RS58690B1 - Sistem za dostavu leka za upotrebu u kontracepciji koji obuhvata jezgro i omotač - Google Patents

Sistem za dostavu leka za upotrebu u kontracepciji koji obuhvata jezgro i omotač

Info

Publication number
RS58690B1
RS58690B1 RS20190541A RSP20190541A RS58690B1 RS 58690 B1 RS58690 B1 RS 58690B1 RS 20190541 A RS20190541 A RS 20190541A RS P20190541 A RSP20190541 A RS P20190541A RS 58690 B1 RS58690 B1 RS 58690B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
core
polyurethane
shell
vinyl acetate
agent according
Prior art date
Application number
RS20190541A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew Loxley
Mark Mitchnick
Herrero Gonzalo Hernández
Celestino Ronchi
Original Assignee
Chemo Research S L
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chemo Research S L filed Critical Chemo Research S L
Publication of RS58690B1 publication Critical patent/RS58690B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A61K9/0036—Devices retained in the vagina or cervix for a prolonged period, e.g. intravaginal rings, medicated tampons, medicated diaphragms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F6/00—Contraceptive devices; Pessaries; Applicators therefor
    • A61F6/06—Contraceptive devices; Pessaries; Applicators therefor for use by females
    • A61F6/14—Contraceptive devices; Pessaries; Applicators therefor for use by females intra-uterine type
    • A61F6/142—Wirelike structures, e.g. loops, rings, spirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/569—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0092—Hollow drug-filled fibres, tubes of the core-shell type, coated fibres, coated rods, microtubules or nanotubes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Opis
[0001] Ova prijava se poziva na prioritet U.S. patentne prijave u postupku Ser. Br.61/598,642 podnete Februara 14, 2012.
OBLAST OVOG PRONALASKA
[0002] Pronalazak se odnosi na sredstvo za dostavu leka sa jezgrom i omotačem sa jezgrom poliuretana suštinski ili potpuno okruženim omotačem kopolimera etilen vinil acetata. Jezgro i/ili omotač sredstva dalje sadrže jedan ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka rastvorenih ili dispergovanih u njemu. On se takođe odnosi na postupak za pripremu pomenutog sredstva za dostavu leka sa jezgrom i omotačem, i njegovu upotrebu za kontracepciju.
STANJE TEHNIKE
[0003] Opisana su različita sredstva koja eluiraju lek.
Generalno, monolitičko sredstvo eluiraće lek kinetikama prvog reda sa visokim inicijalnim oslobađanjem praćeno kontinualno sužavajućim oslobađanjem. Kada je poželjno stabilno oslobađanje nultog reda, potreno je kompleksnije sredstvo.
[0004] Objavljena U.S. Patentna prijava Br.2010/0034863 opisuje upotrebu enkapsuliranih aktivnih farmaceutskih sastojaka u monolitičkom sredstvu da bi se postiglo oslobađanje nultor reda.
[0005] EP Patent 1,732,520 B1 opisuje upotrebu sredstva sa jezgrom i omotačem pri čemu su i jezgro i omotač izrađeni od etilen vinil acetata. Jedan nedostatak upotrebe etilen vinil acetata kao materijala za jezgro je dasu sumao hidrofobni lekovi rastvorni u etilen vinil acetatu, a i tada u relativno do niskog stepena. U praksi, ovo rezultuje u ograničavanju količine leka koji se može osloboditi na dnevnoj bazi iz takvih prstenova. Dalja povezani nedostatak da etilen vinil acetata suštinski ne može da otekne u vodi, čime ne dozvoljava primenu u vodi rastvornih lekova.
KRATAK PREGLED OVOG PRONALASKA
[0006] Pronalazači su razvili sredstvo koje obuhvata poliuretaneko jezgro i omotač, koje obuhvata suštinski polimer koji ne otiče u vodi, kao što je etilen vinil acetata, koji se lako priprema i može se podesiti da obezbedi oslobađanje aktivnih sastojaka suštinski konstantne brzine tokom produženog vremenskog perioda. Sredstva ovog pronalaska mogu se primeniti određenije za kontracepciju.
[0007] Dobro je poznato da poliuretani otiču u vodi. To ih potencijalno čini teškim za rad sa sredstvima za eluiranje leka koja obuhvataju poliuretan budući da se njegove fizičke osobine menjaju kada se izloži in-vivo uslovima. Takođe, kako poliuretani otiču, lekovi koji poseduju sposobnost rastvaranja u vodi eluiraće iz sredstva na izmenjen način, brže što je lek rastvorljiviji u vodi.
[0008] Pronalazači su pronašli da kada je poliuretaneko jezgro okruženo polimerom koji manje otiče od jezgra, npr., etilen vinil acetata (EVA), omotač može da reguliše oslobađanje poliuretanekog leka čak iako poliuretan i dalje otiče.
[0009] Tako, pronađeno je da, čak i sa omotačem koji obuhvata polimer koji ne otiče u vodi, kao što je EVA omotač, dovoljno vode dolazi do poliuretana kako bi on otekao, a EVA omotač i dalje može da obezbedi kontrolu nad oslobađanjem leka. Određenije, kako će detaljnije biti prikazano u primerima, sredstvo za oslobađanje sa poliuretanekim jezgrom i EVA omotačem, u kojem je sadržaj vinil acetata obuhvaćen od 15 do 30mas.%, praćeno suštinski kinetikama nultog reda, kako je poželjno za in vivo dostavu veoma potentnog leka. Pored toga, podaci u primerima demonstriraju da nivo hidratacije sredstva, naročito jezgro, takođe može biti kontrolisan zavisno od sadržaja vinil acetata EVA-e koji je upotrebljen u omotaču.
[0010] Šta više, prednost sredstva ovog pronalaska je da EVA omotač obezbeđuje strkturnu celinu, u slučaju gde u vodi otečenom poliuretanu nedostaje dovoljno strukturalne celine.
[0011] Dalja prednost sredstva ovog pronalaska je da, za lek koji je manje rastvoran u vodi (hidrofobni lekovi) – a više rastvoran u ne-hidratisanom poliuretanu – kada se poliuretan hidrira, efektivna rastvorivost leka opada dajući situaciju u kojoj postoji višak leka u odnosu na rastvorivost u ne hidriranom polimeru. Ovo rezultira u optimalnim uslovima za produženo oslobađanje nultog reda; stabilnošću na sobnoj temperaturi, poželjno kada se prsten drži pod ne-hidratisanim uslovima; i stabilnošću u pogledu čvrstog stanja leka jer se održava rastvorivost.
[0012] Prema tome, aspekt ovog pronalaska odnosi se na sredstvo koje obuhvata: (a) jezgro, pri čemu pomenuto jezgro obuhvata najmanje 50% poliuretana; (b) omotač, pri čemu pomenuti omotač suštinski ili potpuno okružuje pomenuto jezgro, i gde pomenuti omotač obuhvata kopolimer etilen vinil acetata; i (c) jedan ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka rastvorenih ili dispergovanih u pomenutom jezgru i/ili pomenutom omotaču. Ovaj aspekat takođe može biti formulisan kao sredstvo koje obuhvata: (a) jezgro koje obuhvata najmanje 50% poliuretana; (b) omotač koji obuhvata kopolimer etilen vinil acetata, koji suštinski ili potpuno okružuje jezgro; i (c) jedan ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka rastvorenih ili dispergovanih u jezgru i/ili omotaču.
[0013] Još jedan aspekat ovog pronalaska odnosi se na upotrebu sredstva kakvo je prethodno definisano za kontracepciju.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0014]
FIG.1 pokazuje dnevno In-vitro Eluiranje (IVE) (oslobađanje (R) (µg) vs vreme (T) u danima (d)) iz ETO/EE intravaginalnog prstena primera 1 u 0.05% Solutol HS 15 (polietilenglikol 660 -12-hidroksistearat) u 25 mM natrijum acetatu (pH 4.2).
FIG.2 pokazuje dnevno In-vitro Eluiranje (IVE) (oslobađanje (R) (µg) vs vreme (T) u danima (d)) iz LNG intravaginalnog prstena primera 2 u 0.2 M natrijum acetatu 1% SLS (Natrijum lauril sulfat) (pH 4.2). FIG.3 pokazuje površinu poprečnog preseka suvog intravaginalnog prstena (IVR) i površinu poprečnog preseka hidriranog IVR.
FIG.4 pokazuje kontrolu hidriranja jezgra od strane VA sadržaja (mas.%) u EVA omotaču tokom vremena. FIG.5 pokazuje srednju vrednost dnevnog In-vitro Eluiranja (IVE) (srednja vrednost oslobađanja (µg/dan)) vs debljina omotača (µm) za LNG intravaginalni prsten primera 13-16 sa VA sadržajem od 18mas.% i primera 17-20 sa VA sadržajem od 9mas.%.
DETALJAN OPIS OVOG PRONALASKA
[0015] Ovim pronalaskom obezbeđeno je sredstvo za dostavu leka sa jezgrom i omotačem.
[0016] Za svrhe ovog pronalaska, pojam "API" označava aktivni farmaceutski sastojak i koristi se kao sinonim za lek.
[0017] Pojam "rastvoren", kako se ovde koristi, označava da jedan ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka obrazuju rastvor u polimeru jezgra ili polimeru omotača, tako da su distribuirani u polimeru jezgra ili polimeru omotača obrazujući homogenu fazu. Rastvor može biti superzasićen, zasićen ili nezasićen. Kako se ovde koristi, pojam "superzasićen" odnosi se na rastvor koji sadrži koncentraciju aktivnog farmaceutskog sastojka koja je viša od njegove koncentracije zasićenosti na datoj temperaturi, određenije na sobnoj temperaturi, pod uslovom da se ne dođe do kristalizacije ili taloženja aktivnog farmaceutskog sastojka (tj., aktivni farmaceutski sastojak i dalje je potpuno rastvoren). Pojam "zasićen" odnosi se na rastvor koji sadrži koncentraciju aktivnog farmaceutskog sastojka koja je jednaka koncentraciji zasićenosti na datoj temperaturi. Pojam "ne-zasićen" odnosi se na rastvor koji sadrži koncentraciju aktivnog farmaceutskog sastojka koja je niža od koncentracije zasićenosti na datoj temperaturi.
[0018] Pojam "dispergovan", kako se ovde koristi, označava da jedan ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka obrazuju disperziju u polimeru jezgra ili polimeru omotača, tako da obrazuju agregate ili praškove koji su suspendovani u i okruženi kontinualnom fazom.
[0019] Za svrhe ovog pronalaska, sobna temperatura je 20-25 °C.
[0020] Pojam "koji bubri u vodi" ovde se koristi da označi polimer koji u prisustvu vode može da nabubri (tj., proširi se, apsorbovanjem vode) najmanje 5% svoje originalne mase na sobnoj temperaturi i atmosferskom pritisku.
[0021] Pojam "koncentracija zasićenosti" (Csat) aktivnog farmaceutskog sastojka u poliuretanu odnosi se na maksimalnu količinu aktivnog sastojka, određenije progestina, koji se može rastvoriti u poliuretanekom polimeru na datoj temperaturi, određenije na sobnoj temperaturi. Koncentracija zasićenosti aktivnog sastojka u poliuretanu može biti određena putem više postupaka dobro poznatih u struci.
[0022] Primer radi, prvi postupak za određivanje koncentracije zasićenosti može se izvesti izlaganjem polimera jezgra uzastopnim izvorom aktivnog sastojka dok polimer jezgra ne postane zasićen kako se meri putem nekoliko ogleda.
[0023] Sa druge strane, ovo se može izvesti vizuelnim posmatranjem raznih formulacija API/poliuretan matrica koje sadrže povećavajuće koncentracije API kako je prikazano u primerima. Ako je primećeno da su formulacije posle mešanja topljenjem transparentne, to ukazuje da je API rastvoran u poliuretanu do ispitane koncentracije, da koncentracija zasićenosti nije dostignuta, i da je API koncentracija ispod Csat. Sa druge strane, ukoliko su formulacije posle mešanja topljenjem i skladištenja neprozirne, što je dokaz nerastvorenih API kristala u polimernoj matrici, to ukazuje da je dostignuta koncentracija zasićenosti, a da je API koncentracija iznad Csat.
[0024] Sa druge strane, prvi postupak može se izvesti merenjem prosečnog oslobađanja (µg/dan) API-a za razne formulacije API/poliuretaneka matrica, koje sadrži povećavajuće koncentracije API-a. Ovo je bazirano na činjenici da kada je lek, u jezgru sistema jezgro-omotač, prisutan u rastvorenom stanju, koncentracija API-a postepeno se snižava tokom vremena i, kao posledica, brzina oslobađanja se takođe smanjuje. Ako se brzina oslobađanja za datu API koncentraciju povećava with u odnosu na formulaciju koja sadrži nižu API koncentraciju, to ukazuje da je API koncentracija ispod Csat. Ako se brzina oslobađanja za datu API koncentraciju ne poveća u odnosu na formulaciju koja sadrži nižu API koncentraciju, to označava da je API koncentracija iznad Csat. Pod ovim uslovima povećavanje API koncentracije ne mora da ima bilo kakav uticaj na brzinu oslobađanja, budući da je količina rastvorenog leka fiksirana svojom rastvorljivošću zasićenja.
[0025] Dalji postupak za određivanje koncentracije zasićenosti, ako je pogodan kako je određeno fizičkohemijskim osobinama polimera, obuhvata zasićenje ravnog filma poliuretana sa zasićenim vodenim rastvorom API-a i analiziranje filma posle prethodno određenog trajanja natapanja. Očekivano je da poliuretan apsorbuje rastvor i nabubri, što sa druge strane može da utiče na određenu koncentraciju zasićenosti. Na primer, ovaj postupak obuhvata sledeće faze: a) Pripremanje placebo Hydrothane filmova 5 cm X 5 cm X 200 µm debljine; b) Potapanje u zasićeni vodeni rastvoro API-a na 25 °C, c) Inkubisanje tokom 6 nedelja da bi se obezbedilo dostizanje maksimalne zasićenosti, označeno ne tako značajnom razlikom između ranijih uzoraka i finalnih uzoraka, i d) Ispitivanje sadržaja.
[0026] Alternativno, poslednji postupak, ako je pogodan kako je određeno fizičkohemijskim osobinama polimera, može se izvesti upotrebom ne-vodenih rastvarača. U tom slučaju, postupak obuhvata zasićenje ravnog filma poliuretana sa zasićenim ne-vodenim rastvorom API-a i analiziranje filma posle prethodno određenog trajanja natapanja. Očekuje se da ne-vodeni rastvarač ograničava oticanje poliuretana i i tako bi trebalo da proizvede bolje prezentovanje određene koncentracije zasićenosti. Pogodni rastvarači za ovaj postupak su acetonitril ili aceton.
[0027] Konačno, dalji postupak za određivanje koncentracije zasićenosti, ako je pogodan kako je određeno fizičkohemijskim osobinama polimera, obuhvata sprovođenje sendvič postupka na odvajajuću membranu između API ispunjenog i API deficijentnog poliuretanekog filma. API ispunjeni film sadržavaće API u višku, i u rastvorenom i dispergovanom stanju. API se deli iz API bogatog filma od API deficijentnog filma dok deficijentni film ne dostigne stanje ravnoteže, u kom u njegovu matricu ne može da pređe više rastvorenog API-a. Ovo je određeno da je njegova tačka zasićenosti tj. Csat. Na primer, ovaj postupak obuhvata sledeće faze: a) Pripremanje API ispunjenih Hydrothane filmova (ispunjen sa 20mas.% ) 5 cm X 5 cm X 200 µm debljine, b) Pripremanje placebo Hydrothane filmova 5 cm X 5 cm X 200 µm debljine, c) Pripremanje tanjeg filma odvajajuće membrane (EVA-9) 5 cm X 5 cm X 100 µm, d) Sendič odvajanje membrane između API ispunjenih i placebo Hydrothane filmova, e) Inkubisanje, f) Uklanjanje u prethodno određenim vremenskim tačkama (2 - 12 ned), i g) Ispitivanje 'placebo' filma na sadržaj.
[0028] Sredstvo ovog pronalaska pogodn je za dostavu leka. Na taj način, u jednom primeru izvođenja, pronalazak se odnosi na sistem za dostavu leka ili sredstvo za eluiranje leka koje omogućava uvođenje terapeutske supstance u telo na lokalnom ili sistemskom nivou i poboljšava njegovu efikasnost i bezbednost kontrolisanjem brzine, vremena i mesta oslobađanja leka u telo.
[0029] Jezgro obuhvata najmanje 50% poliuretana. Poliuretan (PU) je polimer sastavljen od lanca organskih jedinica vezanih karbamatnim (uretanskim) vezama. Primeri pogodnih poliuretana, koji se mogu primeniti kao polimeri jezgra uključuju bez ograničenja, alifatične termoplastične poliuretane na bazi polietra, alifatične hidrofilne termoplastične poliuretane na bazi polietra, aromatične termoplastične poliuretane na bazi polietra, alifatične termoplastične poliuretane na bazi polikarbonata, aromatične termoplastične poliuretane na bazi polikarbonata, aromatične poliuretaneke elastomere na bazi polietra, termoplastične polietar poli(uretane), termoplastične silikonske polietar poliuretane, termoplastične silikonske polikarbonatne poliuretane i hidrofilne termoplastične poliuretanske elastomere. Komercijalno dostupni pogodni poliuretani uključuju bez ograničenja, Tecophilic®, Tecoflex®, Tecothane®, Carbothane®, Chronothane®, Elasthane®, Pursil®, i Hydrothane®.
[0030] U poželjnom primeru izvođenja, opciono u kombinaciji sa jednom ili više karakteristika raznih primera izvođenja koji su opisani prethodno ili u nastavku, poliuretan je hidrofilni alifatični poliuretan ili aromatični poliuretan. Poželjnije, hidrofilni alifatični poliuretan varira u upijanju vode od 5 do 40mas.%, poželjnije od 10 do 25mas.%.
[0031] U poželjnom primeru izvođenja, poliuretan je hidrofilni alifatični poliuretan sa tvrdoćom po Šoru od 50 do 95 A kako je izmereno testom durometra. Poželjnije, poliuretan ima tvrdoću po Šoru od 75 A. Vrednost tvrdoće izmerena testom durometra određuje se prodiranjem šiljka Durometra u uzorke. Skala A po Šoru, koristi se za 'mekše' gume, dok se skala D po Šoru koristi za one 'tvrđe'.
[0032] U poželjnom primeru izvođenja, poliuretan je hidrofilni alifatični poliuretan sa tačkom topljenja koja je u opsegu od 70-220 °C. Poželjnije, poliuretan ima tačku topljenja koja je u opsegu od 100-140 °C. Tačka topljenja meri se Diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom, ili DSC, koja je tehnika analiziranja toplote koja posmatra kako se temperaturom menja toplotni kapacitet (Cp) materijala. Uzorci poznate mase zagrevaju se ili hlade, a promene u njihovom toplotnom kapacitetu prate se kao promene u protoku toplote.
[0033] Polimer jezgra obuhvata najmanje 50% poliuretana.
U jednom primeru izvođenja, jezgro obuhvata najmanje 60% poliuretana. U jednom primeru izvođenja, jezgro obuhvata najmanje 70% poliuretana. U jednom primeru izvođenja, jezgro obuhvata najmanje 80% poliuretana. U jednom primeru izvođenja, jezgro obuhvata najmanje 90% poliuretana. U jednom primeru izvođenja, jezgro obuhvata najmanje 95% poliuretana. U jednom primeru izvođenja, jezgro se sastoji suštinski od poliuretana, tj., jezgro obuhvata od 50 do 100%, određenije 75 do 100% poliuretana.
[0034] Prethodni procenti odnose se na masene procente (masa poliuretana u odnosu na masu jezgra).
[0035] Jezgro može dalje da obuhvata jedan ili više sledećih aditiva: oslobađajuće-modifikujuće supstance koje uključuju, bez ograničavanja, polietilen glicerol, glukozu, glicin, askorbinsku kiselinu, hidroksietilcelulozu, kroskarmelozu, laktozu; punioce koji uključuju, bez ograničavanja, dimljene i istaložene silicijum diokside velike površine, gline kao što je kaolin, smrvljeni kvarc, dijatomejske zemlje, kalcijum karbonat, barijum sulfat, oksid železa, titanijum dioksid i čađ; antioksidanse koji uključuju, bez ograničavanja, oktadecil-3-(3,5-di-tert.butil-4-hidroksifenil)-propionat (Irganox®), etilendiamintetrasirćetnu kiselinu (EDTA), butilisani hidroksitoluen (BHT), limunsku kiselinu (CA), butilisani hidroksianizol (BHA), tercijerni butilhidrokvinon (TBHQ), i propil 30 galat (PG) i alfa-tokoferol; lubrikante koji uključuju, bez ograničavanja, irgawax, talk, aerosil i stearate kao što je magnezijum stearat; i ekscipijense koji uključuju, bez ograničavanja, u vodi rastvorne ili u vodi bubreće polisaharide, kao što je kroskarmeloza (umrežena karboksimetil celuloza) ili hidroksietilceluloza, glukoza, laktoza ili druge mono- ili di-saharide,ili njihove u vodi rastvorne soli, proteine kao što je želatin, nejonski površinski aktivni agensi, žučne soli, organske rastvarače, kao što je etoksidiglikol, polietilen glikol i estri masnih kiselina.
[0036] Jezgro može dalje da obuhvata jedan ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka rastvorenih ili dispergovanih u njemu. U jednom primeru izvođenja, jedan ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka prisutni su najmanje u njihovoj koncentraciji zasićenosti u poliuretanu.
[0037] U poželjnom primeru izvođenja, aktivnih farmaceutskih sastojaka prisutni su u jezgru, tako da omotač prvenstveno ne sadrži bilo koji aktivan sastojak. Na taj način, u određenom primeru izvođenja, pronalazak se odnosi na sredstvo koje obuhvata: (a) jezgro koje obuhvata najmanje 50% poliuretana; (b) omotač koji obuhvata kopolimer etilen vinil acetata, koji suštinski ili potpuno okružuje jezgro; i (c) jedan ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka rastvorenih ili dispergovanih u jezgru. U poželjnijem primeru izvođenja, aktivnih farmaceutskih sastojaka su rastvoreni u jezgru.
[0038] Kako se ovde koristi, izraz omotač "koji suštinski okružuje jezgro" označava da je najmanje 90% površine jezgra, određenije 95%, određenije 100%, okruženo omotačem. U poželjnom primeru izvođenja, omotač od kopolimera etilen vinil acetata potpuno okružuje jezgro.
[0039] Primeri aktivnih farmaceutskih sastojaka koji se mogu dostaviti putem sredstva ovog pronalaska uključuju, ali se ne ograničavaju na, antibakterijske agense, antivirusne agense, antifungalne agense, hemoterapeutike, hormone, prohormone (npr. dehidroepiandrosteron (DHEA)), anestetike, analgetike, antitela, antigene, stumulatore mišića, psihoaktivna jedinjenja, anti-holinergične agense (npr. oksibutinin) i druge lekovi za kontracepciju, radi poboljšavanja plodnosti, trudnoće, endometrioze, vaginalne atrofije, seksualne disfunkcije kod žena u post-menopauzi, sindroma prekomerno aktivne bešike i podsticanja urinarne inkontinencije i njihovih kombinacija.
[0040] U poželjnom primeru izvođenja, opciono u kombinaciji sa jednom ili više karakteristika raznih primera izvođenja koji su opisani prethodno ili u nastavku, sredstvo, poželjno jezgro, obuhvata progestin, poželjnije steroidni progestin.
[0041] Primeri progestina, koji se takođe nazivaju progestogeni ili progestogenska jedinjenja, uključuju bez ograničenja, desogestrel, etonogestrel (3-keto desogestrel), levonorgestrel, norgestrel, gestoden, drospirenon ili bilo koje drugo jedinjenje sa progestogenskom aktivnošću, tj., jedinjenje koje podseća na dejstvo izazvano progesteronom.
[0042] Poželjnije, progestin se bira od etonogestrela i levonorgestrela.
[0043] Pronalazači su pronašli da su progestini veoma rastvorni u polimeru jezgra, određenije pri dole pomenutim koncentracijama. Na taj način, progestini su prisutni u koncentraciji koja je niža od njegove koncentracije zasićenosti, i prema tome ne postoji tendencija da se progestin kristališe tokom vremena, na bilo kojoj praktičnoj temperaturi. Kao posledica, sredstva ovog pronalaska stabilna su kada se skladište na sobnoj temperaturi tokom produženog vremenskog perioda, određenije tokom najmanje 6 meseci. To poseduje prenost zato što sredstva ne zahtevaju skupo skladištenje i transport ispod sobne temperature.
[0044] U poželjnijem primeru izvođenja, progestin je prisutan u jezgru u koncentraciji koja je niža od njegove koncentracije zasićenosti na 25 °C.
[0045] U još poželjnijem primeru izvođenja, progestin je etonogestrel i prisutan je u koncentraciji koja je niža od njegove koncentracije zasićenosti na 25 °C obuhvaćena od 0.20 do 1.00 mas.% računato na ukupnu masu jezgra.
[0046] U još jednom poželjnom primeru izvođenja, progestin je levonorgestrel i prisutan je u koncentraciji koja je niža od njegove koncentracije zasićenosti na 25 °C obuhvaćena od 0.20 do 1.00 mas.% računato na ukupnu masu jezgra.
[0047] U još jednom poželjnom primeru izvođenja, opciono u kombinaciji sa jednom ili više karakteristika raznih primera izvođenja koji su opisani prethodno ili u nastavku, sredstvo, poželjno jezgro, obuhvata estrogen, poželjnije steroidni estrogen.
[0048] Primeri estrogena, koji se takođe nazivaju estrogena jedinjenja, uključuju bez ograničenja, estradiol, estriol, mestranol, estradiol-valerat i etinil estradiol.
[0049] U poželjnijem primeru izvođenja, estrogen je etinil estradiol. Poželjnije, etinil estradiol je prisutan, poželjno u jezgru, u koncentraciji obuhvaćenoj od 0.10 do 0.30 mas.% računato na ukupnu masu jezgra.
[0050] U poželjnom primeru izvođenja, opciono u kombinaciji sa jednom ili više karakteristika raznih primera izvođenja koji su opisani prethodno ili u nastavku, sredstvo, poželjno jezgro, obuhvata progestin, kao što je etonogestrel ili levonorgestrel, i estrogen, kao što je etinil estradiol. U poželjnijem primeru izvođenja, sredstvo, poželjno jezgro, obuhvata etonogestrel i etinil estradiol.
[0051] U poželjnijem primeru izvođenja, maseni odnos progestina i estrogena obuhvaćen je od 10.0 do 1.0, određenije od 5.0 do 2.0.
[0052] Kako je prethodno pomenuto, omotač sredstva obuhvata kopolimer etilen vinil acetata (EVA). EVA polu-kristalan kopolimer monomera etilen i vinil acetata (VA). Specifičan kopolimer etilen vinil acetata omotača koji će se koristiti zavisiće od poželjnog toka leka i može biti bilo koji komercijalno dostupan kopolimer etilen vinil acetata. U jednom primeru izvođenja, opciono u kombinaciji sa jednom ili više karakteristika raznih primera izvođenja koji su opisani prethodno ili u nastavku, omotač obuhvata EVA kopolimer sa sadržajem vinil acetata (VA) obuhvaćenom od 1 do 50mas.%, određenije od 10 do 40mas.%, i još određenije 15 do 30mas.%. U poželjnom primeru izvođenja, EVA kopolimer omotača ima sadržaj vinil acetata od oko 28mas.%. U još jednom poželjnom primeru izvođenja, EVA kopolimer omotača ima sadržaj vinil acetata od oko 18mas.%.
[0053] Za svrhe ovog pronalaska, "sadržaj vinil acetata" odnosi se na sadržaj vinil acetata u masi računato na ukupnu masu kopolimera etilen vinil acetata.
[0054] Sadržaj vinil acetata u EVA omotaču kontroliše brzinu i stepen hidratacije poliuretanskog jezgra. Kako je prikazano u primerima, niži sadržaj vinil acetata VA omogućava manje bubrenje.
[0055] Pogodni komercijalno dostupni kopolimeri etilen vinil acetata uključuju proizvode dostupne pod trgovinskim nazivima: Elvax®, VitalDose®, Evatane®, Lupolen V®, Movriton®, Ultrathene®, Ateva®, Vestypar®, Dupont 760, Equistar UE637-000, Huntsman PE1903, i F100309 (Exxon Mobil).
[0056] U jednom primeru izvođenja, omotač obuhvata najmanje 50% etilen vinil acetata. U jednom primeru izvođenja, omotač obuhvata najmanje 60% etilen vinil acetata. U jednom primeru izvođenja, omotač obuhvata najmanje 70% etilen vinil acetata. U jednom primeru izvođenja, omotač obuhvata najmanje 80% etilen vinil acetata. U jednom primeru izvođenja, omotač obuhvata najmanje 90% etilen vinil acetata. U jednom primeru izvođenja, omotač obuhvata najmanje 95% etilen vinil acetata. U jednom primeru izvođenja, omotač se sastoji suštinski od etilen vinil acetata, tj., omotač obuhvata od 50 do 100%, određenije od 75 do 100% etilen vinil acetata.
[0057] Prethodni procenti odnose se na masene procente (masa etilen vinil acetata u odnosu na masu omotača).
[0058] Omotač može dalje da obuhvata jedan ili više sledećih aditiva: oslobađajuće-modifikujuće supstance koje uključuju, bez ograničavanja, polietilen glicerol, glukozu, glicin, askorbinsku kiselinu, hidroksietilcelulozu, kroskarmelozu, laktozu; punioce koji uključuju, bez ograničavanja, dimljene i istaložene silicijum diokside velike površine, gline kao što je kaolin, smrvljeni kvarc, dijatomejske zemlje, kalcijum karbonat, barijum sulfat, oksid železa, titanijum dioksid i čađ; antioksidanse koji uključuju, bez ograničavanja,oktadecil-3-(3,5-di-tert.butil-4-hidroksifenil)-propionat (Irganox®), etilendiamintetrasirćetnu kiselinu (EDTA), butilisani hidroksitoluen (BHT), limunsku kiselinu (CA), butilisani hidroksianizol (BHA), tercijerni butilhidrokvinon (TBHQ), propil 30 galat (PG) i alfa-tokoferol; lubrikante koji uključuju, bez ograničavanja, irgawax, talk, aerosil i stearate kao što je magnezijum stearat; i ekscipijense koji uključuju, bez ograničavanja,u vodi rastvorne ili u vodi bubreće polisaharide, kao što je kroskarmeloza (umrežena karboksimetil celuloza) ili hidroksietilceluloza, glukoza, laktoza ili druge mono- ili di-saharide, ili njihove u vodi rastvorne soli, proteine kao što je želatin, nejonski površinski aktivni agensi, žučne soli, organske rastvarači, kao što je etoksidiglikol, polietilen glikol i estre masnih kiselina.
[0059] U određenom primeru izvođenja, opciono u kombinaciji sa jednom ili više karakteristika raznih primera izvođenja koji su opisani prethodno ili u nastavku, masa jezgro je od 70 do 95 mas.% ukupne mase sredstva, a masa omotača je od 5 do 30 mas.% ukupne mase sredstva, pri čemu je ukupna masa sredstva 100%.
[0060] U poželjnom primeru izvođenja, opciono u kombinaciji sa jednom ili više karakteristika raznih primera izvođenja koji su opisani prethodno ili u nastavku, omotač ima debljinu obuhvaćenu od 5 do 500 µm, određenije od 25 do 250 µm, određenije od 50 do 200 µm.
[0061] Prednost sredstva ovog pronalaska je kontrola debljine EVA omotača. Kada se sredstvo ovog pronalaska proizvodi, poliuretan je "ne-hidratisan" i ima određenu zapreminu. Omotač suštinski ili
1
potpuno okružuje ovu zapreminu tako da će dati EVA imati datu debljinu. Zaista, tokom proizvodnje, debljina omotača strogo je kontrolisana. Za dati EVA, debljina omotača je ta koja kontroliše brzinu oslobađanja leka. Kako poliuretan otiče in vivo, tako se širi. Budući da je omotač elastomer, ovo širenje jezgra rasteže omotač koji smanjuje svoju debljinu. Generalno, tanji omotač oslobađaće više leka, pri čemu je to način da se smanje nalet leka. Pogledati FIG.5.
[0062] Dalja prednost sredstva ovog pronalaska je kontrola VA sadržaja EVA omotača. Za datu debljinu omotača, VA sadržaj EVA-e je taj koji kontroliše brzinu oslobađanja leka. Generalno, niži VA sadržaj oslobađaće manje leka. Pogledati FIG.5.
[0063] Omotač može dalje da obuhvata jedan ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka rastvorenih ili dispergovanih u njemu.
[0064] Primeri aktivnih farmaceutskih sastojaka koji se mogu dostaviti putem sredstva ovog pronalaska uključuju, ali se ne ograničavaju na antibakterijske agense, antivirusne agense, antifungalne agense, hemoterapeutike, hormone, prohormone (npr. dehidroepiandrosteron (DHEA)), anestetike, analgetike, antitela, antigene, stumulatore mišića, psihoaktivna jedinjenja, anti-holinergične agense (npr. oksibutinin) i druge lekove za kontracepciju, radi poboljšavanja plodnosti, trudnoće, endometrioze, vaginalne atrofije, seksualne disfunkcije kod žena u post-menopauzi, sindroma prekomerno aktivne bešike i podsticanja urinarne inkontinencije i njihove kombinacije.
[0065] U jednom primeru izvođenja, opciono u kombinaciji sa jednom ili više karakteristika raznih primera izvođenja koji su opisani prethodno ili u nastavku, jedan ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka enkapsulirano je pre uključivanja u sredstvo.
[0066] Za svrhe ovog pronalaska, pojam "enkapsuliran" označava da je aktivni farmaceutski sastojak rastvoren ili dispergovan materijalu za enkapuslaciju.
[0067] Primeri materijala za enkapuslaciju uključuju bez ograničenja, prirodne ili sintetičke voskove ili voskaste materijale kao što je pčelinji vosak, karnauba vosak, hidrogenovana biljna ulja, stearil alkohol, i cetil alkohol, polimerne materijale kao što je poliuretan, polietilen, polietilen glikol, polivinil alkohol, i silikonski polimer, prirodni gelirajući agensi kao što je želatin, želan guma, karegenani, i alginati, i njihove kombinacije. Generalno, aktivni farmaceutski sastojci mogu biti enkapsulirani putem više postupaka dobro poznatih u struci, koji uključuju, bez ograničavanja, postupci topljenja-hlađenja, postupci emulzifikacije u rastvaraču, i sušenje raspšivanjem.
[0068] Sredstvo ovog pronalaska može se primeniti u kontracepciji. Određenije, sredstvo ovog pronalaska može osloboditi progestin u adekvatnim količinama i brzinama za prethodno pomenutu upotrebu. U određenijem primeru izvođenja, opciono u kombinaciji sa jednom ili više karakteristika raznih primera izvođenja koji su opisani prethodno ili u nastavku, jezgro obuhvata etonogestrel i etinil estradiol u koncentracijama koje omogućavaju prosečnu brzinu oslobađanja od 90-150 µg, poželjno 120 µg, etonogestrela, i 5-30 µg, poželjno 15 µg etinil estradiola za 24 sata in situ, tokom period od najmanje 21 do 28 dana, poželjno 21 dana ili 24 dana ili 28 dana.
[0069] U određenijem primeru izvođenja, opciono u kombinaciji sa jednom ili više karakteristika raznih primera izvođenja koji su opisani prethodno ili u nastavku, jezgro obuhvata levonorgestrel u koncentracijama koje omogućavaju prosečnu brzinu oslobađanja od 50 do 200 µg, poželjno 100 do 150 µg, levonorgestrela za 24 sata in situ, tokom period od najmanje 24 to 28 dana, poželjno 24 dana.
[0070] U poželjnom primeru izvođenja, sredstvo ovog pronalaska obuhvata (a) jezgro od poliuretana, (b) omotač od etilen vinil acetata sa sadržajem vinil acetata obuhvaćenim od 10 do 40%, poželjno od 15 do 30%, koji potpuno okružuje jezgro, i (c) etonogestrel i etinil estradiol rastvorene u jezgru; pri čemu je etonogestrel je prisutan u koncentraciji koja je niža od njegove koncentracije zasićenosti na 25 °C i obuhvaćen je od 0.20 do 1.00 mas.% računato na ukupnu masu jezgra; etinil estradiol je prisutan u koncentraciji obuhvaćenoj od 0.10 do 0.30 mas.% računato na ukupnu masu jezgra; i omotač ima debljinu obuhvaćenu od 50 do 200 µm.
[0071] U poželjnom primeru izvođenja, opciono u kombinaciji sa jednom ili više karakteristika raznih primera izvođenja koji su opisani prethodno ili u nastavku, sredstvo ovog pronalaska obuhvata (a) jezgro poliuretana, (b) omotač od etilen vinil acetata sa sadržajem vinil acetata obuhvaćenim od 10 do 40%, poželjno od 15 do 30%, koji potpuno okružuje jezgro, i (c) levonorgestrel rastvoren u jezgru; pri čemu je levonorgestrel prisutan u jezgru u koncentraciji koja je niža od njegove koncentracije zasićenosti na 25 °C i obuhvaćena je od 0.20 do 1.00 mas.% računato na ukupnu masu jezgra; i omotač ima debljinu obuhvaćenu od 50 do 200 µm.
[0072] Pronalazači su pronašli da, kada je sredstvo ovog pronalaska, određenije prethodno pomenuto sredstvo, podvrgnuto tkivnom ili medijumu in-vitro oslobađanja, jedan ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka eluira se pri ili blizu nultog reda, na taj način smanjujući potencijalni pik/prolazne fluktuacije i sporedne efekte, maksimizirajući količinu vremena tokom koje koncentracije leka ostaju unutar terapeutskog prozora (efikasnost). Pd nultim ili blizu nultog reda ovde semisli da se suštinski konstantna količina ili konstantna količina leka po jedinici vremena oslobađanja tokom datog vremenskog perioda. Za svrhe ovog pronalaska, pojam "suštinski konstantna količina" je kakav je definisan pomoću Higuchi formule, videti Journal Pharmaceutical Sciences 1963, vol.52, 1145-1149.
[0073] Dodatno, prethodno pomenuto sredstvo takođe pokazuje nisko inicijalno naglo oslobađanje. Pojam "naglo oslobađanje" odnosi se brzinu oslobađanja aktivnog farmaceutskog sastojka tokom nekog vremena u kojem brzina nije uniforma, već je generalno veća tokom datog perioda vremena, tipično odmah po smeštanju sredstva koje nosi aktivni farmaceutski sastojak u tkivo.
[0074] Sredstvo za dostavu leka ovog pronalaska može imati nekoliko oblika, kao što je spiralni oblik, T-oblik ili oblik prstena. U određenom primeru izvođenja, opciono u kombinaciji sa jednom ili više karakteristika raznih primera izvođenja koji su opisani prethodno ili u nastavku, sredstvo za dostavu leka ovog pronalaska u obliku prstena. Određenije, prstenasto sredstvo iman spoljašnji prečnik obuhvaćen od 50 do 60 mm, određenije od 52 do 56 mm, a unutrašnji od 40 do 48 mm, određenije od 44 to 48 mm i ima prečnik poprečnog preseka obuhvaćen od 2.5 do 8 mm, poželjno of 4 mm.
[0075] U još jednom određenom primeru izvođenja, opciono u kombinaciji sa jednom ili više karakteristika raznih primera izvođenja koji su opisani prethodno ili u nastavku, sredstvo ovog pronalaska je cilindrično vlakno, koje obuhvata cilindrično jezgro i cilindričan omotač koji okružuje jezgro. Određenije, cilindrično vlakno ima prečnik poprečnog preseka obuhvaćen od 2.5 do 8 mm, poželjno od 4 mm.
[0076] Sredstvo za dostavu leka ovog pronalaska može se primeniti za intravaginalno davanje jednog ili više aktivnih sastojaka. Na taj način, u određenom primeru izvođenja, opciono u kombinaciji sa jednom ili više karakteristika raznih primera izvođenja koji su opisani prethodno ili u nastavku, sredstvo je vaginalni prsten. U određenijem primeru izvođenja, sredstvo (vaginalni prsten) obuhvata progestin i/ili estrogen ispunjen u jezgru.
[0077] Međutim, kao što je stručnjaku iz ove oblasti jasno nakon čitanja ovog opisa, alternativni oblici ovog sredstva koji uključuju, ali nisu ograničeni na, štapiće, sfere, i druge oblike koji su mogući u skladu sa specifičnim davanjem, obuhvaćeni su ovim pronalaskom. Oblanda, na primer, može obezbediti pogodan oblik za očni implant.
[0078] U još jednom određenom primeru izvođenja, opciono u kombinaciji sa jednom ili više karakteristika raznih primera izvođenja koji su opisani prethodno ili u nastavku, sredstvo ovog pronalaska obuhvata samo jedan odeljak, koji obuhvata poliuretansko jezgro, EVA omotač, i jedan ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka kakvi su prethodno definisani. U drugom primeru izvođenja, sredstvo ovog pronalaska dalje obuhvata još jedan dodatni odeljak, koji je placebo (bez leka) odeljak ili odeljak ispunjen sa jednim ili više drugih aktivnih sastojaka.
[0079] Prstenasto sredstvo ovog pronalaska može e pripremiti bilo kojim pogodnim postupkom. U jednom primeru izvođenja, postupak za pripremu prstenastog sredstva obuhvata a) zajedničko istiskanje jezgra ispunjenog lekom i spoljašnjeg omotača bez leka, b) sečenje dobijenih vlakana na komade potrebne dužine, i c) sklapanje svakog komada u prstenasto sredstvo.
[0080] U još jednom određenom primeru izvođenja, opciono u kombinaciji sa jednom ili više karakteristika raznih primera izvođenja koji su opisani prethodno ili u nastavku, pronalazak se odnosi na postupak za pripremu sredstva kakvi su prethodno definisani, koji obuhvata sledeće faze:
(i) obezbeđivanje lekom-ispunjenog homogenog poliuretansko granulata jezgra, koji obuhvata jedan ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka rastvorenih ili dispergovanih u njemu, određenije, rastvorenih u njemu,
(ii) zajedničko istiskanje granulata jezgra sa kopolimerom etilen vinil acetata omotača granulata, što daje kopolimerno vlakno koje obuhvata jezgro prekriveno omotačem;
1
(iii) sečenje dobijenih vlakana na komade potrebne dužine, i
(iv) sklapanje vlakna u prsten.
[0081] Određenije, faza (i) gornjeg postupka obuhvata obezbeđivanje lekom-ispunjenog homogenog poliuretanskog granulata jezgra, koji obuhvata progestin, kao što je levonorgestrel, rastvoren u njemu. Alternativno, faza (i) gornjeg postupka obuhvata obezbeđivanje sa lekom homogenog poliuretanskog granulata jezgra, koji obuhvata progestin, kao što je etonogestrel, i estrogen, kao što je etinil estradiol, u kojem su oba aktivna sastojka rastvorena u poliuretanu.
[0082] U još jednom određenom primeru izvođenja, opciono u kombinaciji sa jednom ili više karakteristika raznih primera izvođenja koji su opisani prethodno ili u nastavku, faza (i) gornjeg postupka obuhvata (i1) mešanje aktivnih farmaceutskih sastojaka, u slučaju kada postoji više od jednog aktivnih sastojak, (i2) mešanje mešavine dobijene u fazi (i1) sa poliuretanom, (i3) istiskanje mešavine dobijene u fazi (i2), i (i4) peletizovanje istiska dobijenog u fazi (i3).
[0083] U drugom primeru izvođenja, opciono u kombinaciji sa jednom ili više karakteristika raznih primera izvođenja koji su opisani prethodno ili u nastavku, u fazi (iii) vlakna se seku na komade dužine obuhvaćene od 13.5 do 18.5 cm, određenije, od 15.5 do 15.9 cm, poželjno od 15.7 cm.
[0084] U drugom primeru izvođenja, opciono u kombinaciji sa jednom ili više karakteristika raznih primera izvođenja koji su opisani prethodno ili u nastavku, faza iv) obuhvata spajanje isečenih koaksijalnih vlakana iz faze (iii) u prstenove spajanjem lepkom, kao što je cijanoakrilat ili lepak na bazi epoksija (lepljenje). Alternativno, faza (iv) obuhvata spajanja isečenih koaksijalnih vlakana iz faze (iii) u prstenove termičkim spajanjem krajeva (zavarivanje) i/ili termičkim spajanjem krajeva sa unutrašnjim polimerom.
[0085] U još jednom određenom primeru izvođenja, opciono u kombinaciji sa jednom ili više karakteristika raznih primera izvođenja koji su opisani prethodno ili u nastavku, jedan ili više aditiva kakvi su već prethodno opisani mogu se dodati lekom-ispunjenom homogenom poliuretansko jezgru i/ili spoljašnjem omotaču bez leka obezbeđivanjem mešavine aditiva sa aktivnim sastojcima i/ili sa polimerom jezgra i/ili polimerom omotača bilo kojim pogodnim postupkom poznatim u struci.
[0086] U drugom primeru izvođenja, opciono u kombinaciji sa jednom ili više karakteristika raznih primera izvođenja koji su opisani prethodno ili u nastavku, faza lečenja može se izvesti kako bi se omogućilo da ćestice aktivnih sastojci pređu u spoljašnju površinu, što se može izvesti na koaksijalnim polimernim lancima samim ili nakon spajanja koaksijalnih polimernih lanaca u prsten. Ovaj postupak može se izvesti tokom skladištenja proizvoda, ali se može optimizovati da smanji vreme tretiranjem prstenova pod određenim uslovima, kontrolisanjem temperature i relativne vlažnosti. Naročito, ovi uslovi mogu da variraju od1 dan do 4 nedelje, poželjno 2 nedelje, na temperaturama od 5 °C do 60°C, poželjno na 40 °C i relativnoj vlažnosti od 10% do 80%, poželjno 30%.
[0087] Kroz opis i patentne zahteve reč "obuhvatati" i varijacije te reči, nisu namenjene da isključe druge tehničke karakteristike, aditive, komponente ili faze. Pored toga, reč "obuhvatati" obuhvata slučaj "sastojati se od". Dodatni predmeti, prednosti i karakteristike ovog pronalaska postaće jasne stručnjaku nakon čitanja ovog opisa ili se mogu shvatiti iz prakse ovog pronalaska. Primeri i crteži koji slede obezbeđeni su samo kao ilustracija, i nemaju nameru da ograniče ovaj pronalazak. Pored toga, pronalazak pokriva sve moguće kombinacije određenih i poželjnih primera izvođenja koji su ovde opisani.
PRIMERI
Primer 1- Poliuretan / EVA jezgro-omotač intravaginalni prsten (IVR) koji sadrži dvostruke API (Etonogestrel i Etinil Estradiol)
[0088] Zbog fotosenzitivnosti Etinil Estradiola (EE), sva mešanja i istiskanja toplih otopina izvedena su pod žutim svetlom, a materijali su čuvani u kesicama sa zip zatvaračem od ćilibara.
[0089] Sušenje termoplastičnog poliuretanskog elastomera, Hydrothane AL 25-80A, bilo je potrebno pre svake faze termičke obrade. Hydrothane je sušen tokom 12 sati u Dri-Air NAFM azotnom sušaču u skladu sa uputsvima proizvođača; sa temperaturom ulaznog gasa podešenom na 140 °F (60 °C), i pritiskom gasa na -80 psi (551.58 KPa).
[0090] GlenMills T2F turbularni mešač upotrebljen je za homogeno umešavanje mikronizovanih API, Etonogestrela (ETO) i EE smeštanjem 0.68% (po masi finalne veličine šarže jezgra) ETO i 0.25% (po masi finalne veličine šarže jezgra) EE u 1000 mL PTFE teglu, postavljanjem tegle u turbularni mešač, i mešanjem tokom 30 minuta na 46 o/min. Ova mešavina aktivnih farmaceutskih sastojaka (API) zatim je turbularno umešana sa Hydrothane smolom pri 1:1 masenom odnosu tokom 30 minuta na 46 o/min. Hydrothane/API mešavina zatim je geometrijski razblažena u providnoj plastičnoj kesi sa svežim Hydrothane peletima pri 1:1 masenom odnosu ručnim protresanjem kese tokom približno jednog minuta nakon svakog dodavanja svežeg Hydrothane, dok nije dostignuta viljana veličina šarže materijala jezgra od 7 kg.
[0091] Leistritz ZSE18 dvostruki uvrtni istiskivač korišćen je za spajanje API u Hydrothane. Suvo umešani ETO, EE i Hydrothane gravitacijom su uvedeni u istiskivač ručnim uvođenjem mešavine kroz levak i istisnuti kroz dvostruki kalup 2 mm prečnika mlaznice sa zonom postupka istiskanja podešenom na 200 °C i brzinom uvrtanja podešenom na 100 o/min. Istisnuti lanci sprovedeni su upotrebom QC Industries pokretne trake opremljena vazdušnim noževima kako bi se promovisalo hlađenje na sobnoj temperaturi. Istisnuti lanci sakupljeni su i odloženi u plastične kontejnere sa poklopcima. Lanci su peletizovani uvođenjem u Scheer Bay BT-25 uređaj za peletizovanje opremljen sa 6 zubo sekačem. Peletizovano jedinjenje umešano je u Patterson-Kelley Blend Master Lab blenderu opremljenim sa 16qt v-oklopom tokom 60 min radi homogenizovanja i zatim osušeni kao jedna masa u skladu sa delom
1
sušenja koji je prethodno detaljno opisan. Umešani peleti odmah su ponovo uvedeni u Leistritz, ponovo istisnuti i peletizovani kako je prethodno opisano da bi dali homogeno ispunjene pelete.
[0092] Peletizovan API ispunjen Hydrothane dalje je istisnut kao materjal jezgra kroz sklop za koaksijalno istiskanje koji se sastoji od kalupa fiksirane centralne krstaste glave dvokomponentne šipke povezanim sa izlaznim zonama dva pojedinačna uvrtna istiskivača međusobno povezana pod pravim uglovima. Randcastle 1 inčni (2.54 cm) 36:1 L/D mikro-istiskivač, model # RCP-1000, korišćen je za uvođenje materijala jezgra. 1⁄2 inčni (1.27 cm) 24:1 L/D Randcastle mikro-istiskivač, model # RCP-0500, korišćen je za uvođenje ko-polimera etilen-vinil acetata (VA sadržaja 28mas.%) kao materijal omotača. Materijal jezgra je osušen, kako je prethodno opisano u sekciji za sušenje i potapanjem uvedeno u istiskivač jezgra sa zonama termičke obrade podešenim na 185 °C i brzinom uvrtanja podešenom na 22 o/min, istiskanjem pri izlaznoj brzini od 1360 g/h. Materijal omotača potapanjem je uveden u istiskivač omotača sa zonama termičke obrade podešenim na 185 °C i brzinom uvrtanja podešenom na 31 o/min, istiskanjem pri izlaznoj brzini od pribl.147 g/h. Oba polimera istisnuta su u kalup formirajući jezgroomotač vlakno koje je ohlađeno vodom provlačenjem kroz 36-inča (91.44 cm) dugo korito vode koje sadrži vodu sobne temperature i namotan upotrebom Randcastle traverznog namotača, crtež # 001-284, čija tenzija/brzina preuzimanja od 6 ft/min (1.83 m/min) je korišćena za kontrolu prečnika vlakna, održavajući ga na 4 mm. Alternativno, za hlađenje može se primeniti vazduh pod pritiskom. Prečnik koaksijalnog vlakna praćen je provlačenjem materijala kroz laserski mikrometar ili rutinskom proverom upotrebom merača debljine, šestara ili mikrometra.
[0093] Proizvedeno koaksijalno vlakno isečeno je na pribl.15.7 cm duge segmente i krajevi termički spojeni upotrebom PlasticWeld Systems HPS-20 Induction Ring Bonder dajući intravaginalni prsten tipa jezgro-omotač spoljašnjeg prečnika od pribl.54 mm, unutrašnjeg prečnika od pribl.46 mm, prečnika poprečnog preseka od pribl.4 mm, i sastavljenog od Hydrothane jezgra, ispunjenog sa ETO i EE, i 100 mikrometara debljine EVA omotača (Tabela 1). Alternativno, koaksijalna vlakna, isečena na poželjnu dužinu, spojena su u prstenove spajanjem cijanoakrilatom ili lepkom na bazi epoksija.
Tabela 1
1
[0094] FIG.1 pokazuje dnevno In-vitro Eluiranje (IVE) iz gornjeg ETO/EE intravaginalnog prstena. In-vitro brzina oslobađanja iz etonogestrel etonogestrela i EE za Primer 1 određena je potapanjem uzoraka u 100 mL vodenog rastvora 0.05% solutol HS-15 u 25 mM natrijum acetatu (pH 4.2) pri 37 °C uz kontinualno mešanje na 60 o/min. Kako bi se održali uslovi potapanja, voda u kontejnerima je menjana na dvenoj bazi. ETO i EE koncentracija određivana je dnevno upotrebom HPLC upotrebom Waters XBridge C18 kolone, 5 µm, 4.6 x 75 mm na temperaturi kolone od 30 °C, mobilne faze acetonitril:voda, brzine protoka od 1.2 mL/min, zapremini ubrizgavanja od 50 µL. Detekcija je izvedena putem UV detekcije na 210 nm.
Primer 2- Poliuretan / EVA jezgro-omotač intravaginalni prsten (IVR) koji sadrži jedan API (Levonorgestrel)
[0095] Zbog fotosenzitivnosti Levonorgestrela (LNG), sva mešanja i istiskanja toplih otopina izvedena su pod žutim svetlom, a materijali su čuvani u kesicama sa zip zatvaračem od ćilibara.
[0096] Sušenje termoplastičnog poliuretanskog elastomera, Hydrothane AL 25-80A, bilo je potrebno pre svake faze termičke obrade. Hydrothane je sušen tokom 12 sati u Dri-Air NAFM azotnom sušaču u skladu sa uputsvima proizvođača; sa temperaturom ulaznog gasa podešenom na 140 °F (60 °C), i pritiskom gasa na -80 psi (551.58 KPa).
[0097] GlenMills T2F turbularni mešač upotrebljen je za homogeno umešavanje mikronizovanih LNG sa Hydrothane smolom pri 1:1 odnosom smeštanjem 0.5% (po masi finalne veličine šarže) LNG i Hydrothane peleta (1:1 masenog odnosa) u 1000 mL PTFE teglu, postavljanjem tegle u turbularni mešač, i mešanjem tokom jednog sata pri 46 o/min. Mešavina je zatim geometrijski razblažena u providnoj plastičnoj kesi sa svežim Hydrothane peletima pri 1:1 masenom odnosu ručnim protresanjem kese tokom približno jednog minuta nakon svakog dodavanja svežeg Hydrothane, dok nije dostignuta ćeljena veličina šarže od 5 kg.
[0098] Leistritz ZSE18 dvostruki uvrtni istiskivač korišćen je za spajanje LNG u Hydrothane. Suvo umešani LNG i Hydrothane gravitacijom su uvedeni u istiskivač ručnim uvođenjem mešavine kroz levak i istisnuti kroz dvostruki kalup 2 mm prečnika mlaznice sa zonom postupka istiskanja podešenom na 180 °C i brzinom uvrtanja podešenom na 120 o/min. Istisnuti lanci sprovedeni su upotrebom QC Industries pokretne trake opremljena vazdušnim noževima kako bi se promovisalo hlađenje na sobnoj temperaturi. Istisnuti lanci sakupljeni su i odloženi u plastične kontejnere sa poklopcima. Lanci su peletizovani uvođenjem u Scheer Bay BT-25 uređaj za peletizovanje opremljen sa 6 zubo sekačem. Peletizovan jedinjenje umešano je u Patterson-Kelley Blend Master Lab blenderu opremljenim sa 16 qt v-oklopom tokom 60 min radi homogenizovanja i zatim osušeni kao jedna masa u skladu sa delom
1
sušenja koji je prethodno detaljno opisan. Umešani peleti odmah su ponovo uvedeni u Leistritz, ponovo istisnuti i peletizovani kako je prethodno opisano da bi dali homogeno ispunjene pelete.
[0099] Peletizovan LNG ispunjenog Hydrothane dalje je istisnut kao materjal jezgra kroz sklop za koaksijalno istiskanje koji se sastoji od kalupa fiksirane centralne krstaste glave dvokomponentne šipke povezanim sa izlaznim zonama dva pojedinačna uvrtna istiskivača međusobno povezana pod pravim uglovima. Randcastle 1 inčni (2.54 cm) 36:1 L/D mikro-istiskivač, model # RCP-1000, korišćen je za uvođenje materijala jezgra. 1⁄2 inčni (1.27 cm) 24:1 L/D Randcastle mikro-istiskivač, model # RCP-0500, korišćen je za uvođenje ko-polimera etilen-vinil acetata (VA sadržaja 18mas.%) kao materijal omotača. Materijal jezgra je osušen, kako je prethodno opisano u sekciji za sušenje i potapanjem uvedeno u istiskivač jezgra sa zonama termičke obrade podešenim na 188 °C i brzinom uvrtanja podešenom na 18 o/min, istiskanjem pri izlaznoj brzini od 2008 g/h. Materijal omotača je potapanjem uveden u istiskivač omotača sa zonama termičke obrade podešenim na 188 °C i brzinom uvrtanja podešenom na 31 o/min, istiskanjem pri izlaznoj brzini od pribl.240 g/h. Oba polimera istisnuta su u kalup formirajući jezgroomotač vlakno koje je ohlađeno vodom provlačenjem kroz 36-inča (91.44 cm) dugo korito vode koje sadrži vodu sobne temperature i namotan upotrebom Randcastle traverznog namotača, crtež # 001-284, čija tenzija/brzina preuzimanja od 9 ft/min (2.74 m/min) je korišćena za kontrolu prečnika vlakna, održavajući ga na 4mm. Alternativno, za hlađenje može se primeniti vazduh pod pritiskom. Prečnik koaksijalnog vlakna praćen je provlačenjem materijala kroz laserski mikrometar ili rutinskom proverom upotrebom merača debljine, šestara ili mikrometra.
[0100] Proizvedeno koaksijalno vlakno isečeno je na pribl.15.7 cm duge segmente i krajevi termički spojeni upotrebom PlasticWeld Systems HPS-20 Induction Ring Bonder dajući intravaginalni prsten tipa jezgro-omotač spoljašnjeg prečnika od pribl.54 mm, unutrašnjeg prečnika od pribl.46 mm, prečnika poprečnog preseka od pribl.4 mm, i sastavljenog od Hydrothane jezgra ispunjenog sa LNG i 120 mikrometara debljine EVA omotača (Tabela 2). Alternativno, koaksijalna vlakna, isečena na poželjnu dužinu, spojena su u prstenove spajanjem cijanoakrilatom ili lepkom na bazi epoksija.
Tabela 2
1
[0101] FIG.2 pokazuje dnevno In-vitro Eluiranje (IVE) iz gornjeg LNG intravaginalnog prstena. In-vitro brzina oslobađanja iz etonogestrel levonorgestrela iz Primera 2 određena je potapanjem uzoraka u 100 mL vodenog rastvora 1.0% natrijum lauril sulfat (SLS) u 0.2 M natrijum acetatu (pH 4.2) pri 37 °C uz kontinualno mešanje na 60 o/min. Kako bi se održali uslovi potapanja, voda u kontejnerima je menjana na dvenoj bazi. Koncentracija levonorgestrela određivana je dnevno upotrebom HPLC upotrebom Waters XBridge C18 kolone, 5 µm, 4.6 x 75 mm na temperaturi kolone od 30 °C, mobilne faze acetonitril:voda, brzine protoka od 1.2 mL/min, zapremini ubrizgavanja od 25 µL i sobne termeparture uzoraka. Detekcija je izvedena putem UV detekcije na 245 nm.
Određivanje rastvorivosti aktivnih farmaceutskih sastojaka u poliuretanu vizuelnim ispitivanjem [0102] Levonorgestrel (LNG) i Etonogestrel (ETO) rastvorivosti u hidrofilnom poliuretanu (PU), Hydrothane AL 25-80A, određivane su vizuelnim posmatranjem API/PU formulacija posle mešanja topljenjem. API je sastavljen u poliuretanskoj matrici pri raznim koncentracijama dok nije primećen vizuelni dokaz nerastvorenih API kristala.
a) Pripremanje matrice IVR
[0103] Rheocord 9000 sjedinjivač šarži sa Banbury mešačkim priključkom korišćen je za spajanje API/a u polimernu matricu intravaginalnog prstena (IVR). Poliuretanski polimer, Hydrothane AL 25-80A, dodat jeu Banbury mešač i ostavljen da se istopi uz mešanje pri temperaturi od 175 °C, tokom deset minuta na 30 o/min pre dodavanja API praha/ova (ETO i EE ili LNG). Kada je dodat API/a, brzina mešanja je održavana na 30 o/min, a mešanje je nastavljeno tokom pet minuta. Posle mešanja, Banbury priključak je raskačen, a istopljeno jedinjenje je ostavljeno da se ohladi na sobnu temperatura. Nakon hlađenja, jedinjenja su uklonjena iz mešača i odložena u svetlo-zaštitnu kesi sa zip zatvaračen na sobnim uslovima.
[0104] AB Machines AB200 ubrzni kalup opremljen sa aluminijumskim prstenastim kalupom (4 mm prečnika poprečnog preseka, 54 mm ukupnog prečnika) upotrebljen je za ubrizgavanje u kalup IVR. Osnovno jedinjenje je uvedeno u AB200 injekcionu komoru u istipljeno u opsegu od 185 - 190 °C tokom 5 minuta, a zatim ubrizgani pri pribl.80 psi (551.58 KPa) u 4 mm / 54 mm IVR kalup. Prstenovi su uklonjeni iz kalupa, a ako je potrebno, višak polimera iz ubrizgavača (fleš) uklonjen je upotrebom skalpela. Prstenovi su odloženi u svetlo-zaštitnu kesi sa zip zatvaračen na sobnim uslovima.
[0105] Prateći prethodni postupak, dobijene su sledeće formulacije:
Tabela 3
1
b) Vizuelni izgled API-a u Hydrothane AL 25-80A nakon proizvodnje
[0106] Zapažanja izgleda zabeležena su odmah nakon proizvodnje. U slučaju formulacija sa ETO (formulacije 1-2), primećeno je da su Hydrothane monolitički IVR koji sadrže do 5% ETO providni što ukazuje da je API rastvoran u Hydrothane do njegovog ispitanog nivoa. U slučaju formulacija sa LNG (formulacije 3-7), primećeno je da su Hydrothane monolitički IVR koji sadrže do 10% LNG, prozirni.20% LNG ispunjenih IVR pokazali su se neprozirni, što je jasan dokaz nerastvorenih API kristala u polimernoj matrici. Ovo zapažanje sugeriše LNG Csatizmeđu 10 - 20% u Hydrothane AL 25-80A.
c) Vizuelni izgled API-a u Hydrothane AL 25-80A nakon skladištenja
[0107] Kako bi se ispitalo da je dostignuta tačka superzasićenosti, što bi bilo označeno kristalizacijom leka nakon starenja, prstenovi su odloženi na sobnoj temperaturi, dalje od svetlosti, tokom 6 meseci. U slučaju formulacija sa ETO (formulacije 1-2), Hydrothane/ETO/EE prstenovi su transparenti u oba ispitana uvođenja ETO/EE. U slučaju formulacija sa LNG (formulacije 3-7), Hydrothane/LNG prstenovi su prozirni pri 0.25% ali neprozirni pri 5, 10 i 20%.
Određivanje ETO i EE rastvorivosti u poliuretanu merenjem prosečnog oslobađanja (µg/dan) API-a [0108] Etonogestrel (ETO) rastvorivost u hidrofilnom poliuretanu, Hydrothane AL 25-80A, određena je procenjivanjem njegovog in-vitro eluiranja (IVE) iz jezgro omotač IVR koji sadrže ETO u jezgru pri raznim uvođenjima. Navedeno je od strane J.A.H van Laarhoven et al., International Journal of Pharmaceutics vol.232 (2002), 163-173, da kada lek, u jezgru sistema jezgro-omotač, je prisutan u rastvorenom stanju, API koncentracija u jezgru postepeno se snižava tokom vremena i kao posledica brzina oslobađanja se takođe smanjuje.
[0109] Tabela 4 navodi procenjene jezgro omotač formulacije, sa API uvođenjem i izmerene debljine omotača. Ove formulacije su pripremljene na analogan način onim iz Primera 1. Polimer jezgra je
2
Hydrothane AL 25-80A, a polimer omotača je EVA VA sadržaja 28mas.%. Tabela 5 daje detalje prosečnog 21 dnevnog eluiranja API-a iz jezgro omotač IVR.
Tabela 4
Tabela 5
[0110] U skladu sa ovim rezultatima, može se zapaziti da je prosečno dnevno oslobađanje za 0.75% ETO koncentraciju bilo više od prosečnog dnevnog oslobađanja za 0.50% ETO koncentraciju; a prosečno dnevno oslobađanje za 1.00% ETO koncentraciju bilo je više od prosečnog dnevnog oslobađanja za 0.75% ETO koncentraciju. Na taj način, zaključeno je da je 1.00% ETO koncentracija ispod Csat. U odnosu na EE, primećen je isti efekat, tako da je zaključeno da je 0.25% EE koncentracija ispod Csat.
Određivanje efekata preuzimanja vode na Debljinu omotača
[0111] Određeni su efekti preuzimanja vode na debljinu omotača. Praćenjem analognog postupka kao onoh opisanog u Primeru 1 i upotrebom Hydrothane AL 25-80A kao polimer jezgra i omotača EVA sa sadržajem vinil acetata od 28%, dobijeni su sledeći prstenovi kakvi su opisani u Tabelai 6 ispod.
Tabela 6
[0112] Prosečna masa prstenova nakon pripremanje (prosečna pred masa) je izmerena. Prstenovi su izloženi vodi. Nakon toga, prosečna masa prstenova (prosečna post masa) je izmerena. Iz ovih vrednosti, izračunati su %masa oticanja kao i odnos oticanja kako je prikazano u tabeli 7.
Tabela 7
[0113] Debljina omotača hidriranih prstenova određena je na osnovu izmerenih masa i primenjujući sledeće formule:
Pretpostavke
[0114]
▪ Bubrenje je pretpostavljeni kao izotropno tako da se i r i R povećavaju za isti %, tj. kvadratni koren stvarnog oticanja, tako se h povećava, kada se hidrira, za kvadratni koren stvarnog oticanja
▪ Gustina pred i post hidriranog omotača je konstantna (zapremina i masa omotača se ne menja) ▪ Gustina jezgra je konstantna (% promene u masi je proporcionalan sa % promene u vol) Volobloga suvog prstena= Volobloga hidriranog prstena
Kako je: Volomotač= Volukupno -Voljezgro
Tako je: (Volukupno- Voljezgro)suv omotač prstena= (Volukupno- Voljezgro)hidrirani omotač prstena
[0115] Uzimajući u obzir da su R1i R2respektivno unutrašnji i spoljašnji prečnici suvog (ne-hidratisanog) prstena, i R3i R4su respektivno unutrašnji i spoljašnji prečnici hidriranog prstena kako je prikazano na FIG.3:
[0116] a kako je; Volhidrirano jezgro= odnos oticanja * Vsuvo jezgro;; ;;; [0118] a kako je; h2= (<3>√odnos oticanja)* h1
(Debljina obloge)suvi prsten=R2-R1
(Debljina obloge)hidrirani prsten=R4-R3
Tabela 8
[0119] Kada je izrađen PU jezgro / EVA omotač prsten, EVA omotač ima određenu debljinu. Kako se može primetiti u tabeli 8, debljina omotača hidriranih prstenova je manja od debljine omotača suvih prstenova. To je iz razloga što se jezgro otiče, a EVA omotač se isteže postajuži tanji.
Određivanje efekata VA sadržaja u preuzimanju vode na masu prstena
[0120] Određivani su efekti VA sadržaja u preuzimanju vode na masu prstena tokom vremena. Prateći analogan postupak onom opisanom u Primeru 1 i upotrebom Hydrothane AL 25-80A kao polimera jezgra i omotača EVA sa sadržajem vinil acetata od 9mas.% ili 18mas.% kako je prikazano na tabeli 9 ispod, dobijeni su sledeći prstenovi.
Tabela 9
[0121] Prosečna masa svakog prstena nakon pripremanja (vremenska tačka T=0) je izmerena. Prstenovi su izloženi vodi. Nakon toga, izmerena je prosečna masa prstenova u različitim vremenskim tačkama (1-4 h, 1-4 dana i 1-4 nedelja). FIG.4 pokazuje prosečnu masu (g) prstenova primera 8-12 u različitim vremenskim tačkama. Za svaku datu vremensku tačku, prva kolona (A) bloka koji odgovara prstenu
2
primera 8; druga kolona (B) odgovara prstenu primera 9; treća kolona (C) odgovara prstenu primera 10; četvrta kolona (D) odgovara prstenu primera 11; i peta kolona (E) odgovara prstenu primera 12.
[0122] Kao što se može videti u tabeli 9, VA sadržaj u EVA omotaču kontroliše brzinu i stepen hidratacije jezgra tako da niži VA sadržaj omogućava manje oticanje.
Određivanje efekta debljine omotača i VA sadržaja u EVA omotaču na brzinu oslobađanja leka.
[0123] Za određivanje efekta debljine omotača i VA sadržaja u EVA omotaču na brzinu oslobađanja leka, pripremljene su formulacije 13-16 prateći analogan postupak onom opisanom u Primer 2 i upotrebom hydrothane AL 25-28A kao polimera jezgra i omotača EVA sa VA sadržajem od 18mas.% i četiri različite debljine omotača. Dodatno, formulacije 17 do 20 pripremljene su prateći analogan postupak onom opisanom u Primer 2 i upotrebom hydrothane AL 25-28A kao polimera jezgra i omotača EVA sa VA sadržajem od 9mas.% i četiri različite debljine omotača.
[0124] Podaci prosečnog oslobađanja levonorgestrela za svaku formulaciju 13-16 sa različitim debljinama omotača i %VA sadržajem od 18mas.%, prikazani su u tabeli 10 ispod:
Tabela 10
[0125] Podaci prosečnog oslobađanja levonorgestrela za svaku formulaciju 17-20 sa različitim debljinama omotača i VA sadržajem od 9mas.%, prikazani su u tabeli 11 ispod:
Tabela 11
[0126] Prosečno dnevno oslobađanje Levonorgestrela izračunato je uzimanjem u obzir dnevnog in vitro dnevno eluiranje svake formulacije tokom 24 dana. Dnevno in vitro eluiranje određeno je upotrebom uslova koji su već opisani u primeru 2.
[0127] Rezultati brzine oslobađanja za formulacije 13-16 iz tabele 10 i formulacija 17-20 iz tabele 11, prikazani su na FIG.5.
[0128] Kao rezultat, može se zaključiti da tanji omotač oslobađa više leka, dok niži VA sadržaji oslobađaju manje leka.
REFERENCE NAVEDENE U OVOJ PRIJAVI
[0129]
US 2010/0034863
EP 1732520 B1
J.A.H van Laarhoven et al., International Journal of Pharmaceutics vol.232 (2002), 163-173.
Journal Farmaceutski Sciences 1963, vol.52, 1145-1149.
2

Claims (15)

Patentni zahtevi
1. Sredstvo koje obuhvata:
(a) jezgro, pri čemu pomenuto jezgro obuhvata najmanje 50% poliuretana;
(b) omotač, pri čemu pomenuti omotač suštinski ili potpuno okružuje pomenuto jezgro, i pri čemu pomenuti omotač obuhvata kopolimer etilen vinil acetata; i
(c) jedan ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka rastvorenih ili dispergovanih u pomenutom jezgru i/ili pomenutom omotaču.
2. Sredstvo prema zahtevu 1, u kojem su aktivnih farmaceutskih sastojaka odabrani iz grupe koju čine antibakterijski agensi, antivirusni agensi, antifungalni agensi, hemoterapeutici, hormoni, prohormoni, anestetici, analgetici, antitela, antigeni, stumulatori mišića, psihoaktivna jedinjenja, anti-holinergični agensi, i njihove kombinacije.
3. Sredstvo prema bilo kom od zahteva 1-2, u kojem su aktivnih farmaceutskih sastojaka prisutni u jezgru, poželjno u koncentraciji ispod njegove koncentracije zasićenosti.
4. Sredstvo prema bilo kom od zahteva 1-3, koje obuhvata estrogen.
5. Sredstvo prema bilo kom od zahteva 1-3, koje obuhvata progestin.
6. Sredstvo prema bilo kom od zahteva 1-5, u kojem kopolimer etilen vinil acetata ima sadržaj vinil acetata obuhvaćen od 1 do 50mas.%, poželjno od 10 do 40mas.%.
7. Sredstvo prema bilo kom od zahteva 1-6, u kojem omotač ima debljinu obuhvaćenu od 5 do 500 µm, poželjno od 50 do 200 µm.
8. Sredstvo prema bilo kom od zahteva 1-7, u kojem poliuretan obuhvaćen u jezgru je hidrofilni alifatični poliuretan i/ili aromatični poliuretan.
9. Sredstvo prema zahtevu 8, u kojem se hidrofilni alifatični poliuretan u upijanju vode kreće od 5 do 40 mas.%.
10. Sredstvo prema zahtevu 8, u kojem hidrofilni alifatični poliuretan ima tvrdoću po Šoru od 50 do 95 A kako je izmereno testom durometra.
2
11. Sredstvo prema zahtevu 8, u kojem hidrofilni alifatični poliuretan ima tačku topljenja koja je u opsegu od 70 do 220 °C.
12. Sredstvo prema bilo kom od zahteva 1-11, pri čemu je to sredstvo vaginalni prsten.
13. Sredstvo prema bilo kom od zahteva 1-12, u kojem su farmaceutski sastojci enkapsulirani pre uključivanja u to sredstvo.
14. Sredstvo prema bilo kom od zahteva 1-13, u kojem je jedan ili više aktivnih farmaceutskih sastojaka sadržano u omotaču.
15. Upotreba sredstva prema bilo kom od zahteva 1 do 14 za kontracepciju.
RS20190541A 2012-02-14 2013-02-13 Sistem za dostavu leka za upotrebu u kontracepciji koji obuhvata jezgro i omotač RS58690B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261598642P 2012-02-14 2012-02-14
EP13705955.6A EP2814458B1 (en) 2012-02-14 2013-02-13 Drug delivery system for use in contraception comprising a core and a sheath
PCT/EP2013/052855 WO2013120888A2 (en) 2012-02-14 2013-02-13 Core sheath drug delivery devices

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58690B1 true RS58690B1 (sr) 2019-06-28

Family

ID=47749791

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190541A RS58690B1 (sr) 2012-02-14 2013-02-13 Sistem za dostavu leka za upotrebu u kontracepciji koji obuhvata jezgro i omotač

Country Status (18)

Country Link
US (2) US9132081B2 (sr)
EP (3) EP4212146A3 (sr)
AR (1) AR089990A1 (sr)
CY (1) CY1121563T1 (sr)
DK (1) DK2814458T3 (sr)
ES (1) ES2730208T3 (sr)
HR (1) HRP20190716T1 (sr)
HU (1) HUE043105T2 (sr)
LT (1) LT2814458T (sr)
PL (1) PL2814458T3 (sr)
PT (1) PT2814458T (sr)
RS (1) RS58690B1 (sr)
SI (1) SI2814458T1 (sr)
SM (1) SMT201900257T1 (sr)
TR (1) TR201906738T4 (sr)
TW (1) TW201332585A (sr)
UY (1) UY34625A (sr)
WO (1) WO2013120888A2 (sr)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015044415A1 (en) * 2013-09-30 2015-04-02 Universiteit Gent Polyurethanes as oral drug delivery platform
US10413504B2 (en) 2013-12-11 2019-09-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Intravaginal ring drug delivery system
WO2015086489A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Merck Sharp & Dohme B.V. Drug delivery system for delivery of anti-virals
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
WO2017173071A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
WO2017173044A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
JP7407595B2 (ja) * 2016-10-05 2024-01-04 タイタン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド バースト放出を低減する薬剤送達用の埋込可能な装置
EP3395335A1 (en) * 2017-04-24 2018-10-31 Kern Pharma, S.L. Vaginal ring for the simultaneous release of two active ingredients
CN109248139A (zh) * 2017-07-14 2019-01-22 国家卫生计生委科学技术研究所 复方左炔诺孕酮阴道环的制备方法和应用
EP3803866A4 (en) 2018-05-24 2022-03-16 Nureva Inc. METHOD, APPARATUS, AND COMPUTER READABLE MATERIALS FOR MANAGING SEMI-CONSTANT (PERSISTENT) SOUND SOURCES IN MICROPHONE CATCH/HOME AREAS
KR20260007295A (ko) 2018-05-24 2026-01-13 셀라니즈 이브이에이 퍼포먼스 폴리머스 엘엘씨 거대 분자 약물 화합물의 지속적인 방출을 위한 이식가능 장치
MX2020012459A (es) 2018-05-24 2021-04-28 Celanese Eva Performance Polymers Llc Dispositivo implantable para liberacion sostenida de un compuesto de farmaco macromolecular.
BR112023022439A2 (pt) 2021-04-26 2023-12-26 Celanese Eva Performance Polymers Llc Dispositivo implantável para liberação sustentada de um composto de fármaco macromolecular
EP4404915A4 (en) * 2021-09-22 2025-07-23 Celanese Eva Performance Polymers Llc RECHARGEABLE IMPLANTABLE DEVICE FOR DELIVERING A DRUG COMPOUND
CN118475375A (zh) * 2021-12-30 2024-08-09 泰利福医疗公司 热塑性聚合物组合物中复配的活性药物成分及制备方法
EP4215180A1 (en) 2022-01-21 2023-07-26 Sever Pharma Solutions A drug delivery system
EP4215181A1 (en) * 2022-01-21 2023-07-26 Sever Pharma Solutions An intravaginal ring
US20240315958A1 (en) * 2023-03-23 2024-09-26 Chemo Research, S.L. Method and device for providing effective contraception
EP4487840A1 (en) 2023-07-07 2025-01-08 Sever Pharma Solutions A three-layered intravaginal ring

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5972372A (en) * 1996-07-31 1999-10-26 The Population Council, Inc. Intravaginal rings with insertable drug-containing core
WO2005089723A1 (en) * 2004-03-24 2005-09-29 N.V. Organon Drug delivery system based on polyethylene vinylacetate copolymers
NZ577014A (en) 2006-11-20 2011-07-29 Organon Nv Helically-shaped drug delivery system
KR20090110355A (ko) * 2007-01-19 2009-10-21 더 유니버시티 오브 유타 리서치 파운데이션 치료제 전달용 생분해성 질내 기구
US10258571B2 (en) 2007-02-12 2019-04-16 Particle Sciences, Inc. Delivery devices containing encapsulated and/or practice-bound active pharmaceutical ingredients
KR20100120665A (ko) 2008-01-25 2010-11-16 더 유니버시티 오브 유타 리서치 파운데이션 일차 방출 중합체
US20100040671A1 (en) 2008-08-12 2010-02-18 Ahmed Salah U Intravaginal Devices With a Rigid Support, Methods of Making, and Uses Thereof
EP2547332B1 (en) 2010-03-16 2018-08-29 Titan Pharmaceuticals, Inc. Heterogeneous implantable devices for drug delivery

Also Published As

Publication number Publication date
PL2814458T3 (pl) 2019-08-30
US20160000706A1 (en) 2016-01-07
AR089990A1 (es) 2014-10-01
HRP20190716T1 (hr) 2019-06-14
EP4212146A3 (en) 2023-09-27
CY1121563T1 (el) 2020-05-29
EP2814458B1 (en) 2019-04-10
HUE043105T2 (hu) 2019-08-28
TR201906738T4 (tr) 2019-05-21
US20130209539A1 (en) 2013-08-15
US9132081B2 (en) 2015-09-15
WO2013120888A3 (en) 2013-10-31
ES2730208T3 (es) 2019-11-08
US9872829B2 (en) 2018-01-23
UY34625A (es) 2013-09-02
EP2814458A2 (en) 2014-12-24
SI2814458T1 (sl) 2019-06-28
LT2814458T (lt) 2019-05-27
EP4212146A2 (en) 2023-07-19
WO2013120888A2 (en) 2013-08-22
EP3449909A3 (en) 2019-05-29
SMT201900257T1 (it) 2019-07-11
EP3449909A2 (en) 2019-03-06
TW201332585A (zh) 2013-08-16
PT2814458T (pt) 2019-05-30
DK2814458T3 (da) 2019-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS58690B1 (sr) Sistem za dostavu leka za upotrebu u kontracepciji koji obuhvata jezgro i omotač
EP1732520B1 (en) Drug delivery system based on polyethylene vinylacetate copolymers
Schilling et al. Properties of melt extruded enteric matrix pellets
US20160038430A1 (en) Zoo-Technical Drug Delivery Device
CN101541301A (zh) 螺旋形药物递送系统
TW201842899A (zh) 同時釋放兩種活性成分之陰道環
TWI685339B (zh) 含有喹高利特（ｑｕｉｎａｇｏｌｉｄｅ）的藥物-元件單元
US20190328656A1 (en) Targeted delivery of progestins and estrogens via vaginal ring devices for fertility control and hrt products
Maeda et al. Investigation of the release behavior of a covered-rod-type formulation using silicone
JP2002534443A (ja) 十分に水溶性の作用物質を含有している制御された放出を有する剤形
Keen et al. Melt extruded controlled release dosage forms
AU2023401287A1 (en) Estriol vaginal ring
RS50975B (sr) Kompozicije koje obuhvataju molekularno dispergovani drospirenon