bude -20°C do 100°C. Poželjno je -10°C do 80°C, i poželjnije -5°C do 60°C.
[0316] Vreme reakcije može da bude 5 minuta do 50 sati. Poželjno je 5 minuta do 24 sati, i poželjnije 5 minuta do 6 sati.
(Šesti korak)
[0317] Kao jedinjenja predstavljena formulom [7], acetil hlorid, benzoil hlorid, benzensulfonil hlorid i metansulfonil hlorid su poznata, na primer.
[0318] Kao jedinjenja predstavljena formulom [8], anhidrid sirćetne kiseline i anhidrid propionske kiseline su poznati, na primer.
[0319] Jedinjenje predstavljeno formulom [9] može da bude proizvedeno dopuštanjem da jedinjenje predstavljeno formulom [1e] reaguje sa jedinjenjem koje je predstavljeno formulom [7] ili sa jedinjenjem koje je predstavljeno formulom [8].
[0320] Rastvarač korišćen u ovoj reakciji nije posebno ograničen, sve dok ne utiče na reakciju. Primeri rastvarača uključuju alifatične ugljovodonike, halogenovane ugljovodonike, etre, estre, ketone, nitrile, amide, sulfokside i aromatične ugljovodonike. Ovi rastvarači mogu da budu korišćeni u kombinaciji.
[0321] Poželjni primeri rastvarača uključuju etre, estre, nitrile i amide. Među njima, etri, nitrili i amidi su poželjniji.
[0322] Količina korišćenog rastvarača nije posebno ograničena. Rastvarač može biti korišćen u odnosu (v/m) od 1 : 1 do 50 : 1, i poželjno u odnosu (v/m) od 1 : 1 do 15 : 1, u odnosu na jedinjenje predstavljeno formulom [1e].
4
[0323] Jedinjenje predstavljeno formulom [7] ili jedinjenje predstavljeno formulom [8] može biti korišćeno u ovoj reakciji pri molarnom odnosu od 0.5 : 1 do 50 : 1, poželjno pri molarnom odnosu od 0.8 : 1 do 20 : 1, i poželjnije pri molarnom odnosu od 1.0 : 1 do 10 : 1, u odnosu na jedinjenje predstavljeno formulom [1e].
[0324] U ovoj reakciji, poželjno je dodati bazu u reakcioni sistem. Primeri baze uključuju organske baze i neorganske baze. Među njima, trietilamin je poželjan.
[0325] Baza može da bude korišćena pri molarnom odnosu od 0.5 : 1 do 50 : 1, poželjno pri molarnom odnosu od 0.8 : 1 do 20 : 1, i poželjnije pri molarnom odnosu od 1.0 : 1 do 15 : 1, u odnosu na jedinjenje predstavljeno formulom [1e].
[0326] Temperatura reakcije može da bude -10°C do 100°C. Poželjno je -5°C do 80°C, i poželjnije 0°C do 60°C.
[0327] Vreme reakcije može da bude 5 minuta do 50 sati. Poželjno je 5 minuta do 24 sati, i poželjnije 5 minuta do 6 sati.
Metoda (1)
[0328]
gde R<1a>, R<2a>, R<3>, R<9>i R<10>imaju ista značenja kao ona opisana iznad.
(Prvi korak)
[0329] Zaštićeni citozin ili zaštićeni N<4>-acilcitozin može da bude proizveden dozvoljavajući citozinu ili N<4>-acilcitozinu da reaguje sa agensom za sililovanje u prisustvu katalizatora.
4
[0330] Rastvarač korišćen u ovoj reakciji nije posebno ograničen, sve dok ne utiče na reakciju. Primeri rastvarača uključuju alifatične ugljovodonike, halogenovane ugljovodonike, etre, nitrile i aromatične ugljovodonike. Ovi rastvarači mogu da budu korišćeni u kombinaciji.
[0331] Poželjni primeri rastvarača uključuju alifatične ugljovodonike, halogenovane ugljovodonike i aromatične ugljovodonike. Među njima, aromatični ugljovodonici su poželjniji, i hlorobenzen i toluen su dalje poželjni.
[0332] Količina korišćenog rastvarača nije posebno ograničena. Rastvarač može biti korišćen u odnosu (v/m) od 1.0 : 1 do 50 : 1, i poželjno u odnosu (v/m) od 1.0 : 1 do 15 : 1, u odnosu na citozin ili N<4>-acilcitozin.
[0333] Primer agensa za sililovanje koji je korišćen u ovoj reakciji je 1,1,1,3,3,3-heksametildisilazan.
[0334] Količina upotrebljenog agensa za sililovanje nije posebno ograničena. Agens za sililovanje može da bude korišćen pri molarnom odnosu od 1.0 : 1 do 50 : 1, i poželjno pri molarnom odnosu od 1.0 : 1 do 10 : 1, u odnosu na citozin ili N<4>-acilcitozin.
[0335] Primeri katalizatora korišćenog u ovoj reakciji uključuju amonijumove soli kao što je amonijum hidrogen sulfat.
[0336] Katalizator može da bude korišćen pri molarnom odnosu od 0.001 : 1 do 1 : 1, i poželjno pri molarnom odnosu od 0.01 : 1 do 0.1 : 1, u odnosu na citozin ili N<4>-acilcitozin.
[0337] Temperatura reakcije može da bude 20°C do 150°C, i poželjno 50°C do 150°C.
[0338] Vreme reakcije može da bude 5 minuta do 50 sati. Poželjno je 5 minuta do 10 sati, i poželjnije 5 minuta do 6 sati.
[0339] Ova reakcija je poželjno izvedena u atmosferi inertnog gasa (npr. azot ili argon).
[0340] Poželjno, zaštićeni citozin ili zaštićeni N<4>-acilcitozin je direktno korišćen u narednoj reakciji bez izlaganja izolaciji.
[0341] Jedinjenje predstavljeno formulom [11] može da bude proizvedeno dopuštanjem da jedinjenje predstavljeno formulom [9] reaguje sa zaštićenim citozinom ili zaštićenim N<4>-acilcitozinom u prisustvu kiseline.
[0342] Rastvarač korišćen u ovoj reakciji nije posebno ograničen, sve dok ne utiče na reakciju. Primeri rastvarača uključuju alifatične ugljovodonike, halogenovane ugljovodonike, etre, estre, ketone, nitrile, amide, sulfokside i aromatične ugljovodonike. Ovi rastvarači mogu da budu korišćeni u kombinaciji.
4
[0343] Poželjni primeri rastvarača uključuju alifatične ugljovodonike, halogenovane ugljovodonike, nitrile i aromatične ugljovodonike. Među njima, halogenovani ugljovodonici i aromatični ugljovodonici su poželjniji.
[0344] Količina korišćenog rastvarača nije posebno ograničena. Rastvarač može biti korišćen u odnosu (v/m) od 1.0 : 1 do 50 : 1, i poželjno u odnosu (v/m) od 1.0 : 1 do 15 : 1, u odnosu na jedinjenje predstavljeno formulom [9].
[0345] Primeri kiseline korišćene u ovoj reakciji uključuju Lewis-ove kiseline kao što su aluminijum hlorid, aluminijum bromid, kalaj tetrahlorid, titanijum tetrahlorid, titanijum (IV) izopropoksid, cink hlorid i trimetilsilil = trifluorometansulfonat.
[0346] Poželjne kiseline uključuju aluminijum hlorid, kalaj tetrahlorid i trimetilsilil = trifluorometansulfonat, i među njima, trimetilsilil = trifluorometansulfonat je poželjniji.
[0347] Količina upotrebljene kiseline nije posebno ograničen. Kiselina može da bude korišćena pri molarnom odnosu od 0.0001 : 1 do 10 : 1, i poželjno pri molarnom odnosu od 0.001 : 1 do 1.0 : 1, u odnosu na jedinjenje predstavljeno formulom [9].
[0348] Zaštićeni citozin ili zaštićeni N<4>-acilcitozin mogu da budu korišćeni u ovoj reakciji pri molarnom odnosu od 1.0 : 1 do 50 : 1, poželjno pri molarnom odnosu od 1.0 : 1 do 10 : 1, i poželjnije pri molarnom odnosu od 1.0 : 1 do 5 : 1, u odnosu na jedinjenje predstavljeno formulom [9].
[0349] Temperatura reakcije može da bude 20°C do 150°C, i poželjno 20°C do 100°C.
[0350] Vreme reakcije može da bude 5 minuta do 50 sati. Poželjno je 30 minuta do 24 sati, i poželjnije 1 sat do 10 sati.
(Drugi korak)
[0351] Jedinjenje predstavljeno formulom [14] može da bude proizvedeno uklanjanjem zaštite sa jedinjenja koje je predstavljeno formulom [11].
[0352] Ova metoda može da bude izvedena u skladu sa metodom opisanom u Patentnoj literaturi 1 ili Protective Groups in Organic Synthesis, 4. izdanje, str. 696-926, 2007, John Wiley & Sons, INC.
[0353] Poželjan primer deprotekcije je metoda koja koristi bazu.
[0354] Rastvarač korišćen u ovoj reakciji nije posebno ograničen, sve dok ne utiče na reakciju. Primeri rastvarača uključuju alifatične ugljovodonike, halogenovane ugljovodonike, alkohole, etre i vodu. Ovi rastvarači mogu da budu korišćeni u kombinaciji.
4
[0355] Poželjni primeri rastvarača uključuju alkohole i vodu. Među njima, alkoholi su poželjniji.
[0356] Količina korišćenog rastvarača nije posebno ograničena. Rastvarač može biti korišćen u odnosu (v/m) od 1.0 : 1 do 50 : 1, i poželjno u odnosu (v/m) od 1.0 : 1 do 15 : 1, u odnosu na jedinjenje predstavljeno formulom [11].
[0357] Primeri baze korišćeni u ovoj reakciji uključuju: neorganske baze kao što su natrijum hidroksid i kalijum hidroksid; amonijak; i alkokside metala kao što su natrijum metoksid i natrijum etoksid.
[0358] Poželjni primeri baze uključuju amonijak i alkokside metala. Među njima, amonijak i natrijum metoksid su poželjniji.
[0359] Količina upotrebljene baze nije posebno ograničena. Baza može da bude korišćena pri molarnom odnosu od 0.001 : 1 do 10 : 1, i poželjno pri molarnom odnosu od 0.01 : 1 do 1.0 : 1.
[0360] Temperatura reakcije može da bude 0°C do 100°C, i poželjno 10°C do 70°C.
[0361] Vreme reakcije može da bude 5 minuta do 7 dana, i poželjno 1 sat do 24 sata.
Metoda (2)
[0362]
4
gde R<1a>, R<2a>, R<3>, R<9>, R<10a>i X<4>imaju ista značenja kao ona opisana iznad.
(Prvi korak)
[0363] Jedinjenje predstavljeno formulom [11a] može da bude proizvedeno dopuštanjem da jedinjenje predstavljeno formulom [9] reaguje sa zaštićenim citozinom.
[0364] Ova metoda može da bude izvedena u skladu sa metodom opisanom u Metodi 1 (Prvi korak).
[0365] Poželjno, jedinjenje predstavljeno formulom [11a] je direktno korišćeno u narednoj reakciji, bez podvrgavanja izolaciji.
(Drugi korak)
[0366] Kao jedinjenja predstavljena formulom [12], acetil hlorid, propionil hlorid, pivaloil hlorid i benzoil hlorid su poznati, na primer.
[0367] Kao jedinjenja predstavljena formulom [13], anhidrid sirćetne kiseline je poznat, na primer.
[0368] Jedinjenje predstavljeno formulom [11b] može da bude proizvedeno dopuštanjem da jedinjenje predstavljeno formulom [11a] reaguje sa jedinjenjem koje je predstavljeno formulom [12] ili sa jedinjenjem koje je predstavljeno formulom [13] u prisustvu ili odsustvu baze i u prisustvu ili odsustvu katalizatora.
[0369] Rastvarač korišćen u ovoj reakciji nije posebno ograničen, sve dok ne utiče na reakciju. Primeri rastvarača uključuju alifatične ugljovodonike, halogenovane ugljovodonike, etre, estre, ketone, nitrile i aromatične ugljovodonike. Ovi rastvarači mogu da budu korišćeni u kombinaciji.
[0370] Poželjni primeri rastvarača uključuju alifatične ugljovodonike, halogenovane ugljovodonike i aromatične ugljovodonike. Među njima, halogenovani ugljovodonici i aromatični ugljovodonici su poželjniji.
[0371] Količina korišćenog rastvarača nije posebno ograničena. Rastvarač može biti korišćen u odnosu (v/m) od 1 : 1 do 50 : 1, i poželjno u odnosu (v/m) od 1 : 1 do 15 : 1, u odnosu na jedinjenje predstavljeno formulom [11a].
[0372] Kada je upotrebljeno jedinjenje predstavljeno formulom [12], poželjno je tome dodati bazu.
[0373] Primeri baze uključuju organske baze i neorganske baze, i među njima, organske baze su poželjne.
[0374] Baza može da bude korišćena pri molarnom odnosu od 0.5 : 1 do 10 : 1, i poželjno pri molarnom odnosu od 1.0 : 1 do 5 : 1, u odnosu na jedinjenje predstavljeno formulom [11a].
[0375] Kada je korišćeno jedinjenje predstavljeno formulom [13], poželjno je dodati tome katalizator.
[0376] Primeri katalizatora uključuju organske baze. Među njima, dimetilaminopiridin je poželjan.
[0377] Katalizator može da bude korišćen pri molarnom odnosu od 0.001 : 1 do 1.0 : 1, i poželjno pri molarnom odnosu od 0.01 : 1 do 1.0 : 1, u odnosu na jedinjenje predstavljeno formulom [11a].
[0378] Jedinjenje predstavljeno formulom [12] ili jedinjenje predstavljeno formulom [13] može da bude korišćeno pri molarnom odnosu od 1.0 : 1 do 20 : 1, i poželjno pri molarnom odnosu od 1.0 : 1 do 10 : 1, u odnosu na jedinjenje predstavljeno formulom [11a].
[0379] Temperatura reakcije može da bude -20°C do 100°C, i poželjno -10°C do 80°C.
1
[0380] Vreme reakcije može da bude 5 minuta do 50 sati. Poželjno je 5 minuta do 24 sati, i poželjnije 5 minuta do 6 sati.
[0381] U ovoj reakciji, poželjno je da se izoluje jedinjenje predstavljeno formulom [11b] kao čvrsta supstanca. Izolovanjem jedinjenja koje je predstavljeno formulom [11b], čistoća jedinjenja predstavljenog formulom [14] je poboljšana.
(Treći korak)
[0382] Jedinjenje predstavljeno formulom [14] može da bude proizvedeno uklanjanjem zaštite sa jedinjenja koje je predstavljeno formulom [11b].
[0383] Ova metoda može da bude izvedena u skladu sa metodom opisanom u proizvodnoj metodi 1 (Drugi korak).
Metoda (3)
[0384]
gde R<1a>, R<2a>, R<3>, R<9>, R<10>i X<3>imaju ista značenja kao ona opisana iznad.
(Prvi korak)
2
[0385] Jedinjenje predstavljeno formulom [10] može da bude proizvedeno halogenovanjem jedinjenja koje je predstavljeno formulom [9].
[0386] Rastvarač korišćen u ovoj reakciji nije posebno ograničen, sve dok ne utiče na reakciju. Primeri rastvarača uključuju alifatične ugljovodonike, halogenovane ugljovodonike, etre, estre, karboksilne kiseline, ketone, nitrile, amide i sulfokside. Ovi rastvarači mogu da budu korišćeni u kombinaciji.
[0387] Poželjni primeri rastvarača uključuju halogenovane ugljovodonike, etre, karboksilne kiseline i nitrile. Među njima, halogenovani ugljovodonici su poželjniji.
[0388] Količina korišćenog rastvarača nije posebno ograničena. Rastvarač može biti korišćen u odnosu (v/m) od 1 : 1 do 100 : 1, i poželjno u odnosu (v/m) od 1 : 1 do 10 : 1, u odnosu na jedinjenje predstavljeno formulom [9].
[0389] Primeri reagensa korišćenog u halogenaciji uključuju vodonik halid, halid alkalnog metala i agens za halogenovanje.
[0390] Primeri vodonik halida uključuju hlorovodonik, bromovodonik i jodovodonik. Među njima, bromovodonik je poželjan.
[0391] Primeri halida alkalnog metala uključuju litijum bromid, natrijum bromid, kalijum bromid, litijum hlorid, natrijum hlorid, kalijum hlorid, litijum jodid, natrijum jodid i kalijum jodid.
[0392] Primeri agensa za halogenovanje koji je korišćen u ovoj reakciji uključuju fosforil hlorid, fosfor trihlorid, fosfor pentahlorid, tionil hlorid, sulfuril hlorid i fosfor tribromid.
[0393] Poželjni reagens je vodonik halid, i među njima, bromovodonik je poželjniji.
[0394] Reagens može da bude korišćen pri molarnom odnosu od 1 : 1 do 100 : 1, poželjno pri molarnom odnosu od 1 : 1 do 10 : 1, i poželjnije pri molarnom odnosu od 1 : 1 do 5 : 1, u odnosu na jedinjenje predstavljeno formulom [9].
[0395] Temperatura reakcije može da bude -30°C do 40°C, i poželjno -5°C do 10°C.
[0396] Vreme reakcije može da bude 5 minuta do 10 sati. Poželjno je 5 minuta do 3 sata, i poželjnije 5 minuta do 1 sat.
(Drugi korak)
[0397] Jedinjenje predstavljeno formulom [11] može da bude proizvedeno dopuštanjem da jedinjenje predstavljeno formulom [10] da reaguje sa zaštićenim citozinom ili zaštićenim N<4>-acilcitozinom.
[0398] Ova metoda može da bude izvedena u skladu sa metodom opisanom u Patentnoj literaturi 1 ili Metodi (1) (Prvi korak).
(Treći korak)
[0399] Jedinjenje predstavljeno formulom [14] može da bude proizvedeno uklanjanjem zaštite sa jedinjenja predstavljenog formulom [11].
[0400] Ova metoda može da bude izvedena u skladu sa metodom opisanom u Metodi 1 (Drugi korak).
Metoda (4)
[0401]
gde R<1a>, R<2a>, R<3>, R<9>, R<10a>, X<3>i X<4>imaju ista značenja kao ona opisana iznad.
(Prvi korak)
[0402] Jedinjenje predstavljeno formulom [10] može da bude proizvedeno halogenovanjem jedinjenja koje je predstavljeno formulom [9].
[0403] Ova metoda može da bude izvedena u skladu sa metodom opisanom u Metodi (3) (Prvi korak).
4
(Drugi korak)
[0404] Jedinjenje predstavljeno formulom [11a] može da bude proizvedeno dopuštanjem da jedinjenje predstavljeno formulom [10] reaguje sa zaštićenim citozinom.
[0405] Ova metoda može da bude izvedena u skladu sa metodom opisanom u Metodi (3) (Drugi korak).
(Treći korak)
[0406] Kao jedinjenja predstavljena formulom [12], poznati su acetil hlorid, propionil hlorid, pivaloil hlorid i benzoil hlorid, na primer.
[0407] Kao jedinjenje predstavljeno formulom [13], poznat je anhidrid sirćetne kiseline, na primer.
[0408] Jedinjenje predstavljeno formulom [11b] može da bude proizvedeno dopuštanjem da jedinjenje predstavljeno formulom [11a] reaguje sa jedinjenjem koje je predstavljeno formulom [12] ili sa jedinjenjem koje je predstavljeno formulom [13].
[0409] Ova metoda može da bude izvedena u skladu sa metodom opisanom u Metodi (2) (Drugi korak).
(Četvrti korak)
[0410] Jedinjenje predstavljeno formulom [14] može da bude proizvedeno uklanjanjem zaštite sa jedinjenja koje je predstavljeno formulom [11b].
[0411] Ova metoda može da bude izvedena u skladu sa metodom opisanom u Metodi (1) (Drugi korak).
[0412] U gore opisanim metodama dobijanja, zaštitne grupe za hidroksilnu grupu, amino grupu ili karboksilnu grupu mogu biti reorganizovane, po potrebi.
[0413] Jedinjenja dobijena gore opisanim proizvodnim metodama mogu da budu izolovana i prečišćena zajedničkim metodama kao što su ekstrakcija, kristalizacija, destilacija ili hromatografija na koloni. Dodatno, jedinjenja dobijena gore opisanim proizvodnim metodama mogu se direktno koristiti u narednoj reakciji bez izolovanja.
[0414] Jedinjenje koje ima formil grupu, koje je dobijeno gore opisanom proizvodnom metodom, može da uključi u nekim slučajevima vodene adukte i alkoholne adukte. Predmetni pronalazak uključuje sve njih.
[0415] Jedinjenja dobijena iznad opisanim proizvodnim metodama mogu da uključuju tautomere i enantiomere u nekim slučajevima. Predmetni pronalazak uključuje ove izomere.
[0416] Takođe, kada su kristalni polimorfizmi, soli, hidrati ili solvati prisutni, predmetni pronalazak uključuje sve kristalne oblike, soli, hidrate ili solvate.
[0417] U daljem tekstu, predmetni pronalazak biće opisan u sledećim primerima. Međutim, ovi primeri ne ograničavaju obim predmetnog pronalaska.
[Primeri]
[0418] Ukoliko nije drugačije naznačeno, SNAP KP-Sil Cartridge (Biotage Japan Ltd.), FR-260 Hi-Flash™ Column (YAMAZEN), ili Wakogel C-200 korišćeni su za silika gel hromatografiju na koloni.
[0419] Korišćen odnos mešanja u vezi eluenata naznačava odnos zapremine.
[0420] Na primer, izraz "heksan/etil acetat = 90/10 u 50/50" znači da eluent koji se sastoji od "heksan : etil acetat = 90 : 10" je promenjen u eluent koji se sastoji od "heksan : etil acetat = 50 : 50."
[0421]<1>H-NMR spektri su mereni koristeći Bruker AV400N (Bruker) ili Bruker AV300 (Bruker), korišćenjem tetrametilsilana kao internog standarda. Ukupna δ vrednost je označena sa ppm.
[0422]<19>F-NMR spektri su mereni koristeći Bruker AV400N (Bruker), i ukupna δ vrednost je označena sa ppm.
[0423] LC/MS analiza je izvedena pod sledećim uslovima.
Aparat za merenje: Waters SQD
Kolona: Waters BEHC 18, 1.7 µm, 2.1 x 30 mm
Rastvarač: Tečnost A: 0.1% mravlja kiselina/voda
Tečnost B: 0.1% mravlja kiselina/acetonitril
Gradijent ciklus: 0.00 min (tečnost A/tečnost B = 95/5), 2.00 min (tečnost A/tečnost B = 5/95), 3.00 min (tečnost A/tečnost B = 5/95), 3.01 min (tečnost A/tečnost B = 100/0), 3.80 min (tečnost A/tečnost B = 100/0)
Protok: 0.5 mL/min
Temperatura kolone: sobna temperatura
Metoda jonizacije: metoda elektrosprej jonizacije (ESI) (u kojoj su otkriveni pikovi pozitivnih i negativnih jona)
Talasna dužina detekcije: 254nm
[0424] Pojedinačne skraćenice korišćene u primerima imaju sledeća značenja.
Ac: acetil
Bn: benzil
Bz: benzoil
Cbz: benziloksikarbonil
Et: etil
Me: metil
Ms: metilsulfonil
Ph: fenil
PMB: 4-metoksibenzil
<i>Pr: izopropil
TBDPS: terc-butil(difenil)silil
THP: tetrahidropiranil
TIPS: tris(propan-2-il)silil
Tol: (4-metilfenil)karbonil
DMSO-d6: deuterisan dimetil sulfoksid
RT (min): vreme zadržavanja (min)
Primer 1
[0425]
(1)
474 mL metanola i 21.4 g O-metilhidroksilamin hidrohlorida dodato je u 119 g ((2R,3R,4S)-3-(benzoiloksi)-4-fluoro-5-hidroksioksolan-2-il)metil = benzoat. Posle toga, 35.7 mL trietilamina je dodato u kapima smeši na temperaturi od 0°C do 10°C, i tako dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Posle toga, 400 mL etil acetata i 400 mL vodenog rastvora zasićenog natrijum hidrogen karbonata dodato je reakcionoj smeši, i vodeni sloj je zatim uklonjen. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je zatim uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo 92.6 g (2R,3R,4R)-1-(benzoiloksi)-4-fluoro-2-hidroksi-5-(metoksiimino)pentan-3-il = benzoata u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.<1>H-NMR je izmeren. Kao rezultat, utvrđeno je da je sinanti odnos 78 : 22.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
3.05(0.22H,d,J=5.6Hz),3.11(0.78H,d,J=6.0Hz),3.83(2.34H,s),3.92(0.66H,s),4.35-4.49(m,2H),4.55-4.68(m,1H),5.42-5.54(m,0.78H),5.48-5.67(m,0.78H),5.74(0.22H,ddd,J=28.0,8.0, 1.6Hz),6.06(0.22H,ddd,J=46.4,4.8,1.6Hz),6.84(0.22H,dd,J=11.2,4.8Hz),7.38-7.48(4.78H,m),7.54-7.63(2H,m),8.00-8.10(4H,m)
(2)
64.4 g 4-nitrobenzensulfonil hlorida je dodato rastvoru 87.0 g (2R,3R,4R)-1-(benzoiloksi)-4-fluoro-2-hidroksi-5-(metoksiimino)pentan-3-il = benzoata u 300 mL etil acetata na temperaturi od 0°C do 10°C. Posle toga, 40.5 mL trietilamina je dodavano u kapima smeši na 15°C ili niže tokom 30 minuta, i tako dobijena smeša je zatim mešana na 26°C tokom 5 sati. Posle toga, 300 mL 5% vodenog rasvora natrijum hidrogen karbonata je dodato reakcionoj smeši, i dobijena smeša je zatim mešana na istoj temperaturi kao što je opisano iznad tokom 2 sata, posle toga, vodeni sloj je uklonjen, i organski sloj je sukcesivno opran sa pomešanim rastvorom od 100 mL 1mol/L hlorovodonične kiseline i 100 mL 10% vodenog rastvora natrijum hlorida, i sa pomešanim rastvorom od 100 mL 5% vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata i 100 mL 10% vodenog rastvora natrijum hlorida. Dobijeni proizvod je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je zatim uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo 126 g (2R,3R,4R)-1-(benzoiloksi)-4-fluoro-5-(metoksiimino)-2-(((4-nitrobenzen)sulfonil) oksi)pentan-3-il = benzoata u obliku svetlo žute čvrste supstance. Posle toga,<1>H-NMR je izmeren. Kao rezultat, utvrđeno je da je sin-anti odnos 1 : 2.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.20-8.15(2H,m),8.10-8.05(2H,m),8.03-7.96(2H,m),7.92-7.86(2H,m),7.64-7.54(2H,m),7.48-7.38(4.23H,m),6.82(0.77H,dd,J=11.2,4.4Hz),5.94(0.77H,ddd,J=26.4,6.0,2.4Hz),5.84(0.77H,d dd,J=46.8,4.4,2.4Hz),5.77(0.23H,ddd,J=23.2,5.6,2.8Hz),5.43(0.23H,ddd,J=6.8,5.6,2.8Hz),5.4 0(0.77H,ddd,J=7.2,6.0,2.8Hz),5.34(0.23H,ddd,J=46.0,6.8,2.8Hz),4.76(0.23H,dd,J=12.4,2.8H z),4.75(0.77H,dd,J=12.4,2.8Hz),4.52(0.77H,dd,J=12.4,7.2Hz),4.51(0.23H,dd,J=12.4,6.8Hz),3 .89(2.31H,s),3.85(0.69H,s)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost:
-204.4--204.7(0.77F,m),-196.4--196.6(0.23F,m)
(3)
153.4 g anhidrovanog litijum bromida je dodato rastvoru 101.5 g (2R,3R,4R)-1-(benzoiloksi)-4-fluoro-5-(metoksiimino)-2-(((4-nitrobenzen)sulfonil) oksi)pentan-3-il = benzoata u 350 mL N,N-dimetilformamida podeljeno više od šest puta na temperaturi od 50°C do 60°C. Dobijena smeša je mešana na 57°C tokom 4 sata 30 minuta. Posle toga, 400 mL etil acetata i 250 mL 1 mol/L hlorovodonične kiseline dodato je reakcionoj smeši, i vodeni sloj je zatim uklonjen. Organski sloj je sukcesivno opran sa 250 mL 1 mol/L hlorovodonične kiseline i 250 mL 10% vodenog rastvora natrijum hlorida, i zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo 79.9 g braon uljanog proizvoda.
Kao rezultat merenja<1>H-NMR, utvrđeno je da je uljani braon proizvod smeša (2S,3S,4R)-1-(benzoiloksi)-2-bromo-4-fluoro-5-(metoksiimino)pentan-3-il = benzoata i (2R,3S,4R)-1-(benzoiloksi)-2-bromo-4-fluoro-5-(metoksiimino)pentan-3-il = benzoata (87 : 13), i da je sinanti odnos (2S,3S,4R)-1-(benzoiloksi)-2-bromo-4-fluoro-5-(metoksiimino)pentan-3-il = benzoata bio 82 : 18. (2S,3S,4R)-1-(benzoiloksi)-2-bromo-4-fluoro-5-(metoksiimino)pentan-3-il = benzoat
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.15-8.00(4H,m),7.65-7.55(2H,m),7.51-7.40(4.82H,m),6.87(0.18H,dd,J=11.2,4.8Hz),6.07(0.18H,ddd,J=46.8,4.4,3.2Hz),5.94(0.18H,d dd,J=24.4,6.0,3.2Hz),5.82(0.82H,ddd,J=16.4,6.0,2.8Hz),5.52(0.82H,dt,J=46.8,6.0Hz),4.84-4.71(1H,m),4.64-4.55(2H,m),3.89(2.46H,s),3.85(0.54H,s)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost:
-193.3--193.5(0.82F,m),-203.1--203.4(0.18F,m)
(4)
170 mL 50% vodenog rastvora glioksilne kiseline je dodato rastvoru 79.9 g uljanog braon proizvoda dobijenog u primeru 1(3) u 255 mL tetrahidrofurana, i dobijena smeša je zatim mešana na 56°C tokom 12 sati. Posle toga, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i 255 mL etil acetata i 170 mL 10% vodenog rastvora natrijum hlorida dodato je smeši, i vodeni sloj je zatim uklonjen. Organski sloj je sukcesivno opran sa 170 mL 10% vodenog rastvora natrijum hlorida, i sa pomešanim rastvorom od 170 mL 5% vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata i 170 mL 10% vodenog rastvora natrijum hlorida, i zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo 70.4 g uljanog proizvoda braon boje.
Dobijeni uljani proizvod je smeša (2S,3S,4S)-1-(benzoiloksi)-2-bromo-4-fluoro-5-oksopentan-3-il = benzoata i njegovog vodenog adukta.
(5)
26.7 g natrijum hidrogen sulfid x-hidrata (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) je dodato rastvoru 70.4 g uljanog braon proizvoda dobijenog u Primeru 1(4) u 700 mL N-metilpirolidona na temperaturi od 0°C do 10°C, i dobijena smeša je zatim mešana na istoj temperaturi kao što je opisano iznad tokom 2 sata. Posle toga, 13.4 g natrijum hidrogen sulfid x-hidrata je dodato reakcionoj smeši, i tako dobijena smeša je zatim mešana na 0°C do 10°C tokom 3 sata. Posle toga, 1050 mL etil acetata i 700 mL 10% vodenog rastvora natrijum hlorida dodato je reakcionoj smeši, i vodeni sloj je zatim uklonjen. Organski sloj je sukcesivno opran sa pomešanim rastvorom od 700 mL 1 mol/L hlorovodonične kiseline i 350 mL 10% vodenog rastvora natrijum hlorida, i sa pomešanim rastvorom od 350 mL 5% vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata i 350 mL 10% vodenog rastvora natrijum hlorida, i zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo 52.1 g ((2R,3S,4S)-3-(benzoiloksi)-4-fluoro-5-hidroksitiolan-2-il)metil = benzoata u obliku svetlo braon uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.08-7.97(4H,m),7.63-7.31(6H,m),6.05(0.61H,ddd,J=12.0,7.2,5.6Hz),5.83(0.39H,ddd,J =12.4,2.8,2.0Hz),5.64(0.39H,ddd,J=9.6,8.4,2.0Hz),5.49(0.61H,m),5.31(0.39H,dt,J=47.
6,2.0Hz),5.20(0.61H,ddd,J=51.2, 7.2,4.0Hz),4.67(0.61H,dd,J=11.6,6.8Hz),4.60(0.61H, dd,J=11.6,6.8Hz),4.53-4.47(0.78H,m),4.21(0.39H,tdd,J=8.0,2.8,1.2Hz),3.75(0.61H,td, J=6.8,5.6Hz),3.01(0.61H,d,J=4.8Hz,-OH),2.64(0.39H,d,J=8.4Hz,-OH)<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost:
-183.6-183.9(0.61F,m),-192.3-192.6(0.39F,m)
(6)
26.0 mL anhidrida sirćetne kiseline je dodato rastvoru 52.1 g ((2R,3S,4S)-3-(benzoiloksi)-4-fluoro-5-hidroksitiolan-2-il)metil = benzoata u 210 mL tetrahidrofurana, i 58.0 mL trietilamina je zatim dodato u kapima smeši na 10°C ili niže. Dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Posle toga, 100 mL etil acetata, 210 mL 5% vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata i 100 mL 10% vodenog rastvora natrijum hlorida dodato je reakcionoj smeši, i dobijena smeša je zatim mešana tokom 1 sata. Posle toga, vodeni sloj je uklonjen, i organski sloj je sukcesivno opran sa pomešanim rastvorom od 150 mL 1 mol/L hlorovodonične kiseline i 100 mL 10% vodenog rastvora natrijum hlorida, i sa pomešanim rastvorom od 50 mL 5% vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata i 100 mL 10% vodenog rastvora natrijum hlorida, i zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je rekristalizovan iz metanola,
1
kako bi se dobilo 29.3 g ((2R,3S,4S)-5-(acetiloksi)-3-(benzoiloksi)-4-fluorotiolan-2-il)metil = benzoata u obliku bele čvrste supstance.
(7)
9.2 mL 30% rastvora bromovodonik/sirćetna kiselina je dodato rastvoru 5.0 g ((2R,3S,4S)-5-(acetiloksi)-3-(benzoiloksi)-4-fluorotiolan-2-il)metil = benzoata u 20 mL metilen hlorida u atmosferi azota pod hlađenjem na ledu, i dobijena smeša je zatim mešana na temperaturi od 5°C do 7°C tokom 3 sata. Posle toga, 10 mL 30% vodenog rastvora natrijum acetata je dodato u kapima reakcionoj smeši. Organski sloj je frakcionisan, i vodeni sloj je ekstrahovan sa metilen hloridom. Organski sloj je kombinovan sa ekstraktom, i dobijena smeša je zatim oprana sa 25% vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata. Vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa metilen hloridom. Organski sloj je kombinovan sa ekstraktom, i dobijena smeša je zatim oprana sa 3% vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata. Vodeni sloj je ekstrahovan sa metilen hloridom. Organski sloj je kombinovan sa ekstraktom, i dobijena smeša je zatim osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo 15 mL metilen hloridnog rastvora ((2R,3S,4S)-3-(benzoiloksi)-5-bromo-4-fluorotiolan-2-il)metil = benzoata.
Odvojeno, u atmosferi azota, 7.7 g 1,1,1,3,3,3-heksametildisilazana i 15.8 mg amonijum sulfata dodato je suspenziji od 3.66 g acetilcitozina u 15 mL etilbenzena, i dobijena smeša je zatim mešana na temperaturi od 110°C do 115°C tokom 2 sata. Posle toga, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i rastvarač je zatim uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo 7.5 g bele čvrste supstance.
1.25 mL N-etilpirolidona je dodato dobijenoj beloj čvrstoj supstanci, i 15 mL gore opisanog rastvora metilen hlorida je zatim dodato u kapima smeši na temperaturi od 70°C do 75°C. Tako dobijena smeša je mešana na istoj temperaturi kao što je opisano iznad tokom 1 sata. Posle toga, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i 75 mL metilen hlorida, 4 mL vode i 5 g Celite su zatim dodati smeši, što je praćeno mešanjem na temperaturi od 27°C do 28°C tokom 2 sata. Posle toga, nerastvorljive materije su uklonjene filtracijom, i ostatak je zatim opran metilen hloridom. Filtrat je kombinovan sa tečnošću za pranje, i smeša je zatim oprana
2
sa rastvorom od 2.85 g dikalijum hidrogen fosfata i 0.38 g kalijum dihidrogen fosfata u 14.3 mL vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa metilen hloridom. Organski sloj je kombinovan sa ekstraktom, i nerastvorljive materije su zatim uklonjene filtracijom. Rastvarač je zamenjen sa propil acetatom. Nataložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, i zatim je oprana sa propil acetatom, kako bi se dobilo 1.53 g ((2R,3S,4S,5R)-3-(benzoiloksi)-5-(4-acetamido-2-okso-1,2-dihidropirimidin-1-il)-4-fl uorotiolan-2-il)metil = 4-benzoata u obliku bele čvrste supstance.
(8)
20 mL 25% amonijačne vode je dodato rastvoru 2.03 g ((2R,3S,4S,5R)-3-(benzoiloksi)-5-(4-acetamido-2-okso-1,2-dihidropirimidin-1-il)-4-fl uorotiolan-2-il)metil = 4-benzoata u 40 mL metanola, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Posle toga, rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom, i nataložena čvrsta supstanca je zatim oprana sa metanolom, kako bi se dobilo 374 mg (2R,3S,4S,5R)-3-hidroksi-2-hidroksimetil-5-(4-amino-2-okso-1,2-dihidropirimidin-1 -il)-4-fluorotiolana u obliku bele čvrste supstance. Tečnost za pranje je koncentrovana pod sniženim pritiskom, i nataložena čvrsta supstanca je zatim rastvorena u 150 mL etil acetata. 80 mL rastvarača je uklonjeno destilacijom pod sniženim pritiskom. Nataložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, i zatim je oprana sa etil acetatom, kako bi se dobilo 491 mg (2R,3S,4S,5R)-3-hidroksi-2-hidroksimetil-5-(4-amino-2-okso-l,2-dihidropirimidin-1 -il)-4-fluorotiolana u obliku bele čvrste supstance.
<1>H-NMR(DMSO-d6)δ vrednost:
7.99(1H,d,J=7.9Hz),7.28-7.20(2H,brs),6.46(1H,dd,J=14.5,5.3Hz),5.88(1H,d,J=4.6Hz), 5.77(1H,d,J=7.9Hz),5.25(1H,t,J=5.3Hz),4.92(1H,dt,J=50.9,5.3Hz),4.30-4.19(1H,m),3.
78-3.54(2H,m),3.23(1H,q,J=5.9Hz)
Primer 2
[0426]
(1)
U atmosferi azota, 76 mL 30% smeše bromovodonik/sirćetna kiselina je dodato u kapima suspenziji od 150 g (3S,4R,5R)-4-(benzoiloksi)-5-((benzoiloksi)metil)-3-fluorooksolan-2-il = benzoata u 105 mL sirćetne kiseline na sobnoj temperaturi, i dobijena smeša je zatim mešana na 25°C tokom 8 sati. Posle toga, 450 mL toluena i 450 mL vode dodato je reakcionoj smeši, i tako dobijena smeša je zatim mešana tokom 5 minuta. Nakon toga, vodeni sloj je uklonjen. Dobijeni organski sloj je sukcesivno opran sa 450mL vode i 450 mL 5% vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata, i zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo 136 g ((2R,3R,4S)-3-(benzoiloksi)-5-bromo-4-fluorooksolan-2-il)metil = benzoata u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
Kao rezultat merenja<1>H-NMR, utvrđeno je da su sva dobijena jedinjenja bila α oblika.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.11(2H,dd,J=8.0,0.8Hz),8.07(2H,dd,J=8.0,0.8Hz),7.63(1H,tt,J=8.0,0.8Hz),7.56(1H,tt, J=8.0,0.8Hz),7.49(2H,t,J=8.0Hz),7.43(2H,t,J=8.0Hz),6.64(1H,d,J=12.4Hz),5.60(1H,d, J=50.0Hz),5.54(1H,dd,J=22.0,3.0Hz),4.68-4.86(3H,m)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost:
-165.8--166.1(1F,m)
(2)
270 mL acetonitrila i 300 mL 10% vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata dodato je u 136 g ((2R,3R,4S)-3-(benzoiloksi)-5-bromo-4-fluorooksolan-2-il)metil = benzoata, i dobijena smeša je zatim mešana na 50°C tokom 4 sata. Posle toga, 150 mL toluena je dodato reakcionoj smeši, i vodeni sloj je zatim uklonjen. Posle toga, ostatak je ohlađen do 25°C da se dobije toluen/acetonitril rastvor ((2R,3R,4S)-3-(benzoiloksi)-4-fluoro-5-hidroksioksolan-2-il)metil = benzoata.
4
Dobijeni ((2R,3R,4S)-3-(benzoiloksi)-4-fluoro-5-hidroksioksolan-2-il)metil = benzoat je korišćen u obliku rastvora za naknadnu reakciju, bez izolovanja.
(3)
135 mL vode i 40.2 g O-metilhidroksilamin hidrohlorida dodato je toluen/acetonitril rastvoru ((2R,3R,4S)-3-(benzoiloksi)-4-fluoro-5-hidroksioksolan-2-il)metil = benzoata. Nakon toga, 58.2 mL trietilamina je dodato u kapima smeši na temperaturi od 25°C do 30°C, i dobijena smeša je zatim mešana tokom 6 sati. Posle toga, 150 mL toluena i 300 mL 10% vodenog rastvora natrijum hlorida dodato je reakcionoj smeši, i vodeni sloj je zatim uklonjen. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je zatim uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo 122 g (2R,3R,4R)-1-(benzoiloksi)-4-fluoro-2-hidroksi-5-(metoksiimino)pentan-3-il = benzoata u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR je izmeren. Kao rezultat, utvrđeno je da je sin-anti odnos 3 : 1.<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.10-8.00(4H,m),7.63-7.54(2H,m),7.48-7.38(4.75H,m),6.84(0.25H,dd,J=11.2,4.8Hz),6 .06(0.25H,ddd,J=46.4,4.8,1.6Hz),5.74(0.25H,ddd,J=28.0,8.0,1.6Hz),5.75(0.75H,ddd,J =45.6,6.8,2.4Hz),5.49(0.75H,ddd,J=26.0,8.4,2.4Hz),4.64(0.75H,dd,J=12.0,2.4Hz),4.60 (0.25H,dd,J=11.2,2.4Hz),4.50-4.35(2H,m),3.91(0.75H,s),3.82(2.25H,s),3.11(0.75H,d,J =6.0Hz),3.05(0.25H,d,J=5.6Hz)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost:
-199.9--200.2(0.75F,m),-207.3--207.5(0.25F,m)
Primer 3
[0427]
(1)
U atmosferi azota, 6.50 g litijum hlorida je dodato pomešanom rastvoru od 30.0 g (2R,3R,4R)-1-(benzoiloksi)-4-fluoro-2-hidroksi-5-(metoksiimino)pentan-3-il = benzoata u 150 mL N,N-dimetilacetamida i 30 mL piridina. Nakon toga, 6.40 mL sulfuril hlorida je dodavano u kapima smeši na temperaturi od -20°C do 0°C tokom 20 minuta, i tako dobijena smeša ja zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Posle toga, 300 mL etil acetata, 150 mL 20% vodenog rastvora natrijum hlorida i 100 mL vode dodato je reakcionoj smeši, i vodeni sloj je zatim uklonjen. Organski sloj je opran sa 150 mL 1 mol/L hlorovodonične kiseline dva puta, i zatim sa 150 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata, i zatim je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo 34.2 g (2S,3S,4R)-1-(benzoiloksi)-2-hloro-4-fluoro-5-(metoksiimino)pentan-3-il = benzoata u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
Dobijeni (2S,3S,4R)-1-(benzoiloksi)-2-hloro-4-fluoro-5-(metoksiimino)pentan-3-il = benzoat je direktno korišćen u narednoj reakciji bez izolovanja.
Mala količina reakcionog rastvora je razblažena sa deuterisanim hloroformom, i<1>H-NMR je zatim izmeren. Kao rezultat, utvrđeno je da je sin/anti odnos bio 85 : 15.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
3.84(0.45H,s),3.88(2.55H,s),4.54-4.74(3H,m),5.52(0.85H,dt,J=46.4,6.4Hz),5.85(0.85H ,ddd,J=17.2,5.9,3.2Hz),5.88-6.00(0.15H,m),5.95-6.12(0.15H,m),6.88(0.15H,dd,J=11.2, 4.8Hz),7.40-7.53(4.85H,m),7.55-7.66(2H,m),8.01-8.15(4H,m)
(2)
U atmosferi azota, smeša 30.6 g (2S,3S,4R)-1-(benzoiloksi)-2-hloro-4-fluoro-5-(metoksiimino)pentan-3-il = benzoata dobijena u primeru 3(1), 183 mL tetrahidrofurana i 133 mL glioksilne kiseline je mešano na 60°C tokom 10 sati. Posle toga, 300 mL etil acetata, 200 mL 20% vodenog rastvora natrijum hlorida, 300 mL vode i 65.1 g natrijum hidrogen karbonata dodato je reakcionoj smeši, i vodeni sloj je zatim uklonjen. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je zatim uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo 27.3 g bezbojnog uljanog proizvoda.
Dobijeni uljani proizvod je smeša (2S,3S,4S)-1-(benzoiloksi)-2-hloro-4-fluoro-5-oksopentan-3-il = benzoata i njegovog vodenog adukta.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
4.69-4.78(3H,m),5.37(1H,dd,J=46.
8,4.0Hz),5.85(1H,dt,J=20.8,3.6Hz),7.39-7.53(4H,m ),7.54-7.66(2H,m),8.01-8.12(4H,m),9.83(lH,d,J=6.4Hz)
(3)
U atmosferi azota, 96.2 mg natrijum monohidrogen sulfid n-hidrata je dodato rastvoru 350 mg bezbojnog uljanog proizvoda dobijenog u Primeru 3(2) u 5.25 mL N-metilpirolidona, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Posle toga, 7.90 mL etil acetata, 5.25 mL 20% vodenog rastvora natrijum hlorida i 5.25 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata dodato je rekacionoj smeši, i vodeni sloj je zatim uklonjen. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je zatim uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom na koloni (heksan : etil acetat = 3 : 1), kako bi se dobilo 80.0 mg ((2R,3S,4S)-3-(benzoiloksi)-4-fluoro-5-hidroksitiolan-2-il)metil = benzoata u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
3.74(0.55H,q,J=6.8Hz),4.17-4.23(0.45H,m),4.44-4.55(0.90H,m),4.56-4.64(0.55H,m),4.64-4.72(0.55H,m),5.20(0.55H,ddd,J=51.5,7.6,4.0Hz),5.32(0.45H,dt,J=47.6,2.4Hz),5.4 8(0.55H,t,J=4.4Hz),5.64(0.45H,dd,J=8.411.2,1.6Hz),5.82(0.45H,dt,J=12.8,3.2Hz),6.04-6.12(0.55H,m),7.28-7.65(6H,m),7.94-8.16(4H,m)
(4)
U atmosferi azota, 39.5 mL trietilamina i 17.9 mL anhidrida sirćetne kiseline su dodavani u kapima rastvoru 10.3 g ((2R,3S,4S)-3-(benzoiloksi)-4-fluoro-5-hidroksitiolan-2-il)metil = benzoata u 20 mL etil acetata, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Posle toga, 50 mL etil acetata, 20 mL 20% vodenog rastvora natrijum hlorida i 30 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata dodato je reakcionoj smeši, i vodeni sloj je zatim uklonjen. Posle toga, 30 mL zasićene amonijačno hloridne vode je dodato organskom sloju, i vodeni sloj je zatim uklonjen. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je zatim uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je pročišćen pomoću silika gel hromatografije na koloni (heksan/etil acetat = 3/1), kako bi se dobilo 8.35 g ((2R,3S,4S)-5-(acetiloksi)-3-(benzoiloksi)-4-fluorotiolan-2-il)metil = benzoata u obliku braon uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
2.12(1.29H,s),2.13(1.71H,s),3.74(0.57H,q,J=6.8Hz),4.11(0.43H,q,J=6.8Hz),4.43-4.59( 1.43H,m),4.69(0.57H,dd,J=11.1,6.0Hz),5.31(0.57H,ddd,J=50.8,9.1,4.8Hz),5.39(0.43H, dt,J=47.6,3.2Hz),5.85(0.43H,dt,J=12.0,4.0Hz),6.08(0.57H,dt,J=11.6,8.4Hz),6.18(0.57 H,d,J=4.8Hz),6.24(0.43H,dd,J=13.6,2.0Hz),7.28-7.36(1.14H,m),7.37-7.65(4.86H,m),7.
92-7.98(1.14H,m),8.00-8.09(2.86H,m)
Primer 4
[0428]
(1)
200 mL 5% vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata je dodato suspenziji 17.2 g O-benzilhidroksilamin hidrohlorida u 86 mL etil acetata, i vodeni sloj je zatim uklonjen. Posle toga, rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijenom ostatku, 130 mL metilen hlorida, dodato je 19.4 g ((2R,3R,4S)-3-(benzoiloksi)-4-fluoro-5-hidroksioksolan-2-il)metil = benzoata, 13.6 g natrijum hidrogen karbonata i 1.36 g piridinijum p-toluensulfonata, i dobijena smeša je zatim mešana na 50°C tokom 1 sata. Posle toga, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature. Nakon toga, 100 mL etil acetata, 100 mL 20% vodenog rastvora natrijum hlorida i 50 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata dodato je smeši, i vodeni sloj je zatim uklonjen. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je zatim uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom na koloni (heksan/etil acetat = 3/1), kako bi se dobilo 36.4 g (2R,3R,4R)-3-(benzoiloksi)-5-((benziloksi)imino)-4-fluoro-2-hidroksipentil = benzoata u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
2.88(0.31H,s),2.91(0.69H,s),4.33-4.46(2H,m),4.55-4.64(1H,m),5.06(1.38H,s),5.16(0.6 2H,dd,J=6.8,5.5Hz),5.49(0.69H,ddd,J=25.9,7.6,1.6Hz),5.58(0.69H,ddd,J=46.7,6.4,2.4 Hz),5.79(0.31H,dd,J=27.5,7.9Hz),6.10(0.31H,ddd,J=46.7,4.8,2.0Hz),6.90(0.31H,dd,J= 11.2,4.8Hz),7.24(5H,m),7.38-7.53(4.69H,m),7.54-7.64(2H,m),7.99-8.10(4H,m)
(2)
U atmosferi azota, smeša od 1.00 g (2R,3R,4R)-3-(benzoiloksi)-5-((benziloksi)imino)-4-fluoro-2-hidroksipentil = benzoata, 5.00 mL N,N-dimetilformamida i 1.00 mL piridina je ohlađena do -20°C. Dok je unutrašnja temperatura održavana na 0°C ili niže, 0.210 mL sulfuril hlorida je dodavano u kapima reakcionoj smeši tokom 20 minuta, i tako dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Posle toga, 10 mL etil acetata, 5 mL 20% vodenog rastvora natrijum hlorida i 5 mL vode dodato je reakcionoj smeši, i vodeni sloj je zatim uklonjen. 5 mL 1 mol/L hlorovodonične kiseline je dodato organskom sloju, i vodeni sloj je zatim uklonjen. Ova operacija je ponovljena dva puta. Naknadno, 5 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata dodato je organskom sloju, i vodeni sloj je zatim uklonjen. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je zatim uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 3/1), kako bi se dobilo 1.01 g (2S,3S,4R)-3-(benzoiloksi)-5-((benziloksi)imino)-2-hloro-4-fluoropentil = benzoata u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
4.48-4.75(3H,m),5.07(0.4H,s),5.11(1.6H,s),5.52(0.8H,dt,J=46.8,6.0Hz),5.84(0.8H,ddd, J=16.4,6.0,3.2Hz),5.89-6.00(0.2H,m),6.01-6.18(0.2H,m),6.92(0.2H,dd,J=8.1,3.6Hz),7.
25-7.34(5H,m),7.39-7.51(4.8H,m),7.53-7.64(2H,m),8.00-8.12(4H,m)
(3)
U atmosferi azota, smeša od 0.610 g (2S,3S,4R)-3-(benzoiloksi)-5-((benziloksi)imino)-2-hloro-4-fluoropentil = benzoata, 3.00 mL benzaldehida i 0.300 mL koncentrovane sumporne kiseline je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Posle toga, 5 mL etil acetata, 5 mL 20% vodenog rastvora natrijum hlorida i 5 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata dodato je reakcionoj smeši, i vodeni sloj je zatim uklonjen. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je zatim uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 3/1), kako bi se dobilo 0.260 g bezbojnog uljanog proizvoda.
Dobijeni uljani proizvod je bio smeša (2S,3S,4S)-1-(benzoiloksi)-2-hloro-4-fluoro-5-oksopentan-3-il = benzoata i njegovog vodenog adukta.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
4.69-4.78(3H,m),5.37(1H,dd,J=46.8,4.0Hz),5.85(1H,dt,J=20.8,3.6Hz,7.39-7.53(4H,m), 7.54-7.66(2H,m),8.01-8.12(4H,m),9.83(1H,d,J=6.4Hz)
Primer 5
[0429]
(1)
Smeša od 1.70 g (2R,3R,4S)-4-fluoro-2-(hidroksimetil)-5-metoksioksolan-3-ola, 30 mL tetrahidrofurana, 4.24 mL trietilamina, 2.8 mL anhidrida sirćetne kiseline i 0.01 g 4-dimetilaminopiridina je mešana na 25°C tokom 2 sata. Posle toga, etil acetat i voda su dodati reakcionoj smeši. Organski sloj je frankcionisan, zatim je opran sa vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, i zatim je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo 2.2 g ((2R,3R,4S)-3-(acetiloksi)-4-fluoro-5-metoksioksolan-2-il)metil = acetata u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(DMSO-d6)δ vrednost:
5.28-5.12(2H,m),5.01(1H,d,J=4.0Hz),4.31(1H,dd,J=3.6,11.2Hz),4.10-4.02(2H,m),3.34 (3H,s),2.09(3H,s),2.23(3H,s)
(2)
Smeša od 2.1 g ((2R,3R,4S)-3-(acetiloksi)-4-fluoro-5-metoksioksolan-2-il)metil = acetata, 9 mL trifluorosirćetne kiseline i 1 mL vode je mešana na 50°C tokom 8 sati. Posle toga, etil acetat i vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata dodati su reakcionoj smeši. Organski sloj je frakcionisan, i zatim je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, kako bi se dobio ((2R,3R,4S)-3-(acetiloksi)-4-fluoro-5-hidroksioksolan-2-il)metil = acetat u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
Smeša dobijenog ((2R,3R,4S)-3-(acetiloksi)-4-fluoro-5-hidroksioksolan-2-il)metil = acetata, 10 mL metanola, 0.85 g O-metilhidroksilamin hidrohlorida i 0.7 mL trietilamina je mešana na 25°C tokom 0.5 sati. Posle toga, etil acetat i voda su dodati reakcionoj smeši. Organski sloj je frankcionisan, i zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 1/1), kako bi se dobilo 0.35 g (2R,3R,4R)-1-(acetiloksi)-4-fluoro-2-hidroksi-5-(metoksiimino)pentan-3-il = acetata u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(DMSO-d6)δ vrednost:
7.51(0.75H,dd,J=6.8,7.2Hz),7.02(0.25H,dd,J=4.8,10.4Hz),5.93-5.73(1.25H,m),5.36(0.75H,ddd,J=2.8,6.8,45.6Hz),5.12(0.25H,ddd,J=1.6,9.2,29.6Hz),4.97(0.7 5H,ddd,J=2.4,8.4,26.4Hz),4.05-3.85(3H,m),3.83(0.75H,s),3.80(2.25H,s),2.06(2.25H,s),2.04(0.75H,s),1.99(3H.m)
(3)
1
Smeša od 0.35 g (2R,3R,4R)-1-(acetiloksi)-4-fluoro-2-hidroksi-5-(metoksiimino)pentan-3-il = acetata, 5 mL acetonitrila, 0.15 mL N-metilimidazola i 0.41 g 2,4,5-trihlorobenzensulfonil hlorida je mešana na 25°C tokom 5 sati. Dalje, 0.10 g 2,4,5-trihlorobenzensulfonil hlorida je dodato reakcionoj smeši, i tako dobijena smeša je zatim ostavljena na 25°C tokom 3 dana. Nakon toga, 1.0 mL N-metilimidazola je dodat reakcionoj smeši, i tako dobijena smeša je zatim ostavljena na 25°C tokom 1 dana. Posle toga, etil acetat i voda su dodati reakcionoj smeši. Organski sloj je frakcionisan, i opran sa razblaženom hlorovodoničnom kiselinom dva puta, i zatim sa vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata. Dobijeni proizvod je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je zatim uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 3/1), kako bi se dobilo 0.44 g bezbojne čvrste supstance. Dobijena čvrsta supstanca je rekristalisana iz metanola, kako bi se dobilo 0.29 g (2R,3R,4R)-1-(acetiloksi)-4-fluoro-5-(metoksiimino)-2-(((2,4,5-trihlorobenzen)sulf onil)oksi)pentan-3-il = acetata u obliku bezbojne čvrste supstance.
<1>H-NMR(DMSO-d6)δ vrednost:
8.33(1.0H,m),8.23(1.0H,m),7.55(0.75H,dd,J=6.0,7.2Hz),7.05(0.25H,dd,J=4.8,11.2Hz),5.81(0 .25H,ddd,J=2.0,4.8,46.4Hz),5.
53(0.25H,ddd,J=2.4,5.2,28.4Hz),5.49-5.33(1.5H,m),5.18-5.11(1H,m),4.35-4.12(2H,m),3.81(3H,m),2.07(3H,m),1.86-1.85(3H,m)
Primer 6
[0430]
(1)
2
U atmosferi azota, 0.53 mL pentafluorobenzensulfonil hlorida je dodato u kapima rastvoru 1.3 g (2R,3R,4R)-1-(benzoiloksi)-4-fluoro-2-hidroksi-5-(metoksiimino)pentan-3-il = benzoata u 4 mL etil acetata i 4.0 mL trietilamina na temperaturi od 0°C do 4°C, i dobijena smeša je zatim mešana na 0°C tokom 2 sata 40 minuta. Posle toga, 0.27 mL trietilamina i 0.26 mL pentafluorobenzensulfonil hlorida dodato je u kapima reakcionoj smeši, i tako dobijena smeša se zatim meša tokom 1 sata. Posle toga, 5.4 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata i dimetilaminopiridin dodati su reakcionoj smeši. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, i vodeni sloj je zatim uklonjen. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je zatim uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom, kako bi se dobilo 1.8 g (2R,3R,4R)-3-(benzoiloksi)-4-fluoro-5-(metoksiimino)-2-(((pentafluorobenzen)sulfo nil)oksi)pentil = benzoata u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
3.86(2.16H,s),3.92(0.84H,s),4.57(1H,dd,J=13.2,7.2Hz),4.80(0.72H,dd,J=12.8,2.8Hz),4.81(0.
28H,dd,J=12.8,2.8Hz),5.42(0.72H,ddd,J=45.6,6.4,3.2Hz),5.51-5.60(1H,m),5.83(0.72H,ddd,J=22.8,5.6,3.2Hz),5.90(0.28H,ddd,J=46.8,4.4,2.4Hz),6.00(0.28H ,ddd,J=26.0,5.6,2.4Hz),6.84(0.28H,dd,J=11.2,4.4Hz),7.38-8.07(10.72H,m)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost:
-133.79(2F,m),-142.45(lF,m),-157.66(2F,m),-196.43(0.72F,ddd,J=45.6,22.8,6.8Hz),-204.90(0.28F,ddd,J=46.8,26.0,11.2Hz)
(2)
U atmosferi azota, 430 mg anhidrovanog litijum bromida je dodato rastvoru 615 mg (2R,3R,4R)-3-(benzoiloksi)-4-fluoro-5-(metoksiimino)-2-(((pentafluorobenzen)sulfo nil)oksi)pentil = benzoata u 2.2 mL dimetilimidazolidinona, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Posle toga, 3 mL vode i 3 mL etil acetata dodato je reakcionoj smeši, i vodeni sloj je zatim uklonjen. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je zatim uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom, kako bi se dobilo 379 mg (2S,3S,4R)-1-(benzoiloksi)-2-bromo-4-fluoro-5-(metoksiimino)pentan-3-il = benzoata u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
3.85(0.51H,s),3.88(2.49H,s),4.52-4.65(2H,m),4.70-4.85(1H,m),5.52(0.83H,ddd,J=46.8,6.4,6.4Hz),5.82(0.83H,ddd,J=16.4,6.4,2.8Hz),5.94(0.17H ,ddd,J=24.4,6.0,2.8Hz),6.07(0.17H,ddd,J=47.2,4.4,2.8Hz),6.87(0.17H,dd,J=10.8,4.4Hz),7.41-8.16(10.83H,m)<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost:
-193.45(0.83F,ddd,J=46.8,16.4,6.4Hz),-203.28(0.17F,ddd,J=47.2,24.4,10.8Hz)
Primer 7
[0431]
(1)
4
U atmosferi azota, 5.1 mL 1-metilimidazola je dodat u kapima rastvoru 20.0 g (2R,3R,4R)-1-(benzoiloksi)-4-fluoro-2-hidroksi-5-(metoksiimino)pentan-3-il = benzoata i 17.3 g 2,4,5-trihlorobenzensulfonil hlorida u 50 mL acetonitrila na temperaturi od 0°C do 4°C, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 22 sata. Posle toga, 50 mL zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata i 50 mL vode dodato je reakcionoj smeši, i tako dobijena smeša se zatim meša na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, i oprana je sa 50 mL vode dva puta, i zatim sa 25 mL metanola dva puta, kako bi se dobilo 28.3 g (2R,3R,4R)-3-(benzoiloksi)-4-fluoro-5-(metoksiimino)-2-(((2,4,5-trihlorobenzen)sulfonil)oksi)pentil = benzoata u obliku bele čvrste supstance.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
3.85(2.22H,s),3.91(0.78H,s),4.54(1H,dd,J=12.8,6.4Hz),4.73(0.74H,dd,J=12.8,3.2Hz),4.75(0.
26H,dd,J=12.8,2.8Hz),5.37-5.52(1.74H,m),5.82(0.74H,ddd,J=22.8,5.6,2.8Hz),5.90(0.26H,brs,J=48.0Hz),6.00(0.26H,ddd, J=26.0,5.6,2.0Hz),6.83(0.26H,dd,J=11.2,4.4Hz),7.38-8.11(12.74H,m)<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost:
-196.70(0.74F,ddd,J=45.6,22.8,6.8Hz),-204.90(0.26F,ddd,J=48.0,26.0,11.2Hz)
(2)
U atmosferi azota, 291 mg anhidrovanog litijum bromida je dodato rastvoru 421 mg (2R,3R,4R)-3-(benzoiloksi)-4-fluoro-5-(metoksiimino)-2-(((2,4,5-trihlorobenzen)su lfonil)oksi)pentil = benzoata u 1.34 mL dimetilimidazolidinona, i dobijena smeša je zatim mešana na 40°C tokom 4 sata. Posle toga, reakciona smeša je analizirana tečnom hromatografijom visokih performansi. Kao rezultat, utvrđeno je da je procenat reakcije 98%, i (2S,3S,4R)-1-(benzoiloksi)-2-bromo-4-fluoro-5-(metoksiimino)pentan-3-il = benzoat je generisan.
Primer 8
[0432]
U atmosferi azota, 0.30 mL 1-metilimidazola je dodato u kapima rastvoru 1.0 g (2R,3R,4R)-1-(benzoiloksi)-4-fluoro-2-hidroksi-5-(metoksiimino)pentan-3-il = benzoata i 857 mg 3-nitrobenzensulfonil hlorida u 5.0 mL acetonitrila na temperaturi od 0°C do 4°C, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 sati 30 minuta. Posle toga, 5 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata je dodato reakcionoj smeši, i tako dobijena smeša se zatim meša na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Posle toga, 5.0 mL etil acetata je dodato reakcionoj smeši, i vodeni sloj je zatim uklonjen. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je zatim uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom, kako bi se dobilo 1.59 g (2R,3R,4R)-3-(benzoiloksi)-4-fluoro-5-(metoksiimino)-2-(((3-nitrobenzen)sulfonil) oksi)pentil = benzoata u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
3.84(2.01H,s),3.89(0.99H,s),4.50(1H,dd,J=12.8,6.4Hz),4.73-4.80(1H,m),5.33(0.67H,ddd,J=45.6,6.8,3.2Hz),5.39-5.48(1H,m),5.73-5.87(1H,m),5.95(0.33H,ddd,J=26.4,6.0,2.4Hz),6.80(0.33H,dd,J=11.2,4.4Hz),7.30-8.75(14.67H,m)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost:
-196.64(0.67F,ddd,J=45.6,23.3,6.8Hz),-204.77(0.33F,ddd,J=46.7,26.4,11.2Hz)
(2)
U atmosferi azota, 73.6 mg anhidrovanog litijum bromida je dodato rastvoru 103 mg (2R,3R,4R)-3-(benzoiloksi)-4-fluoro-5-(metoksiimino)-2-(((3-nitrobenzen)sulfonil) oksi)pentil = benzoata u 0.34 mL N,N-dimetilformamida, i dobijena smeša je zatim mešana na 60°C tokom 5 sati 30 minuta. Posle toga, reakciona smeša je analizirana tečnom hromatografijom visokih performansi. Kao rezultat, utvrđeno je da je procenat reakcije 98%, i (2S,3S,4R)-1-(benzoiloksi)-2-bromo-4-fluoro-5-(metoksiimino)pentan-3-il = benzoat je generisan.
Primer 9
[0433]
(1)
U atmosferi azota, 0.30 mL 1-metilimidazola je dodato u kapima rastvoru 1.0 g (2R,3R,4R)-1-(benzoiloksi)-4-fluoro-2-hidroksi-5-(metoksiimino)pentan-3-il = benzoata i 857 mg 2-nitrobenzensulfonil hlorida u 5.0 mL acetonitrila na temperaturi od 0°C do 4°C, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 sati 30 minuta. Posle toga, 5 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata je dodato reakcionoj smeši, i tako dobijena smeša se zatim meša na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Posle toga, 5.0 mL etil acetata je dodato reakcionoj smeši, i vodeni sloj je zatim uklonjen. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je zatim uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom, kako bi se dobilo 1.44 g (2R,3R,4R)-3-(benzoiloksi)-4-fluoro-5-(metoksiimino)-2-(((2-nitrobenzen)sulfonil) oksi)pentil = benzoata u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
3.83(2.13H,s),3.90(0.87H,s),4.56(1H,dd,J=12.8,6.0Hz),4.84(1H,dd,J=12.8,2.8Hz),5.42(0.71 H,ddd,J=45.6,6.4,3.2Hz),5.39-5.55(1.71H,m),5.87(0.71H,ddd,J=23.6,6.0,2.8Hz),5.93(0.29H,ddd,J=49.2,4.4,2.4Hz),6.80(0.2 9H,dd,J=11.2,4.4Hz),7.35-8.15(14.71H,m)<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost: -197.12(0.71F,ddd,J=45.6,23.6,6.8Hz),-205.10(0.29F,ddd,J=49.2,26.4,11.2Hz) (2)
U atmosferi azota, 875 mg anhidrovanog litijum bromida je dodato rastvoru 1.15g (2R,3R,4R)-3-(benzoiloksi)-4-fluoro-5-(metoksiimino)-2-(((2-nitrobenzen)sulfonil) oksi)pentil = benzoata u 4 mL N,N-dimetilformamida, i dobijena smeša je zatim mešana na 60°C tokom 3 sata. Posle toga, reakciona smeša je analizirana tečnom hromatografijom visokih performansi. Kao rezultat, utvrđeno je da je procenat reakcije 98%, i (2S,3S,4R)-1-(benzoiloksi)-2-bromo-4-fluoro-5-(metoksiimino)pentan-3-il = benzoat je generisan.
Primer 10
[0434]
(1)
Smeša od 800 mg (2R,3R,4S)-4-fluoro-2-(hidroksimetil)-5-metoksioksolan-3-ola, 67 mg tetrabutilamonijum hlorida, 4 mL toluena, 481 mg natrijum hidroksida, 4mL vode i 1.56 g 4-metilbenzoil hlorida je mešana na 5°C tokom 1 sata, i zatim na sobnoj temperaturi tokom 2.5 sata. Posle toga, organski sloj je frankcionisan, zatim je opran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida dva puta, i zatim je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon toga, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (etil acetat/heksan = 1/10 u 1/2), kako bi se dobilo 1.61 g ((2R,3R,4S)-4-fluoro-5-metoksi-3-((4-metilfenil)karboniloksi)oksolan-2-il)metil = 4-metilbenzoata u obliku bele čvrste supstance.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.98-7.93(4H,m),7.25-7.20(4H,m),5.79(1H,ddd,J=17.2,6.0,6.0Hz),5.25(1H,ddd,J=52.4,6.4,4.4Hz),5.07(1H,d,J=4.4 Hz),4.72(1H,dd,J=11.6,6.4Hz),4.56(1H,dd,J=11.6,6.4Hz),4.38-4.34(1H,m),3.48(3H,s),2.43(3H,s)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost:
-206.73(1F,dd,J=52.1,17.5Hz)
(2)
Smeša od 800 mg ((2R,3R,4S)-4-fluoro-5-metoksi-3-((4-metilfenil)karboniloksi)oksolan-2-il)metil = 4-metilbenzoata, 2.2 mL trifluorosirćetne kiseline i 268 mg vode je mešana na 50°C tokom 7 sati. Posle toga, 50 mL etil acetata je dodato reakcionoj smeši, i tako dobijena smeša je oprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata tri puta, i zatim sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida jedanput. Organski sloj je frankcionisan, i zatim je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon toga, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (etil acetat/heksan = 1/10 u 1/2), kako bi se dobilo 720 mg ((2R,3R,4S)-4-fluoro-5-hidroksi-3-((4-metilfenil)karboniloksi)oksolan-2-il)metil = 4-metilbenzoata u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.97-7.93(4H,m),7.24-7.21(4H,m),5.68(1H,dd,J=10.0,3.6Hz),5.47(1H,dd,J=22.0,4.4Hz),5.16(1H,d,J=49.2Hz),4.74-4.67(2H,m),4.60-4.56(1H,m),2.93(1H,dd,J=3.4,3.4Hz),2.42(3H,s),2.40(3H,s)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost: -190.09(lF,ddd,J=49.3,22.4,10.4Hz)
(3)
(2R,3R,4R)-4-fluoro-2-hidroksi-5-(metoksiimino)-3-((4-metilfenil)ugljenik iloksi)pentil = 4-metilbenzoat je dobijen u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao onaj u primeru 1(1).
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.97-7.89(4H,m),
7.39(0.80H,dd,J=6.8,6.8Hz),7.26-7.21(4H,m),6.83(0.20H,dd,J=11.1,4.7Hz),6.05(0.20H,ddd,J=46.4,4.2,1.5Hz),5.70(0.20H,dd,J =28.2,1.9Hz),5.56(0.80H,ddd,J=45.4,6.9,2.3Hz),5.44(0.80H,ddd,J=26.0,8.4,2.4Hz),4.61(0.80 H,dd,J=12.4,3.2Hz),4.57(0.20H,dd,J=11.1,1.9Hz),4.45-4.34(2H,m),3.91(0.60H,s),3.83(2.40H,s),3.03(0.80H,d,J=5.8Hz),2.98(0.20H,d,J=2.4Hz),2.42-2.41 (6H,m)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost:
-200.06(0.8F,ddd,J=45.2,25.7,6.9Hz),-207.4(0.2F,ddd,J=46.5,28.2,11.1Hz)
(4)
(2R,3R,4R)-2-fluoro-1-(metoksiimino)-5-((4-metilfenil)karboniloksi)-4-(((2,4,5-trihlorobenzen)sulfonil)oksi)pentan-3-il = 4-metilbenzoat je dobijen u obliku bele čvrste supstance na isti način kao onaj iz primera 7(1).
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.06(1H,s),7.83(4H,dd,J=45.8,8.2Hz),7.41-7.39(1.18H,m),7.26-7.20(4H,m),6.83(0.82H,dd,J=11.0,4.6Hz),6.00-5.91(1.41H,m),5.85-5.83(0.41H,m),5.77(0.18H,ddd,22.8,5.9,3.1Hz),5.46(0.09H,ddd,J=28.5,6.5,2.9Hz),5.41-5.36(0.91H,m),4.72-4.65(1H,m),4.56-4.51(1H,m),3.90(2.46H,s),3.86(0.54H,s),2.42(6H,s)<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost:
-196.58(0.18F,ddd,J=45.6,22.6,6.7Hz),-204.85(0.82F,ddd,J=46.5,26.3,11.0Hz)
(5)
(2S,3S,4R)-2-bromo-4-fluoro-5-(metoksiimino)-3-((4-metilfenil)karbonil oksi)pentil = 4-metilbenzoat je dobijen u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao onaj iz primera 7(2).
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.02-7.88(4H,m),7.47(0.86H,dd,J=6.4,6.4Hz),7.28-7.19(4H,m),6.86(0.14H,dd,J=11.2,4.8Hz),6.05(0.14H,ddd,J=47.0,4.7,3.0Hz),5.91(0.14H,ddd, J=24.8,5.7,3.1Hz),5.79(0.86H,ddd,J=17.2,5.7,3.1Hz),5.51(0.86H,ddd,J=46.8,5.2,5.3Hz),4.79-4.70(1.14H,m),4.62-4.54(1.86H,m),3.88(2.58H,m),3.85(0.42H,m),2.43-2.40(6H,m)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost:
-193.52(0.86F,ddd,J=46.7,16.8,6.3Hz),-203.30(0.14F,ddd,J=46.9,24.6,10.8Hz)
(6)
1
Smeša (2S,3S,4S)-2-bromo-4-fluoro-3-((4-metilfenil)karboniloksi)-5-oksopentil = 4-metilbenzoata i njegovog vodenog adukta je dobijena u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao ona iz primera 1(4).
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
9.81(1H,d,J=6.0Hz),8.01-7.88(4H,m),7.26-7.18(4H,m),5.80-4.61(5H,m),2.42-2.34(6H, m)<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost:
-210.08(1F,ddd,J=47.1,20.8,6.5Hz)
(7)
((2R,3S,4S)-4-fluoro-5-hidroksi-3-((4-metilfenil)karboniloksi)tiolan-2-il )metil = 4-metilbenzoat je dobijen u obliku bele čvrste supstance na isti način kao onaj iz primera 1(5).
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.01-7.87(4H,m),7.26-7.14(4H,m),6.03-5.97(0.54H,m),5.81(0.46H,dt,J=12.1,4.6Hz),5.62(0.46H,dd,J=9.6Hz),5.49(0.54H,dd,J=9.6,5.
2Hz),5.37(0.23H,m),5.25(0.50H,m),5.12(0.27H,m),4.68-4.56(1.1H,m),4.48-4.46(0.92H,m),4.19-4.15(0.46H,m),3.74(0.54H,dd,J=12.0,6.8Hz),2.81(0.54H,dd,J=5.8,1.4Hz),2.45-2.37(6.46H,m)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost:
-183.63(0.54F,dd,J=47.4,11.4Hz),-192.74(0.46F,ddd,J=51.2,11.5,5.1Hz)
(8)
2
12 mg dimetilaminopiridina i 622 mg 2-pikolina dodato je rastvoru 1.35 g ((2R,3S,4S)-4-fluoro-5-hidroksi-3-((4-metilfenil)karboniloksi)tiolan-2-il)metil = 4-metilbenzoata u 8.1 mL tetrahidrofurana, i 511 mg anhidrida sirćetne kiseline je zatim dodato smeši na temperaturi od 10°C ili niže. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Posle toga, etil acetat je dodat reakcionoj smeši. Tako dobijena smeša je oprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida tri puta, i zatim je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon toga, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Metanol je dodat dobijenom ostatku, i čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, kako bi se dobilo 546 mg ((2R,3S,4S,5R)-5-acetiloksi-4-fluoro-3-((4-metilfenil)karboniloksi)tiolan-2-il)m etil = 4-metilbenzoata u obliku bele čvrste supstance.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.88(4H,dd,J=28.0,8.0Hz),7.16(4H,dd,J=32.0,8.0Hz),6.17(1H,d,J=4.4Hz),6.08-6.01(1H,m),5.30(1H,ddd,J=50.8,9.6,4.5Hz),4.66(1H,dd,J=11.2,6.0Hz),4.47(1H,dd,J=11.4,6.6 Hz),3.72(1H,dd,J=13.4,6.6Hz),2.42(3H,s),2.36(3H,s),2.12(3H,s)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost: -191.83(1F,dd,J=50.8,11.7Hz)
(9)
((2R,3S,4S,5R)-5-bromo-4-fluoro-3-((4-metilfenil)karboniloksi)tiolan-2-il)metil = 4-metilbenzoat je dobijen u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao onaj iz primera 1(7).
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.01-7.86(4H,m),7.27-7.20(4H,m),5.82-5.80(0.5H,m),5.77-5.75(0.5H,m),5.73-5.71(1H,m),5.68-5.67(0.5H,m),5.58-5.56(0.5H,m),4.66-4.60(1H,m),4.57-4.49(1H,m),4.34-4.28(1H,m),2.42(3H,s),2.40(3H,s)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost: -163.52(1F,dd,J=46.9,14.4Hz)
(10)
Korišćenjem metilen hloridnog rastvora ((2R,3S,4S,5R)-5-bromo-4-fluoro-3-((4-metilfenil)karboniloksi)tiolan-2-il)metil l = 4-metilbenzoata, ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-acetamido-2-okso-1,2-dihidropirimidin-1-il)-4-fluoro-3-((4-met ilfenil)karboniloksi)tiolan-2-il)metil = 4-metilbenzoat je dobijen u obliku žuto-braon čvrste supstance na isti način kao onaj iz primera 22(2).
m/z(ESI-pozitivna):540.5[M+H]<+>
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost: -195.82(1F,ddd,J=49.0,23.5,9.2Hz)
(11)
(2R,3S,4S,5R)-3-hidroksi-2-hidroksimetil-5-(4-amino-2-okso-1,2-dihidropiri midin-1-il)-4-fluorotiolan je dobijen na isti način kao onaj iz primera 1(8).
Primer 11
[0435]
(1)
4
((2R,3R,4S)-3-((4-hlorofenil)karboniloksi)-4-fluoro-5-metoksioksolan-2-il )metil = 4-hlorobenzoat se dobija u obliku bele čvrste supstance na isti način kao onaj iz primera 10 (1), sa izuzetkom da je vreme reakcije bilo postavljeno na 8 sati.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.02-7.96(4H,m),7.45-7.26(4H,m),5.83(1H,ddd,J=17.2,6.0,6.0Hz),5.25(1H,ddd,J=52.0,6.4,4.4Hz),5.07(1H,d,J=4.4 Hz),4.73(1H,dd,J=11.6,4.0Hz),4.56(1H,dd,J=11.6,6.4Hz),4.37-4.33(1H,m),3.48(3H,s)<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost: -191.75(1F,dd,J=50.6,11.9Hz)
(2)
((2R,3R,4S)-3-((4-hlorofenil)karboniloksi)-4-fluoro-5-hidroksioksolan-2-il) metil = 4-hlorobenzoat je dobijen u obliku bele čvrste supstance na isti način kao onaj iz primera 10(2).
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.01-7.97(4H,m),7.45-7.39(4H,m),5.69(1H,d,J=10.0Hz),5.46(1H,dd,J=21.8,4.2Hz),5.16(1H,d,J=49.2Hz),4.76-4.59(3H,m),2.92(1H,brs)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost: -190.45(1F,ddd,J=49.1,21.9,10.1Hz)
(3)
(2R,3R,4R)-3-((4-hlorofenil)karboniloksi)-4-fluoro-2-hidroksi-5-(metoksii mino)pentil = 4-hlorobenzoat je dobijen u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao onaj iz primera 1(1).
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.98-7.92(4H,m),7.58(0.86H,dd,J=6.0,6.0Hz),7.45-7.39(4H,m),6.82(0.14H,dd,J=11.2,4.6Hz),6.04(0.14H,ddd,J=46.4,4.6,2.0Hz),5.75(0.14H,dd,J =8.2,2.0Hz),5.55-5.50(1.72H,m),4.63-4.54(1H,m),4.46-4.35(2H,m),3.91(0.42H,s),3.85(2.58H,s),3.08(0.86H,d,J=6.6,1.1Hz),2.91 (0.25H,d,J=6.0Hz)<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost:
-200.31(0.86F,ddd,J=46.5,23.6,5.7Hz),-207.35(0.14F,ddd,J=45.2,29.2,10.4Hz)
(4)
(2R,3R,4R)-1-((4-hlorofenil)karboniloksi)-4-fluoro-5-(metoksiimino)-2-(( (2,4,5-trihlorobenzen)sulfonil)oksi)pentan-3-il = 4-hlorobenzoat je dobijen u obliku bele čvrste supstance na isti način kao onaj iz primera 7(1).
1H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.99(1H,s),7.96-7.89(4H,m),7.65(1H,s),7.44-7.40(4H,m),7.35(1H,m),5.62-5.58(1H,m),5.37-5.22(2H,m),4.84-4.79(1H,m),4.68-4.63(1H,m),3.83(3H,s)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost: -190.52(1F,ddd,J=47.4,17.4,6.5Hz)
(2S,3S,4R)-2-bromo-3-((4-hlorofenil)karboniloksi)-4-fluoro-5-(metoksiim ino)pentil = 4-hlorobenzoat je dobijen u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao onaj iz primera 7(2).
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.02-7.91(4H,m),7.46-7.40(5H,m),5.87(1H,ddd,J=6.1,6.1, 1.7Hz),5.14(1H,ddd,J=46.8,27.2,11.7Hz),4.65-4.64(2H,m),4.53-4.48(1H,m),3.81(3H,s)<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost: -171.64(1F,ddd,J=46.6,8.7,5.2Hz)
(6)
Smeša (2S,3S,4S)-2-bromo-3-((4-hlorofenil)karboniloksi)-4-fluoro-5-oksopentil = 4-hlorobenzoata i njegovog vodenog adukta je dobijena u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao ona iz primera 1(4), sa izuzetkom da se reakcija izvodi na 60°C tokom 7 sati i zatim na sobnoj temperaturi tokom 3 dana.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
9.80-9.78(1H,m),8.02-7.90(4H,m),7.48-7.39(4H,m),5.80-4.54(5H,m)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost: -194.14(1F,ddd,J=47.3,18.5,4.4Hz)
(7)
((2R,3S,4S)-3-((4-hlorofenil)karboniloksi)-4-fluoro-5-hidroksitiolan-2-il) metil = 4-hlorobenzoat je dobijen u obliku žuto braon čvrste supstance na isti način kao onaj iz primera 1(5), sa izuzetkom da je reakcija izvođena na sobnoj temperaturi tokom 24 sati.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.00-7.90(4H,m),7.44-7.31(4H,m),6.04-6.01(0.56H,m),5.79(0.44H,dt,J=12.6,5.3Hz),5.68-5.62(0.44H,m),5.48(0.54H,dd,J=8.8,4.4Hz),5.37-5.36(0.22H,m),5.27-5.24(0.50H,m ),5.12-5.11(0.28H,m),4.65-4.59(1.3H,m),4.49-4.47(0.7H,m),4.20-4.15(0.44H,m),2.79(0.54H,d,J=4.0Hz),2.37(0.54H,d,J=8.0Hz)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost:
-183.81(0.54F,dd,J=46. 7,11.8Hz),-192.29(0.46F,ddd,J=51.6, 11.8,4.2Hz)
(8)
((2R,3S,4S,5R)-5-acetiloksi-3-((4-hlorofenil)karboniloksi)-4-fluorotiolan-2-il)metil = 4-hlorobenzoat je dobijen u obliku bele čvrste supstance na isti način kao onaj iz primera 10(8).
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.96(4H,dd,J=14.0,2.4Hz),7.41(4H,dd,J=18.8,8.4Hz),6.23(1H,dd,J=14.0,2.0Hz),5.82(1H,ddd, J=12.0,8.0,3.0Hz),5.38(1H,ddd,J=44.8,3.4,2.3Hz),4.55-4.43(2H,m),4.10-4.07(1H,m),2.12(3H,s)
19F-NMR(CDCl3)δ vrednost: -191.76(lF,dd,J=50.8,11.7Hz)
(9)
((2R,3S,4S,5R)-5-bromo-3-((4-hlorofenil)karboniloksi)-4-fluorotiolan-2-i l)metil = 4-hlorobenzoat je dobijen u obliku žuto-braon uljanog proizvoda na isti način kao onaj iz primera 1(7).
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.01(4H,dd,J=16.8,8.4Hz),7.42(4H,dd,J=10.8,8.4Hz),5.82-5.80(0.5H,m),5.77-5.76(0.5H,m),5.74-5.73(1H,m),5.69(0.5H,brs),5.58-5.56(0.5H,m),4.65-4.50(1H,m),4.32-4.26(1H,m)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost: -163.51(1F,dd,J=47.2,14.5Hz)
(10)
((2R,3S,4S,5R)-3-((4-hlorofenil)karboniloksi)-5-(4-acetamido-2-okso-1,2-di hidropirimidin-1-il)-4-fluorotiolan-2-il)metil = 4-hlorobenzoat je dobijen u obliku svetlo žute čvrste supstance na isti način kao onaj iz primera 22(2).
m/z(ESI-pozitivna): 580.4[M+H]<+>
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost: -196.19(1F,ddd,J=49.1,23.9,8.7Hz)
(11)
(2R,3 S,4S,5R)-3-hidroksi-2-hidroksimetil-5-(4-amino-2-okso-1 ,2-dihidropiri midin-1-il)-4-fluorotiolan je dobijen na isti način kao onaj iz primera 1(8).
Primer 12
[0436]
(1)
((2R,3R,4S)-4-fluoro-5-metoksi-3-((4-metoksifenil)karboniloksi)oksolan-2-il)metil = 4-metoksibenzoat je dobijen u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao onaj iz primera 10(1).
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.03-7.98(4H,m),6.93-6.88(4H,m),5.45(1H,dd,J=23.2,4.8Hz),5.21-5.03(2H,m),4.71(1H,dd,J=12.0,3.6Hz),4.60(1H,dd,J=12.0,4.4Hz),4.47-4.50(1H,m),3.87(3H,s),3.85(3H,s),3.45(3H,s)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost: -190.34(lF,ddd,J=49.3,23.1,10.5Hz)
(2)
((2R,3R,4S)-4-fluoro-5-hidroksi-3-((4-metoksifenil)karboniloksi)oksolan-2-il)metil = 4-metoksibenzoat je dobijen u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao onaj iz primera 10(2).
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.03-7.97(4H,m),6.94-6.88(4H,m),5.68(1H,dd,J=10.4,3.6Hz),5.45(1H,dd,J=22.2,4.2Hz),5.15(1H,d,J=49.2Hz),4.72-4.55(3H,m),3.34(1H,dd,J=3.4Hz)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost: -189.89-190.10(1F,m)
(3)
(2R,3R,4R)-4-fluoro-2-hidroksi-5-(metoksiimino)-3-((4-metoksifenil)karb oniloksi)pentil = 4-metoksibenzoat je dobijen u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao onaj iz primera 1(1).
1H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.04-7.96(4H,m),7.39(0.70H,dd,J=6.0,6.0Hz),6.94-6.89(4H,m),6.83(0.30H,dd,J=11.0,4.8Hz),6.05(0.30H,ddd,J=46.5,4.8,1.9Hz),5.71-5.62(0.30H,m),5.56(0.70H,ddd,J=45.4,6.9,2.3Hz),5.42(0.70H,ddd,J=26.0,8.4,2.3Hz),4.62-4.54(1H,m),4.42-4.32(2H,m),3.91(0.9H,s),3.87-3.85(6H,m),3.83(2.1H,s),3.06(0.7H,d,J=2.4Hz),3.01(0.3H,d,J=2.4Hz)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost:
1
-200.11(0.7F,ddd,J=45.2,26.0,6.8Hz),-207.36(0.3F,ddd,J=46.5,28.4,10.9Hz) (4)
(2R,3R,4R)-2-fluoro-1-(metoksiimino)-5-((4-metoksifenil)karboniloksi)-4-(((2,4,5-trihlorobenzen)sulfonil)oksi)pentan-3-il = 4-metoksibenzoat je dobijen u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao onaj iz primera 7(1).
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.07-8.06(1H,s),7.98-7.82(4H,m),7.43-7.39(1.73H,m),6.93-6.88(4H,m),6.82(0.27H,dd,J=11.0,4.5Hz),5.96-5.95(0.27H,m),5.87(0.27H,ddd,22.7,5.3,2.3Hz),5.75(0.73H,ddd,22.9,5.9,3.1Hz),5.50-5.47(0.36H,m),5.42-5.36(1.36H,m),4.70-4.64(1H,m),4.53-4.48(1H,m),3.90-3.83(9H,m)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost:
-196.63(0.73F,ddd,J=45.6,23.0,6.8Hz),-204.89(0.27F,ddd,J=46.5,26.3,11.0Hz)
(5)
2
(2S,3S,4R)-2-bromo-4-fluoro-5-(metoksiimino)-3-((4-metoksifenil)karbon iloksi)pentil = 4-metoksibenzoat je dobijen u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao onaj iz primera 7(2).
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.08-7.94(4H,m),7.46(1H,dd,J=6.5,6.5Hz),6.96-6.89(4H,m),5.77(1H,ddd,J=16.8,6.0,3.2Hz),5.50(1H,ddd,J=46.8,6.3,6.3Hz),4.75-4.69(1H,m),4.57-4.53(2H,m),3.88-3.84(9H,m)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost: -193.50(1F,ddd,J=46.1,16.9,6.2Hz)
(6)
Smeša (2S,3S,4S)-2-bromo-4-fluoro-3-((4-metoksifenil)karboniloksi)-5-oksopentil = 4-metoksibenzoata i njegovog vodenog adukta je dobijena u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao ona iz primera 1(4), sa izuzetkom da je reakcija izvođena na 60°C tokom 14 sati.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
9.85-9.70(1H,m),8.02-7.91(4H,m),6.94-6.86(4H,m),6.07-4.38(5H,m),3.87-3.84(6H,m)<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost: -210.07(1F,ddd,J=47.3,20.9,6.4Hz)
(7)
((2R,3S,4S)-4-fluoro-5-hidroksi-3-((4-metoksifenil)karboniloksi)tiolan-2-il)metil = 4-metoksibenzoat je dobijen u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao onaj iz primera 1(5), sa izuzetkom da je reakcija izvođena na sobnoj temperaturi tokom 5 sati.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.02-7.93(4H,m),6.93-6.82(4H,m),6.32-5.97(0.54H,m),5.80(0.46H,dt,J=12.2,4.9Hz),5.61(0.46H,dt,J=9.7,9.7Hz),5.48(0.54H,dd,J=9.5 ,5.0Hz),5.36-5.35(0.23H,m),5.25-5.23(0.50H,m),5.14-5.09(0.27H,m),4.65-4.54(1.3H,m),4.47-4.45(0.7H,m),4.25-4.17(0.46H,m),3.87-3.83(6H,m),3.73(0.54H,d,J=12.3,6.7Hz),2.78(0.54H,d,J=5.3Hz),2.69(0.46H,d,J=8.6Hz)<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost:
-183.54(0.54F,dd,J=47.1,11.4Hz),-192.82(0.46F,ddd,J=51.4,11.7,5.1Hz)
(8)
((2R,3S,4S,5R)-5-acetiloksi-4-fluoro-3-((4-metoksifenil)karboniloksi)tiola n-2-il)metil = 4-metoksibenzoat je dobijen u obliku bele čvrste supstance na isti način kao onaj iz primera 10(8).
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.98(4H,dd,J=9.8,9.8Hz),6.89(4H,dd,J=16.4,8.8Hz),6.22(1H,dd,J=13.6,1.8Hz),5.81(1H,ddd,J =12.3,8.2,3.0Hz),5.37(1H,ddd,J=45.0,3.5,2.2Hz),4.54-4.40(2H,m),4.15-4.03(1H,m),3.87(3H,s),3.85(3H,s),2.11(3H,s)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost: -191.95(lF,dd,J=50.8,11.7Hz)
(9)
((2R,3S,4S,5R)-5-bromo-4-fluoro-3-((4-metoksifenil)karboniloksi)tiolan-2 -il)metil = 4-metoksibenzoat je dobijen u obliku bele čvrste supstance na isti način kao onaj iz primera 1(7).
4
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.03(4H,dd,J=20.9,8.9Hz),6.91(4H,dd,J=11.3,8.9Hz),5.81-5.79(0.5H,m),5.76-5.74(0.5H,m),5.72-5.71(1H,m),5.68(0.5H,brs),5.58-5.56(0.5H,m),4.64-4.47(1H,m),4.33-4.27(1H,m),3.87(3H,s),3.85(3H,s)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost: -163.56(1F,dd,J=47.2,14.8Hz)
(10)
Korišćenjem metilen hloridnog rastvora ((2R,3S,4S,5R)-5-bromo-4-fluoro-3-((4-metoksifenil)karboniloksi)tiolan-2-il)met il = 4-metoksibenzoata, ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-acetamido-2-okso-1,2-dihidropirimidin-1-il)-4-fluoro-3-((4-met oksifenil)karboniloksi)tiolan-2-il)metil = 4-metoksibenzoat je dobijen u obliku svetlo žute čvrste supstance na isti način kao onaj iz primera 22(2).
m/z(ESI-pozitivna):572.5[M+H]<+>
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost: -196.14(lF,ddd,J=49.6,23.7,8.9Hz)
(11)
(2R,3S,4S,5R)-3-hidroksi-2-hidroksimetil-5-(4-amino-2-okso-1,2-dihidropirimidin-1-il)-4-fluorotiolan je dobijen na isti način kao onaj iz primera 1(8).
Primer 13
[0437]
((2R,3R,4S)-4-fluoro-5-metoksi-3-((4-(trifluorometil)fenil)karboniloksi)o ksolan-2-il)metil = 4-(trifluorometil)benzoat je dobijen u obliku bele čvrste supstance na isti način kao onaj iz primera 10(1).
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.21-8.15(4H,m),7.68-7.75(4H,m),5.83(1H,ddd,J=17.2,6.0,6.0Hz),5.28(1H,ddd,J=52.0,6.4,4.4Hz),5.09(1H,d,J=4.4 Hz),4.78(1H,dd,J=12.0,4.0Hz),4.62(1H,dd,J=12.0,6.4Hz),4.41-4.37(1H,m),3.49(3H,s)<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost: -63.16(3F,s),-63.23(3F,s),-206.61(lF,dd,J=52.3,16.9Hz) (2)
((2R,3R,4S)-4-fluoro-5-hidroksi-3-((4-(trifluorometil)fenil)karboniloksi)o ksolan-2-il)metil = 4-(trifluorometil)benzoat je dobijen u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao onaj iz primera 10(2).
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.18(4H,dd,J=7.8,7.8Hz),7.73(4H,dd,J=12.4,4.4Hz),5.72(1H,dd,J=9.8,2.6Hz),5.51(1H,dd,J=2 1.6,4.0Hz),5.19(1H,d,J=49.2Hz),4.82-4.78(1H,m),4.72-4.64(2H,m),2.85(1H,dd,J=3.2,3.2Hz)<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost:
-63.16(3F,s),-63.24(3F,s),-190.66(1F,dddd,J=49.0,21.7,9.6,2.4Hz)
(3)
(2R,3R,4R)-4-fluoro-2-hidroksi-5-(metoksiimino)-3-((4-(trifluorometil)fe nil)karboniloksi)pentil = 4-(trifluorometil)benzoat je dobijen u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao onaj iz primera 1(1).
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.19-8.11(4H,m),7.74-7.69(4H,m),7.40(0.64H,dd,J=6.4,6.4Hz),6.83(0.36H,dd,J=11.2,4.4Hz),6.10(0.36H,ddd,J=46.
4,4.5,2.0Hz),5.82(0.36H,dd,J=8.1,1.9Hz),5.65(0.32H,dd,J=6.4,2.4Hz),5.57-5.48(0.96H,m),4.67-4.60(1H,m),4.51-4.41(2H,m),3.93(1.08H,s),3.82(1.92H,s),2.88(0.64H,d,J=5.8Hz),2.83(0.36H,d,J=5.9Hz),
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost:
-63.23(3F,s),-63.28(3F,s),-200.2(0.64F,ddd,J=45.2,25.3,7.2Hz),-207.4(0.36F,ddd,J=46.3,27.5,11.3Hz)
(4)
(2R,3R,4R)-2-fluoro-1-(metoksiimino)-4-(((2,4,5-trihlorobenzen)sulfonil)o ksi)-5-((4-(trifluorometil)fenil)karboniloksi)pentan-3-il = 4-(trifluorometil)benzoat je dobijen u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao onaj iz primera 7(1).
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.15-8.05(5H,m),7.75-7.70(4H,m),7.50(1H,s),7.41(0.65H,dd,J=6.6,6.6Hz),6.81(0.35H,dd,J=11.3,4.4Hz),6.02(0.35H ,ddd,J=25.7,5.9,2.5Hz),5.95-5.93(0.17H,m),5.86-5.78(0.82H,m),5.51-5.38(1.65H,m),4.81-4.74(1H,m),4.63-4.57(1H,m),3.92(1.95H,s),3.83(1.05H,s)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost:
-63.23(3F,s),-63.30(3F,s),-196.6(0.65F,ddd,J=45.6,21.9,6.9Hz),-204.9(0.35F,ddd,J=46.9,25.9,11.4Hz)
(5)
(2S,3S,4R)-2-bromo-4-fluoro-5-(metoksiimino)-3-((4-(trifluorometil)fenil )karboniloksi)pentil = 4-(trifluorometil)benzoat je dobijen u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao onaj iz primera 7(2).
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.23-8.08(4H,m),7.76-7.66(4H,m),7.49(0.82H,dd,J=6.4,6.4Hz),6.87(0.18H,dd,J=11.2,4.8Hz),6.07(0.18H,ddd,47.0,4 .6,3.3Hz),5.93(0.18H,ddd,23.8,5.7,3.2Hz),5.83(0.82H,ddd,15.6,6.2,3.0Hz),5.53(0.82H,ddd,4 6.8,6.3,6.3Hz),4.81-4.70(1H,m),4.81-4.74(1H,m),4.65-4.58(1H,m),3.90(2.46H,s),3.88(0.54H,s)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost:
-63.24(3F,s),-63.27(3F,s),-193.37(0.82F,ddd,J=46.7,15.4,6.4Hz),-202.98(0.18F,ddd,J=47.1,23.5,10.7Hz)
(6)
Smeša (2S,3S,4S)-2-bromo-4-fluoro-5-okso-3-((4-(trifluorometil)fenil)karboniloksi)pentil = 4-(trifluorometil)benzoata i njegovog vodenog adukta je dobijena u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao ona iz primera 1(4), sa izuzetkom da je reakcija izvođena na 60°C tokom 8 sati, i zatim na 70°C tokom 2 sata.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
9.84(1H,d,J=5.6Hz),8.23-8.03(4H,m),7.78-7.57(4H,m),5.89-4.09(5H,m)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost: -63.28(3F,s),-63.36(3F,s),-210.07(1F,ddd,J=47.1,20.1,5.8Hz) (7)
((2R,3S,4S)-4-fluoro-5-hidroksi-3-((4-(trifluorometil)fenil)karboniloksi)tiolan-2-il)metil = 4-(trifluorometil)benzoat je dobijen u obliku bele čvrste supstance na isti način kao onaj iz primera 1(5), sa izuzetkom da je reakcija izvođena tokom 6 sati.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.18-8.07(4H,m),7.75-7.58(4H,m),6.10-6.06(0.53H,m),5.84(0.47H,dt,13.0,6.0Hz),5.67(0.47H,dd,J=10.2,7.1Hz),5.49(0.53H,dd,J=8.4, 4.1Hz),5.40-5.39(0.23H,m),5.30-5.27(0.50H,m),5.17-5.14(0.27H,m),5.17-4.65(1.3H,m),4.55-4.53(0.7H,m),4.22(0.47H,m),3.78(0.53H,dd,J=13.0,6.2Hz),2.91(0.53H,d,J=4.4Hz),2.45(0.47 H,d,J=7.0Hz)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost:
-63.28(3F,s),-63.30(3F,s),-184.00(0.47F,dd,J=47.4,11.9Hz),-192.00(0.53F,ddd,J=51.4,11.8,3.7Hz)
(8)
((2R,3S,4S,5R)-5-acetiloksi-4-fluoro-3-((4-(trifluorometil)fenil)karboniloksi)tiolan-2-il)metil = 4-(trifluorometil)benzoat je dobijen u obliku bele čvrste supstance na isti način kao onaj iz primera 10(8), sa izuzetkom da je heksan upotrebljen umesto metanola kao rastvarač koji se dodaje dobijenom ostatku.<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.05(4H,dd,J=22.0,8.0Hz),7.62(4H,dd,J=48.2,8.2Hz),6.19(1H,d,J=4.4Hz),6.11-6.04(1H,m),5.32(1H,ddd,J=50.6,9.1,4.5Hz),4.62(1H,ddd,J=55.6,11.4,6.6Hz),3.78(1H,dd,J=1 3.6,6.8Hz),2.16(3H,s)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost: -63.32(3F,s),-63.33(3F,s),-191.78(1F,dd,J=50.6,11.9Hz) (9)
((2R,3S,4S,5R)-5-bromo-4-fluoro-3-((4-(trifluorometil)fenil)karboniloksi)tiolan-2-il)metil = 4-(trifluorometil)benzoat je dobijen u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao onaj iz primera 1(7).
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.19(4H,dd,J=15.8,8.0Hz),7.72(4H,dd,J=9.0,9.0Hz),5.87-5.85(0.5H,m),5.82-5.80(0.5H,m),5.76(1H,brs),5.71(0.5H,brs),5.61(0.5H,brs),4.68-4.59(2H,m),4.36-4.30(1H,m)<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost: -63.20(3F,s),-63.28(3F,s),-163.52(1F,dd,J=46.9,14.4Hz) (10)
1
Korišćenjem metilen hloridnog rastvora ((2R,3S,4S,5R)-5-bromo-4-fluoro-3-((4-(trifluorometil)fenil)karboniloksi)tiolan-2-il)metil = 4-(trifluorometil)benzoata, ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-acetamido-2-okso-1,2-dihidropirimidin-1-il)-4-fluoro-3-((4-(trifl uorometil)fenil)karboniloksi)tiolan-2-il)metil = 4-(trifluorometil)benzoat je dobijen u obliku svetlo žute čvrste supstance na isti način kao onaj iz primera 22(2).
m/z(ESI-pozitivna):648.5[M+H]<+>
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost: -196.23(1H,ddd,J=49.7,24.5,8.7Hz)
(11)
(2R,3S,4S,5R)-3-hidroksi-2-hidroksimetil-5-(4-amino-2-okso-1,2-dihidropirimidin-1-il)-4-fluorotiolan je dobijen na isti način kao onaj iz primera 1(8).
Primer 14
[0438]
(1)
1 1
((2R,3R,4S)-4-fluoro-5-metoksi-3-((3-fenil-2-propenoil)oksi)oksolan-2-il)metil = 3-fenil-2-propenoat je dobijen u obliku bele čvrste supstance na isti način kao onaj iz primera 10(1).
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.74(2H,dd,J=16.0,5.6),7.54-7.51(4H,m),7.42-7.36(6H,m),6.47(2H,dd,J=16.0,6.8Hz),5.63(1H,ddd,J=17.2,6.0,6.0Hz),5.20(1H,ddd,J=52.4,6.
4,4.4Hz),5.05(1H,d,J=4.4Hz),4.62(1H,dd,J=11.6,4.0Hz),4.40(1H,dd,J=11.6,7.2Hz),4.31-4.24(1H,m),3.52(3H,s)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost: -206.91(1F,dd,J=52.3,16.9Hz)
(2)
((2R,3R,4S)-4-fluoro-5-hidroksi-3-((3-fenil-2-propenoil)oksi)oksolan-2-il)metil = 3-fenil-2-propenoat je dobijen u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao onaj iz primera 10(2), sa izuzecima da je temperatura reakcije postavljena na 70°C i da je vreme reakcije bilo 4 sata.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.75(2H,dd,J=16.0,8.0Hz),7.54-7.51(4H,m),7.41-7.37(6H,m),6.48(2H,dd,J=16.0,4.4Hz),5.67(1H,dd,J=10.4,2.8Hz),5.51(1H,dd,J=21.6,4.0Hz), 5.32(1H,dd,J=22.2,4.2Hz),5.09(1H,d,J=49.2Hz),4.65-4.58(2H,m),4.48-4.42(1H,m),3.15(1H,brs)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost: -190.06(1F,ddd,J=49.1,22.1,10.3Hz)
(3)
1 2
(2R,3R,4R)-2-fluoro-4-hidroksi-1-(metoksiimino)-5-((3-fenil-2-propenoil) oksi)pentan-3-il = 3-fenil-2-propenoat je dobijen u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao onaj iz primera 1(1).
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.75(2H,dd,J=19.7,16.1Hz),7.53-7.50(4H,m),7.41-7.37(6.77H,m),6.85(0.23H,dd,J=11.2,4.8Hz),6.48(2H,dd,J=16.0,14.8Hz),6.01(ddd,J=46.4,4.8 ,2.0Hz),5.57(ddd,J=28.4,8.0,2.0Hz),5.53(ddd,J=45.4,6.6,2.4Hz),5.33(ddd,J=26.0,8.1,2.5Hz),4 .50-4.40(1 H,m),4.32-4.28(2H,m),3.94(0.7H,s),3.02-2.99(1H,m)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost:
-200.15(0.77F,ddd,J=45.6,26.0,7.2Hz),-207.29(0.23F,ddd,J=46.7,28.2,11.3Hz)
(4)
(2R,3R,4R)-2-fluoro-1-(metoksiimino)-5-((3-fenil-2-propenoil)oksi)-4-(((2,4,5-trihlorobenzen)sulfonil)oksi)pentan-3-il = 3-fenil-2-propenoat je dobijen u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao onaj iz primera 7(1).
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.17(1H,s),7.78-7.63(3H,m),7.54-7.50(4H,m),7.41-7.36(6.77H,m),6.81(0.23H,dd,J=11.1,4.4Hz),6.33(1.54H,dd,J=77.6,16.0Hz),6.32(0.46H,dd,J =65.2,16.0Hz),5.89(0.23H,m),5.79(0.23H,ddd,19.0,5.5,2.4Hz),5.66(0.77H,ddd,23.6,6.4,3.2H z),5.37(0.77H,ddd,45.8,6.5,3.1Hz),5.29-5.25(1H,m),4.59-4.55(1H,m),4.43-4.38(1H,m),3.94(0.69H,s),3.89(2.31H,s)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost:
-197.2(0.77F,ddd,J=45.6,23.4,6.9Hz),-205.2(0.23F,ddd,J=46.7,26.4,11.3Hz)
(5)
1
(2S,3S,4R)-2-bromo-4-fluoro-5-(metoksiimino)-1-((3-fenil-2-propenoil)oksi)pentan-3-il = 3-fenil-2-propenoat je dobijen u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao onaj iz primera 7(2).
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.78(2H,dd,J=28.0,16.0Hz),7.57-7.51(4H,m),7.46(0.87H,dd,J=6.5,6.5Hz),7.41-7.37(6H,m),6.87(0.13H,dd,J=11.0,4.8Hz),6.50(2H,dd,J=29.6,16.0Hz),6.03(0.13H,dd,J=47.2, 4.6,3.3Hz),5.75(0.13H,dd,J=25.1,5.8,3.1Hz),5.65(0.87H,ddd,17.6,5.6,3.6Hz),5.53(0.82H,ddd ,46.8,6.3,6.3Hz),4.66-4.44(3H,m),3.92(3H,s)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost: -193.71(1F,ddd,J=46.7,17.3,6.4Hz)
(6)
Smeša (2S,3S,4S)-2-bromo-4-fluoro-5-okso-1-((3-fenil-2-propenoil)oksi)pentan-3-il = 3-fenil-2-propenoata i njegovog vodenog adukta je dobijena u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao ona iz primera 1(4), sa izuzetkom da je reakcija izvođena na 40°C tokom 2 sata, i zatim na 70°C tokom 13 sati.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
9.86-9.79(1H,m),8.86-7.67(2H,m),7.58-7.26(10H,m),6.53-6.45(2H,m),5.79-4.11(5H,m )
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost: -210.09-210.34(1F,m)
(7)
1 4
((2R,3S,4S)-4-fluoro-5-hidroksi-3-((3-fenil-2-propenoil)oksi)tiolan-2-il)metil = 3-fenil-2-propenoat je dobijen u obliku braon uljanog proizvoda na isti način kao onaj iz primera 1(5), sa izuzetkom da je reakcija izvedena za 4 sata.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.76-7.69(2H,m),7.53-7.46(4H,m),7.41-7.31(6H,m),6.45(0.94H,dd,J=15.8,6.2Hz),6.43(1.06H,dd,J=22.8,16.0Hz),5.91-5.84(0.53H,m),5.70(0.47H,dt,11.9,4.8Hz),5.59(0.47H,dd,9.8,9.8Hz),5.45(0.53H,dd,J=9.6,4.8 Hz),5.30-5.29(0.23H,m),5.19-5.16(0.50H,m),5.06-5.04(0.27H,m),4.53-4.50(1.3H,m),4.55-4.53(0.7H,m),4.09-4.05(0.47H,m),3.62(0.53H,dd,J=12.3,6.7Hz),2.88(0.53H,d,J=5.4Hz),2.52(0.47H,d,J=9.0Hz)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost:
-183.75(0.48F,dd,J=47.1,11.5Hz),-192.65(0.52F,ddd,J=51.2,11.8,4.6Hz)
(8)
((2R,3S,4S,5R)-5-acetiloksi-4-fluoro-3-((3-fenil-2-propenoil)oksi)tiolan-2-il)metil = 3-fenil-2-propenoat je dobijen u obliku bele čvrste supstance na isti način kao onaj iz primera 10(8).
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.71(2H,dd,J=33.8,16.2Hz),7.49-7.29(10H,m),6.42(2H,dd,J=43.2,16.0Hz),6.15(1H,d,J=4.0Hz),5.23-5.86(1H,m),5.22(1H,ddd,J=50.8,8.9,4.5Hz),4.46(1H,ddd,J=58.4,11.3,6.9Hz),3.61(1H,dd,J=1 3.8,7.0Hz),2.18(3H,s)
1
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost: -192.04(1F,dd,J=50.5,12.0Hz)
(9)
((2R,3S,4S,5R)-5-bromo-4-fluoro-3-((3-fenil-2-propenoil)oksi)tiolan-2-il) metil = 3-fenil-2-propenoat je dobijen u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao onaj iz primera 1(7).
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.83-7.69(2H,m),7.55-7.45(4H,m),7.42-7.31(6H,m),6.51-6.38(2H,m),5.67-5.66(1.5H,m),5.63-5.61(0.5H,m),4.65-4.59(1H,m),4.54-4.38(2H,m),4.23-4.18(1H,m)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost: -163.52(1F,dd,J=49.1,15.0Hz)
(10)
Korišćenjem metilen hloridnog rastvora ((2R,3S,4S,5R)-5-bromo-4-fluoro-3-((3-fenil-2-propenoil)oksi)tiolan-2-il)metil = 3-fenil-2-propenoata, ((2R,3 S,4S,5R)-5-(4-acetamido-2-okso-1,2-dihidropirimidin-1-il)-4-fluoro-3-((3-fenil-2-propenoil)oksi)tiolan-2-il)metil = 3-fenil-2-propenoat je dobijen u obliku žuto-braon čvrste supstance na isti način kao onaj iz primera 22(2).
m/z(ESI-pozitivna):564.5[M+H]<+>
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost: -195.90(lF,ddd,J=49.0,23.5,9.2Hz)
(11)
1
(2R,3S,4S,5R)-3-hidroksi-2-hidroksimetil-5-(4-amino-2-okso-1,2-dihidropirimidin-1-il)-4-fluorotiolan je dobijen na isti način kao onaj iz primera 1(8).
Primer 15
[0439]
(1)
((2R,3R,4S)-3-((2,4-dihlorofenil)karboniloksi)-4-fluoro-5-metoksioksolan-2-il)metil = 2,4-dihlorobenzoat je dobijen u obliku bele čvrste supstance na isti način kao onaj iz primera 10(1), sa izuzetkom da je vreme reakcije podešeno na 1 sat.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.89-7.81(2H,m),7.50-7.47(2H,m),7.34-7.29(2H,m),5.44(1H,dd,J=22.8,4.8Hz),5.20-5.02(2H,m),4.77(1H,dd,J=12.0,3.6Hz),4.61(1H,dd,J=12.0,3.6Hz),4.49(1H,dd,J=8.4,3.6Hz),3.
44(3H,s)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost: -190.42(1F,ddd,J=48.9,22.0,10.0Hz)
(2)
1
((2R,3R,4S)-3-((2,4-dihlorofenil)karboniloksi)-4-fluoro-5-hidroksioksolan-2-il)metil = 2,4-dihlorobenzoat je dobijen u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao onaj iz primera 10(2).
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.87(2H,dd,J=15.6,8.4Hz),7.50(2H,dd,J=11.6,2.0Hz),7.35-7.29(2H,m),5.68(1H,d,J=10.0Hz),5.46(1H,dd,J=21.2,4.0Hz),5.15(1H,d,J=48.8Hz),4.77-4.67(2H,m),4.62-4.58(1H, m),2.87(1H,brs)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost: -190.37(1F,ddd,J=48.9,21.4,10.1Hz)
(3)
(2R,3R,4R)-3-((2,4-dihlorofenil)karboniloksi)-4-fluoro-2-hidroksi-5-(metoksiimino)pentil = 2,4-dihlorobenzoat je dobijen u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao onaj iz primera 1(1).
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.84(2H,dd,J=12.0,8.4Hz),7.50-7.48(2H,m),7.44(0.74H,dd,J=7.4,6.2Hz),7.33-7.30(2H,m),6.87(0.26H,dd,J=11.3,4.4Hz),6.03(ddd,J=46.4,4.4,2.0Hz),5.82(dd,J=8.4,2.0Hz),5 .63-5.61(0.37H,m),5.54-5.45(1.1H,m),4.60-4.55(1H,m),4.48-4.39(2H,m),3.94(0.8H,s),3.86(2.2H,m)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost:
-200.08(0.74F,ddd,J=44.8,25.0,7.3Hz),-207.25(0.26F,ddd,J=46.3,28.0,11.5Hz)
1
(2R,3R,4R)-1-((2,4-dihlorofenil)karboniloksi)-4-fluoro-5-(metoksiimino)-2-(((2,4,5-trihlorobenzen)sulfonil)oksi)pentan-3-il = 2,4-dihlorobenzoat je dobijen u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao onaj iz primera 7(1).
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.07(1H,s),7.83-7.75(2H,m),7.51-7.42(3.76H,m),7.35-7.26(2H,m),6.85(0.24H,dd,J=11.3,4.4Hz),6.00(0.24H,ddd,J=25.8,5.8,2.4Hz),5.93-5.91(0.12H,m)5.84-5.76(0.88H,m),5.49-5.47(0.38H,m),5.38-5.29(1.14H,m),4.74-4.55(2H,m),3.93(0.72H,s),3.88(2.28H,s)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost:
-197.30(0.88F,ddd,J=45.6,21.6,7.0Hz),-204.36(0.12F,ddd,J=46.7,25.7,11.4Hz)
(5)
(2S,3S,4R)-2-bromo-3-((2,4-dihlorofenil)karboniloksi)-4-fluoro-5-(metoksiimino)pentil = 2,4-dihlorobenzoat je dobijen u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao onaj iz primera 7(2).
1
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.88(2H,dd,J=16.0,9.6Hz),7.51-7.45(2.77H,m),7.35-7.30(2H,m),6.88(0.23H,dd,J=11.4,4.6Hz),6.11-6.09(0.12H,m),5.99-5.94(0.23H,m),5.90-5.88(0.12H,m),5.82(0.77H,ddd,16.0,5.8,3.4Hz),5.50(0.77H,ddd,46.4,6.2,6.2Hz),4.79-4.70(1H,m),4.60-4.54(2H,m),3.93(0.7H,s),3.90(2.3H,s)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost:
-193.48(0.77F,ddd,J=46.7,15.9,6.1Hz),-202.59(0.23F,ddd,J=47.1,24.4,11.2Hz)
(6)
Smeša (2S,3S,4S)-2-bromo-3-((2,4-dihlorofenil)karboniloksi)-4-fluoro-5-oksopentil = 2,4-dihlorobenzoata i njegovog vodenog adukta je dobijena u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao ona iz primera 1(4), sa izuzekom da je reakcija izvođena na 70°C tokom 6 sati.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
9.84(1H,d,J=6.0Hz),7.90-7.82(2H,m),7.50-7.45(2H,m),7.34-7.27(2H,m),5.89-4.05(5H,m)<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost: -209.92(1F,ddd,J=46.5,20.6,5.7Hz)
(7)
((2R,3S,4S)-3-((2,4-dihlorofenil)karboniloksi)-4-fluoro-5-hidroksitiolan-2 -il)metil = 2,4-dihlorobenzoat je dobijen u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao onaj iz primera 1(5), sa izuzetkom da je reakcija izvođena tokom 4 sata.
11
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.93-7.78(2H,m),7.50-7.44(2H,m),7.35-7.30(2H,m),6.01-5.95(0.59H,m),5.84(0.41H,dt,11.6,4.3Hz),5.63(0.41H,dd,J=6.0,6.0Hz),5.49(0.59H,dd,J=7.8,3 .8Hz),5.37-5.36(0.21H,m),5.26-5.23(0.50H,m),5.13-5.10(0.29H,m),4.71-4.58(1.2H,m),4.53-4.43(0.8H,m),4.20-4.16(0.41H,m),3.74(0.59H,dd,J=12.2,6.7Hz),2.84(0.59H,dd,J=5.5,1.2Hz),2.56(0.41H,d,J=9.0 Hz)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost:
-183.85(0.41F,dd,J=47.1,11.1Hz),-192.53(0.59F,ddd,J=51.2,11.3,4.9Hz)
(8)
((2R,3S,4S,5R)-5-acetiloksi-3-((2,4-dihlorofenil)karboniloksi)-4-fluorotiolan-2-il)metil = 2,4-dihlorobenzoat je dobijen u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao onaj iz primera 10(8).
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.79(2H,d,J=8.4Hz),7.46(2H,dd,J=22.8,2.0Hz),7.27(2H,ddd,J=30.4,8.4,2.0Hz),6.16(1H,d,J=4 .4Hz),6.03-5.98(1H,m),5.29(1H,ddd,J=50.6,8.8,4.6Hz),4.40(1H,ddd,J=7.06,11.4,6.4Hz),3.73(1H,dd,J=1 3.6,6.4Hz),2.15(3H,s)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost: -192.62(1F,dd,J=50.6,11.5Hz)
Primer 16
[0440]
(1)
2.2 g (2R,3R,4S)-4-fluoro-2-(hidroksimetil)-5-metoksioksolan-3-ola je rastvoreno u 26.4 mL piridina, i 6.1 g 4-nitrobenzoil hlorida je zatim dodato dobijenom rastvoru pri hlađenju na ledu. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Posle toga, etil acetat je dodat reakcionoj smeši. Tako dobijena smeša je oprana dva puta vodom, i zatim sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida jedanput, i zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon toga, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Etil acetat je dodat dobijenom ostatku, i čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, kako bi se dobilo 4.0 g ((2R,3R,4S)-4-fluoro-5-metoksi-3-((4-nitrofenil)karboniloksi)oksolan-2-il)metil = 4-nitrobenzoata u obliku bele čvrste supstance.
<1>H-NMR(DMSO-d6)δ vrednost:
8.38(4H,d,J=8.6Hz),8.25(2H,d,J=8.9Hz),8.22(2H,d,J=8.9Hz),5.72(1H,td,J=11.5,5.8Hz),5.52( 1H,ddd,J=51.6,6.5,4.4Hz),5.16(1H,d,J=4.3Hz),4.70(1H,d,J=7.9Hz),4.54-4.50(2H,m),3.35(3H,s)
(2)
((2R,3R,4S)-4-fluoro-5-hidroksi-3-((4-nitrofenil)karboniloksi)oksolan-2-il) metil = 4-nitrobenzoat je dobijen u obliku bele čvrste supstance na isti način kao onaj iz primera 10(2).
<1>H-NMR(DMSO-d6)δ vrednost:
8.39(2H,d,J=5.9Hz),8.36(2H,d,J=5.9Hz),8.21(2H,d,J=5.9Hz),8.19(2H,d,J=5.9Hz),5.53(1H,d, J=10.9Hz),5.43(1H,dd,J=23.1,5.0Hz),5.18(1H,d,J=49.2Hz),4.67(3H,tdd,J=19.2,9.9,4.0Hz),3.
31(1H,s)
(2R,3R,4R)-3-((4-nitrofenil)karboniloksi)-4-fluoro-2-hidroksi-5-(metoksii mino)pentil = 4-nitrobenzoat je dobijen u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao onaj iz primera 1(1).
<1>H-NMR(DMSO-d6)δ vrednost:
8.33(2H,d,J=2.3Hz),8.30(2H,d,J=2.6Hz),8.17(2H,d,J=4.6Hz),8.14(2H,t,J=3.8Hz),7.63(1H,dd ,J=8.3,5.9Hz),6.20(1H,dd,J=22.0,7.1Hz),6.10(1H,d,J=6.6Hz),5.46(1H,dd,J=24.9, 8.4Hz),4.40(2H,dt,J=14.0,4.8Hz),3.86(1H,s),3.71(3H,s)
(4)
(2R,3R,4R)-3-((4-nitrofenil)karboniloksi)-4-fluoro-5-(metoksiimino)-2-(((2,4,5-trihlorofenil)sulfonil)oksi)pentil = 4-nitrobenzoat je dobijen u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao onaj iz primera 7(1).
<1>H-NMR(DMSO-d6)δ vrednost:
8.36(2H,d,J=5.0Hz),8.33(2H,d,J=5.0Hz),8.23(0.75H,s),8.22(0.25H,s),8.18(0.75H,s),8.15(0.2 5H,s),8.11-8.06(4H,m),7.71(0.25H,dd,J=8.1,5.8Hz),7.51(0.75H,dd,J=8.9,5.6Hz),7.00(0.25H,dd,J=11.6,4 .6Hz),6.14(0.25H,dd,J=45.2,4.3Hz),5.75-
11
5.67(1.50H,m),4.85(1H,dd,J=12.4,3.1Hz),4.68(2H,dt,J=26.4,9.1Hz),3.79(0.75H,s),3.75(2.25 H,s)
(5)
(2S,3S,4R)-3-((4-nitrofenil)karboniloksi)-2-bromo-4-fluoro-5-(metoksiimin o)pentil = 4-nitrobenzoat je dobijen u obliku bele čvrste supstance na isti način kao onaj iz primera 7(2).
<1>H-NMR(DMSO-d6)δ vrednost:
8.39(2H,d,J=8.9Hz),8.34(2H,d,J=8.9Hz),8.20(2H,d,J=8.9Hz),8.13(2H,d,J=8.9Hz),7.78(0.2H, t,J=6.4Hz),7.64(0.8H,dd,J=7.6,5.0Hz),5.92-5.88(1H,m),5.35(1H,dt,J=46.0,7.3Hz),5.15(1H,dt,J=11.3,4.0Hz),4.72(2H,dt,J=20.0,8.8Hz),3.
84(0.6H,s),3.63(2.4H,s)
(6)
Smeša (2S,3S,4S)-3-((4-nitrofenil)karboniloksi)-2-bromo-4-fluoro-5-oksopentil= 4-nitrobenzoata i njegovog vodenog adukta je dobijen u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao onaj iz primera 1(4).
<1>H-NMR(DMSO-d6)δ vrednost:
9.67(1H,d,J=8.3Hz),8.38(2H,d,J=6.9Hz),8.34(2H,d,J=8.9Hz),8.21(2H,d,J=8.9Hz),8.12(2H,d, J=8.9Hz),6.55(1H,dd,J=21.3,6.4Hz),5.61(1H,dd,J=45.4,4.8Hz),4.79(2H,ddd,J=42.4,21.1,8.8 Hz),4.59-4.40(1H,m)
Primer 17
[0441]
(1)
4.0 g (2R,3R,4S)-4-fluoro-2-(hidroksimetil)-5-metoksioksolan-3-ola je rastvoreno u 40 mL piridina, i 10.1 g 2-naftoil hlorida je zatim dodato dobijenom rastvoru pri hlađenju na ledu. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Posle toga, voda i etil acetat su dodati reakcionoj smeši. Organski sloj je frankcionisan, i opran je sa 1 mol/L hlorovodonične kiseline tri puta, i zatim jedanput sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon toga, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (etil acetat/heksan = 1/9 u 5/5), kako bi se dobilo 5.7 g ((2R,3R,4S)-4-fluoro-5-metoksi-3-((2-naftoiloksi)oksolan-2-il)metil = 2-naftoata u obliku bele čvrste supstance.
<1>H-NMR(DMSO-d6)δ vrednost:
8.67(1H,s),8.63(1H,s),8.14(1H,d,J=7.9Hz),8.07-8.00(6H,m),7.69-7.59(5H,m),5.55(1H,dd,J=23.9,4.8Hz),5.38(1H,d,J=18.2Hz),5.28(1H,d,J=20.5Hz),4.76-4.68(3H,m),3.42(3H,s)
(2)
((2R,3R,4S)-4-fluoro-5-hidroksi-3-((2-naftoil)oksi)oksolan-2-il)metil = 2-naftoat je dobijen u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao onaj iz primera 10(2).
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
11
8.63(2H,d,J=7.3Hz),8.10-8.03(2H,m),7.90(6H,m),7.56(4H,m),5.76(1H,d,J=10.9Hz),5.61(1H,dd,J=22.1,4.3Hz),5.27(1H ,d,J=49.2Hz),4.83(2H,dt,J=11.7,4.0Hz),4.72(1H,dd,J=12.9,6.3Hz),3.09(1H,s)
(3)
(2R,3R,4R)-4-fluoro-2-hidroksi-5-(metoksiimino)-3-(2-naftoiloksi)pentil = 2-naftoat je dobijen u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao onaj iz primera 1(1).
<1>H-NMR(DMSO-d6)δ vrednost:
8.33(2H,d,J=2.3Hz),8.30(2H,d,J=2.6Hz),8.17(2H,d,J=4.6Hz),8.14(2H,t,J=3.8Hz),7.63(1H,dd ,J=8.3,5.9Hz),6.20(1H,dd,J=22.0,7.1Hz),6.10(1H,d,J=6.6Hz),5.46(1H,dd,J=24.9,8.4Hz),4.40( 2H,dt,J=14.0,4.8Hz),3.86(1H,s),3.71(3H,s)
(4)
(2R,3R,4R)-4-fluoro-5-(metoksiimino)-3-(2-naftoiloksi)-2-(((2,4,5-trihlor ofenil)sulfonil)oksi)pentil = 2-naftoat je dobijen u obliku bele čvrste supstance na isti način kao onaj iz primera 7(1).
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.61(1H,s),8.49(1H,s),8.09(0.3H,s),8.08(0.7H,s),8.03-7.83(8H,m),7.65-7.53(4H,m),7.47(0.7H,t,J=6.8Hz),7.32(0.3H,s),6.89(0.3H,dd,J=11.1,4.5Hz),6.11(0.7H,ddd,J=
11
26.3,5.7,2.7Hz),5.92(1H,dq,J=22.9,3.0Hz),5.57(1H,dq,J=16.0,3.1Hz),5.48(1H,dq,J=20.2,3.2 Hz),4.84(1H,ddd,J=12.6,7.9,3.0Hz),4.67(1H,dd,J=12.9,6.3Hz),3.94(0.9H,s),3.86(2.1H,s) (5)
(2S,3S,4R)-2-bromo-4-fluoro-5-(metoksiimino)-3-(2-naftoiloksi)pentil = 2-naftoat je dobijen u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao onaj iz primera 7(2).
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.67(0.2H,s),8.61(0.8H,s),8.57(0.2H,s),8.11(0.8H,t,J=4.3Hz),8.04(1H,dd,J=8.6,1.7Hz),7.92-7.87(7H,m),7.61-7.54(5H,m),6.93(0.2H,dd,J=11.2,4.6Hz),6.04(0.8H,dq,J=21.1,3.1Hz),5.92(1H,dq,J=16.8,3.0 Hz),5.61(1H,dt,J=46.7,6.2Hz),4.88-4.82(1H,m),4.78-4.66(2H,m),3.89(2.4H,s),3.86(0.6H,s) (6)
Smeša (2S,3S,4S)-2-bromo-4-fluoro-3-(2-naftoiloksi)-5-oksopentil = 2-naftoata i njegovog vodenog adukta je dobijena u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao ona iz primera 1(4).
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
11
9.88(1H,d,J=6.3Hz),8.60(2H,d,J=14.5Hz),8.02(2H,td,J=8.8,1.8Hz),7.92-7.84(5H,m),7.59-7.51(5H,m),5.95(1H,dt,J=21.4,3.8Hz),5.56(1H,d,J=4.0Hz),5.41(1H,d,J=4.0Hz),4.81-4.69(2H,m)
(7)
((2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-5-hidroksi-3-((2-naftoil)oksi)tiolan-2-il)metil = 2-naftoat je dobijen u obliku bele čvrste supstance na isti način kao onaj iz primera 1(5).
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.58(1H,d,J=20.8Hz),8.49(1H,d,J=13.5Hz),8.05(0.5H,dd,J=8.6,1.7Hz),7.97(1H,dt,J=8.3,2.1H z),7.90-7.82(4H,m),7.71(2H,td,J=13.8,5.9Hz),7.60-7.46(4H,m),7.38(0.5H,t,J=7.6Hz),6.23-6.14(0.5H,m),5.96-5.91(0.5H,m),5.67(0.5H,d,J=10.6Hz),5.42(0.5H,dt,J=32.3,3.1Hz),5.32(0.5H,t,J=6.4Hz),5.19( 0.5H,dd,J=7.3,4.0Hz),4.75-4.67(1H,m),4.62(1H,dd,J=14.5,6.3Hz),4.34(0.5H,dd,J=7.8,4.1Hz),3.88(0.5H,dd,J=13.4,6.1Hz ),3.05(0.5H,s), 2.67(0.5H,s)
(8)
((2R,3S,4S,5R)-5-acetiloksi-4-fluoro-3-((2-naftoil)oksi)tiolan-2-il)metil = 2-naftoat je dobijen u obliku bele čvrste supstance na isti način kao onaj iz primera 10(8).
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.60(0.35H,s),8.58(0.35H,s),8.53(0.65H,s),8.42(0.65H,s),8.03(0.70H,d,J=8.6Hz),7.94(1.30H, ddd,J=13.2,8.6,1.7Hz),7.87-7.47(9.35H,m),7.35(0.65H,t,J=6.9Hz),6.19-6.08(2H,m),5.56-
11
5.28(1H,m),4.75(0.70H,dd,J=11.4,7.1Hz),4.60(1.30H,t,J=8.1Hz),4.24-4.21(0.35H,m),3.88(0.65H,q,J=6.8Hz),2.16(1.05H,s),2.16(1.95H,s)
(9)
((2R,3S,4S,5R)-5-bromo-4-fluoro-3-((2-naftoil)oksi)tiolan-2-il)metil = 2-naftoat je dobijen u obliku bele čvrste supstance na isti način kao onaj iz primera 1(7).
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.65(2H,d,J=27.6Hz),8.11-7.80(8H,m),7.64-7.47(4H,m),5.96(0.5H,brs),5.91(0.5H,brs) ,5.82(0.5H,brs),5.78(0.5H,brs),5.74(0.5H,brs),5.66(0.5H,brs),4.76-4.62(2H,m),4.48-4.42(1H,m)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost: -163.66(1F,dd,J=48.0,14.5Hz)
(10)
((2R,3S,4S,5R)-5-(4-acetamido-2-okso-1,2-dihidropirimidin-1-il)-4-fluoro-3-( (2-naftoil)oksi)tiolan-2-il)metil = 2-naftoat je dobijen u obliku bele čvrste supstance na isti način kao onaj iz primera 22(2).
m/z(ESI-pozitivna):664.6[M+H]<+>
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost: -195.71(1F,ddd,J=49.6,22.7,9.0Hz)
(11)
11
(2R,3 S,4S,5R)-3-hidroksi-2-hidroksimetil-5-(4-amino-2-okso-1,2-dihidropirimidin-1-il)-4-fluorotiolan je dobijen na isti način kao onaj iz primera 1(8).
Primer 18
(1)
2.5 g (2R,3R,4S)-4-fluoro-2-(hidroksimetil)-5-metoksioksolan-3-ola je rastvoreno u 25 mL piridina, i 7.2 g 4-fenilbenzoil hlorida je zatim dodato dobijenom rastvoru pri hlađenju na ledu. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Posle toga, etil acetat je dodat reakcionoj smeši. Tako dobijena smeša je oprana sa vodom dva puta, i onda sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida jedanput, i zatim je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon toga, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (etil acetat/heksan = 1/9 u 6/4), kako bi se dobilo 3.3 g ((2R,3R,4S)-3-(((1,1'-bifenil)-4-karbonil)oksi)-4-fluoro-5-metoksioksolan-2-il)metil = (1,1'-bifenil)-4-karboksilata u obliku bele čvrste supstance.
<1>H-NMR(DMSO-d6)δ vrednost:
8.05(4H,dd,J=8.4,1.8Hz),7.86(2H,d,J=8.6Hz),7.82(2H,d,J=8.6Hz),7.76-7.72(4H,m),7.50-7.45(6H,m),5.48(1H,dd,J=23.8,5.0Hz),5.34(1H,d,J=9.6Hz),5.24(1H,d,J=28.7Hz),4.71-4.59(3H,m),3.40(3H,s)
(2)
12
((2R,3R,4S)-3-(((1,1'-bifenil)-4-karbonil)oksi)-4-fluoro-5-hidroksioksolan-2-il)metil = (1,1'-bifenil)-4-karboksilat je dobijen u obliku bele čvrste supstance na isti način kao onaj iz primera 10(2).
<1>H-NMR(DMSO-d6)δ vrednost:
8.06(4H,t,J=8.6Hz),7.86(2H,d,J=8.6Hz),7.81(2H,d,J=8.6Hz),7.77-7.72(4H,m),7.52-7.45(6H,m),7.07(1H,dd,J=4.0,2.6Hz),5.54(1H,dd,J=10.6,4.3Hz),5.44(1H,dd,J=23.4,4.6Hz),5.
15(1H,d,J=49.9Hz),4.68-4.58(3H,m)
(3)
(2R,3R,4R)-3-(((1,1'-bifenil)-4-karbonil)oksi)-4-fluoro-2-hidroksi-5-(meto ksiimino)pentil = (1,1'-bifenil)-4-karboksilat je dobijen u obliku bele čvrste supstance na isti način kao onaj iz primera 1(1).
<1>H-NMR(DMSO-d6)δ vrednost:
8.09-7.98(4H,m),7.88-7.68(8H,m),7.50-7.44(6H,m),7.12(0.3H,dd,J=10.6,4.6Hz),6.06(1.7H,ddd,J=32.5,14.2,5.6Hz),5.54(2H,tt,J=39.1 ,7.7Hz),5.15(0.3H,d,J=48.9Hz),4.69-4.57(0.7H,m),4.41-4.26(2H,m),3.88(0.9H,s),3.75(2.1H,s)
(4)
(2R,3R,4R)-3-(((1,1'-bifenil)-4-karbonil)oksi)-4-fluoro-5-(metoksiimino)-2 -(((2,4,5-trihlorofenil)sulfonil)oksi)pentil = (1,1'-bifenil)-4-karboksilat je dobijen u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao onaj iz primera 7(1).
<1>H-NMR(DMSO-d6)δ vrednost:
8.14(1H,s),8.05(2H,dd,J=19.7,11.1Hz),7.97(1H,s),7.81(8H,m),7.50(8H,m),7.20(0.5H,dd,J=1 1.2,4.6Hz),6.09(0.5H,dq,J=48.2,3.1Hz),5.86(1H,dt,J=23.1,3.8Hz),5.68(2H,tt,J=29.9,9.4Hz),4.
70(2H,dt,J=27.4,9.7Hz),3.79(3H,s)
(5)
(2S,3S,4R)-3-(((1,1'-bifenil)-4-karbonil)oksi)-2-bromo-4-fluoro-5-(metoksi imino)pentil = (1,1'-bifenil)-4-karboksilat je dobijen u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao onaj iz primera 7(2).
<1>H-NMR(DMSO-d6)δ vrednost:
8.10-8.01(2H,m),7.95(1H,d,J=8.6Hz),7.88-7.83(3H,m),7.80(1H,d,J=6.6Hz),7.68(5H,m),7.47(6H,m),6.01-5.93(1H,m),5.46(1H,dt,J=47.4,6.9Hz),5.05(1H,t,J=45.2Hz),4.71(3H,ddd,J=25.6,14.5,7.8Hz), 3.86(3H,s)
(6)
Smeša (2S,3S,4S)-3-(((1,1'-bifenil)-4-karbonil)oksi)-2-bromo-4-fluoro-5-oksopentil = (1,1'-bifenil)-4-karboksilata i njegovog vodenog adukta je dobijena u obliku bele čvrste supstance na isti način kao ona iz primera 1(4).
<1>H-NMR(DMSO-d6)δ vrednost:
9.69(1H,d,J=9.9Hz),8.06(2H,m),8.00(2H,d,J=7.3Hz),7.86(2H,dd,J=8.6,2.6Hz),7.77(2H,dd,J= 8.4,4.1Hz),7.70(3H,d,J=12.6Hz),7.53-7.43(7H,m),6.55(1H,dd,J=20.1,5.9Hz),6.06(1H,ddd,J=22.1,5.0,3.3Hz),5.82(1H,dq,J=14.9,4.0 Hz),5.01-4.95(1H,m),4.77-4.67(1H,m)
(7)
((2R,3S,4S)-3-(((1,1'-bifenil)-4-karbonil)oksi)-4-fluoro-5-hidroksitiolan-2-il)metil = (1,1'-bifenil)-4-karboksilat je dobijen u obliku bele čvrste supstance na isti način kao onaj iz primera 1(5).
<1>H-NMR(DMSO-d6)δ vrednost:
12
8.04(2H,dd,J=8.6,2.3Hz),7.87(2H,t,J=8.4Hz),7.79(2H,dd,J=8.6,3.0Hz),7.71-7.67(2H,m),7.63-7.39(10H,m),6.84(1H,dd,J=6.1,1.8Hz),6.09(0.5H,dt,J=14.2,5.9Hz),5.76(0.5H,dd,J=14.5,6.9H z),5.66(0.5H,dt,J=14.4,5.4Hz),5.39-5.30(1H,m),5.18(0.5H,dt,J=17.2,5.1Hz),4.48(2H,ddd,J=29.3,15.8,9.3Hz),4.18(0.5H,dd,J=12.
9,7.3Hz),3.83(0.5H,dd,J=13.2,7.3Hz)
(8)
((2R,3S,4S)-3-(((1,1'-bifenil)-4-karbonil)oksi)-5-acetiloksi-4-fluorotiolan-2-il)metil = (1,1'-bifenil)-4-karboksilat je dobijen u obliku bele čvrste supstance na isti način kao onaj iz primera 10(8).
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.11(0.5H,d,J=8.6Hz),8.07(2H,d,J=8.6Hz),7.98(1.5H,d,J=8.6Hz),7.67-7.38(14H,m),6.25(0.25H,t,J=6.9Hz),6.14(1.5H,tt,J=10.7,3.7Hz),5.89(0.25H,td,J=8.5,4.2Hz),5 .42(0.25H,ddd,J=48.0,4.0,2.6Hz),5.33(0.75H,ddd,J=50.7,9.1,4.5Hz),4.69(1H,dd,J=11.4,6.8H z),4.54(1H,dd,J=10.9,6.6Hz),4.15(0.25H,ddd,J=13.2,6.8,2.1Hz),3.79(0.75H,q,J=6.8Hz),2.17( 2.25H,d,J=2.3Hz),2.14(0.75H,s)
(9)
((2R,3S,4S,5R)-3-(((1,1'-bifenil)-4-karbonil)oksi)-5-bromo-4-fluorotiolan-2-il)metil = (1,1'-bifenil)-4-karboksilat je dobijen u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao onaj iz primera 1(7).
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.14(2H,dd,J=21.0,8.4Hz),7.69-7.37(16H,m),5.89-5.70(0.5H,m),5.84-5.82(0.5H,m),5.78-5.77(0.5H,m),5.75(0.5H,brs),5.71(0.5H,brs),5.62-5.61(0.5H,m),4.70-4.56(2H,m),4.40-4.34(1H,m)
<19>F-NMR(282.37MHz,CDCl3)δ vrednost: -163.62(lF,dd,J=48.9,14.3Hz)
(10)
Korišćenjem metilen hloridnog rastvora ((2R,3S,4S,5R)-3-(((1,1'-bifenil)-4-karbonil)oksi)-5-bromo-4-fluorotiolan-2-il)metil = (1,1'-bifenil)-4-karboksilata, ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-acetamido-2-okso-1,2-dihidropirimidin-1-il)-4-fluoro-3-(((1,1'-b ifenil)-4-karbonil)oksi)tiolan-2-il)metil = (1,1'-bifenil)-4-karboksilat je dobijen u obliku bele čvrste supstance na isti način kao onaj iz primera 22(2).
m/z(ESI-pozitivna):612.6[M+H]<+>
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost: -195.70(1F,ddd,J=49.6,22.7,9.0Hz)
(11)
12
(2R,3S,4S,5R)-3-hidroksi-2-hidroksimetil-5-(4-amino-2-okso-1,2-dihidropirimidin-1-il)-4-fluorotiolan je dobijen na isti način kao onaj iz primera 1(8).
Primer 19
[0443]
(1)
((2R,3R,4S)-3-(2,2-dimetilpropioniloksi)-4-fluoro-5-metoksioksolan-2-il)metil = trimetilacetat je dobijen u obliku bele čvrste supstance na isti način kao onaj iz primera 10(1), sa izuzetkom da je vreme reakcije podešeno na 2 sata.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
5.11-5.04(2H,m),4.80(1H,d,J=47.6Hz),4.42(1H,dd,J=12.0,3.6Hz),4.27(1H,dd,J=12.0,4.4Hz),4.17( 1H,m),3.39(3H,s),1.21(18H,m)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost: -190.55(lF,ddd,J=49.5,23.0,10.5Hz)
(2)
12
((2R,3R,4S)-3-(2,2-dimetilpropioniloksi)-4-fluoro-5-hidroksioksolan-2-il)metil = trimetilacetat je dobijen u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao onaj iz primera 10(2).
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
5.57(1H,dd,J=10.4,4.0Hz),5.11(1H,dd,J=22.0,3.6Hz),4.92(1H,d,J=49.6Hz),4.42-4.35(2H,m),4.27-4.23(1H,m),2.96(1H,dd,J=11.8,3.2Hz),1.21(9H,s),1.20(9H,s)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost: -190.09(1F,ddd,J=49.8,22.6,11.2,Hz)
(3)
(2R,3R,4R)-3-(2,2-dimetilpropioniloksi)-4-fluoro-2-hidroksi-5-(metoksiimino)pentil = trimetilacetat je dobijen u obliku bele čvrste supstance na isti način kao onaj iz primera 1(1).
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.29(0.73H,dd,J=8.1,6.4Hz),6.75(0.27H,dd,J=11.3,4.6Hz),5.91(0.27H,ddd,J=46.5,4.6,1.8Hz), 5.43(0.73H,ddd,J=45.3,6.4,2.3Hz),5.38(0.27H,ddd,J=28.6,8.7,1.8Hz),4.74(0.73H,ddd,J=25.7, 8.8,2.4Hz),4.27-3.91(3H,m),3.91(0.80H,s),3.88(2.20H,s),2.78(0.73H,d,J=6.4Hz),2.73(0.27H,d,J=6.4Hz),1.23( 9H,s),1.22(9H,s)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost:
-201.5(0.7F,ddd,J=43.5,23.8,6.2Hz),-208.1(0.3F,ddd,J=46.5,28.7,11.6Hz)
(4)
12
(2R,3R,4R)-5-(2,2-dimetilpropioniloksi)-2-fluoro-1-(metoksiimino)-4-(((2, 4,5-trihlorobenzen)sulfonil)oksi)pentan-3-il = trimetilacetat je dobijen u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao onaj iz primera 7(1).<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.16(1H,s),7.69(1H,s),7.22(0.67H,dd,J=7.8,6.4Hz),6.64(0.33H,dd,J=11.3,4.4Hz),5.73-5.67(0.33H,m),5.63-5.60(0.33H,m),5.36(0.67H,ddd,J=51.9,6.4,3.6),5.38-5.35(0.34H,m),5.19-5.53(1H,m),5.13-5.09(0.33H,m),4.44-4.40(1H,m),4.21-4.16(1H,m),3.90(2.01H,s),3.89(0.99H,s),1.19(9H,s),1.17(9H,s)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost:
-199.40(0.71F,ddd,J=48.0,26.2,8.0Hz),-206.33(0.29F,ddd,J=49.9,30.1,12.4Hz)
(5)
(2S,3S,4R)-2-bromo-3-(2,2-dimetilpropioniloksi)-4-fluoro-5-(metoksiimino )pentil = trimetilacetat je dobijen u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao onaj iz primera 7(2).
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.38(0.83H,dd,J=6.5,6.5Hz),6.75(0.17H,dd,J=11.2,4.7),5.85(0.17H,ddd,J=47.4,4.7,3.0),5.64( 0.17H,m),5.37-5.47(2.25H,m),5.23(0.41H,m),4.57-4.18(2H,m),3.91(2.49H,s),3.89(0.51H,s),1.27(9H,s),1.23(9H,s)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost:
-194.50(0.84F,ddd,J=46.6,16.6,6.6Hz),-203.81(0.16F,ddd,J=47.3,25.7,11.2Hz)
(6)
12
Smeša (2S,3 S,4S)-2-bromo-3-(2,2-dimetilpropioniloksi)-4-fluoro-5-oksopentil = trimetilacetata i njegovog vodenog adukta je dobijena u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao onaj iz primera 1(4), sa izuzetkom da je reakcija izvođena na 60°C tokom 8 sati.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost: 9.72(1H,d,J=6.6Hz),5.58-4.56(5H,m),1.27-1.23(18H,m)<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost: -210.77(1F,ddd,J=46.8,20.9,6.5Hz)
(7)
((2R,3S,4S)-3-(2,2-dimetilpropioniloksi)-4-fluoro-5-hidroksitiolan-2-il)metil = trimetilacetat je dobijen u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao onaj iz primera 1(5).
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
5.62-5.44(1.5H,m),5.41(0.5H,m),5.16(0.25H,m),506-5.03(0.5H,m),4.94-4.90(0.25H,m),4.38-4.28(1H,m),4.16-4.10(1H,m),3.85(0.5H,dd,J=7.4,7.4),3.42(0.5H,dd,J=13.1,5.7),2.97(0.5H,brs),2.46(0.5H,brs), 1.23-1.21(18H,m)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost:
-184.20(0.54F,ddd,J=47.1,11.1,11.1Hz),-193.48(0.46F,ddd,J=51.8,10.9,5.4Hz)
(8)
14 mg anhidrida sirćetne kiseline je dodato rastvoru 40 mg ((2R,3S,4S)-3-(2,2-dimetilpropioniloksi)-4-fluoro-5-hidroksitiolan-2-il)metil = trimetilacetata, 0.3 mg dimetilaminopiridina i 19 mg 2-pikolina u 1.0 mL tetrahidrofurana na temperaturi od 10°C ili niže, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Posle toga, etil acetat je dodat reakcionoj smeši, i tako dobijena smeša je sukcesivno oprana sa zasićenim
12
vodenim rastvorom natrijum hlorida, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida. Nakon toga, organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i rastvarač je zatim uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni, kako bi se dobilo 44 mg ((2R,3S,4S)-5-acetiloksi-3-(2,2-dimetilpropioniloksi)-4-fluorotiolan-2-il)metil = trimetilacetata u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
6.14(0.41H,dd,J=13.8,2.1Hz),6.10(0.59H,d,J=4.5),5.64(0.59H,ddd,J=16.5,9.0,7.7),5.43(0.41 H,ddd,J=12.2,3.4,3.4),5.18(0.41H,ddd,J=47.4,3.4,2.1),5.10(0.59H,ddd,J=50.8,9.
0,4.5),4.36(0.59H,dd,J=11.5,4.7),4.23(0.41H,dd,J=11.2,7.4),4.12-4.07(1H,m),3.78(0.41H,m),3.42(0.59H,ddd,J=7.7,4.7,4.7),2.16(1.77H,s),2.10(1.23H,s),1.25(5 .31H,s),1.23(3.69H,s),1.21(5.31H,s),1.20(3.96H,s)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost:
-187.09(0.44F,ddd,J=50.5, 13.9, 13.9Hz),-192.57(0.56F,dd,J=50.9,11.8Hz)
Primer 20
[0444]
(1)
((2R,3R,4S)-3-((3,5-dimetilfenil)karboniloksi)-4-fluoro-5-metoksioksolan-2-il)metil = 3,5-dimetilbenzoat je dobijen u obliku bele čvrste supstance na isti način kao onaj iz primera 10(1), sa izuzetkom da je vreme reakcije podešeno na 1 sat.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.67-7.64(4H,m),7.22-7.17(2H,m),5.46(1H,dd,J=23.8,4.8Hz),5.22-5.03(2H,m),4.70(1H,dd,J=12.0,4.0Hz),4.62(1H,dd,J=12.0,4.8Hz),4.52-4.49(1H,m),3.46(3H,s),2.36(6H,s),2.32(6H,s)
1
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost: -190.21(1F,ddd,J=49.1,23.1,10.7Hz)
(2)
((2R,3R,4S)-3-((3,5-dimetilfenil)karboniloksi)-4-fluoro-5-hidroksioksolan-2-il)metil = 3,5-dimetilbenzoat je dobijen u obliku bele čvrste supstance na isti način kao onaj iz primera 10(2).
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.68(2H,s),7.65(2H,s),7.22(1H,s),7.17(1H,s),5.69(1H,dd,J=10.4,3.8Hz),5.46(1H,dd,J=21.8,3.
8Hz),5.16(1H,d,J=49.2Hz),4.71-4.69(3H,m),2.36(6H,s),2.32(6H,s)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost: -190.45(1F,dddd,J=49.3,22.3,10.9,2.4Hz)
(3)
(2R,3R,4R)-3-((3,5-dimetilfenil)karboniloksi)-4-fluoro-2-hidroksi-5-(met oksiimino)pentil = 3,5-dimetilbenzoat je dobijen u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao onaj iz primera 1(1).
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.67(2H,s),7.62(2H,s),7.40(0.80H,dd,J=6.8,6.8Hz),7.23(1H,s),7.20(1H,s),6.84(0.20H,dd,J=1 1.1,4.6Hz),6.06(0.20H,ddd,J=46.4,4.6,2.0Hz),5.70(0.20H,ddd,J=28.5,8.2,1.9Hz) ,5.57(0.80H,ddd,J=45.2,6.8,2.4Hz),5.43(0.80H,ddd,J=26.0,8.4,2.4Hz),4.60-4.51(1H,m),4.48-
1 1
4.34(2H,m),3.92(0.60H,s),3.84(2.40H,s),3.03(0.80H,d,J=6.2Hz),2.98(0.20H,d,J=13.7Hz),2.3 6(6H,s),2.35(6H,s)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost:
-200.07(0.86F,ddd,J=45.3,26.0,7.0Hz),-207.47(0.14F,ddd,J=46.3,28.4,4.6Hz)
(4)
(2R,3R,4R)-1-((3,5-dimetilfenil)karboniloksi)-4-fluoro-5-(metoksiimino)-2-(((2,4,5-trihlorobenzen)sulfonil)oksi)pentan-3-il = 3,5-dimetilbenzoat je dobijen u obliku bele čvrste supstance na isti način kao onaj iz primera 7(1).
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.05(1H,s),7.65(2H,s),7.51(2H,s),7.41(1H,dd,J=6.6,6.6Hz),7.37(1H,s),7.23(1H,s),7.20(1H,s), 5.78(1H,ddd,J=23.2,6.1,3.0Hz),5.52-5.50(0.50H,m),5.44-5.38(1.50H,m),4.67(1H,dd,J=12.8,2.9Hz),4.53(1H,dd,J=12.9,6.2Hz),3.87(3H,s),2.36(12H,m, )
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost: -196.79(lF,ddd,J=45.7,23.3,6.7Hz)
(5)
1 2
(2S,3S,4R)-2-bromo-3-((3,5-dimetilfenil)karboniloksi)-4-fluoro-5-(metoks iimino)pentil = 3,5-dimetilbenzoat je dobijen u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao onaj iz primera 7(2).
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.72(2H,s),7.65(2H,s),7.48(1H,dd,J=6.4,6.4Hz),7.23(1H,s),7.20(1H,s),5.80-5.75(1H,m),5.53(1H,ddd,J=46.8,6.4,6.2Hz),4.76-4.69(1H,m),4.63-4.56(2H,m),3.89(3H,s),2.40(6H,s),2.35(6H,s)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost: -193.60(1F,ddd,J=46.7,17.3,6.2Hz)
(6)
Smeša (2S,3S,4S)-2-bromo-3-((3,5-dimetilfenil)karboniloksi)-4-fluoro-5-oksopentil = 3,5-dimetilbenzoata i njegovog vodenog adukta je dobijena u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao ona iz primera 1(4), sa izuzetkom da je reakcija izvođena na 60°C tokom 11 sati.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
9.82(1H,d,J=6.3Hz),7.65(2H,s),7.29(2H,s),7.23(1H,s),7.20(1H,s),5.82(1H,ddd,J=21.7,3.5,3.5 Hz),5.41(1H,dd,J=46.9,3.5,Hz),4.61-4.19(3H,m),2.37-2.34(12H,m)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost: -210.09(1F,ddd,J=46.8,21.9,6.7Hz)
1
((2R,3S,4S)-3-((3,5-dimetilfenil)karboniloksi)-4-fluoro-5-hidroksitiolan-2-il)metil = 3,5-dimetilbenzoat je dobijen u obliku žutog uljanog proizvoda na isti način kao onaj iz primera 1(5).
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.65(1H,s),7.61(1H,s),7.59(1H,s),7.57(1H,s),7.21(0.50H,s),7.19(0.50H,s),7.17(0.50H,s),7.12( 0.50H,s),6.07-6.00(0.50H,m),5.80(0.50H,ddd,J=12.4,2.5,2.5Hz),5.61(0.50H,ddd,J=9.3,9.3,6.1Hz),5.48-5.46(0.50H,m),5.37-5.36(0.25H,m),5.26-5.23(0.50H,m),5.14-5.11(0.25H,m),4.65-4.56(1.25H,m),4.48-4.46(0.75H,m),4.22-4.16(0.50H,m),3.77-3.72(0.50H,m),2.34-2.33(6H,m),2.32(3H,s),2.25(3H,s)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost:
-183.72(0.50F,ddd,J=47.7,12.0,12.0Hz),-192.40(0.50F,ddd,J=51.2,11.3,3.7Hz)
(8)
((2R,3S,4S)-5-acetiloksi-3-((3,5-dimetilfenil)karboniloksi)-4-fluorotiolan -2-il)metil = 3,5-dimetilbenzoat je dobijen u obliku žutog uljanog proizvoda na isti način kao onaj iz primera 19(8).
1 4
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.64-7.61(2.9H,m),7.53(1.1H,s),7.45(0.45H,s),7.19(0.55H,s),7.16(0.45H,s),7.08(0.55H,s),6.23(0.4 5H,dd,J=13.8,2.3Hz),6.16(0.55H,d,J=4.5Hz),6.05(0.55H,ddd,J=16.2,9.0,7.3Hz),5.82(0.45H,d dd,J=12.4,4.0,3.8Hz),5.38(0.45H,ddd,J=47.7,3.8,2.3Hz),5.29(0.55H,ddd,J=50.7,9.0,4.5Hz),4.
66-4.62(1H,m),4.54-4.41(1.55H,m),4.13-4.07(0.45H,m),2.34-2.31(9H,m),2.23(3H,m)2.17-2.13(3H,m)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost:
-187.11(0.5F,ddd,J=48.1,13.2,13.2Hz),-191.86(0.5F,dd,J=53.8,12.3Hz)
Primer 21
[0445]
(1)
((2R,3R,4S)-4-fluoro-5-metoksi-3-(metoksikarboniloksi)oksolan-2-il)metil = metilformat je dobijen u obliku bele čvrste supstance na isti način kao onaj iz primera 10(1), sa izuzetkom da je vreme reakcije podešeno na 5 sati.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
5.11(1H,d,J=10.0Hz),5.03-4.91(2H,m),4.50(1H,dd,J=11.6,7.2Hz),4.33(1H,dd,J=11.6,5.2Hz),4.31-4.29(1H,m),3.83(3H,s),3.81(3H,s),3.41(3H,s)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost: -191.20(1F,ddd,J=49.1,22.2,10.5Hz)
(2)
1
((2R,3R,4S)-4-fluoro-5-hidroksi-3-(metoksikarboniloksi)oksolan-2-il)metil = metilformat je dobijen u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao onaj iz primera 10(2).
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
5.59(0.84H,dd,J=10.0,3.6Hz),5.47-5.42(0.16H,m),5.20(0.16H,ddd,J=17.2,4.0,4.0Hz),5.02(0.84H.d,J=48.8Hz),5.05-4.98(16H,m),4.31-4.15(2H,m),4.36-4.32(1H,m),3.84(3H,s),3.80(3H,s),3.50(1H,brs)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost:
-191.10(0.88F,ddd,J=48.9,21.1,10.2Hz),-206.53(0.12F,ddd,J=51.2,16.9,6.0Hz)
(3)
(2R,3R,4R)-4-fluoro-2-hidroksi-5-(metoksiimino)-3-(metoksikarboniloksi)pentil = metilformat je dobijen u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao onaj iz primera 1(1).
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.42(0.78H,dd,J=6.8,6.8Hz),6.85(0.22H,dd,J=11.2,4.8Hz),5.91(0.22H,ddd,J=46.4,4.8,2.0Hz), 5.41(0.78H,ddd,J=45.2,6.8,2.8Hz),5.25-5.15(0.22H,m),5.00(0.78H,ddd,J=24.2,8.2,2.8Hz),4.52-4.19(3H,m),3.89(3H,s),3.83(3H,s),3.81(3H,s),3.08(1H,brs)<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost: -199.93(0.75F,ddd,J=45.2,24.3,4.9Hz),-207.93(0.25F,ddd,J=46.3,27.1,10.5Hz)
(4)
1
(2R,3R,4R)-2-fluoro-1-(metoksiimino)-5-(metoksikarboniloksi)-4-(((2,4,5-tri hlorobenzen)sulfonil)oksi)pentan-3-il = metilformat je dobijen u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao onaj iz primera 7(1).
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.13-8.08(1H,m),7.70-7.68(1H,m),7.39-7.30(0.87H,m),6.83-6.75(0.13H,m),5.80-5.66(0.24H,m),5.54-5.45(0.13H,m),5.36-5.27(0.76H,m),5.19-5.15(0.50H,m),5.12-5.01(1.37H,m),4.54-4.42(1.13H,m),4.34-4.26(0.87H,m),3.93-3.73(9H,m)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost:
-196.34(0.74F,ddd,J=45.3,20.9,6.4Hz),-205.27(0.26F,ddd,J=46.7,25.2,11.1Hz)
(5)
(2S,3S,4R)-2-bromo-4-fluoro-5-(metoksiimino)-3-(metoksikarboniloksi)pentil = metilformat je dobijen u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao onaj iz primera 7(2).
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.48-7.41(0.80H,m),6.96-6.83(0.20H,m),5.95(0.12H,ddd,J=47.0,4.8,3.4Hz),5.45-5.09(1.88H,m),4.56-4.31(3H,m),3.94-3.80(9H,m)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost:
193.89(0.71F,ddd,J=46.1,16.6,6.0Hz),203.12(0.29F,ddd,J=47.1,24.5,10.9Hz)
(6)
1
Smeša (2S,3S,4S)-2-bromo-4-fluoro-3-(metoksikarboniloksi)-5-oksopentil = metilformata i njegovog vodenog adukta je dobijena u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao ona iz primera 1(4), sa izuzetkom da je reakcija izvođena na 60°C tokom 9 sati.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
9. 78(1H,m),5.48-5.18(2H,m),4.57-4.34(3H,m),3.84-3.80(6H,m)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost: -210.73(1F,ddd,J=47.3,21.8,6.2Hz)
(7)
((2R,3S,4S)-4-fluoro-5-hidroksi-3-(metoksikarboniloksi)tiolan-2-il)metil = metilformat je dobijen u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao onaj iz primera 1(5).
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
5.57-5.46(1H,m),5.38-5.35(0.80H,m),5.25-5.23(0.20H,m),5.12-5.09(0.70H,m),4.99-4.97(0.30H,m),4.71-4.31(1.30H,m),4.23-4.19(0.70H,m),3.84(3H,s),3.81(3H,s),3.77-3.73(1H,m)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost: -185.10(0.43F,d,J=46.7Hz),-192.12(0.57F,dd,J=51.5,12.0Hz) (8)
((2R,3S,4S)-5-acetiloksi-4-fluoro-3-(metoksikarboniloksi)tiolan-2-il)metil = metilformat je dobijen u obliku bezbojnog uljanog proizvoda na isti način kao onaj iz primera 19(8).
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
6.12-6.06(1H,m),5.51(0.60H,ddd,J=15.6,8.8,6.8Hz),5.38-5.31(0.60H,m),5.23-5.19(0.50H,m),5.10-5.07(0.30H,m),4.45(0.60H,dd,J=11.2,5.6Hz),4.32-4.20(1.40,m),3.95-3.84(3.40H,m),3.80-3.79(3H,m),3.54-3.51(0.60H,m),2.17(1.80H,s),2.12(1.20H,s)
<19>F-NMR(CDCl3)δ vrednost:
1
-187.31(0.37F,ddd,J=47.8,14.1,14.1Hz),-191.72(0.63F,dd,J=50.5,11.3Hz)
Primer 22
(1)
94 mL 30% rastvora bromovodonična kiselina/sirćetna kiselina je dodato rastvoru 100 g ((2R,3S,4S)-5-acetiloksi-3-(benzoiloksi)-4-fluorotiolan-2-il)metil = benzoata u 600 mL metilen hlorida na sobnoj temperaturi, i dobijena smeša je zatim mešana tokom 3 sata. Posle toga, 500 mL vode je dodato reakcionoj smeši, i tako dobijena smeša se zatim meša tokom 10 minuta. Posle toga, organski sloj je frankcionisan, i zatim je opran sa 600 mL 7% vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata, kako bi se dobilo 620 mL metilen hloridnog rastvora ((2R,3S,4S)-3-(benzoiloksi)-5-bromo-4-fluorotiolan-2-il)metil = benzoata.
(2)
Pod strujom gasa azota, 193 g 1,1,1,3,3,3-heksametildisilazans je dodato suspenziji od 66.4 g citozina i 316 mg amonijum sulfata u 200 mL toluena, i dobijena smeša se zatim meša uz zagrevanje do refluksa, sve dok reakciona smeša ne postane homogeni rastvor. Posle toga, 620 mL metilen hloridnog rastvora ((2R,3S,4S)-3-(benzoiloksi)-5-bromo-4-fluorotiolan-2-il)metil = benzoata dobijenog u (1) iznad je dodavano u kapima reakcionoj smeši na 70°C, i tako dobijena smeša se zatim meša na 70°C tokom 12 sati, dok se metilen hlorid uklanja destilacijom. Posle toga, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i 146 mg 4-dimetilaminopiridina je dodato smeši. Naknadno, 122 g anhidrida sirćetne kiseline je dodato u kapima reakcionoj smeši na 60°C, i tako dobijena smeša se zatim meša na temperaturi od 60°C ili višoj tokom 1 sata. Posle toga, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i 2000 mL metilen hlorida i 600 mL 2 mol/L hlorovodonične kiseline dodato je tome. Organski sloj je frankcionisan, i metilen hlorid je uklonjen destilacijom u spoljašnjem kupatilu na 45°C. Nakon toga, 1500 mL propil acetata je dodato dobijenom ostatku, i dobijena smeša je zatim
1
zagrevana na 80°C. Posle toga, smeša se meša sve dok se ne izdestilišu komponente destilata. Posle toga, reakciona smeša je ohlađena do 10°C, i čvrsta supstanca je zatim sakupljena filtracijom, kako bi se dobilo 78.0 g ((2R,3S,4S,5R)-3-(benzoiloksi)-5-(4-acetamido-2-okso-1,2-dihidropirimidin-1-il)-4-fl uorotiolan-2-il)metil = benzoata.
(3)
60 mg 28% rastvora natrijum metoksida u metanolu je dodato suspenziji od 800 mg (2R,3 S,4S,5R)-3-(benzoiloksi)-5-(4-acetamido-2-okso-1,2-dihidropirimidin-1-il)-4-fl uorotiolan-2-il)metil = benzoata u 10 mL metanola na 22°C, i dobijena smeša je zatim mešana tokom 5 sati. Posle toga, reakciona smeša je ohlađena do 5°C, i 140 µL metansulfonske kiseline i 2.4 mL vode su dodati tome, tako da je u tome rastvorena čvrsta supstanca. Nakon toga, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, i 12.6 mL acetona je zatim dodato dobijenom ostatku. Tako dobijena smeša je mešana na 20°C tokom 90 minuta, i zatim na 5°C tokom 1 sata. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, kako bi se dobilo 478 mg (2R,3S,4S,5R)-3-hidroksi-2-hidroksimetil-5-(4-amino-2-okso-1,2-dihidropirimidin-1-il)-4-fluorotiolan metansulfonata u obliku bele čvrste supstance.
Primer 23
[0447]
(1)
9.4 mL 30% rastvora bromovodonična kiselina/sirćetna kiselina je dodato rastvoru 10 g ((2R,3S,4S)-5-acetiloksi-3-(benzoiloksi)-4-fluorotiolan-2-il)metil = benzoata u 60 mL metilen hlorida na sobnoj temperaturi, i dobijena smeša je zatim mešana tokom 3 sata. Posle toga, 70 mL vode je dodato u reakcionu smešu, i tako dobijena smeša je zatim mešana 10 minuta. Posle toga, organski sloj je frakcionisan, i zatim je ispran sa 70 mL 7% vodenog rastvora natrijum
14
hidrogen karbonata, kako bi se dobilo 58 mL metilen hloridnog rastvora ((2R,3S,4S)-3-(benzoiloksi)-5-bromo-4-fluorotiolan-2-il)metil = benzoata.
(2)
Pod strujom gasa azota, 19.3 g 1,1,1,3,3,3-heksametildisilazana je dodato suspenziji 6.6 g citozina i 32 mg amonijum sulfata u 20 mL toluena, i dobijen smeša je onda mešana uz zagrevanje do refluksa, dok reakciona smeša nije postala homogeni rastvor. Posle toga, 58 mL metilen hloridnog rastvora ((2R,3S,4S)-3-(benzoiloksi)-5-bromo-4-fluorotiolan-2-il)metil = benzoata dobijenog u (1) gore je dodato u kapima reakcionoj smeši na 70°C, i tako dobijena smeša je zatim mešana na 70°C tokom 10 sati, dok metilen hlorid nije uklonjen destilacijom. Posle toga, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i 15 mg 4-dimetilaminopiridina je onda dodato u smešu. Posle toga, 20 mL anhidrida izobutirne kiseline je dodato smeši na 60°C, i tako dobijena smeša je zatim mešana na temperaturi od 70°C do 80°C tokom 1 sata. Posle toga, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i 30 mL metilen hlorida i 30 mL 2 mol/L hlorovodonične kiseline je dodato u smešu. Organski sloj je frakcionisan, 6 mL trietilamina je zatim dodato tome, i metilen hlorid je uklonjen destilacijom. Reakciona smeša je ohlađena do 5°C, i čvrsta supstanca je zatim sakupljena filtracijom, kako bi se dobilo 5.7 g ((2R,3S,4S,5R)-3-(benzoiloksi)-5-(4-(2-metilpropanamido)-2-okso-1,2-dihidropirimi din-1-il)-4-fluorotiolan-2-il)metil = benzoata.
<1>H-NMR(DMSO-d6)δ vrednost:
1.07(dd,J=6.8,1.2Hz,6H),2.71(hept,J=6.8Hz,1H),4.07(dd,J=12.0,7.0Hz,1H),4.65(dd,J=9.9,6.5 Hz,1H),4.74(dd,11.3,7.5Hz,1H),5.71(ddd,J=49.4,5.4,5.4Hz,1H),5.99(ddd,J=11.1,5.4,5.4Hz,1 H),6.63(dd,J=13.5,5.4Hz,1H),7.31(d,J=7.6Hz,1H),7.48(dd,J=7.8,7.8Hz,2H),7.57(dd,J=7.7,7.
7Hz,2H),7.66(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),7.72(dd,J=7.4,7.4Hz,1H),7.95(dd,J=1.3,8.4Hz,2H),8.01(dd ,J=1.3,8.4Hz,2H),8.45(d,J=7.4Hz,1H),10.98(brs,1H)
Primer 24
[0448]
[0449] ((2R,3S,4S,5R)-3-(benzoiloksi)-5-(4-(propanamido)-2-okso-1,2-dihidropirimi din-1-il)-4-fluorotiolan-2-il)metil = benzoat je dobijen na isti način kao onaj u primeru 23.
<1>H-NMR(DMSO-d6)δ vrednost:
1.04(t,J=7.4Hz,3H),2.43(q,J=7.4Hz,2H),4.07(dd,J=11.9,6.7Hz,1H),4.65(dd,J=10.5,6.8Hz,1H) ,4.74(dd,11.3,7.4Hz,1H),5.72(ddd,J=49.3,5.5,5.5Hz,1H),5.99(ddd,J=11.1,5.4,5.4Hz,1H),6.62 (dd,J=13.1,5.6Hz,1H),7.30(d,J=7.4Hz,1H),7.48(dd,J=7.8,7.8Hz,2H),7.57(dd,J=7.8,7.8Hz,2H) ,7.66(dd,J=7.4,7.4Hz,1H),7.72(dd,J=7.6,7.6Hz,1H),7.95(d,J=7.2Hz,2H),8.01(d,J=7.3Hz,2H), 8.48(d,J=7.6Hz,1H),10.96(brs,1H)
Primer 25
[0450]
[0451] ((2R,3S,4S,5R)-3-(benzoiloksi)-5-(4-(butanamido)-2-okso-1,2-dihidropirimidi n-1-il)-4-fluorotiolan-2-il)metil = benzoat je dobijen na isti način kao onaj u primeru 23.
<1>H-NMR(DMSO-d6)δ vrednost:
0.89(t,J=7.4Hz,3H),1.58(qt,J=7.4,7.4Hz,2H),2.39(t,J=7.3Hz,2H),4.08(dd,J=11.9,7.0Hz,1H),4 .65(dd,J=10.1,6.7Hz,1H),4.74(dd,11.4,7.4Hz,1H),5.72(ddd,J=49.3,5.5,5.5Hz,1H),5.99(ddd,J= 11.2,5.5,5.5Hz,1H),6.62(dd,J=13.2,5.5Hz,1H),7.31(d,J=7.6Hz,1H),7.48(dd,J=7.8,7.8Hz,2H), 7.57(dd,J=7.8,7.8Hz,2H),7.66(dd,J=7.4,7.4Hz,1H),7.72(dd,J=7.5,7.5Hz,1H),7.95(dd,J=1.3,8.
3Hz,2H),8.01(dd,J=1.3,8.4Hz,2H),8.48(d,J=7.7Hz,H),10.97(brs, 1H)
Primer 26
[0452]
(1)
438 mg 60% natrijum hidrida je dodato rastvoru 727 mg 2-deoksi-2-fluoro-1-O-metil-D-arabinofuranozida u 15 mL N,N-dimetilformamida uz hlađenje na ledu, i dobijena smeša je zatim mešana na istoj temperaturi kao što je opisano gore tokom 15 minuta. Posle toga, 1.20 mL benzil bromida je dodato reakcionoj smeši, i tako dobijena smeša je zatim mešana 5 minuta. Smeša je dalje mešana na sobnoj temperaturi tokom 1.5 sata. Posle toga, etil acetat i voda su dodati u reakcionu smešu. Organski sloj je frakcionisan. Dobijeni organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, a zatim je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 100/0 u 75/25), da bi se dobilo 1.35 g 2-deoksi-2-fluoro-1-O-metil-3,5-bis-O-benzil-D-arabinofuranozida u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
Kao rezultat merenja<1>H-NMR, utvrđeno je da je anomerni odnos 1 : 1.
RT(min):1.80.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.38-7.25(10H,m),5.11(0.5H,dd,J=6.3,4.3Hz),4.96-4.92(1.5H,m),4.64(2H,ABq,J=21.9,11.2Hz),4.57(2H,s),4.28-4.11(2H,m),3.62-3.50(2H,m),3.40(3H,s)
(2)
1.26 mL trifluorosirćetne kiseline i 0.14 mL vode je dodato u 1.35 g 2-deoksi-2-fluoro-1-O-metil-3,5-bis-O-benzil-D-arabinofuranozida, i dobijena smeša je onda mešana na temperaturi od 55°C do 60°C tokom 3 sata. Zatim, etil acetat i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen
14
karbonata su dodati u reakcionu smešu. Organski sloj je frakcionisan. Dobijeni organski sloj je ispran jednom sa vodom i zatim dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, a onda je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Posle toga, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 100/0 u 65/35), kako bi se dobilo 954 mg 2-deoksi-2-fluoro-3,5-bis-O-benzil-D-arabinofuranozida u obliku bezbojnog uljanog proizvoda. Kao rezultat merenja<1>H-NMR, utvrđeno je da je anomerni odnos 8/2.
RT(min):1.54.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.40-7.25(10H,m),5.48(0.8H,dd,J=9.9,6.6Hz),5.30(0.2H,dq,J=10.4,2.1Hz),4.96(0.2H,dt,J=52.8,4.6 Hz),4.95(0.8H,dd,J=50.1,1.3Hz),4.69(0.4H,dd,J=11.2,2.6Hz),4.62(1H,d,5.3Hz),4.60(0.6H,dd ,J=3.3,11.2Hz),4.55(2H,s),4.52-4.43(1H,m),4.38-4.27(0.2H,m),4.07-3.97(0.8H,m),3 .64-3.44(2H,m),2.99(1H,m)
(3)
325 mg O-metilhidroksilamonijum hlorida i 0.415 mL trietilamina je dodato u rastvor 954 mg 2-deoksi-2-fluoro-3,5-bis-O-benzil-D-arabinofuranozida u 10 mL metanola, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Posle toga, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, i etil acetat i voda su zatim dodati dobijenom ostatku. Organski sloj je frakcionisan, a onda je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon toga, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 100/0 u 70/30), kako bi se dobilo 1.09 g (2R,3R,4R)-2-fluoro-4-hidroksi-3,5-bis(benziloksi)pentanal O-metiloksima u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR je meren. Kao rezultat, utvrđeno je da je sin-anti odnos 63 : 37.
RT(min):1.66.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.51(0.63H,t,J=6.9Hz),7.40-7.20(10H,m),7.01(0.37H,dd,J=11.9,4.6Hz),5.82(0.37H,ddd,J=46.9,4.6,1.3Hz),5.31(0.63H,dd d,J=46.1,6.6,3.3Hz),4.72-4.42(4H,m),3.97(1H,brs),3.91-3.56(1H,m),3.90(1.11H,s,),3.87(1.89H,s),3.71-3.64(2H,m),2.47(1H,brs)
(4)
1.26 g 2,4,5-trihlorobenzensulfonil hlorida i 0.430 mL 1-metilimidazola je dodato rastvoru 1.09 g (2R,3R,4R)-2-fluoro-4-hidroksi-3,5-bis(benziloksi)pentanal O-metiloksima u 10.4 mL acetonitrila na sobnoj temperaturi, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 14.5 sati. Posle toga, etil acetat i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata su dodati u reakcionu smešu. Čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom, i organski sloj je zatim frakcionisan. Dobijeni organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je zatim uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa slika gelom (heksan/etil acetat), kako bi se dobilo 1.50 g (2R,3R,4R)-2-fluoro-3,5-bis(benziloksi)-4-(2,4,5-trihlorofenoksi)pentanal O-metiloksima u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR je meren. Kao rezultat, utvrđeno je da je sin-anti odnos 68 : 32.
RT(min) :2.22.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.09(0.32H,s),8.09(0.68H,s),7.43(1H,s),7.40(0.68H,t,J=7.7Hz),7.37-7.15(10H,m),6.88(0.32H,dd,J=11.2,4.6Hz),5.61(0.32H,ddd,J=47.6,4.6,2.4Hz),5.14(0.68H,dd d,J=46.4,6.6,4.0Hz),4.88-4.75(1H,m),4.72-4.54(2H,m),4.45-4.25(2.32H,m),4.20-4.07(0.68H,ddd,J=22.5,5.3,4.0Hz),3.88(3H,s),3.86-3.75(2H,m)
(5)
14
430 mg litijum bromida je dodato rastvoru 1.50 g (2R,3R,4R)-2-fluoro-3,5-bis(benziloksi)-4-(2,4,5-trihlorofenoksi)pentanal O-metiloksima u 6 mL tetrahidrofurana i 5.4 mL 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, i dobijena smeša je zatim mešana na 60°C tokom 6 sati. Posle toga, etil acetat i voda su dodati u reakcionu smešu. Organski sloj je frakcionisan. Dobijeni organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i zatim osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 100/0 u 75/25), kako bi se dobilo 662 mg (2S,3S,4S)-4-bromo-2-fluoro-3,5-bis(benziloksi)pentanal O-metiloksima u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR je meren. Kao rezultat, utvrđeno je da je sin-anti odnos 86 : 14.
RT(min):2.00.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.42(0.86H,t,J=6.9Hz),7.33(10H,m),6.90(0.14H,dd,J=11.2,5.3Hz),5.81(0.14H,dq,J=47.6,2.6 Hz),5.32(0.86H,dt,J=46.9,6.6Hz),4.75(1.72H,ABq,40.3,11.2Hz),4.68(0.28H,ABq,19.8,8.6Hz ),4.55(0.28H,ABq,12.6,10.6Hz),4.48(1.72H,s),4.33-4.21(0.14H,m),4.19-4.10(1H,m),4.09-3.98(0.86H,m),3.91(2.58H,s),3.90(0.42H,m),3.93-3.83(1H,m),3.83-3.76(0.14H,m),3.71(0.86H,m)
(6)
3.3 mL 50% vodenog rastvora glioksilne kiseline je dodato rastvoru 662 mg (2S,3S,4S)-4-bromo-2-fluoro-3,5-bis(benziloksi)pentanal O-metiloksima u 6.6 mL tetrahidrofurana, i dobijena smeša je zatim mešana na 70°C tokom 4.83 sata. Posle toga, etil acetat i voda su dodati reakcionoj smeši. Organski sloj je frakcionisan, i ispran sa vodenim rastvorom natrijum
14
hidrogen karbonata, i zatim je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo 655 mg bezbojnog uljanog (2S,3S,4S)-4-bromo-2-fluoro-3,5-bis(benziloksi)pentanala i njegovog vodenog adukta.
RT(min):1.54
(7)
289 mg natrijum monohidrogen sulfid n-hidrata je dodato rastvoru 655 mg (2S,3S,4S)-4-bromo-2-fluoro-3,5-bis(benziloksi)pentanala i njegovog vodenog adukta u 6 mL 1-metilpirolidona pri hlađenju na ledu, i dobijena smeša je zatim mešana na istoj temperaturi kao što je opisano gore tokom 1.25 sati. Posle toga, etil acetat i voda su dodati reakcionoj smeši. Organski sloj je frakcionisan, i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i zatim je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, tako da se dobije 1-metilpirolidonski rastvor 2-deoksi-2-fluoro-3,5-bis-O-benzil-4-tio-D-arabinofuranozida u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
Kao rezultat merenja<1>H-NMR, utvrđeno je da je anomerni odnos 57/43.
RT(min):1.66,1.68.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.39-7.21(10H,m),6.14(0.57H,d,J=5.9Hz),5.77(0.43H,d,J=7.9Hz),5.51-5.40(0.43H,m),5.29-5.23(0.57H,m),5.08(0.43H,ddd,J=50.2,4.6,3.3Hz),4.96(0.57H,ddd,J=52.2,7.9,4.0Hz),4.77-4.57(2H,m),4.54(1.14H,s),4.50(0.86,s),4.42-4.31(0.57H,m),4.17-1.06(0.43H,m),3.88-3.51(2H,m),3.19-3.15(1H,m),3.08(2H,t,J=5.0Hz),2.99(1H,t,J=6.6Hz)
(8)
5.4 mL tetrahidrofurana, 0.293 mL anhidrida sirćetne kiseline, 0.541 mL trietilamina i deo 4-dimetilaminopiridina su dodati 1-metilpirolidonskom rastvoru 2-deoksi-2-fluoro-3,5-bis(benziloksi)-4-tio-D-arabinofuranozida dobijenom u primeru 26(7), i dobijena smeša je
14
zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 1.25 sati. Posle toga, etil acetat i voda su dodati reakcionoj smeši. Organski sloj je frakcionisan, i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i zatim je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 95/5 u 60/40), kako bi se dobilo 394 mg 1-acetil-2-deoksi-2-fluoro-3,5-bis-O-benzil-4-tio-D-arabinofuranozida u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
Kao rezultat merenja<1>H-NMR, utvrđeno je da je α/β odnos 55/45.
RT(min):1.89.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.39-7.22(10H,m),6.05(0.55H,t,J=4.5Hz),6.02(0.45H,dd,J=10.6,3.3Hz),5.20(0.45H,ddd,J=50.1,5.3 ,3.3Hz),5.14(0.55H,ddd,J=51.0,8.6,4.6Hz),4.80-4.46(4H,m),4.36-4.23(0.55H,m),4.21-4.09(0.45H,m),3.81-3.37(3H,m),2.11(1.65H,s),2.06(1.35H,s)
(9)
0.119 mL 30% rastvora bromovodonik-sirćetna kiselina je dodato rastvoru 116.2 mg 1-acetil-2-deoksi-2-fluoro-3,5-bis-O-benzil-4-tio-D-arabinofuranozida u 2.3 mL dihlorometana, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Posle toga, voda je dodata reakcionoj smeši. Organski sloj je frakcionisan, i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata a zatim je osušen preko magnezijum sulfata, tako da se dobije dihlorometanski rastvor 1-bromo-2-deoksi-2-fluoro-3,5-bis-O-benzil-4-tio-D-arabinofuranozida.
0.521 mL N,O-bistrimetilsilil acetamida je dodato u 83 mg citozina na sobnoj temperaturi, i dobijena smeša je zatim mešana u atmosferi azota na 80°C tokom 1.5 sata. Posle toga, dihlorometanski rastvor 1-bromo-2-deoksi-2-fluoro-3,5-bis-O-benzil-4-tio-D-arabinofuranozida je dodat u reakcionu smešu, i rastvarač je zatim uklonjen destilacijom. Nakon toga, dobijeni ostatak je dalje mešan na 80°C tokom 2.5 sata. Posle toga, etil acetat i 2
14
mol/L hlorovodonična kiselina su dodati reakcionoj smeši. Organski sloj je frakcionisan, i ispran sa vodom a zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Potom, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (etil acetat /metanol), kako bi se dobilo 61.3 mg 1-(3,5-bis-O-benzil-2-deoksi-2-fluoro-4-tio-D-arabinofuranozil)citozina u obliku bezbojnog uljanog proizvoda. Kao rezultat merenja<1>H-NMR, utvrđeno je da je α/β odnos 31/69.
RT(min):1.30.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.99(0.69H,dd,J=7.6,1.7Hz),7.83(0.31H,d,J=7.3Hz),7.40-7.24(10H,m),7.21-7.16(1H,m),6.68(0.69H,dd,J=18.5,4.6Hz),6.34(0.31H,dd,J=15.9,2.0Hz),6.20-5.80(lH,brs),5.69(0.31H,d,J=7.3Hz),5.60(0.69H,d,J=7.3Hz),5.15(0.31H,dt,J=47.4,2.5Hz),5.1 1(0.69H,dt,J=51.0,4.5Hz),4.61(1.38H,ABq,J=12.6,11.7),4.52(1.24H,brs),4.48(1.38H,ABq,12.
9,4.8Hz),4.26(1H,m),3.93(0.31H,t,J=5.9Hz),3.70-3.55(2.38H,m),3.53-3.47(0.31H,m) (10)
0.065 mL 1mol/L bor tribromid-dihlorometanskog rastvora je dodato rastvoru 9.6 mg 1-(3,5-bis-O-benzil-2-deoksi-2-fluoro-4-tio-D-arabinofuranozil)citozina u 1 mL dihlorometana pri hlađenju na ledu. Dok je temperatura postepeno povećavana do sobne temperature, dobijena smeša je mešana tokom 2 sata. Posle toga, heksan je dodat u reakcionu smešu, i čvrsta supstanca je zatim sakupljena filtracijom. Dobijena čvrsta supstanca je isprana toluenom i etil acetatom, kako bi se dobilo 5.3 mg 1-(2-deoksi-2-fluoro-4-tio-D-arabinofuranozil)citozina u obliku bele čvrste supstance.
Kao rezultat merenja<1>H-NMR, utvrđeno je da je α/β odnos 36/64.
RT(min):0.22,0.27.
<1>H-NMR(DMSO-d6)δ vrednost:
8.02-7.93(1H,m),7.40-7.15(2H,m),6.46(0.64H,dd,J=14.5,5.3Hz),6.15(0.36H,dd,J=17.2,5.9Hz),5.93(0.36H,d,J=4.6H
14
z),5.84(0.64H,d,J=4.6Hz),5.82-5.71(1H,m),5.26(0.64H,t,J=5.3Hz),5.06(0.36H,dt,J=52.2,5.9Hz),5.03(1H,dd,J=11.2,4.6Hz),4.
91(0.64H,dt,J=46.2,5.3Hz),4.29-4.18(0.64H,m),4.15-4.02(0.36H,m),3.82-3.67(0.36H,m),3.65-3.54(1H,m),3.51-3.28(1H,m),3.26-3.15(0.64H,m)
Primer 27
[0453]
(1)
0.941 mL 3,4-dihidro-2H-pirana je dodato rastvoru 1.87 g 3,5-bis-O-benzoil-2-deoksi-2-fluoro-D-arabinofuranozida u 37.5 mL dihlorometana na sobnoj temperaturi, i nakon toga, 49 mg monohidrata p-toluensulfonske kiseline je dodato u dobijenu smešu pri hlađenju na ledu. Tako dobijena smeša je mešana na istoj temperaturi kao što je opisano gore tokom 1.5 sata. Posle toga, zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata je dodat u reakcionu smešu. Organski sloj je frakcionisan, i zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon toga, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 100/0 u 60/40), kako bi se dobilo 2.33 g 3,5-bis-O-benzoil-2-deoksi-2-fluoro-1-O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-D-arabinofuranozida u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
RT(min):1.96.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.06(4H,m),7.51(6H,m),5.68(1H,d,J=10.6Hz),5.59-5.48(1H,dd,21.9,4.5Hz),5.20(1H,d,J=49.5Hz),5.06-5.02(1H,m),4.77-4.59(2H,m),4.53(1H,q,4.2Hz),3.94-3.84(1H,m),3.64-3.53(1H,m),1.90-1.40(6H,m)
(2)
1
28% rastvor natrijum metoksida u metanolu je dodat metanolnom rastvoru 2.33 g 3,5-bis-O-benzoil-2-deoksi-2-fluoro-1-O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-D-arabinofuranozida, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Posle toga, rastvarač je uklonjen destilacijom, i etil acetat i voda su zatim dodati dobijenom ostatku. Organski sloj je frakcionisan, i zatim je osušen preko anhidrovan natrijum sulfata. Nakon toga, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 50/50 u 0/100), kako bi se dobilo 1.08 g 2-deoksi-2-fluoro-1-O-(tetrahidro-2H-piran -2-il)-D-arabinofuranozida u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
RT(min):0.69.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
5.58-5.50(1H,m),5.03(1H,brs),4.94(1H,dd,44.7,2.7Hz),4.30-4.07(3H,m),3.92-3.52(3H,m),2.33(1H,d,J=9.2Hz),2.14-2.08(1H,m),1.84-1.54(7H,m)
(3)
456 mg 60% natrijum hidrida je dodato rastvoru 1.08 g 2-deoksi-2-fluoro-1-O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-D-arabinofuranozida u 20 mL N,N-dimetilformamida pri hlađenju na ledu, i dobijena smeša je zatim mešana na istoj temperaturi kao što je opisano gore tokom 25 minuta. Potom, 1.43 mL 4-metoksibenzil hlorida je dodato u reakcionu smešu, i tako dobijena smeša je zatim mešana tokom 1 sata. Reakciona smeša je dalje mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, i zatim je ostavljena da se odmori preko noći na sobnoj temperaturi. Posle toga, etil acetat i voda su dodati u reakcionu smešu. Organski sloj je frakcionisan, i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Posle toga, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 100/0 u 60/40), kako bi se dobilo 1.42 g 2-deoksi-2-fluoro-1-O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-3,5-bis-O-(4-metoksibenzil)-D-ara binofuranozida u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
Kao rezultat merenja<1>H-NMR, utvrđeno je da je anomerni odnos 8 : 2.
RT(min):1.92.
1 1
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.25-7.20(4H,m),6.90-6.83(4H,m),5.49(0.8H,d,J=12.6Hz),5.40-5.34(0.2H,m),5.12(0.4H,d,J=2.0Hz),4.99-4.89(1.6H,m),4.64-4.62(4H,m),4.22-4.15(1H,m),4.12-3.84(2H,m),3.81(3H,s),3.80(3H,s),3.75-3.63(3H,m),1.89-1.43(6H,m) (4)
1.42 mL 2 mol/L hlorovodonične kiseline je dodato rastvoru 1.42 g 2-deoksi-2-fluoro-1-O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-3,5-bis-O-(4-metoksibenzil)-D-arabinofuranozida u 14.2 mL acetona, i dobijena smeša je zatim mešana na 50°C tokom 1.25 sati. Posle toga, etil acetat i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata su dodati u reakcionu smešu. Organski sloj je frakcionisan, i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida a zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon toga, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 100/0 u 50/50), kako bi se dobilo 1.14 g 2-deoksi-2-fluoro-3,5-bis-O-(4-metoksibenzil)-D-arabinofuranozida u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
Kao rezultat merenja<1>H -NMR, utvrđeno je da je anomerni odnos 8 : 2.
RT(min):1.50.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.29-7.17(4H,m),6.92-6.83(4H,m),5.46(0.8H,dd,J=10.2,7.6Hz),5.28(0.2H,ddd,J=11.4,3.9,1.2Hz),4.94(0.2H,dt,J=52.
8,4.8Hz),4.91(0.8H,dd,J=50.4,1.3Hz),4.93-4.87(0.2H,d,J=1.3Hz),4.62-4.39(4.8H,m),4.10-3.91(1H,m),3.81(3H,s),3.81(3H,s),3.77-3.67(0.8H,m) ,3.58-3.43(2.2H,m)
(5)
315 mg O-metilhidroksilamonijum hlorida i 0.403 mL trietilamina je dodato rastvoru 1.14 g 2-deoksi-2-fluoro-3,5-bis-O-(4-metoksibenzil)-D-arabinofuranozida u 11 mL metanola, i
1 2
dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Posle toga, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, i etil acetat i voda su zatim dodati dobijenom ostatku. Organski sloj je frakcionisan, ispran je sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida a zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Zatim, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 95/5 u 50/50), kako bi se dobilo 1.02 g (2R,3R,4R)-2-fluoro-4-hidroksi-3,5-bis((4-metoksibenzil)oksi)pentanal O-metiloksima u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR je meren. Kao rezultat, utvrđeno je da je sin-anti odnos 69 : 31.
RT(min):1.58.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.47(0.69H,t,J=6.9Hz),7.29-7.21(2H,m),7.18-7.10(2H,m),7.00(0.31H,dd,J=11.2,4.6Hz),6.87(4H,m),5.80(0.31H,ddd,J=47.1,4.6,2.0Hz),5.35 (0.69H,ddd,J=46.2,6.9,3.0Hz),4.56-4.34(4H,m),3.95-3.90(1H,m),3.90(0.93H,m),3.86(2.07H,s),3.82-3.78(1H,m),3.81(3H,s),3.80(3H,s),3.71(0.31H,dd,J=7.8,3.3Hz),3.64-3.56(1.69H,m)
(6)
2.03 g 2,4,5-trihlorobenzensulfonil hlorida i 0.772 mL 1-metilimidazola je dodato rastvoru 1.02 g (2R,3R,4R)-2-fluoro-4-hidroksi-3,5-bis((4-metoksibenzil)oksi)pentanal O-metiloksima u 20 mL acetonitrila na sobnoj temperaturi, i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1.75 sati, a zatim na 40°C tokom 1.25 sata. Posle toga, etil acetat i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata su dodati u reakcionu smešu. Organski sloj je frakcionisan, i čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, a rastvarač je zatim uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 100/0 u 75/25), kako
1
bi se dobilo 1.15 g (2R,3R,4R)-2-fluoro-3,5-bis((4-metoksibenzil)oksi)-4-(2,4,5-trihlorofenoksi)pentanal O-metiloksima u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR je meren. Kao rezultat, utvrđeno je da je sin-anti odnos 65 : 35.
RT(min):2.15.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.08(0.35H,s),8.08(0.65H,s),7.43(1H,s),7.36(0.65H,t,J=6.9Hz),7.18-7.10(4H,m),6.92-6.80(4.35H,m),5.58(0.35H,dq,J=47.6,2.4Hz),5.10(0.65H,dq,J=46.6,3.5Hz),4.85-4.72(1H,m),4.62-4.46(2H,m),4.40-4.21(2.35H,m),4.08(0.65H,dq,J=23.8,2.9Hz),3.87(1.95H,s),3.87(1.05H,s),3.81(3.90H,s),3.80( 2.10H,s),3.81-3.72(2H,m)
(7)
451 mg litijum bromida je dodato rastvoru 1.15 g (2R,3R,4R)-2-fluoro-3,5-bis((4-metoksibenzil)oksi)-4-(2,4,5-trihlorofenoksi)pentanal O-metiloksima u 6 mL tetrahidrofurana i 6 mL 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, i dobijena smeša je zatim mešana na 65°C tokom 7 sati. Posle toga, etil acetat i 25% vodeni rastvor litijum bromida su dodati u reakcionu smešu. Organski sloj je frakcionisan, i ispran sa 12% vodenim rastvorom litijum bromida i zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Posle toga, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 100/0 u 60/40), kako bi se dobilo 857 mg (2S,3S,4S)-4-bromo-2-fluoro-3,5-bis((4-metoksibenzil)oksi)pentanal O-metiloksima u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR je meren. Kao rezultat, utvrđeno je da je sin-anti odnos 82 : 18.
RT(min):1.92.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.40(0.82H,t,J=6.9Hz),7.24(4H,m),6.92-6.83(4.18H,m),5.79(0.18H,ddd,J=50.9,6.0,2.4Hz),5.29(0.82H,dt,J=46.9,6.6Hz),4.66(1.64H,A
1 4
Bq,J=10.5,24.3Hz),4.58(0.36H,ABq,J=18.0,1
0.5Hz),4.48(0.36H,s),4.42(1.64H,ABq,J=12.0,1.3Hz),4.29-4.06(1H,m),3.98(0.82H,dq,J=17.3,3.3Hz),3.90(3H,s),3.88-3.70(0.18H,m),3.81(1H,s),3.81(3H,s),3.80(3H,s),3.71-3.63(1H,m)
(8)
4.2 mL 35% formaldehidnog rastvora i 4.2 mL 2 mol/L hlorovodonične kiseline je dodato rastvoru 857 mg (2S,3S,4S)-4-bromo-2-fluoro-3,5-bis((4-metoksibenzil)oksi)pentanal O-metiloksima u 17 mL acetona na sobnoj temperaturi, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 1.75 sati. Posle toga, etil acetat i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata su dodati u reakcionu smešu. Organski sloj je frakcionisan, ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida a zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon toga, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 100/0 u 60/40), kako bi se dobilo 598 mg bezbojnog uljanog (2S,3S,4S)-4-bromo-2-fluoro-3,5-bis((4-metoksibenzil)oksi)pentanala i njegovog vodenog adukta.
RT(min):1.66.
(9)
210 mg natrijum monohidrogen sulfid n-hidrata je dodato rastvoru 598 mg (2S,3S,4S)-4-bromo-2-fluoro-3,5-bis((4-metoksibenzil)oksi)pentanala u 6 mL 1-metilpirolidona i njegovom vodenom aduktu pri hlađenju na ledu, i dobijena smeša je zatim mešana na istoj temperaturi kao što je opisano gore tokom 1.5 sata. Posle toga, etil acetat i zasićeni fiziološki rastvor su dodati u reakcionu smešu. Organski sloj je frakcionisan, i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida a zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon toga,
1
rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 90/10 u 30/70), kako bi se dobilo 453 mg 2-deoksi-2-fluoro-3,5-bis-O-(4-metoksibenzil)-4-tio-D-arabinofuranozida u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
RT(min): 1.58,1.61.
m/z(ESI-pozitivna):409.3 [M+H]<+>
(10)
0.210 mL anhidrida sirćetne kiseline, 0.462 mL trietilamina i 5 mg 4-dimetilaminopiridina je dodato rastvoru 453 mg 2-deoksi-2-fluoro-3,5-bis((4-metoksibenzil)oksi)-4-tio-D-arabinofuranozida u 9 mL tetrahidrofurana na sobnoj temperaturi, i dobijena smeša je zatim mešana na istoj temperaturi kao što je opisano gore tokom 1.5 sata. Posle toga, etil acetat i voda su dodati u reakcionu smešu. Organski sloj je frakcionisan, i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Posle toga, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 90/10 u 50/50), kako bi se dobilo 447 mg 1-acetil-2-deoksi-2-fluoro-3,5-bis-O-(4-metoksibenzil)-4-tio-D-arabinofuranozida u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
Kao rezultat merenja<1>H-NMR, utvrđeno je da je anomerni odnos 1/1.
RT(min):1.79,1.81.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.25-7.18(4H,m),6.90-6.83(4H,m),6.03(0.5H,t,J=3.3Hz),6.01(0.5H,J=13.8,3.3Hz),5.25
(0.5H,ddd,J=50.1,5.1,3.3Hz),5.09(0.5H,ddd,J=51.0,8.4,4.8Hz),4.73-4.46(2H,m),4.46(1H,s),4.42(1H,ABq,J=12.0,3.3Hz),4.30-4.07(1H,m),3.80(6H,s),3.79-3.55(1.5H,m),3.50-3.31(1.5H,m),2.10(1.5H,s),2.07(1.5H,s)
(11)
1
0.277 mL N,O-bistrimetilsilil acetamida je dodato rastvoru 47.2 mg citozina i 95.7 mg 1-acetil-2-deoksi-2-fluoro-3,5-bis-O-(4-metoksibenzil)-4-tio-D-arabinofuranozida u 1 mL acetonitrila na sobnoj temperaturi, i dobijena smeša je zatim mešana u atmosferi azota na 75°C tokom 2 sata. Posle toga, 0.154 mL trimetilsilil trifluorometansulfonata je dodato u reakcionu smešu, i tako dobijena smeša je zatim mešana na istoj temperaturi kao što je opisano gore tokom 1 sata. Posle toga, dihlorometan i voda su dodati reakcionoj smeši. Organski sloj je frakcionisan, i zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Posle toga, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (etil acetat /metanol = 100/0 u 50/50), i onda hromatografijom na koloni sa silika gelom (NH kolona, hloroform/metanol = 100/0 u 90/10), kako bi se dobilo 8.8 mg 1-(2-deoksi-2-fluoro-3,5-bis-O-(4-metoksibenzil)-4-tio-D-arabinofuranozil)citozina u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
Kao rezultat merenja<1>H-NMR, utvrđeno je da je α/β odnos 53/47.
RT(min):1.30.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.04(0.47H,dd,J=7.3,1.3Hz),7.90(0.53H,d,J=7.3Hz),7.25-7.19(3H,m),7.13-7.07(1H,m) ,6.92-6.79(4H,m),6.68(0.47H,dd,J=17.8,4.6Hz),6.36(0.53H,dd,J=15.5,2.3Hz),5.58(0.53H,d,J=7.9H z),5.52(0.47H,d,J=7.3Hz),5.13(0.53H,dt,J=46.9,2.6Hz),5.09(0.47H,dt,J=50.2,4.6Hz),4.47-4.36(3H,m),4,28-4.19(1H,m),3.89(1H,q,J=6.8Hz),3.83-3.75(1H,m),3.82(1.41H,s),3.81(1.59H,s),3.79(3H,s),3.64-3.42(2H,m)
(12)
1
0.2 mL trifluorosirćetne kiseline je dodato rastvoru 8.8 mg 1-(2-deoksi-2-fluoro-3,5-bis-O-(4-metoksibenzil)-4-tio-D-arabinofuranozil)citozina u 2 mL dihlorometana, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 1.5 sata. Posle toga, rastvarač je uklonjen destilacijom iz reakcione smeše pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (NH kolona, hloroform/metanol = 90/10 u 60/40), kako bi se dobilo 3.1 mg 1-(2-deoksi-2-fluoro-4-tio-D-arabinofuranozil)citozina u obliku bele čvrste supstance.
Kao rezultat merenja<1>H-NMR, utvrđeno je da je α/β odnos 56/44.
RT(min):0.22.
<1>H-NMR(DMSO-d6)δ vrednost:
8.02-7.94(1H,m),7.34-7.15(2H,m),6.46(0.44H,dd,J=14.5,5.3Hz),6.15(0.56H,dd,J=17.8,5.9Hz),5.92(0.56H,d,J=5.3H z),5.87(0.44H,d,J=4.6Hz),5.79(0.56H,d,J=7.3Hz),5.77(0.44H,d,J=7.3Hz),5.24(1H,t,J=5.6Hz), 5.06(0.56H,dt,J=52.2,5.9Hz),5.03(1H,dd,J=11.2,4.6Hz),4.91(0.44H,dt,J=46.2,5.3Hz),4.24(0.
44H,dt,J=10.7,5.3Hz),4.09(0.56H,dt,J=2.7,6.4Hz),3.82-3.67(0.66H,m),3.65-3.54(lH,m),3.51-3.28(lH,m),3.26-3.15(0.44H,m)
Primer 28
[0454]
(1)
U atmosferi azota, 0.44 g natrijum hidrida i 2.03 g 4-metilbenzil bromida je dodato rastvoru 0.70 g (2R,3R,4S)-4-fluoro-2-(hidroksimetil)-5-metoksioksolan-3-ola u 7.0 mL N,N-dimetilformamida pri hlađenju na ledu, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Posle toga, 2.5 mL metanola je dodato reakcionoj smeši da se prekine reakcija, i etil acetat i heksan su zatim dodati tome. Reakciona smeša je sukcesivno oprana sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i zatim je osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle toga, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom.
1
Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 90/10 u 60/40), kako bi se dobilo 1.33 g (3S,4R,5R)-3-fluoro-2-metoksi-4-((4-metilbenzil)oksi)-5-(((4-metilbenzil)oksi)me til)oksolana u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.23-7.11(8H,m),5.10(0.5H,dd,J=5.9,4.3Hz),4.93-4.91(1.5H,m),4.66-4.52(4H,m),4.23-4.09(2H,m),3.57-3.48(2H,m),3.40(3H,s),2.35(3H,s),2.34(3H,s)
(2)
9.8 mL sirćetne kiseline, 3.3mL vode i 0.56 mL koncentrovane sumporne kiseline je dodato u 1.31 g (3S,4R,5R)-3-fluoro-2-metoksi-4-((4-metilbenzil)oksi)-5-(((4-metilbenzil)oksi)me til)oksolana, i dobijena smeša je zatim mešana na 70°C tokom 2 sata. Posle toga, etil acetat i heksan su dodati reakcionoj smeši, i tako dobijena smeša je sukcesivno oprana sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, a zatim je osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle toga, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 90/10 u 30/70), kako bi se dobilo 0.74 g (3S,4R,5R)-3-fluoro-4-((4-metilbenzil)oksi)-5-(((4-metilbenzil)oksi)metil)oksolan -2-ola u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
Kao rezultat merenja<1>H-NMR, utvrđeno je da je α/β odnos 22 : 78.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.21-7.12(8H,m),5.46(0.78H,dd,J=10.1,7.1Hz),5.28(0.22H,dd,J=10.6,2.1Hz),4.94(0.22H,dt,J=52.6 ,4.8Hz),4.92(0.78H,dd,J=50.4,1.0Hz),4.67-4.42(5H,m),4.30(0.22H,dt,J=17.8,4.8Hz),4.00(0.78H,ddt,J=19.0,3.8,1.0Hz),3.92(0.22H,dd,J= 10.6,1.3Hz),3.57-3.42(2H,m),2.97(0.78H,dd,J=7.1,1.0Hz),2.35(6H,s)
(3)
1
U atmosferi azota, 3.6 mL metanola i 0.20 g O-metilhidroksilamin hidrohlorida je dodato u 0.72 g (3S,4R,5R)-3-fluoro-4-((4-metilbenzil)oksi)-5-(((4-metilbenzil)oksi)metil)oksolan--2-ola, i posle toga, 0.34 mL trietilamina je dodato u kapima smeši. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Posle toga, 0.10 g O-metilhidroksilamin hidrohlorida i 0.25 mL trietilamina je dodato reakcionoj smeši, i tako dobijena smeša je dalje mešana na 50°C tokom 2 sata. Posle toga, etil acetat je dodat reakcionoj smeši, i tako dobijena smeša je sukcesivno oprana sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, a zatim je osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle toga, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 90/10 u 50/50), kako bi se dobilo 0.65 g (2R,3R,4R)-2-fluoro-4-hidroksi-3,5-bis((4-metilbenzil)oksi)pentanal = O-metil = oksima u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR je meren. Kao rezultat, utvrđeno je da je sin-anti odnos 67 : 33.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.48(0.67H,t,J=7.1Hz),7.23-7.11(8H,m),7.00(0.33H,dd,J=11.6,4.6Hz),5.81(0.33H,ddd,J=46.2,4.6, 1.8Hz),5.28(0.67H,ddd,J=46.2,7.1,3.1Hz),4.58-4.28(4H,m),3.97-3.82(4.33H,m),3.74-3.60(2.67H,m),2.45(0.33H,d,J=6.9Hz),2.43(0.67H,d,J=6.9Hz),2.35(3H,s),2.34(3H,s)
(4)
1
U atmosferi azota, 6.4 mL acetonitrila, 0.60 g 2,4,5-trihlorobenzensulfonil hlorida i 0.21 mL N-metilimidazola je dodato u 0.64 g (2R,3R,4R)-2-fluoro-4-hidroksi-3,5-bis((4-metilbenzil)oksi)pentanal = O-metil = oksima, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Posle toga, etil acetat je dodat reakcionoj smeši, i tako dobijena smeša je sukcesivno oprana sa vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, a zatim je osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle toga, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 100/0 u 70/30), kako bi se dobilo 1.01 g (2R,3R,4R)-4-fluoro-5-(metoksiimino)-1,3-bis((4-metilbenzil)oksi)pentan-2-il=2,4, 5-trihlorobenzensulfonata u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR je meren. Kao rezultat, utvrđeno je da je sin-anti odnos 66 : 34.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.08(0.34H,s),8.07(0.66H,s),7.40(1H,s),7.38(0.66H,t,J=6.9Hz),7.14-7.05(8H,m),6.88(0.34H,dd,J=11.6,4.6Hz),5.59(0.34H,ddd,J=47.6,4.6,2.6Hz),5.12(0.66H,ddd, J=46.5,6.9,3.8Hz),4.82(0.66H,td,J=5.3,3.3Hz),4.77(0.34H,td,J=5.6,2.4Hz),4.65-4.49(2H,m),4.40-4.23(2.34H,m),4.10(0.66H,ddd,J=23.7,5.3,3.8Hz),3.87(3H,s),3.85-3.82(2H,m),2.35-2.33(6H,m)
(5)
U atmosferi azota, 10 mL 1,3-dimetil-2-imidazolidinona i 0.82 g anhidrovanog litijum bromida je dodato u 1.00 g (2R,3R,4R)-4-fluoro-5-(metoksiimino)-1,3-bis((4-metilbenzil)oksi)pentan-2-il = 2,4,5-trihlorobenzensulfonata, i dobijena smeša je zatim mešana na 50°C tokom 17 sati. Posle toga, etil acetat i n-heksan su dodati reakcionoj smeši, i tako dobijena smeša je sukcesivno oprana sa vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i
1 1
zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, a zatim je osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle toga, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 100/0 u 60/40), kako bi se dobilo 0.56 g (2R,3S,4S)-4-bromo-2-fluoro-3,5-bis((4-metilbenzil)oksi)pentanal = O-metil = oksima u obliku svetlo žutog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR je meren. Kao rezultat, utvrđeno je da je sin-anti odnos 84 : 16.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.40(0.84H,t,J=6.6Hz),7.23-7.11(8H,m),6.89(0.16H,dd,J=11.2,5.0Hz),5.79(0.16H,ddd,J=47.7,5.0,3.0Hz),5.29(0.84H,dt,J =47.2,6.6Hz),4.77-4.43(4H,m),4.28-4.08(1.16H,m),4.00(0.84H,ddd,J=17.2,6.6,3.3Hz),3.92-3.87(3.16H,m),3.83(0.84H,dd,J=10.2,7.3Hz),3.77(0.16H,ddd,J=11.2,5.9,2.3Hz),3.69(0.84H,d dd,J=10.2,5.9,2.3Hz),2.35(3H,s),2.34(3H,s)
(6)
U atmosferi azota, 11 mL acetona, 2.7 mL 2 mol/L hlorovodonične kiseline i 1.0 mL 37% vodenog rastvora formaldehida je dodato u 0.55 g (2R,3S,4S)-4-bromo-2-fluoro-3,5-bis((4-metilbenzil)oksi)pentanal = O-metil = oksima, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Posle toga, etil acetat je dodat reakcionoj smeši, i tako dobijena smeša je sukcesivno isprana sa vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, a zatim je osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle toga, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 90/10 u 50/50), kako bi se dobilo 0.50 g bezbojnog uljanog proizvoda.
Dobijeni uljani proizvod je smeša (2S,3S,4S)-4-bromo-2-fluoro-3,5-bis((4-metilbenzil)oksi)pentanala i njegovog vodenog adukta.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
1 2
9.76(1H,d,J=6.6Hz),7.23-7.13(8H,m),5.06(1H,dd,J=47.7,3.8Hz),4.66-4.48(4H,m),4.34(1H,td,J=5.9,4.8Hz),4.22(1H,ddd,J=22.6,4.8,3.8Hz),3.94(1H,dd,J=10.9,5.4H z),3.76(1H,ddd,J=10.9,6.4,2.5Hz),2.35(3H,s),2.34(3H,s)
(7)
0.19 g natrijum hidrogen sulfid x-hidrata je dodato rastvoru 0.50 g bezbojnog uljanog proizvoda dobijenog u primeru 28(6) u 4.8 mL 1-metil-2-pirolidona pri hlađenju na ledu, i dobijena smeša je zatim mešana pri hlađenju na ledu tokom 2 sata. Posle toga, etil acetat je dodat reakcionoj smeši, i tako dobijena smeša je sukcesivno isprana sa vodom, 0.5 M hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, a zatim je osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle toga, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 90/10 u 50/50), kako bi se dobilo 0.36 g (3S,4S,5R)-3-fluoro-4-((4-metilbenzil)oksi)-5-(((4-metilbenzil)oksi)metil)tiolan -2-ola u obliku svetlo žutog uljanog proizvoda.
Kao rezultat merenja<1>H-NMR, utvrđeno je da je α/β odnos 40 : 60.
H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.23-7.13(8H,m),5.43(0.40H,ddt,J=12.2,8.9,1.3Hz),5.20-5.03(1.30H,m),4.90(0.30H,dd,J=7.3,4.0Hz),4.72-4.46(4H,m),4.36(0.60H,dd,J=7.4,1.8Hz),4.31(0.40H,dd,J=7.1,4.6Hz),3.95(0.40H,t,J=7.9Hz), 3.66-3.37(3.20H,m),3.03(0.40H,dd,J=12.2,1.3Hz),2.35(6H,s)
(8)
1
U atmosferi azota, 0.17 mL anhidrida sirćetne kiseline i 0.38 mL trietilamina je dodato rastvoru 0.34 g (3S,4S,5R)-3-fluoro-4-((4-metilbenzil)oksi)-5-(((4-metilbenzil)oksi)metil)tiolan -2-ola u 3.4 mL tetrahidrofurana pri hlađenju na ledu, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 21 sata. Posle toga, etil acetat je dodat reakcionoj smeši, i tako dobijena smeša je sukcesivno isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, a zatim je osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle toga, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 90/10 u 60/40), kako bi se dobilo 0.31 g (3S,4S,5R)-3-fluoro-4-((4-metilbenzil)oksi)-5-(((4-metilbenzil)oksi)metil)tiolan -2-il = acetata u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
Kao rezultat merenjao<1>H-NMR, utvrđeno je da je α/β odnos 40 : 60.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.21-7.12(8H,m),6.03(0.40H,d,J=4.6Hz),6.02(0.60H,dd,J=1 6.7,3.2Hz),5.17(0.60H,ddd,J=50.1,5.4,3.2Hz),5.09(0.40H,ddd,J=50.9,8.6,4.6Hz),4.74-4.41(4H,m),4.26(0.40H,ddd,J=12.6,8.6,4.9Hz),4.12(0.60H,ddd,J=15.4,6.9,5.4),3.74(0.60H,dd d,J=6.9,5.3,1.1Hz),3.66-3.60(1H,m),3.51-3.34(1.40H,m),2.35(6H,s),2.10(1.80H,s),2.06(1.20H,s)
(9)
U atmosferi azota, 0.14 mL 30% rastvora bromovodonik-sirćetna kiselina je dodato rastvoru 0.15 g (3S,4S,5R)-3-fluoro-4-((4-metilbenzil)oksi)-5-(((4-metilbenzil)oksi)metil)tiolan -2-il = acetata u 0.60 mL metilen hlorida, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 1.5 sata. Posle toga, metilen hlorid je dodat reakcionoj smeši, i tako dobijena smeša je
1 4
sukcesivno isprana sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, a zatim je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, da se dobije metilen hloridni rastvor koji sadrži (3S,4S,5R)-2-bromo-3-fluoro-4-((4-metilbenzil)oksi)-5-(((4-metilbenzil)oksi)met il)tiolan.
U drugi reakcioni sud, 0.10 g citozina i 0.58 mL N,O-bis(trimetilsilil)acetamida je dodato u atmosferi azota, i dobijena smeša je zatim mešana na 80°C tokom 1.5 sata. Posle hlađenja na vazduhu, metilen hloridni rastvor koji sadrži (3S,4S,5R)-2-bromo-3-fluoro-4-((4-metilbenzil)oksi)-5-(((4-metilbenzil)oksi)met il)tiolan je dodat reakcionoj smeši, i dobijena smeša je zatim mešana na 60°C tokom 2.5 sata. Posle toga, metilen hlorid je dodat u reakcionu smešu, i tako dobijena smeša je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, a zatim je osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle toga, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (hloroform/metanol=100/0 u 90/10), kako bi se dobilo 72 mg (3S,4S,5R)-2-(4-amino-2-okso-1,2-dihidropirimidin-1-il)-3-fluoro-4-((4-metilbenzil )oksi)-5-(((4-metilbenzil)oksi)metil)tiolana u obliku svetlo žute čvrste supstance.
Kao rezultat merenja 1H-NMR, utvrđeno je da je α/β odnos 38 : 62.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.08(0.62H,dd,J=7.3,1.7Hz),7.95(0.38H,d,J=7.3Hz),7.23-7.05(8H,m),6.69(0.62H,dd,J=18.0,4.5Hz),6.39(0.38H,dd,J=15.2,2.0Hz),5.56(0.38H,d,J=7.3H z),5.50(0.62H,d,J=7.3Hz),5.14(0.38H,dt,J=46.6,2.0Hz),5.11(0.62H,dt,J=50.5,4.5Hz),4.63-4.40(4H,m),4.29-4.15(1H,m),3.92(0.38H,t,J=7.6Hz),3.65-3.56(2.24H,m),3.49(0.38H,ddd,J=9.2,6.8,2.0Hz),2.37-2.34(6H,m)
(10)
U atmosferi azota, 3.0 mL metilen hloridnog rastvora 1mol/L bor trihlorida je dodato rastvoru 70 mg (3S,4S,5R)-2-(4-amino-2-okso-1,2-dihidropirimidin-1-il)-3-fluoro-4-((4-metilbenzil
1
)oksi)-5-(((4-metilbenzil)oksi)metliil)tiolana u 4.6 mL metilen hlorida uz hlađenje na smeši suvi led/aceton, i dobijena smeša je zatim mešana na istoj temperaturi kao što je opisano gore tokom 3.5 sata. Posle toga, temperatura reakcione smeše je povećana na 0°C, i smeša je zatim mešana tokom 30 minuta. Posle toga, 3.0 mL metanola je dodato u reakcionu smešu, i tako dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Potom, čvrsta supstanca je zatim sakupljena filtracijom, a zatim je prečišćena hromatografijom na koloni sa silika gelom (hloroform/metanol=100/0 u 60/40), kako bi se dobilo 63 mg (2R,3S,4S)-5-(4-amino-2-okso-1,2-dihidropirimidin-1-il)-4-fluoro-2-(hidroksimetil) tiolan-3-ola u obliku bele čvrste supstance.
Kao rezultat merenja 1H-NMR, utvrđeno je da je α/β odnos 24 : 76.
<1>H-NMR(DMSO-d6)δ vrednost:
7.99(0.76H,dd,J=7.3,1.3Hz),7.97(0.24H,d,J=7.3Hz),7.31-7.20(2H,br),6.46(0.76H,dd,J=14.5,5.0Hz),6.15(0.24H,dd,J=17.5,5.9Hz),5.95(0.24H,d,J=5.0H z),5.90(0.76H,d,J=5.0Hz),5.80(0.24H,d,J=7.3Hz),5.78(0.76H,d,J=7.3Hz),5.26(0.76H,t,J=5.3 Hz),5.18-4.82(1.24H,m),4.29-4.20(0.76H,m),4.14-4.03(0.27H,m),3. 80-3.56(2H,m),3.25-3.19(1H,m)
Primer 29
[0455]
(1)
U atmosferi azota, 0.97 g natrijum hidrida i 4.66 g 4-hlorobenzil bromida je dodato rastvoru 1.35 g (2R,3R,4S)-4-fluoro-2-(hidroksimetil)-5-metoksioksolan-3-ola u 13 mL N,N-dimetilformamida uz hlađenje na ledu, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Posle toga, 5 mL metanola je dodato u reakcionu smešu da se prekine reakcija, i etil acetat i heksan su zatim dodati smeši. Tako dobijena smeša je sukcesivno isprana sa vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i zatim je osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle toga,
1
rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 100/0 u 60/40), kako bi se dobilo 3.32 g (2R,3R,4S)-3-((4-hlorobenzil)oksi)-2-(((4-hlorobenzil)oksi)metil)-4-fluoro-5-met oksioksolana u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.33-7.20(8H,m),5.10(0.5H,dd,J=6.1,4.5Hz),4.93-4.91(1.5H,m),4.68-4.52(4H,m),4.13-4.07(2H,m),3.59-3.49(2H,m),3.40(3H,s)
(2)
27 mL sirćetne kiseline, 6.6 mL vode i 1.06 mL koncentrovane sumporne kiseline je dodato u 3.32 g (2R,3R,4S)-3-((4-hlorobenzil)oksi)-2-(((4-hlorobenzil)oksi)metil)-4-fluoro-5-metoksioksolana, i dobijena smeša je zatim mešana na 70°C tokom 2 sata. Onda, 4.5mL vode i 0.53 mL koncentrovane sumporne kiseline je dodato reakcionoj smeši, i dobijena smeša je zatim mešana na 70°C tokom 5 sati. Potom, etil acetat i heksan su dodati reakcionoj smeši, i tako dobijena smeša je sukcesivno isprana sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, a zatim je osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon toga, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 90/10 u 30/70), kako bi se dobilo 2.92 g (3S,4R,5R)-4-((4-hlorobenzil)oksi)-5-(((4-hlorobenzil)oksi)metil)-3-fluorooksolan-2-ola u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
Kao rezultat merenja 1H-NMR, utvrđeno je da je α/β odnos 18 : 82.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.35-7.29(4H,m),7.25-7.20(4H,m),5.49(0.82H,dd,J=10.2,6.3Hz),5.31(0.18H,ddd,J=0.2,3.8,2.3Hz),4.95(0.18H,dt,J= 52.8,4.6Hz),4.95(0.82H,dd,J=50.2,1.3Hz),4.68-4.48(4H,m),4.43(0.82H,td,J=5.6,4.3Hz),4.26(0.18H,dt,J=17.6,4.6Hz),4.10(0.18H,dt,J=5.0,3.8
1
Hz),3.99(0.82H,ddt,J=19.8,4.3,0.9Hz),3.70(0.18H,dd,J=10.2,1.5Hz),3.62-3.48(2H,m),2.88(0.82H,dd,J=6.6,1.3Hz)
(3)
U atmosferi azota, 14 mL metanola i 0.72 g O-metilhidroksilamin hidrohlorida je dodato u 2.89 g (3S,4R,5R)-4-((4-hlorobenzil)oksi)-5-(((4-hlorobenzil)oksi)metil)-3-fluorooksolan-2-ola, i posle toga, 1.21 mL trietilamina je dodato u kapima smeši. Tako dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Posle toga, etil acetat je dodat reakcionoj smeši, i tako dobijena smeša je sukcesivno isprana sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, a zatim je osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle toga, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 90/10 u 50/50), kako bi se dobilo 3.09 g (2R,3R,4R)-3,5-bis((4-hlorobenzil)oksi)-2-fluoro-4-hidroksipentanal = O-metil = oksima u obliku bele čvrste supstance.
<1>H-NMR je meren. Kao rezultat, utvrđeno je da je sin-anti odnos 65 : 35.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.47(0.65H,t,J=6.9Hz),7.35-7.13(8H,m),6.99(0.35H,dd,J=11.6,4.6Hz),5.80(0.35H,ddd,J=46.9,4.6,1.7Hz),5.28(0.65H,ddd, J=45.9,6.9,3.3Hz),4.62-4.39(4H,m),4.00-3.83(4.35H,m),3.76-3.56(2.65H,m),2.42(0.35H,d,J=6.6Hz),2.40(0.65H,d,J=6.6Hz)
(4)
1
U atmosferi azota, 31 mL acetonitrila, 2.81g 2,4,5-trihlorobenzensulfonil hlorida i 1.02 mL N-metilimidazola je dodato u 3.08 g (2R,3R,4R)-3,5-bis((4-hlorobenzil)oksi)-2-fluoro-4-hidroksipentanal = O-metil = oksima, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 4.5 sata. Posle toga, etil acetat je dodat reakcionoj smeši, i tako dobijena smeša je sukcesivno isprana sa vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, a zatim je osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle toga, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 100/0 u 70/30), kako bi se dobilo 4.72 g (2R,3R,4R)-1,3-bis((4-hlorobenzil)oksi)-4-fluoro-5-(metoksiimino)pentan-2-il=2,4, 5-trihlorobenzensulfonata u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR je meren. Kao rezultat, utvrđeno je da je sin-anti odnos 68 : 32.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.08(0.32H,s),8.07(0.68H,s),7.42(1H,s),7.37(0.68H,t,J=6.7Hz),7.33-7.27(4H,m),7.21-7.08(4H,m),6.87(0.32H,dd,J=11.6,4.6Hz),5.58(0.32H,ddd,J=47.6,4.6,3.0Hz),5.12(0.68H,ddd, J=46.5,6.7,4.2Hz),4.84(0.68H,ddd,J=5.6,4.8,3.0Hz),4.77(0.32H,td,J=5.6,2.3Hz),4.68-4.53(2H,m),4.41-4.29(2.16H,m),4.25(0.16H,dd,J=5.6,2.3Hz),4.10(0.68H,td,J=23.1,4.5Hz),3.88(3H,s),3.86-3.73(2H,m)
(5)
1
U atmosferi azota, 47 mL 1,3-dimetil-2-imidazolidinona i 3.64 g anhidrovanog litijum bromida je dodato u 4.71 g (2R,3R,4R)-1,3-bis((4-hlorobenzil)oksi)-4-fluoro-5-(metoksiimino)pentan-2-il=2,4, 5-trihlorobenzensulfonata, i dobijena smeša je potom mešana na 50°C tokom 14 sati. Posle toga, etil acetat i heksan su dodati reakcionoj smeši, i tako dobijena smeša je sukcesivno isprana sa vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, a zatim je osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle toga, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 100/0 u 60/40), kako bi se dobilo 2.78 g (2R,3S,4S)-4-bromo-3,5-bis((4-hlorobenzil)oksi)-2-fluoropentanal = O-metil = oksima u obliku svetlo žutog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR je meren. Kao rezultat, utvrđeno je da je sin-anti odnos 81 : 19.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.42(0.81H,t,J=6.6Hz),7.34-7.21(8H,m),6.89(0.19H,dd,J=11.6,4.8Hz),5.79(0.19H,ddd,J=47.6,4.8,3.0Hz),5.31(0.81H,dt,J =47.2,6.6Hz),4.80-4.39(4H,m), 4.30-4.11(1.19H,m),4.00(0.81H,ddd,J=16.8,6.6,3.3Hz),3.913(2.43H,s),3.905(0.57H,s),3.89-3.77(1.19H,m),3.70(0.81H,ddd,J=10.2,5.9,2.3Hz)
(6)
1
U atmosferi azota, 55 mL acetona, 14 mL 2 mol/L hlorovodonične kiseline i 4.80 mL 37% vodenog rastvora formaldehida dodato je u 2.75 g (2R,3S,4S)-4-bromo-3,5-bis((4-hlorobenzil)oksi)-2-fluoropentanal = O-metil = oksima, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 5.5 sati. Posle toga, etil acetat je dodat reakcionoj smeši, i tako dobijena smeša je sukcesivno isprana sa vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, a zatim je osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle toga, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 80/20 u 20/80), kako bi se dobilo 2.56 g svetlo žutog uljanog proizvoda.
Dobijeni uljani proizvod je smeša (2S,3S,4S)-4-bromo-3,5-bis((4-hlorobenzil)oksi)-2-fluoropentanala i njegovog vodenog adukta.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
9.80(1H,d,J=5.9Hz),7.35-7.15(8H,m),5.13(1H,dd,J=47.6,3.6Hz),4.66-4.44(4H,m),4.37(1H,dt,J=5.9,5.1Hz),4.22(1H,ddd,J=23.0,5.1,3.6Hz),3.94(1H,dd,J=10.9,5.3H z),3.78(1H,ddd,J=10.9,5.9,2.5Hz)
(7)
0.91 g natrijum hidrogen sulfid x-hidrata je dodato rastvoru 2.50 g svetlo žutog uljanog proizvoda dobijenog u primeru 29(6) u 25 mL 1-metil-2-pirolidona uz hlađenje na ledu, i dobijena smeša je zatim mešana uz hlađenje na ledu tokom 1.5 sata. Posle toga, etil acetat je dodat reakcionoj smeši, i tako dobijena smeša je sukcesivno isprana sa vodom, 0.5 mol/L hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, a zatim je osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle toga, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 90/10 u 50/50), kako bi se dobilo 1.92 g (3S,4S,5R)-4-((4-hlorobenzil)oksi)-5-(((4-hlorobenzil)oksi)metil)-3-fluorotiolan-2-ola u obliku svetlo žutog uljanog proizvoda .
1 1
Kao rezultat merenja 1H-NMR, utvrđeno je da je α/β odnos 63 : 37.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.42-7.19(8H,m),5.45(0.37H,ddd,J=11.6,9.2,1.2Hz),5.15(0.63H,ddd,J=8.3,3.6,3.0Hz),5.13(0.37H, dt,J=47.9,1.2Hz),5.01(0.63H,ddd,J=52.2,7.1,4.1Hz),4.72-4.41(4H,m),4.35-4.36(1H,m),3.93(0.37H,t,J=7.8Hz),3.59-3.34(3.26H,m),2.89(0.37H,dd,J=11.6,1.0Hz) (8)
0.86 mL anhidrida sirćetne kiseline i 1.90 mL trietilamina je dodato rastvoru 1.89 g (3S,4S,5R)-4-((4-hlorobenzil)oksi)-5-(((4-hlorobenzil)oksi)metil)-3-fluorotiolan-2-ola u 19 mL tetrahidrofurana uz hlađenje na ledu, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Posle toga, etil acetat je dodat reakcionoj smeši, i tako dobijena smeša je sukcesivno isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i zatim je osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle toga, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 90/10 u 60/40), kako bi se dobilo 1.77 g (3S,4S,5R)-4-((4-hlorobenzil)oksi)-5-(((4-hlorobenzil)oksi)metil)-3-fluorotiolan-2-il = acetata u obliku svetlo žutog uljanog proizvoda.
Kao rezultat merenja 1H-NMR, utvrđeno je da je α/β odnos 40 : 60.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.33-7.20(8H,m),6.04(0.40H,d,J=4.3Hz),6.02(0.60H,dd,J=16.8,3.0Hz),5.19(0.60H,ddd,J=50.0,5.4, 3.0Hz),5.11(0.40H,ddd,J=50.9,8.3,4.3Hz),4.76-4.41(4H,m),4.24(0.40H,ddd,J=12.2,8.3,6.6Hz),4.12(0.60H,ddd,J=15.4,6.6,5.4),3.75(0.60H,qd ,J=6.6,1.0Hz),3.65-3.60(1H,m),3.50(0.60H,dd,J=9.6,6.6Hz),3.47(0.40H,ddd,J=9.7,6.6,1.0Hz),3.37(0.40H,q,J=6.
6Hz),2.11(1.8H,s),2.08(1.2H,s)
1 2
U atmosferi azota, 0.17 mL 30% rastvora bromovodonik/sirćetna kiselina je dodato rastvoru 0.20 g (3S,4S,5R)-4-((4-hlorobenzil)oksi)-5-(((4-hlorobenzil)oksi)metil)-3-fluorotiolan-2-il = acetata u 0.80 mL metilen hlorida, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Posle toga, metilen hlorid je dodat u reakcionu smešu, i tako dobijena smeša je sukcesivno isprana sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, a zatim je osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata, da se dobije metilen hloridni rastvor koji sadrži (3S,4S,5R)-2-bromo-4-((4-hlorobenzil)oksi)-5-(((4-hlorobenzil)oksi)metil)-3-fluorotiolan.
U drugi reakcioni sud, 0.12 g citozina i 0.53 mL N,O-bis(trimetilsilil)acetamida je dodato u atmosferi azota, i dobijena smeša je zatim mešana na 80°C tokom 2 sata. Posle hlađenja na vazduhu, metilen hloridni rastvora koji sadrži (3S,4S,5R)-2-bromo-4-((4-hlorobenzil)oksi)-5-(((4-hlorobenzil)oksi)metil)-3-fluorotiolan je dodat u reakcionu smešu, i dobijena smeša je zatim mešana 60°C tokom 2 sata. Posle toga, metilen hlorid je dodat u reakcionu smešu, i tako dobijena smeša je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, i zatim je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Posle toga, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (hloroform/metanol=100/0 u 80/20), kako bi se dobilo 0.18 g (3S,4S,5R)-2-(4-amino-2-okso-1,2-dihidropirimidin-1-il)-4-((4-hlorobenzil)oksi)-5-( ((4-hlorobenzil)oksi)metil)-3-fluorotiolana u obliku svetlo žute čvrste supstance.
Kao rezultat merenja 1H-NMR, utvrđeno je da je α/β odnos 36 : 64.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
1
8.01(0.64H,dd,J=7.6,1.8Hz),7.93(0.36H,d,J=7.6Hz),7.36-7.09(8H,m),6.73(0.64H,dd,J=19.2,4.3Hz),6.38(0.36H,dd,J=15.0,2.3Hz),5.54(0.36H,d,J=7.6H z),5.53(0.64H,d,J=7.6Hz),5.20(0.36H,dt,J=47.2,2.3Hz),5.14(0.64H,dt,J=50.5,4.3Hz),4.65-4.41(4H,m),4.28-4.21(1H,m),3.95-3.89(0.36H,m),3.66-3.60(2.28H,m),3.54-3.48(0.36H,m) (10)
U atmosferi azota, 6.8 mL metilen hloridnog rastvora 1mol/L bor trihlorida je dodato rastvoru 0.17 g (3S,4S,5R)-2-(4-amino-2-okso-1,2-dihidropirimidin-1-il)-4-((4-hlorobenzil)oksi)-5-( ((4-hlorobenzil)oksi)metil)-3-fluorotiolana u 11 mL metilen hlorida uz hlađenje na smeši suvi led/aceton, i dobijena smeša je zatim mešana na istoj temperaturi kao što je opisano gore tokom 3.5 sata. Posle toga, temperatura reakcione smeše je povećana na 0°C, i reakciona smeša je zatim mešana tokom 30 minuta. Posle toga, 7.5 mL metanola je dodato u reakcionu smešu, i tako dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Posle toga, čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, i sukcesivno je isprana sa etil acetatom i heksanom. Dobijena čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na koloni sa silika gelom (hloroform/metanol=100/0 u 60/40), kako bi se dobilo 63 mg (2R,3S,4S)-5-(4-amino-2-okso-1,2-dihidropirimidin-1-il)-4-fluoro-2-(hidroksimetil) tiolan-3-ola u obliku bele čvrste supstance.
Kao rezultat merenja 1H-NMR, utvrđeno je da je α/β odnos 27 : 73.
<1>H-NMR(DMSO-d6)δ vrednost:
7.99(0.73H,dd,J=7.3,1.3Hz),7.97(0.27H,d,J=7.3Hz),7.31-7.20(2H,br),6.46(0.73H,dd,J=14.7,5.3Hz),6.15(0.27H,dd,J=17.5,5.9Hz),5.95(0.27H,d,J=5.3H z),5.89(0.73H,d,J=5.3Hz),5.80(0.27H,d,J=7.3Hz),5.78(0.73H,d,J=7.3Hz),5.26(0.73H,t,J=5.3 Hz),5.18-4.82(1.27H,m),4.29-4.20(0.73H,m),4.14-4.03(0.27H,m),3.80-3.54(2H,m),3.25-3.19(1H,m)
Primer 30
[0456]
1 4
U atmosferi azota, 55 mL metilen hlorida i 2.60 mL 1-metilimidazola je dodato u 1.37 g (2R,3R,4S)-4-fluoro-2-(hidroksimetil)-5-metoksioksolan-3-ola, i posle toga, 3.52 mL (benziloksi)karbonil hlorida je dodato u kapima u smešu uz hlađenje na ledu. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Posle toga, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je zatim rastvoren u etil acetatu. Dobijeni proizvod je sukcesivno ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, a zatim je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle toga, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 95/5 u 70/30), kako bi se dobilo 2.91 g benzil = ((2R,3R,4S)-3-(((benziloksi)karbonil)oksi)-4-fluoro-5-metoksioksolan-2-il)metil = karbonata u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.40-7.33(10H,m),5.33-5.22(1H,m),5.14(0.5H,dd,J=5.6,4.3Hz),4.97-4.96(1.5H,m),4.5 3(1H,dd,J=11.2,4.0Hz),4.31(1H,dd,J=11.2,7.6Hz),4.21(1H,ddd,J=7.6,5.1,4.0Hz),3.45(3H,s) (2)
21mL sirćetne kiseline, 5.2mL vode i 0.67 mL koncentrovane sumporne kiseline je dodato u 2.58 g benzil = ((2R,3R,4S)-3-(((benziloksi)karbonil)oksi)-4-fluoro-5-metoksioksolan-2-il)metil = karbonata, i dobijena smeša je zatim mešana na 70°C tokom 8 sati. Posle toga, 0.30 mL koncentrovane sumporne kiseline je dodato reakcionoj smeši, a dobijena smeša je dalje mešana na 70°C tokom 7 sati. Posle toga, etil acetat je dodat u reakcionu smešu, i tako dobijena smeša je sukcesivno isprana sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, a zatim je osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle toga, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 95/5 u 50/50), kako bi se dobilo 1.69 g benzil =
1
((2R,3R,4S)-3-(((benziloksi)karbonil)oksi)-4-fluoro-5-hidroksioksolan-2-il)metil = karbonata u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
Kao rezultat merenja 1H-NMR, utvrđeno je da je α/β odnos 20 : 80.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.40-7.33(10H,m),5.56(0.80H,dd,J=10.2,4.0Hz),5.42(0.20H,ddd,J=8.6,6.6,3.6Hz),5.23-5.14(4.20H,m),5.03(0.80H,dd,J=21.3,4.1Hz),5.02(0.80H,dd,J=48.2,1.0Hz),4.96(0.20H,dt,J=5 0.9,3.6Hz),4.53-4.43(2H,m),4.34(0.80H,dd,J=12.4,6.8Hz),4.17(0.20H,dd,J=5.9,4.1Hz),3.34(0.20H,dd,J=8.6,2 .0Hz),2.70(0.80H,dd,J=4.0,2.8Hz)
(3)
8.4 mL metanola i 0.37 g O-metilhidroksilamin hidrohlorida je dodato u 1.68 g benzil = ((2R,3R,4S)-3-(((benziloksi)karbonil)oksi)-4-fluoro-5-hidroksioksolan-2-il)metil = karbonata, i posle toga, 0.61 mL trietilamina je dodato u kapima u smešu. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Posle toga, etil acetat je dodat reakcionoj smeši, i tako dobijena smeša je sukcesivno isprana sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, a zatim je osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle toga, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 95/5 u 60/40), kako bi se dobilo 1.66 g dibenzil = ((2R,3R,4R)-4-fluoro-2-hidroksi-5-(metoksiimino)pentan-1,3-diil) = dikarbonata u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR je meren. Kao rezultat, utvrđeno je da je sin-anti odnos 77 : 23.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.41-7.33(10.77H,m),6.82(0.23H,dd,J=11.2,4.6Hz),5.89(0.23H,ddd,J=46.2,4.6,2.1Hz),5.39(0.77H, ddd,J=45.2,6.4,2.8Hz),5.29-5.13(4.23H,m),5.01(0.77H,ddd,J=24.0,8.0,2.9Hz),4.35-4.09(3H,m),3.89(0.69H,s),3.84(2.31H,s),2.62(0.77H,d,J=5.9Hz),2.60(0.23H,d,J=6.9Hz) (4)
1
U atmosferi azota, 10 mL acetonitrila, 1.55 g 2,4,5-trihlorobenzensulfonil hlorida i 0.87 mL N-metilimidazola je dodato u 1.66 g dibenzil = ((2R,3R,4R)-4-fluoro-2-hidroksi-5-(metoksiimino)pentan-1,3-diil) = dikarbonata, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 1.5 sata. Potom, etil acetat je dodat reakcionoj smeši, i tako dobijena smeša je sukcesivno isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, a zatim je osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle toga, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 100/0 u 75/25), kako bi se dobilo 2.40 g dibenzil = ((2R,3R,4R)-4-fluoro-5-(metoksiimino)-2-(((2,4,5-trihlorobenzen)sulfonil)oksi)pen tan-1,3-diil) = dikarbonata u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR je meren. Kao rezultat, utvrđeno je da je sin-anti odnos 78 : 22.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.11(0.22H,s),8.10(0.78H,s),7.51(1H,s),7.43-7.33(10.78H,m),6.78(0.22H,dd,J=11.4,4.5Hz),5.71(0.22H,ddd,J=46.9,4.5,2.8Hz),5.54(0.22H, ddd,J=25.1,5.8,2.8Hz),5.37(0.78H,ddd,J=21.5,5.6,4.0Hz),5.31(0.39H,dd,J=6.3,4.0Hz),5.22-5.03(5.17H,m),5.00(0.22H,td,J=5.8,2.6Hz),4.46-4.39(1H,m),4.36-4.30(1H,m),3.87(0.66H,s),3.85(2.34H,s)
(5)
1
U atmosferi azota, 24 mL 1,3-dimetil-2-imidazolidinona i 1.65 g anhidrovanog litijum bromida je dodato u 2.40 g dibenzil = ((2R,3R,4R)-4-fluoro-5-(metoksiimino)-2-(((2,4,5-trihlorobenzen)sulfonil)oksi)pen tan-1,3-diil) = dikarbonata, i dobijena smeša je zatim mešana na 50°C tokom 9 sati. Potom, etil acetat je dodat u reakcionu smešu, i tako dobijena smeša je sukcesivno isprana sa vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, a zatim je osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Potom, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 100/0 u 80/20), kako bi se dobilo 1.25 g dibenzil = ((2R,3S,4S)-2-bromo-4-fluoro-5-(metoksiimino)pentan-1,3-diil) = dikarbonata u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR je meren. Kao rezultat, utvrđeno je da je sin-anti odnos 79 : 21.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.42-7.34(10.79H,m),6.82(0.21H,dd,J=11.2,4.8Hz),5.94(0.21H,ddd,J=46.9,4.8,3.1Hz),5.47-5.16(5.79H,m),4.59-4.31(3H,m),3.89(3H,s)
(6)
U atmosferi azota, 22 mL acetona, 5.6 mL 2 mol/L hlorovodonične kiseline i 1.87 mL 37% formaldehidnog vodenog rastvora je dodato u 1.11 g dibenzil = ((2R,3S,4S)-2-bromo-4-fluoro-5-(metoksiimino)pentan-1,3-diil) = dikarbonata, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Posle toga, etil acetat je dodat u reakcionu smešu, i tako dobijena smeša je sukcesivno isprana sa vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, a zatim je osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Potom, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 85/15 u 20/80), kako bi se dobilo 1.07 g bezbojnog uljanog proizvoda.
Dobijeni uljani proizvod je smeša dibenzil = ((2R,3S,4S)-2-bromo-4-fluoro-5-oksopentan-1,3-diil) = dikarbonata i njegovog vodenog adukta.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
1
9.74(1H,d,J=5.6Hz),7.39-7.31(10H,m),5.38(1H,dt,J=22.0,4.0Hz),5.20-5.13(5H,m),4.62-4.31(3H,m)
(7)
0.37 g natrijum hidrogen sulfid x-hidrata je dodato rastvoru 1.05 g bezbojnog uljanog proizvoda dobijenog u primeru 30(6) u 11 mL 1-metil-2-pirolidona uz hlađenje na ledu, i dobijena smeša je zatim mešana uz hlađenje na ledu tokom 1.5 sata. Posle toga, etil acetat je dodat u reakcionu smešu, i tako dobijena smeša je sukcesivno isprana sa vodom, 0.5 mol/L hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, a zatim je osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle toga, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 90/10 u 40/60), kako bi se dobilo 0.64 g benzil = ((2R,3S,4S)-3-(((benziloksi)karbonil)oksi)-4-fluoro-5-hidroksitiolan-2-il)metil = karbonata u obliku svetlo žutog uljanog proizvoda. Kao rezultat merenja 1H-NMR, utvrđeno je da je α/β odnos 36 : 64.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.40-7.31(10H,m),5.53-5.45(1H,m),5.40(0.36H,dtd,J=10.2,2.0,1.0Hz),5.34(0.64H,t,J=4.0Hz),5.27-5.10(4.68H,m),4.95(0.32H,dd,J=7.3,4.0Hz),4.46(0.64H,dd,J=10.6,6.4Hz),4.37(0.64H,dd,J=1 0.6,6.4Hz),4.22(0.72H,dd,J=7.3,1.0Hz),4.03-3.97(0.36H,m),3.54(0.64H,td,J=6.4,5.3Hz) (8)
0.28 mL anhidrida sirćetne kiseline i 0.61 mL trietilamina je dodato rastvoru 0.64 g benzil = ((2R,3S,4S)-3-(((benziloksi)karbonil)oksi)-4-fluoro-5-hidroksitiolan-2-il)metil = karbonata u 6.4 mL tetrahidrofurana uz hlađenje na ledu, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Posle toga, etil acetat je dodat u reakcionu smešu, i tako dobijena
1
smeša je sukcesivno isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, a zatim je osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle toga, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 90/10 u 40/60), kako bi se dobilo 0.58 g (3S,4S,5R)-4-(((benziloksi)karbonil)oksi)-5-((((benziloksi)karbonil)oksi)metil)-3-flu orotiolan-2-il = acetata u obliku svetlo žutog uljanog proizvoda.
Kao rezultat merenja 1H-NMR, utvrđeno je da je α/β odnos 40 : 60.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.39-7.34(10H,m),6.08(0.60H,dd,J=14.5,1.7Hz),6.05(0.40H,d,J=4.3Hz),5.51(0.40H,ddd,J=11.9,8.
8,7.1Hz),5.38-5.03(5.60H,m),4.47(0.40H,dd,J=11.1,5.8Hz),4.34-4.20(1.60H,m),3.89(0.60H,q,J=6.4Hz),3.51(0.40H,q,J=6.5Hz),2.11(1.20H,s),2.07(1.80H,s) (9)
U atmosferi azota, 0.08 mL 30% rastvora bromovodonik/sirćetna kiselina je dodato rastvoru 100 mg (3S,4S,5R)-4-(((benziloksi)karbonil)oksi)-5-((((benziloksi)karbonil)oksi)metil)-3-flu orotiolan-2-il = acetata u 0.40 mL metilen hlorida, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Posle toga, metilen hlorid je dodat u reakcionu smešu, i tako dobijena smeša je sukcesivno isprana sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, a zatim je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, da se dobije metilen hloridni rastvora koji sadrži benzil = ((2R,3S,4S)-3-(((benziloksi)karbonil)oksi)-5-bromo-4-fluorotiolan-2-il)metil = karbonat.
U drugi reakcioni sud, 59 mg citozina i 0.36 mL N,O-bis(trimetilsilil)acetamida je dodato u atmosferi azota, i dobijena smeša je zatim mešana na 80°C tokom 1.5 sata. Posle hlađenja na vazduhu, metilen hloridni rastvor koji sadrži benzil = ((2R,3S,4S)-3-(((benziloksi)karbonil)oksi)-5-bromo-4-fluorotiolan-2-il)metil = karbonat je dodat u reakcionu smešu, i dobijena smeša je zatim mešana na 60°C tokom 3 sata. Posle toga, metilen hlorid je
1
dodat reakcionoj smeši, i tako dobijena smeša je sukcesivno isprana sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, a zatim je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Posle toga, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (hloroform/metanol=100/0 u 80/20), kako bi se dobilo 15 mg benzil = ((2R,3S,4S)-5-(4-amino-2-okso-1,2-dihidropirimidin-1-il)-3-(((benziloksi)karbonil)o ksi)-4-fluorotiolan-2-il)metil = karbonata u obliku bele čvrste supstance.
Kao rezultat merenja 1H-NMR, utvrđeno je da je α/β odnos 24 : 76.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.96(0.76H,dd,J=7.3,2.1Hz),7.96(0.24H,d,J=7.3Hz),7.41-7.34(10H,m),6.82(0.76H,dd,J=23.8,4.0Hz),6.35(0.24H,dd,J=15.2,2.3Hz),5.77-5.66(1.24H,m),5.43-5.07(5.76H,m),4.45-4.30(2H,m),4.08(0.24H,t,J=7.6Hz),3.80(0.76H,t,J=7.6Hz)
(10)
1.0 mL 7 mol/L rastvora amonijak/metanol je dodato u 15 mg benzil =((2R,3S,4S)-5-(4-amino-2-oksopirimidin-1(2H)-il)-3-(((benziloksi)karbonil)oksi)-4-fluorotiolan-2-il)metil = karbonata, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 1.5 sata. Posle toga, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, i dobijeni ostatak je zatim prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (hloroform/metanol=100/0 u 65/35), kako bi se dobilo 6.6 mg (2R,3S,4S)-5-(4-amino-2-okso-1,2-dihidropirimidin-1-il)-4-fluoro-2-(hidroksimetil1) tiolan-3-ola u obliku bele čvrste supstance.
Kao rezultat merenja 1H-NMR, utvrđeno je da je α/β odnos 26 : 74.
<1>H-NMR(DMSO-d6)δ vrednost:
7.99(0.74H,dd,J=7.3,1.3Hz),7.97(0.26H,d,J=7.3Hz),7.29-7.19(2H,br),6.46(0.74H,dd,J =14.5,5.0Hz),6.15(0.26H,dd,J=17.5,5.9Hz),5.94(0.26H,d,J=5.0Hz),5.88(0.74H,d,J=5.0Hz),5.
79(0.26H,d,J=7.3Hz),5.78(0.74H,d,J=7.3Hz),5.26(0.74H,t,J=5.3Hz),5.17-4.82(1.26H,m),4.29-4.20(0.74H,m),4.14-4.03(0.26H,m),3.79-3.56(2H,m),3.25-3.19(1H,m)
1 1
Primer 31
[0457]
(1)
Smeša od 1.15 g (2R,3R,4S)-4-fluoro-2-(hidroksimetil)-5-metoksioksolan-3-ola, 20 mL N,N-dimetilformamida, 5.33 mL terc-butil difenilhlorosilana i 2.83 g imidazola je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, i reakciona smeša je zatim ostavljena na sobnoj temperaturi tokom 1 dana. Posle toga, etil acetat i voda su dodati u reakcionu smešu. Organski sloj je frakcionisan, a rastvarač je zatim uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 1/0 u 9/1), kako bi se dobilo 3.15 g (3S,4R,5R)-4-((terc-butildifenilsilil)oksi)-5-(((tercbutildifenilsilil)oksi)metil)-3-fluoro-2-metoksioksolana u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.59-7.51(8H,m),7.41-7.24(12H,m),4.94(1H,d,J=5.3Hz),4.92(1H,ddd,J=52.8,5.9,4.6Hz),4.32(1H,dt,J=16.5,5.3Hz),4 .13-4.07(1H,m),3.38(2H,d,J=5.3Hz),3.29(3H,s),1.06(9H,s),0.97(9H,s)
(2)
1.0 mL 30% rastvora bromovodonik/sirćetna kiselina je dodato u kapima rastvoru 1.66 g (3S,4R,5R)-4-((terc-butildifenilsilil)oksi)-5-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-3-fluoro-2-metoksioksolana u 10 mL metilen hlorida na sobnoj temperaturi, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Posle toga, etil acetat i voda su dodati u reakcionu smešu, i dobijena smeša je zatim mešana tokom 5 minuta. Posle toga, organski sloj je frakcionisan, i ispran je sa 10% vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata. Posle toga, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. 10 mL acetonitrila i 10 mL 10% vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata je dodato dobijenom ostatku, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Potom, reakciona smeša je ostavljena
1 2
preko noći. Posle toga, etil acetat i voda su dodati u reakcionu smešu. Organski sloj je frakcionisan, a rastvarač je zatim uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 1/0 u 9/1), kako bi se dobilo 0.65 g (3S,4R,5R)-4-((terc-butildifenilsilil)oksi)-5-(((tercbutildifenilsilil)oksi)metil)-3 -fluorooksolan-2-ola u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.65-7.24(20H,m),5.37(1H,t,J=9.2Hz),4.76(1H,dd,J=50.2,1.3Hz),4.45(1H,td,J=5.4,2.9Hz),4.38-4.32(1H,m),3.47-4.43(2H,m),3.15(1H, d,J=8.6z),1.07(9H,s),0.91(9H,s)
(3)
0.13 g O-metilhidroksilamin hidrohlorida i 1.0 mL metanola je dodato u 0.65 g (3S,4R,5R)-4-((terc-butildifenilsilil)oksi)-5-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-3 -fluorooksolan-2-ola, i posle toga, 0.19 mL trietilamina je dodato u kapima u smešu uz hlađenje na ledu. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Posle toga, etil acetat i voda su dodati u reakcionu smešu. Organski sloj je frakcionisan, a rastvarač je zatim uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 1/0 u 9/1), kako bi se dobilo 0.32 g (2R,3R,4R)-3,5-bis((tercbutildifenilsilil)oksi)-2-fluoro-4-hidroksipentanal = O-metiloksima u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR je meren. Kao rezultat, utvrđeno je da je sin-anti odnos 4 : 1.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.63-7.50(8H,m),7.46-7.28(12.75H,m),6.72(0.25H,dd,J=11.2,4.6Hz),5.73(0.25H,ddd,J=46.6,4.6,2.0Hz),5.10(0.75H, ddd,J=46.1,7.3,4.0Hz),4.10(0.25H,ddd,J=28.1,6.3,1.7Hz),3.98-3.77(2.75H,m),3.76(2.25H,s),3.60-3.50(1.75H,m),2.66(0.25H,dd,J=4.0,1.3Hz),2.55(0.25H,ddd,J=28.1,6.3,1.7Hz),1.01(9H,s),0.9 7(6.75H,s),0.94(2.25H,s)
(4)
1
Smeša od 0.32 g (2R,3R,4R)-3,5-bis((terc-butildifenilsilil)oksi)-2-fluoro-4-hidroksipentanal = O-metiloksima, 2 mL acetonitrila, 1 mL tetrahidrofurana, 0.1 mL N-metilimidazola i 0.15 g 2,4,5-trihlorobenzensulfonil hlorida je mešana na sobnoj temperaturi tokom 8 sati, i reakciona smeša je zatim ostavljena na sobnoj temperaturi tokom 3 dana. Posle toga, etil acetat i voda su dodati u reakcionu smešu. Organski sloj je frakcionisan, i rastvarač je zatim uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 1/0 u 19/1), kako bi se dobilo 0.24 g (2R,3R,4R)-3,5-bis((terc-butildifenilsilil)oksi)-2-fluoro-4-(((2,4,5-trihlorobenzen) sulfonil)oksi)pentanal = O-metiloksima u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.01(1H,s),7.63-7.56(8H,m),7.46-7.28(13H,m),7.15(1H,t,J=6.9Hz),5.01(1H,dt,J=47.6,7.3Hz),4.90(1H,t,J=7.3Hz),4.32(1H,ddd, J=13.2,6.6,1.3Hz),4.03(1H,dd,J=11.2,5.9Hz),3.83(1H,dd,J=11.2,6.6Hz),3.79(3H,s),0.99(9H,s ),0.97(9H,s)
(5)
114 mg anhidrovanog litijum bromida i 1.0 mL 1,3-dimetil-2-imidazolidinona je dodato rastvoru 236 mg (2R,3R,4R)-3,5-bis((terc-butildifenilsilil)oksi)-2-fluoro-4-(((2,4,5-trihlorobenzen) sulfonil)oksi)pentanal = O-metiloksima u 1.0 mL tetrahidrofurana, i dobijena smeša je zatim mešana na 50°C tokom 10 sati. Posle toga, etil acetat i voda su dodati reakcionoj
1 4
smeši. Organski sloj je frakcionisan, i rastvarač je zatim uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 1/0 u 19/1), kako bi se dobilo 173 mg (2R,3S,4S)-4-bromo-3,5-bis((tercbutildifenilsilil)oksi)-2-fluoropentanal = O-metiloksima u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.71-7.53(8H,m),7.46-7.29(12H,m),7.17(0.86H,t,J=7.3Hz),6.57(0.14H,dd,J=10.6,5.3Hz),5.75(0.14H,dt,J=47.3,4.6H z),5.13(0.86H,dt,J=46.9,6.6Hz),4.26-4.19(1H,m),4.08-4.00(1H,m),3.87-3.78(4.58H,m),3.65(0.42H,s),1.03(9H,s),1.00(9H,s)
(6)
0.18 mL 37% vodenog rastvora formaldehida, 0.20mL vode i 0.04 mL koncentrovane hlorovodonične kiseline je dodato rastvoru 173 mg (2R,3S,4S)-4-bromo-3,5-bis((tercbutildifenilsilil)oksi)-2-fluoropentanal = O-metiloksima u 1.0 mL acetona, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 48 sati. Posle toga, etil acetat i voda su dodati u reakcionu smešu. Organski sloj je frakcionisan, i rastvarač je zatim uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 1/0 u 7/3), kako bi se dobilo114 mg bezbojnog uljanog proizvoda.
Dobijeni uljani proizvod je smeša (2R,3S,4S)-4-bromo-3,5-bis((terc-butildifenilsilil)oksi)-2-fluoropentanala i njegovog vodenog adukta.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
9.59(1H,d,J=7.9Hz),7.66-7.57(8H,m),7.44-7.27(12H,m),4.93(1H,dd,J=46.9,4.0Hz),4.42(1H,ddd,J=18.5,4.0,2.6Hz),4.16-4.09(2H,m),3.88(1H,ddd,J=12.9,8.9,2.6Hz), 1.03(9H,s),1.01(9H,s)
(7)
1
87 mg 15%-18% vodenog rastvora natrijum hidrogen sulfida 87mg je dodato rastvoru 114 mg bezbojnog uljanog proizvoda dobijenog u primer 31(6) u 0.5 mL N,N-dimetilformamida na temperaturi od 0°C do 10°C, i dobijena smeša je zatim mešana na istoj temperaturi kao što je opisano gore tokom 30 minuta. Posle toga, etil acetat je dodat u reakcionu smešu, i tako dobijena smeša je zatim isprana sa 10% vodenim rastvorom natrijum hlorida tri puta. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, tako da se dobije svetlo žuti uljani proizvod koji sadrži (3S,4S,5R)-4-((terc-butildifenilsilil)oksi)-5-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-3 -fluorotetrahidrotiofen-2-ol.
Svetlo žuti uljani proizvod je direktno primenjen u narednoj reakciji.<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.74-7.22(20H,m),5.43-5.28(1H,m),4.96(0.5H,d,J=48.2Hz),4.86(0.5H,ddd,J=51.5,5.9,4.0Hz),4.60-4.53(1H,m),3.93(0.5H,t,J=7.9Hz),3.48-3.32(2H,m),3.26(0.5H,dd,J=9.2,5.3Hz),1.08(4.5H,s),1.07(4.5H,s),0.92(4.5H,s),0.91(4.5H,s) (8)
0.1 mg dimetilaminopiridina i 0.1 mL anhidrida sirćetne kiseline je dodato rastvoru svetlo žutog uljanog proizvoda dobijenog u primeru 31(7) u 1.0 mL tetrahidrofurana. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, i zatim je ostavljena na sobnoj temperaturi preko noći. Posle toga, etil acetat i voda su dodati reakcionoj smeši. Organski sloj je frakcionisan, i rastvarač je zatim uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 1/0 u 9/1), kako bi se dobilo 67 mg (3S,4S,5R)-4-((terc-butildifenilsilil)oksi)-5-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-3 -fluorotetrahidrotiofen-2-il = acetata u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.60-7.48(8H,m),7.44-7.23(12H,m),6.02(0.5H,dd,J=4.6,1.3Hz),5.96(0.5H,dd,J=16.2,3.
0Hz),5.06(0.5H,ddd,J=48.9,5.0,3.0Hz),4.99(0.5H,ddd,J=50.9,8.6,4.6Hz),4.34-4.18(1H,m),3.84-3.77(0.5H,m),3.66-3.60(1H,m),3.41(0.5H,td,J=7.6,3.3Hz),3.31-3.18(1H,m),2.12(1.5H,s),1.89(1.5H,s),1.03(4.5H,s),0.99(4.5H,s),0.95(9H,s)
1
0.03 mL 30% rastvora bromovodonik/sirćetna kiselina je dodato rastvoru 59 mg (3S,4S,5R)-4-((terc-butildifenilsilil)oksi)-5-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-3 -fluorotetrahidrotiofen-2-il = acetata u 1.0 mL metilen hlorida, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Posle toga, metilen hlorid i voda su dodati reakcionoj smeši. Organski sloj je frakcionisan, i ispran sa 5% vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, a zatim je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Posle toga, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, kako bi se dobio svetlo braon uljani proizvod koji sadrži (3S,4S,5R)-2-bromo-4-((terc-butildifenilsilil)oksi)-5-(((terc-butildifenilsilil)oksi) metil)- 3 -fluorotetrahidrotiofen.
24 mg citozina i 0.2 mL N,O-bis(trimetilsilil)acetamida je dodato dobijenom svetlo braon uljanom proizvodu, i dobijena smeša je zatim mešana 80°C tokom 2 sata. Posle toga, etil acetat i voda su dodati reakcionoj smeši. Organski sloj je frakcionisan, i rastvarač je zatim uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 1/1 u 0/1), kako bi se dobilo 43 mg ((3S,4S,5R)-4-((tercbutildifenilsilil)oksi)-5-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-3-fluorotetrahidrotiofen-2-il)citozina u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
Kao rezultat merenja 1H-NMR, utvrđeno je da je α/β odnos 15/85.
<1>H-NMR(CDCl3+D2O)δ vrednost:
8.12(0.15H,d,J=7.3Hz),7.69-7.25(20.85H,m),6.89(0.85H,dd,J=23.1,4.0Hz),6.26(0.15H,dd,J=16.2,2.3Hz),5.71(0.15H,d,J= 7.3Hz),5.55(0.85H,d,J=7.3Hz),5.02(0.15H,dt,J=48.2,2.6Hz),4.85(0.85H,dt,J=51.1,3.3Hz),4.4 2(0.85H,d,J=7.3Hz),4.30(0.15H,dt,J=11.
7,3.0Hz),3.88(0.15H,t,J=6.6Hz),3.65-3.48(2.7H,m),3.34(0.15H,t,J=9.2Hz),1.07(7.65H,s),0.99(1.35H,s),0.91(9H,s)
(10)
1
0.24 mL 1 mol/L rastvora tetrabutil amonijum fluorid/tetrahidrofuran je dodato rastvoru 43 mg ((3S,4S,5R)-4-((terc-butildifenilsilil)oksi)-5-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-3-fluorotetrahidrotiofen-2-il)citozina u 1.0 mL tetrahidrofurana. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, i zatim je ostavljena preko noći. Posle toga, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, i dobijeni ostatak je zatim prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (etil acetat /metanol=1/0 u 2/1), kako bi se dobilo 14 mg 1-(2-deoksi-2-fluoro-4-tio-D-arabinofuranozil)citozina u obliku bele čvrste supstance. Kao rezultat merenja 1H-NMR, utvrđeno je da je α/β odnos 16/84.
<1>H-NMR(DMSO-d6)δ vrednost:
8.01-7.96(1H,m),7.30-7.22(2H,br),6.46(0.84H,dd,J=14.5,5.3Hz),6.15(0.16H,dd,J=17.2,5.9Hz),5.93(0.16H,d,J=5.3H z),5.87(0.84H,d,J=4.0Hz),5.80-5.76(1H,m),5.25(0.84H,t,J=5.3Hz),5.17-4.82(1.16H,m),4.29-4.20(0.84H,m),4.15-4.06(0.16H,m),3.80-3.55(2H,m),3.25-3.16(1H,m)
Primer 32
[0458]
(1)
2.9 mL 30% rastvora bromovodonik/sirćetna kiselina je dodato u kapima suspenziji 5.0 g 1-O-acetil-2,3,5-tri-O-benzoil-D-ribofuranoze u 1.3 mL sirćetne kiseline na sobnoj temperaturi, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Potom, 20 mL toluena i 20 mL vode je dodato reakcionoj smeši, i dobijena smeša je zatim mešana tokom 5 minuta. Posle toga, vodeni sloj je uklonjen. Dobijeni organski sloj je ispran sa 20 mL 10% vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata, i rastvarač je zatim uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. 10 mL acetonitrila i 10 mL 10% vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata je dodato dobijenom uljanom proizvodu, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi
1
tokom 1 sata a zatim je ostavljena preko noći. Posle toga, 20 mL toluena i 10 mL vode je dodato reakcionoj smeši, i dobijena smeša je zatim mešana tokom 5 minuta. Posle toga, vodeni sloj je uklonjen, i rastvarač je zatim uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, tako da se dobije bezbojni uljani proizvod koji sadrži 2,3,5-tri-O-benzoil-D-ribofuranozu.
Bezbojni uljani proizvod je direktno primenjen u narednoj reakciji.
(2)
1.3 g O-metilhidroksilamin hidrohlorida i 5.0 mL metanola je dodato bezbojnom uljanom proizvodu dobijenom u primeru 32(1), i zatim, 1.8 mL trietilamina je dodato u kapima smeši uz hlađenje na ledu. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Potom, 10 mL toluena i 10 mL 10% vodenog rastvora natrijum hlorida je dodato reakcionoj smeši. Vodeni sloj je uklonjen, a rastvarač je zatim uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 1/0 u 2/1), kako bi se dobilo 2.7 g (2R,3R,4S)-2-hidroksi-5-(metoksiimino)pentan-1,3,4-triil = tribenzoata u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR je meren. Kao rezultat, utvrđeno je da je sin-anti odnos 4 : 1.<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.05-8.01(4H,m),7.99-7.94(2H,m),7.62-7.35(9.8H,m),6.92(0.2H,d,J=5.9Hz),6.57(0.2H,dd,J=5.9,2.6Hz),6.16(0.8H,dd,J=6.6,3.3Hz),5.
87(0.2H,dd,J=8.9,3.0Hz),5.81(0.8H,dd,J=7.9,3.3Hz),4.68-4.62(1H,m),4.46-4.31(2H,m),4.03(0.6H,s),3.92(2.4H,s),3.24(0.2H,brs),3.06(0.8H,brs)
(3)
1
Smeša od 2.7 g (2R,3R,4S)-2-hidroksi-5-(metoksiimino)pentan-1,3,4-triil = tribenzoata, 5 mL acetonitrila, 0.5 mL N-metilimidazola i 1.7 g 2,4,5-trihlorobenzensulfonil hlorida je mešana na sobnoj temperaturi tokom 8 sati, i zatim je ostavljena na sobnoj temperaturi tokom 3 dana. Posle toga, etil acetat i voda su dodati reakcionoj smeši. Organski sloj je frakcionisan, a rastvarač je zatim uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 1/0 u 3/1), kako bi se dobilo 3.0 g (2R,3R,4S)-5-(metoksiimino)-2-(((2,4,5-trihlorobenzen)sulfonil)oksi)pentan-1,3,4 -triil = tribenzoata u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.08-7.96(5H,m),7.91-7.88(2H,m),7.64-7.33(10.75H,m),6.91(0.25H,d,J=5.9Hz),6.55(0.25H,t,J=5.3Hz),6.06-5.95(1.75H,m),5.55-5.49(0.75H,m),5.48-5.42(0.25H,m),4.91-4.84(1H,m),4.69-4.62(1H,m),3.97(0.75H,s),3.85(2.25H,s)
(4)
1.8 g anhidrovanog litijum bromida i 4.0 mL 1,3-dimetil-2-imidazolidinona je dodato rastvoru 3.0 g (2R,3R,4S)-5-(metoksiimino)-2-(((2,4,5-trihlorobenzen)sulfonil)oksi)pentan-1,3,4 -triil = tribenzoata u 4.0 mL tetrahidrofurana, i dobijena smeša je zatim mešana na 50°C tokom 2 sata. Posle toga, etil acetat i voda su dodati reakcionoj smeši. Organski sloj je frakcionisan, i rastvarač je zatim uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 1/0 u 4/1), kako bi se dobilo 1.5 g (2S,3S,4S)-2-bromo-5-(metoksiimino)pentan-1,3,4-triil = tribenzoata u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.12-7.93(6H,m),7.65-7.36(9.87H,m),6.82(0.13H,d,J=5.9Hz),6.53(0.13H,t,J=6.6Hz),6.14-6.06(0.13mH,m),6.04-5.95(1.74H,m),4.84-4.54(3H,m),3.80(0.39H,s),3.70(2.61H,s)
1
2.8 mL 50% vodenog rastvora glioksilne kiseline je dodato rastvoru 1.5 g (2S,3S,4S)-2-bromo-5-(metoksiimino)pentan-1,3,4-triil = tribenzoata u 5.0 mL acetonitrila, i dobijena smeša je zatim mešana na 70°C tokom 16 sati. Potom, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, etil acetat i voda su zatim dodati smeši, i vodeni sloj je zatim uklonjen. Organski sloj je uspešno ispran sa 10% vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i vodom, a rastvarač je zatim uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom da se dobije 1.4 g uljanog proizvoda.
Dobijeni uljani proizvod je smeša (2S,3S,4S)-2-bromo-5-oksopentan-1,3,4-triil = tribenzoata i njegovog vodenog adukta.<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
9.73(1H,d,J=9.2Hz),8.13-7.98(6H,m),7.66-7.39(9H,m),6.03(1H,dd,J=7.3,3.3Hz),5.68(1H,d,J=7.3Hz),4.85-1.74(2H,m),6.03(1H,dd,J=10.6,6.6Hz)
(6)
1.2 g 15%-18% vodenog rastvora natrijum hidrogen sulfida je dodato rastvoru 1.4 g uljanog proizvoda dobijenog u primeru 32(5) u 4.0 mL N,N-dimetilformamida na temperaturi od 0°C do 10°C, i dobijena smeša je zatim mešana na istoj temperaturi kao što je opisano gore tokom 30 minuta. Potom, 15 mL etil acetata i 15 mL 10% vodenog rastvora natrijum hlorida je dodato reakcionoj smeši, i vodeni sloj je zatim uklonjen. Organski sloj je ispran dva puta sa 15 mL 10% vodenog rastvora natrijum hlorida da se dobije etil acetatni rastvor 2,3,5-tri-O-benzoil-4-tio-D-ribofuranoze.
Etil acetatni rastvor je direktno primenjen u narednoj reakciji.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.12-7.88(6H,m),7.63-7.29(9H,m),6.03(1H,dd,J=7.9,3.3Hz),5.88(1H,dd,J=4.0,2.0Hz),5.50(1H,dd,J=4.6,2.0Hz),4.74
1 1
(1H,dd,J=11.6,6.3Hz),4.61(1H,dd,J=11.9,5.9Hz),4.23(1H,td,J=7.3,5.5Hz),2.64(1H,d,J=4.6Hz )
(7)
1.6 mg dimetilaminopiridina i 0.28 mL anhidrida sirćetne kiseline je dodato etil acetatnom rastvoru dobijenom u primeru 32(6), i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata a zatim je ostavljena na sobnoj temperaturi tokom 3 dana. Potom, voda je dodata reakcionoj smeši. Vodeni sloj je uklonjen, i organski sloj je zatim ispran sa vodom. Zatim, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prekristalisan iz metanola, kako bi se dobilo 402 mg 1-O-acetil-2,3,5-tri-O-benzoil-4-tio-β-D-ribofuranoze u obliku bele čvrste supstance.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.08-8.02(2H,m),7.98-7.95(2H,m),7.91-7.88(2H,m),7.64-7.58(1H,m),7.55-7.44(4H,m),7.36-7.29(4H,m),6.06(1H,d,J=2.0Hz),5.99(1H,dd,J=4.0,2.0Hz),5.91(1H,dd,J=8.6,4.0Hz),4.73(1H, dd,J=11.2,5.9Hz),4.53(1H,dd,J=11.2,5.9Hz),4.25(1H,dt,J=8.6,5.9Hz),2.12(3H,s)
(8)
0.44 mL N,O-bis(trimetilsilil)acetamida je dodato suspenziji 208 mg 1-O-acetil-2,3,5-tri-O-benzoil-4-tio-β-D-ribofuranoze i 67 mg citozina u 2.0 mL acetonitrila, i dobijena smeša je zatim mešana na 60°C tokom 1 sata. Potom, 0.22 mL trimetilsilil trifluorometansulfonata je dodato reakcionoj smeši, a dobijena smeša je zatim mešana na 80°C tokom 4 sata. Zatim, etil acetat je dodat reakcionoj smeši, i tako dobijena smeša je zatim isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata. Posle, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (etil acetat /metanol=1/0 u 4/1), kako bi se dobilo 70 mg 1-(2,3,5-tri-O-benzoil-4-tio-β-D-ribofuranozil)citozina u obliku bele čvrste supstance.
1 2
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.14-7.95(6H,m),7.89(1H,d,J=7.3Hz),7.63-7.36(9H,m),6.90(1H,d,J=5.9Hz),5.94-5.89(2H,m),5.59(1H,d,J=7.9Hz),4.79(1H,dd,J=11.9,5.9Hz),4.66(1H,dd,J=11.6,5.0Hz),4.10-4.05(1H,m)
(9)
0.1 mL 28% rastvora natrijum metoksid/metanol je dodato suspenziji 70 mg 1-(2,3,5-tri-O-benzoil-4-tio-β-D-ribofuranozil)citozina u 2.0 mL metanola, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i potom je ostavljena preko noći. Posle, 0.2 mL sirćetne kiseline je dodato reakcionoj smeši, i rastvarač je zatim uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (etil acetat /metanol=1/0 u 2/1), kako bi se dobilo18 mg 1-(4-tio-β-D-ribofuranozil)citozina u obliku bele čvrste supstance.
<1>H-NMR(DMSO-d6)δ vrednost:
7.97(1H,d,J=7.3Hz),7.14(2H,brd),5.94(1H,d,J=6.6Hz),5.76(1H,d,J=7.3Hz),5.42(1H,brs),5.29 (1H,brs),5.14(1H,brs),4.08-3.98(2H,m),3.69-3.51(2H,m),3.20(1H,dd,J=9.2,5.9Hz) Primer 33
[0459]
(1)
22 mL 20% vodenog rastvora natrijum hidroksida i 617 mg tetrabutilamonijum hlorida je dodato rastvoru 6.58 g 2-deoksi-1-O-metil-D-ribofuranozida u 44 mL toluena, i zatim, 10.8 mL benzoil hlorida je dodato smeši na temperaturi od 10°C do 25°C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Zatim, etil acetat i voda su dodati reakcionoj smeši. Organski sloj je frakcionisan, i zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Potom, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen
1
hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 100/0 u 70/30), kako bi se dobilo 11.8 g 2-deoksi-3,5-O-dibenzoil-1-O-metil-D-ribofuranozida u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
Kao rezultat merenja 1H-NMR, utvrđeno je da je anomerni odnos 1 : 1.
RT(min):1.73,1.76.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.13-7.99(4H,m),7.63-7.51(2H,m),7.49-7.38(4H,m),5.67-5.59(0.5H,m),5.49-5.40(0.5H
,m),5.24(0.5H,dd,J=5.6,2.3Hz),5.20(0.5H,d,J=4.6Hz),4.70-4.45(3H,m),3.43(1.5H,s),3.37(1.5H,s),2.64-2.50(1H,m),2.36(0.5H,td,J=9.6,4.6Hz),2.21(0.5H,dd,J=14.5,1.3Hz)
(2)
32.4 mL1 mol/L hlorovodonične kiseline je dodato rastvoru 6.49 g 2-deoksi-3,5-O-dibenzoil-1-O-metil-D-ribofuranozida u 32.4 mL sirćetne kiseline, i dobijena smeša je zatim mešana na 55°C tokom 2.58 sati. Zatim, 20 mL sirćetne kiseline i 20 mL 1 mol/L hlorovodonične kiseline je dodato reakcionoj smeši, i tako dobijena smeša je zatim mešana na istoj temperaturi kao što je opisano gore tokom 2.58 sati. Potom, toluen i voda su dodati u reakcionu smešu. Organski sloj je frakcionisan, i ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zatim je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, kako bi se dobilo 6.23 g 2-deoksi-3,5-O-dibenzoil-D-ribofuranozida u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
Kao rezultat merenja 1H-NMR, utvrđeno je da je anomerni odnos 6 : 4.
RT(min):1.41,1.44.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.11-7.99(4H,m),7.63-7.51(2H,m),7.51-7.37(4H,m),5.80-5.69(1H,m),5.67-5.60(0.4H,m),5.54-5.48(0.6H,m),4.76-4.47(3H,m),3.11-3.03(0.4H,m),2.86(0.6H,t,J=5.3Hz),2.62-2.48(1H,m),2.45-2.25(1H,m)
(3)
1 4
1.98 g O-metilhidroksilamonijum hlorida, 3.78 mL trietilamina i 3 mL 5%-10% rastvora hlorovodonična kiselina/metanol je dodato rastvoru 6.23 g 2-deoksi-3,5-O-dibenzoil-D-ribofuranozida u 62 mL metanola, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 11.7 sati. Potom, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, i etil acetat i voda su zatim dodati dobijen ostatku. Organski sloj je frakcionisan, a zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo 6.65 g (2R,3S)-2-hidroksi-5-(metoksiimino)pentan-1,3-diil dibenzoata u obliku svetlo žutog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR je meren. Kao rezultat, utvrđeno je da je sin-anti odnos 64 : 36.
RT(min):1.50.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.04(4H,d,J=7.9Hz),7.62-7.54(2H,m),7.51-7.30(4.64H,m),6.85(0.36H,t,J=5.9Hz),5.47-5.37(1H,m),4.61(1H,d,J=3.3Hz),4.57(1H,d,J=3.3Hz),4.44(0.64H,dd,J=5.9,2.6Hz),4.40(0.36H ,dd,J=5.9,2.6Hz),4.29-4.17(1H,m),3.87(1.08,s),3.78(1.92H,s),3.07-2.85(1H,m),2.82(1H,t,J=5.9Hz)
(4)
5.51 g 2,4,5-trihlorobenzensulfonil hlorida i 2.14 mL 1-metilimidazola je dodato rastvoru 6.65 g (2R,3S)-2-hidroksi-5-(metoksiimino)pentan-1,3-diil dibenzoata u 67 mL acetonitrila na sobnoj temperaturi, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Potom, etil acetat i voda su dodati u reakcionu smešu. Organski sloj je frakcionisan, i zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. 20 mL etil acetata i 30 mL heksana je dodato dobijenom ostatku, i čvrsta supstanca je zatim uklonjena filtracijom. Potom, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim
1
pritiskom, kako bi se dobilo 8.97 g (2R,3S)-5-(metoksiimino)-2-(((2,4,5-trihlorofenil)sulfonil)oksi)pentan-1,3-diil dibenzoata u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR je meren. Kao rezultat, utvrđeno je da je sin-anti odnos 54 : 46.
RT(min):2.06.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.00-8.00(1H,svako
s),7.93(4H,t,J=7.6Hz),7.64-7.54(2H,m),7.50-7.39(5H,m),7.34(0.54H,d,J=4.0Hz),6.80(0.46H,t,J=5.6Hz),5.56-5.49(1H,m),5.42-5.30(1H,m),4.63(1H,brs),4.61(1H,s),3.86(1.38H,s),3.77(1.62H,s),2.99-2.91(1H,m),2.90-2.83(0.46H,m),2.82-2.71(0.54H,m)
(5)
1.52 g litijum bromida je dodato rastvoru 8.97 g (2R,3S)-5-(metoksiimino)-2-(((2,4,5-trihlorofenil)sulfonil)oksi)pentan-1,3-diil dibenzoata u 17.9 mL tetrahidrofurana i 16.1 mL 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, i dobijena smeša je zatim mešana na 50°C tokom 3 sata. Potom, etil acetat i 25% vodeni rastvor litijum bromida su dodati reakcionoj smeši. Organski sloj je frakcionisan, i ispran je sa 13% vodenim rastvorom litijum bromida i zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Zatim, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 100/0 u 75/25), kako bi se dobilo 4.84 g (2R,3S)-2-bromo-5-(metoksiimino)pentan-1,3-diil dibenzoata u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR je meren. Kao rezultat, utvrđeno je da je sin-anti odnos 55 : 45.
RT(min):1.87.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.11-8.01(4H,m),7.64-7.54(2H,m),7.51-7.37(4.55H,m),6.78(0.45H,t,J=5.3Hz),5.73-5.60(1H,m),4.77-4.67(1H,m),4.64-4.43(2H,m),3.86(1.35H,s),3.75(1.65H,s),3.09-2.87(1H,m),2.84(1H,t,J=6.3)
1
7.1 mL 35% vodenog rastvora formaldehida, 4.3 mL vode i 1.4 mL koncentrovane hlorovodonične kiseline je dodato rastvoru 3.54 g (2R,3S)-2-bromo-5-(metoksiimino)pentan-1,3-diil dibenzoata u 35 mL acetona na sobnoj temperaturi, i dobijena smeša je zatim mešana na 30°C tokom 1.5 sata. Potom, etil acetat i voda su dodati u reakcionu smešu. Organski sloj je frakcionisan, i zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo 3.75 g bezbojnog uljanog proizvoda. Dobijeni bezbojni uljani proizvod je smeša (2R,3S)-2-bromo-5-oksopentan-1,3-diil dibenzoata i njegovog vodenog adukta. RT(min):1.71,1.81.
(7)
Rastvor 720 mg natrijum monohidrogen sulfid n-hidrata u 5 mL 1-metilpirolidona je dodat rastvoru 3.75 g bezbojnog uljanog proizvoda dobijenog u primeru 33(6) u 33 mL 1-metilpirolidona uz hlađenje na ledu, i dobijena smeša je zatim mešana na istoj temperaturi kao što je opisano gore tokom 1.42 sata. Potom, 249 mg natrijum monohidrogen sulfid n-hidrata je dodato reakcionoj smeši, i tako dobijena smeša je zatim mešana na istoj temperaturi kao što je opisano gore tokom 0.58 sati. Zatim, etil acetat i fiziološki rastvor su dodati reakcionoj smeši. Organski sloj je frakcionisan, i zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, tako da se dobije 1-metilpirolidonski rastvor 2-deoksi-3,5-O-dibenzoil-4-tio-D-ribofuranozida.
RT(min):1.56.
m/z(ESI-pozitivna):341.1 [M+H-H2O]<+>
(8)
1
29.2 mL tetrahidrofurana, 0.916 mL anhidrida sirćetne kiseline i 10 mg 4-dimetilaminopiridina je dodato 1-metilpirolidonskom rastvoru 2-deoksi-3,5-O-dibenzoil-4-tio-D-ribofuranozida dobijenom u primeru 33(7), i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Potom, etil acetat i voda su dodati u reakcionu smešu. Organski sloj je frakcionisan, i zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Potom, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 100/0 u 75/25). 4 mL metanola je dodato dobijenoj čvrstoj supstanci, i čvrsta supstanca je zatim sakupljena filtracijom, kako bi se dobilo 0.942 g 1-O-acetil-2-deoksi-3,5-O-dibenzoil-4-tio-β-D-ribofuranozida u obliku bele čvrste supstance. RT(min):1.77.
<1>H-NMR(DMSO-d6)δ vrednost:
7.96(4H,dt,J=7.9,1.3Hz),7.71-7.61(2H,m),7.56-7.44(4H,m),6.11(1H,dd,J=5.9,3.3Hz),5.77-5.69(1H,m),4.55-4.40(2H,m),3.99(1H,qd,J=5.9,1.3Hz),2.76-2.54(2H,m),2.01(3H,s)
(9)
0.700 mL N,O-bistrimetilsilil acetamida je dodato rastvoru 111 mg citozina i 200 mg 1-O-acetil-2-deoksi-3,5-O-dibenzoil-4-tio-β-D-ribofuranozida u 2 mL acetonitrila na sobnoj temperaturi, i dobijena smeša je zatim mešana u atmosferi azota na 60°C tokom 70 minuta. Potom, 0.361 mL trimetilsilil trifluorometansulfonata je dodato reakcionoj smeši, i tako dobijena smeša je zatim mešana na istoj temperaturi kao što je opisano gore tokom 2.5 sata, i onda na 80°C tokom 2 sata. Potom, dihlorometan i voda su dodati reakcionoj smeši. Organski sloj je frakcionisan, i ispran je sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Zatim, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (etil acetat /metanol=100/0 u 40/60), i onda sa HPLC-om, kako bi se dobio 1-(2-deoksi-3,5-bis-O-benzoil-4-tio-D-ribofuranozil)citozin u obliku braon uljanog proizvoda.
Kao rezultat merenja 1H-NMR, utvrđeno je da je α/β odnos 53 : 47.
1
Dobijeni braon uljani proizvod je odvojen tečnom hromatografijom visokih performansi, kako bi se dobilo 13.6 mg 1-(2-deoksi-3,5-bis-O-benzoil-4-tio-β-D-ribofuranozil)citozina.
Uslovi za tečnu hromatografiju visokih performansi
Kolona: Sunfire prep C18 OBD 10 µm, 19 mm × 150 mm (Waters)
Mobilna faza: 0.1% mravlja kiselina - voda/0.1% mravlja kiselina - acetonitril (odnos zapremina: 70/30 u 55/45)
Protok: 17 mL/min
Detekcija: UV (254 nm)
Temperatura: sobna temperatura
Vreme zadržavanja: α oblik: 7.34 min; β oblik: 8.50 min
β oblik
RT(min):1.25.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.09-8.02(4H,m),7.95(1H,d,J=7.3Hz),7.63-7.54(2H,m),7.45(4H,d,J=7.9Hz),6.71(1H,t,J=7.3Hz),5.80(1H,d,J=7.3Hz),5.75(1H,q,J=3.7Hz) ,4.59(2H,d,6.6Hz),4.00(1H,td,6.6,3.3Hz),2.99-2.13(2H,brs),2.82(1H,dq,13.9,3.5Hz),2.44-2.33(1H,m)
α oblik
RT(min):1.19.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.22(1H,d,J=7.3Hz),8.08(2H,dd,J=7.9,1.3Hz),7.85(2H,dd,J=7.9,1.3Hz),7.62-7.52(2H,m),7.50-7.36(4H,m),6.45(1H,dd,J=7.3,2.0Hz),5.80(1H,d,J=7.3Hz),5.73-5.67(1H,m),4.56-4.38(2H,m),4.24(1H,dt,J=6.9,2.0Hz),2.95-2.82(1H,m),2.66(1H,dt,J=15.2,2.6Hz)
(10)
1
1 mL 7 mol/L rastvora amonijak/metanol je dodato rastvoru 9.6 mg 1-(2-deoksi-3,5-bis-O-benzoil-4-tio-β-D-ribofuranozil)citozina u 1 mL metanola, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Potom, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, i dobijeni ostatak je zatim prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (etil acetat /metanol = 95/5 u 30/70), kako bi se dobilo 4.7 mg 1-(2-deoksi-4-tio=β-D-ribofuranozil)citozina u obliku bele čvrste supstance.
RT(min):0.27.
<1>H-NMR(DMSO-d6)δ vrednost:
7.931H,d,J=7.3Hz),7.19(1H,brs),7.12(1H,brs),6.35(1H,dd,J=8.6,6.6Hz),5.78(1H,d,J=7.3Hz), 5.23(1H,d,J=3.3Hz),5.12(1H,t,J=5.3Hz),4.36-4.29(1H,m),3.64-3.22(3H,m),2.28-2.01(2H,m),1.83(1H,s)
Primer 34
[0460]
(1)
0.2 mL 30% bromovodonik/sirćetna kiselina rastvora je dodato u kapima rastvoru 238 mg 1-O-metil-2,3,5-tri-O-benzoil-L-liksoze u 1.0 mL sirćetne kiseline na sobnoj temperaturi, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Potom, metilen hlorid i voda su dodati reakcionoj smeši, i tako dobijena smeša je zatim mešana tokom 5 minuta. Zatim, vodeni sloj je uklonjen. Dobijeni organski sloj je ispran sa 10% vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, i rastvarač je zatim uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, da se dobije braon uljani proizvod.
Odvojeno, 0.2 mL 30% rastvora bromovodonik/sirćetna kiselina je dodato u kapima rastvoru 238 mg1-O-metil-2,3,5-tri-O-benzoil-L-liksoze u 1.0 mL metilen hlorida na sobnoj temperaturi, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Potom, metilen hlorid i voda su dodati reakcionoj smeši, i tako dobijena smeša je zatim mešana tokom 5 minuta. Potom, vodeni sloj je uklonjen. Dobijeni organski sloj je ispran sa 10% vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, i rastvarač je zatim uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. 2.0 mL acetona i 2.0 mL vode je dodato dobijenom uljanom proizvodu, i dobijena
2
smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Onda, etil acetat i voda su dodati reakcionoj smeši. Organski sloj je frakcionisan, a rastvarač je zatim uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, tako da se dobije braon uljani proizvod.
Braon uljani proizvodi dobijeni u dvema gore opisanim operacijama su kombinovani jedan sa drugim, i tako kombinovani proizvod je zatim prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 1/0 u 3/1), kako bi se dobilo 462 mg bezbojnog uljanog proizvoda koji sadrži 2,3,5-tri-O-benzoil-L-liksozu.
(2)
125 mg O-metilhidroksilamin hidrohlorida i 1.0 mL metanola je dodato u 462 mg smeše koja sadrži 2,3,5-tri-O-benzoil-L-liksozu, i zatim, 0.18 mL trietilamina je dodato u kapima smeši uz hlađenje na ledu. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Potom, etil acetat i voda su dodati reakcionoj smeši. Organski sloj je frakcionisan, i rastvarač je zatim uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 1/0 u 3/1), kako bi se dobilo 201 mg (2S,3R,4S)-2-hidroksi-5-(metoksiimino)pentan-1,3,4-triil = tribenzoata u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR je meren. Kao rezultat, utvrđeno je da je sin-anti odnos 4 : 1.<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.08-7.98(6H,m),7.62-7.32(9.8H,m),6.91(0.2H,d,J=5.9Hz),6.56(0.2H,t,J=6.3Hz),6.06(0.8H,t,J=6.9Hz),5.83-5.76(1H,m),4.58-4.44(2H,m),4.39-4.35(1H,m),3.88(0.6H,s),3.74(2.4H,s)
(3)
2.0 mL etil acetata i 0.08 mL trietilamina je dodato u 201 mg (2S,3R,4S)-2-hidroksi-5-(metoksiimino)pentan-1,3,4-triil = tribenzoata, i zatim, 0.04 mL metansulfonil hlorida je
2 1
dodato u kapima u smešu uz hlađenje na ledu. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, i zatim je ostavljena na sobnoj temperaturi preko noći. Potom, 0.2 mL trietilamina i 0.1 mL metansulfonil hlorida je dodato reakcionoj smeši, i tako dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Onda, etil acetat i voda su dodati u reakcionu smešu. Organski sloj je frakcionisan, i rastvarač je zatim uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 1/0 u 3/1), kako bi se dobilo 197 mg (2S,3S,4S)-5-(metoksiimino)-2-((metilsulfonil)oksi)pentan-1,3,4-triil = tribenzoata u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.10-8.00(6H,m),7.62-7.41(9.8H,m),6.87(0.2H,d,J=5.9Hz),6.47(0.2H,dd,J=5.9,4.6Hz),6.07-6.03(1H,m),5.95(0.8H,t,J=6.3Hz),5.47(0.8H,dt,J=7.5,3.3Hz),5.39(0.2H,td,J=6.3,3 .3Hz),4.85-4.75(1H,m),4.69-4.60(1H,m),4.39-4.35(1H,m),3.91(0.6H,s),3.77(2.4H,s),3.05(2.4H,s),3.01(0.6H,s)
(4)
0.35 mL 50% vodenog rastvora glioksilne kiseline je dodato rastvoru 197 mg (2S,3S,4S)-5-(metoksiimino)-2-((metilsulfonil)oksi)pentan-1,3,4-triil = tribenzoata u 1.0 mL acetonitrila. Dobijena smeša je mešana na 70°C tokom 9 sati, i zatim je ostavljena na sobnoj temperaturi preko noći. Potom, etil acetat i voda su dodati u reakcionu smešu, i vodeni sloj je zatim uklonjen. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 1/0 u 1/1), kako bi se dobilo 130 mg (2S,3S,4R)-2-((metilsulfonil)oksi)-5-oksopentan-1,3,4-triil = tribenzoata u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
9.73(1H,s),8.11-8.04(6H,m),7.66-7.42(9H,m),6.09(1H,t,J=5.3Hz),5.68(1H,d,J=5.9Hz),5.61-5.56(1H,m),4.81(1H,dd,J=12.6,4.0Hz),4.66(1H,dd,J=12.6,6.6Hz),3.05(3H,s)
(5)
2 2
0.11 mL 15%-18% vodenog rastvora natrijum hidrogen sulfida je dodato rastvoru 130 mg (2S,3S,4R)-2-((metilsulfonil)oksi)-5-oksopentan-1,3,4-triil = tribenzoata u 0.5 mL N,N-dimetilformamida na temperaturi od 0°C do 10°C, i dobijena smeša je zatim mešana na istoj temperaturi kao što je opisano gore tokom 1 sata. Potom, 10 mL etil acetata je dodato reakcionoj smeši, i tako dobijena smeša je zatim isprana tri puta sa 10% vodenim rastvorom natrijum hlorida, kako bi se dobio etil acetatni rastvor 2,3,5-tri-O-benzoil-4-tio-D-ribofuranoze.
0.1 mg dimetilaminopiridina i 0.025 mL anhidrida sirćetne kiseline je dodato u dobijeni etil acetatni rastvor. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, i zatim je ostavljena na sobnoj temperaturi tokom 4 dana. Potom, reakciona smeša je isprana sa vodom, i rastvarač je zatim uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prekristalisan iz 10 mL metanola, kako bi se dobilo 28 mg 1-O-acetil-2,3,5-tri-O-benzoil-4-tioβ-D-ribofuranoze u obliku bele čvrste supstance.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.06-8.02(2H,m),7.98-7.95(2H,m),7.91-7.88(2H,m),7.64-7.58(1H,m),7.55-7.44(4H,m),7.36-7.29(4H,m),6.06(1H,d,J=1.3Hz),5.99(1H,dd,J=3.6,1.7Hz),5.91(1H,dd,J=8.6,4.0Hz),4.74(1H, dd,J=11.2,5.9Hz),4.53(1H,dd,J=11.2,5.9Hz),4.25(1H,dt,J=8.6,5.9Hz),2.12(3H,s) Primer 35
[0461]
(1)
13.5 mL 1.5mol/L rastvora diizobutilaluminijum hidrid/toluen je dodato u kapima rastvoru 3.8 g 5-metil-3-fenoksioksolan-2-ona u 40 mL toluena na -78°C, i dobijena smeša je zatim mešana
2
tokom 15 minuta. Nakon toga, 1 mL metanola je dodat reakcionoj smeši, i potom, 50 mL 20% vodenog rastvora kalijum natrijum tartrata je dodato smeši na sobnoj temperaturi. Tako dobijena smeša je mešana tokom 1 sata, i vodeni sloj je zatim uklonjen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa 100 mL etil acetata, i kombinovani organski sloj je zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Potom, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo 3.9 g 5-metil-3-fenoksioksolan-2-ola u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
6.85-7.30(5H,m),5.40-5.55(1H,m),4.70-4.80(1H,m),4.45-4.55(1H,m),3.15-3.40(2H,m),1.65-2.60(2H,m),1.35-1.40(3H,m)
(2)
20 mL metanola i 1.8 g O-metilhidroksilamin hidrohlorida je dodato u 3.6 g 5-metil-3-fenoksioksolan-2-ola koji je bio bezbojan uljani proizvod, i potom, 2.79 mL trietilamina je dodato u kapima smeši. Tako dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5.5 sati. Zatim, metanol je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, 100 mL etil acetata i 100 mL vode je potom dodato ostatku, i vodeni sloj je zatim uklonjen. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je zatim uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo 3.65 g 5-(metoksiimino)-4-fenoksipentan-2-ola u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
6.65-7.40(6H,m),4.90-5.60(1H,m),4.00-4.20(1H,m),3.70-4.00(3H,m),1.50-2.50(3H,m),1.20-1.30(3H,m)
(3)
2 4
3.3 mL trietilamina je dodato rastvoru 3.6 g 5-(metoksiimino)-4-fenoksipentan-2-ola u 36 mL tetrahidrofurana, i zatim, 1.2 mL metansulfonil hlorida je dodato smeši na temperaturi od 0°C do 10°C. Dobijena smeša je mešana na 15°C ili nižoj tokom 1 sata. Potom, 200 mL etil acetata i 200 mL vode je dodato reakcionoj smeši, i vodeni sloj je zatim uklonjen. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je zatim uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 4/1), kako bi se dobilo 4.4 g 5-(metoksiimino)-4-fenoksipentan-2-il metan sulfonata u obliku svetlo žutog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
6.60-7.40(6H,m),4.90-5.40(2H,m),3.80-4.00(3H,m),2.70-3.10(3H,m),1.90-2.40(2H,m),1.45-1.55(3H,m)
(4)
15 mL 2 mol/L hlorovodoničene kiseline je dodato smeši od 2.0 g 5-(metoksiimino)-4-fenoksipentan-2-il metansulfonata, 4.8 mL 36% vodenog rastvora formalina i 60 mL acetona, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Onda, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, i 30 mL etil acetata i 30mL vode je zatim dodato ostatku. Potom, vodeni sloj je uklonjen. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, a zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Potom, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 4/1), kako bi se dobilo 0.66 g smeše bezbojnog uljanog 5-okso-4-fenoksipentan-2-il metansulfonata i njegovog vodenog adukta.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
2
9.71-9.76(1H,m),7.26-7.33(2H,m),7.01-7.04(1H,m),6.88-6.92(2H,m),5.05-5.15(1H,m),4.67-4.77(1H,m),3.00(1.4H,s),2.83(1.6H,s),2.0-2.4(2H,m),1.48-1.55(3H,m)
(5)
0.53 g natrijum hidrogen sulfid x-hidrata (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) je dodato rastvoru 0.62 g 5-okso-4-fenoksipentan-2-il metansulfonata u 6 mL N,N-dimetilformamida na temperaturi od 0°C do 10°C, i dobijena smeša je zatim mešana na istoj temperaturi kao što je opisano gore tokom 1 sata. Potom, 30 mL etil acetata i 30 mL vode je dodato reakcionoj smeši, i vodeni sloj je zatim uklonjen. Organski sloj je ispran sa 30 mL vode, i zatim je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Potom, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 4/1), kako bi se dobilo 0.34 g 5-metil-3-fenoksitiolan-2-ola u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.25-7.35(2H,m),6.90-7.00(3H,m),5.40-5.55(1H,m),4.90(1H,m),3.75-3.90(1H,m),2.40-2.70(1H,m),1.90-2.20(2H,m),1.42-1.46(3H,m)
Primer 36 (referenca)
[0462]
[0463] 1.83 g 15% vodenog rastvora natrijum hidrogen sulfida je dodato rastvoru 400 mg 2-hlorometil-4,6-dibenziloksibenzaldehida u 4.5 mL N,N-dimetilformamida na temperaturi od 0°C do 10°C, i dobijena smeša je zatim mešana na 15°C tokom 1 sata. Potom, 40 mL etil acetata i 20 mL 10% vodenog rastvora natrijum hlorida je dodato reakcionoj smeši, i vodeni sloj je zatim uklonjen. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum
2
hidrogen karbonata, i 30 mL heksana je zatim dodato tome. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, kako bi se dobilo 206 mg 5,7-bis(benziloksi)-1,3-dihidrobenzotiofen-1-ola u obliku bele čvrste supstance.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.30-7.45(10H,m),6.68(1H,dd,J=2.1,6.9Hz),6.48(1H,d,J=8.4Hz),6.47(1H,d,J=8.4Hz),5.14(H,d,J=1 2.3Hz),5.09(1H,d,J=12.3Hz),5.03(2H,s),4.49(1H,dd,J=2.1,14.7Hz),4.02(1H,d,J=14.7Hz),2.45 (1H,d=6.9Hz)
Primer 37
[0464]
(1)
2.1 mL trifluorometansulfonske kiseline je dodato rastvoru 13.8 g 5-(hidroksimetil)oksolan-2-ona i 19.0 g 2,4,6-tris(benziloksi)-1,3,5-triazina u 150 mL dioksana na temperaturi od 5°C do 10°C, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Potom, reakciona smeša je dodata smeši 400 mL etil acetata i 300 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata. Organski sloj je frakcionisan, i sukcesivno je ispran sa 300 mL vode i 300 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida, i zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, i dobijeni ostatak je zatim prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (etil acetat/heksan = 2/3 u 1/1), kako bi se dobilo 22.4 g 5-((benziloksi)metil)oksolan-2-ona u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.33-7.28(5H,m),4.68-4.61(1H,m),4.572(1H,s),4.566(1H,s),3.68(1H,dd,J=10.8,4.5Hz),3.58(1H,dd,J=10.8,4.2Hz),2.
57-2.42(2H,m),2.35-2.06(2H,m)
(2)
2
2.3 g natrijum tetrahidroborata je dodato rastvoru 9.9 g 5-((benziloksi)metil)oksolan-2-ona u 12 mL etanola i 48 mL tetrahidrofurana u atmosferi azota na temperaturi od 5°C do 10°C, i potom, rastvor 7.0 g kalcijum hlorida u 25 mL etanola je zatim dodavan u kapima smeši tokom 20 minuta. Posle toga, 25 mL tetrahidrofurana je dodato reakcionoj smeši, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 200 minuta. Potom, 200 mL etil acetata je dodato reakcionoj smeši, i 1 mol/L hlorovodonična kiselina je zatim dodata u kapima smeši. Organski sloj je frakcionisan. Dobijen organski sloj je ispran sa 100 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata, i zatim dva puta sa 100 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida, i zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo 9.4 g 5-(benziloksi)pentan-1,4-diola u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.35-7.31(5H,m),4.55(2H,s),3.89-3.81(1H,m),3.71-3.58(2H,m),3.49(1H,dd,J=9.3,3.3Hz),3.36(1H,dd,J=9.3,7.8Hz),2.92(1H,brs),2.55(1H,brs),1.6 7-1.41(4H,m)
(3)
0.96 g natrijum hidrida (60 mas % u ulju) je dodato rastvoru 5.0 g 5-(benziloksi)pentan-1,4-diola u 50 mL tetrahidrofurana u atmosferi azota na temperaturi od 5°C do 10°C, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Potom, 5.3 mL triizopropilsilil hlorida je dodato u kapima reakcionoj smeši na temperaturi od 5°C do 10°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, i zatim je dodata smeši od 100 mL etil acetata i 100 mL vode. Organski sloj je frakcionisan. Dobijeni organski sloj je sukcesivno ispran sa 100 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata, 100 mL vode i 100 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida, i zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, i dobijeni ostatak je zatim prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (etil acetat/heksan = 1/5 u 1/5), kako bi se dobilo 5.4 g 1-benziloksi-5-((triizopropil)sililoksi)pentan-2-ola u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
2
7.35-7.26(5H,m),4.56(2H,s),3.85-3.79(1H,m),3.72(2H,t,J=5.9Hz),3.49(1H,dd,J=9.3,3.9Hz),3.38(1H,dd,J=9.3,7.2Hz),2.86(1H,d ,J=3.3Hz),1.76-1.45(4H,m),1.15-1.00(21H,m )
(4)
0.35 mL metansulfonil hlorida je dodato u kapima rastvoru 1.5 g 1-benziloksi-5-((triizopropil)sililoksi)pentan-2-ola i 0.7 mL trietilamina u 15 mL etil acetata na temperaturi od 5°C do 10°C, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Posle, reakciona smeša je dodata smeši od 100 mL etil acetata i 50 mL 1 mol/L hlorovodonične kiseline. Organski sloj je frakcionisan. Dobijeni organski sloj je sukcesivno ispran sa 50 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata, 50 mL vode i 50 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida, i zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo 1.8 g 1-benziloksi-5-((triizopropil)sililoksi)pentan-2-il metansulfonata u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.36-7.26(5H,m),4.92-4.83(1H,m),4.58(1H,d,J=17.6Hz),4.54(1H,d,J=17.6Hz),3.77-3.58(4H,m),3.02(3H,s),1.90-1.52(4H,m),1.15-1.00(21H,m)
(5)
0.33 g p-toluensulfonske kiseline je dodato rastvoru 1.53 g 1-benziloksi-5-((triizopropil)sililoksi)pentan-2-il metansulfonata u 20 mL metanola, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Potom, reakciona smeša je dodata smeši od 50 mL etil acetata i 30 mL vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata. Organski sloj je frakcionisan, i sukcesivno je ispran sa 10 mL vode i 30 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida, a zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, i dobijeni ostatak je zatim prečišćen hromatografijom na
2
koloni sa silika gelom (etil acetat/heksan = 2/3 u 3/2), kako bi se dobilo 0.8 g 1-benziloksi-5-hidroksipentan-2-il metansulfonata u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.36-7.26(5H,m),4.93-4.84(1H,m),4.58(1H,d,J=12.0Hz),4.53(1H,d,J=12.0Hz),3.74-3.57(4H,m),3.02(3H,s),1.84-1.64(4H,m)
(6)
440 mg 1,1,1-triacetoksi-1,1-dihidro-1,2-benziodoksol-3(1H)-ona (Des-Martinovog perjodinana) je dodato rastvoru 200 mg 1-benziloksi-5-hidroksipentan-2-il metansulfonata u 2 mL dihlorometana, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Potom, 100 mg Des-Martinovog perjodinana je dodato reakcionoj smeši, i tako dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Potom, reakciona smeša je dodata smeši od 50 mL etil acetata i 30 mL vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata, i dobijena smeša je zatim filtrirana sa Celite-om. Organski sloj je frakcionisan. Dobijen organski sloj je ispran dva puta sa 30 mL natrijum tiosulfatnog vodenog rastvora, i onda sa 30 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida, a zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, i dobijeni ostatak je zatim prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (etil acetat/heksan = 1/2 u 1/1), kako bi se dobilo 141 mg 1-benziloksi-5-oksopentan-2-il metansulfonata u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
9.79(1H,s),7.36-7.26(5H,m),4.89-4.80(1H,m),4.57(1H,d,J=13.5Hz),4.52(1H,d,J=13.5Hz),3.67-3.57(2H,m),3.01(3H,s),2.79-2.61(2H,m),2.10-1.83(2H,m)
(7)
21
58 mg natrijum hidrogen sulfid n-hidrata je dodato rastvoru 103 mg 1-benziloksi-5-oksopentan-2-il metansulfonata u 3 mL N,N-dimetilformamida na sobnoj temperaturi, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Potom, reakcionoj smeši je dodata smeša od 30 mL etil acetata i 20 mL vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata. Organski sloj je frakcionisan, i ispran je sa 20 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida, a zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je zatim prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (etil acetat/heksan = 1/3 u 1/2), kako bi se dobilo 49 mg 5-((benziloksi)metil)tiolan-2-ola u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
Kao rezultat merenja 1H-NMR, utvrđeno je da je cis/trans odnos 50 : 50.
Takođe, 3, 30, 60, 90 i 120 minuta posle početka reakcije, približno 20 mg reakcione smeše je precizno izmereno sa preciznom vagom, i preostala količina 1-benziloksi-5-oksopentan-2-il metansulfonata korišćenog kao osnovna sirovina je merena sa HPLC-om. Kao rezultat, utvrđeno je da je preostala količina supstance 53% tri minuta posle početka reakcije, i da je supstanca potpuno utrošena 30 minuta posle početka reakcije.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.38-7.26(5H,m),5.55-5.45(H,m),4.59(1H,s),4.56(0.5H,d,J=12.0Hz),4.45(0.5H,d,J=12.0Hz),3.85-3.57(2H,m),3.42-3.31(1H,m),2.72(0.5H,d,J=6.90Hz),2.29-1.87(4.5H,m)
Primer 38
[0465]
(1)
3.35 g O-metilhidroksilamin hidrohlorida je dodato smeši 8.02 g 2,3,5-tris(O-benzil)-D-arabinofuranoze, 48 mL acetonitrila i 24 mL vode, i potom, 3.45 mL trietilamina je dodato u kapima smeši. Tako dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Potom, 80 mL etil acetata i 50 mL 8% vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata je dodato reakcionoj smeši. Organski sloj je frakcionisan, i vodeni sloj je zatim ekstrahovan dva puta sa etil acetatom. Organski sloj je kombinovan sa ekstraktom, i dobijena smeša je zatim osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo 8.48 g (2R,3R,4R)-1,3,4-tris(benziloksi)-5-(metoksiimino)pentan-2-ola u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR je meren. Kao rezultat, utvrđeno je da je sin-anti odnos 78 : 22.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
2.60(0.22H,d,J=1.5Hz),2.68(0.78H,d,J=1.5Hz),3.56-3.60(2.22H,m),3.67(0.78H,dd,J=7.1,3.6Hz),3.79(0.22H,dd,J=7.5,3.0Hz),3.85(0.66H,s),3.86(2 .34H,s),3.97-4.04(1H,m),4.27(0.78H,dd,J=7.8,3.9Hz),4.38-4.65(6H,m),4.93(0.22H,dd,J=6.0,3.0Hz),6.90(0.22H,d,J=6.3Hz),7.23-7.35(15H,m),7.43(0.78H,dd,J=8,1,0.6Hz)
(2)
1.54 mL trietilamina i 0.89 mL N-metilimidazola je dodato rastvoru 3.33 g (2R,3R,4R)-2,3,5-tris(benziloksi)-4-hidroksipentanal = O-metiloksima u 33 mL acetonitrila, i onda, 0.86 mL metansulfonil hlorida je dodato u kapima smeši. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Potom, 40 mL vode i 80 mL etil acetata je dodato reakcionoj smeši. Organski sloj je frakcionisan. Dobijeni organski sloj je sukcesivno ispran sa smešom rastvora 20 mL 1 mol/L hlorovodonične kiseline i 20 mL 10% vodenog rastvora natrijum hlorida, i sa smešom rastvora 20 mL 5% vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata i 20 mL 10% vodenog rastvora natrijum hlorida, a zatim je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je zatim prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom, kako bi se dobilo 3.16 g (2R,3S,4R)-1,3,4-tris(benziloksi)-5-(metoksiimino)pentan-2-il = metansulfonata u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR je meren. Kao rezultat, utvrđeno je da je sin-anti odnos 75 : 25.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
2.93(2.25H,s),2.95(0.75H,s),3.80(1H,dd,J=11.4,6.9Hz),3.85(0.75H,s),3.86(2.25H,s),3.90(1H, dd,J=11.4,2.1Hz),3.98(0.75H,t,J=4.5Hz),4.16(0.75H,ddd,J=7.7,4.5,0.6Hz),4.41-4.62(4.25H,m),4.67(2H,dd,J=20.4,11.1Hz),4.80(0.25H,dd,J=7.5,4.5Hz),4.99(1H,m),6.81(0.2 5H,d,J=6.3Hz),7.24-7.37(15.75H,m)
(3)
10 mL 2 mol/L hlorovodonične kiseline i 3.10 mL 35% vodenog rastvora formaldehida je dodato rastvoru 2.06 g (2R,3S,4R)-1,3,4-tris(benziloksi)-5-(metoksiimino)pentan-2-il = metansulfonata u 40 mL acetona u atmosferi azota, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Potom, 40 mL 10% vodenog rastvora natrijum hlorida i 40 mL etil acetata je dodato reakcionoj smeši. Organski sloj je frakcionisan, i ispran je sa smešom rastvora 20 mL 5% vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata i 20 mL 10% vodenog rastvora natrijum hlorida, a zatim je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Potom, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom, kako bi se dobilo 1.50 g (2R,3S,4S)-1,3,4-tris(benziloksi)-5-oksopentan-2-il = metansulfonata u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
2.97(1H,s),3.76(1H,dd,J=11.4,6.6Hz),3.89(1H,dd,J=11.4,3.0Hz),4.04(1H,dd,J=3.3,0.9Hz),4.1 8(1H,dd,J=5.3,3.3Hz),4.47 -4.60(4H,m),4.67(2H,dd,J=22.2, 11.4Hz),5.97(1H,m), 7.20-7.25(2H,m), 7.27-7.36(13H,m)
(4)
0.06 g natrijum hidrogen sulfid x-hidrata je dodato rastvoru 0.10 g (2R,3S,4S)-1,3,4-tris(benziloksi)-5-oksopentan-2-il = metansulfonata u 2 mL N,N-dimetilformamida, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Onda, 2 mL vode i 5 mL etil
21
acetata je dodato reakcionoj smeši. Organski sloj je frakcionisan, i ispran je sa 5 mL 10% vodenog rastvora natrijum hlorida a zatim je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Potom, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom, kako bi se dobilo 0.02 g (3S,4S,5S)-3,4-bis(benziloksi)-5-((benziloksi)metil)tiolan-2-ola u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
3.69(1H,d,J=12.6Hz),3.77-3.82(3H,m),4.19(2H,m),4.51-4.67(6H,m),5.26(1H,d,J=12.6Hz),7.22-7.37(15H,m)
Primer 39
[0466]
(1)
10 mL etil acetata i 0.19 mL metansulfonil hlorida je dodato u 0.99 g (2R,3R,4S)-2-hidroksi-5-(metoksiimino)pentan-1,3,4-triil = tribenzoata, a onda, 0.39 mL trietilamina je dodato u kapima smeši uz hlađenje na ledu. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Potom, 0.19 mL trietilamina i 0.39 mL metansulfonil hlorida je dodato reakcionoj smeši. Tako dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, a zatim je ostavljena na sobnoj temperaturi tokom 2 dana. Potom, etil acetat i voda su dodati reakcionoj smeši, organski sloj je zatim frakcionisan, i rastvarač je zatim uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 1/0 u 3/1), kako bi se dobilo 1.02 g (2R,3 S,4S)-5-(metoksiimino)-2-((metilsulfonil)oksi)pentan-1,3,4-triil = tribenzoata u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.11-8.00(6H,m),7 .64-7.41 (9.75H,m),6.92(0.25H,d,J=5.9Hz),6.55(0.25H,dd,J=5 .3,4.0Hz),6.11(0.25H,dd,J=5.9,4.0Hz),6.08-6.02(1.5H,m),5.53-5.46(1H,m),5.01-4.91(1H,m),4.59-4.47(1H,m),3.97(0.75H,s),3.88(2.25H,s),3.17(2.25H,s),3.13(0.75H,s) (2)
1.8 mL 50% vodenog rastvora glioksilne kiseline je dodato rastvoru 1.02 g (2R,3S,4S)-5-(metoksiimino)-2-((metilsulfonil)oksi)pentan-1,3,4-triil = tribenzoata u 3.0 mL acetonitrila, i dobijena smeša je zatim mešana na 80°C tokom 4 sata. Potom, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, etil acetat i voda su zatim dodati smeši, a vodeni sloj je zatim uklonjen. Organski sloj je sukcesivno ispran sa 10% vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i vodom, i rastvarač je zatim uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 1/0 u 1/1), kako bi se dobilo 317 mg bezbojnog uljanog proizvoda.
Dobijeni uljani proizvod je smeša (2R,3S,4R)-2-((metilsulfonil)oksi)-5-oksopentan-1,3,4-triil = tribenzoata i njegovog vodenog adukta.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
9.74(1H,s),8.20-7.96(6H,m),7.66-7.42(9H,m),6.12(1H,dd,J=7.9,2.6Hz),5.87(1H,d,J=2.6Hz),5.64-5.58(1H,m),4.96(1H,dd,J=13.2,2.6Hz),4.49(1H,dd,J=13.2,5.3Hz),3.13(3H,s )
(3)
0.27 mL 15%-18% vodenog rastvora natrijum hidrogen sulfida je dodato rastvoru 317 mg bezbojnog uljanog proizvoda koji je dobijen u primeru 39(2) u 1.5 mL N,N-dimetilformamida na temperaturi od 0°C do 10°C, i dobijena smeša je zatim mešana na istoj temperaturi kao što je opisano gore tokom 1 sata. Potom, 10 mL etil acetata je dodato reakcionoj smeši, i tako dobijena smeša je isprana tri puta sa 10 mL 10% vodenog rastvora natrijum hlorida, da se dobije etil acetatni rastvor 2,3,5-tri-O-benzoil-4-tio-L-liksoze.
21
0.4 mg 4-dimetilaminopiridina i 0.061 mL anhidrida sirćetne kiseline je dodato dobijenom etil acetatnom rastvoru. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, a zatim je ostavljenana sobnoj temperaturi preko noći. Potom, reakciona smeša je isprana sa vodom, i rastvarač je zatim uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 1/0 u 3/1), kako bi se dobilo 107 mg 1-O-acetil-2,3,5-tri-O-benzoil-4-tio-L-liksoze u obliku bezbojnog uljanog proizvoda. Dobijeno jedinjenje je jedini anomer.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.05-8.01(2H,m),7.96-7.92(2H,m),7.90-7.87(2H,m),7.64-7.31(9H,m),6.20(1H,d,J=4.0Hz),6.09(1H,dd,J=5.9,4.0Hz),5.94(1H,t,J=3.6Hz),4.77(1H,dd,J= 11.2,7.3Hz),4.61(1H,dd,J=11.2,7.3Hz),4.37(1H,q,J=6.8Hz),2.15(3H,s)
Primer 40
[0467]
(1)
720 mL acetil hlorida je dodato u kapima u 1200 mL metanolnog rastvora 12.0 kg (2R,3R,4S)-3,4,5-trihidroksi-2-hidroksimetiloksolana na temperaturi od 15°C ili nižoj preko 30 minuta, i dobijena smeša je zatim mešana na temperaturi od 20°C do 30°C tokom 1 sata. Potom, 2100 mL 28% natrijum metoksid/metanol rastvora i 1000 mL toluena je dodato reakcionoj smeši, i metanol je zatim uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, da se dobije 4500 mL toluenskog rastvora (2R,3R,4S)-3,4-dihidroksi-2-hidroksimetil-5-metoksioksolana.
2400 mL 50% vodenog rastvora natrijum hidroksida, 6000 mL toluena i 72.0 g tetrabutilamonijum hlorida je dodato u 4500 mL dobijenog toluenskog rastvora na temperaturi od 30°C ili nižoj, i potom, 3290 mL 4-metilbenzoil hlorida je dodato u kapima smeši na temperaturi od 15°C ili nižoj tokom 1 sata. Tako dobijena smeša je mešana na 30°C tokom 3 sata. Potom, vodeni sloj je uklonjen, a organski sloj je sukcesivno ispran sa 3000 mL vode i 3000 mL 10% vodenog rastvora natrijum hlorida, i zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo
21
3.94 kg ((2R,3S,4S)-3,4-di((4-metilfenil)karboniloksi)-5-metoksioksiran-2-il)metil = 4-metilbenzoata u obliku bele čvrste supstance.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
2.33-2.45(9H,m),3.49(3H,s),4.53-4.57(1H,m),4.60-4.76(1H,m),4.82(1H,dd,J=3.2,12.0Hz),5.16(1H,s),5.44-5.48(1H,m),5.55(1H,d,J=5.6Hz),7.08-7.26(6H,m),7.86-7.97(6H,m )
(2)
50 mL 30% rastvora bromovodonik/sirćetna kiselina je dodato smeši rastvora 50.0 g ((2R,3S,4S)-3,4-di((4-metilfenil)karboniloksi)-5-metoksioksiran-2-il)metil = 4-metilbenzoata u 50 mL sirćetne kiseline i 25 mL toluena na 25°C, i dobijena smeša je zatim mešana na istoj temperaturi kao što je opisano gore tokom 2 sata. Potom, 100 mL heksana je dodato reakcionoj smeši, a čvrsta supstanca je zatim sakupljena filtracijom, kako bi se dobilo 37.7 g ((2R,3S,4S)-5-bromo-3,4-di((4-metilfenil)karboniloksi)oksiran-2-il)metil = 4-metilbenzoata u obliku bele čvrste supstance.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
2.44(3H,s),2.42(3H,s),2.37(3H,s),4.72-4.92(3H,m),5.59(1H,d,J=4.4Hz),5.92(1H,s),6.19(1H,s),7.08-7.30(6H,m),7.82-8.03(6H,m) (3)
71.0 g natrijum hidrogen karbonata je dodato smeši rastvora 400 g ((2R,3S,4S)-5-bromo-3,4-di((4-metilfenil)karboniloksi)oksiran-2-il)metil = 4-metilbenzoata u 950 mL toluena, 480 mL vode i 600 mL acetonitrila na 25°C, i dobijena smeša je zatim mešana na 55°C tokom 6 sati 30 minuta. Potom, 500 mL 10% vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata je dodato reakcionoj smeši, i vodeni sloj je zatim uklonjen. Organski sloj je ispran sa 3 L 10% vodenog rastvora natrijum hlorida, a zatim je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Potom,
21
rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo 361 g ((2R,3S,4S)-3,4-di((4-metilfenil)karboniloksi)-5-hidroksioksiran-2-il)metil = 4-metilbenzoata u obliku bele čvrste supstance.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
2.37-2.45(9H,m),4.73-4.92(3H,m),5.59(1H,d,J=4.4Hz),5.92(1H,s),6.59(1H,s),7.04-7.26(6H,m),7.83-8.03(6H,m)
(4)
360 mL piridina, 180 g dihidrata p-toluensulfonske kiseline i 106 g O-metilhidroksilamin hidrohlorida je dodato rastvoru 361 g ((2R,3S,4S)-3,4-di((4-metilfenil)karboniloksi)-5-hidroksioksiran-2-il)metil = 4-metilbenzoata u 1080 mL metanola, i potom, 176 mL trietilamina je dodato u kapima smeši na 25°C. Dobijena smeša je mešana na istoj temperaturi kao što je opisano gore tokom 8 sati. Potom, etil acetat i voda su dodati reakcionoj smeši, i vodeni sloj je zatim uklonjen. Organski sloj je sukcesivno ispran dva puta sa 10% vodenim rastvorom natrijum hlorida, dva puta sa hlorovodoničnom kiselinom, jednom sa vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i jednom sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, a zatim je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Potom, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo 394 g (2R,3R,4R)-1,3-di((4-metilfenil)karboniloksi)-2-hidroksi-5-(metoksiimino)pentan -4-il = 4-metilbenzoata u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR je meren. Kao rezultat, utvrđeno je da je sin-anti odnos 75 : 25.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
2.37-2.43(9H,m),3.40(1H,d,J=8.4Hz),3.79(2.25H,s),4.11(0.75H,s),4.36-4.40(1H,m),4.53-4.59(1H,m),5.66(0.75H,dd,J=3.2,8.4Hz),5.84(0.25H,dd,J=2.8,8.4Hz),6.17(0.75H,dd,J=3.2,6.
0Hz)6.57(0.25H,dd,J=2.8,5.2Hz),6.76(0.25H,d,J=5.2Hz),7.06-7.29(6H,m),7.45(0.75H,d,J=6.0Hz), 7.89-8.03(6H,m)
(5)
21
195 g (2,4,5-trihlorobenzen)sulfonil hlorida je dodato rastvoru 338 g (2R,3R,4R)-1,3-di((4-metilfenil)karboniloksi)-2-hidroksi-5-(metoksiimino)pentan -4-il=4-metilbenzoata u 1200 mL acetonitrila na 25°C, i potom, 130 mL N-metilimidazola je dodato u kapima smeši na temperaturi od 0°C do 10°C tokom 40 minuta. Dobijena smeša je mešana na 10°C tokom 5 sati. Potom, 1500 mL etil acetata i 1000 mL vode je dodato reakcionoj smeši, i vodeni sloj je zatim uklonjen. Organski sloj je sukcesivno ispran dva puta sa 10% vodenim rastvorom natrijum hlorida, jedanput sa hlorovodoničnom kiselinom, jedanput sa vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i jedanput sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, a zatim je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Potom, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, kako bi se dobio (2R,3R,4R)-1-(metoksiimino)-2,5-di((4-metilfenil)karboniloksi)-4-(((2,4,5-trihlo robenzen)sulfonil)oksi)pentan-3-il= 4-metilbenzoat u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR je meren. Kao rezultat, utvrđeno je da je sin-anti odnos 75 : 25.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
2.37-2.49(9H,m),3.82(2.25H,s),3.96(0.75H,s),4.62-4.80(2H,m),5.35-5.51(1H,m),5.90-6.05(1.75H,m),6.30-6.38(0.25H,m),6.74-6.76(0.25H,m),7.15-7.35(7H,m),7.44-7.49(0.75H,m), 7.75-7.99(7H,m)
(6)
21
110 g litijum bromida je dodato smeši rastvora (2R,3R,4R)-1-(metoksiimino)-2,5-di((4-metilfenil)karboniloksi)-4-(((2,4,5-trihlo robenzen)sulfonil)oksi)pentan-3-il= 4-metilbenzoata u 450 mL tetrahidrofurana i 370 mL 1,2-dimetilimidazola na temperaturi od 10°C ili nižoj, i dobijena smeša je zatim mešana na 25°C tokom 6 sati. Potom, 800 mL etil acetata i 800 mL vode je dodato reakcionoj smeši, i vodeni sloj je zatim uklonjen. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, i rastvarač je zatim uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, kako bi se dobio (2S,3S,4R)-2-bromo-1,4-di((4-metilfenil)karboniloksi)-5-(metoksiimino)pentan-3 -il = 4-metilbenzoat u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR je meren. Kao rezultat, utvrđeno je da je sin-anti odnos 79 : 21.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
2.34-2.41(9H,m),3.38(2.37H,s),3.88(0.63H,s),4.44-4.75(3H,m),6.04-6.11(1.79H,m),6.41-6.44(0.21H,m),6.75(0.21H,d,J=5.6Hz),7.11-7.26(6H,m),7.53(0.79H,d,J=5.2Hz),7.78-7.96(6H,m)
(7)
420 mL 50% vodenog rastvora glioksilne kiseline je dodato rastvoru (2S,3S,4R)-2-bromo-1,4-di((4-metilfenil)karboniloksi)-5-(metoksiimino)pentan-3 -il = 4-metilbenzoata u 900 mL acetonitrila, i dobijena smeša je zatim mešana na 75°C tokom 12 sati. Potom, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, i 600 mL etil acetata i 200 mL vode je onda dodato smeši. Potom, vodeni sloj je uklonjen. Organski sloj je sukcesivno ispran sa 10% vodenim rastvorom natrijum hlorida i sa pomešanim rastvorom vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata i zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida, i zatim je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Potom, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom da se dobije 337 g braon uljanog proizvoda.
Dobijeni uljani proizvod je smeša (2S,3S,4S)-2-bromo-1,4-di((4-metilfenil)karboniloksi)-5-oksopentan-3-il = 4-metilbenzoata i njegovog vodenog adukta.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
2.34-2.45(9H,m),4.55-4.85(3H,m),5.78-5.80(1H,m),5 .95-6.00(1H,m), 7.18-7.26(6H,m),7.89-7.96(6H,m),9.72(1H,s)
22
584 mL 25% vodenog rastvora natrijum hidrogen sulfida je dodato u kapima rastvoru 337 g uljanog proizvoda dobijenog u primeru 40(7) u 1000 mL N,N-dimetilformamida na -10°C tokom 30 minuta, i dobijena smeša je zatim mešana na 15°C tokom 2 sata. Potom, 1000 mL etil acetata i zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida dodato je reakcionoj smeši, i vodeni sloj je zatim uklonjen. Organski sloj je ispran sa vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata tri puta, a zatim je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, kako bi se dobio etil acetatni rastvor ((2R,3S,4S)-3, 4-di((4-metilfenil)karboniloksi)-5-hidroksitiolan-2-il)metil = 4-metilbenzoata.
15.0 g N,N-dimetil-4-aminopiridina je dodato dobijenom etil acetatnom rastvoru, i 180 mL anhidrida sirćetne kiseline podeljeno u četiri puta je zatim dodato tome na 0°C. Dobijena smeša je ostavljena da odstoji na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Potom, 400 mL vode je dodato reakcionoj smeši, i vodeni sloj je zatim uklonjen. Organski sloj je ispran četiri puta sa vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, i zatim je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Potom, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prekristalisan iz metanola, kako bi se dobilo 167 g ((2R,3S,4S)-5-(acetiloksi)-3,4-di((4-metilfenil)karboniloksi)tiolan-2-il)metil = 4-metilbenzoata u obliku bele čvrste supstance.
<1>H-NMR(DMSO-d6)δ vrednost:
1.99(1.50H,s),2.04(1.50H,s),2.31-2.45(9H,m),3. 78-3 .87(1H,m),4.46-4.53(1H,m),4.64-4.71(1H,m),5.66-5.73(1H,m),6.08-6.21(1H,m),6.31(0.50H,d,J=4.4Hz),6.40(0.50H,d,J=4.4Hz),6.96-7.28(6H,m),7.76-7.96(6H,m)
(9)
25 mL trietilsilana je dodato rastvoru 25 g ((2R,3S,4S)-5-(acetiloksi)-3,4-di((4-metilfenil)karboniloksi)tiolan-2-il)metil = 4-metilbenzoata u 75 mL trifluorosirćetne kiseline, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 8 sati 30 minuta. Potom, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je zatim prekristalisan iz metanola, kako bi se dobilo 167 g ((2R,3S,4S)-5-(acetiloksi)-3,4-di((4-metilfenil)karboniloksi)tiolan-2-il)metil = 4-metilbenzoata u obliku bele čvrste supstance.
<1>H-NMR(DMSO-d6)δ vrednost:
2.31-2.45(9H,m),3.18(1H,dd,J=5.6,16.0Hz),3.52(1H,d,J=4.8,16.0Hz),3.92(1H,ddd,J=4.8,9.2,10.8 Hz),4.57(1H,dd,J=9.2,14.8Hz),4.67(1H,dd,J=10.8,14.8),5.72-5.77(1H,m),5.85-5.88(1H,m),7 .15-7 .26(6H,m),7.88-7.96(6H,m)
Primer 41
[0468]
(1)
92 mL 1 mol/L metil magnezijum bromid/tetrahidrofuran rastvora i 23 mL 3 mol/L metil magnezijum bromid/dietil etar rastvora je dodato u kapima rastvoru 23.2 g (2S,4R,5R)-4-(benziloksi)-5-((benziloksi)metil)-2-metoksioksolan-3-ona u 100 mL tetrahidrofurana na -40°C, i dobijena smeša je zatim mešana na istoj temperaturi kao što je opisano gore tokom 30 minuta. Potom, temperatura reakcione smeše je povećana do 0°C tokom 1 sata, i 500 mL zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida i 500 mL etil acetata je onda dodato smeši. Organski sloj je frakcionisan, i ispran sa 300 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida i zatim je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je zatim prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom, kako bi se dobilo 12.0 g (2S,3R,4R,5R)-4-(benziloksi)-5-((benziloksi)metil)-2-metoksi-3-metiloksolan-3-ola u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.37-7.24(10H,m),4.80-4.48(5H,m),4.12(1H,m),3.53-3.42(2H,m),3.44(3H,s),3.38(1H,d,J=0.6Hz),3.34(1H,d,J=4.2Hz),1.31(3H,s).
1.2 g natrijum hidrida je dodato N,N-dimetilformamidnom rastvoru 7.2 g (2S,3R,4R,5R)-4-(benziloksi)-5-((benziloksi)metil)-2-metoksi-3-metiloksolan-3-ola, i potom, 5.1 g benzil bromida je dodato u kapima smeši na temperaturi od 15°C ili nižoj. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1.5 sata. Potom, 200 mL vode i 200 mL etil acetata je dodato reakcionoj smeši. Organski sloj je frakcionisan, i sukcesivno je ispran sa 200 mL 1 mol/L hlorovodonične kiseline i 200 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo 9.0 g (2S,3R,4R,5R)-3,4-bis(benziloksi)-5-((benziloksi)metil)-2-metoksi-3-metiloksolana u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.44-7.22(15H,m),4.82-4.46(6H,m),4.70(1H,s),4.27(1H,q,J=3.9Hz),3.59-3.43(3H,m),3.46(3H,s),1.34(3H,s).
(3)
4.9 g koncentrovane sumporne kiseline je dodato u kapima rastvoru 9.0 g (2S,3R,4R,5R)-3,4-bis(benziloksi)-5-((benziloksi)metil)-2-metoksi-3-metiloksolana u 80 mL sirćetne kiseline i 20 mL vode na sobnoj temperaturi, i dobijena smeša je zatim mešana na 70°C tokom 3 sata. Potom, reakciona smeša je ohlađena na 30°C, i 200 mL vode i 200 mL etil acetata je onda dodato smeši. Organski sloj je frakcionisan, i sukcesivno je ispran sa 200 mL 1 mol/L hlorovodonične kiseline i 200 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom, kako bi se dobilo 5.5 g (2S,3R,4R,5R)-3,4-bis(benziloksi)-5-((benziloksi)metil)-3-metiloksolan-2-ola u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(dmso-d6)δ vrednost:
22
7.38-7.24(15H,m),6.56(0.64H,d,J=4.8Hz),5.84(0.36H,d,J=6.9Hz),5.01 (0.64H,d,J=4.8Hz),4.99(0.36H,d,J=6.9),4.75-4.47(6H,m),4.17(0.36H,m),4.03(0.64H,m),3.79(0.64H,d,J=7.5Hz),3.66(0.36H,d,J=6.0Hz),3.6 1-3.49(2H,m),1.34(1.92H,s),1.33(1.08H,s).
(4)
0.69 g O-metilhidroksilamin hidrohlorida je dodato smeši 2.0 g (2S,3R,4R,5R)-3,4-bis(benziloksi)-5-((benziloksi)metil)-3-metiloksolan-2-ola i 10 mL metanola, i onda, 0.56 g trietilamina je dodato u kapima smeši. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 sati. Potom, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, i 20 mL etil acetata i 20 mL vode su zatim dodati dobijenom ostatku. Organski sloj je frakcionisan, i zatim je ispran sa vodom dva puta. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo 2.0 g (2R,3R,4S)-1,3,4-tris(benziloksi)-4-((metoksiimino)metil)pentan-2-ola u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.42(s(1H),7.35-18(15H,m),4.64-4.39(6H,m),4.06(1H,m),3.87(3H,s),3.76-3.68(4H,m),1.58(3H,s).
(5)
0.66 g trietilamina i 0.53 g N-metilimidazola je dodato rastvoru 2.0 g (2R,3R,4S)-1,3,4-tris(benziloksi)-4-((metoksiimino)metil)pentan-2-ola u 1.0 mL acetonitrila, i potom, 0.75 g metansulfonil hlorida je dodato u kapima smeši. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Potom, 30 mL vode i 50 mL etil acetata je dodato reakcionoj smeši. Organski sloj je frakcionisan. Dobijeni organski sloj je ispran dva puta sa 20 mL 1 mol/L hlorovodonične kiseline, i onda, je sukcesivno ispran sa 20mL zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata i 20 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom, kako bi se dobilo 1.7 g (2R,3R,4S)-1,3,4-tris(benziloksi)-5-(metoksiimino)-4-metilpentan-2-il = metansulfonata u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.35(1H,s),7.34-7.22(15H,m),5.23(1H,m),4.81-3.39(6H,m),3.96(1H,d,J=1.8Hz),3.89-3.79(2H,m),3 .87(3H,s),2.96(3H,s), 1.48(3H,s).
(6)
3.5 mL 2 mol/L hlorovodonične kiseline i 1.12 g 35% vodenog rastvora formaldehida je dodato rastvoru 0.7 g (2R,3R,4S)-1,3,4-tris(benziloksi)-5-(metoksiimino)-4-metilpentan-2-il = metansulfonata u 14 mL acetona u atmosferi azota, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 22 sata. Potom, 1.2 g 35% vodenog rastvora formaldehida i 2 mL acetona je dodato reakcionoj smeši, i tako dobijena smeša je zatim mešana na 40°C tokom 5 sati. Potom, 15 mL vode i 20 mL etil acetata je dodato reakcionoj smeši. Organski sloj je frakcionisan, i sukcesivno je ispran sa 20 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata i 20 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom, kako bi se dobilo 0.31 g (2R,3R,4R)-1,3,4-tris(benziloksi)-4-metil-5-oksopentan-2-il = metansulfonata u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
9.51(1H,s),7.38-7.24(15H,m),5.O9(1H,m),4.77-4.43(6H,m),4.09(1H,d,J=4.5Hz),3.96-3 .77(2H,m),2.93(3H,s),1.43(3H,s).
(7)
0.035 g natrijum hidrogen sulfid x-hidrata je dodato N,N-dimetilformamidnom rastvoru 0.12 g (2R,3R,4R)-1,3,4-tris(benziloksi)-4-metil-5-oksopentan-2-il = metansulfonata, i dobijena
22
smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Potom, voda i 5 mL etil acetata je dodato reakcionoj smeši. Organski sloj je frakcionisan, i zatim je ispran sa 5 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom, kako bi se dobilo 0.05 g (3R,4S,5R)-3,4-bis(benziloksi)-5-((benziloksi)metil)-3-metiltiolan-2-ola u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.37-7.22(15H,m),5.29(1H,d,J=6.0Hz),4.75-4.3 7(6H,m),4.02(1H,d,J=6.3Hz),3.94(1H,dd,J=9.3,4.8Hz),3.80(1H,m),3.70(1H,dd,J=9.3,8.1Hz), 1.95(1H,d,J=6.3Hz),1.48(3H,s).
Primer 42
[0469]
(1)
190 mg (2R,3R)-2-((benzoiloksi)metil)-4,4-difluoro-5-hidroksioksolan-3-il benzoata je rastvoreno u 4 mL smeše rastvarača acetonitril/voda (3/1), i potom, 83.5 mg O-metilhidroksilamin hidrohlorida i 0.09 mL trietilamina je dodato dobijenom rastvoru. Tako dobijena smeša je zatim mešana tokom 2 sata. Potom, 82 mg piridinium p-toluensulfonata je dodato reakcionoj smeši, i tako dobijena smeša je zatim mešana tokom 69 sata. Potom, zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata je dodat reakcionoj smeši, i vodeni sloj je zatim uklonjen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom, I organski sloj je zatim kombinovan sa ekstraktom. Tako dobijena smeša je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i zatim je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom da se dobije bezbojni uljani proizvod. 0.42 mL trietilamina je dodato rastvoru ovog uljanog proizvoda u 3 mL tetrahidrofurana, i 0.12 mL metansulfonil hlorida je zatim dodato smeši na 0°C. Dobijena smeša je mešana tokom 30 minuta. Potom, zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata je dodat reakcionoj smeši, i vodeni sloj je zatim uklonjen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom, i organski sloj je zatim kombinovan sa ekstraktom. Tako dobijena smeša je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida,
22
i zatim je osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Potom, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo 202 mg (2R,3R,5E)-3-benzoiloksi-4,4-difluoro-2-(metilsulfoniloksi)-5-(metoksiimino)pentil l benzoata u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.10-8.05(4H,m),7.67-7.40(7H,m),6.17(1H,ddd,12.9Hz,10.8Hz,3.0Hz),5.62(1H,ddd,8.4Hz,3.0Hz,2.7Hz),4.89(1H,d d,12.6Hz,2.7Hz),4.60(1H,dd,12.6Hz,8.4Hz),3.90(3H,s),3.06(3H,s)ppm.
(2)
1 mol/L hlorovodonična kiselina i 35% vodeni rastvor formaldehida su dodati rastvoru 202 mg (2R,3R,5E)-3-benzoiloksi-4,4-difluoro-2-(metilsulfoniloksi)-5-(metoksiimino)penti l benzoata u 4 mL acetona, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 72 sata. Potom, etil acetat i voda su dodati reakcionoj smeši, i vodeni sloj je zatim uklonjen. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je zatim prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 2/3 u1/4), kako bi se dobilo 70.5 mg (3R,4R)-5-benzoiloksi-2,2-difluoro-1, 1-dihidroksi-4-(metilsulfoniloksi)pentan-3-il benzoata u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.08-8.02(4H,m),7.64-7.36(6H,m),6.19(1H,ddd,12.9Hz,12.9Hz,2.7Hz),5.70(1H,ddd,8.7Hz,2.4Hz,2.4Hz),5.30(1H,br ),4.93(1H,br),4.92(1H,dd,12.6Hz,2.4Hz),4.59(1H,dd,12.6Hz,8.7Hz),3.10(1H,br),3.08(3H,s)p pm.
(3)
22
17 mg natrijum hidrogen sulfid n-hidrata je dodato rastvoru 70.5 mg (3R,4R)-5-benzoiloksi-2,2-difluoro-1,1-dihidroksi-4-(metilsulfoniloksi)pentan-3-il benzoata u 1 mL N,N-dimetilformamida, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta. Potom, etil acetat i voda su dodati reakcionoj smeši, i vodeni sloj je zatim uklonjen. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je zatim prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 5/1 u 0/1), kako bi se dobilo 26.5 mg (2R,3R)-2-((benzoiloksi)metil)-4,4-difluoro-5-hidroksitiolan-3-il benzoata u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.04(2H,d,J=7.2Hz),7.90(0.6H,d,J=7.2Hz),7.82(1.4H,d,J=7.2Hz),7.27-7.65(6H,m),5.98(1H,m),5.36-5.54,(1H,m),4.62(0.6H,d,J=7.5Hz),4.55(0.7H,dd,J=11.4,8.1Hz),4.44(0.7H,d,J=11.4,6.1Hz).
4.28(0.7H,ddd,J=8.1Hz,6.1Hz,6.6Hz),2.80-3.15 (1H,br).
Primer 43
[0470]
(1)
0.64 g natrijum tetrahidroborata je dodato rastvoru 1.2 g 5-metil-4-feniloksolan-2-ona u 2 mL etanola i 20 mL tetrahidrofurana u atmosferi azota na temperaturi od 5°C do 10°C, a potom, rastvor 2.0 g kalcijum hlorida u 8 mL etanola je dodat u kapima smeši. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 200 minuta. Potom, 30 mL etil acetata je dodato reakcionoj smeši, i potom, 20 mL 3 mol/L hlorovodonične kiseline je dodato u kapima smeši. Organski sloj je frakcionisan, i ispran je sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i zatim je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo 1.05 g 3-fenilpentan-1,4-diola u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
22
7.35-7.15(5H,m),3.95(1H,dqb,J=6.9Hz,6.3H),3.70-3.61(1H,m),3.57-3.46(1H,m),2.69(1H,ddd,J=8.3Hz,8.3Hz,5.1Hz),2.28-2.15(1H,m),2.00-1.80(1H,m),1.04(3H,d,J=6.3Hz).
(2)
1.25 mL triizopropilsilil hlorida je dodato u kapima rastvoru 1.0 g 3-fenilpentan-1,4-diola i 0.45 g imidazola u 20 mL N,N-dimetilformamida u atmosferi azota na temperaturi od 5°C do 10°C, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 19 sati. Potom, etil acetat i voda su dodati reakcionoj smeši. Organski sloj je frakcionisan, i ispran je sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i zatim je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (etil acetat/heksan = 1/19 u 1/10), kako bi se dobilo 1.2 g 3-fenil-5-((tris(propan-2-il)silil)oksi)pentan-2-ola u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.33-7.12(5H,m),4.00-3.89(1H,m),3.76-3.68(1H,m),3.63-3.53(1H,m),2.81-2.78(1H,m),2.75-2.67(1H,m),2.20-2.08(1H,m),1.99-1.88(1,m),1.15-1.00(24H,m).
(3)
0.46 mL metansulfonil hlorida je dodato u kapima rastvoru 1.0 g 3-fenil-5-((tris(propan-2-il)silil)oksi)pentan-2-ola i 1.67 mL trietilamina u 10 mL etil acetata na temperaturi od 5°C do 10°C, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 5.5 sati. Potom, etil acetat i voda su dodati reakcionoj smeši. Organski sloj je frakcionisan, i ispran je sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i zatim je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo 1.2 g 3-fenil-5-((tris(propan-2-il)silil)oksi)pentan-2-il metansulfonata u obliku žutog uljanog proizvoda.
22
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.35-7.15(5H,m),4.90(1H,dq,J=6.3Hz,6.8Hz),3.66-3.58(1H,m),3.46-3.35(1H,m),3.10-3.02(1H,m),2.85(3H,s),2.27-2.14(1H,m),1.94-1.81(1H,m),1.31(3H,d,J=6.3Hz),1.09-0.95(21H,m).
(4)
0.24 g monohidrata p-toluensulfonske kiseline je dodato rastvoru 1.05 g 3-fenil-5-((tris(propan-2-il)silil)oksi)pentan-2-il metan sulfonata u 15 mL metanola, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Potom, etil acetat i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata su dodati reakcionoj smeši. Organski sloj je frakcionisan, i sukcesivno je ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, a zatim je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je zatim prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (etil acetat/heksan = 1/4 u 1/1), kako bi se dobilo 0.56 g 5-hidroksi-3-fenilpentan-2-il metansulfonata u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.38-7.16(5H,m),4.92(1H,dq,J=7.8Hz,6.3Hz),3.62-3.53(1H,m),3.44-3.34(1H,m),3.05-2.95(1H,m),2.92(3H,s),2.29-2.16(1H,m),1.99-1.85(1H,m),1.28(3H,d,J=6,3Hz).
(5)
1.2 g 1,1,1-triacetoksi-1,1-dihidro-1,2-benziodoksol-3(1H)-ona (Des-Martinovog perjodinana) je dodato rastvoru 490 mg 5-hidroksi-3-fenilpentan-2-il metansulfonata u 5 mL dihlorometana, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Potom, etil acetat i zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata su dodati reakcionoj smeši. Organski sloj
2
je frakcionisan, i sukcesivno je ispran sa vodenim rastvorom natrijum tiosulfata i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i zatim je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je zatim prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (etil acetat/heksan = 1/10 u 1/1), kako bi se dobilo 414 mg 5-okso-3-fenilpentan-2-il metansulfonata u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
9.69(1H,m),7.38-7.18(5H,m),4.93-4.85(1H,m),3.50-3.43(1H,m),3.15-3.04(1H,m),2.93-2.80(4H,m),1.31(3H,d,J=4.5Hz).
(6)
240 mg natrijum hidrogen sulfid n-hidrata je dodato rastvoru 256 mg 5-okso-3-fenilpentan-2-il metansulfonata u 3 mL N,N-dimetilformamida na sobnoj temperaturi, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Potom, etil acetat i voda su dodati reakcionoj smeši. Organski sloj je frakcionisan, i ispran je dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i zatim je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je zatim prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (etil acetat/heksan = 1/19 u 1/9), kako bi se dobilo 80 mg 5-metil-4-feniltiolan-2-ola u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.38-7.17(5H,m),5.82-5.72(0.17H,m),5.63-5.58(0.83H,m),3.99-3.90(0.83H,m),3.82-3.51(0.83H,m),3.66-3.47(0.34H,m),2.75-2.68(0.17H,m),2.56-2.31(1.83H,m),1.10(0.51H, d,J=6.9Hz),0.84(2.49H,d,J=6.9Hz).
Primer 44
[0471]
(1)
2 1
4.0 g natrijum tetrahidroborata je dodato rastvoru 12.2 g (3aR,6R,6aR)-2,2,6-trimetiltetrahidro-2H-furo(3,4-d)(1,3)dioksol-4-ola u 10 mL etanola i 120 mL tetrahidrofurana u atmosferi azota na temperaturi od 5°C do 10°C, i potom, rastvor od 10.3 g kalcijum hlorida u 50 mL etanola je dodat u kapima smeši. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Potom, 200 mL etil acetata i 300 mL vode je dodato reakcionoj smeši. Organski sloj je frakcionisan, i vodeni sloj je zatim ekstrahovan sa 200 mL etil acetata šest puta. Organski sloj je kombinovan sa ekstraktom, i dobijena smeša je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i zatim je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je zatim prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (etil acetat/heksan = 1/4 u 1/1), kako bi se dobilo 7.4 g (1R)-1-((4R,5S)-5-(hidroksimetil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)etan-1-ola u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
4.34-4.27(1H,m),4.03-3.71(4H,m),2.73-2.62(2H,m),1.41(3H,s),1.36(3H,s),1.33(3H,d,J=6.0Hz).
(2)
4.46 mL triizopropilsilil hlorida je dodato u kapima rastvoru 3.5 g (1R)-1-((4R,5S)-5-(hidroksimetil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)etan-1-ola i 1.63 g imidazola u 50 mL N,N-dimetilformamida u atmosferi azota na temperaturi od 5°C do 10°C, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 23 sata. Potom, etil acetat i voda su dodati reakcionoj smeši. Organski sloj je frakcionisan, i ispran je sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i zatim je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo 7.1 g (1R)-1-((4R,5S)-2,2-dimetil-5-
2 2
(((tris(propan-2-il)silil)oksi)metil)-1,3-dioksolan -4-il)etan-1-ola u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
4.29(1H,ddd,J=3.6,5.1,10.2Hz),4.12(1H,br),4.02-3.94(2H,m),3.88(1H,dd,J=10.2,10.2Hz),3.67(1H,dd,J=3.6,10.2Hz), 1.40-1.03(30H,m).
(3)
0.75 mL metansulfonil hlorida je dodato u kapima rastvoru 1.6 g (1R)-1-((4R,5S)-2,2-dimetil-5-(((tris(propan-2-il)silil)oksi)metil)-1,3-dioksolan-4-il)etan-1-ola i 2.7 mL trietilamina u 16 mL etil acetata na temperaturi od 5°C do 10°C, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Potom, etil acetat i voda su dodati reakcionoj smeši. Organski sloj je frakcionisan, i ispran je sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i zatim je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo 1.98 g (1R)-1-((4R,5S)-2,2-dimetil-5-(((tris(propan-2-il)silil)oksi)metil)-1,3-dioksolan-4-il)etil metansulfonata u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
5.17(1H,dq,J=3.3,6.6Hz),4.35-4.27(2H,m),3.94-3.82(2H,m),3.02(3H,s),1.51(3H,d,J=6.6Hz),1.47(3H,s),1.37(3H,s),1.17-1.03(21H,m).
(4)
5.8 mL 1mol/L tetrabutil amonijum fluorid/tetrahidrofuran rastvora je dodato rastvoru 1.98 g (1R)-1-((4R,5S)-2,2-dimetil-5-(((tris(propan-2-il)silil)oksi)metil)-1,3-dioksolan -4-il)etil metansulfonata u 24 mL tetrahidrofurana na temperaturi od 5°C do 10°C, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 minuta. Potom, zasićeni vodeni rastvor
2
amonijum hlorida, zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i etil acetat su dodati reakcionoj smeši. Organski sloj je frakcionisan, i ispran je sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida a zatim je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo 1.8 g (1R)-1-((4S,5S)-5-(hidroksimetil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)etil metansulfonata u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
Dobijeni uljani proizvod je sadržao fluorotris(propan-2-il)silan. Ipak, uljani proizvod je direktno primenjen u narednoj reakciji.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
4.96(1H,dq,J=6.3,6.3Hz),4.32(1H,dt,J=4.5,6.3Hz),4.17-4.11(1H,m),3.90-3.79(2H,m),3.75(1H,br),3.06(3H,s),1.53(3H,d,J=6.3Hz),1.47(3H,s),1.38(3H,s).
(5)
3 g 1,1,1-triacetoksi-1,1-dihidro-1,2-benziodoksol-3(1H)-ona (Des-Martinovog perjodinana) je dodato rastvoru 1.8 g (1R)-1-((4S,5S)-5-(hidroksimetil)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)etil metansulfonata (koji je sadržao fluorotris(propan-2-il)silan) i 1.16 mL piridina u 20 mL dihlorometana na temperaturi od 5°C do 10°C, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Potom, etil acetat, zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogen karbonata i vodeni rastvor natrijum tiosulfata su dodati reakcionoj smeši. Organski sloj je frakcionisan, i sukcesivno je ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i zatim je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo 1.7 g (1R)-1-((4S,5R)-5-formil-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il)etil metansulfonata u obliku žutog uljanog proizvoda .
Dobijeni uljani proizvod je sadržao fluorotris(propan-2-il)silan. Ipak, uljani proizvod je direktno primenjen u narednoj reakciji.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
9.69(1H,d,J=3.0Hz),4.99(1H,dq,J=5.1,6.6Hz),4.50-4.39(2H,m),3.02(3H,s),1.60(3H,s),1.50(3H,d,J=6.6Hz),1.42(3H,s).
2 4
0.38 g natrijum hidrogen sulfid n-hidrata je dodato rastvoru 0.85 g (1R)-1-((4S,5R)-5-formil-2,2-dimetil-1,3-dioksolan -4-il)etil metansulfonata (koji je sadržao fluorotris(propan-2-il)silan) u 8 mL N,N-dimetilformamida na temperaturi od 5°C do 10°C, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 1.5 sata. Potom, etil acetat i voda su dodati reakcionoj smeši. Organski sloj je frakcionisan, i ispran je dva puta sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida a zatim je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je zatim prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (etil acetat/heksan = 1/19 u 1/4), kako bi se dobilo 0.11 g (3aR,6S,6aS)-2,2,6-trimetiltetrahidro-2H-tieno(3,4-d)(1,3)dioksol-4-ola u obliku bele čvrste supstance.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
5.21(1H,s),4.77-4.70(2H,m),3.82(1H,dq,J=3.3,6.9Hz),1.76(1H,br),1.49(3H,s),1.38(3H,d,J=6.9Hz),1.33(3H,s).
Primer 45
[0472]
(1)
4.1 mL 1.5 mol/L diizobutilaluminijum hidrid/toluen rastvora je dodato u kapima rastvoru 1.0 g 5-feniloksolan-2-ona u 12 mL toluena na -60°C, i dobijena smeša je zatim mešana tokom 30 minuta. Potom, 1 mL metanola je dodat reakcionoj smeši, a potom, 40 mL 20% vodenog rastvora kalijum natrijum tartrata je zatim dodato smeši na sobnoj temperaturi. Tako dobijena smeša je mešana tokom 1 sata. Onda, vodeni sloj je uklonjen, i rastvarač je zatim uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo 0.98 g 5-feniloksolan-2-ola u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
2
Kao rezultat merenja 1H-NMR, utvrđeno je da je dobijeni uljani proizvod smeša izomera A i izomera B, i da je odnos A : B = 56 : 54.<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.46-7.23(5H+5H,m,A+B),5.77-5.75(1H,m,A),5.64-5.62(1H,m,B),5.25(1H,t,J=6.9Hz,A),5.04-4.98(1H,m,B),2.98-2.92(1H,m,B),2.90-2.83(1H,m,B),2.59-2.42(1H,m,A),2.36-2.02(1H+4H,m,A+B),2.21-1.91(1H,m,A),1.86-1.75(1H,m,A).
(2)
12 mL acetonitrila, 6 mL vode i 1.0 g O-metilhidroksilamin hidrohlorida je dodato u 0.98 g 5-feniloksolan-2-ola, i potom, 1.08 mL trietilamina je dodato u kapima smeši. Tako dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 0.5 sati. Potom, heksan, etil acetat i voda su dodati reakcionoj smeši, i vodeni sloj je zatim uklonjen. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Potom, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo 1.10 g 4-(metoksiimino)-1-fenilbutan-1-ola u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
Kao rezultat merenja 1H-NMR, utvrđeno je da je dobijeni uljani proizvod smeša izomera A i izomera B, i da je odnos A: B = 60 : 40.<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.41(1H,t,J=5.9Hz,A),7.38-7.25(5H+5H,m,A+B),6.68(1H,t,J=5.7Hz,A),4.77-4.71(1H,m,A),4.70-4.64(1H,m,B),3.87(3H,s,B),3.81(3H,s,A),2.54-2.25(2H+2H,m,A+B),2.20(1H,d,J=3.6Hz,A),2.17(1H,d,J=3.6Hz,B),2.06-1.80(2H+2H,m,A+B).
(3)
0.24 mL N-metilimidazola je dodato rastvoru 0.39 g 4-(metoksiimino)-1-fenilbutan-1-ola u 4 mL acetonitrila. Potom, 0.19 mL metansulfonil hlorida je dodato smeši na temperaturi od 0°C do 10°C, i tako dobijena smeša je zatim mešana na temperaturi od 5°C ili nižoj tokom 1.5 sata. Potom, 0.24 mL metansulfonil hlorida je dodato reakcionoj smeši, etil acetat i voda su zatim dodati tome, a vodeni sloj je zatim uklonjen. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim
2
rastvorom natrijum hlorida, i zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Potom, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 90/10 u 59/41), kako bi se dobilo 0.07 g (4-hloro-4-fenilbutilidene)(metoksi)amina u obliku svetlo žutog uljanog proizvoda.
Kao rezultat merenja 1H-NMR, utvrđeno je da je dobijeni uljani proizvod smeša izomera A i izomera B, i da je odnos A : B = 58 : 42.<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.41-7.30(6H+5H,m,A+B),6.63(1H,t,J=5.4Hz,B),4.92(1H,t,J=6.8Hz,A),4.84(1H,dd,J=6.2,8.0Hz,B ),3.86(3H,s,B),3.82(3H,s,A),2.53-2.20(4H+4H,m,A+B).
(4)
0.1 mL 2 mol/L hlorovodonične kiseline je dodat smeši od 82 mg (4-hloro-4-fenilbutiliden)(metoksi)amina, 0.32 mL 36% formalinskog vodenog rastvora i 4 mL acetona, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 0.5 sati. Potom, heksan i voda su dodati reakcionoj smeši, i vodeni sloj je zatim uklonjen. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo 61 mg 4-hloro-4-fenilbutanala u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
9.78(1H,t,J=0.9Hz),7.41-7.28(5H,m),4.94(1H,dd,J=6.6,7.5Hz),2.66(2H,t,J=6.9Hz),2.39(2H,dd,J=6.6,7.4Hz),3.86(3H,s ,B),3.82(3H,s,A),2.53-2.20(4H+4H,m,A+B).
(5)
32 mg anhidrovanog natrijum hidrogen sulfida je dodato rastvoru 61 mg 4-hloro-4-fenilbutanala u 1 mL N,N-dimetilformamida na temperaturi od 0°Cdo 10°C, i dobijena smeša je zatim mešana na istoj temperaturi kao što je opisano gore tokom 1 sata. Potom, etil acetat i voda su dodati reakcionoj smeši, i vodeni sloj je zatim uklonjen. Organski sloj je ispran sa
2
vodom, i zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Potom, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 85/15 u 60/40), kako bi se dobilo 37 mg 5-feniltiolan-2-ola u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
Kao rezultat merenja 1H-NMR, uzvrđeno je da je dobijeni uljani proizvod smeša izomera A i izomera B, i da je odnos A : B = 68 : 32.<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.45(2H,brd,J=7.8Hz,A),7.39-7.20(3H+5H,m,A+B),5.80(1H,m,B),5.64(1H,t,J=4.2Hz,A),4.80(1H,dd,J=5.0,7.1Hz,B),4.56(1 H,dd,J=6.1,10.5Hz,A),2.65-2.00(4H+4H,m,A+B)
Primer 46
[0473]
80 mg natrijum hidrogen sulfid x-hidrata je dodato rastvoru 295 mg dietil 2-bromo-2-(3-oksopropil)malonata u 3 mL N,N-dimetilformamida na temperaturi od 0°C do 10°C, i dobijena smeša je zatim mešana na istoj temperaturi kao što je opisano gore tokom 15 minuta, a onda na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. Potom, 10 mL etil acetata i 10 mL vode je dodato reakcionoj smeši. Organski sloj je frakcionisan. Dobijeni organski sloj je sukcesivno ispran sa 10 mL 1 mol/L hlorovodonične kiseline, 10 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata i 10 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida, a zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je zatim prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (etil acetat/heksan = 5/1), kako bi se dobilo 29 mg dietil 5-hidroksidihidrotiofen-2,2(3H)-dikarboksilata u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
1.23-1.31(6H,m),2.30(2H,m),2.58(1H,m),2.67(1H,d,J=6.9Hz),2.77(1H,m),4.15-4.30(4H,m),5.62(1H,dt,J=6.9Hz,3.3Hz).
Primer 47 (referenca)
[0475]
(1)
2
Smeša od 10 g 3-bromo-2-oksooksolana, 6.6 g benzilamina, 21 g kalijum karbonata i 200 mL acetonitrila je mešana na 70°C tokom 1 sata 30 minuta. Potom, 7.9 mL 4-metilbenzoil hlorida je dodato u kapima reakcionoj smeši na temperaturi od 5°C do 10°C, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Potom, 400 mL etil acetata i 200 mL vode je dodato reakcionoj smeši. Organski sloj je frakcionisan. Dobijeni organski sloj je sukcesivno ispran sa 100 mL vode i 100 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida, a zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je zatim rastvoren u 100 mL etil acetata uz zagrevanje. Potom, 100 mL heksana je dodato u kapima reakcionoj smeši na 50°C. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, kako bi se dobilo 11.2 g N-benzil-4-metil-N-(2-oksooksolan-3-il)benzamida.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.47-7.15(9H,m),4.85-4.50(3H,m),4.27-4.14(1H,m),4.06-3.89(1H,m),2.71-2.50(1H,m),2.34(3H,s),2.36-2.20(1H,m)
(2)
4.4 mL 1.5 mol/L diizobutilaluminijum hidrid/toluen rastvora je dodato u kapima rastvoru 2.0 g N-benzil-4-metil-N-(2-oksooksolan-3-il)benzamida u 30 mL toluena i 10 mL metilen hlorida na -60°C, i dobijena smeša je zatim mešana tokom 30 minuta. Potom, reakciona smeša je zagrejana do 15°C, i 6.6 mL 1.5 mol/L diizobutilaluminijum hidrid/toluen rastvora je dodato u kapima smeši na -60°C. Dobijena smeša je mešana tokom 25 minuta. Potom, 1 mL metanola je dodat reakcionoj smeši, i 80 mL 20% vodenog rastvora kalijum natrijum tartrata je zatim dodato tome na sobnoj temperaturi. Vodeni sloj je uklonjen, i rastvarač je zatim uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni
2
sa silika gelom (heksan/etil acetat = 60/40 u 35/65), kako bi se dobilo 0.89 g N-benzil-N-(2-hidroksioksolan-3-il)benzamida u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
Kao rezultat merenja 1H-NMR, utvrđeno je da je dobijeni uljani proizvod smeša izomera A i izomera B, i da je odnos A : B = 61 : 39.<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.40-7.10(9H+9H,m,A+B),5.47(1H,brs,A),5.24(1H,dd,J=5.1,7.8Hz,B),4.90-4.48(2H+2H,m,A+B),4.25-3.50(3H+3H,m,A+B),2.35(3H,s,A),2.32(3H,s,B),2.22-1.92(2H+2H,m,A+B).
(3)
1.2 mL acetonitrila, 0.6 mL vode i 0.1 g O-metilhidroksilamin hidrohlorida je dodato u 0.2 g N-benzil-N-(2-hidroksioksolan-3-il)benzamida, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 0.5 sati. Reakciona smeša je zatim ostavljena da odstoji tokom 11 sati. Potom, heksan, etil acetat i voda su dodati reakcionoj smeši, i vodeni sloj je zatim uklonjen. Organski sloj je sukcesivno ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, a zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Potom, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 60/40 u 30/70), kako bi se dobilo 99 mg N-benzil-N-(4-hidroksi-1-(metoksiimino)butan-2-il)-4-metilbenzamida u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
Kao rezultat merenja 1H-NMR, utvrđeno je da je dobijeni uljani proizvod smeša izomera A i izomera B, i da je odnos A : B = 80 : 20.<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.38-7.15(10H+10H,m,A+B),5.14(1H,q,J=7.2Hz,B),4.86(1H,q,J=6.3Hz,A),4.70-4.50(2H+2H,m,A+B),3.85(3H,s,B),3.79(3H,s,A),3.58(2H+2H,brs,A+B),3.36(3H,s,B),3.35(3 H,s,A),2.22-1.88(2H+2H,m,A+B).
(4)
24
0.083 mL trietilamina je dodato rastvoru 99 mg N-benzil-N-(4-hidroksi-1-(metoksiimino)butan-2-il)-4-metilbenzamida u 3 mL tetrahidrofurana, a potom, 0.028 mL metansulfonil hlorida je dodato smeši na temperaturi od 0°C do 10°C. Dobijena smeša je mešana na temperaturi od 5°C ili nižoj tokom 105 minuta. Potom, 0.028 mL metansulfonil hlorida je dodato reakcionoj smeši. Potom, etil acetat i voda su dodati smeši, i vodeni sloj je zatim uklonjen. Organski sloj je sukcesivno ispran sa vodom i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, a rastvarač je zatim uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, kako bi se dobio 3-(N-benzil-1-(4-metilfenil)tokommamid)-4-(metoksiimino)butil metansulfonat.
Kao rezultat merenja 1H-NMR, signali metansulfonata su posmatrani na 2.90 ppm i 2.93 ppm. (5)
0.05 mL 2 mol/L hlorovodonične kiseline je dodato smeši dobijenog 3-(N-benzil-1-(4-metilfenil)formamid)-4-(metoksiimino)butil metansulfonata, 0.23 mL 36% vodenog rastvora formalina i 3 mL acetona, i dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 75 minuta. Potom, heksan, etil acetat i voda su dodati reakcionoj smeši, i vodeni sloj je zatim uklonjen. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Potom, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, kako bi se dobio 3-(N-benzil-1-(4-metilfenil)formaldehid)-4-oksobutil metansulfonat.
Kao rezultat merenja 1H-NMR, signal aldehida je posmatran na 9.42 ppm.
(6)
29 mg anhidrovanog natrijum hidrogen sulfida je dodato rastvoru 3-(N-benzil-1-(4-metilfenil)formamid)-4-oksobutil metan sulfonata u 3 mL N,N-dimetilformamida na temperaturi od 0°C do 10°C, i dobijena smeša je zatim mešana na istoj temperaturi kao što je opisano gore tokom 1 sata. Potom, etil acetat i voda su dodati reakcionoj smeši, i vodeni sloj je zatim uklonjen. Organski sloj je ispran sa vodom, a zatim je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Potom, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 70/30 u 50/50), kako bi se dobilo 46 mg N-benzil-N-(2-hidroksitiolan-3-il)-4-metilbenzamida u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
Kao rezultat merenja 1H-NMR, utvrđeno je da je dobijeni uljani proizvod smeša izomera A i izomera B, i da je odnos A : B = 57 : 43.<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
7.40-7.14(9H+9H,m,A+B),5.56(1H,brs,B),5.42(1H,brs,A),4.95-4.80(1H,m,B),4.80-4.54(2H+2H,m,A+B),4.16-4.07(1H,m,A),3.10-2.95(1H+1H,m,A+B),2.77-2.64(1H,m,A),2.36(3H,s,B),2.34(3H,s,A),2.28-2.04(2H+2H,m,A+B).
Primer 48
[0476]
(1)
16.4 mL 1.5mol/L diizobutilaluminijum hidrid/toluen rastvora je dodato u kapima rastvoru 4.3 g 5-metil-3-(piridin-2-ilsulfanil)oksolan-2-ona u 100 mL tetrahidrofurana na -78°C, i dobijena smeša je zatim mešana tokom 7.5 sati. Potom, 15 mL metanola je dodato reakcionoj smeši, a 100 mL zasićenog vodenog rastvora kalijum natrijum tartrata je zatim dodato smeši na sobnoj temperaturi. Tako dobijena smeša je mešana tokom 30 minuta, i vodeni sloj je zatim uklonjen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa 100 mL etil acetata. Organski sloj je kombinovan sa ekstraktom, i dobijena smeša je zatim isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i zatim je osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Potom, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/etil acetat = 4/1), kako bi se dobilo 2.8 g 5-metil-3-(piridin-2-ilsulfanil)oksolan-2-ola u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.36-8.43(1H,m),7.47-7.57(1H,m),7.20-7.32(1H,m),6.99-7.09(1H,m),5.61(0.18H,t,J=5.1Hz),5.43-5.55(0.73H,m),5.35(0.28H,s),5.16(0.27H,d,J=2.1Hz),5.04(0.39H,s),4.86(0.15H,d,J=5.7Hz),4.
31-4.58(1H,m),4.01-4.28(1H,m),2.49-2.60(0.40H,m),2.37-2.47(0.16H,m),1.74-2.27(1.02H,m),1.49-1.62(0.42H,m),1.23-1.42(3H,m)
(2)
8.0 mL metanola i 712 mg O-metilhidroksilamin hidrohlorida je dodato u 1.5 g 5-metil-3-(piridin-2-ilsulfanil)oksolan-2-ola, i potom, 1.1 mL trietilamina je dodato u kapima smeši. Tako dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Potom, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, 50 mL etil acetata i 50 mL vode je onda dodato ostatku, i vodeni sloj je zatim uklonjen. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, a zatim je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Potom, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/aceton = 4/1), kako bi se dobilo 1.74 g 5-(metoksiimino)-4-(piridin-2-ilsulfanil)pentan-2-ola u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.37-8.45(1H,m),7.48-7.58(1.76H,m),7.14-7.30(1H,m),6.99-7.10(1H,m),6.76-6.82(0.24H,m),5.06-5.19(0.88H,m),4.69-4.79(0.79H,m),3.97-4.12(1H,m),3.82-3.87(3H,m),2.91-3.05(0.33H,m),1.76-2.22(2H,m),1.21-1.29(3H,m)
(3)
24
1.2 mL trietilamina je dodato rastvoru 1.7 g 5-(metoksiimino)-4-(piridin-2-ilsulfanil)pentan-2-ola u 7.0 mL tetrahidrofurana, i potom, 602 µL metansulfonil hlorida je dodato smeši na temperaturi od 0°C do 10°C. Tako dobijena smeša je mešana na temperaturi od 15°C ili nižoj tokom 1.5 sata. Potom, 50 mL etil acetata i 50 mL vode je dodato reakcionoj smeši, i vodeni sloj je zatim uklonjen. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i zatim je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Potom, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, kako bi se dobilo 2.12 g 5-(metoksiimino)-4-(piridin-2-ilsulfanil)pentan-2-il metan sulfonata u obliku braon uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.39-8.45(1H,m),7.47-7.57(1.8H,m),7.16-7.23(1H,m),7.00-7.07(1H,m),6.89(0.2H,d,J=7.5Hz),4.95-5.16(1H,m),4.67-4.78(1H,m),3.79-3.91(3H,m),3.07(0.87H,s),3.01-3.04(0.59H,m),2.97(1.54H,s),2.39-2.51(0.54H,m),2.05-2.35(1.46H,m),1.48-1.55(3H,m)
(4)
14 mL 2 mol/L hlorovodonične kiseline je dodato smeši od 2.1 g 5-(metoksiimino)-4-(piridin-2-ilsulfanil)pentan-2-il metansulfonata, 4.7 mL 36% vodenog rastvora formalina i 60 mL acetona, i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, i zatim na 50°C tokom 3 sata. Potom, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, 100 mL etil acetata i 100 mL vode je onda dodato ostatku, i vodeni sloj je zatim uklonjen. Organski sloj je ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, i zatim je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Potom, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom.
Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (heksan/aceton =3/1), kako bi se dobilo 0.90 g 5-okso-4-(piridin-2-ilsulfanil)pentan-2-il metansulfonata u obliku bezbojnog uljanog proizvoda.
(5)
0.74 g natrijum hidrogen sulfida (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) je dodato rastvoru 0.60 mg 5-okso-4-(piridin-2-ilsulfanil)pentan-2-il metansulfonata u 10 mL N,N-dimetilformamida na temperaturi od 0°C do 10°C, i dobijena smeša je zatim mešana na istoj temperaturi kao što je opisano gore tokom 1.5 sata. Potom, 30 mL etil acetata i 30 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogen karbonata je dodato reakcionoj smeši, i vodeni sloj je zatim uklonjen. Organski sloj je sukcesivno ispran sa 30 mL vode i zasićenog vodenog rastvora natrijum hlorida, i zatim je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Potom, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (heksan/etil acetat = 5/1), kako bi se dobilo 120 mg 5-metil-3-(piridin-2-ilsulfanil)tiolan-2-ola u obliku svetlo žutog uljanog proizvoda.
<1>H-NMR(CDCl3)δ vrednost:
8.33-8.43(1H.m),7.48-7.58(1H,m),7.20-7.34(1H,m),6.99-7.09(1H,m),5.62-5.70(0.37H,m),5.50-5.59(0.63H,m),4.41-4.53(0.36H,m),4.22-4.30(0,24H,m),4.14-4.21(0.20H,m),3.85-3.94(0.20H,m),3.54-3.80(1H,m),2.45-2.68(0.80H,m),2.33-2.42(0.31H,m),2.22-2.30(0.28H,m),1.99-2.11(0.4211,m),1.77-1.88(0.19H,m),1.50(0.97H,d,J=6.8Hz),1.44(0.89H,d,J=6.4Hz),1.33-1.40(1.14H,m)
[Industrijska primenljivost]
[0477] Jedinjenje [1E] proizvedeno pomoću metode predmetnog pronalaska je korisno kao intermedijer za proizvodnju tionukleozida, i proizvodna metoda predmetnog pronalaska je korisna kao metoda za proizvodnju tionukleozida.
24

Claims (14)

  1. Patentni zahtevi 1. Metoda za proizvodnju jedinjenja koje je predstavljeno sledećom formulom [1E]:
    gde R<1A>, R<1B>, R<2A>, R<2B>, R<3A>i R<3B>imaju ista značenja kao ona opisana ispod koja obuhvata omogućavanje jedinjenju koje je predstavljeno sledećom formulom [1D] da reaguje sa vodonik sulfidom ili njegovom soli:
    gde R<1A>i R<1B>, koji su isti ili različiti, svaki predstavlja atom vodonika, po izboru zaštićenu karboksilnu grupu, po izboru supstituisanu C1-6alkil grupu, po izboru supstituisanu C2-6alkenil grupu, po izboru supstituisanu C2-6alkinil grupu, po izboru supstituisanu aril grupu ili po izboru supstituisanu heterocikličnu grupu; najmanje jedan od R<1A>i R<1B>je supstituent; R<2A>i R<2B>, koji su isti ili različiti, svaki predstavlja atom vodonika, hidroksilnu grupu, atom halogena, cijano grupu, azidnu grupu, po izboru zaštićenu amino grupu, po izboru zaštićenu karboksilnu grupu, po izboru supstituisanu C1-6alkil grupu, po izboru supstituisanu C2-6alkenil grupu, po izboru supstituisanu C2-6alkinil grupu, po izboru supstituisanu C1-6alkoksi grupu, po izboru supstituisanu C1-6alkiltio grupu, po izboru supstituisanu aril grupu, po izboru supstituisanu ariloksi grupu, po izboru supstituisanu ariltio grupu, po izboru supstituisanu heterocikličnu grupu, po izboru supstituisanu heterocikličnu oksi grupu, po izboru supstituisanu heterocikličnu tio grupu ili -OR<2a>gde R<2a>predstavlja hidroksil-zaštitnu grupu; ili R<2A>i R<2B>mogu zajedno da formiraju po izboru supstituisanu C1-6alkilidensku grupu; R<3A>i R<3B>, koji su isti ili različiti, svaki predstavlja atom vodonika, hidroksilnu grupu, atom halogena, cijano grupu, azidnu grupu, po izboru zaštićenu amino grupu, po izboru zaštićenu karboksilnu grupu, po izboru supstituisanu C1-6alkil grupu, po izboru supstituisanu C2-6alkenil grupu, po izboru supstituisanu C2-6alkinil grupu, po izboru supstituisanu C1-6alkoksi grupu, po izboru supstituisanu C1-6alkiltio grupu, po izboru supstituisanu aril grupu, po izboru supstituisanu ariloksi grupu, po izboru supstituisanu ariltio grupu, po izboru supstituisanu 24 heterocikličnu grupu, po izboru supstituisanu heterocikličnu oksi grupu, po izboru supstituisanu heterocikličnu tio grupu ili -OR<3a>gde R<3a>predstavlja hidroksil-zaštitnu grupu; ili R<3A>i R<3B>mogu zajedno da formiraju po izboru supstituisanu C1-6alkilidensku grupu; ili R<2A>i R<3A>mogu zajedno da formiraju vezu ili grupu predstavljenu sa -O-Y<1>-O- gde Y<1>predstavlja po izboru supstituisanu C1-6alkilensku grupu ili po izboru supstituisanu siloksansku grupu; i veza na levoj strani se vezuje za atom ugljenika vezujući se za R<2A>, i X predstavlja odlazeću grupu.
  2. 2. Metoda prema patentnom zahtevu 1, gde je so vodonik sulfida natrijum hidrogen sulfid, natrijum sulfid, kalijum hidrogen sulfid, kalcijum hidrogen sulfid ili magnezijum sulfid.
  3. 3. Metoda prema patentnom zahtevu 1 gde jedinjenje koje je predstavljeno formulom [1E] je jedinjenje koje je predstavljeno sledećom formulom [1Ea]:
    gde R<1A>, R<1B>, R<2A>, R<2B>, R<3A>i R<3B>imaju ista značenja kao što je definisano u patentnom zahtevu 1, i jedinjenje koje je predstavljeno formulom [1D] je jedinjenje koje je predstavljeno sledećom formulom [1Da]:
    gde R<1A>, R<1B>, R<2A>, R<2B>, R<3A>, R<3B>i X imaju ista značenja kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
  4. 4. Metoda prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 3, gde R<1A>i R<1B>, koji su isti ili različiti, svaki predstavlja atom vodonika, po izboru zaštićenu karboksilnu grupu, po izboru supstituisanu C1-6alkil grupu ili po izboru supstituisanu aril grupu; najmanje jedan od R<1A>i R<1B>je supstituent; R<2A>i R<2B>, koji su isti ili različiti, svaki predstavlja atom vodonika, po izboru supstituisanu aril grupu ili -OR<2A>gde R<2a>predstavlja hidroksil-zaštitnu grupu; R<3A>i R<3B>, koji su isti ili različiti, svaki predstavlja atom vodonika, atom halogena, po izboru zaštićenu amino grupu, po izboru supstituisanu C1-6alkil grupu, po izboru supstituisanu C1-6alkiltio grupu, po izboru supstituisanu ariloksi grupu, po izboru supstituisanu ariltio grupu, po izboru supstituisanu heterocikličnu tio grupu ili -OR<3a>gde R<3a>predstavlja hidroksil-zaštitnu grupu; ili R<2A>i R<3A>mogu zajedno da formiraju vezu ili grupu predstavljenu sa -O-Y<1>-O- gde Y<1>predstavlja po izboru supstituisanu C1-6alkilensku grupu ili po izboru supstituisanu siloksansku grupu; i veza na levoj strani se vezuje za atom ugljenika koji se vezuje za R<2A>.
  5. 5. Metoda prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, gde R<1A>i R<1B>, koji su isti ili različiti, svaki predstavlja atom vodonika, metil grupu ili -CH2OR<1a>, gde R<1a>predstavlja hidroksil-zaštitnu grupu.
  6. 6. Metoda za proizvodnju 1-(2-deoksi-2-fluoro-4-tio-β-D-arabinofuranozil) citozina koja koristi jedinjenje koje je predstavljeno sledećom formulom [1E] kao intermedijer
    gde R<1A>, R<1B>, R<2A>, R<2B>, R<3A>i R<3B>imaju ista značenja kao ona definisana u patentnom zahtevu 1, pri čemu se jedinjenje formule [1E] proizvodi pomoću metode kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
  7. 7. Metoda prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, gde jedinjenje koje je predstavljeno formulom [1E] je jedinjenje koje je predstavljeno sledećom formulom [1e]:
    gde R<1a>, R<2a>i R<3>imaju ista značenja kao ona opisana ispod, i jedinjenje koje je predstavljeno formulom [1D] je jedinjenje koje je predstavljeno sledećom formulom [1d]:
    gde R<1a>predstavlja hidroksil-zaštitnu grupu; R<2a>predstavlja hidroksil-zaštitnu grupu; ili R<1a>i R<2a>mogu zajedno da formiraju po izboru supstituisanu C1-3alkilensku grupu; R<3>predstavlja atom halogena; i R<4a>predstavlja atom halogena.
  8. 8. Metoda za proizvodnju 1-(2-deoksi-2-halogeno-4-tio-β-D-arabinofuranozil) citozina koji je predstavljen sledećom formulom [14]: 24
    gde R<3>predstavlja atom halogena koja koristi jedinjenje koje je predstavljeno sledećom formulom [1e] kao intermedijer
    gde je R<3>definisano iznad i R<1a>I R<2a>su kao što je definisano u patentnom zahtevu 7, pri čemu se jedinjenje formule [1e] proizvodi pomoću metode kao što je definisano u patentnom zahtevu 7.
  9. 9. Metoda za proizvodnju 1-(2-deoksi-2-halogeno-4-tio-β-D-arabinofuranozil) citozina koji je predstavljen sledećom formulom [14]:
    gde R<3>ima ista značenja kao ona opisana ispod koja obuhvata dobijanje jedinjenja koje je predstavljeno sledećom formulom [1e] proizvodnom metodom kao što je definisano u patentnom zahtevu 7:
    gde R<1a>predstavlja hidroksil-zaštitnu grupu; R<2a>predstavlja hidroksil-zaštitnu grupu; ili R<1a>i R<2a>mogu zajedno da formiraju po izboru supstituisanu C1-3alkilensku grupu; i R<3>predstavlja atom halogena, potom omogućavanje jedinjenju koje je predstavljeno formulom [1e] da reaguje sa jedinjenjem koje je predstavljeno sledećom formulom [7]: R<9>X<2>[7] gde R<9>predstavlja po izboru supstituisanu acil grupu, po izboru supstituisanu C1-6alkilsulfonil grupu ili po izboru supstituisanu arilsulfonil grupu; i X<2>predstavlja atom halogena, ili sa jedinjenjem koje je predstavljeno sledećom formulom [8]: R<9>-O-R<9>[8] gde R<9>ima ista značenja kao ona opisana iznad, da se dobije jedinjenje koje je predstavljeno sledećom formulom [9]:
    gde R<1a>, R<2a>, R<3>i R<9>imaju ista značenja kao ona opisana gore, potom podvrgavanje jedinjenja koje je predstavljeno formulom [9] bilo kojoj od sledećih metoda (1) do (4): (1) metodi omogućavanja jedinjenju koje je predstavljeno formulom [9] da reaguje sa zaštićenim citozinom ili zaštićenim N<4>-acilcitozinom da se dobije jedinjenje koje je predstavljeno sledećom formulom [11]:
    gde R<10>predstavlja atom vodonika ili po izboru supstituisanu acil grupu; i R<1a>, R<2a>i R<3>imaju ista značenja kao ona opisana iznad, i potom otklanjanje zaštite sa jedinjenja koje je predstavljeno formulom [11], (2) metodi omogućavanja jedinjenju koje je predstavljeno formulom [9] da reaguje sa zaštićenim citozinom da se dobije jedinjenje koje je predstavljeno sledećom formulom [11a]: 2
    gde R<1a>, R<2a>i R<3>imaju ista značenja kao ona opisana iznad, potom omogućavanje jedinjenju koje je predstavljeno formulom [11a] da reaguje sa jedinjenjem koje je predstavljeno sledećom formulom [12]: R<10a>X<4>[12] gde R<10a>predstavlja po izboru supstituisanu acil grupu; i X<4>predstavlja atom halogena, ili sa jedinjenjem koje je predstavljeno sledećom formulom [13]: R<10a>-O-R<10a>[13] gde R<10a>ima ista značenja kao ona opisana iznad, da se dobije jedinjenje koje je predstavljeno sledećom formulom [11b]:
    gde R<1a>, R<2a>, R<3>i R<10a>imaju ista značenja kao ona opisana iznad, i potom otklanjanje zaštite sa jedinjenja koje je predstavljeno formulom [11b], (3) metodi halogenovanja jedinjenja koje je predstavljeno formulom [9] da se dobije jedinjenje koje je predstavljeno sledećom formulom [10]:
    gde X<3>predstavlja atom halogena; i R<1a>, R<2a>i R<3>imaju ista značenja kao ona opisana iznad, potom omogućavanje jedinjenju koje je predstavljeno formulom [10] da reaguje sa zaštićenim citozinom ili zaštićenim N<4>-acilcitozinom da se dobije jedinjenje koje je predstavljeno sledećom formulom [11]: 2 1
    gde R<1a>, R<2a>, R<3>i R<10>imaju ista značenja kao ona opisana iznad, i potom otklanjanje zaštite sa jedinjenja koje je predstavljeno formulom [11], i (4) metodi halogenovanja jedinjenja koje je predstavljeno formulom [9] da se dobije jedinjenje koje je predstavljeno sledećom formulom [10]:
    gde R<1a>, R<2a>, R<3>i X<3>imaju ista značenja kao ona opisana iznad, potom omogućavanje jedinjenju koje je predstavljeno formulom [10] da reaguje sa zaštićenim citozinom da se dobije jedinjenje koje je predstavljeno sledećom formulom [11a]:
    gde R<1a>, R<2a>i R<3>imaju ista značenja kao ona opisana iznad, potom omogućavanje jedinjenju koje je predstavljeno formulom [11a] da reaguje sa jedinjenjem koje je predstavljeno sledećom formulom [12]: R<10a>X<4>[12] gde R<10a>i X<4>imaju ista značenja kao ona opisana iznad, ili sa jedinjenjem koje je predstavljeno sledećom formulom [13]: R<10a>-O-R<10a>[13] gde R<10a>ima ista značenja kao ona opisana iznad, da se dobije jedinjenje koje je predstavljeno sledećom formulom [11b]: 2 2
    gde R<1a>, R<2a>, R<3>i R<10a>imaju ista značenja kao ona opisana iznad, i potom otklanjanje zaštite sa jedinjenja koje je predstavljeno formulom [11b].
  10. 10. Metoda za proizvodnju 1-(2-deoksi-2-halogeno-4-tio-β-D-arabinofuranozil) citozina koji je predstavljen sledećom formulom [14]:
    gde R<3>ima ista značenja kao ona opisana ispod koja obuhvata omogućavanje jedinjenju koje je predstavljeno sledećom formulom [4]:
    gde R<1a>predstavlja hidroksil-zaštitnu grupu; R<2a>predstavlja hidroksil-zaštitnu grupu; ili R<1a>i R<2a>mogu zajedno da formiraju po izboru supstituisanu C1-3alkilensku grupu; i R<3>predstavlja atom halogena, da reaguje sa jedinjenjem koje je predstavljeno sledećom formulom [5]: H2NOR<7>[5] gde R<7>predstavlja atom vodonika, po izboru supstituisanu C1-6alkil grupu, po izboru supstituisanu aril grupu, po izboru supstituisanu heterocikličnu grupu ili po izboru supstituisanu silil grupu, ili odgovarajuću so, da se dobije jedinjenje koje je predstavljeno sledećom formulom [1a]:
    gde R<1a>, R<2a>, R<3>i R<7>imaju ista značenja kao ona opisana iznad, 2 potom podvrgavanje jedinjenja koje je predstavljeno formulom [1a] sledećim metodama (1) ili (2): (1) metodi omogućavanja jedinjenju koje je predstavljeno formulom [1a] da reaguje sa agensom za halogenovanje u prisustvu baze, ili (2) metodi omogućavanja jedinjenju koje je predstavljeno formulom [1a] da reaguje, u prisustvu baze, sa jedinjenjem koje je predstavljeno sledećom formula [6]: R<8>SO2X<1>[6] gde R<8>predstavlja po izboru supstituisanu C1-6alkil grupu ili po izboru supstituisanu aril grupu; i X<1>predstavlja atom halogena, da se dobije jedinjenje koje je predstavljeno sledećom formulom [1b]:
    gde R<1a>, R<2a>, R<3>, R<7>i R<8>imaju ista značenja kao ona opisana iznad, i potom omogućavanje jedinjenju koje je predstavljeno formulom [1b] da reaguje sa halidom alkalnog metala, tako da se dobije jedinjenje koje je predstavljeno sledećom formulom [1c]:
    gde R<4a>predstavlja atom halogena; i R<1a>, R<2a>, R<3>i R<7>imaju ista značenja kao ona opisana iznad, potom hidrolizu jedinjenja koje je predstavljeno formulom [1c] da se dobije jedinjenje koje je predstavljeno sledećom formulom [1d]:
    gde R<1a>, R<2a>, R<3>i R<4a>imaju ista značenja kao ona opisana iznad, potom podvrgavanje jedinjenja koje je predstavljeno formulom [1d] proizvodnoj metodi iz patentnog zahteva 9.
  11. 11. Metoda prema patentnom zahtevu 9, gde R<3>predstavlja atom fluora; i R<10a>predstavlja acetil grupu. 2 4
  12. 12. Metoda prema patentnom zahtevu 9, gde R<1a>predstavlja po izboru supstituisanu benzoil grupu; i R<2a>predstavlja po izboru supstituisanu benzoil grupu.
  13. 13. Metoda prema patentnom zahtevu 9, gde bilo koja od metoda (1) do (4) je metoda (4).
  14. 14. Metoda prema patentnom zahtevu 13, gde jedinjenje predstavljeno formulom [11b] je izolovano u obliku čvrste supstance. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 2
RS20190409A 2012-08-13 2013-08-13 Intermedijer za sintezu 1-(2-deoksi-2-fluoro-4-tio-beta-d-arabinofuranozil) citozina, intermedijer za sintezu tionukleozida, i metode za proizvodnju ovih intermedijera RS58568B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012179380 2012-08-13
JP2013012693 2013-01-25
EP13879640.4A EP2883866B1 (en) 2012-08-13 2013-08-13 INTERMEDIATE FOR SYNTHESIS OF 1-(2-DEOXY-2-FLUORO-4-THIO-beta-D-ARABINOFURANOSYL) CYTOSINE, INTERMEDIATE FOR SYNTHESIS OF THIONUCLEOSIDE, AND METHODS FOR PRODUCING THESE INTERMEDIATES
PCT/JP2013/071871 WO2014027658A1 (ja) 2012-08-13 2013-08-13 １－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンの合成中間体およびチオヌクレオシドの合成中間体ならびにそれらの製造法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58568B1 true RS58568B1 (sr) 2019-05-31

Family

ID=50685606

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190409A RS58568B1 (sr) 2012-08-13 2013-08-13 Intermedijer za sintezu 1-(2-deoksi-2-fluoro-4-tio-beta-d-arabinofuranozil) citozina, intermedijer za sintezu tionukleozida, i metode za proizvodnju ovih intermedijera

Country Status (24)

Country Link
US (4) US9221865B2 (sr)
EP (2) EP2883866B1 (sr)
JP (2) JP5970550B2 (sr)
KR (3) KR101770248B1 (sr)
CN (2) CN104540803B (sr)
AU (1) AU2013303534B2 (sr)
BR (1) BR112015003041B1 (sr)
CA (1) CA2880794C (sr)
CY (1) CY1121617T1 (sr)
DK (1) DK2883866T3 (sr)
ES (1) ES2718307T3 (sr)
HR (1) HRP20190572T1 (sr)
HU (1) HUE044412T2 (sr)
IL (1) IL237086B (sr)
LT (1) LT2883866T (sr)
MX (1) MX2015001935A (sr)
PL (1) PL2883866T3 (sr)
PT (1) PT2883866T (sr)
RS (1) RS58568B1 (sr)
RU (1) RU2633355C2 (sr)
SI (1) SI2883866T1 (sr)
SM (1) SMT201900224T1 (sr)
TW (1) TWI603966B (sr)
WO (1) WO2014027658A1 (sr)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20170082650A (ko) 2012-03-28 2017-07-14 후지필름 가부시키가이샤 1-(2-디옥시-2-플루오로-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 염
KR101770248B1 (ko) 2012-08-13 2017-08-22 후지필름 가부시키가이샤 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 합성 중간체, 티오뉴클레오시드의 합성 중간체, 및 그들의 제조법
WO2015125781A1 (ja) * 2014-02-18 2015-08-27 富士フイルム株式会社 チオラン骨格型糖化合物の製造方法およびチオラン骨格型糖化合物
JP6351107B2 (ja) * 2014-02-18 2018-07-04 富士フイルム株式会社 チオラン骨格型糖化合物の製造方法およびチオラン骨格型糖化合物
JP6204223B2 (ja) 2014-02-19 2017-09-27 富士フイルム株式会社 チオピラノース化合物等の製造方法
JP6245527B2 (ja) * 2014-03-24 2017-12-13 富士フイルム株式会社 チオラン環もしくはチアン環骨格を有する化合物の製造方法
JP6253169B2 (ja) * 2014-09-24 2017-12-27 富士フイルム株式会社 環状ヘミアセタール化合物の製造方法
TWI678373B (zh) 2014-10-31 2019-12-01 日商富士軟片股份有限公司 硫代核苷衍生物或其鹽及醫藥組合物
JP6450356B2 (ja) 2016-02-29 2019-01-09 富士フイルム株式会社 液状医薬製剤
JP6719369B2 (ja) * 2016-05-13 2020-07-08 富士フイルム株式会社 ２’−フルオロ−５−メチル−４’−チオアラビノウリジンの製造方法及びその一部の工程を含む方法
RU2752172C2 (ru) 2016-08-31 2021-07-23 Фуджифилм Корпорэйшн Противоопухолевый агент, усилитель противоопухолевого действия и противоопухолевый набор
WO2019001292A1 (zh) * 2017-06-29 2019-01-03 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 4'-硫代核苷的新型化合物的制备方法和此制备方法中的中间体
AU2018404329B2 (en) 2018-01-29 2021-09-09 Fujifilm Corporation Antitumor agent for biliary tract cancer and method for treating biliary tract cancer
EP3766502A4 (en) 2018-03-13 2021-05-05 FUJIFILM Corporation ANTITUMOR DRUG, ANTITUMOR ENHANCER AND ANTITUMOR KIT
EP4209498A1 (en) * 2018-04-19 2023-07-12 Southern Research Institute 4'-thio-nucleotide and -nucleoside prodrugs for the treatment of cancer
WO2020031179A1 (en) * 2018-08-06 2020-02-13 Beetlebung Pharma Ltd. Methods for synthesis of cannabinoid compounds
US20220033387A1 (en) * 2018-09-25 2022-02-03 The Usa, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services 2'-halogenated-4'-thio-2'-deoxy-5-azacytidine analogs and use thereof
KR20240028451A (ko) 2021-07-29 2024-03-05 후지필름 가부시키가이샤 Bap1 및 pbrm1 중 적어도 하나의 기능 저하를 갖는 종양에 대한 의약 조성물 및 항종양제
CN114380877B (zh) * 2022-01-26 2023-03-28 和德化学(苏州)有限公司 一种2’-脱氧-2’-β-氟-4’-叠氮胞苷的制备方法

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3116282A (en) 1960-04-27 1963-12-31 Upjohn Co Pyrimidine nucleosides and process
US3243425A (en) 1962-10-29 1966-03-29 Purdue Research Foundation Novel sulfur-containing compounds
JPS53119810A (en) 1977-03-25 1978-10-19 Mitsubishi Chem Ind Ltd Preparation of aldehyde chloride
US4211773A (en) 1978-10-02 1980-07-08 Sloan Kettering Institute For Cancer Research 5-Substituted 1-(2'-Deoxy-2'-substituted-β-D-arabinofuranosyl)pyrimidine nucleosides
US4220774A (en) 1978-10-26 1980-09-02 Omnium Chimique Vincadifformine synthesis process
JPS5692239A (en) 1979-12-27 1981-07-25 Sagami Chem Res Center Preparation of 5-oxohexyl compound
US4803272A (en) 1987-02-24 1989-02-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company S-modified adenosyl-1,8-diamino-3-thiooctane derivatives
IE74701B1 (en) 1989-10-04 1997-07-30 Univ Birmingham Further antiviral pyrimidine nucleosides
CA2067338A1 (en) 1989-10-06 1991-04-07 Kamlesh D. Gaglani Aminocarboxylate salts as corrosion inhibitors in coating applications
SE9003151D0 (sv) 1990-10-02 1990-10-02 Medivir Ab Nucleoside derivatives
JP3138834B2 (ja) 1991-12-26 2001-02-26 生化学工業株式会社 フコピラノース類縁体の製造方法およびその合成中間化合物
GB9218810D0 (en) 1992-09-04 1992-10-21 Univ Birmingham Antiviral pyrimidine nucleosides
US5811408A (en) 1994-07-12 1998-09-22 Yamasa Corporation 2'-deoxy-2'-(substituted or unsubstituted)methylidene-4'-thionucleosides
JPH0853490A (ja) 1994-08-09 1996-02-27 Yamasa Shoyu Co Ltd ２’−デオキシ−２’，２’−ジハロゲノ−４’−チオヌクレオシド
WO1997037993A1 (en) 1996-04-09 1997-10-16 Yamasa Corporation 9-(2-DEOXY-2-FLUORO-4-THIO-β-D-ARABINOFURANOSYL)PURINE DERIVATIVES
DK0841344T3 (da) * 1996-04-09 2002-12-23 Yamasa Corp 1-(2-Desoxy-2-fluor-4-thio-Beta-D-arabinofuranosyl)cytosiner
JP4202327B2 (ja) 1996-04-09 2008-12-24 ヤマサ醤油株式会社 １−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン
HUP9601756A3 (en) 1996-06-25 1999-05-28 Richter Gedeon Vegyeszet New anticoagulant glycosides and pharmaceutical compositions containing them
JP4087471B2 (ja) * 1997-03-31 2008-05-21 大日本印刷株式会社 表面プラズモン共鳴バイオセンサー用測定チップ及びその製造方法
HUP9702348A3 (en) 1997-12-04 2000-12-28 Richter Gedeon Vegyeszet New anticoagulant glycosides and pharmaceutical conew anticoagulant glycosides and pharmaceutical compositions containing them mpositions containing them
WO1999043690A1 (en) * 1998-02-25 1999-09-02 Rational Drug Design Laboratories L-4'-arabinofuranonucleoside compound and medicine composition comprising the same
WO2001066118A1 (en) 2000-03-08 2001-09-13 Southern Research Institute 4'-thio-l-xylo furanosyl nucleosides, precursors thereof, preparation and use thereof
KR100426030B1 (ko) 2000-07-22 2004-04-03 (주) 한켐 락톤계 당화합물에서의 키랄성 전환방법
TWI247609B (en) 2001-01-23 2006-01-21 Nihon Mediphysics Co Ltd Agent for diagnosis of tissue proliferation activity or the treatment of proliferative disease
GB0114286D0 (en) * 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
US6949522B2 (en) 2001-06-22 2005-09-27 Pharmasset, Inc. β-2′- or 3′-halonucleosides
JP2003172990A (ja) 2001-08-03 2003-06-20 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀乳剤及びハロゲン化銀写真感光材料
UA77300C2 (en) 2002-08-09 2006-11-15 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 5-thio-?-d-glucopyranoside derivatives and pharmaceutical composition for treating diabetes
AU2003200960B2 (en) 2002-09-18 2005-01-06 Mackinnon, Sebastian Mr System for Ordering, Tracking and Payment of Goods and Services
US7312228B2 (en) 2003-05-12 2007-12-25 Purdue Research Foundation Cytotoxic indeno and isoindoloisoquinolones
WO2004106280A1 (ja) 2003-05-28 2004-12-09 Japan Tobacco Inc. ＣａＳＲアンタゴニスト
JPWO2004106352A1 (ja) 2003-05-29 2006-07-20 大正製薬株式会社 アルドヘキソピラノース中間体の製造法
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
AU2004274021B2 (en) 2003-09-18 2009-08-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4'-thionucleosides and oligomeric compounds
TW200637839A (en) 2005-01-07 2006-11-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 1-thio-d-glucitol derivatives
ATE516026T1 (de) 2005-02-21 2011-07-15 Shionogi & Co Bicyclisches carbamoylpyridonderivat mit hiv- integrase-hemmender wirkung
JP2006335737A (ja) * 2005-06-03 2006-12-14 Ihara Nikkei Kagaku Kogyo Kk ベンゾ［ｃ］ヘテロ５員環化合物の製造方法
US7888330B2 (en) 2005-11-09 2011-02-15 Wayne State University Phosphoramidate derivatives of FAU
US20090069263A1 (en) 2005-12-16 2009-03-12 Damha Masad J 4'-thioarabinonucleotide-containing oligonucleotides, compounds and methods for their preparation and uses thereof
CN100513395C (zh) * 2006-04-17 2009-07-15 中国科学院化学研究所 一种制备多羟基环状硝酮的方法
WO2007130783A2 (en) 2006-05-03 2007-11-15 Chimerix, Inc. Metabolically stable alkoxyalkyl esters of antiviral or antiproliferative phosphonates, nucleoside phosphonates and nucleoside phosphates
CN101200463B (zh) 2007-12-11 2011-06-22 复旦大学 全酰化-4-硫代-d-核糖及其制备方法
US8859589B2 (en) 2008-03-12 2014-10-14 Southern Research Institute Use of 4′-thio-2′-deoxynucleosides as anti orthopoxvirus agents
CN101880287B (zh) * 2009-05-05 2012-07-25 上海医药工业研究院 一类四氢噻吩核苷类似物的中间体化合物及其制备方法
US8329925B2 (en) * 2009-12-18 2012-12-11 Libramedicina, Inc. Process for preparing substituted 1-O-acyl-2-deoxy-2-fluoro-4-thio-beta-D-arabinofuranoses
GB201016855D0 (en) 2010-10-06 2010-11-17 Nucana Biomed Ltd Chemical compounds
KR20170082650A (ko) 2012-03-28 2017-07-14 후지필름 가부시키가이샤 1-(2-디옥시-2-플루오로-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 염
KR101770248B1 (ko) 2012-08-13 2017-08-22 후지필름 가부시키가이샤 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 합성 중간체, 티오뉴클레오시드의 합성 중간체, 및 그들의 제조법
TWI678373B (zh) 2014-10-31 2019-12-01 日商富士軟片股份有限公司 硫代核苷衍生物或其鹽及醫藥組合物
WO2016155593A1 (zh) 2015-04-03 2016-10-06 四川科伦药物研究院有限公司 4'-硫代核苷的新型化合物及其制备方法、药物组合物和应用

Also Published As

Publication number Publication date
SI2883866T1 (sl) 2019-07-31
HRP20190572T1 (hr) 2019-05-17
CN107011168A (zh) 2017-08-04
US20180327377A1 (en) 2018-11-15
US20150152131A1 (en) 2015-06-04
US20160024132A1 (en) 2016-01-28
PL2883866T3 (pl) 2019-07-31
RU2633355C2 (ru) 2017-10-12
KR20170001722A (ko) 2017-01-04
AU2013303534B2 (en) 2016-06-30
BR112015003041A2 (pt) 2018-05-29
EP2883866A4 (en) 2016-06-15
LT2883866T (lt) 2019-05-10
CA2880794A1 (en) 2014-02-20
KR102010804B1 (ko) 2019-08-14
KR20170001723A (ko) 2017-01-04
AU2013303534A1 (en) 2015-02-26
CA2880794C (en) 2018-08-28
TWI603966B (zh) 2017-11-01
EP3184112A1 (en) 2017-06-28
EP2883866A1 (en) 2015-06-17
US20160362389A1 (en) 2016-12-15
JP5970550B2 (ja) 2016-08-17
SMT201900224T1 (it) 2019-05-10
TW201416357A (zh) 2014-05-01
RU2015108790A (ru) 2016-10-10
HK1208436A1 (en) 2016-03-04
KR101770248B1 (ko) 2017-08-22
US10093645B2 (en) 2018-10-09
BR112015003041B1 (pt) 2022-07-26
CN104540803A (zh) 2015-04-22
CN107011168B (zh) 2020-06-09
US9475835B2 (en) 2016-10-25
JP2016185979A (ja) 2016-10-27
CN104540803B (zh) 2018-04-24
IL237086A0 (en) 2015-03-31
DK2883866T3 (da) 2019-05-13
EP3184112B1 (en) 2020-12-23
MX2015001935A (es) 2015-06-22
US9221865B2 (en) 2015-12-29
US10570112B2 (en) 2020-02-25
JP6518214B2 (ja) 2019-05-22
JPWO2014027658A1 (ja) 2016-07-28
WO2014027658A1 (ja) 2014-02-20
HUE044412T2 (hu) 2019-10-28
IL237086B (en) 2021-02-28
KR20150036544A (ko) 2015-04-07
CY1121617T1 (el) 2020-07-31
EP2883866B1 (en) 2019-02-27
PT2883866T (pt) 2019-04-05
ES2718307T3 (es) 2019-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2883866B1 (en) INTERMEDIATE FOR SYNTHESIS OF 1-(2-DEOXY-2-FLUORO-4-THIO-beta-D-ARABINOFURANOSYL) CYTOSINE, INTERMEDIATE FOR SYNTHESIS OF THIONUCLEOSIDE, AND METHODS FOR PRODUCING THESE INTERMEDIATES
JP6175553B2 (ja) チオラン骨格型糖化合物の製造方法およびチオラン骨格型糖化合物
US20090048203A1 (en) Substituted adenines and the uses thereof
KR20180134374A (ko) 2&#39;-플루오로-6&#39;-메틸렌-탄소환식 아데노신(fmca) 및 2&#39;-플루오로-6&#39;-메틸렌-탄소환식 구아노신(fmcg)의 합성
HK1240571B (zh) 胞嘧啶类的合成中间体和硫代核苷的合成中间体
HK1240571A1 (en) Synthetic intermediate of cytosines and synthetic intermediate of thionucleoside
HK1208436B (en) INTERMEDIATE FOR SYNTHESIS OF 1-(2-DEOXY-2-FLUORO-4-THIO-β-D-ARABINOFURANOSYL) CYTOSINE, INTERMEDIATE FOR SYNTHESIS OF THIONUCLEOSIDE, AND METHODS FOR PRODUCING THESE INTERMEDIATES