RS58837B1 - Farmaceutska kompozicija za tretiranje hiv infekcija - Google Patents

Farmaceutska kompozicija za tretiranje hiv infekcija

Info

Publication number
RS58837B1
RS58837B1 RS20190656A RSP20190656A RS58837B1 RS 58837 B1 RS58837 B1 RS 58837B1 RS 20190656 A RS20190656 A RS 20190656A RS P20190656 A RSP20190656 A RS P20190656A RS 58837 B1 RS58837 B1 RS 58837B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
water
use according
cellulose
composition comprises
Prior art date
Application number
RS20190656A
Other languages
English (en)
Inventor
Vikram Singkh Puniya
Gennady Andreevich Batyunin
Natalya Yurievna Malykh
Original Assignee
Aktsionernoe Obschestvo Farmasyntez
Vikram Singkh Puniya
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49957619&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS58837(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Aktsionernoe Obschestvo Farmasyntez, Vikram Singkh Puniya filed Critical Aktsionernoe Obschestvo Farmasyntez
Publication of RS58837B1 publication Critical patent/RS58837B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

Opis
Tehnička oblast pronalaska
[0001] Ovaj pronalazak odnosi se na oblast hemijske i farmaceutske industrije, određenije na farmaceutsku kompoziciju za upotrebu za tretiranje HIV infekcije, koja sadrži najmanje jedan inhibitor HIV proteaze kao aktivni sastojak, kao i farmaceutski prihvatljive ekscipijense sa specifičnim kvantitativnim odnosom komponenti.
Stanje tehnike
[0002] Prema UN podacima, broj HIV-pozitivnih ljudi je 34.2 miliona. Ne postoji zemlja koja nije pogođena ovom zaista globalnom epidemijom.
[0003] U Ruskoj Federaciji epidemiološka situacija za HIV infekcije ostaje teška, među populaciji nastavlja se širenje us humane imunodeficijencije, a kumulativna količina inficiranih i obolelih pojedinaca raste.
[0004] Prema podacima Rospotrebnadzor-a (Federalna služba za zaštitu prava potrošača i ljudske dobrobiti), trenutno 617,018 osoba živi sa HIV-om u Ruskoj Federaciji.
[0005] Tokom deset meseci 2012, pojavilo se 62,865 novih slučajeva HIV infekcije, što je 12.5% više u poređenju sa prethodnom godinom. HIV-slučajevi prijavljeni su kod svih subjekata iz Ruske Federacije (oficijalna Rospotrebnadzor web-stranica http://rospotrebnadzor.ru/bytag2/-/asset publisher/01Cv/content)
[0006] Inhibitori HIV proteaze (PI) su agonisti HIV proteaza aktivnog centra, koji bi trebalo da razdvoje Gag-pol poliprotein virusa na odvojene funkcionalne proteine. Kao rezultat dejstva inhibitora, proteaza ne može da izvede svoju funkciju, i stvaraju se nove virusne čestice, koje nisu sposobne da zaraze nove ćelije. PI često imaju štetne efekte na gastrointestinalni (GI) trakt. Kod dugoročnog davanja, moguća je lipidoza raznih stepeni, kao i lipodistrofija.
[0007] Među inhibitorima HIV proteaze javljau se nelfinavir, sakvinavir, tipranavir, darunavir, indinavir, atazanavir, ritonavir, lopinavir, palinavir, fosamprenavir.
[0008] Dobro je poznato da su većina inhibitora HIV proteaze supstance niske rastvorljivosti u vodi. To može dovesti to tehničkih komplikacija tokom pripreme gotovih doznih oblika na bazi ovih supstanci. Dodatno, veoma je teško odabrati takve kompozicije ekscipijenasa koje ne dovode do pogoršanja farmakokinetičkih osobina gotovog doznog oblika i, prema tome, do smanjenja njene biodostupnost.
[0009] Na tehničkom nivou, postoji Kaletra® film-obložena tableta (Lopinavir 200 mg Ritonavir 50 mg) proizvedene od strane Abbott GmBH i Co.KG, Nemačka, koja je opisana u EA011924 patentu i koja su odabrana kao prototip od strane autora pomenutog pronalaska.
[0010] Kako je opisano u EA011924 patentu, autori su pokušali da povećaju biodostupnost čvrstog doznog oblika lopinavir+ritonavir. Ovaj problem je rešen dodavanjem relativno velikom količinom u vodi rastvornih polimera (od približno 50 do približno 85mas.%) i farmaceutski prihvatljivog surfaktanta (od približno 2 do približno 20mas.% u odnosu na masu gotovog doznog oblika) .
[0011] Upotreba relativno velikih količina skupih ekscipijenasa povećava neto troškove leka.
[0012] Dodatno, glavni nedostatak lopinavira/ritonavira je njihova sposobnost da izazovu ne samo gastrointestinalne probleme (dijareja, mučnina), već i ekspresnu dislipoproteinemiju – koja je još značajnija, od drugih PI. Poput drugih PI, lopinavir/ritonavir vodi ka sindromu lipodistrofije; njegova stopa incidencije je 15% nakon 5 godina, prema podacima dugoročnog ispitivanja. Dodatno, kada se ovaj lek prepisuje, važno je uzeti u obzir interakcije više lekova. U kombinaciji sa efavirenzom i nevirapinom, i moguće amprenavirom, njegova doza trebalo bi da se poveća. Prema poslednjim podacima, lopinavir/ritonavir trebalo bi da budu prepisani za davanje jednom dnevno (800/200 mg), iako u ovom slučaju, češće izazivaju dijareju.
[0013] Prema tome, postoji trenutna potreba za novim antivirusnim gotovim doznim oblicima, koji inhibiraju HIV proteaza aktivnost i poseduju poboljšane farmakokinetičke i tehnološke osobine, kao i povećanu biodostupnost i, zbog toga, poboljšanu terapeutsku efektivnost.
[0014] Autori pomenutog pronalaska postavili su sledeći tehnički cilj: razvoj novih i efektivnijih (u poređenju sa prototipom) farmaceutskih oblika leka (Inhibitor HIV proteaze) sledećih osobina: 1) dozni oblik mora imati poboljšane tehnološke osobine (trajanje, plastičnost, vreme dezintegracije itd.), kao i visoku stabilnost; 2) dozni oblik mora imati poboljšane kinetike rastvaranja i povećanu biodostupnost (u poređenju sa prototipom).
[0015] Ostvarljiv tehnički rezultat pronalska koji je naveden u patentnim zahtevima, ispunjava postavljene ciljeve i proširuje razne visok-kvalitetne domaće lekove dostupne za tretiranje HIV infekcije; on ima poboljšane kinetike rastvaranja i povećanu biološku dostupnost, kada se poredi sa prototipom. Dodatno, proizvedeni dozni oblici imaju poboljšane tehnološke osobine i visoku stabilnost tokom skladištenja. Postignuti tehnički rezultati nisu očigledni i ne mogu se predvideti od strane specijaliste na osnovu modernog tehnološkog nivoa.
Detaljan opis pronalaska
[0016] Postavljen cilj postiže se činjenicom da su pronalazači pomenutog pronalaska razvili varijacije farmaceutske kompozicije za upotrebu za tretiranje HIV infekcije koja uključuje najmanje jedan inhibitor HIV proteaze i farmaceutski prihvatljive ekscipijense sa specifičnim kvantitativnim odnosom komponenti.
[0017] Na osnovu eksperimentalnih ispitivanja, autori pomenutog pronalaska mogli su značajno da snize sadržaj u vodi rastvornog polimera u farmaceutskoj kompoziciji. Kako je neočekivano otkriveno da su kinetike rastvaranja i biološka dostupnost farmaceutske kompozicije navedene u patentnim zahtevima značajno poboljšane u poređenju sa prototipom leka. Na taj način, farmaceutska kompozicija ovde opisanog pronalaska snižava vreme za koje se postiže terapeutski efekat i proizvodi se kroz pažljivi odabir kvalitativne kompozicije i kvantitativnog odnosa ekscipijenasa.
[0018] Autori pomenutog pronalaska u trenutku nisu bili u mogućnosti da uz potpunosti shvate razlog koji stoji iza poboljšanja farmakokinetičkih osobina i povećanja biodostupnosti praćenu snižavanjem sadržaja u vodi rastvornih polimera u gotovom doznom obliku.
[0019] Autori ne isključuju mogući efekat koji u vodi rastvorni polimeri i surfaktanti i njihove interakcije imaju na opisana poboljšanja.
[0020] Nakon izrade nekoliko varijacija farmaceutske kompozicije opisane u patentnim zahtevima, otkriveno je da se prijavljeni tehnički rezultat postiže, ukoliko u jednoj od ovih varijacija (dalje, varijacija 1 farmaceutske kompozicije) farmaceutske kompozicije opisane u patentnim zahtevima sadrži od 0.4 do 49mas.% (u odnosu na 100mas.% ukupnog čvrstog doznog oblika) u vodi rastvornih polimera, i ako takođe sadrži od 0.39 do 28mas.% najmanje jednog u vodi nerastvornog polimera (ukupnog gotovog doznog oblika). Na osnovu sprovedenih eksperimentalnih ispitivanja otkriveno je da sa još jednim sadržajem u vodi rastvorivih i nerastvorivih polimera, proizvedeni gotov dozni oblik ima različite (smanjene u odnosu na prototip) osobine.
[0021] Dodatno, autori su otkrili, da se takođe postiže tehnički rezultat pronalaska opisanog u patentnim zahtevima, ako kompozicija u drugoj varijaciji (dalje, varijacija 2 farmaceutske kompozicije) pomenutog pronalaska sadrži najmanje jedan od farmaceutski prihvatljivih u vodi nerastvornih polimera u količini od 0.39 do 28mas.% ukupnog gotovog doznog oblika, surfaktante, punioce do 100% ukupnog gotovog doznog oblika, pod uslovom da u vodi rastvorni polimeri nisu prisutni.
[0022] Kao a rezultat eksperimentalnog razvoja mogućih gotovih doznih oblika, otkriveno je da aktivna supstanca, koja može da obuhvata farmaceutske kompozicije opisane u patentnim zahtevima, može da uključi nelfinavir, sakvinavir, tipranavir, darunavir, indinavir, ritonavir, lopinavir, palinavir, fosamprenavir ili njihove međusobne kombinacije, koji su takođe poznati u ovoj oblasti i koji se koriste za lečenje HIV infekcija.
[0023] Efektivna količina aktivne supstance inhibitora HIV proteaze u doznom obliku je između 5 mg i 1500 mg.
[0024] Antivirusna farmaceutska kompozicija opisana u patentnim zahtevima takođe bi poželjno trebalo da sadrži najmanje jedno dodatnu antivirusnu supstancu (Inhibitor HIV proteaze) radi postizanja sinergističke aktivnosti. Inhibitori HIV proteaze, koji mogu da obuhvataju farmaceutsku kompoziciju prema pomenutim pronalaskom, mogu da uključuju nelfinavir, sakvinavir, tipranavir, darunavir, indinavir, ritonavir, lopinavir, palinavir, ili fosamprenavir.
[0025] Zajedno sa aktivnom supstancom, farmaceutska kompozicija takođe može da sadrži regularne ekscipijense koji su prihvatljivi u procesu proizvodnje lekova, kao što su veziva, punioci, prezervativi, agensi kontrole protoka, omekšivače, ovlaživače, disperzante, emulzifikatore, rastvarač, antioksidanse i/ili propelante, nosače lekova. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgard, 1991.
[0026] Farmaceutske kompozicije mogu da sadrže jedan ili više od sledećih supstanci kao punioce: šećere i njihove drivate (laktozu, modifikivanu laktozu, saharozu, glukozu, manitol, modifikivan manitol, fruktozu), polisaharide (celulozu i njene derivate, skrob, modifikivan skrob), dekstrin, dekstrozu, dekstrat, maltodekstrin, soli kalcijuma, (fosfate, karbonate, hloride), soli i derivatives magnezijuma (oksid, karbonat, stearat), krospovidon, kopovidon, ciklodekstrine, algininsku kiselinu i njene soli, saharin i njene soli, soli natrijuma (hlorid, citrat, fumarat, karbonat), aspartam, mlečnu kiselinu i njene soli, sukcinsku kiselinu, askorbinsku kiselinu, vinsku kiselinu, koloidni silicijum dioksid, ciklamat, benzojevu kiselinu i njene soli, parabene i njihove soli.
[0027] Farmaceutska kompozicija trebalo bi poželjno da sadrži od 0.3 do 56mas.% punioca koji su prethodno navedeni (u odnosu na 100mas.% ukupnog čvrstog doznog oblika).
[0028] U vodi rastvorni polimeri koji su prihvatljivi za upotrebu u farmaceutskoj kompoziciji pomenutog pronalaska mogu da uključuju, ali se ne ograničavaju na sledeće supstance: homopolimere i kopolimeri N-vinil lactams, naročito homopolimeri i kopolimeri N-vinilpirolidona, npr. polivinilpirolidona (PVP), kopolimeri N-vinilpirolidona i vinil acetat ili vinil propionat; polialkilen oksidi visoke molekulske mase, kao što je polietilen oksid i polipropilen oksid i kopolimeri etilen oksida i propilen oksida; poliakrilati i polimetakrilati, kao što su kopolimeri metakrilne kiseline/etil akrilata, kopolimeri metakrilne kiseline/metil metakrilata, kopolimere butil metakrilat/2-(dimetilamino)etilmetakrilata, poli(hidroksialkil akrilati), poli(hidroksialkilmetakrilati); poliakrilamidi; polimeri vinilacetata, kao što su kopolimeri vinil acetata i krotonske kiseline; polivinil alkohol; oligo- i polisaharidi, kao što su karagenani; estre celuloze i etre celuloze, određenije metilcelulozu i etil celulozu, hidroksialkil celulozu, određenije hidroksipropilcelulozu, sukcinatnu celulozu, određenije hidroksipropilceluloza sukcinat ili hidroksipropilceluloza acetat sukcinat.
[0029] U vodi nerastvorivi polimeri koji se mogu primeniti u pomenutom pronalasku mogu da uključuju, ali se ne ograničavaju na sledeće supstance: mikrokristalnu celulozu, nisko supstituisanu hidroksipropil celulozu, etre celuloze (alkil etre celuloze, kao što je etil celuloza, etil metilceluloza, etil propil celuloza, izopropil celuloza, butil celulozu itd.; aralkil etre celuloze, kao što je benzil celuloza itd.; cijanoalkil etre celuloze, kao što je cijanoetil celuloze, itd.), estre celuloze (etri celuloze i organske kiseline, kao što je celuloza acetat butirat, celuloza acetat, celuloza propionat, celuloza butirat, celuloza acetat propionat, itd.), kopolimeri metakrilne kiseline i akrilne kiseline, itd.
[0030] Farmaceutska kompozicija trebalo bi poželjeno da sadrži od 0.4 do 49mas.% prethodno pomenutih u vodi rastvornih polimera, najmanje jedan u vodi nerastvoran polimer u količini od 0.39 do 28mas.% ukupnog gotovog doznog oblika, surfaktante, punioce do 100mas.% ukupnog gotovog doznog oblika.
[0031] U jednoj od varijacija pomenutog pronalaska, farmaceutska kompozicija sadrži između 0.4 i 20mas.% prethodno pomenutih u vodi rastvornih polimera (u odnosu na 100mas.% ukupnog čvrstog doznog oblika).
[0032] Surfaktanti koji su prihvatljivi za upotrebu u farmaceutskoj kompoziciji pomenutog pronalaska mogu da uključuju, ali se ne ograničavaju na sledeće supstance: polisorbat 80 (tj., TWEEN-80 polisorbat), makrogol 6000 (polietileneglikol 6000).
[0033] Farmaceutska kompozicija bi poželjno trebalo da sadrži između 0.3 i 1.0mas.% surfaktanata (u odnosu na 100mas.% ukupnog čvrstog doznog oblika).
[0034] U jednoj od varijacija pomenutog pronalaska, farmaceutska kompozicija sadrži između 0.3 i 0.9mas.% surfaktanata (u odnosu na 100mas.% ukupnog čvrstog doznog oblika).
[0035] U jednoj od varijacija pomenutog pronalaska, farmaceutska kompozicija poželjno sadrži najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv u vodi nerastvoran polimer u količini od 0.39 do 28mas.% ukupnog gotovog doznog oblika, surfaktante, punioce do 100mas.% ukupnog gotovog doznog oblika.
[0036] Poželjan odnos u vodi nerastvornih polimera prema surfaktantima u farmaceutskim kompozicijama opisanim u patentnim zahtevima trebalo bi da iznosi između 39 i 93.3.
[0037] Poželjno, lek može biti oblikovan kao praškovi, tablete, kombnovane tablete, kapsule, dražeje, film-obložene granule, supozitorije, praškovi za suspenzije. Dozni oblici mogu biti oblikovani na tradicionalan način ("Pharmacevticheskaya technologiya. Technologiya lekarstvennyh oblik", 2-go izdanje, Moskva, 2006).
[0038] Farmaceutska kompozicija ovog pronalaska može se davati oralno. Doza zavisi starosti pacijenta, zdravstvenog stanja i težine.
[0039] Preporučena doza kombnovanog leka lopinavir/ritonavir za antiretrovirusno-naivne pacijente je 400/100 mg dva puta dnevno ili 800/200 mg jednom dnevno.
[0040] Preporučena doza kombnovanog leka lopinavir/ritonavir za ne-naivne pacijente je 400/100 mg dva puta dnevno. Jedno dnevno davanje kod ovakvih pacijenata nije preporučljivo.
[0041] Efektivna doza aktivne supstance inhibitora HIV proteaze nelfinavira u doznom obliku je 750 mg.
[0042] Efektivna doza aktivne supstance inhibitora HIV proteaze darunavira u doznom obliku je 300 mg.
[0043] Efektivna doza aktivne supstance inhibitora HIV proteaze sakvinavira u doznom obliku je 500 mg.
[0044] Efektivna doza aktivne supstance inhibitora HIV proteaze indinavira u doznom obliku je 400 mg.
[0045] Efektivna doza aktivne supstance inhibitora HIV proteaze tipranavira u doznom obliku je 500 mg.
[0046] Efektivna doza aktivne supstance inhibitora HIV proteaze fosamprenavira u doznom obliku je 1400 mg.
[0047] Sledeći primeri pokazuju (bez ograničavanja obima zaštite) najpoželjnije varijacije primera izvođenja ovog pronalaska; oni takođe potvrđuju mogućnost dobijanja farmaceutskih kompozicija opisanih u patentnim zahtevima i postizanje navedenih tehničkih rezultata.
[0048] Postupak davanja sastoji se od davanja terapeutske doze čvrstog doznog oblika farmaceutske kompozicije, koja sadrži najmanje jedan inhibitor HIV proteaze u terapeutskoj količini, odabran iz grupe koju čine nelfinavir, sakvinavir, tipranavir, darunavir, indinavir, ritonavir, lopinavir, palinavir, ili fosamprenavir i farmaceutski prihvatljive ekscipijense; među farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima trebalo bi da postoji najmanje jedan u vodi rastvoran polimer u količini od 0.4 do 49mas.% ukupnog gotovog doznog oblika, najmanje jedan u vodi nerastvoran polimer u količini od 0.39 do 28mas.% ukupnog gotovog doznog oblika, surfaktanti, punioci do 100mas.% ukupnog gotovog doznog oblika.
[0049] U jednoj od varijacija, postupak davanja sastoji se od davanja terapeutske doze čvrstog doznog oblika farmaceutske kompozicije, koja obuhvata najmanje jedan inhibitor HIV proteaze u terapeutskoj količini, odabran iz grupe koju čine nelfinavir, sakvinavir, tipranavir, darunavir, indinavir, ritonavir, lopinavir, palinavir, ili fosamprenavir i farmaceutski prihvatljive ekscipijense; među farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima trebalo bi da postoji najmanje jedan u vodi nerastvoran polimer u količini od 0.39 do 28mas.% ukupnog gotovog doznog oblika, surfaktante, punioce do 100mas.% ukupnog gotovog doznog oblika.
[0050] Sledeći primeri pokazuju (bez ograničavanja obima zaštite) najpoželjnije varijacije primera izvođenja ovog pronalaska; oni takođe potvrđuju mogućnost dobijanja farmaceutskih kompozicija opisanih u patentnim zahtevima i postizanje navedenih tehničkih rezultata.
Primer 1
Opis proizvodne tehnologije za film-obložene tablete:
[0051] Aktivne farmaceutske supstance inhibitora HIV proteaze nelfinavir, sakvinavir, tipranavir, darunavir, indinavir, ritonavir, lopinavir, palinavir, ili fosamprenavir odvojeno su mikronizovani u vodoalkoholnom rastvoru surfaktanata polisorbata 80 i makrogola 6000 tokom 10 minuta sa naknadnim rastvaranjem supstanci u D-Sorbitolu i laktoza karbohidratu i granulisanjem. Mešavina je osušena na uobičajeni način, u sloju fluida pod temperaturom od 60°C dok nije postignut sadržaj vlage od ne više od 2.3%. Ona je zatim umešana i oprašena ekscipijensima u sledećem redosledu dok nije postignuta homogenost: mikrokristalna celuloza, natrijum skrob glikolat, kroskarmeloza natrijum, kopovidon (na primer, Kollidon VA 64 Kopovidon), nisko supstituisana hidroksipropil celuloza, koloidni silicijum dioksid, natrijum stearil fumarat ili magnezijum stearat. Od dobijene mase jezgra tableta su oblikovana i obložen sa u vodi rastvornim filmom.
Primer 2
Opis proizvodne tehnologije za film-obložene lopinavir 100 mg ritonavir 25 mg tablete
[0052] Aktivne farmaceutske supstance lopinavira i ritonavira odvojno su mikronizovane u voda-alkohol (2:1) rastvoru sorbitola i polisorbata sa makrogolom tokom 10 minuta. Suspenzija ritonavira umešana je sa 1⁄4 laktoze i 1⁄4 mikrokristalne celuloze. Dobijeni granulat osušen je u fleš sušaču pod temperaturom od 45°C do postizanja sadržaja vlage od ne više od 2.0%. Mikronizovani lopinavir je homogenizovan sa 3⁄4 laktoze i mikrokristalne celuloze, granulisan, i osušen u fleš sušaču pod temperaturom od 45°C do postizanja sadržaja vlage od ne više od 2.0 - 3.0%. Osušen granulat graduisan je kroz 30 meša vibrosito, umešan i oprašen nisko supstituisanom hidroksipropil celulozom, koloidnim silicijum dioksidom, i natrijum stearil fumaratom u koničnom mikseru do homogenosti. Od praškastog granulata oblikovano je 260 mg tableta jezgara. Te tablete si zatim obložene filmom u uređaju za oblaganje prskanjem vodene disperzije za oblaganje filom pod temperaturom od 50°C do postizanja mase tablete od 267 mg.
[0053] Prema Primeru 2 koji je prethodno naveden, dobijena je farmaceutska kompozicija, koja sadrži 28mas.% u vodi nerastvornih polimera sledećeg sastava (svi odnosi sastojaka obezbeđeni su u odnosu na 100mas.% ukupne mase tablete):
[0054] Prema Primeru 2 koji je prethodno naveden, dobijena je farmaceutska kompozicija, koja sadrži 0.39mas.% u vodi nerastvornih polimera sledećeg sastava (svi odnosi sastojaka obezbeđeni su u smislu 100% ukupne mase tablete):
Primer 3
Tehnika ispitivanja oralne biodostupnosti
[0055] Ispitivanje biodostupnosti sprovedeno je na užijacima i ženkama pasa težine od približno 10 kg. Tokom ispitivanja, sve životinje hranjene su izbalansiranom ishranom koja sadrži 27% masnoća i davana im je voda u neograničenim količinama. Svakom psu je dataa 100 mcg/kg oralna doza histamina (približno 30 minuta pre davanja ispitnog leka). Svakom psu date su oralne doze koje sadrže 200 mg lopinavira i 50 mg ritonavira respektivno (varijacija 1 i 2 farmaceutske kompozicije opisane u patentnim zahtevima). Nakon toga, dato je približno 10 ml vode. Krvni uzorci sakupljeni su od svake životinje pre doziranja i 0.25, 0.5, 1.0, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, i 24 sata nakon davanja doze.
[0056] Plazma i crvena krvna zrnca odvojeno su centrifugiranjem i zamrznuti do analize (-30°C).
Inhibitori HIV proteaze određeni su reverzno-faznom tečnom hromatografijiom visokih perfomansi sa UV-detekcijom kratkih talasa; nakon toga, plazma uzorci podvrgnuti su ekstrahovanjem u rastvaraču. Tokom ispitivanja, površina ispod krive (AUC) izračunata je upotrebom postupka trapezoidnog pravila. Grupe 11-13 pasa upotrebljene su za evaluaciju svakog doznog oblika; obezbeđene vrednosti su uprosečene za svaku grupu. Dozno-zavisne vrednosti AUC prototipa leka kod pasa iznosile su 10.22 mcg*h/ml/100 mg za ritonavir i 50.2 mcg*h/ml/100 mg za lopinavir. Dozno-zavisne vrednosti AUC leka (varijacija 1 farmaceutske kompozicije opisane u patentnim zahtevima) u skladu sa pomenutim pronalaskom kod pasa bile su 30.36 mcg*h/ml/100 mg za ritonavir i 66.2 mcg*h/ml/100 mg za lopinavir.
[0057] Dozno-zavisne vrednosti AUC leka (varijacija 2 farmaceutske kompozicije) u skladu sa pomenutim pronalaskom bile su 28.36 mcg*h/ml/100 mg za ritonavir i 64.2 mcg*h/ml/100 mg za lopinavir.
[0058] Rezultati ovog ispitivanja pokazali su da je biodostupnost farmaceutske kompozicije u skladu sa pomenutim pronalaskom viša u poređenju sa lekom prototipa.
Primer 4
Uporedno ispitivanje kinetika rastvaranja lekova "Kalidavir®, film-obloženih tableta (Lopinavir 100 mg Ritonavir 25 mg)", proizvedene od strane JSC (Joint-Stock Company) Pharmasyntez, Russia, i "Kaletra, film-obloženih tableta (Lopinavir 200 mg Ritonavir 50 mg)", proizvedene od strane Abbott GmBH i Co.KG, Nemačka
[0059] Ovo ispitivanje sprovedeno je prema GPA (odeljak opšte farmakopeje) 42-0003-04 "Rastvaranje" na uređaj sa "mešačkim lopaticama" sa brzinom rotacije od 75 o/min pod temperaturom od 37 ± 0.5°C. Podloga za rastvaranje - 1% natrijum dodecil sulfatno rastvor. Zapremina podloge za rastvaranje - 900 ml. Vremenske tačke uzorkovanja: 15 min, 30 min, 60 min, 90 min, 120 min. Kvantitativna evaluacija oslobođenog lopinavira i ritonavira, sprovedena je putem HPLC (tečna hromatografija visokih performansi).
[0060] Profili rastvaranja za Kalidavir i Kaletru dati su na Fig.1.
[0061] Prosečna količina lopinavira oslobođenog unutar 15 min iz Kalidavira (proizveden od strane JSC Pharmasyntez) bila je 47.09% (tj., manje od 85%), ritonavira - 107.27% (više od 85%), a iz Kaletre (proizvedene od strane Abbott GmBH), količina oslobođenog lopinavira bila je 27.03%, ritonavira -25.81% (tj., manje od 85%).
1
[0062] Na taj način, dobijeni rezultati pokazuju da farmaceutska kompozicija u skladu sa pomenutim pronalaskom ima bolje osobine kada se uporedi sa profilom oslobađanja prototipa leka, čime se omogućava povećanje biodostupnosti farmaceutske kompozicije opisane u patentnim zahtevima.
Primer 5
[0063] Prema metodologiji, opisana u Primeru 1, proizvedena farmaceutska kompozicija u obliku filmobložene tablete (lopinavir+ritonavir 200 mg+50 mg, 100 mg+25 mg) ima sledeće komponente i odnose, mas.% (svi odnosi sastojaka dati su u odnosu na 100mas.% ukupne mase tablete):
Primer 6
[0064] Lek je formilusan kao 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg kapsule.
[0065] Prosejani prah ritonavira u količini od 50.0 g, krospovidona u količini od 10.0 g, makrogola 6000 u količini od 8.0 g smešteni su u bubanj za mešanje i mikronizovani tokom 30minuta. Mikronizovani ritonavir umešan sa makrogolom 6000 i krospovidonom je granulisan na sloju fluida 20% rastvora laktoze i manitola. Proizvedeni granulisan prah raspršen je sa with 2.0 g natrijum stearil fumarata u koničnom mikseru. Kapsule su oslobođenje prašine i upakovane u polimerne bočice ili jednostrane dozne poslužavnike. Proizvedeno je 1000 kapsula leka sa ukupnim sadržajem mase od 200.0g ili 0.200 g ± 10%; svaka kapsula sadrži 0.050 g ± 10% aktivnog sastojka.
Primer 7
[0066]
Film-obložena lopinavir+ritonavir 100 mg+25 g tableta
Primer 8
Uporedno ispitivanje kinetika rastvaranja lekova "Kalidavir®, film-obloženih tableta (Lopinavir 100 mg Ritonavir 25 mg)", proizvedene od strane JSC Pharmasyntez, Russia, i a the prototip drug - "Kaletra, film-obloženih tableta (Lopinavir 200 mg Ritonavir 50 mg)", proizvedene od strane Abbott GmBH i Co.KG, Nemačka
[0067] Serija ZT 300 "Erweka" testera rastvaranja, korišćen je za određivanje vremena rastvaranja tablete.
[0068] Vreme rastvaranja za tablete koje sadrže 0.39mas.% u vodi nerastvornih polimera (kvalitativne i kvantitativne osobine odgovaraju osobinama, opisanim u Primeru 1) iznosilo je 15 min.
[0069] Vreme rastvaranja za tablete koje sadrže 28mas.% u vodi nerastvornih polimera (kvalitativne i kvantitativna osobine odgovaraju [osobinana, opisanim u Primeru 1) iznosilo je 10 min.
[0070] Vreme rastvaranja prototip tablete iznosilo je 25 min.
[0071] Na taj način, dobijeni rezultati pokazuju da farmaceutska kompozicija u skladu sa pomenutim pronalaskom ima bolje osobine rastvaranja u poređenju sa prototipom.
Primer 9
Ispitivanje uticaja sadržaja u vodi rastvornih i nerastvornih polimera na biodostupnost.
[0072] Ne-uzgajani mužijaci pacova težine do 300-350 g odabrani su za in-vivo ispitivanje oralne biodostupnosti. Pacovi su držani u uslovima poput vivarijuma sa prirodnim režimomn svetlosti i hranjeni standardnom ishranom koja se koristi za laboratorijske životinje (GOST P50258-92) u skladu sa Međunarodnom preporukom Evropske Konvencije za zaštitu sisara koji se koriste u eksperimentalne i druge naučne svrhe (1997), kao i dobrom laboratorijskom praksom pred-kliničkih ispitivanja na RF. Svaki pacov pripremljen je hiruškim impalntiranjem trajnog katetera u gornju šuplju venu. Pacovi su podeljeni u 6 grupa od po 9. Grupi I data je oralna doza kompozicije koja sadrži sledeće u vodi rastvorne polimere u količini od 0.4mas.% i u vodi nerastvorne polimere u količini od 0.39mas.%:
1
U vodi nerastvorni polimeri 0.39mas.% (1.04 mg), u vodi rastvorni polimeri 0.4mas.% (1.068 mg)
[0073] Grupi II data je oralna doza kompozicije koja sadrži sledeće u vodi rastvorne polimere u količini od 49% i u vodi nerastvorne polimere u količini od 28mas.%:
U vodi rastvorni polimeri (povidon)- 49mas.%
U vodi nerastvorni polimeri (nisko supstituisana hidroksipropil celuloza, mikrokristalna celuloza) -28mas.%
[0074] Grupi III pacova, data je oralna doza kompozicije koja sadrži 0.39mas.% u vodi nerastvornih polimera (farmaceutska kompozicija koja odgovara kompoziciji, opisana u Primeru 2).
[0075] Grupi IV pacova data je oralna doza kompozicije koja sadrži 28mas.% sledećih u vodi nerastvornih polimera:
U vodi nerastvorni polimeri (Nisko supstituisana hidroksipropil celuloza, mikrokristalna celuloza) -28mas.%.
1
[0076] Grupi IV pacova data je oralna doza kompozicije koja sadrži 0.4mas.% u vodi rastvornih polimera i 3.75mas.% u vodi nerastvornih polimera. Farmaceutska kompozicija odgovara kompoziciji, opisanoj u Primeru 7.
[0077] Kaletra® tablete upotrebljene za poređenje, date su oralno grupi IV (kontrolna grupa) i imale su sledeći sastav (g):
Kopovidon K 28 - 426.9 mg; sorbitan laurat - 41.95 mg; koloidni silicijum dioksid - 6.0 mg; drugi sloj: natrijum stearil fumarat - 6.15 mg; koloidni silicijum dioksid - 4.0 mg; film obloga: Opadry® II pink 85 F 14399 - 15.0 mg, polivinilalkohol - 40.00 %, titanijum dioksid - 24,85 %, talk - 14.80 %, makrogol 3350 -20.20%, železo oksid crveno E172 - 0.15%.
[0078] Lekovi upotrebljeni za poređenje dati su jednom u dozi koja nominalno odgovara 1/5 doze koja je preporučena za ljude.
[0079] Uzastopni krvni uzorci od 0.25 ml sakuplajni su putem trajnog katetera 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, i 24 sata nakon davanja leka. Ovi uzorci analizirani su primenom HPLC ogleda za ispitana jedinjenja. Svaka od tri koncentracije kompozicije izvedene su u grafikonu u odnosu na vreme nakon oralnog davanja, i AUC (površina ispod krive plazma koncentracija vs. vreme) integrisana je primenom trapezoidalnog postupka za izračunavanje apsolutne biodostupnosti, prikazana u Tabeli 1.
Tabela 1
[0080] Na taj način, rezultati sprovedenih ispitivanja neočekivano su pokazali da farmaceutska kompozicija koja sadrži 0.4mas.% u vodi rastvornih polimera i 0.39mas.% u vodi nerastvornih polimera omogućava 11% povećanje apsolutne biodostupnost u poređenju sa prototipom. Farmaceutska kompozicija koja sadrži 49mas.% u vodi rastvornih polimera i 28mas.% u vodi nerastvornih polimera
1
omogućava 21% povećanja apsolutne dostupnosti u poređenju sa prototipom. Za farmaceutsku kompoziciju koja sadrži 0.39mas.% u vodi nerastvornih polimera, apsolutna biodostupnost bila je slična prototipnoj kompoziciji, ali je bila 4% viša. Za farmaceutsku kompoziciju koja sadrži 28mas.% u vodi nerastvornih polimera, apsolutna biodostupnost bila je 10% viša i imala je vrednost od 85%.
[0081] Autori pomenutog pronalaska su neočekivano otkrili da sadržaj u vodi rastvornih i nerastvorivih polimera unutar kompozicija opisanih u patentnim zahtevima ima efekat na tehnološke osobine kao što su jačina i duktilnost doznog oblika. Rezultati sprovedenih ispitivanja su pokazali da su gotovi dozni oblici (tableta) koji sadrže u vodi rastvorne polimere u količini između 0.4 i 49mas.%, kao i u vodi nerastvorne polimere u količini između 0.3 i 28mas.% jači u poređenju sa prototipom. Dodatno, tableta u skladu sa pomenutim pronalaskom takođe ima višu duktilnost zbog upotrebe visoki-duktilnog polimera, što obezbeđuje manje gubitke tokom tabletiranja, povećanje brzine tabletiranja, i obezbeđuje lakše gutanje tablete.
[0082] Mehanička jačina tablete merena je lomljivošću tablete. Evaluacija lomljivosti tablete sprovedena na Agilent Testeru Lomljivosti. Jačina prototip tablete bila je 98%. Jačina tablete koja sadrži 0.4% u vodi rastvornih polimera i 0.39% u vodi nerastvornih polimera bila je 99.4%. Jačina tablete koja sadrži 49% u vodi rastvornih polimera i 28% u vodi nerastvornih polimera bila je 99.8%. Jačina tablete koja sadrži 0.39% u vodi nerastvornih polimera bila je 99%. Jačina tableta koja sadrži 28% u vodi nerastvornih polimera bila je 99.2%.
[0083] Na taj način, pronalazak opisan u patentnim zahtevima omogućava dobijanje nove i efektivnije (u poređenju sa prototipom) farmaceutske kompozicije sa poboljšanim tehnološkim osobinama (jačina, duktilnost, sposobnost dezintegracije), kao i poboljšanim kinetikama rastvaranja i povećanom (u poređenju sa prototipom) biodostupnošću.
1

Claims (12)

Patentni zahtevi
1. Farmaceutska kompozicija za upotrebu za tretiranje HIV-infekcije, u čvrstom doznom obliku, koja sadrži najmanje jedan inhibitor HIV proteaze u terapetski efektivnoj količini, odabran iz grupe koju čine nelfinavir, sakvinavir, tipranavir, darunavir, indinavir, atazanavir, ritonavir, lopinavir, palinavir, i fosamprenavir; i farmaceutski prihvatljive ekscipijense, naznačena time, što ta kompozicija obuhvata najmanje jedan u vodi rastvoran polimer u količini od 0.4 do 49mas.% ukupnog doznog oblika i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv u vodi nerastvoran polimer u količini od 0.39 do 28mas.% ukupnog gotovog doznog oblika kao farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa, kao i surfaktante i punioce do 100% ukupnog gotovog doznog oblika.
2. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, u kojoj ta kompozicija obuhvata kopovidon kao u vodi rastvoran polimer.
3. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, u kojoj ta kompozicija obuhvata natrijum skrob glikolat kao u vodi rastvoran polimer.
4. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, u kojoj ta kompozicija obuhvata kroskarmeloza natrijum i/ili homopolimere i kopolimere N-vinil laktama i/ili polietilen oksid i/ili polipropilen oksid i/ili kopolimere etilen oksida i propilen oksida i/ili poliakrilate i/ili polimetakrilate i/ili poliakrilamide i/ili polimere vinilacetata i/ili polivinil alkohol i/ili karagenane i/ili estre celuloze i/ili etre celuloze i/ili sukcinate celuloze kao u vodi rastvorne polimere.
5. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-4, u kojoj ta kompozicija obuhvata nisko supstituisanu hidroksipropil celulozu kao u vodi nerastvoran polimer.
6. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, u kojoj ta kompozicija obuhvata hidroksipropil celulozu kao u vodi nerastvoran polimer.
7. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-6, u kojoj ta kompozicija obuhvata mikrokristalnu celulozu kao u vodi nerastvoran polimer.
8. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-7, u kojoj ta kompozicija obuhvata 0.3 - 1.0mas.% surfaktanta.
9. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-8, u kojoj ta kompozicija obuhvata polisorbat 80 kao surfaktant.
10. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-9, u kojoj ta kompozicija obuhvata makrogol 6000 kao surfaktant.
11. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-10, u kojoj ta kompozicija obuhvata 0.3 - 56mas.% punilaca.
12. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 11, u kojoj ta kompozicija obuhvata laktozu i/ili modifikivanu laktozu i/ili saharozu i/ili glukozu i/ili manitol i/ili modifikivan manitol i/ili sorbitol i/ili fruktozu i/ili celulozu i/ili derivate celuloze i/ili skrob i/ili modifikivan skrob i/ili dekstrin i/ili dekstrozu i/ili dekstrat i/ili maltodekstrin i/ili soli kalcijuma i/ili soli magnezijuma i/ili krospovidon i/ili kopovidone i/ili ciklodekstrine i/ili algininsku kiselinu i njene soli i/ili saharin i/ili njegove soli, i/ili soli natrijuma i/ili aspartam i/ili mlečnu kiselinu i njene soli i/ili sukcinsku kiselinu i/ili askorbinsku kiselinu i/ili vinsku kiselinu i/ili koloidni silicijum dioksid i/ili ciklamat i/ili benzojevu kiselinu i/ili soli benzojeve kiseline i/ili parabene i/ili soli parabena kao punioce.
1
RS20190656A 2012-12-29 2013-09-19 Farmaceutska kompozicija za tretiranje hiv infekcija RS58837B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2012158141/15A RU2505286C1 (ru) 2012-12-29 2012-12-29 Фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекции, способ ее получения и способ лечения
EP13867546.7A EP2939665B1 (en) 2012-12-29 2013-09-19 Pharmaceutical composition for treatment of hiv infections
PCT/RU2013/000817 WO2014104929A1 (ru) 2012-12-29 2013-09-19 Фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекции

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58837B1 true RS58837B1 (sr) 2019-07-31

Family

ID=49957619

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190656A RS58837B1 (sr) 2012-12-29 2013-09-19 Farmaceutska kompozicija za tretiranje hiv infekcija

Country Status (19)

Country Link
US (1) US10493034B2 (sr)
EP (1) EP2939665B1 (sr)
CN (1) CN104884050A (sr)
CA (1) CA2896710C (sr)
CY (1) CY1121660T1 (sr)
DK (1) DK2939665T3 (sr)
EA (1) EA029586B1 (sr)
ES (1) ES2729568T3 (sr)
HR (1) HRP20190882T1 (sr)
HU (1) HUE043694T2 (sr)
LT (1) LT2939665T (sr)
PL (1) PL2939665T3 (sr)
PT (1) PT2939665T (sr)
RS (1) RS58837B1 (sr)
RU (1) RU2505286C1 (sr)
SI (1) SI2939665T1 (sr)
SM (1) SMT201900282T1 (sr)
TR (1) TR201908007T4 (sr)
WO (1) WO2014104929A1 (sr)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105194687A (zh) * 2015-10-22 2015-12-30 浙江医药高等专科学校 沙喹那韦或其甲磺酸盐的环糊精包合物制备方法
WO2017086835A1 (ru) * 2015-11-17 2017-05-26 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Фармацевтическая композиция, обладающая терапевтическим эффектом в отношении демиелинизирующих заболеваний (варианты)
RU2616267C1 (ru) * 2016-01-25 2017-04-13 Закрытое Акционерное Общество "БИОКОМ" Твердая лекарственная форма индинавира немедленного высвобождения и способ ее получения
IL303390A (en) 2020-12-03 2023-08-01 Battelle Memorial Institute Compositions of polymer nanoparticles and DNA nanostructures and methods for non-viral transport
WO2022216977A1 (en) 2021-04-07 2022-10-13 Batelle Memorial Institute Rapid design, build, test, and learn technologies for identifying and using non-viral carriers
CN120076804A (zh) * 2022-10-19 2025-05-30 普罗莫梅德俄罗斯有限责任公司 治疗冠状病毒感染用药物组合物和药品
WO2024091148A2 (ru) * 2022-10-26 2024-05-02 Общество С Ограниченной Ответственностью "Абицея Медикал Технолоджис" Жидкий бальнеологический концентрат и ампула с мерной шкалой и устройством для удобного дозирования бальнеологического концентрата
WO2025072751A1 (en) 2023-09-29 2025-04-03 Battelle Memorial Institute Polymer nanoparticle compositions for in vivo expression of polypeptides
AU2024393766A1 (en) 2023-12-08 2026-06-18 Battelle Memorial Institute Use of dna origami nanostructures for molecular information based data storage systems

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5484926A (en) * 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US20050048112A1 (en) * 2003-08-28 2005-03-03 Jorg Breitenbach Solid pharmaceutical dosage form
UY30535A1 (es) * 2006-08-10 2008-03-31 Cipla Ltd Composicion comprendiendo farmacos antirretrovirales y al menos un polimero insoluble en agua, proceso de preparacion y aplicaciones.
GT200800303A (es) * 2007-12-24 2009-09-18 Combinacion anti-retroviral
AP2010005341A0 (en) * 2008-01-11 2010-08-31 Cipla Ltd Solid pharmaceutical dosage form
US8501961B2 (en) * 2008-07-09 2013-08-06 Purdue Research Foundation HIV protease inhibitors and methods for using
US20110034489A1 (en) * 2009-07-31 2011-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited Solid dosage forms of hiv protease inhibitors
EP2714683A4 (en) * 2011-05-27 2014-11-05 Hetero Research Foundation RITONAVIR AMORPH CO-PRECIPITATION
EP2802354A4 (en) * 2012-01-09 2015-07-29 Virginia Tech Intell Prop CELLULOSE DERIVATIVES FOR INHIBITING THE CRYSTALLIZATION OF HEAVY WATER-SOLUBLE MEDICAMENTS
EP2819668A4 (en) * 2012-03-01 2015-07-29 Hetero Research Foundation COMPOSITIONS OF RITONAVIR
WO2014184553A1 (en) * 2013-05-15 2014-11-20 Cipla Limited Pharmaceutical antiretroviral compositions

Also Published As

Publication number Publication date
PL2939665T3 (pl) 2020-01-31
TR201908007T4 (tr) 2019-06-21
WO2014104929A1 (ru) 2014-07-03
US10493034B2 (en) 2019-12-03
DK2939665T3 (da) 2019-06-11
ES2729568T3 (es) 2019-11-04
HUE043694T2 (hu) 2019-09-30
EP2939665A4 (en) 2016-06-01
CN104884050A (zh) 2015-09-02
CY1121660T1 (el) 2020-07-31
EA029586B1 (ru) 2018-04-30
EP2939665A1 (en) 2015-11-04
EP2939665B1 (en) 2019-03-20
EA201500710A1 (ru) 2015-10-30
RU2505286C1 (ru) 2014-01-27
SMT201900282T1 (it) 2019-07-11
CA2896710C (en) 2019-03-26
PT2939665T (pt) 2019-06-14
CA2896710A1 (en) 2014-07-03
US20150297526A1 (en) 2015-10-22
LT2939665T (lt) 2019-07-25
HRP20190882T1 (hr) 2019-09-20
SI2939665T1 (sl) 2019-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2896710C (en) Pharmaceutical composition for treatment of hiv infections
US12251375B2 (en) Pharmaceutical preparation having excellent dissolution properties, containing esomeprazole and sodium bicarbonate
RU2606593C1 (ru) Покрытая кишечнорастворимой оболочкой композиция масла мяты перечной с контролируемым высвобождением, состоящая из множества частиц, и связанные с ней способы
JP7023945B2 (ja) レナリドミドの経口用錠剤組成物
JP2020500870A (ja) 乳酸カルシウム組成物および使用法
US20120141586A1 (en) Thrombin receptor antagonist and clopidogrel fixed dose tablet
JP2021518423A (ja) レナリドミドの経口用コーティング錠剤組成物
RS57882B1 (sr) Formulacija atazanavira i kobicistata za lečenje hiv-a
US11052048B2 (en) Esomeprazole-containing complex capsule and preparation method therefor
US9555003B2 (en) Oral solid formulation of compound anti-tubercular drug and preparation method thereof
CN105267172B (zh) 简易制备结肠炎和克罗恩病用高载药量缓释制剂的方法
WO2015022559A1 (en) Pharmaceutical composition containing rosuvastatin and ramipril
CA2918528A1 (en) Anti-tuberculosis stable pharmaceutical composition in a form of a dispersible tablet comprising granules of isoniazid and granules of rifapentine and its process of preparation
JP2014522856A (ja) アルテロランおよびピペラキンの安定した投与形態物
MD4877C1 (ro) Compoziţie farmaceutică şi comprimat oral de S-adenozilmetionină cu eliberare întârziată
RU2659693C1 (ru) Фармацевтическая композиция, обладающая активностью против ВИЧ-инфекции
WO2017029225A1 (en) Solid pharmaceutical composition of abacavir, lamivudine, and efavirenz
RU2543322C1 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекции, способ ее получения и способ лечения
Kafedjiiski Effect of binder type on physical and in vitro properties of high dose inosine acedoben dimepranol tablets
RU2760129C1 (ru) Твёрдая фармацевтическая композиция для изготовления перорального антиретровирусного терапевтического средства
KR101779513B1 (ko) 애엽의 이소프로판올 추출물을 포함하는 약제학적 조성물
Bawankar et al. Design and characterization of extended release ranolazine matrix tablet
EA040125B1 (ru) Фармацевтическая композиция, обладающая активностью против вич-инфекции, включающая лопинавир и ритонавир на сорбенте
KR20200077911A (ko) 잘토프로펜 함유 서방성 의약 조성물
EA044361B1 (ru) Составная капсула, содержащая эзомепразол, и способ ее получения