RS58688B1 - Formulacije (s)-3-(4-((4-(morfolinometil)benziloksi)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona - Google Patents

Formulacije (s)-3-(4-((4-(morfolinometil)benziloksi)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona

Info

Publication number
RS58688B1
RS58688B1 RS20190490A RSP20190490A RS58688B1 RS 58688 B1 RS58688 B1 RS 58688B1 RS 20190490 A RS20190490 A RS 20190490A RS P20190490 A RSP20190490 A RS P20190490A RS 58688 B1 RS58688 B1 RS 58688B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
dosage form
compound
oral dosage
cancer
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
RS20190490A
Other languages
English (en)
Inventor
Darshan Parikh
Anil Menon
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of RS58688B1 publication Critical patent/RS58688B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)

Description

Opis
1. OBLAST PRONALASKA
[0001] U ovom dokumentu su obezbeđene formulacije i dozni oblici (S)-3-(4-((4-(morfolinometil)benzil)oksi)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona ili CC-220. Takođe su dati i postupci za upotrebu formulacija i doznih oblika.
2. OSNOVA PRONALASKA
[0002] Lekovite supstance se obično primenjuju kao deo formulacije u kombinaciji sa jednim ili više drugih sredstava koja imaju različite i specijalizovane farmaceutske funkcije. Dozni oblici različitih vrsta mogu da se naprave putem selektivne upotrebe farmaceutskih ekscipijenasa. Farmaceutski ekscipijensi imaju različite funkcije i doprinose farmaceutskim formulacijama na mnogo različitih načina, npr., rastvaranjem, razblaživanjem, zgušnjavanjem, stabilizacijom, konzerviranjem, bojenjem, davanjem arome, itd. Svojstva koja se obično uzimaju u obzir kada se formuliše aktivna lekovita supstanca uključuju bioraspoloživost, jednostavnost proizvodnje, lakoću primene i stabilnost doznog oblika. Zbog različitih svojstava aktivne lekovite supstance koja treba da se formuliše, dozni oblici tipično zahtevaju farmaceutske ekscipijense koji su posebno prilagođeni aktivnoj lekovitoj supstanci kako bi se postiglo dobijanje pogodnih fizičkih i farmaceutskih svojstava.
[0003] (S)-3-(4-((4-(morfolinometil)benzil)oksi)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion ("jedinjenje A"), poznat i kao CC-220, predstavlja imunomodulatorno jedinjenje koje značajno inhibira TNF-α, IL-1β, i druge inflamatorne citokine u hPBMC stimulisanim sa LPS i punoj krvi čoveka. TNF-α je inflamatorni citokin koji proizvode makrofagi i monociti tokom akutnog zapaljenja i odgovoran je za različit opseg signalnih događaja u ćelijama. TNF-α može da ima patološku ulogu u kanceru, inflamatornim i imuno-posredovanim bolestima. Bez ograničavanja teorijskim razmatranjem, jedno od bioloških dejstava koja ispoljava jedinjenje A je redukcija sinteze TNF-α. Jedinjenje A poboljšava razgradnju iRNK za TNF-α i takođe snažno inhibira IL-1β i stimuliše IL-10 pod ovim uslovima. Osim toga, bez ograničavanja teorijskim razmatranjem, jedinjenje A je snažan kostimulator T ćelija i povećava ćelijsku proliferaciju na dozno-zavisan način pod odgovarajućim uslovima. Dodatno, bez ograničavanja teorijskim razmatranjem, biološka dejstva koja ispoljava jedinjenje A uključuju, ali nisu ograničena na anti-angiogena i imuno-modulatorna dejstva.
[0004] (S)-3-(4-((4-(morfolinometil)benzil)oksi)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-dion i postupci za njegovu pripremu opisani su, npr., u SAD patentnoj objavi br. 2011/0196150. Jedinjenje A ima sledeću strukturu:
Jedinjenje A
[0005] Zbog svojih raznolikih farmakoloških svojstava, jedinjenje A je korisno u lečenju, prevenciji, i/ili kontroli raznih bolesti ili poremećaja. Međutim, jedinjenje A je sklono hidrolizi i postavlja izazove u vezi sa hemijskom stabilnošću. Stoga, postoji potreba za doznim oblicima jedinjenja A koji imaju pogodna fizička i farmaceutska svojstva.
3. SAŽETAK
[0006] U ovom dokumentu obezbeđeni su oralni dozni oblici u obliku kapsule koji sadrže: 1) jedinjenje A sledeće strukture:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, stereoizomer, tautomer, ili racemske smeše, u količini od oko 0.1 do oko 3 težinska procenta ukupne težine doznog oblika; 2) nosač ili ekscipijens u količini od oko 90 do 99.9 težinskih procenata ukupne težine oralnog doznog oblika, pri čemu je nosač ili ekscipijens smeša skroba i laktoze; i 3) lubrikant, pri čemu je lubrikant stearinska kiselina.
[0007] Ovde su takođe obezbeđeni oralni dozni oblici za upotrebu u postupcima za lečenje, kontrolu, ublažavanje i/ili prevenciju bolesti, poremećaja i/ili stanja povezanih sa imunoposredovanim i inflamatornim bolestima, pri čemu postupci obuhvataju primenu terapijski efikasne količine jedinjenja A, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, stereoizomera, tautomera ili racemskih smeša.
[0008] Primeri inflamatornih i imuno-posredovanih bolesti ili poremećaja koji mogu da se leče, kontrolišu, ili koji mogu da se preveniraju primenom terapijski, ili profilaktički, efikasne količine jedinjenja A, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, stereoizomera, tautomera ili racemskih smeša u doznim oblicima koji su ovde opisani, uključuju, ali nisu ograničeni na lupus, sklerodermu, lupus pernio, sarkoidozu, Sjogrenov sindrom, ANCA-indukovani vaskulitis, anti-fosfolipidni sindrom, miasteniju gravis, Adisonovu bolest, alopeciju areatu, ankilozni spondilitis, sindrom anti-fosfolipidnih antitela, antifosfolipidni sindrom (primarni ili sekundarni), astmu, autoimunski gastritis, autoimunsku hemolitičku anemiju, autoimunski hepatitis, autoimunsku bolest unutrašnjeg uha, autoimunsku limfoproliferativnu bolest, autoimunsku trombocitopeniju purpuru, Balo bolest, Behčetovu bolest, bulozni pemfigoid, kardiomiopatiju, celijačnu bolest, Šagaovu bolest, hroničnu inflamatornu demijelinizujuću polineuropatiju, cikatrikalni pemfigoid (na primer, pemfigoid sluzokože), bolest hladnih aglutinina, Degosovu bolest, dermatitis hepatiformis, esencijalnu mešovitu krioglobulinemiju, Gudpaščerov sindrom, Grejvsovu bolest, Žilijan-Barov sindrom, Hašimotov tireoiditis (Hašimotova bolest, autoimunski tireoiditis), idiopatsku pulmonalnu fibrozu, idiopatsku trombocitopeniju purpuru, IgA nefropatiju, juvenilni artritis, lišaj planus, Menijerovu bolest, mešovitu bolest vezivnog tkiva, morfeu, narkolepsiju, neuromiotoniju, pedijatrijski autoimunski neuropsihijatrijski poremećaj (PANDA), pemfigus vulgaris, pernicioznu anemiju, nodozni poliarteritis, polihondritis, reumatoidnu polimialgiju, primarnu agamaglobulinemiju, primarnu bilijarnu cirozu, Rejnoovu bolest (Rejnoov fenomen), Rajterov sindrom, relapsni polihondroitis, reumatoidnu groznicu, Sjogrenovog sindroma, sindrom ukočene osobe (Merš-Voltmenov sindrom), Takajašijev artritis, temporalni artritis (artritis džinovskih ćelija), uveitis, vaskulitis (na primer, vaskulitis koji nije uzrokovan eritematoznim lupusom), vitiligo, i/ili Vegenerovu granulomatozu.
[0009] Ovde su takođe obezbeđeni oralni dozni oblici za upotrebu u postupcima za lečenje, kontrolu, ublažavanje i/ili prevenciju kancera, uključujući primarni i metastatski kancer, kao i kancer koji je refraktoran, relapsni ili otporan na konvencionalnu hemoterapiju, pri čemu postupci obuhvataju primenu kod pacijenta kome je potrebno takvo lečenje ili prevencija, terapijski ili profilaktički efikasne količine (S)-3-(4-((4-(morfolinometil)benzil)oksi)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, tj., jedinjenja A, u doznim oblicima koji su ovde opisani.
[0010] U nekim primerima izvođenja, ovde su dati oralni dozni oblici za upotrebu u postupcima za lečenje ili kontrolu limfoma, multiplog mijeloma, leukemije i solidnih tumora.
[0011] Limfom je odabran iz grupe koja se sastoji od Hodgkin-ovog limfoma, non-Hodgkinovog limfoma, limfoma povezanih sa AIDS-om, anaplastičnog krupnoćelijskog limfoma, angioimunoblastnog limfoma, blastnog limfoma NK ćelija, Burkitovog limfoma, limfoma sličnog Burkitovom limfomu, limfoma sa malim nezarezanim ćelijama, limfoma malih limfocita, T-ćelijskog limfoma kože, difuznog limfoma velikih B ćelija, enteropatskog T-ćelijskog limfoma, limfoblastnog limfoma, limfoma mantle ćelija, limfoma ćelija marginalne zone, nazalnog T-ćelijskog limfoma, pedijatrijskog limfoma, limfoma perifernih T ćelija, primarnog limfoma centralnog nervnog sistema, transformisanih limfoma, T-ćelijskih limfoma uslovljenih lečenjem i Valdenstromove makroglobulinemije.
[0012] Leukemija je odabrana iz grupe koja se sastoji od akutne mijeloidne leukemije (AML), T-ćelijske leukemije, hronične mijeloidne leukemije (CML), hronične limfocitne leukemije (CLL) i akutne limfoblastne leukemije (ALL).
[0013] Solidni tumor je odabran iz grupe koja se sastoji od melanoma, tumora glave i vrata, karcinoma dojke, nesitnoćelijskog karcinoma pluća, karcinoma jajnika, karcinoma pankreasa, karcinoma prostate, kolorektalnog karcinoma i hepatocelularnog karcinoma.
[0014] Kancer je uznapredovali malignitet, amiloidoza, neuroblastom, meningiom, hemangiopericitom, multiple metastaze na mozgu, multiformni glioblastom, glioblastom, gliom moždanog stabla, maligni tumor mozga sa lošom prognozom, maligni gliom, anaplastični astrocitom, anaplastični oligodendrogliom, neuroendokrini tumor, rektalni adenokarcinom, kolorektalni kancer Djuksovog stadijuma C i D, neoperabilni kolorektalni karcinom, metastatski hepatocelularni karcinom, Kapošijev sarkom, karotipna akutna mijeloblastna leukemija, Hodgkin-ov limfom, non-Hodgkin-ov limfom, T-ćelijski limfom kože, B-ćelijski limfom kože, difuzni limfom velikih B ćelija, folikularni limfom niskog stepena, maligni melanom, maligni mezoteliom, sindrom malignog mezotelioma sa pleuralnim izlivom, peritonealni karcinom, papilarni serozni karcinom, ginekološki sarkom, sarkom mekog tkiva, skleroderma, vaskulitis kože, histiocitoza Langerhansovih ćelija, lejomiosarkom, osificirajuća progresivna fibrodisplazija, hormon-refraktorni kancer prostate, resekovani visokorizični sarkom mekog tkiva, neoperabilni hepatocelularni karcinom, Valdenstromova makroglobulinemija, latentni mijelom, indolentni mijelom, kancer falopijevih tuba, kancer prostate nezavisan od androgena, nemetastatski kancer prostate stadijuma IV zavisan od androgena, hormon-neosetljivi kancer prostate, kancer prostate neosetljiv na hemoterapiju, papilarni karcinom štitne žlezde, folikularni karcinom štitne žlezde, medularni karcinom štitne žlezde, ili lejomiom.
[0015] Jedinjenje A prema pronalasku, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, stereoizomer, tautomer, ili racemske smeše, namenjeno je upotrebi u lečenju svih ovde opisanih bolesti, poremećaji ili stanja.
3.1. DEFINICIJE
[0016] U značenju koje se ovde koristi i ako nije drugačije naznačeno, kompozicija koja je "suštinski bez" jedinjenja označava kompoziciju koja sadrži manje od oko 20 procenata po težini, poželjno manje od oko 15 procenata po težini, poželjnije manje od oko 10 procenata po težini, poželjnije manje od oko 7 procenata po težini, još poželjnije manje od oko 5 procenata po težini, i najpoželjnije manje od oko 3 procenata po težini jedinjenja.
[0017] U značenju koje se ovde koristi i ako nije drugačije naznačeno, izraz "stereomerno čista" označava kompoziciju koja sadrži jedan stereoizomer jedinjenja i suštinski je bez drugih stereoizomera tog jedinjenja. Na primer, stereomerno čista kompozicija jedinjenja koje ima jedan hiralni centar biće suštinski bez suprotnog enantiomera jedinjenja. Stereomerno čista kompozicija jedinjenja koja ima dva hiralna centra biće suštinski bez ostalih dijastereomera jedinjenja. Tipično stereomerno čisto jedinjenje sadrži više od oko 80 procenata po težini jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 20 procenata po težini ostalih stereoizomera jedinjenja, poželjno više od oko 85 procenata po težini jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 15 procenata po težini ostalih stereoizomera jedinjenja, poželjnije više od oko 90 procenata po težini jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 10 procenata po težini ostalih stereoizomera jedinjenja, još poželjnije više od oko 95 procenata po težini jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 5 procenata po težini ostalih stereoizomera jedinjenja, i najpoželjnije više od oko 97 procenata po težini jednog stereoizomera jedinjenja i manje od oko 3 procenata po težini ostalih stereoizomera jedinjenja.
[0018] U značenju koje se ovde koristi i ako nije drugačije naznačeno, izraz "enantiomerno čista" označava stereomerno čistu kompoziciju jedinjenja koje ima jedan hiralni centar.
[0019] U značenju koje se ovde koristi i ako nije drugačije naznačeno, izraz "racemska smeša" odnosi se na ekvimolarnu smešu para enantiomera.
[0020] U značenju koje se ovde koristi, ako nije drugačije naznačeno, izraz "farmaceutski prihvatljiva so(li)", uključuje, ali nije ograničen na soli kiselih ili baznih fragmenata talidomida. Bazni fragmenti mogu da formiraju različite soli sa raznim neorganskim i organskim kiselinama. Kiseline koje mogu da se upotrebe za pripremu farmaceutski prihvatljivih kiselih adicionih soli takvih baznih jedinjenja su one koje formiraju netoksične kisele adicione soli, tj., soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anjone. Pogodne organske kiseline uključuju, ali nisu ograničene na, maleinsku, fumarnu, benzojevu, askorbinsku, ćilibarnu, sirćetnu, mravlju, oksalnu, propionsku, vinsku, salicilnu, limunsku, glukonsku, mlečnu, mandeličnu, cinaminsku, oleinsku, taninsku, aspartamsku, stearinsku, palmitinsku, glikolnu, glutaminsku, glukonsku, glukuronsku, saharinsku, izonikotinsku, metansulfonsku, etansulfonsku, p-toluensulfonsku, benzensulfonsku kiselinu, ili pamoinsku (tj., 1,1'-metilenbis-(2-hidroksi-3-naftoat) kiselinu. Pogodne neorganske kiseline uključuju, ali nisu ograničene na hlorovodoničnu, bromovodoničnu, jodovodoničnu, sumpornu, fosfornu ili azotnu kiselinu. Jedinjenja koja uključuju fragment amina mogu da formiraju farmaceutski prihvatljive soli sa različitim aminokiselinama, pored ovde pomenutih kiselina. Hemijski fragmenti koji su po prirodi kiseli mogu da formiraju bazne soli sa različitim farmakološki prihvatljivim katjonima. Primeri takvih soli su soli alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala i, naročito, kalcijumove, magnezijumove, natrijumove, litijumove, cinkove, kalijumove, ili soli gvožđa.
[0021] U značenju koje se ovde koristi i ako nije drugačije naznačeno, izraz "solvat" označava jedinjenje koje je ovde dato ili njegovu so, koje dodatno uključuje stehiometrijsku ili nestehiometrijsku količinu rastvarača koji je vezan nekovalentnim međumolekulskim silama. Kada je rastvarač voda, solvat je hidrat.
[0022] U značenju koje se ovde koristi i ako nije drugačije naznačeno, izraz "tautomeri" odnosi se na konstitucione izomere jedinjenja koje je ovde dato, ili njegove soli, koji se lako međusobno konvertuju. jedinjenje može da postoji kao pojedinačni tautomer ili smeša tautomera. Ovo može imati oblik protonskog tautomerizma u jedinjenju koje sadrži, na primer, imino, keto, ili oksimsku grupu; ili takozvanog valentnog tautomerizma u jedinjenju koje sadrži aromatični fragment. Iz ovoga sledi da jedno jedinjenje može da ispoljava više od jedne vrste izomerizma.
[0023] U značenju koje se ovde koristi i ako nije drugačije naznačeno, izraz "klatrat" odnosi se na inkluziono jedinjenje u kome je jedinjenje u kavezu koji formira molekul-domaćin ili rešetka molekula-domaćina.
[0024] U značenju koje se ovde koristi i ako nije drugačije naznačeno, izraz "prolek" označava derivat jedinjenja koji može da hidrolizuje, oksiduje, ili drugačije reaguje pod biološkim uslovima (in vitro ili in vivo) tako da obezbedi jedinjenje. Primeri prolekova uključuju, ali nisu ograničeni na, derivate talidomida koji uključuju biohidrolizabilne fragmente kao što su biohidrolizabilni amidi, biohidrolizabilni estri, biohidrolizabilni karbamati, biohidrolizabilni karbonati, biohidrolizabilni ureidi i biohidrolizabilni fosfatni analozi. Drugi primeri prolekova uključuju derivate talidomida koji uključuju fragmente -NO, -NO2, -ONO, ili -ONO2.
[0025] U značenju koje se ovde koristi i ako nije drugačije naznačeno, izrazi "biohidrolizabilni karbamat", "biohidrolizabilni karbonat", "biohidrolizabilni ureid", "biohidrolizabilni fosfat" označavaju karbamat, karbonat, ureid, ili fosfat, respektivno, jedinjenja koji ili: 1) ne interferira sa biološkom aktivnošću jedinjenja, ali može da doprinese pogodnim svojstvima tog jedinjenja in vivo, kao što je preuzimanje, trajanje dejstva, ili početak delovanja; ili 2) je biološki neaktivan, ali se in vivo pretvara u biološki aktivno jedinjenje. Primeri biohidrolizabilnih karbamata uključuju, ali nisu ograničeni na, niže alkilamine, supstituisane etilendiamine, aminokiseline, hidroksialkilamine, heterociklične i heteroaromatične amine i polietarske amine.
[0026] U značenju koje se ovde koristi i ako nije drugačije naznačeno, izraz "biohidrolizabilni estar" označavan estar jedinjenja koji ili: 1) ne interferira sa biološkom aktivnošću jedinjenja, ali može da doprinese pogodnim svojstvima tog jedinjenja in vivo, kao što je preuzimanje, trajanje dejstva, ili početak delovanja; ili 2) je biološki neaktivan, ali se in vivo pretvara u biološki aktivno jedinjenje. Primeri biohidrolizabilnih estara uključuju, ali nisu ograničeni na, estre nižih alkila, alkoksiaciloksi estre, alkil acilamino alkil estre i estre holina.
[0027] U značenju koje se ovde koristi i ako nije drugačije naznačeno, izraz "biohidrolizabilni amid" označavan amidno jedinjenje koje ili: 1) ne interferira sa biološkom aktivnošću jedinjenja, ali može da doprinese pogodnim svojstvima tog jedinjenja in vivo, kao što je preuzimanje, trajanje dejstva, ili početak delovanja; ili 2) je biološki neaktivan, ali se in vivo pretvara u biološki aktivno jedinjenje. Primeri biohidrolizabilnih amida uključuju, ali nisu ograničeni na, amide nižih alkila, amide α-aminokiselina, alkoksiacil amide i alkilaminoalkilkarbonil amide.
[0028] U značenju koje se ovde koristi i ako nije drugačije naznačeno, izrazi "lečiti", "lečenje" i "tretman" razmatraju aktivnost koja se dešava dok pacijent pati od specifičnog oboljenja ili poremećaja, koja smanjuje ozbiljnost bolesti ili poremećaja, ili zadržava ili usporava napredovanje bolesti ili poremećaja.
[0029] U značenju koje se ovde koristi i ako nije drugačije naznačeno, izrazi "prevenirati" "preveniranje" i "prevencija" odnose se na prevenciju početka, povratka ili širenja bolesti ili poremećaja, ili jednog ili više njihovih simptoma. Izrazi "prevenirati" "preveniranje" i "prevencija" razmatraju aktivnost koja se dešava pre nego što pacijent počne da pati od specifičnog oboljenja ili poremećaja, koja inhibira ili smanjuje ozbiljnost bolesti ili poremećaja.
[0030] U značenju koje se ovde koristi i ako nije drugačije naznačeno, izrazi "kontrolisati" "kontrolisanje" i "kontrola" obuhvataju sprečavanje recidiva konkretne bolesti ili poremećaja kod pacijenta koji je već patio od bolesti ili poremećaja, i/ili produžavanje vremena tokom koga pacijent koji je već patio od bolesti ili poremećaja ostaje u remisiji. Izrazi obuhvataju modulaciju praga, razvoja i/ili trajanja bolesti ili poremećaja, ili promenu načina na koji pacijent odgovara na bolest ili poremećaj.
[0031] U značenju koje se ovde koristi i ako nije drugačije naznačeno, izraz "oko", kada se koristi u vezi sa dozama, količinama, ili težinskim procentom sastojaka kompozicije ili doznog oblika, obuhvata dozu, količinu, ili težinski procenat za koji stručnjak u datoj oblasti zna da izaziva farmakološki efekat ekvivalentan onom koji se dobija sa navedenom dozom, količinom, ili težinskim procentom. Konkretno, izraz "oko" obuhvata dozu, količinu, ili težinsku procenat u okviru 30 %, 25%, 20%, 15%, 10%, ili 5% od navedene doze, količine, ili težinskog procenta.
[0032] U značenju koje se ovde koristi i ako nije drugačije naznačeno, izraz "stabilna", kada se koristi u vezi sa formulacijom ili doznim oblikom, označava da aktivni sastojak formulacije ili doznog oblika ostaje u svom željenom obliku, npr., ostaje rastvoren tokom navedenog vremena i ne podleže značajnoj razgradnji ili agregaciji ili drugim modifikacijama (npr., određeno, na primer, pomoću HPLC). U nekim primerima izvođenja, oko 70 procenata ili više, oko 80 procenata ili više ili oko 90 procenata ili više jedinjenja ostaje rastvoreno nakon navedenog perioda. U značenju koje se ovde koristi i ako nije drugačije naznačeno, izraz "postupak za lečenje, kontrolu, ublažavanje i/ili prevenciju bolesti, poremećaja i/ili stanja kao što je dole opisano obuhvata primenu terapijski ili profilaktički efikasne količine jedinjenja A, ili njegovog farmaceutski prihvatljivog proleka, soli, solvata, hidrata, klatrata, stereoizomera, tautomera, ili racemske smeše“ takođe znači da terapijski ili profilaktički efikasna količina jedinjenja A, ili njegovog farmaceutski prihvatljivog proleka, soli, solvata, hidrata, klatrata, stereoizomera, tautomera, ili racemske smeše mogu da se koriste u postupku za lečenje, kontrolu, ublažavanje i/ili prevenciju bolesti, poremećaja i/ili stanja kao što je dole opisano.
4. DETALJAN OPIS
[0033] Ovde su obezbeđene farmaceutske kompozicije i oralni dozni oblici jedinjenja A, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, stereoizomera, tautomera, ili racemske smeše. U drugim primerima izvođenja, kompozicije i dozni oblici koji su ovde dati ispoljavaju pogodna fizička i/ili farmakološka svojstva. Takva svojstva uključuju, ali nisu ograničena na, jednostavnost ispitivanja, ujednačenost sadržaja, svojstva tečljivosti za proizvodnju, rastvaranje i bioraspoloživost, i stabilnost. U nekim primerima izvođenja, kompozicije i dozni oblici koji su ovde dati imaju rok trajanja od najmanje oko 6 meseci, najmanje oko 12 meseci, najmanje oko 18 meseci, najmanje oko 24 meseca, najmanje oko 30 meseci, ili najmanje oko 36 meseci bez hlađenja. U nekim primerima izvođenja, "bez hlađenja" odnosi se na temperaturu od, ili iznad 20 °C.
[0034] Ovde su opisani i kompleti koji sadrže farmaceutske kompozicije i dozne oblike koji su ovde dati. U ovom tekstu su obezbeđeni i oralni dozni oblici za upotrebu u postupcima za lečenje, kontrolu, i/ili prevenciju bolesti ili poremećaja, pri čemu postupci obuhvataju primenu kod pacijenta kome je to potrebno farmaceutske kompozicije ili doznog oblika koji je ovde dat.
4.1 Kompozicije i dozni oblici
[0035] U jednom primeru izvođenja, ovde je obezbeđen jedinični dozni oblik pogodan za oralnu primenu kod čoveka koji sadrži: količinu jednaku ili veću od oko 0.01, 0.02, 0.03, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,
1
12, 15, 17, 18 ili 20 mg aktivnog sastojka; i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens; pri čemu je aktivni sastojak jedinjenje A, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, tautomer, ili racemska smeša. U nekim primerima izvođenja, količina aktivnog sastojka je od oko 0.01 do oko 20 mg, od oko 0.03 do oko 15 mg, od oko 0.05 do oko 10 mg, od oko 0.08 do oko 5 mg, od oko 0.1 mg do oko 10 mg, od oko 0.1 mg do oko 2 mg, ili od oko 0.1 do oko 1 mg. U jednom primeru izvođenja, količina aktivnog sastojka je oko 0.3 mg. U drugom primeru izvođenja, količina aktivnog sastojka je oko 0.1 mg. U još jednom primeru izvođenja, količina aktivnog sastojka je oko 0.2 mg. U drugom primeru izvođenja, količina aktivnog sastojka je oko 0.3 mg. U još jednom primeru izvođenja, količina aktivnog sastojka je oko 0.5 mg.
[0036] Farmaceutske kompozicije i formulacije koje su ovde opisane mogu da se predstave kao pojedinačni dozni oblici, kao što su kapsule (npr.,gelkapsule), kaplete, tablete, trohe, lozenge, disperzije i supozitorije od kojih svaka sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka u vidu praha ili u granulama, u vidu rastvora, ili suspenzije u vodenoj ili nevodenoj tečnosti, emulzije ulje-u-vodi, ili emulzije voda-u-ulju. Zbog jednostavnosti primene, tablete, kaplete i kapsule predstavljaju poželjne oralne dozne jedinice. Oralni dozni oblici koji su ovde obezbeđeni su u obliku kapsule.
[0037] Tablete, kaplete i kapsule tipično sadrže od oko 50 mg do oko 500 mg farmaceutske kompozicije (tj., aktivnog sastojka i ekscipijensa/ekscipijenasa). Kapsule mogu biti bilo koje veličine. Primeri standardnih veličina uključuju br. 000, br.00, br.0, br.1, br. 2, br.3, br.4 i br. 5. Videti, npr.,Remington's Pharmaceutical Sciences, strana 1658-1659 (Alfonso Gennaro ed., Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania, 18. izd., 1990). U nekim primerima izvođenja, kapsule koje su ovde obezbeđene imaju veličinu br. 1 ili veću, br.2 ili veću, br.3 ili veću, ili br.4 ili veću.
[0038] U ovom tekstu su obezbeđene i anhidrovane farmaceutske kompozicije i dozni oblici koji uključuju aktivni sastojak, budući da voda može da olakša razgradnju nekih jedinjenja. Na primer, dodavanje vode (npr., 5 procenata) je široko prihvaćeno u oblasti farmacije kao način simuliranja roka trajanja, tj., dugotrajnog skladištenja u cilju određivanja svojstava kao što je rok trajanja ili stabilnost formulacija tokom vremena. Videti, npr., Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80. U stvari, voda i toplota ubrzavaju razlaganje. Prema tome, dejstvo vode na formulaciju može biti od velikog značaja budući da se vlaga i/ili vlažnost najčešće susreću tokom proizvodnje, rukovanja, pakovanja, skladištenja, transporta i upotrebe formulacija. Bez ograničavanja teorijskim razmatranjem, nađeno je da se jedinjenje A lako raspada hidrolizom, i prema tome, od ključnog je značaja da svi sastojci u doznim oblicima budu anhidrovani ili imaju veoma nizak sadržaj vode.
[0039] Anhidrovane farmaceutske kompozicije treba da se pripremaju i skladište tako da se očuva njihova anhidrovana priroda. Prema tome, u nekim primerima izvođenja, anhidrovane kompozicije se pakuju upotrebom materijala za koje se zna da sprečavaju izlaganje vodi tako da mogu da budu uključene u pogodne komplete formulacije. Primeri pogodnog pakovanja uključuju, ali nisu ograničeni na hermetički zatvorene folije, plastiku ili slično, kontejnere za jedinične doze, blister pakovanja i strip-pakovanja.
[0040] U tom pogledu, ovde je opisan i postupak za pripremu solidnih farmaceutskih formulacija koje uključuju aktivni sastojak putem mešanja aktivnog sastojka i ekscipijensa pod anhidrovanim uslovima ili uslovima niske vlage/vlažnosti, pri čemu su sastojci suštinski bez vode. Postupak može dodatno da uključuje pakovanje anhidrovane ili nehigroskopne čvrste formulacije u uslovima niske vlage. Upotrebom takvih uslova, rizik od kontakta sa vodom je smanjen i razgradnja aktivnog sastojka može da se spreči ili suštinski smanji.
[0041] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje A, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, tautomer, ili racemske smeše, čine od oko 0.1 do oko 3 težinska procenta ukupne težine kompozicije. U drugom primeru izvođenja, jedinjenje A, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, tautomer, ili racemske smeše, čine od oko 0.1 do oko 1 težinskog procenta ukupne težine kompozicije. U drugom primeru izvođenja, jedinjenje A, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, tautomer, ili racemske smeše, čine od oko 0.1 do oko 0.5 težinskih procenata ukupne težine kompozicije. U drugom primeru izvođenja, jedinjenje A, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, tautomer, ili racemske smeše, čine oko 0.1 težinskih procenata ukupne težine kompozicije. U drugom primeru izvođenja, jedinjenje A, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, tautomer, ili racemske smeše, čine od oko 0.14 težinskih procenata ukupne težine kompozicije. U drugom primeru izvođenja, jedinjenje A, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, tautomer, ili racemske smeše, čine od oko 0.144 težinska procenta ukupne težine kompozicije. U drugom primeru izvođenja, jedinjenje A, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, tautomer, ili racemske smeše, čine oko 0.4 težinska procenta ukupne težine kompozicije. U drugom primeru izvođenja, jedinjenje A, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, tautomer, ili racemske smeše, čine od oko 0.43 težinska procenta ukupne težine kompozicije. U drugom primeru izvođenja, jedinjenje A, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, tautomer, ili racemske smeše, čine od oko 0.432 težinska procenta ukupne težine kompozicije.
[0042] U jednom primeru izvođenja, aktivni sastojak i nosač, razblaživač, vezivno sredstvo, ili punilac se direktno mešaju kao što je ovde opisano u drugom delu teksta. U drugom primeru izvođenja, nosač, razblaživač, vezivno sredstvo, ili punilac sadrže laktozu i skrob. U jednom primeru izvođenja, laktoza je anhidrovana laktoza. U drugom primeru izvođenja, skrob je preželatinizovani skrob.
[0043] U jednom primeru izvođenja, nosač, razblaživač, vezivno sredstvo, ili punilac čine oko 90 do oko 99.9 težinskih procenata ukupne težine kompozicije. U drugom primeru izvođenja, nosač, razblaživač, vezivno sredstvo, ili punilac čine od oko 95 do oko 99.9 težinskih procenata ukupne težine kompozicije. U još jednom primeru izvođenja, nosač, razblaživač, vezivno sredstvo, ili punilac čine oko 99 do oko 99.9 težinskih procenata ukupne težine kompozicije. U drugom primeru izvođenja, nosač, razblaživač, vezivno sredstvo, ili punilac čine oko 99.6 težinskih procenata ukupne težine kompozicije. U drugom primeru izvođenja, nosač, razblaživač, vezivno sredstvo, ili punilac čine oko 99.9 težinskih procenata ukupne težine kompozicije.
[0044] U jednom primeru izvođenja, dozni oblici koji su ovde obezbeđeni sadrže i laktozu i skrob. U jednom primeru izvođenja, laktoza i skrob čine od oko 90 do oko 99.5 težinskih procenata ukupne težine kompozicije. U drugom primeru izvođenja, laktoza i skrob čine od oko 95 do oko 99.3 težinska procenta ukupne težine kompozicije. U još jednom primeru izvođenja, laktoza i skrob čine oko 99 do oko 99.5 težinskih procenata ukupne težine kompozicije. U drugom primeru izvođenja, laktoza i skrob čine oko 99.3 težinskih procenata ukupne težine kompozicije. U još jednom primeru izvođenja, laktoza i skrob čine oko 99.5 težinskih procenata ukupne težine kompozicije.
[0045] U jednom primeru izvođenja, odnos laktoza:skrob u doznom obliku je od oko 1:1 do oko 5:1. U jednom primeru izvođenja, odnos laktoza:skrob u doznom obliku je oko 3:1.
[0046] U drugom primeru izvođenja, dozni oblik sadrži lubrikant, pri čemu je lubrikant stearinska kiselina. U još jednom primeru izvođenja, dozni oblik sadrži oko 0.2 mg lubrikanta. U još jednom primeru izvođenja, dozni oblik sadrži oko 0.22 mg lubrikanta. U drugom primeru izvođenja, dozni oblik sadrži 0.225 mg lubrikanta.
1
[0047] U jednom primeru izvođenja, dozni oblik sadrži oko 0.4 mg lubrikanta. U drugom primeru izvođenja, dozni oblik sadrži oko 0.37 mg lubrikanta. U još jednom primeru izvođenja, dozni oblik sadrži 0.375 mg lubrikanta. U drugom primeru izvođenja, dozni oblik sadrži oko 0.45 mg lubrikanta.
[0048] U jednom primeru izvođenja, stearinska kiselina čini od oko 0.01 do oko 5 težinskih procenata ukupne težine kompozicije. U drugom primeru izvođenja, stearinska kiselina čini od oko 0.01 do oko 1 težinski procenat ukupne težine kompozicije. U drugom primeru izvođenja, stearinska kiselina čini od oko 0.1 do oko 1 težinski procenat ukupne težine kompozicije. U još jednom primeru izvođenja, stearinska kiselina čini od oko 0.1 do oko 0.5 težinskih procenata ukupne težine kompozicije. U drugom primeru izvođenja, stearinska kiselina čini od oko 0.2 do oko 0.3 težinska procenta ukupne težine kompozicije. U još jednom primeru izvođenja, stearinska kiselina čini oko 0.3 težinska procenta ukupne težine kompozicije.
[0049] U nekim primerima izvođenja, budući da se jedinjenje A, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, tautomer, ili racemske smeše, tipično dobijaju sa čistoćom manjom od 100%, formulacije i dozni oblici koji su ovde obezbeđeni mogu da se definišu kao kompozicije, formulacije, ili dozni oblici koji sadrže jedinjenje A, ili njegovu farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, tautomer, ili racemske smeše, u količini koja obezbeđuje jačinu navedene količine 100% čistog jedinjenja A.
[0050] Na primer, u jednom primeru izvođenja, ovde je obezbeđen jedinični oralni dozni oblik koji sadrži: 1) jedinjenje A, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer, tautomer, ili racemske smeše, prisutne u količini koja obezbeđuje jačinu oko 0.3 mg jedinjenja A; i 2) oko 74.7 mg nosača, razblaživača, vezivnog sredstva, ili punioca, respektivno. U jednom primeru izvođenja, količina nosača, razblaživača, vezivnog sredstva, ili punioca je oko 75 mg.
[0051] U jednom primeru izvođenja, ovde je obezbeđen oralni dozni oblik koji sadrži: 1) jedinjenje A, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer, tautomer, ili racemske smeše, prisutne u količini koja obezbeđuje jačinu oko 0.3 mg jedinjenja A; i 2) farmaceutski prihvatljive ekscipijense kao što je ovde obezbeđeno. U jednom primeru izvođenja, ukupna težina doznog oblika je oko 75 mg. U jednom primeru izvođenja, dozni oblik je pogodan za primenu u vidu kapsule veličine br. 4 ili veće. U jednom primeru izvođenja, ekscipijensi sadrže nosač, razblaživač, vezivno sredstvo, ili punilac i lubrikant.
[0052] U jednom primeru izvođenja u kome je ukupna težina doznog oblika oko 75 mg, nosač, razblaživač, vezivno sredstvo, ili punilac sadrže i laktozu i skrob. U jednom primeru izvođenja, u kome su i laktoza i skrob prisutni u doznom obliku, dozni oblik sadrži oko 18.075 mg skroba, a preostalu težinu čini laktoza. U jednom primeru izvođenja, laktoza je anhidrovana laktoza. U drugom primeru izvođenja, skrob je preželatinizovani skrob.
[0053] U jednom primeru izvođenja u kome je ukupna težina doznog oblika oko 75 mg, lubrikant je stearinska kiselina. U jednom primeru izvođenja, stearinska kiselina je prisutna u količini od oko 0.2 mg. U jednom primeru izvođenja, stearinska kiselina je prisutna u količini od oko 0.225 mg.
[0054] U jednom primeru izvođenja, ovde je obezbeđen oralni dozni oblik koji sadrži: 1) jedinjenje A, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer, tautomer, ili racemske smeše, prisutne u količini koja obezbeđuje jačinu oko 0.3 mg jedinjenja A; 2) oko 18.075 mg preželatinizovanog skroba; 3) oko 0.225 mg stearinske kiseline; i 4) anhidrovanu laktozu u količini koja daje ukupnu težinu doznog oblika od 75 mg. U jednom primeru izvođenja, dozni oblik je pogodan za primenu u vidu kapsule veličine br.4 ili veće.
[0055] U jednom primeru izvođenja, ovde je obezbeđen jedinični oralni dozni oblik koji sadrži: 1) jedinjenje A, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer, tautomer, ili racemske smeše, prisutne u količini koja obezbeđuje jačinu oko 0.1 mg jedinjenja A; i 2) oko 74.9 mg nosača, razblaživača, vezivnog sredstva, ili punioca, respektivno, kao što je ovde obezbeđeno. U jednom primeru izvođenja, količina nosača, razblaživača, vezivnog sredstva, ili punioca je oko 75 mg.
[0056] U jednom primeru izvođenja, ovde je obezbeđen oralni dozni oblik koji sadrži: 1) jedinjenje A, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer, tautomer, ili racemske smeše, prisutne u količini koja obezbeđuje jačinu oko 0.1 mg jedinjenja A; i 2) farmaceutski prihvatljive ekscipijense kao što su ovde obezbeđeni. U jednom primeru izvođenja, ukupna težina doznog oblika je oko 75 mg. U jednom primeru izvođenja, dozni oblik je pogodan za primenu u vidu kapsule veličine br. 4 ili veće. U jednom primeru izvođenja, ekscipijensi sadrže nosač, razblaživač, vezivno sredstvo, ili punilac i lubrikant.
[0057] U jednom primeru izvođenja u kome je ukupna težina oralnog doznog oblika oko 75 mg, nosač, razblaživač, vezivno sredstvo, ili punilac sadrže i laktozu i skrob. U jednom primeru izvođenja, dozni oblik sadrži oko 18.75 mg skroba, i preostalu težinu dopunjava
1
laktoza. U jednom primeru izvođenja, laktoza je anhidrovana laktoza. U drugom primeru izvođenja, skrob je preželatinizovani skrob.
[0058] U jednom primeru izvođenja gde je ukupna težina doznog oblika oko 75 mg, lubrikant je stearinska kiselina. U jednom primeru izvođenja, stearinska kiselina je prisutna u količini od oko 0.22 mg. U jednom primeru izvođenja, stearinska kiselina je prisutna u količini od oko 0.225 mg.
[0059] U jednom primeru izvođenja, ovde je obezbeđen oralni dozni oblik koji sadrži: 1) jedinjenje A, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer, tautomer, ili racemske smeše, prisutne u količini koja obezbeđuje jačinu oko 0.1 mg jedinjenja A; 2) oko 18.75 mg preželatinizovanog skroba; 3) oko 0.225 mg stearinske kiseline; i 4) anhidrovanu laktozu u količini koja dovodi ukupnu težina doznog oblika do 75 mg. U jednom primeru izvođenja, dozni oblik je pogodan za primenu u vidu kapsule veličine br.4 ili veće.
[0060] U jednom primeru izvođenja, ovde je obezbeđen jedinični oralni dozni oblik koji sadrži: 1) jedinjenje A, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer, tautomer, ili racemske smeše, prisutne u količini koja obezbeđuje jačinu oko 0.2 mg jedinjenja A; i 2) oko 149.8 mg nosača, razblaživača, vezivnog sredstva, ili punioca, respektivno, kao što je ovde obezbeđeno. U jednom primeru izvođenja, količina nosača, razblaživača, vezivnog sredstva, ili punioca je oko 150 mg.
[0061] U jednom primeru izvođenja, ovde je obezbeđen oralni dozni oblik koji sadrži: 1) jedinjenje A, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer, tautomer, ili racemske smeše, prisutne u količini koja obezbeđuje jačinu oko 0.2 mg jedinjenja A; i 2) farmaceutski prihvatljive ekscipijense kao što je ovde obezbeđeno. U jednom primeru izvođenja, ukupna težina doznog oblika je oko 150 mg. U jednom primeru izvođenja, dozni oblik je pogodan za primenu u vidu kapsule veličine br. 3 ili veće. U jednom primeru izvođenja, ekscipijensi sadrže nosač, razblaživač, vezivno sredstvo, ili punilac i lubrikant.
[0062] U jednom primeru izvođenja u kome je ukupna težina doznog oblika oko 150 mg, nosač, razblaživač, vezivno sredstvo, ili punilac sadrže i laktozu i skrob. U jednom primeru izvođenja, dozni oblik sadrži oko 37.5 mg skroba, a ostatak težine čini laktoza. U jednom primeru izvođenja, laktoza je anhidrovana laktoza. U drugom primeru izvođenja, skrob je preželatinizovani skrob.
1
[0063] U jednom primeru izvođenja u kome je ukupna težina doznog oblika oko 46.3 mg, lubrikant je stearinska kiselina. U jednom primeru izvođenja, stearinska kiselina je prisutna u količini od oko 0.4 mg. U jednom primeru izvođenja, stearinska kiselina je prisutna u količini od oko 0.45 mg.
[0064] U jednom primeru izvođenja, ovde je obezbeđen oralni dozni oblik koji sadrži: 1) jedinjenje A, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer, tautomer, ili racemske smeše, prisutne u količini koja obezbeđuje jačinu oko 0.2 mg jedinjenja A; 2) oko 37.5 mg preželatinizovanog skroba; 3) oko 0.45 mg stearinske kiseline; i 4) anhidrovanu laktozu u količini koja dopunjava ukupnu težinu doznog oblika do 150 mg. U jednom primeru izvođenja, dozni oblik je pogodan za primenu u vidu kapsule veličine br.3 ili veće.
[0065] U jednom primeru izvođenja, ovde je obezbeđen jedinični oralni dozni oblik koji sadrži: 1) jedinjenje A, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer, tautomer, ili racemske smeše, prisutne u količini koja obezbeđuje jačinu oko 0.5 mg jedinjenja A; i 2) oko 124.5 mg nosača, razblaživača, vezivnog sredstva, ili punioca, respektivno, kao što je ovde obezbeđeno. U jednom primeru izvođenja, količina nosača, razblaživača, vezivnog sredstva, ili punioca je oko 125 mg.
[0066] U jednom primeru izvođenja, ovde je obezbeđen oralni dozni oblik koji sadrži: 1) jedinjenje A, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer, tautomer, ili racemske smeše, prisutne u količini koja obezbeđuje jačinu oko 0.5 mg jedinjenja A; i 2) farmaceutski prihvatljive ekscipijense kao što je ovde obezbeđeno. U jednom primeru izvođenja, ukupna težina doznog oblika je oko 125 mg. U jednom primeru izvođenja, dozni oblik je pogodan za primenu u vidu kapsule veličine br. 3 ili veće. U jednom primeru izvođenja, ekscipijensi sadrže nosač, razblaživač, vezivno sredstvo, ili punilac i lubrikant.
[0067] U jednom primeru izvođenja u kome je ukupna težina doznog oblika oko 125 mg, nosač, razblaživač, vezivno sredstvo, ili punilac sadrže i laktozu i skrob. U jednom primeru izvođenja, dozni oblik sadrži oko 31.25 mg skroba, a preostalu težinu čini laktoza. U jednom primeru izvođenja, laktoza je anhidrovana laktoza. U drugom primeru izvođenja, skrob je preželatinizovani skrob.
[0068] U jednom primeru izvođenja u kome je ukupna težina oralnog doznog oblika oko 125 mg, lubrikant je stearinska kiselina. U jednom primeru izvođenja, stearinska kiselina je prisutna u količini od oko 0.37 mg. U jednom primeru izvođenja, stearinska kiselina je prisutna u količini od oko 0.375 mg.
1
[0069] U jednom primeru izvođenja, ovde je obezbeđen oralni dozni oblik koji sadrži: 1) jedinjenje A, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer, tautomer, ili racemske smeše, prisutne u količini koja obezbeđuje jačinu oko 0.5 mg jedinjenja A; 2) oko 31.25 mg preželatinizovanog skroba; 3) oko 0.375 mg stearinske kiseline; i 4) anhidrovanu laktozu u količini koja dopunjava ukupnu težinu doznog oblika do 125 mg. U jednom primeru izvođenja, dozni oblik je pogodan za primenu u vidu kapsule veličine br.3 ili veće.
[0070] U jednom primeru izvođenja, ovde je obezbeđen is oralni dozni oblik koji sadrži: 1) jedinjenje A, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer, tautomer, ili racemske smeše, prisutne u količini koja obezbeđuje oko 0.432 težinska procenta jedinjenja A; i 2) farmaceutski prihvatljive ekscipijense kao što je ovde obezbeđeno. U jednom primeru izvođenja, ekscipijensi sadrže nosač, razblaživač, vezivno sredstvo, ili punilac i lubrikant.
[0071] U jednom primeru izvođenja u kome je ukupan težinski procenat jedinjenja A 0.432 procenta, nosač, razblaživač, vezivno sredstvo, ili punilac sadrže i laktozu i skrob. U jednom primeru izvođenja, dozni oblik sadrži oko 25.0 težinskih procenata skroba, a preostalu težinu čini laktoza. U jednom primeru izvođenja, laktoza je anhidrovana laktoza. U drugom primeru izvođenja, skrob je preželatinizovani skrob.
[0072] U jednom primeru izvođenja u kome je ukupan težinski procenat jedinjenja A 0.432 procenata, lubrikant je stearinska kiselina. U jednom primeru izvođenja, stearinska kiselina je prisutna u težinskom procentu od 0.300 procenta.
[0073] U jednom primeru izvođenja, ovde je obezbeđen oralni dozni oblik koji sadrži: 1) jedinjenje A, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer, tautomer, ili racemske smeše, prisutne u količini koja obezbeđuje oko 0.432 težinska procenta jedinjenja A; 2) oko 25.0 težinskih procenata preželatinizovanog skroba; 3) oko 0.300 težinskih procenata stearinske kiseline; i 4) anhidrovanu laktozu u količini koja dopunjava ukupni težinski procenat do 100 procenata.
[0074] U jednom primeru izvođenja, ovde je obezbeđen oralni dozni oblik koji sadrži: 1) jedinjenje A, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer, tautomer, ili racemske smeše, prisutne u količini koja obezbeđuje oko 0.144 težinskih procenata jedinjenja A; i 2) farmaceutski prihvatljive ekscipijense kao što je ovde obezbeđeno. U jednom primeru izvođenja, ekscipijensi sadrže nosač, razblaživač, vezivno sredstvo, ili punilac i lubrikant.
1
[0075] U jednom primeru izvođenja u kome je ukupan težinski procenat jedinjenja A 0.144 procenata, nosač, razblaživač, vezivno sredstvo, ili punilac sadrže i laktozu i skrob. U jednom primeru izvođenja, dozni oblik sadrži oko 25.0 težinskih procenata skroba, a preostalu težinu čini laktoza. U jednom primeru izvođenja, laktoza je anhidrovana laktoza. U drugom primeru izvođenja, skrob is preželatinizovani skrob.
[0076] U jednom primeru izvođenja u kome je ukupan težinski procenat jedinjenja A 0.144 procenta, lubrikant je stearinska kiselina. U jednom primeru izvođenja, stearinska kiselina je prisutnu u težinskom procentu od 0.300 procenata.
[0077] U jednom primeru izvođenja, ovde je obezbeđen oralni dozni oblik koji sadrži: 1) jedinjenje A, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer, tautomer, ili racemske smeše, prisutne u količini koja obezbeđuje oko 0.432 težinska procenta jedinjenja A; 2) oko 25.0 težinskih procenata preželatinizovanog skroba; 3) oko 0.300 težinskih procenata stearinske kiseline; i 4) anhidrovanu laktozu u količini koja daje ukupan težinski procenat od 100 procenata.
[0078] U drugom primeru izvođenja, ovde je obezbeđen oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer, tautomer, ili racemske smeše, prisutne u količini koja obezbeđuje jačinu oko 0.3 mg jedinjenja A, koji je stabilan tokom perioda od najmanje oko 12, oko 24, ili oko 36 meseci bez hlađenja. U jednom primeru izvođenja skrob je prisutan u količini od oko 18 mg, i laktoza je prisutna u količini koja dopunjava ukupnu težinu kompozicije do oko 75 mg. U nekim primerima izvođenja, dozni oblik dodatno sadrži stearinsku kiselinu u količini od oko 0.22 mg ili oko 0.225 mg. U nekim primerima izvođenja, ovde je obezbeđen oralni dozni oblik koji sadrži: 1) jedinjenje A, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer, tautomer, ili racemske smeše, prisutne u količini koja obezbeđuje jačinu oko 0.3 mg jedinjenja A, oko 18.075 mg preželatinizovanog skroba; oko 0.225 mg stearinske kiseline; i anhidrovanu laktozu u količini koja dovodi ukupnu težinu doznog oblika do 75 mg; pri čemu je dozni oblik stabilan tokom perioda od najmanje oko 12, oko 24, ili oko 36 meseci bez hlađenja. U jednom primeru izvođenja, dozni oblik je pogodan za primenu u vidu kapsule veličine 4 ili veće.
[0079] U drugom primeru izvođenja, ovde je obezbeđen oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer, tautomer, ili racemske smeše, prisutne u količini koja obezbeđuje jačinu oko 0.1 mg jedinjenja A, koji je stabilan tokom perioda od najmanje oko 12, oko 24, ili oko 36 meseci bez hlađenja. U nekim
1
primerima izvođenja, skrob je prisutan u količini od oko 18.75 mg, i laktoza je prisutna u količini koja dovodi ukupnu težinu kompozicije do oko 75 mg. U nekim primerima izvođenja, dozni oblik dodatno sadrži stearinsku kiselinu u količini od oko 0.22 mg ili oko 0.225 mg. U nekim primerima izvođenja, ovde je obezbeđen oralni dozni oblik koji sadrži: 1) jedinjenje A, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer, tautomer, ili racemske smeše, prisutne u količini koja obezbeđuje jačinu oko 0.1 mg jedinjenja A, oko 18.75 mg preželatinizovanog skroba; oko 0.225 mg stearinske kiseline; i anhidrovanu laktozu u količini koja dovodi ukupnu težinu doznog oblika do 75 mg; pri čemu je dozni oblik stabilan tokom perioda od najmanje oko 12, oko 24, ili oko 36 meseci bez hlađenja. U jednom primeru izvođenja, dozni oblik je pogodan za primenu u vidu kapsule veličine br.4 ili veće.
[0080] U drugom primeru izvođenja, ovde je obezbeđen oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer, tautomer, ili racemske smeše, prisutne u količini koja obezbeđuje jačinu oko 0.2 mg jedinjenja A, koji je stabilan tokom perioda od najmanje oko 12, oko 24, ili oko 36 meseci bez hlađenja. U nekim primerima izvođenja, skrob je prisutan u količini od oko 37.5 mg, i laktoza je prisutna u količini koja dovodi ukupnu težinu kompozicije do oko 150 mg. U nekim primerima izvođenja, dozni oblik dodatno sadrži stearinsku kiselinu u količini od oko 0.4 mg ili oko 0.45 mg. U nekim primerima izvođenja, ovde je obezbeđen oralni dozni oblik koji sadrži: 1) jedinjenje A, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer, tautomer, ili racemske smeše, prisutne u količini koja obezbeđuje jačinu oko 0.2 mg jedinjenja A, oko 37.5 mg preželatinizovanog skroba; oko 0.45 mg stearinske kiseline; i anhidrovanu laktozu u količini koja dovodi ukupnu težinu doznog oblika do 150 mg; pri čemu je dozni oblik stabilan tokom perioda od najmanje oko 12, oko 24, ili oko 36 meseci bez hlađenja. U jednom primeru izvođenja, dozni oblik je pogodan za primenu u vidu kapsule veličine br.3 ili veće.
[0081] U drugom primeru izvođenja, ovde je obezbeđen oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer, tautomer, ili racemske smeše, prisutne u količini koja obezbeđuje jačinu oko 0.5 mg jedinjenja A, koji je stabilan tokom perioda od najmanje oko 12, oko 24, ili oko 36 meseci bez hlađenja. U nekim primerima izvođenja, skrob je prisutan u količini od oko 31.25 mg, i laktoza je prisutna u količini koja dovodi ukupnu težinu kompozicije do oko 125 mg. U nekim primerima izvođenja, dozni oblik dodatno sadrži stearinsku kiselinu u količini od oko 0.37 mg ili oko 0.375 mg. U nekim primerima izvođenja, ovde je obezbeđen oralni dozni oblik koji sadrži: 1) jedinjenje A, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, stereoizomer, tautomer, ili racemske
2
smeše, prisutne u količini koja obezbeđuje jačinu oko 0.5 mg jedinjenja A, oko 31.25 mg preželatinizovanog skroba; oko 0.375 mg stearinske kiseline; i anhidrovanu laktozu u količini koja dovodi ukupnu težinu doznog oblika do 125 mg; pri čemu je dozni oblik stabilan tokom perioda od najmanje oko 12, oko 24, ili oko 36 meseci bez hlađenja. U jednom primeru izvođenja, dozni oblik je pogodan za primenu u vidu kapsule veličine br.3 ili veće.
4.1.1 Sekundarna aktivna sredstva
[0082] U nekim primerima izvođenja, ovde su obezbeđene kompozicije i dozni oblik jedinjenja A, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, stereoizomera, tautomera, ili racemskih smeša, koji može dodatno da sadrži jedan ili više sekundarnih aktivnih sastojaka. Određene kombinacije mogu da deluju sinergistički u lečenju određenih vrsta bolesti ili poremećaja, i stanja i simptoma udruženih sa takvim bolestima ili poremećajima. Jedinjenje A, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, tautomer, ili racemske smeše, mogu takođe da deluju tako da ublaže neželjena dejstva udružena sa određenim sekundarnim aktivnim sredstvima, i obrnuto.
[0083] Specifična sekundarna aktivna jedinjenja koja mogu da budu sadržana u formulacijama i doznim oblicima koji su ovde obezbeđeni variraju u zavisnosti od specifične indikacije koja treba da se leči, prevenira ili kontroliše.
[0084] Na primer, za lečenje, prevenciju ili kontrolu bolesti, poremećaja ili stanja kao što je pomenuto u odeljku 3, npr., kancera, sekundarna aktivna sredstva uključuju, ali nisu ograničena na: semaksanib; ciklosporin; etanercept; doksiciklin; bortezomib; acivicin; aklarubicin; akodazol hidrohlorid; akronin; adozelezin; aldesleukin; altretamin; ambomicin; ametantron acetat; amsakrin; anastrozol; antramicin; asparaginaza; asperlin; azacitidin; azetepa; azotomicin; batimastat; benzodepa; bikalutamid; bisantren hidrohlorid; bisnafid dimezilat; bizelesin; bleomicin sulfat; natrijum brekvinar; bropirimin; busulfan; kaktinomicin; kalusteron; karacemid; karbetimer; karboplatin; karmustin; karubicin hidrohlorid; karzelesin; cedefingol; celekoksib; hlorambucil; cirolemicin; cisplatin; kladribin; krisnatol mezilat; ciklofosfamid; citarabin; dakarbazin; daktinomicin; daunorubicin hidrohlorid; decitabin; deksormaplatin; dezaguanin; dezaguanin mezilat; diazikvon; docetaksel; doksorubicin; doksorubicin hidrohlorid; droloksifen; droloksifen citrat; dromostanolon propionat; duazomicin; edatreksat; eflornitin hidrohlorid; elsamitrucin; enloplatin; enpromat; epipropidin; epirubicin hidrohlorid; erbulozol; ezorubicin hidrohlorid; estramustin; estramustin fosfat natrijum; etanidazol; etopozid; etopozid fosfat; etoprin; fadrozol hidrohlorid; fazarabin; fenretinid; floksuridin; fludarabin fosfat; fluorouracil; flurocitabin; foskvidon; fostriecin natrijum; gemcitabin; gemcitabin hidrohlorid; hidroksiurea; idarubicin hidrohlorid; ifosfamid; ilmofozin; iproplatin; irinotekan; irinotekan hidrohlorid; lanreotid acetat; letrozol; leuprolid acetat; liarozol hidrohlorid; lometreksol natrijum; lomustin; losokaantron hidrohlorid; mazoprokol; majtanzin; mehloretamin hidrohlorid; megestrol acetat; melengestrol acetat; melfalan; menogaril; merkaptopurin; metotreksat; metotreksat natrijum; metoprin; meturedepa; mitindomid; mitokarcin; mitokromin; mitogilin; mitomalcin; mitomicin; mitosper; mitotan; mitoksantron hidrohlorid; mikofenolna kiselina; nokodazol; nogalamicin; ormaplatin; oksizuran; paklitaksel; pegaspargaza; peliomicin; pentamustin; peplomicin sulfat; perfosfamid; pipobroman; piposulfan; piroksantron hidrohlorid; plikamicin; plomestan; porfimer natrijum; porfiromicin; prednimustin; prokarbazin hidrohlorid; puromicin; puromicin hidrohlorid; pirazofurin; riboprin; safingol; safingol hidrohlorid; semustin; simtrazen; sparfosat natrijum; sparsomicin; spirogermanijum hidrohlorid; spiromustin; spiroplatin; streptonigrin; streptozocin; sulofenur; talizomicin; tekogalan natrijum; taksoter; tegafur; teloksantron hidrohlorid; temoporfin; tenipozid; teroksiron; testolakton; tiamiprin; tioguanin; tiotepa; tiazofurin; tirapazamin; toremifen citrat; trestolon acetat; triciribin fosfat; trimetreksat; trimetreksat glukuronat; triptorelin; tubulozol hidrohlorid; uracil mustard; uredepa; vapreotid; verteporfin; vinblastin sulfat; vinkristin sulfat; vindezin; vindezin sulfat; vinepidin sulfat; vinglicinat sulfat; vinleurozin sulfat; vinorelbin tartrat; vinrozidin sulfat; vinzolidin sulfat; vorozol; zeniplatin; zinostatin; i zorubicin hidrohlorid.
[0085] Ostali sekundarna aktivna sredstva obuhvataju, bez ograničenja: 20-epi-1,25 dihidroksivitamin D3; 5-etiniluracil; abirateron; aklarubicin; acil-fulven; adecipenol; adozelesin; aldesleukin; antagonoste ALL-TK; altertamin; ambamustin; amidoks; amifostin; aminolevulinsku kiselinu; amrubicin; amsakrin; anagrelid; anastrozol; andrografolid; inhibitore angiogeneze; antagonist D; antagonist G; antareliks; anti-dorzalni morfogenetički protein-1; antiandrogen karcinoma prostate; antiestrogen; antineoplaston; antisens oligonukleotide; afidikolin glicinat; modulatore apoptotskih gena; regulatore apopotoze; apurinsku kiselinu; ara-CDP-DL-PTBA; arginin deaminazu; asulakrin; atamestan; atrimustin; aksinastin 1; aksinastin 2; aksinastin 3; azasetron; azatoksin; azatirozin; derivate bakatina III; balanol; batimastat; BCR/ABL antagoniste; benzohlorine; benzoilstaurosporin; derivate beta laktama; beta-aletin; betaklamicin B; betulinsku kiselinu; bFGF inhibitor; bikalutamid; bisantren; bisaziridinil-spermin; bisnafid; bistraten A; bizelesin; breflat; bropirimin; budotitan; butionin sulfoksamin; kalcipotriol; kalfostin C; derivate kamptotecina; kapacitabin; karboksamid-amino-triazol; karboksi-aminotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibitor poreklom iz hrskavice; karzelesin; inhibitore kazein kinaze (ICOS); kastanospermin; cekropin B; cetroreliks; hlorine; hlorokvinoksalin sulfonamid; cikaprost; cis-porfirin; kladibrin; analoge klomifena; klotrimazol; kolismicin A; kolismicin B; kombretastatin A4; analog kombretastatina; konagenin; krambescidin 816; krisnatol; kriptoficin 8; derivate kriptoficina A; kuracin A; ciklopentantrakvinone; cikloplatam; cipemicin; citarabin oktosfat; citolitički faktor; citostatin; dakliksamab; decitabin; dehidrodidermnin B; deslorelin; deksametazon; deksifosfamid; deksrazoksan; deksverapamil; diazikvinon; didermnin B; didoks; dietilnorspermin; dihidro-5-azacititidin; dihidrotaksol, 9-; dioksamicin; difenil spiromustin; docetaksel; dokozanol; dolasetron; doksifluridin; doksorubicin; droloksifen; dronabinol; duokarmicin SA; ebzelen; ekomustin; edelfosin; edrekolomab; eflornitin; elemen; emitefur; epirubicin; epristerid; analog estramustina; agoniste estrogena; antagonoste estrogena; etanidazol; etopozid fosfat; eksemesten; fadrazol; fazarabin; fenretinid; filgrastim; finasterid; flavopiridol; flezelastin; fluasteron; fludarabin; fluorodaunorubicin hidrohlorid; forfenimeks; formestan; fostriecin; fotemustin; gadolinijum teksafirin; galijum nitrat; galocitaben; ganireliks; inhibitore želatinaze; gemcitabin; inhibitore glutationa; hepsulfam; heregulin; heksametilen bisacetamid; hipericin; ibandroničnu kiselinu; idarubicin; idoksifen; idramanton; ilmofosin; ilomastat; imatinib (Gleevec<®>), imikvimod; imunostimulatorne peptide; inhibitor receptora za insulinu sličan faktor rasta-1; agoniste interferona; interferone; interleukine; jobenguan; jododoksorubicin; ipomeanol; 4-; iroplakt; irsogladin; izobengazol; izohomohalikondrin B; itazetron; jasplakinolid; kahalalid F; lamelarin-N triacetat; lanreotid; leinamicin; lenograstim; lentinam sulfat; leptolstatin; letrozol; inhibitorni faktor leukemije; leukcoitni alfa interferon; leuprolid+estrogen+progesteron; leuprorelin; levamizol; liarozol; linearni analog poliamina; lipofilni disahardini peptid; lipofilna jedinjenja platine; lisoklinamid 7; lobaplatin; lombricin; lometreksol; lonidamin; lozoksantron; loksoribin; lurtotekan; lutecijum teksafirin; lizofilin; litičke peptide; majtanzin; manostatin A; marimastat; mazoprokol; maspin; inhibitore matrilizina; inhibitore matriksnih metaloproteinaza; menogaril; merbaron; meterelin; metioninaza; metoklorpramid; MIF inhibitor; mifepriston; miltefosin; mirimostim; mitoguazon; mitolaktol; analoge mitomicina; mitonafid; mitotoksin fibroblasni faktor rasta – saporin; mitoksantron; mofaroten; molgramostim; Erbituks, humani horionski gonadotrofin; monofosforil lipid A+ sk ćelijskog zida mikobakterije; mopidamol; antikancersko sredstvo na bazi iperita; mikaperoksid B; ekstrakt ćelijskog zida mikobakterije; miriaporon; N-acetildinalin; N-suptituisane benzamide;
2
nafarelin; nagrestip; nalokson+pentazocin; napavin; nafterpin; nartograstim; nedaplatin; nemorubicin; neridronsku kiselinu; milutamid; mizamicin; modulatore azot oksida; nitroksid antioksidans; nitrulin; oblimersen (Genasense<®>); O6-benzilguanin; oktreotid; okicenon; oligonukleotide; onapriston; ondansetron; ondansetron; oracin; oralni inducer citokina; ormaplatin; ozateron; oksaliplatin; oksaunomicin; paklitaksel; analoge paklitaksela; derivate paklitaksela; paluamin; palmitoil-rizoksin; pamidronsku kiselinu; panaksiotriol; panomifen; parabaktin; pazeliptin; pegaspargazu; peldezin; natrijum pentozan polisulfat; pentostatin; pentrozol; perflubron; perfosfamid; perilil alkohol; fenazinomicin; fenilacetat; inhibitore fosfataza; picibanil; pilokarpin hidrohlorid; pirarubicin; piritreksim; placetin A; placetin B; inhibitor aktivatora plasminogena; komplekse platine; jedinjenja platine; platina-triaminski kompleksi; natrijum profimer; porfiromicin; prednizon; propil bis-akridon; prostaglandin J2; inhibitore proteazoma; imunski modulator na bazi proteina A; inhibitor protein kinaze C; inhibitore protein kinaze C; mikroalgal; inhibitore protein tirozin fosfataze; inhibitore purin nukleozid fosforilaze; purpurine; pirazolakridin; piridoksilovani konjugat hemoglobin polioksietilena; antagoniste raf; raltitreksed; ramosetron; inhibitore ras farnezil protein transferaze; inhibitore ras; inhibitor ras-GAP; demetilovani reteliptin; renijum Re 186 etidronat; rizoksin; ribozome; RII retinamid; rohitukin; romurtid; rokvinimeks; rubiginon B1; ruboksil; safingol; santopin; SarCNU; sarkofitol A; sargramostim; mimetike Sdi 1; semustin; senescentni inhibitor 1; sens oligonukleotide; inhibitore signalne transdukcije; sizofiran; sobuzoksan; natrijum borokaptat; natrijum fenilacetat; solverol; somatomedin vezujući protein; sonermin; sparfoznu kiselinu; spikamicin D; spiromustin; splenopentin; spongistatin 1; skvalamin; stipiamid; inhibitore stromelizina; sulfinozin; antagonist superaktivnog vazoaktivnog intestinalnog peptida; suradistu; suramin; svainsonin; talimustin; tamoksifen metjodid; tauromustin; tazaroten; natrijum tekogalan; tegafur; telurapirilijum; inhibitore telomeraze; temoporfin; tenipozid; tetrahlorodekaoksid; tetrazomin; taliblastin; tiokoralin; trombopoetin; mimetik trombopoetina; timalfazin; agonist receptora za timopoetin; timotrinan; tireo-stimulirajući hormon; kalaj-etil etiopurpurin; tirapazamin; titanocen dihlorid; topsentin; toremifen; inhibitore translacije; tretinoin; triacetil-uridin; triciribin; trimetreksat; triptorelin; tropizetron; turosterid; inhibitore tirozin kinaze; tirfostine; UBC inhibitore; ubenimeks; faktor inhibicije rasta poreklom iz urogenitalnog sinusa; antagoniste receptora urokinaze; vapreotid; variolin B; velarezol; veramin; verdine; verteporfin; vinorelbin; vinksaltin; vitaksin; vorozol; zanoteron; zeniplatin; zilaskorb; i zinostatin stimalamer.
[0086] Druga sekundarna aktivna sredstva uključuju, ali nisu ograničena na, 2-metoksiestradiol, telomestatin, induktore apoptoze u ćelijama multiplog mijeloma (kao što je, na primer, TRAIL), statine, semaksanib, ciklosporin, etanercept, doksiciklin, bortezomib, oblimersen (Genasense<®>), remikade, docetaksel, celekoksib, melfalan, deksametazon (Decadron<®>), steroide, gemcitabin, cisplatinum, temozolomid, etopozid, ciklofosfamid, temodar, karboplatin, prokarbazin, gliadel, tamoksifen, topotekan, metotreksat, Arisa<®>, taksol, taksoter, fluorouracil, leukovorin, irinotekan, kseloda, CPT-11, interferon alfa, pegilovani interferon alfa (npr., PEG INTRON-A), kapecitabin, cisplatin, tiotepu, fludarabin, karboplatin, lipozomalni daunorubicin, citarabin, doksetaksol, pakilitaksel, vinblastin, IL-2, GM-CSF, dakarbazin, vinorelbin, zoledronsku kiselinu, palmitronat, biaksin, busulfan, prednizon, bisfosfonat, arsenik trioksid, vinkristin, doksorubicin (Doxil<®>), paklitaksel, ganciklovir, adriamicin, estramustin natrijum fosfat (Emcyt<®>), sulindak i etopozid.
[0087] U drugom primeru izvođenja, primeri specifičnih sekundarnih sredstava prema indikacijama koje treba da se leče, preveniraju, ili kontrolišu mogu da se nađu u sledećim referencama: SAD patentima br. 6,281,230 i 5,635,517; SAD objavama br. 2004/0220144, 2004/0190609, 2004/0087546, 2005/0203142, 2004/0091455, 2005/0100529, 2005/0214328, 2005/0239842, 2006/0154880, 2006/0122228 i 2005/0143344; i SAD privremenoj prijavi br.
60/631,870.
[0088] Primeri sekundarnih aktivnih sredstava koja mogu da se koriste za lečenje, prevenciju i/ili kontrolu bolesti, poremećaja ili stanja kao što je pomenuto u odeljku 3, npr. bola uključuju, ali nisu ograničeni na, konvencionalne terapeutike koji se koriste za lečenje ili prevenciju bola kao što su antidepresive, antikonvulzive, antihipertenzive, anksiolitike, blokatore kalcijumovih kanala, mišićne relaksante, ne-narkotične analgetike, opioidne analgetike, antiinflamatorna sredstva, cox-2 inhibitore, imunomodulatorne agense, agoniste ili antagoniste alfa-adrenergičkih receptora, imunosupresivna sredstva, kortikosteroide, hiperbarični kiseonik, ketamin, druge anestetike, NMDA antagoniste, i druge terapeutike koji se mogu naći, na primer, u Physician's Desk Reference 2003. Konkretni primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, acetat salicilne kiseline (Aspirin<®>), celekoksib (Celebrex<®>), Enbrel<®>, ketamin, gabapentin (Neurontin<®>), fenitoin (Dilantin<®>), karbamazepin (Tegretol<®>), okskarbazepin (Trileptal<®>), valproinsku kiselinu (Depakene<®>), morfin sulfat, hidromorfon, prednizon, grizeofulvin, pentonijum, alendronat, difenhidramid, guanetidin, ketorolak (Acular<®>), tirokalcitonin, dimetilsulfoksid (DMSO), klonidin (Catapress<®>), bretilijum, ketanserin, rezerpin, droperidol, atropin, fentolamin, bupivakain, lidokain, acetaminofen,
2
nortriptilin (Pamelor<®>), amitriptilin (Elavil<®>), imipramin (Tofranil<®>), doksepin (Sinequan<®>), klomipramin (Anafranil<®>), fluoksetin (Prozac<®>), sertralin (Zoloft<®>), naproksen, nefazodon (Serzone<®>), venlafaksin (Effexor<®>), trazodon (Desyrel<®>), bupropion (Wellbutrin<®>), meksiletin, nifedipin, propranolol, tramadol, lamotrigin, vioks, cikonotid, ketamin, dekstrometorfan, benzodiazepine, baklofen, tizanidin i fenoksibenzamin.
[0089] Primeri sekundarnih aktivnih sredstava koja mogu da se koriste za lečenje, prevenciju i/ili kontrolu makularne degeneracije i povezanih sindroma uključuju, ali nisu ograničeni na, steroid, senzibilizator na svetlost, integrin, antioksidans, interferon, derivat ksantina, hormon rasta, neutrotrofni faktor, regulator neovaskularizacije, anti-VEGF antitelo, prostaglandin, antibiotik, fitoestrogen, antiinflamatorno jedinjenje ili antiangiogenezno jedinjenje, ili njihovu kombinaciju. Konkretni primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, verteporfin, purlitin, angiostatski steroid, rhuFab, interferon-2α, pentoksifilin, kalaj etiopurpurin, moteksafin, lucentis, lutetijum, 9-fluoro-11,21-dihidroksi-16, 17-1-metiletilidinbis(oksi)pregna-1,4-dien-3,20-dion, latanoprost (videti SAD patent br. 6,225,348), tetraciklin i njegove derivate, rifamicin i njegove derivate, makrolide, metronidazol (SAD patente br.
6,218,369 i 6,015,803), genistein, genistin, 6'-O-Mal genistin, 6'-O-Ac genistin, daidzein, daidzin, 6'-O-Mal daidzin, 6'-O-Ac daidzin, glicitein, glicitin, 6'-O-Mal glicitin, biohanin A, formononetin (SAD patent br.6,001,368), triamcinolon acetomid, deksametazon (SAD patent br. 5,770,589), talidomid, glutation (SAD patent br. 5,632,984), bazni faktor rasta fibroblasta (bFGF), transformišući faktor rasta b (TGF-b), neurotrofni faktor velikog mozga (BDNF), aktivator plazminogena tipa 2 (PAI-2), EYE101 (Eyetech Pharmaceuticals), LY333531 (Eli Lilly), Miravant i implant RETISERT (Bausch & Lomb).
[0090] Primeri sekundarnih aktivnih sredstava koja mogu da se koriste za lečenje, prevenciju i/ili kontrolu bolesti kože uključuju, ali nisu ograničeni na, keratolitike, retinoide, α-hidroksi kiseline, antibiotike, kolagen, botulinski toksin, interferon, steroide, i imunomodulatorna sredstva. Konkretni primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, 5-fluorouracil, mazoprokol, trihlorosirćetnu kiselinu, salicilnu kiselinu, mlečnu kiselinu, amonikum laktat, ureu, tretinoin, izotretinoin, antibiotike, kolagen, botulinski toksin, interferon, kortikosteroid, transretinoinsku kiselinu i kolagene kao što su humani placentalni kolagen, životinjski placentalni kolagen, Dermalogen, AlloDerm, Fascia, Cymetra, Autologen, Zyderm, Zyplast, Resoplast i Isolagen.
[0091] Primeri sekundarnih aktivnih sredstava koja mogu da se koriste za lečenje, prevenciju i/ili kontrolu pulmonalne hipertenzije i srodnih poremećaja uključuju, ali nisu ograničeni na,
2
antikoagulanse, diuretike, srčane glikozide, blokatore kalcijumovih kanala, vazodilatore, analoge prostaciklina, antagoniste endotelina, inhibitore fosfodiesteraze (npr., PDE V inhibitore), inhibitore endopeptidaze, sredstva za snižavanje lipida, inhibitore tromboksana, i druge terapeutike za koje je poznato da snižavaju pulmonalni arterijski pritisak. Konkretni primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, varfarin (Coumadin<®>), diuretik, srčani glikozid, digoksin-kiseonik, diltiazem, nifedipin, vazodilator kao prostaciklin (npr.,prostaglandin 12 (PGI2), epoprostenol (EPO, Floran<®>), treprostinil (Remodulin<®>), azotni oksid (NO), bosentan (Tracleer<®>), amlodipin, epoprostenol (Floran<®>), treprostinil (Remodulin<®>), prostaciklin, tadalafil (Cialis<®>), simvastatin (Zocor<®>), omapatrilat (Vanlev<®>), irbesartan (Avapro<®>), pravastatin (Pravachol<®>), digoksin, L-arginin, iloprost, betaprost i sildenafil (Viagra<®>).
[0092] Primeri sekundarnih aktivnih sredstava koja mogu da se koriste za lečenje, prevenciju i/ili kontrolu poremećaja povezanih sa azbestom uključuju, ali nisu ograničeni na, antraciklin, platinu, alkilirajuće sredstvo, oblimersen (Genasense<®>), cisplatinum, ciklofosfamid, temodar, karboplatin, prokarbazin, gliadel, tamoksifen, topotekan, metotreksat, taksoter, irinotekan, kapecitabin, cisplatin, tiotepa, fludarabin, karboplatin, lipozomalni daunorubicin, citarabin, doksetaksol, pakilitaksel, vinblastin, IL-2, GM-CSF, dakarbazin, vinorelbin, zoledronsku kiselinu, palmitronat, biaksin, busulfan, prednizon, bisfosfonat, arsenik trioksid, vinkristin, doksorubicin (Doxil<®>), paklitaksel, ganciklovir, adriamicin, bleomicin, hijaluronidazu, mitomicin C, mepakrin, tiotepu, tetraciklin i gemcitabin.
[0093] Primeri sekundarnih aktivnih sredstava koja mogu da se koriste za lečenje, prevenciju i/ili kontrolu parazitskih bolesti uključuju, ali nisu ograničeni na, hlorokvin, kvinin, kvinidin, pirimetamin, sulfadiazin, doksiciklin, klindamicin, meflokvin, halofantrin, primakvin, hidroksihlorokvin, proguanil, atovakvon, azitromicin, suramin, pentamidin, melarsoprol, nifurtimoks, benznidazol, amfotericin B, jedinjenja pentavalentnog antimona (npr., natrijum stiboglukuronat), interferon gama, itrakonazol, kombinaciju mrtvih promastigota i BCG, leukovorin, kortikosteroide, sulfonamid, spiramicin, IgG (serološki), trimetoprim i sulfametoksazol.
[0094] Primeri sekundarnih aktivnih sredstava koja mogu da se koriste za lečenje, prevenciju i/ili kontrolu poremećaja imunodeficijencije uključuju, ali nisu ograničeni na: antibiotike (terapijski ili profilaktički) kao što su, ali bez ograničenja, ampicilin, tetraciklin, penicilin, cefalosporini, streptomicin, kanamicin i eritromicin; antivirusna sredstva, kao što su, ali bez ograničenja, amantadin, rimantadin, aciklovir i ribavirin; imunoglobulin; plazmu; lekove koji
2
podstiču imunološki sistem kao što su, ali bez ograničenja, levamizol i izoprinozin; biološka sredstva kao što su, ali bez ograničenja, gamaglobulin, faktor transfera, interleukini i interferoni; hormone kao što su, ali bez ograničenja, timusni; i druga imunološka sredstva kao što su, ali bez ograničenja, stimulatori B ćelija (npr.,BAFF/BlyS), citokini (npr., IL-2, IL-4, i IL-5), faktori rasta (npr.,TGF-α), antitela (npr., anti-CD40 i IgM), oligonukleotidi koji sadrže nemetilovane motive CpG i vakcine (npr., virusne i vakcine na bazi tumorskih peptida).
[0095] Primeri sekundarnih aktivnih sredstava koja mogu da se koriste za lečenje, prevenciju i/ili kontrolu poremećaja CNS uključuju, ali nisu ograničeni na: opioide; agonist ili antagonist dopamina, kao što su, ali bez ograničenja, Levodopa, L-DOPA, kokain, α-metil-tirozin, rezerpin, tetrabenazin, benzotropin, pargilin, fenodolpam mezilat, kabergolin, pramipeksol dihidrohlorid, ropinorol, amantadin hidrohlorid, selegilin hidrohlorid, karbidopa, pergolid mezilat, Sinemet CR i Symmetrel; MAO inhibitor, kao što su, ali bez ograničenja, iproniazid, klorgilin, fenelzin i izokarboksazid; COMT inhibitor, kao što su, ali bez ograničenja, tolkapon i entakapon; inhibitor holinesteraze, kao što su, ali bez ograničenja, fizostigmin saliclat, fizostigmin sulfat, fizostigmin bromid, meostigmin bromid, neostigmin metilsulfat, ambenonim hlorid, edrofonijum hlorid, takrin, pralidoksim hlorid, obidoksim hlorid, trimedoksim bromid, diacetil monoksim, endrofonijum, piridostigmin i demekarijum; antiinflamatorno sredstvo, kao što su, ali bez ograničenja, naproksen natrijum, diklofenak natrijum, diklofenak kalijum, celekoksib, sulindak, oksaprozin, diflunizal, etodolak, meloksikam, ibuprofen, ketoprofen, nabumeton, refekoksib, metotreksat, leflunomid, sulfasalazin, soli zlata, imunoglobulin Rho-D, mikofenilat mofetil, ciklosporin, azatioprin, takrolimus, baziliksimab, daklizumab, salicilna kiselina, acetilsalicilna kiselina, metil salicilat, diflunizal, salsalat, olsalazin, sulfasalazin, acetaminofen, indometacin, sulindak, mefenaminska kiselina, meklofenamat natrijum, tolmetin, ketorolak, dihlofenak, flurbinprofen, oksaprozin, piroksikam, meloksikam, ampiroksikam, droksikam, pivoksikam, tenoksikam, fenilbutazon, oksifenbutazon, antipirin, aminopirin, apazon, zileuton, aurotioglukoza, natrijum tiomalat zlata, auranofin, metotreksat, kolhicin, alopurinol, probenecid, sulfinpirazon i benzbromaron ili betametazon i drugi glukokortikoidi; i antiemetičko sredstvo, kao što su, ali bez ograničenja, metoklopromid, domperidon, prohlorperazin, prometazin, hlorpromazin, trimetobenzamid, ondansetron, granisetron, hidroksizin, acetileucin monoetanolamin, alizaprid, azasetron, benzkvinamid, bietanautin, bromoprid, buklizin, kleboprid, ciklizin, dimenhidrinat, difenidol, dolasetron, meklizin,
2
metalatal, metopimazin, nabilon, oksiperndil, pipamazin, skopolamin, sulpirid, tetrahidrokanabinol, tietilperazin, tioproperazin, tropisetron i njihova smeša.
[0096] Primeri sekundarnih aktivnih sredstava koja mogu da se koriste za lečenje, prevenciju i/ili kontrolu povreda CNS i srodnih sindroma uključuju, ali nisu ograničeni na, imunomodulatorna sredstva, imunosupresivna sredstva, antihipertenzive, antikonvulzive, fibrinolitička sredstva, antitrombocitna sredstva, antipsihotike, antidepresive, benzodiazepine, buspiron, amantadin, i druga poznata ili konvencionalna sredstva koja se koriste kod pacijenata sa povredom/oštećenjem CNS i srodnih sindroma. Konkretni primeri uključuju, ali nisu ograničeni na: steroide (npr., glukokortikoide, kao što su, ali bez ograničenja, metilprednizolon, deksametazon i betametazon); antiinflamatorno sredstvo, uključujući, ali bez ograničenja, naproksen natrijum, diklofenak natrijum, diklofenak kalijum, celekoksib, sulindas, oksaprozin, diflunizal, etodolak, meloksikam, ibuprofen, ketoprofen, nabumeton, refekoksib, metotreksat, leflunomid, sulfasalazin, soli zlata, imunoglobulin RHo-D, mikofenilat mofetil, ciklosporin, azatioprin, takrolimus, baziliksimab, daklizumab, salicilnu kiselinu, acetilsalicilnu kiselinu, metil salicilat, diflunizal, salsalat, olsalazin, sulfasalazin, acetaminofen, indometacin, sulindak, mefenaminsku kiselinu, meklofenamat natrijum, tolmetin, ketorolak, dihlofenak, flurbinprofen, oksaprozin, piroksikam, meloksikam, ampiroksikam, droksikam, pivoksikam, tenoksikam, fenilbutazon, oksifenbutazon, antipirin, aminopirin, apazon, zileuton, aurotioglukozu, natrijum tiomalat zlata, auranofin, metotreksat, kolhicin, alopurinol, probenecid, sulfinpirazon i benzbromaron; analog cAMP uključujući, ali bez ograničenja, db-cAMP; sredstvo koje sadrži lek na bazi metilfenidata, koji sadrži 1-treometilfenidat, d-treo-metilfenidat, dl-treo-metilfenidat, 1-eritro-metilfenidat, d-eritrometilfenidat, dl-eritro-metilfenidat, i njihovu smešu; i diuretik kao što su, ali bez ograničenja, manitol, furozemid, glicerol i urea.
[0097] Primeri sekundarnog aktivnog sredstva koje može da se koristi za lečenje, prevenciju i/ili kontrolu disfunkcionalnog sna i srodnih sindroma uključuju, ali nisu ograničeni na, triciklični antidepresiv, selektivni inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina, antiepileptičko sredstvo (gabapentin, pregabalin, karbamazepin, okskarbazepin, levitiracetam, topiramat), sredstvo protiv aritmije, blokator natrijumovih kanala, selektivni inhibitor inflamatornog medijatora, opioidno sredstvo, sekundarno imunomodulatorno jedinjenje, kombinovano sredstvo, i druga poznata ili uobičajena sredstva koja se koriste u terapiji sna. Konkretni primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, neurontin, oksikontin, morfin, topiramat, amitriptilin, nortriptilin, karbamazepin, Levodopa, L-DOPA, kokain, α-metil-tirozin, rezerpin,
2
tetrabenazin, benzotropin, pargilin, fenodolpam mezilat, kabergolin, pramipeksol dihidrohlorid, ropinorol, amantadin hidrohlorid, selegilin hidrohlorid, karbidopa, pergolid mezilat, Sinemet CR, Symmetrel, iproniazid, klorgilin, fenelzin, izokarboksazid, tolkapon, entakapon, fizostigmin saliclat, fizostigmin sulfat, fizostigmin bromid, meostigmin bromid, neostigmin metilsulfat, ambenonim hlorid, edrofonijum hlorid, takrin, pralidoksim hlorid, obidoksim hlorid, trimedoksim bromid, diacetil monoksim, endrofonijum, piridostigmin, demekarijum, naproksen natrijum, diklofenak natrijum, diklofenak kalijum, celekoksib, sulindak, oksaprozin, diflunizal, etodolak, meloksikam, ibuprofen, ketoprofen, nabumeton, refekoksib, metotreksat, leflunomid, sulfasalazin, soli zlata, imunoglobulin RHo-D, mikofenilat mofetil, ciklosporin, azatioprin, takrolimus, baziliksimab, daklizumab, salicilnu kiselinu, acetilsalicilnu kiselinu, metil salicilat, diflunizal, salsalat, olsalazin, sulfasalazin, acetaminofen, indometacin, sulindak, mefenaminsku kiselinu, meklofenamat natrijum, tolmetin, ketorolak, diklofenak, flurbinprofen, oksaprozin, piroksikam, meloksikam, ampiroksikam, droksikam, pivoksikam, tenoksikam, fenilbutazon, oksifenbutazon, antipirin, aminopirin, apazon, zileuton, aurotioglucozu, natrijum tiomalat zlata, auranofin, metotreksat, kolhicin, alopurinol, probenecid, sulfinpirazon, benzbromaron, betametazon i druge glukokortikoide, metoklopromid, domperidon, prohlorperazin, prometazin, hlorpromazin, trimetobenzamid, ondansetron, granisetron, hidroksizin, acetileucin monoetanolamin, alizaprid, azasetron, benzkvinamid, bietanautin, bromoprid, buklizin, kleboprid, ciklizin, dimenhidrinat, difenidol, dolasetron, meklizin, metalatal, metopimazin, nabilon, oksiperndil, pipamazin, skopolamin, sulpirid, tetrahidrokanabinol, tietilperazin, tioproperazin, tropisetron, i njihovu smešu.
[0098] Primeri sekundarnih aktivnih sredstava koja mogu da se koriste za lečenje, prevenciju i/ili kontrolu hemoglobinopatije i srodnih poremećaja uključuju, ali nisu ograničeni na: interleukine, kao što su IL-2 (uključujući rekombinantni IL-II ("rIL2") i kanaripoks IL-2), IL-10, IL-12, i IL-18; interferone, kao što su interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfan1, interferon alfa-n3, interferon beta-I a, i interferon gama-I b; i G-CSF; hidroksiureu; butirate ili derivate butirata; azotni oksid; hidroksi ureu; HEMOXIN™ (NIPRISAN™; videti SAD patent br. 5,800,819); antagoniste Gardos-kanala kao što su klotrimazol i derivati triaril metana; deferoksamin; protein C; i transfuzije krvi, ili zamene za krv kao što su Hemospan™ ili Hemospan™ PS (Sangart).
4.2. Postupak za pravljenje doznih oblika
[0099] Dozni oblici koji su ovde obezbeđeni mogu da se pripreme bilo kojim farmaceutskim postupkom, ali svi postupci uključuju korak dovođenja aktivnog sastojka u vezu sa ekscipijensom, koji predstavlja jedan ili više neophodnih sastojaka. Uopšteno, kompozicije se pripremaju ravnomernim mešanjem (npr., direktnim mešanjem) aktivnog sastojka sa tečnim ekscipijensima ili fino razdeljenim čvrstim ekscipijensima ili oba, a zatim, ako je neophodno, oblikovanjem proizvoda u željeni oblik (npr., sabijanjem kao što je sabijanje valjkom). Po želji, tablete mogu da budu obložene standardnim vodenim ili nevodenim tehnikama.
[0100] Dozni oblik koji je ovde obezbeđen može da se pripremi komprimovanjem ili oblikovanjem, opciono sa jednim ili više pomoćnih sastojaka. Komprimovane tablete mogu da se pripreme komprimovanjem u pogodnoj mašini aktivnog sastojka u formi koja slobodno teče kao što je prašak ili granule, opciono pomešanoj sa ekscipijensom kao gore i/ili površinski aktivnim ili disperzionim sredstvom. Oblikovane tablete mogu da se naprave kalupljenjem u pogodnoj mašini smeše sprašenog jedinjenja ovlaženog inertnim tečnim razblaživačem. Inkapsulacija doznih oblika koji su ovde je obezbeđeni može da se sprovede upotrebom kapsula od metilceluloze, kalcijum alginata, ili želatina.
[0101] Aktivni sastojci i ekscipijensi se direktno mešaju i pune, na primer, komprimuju direktno u tablete. Neposredno mešani dozni oblik može da bude pogodniji od sabijenog (npr., sabijanjem valjkom) doznog oblika u određenim slučajevima, budući da direktno mešanje sastojaka može da smanji ili eliminiše efekte štetne po zdravlje koji mogu da budu izazvani česticama iz vazduha tokom proizvodnje u kojoj se koristi postupak sabijanja. Oralni dozni oblik koji je ovde obezbeđen je u obliku kapsule.
[0102] Formulacije dobijene direktnim mešanjem mogu da imaju prednost u određenim slučajevima jer zahtevaju samo jedan korak mešanja, aktivnog sastojka i ekscipijenasa, pre obrade u finalni dozni oblik, npr.,tabletu ili kapsulu. Ovo može da smanji stvaranje čestica iz vazduha ili prašine na minimum, dok postupci sabijanja valjkom mogu da budu skloni proizvodnji prašine. U postupku sabijanja valjkom, sabijeni materijal se često melje na manje čestice za dalju obradu. Postupak mlevenja može da proizvede znatne količine čestica u vazduhu, budući da je svrha ovog koraka u proizvodnji da se smanji veličina čestica materijala. Mleveni materijal se zatim meša sa ostalim sastojcima pre proizvodnje finalnog doznog oblika.
[0103] Kod određenih aktivnih sastojaka, posebno kod jedinjenja sa niskom rastvorljivošću, veličina čestica aktivnog sastojka smanjuje se do finog praška kako bi se povećala brzina
1
solubilizacije aktivnog sastojka. Povećanje brzine solubilizacije je često neophodno da bi aktivni sastojak bio efikasno apsorbovan u gastrointestinalnom traktu. Međutim, da bi se fini praškovi direktno mešali i punili u kapsule, ekscipijensi bi poželjno trebalo da obezbede određene karakteristike koje čine sastojke pogodnim za postupak direktnog mešanja. Primeri takvih karakteristika uključuju, ali nisu ograničeni na prihvatljive karakteristike protoka. Ovde je opisana upotreba, i kompozicije koje sadrže ekscipijense koji mogu da obezbede karakteristike, koje čine dobijenu smešu pogodnom za postupak direktnog mešanja, npr., dobre karakteristike tečenja.
4.2.1. Prosejavanje
[0104] Postupak za pravljenje farmaceutskih kompozicija prema pronalasku poželjno uključuje prosejavanje aktivnog sastojka/sastojaka i ekscipijensa/ekscipijenasa. Aktivni sastojak se propušta kroz sito sa otvorima od oko 200 mikrona do oko 750 mikrona. Aktivni sastojak se propušta kroz sito sa otvorima od oko 200 mikrona do oko 400 mikrona. Aktivni sastojak se propušta kroz sito sa otvorima od oko 300 mikrona do oko 400 mikrona. Otvori sita variraju u zavisnosti od upotrebljenog ekscipijensa/ekscipijenasa. Na primer, sredstva za raspadanje i vezivna sredstva propuštaju se kroz otvore od oko 430 mikrona do oko 750 mikrona, od oko 600 mikrona do oko 720 mikrona, ili oko 710 mikrona. Lubrikanti se tipično propuštaju kroz manje otvore, npr., oko 150 mikrona do oko 250 mikrona. Lubrikant se propušta kroz otvore sita od oko 210 mikrona.
4.2.2. Predmešanje
[0105] Nakon prosejavanja sastojaka, ekscipijens(i) i aktivni sastojak/sastojci se mešaju u difuzionoj mešalici. Vreme mešanja je od oko 1 minuta do oko 50 minuta, od oko 5 minuta do oko 45 minuta, od oko 10 minuta do oko 40 minuta, od oko 10 minuta do oko 30 minuta, ili od oko 10 minuta do oko 25 minuta. Vreme mešanja je oko 15 minuta.
[0106] Kada se koristi više od jednog ekscipijensa, ekscipijensi mogu da se mešaju u mešalici sa bubnjem tokom oko 1 minuta do oko 20 minuta, ili oko 5 minuta do oko 10 minuta, pre mešanja sa aktivnim sastojkom.
4.2.3. Sabijanje valjkom
[0107] Predmešavina može opciono da se propusti kroz uređaj za sabijanje sa valjcima sa mlinom sa čekićima pričvršćenim na izlazu iz uređaja za sabijanje.
2
4.2.4. Finalno mešanje
[0108] Kada se koristi lubrikant, npr., stearinska kiselina, lubrikant se meša sa predmešavinom na kraju postupka za završetak proizvodnje farmaceutske kompozicije. Ovo dodatno mešanje traje od oko 1 minuta do oko 10 minuta, ili od oko 3 minuta do oko 5 minuta.
4.2.5. Inkapsulacija
[0109] Smeša formulacije se zatim inkapsulira u oblogu kapsule željene veličine upotrebom, na primer, mašine za punjenje kapsula ili rotacione prese za tablete.
4.3. Kompleti
[0110] Farmaceutska pakovanja ili kompleti koji sadrže farmaceutske kompozicije ili dozne oblike koji su ovde obezbeđeni su takođe opisani. Primer kompleta sadrži obaveštenje u formi propisanoj od strane vladine agencije koja reguliše proizvodnju, upotrebu ili prodaju farmaceutskih ili bioloških proizvoda, koje ukazuje na odobrenje agencije za proizvodnju, upotrebu ili prodaju za primenu kod ljudi.
4.4 Oralni dozni oblici za upotrebu u postupcima za lečenje, prevenciju i kontrolu
[0111] U ovom dokumentu obezbeđeni su oralni dozni oblici za upotrebu u postupcima za lečenje, prevenciju i/ili kontrolu bolesti, poremećaja i/ili stanja udruženih sa imunoposredovanim i inflamatornim bolestima, pri čemu postupak obuhvata primenu oralnog doznog oblika, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, stereoizomera, tautomera ili racemskih smeša kod pacijenta kome je to potrebno. U nekim primerima izvođenja, bolest ili poremećaj je odabran od lupusa, skleroderme, Sjogrenovog sindroma, ANCA-indukovanog vaskulitisa, anti-fosfolipidnog sindroma i mijastenije gravis. U nekim primerima izvođenja, bolest ili poremećaj je lupus ili skleroderma.
[0112] Osetljivost na jedinjenje A, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, stereoizomer, tautomer ili racemske smeše može da se ispituje različitim testovima in vivo i in vitro, uključujući životinjske modele za imuno-posredovane i inflamatorne bolesti, koji su stručnjaku u ovoj oblasti poznati, uključujući, ali bez ograničenja MRL/MpJ-Faslpr/J mišji model za sistemski eritematozni lupus, NZBWF1/J mišji model za sistemski eritematozni lupus, model za bleomicinom-indukovanu fibrozu kože i mišji model tight skin-1 (Tsk-1).
4.4.1 Lečenje skleroderme
[0113] Ovde su takođe dati oralni dozni oblici za upotrebu u postupcima za lečenje, prevenciju, i/ili kontrolu skleroderme ili njenih simptoma, pri čemu postupak obuhvata primenu terapijski efikasne količine oralnih doznih oblika ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, stereoizomera, tautomera ili racemske smeše kod pacijenta koji ima sklerodermu.
[0114] U nekim primerima izvođenja, ovde su dati oralni dozni oblici za upotrebu u postupcima za prevenciju skleroderme ili njenih simptoma, pri čemu postupak obuhvata primenu terapijski efikasne količine oralnih doznih oblika ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, stereoizomera, tautomera ili racemske smeše kod pacijenta koji je u riziku da dobije sklerodermu.
[0115] U nekim primerima izvođenja, skleroderma je lokalizovana, sistemska, ograničena ili difuzna skleroderma.
[0116] U nekim primerima izvođenja, sistemska skleroderma obuhvata CREST sindrom (Kalcinozu, Rejnoov sindrom, disfunkciju jednjaka ili poremećaj pokretljivost, sklerodaktiliju, talangiektaziju). Skleroderma je takođe poznata pod nazivom sistemska skleroza ili progresivna sistemska skleroza. U nekim primerima izvođenja, ovde su obezbeđeni postupci za lečenje ili prevenciju Rejnoove bolesti ili sindroma. U nekim primerima izvođenja, sistemska skleroza obuhvata sklerodermnu bolest pluća, sklerodermnu slabost bubrega, srčane manifestacije, slabost mišića (uključujući umor ili ograničeni CREST), poremećaj pokretljivosti i spazam creva, abnormalnosti u centralnom, perifernom i autonomnom nervnom sistemu (uključujući sindrom karpalnog tunela praćenog trigeminalnom neuralgijom). Takođe su uključeni generalna nesposobnost, depresija i uticaj na kvalitet života.
[0117] Konkretno, ograničena skleroderma može biti ograničena na ruke, lice, vrat ili njihovu kombinaciju.
[0118] Dalje, difuzna skleroderma obuhvata zatezanje kože i može se desiti u nivou iznad zglobova (ili laktova). Difuzna sistemska skleroza može biti ograničena sistemska skleroderma, koja obuhvata fibrozu unutrašnjih organa, bez zatezanja kože; ili porodična progresivna sistemska skleroza.
[0119] U jednom primeru izvođenja, skleroderma nije udružena sa gubitkom na težini, kao što je gubitak težine usled bolesti.
4
[0120] U jednom primeru izvođenja, ovde su dati oralni dozni oblici za upotrebu u postupcima za smanjenje, inhibiciju, ili prevenciju jednog ili više od sledećih simptoma skleroderme: (i) postepeno očvršćavanje, zadebljavanje i zatezanje kože (na primer, na ekstremitetima, kao što su ruke, lice, stopala); (ii) promena obojenosti kože; (iii) nateknutost ekstremiteta; (iv) sjajna koža; (v) male bele gromuljice ispod površine kože koje pucaju u gusti beli fluid; (vi) Rejnoova disfunkcija jednjaka (bol, otok, i/ili promena boje na rukama usled spazma krvnih sudova nakon izlaganja hladnoći ili emotivnom stresu); (vii) telangiekzatija (crvene pege na šakama, palčevima, rukama, licu i usnama); (viii) bol i/ili krutost zglobova; (ix) naticanje šaka i stopala; (x) svrab kože; (xi) ukrućenost ili uvrtanje prstiju; (xii) ulceri ili rane na spoljašnjoj strani zglobova, kao što su zglavci na prstima ili laktovi; (xiii) problemi u radu digestivnog sistema, kao što je žgaravica, problem sa gutanjem, dijarea, sindrom iritabilnog creva, konstipacija; (xiv) umor i slabost; (xv) kratak dah; (xvi) artritis; (xvii) gubitak kose; (xviii) problemi sa unutrašnjim organima; (xix) rane na prstima ili (xx) prelomi prstiju, koji obuhvataju primenu efikasne količine jedinjenja A kod pacijenta kome je to potrebno.
[0121] Bez teorijskih ograničenja, smatra se da jedinjenje A, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, stereoizomer, tautomer ili racemske smeše pojačavaju Th1 imunski odgovor, i suprimiraju Th2 imunski odgovor, što može da dovede do anti-fibrotičkog afekta na koži.
[0122] Dalje su opisani oralni dozni oblici za upotrebu u postupcima za poboljšanje ili smanjenje zategnutosti kože kod pacijenta sa sklerodermom, pri čemu postupci obuhvataju primenu efikasne količine oralnih doznih oblika ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, stereoizomera, tautomera ili racemskih smeša kod pacijenta. U jednom primeru izvođenja, zategnutost kože može se smanjiti za oko 20%, oko 25%, oko 30%, oko 40%, oko 50%, oko 60%, oko 70%, oko 80%, oko 90% ili više. U jednom primeru izvođenja, zategnutost kože je smanjena za oko 20%, oko 25%, oko 30%, ili oko 40%. U jednom primeru izvođenja, zategnutost kože je smanjena za oko 50%, oko 60%, oko 70%, oko 80%, oko 90% ili više.
[0123] Dalje su opisani oralni dozni oblici za upotrebu u postupcima za postizanja jednog ili više kliničkih ciljeva povezanih sa sklerodermom, pri čemu postupci obuhvataju primenu efikasne količine oralnih doznih oblika, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, stereoizomera, tautomera ili racemskih smeša kod pacijenta kome je to potrebno.
[0124] Dalje su opisani oralni dozni oblici za upotrebu u postupcima za povećanje stope preživljavanja, brzine objektivnog odgovora, vremena progresije, preživljavanja bez progresije bolesti i/ili vremena do neuspeha terapije kod pacijenta koji boluje od skleroderme, pri čemu postupci obuhvataju primenu efikasne količine oralnih doznih oblika, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, stereoizomera, tautomera ili racemskih smeša kod pacijenta.
[0125] Dalje su opisani oralni dozni oblici za upotrebu u postupcima za smanjenje opšteg mortaliteta, respiratornog moratliteta, i/ili hospitalizacije usled respiratorne disfunkcije pacijenta sa sklerodermom, pri čemu postupci obuhvataju primenu efikasne količine oralnih doznih oblika, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, stereoizomera, tautomera ili racemskih smeša kod pacijenta.
[0126] Dalje su opisani oralni dozni oblici za upotrebu u postupcima za poboljšanje modifikovanog Rodnanovog ocenjivanja kožne reakcije kod pacijenta sa sklerodermom, pri čemu postupci obuhvataju primenu efikasne količine oralnih doznih oblika, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, stereoizomera, tautomera ili racemskih smeša kod pacijenta. U jednom primeru izvođenja, poboljšanje modifikovanog Rodnanovog ocenjivanja kožne reakcije je 5, 10, 15 ili 20 poena ili više.
[0127] Dalje su opisani oralni dozni oblici za upotrebu u postupcima za poboljšanje ili smanjenje zategnutosti kože pacijenta koji boluje od skleroderme pri čemu postupci obuhvataju primenu efikasne količine oralnih doznih oblika, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, stereoizomera, tautomera ili racemskih smeša kod pacijenta.
[0128] Dalje su opisani oralni dozni oblici za upotrebu u postupcima za poboljšanje indeksa kvaliteta života u vezi sa kožom kod pacijenta koji boluje od skleroderme, pri čemu postupci obuhvataju primenu efikasne količine oralnih doznih oblika, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, stereoizomera, tautomera ili racemskih smeša kod pacijenta.
[0129] Dalje su opisani oralni dozni oblici za upotrebu u postupcima za plućne funkcije pacijenta koji boluje od skleroderme, pri čemu postupci obuhvataju primenu efikasne količine oralnih doznih oblika ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, stereoizomera, tautomera ili racemske smeše kod pacijenta.
[0130] Dalje su opisani oralni dozni oblici za upotrebu u postupcima za poboljšanje kapaciteta eliminacije ugljen monoksida kod pacijenta koji boluje od skleroderme, pri čemu postupci obuhvataju primenu efikasne količine oralnih doznih oblika, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, stereoizomera, tautomera ili racemskih smeša kod pacijenta. U jednom primeru izvođenja, kapaciteta eliminacije ugljen monoksida kod pacijenta je poboljšan usled poboljšanja difuzionog kapaciteta pluća za ugljen monoksid (DLco) od oko 10%, oko 20%, oko 25%, oko 30%, oko 40%, oko 50%, oko 60%, oko 70% oko 80%, oko 90% ili više.
[0131] Dalje su opisani oralni dozni oblici za upotrebu u postupcima za poboljšanje Malerovog indeksa dispnee kod pacijenta koji boluje od skleroderme, pri čemu postupci obuhvataju primenu efikasne količine oralnih doznih oblika, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, stereoizomera, tautomera ili racemskih smeša kod pacijenta. U jednom primeru izvođenja, poboljšanje Malerovog indeksa dispnee iznosi 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 poena ili više.
[0132] Dalje su opisani oralni dozni oblici za upotrebu u postupcima za poboljšanje skora na Sent-Džordžovom respiratornom upitniku za pacijenta koji boluje od skleroderme, pri čemu postupci obuhvataju primenu efikasne količine oralnih doznih oblika, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, stereoizomera, tautomera ili racemskih smeša kod pacijenta. U jednom primeru izvođenja, poboljšanje skora na Sent-Džordžovom upitniku iznosi 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52 poena ili više.
[0133] Dalje su opisani oralni dozni oblici za upotrebu u postupcima za poboljšanje skora UCLA konzorcijuma kliničkog istraživanja gastro-intestinalnog trakta kod pacijenta koji boluje od skleroderme, pri čemu postupci obuhvataju primenu efikasne količine oralnih doznih oblika, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, stereoizomera, tautomera ili racemskih smeša kod pacijenta. Određivanje UCLA skora konzorcijuma kliničkog istraživanja gastro-intestinalnog trakta kod pacijenta opisano je, npr., kod Khanna, D. et al, Arthritis & Rheumatism, 2009, 61: 1257-1263.
[0134] Dalje su opisani oralni dozni oblici za upotrebu u postupcima za lečenje ili prevenciju ulcera na prstima kod pacijenta ili grupe pacijenata koji boluju od skleroderme, pri čemu postupci obuhvataju primenu efikasne količine oralnih doznih oblika, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, stereoizomera, tautomera ili racemskih smeša kod pacijenta.
[0135] Dalje su opisani oralni dozni oblici za upotrebu u postupcima za poboljšanje dilatacije uslovljene protokom kod pacijenta koji boluje od skleroderme, pri čemu postupci obuhvataju primenu efikasne količine oralnih doznih oblika ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, stereoizomera, tautomera ili racemskih smešs kod pacijenta.
[0136] Dalje su opisani oralni dozni oblici za upotrebu u postupcima za poboljšanje ili povećanje distance pređene tokom šestominutnog hoda kod pacijenta koji boluje od skleroderme, pri čemu postupci obuhvataju primenu efikasne količine oralnih doznih oblika, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, stereoizomera, tautomera ili racemskih smeša kod pacijenta. U jednom primeru izvođenja, poboljšanje distance tokom šestominutnog hoda iznosi oko 200 metara, oko 250 metara, oko 300 metara, oko 350 metara, oko 400 metara ili više.
4.4.2 Lečenje eritematoznog lupusa
[0137] U nekim primerima izvođenja, opisani su oralni dozni oblici za upotrebu u postupcima za lečenje, prevenciju, i/ili kontrolu eritematoznog lupusa ili njegovih simptoma, pri čemu postupak obuhvata primenu terapijski efikasne količine oralnih doznih oblika, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, stereoizomera, tautomera ili racemskih smeša kod pacijenta koji boluje od eritematoznog lupusa.
[0138] U jednom primeru izvođenja, opisani su oralni dozni oblici za upotrebu u postupcima za prevenciju eritematoznog lupusa ili njegovih simptoma, pri čemu postupci obuhvataju primenu efikasne količine oralnog doznog oblika, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, stereoizomera, tautomera ili racemskih smeša kod pacijenta koji je u riziku da dobije eritematozni lupus.
[0139] U nekim primerima izvođenja, opisani su oralni dozni oblici za upotrebu u postupcima za lečenje, prevenciju, i/ili kontrolu sistemskog eritematoznog lupusa (SLE), kožnog eritematoznog lupusa (CLE) ili lupusa izazvanog lekovima.
[0140] Izraz “sistemski eritematozni lupus” ovde se koristi kao sinonim sa izrazima SLE i lupus, da označi sve manifestacije bolesti koje su poznate u medicini (uključujući remisiju i ponovnu pojavu). Kod SLE, ključnu ulogu imaju preterano povećanje aktivnosti B limfocita i masivna produkcija autoantitela na sopstvene imunoglobuline gama (IgG). Ovaj patološki proces dovodi do sekvestracije i destrukcije ćelija koje na svojoj površini nose IgG antitela, fiksacije i isecanja proteina komplementa, i oslobađanja hemotaksina, vazoaktivnih peptida i destruktivnih enzima u tkiva (Hahn BH. Systemic Lupus Erythematosus. In: Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson, JL, urednici. In: Harrison's Principles of Internal Medicine (16th edition). New York (US): McGraw-Hill; 2005. pp.1960-1967).
[0141] Simptomi SLE variraju od osobe do osobe, i mogu se pojavljivati i nestajati. Kod većine pacijenata simptomi obuhvataju bol u zglobovima i otok. Najčešće pogođeni zglobovi su zglobovi prstiju, šaka, ručnog zgloba i kolena. Neki pacijenti razvijaju artritis. Ostali uobičajeni simptomi obuhvataju: bol u grudima prilikom dubokog udaha, umor, groznicu bez jasnog uzroka, opšte loše stanje, nelagodu, ili bolno osećanje (slabost), gubitak kose, upalu sluzokože usta, natečene limfne čvorove, osetljivost na sunčevu svetlost, kožni osip, leptirosip preko obraza i korena nosa javlja se kod oko polovine ljudi sa SLE, kod nekih pacijenata, osip se pogoršava sa suncem ili osip može biti po celom telu.
[0142] Ostali simptomi zavise od dela tela koji je oboleo, i mogu da obuhvate sledeće:
Mozak i nervni sistem: glavobolje, utrnulost, peckanje, napadi, problemi sa vidom, promena ličnosti,
Digestivni trakt: bol u abdomenu, mučnina i povraćanje,
Srce: poremećen srčani ritam (aritmija),
Pluća: iskašljavanje krvi i teškoće sa disanjem i
Koža: šarenilo na koži, koža prstiju koja menja boju na hladnoći (Rejnoov fenomen).
[0143] Neki pacijenti imaju kožne simptome. Ovo se naziva diskoidni lupus.
[0144] U jednom primeru izvođenja, opisani su oralni dozni oblici za upotrebu u postupcima za lečenje umerenog, jakog ili veoma jakog SLE. Termin “jaki SLE” u značenju koje je ovde primenjeno odnosi se na SLE stanje u kojem pacijent ima jedan ili više po život opasnih simptoma (kao što su hemolitička anemija, obuhvaćenost srca i pluća, bolest bubrega ili uključenost centralnog nervnog sistema).
[0145] Dalje su opisani oralni dozni oblici za upotrebu u postupcima za postizanje jednog ili više kliničkih ishoda povezanih sa SLE, pri čemu postupci obuhvataju primenu efikasne količine oralnih doznih oblika, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, stereoizomera, tautomera ili racemskih smeša kod pacijenta kome je to potrebno.
[0146] Dalje su opisani oralni dozni oblici za upotrebu u postupcima za povećanje ukupnog preživljavanja, brzine objektivnog odgovora, vremena do početka progresije, vremena bez progresije simptoma i/ili vremena do neuspeha terapije kod pacijenta koji boluje od SLE, pri čemu postupci obuhvataju primenu efikasne količine oralnih doznih oblika, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, stereoizomera, tautomera ili racemskih smeša kod pacijenta.
[0147] U određenim primerima izvođenja, jedinjenje A, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, stereoizomer, tautomer ili racemske smeše deluju kao inhibitori diferencijacije humanih primarnih memorijskih CD19+ B ćelija do stupnja plazmablasta. Bez teorijskih ograničenja, smatra se da jedinjenje A, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, stereoizomer, tautomer ili racemske smeše blokiraju ćelije na nezrelom stupnju, smanjujući tako broj plazmablasta koji su sposobni da proizvedu velike količine imunoglobulina. Funkcionalna posledica ovog efekta je smanjenje nivoa produkcije imunoglobulina G (IgG) i imunoglobulina M (IgM) u ovim diferenciranim kulturama.
[0148] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje A, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, stereoizomer, tautomer ili racemske smeše inhibiraju sposobnost primarnih humanih memorijskih CD19+ B ćelija da se diferenciraju na stupanj plazmablasta. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje A, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, stereoizomer, tautomer ili racemske smeše nemaju značajan efekat na zrele CD138+ plazma ćelije u kratkotrajnim kulturama. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje A, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, stereoizomer, tautomer ili racemske smeše inhibiraju faktore diferencijacije B ćelija uključujući interferon regulatorni faktor 4 (IRF4), limfocitindukovani maturacioni protein (BLIMP), x-boks-protein-1 (XBP-1) i B ćelijski limfom 6 (Bcl6).
4.4.3 Lečenje drugih imuno-posredovanih bolesti ili poremećaja
[0149] Dalje su opisani oralni dozni oblici za upotrebu u postupcima za lečenje, kontrolu, ili prevenciju drugih imuno-posredovanih bolesti ili stanja upotrebom oralnih doznih oblika, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata, stereoizomera, tautomera ili racemskih smeša. U nekim primerima izvođenja, na primer, opisan je oralni dozni oblik koji je ovde obezbeđen za upotrebu u postupku za lečenje osobe koja ima bolest ili poremećaj, pri čemu je bolest ili poremećaj uzrokovan, ili udružen sa, neodgovarajućim ili nepoželjnim imunskim odgovorom, npr., bolešću, poremećajem ili stanjem koje može da se korisno leči imunosupresijom, pri čemu postupak obuhvata primenu oralnog doznog oblika, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, stereoizomera, tautomera ili racemskih smeša kod te osobe. U nekim primerima izvođenja, opisan je oralni dozni oblik koji je ovde obezbeđen za upotrebu u postupku za lečenje osobe koja ima bolest ili poremećaj, pri čemu je bolest ili
4
poremećaj uzrokovan, ili udružen sa, neodgovarajućim ili nepoželjnim imunskim odgovorom, npr., bolešću, poremećajem ili stanjem koje može da se korisno leči imunosupresijom, pri čemu postupak obuhvata primenu (S)-3-[4-(4-morfolin-4-ilmetilbenziloksi)-1-okso-1,3-dihidro-izoindo-2-il]piperidin-2,6-diona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kod te osobe.
[0150] U različitim konkretnim primerima izvođenja, navedena imuno-posredovana bolest je jedna ili više odabranih od Sjogrenovog sindroma, ANCA-indukovanog vaskulitisa, antifosfolipidnog sindroma, miastenije gravis, Adisonove bolesti, alopecije areata, ankiloznog spondilitisa, sindroma anti-fosfolipidnih antitela, sntifosfolipidnog sindroma (primarni ili sekundarni), astme, autoimunskog gastritisa, autoimunske hemolitičke anemije, autoimunskog hepatitisa, autoimunske bolesti unutrašnjeg uha, autoimunske limfoproliferativne bolesti, autoimunske trombocitopenije purpura, Balo bolesti, Behčetove bolesti, buloznog pemfigoida, kardiomiopatije, celijačne bolesti, Šagaove bolesti, hronične inflamatorne demijelinizujuće polineuropatije, cikatrikalnog pemfigoida (na primer, pemfigoida sluzokože), bolesti hladnih aglutinina, Degosove bolesti, dermatitis hepatiformisa, esencijalne mešovite krioglobulinemije, Gudpaščerovog sindroma, Grejvsove bolesti, Žilijan-Barovog sindroma, Hašimotovog tireoiditisa (Hašimotova bolest, autoimunski tireoiditis), idiopatske pulmonalne fibroze, idiopatske trombocitopenije purpure IgA nefropatije, juvenilnog artritisa, lišaja planusa, Menijerove bolesti, mešovite bolesti vezivnog tkiva, morefea, narkolepsije, neuromiotonije, pedijatrijskog autoimunskog neuropsihijatrijskog poremećaja (PANDA), pemfiguz vulgarisa, perniciozne anemije, poliarteritis nodoze, polihondritisa, reumatoidne polimialgije, primarne agamaglobulinemije, primarne bilijarne ciroze, Rejnoove bolesti (Rejnoov fenomen), Rajterovog sindroma, relapsnog polihondroitisa, reumatoidne groznice, Sjogrenovog sindroma, sindroma ukočene osobe (Merš-Voltmenov sindrom), Takajašijevog artritisa, temporalnog artritisa (artritis džinovskih ćelija), uveitisa, vaskulitisa (na primer, vaskulitis koji nije uzrokovan eritematoznim lupusom), vitiliga, i/ili Vegenerove granulomatoze.
[0151] U nekim primerima izvođenja, navedena imuno-posredovana bolest je astma, Behčetova bolest, hronična inflamatorna demijelinizujuća polineuropatija, i/ili idiopatska pulmonalna fibroza.
4.4.4 Lečenje pacijenata sa oštećenjem bubrega
[0152] U nekim primerima izvođenja, opisani su oralni dozni oblici za upotrebu u postupcima za lečenje, prevenciju, i/ili kontrolu bolesti kao što je ovde opisano kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom. U nekim primerima izvođenja, opisani su postupci za obezbeđivanje adekvatno prilagođene doze za pacijente sa oštećenom bubrežnom funkcijom zbog, ali bez ograničenja, bolesti, starosti, ili drugih faktora.
[0153] U nekim primerima izvođenja, opisani su oralni dozni oblici za upotrebu u postupcima za lečenje, prevenciju, i/ili kontrolu bolesti kao što je ovde opisano, ili njenih simptoma, kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom, pri čemu postupak obuhvata primenu terapijski efikasne količine oralnih doznih oblika kao što je ovde opisano kod pacijenta sa oštećenom bubrežnom funkcijom.
[0154] U jednom primeru izvođenja, opisani su oralni dozni oblici za upotrebu u postupcima za prevenciju relapsa kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom, pri čemu postupci obuhvataju primenu efikasne količine oralnih doznih oblika kao što je ovde opisano kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom koji imaju rizik od pojave relapsa.
[0155] U svim primerima izvođenja koja su ovde opisana, kada se pacijent sa renalnim oštećenjem leči, postoji potreba za primenom kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom doze jedinjenja koja je niža od doze primenjene kod normalnog pacijenta (npr., pacijenta bez renalnog oštećenja) zbog smanjene sposobnosti eliminacije pomalidomida ili njegovih metabolita kod pacijenta sa renalnim oštećenjem. Prema tome, u jednom primeru izvođenja, opisan je oralni dozni oblik koji je ovde obezbeđen za upotrebu u postupku za lečenje pacijenta sa renalnim oštećenjem dozom jedinjenja kao što je ovde opisano, koja je niža od doze primenjene kod normalnog pacijenta.
[0156] U nekim primerima izvođenja, terapijski ili profilaktički efikasna količina jedinjenja je od oko 0.005 do oko 1,000 mg dnevno, od oko 0.01 do oko 500 mg dnevno, od oko 0.01 do oko 250 mg dnevno, od oko 0.01 do oko 100 mg dnevno, od oko 0.1 do oko 100 mg dnevno, od oko 0.5 do oko 100 mg dnevno, od oko 1 do oko 100 mg dnevno, od oko 0.01 do oko 50 mg dnevno, od oko 0.1 do oko 50 mg dnevno, od oko 0.5 do oko 50 mg dnevno, od oko 1 do oko 50 mg dnevno, od oko 0.02 do oko 25 mg dnevno, ili od oko 0.05 do oko 10 mg dnevno. U nekim primerima izvođenja, terapijski ili profilaktički efikasna količina jedinjenja je od oko 0.005 do oko 1,000 mg dnevno, od oko 0.01 do oko 500 mg dnevno, od oko 0.01 do oko 250 mg dnevno, od oko 0.01 do oko 100 mg dnevno. U nekim primerima izvođenja, terapijski ili profilaktički efikasna količina jedinjenja je od oko 0.1 do oko 100 mg dnevno, od oko 0.5 do oko 100 mg dnevno, od oko 1 do oko 100 mg dnevno, od oko 0.01 do oko 50 mg dnevno. U nekim primerima izvođenja, terapijski ili profilaktički efikasna količina jedinjenja je od oko 0.1 do oko 50 mg dnevno, od oko 0.5 do oko 50 mg dnevno, od oko 1 do oko 50 mg dnevno, od oko 0.02 do oko 25 mg dnevno, ili od oko 0.05 do oko 10 mg dnevno.
4.4.5 Lečenje pacijenata sa kancerom
[0157] Opisan je i oralni dozni oblik za upotrebu u postupku za lečenje i prevenciju kancera, pri čemu postupak obuhvata primenu kod pacijenta oralnog doznog oblika kao što je ovde opisano, ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, ko-kristala, ili polimorfa.
[0158] U drugom primeru izvođenja, opisan je oralni dozni oblik za upotrebu u postupku za kontrolu kancera, pri čemu postupak obuhvata primenu kod pacijenta oralnog doznog oblika kao što je ovde opisano, ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, ko-kristala, ili polimorfa. Opisani su oralni dozni oblici za upotrebu u postupcima za lečenje ili kontrolu limfoma, posebno non-Hodgkinovog limfoma. U nekim primerima izvođenja, opisani su oralni dozni oblici za upotrebu u postupcima za lečenje ili kontrolu non-Hodgkinovog limfoma (NHL), uključujući ali bez ograničenja, difuzni limfom velikih B ćelija (DLBCL), upotrebom prognostičkih faktora.
[0159] Opisani su i oralni dozni oblici za upotrebu u postupcima za lečenje pacijenata koji su prethodno lečeni od kancera, ali su neresponsivni na standardne terapije, kao i onih koji nisu prethodno lečeni. Pronalazak takođe obuhvata oralne dozne oblike koji su ovde obezbeđeni za upotrebu u postupcima za lečenje pacijenata bez obzira na starost pacijenta, mada su neke bolesti ili poremećaji češći u određenim starosnim grupama. Pronalazak dalje obuhvata oralne dozne oblike kao što je ovde opisano za upotrebu u postupcima za lečenje pacijenata koji su bili podvrgnuti hirurškoj operaciji u pokušaju lečenja bolesti ili poremećaja koji je u pitanju, kao i onih koji nisu. Budući da pacijenti sa kancerom imaju heterogene kliničke manifestacije i različite kliničke ishode, tretman koji pacijent prima može da varira, u zavisnosti od njene/njegove prognoze. Iskusni kliničar će lako moći da odredi bez nepotrebnog eksperimentisanja specifična sekundarna sredstva, vrste hirurških operacija, i vrste standardnih terapija koje nisu na bazi lekova koje mogu efikasno da se koriste za lečenje pojedinih pacijenata sa kancerom.
4
[0160] U značenju koje je ovde primenjeno, termin “kancer” obuhvata, bez ograničenja, solidne tumore i tumore krvi. Izraz "kancer" odnosi se na bolest tkiva kože, organa, krvi i krvnih sudova, uključujući, ali bez ograničenja, kancere bešike, kosti, krvi, mozga, dojke, grlića materice, grudi, debelog creva, endrometrijuma, jednjaka, oka, glave, bubrega, jetre, limfnih čvorova, pluća, usta, vrata, jajnika, pankreasa, prostate, rektuma, želuca, testisa, grla i materice. Konkretni kanceri uključuju, ali nisu ograničeni na, uznapredovali malignitet, amiloidozu, neuroblastom, meningiom, hemagiopericitom, višestruke metastaze u mozgu, multiformni glioblastom, glioblastom, gliom moždanog stabla, maligni tumor mozga sa lošom prognozom, maligni gliom, rekurentni maligni gliom, anaplastični astrocitom, anaplastički oligodendrogliom, neuroendokrini tumor, rektalni adenokarcinom, kolorektalni kancer Djuksovog stadijuma C i D, neoperabilni kolorektalni karcinom, metastatski hepatocelularni karcinom, Kapošijev sarkom, karoptipsku akutnu mijeloblastnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju, Hodgkinov limfom, non-Hodgkinov limfom, kožni T ćelijski limfom, B ćelijski limfom kože, difuzni limfom velikih B ćelija, folikularni limfom nižeg gradusa, maligni melanom, maligni mezoteliom, sindrom malignog mezotelioma sa pleuralnim izlivom, peritonealni karcinom, papilarni serozni karcinom, sarkom reproduktivnih tkiva, sarkom mekog tkiva, sklerodermu, kožni vaskulitis, histiocitozu Langerhansovih ćelija, lejomiosarkom, progresivnu koštanu fibrodisplaziju, hormon-neosetljivi kancer prostate, operabilni visoko-rizični sarkom mekog tkiva, neoperabilni hepatocelularni karcinom, Valdenštromovu makroglobulinemiju, asimptotski mijelom, indolentni mijelom, kancer Falopijeve tube, androgen-nezavisni kancer prostate, androgen-zavisni nemetastatski kancer prostate IV stadijuma, kancer prostate neosetljiv na hormone, kancer prostate neosetljiv na hemoterapiju, papilarni tireoidni karcinom, folikularni tireoidni karcinom, medularni tireoidni karcinom i lejomiom.
[0161] U nekim primerima izvođenja, kancer je tumor koji se prenosi krvlju. U nekim primerima izvođenja, tumor koji se prenosi krvlju je metastatski tumor. U nekim primerima izvođenja, tumor koji se prenosi krvlju je otporan na lekove. U nekim primerima izvođenja, kancer je mijelom ili limfom.
[0162] U nekim primerima izvođenja, kancer je solidni tumor. U nekim primerima izvođenja, solidni tumor je metastatski tumor. U nekim primerima izvođenja, solidni tumor je otporan na lekove. U nekim primerima izvođenja, solidni tumor je hepatocelularni karcinom, kancer prostate, kancer jajnika, ili glioblastom.
[0163] U nekim primerima izvođenja, opisani su oralni dozni oblici za upotrebu u postupcima za lečenje, prevenciju, i/ili kontrolu bolesti kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom. U nekim primerima izvođenja, opisani su oralni dozni oblici za upotrebu u postupku za lečenje, prevenciju, i/ili kontrolu kancera kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom. U nekim primerima izvođenja, opisani su oralni dozni oblici za upotrebu u postupcima za obezbeđivanje odgovarajućih podešavanja doze kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom zbog, ali bez ograničenja, bolesti, starosti, ili drugih faktora prisutnih kod pacijenta.
[0164] U nekim primerima izvođenja, opisani su oralni dozni oblici za upotrebu u postupcima za lečenje, i/ili kontrolu relapsnog/refraktornog multiplog mijeloma kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom ili njegovih simptoma, pri čemu postupci obuhvataju primenu terapijski efikasne količine oralnog doznog oblika, ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, stereoizomera, tautomera ili racemskih smeša kod pacijenta koji ima relapsni/refraktorni multipli mijelom sa oštećenom bubrežnom funkcijom.
[0165] U jednom primeru izvođenja, opisani su oralni dozni oblici za upotrebu u postupcima za prevenciju relapsnog/refraktornog multiplog mijeloma kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom ili njegovih simptoma, pri čemu postupci obuhvataju primenu efikasne količine oralnih doznih oblika, ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, stereoizomera, tautomera ili racemskih smeša kod pacijenta koji ima rizik od pojave relapsnog/refraktornog multiplog mijeloma sa oštećenom bubrežnom funkcijom.
[0166] U nekim primerima izvođenja, opisani su oralni dozni oblici za upotrebu u postupcima za lečenje, prevenciju, i/ili kontrolu relapsnog/refraktornog multiplog mijeloma kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom. U nekim primerima izvođenja, opisani su oralni dozni oblici za upotrebu u postupcima za lečenje, prevenciju, i/ili kontrolu relapsnog/refraktornog multiplog mijeloma primenom efikasne količine oralnih doznih oblika, ili njihovog enantiomera ili smeše enantiomera, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, stereoizomera, tautomera ili racemskih smeša kod pacijenta.
[0167] U nekim primerima izvođenja, terapijski ili profilaktički efikasna količina jedinjenja A je od oko 0.005 do oko 1000 mg dnevno, od oko 0.01 do oko 500 mg dnevno, od oko 0.01 do oko 250 mg dnevno, od oko 0.01 do oko 100 mg dnevno, od oko 0.1 do oko 100 mg dnevno,
4
od oko 0.5 do oko 100 mg dnevno, od oko 1 do oko 100 mg dnevno, od oko 0.01 do oko 50 mg dnevno, od oko 0.1 do oko 50 mg dnevno, od oko 0.5 do oko 50 mg dnevno, od oko 1 do oko 50 mg dnevno, od oko 0.02 do oko 25 mg dnevno, ili od oko 0.05 do oko 10 mg dnevno.
[0168] U nekim primerima izvođenja, terapijski ili profilaktički efikasna količina jedinjenja A je od oko 0.005 do oko 1000 mg dnevno, od oko 0.01 do oko 500 mg dnevno, od oko 0.01 do oko 250 mg dnevno, od oko 0.01 do oko 100 mg dnevno, od oko 0.1 do oko 100 mg dnevno, od oko 0.5 do oko 100 mg dnevno, od oko 1 do oko 100 mg dnevno, od oko 0.01 do oko 50 mg dnevno, od oko 0.1 do oko 50 mg dnevno, od oko 0.5 do oko 50 mg dnevno, od oko 1 do oko 50 mg dnevno, od oko 0.02 do oko 25 mg dnevno, ili od oko 0.05 do oko 10 mg svaki drugi dan.
[0169] U nekim primerima izvođenja, terapijski ili profilaktički efikasna količina jedinjenja A je oko 0.1, oko 0.2, oko 0.3. oko 0.5, oko 1, oko 2, oko 5, oko 10, oko 15, oko 20, oko 25, oko 30, oko 40, oko 45, oko 50, oko 60, oko 70, oko 80, oko 90, oko 100, ili oko 150 mg dnevno.
[0170] U jednom primeru izvođenja, preporučeni opseg dnevnih doza jedinjenja A, ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, ko-kristala, ili polimorfa, za stanja koje su ovde opisana nalazi se u opsegu od oko 0.5 mg do oko 50 mg dnevno, poželjno kao pojedinačna doza koja se daje jednom dnevno, ili kao pojedinačne doze tokom dana. U nekim primerima izvođenja, doza je u opsegu od oko 1 mg do oko 50 mg dnevno. U drugim primerima izvođenja, doza je u opsegu od oko 0.5 do oko 5 mg dnevno. Konkretne doze dnevno uključuju 0.01, 0.05,.0.1, 0.2, 0.3, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 ili 50 mg dnevno.
[0171] U konkretnom primeru izvođenja, preporučena početna doza može da bude 0.01, 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25 ili 50 mg dnevno. U drugom primeru izvođenja, preporučena početna doza može da bude 0.5, 1, 2, 3, 4, ili 5 mg dnevno. Doza može da se povećava do 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 i 50 mg/dan. U konkretnom primeru izvođenja, jedinjenje može da se primeni u količini od oko 25 mg/dan kod pacijenata sa NHL (npr., DLBCL). U konkretnom primeru izvođenja, jedinjenje A može da se primeni u količini od oko 10 mg/dan kod pacijenata sa NHL (npr., DLBCL).
[0172] U nekim primerima izvođenja, terapijski ili profilaktički efikasna količina je od oko 0.001 do oko 100 mg/kg/dan, od oko 0.01 do oko 50 mg/kg/dan, od oko 0.01 do oko 25 mg/kg/dan, od oko 0.01 do oko 10 mg/kg/dan, od oko 0.01 do oko 9 mg/kg/dan, 0.01 do oko
4
8 mg/kg/dan, od oko 0.01 do oko 7 mg/kg/dan, od oko 0.01 do oko 6 mg/kg/dan, od oko 0.01 do oko 5 mg/kg/dan, od oko 0.01 do oko 4 mg/kg/dan, od oko 0.01 do oko 3 mg/kg/dan, od oko 0.01 do oko 2 mg/kg/dan, ili od oko 0.01 do oko 1 mg/kg/dan.
[0173] Primenjena doza može da se izrazi i u jedinicama drugačijim od mg/kg/dan. Na primer, doze za parenteralnu primenu mogu da se izraze kao mg/m<2>/dan. Stručnjak u oblasti bi lako umeo da pretvori doze iz mg/kg/dan u mg/m<2>/dan za datu visinu ili težinu subjekta ili oba (videti,www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm). Na primer, doza od 1 mg/kg/dan za čoveka od 65 kg je približno jednaka 38 mg/m<2>/dan.
[0174] U nekim primerima izvođenja, primenjena količina jedinjenja A je dovoljna da obezbedi koncentraciju jedinjenja u plazmi u ravnotežnom stanju, u opsegu od oko 0.001 do oko 500 µM, oko 0.002 do oko 200 µM, oko 0.005 do oko 100 µM, oko 0.01 do oko 50 µM, od oko 1 do oko 50 µM, oko 0.02 do oko 25 µM, od oko 0.05 do oko 20 µM, od oko 0.1 do oko 20 µM, od oko 0.5 do oko 20 µM, ili od oko 1 do oko 20 µM.
[0175] U drugim primerima izvođenja, primenjena količina jedinjenja A je dovoljna da obezbedi koncentraciju jedinjenja u plazmi u ravnotežnom stanju, u opsegu od oko 5 do oko 100 nM, oko 5 do oko 50 nM, oko 10 do oko 100 nM, oko 10 do oko 50 nM ili od oko 50 do oko 100 nM.
[0176] U značenju koje je ovde primenjeno, izraz "koncentracija u plazmi u ravnotežnom stanju" je koncentracija koja se dostiže nakon perioda primene oralnih doznih oblika kao što je ovde opisano koji sadrže jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf. Jednom kada se dostigne ravnotežno stanje, na krivoj zavisnoj od vremena javljaju se manji maksimumi i minimumi koncentracije jedinjenja u plazmi.
[0177] U nekim primerima izvođenja, primenjena količina jedinjenja dovoljna je da obezbedi maksimalnu koncentraciju u plazmi (vršna koncentracija) jedinjenja, u opsegu od oko 0.001 do oko 500 µM, oko 0.002 do oko 200 µM, oko 0.005 do oko 100 µM, oko 0.01 do oko 50 µM, od oko 1 do oko 50 µM, oko 0.02 do oko 25 µM, od oko 0.05 do oko 20 µM, od oko 0.1 do oko 20 µM, od oko 0.5 do oko 20 µM, ili od oko 1 do oko 20 µM.
[0178] U nekim primerima izvođenja, primenjena količina jedinjenja dovoljna je da obezbedi minimalnu koncentraciju u plazmi (minimalna koncentracija) jedinjenja, u opsegu od oko 0.001 do oko 500 µM, oko 0.002 do oko 200 µM, oko 0.005 do oko 100 µM, oko 0.01 do oko
4
50 µM, od oko 1 do oko 50 µM, oko 0.01 do oko 25 µM, od oko 0.01 do oko 20 µM, od oko 0.02 do oko 20 µM, od oko 0.02 do oko 20 µM, ili od oko 0.01 do oko 20 µM.
[0179] U nekim primerima izvođenja, primenjena količina jedinjenja dovoljna je da obezbedi površinu ispod krive (AUC) jedinjenja, u opsegu od oko 100 do oko 100000 ng*hr/mL, od oko 1000 do oko 50000 ng*hr/mL, od oko 5000 do oko 25000 ng*hr/mL, ili od oko 5 000 do oko 10000 ng*hr/mL.
[0180] U nekim primerima izvođenja, pacijent koji treba da se leči prema jednom od postupaka koji su ovde obezbeđeni nije lečen antikancerskom terapijom pre primene oralnih doznih oblika kao što je ovde opisano koji sadrže jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf. U nekim primerima izvođenja, pacijent koji treba da se leči prema jednom od postupaka koji su ovde obezbeđeni lečen je antikancerskom terapijom pre primene oralnih doznih oblika kao što je ovde opisano koji sadrže jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf. U nekim primerima izvođenja, pacijent koji treba da se leči prema jednom od postupaka koji su ovde obezbeđeni razvio je otpornost na lekove prema antikancerskoj terapiji.
[0181] Postupci koji su ovde opisani obuhvataju lečenje pacijenta nezavisno od njegovog uzrasta, iako se neke bolesti ili poremećaji češće javljaju u specifičnim uzrasnim grupama. Dalje su opisani postupci lečenja pacijenta koji je podvrgnut hirurškoj intervenciji u pokušaju da se izleči bolest ili stanje, kao i onaj kod kojeg nije izvršena operacija. S obzirom na to da pacijenti sa kancerom imaju heterogene kliničke manifestacije i različite kliničke ishode, tretman koji će pacijent primiti može da zavisi od njene/njegove prognoze. Iskusan kliničar biće sposoban da lako odredi bez dodatnog eksperimentisanja, specifične sekundarne agense, tipove operacije i terapije koje nisu zasnovane na lekovima, koje se efikasno mogu primeniti u lečenju određenog subjekta sa kancerom.
[0182] Zavisno od bolesti koja se leči i stanja pacijenta, jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, mogu da se primene oralno, parenteralno (na primer, intramuskularno, intraperitonealno, intravenski, CIV, intracisternalnom injekcijom ili infuzijom, potkožnom injekcijom, ili impantom), inhalacijom, nazalnim, vaginalnim, rektalnim, sublingvalnim ili topikalnim (na primer, transdermalnim ili lokalnim) putevima primene. Jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal,
4
klatrat, ili polimorf, mogu se formulisati pojedinačno ili zajedno, u pogodnoj doznoj jedinici sa farmaceutski prihvatljivim eksipijensima, nosačima, adjuvansima, ili vehikulumima, odgovarajućim za svaki pojedinačni put primene.
[0183] U jednom primeru izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat, ili polimorf, primenjuje se oralno.
[0184] Jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat, ili polimorf, primenjuje se parenteralno. Jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat, hidrat, ko-kristal, klatrat, ili polimorf, primenjuje se intravenski.
[0185] Oralni dozni oblici koji su ovde obezbeđeni koji sadrže jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, mogu da se dostave u obliku pojedinačne doze kao što su oralne kapsule ili tokom vremena, kao, npr., podeljene bolus doze tokom vremena. Oralni dozni oblici mogu da se primene ponovljeno ako je potrebno, na primer, sve dok pacijent ne dostigne stabilnu bolest ili regresiju, ili sve dok pacijent ne doživi progresiju bolesti i neprihvatljivi nivo toksičnosti. Na primer, stabilna bolest za solidne tumore označava da se perpendikularni dijametar merljivih lezija nije povećao za više od 25% u odnosu na poslednje merenje. Smernice za evalucione kriterijume odgovora na terapiju solidnog tumora (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors-RECIST Guidelines), Journal od the National Cancer Institute 92(3):205-216 (2000). Stabilna bolest ili njen nedostatak određuje se postupcima koji su poznati u stanju medicine, kao što je procena simptoma pacijenta, fizički pregled, vizuelizacija tumora pomoću X-zraka, CAT, PET ili MRI skeniranje i drugi prihvaćeni modaliteti procene.
[0186] Oralni dozni oblici koji su ovde obezbeđeni koji sadrže jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, mogu da se primene jednom dnevno (QD) ili se primena može podeliti u više dnevnih doza, kao što je dva puta dnevno (BID), tri puta dnevno (TID) ili četiri puta dnevno (QID). Uz to, primena može biti kontinualna (na primer, dnevna, tokom nekoliko uzastopnih dana ili svakog dana), intermitentna, na primer u ciklusima (odnosno, dani, nedelje ili meseci odmora bez leka). U značenju koje je ovde primenjeno, “dnevno” treba da označi da se terapeutsko jedinjenje, kao što je jedinjenje A, primenjuje jednom ili više puta dnevno,
4
svakog dana, tokom nekog perioda vremena. Izraz “kontinualno” treba da označi da se terapeutsko jedinjenje, kao što je jedinjenje A, primenjuje dnevno tokom neprekinutog perioda od najmanje 10 dana do 52 nedelje. Termin “intermitentan” ili “intermitentno” u značenju koje je ovde primenjeno, treba da označi prekidanje i otpočinjanje pri pravilnim ili nepravilnim intervalima. Na primer, intermitentna primena jedinjenja A je primena tokom jednog do šest dana nedeljno, primena u ciklusima (na primer, dnevna primena tokom dve do osam konsekutivnih nedelja, sa periodom odmora bez primene tokom do jedne nedelje), ili primena alternativnim danima. Termin “ciklusi”, u značenju koje je ovde primenjeno, treba da označi da se terapeutsko jedinjenje, kao što je jedinjenje A, primenjuje dnevno ili kontinualno, ali sa periodom odmora.
[0187] U nekim primerima izvođenja, učestalost primene može da bude u opsegu od oko dnevne doze do mesečne doze. U nekim primerima izvođenja, primena je jednom dnevno, dva puta dnevno, tri puta dnevno, četiri puta dnevno, jednom svaki drugi dan, jednom nedeljno, jednom u dve nedelje, jednom u tri nedelje, ili jednom u četiri nedelje. U jednom primeru izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, primenjuje se jednom dnevno. U drugom primeru izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, primenjuje se dva puta dnevno. U još jednom primeru izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, primenjuje se tri puta dnevno. U još jednom primeru izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, primenjuje se četiri puta dnevno.
[0188] U nekim primerima izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, primenjuje se jednom dnevno od jednog dana do šest meseci, od jedne nedelje do tri meseca, od jedne nedelje do četiri nedelje, od jedne nedelje do tri nedelje, ili od jedne nedelje do dve nedelje. U nekim primerima izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, primenjuje se jednom dnevno tokom jedne nedelje, dve nedelje, tri nedelje, ili četiri nedelje. U jednom primeru izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, primenjuje se jednom dnevno tokom jedne nedelje. U drugom primeru izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, primenjuje se jednom dnevno tokom dve nedelje. U još jednom primeru izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, primenjuje se jednom dnevno tokom tri nedelje. U još jednom primeru izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, primenjuje se jednom dnevno tokom četiri nedelje.
4.5.5.1 Kombinovana terapija sa sekundarnim aktivnim sredstvom
[0189] Jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, mogu i da se kombinuju ili upotrebe u kombinaciji sa drugim terapijskim sredstvima korisnim u lečenju i/ili prevenciji kancera kao što je ovde opisano.
[0190] U značenju koje je ovde primenjeno, izraz "u kombinaciji" uključuje upotrebu više od jedne terapije (npr., jednog ili više profilaktičkih i/ili terapijskih sredstava). Međutim, upotreba izraza "u kombinaciji" ne određuje redosled kojim se terapije (npr., profilaktička i/ili terapijska sredstva) primenjuju kod pacijenta sa bolešću ili poremećajem. Prva terapija (npr., profilaktičko ili terapijsko sredstvo kao što je jedinjenje koje je ovde obezbeđeno, jedinjenje koje je ovde obezbeđeno, npr., jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf) mogu da se primene pre (npr., 5 minuta, 15 minuta, 30 minuta, 45 minuta, 1 čas, 2 časa, 4 časa, 6 časova, 12 časova, 24 časa, 48 časova, 72 časa, 96 časova, 1 nedelju, 2 nedelje, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 8 nedelja, ili 12 nedelja pre), istovremeno sa, ili nakon (npr., 5 minuta, 15 minuta, 30 minuta, 45 minuta, 1 čas, 2 časa, 4 časa, 6 časova, 12 časova, 24 časa, 48 časova, 72 časa, 96 časova, 1 nedelju, 2 nedelje, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 8 nedelja, ili 12 nedelja posle) primene sekundarne terapije (npr., profilaktičkog ili terapijskog sredstva) kod subjekta. Ovim dokumentom obuhvaćena je i trostruka terapija.
[0191] Primena jedinjenja A i jednog ili više sekundarnih aktivnih sredstava kod pacijenta može da se odvija istovremeno ili uzastopno istim ili različitim putevima primene. Pogodnost
1
konkretnog puta primene koji se koristi za konkretno aktivno sredstvo zavisiće od samog aktivnog sredstva (npr., da li može da se primeni oralno bez raspadanja pre ulaska u krvotok) i kancera koji se leči.
[0192] Put primene oralnog doznog oblika je nezavisan od puta primene sekundarne terapije. Tako, u skladu sa ovim primerom izvođenja, oralni dozni oblik se primenjuje oralno, a sekundarna terapija može da se primeni oralno, parenteralno, intraperitonealno, intravenski, intraarterijalno, transdermalno, sublingvalno, intramuskularno, rektalno, transbukalno, intranazalno, lipozomalno, putem inhalacije, vaginalno, intraokularno, putem lokalne dostave pomoću katetera ili stenta, subkutano, intraadipozno, intraartikularno, intratekalno, ili u vidu doznog oblika sa sporim oslobađanjem. U jednom primeru izvođenja, oralni dozni oblik i sekundarna terapija primenjuju se istim putem primene, oralno. U drugom primeru izvođenja, oralni dozni oblik primenjuje se jednim putem primene, dok se sekundarno sredstvo (antikancersko sredstvo) primenjuje drugim putem primene.
[0193] U jednom primeru izvođenja, sekundarno aktivno sredstvo primenjuje se intravenski ili subkutano i jednom ili dva puta dnevno u količini od oko 1 do oko 1000 mg, od oko 5 do oko 500 mg, od oko 10 do oko 350 mg, ili od oko 50 do oko 200 mg. Konkretna količina sekundarnog aktivnog sredstva zavisiće od konkretnog korišćenog sredstva, vrste bolesti koja se leči ili kontroliše, ozbiljnosti i stadijuma bolesti, i količine jedinjenje A koje je ovde obezbeđeno i bilo kog opcionog dodatnog aktivnog sredstva koje se istovremeno primenjuje kod pacijenta. U nekim primerima izvođenja, sekundarno aktivno sredstvo je oblimersen (GENASENSE<®>), GM-CSF, G-CSF, SCF, EPO, taksoter, irinotekan, dakarbazin, transretinoinska kiselina, topotekan, pentoksifilin, ciprofloksacin, deksametazon, vinkristin, doksorubicin, COX-2 inhibitor, IL2, IL8, IL18, IFN, Ara-C, vinorelbin, ili njihova kombinacija.
[0194] U nekim primerima izvođenja, GM-CSF, G-CSF, SCF ili EPO se primenjuju subkutano tokom oko pet dana u ciklusu od četiri ili šest nedelja u količini u opsegu od oko 1 do oko 750 mg/m<2>/dan, od oko 25 do oko 500 mg/m<2>/dan, od oko 50 do oko 250 mg/m<2>/dan, ili od oko 50 do oko 200 mg/m<2>/dan. U nekim primerima izvođenja, GM-CSF može da se primeni u količini od oko 60 do oko 500 mcg/m<2>intravenski tokom 2 časa ili od oko 5 do oko 12 mcg/m<2>/dan subkutano. U nekim primerima izvođenja, G-CSF može da se primeni subkutano u količini od oko 1 mcg/kg/dan inicijalno, i može da se podesi u zavisnosti od porasta ukupnog broja granulocita. Doza održavanja G-CSF može da se primeni u količini od
2
oko 300 (kod manjih pacijenata) ili 480 mcg subkutano. U nekim primerima izvođenja, EPO može da se primeni subkutano u količini od 10000 jedinica 3 puta nedeljno.
[0195] U nekim primerima izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, primenjuje se sa melfalanom i deksametazonom kod pacijenata sa amiloidozom. U nekim primerima izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, i steroidi mogu da se primene kod pacijenata sa amiloidozom.
[0196] U nekim primerima izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, primenjuje se sa gemcitabinom i cisplatinom kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim kancerom prelaznih ćelija bešike.
[0197] U nekim primerima izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, primenjuje se u kombinaciji sa sekundarnim aktivnim sastojkom kao što sledi: temozolomid kod pedijatrijskih pacijenata sa relapsnim ili progresivnim tumorima mozga ili rekurentnim neuroblastomom; celekoksib, etopozid i ciklofosfamid za relapsni ili progresivni kancer CNS-a; temodar kod pacijenata sa rekurentnim ili progresivnim meningiomom, malignim meningiomom, hemangiopericitomom, višestrukim metastazama na mozgu, relapasnim tumorima mozga, ili novodijagnostikovanim multiformnim glioblastomom; irinotekan kod pacijenata sa rekurentnim glioblastomom; karboplatin kod pedijatrijskih pacijenata sa gliomom moždanog stabla; prokarbazin kod pedijatrijskih pacijenata sa progresivnim malignim gliomima; ciklofosfamid kod pacijenata sa malignim tumorima na mozgu sa lošom prognozom, novodijagnostikovanim ili rekurentnim multiformnim glioblastomom; Gliadel<®>za rekurentne maligne gliome visokog stepena; temozolomid i tamoksifen za anaplastični astrocitom; ili topotekan za gliome, glioblastom, anaplastični astrocitom ili anaplastični oligodendrogliom.
[0198] U nekim primerima izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, primenjuje se with methotrexate, cyclophosphamide, taxane, abraxane, lapatinib, herceptin, aromatase inhibitors, selective estrogen modulators, estrogen receptor antagonists, i/ili PLX3397 (Plexxikon) kod pacijenata with metastatic breast kancer.
[0199] U nekim primerima izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, primenjuje se sa temozolomidom kod pacijenata sa neuroendokrinim tumorima.
[0200] U nekim primerima izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, primenjuje se sa gemcitabinom kod pacijenata sa rekurentnim ili metastatskim kancerom glave i vrata.
[0201] U nekim primerima izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, primenjuje se sa gemcitabinom kod pacijenata sa kancerom pankreasa.
[0202] U nekim primerima izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, primenjuje se kod pacijenata sa kancerom debelog creva u kombinaciji sa ARISA<®>, avastatinom, taksolom, i/ili taksoterom.
[0203] U nekim primerima izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, primenjuje se sa kapecitabinom i/ili PLX4032 (Plexxikon) kod pacijenata sa refraktornim kolorektalnim kancerom ili pacijenata kod kojih nije uspela terapija prve linije ili ima slabe performanse kod adenokarcinoma debelog creva ili rektalnog adenokarcinoma.
[0204] U nekim primerima izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, primenjuje se u kombinaciji sa fluorouracilom, leukovorinom i irinotekanom kod pacijenata sa kolorektalnim kancerom Djuksovog stadijuma C i D ili kod pacijenata koji su prethodno lečeni od metastatskog kolorektalnog kancera.
[0205] U nekim primerima izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat,
4
ko-kristal, ili polimorf, primenjuje se kod pacijenata sa refraktornim kolorektalnim kancerom u kombinaciji sa kapecitabinom, kselodom, i/ili CPT-11.
[0206] U nekim primerima izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, primenjuje se sa kapecitabinom i irinotekanom kod pacijenata sa refraktornim kolorektalnim kancerom ili kod pacijenata sa neoperabilnim ili metastatskim kolorektalnim karcinomom.
[0207] U nekim primerima izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, primenjuje se sam ili u kombinaciji sa interferonom alfa ili kapecitabinom kod pacijenata sa neoperabilnim ili metastatskim hepatocelularnim karcinomom; ili sa cisplatinom i tiotepom kod pacijenata sa primarnim ili metastatskim kancerom jetre.
[0208] U nekim primerima izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, primenjuje se u kombinaciji sa pegilovanim interferonom alfa kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom.
[0209] U nekim primerima izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, primenjuje se u kombinaciji sa fludarabinom, karboplatinom, i/ili topotekanom kod pacijenata sa refraktornom ili relapsnom ili visokorizičnom akutnom mijelogenom leukemijom.
[0210] U nekim primerima izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, primenjuje se u kombinaciji sa lipozomalnim daunorubicinom, topotekanom i/ili citarabinom kod pacijenata sa akutnom mijeloblastnom leukemijom sa nepovoljnim karotipom.
[0211] U nekim primerima izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, primenjuje se u kombinaciji sa gemcitabinom, abraksanom, erlotinibom, geftinibom, i/ili irinotekanom kod pacijenata sa nesitnoćelijskim kancerom pluća.
[0212] U nekim primerima izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, primenjuje se u kombinaciji sa karboplatinom i irinotekanom kod pacijenata sa nesitnoćelijskim kancerom pluća.
[0213] U nekim primerima izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, primenjuje se sa doksetaksolom kod pacijenata sa nesitnoćelijskim kancerom pluća koji su prethodno lečeni sa karbo/VP 16 i radioterapijom.
[0214] U nekim primerima izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, primenjuje se u kombinaciji sa karboplatinom i/ili taksoterom, ili u kombinaciji sa karboplatinom, pakilitakselom i/ili torakalnom radioterapijom kod pacijenata sa nesitnoćelijskim kancerom pluća.
[0215] U nekim primerima izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, primenjuje se u kombinaciji sa taksoterom kod pacijenata sa nesitnoćelijskim kancerom pluća stadijuma IIIB ili IV.
[0216] U nekim primerima izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, primenjuje se u kombinaciji sa oblimersenom (Genasense<®>) kod pacijenata sa sitnoćelijskim kancerom pluća.
[0217] U nekim primerima izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, primenjuje se u kombinaciji sa ABT-737 (Abbott Laboratories) i/ili obatoklaksom (GX15-070) kod pacijenata sa limfomom i drugim kancerima krvi.
[0218] U nekim primerima izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, primenjuje se sam ili u kombinaciji sa sekundarnim aktivnim sastojkom kao što je vinblastin ili fludarabin kod pacijenata sa različitim vrstama limfoma, uključujući, ali bez ograničenja, Hodgkinov limfom, non-Hodgkinov limfom, T-ćelijski limfom kože, B- ćelijski limfom kože, difuzni limfom velikih B ćelija ili relapsni ili refraktorni folikularni limfom niskog stepena.
[0219] U nekim primerima izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, primenjuje se u kombinaciji sa taksoterom, IL-2, IFN, GM-CSF, PLX4032 (Plexxikon) i/ili dakarbazinom kod pacijenata sa različitim vrstama ili stadijumima melanoma.
[0220] U nekim primerima izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, primenjuje se sam ili u kombinaciji sa vinorelbinom kod pacijenata sa malignim mezoteliomom, ili nesitnoćelijskim kancerom pluća stadijuma IIIB sa pleuralnim implantima ili sindromom malignog mezotelioma sa pleuralnim izlivom.
[0221] U nekim primerima izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, primenjuje se kod pacijenata sa različitim vrstama ili stadijumima multiplog mijeloma u kombinaciji sa deksametazonom, zoledronskom kiselinom, palmitronatom, GM-CSF, biaksinom, vinblastinom, melfalanom, busulfanom, ciklofosfamidom, IFN, palmidronatom, prednizonom, bisfosfonatom, celekoksibom, arsenik trioksidom, PEG INTRON-A, vinkristinom, ili njihovom kombinacijom.
[0222] U nekim primerima izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, primenjuje se kod pacijenata sa relapsnim ili refraktornim multiplim mijelomom u kombinaciji sa doksorubicinom (Doxil<®>), vinkristinom i/ili deksametazonom (Decadron<®>).
[0223] U nekim primerima izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, primenjuje se kod pacijenata sa različitim vrstama ili stadijumima kancera jajnika kao što je peritonealni karcinom, papilarni serozni karcinom, refraktorni kancer jajnika ili rekurentni kancer jajnika, u kombinaciji sa taksolom, karboplatinom, doksorubicinom, gemcitabinom, cisplatinom, kselodom, paklitakselom, deksametazonom, ili njihovom kombinacijom.
[0224] U nekim primerima izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, primenjuje se kod pacijenata sa različitim vrstama ili stadijumima kancera prostate, u kombinaciji sa kselodom, 5 FU/LV, gemcitabinom, irinotekanom plus gemcitabinom, ciklofosfamidom, vinkristinom, deksametazonom, GM-CSF, celekoksibom, taksoterom, ganciklovirom, paklitakselom, adriamicinom, docetakselom, estramustinom, Emcyt, denderonom ili njihovom kombinacijom.
[0225] U nekim primerima izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, primenjuje se kod pacijenata sa različitim vrstama ili stadijumima kancera bubrežnih ćelija, u kombinaciji sa kapecitabinom, IFN, tamoksifenom, IL-2, GM-CSF, Celebrex<®>, ili njihovom kombinacijom.
[0226] U nekim primerima izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, primenjuje se kod pacijenata sa različitim vrstama ili stadijumima ginekološkog kancera, kancera materice ili sarkoma mekih tkiva u kombinaciji sa IFN, COX-2 inhibitorom kao Celebrex<®>, i/ili sulindak.
[0227] U nekim primerima izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, primenjuje se kod pacijenata sa različitim vrstama ili stadijumima solidnih tumora u kombinaciji sa celebreksom, etopozidom, ciklofosfamidom, docetakselom, apecitabinom, IFN, tamoksifenom, IL-2, GM-CSF, ili njihovom kombinacijom.
[0228] U nekim primerima izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, primenjuje se kod pacijenata sa sklerodermom ili vaskulitisom kože u kombinaciji sa celebreksom, etopozidom, ciklofosfamidom, docetakselom, apecitabinom, IFN, tamoksifenom, IL-2, GM-CSF, ili njihovom kombinacijom.
[0229] Ovde je opisan i postupak za povećanje doziranja anti-kancerskog leka ili sredstva koje može bezbedno i efikasno da se primeni kod pacijenta, koji obuhvata primenu kod pacijenta (npr., čoveka) ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata, ko-kristala, klatrata, ili polimorfa. Pacijenti koji mogu imati koristi od ovog postupka su oni za koje je verovatno da patiti od neželjenih dejstava udruženih sa anti-kancerskim lekovima za lečenje specifičnog kancera kože, potkožnog tkiva, limfnih čvorova, mozga, pluća, jetre, kosti, tankog creva, debelog creva, srca, pankreasa, adrenalne žlezde, bubrega, prostate, dojke, kolorektalnog kancera, ili njihovih kombinacija. Primena jedinjenja koje je ovde opisano, npr., jedinjenja A, ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata, hidrata, ko-kristala, klatrata, ili polimorfa, ublažava ili redukuje neželjena dejstva koja su toliko ozbiljna da bi inače ograničila količinu anti-kancerskog leka.
[0230] U jednom primeru izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, primenjuje se oralno i dnevno u količini u opsegu od oko 0.1 do oko 150 mg, od oko 1 do oko 50 mg, ili od oko 2 do oko 25 mg, pre, tokom, ili posle pojave neželjenog dejstva udružene sa primenom anti-kancerskog leka kod pacijenta. U nekim primerima izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, primenjuje se u kombinaciji sa specifičnim sredstvima kao što je heparin, aspirin, kumadin, ili G-CSF da bi se izbegla neželjena dejstva koja su udružena sa anti-kancerskim lekovima kao što su, ali bez ograničenja, neutropenija ili trombocitopenija.
[0231] U jednom primeru izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, primenjuje se kod pacijenata sa bolestima i poremećajima udruženim sa, ili okarakterisanim nepoželjnom angiogenezom u kombinaciji sa dodatnim aktivnim sastojcima, uključujući, ali bez ograničenja, anti-kancerske lekove, antiinflamatorna sredstva, antihistamine, antibiotike i steroide.
[0232] U drugom primeru izvođenja, ovim dokumentom je obuhvaćen oralni dozni oblik za upotrebu u postupku za lečenje, prevenciju i/ili kontrolu kancera, koji obuhvata primenu oralnog doznog oblika koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, zajedno sa (npr. pre, tokom ili posle) konvencionalnim terapijama uključujući, ali bez ograničenja, hiruršku, imunoterapiju, biološku terapiju, zračnu terapiju, ili drugim terapijama koje se ne zasnivaju na lekovima koje se trenutno koriste za lečenje, prevenciju ili kontrolu kancera. Kombinovana upotreba oralnog doznog oblika koji je ovde obezbeđen i konvencionalne terapije može da obezbedi jedinstveni režim tretmana koji je neočekivano efikasan kod određenih pacijenata.
Bez ograničavanja teorijskim razmatranjem, smatra se da jedinjenje A može da obezbedi aditivna ili sinergistička dejstva kada se daje istovremeno sa konvencionalnom terapijom.
[0233] Kao što je razmatrano na drugom mestu u ovom dokumentu, ovde je obuhvaćen oralni dozni oblik za upotrebu u postupku za redukovanje, lečenje i/ili prevenciju štetnih ili neželjenih dejstava udruženih sa konvencionalnom terapijom uključujući, ali bez ograničenja, hiruršku, hemoterapiju, zračnu terapiju, hormonsku terapiju, biološku terapiju i imunoterapiju. Oralni dozni oblik koji je ovde obezbeđen koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, i drugi aktivni sastojak mogu da se primene kod pacijenta pre, tokom ili nakon pojave neželjenih dejstava udruženih sa konvencionalnom terapijom.
[0234] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje A može da se primeni u količini u opsegu od oko 0.1 do oko 150 mg, od oko 1 do oko 25 mg, ili od oko 2 do oko 10 mg oralno i dnevno pojedinačno, ili u kombinaciji sa sekundarnim aktivnim sredstvom koje je ovde opisano (videti, npr.,odeljak 5.4), pre, tokom ili nakon upotrebe konvencionalne terapije.
[0235] U nekim primerima izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, i doksetaksol se primenjuju kod pacijenata sa nesitnoćelijskim kancerom pluća koji su prethodno lečeni sa karbo/VP 16 i radioterapijom.
4.5.5.2 Upotreba sa transplantacionom terapijom
[0236] Oralni dozni oblik koji je ovde obezbeđen koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, kao što je ovde opisano može da se koristi za smanjenje rizika bolesti kalema protiv domaćina (GVHD). Stoga, u ovom dokumentu je obuhvaćen oralni dozni oblik koji je ovde obezbeđen za upotrebu u postupku za lečenje, prevenciju i/ili kontrolu kancera, koji obuhvata primenu oralnog doznog oblika koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, zajedno sa transplantacionom terapijom.
[0237] Kao što stručnjaci u ovoj oblasti znaju, lečenje kancera se često zasniva na stadijumima i mehanizmu bolesti. Na primer, kako se neizbežna leukemična transformacija razvija u određenim stadijumima kancera, može da bude neophodna transplantacija matičnih ćelija periferne krvi, preparata hematopoeznih matičnih ćelija ili kosne srži. Kombinovana upotreba jedinjenja A, ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, ko-kristala, ili polimorfa, i transplantacione terapije obezbeđuje jedinstveni i neočekivani sinergizam. konkretno, jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, ispoljava imunomodulatornu aktivnost koja može da obezbedi aditivna ili sinergistička dejstva kada se daje istovremeno sa transplantacionom terapijom kod pacijenata sa kancerom.
[0238] Jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, može da deluje u kombinaciji sa transplantacionom terapijom redukujući komplikacije udružene sa invazivnim postupkom transplantacije i rizikom od GVHD. U ovom dokumentu je obuhvaćen oralni dozni oblik za upotrebu u postupku za lečenje, prevenciju i/ili kontrolu kancera koji obuhvata primenu kod pacijenta (npr., čoveka) oralnog doznog oblika koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, pre, tokom ili nakon transplantacije krvi pupčane vrpce, placentalne krvi, matičnih ćelija periferne krvi, preparata hematopoeznih matičnih ćelija ili kosne srži. Neki primeri matičnih ćelija koje su pogodne za upotrebu u postupcima kao što je ovde opisano, prikazani su u SAD patentu br.7,498,171.
[0239] U jednom primeru izvođenja ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, primenjuje se kod pacijenata sa multiplim mijelomom pre, tokom ili nakon transplantacije autologih progenitorskih ćelija periferne krvi.
[0240] U drugom primeru izvođenja ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, primenjuje se kod pacijenata sa relapsnim multiplim mijelomom posle transplantacije matičnih ćelija.
[0241] U još jednom primeru izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, i prednizon primenjuju se kao terapija održavanja kod pacijenata sa multiplim mijelomom posle transplantacije autologih matičnih ćelija.
[0242] U još jednom primeru izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
1
hidrat, ko-kristal, ili polimorf, i deksametazon primenjuju se kao terapija spašavanja za nizak rizik posle transplantacije kod pacijenata sa multiplim mijelomom.
[0243] U još jednom primeru izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, i deksametazon primenjuju se kao terapija održavanja kod pacijenata sa multiplim mijelomom posle transplantacije autologe kosne srži.
[0244] U još jednom primeru izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, primenjuje se nakon primene visoke doze melfalana i transplantacije autologih matičnih ćelija kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji odgovara na hemoterapiju.
[0245] U još jednom primeru izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, i PEG INTRO-A primenjuju se kao terapija održavanja kod pacijenata sa multiplim mijelomom posle transplantacije autologih perifernih matičnih ćelija odabranih sa CD34.
[0246] U još jednom primeru izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, primenjuje se sa post-transplantacionom konsolidacionom hemoterapijom kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom za procenu anti-angiogeneze.
[0247] U još jednom primeru izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, i deksametazon primenjuju se kao terapija održavanja posle konsolidacije DCEP, posle tretmana sa visokom dozom melfalana i transplantacije matičnih ćelija periferne krvi kod pacijenata starosti 65 godina ili starijih pacijenata sa multiplim mijelomom.
[0248] U jednom primeru izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, primenjuje se kod pacijenata sa NHL (npr., DLBCL) pre, tokom ili nakon transplantacije autologih progenitorskih ćelija periferne krvi.
2
[0249] U drugom primeru izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, primenjuje se kod pacijenata sa NHL (npr., DLBCL) posle transplantacije matičnih ćelija.
4.5.5.3 Ciklična terapija
[0250] U nekim primerima izvođenja, profilaktička ili terapijska sredstva koja su ovde obezbeđena primenjuju se kod pacijenta ciklično. Ciklična terapija uključuje primenu aktivnog sredstva tokom perioda vremena, praćenu odmorom tokom određenog perioda vremena, i ponavljanje ove sekvencijalne primene. Ciklična terapija može da smanji razvoj otpornosti na jednu ili više terapija, izbegne, ili smanji sporedna dejstva jedne od terapija, i/ili poboljša efikasnost tretmana.
[0251] Posledično, u nekim primerima izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, kao što je ovde opisano primenjuje se dnevno u pojedinačnoj ili podeljenim dozama u ciklusu od četiri do šest nedelja sa periodom odmora od oko nedelju ili dve nedelje. Ciklični postupak dalje omogućava povećanje učestalosti, broja, i dužine trajanja ciklusa doziranja. Tako, u ovom dokumentu je obuhvaćena, u nekim primerima izvođenja, primena oralnog doznog oblika koji je ovde obezbeđen koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, tokom više ciklusa nego što je uobičajeno kada se primenjuje sam. U nekim primerima izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, primenjuje se tokom većeg broja ciklusa nego što bi tipično izazvalo dozno-ograničavajuću toksičnost kod pacijenta kod koga sekundarni aktivni sastojak nije primenjen.
[0252] U jednom primeru izvođenja, jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smeša enantiomera, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, primenjuje se, u oralnom doznom obliku koji je ovde obezbeđen dnevno i kontinuirano tokom tri ili četiri nedelje u dozi od oko 0.1 do oko 150 mg/d praćenoj prekidom od jedne ili dve nedelje.
[0253] U drugom primeru izvođenja, ovde opisani oralni dozni oblik koji sadrži jedinjenje A, ili njegov enantiomer ili smešu enantiomera, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, ko-kristal, ili polimorf, i sekundarni aktivni sastojak primenjuju se oralno, sa primenom oralnog doznog oblika koja se odvija 30 do 60 minuta pre sekundarnog aktivnog sastojka, tokom ciklusa od četiri do šest nedelja. U nekim primerima izvođenja, jedan ciklus sadrži primenu od oko 0.1 do oko 150 mg/dan jedinjenja A, ili njegovog enantiomera ili smeše enantiomera, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, ko-kristala, ili polimorfa, i od oko 50 do oko 200 mg/m<2>/dan sekundarnog aktivnog sastojka dnevno tokom tri do četiri nedelje, a zatim jednu ili dve nedelje odmora. U nekim primerima izvođenja, broj ciklusa tokom kojih se kombinovani tretman primenjuje kod pacijenta je u opsegu od oko jednog do oko 24 ciklusa, od oko dva do oko 16 ciklusa, ili od oko četiri do oko tri ciklusa.
5. PRIMERI
[0254] Primeri izvođenja koji su ovde opisani mogu se potpunije razumeti uzimajući u obzir primere koji slede. Ovi primeri su namenjeni da budu ilustracija farmaceutskih kompozicija i doznih oblika koji su ovde obezbeđeni, ali nisu ni na koji način ograničavajući.
5.1 Primer 1: Kapsule za doziranje jedinjenja A
[0255] Tabela 1 ilustruje formulaciju serije i formulaciju jedinične doze za jednu doznu jedinicu jačine 0.3 mg jedinjenja A u kapsuli veličine br.4.
Tabela 1. Formulacija za kapsulu jačine 0.3 mg jedinjenja A
4
[0256] Jedinjenje A je prvo pomešano sa delom anhidrovane laktoze i preželatinizovanog skroba. Pred-mešavina je propuštena kroz sito promera 0.032 inča/broj 20. Ostatak laktoze je samleven kroz sito promera 0.032 inča/broj 20. Pred-mešavina je pomešana sa ostatkom laktoze. U ovu mešavinu, dodatno je umešana stearinska kiselina, koja je propuštena kroz sito promera 0.0232 inča/broj 30. Finalna mešavina je inkapsulirana u kapsule veličine br.4.
[0257] Tabela 2 ilustruje formulaciju serije i formulaciju jedinične doze za jednu doznu jedinicu jačine 0.1 mg jedinjenja A u kapsuli veličine br.4.
Tabela 2. Formulacija za kapsulu jačine 0.1 mg jedinjenja A
[0258] Jedinjenje A je prvo pomešano sa delom anhidrovane laktoze i preželatinizovanog skroba. Pred-mešavina je propuštena kroz sito promera 0.032 inča/broj 20. Ostatak laktoze je samleven kroz sito promera 0.032 inča/broj 20. Pred-mešavina je pomešana sa ostatkom laktoze. U ovu mešavinu, dodatno je umešana stearinska kiselina, koja je propuštena kroz sito promera 0.0232 inča/broj 30. Finalna mešavina je inkapsulirana u kapsule veličine br.4.
[0259] Tabela 3 ilustruje formulaciju serije i formulaciju jedinične doze za jednu doznu jedinicu jačine 0.2 mg jedinjenja A u kapsuli veličine br.3.
Tabela 3. Formulacija za kapsulu jačine 0.2 mg jedinjenja A
[0260] Jedinjenje A je prvo pomešano sa delom anhidrovane laktoze i preželatinizovanog skroba. Pred-mešavina je propuštena kroz sito promera 0.032 inča/broj 20. Ostatak laktoze je samleven kroz sito promera 0.032 inča/broj 20. Pred-mešavina je pomešana sa ostatkom laktoze. U ovu mešavinu, dodatno je umešana stearinska kiselina, koja je propuštena kroz sito promera 0.0232 inča/broj 30. Finalna mešavina je inkapsulirana u kapsule veličine br.3.
[0261] Tabela 4 ilustruje formulaciju serije i formulaciju jedinične doze za jednu doznu jedinicu jačine 0.5 mg jedinjenja A u kapsuli veličine br.3.
Tabela 4. Formulacija za kapsulu jačine 0.5 mg jedinjenja A
[0262] Jedinjenje A je prvo pomešano sa delom anhidrovane laktoze i preželatinizovanog skroba. Pred-mešavina je propuštena kroz sito promera 0.032 inča/broj 20. Ostatak laktoze je samleven kroz sito promera 0.032 inča/broj 20. Pred-mešavina je pomešana sa ostatkom laktoze. U ovu mešavinu, dodatno je umešana stearinska kiselina, koja je propuštena kroz sito promera 0.0232 inča/broj 30. Finalna mešavina je inkapsulirana u kapsule veličine br.3.
5.2 Primer 2: Stabilnost formulacije
[0263] Ubrzana stabilnost formulacije jačine 0.3 mg PD01-082 (opisane gore u tabeli 1), kao i drugih formulacija jačine 0.3 mg opisanih ispod u tabelama 5-7, procenjivana je na 40°C/75% RH, i određivani su nivoi nečistoća tokom vremenskih perioda inicijalno, 1 mesec, 3 meseca i 6 meseci. Za određivanje nivoa nečistoća, korišćen je postupak HPLC sa gradijentom, upotrebom sledećih uslova:
Kolona: Kolona XBridge C18, 4.6 x 150 mm, veličina čestica 3.5 µm Temperatura: Autouzorkivač: temperatura sredine; kolona: 40 °C
Mobilna faza: A: 20mM amonijum acetat: acetonitril (95:5, zapr./zapr.)
B: 20mM amonijum acetat: acetonitril (10:90, zapr./zapr.) Profil gradijenta: Vreme (min) %A %B
0 100 0
15 0 100
15.5 100 0
20 100 0 Protok: 1.0 mL/min
Injekciona zapremina: 50 µL
Detekcija: UV, 240 nm
Vreme ciklusa: 20 minuta
Tabela 5. Referentna formulacija PD01-076 za kapsulu jačine 0.3 mg jedinjenja A
Tabela 6. Referentna formulacija PD01-078 za kapsulu jačine 0.3 mg jedinjenja A
Tabela 7. Referentna formulacija PD01-080 za kapsulu jačine 0.3 mg jedinjenja A
[0264] Rezultati su rezimirani u tabelama 8-11 ispod. Iz podataka prikazanih u tabeli 8, zapaženo je da je formulacija PD01-082 pokazala najmanju količinu nečistoća kada je podvrgnuta uslovim 40°C/75% RH. Međutim, formulacije PD01-076, PD01-078 i PD01-080 inkapsulirane želatinom pokazale su povećane ukupne nečistoće pod istim uslovima. Osim toga, tabela 9 prikazuje sličan profil stabilnosti za formulaciju PD01-082 na 40°C/75% RH kada je inkapsulirana u hidroksipropil metilcelulozu (HPMC). Karakteristike performansi PD01-082 takođe su se održale tokom ispitivanog perioda. Iznenađujuće, iako su sve ispitivane formulacije sadržale anhidrovane ili ekscipijense sa niskim sadržajem vode, od svih ispitivanih formulacija samo formulacija PD01-082 je ispoljila prihvatljiv profil stabilnosti. Ovi rezultati pokazuju da formulacija PD01-082 koja je ovde obezbeđena ima adekvatnu stabilnost za kliničku i druge upotrebe.
[0265] Zaista, stabilnost PD01-082 eliminiše potrebu za skladištenjem PD01-082 kapsula u bočicama obloženim desikantom, omogućavajući skladištenje u standardnim bocama od polietilena visoke gustine (HDPE) po znatno nižoj ceni. Podaci prikazani u tabelama 10 i 11 pokazuju da bočice obložene desikantom povećavaju stabilnost PD01-076 i PD01-078 do nivoa uporedivih sa PD01-082 u jeftinijim HDPE bočicama. Iako formulacije PD01-076 i PD01-078 mogu da budu upotrebljive u bočicama obloženim desikantom, iznenađujuće svojstvo formulacije PD01-082 eliminiše potrebu za korišćenjem skupih obloženih bočica, što rezultuje značajnom uštedom.
Tabela 8. Želatinske kapsule u HDPE bočicama, ukupne nečistoće na 40°C/75% RH
Tabela 9. HPMC kapsule u HDPE bočicama, ukupne nečistoće na 40°C/75% RH

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Oralni dozni oblik u obliku kapsule koji sadrži: 1) jedinjenje A sledeće strukture:
    ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, stereoizomer, tautomer, ili racemske smeše, u količini od oko 0.1 do oko 3 težinska procenta ukupne težine doznog oblika; 2) nosač ili ekscipijens u količini od oko 90 do 99.9 težinskih procenata ukupne težine oralnog doznog oblika, gde nosač ili ekscipijens predstavljaju smešu skroba i laktoze; i 3) lubrikant, gde je lubrikant stearinska kiselina.
  2. 2. Oralni dozni oblik prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što je jedinjenje A prisutno u količini od oko 0.1 do oko 1 težinskog procenta ukupne težine doznog oblika; opciono gde je nosač ili ekscipijens prisutan u količini od oko 95 do oko 99.9 težinskih procenata ukupne težine doznog oblika; ili gde je težinski odnos laktoze prema skrobu u oralnom doznom obliku od oko 1:1 do oko 5:1; naročito, gde je težinski odnos laktoze prema skrobu u oralnom doznom obliku oko 3:1; ili gde je skrob preželatinizovani skrob; ili gde je laktoza anhidrovana laktoza; ili gde je lubrikant prisutan u količini od 0.01 do 1 težinskog procenta ukupne težine doznog oblika; posebno gde je lubrikant prisutan u količini od 0.1 do 0.5 težinskih procenata ukupne težine doznog oblika.
  3. 3. Oralni dozni oblik prema patentnom zahtevu 1, koji teži oko 75 mg i sadrži: 1) jedinjenje A sledeće strukture:
    ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, stereoizomer, tautomer, ili racemske smeše u količini koja obezbeđuje jačinu 0.3 mg jedinjenja A; 2) farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens, gde nosač ili ekscipijens predstavljaju smešu skroba i laktoze; i 3) lubrikant, gde je lubrikant stearinska kiselina.
  4. 4. Dozni oblik prema patentnom zahtevu 3, naznačen time, što skrob predstavlja preželatinizovani skrob, opciono gde je preželatinizovani skrob prisutan u količini od oko 18.075 mg; ili gde je stearinska kiselina prisutna u količini od oko 0.225 mg, ili gde je laktoza anhidrovana laktoza, opciono gde je anhidrovana laktoza prisutna u količini koja dovodi ukupnu težinu kompozicije do oko 75 mg, ili koja je u obliku kapsule veličine 4 ili veće.
  5. 5. Oralni dozni oblik prema patentnom zahtevu 1, koji teži oko 75 mg i sadrži: 1) jedinjenje A sledeće strukture:
    ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, stereoizomer, tautomer, ili racemske smeše u količini koja obezbeđuje jačinu 0.1 mg jedinjenja A; 2) farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens, gde nosač ili ekscipijens predstavljaju smešu skroba i laktoze; i 3) lubrikant, gde je lubrikant stearinska kiselina.
  6. 6. Dozni oblik prema patentnom zahtevu 5, naznačen time, što skrob predstavlja preželatinizovani skrob, opciono gde je preželatinizovani skrob prisutan u količini od oko 18.75 mg; ili gde je stearinska kiselina prisutna u količini od oko 0.225 mg, ili gde je laktoza anhidrovana laktoza, opciono gde je anhidrovana laktoza prisutna u količini koja dovodi ukupnu težinu kompozicije do oko 75 mg, ili koja je u obliku kapsule veličine 4 ili veće.
  7. 7. Oralni dozni oblik prema patentnom zahtevu 1, koji teži oko 150 mg i sadrži: 1) jedinjenje A sledeće strukture:
    ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, stereoizomer, tautomer, ili racemske smeše u količini koja obezbeđuje jačinu 0.2 mg jedinjenja A; 2) farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens, gde nosač ili ekscipijens predstavljaju smešu skroba i laktoze; i 3) lubrikant, gde je lubrikant stearinska kiselina.
  8. 8. Dozni oblik prema patentnom zahtevu 7, naznačen time, što skrob predstavlja preželatinizovani skrob, opciono gde je preželatinizovani skrob prisutan u količini od oko 37.5 mg; ili gde je stearinska kiselina prisutna u količini od oko 0.45 mg, ili gde je laktoza anhidrovana laktoza, opciono gde je anhidrovana laktoza prisutna u količini koja dovodi ukupnu težinu kompozicije do oko 150 mg, ili koja je u obliku kapsule veličine 3 ili veće.
  9. 9. Oralni dozni oblik prema patentnom zahtevu 1, koji teži oko 125 mg i sadrži: 1) jedinjenje A sledeće strukture:
    ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, stereoizomer, tautomer, ili racemske smeše u količini koja obezbeđuje jačinu 0.5 mg jedinjenja A; 2) farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijens, gde nosač ili ekscipijens predstavljaju smešu skroba i laktoze; i 3) lubrikant, gde je lubrikant stearinska kiselina.
  10. 10. Dozni oblik prema patentnom zahtevu 9, naznačen time, što skrob predstavlja preželatinizovani skrob, opciono gde je preželatinizovani skrob prisutan u količini od oko 31.25 mg; ili gde je stearinska kiselina prisutna u količini od oko 0.375 mg, ili gde je laktoza anhidrovana laktoza, opciono gde je anhidrovana laktoza prisutna u količini koja dovodi ukupnu težinu kompozicije do oko 125 mg, ili koja je u obliku kapsule veličine 3 ili veće.
  11. 11. Oralni dozni oblik prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, za upotrebu u postupku za lečenje, prevenciju, ili kontrolu bolesti ili poremećaja, naznačen time, što postupak obuhvata primenu kod pacijenta oralnog doznog oblika, pri čemu je bolest ili poremećaj kancer, lupus, skleroderma, lupus pernio, sarkoidoza, Sjogrenov sindrom, ANCA-indukovani vaskulitis, anti-fosfolipidni sindrom, miastenija gravis, Adisonova bolest, alopecija areata, ankilozni spondilitis, sindrom anti-fosfolipidnih antitela, antifosfolipidni sindrom, primarni ili sekundarni antifosfolipidni sindrom, astma, autoimunski gastritis, autoimunska hemolitička anemija, autoimunski hepatitis, autoimunska bolest unutrašnjeg uha, autoimunska limfoproliferativna bolest, autoimunska trombocitopenija purpura, Balo bolest, Behčetova bolest, bulozni pemfigoid, kardiomiopatija, celijačna bolest, Šagaova bolest, hronična inflamatorna demijelinizujuća polineuropatija, cikatrikalni pemfigoid, posebno pemfigoid sluzokože, bolest hladnih aglutinina, Degosova bolest, dermatitis hepatiformis, esencijalna mešovita krioglobulinemija, Gudpaščerov sindrom, Grejvsova bolest, Žilijan-Barov sindrom, Hašimotov tireoiditis (Hašimotova bolest, autoimunski tireoiditis), idiopatska pulmonalna fibroza, idiopatska trombocitopenija purpura, IgA nefropatija, juvenilni artritis, lišaj planus, Menijerova bolest, mešovita bolest vezivnog tkiva, morfea, narkolepsija, neuromiotonija, pedijatrijski autoimunski neuropsihijatrijski poremećaji (PANDA), pemfigus vulgaris, perniciozna anemija, nodozni poliarteritis, polihondritis, reumatoidna polimialgija, primarna agamaglobulinemija, primarna bilijarna ciroza, Rejnoova bolest (Rejnoov fenomen), Rajterov sindrom, relapsni polihondroitis, reumatoidna groznica, Sjogrenov sindrom, sindrom ukočene osobe (Merš-Voltmenov sindrom), Takajašijev artritis, temporalni artritis (artritis džinovskih ćelija), uveitis, vaskulitis, posebno vaskulitis koji nije povezan sa eritematoznim lupusom, vitiligo, ili Vegenerova granulomatoza.
  12. 12. Oralni dozni oblik prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10 za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, naznačen time, što je bolest ili poremećaj kancer, i gde je kancer uznapredovali malignitet, amiloidoza, neuroblastom, meningiom, hemangiopericitom, multiple metastaze na mozgu, multiformni glioblastom, glioblastom, gliom moždanog stabla, maligni tumor mozga sa lošom prognozom, maligni gliom, anaplastični astrocitom, anaplastični oligodendrogliom, neuroendokrini tumor, rektalni adenokarcinom, kolorektalni kancer Djuksovog stadijuma C i D, neoperabilni kolorektalni karcinom, metastatski hepatocelularni karcinom, Kapošijev sarkom, karotipna akutna mijeloblastna leukemija, Hodgkin-ov limfom, non-Hodgkin-ov limfom, T-ćelijski limfom kože, B-ćelijski limfom kože, difuzni limfom velikih B ćelija, folikularni limfom niskog stepena, maligni melanom, maligni mezoteliom, sindrom malignog mezotelioma sa pleuralnim izlivom, peritonealni karcinom, papilarni serozni karcinom, ginekološki sarkom, sarkom mekog tkiva, skleroderma, vaskulitis kože, histiocitoza Langerhansovih ćelija, lejomiosarkom, osificirajuća progresivna fibrodisplazija, hormon-refraktorni kancer prostate, resekovani visokorizični sarkom mekog tkiva, neoperabilni hepatocelularni karcinom, Valdenstromova makroglobulinemija, latentni mijelom, indolentni mijelom, kancer falopijevih tuba, kancer prostate nezavisan od androgena, nemetastatski kancer prostate stadijuma IV zavisan od androgena, hormonneosetljivi kancer prostate, kancer prostate neosetljiv na hemoterapiju, papilarni karcinom štitne žlezde, folikularni karcinom štitne žlezde, medularni karcinom štitne žlezde, ili lejomiom.
  13. 13. Oralni dozni oblik prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10 za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, naznačen time, što je bolest ili poremećaj kancer, i naznačen time, što je kancer tumor koji se prenosi krvlju, opciono gde je kancer mijelom, leukemija ili limfom, ili gde je kancer solidni tumor, opciono gde kancer predstavlja kancer dojke, kolorektalni kancer, kancer jajnika, kancer prostate, kancer pankreasa, ili kancer bubrega, ili gde je kancer hepatocelularni karcinom, kancer prostate, kancer jajnika, ili glioblastom, ili gde je kancer non-Hodgkinov limfom, opciono gde je non-Hodgkinov limfom difuzni limfom velikih B ćelija, konkretno gde difuzni limfom velikih B ćelija ima fenotip aktiviranih B ćelija, konkretnije gde je difuzni limfom velikih B ćelija naznačen ekspresijom jednog ili više biomarkera koji se prekomerno eksprimiraju u ćelijskim linijama RIVA, U2932, TMD8 ili OCI-Ly10; ili gde je kancer multipli mijelom.
  14. 14. Oralni dozni oblik prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10 za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 11 do 13, naznačen time, što je kancer relapsni ili refraktorni.
  15. 15. Oralni dozni oblik prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10 za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 11 do 14, naznačen time, što je kancer otporan na lekove. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20190490A 2013-10-08 2014-10-07 Formulacije (s)-3-(4-((4-(morfolinometil)benziloksi)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona RS58688B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361888419P 2013-10-08 2013-10-08
EP14786429.2A EP3054927B1 (en) 2013-10-08 2014-10-07 Formulations of (s)-3-(4-((4-(morpholinomethyl)benzyloxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione
PCT/US2014/059424 WO2015054199A1 (en) 2013-10-08 2014-10-07 Formulations of (s)-3-(4-((4-(morpholinomethyl)benzyloxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58688B1 true RS58688B1 (sr) 2019-06-28

Family

ID=51743584

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190490A RS58688B1 (sr) 2013-10-08 2014-10-07 Formulacije (s)-3-(4-((4-(morfolinometil)benziloksi)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona

Country Status (35)

Country Link
US (2) US10080801B2 (sr)
EP (1) EP3054927B1 (sr)
JP (1) JP6562907B2 (sr)
KR (1) KR102272274B1 (sr)
CN (1) CN105899196B (sr)
AR (1) AR100663A1 (sr)
AU (1) AU2014332171C1 (sr)
BR (1) BR112016007729B1 (sr)
CA (1) CA2921436C (sr)
CL (1) CL2016000816A1 (sr)
CR (1) CR20160131A (sr)
CY (1) CY1121689T1 (sr)
DK (1) DK3054927T3 (sr)
EA (1) EA032421B1 (sr)
ES (1) ES2723891T3 (sr)
HR (1) HRP20190733T1 (sr)
HU (1) HUE044186T2 (sr)
IL (1) IL244494B (sr)
LT (1) LT3054927T (sr)
MX (1) MX2016004342A (sr)
NI (1) NI201600048A (sr)
NZ (1) NZ716856A (sr)
PE (1) PE20160550A1 (sr)
PH (1) PH12016500301A1 (sr)
PL (1) PL3054927T3 (sr)
PT (1) PT3054927T (sr)
RS (1) RS58688B1 (sr)
SA (1) SA516370860B1 (sr)
SG (1) SG11201600996UA (sr)
SI (1) SI3054927T1 (sr)
SM (1) SMT201900231T1 (sr)
TR (1) TR201905874T4 (sr)
TW (1) TW201605493A (sr)
UA (1) UA117141C2 (sr)
WO (1) WO2015054199A1 (sr)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2536706B1 (en) 2010-02-11 2017-06-14 Celgene Corporation Arylmethoxy isoindoline derivatives and compositions comprising and methods of using the same
NZ727295A (en) 2012-08-09 2018-06-29 Celgene Corp Treatment of immune-related and inflammatory diseases
US20150038511A1 (en) 2012-08-09 2015-02-05 Celgene Corporation Treatment of immune-related and inflammatory diseases
US9695145B2 (en) 2013-01-22 2017-07-04 Celgene Corporation Processes for the preparation of isotopologues of 3-(4-((4- morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and pharmaceutically acceptable salts thereof
US10245266B2 (en) 2014-05-19 2019-04-02 Celgene Corporation 3-(4-((4-morpholinomethyl-benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione for the treatment of systemic lupus erythematosus
ITUB20160650A1 (it) * 2016-02-11 2017-08-11 Dipharma S A Formulazioni farmaceutiche solide stabili contenenti 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-cicloesandione
AU2019351811B2 (en) * 2018-10-01 2025-01-02 Celgene Corporation Combination therapy for the treatment of cancer
WO2020097403A1 (en) 2018-11-08 2020-05-14 Juno Therapeutics, Inc. Methods and combinations for treatment and t cell modulation
AU2020206692B2 (en) * 2019-01-09 2025-03-27 Celgene Corporation Pharmaceutical compositions comprising (S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)oxy)methyl) benzyl)piperazin-1-yl)-3-fluorobenzonitrile and methods of using the same
IL292667B1 (en) 2019-11-07 2026-02-01 Juno Therapeutics Inc Combination of T-cell therapy and (s)-3-[4-(4-morpholin-4-ylmethyl-benzyloxy)-l-oxo-3,l-dihydro-isoindol-2-yl]-piperidine-6,2-dione
JP2023505150A (ja) * 2019-12-02 2023-02-08 セルジーン コーポレーション がんの処置のための治療法
CN115916191A (zh) * 2020-06-25 2023-04-04 新基公司 用组合疗法治疗癌症的方法
JP2023534295A (ja) * 2020-07-17 2023-08-08 ジェロン・コーポレーション 皮下テロメラーゼ阻害剤組成物及びそれらを使用するための方法
WO2024064646A1 (en) 2022-09-20 2024-03-28 Celgene Corporation Salts and solid forms of (s)- or racemic 3-(4-((4-(morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and methods of using the same
WO2025076472A1 (en) 2023-10-06 2025-04-10 Juno Therapeutics, Inc. Combination therapies with a cell therapy expressing a gprc5d-targeting car and related methods and uses

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995003009A1 (en) 1993-07-22 1995-02-02 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment of macular degeneration
WO1995003807A1 (en) 1993-07-27 1995-02-09 The University Of Sydney Treatment of age-related macular degeneration
IT1274549B (it) 1995-05-23 1997-07-17 Indena Spa Uso di flavanolignani per la preparazione di medicamenti ad attivita' antiproliferativa nei tumori dell'utero,dell'ovaio e del seno
US5800819A (en) 1996-01-25 1998-09-01 National Institute For Pharmaceutical Research And Development Federal Ministry Of Science And Technology Piper guineense, pterocarpus osun, eugenia caryophyllata, and sorghum bicolor extracts for treating sickle cell disease
US6281230B1 (en) 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
US5635517B1 (en) 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
US6015803A (en) 1998-05-04 2000-01-18 Wirostko; Emil Antibiotic treatment of age-related macular degeneration
US6225348B1 (en) 1998-08-20 2001-05-01 Alfred W. Paulsen Method of treating macular degeneration with a prostaglandin derivative
US6001368A (en) 1998-09-03 1999-12-14 Protein Technologies International, Inc. Method for inhibiting or reducing the risk of macular degeneration
CN1511420A (zh) 2001-11-09 2004-07-07 ���µ�����ҵ��ʽ���� 运动图像编码方法和装置
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
US7323479B2 (en) 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
US7189740B2 (en) 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US20050203142A1 (en) 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
US20040091455A1 (en) 2002-10-31 2004-05-13 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration
US7563810B2 (en) 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
UA83504C2 (en) 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US20050100529A1 (en) 2003-11-06 2005-05-12 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
US20050143344A1 (en) 2003-12-30 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases
BRPI0509019A (pt) 2004-03-22 2007-08-07 Celgene Corp métodos para tratar, prevenir ou controlar um distúrbio ou doença de pele, para tratar, prevenir ou controlar ceratose senil e para tratar ou controlar ceratose, composição farmacêutica, forma de dosagem unitária individual, e, kit
US20050239842A1 (en) 2004-04-23 2005-10-27 Zeldis Jerome B Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of pulmonary hypertension
CN101098694A (zh) 2004-11-12 2008-01-02 细胞基因公司 使用免疫调节化合物治疗和控制寄生性疾病的方法和组合物
JP2008520731A (ja) 2004-11-23 2008-06-19 セルジーン・コーポレーション 中枢神経系傷害を治療及び管理するための、免疫調節性化合物を使用した方法及び組成物
HRP20130102T1 (hr) 2005-06-30 2013-03-31 Celgene Corporation Postupak dobivanja spojeva 4-amino-2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin-1,3-diona
KR20080042158A (ko) 2005-08-31 2008-05-14 셀진 코포레이션 이소인돌-이미드 화합물과 이를 포함하는 조성물 및 이를이용한 방법
MX2009001989A (es) 2006-08-30 2009-03-09 Celgene Corp Compuestos de isoindolina 5-substituidos.
US8877780B2 (en) 2006-08-30 2014-11-04 Celgene Corporation 5-substituted isoindoline compounds
PL2076260T3 (pl) 2006-09-15 2011-08-31 Celgene Corp Związki N-metyloaminometylo-izoindolu, kompozycje zawierające te związki, oraz metody ich stosowania
DK2428513T3 (en) 2006-09-26 2017-08-21 Celgene Corp 5-substituted quinazolinone derivatives as anti-cancer agents
KR101791757B1 (ko) 2007-03-20 2017-10-30 셀진 코포레이션 4'-ｏ-치환된 아이소인돌린 유도체 및 이를 포함하는 조성물 및 이의 사용 방법
AU2010249615B2 (en) 2009-05-19 2013-07-18 Celgene Corporation Formulations of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione
EP2536706B1 (en) * 2010-02-11 2017-06-14 Celgene Corporation Arylmethoxy isoindoline derivatives and compositions comprising and methods of using the same

Also Published As

Publication number Publication date
SA516370860B1 (ar) 2018-08-14
EA032421B1 (ru) 2019-05-31
WO2015054199A1 (en) 2015-04-16
TW201605493A (zh) 2016-02-16
EA201690741A1 (ru) 2016-07-29
CN105899196B (zh) 2020-02-14
KR102272274B1 (ko) 2021-07-05
LT3054927T (lt) 2019-07-10
WO2015054199A8 (en) 2016-05-06
CA2921436A1 (en) 2015-04-16
CY1121689T1 (el) 2020-07-31
EP3054927A1 (en) 2016-08-17
USRE49647E1 (en) 2023-09-12
US20150099745A1 (en) 2015-04-09
NI201600048A (es) 2016-05-20
IL244494B (en) 2020-05-31
PE20160550A1 (es) 2016-05-21
CR20160131A (es) 2016-07-27
AU2014332171A1 (en) 2016-04-14
CN105899196A (zh) 2016-08-24
BR112016007729A2 (sr) 2017-08-01
CA2921436C (en) 2022-01-04
HUE044186T2 (hu) 2019-10-28
JP6562907B2 (ja) 2019-08-21
HRP20190733T1 (hr) 2019-06-14
NZ716856A (en) 2021-12-24
AU2014332171C1 (en) 2020-03-26
CL2016000816A1 (es) 2017-03-10
BR112016007729B1 (pt) 2023-05-16
SG11201600996UA (en) 2016-03-30
PL3054927T3 (pl) 2019-08-30
SMT201900231T1 (it) 2019-07-11
IL244494A0 (en) 2016-04-21
EP3054927B1 (en) 2019-02-20
DK3054927T3 (da) 2019-05-13
JP2016532657A (ja) 2016-10-20
ES2723891T3 (es) 2019-09-03
MX2016004342A (es) 2016-07-05
TR201905874T4 (tr) 2019-05-21
KR20160067118A (ko) 2016-06-13
PH12016500301A1 (en) 2016-05-02
PT3054927T (pt) 2019-05-29
AR100663A1 (es) 2016-10-26
UA117141C2 (uk) 2018-06-25
SI3054927T1 (sl) 2019-06-28
US10080801B2 (en) 2018-09-25
AU2014332171B2 (en) 2019-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
USRE49647E1 (en) Formulations of (S)-3-(4-((4-(morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione
US9993467B2 (en) Formulations of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione
ES2799448T3 (es) Formulaciones de (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-2-metanosulfonil-etil]-4-acetil-aminoisoindolina-1,3-diona
US9884042B2 (en) Formulations of cyclopropanecarboxylic acid {2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-methanesulfonyl-ethyl]-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl}-amide
TW201540323A (zh) ３－（５－胺基－２－甲基－４－側氧基－４ｈ－喹唑啉－３－基）－哌啶－２，６－二酮之調配物
HK1227753A1 (en) Formulations of (s)-3-(4-((4-(morpholinomethyl)benzyloxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione
HK1227753B (en) Formulations of (s)-3-(4-((4-(morpholinomethyl)benzyloxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione
HK1200356B (en) Formulations of cyclopropanecarboxylic acid {2-[(1s)-1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-methanesulfonyl-ethyl]-3-oxo-2, 3-dihydro-1h-isoindol-4-yl}-amide