TARIFNAME HIV ENFEKSIYONLARININ TEDAVI EDILMESINE YÖNELIK FARMASÖTIK BILESIM Teknik Alan Bulus kimyasal ve farmasötik endüstrisi alanEille, özellikle bir etken içerik maddesi olarak en azIdan bir HIV proteaz inhibitörü, bunun yanlis& bir belirli niceliksel bilesen oran. sahip farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlarübariün, HIV enfeksiyonun tedavisinde kullanIia yönelik bir farmasötik bilesim ile ilgilidir.. Önceki Teknik UN verilerine göre, HIV-pozitif kisilerin saylîEB4.2 milyondur. Bu tamamen küresel saIgI hastallKtan etkilenmemis olan tek bir ülke dahi yoktur. Rusya Federasyonunda, HIV enfeksiyonuna yönelik epidemiyolojik durum zorlugunu korumaktadlEl nüfus arasiEUa insan immünyetmezlik virüsünün yayllüiaslîdevam etmektedir ve enfekte olmus ve hasta bireylerin kümülatif miktarlîbüyümektedir. Rospotrebnadzor verisine göre (Tüketici Haklari. ve Insan RefahII Korunmaslîila Iliskin Denetim için Federal Hizmet), Rusya Federasyonu'nda güncel olarak HIV ile yasayan 617,018 kisi bulunmaktadlEl 2012'nin on ayEllioyunca, geçen yll]h kûbslandlglülda %12.5 oranüda daha fazla olmak üzere, 62,865 yeni HIV enfeksiyonu vakasEi/asanmlgtlîl Rusya Federasyonunun tüm kesimlerinde HIV vakalarEl raporlanmlgtlîl (resmi Rospotrebnadzor web-sitesi htt : ros- potrebnadzor.ru/bvtaCiZ/-lasset Dublisher/Ole/content) Virüsün Gag-pol poliproteinlerini ayrEfonksiyonel proteinlere aylElnasEgereken HIV proteaz inhibitörleri (PI), HIV proteaz aktif merkez agonistleridir. Inhibitör etkisinin bir sonucu olarak, proteaz kendi fonksiyonunu gerçeklestirememektedir ve yeni hücreleri enfekte edemeyen yeni viral partiküller olusturulmaktadIE PI leIllZla sindirim (GI) yolu üzerinde olumsuz etkilere sahiptir. Uzun dönemli uygulamada, çesitli derecelerdeki lipidozlar ve aynlîsekilde lipodistrofi mümkün olmaktadlEl HIV proteazlarElarasIa, neltinavir, sakuinavir, tipranavir, darunavir, indinavir, atazanavir, ritonavir, Iopinavir, palinavir, fosamprenavir bulunmaktadE Çogu HIV proteaz inhibitörünün düsük su çözünürlügüne sahip maddeler oldugu iyi bilinmektedir. Bu durum bu maddelere baglElolan nihai dozaj formlarII hazlHlanmasEl esnalelja teknik komplikasyonlara yol açabilmektedir. Buna ek olarak, nihai dozaj formunun farmakokinetik özelliklerinin daha kötü bir hale gelmesine ve böylelikle biyoyararlanilda bir düsüse yol açmayacak bu tür bir eksipiyan seçilmesi oldukça güç olmaktadE Teknik düzeyde, Abbott GmBH and Co.KG, Almanya'da üretilen, EA011924 numaraIEpatent dokümanIa açllZlanan ve söz konusu bulusun yazarlarEtarafIan bir asUZlprototip olarak seçilen Kaletra® film kaplEliabletler (Lopinavir 200 mg + Ritonavir 50 mg) bulunmaktadlB EA011924 numarallîibatent dokümanIa açlElandlgiülizere yazarlar Iopinavir+ritonavir'in katEl dozaj formunun biyoyararlanIiIElarttünaya çabalamlglardlE] Problem göreli olarak büyük miktarda suda çözünen polimerin (aglElllKl cinsinden yaklasIKI olarak %50 ila yaklasllîl olarak 85) ve bir farmasötik olarak kabul edilebilir surfaktanI (nihai dozaj formu aglElIglEla göre aglBlHZl cinsinden yaklas[lZJ olarak %2 ila yaklasllZJ olarak 20) eklenmesi araclllgilîla çözülmektedir. Yüksek maliyetli eksipiyanlarI göreli olarak büyük miktarlarII kullanIiEilacI net maliyetini arttlEinaktadlEl Buna ek olarak, Iopinavir/ritonavir'in büyük bir dezavantajüyalnlîta sindirim problemlerine (ishal, bulantD] neden olabilmesi degil, aynElzamanda diger PI'Ierden daha da önemli bir sekilde dislipoproteinemi gösterebilmesidir. Diger PI'Ier gibi lopinavir/ritonavir de, lipodistrofi sendromuna yol açmaktadlÜ uzun dönemli bir arastlîilnanl verisine göre, 5 sene sonraleUa vaka lellgiEbranEP/ols'tir. Buna ek olarak, bu ilaci reçete edilmesi durumunda, çoklu ilaç etkilesimlerini göz önünde bulundurmak önemli olmaktadE Efavirenz ve nevirapinin ve muhtemel olarak amprenavirin kombinasyonunda, dozajßrttlüllßîalllü En son verilere göre, durumda, ishale daha sllZIIa yol açmaktadB Böylelikle, HIV proteaz etkinligini engelleyen ve iyilestirilmis farmakokinetik ve teknolojik özelliklere, ve arttlEllüilglbiyoyararlanIia ve, bunun sonucunda iyilestirilmis terapötik etkililige sahip olan yeni antiviral nihai dozaj formlar. güncel olarak gereksinim duyulmaktadlü Söz konusu bulusun yazarlarüasaglki teknik amacEIkendilerine hedef belirlemektedir: asaglîlhki özelliklere sahip olan, ilacI (HIV proteaz inhibitörü) yeni ve (prototip ile klýasland [gllEUa) daha etkili farmasötik formlarlü 1) dozaj formu teknolojik özellikleri ve aynIZI zamanda yüksek stabiliteyi iyilestirmelidir (dayanllZIIIJEl plastisite, disintegrasyon süresi vb.); 2) dozaj formu (prototip ile klýlaslandiglia) çözünme kinetigini iyilestirmeli biyoyararlanIiEl arttlElrialIlB Talep edilen bulusun elde edilebilir teknik sonuçlari: HIV enfeksiyonun tedavisine yönelik ulasllâbilir olan yüksek kalite yerli ilaçlarI çesitliligini genisletmektedir ve hedeflenen amaçlara ulasmaktadlB prototip ile klýbslandgilüda çözünme kinetigini iyilestirmistir ve biyolojik yararliügüatmlgtlü Buna ek olarak, üretilen dozaj formlarEteknolojik özellikleri ve yüksek raf ömrü stabilitesini iyilestirmistir. Elde edilen teknik sonuçlar belirgin degildir ve modern teknoloji seviyesi temelinde, bir uzman tarafIa öngörülmemistir. Bulusun ayrItHJIIçtliIlamasEl Hedeflenen amaca söz konusu bulusun bulus sahiplerinin, en azIan bir HIV proteaz inhibitörü ve bir belirli niceliksel bilesen oranli-19 sahip farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlarl] kapsayan HIV enfeksiyonunun tedavisinde kullanIia yönelik farmasötik bilesimler gelistirmesi ile ulasllüiaktadlîl Deneysel testlere dayanarak, söz konusu bulusun yazarlarÇlfarmasötik bilesim içerisindeki suda çözünen içerigi dikkate deger biçimde düsürebilmistir. Bunun üzerine talep edilen farmasötik bilesimin çözünme kinetiginin ve biyolojik yararllIlljIII prototip ilaç ile klýlasland [gIElda dikkate deger ölçüde iyilestirildigi kesfedilmistir. Böylelikle, yukar. açllZlanan bulusun farmasötik bilesimi terapötik etkiye ulasllâna kadarki süreyi düsürmektedir ve niteliksel bilesimin ve eksipiyanlarI niceliksel oranII dikkatli bir seçimi arac[[[g]lýla üretilmektedir. Söz konusu bulusun yazarlarElfarmakokinetik özelliklerin iyilestirilmesinin ve nihai dozaj formundaki suda çözünen içerigin düsürülmesinin ardIan biyoyararlanIidaki artlSlEl arkasIaki gerekçeleri tamamen anlayamamlgtlü Yazarlar suda çözünen polimerlerin ve surfaktanlarI ve bunlar. etkilesimlerin açllZIanan iyilestirmeler üzerindeki muhtemel etkilerini hariç tutmamaktadlEI Talep edilen farmasötik bilesimin birkaç varyasyonunun olusturulmasi. ardlElcIan, bu varyasyonlarian birinde (ayrEla, farmasötik bilesimin varyasyon 1'inin) talep edilen farmasötik bilesimin aglülllg cinsinden %0.4 ila 49 araleUa (toplam katIZldozaj formunun aglElilE] cinsinden %100'ü bakIiIan) suda çözünen polimeri, ve ayrlîla (toplam nihai dozaj formunun) aglElillZJ cinsinden %0.39'u ila 28 oranlEbia en azian bir suda çözünmeyen polimeri barIElnasEldurumunda raporlanan teknik sonuçlara ulas.[giükesfedilmistir. Yürütülen deneysel testlere dayanilârak, suda çözünen ve çözünmeyen polimerlerin diger içerigi ile üretilen nihai dozaj formunun farkIEl(pr0totip ile klýbslandlgiia düsürülmüs) özelliklere sahip oldugu kesfedilmistir. Buna ek olarak, yazarlar, bilesimin söz konusu bulusun diger varyasyonunda (ayrlîla, farmasötik bilesimin varyasyon 2'si) toplam nihai dozaj formunun aglEliilZJ cinsinden %039'u ila 28'i arasIa bir miktarda en azIan bir farmasötik olarak kabul edilebilir suda çözünen polimeri, suda çözünmeyen polimerlerin mevcut olmamasEhalinde, toplam dozaj formunun bulusun teknik sonucuna ulasIIIgiEResfetmistir. Muhtemel nihai dozaj formlarII deneysel gelistirmesinin bir sonucu olarak, talep edilen farmasötik bilesimi içerebilen ve aynüamanda alanda bilinen ve HIV enfeksiyonunun tedavisi için kullanllân etken maddelerin nelfinavir, sakuinavir, tipranavir, darunavir, indinavir, ritonavir, Iopinavir, palinavir, fosamprenavir veya bunlari birbirleriyle kombinasyonlarIIZI ka psayabilmektedir. Etken HIV proteaz inhibitörü maddesinin dozaj formunda etkili miktarEB mg ila 1500 mg araleUadlE Talep edilen antiviral farmasötik bilesim ayrlEla sinerjetik etkiye ulaslEwasElamaclýla en azIan bir ek antiviral madde (HIV proteaz inhibitörü) barIdlEnal- Söz konusu bulusa göre farmasötik bilesim içerebilen HIV proteaz inhibitörleri nelfinavir, sakuinavir, tipranavir, darunavir, indinavir, ritonavir, Iopinavir, palinavir, veya fosamprenavir kapsayabilmektedir. Etken madde ile birlikte, farmasötik bilesim aynElzamanda, ilaç imalatEbrosesinde kabul edilebilir olan normal eksipiyanlarüörnegin baglaylEUâr, dolgu maddelerini, koruyucularüaklgl kontrol ajanlarID yumusatlEliârÇl Elatma ajanlarIlJ dispersiyon ajanlarID emülgatörleri, çözücüleri, antioksidanlarÜ/e/veya iticileri, ilaç taslîlîllârlüaarißbilmektedir. Sucker ve ark.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgard, 1991. Farmasötik bilesimler dolgu maddeleri olarak asaglki maddelerin biri veya daha fazlasIlZl bariübilmektedir: sekerler ve bunlari türevleri (laktoz, modifiye laktoz, sakaroz, glikoz, manitol, modifiye manitol, fruktoz), polisakaritler (selüloz ve bunun türevleri, nisasta, modifiye nisasta), dekstrin, dekstroz, dekstrat, maltodekstrin, kalsiyum tuzlarü(fosfatlar, karbonatlar, kloritler), magnezyum tuzlarljl/e türevleri (oksit, karbonat, stearat), krospovidon, kopovidon, siklodekstrinler, aljinik asit ve bunun tuzlarÇlsakarin ve bunun tuzlarlleodyum tuzlarllklorür, sitrat, fumarat, karbonat), aspartam, Iaktik asit ve bunun tuzlarüsüksinik asit, askorbik asit, tartarik asit, kolloidal silikon dioksit, siklamat, benzoik asit ve bunun tuzlarü parabenler ve bunun tuzlarlZl Farmasötik bilesim (toplam katEldozaj formunun aglElllla cinsinden %100'ü bakIiIan) tercihen aglIllllZl cinsinden %03 ila 56 araletla yukarlâb bahsedilen dolgu maddesini bariübilmektedir. Söz konusu bulusun farmasötik bilesiminde kullanIia yönelik kabul edilebilir olan suda çözünen polimerler asaglElhki maddeleri içerebilmektedir ancak bunlarla sIlEllüJlmamaktadlE N-vinil IaktamlarI homopolimerleri ve kopolimerleri, özellikle N-vinilpirrolidonun homopolimerleri ve kopolimerleri, örn. polivinilpirolidon (PVP), N-vinilpirolidon ve vinil asetat veya vinil propiyonatI kopolimerleri; polietilen oksit ve polipropilen oksit ve etilen oksit ve propilen oksit kopolimerleri gibi yüksek moleküler aglîllllZl lîibolialkilen oksitler; poliakrilatlar ve polimetakrilatlar, örnegin metakrilik asit/etil akrilat kopolimerler, metakrilik asit/metil metakrilat kopolimerler, bütil metakrilat/2-(dimetilamino) etilmetakrilat kopolimerler, poli(hidr0ksiaIkil akrilatlar) poli(hidr0ksiaIkilmetakrilatlar); poliakrilamidler; vinil asetat ve krotonik asit kopolimerleri gibi vinil asetat polimerleri; polivinil alkol; karajenanlar gibi oligo ve polisakaritler; selüloz esterleri ve selüloz eterleri, özellikle metilselüloz ve etil selüloz, hidroksialkil selüloz, özellikle hidroksipropilselüloz, selüloz süksinatlar, özellikle hidroksipropilselüloz süksinat veya hidroksipropilselüloz asetat süksinat. Söz konusu bulusta kullanllâbilen suda çözünmeyen polimerler asag-ki maddeleri kapsayabilmektedir ancak bunlarla sIlElilIiblmamaktadlîi mikrokristalin selüloz, düsük ikameli hidroksipropil selüloz, selüloz eterler (alkil selüloz eterler, örnegin etil selüloz, etil metilselüloz, etil propil selüloz, izopropil selüloz, bütil selüloz, vb.; selülozun aralkil eterleri, örnegin benzil selüloz vb.; selülozun siyanoalkil eterleri, örnegin siyanoetil selüloz, vb.), selüloz esterleri (selüloz asetat bütirat, selüloz asetat, selüloz propiyonat, selüloz bütirat, selüloz asetat propiyonat vb. gibi selüloz esterleri ve organik asitler), metakrilik asit ve akrilik asit kopolimerleri, vb. Farmasötik bilesim tercihen, yukariElla bahsedilen suda çözünen polimerlerin aglEliilg cinsinden az-an bir suda çözünmeyen polimeri, toplam nihai dozaj formunun %100'üne kadar surfaktan ve dolgu maddelerini barIHnaktadIEl Söz konusu bulusun varyasyonlarlEUan birinde farmasötik bilesim (toplam katlîldozaj formunun aglilllKl cinsinden %100'ü bakIiIan) aglEIiiEJ cinsinden %0.4 ve 20 aras'a yukari bahsedilen suda çözünen polimerleri barlEUlîinaktadlEl Söz konusu farmasötik bilesiminde kullanIia yönelik kabul edilebilir olan surfaktanlar, asag-ki maddeleri kapsayabilmektedir, ancak bunlarla sIlEllEbImamaktadlEi polisorbat 80 Farmasötik bilesim (toplam katEIdozaj formunun aglEIlilZl cinsinden %100'ü baknlEtlan) tercihen aglElllKlcinsinden %03 ve 1.0 arasIda surfaktan barlEUiübilmektedir. Söz konusu bulusun varyasyonlarlîidan birinde farmasötik bilesim (toplam katEldozaj formunun aglîliilZJ cinsinden %100'ü bak"an) aglEIlilZJ cinsinden %03 ve 0.9 arasIa surfaktanEbarIlEinaktadlEI Söz konusu bilesimin varyasyonlarIan birinde, farmasötik bilesim tercihen, toplam nihai dozaj formunun aglîlllKl cinsinden %0.39'u ila 28'i miktarIa en azIan bir farmasötik olarak kabul edilebilir suda çözünmeyen polimeri, toplam nihai dozaj formunun %100'üne kadar surfaktan ve dolgu maddelerini bar-@haktadlü Talep edilen farmasötik bilesimdeki suda çözünmeyen polimerlerin surfaktanlara tercih edilen 0ranl39 ve 93.3 aras-a olmalIlEI Tercihen, ilaç tozlar, tabletler, birlestirilmis tabletler, kapsüller, drajeler, film kaplljgranüller, süpozituarlar, süspansiyonlara yönelik tozlar olarak formüle edilebilmektedir. Dozaj formlarEl geleneksel sekilde formüle edilebilmektedir ("Pharmacevticheskaya technologiya. Technologiya Iekarstvennyh form", 2'inci baskEIMoskova, 2006). Bulusun farmasötik bilesimi oral olarak uygulanabilmektedir. Dozaj hastanlEl yas., saglllZi duruma ve aglîlliglEia baglüilmaktadlîl Birlestirilmis lopinavir/ritonavir ilacII antiretroviraI-tedavisi görmemis hastalara yönelik Birlestirilmis lopinavir/ritonavir ilacII tedavi görmüs hastalara yönelik tavsiye edilen dozajl] günde iki kez 400/100 mg olmaktadlEl Bu tür hastalara yönelik günde bir kez uygulama önerilmemektedir. HIV proteaz inhibitör nelfinavirin dozaj formunda bir etken maddesinin etkili dozajEl750 HIV proteaz inhibitör darunavirin dozaj formunda bir etken maddesinin etkili dozajEBOO HIV proteaz inhibitör sakuinavirin dozaj formunda bir etken maddesinin etkili dozajEBOO HIV proteaz inhibitör indinavirin dozaj formunda bir etken maddesinin etkili dozajEl400 HIV proteaz inhibitör tipranavirin dozaj formunda bir etken maddesinin etkili dozajEISOO HIV proteaz inhibitör fosamprenavirin dozaj formunda bir etken maddesinin etkili dozajlj400 Asaglki örnekler (istemin kapsamßllîibndlîllûiakslîlül) bulusun yapliândlîrlnalarll en çok tercih edilen varyasyonlarlElEgöstermektedir; bunlar aynEkamanda talep edilen farmasötik bilesimin elde edilmesine yönelik ihtimali ve belirtilen teknik sonuçlara ulasIIlg]|:l dogrulamaktadlü Uygulama yöntemi, nelûnavir, sakuinavir, tipranavir, darunavir, indinavir, ritonavir, lopinavir, palinavir veya fosamprenavirden seçilen terapötik miktarda en azIan bir HIV proteaz inhibitörü ve farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar barliün, farmasötik bilesimin katlîdozaj formunun bir terapötik dozunun uygulanmasIan olusmaktadlB farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar arasIda bilesimin toplam dozaj formunun aglElllla cinsinden formunun aglEllllZl cinsinden %039'u ila 28'i aras-a miktarda en azlEUan bir farmasötik olarak kabul edilebilir suda çözünmeyen polimer, toplam nihai dozaj formunun %100'üne kadar surfaktan ve dolgu maddeleri içermesi olmalIE Varyasyonlardan birinde uygulama yöntemi, nelfinavir, sakuinavir, tipranavir, darunavir, indinavir, ritonavir, lopinavir, palinavir veya fosamprenavirden seçilen, terapötik miktarda en azIan bir HIV proteaz inhibitörü ve farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar içeren, farmasötik bilesimin katlîl dozaj formunun bir terapötik dozunun uygulanmaletlan olusmaktadlü farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlar arasIa toplam dozaj formunun aglElllK] cinsinden °/oO.39'u ila 28'i arasIda miktarda en azIan bir suda çözünmeyen polimer, toplam dozaj formunun aglElllKJ cinsinden %100'üne kadar surfaktanlar, dolgu maddeleri Asag-ki örnekler (istemin kapsamIEIEllEllandlElIEiakslZIE) bulusun yapUândlîilnalarII en çok tercih edilen varyasyonlarIEgöstermektedir; bunlar aynlîizamanda talep edilen farmasötik bilesimin elde edilmesine yönelik ihtimali ve belirtilen teknik sonuçlara ulasIlglIEl dogrulamaktadlEl Filmle kaplEtabletler için üretim teknolojisinin açMlanmale HIV proteaz inhibitörü nelfinavir, sakuinavir, tipranavir, darunavir, indinavir, ritonavir, lopinavir, palinavir, veya fosamprenavirin etken farmasötik maddeleri surfaktan polisorbat 80 ve makrogol 6000'nin su-alkol çözeltisinde ayrlîrhlarak 10 dakika boyunca D-Sorbitol ve laktoz karbonhidrat ve granülasyondaki maddelerin ardlEtlan gelen çözünmesi ile mikronize edilmistir. Karlglii normal bir sekilde aklgkan yataglEtla 60°C'Iik lehklHZl aItIa, en fazla ulasilâna dek asagIki sßda karIStlîllmaktadIEl eksipiyanlar tarafIan toz haline getirilmektedir: mikrokristalin selüloz, sodyum nisasta glikolat, kroskarmeloz sodyum, kopovidon (örnegin, Kollidon VA 64 Kopovidon), düsük ikameli hidroksipropil selüloz, koloidal silikon dioksit, sodyum stearil fumarat veya magnezyum stearat. Elde edilen kütle tablet nüveleri suda çözünen film ile olusturulmaktad lElve kaplanmaktadlEl Filmle kapllJopinavir 100 mg + ritonavir 25 mg tabletler için üretim teknolojisinin açililanmaslB Lopinavir and ritonavirin etken farmasötik maddeleri 10 dakika boyunca makrogol ile sorbitol ve polisorbatI su-alkol (2:1) çözeltisinde ayrDoIarak mikronize edilmektedir. Ritonavir süspansiyonu 1/4 laktoz ve 1/4 mikrokristalin selüloz ile karlStlElIhaktadlÜ Elde edilen granülat bir hlîllîkurutucuda 45°C'Iik sIElakllKta en fazla %2.0 oranlEUa nem içerigine ulasilâna dek kurutulmaktadß Mikronize lopinavir 3/4 laktoz, mikrokristalin selüloz ile homojenlestirilmektedir, granüle edilmektedir ve en fazla %20 ila 3.0 nem içerigine ulasilâna clek 45°C'Iik sElaklnZta kurutulmaktadlB Kurutulan granül bir 30 elek gözü vibroelekten düzlenmektedir, düsük ikameli hidroksipropil selüloz kolloidal silikon dioksit ve sodyum stearil fumarat ile homojen hale gelene dek konik bir karlgtlîiüh karlgtlEllB'iaktadlE ve toz haline getirilmektedir. Toz haline getirilmis granülden 260 mg nüve tabletler olusturulmaktadlü Tabletler ardütlan 267 mg tablet aglIIiigi- ulasilâna dek 50°C'Iik lelaklilg altlEUa film kaplamaya yönelik sulu dispersiyonun püskürtülmesi araciEiglýla bir kaplama aparatlEtla film ile kaplanmaktadlü Yukarlaia listelenen Örnek Z'ye göre, asaglîiiaki bilesimin aglEIiIKJ cinsinden %28 suda çözünmeyen polimerini barilßn bir farmasötik bilesim, (toplam tablet aglElilgiII aglîlilKl cinsinden %100'ü bakIiIan saglanan tüm bilesen oranlarlllelde edilmistir: ölçüm tablet ag El Eli birimleri ag E! @D cinsinden Nüve bilesim % düsük ikameli hidroksipropilselüloz mg 16.02 6.00 mikrokristalin selüloz mg 58.74 22.00 sorbitol mg 9.61 3.60 polisorbat 80 mg 1.30 0.49 kolloidal silikon dioksit mg 2.0 0.75 sodyum stearil fumarat mg 1.50 0.56 Toplam: tablet nüvesi mg 260 97.38 Nihai Film: mg 7 2.62 demir oksit klElnlîlîÇlsarLIl Toplam: film kaplEtablet mg 267 100 Yukar- listelenen Örnek 2'ye göre, asag-ki bilesimin agIElllE cinsinden %039 suda çözünmeyen polimerini barliîdßn bir farmasötik bilesim, (toplam tablet aglEl][g]II %100'ü bakIiIan saglanan tüm bilesen oranlarDJelde edilmistir: Nüve bilesim ölçüm tablet aglîllli birimleri aglîlglîl cinsinden düsük ikameli hidroksipropilselüloz mg 1.04 0.39 kolloidal silikon dioksit mg 7.00 2.62 sorbitol mg 9.61 3.60 sodyum stearil fumarat mg 2.67 1.00 poIISOrbat 80 mg 1.30 0.49 Toplam: tablet nüvesi mg 260 97.38 Nihai film: demir oksit klanlZglearDJ mg 7 2.62 Toplam: f'ilm kaplEtablet mg 267 100 Oral biyoyararlanlii arastlîlna teknigi Biyoyararlanl arastlElnasüyaklaslKl 10 kg aglElllKta erkek ve disi köpekler üzerinde yürütülmüstür. Çallgh'ia sßsia tüm hayvanlar %27 oranlEUa yag barlEUIEn dengeli bir beslenme ile beslenmistir ve hayvanlara sIlEslZl su verilmistir. Her köpege histaminin 100 mcg/kg bir oral dozu verilmistir (çalisma ilacII uygulanmasian yaklaslß olarak 30 dakika önce). Her köpege sßslîila 200 mg'I[El Iopinavir ve 50 mg'llleritonavir barißn oral dozlar verilmistir (talep edilen farmasötik bilesimin varyasyon 1'i ve 2'si). ArdlEUan yaklasIKl 10 ml su , 12, ve 24 saat sonrasia her bir hayvandan kan numuneleri toplanmlStB Plazma ve klünlîEhücreler santrifüjlü olarak ayrllfnlStEive analize kadar dondurulmustur (- °C). HIV proteaz inhibitörleri kEia dalgalEJUV-tespiti ile ters fazlElyüksek performanlel kromatografi aracUJgllîla belirlenmektedir; bunun ardIdan plazma numuneleri çözücü ekstraksiyonuna tabi tutulmustur. Çallglna esnasiEUa, kavis altlEUaki alan (AUC) trapezoid kuraIEyöntemi kullanilarak hesaplanmlgtlîl 11 ila 13 köpeklik gruplar her bir dozaj formunun degerlendirilmesi için kullanüBilStlEi saglanan degerler her bir grup için ortalama olmaktadE Ilaç AUC'sinin prototip ile köpeklerdeki doza baglEl degerleri ritonavir için 10.22 mcg*sa/ml/lOO mg ve Iopinavir için 50.2 mcg*sa/ml/lOO mg olmaktadlB Ilaç AUC'sinin (talep edilen farmasötik bilesimin varyasyon 1'i) prototip ile köpeklerdeki doza baglüiegerleri Ilaç AUC'sinin (talep edilen farmasötik bilesimin varyasyon 2'si) prototip ile köpeklerdeki doza baglütlegerleri ritonavir için 28.36 mcg*sa/ml/lOO mg ve Iopinavir için 64.2 mcg*sa/ml/lOO mg olmaktadlE Bu çallgirianl sonuçlarÇl söz konusu bulusa uygun olarak farmasötik bilesimin biyoyararlanIiII prototip ilaç ile klýbslandlglia daha yüksek oldugunu göstermistir. Ilaçlar JSC (Joint-Stock Company) Pharmasyntez, Rusya'da üretilen "Kalidavir®, film kaplEtabletlerin (Lopinavir 100 mg + Ritonavir 25 mg)" ve Abbott GmBH and C0.KG, Almanya'da üretilen "Kaletra, film kaplEtabletlerin (Lopinavir 200 mg + Ritonavir 50 mg)" çözünme kinetiklerinin karsüâstßnalüallghiasü Bu çallglna GPA (genel farmakope maddesi) 42-0003-04'e göre "çözünme" bir "kanatlü karlStlElElZl aparatIa 75 rpm (dakikada devir saylîlll dönme hlîEile 37 ± 0.5°C'Iik lethllZ] altlEtla yürütülmüstür. Çözünme ortamlZl- %1 sodyum dodesil sülfat çözeltisi. Çözünme Sallümlgl Iopinavir ve ritonavirin niceliksel degerlendirmesi HPLC (yüksek performanlelslIEI kromatografi) ile yürütülmüstür. Kalidavir ve Kaletra çözünme profilleri Sekil 1'de saglanmaktadlEl Kalidavir'den (JSC Pharmasyntez'de üretilmistir) 15 dk içerisinde sallîilan lopinavirin ortalama (Abbott GmBH'de üretilmistir) sal-n lopinavirin miktarlZP/027.03, ritonavir - %25.81 (yani, Böylelikle, elde edilen sonuçlar söz konusu bulusa göre farmasötik bilesimin, talep edilen farmasötik bilesimin biyoyararlanIiII arttlElIhasI olanak saglayan prototip ilacI salIIi profili ile kElaslandkjlia daha iyi özelliklere sahip oldugunu göstermektedir. Örnek 1'de açEZlanan metodolojiye göre, film kapIEltabIet formunda üretilen farmasötik cinsinden %oranlar- sahiptir, (tüm bilesen oranlarlZltoplam tablet aglEll[glII aglElliEJ cinsinden %100'ü bakIiIan verilmistir): ölçüm tablet tablet aglIlEIi Nüve bilesim birimleri aglIIIIgEl aglîlEgEl cinsinden ritonavir maddesi mg 25 50 9.36 düsük ikameli hidroksipropilselüloz mg 20 40 7.49 laktoz mg 70 140 26.22 polisorbat 80 mg 2.5 5 0.94 Kopovidon (kollidon BA 64) mg 5.5 11 2.06 sodyum nisasta glikolat mg 15 30 5.62 kolloidal silikon dioksit mg 7 14 2.62 krokarmelloz sodyum mg 10 20 3.74 sodyum stearil fumarat mg 2.5 5 0.94 Toplam: tablet nüvesi mg 260 520 100 Nihai film: Toplam: film kaplEtablet mg 267 534 100 kapsül bas. bilesim: mg (%) 6000'in elekten geçirilmis tozlarEbir yuvarlanma ögütücüsüne konulmustur ve 30 dakika boyunca mikronize edilmistir. Mikronize ritonavir makrogol 6000 ile birlikte karlgtlîilîhaktadlrîl ve krospovidon Iaktoz ve manitolun %20'lik çözeltisinin bir aklgkan yatagIa granüle edilmektedir. Üretilen granüle edilmis toz bir konik karlgt- 2.0 g'llK] sodyum stearil fumarat ile toz haline getirilmistir. Kapsüller yeniden toz haline getirilmektedir ve tek tarafIEI oranIia etken içerik maddesi barilEinaktadE Film kaplElbpinavir+ritonavir 100 mg+25 g tabletleri madde ismi ölçüm birimi tablet aglîlllgE aglEllllZl cinsinden % manitol mg 4.000 1.4981 kopovidon mg 1.068 0.4000 sodyum stearil fumarat mg 2.792 1.0457 Toplam: nihai film mg 7.0 2.6217 suda çözünmeyen polimerler: MCC suda mg 10.0 3.7453 çözünen polimerler: kopovidon mg 1.068 0.4000 Ilaçlar JSC Pharmasyntez, Rusya'da üretilen "Kalidavir®, film kaplEltabIetlerin (Lopinavir 100 mg + Ritonavir 25 mg)" ve Abbott GmBH and C0.KG, Almanya'da üretilen bir prototip ilaclZI"Kaletra, film kaplEltabIetlerin (Lopinavir 200 mg + Ritonavir 50 mg)" çözünme kinetiklerinin karsühstünalßalßmasü Seri ZT 300 "Erweka" çözünme test cihazEltablet çözünme süresini belirlemek üzere kullanilEnlgtlEl AglîlllKI cinsinden %039 oranIa suda çözünmeyen polimer barilün tabletlere yönelik çözünme süresi (niteliksel ve niceliksel özellikler Örnek 1'de açIKlanan özelliklere karsHJEl gelmektedir) 15 dk olmustur. AglîlllKI cinsinden %28 oranIa suda çözünmeyen polimer barißn tabletlere yönelik çözünme süresi (niteliksel ve niceliksel özellikler [Örnek 1'de açllZJanan özelliklere karslIJKl gelmektedir) 10 dk olmustur. Prototip tabletlerin çözünme süresi 25 dk olmustur. Böylelikle, elde edilen sonuçlar söz konusu bulusa göre farmasötik bilesimin prototip ile küasland [gllda daha iyi çözünme özelliklerine sahip oldugunu göstermistir. Suda çözünen ve çözünmeyen polimer içeriginin biyoyararlanüi üzerindeki etkisine dair çalßma Aynlîlsoydan çiftlestirilmeyen 300 ila 350 g aglHllglIda erkek fareler in-vivo çalismada oral biyoyararlanIi için seçilmistir. Fareler dogal SIKI rejiminde vivaryum benzeri kosullarda tutulmustur ve Deneysel ve Diger Bilimsel Amaçlara iliskin kullanllân OmurgaIEI-Iayvanlarl Korunmas- Yönelik Avrupa Konvansiyonunun UIusIararasEravsiye Kararl11997), ve RF'deki ön klinik çalßmalarII düzgün laboratuar pratikleri uyarlElca standart bir laboratuar hayvanlZl beslenmesi (GOST P50258-92) ile beslenmistir. Her bir fare superior vena cava içinde cerrahi olarak kalßîkateter implantasyonu ile hazlEIlanmlStE Fareler 9 farelik 6 gruba ayrllüilStlElGrup miktarIda suda çözünmeyen polimerleri barißn bilesimin bir oral dozu verilmistir. Nüve bilesim: mg aglElllKl cinsinden % lop'inavir maddesi 100 37.45 ritonavir maddesi 25 9.36 düsük ikameli hidroksipropil selüloz 1.04 0.39 kopovidon 1.068 0.40 laktoz 112.08 41.98 karbitol 8.542 3.2 makrogol 6000 1.3 0.49 sodyum stearil fumarat 2.67 1 polisorbat 80 (tween 80) 1.3 0.49 tablet nüve ag lEIligll] 260 97.38 film kaplllliablet ag [iligi] 267 100 AglHllEl cinsinden %039 suda çözünmeyen polimer (1.04 mg), AglEIlllZJ cinsinden %0.4 suda çözünen polimer (1.068 mg) Grup II'ye asaglâbki aglEIJUZJ cinsinden %49 miktarIa suda çözünen polimerleri ve aglEHEl cinsinden %28 miktarlEUa suda çözünmeyen polimerleri barißn bilesimin bir oral dozu verilmistir. Nüve bilesim mg aglüllEl cinsinden % Ritonavir maddesi 6.55 5.00 Düsük ikameli hidroksipropil selüloz 6.55 5.00 Mikrokristalin selüloz 30.13 23.00 Povidon 64.19 49.00 Sorbitol 1.00 0.76 Kolloidal silikon dioksit 2.00 1.53 Laktoz 15.3 11.68 Sodyum stearil fumarat 0.79 0.60 Toplam: tablet nüve aglîllEjEl 127.5 97.33 Nihai f'ilm Film aglHllglü 3.5 2.67 Film kapIEtIablet aglElIigEl 131 100 Suda çözünen polimerler (povidon)- agElliEcinsinden %49 Suda çözünmeyen polimerler (Düsük ikameli hidroksipropil selüloz, mikrokristalin selüloz) - aglElilZl cinsinden %28 Fare grubu III'e ag lEIlIlZJ cinsinden %039 suda çözünmeyen polimerleri bar !fan bilesimin bir oral dozajEl'erilmistir (farmasötik bilesim, Örnek 2'de açllîlanan bilesime kars[l]]Zl gelmektedir). Fare grubu IV'e asaglîlbki agIElllEJ cinsinden %28 oranIa suda çözünmeyen polimerleri barlEUEan bilesimin bir oral dozajülerilmistir: Nüve bilesim mg aglElllK] cinsinden % Lopinavir maddesi 100 37.45 Ritonavir maddesi 25 9.36 Düsük ikameli hidroksipropil selüloz 16.02 6.00 Mikrokristalin selüloz 58.74 22.00 Laktoz 44.53 16.68 Sorbitol 9.61 3.60 Kolloidal silikon dioksit 2.00 0.75 Sodyum stearil fumarat 1.50 0.56 Toplam: tablet nüve ag IEIIIgEl 260 97.38 Nihai film Film aglHllglEl 7.00 2.62 Film kapllîiiablet aglîlllgEl 267 100 Suda çözünmeyen polimerler (Düsük ikameli hidroksipropil selüloz, mikrokristalin selüloz) - aglîlliKl cinsinden %28 Fare grubu IV'e aglElllEJ cinsinden %0.4 oranIda suda çözünen polimerleri ve aglîlllEl cinsinden Farmasötik bilesim Örnek 7'de açllZlanan bilesime karsIHKl gelmektedir. Kaletra® tabletleri kompratör olarak kullanHIhlgtlEJ grup IV'e (kontrol grubu) oral olarak verilmistir ve asaglölaki bilesime (g) sahiptir: Etken maddeler: Lopinavir - 100 mg, ritonavir - 25 mg; Eksipiyanlar: katman: sodyum stearil fumarat - 6.15 mg; koloidal silikon dioksit - 4.0 mg; Film kaplama: Kompratör ilaçlar insanlar için önerilen bir dozun 1/5'ine nominal olarak karsHIE] gelen bir aracügMa 0.25 mI'Iik ardlSlElkan numuneleri toplanmlSIlEl Bu numuneler test edilen bilesikler için bir HPLC tahlili kullanilarak analiz edilmistir. Üç bilesim konsantrasyonunun her biri oral uygulamanI ardIan süreye karsü grafik içine yerlestirilmistir ve AUC (plazma konsantrasyon karsElEtla süre kavisi aItIaki alan) Tablo 1'de yans-[glüüzere mutlak biyoyararlanIilEl hesaplanmalela yönelik trapezoid yöntemi kullanllârak entegre edilmistir. Fare çallgl'na grubu Ortalama mutlak oral biyoyararlanüi (%) VI(kontrol grubu) 75 Böylelikle, yürütülen çallglnalarl sonuçlarESasIEEbir sekilde aglEIliEI cinsinden %0.4 suda çözünen polimer ve aglîlliia cinsinden %039 suda çözünmeyen polimer barißn farmasötik bilesimin, prototip ile klýbslandiglEUa %11 oranIa bir mutlak biyoyararlanIia olanak tanIIigilîrliöstermistir. AglEHiIZ] cinsinden %49 suda çözünen polimer ve aglEIBZJ cinsinden %28 suda çözünmeyen polimer barißn farmasötik bilesim, prototip ile klibslandgiia %21 oranIa bir mutlak yararlanIia olanak tanIilSIlB AglEliiE cinsinden %039 suda çözünen polimer barilün farmasötik bilesim için, mutlak biyoyararlanIi prototip bilesime benzer olmustur, ancak %4 oran-a daha fazladlî.] Aglîllüîl cinsinden %28 suda çözünen polimer barißn farmasötik bilesim için, mutlak biyoyararlanl %10 oranIia daha yüksek olmustur ve %85'lik bir degere sahip olmustur. Söz konusu bulusun yazarlarÇlsaslEiIlîEbir sekilde talep edilen bilesimlerdeki suda çözünen ve çözünmeyen polimerlerin içeriginin dozaj formunun gücü ve düktilitesi gibi teknolojik özellikler üzerinde bir etkisi oldugunu kesfetmistir. Yürütülen çallg'nanl sonuçlarüaglîliilîi cinsinden %0.4 ve 49 miktarlEUakI suda çözünen polimerleri ve aynEsekilde agßlüîl cinsinden formlarII (tabletlerin) prototip ile klýaslandigilda daha güçlü oldugunu göstermistir. Buna ek olarak, söz konusu bulusa göre tabletler aynüzamanda yüksek düktil polimerlerin kullanIilEh baglüblarak daha yüksek düktiliteye sahiptir, bu durum tabletlestirme esnasIa daha küçük kaylplara, tabletlestirme h-a artisa yol açmaktadlElve tabletlerin daha kolay yutulmalelßaglamaktadlE Tabletlerin mekanik kuvvetleri tablet ufalanabilirligi ile ölçülmüstür. Tablet ufalanabilirliginin degerlendirilmesi bir Agilent Ufalanma Test Cihainizerinde yürütülmüstür. Prototip tablet gücü Ufalanma ile %98'dir. %0.4 oranlEUa suda çözünen polimerler ve %039 oranIda suda çözünmeyen polimerler barlEUüin tabletlerin gücü %99.4'tür. %49 oranlEUa suda çözünen polimerler ve %28 oranIa suda çözünmeyen polimerler barIEn tabletlerin gücü Böylelikle, talep edilen bulus iyilestirilmis teknolojik özelliklere (güç, düktilite, disintegrasyon yetenegi) ve aynElsekilde iyilestirilmis çözünme kinetigine ve arttEllIhlgl (prototip ile klýhsland [gilTiUa) biyoyararlanlia sahip yeni ve etkili (prototip ile klýhslandiglia) farmasötik bilesimin elde edilmesine olanak tanIiaktadlEl salnmlg LV'nin (lopinavir) %'si TR TR TR TR TR TR TR TR