MC1999A1 - Composes tricycliques - Google Patents

Description

-1-

10

La présente invention concerne des composés de formule générale

15 dans laquelle X est -CH=CH- ou S;

Rvj est un alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou tri-

fluor ométhy le ;

R2 es"t l'hydrogène, un alkyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy ou alcanoyloxy inférieur;

20 Rj et R^, indépendamment, sont l'hydrogène, le chlore, le fluor, un alkyle inférieur ou alcoxy inférieur; Rcj est un radical de formule Rg-CCHg^-CSC- ou

R7-0-(CH2)m-C=C-,

Rg et Ry représentent un aryle ou un radical hétéro-25 cyclique; n est un entier de 0 à 2; m est un entier a

-2-

de 1 à 2 et s est un entier de 0 à 1 ;

avec la condition que, quand s est 1, ne P6^ Pas être un hydroxy, alcoxy inférieur ou alcanoyloxy inférieur; que, quand n est 0, il faut que Rg soit attaché 5 par un carbone à la liaison carbone, et que R^ soit toujours relié par un carbone à la liaison oxygène, et quand il y a au moins un centre asymétrique, leurs énantiomères et racémates, et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. 10 Les composés de formule I présentent une ac tivité comme antagonistes du facteur d'activation des plaquettes (PAF) et c'est pourquoi ils sont utiles dans des états maladifs caractérisés par un excès de facteur d'activation des plaquettes ou pour prévenir 15 et traiter des maladies cardiovasculaires, des. maladies pulmonaires, des désordres immunologiques, des maladies inflammatoires, des désordres dermatologiques, des chocs ou rejet de transplantation.

Tel qu'il est utilisé ici le terme "alkyle in-20 férieur" représente un groupe hydrocarboné saturé à

chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 7 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, néopentyle, pentyle, heptyle, et analogues. 25 Le terme "alcoxy inférieur" représente un groupe éther alkylique dans lequel le groupe alkyle est comme décrit ci-dessus, par exemple, méthoxy, éthoxy, propoxy, pentoxy et analogue.

Le terme aryle représente de préférence phé-30 nyle ou naphtyle ou phényle ou naphtyle, mono-, di- ou trisubstitués par le chlore, le fluor, un alkyle inférieur ou un alcoxy inférieur*

Le terme "radical hétérocyclique" représente un radical monocyclique à 5, 6 ou 7 membres ou un radi-35 cal hétérocyclique tricyclique contenant un ou plusieurs

C

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10

15

hétéroatomes, choisis parmi l'azote, l'oxygène, ou le soufre, ce radical peut être substitué, de préférence mono- ou disubstitué, par un alkyle inférieur, alcoxy inférieur, oxo, hydroxy, chlore ou fluor. On doit comprendre que hétérocyclique représente une entité car-bocyclique dans laquelle un ou plusieurs atomes de carbone sont remplacés, indépendamment par l'oxygène, l'azote ou le soufre.

Des exemples de radicaux hétérocycliques monocycliques aromatiques à 5 ou 6 membres sont les radicaux pyridinyle, imidazolinyle, thiényle, 2-chloro-thiényle, furyle, pyrimidinyle, oxazolinyle ou analogue.

Des exemples de radicaux hétérocycliques monocycliques non aromatiques à 5, 6 ou 7 membres sont

&: ■ tV: cr.lr.

\

Me

Me

20

25

30

o.

/ >

o

Me

I

N n

■ r

Ns s M e et analogue

^ i • DeS eXemples de radicaux hétérocycliques bi cycliques sont des piques bi

(a) systèmes cycliques 5,5 ;

-N I

et analogue ;

(b) systèmes cycliques 6,5 ;

I

.H

C r>

o>.

(- ^X> XX >

o » !.. , i

N-

I

CHj

CH,

analogue ;

-5-

(c)

systèmes cycliques 6,6 :

aï (XX cà: <

IL

10

15

ci

20

CHj et analogue; et 25 (d) systèmes cycliques 6,7 :

30

35

N^°

Il J-CH>

et analogue.

Des exemples de radicaux hétérocycliques tri-cycliques sont des systèmes cycliques 5,5,6-, 5,6,6-, 6,6,6-- et 6,6,7 :

-6-

10

15

20

25

30

35

et analogue.

Comme utilisé ici et comme c'est évident à la lecture de la nomenclature et des structures utilisées dans la description, la représentation structurelle est -C'=-CH et est -C = C-.

Un groupe préféré de composés de formule I est constitué des composés dans lesquels ïLj est le méthyle ou l'éthyle; es"t: l'hydrogène; R^ est le fluor ou le chlore, R^ est l'hydrogène, s est 0 et X et R^ sont comme décrits précédemment sauf que n est

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10

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20

25

30

1 ou 2.

Un groupe encore plus préféré de composés de formule I est celui dans lequel ILj est le méthyle, R2 est l'hydrogène, R^ est le fluor ou le chlore en position 2 du reste phényle, R^ est l'hydrogène, s est 0, R^ est R6-(CH2)n-C=C- ou R7-0-(CH2)m-C=C-, m et n sont 1, Rg est un radical hétérocyclique "bi- ou tricyclique et Ry est aryle.

Le groupe des composés de formule I qui a la plus grande préférence est constitué de ceux pour lesquels X est S, R^j est le méthyle, R2 est l'hydrogène, R^ est le chlore et en position 2 du radical phényle, R^ est l'hydrogène, s est 0, R^ est Rg-(CH2)n-C=C-, n est 1 et Rg est cù:

et

Les" composés" les plus préférés de l'invention sont

5-i3-[4—(2-(chlorophényl)-9-méthyl-6H-thiéno-[3,2-f][l ,2,4]triazolo[4,3-a][l ,4-]diazépinyl-2]-2-propynyl} -phénanthridine-6(5H)-one;

H

-8-

4-(2-chlorophényl)-2-[3-(1,2,3,4-tétrahydro-9H-carbazolyl-9)-1-propynyl]-9-méthyl-6H-thiéno-[ 3,2-f]-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazépine;

1-£-3-[4-(2-chlorophényl)-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f]-5 [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazépinyl-2]-2-propynyl^ -

3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone;

2-[3-[4-(2-chlorophényl)-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f]-

[1,2,4]-triazolo[4,3-a] [1,4]diazépinyl-2]-2-propynyl]-lH-benzo[de] -isoquinoline-1,3(2H)-dione ; 10 1-[3-[4-(2-chlorophényl)-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f]-

[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazépinyl-2]-2-propynyl]-benzo[cd]-indol-2(1H)-one; et

4-[3-[4~ (2-chlorophényl)-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f]-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazépinyl-2]-2-propynyl]-15 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-one.

D'autres composés préférés de l'invention sont :

1-[3-[4-(2-chlorophé nyl)-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f]-[1,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazépinyl-2]-2-propynyl]-20 lH-indole-2,3-dione;

1-[3-[4-(2-chlorophényl)-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f]-[1,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazépinyl-2]-2-propynyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-one;

2-[ 3-[zl—(2-chlorophé nyl)-9-méthyl-6H-thiéno[ 3,2-f]-25 [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazépinyl-2]-2-propynyl]-

1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine-3(2H)-one; 2-[3-[^-(2-chlorophényl)-9-méthyl-6H-thiéno[3,2,f]-[1,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazépinyl-2]-2-propynyl]-1,2-benzisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxyde; 30 4-(2-chlorophényl)-2-[3-(1H-indazolyl-1)-1-propynyl]-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]-diazépine;

2-[3-(1H-benzimidazolyl-1)-1-propynyl]-4-(2-chloro-phényl)-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4]triazolo-35 [4,3-a][l,4]diazépine;

-9-

2-[ 3-[6-(2-fluorophényl)-1-méthyl-4H-[1,2,4] triazolo-[4,3-a][l ,4]benzodiazépinyl-8]-2-propynyll-iH-iso-indole-1,3(2H)-dione; et

4-[3-[6-(2-fluorophényl)-1-méthyl-4H-[1,2,4]triazolo 5 [4,3-a][l,4]"benzodiazépinyl-8]-2-propynyl]-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-one.

Des exemples de composés de formule I de l'invention sont :

2-[3-(1H-benzotriazolyl-1)-1-propynyl]-4-(2-chlorophé-10 nyl)-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a]-[1 ,4]-diazépine ;

4-[3-[6-(2-fluorophé nyl)-1-mé thyl-4H-[1,2,4]tria zolo [4,3-a][1,4]benzodiazépinyl-8]-2-propynyl]-2H-1,4-benzothiazine-3(4H)-one; 15 2-[3-[(1-éthyl-6-(2-fluorophényl)-4H-[l,2,4}triazolo [4,3-a][1,4]benzodiazépinyl-8]-2-propynyl]-iH-iso-indole-1,3(2H)-dione;

2-[3-[6-(2-chlorophényl)-1-méthyl-4H-[1,2,4]triazolo [4,3-a][l,4]benzodiazépinyl-8]-2-propynyl]-1H-iso-20 indole-1,3(2H)-dione;

2-[3-[6-(2-chlorophényl)-1-méthyl-4H-[l,2,4]triazolo-[4,3-a][1,4]benzod iazépinyl-8]-2-propynyl]-lH-benz[de]-isoquinoline-1,3(2H)-dione;

2-[3-[6-(2-fluorophényl)-1-méthyl-4H-[1,2,4]triazolo-

25 [4,3-a][1,4]benzodiazépinyl-8]-2-propynyl]-lH-benzo[de]-isoquinoline-1,3(2ïï)-dione;

3-[3-[6-(2-fluorophényl)-1-méthyl-4H-[1,2,4]tria zolo [4,3-a][1,4]benzodiazépinyl-8]-2-propynyl]-4(3H)-quinazolinone;

30 3-[3-[6-(2-fluorophényl)-1-méthyl-4H-[l,2,4]triazolo [4,3-a][l,4]benzodiazépinyl-8]-2-propynyl]-2-méthyl-4(3H)-quinazolinone;

2-[3-[6-(2-fluorophényl)-1-mé thyl-4H-[1,2,4]triazolo [4,3-a][1,4]benzodiazépinyl-8]-2-propynyl]-2,3-dihy-35 dro-1H-isoindolone-1;

-10-

rac-2-[3-[6-(2-fluorophényl)-1-méthyl-4H-[l ,2,4]-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépinyl-8]-2-propynyl]-2,3-dihydro-3-méthoxy-lH-isoindolone-1; 2-[3-[6-(2-fluorophényl)-1-méthyl-4H-[l,2,4]triazolo 5 [zf-,3-a][l ,4]benzodiazépinyl-8]-2-propynyl]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine-3(2H)-one;

2-[3-[6-(2-fluorophényl)-1-méthyl-4H-[l,2,4]triazolo [4,3-a][l,4]benzodiazépinyl-8]-2-propynyl]-1,2-benziso-thiazol-3(2H)-one 1,1-dioxyde; 10 2-[3-[6-(2-fluorophényl)-1-méthyl-4H-[l,2,4]triazolo

[4,3-a][1,4]benzodiazépinyl-8]-2-propynyl]-tétrahydro-1H-pyrrolo[l,2-c]imidazole-1,3-(2H)-dione;

1-[3-[6-(2-fluorophényl)-1-méthyl-4H-[1,2,4]tria zolo [4,3-a][l,4]benzodiazépinyl-8]-2-propynyl]-1,3-dihydro-

15 2H-indol-2-one;

2-[3-[6-(2-fluorophényl)-1-mé thyl-4H-[1,2,4]tria zolo [4,3-a][1,4]benzodiazépinyl-8]-2-propynyl]-3a,4,7,7a-tétrahydro-lH-isoindole-1,3(2H)-dione;

1-[3-[6-(2-fluorophényl)-1-méthyl-4H-[l,2,4]triazolo 20 [4,3-a][l,4]benzodiazépinyl-8]-2-propynyl]-3,4-dihydro-4-méthyl-1ïï-1,4-benzodiazépine-2,5-dione 1-[3-[6-(2-fluorophényl)-1-méthyl-4H-[1,2,4]tria zolo [4,3-a][1,4]benzodiazépinyl-8]-2-propynyl]-3,7-dihydro-3,7-diméthyl-1H-purine-2,6-dione; 25 2-[4-[6-(2-fluorophényl)-1-méthyl-4H-[1,2,4]triazolo

[4,3-a][1,4]benzodiazépinyl-8]-3-butynyl]-iH-isoindole-1,3(2H)-dione;

8-[3-(1H-benzimidazolyl-1)-1-propynyl]-6-(2-chlorophényl)-1-méthyl-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine; 30 8-[3-(1H-benzimidazolyl-1)-1-propynyl]-6-(2-fluorophényl)^ -méthyl-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazé-pine ;

6-(2-fluorophényl)-8-[3-(1H-indolyl-1)-1-propynyl]-1-méthyl-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine;

-11-

6-(2-chlorophényl)-8-[3-(1H-indolyl-1)-1-propynyl]-1-méthyl-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine; 6-(2-fluorophényl)-8-[3-(1H-indazolyl-1)-1-propynyl]-1-méthyl-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine; 5 3-[3-[6-(2-fluorophényl)-1-méthyl-4H-[l,2,4]triazolo

[4,3-a][l,4]benzodiazépinyl-8]-2-propynyl]-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-2-one;

3-[ 3-[ 6- (2-chlorophé nyl ) -1 -mé thyl-4H-[ 1,2,4] triazolo [4,3-a][1,4]benzodiazépinyl-8]-2-propynyl]-2,3-dihydro-10 1,3-benzoxazol-2-one;

1-[3-[6-(2-fluorophényl)-1-méthyl-4H-[l,2,4]triazolo [4,3-a][l,4]benzodiazépinyl-8]-1,3-dihydro-3-méthyl-benzimidazol-2(2H)-one;

3-[3-[4-(2-chlorophényl)-9-mé thyl-6H-thiéno[3 » 2-f][1,2,4] 13 triazolo[4,3-a][1,4]diazépinyl-2]-2-propynyl]-2,3-dihy-dro-1,3-benzoxazol-2-one;

1-[3-[4-(2-chlorophényl)-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][l,4]diazépinyl-2]-2-propynyl]-1,3-dihy-dro-3-méthyl-benzimidazol-2(2H)-one;

20 4-[3-[4-(2-chlorophényl)-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-fj[l,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazépinyl-2]-2-propynyl]-2H-1,4-benzothiazine-3(4H)-one;

2-[3-[4-(2-chlorophényl)-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazépinyl-2]-2-propynyl]-1H-iso-

23 indol-1,3(2H)-dione;

3-[3-[4-(2-chlorophényl)-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]d iazépinyl-2]-4(3H)-quinazolinone; 3-[3-[4-(2-chlorophényl)-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][l,4]diazépinyl-2]-2-propynyl]-1,3-dihydro-

30 1-méthylquinazoline-2,4-dione;

1-[3-[4-(2-chlorophé nyl)-9-mét hyl-6H-thiéno[3,2,f][l,2,4] triazolo[4,3-a][l,4]diazépinyl-2]-2-propynyl]-1,3-dihydro-3-méthylquinazoline-2,4(2H,4H)-dione;

2-[3-[4-(2-chlorophé nyl)-9-mé thyl-6H~thié no[3,2-f][1,2,4] 35 triazolo[4,3-a][l,4]diazépinyl-2]-2-propynyl]-2,3-dihydro-

/

C

-12-

lH-isoindole-1-one;

2-[3-[4- (2-chlorophényl)-9-méthyl-6H-thiéno[ 3,2-f] [1,2,4-] triazolo[4,3-a][1,4]diazépinyl-2]-2-propynyl]-tétrahydro-1H-pyrrolo[l,2-c]imidazole-1,3(2H)-dione; 5 2-[3-[4-(2-chlorophényl)-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][l,4]diazépinyl-2]-2-propynyl]-3a,4,7,7a-tétrahydro-lH-isoindole-1,3(2H)-dione;

1-[3-[ 4—(2-chlorophényl)-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][l,4]diazépinyl-2]-2-propynyl]-3,4-dihydro

10 4-méthyl-lH-1,4-benzodiazépine-2,5-dione;

2-[4-[4-(2-chlorophényl)-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazépinyl-2]-3-butynyl]-1H-iso-indole-1,3(2H)-dione;

1_[3-[4-(2-chlorophényl)-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4] 15 triazolo[4,3-a][l,4]diazépinyl-2]-2-propynyl]-2(lH)-quino linone;

1-[3-[4-(2-chlorophényl)-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazépinyl-2]-2-propynyl]-3,4-dihydro 2(lH)-quinolinone; 20 1-[3-[4-(2-chlorophényl)-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][l,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazépinyl-2]-2-propynyl]-4-méthyl-2(lH)-quinazolinone;

1-[3—[ 4— (2-chlorophényl)-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][l,4]diazépinyl-2]-2-propynyl]-1,4-dihydro' 25 2H-3,1-benzoxazine-2-one;

1-[3-[4-(2-chlorophényl)-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4] tria zolo[4,3-a] [1 ,4]diazépinyl-2] -2-propynyl] -3,4-dihydr0'

3-méthyl-2(1H)-quinazolinone;

1-[3-[4-(2-chlorophényl)-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4] 30 triazolo[4,3-a][l,4]diazépinyl-2]-2-propynyl]-3,7-dihydro-3,7-diméthyl-lH-purine-2,6-dione;

7-[3-[4-(2-chlorophényl)-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f] [1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazépinyl-2]-2-propynyl]-1,3-dihydro-1,3-diméthyl-lH-purine-2,6-dione;

-13-

5—[3—[ 4— (2-chlorophényl )-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazépinyl-2]-2-propynyl]-dibenzo-[b,e]-azépine-6,11(5H)-dione;

2-[3-(9H-carbazolyl-9)-1-propynyl]-4-(2-chlorophényl)-5 9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]-diazépine;

6-(2-chlorophényl)-1-méthyl-8-(3-phé noxy-1-propynyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine;

6-(2-chlorophényl)-1-méthyl-8-[3-(1-naphtyloxy)-1-pro-10 pynyl]-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine; 6-( 2-chlorophényl )-1 -méthyl-8-[ 3-(3-pyridinyloxy)-1-propynyl]-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine; 6-(2-fluorophényl)-1-méthyl-8-[3-(2-pyrimidyloxy)-1-propynyl]-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4-benzodiazépine; 15 4-(2-chlo rophényl)-9-méthyl-2-(3-phénoxy-1-propynyl)-6H-thiéno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazépine; 4-(2-chlorophényl)-9-méthyl-2-[3-(3-pyridyloxy-1-propynyl )-6H-thiéno[3,2-f][l ,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazé-pine ;

20 4-(2-chlorophényl)-9-mé thyl-2-[3-(2-pyrimidyloxy)-1-propynyl]-6H-thiéno]3,2-f][1,2,4]tria zolo[4,3-a][1,4] diazépine;

6-(2-fluorophényl)-1-méthyl-8-[3-(8-quinolinyloxy)-1-propynyl]-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine; 25 6-(2-chlorophényl)-1-méthyl-8-(2-thiényléthynyl)-4H-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine;

6-(2-fluorophényl)-1-méthyl-8-(5-pyrimidinyl)éthynyl-4H-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine; 6-(2-fluorophényl)-1-méthyl-8-(2-pyridyléthynyl)-4H-30 triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine;

4-(2-chlorophényl)-9-méthyl-2-(2-thiénylé thynyl)-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazépine; et 4-(2-chlorophényl)-9-méthyl-2-(1-naphtyléthynyl)-6H-thiéno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazépine.

-14~

Les composés de formule I et leurs sels d'add tion d'acide pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés selon l'invention, en a) faisant réagir un composé de formule générale

I!

dans laquelle X, R^j, R2, , R^ et s sont comme défini et Y est bromo ou iodo,

avec un composé de formule générale

R6-(CH2)n-C5s C-H (Illa) ou

R7-0-(CH2)n-C ==C-H (Illb)

dans laquelle E^, Ry, n et i sont comme définis,

ou en b) faisant réagir un composé de formule générale

V

dans laquelle X, R,j, R2, R^, R^ et s sont comme défini, avec un composé de formule générale

-15-

R6 - I

dans.laquelle Rg et Ry sont comme défini et Y est comme défini ci-dessus,

ou c) pour la préparation d'un composé de formule I, dans laquelle s'est 1 et R^ est autre chose qu'un reste contenant un atome d'azote basique, en faisant réagir un composé de formule I, dans laquelle s est O et R^ est autre chose qu'un reste contenant un atome d'azote basique, avec un peroxyacide, ou d) pour la préparation d'un composé de formule I dans laquelle s est 0 et R2 est un:alcanoyloxy inférieur, en faisant réagir un composé de formule I, dans laquelle s est 1 et R2 est l'hydrogène, avec un anhydride d'acide alcanoïque inférieur, ou e) pour la préparation d'un composé de formule I, dans laquelle R2 est un hydroxy, en hydrolysant un composé de formule I, dans laquelle R2 est un alcanoyloxy inférieur, et f) si c'est souhaité en transformant un composé de formule générale I obtenu en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.

En particulier, les composés de formule I peuvent être préparés comme décrit ci-dessous dans les schémas de réaction I et II.

-16-

SCHEMA DE REACTION I

20

25

30

55

dans lesquelles Ryj, R2, Rj, R^, R^, -«.g,

Rr:. Rr;, X et s sont comme décrits antérieurement, et Y est bromo ou iodo.

Dans le Schéma de Réaction I, une triazolo-thiéno- ou triazolobenzodiazépine de formule II, dans

9

-17-

laquelle Y est bromo ou iodo est mise à réagir avec une acétylène terminale de formule Illa ou Illb en utilisant un catalyseur métal de transition selon les procédés connus dans la technique pour donner le composé corres-5 pondant de formule I selon la variante de procédé a).

La réaction d'un composé bromo ou de préférence iodo de structure II avec une acétylène de formule Illa ou Illb est réalisée dans un solvant inerte, des solvants préférés sont 1'acétonitrile, le tétrahydrofuranne 10 et le diméthylformamide, à une température comprise entre la température ambiante et environ 100°C, selon la nature de Y et X dans la formule II, en présence d "un catalyseur de palladium, par exemple, le dichlorure ou diacétate de bis(triphénylphosphine)palladium, éventuellement en pré-15 sence d'une quantité catalytique d'iodure cuivreux et d'un excès d'accepteur de proton, tel que la triéthyl-amine.

En alternative, un composé de formule I, dans laquelle s est 0 et R^ est différent d'un reste conte-20 nant un atome d'azote basique, peut être transformé

selon la variante de procédé c), si c'est souhaité, en le N-oxyde correspondant par traitement avec un peroxy-acide tel que l'acide m-chloroperoxybenzoïque, l'acide peroxyacétique et analogue dans un solvant inerte tel 25 que le chlorure de méthylène, le chloroforme, l'acide acétique et analogue, à une température comprise entre environ 0° et 80°.

En plus, un composé de formule I, dans laquelle R2 est un alcanoyloxy inférieur, peut aussi être préparé 50 selon la variante de procédé d) en traitant le N-oxyde correspondant selon des procédés connus, par exemple avec un anhydride d'acide alcanoïque tel que l'anhydride acétique, à une température comprise entre environ 50° et environ 100°, éventuellement en présence de pyridine. 55 Un composé de formule I dans laquelle R2 est un

-18-

hydroxy peut aussi être préparé selon la variante de procédé e) par hydrolyse d'un composé correspondant de formule I, dans laquelle R2 est un alcanoyloxy inférieur.

Le produit résultant de formule I peut être isolé par des procédés classiques, par exemple chroma-tographie ou cristallisation.

Les matériaux de départ de formule II sont des composés connus ou peuvent être préparés par analogie à des procédés connus. Ceci s'applique aussi aux composés d'acétylène de .formules Illa et Illb. Les acétylènes de formule Illa, dans laquelle n est 1, sont préparés de manière commode par alkylation du système hétérocyclique correspondant avec du bromure de propargyle en suivant des procédés connus. Les composés de formule Illa, dans lesquels n est 2, peuvent être préparés de manière similaire par alkylation du système hétérocyclique correspondant, par exemple avec du 4-tosyloxy-1-butyne.

Il est noté que quand un composé de formule I et/ou de formule II possède un carbone asymétrique, il peut être commode d'utiliser un énantiomère à la place du mélange racémique comme matériau de départ.

-19-

SCHEMA DE REACTION II

10

/

•Sl-\

Pd

(0)

15

II

iu

20

25

r6y

Pd

(0)

30

I a dans lesquelles R,j, R2, ^4' R6' ^ et s sont comme décrit antérieurement.

ct

-20-

Dans le Schéma de Réaction II, un composé de formule I, dans lequel n est zéro, peut être préparé en alternative comme décrit ci-dessous. Un composé de formule II, dans laquelle Y est bromo ou iodo, est couplé 5 par catalyse au palladium avec du triméthylsilylacéty-lène pour donner le produit correspondant de formule IV. Les paramètres de réaction sont essentiellement les mêmes que décrits pour le Schéma de Réaction I. Plus particulièrement un composé de formule IY est désilylé 10 par traitement avec une solution alcaline aqueuse pour donner le composé éthynyle correspondant de formule V. La conversion d'un composé de formule IY en un composé de formule V est réalisée par hydrolyse, de préférence par traitement avec une solution aqueuse d'hydroxyde 15 alcalin dans un solvant miscible à l'eau, tel qu'un alcool, le tétrahydro.furanne, le dioxanne ou analogue à l'abri de l'oxygène. La température à laquelle la réaction est réalisée n'est pas critique, mais on préfère une température dans l'intervalle compris entre 20 environ 0° et 100°C. Un composé résultant de la formule V est soumis à un autre couplage catalysé par le palladium avec un aryle ou halogénure hétéroaryle RgY, dans lequel Y est soit bromo soit iodo et Rg est un radical aryle ou hétérocyclique, selon la variante de procédé 25 b).

Le composé résultant de formule la peut être isolé par des procédés connus, par exemple, cristallisation ou chromatographie.

Les composés de formule I peuvent former des 30 sels d'addition avec des acides forts minéraux ou organiques. Ainsi ils forment des sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables avec à la fois des acides minéraux et organique pharmaceutiquement acceptables, par exemple avec des acides hydrohalogénés tels que 35 l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide

-21-

iodhydrique, d'autres acides minéraux tels que l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide perchlorique ou analogue, des acides alkyl- ou mono-arylsulfoniques tels que, l'acide éthanesulfonique, l'acide toluène-5 sulfonique, l'acide benzènesulfonique ou analogue. Des sels d'addition d'acide pharmaceutiquement non acceptables d'un composé de formule I peuvent être convertis en sels d'addition pharmaceutiquement acceptables par réactions métathétiques classiques dans les-10 quelles un anion non acceptable pharmaceutiquement est remplacé par un anion acceptable pharmaceutiquement;

ou en alternative, en neutralisant le sel d'addition d'acide non acceptable pharmaceutiquement et en faisant réagir ensuite la base libre obtenue avec un réactif 15 donnant un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable .

Les composés de formule I présentent une excellente activité comme antagonistes du facteur d'activation des plaquettes (Pî1) et c'est pourquoi ils sont 20 utiles dans des états maladifs caractérisés par un excès de facteur d'activation des plaquettes ou pour la prévention et le traitement des maladies cardio vasculaires, des maladies pulmonaires, des désordres immunologiques, des maladies inflammatoires, des désordres dermatolo-25 giques, des chocs et rejets de transplantation.

L'activité utile des composés de formule I peut être démontrée par les modes opératoires suivants :

Essai de fixation a) Essai

30 L'essai de fixation a été fait dans des tubes de 400 yul de microcentrifugation en polyéthylène (Beckmann) contenant 50 ^ul d'un mélange huileux de 2 parties d'huile de silicone AR 200 (Serva) et 1 partie de Fluide Silicone (Arthur H. Thoma). Des tampons, éta-35 Ions ou analogues (volume total 150 ^ul) ont été ajoutés

-22-

aux tubes. Du ^M-PAF (50yul) marqué a alors été ajouté

aux tubes. On a démarré la réaction par addition de n

50 jal de plaquettes de chien (2 x 10' plaquettes). Les tubes ont été fermés, retournés plusieurs fois pour mé-5 langer, et incubés 10 minutes à température ambiante. Les plaquettes ont été séparées du mélange d'incubation par centrifugation pendant 1 minute dans une centrifugeuse Beckman Hicrofuge. La pointe du tube de micro-centrifugation a été cassée, et les plaquettes ont été 10 entraînées de la pointe par rinçage avec 200^ul de mé-thanol à 50 % (Burdick et Jackson). On a ajouté de l'a-quasol (KEN, 10 ml) et la radioactivité dans les échantillons a été déterminée en utilisant un compteur à scintillation liquide LS 8100 Beckman relié à un enre-15 gistreur à bande Techtran. Les données ont été traitées par un système d'ordinateur maison. En alternative, la radioactivité a été mesurée à l'aide d'un compteur à scintillation liquide Searle Mark III relié à un microprocesseur Iso-Data. Les résultats sont présentés dans 20 les Tableaux I et II.

b) Préparation des plaquettes Du sang a été prélevé sur des chiens anesthé-siés ou non dans des tubes en plastique de centrifugation de 50 ml contenant 3,8 % de citrate de sodium comme anti-25 coagulant (1 volume de citrate/9 volumes de sang). Les globules rouges ont été éliminés par centrifugation pendant 15 minutes à 600 t/min (100-125 g) à température ambiante. Une partie aliquote du plasma riche en plaquette surnageant (PRP) a été prélevée pour compter les 30 cellules et le reste a été acidifié à pH 6,5 avec de l'acide citrique 0,15 M. La pastille de plaquette a été obtenue après 10 minutes de centrifugation à 2000 t/min (1000 g) à température ambiante. Des plaquettes lavées ont été préparées par remise en suspension de la pastille 35 de plaquettes avec du PBS contenant 1 mM d'EDTA, en cen

-23-

trifugeant comme indiqué et ensuite en remettant en suspension les plaquettes dans du BSA-PBS à 0,1 %. On a compté une partie aliquote des plaquettes lavées.

Les plaquettes utilisées pour les essais de fixation

7

5 ont été diluées à 2 x 10' plaquettes/tube à essai

(4 x 10 plaquettes/ml). Le comptage des plaquettes a

été fait à l'aide d'un Royco Cell-Crit 921.

Essai de contraction des bronches induite par le PAP

Des cobayes mâles (souche Hartley, 400-500 g) 10 ont été anesthésiés à l'uréthane (2 g/kg, i.p.). Chaque trachée d'animal a été tubée et les cobayes ont été ventilés en utilisant un respirateur Harvard pour petit animal rongeur (volume 3,0 cc à chaque insufflation, 40 inspirations par min.). La pression trachéale a été 15 enregistrée à l'aide d'une cannule placée dans la trachée et reliée à un capteur de pression Statham.

La veine jugulaire a été tubée pour l'administration des produits. La respiration spontanée a été interrompue avec de la succinylcholine (1,2 mg/kg i.v.) 20 administrée 2 minutes avant l'injection intraveineuse du facteur d'activation des plaquettes (PAF). Comme il a été démontré que le propanolol augmente l'effet bronchoconstricteur, tous les animaux ont été prétraités cinq minutes avant l'essai avec du propanolol (0,1 mg/kg, 25 i.v.).

Pour le test par voie intraveineuse, on a administré au cobaye un prétraitement d'1 minute avec du propanolol à la dose de 0,1 mg/kg par voie intraveineuse. Le composé à tester est administré avec un prétraitement 30 d'1 minute avant l'essai intraveineux avec le PAF. L'animal a alors été traité avec une dose intraveineuse de 1^ug/kg de PAP et on a mesuré la variation de pression trachéale.

Pour le test par voie orale, le mode opératoire 35 comprend une période de prétraitement d'1 heure avec le

-24-

composé à tester administré avec un tube de gavage oral. Le propanolol ou la succinylcholine et le PAF ont été administrés par voie intraveineuse, et on a mesuré la variation de pression trachéale.

La variation de pression trachéale est déterminée en soustrayant la ligne de base permanente obtenue après administration de succinylcholine du pic de bronchoconstriction vu après l'administration de PAF. La moyenne est calculée pour chaque compoé testé et comparée à la moyenne des animaux, témoins pour donner le pourcentage d'inhibition de bronchoconstriction. L'écart-type est calculé comme écart-type sur la moyenne.

Les résultats obtenus sont présentés dans les Tableaux 1 et 2 qui suivent :

-25-

TABLEAU I TRIAZOLOTHIENODIAZEPINES

/

-Si-\

°rQ

N-sOi

:r.y a

,N-N

o^ro

N

S»

N< N ' N-<„

S^N<^

•-a.;

■ 6e'

fixation du PAF IC-50(nn)

12

5 20 10 4.5 3.0

11

1.0

0.7

20

Bronchoconstriction ID-50 mg/kg i • v •. t> ■ o ■

2 heures

<0.1 0.025

<0.1 0.060

<0.1 0.23 0.02

0.042

(17%)* 0.12 0.05

(27%)* (79%)*

0.002 0.015 0.007 0.019 0.043 (27%)'

3

-26-

TABLEAU I (suite)

R fixation Bronchoconstriction du PAF ID-50 mg/kg l IO-^Q(nM) i.v. p.o. o~n^n 2 heures

o 1

7.0

2.0

0.2

3.5

0.018 (38%)*

0.006 0.016

0.004 0.015

0.01 0.009

O^N

,N-4J 0.3

0.004 0.043

NH

0.008 (24 %)*

12

120

3.0

51

13

Q> u

-i

O

0.013 0.03

0.016 0.016

0.006 (67%)*

0.01 0.015

0.016 0.012

0.007 0.017

-rOÇr «

0.027

100

>0.1

-27-

TABLEAU I (suite)

H

5-o^tie fixation Bronchoconstriction du PAF ID-50 mg/kg IC-50(nM) i.v. p.o.

2 heures

15

25

0.017

0.022

Cl oK°"V\ — >"-i ) 4-°

Ph

..

N-

0.004 0.049

0.007 0.076

0.008 0.015

10

(66%)*

^ T i

0.008 0.026

250

0.055 (5%)*

1.0

^N-\ /"Cl <1

CI

,N. ^

O

0.007 0.029

0.005 0.016

0.006 0.021

0.008, 0.016

0.005 0.006

-28-

E

TABLEAU I (suite)

fixation Bronchoconstriction ID-50, Uig/kg du PAF IC-50(nM)

i.v.

0.003

0.01

p.O.

2 heures

Les nombres sous forme de pourcentages indiquent un % d'inhibition de bronchoconstriction à une dose de 0,3 mg/kg p.o.

TABLEAU II TRIAZOLOBENZODIAZEPIMES

RI

^5

N

O

a

X

Broncho-

H2 x fixation du constriction PAF IO-50(nM) ID 50, mg/kg i.v. 'p.o.

2 heures

Me Ci 20 0.019

Ma F 10 0.013

<r\J

"2b

MeO

* Les nombres sous forme de pourcentage indiquent un % d'inhibition de bronchoconstriction à 0,1 mg/kg i.v. et 3 mg/kg p.o.

Es F 1C0 0.054 1-5

Me F 1C0 (99%)* (100%)*

-29-

TABLEAU II (suite)

v t? y fixation du Broncho-

*1 2 A PAF IC-50(nM) constriction

/

N

le L H

V ''

o

0

—K-O

./'Q

0

V.,

\

o

<}

Me Cl m

0^° .

-«-0 Me

— r\

N ^

0*v-S *

f\ Me P

f/V

0=\_0

Me F

Me

/f"^ Ma zy

Me .

a a

20

•15

70

S.

»« f s°

Me F 160

ID 50, mg/kg i.v. p.o.

2 heures

\J Me p 2Q (S9%1*

, \\ (99'A)

O Me Cl 1=

(91%)'

(99%)* t93*^"

(1Q0%f (3W)'

350 l'00%*

: 10

Me Cl 120 0.ÛC5

-30-

TABLEAU II (suite)

fixation Broncho-R, R~ X du PAF constriction

IC-50(nM) ID-50, mg/kg i.v. p.o.

2 heures

N-

■vO

N-«o7

rP

N " "N

'-O

o

.

I

°rN N

r T ^

O I

■co o

Me F zoo (SS %;•

Me F i£û

Me F 225 (100%)*

Me F 250 (<3%r

Me F <10

>-0

0 Me F £0 (99<r

Me O <10 (37%)

Me F <10 (32%)"

Me F >> 0-3

Me F >>0 3

Me F (54 % r

N*\

O —^ Me

^ N -*

Me F <1 0.006 >>0 3

-31-

10

TABLEAU II (suite)

„. , . Bronchofixation

Ri rP x du ™ Ttt-S WVtr

1 2 IC-50(nM) P»50, ^go

0 -L • V • jj • U •

Me F 20 0 015 2k$y-reS

CFj F 5 0 0 44 0 30

Me F 60 0.008

Me F 70 0.03

** Les nombres sous forme de pourcentage indiquent un % d'inhibition de bronchoconstriction à une dose orale 15 de 0,3 mg/kg.

On doit comprendre que la formule I comme utilisée ici comprend les racémates et les énantio-mères, quand un ou plusieurs carbones asymétriques sont présents dans un composé de formule I. 20 Les composés de formule I et leurs sels phar maceutiquement acceptables peuvent être administrés par des méthodes bien connues dans la technique. Ainsi, un composé de formule I, ou un de ses sels peut être administré soit seul soit avec d'autres agents pharmaceu-25 tiques, par exemple des antihistaminiques, des inhibiteurs de sécrétion de médiateur, des méthylxanthines, des béta agonistes ou stéroïdes antiasthmatiques tels que prednisone et prednisolone, oralement, parentérale-ment, rectalement ou par inhalation, par exemple, sous 30 la forme d'un aérosol, d'une poudre à micropulvériser ou d'une solution à nébuliser. Pour l'administration orale ils peuvent être administrés sous forme de pilules ou de capsules, par exemple, en mélange avec du talc, de l'amidon, du lactose ou d'autres ingrédients 35 inertes, c'est-à-dire des véhicules pharmaceutiquement

(

acceptables, ou sous forme de solutions aqueuses, suspensions, élixirs ou solution hydroalcooliques, par exemple, en mélange avec du sucre ou d'autres agents édulcorants, des agents aromatisants, des colorants, des épaississants et d'autres excipients pharmaceutiques classiques. Pour l'administration parentérale, ils peuvent être administrés sous forme de solutions ou de suspensions, par exemple comme une solution ou suspension aqueuse ou dans l'huile d'arachide, en utilisant des excipients et des véhicules classiques pour ce mode d'administration. Pour l'administration sous forme d'aérosol ils peuvent être dissous dans un solvant pharmaceutiquement acceptable, par exemple l'alcool éthylique ou des combinaisons de solvants, miscibles, et mélangés à un propulseur pharmaceutiquement acceptable. De telles compositions d'aérosol sont conditionnées pour l'utilisation dans un récipient sous pression muni d'une valve d'aérosol adaptée à l'émission de la composition sous pression. De préférence la valve d'aérosol est une valve de dosage, c'est-à-dire une valve dont la commande délivre une dose efficace prédéterminée de la composition d'aérosol.

Dans la pratique de l'invention, la dose d'un composé de formule I ou d'un de ses sels à.administrer et la fréquence d'administration dépendront de l'activité et de la durée d'activité du composé particulier de formule I ou du sel à administrer et de la voie d'administration, ainsi que de la gravité de la maladie, de l'âge du mammifère à traiter et analogue. Des doses orales d'un composé de formule I ou d'un de ses sels à utiliser pour appliquer l'invention sont dans l'intervalle d'environ 0,5 à environ 1000 mg par jour, de préférence environ 0,5 à environ 100 mg par jour, de préférence environ 0,5 à environ 10 mg soit sous forme d'une seule dose soit en doses divisées.

-33-

De plus, puisque ces composés de formule I de l'invention, dans laquelle R2 est différent de l'hydrogène, possèdent un centre asymétrique, ils sont habituellement obtenus sous forme de mélanges racémiques.

3 On doit comprendre aussi que lorsque Rg et Rr? représentent un groupe hétérocyclique, ce groupe peut aussi avoir un ou plusieurs centres asymétriques, et les ra-cémates, énantiomères et diastéréoisomères font aussi partie de cette invention. La résolution de tels racé-10 mates en les isomères optiquement actifs peut être réalisée par des procédés connus. De tels mélanges racémiques peuvent être précipités sous forme d1eutectiques qui peuvent être fractionnés ensuite. Le fractionnement chimique est préféré, cependant. Par ce procédé, on 15 forme des diastéréoisomères à partir du mélange racé-

mique d'un composé de formule I avec un agent optiquement actif pour la séparation. Les diastéréoisomères formés sont séparés par cristallisation sélective ou chromato-graphie et sont transformés en l'isomère optique corres-20 pondant. Ainsi l'invention comprend les racémates des composés de formule I ainsi que leurs isomères optiquement actifs (énantiomères).

Les exemples qui suivent illustrent plus en détail l'invention. Toutes les températures sont en 25 degrés centigrades sauf indication contraire.

Exemple 1

a) Un mélange de 31 g (0,08 mole) de 1,3-dihydro-

5-(2-fluorophényl)-7-iodo-1,4-benzodiazépine-2(2H)-one [réf. G.]?. Field et L.H. Sternbach, Brevets Suisses 30 561 706; mai 1975; et 562 222; avril 1975], 20 g (0,09 mole) de pentasulfure de phosphore, 20 g de bicarbonate de sodium et 300 ml de diglyme ont été agités et chauffés à 80-85°C pendant 3 heures. Le mélange réactionnel a ensuite été versé sur de la glace et dilué avec de 35 l'eau. Après agitation pendant 30 minutes, le produit

-34-

solide jaune a été retenu par filtration, lavé avec de l'eau, du 2-propanol et un peu d'éther. Il a été aspiré à sec sur tulipe et séché encore sous vide pour donner 26 g (80 °/o) de 1,3-dihydro-5-(2-fluorophényl)-7-iodo-5 1,4-benzodiazépine-2(2H)-thione qui a été transformée comme décrit ci-dessous. Du produit pur a été obtenu par recristallisation d ans le tétrahydrofuranne/éthanol et a eu un p.f. 242-244°C.

b) De l'hydrazine, 3 ml, a été ajoutée à une sus-10 pension de 8 g de la thione ci-dessus dans 40 ml de 2-

propanol et 100 ml de tétrahydrofuranne. Après agitation pendant 15 minutes à température ambiante, le mélange réactionnel a été filtré sur 20 g de gel de silice en utilisant du tétrahydrofuranne pour l'élution. 15 Le filtrat a été évaporé et le reste a été cristallisé dans l'éther pour donner 6,7 g (83 %) de 5-(2-fluoro-phényl)-2-hydrazino-7-iodo-3H-1,4-benzodiazépine avec p.f. 179-181°C.

c) Un mélange de 4 g du composé hydrazino ci-20 dessus, de 20 ml d'orthoacétate de triéthyle, 30 ml de toluène et 4 g de gel de silice a été chauffé à reflux avec agitation pendant 3 heures. Le gel de silice a été retenu et lavé avec de l'éthanol. Le filtrat a été évaporé et le reste a été cristallisé dans 25 le chlorure de méthylène/acétate d'éthyle pour donner 3,9 g (92 %) de 6-(2-f.luorophényl)-8-iodo-1-méthyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine avec p.f. 235-238°C.

d) Un mélange de 1,68 g (4 mmoles) de 6-(2-fluoro-30 phényl)-8-iodo-1-méthyl-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]

benzodiazépine, 0,88 g (4,8 mmoles) de N-propargylphtali-mide, 2 ml de triéthylamine, 0,36 g de triphénylphosphine, 0,08 g d'iodure cuivreux et 40 ml de diméthylformamide a été agité et dégazé par un lent courant d'argon pen-35 dant 15 minutes. A ce moment on a ajouté 0,12 g d'acé%

-35-

tate de palladium et le mélange a été agité sous argon pendant 16 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel a été partagé entre 200 ml de chlorure de méthylène et 100 ml de solution aqueuse saturée de bi-5 carbonate de sodium. La phase organique a été séparée, séchée sur sulfate de sodium et évaporée sous pression réduite, azéotropiquement avec du xylène à la fin. Le produit brut a été chromatographié sur 120 g de gel de silice (Merck 70-230 mesh) en utilisant 5 % (V/V) d'é-10 thanol dans du chlorure de méthylène. Les fractions purifiées du produit ont été rassemblées et évaporées et le reste a été cristallisé dans l'acétate d'éthyle pour donner 1,6 g (84 %) de 2-[3-[6-(2-fluorophényl)-1-méthyl-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]-benzodiazépinyl-15 8]-2-propynyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-dione de p.F. 253-255°C.

Exemple 2

a) Du monochlorure d'iode, 15 ml (21 g) a été ajouté à une solution de 23 g (0,1 mole) de (2-amino-

20 phényl)(2-chlorophényl)méthanone [réf. E. Reeder et

L.H. Sternbach, Brevet Américain 3 37^ 085; fév. 1968] dans 500 ml de chlorure de méthylène refroidi à -60°C. Après agitation en refroidissant pendant 5 heures, le bain réfrigérant a été retiré et on a laissé remonter 25 la température du mélange réactionnel à 0°C. Après l'addition de 300 ml de solution aqueuse de bisulfite de sodium le système biphasé a été agité pendant 10 minutes. La phase organique a été séparée, séchée sur sulfate de sodium et évaporée. Le reste a été 30 cristallisé dans l'éther hexane pour donner 20 g (56 %) de (2-amino-5-iodophényl)(2-chlorophényl)méthanone de p.F. 120-122°G.

b) Du bromure de bromoacétyle, 15 ml, a été ajouté à une solution de 52 g (0,145 mole) de (2-amino-5-

35 iodophényl)(2-chlorophényl)-méthanone dans 300 ml de

-36-

chlorure de méthylène refroidi à 0°C. Une solution aqueuse à 10 % de carbonate de sodium, 150 ml, a été ajoutée lentement sous agitation et le système biphasé a été agité à froid pendant 30 minutes. La couche or-5 ganique a été séparée, lavée avec de l'eau et séchée sur sulfate de sodium. La solution a été filtrée et évaporée. La cristallisation du reste dans le chlorure de méthylène/éther a donné 61 g (90 %) de 2-bromo-N-[2-(2-chloro-benzoyl)-4-iodophényl]acétamide de p.f. 10 150-152°G. Une solution de 50 g de ce matériau dans

1 litre de chlorure de méthylène a été ajoutée à 800 ml d'ammoniac liquide avec refroidissement par de la neige carbonique. Après reflux pendant 16 heures le refroidissement a été arrêté et on a laissé évaporer l'ammo-15 niac. La solution restante a été lavée avec de l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée sous pression réduite. Le reste a été dissous dans 1 litre d'éthanol et la solution a été chauffée à reflux pendant 30 minutes après l'addition de 15 ml d'acide acétique. Les 20 cristaux séparés du mélange réactionnel refroidi ont

été recueillis pour donner 38 g (89 %) de 5-(2-chloro-phényl)-1,3-dihydro-7-iodo-2H-1,4—benzodiazépine-2-one qui a fondu à 260-262°C après recristallisation dans le tétrahydrofuranne/éthanol.

25 c) Une solution de 15,7 g (0,04- mole) de 5-(2-

chlorophényl)-7-iodo-1,3-dihydro-2H-1,4—benzodiazépine-2-one dans 350 ml de tétrahydrofuranne a été refroidie à -30°C. On a ajouté du t-butoxyde de potassium 4,9 g (0,044 mole) et on a poursuivi l'agitation sous azote 30 pendant 30 minutes. Entre -10° et -5°C. On a alors ajouté du chlorophosphate de diéthyle, 6,6 ml, et le mélange a été agité à cette température pendant 30 minutes supplémentaires.

Après l'addition de 3,4 g d'acétylhydrazine, 35 on a poursuivi l'agitation sous refroidissement pendant sn

-37-

1 heure et on a ajouté 150 ml de n-butanol. Le tétrahydrofuranne a été distillé du mélange réactionnel pendant 45 minutes. Le reste a- été partagé entre l'eau et le toluène. La phase organique a été lavée avec de 5 la saumure, séchée sur sulfate de sodium et concentrée par évaporation. Les cristaux précipités ont été recueillis pour donner 14 g de produit brut qui a été purifié par chromatographie sur 250 g de gel de silice en utilisant 5 % d'éthanol (V/V) dans le chlorure de 10 méthylène. Les fractions purifiées ont été rassemblées et évaporées. La cristallisation dans le tétrahydrofu-ranne/éthanol a donné 8,5 g (49 %) de 6-(2-chlorophényl)-8-iodo-1-méthyl-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]benzodia-zépine de p.F. 290-292°C.

15 d) La réaction de 6-(2-chlorophényl)-8-iodo-1-

méthyl-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine avec le N-propargyl-phtalimide comme décrit dans l'exemple 1d a donnélle 2-[3-[6-(2-chlorophényl)-1-méthyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépinyl-8]-2-20 propynyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-dione semihydraté souhaité , qui a été purifié par chromatographie et cristallisé dans le mélange métrhanol/acétate d'éthyle pour donner des cristaux blancs de p.2?. 248-250°C.

Exemple 5

25 a) Un mélange de 1 g de 5-(2-fluorophényl)-7-

iodo-2-hydrazino-7-iodo-3H-1,4-benzodiazépine (voir exemple 1b), 5 ml d'orthopropionate de triéthyle et 10 ml de xylène a été chauffé à reflux pendant 1 heure. Les solvants ont été partiellement distillés et le 30 reste a été dilué avec de l'hexane. Les cristaux précipités ont été recueillis et recristallisés dans le méthanol/acétate d'éthyle pour donner 1,05 g (97 %) de 1-éthyl-6-(2-fluorophényl)-8-iodo-4H-[l,2,4]triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazépine de p.F. 209-211°C. 35 b) Un mélange de 435 mg (1 mmole) de 1-éthyl-6-(2-

c

-38-

fluorophényl)-8-iodo-4H-[l,2,4 itriazolo[4,3-a][l,4]-benzodiazépine, 220 mg de N-propargylphtalimide, 80 mg de triphénylphosphine, 20 mg d1iodure cuivreux, 0,5 ml de triéthylamine et 10 ml de diméthylformamide a été 5 agité et dégazé avec un courant d'argon pendant 10 minutes. On a alors ajouté de l'acétate de palladium, 30 mg, et on a continué l'agitation sous argon pendant 48 heures. Le mélange réactionnel a été partagé entre du chlorure de méthylène et de la solution aqueuse 10 saturée de "bicarbonate de sodium. La phase organique a été séchée et évaporée sous pression réduite, azéo-tropiquement à la fin avec du xylène. Le reste a été chromatographié sur 30 g de gel de silice (Merck 70-230 mesh) en utilisant 5 % (V/V) d'éthanol dans le 15 chlorure de méthylène. La cristallisation des fractions purifiées dans l'acétate d'éthyle a donné 0,41 g de 2-[3-[l-éthyl-6-(2-fluorophényl)-4H-[l,2,4]triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazépinyl-8]-2-propynyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-dione semihydraté de p.P. 216-219°0. 20 Exemple 4

On a fait réagir de la 6-(2-chlorophényl}-8-iodo-1-méthyl-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazé-pine avec de la 1-(2-propynyl)-lH-indole-2,3-dione [réf. A. Lindquist, P. Lagerstrom et E. Dahlbom, Acta 25 Pharm. Suecica _9, 99 (1972)] comme décrit dans l'Exemple 3b. Le produit brut a été purifié par chromatographie sur 40 fois la quantité de gel de silice en utilisant 5 % (V/V) d'éthanol dans le chlorure de méthylène. La cristallisation dans l'acétate d'éthyle a donné des 30 cristaux jaunes de 1-[3-[6-(2-chlorophényl)-1-méthyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépinyl-8]-2-propynyl] -iH-indole-2,3-dione de p.F. 210-212°C. Les cristaux selon la microanalyse et le spectre pmr 0,25 mole d'acétate d'éthyle.

4

-39-

Exemple 5

On a fait réagir de la 6-(2-chlorophényl)-8-iodo-1-méthyl-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazé-pine avec de la 2-(2-propynyl)-1H-benzo[de]isoquinoline-5 1,3(2H)-dione comme décrit dans l'exemple 3b. Le produit brut a été chromatographié sur une quantité 40 fois égale de gel de silice en utilisant 4 % (V/V) d'éthanol dans le chlorure de méthylène pour l'élution. La cristallisation dans le mélange chlorure de méthy-10 lène/éther et la recristallisation dans le tétrahydro-furanne/éthanol a donné la 2-[3-[6-(2-chlorophényl)-1-méthyl-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépinyl-8]-2-propynyl]-1H-benz[de]isoquinoline-1,3(2H)-dione sous forme de cristaux incolores de p.F. 213-215°C contenant 15 0,66 mole d'eau selon le spectre pmr et l'analyse.

Le produit de réaction acétylénique a été préparé comme suit :

On a ajouté du t-butoxyde de potassium, 6,2 g (0,055 mole) à une solution de 9,9 g (0,05 mole) de 20 naphtalimide dans 50 ml de diméthylformamide refroidi à -20°C. Après agitation à froid pendant 1 heure, on a ajouté 5 ml (0,055 mole) de bromure de propargyle dans 20 ml de diméthylformamide et on a laissé réchauffer le mélange à température ambiante. Il a ensuite été 25 chauffé à 45°C pendant 45 minutes. Après refroidissement on a ajouté 15 ml d'acide acétique glacial et le produit a été précipité par addition d'eau. Les solides ont été recueillis et cristallisés dans l'acétate d'éthyle pour donner 10 g (84 %) de cristaux incolores de 30 2-(2-propynyl)-1H-benzo[de]isoquinoline-1,3(2H)-dione de p.F. 235-237°C.

Exemple 6

On a fait réagir la 6-(2-chlorophényl)-8-iodo-1-méthyl-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine 35 avec le 1-(2-propynyl)-lH-benzimidazoie [réf. I. I.

Qt

-40-

Popov, P. V. Tkachenko et A. M. Simonov, Khim. Geterots. Soedin. 551, (1973)] comme décrit dans l'exemple 3b. Le produit a été isolé par chromatographie sur 40 fois la même quantité de gel de silice en utilisant 5 % 5 (V/V) d'éthanol dans le chlorure de méthylène. La cristallisation dans l'éthanol a donné la 8-[3-(1H-benzimi-da zolyl-1)-1-propynyl]-6-(2-chlorophé nyl)-1-mé thyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine semihydraté sous forme de cristaux incolores de p.F. 165-168°C. 10 Les données analytiques et spectroscopiques indiquent un semi-hydrate.

Exemple 7

La réaction de la 6-(2-chlorophényl)-8-iodo-1-méthyl-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine 15 avec la 3-(2-propynyl)-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-2-one [réf. A. Lindquist et al., Acta Pharm. Suecica 9., 99 (1972)] a donné après chromatographie sur 40 fois la quantité de gel de silice avec 3 % (V/V) d'éthanol dans le chlorure de méthylène et cristallisation dans l'é-20 thanol des cristaux incolores de 3-[3-[6-(2-chloro-

phényl)-1-méthyl-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]benzo-diazépinyl-8]-2-propynyl]-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-2-one hydrate de p.F. 158-160°C.

Exemple 8

25 On a fait réagir de la 6-(2-chlorophényl)-8-

iodo-1-méthyl-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazé-pine avec de la 1,3-dihydro-1-(2-propynyl)-2H-indol-2-one [réf. A. Lindquist et al., Acta Pharm. Suecica 9., 99 (1972)] comme décrit dans l'exemple 3b. Le produit 30 a été isolé et purifié par chromatographie sur 40 fois la même quantité de gel de silice en utilisant 5 % (V/V) d'éthanol dans le chlorure de méthylène. La cristallisation dans l'éthanol a donné la 1-[3-[6-(2-chlorophényl)-1-méthyl-4H[l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépinyl-8]-35 2-propynyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-one de p.F. 141-143°C

-41-

et contenant 0,33 mole d'éthanol et 0,66 mole d'eau.

Exemple 9

Un mélange de 0,84- g (2 mmoles) de 6-(2-fluorophényl)-8-iodo-1-méthyl-4H-[l,2,4]triazolo-5 [4,3-a][l ,4]benzodiazépine, 0,5 g (2,4 mmoles) de 1-(2-propynyl)benzo[cd]indol-2(1H)-one, 90 mg de tri-phénylphosphine, 20 mg d'iodure cuivreux, 1 ml de tri-éthylamine et 20 ml de diméthylformamide a été dégazé avec un lent courant d'argon pendant 15 minutes. On a 10 alors ajouté de l'acétate de palladium, 30 mg, et on a agité sous argon pendant 5 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel a été partagé entre du chlorure de méthylène et de la solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique a été sé-15 chée et évaporée. Le reste a été chromâtographié sur

40 g de gel de silice (Merck 70-230 mesh) en utilisant 5 % (V/V) d'éthanol dans le chlorure de méthylène pour l'élution. La cristallisation des fractions purifiées dans le méthanol/acétate d'éthyle a donné la 1—[3—[6— 20 (2-fluorophényl)-1-méthyl-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]-[1,4]benzodiazépinyl-8]-2-propynyl]benzo[cd]indole-2(1H)-one sous forme de cristaux légèrement jaunes de p.F. 224-226°C.

Le matériau de départ acétylénique.a été pré-25 paré de la manière suivante :

du t-butoxyde de potassium, 6,17 g (0,055 mole) a été ajouté à une solution de 8,46 g (5 mmoles) de benzo[cd]indol-2(1H)-one dans 100 ml de diméthylformamide. Après agitation 10 minutes à température 30 ambiante, on a ajouté 4,9 ml (0,055 mole) de bromure de propargyle et le mélange a été agité pendant 1 heure à température ambiante. Le mélange réactionnel a été acidifié avec de l'acide acétique et partagé entre du chlorure de méthylène et de la solution 35 aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La couche

-42-

organique a été séchée et évaporée et le reste a été cristallisé dans le tétrahydrofuranne/éthanol pour donner 8g (77 %) de 1-(2-propynyl)benzo[cd]indol-2(lH)-one de p.1. 183-186°C. Le composé a été recristallisé 5 deux fois dans le chlorure de méthylène/acétate d'éthyle et a eu un p.F. de 185-187°C.

Exemple 10

La réaction de 0,84 g de 6-(2-fluorophényl)-8-iodo-1-méthyl-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]benzodia-10 zépine avec 0,53 g (2,6 mmoles) de 4-(2-propynyl)-2H-1,4-benzothiazine-3(4H)-one [réf. R. N. Prasad et K. Tietje, Can. J. Chem. 14, 1247 (1966)] comme décrit dans l'Exemple 9 a donné après purification chromato-graphique (5 % d'éthanol dans le chlorure de méthylène 15 sur gel de silice) et cristallisation dans l'acétate d'éthyle 0,5 g (51 %) de cristaux jaunâtres de 4-[3-[6-(2-fluorophényl)-1-méthyl-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazépinyl-8]-2-propynyl]-2H-1,4-benzothiazine-3(4H)-one de p.P. 203-206°C. Les cristaux ont contenu 20 selon le spectre pmr et l'analyse 0,166 mole d'acétate d'éthyle.

Exemple 11

La 4-[3-[6-(2-fluorophényl)-1-méthyl-4H-[l,2,4] triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépinyl-8]-2-propynyl]-2H-25 1,4-benzoxazine-3(4H)-one a été obtenue de façon similaire par couplage de 0,84 g de la 6-(2-fluorophényl)-8-iodo-1-méthyl-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]benzodia-zépine avec la 4-(2-propynyl)-2H-1,4-benzoxazine-3(4H)-one [réf. A. Lindquist et al., Acta Pharm. Suecica 30 99 (1972)] comme décrit dans l'Rxemple 9« Le produit a été isolé et purifié par chromatographie et a été cristallisé dans l'acétate d'éthyle pour donner 0,55 g (56 °/o) de cristaux légèrement jaunes de p.E. 238-240°C. Ces cristaux ont contenu 0,166 mole d'acétate d'éthyle 35 selon les données de l'analyse spectrale et analytique.

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Exemple 12

La réaction de 0,84 g (2 mmoles) de 6-(2-fluorophényl)-8-iodo-1-méthyl-4H[1,2,4]tria zolo[4,3-a] [1,4]benzodiazépine avec 0,48 g (2,6 mmoles) de 3-(2-5 propynyl)-4(3H)-quinazolinone [réf. J. Maillard et al., Chimie There. 3, 202 (1967)] comme décrit dans l'exemple 9 a donné 0,6 g (59 %) de produit gris-blanc, cristallisé dans l'acétate d'éthyle. Les cristaux de 3—[3— [6-(2-fluorophényl)-1-méthyl-4H-[1,2,4]tria zolo[4,3-a] 10 [1,4]benzodiazépinyl-8]-2-propynyl]-4(3H)-quinazolinone de p.F. 199-201°C ont contenu 1 mole d'eau et 0,166 mole d'acétate d'éthyle.

Exemple 15

La 3-[3-[6-(2-fluorophényl)-1-méthyl-4H-[l,2,4] 15 triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépinyl-8]-2-propynyl]-2-

méthyl-4(3H)-quinazolinone a été obtenue par couplage de 6-(2-fluorophényl)-8-iodo-1-méthyl-4H-[l,2,4]triazolo-[4,3-a][l,4]benzodiazépine avec la 2-méthyl-3-(2-propynyl )-4(3H)-quinazolinon e [réf. B. Danielsson, L. Kron-20 berg et B. Akerman, Acta Pharm. Suecica, 6, 379 (1969)] comme décrit dans l'ex. 9» On l'a isolée avec un rendement de 57 °/° et cristallisée dans l'acétate d'éthyle, p.F. 241-244°C avec décomposition. Les cristaux ont contenu 0,66 mole d'eau. 25 Exemple 14

La réaction de 6-(2-fluorophényl)-8-iodo-1-méthyl-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine avec la 2,3-dihydro-2-(2-propynyl)-lH-isoindol-1-one [réf. J. I. Neumeyer, U. V. Moyer, J. A. Richman, F. J. 30 Rosenberg et D. G. Teiger, J. Med. Chem. 10, 615 (1967)] a donné après purification chromatographique comme décrit dans l'exemple 9 et cristallisation dans l'acétate d'éthyle des cristaux incolores de 2-[3-[6-(2-fluoro-phényl)-1-méthyl-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]benzo-35 diazépinyl-8]-2-propynyl]-2,3-dihydro-lH-isoindoL-one-1

-44-

de p.F. 165-168°C. Selon les données spectrales et analytiques, ces cristaux ont contenu 0,5 mole d'eau et des traces d'acétate d'éthyle.

Exemple 15

5 La rac-2,3-dihydro-2-[3-[6-(2-fluorophényl)-

1-méthyl-4H-[l ,2,4-] triazolo[4-, 3-a] [1,4]benzodiazépinyl-8]-2-propynyl]-3-méthoxy-lH-isoindolone-1 a été préparée comme décrit dans l'exemple 1d) en faisant réagir la 6-(2-fluorophényl)-8-iodo-1-méthyl-4H-[l ,2,4-] triazo-10 lo[4,3-a][l ,4]benzodiazépine avec la rac.2,3-dihydro-3-méthoxy-2-(2-propynyl)-1H-isoindolone-1. Le produit n'a pas été obtenu à l''état cristallin et a été caractérisé spectroscopiquement. Pour les tests le composé a été précipité à partir du tétrahydrofuranne en ajou-15 tant de l'hexane et la poudre amorphe résultante a été séchée sous vide.

M (CDC1$) : 2,64 (s, 3, GE^, 2,96 (s, 3, OMe), 4,1 (d,1) et 5,54 (d,1) (AB-système J = 7 Hz, CHg), 4,2 (d,1) et 4,88 (d,1) (AB-système, J = 9 Hz, CH^ de pro-20 pynyle), 6,07 (s,1,C3-H), 6,9-8,0 (m, 11,H aromatique) ppm.

Le composé acétylénique pour la réaction a été préparé comme suit :

Une solution de 2 g de 2,3-dihydro-3-hydroxy-25 2-(2-propynyl)-lH-isoindolone-1 dans 20 ml dans 20 ml de chlorure de thionyle a été laissé au repos une nuit à température ambiante. On a évaporé azéotropiquement le réactif avec du toluène sous pression réduite. Le reste a été dissous dans 20 ml de méthanol et la solution a 30 été traitée avec 5 ml de triéthylamine. Après chauffage au bain de vapeur pendant 5 minutes, le mélange a été évaporé et le reste a été partagé entre du chlorure de méthylène et de la solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La couche organique a été séparée, sé-35 chée et évaporée. Le reste a été cristallisé dans

C

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1'éther/hexane pour donner 0,8 g de rac.2, 3-dihydro-3-méthoxy-2-(2-propynyl)-lH-isoindolone-1 sous forme de cristaux incolores de p.F. 85-87°C.

Le matériau de départ a été préparé de la 5 manière suivante :

Un mélange de 10 g de N-propàrgyl-phtalimide et de 2 g de borohydrure de sodium dans 100 ml d'éthanol a été chauffé au bain de vapeur pendant 15 minutes sous agitation. La solution résultante a été concentrée 10 sous pression réduite à un tiers du volume et le produit a été cristallisé par addition de glace et de solution saturée de bicarbonate de sodium. Les cristaux précipités de rac.2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(2-propynyl)-lH-isoindolone-1 ont été recueillis par filtration, 15 lavés avec de l'eau et aspirés à sec. Après séchage sous vide ils ont eu un p.F. de 157-159°C.

Exemple 16

La 2-[3-[6-(2-fluorophényl)-1-méthyl-4H-[l,2,4] tria zolo[4,3-a][1,4]benzodiazépinyl-8]-2-propynyl]-20 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine-3(2H)-one a été obtenue comme décrit dans l'exemple 9 par couplage de 6-(2-fluorophényl)-8-iodo-1-méthyl-4H-[1,2,4]tria zolo[4,3-a] [1,4]benzodiazépine avec la 2-(2-propynyl)-1,2,4-triazo-lo[4,3-a]pyridine-3(2H)-one. Le produit a été purifié 25 par chromatographie de manière usuelle et cristallisé dans l'acétate d'éthyle/éthanol. La recristallisation dans l'éthanol a donné des cristaux légèrement jaunes de p.F. 170-1730 C. Ils ont contenu 0,66 mole d'eau.

L'acétylène nécessaire a été préparée comme

30 suit î

Du t-butoxyde de potassium, 3 g (2,6 mmoles) a été ajouté à une solution de 3,25 g (2,4 mmoles) de 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine-3(2H)-one dans 75 ml de diméthylformamide. Après agitation sous azote pendant 35 15 minutes, on a ajouté 2,35 ml (2,6 mmoles) de bromure

C

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de propargyle et 011 a continué l'agitation à température ambiante pendant 1 heure. Le solvant a été évaporé sous pression réduite, puis azéotropiquement à la fin avec du toluène. Le reste a été extrait avec du chlo-5 rure de méthylène et la solution a été évaporée. La purification chromatographique du reste sur gel de silice (5 % d'éthanol dans le chlorure de méthylène) et la cristallisation des fractions purifiées dans le méthanol a donné 1,7 g de cristaux incolores de 2-(2-10 propynyl)-1,2,4—triazolo[4,3-a]pyridine-3(2H)-one de p.F. 126-128°C.

Exemple 17

La 6-(2-fluorophényl)-1-méthyl-8-[3-(lH-inda-zo lyl-1 ) -1 -propynyl] -4ïï-[ 1,2,4-] tria zolo[ 4-, 3-a] [1,4-]-15 benzodiazépine a été obtenue comme décrit dans l'exemple 9 en faisant réagir la 6-(2-fluorophényl)-8-iodo-1-méthyl-4-H-[l ,2,4]triazolo[4-,3-a][1,4-]benzodiazépine avec le (2-propynyl)-lH-indazoie [réf. P. V. Tkachenko, I. I. Popov., A. M. Simonov et Tu. V. Medvedov, Khim. 20 Geterotsikl. Soedin. 11_, 154-2 (1975)]* Le produit isolé par chromatographie a été cristallisé dans l'acétate d'éthyle pour donner des cristaux jaunâtres de p.F. 148-151°C.

Exemple 18

25 Le couplage de la 6-(2-fluorophényl)-8-iodo-1-

méthyl-4H-[l ,2,4]triazolo[4-,3-a][l ,4]benzodiazépine avec la 1,3-dihydro-1-(2-propynyl)-2H-indol-2-one [réf. A. Lindquist et al., Acta Pharm. Suecica, 99 (1972)] comme décrit dans l'exemple 9 a donné des cristaux in-30 colores de 1 -[3-[6-( 2-f luorophényl )-1-méthyl-4H-[l ,2,4-] triazolo[4-,3-a][l ,4-]benzodiazépinyl-8] -2-propynyl] -1,3-dihydro-2H-i'ndol-2-one hydrate à partir de l'acétate d'éthyle, qui a eu un p.F. 233-235°C.

Exemple 19

35 La 2-[3-[6-(2-fluorophényl)-1-méthyl-4-H-[l ,2,4]

-47-

triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépinyl-8]-2-propynyl]-1,2-benzisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxyde semihydrate a été préparé suivant le procédé de l'exemple 9 en faisant réagir la 6-(2-fluorophényl)-8-iodo-1-méthyl-4H[l ,2,4] 5 triazolo[4,3-a][l ,4]benzodiazépine avec la 2-(2-propy-nyl)-1 ,2-benzisothiazol-3(2H)-one 1-,-1-dioxyde [réf. R. Granger et J. Giroux, Brevet français 1.273.867, Feb. 1962; C. A. 57, 7285i (1963)]* Le produit a été isolé et purifié par chromatographie et cristallisé 10 dans le chlorure de méthylène/acétate d'éthyle pour donner des cristaux incolores de p.F. 238-240°C.

Exemple 20

Le couplage de la 6-(2-fluorophényl)-8-iodo-1-méthyl-4H-[l ,2,4]triazolo[4,3-a][l ,4-]benzodiazépine 15 avec la 2-(2-propynyl)-tétrahydro-lH-pyrrolo[l,2-c]-imidazole-1,3(2H)-dione dans les conditions décrites dans 1'exemple 9- a donné après purification chromato-graphique et cristallisation dans l'éthanol des cristaux gris-blancs de 2-[3-[6-(2-fluorophényl)-1-méthyl-20 4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépinyl-8]-2-

propynyl]-tétrahydro-lH-pyrrolo[l,2-c]imidazole-1,3(2H)-dione semihydrate de p.F. 158-161°C.

Le composé acétylénique pour la réaction a été préparé de la manière suivante : 25 Du t-butoxyde dé potassium, 1,23 g (11 mmoles)

a été ajouté à une solution de 1,4 g (10 mmoles) de tétrahydro-1H-pyrrolo[l,2-c]imidazole-1,3(2H)-dione (L-proline-hydantoine) [ref. T. Suzuki, K. Igarashi, E. Hase et E. Tuzimura, Agr. Biol. Chem., 37, 411 30 (1973)] dans 20 ml de diméthylformamide. Après agitation pendant 10 minutes à température ambiante, on a ajouté 1 ml (11 mmoles) de bromure de propargyle et l'agitation a été poursuivie pendant 2 heures sous azote. Le mélange réactionnel a été acidifié avec de l'acide acé-35 tique et évaporé sous pression réduite. Le reste a été

q

-48-

emporté avec du chlorure de méthylène et filtré. Le filtrat a été évaporé et le reste a été chromatogra-phié sur 45 g de gel de silice en utilisant 5 % (V/V) d'éthanol dans le chlorure de méthylène. Les fractions 5 purifiées ont été évaporées pour donner de la 2-(2-

propynyl)-tétrahydro-lH-pyrrolo[l,2-c]imidazole-1,3(2H) -dione sous forme d'une huile incolore visqueuse. mm (GDCl^) : 1,72 (m,1,C6-H), 1,9-2,4 (m,3,C6-H,C7-H),

2.22 (t,1,J=1,5Hz,H acétylénique), 3,24 (m,1,C5-H),

10 3,70 (m,1,C5-H), 4,11 (dd, 1, J = 4Hz et 3,5 Hz, C7a-H),

4.23 (d,2,J = 1,5Hz, CH2) ppm.

Exemple 21

La 2-[3-[6-(2-fluorophényl)-1-méthyl-4H-[l,2,4] triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépinyl-8]-2-propynyl]-15 3a,4,7,7a-tétrahydro-lH-isoindole-1,3(2H)-dione a été

obtenue par réaction de la 6-(2-fluorophényl)-8-iodo-1-méthyl-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine avec le. N-propargyl-tétrahydrophtalimide [réf. W. E.

Hahn et A. Sokolowska, Soc. Sci. Lodz. Acta Chim. 18, 20 187 (1974)] en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1. Le produit a été isolé par chromatographie et a été cristallisé dans l'éthanol pour donner des cristaux incolores de p.P. 259-261°C. Selon les données analytiques, ces cristaux ont contenu 25 0,33 mole d'eau.

Exemple 22

Le couplage de la 6-(2-fluorophényl)-8-iodo-1-méthyl-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzod iazépine avec la 3,4-dihydro-4-méthyl-1-(2-propynyl)-1H-1,4-30 benzodiazépine-2,5-dione comme décrit dans l'exemple 9 a donné après chromatographie et cristallisation dans l'acétate d'éthyle des cristaux incolores de 1 —[3—[6— (2-fluorophényl)-1-méthyl-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazépinyl-8]-2-propynyl]-3,4-dihydro-4-35 méthyl-lH-1,4-benzodiazépine-2,5-dione de p.P. 179-182°C.

'i

-49-

Les cristaux ont contenu selon les données analytiques et de EI'IN 0,16 mole d'acétate d'éthyle et 0,66 mole d'eau.

L'acétylène requise a été préparée de la ma-5 nière suivante :

Du bromure de propargyle, 2,6 g (22 mmoles) a été ajouté à un mélange de 3,8 g (20 mmoles) de 3,4-dihydro-4-méthyl-lH-1,4-benzodiazépine-2,5(2H)-dione [réf. M. Uskokovic et V. Venner, brevet US 3 261 828, 10 Juillet 1966], 3,4 g d'oxyde de baryum et 100 ml de diméthylformamide. Après agitation à température ambiante pendant 2 heures, le mélange réactionnel a été partagé entre de l'eau et du chlorure de méthylène. La phase organique a été séparée, lavée avec de l'eau, 10 séchée et évaporée. Le reste a été dissous dans l'acétate d'éthyle et le produit a été cristallisé par addition d'hexane pour donner la 3,4-dihydro-4-méthyl-1-(2-propynyl-1H-1,4-benzodiazépine-2,5(2H)-dione sous forme de cristaux incolores de p.F. 148-150°C. 15 Exemple 25

Le couplage de la 6-(2-chlorophényl)-8-iodo-1-méthyl-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine avec le 1-(3-pyridinyloxy)-2-propyne [réf. J. Bruhn, J. Zsindely, H. Schmid et G. Frater, Helv. Chim. Acta 20 61_, 2542 (1978)] comme décrir dans l'exemple 1 a donné après chromatographie et cristallisation dans l'étha-nol/éther des cristaux incolores de 6-(2-chlorophényl)-1-méthyl-8-[3-(3-pyridinyloxy)-1-propynyl]-4H-[1,2,4]-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine de p.F. 128-130°C. 25 Ces cristaux ont contenu 0,66 mole d'eau selon les données analytiques.

Exemple 24

La 6-(2-chlorophé nyl)-1-mé thyl-8-(3-phénoxy-1-propynyl)-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine 30 a été obtenue par couplage de la 6-(2-chloro-phényl)-8-

3

1

-50-

iodo-1-méthyl-4H-[l, 2,4] triazo lo [4,3-a] [1,4]benzodiazé-pine avec le 1-phénoxy-2-propyne comme décrit dans l'exemple 1. L'isolement par chromatographie et la cristallisation dans l'acétate d'éthyle a donné des 5 cristaux incolores de p.F. 160-162°C.

Exemple 23

a) Une solution de 54,8 g de 5-(2-chlorophényl)-1,3-dihydro-2H-thiéno[2,3-e][1,4]diazépine-2-one [brevet NL 7-205.730, Nov. 1972, Hoffmann-La Roche & Go.,

10 AG, Baie] dans 350 ml d'acide acétique et 350 ml de méthanol a été traitée avec 64,4 g de monochlorure d'iode et 16,2 g d'acétate de sodium. Le mélange a été agité pendant 15 minutes à température ambiante. Une solution de 65 g de bisulfite de sodium dans 350 ml 15 d'eau a alors été ajoutée et on a continué d'agiter pendant 10 minutes. Le mélange a été neutralisé par addition de 500 ml d'ammoniaque concentrée et 1 kg de glace. Le produit précipité a été retenu par filtra-tion et lavé avec de l'eau et de l'éthanol. La recris-20 tallisation dans le tétrahydrofuranne/éthanol a donné des cristaux gris-blancs de 5-(2-chlorophényl)-1,3-dihydro-7-iodo-2H-thiéno[2,3-e][1,4]diazépine-2-one de p.F. 229-231°.

b) Un mélange de 70 g de 5-(2-chlorophényl)-1,3-25 dihydro-7-iodo-2H-thiéno[2,3-e][l,4]diazépine-2-one,

43,3 g de pentasulfure de phosphore, 45 g de bicarbonate de sodium et 700 ml de diglyme a été agité et chauffé à 70-80° pendant 2 heures. Après refroidissement à température ambiante, un mélange d'eau et de glace 30 pilée a été ajouté et le mélange a été poursuivi pendant 15 minutes. La 5-(2-chlorophényl)-1,3-dihydro-7-iodo-2H-thiéno[2,3-e][l,4]diazépine-2-thione précipitée a été recueillie par filtration, lavée à l'eau et aspirée jusqu'à siccité.

35 c) Un mélange de 64,4 g de 5-(2-chlorophényl)-

C

-51-

1 ,3-dihydro-7~iodo-2H-thiéno[2,3-e][l ,4]diazépine-2-thione, 650 ml de tétrahydrofuranne et 65 ml d'hydra-zine a été agité à température ambiante pendant 30 minutes. Le solvant a été évaporé sous pression réduite 5 et le reste a été agité avec 275 ml de chlorure de méthylène et 275 ml d'eau pendant 15 minutes. Le matériau cristallin précipité a été retenu par filtration et lavé avec de l'eau et de l'éther. Cette 5-(2-chloro-phényl)-2-hydra zino-7-iodo-2H-thiéno[2,3-e][1,4]dia zé-10 pine brute a été combinée avec 170 ml d1 orthoacétate de triéthyle et quelques cristaux d'acide para-toluène-sulfonique et le mélange a été chauffé au bain de vapeur pendant 30 minutes. Le produit cristallisé pendant ce processus a été recueilli après refroidisse-15 ment. La recristallisation dans le chlorure de méthy-lène/éthanol a donné des cristaux incolores de 4-(2-chlorophényl)-2-iodo-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4]-triazolo[4,3-a][1,4]diazépine de p.F. 254-256°. d) Un mélange de 0,88 g (2 mmoles) de 4-(2-

20 chlorophényl)-2-iodo-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][l,4]diazépine, 565 mg (2,4 mmoles) de 2-(2-propynyl)-1H-benzo[de]-isoquinoline-1,3(2H)-dione, 1 ml de triéthylamine, 20 mg d'iodure cuivreux, 90 mg de triphénylphosphine et 20 ml de diméthylformamide a 25 été dégazé avec un lent courant d'argon pendant 15 minutes. On a alors ajouté de l'acétate de palladium, 30 mg, et on a continué l'agitation sous argon pendant 20 heures. La chromatographie sur couche mince a montré que la réaction était pratiquement complète après 30 5 heures. Le mélange réactionnel a été partagé entre du chlorure de méthylène et de la solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique a été séparée, séchée sur sulfate de sodium et évaporée sous pression réduite azéotropiquement à la fin avec du xy-35 lène pour éliminer le diméthylformamide résiduel. Le

C*

-52-

reste a été chromatographié sur 40 g de gel de silice en utilisant 5 % (V/V) d'éthanol dans le chlorure de méthylène pour l'élution. Les fractions purifiées ont été réunies et évaporées. La cristallisation dans le 5 méthanol (acétate d'éthyle a donné 0,58 g (53 %) de 2-[3-[4-(2-chlorophényl)-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazépinyl-2]-2-propynyl]-lH-benzo[de]isoquinoline-1,3(2H)-dione de p.F. 188-192°C. Une autre forme cristalline de p.F. 252-254°C 10 a aussi été observée.

Exemple 26 La 1-[3-[4-(2-chlorophényl)-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazépinyl-2]-2-propynyl]-lH-indole-2,3-dione a été préparée comme 15 décrit dans l'Exemple 25d en couplant la 4-(2-chloro-phé nyl)-2-iodo-9-mé thyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4]tria z o-lo[4,3-a][l,4]diazépine avec la 1-(2-propynyl)-1H-indole-2,3-dione [réf. A. Lindquist et al., Acta Pharm. Suecica 9, 99 (1972)]. L'isolement par chromatographie 20 et la cristallisation dans le méthanol/acétate d'éthyle a donné des cristaux orange de p.P. 185-190°C avec formation de mousse à 130-140°C. Ces cristaux ont contenu selon les données analytiques et spectrales des quantités molaires d'acétate d'éthyle. 25 Exemple 27

La réaction de la 4-(2-chlorophényl)-2-iodo-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]dia-zépine avec la 1-(2-propynyl)-benzo[cd]indol-2(1H)-one comme décrit dans l'Exemple 25d a donné après purifica-30 tion chromatographique et cristallisation lente dans l'acétate d'éthyle des cristaux jaunes de p.E. 202-205°C. Ces cristaux ont contenu selon les données analytiques 0,75 mole d'eau. Le traitement de ce produit avec du chlorure d'hydrogène éthanolique et addition 35 d'acétate d'éthyle a donné un chlorhydrate cristallin

-53-

de 1-[3-[4-(2-chlorophényl)-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazépinyl-2]-2-propynyl]-benzo[cd]indol-2(1H)-one de p.F. 219-222°C.

Exemple 28

5 La 1-[3-[4-(2-chlorophényl)-9-méthyl-6H-

thiéno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazépinyl-2]-2-propynyl]-1,3-dihydro-2H-indolone-2 a été préparée par réaction de la 4-(2-chlorophényl)-2-iodo-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazépine 10 avec la 1,3-dihydro-1-(2-propynyl)-2H-indolone-2 [réf. A. Lindquist et al., Acta Pharm. Suecica, 9, 99 (1972)] comme décrit dans l'Exemple 25d. Elle a été isolée par chromatographie et cristallisée dans l'acétate d'éthyle pour donner des cristaux jaunâtres de p.F. 203-206°C. 15 Ces cristaux ont contenu selon les données spectrales

RMN et analytiques 0,66 mole d'eau et des traces d'acétate d'éthyle.

Exemple 29

Le couplage de la 4-(2-chlorophényl)-2-iodo-9-20 méthyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazé-pine avec le 1-(2-propynyl)-lH-benzimidazole [réf. I. I. Popov et al., Khim. Geterosikl, Soedin., 55^, 0973)] a donné après isolement chromatographie et cristallisation dans l'éthanol/hexane des cristaux "blancs de p.F. 25 215-217°C. Les cristaux de 2-[3-OH-benzimidazolyl-1 )-

1-propynyl]-4-(2-chlorophényl)-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazépine ont contenu 0,66 mole d'eau selon les données analytiques.

Exemple 30

30 La 2-[3-[4-(2-chlorophényl)-9-méthyl-6H-

thiéno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazépinyl-2]-

2-propynyl]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine-3(2H)-one a été obtenue par couplage de la 4-(2-chlorophényl)-2-iodo-9-méthyl-6H-thiéno[-3,2-f][l ,2,4]triazolo[l ,4]dia-35 zépine avec la 2-(2-propynyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]-

-54-

pyridine-3(2H)-one comme décrit dans l'Exemple 25d.

Elle a été isolée par chromatographie en utilisant 7,5 % (V/V) d'éthanol dans le chlorure de méthylène pour l'élution. La cristallisation dans l'éthanol a donné 0,55 g (55 %) de cristaux jaunes de p.F. 220-223°C. Selon les données analytiques et spectrales RMN, ces cristaux ont contenu 0,25 mole d'éthanol.

Exemple 31

La 2-[3-[4-(2~chlorophényl)-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4]-triazolo[4,3-a][1,4]diazépinyl-2]-2-propynyl]-1,2-benzisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxyde a été préparée par réaction de la 4-(2-chlorophényl)-2-iodo-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazépine avec la 2-(2-propynyl)-1,2-benzisothia-zol-3(2H)-one 1,1-dioxyde [réf. R. Granger et J. Giroux, Brevet français 1.273-867 Fév. 1962] comme décrit dans l'Exemple 25d. Elle a été isolée par chromatographie et cristallisée dans l'acétate d'éthyle pour donner des cristaux incolores de p.F. 232-234°C.

Exemple 32

Le couplage de la 4-(2-chlorophényl)-2-iodo-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]dia-zépine avec le 1-(3-pyridinyloxy)-2-propyne [réf. J. Bruhn J. Zsindely, H. Schmid et G. Frater, Helv. Chim. Acta 61_, 2542 (1978)] dans les conditions décrites dans l'Exemple 25d a donné après isolement chromato-graphique habituel un matériau résineux contenant la 4-(2-chlorophényl)-9-*méthyl-2-[ 3-(3-pyridinyloxy)-1-propynyl]-6H-thiéno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4] diazépine qui ne cristallise pas et a donc seulement été caractérisée par spectroscopie.

RMN (CDClj) : 2,72 (s,3,Me) 4,95 (s,4,CH2:Cg-H), 6,8 (s,1,C^-H), 7,2-7,6 (m,6, H aromatique), 8,26 (m,1), et 8,36 (s large, 1) pyridine ^g-H) ppm.

-55-

Exemple 35

La 4—(2-chlorophényl)-9-méthyl-2-[3-(1H-inda-zolyl-1)-1-propynyl]-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4]triazolo-[4,3-a][1,4]-diazépine a été préparée comme décrit dans 5 l'exemple 25d par réaction de la 4-(2-chlorophényl)-2-iodo-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazépine avec le 1-(2-propynyl)-1H-indazole [réf. P. V. Tkachenko et al., Khim. Gertersikl. Soedin., 1542 (1975)]» Le produit a été isolé et purifié par 10 chromatographie et cristallisé dans l'acétate d'éthyle/ éther pour donner des cristaux gris-blancs de p.F. 170-173°C.

Exemple 34

Le couplage de la 6-(2-fluorophényl)-8-iodo-1-15 méthyl-4H-1,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine avec le 1-(2-propynyl)-1H-indole [réf. A. J. Hubert et H. Eeimlinger, J. Chem. Soc. C. 606 (1968)] comme décrit dans l'Exemple 9 a. donné après chromatographie et cristallisation dans l'acétate d'éthyle/éther des cristaux 20 blancs de la 6-(2-fluorophényl)-8-[3-(1H-indolyl-1)-1-propynyl]-1-méthyl-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzo-diazépine de p.F. 167-169°C.

Exemple 35

La réaction de la 6-(2-fluorophényl)-8-iodo-25 1-méthyl-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine avec la 3,7-dihydro-3,7-diméthyl-1-(2-propynyl)-lH-purine-2,6-dione [réf. J. W. Daly, V/. L. Padgett et M- T. Shamim, J. Med. Chem. 29, 1305, (1986)] a donné après chromatographie et cristallisation dans le chlo-30 rure de méthylène/éthanol des cristaux gris-blancs de 1-[3-[6-(2-fluorophényl)-1-méthyl-4H-[1,2,4]triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazépinyl-8]-2-propynyl]-3,7-dihydro-3,7-diméthyl-lH-purine-2,6-dione de p.F. 290-292°C. Ces cristaux ont contenu 0,75 mole d'eau selon les 35 données analytiques.

<k

-56-

Exemple 36

La 2-[4~[6-(2-fluorophényl) -1 -méthyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,4]benzodiazépinyl-8] -3-butynyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-dione a été obtenue par 5 couplage de la 6-(2-fluorophényl)-8-iodo-1-méthyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine avec la 2-(3-butynyl-1)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione [réf. K. J. Hoffmann, P. Stenberg, C. Ljunggren, ïï. Svensson, J. L. G. Nilsson, O. Erikson, A. Hartkoorn et R. 10 Lunden, J. Med. Chem 18, 278 (1975)] comme décrit dans l'Exemple 1. Le produit a été isolé par chromatographie et cristallisé, dans l'éthanol pour donner des cristaux incolorés de p.P. 128-130°C (avec formation de mousse). Ces cristaux ont contenu selon les données 15 analytiques et spectrales des quantités molaires d'éthanol.

Exemple 57

La 4-[3-[4-(2-chlorophényl)-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazépinyl-2]-20 2-propynyl]-2H-1,4-benzoxazine-3(4H)-one a été préparée par réaction de la 4-(2-chlorophényl)-2-iodo-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazépine avec la 4-(2-propynyl)-2H-1,4-benzoxazine-3(4H)-one [réf. A. Lindquist et al., Acta Pharm. Suecica, 9_, 99 25 (1972)] comme décrit dans l'Exemple 25d. Après isolement par chromatographie le produit a été cristallisé dans l'acétate d'éthyle pour donner des cristaux jaunâtres de p.F. 190-192°C. Le traitement avec du chlorure d'hydrogène éthanolique a donné un chlorhydrate cris-30 tallin de p.P. 215-218°C.

Exemple 38

La 1-[3-[4-(2-chlorophé nyl)-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4]-triazolo[4,3-a][1,4]diazépinyl-2]-2-propynyl]-3,7-dihydro-3,7-diméthyl-1H-purine-2,6-35 dione a été obtenu par couplage de la 4-(2-chlorophé-

-57-

nyl)-2-iodo-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4]triazolo [4,3-a][1,4]diazépine avec la 3,7-dihydro-3,7-diméthyl-

1-(2-propynyl)-lH-purine-2,6-dione [Réf. J. W. Daly, W. L. Padgett et M. T. Shamim, J. Med. Chem. 29_, 1305

5 (1986)] comme décrit dans l'Exemple 25d. Le produit a été isolé par chromatographie et cristallisé dans l'acétate d'éthyle pour donner des cristaux jaunes de p.F. 277-280°C.

Exemple 39

10 La réaction de la 4-(2-chlorophényl)-2-iodo-9-

méthyl-6H-thiéno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4] -diazépine avec la 3,7-dihydro-1,3-diméthyl-7-(2-propy-nyl)-lH-purine-2,6-dione [réf. J. W. Daly, V. L. Padgett et M. T. Shamim, J. Med. Chem. 29, 1305 (1986)] suivie 15 de l'isolement chromatographique et de la cristallisation dans l'acétate d'éthyle/éthanol a donné des cristaux jaunes de 7-[3-[4-(2-chlorophényl)-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazépinyl-2]-

2-propynyl]-3,7-dihydro-1,3-diméthyl-lH-purine-2,6-20 dione de p.P. 229-232°C. Ces cristaux ont contenu

0,125 mole d'acétate d'éthyle selon les données analytiques et spectrales.

Exemple 40

Le couplage de la 4-(2-chlorophényl)-2-iodo-9-25 méthyl-6H-thiéno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]-

diazépine avec la 2-(3-butynyl-1)-1H-benzo[de]isoquinoline-1 ,3(2H)-dione comme décrit dans l'Exemple 25d a donné après chromatographie et cristallisation dans l'acétate d'éthyle des cristaux légèrement jaunes de 30 2-[4-[4-(2-chlorophényl)-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f]-[1,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazépinyl-2]-3-butynyl]-lH-benzo[de]isoquinoline-1,3(2H)-dione de p.P. 175-179°C. Une variante cristalline de p.P. plus élevé a été observée avec p.P. 227-229°C.

35 Le composé acétylénique pour la réaction a

9

-58-

été préparé comme suit :

Un mélange de 6g (0,03 mole) de lH-benzo[de]-isoquinoline-1,3(2H)-dione, 4 g (0,0355 mole) de t-butoxyde de potassium, 9 g (0,04 mole) de 4-tosyloxy-1-butyne [réf. G. Eglinton et M. G. Whiting, J. Chem. Soc. 3650 (1950)] et 150 ml de diméthylformamide a été chauffé au bain de vapeur avec agitation pendant 1,5 heure. L'ensemble du solvant a été éliminé sous pression réduite et le reste de la suspension a été filtré. Le filtrat a été dilué avec de l'eau et le produit précipité a été recueilli par filtration et dissous dans le chlorure de méthylène. La solution a été séchée et passée sur un tampon de gel de silice en utilisant du chlorure de méthylène pour l'élution. Les fractions contenant le produit purifié ont été rassemblées et évaporées. La cristallisation dans le chlorure de méthylène/éthanol a donné le 2-(3-butynyl-1)-1H-benzo[de] isoquinoline-1,3(2H)-dione sous forme d'aiguilles incolores de p.F. 191-193°C.

Exemple 41

a) Un mélange de 2,52 g de 6-(2-fluorophényl)-8-

iodo-1-méthyl-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazé-pine, 270 mg de triphénylphosphine, 60 mg d'iodure cuivreux, 1,5 ml de triéthylamine et 60 ml de, diméthylformamide a été agité et dégazé par un lent courant d'argon pendant 10 minutes. On a ajouté de la triméthyl-silylacétylène, 1,2 ml et le dégazage a été poursuivi pendant 2 minutes. A ce moment on a ajouté 90 mg d'acétate de palladium et le mélange a été agité sous argon pendant 4 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel a été partagé entre le chlorure de méthylène et une solution saturée de bicarbonate de sodium. La couche organique a été lavée à l'eau, séchée et évaporée, à la fin azéotropiquement avec du xylène. Le reste a été chromâtographié sur 60 g de gel

-59-

de silice (Merck, 70-230 mesh) en utilisant 5 % d'éthanol dans le chlorure de méthylène pour l'élution. La cristallisation des fractions purifiées réunies dans l'acétate d'éthyle/hexane a donné 2,05 S (86 °/o) de 5 cristaux incolores de 6-(2-fluorophényl)-1-méthyl-8-[ (triméthylsilyl)éthynyl]-4H-[l ,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazépine de p.F. 218-220°C.

b) De l'hydroxyde de sodium, 1 ml 10N, a été ajouté à une solution de 2,3 g de 6-(2-fluorophényl)-

10 1-méthyl-8-[(triméthylsilyl)éthynyl]-4H-[1,2,4]triazo-lo[4,3-a][1,4]benzodiazépine dans 50 ml d'éthanol. Le mélange a été agité sous argon à température ambiante pendant 1 heure et a été partagé entre du chlorure de méthylène et de la solution aqueuse satu-15 rée de bicarbonate de sodium. La phase organique a été séparée, séchée et évaporée. Le reste a été filtré sur un tampon de gel de silice en utilisant 5 % d'éthanol dans du chlorure de méthylène pour l'élution. Le filtrat a été évaporé et le reste a été cristallisé 20 dans l'acétate d1éthyle/hexane pour donner des cristaux incolores de 8-éthynyl-6-(2-fluorophényl)-1-méthyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine de pF. 258-260°C.

c) Un mélange de 316 mg (1 mmole) de 8-éthynyl-25 6-(2-fluorophényl)-1-méthyl-4H-[l,2,4]triàzolo[4,3-a]

[1,4]benzodiazépine, 200 mg (1,25 mmole) de 5-bromo-pyrimidine, 45 mg de triphénylphosphine, 10 mg d'iodure cuivreux, 0,5 ml de trié-thylamine et 10 ml de diméthylformamide a été dégazé pendant 10 minutes par un lent 30 courant.d'argon. De l'acétate de palladium a alors été ajouté, 15 mg, et l'agitation sous argon a été poursuivie pendant 24 heures. Le mélange réactionnel a été partagé entre de la solution aqueuse de bicarbonate de sodium et du chlorure de méthylène. La couche organique 35 a été lavée avec de l'eau, séchée et évaporée, à la fin i

-60-

azéotropiquement avec du xylène. Le reste a été chro-matographié sur 20 g de gel de silice (l'Ierck 70-230 mesh) en utilisant 5 % d'éthanol dans le chlorure de méthylène. Les fractions pures réunies ont été évapo-5 rées et le reste a été cristallisé dans l'acétate d'éthyle pour donner des cristaux gris-blancs de 6-(2-f luorophényl ) -1 -mé thyl-8- ( 5-pyrimid inyl ) é thynyl-4-H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][l ,4]benzodiazépine de p.F. 143-146°C.

10 Exemple 42

a) La 6-(2-chlorophényl)-1-méthyl-8-[(triméthyl-

silyl)éthynyl]-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodia-zépine a été préparée de manière semblable par couplage de la 6-(2-chlorophényl)-8-iodo-1-méthyl-4H(1,2,4)-15 triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine avec le triméthyl-silylacétylène comme décrit dans l'Exemple 41a. Le produit a été isolé par chromatographie dans l'acétate d'éthyle/hexane pour donner des cristaux incolores de p.F. 243-245°C. 20 b) La 6-(2-chlorophényl)-8-éthynyl-1-méthyl-4H-

[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine a été obtenu comme décrit dans l'Exemple 41b par traitement de la 6-(2-chlorophényl)-1-méthyl-8-[(triméthyls ilyl)é thynyl]-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine avec de 25 l'hydroxyde de sodium dans l'éthanol. Le produit a été cristallisé dans l'éthanol pour donner des cristaux incolores de p.F. 304-306°C.

c) La 6-(2-chlorophényl)-1-méthyl-8-(2-thiényl-

éthynyl)-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine a 30 été préparée par couplage de la 6-(2-chlorophényl)-8-éthynyl-1-méthyl-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzo-diazépine avec le 2-iodothiophène comme décrit dans l'Exemple 41c. Le produit a été isolé et purifié par chromatographie et a été cristallisé dans l'acétate 35 d'éthyle pour donner des cristaux de p.F. 160-163°C.

C

-61-

Ges cristaux ont contenu selon les données analytiques et spectrales 0,25 mole d'acétate d'éthyle et des quantités molaires d'eau.

Exemple 4-3

5 a) La réaction de la 4-(2-chlorophényl)-2-iodo-

9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][l ,2,4]triazolo[4,3-a][l ,4]-diazépine avec le triméthylsilylacétylène comme décrit dans l'Exemple 41a, a donné après isolement chromato-graphique et cristallisation dans l'acétate d'éthyle/ 10 hexane des cristaux gris "blancs de 4-(2-chlorophényl)-9-méthyl-2-[(triméthylsilyl)éthynyl]-6H-thiéno[3,2-f]-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazépine de p.F. 135-138°C.

b) Le traitement de la 4-(2-chlorophényl)-9-mé thy1-2-[(tr iméthy1sily1)é thynyl]-6H-1h iéno[3,2-f]

15 [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazépine avec de l'hydro-xyde de sodium dans l'éthanol a donné après purification par chromatographie et cristallisation dans le méthanol/acétate d'éthyle des cristaux incolores de 4-(2-chlorophényl)-2-éthynyl-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f] 20 [1,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazépine de p.F. 232-233°G.

c) Un mélange de 0,34 g de 4-(2-chlorophényl)-2-éthynyl-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazépine. 45 mg de triphénylphosphine, 10 mg d'iodure cuivreux, 1 ml de triéthylamine, 0,38 g de

25 1-iodonaphtalène et 10 ml de diméthylformamide a été

dégazé pendant 10 minutes par un lent courant d'argon. Après addition de 15 mg d'acétate de palladium, le mélange a été agité sous argon pendant 2 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel a été versé 30 dans de la solution saturée de bicarbonate d® sodium contenant de la glace. Le précipité a été retenu par filtration, lavé avec de l'eau et dissous dans du chlorure de méthylène. La solution a été séchée et évaporée et le reste a été chromatographié sur 15 g 35 de gel de silice en utilisant 25 % (V/V) d'hexane dans

3

f

-62-

le tétrahydrofuranne. Les fractions pures réunies contenant le produit ont été évaporées et le reste a été cristallisé dans l'acétate d'éthyle/hexane pour donner des/éristaux gris blancs de 4-(2-chlorophényl)-5 2-[(l-naphtyl)éthynyl]-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f]

[1,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazépine; de p.F. 197-199°.

Exemple 44

On a fait réagir la 4-(2-chlorophényl)-2-iodo-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a] 10 [1,4]diazépine avec la 1-(2-propynyl)-2(1H)quinolinone [réf. A. Lindquist et al., Acta Pharm. Suecica, 9, 99 (1972)] comme décrit dans l'Exemple 25d. Le produit a été isolé par chromatographie sur 50 g de gel de silice en utilisant 5 °/° (V/V) d'éthanol dans le chlorure 15 de méthylène et a été encore purifié par nouvelle chromatographie sur 50 g de gel de silice en utilisant le tétrahydrofuranne. La cristallisation dans l'acétate d'éthyle/méthanol a donné des cristaux gris blancs de 1-^3-[4-(2-chlorophé nyl)-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f] 20 [1,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazépinyl-2]-2-propynyl}-2(1H)-quinolinone de p.F. 162-165°. Ces cristaux ont contenu selon les données analytiques 0,5 mole d'eau.

Exemple 45 Un mélange de 33 g (0,075 mole) de 4-(2-25 chlorophényl)-2-iodo-9-méthyl-6ïï-thiéno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazépine, 21 g (0,113 mole) de 3,4-dihydr0-1-(2-propynyl)-2(1H)-quino1inone [réf. A. Lindquist et al., Acta Pharm. Suecica, 9, 99 (1972)], 0,75 g de triphénylphosphine, 0,2 g d'iodure cuivreux. 30 60 ml de triéthylamine et 600 ml de diméthylformamide a été agité et dégazé par un courant d'argon pendant 30 minutes. A ce moment on a ajouté 0,225 g d'acétate de palladium et le mélange a été agité à température ambiante sous argon pendant 3 jours. Le mélange a été 35 versé dans 2,5 1 de solution saturée de bicarbonate de q,

-63-

sodium contenant de la glace. Après agitation pendant 15 minutes, le précipité a été retenu par filtration, lavé avec de l'eau et aspiré à sec. Ce matériau a été dissous dans du chlorure de méthylène et la solution 5 a été lavée avec de la solution de bicarbonate de sodium et séchée sur sulfate de sodium. Le solvant a été éliminé sous pression réduite et le reste a été dissous par chauffage dans l'acétate d'éthyle. Après ensemencement et refroidissement, le produit cristal-10 lisé a été recueilli et cristallisé dans le méthanol/ acétate d'éthyle pour donner des cristaux gris-blancs de "1 — £3—[4— (2-chlorophényl)-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f] [1,2,4-] tria zolo [4,3-a] [ 1 ,4] diazépinyl-2]-2-propynyl} -3,4-dihydro-2(1Il)-quinolinone de p.F. 180-182°. 15 Exemple 46

On a fait réagir la 4-(2-chlorophényl)-2-iodo-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4] diazépine avec la 2,3-dihydro-2-(2-propynyl)-lH-benzo [de]isoquinoline-1-one dans les conditions décrites 20 dans l'Exemple 25d. Le produit a été isolé par chromatographie sur 40 fois la même quantité de gel de silice en utilisant le tétrahydrofuranne pour l'élution. Les fractions contenant le produit du titre ont été réunies et chromâtographiées sur 30 fois la quantité 25 de gel de silice en utilisant 5 % (V/V) d'éthanol dans le chlorure de méthylène. Les fractions purifiées ont été cristallisées dans 1'éthanol/acétate d'éthyle pour donner des cristaux jaunâtres de 2-^3-[4-(2-chlorophényl)-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4]triazolo-30 [4,3-a][l,4]diazépinyl-2]-2-propynyl^-2,3-dihydro-1H-benz[de]isoquinoline-1-one de p.F. 205-210° avec déc. Ces cristaux ont contenu 0,66 mole d'eau selon les données analytiques et spectrales.

Le dérivé propargylique nécessaire a été prépa-35 ré comme suit :

C

-64-

ïïn mélange de 2 g de 2-(2-propynyl)-1H-benzo [de]isoquinoline-1,3(2H)-dione, 0,75 g de "borohydrure de sodium, 50 ml d'éthanol et 50 ml de tétrahydrofuranne a été chauffé au bain de vapeur jusqu'à dis-5 solution complète. Une portion supplémentaire de

0,25 g de borohydrure de sodium a alors été ajoutée et le tétrahydrofuranne a été évaporé au bain de vapeur en 30 minutes. Le mélange restant a été refroidi, dilué avec du mélange eau-glace, tamponné avec de 10 l'acide acétique et dilué avec de la solution aqueuse de bicarbonate de sodium. Le produit précipité a.été retenu par filtration après agitation en présence de glace, il a été aspiré à sec et dissous dans environ 250 ml de chlorure de méthylène. La solution a été 15 séchée et évaporée et le reste a été empâté avec du mélange chlorure de méthylène/hexane. Les cristaux ont été recueillis et lavés avec de l'éther pour donner 0,67 g de 2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(2-propynyl)-1H-benzo[de]isoquinoline-1-one qui a été réduite de la 20 manière suivante.

On a ajouté du borohydrure de sodium, 0,3 g, par petites portions à une solution agitée de 0,6 g de l'intermédiaire ci-dessus dans 6 ml d'acide tri-fluoroacétique. Après 15 minutes de réaction, le mé-25 lange a été partagé entre la glace, l'hydroxyde d'ammonium et le chlorure de méthylène. La couche organique a été séparée, séchée et évaporée pour donner un reste cristallin qui a été chromatographié sur 30 g de gel de silice en utilisant 10 % (V/V) d'acé-30 tate d'éthyle dans le chlorure de méthylène. La cristallisation des fractions purifiées réunies a donné des cristaux incolores de 2,3-dihydro-2-(2-propynyl)-lH-benzo[de]isoquinoline-1-one de p.F. 139-140°.

Exemple 47

35 On a fait réagir la 4-(2-chlorophényl)-2-

-65-

iodo-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][ 1 ,2,4] tria zolo [4,3-a] [1,4]diazépine avec la 1,3-dihydro-1-méthyl-3-(2-propynyl)-2H-benzimidazol-2-one dans les conditions décrites dans l'Exemple 25d. Le produit a été isolé 3 par chromatographie sur 50 fois la quantité de silica-gel en utilisant le tétrahydrofuranne. La cristallisation des fractions homogènes combinées dans l'éthanol a donné des cristaux légèrement jaunes de 1-[3-[4-(2-chlorophényl)-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4]-10 triazolo[4,3-a][l ,4]diazépinyl-2]-2-propynyl"} -1,3-dihydro-3-méthyl-2H-benzimidazol-2-one de p.F. 188-191°.

L'acétylène nécessaire a été préparé de la façon suivante :

15 On a ajouté du tert.-butoxyde de potassium,

2,1 g (18,5 mmoles) à une solution de 2,5 g (16,9 mmoles) de 1,3-dihydro-1-méthyl-2H-benzimidazol-2-one dans 25 ml de diméthylformamide. Après agitation sous azote pendant 15 minutes, on a ajouté 2,21 g (18,5 20 mmoles) de bromure de propargyle et le mélange a été agité à température ambiante pendant 30 minutes. Il a été dilué avec de l'eau et de la glace et le précipité a été retenu par filtration, lavé avec de l'eau et aspiré à sec. On a fait passer le produit brut sur 25 du gel de silice en utilisant 10 % (V/V) d'acétate d'éthyle dans le chlorure de méthylène pour l'élution. La cristallisation dans l'acétate d'éthyle/hexane a donné des cristaux incolores de 1,3-dihydro-1-méthyl-3-(2-propynyl)-2H-benzimidazol-2-one de p.F. 110-112°. 30 Exemple 48

On a fait réagir la 4-(2-chlorophényl)-2-iodo-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazépine avec la rac-2a,3,4,5-tétrahydro-2a-(2-propynyl)benzo[cd]indol-2(1H)-one dans les conditions 35 décrites dans l'Exemple 9» le produit a été isolé par

chromatographie sur 50 fois la quantité de gel de silice en utilisant 5 % (V/V) d'éthanol dans le chlorure de méthylène pour l'élution. Les fractions purifiées réunies ont été évaporées et le reste a été cristallisé dans l'acétate d'éthyle/éther pour donner des cristaux incolores de rac-2a-£3-[4-(2-chlorophényl)-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazépinyl-2]-2-propynyl} -2a,3,4,5-tétrahydrobenz[cd]indol-2(lH)-one de p.F. 215-217°.

Le composé propargylique nécessaire a été préparé de la façon suivante :

On a ajouté du tert.butoxyde de potassium, 4,94 g (0,044 mole), à une solution de 6,92 g (0,04 mole) de rac-2a,3,4,5-tétrahydrobenzo[cd]indol-2(1H)-one dans 50 ml de diméthylformamide. Après agitation pendant 15 minutes sous azote, on a ajouté 5,23 g ou 3,9 ml de bromure de propargyle et on a continué l'agitation pendant 30 minutes. Le mélange a été dilué avec de l'eau et de la glace et le précipité a été recueilli par filtration, lavé avec de l'eau et aspiré à sec. Les solides ont été dissous dans du chlorure de méthylène et la solution a été séchée et évaporée. La cristallisation du reste dans l'acétate d'éthyle a donné du produit brut de rac-2a,3,4,5-tétrahydro-2a-(2-propynyl)benzo-[cd]indol-2(1II)-one de p.F. 174-177° qui a été recristallisé dans l'acétate d'éthyle pour fondre à 177-180°.

Exemple 49

On a fait réagir de la 4-(2-chlorophényl)-2-iodo-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazépine avec du 5-(2-propynyl)-5H-carbazole [réf. J. L. Dumont et al., Bull. Soc. Chim. Fr. 1197, (1967)] dans les conditions décrites dans l'Exemple 25d. Le produit a été purifié par chromatographie,éur 60 fois la quantité de gel de silice en utilisant 5 % (V/V) d'éthanol dans le chlorure de méthylène. Les fractions pu

-67-

rifiées réunies ne cristallisent pas et la résine visqueuse a été transformée en un dichlorhydrate par traitement avec un excès de chlorure d'hydrogène dans l'é-thanol/acétate d'éthyle. Les cristaux jaunes de 2-[3-5 (9H-carba zolyl-9)-1-propynyl]-4-(2-chlorophényl)-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]-diazépine dichlorhydrate ont eu un p.F. 180-184°.

Exemple 30

Un mélange de 44 g (0,1 mole) de 4-(2-chloro-10 phényl)-2-iodo-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][l,2,4]triazo-lo[4,3~a][l,4]diazépine, 28 g (0,12 mole) de 5-(2-propynyl)-6(5H)-phénanthridinone, [réf. R.F; Cookson et al., J. Herterocyclic Chem., 9, 475 (1972)], 1 g de triphénylphosphine, 0,25 g d'iodure cuivreux, 80 ml de 15 triéthylamine et 800 ml de diméthylformamide a été dégazé par un lent courant d'argon pendant 30 minutes. De l'acétate de palladium, 0,3 g, a alors été ajouté et le mélange a été agité sous argon pendant 4 jours à température ambiante. Le matériau insoluble a été 20 recueilli par filtration sur célite et le filtrat a été concentré à environ 400 ml sous pression réduite. Cette solution a été versée dans 2 1 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium sous agitation. Le précipité a été recueilli par filtration après 10 minutes 25 et ensuite a été lavé avec de l'eau et aspiré à sec. Les solides ont été partagés entre 2 1 de chlorure de méthylène contenant 5 % (V/V) d'éthanol et de la solution de bicarbonate de sodium. La couche organique a été séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée 30 partiellement. Après dilution avec 500 ml d'acétate d'éthyle, la solution a été concentrée au bain de vapeur avec cristallisation du produit. Après refroidissement, les cristaux ont été recueillis et lavés avec de l'acétate d'éthyle et de l'éther pour donner 56,5 g de 35 produit. L'échantillon analytique a été recristallisé

C

t

f

-68-

une fois dans l'éthanol et ensuite dans le tétrahydro-furanne/acétate d'éthyle pour donner des cristaux gris-. blancs de 5-{3-[4-(2-chlorophényl)-9-méthyl-6H-thiéno-l3,2-f][l ,2,4]triazolo[4,3-a][l ,4]diazépinyl-2]-2-5 propynyl3--phénanthridine-6(5H)-one de p.F. 247-24-9°.

Exemple 31

On a fait réagir la 4-(2-chlorophényl)-2-iodo-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]-diazépine avec la 6-(2-propynyl)-5H-dibenzo[c,e]azépine-10 3,7(6H)-dione [réf. J. R. Grunder et al., J. Pharm. Sci., 62, 1204 (1973)] dans les conditions utilisées dans l'Exemple 25d. Le produit a été purifié par chromatographie sur 30 fois la quantité de gel de silice en utilisant 5 % (V/V) d'éthanol dans le chlorure de 15 méthylène. On a évaporé les fractions purifiées réunies et le reste a été cristallisé dans 1'éthanol/acétate d'éthyle pour donner des cristaux gris-blancs de 6-^3-[4-(2-chlorophényl)r-9-méthyl-6H-thiéno[ 3,2-f][ 1 ,2,4]-triazolo[4,3-a][1,4]diazépinyl-2]-2-propynyl^ -5H-di-20 benzo[c ,e]azépine-3,7(6H)-dione de p.î1. 220-223°. Ces cristaux ont contenu 0,166 mole d'acétate d'éthyle selon les données spectrales et analytiques.

Exemple 32

On a fait réagir la 4-(2-chlorophényl)-2-iodo-25 9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]-diazépine avec le rac-2a,3,4,5-tétrahydro-2a-méthyl-1-(2-propynyl)-benzo[c,d]indol-2(lH)-one dans les conditions utilisées dans l'Exemple 25d. Le produit a été purifié par chromatographie sur 50 fois la quantité de 30 gel de silice en utilisant 5 % (V/V) d'éthanol dans le chlorure de méthylène pour l'élution. Les fractions purifiées réunies ont été évaporées pour donner du produit résineux qui ne cristallise pas mais a donné un dichlorhydrate par traitement avec un excès de chlorure 35 d'hydrogène éthanolique et de l'acétate d'éthyle. Ces

C

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cristaux ont contenu 0,33 mole d'éthanol selon les données spectrales et analytiques. Les cristaux jaune clair de 1-{3-[4- (2-chlorophényl)-9-méthyl-6H-thiéno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazépinyl-2]-2-5 propynyl}-2a,3,4,5-tétrahydro-2a-méthylbenzo[c,d]indol-2-(lH)-one dichlorhydrate ont eu un p.F. 175-178°.

Le matériau de départ propargylique a été synthétisé de la manière suivante :

Du tert.-butoxyde de potassium, 4,94 g (0,044 10 mole), a été ajouté à une solution de 6,92 g (0,04 mole) de rac-2a,3,4,5-tétrahydrobenzo[cd]indol-2(1H)-one dans 50 ml de diméthylformamide. Après agitation pendant 15 minutes sous azote, on a ajouté 6,24 g ou 2,75 ml (0,044 mole) d'iodure de méthyle et on a agité pendant 15 30 minutes. Après dilution avec de l'eau et de la glace on a extrait avec du chlorure de méthylène. Les extraits ont été séchés sur sulfate de sodium et évaporés. Le reste a été chromatographié sur gel de silice en utilisant 10 % (V/V) d'acétate d'éthyle dans le chlorure de 20 méthylène. Les fractions purifiées réunies ont été évaporées et le reste a été cristallisé dans l'éther pour donner 3,2 g de rac-2a,3,4,5-tétrahydro-2a-méthylbenzo-[c,d]indol-2(1ïï)-one de p.F. 148-150° incolore.

Ce produit, 2,5 g (13,3 mmoles), a été dissous 25 dans 20 ml de diméthylformamide. La solution a été traitée avec 1,65 g (14,7 mmoles) de tert-butoxyde de potassium et a été agitée sous azote pendant 15 minutes. On a alors ajouté du bromure de propargyle, 1,75 g ou 1,31 ml (14 mmoles), et on a poursuivi l'agitation à 30 température ambiante pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel a été dilué avec de la glace et de la solution saturée de bicarbonate de sodium. Le précipité a été recueilli par filtration et les solides ont été lavés avec de l'eau et aspirés à sec. On l'a dissous dans 35 le chlorure de méthylène et la solution séchée a été

-70-

filtrée sur un tampon de gel de silice. Le filtrat a été évaporé et le reste a été cristallisé dans l'acétate d'éthyle/hexane pour donner des cristaux incolores de rac-2a,3,4,5-tétrahydro-2a-méthyl-1-(2-propynyl)benzo-5 [c,d]indol-2(1H)-one de p.F. 127-130°.

Exemple 53

On a fait réagir la 4-(2-chlorophényl)-2-iodo-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]-diazépine avec le 3-phénoxy-1-propyne dans les condi-10 tions décrites dans l'Exemple 25d. Le produit a été

purifié par chromatographie sur 50 fois la quantité de gel de silice en utilisant 5 % (V/V) d'éthanol dans le chlorure de méthylène. Les fractions purifiées évaporées ont laissé une huile visqueuse qui ne cristallise 15 pas mai^ a donné un dichlorhydrate cristallin par traitement avec un excès de chlorure d'hydrogène éthanolique et de l'acétate d'éthyle. Les cristaux jaune clair de 4-(2-chlorophényl)-9-méthyl-2-[3-(phénoxy)-1-propynyl]-6H-thién©[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazépine 20 dichlorhydrate ont fondu avec, formation de mousse à

148-151°0, et l'analyse.a montré la présence d'un hydrate.

Exemple 54

Un mélange de 0,88 g de 4-(2-chlorophényl)-2-25 iodo-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a]

[1,4]diazépine. 0,65 g de 3-méthyl-1-(2-propynyl)-2,4-(lH,3H)-quinazolinedione [réf. B. Danielsson et al.,

Acta Pharm. Suecica, 2, 167 (1965)], 90 mg de triphénylphosphine, 20 mg d'iodure cuivreux, 2 ml de triéthyl-30 aminé et 50 ml de diméthylformamide a été dégazé avec de l'argon pendant 10 minutes. L'acétate de palladium, 30 g, a alors été ajouté et le mélange a été chauffé à 90-95° en 30 minutes avec agitation sous argon. La température a été maintenue à 90-95° pendant 15 minutes 35 et l'ensemble du diméthylformamide a été évaporé sous

r

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pression réduite. Le reste a été partagé entre le chlorure de méthylène et la solution aqueuse de bicarbonate de sodium. La couche organique a été séchée et évaporée, à la fin azéotropiquement avec du xylène. Le 5 reste a été chromatographié sur 30 g de gel de silice en utilisant du tétrahyérofuranne/hexane 4:1 pour l'élution. Les fractions purifiées combinées ont été évaporées et la résine obtenue a été cristallisée dans l'éthanol pour donner des cristaux incolores de 1- 3-10 [4-(2-chlorophé nyl)-9-mé thyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4]-triazolo[4,3-a][1,4]diazépinyl]-2-propynyl -3-méthyl-2,4(1H,3H)-quinazolinedione de p.F. 167-170°. Ces cristaux ont contenu 0,5 mole d'eau selon les données analytiques et spectrales.

15 Exemple 55

On a fait réagir la 4-(2-chlorophényl)-2-iodo-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]-diazépine avec la 5-(2-propynyl)-5H-dibenzo[b,e]azépine-6,11-dione.dans les conditions de l'Exemple 25d. Le 20 produit a été purifié par chromatographie sur 50 fois la" quantité de gel de silice en utilisant le tétrahydro-furanne/hexane 4:1 pour l'élution.

Les fractions purifiées réunies ont été évaporées et ont laissé une résine qui a été cristallisée 25 dans l'acétate d'éthyle pour donner des cristaux incolores de 5-{3-[4-(2-chlorophényl)-9-méthyl-6H-thiéno-[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazépinyl-2] -2-propynyl} -5H-dibenzo[b,e]azépine-6,11-dione p.F. 245-247°. Ces cristaux ont contenu 0,33 mole d'acétate d'éthyle 30 selon les données analytiques et spectrales.

Le produit de départ acétylénique a été préparé de la manière suivante :

Du tert.-butoxyde de potassium, 2,5 g a été ajouté à une suspension de 4,5 g de 5H-dibenzo[b,e]azé-35 pine-6,11-dione dans 50 ml de diméthylformamide. Après

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agitation sous azote pendant 30 minutes, on a ajouté 2 ml de bromure de propargyle et on a continué l'agitation pendant 1 heure à température ambiante. Le mélange réactionnel a été acidifié avec de l'acide acétique et dilué avec de l'eau. Le précipité a été filtré et aspiré à sec. Les solides ont été dissous dans du chlorure de méthylène. La solution a été séchée et évaporée et le reste a été chromatographié sur 120 g de gel de silice en utilisant du chlorure de méthylène. Les fractions purifiées réunies contenant le produit ait été évaporées et le reste a été cristallisé dans l'éther/hexane pour donner des cristaux incolores de 5-(2-propynyl)-5H-dibenzo[b,e]azépine-6,11-dione de p.P. 117-118°.

Exemple 56

On a fait réagir la 4-(2-chlorophényl)-2-iodo-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]-diazépine avec la 6-chloro-4-(2-propynyl)-2H-1,4-benzo-xazine-3(4H)-one [réf. P. Rao et al. Indian J. Chem. 24 B. 1120 (1985)], dans les conditions de l'Exemple 25d, mais le temps de réaction a été porté à 72 heures. Le produit a été purifié par chromatographie sur 100 fois la quantité de gel de silice (Merck 230-400 mesh) en utilisant 10 % (V/V) d'éthanol dans le chlorure de méthylène pour l'élution.

Les fractions purifiées réunies ont été évaporées et le reste obtenu a été cristallisé dans l'acétate d'éthyle pour donner des cris-taux incolores de 6-chloro-4— i3-[4-(2-chlorophényl)-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f]-[1,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazépinyl-2]-2-propynyl} -2H-1,4-benzoxazine-3(4H)-one de p.P. 202-205°.

Exemple 57

On a fait réagir la 4-(2-chlorophényl)-2-iodo-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]-diazépine avec la 1,4-dihydro-1-(2-propynyl)-3,1-benzo-

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xazine-2-one dans les conditions décrites dans l'Exemple 25d. Le produit a été isolé par chromatographie sur 50 fois la quantité de gel de silice en utilisant 5 % (V/V) d'éthanol dans le chlorure de méthylène pour l'é-5 lution et a été encore purifié par nouvelle chromatographie sur 30 fois la quantité de gel de silice en utilisant le tétrahydrofuranne/hexane 4:1 pour l'élution. Les fractions purifiées ont été évaporées et le reste a été cristallisé dans le méthanol/acétate d'éthyle 10 pour donner des cristaux gris-blanc de 1-{3-[4-(2-

chlorophényl)-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4]triazolo-[4,3-a][1,4]-diazépinyl-2]-2-propynylj -2H-3,1-benzoxa-zine-2-one de p.E. 173-176°. Ces cristaux ont contenu 0,33 mole d'eau, selon les données analytiques et spec-15 traies.

L'acétylène nécessaire a été synthétisé de la manière suivante :

Du tert.-butoxyde de potassium, 3,9 g (34,6 mmoles) a été ajouté ,à une solution de 4,7 g (31 mmoles) 20 de 1,4-dihydro-3,1-benzoxazine-2-one dans 30 ml de diméthylformamide. Après agitation pendant 15 minutes sous azote, on a ajouté 4,1 g ou 3,1 ml de bromure de propargyle et on a continué l'agitation à température ambiante 30 minutes. Le mélange réactionnel a été dilué avec de 25 la solution aqueuse concentrée de bicarbonate de sodium et le produit précipité a été retenu par filtration,

lavé avec de l'eau et aspiré à sec. Le reste a été dissous dans le chlorure de méthylène et on a fait passer la solution sur un tampon de gel de silice. 30 Le filtrat a été évaporé et le reste a été

cristallisé dans le méthanol pour donner des cristaux incolores de 1,4-dihydro-1-(2-propynyl)-3,1-benzoxazine-2-one de p.F. 123-125°.

Exemple 58

35 On a fait réagir la 4-(2-chlorophényl)-2-iodo-

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9-méthyl-6ïï-thiéno[3,2-f][l ,2,4]triazolo[4,3-a][l ,4]-diazépine avec la 2-éthynylpyridine dans les conditions utilisées dans l'Exemple 25d. Le produit a été isolé par chromatographie sur 50 fois la quantité de gel de 5 silice en utilisant 5 % (V/V) d'éthanol dans le chlorure de méthylène.

Les fractions homogènes en TLC ont été réunies et ont été évaporées. Le reste a été cristallisé dans l'acétate d'éthyle et la recristallisation a été 10 faite dans le tétrahydrofuranne/méthanol pour donner des cristaux gris-blanc de 4-(2-chlorophényl)-9-méthyl-2-[2-(2-pyridinyl)éthynyl]-6H-thiéno[3,2-f][l,2,4]tria-zolo[4,3-a][l,4]diazépine de p.P. 153-155°.

Exemple 59

15 On a fait réagir la 4-(2-chlorophényl)-2-

iodo-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazépine avec la 2-(2-propynyl)-1(2H)-isoquino-linone dans les conditions décrites dans l'Exemple 25d. Le produit a été isolé par chromatographie sur 50 fois 20 la quantité de gel de silice en utilisant du tétrahydrofuranne/hexane 4:1.

Les fractions purifiées par TLC ont été réunies et été évaporées et le reste a été cristallisé dans 1'éthanol/acétate d'éthyle pour donner des cris-25 taux incolores de 2-(3-[4-(2-chlorophényl)-9-méthyl-6H-thiéno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazépinyl-2]-2-propynyl}-1(2H)-isoquinolinone de p.P. 148-150°. Ces cristaux ont contenu 0,66 mole d'eau selon les données analytiques et spectrales. 30 L'acétylène nécessaire a été préparé de la manière suivante :

Une solution de 1 g (7 mmoles) d'isocarbosty-rile dans 40 ml de diméthylformamide a été traitée avec 0,86 g (7,7 mmoles) de tert.-butoxyde de potassium. 35 Après agitation sous azote pendant 30 minutes, on a

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ajouté 0,7 ml de bromure de propargyle et on a poursuivi l'agitation à température ambiante pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a été acidifié avec de l'acide acétique et dilué avec de l'eau. Le produit précipité 5 a été retenu par filtration, lavé avec de l'eau et aspiré à sec. Le reste a été purifié par chromatographie sur 50 g de gel de silice en utilisant 5 % (V/V) d'éthanol dans le chlorure de méthylène et par cristallisation dans l'éther pour donner des cristaux incolores de 10 2-(2-propynyl)-1(2H)-isoquinolinone de p.F. 104—105°.

Exemple 60

On a fait réagir la 4— (2-chlorophényl)-2-iodo-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][l ,2,4-]triazolo[4-,3-a][l ,4]-diazépine avec la 1,3-dihydro-1-phényl-3-(2-propynyl)-15 2H-benzimidazol-2-one dans les conditions de l'Exemple 25d. Le produit a été isolé par chromatographie sur 50 fois la quantité de gel de silice en utilisant 5 % (V/V) d'éthanol dans le chlorure de méthylène.

Les fractions purifiées réunies ont été évapo-20 rées et le reste a été cristallisé dans le méthanol/acétate d'éthyle et recristallisé dans le méthanol pour donner des cristaux gris-blanc de "1-^3-[4— (2-chlorophényl) -9-mé thyl-6H-thiéno[ 3,2-f ] [1,2,4] triazolo [4-, 3-a] [1,4-] diazépinyl-2] -2-propynyl} -1,3-dihydro-3-phényl-2H-25 benzimidazol-2-one de p.F. 176-179°• Ces cristaux ont contenu 0,66 mole d'eau selon les données analytiques.

Le dérivé nécessaire propargylique a été synthétisé de la manière suivante :

Du tert.-butoxyde de potassium a été ajouté à 30 une solution de 3 g (14-,2 mmoles) de 1 ,3-dihydro-1-

phényle-2-H-benzimidazol-2-one dans 30 ml de diméthylformamide et le mélange a été agité sous azote pendant 15 minutes. Du bromure de propargyle, 1,4 ml (15 mmoles) a été alors ajouté et l'agitation a été poursuivie pen-35 dant 30 minutes à température ambiante et 15 minutes au

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bain de vapeur. Le produit a été précipité par dilution avec de la solution aqueuse concentrée de bicarbonate de sodium et a été retenu-.par filtration, lavée avec de l'eau et aspirée à sec. Il a été dissous dans du chlo-5 rure de méthylène et la solution a été passée sur un tampon de gel de silice en utilisant du chlorure de méthylène. Le filtrat a été évaporé et le reste a été cristallisé dans le chlorure de méthylène/acétate d'éthyle pour donner des cristaux incolores de 1,3-dihydro-10 1-phényl-3-(2-propynyl)-2H-benzimidazol-2-one de p.F. I4.5_i4.70.

Exemple 61

On a fait réagir la 4~(2-chlorophényl)-2-iodo-9-méthyl-6H-thiéno-[3,2-f][l ,2,4-]triazolo[4-,3-a][l ,4-]-15 diazépine avec la 6,8-dichloro-3,4--dihydro-1-(2-propy-nyl)-2(lH)-quinolinone dans les conditions de l'Exemple 25d. Le produit a été purifié par chromatographie sur 50 fois la quantité de gel de silice en utilisant du tétrahydrofuranne/hexane 4:1.

20 Les fractions homogènes à la TLC ont été réu nies et évaporées. Le reste a été cristallisé dans l'acétate d'éthyle pour donner des cristaux incolores de 1-£3-[4—(2-chlorophényl)-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f]-[1,2,4-]triazolo[4-,3-a][l ,4-]diazépinyl-2]-2-propynyl} -25 6,8-dichloro-3,4~dihydro-2(1H)-quinolinone de p.F. 163-165°.

Le dérivé propargylique nécessaire a été préparé comme suit :

Un mélange de 1,5 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-30 2(1H)-quinolinone, 1,3 g d'oxyde de baryum, 40 ml de diméthylformamide et 0,8 ml de bromure de propargyle a été chauffé au bain de vapeur pendant 4-5 minutes et a été agité pendant une heure de plus sans chauffer. Le produit a été précipité par addition de glace et 35 d'eau et a été recueilli par filtration. Les solides ont

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été dissous dans le chlorure de méthylène et la solution a été séchée et évaporée. Le reste a été cristallisé dans 1'éther/hexane pour donner des cristaux incolores de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-1-(2-propynyl)-2(lH)-5 quinolinone de p.F. 92-95°.

Le matériau de départ a été obtenu de la manière suivante :

Une solution de 6 g de 3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone dans 50 ml d'acide formique et 50 ml d'acide 10 chlorhydrique concentré a été ajoutée à 75 ml de 1,2-dichloroéthane qui avait été saturé de chlore. Le mélange a été agité en présence de glace pendant 30 minutes. Du chlore a été introduit pendant 5 minutes et l'agitation à froid a continué pendant 2 heures. On l'a 15 ensuite versé sur de la glace, on l'a rendu basique avec de l'hydroxyde d'ammonium et on a extrait avec du chlorure de méthylène. Les extraits ont été séché s et évaporés et le reste a été chromatographié sur 300 g de gel de silice en utilisant 8 % (V/V) d'acétate d'éthyle 20 dans le chlorure de méthylène. La cristallisation des fractions purifiées réunies a donné des cristaux incolores de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone' de p.F. 14-5-14-6°.

Exemple 62

25 On a fait réagir la 4-(2-chlorophényl)-2-iodo-9-

méthyl-6H-thiéno-[ 3,2-f ] [ 1,2,4] triazolo [4-, 3-a] [1,4-]-diazépine avec la 3,4-dihydro-2-(2-propynyl)-1(2H)-isoquinolinone [réf. W. Schneider et al. Arch. Pharm., 291, 560 (1958)] dans les conditions décrites dans 30 l'Exemple 25d. Le produit a été isolé par chromatographie sur 50 fois la quantité de gel de silice en utilisant du tétrahydrofuranne/hexane 4:1 pour l'élution. Les fractions purifiées ont été réunies et évaporées et le reste a été cristallisé dans l'acétate d'éthyle pour 35 donner des cristaux incolores de 2-^3-[4-(2-chlorophé-

6

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nyl)-9-méthyl-6H-thiéno[ 3,2-f] [1 ,2,4] tria zolo [ 4, 3-a] -[1,4] diazépinyl-2]-2-propynyl^ -3,4-dihydro-1(2H)-iso-quinolinone de p.F. 164-166°.

Exemple 63

5 On a fait réagir la 4-(2-chlorophényl)-2-iodo-

9-méthyl-6H-thiéno-[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4] diazépine avec la 7-fluoro-4-(2-propynyl)-2H-1,4-benzo-xazine-3(4H)-one dans les conditions utilisées dans l'Exemple 25d. Le produit a été isolé par chromatogra-10 phie sur 50 fois la quantité de gel de silice en utilisant 4 % (V/V) d'éthanol dans le chlorure de méthylène. Les bonnes fractions ont été réunies et évaporées et le reste a été cristallisé dans l'acétate d'éthyle pour donner des cristaux incolores de 4-f4-[4-(2-chlorophé-15 nyl)-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a]-

[1,4]diazépinyl-2]-2-propynyl} -7-fluoro-2H-1,4-benzoxa-zine-3(4H)-one de p.F. 215-217°.

Le composé propargylique nécessaire a été préparé de la manière suivante :

20 Un mélange de 1,7 g de 7-fluoro-2,4-dihydro-

1,4-benzoxazine-3-one, 2 g d'oxyde de baryum, 1,3 ml de bromure de propargyle et 40 ml de diméthylformamide a été chauffé au bain de vapeur pendant 45 minutes. Le mélange réactionnel refroidi a été dilué avec de l'eau 25 et le produit précipité a été recueilli par 'filtration. Le précipité a été dissous dans le chlorure de méthylène et la solution a été lavée avec de l'eau, séchée et évaporée. Le reste a été cristallisé dans 1'éther/hexane pour donner des cristaux incolores de 7-fluoro-4-30 (2-propynyl)-2H-1,4-benzoxazine-3(4H)-one de p.F. 98-100°.

Exemple 64

On a fait réagir la 4-(2-chlorophényl)-2-iodo-9-méthyl-6H-thiéno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]-35 diazépine avec le 1,2,3,4-tétrahydro-9-(2-propynyl)-9H-

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carbazole dans les conditions utilisées dans l'exemple 25d. Le produit a été isolé par chromatographie sur 50 fois la quantité de gel de silice en utilisant 8 % (V/V) d'éthanol dans le chlorure de méthylène pour 5 l'élution. Le reste obtenu après évaporation des fractions purifiées réunies contenant le produit a été cristallisé dans l'éthanol pour donner des cristaux incolores de 4-(2-chlorophényl)-2-[3-(1,2,3,4-tétrahy-dro-9H-carbazolyl-9)-1-propynyl]-9-méthyl-6H-thiéno-10 [3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazépine de p.F.

164-166°. Ces cristaux ont contenu 0,66 mole d'éthanol selon les données analytiques et spectrales.

Le composé propargylique nécessaire a été synthétisé de la manière suivante : 15 Du tert.-butoxyde de potassium, 3,6 g (33 mmo les) a été ajouté à une solution de 5 g (30 mmoles) de 1,2,3,4-tétrahydro-9H-carbazole dans 50 ml de diméthylformamide. Après agitation pendant 45 minutes sous azote, on a ajouté 3,9 g ou 2,9 ml (33 mmoles) de bro-20 mure de propargyle et on a continu l'agitation pendant 30 minutes à température ambiante puis maintenu 45 minutes au bain de vapeur. Le mélange réactionnel refroidi a été dilué avec de l'eau et le produit a été extrait avec de l'éther. Les extraits ont été lavés- avec de 25 l'eau, séchés sur sulfate de sodium et évaporés. On a fait passer le reste sur un tampon de gel de silice en utilisant du chlorure de méthylène/hexane 1:1. Les fractions contenant le produit le moins polaire ont été réunies et évaporées. Le reste a été cristallisé dans 30 l'hexane pour donner des cristaux incolores de 1,2,3,4-tétrahydro-9-(2-propynyl)-9H-carbazole de p.î1. 74-76°.

Exemple 65

Un mélange de 0,88 g (2 mmoles) de 4-(2-chloro-phényl)-2-iodo-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4]triazolo-35 [4,3-a][l,4]diazépine, 0,6 g (2,6 mmoles) de 1Q-(2-

-80-

propynyl)-9(10H)-acridinone [réf. A. R. Katritzky et al. J. Org. Chem. 50, 852 (1985)], 80 mg de triphényl-phosphine, 20 mg d'iodure cuivreux, 5,6 ml de tri-éthylamine et 50 ml de diméthylformamide a été dégazé 5 avec de l'argon pendant 10 minutes. On a ensuite ajouté de l'acétate de palladium, 25 mg, et le mélange a été chauffé à 80-90° pendant 30 minutes. Le produit a été précipité par addition de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et a été recueilli par filtration. 10 Les solides ont été dissous dans le chlorure de méthylène et la solution a été séchée et évaporée. Le reste a été chromatographié sur 50 g de gel de silice en utilisant 5 % (V/V) d'éthanol dans le chlorure de méthylène pour l'élution. Les fractions purifiées ont été 15 évaporées et le reste a été cristallisé dans l'éthanol pour donner des cristaux jaunes de 10-£3-[4-(2-chlorophényl )-9-méthyl-6H-thiéno[ 3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazépinyl-2]-2-propynyl}-9(10H)-acridinone de p.F. 175-180° avec formation de mousse. Ces cristaux 20 ont contenu des équivalents molaires d'eau.

Exemple 66

On a fait réagir la 4-(2-chlorophényl)-2-iodo-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]-diazépine avec la 3,8-dichloro-5-(2-propynyl)-6(5H)-25 phénanthridinone dans les conditions utilisées dans l'Exemple 25d, mais à la fin le mélange réactionnel a été chauffé pendant 5 minutes à 90-95°• Le produit a été isolé par chromatographie sur 50 fois la quantité de gel de silice en utilisant du tétrahydrofuranne/ 30 hexane 4:1 pour l'élution. La cristallisation des fractions purifiées réunies dans le tétrahydrofuranne/ acétate d'éthyle a donné des cristaux incolores de 3,8-dichloro-5-{3-[4-(2-chlorophényl)-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazépinyl-2]-35 2-propynyl^-6(5H)-phénanthridinone de p.E. 218-220°.

Qi

-81-

Le dérivé propargylique utilisé pour cette expérience a été préparé de la manière suivante :

Un mélange de 5 g (19 mmoles) de 3,8-dichloro-6(5H)-phénanthridinone, 3,2 g (21 mmoles) d'oxyde de 5 "baryum et 1,9 ml (21 mmoles) de bromure de propargyle dans 40 ml de diméthylformamide a été chauffé au bain de vapeur pendant 1 heure. Après refroidissement le produit a été précipité par addition d'eau, filtré et lavé avec de l'eau. Il a été dissous dans du chlorure 10 de méthylène et la solution a été séchée et évaporée. Le reste a été chromatographié sur 150 g de gel de silice en utilisant 10 % (V/V) d'hexane dans le chlorure de méthylène. Les fractions contenant le produit ont été réunies et évaporées. Le reste solide a été recris-15 tallisé dans l'éthanol pour donner des cristaux inco-

mores de 3,8-dichloro-5-(2-propynyl)-6-(5H)-phénanthri-dinone de p.î1. 248-250°.

Exemple 67

On a fait réagir la 4-(2-chlorophényl)-2-iodo-20 9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]-diazépine avec le phénylacétylène dans les conditions décrites dans l'Exemple 25d. Le produit a été isolé par chromatographie sur 50 fois la quantité de gel de silice en utilisant 5 % (V/V) d'éthanol dans le chlorure de 25 méthylène pour l'élution. Les fractions purifiées ont été réunies et évaporées et le reste a été cristallisé dans l'acétate d'éthyle pour donner des cristaux incolores de 4-(2-chlorophényl)-9-méthyl-2-(phényléthynyl)-6H-thiéno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazépine de 30 p.F. 215-217°.

Exemple 68

Un mélange de 0,84 g (2 mmoles) de 6-(2-fluorophényl )-8-iodo-1-méthyl-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4] benzodiazépine, 0,48 g (2,6 mmoles) de 3,4-dihydro-1-35 (2-propynyl)-2(1H)-quinolinone, 80 mg de triphénylphos-

-82-

phine, 20 mg d'iodure cuivreux, 1,5 ml de triéthylamine et 50 ml de diméthylformamide a été dégazé avec de l'argon pendant 10 minutes. De l'acétate de palladium, 25 mg, a alors été ajouté et on a poursuivi l'agita-5 tion pendant 18 heures. Le solvant a été évaporé sous pression réduite et le reste a été partagé entre du chlorure de méthylène et de la solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La couche organique a été séparée, séchée et évaporée et le reste a été chromato-10 graphié sur 50 g de gel de silice en utilisant 5 %

(V/V) d'éthanol dans le chlorure de méthylène pour l'élution. La cristallisation des fractions purifiées réunies dans l'acétate d'éthyle a donné des cristaux incolores de 1-£*3-[ 6-(2-f luorophé nyl )-1-méthyl-4H-[l ,2,4]-15 triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépinyl-8]-2-propynyl}-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone de p.P. 236-239°.

Exemple 69

On a fait réagir la 6-(2-fluorophényl)-8-iodo-1-méthyl-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine 20 avec le 4-phényl-1-butyne dans les conditions utilisées dans l'Exemple 3b. Le produit a été isolé par chromatographie sur 40 fois la quantité de gel de silice en utilisant 5 % (V/V) d'éthanol dans le chlorure de méthylène pour l'élution. Les fractions purifiées combinées 25 ont été évaporées et le reste a été cristallisé dans l'acétate d'éthyle avec refroidissement par de la neige carbonique et a été recristallisé dans l'acétate d'é-thyle/éther/hexane pour donner des cristaux incolores de 6-(2-fluorophényl)-1-méthyl-8-(4-phényl-1-butynyl)-30 4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine de p.P. 125-128°.

Exemple 70

Un mélange de 5 g de 5-(2-fluorophényl)-2-hydrazino-7-iodo-3H-1,4-benzodiazépine, 20 ml d'acide 35 trifluoroacétique, 5 ml d'anhydride trifluoroacétique et q

-83-

100 ml de chlorure de méthylène ont été chauffés au bain de vapeur sous un courant d'azote pour distiller le chlorure de méthylène. On a ensuite ajouté du toluène, 100 ml, puis le chauffage au bain de vapeur a été pour-5 suivi pendant 30 minutes. Le mélange a été partagé entre du chlorure de méthylène et de la solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique a été séparée, séchée et évaporée. Le reste a été cristallisé dans l'éther et recristallisé dans l'é-10 thanol pour donner des cristaux incolores de 6-(2-

fluorophényl)-1-(trifluorométhyl)-8-iodo-4H-[l ,2,4]-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine de p.F. 202-204°. b) Un mélange de 0,94 g (2 mmoles) de 6-(2-fluoro-

phényl)r-8-iodo-1-(trifluorométhyl)-4H-[l ,2,4]triazolo-15 [4,3-a][1,4]benzodiazépine, 0,55 g (3 mmoles) de N-

propargylphtalimide, 80 mg de triphénylphosphine, 20 mg d'iodure cuivreux, 0,6 ml de triéthylamine et 50 ml de diméthylformamide a été dégazé avec de l'argon pendant 10 minutes. On a alors ajouté de l'acétate de palladium, 20 25 mg, et le mélange a été agité pendant 3 jours à température ambiante. Le produit a été précipité par dilution avec de la solution de bicarbonate de sodium et a été recueilli par filtration. Il a été dissous dans le chlorure de méthylène et la solution a été lavée avec de 25 la solution de bicarbonate, séchée et évaporée. Le reste a été chromatographié sur 40 g de gel de silice en utilisant 5 % (V/V) d'éthanol dans le chlorure de méthylène. Les bonnes fractions réunies ont été évaporées et le reste a été cristallisé dans l'acétate d'éthyle pour 30 donner des cristaux incolores de 2-{3-[6-(2-fluorophé-nyl)-1-(trifluorométhyl)-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazépinyl-8]-2-propynyl}-1H-isoindole-1,3(2H)-dione de p.F. 204-206°.

Exemple 71

35 a) Une solution de 2,9 g (13 mmoles) de N-benzyl-

d

-84-

oxycarbonyl-L-alanine dans 15 ml de tétrahydrofuranne a été refroidie à -40°. On a ajouté du pentachlorure de phosphore, 2,6 g (13 mmoles) et le mélange a été agité pendant 30 minutes à -30°. Une solution de 5 3,41 g (10 mmoles) de 2-(2-fluorobenzoyl)-4-iodoanaline dans 50 ml de chlorure de méthylène a alors été ajoutée et l'agitation a été poursuivie pendant 15 minutes à 0-10°. Après addition de solution aqueuse à 10 % de carbonate de sodium le mélange bi-phasé a été agité à 10 cette température pendant 30 minutes. Il a alors été extrait avec de l'éther. Les extraits ont été alors lavés avec de la solution de carbonate de sodium et de l'eau, séchés et évaporés. On a fait passer le reste sur un tampon de gel de silice avec du chlorure de mé-15 thylène. Le filtrat a été évaporé et le reste a été cristallisé dans l'éthanol pour donner des cristaux incolores de (S)-^2-[2~(2-fluorobenzoyl-4-iodophényl]-aminoj-1-méthyl-2-oxoéthylcarbamate de phénylméthyle de p.F. 159-161°; [a]D = -10,35° (c = 0,985 dans CH2C12). 20 b) Un mélange de 11 g de (S)-{2-[2-(2-fluoroben-

zoyl)-4-iodophényl]amino}-1-méthyl-2-oxoéthyl-carbamate de phénylméthyle et de 30 ml d'acide acétique contenant 30 °/o de bromure d'hydrogène a été agité à température ambiante pendant 3 heures. Le mélange réactionnel a été 25 partagé entre de l'eau et de l'éther. La phase aqueuse a été lavée avec de l'éther et rendue alcaline par addition de glace et d'ammoniaque. Le produit précipité a été extrait avec du chlorure de méthylène et les extraits ont été séchés et évaporés. Le reste a été chauf-30 fé dans 50 ml d'éthanol contenant 5 ml d'acide acétique au bain de vapeur pendant 15 minutes. Le solvant a été évaporé sous pression réduite et le reste a été partagé entre du chlorure de méthylène et de la solution aqueuse de carbonate de sodium à 10 %. La phase organique a été 35 séchée et évaporée et le reste a été cristallisé dans c

-85-

1*acétate d'éthyle et recristallisé dans le chlorure de méthylène/acétate d'éthyle pour donner des cristaux incolores de (S)-5-(2-fluorophényl)-1,3-dihydro-7-iodo-3-méthyl-2H-1,4—benzodiazépine-2-one de p.î1. 223-225°; 5 0]D = +100,79° (c = 0,9891 dans CH2C12).

c) Une solution de 2 g (5,07 mmoles) de (S)-5-

(2-fluorophényl)-1,3-dihydro-7-iodo-3-méthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one dans 60 ml de tétrahydrofuranne a été refroidie à -30° et on a ajouté 0,57 g (5,7 mmo-10 les) de tert.-"butoxyde de potassium. Le mélange a été agité sous azote pendant 30 minutes tout en laissant monter la température à 5°. On a ajouté du chlorophos-phate de diéthyle, 1,03 g (6,5 mmoles) et on a poursuivi l'agitation pendant 30 minutes sans refroidissement. 15 Après addition de 0,54- g (7,2 mmoles) d'acétylhydrazide le mélange a été agité pendant 30 minutes supplémentaires à température ambiante. On a alors ajouté du butanol, 75 ml, et on a éliminé le tétrahydrofuranne par distillation. On a ajouté quelques gouttes d'acide 20 acétique et on a fait distiller une partie du butanol. Le mélange réactionnel a été évaporé sous pression réduite et le reste a été partagé entre le chlorure de méthylène et la solution aqueuse de bicarbonate de sodium. La couche organique a été séparée, séchée et éva-25 porée et le reste a été chromatographié sur' gel de silice en utilisant 5 % (V/V) d'éthanol dans le chlorure de méthylène pour l'élution. La cristallisation du matériau obtenu à partir des fractions purifiées réunies a donné, dans l'acétate d'éthyle/hexane des cristaux 30 incolores de (S)-6-(2-fluorophényl)-8-iodo-1,4-diméthyl-4H-[1,2,4-]triazolo[4,3-a][l ,4-]benzodiazépine de p.î1. 14-2-14-5° ; [a]D = +50,38° (c = 0,9964- dans CH2C12). d) On a fait réagir la (S)-6-(2-fluorophényl)-8-

iodo-1 ,4-diméthyl-4H-[l ,2,4]triazolo[4-,3-a][l ,4]benzo-35 diazépine avec la 3,4-dihydro-1-(2-propynyl)-2(1H)-

i

-86-

quinolinone dans les conditions utilisées dans l'Exemple 68.

Le produit a été isolé par chromatographie sur 50 fois la quantité de gel de silice en utilisant 5 5 % (V/V) d'éthanol dans le chlorure de méthylène pour l'élution. Les fractions purifiées combinées ont été évaporées et le reste a été cristallisé très lentement dans 1'éthanol/éther pour donner des cristaux incolores de (S)-1-jj3-[6-(2-fluorophényl)-1,4~diméthyl-4H-[l ,2,4-] 10 triazolo[4-,3-a] [1,4]benzodiazépinyl-8]-2-propynyl} -3,4-dihydro-2 (1H)-quinolinone de p.F. 155-160° avec formation de mousse. Ces cristaux ont contenu à la fois de l'éthanol et de l'eau selon les données analytiques et spectrales, = +87,5° (c = 1,0091 dans CE^Cl^).

15 Exemple 72

a) Une solution de 29 g de N-benzyloxycarbonyl-

L-alanine dans 100 ml de tétrahydrofuranne a été refroidie à • -40°. On a ajouté du pentachlorure de phosphore, 27 g, et on a agité pendant 30 minutes à -30°. 20 Une solution de 23,7 g (0,1 mole) de 2-amino-3-(2-

chlorobenzoyl)thiophène dans 400 ml de chlorure de méthylène a été ajoutée et le mélange a été agité pendant 15 minutes à 0-10°. On a ajouté 300 ml de solution aqueuse à 10 % de carbonate de sodium et le mélange 25 biphasé a été agité à 0-10° pendant 30 minutes. Après dilution avec de l'éther, la couche organique a été séparée, lavée avec de la solution de carbonate de sodium, séchée et évaporée. Le reste a été cristallisé dans l'éthanol avec ensemencement. Les germes ont été 30 obtenus en chromatographiant un échantillon de 2 g sur 60 g de gel de silice en utilisant 10 % (V/V) d'acétate d'éthyle dans le chlorure de méthylène pour l'élution. Les fractions purifiées ont donné des cristaux à partir de l'éther/hexane qui ont été recristallisés dans l'é-35 thanol pour donner des cristaux incolores de (S)-^2-[3-

Qft

-87-

(2-chloro-benzoyl)-2-thiényl)amino} -1-méthyl-2-oxoéthyl-carbamate de phénylméthyle de p.F. 133-135°; [a];Q = -26,92° (c = 0,9546 dans CHgClg).

b) Une solution de 22 g de (S)-{2-[3-(2-chloro-5 benzoyl)-2-thiényl]amino^-1-méthyl-2-oxoéthylcarbamate de phénylméthyle dans 75 ml d'acide acétique contenant 30 % de bromure d'hydrogène a été laissée au repos à température ambiante pendant 3 heures. Le mélange réactionnel a été partagé entre l'eau et l'éther. La phase 10 aqueuse a été lavée avec de l'éther et a été rendue basique par addition de glace et l'hydroxyde d'ammonium. Le produit précipité a été extrait avec du chlorure de méthylène. Les extraits ont été séchés et évaporés et le reste a été dissous dans 500 ml de toluène. Après 15 addition de 66 g de gel de silice, le mélange a été

agité et chauffé à reflux pendant 3 heures avec séparation de l'eau formée. Le gel de silice a été retenu par filtration et bien lavé avec du méthanol. Le filtrat a été évaporé et on a fait passer le reste sur 20 200 g de gel de silice en utilisant de l'acétate d'é-

thyl.e/chlorure de méthylène 1:1 pour l'élution. Le produit a été cristallisé dans le chlorure de méthylène/ hexane et a été recristallisé dans l'éther pour l'analyse et a donné la (S)-5-(2-chlorophényl)-1,3-dihydro-25 3-méthyl-2H-thiéno[2,3-e][l,4]diazépin-2-one de p.F. 200-203°; [a]D = -0,4° (c = 1,0185 dans CHgClg.

c) Un mélange de 7,7 g (26,5 mmoles) de (S)-5-(2-chlo rophé nyl)-1,3-d ihydro-3-mé thyl-2H-thié no[2,3-e]

[1,4]diazépine-2-one, 60 ml de méthanol, 60 ml d'acide 30 acétique, 8,61 g (53 mmoles) de monochlorure d'iode et 2,17 g (26,5 mmoles) d'acétate de sodium a été agité à température ambiante pendant 15 minutes. Une solution de 9 g de bisulfite de sodium dans l'eau a été ajoutée pour réduire l'excès de réactif. Le mélange réactionnel 35 a été rendu alcalin par addition de glace et d'hydroxyde

QH

-88-

d1ammonium. Le matériau précipité a été recueilli,

lavé avec de l'eau et aspiré à sec. Il a été recristallisé dans le mélange méthanol/acé-tate d'éthyle pour donner des cristaux incolores de (S)-5-(2-chlorophényl) 5 -1,3-dihydro-7-iodo-3-méthyl-2H-thiéno[2,3-e][1 ,4]-diazépine-2-one de p.P. 235-237°.

d) Un mélange de 2,08 g (5 mmoles) de (S)-5-(2-

chlorophényl)-1,3-dihydro-7-iodo-3-méthyl-2H-thiéno-[2,3-e][l ,4-]diazépine-2-one, 1,25 g de pentasulfure 10 de phosphore, 1,3 g de "bicarbonate de sodium et 40 ml de diglyme a été agité sous azote à 80-90° pendant 6 heures. On a ajouté de l'eau et de la glace et le mélange a été agité pendant 15 minutes. Les solides ont été retenus par filtration, lavés à l'eau et aspirés à 15 sec. La thione résultante a encore été séchée sous vide à 50° pour donner 2,6 g de matériau brut qu'on a encore fait réagir de la manière suivante :

La thione brute a été agitée avec 1,3 ml d'hydrazine anhydre dans 30 1 de tétrahydrofuranne pen-20 dant 30 minutes à température ambiante. Le solvant a été évaporé sous pression réduite et le reste a été agité avec 15 ml d'eau et 15 ml de chlorure de méthylène. Le dérivé cristallin d'hydrazine a été recueilli par filtration, lavé avec de l'eau et de l'éther et a 25 été ajouté à 13 ml d'acétate d'éthyle et 6,5 ml de triéthylorthoacétate. Ce mélange a été chauffé au bain de vapeur pendant 30 minutes et les cristaux formés ont été retenus par filtration après refroidissement. Le produit a été recristallisé dans le chlorure de méthy-30 lène/méthanol pour donner des cristaux incolores de rac-4-(2-chlorophényl)-2-iodo-6,9-diméthyl-6H-thiéno-[3,2-f][l ,2,4-]triazolo[4-,3-a][ 1 ,4]-diazépine , p.P. 262-264-°. Ces cristaux n'ont pas de pouvoir rotatoire, ce qui indique que la racémisation a été totale. 35 e) On a fait réagir la rac-4-(2.-chlorophényl)-2-

-89-

iodo-6,9-diméthyl-6H-thiéno-[3,2-f][1,2,4]triazolo-[4,3-a][1,4]diazépine avec la 5-(2-propynyl)-6(5H)-phénanthridinone dans les conditions décrites dans l'Exemple 25d. Le produit a été isolé par chromatogra-5 phie sur 50 fois la quantité de gel de silice en utilisant 5 % (V/V) d'éthanol dans le chlorure de méthylène. Le produit a été cristallisé dans l'éthanol pour donner des cristaux jaunâtres de rac-5- [3-[4-(2-chlorophényl)-6,9-diméthyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a]-10 [1,4]diazépinyl-2]-2-propynyl}-6(5H)-phénanthridinone de p.E. 182-186° avec formation de mousse. Ces cristaux ont contenu selon les données analytiques des quantités molaires d'eau.

Exemple 73

15 Un mélange de 1,1 g (2 mmoles) de 5-{3-[4-(2-

chlorophényl)-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4]triazolo-[4,3-a][1,4]diazépinyl-2]-2-propynylJ -6(5H)-phénanthridinone et 0,68 g d'acide m-chloroperoxyhenzoïque dans 100 ml de chlorure de méthylène a été laissé au repos 20 à température ambiante pendant 20 heures,. La solution a été lavée avec de la solution aqueuse à 10 % de carbonate de sodium, a été séchée et évaporée. Le reste a été cristallisé dans le méthanol/acétate d'éthyle pour donner des cristaux gris-blanc de 5-{3-[4-(2-25 chlorophényl)-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4]triazolo-[4,3-a][1,4]diazépine-5-oxyde-2-yl]-2-propynyl} -6(5H)-phénanthridinone de p.î1. 260-270° avec décomposition.

Exemple 74

Un mélange de 0,7 g de 5-[3-[4-(2-chlorophé-30 nyl)-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a]

[1,4]diazépine-5-oxyde-2-yl]-f2-propynyl} -6(5H)-phénanthridinone, 25 ml d'anhydride acétique et 30 ml de py-ridine a été chauffé au bain de vapeur pendant 3 heures sous argon. Les réactifs ont été éliminés sous pression 35 réduite et le reste a été chromatographié sur 30 g de

-90-

gel de silice en utilisant 3 % (V/V) d'éthanol dans le chlorure de méthylène pour l'élution. Les fractions purifiées contenant la 5-f3-[6-acétyloxy-4-(2-chloro-phényl)-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]dia zép inyl-2]-2-propynyl}-6(5H)-phénanthridinone ont été réunies et évaporées. Le reste ne cristallise pas et a seulement été caractérisé par spectroscopie. mm (CDClj) : 2,36 (s, 3, OAc), 2,68 (s, 3, 9-Me), 5,43 (s,2, -CHg-), 6,78 (s, 2, H-C6 et H-thiényle), 7,2-8,6 (m, 12, H-aromatique) ppm.

Exemple 75

Une solution de 0,25 g de 5- ^3-[6-acétyloxy-

4-(2-chlorophényl)-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][l,4]diazépinyl-2]-2-propynyl^-6(5H)-phénanthridinone dans 30 ml de méthanol chaud a été traitée avec 2 ml de solution 3N d'hydroxyde de sodium. Après 15 minutes, le mélange réactionnel a été acidifié avec de l'acide acétique et a été partagé entre le chlorure de méthylène et la solution aqueuse de bicarbonate de sodium. La phase organique a été séparée, séchée et évaporée. Le reste a été chromatographié

sur 25 g de gel de silice (Merck 230-400 Mesh) en utilisant 5 % (V/V) d'éthanol dans le chlorure de méthylène pour l'élution. Après élution de rac-4-(2-chloro-phényl)-4,5-dihydro-9-méthyl-2-[3-(5,6-dihydro-6-oxo-

5-phénanthridinyl)-1-propynyl]-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazépine-6-one de p.F. 225-230° transposée (dans méthanol/acétate d'éthyle), les fractions contenant la rac-5-[3-[4-(2-chlorophényl)-6-hydroxy-9-méthyl-6H-thiéno-[3,2-f][1,2,4]triazolo-

[4,3-a][1,4]diazépinyl-2]-2-propynyl^ -6(5H)-phénanthridinone ont été réunies et évaporées. Le reste a été cristallisé dans le méthanol/acétate d'éthyle pour donner des cristaux incolores de p.F. 255-258°.

-91-

Exemple 76

On a fait réagir la 6-(2-fluorophényl)-8-iodo-1-méthyl-4H-[l ,2,4]triazolo[4,3-a][l ,4]benzodia-zépine avec le rac-2-éthynyl-3,4-dihydro-2,5,7,8-5 tétraméthyl-2H-1-benzopyrannol-6 [réf. H. Mayer et al., Helv. Chim. Acta, 67, 650 (1963)] dans les conditions décrites dans l'Exemple 25d. Le produit a été isolé par chromatographie sur 50 fois la quantité de gel de silice en utilisant 5 % (V/V) d'éthanol dans le 10 chlorure de méthylène. Les fractions purifiées contenant le produit ont été réunies et évaporées. Le reste a été cristallisé dans 1'éthanol/acétate d'éthyle pour donner des cristaux incolores de rac-2-[[6-(2-fluoro-phényl)-1-méthyl-4H-[l ,2,4]triazolo[4,3-a][l ,4]benzodia-15 zépinyl-8]éthynyl} -3,4-dihydro-2,5,7^-tétraméthyl^H-l-benzopyrannol-ô de p. F. 265-267°.

Exemple 77

On a fait réagir la 4-(2-chlorophényl)-2-iodo-9-méthyl-6H-thiéno-[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4] 20 diazépine avec le rac-2-éthynyl-3,4-dihydro-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-1-benzopyrannol-6 dans les conditions décrites dans l'Exemple 25d. Le produit a été isolé par chromatographie sur 50 fois la quantité de gel de silice en utilisant 5 % (V/V) d'éthanol dans le chlorure 25 de méthylène. Les fractions purifiées réunies ont été évaporées et le reste a été cristallisé dans l'acétate d'éthyle pour donner des cristaux incolores de rac-2-j[[4-(2-chlorophényl)-9-méthyl-6H-thiéno[ 3,2-f ] [1,2,4] -triazolo[4,3-a][l,4]diazépinyl-2]éthynyl^-3,4-dihydro-30 2,5,7,8-tétraméthyl-2H-1-benzopyrannol-6 de p.F. 155-

160° avec formation de mousse. Ces cristaux ont contenu 1,5 mole d'eau selon les données analytiques et spectrales.

Exemple 78

35 a) Une solution de 0,8 g de tert.-butoxyde de

Qt

-92-

potassium dans 20 ml de tétrahydrofuranne et 15 ml de tert.-butanol et 0,6 ml de triéthylphosphite a été refroidie à -30° en agitant sous argon. Une solution de 0,8 g de 6-(2-fluorophényl)-8-iodo-1-méthyl-4H-[l,2,4] 5 triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine dans 5 ml de diméthylformamide a été ajoutée et on a continué d'agiter pendant 1 heure entre -20° et -10°. Un courant d'oxygène a été introduit tout en agitant encore une heure à cette température. Le mélange réactionnel a été aci-10 difié par addition d'acide acétique et a été partagé entre une solution de carbonate de sodium et du chlorure de méthylène contenant 10 % (V/V) d'éthanol. La couche organique a été séchée et évaporée et le reste a été cristallisé dans le chlorure de méthylène acétate 15 d'éthyle et recristallisé dans l'éthanol pour donner des cristaux incolores de rac-6-(2-fluorophényl)-4-hydroxy-8-iodo-1-méthyl-4H-[l ,2,4]triazolo[4,3-a][l ,4] bônzodiazépine de p.1. 258-260°.

b) Un mélange de 0,435 g (1 mmole) de rac-6-(2-

20 fluorophényl)-4-hydroxy-8-iodo-1-méthyl-4H-[l,2,4]tria-zolo[4,3-a][l,4]benzodiazépine, 3 ml de chlorure de thionyle et 20 ml de chlorure de méthylène a été agité à température ambiante pendant 2 heures. Après évapora-tion sous pression réduite, le reste a été dissous dans 25 20 ml de méthanol et la solution a été traitée avec

3 ml de triéthylamine. Après chauffage au bain de vapeur pendant 5 minutes, le mélange a été évaporé complètement et le résidu a été partagé entre le chlorure de méthylène et la solution aqueuse de bicarbonate de 30 sodium. La couche organique a été séchée et évaporée et le reste a été cristallisé, dans l'acétate d'éthyle pour donner des cristaux incolores de rac-6-(2-fluorophényl)-8-iodo-4-méthoxy-1-méthyl-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4] benzôdiazépine de p.î1. 240-242°. L'échantillon analy-35 tique a été recristallisé dans le méthanol/acétate d'é-

Qp

-93-

thyle et a eu un p.î1. 24-3-244-°.

c) On a fait réagir la rac-6-(2-fluorophényl)-8-

iodo-4-méthoxy-1-méthyl-4H-[l ,2,4]triazolo[4,3-a][l ,4] benzodiazépine avec la 3,4-dihydro-1-(2-propynyl)-2(1H)-5 quinolinone dans les conditions utilisées dans l'Exemple 25d. Le produit a été isolé par chromatographie sur 50 fois la quantité de gel de silice en utilisant 5 % (V/V) d'éthanol dans le chlorure de méthylène pour l'élution. Les fractions pures réunies ont été évapo-10 rées et le reste a été cristallisé dans l'acétate d'é-thyle/éther pour donner des cristaux incolores de rac-1-f3-[6-(2-fluorophényl)-4-méthoxy-1-mé thyl-4H-[1,2,4] triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazépinyl-8]-2-propynyl}-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone de p.î. 155-160°. Ces cris-15 taux ont contenu 0,33 équivalent molaire d'eau.

Exemple 79

On a fait réagir la 6-(2-fluorophényl)-1-(tri-fluorométhyl)-8-iodo-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4] benzodiazépine avec la 3,4-dihydro-1-(2-propynyl)-2(1H)-20 quinolinone dans les conditions utilisées dans l'Exemple 25d. Le produit a été purifié par chromatographie sur 5© fois la quantité de gel de silice en utilisant 5 % (V/V) d'éthanol dans le chlorure de méthylène. Les fractions purifiées ont été réunies et évaporées 25 et le reste a été cristallisé dans l'acétate d'éthyle pour donner des cristaux incolores de 1-£3-[6-(2-fluoro-phényl)-1-(trifluorométhyl)-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]b enz odi a zépinyl-8]-2-propynylj-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone de p.E. 193-196°. 30 Exemple 80

On a fait réagir la rac-6-(2-fluorophényl)-4-hydroxy-8-iodo-1-méthyl-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazépine avec la 3,4-dihydro-1-(2-propynyl)-2(1H)-quinolinone dans les conditions utilisées dans l'Exemple 35 25d. Le produit a été isolé par chromatographie sur

-94-

50 fois la quantité de gel de silice en utilisant 5 % (V/V) d'éthanol dans le chlorure de méthylène. Les bonnes fractions réunies ont été évaporées et le reste a été cristallisé dans le méthanol/acétate d'éthyle 5 pour donner des cristaux incolores de rac-1-f3-[6-(2-fluo rophényl)-4-hydroxy-1-mé thyl-4H-[1,2,4]triazolo [4,3-a][1,4]benzodiazépinyl-8]-2-propynyl}-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone de p.î1. 253-255°• Ces cristaux ont contenu des quantités d'équivalents molaires d'eau. 10 Exemple 81

On a fait réagir la 4-(2-chlorophényl)-2-iodo-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4] diazépine avec la 1'-(2-propynyl)spiro[cyclopentane-1 ,3'-[3H]indol]-2'-(1'H) -one dans les conditions décrites 15 dans l'Exemple 25d. Le produit a été isolé par chromatographie sur 50 fois la quantité de gel de silice en utilisant 5 % (V/V) d'éthanol dans le chlorure de méthylène pour l'élution. Les bonnes fractions réunies ont' été évaporées et le reste a été transformé en dichlorhy-20 drate cristallin par traitement avec un excès de chlorure d'hydrogène éthanolique dans l'éthanol/acétate d'éthyle. Les cristaux légèrement jaunes de 1-£3-[4-(2-chlorophényl)-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4]triazolo-[4,3-a][l,4]diazépinyl-2]-2 -propynyl}spiro[cyclopentane-25 1,31 ~(3H)indol]-2(1 'H)-one dichlorhydrate de p.î1. 173-176° avec formation de mousse ont contenu deux équivalents molaires et 0,60 équivalent molaire d'éthanol selon les données analytiques et spectrales.

Le dérivé propargylique de départ utilisé dans 30 cette expérience a été préparé de la manière suivante : On a ajouté du tert.-butoxyde de potassium, 0,37 g (3,3 mmoles) à une solution de 0,56 g (3 mmoles) de spiro[cyclopentane-1,3 '-[ 3H] indol]-2 '-(1'H)-one [réf. E. J. Owellen, J. Org. Chem. 39, 69 (1974)] dans 10 ml 35 de diméthylformamide. Le mélange a été agité pendant

-95-

15 minutes et on a ajouté 0,3 ml de bromure de propargyle et on a continué d'agiter pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel a alors été partagé entre le xy-lène et la solution saturée de bicarbonate de sodium.

5 La phase organique a été séchée et évaporée et le reste a été chromatographié sur 20 g de gel de silice en utilisant du chlorure de méthylène pour l'élution. Les fractions purifiées combinées ont été évaporées et le reste a été cristallisé dans 1'éther/hexane pour 10 donner des cristaux incolores de 1'-(2-propynyl)spirale cyclopentane-1 ,3'-[3H]indol]-2'-(1 'H)-one de p.P. 109-111°.

Exemple 82

Un mélange de 0,5 g (1 mmole) de 1-{3-[4-(2-15 chlorophényl)-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4]triazolo-[4,3-a] [1,4]-diazépinyl-2]-2 -propynyl}-3,4-dihydro-2(lH)-quinolinone et 0,34 g (2 mmoles) d'acide m-chloro-peroxybenzoïque dans 30 ml de chlorure de méthylène a été laissé au repos à température ambiante pendant 20 une nuit. Il a été ensuite lavé avec de la solution aqueuse à 10 % de carbonate de sodium, séché et évaporé. Le reste a été purifié par chromatographie sur 20 g de gel de silice (230-400 Mesh) en utilisant 5 % (V/V) d'éthanol dans le chlorure de méthylène. Les fractions 25 purifiées réunies ont été évaporées et le reste a été cristallisé dans l'acétate d'éthyle et recristallisé dans le méthanol/acétate d'éthyle pour donner des cristaux incolores de 1-[3-[4-(2-chlorophényl)-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4]-triazolo[4,3-a][l,4]diazépine-30 5-oxyde-2-yl]-2-propynyl)-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone de p.P. 225-230° avec décomposition. Ces cristaux ont contenu selon les données analytiques et spectrales 0,166 quantité molaire d'acétate d'éthyle.

Exemple 83

35 a) On a ajouté de l'acide méta-chloroperoxyben-

-96-

zoïque, 3,4 g, à une solution de 4,4 g de 4-(2-chloro-phényl)-2-iodo-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4]tria-zolo[4,3-a][l,4]diazépine dans 200 ml de chlorure de méthylène. Après repos à l'obscurité pendant 18 heures, 5 on l'a lavée avec 10 % de solution aqueuse de carbonate de sodium. La phase organique a été séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée. Le reste a été cristallisé dans le tétrahydrofuranne/méthanol/acétate d'éthyle pour donner 3,3 g de produit brut. Il a été 10 purifié par passage sur un tampon de gel de silice en utilisant 10 % (V/V) de méthanol dans le chlorure de méthylène. L'éluat a été évaporé et le reste a été cristallisé dans le tétrahydrofuranne/méthanol pour donner des cristaux gris-blanc de 4-(2-chlorophényl)-"15 2-iodo-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazépine-5-oxyde de p.î1. 280-283° avec décomposition.

b) Le produit de l'Exemple 73 a été préparé par couplage de 4-(2-chlorophényl)-2-iodo-9-méthyl-6H-20 thiéno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazépine-5-oxyde avec la 5-(2-propynyl)-6(5H)-phénanthridinone dans les conditions décrites dans l'Exemple 25d.

Exemple 84

a) Un mélange de 1 g de 4-(2-chlorophényl)-2-

25 iodo-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazépine-5-oxyde, 25 ml de pyridine et 15 ml d'anhydride acétique a été chauffé 4 heures au bain de vapeur. Le mélange a été évaporé sous pression réduite, azéotropiquement à la fin avec du xylène. Le 30 reste a été chromatographié sur 25 g de gel de silice en utilisant 5 % (V/V) d'éthanol dans le chlorure de méthylène pour l'élution. Les fractions purifiées réunies ont été évaporées et le produit a été cristallisé dans l'acétate d'éthyle et recristallisé dans le tétra-35 hydrofuranne/méthanol/acétate d'éthyle pour donner des

-97-

cristaux incolores de rac-6-acétyloxy-4-(2-chlorophényl) -2-iodo-9-méthyl-6H-thiéno[ 3,2-f][1,2,4]triazolo-[4,3-a][l ,4]diazépine de p.î1. 248-250 °.

b) 1 ml d'hydroxyde de sodium 3N et 10 ml d'eau 5 ont été ajoutés à une solution de 0,3 g de rac-6-

acétyloxy-4-(2-chlorophényl)-2-iodo-9-mé thyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazépine dans 30 ml de méthanol. Après repos 30 minutes à température ambiante la solution a été acidifiée avec de l'acide 10 acétique et partagée entre le chlorure de méthylène et la solution aqueuse de bicarbonate de sodium. La phase organique a été séparée, séchée et évaporée. Le reste a été cristallisé dans le méthanol/acétate d'éthyle pour donner des cristaux incolores de rac-4-(2-chloro-15 phényl)-2-iodo-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][l,2,4]triazolo-[4,3-a][1,4]diazépine-6 de p.P. 240-243° déc.

c) Le produit de l'Exemple 75 a été préparé en faisant réagir le 4-(2-chlorophényl)-2-iodo-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][l,2,4]-triazolo[4,3-a][1,4]diazépinol-

20 6 avec la 5-(2-propynyl)-6(5H)-phénanthridinone dans les conditions décrites dans l'Exemple 25d.

Exemple 85

a) Une solution de 23 g de (2-aminophényl)-4-

chlorophényl)-méthanone dans 500 ml de chlorure de 25 méthylène a été refroidie à -50°. On a ajouté du mono-chlorure d'iode, 21 g ou 15 ml et le mélange a été agité à froid pendant 4 heures. On l'a alors laissé se réchauffer à 0° il a été allongé avec une solution de bisulfite de sodium dans 1'eau. Après agitation 30 pendant 10 minutes, la couche organique a été séparée, séchée et évaporée. Le produit a été cristallisé dans le toluène/hexane pour donner des cristaux jaunes de (2-amino-5-iodophényl)(4-chlorophényl)-méthanone de p.î1. 137-139°.

35 b) On a ajouté du bromure de bromoacétyle, 5 ml,

O

-98-

à une solution de 18 g de (2-amino-5-iodophényl)(4-chlorophényl)méthanone dans 250 ml de chlorure de méthylène et on a agité avec de la glace pilée pendant 15 minutes. La couche organique a été séparée, lavée 5 avec de la solution de bicarbonate de sodium, séchée et évaporée. Le reste a été cristallisé dans le chlorure de méthylène/éther pour donner 18 g de dérivé bromoacétyle. Ce produit a été dissous dans 200 ml de chlorure de méthylène et ajouté à 500 ml d'ammoniac 10 liquide. On a laissé l'ammoniac s'évaporer progressivement pendant la nuit et on a lavé le reste de chlorure de méthylène avec de l'eau, on a séché et évaporé. Le reste a été dissous dans 300 ml d'éthanol et chauffé à reflux pendant 30 minutes après l'addition de 10 ml 15 d'acide acétique. Le solvant a été partiellement évaporé et le produit a été cristallisé par refroidissement. La recristallisation dans le chlorure de méthylène/ éthanol a donné des cristaux incolores de 5-(4-chloro-phényl)-1,3-dihydro-7-iodo-2H-1,4-benzodiazépine-2-one 20 de p.î1. 246-248°.

c) Un mélange de 12 g de 5-(4-chlorophényl)-1,3-dihydro-7-iodo-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, 8 g de pentasulfure de phosphore, 8 g de bicarbonate de sodium et 100 ml de diglyme a été agité et chauffé à 80-85°

25 pendant 3 heures. On a ajouté de l'eau et de la glace pilée après refroidissement et agitation a été poursuivie pendant 10 minutes. Le produit précipité a été recueilli par filtration et lavé avec de l'eau, du 2-propanol et de l'éther. Pour l'analyse il a été recris-30 tallisé dans le tétrahydrofuranne/éthanol pour donner la 5-(4-chlorophényl)-1,3-dihydro-7-iodo-2H-1,4-benzo-diazépine-2-thione qui a fondu à 260-262°.

d) Un mélange de 4 g de 5-(4-chlorophényl)-1,3-dihydro-7-iodo-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione, 50 ml de

35 tétrahydrofuranne, 20 ml de 2-propanol et 1,5 ml d'hy-

c

-99-

drazine ont été agités à température ambiante pendant 30 minutes. Ce mélange a été filtré sur un tampon de 10 g de gel de silice en utilisant du tétrahydrofuranne pour l'élution. Le filtrat a été évaporé et le reste 5 a été cristallisé dans l'éther. La recristallisation de ce produit dans le tétrahydrofuranne/éthanol a donné des cristaux incolores de 5-(4- chlorophényl)-2-hydrazi-no-7-iodo-3H-1,4-benzodiazépine de p.î1. 250-252°.

e) Un mélange de 2,8 g de 5-(4-chlorophényl)-2-10 hydrazino-7-iodo-3H-1,4—benzodiazépine, 40 ml de xylène et 10 ml d'orthoacétate de triéthyle a été chauffé à reflux pendant 1,5 heure. Les cristaux qui se sont séparés du mélange réactionnel refroidi ont été recueillis par filtration et ont été recristallisés dans le tétra-15 hydrofuranne/éthanol pour donner des cristaux incolores de 6-(4-chlorophényl)-8-iodo-1-méthyl-4H-[l,2,4]triazo-lo[4,3-a][1,4]benzodiazépine de pi1. 358-360°.

f) On a fait réagir la 6-(4-chlorophényl)-8-iodo-1-méthyl-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine

20 avec la 3,4-dihydro-1-(2-propynyl)-2(lH)-quinolinone dans les-conditions utilisées dans l'Exemple 25d. Le produit a été isolé par chromatographie sur 50 fois la quantité de gel de silice en utilisant 20 % (V/V) d'hexane dans le tétrahydrofuranne pour l'élution. 25 La cristallisation des fractions purifiées réunies dans l'acétate d'éthyle et la recristallisation dans ce même solvant a donné des cristaux incolores de 1-{3-[6-(4-chlorophényl)-1-méthyl-4H-[l,2,4]triazolo-[4,3-a][l,4]benzodiazépinyl-8]-2-propynyl} -3,4-dihydro-30 2(1H)-quinolinone de p.î1. 215-217°. Ces cristaux ont contenu 0,33 mole d'eau selon les données analytiques.

Exemple 86

a) Un mélange de 3,4 g de 5-(4-chlorophényl)-2-

hydrazino-7-iodo-3H-1,4-benzodiazépine, 75 ml de chlo-35 rure de méthylène, 5 ml d'anhydride trifluoroacétique c

-100-

et 15 ml d'acide trifluoroacétique a été chauffé sous azote au bain de vapeur pour éliminer le chlorure de méthylène eh 30 minutes environ. Du toluène, 100 ml, a été ajouté et on a continué le chauffage au bain de 5 vapeur pendant 30 minutes. Le mélange refroidi a été lavé avec de la solution saturée de bicarbonate de sodium, elle a été séchée et évaporée. Le reste a été chromâtographié sur 200 g de gel de silice en utilisant 10 % (V/V) d'acétate d'éthyle dans le chlorure de mé-10 thylène pour l'élution. Les fractions contenant le produit ont été combinées et évaporées. La cristallisation dans l'acétate d'éthyle a donné des cristaux incolores de 6-(4-chlorophényl)-1-trifluorométhyl-8-iodo-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][l ,4]benzodiazépine de p.î1. 15 243-245°.

b) On a fait réagir de la 6-(4-chlorophényl)-1-

trifluorométhyl-8-iodo-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazépine avec la 3,4-dihydro-1-(2-propynyl)-2(1H)-quinolinone dans les conditions utilisées dans 20 l'Exemple 25d, mais en allongeant le temps de réaction à 48 heures. Le produit a été isolé par chromatographie sur 50 fois la quantité de gel de silice en utilisant du chlorure de méthylène : acétate d'éthyle 1:1. Les fractions purifiées contenant le produit ont été 25 réunies et évaporées et le reste a été cristallisé dans l'acétate d'éthyle/hexane pour donner des cristaux gris-blanc de 1-(3-[6-(4-chlorophényl)-1-trifluorométhyl-4H-[1,2,4]triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazépinyl-8]-2-propynyl}-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone de p.F. 220-30 222°. Ces cristaux ont contenu 0,5 mole d'eau selon les données analytiques.

O

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Exemple A Suspension (orale)

2-[3-[4-(2-chlorophényl)-9-méthyl- 5 g

6H-thiéno[3,2-f][l,2,4]triazolo [4,3-a][l,4]diazépinyl-2]-2-propynyl]-1H-benzo[de]isoquinoline-1,3(2H)-dione (micronisé) (composé A)

Hydroxypropylméthylcellulose 8 g

Polysorbate 80 0,5 g

Eau distillée q.s. et 100,0 ml

Mode opératoire

1. Ajouter le composé A à une solution de polysorbate 80 et le disperser.

2. Faire une solution dans l'eau distillée d'hydroxy-propylcellulose.

3. Mélanger les produits des étapes 1 et 2, ajouter ensuite de l'eau distillée pour compléter le volume à 100 ml.

-102-

Exemple B Formulation pour capsule mg/capsule

2-[3-[4-(2-chlorophényl)-9-méthy1 50,00

6H-thiéno[3,2-f][l,2,4]triazolo [4,3-a][l,4]diazépinyl-2]-2-propynyl] -1H-"benzo[de] isoquinoline-1,3(2H)-dione (micronisé) (composé A)

Polyvinylpyrrolidone K90 0,50

Polysorbate 80 0,25

Cellulose microcristalline 99,00

Eau distillée q.s.

Stéarate de magnésium 0,25

Poids total 150,00 mg Mode opératoire

1. Au composé A ajouter une quantité suffisante de solution aqueuse de polyvinylpyrrolidone K90 et de Polysorbate 80.

2. Granuler, sécher et tamiser sur un tamis de 40 mesh»

3. Ajouter la cellulose microcristalline et le stéarate de magnésium, ensuite mélanger et conditionner dans des capsules.

o

-103-

Exemple G Formulation de pilule mg/pilule

2-[3-[4-(2-chlorophényl)-9-méthyl 50,00

6H-thrLéno[3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a][l,4]diazépinyl-2]-2-propynyl]-lH-benzo[de]isoquinoline-1,3(2H)-dione (micronisé) (composé A)

Polyvinylpyrrolidone (fine) 14,25

Polyvinylpyrrolidone K-90 0,50

Cellulose microcristalline 35,00

Glycolate d'amidon sodé 10,00

Eau distillée q.s.

Stéarate de magnésium 0,25

Poids total 110,00

Mode opératoire

1. Préparer un mélange du composé A, du glycolate d'amidon sodé et de polyvinylpyrrolidone, ajouter ensuite une quantité suffisante d'une solution aqueuse de polyvinylpyrrolidone K-90.

2. Granuler, sécher et tamiser sur un tamis de 40 mesh.

3* Ajouter la cellulose microcristalline et le stéarate de magnésium, ensuite mélanger et comprimer.

-104-

Bxemple D Suspension aérosol, 0,5 mg/dose

2-[3-[4-(2-chlorophényl)-9-méthyl 120,00 mg

6H-thiéno[3,2-f][l,2,4]triazolo [4,3-a][l,4]diazépinyl-2]-2-propynyl]-1H-benzo[de]isoquinoline-1,3(2H)-dione (micronisé) (composé A)

Trioléate de sorbitol

Trichloromonofluorométhane

Dichlorodifluorométhane

Mode opératoire

40,00 mg 1,80 ml 10,20 ml

1. Au composé A, ajouter une solution de trioléate de sorbitol et de trichloromonofluorométhane.

2. Homogénéiser et ajouter la suspension à un récipient en aluminium.

3. Sertir une valve dos.euse sur le récipient et rem' plir sous pression de dichlorofluorométhane.

-105-

Exemple E

Solution topique 1 %

2-[3-[4-(2-chlorophényl)-9-méthyl 1,0 g

6H-thiéno[ 3,2-f ] [1,2,4-] triazolo [4,3-a][l ,4-]diazépinyl-2"]-2-propynyl] -lH-benzo[de] isoquinoline-1,3(2H)-dione (micronisé) (composé A)

Polyéthylène glycol 400 99,0 g

Mode opératoire

1. Ajouter le composé A au polyéthylène glycol 400 et "bien mélanger jusqu'à dissolution.

Claims (1)

1. -106-

   - REVENDICATIONS -1 - Procédé de fabrication de composés de formule générale

   15 dans laquelle X est -CH=CH- ou S;

   est un alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou tri-fluorométhyle;

   R2 est l'hydrogène, un alkyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy ou alcanoyloxy inférieur; 20 R^ et R^, indépendamment, sont l'hydrogène, le chlore, le fluor, un alkyle inférieur ou alcoxy inférieur; R^ est un radical de formule Rg-ÇCH^^-C^-C- ou R7-0-(CH2)m-C=C-,

   Rg et Rr; représentent un aryle ou un radical hétéro-25 cyclique; n est un entier de 0 à 2; m est un entier de 1 à 2 et s est un entier de 0 à 1 ;

   avec la condition que, quand s est 1, Rg ne peut pas être un hydroxy, alcoxy inférieur ou alcanoyloxy inférieur; que, quand n est 0, il faut que Rg soit attaché 30 par un carbone à la liaison carbone, et que Ry soit toujours relié par un carbone à la liaison oxygène, et quand il y a au moins un centre asymétrique, leurs énantiomères et racémates, et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, ce procédé com-35 prend de qt

   -107-

   a) faire réagir un composé de formule générale

   5

   10

   dans laquelle X, , Rg, R^, R^ et s sont comme définis ci-dessus et Y est bromo ou iodo 15 avec un composé de formule générale R6-(cH2)n-C= C-H (IHa) ou R?-0-(CH2)n-Cs: C-H (Illb)

   dans laquelle Rg, R^, n et m sont comme définis ci-dessus 20 ou de b)

   25

   30

   dans laquelle X, R^, Rg, R^, R^ et s sont comme définis ci-dessus:

   35 avec un composé de formule générale

   -108-

   10

   VY

   dans laquelle Rg et Y sont comme définis ci-dessus c) pour la préparation d'un composé de formule I, dans laquelle s est 1 et R^ est autre chose qu'un reste contenant un atome d'azote basique, en faisant réagir un composé de formule I, dans laquelle s est 0 et R^ est autre chose qu'un reste contenant un atome d'azote basique, avec un peroxyacide, ou d) pour la préparation d'un composé de formule I dans laquelle s est 0 et Rg est un alcanoyloxy inférieur, en faisant réagir un composé de formule I, dans laquelle s est 1 et Rg est l'hydrogène, avec un anhydride d'acide alcanoïque inférieur, ou e) pour la préparation d'un composé de formule I, 15 dans laquelle Rg est un hydroxy, en hydrolysant un composé de formule I, dans, laquelle Rg est un alcanoyloxy inférieur, et f) si c'est souhaité en transformant un composé de formule générale I obtenu en un sel d'addition d'a-

   20 cide pharmaceutiquement acceptable.

   2 - Procédé selon la revendication 1 qui comprend de préparer un composé de formule.I défini dans la revendication 1, .

   dans laquelle X est -rCH=CH- ou S; R^ est un alkyle infé-25 rieur-ou alcoxy inférieur; Rg est l'hydrogène, un alkyle inférieur ou alcoxy inférieur; R^ et R^, indépendamment, sont l'hydrogène, le chlore, le fluor, un alkyle inférieur ou alcoxy inférieur; R^ est un radical de formule Rg-(CHg)n-C= C- ou R^-0-(CHg)m-C— C-, Rg et Ry repré-30 sentent un aryle ou un radical hétérocyclique, n est un entier de 0 à 2; m est un entier de 1 à 2 et s est l'entier 0; avec la condition que, quand n est 0, il faut que Rg soit attaché par un carbone à la liaison carbone, et que R^ soit toujours relié par un carbone à la liaison 35 oxygène, et quand il y a au moins un centre asymétrique,

   -109-

   10

   leurs énantiomères et racémates, et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables selon les étapes a), b) ou f).

   dans lequel ïtj est le méthyle ou l'éthyle, Rg est l'hydrogène, R^ est le fluor ou le chlore, R^ est l'hydrogène, s est 0 et n est 1 ou 2.

   4 - Procédé selon la revendication 1 ou 2,

   dans lequel R,| est le méthyle, Rg est l'hydrogène,

   R^ est le fluor ou le chlore en position 2 du radical phényle, R^ est l'hydrogène, s est 0, m et n sont 1, Rg est un radical bi- ou tricyclique hétérocyclique et Ry est un aryle.

   5 - Procédé selon la revendication 1 ou 2 dans lequel X est s, R^ est le méthyle, Rg est l'hydrogène, R^ est le chlore et en position 2 du radical phényle, R^ est l'hydrogène, s est 0, R^ est Rg-(CHg)n-C= C-, n est 1 et Rg est

   3 - Procédé selon la revendication 1 ou 2

   O

   O

   O

   ç u r\

   ' et

   (

   -110-

   6 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel on prépare la 5-£3-[4-(2-chlorophényl)-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazépinyl-2]-2-propynyl}-phénanthridine-6(5H)-one.

   5 7 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel on prépare la 4-(2-chlorophényl)-2-[3-0,2,3,4-tétrahydro-9H-carbazolyl-9)-1-propynyl]-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazépine.

   8 - Procédé selon la revendication 1, dans

   10 lequel on prépare la 1-[3-[4-(2-chlorophényl)-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazépinyl-2] -2-propyny1^-3,4-dihydro-2(1H)-qu ino1inone.

   9 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel on prépare la 2-[3-[4-(2-chlorophényl)-9-méthyl-

   15 6H-thiéno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazépinyl-2] -2-propynyl]-1H-benzo[de]isoquinoline-1,3(2H)-dione.

   10 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel on prépare la 1-[3-[4-(2-chlorophényl)-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazépinyl-2]

   20 -2-propynyl]-benzo[cd]indol-2(1H)-one.

   11 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel on prépare la 4-[3-[4-(2-chlorophényl)-9-méthyl-6H-thiéno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazépinyl-2]-2-propynyl]-2H-1,4-benzoxazine-3(4H)-one.

   25 12 - Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, en particulier pour maîtriser ou prévenir des états maladifs caractérisés; par un excès de facteur d'activation des plaquettes ou par des maladies cardiovasculaires, des maladies pulmonaires, des désor-

   30 dres immunologiques, des maladies inflammatoires des désordres dermatologiques, des chocs ou rejets de transplantation, qui comprend de mettre un composé- de formule I, comme défini dans la revendication 1 ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, et, si

   35 c'est souhaité, une ou plusieurs autres substances thé-

   -111-

   rapeutiquement actives avec 1111 véhicule thé râpent iquement inerte sous une forme d'administration galénique.

   13 - Utilisation d'un composé de formule I comme défini dans la revendication 1 ou un de ses sels 5 d'addition pharmaceutiquement acceptable qui présente une activité comme antagoniste du facteur d'activation des plaquettes.

   14 - L'invention comme décrite ci-dessus.

   15 - Composés de formules générales

   10

   et

   20

   IV

   30

   25

   *4

   V'

   dans lesquelles X, , Rg, R^, R^ et s sont comme définis dans la revendication 1.