RS59103B1 - Amortizer za oružje - Google Patents

Amortizer za oružje

Info

Publication number
RS59103B1
RS59103B1 RS20190997A RSP20190997A RS59103B1 RS 59103 B1 RS59103 B1 RS 59103B1 RS 20190997 A RS20190997 A RS 20190997A RS P20190997 A RSP20190997 A RS P20190997A RS 59103 B1 RS59103 B1 RS 59103B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
alkyl
sterol
aryl
inhibitor
Prior art date
Application number
RS20190997A
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus-Peter Eggert
Original Assignee
Rheinmetall Waffe Munition Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rheinmetall Waffe Munition Gmbh filed Critical Rheinmetall Waffe Munition Gmbh
Publication of RS59103B1 publication Critical patent/RS59103B1/sr

Links

Classifications

    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F41—WEAPONS
    • F41A—FUNCTIONAL FEATURES OR DETAILS COMMON TO BOTH SMALLARMS AND ORDNANCE, e.g. CANNONS; MOUNTINGS FOR SMALLARMS OR ORDNANCE
    • F41A25/00—Gun mountings permitting recoil or return to battery, e.g. gun cradles; Barrel buffers or brakes
    • F41A25/02—Fluid-operated systems
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
    • F16F—SPRINGS; SHOCK-ABSORBERS; MEANS FOR DAMPING VIBRATION
    • F16F9/00—Springs, vibration-dampers, shock-absorbers, or similarly-constructed movement-dampers using a fluid or the equivalent as damping medium
    • F16F9/10—Springs, vibration-dampers, shock-absorbers, or similarly-constructed movement-dampers using a fluid or the equivalent as damping medium using liquid only; using a fluid of which the nature is immaterial
    • F16F9/14—Devices with one or more members, e.g. pistons, vanes, moving to and fro in chambers and using throttling effect
    • F16F9/16—Devices with one or more members, e.g. pistons, vanes, moving to and fro in chambers and using throttling effect involving only straight-line movement of the effective parts
    • F16F9/18—Devices with one or more members, e.g. pistons, vanes, moving to and fro in chambers and using throttling effect involving only straight-line movement of the effective parts with a closed cylinder and a piston separating two or more working spaces therein
    • F16F9/20—Devices with one or more members, e.g. pistons, vanes, moving to and fro in chambers and using throttling effect involving only straight-line movement of the effective parts with a closed cylinder and a piston separating two or more working spaces therein with the piston-rod extending through both ends of the cylinder, e.g. constant-volume dampers
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
    • F16F—SPRINGS; SHOCK-ABSORBERS; MEANS FOR DAMPING VIBRATION
    • F16F9/00—Springs, vibration-dampers, shock-absorbers, or similarly-constructed movement-dampers using a fluid or the equivalent as damping medium
    • F16F9/32—Details
    • F16F9/34—Special valve constructions; Shape or construction of throttling passages
    • F16F9/3405—Throttling passages in or on piston body, e.g. slots
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F41—WEAPONS
    • F41A—FUNCTIONAL FEATURES OR DETAILS COMMON TO BOTH SMALLARMS AND ORDNANCE, e.g. CANNONS; MOUNTINGS FOR SMALLARMS OR ORDNANCE
    • F41A25/00—Gun mountings permitting recoil or return to battery, e.g. gun cradles; Barrel buffers or brakes
    • F41A25/16—Hybrid systems
    • F41A25/18—Hydroelastic systems

Landscapes

  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Fluid-Damping Devices (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

UPOTREBA SUPSTITU1SANIH JEDINJENJA AZETIDINONA ZA
LEČENJE SITOSTEROLEMIJE
VEZA SA SRODNOM PRIMENOM
Ova patentna prijava koristi prava U.S. Provisional Application serial No. 60/264,645 registrovanog 26. januara 200L
OBLAST PRONALASKA
Predstavljeni pronalazak nudi metode i farmaceutske oblike za lečenje ili prevenciju sitosterolemije koji se primenjuju u sisara, kojima je potrebna takva terapija, u vidu jedne efektivne doze najmanje jednog terapijskog oblika koji uključuje najmanje jedan inhibitor resorpcije sterola odnosno, jednu efektivnu dozu najmanje jednog agensa koji vezuje žučne kiseline ili druge agense koji smanjuju lipide.
POZADINA PRONALASKA
Sitosterolemija je genetski poremećaj metabolizma lipida koji se karakteriše povećanjem nivoa sitosterola i drugih biljnih sterola u plazmi i drugim tkivima kao posledica povećane neselektivne crevne resorpcije sterola i smanjenja njihovog uklanjanja preko jetre. Osobe obolele od sitosterolemije mogu pokazivati jedan ili više pratećih stanja: tetivne i tuberozne ksantome, artritis, hemolizne epizode, ubrzanu aterosklerozu i infarkt miokarda, i mogu umreti u ranim godinama kao posledica proširene koronarne ateroskleroze. Pogledaj Nvugen i ak, " Regulatiou of cholesterol biosvnthesis in sitosterolemia: effects of lovastatin,cholestiramin, and dietarv sterol restriction", Vol 32, Joiimal of Lipid Research, pp. 1941-1948, (I 991). koji je ovde uključeni kroz reference.
Sitostcrolemija se može lečiti agensima koji vezuju žučne kiseluie (kakvi su holesnrainin, holesevelam hidrohlorid i holestipol), međutim ova jedinjenja imaju tendenciju da izazovu opstipaciju u pacijenata, zbog čega oni teško pnhvataju ovo lečenje. Agensi koji vezuju žučne kiseline (nerastvorljive anjonski izmenjive smole), vezuju žučne kiseline u crevima, remeteći enterohepatičnu cirkulaciju žučnih kiselina i uzrokuju povećanje izlučivanja steroida fecesom. Upotreba age nas a koji vezuju žučne kiseline je pogodna jer ne dovodi do sistemskih efekata. Supstance koje vezuju žučne kiseline mogu smanjiti intrahepatički holesterol i mogu podsticati sintezu apo B/E (LDL) receptora koji vezuju LDL iz plazme i dalje smanjuju nivo kolesterola u krvi.
Alternativno lečenje uključuje ilealnu by-pass hirurgiju i selektivnu plazmaferezu lipoproteina male gustine, koje je fizički neugodno za pacijenta.
Poboljšana terapija sitosterolemije je neophodna jer može da smanji koncentraciju sterola u plazmi i tkivima i da spreči fizičke efekte udružene s nedostatkom žuči. Takođe, lečenje zahteva primenu fitosterola i 5a-stanola koji sman juju koncentraciju neholesterolskih sterola u plazmi i tkivima.
KRATAK OPIS PRONALASKA
Predstavljeni pronalazak nudi metode lečenja i prevencije sitosterolemije koji se primenjuju u sisara, kojima je potrebna takva terapija, u vidu jedne efektivne doze najmanje jednog inliibitora resorpcije sterola, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata od najmanje jednog inliibitora resorpcije sterola, ili preleka od najmanje jednog inliibitora resorpcije sterola ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata od najmanje jednog inliibitora resorpcije sterola, ili njihovu smešu.
Sledeći aspekt predstavljenog pronalaska nudi metod lečenja i prevencije sitosterolemije uključujući pnmenu u sisara, kojima je potrebna takva terapija: (1) jedne efektivne doze najmanje jednog inliibitora resorpcije sterola, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata od najmanje jednog inliibitora resorpcije sterola, ili preleka od najmanje jednog inliibitora resorpcije sterola ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata od najmanje jednog inliibitora resorpcije sterola, ili njihovu smešu; i (2) efektivne doze najmanje jednog agensa koji vezuje žučne kiseline ili nekog drugog agensa koji smanjuje lipide.
Sledeći aspekt predstavljenog pronalaska nudi metode lečenja i prevencije sitosterolemije uključujući primenu u sisara, kojima je potrebna takva terapija: (I) jedne efektivne doze najmanje jednog inliibitora resorpcije sterola, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata od najmanje jednog inliibitora resorpcije sterola, ili preleka od najmanje jednog inliibitora resorpcije sterola ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata od najmanje jednog inliibitora resorpcije sterola, ili nj ili ovu smešu; i (2) jedne efektivne doze najmanje jednog inliibitora biosinteze sterola.
Ostali aspekti ovog pronalaska obuhvataju farmaceutske oblike za lečenje ili prevenciju sitosterolemije uključujući jednu efektivnu dozu jedinjenja ili kombinacije upotreblje u gore navedenim metodama u farmaceutski prihvatljivom nosaču .
Još jedan aspekt ovog pronalaska je i način smanjenja koncentracije najmanje jednog neholesterolskog sterola, 5a-stanola ili njihove mešavine u plazmi i tkivima primenom u sisara, kojima je potrebna takva terapija, davanjem jedne efektivne doze najmanje jednog terapeutskog oblika koji uključuje jednu efektivnu dozu najmanje jednog inliibitora resorpcije sterola ili najmanje jednog inliibitora resorpcije stanola, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata od najmanje jednog inliibitora resorpcije sterola ili od najmanje jednog inliibitora resorpcije stanola, ili preleka od najmanje jednog inliibitora resorpcije sterola ili od najmanje jednog inliibitora resorpcije stanola, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata od najmanje jednog inliibitora resorpcije sterola ili od najmanje jednog inliibitora resorpcije stanola. ili njihove smeše.
Još jedan aspekt ovog pronalaska je i način smanjenja koncentracije najmanje jednog neholesterolskog sterola, 5a-stanola ili njihove mešavine u plazmi i tkivima uključujući primenu u sisara, kojima je potrebna takva terapija, davanjem jedne efektivne doze najmanje jednog terapeutskog oblika kop uključuje jednu efektivnu dozu najmanje jednog inliibitora resorpcije sterola ili najmanje jednog inliibitora resorpcije stanola, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata od najmanje jednog inliibitora resorpcije sterola ili najmanje jednog inliibitora resorpcije stanola, ili preleka od najmanje jednog inliibitora resorpcije sterola ili od najmanje jednog inliibitora resorpcije stanola, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata od najmanje jednog inliibitora resorpcije sterola ili od najmanje jednog inliibitora resorpcije stanola, ili njihove mešavine.
Jedan od aspekata ovog pronalaska nudi još i metod lečenja vaskularnih bolesti, arterioskleroze ili/i ateroskleroze i primenu u sisara, kojima je potrebna takva terapija, davanjem jedne efektivne doze najmanje jednog terapeutskog oblika koji uključuje jednu efektivnu dozu najmanje jednog inliibitora resorpcije sterola ili najmanje jednog inliibitora resorpcije stanola, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata od najmanje jednog inliibitora resorpcije sterola ili od najmanje jednog inliibitora resorpcije stanola. ili preleka od najmanje jednog inliibitora resorpcije sterola ili od najmanje jednog inliibitora resorpcije stanola, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata od najmanje jednog inliibitora resorpcije sterola ili od najmanje jednog inliibitora resorpcije stanola, ili njihove smeše da bi se smanjila koncentracija najmanje jednog neholesterolskog sterola, 5a-stanola ili njihove smeše u plazmi i tkivu.
Jedan od aspekata ovog pronalaska nudi još i metod prevencije i smanjen ja rizika od kardiovaskularnih bolesti i uključuje primenu efektivnih doza najmanje jednog terapeutskog oblika gore opisanih da bi se smanjila koncentracija najmanje jednog neholesterolskog sterola, 5a-stanola ili njihove smeše u sisara koji nemaju klinički evidentnu koronarnu bolest pre primarne primene.
Treba prihvatiti da, osim, u radnim primerima ili gde nije drugačije navedeno, svi brojevi koji prikazuju količinu sastojaka i uslove reakcije i tome slično se dalje mogu smatrati "približnim" u opisu pronalaska i zahtevima.
DETALJAN OPIS
Ovaj pronalazak obezbeđuje metode, farmaceutske oblike i kombinacije za lečenje ili prevenciju sitosterolemije i stanja ili simptoma pridruženih sitosterolemiji koja su navedena prethodno. Još jedan aspekt ovog pronalaska obezbeđuje metode , farmaceutske oblike i kombinacije za snižavanje ne-holesterolskih sterola u plazmi ili tkivima, kao što su fitosterol(i), i/ili 5a-stanol(i), ili njihove smeše, kod sisara koji mogu biti korisni u lečen ju i/ili prevenciji vaskularnih stanja ili bolesti, kao što su vaskularna zapaljenja, arterioskleroza, ateroskleroza, hiperholesterolemija i stosterolemija i kardiovaskularnih šokova, infarkta i/ili gojaznosti.
Korisni farmaceutski oblici sadrže jedan ili više inliibitora resorpcije sterola i/ili inliibitora resorpcije stanola kao što su prikazani u formulama (I-XI) niže.
U jednom od aspekata ovog pronalaska, jedan ili više inliibitora resorpcije sterola i/ili inliibitora resorpcije stanola koji su korisni u metodama, farmaceutskim oblicima ili kombinacijama iz ovog pronalaska su predstavljeni formulom (I):
ili izomerinia jedinjenja formule (1), ili farmaceutski prihvatljivim solima ili solvatima jedinjenja formule (I) ili izomera jedinjenja formule (I), ili prelekovima od jedinjenja formule (I) ili izomera, soli ili solvata jedinjenja formule (I),
gde u formuli (I):
Ar<1>je R^-supstituisani aril;
Ar" je R4-supstituisani aril;
Ar je R'-supstituisani aril;
Y i Z su nezavisno izabrani iz grupe koje se sastoji od -CH2-, - CH(niži alkil)- i -C(diniži alkil)-;
A je -O-, -S-, -S(O)- ili -S(0)2-;
k' je odabran iz grupe koje se sastoji od-OR<6>, -0(CO)R<6>, - 0(CO)OR<V>i -0(CO)NR<f>'R<7>; R2 je odabrano iz grupe koje se sastoji od vodonika, nižeg alkila i arila; ili R<1>i R"zajedno su =0;
q je 1.2 ili 3:
p je 0,1.2,3 ili 4:
je I -3 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koje se sastoji od -0Rfi, - 0(CO)R(', -0(CO)OR<9>, -0(CH2)1.5OR<9>, -0(CO)NR<6>R<7>, -NR6R7, -
NR<6>(CO)R<7>, -NR<6>(CO)OR<9>, -NR<6>(CO)NR<7>R<8>, -NR<6>S02-niži alkil, -NR<6>S02-aril, -CONR<6>R<7>, -COR<6>, -S02NR<6>R<7>, S(O)0.2-alkil, S(O)0-2-aril, -O(CH2)M0-COOR , -0(CH2)MOCONR,,R</>, o-halogeno, ra-halogeno, o-niži alkil. m-niži alkil, -(niži alkilen)-COOR<6>, i -CH=CH-COOR6;
W i R<4>su nezavisno 1-3- supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koje se sastoje od R\ vodonika, p-niži alkil, aril, -N02, -CF3i p-halogeno;
R". R' i R' su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila, aula i aril supstituisan sa nižim alkilom; i R9 je niži alkil, aril ili aril supstituisan sa nižim alkilom.
Omiljena jedinjenja fomiule (I) uključuju ona kod kojih Ar1 je R<3->supstituisani fenil, posebno (4-R )-supstitmsani fenil. Ar"je pogodno da bude R<4->supstituisani fenil, posebno (4-R<4>)-supstituisani fenil. Ar3 je pogodno da bude R'^-supstituisani fenil, posebno (4-R:,)supstituisani fenil. Mono supstitucija svakog od Ar 1 , Ar^ " i ' Ar 3 je poželjna.
Y i Z su poželjno je —CH- svaki pojedinačno. R2 je poželjno da bude vodonik. R<1>je poželjno da bude -OR<6>gde R6 je vodonik, ili grupa koja se lako metaboliše u hidroksi (kao stoje -0(CO)R<6>, -0(CO)OR<9>i -0(CO)NR"R\ defi nišani prethodno). Takođe pogodna su i jedinjenja u kojima R i R~ zajedno predstavljaju =0.
Zbir q i p je poželjno da bude 1 ili 2, bolje 1. Pooželjna su jedinjenja gde p je jednako nula i q je 1. Još bolje jedinjenja u kojima p je nula, q je 1, Y je -Cbh i R<1>je -OR<6>, posebno kada R<6>je vodonik.
Druga grupa pogodnih jedinjenja je ona u kojoj Ar<1>je R<3->supstituisani ",. 4 .• . •■3*5 ••
fenil, Ar je R -supstituisam fenil i Ar je R -supstituisani fenil.
Takođe pogodna jedinjenja su ona kod kojih Ar 1 je R 3-supstituisani fenil, Ar"je R<4->supstituisani fenil, Ar<3>je R^-supstituisani fenil, i zbir odp i q je I ili 2, posebno 1. Još pogodnija su jedinjenja gde Ar je R~-supstituisani fenil, Ar"je R -supstituisani fenil, Ar je R -supstituisani fenil, p je nula i q je I.
A je poželjno da bude —0-.
R3 je poželjno da bude -COOR<6>, -CONR<6>R<7>, -COR<6>, -S02NR<6>R<7>, S(0)o-2-alkil, S(0)n-2-aril, NO?ili halogeno. Još poželjnija definicija za R je halogeno, posebno tluoro ili hloro radikal.
R je poželjno da bude vodonik, niži alkil, -OR", -0(CO)Rl\ -
()((OiOR . -0(CO)NR(<,>R<7>, -NR<6>R<7>, COR<6>ili halogeno, gde R<6>i R<7>su poželjno je nezavisno jedan od drugoga vodonik, niži alkil i R9 je poželjno da bude niži alkil. Još poželjnija definicija za R<4>je vodonik ili halogeno, posebno lluoro ili hloro.
R\ic poželjno da bude -OR<6>, -0(CO)R<6>, - 0(CO)OR<9>, - 0(CO)NR' R7, -NR<6>R<7>, -(niži alkilen)-COOR<6>ili -CTNCH-COOR6, gde R<6>i R' su nezavisno jedan od drugoga vodonik ih niži alkil, i R9 je niži alkil. Još bolja definicija za R<5>je -OR<6>, -(niži alkilen)-COOR<6>ili -CH=CH-COOR6, gde R6 je poželjno da bude vodonik ili alkil.
U jednom od aspekata ovog pronalaska, jedan ili više inliibitora resorpcije sterola i/ili inliibitora resorpcije stanola korisnih u metodama, farmaceutskim oblicima i kombinacijama iz ovog patenta su predstavljeni formulom ( II):
ili izomerima jedinjenja formule(II), ili farmaceutski prihvatljivim solima ili solvatima jedinjenja formule (II) ili izomera jedinjenja formule(II), ili prelekovima od jedinjenja formule (II) ili od izomera , soli ili siolvata jedinjenja formule(II),
gde u gornjoj formuli(II):
A je odabrano iz grupe koja se sastoji od R<2->supstituisanih heterocikloalkil, R"-supstituisani heteroaril, R<2->supstituisani beiizofuzionisani heterocikloalkil i R<2->supstituisani benzofused heteroaril; Ar1 je aril ili R'-supstituisani aril; Ar je aril ili R -supstituisani aril; Q je veza, ili zajedno sa ugljenikom koji se nalazi na položaju 3 u prstenu azetidinona, formira spiro grupu i
R<1>je odabran iz grupe koja se sastoje od :
-(CH2)M-, gde q je 2-6, pod uslovom da kada Q formira spiro prsten, q može takođe biti nula ili I; -(CH2)c-G-(CH2)r, gde G je -O-, -C(O)-, fenilen, -NR<8->ili -S(O)0.2, e je 0-5 i r je 0-5, pod uslovom da zbir e i r je 1-6;
-(C2-C(, alkenilen)-; i
-(CH2)rV-(CH2)g-, gde V je C3-C6cikJoalkilen, f je 1-5 i gje 0-5, gde zbir od t i g je I -6;
R5je
nezavisno odabrani od grupa koje se sastoje od -CH2-, -CH(CrC6alki])-, - C(di-(C,-Cf,)alkil), -CH=CH i -C(C,-C6alkil)=CH-; ili R<5>zajedno sa susednim R'', ili R<3>zajedno sa susednim R7, formira -CH=CH- ili -CH=C(C|-Cf, alkil)- grupu; a i b su nezavisno 0,1,2 ili 3 pod uslovom da ne smeju oba biti jednako nula; pod uslovom da kada R6 je -CH=CH- ili -C(Cj-Cfi alkil)=CH-, b je I : pod uslovom da kada a je jednako 2 ili 3 , R<6>mogu biti isti ili različiti i da, kada bje jednako 2 ili 3, R7 mogu biti isti ili različiti; i kada je Q veza, R<1>takođe može biti:
Mje -O-,-S-,-S(0)-i1i-S(0)2;
X,Y i Z su nezavisno odabrani iz grupe koje se sastoji od -CH2-,
-CH(Ci-C, alkil)- i -C(di-(C,-C6) alkil):
R10 i R ]~ su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od -OR14, - 0(CO)R<14>, -0(CO)OR<16>i -0(CO)NR<14>R<15>;
R11 i R1' su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, (C'i-CVO alkil i aril; ili R<1>" i R<11>zajedno su =0, ili R<12>i R13zajedno su =0;
cl je 1,2 ili 3;
h je 0,1,2,3 ili 4;
s je 0 ili I; t je 0 ili 1; im,n i p su nezavisno 0-4; pod uslovom da bar jedan od s ili ( je 1, i da zbir m,n,p,s i tje 1-6; pod uslovom da p je 0 i t je 1, zbirm,sin je I-5: i pod uslovom da kada p je 0 i s je 1, zbir m,t i n je 1-5;
v je 0 ili I;
j i k su nezavisno 1-5, pod uslovom da zbir j,k i v je 1-5;
R" je I -3 supstituenta na ugljenikovim atomima koji su članovi prstena i odabrani su iz grupe koja se sastoji od vodonika, (Ci-Cio)alkil, (C2-Cio)alkenil, (C2-C|o)alkinil, (C3-C6)cikloalkil, (C3-C6)cikloalkeuil, R<1>'-supstituisani aril, R1 '-supstituisani benzil, R<17->supstituisani benziloksi, R<17->supstituisani ariloksi, halogeno, -NR<14>R<1:>', -NR<14>R<l3>(Ci-C6alkilen)-, - NR,4Rl5C(0)(C,-C6alkilen)-, -NHC(0)R<16>, OH, C,-C6 alkoksi, -OC(0)R<16>, - COR<14>, ludroksi (C,-Cr,)alkil, (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkil, N02, -S(O)0.2R16, - S02NR14R" i -(C,-C6alkileii)COOR14; kada R2 je supstituent na heterocikloalkilnom prstenu, R2 je kao što je defrnisano prethodno ili je =0 ili i kada R2 je supstituent na azotu koji je deo prstena, onda može biti vodonik, (C|-CV,)alkil, aril, (Ci-Cf,)alkoksi, ariloksi, (Ci-C6)alkilkarbonil, arilkarbonil, hidroksi, -(CH2),.(iCONRlsRlx,
gde .1 je -O-, -NH-, -NR1"- ili -CH2-;
R "i R" su nezavisno odabrani od grupa koje sadrže 1-3 supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoje od (Ci-CfOalkil, -OR<14>, - 0(CO)R<14>, -0(CO)OR<16>:-0(CH2),oOR<14>, -0(CO)NR<14>R<15>, -NR14R15, - NR14(CO)R'\ -NR<14>(CO)OR<16>, -NR<14>(CO)NR<15>R<19>, -NR14S02R16, - COOR<14>, -C0NR<14>R<15>, -COR<14>, -S02NR<14>R15,S(O)0.2R<16>, -O(CH2)M0-COOR<14>, -O(CH2)M0CONR<14>R<15>, -(CrC6alkilen)-COOR<14>, -CH=CH-COOR<14>. < 1.. -CN, -N02 i halogen;
Rs je vodonik, (C,-C6)alkil, aril (C,-C6)alkil, -C(0)R14 ili -COOR<14>;
R<l>) i R1' su nezavisno 1-3 grupe nezavisno odabrane iz grupe koja se sastoje od vodonika, (C,-Cfi)alkil, (C,-C6)alkoksi, -COOH, N02, -NR<14>R<15>, OH i halogen;
R i R" su nezavisno odabrani iz grupe koje se sastoji od vodonika, (Ci-CfOalk.il, aril i aril supstituisanog (Ci-CfOalkila;
R<u>' je (Ci-CfOalkil, aril ili R<17->supstituisanog arila;
RlN je vodonik ili (CrCfijalkil; i
Rl } je vodonik, hidroksi ili (Ci-CfOalkoksi.
Kao što je korišceno u gomjoj formuli (II), "A" je najbolje da bude R~-supstituisan, 6-očlani heterocikloalkalni prsten koji sadrži 1 do 2 atoma azota. Najpogodniji su heterocikloalkil prstenovi piperidinila, piperazinil i morfolinil grupe. Prsten "A" je najpogodnije da bude pridružen fenilnom prstenu , najbolje preko azota iz prstena. Najpogodniji R<2>supstituenti su vodonik i niži alkil. R19 je najpogodniji kao vodonik.
Ar"je najpogodnije fenil ili R -fenil, posebno (4-R )-supstituisani fenil. Najpogodnija definicija za R<4>je niži alkoksi, posebno metoksi i halogeno, posebno fluoro.
Ar 1 je naj* pogodni■ j■ e da bude fenil i• h * R 3-supstituisani fenil, posebno (4-R^-supstituisani fenil.
Postoji nekoliko pogodnih definicija za -R<!->Q- kao kombinacija varijabli : Q je veza i R1 je niži alkilen, poželjno je propilen; Q je spiro grupa kao što je definisano gore, gde po mogućstvu R<6>i R' su svaki za sebe etilen i R^ je Q je veza i R1 je gde su varijable odabrane tako da R<1>je -0-CH2-CH(OH)-; Q je veza i R<1>je
gde su
varijable odabrane
tako da R1 je -CH(OH)-(CH2)2-; i
Q je veza i R1
je gde
su varijable odabrane
iako da R<1>je -CH(OH)-CH2-S(O)0.2-.
U jednom od aspekata ovog pronalaska, jedan ili više inliibitora resorpcije sterola i/ili inliibitora resorpcije stanola korisnih u metodama, farmaceutskim oblicima ili kombinacijama iz ovog pronalaska predstavljeni su formulom (III):
ili izomerima jedinjenja formule (III), ili farmaceutski prihvatljivim solima ili solvatima jedinjenjima formule (III) ili izomera jedinjenja formule (III), ili prelekovima od jedinjenja formule (III) ili izomera, solii ili solvata jedinjenja formule (III),
gde u formuli (III) gore:
Ar' je aril, R<10->supstituisaui aril ili heteroaril;
Ar je aril ili R<4->supstituisani aril;
Ar je aril ili R^-supstituisani aril;
X i Y su nezavisno odabrani od grupa koje se sastoje od -CH2-,
-CH(niži alkil)- i -C(diniži alkil)-:
R je -OR6, -0(CO)R<6>, -0(CO)OR9 ili -0(CO)NR<6>R<7>; R<1>je vodonik, niži alkil ili aril; ili R i R<1>zajedno su =0;
q je 0 ili 1:
r je 0.1 ili 2; ni i n su nezavisno 0,1,2,3,4 ili 5; pod uslovom da zbir m,n i q je 1,2,3,4 ili 5; R4 je ! -5 supstituena nezavisno odabranih iz grupe koje se sastroji od nižeg alkila, -OR<6>, -0(CO)R<6>, -0(CO)OR<9>, -0(CH2),.5OR<6>, -0(CO)NR<6>R<7>, -NR<6>R<7>, -NR<6>(CO)R<7>, -NR<6>(CO)OR<9>, -NR<6>(CO)NR<7>R<s>, -NR6S02R9, -COOR<6>, -CONR<6>R<7>, -COR<6>, -S02NR<6>R<7>, S(O)0-2R<9>, -0(CH:)mo-COOR<6>, -O(CH2),.10CONR<6>R<7>, -(niži alkilen)-COOR<r>\ i -Cll=CII-COOR<6>; R'"<1>je 1 -5 supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od -OR<6>, (>MD)R . -0(CO)OR<9>, -0(CH2),.5OR<6>, -0(CO)NR<6>R<7>, -NR<6>R<7>, -NRf'(CO)R7, -NR<6>(CO)OR<9>, -NR<6>(CO)NR<7>R<8>, -NR<6>S02R<9>, -COOR<6>, -CONRr>R7, -COR<6>, -S02NR<6>R<7>, S(O)0-2R<9>, -0(CH2)i-io-COOR<6>, -0(CH2),. ,„CONR<6>R<7>, -CF?, -CN, -N02, halogen, -(niži alkilen)-COOR<6>, i
-CH=CH-COOR<6>:
R". R' i R su nezavisno odabrani iz ginpe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila, aril i aril-supstituisanog nižeg alkila:
R9 je niži alkil, aril ih aril-supstituisani niži alkil; i
R1 ° je 1-5 supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, -OR<6>, -0(CO)R<6>, -0(CO)OR<9>, -0(CH2),.50R<6>, -0(C0)NR<6>R<7>, -NR<6>R<7>, -NR<6>(CO)R<7>, -NR<6>(CO)OR<9>, -NR<6>(CO)NR<7>R<s>, -NR<6>S02R<9>, -COOR<6>, -CONR<6>R<7>, -COR<6>, -S02NR<6>R<7>, S(O)0.2R<9>,
-0(CH2)M,,-COOR6, -O(CH2)1_i0CONR<6>R<7>, -CF3, -CN, -N02i halogena.
U sklopu formule (III), postoje dve najpogodnije strukture. U formuli III A, q je mila i ostale varijable su kao stoje gore navedeno, i u formuli IIIB, q je 1 i ostale varijable su kao stoje gore definisano:
R'\ R? i R'" su svaka za sebe 1-3 nezavisno odamana supstituenta kao stoje gore navedeno. Najbogodnija su jedin jenje fonnule (III) gde Ar<1>je fenil, R'"-supstituisani fenil ili tienil, posebno (4-R<10>)-supstituisani fenil ili tienil. Ar je poželjno da bude R<4->supstituisani fenil, posebno (4-R<4>)supstituisani fenil. Ar je poželjno da bude fenil ili R^-supstituisani fenil, posebno (4-R<3>)-supstituisani fenil. Kada Ar<1>je R10-supstituisani fenil, R<10>je najbolje da bude halogeno, posebno fluoro. Kada Ar je R4-supstituisan i fenil, R4 je najbolje da bude -OR6, posebno kada R6 je vodonik ili niži alkil. Kada Ar<3>je R<3->supstituisani fenil, R5 je najbolje da bude halogeno, posebno fluoro. Posebno su pogodna jedinjenja formule III gde Ar<1>je fenil, 4-fluorofenil ili tienil, Ar je 4-(alkoksi ili hidroksi)fenil, i Ar 3 j* e feni* l i*li 4-fluorofenil.
X i Y su svaki po mogućstvu -CH2-. Suma od m,n i q je najpogodnije da bude 2,3 ili 4, najbolje 2. Kada q je 1, n je najbolje da bude 1 do 5.
Najbolja rešenja za X,Y, Ar 1 , Ar ^ i • A 3 su ista za svaku od formula
IIIA i IIIB.
U jedinjenjima formule IIIA, zbir m i n je najbolje da bude 2,3 ili 4, najbolje 2. Takođe su dobra rešenja gde zbir m i nje 2 i r je 0 ili 1.
U jedinjenjima formule IIIB, zbir m i n je najbolje da bude 1,2 ili 3, najbolje I. Posebno su dobra rešenja gde ujedinjenjima m je nula i n je 1. R<1>je najbolje da bude vodonik i R je najbolje da bude -OR<6>gde R<6>je vodonik ili grupa koja se lako metaboliše u hidroksid (kao stoje to -0(CO)R6, - 0(C0)0R" i -0(C0)NR<6>R<7>, definisana gore), ili R i R<1>zajedno čine =0 grupu.
U jednom od aspekata ovog pronalaska, jedan ili više inliibitora resorpcije sterola i/ili inliibitora resorpcije stanola korisnih u metodama, farmaceutskim oblicima ili kombinacijama iz ovog pronalaska predstavljeni su formulom (IV):
ili izomerima jedinjenja formule (IV), ili farmaceutski prihvatljivim solima ili solvatima jedinjenja formule (IV) ili izomera jedinjenja formule (IV), ili prelekovima od jedinjenja formule (IV) ili izomera, soli ili solvata jedinjenja formule (IV),
gde u formuli (IV) gore:
R, je
R2 i R?su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji iz :
-CH:-, -CH(niži alkil)-, -C(di-mži alkil)-, -CH=CH- i -C(niži alkil)=CH-; ili R, zajedno sa susednim R2, ili Rizajedno sa susednim R3, formira - CH=CH- ili -CH=C(niži alkil)- grupu;
u i v su nezavisno 0,1,2 ili 3, pod uslovpm da su oba različita od nula;
pod uslovom da kada R2je -CH=CH- ili -C(niži alkil)=CH-, v je 1;
pod uslovom da kada R3je -CH=CH- ili -C(niži alkil)=CH-, u je 1;
pod uslovom da kada v je 2 ili 3, R2mogu biti isti ili različiti,i
pod uslovom da kada uje 2 ili 3, R3mogu biti isti ili različiti;
R4 je odabrano od B-(CH2)niC(0)-, gde mje 0,1,2,3,4 ili 5;
B-(CH2)C1-, gde q je 0,1,2,3,4,5 ili 6;
B-(CH2),-Z-(CH2)r-, gde Z je -O-, -C(O)-, fenilen, -N(RS)- ili -S(O)0.2-, e je 0,1,2,3,4 ili 5 i r je 0,1,2,3,4 ili 5, pod uslovom da zbir e i r je 0,1,2,3,4,5 ili 6;
B-(C2-Cr,alkenilen)-;
B-(C4-CV,alkadienilen)-;
B-(CH2)rZ-(C2-C,; alkenilen)-, gde Z je definisano kao gore i kada t je 0,1,2 ili 3, pod uslovom da zbir t i broja ugljenikovih atoma u alkenilen nizu je 2,3,4,5 ili 6;
B-(CH2)rV-(CH2)g-, gde V je C3-C6cikloalkilen, f je 1,2,3,4 ili 5 i g je 0,1,2,3,4 ili 5 pod uslovom da suma f i g je 1,2,3,4,5 ili 6;
B-(CH2),-V-(C2-C,alkenilen)- ili
B-(CH2)1-V-(C2-Cf-,alkenilen)-V-(CH2)l-, gde V i t su definisani kao gore, pod uslovom da zbir t i broja ugljenikovih atoma u alkenilenskom nizu je 2,3,4,5 ili 6: ili
T-(CH2)S-, gde T je cikloalkil od 3-6 ugljenikovih atoma i s je 0,1,2.3,4,5 ili 6; ili
R i i R4zajedno čine grupu B-CH=C-
B je indanih indenil, naftil, teti'ahidronaftil, heteroaril ili W-supstituisani heteroaril, gde heteroaril je odabran iz grupe koja se sastoji od : pirolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, imidazolil, tiazolil, pirazolil, tienil, oksazolil i furanil. i za heteroarile koi sadrže azot, njihovi N-oksidi ili
VV je 1 do 3 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, hidroksi niži alkil, niži alkoksi, alkoksialkil, alkoksialkoksi, alkoksikarbonilalkoksi, (niži alkoksiamino)-niži alkil, niži alkandiolil, niži alkil niži alkandion, aliloksi, -CF3, -OCF3, benzil, R7-benzil, benziloksi, R7-benziloksi, lenoksi, R7-fenoksi, dioksolanil, N02, -N(RS)(R9), N(Rs)(Ry)-niži alkilen-, N(Rs)(Ry)-niži alkileniloksi-, OH, halogeno, -CN, -N3, - NHC(O)OR10, -NHC(O)R10, R,,02SNH-, (RH02S)2N-, -S(O)0-2R8, terc-butildimetilsililoksimetil, -C(0)R12, -COOR19, -CON(Rs)(Ry), - CH=CHC(0)R,2, niži alkilen-C(0)Ri2, R10C(O)(mži alkileniloksi)-, N(RS)(R.;)C(0)R,25RioC(0)(mži alkilenil oksi)-, N(R8)(R9)C(0)(mži alkileniloksi) i
za supstituciju na atomoma ugljenika iz prstena, i supstituenata na supstituisanom atomima azota iz heteroarilnog prstena, kada su prisutni, su
odabrani iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, niže akoksi, -C(0)ORio, - C(0)R,,„ OH, N(Rs)(R9)-mži alkilen-, N(Rs)(R9)-niži alkileniloksi-, -S(0):NH:i 2-(lrimetilsiIil)-etoksimetil; R7je I -3 grupe nezavisno odabrane iz grupe koja se sastoji od niže alkil, niži alkoksi, -COGTI, NO:, -N(RS)(R9), OH, i halogeno; Rsi R>) su nezavisno H ili niži alkil; R10je niži alkil, fenil, R7-fenil, benzil, R7-fenil ili R7-benzil; R, i je OH, niži alkil, fenil, benzil, R7-fenil ili R7-benzil; R,2 je H, OH, alkoksi, fenoksi, benziloksi, -N(RS)(R9), niži alkil, fenil ili R7-fenil;
R,:< je -O-, -CH2-, -NH-, -N(mži alkil)- ili -NC(0)R19;
Ri5, Ru,, i R|7su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H i grupa koje su definisane za VV; ili R15je vodonik i Rici R17. zajedno sa susednim ugljenikovim atomima za koje su vezani, formiraju dioksolanil prsten;
R19 je H, niži alkil, fenil ili fenil niži alkil; i
R20 i R21su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od fenil, VV-supstituisani fenil, naftil, W-supstituisani naftil, indanil, indenil, tetraliidronaftil, benzodioksolil, heteroaril, W-supstituisani heteroaril, beuzofuzionisani heteroaril, W-supstituisani benzofuzionisani heteroaril i ciklopropil, gde heteroaril je definisan kao gore.
Jedna grupa pogodnih jedinjenja formule IV je ona u kojoj R2i je fenil, W-supstituisani fenil, indanil, benzofuranik benzodioksolil, tetraliidionaftil, piridil, pirazinil, pirimidinil, hinolil ili ciklopropil, gde W je niži alkil, niži alkoksi, OH, halogeno, -N(R8)(R9),-NHC(O)OR10, - NHC(0)R,o. N02, -CN, -N3, -SH, -S(O)0-2-(niži alkil), -COOR19, - CON(Rs)(Ry), -COR,2, fenoksi, benziloksi, -OCF3, -CH=C(0)R12ili terc-butildimetilsililoksi, gde Rx, R9, R10, R,2i R]9su definisani kao za formulu IV. Kada VVje 2 ili 3 supstituenta, supstituenti mogu biti isti ili različiti.
Druga grupa pogodnih jedinjenja formule IV je ona u kojoj R2oje fenil ili VV-supsntuisani fenil. gde je najpoželjnije značenje za W ono kao što je definisano za l-C,.
Još pogodnija grupa jedinjenja formule IV su ona gde R20 je fenil ili W-supstituisani fenil i R2i je fenil, W-supstituisani fenil, indanil, benzofuranil, benzodioksolil, tetrahidtonaftil, piridil, pirazinil, pirimidinil, hinolil ili ciklopropil;
gde W je niži alkil, niži alkoksi, OH, halogeno,
-N(Rs)(Ry), ),-NHC(0)ORio;-NHC(O)R10;N02, -CN, -N3, -SH, -S(O)0.2-(iiiži alkil), -COOR,9, -CON(Rs)(R9), -COR,2, fenoksi, benziloksi, -CH=CHC(0)R,2, -OCF3ili terc-butil-dimetil-sililoksi, gde kada W je 2 ili 3 supstituenta, supstituenti mogu biti isti ili različiti, i gde Rs, R9, R,o, R12 i R,9su definisani kao za formulu IV.
I akode |e pogodno |edin|en|e formule IV gde R, je -CH ili -C(OH)-Još jedna grupa pogodnih jedinjenja formule IV je ona u kojoj R2i R3su svaki -CH2-1 suma od u i v je 2,3 ih 4, gde u=v=2 je poželjno.
R4 je najbolje da bude B-(CH2)q- ili B-(CH2)c-Z-(CH2)r-, gde B,Z,q,e i
r su definisani kao prethodno. B je najbolje da bude
gde Ri6i R|7su svaki po vodonik i gde R]5je najbolje da bude H, OH, niži alkoksi, posebno metoksi, ili halogeno, posebno hloro.
Najpogodnije je da Z je -O-, e je 0 i r je 0.
Najpogodnije da q je 0-2.
R2o je najpogodnije da bude fenil ili W-supstituisani fenil.
Najpogodniji W supstituenti za R2osu niži alkoksi, posebno metoksi i etoksi, OH, i -C(0)Ri2, gde R12 je najbolje da bude niži alkoksi.
Najbolja definicija za R2ije fenil, niži alkoksi-supstituisani fenil i F-fenil.
i
Posebno su poželjna jedinjenja formule IV gde Ri je -CH ili -<C>(OH)-?r2[ r3su svaki po -CH2-, u=v=2, R4 je B-(CH2)q-, gde B je fenil ili fenil supstituisan sa nižim alkoksi ili hloro, q je 0-2, R2o je fenil, OH-fenil, niži alkoksi-supstituisan fenil ili niži alkoksikarbonil-supstituisani fenil, i R2ije fenil, niži alkoksi-supstituisani fenil ili F-fenil.
U jednom od aspekata iz ovog pronalaska, jedan ili više inhibitora resorpcije sterola i/ili inhibitora resorpcije stanola korisnih u metodama, farmaceutskim oblicima ili kombinacijama iz ovog pronalaska predstavljeni su formulama (VA) i (VB):
ili njihovim izomerima, ili farmaceutski prihvatljivim solima ili solvatima jedinjenja formula(VA) i (VB) ili izomera jedinjenja formula (VA) i (VB), ili prelekovima od jedinjenja formula (VA) i (VB), ili izomera, soli ili solvata jedinjenja formula (VA) i (VB), gde u formuli (VA) i (VB) gore navedenoj: A je -CH=CH-, - C=C- ili -(CH2)P- gde pje 0,1ili 2; Bje B'je
D je -(CH2),nC(0)- ili -(CH2)q- gde m je 1,2,3 ili 4 i q je 2,3 ili 4;
E je C|(, do C20alkil ili -C(0)-(C9do Ci9)-alkil, gde alkil je ravan ili razgranat, zasićen ili sadrži jednu ili više dvostrukih veza;
R je vodonik, C i -Ci 5 alkil, ravan ih razgranat, zasićen ih sadrži jednu ili više dvostrukih veza, ili B-(CH2)r-, gde r je 0,1,2 ili 3;
Ri,R2, R<, R,, R2'i R?'su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila, niži alkoksi, karboksi, N02, NH2, OH, halogeno, niži alkilamino, diniži alkilamino, -NHC(0)OR5, R602SNH- i -S(0)2NH2;
R4je
gde nje OJ .2 ili 3;
R5 je niži alkil; i
R()je OH, niži alkil, fenil, benzil ili supstituisani fenil gde supstituenti su 1-3 grupe nezavisno odabrane iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, niže alkoksi. karboksi, NO2, NH2, OH, halogeno, niži alkilamino i dmiži alkilamino.
Najpogodnija jedinjenja formule (VA) gde R je vodonik, zasićeni ili mono-nezasiceni d- Cioalkil ili fenil. Još jedna pogodna grupa jedinjenja formule (VA) je ona gde D je propil (npr. , -(CH2)q i q je 3). I još jedna pogodna grupa jedinjenja formule (VA) je ona gde R4 je p-metoksifenil ili 2,4,6-Irimetoksi fenil. J^akođe još jedna pogodna grupa jedinjenja formule (VA) je ona gde A je elilen ili veza (npr.,-(CH2)p- gde p je nula). Rr,R2<iRysu napoželjnije vodonik, i najpoželjnije R\je vodonik, hidroksi, nitro, niži alkoksi, amino ili t-butoksikarbonil-amino i R2i R3su svaki po vodonik.
Posebno je pogodno jediiijenje formule (VA) gde Rr, R2'iRysu svaki po naosob vodonik; R| je vodonik, hidroksi, nitro, niži alkoksi, amino ili t-butoksikarbonil-amino i R2i R3su svaki po vodonik; R je vodonik, etil ili fenil; D je propil; R4je p-metoksifenil ili 2,4,6-trimetoksifenil; i A je etilen ili veza.
Najpogodnija jedinjenja formule (VA), gde B' je fenil, pokazana su u sledećoj tabeli:
Prvo jedinjenje u gore datoj tabeli koje ima (3R, 4S) apsolutnu stereohemiju je najpogodnije.
Pogodna jedinjenja formule (VB) su ona kod kojih Rje vodonik, metil, etil, fenil ili fenilpropil. Druga grupa pogodnih jedinjenja formule (VB) je ona gde R4je p-metoksifenil ili 2,4,6-trimetoksifenil. Još jedna grupa pogodnih jedinjenja formule (VB) je ona gde A je etilen ili veza. Takođe pogodna jedinjenja formule (VB) su ona gde E je decil, oleil ili 7-Z-heksadecenil. Najpogodnije R|, R2i R;< su svaki po naosob vodonik.
Posebno pogodna jedinjenja formule (VB) su ona gde R je vodonik, metil, etil, fenil ili fenilpropil; R4je p-metoksifenil ili 2,4,6-trimetoksifenil; A je etilen ili veza; E je decil, oleil ili 7-Z-heksadecenil. Najpogodnije Ri, R2i R:<su svaki po naosob vodonik.
Posebno pogodna jedinjenja formule (VB) su ona gde R je vodonik, metil,etil, fenil ili fenilpropil; R4je p-metoksifenil ili 2,4,6-trimetoksifenil; A je etilen ili veza; E je decil, oleoil ili 7-Z-heksadecenil; i R), R2i R3su vodonik svakt . .los jedno posebno pogodno jedinjenje formule (VB) je ono gde E je decil, R je vodonik, B-A je fenil i R4 je p-metoksifenil.
U jednom od aspekata iz ovog pronalaska, jedan ili više inhibitora resorpcije sterola i/ili inhibitora resorpcije stanola korisnih u metodama, farmaceutskim oblicima ili kombinacijama iz ovog pronalaska predstavljen je formulom (VI):
ili izomerima jedinjenja formule (VI), ili farmaceutski prihvatljivim solima ili sol vatima jedinjenja formule (VI) ili izomera jedinjenja formule (VI), ili
prelekovima od jedinjenja formule (VI) ili izomera, soli ili solvata jedinjenja formule (VI),
gde u formuli (VI) gore:
R:" je H ili OG1;
G i G1 su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H,
pod uslovom da kada R^' je H ili OH, G nije H;
R.R" i Rh su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, -OH, halogeno, -NH2, azido, (C,-C6)alkoksi(CrC6)-alkoksi ili -W-R<30>;
VV je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od-NH-C-(O)-, -O-C(O)-, -0-C(0)-N(R<31>)-, NH-C(0)-N(R<31>)- i-0-C(S)-N(R<31>)-;
R"i R su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, (Cr C(l)alkil, aril i aril(Ci-C(i)alkil; IV. R. R . R'. R<J>" i R"<*>' su nezavisno odabrano iz grupe koja se sastoji od H, (C-OOalkil, aril(C,-C6)alkil, -C(O) (Ci-C6)alkil i -C(0)aril;
R30 je odabran iz grupe koja se sastoji odR<32->supstituisan T, R<32->su<p>stituisaii-T-(C|-C(i)alki1, R ~-supstiUiisani-(C2-C4)alkenil, R ~-supstituisani-(Ci-C(;)alkil, R ~-supstituisani-(C3-C7)cikloalkil i R""-supstituisani-(C3-C7)cikloalkil(Ci-C6)alkil;
R"1 je odabran iz grupe koja se sastoji od H i (Cj-C4)alkil;
T je odabran iz grupe koja se sastoji od fenil, furil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, iostiazolil, benzotiazolil, tiadiazolil, pirazolil, imidazolil i piridil;
R ^ je nezavisno odabran od 1-3 supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od halogeno, (Ci-C4)alkil, -OH, fenoksi, -CF3, -N02, (Ci-C4)alkoksi, metilendioksi, okso, (Ci-C4)alkilsulfanil, (CrC4)a1kilsulfanil, (C,-C4)alkilsulfonil, -N(CH3)2,-C(0)-NH(C,-C4)alkiL - C(0)-N((C,-C4)alkil)2.-C(0)- (C,-C4)alkil, -C(O)- (C,-C4)alkoksi i pirolidinilkarbonil; ili R""je kovalennia veza i R , azot za koji je vezan i R " formira pirolidinil, piperidinil, N-metil-piperazinil, indolinil ili morfolinil grupu, ili (Ci-C4)alkoksikarbonil-supstituisanipirolidinil, pirolidinil, piperidinil, N-metilpiperazinil, indolinil ili morfolinil grupu;
Ar' je aril ili R<10->supstituisani aril;
Ar je aril ili R1 '-supstituisani aril;
Q je veza ili, sa sa ugljenikom na položaju 3 azetidinona formira spiro grupu
i
R1 je odabran iz grupe koja se sastoji od
-(CH:)(|-, gde q je 2-6, pod uslovom da kada Q formira spiro prsten, q može takođe biti nula ili 1; -(CH2)c-E-(CH2)r-, gde E je -O-, -C(O)-, fenilen, -NR<22->ili -S(O)0-2-, e je 0-5 i r je 0-5, pod uslovom da zbir e i r je 1-6;
-(C:-C(,)alkenilen-; i
-(CH2)rV-(CH2)g-, gde V je C3-C6cikloalkilen, F je 1-5 i g je 0-5, pod uslovom da zbir f i g je 1-6;
R12 je
R1i Ri4 su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji —CH2-, - CH(C,-C6alkil)-, -C(di-(C,-C6)alkil), -CH=CH- i -C(C1-C6alkil)=CH-; ili Ru zajedno sa susednim R13, ili R<1>2 zajedno sa susednim R<14>, formira - CH=CH- ili -CH=C(Ci-C6alkil)-grupu;
a i b su nezavisno 0,1,2 ili 3, pod uslovom da se oba razlikuju od nula;
pod uslovom da kada R13 je -CH=CH ili -C(Cj-C6alkil)=CH-, a je 1;
pod uslovom da kada R14 je -CH=CH ili -C(Ci-C(salkil)=CH-, b je 1;
pod uslovom da kada a je 2 ili 3, R mogu biti isti ili različiti; i
pod uslovom da kada bje 2 ili 3, R<14>mogu biti isti ili različiti;
i kada Q je veza, R1 takođe može biti:
X,Y i Z su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od -CH2-, - CH(C,-Cfl)alkil- i -C(di-(C,-C6)alkil); R10 i R1' su nezavisno odabrani iz grupa koje se sastoje od 1 -3 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od (Cj-C6)alkil, -OR", -0(CO)R<19>, -0(CO)OR<21>, -0(CH2),_5OR<19>, -0(CO)NRl9R2°, - NR,<y>R<20>, -NR<,9>(CO)R<20>, -NR<19>(CO)OR<21>, -NR<19>(CO)NR<20>R<25>, -NR'^SO.R<:>', -COOR<19>, -CONR<19>R<20>, -COR<19>, -S02NR<l9>R<2>°, S(O)0-2R<21>, -O(CH2)1.10-COOR19, -O(CH2),.10CONR19R20, -(CrC6alkilen)-COOR19, -CH=CH-COOR<19>, -CF3, -CN, -NO?i halogen; R<1>' i R<1>' su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od -OR19, - 0(CO)R<19>, -0(CO)OR<21>i -0(CO)NR<19>R<20>; R"' i R<ls>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, (Ci-C,,)alkil i aril; iliR] si R1" zajedno su =0, ili R17 i R18 zajedno su =0; d je 1,2 ili 3; h je 0,1,2,3 ili 4; s je 0 ili 1; t je 0 ili 1; m,n i p su nezavisno 0-4; pod uslovom da najmanje jedan između s i t je 1, zbir m,n,p,s i t je 1-6: pod uslovom da kada p je 0 i t je 1, zbir m,s i n je 1 -5; i pod uslovom da kada p je 0 i s je 1, zbir m,t i n je 1 -5; v je 0 ili 1; j i k su nezavisno 1-5, pod uslovom da zbir j,k i vje 1-5; i kada Q je veza i R1 je
Ar' može takođe biti piridil, izoksazolil, furanil, pirolil, tienil, imidazolil. pirazolil, tiazolil, pirazinil, pirimidinil ili piridazinil;
R19 i R"° su nezavisno odabrani iz gi'iipe koja se sastoji od H, (CrC(,)alkil, aril i aril-supstituisani (Ci-C6)alkil;
R" je (C|-Q0alkil, aril ili R~ -supstituisani aril;
R22 je H, (C,-C6)alkil, aril (C,-C6)alkil, -C(0)R<19>ili -COOR19;
R~9 " '\ 1 ■ R 9 4 su nezavisno 1-3 grupe nezavisno odabrane između grupa koje se sastoje od H, (C,-C6)alkil, (d-C6)alkoksi, -COOH, N02, -NR<19>R<20>,
-OH i halogeno; i
R je H, -OH ili (C,-C6)alkoksi.
* • •••11* 11
Ar je najbolje kada je fenil ili R -fenil, posebno (4-R )-supstituisani [fenil. Omiljena definicija za R11 je niži alkoksi, posebno metoksi i halogeno, posebno fluoro.
Ar' je poželjno da bude fenil ili R10-supstituisani fenil, posebno (4-R<!0>)-supstiiuisani fenil. Omiljena defiiiicija za R<10>je halogeno, posebno fluoro.
Postoji nekoliko pogodnih definicija za -R'^-kombinaciju varijabli: Q je veza i R1 je niži alkilen, poželjno je da bude propilen; 0 je spu o grupa kao što je gore definisano, gde je poželjno da R<13>i 1 R " su svaki pojedinačno etilen i R " je -CH ih
i R<1>je -(CH2)q gde q
je 0-6;
Q je veza i R1 je
gede varijable su izabrane tako da R<1>je -0-CH2-CH(OH)-; Q je veza i R1 gde varijable su izabrane tako da R<1>je -CH(OH)-(CH2)2-; i Q je veza i R' je gde su
varijable izabrane
tako da R<1>je -CH(OH)-CH2-S(O)0.2-.
Najpogodnije jedinjenje formule (VI) tako , je ono gde G i G<1>su definisani kao gore i gde u ostale varijable imaju sledeće definicije: Ar' je fenil ili R<l0->supstituisani fenil, gde R<10>je halogeno; Ar je fenil ili R<n->fenil, gde Rn je 1 do 3 supstituenta nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od Cj-Cf, alkoksi i halogeno; Q je veza i R<1>je niži alkilen; Q , sa ugljen ikom na 3-em položaju u prstenu azetidinona, formira grupu
gde poželjno je da R " i R su svaki ponaosob etilen i a i b su 1 svaki, i kada
R12 je -CH ili -C(<OH>)-. q je veza i r<1>je -0-CH2-CH(OH)-; Q je veza i R<l>je -CH(OH)-(CH2)2-; ili Q je veza i R<1>je -CH(OH)-CH2-S(O)0.2-.
Poželjne varijable za G i G<1>grupe koje imaju formule
su ka što sledi:
R\ R , R , R", R i R su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, (C|-CV,)alkil, benzil i acetil.
Poželjne varijable za grupe G i G<1>koje imaju formu
su kao što sledi:
R\ R"<Vl>. R i R su odabi •ani iz grape koja se sastoji od H, (Ci-Cfi)alkil, benzil i acetil;
R, R<:I>i Rh su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, -OH, halogeno. -NH2, azido, (Ci-Cr0alkoksi(Ci-C6)alkoksi ■ i ■ -W-R" 3 0, gde W je - O-C(O)- ili -0-C(0)-NR<31->, R<31>je H i R30 je (C,-C(,)alkil, -C(O)- (Cr C4)alkoksi-(C,-C(0allvil, T, T-(Ci-C6)alkil, ili T-(C,-C6)alkil gde T je supstituisano sa jedan ili dva lialogna ili (Ci-Cejalkil gi'upe.
Najpogodniji R"° supstituenti su odabrani iz grupe koja se sastoji od 2-fluorofenil, 2,4-difluoro-fcnil, 2,6-dililorofenil, 2-mettilfenil, 2-tienilmetil, 2-metoksi-karboniletil, tiazol-2-il, 2-furil, 2-metoksikarbonilbutil i fenil.
Najpogodnija kombinacija za R, R<d>i R<b>je kao što sledi:
1) R, R ' i Rh su nezavisno -OH ili -0-C(0)-NH-R<30>, posebno kada R<u>je -OH i R i R su -0-C(0)-NH-R<JU>i R je odabi •ano od najpogodnijih supstituenata , gore nabrojanih, ili kada R i R<a>su -OH svaki i Rb je - 0-C(0)-NH-R<3>° gde R<30>je 2-fluorfenil, 2,4-difluorfenil, 2,6-dih lorlenik 2) R ' je -OH, halogeno, azido ili (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkoksi, R1' je H, halogeno, azido ili (CrCfjalkoksiCCrC^alkoksi, i R je -0-C(0)-NH-R~", posebno jedinjenja gde R" je -OH, Rb je H i R<30>je 2-fluorofenil: 3) R, R<1>i R<h>su nezavisno -OH ili -0-C(0)-R<3>° i R<30>je (C,-C6)alkil, T, ili T supstituisano sa jednom ili dve halogeno ili (Ci-C6)alkil grupe, posebno jedinjenja gde R je -OH i R!li R<b>su -0-C(0)-R<3>° gde R30 je
2-fTn il;i
4) R, R<1>i Rb su nezavisno -OH ili halogeno. Tri dodatne klase pogodnih jedin jenja su one gde C<1>anomerni kiseonik je u beta položaju, gde C<2>
anomerni kiseonik je u beta položaju i gde R grupa je u alfa položaju. G i G1 su izabrani od :
gde Ac je acetil i Ph je fenil.
Poželjno je da R<2>(' je H ili OH, bolje H. Siipstitueut -O-G je po mogućstvu na 4-položaju fenilnog prstena za koji je vezan.
U jednom od aspekata ovog pronalaska, jedan ili više inliibitora resorpcije sterola i/ili inliibitora resorpcije stanola korisnih u metodama, farmaceutskim oblicima ili kombinacijama iz ovog pronalaska predstavljen je formulom
(VII):
ili izomerima jedinjenja formule (VII), ili farmaceutski prihvatljivim solima ili solvatima jedinjenja formule (VII) ili izomera jedinjenja formule (VII), ili prelekovima od jedinjenja formule (VII) ili od izomera, soli ili solvata jedinjenja formule (VII),
gde u formuli (VII) gore:
Ar' i Ar"su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od aril i R<4->supstituisanog a rila;
Ai je aril ili R^-supstituisani aril;
X,Y i Z su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od -CH2-, - CH(niži alkil)- i -C(diniži alkil)-;
R i R"1 su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od-OR<6>, -0(CO)R6, - 0(CO)ORy i -0(CO)NR<6>R<7>;
R<1>i IV su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila i arila: q je 0 ili 1; r je 0 ili 1; m, n i p su nezavisno 0,1,2,3 ili 4; pod uslovom da bar jedan od q i r je 1, i da zbir m,n,q i r je 1,2,3,4,5 ili 6;i pod uslovovom da kada p je 0 i r je 1, zbir m,q i nje 1,2,3,4 ili 5; R4 je I -5 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, -OR<fi>, -0(CO)R<6>, -0(CO)OR<9>, -0(CH2),.5OR<6>, -0(CO)NR<fi>R<7>, -NR'R<7>, -NR<6>(CO)R<7>, -NR<6>(CO)OR<9>, -NR<6>(CO)NR<7>R<s>, -NR<f,>S02R<9>, -COOR<6>, -CONR"R<7>, -COR<6>, -S02NR<6>R<7>, S(O)0-2R<9>, -0(CH2)m(,-COOR6, -O(CH2)M0CONR<6>R<7>, -(niži alkilen)COOR<6>, -CH=CH-COOR<6>, Cl'.. -CN, -N02i halogena; IV je 1 -5 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od - OR6, -0(CO)R<6>, -0(CO)OR9 , -0(CH2),.5OR<6>, -0(CO)NR<6>R<7>, -NR<6>R<7>, -NR<6>(CO)R<7>, -NR<6>(CO)OR<9>, -NR<6>(CO)NR<7>R<8>, -NR<6>S02R<9>, -COOR<6>, -CONRV, -COR<6>, -S02NR<6>R<7>, S(O)0.2R<9>, -O(CH2),_10-COOR<6>, -0(CH2)i-• CONR R . -(niži alkilen)COOR<6>i -CH=CH-COOR<6>;
R . R' i R<l>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila. aula i aril-supstituisanog nižeg alkila; i
R; je niži alkil, aril ili aril-supstituisani niži alkil.
R4 je poželjno da bude 1-3 nezavisno odabrana supstituenta, i R<s>je poželjno da bude 1-3 nezavisno odabrana supstituenta.
Najpogodnija jedinjenja formule (VII) su ona kod kojih Ar1 je fenil ili R -supstituisani fenil, još bolje (4-R )-supstituisani fenil. Ar" je najpogodnije da bude fenil ili R<4->supstituisani fenil, još bolje (4-R<4>)-supstituisani fenil. Ar je najpogodnije da bude R<3->supstituisani fenil, još bolje (4-R<3>) supstituisani fenil. Kada Ar<1>je (4-R<4>)-supstituisani fenil, R4 je poželjno da bude halogen. Kada Ar i Ar<3>su R<4->i R^-supstituisani fenil, redom, R<4>je poželjno da bude halogen ili -OR<6>i R3 je poželjno da bude -OR<6>, gde R<6>je niži alkil ili halogen. Posebno omiljena jedinjenja su ona gde svaki od Ar1 i Ar je 4-fluorofenil i Ar<3>je 4-hidroksifenil ili 4-raetoksifenil.
X,Y i Z su svaki po naosob najpognije -CH2-. R<1>i R<3>su svaki po naosob. najpogodnije, vodonik. R i R<2>su najpogodnije -OR<6>gde R6 je vodonik, ili grupa koja se lako metaboliše u hidroksil (kao sto je -0(CO)R<6>,
-0(CO)ORy i -0(CO)NR<6>R<7>, kao što je prethodno defmisano).
Zbir m,n,p,q i r je najpogodnije da bude 2,3 ili 4, najbolje 3.
Od ovih pogodnija su jedinjenja gde m,n i r su nula, q je 1 i p je 2.
Takođe su pogodna jedinjenja formule (VII) gde p,q i n su svaki ponaosb nula, r je 1 i ni je 2 ili 3. Još pogodnija su jedinjenja gde m,n i r su svaki nula, q je I, p je 2, Z je -CH2- i Rje -OR<6>, posebno kada R<6>je vodonik.
Takođe još pogodnija su jedinjenja formule (VII) gde p,q i n su svaki poanaosob nula, r je 1, m je 2, X je -CH2- i R2 je -OR6, posebno kada R<6>je vodonik.
Druga grupa pogodnih jedinjenja formule (VII) su ona gde, Ar' je fen il ili R"-supstituisani fenil, Ar je fenil ili R -supstituisani fenil i Ar je R^-supstituisaiii fenil. Takođe pogodna jedinjenja su ona gde Ar' je fenil ili R -supstituisani fenil, Ar"je fenil ih R -su<p>stituisani fenil, Ar je R - supstituisaiii fenil, i zbir m,n,p,q i r je 2,3 ili 4, posebno 3. Još pogodnija su jedinjenja gde Ar1 je fenil ili R4-supstituisani fenil, Ar2 je fenil ili R<4->supstituisani fenil, Ar3 je R<3->supstituisani fenil, i kada m,u i r su nula svaki, q je 1 i p je 2, ili kada p,q i 11 su nula svaki, r je 1 i nije 2 ili 3.
U najpogodnijem aspektu pronalaska, inhibitor resorpcije sterola i/ili inhibitor resorpcije stanola formule (VII) korisnih u metodama, farmaceutskim oblicima ili kombinacijama iz ovog pronalaska predstavljen je formulom (VIII) (ezetimib) dole:
ili farmaceutski prihvatljivim solima ili solvatima jedinjenja formule (VIII) , ili prelekovima od jedinjenja formule (VIII) ili od soli ili solvata jedinjenja formule (VIII).
U jednom od aspekata iz ovog pronalaska, jedan ili više inhibitora resorpcije sterola i/ili inliibitora resorpcije stanola korisnih u metodama, farmaceutskim oblicima ili kombinacijama iz ovog pronalaska predstavljeni su formulom (IX):
ili izomerima jedinjenja formule (IX), ili farmaceutski prihvatljivim solima ili solvatima jedinjenja formule (IX) ili izomera jedinjenja formule (IX), ili prelekovima od jedinjenja formule (IX) ili od izomera, soli ili solvata jedinjenja formule (IX) gore:
R" je odabran iz grupe koja se sastoji od:
a) OH; b) OCH?;
c) fluoro i
d) hloro
R' je odabran iz grupe koja se sastoji od H,
-SGsH; prirodnih i veštačkih amino kiselinina
R,R" i Rb su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, - OH., halogeno, -NH2, azido, (Ci-C6)a1koksi(Ci-C6)-a1koksi i -W-R<30>;
W je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -0-C(0)-N(R<31>)-, -NH-C(0)-N(R<31>)- i -0-C(S)-N(R<31>)-;
IV i R(' su nezavisno odabrani iz grupe kojaj se sastoji od H, (Ci-G,)''lkil- aril i aril(Ci-Cif)alki];
IV, R , R, R, R i R su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, (CrC6)alkil, aril(C,-C6)alkil, -C(0)(Ci-Cfi)alkil i - C(0)aril;
IV '\ () j• e nezavi• sno odabrano i• z grupe koja se sastoj• i • od R<3>? supstituisani T, R 2-supstituisani-T-(Ci-C6)alkil, R32-supstituisani(C2-C4)alkenil, R "-supstituisaiii-(Ci-C6)alkil, R ~-supstituisani-(C3-C7)cik!oalkil i R "-supstituisani-(C3-C7)cikloalkil(Ci-C6)alkil;
R'"] je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od H i (Cr ( ,»alkil: T je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od fenil, furil, tienil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, iostiazolil, benzotiazolil,liadiazolil, pirazolil, imidazolil i pirid.il;
R~ s~ je nezavisno odabran od 1-3 supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, halogeno, (Ci-C4)alki1, -OH, fenoksi, -CF3, -N02, (Ci-C4)alkoksi, metilendioksi, okso, (Ci-C4)alkilsulfanil, (Ci-C4)alki1sulfuiil, (Ci-C4)alkilsulfonil, -N(CH3)2, - C(0)-NH(C,-C4)alkil, -C(0)-N((CrC4)alkil)2, -C(0)-(C,-C4)alkil, - C(0)-(Ci-C4)alkoksi i pirolidinilkarbonil; ih R " je kovalentna veza i R ,azot za koji je vezan i R formiraju pirolidinil, piperidinil, N-metil-piperazinil, indolinil ili morfolinil grupu, ili (Ci-C^alkoksikarbonil-supstituisani pirolidinil, piperidinil, N-metilpiperazinil, indolinil ili morfolinil grupu;
Ar1 je aril ili R<10->supstituisani aril;
Ar 2 je aril ili R 11-supstituisani aril;
Q je -(CH2)q-, gde q je 2-6, ili, sa ugljenikom na 3-em položaju u
prstenu azetidinona, formira spiro grupu;
R,2j'e
I III II
-CH-, - C (Ci-C6) alkil, -CF-, - C (OH)-, - C (C6H4-R<9>)-, -N - ili -<+>NO",
R,<3>iR<14>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od -CH2-, - CH(CrC6alkil)-, -C(di-(CrC6)alkil), -CH=CH- i -C(C,-C6alkil)=CH; ili R<12>zajedno sa susednim R<13>, ili R<12>zajedno sa susednim R<14>, formira - CH=CH- ili -CH=C(CrC6alkil)- grupu;
a i b su nezavisno jedan od drugoga 0,1,2 ili 3, pod uslovom da oba nisu jednaka 0; pod uslovom da kada R13 je -CH=CH- ili -C(Cr C6alkil)=CH-, bje 1; pod uslovom da kada a je 2 ili 3, R mogu biti isti ili različiti; i poduslovom da kada bje 2 ili 3, R<14>mogu biti isti ili različiti;
R'° i R? su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji 1-3 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od (Ci-C6)alkil, -OR<19>, - 0(CO)R<19>,-0(C0)0R<21>,-0(CH2),.5OR<19>, -0(C0)NR19R2°, -NRI9R20,-NR<19>(CO)R<20>, -NR<19>(CO)OR<21>, -NR<19>(CO)NR<20>R<25>, -NR<19>S02R<21>, -COOR<19>, - CONR<19>R<20>, -COR<19>, -S02NR<19>R<20>, S(O)0.2R<21>, -0(CH2)MO-COOR<19>, -0(CH2)i_10CONR<19>R<20>, -(C,-C6ni<ž>i alkilen)COOR<19>i -CH=CH-COOR<19>; -CF3, -CN, - N02i halogen;
Ar' može takođe biti piridil, izoksazohl, furanil, pirolil, tienil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, pirazinil, pirimidinil ili piridazinil;
Ru i R"1 su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, (Cj-Cf,)alkil, aril i aril-supstituisani (Ci-C6)alkil;
R" je (Ci-Cfi)alkil; aril ili R~ -supstituisani aril;
R" je H, (C,-C6)alkil, aril (C,-C6)alkil, -C(0)R<19>ili-COOR<19>;
"* 'i - 9 4 • •
R"1 R"su nezavisno 1-3 grupe, nezavisno odabrane iz grupe koja se sastoji od H, (C,-C(;)alkil, (C,-C6)alkoksi, -COOH, N02) -NR19R<20>, -OH i halogeno; i
R' je H, -OH ili (C,-C6)alkoksi.
"* 11* 11
Ar je poželjno da bude fenil ili R -fenil, posebno (4-R )-supstituisani fenil. Najpogodnija definicija za R<11>je niži alkoksi, posebno metoksi i halogeno, posebno fluoro.
Ar' je poželjno da bude fenil ili R<10->supstituisani fenil, posebno (4-R<l0>)-supstituisani fenil. Najpogodnija definicija za R10 je halogeno, posebno fluoro.
Na jpogodnije za Q je niži alkil ili spiro grupa kao što je prethodno definisano, gde je najpogodnije za R<13>i R<14>da su etilen svaki i R<1>" da je -CH
ili -C(OH)-
Tako je najpogodnije jedinjenje formule IX, ono gde R<1>je kao sto je gore definisano 1 u kojem preostale varijable imaju sledeću definiciju:
Ar' je fenil ili R1 "-supstituisani fenil, gde R10 je halogeno
Ar je fenil ih R -fenil, gde R je 1 do 3 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od Ci-C6alkoksi i halogeno;
Q je niži alkil (i.e. C-l do C-2) gde Q = C-2 je poželjnije, ili Q sa ugljenikom na 3-em položaju u prstenu azetidinona, formira grupu gde je požel jno da R<13>i R<14>svaki budu po etilen i a i b su 1 svaki, i gde R<12>
je-CHili-UOH)-;
Najpogodnije varijable za R<1>grupe formule
su kao šio sledi:
R", R , R\ R i R su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, (Cj-C(,)alkil, benzil i acetil.
Na jpogodnije varijeble za grupu R<1>formule
su kao što sledi:
R \ R ir i R ' su odabi •ani iz grupe koja se sastoji od H, (C,-C6)alkil, benzil i acetil;
R.R" i Rh su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, -OH, halogeno, -NH2, azido, (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)alkoksi i -W-R<30>, gde W je - O-C(O)- ih -0-C(0)-NR<31->, R<31>je H i R<30>je (C,-C6)a1kil, -C(O)- (C,-C4)alkoksi-(C,-G)alki1, T, T-(C,-C6)alkil, ili T ili T-(C,-Cf))alkil gde T je supstituisano sa jednim ili više halogeno ili (Ci-Cejalkil grupama.
Najpogodniji R<30>supstituenti su 2-fluorofenil, 2,4-difluoro-fenil, 2,6-dihlorofenil, 2-metilfenil, 2-tienilmetil, 2-metoksi-karboniletil, tiazol-2-il-metil, 2-furil, 2-metoksikarbonilbutil i fenil. Najpogodnije kombinacije za R, R" i R<h>su kao što sledi: 1) R, R" i R<b>su nezavisno OH ili -0-C-(0)-NH-R<30>, posebno kada R 1 je -OH i R i Rb su-0-C(0)-NH-R<3>° i R30 je odabrano od najpogodnijih supstituenata koji su navedeni prethodno, ili kada R i R<a>su - OH i Rb je -0-C(0)-NH-R<3>° gde R<30>je 2-fluorofenil, 2,4-difluoro-fenil, 2,6-dihlorofenil; 2) R ' je -OH, halogeno, azido ili (Ci-C-6)-alkoksi(Cj-C(,)alkoksi. R<b>je H, halogeno, azido ili (C,-C6)alkoksi(Ci-C6)-alkoksi, i R je -OC(0)-NH-R",(1, posebno jedinjenja gde R<a>je -OH, Rb je H i R<30>je 2-tluoi-fenil; 3)R,Ra i R<h>su nezavisno -OH ili -0-C(0)-R<3>° i R30 je (C,-C(l)alkil, T. ili T supstituisan sa jednim ili dva halogeno ili (Ci-C6)alkil grupe, posebno jedinjenja gde R je -OH i Ra i R<b>su -0-C(0)-R<3>° gde R30 je 2-furil; i 4) R, Ra i Rb su nezavisno -OH ili halogeno. Tri dodatne pogodne klase jedinjenja su one gde C1 anomerni hidroksi je beta, gde C2 anomerni hidroksi je beta i gde R grupa je alfa.
R1 je najpoželjnije odabran od:
gde Ac je acetil i Pli je fenil.
Tako, na jpogodnije jedinjenje iz ovog pronalaska je ono koje je predstavljeno formulom (X):
ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvati jedinjenja formule (X), ili prelekovi od jedinjenja formule (X) ili od soli ili solvata jedinjenja formule (X), gde R<1>je definisano kao gore.
Još pogodnija jedinjenje je ono predstavljeno formulom (XI):
ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvati jedinjenja fomiule (XI), ili prelekovi od jedinjenja fomiule (XI) ili od soli ili solvata jedinjenja formule
(XI).
Metode za dobijanje jedinjenja koja su opisana prethodno i drugi ne graničavajući primeri pogodnih jedinjenja za ovaj pronalazak su priloženi u U.S. Patentima Br. 5,767, 115; 5, 846, 966; 5, 698, 548; 5,624,920; 5,656,624; 5,688,787; 5,688,990, 5, 631,365, 6,207, 822 i U.S. Provizorna Patentna Prijava 60/279,288 podneta 28. marta, 2001, od kojih je svaka ovde priložena kao referenca.
U glavnom, jedinjenja formula I-X mogu se dobiti poznatim metodama, na primer WO 93/02048 koje opisuju metode gde -R'-Q-je alkilen, alkenilen ili alčkilen koji sadrži hetero atom , fenilen ili cikloalkilen; VVO 94/1 7038 opisuje dobijanje jedinjenja gde Q je spirociklična grupa; WO 95/08532 opisuje dobijanje jedinjenja gde -R/-Q- je hidroksi -supstituisana alkilen grupa; PCT/US95/03196 opisuje jedinjenja gde -R'-Q-je hidroksi-supstituisan alkilen vezan za Ar<1>ostatak preko -O- ili S(0)o-?- grupu; i U.S Sei jski br. 08/463,6 19, podnet 5. juna, 1995., opisuje dobijanje jedinjenja gde -R'-Q- je hidroksi supstituisana alkilen grupa vezana za azetidinon prsten preko -S(O)0-2- grupe, gde je svaki od ovih patenata naveden kao referenca.
Kao što se ovde koristi, termin "alkil" ili "niži alkil" označava ravan ili razgranat alkilni niz od 1 do 6 ugljenikovih atoma i "alkoksi" slično tome se odnosi na alkoksi grupe sa 1 do 6 ugljenikovih atoma. Nije ograničavajuće ah možemo navesti niže alkil grupe kao što su metil, eri, propil i butik
"Alkenil" označava ravan ili razgranat ugljenični niz sa jednom ih više dvostrukih veza , konjugovanih ili nekonjugovanih. Slično tome, "alkmil" označava ravan ili razgranat ugljenikov niz koji ima jednu ili više trostrukihveza. Kada alkil, alkenil ili alkinil niz sadrži dve druge varijable i na taj način je bivalentan, termini alkilen , alkenilen i alkinilen se koriste u tom slučaju.
"Cikloalkil" označava zasićen ugljenični prsten od 3 do 6 ugljenikovih atoma, dok "cikloalkilen" se odnosi na odgovarajući bivalentan prsten, gde mesta vezivanja za druge grupe uključuju sve pozicione izomere.
"Halogeno" se odnosi na fluor, hlor, brom ili jod radikale.
"Aril" označava fenil, naftil, indenil, tetrahidronaftil ili indanil.
"Fenilen" označava bivalentnu fenil grupu, uključujući orto, meta i para-supstituciju.
Tvrdnja, gde recimo, R 19 , R" Tj i • R" ^5 za koje je rečeno da su nezavisno odabrani, ali gde takođe kada je R<19>, R<20>i R<23>su varijable koje se pojavljuju više nego jedanput u molekulu, njihovo pojavljivanje je nezavisno odabrano (npr., ako R<H>) je -OR<19>gde R<19>je vodonik, R<11>može da bude -OR<19>gde R<19>je niži alkil). Ljudi iz struke će prepoznati da veličina i priroda supstituenata će uticati na broj supstituenata koji mogu biti prisutni.
Jedinjenja iz pronalaska imaju bar jedan asimetričan ugljenikov atom tako da njihovi izomeri, uključujući enantiomere, stereoizomere, rotamere, tautomere, racemate jedinjenja formula I-XI (tamo gde postoje) se takođe smatraju satavnim delom ovog pronalaska. Ovaj pronalazak uključuje d i 1 izomere kao u čistom obliku tako i u njihovim smešama i racemskim smešama. Izomeri se mogu dobiti korišćenjem standardnih tehnika, ili tako štoleaguje optički čist ih optički obogaćen početni materijal ili odvajanjem izomera jedinjenja formula i-XI. Izomeri mogu da uključuju i geometrijske izomere, npr. kada je prisutna dvostruka veza.
Ljudima iz struke će biti drago da kod pojedinih jedinjenja formula I-XI, jedan izonier će pokazati veću farmakološku aktivnost nego drugi izomeri.
Jedin jen ja iz pronalaska sa amino grupom mogu da formiraju farmaceutski prihvatljive soli sa organskim i neorgaiiskim kiselinama. Primeri pogodnih kiselina za formiranje soli su hlorovodonična, sumporna, fosforna, sirćetna, limunska, oksalna, malonska, salicilna, hidroksi maleinska , fumarna, sukcinska, askorbinska, maleinska, metansulfonska i druge mineralne i karboksilne kiseline dobro poznate ljudima iz struke. Soli se dobijaju mešanjem slobodnog baznog oblika sa dovoljnom količinom željene kiseline kako bi se dobila so. Slobodni bazni oblik se može regenerisati tretiranjem soli sa odgovarajućim baznim rastvorom kao što je razblaženi natrij um bi.karbon.at. Slobodne bazne fonne se razlikuju od odgovarajućih soli po fizičkim osobinama, kao što su rastvorljivost u polarnim rastvaračima, ali su soli inače ekvivalentne odgovarajućim slobodnim baznim oblicima u smislu ovog pronalaska.
Izvesna jedinjenja iz pronalaska su kisela (npr., ona jedinjenja koja sadrže karboksilnu grupu). Ova jedinjenja obrazuju farmaceutski prihvatljive soli sa organskim i neorganskim bazama. Primeri ovakvih soli su liatrijumove, kalijumove, kalcijumove, alummijumove soli i soli zlata i srebra. Takođe su uključene i soli koje su obrazovane od farmaceutski prihvatljivih a min a kakvi su amonijak, alkil amini, hidroksialkilamin, N-metilglukamin i slično.
Ovđe korišćen, "prelek" znači jedinjenje koje je prekursor leka i koje se prilikom davanja pacijentu in vivo pretvara preko nekih kemijskih i fizioloških procesa u lek. (npr.dati prelek se pretvara u lek pomoću fiziološkog pH ili enzimskom reakcijom)
Ovđe korišćen, "solvat" znači molekulski ili jonski kompleks rastvarača sa onim rastvorene supstance (npr., jedan ili više jedinjenja formule I-XI, izomeri jedinjenja fomiule I-XI, i jedinjenja prolekovi formule I - XI). Primeri upotrebljivih rastvarača bez ograničenja obuhvataju polarne, protonske rastvarače kao što su voda i alkoholi (npr. metanol).
Kao alternativu aspekt pronalaska, terapeutski oblik može dalje da uključi jedan ili više agenasa koji vezuju žučne kiseline primenjene zajedno ili u kombinaciji sa jednim ili više inhibitora sterola.
Primeri odgovarajućih agenasa koji vezuju žučne kiseline uključuju, bez ograničenja, holestiramin (stiren-divinilbenzen kopolimer koji sadrži kvaternernu amonijumsku grupu koja može vezati žučne kiseline, kao što su QU'ESTRAN® ili QUESTRAN LIGHT® koji su na raspolaganju od Bristol-Mvers Squibb-a), holestipol (COLESTJD® tablete koje su na raspolaganju od Pharmacia-e), holesevelam hidrohlorid (kakve su VVelCliol® tablete (poli(alilamin hidrohlorid) ukršten sa epihloridinom i alkiliran sa 1-broniodckanom i (6-bromoheksil)-trimetilamonijum bromidom) koji je na raspolaganju od Sankyo-a), derivati rastvorljivi u vodi kao što su 3,3-ion, N-(cikloalkil)alkilamin i poligluzam, nerastvorljivi kvaternerni polistireni, sapuni i njihove mešavine. Ostali korisni agensi koji vezuju žučne kiseline su prikazani u PCT patent Applications Nos. WO 97/1 1345 i VVO 98/57652, i U.S. Patents Nos. 3,692,895 i 5,703,188 koji su ovde uključeni kroz reference. Podesne neorganske supstance koje vezuju kolesterol uključuju bizmut salicilat plus monmiorilonit glina, aluminij um hidroksid i anlacide sa kalcij um karbonatom.
Agens(i) koji vezuju žučne kiseline se primenjuju u terapijski efektivnim dozama za lečenje specifičnih stanja, na primer poželjno u dnevnoj dozi koja je u opsegu od približno 1 do približno 50 grama dnevno, ili još bolje od približno 2 do približno 16 grama dnevno dato u jednoj pojedinačnoj dozi ili u 2-4 podeljene doze. Pravu dozu, međutim, određuje odgovarajući kliničar i ona zavisi od faktora kao što su potentnost primenjenog jedinjenja, godina starosti, telesne težine, stanja i odgovornosti pacijenta.
Kao altrenativni aspekt pronalaska, terapeutski oblici mogu dalje da uključuju jedan ili više agenasa za smanjenje lipida kakvi su, na primer, inhibitori sinteze sterola primenjene zajedno ili u kombinaciji sa jednim ili više inhibitorom resorpcije sterola.
Agens(i) za smanjenje lipida koji se, bez ograničenja, mogu koristiti u lečenju uključuju inhibitore HMG CoA reduktaze kao što su lovastatin, prava stadu, lluvastatin, simvastatin, atorvastatin, rosuvastatin i itavastatin. Poželjni mhibitori HMG CoA reduktaze uključuju lovastatin, atorvastatin i simvastatin. Najpoželjniji inhibitori HMG CoA reduktaze su atorvastatin i simvastatin.
U još jednoj značajnom aspektu pronalaska, terapijski oblik uključuje jedinjenje formule VIII u kombinaciji sa agensima koji vezuju žučne kiseline. U ovom aspektu poželjni agensi koji vezuju žučne kiseline su izabrani između liolestiramina, holesevelam hlorida i holestipola. Bolje je da terapeutski oblik uključuje jedan ili više agenasa koji vezuju žučne kiseline kao, na primer, holestiramiu, holesevelam hidrohlorid i holestipol u kombinaciji sa jedinjenjem formule (VIII).
U još jednom značajnom aspektu pronalaska, terapijski oblik uključuje jedinjenja formule (VIII) u kombinaciji sa još jednim agensom za smanjenje lipida. U ovom delu poželjni agensi koji smanjuju lipide uključuju jedan ili više inhibitora HMG CoA reduktaze. Poželjni terapeutski oblik uključujelnhibitore HMG CoA reduktaze, na primer, lovastatin, atorvastatin i simvastatin u kombinaciji sa jedinjenjem formule (VIII)
Najznačiji je terapeutski oblik koji uključuje jedinjenje formule VIII u kombinaciji sa atorvastatinom ili/i simvastatinom.
U jednom od aspekata pronalaska, farmaceutski oblici ili terapeutske kombinacije mogu dalje uključivati jedan ili više farmakoloških ili terapeutskih agenasa ili lekova kakvi su inhibitori biosinteze holesterola ili/i agensi koji smanjuju lipide dole razmatranih.
Takođe su za pronalazak korisni farmaceutski oblici ili terapeutske kombinacije koji dalje sadrže najmanje jedan (jedan ili više) aktivator za proliferator aktivirane peroksizomske receptore (PPAR). Aktivatori deluju kao agonisti proliferator aktiviranih peroksizomskih receptora. Postoje tri podtipa PPAR receptora i oni su označeni kao proliferator-aktivirani peroksizomski receptori alfa (PPARa), proliferator-aktivirani peroksizomski receptori gama (PPARy), proliferator-aktivirani peroksizomski receptori delta (PPARcV). Treba zabeležiti daje PPAR5 takođe naveden u literaturi kao PPAR[3 ili kao NUC I, i da svaki od ovih imena označavaju isti receptor.
PPARa reguliše metabolizam lipida. Fibrati, brojni medij umi i masne kiseline dugih lanaca aktiviraju PPARa, što je uključeno u stimulaciju |3-oksidacije masnih kiselina. Podtipovi PPAR7receptora su uključeni u proces aktivacije diferencijacije adipocita i uključeni su u stimulaciju proliferacije peroksizoma u jetri. PPAR5 je označen kao koristan u smanjenju porasta nivoa lipoproteina velike gustine (HDL) u ljudi. Pogledaj, npr., WO 97/28149.
Jedinjenja koja aktiviraju PPARa se koriste između ostalog za smanjenje triglicerida, umereno smanjenje nivoa LDL i povećanje nivoa HDL. Korisni primeri aktivatora PPARa uključuju derivate fibrinske kiseline ili fibrate.
Primeri odgovarajućih derivata fibrinske kiseline ("fibrata"), bez ograničenja, uključuju klofibrat (kakav je etil2-(p-lilorofenoksi)-2-metil-propionat, na primer ATROMID-S® kapsule koje su na tržištu na raspolaganju od Wyetb-Ayersta); gemfibrozil (kakav je 5-(2,5-đimetilfenoksi)-2,2-dimetilpentanska kiselhia, na primer LOPID® tablete koje su na tržištu na raspolaganju od Parke Davis-a); ciprofibrat (C.A.S. Registrv No. 52214-84-3, pogledaj U.S. Patent No. 3,948,973 koji je ovde uključeni kroz referencu); bezafibrat (C.A.S. Registry No. 41859-67-0, pogledaj U.S.Patent No. 3,781,328 koji je ovde uključeni kroz referencu); klinofibrat (C.A.S. Registry No. 30299-08-2, pogledaj U.S. Patent No. 3,716,583 koji je ovde uključeni kroz referencu); binifibrat (C.A.S. Registry No. 69047-39-8, pogledaj BE 884722 koji su ovde uključeni kroz referencu): lifibrol (C.A.S. Registry No. 96609-16-4); fenofibrat (kakav je TRICOR® mikronizirani fenofibrat (2-[4-(4-hlorobenzoil)fenoksi]-2-metil propanska kiselina, 1-metiletil estar) koji je na tržištu na raspolaganju od Abbott Laboratories ili LIPANTHYL® mikronizirani fenofibrat koji je na tržištu na raspolaganju od Laboratoire Founier,Francuska) i njihove mešavine. Ova jedinjenja se mogu upotrebljavati u raznim oblicima uključujući, bez ograničenja, kisele oblike, soli, raccmatc, cnantiomere, cviterjone i tautomere.
Ostali primeri PPARa aktivatora koji su korisni za postupak predstavl jenog pronalaska uključuju podesna jedinjenja fluorofenila opisana u U.S. No 6,028,109 koji je ovde uključeni kroz referencu; izvesna supstituisana fenil propionska jedinjenja opisana u WO 00/75103 sto je ovde prema uputstvu uključeno; i PPARa aktivatorska jedinjenja opisana u VVO 98/4308 I koji su ovde uključeni kroz referencu.
Podesni aktivatori PPARy bez ograničenja uključuju derivate glitazona ili tiazolidindiona, kakav je, troglitazon (kakav je REZULIN® troglitazoii(-5-[[443,4-dihidro-64iidroksi-2,5,7,84eh-ametil-2H-l-benzopiran-2-il)metoksi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindion) koji je na tržištu na raspolaganju od Parke Davis-a); roziglitazon (kakav je AVANDIA® roziglitazon maleat (5-[[4-[2-(metil-2-piridinilamiiio)etoksi]fenil]metil]-2,4-tiazoliđindienon,(Z)-2-butendionat) koji je na tržištu na raspolaganju od SmithKline Beecham-a) i pioglitazon (kakav je ACTOStm pioglitazon hidrohlorid ((5-[[4-[2-(men'l-2-piridinilamino)etoksi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindienon monohlorid) koji je na tržištu na raspolaganju od Takeda Pharmaceuticals-a). Ostali korisni tiazolidinedioni uključuju ciglitazon, englitazon, darglitazon i BRL 49653 opisane u VVO 98/05331 koji su ovde uključeni kroz reference; PPARy aktivirajuća jedinjenja opisana u VVO 00/76488 koji su ovde uključeni kroz reference; i PPARy aktivirajuća jedinjenja prikazana u U.S. Patent No 5,994,554 koji su ovde uključeni kroz reference.
Ostali korisni aktivatori PPARy uključuju izvesne acetilfenole kako je prikazano u U.S. Patent No. 5,859,051 koji su ovde uključeni kroz reference; izvesna k inolin fenil jedinjenja kako je prikazano u VVO 99/20275 koji su ovde uključeni kroz reference; arilna jedinjenja prikazana u VVO 99/38845 koji su ovde uključeni kroz reference; izvesna 1,4 difenil supstituisana jedinjenja prikazana u VVO 00/63161; izvesna aril jedinjenja prikazana u VVO 01/00579 šio je ovde prema uputstvu uključeno; jedinjenja benzoeve kiseline prikazana u VVO 01/12612 i VVO 01/12187 koji su ovde uključeni kroz reference: i 4-hidroksifenil alkonil supstituisana jedinjenja prikazana u VVO 97/3 I 907 koji su ovde uključeni kroz reference.
PPARcS jedinjenja se između ostalog koriste za smanjenje nivoa triglicerida i podizanje nivoa HDL. Aktivatori PPAR5 uključuju bez ograničenja pogodne derivate tiazola i oksazola kao u C.A.S.Registrv No. 3 173 18-32-4, prikazano u VVO 01/00603 koji su ovde uključeni kroz reference); izvesne fluoro, hloro ili tio fenoksi fenil sirćetne kiseline kako je prikazano u VVO 97/28149 koji su ovde uključeni kroz reference; podesne analoge masnih kiselina koji ne podležu P-oksidaciji kako je prikazano u U.S. Patent No. 5.093,365 koji su ovde uključeni kroz reference; i PPAR8 jedinjenja kako je prikazano u WO 99/04815 koji su ovde uključeni kroz reference.
Osim toga, jedinjenja koja imaju višestruko dejstvo na aktivaciju različitih kombinacija PPARa, PPARy i PPAR8 su takođe korisna u praktičnom deki pronalaska. Primeri, bez ograničenja, uključuju izvesna aril supstituisana jedinjenja prikazana u U.S. Patent No. 6,248,781; VVO 00/23416: VVO 00/23415; VVO 00/23425; VVO 00/23445; VVO 00/23451; i VVO 00/63153 koji su ovde uključeni kroz reference; koja su opisana kao korisni aktivatori PPARai/ili PPARy receptora. Ostali primeri, korisnih jedinjenja, bez ograničenja, uključuju aktivatore PPARa i/ili PPARy receptora koji su prikazani u VVO 97/25042 koji su ovde uključeni kroz reference; aktivirajuća jedinjenja prikazana u VVO 00/63190 koji su ovde uključeni kroz reference; Aktivirajuća jedinjenja prikazana u VVO 01/21 181 koji su ovde uključeni kroz reference; Jedinjenja biaril-oksa(tia)zola prikazana u VVO 01/16120 koji su ovde uključeni kroz reference; jedinjenja prikazana u VVO 00/63196 i VVO 00/63209 koji su ovde uključeni kroz reference: supstituisana jedinjenja 5-aril-2,4-tiazolidinediona prikazana u U.S.Patent No.6.008.237 koji su ovde uključeni kroz reference; Jedinjenja ariltiazolidinediona i ariloksazolidinediona prikazana u VVO 00/78312 i VVO 00/78313G kop su ovde uključeni kroz reference; GVV2331 ili (2-(4-[~đi fluoro fenil]-1 heptilureido)etil]fenoksi)-2-nietilbutenia jedinjenja prikazana u VVO 98/05331 koji su ovde uključeni kroz reference; arilna jedinjenja prikazana u U.S. Patent No. 6,166,049 koji su ovde uključeni kroz reference; jedinjenja oksazola prikazana u VVO 01/17994 koji su ovde uključeni kroz reference; jedinjenja ditiolana prikazani u VVO 01/25225 i VVO 0 I /25226 koji su ovde uključeni kroz reference.
Ostala korisna PPAR aktivirajuća jedinjenja uključuju supstituisana jedinjenja benziltiazolidina-2,4-diona prikazana u VVO 01/14349, VVO 01/14350 i VVO 01/04351 koji su ovde uključeni kroz reference; merkaptokarboksilna jedinjenja prikazana u VVO 00/50392 koji su ovde uključeni kroz reference; jedinjenja askofuranona prikazana u VVO 00/53563 koji su ovde uključeni kroz reference; karboksilna jedinjenja prikazana u VVO 99/46232 koji su ovde uključeni kroz reference; jedinjenja prikazana u VVO 99/12534 što je uključeno prema tamošnjem uputstvu; benzenova jedinjenja opisana u VVO 99/15520 koji su ovde uključeni kroz reference; jedinjenja o-amzamida prikazanih u VVO 01/21578 koji su ovde uključeni kroz reference; i PPAR aktivirajuća jedinjenja prikazana u VVO 01/40192 koji su ovde uključeni kroz reference.
Aktivator(i) peroksizmalnih proliferator-aktivirajućih receptora se pnmenjuju u terapijski efektivnim dozama za lečenje specifičnih stanja, na primer u dnevnoj dozi poželjno u rasponu od približno 50 do približno 3000 mg dnevno, ili bolje od približno 50 do približno 2000 mg dnevno, davano jednokratno ili u 2-4 podeljene doze. Pravu dozu, međutim, određuje odgovarajući kliničar i ona zavisi od faktora kao što su potentnost primenjenog jedinjenja, godine starosti, telesna težina, stanja i odgovornosti pacijenta.
Kao alternativnu suštinu, farmaceutski oblici ili terapeutske kombinacije iz pronalaska mogu dalje uključivati jedan ili više inhibitora transporta žučnih kiselina ("IBAT") (ili inhibitora vršnog natrij um co-zavisnog transporta žučnih kiselina ("ASBT")), primenjenih zajedno ili u kombinaciji sa inhibitorom(ima) resorpcije sterola o kojima već bilo reči. IBAT inhibitori mogu inhibirati transport žučnih kiselina i smanjiti nivo LDL kolesterola. Podesni pruneri inhibitora IBAT, bez ograničenja, uključuju benzotiepine kao što su terapeutska jedinjenja koja sadrže 2,3,4,5-tetrahidro-l-benzotiepin 1,1 dioksid strukturu kako je prikazano u PCT patent Application VVO 00/38727 što je ovde prema uputstvu uključeno.
Uglavnom, celokupno, dnevno doziranje IBAT inhibitora može biti u opsegu od približno 0.01 do približno lOOOmg na dan, a bolje od oko 0.1 do 50mg dnevno u pojedinačnoj ili 2-4 odvojene doze.
U drugoj alternativnoj suštini, farmaceutski oblici ili terapeutske kombinacije iz pronalaska mogu dalje uključivati nikotinsku kiselinu (macin) i/ili njene derivate primenjene zajedno ili u kombinaciji sa inhibitorom(ima) sterola gore razmatranih.
Ovđe korišćeni, "derivati nikotinske kiseline" označavaju jedinjenje koje uključuje piridin-3-karboksilat strukturu ili pirazin-2-karboksilat strukturu, uključujući kisele oblike, soli, estre, cviterjonc i tautomere, gde su dostupni. Primeri derivata nikotinske kiseline uključuju niceritrol, nikofuranozu i acipimoks (5-metilpirazin-2-karboksilna kiselina 4-oksid). Nikotinska kiselina i njeni derivati inhibiraju stvaranje VLDL i njegovog metabolita LDL u jetri i povećavaju nivo HDL i apo A-l. Primer podesnog proizvoda nikotinske kiseline je NIASPAN® (macm tablete s produženim oslobađanjem) koji je na tržištu na raspolaganju od Kos-a.
Uglavnom, celokupno dnevno doziranje nikotinske kiseline ili njenih derivata može biti u opsegu od približno 500 do približno lOOOOmg na dan, poželjno od približno 1000 do približno 8000mg na dan ili bolje od približno 3000 do približno 6000mg na dan u pojedinačnoj ili podeljenim dozama.
Kao još jednu alternativnu suštinu, farmaceutski oblici ili terapeutske kombinacije iz pronalaska mogu dalje uključivati jedan ili više Acvl CoA: inhibitora kolesterol O-aciltransferaze ("ACAT"), koji mogu smanjiti nivoe VLDL i LDL, primenjeni zajedno ili u kombinaciji sa inhibitorima resorpcije sterola gore razmatranih. ACAT je enzim koji je odgovoran za esterifikaciju prekomernog intraćelijskog holesterola i može smanjiti sintezu VLDL, koji je proizvod esterifikacije holesterola, i prekomerno stvaranje apo B-100 lipoproteina koje oni sadrže.
Primeri korisnih inhibitora ACAT bez ograničenja uključuju avasimib (|j"2,4,6-tris( 1 mietiletiljfenil] acetil] sulfaminske kiseline, 2,6-bis(l-metiletil)fenil estar, ranije poznat kao Cl-1011), HL-004, lecibimid (DuP-128) i CL-277082 (N(2,4-difluorofeni1)-N-[[4-(2,2-dimetilpropil)feniljmetil |-N-heptilurea). Pogledaj P. Chang et ak, "Current, Ne\v and Future Treatements in Dvslipdaemia and Atherosclerosis", Drugs 2000 Jul;60( 1): 55-93, koji su ovde uključeni kroz reference.
Uglavnom sc cclokupno dnevno doziranje ACAT inhibitora može kretati od približno 0.1 do približno lOOOmg na dan u pojedinačnoj ili podcijenim dozama.
Kao još jedan aspekt pronalaska, farmaceutski oblici ili terapeutske kombinacije iz pronalaska mogu dalje uključivati jedan ili više inhibitora liolesterilestar transfer proteina ("CETP") primenjenih zajedno ili u kombinaciji sa inhibitorom resorpcije sterola gore razmatranih. CETP je odgovoran za izmenu ili transfer holesteril estara koji nose HDL i trigliceride u VLDL.
Podesni primeri inhibitora CETP, bez ograničenja, su prikazani u PCT
Patent Application No. VVO 00/38721 i U.S. Patent No. 6,147,090, koji su ovde uključeni kroz reference. Inhibitori pankreasne holesteril estar hidrolaze (pCEH) kakav je WAY-121898 takođe mogu biti primenjeni zajedno ili u kombinaciji sa aktivatorom peroksizmalnim proliferator aktivirajucim receptorima i lnhibitorom(ima) resorpcije sterola gore razmatranim.
Uglavnom celokupno dnevno doziranje CETP inhibitora može biti u opsegu od oko 0.01 do oko lOOOmg na dan, ili bolje od približno od 0.5 do oko 20 mg/kg telesne težine na dan u pojedinačnoj ili podeljenim dozama.
Kao još jedan od aspekata pronalaska, farmaceutski oblici ili terapeutske kombinacije iz pronalaska mogu dalje uključivati probukol ili njegove derivate (kakav je AGI-1067 i druge derivate objašnjene u U.S. Patentima No. 6,121,319 i 6,147,250), koji mogu smanjiti nivoe LDL, primenjeni zajedno ili u kombinaciji sa inhibitorom(ima) resorpcije sterola gore razmatranim.
Uglavnom, celokupno dnevno doziranje probukola i njegovih derivata može biti u opsegu od približno 10 do približno 2000mg na dan, ili bolje od približno 500 do približno 1500 mg na dan u pojedinačnoj ili u 2-4 podeljene doze.
Kao još jedan od aspekata pronalaska, farmaceutski oblici ili terapije iz pronalaska mogu dalje da uključe aktivatore receptora za lipoproteine male gustine (LDL), primenjene zajedno ili u kombinaciji sa inhibitorima resorpcije sterola gore razmatranih. Primeri podesnih aktiva tora LDL-receptora, bez ograničenja, uključuju HOE-402, derivat imidazolidinil-pirimidina koji direktno stimuliše aktivnost LDL receptora. Pogledati iVl.Huettinger et ak, " Hipolipemic activity of HOE-402 is Mediated by Stimulation of u posredavanju LDL Receptor Pathway", Arterioskler. Thromb. 1993; 13:1005-12.
Uglavnom, celokupno dnevno dozanje aktivatora LDL receptora može biti u opsegu se od približno 1 do približno lOOOmg u pojedinačnoj ili u 2-4 podeljene doze.
Kao još jedan od aspekata pronalaska, farmaceutski oblici ili terapeutske kombinacije iz pronalaska mogu dalje uključivati riblje ulje koje sadrži omega 3 masne kiseline (3-PUFA), koje može smanjiti nivo VLDL i triglicerida, primenjeno zajedno ili u kombinaciji sa inhibitorom(ima) resorpcije sterola gore razmatranih. Uglavnom se, celokupno dnevno doziranje ribljeg ulja ih Omega 3 masnih kiselina može biti u opsegu od približno I do približno 30 grama na dan u pojedinačnoj ili u 2-4 podeljene doze.
U još jednom od aspekata, farmaceutski oblici ili terapeutske kombinacije iz pronalaska mogu dalje uključivati vlaknaste supstancelastvorljive u prirodnoj vodi kao što su psilium, guar, proso i pektin, koji mogu smanjiti nivo holesterola primenjeni zajedno ili u kombinaciji sa inliibitorom resorpcije sterola gore opisanih. Uglavnom, celokupno dnevno doziranje vlaknastih supstanci rastvorljivih u prirodnoj vodi može biti u opsegu od približno 0.1 do približno 10 grama dnevno u pojedinačnoj ili u 2-4 podeljene doze.
Kao još jedan aspekt pronalaska, farmaceutski oblici ili terapeutske kombinacije iz pronalaska mogu dalje da uključe biljne sterole, biljne stanole ili/i esire masnih kiselina biljnih stanola, kakav je sitistanol estar koji se upotrebljava u BENECOL® margarinu, koji može smanjiti nivo holesterola piimenjeii zajedno ili u kombinaciji sa inhibitorima resorpcije sterola gore razmatranih.
Uglavnom, celokupno dnevno doziranje biljnih sterola, biljnih stanola ih/i estara masnih kiselina biljnih stanola može biti u opsegu od približno 0,5 do približno 20 grama dnevno u pojedinačnoj ili u 2-4 podeljene doze.
Kao još jedan aspekt pronalaska, farmaceutski oblici ili terapeutske kombinacije iz pronalaska mogu dalje da uključe antioksidanse kao što su probukol. tokol'erol, askorbinska kiselma, (3-karoten i selen, ili vitamine kakvi su vitamin B6 ili vitamin B12, primenjene zajedno ili u kombinaciji sa inhibitorom(ima) resorpcije sterola gore razmatranih. Uglavnom, celokupno dnevno doziranje antioksidanasa i vitamina može biti u opsegu od približno 0.05 do približno 10 grama na dan u pojedinačnoj ili u 2-4 podeljene doze.
Kao još jedan aspekt pronalaska, terapeutski oblici ili kombinacije iz pronalaska mogu dalje da uključe inhibitore monocita i makrofaga kakvi su polmezasicene masne kiseline (PUFA), tiroidni hormoni uključujući analogeliroksina kakav je CGS-26214 (tiroksinsko jedinjenje sa flouriranim prstenom), gensku terapiju i upotrebu rekombinantnih proteina kao što su rekombinantni apo E, primenjene zajedno ili u kombinaciji sa inhibitorom(ima) resorpcije sterola gore razmatranih. Uglavnom dnevno doziranje ovih agenasa može biti u opsegu od približno 0.01 do približno 1000 mg na dan u pojedinačnoj ili u 2-4 podeljene doze.
Takođe su korisni farmaceutski oblici ili terapeutske kombinacije iz pronalaska koji dalje uključuju jedinjenja i agense koji zamenjuju hormone. Korisni hormonski agensi i jedinjenja za terapiju nadoknade hormona uključuju androgene, estrogene, progestine, njihove farmaceutski prihvatljive soli i derivate. Kombinacije ovih agenasa i farmaceutski oblici su takođe upotrebljivi.
Doziranje različitih kombinacija androgena i estrogena, poželjno je da varira od približno I mg do oko 4mg androgena i od približno lmg do približno 3mg estrogena. Primeri uključuju, bez ograničenja, kombinacije androgena i estrogena kakva je kombinacija esterifikovanih estrogena (natrijum estron sulfat i natrij um ekvilin sulfat) i metiltestosterona ( 17-hidroksi-17-metil-, (17B)-androst-4-en-3-on) koja je na raspolaganju od Solvav Pharmaceuticals, Inc., Marietta, GA, pod trgovačkim imenom Estratest.
Doziranje estrogena i kombinacije estrogena može varirati od približno 0,01 mg do približno 8 mg, poželjno od približno 0.3 mg do približno 3.0 mg. Primeri korisnih estrogena i estrogenskih kombinacija ukl j LlČLll li : (a) smešu devet (9) sintetskih estrogenskih supstanci, uključujući natrijum estron sulfat, natrijum ekvilin sulfat, natrijum 17a-dihidroekvilin sulfat, natrijum 17a-estradiol sulfat, natrijum 17P-dihidroekvilin sulfat, natrijum 17a-dihidroekvilenin sulfat, natrijum 17pdihidroekvilenin sulfat, natrijum ekvilenin sulfat i natrijum 17-[3 estradiol sulfat; koji
su na raspolaganju od Durameda Phannaceuticals, Inc.,
Cincinnah, OH, pod trgovačkmi imenom Cenestin;
(b) etinil estradiol (19-nor-17a-pregna-l,3,5(10)-trien-20-in-3,17-diol; koji je na raspolaganju od Schering Plough Corporation, Kenilvvorth, NJ, pod trgovačkim imenom
Estinvl;
(c) esterifikovane kombinacije estrogena kakav je natrijum estron sulfat i natrijum ekvilin sulfat; koji su na raspolaganju od Solvay-a pod trgovačkim imenom Estratab i od Vlonarch Phannaceuticals, Bristol, TN, pod trgovačkim imenom
iVlenest;
(d) estropipat (piperazin estra-l,3,5(10)-ti"ien-l 7-on,3-(sulfoksi)-estron sulfat); koji je na raspolaganju od Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ, pod trgovačkim imenom Ogen i od VVomen First health Care, Inc., San Diego, CA, pod
trgovačkim imenom Ortho-Est; i
(e) konjugovane estt"ogene(l 7a-dihidroekvilin, 17a-estradiol i 17p-diliidroekvilin); koji su na raspolaganju od Wyeth-Averst Phannaceuticals, Philadelphia, PA, pod trgovačkim
imenom Premarin.
Progestini i estrogeni takođe mogu biti primenjeni u dozama koje variraju, uglavnom od približno 0.05 do približno 2.0 mg progestina i od približno 0.001 mg do približno 2 mg estrogena, poželjno od približno 0.1 mg do približno 1 mg progestina i od približno 0.01 do približno 0.5 mg estrogena. Primeri kombinacija progestina i estrogena koji mogu varirati u načinu i režimu doziranja uključuju: (a) kombinaciju estradiola (estra-1,3,5 (10)-tricn-3, 17(3-diol liemihidrat) i noretmdrona (17|3 acetoksi-19-nor-17a-pregn-4-en-20-in-3-on); koja je na raspolaganju od Pharmacia &
Upjohn, Peapack, NJ, pod trgovačkim imenom Activella;
(b) kombinaciju levonorgestrela (d(-)-13 (3-etil-1 7a-etinil-1 7^-hidroksioksigoii-4-en-3-on) i etinil estradiala; koja je na raspolaganju od Wyeth- Ayerst pod trgovačkim imenom Alesse, iz VVatson Laboratories, Inc., Corona, CA, pod trgovačkim imenima Levora i Trivora, od Monarch Pharmaceuticals, pod trgovačkim imenom Nordette, i od
VVveth- Ayerst pod trgovačkim imenom Tnphasil;
(c) kombinaciju etinodiol diacetata (19-nor- 17a-pregn-4-en-20-in-3|3, 17-diol diacetat) i etinil estradiola; koja je na raspolaganju od G.D. Serale & Co., Chicago, IL, pod trgovačkim imenom Demulen i od VVatsona pod trgovačkim
imenom.
(d) kombinaciju dezogestrela (13-etil-11 -metilen-18,19-dinor-17a-pregn-4-en-20-yn-l 7-ol) i etinil estradiola; koja je na raspolaganju od Organona pod trgovačkim imenima Desogen i Mircette i od Ortho-Mc Neil Pharmaceutical,
Raritan, NJ, pod trgovačkim imenom Ortho-Cept;
(e) kombinaciju noretindrona i etinil-estradiola; koja je na raspolaganju od Parke-Davis, Morris Plains, NJ, pod trgovačkim imenima Estrostep i Femhrt, od VVatsona pod trgovačkim imenima Microgestin, Necon i Tri-Norinyl, trom OrthoMc-Meil pod trgovačkim imenima Modicon i Ortho-
Novum, i od \Vamer Chilcott Laboratories, Rockaway, NJ, pod trgovačkim imenom Ovcon; (f) kombinaciju norgestrela ((±)-13-etil-17-hidroksi-18,19-dinor-17a-preg-4-en-20-in-3-on) i etinil estradiola; koja je na raspolaganju od Wyeth-Ayersta pod trgovačkim imenima Ovral i Lo/Ovral, i od VVatsona pod trgovačkim imenima Ogestrel i Low-Orgestrel; (g) kombinaciju noretindrona, etinil estradiola i mestranola (3-metoksi-19-nor-17a-pregna-l ,3,5( 10)-trien-20-in-1 7-ol); koja je na raspolaganju od VVatsona pod trgovačkim imenima Brevicon i Norinvl; (li) kombinaciju 1 7|3-estradio1a (estra-1,3,5 (10)-trien-3,1 7f3- diol) i mikroniziranog norgestimata (17a-17-(acetoksil)-13-etil-18,19-dinoipregn-4-en-20-in-3-on3-oksim); koja je na raspolaganju od Ortho-McNeil pod trgovačkim imenom Ortho-Prefest; (i) kombinaciju norestigemata (18,19-dinor-l 7-pregn-4-en-20-in-3-one, 17-(acetiloksi)-13-etil-,oksim, (!7(a)-(+)-) i etinil estradiola; koja je na raspolaganju od Ortho-Mc neila pod trgovačkim imenima Ortho Cyclen i Ortho Tri-Cyclen; i
(j) kombinaciju konjugovanih estrogena (natrijum estron sulfat I natrijum ekvilin sulfat) i medroksi progesteron acetata (20-dion, 17- (acetiloksi)-6-metil-, (6(a))-pregn-4-ene-3); koja je na raspolaganju od Wyeth-Ayersta pod trgovačkim imenima Premphase i Prempro.
Uglavnom, doziranje progestina može varirati od približno 0.05 mg do približno 10 mg ili skoro do približno 200 mg ako se primenjuje sitnozrnasti progesteron. Primeri progestina uključuju noretindron; koji je na raspolaganju od ESI Lederle, Inc., Philadelphia, PA, pod trgovačkim imenom Avgestin. od Ortho-Mc-Neil-a pod trgovačkim imenom Nor-QD; norgestrel: koji je na raspolaganju od Wyeth-Ayersta pod trgovačkim imenom Overette; mikronizirani progesteron (pregn-4-en-3,20-dion); koji je na raspolaganju od Solvava pod trgovačkim imenom Prometrium; i medroksiprogesteron acetata; koji je na raspolaganju od Pharmacia & Upjohn pod trgovačkim imenom Provera.
Farmaceutski oblici, terapetski oblici, kombinacije ili metodi iz pronalaska mogu dalje uključivati jedan ili više lekova za kontrolu gojaznosti. Lekovi koji su korisni za kontrolu gojaznosti uključuju, ali bez ograničenja, lekove koji smanjuju energetski unos ili suprimuju apetit, lekove koji povećavaju potrošnju energije i agense koji razlazu hranu. Podesni lekovi za kontrolu gojaznosti uključuju, ali bez ograničenja, noradrenergičke agense (kakvi su dietilpropion, mazindol, fenilpropanolamin, fen termin, fendimetrazin, fendamin tartarat, metamfetamin, fendimetrazin i tartarat); serotoninergične agense (kakvi su sibutramin, fenfluramin, deksfenfluramin, fluoksetin, fluvoksamin i paroksitin), termogenetske agense (kao što su efedrin, kofein, teofilin i selektivne fl3 adrenergične agoniste); a-adrenergičke blokatore; kainat ili antagoniste AMPA receptora; receptore stimulirane leptin-lipolizom; inhibitore enzima fosibdiesteraze; jedinjenja koja sadrže nukleotidne sekvence mahagoni gena; polipeptide fibroblastnog faktora rasta-10; inhibitore monoaminooksidaze (kao što su befloksaton, moklobemid, brofaromin, fenoksatin, esupron, befol, toloksaton, pirlindol, amiflamin, serkloremiu, bazinaprin, lazabemid, milacemid i karoksazon); jedinjenja koja povećavaju metabolizam lipida (kao što su jedinjenja evodiamina); i inhibitore lipaze (kao što je orlistat). Uglavnom, celokupno doziranje gore opisanih lekova za kontrolu gojaznosti može biti u opsegu od 1 do 3000 mg na dan, poželjno od približno 1 do 1000 mg na dan, a bolje od približno 1 do 200 mg na dan n pojedinačnoj ili u 2-4 podeljene doze.
Farmaceutski oblici, terapeutske kombinacije ili metodi iz pronalaska mogu dalje uključivati jedan ih više modifikatora krvi koji su po hemijskom sastavu različiti od gore razmatranih supstituisanih azetidinona i supstituisanili (3-laktamskih jedinjenja. Upotrebljivi modifikatori krvi uključuju ali bez ograničenja, antikoagulanse (argatrobau, bivalirudin, natrijum dalteparin, deziradin, dikumarol, natrijum-liapolat, nafamostat mezilat, fenprokumoii, natrijum tinzaparin, natrijum varfarin); antitrombotike (anagrelid hipohlorid, bivalirudin, cilostazol, natrijum dalteparin, natrijum danaproid, dazoksiben hidrohlorid, efegatran sulfat, natrijum enoksaparin, fluretofen, ifetroban, ifetroban natrijum, lamifiban, lotrafiban hidrohlorid, napsagatran, ortofiban acetat, roksifiban acetat, sibrafiban, tinzaparin natrijum, trifenagrel, abciksimab, zolimomab aritoks); antagoniste receptora za fibrinogen (roksifiban acetat, fradafiban, orbofiban, lotrafiban hipohlorid, tirofiban, ksemilofiban, monoklonalno antitelo 7E3, sibrafiban); inhibitore trombocita (cilostazol, klopidogrel bi sulfat, epoprostenol, natrijum epoprostenol, tiklopidin hidrohlorid, aspirin, ibuprofen, naproksen, sulindae, indometacin, mefenamat, droksikam, diklofenak, sulfinpirazon, piroksikam,dipiradamol); inhibitore agregacije trombocita ( akadezin, beraprost, natrijum beraprost, kalcij um ciprosten, itazigrel, lifarizin, lotrafiban hidrohlorid, orbofiban acetat, oksagrelat, fradafiban, orbofiban, tirofiban, ksemilofiban); hemoreološke agense (pentoksifilin); inhibitore koagulacije udružene s lipoproteinima; inhibitore faktora Vila koagulacije (4H-3,1-benzoksazin-4-oni, 4H-3,1-benzoksazin-4-tioni,ldnazolin-4-oni; kinazoliii-4-tioni, benzotiazin-4-oni, pepddni derivati imidazolil-bonie kiseline analozi TFPI-derivata pepdda, naftalen-2-sultonska kiselina j l -[3-(aminoiminometil)-benzil]-2-okso-pirolidiii-3-(S)-il| amid trifluoroacetat, dibenzofuran-2-sulfonska kiselina |l-[3-(aminonictil)-bcnzil]-5-okso-pirolidin-3-il}-amid, tohilen-4-sulfonska kiselina \ I -[3-(aminoimiiiometil)-benzil]-2-okso-pirolidin-3-(S)-il} amid trifluoroacetat., 3,4-diliidro-l H-izokinolin-2 -sulfonska kiselina {l-[3-(aniinoiniinoinetil)-benzil]-2-okso-piroliii-3-(S)-il} amid trifluoroacetat); inhibitore faktora Xa (disupstituisane pirazoline, disupstituisane triazoline, supstituisane n-[ (aminoiminometil)-fenil]- propilamid, supstituisani n-|(aminometil)-fenil]-propilamid, inhibitore tkivnog TFP1 faktora, niskomolekulske heparine, heparinoide, benzimidazoline, benzoksazolinone, benzopiperazinone, indanone, dvobazne (amidinoaril) derivate propanske kiseline, amidinofenil pirolidine, amidinofenil-piroline, amidinofenil-izoksazolidine, amidinoindole, amidino azole, derivate bis-arilsulfonilaminobenzamida, peptidni inhibitori faktora Xa).
Farmaceutski oblici, terapeutske kombinacije ili metode iz pronalaska mogu dalje uključivati jedan ili više kardiovaskularnih agenasa koji su kemijski različiti od supstituisanog azetidinona i supstituisanih |3-laktamskih jedinjenja (kao jedinjenja I-XI gore) gore razmatranih. Upotrebljivi kardiovaskularni agensi uključuju, ali bez ograničenja, blokatore kalcijumskih kanala (klentiazem maleat, amlodipin bezilat, izradipin, nimodipin, felodipin, nilvadipin, nifedipin, teludipin hidrohlorid, dildazem hidrohlorid, belfozdil, verapamil hidrohlorid, fostedil); adrenergičke blokatore (fenspirid hidrohlorid, labetalol hidrohlorid, proroksan, alfuzosin hidrohlorid, acebutolol, acebutolol hidrohlorid, alprenolol hidrohlorid, atenolol, bunolol hidrohlorid, karteolol hidrohlorid, celiprolol hidrohlorid, cetamolol hidrohlorid, cikloprolol hidrohlorid, dekspropranolol hidrohlorid, diacetalol hidrohlorid, dilevalol hidrohlorid, esmolol hidrohlorid, eksaprolol hidrohlorid, llestolol sulfat, labetalol hidrohlorid, levobetaksolol hidrohlorid, levobunolol hidrohlorid, metalol hidrohlorid, metoprolol, inetoprolol tartarat, nadolol, palmatolol sulfat, penbutolol sulfat, praktolol, propranolol hidrohlorid, sotalol hidrohlorid, timolol, timolol maleat, tiprenolol hidrohlorid, tolamolol, bizoprolol, bizoprolol fumara t, nebivolol), an dro gene stimulanse; inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) (benazepril hidrohlorid, benazeprilat, kaptopril, delapril hidrohlorid, natrijum fozinopril, libenzapril. moeksipril hipohlorid, pentopril, perindopril, kvinapril hidrohlorid, kvinaprilat, ramipril, spirapril hidrohlorid, spiraprilat, teprotid, enalapril maleat, lizfnoporil, zofenopril kalcijum, perindopril erbumin); antihipertenzivne agense (altiazid, benztiazid, kaptopril, karvedilol, natrijum hlorotiazid, klonidin hidrohlorid, ciklotiazid, delapril hidrohlorid, dilevalol hidrohlorid, doksazosin mezilat, natrijum fozinopril, guanfacin hidrohlorid, merildopa, metoprolol sukcinat, moeksipril hidrohlorid, monatepil maleat, pelanserin hidrohlorid, fenoksibenzamm hidrohlorid, prazosin hidrohlorid, primimdolol, kvinaprilhidrohlorid, kvinaprilat, ramipril, terazosin hidrohlorid, kandesatran, kandesatran cileksetil, telmisatran, amlodipin besilat, amlodipin maleat, bevantolol hidrohlorid); antagoniste angiotenzin II receptora (kandesartan, irbesartan, kalijum losartan, kandesatran cileksetin, telmisatran); agense za lečenje angine pectoris (amlodipin besilat, amlodipin maleat, betaksolol hidrohlorid, bevantolol hidrohlorid, butoprozin hidrohlorid, karvedilol, cinepazet maleat, metoprolol sukcinat, molsidomin, monatepil maleat, primidolol, ranolazin hidrohlorid, tosifen, verapamil hidrohlorid); koronarne vazodilatatore (fostedil, azaklorzin hidrohlorid, hromonar hidrohlorid, hlonitrat, diltiazem hidrohlorid, dipiridamol, droprenilamin, eritril tetranitrat, izosorbid dinitrat, izosorbid mononitrat, lidoflazi.ii, mioflazin hidrohlorid, miksidiii, molsidomin, nikorandil, nifedipin, nizoldipin, nitroglicerin, oksprenolol hidrohlorid, pentriiiitrol, perlieksinil maleat, prenilamin, propatil nitrat, terodilin hidrohlorid, torainolol, verapamil); diuretike (kombinaciju proizvoda hidrohlorotiazida i spironolaktona i kombinaciju proizvoda hidrohlorotiazida i triamterena).
Farmaceutski oblici, terapeutske kombinacije ili metode iz pronalaska mogu dalje uključivati jedan ili više antidijabetičnih lekova koji smanjuju nivo glukoze u krvi u ljudi. Upotrebljivi antidijabetici uključuju, ali bez ograničenja, lekove koji smanjuju energetski unos ili suprimuju apetit, lekove koji povećavaju pofrošnju energije i agense koji razdvajaju hranu. Podesni antidiabetesni lekovi uključuju, ali bez ograničenja, sulfonilureu (kao što su acetoheksamid, hlorpropamid, gliamilid, gliklazid, glimpirid, glipizid, gliburid, glibenklamid, tolazamid i tolbutamid), meglitinid (kao što su repaglinid i na tegliti id), bigvanid (kao što su metformin i buformin), inhibitore all'a-glukozidaze (kao što su akarboza, miglitol, kamigliboza i vogliboza), izvesne peptide (kao što su amlintid, pramlintid, eksendin i GLP-1 peptidni agonisti), i insulin za oralnu upotrebu ili insulinska jedinjenja za crevnu primenu.
Uglavnom, celokupno doziranje gore opisanih antidijabetičnih lekova može biti u opsegu od 0.1 do 1000 mg na dan u pojedinačnoj ili u 2-4 podeljene doze.
Mešavine bilo kog od gore opisanih farmakoloških ili terapeutskih agenasa mogu se koristiti u farmaceutskim oblicima i terapeutskim kombinacijama iz pronalaska.
Terapijski oblici iz pronalaska uglavnom još uključuju farmaceutski prihvatljive prenosile rastvarače, ekscipijente ili nosača (na koga su upućene kao prenosili materijal). Zbog njihove aktivnosti u inhibiciji resorpcije sterola, takvi farmaceutski oblici su korisni u lečenju sitosterolemije i s njom poveza n i h poremećaja.
U terapijskim oblicima koji su korišćeni u metodu ovog istraživanja, aktivni sastojci ce biti tipično primenjeni uz primesu podesnog nosača materijala pogodno izabranog uz poštovanje načina primene. npr. oralne tablete, kapsule (bilo sa čvrstim punjenjem, polučvrstim punjenjem ili tečnim punjenjem) praškovi za strukturu, oralni gelovi, eliksiri, disperzne granule, suspenzije, emulzije i slično, doslednog konvencionalnom farmaceutskom postupku. Npr, za oralnu primenu u obliku tableta ili kapsula, aktivni sastojak leka može biti kombinovan s bilo kojim oralnim netoksičnim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačem, kao što su laktoza, škrob, saharoza, celuloza, magnezijum stearat, dikalcijum fosfat, kalcijum sulfat, talk, mamtol, etil alkohol (tečni oblici) i slično.Osim toga, kad je poželjno ili potrebno, odgovarajuće vezujuće supstance, lubrikanti, dezintegrirajući agensi i agensi za bojenje mogu takođe biti uključeni u mešavinu. Praškovi i tablete mogu sadržavati od približno 5 do približno 95 procenata aktivne supstance iz pronalaska.
Podesni vezujući agensi uključuju škrob, želatin, prirodni šećer, kukuruzne zaslađivače, prirodne i sintetske gume kao što su akacija, natrijum alginat, karboksimetil celuloza, polietilenglikol i voskove. Među lubrikantima koji se koriste za upotrebu, u ovim doziranim oblicima, mogli bi se navesti, borna kiselina, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum klorid i slično. Dezintegranti uključuju škrob, metilcelulozu, guar gumu i slično. Zaslađivači i agensi za poboljšanje ukusa i konzervansi mogu takođe biti uključeni gde je |)otrebno. Neki od gore navedenih pojmova koji imenuju đezintegrante, rastvarače, lubrikante, vezujuće agense i slično biće niže detaljnije opisani.
Farmaceutski oblici iz ovog pronalaska, još, mogu biti formulisani u obliku potpornog nosača da bi se omogućilo kontrolisano oslobađanje jedne ili više komponenti ili aktivnih sastojaka i da bi se optimizirali terapijski efekti, npr. inhibitora sterola i slično. Upotrebljivi oblici za doziranje potpornih nosača uključuju film tablete koje sadrže višeslojnu prevlaku sa različitim stepenima dezintegracije ili kontrolisane prenosne polimerne matrice koje su impregnirane aktivnim sastojcima i oblikovane u vidu tableta ili kapsula koje sadrže tu impregniranu ili inkapsuliranu poroznu polimernu matricu.
Tečni oblici preparata uključuju rastvore, suspenzije i emulzije. Kao primer, može se navesti voda ili rastvori vode i propilen glikola za parenteralnu primenu ili dodavanje zaslađivača ili pacifizatora za oralne rastvore, suspenzije i emulzije. Tečni oblici preparata mogu takođe uključiti i rastvore za intranazalnu primenu.
Preparati u vidu aerosola pogodni za inhalaciju mogu uključivati rastvore i čvrste oblike u vidu praška, koji mogu biti u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima kao što je komprimovani inertni gas npr. azot.
Prilikom pripreme supozitorija, najpre se topi niskotopivi vosak kao što je mešavina glicerinskih masnih kiselina kakav je kakao maslac, a zatim se u njega aktivni sastojak homogeno disperguje mućkanjem ili podjednakim mešanjem. Rastvorena homogena mešavina se potom sipa u modle standardnih dimenzija, uz dozvoljeno hlađenje s ciljem da očvrsne .
Takođe su uključeni i čvrsti oblici preparata koji neposredno pre upotrebe treba da budu prevedeni u tečni oblik preparata bilo za oralnu bilo za parenteralnu primenu. Ovi tečni oblici obuhvataju rastvore, suspenzije i emulzije.
Jedinjenja iz pronalaska mogu takođe biti primenjena preko kože. Jedinjenja za transdermalnu primenu mogu biti u obliku krema, losiona, aerosola ili/i emulzije i ona mogu biti uključena u matriksni ili rezervoarski tip transdermalnog patch testa ako su po dogovoru iz ove oblasti deo cilja.
Jedinjenja je najbolje primetiiti oralno, intravenski ili supkutano.
Poželjno je da se jedinjenje nalazi u obliku za jedinično doziranje. U ovom obliku, preparat je podeljen na jedinične doze koje sadrže podesne i svojstvene količine aktivnih sastojaka, npr. efektivnu dozu za postizanje žel jenog cilja.
Farmaceutski terapijski oblici iz ovog pronalaska mogu biti primenjeni u sisara, koji zahtevaju ovakvu terapiju, u farmaceutskim ili terapijskim efektivnim dozama za lečenje sitosterolemije ili/i za smanjenje nivoa sterola u plazmi i tkivima.
Pojam 'terapijski efektivna doza" znači dozu terapijskog agensa u farmaceutskom obliku, kakvi su agens(i) za vezivanje žučnih kiselina, inhibitor(i) apsorpcije sterola ili drugi farmakološki i terapijski agensi dole opisani, koja će izazvati biološki i medicinski odgovor tkiva, sistema, životinje ili sisara koji je bio provociran od davaoca (kakav je isfraživač, doktor ili veterinar) i koja uključuje ublažavanje bolesti ili simptoma sitosterolemije kod tretiranih, prevenciju, usporavanje ili zaustavljanje progresije sitosterolemijskih simptoma, smanjenje koncentracije sterola ili/i 5o.-stanola u plazmi ili/i tkivima, ili/i za prevenciju ili smanjenju rizika od pojave bioloških ili medicinskih događaja (kakav je koronarni događaj).
Ovđe korišćena, "kombinovana terapija " ili "terapeutska kombinacija" znači primenu dva ili više terapijskih agenasa, kakav su inhibitor(i) resorpcije sterola i agens(i) za vezivanje žučnih kiselina ili drugih terapijskih agenasa, za prevenciju ili lečenje sitosterolemije ili/i za smanjivanje nivoa sterola u plazmi i tkivima. Ovde korišćen, "vaskularni" uključuje kardiovaskularni, cerebrovaskularni sistem i njihovu kombinaciju. Takva primena uključuje zajedničku primenu ovih terapeutskih agenasa istovremeno, bilo da jedna pojedinačna tableta ili kapsula sadrži fiksiranu koncentraciju aktivnih sastojaka bilo da više odvojenih kapsula sadrži svaki terapeutski agensom ponaosob. Takođe, takva primena uključuje primenu svakog od terapeutskih agenasa serijski. U drugom slučaju, lečenje, kod koga se koristi kombinovana terapija nudi korisne efekte za lečenje simptoma sitosterolemije ili/i smanjenje nivoa sterola u plazmi i tkivima. Potencijalna prednost kombinovane terapije, razmatrane ovde, može biti u smanjenju traženih doza kombinovane terapije ili najveće celokupne doze pojedinačnog terapeutskog jedinjenja koji su delotvomi za lečenje sitosterolemijskih simptoma ili/i smanjenje nivoa sterola u plazmi i tkivima. Terapeutski agensi mogu biti izabrani tako da nude prošireni raspon komplementarnih efekata ili adekvatan način dejstva.
Poželjno je da dnevna doza inhibitora resorpcije sterola bude u opsegu od približno 0.1 do približno 30 mg/kg telesne težine na dan, ili bolje od približno 0.1 do približno 15mg/kg. U čoveka prosečne telesne težine od 70 kg, nivo doziranja je zato u opsegu od približno lmg do približno lOOOmg inhibitora apsorpcije sterola na dan, davano u pojedinačnoj dozi ili u 2-4 podeljene doze. Pravu dozu međutim određuje odgovarajući kliničar i ona zavisi od faktora kao što su potentnost primenjenog jedinjenja, godine starosti, telesna težina, stanje i odgovornost pacijenta.
Za farmaceutske terapijske oblike iz ovog pronalaska kod kojih se inhibitori resorpcije sterola daju istovremeno ili u kombinaciji sa agensom(ima) koji vezuje žučne kiseline, tipična dnevna doza agensa koji vezuje žučne kiseline je poželjno u opsegu od približno 0.1 do približno 80 mg/kg telesne težine na dan primenjeno u pojedinačnim ili podeljenim dozama, obično jednom ili dvaput dnevno. Na primer, bolje je dati od približno 10 do približno 40 mg po dozi 1 do 2 puta dnevno, dajući celokupnu dnevnu dozu od približno 10 do približno 80 mg na dan. Prava doza inliibitora repsorpcije sterola i agen(a)sa koji vezuje žučne kiseline određuje odgovarajući kliničar u zavisnosti od primenjenog jedinjenja, godina starosti, težine i odgovornosti pacijenta.
Tamo gde su inliibitor(i) resorpcije sterola i agens(i) za vezivanje žučnih kiselina primenjeni u odvojenim dozama, broj dnevnih doza svakog pojedinačnog sastojka ne mora obavezno biti jednak, npr. jedna komponenta može imati duže aktivno dejstvo i zato je potrebno da bude primenjen s manjom učestalošću.
Za jedinjenja iz predstavljenog pronalaska koja služe za farmaceutsko lečenje i kod kojih su inhibitor(i) resorpcije sterola primenjeni istovremeno ili u kombinaciji sa agensom za smanjenje lipida, tipična dnevna doza agensa koji smanjuje lipide je u opsegu od približno 0.1 do približno 80 mg/kg telesne težine na dan primenjene u pojedinačnoj ili podeljenim dozama, obično jednom ili dvaput dnevno. Na primer, inhibitore HMG CoA reduktaze, poželjno je davati od približno 10 do približno 40 mg u jednokratnoj ili dvokratnoj dnevnoj dozi, ili ih davati u celokupnoj dnevnoj dozi od približno 10 do približno 80 mg dnevno. Za ostale agense koji smanjuju lipide, poželjno je primeniti od približno I do približno 1000 mg po dozi za jednokratnu ili dvokratnu dnevnu primenu, a potpuna dnevna doza je u opsegu od približno I mg do približno 2000 mg dnevno. Pravu dozu inhibitora resorpcije sterola ili agen(a)sa za smanjenje lipida određuje svaki klmičar u zavisnosti od primenjenog jedinjenja, godina starosti, težine i odgovornosti pacijenta.
Tamo gde su inhibitori resorpcije sterola i agensi koji smanjuju lipide primenjenili odvojenim dozama, broj dnevnih doza svakog pojedinačnog sastojka ne mora obavezno biti jednak, npr. jedna komponenta može imati duže aktivno dejstvo i zato je potrebno da se primeni s manjom učestalošću.
Formulacije i farmaceutski oblici mogu biti dobijeni primenom konvencionalnih farmaceutski prihvatljivih tehnika. Sledeće formulacije prikazuju neka doziranja iz pronalaska. U svakoj formulaciji, pojam "aktivni sastojak" označava supstitutsano jedinjenje azetidinona, [3-laktamsko jedinjen je ili bilo koje jedinjenje formula I-XI tamo gore opisanih.
PRIMER A.
Metod rada
Pomešati sastojke pod brojevima 1 i 2 podesnim mikserom tokom 10 do 15 minuta. Potom mešavinu granulirati sa sastojkom pod brojem 3. Samlcti vlažne granule i prosejati ih kroz grubo sito (npr., '/V, 0.63cm), ako je potrebno. Osušiti vlažne granule. Po potrebi suve granule prosejati i pomešati sa sastojkom pod br.4 i mesari 10 do 15 minuta. Dodati sastojak pod brojem 5 i mešati I do 3 minuta. Sabiti mešavinu na odgovarajuću veličinu i težinu i Formirati tablete na odgovarajućoj mašini za pravljenje
tableta.
PRIMER B
Metod rada
Pomešati sastojke pod brojevima 1,2 i 3 u podesnu smešu tokom 10-15 minuta. Dodati sastojak pod brojem 4 i mešati 1-3 minuta. Dvostranu pogodnu čvrstu želatinsku kapsulu napuniti mešavinom u odgovarajućoj mašini za iiikapsulaciju.
PRIMER C
Metod rada.
Pomešati sastojak pod brojem 4 sa čistom vodom u podesnom mikseru da bi se dobio gust rastvor. Poprskati gustim rastvorom, a potom vodom sastojke pod brojevima 1,2,6 i deo sastojka pod brojem 5 na podlozi processora za lluidizaciju da bi granulirali sastojke. Produžiti fluidizaciju do sušenja vlažnih granula. Prosejati suve granule i pomešati ih sa sastojkom pod br.3 i ostatkom sastojka pod brojem 5. Dodati sastojak broj 7 i pomešati. Sabiti mešavinu na odgovarajuću veličinu i težinu i formirati tabletu na mašini odgovarajućoj za pravljenje tableta.
U predstavljenom pronalasku, gore opisana tableta može biti primenjena zajedno sa tabletom, kapsulom itd, uključujući doziranje još
jednog terapijskog agensa kao što je gore opisano, npr, agensa koji vezuje žučne kiseline gore opisanim.
Reprezentativne formulacije uključuju druge agense za smanjenje lipida koji su dobro poznati u ovoj oblasti. Namera je bila da načini doziranja gore opisanih supstituisanih jedinjenja azetidinona mogu biti promenjeni korišcenjem znanja pojedinca stručnog za ovu oblast i to tamo gde su dva aktivna sastojka primenjena u pojedinačnom farmaceutskom obliku.
Terapijski oblici iz ovog pronalaska mogu inhibirati crevnu resorpciju sitosterola u životinjskih modela, kako je prikazano u donjem primeru. Stoga, terapijska jedinjenja iz ovog pronalaska su hipositosterolemijski agensi koji su vredni zbog svoje sposobnosti da inhibiraju crevnu resorpciju sitosterola i mogu biti korisni u lečenju i prevenciji vaskularnih bolesti, arterioskleroze, ateroskleroze i sitosterolemije u sisara, posebno u ljudi.
Ostale suštine predstavljenog pronalaska nude metode lečenja vaskularnih bolesti, arterioskleroze i/ili ateroskleroze, uključujući primenu u sisara, kojima je takva terapija potrebna, efektivne doze najmanje jednog farmaceutskog oblika uključujući najmanje jedan inhibitor resorpcije sterola ili/i stanola da bi smanjili koncentraciju najmanje jednog neholesterolskog sterola, kakav je fitosterol, 5a-stanol i njihova mešavina.
U sledećoj suštini, predstavljeni pronalazak nudi metode lečenja i prevencije sitosterolemije uključujući primenu u sisara, kojima je takva terapija potrebna, efektivne doze najmanje jednog inhibitora resorpcije sterola ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata ili njihovog proleka.
U još jednoj suštini, predstavljeni pronalazak nudi terapeutske kombinacije koje uključuju:
a) prva doza jedin jenja formule (VIII)
h) i druga doza agens za smanjenje lipida,
gde piva doza i druga doza primenjene združeno u potpunosti
uključuju terapijski efektivne doze za lečenje i prevenciju sitosterolemije u sisara.
Normalne koncentracije ili nivoi sitosterola u ljudskoj plazmi su obično manji od 0.2 miligrama po decilitru (mg/dl). Homozigoti za sitosterolemiju u ljudi mogu prikazati nivoe sitosterola veće od 0.2 mg/dl, najčešće od približno 7 do približno 60 mg/dl ili više. Heterozigoti za sitosterolemiju u ljudi mogu pokazati vrednosti sitosterola koje su veće od 0.2 mg/dl, najčešće od približno 0.3 do približno 1 mg ili više.
U još jednom aspektu pronalaska, farmaceutski oblici i terapeutske kombinacije iz ovog pronalaska mogu smanjiti koncentraciju najmanje jednog sterola (uključujući, bez ograničenja, fitosterole (kakvi su sitosterol, kampesterol, stigmasterol i avenosterol)) ili/i najmanje jednog stanola (uključujući bez ograničenja 5a-stanole (kakav je holestanol, 5a-kampestanol, 5a-sitostanol)), i njihove mešavine u plazmi ili/i tkivu, neobavezno u kombinaciji sa kolesterolom. Koncentracije u plazmi ili/i tkivu mogu biti smanjene primenom, u sisara kojima je takva terapija potrebna, efektivne doze najmanje jednog terapijskog oblika ili terapijske kombinacije uključujući najmanje jedan inhibitor resorpcije sterola ili najmanje jedan inhibitor resorpcije stanola gore opisanih. Smanjenje koncentracije sterola u plazmi1/ ili tkivima može se kretati od približno 1 do približno 70 procenata, ili bolje od približno 10 do približno 50 procenata od koncentracije merene pre primene najmanje jednog terapijskog oblika ili terapeutske kombinacije uključujući najmanje jedan od inliibitora sterola ih/i stanola gore opisanih. Metode merenja ukupnog serumskog holesterola i ukupnog LDL holesterola su dobro poznate onima koji su stručni za ovu oblast1one na primer uključuju one pokazane u PCT VVO 99/38498 na strani I I; što je ovde po uputstvu uključeno. Metode za određivanje nivoa drugih sterola u serumu su pokazane u H.Gvlling et ak, "Serum Sterols Duriiig Stanol Ester Feeding in Mildlv Hvpercholesterolemic Population", J.Lipid Res. 40: 593-600 (1999), što je ovde po uputstvu uključeno.
U još jednom aspektu ovog pronalaska, koncentracije sterola u plazmi ili/i mogu biti smanjene primenom u sisara kojima je takva terapija potrebna, efektivne doze najmanje jednog terapijskog jedinjenja koje sadrži najmanje jedan inhibitor resorpcije sterola ili stanola i jednu efektivnu dozu najmanje jednog agensa koji vezuje žučne kiseline.
U još jednom aspektu ovog pronalaska, koncentracija sterola u plazmi ili/i mogu biti smanjene primenom u sisara prema potrebi, efektivne doze najmanje jednog terapijskog oblika koji sadrži najmanje jedan inhibitor resorpcije sterola ili stanola i jednu efektivnu dozu najmanje jednog od agenasa koji smanjuju lipide.
Smanjenje koncentracije nekolesterolskih sterola kakav je fitosterol(i) ili/i 5o-stanol(i), u sisara može biti korisno u lečenju ili/i prevenciji vaskularnih slanja ili bolesti, kakvi su vaskulama inflamacija, arterioskleroza, ateroskleroza, hiperholesterolemija i sitosterolemija, kardiovaskularni događaji, moždani udar i gojaznost.
Vaskularne bolesti su pojam koji u sebe uključuje sve poremećaje krvnih sudova uključujući male arterije i vene i protok krvi. Najučestaliji oblik vaskulaine bolesti je arterioskleroza, stanje udruženo sa zadebljanjem i otvrdn učeni zidova arterija. Arterioskleroza velikih sudova je označena kao ateroskleroza. Ateroskleroza je predominantni faktor rizika za vaskulaine bolesti kao što su bolest koronarnih arterija, aneurizma aorte, arterijske bolesti donjih eksnemiteta i cerebrovaskulame bolesti.
Metode ovog pronalaska mogu se upotrebljavati za prevenciju ili smanjenje rizika od pojave fatalnog ili nefatalnog kardiovaskularnog događaja u pacijenata koji u svojoj istoriji nemaju klinički evidentnu koronarnu bolest pre inicijalne primene jedinjenja i terapije iz ovog pronalaska, ali isto tako i u pacijenata koji u svojoj istoriji imaju klinički evidentnu koronarnu bolest. Pod izrazom "kardiovaskularni događaj" pođrazumevamo bez ograničenja važnije akutne fatalne ih nefatalne događaje, procedure za revaskularizaciju koronarnih arterija, periferne vaskulame bolesti, stabilnu anginu i cerebrovaskulamu insuficijenciju kao što je moždani udar.
Pod "akutnim velikim koronarnim događajem" pođrazumevamo fatalne infarkte miokarda, dokazanu ili nedokazanu srčanu smrt i iznenadno nastalu smrt u periodu od lh do 24h nakon udara, nefatalni infarkt miokarda uključujući definitivni akutni infarkt miokarda sa Q-talasom, infarkt miokarda bez Q-talasa i tihi, subklinički (udaljeni) infarkt miokarda i nestabilnu anginu pektoris. Ovde korišćen, "infarkt miokarda" uključuje infarkte miokarda sa ili bez Q-talasa i tihe supkhničke (udaljene) infarkte miokarda.
U jednom od aspekata ovog pronalaska, predstavljeni pronalazak nudi metod za prevenciju ili smanjenje rizika od kardiovaskularnih događaja uključujući primenu u sisara efektivne doze najmanje jednog terapijskog oblika uključujući najmanje jedan inhibitor resorpcije stanola ili/i sterola da bi smanjili koncentraciju najmanje jednog neholesterolskog sterola, kakvi su litosteroli, najmanje jednog stanola, kakav je 5a-stanol i njihove mešavine u plazmi i tkivu.
U jednom od aspekata ovog pronalaska, predstavljeni pronalazak nudi metod prevencije ili smanjenja rizika od kardiovaskularnih događaja uključujući primenu efektivne doze najmanje jednog inhibitora resorpcije stanola ili/i sterola da bi smanjili koncentraciju najmanje jednog neholesterolskog sterola, kakvi su fitosteroli, najmanje jednog stanola, kakav je 5o-stanol i njihove mešavine u plazmi i tkivu sisara koji u svojoj istoriji imaju klinički evidenmu koronarnu bolest srca pre inicijalne primene.
Sledeći primeri ilustruju pronalazak, međutim oni se u svojim detaljima ne smatraju limitrajućim za pronalazak..Osim ako drugačije nije označeno, svi delovi i procenti u sledećim primerima, kao i opisu patenta, predstavljaju telesnu težinu.
PRIMER 1
Proceua hi vivo u miševa
Aktivnost jedinjenja VIII in vivo u miševa je određena sledećim postupkom: Mužjaci miševa bez ApoE, stari šest ncdelja, dobijem u Jackson Laboratorv su upareni sa C57BL/J miševima iste starosti. Po pet miševa je bilo smešteno u jednom kavezu na normalnoj svetlosti i normalnoj ishrani. Dvadeset šest miševa od svake vrste su mereni i smeštani svaki u svoj žičani kavez na normalnoj svetlosti i normalnoj ishrani. Nakon tri dana miševi su ponovo mereni. Na osnovu telesne težine, miševi su podeljeni u 5 grupa za svaki tip terapije: Kontrola (kukuruzovo ulje) i farmaceutski oblici uključuju jedinjenje VIII u dozi od 0.3, I, 3, ili 1 Omg/kg telesne težine dnevno.
Priprema farmaceutskih oblika koja uključuje jedinjenje VIII zasnovana je na prosečnoj telesnoj težini miševa od 22g: Doziranje jedinjenja VIII (mg/ml/dan) Jedinjenje VHI(ml) + kukuruzovo ulje (ml) lOmg/kg/dan u 0.1 ml kukuruzovog ulja 2.2mg/ml<*>10ml=22mgu lOml kukuruz ulja
Miševi su bili ugojeni preko igle za hranjenje 30 minuta pre davanja,<4>C-holesterola (NEN.NEC 018) i<3>H-sitosterola (NEN, CUS 030T). Radioaktivna doza je pripremljena od: I 14 uL sitosterolskog dela (lpCi/uL u etanolu);
1.425 ml l4C4iolesterolske dela (40pCi/mL u etanolu)
5.7 mg holesterola, Sigma C8667;
5.7mg (3-sitosterola, Sigma, SI270;
Etanol je uklonjen pod dejstvom N2; 5./ml kukuruzovog ulja je dodato i mešavina je zagrejana na 60 C; i mućkana tokom I li.
Svaka doza od 0.1 ml sadrži 2uCi H-sitosterola, 0.1 mg hladnog (neradioaktivnog) sitosterola, 1 u.Ci<14>C-holesterola i O.lmg hladnog (neradioaktivnog) kolesterola. Radioaktivni sastojci su određeni merenjem 5xl() ul u Beckman LSC(brojač stimuhsan tečnošću). Tretirani sitosterol je korišćen kao "neresorbujući" marker da bi se uporedila resorpcija [<14>C]-liolesterola u modelu određivanja izotopske crevne resorpcije holesterola u miševa.
Feces je sakupljan, neposredno pre davanja, kontrole i jedinjenja VIII kasnije tokom dana, četvrtog, petog i šestog dana i čuvan je u posudici na - 20 C Kraj eksperimenta, sedmog dana, uključuje žrtvovanje eksangvmacijom, uklanjanje i merenje težine jetre. 3* -250 mg uzoraka jetre je stavljeno u posudice. Uzorci jetre su rastvoreni u lml od 1N NaOH na 60 C tokom noći i neutralizovani su sa 0.1 ml 12N HC1 uz brojanje<14>C i "Ti. Uzorci krvi su ostavljeni da se zgrušaju na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, pa su potom centrifugirani na 1000G tokom 15 min. Serum je analiziran na ukupni kolesterol (pogledaj Wako CII; pogledati Allain CC, PoonLS, Clian CSG, Richmond VV, Fu PC. Enzvmatic Detennination of Total Serum Cholesterol. Clin. Ckem. 1974; 20:470-475, što je ovde prema uputstvu uključeno) i radioaktivnost (2x50ul). Fekalni uzorci na radioaktivnost su analizirani sagorevanjem u Packardovom Oksigenatoru koga sledi Beckman LSC.
U ovom eksperimentu je otkriveno da divlji miševi (C57BL/6J) tipa i miševi kojima nedostaje apoprotein E (Apo E KO) apsorbuju 0.15-0.38% od originalne doze |"'Flj-sitosterola primenjenih u njihovu jetru. Kad je primenjeno jedinjenje VIII, otkriveno je da ono dozno zavisno inhibira resorpci ju i akumulaciju sitosterola u jetri kako je prikazano u tabeli:
PRIMER 2
hi vivo procena u ljudi
U ra udom i zi ranoj multicentričnoj studiji sa dve slepe probe i placebo kontrolom koja je trajala 8 nedelja, 37 pacijenata, kojima je prethodno dijagnostikovana homozigotna sitosterolemija, su bili slučajnim uzorkom podcijeni u dve grupe na osnovu primene jedinjenja VIII (n=30) ili placeba (n=7): A terapija - jedinjenje VIII je primenjivano oralno u jednoj dozi od I Omg na dan,
B terapija- Placebo (jednak strukturi jedinjenja VIII 10mg), primenjivan oralno u jednoj dozi na dan, svakog jutra tokom 8 uzastopnih nedelja.
Tokom trijaže, subjektima je savetovano da primenjuju (kao minimum) prvi korak dijete National Cholesterol Education Program-a.(NCEP)
Pacijentima je savetovano da vode dnevnik unosa hrane pre randomizirane studije, na početku i tokom terapije. Rezultati središnjih dijetnih analiza svakog subjekta su objavljeni kao RISCC skor (nivo unetili zasićenih masti i kolesterola u kalorijama) i kao dijetne komponente. RISCC skoro vi pokazuju potencijalni uticaj dijete na nivoe lipida u plazmi. Skor u opsegu od 14 do 20 je u korelaciji sa prvim korakom NCEP dijete.
Određivanja lipida/ lipoproteina.
Rezultati za lipoproteine male gustine-holesterol (LDL-C) su objavljeni kao direkmi LDL-C (koncentracija u plazmi je određivana standardnim ultra-centrifugiranje/ taloženje postupkom; lipidnim i lipoproteinskim analizama, pogledaj Manual of Laboratory Operations; Lipid Research Clinics program Report. VVashington, DC: US Departement of Health, education, and VVelfare publication; 1974 NIH 75-628, voli, koji su ovde uključeni kroz reference ili beta-kvantifikacijom) i izračunati LDL-C (koncentracija u plazmi; bazirana na Freidev/ald equition: LDL-C = totalni kolesterol minus (trigliceridi podeljeni sa 5) minus lipoproteini velike gustine-holesterol (HDL-C)).
Ukupni kolesterol i nigliceridi su određeni enzimski koristeći Hitachi 747 analizator; pogledaj, Steiner PM, Freidel J, Bremner WF, Stein EA: Standardizacija mikrometoda za plazmatski kolesterol, trigliceride i HDL-holesterol po metodologiji Lipid Clinics [apstrakt]..1 Clin Chem Clin Biochem 198 I; 19:850, što je ovde prema uputstvu uključeno.
HDL-C je određen enzimski nakon taloženja heparinom i magnezijumom; pogledaj Steele WB, Koehle DF, Azar MM, Blaszkovvski
TP, Kuba K, Dempsey ME: Enzymatic detemiinations of cholesterol in liigh densitv lipoprotein fractions prepared by precipitation teclmique.Clin Chern1976;22:98-101. što je ovde prema uputstvu uključeno.
Plazmatski biljni steroli (sitosterol i kampesterol) i LDL-C su mereni na početku (prvi dan) i na kraju (prosečne vrednosti u periodu od 6 do 8 nedelja). Pogledaj Salem Gerald; Shore, Virgie; Tint, GS; Forte, LShefer, S; Horak, I; Horak, E; Dayal, B; Nguyen, L; Batta, AK; Lindgren, FT; Kvviterovich, jr, PO, "increased sitosterol apsorption, decreased removal and expanded bodv pools compensate for reduced cholesterol synthesis in sitosterolemia\vith xantomatosis", J Lipid Res, Vol. 30, pp 1319-30, (1989) and Lutjohann, D; Bjorkhem, I; Beil, UF, i Von Bergman, K, " Sterol absorption and sterol balance in phvtosterolemia evaluated by deuterium-labeled sterols: effect of sitostanol treatement" J Lipid Res. Vol. 36:(8), pp 1 763-73, (1995), i svaki od ovih je uključen kroz reference.
Rezultati:
Prosečm (S E ) procenat (%) promene biljnih sterola i LDL-C ( prošek, 95% Cl) od početka do kraja eksperimenta prikazani su u tabeli I dole:
Istovremena primena i 10 mg jedinjenja VIII je dobro podnošena i uzrokovala je statistički značajno (p<0.001) smanjenje sitosterola i kamposterola uporedo s placebom.
Priprema jedinjenja (VIII)
Korak I) Rastvoru (S)-4-fenil-2-oksazo1idina (41 g, 0.25 mol) u CH2Cl2(200ml) dodati su 4-dimetilaminopiridin (2.5g, 0.02 mol) i trietilamin (S4.7ml, 0.6 I mol) i reakciona smeša je ohlađena na 0 C. Potom je metil-4-(Morofbnnil)butirat (50g, 0.3mol) kao rastvor u CH2C12(375ml) dodat kapanjem tokom Ih, a reakcija je dopušteno zagrejana na 22 C. Posle 17h, dodati su voda i H2S04(2N,100ml) i slojevi su razdvojeni, a organski sloj je potom ispran sa NaOH (10%), NaCl (samriranim) i vodom. Organski sloj je sušen sa MgS04i koncentrovan da bi se dobio semikristalizirani proizvod.
Korak 2): Rastvoru TiCl4(18.2ml, 0.165mol) u CH2C12(600ml) na 0 C je dodat titanijum izopropoksid (16.5ml, 0.055mol). Nakon 15 minuta je dodat proizvod koraka 1 (49.Og 0.17mol) kao rastvor u CH2C12( 1 OOml). Nakon 5 minuta je dodat diizopropiletilamin (DIPEA) (65.2ml, 0.37mol) i reakciona smeša je mućkana na 0 C tokom 1 h, potom je reakciona smeša ohlađena na 20 C, i dodat joj je 4-benziloksibenzilidin(4-fluoro)anilin (I I4.3g, 0.37mol) u čvrstom stanju. Reakciona smeša je energično mučena 4 li na -20 C, zatim je dodata sirćetna kiselina kao rastvor u CH2C12kapanjem tokom I 5 minuta, reakciona smeša je potom zagrejana do 0 C, i dodata joj je H2S04(2N). Reakciona smeša je mućkana do adicije tokom Ih, slojevi su razdvojeni, isprani vodom, a odvojeni organski sloj je sušen. Sirov proizvod je kristaliziran iz etanola/vode da bi dostigao osrednju čistoću.
Korak 3): Rastvoru proizvoda iz koraka 2 (8.9g, 14.9mmol) u toluenu (lOOml) na 50 C, dodat je N,0-bis (ti-imetilsilil)acetamid (BSA)(7.50 ml, 30.3mmol). Posle 30 min je reakcionoj smeši dodat čvrsti TBAF (0.39g, l.5mmol) i ieakciona smeša je mućena na 50 C do njene adicije tokom 3h. Reakciona smeša je ohlađena na 22 C,pa je potom dodat CH3OH (lOml).
Reakciona smeša je isprana s HCl(lN), NaHC03(IN) i NaCI (saturiranim), a organski sloj je sušen sa IVIgSGv
Korak 4): U rastvor proizvoda iz koraka 3 (0.94g,2.2mmol) u CH3OH (3ml), dodala je voda (lml) i LiOH-H20 (102mg, 2.4mmol). Reakciona smeša je mućkana na temperaturi od 22 C tokom lh , a potom je dodat vezujući UOHVkO (54mg, 1.3mmol). Posle puna dva sata su dodati HC1 (IN) i EtOAc. slojevi su razdvojeni, a organski sloj je sušen i koncentrovan u vakuumu. Rastvoru dobijenog proizvoda (0.91 g,2.2mmol) u CH2C12na 22 C, dodat je CICOCOC1 (0.29ml, 3.3mmol) i smeša je mućkana tokom 16 h. Rastvarač je uklonjen iz vakuuma.
Korak 5): U dobro mučenu suspenziju 4-fluorofenilcinkhlorida (4.4mmol) dobijenoj iz 4-fluorofenilmagnezijum bromida (1VI u THF, 4.4ml, 4.4mrnol) i ZnCT (0.6g, 4.4mmol) na 4 C, dodat je tetrakis (tnTenilfosfin)paladijum (0.25g, 0.2hmriol) a potom proizvod iz koraka 4 (0.94g, 2.2mmol) kao rastvor u THF (2ml). Reakcija je mućkana na temperaturi od 0 C lh, pa na 22 C 30 min. HC1 (lN,5ml) je dodata smeši i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je koncentrovan do konzistencije ulja i očišćen silikagelhromatografijom da bi dobili l-(4-II uor(rrenil)-4(S)-(44iidroksifeiiil)-3(R)-(3-okso-3-fenilpropil)-2-azetidition: Izmereni HRMS za C24H19F2NO3=408.1429, a dobijeni 408.1411.
Korak 6): Proizvodu iz koraka 5 (0.95g, 1.91mmol) u THF (3ml), dodat je (R)-tetralhdro-l -metil-3,3-difenil-l H,3H-pirolo-[ 1,2-c|[ 1,3,2'joksazaborol (120mg, 0.43mmol) i smeša je ohlađena na -20 C. Posle 5 minuta dodaje se kapanjem tokom 30 minuta borohidrid-dimetilsulflđ kompleks (2IVI u THF, 0.85ml, lJmmol). Posle punih 1.5h je dodat CTI3OH, pa potom HCl(lN) i reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc da bi se dobio l-(4-fluorofenil)-3(R)-[3(S)-(4-fluorofenil)-3-liidroksi|:nopif)]-4(S)-[4-(fenilm^ u vidu ulja (jedin jenje 6A-1). 1 H u CDC13d H3=4.68. J=2.3Hz. Cl (M+H) 500.
Upotreba (S)-terra-hidro-l-meti]-3,3-difenil-l H,3H-pirolo-[ 1,2-c][ 1,3.2] oksazaborola daje odgovarajuće 3(R)-hidroksipropilazetidinon (jedinjenje 613-1). 1 H u CDC13H3=4.69. J=2.3Hz. C1(M+H)500.
Rastvoru jedinjenja 6A-1 (0.4g, 0.8nnnol) u etanolu (2ml), dodat je 10% Pd/C ( 0 03g)1reakciona smeša je mućkana pod pritiskom gasa H2(413.686kPa) tokom 16h. Reakciona smeša je filtrirana i rastvarač je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje 6A. Mp 164-166 C; Cl (M+H)410.
[a] 25D= -28.1 (c3, CH3OH). Osnovne analize izračunate za C24H21F7NO3: C 70.41; 145.17; N 3.42; nađeno C70.25; H5.19; N3.54.
Isto to uraditi i sa terapijskim jedinjenjem 6B-1 da bi se dobilo 6B jedinjenje.
Mp 129.5-132.5 C; Cl (m+H)410. Osnovne analize izračunate za ( -.11; k \().: C 70.41; H 5.17; N 3.42; nađeno C 70.30; H 5.14; N 3.52.
Korak (V (altrenativni): Rastvoru proizvoda iz koraka 5) (0.14g, 0.3mmol) u etanolu (2ml) dodati su 10% Pd/C (0.03g) i reakcija je mućkana pod pritiskom gasa H2(413.686kPa) tokom I6I1. reakciona smeša je liltrova.ua1rastvarač je koncentrovan da bi se dobila smeša jedinjenja 6A:6B u odnosu 1:1.
Stručnjaci za ovu oblast poštovaće to da promene u gore opisanim suštinama mogu biti urađene bez udaljavanja od jasnog koncepta pronalaska. Razume se. stoga, da ovaj pronalazak nije ograničen na pojedinačne razmatrane suštine kako je definisano u naznačenim pravima, već je namera bila da pokrije sve promene koje su u duhu i cilju pronalaska.

Claims (3)

1. Metod lečenja i prevencije sistosterolemije, koji uključuje davanje sisarima kojima je potrebna takva terapija, odgovarajuće doze najmanje jednog inliibitora resorpcije sterola, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata od najmanje jednog inhibitora resorpcije sterola, ili preleka od najmanje jednog inhibitora resorpcije sterola ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata od najmanje jednog inhibitora resorpcije sterola, ili njihove smeše.
2. Metod prema zahtevu 1, gde najmanje jedan inhibitor resorpcije sterola je predstavljen Formulom (I): ili njegovim izomerima, ili farmaceutski prihvatljivim solima ili sol vatima jedinjen ja Formule (1) ili njihovih izomera, ili prelekovima od jedinjenja Formule (I) ili od njihovih izomera, soli ili solvata, gde: Ar je R -supstituisani aril; Ar je R<4->supstituisani aril; Ar' je R\sup stitui san i aril; Y i Z su nezavisno izabrani iz grupe koje se sastoji od -CH2-, -CH(niži alkil)- i -C(diniži alkil)-; A je -O-, -S-, -S(O)- ili -S(0)2-; R<1>je odabran iz grupe koje se sastoji od -OR6, -0(CO)R6, - ()(( OiOR i -0(CO)NR<6>R<7>; R je odabrano iz grupe koje se sastoji od vodonika, nižeg alkila i arila; ili R i R" zajedno su =0; q je 1,2 ili 3; p je 0,1,2,3 ili 4; R" je I -3 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koje se sastoji od - OR<6>, -0(C0)R6, -0(CO)OR<9>, -0(CH2)i.5OR<9>, -0(CO)NR<6>R<7>, -NR6R7, - NR<6>(CO)R<7>, -NR<6>(CO)OR<9>, -NR<6>(CO)NR<7>R<s>, -NR<6>S02-niži alkil, -NR<6>S02-aril, -CONR<6>R<7>, -COR<6>, -S02NR<6>R<7>, S(O)0.2-alkil S(O)0.2-aril, -O(CH2)1.10-COOR", -0(CI-l2)M<>C0NRl,R\ o-kalogeno, m-lialogeno, o-niži alkil. m-niži alkil, -( niži alkilen)-COOR<6>, i -CH=CH-COOR<6>; R' i R<4>su nezavisno 1-3- supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koje se sastoje od R\ vodonika, p-niži alkil, aril, -N02, -CF3i p-balogeno; R'', R' i R<s>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila, arila i aril supstituisan sa nižim alkilom; i R; je niži alkil, aril ili aril supstituisan sa nižim alkilom.
3. Metod prema zaktevu 1, gde najmanje jedan inhibitor resorpcije sterola je predstavljen Formulom (II): ili njegovim izomerima, ili fannaceutski prihvatljivim solima ili sol vatima jedinjenja Formule (II) ili njih o vili izomera, ili prelekovima od jedinjenja Formule (II) ili od njihovih izomera, soli ili solvata, gde: Ar'j'e aril ili R -supstituisani aril; Ar je aril ili R -supstituisani aril; Q je veza. ih zajedno sa ugljenikom koji se nalazi na položaju 3 u prstenu azetidinona, formira spiro grupu R<1>je odabran iz grupe koja se sastoje od : -(Cl F)q-, gde q je 2-6, pod uslovom da kada Q formira spiro prsten, q može ta kode biti nula ili I; -(CH2\;-G-(CH2)r, gde G je -O-, -C(O)-, fenilen, -NR<8->ili -S(O)0.2, e je 0-5 i r je 0-5, pod uslovom da zbir e i r je 1-6; -(Co-Cf, alkenilen)-; i -(CFl2),-V-(CH2)g-, gde Vje C?-C6cikloalkilen, fje 1-5 i gje 0-5, gde zbir od f i g je 1 -6; R5 je <I>I III II -CH-, - C (Ci-a) alkil), -CF-, - C (OH)-, - C (C6H4-R<9>)-, -N - ili -"'"NO", R(' i R' su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od -CH2-, - CFI(C,-C,;alkil)-, -C(di-(C,-C6)alkil), -CH=CH i -C(C,-C6alkil)=CFI-; ili R<5>zajedno sa susednim R<6>, ili R<3>zajedno sa susednim R7, formira -CH=CH- ili -CFI=C(Ci-C(i alkil)- grupu; a i b su nezavisno 0,1,2 ili 3 pod uslovom da ne smeju oba biti jednako nula; pod uslovom da kada R6 je -CH=CH- ili -C(Cj-C6 alkil)=CH-, b je I ; pod uslovom da kada a je jednako 2 ili 3 , R(<1>mogu biti isti ili različiti i da, kada bje jednako 2 ili 3, R7 mogu biti isti ili različiti; i kada je Q veza, R1 takođe može biti: M je -0-, -S-, -S(0)- ili -S(0)2; X,Y i Z. su nezavisno odabrani iz grupe koje se sastoji od -CH2-, -CH(C,-Cf, alkil)- i -C(di-(C,-Cfi) alkil): R|() i R<1>"su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od -OR14, - 0(CO)R<14>, -0(CO)OR<16>i -0(CO)NR<14>R<15>; R<1>' i R1" su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, (C]-G,) alkil i aril; ili R10 i R11 zajedno su =0, ili R12 i R13 zajedno su =0; d je 1,2 ili 3; lije 0,1,2,3 ili 4; s je 0 ili 1; t je 0 ili 1; m,n i p su nezavisno 0-4; pod uslovom da bar jedan od s ili t je I, i da zbir m,n,p,s i t je 1-6; pod uslovom da p je 0 i t je 1, zbir m.s i n je 1-5: i pod uslovom da kada p je 0 i s je 1, zbir m,t i n je 1 -5; v je 0 ili 1; j i k su nezavisno 1-5, pod uslovom da zbir j,k i v je 1-5; R"je I -3 supstituenta na ugljenikovim atomima koji su članovi prstena i odabrani su iz grupe koja se sastoji od vodonika, (C|-Ci0)alkil, (C2-Go)alkenil, (C2-Cio)alkinil, (C3-C6)cikloalkil, (C3-C6)cikloalkenil, R' - supstituisani aril, R1 '-supstituisani benzil, R17-supstituisani benziloksi, R<17->supstituisani ariloksi, halogeno, -NR14R1:>, -NR14Rl3(Ci-C6alkilen)-, - NRl4R'5C(0)(C,-C6 alkilen)-, -NHC(0)R<16>, OH, C,-C6 alkoksi, -OC(0)R<16>, - COR<14>, hidroksi (C,-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi(CrC6)alkil, N02, -S(O)0-2R16, - S02NRl4R15 i -(C,-C6a1kileii)COOR<14>; kada R2 je supstituentna heterocikloalkilnom prstenu, R "je kao stoje definisano prethodno ili je =0 ili i kada R~ je supstituentna azotu koji je deo prstena, onda može biti vodonik, (C|-Cf,)alkil, aril, (Ci-C6)alkoksi, ariloksi, (C]-C6)alkilkarbonil, arilkarbonil, hidroksi, -(CH2),.fiC0NR<18>R<18>, gde .1 je -O-, - -NR18-ili -CH2-; R i R4 su nezavisno odabrani od grupa koje sadrže 1-3 supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoje od (Ci-C6)alkil, -OR<14>, - 0(CO)R<14>, -0(CO)OR<16>, -0(CH2)!.5OR<14>, -0(CO)NR14R15, -NR14R15, - NR<,4>(CO)R<K>\ -NR<14>(CO)OR<16>, -NR<14>(CO)NR15R<19>, -NR14S02R16, - COOR<14>, -CONR14R<15>, -COR<14>, -S02NR<14>R<15>, S(O)0-2R<16>, -O(CH2)M0-COOR<14>, -O(CH2)M0CONR<14>R<15>, -(C,-C6alkilen)-COOR<14>, -CH=CH-COOR<14>, -CF3;-CN, -N02i halogen; Rs je vodonik, (C,-C6)alkil, aril (C,-C6)alkil, -C(0)R<14>ili -COOR<14>; R * iR1 1su nezavisno 1-3 grupe nezavisno odabrane iz grupe koja se sastoje od vodonika, (C,-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi, -COOH, N02, -NR<I4>R<15>, OH i halogen; R14,R15 su nezavisno odabrani iz grupe koje se sastoji od vodonika, (Ci-C(i)alkil, aril i aril supstituisanog (Ci-CfOalkila; R16 je (C]-C(l)alkil, aril ili R<l7->supstitiiisanog arila; R<ls>je vodonik ili (Ci-C(;)a1kil; i R<19>je vodonik, hidroksi ili (Ci-C6)alkoksi.
4. Metod prema zahtevu 1, gde najmanje jedan inhibitor resorpcije sterola je predstavljen Formulom (III): ili njegovim izomerima, ili farmaceutski prihvatljivim solima ili solvatima jedinjenja Formule (III) ili njihovih izomera, ili prelekovima od jedinjenja Formule (III) ili od njihovih izomera, soli ili solvata, gde: Ar' je aril, R'<)-supstituisani aril ili heteroaril; Ar"je aril ili R<4->supstituisani aril; Ar je aril ili R<J->supstituisani aril; X i Y su nezavisno odabrani od grupa koje se sastoje od-CH2-, -CFI(niži alkil)- i -C(diniži alkil)-; R je -OR", -0(CO)R<6>, -0(CO)OR<9>ili -0(CO)NR<6>R<7>; R<1>je vodonik, niži alkil ili aril; ili Ri R<1>zajedno su =0; q je 0 ili I; r je 0,1 ili 2; m i n su nezavisno 0,1,2,3,4 ili 5; pod uslovom da zbir m,n i q je 1,2,3,4 ili 5; R4 je 1 o supstituena nezavisno odabranih iz grupe koje se sastroji od nižeg alkila. -OR<6>, -0(CO)R<6>, -0(CO)OR<9>, -0(CH2),.5OR<6>, -0(CO)NR<f>'R<7>, -NR6R7, -NR<6>(CO)R<7>, -NR<6>(CO)OR<9>, -NR<6>(CO)NR<7>R<x>, -NR6S02R9, -COOR<6>, -CONR<6>R<7>, -COR<6>, -S02NR<6>R<7>, S(O)0-2R<9>, -0(CH2)Ml!-COOR6, -O(CH2),.i0CONR<6>R<7>, -(niži alkilen)-COOR<6>, i -CH=CH-COOR<6>; R" je I -5 supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od -OR<6>, -0(CO)R<6>, -0(CO)OR9 , -0(CH2),.5OR6, -0(CO)NR<6>R<7>, -NR<6>R<7>, -NR<6>(CO)R7, -NR<6>(CO)OR<9>, -NR<6>(CO)NR<7>R<s>, -NR<6>S02R<9>, -COOR<6>, -CONR6R7, -COR<6>, -S02NR<6>R<7>, S(O)0.2R<9>, -O(CH2)M0-COOR<6>, -0(CH2),. 10CONR6R7, -CF3, -CN, -N02, halogen, -(niži alkilen)-COOR<6>, i -CH=CH-COOR<6>; R. R' i Rrt su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila, aril i aril-supstituisanog nižeg alkila; RJ je niži alkil, aril ili aril-supstituisani niži alkil; i R<1>" je 1 -5 supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, -OR<6>, -0(CO)R<6>, -0(CO)OR<9>, -0(CH2)!.5OR<6>, -0(CO)NR"R<7>, -NR<6>R<7>. -NR<6>(CO)R<7>, -NR<6>(CO)OR<9>, -NR<6>(CO)NR<7>R<8>, -NR<6>S02R<9>, -COOR<6>, -CONR<6>R<7>, -COR<6>, -S02NR<6>R<7>, S(O)0.2R<9>, -0(CI-l2)M )-COOR6, -O(CH2),.10CONR<6>R<7>, -CF3, -CN, -N02i halogena.
5. Metod iz zahteva 1, gde najmanje jedan inhibitor resorpcije sterola je predstavljen Formulom (IV): ili njegovim izomerima, ili farmaceutski prihvatljivim solima ili sol vatima jedinjenja Formule (IV) ili njihovih izomera, ili prelekovima od jedinjenja Formule (IV) ili od njihovih izomera, soli ili solvata, gde: Rije R2i Risu nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji iz : -CH2-, -CH(niži alkil)-, -C(di-mži alkil)-, -CH=CH- i -C(niži alkil)=CH-; ili R, zajedno sa susednim R2, ili Rizajedno sa susednim R3, formira - CFI=CH- ili -CH=C(niži alkil)- grupu; u i v su nezavisno 0,1,2 ili 3, pod uslovpm da su oba različita od nula; pod uslovom da kada Roje -CH=CH- ili -C(niži alkil)=CH-, vje 1; pod uslovom da kada R3je -CH=CH- ili -C(niži alkil)=CH-, u je 1; pod uslovom da kada v je 2 ili 3, R2mogu biti isti ih različiti;! pod uslovom da kada u je 2 ili 3, R3mogu biti isti ili različiti; R4 je odabrano od B-(CFI2)mC(0)-, gde m je 0,1,2,3,4 ili 5; B-(CFI2)q-, gde q je 0,1,2,3,4,5 ili 6; B-(CH2)c-Z-(CH2)r-, gde Z je O-, -C(O)-, fenilen, -N(RS)- ili -S(O)0.
2-, e je 0,1,2,3,4 ili 5 i r je 0,1,2,3,4 ili 5, pod uslovom da zbir e i r je 0,1,2,3,4,5 ili 6; B-(C2-C(;alkenilen)-; B - (C 4 - C (> a I k a di en i I en) -; B-(CH2),-Z-(C2-Cr; alkenilen)-, gde Z je definisano kao gore i kada t je 0,1,2 ili 3, pod uslovom da zbir t i broja ugljenikovih atoma u alkenilen nizu je 2.3,4,5 ili 6: B-(CH2),-V-(CH2)g-, gde V je C3-C6cikloalkilen, f je 1,2,3,4 ili 5 i g je 0,1,2,3,4 ili 5 pod uslovom da suma f i g je 1,2,3,4,5 ili 6; B-(CH2)1-V-(C2-Cfialkenileii)- ili B-(CH2)rV-(C2-G;alkenilen)-V-(CH2)r, gde V i t su definisani kao gore, pod uslovom da zbir t i broja ugljenikovih atoma u alkenileuskom nizu je 2,3,4,5 ili 6: ili B-(CH2).rZ-(CH2)i,-V-(CH2),-, gde V i t su kao sto je definisano i a,b i n su nezavisno 0,1,2,3,4 ili 6, pod uslovom da zbir a, b i d je 0,1,2,3,4,5 ili 6;ili T-(CH2)[-, gde T je cikloalkil od 3-6 ugljenikovih atoma i s je 0,1,2,3,4,5 ili 6; ili Ri i R4zajedno čine grupu i B-CH=C- B je izabran od indanil, indenil, naftil, tetrahidronaftik heteroaril ili VV-supsliluisani heteroaril, gde heteroaril je odabran iz grupe koja se sastoji od : pirolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, imidazolil, tiazolik pirazolil, tienil, oksazolil i furanil, i za heteroarile koi sadrže azot, njihovi N-oksidi ili W je 1 do 3 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila. hidroksi niži alki], niži alkoksi, alkoksialkil, alkoksialkoksi, alkoksikarbonilalkoksi, (niži alkoksiamino)-niži alkil, niži alkandiolil, niži alkil niži alkandion, aliloksi, -CF3, -OCF3, benzil, R7-benzil, benziloksi, R7-benziloksi, fenoksi, R7-fenoksi, dioksolanil, N02, -N(Rs)(Ry), N(Rs)(R9)-niži alkilen-, N(Rs)(Ry)-niži alkileniloksi-, OH, halogeno, -CN, -N3, - NHC(0)OR,<>5-NHC(O)R10, R,i02SNH-, (Rn02S)2N-, -S(O)0.2Rf<, terc-butildimetilsililoksimetil, -C(0)R,2, -COOR19, -CON(Rg)(R9), - CH=CHC(0)R,2, niži alkilen-C(0)Ri2jRi0C(O)(niži alkileniloksi)-, N(Rs)(Ry)C(0)R,2, R|0C(O)(niži alkileml oksi)-, N(R8)(R9)C(0)(niži alkileniloksi) i za supstituciju na atomoma ugljenika iz prstena, i supstituenata na supstituisanoin atomima azota iz heteroarilnog prstena, kada su prisutni, su odabrani iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, niže akoksi, -C(O)OR,0, - C(0)R1(), OH, N(Rs)(Ry)-niži alkilen-, N(R8)(R9)-niži alkileniloksi-, -S(0)2NH2i 2-(trimetilsilil)-etoksimetil; R7.je 1 -3 grupe nezavisno odabrane iz grupe koja se sastoji od niže alkil, niži alkoksi, -COOH, N02, -N(R8)(R9), OH, i halogeno; Rs' Ry su nezavisno H ih niži alkil; Rio je niži alkil, fenil, R7-fenil, benzil, R7-fenil ili R7-benzil; R, 1 je OH, niži alkil, fenil, benzil, R7-fenil ili R7-benzil; R|2 je H, OH, alkoksi, fenoksi, benziloksi, -N(Rs)(Ry), niži alkil, fenil ili R--fenil; R13je -O-, -CH2-, -NH-, -N(niži alkil)- ili -NC(0)R19; R15, Ri6, i R17su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H i grupa koje su defmisane za W; ili R)5je vodonik i R16 i R)7 zajedno sa susednim ugljenikovim atomima za koje su vezani, formiraju dioksolanil prsten; R)9 je H, niži alkil, fenil ili fenil niži alkil; i R2oi R21su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od fenil, W-supstituisani fenil, naftil, W-supstituisani naftil, indanil, indenil, tetrahidronafr.il, benzodioksolil, heteroaril, W-supstituisani heteroaril, benzofuzionisani heteroaril, W-supstituisani benzofuzionisani heteroaril i ciklopropil, gde heteroaril je defmisan kao gore.
6. Metod prema zahtevu 1, gde najmanje jedan inhibitor resorpcije sterola je predstavljen Formulom (VA) ili Formulom (VB): ili njegovim izomerima, ili farmaceutski prihvatljivim solima ili solvatima jedinjenja Formule (VA) ili Formule (VB) ili njihovih izomera, ili prelekovima od jedinjenja Formule (VA) ili (VB) ili od njihovih izomera, soli ili solvata, gde: A je -CH=CH-, -C=C- ili -(CH2)P- gde p je 0,1 ili 2; Bje B'je D je -(CH:)„,C(0)- ili -(CH2)q- gde m je 1,2,3 ili 4 i q je 2,3 ili 4; E je Cm do C20 alkil ili -C(0)-(Cy do Ciy)-alkil, gde alkil je ravan ili razgranat, zasićen ili sadrži jednu ili više dvostrukih veza; R je vodonik, Ci-Ci 5 alkil, ravan ili razgranat, zasićen ili sadrži jednu ili više dvostrukih veza, ili B-(CH2)r-, gde r je 0,1,2 ili 3; Ri,R2, R;<, Rr, R2'i R.v su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila, niži alkoksi, karboksi, N02, NH2, OH, halogeno, niži alkilamino, diniži alkilamino, -NHC(0)OR5, R602SNH- i -S(0)2NH2; R4 je gde n je 0.1,2 ili 3; R.5 je niži alkil; i RfJeOH, niži alkil, fenil, benzil ili supstituisani fenil gde supstituenti su 1-3 grupe nezavisno odabrane iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, niže alkoksi, karboksi, NCv NH2, OH, halogeno, niži alkilamino i diniži alkilamino.
7. Metod prema zahtevu \, gde najmanje jedan inhibitor resorpcije sterola je predstavljen Formulom (VI): ili njegovim izomerima, ili farmaceutski prihvatljivim solima ili solvatima jedinjen ja Formule (VI) ili njihovih izomera, ili prelekovima od jedinjenja Formule (VI) ili od njihovih izomera, soli ili solvata, gde: R-(' ie H ili OG1; G i Ci' su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od pod uslovom da kada R " je H ili OH, G nije H; R. R" i R<h>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, -OH, halogeno, -NH2, azido, (Ci-Cr,)a1koksi(Ci-C6)-alkoksi ili —W-R 3 0; gde VV je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od —NH-C-(O)-, - O-C(O)-, -0-C(0)-N(R<31>)-, NH-C(0)-N(R31)-1 -0-C(S)-N(R<31>)-: R~i R su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, (Cj-C6)alkil, aril i aril(Ci-C6)alkil; R-.R\ R". R . R i R ' su nezavisno odabrano iz grupe koja se sastoji od H, (C,-G,)alkil, aril(C,-C6)alkil, -C(O) (G-C6)alkil i -C(0)aril: 7 () ...39 . 31 R je odabran iz grupe koja se sastoji od R "-supstituisan T, R '-supstituisan-T-(C|-Cr,)alki], R ~-sLipstitursani-(C2-C4)alkenil, R"-supstituisani-(Ci-C(,)alkil, R ~-siipstitiusani-(C3-C7)cikloalkil 1 R ~-s lip s t i 111 i s a 11 i - (C3 - C7) c ik 10 a 1 ki 1 (C1 -C6) alkil; R<3>' je odabran iz grupe koja se sastoji od H i (G-C^alkil; T je odabran iz grupe koja se sastoji od fenil, furil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, iostiazolil, benzotiazolil, tiadiazolil, pirazolil, imidazolil i piridil; R~~ je nezavisno odabran od 1-3 supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od halogeno, (Ci-C4)alkil, -OH, fenoksi, -CF3, -NO2, (C|-C4)alkoksi, metilendioksi, okso, (Ci-C4)alkilsulfani1, (Cj-C4)alkilsulfanil, (Cl-C4)alkilsulfonil, -N(CH3)2,-C(0)-NH(C,-C4)alkik - C(0)-K((CrC4)alkil)2.-C(0)- (Ci-C4)alkil, -C(O)- (d-C4)alkoksi i pirolidinilkarbonil; ili R3" je kovalentna veza i R<31>, azotza koji je vezan i R<32>formira pirolidinil, piperidinil, N-metil-piperazinil, indolinil ili morfolinil grupu, ili (C|-C4)alkoksikarbonil-supstituisani pirolidinil, pirolidinil, piperidinil, N-metilpiperazinil, indolinil ili morfolinil grupu; Ar'je aril ili R<l0->supstituisani aril; Ar je aril ili R1 '-supstituisani aril; Q je veza ili, sa sa ugljenikom na položaju 3 azetidinona formira spiro grupu i R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od -(CTI2)q-, gde q je 2-6, pod uslovom da kada Q formira spiro prsten, q može takođe biti nula ili 1; -(CH2)c-E-(CH2)r-, gde E je -O-, -C(O)-, fenilen, -NR22- ih -S(O)0-2-, e je 0-5 i r je 0-5, pod uslovom da zbir e i r je 1-6; -(C2-C,,)alkenilen-; i (CI-l2)rV-(CH2)g-, gde V je C3-C6cikloalkilen, F je 1-5 i g je 0-5, pod uslovom da zbir l i g je 1-6: R12 je R i R<1>" su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji -CH2-, - CH(C,-C(,alkil)-, -C(di-(C,-C6)alkil), -CH=CH- i -C(Ci-C6alkil)=CH-; ili R"zajedno sa susednim R , ili R " zajedno sa susednim R , formira - CH=CH- ili -CH=C(Ci-C6alkil)-grupu; a i b su nezavisno 0,1,2 ili 3, pod uslovom da se oba razlikuju od nula; pod uslovom da kada R " je -CH=CH ili -C(Ci-Cifalkil)=CH-, a je 1; pod uslovom da kada R14 je -CH=CH ili -C(Ci-Cfialkil)=CH-, b je 1; pod uslovom da kada a je 2 ih 3, R mogu biti isti ili različiti; i pod uslovom da kada b je 2 ili 3, R<14>mogu biti isti ili različiti; i kada Q je veza, R<1>takođe može biti: M je -0-, -S-, -S(0)- ili -S0)2-; X,Y i7su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od -CH2-, - CH(C,-C,i)alkil- i -C(di-(C,-C6)alkil); R "' i R'' su nezavisno odabrani iz grupa koje se sastoje od 1 -3 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od (Ci-C6)a1ki1, -OR<19>, -0(CO)R<19>, -0(CO)OR<21>, -0(CH2)i-5OR<19>, -0(CO)NR19R20, - NR<19>R<20>, -NR<l9>(CO)R<20>, -NR<19>(CO)OR<21>, -NR<19>(CO)NR<20>R<25>, -NR<19>S02R<21>, -COOR<19>, -CONR19R<20>, -COR<19>, -S02NR<19>R<2>(), S(O)0.2R<21>, -O(CH:)M0-COOR19, -O(CH2)M0CONR19R20, -(CrCfialkilenj-COOR19, (II ( I!-( ()()R . -CF3. -CN, -N02i halogen; R|<N>i R<1>' su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od -OR19, - 0(CO)R<1>'\-0(CO)OR<21>i -0(CO)NR<19>R<2>°; R16 i R<ltN>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, (Ci-C(,)alkil i aril; ili R<13>i R<1>" zajedno su =0, ili R<17>i R18 zajedno su =0; d je L2 ili 3; h je 0,1,2,3 ili 4; s je 0 ili I; t je 0 ili 1; m,n i p su nezavisno 0-4; pod uslovom da najmanje jedan između s i t je 1, zbir m,n,p,s i t je 1-6: pod uslovom da kada p je 0 i t je 1, zbir m,s i n je 1 -5; i pod uslovom da kada p je 0 i s je 1, zbir m,t i n je 1-5; v je 0 ili 1: j i k su nezavisno 1-5, pod uslovom da zbir j,k i v je 1-5; i kada Q je veza i R1 je Ar<1>može takođe biti piridil, izoksazolil, furanil, pirolil, tienil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, pirazinil, pirimidiuil ili piridazinil; R i IV su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, (Ci-Cf;)alkil, aril i aril-supstituisani (Ci-C6)alkil; R"<1>je (C]-C(,)alkil, aril ili R<24->supstituisani aril; R22 je 14, (C,-C6)alkil, aril (CrC6)alkil, -C(0)R19 ili -COOR19; R"<J>i R 4 su nezavisno 1-3 grupe nezavisno odabrane između grupa koje se sastoje od H, (C,-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi, -COOH, N02, -NR<19>R<20>, -OH i halogeno; i K*"' je H, -OH ili (Ci-C6)alkoksi. S. Metod prema zahtevu 1, gde najmanje jedan inhibitor resorpcije sterola je predstavljen formulom (VII): ili njegovim izomerima, ili farmaceutski prihvatljivim solima ili solvatima jedinjenja Formule (VII) ili njihovih izomera, ili prelekovima od jedinjenja Formule (VII) ili od njihovih izomera, soli ili solvata, gde: Ar I i Ar ~* su nezavisno odabrani • i• z grupe koj* a se sastoji od aril i R 4-supstituisanog arila: Ar je aril ili R^-supstituisani aril; X,Y i Z su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od -CH2-, - CH(niži alkil)- i -C(diniži alkil)-; R i R"su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od OR<6>, -0(CO)R6, - 0(CO)OR'' i -0(CO)NR<6>R<7>; R<1>i R" su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila i arila; q je 0 ili 1; r je 0 ili 1; m, n i p su nezavisno 0,1,2,3 ili 4; pod uslovom da bar jedan od q i r je 1, i da zbir m,n.q i r je 1,2,3,4,5 ili 6;i pod uslovovom da kada p je 0 i r je 1, zbir m,q i n je 1,2,3,4 ili 5; R' je I -5 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila. -OR<6>, -0(CO)R<6>, -0(CO)OR<9>, -0(CH2),_5OR<6>, -0(CO)NR<f>,R<7>, -NR<6>R<7>, -NR<6>(CO)R<7>, -NR<6>(CO)OR<9>, -NR<6>(CO)NR<7>R'<s>, -NR<6>S02R<9>, -COOR<6>, -CONR<6>R<7>, -COR<6>, -S02NR<6>R<7>, S(O)0-2R<9>, -Oi( ll i -COOR. -O(CH2),.10CONR<6>R<7>, -(niži alkilenjCOOR<6>, -CH=CH-COOR", -( K. -CN, -N02i kalogena; \ lje 1 -5 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od - OR<6>, -0(CO)R6, -0(CO)OR9 , -0(CH2),.5OR<6>, -0(CO)NR<6>R<7>, -NR<6>R<7>, -NR<6>(CO)R<7>, -NR<6>(CO)OR<9>, -NR<6>(CO)NR<7>R<8>, -NR<6>S02R<9>, -COOR<6>, -CONR<6>R<7>, -COR<6>, -S02NR<6>R<7>, S(O)0-2R<9>, -O(CH2),.10-COOR<6>, -0(CH2),. IOCONR(,R7. -(niži alkilen)COOR<6>i-CH=CH-COOR<6>; R6, R' i R<N>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila, arila i aril-supstituisanog nižeg alkila; i R ' je niži alkil, aril ili aril-supstituisani niži alkil.
9. Metod prema zahtevu 1, gde najmanje jedan inhibitor resorpcije sterola je predstavljen formulom (VIII): (VIII) ili njegovim izomerima, ili farmaceutski prihvatljivim solima ili solvatima jedinjenja Formule (VIII) ili njihovih izomera, ili prelekovima od jedinjenja Formule (VIII) ili od njihovih izomera, soli ili solvata.
10. Metod prema zahtevu 1, gde najmanje jedan inhibitor resorpcije sterola je predstavljen formulom (IX): ili njegovim izomerima, ili fannaceutski prihvatljivim solima ili solvatima jedin jen ja Formule (IX) ili njihovih izomera, ili prelekovima od jedinjenja Formule (IX) ili od njihovih izomera, soli ili solvata, gde: FV6 je odabran iz grupe koja se sastoji od: e) OH; F) OCH3; g) fluoro i h) hloro R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od H, prirodnih i veštačkih amino kiselinina R.R" i Rb su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, - 01 (. halogeno, -NH2, azido, (Ci-C6)alkoksi(Cj-C6)-alkoksi i -W-R<30>; VV je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -0-C(0)-N(R<31>)-, -NH-C(0)-N(R<31>)- i -0-C(S)-N(R<31>)-; R" i R6 su nezavisno odabrani iz grupe kojaj se sastoji od H, (Ci-C(,)alkil, aril i aril(Cj-Ce,)alkil; R\ R<4>, R\ i<V>, R<3:i>i R<4>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sa sto<p>od H, (Ci-Cf,)alkil, aril(C,-C6)alkil, -C(0)(C1-Cr,)alkil i - ( iOiarik R 0 je nezavisno odabrano iz grupe koja se sastoji od R<3i->supstituisani T, R "-supstituisani-T-(Ci-C6)alkil, R~~-supstituisani(C2-C4)alkenil, R ^-supstituisani-(Ci-C6)alkil, R ~-SLipstituisani-(C3-C7)cikloalkil i R<32->supstituisani-(C3-C7)cikloalkil(Ci-C6)alkil; R"<1>je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od H i (Cj-C4)a lk.il: T je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od fenil, furil, tienil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, iostiazolil, benzotiazolil, tiadiazolil, pirazolil, imidazolil i piridil; R32 je nezavisno odabran od 1-3 supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, halogeno, (Cj-C^alkil, -OH, fenoksi, -CF3, -NO2, (Ci-C4)alkoksi, metilendioksi, okso, (d-C4)alkilsulfanil, (C,-C4)alkilsulfmil, (d-djalkilsulfonil, -N(CH3)2, -C(O)-NH(C,-C4)alkil, -C(0)-N((C,-C4)alkil)2, -C(0)-(C,-C4)alkil, -C(0)-(Cr C4)alkoksi i pirolidinilkarbonil; ili R32 je kovalentna veza i R<31>, azot<z>a koji je vezan i R 32 formiraju pirolidinil, piperidinil, N-metil-piperazinil, indolinil ili morfolinil grupu, ili (Ci-C4)alkoksikarbonil-supstituisani pirolidinil, piperidinil, N-metilpiperazinil, indolinil ili morfolinil grupu; Ar<1>je aril ili R10-supstituisani aril; Ar 2 je aril ili R 11-supstituisani aril; Q je -(CH2)q-, gde q je 2-6, ili , sa ugljenikom na 3-em položaju u prstenu azetidinona, formira spiro grupu; R<12>je R13iR<14>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od -CH2-, - CH(C,-C6alkil)-, -C(di-(C,-C6)alkil), -CH=CH- i -C(C,-C6alkil)=CH; ili R<12>zajedno sa susednim R<13>, ili R<12>zajedno sa susednim R<14>, formira - CH=CH- ili -CH=C(C,-C6alkil)- grupu; a i b su nezavisno jedan od drugoga 0,1,2 ili 3, pod uslovom da oba nisu jednaka 0; pod uslovom da kada R13 je -CH=CH- ili -C(Cr C(;alkil)=CH-, b je 1; pod uslovom da kada a je 2 ili 3, R<13>mogu biti isti ili različiti; i poduslovom da kada b je 2 ili 3, R<14>mogu biti isti ili različiti; R<10>i R11 su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji 1-3 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od (Cj-CV,)alkil, - OR19, -<>K ())R . -0(CO)OR<21>, -0(CH2),.5OR<19>, -0(CO)NR,9R2°, - NR<19>R<:u>,-NR,<9>(CO)R<20>;-NR<19>(CO)OR<21>, -NR<19>(CO)NR20R<25>, -NR<l9>S02R<21>, -COOR<19>, -CONR<1>-R<20>, -COR<19>, -S02NR<19>R20,S(O)0-2R<21>, -O(CH2)M0-COOR<1>", -0(CH2)MoCONR<19>R<20>, -(C, -C5niži alkilen)COOR<19>i -CH=CH-COOR<19>; ( I .. -CN, -N02i halogen; Ar<1>može takođe biti piridil, izoksazolil, furanil, pirolil, tienil, imidazolik pirazolil, tiazolil, pirazinil, pirimidinil ili piridazinil; R19 i R~" su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, (Cr C())alkil, aril i aril-supstituisani (Ci-Cfijalkil; R~' je (C|-C(,)alkil; aril ili R<24->supstituisani aril; R" je H, (C,-C6)alkil, aril (d-C6)alkil, -C(0)R<19>ili -COOR<19>; R2, i R '4 su nezavisno 1-3 grupe, nezavisno odabrane iz grupe koja se sastoji od H, (Ci-Q,)alkil, (C,-Cfi)alkoksi, -COOH, N02, -NR<19>R<20>, -OH i halogeno; i R |e H, -OH ili (C,-C6)alkoksi. I 1. Metod prema zahtevu 10, gde najmanje jedan inhibitor resorpcije sterola je predstavljen formulom (X): ili n jegovim izomerima, ili farmaceutski prihvatljivim solima ili solvatima jedin jen ja Formule (X) ili njihovih izomera, ili prelekovima od jedinjenja Formule (X) ili od njihovih izomera, soli ili solvata.
12. Metod prema zahtevu 10, gde najmanje jedan inhibitor resorpcije sterola je predstavljen formulom (XI): ili njegovim izomerima, ili farmaceutski prihvatljivim solima ili solvatima jedinjen ja Formule (XI) ili njihovih izomera, ili prelekovima od jedinjenja Formule (XI) ili od njihovih izomera, soli ili solvata.
13. Metod prema zahtevu 1, gde se inhibitor resorpcije sterola daje sisatima u količinama od 0,1 do oko 30 miligrama inhibitora resorpcije sterola po kilogramu težine sisara na dan.
14. Metod prema zahtevu 13, gde se inhibitor resorpcije sterola daje sisatima u količinama od 0,1 do oko 15 miligrama inhibitora resorpcije sterola po kilogramu težine sisara na dan.
1 5. Metod prema zahtevu 1, koji se sastoji od davanja sisarima, kojima je takva terapija potrebna, odgovarajuće doze najmanje jednog agensa za snižavanje kolesterola u kombinaciji sa najmanje jednim inhibitorom resorpcije sterola.
16. Metod prema zahtevu 15, gde je agens za smanjivanje masti inhibitor HMG-CoA reduktaze.
1 7. Metod prema zahtevu 16, gde inhibitor HMG-CoA reduktaze je simvastatin , lovastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin i itavastatin i njihove smeše.
13. Metod prema zahtevu 17, gde inhibitor HMG-CoA reduktaze je simvastatin ili atorvastatin.
19. Metod prema zahtevu 15, gde inhibitor resorpcije sterola se daje sisarima u količini između 0,1 do oko 30 miligrama inhibitora apsorpcije sterola po kilogramu telesne težine, sisara na dan.
2 I. Metod prema zahtevu 15 gde inhibitor resorpcije sterola i agens za smanjivane lipida su prisutni kao dva odvojena farmaceutska oblika.
22. Metod prema zahtevu 15, koji sadži: a) inhibitor resorpcije sterola predstavljen Formulom (VIII): i b) najmanje jedan inhibitor HMG-CoA reduktaze.
23. Metod prema zahtevu 22, gde inhibitor HMG-CoAreduktaze je odabran iz grupe koja se sastoji od simvastatin , lovastatin, pravastatin, fluvastatin. atorvastatin, rosu vas tatin i itavastatin i njihove smeše.
24. Metod lečenja ili prevencije sitosterolemije koji se sastoji od davanja sisarima kojima je potreban takav tretman: (a) efektivne količine ihhibitora resorpcije sterola predstavljen Formulom (VIII) (b) efektivne količine atorvastatina i/ili simvastatina.
25. Framaceutski oblik za lečenje ili prevenciju sitosterolemije. koji sadrži efektivnu količinu inhibitora resorpcije sterola koji se koristi u metodi iz zahteva I u farmaceutski prihvatljivom nosaču.
26. Farmaceutski oblik za lečenje ili prevenciju sitosterolemije, koji sadrži efektivnu količinu inhibitora resorpcije sterola koji se koristi u metodi iz zahteva S u farmaceutski prihvatljivom nosaču.
27. Farmaceutski oblik za lečenje ih prevenciju sitosterolemije, koji sadrži efektivnu količinu jedinjenja Formule (VIII) u farmaceutski prihvatljivom nosaču.
28. Farmaceutski oblik za lečenje ili prevenciju sitosterolemije, koji sadrži: (a) efektivnu količinu jedinjenja Formule (VIII) i (b) efektivnu količinu agensa za smanjivnje lipida u farmaceutski prihvatljivom nosaču.
29. Jedinjenje prema zahtevu 28, gde agens za smanjivanje lipida je inhibitor HMG CoA reduktaze .
30. Jedin jenje prema zahtevu 29, gde inhibitor HMG CoA reduktaze je odabran iz grupe koja se sastoji od lovastatin, pravastatin, fluvastatin, simvastatin, atorvastatin, rosuvastatin i i ta vas tatin i njihove smeše.
3 I. Jedinjenje prema zahtevu 30, gde inhibitor HMG CoA reduktaze je simvastatin ili atorvastatin. 32. Metod za lečenje i prevenciju ili lečenje sitosterolemije, koji podrazumeva davanje sisarima kojima je potreban takav tretman: (1) efektivne doze od najmanje jednog inhibitora resorpcije sterola, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata najmanje jednog inhibitora resorpcije sterola, ili preleka od najmanje jednog inhibitora resorpcije sterola ili farmaceutske soli ili solvata najmanje jednog inhibitora resorpcije sterola, ili njihove smeše; i (2) efektivne doze od najmanje jednog umanjivača žučne kiseline ili drugog agensa za smanjenje masti. 33. Metod za lečenje i prevenciju ili lečenje sitosterolemije, koji podrazumeva davanje sisarima kojima je potreban takav tretman: (1) efektivne doze od najmanje jednog inhibitora resorpcije sterola, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata najmanje jednog inhibitora resorpcije sterola, ili preleka od najmanje jednog inhibitora resorpcije sterola ili farmaceutske soli ili solvata najmanje jednog inhibitora resorpcije sterola, ili njihove smeše; i (2) najmanje jednog inhibitora biosinteze sterola. 34. Metod za smanjivanje koncentracije u plazmi ili tkivima najmanje jednog ne-holesterolskog sterola, 5-a-stanola, ili njihove smeše, koji podrazumeva davanje sisarima kojima je potreban takov tretman, efektivne količine najmanje jednog inhibitora resorpcije sterola ili najmanje jednog inhibitora resorpcije stanola, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata najmanje jednog inhibitora resorpcije sterola ili najmanje jednog inhibitora apsorpcije stanola, ili preleka od najmanje jednog inhibitora resoipcije sterola ili jednog inhibitora resorpcije sterola ili najmanje jednog inhibitora apsoipcije stanola najmanje jednog inhibitora apsorpcije stanola ili od farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata najmanje jednog inhibitora resoipcije sterola ili najmanje jednog inhibitora apsoipcije stanola, ili njihove smeše. 3^. Me rod prema zahtevu 34, gde ne-holesterolski sterol je najmanje jedan fitosterol. 36. Metod prema zahtevu 35, gde fitosterol je odabran iz grupe koja se sastoji od sitosterola, kampesterola, stigmasterola, avenosterola i njihove smeše. 3 7. Metod prema zahtevu 36, gde fitosterol je odabran iz grupe koja se sastoji od sitosterola i kampesterola. 38. Metod prema zahtevu 34, gde 5a-stanol je odabran iz grupe koja se sastoji od holestanola. 5a-kampestanola, 5a-sitostanola i njihove smeše. 39. Metod za smanjivanje koncentracije u plazmi i u tkivima najmanje jednog ne-liolesterolskog sterola, 5-a-stanola, ili njihove smeše, koji podrazumeva davanje sitosterolemičnim sisarima kojima je potreban takov tretman, efektivne količine najmanje jednog inhibitora resorpcije sterola ili najmanje jednog inhibitora resorpcije stanola, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata najmanje jednog inhibitora resoipcije sterola ili najmanje jednog inhibitora apsoipcije stanola, ili preleka od najmanje jednog inhibitora resorpcije sterola ili jednog inhibitora resoipcije sterola ili na jmanje jednog inhibitora apsoipcije stanola najmanje jednog inhibitora apsoipcije stanola ili od farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata najmanje jednog inhibitora resoipcije sterola ili najmanje jednog inhibitora apsoipcije stanola, ili njihove smeše. 40. Me rod prema zahtevu 39, gde inhibitor resoipcije sterola je predstavljen Formulom (VIII) 41. Metod prema zahtevu 40, gde oblik za lečenje sadrži najmanje jedan agens za smanjivanje lipida koji je inhibitor HMG CoA reduktaze. 42. Metod prema zahtevu 41, gde inhibitor HMG CoA reduktaze je simvastatin ili atorvastatin. 43. Metod prema zahtevu 39, koji podrazumeva davanje sisarima kojima je potreban takav tretman, efektivne količine najmanje jednog agensa za vezivanje žučne kiseline u kombinaciji sa na jmanje jednim inhibitorora resoipcije sterola. 44. Metod prema zahtevu 39, gde inhibitor resoipcije sterola je predstavljen formulom (VIII) i gde farmaceutski oblik za lečenje sadrži još najmanje jedan agens za vezivanje žučne kiseline. 45. iVIetod prema zahtevu 44. gde agens za vezivanje žučne kiseline je izabran iz grupe koja se sastoji od bolestiramina, kolesevelam kidrolilorida i kolestipola. 46. Farmaceutski oblik za lečenje ili prevenciju sitosterolemije, koji sadrži: (a) efektivnu količinu jedinjenja Formule (VIII) efektivnu količinu agensa za vezivanje žučne kiseline u farmaceutski prihvatljivom nosaču. 47. Jedinjenje prema zahtevu 46, gde agens za vezivanje žučne kiseline je odabran iz grupe koja se sastoji odholestirami.ua, kolesevelam hidrohlorida i kolestipola. 48. Metod za lečenje vaskularnih oboljenja koji podrazumeva davanje sisarima kojima je takav trettnan potreban, efektivne količine najmanje jednog inhibitora resorpcije sterola ili najmanje jednog inhibitora resoipcije stanola, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata najmanje jednog inhibitora resoipcije sterola ili najmanje jednog inhibitora apsoipcije stanola, ili preleka od najmanje jednog inhibitora resoipcije sterola ili jednog inhibitora resorpcije sterola ili na jmanje jednog inhibitora apsoipcije stanola najmanje jednog inhibitora apsoipcije stanola ili od farmaceutski prihvatljivih soli. ili solvata najmanje jednog inhibitora resoipcije sterola ili najmanje jednog inhibitora apsoipcije stanola, ili njihove smeše kako bi se smanjila koncentracija u plazmi i tkivima najmanje jednog ne4iolesterolskog sterola, 5a-stanola ili njihove smeše. 49. Metod za prevenciju ili smanjivanje arterioskleroze koji podrazumeva davanje sisarima kojima je takav tretman potreban, efektivne količine najmanje jednog inhibitora resoipcije sterola ili najmanje jednog inhibitora resoipcije stanola, ili farmaceutski prihvatljive soli ih solvata najmanje jednog inhibitora resoipcije sterola ili najmanje jednog inhibitora apsoipcije stanola, ili preleka od najmanje jednog inhibitora resoipcije sterola ili jednog inhibitora resoipcije sterola ili najmanje jednog inhibitora apsoipcije stanola najmanje jednog inhibitora apsoipcije stanola ili od farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata najmanje jednog inhibitora resoipcije sterola ili najmanje jednog inhibitora apsorpcije stanola, ili njihove smeše, kako bi se smanjila koncentracija najmanje jednog ne-holesterolskog sterola, 5a-stanola ili njihove smeše. 50. Metod za prevenciju ili smanjivanje arterioskleroze koji podrazumeva davanje sisarima kojima je takav tretman potreban, efektivne količine najmanje jednog inhibitora resorpcije sterola ili najmanje jednog inhibitora resoipcije stanola, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata najmanje jednog inhibitora resoipcije sterola ili najmanje jednog inhibitora apsoipcije stanola, ili preleka od najmanje jednog inhibitora resoipcije sterola ili jednog inhibitora resoipcije sterola ili najmanje jednog inhibitora apsoipcije stanola najmanje jednog inhibitora apsoipcije stanola ili od farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata najmanje jednog inhibitora resoipcije sterola ili najmanje jednog inhibitora apsorpcije stanola, ili njihove smeše, kako bi se smanjila koncentracija u plazmi i tkivima najmanje jednog ne-holesterolskog sterola, 5a-stanola ili njihove smeše. 5 I. Metod za prevenciju ili umanjivanje rizika od kardiovaskularnih događa ja koji podrazumeva davanje sisarima kojima je takav t retman potreban, efektivne količine najmanje jednog inhibitora resorpcije sterola ili najmanje jednog inhibitora resoipcije stanola, ili f armaceutski prihvatljive soli ili solvata najmanje jednog inliibitora resoipcije sterola ili najmanje jednog inhibitora apsoi pcije stanola, ili preleka od najmanje jednog inhibitora resoi pcije sterola ili jednog inhibitora resoipcije sterola ili najmanje jednog inhibitora apsoipcije stanola najmanje jednog inliibitora apsoipcije stanola ili od farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata najmanje jednog inliibitora resoipcije sterola ili najmanje jednog inhibitora apsoipcije stanola, ili njihove smeše, kako bi se smanjila koncentracija u plazmi i tkivima najmanje jednog ne-holesterolskog sterola, 5a-stanola ili njihove smeše. 52. Metod za prevenciju ili smanjivanje rizika od kardiovaskularnih događaja koji podrazumeva davanje, efektivne količine najmanje jednog inhibitora resoipcije sterola ili najmanje jednog inhibitora resorpcije stanola, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata na jmanje jednog inhibitora resoipcije sterola ili najmanje jednog inhibitora apsoipcije stanola, ili preleka od najmanje jednog inliibitora resoipcije sterola ili jednog inhibitora resoipcije sterola ili najmanje jednog inhibitora apsoipcije stanola najmanje jednog inliibitora apsoipcije stanola ili od farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata najmanje jednog inhibitora resoipcije sterola ili na jmanje jednog inhibitora apsoipcije stanola, ili njihove smeše, kako bi se smanjila koncentracija u plazmi i tkivima najmanje jednog ne-holesterolskog sterola, 5a-stanola ili njihove smeše. 53. Metod za smanjivanje koncentracije u plazmi i tkivima najmanje jednog jedinjenja odabranog iz grupe koja se sastoji od fitosterola, 5a-stanola i njihove smeše, koji podrazumeva davanje sitosterolemičnim sisarima kojima je potreban takav tretman, efektivne doze od najmanje jednog inhibitora reserpcije sterola ili njegovog preleka ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. 54. Metod za smanjivanje koncentracije u plazmi i tkivima najmanje jednog jedinjenja odabranog iz grupe koja se sastoji od fitosterola, 5o.-stanola i njihove smeše, koji podrazumeva davanje sisarima kojima je potreban takav tretman, efektivne doze od najmanje jednog inhibitora reserpcije sterola ili njegovog preleka ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i najmanje jednog agensa za smanjivanje lipida. 55. Metod za smanjivanje koncentracije u plazmi i tkivima najmanje jednog jedinjenja odabranog iz grupe koja se sastoji od fitosterola, 5u-stanola i njihove smeše, koji podrazumeva davanje sitosterolemičnim sisarima kojima je potreban takav trennan, efektivne doze od najmanje jednog inhibitora reserpcije sterola ili njegovog preleka ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i najmanje jednog agensa za smannjivanje lipida. 56. Metod za smanjivanje koncentracije u plazmi i tkivima najmanje jednog jedinjenja odabranog iz grupe koja se sastoji od fitosterola, 5o-stanola i njihove smeše, koji podrazumeva davanje sisarima kojima je potreban takav tretman, efektivne doze od najmanje jednog inhibitora reserpcije sterola ili njegovog preleka ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i najmanje jednog agensa za vezivanje žučne kiseline. 57. Teiapeutska kombinacija koja sadrži: (a) prvu količinu jedinjenja Formule (VIII) (b) drugu količinu agensa za smanjivanje lipida. gde prva količina i druga količina zajedno čine efektivnu dozu za lečenje ili prevenciju sitosterolemije kod sisara. 58. Tei apeutska kombinacija koja sadrži: (a) prvu količinu jedinjenja Formule (VIII) i (b) drugu količinu agensa za vezivanje žučne kiseline gde prva količina i druga količina zajedno čine efektivnu dozu za lečenje ili prevenciju sitosterolemije kod sisara.
RS20190997A 2014-06-16 2015-06-16 Amortizer za oružje RS59103B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE202014102780 2014-06-16
DE202014103999.6U DE202014103999U1 (de) 2014-06-16 2014-08-27 Dämpfer für eine Waffe
EP15729818.3A EP3155355B1 (de) 2014-06-16 2015-06-16 Dämpfer für eine waffe
PCT/EP2015/063413 WO2015193277A1 (de) 2014-06-16 2015-06-16 Dämpfer für eine waffe

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59103B1 true RS59103B1 (sr) 2019-09-30

Family

ID=54262104

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190997A RS59103B1 (sr) 2014-06-16 2015-06-16 Amortizer za oružje

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP3155355B1 (sr)
DE (1) DE202014103999U1 (sr)
ES (1) ES2739496T3 (sr)
PL (1) PL3155355T3 (sr)
RS (1) RS59103B1 (sr)
WO (1) WO2015193277A1 (sr)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR371076A (fr) * 1906-11-03 1907-02-26 Gaston Dumond Frein à liquide pour suspensions à ressorts
NL56020C (sr) * 1936-12-31
US2397188A (en) * 1941-02-01 1946-03-26 Houdaille Hershey Corp Gun structure and recoil control
US3455204A (en) * 1965-09-29 1969-07-15 Stoner Eugene Feeding mechanism for an automatic gun
DE3503318C2 (de) 1985-01-31 1987-01-29 ACE Stoßdämpfer GmbH, 4018 Langenfeld Hydraulische Vorrichtung für automatische oder halbautomatische Feuerwaffen zur Rückstoßdämpfung

Also Published As

Publication number Publication date
EP3155355A1 (de) 2017-04-19
PL3155355T3 (pl) 2019-10-31
DE202014103999U1 (de) 2015-09-18
EP3155355B1 (de) 2019-05-22
ES2739496T3 (es) 2020-01-31
WO2015193277A1 (de) 2015-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2002247019C1 (en) Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
RS50406B (sr) Upotreba supstituisanih jedinjenja azetidinona za lečenje sitosterolemije
AU2002237927B2 (en) Combinations of sterol absorption inhibitor(s) with blood modifier(s) for treating vascular conditions
AU2002335770B2 (en) Methods for treating or preventing vascular inflammation using sterol absorption inhibitor(s)
AU2002243557A1 (en) The use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia
AU2002336609B2 (en) Treatment of xanthoma with azetidinone derivatives as sterol absorption inhibitors
EP1353695A2 (en) Combinations of nicotinic acid and derivatives thereof and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
AU2002336609A1 (en) Treatment of xanthoma with azetidinone derivatives as sterol absorption inhibitors
RS58603B1 (sr) Postupci lečenja očnih bolesti povezanih sa zapaljenjem i vaskularnom proliferacijom
RS59103B1 (sr) Amortizer za oružje
AU2005246926B2 (en) The use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia
WO2007136696A2 (en) Use of substituted azetidinone compounds with cetp inhibitors for the treatment of sitosterolemia
AU2007201970B2 (en) Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
AU2008201609B2 (en) Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) activator(s) and sterol absorption inhibitors(s) and treatments for vascular indications
HK1055679B (en) The use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia
AU2006202618A1 (en) Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications