RS58590B1 - Derivati 2-aril-4-hidroksi-1,3-tiazola korisni kao inhibitori trpm8 u lečenju neuralgije, bola, copd i astme - Google Patents

Derivati 2-aril-4-hidroksi-1,3-tiazola korisni kao inhibitori trpm8 u lečenju neuralgije, bola, copd i astme

Info

Publication number
RS58590B1
RS58590B1 RS20190461A RSP20190461A RS58590B1 RS 58590 B1 RS58590 B1 RS 58590B1 RS 20190461 A RS20190461 A RS 20190461A RS P20190461 A RSP20190461 A RS P20190461A RS 58590 B1 RS58590 B1 RS 58590B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
thiazol
hydroxy
propan
fluorophenyl
Prior art date
Application number
RS20190461A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrea Aramini
Gianluca Bianchini
Laura Brandolini
Andrea Beccari
Samuele Lillini
Giuseppe Nano
Original Assignee
Dompe Farm Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dompe Farm Spa filed Critical Dompe Farm Spa
Publication of RS58590B1 publication Critical patent/RS58590B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/36—One oxygen atom
    • C07D263/42—One oxygen atom attached in position 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Opis
Kratak opis pronalaska
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na derivate 2-aril-4-hidroksi-1,3-tiazola koji su korisni za prevenciju, smanjenje rizika, poboljšanje i/ili lečenje bolesti povezanih sa aktivnošću člana 8 podfamilije M katjonskog kanala prolaznog receptornog potencijala (u daljem tekstu označen kao TRPM8) takođe poznat kao hladan mentolov receptor 1 (CMR-1), i naročito za prevenciju, smanjenje rizika od, poboljšanje i/ili lečenje svraba, bolesti iritabilnog creva, respiratornih poremećaja indukovanih i/ili pogoršanih prehladom, ishemije, bola, neurodegeneracije, psihijatrijskih poremećaja, šloga i uroloških poremećaja. Pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže gore navedena jedinjenja.
Osnova pronalaska
[0002] Kanali prolaznog receptornog potencijala (TRP) su jedna od najvećih grupa jonskih kanala i na osnovu njihove homologije sekvenci su klasifikovani u 6 podfamilija (TRPV, TRPM; TRPA, TRPC, TRPP i TRPML). TRP kanali su katjon-selektivni kanali aktivirani sa nekoliko fizičkih (kao što su temperatura, osmolaritet i mehanički stimulusi) i hemijskih stimulusa. TRPM8, koji je kloniran 2002. je neselektivni katjonski kanal TPR familije eksprimiran na subpopulaciji somatskih senzornih nerava na gangliji dorzalnog korena i trigeminalnoj gangliji koji izaziva ekscitaciju senzornog nerva. Aktiviran je blagim hladnim temperaturama i sintetičkim jedinjenjima koja imitiraju hladnoću kao što su mentol, eukaliptol i icilin [McKemy D.D. et al., Nature (2002) 416, 52-58; Peier A.M. et al. Cell (2002) 108, 705-715]. Kao nekoliko drugih TRP kanala, TRPM8 je takođe upravljan voltažom [Nilius B. et al., J. Physiol. (2005) 567, 35-44]. Zavisnost od voltaže TRPM8 je okarakterisana snažnom spoljašnjom rektifikacijom na depolarizovanom transmembranskom potencijalu i brzim i zavisnim od potencijala zatvaranjem na negativnim membranskim potencijalima. Primena agenasa za hlađenje i mentola pomera krivu aktivacije ka negativnijim potencijalima, povećavajući mogućnost za otvaranje kanala i pojačanje ulaznih struja na fiziološkim membranskim potencijalima. Ostali endogeni faktori, kao što su proizvodi fosfolipaze A2[Vanden Abeele F. et al., J. Biol.Chem. (2006) 281, 40174-40182], endokanabinoidi [De Petrocellis L. et al., Exp.Cell. Res. (2007) 313, 1911-1920] i PIP2 [Rohacs T. et al., Nat. Neurosci. (2005) 8, 626-634] takođe učestvuju u regulaciji kanala.
[0003] Postoji dosta direktnih i indirektnih dokaza o ključnoj ulozi aktivnosti TRPM8 kanala kod bolesti kao što su bol, ishemija i svrab, bolesti iritabilnog creva, respiratorni poremećaji indukovani i/ili pogoršani prehladom. Pored toga, pokazano je da TRP kanali prenose refleksne signale koji su uključeni u prekomerno aktivnu bešiku kod pacijenata sa oštećenim ili abnormalnim kičmenim refleksnim putevima [De Groat W.C. et al., Urology (1997) 50, 36-52]. TRPM8 je aktiviran temperaturama između 8°C i 28°C i eksprimiran na primarnim nociceptivnim neuronima, uključujući urotelijum bešike, gangliju dorzalnog korena, A-delta i C-vlakna. Intravezikalna ledena voda ili mentol takođe indukuju kičmeni refleks mokrenja posredovan preko C-vlakana kod pacijenata sa urgencijom i urinarnom inkotinencijom [Everaerts W. et al., Neurol. Urodyn. (2008) 27, 264-73].
[0004] Pored toga, poznato je da TRPM8 reguliše influkse koncentracije Ca<2+>kao odgovor na hladnu temperaturu ili farmakološke stimuluse. Konačno, u novijem radu, predložena je potencijalna uloga TRPM8 kod astme indukovane prehladom i kod pogoršanja astme, što sugeriše da je TRPM8 takođe relevantno ciljno mesto za upravljanje ovim patologijama [Xing H. et al., Molecular Pain (2008), 4, 22-30].
[0005] Ekspresija kanala u mozgu, plućima, bešici, gastro-intestinalnom traktu, krvnim sudovima, prostati i imunim ćelijama obezbeđuje dodatnu mogućnost za terapeutsku modulaciju aktivnosti TRPM8 u širokom opsegu patologija. Naročito, poremećaji ili bolesti za koje je dokazano da na njih utiče modulacija TRPM8 su bol kao što je hronični bol, neuropatski bol uključujući hladnu alodiniju i dijabetičku neuropatiju, postoperativni bol, osteoartritički bol, reumatoidni artritički bol, bol od kancera, neuralgija, neuropatije, algezija, fibromijalgija, povreda nerva, migrena, glavobolje; ishemija, neurodegeneracija, šlog, psihijatrijski poremećaji, uključujući anksioznost i depresiju, i svrab, bolesti iritabilnog creva, respiratorne poremećaje indukovane i/ili pogoršane kao što su plućna hipertenzija indukovana i/ili pogoršana prehladom, astma i COPD; urološki poremećaji kao što su sindrom bolne bešike, intersticijalni cistitis, prekomerna aktivnost detruzora (prekomerno aktivna bešika), urinarna inkontinencija, neurogena prekomerna aktivnost detruzora (hiperfleksija detruzora), idiopatska prekomerna aktivnost detruzora (nestabilnost detruzora), benigna hiperplazija prostate, poremećaji donjeg dela urinarnog trakta i simptomi donjeg dela urinarnog trakta [Nilius B. et al. Science STKE (2005), 295, re8; Voets T. et al., Nat. Chem. Biol. (2005), 1, 85-92; Mukerji G. et al., Urology (2006), 6, 31-36; Lazzeri M. et al., Ther. Adv. Urol. (2009), 1, 33-42; Nilius B. et al., Biochim. Biophys. Acta (2007), 1772, 805-12; Wissenbach U. et al., Biol. Cell. (2004), 96, 47-54; Nilius B. et al., Physiol. Rev. (2007), 87, 165-217; Proudfoot C.J. et al., Curr. Biol. (2006), 16, 1591-1605].
[0006] Tokom poslednjih nekoliko godina, otkriveno je nekoliko klasa nepeptidnih antagonista TRPM8. WO 2006/040136, WO 2007/017092, WO 2007/017093, WO 2007/017094 i WO 2007/080109 opisuju benziloksi derivate kao antagoniste TRPM8 za lečenje uroloških poremaćaja; WO 2007/134107 opisuje jedinjenja koja imaju fosfor kao antagoniste TRPM8 za lečenje poremećaja povezanih sa TRPM8; WO 2009/012430 opisuje sulfonamide za lečenje bolesti povezanih sa TRPM8; WO 2010/103381 opisuje upotrebu spirocikličnih derivata piperidina kao modulatora TRPM8 u prevenciji ili lečenju poremećaja ili bolesti povezanih sa TRPM8; WO 2010/125831 opisuje derivate sulfamoil benzojeve kiseline kao modulatore TRPM8 receptora i njihovu upotrebu u lečenju inflamatornih poremećaja, bola i uroloških poremećaja; i WO 2013/092711 opisuje derivate 2-aril oksazola i tiazola kao modulatore TRPM8 receptora i njihovu upotrebu u prevenciji, redukciji rizika od, poboljšanju i/ili lečenju uroloških poremećaja.
[0007] Terapeutska oblast u kojoj još uvek postoji naročito visoka potreba za razvojem antagonista TRPM8 je oblast uroloških poremećaja i bola povezanog sa njima. Ustvari, tradicionalni lekovi trenutno dostupni za lečenje urinarne inkontinencije i poremećaja su okarakterisani sa nekoliko sporednih efekata. Na primer, trenutno, terapija sindroma prekomerno aktivne bešike je zasnovana na upotrebi lekova, naročito antiholinergičkih agenasa koji utiču na periferne neuralne kontrolne mehanizme ili kontrakciju glatkog mišića detruzora mokraćne bešike. Ovi lekovi inhibiraju parasimpatičke nerve koji ispoljavaju direktan spazmolitički efekat na mišić mokraćne bešike. Rezultat ove aktivnosti je smanjenje intravezikularnog pritiska, povećanje u kapacitetu i redukciji učestalosti kontrakcije mokraćne bešike. Međutim, upotreba antiholinergičkih agenasa je povezana sa ozbiljnim sporednim efektima, kao što su suva usta, abnormalan vid, konstipacija i poremećaji CNS-a, koji smanjuju ukupni komplajans pacijenta. Neadekvatnost stvarnih terapija ističu potrebu za novim, efikasnim i bezbednim lekovima sa manje sporednih efekata.
Rezime pronalaska
[0008] Cilj predmetnog pronalaska je obezbediti nove antagoniste TRPM8 sa visokom selektivnošću za ovaj specifični receptor i adekvatnim farmakokinetičkim profilom za upotrebu u terapiji.
[0009] Pronalazi predmetnog pronalaska su sada našli klasu jedinjenja 2-aril-4-hidroksi-1,3-tiazola koji deluju kao selektivni antagonisti člana 8 subfamilije M katjonskog kanala prolaznog receptornog potencijala (u daljem tekstu označen kao TRPM8), koja imaju dobru oralnu dostupnost i zadovoljavaju gore navedene zahteve.
[0010] Ova jedinjenja su korisna u lečenju bolesti povezane sa aktivnošću TRPM8, poželjno bolesti koja potiče od prekomerne ekspresije i/ili hiperaktivnosti TRPM8 receptora.
Detaljan opis slika
[0011]
Sl. 1 i 2 prikazuju grafikon sa tipičnim odgovorom dobijenim u testu opisanom u primeru 47.
Sl. 1 prikazuje mehanički antialodinijski efekat kod pacova tretiranih jedinjenjem 2 (DFL23693os), na dan 7 (Sl. 1a) i 14 (Sl. 1b) posle ligacije, naspram pacova koji su primali placebo (placebo) i pacova koji su primali vehikulum (vehikulum).
Sl. 2 prikazuje antialodinijski efekat na hladnoću kod pacova tretiranih jedinjenjem 2 (DFL23693os) na dan 7 (Sl. 2a) i 14 (Sl. 2b) posle ligacije, naspram pacova koji su primali placebo (placebo) i pacova koji su primali vehikulum (vehikulum).
[0012] Na obe slike znak * označava p<0,05; znak ** označava p<0,01; znak *** označava p<0,001 naspram vehikuluma kao što je mereno pomoću two-way ANOVA praćene Dunnettovim testom.
Detaljan opis pronalaska
[0013] Prvi cilj predmetnog pronalaska su jedinjenja formule (I):
gde
X je kiseonik, sumpor, NH, NOH ili NOMe;
R je grupa izabrana od arila i heteroarila, izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od
- vodonika,
- halogena,
- CF3,
- linearnog ili granatog C1-C6alkila,
- OR5 i
- NR6R7, gde su R5, R6 i R7 nezavisno vodonik ili linearni ili granati C1-C6alkil;
R1 je grupa izabrana od
- linearnog ili granatog C1-C6alkila,
- (CH2)m-OR2, gde je m ceo broj između 1 i 3 i R2 je izabran od vodonika i linearnog C1-C3alkila,
- C3-C6cikloalkila, i
- N(R3)OR4, gde su R3 i R4 nezavisno vodonik ili linearni ili granati C1-C3alkil,
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu kao lek.
[0014] Prema prvom poželjnom primeru izvođenja prema pronalasku u navedenim jedinjenjima formule (I) R1 je izabran od:
- linearnog ili granatog C1-C6alkila,
- (CH2)m-OR2 gde je m jednako 1 i R2 je linearni C1-C3alkil,
- C3-C6cikloalkila, ili
- N(R3)OR4, gde su R3 i R4 kao što su definisani u prethodnom tekstu.
[0015] Naročito poželjna jedinjenja prema pronalasku prema ovom primeru izvođenja su jedinjenja formule (I) gde R1 je
- linearni ili granati C1-C6alkil,
- (CH2)m-OR2 gde je m jednako 1 i R2 je CH3,
- ciklopropil,
- ili
- N(R3)OR4, gde su R3 i R4 nezavisno C1-C3alkil, poželjno CH3.
[0016] Prema drugom poželjnom primeru izvođenja prema pronalasku, takođe u kombinaciji sa prethodnim primerom izvođenja, u gore navedenim jedinjenjima formule (I), R1 nije metil.
[0017] Naročito poželjna jedinjenja prema ovom primeru izvođenja su jedinjenja u kojima R1 je izabran iz grupe koja se sastoji od etila, izorpropila, izobutila, CH2OCH3, ciklopropila i N(CH3)OCH3.
[0018] Prema trećem poželjnom primeru izvođenja prema pronalasku, takođe u kombinaciji sa prvim primerom izvođenja, R1 je izabran iz grupe koja se sastoji od metila, etila, izopropila, izobutila, CH2OCH3, ciklopropila i N(CH3)OCH3.
[0019] Drugi cilj pronalaska prema patentnom zahtevu 10, takođe u kombinaciji sa prvim i trećim primerom izvođenja, su gore navedena jedinjenja formule (I), gde kada je R1 jednako metil, R nije izabran od 3-piridila, 4-hlorofenila, 4-trifluorometilfenila, 3-tiofenila, 2-tiofenila, 3-tiazolil-(2-metila), fenila, tiazola, 2-4-difluorofenila, 4-metoksifenila i 2-metiltiazola, uz uslov da R nije 2-tiofenil kada je X jednako kiseonik.
[0020] Prema sledećem poželjnom primeru izvođenja pronalaska, takođe u kombinaciji sa bilo kojim od prethodnih primera izvođenja, X je kiseonik.
[0021] Prema dodatnom poželjnom primeru izvođenja prema pronalasku, takođe u kombinaciji sa bilo kojim od prethodnih primera izvođenja, navedeni aril je fenil i navedeni heteroaril je 5- ili 6-člani heteroaril koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma izabrana od N, O i S. Poželjno, navedeni 5-ili 6- člani heteroaril je izabran iz grupe koja se sastoji od tiofenila, furanila, pirolila, imidazolila, pirazolila, oksadiazolila, oksazolila i piridinila.
[0022] Prema sledećem poželjnom primeru izvođenja pronalaska, takođe u kombinaciji sa bilo kojim od prethodnih primera izvođenja, u navedenim jedinjenjima formule (I), gde je R jednako aril, aril je izborno supstituisan sa grupom koja je izabrana od:
- halogena, poželjno izabranog od Br i F;
- linearnog ili granatog C1-C3alkila, poželjno CH3;
- OR5 i NR6R7, gde su R5, R6 i R7 nezavisno vodonik ili linearni C1-C3alkil.
[0023] Poželjni identiteti OR5 i NR6R7 su OH, NH2i NHCH3, respektivno.
[0024] Prema dodatnom poželjnom primeru izvođenja prema pronalasku, takođe u kombinaciji sa bilo kojim od prethodnih primera izvođenja, u navedenim jedinjenjima formule (I), gde R je heteroaril, ovo je izborno supstituisano sa linearnim ili grantim C1-C6alkilom, poželjno sa CH3.
[0025] Naročito poželjna jedinjenja formule (I) prema pronalasku su ona gde R je izabran iz grupe koja se sastoji od 3-fluorofenila, 4-fluorofenila, 2-bromofenila, 3-bromofenila, 2-metilfenila, 3-metilfenila, 4-metilfenila, 2-hidroksifenila, 3-hidroksifenila, 4-hidroksifenila, 3-aminofenila, 4-aminofenila, 3-metilaminofenila, 4-metilaminofenila, tiofen-2-ila, furan-2-ila, pirol-2-ila, 1H-imidazol-5-ila, 1-metil-imidazol-5-ila, pirazol-4-ila, 1,2,4-oksadiazol-3-ila, 1,2-oksazol-5-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila i piridin-4-ila.
[0026] Naročito poželjna jedinjenja formule (I) prema pronalasku su izabrana od sledećih:
1-[2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on (jedinjenje br.1)
natrijum 2-(3-fluorofenil)-5-propanoil-1,3-tiazol-4-olat (jedinjenje br.2)
2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-N-metoksi-N-metil-1,3-tiazol-5-karboksamid (jedinjenje br.3) 1-(2-(3-fluorofenil)-4-hidroksitiazol-5-il)etanon (jedinjenje br.4)
1-[2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il]-2-metilpropan-1-on (jedinjenje br.5)
4-hidroksi-N-metoksi-N-metil-2-(tiofen-2-il)-1,3-tiazol-5-karboksamid (jedinjenje br. 6)
1-[4-hidroksi-2-(tiofen-2-il)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on (jedinjenje br. 7)
4-hidroksi-N-metoksi-N-metil-2-(2-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksamid (jedinjenje br.8) 1-[4-hidroksi-2-(2-metilfenil)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on (jedinjenje br.9)
2-(2-bromofenil)-4-hidroksi-N-metoksi-N-metil-1,3-tiazol-5-karboksamid (jedinjenje br.10) 1-[2-(2-bromofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on (jedinjenje br.11)
4-hidroksi-2-(2-hidroksifenil)-N-metoksi-N-metil-1,3-tiazol-5-karboksamid (jedinjenje br.12) 1-[2-(2-hidroksifenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on (jedinjenje br.13)
1-[2-(3-bromofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on (jedinjenje br.14)
1-[2-(furan-2-il)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on (jedinjenje br.15)
1-[4-hidroksi-2-(1H-pirol-2-il)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on (jedinjenje br.16)
1-[4-hidroksi-2-(1-metil-1H-pirol-2-il)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on (jedinjenje br.17)
1-[4-hidroksi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on (jedinjenje br.18) 1-[4-hidroksi-2-(1H-imidazol-5-il)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on (jedinjenje br.19) 1-[4-hidroksi-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on (jedinjenje br.20)
1-[4-hidroksi-2-(tiofen-2-il)-1,3-tiazol-5-il]butan-1-on (jedinjenje br.21)
1-[4-hidroksi-2-(tiofen-2-il)-1,3-tiazol-5-il]-3-metilbutan-1-on (jedinjenje br.22)
1-[4-hidroksi-2-(1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on (jedinjenje br.23)
1-[4-hidroksi-2-(1,2-oksazol-5-il)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on (jedinjenje br.24)
1-[4-hidroksi-2-(piridin-3-il)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on (jedinjenje br.25)
1-[4-hidroksi-2-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on (jedinjenje br.26)
1-[4-hidroksi-2-(piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on (jedinjenje br.27)
1-[4-hidroksi-2-(3-hidroksifenil)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on (jedinjenje br.28)
1-[4-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on (jedinjenje br.29)
1-[4-hidroksi-2-(3-metilfenil)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on (jedinjenje br.30)
1-[4-hidroksi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on (jedinjenje br.31)
1-[2-(3-aminofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on (jedinjenje br.32)
1-[2-(4-aminofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on (jedinjenje br.33)
1-{4-hidroksi-2-[3-(metilamino)fenil]-1,3-tiazol-5-il}propan-1-on (jedinjenje br.34)
1-{4-hidroksi-2-[4-(metilamino)fenil]-1,3-tiazol-5-il}propan-1-on (jedinjenje br.35)
1-[2-(4-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on (jedinjenje br.36)
1-[2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il]butan-1-on (jedinjenje br.37)
1-[2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il]-3-metilbutan-1-on (jedinjenje br.38)
1-[2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il]-2-metoksietanon (jedinjenje br.39)
1-[2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il]propan-1-tion (jedinjenje br.40)
2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-N-metoksi-N-metil-1,3-tiazol-5-karbotioamid (jedinjenje br.41) 2-(3-fluorofenil)-5-[(1E)-N-metoksipropanimidoil)-1,3-tiazol-4-ol (jedinjenje br.42)
2-(3-fluorofenil)-5-propanimidoil-1,3-tiazol-4-ol (jedinjenje br.43) i
2-(3-fluorofenil)-5-[(1E)-N-hidroksipropanimidoil]-1,3-tiazol-4-ol (jedinjenje br. 44).
[0027] Najpoželjnija jedinjenja formule (I) prema pronalasku su izabrana od sledećih: natrijum 2-(3-fluorofenil)-5-propanoil-1,3-tiazol-4-olat (jedinjenje br.2)
2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-N-metoksi-N-metil-1,3-tiazol-5-karboksamid (jedinjenje br.3) 4-hidroksi-2-(2-hidroksifenil)-N-metoksi-N-metil-1,3-tiazol-5-karboksamid (jedinjenje br.12) i 1-[4-hidroksi-2-(3-hidroksifenil)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on (jedinjenje br.28).
[0028] Kao što će detaljno biti opisano u primeru 46, pronalazači predmetnog pronalaska su našli da su gore navedena jedinjenja 1-45 potentni antagonisti TRPM8.
[0029] Detaljno, sva gore navedena jedinjenja su testirana u skriningu visokog prolaza (HTS) analize na bazi ćelija za humani TRPM8 i pokazala su antagonističku aktivnost sa IC50ispod 2µM.
[0030] Na taj način, u predmetnom pronalasku su otkrivena gore navedena jedinjenja formule I) za upotrebu kao antagonisti TRPM8, poželjno humani TRPM8.
[0031] Oralna primena jedinjenja formule (I) reprezentativnih za predmetni pronalazak značajno je oslabila hladnu i mehaničku alodiniju 3 časa i 5 časova posle doze. Maksimalna aktivnost je dostignuta 3 časa posle tretmana (oko 50% inhibicije oba parametra), videti primer 47 u daljem tekstu. Pored toga, isto reprezentativno jedinjenje je pokazalo visoku selektivnost naspram širokog opsega izabranih GPCR kao i prema TRPV1, TRPV4 i TRPA1 na taj način potvrđujući njegov selektivni mehanizam delovanja, videti primer 48 u daljem tekstu.
[0032] Konačno, kao što je prikazano u primeru 49 u daljem tekstu, testirano jedinjenje ne pokazuje efekat na bilo koju izoformu humanog citohroma na taj način isključujući potencijalnu interakciju lek-lek. Pored toga, nikakav efekat nije zabeležen na hERG kanal na taj način isključujući potencijalni kardiotoksični efekat u toku kliničkog razvoja. Niske vrednosti logD testiranog jedinjenja čine ga naročito pogodnim kada su potrebne ip, iv i i ves primene, naročito u lečenju uroloških poremećaja. U isto vreme, relativno visok polu-život u plazmi i visoka oralna biodostupnost čine ga idealnim kandidatom za lečenje hroničnih bolesti, kao što je inflamatorni i neuropatski bol.
[0033] Na taj način, gore otkrivena jedinjenja prema pronalasku su naročito pogodna za upotrebu u terapiji.
[0034] Treći cilj predmetnog pronalaska su gore navedena jedinjenja formule (I) za upotrebu u prevenciji, redukciji rizika od, poboljšanju i/ili lečenju bolesti povezane sa aktivnošću TRPM8, poželjno bolesti koja je rezultat prekomerne ekspresije i/ili hiperaktivnosti TRPM8 receptora.
[0035] Prema predmetnom pronalasku izraz "prekomerna ekspresija i/ili hiperaktivnost TRPM8 receptora" označava ekspresiju i/ili aktivnost TRPM8 receptora višu nego na fiziološkom nivou.
[0036] Prema predmetnom pronalasku, "bolest koja je povezana sa aktivnošću TRPM8" poželjno označava bolest izabranu od bola, svraba, bolesti iritabilnog creva, respiratornih i poremećaja indukovanih i/ili pogoršanih prehladom, ishemije, neurodegeneracije, šloga, uroloških poremećaja i psihijatrijskih poremećaja. Poželjno, navedeni bol je izabran od hroničnog bola, bola od kancera, neuropatskog bola, koji je određen tako da obuhvata hladnu alodiniju i dijabetičku neuropatiju, postperativnog bola, osteoartritičkog bola, reumatoidnog artritičkog bola, neuralgije, neuropatija, fibromijalgije, algezije, povrede nerva, migrene, glavobolja.
[0037] Poželjno, navedeni respiratorni poremećaj indukovan i/ili pogoršan prehladom je izabran od plućne hipertenzije indukovane i/ili pogoršane prehladom, COPD i astme.
[0038] Poželjno, navedeni urološki poremećaji su izabrani od sindroma bolne bešike, intersticijalnog cistitisa, prekomerne aktivnosti detruzora (takođe poznata kao prekomerno aktivna bešika), urinarne inkontinencije, neurogene prekomerne aktivnosti detruzora (takođe poznata kao hiperfleksija detruzora), idiopatske prekomerne aktivnosti detruzora (takođe poznata kao nestabilnost detruzora), benigne hiperplazije prostate, poremećaja donjeg dela urinarnog trakta i simptoma donjeg dela urinarnog trakta.
[0039] Poželjno, navedeni psihijatrijski poremećaji su izabrani od anksioznosti i depresije.
[0040] Četvrti cilj predmetnog pronalaska su farmaceutske kompozicije koje sadrže najmanje jedno od gore navedenih jedinjenja formule (I) u kombinaciji sa tim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima i/ili razblaživačima.
[0041] Prema poželjnom primeru izvođenja navedena farmaceutska kompozicija je za prevenciju, redukciju rizika od, poboljšanje i/ ili lečenje bolesti povezane sa aktivnošću TRPM8, poželjno bolesti koja je rezultat prekomerne ekspresije i/ ili hiperaktivnosti TRPM8 receptora.
[0042] Prema poželjnom primeru izvođenja, navedena farmaceutska kompozicija sadrži najmanje jedno od gore navedenih jedinjenja formule (I) kao jedini aktivni element (elemente). Prema alternativnom poželjnom primeru izvođenja, navedena farmaceutska kompozicija sadrži najmanje jedno od gore navedenih jedinjenja formule (I) zajedno sa najmanje jednim drugim aktivnim elementom.
[0043] Prema dodatnom poželjnom primeru izvođenja, takođe u kombinaciji sa prethodnim primerima izvođenja, farmaceutske kompozicije mogu biti za intravezikularnu, intravensku, topikalnu ili oralnu primenu.
[0044] Jedinjenja prema pronalasku formule (I) su pogodno formulisana u farmaceutskim kompozicijama upotrebom konvencionalnih tehnika i ekscipijenasa kao što su oni opisani u "Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook" MACK Publishing, New York, 18th ed., 1990.
[0045] Jedinjenja prema pronalasku mogu se primenjivati kao jedini aktivni elementi ili u kombinaciji sa drugim terapeutski aktivnim jedinjenjima.
[0046] Primena jedinjenja prema pronalasku može se postići putem intravezikularne instalacije, putem intravenske injekcije, kao bolus, u dermatološkim preparatima, (kreme, losioni, sprejevi i masti), putem inhalacije kao i oralno u obliku kapsula, tableta, sirupa, formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem i slično.
[0047] Prosečna dnevna doza zavisi od nekoliko faktora kao što su težina bolesti, stanje, starost, pol i telesna težina pacijenta. Doza će varirati generalno od 1 do 1500 mg jedinjenja formule (I), na dan izborno podeljena u višestruke primene.
1
[0048] Predmetni pronalazak će biti ilustrovan pomoću sledećih primera koji se ne tumače kao ograničavajući za obim pronalaska.
Primeri
Sinteza poželjnih jedinjenja
[0049] Jedinjenja navedena u tabeli I su sintetisana praćenjem postupaka opisanih u sledećim primerima.
Materijal i metode
[0050] Svi reagensi su kupljeni iz Sigma-Aldrich, Fluorochem i Alfa Aesar i korišćeni bez dodatnog prečišćavanja. Spektri nuklearne magnetne rezonance (NMR) su beleženi u naznačenom rastvaraču sa tetrametilsilanom (TMS) kao internim standardom na Bruker Avance3 400 MHz instrumentu. Hemijska pomeranja su objavljena u delovima na milion (ppm) u odnosu na interni standard. Skraćeni su korišene kao što sledi: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet, dd = dublet dubleta, bs = široki signal. Kuplujuće konstante (J vrednosti) su date u hercima (Hz). Analitički HPLC-MS spektri su beleženi na Thermo Finnigan Surveyor spojenim sa Thermo Finnigan LCQ DECA XPPLUS aparatom i opremljenim sa C18 (10 µM, 4.6mm X 150mm) Phenomenex Gemini reverzno-faznom kolonom. Smeša eluenta sastojala se od 10 mM (pH 4.2) pufera amonijum formata/mravlje kiseline i acetonitrila korišćenim prema gradijentu od 90:10 do 10:90 na stopi protoka od 0.200 mL / min. Svi MS eksperimenti su izvedeni upotrebom elektrosprej jonizacije (ESI) u pozitivnom i negativnom jonskom režimu.
[0051] Sve reakcije su praćene pomoću hromatografije na tankom sloju (TLC) izvedene na Grace Resolv Davisil silika gel pločama debljine 250 µm, 60 F254, vizualizovane upotrebom UV (254 nm) ili boja kao što su KMnO4, p-anisaldehid i cerijum amonijum molibdat (CAM). Hromatografska prečišćavanja su izvedena na kolonama silika gela sa Grace Resolv Davisil silica 60. Svi organski rastvori su sušeni preko anhidrovanog Na2SO4ili MgSO4i koncentrovani na rotacionom isparivaču. Sva jedinjenja korišćena za biološke analize su najmanje 98% čistoće na HPLC analitičkim rezultatima praćenih sa talasnim dužinama 220 i 254 nm, osim ukoliko je drugačije navedeno.
Opšti postupak
Primer 1
Sinteza 3-fluorobenzenkarbotioamida (intermedijera a)
[0052] Posuda sa okruglim dnom od 100 mL opremljena kondenzatorom i magnetnom mešalicom napunjena je sa 3-fluorobenzoamidom (2.0 g, 14.4 mmol), koji je rastvoren u 30 mL THF, zatim je u rastvor dodat Lawesson-ov reagens (3.5 g, 8.64 mmol). Smeša je zagrevana do 60°C i mešana preko noći; transformacija je praćena pomoću TLC (Eluent: n-heksan / EtOAc 7:3). Rastvor je hlađen na sobnoj temperaturi i rastvarač je uklonjen vakuumskom destilacijom.
[0053] Sirovi proizvod je prečišćen “flash” hromatografijom (Eluent: n-heksan / EtOAc 7:3) iz koje je dobijen 3-fluorobenzenkarbotioamid kao žuta čvrsta supstanca (2.0 g, 12.9 mmol, Y = 89 %).
1H-NMR (CDCl3): δ 7.80-7.55 (bs, 1H, NH2), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.30-7.00 (bs, 1H, NH2).
MS (ES1+) m/z: 156.11 [M+H]+ .
Sinteza etil 2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilata (Intermedijera b)
[0054] Posuda za mikrotalasni aparat opremljena magnetnom mešalicom napunjena je 3-fluorobenzenkarbotioamidom (0.5 g, 3.22 mmol) rastvorenim u suvom etanolu (8 mL), dodat je dietilbromomalonat (0.055 mL, 3.22 mmol) i bočica je čvrsto zatvorena. Rastvor je zračen u mikrotalasnom aparatu na 100°C u trajanju od 30 minuta. Etil 2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilat je dobijen kao žuta čvrsta supstanca posle kristalizacije iz etanola (0.439 g, 1.64 mmol, Y = 51 %).
1H-NMR (CDCl3): δ 9.94 (bs, 1H, OH), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.49-7.41 (m, 1H), 7.2-7.17 (m, 1H), 4.43 (q, 2H, J=7.1 Hz), 1.42 (t, 3H, J=7.1 Hz).
MS (ES1+) m/z: 267.81 [M+H]+ .
Sinteza etil 2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-karboksilata (Intermedijera c)
[0055] Posuda sa okruglim dnom od 25 mL opremljena magnetnom mešalicom napunjena je etil 2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-karboksilatom (0.100 g, 0.374 mmol) koji je rastvoren u suvom THF (3 mL) i DMF (2.5 mL), rastvor je tretiran sa NaH (60-65 % uljana disperzija, 0.022 g, 1.5 ekv.) i metil jodidom (0.140 mL, 7 ekv.) i mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena u vodi i ekstrahovana u etil acetatu (20 mL, 3 puta), organske materije su sakupljene i isprane zasićenim natrijum bikarbonatom i fiziološkim rastvorom, zatim anhidrovane preko suvog natrijum sulfata. Sirovi proizvod je prečišćen preko silika gela (Eluent: n-heksan/etil acetat 9:1). Etil 2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-karboksilat je dobijen kao žuta čvrsta supstanca (0.053 g, 0.19 mmol, Y = 50 %).
1H-NMR (CDCl3): δ 7.69-7.25 (m, 2H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.23-7.16 (m, 1H), 4.36 (q, 2H, J=7.2 Hz), 4.25 (s, 3H), 1.39 (t, 3H, J=7.2 Hz).
MS (ES1+) m/z: 282.08 [M+H]+ .
Sinteza 2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-karboksilne kiseline (Intermedijera d)
[0056] Posuda sa okruglim dnom od 25 mL opremljena magnetnom mešalicom napunjena je etil 2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-karboksilatom (0.097 g, 0.344 mmol) koji je rastvoren u etanolu (3 mL) i vodi (0.020 mL). Zatim je dodat KOH (0.193 g, 3.44 mmol) i rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena u vodi (15 mL), zakišeljena sa HCl 2N do pH 2 i ekstrahovana u etil acetatu (20 mL x 2). Organski slojevi su sakupljeni i isprani vodom i fiziološkim rastvorom, zatim anhidrovani preko suvog natrijum sulfata. 2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-karboksilna kiselina je dobijena kao žuta čvrsta supstanca (0.077 g, 0.304 mmol, Y = 88 %).
1H-NMR (CDCl3): δ 7.76-7.71 (m, 2H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 4.32 (s, 3H). MS (ES1-) m/z: 252.25 [M-H]- .
Sinteza 2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-karbonil hlorida (Intermedijera e)
[0057] Posuda sa okruglim dnom od 25 mL opremljena magnetnom mešalicom i kondenzatorom hlađenim vodom napunjena je 2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-karboksilnom kiselinom (0.049 g, 0.193 mmol) i sa 5 mL suvog DCM na sobnoj temperaturi. Na istoj temperaturi rastvor je tretiran viškom tionil hlorida (0.028 mL, 0.387 mmol) i katalitičkom količinom DMF (0.002 mL), zatim je refluksovan u trajanju od 2.5 časa. Rastvor je hlađen, zatim su isparljive materije uklonjene pod sniženim pritiskom. Uljasti ostatak je uklonjen nekoliko puta sa toluenom da bi se dodatno uklonio rezidualni tionil hlorid. 2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-karbonil hlorid kao bledo žuto ulje je dobijen (0.052 g, 0.0193 mmol, Y = 95 %) i korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
Sinteza 2-(3-fluorofenil)-N,4-dimetoksi-N-metil-1,3-tiazol-5-karboksamida (Intermedijera f)
[0058] U posudi sa okruglim dnom od 25 mL opremljenom magnetnom mešalicom, 2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-karbonil hlorid (0.052 g, 0.193 mmol) je rastvoren u suvom DCM (5 mL) i hlađen do 0°C sa ledenim kupatilom. Ovaj rastvor je tretiran smešom N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorida (0.038 g, 0.386 mmol), trietilamina (0.1 mL) i DCM (2 mL), i mešan na istoj temperaturi u trajanju od 45 minuta. Kao što je provereno pomoću LC-MS, reakcija je završena, tako da je ugašena i obrađena na sledeći način: smeša je razblažena sa DCM (50 mL) i isprana vodom (10 mL x 2) i fiziološkim rastvorom (10 mL), sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je vakuumski destilovan. 2-(3-fluorofenil)-N,4-dimetoksi-N-metil-1,3-tiazol-5-karboksamid (0.060 g, 0.20 mmol, Y = 95 %) je dobijen kao uljasta čvrsta supstanca i korišćen je u sledećem sintetičkom koraku.
1
1H-NMR (CDCl3): δ 7.79-7.71 (m, 2H), 7.48-7.40 (m, 1H), 7.22-7.14 (m, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.35 (s, 3H).
MS (ES1+) m/z: 297.32 [M+H]+ .
Sinteza 1-[2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-il]propan-1-ona (Intermedijera g)
[0059] Posuda sa okruglim dnom od 10 mL opremljena magnetnom mešalicom napunjena je sa 2-(3-fluorofenil)-N,4-dimetoksi-N-metil-1,3-tiazol-5-karboksamidom (0.066 g, 0.223 mmol) i 2.5 mL suvog THF i rashlađena je do -78°C. Rastvor je tretiran na istoj temperaturi etilmagnezijum hloridom (0.17 mL, 0.334 mmol), zatim mešan na -60°C u trajanju od 1.5 časa. Sistem za hlađenje je uklonjen i reakcija je ugašena na sobnoj temperaturi zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (10 mL). Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (20 mL x 2), organske materije su sakupljene i isprane dva puta vodom (20 mL x 2) i jednom fiziološkim rastvorom (20 mL). Organska faza je zatim anhidrovana i rastvarači su uklonjeni pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen preko silika gela pomoću “flash” hromatografije. 1-[2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on je dobijen kao svetlo žuta čvrsta supstanca (0.056 g, 0.211 mmol, Y = 95 %).
1H-NMR (CDCl3): δ 7.75-7.70 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.23-7.16 (m, 1H), 4.25 (s, 3H), 2.95 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 1.21 (t, 3H, J=7.3 Hz).
MS (ES1+) m/z: 266.30 [M+H]+ .
Sinteza 1-[2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il]propan-1-ona (1)
[0060] Posuda sa okruglim dnom od 10 mL opremljena magnetnom mešalicom napunjena je sa 1-[2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-il]propan-1-onom (0.042 g, 0.158 mmol) i rastvorena na sobnoj temperaturi u suvom DCM (4 mL), zatim je rashlađena do 0°C sa ledenim kupatilom. Rastvor je tretiran na ovoj temperaturi bor tribromidom 1M u dihlorometanu (0.39 mL, 0.390 mmol), zatim je mešan u trajanju od 30 minuta. Reakcija je razblažena sa DCM (20 mL) i mešana vodom (10 mL) u trajanju od 10 minuta. Organski sloj je odvojen i anhidrovan preko anhidrovanog natrijum sulfata, rastvarač je destilovan i sirovi proizvod je prečišćen preko silika gela. 1-[2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on je dobijen kao žuta čvrsta supstanca (0.029 g, 0.115 mmol, Y = 73 %)
1H-NMR (CDCl3): δ 11.90 (bs, 1H, OH), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.51-7.43 (m, 1H), 7.28-7.21 (m, 1H), 2.80 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 1.30 (t, 3H, J=7.3 Hz).
MS (ES1+) m/z: 252.12 [M+H]+ , MS (ES1-) m/z: 250.11 [M-1]- .
Primer 2
Sinteza natrijum 2-(3-fluorofenil)-5-propanoil-1,3-tiazol-4-olata (2)
[0061] Posuda sa okruglim dnom od 25 mL opremljena magnetnom mešalicom napunjena je sa 1-[2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il]propan-1-onom (0.034 g, 0.135 mmol) i rastvorena na sobnoj temperaturi u metanolu (6 mL). Rastvor je zatim tretiran ekvivalentom NaOH (0.135 mL, 0.135 mmol, 1M u metanolu) i mešan u trajanju od 30 minuta. Isparljive materije su destilovane pod vakuumom i jedinjenje iz naslova je dobijeno kao prljavo bela čvrsta supstanca u kvantitativnom prinosu (0.037 g, 0.135 mmol).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.69-7.66 (m, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 2.77 (q, 2H, J= 7.4 Hz), 0.97 (t, 3H, J=7.4 Hz).
MS (ES1+) m/z: 252.25 [M+H]+ .
Primer 3
Sinteza 1-(2-(3-fluorofenil)-4-hidroksitiazol-5-il)etanona (4)
[0062] Počevši od 3-fluorobenzenkarbotioamida (0.110 g, 0.70 mmol) pripremljenog kao što je opisano u Primeru 1 - intermedijer a, primenjen je opšti postupak za sintezu tiazola da bi se dobio 2-(3-fluorofenil)-N,4-dimetoksi-N-metil-1,3-tiazol-5-karboksamid (Weinreb-ov amid). Poslednje navedeno jedinjenje je podvrgnuto istim sintetičkim uslovima naznačenim u opštem postupku upotrebom metilmagnezijum hlorida za dobijanje 1-(2-(3-fluorofenil)-4-metoksitiazol-5-il)etanona, koji je zatim deprotektovan sa bor tribromidom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.030 g, 0.13 mmol, Y = 87 %).
1H-NMR (CDCl3): δ 7.85-7.71 (m, 2H), 7.55-7.40 (m, 1H), 7.30-7.19 (m, 1H), 2.50 (s, 3H). MS (ES1+) m/z: 238.0 [M+H]+ .
Primer 4
Sinteza 1-[2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il]-2-metilpropan-1-ona (5)
[0063] Počevši od 3-fluorobenzenkarbotioamida (0.070 g, 0.45 mmol) pripremljenog kao što je opisano u Primeru 1 - intermedijer a, primenjen je opšti postupak za sintezu tiazola da bi se dobio 2-(3-fluorofenil)-N,4-dimetoksi-N-metil-1,3-tiazol-5-karboksamid (Weinreb-ov amid). Poslednje navedeno jedinjenje je podvrgnuto istim sintetičkim uslovima naznačenim u opštem postupku upotrebom izopropilmagnezijum hlorida da bi se dobio 1-[2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-il]-2-metilpropan-1-on, koji je zatim deprotektovan sa bor tribromidom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (0.021 g, 0.08 mmol, Y = 88 %).
1H-NMR (CDCl3): δ 7.85-7.71 (m, 2H), 7.55-7.40 (m, 1H), 7.30-7.19 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 1.30 (d, 6H, J=7.0 Hz).
MS (ES1+) m/z: 266.0 [M+H]+ .
1
Primer 5
Sinteza 1-[4-hidroksi-2-(tiofen-2-il)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-ona (7)
[0064] Počevši od tiofen-2-karbotioamida (0.074 g, 0.52 mmol) pripremljenog kao što je opisano u Primeru 1 – intermedijer a, primenjen je opšti postupak za sintezu tiazola da bi se dobio N,4-dimetoksi-N-metil-2-(tiofen-2-il)-1,3-tiazol-5-karboksamid (Weinreb-ov amid). Poslednje navedeno jedinjenje je podvrgnuto istim sintetičkim uslovima naznačenim u opštem postupku upotrebom etilmagnezijum hlorida da bi se dobio 1-[4-metoksi-2-(tiofen-2-il)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on koji je zatim deprotektovan sa bor tribromidom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (0.022 g, 0.09 mmol, Y = 88 %).
1H-NMR (CDCl3): δ 7.70 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 2.70 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 1.28 (t, 3H, J= 7.1 Hz).
MS (ES1+) m/z: 240.1 [M+H]+ .
Primer 6
Sinteza 1-[4-hidroksi-2-(2-metilfenil)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-ona (9)
[0065] Počevši od 2-metilbenzenkarbotioamida (0.152 g, 1.0 mmol) pripremljenog analogno onome šta je opisano u Primeru 1 - intermedijer a, primenjen je opšti postupak za sintezu tiazola da bi se dobio N,4-dimetoksi-N-metil-2-(2-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksamid (Weinreb-ov amid). Poslednje navedeno jedinjenje je podvrgnuto istim sintetičkim uslovima naznačenim u opštem postupku upotrebom etilmagnezijum hlorida da bi se dobio 1-[4-metoksi-2-(2-metilfenil)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on koji je zatim deprotektovan sa bor tribromidom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao braon čvrsta supstanca (0.44 g, 0.18 mmol, Y = 89 %).
1H-NMR (CDCl3): δ 7.95-7.83 (m, 1H), 7.48-7.21 (m, 3H), 2.78 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 1.28 (t, 3H, J= 7.1 Hz). MS (ES1+) m/z; 248.1 [M+H]+ .
Primer 7
Sinteza 1-[2-(2-bromofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il]propan-1-ona (11)
[0066] Počevši od 2-bromobenzenkarbotioamida (0.053 g, 0.15 mmol) pripremljenog analogno onome šta je opisano u Primeru 1 - intermedijer a, primenjen je opšti postupak za sintezu tiazola da bi se dobio 2-(2-bromofenil)-N,4-dimetoksi-N-metil-1,3-tiazol-5-karboksamid (Weinreb-ov amid). Poslednje navedeno jedinjenje je podvrgnuto istim sintetičkim uslovima naznačenim u opštem postupku upotrebom etilmagnezijum hlorida da bi se dobio 1-[2-(2-bromofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on koji je zatim deprotektovan sa bor tribromidom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (0.018 g, 0.06 mmol, Y = 87 %).
1
1H-NMR (CDCl3): δ 8.35-8.28 (m, 1H), 7.75-7.65 (m, 1H), 7.50-7.37 (m, 1H), 7.37-7.28 (m, 1H), 2.80 (q, 2H, J=7.0 Hz), 1.28 (t, 3H, J=7.0).
MS (ES1+) m/z: 312.10 [M+H]+ .
Primer 8
Sinteza 1-[2-(2-hidroksifenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il]propan-1-ona (13)
[0067] Počevši od 2-metoksibenzenkarbotioamida (0.061 g, 0.35 mmol) pripremljenog analogno onome šta je opisano u Primeru 1 - intermedijer a, primenjen je opšti postupak za sintezu tiazola da bi se dobio N,4-dimetoksi-2-(2-metoksifenil)-N-metil-1,3-tiazol-5-karboksamid (Weinreb-ov amid).
[0068] Weinreb-ov amid je podvrgnut istim sintetičkim uslovima naznačenim u opštem postupku upotrebom etilmagnezijum hlorida da bi se dobio 1-[4-metoksi-2-(2-metoksifenil)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on koji je zatim deprotektovan sa bor tribromidom (4 ekvivalenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (0.016 g, 0.07 mmol, Y = 95 %).
1H-NMR (CDCl3): δ 12.27 (s, 1H, OH), 11.55 (s, 1H, OH), 7.69-7.61 (m, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.08-6.98 (m, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 2.77 (q, 2H, J=7.0 Hz), 1.26 (t, 3H, J=7.0 Hz).
MS (ES1+) m/z: 250.10 [M+H]+ .
Primer 9
Sinteza 1-[2-(3-bromofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il]propan-1-ona (14)
[0069] Počevši od 3-bromobenzenkarbotioamida (0.20 g, 0.92) mmol pripremljenog analogno onome šta je opisano u Primeru 1 - intermedijer a, primenjen je opšti postupak za sintezu tiazola da bi se dobio 2-(3-bromofenil)-N,4-dimetoksi-N-metil-1,3-tiazol-5-karboksamid (Weinreb-ov amid). Poslednje navedeno jedinjenje je podvrgnuto istim sintetičkim uslovima naznačenim u opštem postupku upotrebom etilmagnezijum hlorida da bi se dobio 1-[2-(3-bromofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on koji je zatim deprotektovan sa bor tribromidom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0.055 g, 0.17 mmol, Y = 95 %).
1H-NMR (CDCl3): δ 11.89 (bs, 1H, OH), 8.23-8.18 (m, 1H), 7.89-7.91 (m, 1H), 7.69-7.63 (m, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 2.80 (q, 2H, J=7.0 Hz), 1.30 (t, 3H, J=7.0 Hz).
MS (ES1+) m/z: 312.1 [M+H]+ .
Primer 10
Sinteza 1-[2-(furan-2-il)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il]propan-1-ona (15)
[0070] Počevši od furan-2-karbotioamida (0.101 g, 0.79 mmol) pripremljenog analogno onome šta je opisano u Primeru 1 - intermedijer a, primenjen je opšti postupak za sintezu tiazola da bi se
1
dobio 2-(furan-2-il)-N,4-dimetoksi-N-metil-1,3-tiazol-5-karboksamid (Weinreb-ov amid). Poslednje navedeno jedinjenje je podvrgnuto istim sintetičkim uslovima naznačenim u opštem postupku upotrebom etilmagnezijum hlorida da bi se dobio 1-[2-(furan-2-il)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on koji je zatim deprotektovan sa bor tribromidom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (0.034 g, 0.15 mmol, Y = 90 %).
1H-NMR (CDCl3): δ 7.60 (s, 1H), 7.15 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.52 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 2.95 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 1.21 (t, 3H, J=7.3 Hz).
MS (ES1+) m/z: 224.3 [M+H]+ .
Primer 11
Sinteza 1-[4-hidroksi-2-(1H-pirol-2-il)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-ona (16)
[0071] Počevši od 1H-pirol-2-karbotioamida (0.103 g, 0.82) pripremljenog analogno onome šta je opisano u Primeru 1 - intermedijer a, primenjen je opšti postupak za sintezu tiazola da bi se dobio N,4-dimetoksi-N-metil-2-(1H-pirol-2-il)-1,3-tiazol-5-karboksamid (Weinreb-ov amid). Poslednje navedeno jedinjenje je podvrgnuto istim sintetičkim uslovima naznačenim u opštem postupku upotrebom etilmagnezijum hlorida da bi se dobio 1-[4-metoksi-2-(1H-pirol-2-il)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on koji je zatim deprotektovan sa bor tribromidom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (0.034 g, 0.15 mmol, Y = 93 %).
1H-NMR (CDCl3): δ 11.89 (bs, 1H, OH), 8.10 (vbs, 1HNH), 7.10-6.80 (m, 2H), 6.20-6.05 (m, 1H), 2.95 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 1.21 (t, 3H, J=7.3 Hz).
MS (ES1+) m/z: 223.2 [M+H]+ .
Primer 12
Sinteza 1-[4-hidroksi-2-(1-metil-1H-pirol-2-il)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-ona (17)
[0072] Počevši od 1-metil-1H-pirole-2-karbotioamida (0.105 g, 0.75 mmol) pripremljenog analogno onome šta je opisano u Primeru 1 - intermedijer a, primenjen je opšti postupak za sintezu tiazola da bi se dobio N,4-dimetoksi-N-metil-2-(1-metil-1H-pirol-2-il)-1,3-tiazol-5-karboksamid (Weinreb-ov amid). Poslednje navedeno jedinjenje je podvrgnuto istim sintetičkim uslovima naznačenim u opštem postupku upotrebom etilmagnezijum hlorida da bi se dobio 1-[4-metoksi-2-(1-metil-1H-pirol-2-il)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on koji je zatim deprotektovan sa bor tribromidom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (0.034 g, 0.14 mmol, Y = 91 %).
1H-NMR (CDCl3): δ 11.51 (bs, 1H, OH), 7.10-6.95 (m, 1H), 6.95-6.75 (m, 1H), 6.19-6.05 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.95 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 1.21 (t, 3H, J=7.3 Hz).
MS (ES1+) m/z: 237.3 [M+H]+ .
1
Primer 13
Sinteza 1-[4-hidroksi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-ona (18)
[0073] Počevši od 1-metil-1H-imidazole-5-karbotioamid (0.203 g, 1.44 mmol) pripremljenog analogno onome šta je opisano u Primeru 1 - intermedijer a, primenjen je opšti postupak za sintezu tiazola da bi se dobio N,4-dimetoksi-N-metil-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-1,3-tiazol-5-karboksamid (Weinreb-ov amid). Poslednje navedeno jedinjenje je podvrgnuto istim sintetičkim uslovima naznačenim u opštem postupku upotrebom etilmagnezijum hlorida da bi se dobio 1-[4-metoksi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on koji je zatim deprotektovan sa bor tribromidom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (0.065 g, 0.27 mmol, Y = 94 %).
1H-NMR (CDCl3): δ 11.65 (bs, 1H, OH), 7.91-7.70 (m, 1H), 7.52-7.40 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.95 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 1.21 (t, 3H, J=7.3 Hz).
MS (ES1+) m/z: 238.4 [M+H]+ .
Primer 14
Sinteza 1-[4-hidroksi-2-(1H-imidazol-5-il)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-ona (19)
[0074] Počevši od 1H-imidazol-5-karbotioamida (0.198 g, 1.56 mmol) pripremljenog analogno onome šta je opisano u Primeru 1 - intermedijer a, primenjen je opšti postupak za sintezu tiazola da bi se dobio 2-(1H-imidazol-5-il)-N,4-dimetoksi-N-metil-1,3-tiazol-5-karboksamid (Weinrebov amid). Poslednje navedeno jedinjenje je podvrgnuto istim sintetičkim uslovima naznačenim u opštem postupku upotrebom etilmagnezijum hlorida da bi se dobio 1-[4-metoksi-2-(1H-imidazol-5-il)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on koji je zatim deprotektovan sa bor tribromidom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (0.062 g, 0.28 mmol, Y = 89 %).
1H-NMR (CDCl3): δ 8.20-8.10 (m, 1H); 7.40 -7.30 (m, 1H), 2.95 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 1.20 (t, 3H, J=7.3 Hz).
MS (ES1+) m/z: 224.4 [M+H]+ .
Primer 15
Sinteza 1-[4-hidroksi-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-ona (20)
[0075] Počevši od 1-metil-1H-pirazol-4-karbotioamida (0.211 g, 1.49 mmol) pripremljenog analogno onome šta je opisano u Primeru 1 - intermedijer a, primenjen je opšti postupak za sintezu tiazola da bi se dobio N,4-dimetoksi-N-metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3-tiazol-5-karboksamid (Weinreb-ov amid). Poslednje navedeno jedinjenje je podvrgnuto istim sintetičkim uslovima naznačenim u opštem postupku upotrebom etilmagnezijum hlorida da bi se dobio 1-[4-
1
metoksi-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on koji je zatim deprotektovan sa bor tribromidom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (0.064 g, 0.27 mmol, Y = 92 %).
1H-NMR (CDCl3): δ 11.51 (vbs, 1H, OH), 7.90-8.75 (m, 1H); 7.65-7.45 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.95 (q, 2H, J=7.3 Hz), 1.20 (t, 3H, J=7.3 Hz).
MS (ES1+) m/z: 238.5 [M+H]+ .
Primer 16
Sinteza 1-[4-hidroksi-2-(tiofen-2-il)-1,3-tiazol-5-il]butan-1-ona (21)
[0076] Počevši od tiofen-2-karbotioamida (0.20 g, 1.39 mmol) pripremljenog analogno onome šta je opisano u Primeru 1 - intermedijer a, primenjen je opšti postupak za sintezu tiazola da bi se dobio N,4-dimetoksi-N-metil-2-(tiofen-2-il)-1,3-tiazol-5-karboksamid (Weinreb-ov amid). Poslednje navedeno jedinjenje je podvrgnuto istim sintetičkim uslovima naznačenim u opštem postupku upotrebom propilmagnezijum hlorida da bi se dobio 1-[4-metoksi-2-(tiofen-2-il)-1,3-tiazol-5-il]butan-1-on koji je zatim deprotektovan sa bor tribromidom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (0.067 g, 0.26 mmol, Y = 95 %).
1H-NMR (CDCl3): δ 11.37 (vbs, 1H, OH), 7.80-7.60 (m, 2H); 7.22-7.09 (m, 1H), 2.51 (t, 2H, J=7.5 Hz), 1.71 (m, 2H), 0.92 (t, 3H, J=7.4 Hz).
MS (ES1+) m/z: 254.4 [M+H]+ .
Primer 17
Sinteza 1-[4-hidroksi-2-(tiofen-2-il)-1,3-tiazol-5-il]-3-metilbutan-1-ona (22)
[0077] Počevši od tiofen-2-karbotioamida (0.150 g, 1.04 mmol) pripremljenog analogno onome šta je opisano u Primeru 1 - intermedijer a, primenjen je opšti postupak za sintezu tiazola da bi se dobio N,4-dimetoksi-N-metil-2-(tiofen-2-il)-1,3-tiazol-5-karboksamid (Weinreb-ov amid). Poslednje navedeno jedinjenje je podvrgnuto istim sintetičkim uslovima naznačenim u opštem postupku upotrebom izobutilmagnezijum hlorida da bi se dobio 1-[4-metoksi-2-(tiofen-2-il)-1,3-tiazol-5-il]-3-metilbutan-1-on koji je zatim deprotektovan sa bor tribromidom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (0.053 g, 0.20 mmol, Y = 95 %).
1H-NMR (CDCl3): δ 11.45 (vbs, 1H, OH), 7.80-7.60 (m, 2H); 7.22-7.09 (m, 1H), 2.49 (d, 2H, J= 7.3 Hz), 1.90-1.70 (m, 1H), 0.89 (d, 6H, J=7.2 Hz).
MS (ES1+) m/z: 268.2 [M+H]+ .
Primer 18
Sinteza 1-[4-hidroksi-2-(1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-ona (23)
2
[0078] Počevši od 1,2,4-oksadiazole-3-karbotioamida (0.151 g, 1.16 mmol) pripremljenog analogno onome šta je opisano u Primeru 1 - intermedijer a, primenjen je opšti postupak za sintezu tiazola da bi se dobio N,4-dimetoksi-N-metil-2-(1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,3-tiazol-5-karboksamid (Weinreb-ov amid). Poslednje navedeno jedinjenje je podvrgnuto istim sintetičkim uslovima naznačenim u opštem postupku upotrebom etilmagnezijum hlorida da bi se dobio 1-[4-metoksi-2-(1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on koji je zatim deprotektovan sa bor tribromidom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (0.049 g, 0.22 mmol, Y = 88 %).
1H-NMR (CDCl3): δ 11.62 (bs, 1H, OH), 8.45 (s, 1H), 2.95 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 1.20 (t, 3H, J=7.3 Hz).
MS (ES1+) m/z: 226.1 [M+H]+ .
Primer 19
Sinteza 1-[4-hidroksi-2-(1,2-oksazol-5-il)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-ona (24)
[0079] Počevši od 1,2-oksazol-5-karbotioamida (0.148 g, 1.15 mmol) pripremljenog analogno onome šta je opisano u Primeru 1 - intermedijer a, primenjen je opšti postupak za sintezu tiazola da bi se dobio N,4-dimetoksi-N-metil-2-(1,2-oksazol-5-il)-1,3-tiazol-5-karboksamid (Weinrebov amid). Poslednje navedeno jedinjenje je podvrgnuto istim sintetičkim uslovima naznačenim u opštem postupku upotrebom etilmagnezijum hlorida da bi se dobio 1-[4-metoksi-2-(1,2-oksazol-5-il)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on koji je zatim deprotektovan sa bor tribromidom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (0.048 g, 0.22 mmol, Y = 89 %).
1H-NMR (CDCl3): δ 11.41 (bs, 1H, OH), 7.51 (d, 1H, J=3.1 Hz), 6.80 (d, 1H, J=3.1 Hz), 2.96 (q, 2H, J=7.3 Hz), 1.22 (t, 3H, J=7.3 Hz).
MS (ES1+) m/z: 225.3 [M+H]+ .
Primer 20
Sinteza 1-[4-hidroksi-2-(piridin-3-il)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-ona (25)
[0080] Počevši od piridin-3-karbotioamida (0.186 g, 1.34 mmol) pripremljenog analogno onome šta je opisano u Primeru 1 - intermedijer a, primenjen je opšti postupak za sintezu tiazola da bi se dobio N,4-dimetoksi-N-metil-2-(piridin-3-il)-1,3-tiazol-5-karboksamid (Weinreb-ov amid). Poslednje navedeno jedinjenje je podvrgnuto istim sintetičkim uslovima naznačenim u opštem postupku upotrebom etilmagnezijum hlorida da bi se dobio 1-[4-metoksi-2-(piridin-3-il)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on koji je zatim deprotektovan sa bor tribromidom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (0.060 g, 0.26 mmol, Y = 89 %).
1H-NMR (CDCl3): δ 11.56 (bs, 1H, OH), 9.15-9.00 (m, 1H), 8.75-8.65 (m, 1H), 8.35-8.25 (m, 1H), 7.66-7.56 (m, 1H), 2.94 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 1.20 (t, 3H, J=7.3 Hz).
MS (ES1+) m/z: 235.3 [M+H]+ .
Primer 21
Sinteza 1-[4-hidroksi-2-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-ona (26)
[0081] Počevši od piridin-4-karbotioamida (0.175 g, 1.27 mmol) pripremljenog analogno onome šta je opisano u Primeru 1 - intermedijer a, primenjen je opšti postupak za sintezu tiazola da bi se dobio N,4-dimetoksi-N-metil-2-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-5-karboksamid (Weinreb-ov amid). Poslednje navedeno jedinjenje je podvrgnuto istim sintetičkim uslovima naznačenim u opštem postupku upotrebom etilmagnezijum hlorida da bi se dobio 1-[4-metoksi-2-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on koji je zatim deprotektovan sa bor tribromidom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (0.054 g, 0.23 mmol, Y = 92 %).
1H-NMR (CDCl3): δ 11.56 (bs, 1H, OH), 9.15-9.00 (m, 2H), 8.55-8.65 (m, 2H), 2.94 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 1.20 (t, 3H, J=7.3 Hz).
MS (ES1+) m/z: 235.3 [M+H]+ .
Primer 22
Sinteza 1-[4-hidroksi-2-(piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-ona (27)
[0082] Počevši od piridin-2-karbotioamida (0.214 g, 1.55 mmol) pripremljenog analogno onome šta je opisano u Primeru 1 - intermedijer a, primenjen je opšti postupak za sintezu tiazola da bi se dobio N,4-dimetoksi-N-metil-2-(piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-karboksamid (Weinreb-ov amid). Poslednje navedeno jedinjenje je podvrgnuto istim sintetičkim uslovima naznačenim u opštem postupku upotrebom etilmagnezijum hlorida da bi se dobio 1-[4-metoksi-2-(piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on koji je zatim deprotektovan sa bor tribromidom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (0.065 g, 0.28 mmol, Y = 91 %).
1H-NMR (CDCl3): δ 11.56 (bs, 1H, OH), 8.75-8.65 (m, 1H), 8.15-8.05 (m, 1H), 7.95-7.85 (m, 1H), 7.66-7.56 (m, 1H), 2.94 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 1.20 (t, 3H, J=7.3 Hz).
MS (ES1+) m/z: 235.3 [M+H]+ .
Primer 23
Sinteza 1-[4-hidroksi-2-(3-hidroksifenil)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-ona (28)
[0083] Počevši od 3-metoksibenzenkarbotioamida (0.105 g, 0.63 mmol) pripremljenog analogno onome šta je opisano u Primeru 1 - intermedijer a, primenjen je opšti postupak za sintezu tiazola da bi se dobio N,4-dimetoksi-2-(3-metoksifenil)-N-metil-1,3-tiazol-5-karboksamid (Weinreb-ov amid).
[0084] Weinreb-ov amid je podvrgnut istim sintetičkim uslovima naznačenim u opštem postupku upotrebom etilmagnezijum hlorida da bi se dobio 1-[4-metoksi-2-(3-metoksifenil)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on koji je zatim deprotektovan sa bor tribromidom (4 ekvivalenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova žuta čvrsta supstanca (0.029 g, 0.12 mmol, Y = 91 %).
1H-NMR (CDCl3): δ 12.37 (s, 1H, OH), 11.45 (s, 1H, OH), 7.70-7.10 (m, 4H), 2.82 (q, 2H, J=7.3 Hz), 1.17 (t, 3H, J=7.3 Hz).
MS (ES1+) m/z: 250.3 [M+H]+ .
Primer 24
Sinteza 1-[4-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-ona (29)
[0085] Počevši od 4-metoksibenzenkarbotioamida (0206 g, 1.23 mmol) pripremljenog analogno onome šta je opisano u Primeru 1 - intermedijer a, primenjen je opšti postupak za sintezu tiazola da bi se dobio N,4-dimetoksi-2-(4-metoksifenil)-N-metil-1,3-tiazol-5-karboksamid (Weinreb-ov amid).
[0086] Weinreb-ov amid je podvrgnut istim sintetičkim uslovima naznačenim u opštem postupku upotrebom etilmagnezijum hlorida da bi se dobio 1-[4-metoksi-2-(4-metoksifenil)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on koji je zatim deprotektovan sa bor tribromidom (4 ekvivalenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova žuta čvrsta supstanca (0.058 g, 0.23 mmol, Y = 90 %).
1H-NMR (CDCl3): δ 12.41 (s, 1H, OH), 11.55 (s, 1H, OH), 7.75-7.10 (m, 4H), 2.82 (q, 2H, J=7.3 Hz), 1.17 (t, 3H, J=7.3 Hz).
MS (ES1+) m/z: 250.3 [M+H]+ .
Primer 25
Sinteza 1-[4-hidroksi-2-(3-metilfenil)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-ona (30)
[0087] Počevši od 3-metilbenzenkarbotioamida (0.086 g, 0.57 mmol) pripremljenog analogno onome šta je opisano u Primeru 1 - intermedijer a, primenjen je opšti postupak za sintezu tiazola da bi se dobio N,4-dimetoksi-N-metil-2-(3-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksamid (Weinreb-ov amid). Poslednje navedeno jedinjenje je podvrgnuto istim sintetičkim uslovima naznačenim u opštem postupku upotrebom etilmagnezijum hlorida da bi se dobio 1-[4-metoksi-2-(3-metilfenil)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on koji je zatim deprotektovan sa bor tribromidom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (0.027 g, 0.10 mmol, Y = 96 %).
1H-NMR (CDCl3): δ, 11.55 (s, 1H, OH), 7.70-7.47 (m, 2H), 7.45-7.10 (m, 2H), 2.80 (q, 2H, J=7.3 Hz), 2.32 (s, 3H), 1.15 (t, 3H, J=7.3 Hz).
2
MS (ES1+) m/z: 248.4 [M+H]+ .
Primer 26
Sinteza 1-[4-hidroksi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-ona (31)
[0088] Počevši od 4-metilbenzenkarbotioamida (0.087 g, 0.58 mmol), pripremljenog analogno onome šta je opisano u Primeru 1 - intermedijer a, primenjen je opšti postupak za sintezu tiazola da bi se dobio N,4-dimetoksi-N-metil-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksamid (Weinreb-ov amid). Poslednje navedeno jedinjenje je podvrgnuto istim sintetičkim uslovima naznačenim u opštem postupku upotrebom etilmagnezijum hlorida do 1-[4-metoksi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-ona koji je zatim deprotektovan sa bor tribromidom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (0.027 g, 0.10 mmol, Y = 95 %).
1H-NMR (CDCl3): δ, 11.55 (bs, 1H, OH), 7.85-7.70 (m, 2H), 7.35-7.05 (m, 2H), 2.80 (q, 2H, J=7.3 Hz), 2.32 (s, 3H), 1.15 (t, 3H, J=7.3 Hz).
MS (ES1+) m/z: 248.2 [M+H]+ .
Primer 27
Sinteza 1-[2-(3-aminofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il]propan-1-ona (32)
[0089] Počevši od 3-nitrobenzenkarbotioamida (0.235 g, 1.35 mmol) pripremljenog analogno onome šta je opisano u Primeru 1 - intermedijer a, primenjen je opšti postupak za sintezu tiazola da bi se dobio N,4-dimetoksi-N-metil-2-(3-nitrofenil)-1,3-tiazol-5-karboksamid (Weinreb-ov amid). Poslednje navedeno jedinjenje je podvrgnuto istim sintetičkim uslovima naznačenim u opštem postupku upotrebom etilmagnezijum hlorida da bi se dobio 1-[4-metoksi-2-(3-nitrofenil)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on.
[0090] Jedinjenje je zatim rastvoreno u metanolu i mešano sa 5 ekvivalenata kalaj hlorid dihidrata i tako zračeno u mikrotalasnom aparatu u trajanju od 30 minuta na 100°C.
[0091] Pošto je završena redukcija nitro grupe, kiselo-bazna ekstrakcija i obrada, 1-[2-(3-aminofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on je dobijen čist. Poslednje navedeno jedinjenje je podvrgnuto uslovima deprotekcije sa bor tribromidom dajući jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (0.033 g, 0.13 mmol, poslednja dva koraka Y = 51 %).
1H-NMR (CDCl3): δ, 11.72 (vbs, 1H, OH), 7.74 (bs, 1H, NH2), 7.22 (bs, 1H, NH2) 7.20-6.89 (m, 3H), 6.72-6.60 (m, 1H), 2.80 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 1.15 (t, 3H, J=7.3 Hz).
MS (ES1+) m/z: 249.3 [M+H]+ .
Primer 28
Sinteza 1-[2-(4-aminofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il]propan-1-ona (33)
[0092] Počevši od 4-nitrobenzenkarbotioamida (0.234 g, 1.35 mmol) pripremljenog analogno onome šta je opisano u Primeru 1 - intermedijer a, primenjen je opšti postupak za sintezu tiazola da bi se dobio N,4-dimetoksi-N-metil-2-(4-nitrofenil)-1,3-tiazol-5-karboksamid (Weinreb-ov amid). Poslednje navedeno jedinjenje je podvrgnuto istim sintetičkim uslovima naznačenim u opštem postupku upotrebom etilmagnezijum hlorida da bi se dobio 1-[4-metoksi-2-(4-nitrofenil)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on. Jedinjenje je rastvoreno u metanolu, mešano sa 5 ekvivalenata kalaj hlorid dihidrata i zračeno u mikrotalasnom aparatu u trajanju od 30 minuta na 100°C.
[0093] Pošto je završena redukcija nitro grupe, kisela ekstrakcija i obrada, 1-[2-(4-aminofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on je dobijen čist za kasniju deprotekciju sa bor tribromidom dajući jedinjenje iz naslova kao žutu čvrstu supstancu (0.032 g, 0.12 mmol, poslednja dva koraka Y = 49 %).
1H-NMR (CDCl3): δ, 11.63 (bs, 1H, OH), 7.75-7.45 (m, 2H; bs 1H, NH2), 6.89 (vbs, 1H, NH2) 6.65-6.40 (m, 2H), 2.80 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 1.15 (t, 3H, J=7.3 Hz).
MS (ES1+) m/z: 249.4 [M+H]+ .
Primer 29
Sinteza 1-{4-hidroksi-2-[3-(metilamino)fenil]-1,3-tiazol-5-il}propan-1-ona (34)
[0094] Počevši od 3-(bromo)benzenkarbotioamida (0.429 g, 1.98 mmol) pripremljenog analogno onome šta je opisano u Primeru 1 - intermedijer a, primenjen je opšti postupak za sintezu tiazola da bi se dobio 2-(3-bromofenil)-N,4-dimetoksi-N-metil-1,3-tiazol-5-karboksamid (Weinreb-ov amid). Poslednje navedeno jedinjenje je podvrgnuto istim sintetičkim uslovima naznačenim u opštem postupku upotrebom etilmagnezijum hlorida da bi se dobio 1-[2-(3-bromofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on.
[0095] Derivat bromo aril tiazola je zatim rastvoren u anhidrovanom toluenu i tretiran sa 5 ekvivalenata natrijum terc-butoksida, 1.5 ekvivalenata metilamina, 0.1 ekvivalenata 2-(diterbutilfosfino)bifenila, 0.05 ekvivalenata tris(dibenziliden-aceton)dipaladijuma(0) i zapečaćen u bočici koja je tako zračena u mikrotalasnom aparatu na 100°C u trajanju od jednog časa. Posle hromatografije, dobijen je 1-{4-metoksi-2-[3-(metilamino)fenil]-1,3-tiazol-5-il}propan-1-on i zatim je deprotektovan sa bor tribromidom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (0.020 g, 0.08 mmol, poslednja dva koraka Y = 21 %).
1H-NMR (CDCl3): δ, 11.60 (bs, 1H, OH), 7.25-6.90 (m, 3H), 6.75-6.65 (m, 1H), 4.35 (vbs, 1H, NH), 3.05 (s, 3H), 2.93 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 1.25 (t, 3H, J=7.3 Hz).
MS (ES1+) m/z: 263.4 [M+H]+ .
Primer 30
2
Sinteza 1-{4-hidroksi-2-[4-(metilamino)fenil]-1,3-tiazol-5-il}propan-1-ona (35)
[0096] Počevši od 4-(bromo)benzenkarbotioamida (0.50 g, 2.32 mmol) pripremljenog analogno onome šta je opisano u Primeru 1 - intermedijer a, primenjen je opšti postupak za sintezu tiazola da bi se dobio 2-(4-bromofenil)-N,4-dimetoksi-N-metil-1,3-tiazol-5-karboksamid (Weinreb-ov amid). Poslednje navedeno jedinjenje je podvrgnuto istim sintetičkim uslovima naznačenim u opštem postupku upotrebom etilmagnezijum hlorida da bi se dobio 1-[2-(4-bromofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on. Derivat bromo aril tiazola je zatim rastvoren u anhidrovanom toluenu i tretiran sa 5 ekvivalenata natrijum terc-butoksida, 1.5 ekvivalenata metilamina, 0.1 ekvivalenata 2-(di-terbutilfosfino)bifenila, 0.05 ekvivalenata tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0) i zapečaćen u bočici koja je tako zračena u mikrotalasnom aparatu na 100°C u trajanju od jednog časa. Posle hromatografije dobijen je 1-{4-metoksi-2-[4-(metilamino)fenil]-1,3-tiazol-5-il}propan-1-on i zatim je O-demetilovan delovanjem bor tribromida dajući jedinjenje iz naslova kao žutu čvrstu supstancu (0.015 g, 0.06 mmol, poslednja dva koraka Y = 13 %).
1H-NMR (CDCl3): δ, 11.60 (bs, 1H, OH), 7.72-7.43 (m, 2H;), 6.63-6.39 (m, 2H), 4.35 (vbs, 1H, NH), 3.07 (s, 3H), 2.96 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 1.23 (t, 3H, J=7.3 Hz).
MS (ES1+) m/z: 263.4 [M+H]+ .
Primer 31
Sinteza 1-[2-(4-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il]propan-1-ona (36)
[0097] Počevši od 4-fluorobenzenkarbotioamida (0.122 g, 0.78 mmol) pripremljenog analogno onome šta je opisano u Primeru 1 - intermedijer a, primenjen je opšti postupak za sintezu tiazola da bi se dobio 2-(4-fluorofenil)-N,4-dimetoksi-N-metil-1,3-tiazol-5-karboksamid (Weinreb-ov amid). Poslednje navedeno jedinjenje je podvrgnuto istim sintetičkim uslovima naznačenim u opštem postupku upotrebom etilmagnezijum hlorida da bi se dobio 1-(4-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on koji je zatim deprotektovan sa bor tribromidom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (0.037 g, 0.15 mmol, Y = 91 %).
1H-NMR (CDCl3): δ 11.85 (bs, 1H, OH), 7.95-7.80 (m, 2H), 7.29-7.09 (m, 2H), 2.80 (q, 2H, J=7.3 Hz), 1.30 (t, 3H, J=7.3 Hz).
MS (ES1+) m/z: 252.12 [M+H]+ , MS (ES1-) m/z: 250.11 [M-H]- .
Primer 32
Sinteza 1-[2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il]butan-1-ona (37)
[0098] Počevši od 3-fluorobenzenkarbotioamida (0.124 g, 0.80 mmol) koji je pripremljen kao što je opisano u Primeru 1 - intermedijer a, primenjen je opšti postupak za sintezu tiazola da bi se
2
dobio 2-(3-fluorofenil)-N,4-dimetoksi-N-metil-1,3-tiazol-5-karboksamid (Weinreb-ov amid). Poslednje navedeno jedinjenje je podvrgnuto istim sintetičkim uslovima naznačenim u opštem postupku upotrebom propilmagnezijum hlorida da bi se dobio 1-[2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-il)butan-1-on, koji je zatim deprotektovan sa bor tribromidom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo žuta čvrsta supstanca (0.028 g, 0.10 mmol, Y = 81 %).
1H-NMR (CDCl3): δ 11.90 (bs, 1H, OH), 7.85-7.71 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 1H), 7.27-7.19 (m, 1H), 2.72 (t, 2H, J=7.3 Hz), 1.83 (q, 2H, J=7.3 Hz), 1.05 (t, 3H, J=7.3 Hz).
MS (ES1+) m/z: 266.30 [M+H]+ .
Primer 33
Sinteza 1-[2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il]-3-metilbutan-1-ona (38)
[0099] Počevši od 3-fluorobenzenkarbotioamida (0.112 g, 0.72 mmol) pripremljenog kao što je opisano u Primeru 1 - intermedijer a, primenjen je opšti postupak za sintezu tiazola da bi se dobio 2-(3-fluorofenil)-N,4-dimetoksi-N-metil-1,3-tiazol-5-karboksamid (Weinreb-ov amid). Poslednje navedeno jedinjenje je podvrgnuto istim sintetičkim uslovima naznačenim u opštem postupku upotrebom isobutylmagnesium chloride da bi se dobio 1-[2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-il]-3-metilbutan-1-on, koji je zatim deprotektovan sa bor tribromidom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (0.033 g, 0.12 mmol, Y = 73 %).
1H-NMR (CDCl3): δ 12.10 (bs, 1H, OH), 7.83-7.73 (m, 2H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.28-7.21 (m, 1H), 2.62 (d, 2H, J=7.3 Hz), 2.34 (m, 1H), 1.05 (d, 6H, J=7.3 Hz).
MS (ES1+) m/z: 280.23 [M+H]+ .
Primer 34
Sinteza 1-[2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il]-2-metoksietanona (39)
[0100] 1-[2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-il]etanon (0.200 g, 0.79 mmol), pripremljen kao što je opisano u Primeru 3, rastvoren je u 10 mL suvog DCM i dodat je N-bromosukcinimid (0.142 g, 0.79 mmol). Dobijena smeša je mešana u trajanju od 3 časa na sobnoj temperaturi. Rastvarač je isparavan pod vakuumskom destilacijom da bi se dobio 2-bromo-1-[2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-il]etanon koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja. Jedinjenje je zatim rastvoreno u 5 mL glacijalne sirćetne kiseline, dodat je natrijum acetat (0.65 g, 7.9 mmol) i smeša je zagrevana na 120°C u trajanju od 2 časa. Rastvor je razblažen sa 30 mL vode i ispran dietil etrom (20 mL x 3). 2-[2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-il]-2-oksoetil acetat je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (n-heksan : etil acetat 9:1 kao eluent). Poslednje navedeno jedinjenje je rastvoreno u 10 mL 1,4-dioksana i dodato je 2 mL NaOH 2M. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Rastvor je razblažen sa 10 mL HCl
2
2M i jedinjenje je ekstrahovano sa etil acetatom. 1-[2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-il]-2-hidroksietanon je dobijen kao narandžasto ulje u prinosu od 65%. Poslednje navedeno jedinjenje (0.089 g, 0.33 mmol) rastvoreno je u 5 mL suvog DMF i dodato je 0.016 g (0.66 mmol) NaH (60% tež./tež.) na 0°C. Zatim je dodato 41 µL (0.66 mmol) metil jodida i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 časova. Smeša je ugašena sa 10 mL zasićenog NH4Cl i jedinjenje je ekstrahovano sa etil acetatom. Sirovi proizvod je prečišćen “flash” hromatografijom sa n-heksanom : etil acetatom 9:1 kao eluentom da bi se dobio 1-[2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-il]-2-metoksietanon u kvantitativnom prinosu. 1-[2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-il]-2-metoksietanon je rastvoren na sobnoj temperaturi u suvom DCM (4 mL), zatim je rashlađen do 0°C sa ledenim kupatilom. Rastvor je tretiran na ovoj temperaturi sa bor tribromidom 1M u dihlorometanom (0.66 mL, 0.66 mmol), zatim je mešan u trajanju od 30 minuta. Reakcija je razblažena sa DCM (10 mL) i mešana sa vodom (10 mL) u trajanju od 10 minuta. Organski sloj je isparavan i anhidrovan preko anhidrovanog natrijum sulfata, rastvarač je destilovan i sirovi proizvod je prečišće preko silika gela.1-[2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il]-2-metoksietanon je dobijen kao žuta čvrsta supstanca (0.019 g, 0.071 mmol, Y = 43 %).
1H-NMR (CDCl3): δ 7.83-7.71 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.28-7.21 (m, 1H), 2.85 (s, 2H), 2.37 (s, 3H).
MS (ES1+) m/z: 268.21 [M+H]+ .
Primer 35
Sinteza 1-[2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il]propan-1-tiona (40)
[0101] 1-[2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on (0.120 g, 0.45 mmol), pripremljen kao što je opisano u Primeru 1 - intermedijera g, rastvoren je u 5 mL suvog THF. Dodat je Lawesson-ov reagens (0.273 g, 0.675 mmol) i dobijena smeša je zagrevana na 130°C u zaptivenoj epruveti u trajanju od 2 časa. Rastvor je hlađen na sobnoj temperaturi i rastvarač je uklonjen vakuumskom destilacijom. Sirovi proizvod je prečišćen “flash” hromatografijom (nheksan : etil acetat 85:15 kao eluent) da bi se dobio 1-[2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-il]propan-1-tion kao žuto ulje (0.037 mg, 0.13 mmol, Y = 29 %). Poslednje navedeno jedinjenje je deprotektovano sa bor tribromidom kao što je opisano za jedinjenje 1 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova žuta čvrsta supstanca (0.030 g, 0.11 mmol, Y = 86 %).
1H-NMR (CDCl3): δ 11.81 (bs, 1H, OH), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.71-7.64 (m, 1H), 7.61-7.53 (m, 1H), 7.28-7.20 (m, 1H), 2.85 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 1.51 (t, 3H, J=7.3 Hz).
MS (ES1+) m/z: 268.35.12 [M+H]+ .
2
Primer 36
Sinteza 2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-N-metoksi-N-metil-1,3-tiazol-5-karboksamida (3)
[0102] Počevši od 3-fluorobenzenkarbotioamida (0.055 g, 0.35 mmol), pripremljenog kao što je opisano u Primeru 1 - intermedijer a, primenjen je opšti postupak za sintezu tiazola da bi se dobio 2-(3-fluorofenil)-N,4-dimetoksi-N-metil-1,3-tiazol-5-karboksamid (Weinreb-ov amid). Poslednje navedeno jedinjenje je zatim direktno deprotektovano sa bor tribromidom da bi se dobio 2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-N-metoksi-N-metil-1,3-tiazol-5-karboksamid kao svetlo žuta čvrsta supstanca (0.019 g, 0.07 mmol, Y = 95 %).
1H-NMR (CDCl3): δ 7.85-7.70 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.37 (s, 3H).
MS (ES1+) m/z: 283.9 [M+H]+ .
Primer 37
Sinteza 4-hidroksi-N-metoksi-N-metil-2-(tiofen-2-il)-1,3-tiazol-5-karboksamida (6)
[0103] Počevši od tiofen-2-karbotioamid (0.081 g, 0.57 mmol) pripremljenog analogno onome šta je opisano u Primeru 1 - intermedijer a, primenjen je opšti postupak za sintezu tiazola da bi se dobio N,4-dimetoksi-N-metil-2-(tiofen-2-il)-1,3-tiazol-5-karboksamid (Weinreb-ov amid). Poslednje navedeno jedinjenje je zatim direktno deprotektovano sa bor tribromidom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.030 g, 0.11 mmol, Y = 95 %).
1H-NMR (CDCl3): δ 7.68 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.35 (s, 3H).
MS (ES1+) m/z: 271.1 [M+H]+ .
Primer 38
Sinteza 4-hidroksi-N-metoksi-N-metil-2-(2-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksamida (8)
[0104] Počevši od 2-metilbenzenkarbotioamida (0.103 g, 0.68 mmol) pripremljenog analogno onome šta je opisano u Primeru 1 - intermedijer a, primenjen je opšti postupak za sintezu tiazola da bi se dobio N,4-dimetoksi-N-metil-2-(2-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksamid (Weinreb-ov amid). Poslednje navedeno jedinjenje je zatim direktno deprotektovano sa bor tribromidom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.037 g, 0.13 mmol, Y = 95 %).
1H-NMR (CDCl3): δ 12.10 (s, 1H, OH), 7.84-7.78 (m, 1H), 7.41-7.20 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.62 (s, 3H).
MS (ES1+) m/z: 279.9 [M+H]+ .
Primer 39
Sinteza 2-(2-bromofenil)-4-hidroksi-N-metoksi-N-metil-1,3-tiazol-5-karboksamida (10)
2
[0105] Počevši od 2-bromobenzenkarbotioamid (0.051 g, 0.15 mmol) pripremljenog analogno onome šta je opisano u Primeru 1 - intermedijer a, primenjen je opšti postupak za sintezu tiazola da bi se dobio 2-(2-bromofenil)-N,4-dimetoksi-N-metil-1,3-tiazol-5-karboksamid (Weinreb-ov amid). Poslednje navedeno jedinjenje je zatim direktno deprotektovano sa bor tribromidom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0.021 g, 0.06 mmol, Y = 95 %).
1H-NMR (CDCl3): δ 12.00 (s, 1H, OH), 8.35-8.21 (m, 1H), 7.78-7.68 (m, 1H), 7.50-7.37 (m, 1H), 7.37-7.22 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.39 (s, 3H).
MS (ES1+) m/z: 343.04 [M+H]+ .
Primer 40
Sinteza 4-hidroksi-2-(2-hidroksifenil)-N-metoksi-N-metil-1,3-tiazol-5-karboksamida (12) [0106] Počevši od 2-metoksibenzenkarbotioamida (0.120 g, 0.72 mmol) pripremljenog analogno onome šta je opisano u Primeru 1 - intermedijer a, primenjen je opšti postupak za sintezu tiazola da bi se dobio N,4-dimetoksi-2-(2-metoksifenil)-N-metil-1,3-tiazol-5-karboksamid (Weinreb-ov amid).
[0107] Weinreb-ov amid je direktno deprotektovan sa bor tribromidom (4 ekvivalenta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova žuta čvrsta supstanca (0.040 g, 0.14 mmol, Y = 95 %).
1H-NMR (CDCl3): δ 12.29 (s, 1H, OH), 11.60 (s, 1H, OH), 7.70-7.62 (m, 1H), 7.41-7.32 (m, 1H), 7.10-7.02 (m, 1H), 6.95-6.89 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.38 (s, 3H).
MS (ES1+) m/z: 281.1 [M+H]+ .
Primer 41
Sinteza 2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-N-metoksi-N-metil-1,3-tiazol-5-karbotioamida (41) [0108] 2-(3-fluorofenil)-N,4-dimetoksi-N-metil-1,3-tiazol-5-karboksamid (0.100 g, 0.34 mmol), pripremljen kao što je opisano u Primeru 1 - intermedijera f, rastvoren je u 5 mL suvog THF. Dodat je Lawesson-ov reagens (0.361 g, 0.51 mmol) i dobijena smeša je zagrevana na 70°C u trajanju od 2 časa. Rastvor je hlađen na sobnoj temperaturi i rastvarač je uklonjen vakuumskom destilacijom. Sirovi proizvod je prečišćen “flash” hromatografijom (n-heksan : etil acetat 85:15 kao eluent) da bi se dobio 2-(3-fluorofenil)-N,4-dimetoksi-N-metil-1,3-tiazol-5-karbotioamid kao žuto ulje (0.072 g, 0.23 mmol, Y = 68 %). Poslednje navedeno jedinjenje je deprotektovano sa bor tribromidom kao što je opisano za jedinjenje 1 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (0.057 g, 0.19 mmol, Y = 85 %).
1H-NMR (CDCl3): δ 7.83-7.69 (m, 2H), 7.44-7.35 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.45 (s, 3H).
MS (ES1+) m/z: 299.20 [M+H]+ .
Primer 42
Sinteza 2-(3-fluorofenil)-5-[(1E)-N-metoksipropanimidoil]-1,3-tiazol-4-ola (42)
[0109] U rastvor metil 2-hloro-3-oksopentanoata (0.200 g, 1.215 mmol) u 5 mL etanola, dodati su metoksiamin hidrohlorid (0.152 g, 1.823 mmol) i amonijum acetat (0.149 g, 1.823 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Smeša je razblažena vodom (10 mL) i ekstrahovana etil etrom (20 mL). Organska faza je zatim anhidrovana preko suvog natrijum sulfata i rastvarač je uklonjen vakuumskom destilacijom. Sirovi proizvod je rastvoren u 5 mL etanola i prebačen u bočicu za mikrotalasi aparat; zatim je dodato 0.093 g (0.60 mmol) 3-fluorobenzenkarbotioamida. Bočica je zaptivena i zračena na 100°C u trajanju od 60 minuta. Rastvor je hlađen na sobnoj temperaturi i rastvarač je uklonjen vakuumskom destilacijom. Sirovi proizvod je prečišćen “flash” hromatografijom (n-heksan : etil acetat 90:10 kao eluent) da bi se dobio 2-(3-fluorofenil)-5-[(1E)-N-metoksipropanimidoil]-1,3-tiazol-4-ol kao žuta čvrsta supstanca (0.066 mg, 0.23 mmol, Y = 39 %).
1H-NMR (CDCl3): δ 10.45 (bs, 1H, OH), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.18-7.11 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.68 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 1.22 (t, 3H, J=7.3 Hz).
MS (ES1+) m/z: 281.12 [M+H]+ .
Primer 43
Sinteza 2-(3-fluorofenil)-5-propanimidoil-1,3-tiazol-4-ola (43)
[0110] U rastvor metil 2-hloro-3-oksopentanoata (0.107 g, 0.650 mmol) u 1.5 mL etanola, dodati su O-(trimetilsilil)hidroksilamin (0.120 g, 0.975 mmol) i amonijum acetat (0.125 g, 1.625 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Sirovi proizvod je prebačen u bočicu za mikrotalasni aparat i zatim je dodato 0.052 g (0.650 mmol) 3-fluorobenzenkarbotioamida. Bočica je zaptivena i zračena na 120°C u trajanju od 50 minuta. Rastvor je hlađen na sobnoj temperaturi i rastvarač je uklonjen vakuumskom destilacijom. Sirovi proizvod je prečišćen “flash” hromatografijom (dihlorometan : metanol 99:1 kao eluent) da bi se dobio 2-(3-fluorofenil)-5-propanimidoil-1,3-tiazol-4-ol kao žuta čvrsta supstanca (0.078 mg, 0.31 mmol, Y = 48 %).
1H-NMR (CDCl3): δ 10.50 (bs, 1H, OH), 7.87-7.79 (m, 2H), 7.51-7.43 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 2.60 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 1.42 (t, 3H, J=7.3 Hz).
MS (ES1+) m/z: 251.34 [M+H]+ .
Primer 44
Sinteza 2-(3-fluorofenil)-5-[(1E)-N-hidroksipropanimidoil]-1,3-tiazol-4-ola (44)
1
[0111] Rastvor 0.040 g (0.143 mmol) of 2-(3-fluorofenil)-5-[(1E)-N-metoksipropanimidoil]-1,3-tiazol-4-ola (Primer 42) u suvom dihlorometanu (5 mL) zatim je rashlađen do 0°C sa ledenim kupatilom. Rastvor je tretiran na ovoj temperaturi sa bor tribromidom 1M u dihlorometanu (0.36 mL, 0.36 mmol), zatim je mešan u trajanju od 30 minuta. Reakcija je razblažena sa DCM (5 mL) i mešana sa vodom (5 mL) u trajanju od 10 minuta. Organski sloj je odvojen i anhidrovan preko anhidrovanog natrijum sulfata, rastvarač je destilovan i sirovi proizvod je prečišćen preko silika gela.
[0112] 2-(3-fluorofenil)-5-[(1E)-N-hidroksipropanimidoil]-1,3-tiazol-4-ol je dobijen kao narandžasta čvrsta supstanca (0.031 g, 0.118 mmol, Y = 83 %)
1H-NMR (CD3OD): δ 7.81-7.78 (m, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.50-7.22 (m, 2H), 2.81 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 1.54 (t, 3H, J=7.3 Hz).
MS (ES1+) m/z: 267.22 [M+H]+ .
Primer 45
Sinteza ciklopropil[2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il]metanona (45)
[0113] Počevši od 3-fluorobenzenkarbotioamida (0.085 g, 0.55 mmol) pripremljenog kao što je opisano u Primeru 1 - intermedijer a, primenjen je opšti postupak za sintezu tiazola da bi se dobio 2-(3-fluorofenil)-N,4-dimetoksi-N-metil-1,3-tiazol-5-karboksamid (Weinreb-ov amid). Poslednje navedeno jedinjenje je podvrgnuto istim sintetičkim uslovima naznačenim u opštem postupku upotrebom ciklopropilmagnezijum bromida da bi se dobio ciklopropil[2-(3-fluorofenil)-4-metoksi-1,3-tiazol-5-il]metanon koji je zatim deprotektovan sa bor tribromidom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetlo braon čvrsta supstanca (0.121 g, 0.46 mmol, Y = 81 %).
1H-NMR (CDCl3): δ 11.50 (bs, 1H, OH), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.53-7.41 (m, 1H), 7.29-7.21 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 0.95-0.88 (m, 2H), 0.63-0.55 (m, 2H).
MS (ES1+) m/z: 264.40 [M+H]+ .
Primer 46
Procena in vitro aktivnosti
a. Kloniranje, sekvenciranje, transfekcija i selekcija pozitivnih klonova koji eksprimiraju humani TRPM8
[0114] Funkcionalna analiza na bazi ćelija za identifikaciju antagonista TRPM8 receptora, optimizovana tako da omogući skrining visokog prolaza na FLIPR<TETRA>, razvijena je u HEK293 ćelijama pomoću selekcije stabilnog čistog klona i funkcionalne karakterizacije sa fluorescentnom bojom osetljivom na kalcijum.
2
[0115] TRPM8 je kloniran u višestruko klonirajuće mesto pcDNA3 sisarskog ekspresionog vektora; dobijenom konstruktu pcDNA3/hTRPM8 je potpuno verifikovana sekvenca i korišćen je za transfekciju HEK293 ćelijske linije. HEK293 ćelije stabilno transficirane sa TRPM8 genom su održavane u minimalnom esencijalnom medijumu. Ćelije su transficirane sa pcDNA3/hTRPM8 vektorom putem elektroporacije i zatim selekcionisane sa medijumom koji sadrži 0.8 mg/ml G418 u trajanju od 10-15 dana.
[0116] Sledeća komercijalna jedinjenja su korišćena kao referentno jedinjenje TRPM8 kanala za testiranje HEK293/hTRPM8 ćelijske linije za aktivnost agonista i antagonista:
Aktivatori: Mentol (SIGMA kat.# M2772) WS-3, (N-Etil-5-metil-2-(1-metiletil) cikloheksankarboksamid) (SIGMA kat.# W345501)
Blokator: Kapsazepin (SIGMA kat.# C191)
[0117] Eksperimentalne aktivnosti su izvedene upotrebom FLIPR instrumenata.
[0118] Funkcionalni klonovi su selekcionisani na FLIPR384 na osnovu odgovora na 1 mM mentol. Dva klona sa najboljim odgovorima su selekcionisana, razblažena na gustini ćelija od 1 ćelija/ komorici i analizirana na FLIPR<384>sa 1 mM mentolom.
[0119] TRPM8 receptor je analiziran za odgovor na referentni agonist, mentol, upotrebom kalcijum-zavisnog prsten od signala.
[0120] Registracija „patch clamp“ takođe je dobijena u konfiguraciji „voltage-clamp“ na HEK/TRPM8 klonovima u cilju verifikacije farmakologije receptora i za određivanje krive doze agonista-odgovora i EC50vrednosti. HEK293 ćelije održavane na sobnoj temperaturi na vatrompoliranim borosilikatnim staklenim pipetama koje imaju 1.5-2.5 MΩ otpor korišćene su za praćenje struja posle primene leka. Primena mentola indukovala je od doze zavisnu struju ka unutra u selekcionisanom HEK/hTRPM8 klonu (izračunata EC50vrednost = 58µM). Nisu zabeležene struje indukovane mentolom u netransficiranim HEK293 ćelijama.
[0121] U cilju određivanja antaginističke aktivnosti kapsazepina na odgovor na agonist mentola i za verfikaciju stabilnosti odgovora na antagonist tokom različitih dana eksperimenata, selekcionisan klon TRPM8 je analiziran posle 24 časa na FLIPR<384>u prisustvu promenljivih koncentracija antagonista (od 100 nM do 316 µM). Selekcioni klon je pokazao veoma dobru stabilnost i reproducibilnost antagonističke aktivnosti (izračunata IC50vrednost = 20µM).
[0122] Ukratko, najbolji klon je okarakaterisan za :1- farmakologiju: određivanje EC50agonista i IC50antagonista u različitim eksperimentima;
2- optimalna ćelijska gustina i vreme zasejavanja;
3- osetljivost na DMSO;
4- stabilnost liganda;
5- „patch clamp“ analiza.
b. Skrining postavljen za identifikaciju antagonista TRPM8
[0123] Sledeća komercijalna jedinjenja su korišćena kao ligandi:
Aktivator: sredstvo za hlađenje 10 (Takasago CAS N.87061-04-9)
Blokator: kapsazepin (SIGMA kat # D_5879)
[0124] Eksperimentalne aktivnosti su izvedene upotrebom FLIPRTETRA instrumenata.
[0125] HEK293 ćelije stabilno transficirane sa TRPM8 genom održavane su u minimalnom esencijalnom medijumu.
[0126] TRPM8 ćelijska linija je analizirana za odgovor na biblioteku jedinjenja upotrebom fluorescentnog signala zavisnog od mobilizacije Ca2+ u formatu 384-komorne mikrotitarske ploče. Analiza je izvedena upotrebom FLIPR<TETRA>(MDC) sa ICCD kamerom.
[0127] Izvođenje analize obuhvatalo je upotrebu tri mikrotitarske ploče:
1. Ploča za analizu, koja sadrži ćelije napunjene bojom i pripremljene na sledeći način:
Ćelije su zasejane na 15000 c/komorici u 384-komornim mikrotitarskim pločama obloženim Poli-D-lizinom u kompletnom medijumu (25µl/komorici). 24 časa posle zasejavanja, ćelijske ploče su isprane Tyrode puferom za analizu pomoću Microplate Washer i 10µL Tyrode pufera za analizu je ostavljeno u svakoj komorici.
Ćelije su zatim punjene sa 10 µL/komorici rastvora boje Fluo-4 NW pomoću CyBi®-Well pipetora. Svaka boca Fluo4-NW boje (Molecular Probes kat. #F36206, komponenta A) je resuspendovana u 8mL Tyrode pufera za analizu i dopunjena sa 100 µL probenecida rastvorljivog u vodi (MolecularProbes kat.#F36206, komponenta B). Bojom napunjene ploče ćelija su inkubirane u trajanju od 1 časa na sobnoj temperaturi.
2. Ploča za razblaženje jedinjenja, koja sadrži razblažena test jedinjenja, formulisana je na sledeći način:
Kolona 1: komorice koje sadrže pufer za analizu plus DMSO 0.5% na kraju
Kolona 2: komorice sa naizmeničnim Max Signal Control u prvoj injekciji (maksimalan odgovor: sredstvo za hlađenje 10 na EC100, 100 µM) i Min Signal Control u prvoj injekciji (pufer za analizu plus 0.5% DMSO na kraju);
Kolone 3-22: komorice koje sadrže pufer za analizu plus 0.5% DMSO na kraju. U ove komorice dodata su jedinjenja koja se testiraju u koncentraciji od 3x.
Kolona 23: naizmenične komorice Max Signal Control u drugoj injekciji (pufer za analizu) i Min Signal Control u drugoj injekciji (Antagonist kapsazepin IC100, 50 µM) u puferu za analizu plus 0.5% DMSO na kraju;
4
Kolona 24: komorice koje sadrže kapsazepin (Antagonist) u 8 koncentracija u dve kopije u konačnim koncentracija od 50µM, 25µM, 6.25µM, 3.15µM, 1.56µM, 780nM, 309nM u puferu za analizu plus 0.5% DMSO na kraju.
3. Aktivatorska ploča, koja sadrži agonističko sredstvo za hlađenje 10 u EC80, formulisana na sledeći način:
Kolona 1: Sredstvo za hlađenje 10 (Agonist) u 8 koncentracija, odgovor na dozu u dve kopije u krajnjim koncentracijama od 100µM, 31.6µM, 10µM, 3.16µM, 1µM, 316nM, 100nM, 31.6nM u puferu za analizu;
Kolone 2-24: Sredstvo za hlađenje 10 (Agonist) u EC80(3 puta koncentrovano, 20µM na kraju) u puferu za analizu.
[0128] Test je izveden prema postupku koji sadrži sledeće korake:
1. Uzorci sadržani u komoricama ploče za jedinjenje dodati su u odgovarajućue komorice ploče za analizu pomoću FLIPR<TETRA>, na taj način rezultujući u dodavanju u kolone 3-22 test jedinjenja u koncentraciji 3x u ćelije ploča za analizu. Mešanje nije izvedeno u komoricama za analizu i signal emitovane fluorescencije je beležen u trajanju od 300 sekundi.
2. Uzorci sadržani u komoricama aktivatorske ploče su dodati u odgovarajuće komorice ploče za analizu pomoću FLIPR<TETRA>, na taj način rezultujući u dodavanju u kolone 3-22 ploče za analizu agonističkog jedinjenja pored test jedinjenja. Dignal emitovane fluorescencije je beležen u trajanju od 180 sekundi.
[0129] Kolone 1, 2, 23 i 24 su korišćene kao kontrola. Naročito: "Max Signal Control u prvoj injekciji" označava odgovor agonista sredstva za hlađenje 10 na EC100, " Max Signal Control u drugoj injekciji" označava agonist na EC80(10µM) u prisustvu pre-injektiranog pufera za analizu, " Min Signal Control u prvoj injekciji" odgovara injekciji pufera za analizu i " Min Signal Control u drugoj injekciji" označava agonist na EC80(20µM) u prisustvu preinjektiranog referentnog antagonista kapazepina na IC100(50µM).
[0130] U toku faze ciljne aktivacije (TA), injekcija referentnog agonista na EC80dala je povećanje fluorescentnog signala u komoricama sa MAX kontrolom signala u koje je preinjektiran pufer za analizu u CA, dok je odgovor potpuno inhibiran u komoricama sa MIN kontrolom signala zbog prethodne injekcije referentnog inhibitora kapsazepina.
[0131] Cilj analize je bio da se nađu antagonisti TRPM8 aktivnosti; u tom cilju merena je promena fluorescentnog signala u toku TA faze.
[0132] Nekoliko parametara je izračunato i analizirano (Z’ faktor, varijabilnost između ploča, varijabilnost unutar ploča, varijabilnost iz dana u dan, odgovor na dozu antagonista i određivanje IC50, odgovor na dozu agonista i određivanje EC50).
[0133] Kao za odgovor na dozu antagonista i određivanje IC50, kapsazepin (referentni antagonist) je uključen kao kontrola i izračunavane su IC50vrednosti svih analiziranih jedinjenja.
[0134] Jedinjenja 1-45 su testirana i sva su pokazala IC50vrednost ispod 2µM; većina jedinjenja imaju IC50ispod 0.1 µMneka od njih imaju IC50ispod 0.03 µM.
Primer 47
Procena in vivo aktivnosti
Hroničan konstrikcioni model bola
[0135] Ponašanje neuropatskog bola biće indukovano ligacijom nerva išijadikusa prema postupku opisanom od strane Bennett GJ et al., Pain. 33: 87-107, 1988. Ukratko, mužjaci Sprague-Dawley pacova biće anestezirani (100 mg/kg ketamina i 10 mg/kg ksilazina i.p.) i levi nerv išijadikus će biti izložen na nivou butine preko otvorene disekcije kroz biceps femoris. Proksimalno ka trifurkaciji išijadikusa, oko 12 mm nerva će biti oslobođeno od prijanjajućeg tkiva i četiri ligature će biti labavo vezane oko njega sa oko 1 mm razmaka tako da će biti očuvana epineuralna cirkulacija. Dužina nerva koja je na taj način pogođena bila je dužine 6-8 mm. Životinjama je omogućeno da se oporave i korišćene su dan posle operacije. Placebo životinje predstavljaju pacove koji su operisani, ali nisu ligatirani.
[0136] Studija je izvedena u cilju određivanja antialodinijskih efekata jedinjenja 2. Na dan 7 i 14 posle ligacije, neuropatski pacovi su primili jednu dozu jedinjenja 2; 1, 3 i 5 časova posle tretmana, mehanička i hladna alodinija su procenjivane upotrebom dinamičkog plantarnog esteziometra (DPA) i kapi acetona.
[0137] Svi podaci su predstavljeni kao srednja vrednost ± SEM. Analiza podataka je izvedena upotrebom GraphPad Prism 4.01. Statistička analiza je izvedena pomoću two-way ANOVA, praćene sa Dunnett-ovim testom za višestruka poređenja, kako je odgovarajuće. Statistička značajnost je postavljena na p<0.05.
[0138] Oralna primena jedinjenja 2 u dozi od 10mg/kg na dan 7 i na dan 14 posle povrede indukovane nervom, značajno je oslabila hladnu i mehaničku alodiniju 3 časa i 5 časova posle doze. Maksimalna aktivnost je dostignuta na 3 časa posle tretmana (oko 50% inhibicije oba parametra, Sl.1a, 1b, 2a i 2b) prema njegovom farmakokinetičkom profilu.
Primer 48
Analiza selektivnosti
a. Selektivnost GPCRs
[0139] Jedinjenje 2 je testirano za procenu aktivnosti prema kloniranim humanim GPCRs (G-protein spojenim receptorima) upotrebom analiza vezivanja radioaktivnog liganda. Jedinjenje je testirano u 10 µM u dve kopije i rezultati su rezimirani u Tabeli 1.
Tabela 1
[0140] Kao što je moguće primetiti iz Tabele 1, jedinjenje 2 prikazuje visoku selektivnost naspram širokog opsega izabranih GPCRs (uključujući muskarinski M3, CB2, BK1, alfa i beta adrenergički) koji su dobro poznati kao uključeni u kontrolu bola. Ovi podaci sugerišu da zabeležena in vivo efikasnost jedinjenja 2 i uopšteno svih jedinjenja prema pronalasku predstavlja potencijal snažno zavisan od blokade TRPM8.
b. Selektivnost jonskog kanala.
[0141] U cilju specifičnijeg rešavanja potencijalnih problema sa selektivnošću, protiv-analiza je izvedena za jedinjenje 2 protiv TRPV1 i TRPV4 jonskih kanala, pri čemu su oba uključena u nocicepciju (Jhaveri MD, et al 2005. Eur. J. Neurosci. 22 (2): 361-70, Brierley SM et al, 2008, Gastroenterology. 2008 Jun; 134(7):2059-69) i prema TRPA1. Rezultati su rezimirani u Tabeli 2.
[0142] Sposobnost jedinjenja 2 da deluju kao antagonist TRPV1 procenjivana je pomoću analize influksa kalcijuma. Signal izazvan u prisustvu pozitivnog kontrolnog agonista (kapsaicin) je podešen do 100% i signal u prisustvu antagonista (rutenijum crveni) podešen je na 0. Paralelno, sposobnost jedinjenja 2 da deluje kao antagonist TRPV4 procenjivan je pomoću analize influksa kalcijuma. Signal izazvan u prisustvu pozitivnog kontrolnog agonista (GSK1016790A) podešen je do 100% i signal u prisustvu antagonista (rutenijum crveni) podešen je do 0. Sposobnost jedinjenja 2 da deluje kao antagonist TRPA1 je procenjivana pomoću analize influksa kalcijuma. Signal izazvan u prisustvu pozitivnog kontrolnog agonista (alil izotiocijanata, AITC) podešen je do 100% i signal u prisustvu antagonista (rutenijum crveni) je podešen do 0.
[0143] Podaci snažno ističu veliku selektivnost jedinjenja 2 prema TRPV1, TRPV4 i TRPA1 na taj način potvrđujući njegov selektivni mehanizam delovanja.
Primer 49
Procena ADME i PK
[0144] Procenjivane su osobine ADME i farmakokinetički profil jedinjenja 2. Rezultati su rezimirani u Tabeli 3 i Tabeli 4:
Tabela 3
Tabela 4
[0145] Jedinjenje 2 ne pokazuje efekat prema bilo kojoj izoformi humanog citohroma na maksimalnoj koncentraciji od 10 uM na taj način isključujući potencijalnu interakciju lek-lek. Pored toga, nijedan efekat nije zabeležen na hERG kanal, na taj način isključujući potencijalni kardiotoksični efekat u toku kliničkog razvoja.
[0146] Niske logD vrednosti jedinjenja 2 čine ga naročito pogodnim kada su potrebne ip, iv i i ves primene, naročito u lečenju uroloških poremećaja. U isto vreme, relativno visok polu-život u plazmi (2.94 h) i visoka oralna biodostupnost (F= 100%) čine ga idealnim kandidatom za lečenje hroničnih bolesti, kao što je inlamatorni i neuropatski bol.
Tabela 5
4
4
4

Claims (16)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I):
    gde X je kiseonik, sumpor, NH, NOH ili NOMe; R je grupa izabrana od arila i heteroarila, izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od - vodonika, - halogena, - CF3, - linearnog ili granatog C1-C6alkila, - OR5 i - NR6R7, gde su R5, R6 i R7 nezavisno vodonik ili linearni ili granati C1-C6alkil; R1 je grupa izabrana od - linearnog ili granatog C1-C6alkila, - (CH2)m-OR2, gde je m ceo broj između 1 i 3 i R2 je izabran od vodonika i linearnog C1-C3alkila, - C3-C6cikloalkila i - N(R3)OR4, gde su R3 i R4 nezavisno vodonik ili linearni ili granati C1-C3alil, i njegove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu kao lek.
  2. 2. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što X je kiseonik.
  3. 3. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačeno time što R je fenil ili 5- ili 6-člani heteroaril koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma izabrana od N, O i S, poželjno, navedeni 5- ili 6- člani heteroaril je izabran iz grupe koja se sastoji od tiofenila, furanila, pirolila, imidazolila, pirazolila, oksadiazolila, oksazolila i piridinila. 4
  4. 4. Jedinjenje za upotrebu prema patentnim zahtevima 1 do 3, naznačeno time što R je aril izborno supstituisan sa grupom izabranom od: - halogena, poželjno izabranog od Br i F, - linearnog ili granatog C1-C3alkila, poželjno CH3, - OR5 i NR6R7, gde su R5, R6 i R7 nezavisno vodonik ili linearni C1-C3alkil, poželjno OH, NH2ili NHCH3, respektivno.
  5. 5. Jedinjenje za upotrebu prema patentnim zahtevima 1 do 4 naznačeno time što R je heteroaril i heteroaril je izborno supstituisan sa linearnim ili granatim C1-C6alkilom, poželjno sa CH3.
  6. 6. Jedinjenje za upotrebu prema patentnim zahtevima 1 do 5 naznačeno time što R je izabran iz grupe koja se sastoji od 3-fluorofenila, 4-fluorofenila, 2-bromofenila, 3-bromofenila, 2-metilfenila, 3-metilfenila, 4-metilfenila, 2-hidroksifenila, 3-hidroksifenila, 4-hidroksifenila, 3-aminofenila, 4-aminofenila, 3-metilaminofenila, 4-metilaminofenila, tiofen-2-ila, furan-2-ila, pirol-2-ila, 1H-imidazol-5-ila, 1-metil-imidazol-5-ila, pirazol-4-ila, 1,2,4-oksadiazol-3-ila, 1,2-oksazol-5-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila i piridin-4-ila.
  7. 7. Jedinjenje za upotrebu prema patentnim zahtevima 1 do 6 naznačeno time što R1 je - linearni ili granati C1-C6alkil, - (CH2)m-OR2 gde m je 1 i R2 je linearni C1-C3alkil, - C3-C6cikloalkil ili - N(R3)OR4, gde su R3 i R4 kao što su definisani u patentnom zahtevu 1.
  8. 8. Jedinjenje za upotrebu prema patentnim zahtevima 1 do 7 naznačeno time što R1 je - linearni ili granati C1-C6alkil, - (CH2)m-OR2 gde m je 1 i R2 je CH3, - ciklopropil, - ili - N(R3)OR4, gde su R3 i R4 nezavisno C1-C3alkil, poželjno CH3.
  9. 9. Jedinjenje za upotrebu prema patentnim zahtevima 1 do 8 naznačeno time što 4 R1 je izabran iz grupe koja se sastoji od: metil, etil, izopropil, izobutil, CH2OCH3, ciklopropil ili -N(CH3)OCH3.
  10. 10. Jedinjenje formule (I):
    naznačeno time što X je kiseonik, sumpor, NH, NOH ili NOMe; R je grupa izabrana od arila i heteroarila, izborno supstituisana sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: - vodonik, - halogen, - CF3, - linearni ili granati C1-C6alkil, - OR5 i - NR6R7, gde su R5, R6 i R7 nezavisno vodonik ili linearni ili granati C1-C6alkil; R1 je grupa izabrana od sledećih: - linearni ili granati C1-C6alkil, - (CH2)m-OR2, gde m je ceo broj između 1 i 3 i R2 je izabran od vodonika i linearnog C1-C3alkila, - C3-C6cikloalkil, i - N(R3)OR4, gde su R3 i R4 nezavisno vodonik ili linearni ili granati C1-C3alkil, i njegove farmaceutski prihvatljive soli, uz uslov da kada je R1 metil, R nije izabran od 3-piridila, 4-hlorofenila, 4-trifluorometilfenila, 3-tiofenila, 3-tiazolil-(2-metila), fenila, tiazola, 2-4-difluorofenila, 4-metoksifenila i 2-metiltiazola, dalje uz uslov da je 1-[4-hidroksi-2-(tiofen-2-il)-1,3-tiazol-5-il]etanon izostavljen.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 10, naznačeno time što R1 je različit od metila.
  12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 10, izabrano od sledećih: 4 1-[2-(3-fluorofenil)4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on (jedinjenje br. 1) natrijum 2-(3-fluorofenil)-5-propanoil-1,3-tiazol-4-olat (jedinjenje br.2) 2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-N-metoksi-N-metil-1,3-tiazol-5-karboksamid (jedinjenje br.3) 1-(2-(3-fluorofenil)-4-hidroksitiazol-5-il)etanon (jedinjenje br.4) 1-[2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il]-2-metilpropan-1-on (jedinjenje br.5) 4-hidroksi-N-metoksi-N-metil-2-(tiofen-2-il)-1,3-tiazol-5-karboksamid (jedinjenje br. 6) 1-[4-hidroksi-2-(tiofen-2-il)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on (jedinjenje br. 7) 4-hidroksi-N-metoksi-N-metil-2-(2-metilfenil)-1,3-tiazol-5-karboksamid (jedinjenje br.8) 1-[4-hidroksi-2-(2-metilfenil)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on (jedinjenje br.9) 2-(2-bromofenil)-4-hidroksi-N-metoksi-N-metil-1,3-tiazol-5-karboksamid (jedinjenje br.10) 1-[2-(2-bromofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on (jedinjenje br.11) 4-hidroksi-2-(2-hidroksifenil)-N-metoksi-N-metil-1,3-tiazol-5-karboksamid (jedinjenje br.12) 1-[2-(2-hidroksifenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on (jedinjenje br.13) 1-[2-(3-bromofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on (jedinjenje br.14) 1-[2-(furan-2-il)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on (jedinjenje br.15) 1-[4-hidroksi-2-(1H-pirol-2-il)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on (jedinjenje br.16) 1-[4-hidroksi-2-(1-metil-1H-pirol-2-il)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on (jedinjenje br.17) 1-[4-hidroksi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on (jedinjenje br.18) 1-[4-hidroksi-2-(1H-imidazol-5-il)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on (jedinjenje br.19) 1-[4-hidroksi-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on (jedinjenje br.20) 1-[4-hidroksi-2-(tiofen-2-il)-1,3-tiazol-5-il]butan-1-on (jedinjenje br.21) 1-[4-hidroksi-2-(tiofen-2-il)-1,3-tiazol-5-il]-3-metilbutan-1-on (jedinjenje br.22) 1-[4-hidroksi-2-(1,2,4-oksadiazol-3-il)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on (jedinjenje br.23) 1-[4-hidroksi-2-(1,2-oksazol-5-il)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on (jedinjenje br.24) 1-[4-hidroksi-2-(piridin-3-il)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on (jedinjenje br.25) 1-[4-hidroksi-2-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on (jedinjenje br.26) 1-[4-hidroksi-2-(piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on (jedinjenje br.27) 1-[4-hidroksi-2-(3-hidroksifenil)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on (jedinjenje br.28) 1-[4-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on (jedinjenje br.29) 1-[4-hidroksi-2-(3-metilfenil)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on (jedinjenje br.30) 1-[4-hidroksi-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on (jedinjenje br.31) 1-[2-(3-aminofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on (jedinjenje br.32) 1-[2-(4-aminofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on (jedinjenje br.33) 1-{4-hidroksi-2-[3-(metilamino)fenil]-1,3-tiazol-5-il}propan-1-on (jedinjenje br.34) 1-{4-hidroksi-2-[4-(metilamino)fenil]-1,3-tiazol-5-il}propan-1 -on (jedinjenje br.35) 1-[2-(4-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on (jedinjenje br.36) 1-[2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il]butan-1-on (jedinjenje br.37) 1-[2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il]-3-metilbutan-1-on (jedinjenje br.38) 1-[2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il]-2-metoksietanon (jedinjenje br.39) 1-[2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-1,3-tiazol-5-il]propan-1-tion (jedinjenje br.40) 2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-N-metoksi-N-metil-1,3-tiazol-5-karbotioamid (jedinjenje br.41) 2-(3-fluorofenil)-5-[(1E)-N-metoksipropanimidoil]-1,3-tiazol-4-ol (jedinjenje br.42) 2-(3-fluorofenil)-5-propanimidoil-1,3-tiazol-4-ol (jedinjenje br.43) i 2-(3-fluorofenil)-5-[(1E)-N-hidroksipropanimidoil]-1,3-tiazol-4-ol (jedinjenje br. 44).
  13. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12 izabrano od sledećih: n2-(3-fluorofenil)-5-propanoil-1,3-tiazol-4-olat (jedinjenje br.2) 2-(3-fluorofenil)-4-hidroksi-N-metoksi-N-metil-1,3-tiazol-5-karboksamid (jedinjenje br.3) 4-hidroksi-2-(2-hidroksifenil)-N-metoksi-N-metil-1,3-tiazol-5-karboksamid (jedinjenje br.12) i 1-[4-hidroksi-2-(3-hidroksifenil)-1,3-tiazol-5-il]propan-1-on (jedinjenje br.28).
  14. 14. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13, za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju bolesti izabrane iz grupe koja se sastoji od svraba, bolesti iritabilnog creva, respiratornih poremećaja indukovanih i/ili pogoršanih prehladom, ishemije, bola, uroloških poremećaja, šloga, psihijatrijskih poremećaja i neurodegeneracije.
  15. 15. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 14, naznačeno time što navedena bolest je izabrana od hroničnog bola, neuropatskog bola, postoperativnog bola, bola od kancera, osteoartritičkog bola, bola od reumatoidnog artritisa, neuralgije, fibromijalgije, neuropatija, fibromijalgije, algezije, povrede nerva, migrene, glavobolje, svraba, bolesti iritabilnog creva, sindroma bolne bešike, intersticijalnog cistitisa, prekomerne aktivnosti detruzora, urinarne inkontinencije, neurogene prekomerne aktivnosti detruzora, idiopatske prekomerne aktivnosti detruzora, benigne hiperplazije prostate, poremećaja donjeg dela urinarnog trakta i simptoma donjeg dela urinarnog trakta, anskioznosti, depresije i plućne hipertenzije indukovane i/ili pogoršane prehladom, COPD i astme.
  16. 16. Farmaceutska kompozicija koja sadrži kao aktivni sastojak najmanje jedno jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 13 u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima i/ili razblaživačima.
RS20190461A 2014-06-23 2015-06-23 Derivati 2-aril-4-hidroksi-1,3-tiazola korisni kao inhibitori trpm8 u lečenju neuralgije, bola, copd i astme RS58590B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14173502 2014-06-23
PCT/EP2015/064146 WO2015197640A1 (en) 2014-06-23 2015-06-23 2-aryl-4-hydroxy-1,3-thiazole derivatives useful as trpm8-inhibitors in treatment of neuralgia, pain, copd and asthma
EP15730801.6A EP3157918B1 (en) 2014-06-23 2015-06-23 2-aryl-4-hydroxy-1,3-thiazole derivatives useful as trpm8-inhibitors in treatment of neuralgia, pain, copd and asthma.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58590B1 true RS58590B1 (sr) 2019-05-31

Family

ID=50979632

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190461A RS58590B1 (sr) 2014-06-23 2015-06-23 Derivati 2-aril-4-hidroksi-1,3-tiazola korisni kao inhibitori trpm8 u lečenju neuralgije, bola, copd i astme

Country Status (22)

Country Link
US (2) US10196368B2 (sr)
EP (1) EP3157918B1 (sr)
JP (1) JP6557332B2 (sr)
KR (1) KR102493005B1 (sr)
CN (1) CN106660975B (sr)
AU (1) AU2015279272B2 (sr)
CY (1) CY1121624T1 (sr)
DK (1) DK3157918T3 (sr)
EA (1) EA034525B1 (sr)
ES (1) ES2724111T3 (sr)
HR (1) HRP20190819T1 (sr)
HU (1) HUE043586T2 (sr)
LT (1) LT3157918T (sr)
MA (1) MA39912B1 (sr)
ME (1) ME03399B (sr)
PL (1) PL3157918T3 (sr)
PT (1) PT3157918T (sr)
RS (1) RS58590B1 (sr)
SI (1) SI3157918T1 (sr)
SM (1) SMT201900274T1 (sr)
TR (1) TR201905319T4 (sr)
WO (1) WO2015197640A1 (sr)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3184524A1 (en) * 2015-12-21 2017-06-28 Dompé farmaceutici S.p.A. 4-hydroxy-2-phenyl-1,3-thiazol-5-yl methanone derivatives as trpm8 antagonists
EP3409277A1 (en) * 2017-05-30 2018-12-05 Dompé farmaceutici s.p.a. Il-8 inhibitors for use in the treatment and/or prevention of bacterial secondary infections
EP3782702A1 (en) * 2019-08-21 2021-02-24 AC BioScience SA Compounds and use thereof for the treatment of infectious diseases and cancer
EP3907214A1 (en) * 2020-05-04 2021-11-10 Dompe' Farmaceutici S.P.A. Co-crystal of ketoprofen, lysine and gabapentin, pharmaceutical compositions and their medical use

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2092580T3 (es) 1990-11-30 1996-12-01 Teijin Ltd Derivado de 2-ariltiazol y composicion farmaceutica que contiene el mismo.
JP2008515950A (ja) 2004-10-13 2008-05-15 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト 泌尿器系障害の処置用の冷メントール受容体−１（ｃｍｒ−１）アンタゴニストとしての４−置換ベンジルオキシ−フェニルメチルアミド誘導体
WO2007017093A1 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Bayer Healthcare Ag Substituted 2-benzyloxy-benzoic acid amide derivatives
WO2007017092A1 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Bayer Healthcare Ag Substituted 4-benzyloxy-benzoic acid amide derivatives
WO2007017094A1 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Bayer Healthcare Ag Substituted benzyloxy-phenylmethylcarbamate derivatives
WO2007080109A1 (en) 2006-01-16 2007-07-19 Bayer Healthcare Ag Substituded benzyloxy-phenylmethylurea derivatives
WO2007134107A2 (en) 2006-05-10 2007-11-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Cold menthol receptor-1 antagonists
EA201070158A1 (ru) 2007-07-18 2010-08-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Сульфонамиды в качестве trpm8 модуляторов
WO2010103381A1 (en) 2009-03-13 2010-09-16 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Spirocyclic piperidine derivatives as trpm 8 modulators
MX2011011428A (es) 2009-05-01 2011-11-29 Raqualia Pharma Inc Derivados de acido sulfamoilbenzoico como antagonistas de trpm8.
EP2606888A1 (en) 2011-12-19 2013-06-26 Dompe' S.P.A. Trpm8 antagonists
LT2793883T (lt) * 2011-12-19 2018-08-10 Dompé Farmaceutici S.P.A. Trpm8 antagonistai

Also Published As

Publication number Publication date
HUE043586T2 (hu) 2019-08-28
JP6557332B2 (ja) 2019-08-07
SMT201900274T1 (it) 2019-07-11
AU2015279272A1 (en) 2017-01-12
EP3157918A1 (en) 2017-04-26
KR102493005B1 (ko) 2023-01-30
HRP20190819T1 (hr) 2019-06-28
US11046662B2 (en) 2021-06-29
AU2015279272B2 (en) 2018-01-18
PL3157918T3 (pl) 2019-08-30
CN106660975B (zh) 2019-12-31
PT3157918T (pt) 2019-05-09
TR201905319T4 (tr) 2019-05-21
DK3157918T3 (da) 2019-05-13
MA39912B1 (fr) 2019-05-31
MA39912A (fr) 2017-04-26
SI3157918T1 (sl) 2019-05-31
EP3157918B1 (en) 2019-03-27
ME03399B (me) 2020-01-20
US10196368B2 (en) 2019-02-05
US20190106395A1 (en) 2019-04-11
CY1121624T1 (el) 2020-07-31
US20170190678A1 (en) 2017-07-06
WO2015197640A1 (en) 2015-12-30
CN106660975A (zh) 2017-05-10
EA034525B1 (ru) 2020-02-17
EA201790072A1 (ru) 2017-11-30
KR20170031664A (ko) 2017-03-21
AU2015279272A2 (en) 2017-01-19
LT3157918T (lt) 2019-05-27
JP2017520623A (ja) 2017-07-27
ES2724111T3 (es) 2019-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2012357747B2 (en) TRPM8 antagonists
JP6043298B2 (ja) Ｔｒｐｍ８受容体アンタゴニスト
US11046662B2 (en) 2-aryl-4-hydroxy-1,3-thiazole derivatives useful as TRPM8-inhibitors in treatment of neuralgia, pain, COPD and asthma
HK1235778A1 (en) 2-aryl-4-hydroxy-1,3-thiazole derivatives useful as trpm8-inhibitors in treatment of neuralgia, pain, copd and asthma
HK1235778B (en) 2-aryl-4-hydroxy-1,3-thiazole derivatives useful as trpm8-inhibitors in treatment of neuralgia, pain, copd and asthma
EP2606888A1 (en) Trpm8 antagonists
JP6908610B2 (ja) Ｔｒｐｍ８拮抗薬としての４−ヒドロキシ−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イルメタノン誘導体
HK1203810B (zh) Trpm8拮抗剂