RS58683B1

RS58683B1 - Postupak za proizvodnju 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina

Info

Publication number: RS58683B1
Application number: RS20190553A
Authority: RS
Inventors: Kim Lasse Christensen
Original assignee: H Lundbeck As
Priority date: 2012-01-03
Filing date: 2012-12-20
Publication date: 2019-06-28
Also published as: EP2800746A1; JP2015504062A; CA2860103A1; AU2012364402A1; BR112014016322B1; HK1200827A1; CL2014001765A1; RU2014131943A; US9133144B2; SG11201403835UA; JP6018644B2; BR112014016322A8; WO2013102573A1; EP2800746B1; LT2800746T; BR112014016322B8; CY1121629T1; AU2012364402B2; KR20140107357A; MX2014008052A

Description

Opis

Oblast ovog pronalaska

[0001] Ovaj pronalazak odnosi se na postupak za proizvodnju jedinjenja 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina i njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Pozadina ovog pronalaska

[0002] Međunarodne patentne prijave WO 03/029232 i WO 2007/144005 opisuju jedinjenje 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazin uključujući razne načine proizvodnje. U ostatku ovog dokumenta, 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazin i njegove farmaceutski prihvatljive soli označene su kao Jedinjenje I ili Jedinjenje I XX kada je poželjno pozivanje na XX so.

[0003] Jedinjenje I je antagonist na 5-HT3, 5-HT7i 5-HT1Dreceptore, agonist na 5-HT1Areceptor i delimični agonist na 5-HT1Breceptor i inhibitor serotoninskog transportera. Dodatno, Jedinjenje I pokazuje da ojačava nivoe neurotransmitere serotonin, noradrenalin, dopamin, acetilholin i histamin u specifičnim oblastima mozga. Sve ove aktivnosti smatraju se klinićkim značajem i da su potencijalno uključene u mehanizam dejstvovanja jedinjenja [J.Med.Chem., 54, 3206-3221, 2011; Eur.

Neuropshycopharmacol., 18(suppl 4), S321, 2008; Eur. Neuropshycopharmacol., 21(suppl 4), S407-408, 2011; Int. J. Psychiatry Clin Pract.5, 47, 2012].

[0004] Jedinjenje I je u kliničkim ispitivanjima pokazalo da je bezbedan i efikasan tretman za depresiju. Rad koji prijavljuje rezultate ispitivanja dokazivanje-koncepta radi procene efikasnosti i tolerabilnosti jedinjenja kod pacijenata sa glavnim depresivnim poremećajem (MDD) autora Alvares et al, dostupno je on-line od strane Int. J. Neuropsychopharm. od 18 Jula, 2011. Rezultati ovog šestonedeljnog, nasumičnog, placebo-kontrolisanog ispitivanja sa približno 100 pacijenata u svakom kraku, pokazuje da se Jedinjenje I značajno odvaja od placeba u lečenju depresivnih i anksioznih simptoma kod pacijenata sa MDD. Takođe je prijavljeno da nisu primećene nikakve klinički relevantne promene u kliničkim laboratorijskim rezultatima, vitalnim znacima, masi, ili EKG parametrima. Rezultati dugoročnog ispitivanja takođe pokazuju da je Jedinjenje I efektivno u sprečavanju recidiva kod pacijenata koji boluju od MDD [Eur. Neuropsychopharmacol.21(suppl 3), S396-397, 2011].

[0005] WO 2007/144005 opisuje postupak proizvodnje u kojem su jedinjenja

pomešana su u prisustvu baze i paladijumskog katalizatora koji se sastoji od izvora paladijuma i fosfinskog liganda. Paladijumski katalizatori katalizuju formiranje C-N veze kako je opisano u US 5,573,460. U gornjem postupku, piperazin može opciono biti zaštićen na jednom od azota. Ovaj postupak daje poželjno jedinjenje u visokom prinosu i relativno visoke čistoće. I pored toga, formiraju se nečistoće koje se naknadni moraju ukloniti. Naročito je teško da se uklone nečistoće koje kao jedinjenje I sadrže sekundarni amin, tj. piperazin grupu. Takva jedinjenja imaju tendenciju da imaju slične karakteristike rastvorljivosti, npr. uključujući pH-zavisne karakteristike rastvorljivosti, te su zato teške za odvajanje od Jedinjenja I upotrebom postupaka koje iskorišćavaju razlike u rastvorljivosti, npr. kristalizacija. WO 2010/094285 opisuje postupak prečišćavanja koji efektivno uklanja takve nečistoće, npr. 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-4-(2-piperazin-1-il-fenil)-piperazin koji se formira kada i oba azota u piperazin grupi obrazuju C-N vezu. Postupak prečišćavanja obuhvata taloženje izopropanol solvat jedinjenja I, HBr.

[0006] Ovaj pronalazak obezbeđuje nov način proizvodnje koji eliminiše ili smanjuje prethodno pomenute nečistoće koje se teško uklanjaju.

Kratak pregled ovog pronalaska

[0007] Pronalazač je otkrio da reakcija između 1-halogen-2,4-dimetil-fenila, 2-halogen-tiofenola i opciono zaštićenog piperazina u prisustvu baze i paladijumskog katalizatora obezbeđuje reakciju visokog prinosa i čistoće, i u kojoj se nečistoće smanjuju ili eliminišu. Saglasno tome, u jednom primeru izvođenja ovaj pronalazak odnosi se na postupak za proizvodnju

ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli (Jedinjenje I), pri čemu pomenuti postupak obuhvata reagovanje jedinjenja formule II

u kojoj X predstavlja Br ili I, sa jedinjenjem formule III

u kojoj Y predstavlja Cl ili Br i R' predstavlja vodonik ili jon metala, i jedinjenjem formule IV

u kojoj R predstavlja vodonik ili zaštitnu grupu, u prisustvu rastvarača, baze i paladijumskog katalizatora koji se sastoji od izvora paladijuma i fosfinskog liganda na temperaturi između 50°C i 130°C, gde kada R predstavlja zaštitnu grupu, pomenuta zaštitna grupa uklanja se u narednoj fazi.

Detaljan opis ovog pronalaska

[0008] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje formule II i jedinjenje formule III može se reagovati u prvoj fazi da bi se pripremio intermedijer

Ovaj intermedijer zatim može biti izolovan pre dalje reakcije sa jedinjenjem formule IV radi dobijanja Jedinjenja I. Alternativno, ova dalja reakcija može se odviti bez izolovanja intermedijera. Jedno-sudna sinteza, tj. putevi sinteze u kojima se svi reaktanti uvode u reaktor na početku reakcije bez izolovanja ili prečišćavanja intermedijera, generalno su poželjni putevi zbog njihove inherentne jednostavnosti. Sa druge strane, brojne moguće, neželjene sporedne reakcije takođe se povećavaju u jedno-sudnoj sintezi sa odgovarajućim povećanjem sporednih proizvoda i gubitkom prinosa. Za ovaj postupak primećeno je da piperazin sadrži dva identična sekundarna amina koji bi oba mogli da učestvuju u formiranju C-N veze. I pored toga, pronađeno je da je ova putanja proizvodnje veoma efektivna u zaobilaženju takvih sporednih reakcija. Određenije, pronađeno je da that ovaj postupak proizvodnje efektivno zaobilazi ili smanjuje formiranje nečistoća koja se obrazuju formitanjem C-N veze uključujući sekundarni amin u Jedinjenje I. Primeri takvih nečistoća uključuju 1-(2,4-dimetil-fenil)-4-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazin.

[0009] WO 2010/094285 opisuje postupak prečišćavanja koji se može primeniti za uklanjanje nečistoća koje se generišu kada drugi amin u piperazin grupi takođe učestvuje u formiranju C-N veze. Postupak prečišćavanja opisan u WO 2010/094285 primenjuje se na postupak za proizvodnju jedinjenja I kojem se 2,4-dimetil-tiofenol, 1,2-dihalobenzen i opciono supstituisani piperazin reaguju u prisustvu paladijumskih katalizatora. Ovaj postupak prvo je opisan u WO 2005/144005. Podaci dati u WO2010/094285 izgleda ukazuju da se nečistoće formiraju kada drugi amin takođe učestvuje u formiranju C-N veze u ovoj reakciji, npr.1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-4-(2-piperazin-1-il-fenil)piperazin generiše se u količini od 0.5% do 4.8%. To je konzistentno sa podacima datim u Primeru 4 ove prijave, gde se formira 1% ove nečistoće. Kako je diskutovano u nastavku, paladijumski katalizator takođe katalizuje formiranje C-S veza. Dalje je zapaženo da u postupku proizvodnje ovog pronalaska nečistoće koje se generišu reakcijom dva (ili više) tiol jedinjenja (jedinjenje formule III) nisu generisane u bilo kojoj značajnoj količini.

[0010] Kako je prikazano u primerima, ovaj pronalazak obezbeđuje alternativan postupak proizvodnje za Jedinjenje I u kojem se malo ili nimalo nečistoća ne formira putem formiranja C-N veze na drugom piperazinskom azotu. U isto vreme, ukupan nivo nečistoća takođe se smanjuje u poređenju sa postupkom opisanom u WO 2005/144005, a ukupan prinos se održava na visokom nivou. Pored toga, postupak proizvodnje ovog pronalaska obezbeđuje jednostavniji ukupan postupak u tim fazama prečišćavanja tako da se uklanjanje nečistoće generisanih putem formiranja C-N veze na drugom piperazinskom azotu, npr. kako je opisano u WO 2010/094285, može zaobići. Podaci prikazani u primerima 1-4 pokazuju da se nečistoće generišu kada drugi amin učestvuje u formiranju C-N veze, npr. Nečistoća A i B u svim praktičnim svrhama nisu formirane. Ovo se može porediti sa nivoom takvih nečistoća od oko 1% sa postupkom WO 2005/144005 kako je prikazano u primeri 4, a još veći brojevi prijavljeni su u WO 2010/094285. Takođe se primećeno da je ukupan nivo nečistoća značajno niži, tj. oko 50% niži, sa postupkom proizvodnje ovog pronalaska što opet znači da je čistoća jedinjenja I kakvo je dobijeno u postupku proizvodnje ovog pronalaska znatno viša.

[0011] Jedinjenje formule II je 1-halogen-2,4-dimetil-fenil u kojem pomenuti halogen je odabran od Br i I. U jednom primeru izvođenja, jedinjenje formule II je 1-jodo-2,4-dimetil-fenil.

[0012] Jedinjenje formule III je 2-halogen-tiofenol, u kojem pomenuti halogen je odabran od Cl i Br. U jednom primeru izvođenja, jedinjenje formule III je 2-bromo-tiofenol.

[0013] Jedinjenje formule III je tiol ili odgovarajući tiolat. Zbog osnovnih uslova reakcije, vrste reagovanja su tiolat. Iz perspektive zdravlja na radu bolje je koristiti tiolat, kao što je Li<+>, Na<+>, K<+>ili Ca<++>tiolat kako bi se izbegli problemi neprijatnih mirisa povezani sa tiolima. I pored toga, u jednom primeru izvođenja, R' je vodonik.

[0014] Jedinjenja formule II i III tipično se dodaju u ekvi-molarnim količinama, a ova jedinjenja takođe se tipično dodaju u ograničenoj količini.

[0015] Jedinjenje formule IV je piperazin jedinjenje. Piperazin ima dva azota, od čega samo jedan učestvuje u formiranju C-N veze. U jednom primeru izvođenja, formiranje veza na drugom azotu zaobilazi se upotrebom mono-zaštićenog piperazina, tj. primer izvođenja u kojem R je zaštitna grupa. U struci su poznate mnoge zaštitne grupe, a korisni primeri uključuju -C(=O)O-W, - C(=O)-W, boc, Bn i Cbz, i određenije boc. W predstavlja akil ili aril; Bn je skraćenica za benzil; boc je skraćenica za tbutiloksikarbonil; i cbz je skraćenica za benziloksikarbonil. Ako se zaštićen piperazin koristi u reakcijama, zaštitna grupa mora biti uklonjena u naknadnoj fazi, tipično dodavanjem vodene kiseline. Pronađeno je da ovaj postupak povećava ne samo niske nivoe nečistoća generisanih putem formiranja C-N veze na drugom piperazin aminu. To omogućava upotrebu ne-zaštićenog piperazina (tj. R je vodonik). Upotreba ne-zaštićenog piperazina omogućava inherentno jednostavniji postupak u kojem se faza skidanja zaštite može zaobići.

[0016] Jedinjenje formule IV tipično se dodaje u 1-100 ekvivalenata, kao što je 1-10 ekvivalenata, tipično 1-3 ekvivalenata. Alternativno, piperazin se može upotrebiti kao rastvarač, tj. primer izvođenja u kojem je piperazin je i reaktant i rastvarač.

[0017] Rastvarač koji se koristi u postupku ovog pronalaska može se odabrati od aprotičnih organskih rastvarača ili mešavina takvih rastvarača sa temperaturama ključanja unutar opsega reakcione temperature, tj.50-130°C. Tipično, rastvarač je odabran od toluena, ksilena, trietil amina, tributil amina, dioksana, N-metilpirolidona, piridina ili od bilo koje njihove mešavine. Naročito se pominje toluen kao rastvarač.

[0018] Centar ovog postupka je upotreba paladijumskog katalizatora bez kojeg Jedinjenje I se ne formira. Kako je prethodno diskutovano, paladijumski katalizator katalizuje formiranje C-N veze ali i formiranje C-S veze [Bull.Chem.Soc.Jpn., 53, 1385-1389, 1980]. Paladijumski katalizator se sastoji od izvora paladijuma i fosfinskog liganda. Korisni izvori paladijuma uključuju paladijum u različitim oksidacionim stanjima, kao što je npr.0 i II. Primeri izvora paladijuma koji se mogu upotrebiti u postupku ovog pronalaska su Pd2(dba)3, Pd(dba)2i Pd(OAc)2. dba je skraćenica za dibenzilidenaceton. Naročito se pominje Pd(dba)2i Pd(OAc)2. Izvor paladijuma je tipično upotrebljen u količini od 0.1 i 6 mol%, kao što je 0.5 i 2 mol%, tipično oko 1 mol%. Kroz ovu prijavu, mol% i ekvivalent izračunavaju se u odnosu na ograničavajući reaktant.

[0019] Poznati su brojni fosfinski ligandi, i monodentatni i bidentatni. Korisni fosfinski ligandi uključuju racemski 2,2'-bis-difenilfosfanil-[1,1']binaftalenil (rac-BINAP), (S)-BINAP, (R)-BINAP, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen (DPPF), bis-(2-difenilfosfinofenil)etar (DPEphos), tri-t-butil fosfin (Fu-ova so), bifenil-2-il-di-t-butil-fosfin, bifenil-2-il-dicikloheksil-fosfin, (2'-dicikloheksilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamin, [2'-(di-t-butil-fosfanil)-bifenil-2-il]-dimetil-amin, i dicikloheksil-(2',4',6'-tri-propil-bifenil-2-il)-fosfan. Šta više, karbenski ligandi, kao što je npr.1,3-bis-(2,6-di-izopropil-fenil)-3H-imidazol-1-ijum; hlorid se može upotrebiti umesto fosfinskih liganada. U jednom primeru izvođenja, fosfinski ligand je rac-BINAP, DPPF ili DPEphos, a određenije rac-BINAP. Fosfinski ligand se obično prinosi u nekoj količini između 0.2 i 12 mol%, kao što je 0.5 i 4 mol%, tipično oko 2 mol%.

[0020] Baza se dodaje reakcionoj mešavini radi povećavanja pH. Određenije baze odabrane od NaOt-Bu, KOt-Bu, Na2CO3, K2CO3i Cs2CO3su korisne. Organske baze, kao što je 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU) i 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan (DABCO) takođe se može primeniti. Naročito se pominje NaO(t-Bu) i KO(t-Bu). Tipično, baza se dodaje u količini od oko 2-10 ekvivalenata, kao što je 2-5 ekvivalenata, kao što je 2.5-3.5 ekvivalenata.

[0021] U nekim situacijama, može biti poželjno dobijanje kisele adicione soli 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)-fenil]-piperazina pre nego slobodne baze. Kisele adicione soli mogu se postići u daljoj fazi postupka u kojoj se dobijena slobodna baza reaguje sa relevantom kiselinom, kao što je npr. mlečna kiselina, hlorovodonična kiselina ili bromovodonična kiselina. Ta kiselina može s dodati direktno reakcionoj mešavini ili, alternativno, ta slobodna baza može se prečistiti do bilo kog pogodnog stepena inicijalno pre takve faze. Ako je slobodna baza izolovana kao čvrsto jedinjenje, može biti potrebno da se primeni rastvarač kako bi se slobodna baza uvela u rastvor pre reakcije sa kiselinom. U jednom primeru izvođenja, vodena bromovodonična kiselina dodaje se direktno reakcionoj mešavini bez inicijalnog prečišćavanja slobodne baze. Alternativno, HBr se može dalje dodati u alkoholni rastvor.

[0022] U postupcima u kojima se koristi zaštićeni piperazin, zaštitna grupa mora biti uklonjena npr. dodavanjem vodene kiseline kako je prethodno objašnjeno. U jednom primeru izvođenja, pomenuta vodena kiselina može se odabrati kako bi se postigla dva transformiranja, tj. Skidanje zaštite sa zaštićenog piperazina i formiranje kisele adicione soli. Određenije, vodena bromovodonična kiselina se može upotrebiti sa skidanje zaštite sa zaštićenog piperazina i radi dobijanja bromovodonična kisele adicione soli u jednoj fazi postupka.

[0023] U jednom primeru izvođenja, postupak ovog pronalaska izvodi se na 75°-120°, ili na 80°-120°.

[0024] Za sve ovde pomenute reakcije i reakcione mešavine važi da može biti poželjno njihovo prečišćavanje inertnim gasom ili njihovo provlačenje kroz sloj inertnog gasa. Azot je jeftin i lako dostupan primer inertnog gasa.

[0025] U jednom primeru izvođenja, Jedinjenje I priprema se u postupku koji obuhvata reagovanje

i

u prisustvu rastvarača, baze i paladijumskog katalizatora koji se sastoji od izvora paladijuma i fosfinskog liganda na temperaturi između 50°C i 130°C. U daljem primeru izvođenja dobijeno jedinjenje reaguje sa kiselinom radi dobijanja poželjne farmaceutski prihvatljive soli 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina.

[0026] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za proizvodnju jedinjenja I, koji postupak obuhvata faze

a) Rastvaranje ili dispergovanje 0.1 mol% - 3 mol% bis(dibenzilidenaceton)-paladijuma(0) i 0.5 mol% - 4 mol% racemskog 2,2'-bis-difenilfosfanil-[1,1']binaftalenila i 2-6 ekvivalenata baze u toluenu radi dobijanja Mešavine A;

b) dodavanja 1 ekvivalenta 1-jodo-2,4-dimetilbenzena, 0.8-1.2 ekvivalenta 2-bromo tiofenola i 1-10 ekvivalenata piperazina Mešavini A radi dobijanja Mešavine B; i

c) zagrevanje Mešavine B do 80°C-120°C ili 75°-120° radi dobijanja

i

d) opciono dodavanja odgovarajuće kiseline proizvodu dobijenom u fazi c) radi dobijanja odgovarajuće soli. Naročito se pominje dodavanje vodene HBr.

[0027] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak odnosi se na Jedinjenje I i određenije Jedinjenje I HBr dobijeno u postupku koji obuhvata ili koji se sastoji od faza a) do d) koje su prethodno pomenute.

[0028] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za proizvodnju jedinjenja I, koji postupak obuhvata faze

a) Rastvaranje ili dispergovanje 0.1 mol% - 3 mol% bis(dibenzilidenaceton)-paladijuma(0) i 0.5 mol% - 4 mol% racemskog 2,2'-bis-difenilfosfanil-[1,1']binaftalenila, 1-10 ekvivalenata piperazina i 2-6 ekvivalenata baze u toluenu radi dobijanja Mešavine A;

b) dodavanja 1 ekvivalenta 1-jodo-2,4-dimetilbenzena i 0.8-1.2 ekvivalent 2-bromo tiofenola Mešavini A radi dobijanja Mešavine B; i

c) zagrevanje Mešavine B do 80°C-120°C ili 75°-120° radi dobijanja

i

[0029] Ovde je takođe opisano Jedinjenje I i određenije Jedinjenje I HBr dobijeno u postupku koji obuhvata ili koji se sastoji od faza a) do d) koje su prethodno pomenute.

[0030] Upotreba izraza određenog i neodređenog člana "a" i "an" i "the" i sličnih odrednica, u kontekstu opisanog pronalaska konstruisane su da pokriju i jedninu i množinu, ukoliko nije drugačije jasno određeno ili je u suprotnosti sa konrekstom. Na primer, izraz "jedinjenje" treba shvatiti i kao razna jedinjenja ovog pronalaska ili određeni opisani aspekat, ukoliko nije drugačije naznačeno.

[0031] Opis bilo kog aspekta ili aspekta ovog pronalaska u kojem se koriste izrazi "koji obuhvata", "koji ima," "koji uključuje," ili "koji sadrži" sa pozivanjem na neki element ili elemente namenjen je da obezbedi podršku sličnom aspektu ili aspektu ovog pronalaska koji se "sastoji od", "sastoji suštinski od", ili "suštinski obuhvata" taj određeni element ili elemente, ukoliko nije navedeno drugačije ili je jasno u suprotnosti sa kontekstom (npr., kompozicija opisana ovde kao ona koji obuhvata određeni element treba da se shvati i kao kompozicija koja se sastoji od tog elementa, ukoliko nije navedeno drugačije ili je jasno u suprotnosti sa kontekstom).

Primeri

Primer 1

[0032]

[0033] Bis(dibenzilidenaceton)paladijum(0) (0.610 g, 1.06 mmol), racemski 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (1.34 g, 2.15 mmol), natrijum tert-butoksid (31.0 g, 323 mmol) i toluen (150 mL, de-gasiran) su umešani. Reakciona mešavina je mešana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi (23 °C) pod atmosferom azota.

[0034] Ovoj mešavini dodati su piperazin (23.0 g, 267 mmol), 1-jodo-2,4-dimetilbenzen (25.0 g, 108 mmol) i 2-bromo tiofenol (20.5 g, 108 mmol), Reakciona mešavina zatim je zagrevana na 100 °C tokom 5 sati, nakon čega je ohlađena na sobnu temperaturu. Reakcionoj mešavini dodata je voda (80 mL) (IPC (U postupku Kontrole) ovde uzorkovana) a zatim Celit 545 (8.0 g). Reakcija je mešana tokom 20 minuta pre filtracije. Faze su odvojene i faza toluena oprana 2 puta vodom (2 x 80 mL).

[0035] Faza toluena zagrejana je na 60 °C. Toploj fazi toluena dodata je bromovodonična kiselina (8.9 M, 13.0 mL, 116 mmol), zasejavajući kristali ((HBr so) naslovljenog jedinjenja, 10 mg) dodati su i rastvor je ostavljen da se ohladi do sobne temperature.

1-[2-(2,4-Dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazin, HBr izolovan je filtracijom, a filter kolač je opran 2 puta toluenom (2 x 30 mL).

Prinos 80.1 % 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina, HBr (33.5 g, 88.3 mmol,).

Čistoća 97.9% (HPLC, UV detekcija na 254 nm)

<1>H NMR (DMSO-d6; 500 MHz): 8.83 (bs, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.98 (dd, 1H), 6.43 (d, 1H), 3.26 (bm, 4H), 3.21 (bm, 4 H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).

Primer 2

[0036]

[0037] Bis(dibenzilidenaceton)paladijum(0) (665 mg, 1.15 mmol), racemski 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (1.44 g, 2.30 mmol), natrijum tert-butoksid (22.2 g, 231 mmol), piperazin (16.6 g, 193 mmol), i toluen (110 mL, de-gasiran) su umešani. Reakciona mešavina je mešana tokom 1 sata na sobnoj temperaturi (23 °C) pod atmosferom azota.

[0038] Ovoj mešavini dodati su 1-jodo-2,4-dimetilbenzen (15.1 g, 65.0 mmol) i 2-bromo tiofenol (11.8 g, 62.4 mmol), Reakciona mešavina zatim je zagrevana na 100 °C tokom 4 sata, nakon čega je ohlađena na sobnu temperaturu. Reakcionoj mešavini dodata je voda (60 mL) (IPC ovde uzorkovana) a zatim Celit 545 (9.5 g). Reakcija je mešana tokom 20 minuta pre filtracije. Faze su odvojene i faza toluena oprana 2 puta vodom (2 x 60 mL).

[0039] Faza toluena zagrejana je na 60 °C. Toploj fazi toluena dodata je bromovodonična kiselina (8.9 M, 9.3 mL, 82.8 mmol), zasejavajući kristali (HBr so naslovljenog jedinjenja, 10 mg) dodati su i rastvor je ostavljen da se ohladi do sobne temperature.

1-[2-(2,4-Dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazin, HBr izolovan je filtracijom, a filter kolač je opran 3 puta toluenom (3 x 25 mL).

Prinos 77.1 % 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina, HBr (18.6 g, 49.0 mmol).

Čistoća 98.2 % (HPLC, UV detekcija na 254 nm)

<1>H NMR (DMSO-d6): 8.83 (bs, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.14 (m, 3H), 6.97 (dd, 1H), 6.42 (d, 1H), 3.26 (bm, 4H), 3.21 (bm, 4 H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).

Primer 3

[0040]

[0041] Paladijum(II) acetat (580 mg, 2.58 mmol), racemski 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (3.20 g, 5.16 mmol), natrijum tert-butoksid (49.5 g, 516 mmol), piperazin (37.0 g, 430 mmol), i toluen (250 mL, de-gasiran) su umešani. Reakciona mešavina je mešana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi (23 °C) pod atmosferom azota.

[0042] Ovoj mešavini dodati su 1-jodo-2,4-dimetilbenzen (40.0 g, 172 mmol) i 2-bromo tiofenol (32.6 g, 172 mmol), Reakciona mešavina zatim je zagrevana na 100 °C tokom 1 sata, nakon čega je ohlađena na sobnu temperaturu. Reakcionoj mešavini dodata je voda (80 mL) (IPC ovde uzorkovana) a zatim Celit 545 (12 g). Reakcija je mešana tokom 20 minuta pre filtracije. Faze su odvojene i faza toluena oprana 2 puta vodom (2 x 80 mL).

[0043] Faza toluena zagrejana je na 60 °C. Toploj fazi toluena dodata je bromovodonična kiselina (8.9 M, 20.8 mL, 185 mmol), zasejavajući kristali (HBr so naslovljenog jedinjenja, 10 mg) dodati su i rastvor je ostavljen da se ohladi do sobne temperature.

1-[2-(2,4-Dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazin, HBr izolovan je filtracijom, a filter kolač je opran 3 puta toluenom (3 x 40 mL).

Prinos 84.3 % 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina, HBr koji sadrži 0.60 eq tert-butanola (62.1 g, 147 mmol).

Čistoća 98.6 % (HPLC, UV detekcija na 254 nm).

<1>H NMR (DMSO-d6): 8.82 (bs, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (mp, 3H), 6.98 (dd, 1H), 6.43 (d, 1H), 3.27 (bm, 4H), 3.21 (bm, 4 H), 2.34 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.12 (s, 5.4H).

Primer 4 (referentni)

[0044]

[0045] Bis(dibenzilidenaceton)paladijum(0) (307 mg, 0.530 mmol), racemski 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (0.66 g, 1.06 mmol), natrijum tert-butoksid (44.7 g, 466 mmol), piperazin (40.3 g, 469 mmol) i toluen (200 mL, de-gasiran) su umešani. Reakciona mešavina je mešana tokom 35 minuta na sobnoj temperaturi (23 °C) pod atmosferom azota.

[0046] Ovoj mešavini dodati su 1-bromo-2-jodo-benzen (39.2 g, 135 mmol) i 2,4-dimetil-benzentiol (18.3 g, 133 mmol), Reakciona mešavina zatim je zagrevana na refluksu tokom 6 sati, nakon čega je ohlađena na sobnu temperaturu. Reakcionoj mešavini dodata je voda (60 mL) (IPC ovde uzorkovana) a zatim Celit 545 (9.0 g). Reakcija je mešana tokom 20 minuta pre filtracije. Faze su odvojene i faza toluena oprana 2 puta vodom (2 x 60 mL).

[0047] Faza toluena zagrejana je na 60 °C. Toploj fazi toluena dodata je bromovodonična kiselina (8.9 M, 16.8 mL, 150 mmol), zasejavajući kristali (HBr so naslovljenog jedinjenja, 10 mg) dodati su i rastvor je ostavljen da se ohladi do sobne temperature.

Prinos 81.5 % 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina, HBr koji sadrži 0.70 eq tert-butanola (51.2 g, 118 mmol).

Čistoća 96.0 % (HPLC, UV detekcija na 254 nm).

<1>H NMR (DMSO-d6): 8.78 (bs, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.98 (dd, 1H), 6.43 (d, 1H), 3.27 (bm, 4H), 3.20 (bm, 4 H), 2.34 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.12 (s, 6.3H).

[0048] Tabela koja sledi prikazuje analitičke podatke nečistoća (Oblast-% pomoću hplc) za IPC i konačni proizvod za primere 1-4.

HPLC-Postupak

[0049]

● Tip kolone: Acquity UPLC BEH C181.7µm ; 2.1x150mm

● Temperatura kolone: 60°C

● Detekcija na 254nm

● Protok: 0.6 ml/min.

● Rastvarači:

A: Voda koja sadrži 0.05% TFA (trifluorosirćetna kiselina)

B: Acetonitril koji sadrži 5% vode i 0.035% TFA

Nečistoća A je 1,2-bis(1'-piperazinil)benzen.

Nečistoća B je 1-fenil-piperazin.

Nečistoća C je 1-(2-bromo-fenil)piperazin.

Nečistoća D je 1-(2,4-dimetil-fenil)-piperazin.

Nečistoća E je 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-4-(2-piperazin-1-il-fenil)-piperazin. Nečistoća F je 1-(2,4-dimetil-fenil)-4-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]piperazin. Nečistoća G je 2,4-dimetil-1-fenilsulfanilbenzen.

Claims

Patentni zahtevi 1. Postupak za proizvodnju

ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli (Jedinjenje I), pri čemu pomenuti postupak obuhvata reagovanje jedinjenja formule II

u kojoj X predstavlja Br ili I, sa jedinjenjem formule III

u kojoj Y predstavlja Cl ili Br, a R' predstavlja vodonik ili jon metala, i jedinjenjem formule IV

u kojoj R predstavlja vodonik ili zaštitnu grupu, u prisustvu rastvarača, baze i paladijumskog katalizatora koji se sastoji od izvora paladijuma i fosfinskog liganda na temperaturi između 50°C i 130°C, gde kada R predstavlja zaštitnu grupu, pomenuta zaštitna grupa uklanja se u narednoj fazi.
2. Postupak prema zahtevu 1, u kojem X predstavlja I.
3. Postupak prema zahtevima 1 ili 2, u kojem Y predstavlja Br, a R' predstavlja H.
4. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-3, u kojem R predstavlja H.
5. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-3, u kojem R predstavlja zaštitnu grupu odabranu od -C(=O)O-W, -C(=O)-W, boc, Bn i Cbz, pri čemu W predstavlja akil ili aril.
6. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-5, u kojem pomenuti rastvarač je aprotični rastvarač.
7. Postupak prema zahtevu 6, u kojem pomenuti rastvarač je toluen.
8. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-7, u kojem pomenuti izvor paladijuma je odabran od Pd(dba)2, Pd(OAc)2i Pd2dba3.
9. Postupak prema zahtevu 8, u kojem pomenuti izvor paladijuma je Pd(dba)2ili Pd(OAc)2.
10. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-9, u kojem pomenuti fosfinski ligand je odabran od Racemskog 2,2'-bis-difenilfosfanil-[1,1']binaftalenila (rac-BINAP), 1,1' -bis(difenilfosfino)ferocena (DPPF), bis-(2-difenilfosfinofenil)etra (DPEphos), tri-t-butil fosfina (Fu-ova so), bifenil-2-il-di-t-butil-fosfina, bifenil-2-il-dicikloheksil-fosfina, (2'-dicikloheksilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetil-amina [2'-(di-t-butil-fosfanil)-bifenil-2-il]-dimetil-amina, i dicikloheksil-(2',4',6'-tri-propil-bifenil-2-il)-fosfana.
11. Postupak prema zahtevu 10, u kojem pomenuti fosfinski ligand je 2,2'-bis-difenilfosfanil-[1,1']binaftalenil (rac-BINAP).
12. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-11, u kojem je pomenuta baza odabrana od NaO(t-Bu), KO(t-Bu), K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, DBU i DABCO.
13. Postupak prema zahtevu 12, u kojem pomenuta baza je NaO(t-Bu).
14. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-13, koji dalje obuhvata reagovanje proizvoda dobijenog u pomenutim patentnim zahtevima, sa odgovarajućom kiselinom radi uklanjanja zaštitne grupe (kada je R zaštitna grupa) i/ili radi dobijanja poželjne farmaceutski prihvatljive soli.
15. Postupak prema zahtevu 1, koji obuhvata reagovanje

i

u prisustvu rastvarača, baze i paladijumskog katalizatora koji se sastoji od izvora paladijuma i fosfinskog liganda na temperaturi između 50°C i 130°C.
16. Postupak prema zahtevu 15, koji dalje obuhvata reagovanje jedinjenja dobijenog u pomenutom patentnom zahtevu, sa kiselinom radi dobijanja poželjne farmaceutski prihvatljive soli pomenutog jedinjenja.
17. Postupak prema zahtevu 1, koji obuhvata faze a) Rastvaranja ili dispergovanja 0.1 mol% - 3 mol% bis(dibenzilidenaceton)-paladijuma(0) i 0.5 mol% - 4 mol% racemskog 2,2'-bis-difenilfosfanil-[1,1']binaftalenila i 2-6 ekvivalenata baze u toluenu radi dobijanja Mešavine A; b) dodavanja 1 ekvivalenta 1-jodo-2,4-dimetilbenzena, 0.8-1.2 ekvivalenta 2-bromo tiofenola i 1-10 ekvivalenata piperazina Mešavini A radi dobijanja Mešavine B; i c) zagrevanja Mešavine B na 80°C-120°C radi dobijanja

i d) opcionog dodavanja odgovarajuće kiseline proizvodu dobijenom u fazi c) radi dobijanja odgovarajuće soli.
18. Postupak prema zahtevu 1 koji obuhvata faze a) Rastvaranja ili dispergovanja 0.1 mol% - 3 mol% bis(dibenzilidenaceton)-paladijuma(0) i 0.5 mol% - 4 mol% racemskog 2,2'-bis-difenilfosfanil-[1,1']binaftalenila, 1-10 ekvivalenata piperazina i 2-6 ekvivalenata baze u toluenu radi dobijanja Mešavine A; b) dodavanja 1 ekvivalenta 1-jodo-2,4-dimetilbenzena i 0.8-1.2 ekvivalenta 2-bromo tiofenola Mešavini A radi dobijanja Mešavine B; i c) zagrevanja Mešavine B na 80°C-120°C radi dobijanja

i d) opcionog dodavanja odgovarajuće kiseline proizvodu dobijenom u fazi c) radi dobijanja odgovarajuće soli. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5