RS58752B1 - Farmaceutska kompozicija sa produženim oslobađanjem trimetazidina - Google Patents

Farmaceutska kompozicija sa produženim oslobađanjem trimetazidina

Info

Publication number
RS58752B1
RS58752B1 RS20190598A RSP20190598A RS58752B1 RS 58752 B1 RS58752 B1 RS 58752B1 RS 20190598 A RS20190598 A RS 20190598A RS P20190598 A RSP20190598 A RS P20190598A RS 58752 B1 RS58752 B1 RS 58752B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
composition according
trimetazidine
agent
pharmaceutical composition
composition
Prior art date
Application number
RS20190598A
Other languages
English (en)
Inventor
Patrick Genty
Christophe Hermelin
Jean-Manuel Pean
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47504206&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS58752(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of RS58752B1 publication Critical patent/RS58752B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
Pronalazak za predmet ima farmaceutski oblik sa produženim oslobađanjem trimetazidina, kao i njegovu primenu u lečenju angine.
Trimetazidin ili 1-(2,3,4-trimetoksibenzil)piperazin je molekul koji, očuvanjem energetskog metabolizma ćelija izloženih hipoksiji ili ishemiji, izbegava kolaps nivoa intraćelijskog adenozinetrifosfata (ATP). Takođe, osigurava funkcionisanje jonskih pumpi i transmembranskog fluksa natrijuma/kalijuma i održava ćelijsku homeostazu.
Dihidrolorid trimetazidina se u terapiji koristi za profilaktički tretman kriza angine pektoris, onda povreda horioretine, kao i za tretman vrtoglavica vaskularnog porekla (Menierove vrtoglavice, zujanja u ušima).
Korišćenje trimetazidina u terapeutske svrhe je opisano kroz oblik farmaceutske kompozicije sa neposrednim oslobađanjem, koja se primenjuje tri puta na dan, najpe u patentu FR 2490 963.
Patent EP 1 108 424 opisuje oblik sa produženim oslobađanjem, koji omogućava potpunu dvadesetčetvoročasovnu pokrivenost, na bazi jedne primene dva puta dnevno. Ovaj oblik sa produženim oslobađanjem omogućava da se posle svake doze, dobiju plazmatski nivoi, kod čoveka, veći od 70 µg/l i održavanje, pre sledeće doze, plazmatskog nivoa većim ili jednakim 40 µg/l.
Farmaceutske kompozicije sa produženim oslobađanjem trimetazidina rezervoarskog tipa koje osiguravaju oslobađanje aktivnog principa kroz period od 16 sati, opisane su u patentu EP 0 673649. Ovi oblici rezervoarskog tipa za jedno dnevno primenjivanje imaju prednost u tome što smanjuju skokove u krvi kako obezbeđuju regulaciju nivoa u plazmi i konstantne nivoe trimetazidina.
U terapeutskom arsenalu, koji je na raspolaganju pacijentima, oblici sa produženim oslobađanjem trimetazidina su se pokazali neophodnim radi obezbeđivanja ispunjavanja i optimalne terapeutske zaštite pacijenta. Oblici sa produženim oslobađanjem prema ovom pronalasku, s jedne strane omogućavaju progresivno oslobađanje i održavanje terapeutski delotvorne koncentracije trimetazidina u plazmi tokom 24 časa i, s druge strane raspoloživost trimetazidina u terapeutski delotvornoj koncentraciji u plazmi u kratkom roku posle primene. Pod delotvornom terapeutskom koncentracijom trimetazidina u plazmi se podrazumeva plazmatski nivo veći ili jednak 40µg/l koji omogućava efikasnu zaštitu miokarda. Na primer, pod kratkim rokom se podrazumeva rok kraći od 4 sata, poželjno, rok kraći od 3 sata.
Farmaceutska kompozicija prema pronalasku se primenjuje kao jedna oralna primena jednom dnevno i, iz nje se trimetazidin oslobađa sve vreme u toku 24 časa uz osiguranu veliku bezbednost u pogledu ukupnog oslobađanja tipa « burst » ili diskontinuiteta.
Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku je kompozicija sa produženim oslobađanjem trimetazidina u kojoj se unutrašnja faza sastoji od neutralnog jezgra koje zarobljava trimetazidin, dok spoljašnji sloj sadrži sredstvo za usporavanje i sredstvo protiv aglomeracije pri čemu procentualni sadržaj sredstva za usporavanje iznosi između 5.5 i 8% ukupne mase unutrašnje faze.
Priroda i debljina podloga u spoljašnjem sloju omogućavaju kontrolisano oslobađanje aktivnog principa trimetazidina u funkciji vremena. Posebno, sredstvo za usporavanje prisutno u spoljašnjem sloju, tj. sredstvo koje usporava difuziju aktivnog principa, doprinosi procesu produženog oslobađanja.
Od sredstava za usporavanje, koja se mogu koristiti u kompozicijama prema pronalasku, mogu se navesti, u smislu prikaza a ne ograničenja, etilceluloza (EC), derivati etilceluloze kao š to je celuloza acetat, acetat butirat celuloza, acetat propionat celuloza, acetat ftalat celuloza, acetat sukcinat hidroksipropilmetilceluloza i/ili polimetakrilati. Sa sredstvima za usporavanje se napravi organski rastvor ili vodena suspenzija tokom njihovog primenjivanja u postupku izrade farmaceutskih kompozicija prema pronalasku. Od sredstava za usporavanje, pre svih, navodi se etilceluloza.
Od sredstva protiv aglomeracije prema pronalasku, mogu se navesti talk, silicijum dioksid i njegovi derivati, magnezijum sterarat, stearinska kiselina i/ili natrijum fumaril stearat. Kao sredstvu protiv aglomeracije, prednost se daje talku.
Osim sredstva za usporavanje i sredstva protiv aglomeracije, spoljašnji sloj farmaceutske kompozicije prema pronalasku sadrži i sredstvo za elastičnost. Od sredstava za elastičnost, koja se mogu koristiti prema pronalasku, mogu se navesti : acetiltributilcitrat, glicerol triacetat, acetil trietilcitrat, etil acetil citrat, dietilsebacat, dibutilsebacat, etil ftalat, dibutil ftalat, polietilen glikol (PEG), glicerol i/ili propilen glikol. Od sredstava za elastičnost posebno se izdvaja acetiltributilcitrat.
Poželjno, procentualni sadržaj etilceluloze je između 5.5% i 8% ukupne mase unutrašnje faze. Specifično, procentualni sadržaj etilceluloze je 6.5% ukupne mase unutrašnje faze.
Procentualni sadržaj sredstva protiv aglomeracije u farmaceutskoj kompoziciji je između 25% i 200%, poželjno između 100% i 200% mase za usporavanje.
Procentualni sadržaj talka, kao sredstva protiv aglomeracije u farmaceutskoj kompoziciji je poželjno između 100% i 200% mase za usporavanje.
Procentualni sadržaj sredstva za elastičnost u farmaceutskoj kompoziciji je između 5% i 50%, poželjno između 5% i 30% mase za usporavanje.
Procentualni sadržaj acetiltributilcitrata, kao sredstva za elastičnost, u farmaceutskoj kompoziciji je poželjno između 5% i 30% mase za usporavanje.
Unutrašnja faza farmaceutskih kompozija prema ovom pronalasku se sastoji od aktivnog principa trimetazidina zarobljenog na neutralnom jezgru i sredstva za vezivanje.
Od sredstava za vezivanje prema pronalasku se mogu navesti hidroksipropilmetilceluloza (HPMC), hidroksipropilceluloza (HPC), maltodekstrin, polivinilpirolidon (PVP) i/ili mikrokristalna celuloza.
Od sredstava za vezivanje, mogu se naročito navesti hidroksipropilmetilceluloza, koja se uobičajeno koristi u domenu formulisanja lekova. Posebno poželjno, izabrana hidroksipropilmetilceluloza je slabog viskoziteta. Poželjno, hidroksipropilmetilceluloza koja se koristi je Pharmacoat™ 606.
Trimetazidin i sredstvo za vezivanje se polože na neutralno jezgro, što sve č ini unutrašnju fazu.
Jezgra ili kuglice, koji se konvencionalno koriste, mogu biti rastvorljivi ili nerastvorljivi u vodi. Ova jezgra su sfere od šećera ili sfere od saharoze/skroba ili mikrokristalne celuloze. Veličina jezgra se kreće između 100-1200µm, poželjno između 300-1000µm i još bolje, između 710-850µm ; gde je moguće, ova veličina može da se modifikuje ukoliko se pokaže neophodnim. U kompozicijama prema pronalasku, poželjan je trimetazidin u formi dihidrohlorida trimetazidina. Količina trimetazidin dihidrohlorida u farmaceutskoj kompoziciji je poželjno 80mg.
Procentualni sadržaj sredstva za vezivanje u farmaceutskoj kompoziciji je između 1% i 15% ukupne mese kompozicije. Procentni sadržaj hidroksipropilmetilceluloze, kao sredstva za vezivanje u farmaceutskoj kompoziciji je između 1% i 15% ukupne mese kompozicije.
Procentualni sadržaj neutralnih jezgara u farmaceutskoj kompoziciji je između 15% i 40% ukupne mese kompozicije. Procentualni sadržaj jezgara tipa saharoza/skrob je između 15% i 40% ukupne mese kompozicije.
Procentualni sadržaj trimetazidina u farmaceutskoj kompoziciji je između 35% i 70% ukupne mese kompozicije.
Poželjno, spoljašnji sloj farmaceutskih kompozicija prema pronalasku čini od 5.5% do 8% etilceluloza od ukupne unutrašnje faze, od 5% do 30% acetiltributilcitrat mase za usporavanje i od 100% do 200% talk mase za usporavanje.
Takođe poželjno, unutrašnja faza farmaceutskih kompozicija prema pronalasku sadrži 15% do 40% neutralnog jezgra, od 35% do 70% trimetazidina i od 1% do 15% hidroksipropilmetilceluloze u odnosu na ukupnu masu kompozicije.
Količina elemenata u farmaceutskoj kompoziciji je: 80mg dihidrohlorida trimetazidina, 36.677mg neutralnog dela minigranula, 6.40mg hidroksipropilmetilceluloze, 1.2mg acetiltributilcitrata, 8mg etilceluloze i 12mg talka.
Od farmaceutskih kompozicija prema pronalasku, posebno će biti naglašene one koje su prikladne za oralno primenjivanje i to pre svega, u obliku želatinskih kapsula.
Nivo rastvaranja in vitro, kompozicija prema pronalasku je od 8 do 28% oslobođenog trimetazidina posle 4 časa i 37 do 57% trimetazidina oslobođenog posle 8 časova i najviše do 75% trimetazidina oslobođenog nakon 24 časa. Ovakva kinetika rastvaranja je najbolji izbor da efikasna terapeutska koncentracija trimetazidina u plazmi, koja se postiže in vivo, bude produžena tokom 24 časa posle primene farmaceutske kompozicije.
Prema postupku proizvodnje farmaceutskih kompozicija prema pronalasku, neutralna jezgra su presvučena uzastopnim slojevima aktivnog principa pomoću premazivanja mlevenjem, koja su perforirana ili ne, ili pomoću aparata sa slojevima tečnog vazduha. Aktivan princip, u obliku rastvora ili suspenzije, vodene ili organske, se pulverizuje po neutralnim jezgrima, zatim suši.
Minigranule, pripremljene na ovaj ili onaj način se zatim oblažu, bilo pomoću premazivanja mlevenjem, perforirane ili ne, bilo pomoću aparata sa slojevima tečnog vazduha. Minigranule se oblažu sa rastvorom ili suspenzijom koja dovodi do usporavanja difuzije aktivnog principa i tako kontroliše kinetiku oslobađanja.
Obložene minigranule se prevode u želatinske kapsule.
Primera radi, može se navesti sledeći postupak proizvodnje :
Neutralna jezgra izgrađena od saharoze/skroba se oblože sa uzastopnim slojevima rastvora trimetazidin hidrohlorida, koji je povezan sa hidroksipropilmetilcelulozom unutar sistema slojeva tečnog vazduha.
Oblaganje tako pripremljenih minigranula se nastavlja u aparatu sa slojevima tečnog vazduha, pomoću suspenzije sastavljene od etilceluloze, acetilrilbutil citrata i talka.
Obložene minigranule se oblikuju u želatinske kapsule u prisustvu magnezijum sterarata.
Ovaj pronalazak se, isto tako, odnosi na farmaceutske kompozicije u skladu sa pronalaskom, koje se primenjuju u profilaktičkom tretmanu angine pektoris, onda povreda horioretine, kao i za tretman vrtoglavica vaskularnog porekla.
Primeri u nastavku ilustruju pronalazak bez cilja da ga ograniče.
Primer 1 : Farmaceutska kompozicija za želatinske kapsule koje sadrže 80mg trimetazidina
Minigranule trimetazidina se oblože filmom od 6.5% etilceluloze.
Slika 1 ilustruje strukturu i formulaciju farmaceutske kompozicije koja je dole opisana.
Tabela 1 :
Primer 2 : Makroskopski izgled minigranula
Odsustvo sredstva protiv aglomeracije u spoljašnjoj fazi farmaceutskih kompozicija, industrijski se smatraju nepravilnim minigranulama (Slika 2), brojne napukline u premazu minigranula imaju izgled spojeva između ovih. Ove greške u omotaču su uzrok velikih modifikacija kinetika rastvaranja in vitro, naročito profila ubrzanog rastvaranja.
Ukoliko je sredstvo protiv aglomeracije u višku, tada industrijski dobijene minigranule imaju nepravilnu i pahuljastu površinu (Slika 2) zbog č injenice da se talk, prisutan u višku, lepi na površinu minigranula. Ove minigranule imaju previše ubrzanu kinetiku rastvaranja kakva se viđa sa kinetikom kod neposrednog oslobađanja.
Primer 3 : Kinetike rastvaranja poređene u funkciji procentnog sadržaja etilceluloze u premazu, pokazuju da samo kompozicija E110055 odgovara patentnim zahtevima.
Tabela 2 :
Beleška: odnos premaza se računa na sledeći način : masa spoljašnje faze / ukupna masa. Sem toga, donji profili rastvaranja su dobijeni polazeći od minigranula koje nisu distribuirane u želatinskim kapsulama.
Profili rastvaranja industrijskih lotova (minigranule inkapsulirane u želatinskim kapsulama) su usporeni 4, 3, 2 odnosno 1% u tačkama 4, 8, 12 i 16 časova u odnosu na profile rastvaranja koji su gore opisani (bez uslovljavanja).
Kinetike rastvaranja in vitro farmaceutskih kompozicija E110118 (10%EC), E110120 (4.5%EC), E110121 (9%EC) i E110124 (5%EC) (Slika 4) upoređene su sa kinetikom oslobađanja in vitro referentne farmaceutske kompozicije E110055 (6.5%EC). Profili rastvaranja su upoređeni pomoću faktora sličnosti (f2<).>
Kinetike rastvaranja kompozicija E110118 (10%EC) i E110121 (9%EC) s jedne strane i, E110120 (4.5%EC) i E110124 (5%EC) s druge strane, nemaju sličnosti sa kinetikom rastvaranja referentne farmaceutske kompozicije E110055 (6.5%EC). Kao zaključak, procentualni sadržaj sredstva za usporavanje u farmaceutskoj kompoziciji je s jedne strane strogo ispod 9% i, s druge strane, strogo iznad 5%.
Dva profila rastvaranja se smatraju sličnima kada je vrednost (f2) veća ili jednaka 50. Računanje faktora sličnosti (f2) savetuje se direktivama EMA i FDA da bi se uporedila dva profila rastvaranja i omogućio zaključak o jednakosti poređenih profila rastvaranja.
Faktor sličnosti (f2) ima formulu :
u kojoj je f2faktor sličnosti, n je broj standardnih tačaka, R(t) je srednji procentualni sadržaj aktivnog principa rastvorenog iz referentne farmaceutske kompozicije E110055 i T(t) je srednji procentualni sadržaj aktivnog principa rastvorenog iz farmaceutske kompozicije E110118 (10%EC), E110120 (4.5%EC), E110121 (9%EC) i E110124 (5%EC). Standardne tačke su najmanje u tačkama: t=8 sati, t=12 sati i t=16 sati.
Minigranule napunjene u ispitivanim želatinskim kapsulama su imale različite formulacije, ove formulacije su se razlikovale pre svega prema količini etilceluloze i sredstva protiv aglomeracije.
Profili rastvaranja in vitro ispitivanih farmaceutskih kompozicija E110118 (10%EC), E110120 (4.5%EC), E110121 (9%EC) i E110124 (5%EC) (Slika 3) se izrađuju za svaku od njih, primenom Weibull zakona (Slika 4). Weibull zakon čini posebno korisna aproksimacija, koja omogućava da se predvide neprekidni profili rastvaranja in vitro, polazeći od dobijenih profila rastvaranja in vitro.
Korelacija vitro-vivo jednaka 1 se postavlja kao hipoteza, prema tome, profili apsorbovanih frakcija in vivo (Slika 4) odgovaraju tačno izrađenim profilima rastvaranja in vitro. Jedan korak konvolucije se zatim izvodi za predviđanje farmakokinetičkih profila različitih farmaceutskih kompozicija. Korak konvolucije (funkcija Cp(t)) se definiše na sledeći način :
gde je I(t) funkcija ulaska, a P(t) je funkcija raspoloživosti.
Funkcija ulaska predstavlja apsorbovane frakcije in vivo u funkciji vremena, a funkcija raspoloživosti je farmakokinetička polieksponencijalna jednačina farmaceutske kompozicije sa produženim oslobađanjem trimetazidina dobijena u ispitivanju SKH-6790-005-FRA. Predviđeni prosečni farmakokinetički profili su predstavljeni na Slici 5.
Od izloženog, plazmatski profili dobijeni su konvolucijom, farmakokinetički parametri AUC i Cmax su izračunati, gde AUC predstavlja izloženost leku, a Cmax maksimalnu koncentraciju.
Tabela 3 :
AUC farmaceutske kompozicije E110055 (6.5%EC) je najviši od ispitanih gornjih farmaceutskih kompozicija i izloženost pacijenta trimetazidinu je značajno poboljšana.
Sem toga, farmakokinetički profili omogućavaju merenje vremena efikasne zaštite miokarda lečenog pacijenta, da li je tokom vremena navedeni pacijent pokriven terapeutski delotvornom koncentracijom u plazmi (40µg/l). Ovo vreme terapeutske zaštite traje bar 22 sata za kompoziciju E110155 (6.5%EC) dok je 16 sati za kompoziciju E110118 (10%EC). Vreme terapeutske zaštite je prema tome poboljšano, kao i procentualni sadržaj sredstva za usporavanje, koje je u terapijskoj kompoziciji odgovorno za produženo oslobađanje, s obzirom da je smanjen sa 10% na 6.5%.

Claims (18)

Patentni zahtevi
1. Farmaceutska kompozicija sa produženim oslobađanjem trimetazidina, u kojoj:
- unutrašnja faza sadrži neutralno jezgro obloženo trimetazidinom;
- spoljašnji sloj sadrži sredstvo za usporavanje i sredstvo protiv aglomeracije,
naznačena time što je procentualni sadržaj sredstva za usporavanje između 5.5 i 8 % uključujući ukupnu težinu unutrašnje faze.
2. Kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time što je sredstvo za usporavanje odabrano od etilceluloze, celuloze acetata, celuloze acetat butirata, celuloze acetat propionata, celuloze acetat ftalata, hidroksipropil metilceluloze acetat sukcinata i/ili polimetakrilata.
3. Kompozicija prema zahtevu 1 ili 2, naznačena time što je sredstvo protiv aglomeracije odabrano od talka, koloidnog silicijum dioksida, magnezijum stearata, stearinske kiseline i/ili natrijum fumaril stearata.
4. Kompozicija prema ma kom od zahteva 1 do 3, naznačena time što što spoljašnji sloj sadrži sredstvo za elastičnost.
5. Kompozicija prema zahtevu 4, naznačena time što je sredstvo za elastičnost odabrano od acetil tributil citrata, glicerol triacetata, acetil trietil citrata, acetil etil citrata, dietil sebacata, dibutil sebacata, etil dibutil ftalata, polietilen glikola, glicerola i/ili propilen glikola.
6. Kompozicija prema zahtevu 4 ili 5, naznačena time što je procentualni sadržaj sredstva za elastičnost između 5 i 50 % uključujući težinu sredstva za usporavanje.
7. Kompozicija prema ma kom od zahteva 1 do 6, naznačena time što je procentualni sadržaj sredstva protiv aglomeracije između 25 % i 200 % uključujući težinu sredstva za usporavanje.
8. Kompozicija prema ma kom od zahteva 1 do 7, naznačena time što unutrašnja faza sadrži sredstvo za vezivanje.
9. Kompozicija prema zahtevu 8, naznačena time što je sredstvo za vezivanje odabrano od hidroksipropil metilceluloze, hidroksipropilceluloze, maltodekstrina, polivinilpirolidona i/ili mikrokristalne celuloze.
10. Kompozicija prema ma kom od zahteva 1 do 9, naznačena time što je neutralno jezgro sastavljeno od saharoze, saharoze i skroba ili mikrokristalne celuloze.
11. Kompozicija prema ma kom od zahteva 1 do 10, naznačena time što spoljašnji sloj sadrži:
- od 5 % do 30 % acetil tributil citrata u odnosu na težinu sredstva za usporavanje;
- od 5.5 % do 8 % etilceluloze u odnosu na ukupnu težinu unutrašnje faze;
- od 100 % do 200 % talka u odnosu na težinu sredstva za usporavanje.
12. Kompozicija prema ma kom od zahteva 1 do 11, naznačena time što unutrašnja faza sadrži:
- od 15 % do 40 % neutralnog jezgra u odnosu na ukupnu težinu kompozicije;
- od 35 % do 70 % trimetazidina u odnosu na ukupnu težinu kompozicije;
- od 1 % do 15 % hidroksipropil metilceluloze u odnosu na ukupnu težinu kompozicije.
13. Kompozicija prema ma kom od zahteva 1 do 12, naznačena time što je trimetazidin u formi dihidrohlorida.
14. Kompozicija prema ma kom od zahteva 1 do 13, naznačena time što sadrži 80 mg trimetazidin dihidrohlorida.
15. Kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time što sadrži 80 mg trimetazidin dihidrohlorida, 36.677 mg neutralnih minigranula, 6.40 mg hidroksipropil metilceluloze, 1.2 mg acetil tributil citrata, 8 mg etilceluloze i 12 mg talka.
16. Farmaceutska kompozicija prema ma kom od zahteva 1 do 15, naznačena time što je nivo in vitro rastvaranja kompozicije od 8 % do 28 % trimetazidina oslobođenog za 4 časa i od 37 % do 57 % trimetazidina oslobođenog za 8 časova i više od 75 % trimetazidina oslobođenog za 24 časa i, što je tako selektovana da se terapeutski efikasna koncentracija trimetazidina u plazmi, dobijena in vivo, prolongira za više od 24 časa posle primene farmaceutske kompozicije.
17. Postupak proizvodnje kompozicije prema ma kom od zahteva 1 do 16, naznačen time što obuhvata sledeće korake:
a) oblaganje neutralnih jezgara trimetazidinom i sredstvom za vezivanje;
b) oblaganje minigranula dobijenih u a) sa sredstvom za usporavanje, sredstvom za elastičnost i sredstvom protiv aglomeracije;
c) punjenje obloženih minigranula dobijenih u b) zajedno sa lubrikansom.
18. Farmaceutska kompozicija prema ma kom od zahteva 1 do 16, za upotrebu u profilaktičkom tretmanu angine pektoris, u toku horioretinalnih poremećaja i takođe za lečenje vrtoglavice vaskularnog porekla.
RS20190598A 2012-02-03 2013-02-01 Farmaceutska kompozicija sa produženim oslobađanjem trimetazidina RS58752B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1200322A FR2986431B1 (fr) 2012-02-03 2012-02-03 Composition pharmaceutique a liberation prolongee de trimetazidine, son procede de fabrication et son utilisation dans des traitements therapeutiques
EP13153638.5A EP2623096B1 (fr) 2012-02-03 2013-02-01 Composition pharmaceutique a liberation prolongée de trimetazidine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58752B1 true RS58752B1 (sr) 2019-06-28

Family

ID=47504206

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20130034A RS20130034A1 (sr) 2012-02-03 2013-01-31 Farmaceutska smeša za produženo oslobađanje trimetazidina
RS20190598A RS58752B1 (sr) 2012-02-03 2013-02-01 Farmaceutska kompozicija sa produženim oslobađanjem trimetazidina

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20130034A RS20130034A1 (sr) 2012-02-03 2013-01-31 Farmaceutska smeša za produženo oslobađanje trimetazidina

Country Status (48)

Country Link
US (1) US10117838B2 (sr)
EP (1) EP2623096B1 (sr)
JP (1) JP6338818B2 (sr)
KR (2) KR20130090365A (sr)
CN (2) CN106924221A (sr)
AP (1) AP2013006693A0 (sr)
AR (1) AR089861A1 (sr)
AU (1) AU2013200481B2 (sr)
BR (1) BR102013002524B1 (sr)
CA (1) CA2805471C (sr)
CL (1) CL2013000336A1 (sr)
CO (1) CO6720159A1 (sr)
CR (1) CR20130037A (sr)
CU (1) CU24157B1 (sr)
CY (1) CY1121696T1 (sr)
DK (1) DK2623096T3 (sr)
DO (1) DOP2013000024A (sr)
EA (1) EA030227B1 (sr)
EC (1) ECSP13012415A (sr)
ES (1) ES2735053T3 (sr)
FR (1) FR2986431B1 (sr)
GE (1) GEP20156342B (sr)
GT (1) GT201300032A (sr)
HR (2) HRP20130082A2 (sr)
HU (1) HUE043942T2 (sr)
IL (1) IL224495B (sr)
JO (1) JO3505B1 (sr)
LT (1) LT2623096T (sr)
MD (1) MD4622C1 (sr)
MX (1) MX363302B (sr)
MY (1) MY162599A (sr)
NI (1) NI201300014A (sr)
PE (1) PE20131119A1 (sr)
PH (1) PH12013000031A1 (sr)
PL (1) PL2623096T3 (sr)
PT (1) PT2623096T (sr)
PY (1) PY1303869A (sr)
RO (1) RO128004A3 (sr)
RS (2) RS20130034A1 (sr)
RU (1) RU2621128C2 (sr)
SG (1) SG192386A1 (sr)
SI (1) SI2623096T1 (sr)
SV (1) SV2013004396A (sr)
TR (1) TR201906390T4 (sr)
TW (1) TWI508755B (sr)
UA (1) UA118742C2 (sr)
UY (1) UY34595A (sr)
WO (1) WO2013114053A2 (sr)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2675002T3 (es) * 2014-04-08 2018-07-05 Dow Global Technologies Llc Dispersión que comprende un éter de celulosa esterificado
CA3044270A1 (en) 2016-11-21 2018-05-24 Saghmos Therapeutics, Inc. The use of trimetazidine in the prevention and/or treatment of contrast-induced acute kidney injury____
CN109316455B (zh) * 2017-07-31 2021-05-25 北京福元医药股份有限公司 一种盐酸曲美他嗪缓释片
CN110237053A (zh) * 2019-07-26 2019-09-17 湖北欣泽霏药业有限公司 一种盐酸曲美他嗪缓释微丸及其制备方法
KR20250035269A (ko) * 2023-09-05 2025-03-12 주식회사 뉴캔서큐어바이오 트리메타지딘을 포함하는 코팅정 조성물 및 이의 제조방법
WO2025068837A2 (en) * 2023-09-26 2025-04-03 Zim Laboratories Limited A novel extended release pharmaceutical composition of trimetazidine or salt thereof

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL122039C (sr) * 1960-10-20
FR2490963B1 (fr) 1980-09-30 1986-04-18 Science Union & Cie Nouvelle composition therapeutique a action anti-ischemique contenant de la trimethoxy 2, 3, 4-benzyl 1-piperazine
JPH04169522A (ja) * 1990-11-01 1992-06-17 Shin Etsu Chem Co Ltd 徐放性錠剤およびその製造方法
FR2717687B1 (fr) * 1994-03-24 1996-06-14 Adir Compositions pharmaceutiques permettant la libération prolongée de trimétazidine après administration par voie orale.
FR2802424B1 (fr) * 1999-12-17 2002-02-15 Adir Comprime matriciel permettant la liberation prolongee de trimetazidine apres administration par voie orale
ATE442852T1 (de) * 2000-10-05 2009-10-15 Usv Ltd Trimetazidine enthaltendes arzneimittel mit verzögerter wirkstoffabgabe und verfahren zur herstellung
EP1448173A2 (en) * 2001-11-21 2004-08-25 Themis Laboratories Private Limited A process for manufacture of a sustained release pharmaceutical composition containing microbeads of trimetazidine dihydrochloride
RU2281772C1 (ru) * 2005-02-14 2006-08-20 Закрытое акционерное общество "Фармацевтическое предприятие "Оболенское" Лекарственная форма, обладающая антиангинальным действием, и способ ее изготовления
MX350380B (es) * 2006-05-09 2017-09-05 SpecGx LLC Formas de dosificacion solida de liberacion modificada en el orden de cero.
CN100571703C (zh) * 2006-12-20 2009-12-23 山东省医药工业研究所 曲美他嗪缓释微丸及其制备方法
WO2009060952A1 (ja) * 2007-11-09 2009-05-14 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 新規製剤
RU2362548C1 (ru) * 2007-11-20 2009-07-27 Закрытое Акционерное Общество "Канонфарма Продакшн" Матричная таблетка с основой для пролонгированного высвобождения триметазидина дигидрохлорида, способ ее получения и способ лечения
JP2012515757A (ja) * 2009-01-20 2012-07-12 マイクロ ラブス リミテッド トリメタジジンの放出調節固形薬剤組成物及びその製造方法
ES2567722T3 (es) * 2009-01-30 2016-04-26 Lupin Limited Composiciones farmacéuticas de trimetazidina
EP2408437A1 (en) * 2009-03-18 2012-01-25 Evonik Röhm GmbH Controlled release pharmaceutical composition with resistance against the influence of ethanol employing a coating comprising a polymer mixture and excipients
ES2508490T3 (es) * 2010-05-04 2014-10-16 Sanovel Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Formulación de trimetazidina con diferentes perfiles de liberación
CN102133195A (zh) * 2011-03-17 2011-07-27 王国栋 盐酸曲美他嗪的缓控释微丸及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
RS20130034A1 (sr) 2013-10-31
MD4622B1 (ro) 2019-03-31
PH12013000031B1 (en) 2014-09-22
KR101918211B1 (ko) 2018-11-14
KR20150102922A (ko) 2015-09-09
ECSP13012415A (es) 2014-09-30
TW201332591A (zh) 2013-08-16
GEP20156342B (en) 2015-08-10
SV2013004396A (es) 2013-06-05
MD4622C1 (ro) 2019-10-31
UY34595A (es) 2013-09-02
HRP20130082A2 (hr) 2013-08-31
RO128004A0 (ro) 2012-12-28
MX363302B (es) 2019-03-20
ES2735053T3 (es) 2019-12-13
PY1303869A (es) 2015-11-02
AR089861A1 (es) 2014-09-24
IL224495B (en) 2020-08-31
CU20130016A7 (es) 2014-10-02
HRP20191072T1 (hr) 2019-11-01
WO2013114053A2 (fr) 2013-08-08
GT201300032A (es) 2014-06-09
MD20130005A2 (ro) 2013-07-31
SI2623096T1 (sl) 2019-06-28
CY1121696T1 (el) 2020-07-31
PH12013000031A1 (en) 2014-09-22
FR2986431A1 (fr) 2013-08-09
CO6720159A1 (es) 2013-07-31
EA201300079A3 (ru) 2013-11-29
CU24157B1 (es) 2016-03-31
TR201906390T4 (tr) 2019-05-21
RU2013104252A (ru) 2014-08-10
PT2623096T (pt) 2019-05-30
TWI508755B (zh) 2015-11-21
CR20130037A (es) 2013-09-18
WO2013114053A3 (fr) 2013-12-19
CN106924221A (zh) 2017-07-07
CL2013000336A1 (es) 2014-07-18
CA2805471C (fr) 2018-05-01
DOP2013000024A (es) 2014-07-15
DK2623096T3 (da) 2019-07-15
MX2013001118A (es) 2013-08-27
BR102013002524A2 (pt) 2014-09-09
JO3505B1 (ar) 2020-07-05
SG192386A1 (en) 2013-08-30
MY162599A (en) 2017-06-30
EA201300079A2 (ru) 2013-07-30
EP2623096B1 (fr) 2019-04-03
PE20131119A1 (es) 2013-10-12
UA118742C2 (uk) 2019-03-11
US20130202710A1 (en) 2013-08-08
AU2013200481A1 (en) 2013-08-22
CA2805471A1 (fr) 2013-08-03
JP2013159609A (ja) 2013-08-19
NI201300014A (es) 2013-05-13
PL2623096T3 (pl) 2019-08-30
EA030227B1 (ru) 2018-07-31
HUE043942T2 (hu) 2019-09-30
BR102013002524B1 (pt) 2020-02-04
CN103239425A (zh) 2013-08-14
US10117838B2 (en) 2018-11-06
AP2013006693A0 (en) 2013-01-31
EP2623096A2 (fr) 2013-08-07
NZ606550A (en) 2014-09-26
AU2013200481B2 (en) 2015-01-22
RU2621128C2 (ru) 2017-05-31
JP6338818B2 (ja) 2018-06-06
KR20130090365A (ko) 2013-08-13
LT2623096T (lt) 2019-05-10
EP2623096A3 (fr) 2013-10-23
FR2986431B1 (fr) 2017-03-17
RO128004A3 (ro) 2013-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102970983B (zh) 耐受酒精的口服药物制剂
CA2795257C (en) Pharmaceutical formulations
JP5636364B2 (ja) 徐放性骨格筋弛緩薬剤形の調製
RS58752B1 (sr) Farmaceutska kompozicija sa produženim oslobađanjem trimetazidina
CA2814888C (en) Medicinal product comprising hydromorphone, with improved shelf-life
HK1240511A1 (en) Pharmaceutical composition for the prolonged release of trimetazidine
CN101530387B (zh) 口服迟释药物制剂
HK1188132A (en) Pharmaceutical composition for the prolonged release of trimetazidine
NZ606550B (en) Pharmaceutical composition for the prolonged release of trimetazidine
OA16427A (en) Composition pharmaceutique à libération prolongée de trimétazidine.