RS58730B1 - Kristalni oblici 2-((4s)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4h-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida - Google Patents

Kristalni oblici 2-((4s)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4h-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida

Info

Publication number
RS58730B1
RS58730B1 RS20190562A RSP20190562A RS58730B1 RS 58730 B1 RS58730 B1 RS 58730B1 RS 20190562 A RS20190562 A RS 20190562A RS P20190562 A RSP20190562 A RS P20190562A RS 58730 B1 RS58730 B1 RS 58730B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
isoxazolo
azepin
chlorophenyl
acetamide
benzo
Prior art date
Application number
RS20190562A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael L Hall
Original Assignee
Constellation Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Constellation Pharmaceuticals Inc filed Critical Constellation Pharmaceuticals Inc
Publication of RS58730B1 publication Critical patent/RS58730B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Opis
OBLAST TEHNIKE OVOG PRONALASKA
[0001] Ovde je dat kristalni oblik A 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida, postupci za dobijanje tog kristalnog oblika, farmaceutske supstance koje sadrže taj kristalni oblik, i kristalni oblik i njegove supstance za upotrebu za lečenje poremećaja posredovanih belančevinom sa bromodomenom.
STANJE TEHNIKE
[0002] Pakovanje 3 milijarde nukleotida humanog genoma u nukleus neke ćelije zahteva strahovitu zbijenost. Da bi bilo moguće izvesti ovaj poduhvat, DNK u našim hromozomima se omotava oko špula od belančevina koje se zovu histoni da bi se formirali gusti ponavljajući proteinski/DNK polimeri poznati kao hromatin: definišući obrazac uzorak za regulaciju gena. Daleko od toga da služe kao prosti moduli za pakovanje, uzorci hromatina formiraju osnovu novostečenog fundamentalnog važnog kompleta mehanizama kontrole gena koji se zovu epigeneska regulacija. Time što daju širok opseg specifičnih hemijskih modifikacija histonima i DNK, epigenetski regulatori modulišu strukturu, funkciju, i dostupnost našeg genoma, čime se ispoljava višestruki uticaj na ekspresiju gena. Stotine epigenetskih efektora je identifikovano u novije vreme, od kojih su mnoge belančevine koje vezuju hromatin ili enzimi koji modifikuju hromatin. Značajno, sve veći broj ovih belančevina se dovodi u vezu sa raznoraznim poremećajima kao što su neurodegenerativni poremećaji, metabolički poremećaji, upala, i kancer. Dakle, visokoselektivni terapijski agensi usmereni protiv ove klase u nastajanju regulatornih proteina gena obećavaju nove pristupe lečenju bolesti kod Ijudi.
[0003] 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamid je inhibitor jednog ili više proiteina koji sadrže bromodomen i koristan je za lečenje poremećaja posredovanih belančevinom koja sadrži bromodomen, kao što je, npr., proliferativni poremećaji, bolesti upala, sepsa, autoimune bolesti i virusne infekcije. Amorfni oblik 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida je dat kao primer u američkoj objavi patenta U.S. br. 2012/0157428 kao jedinjenje 144. 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamid je predstavljen sledećom strukturnom formulom:
[0004] Imajući u vidu terapijske koristi povezane sa amorfnim oblikom 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1- metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida, razvoj drugih oblika ovog jedinjenja, sa poboljšanim svojstvima, predstavlja privlačno područje za proizvodnju pospešenih formulacija za suzbijanje jednog ili više belančevina koje sadrže bromodomen.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0005] Ovde je dat novi kristalni oblik A 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5- e]azepin-4-il)acetamida, koji ima poboljšana svojstva i prikazuje pogodne karakteristike u odnosu na prethodno opisani amorfni oblik. Kao što je detaljno opisano dole u tekstu, takve prednosti obuhvataju npr., poboljšanu relativnu stabilnost vlažnosti, lakoću izolacije, poželjne farmakokinetičke parametre, i postupak reproduktivnosti 2-((4S)-6-(4- hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida.
[0006] Ovde je takođe dat i nov hidratisani (npr., monohidratni) kristalni oblik A 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)- 1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida.
[0007] Ovde su još date farmaceutske supstrance koje obuhvataju kristalni i hidratisani kristalni oblik A 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1 -metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida, postupke za njihovu proizvodnju, i kristalni oblik i supstance za upotrebu za lečenje poremećaja posredovanih belančevinom koja sadrži bromodomen, kao što su, npr., proliferativni poremećaji, bolesti upale, sepsa, autoimune bolesti, i virusne infekcije.
KRATAK OPIS SLIKA NACRTA
[0008]
Slika 1 prikazuje obrazac rendgenske difrakcije praha (XRPD) za kristalni monohidrat oblika A 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida.
Slika 2 prikazuje 13C-NMR profil za kristalni monohidrat oblika A 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H- benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida.
Slika 3 prikazuje obrazac termogravimetrijske analize (TGA) za kristalni monohidrat oblika A 2-((4S)-6-(4- hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida.
Slika 4 prikazuje gravimetrijsku krivulju sorpcije vlage za kristalni monohidrat oblika A 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida.
Slika 5 prikazuje spektar diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) za kristalni monohidrat oblika A od 2-((4S)- 6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida.
Slika 6 prikazuje gravimetrijsku krivulju sorpcije vlage za amorfne 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida.
Slika 7 prikazuje pojedinačnu koncentraciju plazme u odnosu na vreme kod mužjaka Sprag-Dauli (Sprague Dawley) pacova posle oralne isporuke sa kristalnim monohidratom oblika A 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4- il)acetamida u 0,5% MC na 10 i 60 mg/kg.
Slika 8 prikazuje pojedinačnu koncentraciju plazme u odnosu na vreme kod mužjaka pasa rase Bigl posle oralne isporuke sa amorfnim 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamidom u 0,5% MC na 2 mg/kg.
Slika 9 prikazuje pojedinačnu koncentraciju plazme u odnosu na vreme kod mužjaka pasa rase bigl posle oralne isporuke sa kristalnim monohidratom oblika A 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4- il)acetamida u 0,5% MC na 2 mg/kg.
Slika 10 prikazuje obrazac rendgenske difrakcije praha (XRPD) za GMP u razmeri kristalnog monohidrata oblik A 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida.
Slika 11 prikazuje spektar diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) za GMP u razmeri za kristalni monohidrat oblika A 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida.
Slika 12 prikazuje obrazac termogravimetrijske analize (TGA) za GMP u razmeri za kristalni monohidrat oblika A 2-((4S)-6-(4- hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida.
DETALJAN OPIS
Definicije
[0009] Kada se koristi sam, pojam "Oblik A" se odnosi na kristalni polimorf oblika A 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida. Pojmovi "Oblik A", "Oblik A 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1 -metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida", i "kristalni oblik А 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metiI-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida" se koriste ravnopravno. Pojmovi "Oblik A", "Oblik A 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida", i "kristalni oblik A 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida" su predviđeni da obuhvate hidratisane i solvatiirane oblike kristalnog polimorfa oblika A 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida kao i anhidrovane oblike. Takvi oblici se karakterišu npr., pomoću XRPD. "Anhidrovan" kako se ovde koristi, znači da kristalni oblik pretežno uopšte ne obuhvata vodu u kristalnoj rešetki npr., manje od 1% težine kako je određeno Karl Fišerovom (Karl Fisher) analizom.
[0010] Kada se koristi sam, pojam "monohidrat oblika A" se odnosi na kristalni monohidrat oblika A 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida. Pojam "monohidrat oblika A", "kristalni monohidrat oblika A", i "kristalni monohidrat oblika A 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida se koriste ravnopravno. Monohidrat oblika A se karakteriše npr., pomoću rendgenske difrakcije praha (XRPD) zajedno sa titracionom analizom Karl Fišer.
[0011] Pojam "amorfno" znači čvrsta supstanca koja je prisutna u nekristalnom stanju ili obliku. Amorfne čvrste supstance su neuređen raspored molekula i samim tim ne pseduju distinktivnu kristalnu rešetku ili ćeliju jedinice i zbog toga nemaju mogućnost definisanja dugog redosleda opsega. Redosled čvrstog stanja kod čvrstih supstanci moguće je odrediti standardnim tehnikama poznatim u ovoj oblasti, npr., rendgenskom difrakcijom praha (XRPD) ili diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom (DSC). Amorfne čvrste supstance je takođe moguće diferencirati iz kristalnih čvrstih supstanci npr., dvostrukim prelamanjem svetlosti korišćenjem polarizovane svetlosne mikroskopije.
[0012] Pojam "farmaceutski prihvatljiv nosač, ađuvans, ili pomoćno sredstvo" se odnosi na netoksični nosač, ađuvans, ili pomoćno sredstvo koje ne utiče nepovoljno na farmakološku aktivnost jedinjenja sa kojim je formulisano, i koje je takođe bezbedno za Ijudsku upotrebu. Farmaceutski prihvatljivi nosači, ađuvansi ili pomoćna sredstva koje je moguće koristiti u supstancama iz ovog opisa obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, izmenjivače jona, alumina (aluminijum oksid), aluminijum stearat, magnezijum stearat, lecitin, proteine u serumu, kao što je humani serum albumin, puferske supstance kao što su fosfati, glicin, sorbinska kiselina, kalijum sorbat, delimične mešavine glicerita zasićenih biljnih masnih kiselina, voda, soli ili elektroliti, kao što je protamin sulfat, dinatrijum vodonik fosfat, kalijum vodonik fosfat, natrijum hlorid, cinkove soli, koloidna silika, magnezijum trisilikat, polivinil piroildon, supstance na bazi celuloze (npr., mikrokristalna celuloza, hidroksipropil metilceluloza, monohidrat laktoze, natrijum lauril sulfat, i kroskarmeloza natrijum), polietilen glikol, natrijum karboksimetil celuloza, poliakrilati, voskovi, polietilen-polioksipropilen-blok polimeri, polietilen glikol i mast vune.
Opis primernih jedinjenja
[0013] U jednom varijantnom rešenju, ovaj opis obezbeđuje kristalni oblik A 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida.
[0014] Kristalni oblik A 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida je naznačen sa barem tri, preporučljivo barem četiri, a preporučljivije barem pet, ili još preporučljivije pomoću šest vršnih vrednosti rendgenskom difrakcijom praha pod 20 uglovima izabranim iz 4,73°, 18,09°, 18,48°, 18,80°, 19,70°, i 25,17°. Alternativno, kristalni oblik A karakterišu vršne vrednosti rendgenske difrakcije praha pod 20 uglovima 4,73°, 9,42°, 12,91°, 18,09°, 18,48°, 18,80°, 19,70°, 21,42°, i 25,17°. U još jednom alternativnom rešenju kristalni oblik A karakterišu vršne vrednosti rendgenske difrakcije praha pod 2Θ uglovima 4,73°, 8,11°, 9,42°, 12,91°, 14,10°, 14,97°, 18,09°, 18,48°, 18,80°, 19,70°, 21,42°, i 25,17°, 26,07°, i 26,53°.
[0015] U drugom varijantnom rešenju, kristalni oblik A 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida ima obrazac rendgenske difrakcije praha (XRPD) koji je pretežno isti obrazac rendgenske difrakcije praha prikazan na Slici 1.
[0016] U drugom varijantnom rešenju, kristalni oblik A 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida ima obrazac rendgenske difrakcije praha (XRPD) koji je pretežno isti obrazac rendgenske difrakcije praha prikazan na Slici 10.
[0017] U drugom varijantnom rešenju, kristalni oblik A 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida ima obrazac rendgenske difrakcije praha (XRPD) koji pretežno obuhvata vršne vrednosti u Tabeli 2.
[0018] U drugom varijantnom rešenju, kristalni oblik A 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5- e]azepin-4-il)acetamida ima obrazac rendgenske difrakcije praha (XRPD) koji pretežno obuhvata vršne vrednosti u Tabeli 3.
[0019] U drugom varijantnom rešenju, kristalni oblik A 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida se karakteriše putem 13C-NMR vršnih vrednosti na 171,3, 168,6, 167,4, 139,30, 134,7, 133,4, 131,4, 131,1, 130,7, 130,0, 128,0, 126,8, 125,8, 112,55, 55,9, 53,5, 36,4, 18,5, i 10,6 u DMSO-d6 sa 0,05% tetrametilsilanom. Alternativno, kristalni oblik A se karakteriše pomoću 13C-NMR obrasca koji je pretežno isti 13C-NMR obrazac prikazan na Slici 2.
[0020] U jednom varijantnom rešenju, kristalni oblik A 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida ima obrazac termogravimetrijske analize (TGA) koji je pretežno isti obrazac termogravimetrijske analize (TGA) prikazan na Slici 3. Alternativno, kristalni oblik A 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida ima obrazac termogravimetrijske analize (TGA) koji je pretežno isti obrazac termogravimetrijske analize (TGA) prikazan na Slici 12.
[0021] U jednom varijantnom rešenju, kristalni oblik A 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida ima obrazac diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) koji je pretežno isti obrazac diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) prikazan na Slici 5, Alternativno, kristalni oblik A 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida ima obrazac diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) koji je pretežno isti obrazac diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) prikazan na Slici 11.
[0022] U jednom varijantnom rešenju, kristalni oblici navedeni u prethodnim odeljcima predstavljaju hidratisani kristalni oblik A (npr., monhohidratni oblik A) 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida.
[0023] U jednom varijantnom rešenju, hidratisani kristalni oblik A 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida je monohidrat karakterisan time što ima barem tri, barem četiri, barem pet, ili barem šest vršnih vrednosti rendgenskom difrakcijom praha pod 2Θ uglovima izabranim iz 4,73°, 18,09°, 18,48°, 18,80°, 19,70°, i 25,17°; opciono zajedno sa jednim ili oba gore navedena parametra termogravimetrijske analize (TGA) i diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC); i opseg supstance vode Karl Fišer triturisanjem od 4 do 5 wt%.
[0024] Jasno je da 2-teta vrednosti obrazaca rendgenskom difrakcijom praha za kristalni monohidrat oblika A može blago da varira od jednog instrumenta do drugog i takođe zavisi od varijacija u pripremanju uzorka i varira od šarže do šarže. Na primer, bez želje da se ograničimo na teoriju, veruje se da se neke varijacije 2-teta vrednosti mogu pripisati količini vode sadržanoj u kristalnoj rešetki, npr., u slučaju hidratisanih (kao što je monohidrat) i anhidrovanih oblika. Samim tim, obrasce rendgenske difrakcije praha / dodele za kristalni oblik A ne treba tumačiti kao apsolutne i mogu varirrati ± 0,2 stepena, izuzev za 2Θ uglove 8,11°, 14,10°, 14,97°, 26,07°, i 26,53° kristalnog oblika A, što može da varira za ± 0,3 stepena.
[0025] Kao što je ovde predviđeno, "pretežno isti obrazac rendgenske difrakcije praha (XRPD) kako je pokazano na Slici 1" i "pretežno isti obrazac rendgenske difrakcije praha (XRPD) kako je pokazano na Slici 10" znači da je, u svrhu poređenja, prisutno barem 90% vršnih vrednosti prikazanih na Slici 1 i Slici 10. Još treba razumeti da su dozvoljena u svrhe poređenja nekakva odstupanja u intenzitetu vršnih vrednosti od onih prikazanih na Slici 1 i Slici 10, kao što je ± 0,2 stepena, izuzev za 2Θ uglove 8,11°, 14,10°, 14,97°, 26,07°, i 26,53° kristalnog oblika A, koji može da varira za ± 0,3 stepena.
[0026] Takođe je jasno da hemijske promene NMR obrazaca za kristalni monohidrat oblika A mogu varirati blago od jednog instrumenta do drugog i takođe zavise od varijacija u pripremanju uzorka i razlikuju se od šarže do šarže. Zbog toga, NMR hemijske promene, obrasce, i/ili dodele za kristalni monohidrat oblika A ne treba tumačiti kao apsolutne i mogu varirati ± 0,2 ppm.
[0027] U jednom varijantnom rešenju, ovaj opis obezbeđuje postupak za dobijanje kristalnog oblika A 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H- benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida. Takav postupak obuhvata, npr,, formiranje kristalnog oblika A iz rastvora koji obuhvata amorfni 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-l-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamid i vodu; ili
formiranje kristalnog oblika A iz rastvora koji obuhvata amorfni 2-((4S)-6-(4- hlorofenil)-l-metil- 4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamid i kombinaciju vode i organskog rastvarača. U jednom varijantnom rešenju, kristalni oblik A se taloži iz rastvora koji obuhvata amorfni 2-((4S)- 6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamid i kombinaciju vode i organskog rastvarača. U jednom varijantnom rešenju, gore opisani postupci daju kao rezultat formiranje kristalnog monohidrata oblika A.
[0028] Prihvatljive mešavine rastvarača za gore pomenute postupke obuhvataju, npr., etanol/vodu, izopropanol/vodu, tetrahidrofuran/vodu, aceton/vodu, metanol/vodu, i acetonitril/vodu. U jednom varijantnom rešenju, ovde opisani postupak obuhvata formiranje kristalnog monohidrata oblika A iz amorfnog 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H- benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida u odnosu od 60:40 mešavine etanola/vode.
[0029] Postupci za dobijanje kristalnog oblika A takođe obuhvataju zasejavanje rastvora koji obuhvata amorfni 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-l-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamid i vodu sa kristalnim oblikom A 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamid; ili zasejavanje rastvora koji obuhvata amorfni 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamid i kombinaciju vode i organskog rastvarača sa kristalnim oblikom A 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida. U jednom varijantnom rešenju, zasejavanje se radi sa kristalnim monohidratom oblika A da bi se dobio kao rezultat oblik monohidrata. Postupci za dobijanje kristalnog oblika A i specifični kristalni monohidrat oblika A takođe je moguće postići posle suspendovanja amorfnog 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H- benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida u vodi, bez zasejavanja.
[0030] Prihvatljive mešavine rastvarača za postupak pomenut u dva prethodna odeljka takođe obuhvataju, npr., etanol/vodu, izopropanol/vodu, tetrahidrofuran/vodu, aceton/vodu, metanol/vodu, i acetonitril/vodu. U jednom varijantnom rešenju, ovde opisan postupak obuhvata formiranje kristalnog monohidrata oblika A iz zasejavanja amorfnog 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1- metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida sa kristalnim monohidratom oblika A 2- ((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida u odnosu od 60:40 mešavine etanol/voda.
Upotrebe, formulacija i isporuka
Farmaceutski prihvatljive supstance
[0031] Prema drugim varijantnim rešenjima, ovaj opis se odnosi na postupak inhibiranja belančevina koji obuhvata bromodomen (kao što je BET belančevina, npr., BRD2, BRD3, BRD4, i/ili BRDT) korišćenjem supstance koja obuhvata kristalni oblik A opisan ovde i farmaceutski prihvatljiv nosač, ađuvans, ili pomoćno sredstvo. Količina kristalnog oblika u datoj supstanci је takva da је delotvorno da se merljivo suzbije jedan ili više proiteina koji obuhvataju bromodomen (kao što je BET belančevina, npr., BRD2, BRD3, BRD4, i/ili BRDT), ili njegov mutant, u biološkom uzorku ili kod pacijenta. Kod izvesnih varijantnih rešenja, količina kristalnog oblika u datoj supstanci je takva da je delotvorno da se merljivo suzbije jedan ili više proiteina koji obuhvataju bromodomen (kao što je BET belančevina, npr., BRD2, BRD3, BRD4, i/ili BRDT), ili njegov mutant, u biološkom uzorku ili kod pacijenta. Kod izvesnih varijantnih rešenja, data supstanca se formuliše za isporuku pacijentu kom je potrebna takva supstanca. Kod izvesnih varijantnih rešenja, data supstanca se formuliše za oralnu isporuku pacijentu.
[0032] Ovde opisane supstance moguće je isporučiti oralno, parenteralno, inhalacionim sprejem, topikalno, rektalno, nazalno, bukalno, vaginalno ili preko ugrađenog rezervoara. Pojam "parenteralno" kako se ovde koristi obuhvata tehnike potkožne, intravenozne, intramuskularne, intraartikularne, intrasinovijalne, intrasternalne, intratekalne, intahepatične, intralezione i intrakranijalne injekcije ili infuzije.
[0033] Drugi oblici isporuke su opisani u objavi patenta U.S. br. 2012/0157428. Oblici doze za oralnu isporuku su takođe kako je opisano u U.S. objavi patenta br.2012/0157428.
[0034] Količina obezbeđenog kristalnog oblika koju je moguće kombinovati sa materijalima nosača da se proizvede supstanca u obliku pojedinačne doze će varirati zavisno od pacijenta kog treba lečiti i specifičnog režima isporuke. Obezbeđene supstance moguće je formulisati tako da je doza od između 0,001 - 100 mg/kg telesne težine/dnevno inhibitora moguće isporučiti pacijentu koji prima ove supstance.
[0035] Takođe treba razumeti da će specifičan režim doziranja i lečenja za svakog specifičnog pacijenta zavisiti od raznovrsnih činilaca, uključujući starost, telesnu težinu, opšte zdravlje, pol, dijetu, vreme isporuke, brzinu izlučivanja, kombinaciju leka, procenu lekara zaduženog za lečenje, i ozbiljnost specifične bolesti koja se leči. Količina obezbeđenog kristalnog oblika u supstanci će takođe zavisiti od specifičng jedinjenja u toj supstanci.
Upotrebe jedinjenja i farmaceutski prihvatljivih supstanci
[0036] Kristalni oblik A 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida i ovde opisanih supstanci su generalno korisni za inhibiciju aktivnosti jedne ili više belančevina uključenih u epigenetsku regulaciju npr., kao one koje su opisane u U.S. objavi patenta br. 2012/0157428. Dakle, kod nekih varijantnih rešenja, ovaj opis obezbeđuje postupak inhibiranja jedne ili više belančevina obuhvaćenih u epigenetsku regulaciju, takve belančevine obuhvataju acetil-lizin motive prepoznavanja, takođe poznate kao bromodomene (npr., BET belančevine, kao što je BRD2, BRD3, BRD4, i/ili BRDT), isporukom obezbeđenog kristalnog oblika ili supstance.
[0037] Ovaj opis se takođe odnosi na jedinjenja i supstance za upotrebu za lečenje od MYC-zavisnih kancera, bolesti upale, i virusnih bolesti (npr., kao što su one koje su opisane u U.S.
objavi patenta br. 2012/0157428), koje obuhvataju isporuku jednog ili više ovde opisanih jedinjenja.
[0038] Kako se ovde koriste, pojmovi "terapija," "lečiti," i "lečenje" se odnose na reverziranje, ublažavanje, ili inhibiranje napredovanja bolesti ili poremećaja, ili jednog ili više njegovih simptoma, kao što je ovde opisano.
[0039] Bolesti i stanja koja je moguće lečiti kako je ovde opisano obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, kancer i druge proliferativne poremećaje, inflamatorne bolesti, sepsu, autoimunu bolest, i virusnu infekciju. Dakle, u jednom varijantnom rešenju kristalni oblik ili supstanca za upotrebu za lečenje bolesti, poremećaja, ili simptoma. Kristalni oblik ili supstanca mogu biti isporučeni subjektu. U jednom varijantnom rešenju, kristalni oblik opisan ovde i farmaceutski prihvatljiv nosač, ađuvans, ili pomoćno sredstvo, su opisani za upotrebu za lečenje humanog pacijenta, pri čemu je pomenuti kristalni oblik prisutan u količini da merljivo inhibira aktivnost belančevine koja obuhvata bromodomen (kao što je BET belančevina, npr., BRD2, BRD3, BRD4, i/ili BRDT) kod pacijenta.
[0040] Ovaj se opis još odnosi na delotvornu količinu kristalnog oblika kako je ovde opisano za upotrebu za lečenje ili poboljšanje kancera ili drugog proliferativnog poremećaja. Kristalni oblik je moguće isporučiti sisaru, posebno čoveku kom je potrebno takvo lečenje. Kod nekih varijantnih rešenja, bolest koju treba lečiti je kancer. Primeri kancera koji se leče obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, adrenalni kancer, karcinom acinusne ćelije, akustični neurom, akralni lentiginozni melanom, akrospirom, akutnu eozinofilnu leukemiju, akutnu eritroidnu leukemiju, akutnu limfoblastičnu leukemiju, akutnu megakarioblastičnu leukemiju, akutnumonocitnu leukemiju, adenokarcinom, adenoidni cistični karcinom, adenom, adenomatozni odontogeni tumor, adenoskvamozni karcinom, neoplazam adipoznog tkiva, adrenokortikalni karcinom, leukemija/limfom T ćelije kod odraslih, agresivna leukemija NK ćelije, limfom povezan sa sindromom stečene imunodeficijencije (SIDA), alveolarni rabdomiosarkom, alveolarni sarkom mekog dela, ameloblastični fibrom, anaplastični limfom velike ćelije, anaplastični kancer tiroidne žlezde, angioimunoblastični limfom T ćelije, angiomiolipom, angiosarkom, astrocitom, atipični teratoidni rabdoidni tumor, hronična limfocitna leukemija B-ćelije, prolimfocina leukemija B ćelije, limfom B ćelije, karcinom bazalne ćelije, kancer žučnog sistema, kancer bešike, blastom, kancer kosti, Brenerov tumor, Braunov tumor, Burkitov limfom, kancer dojke, kancer mozga, karcinom, karcinom in situ, karcinosarkom, tumor hrskavice, cementom, mijeloidni sarkom, sarkom, hondrom, hordom, horiokarcinom, papilom horoidnog pleksusa, sarkom bistre ćelije bubrega, kraniofaringom, kožni limfom T ćelije, kancer grlića materice, kolorektalni kancer, Degosova bolest, dezmoplastični tumor male okrugle ćelije, difuzni limfom velike B-ćelije, disembrioplastični neuroepitelni tumor, disgerminom, embrionalni karcinom, neoplazma endokrine žlezde, endodermalni tumor sinusa, sa enteropatijom povezan limfom T ćelije, ezofagni kancer, fetus in fetu, fibrom, fibrosarkom, folikularni limfom, folikularni kancer tiroidne žlezde, ganglioneurom, gastrointestinalni kancer, tumor ćelije klice, gestacioni horiokarcinom,
1
fibroblastom velike ćelije, tumor velike ćelije kosti, glijalni tumor, multiformni glioblastom, gliom, gliomatoza mozga, glukagonom, gonadoblastom, granulosni tumor ćelije, ginandroblastom, kancer žučne kese, gastrični kancer, leukemija dlakave ćelije, hemangioblastom, kancer glave i vrata, hemangiopericitom, hematološki malignitet, hepatoblastom, hepatoslezinski limfom T ćelije, Hodžkinov limfom, ne-Hodžkinov limfom, invazivni lobularni karcinom, kancer creva, kancer bubrega, laringealni kancer, lentigo maligna, smrtonosni (letalni) karcinom središnje linije, leukemija, tumor Lejdigove (leydig) ćelije, liposarkom, kancer pluća, limfangiom, limfangiosarkom, limfoepiteliom, limfom, akutna limfocitna leukemija, akutna mijelogena leukemija, hronična limfocitna leukemija, kancer jetre, sitnoćelijski kancer pluća, nesitnoćelijski kancer pluća, MALT limfom, maligni fibrozni histiocitom, maligni tumor periferne ovojnice nerva, malignni tumortriton, limfom ćelije plašta, limfom marginalne zone B ćelije, leukemija mastocita, medijastinalni tumor ćelije klice, medularni karcinom dojke, medularni kancer tiroidne žlezde, meduloblastom, melanom, meningiom, kancer merkelove ćelije, mezoteliom, metastazirani urotelijalni karcinom, mešoviti mezodermalni (Mullerian) tumor, tumor sluzi, višestruki mijelom, neoplazma ćelije mišića, fungoidi mikoze, miksoidni liposarkom, miksom, mikssarkom, nazofaringealni karcinom, neurinom, neuroblastom, neurofibrom, neurom, nodularni melanom, okularni kancer, oligoastrocitom, oligodendrogliom, onkocitom, meningiom ovojnice očnog nerva, tumor očnog nerva, oralni kancer, osteosarkom, kancer jajnika, Pancoast tumor (tumor vrha pluća koji se širi na kosti), papilarni kancer tiroidne žlezde, paragangliom, pinealoblastom, pineocitom, pituicitom, adenom hipofize, tumor hipofize, plazmacitom, poliembriom, prekursor T- limfoblastičnog limfoma, limfom primarnog centralnog nervnog sistema, primarni efuzioni limfom, primarni peritonealni kancer, kancer prostate, kancer pankreasa, faringealni kancer, pseudomiksom peritonei, karcinom bubrežne ćelije, renalni medularni karcinom, retinoblastom, rabdomiom, rabdomiosarkom, Rihterova transformacija, kancer rektuma, sarkoma, švanomatoza, seminom, tumor Sertolijeve ćelije, tumor semenih kanalića vezivnog tkiva polnih ćelija, karcinom ćelije u obliku pečatnog prstena, kancer kože, tumori male plave okrugle ćelije, karcinom male ćelije, sarkom mekog tkiva, somatostatinom, karcinom čađave bradavice (odžadžarski), tumor kičme, limfom marginalne zone slezine, karcinom skvamozne ćelije, sinovijalni sarkom, Sezarijeva bolest, kancer tankog creva, skvamozni karcinom, kancer želuca, limfom T ćelije, kancer testisa, tekom, kancer tiroidne žlezde, karcinom tranzicione ćelije, kancer ždrela, kancer urahusa, urogenitalni kancer, urotelijalni karcinom, uvealni melanom, kancer materice, verukozni karcinom, gliom vidne putanje, karcinom vulve, vaginalni kancer, Valdenstromova makroglobulinemija, Vartinov tumor, i Vilmsov tumor.
[0041] Kod nekih varijantnih rešenja, ovaj opis obezbeđuje kristalni oblik kako je opisano gore u tekstu za upotrebu za lečenje benignih proliferativnih poremećaja, infekcija i neinfektivnih upalnih pojava i autoimunih i drugih bolesti upale, sistemske sindrome odgovora na upalu, i virusne infekcije, npr., one koje su opisane u U.S. objavi patenta br.2012/0157428.
[0042] Ovaj opis još obezbeđuje kristalni oblik kako je opisano gore u tekstu za upotrebu za lečenje jednog od gore pomenutih stanja, oboljenja, poremećaja ili bolesti, od koje boluje subjekat kao što je, na primer, Ijudsko biće. Terapijski delotvorna količina kristalnog oblika A, koja funkcioniše inhibiranjem bromodomena i, generalno, modulisanjem ekspresije gena, da bi se indukovala različita ćelijska dejstva, posebno indukcija ili represija ekspresije gena, zaustavljanje proliferacije ćelije, indukovanje diferencijacije ćelije i/ili indukovanje i apoptoze, moguće je isporučiti subjektu kom je potrebna takva terapija.
[0043] Ovaj opis se takođe odnosi na upotrebu datog kristalnog oblika za proizvodnju farmaceutskih supstanci za upotrebu za lečenje i/ili poboljšanje bolesti, poremećaja, oboljenja i/ili stanja kako je ovde pomenuto.
[0044] Još jedno varijantno rešenje ovog opisa je upotreba kristalnog oblika kako je ovde opisano za proizvodnju leka za upotrebu za lečenje poremećaja ili bolesti opisane ovde. Još jedan cilj ovog pronalaska je kristalni oblik kako je ovde opisano za upotrebu za lečenje poremećaja ili bolesti opisane ovde.
[0045] Zavisno od specifičnog stanja, ili bolesti, koju treba lečiti, dodatni terapijski agensi koji se normalno isporučuju za lečenje tog stanja mogu takođe biti prisutni u supstancama iz ovog opisa ili isporučeni posebno kao deo režima doziranja. Kako se ove koristi, dodatni terapijski agensi koji se normalno isporučuju za lečenje specifične bolesti, ili stanja, su poznati kao "pogodni za tu bolest, ili stanje, koje se leči."
[0046] Opisani kristalni oblik moguće je takođe koristiti u kombinaciji sa jednim ili više antiproliferativnih jedinjenja ili drugih dodatnih jedinjenja, npr., kako je opisano u U.S. objavi patenta br.2012/0157428.
[0047] Kako se ovde koristi, pojam "kombinacija," "kombinovano," i srodni pojmovi se odnosi na istovremenu ili sekvencijalnu isporuku terapijskih sredstava u skladu sa ovim opisom. Na primer, dati kristalni oblik moguće je isporučiti sa drugim terapijskim sredstvom istovremeno ili sekvencijalno u zasebnim oblicima jedinične doze ili zajedno u pojedinačnom obliku jedinične doze. S tim u skladu, jedno varijantno rešenje obezbeđuje pojedinačni oblik jedinične doze koji obuhvata kristalni oblik, dodatno terapijsko sredstvo, i farmaceutski prihvatljiv nosač, ađuvans, ili pomoćno sredstvo za upotrebu u postupcima iz ovog opisa.
PRIMERI
[0048] Kao što je prikazano u Primerima dole u tekstu, u izvesnim primerima izvođenja, kristalni oblik A se dobija u skladu sa sledećim opštim postupcima.
[0049] Analize rendgenskom difrakcijom praha (XRPD) su izvedene korišćenjem CubiX-Pro XRD rada sa Cu izvorom zračenja na 45 kV, 40 mA. Uzorci su postavljeni na Si držače uzorka sa nultim povratkom i analiza je izvedena korišćenjem 10 mm ozračene širine. Parametri skeniranja su bili u opsegu od 3,0 do 45,0° sa veličinom koraka od 0,02°, 10 sekundi po koraku, i aktivnom dužinom od 2,54°. Dodele vršne vrednosti su izvršene korišćenjem softvera X’Pert HighScore Plus sa sledećim parametrima: Fiksna veličina divergentnog proreza, 1,00°, 1,59 mm i tačka ukrštanja, 44,3 °Omega.
[0050] Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija je izvedena na Mettler 822<e>na uzorku "u primljenom stanju." Uzorci su izmereni na alumina tacni, pokriveni sa probušenim poklopcem, i zatim krimpovani i analizirani od 30 do 300 °C porasli na 10 °C/min.
[0051] Termogravimetrijska analiza je izvedena na Mettler 851<e>SDTA/TGA na uzorku "u primljenom stanju." Uzorci su izmereni u alumina posudi i analizirani od 30 do 300 °C na 10 °C/min.
[0002] Nuklearna magnetna rezonanca je izvedena na 500 MHz Bruker AVANCE. Uzorci su rastvoreni u DMSO-d6sa 0,05% tetrametilsilana za internu referencu.
[0053] Određivanje sadržaja vode (Karl Fisher analiza) je izvedeno kao što je u USP <921 >, postupak IC (kulometrijsko titriranje). Uzorci su korišćeni u primljenom stanju i hydranal-coulomat AD je korišćen kao titrant.
[0055] Karboksilna kiselina (1) je pripremljena iz postupaka opisanih u U.S. objavi patenta br.
2012/0157428. Videti npr., Šemu 1, Korak L iz U.S. objave patenta br. 2012/0157428. Treba napomenuti da su naknadna spajanja posle postupaka opisanih u U.S. objavi patenta br.
2012/0157428 (npr., drugi korak u Šemi 1, korak L) proizvela samo amorfni 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamid. Ovaj amorfni materijal nije dao kao rezultat nikakvu primetnu difrakciju korišćenjem rendgenske difrakcije praha (XRPD) i još je karakterisan npr., pomoću gravimetrijske sorpcije vlage (Slika 6).
[0056] Da bi se proizveo kristalni materijal, reaktor je napunjen sa 700 g karboksilne kiseline
1
(1) sa 65,8 wt%<1>H NMR jačine (460 g, 1,3 mol) u DCM (4,6 L). Šarža je napunjena sa karbonildiimidazolom (CDI, 264 g, 1,6 mol, 1,3 ekviv) u četiri dela sa sistemom dodavanja čvrstih supstanci. Tokom dodavanja, temperatura je bila 15-18 °C. Šarža je mešana tokom 1-2 sata na 20-25 °C kada je HPLC analiza pokazala da je početni materijal bio <2%. Šarža je ohlađena do 0- 5 °C. Šarža je napunjena sa 28% rastvorom vodenog amonijak hidroksida (432 mL, 6,5 mol, 5 ekviv) levkom za dodavanje tokom 20 minuta pri čemu su zadržane temperature na 0-5 °C. Šarža je mešana na 0-5 °C tokom 1 sat kada je HPLC analiza pokazala da je intermedijar acil- imidazol bio <2%. Šarža je zagrejana do 20-25 °C i dodata je Dl voda (2,3 L). Šarža je mešana energično tokom 15 minuta. Mešanje je zaustavljeno i faze su odvojene. Organska faza je oprana slanim rastvorom (2,3 L), osušena (MgSO4), tretirana aktivnim ugljenikom (46 g, Darco G- 60), filtrirana i oprana sa DCM (1,5 L). Kombinovani filtrati i pranja su koncentrovani do suvoće rotacionim isparavanjem. Ostatak je ponovo rastvoren u apsolutnom alkoholu (2,3 L) i zagrejan do 50-55 °C. Šarža je dopunjena sa Dl vodom (2,3 L) levkom za dodavanje tokom 1 sat uz zdržavanje temperature 50-55 °C. Šarža je ohlađena tokom perioda od 2 sata i posmatrano je formiranje ulja umesto čvrstih supstanci. Šarža je ponovo zagejana do 50-55 °C i postepeno hlađena do 15-25 °C tokom perioda od 12-16 sati. Šarža je ohlađena do 0-5 °C i mešana tokom
1- 2 sati. Šarža je filtrirana i oprana sa 1:1 mešavinom Dl vode do apsolutnog etanola (230 mL).
[0057] Čvrste supstance su osušene pod visokim vakuummom na 40-45 °C tokom noći da bi se dobio kristalni monohidrat oblika A 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida [320 g, 70% prinos, 95,1% (AUC) pomoću HPLC]. Robertson Microlit je analizirao da je nivo paladijuma bio 84 ppm. Rendgenska difrakcija praha (XRPD), nuklearna magnetna rezonanca (NMR), termogravimetrijska analiza (TGA), diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC), i optički monograf su prikazani na Slikama 1-3 i 5. Analiza Karl Fišer je potvrdila prosečan sadržaj vode od 4,5 wt%. Spisak vršnih vrednosti rendgenske difrakcije praha pokazan na Slici 1 dat je u Tabeli 1 ispod.
�
�
[0058] GMP razmera kristalnog monohidrata oblika A je izvedena kao u nastavku. 3955 g sirovog 2-((4S)-6-(4- hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida, je rastvoreno u predfiltriranom EtOH (15 L, 5,5 vol) na sobnoj temperaturi i preneto u 100 L, reaktor sa omotačem. Temperatura šarže je postavljena na 55 ± 5 °C i prečićena voda (15 L, 5,5 vol) je dodata uz održavanje temperature šarže na 55 ± 5 °C tokom perioda od 42 min. Temperatura šarže je postavljena do 45 ± 5 °C i dodati su kristali (6,1 g) semena monohidrata oblika A. Šarža je ohlađena do 20 ± 5 °C tokom perioda 5 sati i dodatno ohlađena do 0 ± 5 °C tokom perioda od 55 min. Mešanje je nastavljeno tokom dodatnih 1 sat na 0 ± 5 °C. Čvrste supstance dobijene kao rezultat su filtrirane i filter pogača je oprana sa odnosom od 1:1 na sobnoj temperaturi predfiltriranog etanola (1,5 L) i prečišćene vode (1,5 L). Čvrste supstance su prenete na staklene tacne i osušene u vakuumskoj rerni na 45 ± 5 °C sa curenjem azota da bi se dobilo 2,15 kg (75%) kristalnog monohidrata oblika A kao čvrste supstance beličaste boje. XRPD, DSC, i TGA su prikazani na Slikama 13-15. Karl Fišer analiza je potvrdila da je sadržaj vode 4,3 wt%. Spisak vršnih vrednosti rendgenske difrakcije praha pokazan na Slici 10 je dat u Tabeli 2 ispod.
1
�
�
�
Izvesne prednosti monohidrata oblika A u odnosu na amorfni 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)- 1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamid.
Relativna stabilnost vlažnosti
[0064] Kao što je prikazano krivuljom gravimetrijske sorpcije vlage za monohidrat oblika A 2- ((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida na Slici 4, stabilnost stoihiometrije monohidrata (sadržaj vode) ostaje efektivno konstantan u stanju monohidrata (pri približno 5%, teoretski sadržaj 4,6%) tokom relativnog opsega vlažnosti od 5 do 95%. Ovaj nivo stabilnosti je redak za brojna farmaceutska jedinjenja, i specifično za hidratisane oblike jer su uglavnom stabilni samo na donjim vrednostima praga vrednosti. Najčešće, očekivala bi se stabilnost monohidrata stoihiometrije tokom ograničenijeg opsega, npr., između 30 do 70%. Na relativnim nivoima vlažnosti ispod 30% jedinjenje bi i dalje zadržalo vodu, ali stoihiometrijski odnos bi bio manji od odnosa pravog monohidrata. Slično, pri visokoj relativnoj vlažnosti, stoihiometrijski odnos vode prema jedinjenju bi prekoračio odnos monohidrata. Kao što je pokazano na Slici 4, ovo nije primećeno kod monohidrata oblika A 2- ((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida. Verovatnije je da je stoihiometrijski odnos vode prema monohidratu ostao stabilan tokom relativnog odnosa vlažnosti od 5 do 95%.
[0065] Ova neanticipirana primećena stabilnost monohidrata oblika A na tako širokom opsegu vlažnosti bi bila prednost za farmaceutske formulacije (npr., tablete i kapsule) jer sadržaj vode monohidrata oblika A treba da ima minimalno dejstvo na sadržaj vode ekscipijenasa i, slično tome, sadržaj vode ekscipijenasa bi imao minimalni uticaj na sadržaj vode monohidrata oblika A.
[0066] Za razliku od profila isparenja vlage opisanog monohidrata oblika A, sadržaj vode mikrokristalne celuloze se menja od 4 wt% na 20% reltivne vlažnosti do približno 18 wt% na 90% relativne vlažnosti. U mešavini farmaceutske formulacije koja obuhvata API sa eksicipijensu sličnoj, npr., mikrokristalnom celulozom, ili u sabijenoj tableti, sadržaj vode API i ekscipijenasa će se uravnotežiti. Kako sadržaj vode opisanog monohidrata oblika A ostaje veoma dosledan od 5 do 95% RH postiže neočekivanu prednost time što ne mora da uzima u obzir ekscipijense (npr., mikrokristalnu celulozu) koja daje vodu za API ili vice versa, što bi dovelo do promena u stabilnosti API ili promena u lomljivosti ili svojstvima razgradnje posle skladištenja.
[0067] Nasuprot tome, Slika 6 pokazuje gravimetrijsku krivu sorpcije vlage za amorfni 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamid, ovde je sadržaj vode amorfnog oblika utvrđen da se povećava od 0 do približno 95% relativne vlažnosti. Dakle, i nasuprot opisanom monohidratu oblika A, amorfni 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4Hbenzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamid ne ispoljava delotvorno konstantne stoihiometrijske odnose vode u odnosu na širok opseg relativne vlažnosti i, kao takav, gore pomenute nedoumice i promene je moguće realizovati.
Relativna stabilnost
[0068] Kod dejonizovane vode, monohidrat oblika A je pokazao da je stabilan uz rastvorljivost od 4,5 μm/mL. Međutim, posle emulzije amorfnog oblika iz dejonizovane vode tokom 24 sata na temperaturi okoline, primećeno je pretvaranje (konverzija) temperature u monohidrat oblika A.
Farmakokinetičko poređenje monohidrata oblika A i amorfnog 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida.
[0069] Za brojne aktivne farmaceutske sastojke se pokazalo da različiti oblici imaju različite farmakokinetičke profile. U poređenju sa amorfnom čvrstom supstancom, kristalne čvrste supstance često imaju nižu oralnu biodostupnost (Qiu Y., J Pharm Sci, 2004, 93:563). Podaci dole pokazuju da monohidrat oblika A 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H- benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida ima pogodan farmakokinetički profil kod pacova i pasa i slični su onome što je primećeno sa amorfnom čvrstom supstancom. Rezultati pokazuju da je oblik A pogodan za upotrebu na Ijudima za lečenje bolesti.
[0070] Monohidrat oblika A 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida je pokazao da ima sledeća pogodna i neočekivana svojstva: slični farmakokinetički profil amorfnoj čvrstoj supstanci kada se isporučuje kao suspenzija u Metilcelulozi; malu međuindividualnu promenljivost; prihvatljivu proporcionalnost izlaganja dozi; i pogodan farmakokinetički profil kada se isporuči kao prah u kapsuli.
Farmakokinetika monohidrata oblika A i amorfnog 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida kod pacova.
[0071] Mužjaci Sprag-Dauli pacova su dobili dozu u količini od 60 mg/Kg oralno jednom korišćenjem suspenzije amorfnog 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida u 0,5% metilceluloze. Pojedinačne koncentracije plazme su prikazane u Tabeli 3 i izračunati farmakokinetički parametri su prikazani u Tabeli 4.
2
�
[0075] Kada se monohidratni oblik A 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida isporučuje oralno kao suspenzija u metilcelulozi kod mužjaka Sprag Dauli pacova i Cmaks i AUC se blago povećavaju više nego proporcionalno sa dozom kako se doza povećava od 10 do 60 mg/Kg. (Videti npr., Sliku 7). Kod ove doze su takođe primećeni niski stepeni razlike između pojedinaca. Ovo su pogodna i neočekivana svojstva čvrste supstance kristalnog monohidrata oblika A.
Farmakokinetika monohidrata oblika A i amorfnog 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida kod psa.
[0076] Amorfni i monohidratni oblik A 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida su dozirani oralno pacovima od 2 mg/Kg. Oba oblika (amorfni i monohidratni oblik A) su držani u suspenziji u metilcelulozi (0,4 mg/mL u 0,5 % MC). Cilj je bio da se uporede farmakokinetički profili oba oblika kod pacova korišćenjem studije crossover strukture u kojoj su isti psi dozirani sekvencijalno sa amorfnim i kristalnim monohidratom oblika A sa periodom pranja između. Rezultati su sažeto prikazani dole.
Tabela 9: Koncentracija plazme i farmakokinetički parametri amorfnog oblika 2-((4S)-6-(4- hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida posle pojedinačne oralne doze mužjaku bigl psa od 2 mg/Kg.
2
�
[0077] I amorfna čvrsta supstanca i kristal monohidrata oblika A pokazuju slične farmakokinetičke profile i nisku promenljivost između pojedinaca. Ovo su pogodna i neočekivana svojstva čvrste supstance kristalnog monohidrata oblika A
[0078] Opisali smo neka izvođenja, očigledno je da naši osnovni primeri mogu biti promenjeni da bi obezbedili druga izvođenja koja koriste jedinjenja i postupke iz ovog opisa.
[0079] Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni pojmovi koji se ovde koriste su uskladili značenje koje je najčešće poznato prosečnom stručnjaku u ovoj oblasti.
2

Claims (13)

Patentnizahtevi
1. Kristalni monohidrat oblika A 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1 -metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida, pri čemu je kristalni oblik naznačen time što se barem tri vršne vrednosti rendgenske difrakcije praha dostiže pod 2Θ uglovima izabranim iz 4,73°, 18,09°, 18,48°, 18,80°, 19,70°, i 25,17°.
2. Kristalni monohidrat oblika A iz patentnog zahteva 1, pri čemu je taj kristalni oblik naznačen time što se barem četiri vršne vrednosti rendgenske difrakcije praha dostiže pod
2Θ uglovima izabranim iz 4,73°, 18,.09°, 18,48°, 18,80°, 19,70°, i 25,17°.
3. Kristalni monohidrat oblika A iz patentnog zahteva 1 ili 2, pri čemu je taj kristalni oblik naznačen time što se barem pet vršnih vrednosti rendgenske difrakcije praha dostiže pod 2Θ uglovima izabranim iz 4,73°, 18,09°, 18,48°, 18,80°, 19,70°, i 25,17°.
4. Kristalni monohidrat oblika A iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 3, pri čemu je, taj kristalni oblik naznačen time što se vršne vrednosti rendgenske difrakcije praha dostižu pod 20 uglovima 4,73°, 18,09°, 18,48°, 18,80°, 19,70°, i 25,17°.
5. Kristalni monohidrat oblika A iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 4, pri čemu je taj kristalni oblik naznačen time što se vršne vrednosti rendgenske difrakcije praha dostižu pod 2Θ uglovima 4,73°, 9,42°, 12,91°, 18,09°, 18,48°, 18,80°, 19,70°, 21,42°, i 25,17°.
6. Kristalni monohidrat oblika A iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 5, pri čemu je taj kristalni oblik naznačen time što se vršne vrednosti rendgenske difrakcije praha dostižu pod 2Θ uglovima 4,73°, 8,11°, 9,42°, 12,91°, 14,10°, 14,97°, 18,09°, 18,48°, 18,80°, 19,70°, 21,42°, i 25,17°, 26,07°, i 26,53°.
7. Farmaceutska supstanca koja obuhvata oblik kristalnog monohidrata iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 6; i farmacutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.
8. Kristalni monohidrat oblika A 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva za upotrebu za lečenje proliferativnog poremećaja, bolesti upale, sepse, autoimune bolesti, ili virusne infekcije.
2
9. Kristalni monohidrat oblika A 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida za upotrebu prema patentnom zahtevu 8, pri čemu je taj poremećaj kancer.
10. Postupak za dobijanje kristalnog monohidrata oblika A 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida, taj postupak obuhvata:
formiranje kristalnog monohidrata oblika A iz rastvora koji obuhvata amorfni 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamid i vodu; ili iz mešavine koja obuhvata amorfni 2-((4S)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4H-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamid, i kombinaciju vode i organskog rastvarača.
11.Postupak iz patentnog zahteva 10, pri čemu se kombinacija vode i organskog rastvarača bira iz etanola/vode, izopropanola/vode, tetrahidrofurana/vode, acetona/vode, metanola/vode, i acetonitrila/vode.
12. Postupak iz patentnog zahteva 10 ili 11, pri čemu je kombinacija vode i organskog rastvarača etanol/voda.
13. Postupak iz bilo kog od patentnih zahteva 10 do 12, pri čemu je kombinacija vode i organskog rastvarača u odnosu od 60:40 mešavine etanola/vode.
RS20190562A 2014-06-20 2015-06-18 Kristalni oblici 2-((4s)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4h-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida RS58730B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462014782P 2014-06-20 2014-06-20
PCT/US2015/036347 WO2015195862A1 (en) 2014-06-20 2015-06-18 Crystalline forms of 2-((4s)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4h-benzo[c]isoxazolo[4s5-e]azepin-4-yl)acetamide
EP15733597.7A EP3157928B1 (en) 2014-06-20 2015-06-18 Crystalline forms of 2-((4s)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4h-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-yl)acetamide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58730B1 true RS58730B1 (sr) 2019-06-28

Family

ID=53499102

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190562A RS58730B1 (sr) 2014-06-20 2015-06-18 Kristalni oblici 2-((4s)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4h-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida

Country Status (17)

Country Link
US (1) US9969747B2 (sr)
EP (1) EP3157928B1 (sr)
JP (1) JP6682522B2 (sr)
CN (1) CN106687463B (sr)
CA (1) CA2952830C (sr)
CY (1) CY1121997T1 (sr)
DK (1) DK3157928T3 (sr)
ES (1) ES2725928T3 (sr)
HR (1) HRP20190842T1 (sr)
HU (1) HUE043441T2 (sr)
LT (1) LT3157928T (sr)
PL (1) PL3157928T3 (sr)
PT (1) PT3157928T (sr)
RS (1) RS58730B1 (sr)
SI (1) SI3157928T1 (sr)
TR (1) TR201906788T4 (sr)
WO (1) WO2015195862A1 (sr)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201506924YA (en) 2013-03-15 2015-09-29 Incyte Corp Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
WO2015095492A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
PL3134403T3 (pl) 2014-04-23 2020-07-13 Incyte Corporation 1H-pirolo[2,3-c]pirydyn-7(6H)-ony i pirazolo[3,4-c]pirydyn-7(6H)-ony jako inhibitory białek BET
CA3028689A1 (en) 2016-06-20 2017-12-28 Incyte Corporation Crystalline solid forms of a bet inhibitor
CA3045855A1 (en) 2016-11-10 2018-05-17 Shandong Luoxin Pharmaceutical Group Stock Co., Ltd. Nitrogenous macrocyclic compound, preparation method therefor, pharmaceutical composition and application thereof
CN111757734A (zh) * 2017-12-28 2020-10-09 星座制药公司 通过组合疗法的ezh2抑制剂的药代动力学增强
MX2021006205A (es) 2018-11-27 2021-10-13 Constellation Pharmaceuticals Inc Metodos de tratamiento de trastornos mieloproliferativos.
WO2021091532A1 (en) 2019-11-05 2021-05-14 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating myeloproliferative disorders
KR102738936B1 (ko) 2018-11-27 2024-12-06 콘스텔레이션 파마슈티칼스, 인크. 골수증식 장애의 치료 방법
WO2020256739A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating myeloproliferative disorders
WO2020257644A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating myeloproliferative disorders
WO2021091535A1 (en) 2019-11-05 2021-05-14 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Treating myeloproliferative disorders with cpi-0610 and a jak inhibitor
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US20230302010A1 (en) * 2020-08-04 2023-09-28 Constellation Pharmaceuticals, Inc. 2-((4s)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4h-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-yl)acetamide for treating thrombocythemia
KR20240005881A (ko) 2021-05-11 2024-01-12 콘스텔레이션 파마슈티칼스, 인크. 빈혈 치료를 위한 펠라브레시브의 용도
US20250122217A1 (en) * 2022-01-31 2025-04-17 Constellation Pharmaceuticals. Inc. Anhydrous crystalline forms of 2-((4s)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4h-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-yl)acetamide
WO2024137713A1 (en) * 2022-12-20 2024-06-27 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating lower risk myelodysplastic syndrome
WO2025137396A1 (en) * 2023-12-20 2025-06-26 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of bromodomain inhibitors

Family Cites Families (145)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3523939A (en) 1967-07-03 1970-08-11 Hoffmann La Roche 5-(2,6-disubstituted phenyl)-1,4-benzodiazepines and methods for their preparation
CH498846A (de) 1967-08-09 1970-11-15 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten
US3781289A (en) 1971-02-09 1973-12-25 Upjohn Co 7-chloro-1-methyl-5-phenyl-s-triazolo (4,3-a)quinolines
US3709898A (en) 1971-02-09 1973-01-09 Upjohn Co Process for the production of triazolobenzodiazepines and intermediates
US3681343A (en) 1971-05-11 1972-08-01 Upjohn Co 6-phenyl-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 {0 benzodiazepines
US3903103A (en) 1971-09-15 1975-09-02 Upjohn Co 4-Amino-s-triazolo-{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 benzodiazepine
DE2242918A1 (de) 1971-09-15 1973-03-22 Upjohn Co Neue 4-amino-s-triazolo eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepine
US3886141A (en) 1971-10-07 1975-05-27 Hoffmann La Roche Preparation of 5-pyridyl benzodiazepine utilizing hexamethylenetetramine
BE795790A (fr) 1972-02-22 1973-08-22 Upjohn Co Dibenzo-triazolo-azepine
US4155904A (en) 1973-02-08 1979-05-22 Schering Corporation Process for the preparation of 1,4-benzo-diazepines and 1,4-benzodiazepinones
IE38931B1 (en) 1973-03-09 1978-07-05 Lipha Triazolobenzodiazepines
FR2220257A1 (en) 1973-03-09 1974-10-04 Lipha 5,6-Dihydro-(4H)-s-triazolo-(4,3-a) (1,5)benzodiazepines - as antiinflam-matory and analgesic agents without tranquillising effects
US3966736A (en) 1975-04-07 1976-06-29 The Upjohn Company 2,9-Dihydro-3H-pyrido[3,2-c]-s-triazolo[4,3-a][1,5]-benzodiazepin-3-ones
AT350056B (de) 1975-11-04 1979-05-10 Degussa Verfahren zur herstellung von neuen pyrido- (2,3-f)-(1,4)-diazepinen, deren optischen isomeren und salzen
DE2640599A1 (de) 1976-09-09 1978-03-16 Scherico Ltd Verfahren zur herstellung von 1,4- benzodiazepinen
CA1152066A (en) 1980-02-08 1983-08-16 Hoffmann-La Roche Limited Benzodiazepine derivatives
CA1163266A (en) 1980-07-31 1984-03-06 Albert E. Fischli Benzodiazepine derivatives
CA1157855A (en) 1980-07-31 1983-11-29 Albert E. Fischli Benzodiazepine derivatives
US4455307A (en) 1982-01-04 1984-06-19 The Upjohn Company Antihypertensive use of triazolobenzodiazepines
US4663321A (en) 1984-06-26 1987-05-05 Merck & Co., Inc. Triazolobenzodiazepines and pharmaceutical use
US4820834A (en) 1984-06-26 1989-04-11 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs
US5004741A (en) 1984-06-26 1991-04-02 Merck & Co., Inc. Methods of antagonizing CCK or gastrin with benzodiazepine analogs
EP0315698B1 (en) 1987-05-28 1993-03-03 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thieno(triazolo)diazepine compounds and medicinal application of the same
MC1999A1 (fr) 1987-12-18 1990-01-26 Hoffmann La Roche Composes tricycliques
US4959361A (en) 1987-12-18 1990-09-25 Hoffmann-La Roche Inc. Triazolo(4,3-A)(1,4)benzodiazepines and thieno (3,2-F)(1,2,4)triazolo(4,3-A)(1,4)diazepine compounds which have useful activity as platelet activating factor (PAF) antagonists
US4992437A (en) 1987-12-22 1991-02-12 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thienodiazepine compounds and their pharmaceutical use
CA1324863C (en) 1988-01-30 1993-11-30 Welfide Corporation Thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
CA1322367C (en) 1988-05-17 1993-09-21 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd. Thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
US5221671A (en) 1988-10-31 1993-06-22 Eisai Co., Ltd. Triazolo-1,4-diazepine derivatives and their use in pharmaceuticals
US5382579A (en) 1988-10-31 1995-01-17 Eisai Co., Ltd. Triazolo-1,4-diazepine derivatives and their use in pharmaceuticals
FI95708C (fi) 1988-10-31 1996-03-11 Eisai Co Ltd Analogiamenetelmä 1,4-diatsepiinijohdannaisen ja sen farmaseuttisesti sopivan suolan valmistamiseksi
DE3936828A1 (de) 1988-11-06 1990-05-10 Boehringer Ingelheim Kg Neue hetrazepine
DE4006471A1 (de) 1989-03-03 1990-09-06 Boehringer Ingelheim Kg Neue thienodiazepine
YU133090A (sh) 1989-07-12 1993-10-20 Boehringer Ingelheim Kg. Novi heteroazepini s paf-antaganostičnim učinkom in postopek za njihovo pripravo
DK0411668T4 (da) 1989-08-04 1999-08-09 Merck Sharp & Dohme Central-chlolecystokinin-antagonister til behandling af psykiske forstyrrelser
US5175159A (en) 1989-10-05 1992-12-29 Merck & Co., Inc. 3-substituted-1,4-benzodiazepines as oxytocin antagonists
IL96613A0 (en) 1989-12-18 1991-09-16 Merck & Co Inc Pharmaceutical compositions containing benzodiazepine analogs
CA2032427A1 (en) 1989-12-18 1991-06-19 Mark G. Bock Benzodiazepines analogs
WO1994006801A1 (fr) 1990-05-23 1994-03-31 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose de thienodiazepine et son utilisation comme medicament
JP2959591B2 (ja) 1990-05-23 1999-10-06 吉富製薬株式会社 チエノトリアゾロジアゼピン化合物
DE4027470A1 (de) 1990-08-30 1992-03-05 Boehringer Ingelheim Kg Neue hetrazepinoide amide
JP2959598B2 (ja) 1990-10-12 1999-10-06 吉富製薬株式会社 光学活性なチエノトリアゾロジアゼピン化合物
US5206234A (en) 1990-10-22 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzolactam analogs as antagonists of cck
CA2056809A1 (en) 1990-12-07 1992-06-08 Mark G. Bock Benzodiazepine analogs
DE4101146A1 (de) 1991-01-16 1992-07-23 Boehringer Ingelheim Kg Neue in 6-position substituierte diazepine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE4107521A1 (de) 1991-03-08 1992-09-10 Boehringer Ingelheim Kg Neue acylaminosubstituierte hetrazepine
US5683998A (en) 1991-04-23 1997-11-04 Toray Industries, Inc. Tricyclic triazolo derivatives, processes for producing the same and the uses of the same
US5185331A (en) 1991-05-14 1993-02-09 Merck & Co., Inc. Triazolobenzodiazepines
CA2071092A1 (en) 1991-06-14 1992-12-15 Roger M. Freidinger 1,4-benzodiazepines with 5-membered heterocyclic rings
GB9117852D0 (en) 1991-08-19 1991-10-09 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5153191A (en) 1991-08-20 1992-10-06 Warner-Lambert Company Cholecystokinin antagonists useful for treating depression
DE4128581A1 (de) 1991-08-28 1993-03-04 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von paf-antagonisten hetrazepinoider struktur zur behandlung der allergischen rhinitis
WO1993007152A1 (en) 1991-09-30 1993-04-15 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thienodiazepine compound and its use
EP0638560A4 (en) 1991-10-11 1995-03-29 Yoshitomi Pharmaceutical MEDICINE FOR OSTEOPOROSIS AND DIAZEPINE COMPOUND *.
DK0656361T3 (da) 1991-12-11 2000-07-24 Yoshitomi Pharmaceutical Lægemiddel til behandling af autoimmune sygdomme
WO1993012791A1 (en) 1991-12-20 1993-07-08 Merck Sharp & Dohme Limited Central cholecystokinin antagonists having pharmaceutical activity
DE4200610A1 (de) 1992-01-13 1993-07-15 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von paf-antagonisten zur behandlung der dysmenorrhea
JPH07505155A (ja) 1992-03-24 1995-06-08 メルク　シヤープ　エンド　ドーム　リミテツド コレシストキニン及び／又はガストリン拮抗活性を有する３−ウレイド置換ベンゾジアゼピン−２−オン及び治療におけるその使用
DE4219659A1 (de) 1992-06-16 1993-12-23 Boehringer Ingelheim Kg Die Verwendung von PAF-Antagonisten in Kombination mit Anticholinergika
WO1994006802A1 (fr) 1992-09-18 1994-03-31 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose de thienodiazepine et son utilisation medicinale
US5302590A (en) 1992-12-18 1994-04-12 Hoffmann-La Roche Inc. Compounds useful as dual antagonists of platelet activating factor and leukotriene D4
EP0692483A1 (en) 1993-03-30 1996-01-17 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Cell adhesion inhibitor and thienotriazolodiazepine compound
AU6909194A (en) 1993-05-14 1994-12-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Preparation of n-cyanodithioimino-carbonates and 3-mercapto-5-amino-1h-1,2,4-triazole
US5516774A (en) 1993-07-29 1996-05-14 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
US5869483A (en) 1993-07-29 1999-02-09 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5760031A (en) 1993-07-29 1998-06-02 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5733905A (en) 1993-07-29 1998-03-31 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
JP3633008B2 (ja) 1993-11-15 2005-03-30 三菱ウェルファーマ株式会社 チエノトリアゾロジアゼピン化合物
EP0730596A4 (en) 1993-11-22 1997-07-30 Merck & Co Inc BENZODIAZEPINE
DE69427023T2 (de) 1993-12-28 2001-10-31 Meiji Seika K.K., Tokio/Tokyo Tricyclische benzazepin-und benzothiazepin derivate
US5739129A (en) 1994-04-14 1998-04-14 Glaxo Wellcome Inc. CCK or gastrin modulating 5-heterocyclic-1, 5 benzodiazepines
JPH09511998A (ja) 1994-04-15 1997-12-02 グラクソ、ウェルカム、インコーポレーテッド １，４ − ベンゾジアゼピン化合物を用いたコレシストキニンアゴニスト活性の誘導方法
JP3264588B2 (ja) 1994-08-23 2002-03-11 松下電器産業株式会社 電子地図データの生成装置
JP3264589B2 (ja) 1994-09-07 2002-03-11 東芝機械株式会社 研磨装置
CA2233012A1 (en) 1995-09-21 1997-03-27 Koichi Shudo Compounds enhancing the activity of retinoids
CA2258053A1 (en) 1996-06-12 1997-12-18 Yoshihisa Yamamoto Cytokine production inhibitors, triazepine compounds, and intermediates thereof
CN1109037C (zh) 1996-09-13 2003-05-21 三菱制药株式会社 噻吩并－三唑并二氮杂䓬化合物及其医药用途
HUP0001232A3 (en) 1996-12-23 2001-02-28 Elan Pharmaceuticals Inc San F Cycloalkyl, lactam, lactone derivatives and their thio analogues inhibiting betha-amyloid peptide release and/or its synthesis and pharmaceutical compositions containing the compounds
CA2294139A1 (en) 1997-06-25 1998-12-30 Nikken Chemicals Co., Ltd. Triazolo-1,4-diazepine compounds and medicinal composition containing the same
JP4204657B2 (ja) 1997-12-05 2009-01-07 有限会社ケムフィズ 糖尿病の予防・治療剤
JPH11228576A (ja) 1997-12-10 1999-08-24 Japan Tobacco Inc アポトーシス抑制剤
FR2779652B1 (fr) 1998-06-15 2001-06-08 Sod Conseils Rech Applic Utilisation de diazepines pour la preparation de medicaments destines a traiter les etats pathologiques ou les maladies dans lesquels un des recepteurs de la somatostatine est implique
PE20000944A1 (es) 1998-07-31 2000-09-20 Lilly Co Eli Derivados de sulfonamida
BR9913226A (pt) 1998-09-01 2001-05-22 Innogenetics Nv Benzodiazepinas e derivados de benzotiazepinas e peptìdios de hbsag ligados a anexinas, suas composições e uso
AU2939000A (en) 1999-03-12 2000-10-04 Welfide Corporation Preventive or therapeutic agents for inflammatory dermatoses
FR2791980B1 (fr) 1999-04-09 2001-07-06 Sod Conseils Rech Applic Pyrido-thieno-diazepines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques les contenant
GB9911152D0 (en) 1999-05-14 1999-07-14 Glaxo Group Ltd Short-acting benzodiazepines
US7160880B1 (en) 1999-05-14 2007-01-09 Cenes Limited Short-acting benzodiazepines
WO2001047510A2 (en) 1999-12-29 2001-07-05 Glaxo Group Limited Methods and compositions related to modulators of annexin and cartilage homeostasis
WO2001095912A1 (fr) 2000-06-16 2001-12-20 Mitsubishi Pharma Corporation Compositions permettant de reguler la plage et/ou la vitesse de liberation du ph
CA2446696A1 (fr) 2001-06-07 2002-12-12 Neuro3D Inhibiteurs des phosphodiesterases des nucleotides cycliques, preparation et utilisations de ces inhibiteurs
CN1281606C (zh) 2002-03-01 2006-10-25 安斯泰来制药有限公司 含氮杂环化合物
JP2006509832A (ja) 2002-10-30 2006-03-23 ニューロ３デー サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ阻害剤、その調製及び使用
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10251927A1 (de) 2002-11-08 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
KR100562489B1 (ko) 2002-11-11 2006-03-21 삼성전자주식회사 셔터 타이밍 조절 가능한 로우 디코더를 갖는 이미지 센서
WO2004058769A2 (en) 2002-12-18 2004-07-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Triazolopyridazines as protein kinases inhibitors
US7119088B2 (en) 2003-02-19 2006-10-10 Pfizer Inc. Triazole compounds useful in therapy
EP1640010A1 (en) 2003-07-01 2006-03-29 Astellas Pharma Inc. Agent inducing increase in bone mass
WO2005099759A1 (ja) 2004-04-16 2005-10-27 Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. 動脈硬化症の予防及び／又は治療のための医薬
US20080029464A1 (en) 2004-10-05 2008-02-07 Pioneer Corporation Audio Rack
WO2006129623A1 (ja) 2005-05-30 2006-12-07 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation チエノトリアゾロジアゼピン化合物及びその医薬としての用途
WO2007016087A2 (en) 2005-07-29 2007-02-08 Merck & Co., Inc. Heterocyclic benzodiazepine cgrp receptor antagonists
US20070105844A1 (en) 2005-10-26 2007-05-10 Regents Of The University Of Michigan Therapeutic compositions and methods
EP1951050A4 (en) 2005-10-26 2011-04-27 Univ Michigan THERAPEUTIC COMPOSITIONS AND METHOD
DE102005061840A1 (de) 2005-12-23 2007-06-28 Merck Patent Gmbh Triazolderivate
US20100256123A1 (en) 2006-08-25 2010-10-07 Nippon Chemiphar Co., Ltd. P2x4 receptor antagonist
WO2008109856A2 (en) 2007-03-07 2008-09-12 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using diazepinone compounds in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
US20090111780A1 (en) 2007-10-31 2009-04-30 Everett Laboratories, Inc. Compositions and methods for treatment of ear canal infection and inflammation
ITFI20070288A1 (it) 2007-12-21 2009-06-22 A I L Firenze Sezione Autonoma Inibitori delle deacetilasi istoniche
KR101600634B1 (ko) 2007-12-28 2016-03-07 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 항암제
WO2009152589A1 (en) 2008-06-17 2009-12-23 Universidade Federal De Minas Gerais-Ufmg Use of paf receptor for treating infections caused by flaviviridae
MX2011000021A (es) 2008-06-23 2011-02-24 Vertex Pharma Inhibidores de proteina cinasas.
ES2448567T3 (es) 2008-10-30 2014-03-14 Circomed Llc Derivados de la tienotriazoldiazepina activos en apo A
WO2010121164A2 (en) 2009-04-17 2010-10-21 The Regents Of The University Of Michigan 1,4-benzodiazepinone compounds and their use in treating cancer
EP2427451B1 (en) 2009-05-07 2019-03-20 PRISM BioLab Co., Ltd. Alpha helix mimetics and methods relating thereto
JP5442021B2 (ja) 2009-09-28 2014-03-12 日本曹達株式会社 含窒素ヘテロ環化合物およびその塩ならびに農園芸用殺菌剤
GB0919431D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB0919432D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Use
AU2010314395B2 (en) 2009-11-05 2015-04-09 Glaxosmithkline Llc Benzodiazepine bromodomain inhibitor
GB0919426D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
EP3050885B1 (en) 2009-11-05 2017-10-18 GlaxoSmithKline LLC Benzodiazepine bromodomain inhibitor
WO2011054851A1 (en) 2009-11-05 2011-05-12 Glaxosmithkline Llc Novel process
GB0919434D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB0919423D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
CA2785410A1 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Carlos F. Barbas, Iii Tyrosine bioconjugation through aqueous ene-like reactions
TW201201813A (en) 2010-03-31 2012-01-16 Arqule Inc Substituted benzo-pyrido-triazolo-diazepine compounds
MX354217B (es) 2010-05-14 2018-02-19 Dana Farber Cancer Inst Inc Composiciones y metodos para el tratamiento de leucemia.
CN103119160B (zh) 2010-05-14 2016-06-01 达那-法伯癌症研究所 用于调节代谢的组合物和方法
PL2902030T3 (pl) 2010-05-14 2017-07-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Związki tienotriazolodiazepinowe do leczenia nowotworu
EP2571875A4 (en) 2010-05-14 2013-10-30 Dana Farber Cancer Inst Inc CONTRACEPTIVE COMPOSITIONS FOR MEN AND METHODS OF USE THEREOF
JP5844358B2 (ja) 2010-06-22 2016-01-13 グラクソスミスクライン エルエルシー ベンゾトリアゾロジアゼピン化合物を含むブロモドメイン阻害剤
AR084070A1 (es) 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos
WO2012075456A1 (en) 2010-12-02 2012-06-07 Constellation Pharmaceuticals Bromodomain inhibitors and uses thereof
US9422292B2 (en) 2011-05-04 2016-08-23 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
WO2012174487A2 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
GB201114103D0 (en) 2011-08-17 2011-09-28 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
WO2013033268A2 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Coferon, Inc. Bivalent bromodomain ligands, and methods of using same
WO2013033269A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Coferon, Inc. Bioorthogonal monomers capable of dimerizing and targeting bromodomains and methods of using same
US10071129B2 (en) 2011-08-30 2018-09-11 Whitehead Institute For Biomedical Research Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Method for identifying bromodomain inhibitors
DE102011082013A1 (de) 2011-09-01 2013-03-07 Bayer Pharma AG 6H-Thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine
SI2819998T1 (sl) 2012-03-01 2022-07-29 Array Biopharma Inc. Kristalinske oblike 1-(3-tert-butil-1-P-tolil-1H-pirazol-5-il)-3- (5-fluoro-2-(1-(2-hidroksietil)-1H-indazol-5-iloksi)benzil)urea hidroklorida
US9394283B2 (en) 2012-04-13 2016-07-19 Epizyme, Inc. Salt form of a human histone methyltransferase EZH2 inhibitor
WO2013159006A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Concert Pharmaceuticals, Inc. Polymorphs of (s)-1-(4,4,6,6,6-pentadeutero-5-hydroxyhexyl)-3,7-dimethyl-1h-purine-2,6(3h,7h)-dione
US9624244B2 (en) 2012-06-06 2017-04-18 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Benzo [B] isoxazoloazepine bromodomain inhibitors and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
PL3157928T3 (pl) 2019-07-31
EP3157928B1 (en) 2019-02-13
WO2015195862A8 (en) 2016-01-28
JP2017519051A (ja) 2017-07-13
US20170137434A1 (en) 2017-05-18
CY1121997T1 (el) 2020-10-14
LT3157928T (lt) 2019-05-27
HUE043441T2 (hu) 2019-08-28
PT3157928T (pt) 2019-05-30
SI3157928T1 (sl) 2019-06-28
ES2725928T3 (es) 2019-09-30
CN106687463B (zh) 2019-04-09
DK3157928T3 (da) 2019-05-20
US9969747B2 (en) 2018-05-15
WO2015195862A1 (en) 2015-12-23
JP6682522B2 (ja) 2020-04-15
HRP20190842T1 (hr) 2019-08-09
EP3157928A1 (en) 2017-04-26
CA2952830A1 (en) 2015-12-23
TR201906788T4 (tr) 2019-05-21
CA2952830C (en) 2022-11-01
CN106687463A (zh) 2017-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS58730B1 (sr) Kristalni oblici 2-((4s)-6-(4-hlorofenil)-1-metil-4h-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepin-4-il)acetamida
WO2015195863A1 (en) Hydrated 2-((4s)-6-(4-chlorophenyl)-1 -methyl-4h-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-yl)acetamide
TWI667238B (zh) 作為ｂｅｔ蛋白抑制劑之三環雜環
EP3010503B1 (en) Novel bicyclic bromodomain inhibitors
TWI786050B (zh) Ｂｅｔ抑制劑之結晶固體形式
AU2018348241A1 (en) Solid forms of a compound for modulating kinases
CA3056777A1 (en) Crystalline forms of 4-(1-(1,1-di(pyridin-2-yl)ethyl)-6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1h- pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)benzoic acid that inhibits bromodomain
US10577350B2 (en) Crystalline forms of (R)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-methyl-1-(1-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide
AU2016302400B2 (en) Benzodiazepines as bromodomain inhibitors
JP2025504076A (ja) ２－（（４Ｓ）－６－（４－クロロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－ベンゾ［ｃ］イソキサゾロ［４，５－ｅ］アゼピン－４－イル）アセトアミドの無水結晶形態
WO2024249554A1 (en) Multitarget small molecule inhibitors and uses thereof
HK1216722B (en) Novel bicyclic bromodomain inhibitors
HK1218650B (en) Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors