RS58603B1 - Postupci lečenja očnih bolesti povezanih sa zapaljenjem i vaskularnom proliferacijom - Google Patents

Postupci lečenja očnih bolesti povezanih sa zapaljenjem i vaskularnom proliferacijom

Info

Publication number
RS58603B1
RS58603B1 RS20190411A RSP20190411A RS58603B1 RS 58603 B1 RS58603 B1 RS 58603B1 RS 20190411 A RS20190411 A RS 20190411A RS P20190411 A RSP20190411 A RS P20190411A RS 58603 B1 RS58603 B1 RS 58603B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
alkyl
substituted
aryl
independently selected
Prior art date
Application number
RS20190411A
Other languages
English (en)
Inventor
Darren James Kelly
David Stapleton
Original Assignee
Occurx Pty Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AU2010905197A external-priority patent/AU2010905197A0/en
Application filed by Occurx Pty Ltd filed Critical Occurx Pty Ltd
Publication of RS58603B1 publication Critical patent/RS58603B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4425—Pyridinium derivatives, e.g. pralidoxime, pyridostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/04—Amoebicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Kombinaciji! aktivatora receptora aktiviranih peroksizom proliferatora (PPAR)
i iuliibitoi a apsropcije sterola i lečenje vaskularnih indikacija
Unakrsna referenca sličnih prijava
Ovaj pronalazak traži prioritet u odnosu na U. S. Provizionu Patentnu Prijavu Ser. Br 60/264,369 podnetu 26 januara , 2001 i U. S. Provizionu Patentnu Prijavu Ser. Br. 60/323,839 podnetu 21 septembra , 2001, koje su u ovom tekstu navedene kao reference.
Oblast pronalaska
Ovaj pronalazak se odnosi na preparate i terapeutske kombinacije koje sadrže aktivatore receptora aktiviranih peroksizom proliferatora (PPAR) i određenih inhibitora apsorpcije sterola za lečenje vaskularnih i lipidemskih stanja kao što su ona stanja povezana sa arteriosklerozom, hiperholesterolemijom i drugih vaskularnih stanja kod sisara.
Stanje tehnike
Ateroskierotična koronarna srčana obolenja (CHD)predstavljaju glavni uzrok smrti i vaskularnog morbiditeta u zapadnom svetu. Faktori rizika za ateroskierotična koronarna srčana obolenja uključuju hipertenziju, diabetis melitus, porodičnu istoriju, muški rod , pušenje cigareta i serumski holesterol. Nivo ukupnog holesterola viši od 225-250 mg/dl je povezan sa značajnim povećanjem rizika od CHD. I-Tolestertl estri su glavne komponente aterosklerotičnih ozleda i glavni oblik skladištenja holesterola u ćelijama aterskih zidova. Stvaranje estra holesterila je takođe faza u crevnoj apsorpciji dijetetskog holesterola. Stoga inhibicija stvaranja holesteril estara i redukcija serumskog holesterola može da spreči progresiju stvaranja aterosklerotičnih ozleda, smanji akumulaciju holesteril estara u ateriskim zidovima, i blokira crevnu apsorpciju dijetetskog holesterola.
Regulacija homeostaze holesterola u ćelom telu sisara i životinja uključuje regulaciju dijetetskog holesterola i modulaciju biosinteze holesterola, biosintezu žučne kiseline i katabolizam lipoproteina plazme koji sadrže holesterol. Jetra je glavni organ odgovoran za biosintezu holesterola i katabolizam, i iz tih razloga primarni odlučujući faktor nivoa holesterola u plazmi. Jetra je mesto sinteze i sekrecije lipoproteina vrlo male gustine (VLDL) koji se zatim metabolizuju u lipoproteine male gustine (LDL) u cirkulaciji LDL su odlučujući lipoproteini koji nose holesterol u plazmi i povećanje njihove koncetracije je povezano sa povećanjem ateroskleroze. Kad se crevna apsorpcija holesterola smanji, na bilo koji način, manje holesterola se izručuje do jetre. Posledica ove akcije je smanjena produkcija lipoproteina(VLDL) u jetri i povećanje u detoksikaciji jetre od holesterola plazme, većinom kao LDL. Stoga, čisti efekat inhibicije crevne apsorpcije holesterola je smanjenje nivoa holestrola u plazmi.
Derivati tibrične kiseline, ( fibrati), kao što su fenolfibrati, gemfibrozil i klofibrat, korišćeni su da smanje trigliceride, umereno snize nivo LDL -a i povećaju nivo
ITDL
Derivati fibrične kiseline su takodje poznati kao alfa aktivatori receptora aktiviranih peroksizom proliferatora.
U.S Patenti Br. 5,767,1 15; 5,624,920, 5,668,990; 5,656,624 i 5,688,787, opisuju hidroksi-siipsfifuisana azetidinon jedinjenja i supstitusana (3 -laktam jedinjenja korisna za smanjenje holesterola i/ili inhibiciju stvaranja ozleda koje sadrže holesterol u zidovima arterija kod sisara. U.S patenti br 5,846,966 i 5,661,145, opisuju hidroksi-supstituisana azetidinon jedinjenja, odnosno supstituisana p-laktam jedinjenja u kombinaciji sa inhibitorom KMG CoA reduktaze za prevenciju ili lečenje ateroskleroze i za smanjenje nivoa holesterola u plazmi.
PCT prijava patenta br. WO 00/38725 opisuje kardiovaskularnu terapeutsku kombinaciju koja sadrži inhibitor transporta ileične žučne kiseline ili inhibitor holesteril estar transportnog proteina u kombinaciji sa derivatima fibrične kiseline, derivatima nikotinske kiseline, inhibitor mikrozomalnog triglicerid transfemog proteina, antagoniste apsorpcije holesterola, fitosterola, stanola, antihipertenzivne agense i sekvcstrante žučne kiseline.
U. S patent No. 5,698,527 opisuje derivate ergostanona supstituisane disaharidnua kao mhibitore apsorpcije holesterola, korišćene same ili u kombinaciji sa nekim drugim agensima za smanjenje holesterola, koji su korisni u lečenju heperholesterolemije i srodnih obolenja.
Uprkos skorašnjim poboljšanjima u lečenju vaskularnih obolenja ostaje
potreba za poboljšanjem preparata i postupaka za lečenje hiperlipidemije, ateroskleroze i drugih vaskularnih stanja.
Opis pronalaska
U jednom pristupu ovaj pronalazak daje preparat koji se sastoji od: ajnajmanje jednog aktivatora receptora aktiviranog peroksizom proliferatora, i b) najman je jednog inhibitora apsorpcije sterola predstavljenog Formulom (I):
ili njegovih izomera ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata jedinjenja Formule (I) ili njihovih izomera, prolekova jedinjenja Formule (1) ili njihovih izomera, soli ili solvata, gde je u Formuli (1)
Ar' i Ar su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od aril i R<4>supstituisanih arila;
Ar je aril ili R: supstituisani aril,
X, Y i Z su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji -od -CH2-,-CH(niži alkil)--C( di-niži alkil)-;
R i R" su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -OR<6>, -0(CO)R<6>, - 0(RCO)OR<9>i -0(CO)NR<6>R<7>;
R<1>i R<J>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila ili arila;
q je 0 ili 1;
r je 0 ili 1;
m, n i p su nezavisno izabrani od 0, 1, 2, 3 ili 4; pod trgovačkim nazivom uslovom daje bar jedan od q i r jednak 1, i zbir m, n, p, q i r je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; i pod trgovačkim nazivom uslovom daje p 0 ili 1, zbir m,q i nje 1, 2, 3, 4 ili 5,
R<4>je 1-5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od nižih alkila, - OR°, -0(CO)R<r>', -0(CO)OR<9>, -0(CH2)i-5OR<6>, -O(CO) NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, -NR<6>(CO)R<7>, -NR<6>(CO)OR<9>, -NR<6>(CO)NR<7>R<8>, - NR<6>S02R<9>, -COOR<6>, CONR<6>R<7>, - S02NR<6>R<7>, S(0)„-2R<9>, - 0(CH2)i-ioCOOR<6>, - 0(CH2)Mo CONR6R7, -(niži alkilen) COOR<6>, - CH=CH-COOR<6>, -CF3, -CN, -N02i halogen.;
R""<1>je 1 -5 supstutuenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od - OR<6>,
-O(CO) R6, -0(CO)OR<9>, - 0(CH2)io OR<6>, -O(CO) NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>,
- NR<6>(COi R\ -NR6 (CO)OR<9>, - NR<6>(CO)NR<7>R<8>, - NR6 S02R<9>, -COOR<6>, -CONR<6>R<7>, -COR<6>, -S02NR<6>R<7>, S(O)0-2R<9>, - 0(CH2)Mo -COOR6,
-0(CH2)l.lnCONR6R7, -(niži alkilen)COOR<6>i -CH=CH-COOR<6>,
R<6>, R' i R<s>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila, arila i nižeg alkila supstituisnog arilom; i
R9 je niži alkil, aril, ili arilom supstituisani niži alkil.
U drugom pristupu dat je preparat koji se sastoji od: a) najmanje jednog derivata fibrične kiseline; i b) jedinjenja predstavljenog formulom (II):
ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata, prolekova jedinjenja formule (II) ili njihovih soli ili solvata.
U narednom pristupu . ovaj pronalazak se odnosi na preparat koji se sastoji od: a) najmanje jednog aktivatora receptora aktiviranog peroksizom proliferatora; i b) najmanje jednog inhibitora apsorpcije sterola predstavljenog Formulom (III):
ili njegovih izomera ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata jedinjenja Formule (III) ili njihovih izomera, prolekova jedinjenja Formule (III) ili njihovih izomera, soli ili solvata, gcleje u Formuli (III)
Ar<1>je R'-supstituisani aril; Ar2 je R<4>-supstituisani aril; Ar<3>je R<3>supstituisani aril, Y i Z su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od: - CH2-, -CH(niži alkil)- i - C(di-niži alkil)-.
A je izabran od -O-, -S-, -S(O)- ili S(0)2-;
R' je izabran iz grupe koja se sastoji od - OR<6>, -O(CO) R<6>, -0(CO)OR<9>ili - O(CO) NR<6>R<7>;
R2 je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila i arila; ili R<1>i R<2>zajedno su =0;
q je 1, 2 ili 3;
pje 0, 1, 2, 3ih 4;
R^ je I -3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od - OR6, - 0(CO)R<6>, -0(CO)OR<9>, -0(CH2)i-5OR<9>, -O(CO) NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, -NR<6>(CO) R<7>, -NR<6>(CO)OR<9>, -NR6 (CO) NR<7>R<X>, -NR<6>S02-niži alkil, -NR<6>S02-aril, CONR<6>R<7>, -COR6, - S02NR<6>R<7>,S(0)„.2-aril, -O(CH2)M0-COOR<6>, -O(CH2)i-i0CO NR<6>R<7>, o-halogeno, m-halogeno, o-mži alkil, m-niži alkil, -(niži alkilen)-COOR<6>i -CH=CH-COOR<6>;
R 'i R4 su nezavisno 1-3 sustituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od R\ vodonika, p-nižeg alkila, arila, -N03, -CF3i p-halogeno;
R<6>, R<7>i R<x>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, niži alkil, aril i arilom sustituisani niži alkil; i
R9 je niži alkil, aril ili aril- supstituisani niži alkil;
Prema sledećem pristupu ovaj pronalazak se odnosi na preparat koji se sastoji od:
a) najmanje jednog aktivatora receptora aktiviranog peroksizom proliferatora; i b) najmanje jednog inhibitora apsorpcije sterola predstavljenog Formulom (IV):
ili njegovih izomera ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata jedinjenja Formule (IV)
ili njihovih izomera, prolekova jedinjenja Formule (IV) ili njihovih izomera, soli ili solvata, gde je u Formuli (IV)
A je izabran iz grupe koja se sastoji od R<2>-supstituisanih heterocikloalkila, R<2>- supstituisanih heteroarila, R<2>supstituisanih benzokondenzovanih heterocikloalkila, i R<2>- supstituisanih benzokondenzovanih heteroarila;
Ar<1>je aril ili R'-supstutuisani aril;
Ar je aril ili R4 supstituisani aril;
Q je veza ili, sa uglenikom u položaju 3 prstena azetidonina, gradi spiro grupu
R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od:
-(CH2)q-. gde je q 2-6, a kad Q gradi spiro prstan, q može takodje biti 0 ili 1; -( CH2)e-G-( CH2)r-, gde je G -0-,-C(0)-, fenilen, -NR<8->ili-S(O)0.2jE je 0-5 i r je 0-5, ako je zbir e i r 1 -6.
-(C?-Cr,)alkililene)-; i
-( CH2)f-V-( CH2)g-, gde je V, C3-C6cikloalkilen, f je 1-5 i gje 0-5, ako je zbir f i g 1-6. R"^ je izabran od : R6 i R' su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od- CH2-, -CH(Qi-C6alkil)-, -CH=CH- i -C(Ci-Cfialkil)=CH-; ili R<5>zajedno sa susednimR<6>, ili R<5>zajedno sa susednim R<7>, grade -CH=CH-ili -CH=CH(Cj-C6arkil)- grupu;
a i b su nezavisno 0, 1, 2 ili 3, uz uslov da nijedan od njih nije 0, uz uslov da kad je R6 -CM=CTI- ili -C(Cj-C6alkil)=CH- a je jednako 1, uz uslov da kad je a jednako 2 ili 3, Rr' mogu da budu isti ili različiti; i uz uslov da kad je b jednako 2 ili 3, R7 mogu da budu isti ili različiti;
i kad je Q veza, R<1>može takodje biti izabran od:
ude M je -0-,-S-, -S(0)- ili -S(0)2-; X, Y i z su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od - CH2-, -CH(Ci-C6)alkil)- i -C(di(C,-C6)alkil;RI<H>1R<12>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -OR<14>, -0(CO)R<14>, -0(CO)OR16 i -0(CO)NR<14>R<15>;
Rn i R<11>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, (Ci-Cr,)alkila i arila; ili Rl(l i R11 zajednu jesu =0, ili R<lz>i R<13>zajedno jesu =0;
d je I, 2 ili 3;
h je, 0, ili 1: s je 0 ili 1: t je 0 ili 1, m, n, i p su nezavino 0-4; uz uslov daje bar jedan od s i t jednako 1, i zbir m, n, p, s i t je 1 -6; uz uslov da kad je p jednako 0 i p jednako 1, zbir m,
s i nje jednako 1-5, i kad je p jednako 0 i s jednako 1, zbir m,t i nje 1-5.
v je 0 ili I;
j i k su nezavisno 1-5, uz uslov daje zbir j, k i v iznosi 1-5.;
\ V je 1-3 supstituenata na ugljenikovom atomu prstena izabran iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci-Cio)alkil, (C2-Cio)alkenil, (C2-C10) alkilnil, (C3-C6) cikloalkil, (C3-Cf,)cikloalkenil, R1 '-supstituisani aril, R17-supstituisani benzil, R17-supstituisani benziloksr R<1>'-supstituisani ariloksi, halogeno,-NR14 R15, NR<14>R<15>(C,-C6alkilen)-, NR14 R,<5>C(0)( C,-C6)alkilen)-, -NHC(0)R<16>, OH, C,-C6alkoksi,
-OC(0)R<16>, COR<14>, hidroksi(C,-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, N02, - S02NR<14>R<l5>i -( Ci-Cf;alkilen)COOR<14>; kad je R<2>supstituent na heterocikličnom prestenu, R<2>je
kao što je detinisano, ili je =0 ili
;1kad je R<2>supstituent na azotu u prstenu koji se može supstituisati, to je vodonik, (Ci-Cgjalkil, aril, (Ci-Cejalkoksi, ariloksi, (C,-Cf,)alkilkarbonil, arilkarbonil, hidroksi, -( CH2)i-6 CONR<18>R<18>,
gde .1 je -O-, -NH-, -NR<18->ili - CH2-,
R<3>i R<4>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od 1-3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži (Cj-C6)alkil, -OR<14>, -0(CO)R<14>, -0(C0)0R<1C>, -0(CH2)1-50R14, -0(CO)NR<14>R15, -NR<14>R<15>, -NR<14>(CO)R<15>, -NR<14>(CO)OR<16>, -NR<14>(CO)NR<15>R'<9>, -NR<14>S02R<16>, -COOR<14>, -CONR<14>R<15>, -COR<14>, - SO; NR14R15, S(O)0-2 R16, -O(CH2)l-10-COOR<14>,
-O(CH2)l-10COT\<!>R<14>R<15>, -( Ci-C6alkilen)-COOR<14>, -CH=CH-COOR<14>,
- CF3, -CN, -N02i halogen;
Rx je vodonik, (d-C^alkil, ai-il(Ci-C6)a]kil, -C(0)R<14>ili -COOR<14>;
R9 i R<17>su nezavisno 1-3 grupe nezavisno izabrane iz grupe koja sadži vodonik, (Ci-Cfi)alkil, (C,-Cr,)alkoksi, -COOH, N02, NR<14>R15,OH i halogeno;
R<14>i R<1>^ su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, (Cj-Cejalkil, aril, i aril supstituisani (CVCr,)alkil;
RK je (Ci-Cfi)alkil, aril ili R<!7->supstituisani aril;
R1N je vodonik ili (Ci-C6)alkil, i
R19 je vodonik, hidroksi ili (Ci-Cejalkoksi;
U narednom pristupu ovaj pronalazak se odnosi na preparat koji se sastoji od: a) najmanje jednog aktivatora receptora aktiviranog peroksizom proliferatora; i b) najmanje jednog inhibitora apsorpcije sterola predstavljenog Formulom (V):
ili njegovih izomera ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata jedinjenja Formule (V) ili njihovih izomera, prolekova jedinjenja Formule (V) ili njihovih izomera, soli ili solvata, gde je u Formuli (V)
Ar' je aril, R<10->supstituisani aril ili heteroaril;
Ar" je aril ili R4 -supstituisani aril;
Af<1>je aril ili R^-supstituisani aril;
X i Y su nezavisno izabrani iz grupe koja sarži - CH2-, -CH(niži alkil)- i
-C(di-niži alkil)-,
R je - OR<6>, -O(CO) R<6>, -O(CO) R<9>ili -O(CO) NR<6>R<7>, R<1>je vodonik, nozi alkil ili aril, ili R i R<1>zajedno su =0;
qje 0 ili 1.
r je 0,1 ili 2;
m i n su nezavisno 0,1,2,3,4,ili 5; uz uslov daje zbir m, n i q jednak 1, 2, 3, 4 ili 5;
R4 je 1 -5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sadrži niži alkil,
- OR<6>, -0(CO)OR<9>, - 0(CH2)i-5 OR<6>, -0(CO)NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, -NR<6>(CO) R<7>,
-NR<6>(CO) R°, -NR<6>(CO)NR<7>R<8>, -NR S02R<9>, -COOR<6>, -CONR<6>R<7>, -COR<6>,
- S02NR<6>R<7>. S(0)„.2R<9>, 0(CH2)i-io-COOR<i, -0(CH2)i-ioCONR<6>R<7>, -(niži alkilen)COOR'1-CH=CH-COOR<6>;
R\je 1-5 supstutuenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži - OR<6>,
-O(CO) R<6>, -O(CO) OR<9>, - 0(CH2)i_sOR<6>, -O(CO) NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>,
-NR<6>(CO) R<7.>-NR<6>(CO) OR<9>, -NR<6>(CO) NR<7>R<8>, -NR<6>S02 R<9>, -COOR<6>, -CONR<6>R<7>, -COR<6>, -S02NR<6>R<7>, -S(O)0-2R<9>, -O(CH2)l-10-COOR<6>, -0(CH2),. ioCONR<6>R<7>,- CF3, CN, N02, halogen, -(niži alkilen)COOR<6>i -CH=CII-C00R<6>;
R . R'1R' su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, niži alkil, aril i aril-supstituisaniniži alkil;
R<9>je niži alkil, aril ili aril-supstituisani niži alkil; i
R10 je 1-5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži niži alkil,
- OR<6>, -O(CO) R<6>, -O(CO) OR<9>, - 0(CH2)i.5OR<6>, -O(CO) NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, -NR<6>(CO) R<7>. -NR<6>(CO) OR<9>, -NR<6>(CO) NR<7>R<8>, -NR<6>S02R<9>, -COOR<6>, -CONR<6>R<7>, -COR<6>, - S02NR<6>R<7>, -S(0)().2R<9>, -O(CH2)M0-COOR6, 0(CH2)i.,o CONR<6>R<7>, - CF3, -CN, - N02i halogen,
U slcdcćem asepktu ovaj pronalazak se odnosi na preparat koji se sastoji od: a) najmanje jednog aktivatora receptora aktiviranog peroksizom proliferatora, i b) najmanje jednog inhibitora apsorpcije sterola predstavljenog Formulom (VI):
ili njegovih izomera ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata jedinjenja Formule (VI) ili njihovih izomera, prolekova jedinjenja Formule (VI) ili njihovih izomera, soli ili solvata, gde je u Formuli (VI)
R<1><->i<,-,->. R2i R.iSLi nezavisno itabrani iz grupe koja sadrži - CH2, -CH(niži alkil)-, -C(di-niži alkil)- , -CH=CH- i -C(niži alkil)=CH; ili Rizajedno sa susednom R2ili Rtzajedno sa susednom R3grupom obrazuju -CH=CH- ili -CH=C (niži alkil)- grupu; u i v su nezavisno 0, 1, 2 ili 3, pod uslovom da oba nisu nula; i pod uslovom da kada je R2. -CH=CH- ili -CH=C (niži alkil), tada je v, 1; pod uslovom da kada je R,, -CH=CH-ili CH=C (niži alkil), u je 1; pod uslovom da kada je v, 2 ili 3, R2grupe mogu biti iste ili različite; i pod uslovom da kada je u, 2 ili 3, R3grupe mogu biti iste ili različite; R4 je odabran iz grupe koju čine B-(CH2)mC(0)-, gde je m, 0, 1,2,3,4 ili 5, B-(CH2)-q~gde je q, 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; B-(CH2)e -Z-(CH2)r-, gde je Z, -0-. -C(O)-, fenilen, -N(RX)- ili -S(O)0-2-, e je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 i r je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5, pod uslovom da zbir e i r iznosi 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; B-(C2-Cćalkenilen)-; B-(C2-Cćalkadienilen)-; B-(CH2)t-Z-(C2 -Cfialkenilen)-, gde je Z kao što je prethodno defmisano i gde je t, 0, 1, 2, 3, 4 ili 5 i q je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5, pod uslovom da zbir f i g iznosi 1, 2, 3. 4, 5 ili 6; B-(CH2)t- V-(C2-CV, alkenilen)- ili B-(C2-C6alkenilen)- V-(CH2)t-, gde su V i t, kao što je prethodno defmisano, pod uslovom da zbir t i broja ugljenikovih atoma u alkilenskom lancu iznosi 2, 3. 4, 5 ili 6, B-(CH2)a Z-(CH2)b- V-(CH2)d-, gde su Z i v, kao stoje ranije defmisano i a. b i d su nezavisno 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6, pod trgovačkim nazivom uslovom da zbir a, b i d iznosi 0, 1,2, 3, 4, 5 ili 6; ili T-(CH2)s-, gde j T, cikloalkil od 3-6 ugljenikova atoma1s je 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6, ili R11 R4zajedno grade grupu B- CH= C-; B je izabran od indanil, indenil, naftil, tetrahidronaftil, heteroaril ili W-supstituisani heteroaril, gre je heteroaril azabran iz grupe koja sadrži pirolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, imidazolil, tiazolil, pirazolil, tienil, oksazolil i furanil, i za heterorile koji sadrže azot, njihove N-okside, ili
VV je 1-3 supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži niže alkile, hidroksi niže alkile, niže alkoksi, alkoksialkil, alkoksialkoksi, alkoksikarbonilakoksi, (niži alkoksiimino)-niži alkil , niži alkandioil, niži alkil niži alkandioil, aliloksi, - CF3, -OCF3, benzil. R7-benzil, benziloksi, R.7-benziloksi, fenoksi, R7-fenoksi, dioksoalanil, NO2, - N(RX)( Ry), N(Rs)R(9)-niži alkilen, NR(g)R(9)-niži alkilenoksi-, OH, halogeno, -CN, -N3, -NHC(0)OR,„, -NHC(O)R,0, Ri,02SNH-, (Rn02S)2N-, -S(0)2NH2, -S(O)0-2Rx, tevciajrni-butildimetil-siloksimetil. -C(0)Ri2, -COOR19,
-CON(Rs)R(y). -CH=CHC(0)RI2, -niži alkilen-C(0)R,2, R,0C(O)(niži alkilenoksi)-,
N(Rx)R(c;)C(0)(niži alkilenoksi)- i
za supstituciju na ugljenikovim atomima u prstenu i supstituente na sustiruisanim azotovim atomima u heteroril prstenu, ako su prisutni, izabrani su iz grupe koja sadrži niži alkil, niži alkoksi, -C(0)ORio, - C(0)Rio, OH,- N(Rx)( R9)-niži alkilenoksi-, -S(0)2N H2 i 2-(trimetilsilil)-etoksimetil; R7je I -3 grupe nezavisno izabrane iz grupe koja sadržiniži alkil, niži alkoksi, - COOH, N02, -N(R*)( R9), OH, i halogeno; Rs i R9su nezavisno izabrani od vodonika i nižeg alkila; Rioje izabran od nižeg alkila, fenila, R<7->fenila, benzila ili R' benzila; R11je izabran od OH, nižeg alkila, fenila, benzila, R<7->fenila, ili R'-benzila; Ri2 je izabran između H, OH, alkoksi, fenoksi, benziloksi, ;-N(RX)( R9), nižeg alkila, fenila ili R7-fenila, ;R13je izabran od -O-, - CH2-, -NH-, -N (niži alkil)- ili -NC(0)R,9, ;Rj5, R\ o i R17su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik i grupe definisani za \V: ili R15je vodonik i Rie i R17, zajedno sa susednim ugljenikovim atomom za koji su vezani, grade dioksoanil prsten; ;Rio je vodonik, niži alkil, fenil ili fenil niži alkil; i ;R2()i R21su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži fenil, W-supstituisani ;fenil, naftil, VV-supstituisani naftil, andanil, indenil, tetrahidronaftil, benzodioksolil, heteroaril, VV-sustituisani heteroaril, benzokondenzovani heterorail, W-supstituisani benzokondenzovani heteroaril i ciklopropil, gde je heteroaril gore definisan; ;U sledećem pristupu ovaj pronalazak se odnosi na preparat koji se sastoji od: a) najmanje jednog aktivatora receptora aktiviranog peroksizom proliferatora; i b) najmanje jednog inhibitora apsorpcije sterola predstavljenog formulom (VII): ;ili njegovih izomera ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata jedinjenja Formule (VII) ili njihovih izomera, prolekova jedinjenja Formule (VII) ili njihovih izomera, soli ili solvata, gde je u Formuli (VII) ;A je -CH=CH-, C=C- ili -( CH2)p- gde je p jednako 0, 1 ili 2; ;B je ; ;E je Cio do C20alkil ili -C(0)-C(odo Ci9)-alkil, gde je alkil prav ili razgranat, zasićen ili sadrži jednu ili više duplih veza; ;R je voodonik, C1-C15alkil, pravi ili razgranat, zasićen ilil sadrži jednu ili više duplih veza, ili B-( CH2)r-, gde je r jednako 0, 1,2, ili 3; ;Ri, R2, i R3su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, niži alkil, ;Niži alkoksi, karboksi, N02, NH2, OH, halogeno, niži alkilamino, di-niži alkilamino , - NHC(0)OR5, R602SNH- i -S(0)2NH2; ;R<4>je ; ;gde je n jednako0, 1,2 ili 3; ;R5 je niži alkil, i ;R(; je OH, niži alkil, fenil, benzil,ili supstituisani fenil gde su supstitunti 1 -3 grupe nezavisno izabrane iz grupe koja sadrži niži alkil, niži alkoksi, karboksi, N02, NH2, OH, halogeno, niži alkilamino i di-niži alkilamino; ;U narednom pristupu ovaj pronalazak se odnosi na preparat koji se sastoji od: a) najmanje jednog aktivatora receptora aktiviranog peroksizom proliferatora; i b) najmanje jednog inhibitora apsorpcije sterola predstavljenog Formulom (VIII): ;ili njegovih izomera ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata jedinjenja Formule (VIII) ili njihovih izomera. prolekova jedinjenja Formule (VIII) ili njihovih izomera, soli ili solvata, gde je u Formuli (VIII) ;R<20>je H ili OG1; ;G i G<1>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži: ; uz uslov da kad je R<26>H ili OH, G nije H; R, R'<1>i Rb su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, -OH, halogeno, -NH2, azido, (Ci-Cr,)alkoksi(C\-C6)-alkoksi ili -W-R<30>; W je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži -NH-C(O)-, -O-, C(O)-, -NH-C(0)-N(R<31>)-,1-0-C(S)-N(R<31>)-; ;R"i R su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (Ci-C6)alkil, aril i aril(Ci-C6)alkil; ;R<3>, R<4>,R",R',R<3a>i R<4a>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (C,-Cfi)alkil, anl(C,-C6)alkil, -C(0)( d-C6)alkil1-C(0)aril ;R~ 50j■ e izabran iz gajpe koja sadrži R 32 -supstituisani T, R 32-supstituisani-T-( Ci-C6)alkil, R!2-supstituisani-(C?-C4)alkenil, R<32->supstituisani -( Cj-C6)alkil, R<32->supstituisani-(C3-C7)cikloalkil i R<32->supstituisani-( C3-C7)cikloalkil(Cj-C6)alkil; ;R<31>je izabran iz grupe koja se sastoji od H i (Ci-CVjalkila; ;T je izabran iz grupe koja sadrži fenil, furil, tienil, pirolil, oksazolil, isoksazolil, tiezolil, isotiazolil, benzotiazolil, tiadiazolil, pirazolil, imidazolil i piridil, ;R >2 je nezavisno izabran od 1-3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halogeno, (O-Cijalkil. -OH, fenoksi, - CF3, N02, (Ci-C4)alkoksi, metilendioksi, okso, (Ci-C4)alkilsulfaml, (Ci-C4)alkilsulfinil, (Ci-C4)alkilsulfonil, ;-NH(CH3)2, -C(0)-NH(Cj-C4)alkil, -C(0)-N((Ci-C4)alkil)2, -C(0)-( C,-C4)alkoksi i prolidinkarbonil, ili R32 je kovalentna veza i R<31>, azot za koji je on vezan i R<32>grade pirolidinil, piperidinil, N-metil-piperazinil, indolinil ili morfolinil grupu ili (Ci-C4)alkoksikarbonil-supstituisani pirolidinil, piperidinil, N-metilpiperazinil, indolinil ili morfolinil grupu: Ar' je aril ili R<10->supstituisani aril; Ar je aril ili R1 '-supstituisani aril; Q je veza ili, sa ugljenikovim atomom u položaju 3 azetidinona, gradi spiro grupu R je izabran iz grupe koja sadrži -( CH2)q-, gde je q jednako 2-6, uz uslov da kada Q gradi spiro prsten, q može takodje biti o ili 1; -( CH2)e-E-( CH2)r-gde je E -O-, -C(O)-, femlen, -NR<22>- ili -S(O)0-2-, e je 0-5 i r je 0-5, uz uslov da zbir e i iznosi 1-6; ;-(C2-CV,)alkenilen-; i ;-( CH2)f-V-( CH?)g-, gde je V C3-C6cikloalkilen, f iznosi 1-5 i gje 0-5, uz uslov da zbir f i g 1-6, ;,,12 ■ ;R je ; ;R<13>i R<14>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži -CH2-, -CH(Ci-C6alkil)-, - C(di(C,-Cr))alkil), -CH=CH-1-C(C,-Ccalkil)=CH-; ili R<12>zajedno sa susednim R<13>, ili R<12>zajedno sa susednim R<14>, grade -CH=CH-ili -CH=C(Ci-C6alkil)- grupu, a i b su nezavisno 0, 1, 2 ili 3, uz uslov da nijedan od njih nije 0; ;uz uslov da kad je R<13>-CH=CH- ili -C(C,-C6alkil)=CH-, a je jednako 1, uz uslov da kad je R<13>-CH=CH- ili -C(Ci-C6alkil)=CH-, bje jednako 1, uz uslov da kad je a jednako 2 ili 3, R<13>mogu da budu isti ili različiti; i uz uslov da kad je b jednako 2 ili 3, R<14>mogu da budu isti ili različiti; ;i kad je Q veza, R<1>može biti takođe: ; ;M je -0-. -S-, -S(O)- ili -S(0)2-; ;X, Y i Z su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži -CH2-, -CH(Ci-C6)alkil- i ;-C(di(C,-Cr,)alkil, ;R'" i R " su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od 1 -3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od (G-C6)alkil, OR<19>, -0(CO)R<19>, - 0(CO)R<21>, -0(CH2)i-5OR<19>, 0(CO)NR<19>R<20>, NR<19>R<20>, NR19(CO)R<20>, NR19 (CO)OR21, NR,<9>(CO)NR<2>"R<25>, NR<I9>S02R<2>', -COOR<19>, -CONR,<9>R<20>,-COR<19>, -S02NR,<9>R<20>, S(O)0.2R<21>, -0(CH2)l-1(rCOOR<19>, -O(C<H>2)M0-CONR19R<20>, -( C,-C6alkilen)-COOR<19>, - CF1=CH-C00R<19>, -CF3, -CN, N02i halogen; ;R<1>" i R'' su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -OR<19>, -0(CO)R19, - 0(CO)R<21>1-O(CO) NR19R20; ;RK,iR,x su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, (Ci-Cg)alkil i aril; ili R<1>^ i Ru' zajedno su =0 ili R17 i R18 su zajedno =0; ;d je 1,2 ili 3; ;h je 0, 1, 2. 3 ili 4; ;s je 0 ili 1; t je 0 ili 1; m, n i p su nezavisno 0-4; ;pod uslovom da je barem jedan od s i t, 1, a zbir m, n, p, s i t iznosi 1-6; ;pod uslovom da kada je p, 0 i t je 1, zbir m, s, i n iznosi 1-5, i pod uslovom da kada je p, 01s je I, zbir m, t i n je 1 -5; ;v je 0 ili 1; ;j i k su nezavisno 1-5, pod uslovom daje zbir j, k i v inosi 1-5; ;] kada je Q, veza i R<1>je ; ;Ar<1>može biti i piridil, ;izoksazolil, furanil, pirolil, tienil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, pirazinil, pirimidinil ili priridazinil, ;R<19>i R<i0>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (Ci-Cejalkil, aril i aril supstituisani (Cj-Cc)alkil; ;R<21>je (Ci-C-c)alkil, aril ili R<24->supstituisani aril; ;R<22>je I I, (Ci-C6)alkil, arili(Ci-C6)alkil, -C(0)R<19>ili -COOR19; ;R~ i R" su nezavisno 1-3 grupe nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (Q-Ccjalkil, (Ci-Cc)alkoksi, -COOH, N02, -NR<19>R<20>, -OH i halogen i ;R<2>' je H, -OH, ili (C,-Cc)alkoksi, ;U siedećem pristupu ovaj pronalazak se odnosi na preparat koji se sastoji od: a) najmanje jednog aktivatora receptora aktiviranog peroksizom proliferatora; i b) najmanje jednog inhibitora apsorpcije sterola predstavljenog Formulom (IX): ;ili njegovih izomera ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata jedinjenja Formule (IX) ili njihovih izomera, prolekova jedinjenja Formule (IX) ili njihovih izomera, soli ili solvata, gde je u Formuli (IX) ;R<26>je izabran iz grupe koja sadrži: ;a) OH; b) OCH3; ;c) flor i ;d) hlor; ;R' je izabran iz grupe koja se sastoji od ; ;,-SO;jH; prirodnih i neprirodnih amino kiselina; ;R, R" i Rb su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, -OH, halogen, -NH2, azido, (C,-Cr,)alkoksi(Ci-C6)-alkoksi i -W- R<30>; ;VV je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -O-C(O)-TnJ(r3I)_ , -NH-C(0)-N(R3<1>) i -0-C(S)-N(R<31>)-; ;R"i R° su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (Cj-Cejalkil, aril i aril(Ci-Cfijalkil: R", R . R , R , R3a i R a su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (C,-C6)alkil, ari1(C,-C6)alkil, -C(0)( Ci-C6)alkil i -C(0)anl; ;R" je nezavisno izabran izgrupe koja se sastoji od R""-supstituisanog T, R ~-supstituisanog-T-( Ci-Cejalkila, R<32->supstituisanog-(C2-C4)alkenila, R<32->supstituisanog-( Ci-Cc)alkila, R^<2->supstituisanog-( C3-C7)cikloalkila i R<32->supstituisanog-( Cj-C7)cikloalkila(Ci-Cr,)alkila; ;R<31>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od H i (Cj-C4)alkila; ;T je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži fenil, furil, tienil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, benzotiazolil, tiadiazolil, pirazolil, imidazolil i piridil; ;R<3>"je nezavisno izabran od 1-3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži H,halogen, (Ci-C4)alkil, -OH, fenoksi, - CF3, - N02, (Ci-C4)alkoksi, metilendioksi, okso, (C,-C4)alkilsulfanil (C,-C4)alkilsulfinil, (Ci-C4)alkilsulfonil, N(CH3)2, -C(O)-Nl l(C,-C4)alkil, -C(0)-N((C,-C4)alkil)2, -C(0)-(Ci-C4)alkil, -C(0)-( C,-C4)alkoksi i pirolidinilkarbonil, ili R<32>je kovalentna veza i R<31>, azot za koji je vezan i R<32>grade pirolidinil. piperidinil, N-metil-piperazinil, indolinil, ili morfolinil grupu, ili (Cj-C4)alkoksikarbonil-supstituisani pirolidinil, piperidinil, N-metilpiperazinil, indolinil ili morfolinil grupu; ;Ar' je aril, R<10->supstituisani aril, piridil, izoksazolil furanil, pirolil, tienil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, pirazinil, pirimidinil ili piradizinil, ;Ar2 je aril ili R11-supstituisani aril; ;Q je -( CTb)q-, gde je q , 2-6, ili sa ugljenikovilm atomom u položaju 3 prstena ;azetidinona. gradi spiro grupu 1 ; R12 j'e R11 i R<14>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži - CH2-, -CH(Ci-C6alkil)-,-C(di(Ci-C6)alkil, -CH=CH- i -C(C,-C6)alkil)=CH-; ili R<12>zajedno sasusednil R<13>, ili R<12>zajedno sa susednim R<14>, grade -CH=CH- ili -CH=C(Ci-C.6)alkil- grupu; a i b su nezavisno 0, 1, 2 ili 3, uz uslov da oba nisu 0; uz uslov da kad je R<13>- CH=CH-ili -C(C,-C6)alkil=CH-, a je jednako 1, uz uslov da kad je R<14>-CH=CH- ili -C(Ci-Cr,alkil)=CH-, be je 1; uz uslov da kad je ajednako 2 ili 3, R<13>mogu da budu isti ili različiti; i uz uslov da kad je b jednako 2 ili 3, R14 mogu biti isti ili različiti: R<1>" i R11 su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od 1-3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži (Ci-C6)alkil, -OR<19>, -O(CO) R<19>, -O(CO) R<21>, - 0(CH2),.s OR19, -0(CO)NR<19>R<20>, -NR<19>R<20>, -NR<19>(CO)R<20>, -N R<19>(CO)OR<21>, -NR<19>(CO)N R<2>°R<2?>, -NR19 S02R<21>, -COOR<19>, -CONR<19>R<20>, -COR<19>, - S02NR19R<20>, -S(O)0-2R<2>', -0(CH2),.t„-COOR<19>, -O(CH2)m0CONR19 R<20>, -( d-Cealkilenj-COOR19, - CH-CH-COOR<19>, - CF,, -CN, - N02i halogen; ;R1<9>i R<2>" su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (Ci-Ce)alkil, aril i aril supstituisani (Ci-Cr,)alkil, ;R<21>je (Ci-Co)alkil, aril ili R<24->supstituisani aril; ;R" je H, (C,-C6)alkil, aril(Ci-C6)alkil, -C(0)R<19>ili -COOR<19>; ;R<23>i R<24>su nezavisno 1-3 grupe nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži H, (C-Cfi)alkil, (C,-C6)alkoksi, -COOH, N02, NR<19>R<20>-OH i halogen; i ;R<25>je H, -OH, ili (Ci-C6)alkoksi; ;Terapeutske kombinacije naznačene tim što sadrže (a) prvu određenu količinu najmanje jednog aktivatora receptora aktiviranog peroksizom proliferatora, i (b) drugu određenu količinu najmanje jednog inhibitora apsorpcije sterola predstavljenim formulama (I-XI) i njihovih izomera, ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata jedinjenja formula (J-XI) ili njihovih izomera, ili proleka jedinjenja formula(I-XI) ili njihovih izomera soli ili solvata, gde prva određena količina i druga određena količina zajedno sadržavaju terapeutski efikasnu količinu za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncetracije sterola u plazmi sisara. ;Farmaceutski preparati za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ili za smanjenja koncetracije sterola u plazmi sisara, naznačene time što sadrže terpeutski efikasnu količinu gore pomenutih preparata ili terapeutskih kombinacija i farmaceutski prihvatljivih nosača su takodje prikazani. ;Metode za lečenje ili prevenciju vaskularnih starija, diabetisa, gojaznosti ili za smanjenja koncetracije sterola u plazmi sisara, koji uključuju primenu efikasne količine gore pomenutih preparata ili terapeutskih kombinacija kod sisara kojima je takvo lečenje potrebno su takodje predložene. ;Osim u radnim primerima ili gde je drugačije naznačeno, svi brojevi koji označavaju količine sastojaka, uslove reakcija itd korišćeni u specifikaciji i zahtevima treba da se shvate kao modifikovani u svim primerima izrazom "oko". ;DETALJAN OPIS ;Preparati ili terapeutske kombinacije u ovom pronalasku su naznačene najmanje jednim (jednim ili više) aktivatorom receptora aktiviranog peroksizom proliferatora (PPAR) Ovi aktivatori deluju kao agonisti za receptore aktivirane peroksizom proliferatorom Tri subtipa PPAR su identifikovana, i ti su označeni kao peroksizom-proliferotorom aktirviran receptor alfa, (PPAR a), peroksizom proliferatorom aktiviran receptor gama (PPAR y) i peroksizom proliferatorom aktiviran receptor delta (PPAR 5). Treba napomenuti da (PPAR 5) se takodje pominje u literaturi kao PPAR (3 i kao NUC1, i svaki od tih imena se odnosi na isti receptor. ;PPARareguliše metabolizam lipida. PPAR a je akiviran fibratima i i sa više masnih kiselina srednjeg ili dugog lanca i uključenje u stimulaciju P -oksidacije masnih kiselina. PPAR -y receptor subtipovi su ukjlučeni u aktivaciju programa diferencijacije adipocita1nisu uključeni u stimulaciju proliferacije peroksizoma u jetri. PPAR 5 su identifikovani kao korisni u povećanju nivoa lipoproteina velike gustine (HDL) kod ljudi Vidi npr, VV097/28149. ;PPAR o. aktivator jedinjenja su korisna, između ostalog za smanjenje triglicerida, mnereno smanjivanje nivoa LDL i povećanje nivoa HDL. Primeri PPAR a aktivatora korišćenih u preparatima ovog pronalaska uključuju fibrate. ;Neograničujući primeri pogodnih derivata fibrične kiseline ("fibrati") uključuju klofibrate (kao stoje etil 2-(p-hlorofenoksi)-2-metil-propionat, na primer ATRONLID-S® kapsule koje su komercijalno dostupne od Wyeth-Ayerst); gemfibrozil (kao stoje 5-(2,5-dimetilfenoksi)-2,2-dimetil -pentaonična koselina, na primer LOPID® tablete koje su komercijalno raspoložive od Parke Daviš); ciprofibrat(C.A.S. registar br 52214-84-3, vidi U.S patent br 3,948,973, koji je uključen ovde kao referenca), bezafibrat (C.A.S.registar br. 41859-67-0, vidi U.S. patent br r,781,328 koji je ovde uključen kao referenca), klinofibrat (C.A.S. registar br 30299-08-2, vidi U.S. patent br. 3,716,583 koji je ovde uključen kao referenca); binifibrat (C.A.S. registrat br. 3,716,583 koji je ovde uključen kao referenca), lifibrol (C.A.S registar br 96609-16-4); fenofibrat (takav kao TRJCOR ® mikronizirani fenofibrat (1-metiletil estar 2- [4-(4-hlorobenzoil)fenoksi] -2-metil propionske kiseline,) koji je komercijalno raspoloživ od Abbott laboratories ili LIOA.NTHYL ® mikronizirani fenofibrat koji je komercijalno rapoloživ od Labortoire Founier, Franceji njihove smeše. Ova jedinjenja mogu biti korišćena u različitim oblicima, uključujući ali ne ograničujući se na oblik kiseline, soli, racemate enantiomere, zviterjone i tautomere. ;Drugi primeri PPAR aktivatora korisni u praksi ovog pronalaska uključuju pogodna hlorofenil jedinjenja kao što je opisano u U.S.No. 6,028,109, koji je ovde inkorporiran kao referenca; određena supstituisana fenilpropionska jedinjenja kao stoje opisano u VVO00/75103 koji je ovde uključen kao referenca; i PPAR a aktivator jedinjenja kao što je opisano u WO 98/43081 koji je ovde uključen kao referenca ;Neograničujući primeri pogodnihPPAR yaktivatora korisnih u preparatima ovog pronalaska uključuju pogodne derivate glitazona ili tiazolidindiona, kao što su troglitazon( takav kao REZULFN ® troglitazon (-5[[ 4 [3,4-dihidro-6-hidroksi-2,5,7,8-tetrametil-2PI-1 -benzopiran-2il)metoksi] fenil] metil]-2-4-tiazolidindion) komercijalno dostupan od Pai ke-Davis), rosiglitazon( takav kao AVAND1A® rosiglitazon maleat (-5-[[4-[2-(metil-2-piridinilamino)etoksi] feniljmetil] -2,4-tiazolidindion, (Z)-2-butandioat) ;(1.1) komercijalno raspoloživ od SmitliKline Beecham) i pioglitazon (takav kao ACTOS™ pioglitazon hidrohlorid(5-[[4-[2-(5-etil-2-piridinil)etoksi] fenil] metil] -2,4-tiazolidindion monohlorid)komercijalno dostupa od Takeda Pharmaceuticals). Drugi korisni tiazolidindioni obuhvataju ciglitazon, englitazon, darglitazon i BRL 49653 kao ;što je opisano u WO 98/05331 koji je ovde uključen kao referenca; PPAR y aktivator jedinjenja otkrivena u VVO00/76488 koji je ovde uljučen kao referenca; i PPAR j aktivator jedinjenja opisana u U:S: patentu No.5,994,554 koji je ovde uklučen kao referenca. ;Druga pogodna PPAR y aktivator jedinjenja ukljičuju određene acetilfenole,kao stoje opisano u U.S. patentu No. 5,859,051, koji je ovde inkorporiran kao referenca; Određena kinolin fenil jedinjenja kao što je opisano u WO 99/20275 koji je ovde inkorporiran kao referenca; aril jedinjenja kao što je opisano u WO 99/38845, koji je ovde uljučen kao referenca; odredjena 1,4-disupstituisana fenil jedinjenja kao stoje opisano u VVO00/63161, neka aril jedinjenja kao što je objavljeno u VVO01/00579, koji je ovde uključen kao referenca; jedinjenja benzojeve kiseline kao što je objavljeno u VVO 01 /12612 i VVo 01/12187 koji su ovde uključeni kao referenca; i supstituisana jedinjenja 4-hidroksi-fenilalkomk kiseline kao što je objavljeno u WO 97/31907koji je ovde uključen kao referenca. ;PPAR 5 jedinjenja su pogodna, između ostalog, za smanjenje nivoa triglicerida ili povećanje nivoa HDL. Neograničavajući primeri pogodnih PPAR 5 aktivatora korisnih u preparatima ovog pronalaska uključuju pogodne derivate tiazola i oksazola, kao C A registar No 3 1 73 1 8 32-4, kao stoje objavljeno u WO 01/00603 koji je ovde uključen kao referenca, neke fluoro, hloro ili fenoksi fenilacetik kiseline ;Kao što je objavljeno u VVO 97/28149 koji je ovde uključen kao referenca; pogodni analozi ne-(3 -oksidujuće masne kiseline kao stoje objavljeno u U.S.patentu No 5,093,365 koji je ovde uljučen kao referenca; i PPAR 5 aktivator jedinjenja objavljena u VVO 99/048 1 5 koji je ovde uljučen kao referenca. ;Osim toga, jedinjenja koja imaju višestruku funkcionalnost za aktiviranje reznih kombinacija PPAR a , PPAR y i PPAR 5 takodje su korisna u preparatima ovog pronalaska. Neograničujući primeri obuhvataju neka supstituisana aril jedinjenja kao što je objavljeno u U.S. patentu No. 6,248,781; VVO 00/23416; WO 00/23415; VVO 00/23425; VVO 00/23445; VVO 00/23451; i VVO 00/63153, koji su svi ovde uključeni kao reference. Koji su opisani kao pogodni PPARa i/ili PPARy aktivator jedinjenja. Drugi neograničavaiuci primeri pogodnih PPAR a i/ili PPARy aktivator jedinjenja uključuju aktivator jedinjenja kao stoje objavljeno u VVO 97/25042, koji je ovde uklučen kao referenca; akti vator jedinjenja kao što je objavljeno u WO/63190 koji je ovde uključen kao rerefenca: aktivator jedinjenja kao stoje objavljeno u VVO 01/21181 koji je ovde uključen kao referenca; biaril-oksa(tia)zol jedinjenja kao što je objavljeno u VVO 01/16120 koji je ovde uključen kao referenca; jedinjenja aktivatora kao što je objavljeno u WO 00/63 196 i VVO 00/63209 koji su ovde uključeni kao referenca; supstituisana 5-anl-2,4-tiazolidmdion jedinjenja kao stoje objavljeno u U.S.patentuNo. 6,008,237 koji je ovde uključen kao referenca; ariltiazolidindion i ariloksazolidindion jedinjenja kao što je objavljeno u VVO 00/783 12 i VVO 00/78313G koji su ovde uključeni kao referenca; GVV2331 ili (2-(4-| difluorofenil] -lheptilureido)etil fenoksi-2-metilibiturik jedinjenja ;kao što je objavljeno u VVO 98/05331 koji je ovde uključen kao referenca; aril jedinjenja kao što je objavljeno u U.S. patentu No. 6,166,049 koji je ovde uključen kao referenca; oksazol jedinjenja kao što je objavljeno u VVO 01/17994 koji je ovde uključen kao referenca; i ditiolan jedinjenja kao što je objavljeno u VVO 01/25225 i VVO 01/25226 koji su ovde uključeni kao referenca. ;Druga pogodna jedinjenja PPAR aktivatora obuhvataju benzitiazolidin-2,4-dion jedinjenja kao što je objavljeno u VVO 01/14349, VVO 01/14350 i VVO 01/04351 koji su ovde uključeni kao referemca; merkaptokarboksilna jedinjenja kao što je objavljeno u VVO 00/50392 koji je ovde uključen kao rferenca; askofuranon jedinjenja kao što je objavljeno u VVO 00/53563 koji je ovde uključen kao referenca; karboksilna jedinjenja kao što je objavljeno u VVO 99/46232 koji je ovdeuključen kao referenca; jedinjenja kao što je objavljeno u 99/12534 koji je ovdeuključen kao referenca ; benzen jedinjenja kao što je objaljeno u VVO 99/15520 koji je ovdeuključen kao referenca; o-anisamid jedinjenja kao što je objavljno u VVO 01/21 578 koji je ovde uključen kao referenca, i jedinjenja PPAR aktivatora kao što je objlavljeno u WO 01/40192 koji jeovde uključen kao referenca. ;Aktivator(i) receptora aktiviranih peroksizom proliferatora se primenjuju u terapeutski efikasnim količinama za lečenje specifičnih stanja, na primer u dnevnoj dozi mogu da budu u opsegu od oko 0.1 do oko 1000 mg na dan, prvenstveno oko 0.25 do oko 50 mg na dan, i još bolje 10 mg na dan, dato u jednoj dozi ili 2-4 podeljene doze. Prava doza , međutim, odredjenaje posetom lekaru i zavisi od takvih faktora kao što su efikasnost primenjenog leka, starost, težina, stanje i reakcija pacijenta. ;Izraz "terapeutski efikasana količina" znači da će količina terapeutskog agensa preparata, kao što je aktivator(i) receptora aktiviranih peroksizom proliferatora, inhibitor(i) apsorpcije sterola i drugi farmakološki ili terapeutski agensi niže opisani, izazavati biološku ili ili medicineku reakciju tkiva, sistema , životinje ili sisara koju je tražio administator (kao što je istraživač, lekar ili veterinar) koja uključuje ublažavanje simptoma stanja ili bolesti koja je lečena i prevenciju, usporavajući ili zaustavljajući progresiju jednog ili više stanja, na primer vaskularnih stanja, kao što je hiperlipidemija ( na primer ateroskleroza, hiperholesterolemrja ili sitosterolemija), vaskulama zapalenja, udar, diabetis, gojaznost i/ili da redukuje nivo sterola (kao što je holesterol) u plazmi. ;Kao sto je konšćeno ovde "kombinaciona terapija" ili "terapeutska kombinacija" znači primenu dva ili više terapeutskih agenasa, kao što su aktiivator(i) receptora aktiviranih periksizom proliferatorom, inhibitor(i) apsorpcije sterola, za prevenciju ili lečenje stanja, na primer vaskularnih stanja na primer vaskularnih stanja, kao što je hiperlipidemija ( na primer ateroskleroza, hiperholesterolerriija ili sitosterolemija), vaskulama zapalenja, udar, diabetis, gojaznost i/ili da redukuje nivo sterola (kao što je holesterol) u plazmi Kao što je korišćen ovde "vaskularni"označava kardiovaskularna cerebrovaskularna i njihovu kombinaciju. Preparati, kombinacije i lekovi ovog pronalaska mogu se primenjivati na bilo koji pogodan način koji proizvodi kontakt ovih jedinjenja sa mestom akcije u telu, na primer u plazmi, jetri ili tankom crevu sisara ili ljudi. Takva primena uključuju primenu ovih terapeuskih agenasa suštinski istovremeno , u jednoj tableti ili kapsuli koja ima fiksirani odnos aktivnih sastojaka ili u više odvojenih kapsula za svaki terapeutski agens. Takodje, ovakva primena uključuje uzastopno korišćenje svakog tipa terapeutskog agensa.. U jednom ili drugom slučaju, lečenje koje koristi kombinacionu terapiju će obezbediti delotvorne efekte u lečenju stanja. Potencijalna prednost kombfnacione terapije opisane ovde može biti redukcija potrebne količine pojedinačnog terapeutskog jedinjenja ili ukupne količine terapeutskih jedinjenja koja su efikasna u lečenju stanja. Korišćenjem kombinacije terapeutskih agenasa nepoželjna dejstva pojedinačnih jedinjenja mogu biti smanjena u poredjenju sa monoterapijom, što može da učini da pacijent lakše prihvati terapiju. Takodje terapeutski agensi mogu biti izabrani tako da obezbede širi opseg komplimentamog efekta ili komplimentarnog načina dejstva. ;Kao što je gore razmotreno, preparat, farmaceutski preparati i terapeutske kombinacije ovog pronalaska označavaju jedan ili više supstituisanih azetidinon ili supsituisanih [3-laktam inhibitora apsorpcije sterola koji su niže detaljno razmatrani . Kao sto je ovde korišćeno "inhibitor apsorpcije sterola" znači jedinjene sposobno da inhibira apsorpciju jednog ili više sterola, uključujući ali ne i ograničavajući se na holesterol, fitosterole (kao što su sitosterol, kampesterol, stigmasterol i avenosterol), 5a - stanole(kao što su holestanol, 5a -kampestanol, 5a -sitostanol) i njihovu smešu, kada se daju sisarima ili ljudima u terapeutski efektivnim (za inhibiciju apsorpcije sterola) količinama. ;U preferentnom pristupu inhibitori apsorpcije sterola koji se koriste za preparate, terapeutske kombinacije ili postupke ovog pronalaska su predstavljeni Formulom (I). ;ili njegovih izomera ili fannaceutski prihvatljivih soli ili solvata jedinjenja formule (I) ili njihovih izomera. prolekova jedinjenja Formule (1) ili njihovih izomera, soli ili solvata, gde je u Formuli (I) ;Ar<1>i Ar su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od aril i R4 supstituisanih arila; ;Ai' je aril ili R~supstituisani aril; ;X, Y i Z su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji -od -CFF-,-CH(niži alkil)- ;i -C(di-niži alkil)-. ;R i R" su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -OR<6>, -0(CO)R<6>, - 0(RCO)OR<y>i -0(CO)NR<6>R<7>, ;R<1>i R ! su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila i arila; ;q je 0 ili 1, ;r je 0 ili 1: ;m, n i p su nezavisno izabrani od 0, 1, 2, 3 ili 4; pod uslovom da je bar jedan od q i r 1, i zbir m. n, p, q i r je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; i uz uslov daje p 0 ili 1, zbir m,q i n je 1, 2, 3, 4 ili 5: R<4>je 1 -5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od nižih alkila, - OR<6>, -0(CO)R<6>, -0(CO)OR<9>, -0(CH2)i-5OR<6>, -O(CO) NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, -NR<6>(CO)R<7>, -NR<6>(CO)OR<9>, -NR<6>(CO)NR<7>R<8>, - NR<6>S02R<9>, -COOR<6>, CONR<6>R<7>, - S02NR<6>R<7>, S(O)0-2R<9>,-O(CH2)M0COOR6, - O(CH2)i.10CONR<6>R<7>, -(niži alkilen) COOR<6>, - CH=Cll-COOR<6>, -CF,, -CN, -N02i halogen.; ;R^ je I -5 supstutuenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od - OR<6>, ;-O(CO) R'\ -0(CO)OR<9>, - 0(CH2),.5OR<6>, -O(CO) NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, ;- NR<c>(CO) R<7>, -NR<6>(CO)OR<9>, - NR<6>(CO) NR<7>R<8>, - NR<6>S02R<9>, -COOR<6>, -CONR<6>R<7>, -COR<6>, -S02NR<6>R<7>, S(O)0-2R<9>, - 0(CH2)Mo -COOR6, ;-O(CH2),.10CONR6R\ -(niži alkilenjCOOR<6>i -CH=CH-COOR6, ;R6, R<7>i R<s>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila, arila i nižeg alkila supstituisnog arilom; i ;R9 je niži alkil, aril, ili arilom supstituisani niži alkil. ;Prvenstveno, R4 je 1-3 nezavisno izabrana supstituenata,1R<4>je prvenstveno ;1-3 nezavisno izabrana supstituenata. ;Kao sto je ovde korišćeno, izraz "alkil" ili "niži alkil"znači pravi ili razgranati lanac alkilnih lanaca koji imaju 1-6 ugljenikovih atoma i "alkoksi" označava alkoksi grupu koja ima 1-6 ugljenikovih atoma. Neograničavajući primeri nižih alkilnih grupa iključuju, na primer metil, etil, propil i butil grupe. ;"Alkenil" označava prave ili razgranate ugljenikove lance koji imaju jednu ili više duplih veza u lancu, konjugovanih ili nekonjugovanih Na sličan način, "alkinil" označava prave ih razgranate ugljenikove lance koji imaju jednu ili više trostrukih veza u lancu. Tamo gde alkil, alkenil ili alkinil lanci vezuju dve druge promenljive veličine pa je prema dvovalentan koripćeni su izrazi alkilen, alkenilen i alkinilen. ;"Cikloalkil " znači zasićeni ugljenikov prssten od 1-3 ugljenikovih atoma, dok se "cikloalkilen" odnosi na odgovarajući dvovalentni prsten, gde se druge grupe mogu vezivati za bilo koji pozicioni izomer. ;"Halogen" se odnosi na radukale fluora, hlora, broma i joda. ;"Aril" znači fenil, naftil, indenil, tetrahidronaftil ili indanil. ;"Fenilen" iznačava dbovalentnu fenil grupu, uključujući orto, meta i para supstituciju. ;Izrazi gde je , na primer, rečeno da su R, R 1 , R 2 i ■ R 3 nezavisno izabrani iz grupe supstituenata, znači da su R, R<1>, R<2>i R<3>nezavisno izabrani, ali takodje da da tamo gde se promenljive R, R1, R"i R3.pojavljuju u molekulu više nego jedanput, svaki put je nezavisno izabran, (tj., ako je R -OR<6>, gde R<6>vodonik, R<2>može biti OR<6>gde je R<6>niži alkil. Stručnjak će prepoznati de će veličina i priroda jednog ili više supstituenata uticati na broj supstituenata koji mogu biti prisutni. ;Jedinjenja ovog pronalaska imaju bar jedan asimetrični uglenikov atom i zato svi izomeri, lik Ijučujući enantiomere, stereoizomere, rotamere, tautomere i racemate jedinjenja formula (1-XI) (gde postoje) su zamišljena kao deo ovog pronalaska. Pronalazak uključuje d i 1 izoinere kako u čistom obliku tako i u smešama, uključujući racemske smeše lzomeri mogu biti napravljeni konvecionalnim tehnikama, bilo reakcijom optički čistih ili optički obogaćenih početnih materijala ili razdvajanjem izomera jedinjenja formula I - XL lzomeri mogu da uključuju geometrijske izomere, tj. kada je prisutna dupla veza. ;Stručnjaci će razumeti da kod nekih od izomera jedinjenja formula 1 -XI, jedan izomer će imali veću farmakološku aktivnost nego drugi izomeri. ;Jedinjenja ovog pronalaska sa amino grupom mogu da grade fannaceutski prihvatljive soli sa organskim i ncorganskim kiselinama. Primeri pogodnih kiselina za stvaranje soli su hlorovodonična, sumporna, fosforna, sirćetna, limunska, oksalna, malonska, salicilna, jabučna, fumarna, sukcinska, askorbinska, maleinska, metansulfonska i druge mineralne i karboksilne kiseline dobro poznate u struci. Soli se prave kontaktom slobodnog baznog oblika sa količinom željene kiseline dovoljnom da se stvori so. Slobodni bazni oblik može biti regenerisan tretiranjem soli sa pogodnim razblaženim vodenim baznim rastvorom, kao što je razblaženi vodeni rastvor natrijum bikarbonata Oblik slobodne baze se razlikuje od oblika odgovarajućih soli u određnim fizičkim osobinama, kao što je rastvorljivost u polarnim rastvaračima, ali su soli inače ekvivalentne odgovarajućim baznim oblicima za svrhe ovog pronalaska. ;Određena jedinjenja pronalaska su kisela (tj, ona jedinjenja koja sadrže karboksilnu grupu). Ova jedinjenja grade fannaceutski prihvatljive soli sa neorganskim i organskim bazama. Primeri takvih soli su soli natrijuma, kalijuma, kalcijuma, zlata i srebra. Ovde su uključene i soli nagrđene sa farmacutski prihvatljivim aminima, kao što su amonijak, alkil amini, hidroksialkil amini, N-metilglukaimn i slični. ;Kako je korišćeno ovde, "solvat" znači molekulski ili jonski kompleks ;molekula ili jona rastvarača sa onima rastvorka (na primer jedno ili više jedinjenja formule l-XI, izomera jedinjenja formula T-XT, ili prolekova jedinjenja formula I-XT). Neograničavajući primeri pogodnih rastvarača uključuju polarne, protične rastvarače kao što je voda i/ili alkohol (na primer metanol). ;Kako je korišćeno ovde, "prolek" znači jedinjenja koja su prethodnice lekova koji, posle davanja pacijentu, oslobađaju lekin v/vonekim hemijskim ili fiziološkim procesima ( tj., prolek doveden do fiziološkog pH ili akcijom enzima se pretvara u oblik željenog leka ;Preferentna jedinjenja fonnule (I) su ona u kojima je Ar<1>fenil ili R4-supstituisani fenil, još bolje (4-R<4>)-supstituisani fenil. Ar<2>je prvenstveno fenil ili R<4>supstituisani fenil , još bolje (4-R<4>)-supstituisani fenil. Ar<3>je prvenstveno fenil ili R<3>supstituisani fenil, još bolje (4-R^-supstituisani fenil. Kad je Ar<1>(4-R<4>)-supstituisani fenil, R4 je prvenstveno halogen Kad su Ar<2>i Ar3 , R4 odnosno R5-supstituisani fenil, R<4>je prvensveno halogen ili OR° i R~ je prvenstveno -OR<6>, gde je R<6>niži alkil ili vodonik. Posebno preferentna jedinjenja su ona ade svaki od Ar' i Ar2 je 4-fluorofenil a Ar3 je 4-hidroksifenil ili 4-metoksi fenil. ;X; Y i Z su svaki prvenstveno -CH 2 -, R 1 i • R 3 su prvenstveno vodonik. R i R^" su pi venstveno -OR<6>, gde je R6 vodonik, ili grupa koja se lako metabolizuje u hidroksil (kao što je -0(CO)R<6>, -0(CO)OR9 i -0(CO)NR<6>R<7>, ranije definisani). ;Zbir m, n, p, q i r je prvenstveno 2, 3 ili 4, najbolje 3. Preferentnija su jedinjenja gde je svaki od m, n i r jednak nuli, q je 1 i p je 2. ;Takodje su preferentna jedinjenja formule (1) u kojima je svaki o p, q i n jednak nuli, r je I i m je 2 ili 3. Još preferentnija su jedinjenja u kojima je svaki od m, n i r jednak nuli, q je I. p je 2, Z je -CH2- i R je OR<6>, naročito kad je R<6>vodonik. ;Još preferentnija su jedinjenja formule (1) u kojima su svaki od p, q i n jednaki nuli, mje 2, Xje -CPF- i R2 je OR<6>, naročito kad je R6 vodonik ;Druga grupa preferentnih jedinjenja Formule (I) su ona u kojima je Ari fenil ili R<4>supstituisani fenil, Ar2 je fenil ili R<4->supstituisani fenil i Ar3 je R<5->sustituisani fenil. Takođe su preferentna jedinjenja u kojima je Ar<1>fenil ili R<4>supstituisani fenil, Ar2 je fenil ili R<4->supstituisani fenil i Ar3 je R<3->sustituisani fenil, a zbir m, n, p, q i r je 2, 3, ili 4, najbolje 3 Još preferentnija jedinjenja su ona jedinjenja u kojima je Ar<1>fenil ili R4 supstituisani fenil Ar<2>je fenil ili R<4->supstituisani fenil i Ar<3>je R<3->sustituisani fenil, ;gde je svaki od m, n i r jednak nuli, q je 1 i p je 2, ili gde su svaki od p, q i n jednak nuli, rje 1 i mje 2 ili 3 ;U preferentnom pristupu inhibitor sterola Formule (I) pogodan u preparatima, terapeutskim kombinacijama i postupcima ovog pronalaska je predstavljen sledećom Formulom (II) (ezitimib): ;ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata jedinjenja Formule (II), ili prolekova jedinjenja Formule(ll) ili soli ili solvata jedinjenja Formule(Il) ;Jedinjenja Formule (1) mogu biti napravljena na više različitih načina dobro poznatih stručnjacima, na primer kao sto su oni opisani u U.S. patentima br. 5,631,365, 5,767,1 15, 5,846,966, 6,207,822, U.S. privremenoj patentnoj prijavi br. 60/279,288 predatoj marta 28, 2001, i PCT prijavi patenta WO 93/02048, od koji je svaki uključen ovde kao referenca, i kasnije u Primeru. Na primer, pogodna jedinjenja formule (I) mogu biti napravljena postupkom koji obuhvata sledeće faze: ;(a) tretiranjem laktona formula A ili B jakom bazom: ; ;u kojima R' i R<2>' su R odnosno R<2>ili su pogodmo zaštićene hidroksi grupe; Ar10 je Ar<1>, pogodno zaštićen hidroksi-supstituisani aril ili pogodno zaštiećeni amino-supstituisani aril, ostale promenljive su kao što je ranije defmisano za formulu(I), uz uslov da u laktonu formule B, kad je svaki od n i r jednak nuli, p je 1-4; ;(b) reakcijom produkta faze (a) sa iminom formule ; gde je Ar°, Ar pogodno zaštićen hidroksi-supstituisani aril ili pogodno zaštićeni amino-supstituisani aril, a Ai"'° Ar<3>, pogodno zaštićen hidroksi-supstituisani aril ili pogodno zaštićeni amino-supstituisani aril; (c) prekidanje reakcije kiselinom; (d) neobavezno uklanjanje zaštitnih grupa sa R', R ', Ar , Ar i Ar , kada su ;prisutne, i ;(e) neobavezna funkcionalizacija hidroksi i amino supstituenata na R, R<2>, Ar<1>, ;Ar i Ar<3>;Korišćenjem laktona gore prikazanih, dobijaju se sledeća jedinjenja formule 1A i 1B: gde su promenljive kao stoje ranije defmisano; i ;gde su promenljive kao stoje ranije defmisano. ;Alternativni inhibitori apsorpcije sterola korisni u preparatima, terapeutskim kombinacijama i postupcima ovog pronalaska su predstavljeni sledećom formulom(IIl): ;ili izomen jedinjenja Formule(IIJ), ili fannaceutski prihvatljive soli ili solvati jedinjenja Formule(III)ili izomera jedinjenja Formule 011), ili jirolekova jedinjenja Formule (III) ;ili izomera, soli ili solvata jedinjenja Formule (111), gde je u Formuli (HI): ;Ar<1>je R'-supstituisan aril; ;Ar<2>je je R<4->supstituisan aril; ;Ar"' je R"\supstituisan aril; ;Y i Z su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od: - CH2-, -CH(niži alkil)- i - C(di-niži alkil)-, ;A je izabran od -O-, -S-, -S(O)- ili S(0)2-; ;R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od - OR<6>, -O(CO) R<5>, -0(CO)OR<9>ili - O(CO) NR<6>R': R<i>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila i arila; ili R<1>i R"zajedno su =0, ;q je 1,2 ili3;;p jeO, 1, 2, 3ili4, ;R"N je 1 -3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od - OR<6>, - ;0(CO)R<6>, -0(CO)OR<9>, -0(CH2)1-50R<9>, -O(CO) NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, -NR<6>(CO) R<7>, -NR<6>(CO)OR<9>, -NR6 (CO) NR<7>R'\ -NR<6>S02-niži alkil, -NR<6>S02-aril, CONR<6>R<7>, -COR<6>, - S02NR<6>R<7>,S(O)0-2-aril, -O(CH2)l-10-COOR<6>, -O(CH2)l-10CO NR6R7, o-halogeno, m-halogeno, o-niži alkil, m-niži alkil, -(niži alkilen)-COOR<b>i -CH=CH-COOR<6>, ;R'i R<4>su nezavisno 1 -3 sustituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od R\ vodonika, p-nižeg alkila, arila, -N03, -CF2i p-halogeno; ;R<6>, R' i R<s>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, niži alkil, atil i arilom sustituisani naža alkil; i R<9>je niži alkil, aril ili aril- supstituisani niži alkil, ;Preferentna jedinjenja formule I uključuju ona u kojima je Ar<1>R"'-supstituisani fenil, naročito (4-R<3>)-supstituisani fenil. Ar2 je prvenstveno R<4>supstituisani fenil, naročito (4-R<4>)-supstituisani fenil. Ar3 je prvenesveno R<3>- supstituisani fenil, naročito (4-R<>>)-supstituisani fenil. Mono-supstitucija svakog od Ar<1>, Ar<2>i Ar<3>j preferentna. ;Y i Z su prvenstveno -CFT2- R<2>je prvenstveno vodonik. R1 je prvensveno OR<6>gde je Rr' vodonik, ili grupa koja se lako metabolizuje u hidroksil (kao što su -0(CO)R<6>, - 0(CO)OR9 i -0(CO)NR<6>R<7>, definisane ranije). Takođe su preferentna jedinjenja u kojima su R<1>i R<2>zajedno =0. ;Zbir q i p je prvenstveno 1 ili 2, bolje 1. Preferentna su jedinjenja u kojima p je nula i q jednako I Još pogodnija su jedinjenja u kojima je p nula, q je 1, Y je -CHV i R<1>je -0R<fl>, naročito kad je R<6>vodonik. ;Druga grupa prefereranih jedinjenja su ona u kojima je Ar1 , R<3>-supstituisani fenil. Ar je R<4>-supstituisani fenil i Ar<3>je R5 -supstituisani fenil. ;Takođe su pogodna jedinjenja u kojima je Ar1, R3 -supstituisani fenil, Ar<2>, R4 - supstituisani fenil, i Ar3 je R3 -supstituisani fenil, a zbir p i qje 1 ili2, posebno 1. Još su pogodnija jedinjenja gde je Ar<1>, R<3->supstituisani fenil, Ar<2>, R<4->supstituisani fenil, i Ar<3>je R""<1->supstituisani fenil, pje nula i qje 1. ;Poželjno je da je A, -0-. ;Preferantno je za R<3>daje -COOR<6>, CONR<6>R<7>, -COR<6>, -S02NR<6>R<7>, S(O)0-2-alkil, (0)o-2-anl, N02ili halogeno. Pogodnija definicija za R je de je halogeno, posebno fluoro ili hloro. ;Poželjno za R<4>jedaje halogen, niži alkil, - OR<6>, -0(CO)R<6>, -0(CO)OR<9>- 0(CO)NR<6>R<7>. NR<6>R<7>, COR<6>ili halogeno , gde su R<6>i R<7>nezavisno vodonik ili niži alkil i poželjno je da je R9 , niži alkil. Preferentnija definicija za R4 je daje vodonik ili halogeno. posebno fluoro ili hloro. ;R<5>je - OR<6>, -0(CO)R<6>, -0(CO)OR<9.>-0(CO)NR<6>R<7>, NR<6>R<7->(niži alkilen ) - COOR6 ili -CH=CH-COOR<6>, gde su R61 R<7>nezavisno vodonik ili niži alkil, i poželjno je daje R<9>, niži alkil Još pogodnija je denicija za R<3>daje - OR<6>, -(niži alkilen)COOR<6>, ili ;-CH=CH-COOR<6>, pri čemu je poželjno daje R<6>, vodonik ili niži alkil. ;Postupci za dobijanje jedinjenja Formule III su poznati prosečnom stručnjaku. Ne ograničavajući primeri pogodnih postupaka su opisani u U.S Patentu Br.5,688,990 koji je ovde inkorporiran referencom. ;U sledećem pristupu, inhibitori apsorpcije sterola koji ulaze u sastav preparata, terapeutskih kombinacija i postupaka ovog pronalaska su prikazani Formulom (IV): ;ili izomeri jedinjenja Formule(l V), ili faimaceutski prihvatljive soli ili solvati jedinjenja Formule (IV) ili izomera jedinjenja Formule (IV), ili prolekova jedinjenja Formule (IV) ;ili izomera, soli ili solvata jedinjenja Formule (IV), gde je u Formuli (IV): ;A je izabran iz grupe koja se sastoji od R<2>-supstituisanih heterocikloalkila, R<2>- supstituisanih heteroarila, R<2>supstituisanih benzokondenzovanih heterocikloalkila, i R<2>- supstituisanih benzokondenzovanih heteroarila; Ar' je aril iliR'-supstutuisani aril; Ar"je aril ili R4 supstituisani aril; Q je veza ili, sa uglenikom u položaju 3 prstena azetidonina, gradi spiro grupu ;,1 ;K1 je izabran iz grupe koja se sastoji od: ;-(CH2)q-. gde je q 2-6, a kad Q gradi spiro prstan, q može takodje biti 0 ili 1; ;-( CFI2)e-G-( CH2)r-, gde je G -0-,-C(0)-, fenilen, -NR<8->ili-S(O)0-2, E je 0-5 i r je ;0-5, ako je zbir e i r 1 -6. ;-(C2-Cr,)alkililene)-; i ;-( CH2)f-V-( CH2)g-, gde je V, C3-C6cikloalkilen, f je 1-5 i g je 0-5, ako je zbir f i ;g 1-6 ;R3 je izabran od : ; R6 i R' su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od- CH2-, -CH(Ci-C6alkil)-, -CH=CH-1 -C(Ci-Cr,alkil)=CH-; ili R<5>zajedno sa susednim R<6>, ili r % zajedno sa susednim R<7>, grade -CH=CH-ili -CH=CH(Ci-C6alkil)- grupu, ;a i b su nezavisno 0, 1, 2 ili 3, uz uslov da nijedan od njih nije 0; uz uslov da kad je R6 - CFI=CH- ili -C(Ci-Cf,alkil)=CH- a je jednako 1; uz uslov da kad je a jednako 2 ili ili 3, ;R6 mogu da budu isti ili različiti, i uz uslov da kad je b jednako 2 ili 3, R7 mogu da budu isti ili različiti, ;i kad je Q veza, R<1>može takodje biti izabran od: ; ;gde M je -0-,-S-, -S(O)- ili -S(0)2-; ;X, Y i z su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od - CH2-, -CH(Cj-CV)alkil)- i -C(di(Ci-CV,)alkil: R'"i R'<2>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -OR<14>, -0(CO)R<14>. -0(CO)OR<16>i -0(CO)NR14 R<15>; R<11>i R<1!>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, (Cj-Ce) alkila i arila; ili R1" i R<n>zajednu jesu =0, ili R<12>i R13zajedno jesu =0; d je 1, 2 ili 3; h je 0, ili I; t je 0 ili 1. m, n, i p su nezavino 0-4; uz uslov daje bar jedan od s i t jednako 1, i zbir m, n, p, sit je 1-6; uz uslov da kad je p jednako 0 i p jednako 1, zbir m, s i n je jednako I 5, i kad je p jednako 0 i s jednako 1, zbir m,t i n je 1-5. v je 0 ili 1; j i k su nezavisno 1-5, uz uslov daje zbir j, k i v iznosi 1-5.; R" je 1 -3 supstituenata na ugljenikovom atomu prstena izabran iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci-Cin jalkil. (C2-Cio)alkenil, (C2-Cio) alkilnil, (C3-C6) cikloalkil, (C3-CV,)cikloalkeml, R1'-supstituisani aril, R17-supstituisani benzil, R17-supstituisani benziloksi, R1 '-supstituisani ariloksi, halogeno,-NR<14>R1 , NR<14>R<13>(Ci-C6alkilen)-, NR<14>R<15>C(0)( C,-C6)alkilen)-, -NHC(0)R<ie>, OH, C,-C6alkoksi, -OC(0)R<lf>\ liidroksi(C,-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi(C,-C6)alkil, N02, - S02NR<14>R15i-(G-CealkilenjCOOR<14>; kad je R<2>supstituent na heterocikličnom prestenu, R2 je kao što je 1 defmisano, ili je =() ili , i kad je R<2>supstituent na azotu u prstenu koji se može supstituisati, to je vodonik, (Ci-Ce)alkil, aril, (C(-Cc)alkoksi, ariloksi, (Cj-C6)alkilkarbonil, arilkarbonil, hidroksi, -( CH2)i.6CONR<lx>Kl\ gde J je -O-, -NH-, -NR<18->ili - CH2-; R3i R4 su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od 1-3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži (Ci-C6)alkil, -OR<14>, -0(CO)R<14>;-0(CO)OR<16>, -0(CH2)1-50R<14>, -0(CO)NR<14>R<15>, -NR14R1, -NR<14>(CO)R<15>, -NR<14>(CO)OR<16>, -NR<14>(CO)NR<15>R<19>, -NR<14>S02R<16>, -COOR<14>, -CONR14R<15>, -COR<14>, - S02N<R1>4<RL>, S(O)0-2R<lfi>, -0(CH2)i-io-COOR<14>, -O(CH2)l-10CONR<14>R1 , -(Ci-C6alkilen)-COOR<14>, - CH=CH-COOR<14>, - CF3, -CN, -N02i halogen, ;R8 je vodonik, (C,-Cr,)alkil, anl(Ci-C6)alkil, -C(0)R14 ili -COOR<14>; ;R<9>i R<1>' su nezavisno 1-3 gaipe nezavisno izabrane iz grupe koja sadži vodonik, (Ci-Cc)a1kil, (C,-C0)alkoksi, -COOH, N02, NR<14>R<15>, OH i halogeno; ;R<14>i R<13>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci-Cc)alkil, aril, i aril supstituisani (G-Cejalkil; ;R16 je (Ci-Cr,)alkil, aril ili R<17->supstituisani aril; ;R<lN>je vodonik ili (G-Cejalkil; i ;R<19>je vodonik, hidroksi ili (Ci-C6)alkoksi; ;Kao stoje upotrebljen u Formuli (IV), poželjno je daje "A" , R<2->supstituisan, 6-člani heterocikloalkilni prsten sa 1 ili 2 atoma azota. Preferentni heterociklične grupe prstenova su piperidinil, piperazinil i morfolinil. Poželjno je daje prsten "A" povezan sa prstenom fenila preko azota u prstenu. Preferantni R supstituenti su vodonik i niži alkil. Poželjno je da je R19, vodonik. ;Ar je prvenstveno fenil ili R<4>supstituisani fenil , još bolje (4-R<4>)-supstituisani fenil. Preferentna definicija R4 je daje niži alkoksi, posebno metoksi i halogeno, posebno fluoro. ;Ar<1>je prvenstveno fenil ili R<3>supstituisani fenil, još bolje (4-R<3>)-supstituisani fenil. ;Postoji nekoliko definicija za -R'-A- kombinaciju promenljivih: ;Q je veza i R<1>je niži alkilen, posebno propilen; ;Q je spiro grupa kao što je prethodno defmisano, pri čemu su R<6>i R<7>svaka etilen ;-CH-. -C(OH)- ;i R"je ili ;Q je veza i R<1>je ; , gde su promenljive izabrane kao recimo R'je -0-CI-l2CH(OH)-; Q je veza i R<1>je ,gde su promenljive izabrane kao recimo R je -CH(OH)-CH2; i Q je veza i R1 je ;, gde su promenljive izabrane kao ;recimo R1 je -CH(OH)-CH2-C(O)0-2-., ;Postupci za dobijanje jedinjenja Formule IV su poznati prosečnom stručnjaku. Ne ograničavajući primeri pogodnih postupaka su opisani u U.S Patentu Br.5,656,624 koji je ovde inkorporiran referencom. ;U sledećem pristupu, inhibitori apsorpcije sterola koji ulaze u sastav preparata, terapeutskih kombinacija i postupaka ovog pronalaska su prikazani Formulom (V): ;ili izomera jedinjenja Formule (V) ili fannaceutski prihvatljivih soli ih solvata jedinjenja Formule (V) ili njihovih izomera, prolekova jedinjenja Formule (V) ili njihovih izomera, soli ili solvata jedinjenja Fromule (V), gde je u Formuli (V) ;Ar' je aril, RUJ-supstituisani aril ili heteroaril, ;Ar<2>je aril ili R<4>-supstituisani aril; ;Ar! je aril ih R^-supstituisani aril; ;X i Y su nezavisno izabrani iz grupe koja sarži - CH2-, -CH(niži alkil)- i ;-C(di-niži alkil)-: ;R je - OR<6>, -O(CO) R<6>, -O(CO) R<9>ili -O(CO) NR<6>R<7>, R<1>je vodonik, noži alkil ili aril, ili R i R<1>zajedno su =0; ;q je 0 ili 1, ;r je 0,1 ili 2; ;m i n su nezavisno 0,1,2,3,4,ili 5; uz uslov daje zbir m, n i q jednaka 1, 2, 3, 4 ili 5, ;R4 je 1 -5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sadrži niži alkil, ;- OR<6.>, -0(CO)OR<y>, - 0(CH2)i.sOR<6>, -0(CO)NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, -NR<6>(CO) R<7>, ;-NR<6>(CO) R<9>, -NR<6>(CO)NR<7>R<8>, -NR S02R<9>, -COOR<6>, -CONR<6>R<7>, -COR<6>, ;- S02NR<6>R<7>, S(0)o-2R<9>, -O(CH2)l-10CO NR<6>R<7>, -(niži alkilen)COOR<6>i -CH=CH-COOR6; ;R<3>je 1 -5 supstutuenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži - OR<6>, ;-O(CO) R<6>, -O(CO) OR<9>, - 0(CH2),.5OR<6>, -O(CO) NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, ;-NR<6>(CO) R<7>, -NR<6>(CO) OR<9>, -NR<6>(CO) NR<7>R<8>, -NR<6>S02 R<9>, -COOR<6>, -CONR<6>R<7>, -COR<6>. -S(O)0-2R, -O(CH2)l-10-COOR<6>, -O(CH2)l-10CONR<6>R<7>,- CF3, CN, N02, halogen, -(niži alkilen)COOR61 -CH=CH-COOR<6>; ;R6. R' i R8 su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, niži alkil , aril i ari 1-supstitui satu niži alkil; ;R<y>je niži alkil, aril ili aril-supstituisani niži alkil; i ;R<1>" je I -5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži niži alkil, ;- OR<6>, -O(CO) R<6>, -O(CO) OR<9>, - 0(CH2)i.sOR<6>, -O(CO) NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, -NR<6>(CO) R<7>, -NR" (CO) OR<9>, -NR<6>(CO) NR<7>R<8>, -NR<6>S02R<9>, -COOR<6>, -CONR<6>R<7>, -COR<6>, - S02 NR6R7, -S(0)o-2R<9>, -O(CH2)l-10-COOR<6>, O(CH2)l-10CONR<6>R<7>, - CF3, -CN, - N02i halogen, ;U okviru Formule (V), postoje dve preferirane strukture. U formuli VA, q je nula i ostale promenljive su kao što je prethodno defmisano i u formuli VB, q je 1 i ostale promenljive su kao što je prethodno defmisano: ;Poželjno je da R<4>, R<3>i R<10>su svaki 1 -3 nezavisno odabrana supstituenta kao što je prethodno rečeno. Preferentna jedinjenja Formule (V) su ona gde je Ar<1>fenil ili R<10->supstituisani fenil ili tienil, još bolje (4-R<10>)-supstituisani fenil ili tienil. Ar2 je prvenstveno R<4>supstituisani fenil Još bolje (4-R<4>)-supstituisani fenil. Ar3 je prvenstveno fenil ili R3 supstituisani fenil, još bolje (4-R^-supstituisani fenil. Kada je Ar<1>, R<10->supstituisani fenil. R10 je halogeno, posebno fluoro. Kada je Ar<2>, R<4->supstituisani fenil;poželjno je da je R"\ halogen, posebno fluroro. Posebno su pogodna jedinjenja Formule (V) gde je Ar1, fenil, 4-fluorofenil ili tienil, Ar2 je 4-(alkoksi ili hidroksi)fenil i Ar3 je fenil ili 4-fluorofenil. ;Poželjno je da su X i Y svaki -CH2- Poželjno je daje zbir m, n i q 2, 3 ili 4, a posebno 2. Kada je q, I onda je poželjno daje n, 1 do 5. ;Preference za X, Y, Ar<1>, Ar<2>i Ar<3>su iste u svakoj od Formule (VA) i (VB). ;U ledinjenjima Formule (VA), poželjno je daje zbir m i n , 2, 3 ili 4, odnosno 2. Takođe je poželjno da zbir mi niznosi 2, i r je 0 ili 1. ;U jedinjenjima Formule (VB), poželjno je da zbir m i n iznosi 1, 2 ili 3, a posebno I. Posebno su popularna jedinjenja u kojima je m, nula i nje 1.Poželjno je daje R<1>, vodonik i R , -OR<6->, gde je R<6>, vodonik ili grupa koja se lako metaboliše do hidroksila. (kao što su prethodno definisani -0(CO)OR<6>, -0(CO)OR<9>1-0(CO)NR<6>R<7>) ili R1R<1>zajedno obrazuju =0 grupu. ;Postupci za dobijanje jedinjenja Formule Vsu poznati prosečnom stručnjaku. Ne ograničava|ući primeri pogodnih postupaka su opisani u U.S Patentu Br.5,624,920 koji je ovde inkorporiran referencom. ;U narednom pristupu, inhibitori apsorpcije sterola koji ulaze u sastav preparata, terapeutskih kombinacija i postupaka ovog pronalaska su prikazani Formulom (VI): ; ili izomera jedinjenja Formule (Vl)ili fannaceutski prihvatljivih soli ili solvata jedinjenja Formule (VI) ili njihovih izomera, prolekova jedinjenja Foimule (VI) ili njihovih izomera, soli ili solvata jedinjenja Formule (VI), gde je u Formuli (VI) R2i R3SL1nezavisno itabrani iz grupe koja sadrži - CH2, -CHfniži alkil)-, -C(di- niži alkil)-1-CH~CH- i -C(niži alkil)-CH; ;ili ;Rizajedno sa susednim R2, ili Rizajedno sa susednim R3, grade -CH=CH- ili - CH=CH(niži alkil)- grupu; ;u i v su nezavisno 0, 1 2 ili 3, uz uslov da oba nisu nula; uz uslov da kad je R2-CH=CH- ili -C(niži alkil)=CH-, v je jednako 1; uz uslov da kad je R3-CH=CH- ili - C(niži alkil)=CH-, u je 1; uz uslov da kad je v jednako 2 ili 3, R3mogu da budu isti ili različiti; i uz uslov da kad je u 2 ili 3, R3inogu da budu isti ili različiti; ;R4 je izabran od B-( CH2)mC(0)- gde je m jednako 0, 1, 2, 3, 4 ili 5; ;B-( CH2)q, gde je q jednako 0, 1,2, 3, 4, 5 ili6; ;B-( CH2)e-Z-( CH2)r- gde je Z -O-, -C(O)-, fenilen, -N(R<8>) ili -S(O)0_2-, eje 0, 1, 2, 3, 4 ili 5, 1 r je 0, 1,2, 3, 4, ili 5, uz uslov d a zbir e i r je 0, 1,2, 3, 4, 5 ili 6; B-(C2-Cr, alkenilen)-, B-(C4-Cealkadienilen)-; ;B-( CH?)t-Z-(C2-C6alkenilen)-, gde je Z kao što je ranije defmisan i gde je t jednako 0.1,2 ili 3, uz slov da zbir m broj ugljenikovih atoma u prstenu u alkenilen lancu je 2, 3, 4, 5 ili 6, ;B-( CH2)f-V-( CH2)g-, gde je v cikloalkilen, fje 1, 2, 3, 4 ili 5 igjeO, 1, 2, 3, 4, ili 5, uz uslov da je zbir f i g 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; ;B-( CH2)t-V-(C2-C6)alkenilen)- ili ;B-(C2-Cf,alkenilen)-V-( CH2)t-, gde V i t su kao što je ranije defmisano, uz uslov daje zbir t i broja atoma ugljenika u alkenilen lancu jednaka 2, 3, 4, 5 ili 6, ;B-( CH2)a-Z-( CH2)b-V-( CH2)d-, gde Z i V su kao što je ranije defmisano i a, b, i d nezavisno 0, 1,2,3,4,5 ili 6, uz uslov daje zbir a, b i djednak 0, 1,2, 3, 4, 5 ili 6; ili T- CH2)s, gde j T cikloalkil od 3-6 agljenikovih atoma i s je 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; ili ;R1 i R<4>zajedno grade grupu ; ;B je izabran od indanil, indenil, naftil tetrahidronaftil, heteroaril ili W-supstituisani heteroaril, gre je heteroaril azabran iz grupekoja sadrži pirolil, piridinil, pirimidiml, pirazitul, triazinil, irnidazolil, tiazolil, pirazolil, tienil, aksazolil i furanil, i za heterorile koji sadrže azot, njihove N-okside, ili ; \V je I -3 supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži niže alkile, hidroksi niže alkile, niže alkoksi, alkoksialkil, alkoksialkoksi, alkoksikarbonilakoksi, (niži alkoksiimino)-niži alkil , niži alkandioil, niži alkil niži alkandioil, aliloksi, - CF3, -OCF3, benzil, R7-benzil, benziloksi, Ry-benziloksi, fenoksi, R7-fenoksi, dioksoalanil, NO2, - N(RX)( R9), N(Rs) (R9)-niži alkilen, N (R8) (R9)-niži alkilenoksi-, OH, halogeno, -CN, - N3, -NHC(0)OR„„ -NHC(0)Rio, Rn02SNH-, (R<u>02S)2N-, -S(0)2NH2, -S(O)0-2R8, terciajrni-butildimetil-siloksimetil, -C(0)Ri2, -COORi9, -CON(Rs) (R9), -CH=CHC(0)Ri2, -niži alkilen-C(0)Ri2:Ri0C(O)(niži alkilenoksi)-, N(R„) (R9)C(0)(niži alkilenoksi)- i ;za supstituciju na ugljenikovim ;atomima u prstenu, i supstituente na sustiruisanim azotovim atomima u heteroril prstenu, ako su prisutni, izabrani su iz grupe koja sadrži niži alkil, niži alkoksi, -C(0)ORio, - C(0)Rio, OH.- N(RX)( R9)-niži alkilenoksi-, -S(0)2N H2i 2-(trimetilsilil)-etoksimetik ;R7je 1 -3 grupe nezavisno izabrane iz grupe koja sadržiniži alkil, niži alkoksi, - COOH, N02, -N(RX)( R9), OH, i halogeno; ;Rxi Ry su nezavisno izabrani od vodonika i nižeg alkila; ;Rioje izabran od nižeg alkila, fenila, R7-fenila, benzila ili R7benzila, ;Ruje izabran od OH, nižeg alkila, fenila, benzila, R7-fenila, ili R7-benzila; ;R12je izabran između H, OH, alkoksi, fenoksi, benziloksi, ; -N(Rs)( R9), nižeg alkila, fenila ili R2-fenila; ;R,3 je izabran od -O-, - CH2-, -NH-, -N(niži alkil)- ili -NC(0)R19; ;R15, R|f, i R17su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik i grupe definisani za VV. ili R15 je vodonik i R|6i R17, zajedno sa susednim ugljenikovim atomom za koji su vezani, grade dioksoanil prsten, ;Ri9 je vodonik, niži alkil, fenil ili fenil niži alkil; i ;RJ) i R<21>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži fenil, W-supstituisani ;fenil, naftil, VV-supstituisani naftil, andanil, indenil, tetrahidronaftil, benzodioksolil, heteroaril, VV-susfituisam heteroaril, benzokondenzovani heterorail, W-supstituisani benzokondenzovani heteroaril i ciklopropil, gde je heteroaril gore definisan; ;Jednu grupu perferetnih jedinjenja Formule(Vl) čine ona jedinjenja u kojima je ;R.21odabrano iz. grupe koju čine fenil, W-supstituisan fenil, indanil, benzodioksolil, tetrahidronaftil, piridl, pirazinil, pirimidinil, hinolil ili cikloporpil, ;Gde je VV niži alkil, niži alkoksi, OH, halogen, -N(R8)(R9), -NHCO(O)OR,0, - NHC(0)Ru„ N02;-CN, -N3, -SH, -S(O)0.2-(niži alkil), -COOR19, -CON(FL«)(R9), - CORi2. fenoksi, benziloksi, -OCF3, -CH=C(0)Ri2ili terc-butildimetilsililoksi, gde su R8, R9, Rio, Ri2i Ri9kao što je defmisano u Formuli IV. Kada je W, 2 ili 3 supstituenta, tada supstituenti mogu biti isti ili različiti. ;Sledeća grupa preferentnih jedinjenja Formule VI su ona u kojima je R?o, fenil ili W-supstituisan fenil, pri čemu su poželjne definicije za W kao one koje su prethodno opisane za R2i ;Još preferentnija su ona jedinjenja Formule VI u kojima je R2o, fenil ili W-supstituisan fenil i R2ije fenil, W-supstituisan fenil, indanil, benzofuranil, bezadioksolil, tetrahidronaftil, piridil, pirazinil, pirimidinil, hinolil ili ciklopropil; VV je niži alkil, niži alkoksi, OH, halogen-N(R8)(R9), -NHCO(O)OR10, -NHC(O)Ri0, N02, -CN, -N3, -SH, - S(0)o_2-(niži alkil), -COOR]9, -CON(R8)(R9), -CORi2. fenoksi, benziloksi, -OCF3, - CH=C(0)R|2ili terc-butildimetilsililoksi, pri čemu ukoliko je W, 2 ili 3 supstituenta, tada supstituenti mogu biti isti ili različiti i gde su Rs, R9, Rio, R12i R19kao što je defmisano u Formuli VI. ;Takode su preferentna jedinjenja Formule VI u kojima je Ri, ;Sledeca grupa preferentnih jedinjenja su jedinjenja Formule VI u kojima su R2i R3 svaki -CH2- i zbir U i V iznosi 2, 3 ili 4, a bolje je daje u = v= 2. ;Za R | je poželjno da je B-(CH2)q- ili B-(CH2)e-Z-(CH2)r-, gde su B, Z, q e i r kao ;što je prethodno defmisano. Za Bje poželjno daje ; ;, gde su R)6i R17svaki ;vodonik i gde je R|?po mogućstvu , H, OH, niži alkoksi, posebno metoksi ili halogen, posebno hloro. ;Poželjno je da je Z, -O-, e je 0 i r je 0. ;Poželjno je da je q, 0-2. ;Prcferentno je za R?odaje fenil ili W-supstituisan fenil. ;Preferentni supstituenti za R20su niži alkoksi, posebno metoksi i etoksi, OH i - C(0)Ri2, gde je R|2po mogućstvu niži alkoksi. ;Poželjno je da R21da je odabrano od fenila, nižeg alkoksi supstituisanog fenila i F-fenila. ;Posebno su preferentna jedinjenja Formule VI gde je R1;-<CH->j]j -<b(OH)- , R2i R:<su svaki -CH2-- U=v=2, R4 je B-(CH2)q-, gde je B, fenil ilifenil supstituisan nižim alkoksi ili hlorom, q je 0-2, R2o je fenil, OH-fenil, niži alkoksi supstituisan denil ili fenil supstituisan nižim alkoksikarbonilom i R21je fenil, niži alkoksi-supstituisan fenil ili F-fenil. ;Postupci dobijanja jedinjenja Formule VI su dobro poznati prosečnom stručnjaku. Ne ograničavajuciprimeri pogodnih postupaka su objaveljni u U.S. Patentu Br. 5,698,548 koji je ovde inkoiporiran referencom. ;U sledećem pristupu, inhibitori apsorpcije sterola koji ulaze u sastav preparata, terapeutskih kombinacija i postupaka ovog pronalaska su prikazani Formulom (VII): ;ili izomera jedinjenja Formule (VII) ili fannaceutski prihvatljivih soli ili solvata jedinjenja Formule (VII) ili njihovih izomera, prolekovajedinjenja Formule (VII) ili njihovih izomera, soli ili solvata jedinjenja Formule (VII), gde je u Formuli (VII): ;A je -CPI=CH-, -OC- ili -(CH2)p- gde je p, 0, 1 ili 2, ; ;FI je do do Cioalkil ili -C(0)-(C9do Cig)-alkil, gde je alkil prav ili razgranat, zasićen ili sadrži jednu ili više dvostrukih veza; ;R je vodonik, Cj-Cisalkil, prav ili razgranat, zasićen ili sadrži jednu ili više dvostrukih veza, ili B-(CH2)r-, gde je r, 0, 1, 2 ili 3; ;Ri, Rt i R;< su nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik, niži alkil, niži alkoksi, karboksi, N02, NH2, OH, halogen, niži alkilamino, diniži alkilamino, - NH(0)OR5, Rf,02SHN- i-S(0)2NH2; ;Ra je ;gde je n, 0, 1, 2 ili 3; ; ;R5 je niži alkil; i ;Ro je OH, niži alkil, fenil, benzil ili supstituisan fenil gde su supstituenti 1-3 grupe nezavisno odabrane iz grupe koju čine , niži alkil, niži alkoksi, karboksi, N02, NH2, OH, halogen, niži alkilamino, diniži alkilamino. ;Preferentna su ona jedinjenja Formule VII u kojima je R, vodonik, metil, etil, fenil ili fenilpropil. Sledeća grupa preferentnih jedinjenja Formule (VII) su ona u kojima je R_f , p-metoksifenil ili 2, 4, 6-trimetoksi fenil. Još jedna grupa preferentnih jedinjenja Formule (VII) su ona u kojima je A, etilen ili veza. Naredna grupa preferentnih jedinjenja Formule (VII) su ona u kojima je E, decil, oleoil ili 7-Z-heksadecenil. Poželjno je da su Ri, R2i R3, svaki po vodonik. ;Još preferentnija su jedinjenja Formule (VII) u kojima je R, vodonik, metil, etil, fenil ili fenilpropik R4 je p-metoksifenil ili 2,4,6-trimetoksifenil, A je etilen ili veza; E je decil, oleoil ili 7-Z-haksadecenil, i Ri, R2i R3su svaki po vodonik. ;Preferentna su jedinjenje Formule (VII) u kojem je E, decil, R je vodonik, B-A je fenil o R4je p-metoksifenil. ;U narednom pristupu, inhibitori apsorpcije sterola koji ulaze u sastav preparata, terapeutskih kombinacija i postupaka ovog pronalaska su prikazani Formulom (VIII): ;ili izomera jedinjenja Formule (VlH)ili fannaceutski prihvatljivih soli ili solvata jedinjenja Formule (VIII) ili njihovih izomera, prolekovajedinjenja Formule (VIII) ili njihovih izomera, soli ili solvata jedinjenja Formule (VIII), gde je u Formuli (VIII) ;R26 je H ili OG1; ;G i G<1>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, ; ;pod uslovom dajeR2<6>, H ili OH, a G nije H, ;R, Ra i Rb su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, -OH, halogeno, -NFF, azido, (Q-Cfi)alkoksi(Ci-C6)-alkoksi ili -W-R30; ;W je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži -NH-C(O)-, -O-, C(O)-, ;-NH-C(0)-N(R31)-, i -0-C(S)-N(<31>)s;\ V i R" su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži II, (Ci-Ce)alkil, aril i aril(C|-Cr,)alkil; ;R<3>, R<4>:R5,R<7>,R<3>"i R<4a>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (Ci-Cc)alkil, anl(Ci-C6)alkil, -C(0)( G-C6)alkil i -C(0)aril ;RJ"je izabran iz grupe koja sadrži R<32->supstituisani T, R<32->supstituisani -T-( Ci-C6)alkil, R<32->supstituisani-(C2-C4)alkenil, R<32->supstituisani -( Ci-Cćjalkil, R<3i->supstituisani-(C3-C7)cikloalkil i R<32->supstituisani-( C3-C7)cikloalkil(Ci-C6)alkil; ;R<31>je izabran iz grupe koja se sastoji od H i (Ci-C4)alkila; ;T je izabran iz grupe koja sadrži fenil, furil, tienil, prolil, oksazolil, isoksazolil, tiezolil, isotiazolil, benzotiazolil, tiadiazolil, pirazolil, imidazolil i piridil, ;R3~ je nezavisno izabran od 1-3 supstituenatanezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halogeno, (Ci-Cjjalkil, -OH, fenoksi, - CF3, NO2, (Ci-C4)alkoksi, metilendioksi, okso, (Cj-Cajalkilsulfanil, (Ci-C4)alkilsulfinil, (Ci-C4)alkilsulfonil, -NH(CH;!)2, -C(0)-NH(Cj-C4)alkil, -C(0)-N((C,-C4)alkil)2, -C(0)-( Ci-C4)alkoksi i prolidinkarbonik ili R32 je kovalentna veza i R<31>, azot za koji je on vezan i R<32>grade pirolidinil, piperidinil, N-metil-piperazinil, indolinil ili morfolinil grupu ili (Ci-Cajalkoksikarbonil-supstituisani pirolidinil, piperidinil, N-metilpiperazinil, indolinil ili morfolinil grupu; ;Ar<1>je aril ili R<10->supstituisani aril, ;Ar je aril ili R1'-supstituisani aril; ;Q je veza ili, sa ugljenikovim atomom u položaju 3 azetidinona, gradi spiro grupu ; ;R<1>je izabran iz grupe koja sadrži -( CH2)q-, gde je q jednako 2-6, uz uslov da kada Q gradi spiro prsten, q može takodje biti0ili 1; ;-( CH2)e-E-( CH2)r-gdeje E -O-, -C(O)-, fenilen, -NR<22>- ili -S(O)0-2-, ;e je 0-5 i r je 0-5, uz uslov da zbir e i iznosi 1-6; ;-(C2-Q,)alkenilen-, i ;-( CH2)f-V-( CH2)g-, gde je V C3-C6cikloalkilen, f iznosi 1-5 i gje 0-5, uz uslov da zbir f i g 1-6. ;R<12>je ; ;R<13>i RM su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži -CH1-, -CH(Cj-C6alkil)-, - C(di(C,-Q)alkil), -CH=CH-1 -C(C,-C6alkil)=CH-; ili R<12>zajedno sa susednim R<13>, ili R<12>zajedno sa susednim R<14>, grade -CH=CH-ili -CH=C(Cj-C.6alkil)- grupu; ;a i b su nezavisno 0, 1, 2 ili 3, uz uslov da nijedan od njih nije 0; ;uz uslov da kad je R<13>-CH=CH- ili -C(Ci-C6alkil)=CH-, a je jednako 1, ;uz uslov da kad je R<13>-CH=CH- ili -C(Ci-C6alkil)=CH-, bje jednako 1, ;uz uslov da kad je a jednako 2 ili 3, R<13>mogu da budu isti ili različiti; i uz uslov da kad je b jednako 2 ili 3, R<14>mogu da budu isti ili različiti; ;1kad je Q veza, R<1>može biti takođe: ; M je -0-, -S-, -S(0)- ili -S(0)2-; X, Y i Z su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži -CH2-, -CH(Cj-C6)alkil- i -C(di(C,-C6)alkil; ;R1 ' i R<1>' su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od 1-3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od (Cj-C6)alkil, OR<19>, -0(CO)R<21>, -0(CH2)i_5OR<19>, 0(CO)NR<19>R<2>°, NR<19>R<20>, NR<19>(CO)R<20>, NR<19>(CO)OR<21>, NR<19>(CO)NR<20>R<25>, NR<19>S02R<21>, -COOR<19>, -CONR19R<20>,-COR<19>, -S02NR<19>R<2>°, S(O)0.2R<21>, -O(CH2)M0-COOR<19>, -0(CH2)i-,o-CONR<19>R<20>, -( C,-C6alkilen)-COOR<19>, -CH=CH-COOR<19>, -CF3, - CN, N021halogen; ;R<1>"1R<1>' su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -OR<19>, -0(CO)R<19>, - 0(CO)R<21>i -O(CO) NR<19>R<20>; ;R<1U>i R ' su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od (Ci-C6)alkil i aril; ili R<1>""<1>i R<16>zajedno su =0 ili R<17>i R18 su zajedno =0; ;d je I, 2 ili 3; ;h je 0, 1,2,3 ili 4, ;s jc 0 ili 1; t je 0 ili 1; m, n i p su nezavisno 0-4, ;pod uslovom daje barem jedan od s i t, 1, a zbir m, n, p, s i t iznosi 1-6; ;pod uslovom da kada je p, 0 i t je 1, zbir m, s, i n iznosi 1-5; i pod uslovom da kada je p, 0 i s je 1, zbir m, t i nje 1-5; ;v je 0 ili 1, ;i i k su nezavisno 1-5, pod uslovom da je zbir i, k i v iznosi 1-5; ;i kada je Q, veza i R1 ; ;, Ar<1>može biti i piridil, ;izoksazolil, furanil, pirolil, tienil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, pirazinil, pirimidinil ili pnridazinil, ;R<19>, R<20>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (Ci-Ce)alkil, aril i aril supstituisani (G-Cc)alkil; ;R<21>je (Ci-Cr,)alkil, aril ili R<24->supstituisani aril; ;R<22>je H, (C,-Cr,)alkil, aril^d-Cejalkil, -C(0)R<19>ili -COOR<19>; ;R ) R' su nezavisno 1 -3 grupe nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (G-Gjalkil, (Ci-Cr,)alk.oksi, -COOH, N02, -NR<19>R20,-OH i halogen i ;R<3S>je H, -OH, ih (G-C6)alkoksi, ;Ar je prvenstveno fenil ili R11 supstituisani fenil , još bolje (4-R<n>)-supstituisani fenil Preferentna definicija R<11>je daje niži alkoksi, posebno metoksi i halogeno, posebno fluoro ;Ar<1>je prvenstveno fenil ih R<10>supstituisani fenil, još bolje (4-R<10>)-supstituisani fenil. Poželjno je da je RI(J halogen, još bolje fluor. ;Postoji nekoliko definicija za -R1^- kombinaciju promenljivih: ;Q je veza i R<1>je niži alkilen, posebno propilen; Q je spiro grupa kao što je prethodno defmisano, pri čemu su R<13>i R<14>svak<a>etilen i R<5>je"C<H->ili -t(OH)- i R<1>J<e>-(CH2)q, gde je q, 0-6; Q je veza i R<1>je gde su promenljive izabrane kao recimo R'je -0-CH2-CH(OH)-; Q je veza i R1 je ,gde su promenljive izabrane kao recimo R<1>je -CH(OH)-(CH2)2-; i Qje veza i R' je ;gde su promenljive izabrane kao ;recimo R<1>je -CH(OH)-CH2-S(O)0-2-. ;Prefereantna su dakle ona jedinjenja Formule (Vili) u kojem su G i G<1>kao što je prethodno definisano i u kojem su ostale promenljiven definisane kao: ;Ar<1>je fenil ili R10supstituisan fenil, gde je R10, halogen, ;Ar je fnil ili R<1>'-fenil, gde je R<11>, 1 do 3 supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od Ci-Cg alkoksi i halogeno; ;Q je veza i R1 je niži alkilen; Q sa ugljenikovimatomom u položaju 3 u ;azetidinonu, obrazuju grupu ; gde su R 131 * R 14 svaki etilen i a i b su svaki 1 i gde je R<12> Q je veza i R<1>je, -0-CH2-CH(OH)-;Q je veza i R<1>je -CH(OH)-(CH2)2-; i Q je veza i R<1>-CH(OH)-CH2-S(O)0.2-.
Preferentne promenljive sa G i G<1>grupe formula
su sledece:
R2, R R<4>, R\ R6 i R7 su nezavisno odabrane iz grupe koju čine H, (Ci-Cejalkil, benzil i acetil.
Preferentne promenljive sa G i G<1>grupe formule
su sledeće:
R3, R"' i R<4il>su odabrane iz grupe koju čine H, (Ci-Cćjalkil, benzil i acetil;
R, R'<1>i R" su nezavisno odabrane iz grupe koju čine H, -OH, halogen, NH2, azido, (C,-C6)alkoksi(C,-Cc)arkoksi i W-R<30>,
Gde je W, -O-C(O)- ili -0-C(0)-NR<31>, R<31>je H i R30 je (C,-C6)alkil, -C(O)- (Ct-C4)alkoksi-(Ci-Cf,)alkil, T je T-(Ci-Ce)alkil ili T ili T-(Ci-Ce)alkil gde je T supstituisan sa jednim ili dva halogena ili (Ci-Ce)alkil grupe.
Preferentni R<30>supstituenti su odabrani izh grupe koju čine; 2-fluorofenil, 2,4-dufluorofenil, 2,6-dihlorofenil, 2-metilfenil, 2-tienilmetil, 2-metoksi-karboniletil, tiazol-2-il-metil, 2-furil, 2-metoksikarbonilbutil i fenil.
Preferentne kombinacije R, R<a>i Rb su sledeće:
I) R, R<a>i Rh su nezavisno -OH ili -0-C(0)-NH-R<30>, posebno gde je R", H i R i Rh su -0-C(0)-NH-R<3>° i R30 je odabran od prethodno definisanih preferentnih supstituenata ili gde su R i R<a>svaki -OH i Rb je -0-C(0)-NH-R<3>°, gde je R<30>, 2-fluorofenil, 2,4-dufluorofenil, 2,6-dihlorofenil. 2) R" je -OH, halogen, azido ili (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkoksi, Rb je H, halogen, azido ili(Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkoksi i R je -O-C(O)-NH-R"i0 , posebno jedinjenja u kojima je R'1, -OH, Rb je H i R<30>je 2- fluorofenil; 3) R, R;| i Rh su nezavisno -OH ili -0-C(0)-R<30>i R<30>je (Ci-C6)alkil, T ili T supstituisan sa jednim ili dva halogena ili (Ci-Cćjalkil grupom, posebno jedinjenja u kojimaje R, -OH i R<a>i R<b>su -0-C(0)-R<30>, gde je R<30>, 2-furil; i 4) R. R'<1>i R<b>su nezavisno -OH ili halogen. Preferentne su još tri dodatne klase jedinjenja u kojimaje C<1>' anomemi oksi ili beta, , gde je C<2>' anomerni oksi ili beta 1 gde je R grupa, alfa
Preferentne su G i G<1>odabrane od:
gde je Ac, acetil i Ph je fenil.
Poželjno je dajemR<26>, H ili OH, bolje H. Poželjno je daje supstituent -O-G na položaju 4 u fenilnom prstenu za koji je vezan.
U sledećem pristupu, inhibitori apsorpcije sterola koji ulaze u sastav preparata, terapeutskih kombinacija i postupaka ovog pronalaska su prikazani Formulom (IX):
ili njegovih izomera ili fannaceutski prihvatljivih soli ili solvata jedinjenja Formule (IX) ili njihovih izomera, prolekova jedinjenja Formule (IX) ili njihovih izomera, soli ili solvata jedinjenja Fonnule (IX), gde je u Fonriuli (IX):
R<26>je odabran iz grupe koja se sastoji od:
a) OH; b) OCH3;
c) fluor i
d) hlor.
R<1>je odabran iz grupe koju čine:
-SO3H, prirodne i veštačke amino kiseline.
R, R:| i R'1 su nezavisno odabrane iz grupe koju čine H, -OH, halogen, NH2, azido, (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkoksi1VV-R<30>,
VV je nezavisno odabrano iz grupe koju čine -NH-C(O)- , -0(C)0-, -0-C(0)-NR<31>1 -0-C(S)-N(R31)-;
R<2>i R6 su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, (Cj-C6)alkil, aril i aril (Ci-Crt)alkil ;
R". R'\ \ C. R . R' : i R" a su nezavisno odabrani iz grupe koju čine H, (Ci-Ce)a]kil, anl(Cj-C6)alkil, -C(O) (C,-Cr))alkil i -C(0)aril;
R'" je nezavisno odabran iz grupe koju činne, R<32->supstituisan T, R<32->supstituisan T-(Ci-Cr,)alkil, R^-supstituisan (C2-C4)alkenil, R<32->supstituisan (Ci-C6)alkil. R<3>"-supstituisan (C3-C7) cikloalkil i R' 32-supstituisan (C3-C7) cikloalkil(Ci-C6)alkil;
R"'1 je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i (Ci-C4)alkil;
T je nezavisno odabran iz grupe koju čine fenil, furil, tienil, pirolil, oksazolil, izoksazoil. tiazolil izotiazolil, benzotiazolil tiadiazolil, pirazolil, imidazolil i piridil;
R"'~je nezavisno izabran od 1-3 supstituenatanezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halogeno, (C]-C4)alkil, -OH, fenoksi, - CF3, NO2, (Ci-C4)alkoksi, metilendioksi, okso, (C,-C4)alktlsulfanil, (Ci-C4)alkilsulfmil, (Ci-C4)alkilsulfonil, -NH(CH3)2, -C(O)-NH(Ci-C4)alkil, -C(0)-N((C,-C4)alkil)2, -C(0)-( Cj-C4)alkoksi i prolidmkarbonil; ili R<32>je kovalentna veza i R31, azot za koji je on vezan i R<32>grade pirolidinil, piperidinil, N-metil-piperazinil, indolinil ili morfolinil grupu ili (Ci-C4)alkoksikarbonil-supstituisani pirolidinil, piperidinil, N-metilpiperazinil, indolinil ili morfolinil grupu;
Ar' je aril ili R10-supstituisani aril;
Ar"je aril ili R1'-supstituisani aril;
0 je (CH2)q-, gde je q, 2-6 ili sa ugljenikom u položaju 3 azetidinona, obrazuju
spiro grupu ;
R<l2>je
R13 i R<14>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži -CH2-, -CH(Cj-C6alkil)-, - C(di(C l-C6)alkil), -CH=CH- i -C(Ci-C6alkil)=CH-, ili R12 zajedno sa susednim R13, ili R<12>zajedno sa susednim R<14>, grade -CH=CH-ili -CH=C(Ci-C6alkil)- grupu;
a i b su nezavisno 0,1,2 ili 3, uz uslov da nijedan od njih nije 0, uz uslov da kad je R13 -CH=CH- ili -C(C|-C6alkil)=CH-, a je jednako l;uz uslov da kad je R13 - CH=CH- ili -C(Cj-C6alkil)=CH-, bje jednako l;uz uslov da kad je a jednako 2 ili 3, R<13>mogu da budu isti ili različiti; i uz uslov da kad je b jednako 2 ili 3, R<14>mogu da budu isti ili različiti;
R<1>" i R<11>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od 1-3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od (Cj-C6)alkil, OR<19>, -0(CO)R2<1>, -0(CH2)i-s OR19, 0(CO)NR<19>R<20>, NR<19>R<20>, NR<19>(CO)R<20>, NR19 (CO)OR21, NR19 (CO)NR20R25, NR<,9>S02R<21>. -COOR<19>, -CONR<19>R20,-COR<19>, -S02NR<19>R<20>, S(O)0-2R<21>, -0(CH2)mo-COOR<19>, -0(CH2)1_,o-CONR<19>R<2>°,<->( G-C6alkilen)-COOR<19>, -CH=CH-COOR<19>, -CF3, - CN, N02i lialogen;
Ar<1>takođe može biti pindil, izoksazolil, furanil, pirolil, tienil, imidazolil,
pirazolil, tiazolil, pirazinil, pirimidinil ili piridazinil;
R19 i R<2>" su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (Ci-C6)alkil, aril i aril supstituisani (Ci-Gjalkil;
R"<1>je (G-G)alkil, aril ili R24-supstituisani aril,
R22 je I I, (C-Cfi)alkil, arili(C,-C6)alkil, -C(0)R<19>ili -COOR<19>;
R""' i IV<4>su nezavisno 1-3 grupe nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (G-Gjalkil, (G-C(-,)alkoksi, -COOH, N02, -NR<19>R<2>°, -OH i halogen i
R<25>je H, -OH, ili (C,-C6)alkoksi
Poželjno je da je Ar2, fenil ili R<11>enil, posebno (4-R<11>)- supstituisan fenil. Preferentna definicija za R11 je daje niži alkoksi, posebno metoksi, i halogen, posebno fluor.
Poželjno je da je Ar<1>fenil ili R<10>enil, posebno (4-R<10->supstituisan fenil. Preferentna definicija za R<10>je daje halogen, posebno fluor.
Q je spiro gaipa kao što je prethodno defmisano, pri čemu su R<13>i R<14>svaka etilen i R<5>je -<CH>"ili -t(O<H>)- ;
Preferentno je ono jedinjenje formule (IX) u kojem je R<1>, kao što je gore defmisano i u kojem su ostale promenljive definisane na sledeći način: Ar je fenil ili R1 "-supstituisani fenil, gde je R10 halogen; Ar je fenil ili R1'-supstituisani fenil, gde je R<11>1-3 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od G-G alkoksi i halogeno; Q je niži alkil (npr. C-l do C-2) pri čemu je poželjno daje Q = C-2 ili Q sa ugljenikovim prstenom u položaju 3 azetidinona obrazuje grupu<i>
, gde su
R<K!>i R<14>svaki etilen i a i b su svaki 1 i gde je R12 je-CH"ili<->t(OH)-Preferentne promenljive za R<1>grupe foiTnula
su sledeće
R\ R\ R4, R<3>, R° i R7 su nezavisno odabrane iz grupe koju čine H, (Ci-Cejalkil, benzil i acetil.
Preferentne promenljive sa R<1>grupe formule
su sledeće
R"\RJ<I i R<4>'<1>su odabrane iz grupe koju čine H, (Ci-Cćjalkil, benzil i acetil;
R, R'' i R" su nezavisno odabrane iz gaipe koju čine H, -OH, halogen, NH2, azido, (C,-Cr,)alkoksi(CrC6)alkoksi1W-R<30>, gGde je W, -O-C(O)- ili () ( (()) \RM. R<31>je H i R30 je (C,-CV,)alkil, -C(O)- (Ci-C4)alkoksi-(Ci-C6)alkil, T je T-(G-C6)alkil ili T ili T-(Ci-Cf.jalkil gde je T supstituisan sa jednim ili dva halogena ili (Ci-Cejalkil grupe.
Preferentm R<30>supstituenti su odabrani izh grupe koju čine; 2-fluorofenil, 2,4-dufluorofenil, 2,6-dihlorofenil, 2-metilfenil, 2-tienilmetil, 2-metoksi-karboniletil, tiazol-2-il-metil, 2-furil, 2-metoksikarbonilbutil i fenil. Preferentne kombinacije R, R<a>i R<b>su sledeće: 1) R, R" i Rb su nezavisno -OH ili -0-C(0)-NH-R<3>°, posebno gde je R", H i R i Rh su -0-C(0)-NH-R<30>i R<30>je odabran od prethodno definisanih preferentnih supstituenata ili gde su R i R" svaki -OH i Rb je -0-C(0)-NH-R<3>°, gde je R<30>, 2-fluorofenil, 2,4-dufluorofenil, 2,6-dihlorofenil. 2) Ra je -OH, halogen, azido ili (Cj-C())alkoksi(CrC(,)alkoksi, Rb je H, halogen, azido ili(Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkoksi i Rje
-0-C(0)-N H-R3", posebno jedinjenja u kojimaje Ra, -OH, Rb je H i R<30>je 2- fluorofenil; 3) R, R"1R<b>su nezavisno -OH ili -O-C(O)-RJ0 i R30 je (Cj-C6)alkil, T ili T supstituisan sa jednim ili dva halogena ili (Ci-Ce)alkil grupom, posebno jedinjenja u kojimaje R, - OH i R" i Rh su -0-C(0)-R<3>° , gde je R<30>, 2-furil; i 4) R, R<a>i R<b>su nezavisno -OH ili halogen. Preferentne su još tri dodatne klase jedinjenja u kojimaje C<1>' anomemi oksi ili beta, , gde je C<3>' anomemi oksi ili beta I gde je R grupa, alfa.
Poželjno je daje R1 odabrano od:
gde je Ac, acetil i Phje fenil.
U narednom pristupu, inhibitori apsorpcije sterola koji ulaze u sastav preparata, terapeutskih kombinacija i postupaka ovog pronalaska su prikazani Formulom (X):
gde je R1 kao što je prethodno defmisano, ili izomera ili fannaceutski prihvatljivih soli ili solvata jedinjenja Formule (X) ili njihovih izomera, prolekova jedinjenja Fonnule (X) ili njihovih izomera, soli ili solvata jedinjenja Fonnule (X), gde je u Formuli (X)
Još je preferentnije jedinjenje predstavljeno Formulom (XI):
ili izomera ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata jedinjenja Formule (XI) ili njihovih izomera, prolekova jedinjenja Formule (XI) ili njihovih izomera, soli ili solvata jedinjenja Formule (XI), gde je u Formuli (XI)
U narednom pristupu, opisani su preparati, faramceutske kompozicije, farmaceutski kompleti i postupci lečenja kao stoje prethodno opisano, a u čiji sastav ulazi (a) barem jedan aktivator receptora aktiviranog peroksizom proliferatora; i (b) barem jedno supstituisano jedinjenje azetidinona ili najmanje jedno (3-laktam supstituisano jedinjenje ili izomeri barem jednog supstituisanog jedinjenja azetidinona ili barem jednog supstituisanog jedinjenja P-laktama ili farmaceutski prihvatljive soli barem jednog supstituisanog jedinjenja azetidinona ili barem jednog supstituisanog jedinjenja P-laktama ili izomeri barem jednog supstituisanog jedinjenja azetidinona ili barem jednog supstituisanog jedinjenja (3-laktama ili prolek barem jednog supstituisanog jedinjenja azetidinona ili barem jednog supstituisanog jedinjenja (3-laktama ili izomeri, soli ili solvati barem jednog supstituisanog jedinjenja azetidinona ili barem jednog supstituisanog jedinjenjs P-laktama, pri čemu jedna količina i druga količina zajedno (bilo da su primenjene istovremeno ili konsekutivno) su date u terapeutski efikasnoj količini za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, dijabetesa, gojaznosti ili za smanjenje koncentracije sterola u plazmi sisara.
Pogodna supstituisana azetidinon jedinjenja ili P-laktam jedinjenja mogu biti izabrana od bilo kog od jedinjenja razmatranih gore u formulama I-XI. Druga korisna supstituisana azetidinon jedinjenja uključuju N-sulfonil-2-azetidinone kao što je obljavljeno u U S oatentu No. 4,983,597 i etil 4-(2-oksoazetidin-4-il)fenoksialkanoate takve kao što su objavljeni u Ram et al., Indian. J. Chem. Sect. B. 29B, 12(1990), p.
1 134-7, koji su ovde uključeni referencom.
Jedinjenja formula J-XJ mogu biti napravljena poznatim metodama, uključujući metode razmatrane gore i, na primer, WO 93/02048 opisuje pripremu jedinjenja gde je - R'-Q- alkilen, alkenil ili alken prekinut hetero atomom, fenilenom ili cikloalkilenom, VVO 94/1 703 S opisuje pripremu jedinjenja gde je Q spirociklična gupa; VVO 95/08532 opisuje pravljenje jedinjenja gde je -R'-Q- hidroksi-supstituisana alkilen grupa. PCT/US95/03 1 96 opisuje jedinjenja gde je -R<:->Q- hidroksi-supstituisani alkilen vezan za Ar<1>deo preko -O- ili S(O) 0-2-gmpe; i U.S serijalNo. 08/463,619, popunjen 5. juna 1995, opisuje pripremu jedinjenja gde je -R<!->Q- hidroksi-supstituisana alkilen grupa pripojena azetidinon prstenu preko -S(O) 0-2-
grupe.
Dnevna doza inhibitora apsorpcije sterola može da bude u opsegu od oko 0.1 do oko 1000 mg na dan, prvenstveno oko 0.25 do oko 50 mg na dan, i još bolje oko 10 mg na dan, dato u pojedinačnoj dozi ili 1-4 podeljene doze. Prava doza, medjutim se odredjuje posetom lejaru 1 zavoso od efikasnosti primenjenog leka, starosti, težine stanja i reakcije pacijenta.
Za administraciju farmaceutski prihvatljivih soli gore opisanih jedinjenja, težina gore naznačena odnosi se na ekvivalent kiseline ili ekvivalent baze teraputskog jedinjenja izvedenog iz soli
U jednom pristupu, preparat ili terapeutska kombinacija može dalje da sadrži jedan ili više farmaceutskih agenasa ili lekova kao inhibitore biosinteze holesterola i/ili agense za snižavanje lipida, kao što se dole razmatra.
U narednom pristupu preparat ili lečenje mogu dalje da uključuju jedan ili više inhibitora biosinteze holesterola datih istovremeno sa ili u kombinaciji sa aktivatorom /aktivatorima receptora aktiviranih peroksizom proliferatora i inhibitorom/inhibitorima apsorpcije sterola zazmatranih ranije.
Neograničavajući primeri inhibitora biosinteze hloesterola, za korišćenje u preparatima, terapeutskim kombinacijama i metodama ovog pronalaska uključuju kometitivne inhibitore HMG CoA reduktaze, faza koji ograničava brzinu u biosintezi holesterola, inhibitoreskvalen sintaze, inhibitore skvalen epoksidaze i njihove smeše. Neograničavajući primero pogodnih inhibitora HMG CoA reduktaze uključuju statine kao što su lovastatin(na primer MEVACOR® koji je dostupan kod Merck & Co.), pravastatin, (na primer PRAVACHOL® koji je dostupan od Bristom Mevers Sqibb), fluvastatin, simvastatin (na primer ZOCOR®, koje je dostupan od Merck & Co.), atorvastatin, cerivastatin, Cl-981, rivastatin (natrijum 7-(4-fluorofenil)-2,6-diisopropil-5-metoksimetilpiridin-3-il)-3,5-dihidroksi-6-heptaonat), rosuvastatin, pitavastatin (kao što je NK-104 od Negma Kowa of Japan), inhibitori HMG CoA sintetaze, na primer L-659,699 ((E,E)-1 l-[ 3' R-hidroksi-metil)-4'-okso-2' R-oksetanil] -3,5,7R-tnmetil-2,4-undecendikiselina kiselina), inhibitori sinteze skvalena, na primer skvalestatin 1 , i inhibitore skvalen epoksidaze, na primer NB598((E)-N-etil-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-3- [3,3' -bitiofen-5-il)metoksi] benzen-metamin hidrohlorid) i drugi inhibitori biosinteze holesterola, kao što je DMP-565. Prioritetni inhibitori HMG CoA reduktaze uključuju lovastatin, pravastatin i simvastatinNaiprioritetniji inhibitor HMG CoA reduktaze je simvastatin.
Generalno, ukupna dnevna doza inhibitora biosinteze holesterola može biti u opsegu od oko 0 1 do oko 160 mg na dan, i prvenestveno oko 0.2 do oko 80 mg na dan u jednoj ili viže podeljenih doza.
U sledećem pristupu preparat ili lek sadrži jedinjenje formule (II) u kombinaciji
sa jednim ili više aktivatorom receptora aktiviranog peroksizom proliferatora i jedan ili više inhibitora biosinteze holesterola. U ovom pristupu prvenstveno aktivatori(i) biosinteze holesterola su derivati fibrične kiseline izabrani od gemfibrozila, klofibrata i/ilifenofibrata. Prvenstveno inhibitor biosinteze holesterola sadrži jedan ili više inhibitora H MG CoA reduktaze, kao što su, na primer, lovastatin, pravastatin, i/ili simvastatin. Još prtoritetnije, preparat ili lek sadrži jedinjenje formule(II) u kombinaciji sa simvastatinom i gemfibrozilom ili fenofibratom.
U sledećem alternativnom pristupu preparati, terapeutske kombinacije ili metode ovog pronalaska mogu dalje da sadrže jednu ili više sekvestranata žučne kiseline (nerastvorljivih smola za izmenu anjona), davanih zajedno ili u kombinaciji sa PPAR aktivator(ima) i inhibitorom/inhibitorima apsorpcije sterola ranije razmatranim.
Sekvestranti žučne kiseline vezuju žučnu kiselinu u crevima, prekidajući cntcrohepatsku cirkulaciju žučne kiseline i izazivajući povećanje fekalne sekrecije steroida Korišćenje sekvestranata žučne kiseline je poželjno zbog njihovog ne-sistemskog načina dejstva. Sekvestranti žučne kiseline mogu da smanje intrahepatski holesterol i izazovu sintezu apo B/E (LDL) receptora koji vezuju LDL iz plazme da dalje redukuje nivo holesterola u krvi
Neograničavajući primeri pogodnih sekvestranata žučne kiseline uključuju holestiramin (stiren-divinilbenzen kopolimer koji sadrži kvaternernr katjonske amonijum grupe sposobne da vežu žučnu kiselinu, kao što su QUESTRAN® ili QUESTRAN LIGHT® holestiramm koji se dostupni od Bristol-Myers Squibb), kolestipol (kopolimer dietilentriamina i 1 -hloro-2,3-epoksrpropana, kao što su COLESTJD ® tablete dostupne od Pharmacia), kolesevelam hodrohlorid (kao što su WelChol ™ tablete (poli(alilamin hidrohlorid) unakrsno vezan sa epihlorohidrinom i alkiliran sa 1-bromodekanom i (6-bromoheksilj-trimetilamonijum bromidoam) koji je dostupan od Sankvo), u vodi rastvotljivi derivati kao što je 3,3-ioen, N-(cikloalkil) alkilaminin i poliglusa, nerastvorljivi kvaternizirani polistireni, saponini i njihove smeše. Drugi pogodni sekvestranti žučne kiseline su objavljeni u PCT patentnim prijavama br. WO 97/11345 i VVO 98/57652 i U.S ptentima No. 3,692,895 i 5,703,188 koji su ovde uključeni kao referenca. Pogodni neorganski holesterol sekvestranti uključuju bizmut salicilat plus montmoriomt glinu, aluminijum hidroksid i kalcijum karbonat antacide.
Uopšte, ukupna dnevna doza sekvestranat/sekvestranata žučne kiseline može biti u opsegu od 1 do oko 50 grama na dan, prvenstveno oko 2 do oko 16 grama na dan i jednoj ili 2-4 podeljene doze.
U sledećem alternativnom pristupu preparati ili postupci ovog pronalska mogu dalje da sadrže jedan ili više inhibitora transporta ilealne žučne kiseline ("IBAT") (ili apikalne natrijum kozavisne inhibitore transporta žučne kiselina ("ASBT") date zajedno ili u kombinaciji sa aktivatorom/aktivatorima receptora aktiviranog peroksizom proliferatora i inhibitorom/inhibitorima apoipcije sterola ranije razmatranim.
IBAT inhibitori mogu da inhibiraju transport žučne kiseline da redukuje nivo LDL holesterola. Neograničavajući primeri pogodnih IBAT inhibitora uključuju benzotiepine kao što su terapeutska jedinjenja koja sadrže 2,3,4,5-tetrahidro-l-benzotiepin 1,1 -dioksid strukturu kao što je objavljeno u PCT prijavi patenta VVO 00/38727 koja je ovde uključena kao refenca.
Uopšte, ukupna dnevna doza IBAT inhibitora može biti u opsegu od oko 0.01 do oko 1 000 mg na dan, prvenstveno oko 0.1 do oko 50 mg na dan u jednoj ili 2-4 podeljene doze.
U alternatisnom pristupu preparati ili postupci ovog pronalaska mogu dalje da sadrže nikotinsku kiselinu (niacin) i/ili njene derivate davane zajedno sa ili u kombinaciji aktivatorom/aktivatorima receptora aktiviranog peroksizom proliferatora i inhibitorom/ inhibitorima apsorpcije holesterola razmatranim ranije.
Kao što je ovde korišćeno "derivat nikotinske kiseline" se odnosi na jedinjenje koje sadrži pindin-3-karboksilato strukturu ili pirazin -2-karboksilato strukturu, uključujući formu kiselina, soli, estra, zviterjona i tautomera, gde su dostupni. Primeri derivata nikotinske kiseline uključuju niceritrol, nikofuranozu i acipimoks (5-metil pirazin-2-karboksilna kiselina 4-oksid). Nikotinska kiselina i njeni derivati inhibiraju stvaranje VLDL i njegovog metabolita LDL i povećavaju nivo HDL i apo A-l. Primer pogodnog produkta nikotinska kiseline je NIASPAN ® (tablete niacina sa produženim dejstvom). koje su dostupne od Kos.
U opštem slučaju, ukupna dnevna doza nikotinske kiseli ili njenih derivata može da varira u opsegu od oko 500 do oko 10,000 mg/dan, prvenstveno oko 1000 do oko 8000mg/dan, ili još bolje oko 3000 do oko 6000 mg/dan u jednoj ili podeljenim dozama.
U drugom pristupu, preparati ili postupci ovog probalaska mogu dalje da sadrže jedan ih više inhibitora AcilCoA:Holesterol O-aciltransferaze ("ACAT"); koji mogu da redukuju nivo LDL i VLDL primenjeni zajedno sa ili u kombinaciji sa aktivatorima receptora aktiviranim peroksizom proliferatora i inhibitorom/inhibitorima apsoipcije sterola razmatranim ranije. ACAT je enzim odgovoran za esterifikaciju viška intracelularnog holesterola i može redukovati sintezu VLDL, koji je produkat esterifikacije holesterola i višak produkcije lipoproteina koji sadrže apo-B-100.
Neograničavajući primeri pogodnih ACAT inhibitora uključuju avasimibil ([[4,6-tris( 1 -metiletil)fenil jcetil jsulfamino kiselinu, 2,6-bis(l-metiletil)fenil estar, ranije poznat kao Cl-101 1, HL-004, lecimibid (DuP-128) i CL-277082 (N-2,4-difluorofenil)-N-[[4-(2,2-dimetilpropil)fenil] metil ]-N-heptilurea). Videti O. Chang et al, "Current, New and Future Treatmenta in Dvslipidaemia and Atherosclerosis", Drugs 2000 Jul; 60(1), 55-93, loji je ovde uključen kao referenca.
U opštem slučaju, ukupna dnevna doza ACAT inhibitora može da bude u opsegu od oko 0.1 do oko 1000 mg/dan u jednoj ili 2- 4 podeljene doze.
U sledećem alternativnom pristupu, preparati ili postupci ovog pronalaska mogu dalje da sadrže jedan ili više inhibitora Cholestervl Ester Transfer Protein ("CETP") datih zajedno sa ili u kombinaciji sa aktivatoronVaktivatorima receptora aktiviranih peroksizom proliferatora i inhibitorom/inhibitorima apsoipcije sterola razmatranim ranije.CETP je odgovoran za izmenu ili transfer holesteril estera koji nose HDL i trigliceride u VLDL.
Neograničavajući primeri pogodnih CETP inhibitora su objavljeni u PCT prijavi patenta No WO 00/38721 i U.S.patentu No. 6,147,090, koji je ovde uključen kao referenca, inhibitori pankreasne holesteril ester hidrolaze (pCEH) kao što je WAY-1 21 898 mogu takodje biti primenjeni zajedno sa ili u kombinaciji sa aktivatorom/ aktivatorima receptora aktiviranih peroksizom profileratora i anhibitorom/inhibitorima apsorpcije sterola razmatranim ranije.
U opštem slučaju ukupna dnevna doza CETP inhibitora može biti u opsegu od oko 0.01 do oko 1000 mg/dan, prvenstveno oko 0.5 do oko 20 mg /kg težine na dan u jednoj ili više podeljenih doza.
U narednom alternativnom pristupu, preparati ili postupci ovog pronalaska mogu dalje da sadrže probukol ili njegove derivate ( kao što je AGI-1067 i drugi derivati objavljeni u U S patentima No 6,121,319 i No. 6,147,250), koji mogu da redukuju nivoe LDL-a, datih zajedno sa ili u kombinaciji sa jednim ili više aktivator receptora aktiviranog peroksizom proliferatora i jednim ili više inhibitora apsoipcije sterola, razmatranim ranije.
U opštem slučaju ukupna doza probukola ili njegovih derivata može da bude u opsegu od oko 10 do oko 2000 mg/dan, prvenstveno oko 500 do oko 1500 mg/dan u jednoj ili 2- 4 podeljenih doza.
U sledećem alternativnom pristupu, preparati ili postupci ovog pronalaska mogu dalje da sadrže aktivatore receptora lipoproteina male gustine(LDL), datih zajedno sa ili u kombinaciji sa jednim ili više aktovatora receptora aktiviranih peroksizom proliferatora i jednim ili više inhibitora apsoipcije sterola ranije razmatranim. Neograničavajući primeri pogodnih aktivatora LDL receptora uključuju HOE-402, imidazolidinil-pirimidin derivat koji direktno stimuliše aktivnost LDL receptora. Vidi M. Huettinger et al, "Hvpohpidemic activitv of HOE-402 is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway", Artenoscler. Thromb. 1993, 13:1005-12.
U opštem slučaju , ukupna dnevna doza aktivatora LDL receptora može biti u opsegu od oko 1 do oko 1000 mg/dan u jednoj ili 2-4 podeljene doza.
U narednom alternativnom pristupu, preparati ili postupci ovog ponalaska mogu dalje da sadrže riblje ulje koje sadrži Omega 3 masne kiseline (3-PUFA), koje može da redukuje nivo VLDL i triglicerida, dato zajedno sa ili u kombinaciji se jednim ili više aktivatorom receptora aktiviranog peroksizom proliferatora ili jednim ili više inhibitora apsorpcije sterola. U opštem slučaju, ukupna dnevna doza ribljeg ulja ili Omega 3 masnih kiselina može da bude u opsegu od oko 1 do oko 30 grama na dan u jednoj ili 2-4 podeljene doze.
U sledećem alternativnom pristupu , preparati ili postupci ovog pronalaska sadrže u prirodnoj vodi rastvorljiva vlakna, kao što je psilium, guar , ovas ili pektin, koji mogu da redukuju nivoe holesterola, primenjenih zajedno sa ili u kombinaciji sa jednim ili više aktivatorom receptora aktiviranog peroksizom proliferatora ili jednim ili više inhibitora apsorpcije sterola razmatranih ranije. U opštem slučaju ukupna doza vlakana rastvorljivih u prirodnoj vodi može da bude u opsegu od oko 0.1 do oko 10 grama na dan u jednoj ili 2-4 podeljene doze.
U sledećem alternativnom pristupu, preparati ili postupci ovog pronalaska mogu dalje da sadrže biljne sterole, biljne stanole i/ili estre masnih kiselina biljnih stanola kao što je sitostanol estar korišćen u BENECOL ® margarinu, koji može da redukuje nivoe holesterola, primenjen zajedno sa ili u kombinaciji sa jednim ili više aktivatorom receptora aktiviranog peroksizom proliferatora i jednim ili više anhibitora apsoipcije sterola razmatranim ranije. U opštem slučaju, ukupna dnevna doza stanola i ili estara masnih kiselina biljnih stanola može da bude u opsegu od oko 0.5 do oko 20 grama na dan u jednoj ili 2-4 podeljene doze.
U narednom alternativnom pristupu, preparati ili postupci ovog pronalaska mogu dalje da sadrže antioksidante, kao što su probukol, tokoferol, askorbinska kiselina, P-karotin i selen, ili vitamine kao što su vitamin B6ili Vitamin Bn, datih zajedno sa ili u kombinaciji sajednimili više aktivatorom receptora aktiviranog peroksizom proliferatora ili jednim ili više inhibitora apsorpcije sterola razmatranih ranije U opštem slučaju ukupna doza antioksidanata ili vitamina može biti u opsegu od oko 0.05 do oko 10 grama na dan u jednoj ili 2- 4 podeljene doze.
U drugim alternativnim uslovima, preparati ili postupci ovog pronalaska mogu dalje da sadrže mhibitoe monocita i makrofaga kao sto su višestruko nezasićene masne kiseline (PUTA), hormoni tioride uključujući analoge troksina kao što je CGS-26214 (jedinjenje tiroksina sa fluorinisanim prstenom), gensku terapiju i korišćenje proteina koji se mogu rekombinovati kao što je rekombinant apo E, dati zajedno sa ili u kombinaciji sa jednim ili više aktivatorom receptora aktiviranog peroksizom proliferatora ili jednim ili više inhibitora apsoipcije sterola razmatranih ranije. U opštem slučaju ukupna doza antioksidanata ili vitamina može biti u opsegu od oko 0.01 do oko 1000 miligrama na dan u jednoj ili 2-4 podeljene doze.
U ovom pronalasku su takođe korisni preparati ili terapeutske kombinacije koje dalje sadrže agense i praparate za zamenu hormona. Pogodni agensi i preparati za terapiju zamene hormona u ovom pronalasku uključuju androgene, estrogene, progestine, njihove farmaceutski prihvatljive soli i derivate.. Kombinacije ovih agenasa i preparata su takodje korisne.
Doziranje kombinacije androgena i estrogena može da varira po želji od oko
1 mg do oko 4 mg androgena i od oko 1 mg do oko 3 mg estrogena. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, kombinacije androgena i estrogena kao stoje kombinacija esterifikovanih estrogena (natrijum estron sulfat i natrijum ekvilin sulfat)
i metiltestosterona (17-hidroksi-17 metil-,(17B)-androst-4-en-3-on), dostupan od Solvav Puarmaceuticals, Inc., Marietta, GA, po trgovačkim nazivom Estratest.
Estrogeni i kombinacije estrogena mogu da varoraju u doziranju od oko 0.01 do 8 mg, poželjno od oko 0.3 do oko 3.0 mg. Primeri pogodnih estrogena i kombinacija estrogena uključuju'
(a) smešu devet (9) sintetičkih estrogena uključujući natrijum estron sulfat, natrijum ekvilin sulfat, natrijum 17 a -đihidroekvilin sulfat, natrijum 17 a -estradiol sulfat, natrijum 17 (3 -duhidroekvilin sulfat, natrijum 17 a- dihidroekvilenin sulfat, natrijum 1 7 [3 -dihidroekvilenin sulfat i natrijum 17-P -sulfat; dostupni od Duramed Pharmaceuticals, Inc.Cincinnati, OH, pod trgovačkim nazivom Cenestin (b) etinil estradiol (19-nor-17 a-pregna-1, 3, 5 (10)-trien-20-in-3,17-diol; dostupan od Schering Plough Corporation, Kenilworth,NJ, pod trgovačkim nazivom Estinvl; (c) kombinacije esterifikovanih estrogena kao što su natrijum estrn sulfat i natrijum ekvilin sulfat; dostupni od Solvav po trgovačkim nazivom Estratab i od Monarch Pharmaceuticals , Bristol, TN i pod trgovačkim nazivom Menest; (d) estropipat (piperazin estra-l,3,5(10)-trien-17-on, 3-(sulfooksi)-estron sulfat), dostupan od Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ i po trgovačkim nazivom Ogen i od VVomen First Health Care, Inc., San Diego CA, pod trgovakim nazivom Ortho-Est; i (e) konjugovani estrogeni (17 a -đihidroekvilin, 17 a -estradiol i 17 (3 - đihidroekvilin); dostupni od Wieth-Ayerst Pharmaceuticals, Philadelphia, Pa, pod trgovačkim nazivom Premarin.
Progestini i estrogeni mogu takodje da budu administrirani u različitim dozama, u opštem slučaju od oko 0.05 do oko 2.0 mg progestina i oko 0.001 do oko 2 mg estrogena, poželjno od oko 0.1 do oko 1 mg progestina i oko 0.01 do oko 0.05 mg estrogena. Primeri kombinacija progestina i estrogena koji mogu varirati u dozi i režimu uključuju: (a) kombinaciju estradiola (estra-1,3,5 (10)-trien-3,17 p -diol hemihidrata) i noretindrona (1 7 p -acetoksi-19-nor-17 a pregn-4-en-20-in-3-on), koji je dostupan od Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ, pod trgovačkim nazivom Aktivella; (b) kombinaciju levonorgestrela (d(-)-13 P etil-17 a etinil -17 P hidroksigon-4-en-3-on) i etinil estradiala; dostupnih od Wyeth Ayerst pod trgovačkim nazivom Alesse, od
VVatson Laboratories, Inc., Corona CA, pod trgovačkim nazivima Levora i Trivora, Monarch Pharmaceuticals, pod trgovačkim nazivom Noredette i od Wyeth Ayerst pod trgovačkim nazivom Triphasil; (c) kombinaciju etinodiol diacetata (19-nor-17 a -pregn-4-en-20-in-3 (3,17 diol diacetat) i etinil estradiola; dostupnih od G.D.Searle Co.,Chicago, TL, pod trgovačkim nazivom Zovia. (d) kombinaciju dezogestrela (13-etil-l l-metilen-18,19-dinor-17 a- pregn-4-en-20-in-l 7-ol) i etinil estradiola; dostupan od Organon pod trgovačkim nazivima Desogen i Mircette, od Ortho-mcNeil Pharmaceutical, Raritan, NJ, pod trgovačkim nazivom Ortho-Cept; (e) kombinaciju noretmdrona i etinil estradiola; dostupnih od Parke Daviš, Monis Plains, NJ, pod trgovačkim nazivima Estrostep i femhrt, od Watson pod trgovačkim nazivima Microgestin, Necon i Tri-Norynil, od Ortho-McNeil pod trgovačkim nazivom Modicon i Ortho-Novum, i od VVarner Chilcott Laboratories, Rock\vaz, NJ, pod trgovačkim nazivom Ovcon; (f) kombinaciju norgestrela ((±)-13 etil-17-hidroksi-18,19-dinor-17- a -preg-4-en-20-in-3-on) i etinil estradiola ; dostupnih od Wyeth-Ayerst pod trgovačkim nazivom Ovral i Lo/Ovral, i od VVatson pod trgovačkim nazivom Ogestrel i Lovv-Ogestrel; (g) kombinaciju noretridona, etinil estradiola, i mestranola (3-metoksi-19-nor-17 a -pregna-1.3,5( 10)-trien-20-in-17-ol); dostupan od VVatson pod trgovačkim nazivom Brevicon i Norinil; (h) kombinaciju 17 (3 -estradiola (estra-1,3,5(10)-trien-3,17 a -diol) i mikroniziranog norgestimata (17 a -17-(acetiloksil)-13-etil-18,19-dinoipregn-4-en-20-in-3-on-3-oksim); dostupan Od Ortho McNeil pod trgovačkim nazivom Ortho-Prefest;
(i) kombinaciju norgestimata (18,19-dinor-17-preng-4-en-20-in-3-on, 17-(acetiloksi)-13-etil-,oksim,(l 7(a)-(±)-) i etinil estradiola; dostupnih od Ortho McNeil pod trgovačkim nazivom Ortho Cvclen i Ortho Tri-Cyclen: i
(j) kombinaciju konjugovanih estrogena ( natrijum estron sulfat i natrijum akvilin sulfat) i medroksiprogesteron acetata (20-dion, 17-(acetoksi)-6-metil-, (6(a ))-pregn-4-en-3): dostupan od Wyeth-Ayerst pod trgovačkim nazivom Premphase i Prempro.
U opštem slučaju, doziranje progestina može da varira od oko 0.05 do oko 10 mg ili do oko 200 mg ako se administrira progesteron mikro veličine. Primeri progestina uključuju noretindron; dostipanod ESI Lederle, Inc., Philadelphia, PA, pod trgovačkim nazivom Avgestin, od Ortho-McNeil pod trgovačkim nazivom Micronor, i od VVatson, pod trgovačkim nazivom Nor-QD, norgestrel, dostupan od Wyeth-Ayerst pod trgovačkim nazivom Ovrette, mikronizirani progesteron (pregn-4-en-3,20-dion); dostupan od Solvav pod trgovačkim nazivom Prometrium; i medroksiprogesteron acetat; dostupan od Pharmacia & Upjohn pod trgovačkim nazivom Provera.
Preparati, terapeutske kombinacije ili,postupci ovog pronalaska mogu dalje da sadrže jedan ili više lekova za kontrolu gojaznosti.. Podesni lekovi za kontrolu gojaznosti uključuju, ali nisu ograničeni na, lekove koji redukuju unos energije ili smanjuju apetit, tekove koji povećavaju trošenje energije i agense za preraspodelu hrane. Pogodni lekovi za kontrolu gojaznost uključuju, ali nisu ograničeni na noradrenergične agense (kao što je đietilpiopion, mazindol, fenilpropanolamin, fentermin, fendimetrazin, fendamin tartarat, metemfetamin, fendimetrazin, i tartarat );serotonergične agense ( kao što je sibutramin, fenfluramin, deksfenfluramin, fluoksetin, fluvoksamin i parokstin); termogenične agense (kao što je efedrin, kafein, teofilin, i selektivne 3-adrenergične agoniste); alfa-bloking agense, kainit ih AMPA receptor antagoniste; receptore stimulisane leptin-lipolisisom; inhibitore enzima fosfodiesteraze;jedinjenja koja imaju sekvencu nukleotida i mahogani gena. firoblast polipeptide faktora rasta 10, inhibitore monoamin oksidaze ( kao što su befloksaton, moklobemid, broaromin, fenoksatin, esupron, befol, toloksaton, amiflamin, serkloremin, bazinaprin, lazabemid, milacemid i karoksazon); jedinjenja za povećanje metabolizma lipida ( kao što su jedinjenja evodiamina); i inhibitore lipaze ( kao što je oristat). U opštem slučaju, totalna doza gore opisanih lekova za kontrolu gojaznosti moze da bude u opsegu od ldo 3,000 mg/dan, poželjno od oko 1 do 1,000 mg/dan i još bolje oko I do 200 mg/dan u jednoj ili 2- 4 podeljene doze.
Preparati, terapeutske kombinacije ili postupci ovog pronalaska mogu dalje da sadrže jedan ili više modifikatora krvi koji su hemijski različiti od supstituisanih azetidinon i supstituisanih (3 -laktam jedinjenja ( kao što su ranije opisana jedinjenja I-XI) i PPAR aktivatori receptora ranije razmatrani, na primer, oni sadrže jedan ili više različitih atoma, imaju različit raspored atoma ili različit broj jednog ili više atoma nego inhibitor (i) apsorpcije sterola i aktivatori PPAR receptora razmatrani ranije. Pogodni modifikatoi i krvi uključuju ali nisu ograničeni na anti-koagulante (argatroban, bivalirudm, natrijum dalteparin, desirudin, dikumarol, natrijum liapolat, nafamostat mesilat, fenpi okoumon, natrijum tinzaparin, natrijum \varfarin); antitrombotike (anagrelid hidrohlorid, bivalirudin, cilostazol, natrijum dalteparin, natrijum danaparoid, dazoksiben hidrohlorid, efegatran sulfat, natrijum enoksaparin, fluretofen. ifetroban, natrijum ifetroban, lannfiban, lotrafiban hidrohlordi, napsagatran, orbofiban acetat, roksifiban acetat, sibraftban, natrijum tinzaparin, trifenagrel, abciksimab, zolimomab arttoks); antagoniste receptora fibrinogena (roksifiban acetat, fradafiban, orbofiban, lotrafiban hidrohlorid, tirofiban, ksetnilofiban, monoklonal antibodi 7E3, sibraftban); inhibitore krvnih pločica (cilostazol, klopidogrel bisulfat, epoprostenol, natrijum epoprostenol, tiklopidm hidrohlorid, aspirin, ibuprofen, naproksen sulindae, idomecatin, mefenamat, droksikam, diklofenak, sulfinpirazon, piroksikam, dipiridamol), inhibitora agregacije krvnih pločica (akadesin, beraprost, natrijum beraprost, calcijum ciprosten, itazigrel, lifanzin, lotrafiban hidrohlorid, orbofiban acetat, oksagrelat, fradafiban, orbofiban, tirofiban, ksemilofiban); hemoreologične agense (pentoksifilin), inhibitore povezane sa koagulacijum lipoproteina; Faktor Vila inhibitore (4H-31 benzoksazin-4-on, 4H-3,1-benzoksazin-4-tion, hinazolin-4-on, hinazolin-4-tion; benzotiazin-4-on, imidazolil-borne kiseline izvedeni peptidni analozi TFPI-izvedenih peptida, naftalen-2-sulfonska kiselina J1- [3-(aminoiininometil)-benzil] -2-okso-pirolidin-3-(S)-il} amid trifluoroacetat, dibenzofuran-2-sulfonska kiselina {l-[ 3-(aminometil)-benzil] -5-okso-pirolidin-3-il }-amid, tolulen-4-sulfonskakiselina {l-[3-(aminoiminometil)-benzil] -2-okso~pirolidin-3-(S)-il| -amid trifluoroacetat, 3,4-dihidro-lH-isokinolin-2-sulfonska kiselina 1-j 3-(aminoiminometil)-benzil]-2-okso-pirolidin-3-(S)-il } amid trifluoroacetat, Faktor Xa inhibitore ( disupstituisane pirazoline, disupstituisane triazoline, supstituisane n-[ (aminoiminometil)fenil ] propilamide, supstituisane n- [(aminometil)fenil] propilamtde, inhibitore faktora tkiva (TFP1) heparine male molekulske težine, heparinoide, benzimidazoline, benzoksazolinone, benzopiperazinone, indanone, dibazne (amidinoaril) derivate propionske kiseline, amidinofenil-pirolidine, amidinofenil-piroline. amidinofenil-izoksazolidine, amidinoindole, amidinoazole, bis-arilsulfonilaminobenzamid derivate, inhibitore peptidnog Faktora Xa)
Preparati, terapeutske kombinacije ili postupci ovog pronalaska mogu dalje da sadrže jedan ili više kardiovaskularnih agenasa koji su hemijski različiti od supstituisanih azetidinon i supstituisanih -laktam jedinjenja ( kao što su jedinjenja I-XI) i PPAR aktivatori receptora ranije razmatrani, na primer, oni sadrže jedan ili više različitih atoma, imaju različit raspored atoma ili različit broj jednog ili više atoma nego inhibitor(i) apsoipcije sterola i aktivatori PPAR receptora razmatrani ranije. Pogodni kardiovaskularni agensi uključuju ali nisu ograničeni na blokatore kalcijumovih kanala (klentiazem maleat, amlodipin besilat, izradipin, nimodipin, felodipin, nilvadipin, nifedipin, teludipin hidrohlorid, dilitiazem hidrohlorid, belfosdil, verapamil hedrohlrod, fostedil); adrenergične blokatore (fenspirid hidrochlorid, labetalol hidrohlorid, proroksan, alfuzosin hidrohlorid, acebutolol, acebutulol hidrohlorid, alprenolol hidrohlorid, atenolol, bunolol hidrohlorid, karteolol hidrohlorid, celiprolol hidrohlorid, cetamolol hidrohlorid, cikloprolol hidrohlorid, deksprpanolol hidrohlorid, diacetolol hidrohlorid. dilevalol hidrohlorid, esmolol hidrohlorid, eksaprolol hidrohlorid, flestolol sulfat, labetalol hidrohlorid, levobetaksolol hidrohlorid, levobunolol hidrohlorid, metalol hidrohlorid, metoprolol, metoprolol tartarat, nadolol, pamatolol sulfat, penbutol sulfat, praktolol, propranolol hidrohlorid, sotalol hidrohlorid, timolol, timolol maleat, tiprenolol hidrohlorid,tolamolol, bizoprolol, bisoprolol fumarat, nebivolol); adrenergične stimulatore, inhibitori angiotensin konverujućeg enzima (ACE) (benazepril hidrohlorid,benazeprilat, kaptopril, delapril hidrohlorid, natrijum fozinopril, libenzapril, moeksipril hidrohlorid, pentopril, perindopril, kinapril hidrohlorid, kinaprilat, rampiril, spirapril hidrohlorid, spiraprilat, teprotid, enalapril maleat, lisinopril, zofenopril kalcijum, peridopril erbumin); antihipertenzivne agense (altiazid, benztiazid, kaptopril, karvediol, natrijum hlorotiazid, klonidin hidrohlorid, ciklotiazid, delapril hidrohlorid, dilevalol hidrohlorid, doksazosm mesilat, natrijum fosinopril, kanfacin hidrohlorid. metildopa, metoprolol sukcinat, moekspiril hidrohlorid, monatepil maleat, pelanserin hidrohlorid, fenoksibenzamm hidrohlorid, prazosin hidrohlorid, primidolol, kinapril hidrohlorid, kinaprilat, ramipinl, terazosin hidrohlorid, kandezartan , kandezartan cileksetil, telmisartan, amlodipin bezilat, amlodipin maleat, bevantolol hidrohlorid), antagonisti receptora angiotensina II (kandezartan, irbezartan, kalijum lozartan, kandezartan cileksetil, telmisartan), anti-anginalni agensi (amlodipin bezilat, amlodipin maleat, betaksolol hidrohlorid, bevantolol hidrohlorid, butoprozin hidrohlorid, karvedilol, cinepazet maleat, metoprolol sukcinat, molsidomin, monatepil maleat, primidolol, ranolazin hidrohlorid, tosifen, verapamil hidrohlorid); koronarni vazodilatatori (fostedil, azaclorzin hidrohlorid, hromonar hidrohlorid, klonitrat, diltiazem hidrohlorid, dipiridamol, droprenilamin, eritritil tetranitrat, izosorbid dinitrat, izosorbid mononitrat, lidoflazin, mioflazin hidrohlorid, miksidin, molsidomin, nikorandil, nifedipin, nisoldipin, nitroglicerin, okspreolol hidrohlorid, pentrinitrol, perheksilin maleat, prenilamin, propatil nitrat, terolidin hidrohlorid, tolamolol, verapamil); diuretici (kombinacija produkata hidrohlorotiazida i spironilaktona i kombinacija produkata hidrohlorotiazida i triamterena).
Preparati, terapeurske kombinacije ili postupci ovo pronalaska mogu da sadrže još i jedan ili više antidiabetskih lekova ze smanjenje nivoa glukoze u krvi kod ljudi. Korisni antidiabetski lekovi uključuju, ali nisu ograničeni na , lekove koji smanjuju unošenje energije ili potiskuju apetit, lekove koji povećavaju potrošnju energije i agense za preraspodelu hrane. Pogodni antidiabetski lekovi sadrže ali nisu ograničeni na, sulfonilureu (kao što je acetoheksamid, hlorpropamid, gliamilid, gliklazid, glimepind, glipizid, gliburid, glibenklamid, tolazamid, tolbutamid), meglitinid (kao što je repaglinid i nateglinid), bigvanid (kao što je metfomiin i bufonnin), inhibitore alfa-glukozidaze (kao šio su akarboza, miglitol, kamigliboza, i vogliboza), odredjeni peptidi ( kao što je amlintid, pramlintid, eksendin, i GLP-1 agonistični peptidi), i oralno primenljiv insulin ili preparati insulina za njihovu crevnu isporuku. U opštem slučaju antidiabetski lekovi mogu da variraju od 0.1 do 1,000 mg/dan u jednoj ili 2- 4 podeljene doze.
Smeše bilo kojih faimakoloških ili terapeutskih agenasa opisanih ranije mogu da se koriste u preparatima i terapeutskim kombinacijama ovog pronalaska.
U sledećem pristupu, ovaj pronalazak nudi preparat ili terapeutsku kombinaciju koja sadrži (a) najmanje jedan inhibitor AcvlCoA:holesterol O-aciltransferaze i (b) najmanje jedno substituisano azetodinin jedinjenje ili najmanje jedno substituisano (3 - laktam jedinjenje, ili izomere najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog (3 -laktam jedinjenja, ili fannaceutski prihvatljive soli ili solvate najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog (3 -laktam jedinjenja ili izomere najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog P -laktam jedinjenja, ili prolekove najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog (3 -laktam jedinjenja, ili izomere, soli ili solvate najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog (3 -laktam jedinjenja.
U drugom pristupu ovaj pronalazak obezbeđuje preparat ili terapeutsku kombinacijukoja sadrži (a) probukol ili njegove derivate i (b) najmanje jedno substituisano azetodinin jedinjenje ili najmanje jedno substituisano P -laktam jedinjenje, ili izomere najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog [3 -laktam jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvate najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog p -laktam jedinjenja ih izomere najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ih najmanje jednog substituisanog P -laktam jedinjenja, ili prolekove najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog P -laktam jedinjenja, ili izomere, soli ili solvata najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog (3 -laktam jedinjenja.
U sledećem alternativnom pristupu, ovaj pronalazak obezbedjuje preparat ili terpeutsku kombinacijukoja sadrži (a) najmanje jedan aktivator receptora lipoproteina male gustine i (b) najmanje jedno substituisano azetodinin jedinjenje ili najmanje jedno substituisano (3 -laktam jedinjenje, ili izomere najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog (3 -laktam jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvate najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog [3 -laktam jedinjenja ili izomere najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog P -laktam jedin jenja, ili prolekove najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog P -laktam jedinjenja, ili izomere, soli ili solvate najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog P -laktam jedinjenja.
U drugim uslovima ovaj pronalazak obezbeđuje preparat ili kombinaciju koja sadrži (a)najmanje jednu Omega 3 masnu kiselinu i (b) najmanje jedno substituisano azetodinin jedinjenje ili najmanje jedno substituisano P -laktam jedinjenje, ili izomere najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog p -laktam jedin jen ja. ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvate najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog P -laktam jedinjenja ili izomere najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog [3 -laktam jedinjenja, ili prolekove najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog P-laktam jedinjenja, ili izomere, soli ili solvata najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog [3 -laktam jedinjenja.
U drugim uslovima ovaj pronalazak obezbeđuje preparat ili kombinaciju koja sadrži (a)na jmanje jednu Omega 3 masnu kiselinu i (b) najmanje jedno substituisano azetodinin jedinjenje ili najmanje jedno substituisano P -laktam jedinjenje, ili izomere najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog P-laktam jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvate najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog P-laktam jedinjenja ih izomere najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog P -laktam jedinjenja, ili prolekove najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog P -laktam jedinjenja, ili izomere, soli ili solvaui najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog (3 -laktamjedinjenja.
U narednom pristupu ovaj pronalazak obezbeđuje preparat ili kombinaciju koja sadrži (a)najmanje jedna u prirodnoj vodi rastvorljiva vlakna i (b) najmanje jedno substituisano azetodinin jedinjenje ili najmanje jedno substituisano P -laktam jedinjenje, ili izomere najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog (3 -laktam jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvate najmanje jednog supstiuiisanog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog P -laktam jedinjenja ili izomera najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog P -laktam jedinjenja, ili prolekove najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog P -laktam jedinjenja, ili izomera, soli ili solvata najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog p -laktamjedinjenja.
U sledećem pristupu ovaj pronalazak obezbeđuje preparat ili kombinaciju koja sadrži (a)najmanje jedan od biljnih sterola, biljnih stanola ili estara masnih kiselina biljnih stanola i (b) najmanje jedno substituisano azetodinin jedinjenje ili najmanje jedno substituisano p -laktam jedinjenje, ili izomere najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog P -laktam jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvate najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog p -laktam jedinjenja ili izomera najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog U sledećem alternativnom pristupu P -laktam jedinjenja, ili prolekove najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog P -laktam jedinjenja, ili izomera, soli ili solvata najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog p -laktam jedinjenja.
U drugim uslovima ovaj pronalazak obezbeđuje preparat ili kombinaciju koja sadrži (a)najmanje jedan antioksidant ili vitamin i (b) najmanje jedno substituisano azetodinin jedinjenje ili najmanje jedno substituisano P -laktam jedinjenje, ili izomere najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog |3 -laktam jedinjenja, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvate najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog P -laktam jedinjenja ili izomere najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog P -laktam jedinjenja, ili prolekove najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog P -laktam jedinjenja, ili izomere, soli ili solvata najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog (3 -laktam jedinjenja.
Smeše bilo kojih farmakološkoi ili terapeutskih agenasa opisanih ranije mogu da se koriste u preparatima ili terapeutskim kobinacijama ovih drugih postupaka ovog pronalaska.
Preparati ili terapeutske kombinacije ovog pronalaska mogu se davati sisarima kojima je takvo lečenje potrebno u terapeutski efikasnim količinama da lečejedno ili više stanja., na primer vaskulama stanja kao što je ateroskleroza, hiperlipidemija ( uključujući.ali se ne ograničavajući na hiperholesterolemiju, hipertrigliceridemiju, sitosterolemiju). vaskulama zapalenja, udar, diabetis, gojaznost i/ili da redukuju nivo sterola u plazmi Preparati i lekovi mogu biti primenjivani bilo kojim pogodnim načinom koji proizvodi kontakt ovih jedinjenja sa mestom dejstva u telu, na primer u plazmi, jetri ili crevima sisara ili ljudi.
Dnevna doza za različite preparate ili terapeutske kombinacije ranije opisane može biti davana pacijentu u jednoj ili više subdoza, po želji. Subdoze se mogu davati 2-6 puta na dan. na primer. Doze sa produženim dejstvom se mogu koristiti. Kada se aktivator receptora aktiviranog peroksizom proliferatora i inhibitor(i) apsorpcije sterola daju u odvojenim dozama, broj doza na dan svake od komponenata ne mora biti isti, t.j., jedna komponenta može imati dužu aktivnost i stoga se može rede davati
Farmaceutski preparati za lečenje i terapeutske kombinacije ovog pronalaska mogu dalje da sadrže jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, jedan ili više ekscipijenata i/ili jedan ili više aditiva. Neograničavajući primeri farmaceutski prihvatljivih nosača uključuju čvrste materije i/ili tečnosti kao što je etanol, glicerol, voda i slično Količina nosača u preparatu za lečenje može da bude u opsegu od oko 5 do oko 99 težinskih procenata ukupne težine preparata za lečenje ili terapeutske kombinacije. Neograničavajući primeri pogodnih farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata i aditiva uključuju netoksične kompatibilne punioce, veziva kao što je škrob, dezintegranti, buferi prcscrvativi. anti-oksidanti, lubrikanti, začini, zgušnjivači, boje emulzifikatori i slično. Količina ekscipijenta ili aditiva može da bude u opsegu od oko 0.1 do oko 90 težinskih procenata ukupne težine preparata za lečenje ili terapeutske kombinacije. Prosečan stručnjak će razumeti da količina nosača, ekscipijenata i aditiva (ukoliko su prisutni) može da varira.
Preparati za lečenje opisani u ovom pronalasku mogu se primeniti na bilo koji konvecionalan način, prvenstveno kao oralni oblik doze, kao što je kapsula, tableta, prah, suspenzija ili rastvor Formulacije i fannaceutski preparati mogu biti napravljeni uz korišćenje konvencionalnih farmaceutski prihvatljivihe i konvencionalnih tehnika. Više primera pravljenja doznih formulacija su prikazane u daljem tekstu.
Sledeće formulacije su primer nekih oblika doziranja ovog pronalaska. U svakoj formulaciji izraz "aktivno jedinjenje 1" označava supstituisano azetodinin jedinjenje, (3 - laktam jedinjenje ili bilo koje jedinjenja formula 1-XJ, koja su ovde ranije opisana, ili izomera najman je jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog (3 -laktam jedinjenja, ili bilo kog jedinjenja formula l-XI, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvate najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili na jmanje jednog supstituisanog [3 -laktam jedinjenja ili bilo kog od jedinjenja formula 1-XI ili izomera najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ih najmanje jednog substituisanog (3 -laktam jedinjenja, ili bilo kog od jedinjenja formula 1-X1, ili prolekove najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog [3 -laktam jedin jenja, ili bilo kog od jedinjenja formula 1-XI, ili izomera, soli ili solvata najmanje jednog substituisanog azetodinin jedinjenja ili najmanje jednog substituisanog |3 -laktam jedinjenja. ili bilo kog od jedinjenja formula J-XI, izraz "aktivno jedinjenjell" označava PIVAR aktivator ovde ranije opisan.
PRIMER
U ovom pronalasku, gore opisana tableta može da se primenjuje zajedno sa
tabletom, kapsulom, itd. koja sadrži dozu aktivnog jedinjenja 11, na primer kapsule TIH COR ® kao stoje ranije opisano.
Način proizvodnje
Pomešaj sastojak br 4 sa prečišćenom vodom u pogodnom mešaču da se dobije vezivni rastvor Poprskaj vezivni rastvor a zatim vodu preko sastojaka 1, 2, 6 i dela sastojka 5u fluidnom sloju procesor , da se granuliraju sastojci. Nastavi fluidizaciju da se osuše vlažne granule. Prosej suve granule i pomešaj sa sastojkom 3 i ostatkom sastojka 5. Dodaj sastojak 7 i promešaj. Prkontoliši smešu do odgovarajuće veličine i težine u pogodnoj mašini za tabletiranje.
Za istovremenu primenu u odvojenim tabletama ili kapsulama, reprezentativne formulacije koje sadrže inhibitor apsorpcije holesterola kao što je gore razmatrano su dobio poznate u struci i reprezentativne formulacije koje sadrže aktivator receptora aktiviranog peroksizom proliferatora kao što je prethodno razmatrano su dobro poznate u struci Smatra se da u slučaju kada se dva aktivna sastojka daju kao jedan preparat, dozirni oblici ranije opisani za supstituisana azetidinon ili P -laktam jedinjenja mogu lako biti modifikovani prema iskustvu stručnjaka.
Pošto se ovaj pronalazak odnosi na lečenje stanja koja su ranije razmatrana, takvih kao što je redukcija koncentracije ili nivoa sterola u plazmi (naročito holesterola) lečenjem kombinacijom aktivnih sastojaka gde aktivni sastojci mogu da budu davani odvojeno, pronalazak se takodje odnosi na kombinovanje pojedinih faramaceutskih preparata u obliku kompleta. Kompletom se smatra metod gde su dve odvojene jedinice kombinovane: farmaceutski preparat koji sadrži najmanje jedan a aktivator receptora aktiviranog peroksizom proliferatora i odvojenih parmaceutskih preparata koji sadrže najmanje jedan inhibitor apsorpcije sterol, kao što je ranije opisano. Komplet treba da sadrži i u put siva za davanje pojedinih komponenata. Oblik kompleta je naročito pogodan kada dve odvojene komponente moraju da budu date u različitim dozirnim oblicima (tj., oralno i parenteralno?)ili se daju u različitim doznim intervalima.
Preparati za lečenje ili terapeutske kombinacije ovog pronalaska mogu da inhibiraju crevnu apsorpciju holesterola kod sisara, kao što je pokazano kasnije u primerima, i mogu biti korisne u lečenju i/ili prevenciji stanja, na primer vaskularnih stanja, kao što su ateroskleroza, hiperholestrolemija i sitosterolemija, udar, gojaznost i smanjenju nivoa holesterola kod sisara.
U dingom pristupu ovog pronalaska, preparati i terapeutske kombinacije ovog pronalaska mogu da inhibiraju apsoipciju sterola ili redukuju u plazmi koncentraciju bar jednog sterola iz grupe koja se sastoji od fitosterola (kao što su sitosterol, kampesterol, stigmasterol i avenosterol), 5a -stanola (kao što su holestanol, 5a -kampestanol, 5a-sitostanol), holesterol i njihove smeše. Koncentracija u plazmi može biti redukovana primenom kod sisara kojima je takvo lečenje potrebno efektivne količine bar jednog preparata za lečenje ili terapeutske kobinacije koja sadrži bar jedan PPAR aktivator i najmanje jedan inhibitor apsorpcije sterola opisan ranije.Redukcija koncetracije sterola u plazmi može da bude u opsegu od oko 1 do oko 70 procenata, uglavnom oko 10 do oko 50 procenata. Metode za merenje ukupne koncetrancije holesterola u krvnom serumu?i ukupnog LDL holesterola su su dobro poznate stručnjacima i na primer uključuju one koji su opisani u PCT VVO 99/38498 na strani 1 1, koji je ovde uključen kao referenca. Metode za određivanje nivoa ostalih sterola u serumu su opisane u LI. Gvlling et al., "Serum Sterols During Stanol Ester Feeding in aMildlv Hvpercholesterolemic Population"..1. Lipid Res. 40:593-600 (1999), i uključene su ovde kao referenca.
Ilustracija pronalaska su sledeći primeri koji, međutim, ne treba da se smatraju kao ograničavanje pronalaska do njegovih detalja. Ukoliko nije drugačije naglašeno, svi delovi i procenti u sledećim primerima , kao i kroz specifikaciju, su dati kao težinski.
PRI ME RJ
PRIPREMA JEDINJENJA FORMULE ( JI)
Laza I): Rastvoru (S)-4-fenol-2-oksazolidiona (41 g, 0.25 mola)u CH2C12(200 ml) dodan je 4-dimetilaminopiridin (2.5g, 0.02 mola) i trietilamin (84.7 ml, 0.61 mola) i reakciona smeša ohlađena na 0°C. Metil-4-(hlorofonnil)butirat je dodan kao rastvor u CI LCL (375 ml) u kapima tokom 1 h, i ostavljeno da se reakcija zagreje do 22°C. Posle 1 7 h, dodani su voda i PLSO4(2N, 100 ml), slojevi razdvojeni i organski sloj ispran naizmenično sa NaOH (10%), NaCI (zasićenim) i vodom. Organski sloj je osušen preko MgSOa i koncentrisan da se dobije semikristalni proizvod.
Faza 2): Rastvoru TiCl4(18.2 ml, 0.165 mola) u CH2C12(600 ml) na 0°C, dodan je titanijum izopropoksid (16.5 ml, 0.055 mola). Posle 15 min, proizvod Faze 1 (49.0 g, 0.1 7 mola) je dodan kao rastvor u CH2C12(100 ml). Posle 5 min., diizopropiletilamin (DIPEA) (65.2 ml, 0.37 mola) je dodan i reakciona smeša je mešana na 0°C tokom I h, reakciona smeša ohlađena na -20°C i 4-benziloksibenzilidin(4-lluorojanilin (114 3 g, 0.37 mola) dodan u čvrstom stanju. Reakciona smeša je snažno mešana tokom 4 h na -20°C, onda dodana sirćetna kiselina kao rastvor u CH2C12u kapima tokom I 5 min, reakciona smeša ostavljena da se zagrejc do 0°C, i dodana H2SO4 (2N). Reakciona smeša je mešana još jedan sat, slojevi razdvojeni, isprani vodom, razdvojeni i organski sloj osušen. Sirov proizvod je kristalisan iz etanola/vode da se dobije čisti mtermedijer.
Faza 3). Rastvoru proizvoda Faze 2 (8.9 g, 14.9mmola) u toluenu (100 ml) na 50°C. dodan je N.O-bis(trimetilsilil)acetamid (BSA) (7.50 mol, 30.3 mmola). Posle lh, dodan je čvrsti TBAF (0.39g, 1.5 mmola) i rekciona smeša mešana dodatna 3h, na 50°C. Rekciona smeša je ohlađena na 22°C, i dodan CH3OH (10 ml). Reakciona smeša je isprana sa HC1 (1 NI), NaHCO;?(lN) i NaCl(zasićeni) i organski sloj osušen preko MgS04.
Faza 4) Rastvoru proizvoda Faze 3 (0.92 g, 2.2 mmola) u CH<OH (3ml), dodana je voda (I ml) i LiOFI. PFO (102 mg, 2.4 mmola). Reakciona smeša je mešana na 22°C jedan sat1onda dodano još LiOPF H20 (54 mg, 1.3 mmola). Posle ukupno 2 sata, dodani su I IC1 (1 N) 1 EtOAc, slojevi razdvojeni, organski sloj osušen i koncentrisan u vakuumu. Rastvoru dobivenog produkta (0.91 g, 2.2 mmola) u CFLCb na 22°Cdodan je CICOCOCI (0 29 ml, 3 .3 mmola) i smeša mešana tokom 16 sati. Rastvarao je odstranjen u vakumu.
Faza 5) Dobro izmešanoj suspenziji 4-fluorofenilcink hlorida (4.4 ml, 4.4 mmola), dobivenog iz 4- fluorofenilmagnezijum bromida (IM u THF, 4.4 ml, 4.4 mmola) i ZnCl?na 4°C, dodan je tatrakis(trifenil-fosfin)paladijum (0.25 g, 0.21 mmola),
a zatim proizvod Faze 4 (0.94 g, 2.2 mmola) kao rastvor u THF (2ml). Reakcija je mešana I sat na 0°C i zatim još pola sata na 22°C. Dodana je HC1 i smeša ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je koncentrovan u ulje i prečišćen silika gel hromatografijom da bi se dobio I -(4-fluorofenil)-4(S)-(4-hidroksifenil)-3(R)-3-okso-3-fenilpropil)-2-azetidinon.:
ITRMS izračunat za C24H19F2NO3= 408.1429, nađeno 408.141 1.
Faza 6): Proizvodu Faze 5 (0.95 g, 1.91 mmol) in THF (3ml), dodan je (R)-tetrahiclro-1 -metil-3,3-difenil-1 H,3H-pirolo-[l,2-c] [ 1,3,2] oksazaborol (120 mg, 0.43 mmola) i smeša ohlađena na -20°C. Posle 5 min, je u kapima dodan borohidrid dimetisulfid kompleks (2M u THF, 0.85 ml, 1.7 mmola) tokom pola sata. Posle ukupno 1.5 sata dodan je CH3OH praćen sa HC1 (1N) i reakciona smeša ekstrahovana sa EtOAc da se dobije I -(4-fiuorofenil)-3(R)- [3(S)-(4-fluorofenil)-3-hidroksipropil)] -4(S)- [-4(fenilmeioksi) fenil] -2-azetidinon (jedinjenje 6A-1) kao ulje. 'H u CDC13d H3 = 4.68. J = 2.3 Hz Cl (M!TI) 500.
Upotreba (S)-tetra-hidro-l-metil-3,3-difenil-lH.3H-pirolo- [1,2-c]
[" 1,3,2]okszaborola daje odgovarajući 3(R)-hidroksipropil azetidinon (jedinjenje 6B-1).
' H u CDCb d H3 =.4.69. J = 2.3 Hz. Cl (M<+>H) 500.
Rastvoru jedinjenja 6A-1 (0.4 g, 0.8 mmola) u etanolu (2 ml), dodan je 10% Pd/C (0 03 g) i reakciona smeša mešana pod pritiskom (60 psi) H?gasa tokom 16 sati. Reakciona smeša je filtrirana i rastvarao koncentrisan da se dobije jedinjenje 6A. Mp lu4-lou°C. CI(M'I-I) 410 [o,| D"\.=-28.1° (c 3, CH3OH). Elementarna analiza računata za C24H2ir:iNO;<. C 70.41, H 5.17; N 3.42; nađeno C 70.25; H 5.19. N 3.54.
Na sličan način terba tretirati jedinjenje 6B-1 da se dobije jedinjenje 6B.
Mp 129.5-132.5°C Cl (M+H) 410. Elementarna anliza računato za C24H21F2NO3:
C 70 41 H 5.17 N 3.42, nađeno C 70.30; H 5.14, N 3.52.
Faza 6' ( alternativa): Rastvoru proizvoda Faze 5 (0.14 g, 0.3 mmola) u etanolu (2 ml), dodan je 10% Pd/C i reakcija mešana pod trgovačkim nazivom pritiskom (60 psi) PF gasa tokom 16 sati. Reakciona smeša je filtrirana i rastvarač koncentrivan da se postigne 1:1 smeša jedinjenja 6A i 6B.
Evaluacija In Vivo
U ispitivanju na principu slučajnog uzorka, evaluator- šlepa , placebo - kontrolisanih, paralelno postavljenih grupa, 32 zdravih hiperholesterolemičnih ljudi ( LDL-C > 1 30 mg/dL) stabilisanih i održavanih na NCEP faza 1 dijeti, su nasumice podvrgnuti sledećim tretmanima:
Tretman A-placebo dat oralno kao 1 doza na dan,
Tretman B-davano 10 mg Jedinjenja II oralno kao 1 doza na dan,
Tretman C-davan 200 mg LIPANTHYL® mikronizovan Fenofibrat (nabavljen od Labortorie Fournier. Francuska), oralno kao 1 doza na dan,
Tretman D-davano 200 mg LIPRANTHYL® mikornizovan Fenofibrat zajedno sa sa 10 mg Jedinjenja II, oralno kao 1 doza dnevno, ujutro u trajanju od 14 dana
Pre-dozn serum lipida je procenjena (posle najmanjene 10-sati od uzimanja hrane) na Dan I (Osnovna linija), Dan 7 i Dan 14.
Rezultati:U Tabeli 1 prikazana je Srednja vrednost (S.E.) na Dan 14 u procentima (%) promena Osnovne linije Serum lipida (n=8) ,
Istovremeno davanje 10 mg Jedinjenja U i 200mg Fenofibrata (Tretman D) je dobro podneseno i značajno je smanjilo (p< 0.03) LDL-C u poređenju sa drugim lekovima i placebom U ovom ispitivanju na pacijentima čija je fizička aktivnost ograničena, generalno koncentracija HDL-C pokazuje tendenciju smanjivanja , a koncentracija triglicerida. povećavanja. Grupa koja je podrvgnuta Tretmanu C je pokazala najmanje smanjenje nivoa HDL-c i najveće smanjenje nivoa triglicerida.
Prosečan stručnjak će ceniti činjenicu da se mogu izmeniti prethodno opisani pristupi , bez udaljavanja od njihovog širokog inventivnog koncepta. Treba napomenuti da ovaj pronalazak nije ograničen opisanim prsistupima, ali je nameda da se opišu modifikacije koje su u duhhu i oblasti ovog pronalaska, kao što je opisano u izmenjenim zahtevima.

Claims (5)

  1. ""-"'"--?'xov<,t:a 19 I. Preparat naznačen time što sadrži: T«»**-»>-3^S9-<42(a) najmanje jedan aktivator receptora aktiviranog peroksizom proliferatora i (b) najmanje jedan inhibitor apsoipcije sterola predstavljen
    Formulom (I)
    ili njegovih izomera ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata jedinjenja Formule (I) ili njihovih izomera. prolekova jedinjenja Formule (I) ili njihovih izomera, soli ili solvata, gde je u Formuli (I)
    Ar<1>i Ar su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od aril i R<4>-supstituisanih arila: Af je aril ili R<3>supstituisani aril; X. Y i Z. su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji -od -CH2-,-CH(niži alkil)- -C( di-niži alkil)-. R i R"su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -OR<6>, -0(CO)R<6>, - 0(RCO)OR" i -0(CO)NR6R7; R i R'su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila ili arila:
    q je 0 ih I.
    r je 0 ili I ; m. n i p su nezavisno izabrani od 0, 1, 2, 3 ili 4; pod uslovom daje bar jedan od q i r jednak I, i zbir m, n, p. q i r je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; i pod uslovom daje p 0 ili 1, zbir m,q i nje I, 2. 3, 4 ili 5;
    R<4>je I -5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od nižih alkila, - OR<6>, -0(CO)R<6>, -0(CO)OR<9>, -0(CH2)i-5OR<6>, -O(CO) NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, -NR<6>(CO)R<7>, -NR6 (CO)OR-, -NR6(CO)NR7R8, - NR<6>S02R<9>, -COOR<6>, CONR<6>R<7>, - S02NR<6>R<7>,
    S(0)„.2R'.- 0(CH2)M()COOR6, - 0(CH2)i-ioCONR<6>R<7>, -(niži alkilen) COOR<6>, - CH=CH-C00K6, -CF3, -CN. -N02i halogen.;
    R" je 1 -5 supstutuenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od - OR<6>, -O(CO) R", -0(CO)OR<9>, - 0(CH2)i.5OR<6>, -O(CO) NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, - NR6(CO) R<7>, -NR<6>(CO)OR<9>, - NR<6>(CO) NR<7>R , - NR<6>S02R<9>, -COOR<6>, -CONR<6>R<7>, -COR<6>. -S02NR<6>R<7>, S(O)0-2R<9>, - O(CH2),.,0-COOR<6>, -0(CH2)MnCONR6R7, -(niži alkilen)COOR<6>i -CH=CH-COOR<6>;
    R6, R' i Rs su nezavisno izabrani iz gaipe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila, arila i nižeg alkila supstituisnog arilom; i
    R<J>|e niži alkil, aril, ili arilom supstituisani niži alkil.
  2. 2. Preparat prema zahtevu 1, naznačen time, što je bar jedan aktivator receptora aktiviranog peroksizom proliferatora derivat fibrične kiseline.
  3. 3. Preparat prema zahtevu 2, naznačen time, što je derivat fibrične kiseline izabran iz grupe koja se sastoji od fenoftbrata, klofibrata, gemfibrozila, ciprofibrata, bezafibrata, klinofibrata binifibrata lifibrola i njihove smeše.
  4. 4. Preparat prema zahtevu 3, naznačen time, što je derivat fibrične kiseline sadrži fenofibrat 5 Preparat prema zahtevu 3, naznačen time, što je derivat fibrične kiseline , klofibratom 6. Preparat prema zahtevu 3, naznačen time, što je derivat fibrične kiseline sadrži gemf'ibrozil. 7. Preparat prema zahtevu 3, naznačen time, što je derivat fibrične kiseline sadrži ciprofibrat.
    S . Preparat prema zahtevu 3, naznačen time, što je derivat fibrične kiseline , bezalibrat. 9 Preparat prema zahtevu 3. naznačen time, što je derivat fibrične kiseline sadrži klinofibral. 10. Preparat prema zahtevu 3, naznačen time, što je derivat fibrične kiseline sadrži binilibratom. 1 1. Preparat prema zahtevu 1, naznačen time, što se najmanje jedan aktivator receptora aktiviranog peroksizom proliferatora adminstrira sisarima u količini koja varira od oko 50 do oko 3000 miligrama aktivatora receptora aktiviranog peroksizom proliferatora na dan
    I 2. Preparat prema zahtevu 1. gde je inhibitor apsoipcije sterola predstavljen Formulom (II)
    ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata, prolekova jedinjenja Formule (11) ili njihovih soli ili solvata. 13. Preparat prema zahtevu 1, naznačen time, što se najmanje jedan inhibitor a 16 apsorpcije sterola daje sisarima u količini koja varira od oko 0.1 do oko 1000 miligrama inhibitora apsorpcije sterola na dan. 14. Preparat prema zahtevu I, naznačen time što sadrži još i najmanje jedan inhibitor biosinteze holesterola. 1 5. Preparat prema zahtevu 1, naznačen time što bar jedan inhibitor biosinteze holesterola sadrži najmanje jedan inhibitor HMG CoA reduktase. 16. Preparat prema zahtevu 15, naznačen time, što je najmanje jedan inhibitor HMG CoA reduktaze izabran iz grupe koja se sastoji od lovastatina, pravastatina, fluvastatina simvastatina. atorvastatina, rosuvastatina, cerivastatina i njihove smeše. 1 7 Preparat prema zahtevu 16, naznačen time, što je najmanje jedan ihnhibitor HMG CoA. reduktaze simvastatin. 18. Preparat prema zahtevu 12, naznačen time, što sadrži još i simvastatin. 19. Preparat prema zahtevu 18, naznačen time, što je najmanje jedan aktivator receptora aktiviranog peroksizom proliferatora izabran iz grupe koja sadrži fenofibrat, gefibrozil i njihove smeše. 20 Preparat prema zahtevu 1, naznačen time što sadrži još i najmanje jedan sek vest rani žučne kiseline. 2 1. Preparat prema zahtevu 1, naznačen time što sadrži još i nikotinsku kiselinu i njene derivate. 22. Preparat prema zahtevu 1, naznačen time što sadrži još i najmanje jedan inhibitor AcilCoA: holesterol O-aciltransferaze. 23. Preparat prema zahtevu 1, naznačen time što sadrži još i probukol ili njegov derivat 24. Preparat prema zahtevu 1, naznačen time što sadrži još i najmanje jedan aktivator receptora lipoproteina male gustine. 25. Preparat prema zahtevu 1, naznačen time što sadrži još i najmanje jednu Omega 3 masnu kiselinu. 26. Preparat prema zahtevu 1, naznačen time što sadrži još i najmanje jedna vlakna rastvorljiva u<pr>irodnoj vodi. 27. Preparat prema zahtevu 1, naznačen time što sadrži još i najmanje jedan od biljnih sterola, biljnih stanola ili estara masnih kiselina biljnih stanola. 28 Preparat prema zahtevu 1, naznačen time što sadrži još i najmanje jedan antioksidant ili vitamin. 29. Preparat prema zahtevu 1, naznačen time što sadrži još i najmanje jedan preparat za terapiju zamene hormona. 30. Preparat prema zahtevu 1, naznačen time što sadrži još i najmanje jedan lek za kontrolu gojaznosti. 3 1. Preparat prema zahtevu 1, naznačen time što sadrži još i najmanje jedan modifikator krvi 32 Preparat prema zahtevu 1, naznačen time što sadrži još i najmanje jedan kardiovaskularni agens različit od jedinjenja formule 1. 33 Preparat prema zahtevu 1, naznačen time što sadrži još i najmanje jedan antidiabetični lek 34. Farmaceutski preparat za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ih za smanjenje koncentracije sterola u plazmi sisara, naznačen time, što sadrži terapeutski efikasnu količinu preparata prema zahtevu 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač. 35. Postupak za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje k oncentracije sterola u plazmi sisara, naznačen time, što sadrži korak davanja sisarima kojima je takvo lečenje potrebno: a. efektivnu količinu najmanje jednog aktivator receptora aktiviranog peroksizom proliferatora ; i b. efektivnu količinu najmanje jednog inhibitora apsopcije steroa predstavljenog Formulom (I):
    ili njegovih izomera ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata jedinjenja Formule (J) ili njihovih izomera., prolekova jedinjenja Formule (I) ili njihovih izomera, soli ili solvata, gde je u Formuli (I)
    Ar' i Ar su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od aril i R4 supstituisanih arila: Ar je aril ili R" supstituisani aril; X. Y i Z su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji -od -CH2-,-CH(niži alkil)- -C( di-niži alkil)-. R i R~su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -OR<6>, -0(CO)R<6>, - 0(RCO)OR9 i -0(CO)NR<6>R<7>:
    R<1>i R'<!>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila ili arila,
    q je 0 ili 1: r je 0 ih I. m;n i p su nezavisno izabrani od 0, 1, 2, 3 ili 4; pod uslovom daje bar jedan od q i r jednak I, i zbir m, n, p, q i r je 1,2, 3, 4, 5 ili 6; i pod uslovom da je p 0 ili I, zbir m,q i nje I, 2, 3, 4 ili 5; R<4>je I -5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od nižih alkila, - OR<6>, -0(CO)R<6>. -0(CO)OR<9>, -0(CH2)i-5OR<6>, -O(CO) NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, -NR<6>(CO)R<7>, -NR<6>(CO)OR<y>, -NR<6>(CO)NR<7>R<x>, - NR<6>S02R<9>, -COOR<6>, CONR<6>R<7>, - S02NR<6>R<7>, S(0)(,2R<;>, - 0(CH2)M1)COOR<6>, - O(CH2),.10CONR<6>R<7>, -(niži alkilen) COOR<6>, - CFI=CFI-COOR6, Ci\. -CN, -N02i halogen.; R" je I -5 supstutuenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od - OR<6>, -O(CO) R<6>, -0(CO)OR<y>, - 0(CH2),o OR<6>, -O(CO) NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, - NR<6>(CO) K<7>, -NR6 (CO)OR<y>, - NR<6>(CO) NR<7>R<X>, - NR<6>S02R<9>, -COOR<6>, -CONR6R7, -COR6, -S02NR<6>R<7>, S(0)„.2R<9>, - 0(CH2)i-io-COOR<6>, -0(CH2)Mi,CONR<6>R<7>, -(niži alkilen)COOR<6>i -CH=CH-COOR<6>; R . R' 1 R su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila, arila i nižeg alkila supstituisnog arilom; i R9 je niži alkil, aril, ili arilom supstituisani niži alkil. 36. I'osiupak prema zahtevu 35. gde je vaskulamo stanje hiperlipidemija. 37 Terapeutski preparat naznačen time što sadrži; a. prvu određenu količinu najmanje jednog aktivator receptora aktiviranog peroksizom proliferatora ; i
    Li drugu određenu količinu najmanje jednog inhibitora apsopcije sterola predstavljenog Formulom(l):
    ili njegovih izomera ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata jedinjenja Fonnule (1) ili njihovih izomera. prolekova jedinjenja Formule (I) ili njihovih izomera, soli ili solvata, gde je u Formuli (I)
    Ar<1>i Ai su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od aril i R supstituisanih arila;
    Ar"'je aril ili R" supstituisani aril;
    X, Y1Z su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji -od -CH2-,-CH(niži alkil) -C( di-niži alkil)-,
    R i R"su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -OR6, -0(CO)R<6>, - 0(RCO)OR9 i -0(CO)NR6R7;
    R1 i R"' su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila ili arila: q je 0 ili I . r je 0 ili I: m. n i p su nezavisno izabrani od 0, 1, 2, 3 ili 4; pod uslovom daje bar jedan od q i r jednak 1.. i zbir m. n, p, q i r je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; i pod uslovom da je p 0 ili 1, zbir m,q i n je 1. 2, 3, 4 ili 5. R"<1>je 1 -5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od nižih alkila, - OR6. (M <)sk . -0(CO)OR<9>, -0(CH2)i-5OR<6>, -O(CO) NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, -NR<6>(CO)R<7>, -NR6 (CO)OR<9>, -NR"(CO)NR<7>R<x>, - NR<6>S02R<9>, -COOR<6>, CONR<6>R<7>, - S02NR<6>R<7>, S(0)()-2R'\ - 0(CH2)i.,„COOR<6>, - O(CH2)i_,0CONR<6>R<7>, -(niži alkilen) COOR<6>, - CH=CH-COOR<f>\ -CF;i, -CN, -N02i halogen.; R<3>je 1 -5 supstutuenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od - OR<6>, -O(CO) R<6>, -0(CO)OR<9>, - 0(CH2),.5OR<6>, -O(CO) NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, - NR<6>(CO) R<7>, -NR<6>(CO)OR<9>, - NR<6>(CO) NR7R , - NR<6>S02R<9>, -COOR<6>, -CONR<6>R<7>, -COR<6>, -S02NR<6>R<7>, S(O)0.2R , - O(CH2)i_,0-COOR<6>, -0(CFI2)M„CONR<6>R<7>, -(niži alkilen)COOR<6>i -CH=CH-COOR<5>; r". R' i ir su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila, arila i nižeg alkila supstituisnog arilom; i R<9>je niži alkil, aril, ili arilom supstituisani niži alkil.
    kada pi va određena količina i druga određena količina zajedno sadrže terapeutski efikasnu količinu za lečenje ili prevenciju vaskularnog stanja, dijabetesa, gojaznosti ili za smanjenje koncentracije sterola u plazmi kod sisara. 38. Terapeutska kombinacija prema zahtevu 37, naznačena time, što je bar jedan aktivator receptora aktiviranog peroksizom proliferatora derivat ftbirične kiseline. 39. Terapeutska kombinacija prema zahtevu 37, gde se najmanje jedan aktivator receptora aktiviranog peroksizom proliferatora administrira istovremeno sa najmanje jednim inhibitorom apsorpcije sterola. 40. Terapeutska kombinacija prema zahtevu 37, gde su najmanje jedan aktivator receptora aktiviranog peroksizom proliferatora i najmanje jedan inhibitor apsorpcije stei'ola prisutni u posebnim preparatima za lečenje. 4 I. Post ipak za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, gojaznosti ili za smanjenje koncentracije sterola u plazmi sisara, naznačen time što sadrži korak davanja efektivne količine terpeutske kombinacije prema zahtevu 37 , sisarima kojima je takvo lečenje potrebno. 42. Preparat naznačen time što sadrži: a. najmanje jedan derivat fibrične kiseline: i b. jedinjenje predstavljeno sledećom formulom (11):
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvate, prolekove jedinjenja formule (U) ili njihove soli ili solvate.. 43. Preparat prema zahtevu 42, naznačen time, što je derivat fibrične kiseline, fenolfibrat. 44. Preparat prema zahtevu 42, naznačen time, što je derivat fibrične kiseline, gemfibrozil. 45. Preparat prema zahtevu 42, naznačen time, što sadrži još i barem jedan inhibitor HMG CoA reduktaze. 46. Preparat prema zahtevu 45, naznačen time, što je barem jedan inhibitor HMG CoA reduktaze, simvastatin. 47 Farmaceutski preparat za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncentracije sterola u plazmi sisara, naznačen time, što sadrži terapeutski efektvnu količinu preparata prema zahtevu 42 i farmaceutski prihvatljiv nosač 48. Terapeutska kombinacija koja sadrži: a prvu odedenu količinu najmanje jednog derivata fibrične kiseline, i b. drugu odredjenu količinu jedinjenja predstavljenog formulom(U):
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvate, prolekove jedinjenja Formule (JI) ili njihove soli ili solvate,
    gde prva određena količina i druga određena količina zajedno sadrže efektivnu količinu za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncentracije sterola u plazmi sisara. 49. Postupak za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncentracije sterola u plazmi sisara, naznačen time, što sadrži korak davanja sisarima kojima je to lečenje potrebno: a. efektivne količine najmanje jednog derivata fibrične kiseline; i b. efektivne količine jedinjenja predstavljenog Formulom (II):
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, ili proleka jedinjenja Formule (U) ili njegove soli ili solvata 50. Postupak prema zahtevu 49, naznačen time, što je derivat fibrične kiseline odabran iz grupe koja sadrži gemftbrozil, fenofibrat i njihovu smešu. 5 1. Postupak prema zahtevu 49, naznačan time, što sadrži još i korak administracije sisarima kojima je takvo lečenje potrebno efektivne količine inhibitora HMG CoA reduktaze. 52. Postupak prema zahtevu 5 1, naznačen time, što je inhibtor HMG CoA reduktaze, simvastatin. 53. Preparat naznačen time što sadrži: a najmanje jedan aktivator receptora aktiviranog peroksizom proliferatora, i b. najmanje jedan inhibitor apsoipcije sterola predstavljen firmulom (111):
    ili njegovih izomera ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata jedinjenja Formule (111) ili njihovih izomera, prolekova jedinjenja Fonnule (JU) ili njihovih izomera, soli ili solvata, gde je u Formuli (111)
    Ar' je R"'-supstituisani aril;
    Ar" je R"' -supstituisani aril;
    Ar' je R" supstituisani aril;
    Y i Z su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od: - CFF-, -CH(niži alkil)- i - C(dt-niži alkil)-: A je izabran od -O-, -S-, -S(O)- ili S(0)2-, R' je izabran iz grupe koja se sastoji od - OR<6>, -O(CO) R<6>, -0(CO)OR<9>ili - O(CO) nr"r<7.>W ieizabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila i arila; ili R<1>i R<2>zajedno su =0. q je 1.2 ili 3, pje 0, 1.2, 3ili 4; R" je I -3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od - OR<6>, - 0(C0)R<6>, -0(CO)OR<9>, -0(CH2)i-5OR<9>, -O(CO) NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, -NR<6>(CO) R<7>, -NR<6>(CO)OR , -NR6 (CO) NR'R<S>, -NR<6>S02-niži alkil, -NR<6>S02-aril, CONR<6>R<7>, -COR6, - S02NR<6>R<7.>S(0)n.2-aril. -O(CH2)M0-COOR<6>, -0(CH2)i-io CO NR<6>R<7>, o-halogeno, m-haloceno. o-mži alkil, m-niži alkil, -(niži alkilen)-COOR<6>i -CH=CH-COOR<6>; R 'i R" su nezavisno 1-3 sustituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od R"\ vodonika. p-nižeg alkila, arila, -N03, -CF;? i p-halogeno;
    R", R' i Rs sli nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, niži alkil, aril i arilom sustituisani niži alkil; i
    R9 je niži alkil. aril ili aril- supstituisani niži alkil; 54. Farmaceutski preparat za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa gojaznosti ili za smanjenjeoncentracije sterola u plazmi sušara, naznačen time što sadrži terapeutski efektivnu količinu preparata prema zahtevu 53 i farmaceutski prihvatljiv nosač. 55 Postupak za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ili za sman|cn]c k oncentracije sterola u plazmi, naznačen time što sadrši korak davanja sisarima kojima ie takvo lečenje potrebno: a) određenu količinu najmanje jednog aktivatora receptora aktiviranog peroksizom proliferatora; i b) određenu količinu najmanje jednog inhibitora apsopcije sterola predstavljenog formulom (1JI)
    ili njegovih izomera. ili fannaceutski prihvatljivih soli ili solvata jedinjenja formule (lll)ili njihovih izomera, ili prolekova jedinjenja formule (JU) ili njihovih izomera, soli ili solvata, gde je u formuli (III).
    Ar' je R'-supstituisani aril;
    Ar je R4 -supstituisani aril;
    Ar je R~ supstituisani aril;
    Y i Z su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od: - CH2-, -CH(niži alkil)- i - C(di-niži alkil)-.
    A je izabran od -O-, -S-, -S(O)- ili S(0)2-; R' je izabran iz grupe koja se sastoji od - OR<6>, -O(CO) R<6>, -0(CO)OR<9>ili - O(CO) NR6R7:R2 jeizabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila i arila; ili R<1>i R<2>zajedno su =0. q je I. 2 ili 3; pje 0. 1, 2, 3ih 4. R" je 1 -3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od - OR<6>, - 0(CO)R<6>, -0(CO)OR<9>, -0(CH2)i-5OR<9>, -O(CO) NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, -NR<6>(CO) R<7>, -NR6 (CO)OR<9>, -NR6 (CO) NRV, -NR<6>S02-niži alkil, -NR<6>S02-aril, CONR<6>R<7>, -COR<6>, - S02NR<6>R<7>,S(O)0.2-aril, -O(CH2)M0-COOR<6>, -O(CH2)M0CO NR<6>R<7>, o-halogeno, m-haloeeno. o-niži alkil, m-niži alkil, -(niži alkilen)-COOR°1-CH=CH-COOR ; R<a>' R4 su nezavisno 1-3 sustituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od R\ vodonika, p-nižeg alkila, arila, -N03, -CF3i p-halogeno; R'', R' i R<8>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, niži alkil, aril i arilom sustituisani niži alkil; i R9 je niži alkil, aril ili aril- supstituisani niži alkil; 56 Terapeutska kombinacija koja sadrži: a) prvu određenu količinu najmanje jednog aktivatora receptora aktiviranog peroksizom proliferatora i b) drugu određenu količinu najmanje jednog inhibitora apsorpcije sterola predstavljenog formulom (JU):
    ili njegovih izomera, ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata jedinjenja formule (lll)ili njihovih izomera, ili prolekova jedinjenja formule (III) ili njihovih izomera, soli ili solvata, gde |e u formuli (111).
    Ar' je R -supstituisani aril;
    Ar je RJ -supstituisani aril;
    Ar je R" supstituisani aril;
    Y i Z su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od: - CH2-, -CH(niži alkil)- i - C(di-niži alkil)-.
    A je izabran od -O-, -S-, -S(O)- ili S(0)2-; R' je izabran iz grupe koja se sastoji od - OR<6>, -O(CO) R<6>, -0(CO)OR<9>ih - O(CO) NR6R7. IV je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila i arila; ili R<1>i R<2>zajedno su =0;
    q je 1, 2 ili 3.
    p je 0, I, 2, 3 i li 4;
    R" je 1 -3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od - OR<6>, - 0(CO)R<6>, -0(CO)OR<9>, -0(CH2),.5OR<9>, -O(CO) NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, -NR<6>(CO) R<7>, -NR<6>(CO)OR<y>, -NR<r>' (CO) NR<7>R<X>, -NR6 S02-niži alkil, -NR<6>SO, -aril, CONR<6>R<7>, -COR6, - S02NR"R7,S(0)ll.2-aril, -0(CH2)i.H)-COOR<6>, -0(CH2)i-ioCO NR<6>R<7>, o-halogeno, m-halogeno. o-niži alkil, m-niži alkil, -(niži alkilen)-COOR<6>i -CJ-l=CH-COOR6: R 'i R<4>su nezavisno 1-3 sustituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od R\ vodonika, p-nižeg alkila, arila, -N03, -CF3i p-halogeno;
    R . R 1 R su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, niži alkil, aril i arilom sustituisani niži alkil; i R6 je niži alkil, aril ili aril- supstituisani niži alkil;
    gde prva određena količina i druga određena količina zajedno sadrže efektivnu količinu za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncentracije sterola u plazmi sisara. 57. Postupak za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncentracije sterola u plazmi, naznačen time što sadrži korak davanja, sisarima kojima je takvo lečenje potrebno, efikasne količine terapeutske kombinacije prema zahtevu 56. 58 Preparat naznačen time što sadrži a) najmanje jedan aktivator receptora aktiviranog peroksizom proliferatora; i li) najmanje jedan inhibitor apsoipcije sterola predstavljen formulom (IV): (IV) ili njegovih izomera ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata jedinjenja Formule (IV) ili njihovih izomera, prolekova jedinjenja Formule (IV) ili njihovih izomera, soli ili solvata, gde je u Formuli (IV)
    A je izabran iz grupe koja se sastoji od R<2>-supstituisanih heterocikloalkila, R<2>- supstituisanih heteroarila, R" supstituisanih benzokondenzovanih heterocikloalkila, i R' - supstituisanih benzokondenzovanih heteroarila;
    Ar' je aril ili IV'-supstutuisani aril;
    Ar je aril ili R4 supstituisani aril;
    Q je veza ili, sa uglenikom u položaju 3 prstena azetidonina, gradi spiro grupu
    R1 je izabran iz grupe koja se sastoji od: -(CH2)q-, gde je q 2-6, a kad Q gradi spiro prstan, q može takodje biti 0 ili 1; -( CTI2)e-G-( CH2)r-, gde je G -0-,-C(0)-, femlen, -NR<X->ili-S(O)0_2, E je 0-5 i r je 0-5. ako je zbir e i r I -6. -(C2-G,)alkililene)-; i -( CH2)f-V-( CH2)g-, gde je V, C;5-C„ cikloalkilen, f je 1-5 i g je 0-5, ako je zbir f i g 1-6.
    R" je izabran od :
    I I-N - ili 'NO'.
    R6 i R' su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od- CH2-, -CH(Q1-Cr,alkil)-, -CH=CH- i -C(C|-C.6alkil)=CH-; ili R~zajedno sa susednim R<6>, ili R<7>zajedno sa susednim R', grade -CH=CH-ili -CH=CH(G-C6alkil)- grupu,
    a i b su nezavisno 0, 1, 2 ili 3, uz uslov da nijedan od njih nije 0; uz uslov da kad je R° -CH=CH- ili -C(Ci-Cr,alkil)=CH- a je jednako 1; uz uslov da kad je a jednako 2 ili 3, R° mogu da budu isti ili različiti; i uz uslov da kad je b jednako 2 ili 3, R7 mogu da budu isti ili različiti;
    i kad je Q veza. R<1>može takodje biti izabran od:
    gde M je -0-,-S-, -S(O)- ili -S(0)2-,
    X, Y i z su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od - CH2-, -CH(G-C Kilki!) i -C(di(C,-Cfi)alkik
    R<1>" i R<12>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -OR , -0(CO)R , -0(CO)OR<lf>' i -0(CO)NR<i4>R<15>;
    R" , R'2 su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, (G-Ccjalkila i arila; ili R1" i R1' zajednu jesu =0, ili R<12>i R<13>zajedno jesu<=>0;
    dje I, 2 ili 3;
    h je 0, ili I; s je 0 ili K t je 0 ili 1, m, n, i p su nezavino 0-4; uz uslov da je bar jedan od s i i jednako I, i zbir m, n, p, s i t je 1-6; uz uslov da kad je p jednako 0 i p jednako I, zbir m,
    s i n je jednako 1-5, i kad je p jednako 0 i s jednako 1, zbir m,t i nje 1-5.
    vje 0 ili I,
    j i k su nezavisno 1-5. uz uslov daje zbirj, k i v iznosi 1-5.;R~ jeI -3 supstituenata na ugljenikovom atomu prstena izabran iz grupe koja sadrži vodonik, (G-Gn jalkil. (G-Go)alkenil, (G-Go) alkilnil, (G-G) cikloalkil, (G-G,)cikloalkeml, R1 '-supstituisani aril, R1 '-supstituisani benzil, R<l7->supstituisani benziloksi, Rl7-supstituisani ariloksi, halogeno,-NR<14>R<15>, N'R14 R<15>(G-G,al<k>ilcn)-. NR<14>R<l5>C(0)( G-Cr,)alkilen)-, -NHC(0)R'<6>, OH, G-G,alkoksi, -OC(0)R16, COR14, hidroksi(G-G,)alkil, (G-C6)alkoksi(G-G,)alkil, N02, - S02NR<14>RL"i -( G-G,alkilen)COOR<14>: kad je R<2>supstituent na heterocikličnom prestenu, R2 je kao što je defmisano, ili je =0 ili ; i ;
    kad je R' supstituent na azotu u prstenu koji se može supstituisati, to je vodonik, (G-Gjalkil, aril. (G-G)alkoksi, ariloksi, (G-G)alkilkarbonil, arilkarbonil, hidroksi, -( CH,!,/. CONRls Rlx.
    gde .1 je -0-, -NTk -NR<1*->ili - CH2-; R'i R<4>sli nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od 1-3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži (G-G)alkil, -OR , -0(CO)R , -0(CO)OR , -0(CH2)I-50R", -0(CO)NR<14>R<15>, -NR<14>R<15>, -NR<14>(CO)R<15>, -NR<14>(CO)OR<16>, -NR<14>(CO)N R1- R|<,;>, - N'R14 S02R<16>, -COOR<14>, -CONR14 R<l?>, -COR<14>, - S02NR<14>R15,S(O)0-2R1 , -0(CH2)1-IO-COOR<14>, -0(CH2)1-IOCONR'<4>li15, -( C,-Cr,alkilen)-COOR<14>, -CH=CH-COOR<14>, - Cl ;. -CN, -N02i halogen;
    Rs je vodonik, (C,-Q,)alkil, aril(G-C6)alkil, -C(0)R<14>ili -COOR<14>; R; i R<1>' su nezavisno 1-3 grupe nezavisno izabrane iz grupe koja sadži vodonik, (C-G)alkif (G-G)alkoksi, -COOH, N02, NR<14>R15,OH i halogeno;
    R<14>i R1"^ su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci-Cr,)alkil, aril, i aril supstituisani (Ci-Cc)alkil;
    R<K>'je (Ci-Cr.)alkil, aril ili R<17->supstituisani aril; R1 .je vodonik ili (CVCejalkil; i
    R1 .je vodonik. hidroksi ili (C'i-Cejalkoksi; 59. Fannaceutski preparat za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncentracije sterola u plazmi sisara, naznačen time, što sadrži terapeutski efektivnu količinu preparata prema zahtevu 58 i farmaceutski prihvatljiv nosač 60. Postupak za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncentracije sterola u plazmi, naznačen time što sadrži korak primene kod sisara kojima je takvo lečenje potrebno : a. efektivne količine najmanje jednog aktivatora receptora aktiviranog peroksizom proliferatora; i b. efektivne količine najmanje jednog inhibitora apsorpcije sterola predstavljenog formulom (IV):
    ili njegovih izomera ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata jedinjenja Formule (IV) ili njihovih izomera, prolekova jedinjenja Formule (IV) ili njihovih izomera, soli ili solvata, gde je u Formuli (IV)
    A je izabran iz grupe koja se sastoji od R<2>-supstituisanih heterocikloalkila, R<2>- supstituisanih heteroarila, R<2>supstituisanih benzokondenzovanih heterocikloalkila, i R" - supstituisanih benzokondenzovanih heteroarila,
    Ar<1>je aril ili R'-supstutuisani aril;
    Ar je aril ili R4 supstituisani aril;
    O je veza ili, sa uglenikom u položaju 3 prstena azetidonina, gradi spiro grupu
    R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od: -(CH2)cp. gde je q 2-6, a kad Q gradi spiro prstan, q može takodje biti 0 ili 1; -( CH3)e-G-( CH2)r-, gde je G -0-,-C(0)-, femlen, -NR<S->ili-S(O)0_2, E je 0-5 i r je 0-5, ako je zbir e i r 1 -6. -(G-G,)alkililene)-; i -( CH2)f-V-( (II hi . gde je V, C3-C6 cikloalkilen, fje 1-5 i g je 0-5, ako je zbir f i g 1-6.R~je izabran od :
    R<r>' i R' su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od- CH2-, -CH (Ci-C6alkil)-, -CH=CH- i -C(Ci-Galkil)=CH-. ili R'1 zajedno sa susednim R<6>, ili R" zajedno sa susednim R', grade -CH=CH-ili -CH=CH(G-C6alkil)- grupu;
    a i b su nezavisno 0, 1, 2 ili 3, uz uslov da nijedan od njih nije 0; uz uslov da kad je Rr' -CH=CH- ili -C(G-Cr;alkil)=CH- a je jednako 1; uz uslov da kad je a jednako 2 ili 3, R'' mogu da budu isti ili različiti; i uz uslov da kad je b jednako 2 ili 3, R' mogu da budu isti ili različiti;
    i kad je Q veza, R<1>može takodje biti izabran od:
    gde M je -0-,-S-, -S(O)- ili -S(0)2-;
    X, Y i z su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od - CH2-, -CH(G-GOalkil)- i -C(di(C,-Cr,)alkil;
    R<1>" i R<1>' su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -OR<14>. -0(CO)R<14>, -0(CO)OR"' i -0(CO)NR14 r<15>,
    R" , R13 su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, (Ci-C6)alkila i arila; ili R1" i R<1>' zajednujesu =0, ili R12 i R13 zajedno jesu =0;
    dje I, 2 ili 3;
    li je 0, ili 1, s je 0 ili 1; t je 0 ili 1, m, n, i p su nezavino 0-4, uz uslov daje bar jedan od s i t jednako I, i zbir m, n, p, s i t je 1-6; uz uslov da kad je p jednako 0 i p jednako 1, zbir m,
    s i nje jednako 1-5, i kad je p jednako 0 i s jednako 1, zbir m,t i nje 1-5.
    v je 0 ili I.
    j i k su nezavisno 1-5, uz uslov da je zbir j, k i v iznosi 1-5.;
    R" je 1-3 supstituenata na ugljenikovom atomu prstena izabran iz grupe koja sadrži vodonik. (Cj-C j(, )alkil (C-2-Cio)alkenil, (C2-Ci0) alkilnil, (G-G) cikloalkil, (G-Cr jcikloalkenil. R1 '-supstituisani aril, R17-supstituisani benzil, R<17->supstituisani benziloksi, Rl7-supstituisani ariloksi, halogeno,-NR14 R15, NR14 R15 (C|-Cr,alkilen)-, N'R14 R''C(0)( Ci-Cf,)alkilen)-, -NHC(0)R<1C>, OH, G-Galkoksi, -OC(0)R,<r>', COR<14>, lndroksi(Ci-C6)alkil, (G-G)alkoksi(G-C6)alkil, N02, - S02NR14 R'''i -( G-Galkilen)COOR<14>. kad je R<2>supstituent na heterocikličnom prestenu, R2 je kao što je defmisano, ili je =0 ili ; i ;
    kad je R2 supstituent na azotu u prstenu koji se može supstituisati, to je vodonik, (G-G)alkil, aril, (G-G)alkoksi, ariloksi, (G-G)alkilkarbonil, arilkarbonil, hidroksi, -( ( II. 1, CH\R * R,x,
    gde .1 je -0-, -NH-, -NR1S- ili - CH2-;
    R 1 R" su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od 1-3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži (C,-C6)alkil, -OR<14>, -0(CO)R<14>, -0(CO)OR<16>, -0(CH2)I-50RM -0(CO)NR14 R<15>, -NR14R1 , -NR<14>(CO)R<15>, -NR<14>(CO)OR<16>, -NR<14>(CO)NR<15>RI J, -N'R14 S02R<16>, -COOR<14>,-CONR<14>R<15>, -COR<14>, - S02NR14R<15>, S(O)0.2R<16>, -0(CI l2)|.,(1-COOR14,-O(CH2)l-10CONR14 R<15>, -( G-C6alkilen)-COOR14, - CH=CH-COOR14,- CF3, -CN, -N02i halogen;
    R .je vodonik, (G-G)alkil, aril(G-C6)alkil, -C(0)R<14>ili -COOR<14>;
    R" i R." su nezavisno 1-3 grupe nezavisno izabrane iz grupe koja sadži vodonik, (G-G)alkil, (C-Cr.)alkoksi, -COOH, N02, NR<14>R15, OH i halogeno; R?' ! R'" su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, (G-G)alkil, aril, i aril supstituisani (G-G)alkil;
    Rir' je (C]-Cr,)alkil, aril ili R1'-supstituisani aril;
    R1S je vodonik. ili (Ci-Ce)alkil; i
    li'''je vodonik, hidroksi ili (G-Cćjalkoksi. 6 1. Terapeutska kombinacija naznačena time što sadrži: (a) određenu količinu najmanje jednog aktivatora receptora aktiviranog peroksizom proliferatora; i (b) određenu količinu najmanje jednog inhibitora apsorpcije sterola
    predstavljenog Formulom (IV):
    ili njegovih izomera, ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata jedinjenja Formule (IV)ili njihovih izomera, ili prolekova jedinjenja Fonnule (IV) ili njihovih izomera, soli ili solvata. gde je u Formuli (IV):
    A je izabran iz grupe koja se sastoji od R<2>-supstituisanih heterocikloalkila, R2 - supstituisanih heteroarila, R~supstituisanih benzokondenzovanih heterocikloalkila, i R2 - supstituisanih benzokondenzovanih heteroarila,
    Ar' je aril ili R'!-supstutuisani aril,
    Ar" je aril ili R4 supstituisani aril; 0 je veza ili, sa uglenikom u položaju 3 prstena azetidonina, gradi spiro grupu
    , i
    R je izabran iz grupe koja se sastoji od: -(CFI2)q-, gde je q 2-6, a kad Q gradi spiro prstan, q može takodje biti 0 ili 1; -( CFI2)e-G-( CH2)r-, gde je G -0-,-C(0)-, fenilen, -NR<X->ili-S(O)0-2, E je 0-5 i r je 0-5, ako je zbir e i r I -6. -(C3-Cf,);-ilkililcric)s i -( CH2) f-V-( CH2)g-, gde je V, C3-C6 cikloalkilen, fje 1-5 i g je 0-5, ako je zbir f i g 1-6. R/ je izabran od : R(' 1 R' su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od- CH?-, -CH (Ci-Ccalkil)-, -CH=CH-1-(.'(( 'i-Cr.alkil)=CH-; ili R<3>zajedno sa susednim R<6>, ili R<?>zajedno sa susednim R'. grade -CH=CH-ili -CH=CH(G-C6alkil)- grupu;
    a 1 b su nezavisno 0, 1, 2 ili 3, uz uslov da nijedan od njih nije 0; uz uslov da kad je R'<1>-CH=CH- ili -C(Ci-Cr,alkil)=Cl l- a je jednako 1; uz uslov da kad je a jednako 2 ili 3, R" mogu da budu isti ili različiti; i uz uslov da kad je b jednako 2 ili 3, R<7>mogu da budu isti 1 li različiti: i kad je 0 veza. R1 može takodje biti izabran od:
    gde M je -0-,-S-, -S(O)- ili -S(0)2-,
    X,Y i z su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od - CH2-, -CH(Ci-G,)alkil)- 1 -C(di(Ci-C(,)alkil; R'° , R12 su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -OR . -0(CO)R , -0(CO)OR"' 1 -0(CO)NR14 R<15>;
    R1' i R<1:>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, (Ci-C6)alkila i arila: ili R1" 1 R1' zajedrili jesu =0, ili R<12>i R<15>zajedno jesu =0;
    d je 1, 2 ili 3: h je 0, ili I; s je 0 ili 1. t je 0 ili 1, m, n, i p su nezavino 0-4; uz uslov daje bar jedan od s i t jednako I, i zbir m, n, p, s i t je 1-6, uz uslov da kad je p jednako 0 i p jednako 1, zbir m,
    s i n je jednako I -5, i kad je p jednako 0 i s jednako 1, zbir m,t i n je 1 -5.
    v je 0 ih I. j i k su nezavisno 1-5, uz uslov daje zbir j, k i v iznosi 1-5.; R<2>je I -3 supstituenata na ugljenikovom atomu prstena izabran iz grupe koja sadrži vodonik, (G-Cio jalkil, (C2-Cio)alkenil, (C2-Cio) alkilnil, (C3-C6) cikloalkil, (C3-CV,)cikloalkenil. R1 '-supstituisani aril, R17-supstituisani benzil, R<l7->supstituisani benziloksi, R,7-supstituisani ariloksi, halogeno,-NR1<4>R<15>, NR<14>R<15>(C|-C(,alkilen)-, NR'4 R<l5>C(0)( C,-G,)alkilen)-, -NHC(0)R<16>, OH, G-Galkoksi, -OC(0)R"\ COR<14>, hidroksi(C1-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi(C,-C6)alkil, N02, - S02NR14 RKi -( G-Cr,alkilen)COOR1<4>, kad je R<2>supstituent na heterocikličnom prestenu, R2 je kao što je defmisano, ili je =0 ili ; i
    kad je R" supstituent na azotu u prstenu koji se može supstituisati, to je vodonik, (G-C,)alkil, aril, (G-G)alkoksi, ariloksi, (G-C6)alkilkarbonil, arilkarbonil. hidroksi, - (CH2)i-f, CONR<ls>R",
    gde .1 je -0-, -NH-, -NR1*- ili - CH2-;
    R i R4 su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od 1-3 supstituenata nezavisno izabr anih iz grupe koja sadrži (C,-C6)alkil, -OR , -0(C0)R<14>, -0(CO)OR<10>, -0(CH2)1-50R<14>, -0(CO)NR14 R15, -NR14 R15, -NR14 (CO)R15, -NR14 (CO)OR16, -NR14 (CO)NR15 R1', -NR<14>S02R<lf>\ -COOR<14>,
    CO\R ' R'\ -COR<14>, - S02NR<14>R<15>, S(O)0-2R<16>, -O(CH2)l-10-COOR<14>, -0(CI12)I-IOCONR<14>R'\ -( G-Galkilen)-COOR14, -CII=CH-COOR<14>, - i I :. -CN, -N0:i halogen; R* je vodonik, (C,-G)alktl, anl(G-C6)alktl, -C(0)R<14>ili -COOR<14>; R; i R" su nezavisno 1-3 grupe nezavisno izabrane iz grupe koja sadži vodonik, (G-G)alkif (G-G)alkoksi, -COOH, N02, NR<14>R<15>, OH i halogeno;
    R i R ' su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, (G-G)alkil, aril, i aril supstituisani (G-G,)alkil;
    R"'je (G-C^)alkil, aril ili R<l7->supstituisani aril;
    Rlx je vodonik ili (G-Cfi)alkil; i
    Rl; je vodonik, hidroksi ili (G-G)alkoksi,
    gde prva određena količina i druga određena količina zajedno sadrže efektivnu količinu za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncentracije sterola u plazmi sisara. 62. Postupak za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncentracije sterola u plazmi sisara, naznačen time što sadrži korak , primene kod sisara kojima je takvo lečenje potrebno, efektivne količine terapeutske kombinacije prema zahtevu 60. 63. Preparat naznačen time što sadrži: c. najmanje jedan aktivator receptora aktiviranog peroksizom proliferatora, i d. najmanje jedan inhibitor apsoipcije sterola predstavljen formulom (V):
    ili njegovih izomera , farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata jedinjenja Formule (V) ili njihovih izomera, prolekova jedinjenja Formule (V) ili njihovih izomera, soli ili solvata jedinjenja Fromule (V), gde je u Formuli (V)
    Ar<1>je aril, R.'"-supstituisani aril ili heteroaril,
    Ar" je aril ili R4 -supstituisani aril,
    Ar je aril ili R~\supstituisani aril;
    X i V su nezavisno izabrani iz grupe koja sarži - CH2-, -CH(niži alkil)- i -C(di-niži alkil)-:
    R je - OR", -O(CO) R<fi>, -O(CO) R<9>ili -O(CO) NR<6>R<7>; R<1>je vodonik, noži alkil ili aril, ili R i R1 zajedno su =0;
    q je 0 ili I;
    r je 0,1 ili 2: m i n su nezavisno 0,1,2,3,4,ili 5; uz uslov daje zbir m, n i q jednaka 1, 2, 3, 4 ili 5; R<4>je 1-5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sadrži niži alkil, - OR<6>, -0(CO)OR<9>. - 0(CH2)i-5OR<6>, -0(CO)NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, -NR<6>(CO) R<7>, -NR<6>(CO) R<9>, -NR<6>(CO)NR<7>R<s>, -NR S02R<9>, -COOR<6>, -CONR<6>R<7>, -COR<6>, - S02NR<6>R<7>, S(0)„-2R'<J>, -O(CH2)l-10CO NR<6>R<7>, -(niži alkilen)COOR<6>i -CH=CH-COOR"; R" je I -5 supstutuenata nezavisno izabranih iz gaipe koja sadrži - OR<6>, -O(CO) R<6>, -O(CO) OR<y>, - 0(CH2)i-5OR<6>, -O(CO) NR6R\ - NR<6>R<7>, -NR6 (CO) R<7>, -NR6 (CO) OR<9>, -NR<6>(CO) NR'R<s>, -NR<6>S02 R<9>, -COOR<6>, -CONR<6>R<7>, -COR<6>, -S(0)„.2R<9>, -O(CH?)l-10-COOR<6>, -0(CH2)1-10CONR<6>R<7>,- CF3, CN, NO?, halogen, -(niži alkilen)COOR<6>i -CH=CH-COOR<6>; r . r i ir su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, niži alkil , aril i aril-supstituisaniniži alkil; R9 je niži alkil, aril ili aril-supstituisani niži alkil; i R1" je 1-5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži niži alkil, - OR<6>, -O(CO) R'\ -O(CO) OR<9>, - 0(CH2)i.5OR<6>, -O(CO) NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, -NR<6>(CO) R<7>, -NR<6>(CO) OR<9>, -NR<6>(CO) NR<7>R<X>, -NR<6>S02R<9>, -COOR<6>, -CONR<6>R<7>, -COR6, - S02NR<6>R<7>, -S(0)o-2R-O(CH2)l-10-COOR<6>, O(CH?)l-10CONR<6>R<7>, - CF3, -CN, - NO?1halogen 64 Farmaceutski preparat za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncentracije sterola u plazmi sisara, naznačen time što sadrži terapeutski efektivnu količinu preparata prema zahtevu 63 i farmaceutski prihvatljiv nosač. 65 Postupak za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncentracije sterola u plazmi sisara, naznačen time što sadrži korak primene kod obolelth sisara : (a) efektivne količine najmanje jednog aktivatora receptora aktiviranog peroksizom proliferatora; i (b) efektivnu količinu najmanje jedog inhibitora apsorpcije sterola predstavljenog Formulom (V):
    ili njegovih izomera, ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata jedinjenja formule (V)ili njihovih izomera, ili prolekova jedinjenja formule (V) ili njihovih izomera, soli ili solvata, gde je ti formuli (V): Ar' je aril, R'"-supstituisani aril ili heteroaril, Ar je aril ili R4 -supstituisani aril; Ar je aril ili R^-supstituisani aril; X i Y su nezavisno izabrani iz grupe koja sarži - CH2-, -CH(niži alkil)- i -C(di-niži alkil)-. R je - OR". -O(CO) R<6>, -O(CO) R<9>ili -O(CO) NR<6>R<7>; R<1>je vodonik, noži alkil ili aril, ili R i R1 zajedno su =0. q je 0 ili I. r je 0,1 ili 2; m i n su nezavisno 0,1,2,3,4,ili 5; uz uslov daje zbir m, n i q jednaka 1,2,3,4 ili<5>;R"je I -5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sadrži niži alkil, - OR<6.>-0(00)011", - 0(CH2)i-5OR<6>, -0(CO)NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, -NR<6>(CO) R<7>, -NR6 (CO) R9, -NR" (CO)NR<7>R<s>, -NR S02R<9>, -COOR<6>, -CONR<6>R<7>, -COR<6>, - S02NR"R<7>, S(0)o-2R'<J>, -0(CH2)1-IOCO NR<6>R<7>, -(niži alkilen)COOR<6>i -CI-NCH-COOR": R" je I -5 supstutuenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži - OR<6>, -O(CO) R". -O(CO) OR<9>, - 0(CH2),.5OR<6>, -O(CO) NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, -NR" (CO) R<7>, -NR<6>(CO) OR<9>, -NR<6>(CO) NR<7>R<8>, -NR<6>S02 R<9>, -COOR<6>, -CONR<6>R<7>. -COR", -S(0)„_? R<9>, -O(Cll2)l-10-COOR<6>, -O(Cll2)l-10CONR<6>R<7>,- CF3.
    CN, N02, halogen, -(niži alkilen)COOR<6>i -CH=CH-COOR<6>; R". R' i\ Vsu nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, niži alkil , aril i aril-supstituisaniniži alkil;
    R9 je niži alkil, aril ili aril-supstituisani niži alkil; i
    R"1 je I -5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži niži alkil, - OR", -O(CO) R<6>, -O(CO) OR<9>, - 0(CH2),.5OR<6>, -O(CO) NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, - NR<6>(CO) R<7>, -NR<6>(CO) OR<9>, -NR<6>(CO) NR<7>R , -NR<6>S02R<9>, -COOR6, - CONR<6>R<7>, -COR", - S02NR<6>R<7>, -S(0)fl-2R<9>, -0(CH2) 1 -10-COOR6, 0(CH2) I -10CONR6R7, - CF3, -CN, - N02 i halogen. 66. Terapeutska kombinacija naznačena time što sadrži (a) određenu količinu najmanje jednog aktivatora receptora aktiviranog peroksizom proliferatora; i (b) određenu količinu najmanje jednog inhibitora apsorpcije sterola
    predstavljenog formulom (V):
    ili njegovih izomera, ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata jedinjenja Formule (V)ili njihovih izomera, ili prolekova jedinjenja Formule (V) ili njihovih izomera, soli ili solvata, gde je u Formuli (V): Ar' je aril, Rl0-supstituisani aril ili heteroaril, Ar je aril ili R4 -supstituisani aril, Af je aril ili R""-supstituisani aril; X i Y su nezavisno izabrani iz grupe koja sarži - CFF-, -CH(niži alkil)- i -C(di-niži alkil)-. R je - OR . -O(CO) R , -O(CO) R<9>ili -O(CO) NR<6>R<7>; R<1>je vodonik, noži alkil ili aril, ili R i R<1>zajedno su =0, q je 0 ili I. r je 0,1 ili 2; m i n sli nezavisno 0,1,2,3,4,ili 5; uz uslov daje zbir m, n i q jednaka 1, 2, 3, 4 ili 5: R4 je I -5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sadrži niži alkil, - OR'', -0(CO)OR<9>, - 0(CH2)i-5OR<6>, -0(CO)NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, -NR6 (CO) R<7>, -NR6 (CO) R-, -NR6 (CO)NR<7>R<8>, -NR S02R<9>, -COOR<6>, -CONR<6>R<7>, -COR<6>, - S02NR<6>R<7>, S(0)„.2R9-, -O(CH2)l-10CO NR6R7, -(niži alkilen)COOR<6>i -CFI=CH-COOR"; R' je 1 -5 supstutuenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži - OR<6>, -O(CO) R<6>, -O(CO) OR<9>, - 0(CH2),.5OR<6>, -O(CO) NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, -NR6 (CO) R<7>, -NR6 (CO) OR<9>, -NR<6>(CO)NR<7>R<X>, -NR<6>S02 R<9>, -COO<R6,>-CONR<6>R<7>, -COR<6>, -S(0)o.2R<9>, -O(CH2)l-10-COOR<6>, -O(CH2)l-10CONR<6>R<7>,- CF3, CN, N02, halogen, -(niži alkilen)COOR<6>i -CH=CH-COOR<6>;
    R°, R' i R<s>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, niži alkil , aril i ani-su<p>stituisaniniži alkil;
    R9 je niži alkil, aril ili aril-supstituisani niži alkil; i
    R<1>" je 1-5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži niži alkil, - OR, -O(CO) R<6>, -O(CO) OR<9>, - 0(CH2)i-5OR<6>, -O(CO) NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, -NR<6>(CO) R<7>, -NR<6>(CO) OR<9>, -NR<6>(CO) NR<7>R , -NR6 S02R<9>, -COOR6, -CONR<6>R<7>, -COR<6>, - S02NR<6>R<7>, -S(O)0-2R<9>, -O(CH2)l-10-COOR<6>, 0(CH2) 1-10CONR6R7, - CF;;, -CN, - N02i halogen,
    gde prva i druga količina zajedno sadrže terapeutski evektivna količinu za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncentracije sterola u plazmi sisara. 67 Postupak za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncentracije sterola u plazmi sisara, naznačen time što sadrži korak primene kod sisara kojima je takvo lečenje potrebno efektivne količine terapeutske kombinacije prema zahtevu 66. 68. Preparat naznačen time što sadrži: (a) najmanje jedan aktivator receptora aktiviranog peroksizom proliferatora, i (b) najmanje jedan inhibitor apsorpcije sterola predstavljen formulom (VJ):
    ili njegovin izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvate jedinjenja formule (VI) ili njihove izomere, ili prolekove jedinjenja formule (VI) ili njihove izomere, soli ili solvate, gde je u formuli (VI):
    R<1>
    I I | | I I II -CH-, - C (niži alkil), -CF-, - C (OH)-, - C(C6H5)-. C (C6H4-Ri5)-, -N - ili -+NO', R- i R su nezavisno itabrani iz grupe koja sadrži - CH2, -CH(niži alkil)-, -C(di- niži alkil)- i -CH=CH- i -C(niži alkil)=CH;
    R<1>zajedno sa susednim R<2>, ili R<1>zajedno sa susednim R<3>, grade -CH=CH- ili - CH=CH(niži alkil)- grupu;
    u i v su nezavisno o, 1 2 ili 3, uz uslov da oba nisu nula; uz uslov da kad je R2 -CH=CH- ili -C(niži alkil)=CH-, v je jednako 1; uz uslov da kad je R<3->CH=CH- ili - C(niži alkil)=CH-, u je 1; uz uslov da kad je v jednako 2 ili 3, R<3>mogu da budu isti ili različiti; i uz uslov da kad je u 2 ili 3, R<3>mogu da budu isti ili različiti;
    R<4>je izabran od B-( CH2)itC(0)- gde je m jednako 0, 1, 2, 3, 4 ili 5; B-( < II iv. gde je q jednako 0, 1,2, 3, 4, 5 ili6; B-( CH2)e-Z-( CH2)r- gde je Z -O-, -C(O)-, fenilen, -N(R<8>) ili -S(O)0-2-, e je 0, 1, 2, 3, 4 ili 5, i r je 0. 1,2, 3, 4, ili 5, uz uslov d a zbir e i r je 0, 1,2, 3, 4, 5 ili 6; B-(C2-CY,alkenilen)-. B-(G-Galkadienilen)-; B-( CH2)t-Z-(C2-Cf, alkenilen)-, gde je Z kao što je ranije definisan i gde je t jednako 0, 1,2 ili 3, uz slov da zbir m broj ugljenikovih atoma u prstenu u alkenilen lancu je 2. 3. 4, 5 ili 6, B-( CH2)['-V-( CH2)g-, gde je v cikloalkilen, fje 1, 2, 3, 4 ili 5 i gje 0, 1,2, 3, 4, ili 5, uz uslov da je zbir f i g 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; B-( CH2)t-V-(C2-Cr,)alkenilen)- ili
    B-(C2-G,alkenilen)-V-( CH2)t-, gde V i t su kao što je ranije defmisano, uz uslov da je zbirli broja atoma ugljenika u alkenilen lancu jednaka 2, 3, 4, 5 ili 6; B-( CH?)a-Z-( CH2)b-V-( CH2)d-, gde Z i V su kao što je ranije defmisano i a, b, i d nezavisno 0. 1. 2. 3, 4, 5 ili 6, uz uslov daje zbir a, b i djednak 0, 1,2, 3, 4, 5 ili 6, ili T- CH2)s, gde j T cikloalkil od 3-6 agljenikovih atoma i s je 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; ili R'i RJ zajedno grade grupu
    B je izabran od indanil, indenil, naftil tetrahidronaftil, heteroaril ili VV-supstituisani heteroaril, gre je heteroaril azabran iz grupekoja sadrži pirolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, imidazolil, tiazolil, pirazolil, tienil, aksazolil i furanil, i za heterorile koji sadrže azot, njihove N-okside, ili VV je 1-3 supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži niže alkile, hidroksi niže alkile, niže alkoksi, alkoksialkil, alkoksialkoksi, alkoksikarbonilakoksi, (niži alkoksiimino)-niži alkil , niži alkandioil, niži alkil niži alkandioil, aliloksi, - CF3, -OCF3, benzil, R'-benzil, benziloksi, R'-benziloksi, fenoksi, R<7->fenoksi, dioksoalanil, NO2, - N(R<S>)( R<9>). N(R<s>)R(<9>)-niži alkilen, NR(8)R(9)-niži alkilenoksi-, OH, halogeno, -CN, - N3, -NHC(0)0RUI, -NHC(0)RH), R<h>02SNH-, (R<n>02S)2N-, -S(0)2NH2, -S(O)0-2Rx, terciajrni-butildimetil-siloksimetil, -C(0)R12, -COOR19,
    ( ONiR'iRi i. -CH=CHC(0)R<12>, -niži alkilen-C(0)R<12>, R<1H>C(0)(niži alkilenoksi)-,
    N(Rs)R(9)C(0)(niži alkilenoksi)- i
    za supstituciju na ugljenikovim atomima u prstenu,1supstituente na sustiruisanim azotovim atomima u heteroril prstenu, ako su prisutni, izabrani su iz grupe koja sadrži niži alkil, niži alkoksi, -C(0)ORio, - C(0)Rm, OH,- N(RX)( R9)-niži alkilenoksi-, -S(0)2N H2i 2-(ti imetilsililj-etoksimetil;
    R7 je 1 -3 grupe nezavisno izabrane iz grupe koja sadržiniži alkil, niži alkoksi, - COOH, N02, -N(RX)( Ry), OH, i halogeno;
    RKi Ro su nezavisno izabrani od vodonika i nižeg alkila;
    R;(, |e izabran od nižeg alkila, fenila, R2-fenila, benzila ili R2benzila;
    R ,i je izabran od OH, nižeg alkila, fenila, benzila, R2-fenila, ili R7-bcnzila;
    Ri2je izabran između H, OH, alkoksi, fenoksi, benziloksi, -N(Rs)( R<>). nižeg alkila, fenila ili R<7->fenila;
    R,, je izabran od -O-, - CH2-, -NH-, -N(niži alkil)- ili -NC(0)R,9;
    Ri-, R|(-,1R17SUnezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik i grupe dcfinisani za VV. ili R1:" je vodonik i R]() i Rn, zajedno sa susednim ugljenikovim atomom za koji su vezani, grade dioksoanil prsten;
    R19 je vodonik, niži alkil, fenil ili fenil niži alkil; i
    R2(l i R2isu nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži fenil, VV-supstituisani fenil, naftil, VV-supstituisani naftil, andanil, indenil, tetrahidronaftil, benzodioksolil, heteroaril, VV-sustituisani heteroaril, benzokondenzovani heterorail, VV-supstituisani benzokondenzovani heteroaril i ciklopropil, gde je heteroaril gore definisan; 69. Farmaceutski preparat za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ih za smanjenje koncentracije sterola u plazmi sisara, naznačen time što sadrži terapeutski efektivnu količinu preparata prema zahtevu 68 i farmaceutski prihvatljiv nosač. 70. Postupak za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ili za sman|enje k oncentracije sterola u plazmi sisara, naznačen time što sadrži korak primene kod obolelih sisara : (a) efektivne količine najmanje jednog aktivatora receptora aktiviranog peroksizom proliferatora; i (b) efektivne količine najmanje jednog inhibitor apsorpcije sterola predstavljenog
    formulom (VI):
    ili njegovih izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvate jedinjenja formule (VI) ili njihove izomere, ili prolekove jedinjenja formule (VI) ili njihove izomere, soli ili solvate, gde je u formuli (VI):
    R<2>i PVsu nezavisno itabrani iz grupe koja sadrži - CPb, -CH(niži alkil)-, -C(di- niži alkil)- i -CH=CH- i -C(niži alkil)=CH;
    ili
    R<1>zajedno sa susednim R<2>, ili R<1>zajedno sa susednim R<!>, grade -CH=CH- ili - CH=CH(niži alkil)- grupu;
    u i v su nezavisno o, 1 2 ili 3, uz uslov da oba nisu nula; uz uslov da kad je R2 -CH=CH- ili -C(niži alkil)=CH-, v je jednako 1; uz uslov da kad je R<3->CH=CH- ili - C(niži alkil)=CH-, u je 1, uz uslov da kad je v jednako 2 ili 3, Rniogu da budu isti ili različiti; i uz uslov da kad je u 2 ili 3, R"!mogu da budu isti ili različiti;
    R4 je izabran od B-( CH2)mC(0)- gde je m jednako 0, 1, 2, 3, 4 ili 5; B-( CH2)q, gde je q jednako 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili6, B-( CI42)e-Z-( CH2)r- gde je Z -O-, -C(O)-, fenilen, -N(R<X>) ili -S(O)0-2-, e je 0, 1,2, 3, 4 ili 5, i r je 0,1, 2, 3, 4, ili 5, uz uslov d a zbir e i rje 0, 1,2, 3, 4, 5 ili 6; B-(C?-C,alkenilen)-; B-(C-4-Cf,alkadienilen)-; B-( CH2)l-Z-(C2-Cf, alkenilen)-, gde je Z kao što je ranije definisan i gde je t jednako 0, 1, 2 ili 3, uz slov da zbir m broj ugljenikovih atoma u prstenu u alkenilen lancu je 2, 3, 4, 5 ili 6, B-( < 11 )!' V CH2)g-, gde je v cikloalkilen, fje 1, 2, 3, 4 ili 5 i g je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5, uz uslov da je zbir f i g 1, 2, 3, 4, 5 ili 6, B-( CH2)t-V-(C2-C6)alkenilen)- ili
    B-(('2-C(,alkenilen)-V-( CH2)t-, gde V i t su kao stoje ranije defmisano, uz uslov da je zbir t i bro ja atoma ugljenika u alkenilen lancu jednaka 2, 3, 4, 5 ili 6, B-( CH2)a-Z-( CH2)b-V-( CH2)d-, gde Z i V su kao što je ranije defmisano i a, b, i cl nezavisno 0, 1. 2, 3, 4, 5 ili 6, uz uslov daje zbir a, b i djednak 0, 1, 2. 3, 4, 5 ili 6: ili T- CH2)s. gde j T cikloalkil od 3-6 ugljenikovih atoma i s je 0, 1,2, 3, 4, 5 ili 6; ili R'i R~ zajedno grade grupu
    B je izabran od indanil, indcnil, naftil tetrahidronaftil, heteroaril ili VV-supstituisani heteroaril, greje heteroaril azabran iz grupekoja sadrži pirolil, piridinil, pirimidinil. pirazinil, tnazmii, imidazolil, tiazolil, pirazolil, tienil, aksazolil i turani 1, i za heterorile koji sadrže azot, njihove N-okside, ili VV je 1-3 supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži niže alkile, hidroksi niže alkile, niže alkoksi, alkoksialkil, alkoksialkoksi, alkoksikarbonilakoksi, (niži alkoksiimiuo)-niži alkil , niži alkandioil, niži alkil niži alkandioil, aliloksi, - CF3, -OCF3, benzil, R'-benzil, benziloksi, R<7->benziloksi, fenoksi, R<7->fenoksi, dioksoalanil, NO?, - N(R<X>)( R<y>), N(R<x>)R(<9>)-niži alkilen, N'R(8)R(9)-niži alkilenoksi-, OH, halogeno, -CN, - N3, -NHC(0)ORin, -NHC(0)R<H>), R<n>02SNH-, (R<n>02S)2N-, -S(0)2NH2, -S(O)0-2R<S>, terciajrm- butildimettl-siloksimetil, -C(0)R'-, -COO<R>, -CON(R<s>)R("), -CH=CHC(0)R<12>, -niži alkilen-C(0)R<12>,R10C(O)(niži alkilenoksi)-,
    N(RS)R(")C(0)(niži alkilenoksi)- i
    za supstituciju na ugljenikovim atomima u prstenu, i supstituente na sustiruisanim azotovim atotnima u heteroril prstenu, ako su prisutni, izabrani su iz grupe koja sadrži niži alkil, niži alkoksi, -C(0)OR<10>, - C(0)R"', OH,- N(R<S>)( R<9>)-niži alkilenoksi-, -S(0)2N H2i 2-(trimetilsilil)-etoksimetil, R' je I -3 grupe nezavisno izabrane iz grupe koja sadržiniži alkil, niži alkoksi, - COOH, N02, -N(R<S>)( R<9>), OH,1halogeno;
    R 1 R su nezavisno izabrani od vodonika i nižeg alkila'
    R1" je izabran od nižeg alkila, fenila, R<7->fenila, benzila ili R<7>benzila;
    R<1>' je izabran od OH, nižeg alkila, fenila, benzila, R<7->fenila, ili R<7->benzila;
    R1 je izabran između H, OH, alkoksi, fenoksi, benziloksi, -N(R,)( R<9>), nižeg alkila, fenila ili R<7->fenila;
    R<12>je izabran od -0-, - CH2-, -NH-, -N(niži alkil)- ili -NC(0)R<19>; R'"\ R"' i R<1>' su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik i grupe detinisani za VV. ili R!> je vodonik i R<16>i R17,zajedno sa susednim ugljenikovim atomom za koji su vezani, grade dioksoanil prsten;
    R<19>je vodonik, niži alkil, fenil ili fenil niži alkil; i R~" i R"' su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži fenil, VV-supstituisani fenil, naftil. VV-supstituisani naftil, andanil, indenil, tetrahidronaftil, benzodioksolil, heteroaril, VV-sustituisani heteroaril, benzokondenzovani heterorail, VV-supstituisani benzokondenzovani heteroaril i ciklopropil, gde je heteroaril gore definisan; 7 I Terapeutska kombinacija naznačena time što sadrži (a) jednu određenu količinu najmanje jednog aktivatora receptora aktiviranog peroksizom proliferatora; i (b) drugu određenu količinu najmanje jednog inhibitor apsorpcije sterola
    predstavljenig formulom (VI):
    ili njegovin izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvate jedinjenja Formule (VI) ili njihove izomere, ili prolekove jedinjenja Formule (VI) ili njihove izomere, soli ili solvate, gde je u Formuli (VI):
    R ii R ;su nezavisno itabrani iz grupe koja sadrži - CH2, -CH(niži alkil)-, -C(di- niži alkil)- i -CH=CH- i -C(niži alkil)=CH;
    I
    R , zajedno sa susednim R2, ili Rizajedno sa susednim R , grade -CH=CH- ili - CFI=Cd-l(niži alkil)- grupu,
    u i v su nezavisno 0, 1 2 ili 3, uz uslov da oba nisu nula; uz uslov da kad je R2 -CFI=CFI- ili -Cduži alkil)=CFI-, vje jednako 1; uz uslov da kad je R<5->CH=CH- ili - C(niži alkil)=CFI-. u je I, uz uslov da kad je v jednako 2 ili 3, Rmogu da budu isti ili različiti; i uz uslov da kad je u 2 ili 3, R'<n>iogu da budu isti ili različiti;
    R4 je izabran od B-( CH2)mC(0)- gde je m jednako 0, 1, 2, 3, 4 ili 5, B-( CFI2)q, gde je q jednako 0, 1,2, 3, 4, 5 ili6; B-( CFI2)e-Z-( CH2)r- gde je Z -O-, -C(O)-, fenilen, -N(R<S>) ili -S(O)0-2-, e je 0, 1, 2. 3, 4 ili 5. i r je 0. 1,2, 3, 4, ili 5, uz uslov d a zbir e i rje 0, 1,2, 3, 4, 5 ili 6; B-(C2-Cr.alkenilen)-: B-(C4-C'6alkadienilen)-; B-( CI-l2)t-Z-(C2-Cf, alkenilen)-, gde je Z kao što je ranije definisan i gde je t jednako 0, 1, 2 ili 3, uz slov da zbir m broj ugljenikovih atoma u prstenu u alkenilen lancu je2,3,4,5ili 6, B-( CH2)f-V-( CH2)g-, gde je v cikloalkilen, fje 1, 2, 3, 4 ili 5 i gje 0, 1,2, 3, 4, ili 5, uz uslov da je zbir f i g 1, 2, 3, 4, 5 ili 6, B-( CFI2)l-V-(C2-C6)alkenilen)- ili
    B-(C2-Cf;alkenilen)-V-( CH?)t-, gde V i t su kao što je ranije definisano, uz uslov da je zbir t i broja atoma ugljenika u alkenilen lancu jednaka 2, 3, 4, 5 ili 6; B-( CH2)a-Z-( CH2)b-V-( CH2)d-, gde Z i V su kao što je ranije definisano i a, b, i d nezavisno 0. 1, 2, 3, 4, 5 ili 6, uz uslov daje zbir a, b i djednak 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; ili T- CH2)s. gde j T cikloalkil od 3-6 agljenikovih atoma i s je 0, 1,2, 3, 4, 5 ili 6; ili
    Rii Rd zajedno grade grupu
    Bje izabran od indanil, indenil, naftil tetrahidronaftil, heteroaril ili VV-supstituisani heteroaril, gre je heteroaril azabran iz grupekoja sadrži pirolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, imidazolil, tiazolil, pirazolil, tienil, aksazolil i furanil, i za heterorile koji sadrže azot, njihove N-okside, ili VV je 1-3 supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži niže alkile, hidroksi niže alkile, niže alkoksi, alkoksialkil, alkoksialkoksi, alkoksikarbonilakoksi, (niži alkoksiimino)-niži alkil , niži alkandioil, niži alkil niži alkandioil, aliloksi, - CF3, -OCF3, benzil, R7-benzil. benziloksi, R7-benziloksi, fenoksi, R2-fenoksi, dioksoalanil, N02, - N(RS)( R,,), N(Rx)(Ro)-niži alkilen, N(RS) (R9)-niži alkilenoksi-, OH, halogeno, -CN, -N3, -NHC(0)OR|„. MKiOlR- . RM02SNH-, (Rn02S)2N-, -S(0)2NH2, -S(O)0-2Rx, terciajrni-butildimetil-siloksimetil, -C(0)R12, -COOR19, -CON(Rs) (Ry), -CH=CHC(0)Ri2, -niži alkilen-C(0)R,2, R1(,C(0)(niži alkilenoksi)-,
    N(Rs) (R9)C(0)(niži alkilenoksi)- i
    za supstituciju na ugljenikovim atomima u prstenu, i supstituente na sustiruisanim azotovim atomima u heteroril prstenu, ako su prisutni, izabrani su iz grupe koja sadrži niži alkil, niži alkoksi, -C(0)ORio, - C(0)Rm, OH,- N(Rs)( R9)-niži alkilenoksi-, -S(0)2N H?i 2-(trimetilsilil)-etoksimetil;
    R7je 1-3 grupe nezavisno izabrane iz grupe koja sadržiniži alkil, niži alkoksi, - COOH, N02, -N(RS)( R9), OH, i halogeno,
    Rx i Ry su nezavisno izabrani od vodonika i nižeg alkila;
    R1 <i je izabran od nižeg alkila, fenila, R2-fenila, benzila ili R7benzila;
    R11je izabran od OH, nižeg alkila, fenila, benzila, R7-fenila, ili R7-benzila;
    Ri? je izabran između H, OH. alkoksi, fenoksi, benziloksi, -N(Rs)( R'j), nižeg alkila, fenila ili R7-fenila;
    Ri3 je izabran od -O-, - CH2-, -NH-, -N(niži alkil)- ili -NC(0)R<19>: R15, Rk, i R17su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik i gaipe definisani za VV: ili R1"" je vodonik i R<16>i R<17>, zajedno sa susednim ugljenikovim atomom za koji su vezani, grade dioksoanil prsten; Riy je vodonik, niži alkil, fenil ili fenil niži alkil; i R2rii R21su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži fenil, VV-supstituisani fenil, naftil. VV-supstituisani naftil, andanil, indenil, tetrahidronaftil, benzodioksolil, heteroaril. VV-sustituisani heteroaril, benzokondenzovani heterorail, VV-supstituisani benzokondenzovani heteroaril i ciklopropil, gde je heteroaril gore definisan; gde prva i druga količina zajedno sadrže efektivnu količinu za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncentracije sterola u plazmi sisara. 72. Postupak za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncentracije sterola u plazmi sisara, naznačen time što sadrži korak primene kod obolelih sisara efektivne količine terapeutske kombinacije prema zahtevu 71. 73. Preparat naznačen time što sadrži : (a) najmanje jedan aktivator receptora aktiviranog peroksizom proliferatora; i (b) najmanje jedan inhibitor apsoipcije sterola predstavljen formulom (VII):
    ili njegovin izomera., ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvate jedinjenja Formule (Vll) ili njihove izomere, ili prolekove jedinjenja Formule (Vll) ili njihove izomere, soli ili solvate, gde je u Formuli (Vll): A je -CH=CH-, -C=C-ili-(CH2)p- gde je p, 0, 1ili2; Bje E je C u, do C?o alkil ili -C(0)-(Cg do Ci9)-alkil, gde je alkil prav ili razgranat , zasićen ili sadrži jednu ili više dvostrukih veza; R je vodonik, C|-C|jalkil, prav ili razgranat , zasićen ili sadrži jednu ili više dvostrukih veza, ih B-(CH2)r-, gde je r, 0, 1, 2 ili 3; Ri, R2 i R:i su nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik, niži alkil, niži alkoksi, karboksi, N02, NH2, OH, halogen, niži alkilamino, diniži alkilamino, - NH(0)OR?, R,-,02SHN- i -S(0)2NH2; Raje
    gde je n, 0, 1,2 ili 3; R? je niži alkil; i
    Rc je OH, niži alkil, fenil, benzil ili supstituisan fenil gde su supstituenti 1-3 grupe nezavisno odabrane iz grupe koju čine , niži alkil, niži alkoksi, karboksi, N02, NH2, OH, halogen, niži alkilamino, diniži alkilamino. 74. Farmaceutski preparat za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncentracije sterola u plazmi sisara, naznačen time što sadrži terapeutski efektivnu količinu preparata prema zahtevu 73 i farmaceutski prihvatljiv nosač. 75. Postupak za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncentracije sterola u plazmi sisara, naznačen time što sadrži korak primene kod obolelih sisara : (a) efektivne količine najmanje jednog aktivatora receptora aktiviranog peroksizom proliferatora; i (b) efektivne količine najmanje jednog inhibitora apsorpcije sterola predstavljenog lbrmulom(VJI): ili njegovin izomera, ili fannaceutski prihvatljive soli ili solvate jedinjenja Formule (VII) ili njihove izomere, ili prolekove jedinjenja Formule (Vll) ili njihove izomere, soli ili solvate. gde je u formuli (Vll): A je -CH=CH-, -C=C- ili -(CH2)p- gde je p, 0, 1 ili 2; B je E je Cm do Coo alkil ili -C(0)-(C9do Cis>)-alkil, gde je alkil prav ili razgranat , zasićen ili sadrži jednu ili više dvostaikih veza; R je vodonik, Ci-Cj.salkil, prav ili razgranat , zasićen ili sadrži jednu ili više dvostrukih veza, ili B-(CH2)r-, gde je r, 0, 1, 2 ili 3; Ri, R? i R:>su nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik, niži alkil, niži alkoksi, karboksi, NO?, NH?, OH, halogen, niži alkilamino, diniži alkilamino, - NH(0)OR,, R () SH\ • i -S(0)2NH2; R:ic gde je n, 0, 1.2 ili 3: R? je niži alkil; i
    Rr, je OH, niži alkil, fenil, benzil ili supstituisan fenil gde su supstituenti 1-3 grupe nezavisno odabrane iz grupe koju čine , niži alkil, niži alkoksi, karboksi, N02, NH?, OH, halogen, niži alkilamino, diniži alkilamino.
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili prolekovi. 76 Terapeutska kombinacija naznačena time što sadrži: (a) jednu određenu količinu najmanje jednog aktivatora receptora aktiviranog peroksizom proliferatora; i (b) drugu određenu količinu najmanje jednog inhibitor apsorpcije sterola
    predstavljenog formulom (VII): ili njegovih izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvate jedinjenja Formule (VII) ili njihove izomere, ili prolekove jedinjenja Formule (Vll) ili njihove izomere, soli ili solvate, gde |e u Formuli (Vll): A je -CFI=CH-,-C=C-ili -(CH2)p- gde je p, 0, 1 ili 2; Bje E je Cio do Cio alkil ili -C(0)-(C9do Cigj-alkii, gde je alkil prav ili razgranat, zasićen ili sadrži jednu ili više dvostrukih veza; R je vodonik, G-Cualkil, prav ili razgranat, zasićen ili sadrži jednu ili više dvostrukih veza, ili B-(CH2)r-, gdeje r, 0, 1, 2 ili 3; Ri, R2i R< su nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik, niži alkil, niži alkoksi, karboksi, N02, NH2, OH, halogen, niži alkilamino, diniži alkilamino, - NH(0)OR5, R(;0?SHN- i -S(0)2NH2; Ri je gde je n, 0, 1,2 ili 3, R.5 je niži alkil; i
    Rr, je OH, niži alkil, fenil, benzil ili supstituisan fenil gde su supstituenti 1-3 grupe nezavisno odabrane iz grupe koju čine , niži alkil, niži alkoksi, karboksi, N02, NH2, OH, halogen, niži alkilamino, diniži alkilamino. gde prva i druga količina zajedno sadrže efektivnu količinu za lečenje ili prevenciju vaskularnih slanja, diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncentracije sterola u plazmi sisara. 77. Postupak za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ili za sman|en]e k oncentracije sterola u plazmi sisara, naznačen time što sadrži korak davanja obolelim sisarima efektivne količine terapeutske kombinacije prema zahtevu 76. 78. Preparat naznačen time što sadrži: (a) najmanje jedan aktivator receptora aktiviranog peroksizom proliferatora; i (b) najmanje jedan inhibitor apsorpcije sterola predstavljen formulom (VI JI) ili njegove izomere, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvate jedinjenja Fonnule (VJJ) ili njihove izomere, ili prolekove jedinjenja Formule (VJJ1), ili njihove izomere, soli ili solvate, gde je u Formuli (Vili): R ie Fl i 1 i OG'; G i G1 su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H,
    pod uslovom daje R<26>, H ili OH, a G nije H; R. R'<1>i R1, su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, -OH, halogeno, -NH2, azido, (G-G)alkoksi(C,-Cf;)-alkoksi ili VV R" . VV je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži -NH-C(O)-, -O-, C(O)-, -NH-C(0)-N(R31)-, i -0-C(S)-N(<31>)-, W i R'' su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (G-G))alkil, aril i anl(C,-CG)alkik R'. R\ R . R . R " i R<4a>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (G-G)alkil. an'KG-CrOalkil, -C(0)( G-C6)alkil i -C(0)ari1
    R",(<l>je izabran iz grupe koja sadrži R<32->supstituisani T, R<32->supstituisani -T-( G-Cejalkil, R"'"-supstituisani-(C2-C4)alkenil, R<32->supstituisani -( G-Cr,)alkil, R"'~-supstituisani-(C:rG)cikloalkil i R<32->supstituisani-( C3-C7)cikloalkil(Ci-C.6)alkik R<!l>je izabran iz grupe koja se sastoji od H i (G-C4)alkila,
    T je izabran iz grupe koja sadrži fenil, furil, tienil, prolil, oksazolil, isoksazolil, tiezolil, isotiazolil, benzotiazolil, tiadiazolil, pirazolil, imidazolil i piridil;
    R<J>"je nezavisno izabran od 1-3 supstituenatanezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halogeno, (C|-C4)alkil, -OH, fenoksi, - CF3, N02, (G-C4)alkoksi, metilendioksi, okso, (G-C4)alkilsulfanil, (C,-C4)alkilsulfinil, (G-G)alkilsulfonil, -NH(CH3)2, -C(0)-NH(G-C4)alkil, -C(0)-N((G-C4)alkil)2, -C(0)-( C,-C4)alkoksi i prolidinkarbonik ili R<3i>je kovalentna veza i R<31>, azot za koji je on vezan i R<32>grade pirolidinil. piperidinil, N-metil-piperazinil, indolinil ili morfolinil grupu ili (G-C4)alkoksikarbonil-supstituisani pirolidinil, piperidinil, N-metilpiperazinil, indolinil ili morfolinil grupu;
    Ar' je aril ili R'"-supstituisani aril;
    Ar je aril ili R1'-supstituisani aril,
    Q je veza ili, sa ugljenikovim atomom u položaju 3 azetidinona, gradi spiro grupu
    R<1>je izabran iz grupe koja sadrži -( CH?)q-, gde je q jednako 2-6, uz uslov da kada O gradi spiro prsten, q može takodje biti o ili 1; -( Hl iv •• i CH2)r-gdeje E -O-, -C(O)-, fenilen, -NR<22>- ili -S(0)„-2-,
    e je 0-5 i r je 0-5. uz uslov da zbir e i iznosi 1-6; -(CVCrOalkenilen-; i -( CH2)f-V-( CH2)g-, gde je V C3-C6cikloalkilen, f iznosi 1-5 i gje 0-5, uz uslov da zbir figi -6.
    R12 je
    R<1>"' i R<14>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži -CH 1-, -CH(Ci-Ccalkil)-, - C(di(C,-G,)alkil). -CH=CH-1-C(Ci-C6alkil)=CH-; ili R<12>zajedno sa susednim R<13>, ili Ru zajedno sa susednim R<14>, grade -CH=CH-ili -CH=C(Ci-C6alkil)- grupu;
    a1b su nezavisno 0, 1, 2 ili 3, uz uslov da nijedan od njih nije 0;
    uz uslov da kad je R<l!>-CH=CH- ili -C(Ci-C6alkil)=CH-, a je jednako 1,
    uz uslov da kad je R<1>' -CH=CH- ili -C(Ci-C6alkil)=CH-, bje jednako 1;
    uz uslov da kad je a jednako 2 ili 3, R<13>mogu da budu isti ili različiti; i uz uslov da kad je b jednako 2 ili 3, R<14>mogu da budu isti ili različiti;
    i kad je Q veza, R<1>može biti takođe:
    M je O . S-, -S(O)- ili -S(0)2-;
    X, Y1Z. su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži -CH2-, -CH(G-C6)alkil- i -C(di(C,-CV,)alkil:
    R<1>" i R<11>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od 1 -3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od (Ci-Ce)alkil, OR1 y, -0(CO)R<21>, -0(CH2)i_5OR", 0(CO)NR<l9>R<20>, NR<I9>R<20>, NR'<9>(C0)R<20>, NR<19>(CO)OR<2>', NR<19>(CO)NR<20>R<25>, NR,<9>S02R<21.>-COOR<19>, -CONR19R<20>,-COR<19>, -S02NR<19>R<2>°, S(0)„-2R<21>, -0(CH2)Mo-COOR19, -0(CH2),.,„-CONRl9R2°, -( C,-C6alkilen)-COOR<19>, -CH=CH-COOR<19>, -CF3, - CN, N02 1 halogen,
    R<1>""<1>1 R" su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -OR<19>, -0(CO)R<19>, - 0(CO)R<21>1 -O(CO) NR<I9>R<2>";
    R1'' i R<IN>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od (G-G)alkil i aril; ili R<1>' i R16 zajedno su =0 ili R1' i Rix su zajedno =0;
    d je I. 2 ili 3;
    h je 0. 1.2,3 ili 4;
    s je 0 ili I. i je 0 ili 1; m, n i p su nezavisno 0-4;
    pod uslovom daje barem jedan od s i t, 1, a zbir m, n, p, s i t iznosi 1-6,
    pod uslovom da kada je p, 0 i t je 1, zbir m, s, i n iznosi 1-5; i pod uslovom da kada je p, 0 1 s je 1, zbir m, t i n je 1-5;
    vje 0 ih I.
    j 1 k su nezavisno 1-5. pod uslovom daje zbir j, k i v iznosi 1-5;
    i kada je Q, veza i R1
    , Ar<1>može biti i piridil, izoksazolil. furanil, pirolil, tienil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, pirazinil, pirimidinil ili priridazinik
    R19 i R"1" su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (G-G)alkil, aril i aril supstituisani (Ci-CV.)alkil; R"' je (G-G)alkil, aril ili R<24->supstituisani aril;
    R22 je I I. ( • Cialkil. arili(Ci-C6)alkil, -C(0)R<19>ili -COOR<19>; R""<!>i W4 su nezavisno 1-3 grupe nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (G-GOalkil, (G-G)alkoksi, -COOH, N02, -NR<19>R<20>, -OH i halogen i
    R<25>je H. -OH, ili (G-G)arkoksi, 79 Farmaceutski preparat za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncentracije sterola u plazmi sisara, naznačen time što sadrži terapeutski efektivnu količinu preparata prema zahtevu 78 i frarmaceutski prihvatljiv nosač. 80 Postupak za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncentracije sterola u plazmi sisara, naznačen time što sadrži korak primene kod obolelih sisara : (a) efektivne količine najmanje jednog aktivatora receptora aktiviranog peroksizom proliferatora; i (b) efektivne količine najmanje jednog inhibitora apsorpcije sterola predstavljenog formulom(VJJI):
    ili njegovih izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvate jedinjenja formule (VIII) ili njihove izomere, ili prolekove jedinjenja formule (VIII) ili njihove izomere, soli ili solvate, gde je u formuli (VIII):
    IV6 je H ili OG1;
    G i G<1>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H,
    pod uslovom daje R<96>, H ili OH, a G nije H;
    R, IV i R<1>' su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, -OH, halogeno, -NH2, azido, (Cj-( Kilkoksiit ( )-alkoksi ili - W-R30, VV je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži -NH-C(O)-, -O-, C(O)-. -NH-C(0)-N(R31)-, i -0-C(S)-N(31)-, IV i Rf' su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (G-Cfijalkil, aril i aril(C,-CV,)alkik K'. R , R . R , R i R' 1 su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži ti, (C,-Cr,)alkik anl(C,-G)alkil, -C(0)( C,-C6)alkil i -C(0)anl
    R!"je izabran iz grupe koja sadrži R<32->supstituisani T, R<32->supstituisani -T-( G-G)alkil, R<3>2-su<p>stiuiisani-(C2-C4)alkenil, R<32->supstituisani -( G-Gjalkil, R !i-supstituisani-(C;i-C7)cik]oalkil i R<32->supstituisani-( C3-C7)cikloalkil(G-C)alkil: R'<!l>je izabran iz grupe koja se sastoji od H i (G-G)alkila;
    T je izabran iz grupe koja sadrži fenil, furil, tienil, prolil, oksazolil, isoksazolil, tiezolil, isotiazolil. benzoliazolil. tiadiazolil, pirazolil, imidazolil i piridil,
    R<J>~je nezavisno izabran od 1-3 supstituenatanezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halogeno, (G-G)alkil. -OH, fenoksi, - CF3, NO2, (G-G)alkoksi, metilendioksi, okso, (G-Cajalkilsulfanil, (G-G)alkilsulfinil, (G-G)alkilsulfonil, -NH(CH3)2, -C(0)-NH(G-C4)alkil, -C(0)-N((G-G)alkil)2, -C(0)-( G-G)alkoksi i prolidinkarbonik ili R'2 je kovalentna veza i R<3>', azot za koji je on vezan i R<32>grade pirolidinil, piperidinil, N-metil-piperazinil, indolinil ili morfolinil grupu ili (G-G)alkoksikarbonil-supstituisani pirolidinil, piperidinil, N-metilpiperazinil, indolinil ili morfolinil grupu:
    Ar' je aril ili R"'-supstituisani aril: Ar je aril ili R<1>'-supstituisani aril. O je veza ili. sa ugljenikovim atomom u položaju 3 azetidinona, gradi spiro grupu R1 je izabran iz grupe koja sadrži -( CH2)q-, gde je q jednako 2-6, uz uslov da kada Q gradi spiro prsten, q može takodje biti o ili 1; -( CH2)e-E-( CH2)r-gde je E -0-. -C(O)-, femlen, -NR<22>- ili -S(O)0-2-,
    e je 0-5 i r je 0-5, uz uslov da zbir e i iznosi 1-6, -(G-G)alkenilen-: i -( Cl h)f-V-( Clbjg-, gde je V Gi-Cc cikloalkilen, f iznosi 1-5 i gje 0-5, uz uslov da zbir f i g 1 -6.
    R12 je
    R<1>"' i RM su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži -CH1-, -GH(G-C(;alkil)-, - C(di(C,-Cr,)alkil), -CH=CH- i -Cld-Cftalki^CH-; ili R<12>zajedno sa susednim R13;ili R<12>zajedno sa susednim R<14>, grade -CH=CH-ili -CH=C(Ci-C6alkil)- grupu.
    a i b su nezavisno 0, 1, 2 ili 3, uz uslov da nijedan od njih nije 0;
    uz uslov da kad je R<1>'-CH=CH- ili -C(Ci-C6alkil)=CH-, a je jednako I;
    uz uslov da kad je R1"' -CH=CH- ili -C(Ci-C6alkil)=CH-, bje jednako 1,
    uz uslov da kad je a jednako 2 ili 3, R<13>mogu da budu isti ili različiti; i uz uslov da kad je b jednako 2 ili 3, R<14>mogu da budu isti ili različiti;
    i kad je Q veza, R1 može biti takođe:
    M je -O-, -S-, -S(O)- ih -S(0)2-; X. Y i Z su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži -CH2-, -CH(Ci-Cr,)alkil- i -C(di(C,-Cr,)alkil;
    R<1>" i R<1>' su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od 1-3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od (C,-C6)alkil, OR<19>, -0(CO)R<21>, -0(CH2)i-5OR<19>, 0(CO)NR19R2°, NR19R20, NR19(CO)R20, NR19(CO)OR21, NR19 (CO)NR20R25, NR'9S02R2'. -COOR<19>, -CONR<19>R<20>,-COR<19>, -S02NR<19>R<2>°, S(0)„-2R<21>, -0(CH2)i-io-COOR<19>, -0(CH2),.„,-C0NR<19>R<2>°, -( C,-C6alkilen)-COOR<19>, -CH=CH-COOR<19>, -CF3, - CN, N02i halogen;
    RK~1R<1>' su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -OR<19>, -0(CO)R<19>, - 0(CO)R<21>1 -O(CO) NR19R2";
    Rir' i R<ls>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od (Ci- Cc,)alkil i aril; ili R<1>""' i R16 zajedno su =0 ili R<17>i R<1X>su zajedno =0;
    dje 1, 2 ih 3:
    b je 0, 1, 2, 3 ili 4;
    s je 0 ili I: t je 0 ili 1; m, n i p su nezavisno 0-4;
    pod uslovom da je barem jedan od s i t, 1, a zbir m, n, p, s i t iznosi 1 -6;
    pod uslovom da kada je p, 0 i t je 1, zbir m, s, i n iznosi 1-5, i pod uslovom da kada je p, 0 i s je 1, zbir m, t i n je 1 -5;
    vje 0 ili 1.
    j i k su nezavisno 1-5, pod uslovom daje zbir j, k i v iznosi 1-5;
    i kada je Q, veza i R1
    , Ar<1>može biti i piridil, izoksazolil fiiranil. pirolil, tienil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, pirazinil, pirimidinil ili priridazinik
    R19 i R<iM>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (Ci-C<s)a1kil, aril i aril supstituisani (C'i-C(,)alkil.
    R" je (CVCf,)alkil, aril ili R^ -supstituisani aril,
    R k- H, i( • •( Vialkil. anli(C,-C6)alkil, -C(0)R<19>ili -COOR<19>;
    \ V ' i IV4 su nezavisno 1-3 grupe nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (G-G,)alkil, (G-Cri)alkoksi, -COOH, N02, -NR<19>R<20>, -OH i halogen i
    R<25>je H, -OH, ili (G-C6)alkoks. 81 Preparat naznačen time što sadrži:
    a prvu određenu količinu najmanje jednog aktivatora receptora aktiviranog peroksizom proliferatora; i b. drugu određenu količinu najmanje jednog inhibitora apsorpcije sterola predstavljenog formulom (VIII):
    ili njegovih izomera, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvate jedinjenja formule (VIII) ili njihove izomere, ih prolekove jedinjenja fonnule (VIJI) ih njihove izomere, soli ih solvate. gde je u formuli (VIII):
    R2f'je H ili OG1,
    pod uslovom daje R<26>, H ili OH, a G nije H; R\R" i Rb sli nezavisno izabrani iz gaipe koja sadrži H, -OH, halogeno, -NHo, azido, (G-CKilkoksilC ( • ) a.ikoksi ili -VV-<R30>, VV je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži -NH-C(O)-, -O-, C(O)-, -NH-C(0)-N(R31)-, i -0-C(S)-N(<31>)-,
    R" i R6 su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (G-Cc)alkil, aril i aril(C,-C„)alkik
    R . R . R . R . R J i R4il ' su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (G-CrOalkil. ariKG-CrOalkil, -C(0)( C,-C6)alkil i -C(0)aril R;0 je izabran iz grupe koja sadrži R<32->supstituisani T, R<32->supstituisani -T-( Ci-Cr,)alkil, R'"-supstituisani-(C2-C4)alkenil, R<32->supstituisani -( G-Cejalkil, R '2-supsriluisani-(C;;-C7)cikloalkil i R<32->supstituisani-( C3-C7)cikloalkil(Ci-C6)alkil; R"<;l>je izabran iz grupe koja se sastoji od H i (Ci-C^alkila;
    T je izabran iz grupe koja sadrži fenil, furil, tienil, prolil, oksazolil, isoksazolil, tiezolil, isotiazolil, benzotiazolil, tiadiazolil, pirazolil, imidazolil i piridil; R<!i>je nezavisno izabran od 1-3 supstituenatanezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halogeno, (Ci-C4)alkil, -OH, fenoksi, - CF3, NO2, (Ci-C4)alkoksi, metilendioksi, okso, (Ci-Cajalkilstilfanil, (Ci-C4)alkilsulfmil, (G-C4)alkilsulfonil, -NH(CH:!)2, -C(0)-NH(C,-C4)alkil, -C(0)-N((G-C4)alkil)2, -C(0)-( C,-C4)alkoksi i prolidinkarbonik ili R<3>" je kovalentna veza i R31, azot za koji je on vezan i R32 grade pirolidinil, piperidinil, N-metil-piperazinil, indolinil ili morfolinil grupu ili (Ci-C4)alkoksikarbonil-supstituisani pirolidinil, piperidinil, N-metilpiperazinil, indolinil ili morfolinil grupu,
    Ar' je aril ili R"'-supstituisani aril;
    Ar je aril ili R1'-supstituisani aril,
    O je veza ili., sa ugljenikovim atomom u položaju 3 azetidinona, gradi spiro grupu
    R<1>je izabran iz grupe koja sadrži -( CH2)q-, gde je q jednako 2-6, uz uslov da kada Q gradi spiro prsten, q može takodje biti o ili 1, -( (II ie ; i CHoJr-gdeje E -O-, -C(O)-, fenilen, -NR<22>- ili -S(0)„.2-,
    e je 0-5 i i' je 0-5, uz uslov da zbir e i iznosi 1-6; -(CVCr,)alkenilen-; i -( C H2) f-V-( CH2)g-, gde je V Ci- Ce cikloalkilen, f iznosi 1-5 i g je 0-5, uz uslov da zbir f i g I -6,
    R<i2>je
    RL: i R14 su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži -CH1-, -CH(Ci-C6alkil)-, - C di(C ( in'kili. -CH=CH- i -C(C,-C6alkil)=CH-; ili R<12>zajedno sa susednim R<13>, ili R<12>zajedno sa susednim R<14>, grade -CH=CH-ili -CH=C(Ci-C6alkil)- grupu;
    a i b su nezavisno 0, 1, 2 ili 3, uz uslov da nijedan od njih nije 0;
    uz uslov da kad je R<1>' -CH=CH- ili -C(Ci-C6alkil)=CH-, a je jednako 1.
    uz uslov da kad je R<1>' -CH=CH- ili -C(Ci-C6alkil)=CH-, bje jednako 1;
    uz uslov da kad je a jednako 2 ili 3, R<13>mogu da budu isti ili različiti; i uz uslov da kad je b jednako 2 ili 3, R<14>mogu da budu isti ili različiti;
    i kad je 0 veza, R<1>može biti takođe:
    M je -O-, -S-: -S(O)- ili -S(0)2-;
    X, Y i Z su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži -CII2-, -CH(C|-Cr,)alkil- i -C(di(C,-C(,)alkil: R<1>" i R" su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od 1-3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od (Ci-Ce)alkil, OR<19>, -0(CO)R<21>, -0(CH2)i_jOR<ly>, 0(CO)NR<iy>R<2>°, NR<I9>R<20>, NR<l9>(CO)R<20>, NR<19>(CO)OR<21>, NR<19>(CO)NR<20>R<25>, NR<19>S02R<21>, -COOR<19>, -CONR<19>R<20>,-COR<19>, -S02NR<19>R<2>°, S(O)0-2R<21>, -O(CH2),.10-COOR<19>, -0(CH2)M(,-CONR19R20, -( G-C6alkilen)-COOR<19>, -CH=CH-COOR<19>, -CF3, - CN, N02i halogen; R<1>"1R<1>' su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -OR<19>. -0(CO)R<19>, - 0(CO)R<21>1-O(CO) NR<I9>R<2>"; R<lf>' 1 R<ls>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od (G-C)alkil i aril; ili R<1>" i R16 zajedno su =0 ili R<17>i R<1X>su zajedno =0; d je I. 2 ili 3: hje 0, I, 2. 3 ih 4; s je 0 ili 1. t"je 0 ili I; m, n i p su nezavisno 0-4; pod uslovom daje barem jedan od s i t, 1, a zbir m, n, p, s i t iznosi 1-6; pod uslovom da kada je p, 0 i t je 1, zbir m, s, i n iznosi 1 -5; i pod uslovom da kada je p. 0 1 s je 1. zbir m, t 1 n je 1-5; vje 0 ih I. j i k su nezavisno 1-5, pod uslovom daje zbir j, k i v iznosi 1-5; i kada je Q, veza i R1
    , Ar<1>može biti i piridil, izoksazolil, luranil. pirolil, tienil, imidazolil, pirazohl, tiazolil, pirazinil, pirimidinil ili priridazinik R 9 i R"1" su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (G-G)afkil, aril i aril supstituisani (G-Gjalkil; R"' je (G-G)alkil, aril ili R<24->supstituisani aril;
    R22 je H, (G-G)alkil. anli(C,-C6)alkil, -C(0)R<19>ili -COOR<19>,
    R" i R"<4>su nezavisno 1-3 grupe nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (G-Gjalkil, (G-G)alkoksi, -COOH, N02, -NR<19>R<20>, -OH i halogen i
    R<25>je H, -OH, ili (G-C6)alkoksi;
    gde prva 1 druga količina zajedno sadrže terapeutski efektivnu količinu za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncentracije sterola u plazmi sisara. 82. Postupak za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncentracije sterola u plazmi sisara, naznačen time što sadrži korak primene efektivne količine preparata prema zahtevu 81 kod obolelih sisara. 83. Preparat naznačen time što sadrži: (a) najmanje jedan aktivator receptora aktiviranog peroksizom proliferatora; i (b) najmanje jedan inhibitor apsoipcije sterola predstavljen Formulom (IX):
    ili njegove izomere, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvate jedinjenja Formule (IX) ili njihove izomere, ili prolekove jedinjenja Fonnule (IX) ili njihove izomere. soli ili solvate, gde je u Formuli (IX): R<i>(' je odabran iz grupe koja se sastoji od: a) OH; b) OCH3; c) fluor i d) hlor.
    R1 je odabran iz grupe koju čine: -SO3H, prirodne i veštačke amino kiseline.
    R, R" i R" su nezavisno odabrane iz grupe koju čine H, -OH, halogen, NH2, azido, (Ci-Cr.)alkoksi(Ci-Cf,)alkoksi i VV-R<30>, VV je nezavisno odabrano iz grupe koju čine -NH-C(O)- , -0(C)0-, -0-C(0)-NR<31>i -0-C(S)-N(<R3>')-:R~i R° su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, (Cj-Cejalkil, aril i aril (Ci-Cr.)alkil .
    R<3>, R<4>. R\ R'. R<3a>i R<4>a su nezavisno odabrani iz grupe koju čine H, (G-Ce)alkil, ani(C,-C7,)alkil, -C(O) (G-GAalkil i -C(0)aril; R'<!>" je nezavisno odabran iz gaipe koju činne, R32-supstituisan T, R32-supstituisan T-(C|-C(l)alkil. R ,2-supstituisan (C2-C4)alkenil, R<32->supstituisan (Ci-Cr.)alkil, R<32->supstituisan (CVC7) cikloalkil i R<32->supstituisan (C3-C7) cikloalkil(Ci-Cr,)alkil;
    R<3>' je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i (Ci-C4)alkil;
    T je nezavisno odabran iz grupe koju čine fenil, furil, tienil, pirolil, oksazolil, izoksazoil,liazolil izotiazolil, benzotiazolil tiadiazolil, pirazolil, imidazolil i piridil, R"<!>"je nezavisno izabran od 1-3 supstituenatanezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halogeno, (C|-C4)alkil, -OH, fenoksi, - CF3, NOo, (Ci-C4)alkoksi, metilendioksi, okso, (C,-C4)alkilsullanil, (Ci-C4)alkilsulfinil, (Ci-C4)alkilsulfonil, -NH(CH3)2, -C(O)-NH(C,-C4)alkil. -C(0)-K((Ci-C4)alkil)2, -C(0)-( G-C4)alkoksi i prolidinkarbonil; ili R<32>je ko valentna veza i R<31>, azot za koji je on vezan i R<32>grade pirolidinil, piperidinil, N-metil-piperazmil. indolinil ili morfolinil grupu ili (Ci-C4)alkoksikarbonil-supstituisani pirolidinil. piperidinil. N-metilpiperazinil, indolinil ili morfolinil grupu;
    Ar<1>je aril ili R'"-supstituisani aril;
    Ar je aril ili R<11->supstituisani aril;
    Q je -(CH2)q-, gde je q, 2-6 ili sa ugljenikom u položaju 3 azetidinona, obrazuju
    spiro grupu ;
    Rl2je
    R<L>>i R<14>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži -CH2-, -CH(Ci-Cf,alkil)-, - C(di(Cl-CO)alkil), -CH=CH- i -C(Ci-C6alkil)=CH-; ili R<12>zajedno sa susednim R<13>, ili R<1>"zajedno sa susednim R<14>, grade -CH=CH-ili -CH=C(Ci-C6alkil)- grupu,
    a1b su nezavisno 0, 1, 2 ili 3, uz uslov da nijedan od njih nije 0; uz uslov da kad je Rl! -CH=CH- ih -C(Ci-Cr,alkil)=CH-, a je jednako l,uz uslov da kad je R<13>- C1I=CH- ili -C(Ci-Cfialkil)=CH-, bje jednako l;uz uslov da kad je a jednako 2 ili 3, R<13>mogu da budu isti ili različiti: i uz uslov da kad je b jednako 2 ili 3, R<14>mogu da budu isti ili različiti;
    R<1>" i R" su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od 1-3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od (Ci-Ce)alkil, OR<19>, -0(CO)R<21>, -0(CH2)i_5OR<19>, 0(CO)NR<l9>R<2>", NR19R20, NR19(CO)R20, NR19 (CO)OR21, NR19 (CO)NR20R2 , NR<l9>S02R<21.>-COOR<19>, -CONR<19>R20,-COR<19>, -S02NR<19>R<2>°, S(O)0.2R<21>, -0(CH2),.,o-( OO<R>.-0(CH2),.,,,-CONRlyR2°, -( C,-C6alkilen)-COOR<19>, -CH=CH-COOR<ly>, -CF3, - CN, N02i halogen:
    Ar'lakode može biti piridil, izoksazolil, furanil, pirolil, tienil, imidazolil,
    pirazohi. tiazolil, pirazinil, pirimidinil ili piridazinil;
    Rly i R~" su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (Ci-Co)alkil, aril i aril supstituisani (Ci-CY,)alkil: R"' je (Ci-Cr,)alkil, aril ili R<24->supstituisani aril,
    R22 je H. (C,-Cf,)alkil. arili(Ci-C6)alkil, -C(0)R<19>ih -COOR19;
    R" i R"<4>su nezavisno 1-3 grupe nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži Fl, (Q-GOalkil. (C,-CV,)alkoksi. -COOH, N02, -NR<19>R20, -OH i halogen i
    R25 je H. -OH, ili (C,-C6)alkoksi 84 Farmaceutski preparat za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja,
    diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncentracije sterola u plazmi sisara, naznačen time što sadrži terapeutski efektivnu količinu preparata prema zahtevu 83 i frarmaceutski prihvatljiv nosač. 85. Postupak za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncentracije sterola u plazmi sisara, naznačen time što sadrži korak primene kod obolelih sisara : (a) efektivne količine najmanje jednog aktivatora receptora aktiviranog peroksizom proliferatora: i (b) efektivne količine najmanje jednog inhibitora apsorpcije sterola predstavljenog Formulom (IX):
    ili njegovih izomera ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvate jedinjenja Formule (IX) ili njihove izomere, ili prolekove jedinjenja Formule (IX) ili njihove izomere. soli ili solvate, gde je u Formuli (IX):
    Ri0 je odabran iz grupe koja se sastoji od: e) OII: f) onu g) lluor i h) hlor.
    R1 je odabran iz grupe koju čine:
    SO3H, prirodne i veštačke amino kiseline.
    R, \<V>i R" su nezavisno odabrane iz grupe koju čine H, -OH, halogen, NH?, azido, (Cl-CV,)alkok.si(C,-C(Oalkoksi1W-R<30>, VV je nezavisno odabrano iz grupe koju čine -NH-C(O)- , -0(C)0-, -0-C(0)-NR<31>1 -0-C(S)-N(R31)-.
    Wi R6 su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, (Ci-Cejalkil, aril i aril (G-GOalkil , R\ R<4>. R"\ R', R3a i R<4>a su nezavisno odabrani iz gaipe koju čine H, (Ci-Gf)alkil, arii(C,-Cf,)alkil, -C(O) (C-G)alkil i -C(0)aril;
    R<3>" je nezavisno odabran iz grupe koju činne, R<32->supstituisan T, R32-supstituisan T-(G-Cr,)alkil, R'2-supstituisan (C?-C4)alkenil, R<32->supstituisan (C|-Cf,)alkil, R<32->supstituisan 1 ( . (•) cikloalkil i R<32->supstituisan (C3-C7) cikloalkil(G-C6)alkil;
    R<3>' je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i (Ci-C4)alkik
    T je nezavisno odabran iz grupe koju čine fenil, furil, tienil, pirolil, oksazolil, izoksazoil, tiazolil izotiazolil, benzotiazolil tiadiazolil, pirazolil, imidazolil i piridik
    R"<5i>je nezavisno izabran od 1-3 supstituenatanezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halogeno, (Ci-C4)alkif -OH, fenoksi, - CF3, NO?, (Ci-C4)alkoksi, metilendioksi, okso, (C,-C4)alkilsulfanil, (Ci-C4)alkilsulfinil, (Ci-C4)alkilsulfonil, -NH(CH3)2, -C(O)-NH(C,-C4)alkil. -C(0)-N((C,-C4)alkil)2, -C(0)-( C,-C4)alkoksi i prolidinkarbonil; ili R<32>je kovalentna veza i R<3>', azot za koji je on vezan i R<32>grade pirolidinil, piperidinil, N-metil-piperazinil, indolinil ili morfolinil grupu ili (Ci-C4)alkoksikarbonil-supstituisani pirolidinil, piperidinil, N-metilpiperazinil, indolinil ili morfolinil grupu;
    Ar<1>je aril ili R'"-supstituisani aril;
    Ar je aril ili R1'-supstituisani aril; 0 je -(CH2)q-, gde je q, 2-6 ili sa ugljenikom u položaju 3 azetidinona, obrazuju
    spiro grupu ;
    R v
    R1'1 R14 su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži -CH?-, -CH(Ci-C<-,alkil)-, - C(di(Cl-C6)alkil), -CH=CH- i -C(G-C6alkil)=CH-; ili R<12>zajedno sa susednim R<13>, ili R<12>zajedno sa susednim R<14>, grade -CH=CH-ili -CH=C(Ci-C6alkil)- grupu;
    a i b su nezavisno 0, 1, 2 ili 3, uz uslov da nijedan od njih nije 0, uz uslov da kad je R<1:>-CH=CH- ili -C(C|-C-6alkil)=CH-, a je jednako l,uz uslov da kad je R13 - CH=CH- ih -C(Ci-Cf;alkil)=CH-, bje jednako l;uz uslov da kad je a jednako 2 ih 3, R<13>mogu da budu isti ili različiti, i uz uslov da kad je b jednako 2 ili 3, R14 mogu da budu isti ili različiti: R<1>" i R" su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od 1-3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od (Ci-Ce)alkil, OR<19>, -0(CO)R<21>, -0(CH2)i-5OR<1>", 0(CO)NR,<9>R<2>", NR<I9>R<2>", NR19(CO)R20, NR19(CO)OR21, NR19 (CO)NR20R25, NR,<9>S02R<21>, -COOR<19>, -CONR19R<20>,-COR<19>, -S02NR<19>R<2>°, S(0)„-2R<21>, -O(CH2),.10-COOR<19>, -0(CH2),_,l,-CONR<19>R<2>", -( Ci-C6alkilen)-COOR<19>, -CH=CH-COOR<19>, -CF3, - CN, NO?i halogen:
    Ar' takođe može biti piridil, izoksazolil, furanil, pirolil, tienil, imidazolil,
    pirazolil. tiazolil, pirazinil, pirimidinil ili piridazinil; R'<9>, R<2>" su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (G-Cr,)alkil, aril i aril supstituisani (Ci-C^)alkil; R"' je (G-Cr,)alkil, aril ili R<24->supstituisani aril;
    R22 je I I. (C-Crt)alkil, arili(C,-C6)alkil, -C(0)R<19>ili -COOR<19>; W' i i I<V4>su nezavisno 1-3 grupe nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (G-
    ( . lalkil. (G-G)alkoksi, -COOH, N02, -NR<19>R<20>, -OH i halo<g>en i K<25>je H, -OH, ili (G-G)alkoksi. 86. Terapeutska kombinacija naznačena time što sadrži: (a) određenu količinu najmanje jednog aktivatora receptora aktiviranog peroksizom proliferatora: i (b) određenu količinu najmanje jednog inhibitora apsorpcije sterola predstavljenog
    formulom (IX)
    ili njegove izomere ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvate jedinjenja Formule (IX) ili njihove izomere, ili prolekove jedinjenja Fonnule (IX) ili njihove izomere, soli ili solvate. gde je u Formuli (IX):W''je odabran iz grupe koja se sastoji od: i) OH: J) OCFI3, k) fluor i I) hlor
    R1 je odabran iz grupe koju čine: -SO;?H, prirodne i veštačke amino kiseline. R. R" i R" su nezavisno odabrane iz grupe koju čine H, -OH, halogen, NH2, azido, (Ci-Cf,)alkoksi(Ci-Cf.)alkoksi i VV-R30, VV je nezavisno odabrano iz grupe koju čine -NH-C(O)- , -0(C)0-, -0-C(0)-NR<31>i -0-C(S)-N(R3')-:\ Vi R(' su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, (Ci-Cfi)alkil, aril i aril (Ci-Cr.)alkil .
    R . R . R . R . R •' i R a su nezavisno odabrani iz grupe koju čine H, (Ci-Cr,)alkil, anl(C,-G,)alkii. -C(O) (G-G;)alkil i -C(0)aril; R'" je nezavisno odabran iz grupe koju činne, R<j2->supstituisan T, R32-supstituisan T-(G-G;)alkil. R'"-supstituisan (G-C4)alkenil, R<32->supstituisan (G-G)alkil, R<32->supstituisan (G-G) cikloalkil i R""-supstitutsan (G-C7) cikloalkil(Ci-G)alkil, R/'<1>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i (G-G)alkil;
    T je nezavisno odabran iz grupe koju čine fenil, furil, tienil, pirolil, oksazolil, izoksazoil. tiazolil izotiazolil. benzotiazolil tiadiazolil, pirazolil, imidazolil i piridif.
    R" je nezavisno izabran od 1-3 supstituenatanezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halogeno, (G-G)alkil. -OH, fenoksi, - CF3, N02, (Ci-C4)alkoksi, metilendioksi, okso, (G-G)alkilsulfanil, (G-G)alkilsulfinil, (G-G)alkilsulfonil, -NH(CH3)2, -C(O)-NH(G-C4)alkif -C(0)-N((G-G)alkil)2, -C(0)-( G-G)alkoksi i prolidinkarbonil; ili R<32>je ko valentna veza i R"<!l>, azot za koji je on vezan i R<32>grade pirolidinil, piperidinil, N-metil-piperazinik indolinil ili morfolinil grupu ili (G-C4)alkoksikarbonil-supstituisani pirolidinil, piperidinil. N-metilpiperazinil, indolinil ili morfolinil grupu;
    Ar<1>je aril ili R<l0->supstituisani aril;
    Ar je aril ili R11-supstituisani aril; 0 je -(CH2)q-, gde je q, 2-6 ili sa ugljenikom u položaju 3 azetidinona, obrazuju
    spiro grupu
    R<12>je
    R1' i R<14>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži -CH2-, -CH(Ci-Galkil)-, - Gdi(Cl-C6)alkil), -CH=CH- i -C(C,-Galkil)=CH-; ili R<12>zajedno sa susednim R13, ili Ru zajedno sa susednim R<14>, grade -CH=CH-ili -CH=C(G-Galkil)- grupu;
    a i b su nezavisno 0,1,2 ili 3, uz uslov da nijedan od njih nije 0; uz uslov da kad je RL> -CH=CH- ili -C(Ci-C6alkil)=CH-, a je jednako l;uz uslov da kad je R<13>- CH=CH- ili -C(Ci-Cr,alkil)=CH-, bje jednako l;uz uslov da kad je a jednako 2 ili 3, R<13>mogu da budu isti ili različiti, i uz uslov da kad je b jednako 2 ili 3, R<14>mogu da budu isti ili različiti: R<1>" i R" su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od 1-3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od (Cj-Cejalkil, OR<19>, -0(CO)R<21>, -0(CH2)i-5OR<iy>, 0(CO)NR<,9>R<2>", NRI9R<20>, NR,<9>(CO)R<20>, NR<I9>(CO)OR<2>', NR19 (CO)NR20R25, \R<S>() R . -COOR<19>, -CONR<19>R<20>,-COR<19>, -SO?<N>R<19>R<20>, S(O)0-?R<21>, -O(CH2)M0-COOR<19>, -0(CH2)i-i(,-CONR<19>R<20>, -( Ci-C6alkilen)-COOR<19>, -CH=C1 l-COOR19, -CF3, - CN, NO?i halogen; Ar' takođe može biti piridil, izoksazolil, furanil, pirolil, tienil, imidazolil,
    pirazolil, tiazolil, pirazinil, pirimidinil ili piridazinil;
    R , R su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (G-Cejalkil, aril i aril supstituisani (C|-C>,)alkil: IV je (C|-C(,)alkil, aril ili R" -supstituisani aril;
    IV2 je H, (C,-Cf.)alkil. arili(C,-C6)alkil, -C(0)R<19>ili -COOR<19>;
    IV"' i IV<4>su nezavisno 1-3 grupe nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (G-C6)alkil. (C,-C„)alkoksi, -COOH, NO?, -NR<19>R<20>, -OH i halogen i
    R2<5>je H, -OH, ili (G-C6)alkoksi,
    gde jedna i druga količina zajedno sadrže terapeutski efektivnu količinu za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncentracije sterola u plazmi sisara. 87 Postupak za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncentracije sterola u plazmi sisara, naznačen time što sadrži korak primene efektivne količine preparata prema zahtevu 86, kod obolelih sisara. 88. Preparat naznačen time što sadrži (a) najmanje jedan inhibitor AcilCoAdiolesterol O-aciltransleraze i (b) najmanje jedno supstituisano azetidinon jedinjenje ili supstituisano (3-laktam jedinjenje ili njihove izomere, ili fannaceutski prihvatljive soli ili solvate najman je jednog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog P-laktam jedinjenja ili njegovih izomera, ili prolekove najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog P-laktam jedinjenja ili njihovih izomera.
    soli ili solvata.
    S9. Terapeutska kombinacija naznačena time što sadrži (a) jednu određenu količinu najmanje jednog inhibitora AcilCoA:holesterol O-aciltransferaze; i (b) drugu odeđenu količinu najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili supstituisanog P-laktam jedinjenja ili njegove izomere, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvate najmanje jednog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog P-laktam jedinjenja ili njegovih izomera. ili prolekove najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog P-laktam jedinjenja ili njihovih izomera, soli ili solvata. gde jedna i druga količina zajedno sadrže terapeutski efektivnu količinu za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncentracije sterola u plazmi sisara 90 Preparat naznačen time što sadrži (a) probukol ili njegove derivate i (b) najmanje jedno supstituisano azetidinon jedinjenje ili supstituisano P-laktam jedinjenje ili njegove izomere. ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvate najmanje jednog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog P-laktam jedinjenja ih njegovih izomera, ili prolekove naimanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog p-laktam jedinjenja ili njihovih izomera, soli ili solvata. 91 Terapeutska kombinacija naznačen time što sadrži (a) jednu određenu količinu probukola ili njegovih derivata i (b) drugu određenu količinu najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili supstituisanog P-laktam jedinjenja ili njegove izomere, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvate najmanje jednog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog P-laktam jedinjenja ili njegovih izomera, ili prolekove najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog p-laktam jedinjenja ili njihovih izomera, soli ili solvata, gde jedna i druga količina zajedno sadrže terapeutski efektivnu količinu za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncentracije sterola u plazmi sisara. 92. Preparat naznačen time što sadrži (a) najmanje jedan aktivator receptora lipoproteina male gustine i (b) najmanje jedno supstituisano azetidinon jedinjenje ili supstituisano P-laktam jedinjenje ili njegove izomere, ili fannaceutski prihvatljive soli ili solvate najmanje jednog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog p-laktam jedinjenja ili njegovih izomera, ili prolekove najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedin jen ja ili najmanje jednog supstituisanog P-laktam jedinjenja ili njihovih izomera, soli ili solvata. 93. Terapeutska kombinacija naznačena time što sadrži (a) jednu određenu količinu aktivatora receptora lipoproteina male gustine i (b) drugu određenu količinu najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili supstituisanog P-laktam jedinjenja ili njegovih izomera, ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata najmanje jednog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog P-laktam jedinjenja ili njegovih izomera, ili prolekove najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog P-laktam jedinjenja ili njihovih izomera, soli ili solvata, gde jedna i druga količina zajedno sadrže terapeutski efektivnu količinu za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncentracije sterola u plazmi sisara. 94. Preparat naznaznačen time što sadrži (a) najmanje jednu Omega 3 masnu kiselinu i (b) najmanje jedno supstituisano azetidinon jedinjenje ili supstituisano P-laktam jedinjenje ih njegove izomere. ili fannaceutski prihvatljive soli ili solvate najmanje jednog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog P-laktam jedinjenja ili njegovih izomera, ili prolekove najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog P-laktam jedinjenja ili njihovih izomera, soli ili solvata. 95. Terapeutska kombinacija naznačena time što sadrži (a) jednu određenu količinu najman je jedne Omega 3 masne kiseline i (b) drugu određenu količinu najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili supstituisanog P-laktam jedinjenja ili njegovih izomera, ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata najmanje jednog azetidinon jedin jenja ili najman je jednog supstituisanog P-laktam jedinjenja ili njegovih izomera, ili prolekove najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog P-laktam jedinjenja ili njihovih izomera, soli ili solvata, gde jedna i druga količina zajedno sadrže terapeutski efektivnu količinu za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncentracije sterola u plazmi sisara. 96. Preparat naznačen time što sadrži (a) najmanje jedna u vodi rastvorljiva vlakna i (b) najman je jedno supstituisano azetidinon jedinjenje ili supstituisano P-laktam jedinjenje ili njegove izomere, ili fannaceutski prihvatljive soli ili solvate najmanje jednog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog P-laktam jedinjenja ili njegovih izomera, ili prolekove najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog P-laktam jedinjenja ili njihovih izomera, soli ili solvata. 97. Terapeutska kombinacija naznačena time što sadrži (a) jednu određenu količinunajmanje jednih u vodi rastvorfjivih vlakana i (b) drugu određenu količinu najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili supstituisanog P-laktam jedinjenja ili njegovih izomera, ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata najmanje jednog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog P-laktam jedinjenja ili njegovih izomera. ili prolekove najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog P-laktam jedinjenja ili njihovih izomera, soli ili solvata, gde jedna i druga količina zajedno sadrže terapeutski efektivnu količinu za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncentracije sterola u plazmi sisara 98. Preparat naznačen time što sadrži (a) najmanje jedne od billjnih sterola, biljnih stanola ili estara masnih kiselina biljnih stanola i (b) najmanje jedno supstituisano azetidinon jedinjenje ili supstituisano P-laktam jedinjenje ili njegove izomere, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvate najmanje jednog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog P-laktam jedinjenja ili njegovih izomera, ili prolekove najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog P-laktam jedinjenja ih njihovih izomera, soli ili solvata. 99. Terapeutska kombinacija naznačena time što sadrži (a) jednu određenu količinu najmanje jednog od billjnih sterola, biljnih stanola ili estara masnih kiselina biljnih stanola i (b) drugu određenu količinu najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili supstituisanog P-laktam jedinjenja ili njegovih izomera, ili farmaceutski prihvat ljivih soli ili solvata najmanje jednog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog P-laktam jedinjenja ili njegovih izomera, ili prolekove najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog P-laktam jedinjenja ili njihovih izomera, soli ili solvata, gde jedna i druga količina zajedno sadrže terapeutski efektivnu količinu za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncentracije sterola u plazmi sisara. 100. Preparat naznačen time što sadrži (a) najmanje jedan antioksidant ili vitamin i (b) najmanje jedno supstituisano azetidinon jedinjenje ili supstituisano P-laktam jedinjenje ili njegove izomere. ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvate najmanje jednog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog P-laktam jedinjenja ili njegovih izomera, ili prolekove najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog P-laktam jedinjenja ili njihovih izomera, soli ili solvata. 101. Terapeutska kombinacija naznačena time što sadrži (a) jednu određenu količinu najman je jednog antioksidanta ili vitamina i (b) drugu određenu količinu najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili supstituisanog P-laktam jedinjenja ili njegovih izomera. ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata najmanje jednog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog P-laktam jedinjenja ili njegovih izomera, ili prolekove najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog P-laktam jedinjenja ili njihovih izomera, soli ili solvata, gde jedna i druga količina zajedno sadrže terapeutski efektivnu količinu za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncentracije sterola u plazmi sisara. 1. Preparat., naznačen time, što sadrži:
    ajjedinjenje predstavljeno formulom (II):
    farmaceutski prihvatljivu so ili njen solvat, b) laktozu monohidrat, c) mikrokristalnu celulozu, d) povidin, e) natrijum kroskarmelozu, f) natrijum lauril sulfat, i g) magnezijum stearat 2. Preparat prema zahtevu 1, gde jedinjenje predstavljeno formulom (II) je: 3. Preparat prema zahtevu 1, naznačen time, što sadrži: 4 Preparat prema zahtevu 1 , naznačen time, što sadrži: i. Preparat , naznačen time, što sadrži: (a) jedinjenje predstavljeno donjom foiTnulim(II):
    ili farmaceutski prihvatljivu so ili njen solvat (b) laktozu; (c) celulozu, i (d) povidon 6. Preparat prema zahtevu 3, naznačen time, što sadrži još i natrijum kroskarmelozu 7. Terapeutska kombinacija , naznačena time, što sadrži: (a) prvu količinu najmanje jednog inhibitora biosinteze holesterola; (b) drugu količinu jedinjenja predstavljeno donjom fomiulom(Il)
    ili farmaceutski prihvatljivu so ili njen solvat; (c) laktozu monohidrat, (d) mikrokristalnu celulozu; (e) povidon; (f) natrijum kroskarmelozu, (g) natrijum lauril sulfat, i (h) magnezijum stearat,
    gde prva količina i daigi količina zajedno sadržavaju terapeutski efektivni iznos za lečenje ili prevenciju vascularnih stanja , diabetisa, gojaznosti ili smanjenje koncetracije sterola u plazmi sisara. 8. Terapeutska kombinacija prema zahtevu 7, naznačena time, što se bar jedan inhibitor biosinteze holesterola primenjuje istovremeno sa jedinjenjem formule (JI). 9. Terapeutska kombinacija prema zahtevu 7, naznačena time, što su bar jedan inhibitor biosinteze holesterola i jedinjenje fonnule (II) su prisutni u posebnim preparatima za lečenje. 10 Preparat ili terapeutska kombinacija prema bilo kojem od zahteva 1,5 ili 7, naznačen time, što preparat ili terapeutska kombinacija sadrži oko 0.1 do oko 1000 miligrama jedinjenja formule(ll) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvate. 11. Preparat ili terapeutska kombinacija prema zahtevu 10, naznačen time, što preparat ili terpeutska kombinacija sadrži oko 0.25 do oko 50 miligrama jedinjenja formule (II) ili njegove farmaceutsko prihvatljive soli ili njenog solvata 12. Preparat ih terapeut ska kombinacija prema zahtevu 11, naznačen time, što sadrži oko 10 miligrama jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli ili jenog solvata. 13 Preparat ili terapeutska kombinacija prema bilo kom od zahteva 1,5 ili 7, naznačen time, što sadži oko 0.1 do oko 90 težinskih procenata laktoze monohidrata u odnosu na ukupnu težinu preparata. 14. Preparat ili terapeutska kombinacija prema zahtevu 13, gde preparat ili terapeutska kombinacija sadrže oko 55 miligrama laktoze monohidrata. 15. Preparat ili terapeutska kombinacija prema bilo kome od zahteva 1,5 ili 7, naznačen time, što sadrži oko 0.1 do oko 90 težinskih procenata mikrokristalne celuloze u odnosu na ukupnu težinu preparata. 16 Preparat ili terapeutska kombinacija prema zahtevu 15, gde preparat ili traputska kombinacija sadrži oko 20 miligrama mikrokristalne celuloze. 17. Preparat ili terapeutska kombinacija prema bilo kome od zahteval,5 ili 7, naznačen time, što sadrži oko 0.1 do oko 90 težinskih pricenata povidona u odnosu na ukupnu težinu preparata. 18. Preparat ili terapeutska kombinacija prema zahtevu 17, naznačen time, što sadrži oko 4 miligrama povidona. 19. Preparat ili terapeutska kombinacija prema bilo kom od zahteva 1,5 ili 7, naznačen time, što sadrži oko 0.1 do oko 90 težinskih procenata natrijum kroskarmeloze, u odnosu na ukupnu težinu preparata. 20. Preparat ili terapeurska kombinacija prema zahtevu 19, naznačen time, što sadrži oko 8 miligrama natrijum kroskarmeloze. 21. Preparat ih terapeutska kombinacija prema bilo kome od zahteva 1,5 ili 7, naznačen time, što sadrži oko 0.1 do oko 90 težinskih procenata natrijum lauril sulfata u odnosu na ukupnu težinu preparata. 22. Preparat ili terapeutska kombinacija prema zahtevu 21, naznačen time, što sadrži oko 2 miligrama natrijum lauril sulfata. 23. Preparat ili terapeutska kombinacija prema bilo kome od zahteva 1, 5 ili 7, naznačen time, što sadrži oko 0.1 do oko 90 težinskih procenata magnezijum stearata u odnosu na ukupnu težinu preparata. 24. Preparat ili terapeutska kombinacija prema zahtevu 23, naznačen time, što sadrži oko 1 miligram magnezijum stearata. 25. Preparat ih terapeutska kombinacija prema bilo kome od zahteva 1, 5 ili 7, naznačen time, što dalje sadrži i najmanje jedan aktivator receptora aktiviranih peroksizom proliferatora 26. Preparat ili terapeutska kombinacija prema zahtevu 25, naznačen time, što najmanje jedan aktivator receptora aktiviranih peroksizom proliferatora je derivat fibrične kiseline izabran iz grupe koja sadrži fenofibrat, klofibrat, gemfibrozil, ciprofibrat, bezafibrat, klinofibrat, binifibrat, lifibroli i njihove smeše. 27. Preparat ili terapeutska kombinacija prema zahtevu 26, naznačen time, što derivat fibrične kiseline sadrži fenofibrat. 28. Preparat ili terapeutska kombinacija prema zahtevu 26, naznačen time, što derivat fibrične kiseline sadrži gemfibrozil. 29. Preparat ili terapeutska kombinacija prema bilo kome od zahteva 1, 5 ili 7, naznačen time, što sadži još i najmanje jedan inhibitor biosinteze holesterola. 30. Preparat ili terapeutska kombinacija prema zahtevu 29, naznačen time, što bar jedan inhibitor biositeze holesterola sadrži najmanje jedan inhibitor HMG CoA reduktaze. 31 Preparat ili terapeutska mombinacija prema zahtevu 30, naznačen time, što sadrži barem jedan inhibitor HMG CoA reduktaze izabran iz grupe koja se sastoji od lovostatina, pravastatina, fluvastatina, sivastatina, atorvastatina, rosuvastatina, cerivastatina i njihove smeše. 32. Preparat ili terapeurska kombinacija prema zahtevu 31, naznačen time, što je bar jedan inhibitor HMG CoA reduktaze simvastatin 33. Preparat ili terapeutska kombinacija prema zahtevu 31, naznačen time, što je bar jedan inhibitor HMG CoA reduktaze atorvastatin. 34. Preparat ili terapeutska kombinacija prema zahtevu 31, naznačen time, što je bar jedan inhibitor HMG CoA reduktaze rosuvastatin. 35 Preparat ili terapeutska kombinacija prema bilo kome od zahteva 1,5 ili 7, naznačen time, što dalje sadrži i bar jedan agens za smanjivanje lipida izabran iz grupe koja se sastoji od sekvesrtanata žučne kiseline, nikotinske kiseline ili njenih derivata, CETP inhibitora, IBAT inhibitora, inhibitora AcilCoA:holesterol 0-aciltransferaze, probukola ili njegovih derivata, aktivatora receptora lipoproteina male gistine, Omega 3 masnih kiselina, vlakna rastvorljivih u običnoj vodi, biljnih sterola, bilnjih stanola i estara masnih kiselina biljnih sterola. 36. Preparat ili terapeutska kombinacija prema bilo kome od zahteva 1,5 ili 7, naznačen time, što sadrži još najmanje jedan aditiv izabran iz grupe koja se sastoji od antioksidanata, vitamina, preparata za terapiju zamene hormona, lekova za kontrolu gojaznosti, modifikatora krvi, kardiovaskularnih agenasa različitih od jedinjenja Formule II i antidiabetskih lekova. 37 Farmaceutski preparat , naznačen time, što sadrži terpeutski efikasnu količinu preparata ili terapeutske kombinacije bilo kog od zahteva 1,5 ili 7. 38. Metod za lečenje ili prevenciju vascularnih stanja , diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncentracije sterola u plazmi sisara, koji obuhvata primenu efikasne količine preparata ili terapeutske kombinacije prema bilo kom od zahteva 1, 5, 7 ili 37 kod sisara kojima je takav tretman potreban. 39 Metod prema zahtevu 38, koji dalje obuhvata primenu efikasne količinu inhibitora FIMG CoA reduktaze kod sisara kojimaje potreban takav tretman. 40 Metod zahteva 39, gde je inhibitor HMG CoA reduktaze simvastatin. 41 Metod zahteva 39, gde je inhibitor HMG CoA reduktaze atorvastatin. 42 Metod zahteva 39, gde je inhibitor HMG CoA reduktaze rosuvastatin. 43 Preparat koji sadrži: (a) najmanje jedan inhibitor apsoipcije sterola izabrane iz grupe koja se sastoji od: (1) inhibitora apsorpcije sterola predstavljenog Fonnulom (I): ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata gde u gornjoj formuli (I): Ar' i Ar su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od aril i R<4>supstituisanih arila; Ar3 je aril ili R~ supstituisani aril; X, Y i Z su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -CFl2-,-CH(niži alkil)- i -C( di-niži alkil)-; R i W su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -OR<6>, -0(CO)R<6>, - 0(CO)OR" i -0(CO)NR<6>R<7>; R1 i R3 su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila ili arila; q je 0 ili 1: rje 0 ili I . m, n i p su nezavisno izabrani od 0, 1, 2, 3 ili 4; pod uslovom daje bar jedan od q i r I, i zbir m, n, p, q i r je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; i pod uslovom daje p 0 ili 1, zbir m,q i nje 1, 2, 3. 4 ili 5, R4 je 1-5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od nižih alkila, - OR<6.>-0(CO)R<6>, -0(CO)OR<9>, -0(CH2)i-5OR<6>, -O(CO) NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, - NR<6>(CO)R<7>, -NR<6>(CO)OR<9>, -NR<6>(CO)NR<7>R<8>, - NR<6>S02R<9>, -COOR<6>, CONR<6>R<7>, -COR<6>, -S02NR<6>R<7>, S(0)„-2R<9>, - O(CH2)M0 COOR6, - O(CH2)M0 CONR6R7, -(niži alkilen) COOR<6>, - CH=CH-COOR<6>, -CF3, -CN, -N02i halogen.; F<V>je I -5 supstutuenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od - OR<6>, -O(CO) R<6>, -0(CO)OR<9>, - 0(CH2)i-5OR<6>, -O(CO) NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, - NR<f>'(CO) R<7>, -NR<6>(CO)OR<9>, - NR<6>(CO) NR<7>R<8>, - NR<6>S02R<9>, -COOR<6>, -CONR<6>R<7>, -COR<6>, -S02NR<6>R<7>, S(O)0.2R<9>, - O(CH2)M0 -COOR6, -0(CH2),.1(, CONR<6>R<7>, -(niži alkilen)COOR<6>i -CH=CH-COOR<6>; R°, R<7>i Rs su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila, arila i nižeg alkila supstituisnog arilom; i R9 je niži alkil, aril, ili arilom supstituisani niži alkil. 2) inhibitor apsorpcije sterola predstavljen Foimulom (111): ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati, gde u Formuli (IJI): Ar<1>je R"'-supstituisani aril, Ar<2>je R<4>-supstituisani aril; Ar<2>je R" supstituisani aril; Y i Z su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od: - CH?-, -CH(niži alkil)-i -C( di-niži alkil)-; A je izabran od -O-, -S-, -S(O)- ili S(0)2-; R' je izabran iz grupe koja se sastoji od - OR<6>, -O(CO) R<5>, -0(CO)OR<9>i - O(CO) NR<6>R<7>.
    R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila i arila; ili R<1>i R~ zajedno su =0,
    q je 1. 2 ili 3,
    pje 0, 1, 2, 3ih 4, R^ je 1 -3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od - OR<6>, - 0(CO)R<6>, -0(CO)OR<9>, -0(CH?)i-5OR<9>, -O(CO)NR6R<7>, - NR<6>R<7>, -NR<6>(CO) R<7>, - NR<6>(CO)OR9, -NR<6>(CO) NR<7>R<X>, -NR<6>S02-niži alkil, -NR<6>S02-aril, CONR<6>R<7>, - COR<6>, - S02NR<6>R<7>,S(O)0-2-aril, S(O)0.2-alkil, -O(CH?)M0-COOR6, -O(CH2)M0 CO NR6R', o-halogeno, m-halogeno, o-niži alkil, m-niži alkil, -(niži alkilen)-COOR<6>i -CH=CH-COOR<6>; R<!>i R4 su nezavisno 1-3 sustituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sc sastoji od R\ vodonika, p-nižeg alkila, arila, -N03, -CF3i p-halogeno,
    R<6>, R' 1 Rs su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, niži alkil, atil i arilom sustituisani naža alkil; i
    R9 je niži alkil, aril ili aril- supstituisani niži alkil; o
    ?) inhibitor apsorpcije sterola predstavljen Formulom (IV)
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati, gde u Formuli (IV): A je izabran iz grupe koja se sastoji od R<2>-supstituisanih heterocikloalkila, R<2>-supstituisanih heteroarila, R<2>supstituisanih benzokondenzovanih heterocikloalkila, i R2 -supstituisanih benzokondenzovanih heteroarila; Ar' je aril ili R<2->supstutuisani aril; Ar<2>je aril ili R4 supstituisani aril; Q je veza ili, sa uglenikom u položaju 3 prstena azetidonina, gradi spiro grupu R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od: -(CH2)q-, gde je q 2-6, pod uslovom da kad Q gradi spiro prsten, q može takodje biti 0 ili 1; -( CH2)e-G-( CH2)r-, gde je G -0-,-C(0)-, fenilen, -NR<8->ili-S(O)0-2, E je 0-5 i r je 0-5, ako je zbir e i r 1-6. -(C2-CG)alkililene)-; i -( CH?)f-V-( CH2)g-, gde je V, C3-C6cikloalkilen, f je 1-5 i g je 0-5, pod uslovom da je zbir f i g 1 -6. IV je izabran od : R° i R' su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od- CH2-, -CH(C|-Cr.alktl)-, -C(di(C,-Cr,)alkil, -CH=CH- i -C(C]-C6alkil)=CH-; ili R<5>zajedno sa susednim R°, ili R"^ zajedno sa susednim R7, grade -CH=CH-i -CH=CH(Ci-C6alkil)-grupu; a i b su nezavisno 0, 1, 2 ili 3, uz uslov da nijedan od njih nije 0, uz uslov da kad je R" -CH=CH- ili -C(Ci-C6alkil)=CH- a je jednako 1; uz uslov da kad je a jednako 2 ili ili 3, R<6>mogu da budu isti ili različiti; i uz uslov da kad je b jednako 2 ili 3, R' mogu da budu isti ili različiti;
    i kad je Q veza, R<1>može takodje biti izabran od:
    gde M je -0-,-S-, -S(O)- ili -S(0)2-,
    X, Y i Z su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od - CH2-, -CH(G-Cr.jalkil)- i -C(di(C,-C6)alkil);
    R<1>" i R<12>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -OR<14>, -0(CO)R<14>, -0(CO)OR<lf>>i -0(CO)NR<14>R<15>,
    R" ,R13 su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, (Cj-Co)alkila i arila: ili R10 iR11zajednu jesu =0, ili R<12>i R<13>zajedno jesu =0;
    d je 1, 2 ili 3;
    h je 0, 1, 2, 3 ili 4, t je 0 ili 1, m, n, i p su nezavino 0- 4, uz uslov daje bar jedan od s i t jednako 1, i zbir m, n, p, s i t je 1 -6; uz uslov da kad je p jednako 0 i p jednako 1, zbir m, s i n je jednako 1-5, i kad je p jednako 0 i s jednako 1, zbir m,t i n je 1-5
    v je 0 ili 1;
    j i k su nezavisno 1-5, uz uslov da zbir j, k i v iznosi 1-5.;
    R<2>je I -3 supstituenata na ugljenikovom atomu prstena izabran iz grupe koja sadrži vodonik, (G-Cio)alkil, (C2-Cio)alkenil, (C2-Ci0) alkilnil, (C3-C6) cikloalkil, (Ci-Cc)cikloalkenil, R1'-supstituisani aril, R<17->supstituisani benzil, R<17->supstituisani benziloksi, R<17->supstituisani ariloksi, halogeno,-NR<14>R15, NR<14>R" (G-C6alkilen)-, NR<14>R<15>C(0)( C,-C6)alkilen)-, -NHC(0)R<16>, OH, Ci-C6alkoksi, -OC(0)R<16>, -COR<14>, hidroksiK ( ...alkil. (Ci-Cr,)alkoksi(Ci-C6)a1kil, N02, -S(O)0.2R<16>, - S02NR<14>R15i -( Ci-Cr,alkilen)COOR<14>; kad je R2 supstituent na heterocikličnom prestenu, R2 je kao
    što je definisano, ili je =0 ili
    ; i kad je R 2 supstituent na azotu u prstenu koji se može supstituisati, to je vodonik, (G-Cćjalkil, aril, (Ci-Cčjalkoksi, ariloksi, (Ci-Co)alkilkarbonil, arilkarbonil, hidroksi, -( CH2)i-6CONR<18>R<18>,
    gde .1 je -O-, -NH-, -NR<18->ili - CH2-, R'i R<4>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od 1-3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži (G-C^alkil, -OR , -0(CO)R<14>, - 0(C0)0Rir',-0(Cn2),.
  5. 5 OR14, -0(CO)NR14 R15, -NR14 R15, -NR14 (CO)R15, -NR<14>(CO)OR<16>, -NR<14>(CO)NR<15>R<19>, -NR<14>S02R<16>, -COOR<14>, -CONR<14>R<15>, -COR14, - S02NR14RL\ S(0)„-2R<16>, -O(CH2)1.,0-COOR<14>, -O(CH2),.10CONR<14>R<15>, -( C,-Cr,alkilen)-COOR<14>, -CH=CH-COOR<14>, - CF3, -CN, -N02i halogen;
    Rx je vodonik, (C,-C6)alkil, aril(Ci-C6)alkil, -C(0)R<14>ili -COOR<14>;
    R9 i R<1>' su nezavisno 1-3 grupe nezavisno izabrane iz grupe koja sadži vodonik, (C,-Cf,)afkil, (Ci-C6)alkoksi, -COOH, N02, NR<14>R<1>5,OHi halogen;
    R<14>i R<1>" su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci-Cejalkil, aril, i aril supstituisani (Ci-C'ejalkil;
    R<ir>'je (C|-Cr,)alkil, aril ili R<1>' -supstituisani aril,
    Rlx je vodonik ili (Ct-Cejalkil, i
    R<19>je vodonik, hidroksi ili (Ci-Ce)alkoksi; (4) inhibitor apsorpcije sterola predstavljen Formulom (V):
    ili njegova farmaceutski prihvatljive soli ili solvati, gde je u Formuli (V):
    Ar<1>je aril, R<10->supstituisani aril ili heteroaril, Ar je aril ili R4 -supstituisani aril;
    Ar<!>je aril ili R"-supstituisani aril;
    X i Y su nezavisno izabrani iz grupe koja sarži - CH2-, -CHfniži alkil)- i -C(di-niži alkil)-;
    R je - OR<6>, -O(CO) R<6>, -O(CO) R<9>ili -O(CO) NR<6>R<7>; R<1>je vodonik, noži alkil ili aril, ili R i R<1>zajedno su =0;
    q je 0 ili 1;
    r je 0,1 ili 2;
    m i n su nezavisno 0,1,2,3,4,ili 5; uz uslov daje zbir m, n i q jednaka 1, 2, 3, 4 ili 5;
    R4 je1 - 5supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sadrži niži alkil, - OR<6>, -0(CO)OR<9>, - 0(CH2)io OR<6>, -0(CO)NR<6>R<7>, - NR6R7, -NR<6>(CO) R<7>, - NR<6>(CO)OR<9>, -NR<6>(C0)NR<7>R<8>, -NR S02R<9>, -COOR<6>, -CONR<6>R<7>, -COR<6>, - S02NR<6>R<7>, S(O)0-2R<9>, -O(CH2)M0-COOR<6>, -0(CH2)moCONR<6>R<7>, -(niži alkilen)COOR61 -CH=CH-COOR<6>;
    R<N>je I -5 supstutuenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži - OR<6>, -O(CO) R6, -O(CO) OR<9>, - 0(CH2)i-5OR<6>, -O(CO) NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, -NR<6>(CO)R<7>, -NR6 (CO)OR<9>, -NR<6>(CO) NR<7>R<8>, -NR<6>S02R<9>, -COOR<6>, -CONR<6>R<7>, -S02NR<6>R<7>, -COR<6>, -S(O)0-2R<9>, -O(CH2)l-10-COOR<6>, -0(CH2),. 10CONR6R7, - CF3, CN, N02, halogen, -(niži alkilen)COOR<6>i -CH=CH-COOR<6>;
    R<6>, R' i R<8>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, niži alkil, aril i aril-supstituisan niži alkil;
    R9 je niži alkil, aril ili aril-supstituisani niži alkil, i
    R1" jeI - 5supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži niži alkil, - OR<6>, -O(CO) R<6>, -O(CO) OR<9>, - 0(CH2)i.5OR<6>, -O(CO) NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, -NR<6>(CO) R<7>, -NR6 (CO) OR<9>, -NR<6>(CO)NR7R<8>, -NR<6>S02R<9>, -COOR<6>, -CONR<6>R<7>, - COR<6>, - S02NR<6>R<7>, -S(O)0-2R<9>, -O(CH2)M0 -COOR<6>, 0(CH2)moCONR<6>R<7>, - CF3, -CN, - N02i halogen; (5) inhibitor apsoipcije holesterola predstavljen Formulom (VI):
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati gde je u Formuli (VI): II, je
    W i R'su nezavisno itabrani iz grupe koja sadrži - CH2, -CH(niži alkil)-, -C( di-niži niži alkil)- i -CH=CH- i -C(niži alkil)=CH;
    ili
    R, zajedno sa susednim R2, ili Rizajedno sa susednim R3, grade -CH=CH- ili -CH==CH(niži alkil)- grupu,
    u i v su nezavisno 0, 1 2 ili 3, uz uslov da oba nisu nula; uz uslov da kad je R2-CH=GH- ili -C(niži alkil)=CH-, v je jednako 1, uz uslov da kad je R3-CH=CH- ili - C(niži alkil)=CH-, uje 1, uz uslov da kad je v jednako 2 ili 3, R3mogu da budu isti ili različiti;1uz uslov da kad je u 2 ili 3, R3mogu da budu isti ili različiti;
    R4je izabran od B-( CH2)mC(0)- gde je m jednako 0, 1, 2, 3, 4 ili 5; B-( CI42)q, gde je q jednako 0, 1,2, 3, 4, 5 ili6; B-( CH2)e-Z-( CH2)r- gde je Z -O-, -C(O)-, fenilen, -N(R<8>) ili -S(O)0.2-, eje 0, 1, 2, 3, 4 ili 5. 1 r je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5, uz uslov d a zbir e i r je 0, 1,2, 3, 4, 5 ili 6; B-(C2-Cr, alkenilen)-; B-(C4-C6alkadienilen)-; B-( CH2)t-Z-(C2-Cr, alkenilen)-, gde je Z kao stoje ranije defmisan i gde je t jednako 0, 1.2 ili 3, uz slov da zbir m broj ugljenikovih atoma u prstenu u alkenilen lancu je 2, 3, 4, 5 ili 6, B-( CH2)f-V-( CH2)g-, gde je v cikloalkilen, fje 1, 2, 3, 4 ili 5 i g je 0, 1,2. 3, 4, ili 5, uz uslov daje zbir f i g 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; B-( CH2)t-V-(C2-Cf,)alkenilen)- ili
    B-(C2-Cf!alkenilen)-V-( CH2)t-, gde V i t su kao što je ranije definisano, uz uslov da je zbir t i broja atoma ugljenika u alkenilen lancu jednaka 2, 3, 4, 5 ili 6; B-( CH2)a-Z-( CH2)b-V-( CH2)d-, gde Z i V su kao što je ranije definisano i a, b, i d nezavisno 0, 1,2, 3, 4, 5 ili 6, uz uslov daje zbir a, b i djednak 0, 1,2, 3, 4, 5 ili 6; ili T- CH2)s, gde j T cikloalkil od 3-6 agljenikovih atoma i s je 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
    ili R'i R<4>zajedno grade grupu
    B je izabran od indanila, indenila, naftil tetrahidronaftila, heteroarila ili W-supstituisanog heteroaril, gre je heteroaril izabran iz grupekoja sadrži pirolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, imidazolil, tiazolil, pirazolil, tienil, aksazolil i furanil, i za heterorile koji sadrže azot, njihove N-okside, ili VV je 1 -3 supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži niže alkile, hidroksi niži alkile, niži alkoksi, alkoksialkil, alkoksialkoksi, alkoksikrbonilakoksi, (niži alkoksiimino)- niži alkil, niži alkandioil, niži alkil niži alkandioil, aliloksi, - CF3, - OCF;, benzil, R?-benzil, benziloksi, Rvbenziloksi, fenoksi, R?-fenoksi, dioksoalanil, N02, -N(RX)( R9), N(Rx)R(9)-niži alkilen, NR(8)R(9)-niži alkilenoksi-, OH, halogeno, - CN, -N3, -NHC(O)ORt0, -NHC(O)R10, Rn02SNH-, (Rn02S)2N-, -S(0)2NH2, -S(O) 0-2RX, tercierm-butildimetil-siloksimetil, -C(0)Ri2, -COOR19, -CON(R8)R(9), - CH=CHC(0)R,2, -niži alkilen-C(0)Ri2, Ri0C(O)(niži alkilenoksi)-, N(RK)R(y)C(0)(niži alkilenoksi)- i
    zasupstitucijuna ugljenikovim atomima u prstenu, i supstituente na supstituisanim azotovim atomima u heteroril prstenu, ako su prisutni, izabrani su iz grupe koja sadrži niži alkil, niži alkoksi, -C(0)ORio, -C(0)Rio, OH,-N(RS)( Ry)-niži alkilenoksi-, -S(0)2N H2i 2-(trimetilsilil)-etoksimetil;
    R7jc I -3 grupe nezavisno izabrane iz grupe koja sadržiniži alkil, niži alkoksi, - COOH, N02, -N(R*)( R9), OH, 1 halogen;
    Rs i R9 su nezavisno izabrani od vodonika i nižeg alkila;
    Rio je izabran od nižeg alkila, fenila, R?-fenila, benzila ili R7benzila;
    R11 je izabran od OH, nižeg alkila, fenila, benzila, R7-fenila, ili R7-benzila;
    R12je izabran između H, OH, alkoksi, fenoksi, benziloksi,
    , -N(Rr)( R9), nižeg alkila, fenila ili R7-fenila, Rn je izabran od -0-, - CH2-, -NH-, -N(niži alkil)- ili -NC(0)R,9;
    Ri5, Rir, i R17su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik i grupe definisani za VV; ili R)5je vodonik i Ri6i Rn, zajedno sa susednim ugljenikovim atomom za koji su vezani, grade dioksoanil prsten,
    Rio je vodonik, niži alkil, fenil ili fenil niži alkil; i
    R20i R21su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži fenil, VV-supstituisani fenil, naftil. VV-supstituisani naftil, andanil, indenil, tetrahidronaftil, benzodioksolil, heteroaril, VV-sustituisani heteroaril, benzokondenzovani heterorail, VV-supstituisani benzokondenzovani heteroaril i ciklopropil, gde je heteroaril gore definisan, (6) inhibitor apsorpcije holesterola predstavljen Formulom (VII):
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati, gde je u Formuli (VIT): A je -CH=CH-, C=C- ili -( CH2)p- gde je p jednako 0, 1 ili 2; Bje E je Cio do C20alkil ili -C(0)-(C9do Ci9)-alkil, gde je alkil prav ili razgranat, zasićen ili sadrži jednu ili više duplih veza; R je voodonik, C1-C15alkil, pravi ili razgranat, zasićen ilil sadrži jednu ili više duplih veza, ili B-( CH2)r-, gde je r jednako 0, 1,2, ili 3; Ri, R2, i R3 su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, niži alkil, Niži alkoksi, karboksi, NO2, NH2, Oh, halogeno, niži alkil amino, di-niži alkilamino, -NHC(0)OR<5>, RC02SNH- 1 -S(0)2NH2; R4 je
    gde je n jednako 0, 1, 2 ili 3.
    [■U je niži alkil; i
    Rr,je OH, niži alkil, fenil, benzil ili supstituisani fenil gde su supstituenti 1 -3 grupe nezavisno izabrane iz grupe koja sadrži niži alkil, niži alkoksi, karboksi, NO?, NHo, OH, halogeno, niži alkilamino i di-niži alkilamino; (7) inhibitor apsorocije sterola predstavljen Formulom (VIII):
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati, gde je u Formuli (VIII): R26 je H ili OG1; G i G1 su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži:
    uz uslov da kad je R<26>H ili OH, G nije H;
    R, R" i Rh su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, -OH, halogeno, -NH2, azido, (C,-C6)alkoksi(C,-Cr,)-alkoksi ili -VV-R<30>, VV je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži -NH-C(O)-, -O-, C(O)-, -O-C(O)-N(R<3>1)-, -NH-C(0)-N(R<31>)-, i -0-C(S)-N(R<31>)-;
    R2 i R6 su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (G-Cejalkil, aril i anl(C|-Co)alkil;
    R\R<4>, R^, R<7>, R3a i R4'1sune<z>avisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (CVCV/jalkii, anl(C,-C6)alkil, -C(0)( Ci-C6)alkil i -C(0)aril
    R" je izabran iz grupe koja sadrži R "-supstituisani T, R "-supstituisani -T-( Q-Cr,)alkil. R<32->supstituisani-(C2-C4)alkenil, R<32->supstituisani -( Ci-Co)alkil, R3"-supstitiiisani-(C;!-C7)cikloalkil i R<32->supstituisani-( C3-C7)cikloalkil(Ci-Cr;)alkil;
    R<31>je izabran iz grupe koja se sastoji od H i (Ci-C4)alkila;
    T je izabran iz grupe koja sadrži fenil, ruril, tienil, pirolil, oksazolil,
    izoksazolil, tiazolil, iostiazolil, benzotiazolil, tiadiazolil, pirazolil, imidazolil i piridil,
    R<32>je nezavisno izabran od 1-3 supstituenatanezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halogeno, (Cj-C4)alkil, -OH, fenoksi, - CF3, NO2, (Ci-C4)alkoksi, metilendioksi, okso, (Ci-C4)alkilsulfanil, (Ci-C4)alkilsulfinil, (Ci-C4)alkilsulfonil, - C(0)-(C,-C4)alkil, -NH(CH3)2, -C(0)-NH(Ci-C4)alkil, -C(0)-N((Ci-C4)alkil)2, -C(O)-( C|-C4)alkoksi i pirolidinil-karbonil; ili R32 je kovalentna veza i R<31>, azot za koji je on vezan i R<32>grade pirolidinil, piperidinil, N-metil-piperazinil, indolinil ili morfolinil grupu ili (Ci-C4)alkoksikarbonil-supstituisani pirolidinil, piperidinil, N-metilpiperazinil, indolinil ili morfolinil grupu;
    Ar<1>je aril ili R<10->supstituisani aril,
    Ar<2>je aril ili R<n->supstituisani aril;
    Q je veza ili, sa ugljenikovim atomom u položaju 3 azetidinona, gradi spiro
    grupu
    R<1>je izabran iz grupe koja sadrži -( CH2)q-, gde je q jednako 2-6, uz uslov da kada Q gradi spiro prsten, q može takodje biti0ili 1; -( CH2)e-E-( CH2)r- gde je E -0-, -C(O)-, fenilen, -NR<22>- ili -S(O)0-2-, e je 0-5 i r je 0-5, uz uslov da zbir e i iznosi 1-6; -(CVCojalkenilen-, i -( CH?)f-V-( CH2)g-, gde je V C3-C6cikloalkilen, f iznosi 1-5 i g je 0-5, uz uslov da je zbir f i g 1-6,
    D12 ■
    R je
    R i R su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži -CH2-, -CH(Ci-C6alkil)-, - C(di(Ci-Cr,)alkil), -CH=CH- i -C(CrC6alkil)=CH-; ili R<12>zajedno sa susednim R13, ili R<1>" zajedno sa susednim R<14>, grade -CH=CH-ili -CH=C(Ci-C6alkil)- grupu;
    a i b su nezavisno 0, 1, 2 ili 3, uz uslov da nijedan od njih nije 0;
    uz uslov da kad je R<13>-CH=CH- ili -C(Ci-C6alki1)=CH-, a je jednako 1;
    uz uslov da kad je R<14>-CH=CH- ili -C(C,-C6alkil)=CH-, bje jednako 1;
    uz uslov da kad je a jednako 2 ili 3, R<13>mogu da budu isti ili različiti, i uz uslov da kad je b jednako 2 ili 3, R<14>mogu da budu isti ili različiti;
    i kad je Q veza, R<1>može biti takođe:
    M je -O-, -S-, -S(O)- ili -S(0)2-;
    X, Y i Z su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži -CH2-, -CH(Ci-Ce)alkil- i -C(di(C,-C(,)alkil;
    R10 i R11 su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od 1 -3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od (Cj-Cejalkil, OR<19>, -0(CO)R<19>, - 0(CO)OR<21>, -0(CH2)i-5OR<19>, -0(CO)NR<19>R<2>°, NR<19>R<20>, NTR19 (CO)R20, NR<19>(CO)OR<21>, NR<19>(CO)NR<20>R<25>, NR<19>S02R<21>, -COOR<19>, -CONR<19>R<20>,-COR<19>, - S02NR<19>R<2>", S(0)o.2R<21>, -O(CH2)M0-COOR<19>, -O(CH2)M0-CONR19R20, -( Q-C6alkilen)-COOR<19>, -CH=CH-COOR<19>, -CF3, -CN, N02i halogen;R] >i R<1>' su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -OR<19>, -0(CO)R<19>, - 0(CO)OR<21>i -O(CO) NR<19>R<20>;
    R16 i R<18>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika. (Q-C6)alkil 1 aril, ili R<15>1 R16 zajedno su =0 , ili R17 i R18 su zajedno =0;
    dje 1, 2 ili 3: h je 0, 1,2, 3 ili 4; s je 0 ili 1; t je 0 ili I: m, n i p su nezavisno 0-4, pod uslovom daje najmanje jedan od s i t, 1, a zbir m, n, p, s i t iznosi 1-6, pod uslovom da kada je p, 0 i t je 1, zbir m, s, i n iznosi 1-5; i pod uslovom da kada je p, 0 i s je 1, zbir m, t i n je 1-5; vje 0 ili I; j i k su nezavisno 1-5, pod uslovom da zbir j, k i v iznosi 1-5; Ar<1>može biti i piridil, izoksazolil, furanil, pirolil, tienil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, pirazinil, pirimidinil ili priridazinil, R19 i R2" su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (Ci-Ce)alkil, aril i aril supstituisani (C|-Cf,)alkil; I<V1>je (CVCc)alkil, aril ili R<24->supstituisani aril,R22 jeH. (Ci-Cfi)alkil, arili(Ci-C6)alkil, -C(0)R<19>ili -COOR<19>; R22 i I<V4>su nezavisno 1-3 grupe nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (C,-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi, -COOH, N02, -NR19 R20, -OH i halogen i R<25>je H, -OH, ili (d-Cejalkoksi; i (8) inhibitor apsorpcije sterola predstavljen fonnulom (IX):
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njihovi solvati, gde u gornjoj formuli (IX), R<26>je izabran iz grupe koja sadrži: a) OH; b) OCH3; c) flor i d) hlor; R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od -SO;;H: prirodnih i veštačkih amino kiselina; R, Rd i R<h>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, -OH, halogen, -NH2, azido, (C,-0,)alkoksi(Ci-Cr,)-alkoksi i -W- R<30>; VV je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -O-C(O)-N(R<31>)-1-0-C(S)-N(R<31>)-;
    \ V i R6 su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (Ci-Cc)alkil, aril i aril(Cj-C6)alkil, R\ R<4>. R\ R', R3a i R<4>a su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (C,-Cr,)alkil. anl(C,-C6)alkil, -C(0)( C,-C6)alkil1-C(0)aril;
    R<3>" je nezavisno izabran izgrupe koja se sastoji od R<32->supstituisanog T, R<32->supstituisa.nog-T-( G-Cejalkila, R<32->supstituisanog-(C2-C4)alkenila, R<32->supstituisanog-( C;i-C7)cikloalkila i R<32->supstituisanog-( C3-C7)cikloalkila(Ci-Cejalkila; R"'<1>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od H i (Cj-C4)alkila;
    T je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži fenil, furil, tienil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, iostiazolil, benzotiazolil, tiadiazolil, pirazolil, imidazolil i piridil,
    R<32>je nezavisno izabran od 1-3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži H, halogen, (Ci-C4)alkil, -OH, fenoksi, - CF3, - N02, (Ci-C4)alkoksi, metilendioksi, okso, (Ci-C4)alkilsulfanil. (Ci-C4)alkilsulfinil, (Ci-C4)alkilsulfonil, N(CH3)2, -C(0)-NH(C,-C4)alkil, -C(0)-N((Ci-C4)alkil)2, -C(0)-(Ci-C4)alkil, -C(O)-(Ci-C4)alkoksi i pirolidinilkarbonil; ili R32 je kpvalentna vza i R<31>, azot za koji je vezan i R<3>" grade pirolidinil, piperidinil, N-metil-piperazinil, indolinil, ili morfolinil grupu, ili (Ci-C4)alkoksikarbonil-supstituisam pirolidinil, piperidinil, N-metilpiperazinil, indolinil ili morfolinil grupu;
    Ar<1>je aril, R<10->supstituisani aril; pirid.il, izoksazolil furanil, pirolil, tienil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, pirazinil, pirimidinil ili piradizinil,
    Ar~je aril ili R1'-supstituisani aril;
    Q je -( CH?)q-, gde je q , 2-6, ili sa ugljenikovilm atomom u položaju 3 prstena azetidinona, gradi spiro grupu
    R je
    R1<3>i R<14>su nezavisno izabrani iz gaipe koja sadrži - CH?-, -CH(Ci-C6alkil)-,-C(di(Ci-Cf;)alkil, -CH=CH- i -C(Ci-C6alkil)=CH-; ili R<12>zajedno sa susednim R13, iliRuzajedno sa susednim R<14>, grade -CH=CH- ili -CH=C(Ci-C6)alkil- grupu,
    a i b su nezavisno 0, 1, 2 ili 3, uz uslov da oba nisu 0; uz uslov da kad je R<13>- CH=CH-ih -C(C,-Cć)alkil=CH-, a je jednako 1; uz usliv da kad je R<14>-CH=CH- ili -C(Ci-C6alkil)=CH-, b je 1; uz uslov da kad je a jednako 2 ili 3, R<13>mogu da budu isti ili različiti; i uz uslov da kad je b jednako 2 ili 3, R14 mogu biti isti ili različiti;
    R<10>i R11 su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od 1-3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži (Ci-Cćjalkil, -OR<19>, -O(CO) R<19>, - 0(CO)OR<21>, -0(CH2)1-50R<19>, -0(CO)NR<19>R<20>, -NR19R20, -NR19(CO)R<20>, -NR1<9>(CO)OR<21>, -NR<19>(CO)N R<20>R25, -NR<19>S02<21>, -COOR<19>, -CONR<19>R<2>, - COR<19>, - S02NR<19>R<20>, -S(O)0-2R<21>, -O(CH2)M0 -COOR<19>, -O(CH2)M0CONR<19>R<20>, -( C,-C6alkilen)-COOR<19>, -CH=CH-COOR<19>, - CF3, -CN, - NO?i halogen;
    R<19>i R<20>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (Ci-Cćjalkil, aril i aril supstituisani (Ci-Cfi)alkiU
    R" je (Ci-Cc)alkil, aril ili R -supstituisani aril;
    R22 je H, (C,-C6)alkil, arilCG-Ccjalkil, -C(0)R<19>ili -COOR<19>;
    R<23>i R<24>su nezavisno 1-3 grupe nezavisno izabranih iz gaipe koja sadrži H, (Ci-Gi)alkil, (Ci-C6)alkoksi, -COOH, N02, NR<19>R<20>, -OH i halogen; i
    R<25>je H, -OH, ili (Ci-C6)alkoksi, (b) lakoza monohidrat; (c) mikrokristalna celuloza; (d) povidon, (e) kroskarmeloza natrijum; (f) natrijum lauril sulfat; i (g) magnezijum stearat. 44. Preparat prema zahtavu 43, gde je inhibitor apsoipcije holesterola predstavljen
    Formulom (X):
    ili farmaceutksi prihvatljive soli ili ili solvati jedinjenja Fonnule (X), gde je R<1>definisan kao u formuli (IX). 45 Preparat prema zahtevu 43 gde inhibitor apsoipcije holesterola Fonnule (XI): (XI)
    ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvati jedinjenja Foimule(XI). 46. Farmaceutski preparat za lečenje ili prevenciju vascularnih stanja diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncetracije sterola u plazmi sisara koji uključuje terapeutski efektivnu količinu preparata prema zahtevu 43. 47. Metod za lečenje ili prevenciju vascularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncetracije sterola u plazmi sisara koji uključuje primenu efektivne količine preparata zahteva 43 sisarima kojimaje takvo lečenje potrebno. 48. Terapeutski preparat koji sadrži: (a) prva količina preparata prema zahtevu 43; i (b) najmanje jedan inhibitor biosinteze holesterola,
    gde prva količina i duga količina zajedno sadrže terapeutski prihvatljivu količinu za lečenje i prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gohaznosti ili za smanjenje koncetracije sterola u plazmi sisara. 49. Metod za lečenje ili prevenciju vascularnih stanja, gojaznosti, diabetisa ili za smanjenje koncetracije sterola u plazmi sisara, koji uključuje primenu efektivne količine preparata prema zahtevu 48 kod sisara kojimaje takvo lečenje potrebno. 50. Upoteba preparata ih terapeutske kombinacije prema bilo kome od zahteVa 1, 5, 7 ili 43 za spravljanje medikamenata za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja diabetisa. gojaznosti ili za smanjenje koncentracije sterola u plazmi sisara. 51. Preparat koji sadrži (a) najmanje jedan aktivator receptora aktiviranog peroksizom proliferatora; i (b) Najmanje jedan inhibitor apsoipcije holesterola predastavljen formulom(l):
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati, gde u Formuli (I):
    Ar<1>i Ar2 su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od arila i R<4>- supstituisanog arila;
    Ar<2>je aril ili R"-suj3stituisani aril,
    X,Y i Z su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži - CH2-, -CH(niži alkil)- i -C( alkil)-.
    R1R<2>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži - OR<6>, -O(CO) R<6>, -O(CO) OR9 1 -O(CO) NR<6>R<7>;
    R<1>1R'su nezavisno izabrani iz gaipe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila i arila;
    q je 0 ili 1;
    r je 0 ili I: m, n i p su nezavisno izabrani od 1, 2, 3, ili 4; uz uslovda bar jedan od q i r je 1, i zbir m, n, p, q i r je 1, 2, 3, 4, 5, ili 6; i uz uslov da kad je p jednako 0 i r jednako nuli, zbir m, q i n je 1, 2, 3, 4 li 5; R4 je 1 -5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži niži alkil, - OR<6>, -O(CO) R<6>, -O(CO) OR<9>, - 0(CH2)i-5OR<6>, -0(CO)iNR6R7, - NR<6>R<7>, - NR<6>(CO)R<7>, -NR<6>(CO)OR<9>, -NR<6>(CO)NR<7>R<8>, -N R<6>S02R<9>, -COOR<6>,-CONR<6>R<7>, - COR<6>, - S02NR<6>R<7>, S(0)«.2R , -0(CH2)i-io-COOR<6>, -O(CH2),.,0CONR<6>R<7>, -(niži alkilen)COOR6, -CH=CH-COOR<6>, -CF3, -CN, N02i halogen; R^ je 1 -5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži - OR<6>, - 0(CO)Rr', -O(CO) OR<6>, -O(CO) OR<9>, - 0(CH2)i-5OR<6>, -O(CO) NR<6>R<7>, - NR6R7,-NR<6>(CO) OR<9>, -NR<6>S02R<9>, -COOR<6>, -CONR<6>R<7>, -COR<6>, - S02NR<6>R<7>, S(O)0-2R<9>, -O(CH2)l-10-COOR<6>, -O(CH2)M0 CONR<6>R<7>, (niži alkilen)COOR<6>, 1 - CH=CHCOOR<6>.
    R . R i R su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila, arila i aril-supstituisanog nižeg alkila; i
    R<9>je niži alkil, aril ili aril-supstituisani niži alkil. 52 Preparat prema zahtevu 51, u kome je inhibitor apsoipcije sterola Formule (U):
    ili njego farmeceutski prihvatljiva so ili solvat. 53. Terapeutski preparat koji sadrži:
    prvu količinu najmanje jednog aktivatore receptora aktiviranih peroksizom proliferatora; i (a) drugu količinu najmanje jednog inhibitora apsoipcije holesterola Formule (I):
    ili njegove farmaceutskii prihvatljive soli gde : Ar' i Ar2 su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od arila i R4 supstituisanog arila; Ar3 je aril ili R^-supstituisani aril; X,Y i Z su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži - CH-j-, -CH(niži alkil)- i -C( di- niži alkil)-, R i R" su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži - OR<6>, -O(CO) R<6>, -O(CO) R9 i -0(CO)NR°R7, R i R"su nezavisno izabrani iz gaipe koja sadrži vodonik, niži alkil i aril; q je 0 ili 1, rje 0 ili I, m, n i p su nezavisno izabrani izmedju o, 1, 2, 3, ili 4; uz uslov da najmanje jedan od q i r jednak 1, i zbir m, n, p, q i r je 1, 2, 3, 4, 5, ili 6; i uz uslov da kad je p jednako nuli i r je 1, zbir m, q i n je 1, 2, 3, 4, ili 5; R4 je I -5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži niži alkil, - OR<6>, -0(CO)R<6>, -OfCO)OR<9>, - 0(CH2)i-5OR<6>, -O(CO) NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, -NR<6>(CO) OR<9>, -NR" (CO)NRV, -NR<6>S02R<9>, - COOR<6>, -CONR<6>R<7>, -COR<6>, - S02NR<6>R<7>, - S(O)0-2R<9>, -O(CH2),.10- COOR<6>, -0(CH2)i.ioC0NR<6>R<7>, -(niži alkilen) COOR<6>, -CH=CH- COOR<6>, - CF3, -CN, - N02i halogen; |<V>je 1 -5 supstituenata nezavisno izabranih iz gaipe koja sadrži OR<6>, - 0(CO)R<6>, -0(CO)OR<9>, - 0(CH2),.5OR<6>, -O(CO) NR<6>R<7>, - NR6R7, -NR<6>(CO)R<7>, - NR<6>(CO)OR9, -NR<6>(CO)NR<7>R<8>, -NR<6>S02R<9>, - COOR<6>, -CONR<6>R<7>, -COR<6>, - S02NR<6>R<7>, -S(O)0-2R<9>, -0(CH2)i.io- COOR<6>, -0(CH2)i-ioCONR<6>R<7>, -(niži alkilen) COOR6, -CH=CH- COOR6,
    R<6>, R ' i R<s>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila, arila i aril-supstituisanog nižeg alkila; i
    R9 je niži alkil aril ili aril-supstituisani niži alkil,
    gde prvakoličina i duga količina zajedno sadržavaju terapeutski efektivnu koliđinu za lečenj ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti, ili za smanjenje koncetracije sterola u plazmi sisara. 54. Terapeutski preparat prema zahtevu 53, gde je inhibitor apsoipcoje sterola Formule (II)
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat. 54. Terapeutski preparat prema zahtevu 53, gde bar jedan aktivatore receptora aktiviranih peroksizom proliferatora se primenjuje zajedno sa najmanje jednim mbibitorom apsorpcije sterola. 55 Terapeutski preparat prema zahtevu 53, gde je najmanje aktivatore receptora aktiviranih peroksizom proliferatora i najmanje jedan inhibitor apsorpcije sterola prisutan u različitim preparatima za lečenje. 56. Preparat koji sadrži: (a) najmanje jedan derivat fibrične kiseline: i (b) jedinjenje predstavljeno fomiulom (II)
    ili njegovu fannaceutski prihvatljivu so ili solvat. 57. Preparat koji sadrži: (a) najmanje jedan aktivatore receptora aktiviranih peroksizom proliferatora; i (b) najmanje jeda inhibitor apsorpcije holesterola izabran iz gaipe koja sadrži: (1) inhibitor apsoipcije sterola predstavljen Formulom (111) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvate, gde u Formuli (III): Ar1 je R~5-supstituisani aril, Ar je R4 -supstituisani aril; Ar"' je R"-supstituisani aril; Y i Z su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži - CH?-, -CH(niži alkil)- i C( di- niži alkil)-; A je izabran od -O-, -S-, -S(0)-ili -S(0)2-; R' je izabran iz grupe koja sadrži - OR<6>, -O(CO) R<6>, -O(CO) OR<9>i -O(CO) NR<6>R<7>,
    R2 je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila i arila; ili R<1>i R" zajedno su =0;
    q je 1,2 ili 3,
    p je 0, 1, 2, 3 ili 4, I<V>je I -3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži - OR<6>, -0(CO)R<6>, -(CO) OR<9>, -0(CH2)l-5 OR<9>, -O(CO) NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>,-NR<6>(CO) R<7>, -NR6 (CO) OR<9>, -NR<6>(CO)NR7R<8>, -NR<6>S02-niž alkil, -NR<6>S02-aril, -CO NR<6>R<7>, -COR<6>. - S02NR<6>R<7>, -S(O)o-2-alkil, S(O)0-2aril, -0(CH2)i-io -COOR6, -0(CH2)i-ioCONRr'R', o-halogeno, m-halogeno, o-niži alkil, m-niži alkil, -(niži alkilen)-COOR<6>,1-CH=CH- COOR<6>,
    R<2>i R<4>su nezavisno 1-3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži R", vodonik, p-niži alkil, aril, - N02, - CF3ip-halogeno,
    R6, R' i Rx su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila, aril1aril-supstituisanog nižeg alkil; i
    R<9>je niži alkil, aril ili aril-supstituisani niži alkil (2) inhibitor apsorpcije holesterola predstavljen foimulorn (IV):
    ili njegove farmaceutski prihvatljive solima ih solvati, gde u Fomuih (IV):
    A je izabran iz grupe koja sadrži R<2->supstituisani heterocikloalkil, R<2->supstituisani heteroaril, R<2->supstituisani benzokondezovani heterocikloalkil. i R<2->supstituisani benzokondenzovani heteroaril;
    Ar<1>je aril ili R3-supstituisani aril;
    Ar je aril ili R<4>-supstituisani aril,
    Q je veza ili, zajedno sa ugljenikom u položaju 3 prestena azetidinona, gradi
    spiro grupu
    R<1>je izabran iz grupe koja sadrži: -( CH2)q-, gde je q 2-6, uz uslov da kada Q gradi spiro prsten, q može takodje biti 0 ili 1. -( CH2)e-G-( CH2)r-, gde je G-O-, -C(O)-, fenilen, -NR<8->ili-S(O) 0-2-,. e je 0-5 1 r je 0-5, uz uslov da zbir e i r iznosi 1-6,. -(C'2-Cr, alkenilen)-; i -( CH2)f-V-( CH2)g-;gde je V C3-C6cikloalkilen, fje 1-51g je 0-5, uz uslov da zbir f i g iznosi 1 -6;
    f<V>je izabran od.
    R" i R' su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži - CH2, -CH(Ci-C6)alkil, -C(di(C,-Cr,)alkil), -CH=CH- i -C(Ci-C6alkil)=CH-; ili R<5>zajedno sa susednim R<6>, ili IV zajedno sa susednim R7 grade -CH=CH- ili -CH=C(Ci-C6alkil)-grupu;
    a i b su nezavisno 0, 1,2, ili 3, uz uslov da oba nisu nula; uz uslov da ked je R<6>-CH=CH- ili-C(Ci-C6alkil)=CH-, bje jednako 1, uz uslov da kad je a jednako 2 ili 3 , R<6>mogu da budu isti ili različiti; i uz uslov da kad je b jednako 2 ili 3, R' mogu da budu isti ili različiti;
    i kad je Q veza, R<1>može takođe biti izabran od: gde je M -O-, -S-, -S(O)- ili -S(0)2-; X, Y i Z su nezavisno izabrani iz gaipe koja sadrži - CH2-, -CH(Ci-Cf,)alkil- i -Csdi(C,-C6)alkik
    R1" i R<12>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži -OR<14>, -O(CO) R<14>. - 0(CO)ORu'1-0(CO)NR<14>R<15>,
    R11 i R13 su nezavisno izabrani iz gaipe koja sadrži vodonik, (Cj-Q,)alkil i aril;
    ili R10 i R11 zajedno su =0, ili R<12>iR13zajedno jesu =0;
    d je 1,2 ili 3,
    b je 0, 1, 2, 3 ili 4,
    s je 0 ili 1; t je 0 ili 1, m, n i p su nezavisno 0-4; uz uslov da bar jedan od s i t je jednak 1, 1 suma m, n, p, sitje 1-6, uz uslov da kad je p jednako 0 i t jednako 1, zbir m, s i n je 1 -5; i uz uslov da kad je p jednako 0 i s jednako 1, zbir m, t i n je 1 -5,
    v je o ili 1,
    j i k su nezavisno 1-5, uz uslov daje zbir j, k i v iznosi 1-5;
    R<2>je I -3 supstituenata na ugljenikovim atomima prstena izabranih iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci-Cjo)alkil, (C2-Cio)alkenil, (C2-Cio)alkinil, (G-Ce^ikloalkil, (Cs-Cejcikloalkenil, R<17>supstituisani aril, R<17->supstituisani benzil, R<17->supstituisani benziloksi, R<17->supstituisani ariloksi, halogen, -NR<14>R<15>, -NR<14>R<15>(C,-C6alkilen)-, NR<14>R<15>C(0)( G-C6alkilen), -NHC(0)R<16>, OH, G-Galkoksi, -OC(O) R<1C>, -COR<14>, hidroksi(Ci-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi(C,-C6)alkil, N02, -S(0)„.2 R<16>, - S02NR<14>R<15>i -( C,-Ccalkilen)COOR<14>, kad je R<2>supstituent na heterocikloalkil prestenu, R2 je kao stoje definisano, ili je =0 ili
    i kad je R" supstituent na azotu u prstenu koji se može supstituisati, on je vodonik, (Ci-Cejalkil, aril, (Ci-Cejalkoksi, ariloksi, (Ci-Cgjalkilkarbonil, arilkarbonil, hidroksi, -( CH2),.f, CON<R>'<V>, -gde J je -O-, -NH-, -NR<18->ili - CH2-; R'i R4 su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od 1-3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži (Ci-Cgjalkil, -OR<14>, -0(CO)R<14>, -0(CO)OR<16>, -0(CH2)i-5OR<14>, -0(CO)NR<14>R<15>, -NR<14>R<15>, -NR<14>(CO) R15, - NR<14>(CO)OR<16>, -NR<14>(CO)NR<15>R<19>, -NR<14>S02R<16>, -COOR<14>, -CONR<14>R16, - COR<14>, - S02NR<14>R<15>, S(O)0-2R<16>, -O(CH2)M0 -COOR<14>, -O(CH2)M0 CONR<14>R<1S>, -( d-Cfialkilenj-COOR14, -CH=CH-COOR<14>, - CF3, -CN, - N02i halogen;
    R<s>je vodonik, (C,-C6)alkil, aril(Ci-C6)alkil, -C(O) R<14>ili -COOR<14>;
    RJ i R1' su nezavisno 1-3 grupe nezavisno izabrane iz grupe koja sadrži vodonik, (G-GOalkil, (C,-C6)alkoksi, -COOH, N02, -NR<14>R<15>, OH i halogen;
    R<14>i R su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, (Q-Cejaikila, arila i aril-supstituisanog (Ci-Cćjalkila;
    Rir> je (Ci-Co)alkil, aril ili R17-supstituisani aril;
    RlN je vodonik ili (C1-Ce)alkilai
    R19 je vodonik, hidroksi ili (Ci-Cćjalkoksi; (3) inhibitor apsoipcije sterola Formule(V):
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati, gde u Formuli (V):
    Ar' je aril, R1 "-supstituisani aril ili heteroaril;
    Ar<2>je aril ili R<4>-supstituisani aril;
    Ar"' je aril ili R<5->supstituisani aril; (V) X i V su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži - CH2-, -CH(niži alkil)- i -C( di- niži alkil)-
    R je - OR<6>, -O(CO) R<6>, -O(CO) R<9>ili -O(CO) NR<6>R<7>; R<1>je vodonik, niži alkil ili aril; ili R i R1 zajedno su -O;
    q je 0 ili 1,
    r je 0, 1 ili 2,
    m i n su nezavisno 0, 1,2, 3, 4, ili 5; uz uslov daje zbir m, n, i q jednak 1, 2, 3, 4 ili 5,
    R4 je I - S supstituenata nezavisno izabranih oz grupe koja sadrži niži alkil, OR<6>, -O(CO) R<6>, -O(CO) OR<9>, - 0(CH2)i-5OR<6>, -0(CO)NR<6>R<7>, - NR6R7, - NR6(C0)R7, -NR<6>(CO)OR<9>, -NR<6>(CO)NR<7>R<8>, -N R<6>S02R<9>, -COOR<6>,-CONR<6>R<7>, - COR<6>, - S02NR<6>R<7>, S(O)0-2R , -O(CH2)M0-COOR<6>, -O(CH2)M0 CONR<6>R<7>, -(niži alkilenjCOOR<6>, -CH=CH-COOR<6>; R^ je 1 -5 supstituenata nezavusno izabranih iz grupe koja sadrži niži alkil OR<6>, -O(CO) R<6>, -O(CO) OR<9>, - 0(CH2)i-5OR<5>, -0(CO)NR<6>R<7>, - NR6R7, - NR<6>(CO)R<7>, -NR6 (CO)OR<9>, -NR<6>(CO)NR<7>R<8>, -N R<6>S02R<9>, -COOR<6>,-CONR<6>R<7>, - COR<6>, - S02NR<6>R<7>, S(O)0-2R<9>, -O(CH2)i.,0-COOR<6>, -O(CH2)M0 CONR<6>R<7>, -CF3, - CN, N02i halogen -(niži alkilenjCOOR<6>, i -CH=CHCOOR<6>;
    R<1>'. R' i R<8>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila, arila i aril-supstituisanog nižeg alkila; i
    R9 niži alkil, aril ili aril-supstituisani niži alkil.
    R1" je 1 -5 supstituenata nezavisno odabranih iz gaipe koju čine niži alkil, OR<6>, -O(CO) R", -O(CO) OR<9>, - 0(CH2)us OR<6>, -0(CO)NR<6>R<7>, - NR6R7, -NR<6>(CO)R<7>, - NR<6>(CO)OR<9>, -NR<6>(CO)NR<7>R<8>, -N R<6>S02R<9>, -COOR<6>,-CONR<6>R<7>, -COR<6>, - S02NR<6>R<7>, S(0)(,-2 R<9>, -O(CH2)M0-COOR<6>, -O(CH2)M0 CONR<6>R<7>, -(niži alkilenj-COOR<6>, -CH=CH-COOR<6>, -CF3, -CN, N02i halogen; (4) inhibitor apsorpcije holesterola Fonnule (VI):
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati gde je u Formuli (VI): R' je
    R2 i Rnsu nezavisno itabrani iz grupe koja sadrži - CH2, -CHfniži alkil)-, -C( di- niži alkil)- i -CH=CH- i -C(niži alkil)=CH;
    ili
    R i zajedno sa susednim R2, ili Ri zajedno sa susednim R3, grade -CH=CH- ih -CH=C (niži alkil)- grupu;
    u i v su nezavisno 0, 1 2 ili 3, uz uslov da oba nisu nula; uz uslov da kad je R2-CH-CH- ili -C(niži alkil)=CH-, v je jednako 1, uz uslov da kad je R3-GFf-CH- ili - C(niži alkil)=CH-, uje 1, uz uslov da kad je v jednako 2 ili 3, R3mogu da budu isti ili različiti; i uz uslov da kad je u 2 ili 3, R3mogu da budu isti ili različiti;
    R4je izabran od B-( CH2)mC(0)- gde je m jednako 0, 1, 2, 3, 4 ili 5; B-( CH2)q, gde je q jednako 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili6, B-( CH2)e-Z-( CH?)r- gde je Z -O-, -C(O)-, femlen, -N(R8) ih -S(O)0-2-, e je 0, 1. 2, 3, 4 ili 5, i r je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5, uz uslov d a zbir e i r je 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6, B_(C2-G, alkenilen)-, B-(C4-C6alkadienilen)-, B-( CH2)t-Z-(C2-Cr, alkenilen)-, gde je Z kao stoje ranije defmisan i gde je t jednako 0, 1,2 ili 3, uz slov da zbir t i broja ugljenikovih atoma u alkenilen lancu je 2, 3,4, 5 ili 6, B-( CH2)f-V-( CH2)g-, gde je v cikloalkilen, f je 1, 2, 3, 4 ili 5 i g je 0, 1,2, 3, 4, ili 5, uz uslov daje zbir f i g 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; B-( CH2)t-V-(C2-C6)alkenilen)- ili
    B-(C2-Cf,alkenilen)-V-( CH2)t-, gde V i t su kao što je ranije definisano, uz uslov da je zbir t i broja atoma ugljenika u alkenilen lancu jednaka 2, 3, 4, 5 ili 6; B-( G42)a-Z-( CH2)b-V-( CH2)d-, gde Z i V su kao stoje ranije definisano i a, b, i d nezavisno 0, 1,2, 3, 4. 5 ili 6, uz uslov daje zbir a, b i d jednak 0, 1,2, 3, 4, 5 ili 6; ili T- CI42)s, gde je T cikloalkil od 3-6 ugljenikovih atoma i s je 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; ili R'i R4 zajedno grade grupu B-GH = G,
    B je izabran od indanil, indenil, naftil tetrahidronaftil, heteroaril ili VV-supstituisani heteroaril, gre je heteroaril azabran iz grupekoja sadrži pirolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, imidazolil, tiazolil, pirazolil, tienil, aksazolil i furanil, i za heterorile koji sadrže azot, njihove N-okside, ili
    W je 1 -3 supstituenata , nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži niže alkile, hidroksi niže alkile, niže alkoksi, alkoksialkil, alkoksialkoksi, alkoksikrbonilakoksi, (niži alkoksiimino)-niži aljil. niži alkandioil, niži alkil niži alkandioil, aliloksi, - CF3, - OCF3, benzil, R7-benzil, benziloksi, R7-benziloksi, fenoksi, R2-fenoksi, dioksoalanil, N02, -N(RX)( R9), N(Rx)(R9)-niži alkilen, NR(8) (R9)-niži alkilenoksi-, OH, halogeno, -CN, -N3, -NHC(0)ORio, -NHC(0)Rio, Rn02SNH-, (Rn02S)2N-, -S(0)2NH2, -S(O)0.2Rs, terciajini-butildimetil-siloksimetil, -C(0)Ri2, -COOR19, -CON(R<x>) (R<9>), - CH=CHC(0)R,2, -niži alkilen-C(0)Ri2, R10C(O)(niži alkilenoksi)-, N(RK)(R9)C(0)(niži alkileniloksi)- i
    za supstituciju na ugljenikovim atomima u prstenu,
    i supstituente na susptituisanim azotovim atomima u heteroaril prstenu, ako su prisutni, izabrani su iz grupe koja sadrži niži alkil, niži alkoksi, -C(0)OR]o, -C(0)Rjo, OH,- N(RX)( R9)-niži alkileniloksi-, -S(0)2N H2i 2-(trimetilsilil)-etoksimetil;
    R<7>je 1 -3 grupe nezavisno izabrane iz grupe koja sadrži niži alkil, niži alkoksi, -COOH, NO2, -N(R<X>)( R<9>), OH, 1 halogeno;
    R<x>i R<9>su nezavisno izabrani od vodonika i nižeg alkila;
    R<1>" je izabran od nižeg alkila, fenila, R<7->fenila, benzila ili R<7>benzila,
    Rn je izabran od OH, nižeg alkila, fenila, benzila, R<7->fenila, ili R<7->benzila;
    R<1>"je izabran između H, OH, alkoksi, fenoksi, benziloksi, -NJ(RS)( Ry), nižeg alkila, fenila ili R<7->fenila;
    R n jc izabran od -O-, - CH2-, -NH-, -N(niži alkil)- ili -NC(0)R<19>, R'?, R,<r>' i R<17>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik i grupe defmisane za VV, ih R<15>je vodonik i R<16>i R17,zajedno sa susednim ugljenikovim atomom za koji su vezani, grade dioksoanil prsten;
    R<19>je vodonik, niži alkil, fenil ili fenil niži alkil; i R"° i R<21>su nezavisno izabrani iz gaipe koja sadrži fenil, VV-supstituisani fenil, naftil. VV-supstituisani naftil, andanil, indenil, tetrahidronaftil, benzodioksolil, heteroaril, VV-sustituisani heteroaril, benzokondenzovani heterorail, VV-supstituisani benzokondenzovani heteroaril i ciklopropil, gde je heteroaril gore definisan, (5) inhibitor apsorpcije holesterola Formule (VII):
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvate, gde je u Formuli (Vll): A je -C H=CH-, OC- ili -( CH2)p- gde je p jednako 0, 1 ili 2; B je E je Cio do C?o alkil ili -C(O)- (C9do dgj-alkil, gde je alkil prav ili razgranat, zasićen ili sadrži jednu ili više duplih veza; R je vodonik, G-Cu alkil, pravi ili razgranat, zasićen ili sadrži jednu ili više duplih veza, li B-( CH2)r-, gde je r jednako 0, 1,2, ili 3; Ri, R2, i R-:; su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, niži alkil,
    Niži alkoksi, karboksi, NO2, NH2, OH, halogeno, niži alkil amino, di-niži alkilamino, -NHC(0)OR5, Rr,02SNH- i -S(0)2NH2,
    R4 je
    gde je n jednako 0, 1, 2 ili 3;
    R5 je niži alkil; i
    Rr, je OH, niži alkil, fenil, benzil,ili supstituisani fenil gde su supstituenti 1 -3 grupe nezavisno izabrane iz grupe koja sadrži niži alkil, niži alkoksi, karboksi, NO2, NHo, OH, halogeno, niži alkilamino i di-niži alkilamino, (6) inhibitor apsorocije sterola Formule (VIII):
    ili njegove farmaceutski pruhvatljive soli ili solvati gde je u Formuli (VII) : R26 je H ili OG1, G i G<1>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži:
    uz uslov da kad je R? H ili OH, G nije H,
    R, R;|i Ri, su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, -OH, halogeno, -NH2, azido, (Ci-C6)alkoksi(Ci-Cr.)-alkoksi ili-W-R<30>, \V je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži -NH-C(O)-, -O-, C(O)-, -O-C(O)-NR<31>, -NH-C(0)-M(R31)-, i -0-C(S)-TN(R31)-;
    R<2>1R6 su nezavisno izabrani iz gaipe koja sadrži H, (Ci-Ce)alkil, aril i anl(Ci-Cr,)alk.il;
    R<3>, R<4>, R<5>, R<7>, R<3a>i R<4a>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (G-C6)alkil, aril(C,-C6)alkil, -C(0)( Cj-C6)alkil i -C(0)aril R,0 je izabran iz grupe koja sadrži R<j2->supstituisani T, R<32->supstituisani -T-(Ci-Cf,)alkil, R<>2->supstituisani-(C2-C4)alkenil, R<32->supstituisani -( Cj-Cejalkil, R32-.supstituisani-(C3-C7)cikloalkil i R<32->supstituisani-( C3-C7)cikloalkil(Ci-C6)alkil,
    R<3>' je izabran iz grupe koja se sastoji od H i (G-C4)alkila,
    T je izabran iz grupe koja sadrži fenil, furil, tienil, prolil, oksazolil, isoksazolil, tiezolil, isotiazolil, benzotiazolil, tiadiazolil, pirazolil, imidazolil i pirid.il;
    R" je nezavisno izabran od 1-3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halogeno, (Ci-C4)alkil, -OH, fenoksi, - CF3, NO?, (Ci-C4)alkoksi, metilendioksi, okso, (Ci-C4)alkilsulfanil, (Ci-C4)alkilsulfinil, (Ci-C4)alkilsulfonil, -NH(CH)"?, -C(0)-NH(Ci-C4)alkil, -C(0)-N((Ci-C4)alkil)2, -C(0)-(Ci-C4)alkil, - C(0)-( Ci-C4)alkoksi i pirolidinilkarbonil; ili R<32>je kovalentna veza i R<31>, azot za koji je on vezan i R<3>"grade pirolidinil, piperidinil, N-metil-piperazinil, indolinil ili morfolinil grupu ili
    (C]-C4)alkoksikarbonil-supstituisani pirolidinil, piperidinil, N-metilpiperazinil, indolinil ili morfolinil grupu;
    Ar<1>je aril ili R<l0->supstituisani aril;
    Ar je aril ili R11-supstituisani aril;
    Q je veza ili, sa ugljenikovim atomom u položaju 3 azetidinona, gradi spiro
    grupu
    R<1>|e izabran iz grupe koja sadrži -( CH2)q-, gde je q jednako 2-6, uz uslov da kada Q gradi spiro prsten, q može takodje biti o ili 1; -( CH2)e-E-( CH2)r- gde je E -O-, -C(O)-, fenilen, -NR<22>- ili -S(O)0-2-, e je 0-5 i r je 0-5, uz uslov da zbir e i iznosi 1-6; -(C2-Cr,)alkenilen-; i -( CH2)f-V-( CH2)g-, gde je V C3-C6cikloalkilen, f iznosi 1-5 i gje 0-5, uz uslov da zbir f i g 1-6;
    R12 je
    R13 i R14 su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži -CH1-, -CH(Ci-C6alkil)-, - C(di(Ci-Cf,)alkil), -CH=CH- i -C(Ci-C6alkil)=CH-, ili R<12>zajedno sa susednim R<13>, ili R<12>zajedno sa susednim R<14>, grade -CH=CH-ili -CH=C(Ci-C6alkil)- grupu;
    a i b su nezavisno 0, 1, 2 ili 3, uz uslov da nijedan od njih nije 0;
    uz uslov da kad je RL> -CH=CH- ili -C(Ci-Cgalkil)=CH-, a je jednako 1;
    uz uslov da kad je R<13>-CM=CH- ili -C(Ci-C6alkil)=CH-, bje jednako 1;
    uz uslov da kad je a jednako 2 ili 3, R<13>mogu da budu isti ili različiti, i uz uslov da kad je b jednako 2 ili 3, R<14>mogu da budu isti ili različiti;
    i kad je Q veza, R<1>može biti takođe:
    M je -O-, -S-, -S(O)- ili -S(0)2-;
    X, Y i Z su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži -CH?-, -CH(Ci-Ce)alkil- i -C(di(Ci-CV,)alkil;
    R1<0>i R<11>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od 1-3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od (Ci-Cćjalkil, OR<19>, -0(CO)R<19>, - 0(CO)OR<21>. -0(CH2)i-5OR<19>, -0(CO)NR<19>R<20>, NR<19>R<20>, NR19(CO)R<20>, NR<19>(CO)OR<21>, NR<19>(C0)NR<2>{<l>R<25>,NR<19>S02R<21>, -COOR<19>, -CONR<I9>R<20>,-COR<19>, - SO?NR<19>R<20>, S(0)(,-2R<21>, -O(CH?)M0-COOR19, -©(CH^mo-CONR^R20, -( C,-C6alkilen)-C00R<19>, -CH=CH-COOR<19>, -CF3, -CN, N02i halogen;
    R1- i R" su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -OR19, -0(CO)R<19>, - 0(CO)OR<21>i -O(CO) NR<1>9R20,
    R16 i R<IX>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od (Ci-Cćjalkil i aril; ili R] > i R<16>zajedno su =0 ili R<17>i R1X su zajedno =0;
    d je 1,2 ili 3;
    b je 0, 1, 2, 3 ili 4;
    s je 0 ih I; t je 0 ili 1; m, n i p su nezavisno 0-4;
    pod uslovom daje barem jedan od s i t, 1, a zbir m, n, p, s i t iznosi 1-6,
    pod uslovom da kada je p, 0 11 je 1, zbir m, s, i n iznosi 1-5; i pod uslovom da kada je p, 0 i s je 1, zbir m, t i n je 1-5;
    vje 0 ili 1;
    j i k su nezavisno 1-5, pod uslovom da zbir j, k i v inosi 1-5;
    I koda je Q, veza i R' je
    , Ar1 može biti i piridil, izoksazolil, furanil, pirolil, tienil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, pirazinil, pirimidinil ili piriđazinil,
    R19 i R<i>(<l>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (Cj-Cejalkil, aril i aril supstituisani (G-Cejalkil;
    R<21>je (Ci-Cejalkil, aril ili R24-supstituisani aril;
    R22 je H, (C,-C6)alkil, arili(Ci-C6)alkil, -C(0)R<19>ili -COOR<19>; IV i R" su nezavisno 1-3 grupe nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (Ci-Cf,)alkil, (C,-C6)alkoksi, -COOH, N02, -NR<19>R20,-OH i halogen i
    R<25>je H, -OH, ih (C,-C6)alkoksr, i (7) inhibitor apsorpcije sterola Fonnule (IX):
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati, gde u gornjoj Formuli (IX),
    I<V6>je izabran iz grupe koja sadrži: e) OH; 0 OCH3, g) flor i h) hlor;
    R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od -SOnH; prirodnih i neprirodnih amino kiselina;
    R, R'<1>i Rh su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, -OH, halogen, -NH2, azido, (Ci-Cr,)alkoksi(Ci-Cr,)-alkoksi i -W- R<30>; VV je nezavisno izabran iz gaipe koja sadrži -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -O-C(O)-N(R<31>)-1-0-C(S)-N(R<31>)-;
    R<2>1R" su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (Ci-Cejalkil, aril i aril(G-Cf,) alkil, R\ R<4>, R\ R<7>, R3a i R<4>a su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (C,-C6)alkil, aril(Cj-Cf))alkil, -C(0)( C,-C6)alkil i -C(0)aril, R"'° je nezavisno izabran izgrupe koja se sastoji od R<32->supstituisanog T, R<32->supstituisanog-T-( Ci-Cejalkila, R<32->supstituisanog-(C2-C4)alkenila, R<3>~-supstituisanog-( CrCvjcikloalkila i R<32->supstituisanog-( C3-C7)cikloalkila(Cj-Cejalkila,
    R31 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od H i (Ci-C4)alkila;
    T je nezavisno izabran iz gaipe koja sadrži fenil, furil, tienil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, benzotiazolil, tiadiazolil, pirazolil, imidazolil i piridil;
    R<3>"je nezavisno izabran od 1-3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži HJialogen, (Ci-C4)alkil, -OH, fenoksi, - CF3, - NO2, (Ci-C4)alkoksi, metilendioksi, okso, (Ci-C4)alkilsulfanil, (Ci-C4)alkilsulfinil, (C]-C4)alkilsulfonil, N(CH3)2. -C(0)-NH(C,-C4)alkil, -C(0)-N((C1-C4)alkil)2, -C(0)-(C!-C4)alkil, -C(0)-( C|-C4)alkoksi i pirolidinilkarbonil; ili R<32>je kovalentna veza i R<31>, azot za koji je vezan i R ^ grade pirolidinil, piperidinil, N-metil-piperazinil, indolinil, ili morfolinil grupu, ili (Ci-C4)alkoksikarbonil-supstituisani pirolidinil, piperidinil, N-metilpiperazinil, indolinil ili morfolinil grupu,
    Ar' je aril, R1 "-supstituisani aril; piridil, izoksazolil furanil, pirolil, tienil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, pirazinil, pirimidinil ili piradizinil;
    Ar2 je aril ili R1 ^supstituisani aril;
    Q je -( CH2)q-, gde je q , 2-6, ili sa ugljenikovilm atomom u popožaju 3 prstena azetidinona, gradi spiro grupu
    R<l2>je R'-; i R" su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži - CH2-, -CH(Ci-Cf,alkil)-,-C(di(Ci-CV,)alkil, -CH=CH- i -C(Ci-C6)a1ki1)=CH-; ili R<12>zajedno sa susednih R<13>, ili R<12>zajedno sa susednim R<14>, grade -CH=CH- ili -CH=C(Ci-C(3)alkil- grupu;
    a i b su nezavisno 0, 1, 2 ili 3, uz uslov da oba nisu 0, uz uslov da kad je R<13>- CH=CH-ili -C(C,-C6)alkil=CH-, a je jednako 1, uz uslov da kad je R<14>-CH=CH- ili -C(Ci-C(-,alkil)=CH-, bje 1; iz uslov da kad je ajednako 2 ili 3, R<13>mogu da budu isti ili različiti; i uz uslov da kad je b jednako 2 ili 3, R<14>mogu biti isti ili različiti;
    R<1>" i R11 su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od 1-3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži (Ci-C6)alkil, -OR<19>, -O(CO) R<19>, - 0(CO)OR2\ -0(CH2)1-50R<19>, -0(CO)NR<19>R<20>, -NR<19>R2<0>, -NR<19>(CO)R20, -N R<l9>(CO)OR<21>, -NR<19>(CO)N R<20>R25, -NR<19>S02<2>\-COOR<19>, -CONR19R<20>, -COR<19>, - S02NR<19>R<2>", -S(O)0-2R<21>, -0(C<H>2)i.io -COOR<19>, -0(CH2)i.ioCONR<19>R<20>, -( G-C6alkilen)-COOR<19>, -CH-CH-COOR<19>, - CF3, -CN, - N02i halogen,
    R<19>i R2<) su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (Ci-Cćjalkil, aril i aril supstituisani (Ci-Cr,)alkil;
    R<2>' je (G-C(;)alkil, aril ili R<24->supstituisani aril;
    R<22>je H. (C,-C6)alkil, aril(Ci-C6)alkil, -C(0)R<19>ili -COOR<19>,
    R<2>"<5>i IV<4>su nezavisno 1-3 grupe nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži H, (C,-CV,)alkil, (G-Cejalkoksi, -COOH, N02, NR<19>R<20>, -OH i halogen, i
    R25 je H, -OH, ili (Ci-C6)alkoksi; 58. Terapeutska kombinacija koja sadrži (a) najmanje jedan aktivator receptora aktiviran oeroksizom priliferatorom; i (b) najmanje jedan inhibitor apsoipcije sterola izabran iz grupe koja se sastoji od (1) inhibitora apsoipcije sterola predstavljen Formulom (III):
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati, gde u Formuli (III): Ar' je R2-supstituisani aril; Ar je R -supstituisani aril; Ar'je R"supstituisani aril, Y i Z su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od: - CH?-, -CH(niži alkil)-i -C( di-niži alkil)-, A je izabran od -O-, -S-, -S(O)- ih S(0)2-, R' je izabran iz grupe koja se sastoji od - OR<6>, -O(CO) R<6>, -0(CO)OR<9>ili - O(CO) NR<6>R<7>; R^ je izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila i arila; ili R<1>i R2 zajedno su =0;
    q je 1, 2 ili 3;
    p jeO, 1, 2, 3ili4, R^ je I -3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od - OR<6>, - 0(CO)R<6>, -0(CO)OR<9>, -0(CH2)1-50R<9>, -O(CO) NR<6>R<7>, - NR6R7, -NR<6>(CO) R<7>, - NR<6>(CO)OR<9>, -NR<6>(CO) NR<7>R<8>, -NR<6>S02-niži alkil, -NR<6>SO?-aril, CONR<6>R<7>, -COR<6>, - S02NR<6>R<7>,-S(O)0-2alkil, -S(O)0-?-aril, - 0(CH?)M() -COOR<6>, -O(CH2)M0 CO NR<6>R<7>, o-halogeno, m-halogeno, o-niži alkil, m-niži alkil, -(niži alkilen)-COOR<6>i -CH=CH-COOR<6>;
    R2i R4 su nezavisno 1-3 sustituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od R\ vodonika, p-nižeg alkila, arila, -N03, -CF3i p-halogeno;
    R', R' i R<x>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, niži alkil, atil i arilom sustituisani naža alkil; i
    R<y>je niži alkil, aril ili arilok supstituisani niži alkil; i (2) inhibitora apsoipcije sterola Fonnule (IV)
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati, gde u Fonnuli (IV)
    A je izabran iz grupe koja se sastoji od R<2>-supstituisanih heterocikloalkila, R<2>-supstituisanih heteroarila, R<2>supstituisanih benzokondenzovanih heterocikloalkila, i R2 -supstituisanih benzokondenzovanih heteroarila;
    Ar<1>je aril ili R!-supstutuisani aril;
    Ar je aril ili R<4>supstituisani aril;
    Q jc veza ili, sa uglcnikom u položaju 3 prstena azetidonina, gradi spiro grupu
    R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od: -(CH?)q-, gde je q 2-6, a kad Q gradi spiro prstan, q može takodje biti 0 ili 1; -( CH2)e-G-( CH2)r-, gde je G -0-,-C(0)-, fenilen, -NR<8->ili-S(O)0-2, E je 0-5 i r je 0-5, ako je zbir e i r 1-6. -(C2-C(,)alkililene)-; i -( CH2)f-V-( CH2)g-, gde je V, C3-C6cikloalkilen, f je 1-5 i g je 0-5, ako je zbir f i g 1-6. R<?>je izabran od :
    R" i R su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od- CH2-, -CH (Ci-Ccalkil)-, -CH=CH- i -C(Ci-Cftalkil)-CH-; ili R<3>zajedno sa susednim R , ili R<3>zajedno sa susednim R<7>, grade -CH=CH-ili -CH=CH(G-C6alkil)- grupu;
    a1b su nezavisno 0, 1,2 ili 3, uz uslov da nijedan od njih nije 0; uz uslov da kad je R<r>' -CH=CH- ili -C(G-C6alkil)=CH- a je jednako 1; uz uslov da kad je a jednako 2 ili 3, R6 mogu da budu isti ili različiti; i uz uslov da kad je b jednako 2 ili 3, R' mogu da budu isti ili različiti;
    i kad je Q veza, R1 može takodje biti izabran od:
    gde M je -0-,-S-, -S(O)- ili -S(0)2-,
    X, Y i z su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od - CH2-, -CH(CV Cf,)alkil)- 1 -C(di(Ci-C6)alkil;
    R10 i R<1>_su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -OR<14>, -0(CO)R<14>, -0(CO)OR,<r>'1-0(CO)NR<14>R<15>;
    R" i'R<13>su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, (Ci-Cr.jalkila i arila: ili R10 i R11zajednu jesu =0, ili R<12>i R13 zajedno jesu =0;
    d je 1, 2 ili 3,
    h je 0, ili 1; s je 0 ili 1; t je 0 ili 1, m, n, i p su nezavino 0-4; uz uslov daje bar jedan od s i t jednako 1, i zbir m, n, p, s i t je 1-6; uz uslov da kad je p jednako 0 i p jednako 1, zbir m,
    sinje jednako 1 -5, i kad je p jednako 0 i s jednako 1, zbir m,t i n je 1-5. v je 0 ili 1.
    j i k su nezavisno 1-5, uz uslov daje zbir j, k i v iznosi 1-5.;
    R<2>je 1 -3 supstituenata na ugljenikovom atomu prstena izabran iz grupe koja sadrži vodonik, (G-C10jalkil, (C2-Cio)alkenil, (C2-C10) alkilnil, (C3-C6) cikloalkil, (C2-Cc)cikloalkenil, R<17->supstituisani aril, R<I7->supstituisani benzil, R<17->supstituisam benziloksi, R<17->supstituisani ariloksi, halogeno,-NR<1>4R15,NR<14>R<15>(G-C6alkilen)-, NR<14>R<15>C(0)( Ci-C6)alkilen)-, -NHC(0)R<16>, OH, G-C6alkoksi, -OC(0)R<16>, COR<14>, hidroksi(Ci-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, N02, - S02NR<14>R1:i -( C|-C6alkilen)COOR<14>; kad je R<2>supstituent na heterocikličnom prestenu, R<2>je kao što je definisano, ili je =0 ili; i
    kad je R* supstituent na azotu u prstenu koji se može supstituisati, to je vodonik, (Cy Cojalkil, aril, (Ci-Q;)alkoksi, ariloksi, (Ci-C6)alkilkarbonil, arilkarbonil, hidroksi, - (CH2)i-6 CONRlx R,x,
    gde ,1 je -O-, -NH-, -NR<1>'- ili - CH2-;
    R i R" su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od 1-3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži (Cj-C6)alkil, -OR , -0(CO)R<14>, - 0(CO)OR<16>. -0(CH2)1-50R<14>, -0(CO)NR14 R15, -NR14 R15, -NR14 (CO)R15, -NR14 (CO)OR16, - NR<14>(CO)NR<15>R<19>, -NR<14>S02R1 , -COOR<14>, -CONR<14>R15, -COR<14>, - S02NR'V5,S(O)0-2<R16>, -O(CH2)l-10-COOR<14>, -O(CH2)l-10CONR14 R<15>, -( Ci-C6alkilen)-COOR<14>, -CH=CH-COOR<14>, - CF3, -CN, -NO?i halogen; R<*>je vodonik, (C,-C6)alkil, aril(C,-C6)alkil, -C(0)R<14>ili -COOR<14>;
    R9 i R<1>' su nezavisno 1-3 grupe nezavisno izabrane iz grupe koja sadži vodonik, (C,-Cr,)alkil, (C,-C6)alkoksi, -COOH, N02, NR<14>R<15>, OH i halogeno;
    R14 i Rls su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, (G-Cgjalkil, aril, i aril supstituisani (Ci-Cf,)alkil;
    R16 je (Ci-Cf,)alkil, aril ili R<1>'-supstituisani aril;
    Rlx |c vodonik ili (Ci-Cćjalkil; i
    R19 je vodonik, hidroksi ili (Ci-Cejalkoksi, (3) inhibitor apsorpcije sterola predstavljen Formulom (V):
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, gde je u Formuli (V)
    Ar' je aril, Rl0-supstituisani aril ili heteroaril; Ar" je aril ili R4 -supstituisani aril,
    Ar<1>je aril ili R'^-supstituisani aril,
    X i Y su nezavisno izabrani iz grupe koja sarži - CH2-, -CH(niži alkil)- i -C(di-niži alkil)-.
    R je - OR<6>, -O(CO) R<6>, -O(CO) R<9>ili -O(CO) NR<6>R<7>; R<1>je vodonik, noži alkil ili aril, ili R i R1 zajedno su =0,
    q je 0 ili 1: r je 0,1 ili 2; m i n su nezavisno 0,1,2,3,4,ili 5, uz uslov daje zbir m, n i q jednaka 1, 2, 3, 4 ili 5; R4 je I -5 supstituenata nezavisno izabranih iz gaipe koja se sadrži niži alkil, - OR<6>, -0(CO)OR<9>, - 0(CH2)i-5OR<6>, -0(CO)NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, -NR<6>(CO) R<7>, -NR6 (CO) R<9>, -NR<6>(CO)NR<7>R<8>, -NR S02R<9>, -COOR<6>, -CONR<6>R<7>, -COR<6>, - S02NR<6>R<7>, S(O)0.2R<9>, -O(CH2)l-10CO NR6R7, -(niži alkilen)COOR<6>i -CH=CH-COOR<6>, l<° je 1 -5 supstutuenata nezavisno izabranih iz gaipe koja sadrži - OR<6>, -O(CO) R<6>, -O(CO) OR<9>, - 0(CH2)U5 OR<6>, -O(CO) NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, -NR6 (CO) R<7>, -NR<6>(CO) OR<9>,-NR<6>(CO) NR<7>R<8>, -NR<6>S02 R<9>, -COOR<6>, -CONR<6>R<7>, -COR<6>, -S(0)„.2R<9>, -O(CH2)l-10-COOR<6>, -0(CH2) 1-10CONR6R7,- CF3, CN, N02, halogen, -(niži alkilen)COOR<6>i -CH-CH-COOR<6>,
    R<6>, R' i R<s>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, niži alkil, aril i aril-supstituisaniniži alkil;
    Ry je niži alkil, aril ili aril-supstituisani niži alkil; i
    R10 je 1-5 supstituenata nezavisno izabranih iz gaipe koja sadrži niži alkil, OR<6>, -O(CO) R<6>, -O(CO) OR<9>, - 0(CH2)i-5OR<6>, -O(CO) NR<6>R<7>, - NR6R\ -NR<6>(CO) R<7>, -NR6 (CO) OR<9>, -NR<6>(CO) NR<7>R<8>, -NR<6>S02R<9>, -COOR<6>, -CONR<6>R<7>, - COR<6>, - S02NR<6>R<7>, -S(O)0-2R , -O(CH2)l-10-COOR<6>, 0(CH2)1 -10CONR6R7, - CF,, -CN, - N02i halogen. (4) inhibitora apsoipcije holesterola predstavljen Formulom (VI):
    ili farmaceutski prihvatljiva so ili njeni solvati gde je u formuli (VI): R' je
    R- i R- su nezavisno itabrani iz gaipe koja sadrži - CH2, -CH(niži alkil)-, -C(di- niži alkil)- i -CH=CH- i -C(niži alkil)=CH;
    ili
    R<1>zajedno sa susednim R<2>, ili R<1>zajedno sa susednim R<3>, grade -CH=CH- ili -CH=CH(niži alkil)- grupu,
    u i v su nezavisno o, 1 2 ili 3, uz uslov da oba nisu nula, uz uslov da kad je R2 -CH=CH- ili -C(niži alkil)=CH-, v je jednako 1; uz uslov da kad je R<3->CH=CH- ili - C(niži alkil)=CH-, u je 1; uz uslov da kad je v jednako 2 ili 3, R<3>mogu da budu isti ili različiti; i uz uslov da kad je u 2 ili 3, R<3>mogu da budu isti ili različiti;
    R<4>je izabran od B-( CH2)mC(0)- gde je m jednako 0, 1, 2, 3, 4 ili 5, B-( CH2)q, gde je q jednako 0, 1,2, 3, 4, 5 ili6; B-( CH2)e-Z-( CH2)r- gde je Z -O-, -C(O)-, fenilen, -N(R<8>) ili -S(O)0.2-, e je 0, 1,2,3,4 ili 5, i r je 0, 1,2, 3, 4, ili 5, uz uslov d a zbir e i r je 0, 1,2, 3, 4, 5 ili 6, B-(C2-CCalkenilen)-; B-(C4-C6alkadienilen)-; B-( CH2)t-Z-(C2-Crt alkenilen)-, gde je Z kao stoje ranije definisan i gde je t jednako 0, 1,2 ili 3, uz slov da zbir m broj ugljenikovih atoma u prstenu u alkenilen lancu je 2, 3, 4, 5 ili 6, B-( CH2)f-V-( CH2)g-, gde je v cikloalkilen, f je 1, 2, 3, 4 ili 5 i gje 0, 1, 2, 3, 4, ili 5, uz uslov daje zbir f i g 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; B-( CH2)t-V-(C2-C6)alkemlen)- ili
    B-(C2-Ccalkenilen)-V-( CH2)t-, gde V i t su kao što je ranije definisano, uz uslov da je zbir t i broja atoma ugljenika u alkenilen lancu jednaka 2, 3, 4, 5 ili 6; B-( CH2)a-Z-( CIl2)b-V-( CH2)d-, gde Z i V su kao stoje ranije defmisano i a, b, i d nezavisno 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6, uz uslov daje zbir a, b i djednak 0, 1,2, 3, 4, 5 ili 6: ih T- CM2)s, gde j T cikloalkil od 3-6 agljenikovih atoma i s je 0, 1, 2, 3, 4, 5 ih 6, l
    ili R' i R4 zajedno grade grupu ^ ^ •
    B je izabran od indanil, indenil, naftil tetrahidronaftil, heteroaril ili VV-supstituisani heteroaril, gre je heteroaril azabran iz grupekoja sadrži pirolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, triazmil, imidazolil, tiazolil, pirazolil, tienil, aksazolil i furanil, i za heterorile koji sadrže azot, njihove N-okside, ili VV je 1 -3 supstituenata izabranih iz grupe koja sadrži niže alkile, hidroksi niže alkile, niže alkoksi, alkoksialkil, alkoksialkoksi, alkoksikarbonilakoksi, (niži alkoksiimino)-niži alkil , niži alkandioil, niži alkil niži alkandioil, aliloksi, - CFs, - OCF3, benzil, R<7->benzil, benziloksi, R<7->benziloksi, fenoksi, R<7->fenoksi, dioksoalanil, NO?, -N(R<X>)( R<9>), N(R<x>)R(<9>)-niži alkilen, NR(8)R(9)-niži alkilenoksi-, OH, halogeno, -CN, -N3, -NHC(0)OR<10>, -NHC(O)R<10>;R<u>02SNH-, (R<U>02S)2N-, -S(0)2NH2, - S(0)(l.2R<s>, terciajrni-butildimetil-siloksimetil, -C(0)R<12>, -COOR<19>, -CON(R<s>)R(<9>), -CH=CHC(0)R'<2>, -niži alkilen-C(0)R<12>, R<10>C(O)(niŽi alkilenoksi)-,
    N(Rx)R(9)C(0)(niži alkilenoksi)- i
    za supstituciju na ugljenikovim atomima u prstenu, i supstituente na sustiruisanim azotovim atomima u heteroril prstenu, ako su prisutni, izabrani su iz grupe koja sadrži niži alkil, niži alkoksi, - C(0)OR<HJ>, -C(0)R<10>, OH,- N(R<8>)( R<9>)-niži alkilenoksi-, -S(0)2N H2i 2-(trimetilsilil> etoksimetil, R' je I -3 grupe nezavisno izabrane iz grupe koja sadržiniži alkil, niži alkoksi, - COOH, N02, -N(R<8>)( R<9>), OH, i halogeno;
    R i R su nezavisno izabrani od vodonika i nižeg alkila;
    R<1>" je izabran od nižeg alkila, fenila, R<7->fenila, benzila ili R<7>benzila;
    R" je izabran od OH, nižeg alkila, fenila, benzila, R<7->fenila, ili R'-benzila;
    R<12>je izabran između H, OH, alkoksi, fenoksi, benziloksi, -N(RX)( R<9>), nižeg alkila, fenila ili R<7->fenila,
    R12 je izabran od -O-, - CH2-, -NH-, -N(niži alkil)- ili -NC(0)R<19>;
    R<L>\ R<16>i Rw su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik i grupe definisani za VV; iliR<l>~je vodonik i R<16>iR<1>7,zajedno sa susednim ugljenikovim atomom za koji su vezani, grade dioksoanil prsten;
    R<19>je vodonik, niži alkil, fenil ili fenil niži alkil; i
    Ri<0>i R<21>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži fenil, VV-supstituisani fenil, naftil, VV-supstituisani naftil, andanil, indenil, tetrahidronaftil, benzodioksolil, heteroaril, VV-sustituisani heteroaril, benzokondenzovani heterorail, VV-supstituisani benzokondenzovani heteroaril i ciklopropil, gde je heteroaril gore definisan, (5) inhibitor apsoipcije holesterola predstavljen Formulom (VII):
    ili farmaceutski prihvatljiva so ili njen solvat, gde je u Fonnuli (VII): A je -CH=CH-, -C=C- ih -(CH2)p- gde je p, 0, 1 ili 2;
    E je Cio do C?o alkil ili -C(0)-(C9do Ci9)-alkil, gde je alkil prav ili razgranat, zasićen ili sadrži jednu ili više dvostrukih veza;
    R je vodonik, Ci-Gsalkil, prav ili razgranat. zasićen ili sadrži jednu ili više dvostrukih veza, ili B-(CH2)r-, gde je r, 0, 1, 2 ili 3;
    Ri, R? i R3 su nezavisno odabrani iz grupe koju čine vodonik, niži alkil, niži alkoksi, karboksi, NO?, NH2, OH, halogen, niži alkilamino, diniži alkilamino, - NH(0)OR5, R60?SHN- i -S(0)?NH2;
    R4je
    gde je n, 0, 1, 2 ili 3;
    R5 je niži alkil; i
    RG je OH, niži alkil, fenil, benzil ili supstituisan fenil gde su supstituenti 1-3 grupe nezavisno odabrane iz grupe koju čine , niži alkil, niži alkoksi, karboksi, N02, NH2, OH, halogen, niži alkilamino, diniži alkilamino
    R6 je OH, niži alkil, fenil, benzil,ili supstituisani fenil gde su supstitunti 1 -3 grupe nezavisno izabrane iz grupe koja sadrži niži alkil, niži alkoksi, karboksi, NO?, NH2, OH, halogeno, niži alkilamino i alkilamino, (6) inhibitor apsorocije sterola predstavljen Formulom (VIII):
    ili njegove farmaceutski pruhvatljive soli ili solvate gde je u Formuli (VII) : R20je H ih OG'; G i G1 su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H,
    pod uslovom daje R2 6, H ili OH, a G nije H;
    R, R'<1>i R<1>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, -OH, halogeno, -NH2, azido, (C,-C,,)alkoksi(C,-C0)-alkoksi ili -VV-R<30>; VV je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži -NH-C(O)-, -O-, C(O)-, -NH-C(0)-N(R3'K i -0-C(S)-N(R<31>)-;
    R"i R<r>' sli nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (Ci-Cejalkil, aril i aril(C i-CrOalkil; R\ R , R", R' , R i R 1 su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (C,-Cr,)alkil anKC-Cejalkil, -C(0)( C,-C6)alkil i -C(0)aril
    R 30 j■ e izabran ■ iz gaipe koj• a sadrži • R 32 -supsti• tui• sani ■ T, R 32-supstituisani-T-( Ci-Cfijalkil, R ^-sijpstiniisaiii-(C2-C4)alkenil, R<32->supstituisani -( Ci-Cgjalkil, R<32->supstiluisam-(Ci-C7)cikloalkil i R<32->supstituisani-( C3-C7)cikloalkil(Ci-C6)alkil,
    R<jl>je izabran iz grupe koja se sastoji od H i (Ci-C4)alkila,
    T je izabran iz grupe koja sadrži fenil, furil, tienil, prolil, oksazolil, isoksazolil, tiezolil, lsotiazolil, benzotiazolil, tiadiazolil, pirazolil, imidazolil i piridil,
    R<3>"je nezavisno izabran od 1-3 supstituenatanezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halogeno, (Ci-C4)alkil, -OH, fenoksi, - CF3, N02, (Ci-C4)alkoksi, metilendioksi, okso, (C|-C4)alkilsulfanil, (Ci-C4)alkilsulfinil, (Ci-C4)alkilsulfonil, -NH(CH3)2, -C(0)-NH(C,-C4)alkil, -C(0)-N((d-C4)alkil)2, -C(0)-( C,-C4)alkoksi i prolidinkarbonik ih R"3^ " je kovalentna veza 1R 31 , azot za koji je 011 vezan 1 R 32 grade pirolidinil, piperidinil, N-metil-piperazinil, indolinil ili morfolinil grupu ili (Ci-C4)alkoksikarbonil-supstituisani pirolidinil, piperidinil, N-metilpiperazinil, indolinil ili morfolinil grupu;
    Ar' je aril ili R<10->supstituisani aril;
    Ar je aril ili R1'-supstituisani aril;
    Q ie veza ili, sa ugljenikovim atomom u položaju 3 azetidinona, gradi spiro
    grupu
    R<1>je izabran iz grupe koja sadrži -( CH2)q-, gde je q jednako 2-6, uz uslov da kada Q gradi spiro prsten, q može takodje biti o ili 1; -( CH2)e-E-( CH2)r-gdeje E -O-, -C(O)-, fenilen, -NR<22>- ili -S(O)0_2-, eje 0-5 i r je 0-5, uz uslov da zbir e i iznosi 1-6; -(C2-Cr,)alkenilen-; i -( CH2)f'-V-( CH2)g-, gde je V C3-Cć cikloalkilen, f iznosi 1-5 i g je 0-5, uz uslov da zbir f i g 1-6;
    R<l2>je
    R131 R<14>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži -CH1-, -CH(G-C6alkil)-, - C(di(C,-Cr,)alkii), -CH=CH- i -C(C,-C6alkil)=CH-; ili R<12>zajedno sa susednim R<13>, ili R<12>zajedno sa susednim R<14>, grade -CH=CH-ili -CH=C(Ci-C6alkil)- grupu;
    a i b su nezavisno 0, 1, 2 ili 3, uz uslov da nijedan od njih nije 0;
    uz uslov da kad je R<13>-CH=CH- ili -C(C]-C6alkil)=CH-, a je jednako 1,
    uz uslov da kad je R<13>-CH=CH- ili -C(Ci-Qalkil)=CH-, bje jednako 1;
    uz uslov da kad je a jednako 2 ili 3, R<13>mogu da budu isti ili različiti; i uz uslov da kad je b jednako 2 ili 3, R<14>mogu da budu isti ili različiti;
    i kad je Q veza, R<1>može biti takođe:
    M je -O-, -S-, -S(O)- ili -S(0)2-,
    X, Y i Z su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži -CTI?-, -CH(Ci-C6)alkil- i -C(di(C,-Cr,)alkih R'" i R" su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od 1-3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od (Cj-Cejalkil, OR<19>, -0(CO)R21, - 0(CH2)|.5OR<19>, 0(CO)NR<19>R<2>°, NR<19>R20, NR<19>(CO)R<20>, NR19 (CO)OR21, NR<19>(CO)NR<2,>,R<25>, NR<19>S02R<21>, -COOR<19>, -CONR19R<20>,-COR<19>, -S02NR<19>R<2>°, S(O)0.
    2R<21>, -0(CH2)i-io-COOR<19>, -O(CH2)i.10-CONR<19>R<20>, -( Ci-C6alkilen)-COOR19, - CFi=CH-COOR<19>, -CF3, -CN, N02i halogen;
    R<l:>>i R<1>' su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od -OR19, -0(CO)R<19,>- 0(CO)R<21>i-O(CO) NR19R20;
    RKl i RM su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od (Ci-Cejalkil i aril; ili i R<16>zajedno su =0 ili R17 i R18 su zajedno =0;
    d je I, 2 ili 3;
    h je 0, I, 2, 3 ih 4;
    s je 0 ili 1. t je 0 ih 1, m, n i p su nezavisno 0-4;
    pod uslovom daje barem jedan od s i t, 1, a zbir m, n, p, s i t iznosi 1-6; pod uslovom da kada je p, 0 i t je 1, zbir m, s, i n iznosi 1-5; i pod uslovom da kada je p, 0 i s je 1, zbir m, t i n je 1-5;
    vje 0 ili 1;
    j i k su nezavisno 1-5, pod uslovom daje zbir j, k i v iznosi 1-5;
    i kada je Q, veza i R<1>
    , Ar<1>može biti i piridil, izoksazolil, furanil, pirolil, tienil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, pirazinil, pirimidinil ili priridazinik
    R19 i R"° su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (Ci-Cćjalkil, aril i aril supstituisani (Ci-Cr,)alkil;
    R<21>je (G-Cc)alkil, aril ili R<24->supstituisani aril;
    R<22>je H, (G-Cejalkil, arili(C,-C6)alkil, -C(0)R<19>ili -COOR19,
    R22 i R<24>su nezavisno 1-3 grupe nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (C|-C6)alkil, (Ci-Cfi)alkoksi, -COOH, N02, -NR<19>R<20>, -OH i halogen i
    R<25>je H, -OH, ili (C,-C6)alkoksi, i (7) inhibitor apsoipcije sterola predstavljen Formulom (IX):
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati, gde u gornjoj Formuli (IX),
    R<2C>je odabran iz grupe koja se sastoji od: a) OH, b) OCH3, c) fluor i d) hlor.
    R1 je odabran iz grupe koju čine: -SO3H, prirodne i veštačke amino kiseline.
    R, Ra i R" su nezavisno odabrane iz grupe koju čine II, -OII, halogen, NH?, azido, (Ci-Cr,)alkoksi(Ci-C6)alkoksi1W-R<30>, VV je nezavisno odabrano iz grupe koju čine -NH-C(O)- , -0(C)0-, -O-C(O)-NR31 i -0-C(S)-N(R<3>')-;
    R<2>i R6 su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, (Ci-Cćjalkil, aril i ai'il (C|-Cr,)alkil ,
    R \ R<4.>R\ R<7>, R<3a>i R<4>a su nezavisno odabrani iz gaipe koju čine H, (Q-CV,)alkif anKd-Cr.jalkil, -C(0) (C,-C6)alkil i -C(0)aril;
    R je nezavisno odabran iz grupe koju činne, R -supstituisan T, R' "-supstituisan T-(Ci-Cc)alkil, R32-supstituisan (C2-C4)alkenil, R3<2->supstituisan (CV Cojalkil, R<3i->supstituisan (C3-C7) cikloalkil i R32-supstituisan (C3-C7) cikloalkil(Cj-C6)alkil,
    R<3>' je nezavisno odabran iz grupe koju Čine H i (Ci-C4)alkil,
    T je nezavisno odabran iz grupe koju čine fenil, furil, tienil, pirolil, oksazolil, izoksazoil, tiazolil izotiazolil, benzotiazolil tiadiazolil, pirazolil, imidazolil i piridil;
    R '2 je nezavisno izabran od 1-3 supstituenatanezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halogeno, (Ci-Cijjalkil, -OH, fenoksi, - CF3, N02, (Ci-C4)alkoksi, metilendioksi, okso, (Ci-C4)alkilsulfanil, (Ci-C4)alkilsulfinil, (Ci-C4)alkilsulfonil, - NH(CH3)2, -C(0)-NH(Ci-C4)alkil, -C(0)-N((Ci-C4)alkil)2, -C(0)-( G-C4)alkoksi i proliđinkarbonil; ili R<32>je kovalentna veza i R<3>, azot za koji je on vezan i R<32>grade pirolidinil, piperidinil, N-metil-piperazinil, indolinil ili morfolinil grupu ili (Cj-C4)alkoksikarbonil-supstituisani pirolidinil, piperidinil, N-metilpiperazinil, indolinil ili morfolinil grupu;
    Ar<1>je aril ili Rin-supstituisani aril;
    Ar je aril ili R1 '-supstituisani aril;
    Q je -(Cl l2)q-, gde je q, 2-6 ili sa ugljenikom u položaju 3 azetidinona,
    obrazuju spiro grupu
    R je
    RL> i R<14>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži -CH2-, -CH(Ci-C6alkil)-, - C(di(C 1 -C6)alkil), -CH-CH- i -C(Ci-C6alkil)=CH-; ili R<12>zajedno sa susednim R<13>, ili Ru zajedno sa susednim R<14>, grade -CH=CH-ili -CH=C(Ci-C6alkil)- grupu,
    a i b su nezavisno 0, 1, 2 ili 3, uz uslov da nijedan od njih nije 0; uz uslov da kad je R<13>-CH=CH- ili -C(C,-C6alkil)=CH-, a je jednako l;uz uslov da kad je R<13>- CH=CH- ili -C(Ci-Cr,alkil)=CH-, bje jednako l,uz uslov da kad je a jednako 2 ili 3, R13 mogu da budu isti ili različiti; i uz uslov da kad je b jednako 2 ili 3, R<14>mogu da budu isti ili različiti;
    R<10>i R" su nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od 1-3 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja se sastoji od (Ci-C6)alkil, OR<19>, -0(CO)R<21>, - 0(CH2),.5OR<19>, 0(CO)NR<19>R<2>°, NR<19>R20, NR19 (CO)R20, NR19 (CO)OR21, NR<19>(CO)NR<20>R<25>, NR<l9>S02R<21>, -COOR<19>, -CONR<19>R20,-COR<19>, -S02NR<19>R<2>°, S(O)0-2R21, -O(CI-l2)M0-COOR'9, -O(CH2)m0-CONR'9R20, -( Ci-C6alkilen)-COOR<19>, - CH=CM-COOR<19>, -CF3, -CN, N02i halogen;
    Ar' takođe može biti piridil, izoksazolil, furanil, pirolil, tienil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, pirazinil, pirimidinil ili piridazinil;
    R'<9>,R<2>" su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (Ci-Cćjalkil, aril i aril supstituisani (Ci-Cfi)alkil; R'1 je (Ci-Cfijalkil, aril ili R<24->supstituisani aril,
    R22 je H, (C,-C6)alkil, arili(Ci-C6)alkil, -C(0)R<19>ili -COOR19,
    R" i R<24>su nezavisno 1-3 grupe nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, (C,-Cfi)alkiL (C,-CY,)alkoksi, -COOH, N02, -NR<19>R<20>, -OH i halogen i R<25>je H, -OH, ili (C,-Cr,)alkoksi. 59 Preparat , naznačen time, što se sastoji od (a) najmanje jednog inhibitora AcilCoA holesterol O-aciltransferaze i (b) najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili supstituisanog P-laktam jedinjenja ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog P-laktam jedinjenja. 60. Terapeutska kombinacija , naznačena time, što se sastoji od (a) prve količine najmanje jednog inhibitora AcilCoA: holesterol O-aciltransferaze; i (b) druge količine najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili supstituisanog P-laktam jedinjenja ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog P-laktam jedinjenja, gde prva količina i druga količina zajedno čine terapeutski efikasnu količinu za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncentracije sterola u plazmi sisara. 61. Preparat koji, naznačen time, štosadrži (a) probukol ili jegove derivate i (b)najmanje jedno supstituisano azetidinon jedinjenje ili supstituisani P-laktam jedinjenje ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvate najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog P -laktam jedinjenja. 62. Terapeutska kombinacija , naznačena time, što sadrži (a) prvu količinu probukola ili njegovih derivata i (b) drugu količinu najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedin jenja ili supstituisanog P-laktam jedinjenja ili fannaceutski prihvatljivih soli ili solvata najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog P-laktam jedinjenja, gde prva količina i druga količina zajedno čine terapeutski efikasnu količinu za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncentracije sterola u plazmi sisara. 63 Preparat, naznačen time, što sadrži (a) najmanje jedan aktivator receptora lipoproteina male gustine i (b) najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili supstituisanog P-laktam jedinjenja ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog P-laktam jedinjenja. 64 Terapeutska kombinacija , naznačena time, što sadrži (a) prvu količinu najmanje jednog aktivatora receptora lipoproteina male gustine i (b) druge količine najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili supstituisanog p-laktam jedinjenja ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog p-laktam jedinjenja, gde prva količina i druga količina zajedno čine terapeutski efikasnu količinu za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncentracije sterola u plazmi sisara. 65. Preparat , naznačen time, što sadrži (a) najmanje jednu Omega 3 masnu kiselinu i (b) najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili supstituisanog P-laktam jedinjenja ili faimaceutski prihvatljivih soli ili solvata najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog P-laktam jedinjenja 66. Terapeutska kombinacija, naznačena time, što sadrži (a) prvu količinu najmanje jedne Omega 3 masne količine i (b) druge količine najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili supstituisanog P-laktam jedinjenja ih farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog P-laktam jedinjenja, gde prva količina i druga količina zajedno čine terapeutski efikasnu količinu za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncentracije sterola u plazmi sisara. 67. Preparat, naznačen time, što sadrži (a) najmanje jedno u prirodnoj vodi rastvorljivo vlakno i (b) najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili supstituisanog P-laktam jedinjenja ili faimaceutski prihvatljivih soli ili solvata najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog P-laktam iedinienia 68 Terapeutska kombinacija, naznačena time, što sadrži (a) prvu količinu najmanje jednog u prirodnoj vodi rastvorljivog vlakna(b) drugu količinu najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili supstituisanog P-laktam jedinjenja ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog p-laktam jedinjenja, gde prva količina i druga količina zajedno čine terapeutski efikasnu količinu za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncentracije sterola u plazmi sisara 69. Preparat, naznačen time, što sadrži (a) najmanj jedne biljne sterole, biljne stanole ili estre masnih kiselina biljnih stanola i (b) najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedin jen ja ili supstituisanog p-laktam jedinjenja ili fannaceutski prihvatljivih soli ili solvata najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili n aj m a nj e j ed n o g P -1 ak tam j edinj enj a 70 Terapeutska kombinacija, naznačena time, što sadrži (a) prvu količinu najmanje jednog biljnog sterola, biljnog stanola ili estra masne kiseline biljnog stanola i (b) druge količine najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili supstituisanog P-laktam jedinjenja ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog P-laktam jedinjenja, gde prva količina i druga količina zajedno čine terapeutski efikasnu količinu za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncentracije sterola u plazmi sisara. 71. Preparat, naznačen time, što sadrži (a) najmanje jedan antioksidant ili vitamin i (b) najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili supstituisanog P-laktam jedinjenja ili farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog P-laktam jedinjenja 72. Terapeutska kombinacija, naznačena time, što sadrži (prvu količinu najmanje jednog antioksidanta ili vitamina i (b) druge količine najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili supstituisanog P-laktam jedinjenja ili fannaceutski prihvatljivih soli ili solvata najmanje jednog supstituisanog azetidinon jedinjenja ili najmanje jednog supstituisanog p-laktam jedinjenja, gde prva količina i druga količina zajedno čine terapeutski efikasnu količinu za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncentracije sterola u plazmi sisara. 73. Preparat ili terapeutska kombinacija prema bilo kom od zahteva 51, 53, 56, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71 ili 72, naznačen time, što je derivat fibrične kiseline fenofibrat. 74. Preparat ili terapeutska kombinacija prema bilo kom od zahteva 51, 53, 56, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71 ili 72, naznačen time, što je derivat fibri cnc k iseline aemfibrozil. 75 Preparat ili terapeutska kombinacija prema bilo kom od zahteva 51, 53, 56, 58, 59, 60. 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71 ili 72, naznačen time, što je najmanje jedan aktivator receptora aktiviran peroksizom proliferatorom primenjivan kod sisara u količini u opsegu od oko 50 do oko 3000 miligrama aktivatore receptora aktiviranih peroksizom proliferatora na dan. 76 Preparat ili terapeutska kombinacija prema bilo kom od zahteva 51, 53, 56, 58, 59, 60, 61, 62. 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71 ili 72, naznačen time, što je najmanje jedan inhibitor apsorpcije holesterola primenjivan kod sisara u količini u opsegu od oko 0.1 do oko 1000 miligrama na dan. 77 Preparat prema zahtevu 76, naznačen time, što koji dalje sadrži najmanje jedan inhibitor HMG CoA reduktaze. 78 Preparat prema zahtevu 77, naznačen time, što je najmanje jedan inhibitor HMG CoA reduktaze izabran iz grupe koja sadrži lovastatin, pravastatin, fluvastatin, simvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin i njihovu smešu. 79. Preparat prema zahtevu 78, naznačen time, što je najmanje jedan inhibitor HMG CoA reduktaze, simvastatin. 80 Preparat prema zahtevu 78, naznačen time, što je najmanje jedan inhibitor HMG CoA reduktaze, atorvastatin. 81. Preparat prema zahtevu 78, naznačen time, stoje najmanje jedan inhibitor HMG CoA reduktaze, rosuvastatin. 82 Preparat ili terapeutska kombinacija prema bilo kome od zahteva 51, 53, 56, 58, 59, 60, 6 1, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, ili 72 , naznačen time, što sadrži najmanje jedan agens za smanjenje lipida izabran iz grupe koja sadrži sekvestrante žučne kiseline, nikotinsku kiselinu ili njene derivate, CETPinhibitore, IBAT inhibitore, inhibitore AcilCoA:holesterol O-aciltransferaze, probucol ili njegove derivate, aktivetore receprora lipoproteina male gustine Omega 3 masne kiseline, vlakna rastvorljiva u prirodnij vodi, biljne sterole, biljne stanole i estre masnih kiselina biljnih stanola. 83. Preparat ili terapeutska kombinacija prema bilo kone od zahteva 51, 53, 56, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70 71 ili 72, koja dalje sadrži najmanje jedan aditiv izabran iz gaipe koja sadrži antioksidante, vitamine, preparate ze terapiju zamcne hormona, lekove za kontrolu gojaznosti, modifrkatore krvi, kardiovaskularne agense različite od jedinjenja Formule(II) i antidiabetske lekove. 84. Farmaceutski preparat za lečenje ili prevanciju vaskularnih stanja diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncentracije sterola u plazmi sisara, naznačen time, što sadrži terapeutski efikasnu količinu preparata ili terapeutske kombinacije prema bilo kome od zahteva 51, 53, 56 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71 ili 72. 85 Metod za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja, diabeisa, gojaznosti ili za smanjenje koncetracije sterola u plazmi sisara koji se sastoji od davanja obolelom sisaru, preparata ili terapeutske kombinacije prema bilo kome od zahteva 51, 53, 56, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71 ili 72, 86 Upotreba preparata ili terapeutske kombinacije prema bilo kom od zahteva 51, 53, 56, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71 ili 72, za dobijjanje lekova za lečenje ili prevenciju vaskularnih stanja diabetisa, gojaznosti ili za smanjenje koncentrcije sterola u plazmi sisara.
RS20190411A 2010-11-24 2011-11-10 Postupci lečenja očnih bolesti povezanih sa zapaljenjem i vaskularnom proliferacijom RS58603B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2010905197A AU2010905197A0 (en) 2010-11-24 Methods of treating eye diseases associated with inflammation and vascular proliferation
PCT/AU2011/001455 WO2012068612A1 (en) 2010-11-24 2011-11-10 Methods of treating eye diseases associated with inflammation and vascular proliferation
EP11843788.8A EP2642989B1 (en) 2010-11-24 2011-11-10 Methods of treating eye diseases associated with inflammation and vascular proliferation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58603B1 true RS58603B1 (sr) 2019-05-31

Family

ID=46145280

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190411A RS58603B1 (sr) 2010-11-24 2011-11-10 Postupci lečenja očnih bolesti povezanih sa zapaljenjem i vaskularnom proliferacijom

Country Status (21)

Country Link
US (5) US9839640B2 (sr)
EP (2) EP3485883B1 (sr)
JP (1) JP5942131B2 (sr)
KR (1) KR101899613B1 (sr)
CN (1) CN103228275B (sr)
AU (1) AU2011334592C1 (sr)
CA (1) CA2815390C (sr)
DK (2) DK3485883T3 (sr)
ES (2) ES2829620T3 (sr)
HR (1) HRP20190561T1 (sr)
HU (1) HUE042676T2 (sr)
MX (3) MX352517B (sr)
NZ (1) NZ609144A (sr)
PL (1) PL2642989T3 (sr)
PT (1) PT2642989T (sr)
RS (1) RS58603B1 (sr)
SG (1) SG189326A1 (sr)
SI (1) SI2642989T1 (sr)
TR (1) TR201904760T4 (sr)
WO (1) WO2012068612A1 (sr)
ZA (1) ZA201302638B (sr)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101899613B1 (ko) 2010-11-24 2018-09-17 오쿠렉스 피티와이 리미티드 염증 및 혈관 증식 관련 안 질환의 치료 방법
WO2018144620A1 (en) 2017-02-03 2018-08-09 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Anti-fibrotic compounds
CN110357789B (zh) * 2018-04-11 2022-09-30 华东理工大学 作为dhodh抑制剂的n-取代丙烯酰胺衍生物及其制备和用途
JP2023529845A (ja) * 2020-06-05 2023-07-12 オキュルクス プロプライエタリー リミテッド 眼の障害の治療のための化合物及び方法
JP2024511990A (ja) * 2021-03-17 2024-03-18 オキュルクス プロプライエタリー リミテッド 障害の処置用の化合物ならびにその塩および多形体
US11905231B1 (en) * 2023-01-31 2024-02-20 Certa Therapeutics Pty Ltd Solid forms, salts and polymorphs of anti-fibrotic compounds
WO2025048416A1 (ko) * 2023-08-28 2025-03-06 가톨릭대학교 산학협력단 방사선 유발 염증성 질환 예방용 조성물 및 이의 용도
CN120174076A (zh) * 2023-12-19 2025-06-20 温州医科大学附属眼视光医院 基于上皮-间质转化和纤维化的视频显示终端相关干眼诊断性生物标志物及治疗药物

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09176003A (ja) * 1995-12-28 1997-07-08 Tsumura & Co 角膜治療剤
US6407139B1 (en) * 1996-02-15 2002-06-18 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Neovascularization inhibitor
JPH09278653A (ja) * 1996-04-05 1997-10-28 Santen Pharmaceut Co Ltd 網膜疾患治療剤
JPH10259129A (ja) 1997-01-16 1998-09-29 Kissei Pharmaceut Co Ltd 血管新生阻害剤
DE69814612T2 (de) * 1997-02-14 2004-03-11 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd., Matsumoto Stoffe zur hemmung der bildung des pterygiums und seines postoperative wiederauftretens
JPH10330254A (ja) * 1997-04-01 1998-12-15 Kissei Pharmaceut Co Ltd 翼状片の進行および術後の再発抑制剤
US20070254055A1 (en) 2003-11-21 2007-11-01 Trustees Of Tufts College Therapeutic Avenanthramide Compounds
JP4966019B2 (ja) 2005-01-06 2012-07-04 キッセイ薬品工業株式会社 慢性移植片対宿主症におけるドライアイの予防および治療剤
MX352516B (es) * 2006-07-05 2017-04-06 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Compuestos terapeuticos.
WO2008131481A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-06 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Treatment of mesangioproliferative diseases
WO2009008997A2 (en) * 2007-07-06 2009-01-15 Nuon Therapeutics, Inc. Treatment of neuropathic pain
CN102164887A (zh) 2007-12-21 2011-08-24 法博太科制药有限公司 抗纤维化剂的卤代类似物
US20100158905A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Combination therapy of arthritis with tranilast
WO2010144959A1 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Analogues of anti-fibrotic agents
SG10201501272SA (en) 2009-10-22 2015-04-29 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Fused ring analogues of anti-fibrotic agents
KR101899613B1 (ko) 2010-11-24 2018-09-17 오쿠렉스 피티와이 리미티드 염증 및 혈관 증식 관련 안 질환의 치료 방법

Also Published As

Publication number Publication date
EP3485883B1 (en) 2020-08-26
KR20140012032A (ko) 2014-01-29
WO2012068612A1 (en) 2012-05-31
MX2013005561A (es) 2014-11-10
SG189326A1 (en) 2013-05-31
MX382977B (es) 2025-03-12
NZ609144A (en) 2014-08-29
US10786510B2 (en) 2020-09-29
AU2011334592C1 (en) 2015-04-02
TR201904760T4 (tr) 2019-04-22
PL2642989T3 (pl) 2019-07-31
ES2722723T3 (es) 2019-08-16
JP5942131B2 (ja) 2016-06-29
HRP20190561T1 (hr) 2019-06-14
US20180117050A1 (en) 2018-05-03
MX382978B (es) 2025-03-12
DK2642989T3 (en) 2019-04-15
CA2815390A1 (en) 2012-05-31
AU2011334592A1 (en) 2013-05-02
ZA201302638B (en) 2023-07-26
DK3485883T3 (da) 2020-10-12
PT2642989T (pt) 2019-04-23
CN103228275B (zh) 2016-08-10
MX352517B (es) 2017-04-06
SI2642989T1 (sl) 2019-07-31
CA2815390C (en) 2021-07-13
US20180117051A1 (en) 2018-05-03
AU2011334592B2 (en) 2014-10-23
CN103228275A (zh) 2013-07-31
KR101899613B1 (ko) 2018-09-17
HUE042676T2 (hu) 2019-07-29
US20130310386A1 (en) 2013-11-21
US9839640B2 (en) 2017-12-12
EP2642989A4 (en) 2014-09-24
US20210244741A1 (en) 2021-08-12
US10695353B2 (en) 2020-06-30
US20180117049A1 (en) 2018-05-03
EP2642989A1 (en) 2013-10-02
JP2014502267A (ja) 2014-01-30
US11583535B2 (en) 2023-02-21
EP3485883A1 (en) 2019-05-22
EP2642989B1 (en) 2019-01-02
ES2829620T3 (es) 2021-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2002247019C1 (en) Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
AU2002336609B2 (en) Treatment of xanthoma with azetidinone derivatives as sterol absorption inhibitors
AU2002247019B9 (en) Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
AU2005234666B2 (en) Methods for treating or preventing vascular inflammation using sterol absorption inhibitor(s)
RS50406B (sr) Upotreba supstituisanih jedinjenja azetidinona za lečenje sitosterolemije
AU2002247019A1 (en) Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
RS58603B1 (sr) Postupci lečenja očnih bolesti povezanih sa zapaljenjem i vaskularnom proliferacijom
TW200840563A (en) Combinations of nicotinic acid and derivatives thereof and sterol absorption inhibitor(S) and treatments for vascular indications
EP1363668A2 (en) Combinations of bile acid sequestrant(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
AU2002336609A1 (en) Treatment of xanthoma with azetidinone derivatives as sterol absorption inhibitors
AU2006202618B2 (en) Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
AU2007201970B2 (en) Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
AU2008201609B8 (en) Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) activator(s) and sterol absorption inhibitors(s) and treatments for vascular indications
AU2006203175B2 (en) Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) activators(s) and sterol absorption inhibitors(s) and treatments for vascular indications
WO2007136696A2 (en) Use of substituted azetidinone compounds with cetp inhibitors for the treatment of sitosterolemia
RS59103B1 (sr) Amortizer za oružje
NZ532905A (en) Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) activators(s) and sterol absorption inhibitors(s) and treatments for vascular indications