RO128004A0 - Compoziţie farmaceutică cu eliberare prelungită a trimetazidinei - Google Patents

Compoziţie farmaceutică cu eliberare prelungită a trimetazidinei Download PDF

Info

Publication number
RO128004A0
RO128004A0 ROA201200317A RO201200317A RO128004A0 RO 128004 A0 RO128004 A0 RO 128004A0 RO A201200317 A ROA201200317 A RO A201200317A RO 201200317 A RO201200317 A RO 201200317A RO 128004 A0 RO128004 A0 RO 128004A0
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
trimetazidine
composition according
agent
composition
percentage
Prior art date
Application number
ROA201200317A
Other languages
English (en)
Other versions
RO128004A3 (ro
Inventor
Patrick Genty
Christophe Hermelin
Jean Manuel Pean
Original Assignee
Les Laboratoires Servier
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47504206&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RO128004(A0) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Les Laboratoires Servier filed Critical Les Laboratoires Servier
Publication of RO128004A0 publication Critical patent/RO128004A0/ro
Publication of RO128004A3 publication Critical patent/RO128004A3/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la o compoziţie farmaceutică ce are eliberare prelungită a trimetazidinei, şi la un procedeu de preparare a acesteia, utilizată pentru tratamentul anginei pectorale, a dereglărilor coronariene, precum şi a ameţelilor de origine vasculară. Compoziţia conform invenţiei este constituită dintr-un nucleu neutru, o fază internă care cuprinde trimetazidină şi un liant, un strat extern care cuprinde un agent de întârziere, un antiaglomerant şi un plastifiant. Procedeul conform invenţiei constă din acoperirea nucleului neutru succesiv cu trimetazidină şi liant, apoi cu un agent de întârziere, un plastifiant şi un aglomerant, după care minigranulele rezultate se condiţionează pentru obţinerea profilului de dizolvare a trimetazidinei care asigură o concentraţie plasmatică eficientă terapeutic.

Description

COMPOZIȚIE FARMACEUTICĂ CU ELIBERARE PRELUNGITĂ A TRIMETAZIDINEI
Invenția se referă la o formă farmaceutică cu eliberare prelungită a trimetazidinei, precum și la utilizarea sa în tratamentul anginei pectorale.
Trimetazidina sau 1-(2,3,4-trimetoxibenzil)piperazina este o moleculă care, păstrând metabolismul energetic al celulei expuse la hipoxie sau ischemie, evită prăbușirea concentrației intracelulare a adenozintrifosfatului (ATP). Aceasta asigură astfel funcționarea pompelor ionice și a fluxurilor transmembranare sodiu-potasiu și menține homeostazia celulară.
Diclorhidratul de trimetazidină este utilizat în terapie pentru tratamentul profilactic al crizei de angină pectorală, în momentul atacurilor corioretiniene, precum și pentru tratamentul amețelilor de origine vasculară (vertij Meniere, acufene).
Utilizarea trimetazidinei în terapie a fost descrisă sub formă de compoziție farmaceutică cu eliberare imediată, administrată de trei ori pe zi, în special în brevetul FR 2 490 963.
Brevetul EP 1 108 424 descrie o formă cu eliberare prelungită care permite să acopere în totalitate nictemerul pe baza unei administrări de două ori pe zi. Această formă cu eliberare prelungită permite să se obțină după fiecare priză concentrații plasmatice la om, de peste 70 pg/l și să se mențină înainte de priza următoare o concentrație plasmatică mai mare sau egală cu 40 pg/l.
Compozițiile farmaceutice cu eliberare prelungită a trimetazidinei de tip rezervor asigurând eliberarea principiului activ pe o perioadă de 16 ore au fost descrise în brevetul EP 0 673 649. Aceste forme de tip rezervor cu administrare zilnică unică au avantajul de a diminua concentrațiile maxime sanguine asigurând în același timp concentrații plasmatice regulate și constante de trimetazidină.
în arsenalul terapeutic pus la dispoziția pacienților, formele cu eliberare prelungită de trimetazidină se dovedesc necesare pentru a asigura o respectare și o protecție terapeutică optimă a pacientului. Formele cu eliberare prelungită conform prezentei invenții permit pe de o parte o eliberare progresivă și susținută în 24 ore a i
'2 0 1 2 - 0 0 3 1 7 -0 9 -05- 2012 trimetazidinei la o concentrație plasmatică eficace din punct de vedere terapeutic și pe de altă parte o disponibilitate a trimetazidinei la o concentrație plasmatică eficace din punct de vedere terapeutic la scurt timp de la administrare. Prin concentrație plasmatică eficace din punct de vedere terapeutic a trimetazidinei se înțelege o concentrație plasmatică mai mare sau egală cu 40pg/l care permite o protecție miocardică eficace. De altfel, prin scurt timp se înțelege un timp mai mic de 4 ore, de preferință un timp mai mic de 3 ore.
Compoziția farmaceutică conform invenției se aplică la o administrare orală o dată pe zi și eliberează trimetazidina pe tot parcursul nictemerului, asigurând o bună securitate față de orice eliberare de tip «șoc» sau discontinuă.
Compoziția farmaceutică conform prezentei invenții este o compoziție cu eliberare prelungită de trimetazidină în care faza internă cuprinde trimetazidină și stratul extern cuprinde un agent de întârziere și un antiaglomerant.
Natura și grosimea excipienților din stratul extern permit să se controleze eliberarea principiului activ trimetazidină în funcție de timp. în particular, agentul de întârziere prezent în stratul extern, adică un agent de întârziere a difuziei principiului activ, intervine în procesul de eliberare prelungită.
Printre agenții de întârziere utilizabili în compozițiile conform invenției se pot cita cu titlu indicativ și nelimitativ etilceluloza (EC), derivații etilcelulozei precum acetatul de celuloză, acetat butiratul de celuloză, acetat propionatul de celuloză, acetat ftalatul de celuloză, acetat succinatul de hidroxipropilmetilceluloză și/sau polimetacrilații. Agenții de întârziere sunt aduși în soluție organică sau suspensie apoasă în cursul utilizărilor lor în procedeul de fabricare a compozițiilor farmaceutice conform invenției. Printre agenții de întârziere se poate cita în special etilceluloza.
Printre antiaglomeranții conform invenției se pot cita talcul, silicele și derivații lor, stearatul de magneziu, acidul stearic și/sau fumării stearatul de sodiu. Antiaglomerantul preferat este talcul.
în afară de agentul de întârziere și antiaglomerant, stratul extern al compoziției farmaceutice conform invenției cuprinde un plastifiant. Printre plastifianții luați în '-2 012-00.3 77-3 0 g -05- 2012 considerare conform invenției se pot cita acetiltributilcitratul, triacetatul de glicerol, acetil trietilcitratul, acetil citratul de etil, dietilsebacatul, dibutil ebacatul, ftalatul de etil, ftalatul de dibutil, polietilenglicolul (PEG), glicerolul și/sau propilenglicolul. Printre plastifianți se va cita în special acetiltributilcitratul.
Procentajul agentului de întârziere în compoziția farmaceutică este strict mai mic de 9% din masa totală a fazei interne. Mai particular, procentajul agentului de întârziere este cuprins între 5% și 8% din masa totală a fazei interne.
Procentajul etilcelulozei în compoziția farmaceutică este strict mai mic de 9% din masa totală a fazei interne. Mai special, procentajul de etilceluloză este cuprins între 5% și 8% din masa totală a fazei interne. în mod specific, procentajul de etilceluloză este de 6,5% din masa totală a fazei interne.
Procentajul de antiaglomerant în compoziția farmaceutică este cuprins între 25% și 200%, de preferință între 100% și 200% din masa agentului de întârziere.
Procentajul talcului ca antiaglomerant în compoziția farmaceutică este de preferință cuprins între 100% și 200% din masa agentului de întârziere.
Procentajul de plastifiant în compoziția farmaceutică este cuprins între 5% și 50%, de preferință între 5% și 30% din masa agentului de întârziere.
Procentajul de acetiltributilcitrat ca plastifiant în compoziția farmaceutică este de preferință cuprins între 5% și 30% din masa agentului de întârziere.
Faza internă a compozițiilor farmaceutice conform prezentei invenții cuprinde principiul activ trimetazidină și un liant.
Printre lianții conform invenției se vor cita hidroxipropilmetilceluloza (HPMC), hidroxipropilceluloza (HPC), maltodextrină, polivinilpirolidonă (PVP) și/sau celuloza microcristalină.
Printre lianți se vor putea cita în special hidroxipropilmetilceluloza, utilizată de obicei în domeniul formulării medicamentelor. în special hidroxipropilmetilceluloza aleasă prezintă o viscozitate slabă. De preferință, hidroxipropilmetilceluloza utilizată este Pharmacoat™ 606.
υ - 2 Ο 1 2 - Ο Ο 3 1 7 - 0 9 -05- 2012 Cf
De preferință, trimetazidina și liantul sunt depuse pe un nucleu neutru, întregul constituind faza internă.
Nucleele sau peletele convențional utilizate pot fi solubile sau insolubile în apă. Aceste nuclee sunt sfere de zahăr sau sfere de zaharoză/amidon sau de celuloză microcristalină. Mărimea nucleelor variază între 100-1200pm, de preferință între 3001000pm și încă mai preferabil între 710-850pm ; după caz, această mărime poate fi modificată dacă se consideră necesar.
Trimetazidina în forma sa de diclorhidrat de trimetazidină este preferată în compozițiile conform invenției. Cantitatea de diclorhidrat de trimetazidină din compoziția farmaceutică este de preferință de 80mg.
Procentajul de lianți din compoziția farmaceutică este cuprins între 1% și 15% din masa totală a compoziției. Procentajul de hidroxipropilmetilceluloză ca liant în compoziția farmaceutică este cuprins între 1% și 15% din masa totală a compoziției.
Procentajul de nuclee neutre din compoziția farmaceutică este cuprins între 15% și 40% din masa totală a compoziției. Procentajul de nuclee de tip zaharoză/amidon este cuprins între 15% și 40% din masa totală a compoziției.
Procentajul de trimetazidină din compoziția farmaceutică este cuprins între 35% și 70% din masa totală a compoziției.
De preferință stratul extern al compozițiilor farmaceutice conform invenției cuprinde 5% până la 8% etilceluloză din masa totală a fazei interne, de la 5% până la 30% acetiltributilcitrat din masa agentului de întârziere și de la 100% până la 200% talc din masa agentului de întârziere.
De asemenea, de preferință, faza internă a compozițiilor farmaceutice conform invenției cuprinde de la 15% până la 40% nucleu neutru, de la 35% până la 70% de trimetazidină și de la 1% până la 15% hidroxipropilmetilceluloză din masa totală a compoziției.
Cantitatea de elemente ale compoziției farmaceutice este de 80mg de diclorhidrat de trimetazidină, 36,677mg de minigranulă neutră, 6,40mg de hidroxipropilmetilceluloză, υ- 2012-00317-0 9-05-2012 ‘Ρ
1,2mg de acetiltributilcitrat, 8mg de etilceluloză și 12mg talc.
Printre compozițiile farmaceutice conform invenției, se vor cita citează în special cele care sunt convenabile pentru administrarea orală și mai ales sub formă de gelule.
Gradul de dizolvare in vitro a compoziției conform invenției este de 10 până la 35% de trimetazidină eliberată după 4 ore, de 35 până la 55% de trimetazidină eliberată după 8 ore și de 60 până la 80% de trimetazidină eliberată după 16 ore. Această cinetică de dizolvare este aleasă astfel încât concentrația plasmatică eficace din punct de vedere terapeutic a trimetazidinei obținută in vivo să se prelungească timp de 24 ore după administrarea compoziției farmaceutice.
Conform procedeului de fabricare a compozițiilor farmaceutice conform invenției, nucleele neutre sunt învelite de straturi succesive de principiu activ cu ajutorul unei turbine de acoperire, perforată sau nu, sau aparate cu pat de aer fluidizat. Principiul activ, pus sub formă de soluție sau suspensie, apoasă sau organică, este pulverizat pe nucleele neutre, apoi este uscat.
Minigranulele preparate prin unul dintre procedee sunt ulterior învelite fie cu o turbină de acoperire, perforată sau nu, fie cu un aparat de tip cu pat de aer fluidizat. Minigranulele sunt învelite cu ajutorul unei soluții sau suspensii de agent de întârziere care intervine în difuzia principiului activ și controlează astfel cinetica eliberării.
Minigranulele învelite sunt introduse în gelule.
Ca exemplu se poate cita următorul procedeu de fabricare:
Nucleele neutre compuse din zaharoză/amidon sunt învelite cu straturi succesive de soluție de clorhidrat de trimetazidină asociată cu hidroxipropilmetilceluloză într-un sistem cu pat de aer fluidizat.
învelirea minigranulelor astfel preparate este continuată într-un aparat cu pat de aer fluidizat și cu ajutorul unei suspensii constituită din etilceluloză, acetributil citrat și talc.
Minigranulele învelite sunt condiționate în gelule în prezență de stearat de magneziu.
Prezenta invenție se referă de asemenea la utilizarea compozițiilor farmaceutice
-’- 2 0 1 2 - 0 0 3 1 7 -0 9 -05- 2012 conform invenției în tratamentul profilactic al anginei pectorale, în momentul atacurilor corioretiniene, precum și în tratamentul amețelilor de origine vasculară.
Exemplele de mai jos ilustrează invenția fără însă a o limita.
Exemplul 1 : Compoziția farmaceutică pentru capsule conținând 80mg de trimetazidină
Minigranulele de trimetazidină sunt învelite cu un film de 6,5% de etilceluloză.
Figura 1 ilustrează structura și formularea compoziției farmaceutice descrisă mai jos.
Tabelul 1:
Compuși Cantitate (mg)
Minigranule de principiu activ
Diclorhidrat de trimetazidină 80,00
Minigranule neutre 36,677
Hidroxipropilmetilceluloza 6,40
Învelire (6,5% EC)
Acetiltributil citrat 1,20
Etilceluloză 8,00
Talc 12,00
Gelule
Minigranule învelite 144,277
Stearat de magneziu 0,434
Exemplul 2 : Aspect macroscopic al minigranulelor în absența antiaglomerantului în faza externă a compozițiilor farmaceutice, se observă la scară industrială minigranule neregulate (Figura 2), numeroase fisuri în învelirea minigranulelor, chiar amalgamuri între acestea din urmă. Aceste defecte de învelire stau la originea modificărilor majore ale cineticii de dizolvare in vitro, în particular al profilurilor de dizolvare acelerată.
Dacă antiaglomerantul este în exces, atunci minigranulele obținute la scară industrială prezintă o suprafață neregulată și floconoasă (Figura 2) datorită prezenței a- 2012-0031?-0 9 -05- 2012 (φ excedentului de talc lipit de suprafața minigranulelor. Aceste minigranule prezintă o cinetică de dizolvare foarte accelerată, chiar o cinetică de eliberare imediată.
Exemplul 3: Cineticile de dizolvare comparate în funcție de procentajul de etilceluloză din stratul de învelire
Tabelul 2 :
Lot E110055 E110118 E110120 E110121 E110124
% EC 6,5 10 4,5 9 5
% 14,7 20,9 10,7 19,3 11,7
raport învelire
Compoziție
trimetazidină 80 80 80 80 80
nuclee neutre 36,677 36,677 36,677 36,677 36,677
HPMC 6,4 6,4 6,4 6,4 6,4
etilceluloză 8 12,3 5,5 11,1 6,2
acetiltributil citrat 1,2 1,8 0,8 1,7 0,9
Talc 12 18,5 8,3 16,7 9,3
Stearat de Mg 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4
Masa totală 144,711 156 138 152,9 139,8
Dizolvare
4h 20,9 2,1 46,3 4,9 36,6
8h 48,5 26,9 69,1 31,7 62,9
12h 62,0 44,1 80 48,1 75,7
16h 72,6 54,5 86,5 58,3 83,4
Este de notat faptul că raportul de învelire a fost calculat astfel : masa fazei externe / masa totală.
De altfel, profilurile de dizolvare de mai sus au fost obținute plecând de la minigranule nedistribuite în gelule. Profilurile de dizolvare ale loturilor la scară industrială (minigranule încapsulate în gelule) sunt încetinite cu 4, 3, 2 și 1% respectiv la momentele 4, 8, 12 și 16 ore în raport cu profilurile de dizolvare descrise mai sus (fără a fi condiționat).
-2012-0031^0 9 -05- 2012
Cineticile de dizolvare in vitro ale compozițiilor farmaceutice E110118 (10%EC), E110120 (4,5%EC), E110121 (9%EC) și E110124 (5%EC) (Figura 4) au fost comparate cu cinetica de eliberare in vitro a compoziției farmaceutice de referință E110055 (6,5%EC). Profilurile de dizolvare sunt comparate cu ajutorul factorului de similaritate (f2).
Cineticile de dizolvare ale compozițiilor E110118 (10%EC) și E110121 (9%EC) pe de o parte și E110120 (4,5%EC) și E110124 (5%EC) pe de altă parte nu sunt similare cineticii de dizolvare a compoziției farmaceutice de referință E110055 (6,5%EC). în consecință, procentajul agentului de întârziere în compoziția farmaceutică este pe de o parte strict mai mic decât 9% și pe de altă parte strict mai mare decât 5%.
Două profiluri de dizolvare sunt considerate ca similare când valoarea (f2) este mai mare sau egală cu 50. Calculul factorului de similaritate (f2) este recomandat de către directivele EMA și FDA în scopul de a compara două profiluri de dizolvare și a permite să se determine identitatea profilurilor de dizolvare în discuție.
Factorul de similaritate (f2) are formula :
f2 = 50 · log
Σ [λ (/)- T(r)J r —1 în care f2 este factorul de similarite, n este numărul puncte normate, R(t) este media procentajului de principiu activ dizolvat din compoziția farmaceutică de referință E110055 și T(t) este media procentajului de principiu activ dizolvat dintr-o compoziție farmaceutică E110118 (10%EC), E110120 (4,5%EC), E110121 (9%EC) și E110124 (5%EC). Punctele normate sunt de cel puțin t=8 ore, t=12 ore și t=16 ore.
Minigranulele umplute în gelule evaluate au diferite formulări, aceste formulări variază în particular în funcție de cantitatea de etilceluloză și antiaglomerant.
Profilurile de dizolvare in vitro observate ale compozițiilor farmaceutice E110118 (10%EC), E110120 (4,5%EC), E110121 (9%EC) și E110124 (5%EC) (Figura 3) au fost modelate aplicând pentru fiecare dintre ele legea Weibull (Figura 4). Legea Weibull constituie o aproximare deosebit de interesantă permițând să se preconizeze profiluri de dizolvare in vitro continue plecând de la profiluri de dizolvare in vitro i'-l O 1 2 - O O 3 1 7 - O 9 -D5- 2012 observate.
O corelare vitro-vivo egală cu 1 a fost emisă ca ipoteză, prin urmare profilurile fracțiunilor absorbite in vivo (Figura 4) corespund exact cu profilurile de dizolvare in vitro modelate. O etapă de convoluție a fost apoi realizată pentru a preconiza profilurile farmacocinetice ale diferitelor compoziții farmaceutice.
Etapa de convoluție (funcție Cp(t)) este definită astfel: Cp(t) = l(t)*P(t) în care (t) este o funcție de intrare și P(t) este o funcție de dispoziție.
Funcția de intrare reprezintă fracțiunile absorbite in vivo în funcție de timp și funcția de dispoziție este o ecuație poliexponențială a farmacocineticii unei compoziții farmaceutice cu eliberare prelungită de trimetazidină obținută în studiul SKH-6790005-FRA. Profilurile farmacocinetice medii preconizate sunt reprezentate în Figura 5. Plecând de la profilurile plasmatice menționate obținute prin convoluție, au fost calculați parametrii farmacocinetici AUC și Cmax, unde AUC reprezintă expunerea la medicament și Cmax concentrația maximă.
Tabel 3 :
AUC(ng.hZmL) Cmax(ngZmL)
E110124 1620 83,6
E110120 1678 85,6
E110055 1776 67.8
E110121 1501 57.0
E110118 1418 54,2
AUC a compoziției farmaceutice E110055 (6,5%EC) este cea mai ridicată dintre compozițiile farmaceutice evaluate mai sus și expunerea pacientului la trimetazidină este semnificativ ameliorată.
De altfel, profilurile farmacocineticilor permit să se măsoare timpul de protecție miocardică eficientă a pacientului tratat, adică timpul în care pacientul menționat este protejat de o concentrație plasmatică eficientă terapeutic (40pg/l). Acest timp de protecție terapeutică este de cel puțin 22 ore pentru compoziția E110155 (6,5%EC) în timp ce acesta nu este decât de 16 ore pentru compoziția E110118 (10%EC). Timpul de protecție terapeutică este ameliorat atunci, chiar dacă procentajul agentului de întârziere, responsabil în compoziția terapeutică cu eliberare prelungită, este diminuat de la 10% la 6,5%.

Claims (21)

  1. Revendicări
    1. Compoziție farmaceutică cu eliberare prelungită a trimetazidinei, în care :
    - o fază interne cuprinde trimetazidină;
    - un strat extern cuprinde un agent de întârziere și un antiaglomerant.
  2. 2. Compoziție conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că agentul de întârziere este selectat dintre etilceluloză, acetat de celuloză, acetat butirat de celuloză, acetat propionat de celuloză, acetat ftalat de celuloză, acetat succinat de hidroxipropilmetilceluloză și/sau polimetacrilați.
  3. 3. Compoziție conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că antiaglomerantul este selectat dintre talc, dioxid de silice coloidal, stearat de magneziu, acid stearic și/sau fumării stearat de sodiu.
  4. 4. Compoziție conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că stratul extern cuprinde un plastifiant.
  5. 5. Compoziție conform revendicării 4, caracterizată prin aceea că plastifiantul este selectat dintre acetiltributil citrat, triacetat de glicerol, acetil trietilcitrat, acetil citrat de etil, dietilsebacat, dibutil ebacat, ftalat de etil și de dibutil, polietilenglicol, glicerol și/sau propileneglicol.
  6. 6. Compoziție conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că procentajul de agent de întârziere este strict mai mic de 9% din masa totală a fazei interne.
  7. 7. Compoziție conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că procentajul de agent de întârziere este cuprins între 5 și 8% din masa totale a fazei interne.
  8. 8. Compoziție conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că procentajul de antiaglomerant este cuprins între 25% și 200% din masa agentului de întârziere.
  9. 9. Compoziție conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că procentajul de plastifiant este cuprins între 5 și 50% din masa agentului de întârziere.
    io
    2012-00317-0 9 -05- 2012
  10. 10. Compoziție conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că faza internă cuprinde un liant.
  11. 11. Compoziție conform revendicării 10, caracterizată prin aceea că liantul este selectat dintre hidroxipropilmetilceluloză, hidrxipropilceluloză, maltodextrină, polivinilpirolidonă și/sau celuloză microcristalină.
  12. 12. Compoziție conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că trimetazidina este acoperită pe un nucleu neutru.
  13. 13. Compoziție conform revendicării 12, caracterizată prin aceea că nucleul neutru este compus din zaharoză, zaharoză și amidon sau celuloză microcristalină.
  14. 14. Compoziție conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că trimetazidina se găsește sub formă de diclorhidrat.
  15. 15. Compoziție conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că conține 80mg de diclorhidrat de trimetazidină.
  16. 16. Compoziție conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că stratul extern cuprinde :
    - de la 5% la 30% acetiltributilcitrat din masa agentului de întârziere ;
    - de la 5% la 8% etilceluloză din masa totală a fazei interne ;
    - de la 100% la 200% talc din masa agentului de întârziere.
  17. 17. Compoziție conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că faza internă cuprinde :
    - de la 15% la 40% nucleu neutru din masa totală a compoziției;
    - de la 35% la 70% trimetazidină din masa totală a compoziției ;
    - de la 1% la 15% hidroxipropilmetilceluloză din masa totală a compoziției.
  18. 18. Compoziție conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că conține 80mg de diclorhidrat de trimetazidină, 36,677mg de minigranule neutre, 6,40mg hidroxipropilmetilceluloză, 1,2mg acetiltributilcitrat, 8mg etilceluloză și 12mg de talc.
    (V 2 Ο 1 2 - Ο Ο 3 17 - ο 9 -05- 2012
  19. 19. Compoziție farmaceutică conform oricăreia dintre revendicările 1 la 18, caracterizată prin aceea că procentajul de dizolvare in vitro a compoziției este de 10 la 35% de trimetazidină eliberată după 4 ore și de 35 la 55% de trimetazidină eliberată după 8 ore și de 60 la 80% de trimetazidină eliberată după 16 ore și aleasă astfel încât concentrația plasmatică eficientă terapeutic a trimetazidinei obținute in vivo se prelungește timp de 24 ore de la administrarea compoziției farmaceutice.
  20. 20. Procedeu de fabricare a unei compoziții conform oricăreia dintre revendicările 1 la 19, caracterizată prin aceea că cuprinde următoarele etape :
    a) învelirea nucleelor neutre cu trimetazidină și un liant;
    b) învelirea cu un agent de întârziere, un plastifiant și un antiaglomerant a minigranulelor obținute la a);
    c) condiționarea minigranulelor învelite obținute la b) și lubrifiate.
  21. 21. Compoziție farmaceutică conform oricăreia dintre revendicările 1 la 19 utilă pentru tratamentul profilactic al anginei pectorale, a dereglărilor corioretiniene precum și pentru tratamentul amețelilor de origine vasculară.
ROA201200317A 2012-02-03 2012-05-09 Compoziţie farmaceutică cu eliberare prelungită a trimetazidinei RO128004A3 (ro)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1200322A FR2986431B1 (fr) 2012-02-03 2012-02-03 Composition pharmaceutique a liberation prolongee de trimetazidine, son procede de fabrication et son utilisation dans des traitements therapeutiques

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RO128004A0 true RO128004A0 (ro) 2012-12-28
RO128004A3 RO128004A3 (ro) 2013-08-30

Family

ID=47504206

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ROA201200317A RO128004A3 (ro) 2012-02-03 2012-05-09 Compoziţie farmaceutică cu eliberare prelungită a trimetazidinei

Country Status (48)

Country Link
US (1) US10117838B2 (ro)
EP (1) EP2623096B1 (ro)
JP (1) JP6338818B2 (ro)
KR (2) KR20130090365A (ro)
CN (2) CN106924221A (ro)
AP (1) AP2013006693A0 (ro)
AR (1) AR089861A1 (ro)
AU (1) AU2013200481B2 (ro)
BR (1) BR102013002524B1 (ro)
CA (1) CA2805471C (ro)
CL (1) CL2013000336A1 (ro)
CO (1) CO6720159A1 (ro)
CR (1) CR20130037A (ro)
CU (1) CU24157B1 (ro)
CY (1) CY1121696T1 (ro)
DK (1) DK2623096T3 (ro)
DO (1) DOP2013000024A (ro)
EA (1) EA030227B1 (ro)
EC (1) ECSP13012415A (ro)
ES (1) ES2735053T3 (ro)
FR (1) FR2986431B1 (ro)
GE (1) GEP20156342B (ro)
GT (1) GT201300032A (ro)
HR (2) HRP20130082A2 (ro)
HU (1) HUE043942T2 (ro)
IL (1) IL224495B (ro)
JO (1) JO3505B1 (ro)
LT (1) LT2623096T (ro)
MD (1) MD4622C1 (ro)
MX (1) MX363302B (ro)
MY (1) MY162599A (ro)
NI (1) NI201300014A (ro)
PE (1) PE20131119A1 (ro)
PH (1) PH12013000031B1 (ro)
PL (1) PL2623096T3 (ro)
PT (1) PT2623096T (ro)
PY (1) PY1303869A (ro)
RO (1) RO128004A3 (ro)
RS (2) RS20130034A1 (ro)
RU (1) RU2621128C2 (ro)
SG (1) SG192386A1 (ro)
SI (1) SI2623096T1 (ro)
SV (1) SV2013004396A (ro)
TR (1) TR201906390T4 (ro)
TW (1) TWI508755B (ro)
UA (1) UA118742C2 (ro)
UY (1) UY34595A (ro)
WO (1) WO2013114053A2 (ro)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6254719B2 (ja) * 2014-04-08 2017-12-27 ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー エステル化セルロースエーテルを含む分散体
US11123345B2 (en) 2016-11-21 2021-09-21 Saghmos Therapeutics, Inc. Prevention and/or treatment of contrast-induced acute kidney injury
CN109316455B (zh) * 2017-07-31 2021-05-25 北京福元医药股份有限公司 一种盐酸曲美他嗪缓释片
CN110237053A (zh) * 2019-07-26 2019-09-17 湖北欣泽霏药业有限公司 一种盐酸曲美他嗪缓释微丸及其制备方法
KR20250035269A (ko) * 2023-09-05 2025-03-12 주식회사 뉴캔서큐어바이오 트리메타지딘을 포함하는 코팅정 조성물 및 이의 제조방법
WO2025068837A2 (en) * 2023-09-26 2025-04-03 Zim Laboratories Limited A novel extended release pharmaceutical composition of trimetazidine or salt thereof

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL270408A (ro) * 1960-10-20
FR2490963B1 (fr) 1980-09-30 1986-04-18 Science Union & Cie Nouvelle composition therapeutique a action anti-ischemique contenant de la trimethoxy 2, 3, 4-benzyl 1-piperazine
JPH04169522A (ja) * 1990-11-01 1992-06-17 Shin Etsu Chem Co Ltd 徐放性錠剤およびその製造方法
FR2717687B1 (fr) * 1994-03-24 1996-06-14 Adir Compositions pharmaceutiques permettant la libération prolongée de trimétazidine après administration par voie orale.
FR2802424B1 (fr) * 1999-12-17 2002-02-15 Adir Comprime matriciel permettant la liberation prolongee de trimetazidine apres administration par voie orale
DE60042972D1 (de) * 2000-10-05 2009-10-29 Usv Ltd Trimetazidine enthaltendes Arzneimittel mit verzögerter Wirkstoffabgabe und Verfahren zur Herstellung
EP1448173A2 (en) * 2001-11-21 2004-08-25 Themis Laboratories Private Limited A process for manufacture of a sustained release pharmaceutical composition containing microbeads of trimetazidine dihydrochloride
RU2281772C1 (ru) * 2005-02-14 2006-08-20 Закрытое акционерное общество "Фармацевтическое предприятие "Оболенское" Лекарственная форма, обладающая антиангинальным действием, и способ ее изготовления
PL2457563T3 (pl) * 2006-05-09 2017-09-29 Mallinckrodt Llc Stałe postacie dawkowania o zmodyfikowanym uwalnianiu rzędu zerowego
CN100571703C (zh) * 2006-12-20 2009-12-23 山东省医药工业研究所 曲美他嗪缓释微丸及其制备方法
CN101854929A (zh) * 2007-11-09 2010-10-06 田边三菱制药株式会社 新型制剂
RU2362548C1 (ru) * 2007-11-20 2009-07-27 Закрытое Акционерное Общество "Канонфарма Продакшн" Матричная таблетка с основой для пролонгированного высвобождения триметазидина дигидрохлорида, способ ее получения и способ лечения
JP2012515757A (ja) * 2009-01-20 2012-07-12 マイクロ ラブス リミテッド トリメタジジンの放出調節固形薬剤組成物及びその製造方法
EP2391353B1 (en) * 2009-01-30 2016-02-10 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of trimetazidine
CN102365083A (zh) * 2009-03-18 2012-02-29 赢创罗姆有限公司 采用包含聚合物混合物和赋形剂的包衣的具有耐乙醇影响的控释药物组合物
EP2394644B1 (en) * 2010-05-04 2014-07-09 Sanovel Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Trimetazidine Formulation With Different Release Profiles
CN102133195A (zh) * 2011-03-17 2011-07-27 王国栋 盐酸曲美他嗪的缓控释微丸及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
UY34595A (es) 2013-09-02
HRP20130082A2 (hr) 2013-08-31
CU20130016A7 (es) 2014-10-02
HUE043942T2 (hu) 2019-09-30
PL2623096T3 (pl) 2019-08-30
RS58752B1 (sr) 2019-06-28
CA2805471A1 (fr) 2013-08-03
CO6720159A1 (es) 2013-07-31
ECSP13012415A (es) 2014-09-30
AU2013200481B2 (en) 2015-01-22
CR20130037A (es) 2013-09-18
MD4622B1 (ro) 2019-03-31
BR102013002524B1 (pt) 2020-02-04
SI2623096T1 (sl) 2019-06-28
CU24157B1 (es) 2016-03-31
PH12013000031A1 (en) 2014-09-22
CA2805471C (fr) 2018-05-01
KR20130090365A (ko) 2013-08-13
MD4622C1 (ro) 2019-10-31
GT201300032A (es) 2014-06-09
GEP20156342B (en) 2015-08-10
LT2623096T (lt) 2019-05-10
KR20150102922A (ko) 2015-09-09
NZ606550A (en) 2014-09-26
TWI508755B (zh) 2015-11-21
MX2013001118A (es) 2013-08-27
EA030227B1 (ru) 2018-07-31
PH12013000031B1 (en) 2014-09-22
FR2986431B1 (fr) 2017-03-17
BR102013002524A2 (pt) 2014-09-09
CY1121696T1 (el) 2020-07-31
DK2623096T3 (da) 2019-07-15
RU2013104252A (ru) 2014-08-10
AR089861A1 (es) 2014-09-24
UA118742C2 (uk) 2019-03-11
AU2013200481A1 (en) 2013-08-22
KR101918211B1 (ko) 2018-11-14
EP2623096A2 (fr) 2013-08-07
WO2013114053A2 (fr) 2013-08-08
MD20130005A2 (ro) 2013-07-31
RU2621128C2 (ru) 2017-05-31
EA201300079A2 (ru) 2013-07-30
PY1303869A (es) 2015-11-02
JP6338818B2 (ja) 2018-06-06
MX363302B (es) 2019-03-20
AP2013006693A0 (en) 2013-01-31
JO3505B1 (ar) 2020-07-05
TW201332591A (zh) 2013-08-16
CN106924221A (zh) 2017-07-07
CL2013000336A1 (es) 2014-07-18
SG192386A1 (en) 2013-08-30
PE20131119A1 (es) 2013-10-12
RO128004A3 (ro) 2013-08-30
EP2623096A3 (fr) 2013-10-23
JP2013159609A (ja) 2013-08-19
NI201300014A (es) 2013-05-13
SV2013004396A (es) 2013-06-05
EP2623096B1 (fr) 2019-04-03
CN103239425A (zh) 2013-08-14
US20130202710A1 (en) 2013-08-08
HRP20191072T1 (hr) 2019-11-01
FR2986431A1 (fr) 2013-08-09
PT2623096T (pt) 2019-05-30
MY162599A (en) 2017-06-30
WO2013114053A3 (fr) 2013-12-19
DOP2013000024A (es) 2014-07-15
US10117838B2 (en) 2018-11-06
IL224495B (en) 2020-08-31
ES2735053T3 (es) 2019-12-13
TR201906390T4 (tr) 2019-05-21
RS20130034A1 (sr) 2013-10-31
EA201300079A3 (ru) 2013-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2555066T3 (es) Formulaciones de liberación sostenida de topiramato
EP3272342B1 (en) Methods and compositions for treatment of attention deficit disorder
ES2359375T3 (es) Formas de dosificación de dosis única diaria de trospio.
RO128004A0 (ro) Compoziţie farmaceutică cu eliberare prelungită a trimetazidinei
BRPI0809563A2 (pt) Formas de dosagem modificadas de tacrolimus
KR20140101391A (ko) 심혈관 질환의 치료 방법
ES2950875T3 (es) Formulaciones de liberación modificada de viloxazina
BRPI0615014A2 (pt) composição farmacêutica sólida compreendendo 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina e um modificador de ph e uso da mesma
CN101756981B (zh) 一种布洛氯雷伪麻缓释制剂及其制备方法
CN109330995B (zh) 一种包载短效降糖药的微丸及其制备方法
HK1240511A1 (en) Pharmaceutical composition for the prolonged release of trimetazidine
HK1188132A (en) Pharmaceutical composition for the prolonged release of trimetazidine
NZ606550B (en) Pharmaceutical composition for the prolonged release of trimetazidine
HK40107582A (en) Methods and compositions for treatment of attention deficit disorder
HK40073671A (en) Methods and compositions for treatment of attention deficit disorder
HK40073671B (en) Methods and compositions for treatment of attention deficit disorder
OA16427A (en) Composition pharmaceutique à libération prolongée de trimétazidine.
BR102016004595A2 (pt) composição farmacêutica sólida com anti-histamínico não sedativo e descongestionante