RS58889B1 - Jedinjenja indanil uree koja inhibiraju p38 map kinazu - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA:

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na nove derivate indanil uree, njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihove izomere, stereoizomere, atropizomere, konformere, tautomere, polimorfe, hidrate i solvate. Predmetni pronalazak takođe obuhvata postupak za pripremu novih jedinjenja i farmaceutske kompozicije navedenih jedinjenja. Pronalazak se dalje odnosi na upotrebu gore n avedenih jedinjenja za pripremu leka za upotrebu kao farmaceutskih sredstava.

OSNOVA PRONALASKA:

[0002] Prevalenca bolesti disajnih puteva povećala se poslednjih decenija uprkos terapeutskom napretku. Među bolestima disajnih puteva, pogoršanja astme i hronična opstruktivna bolest pluća (COPD) su glavni uzroci hospitalizacije. I astma i COPD obuhvataju hroničnu inflamaciju respiratornog trakta. Uprkos prezentaciji sličnih simptoma, kao što su dispneja, kašalj, vizing i ekspetoracija, ove bolesti disajnih puteva imaju različite patofiziološke procese u osnovi. COPD je termin koji označava veliku grupu bolesti pluća okarakterisanih opstrukcijom protoka vazduha koji ometa normalno disanje. Emfizem i hronični bronhitis su najznačajnija stanja koja čine COPD. (Australian lung foundation, 2006). COPD obuhvata hroničnu inflamaciju perifernih disajnih puteva i parenhima pluća, što dovodi do progresivnog sužavanja disajnih puteva i kratkog daha. Sa druge strane, astma je okarakterisana epizodnim simptomima opstrukcije disajnih puteva i obično počinje rano u životu. Inflamacija se izrazito razlikuje između astme i COPD, sa različitim ćelijama, medijatorima, posledicama i tu postoji razlika u odgovoru na kortikosteroide (Clinics (Sao Paulo).2012; 67(11):1335-43). Međutim, nedavno je postalo jasno da je teška astma mnogo sličnija COPD, sa sličnostima u inflamaciji i deljenju slabog odgovora na kortikosteroide (J Allergy Clin Immunol. 2013;131(3):636-45). Zanimljivo, studije molekularne genetike sada pokazuju da teška astma i COPD dele nekoliko genskih polimorfizama (Comp Funct Genomics. 2012; 2012: 968267).

[0003] Hronična opstruktivna bolest pluća (COPD) je glavni globalni zdravstveni problem koji postaje preovlađujuć, naročito u zemljama u razvoju. Ona je jedna od najčešćih bolesti u svetu, sa doživotnim rizikom koji je visok - 25%, i sada jednako pogađa muškarce i žene (Nature Reviews 2013; 12: 543-559)

[0004] Trenutni oblici terapije za COPD su relativno neefikasni, jer nema dostupnih lekova koji značajno redukuju napredovanje bolesti ili mortalitet ili koji imaju značajan efekat na pogoršanje, koji su jedan od najčešćih uzroka prijema u bolnicu.

[0005] Bronhodilatatori sa dugotrajnim dejstvom su glavni način tretnutne terapije COPD. Bilo je nekoliko napredaka u razvoju agonista β2-adrenergičkog receptora i antagonista muskarinskog receptora koje je potrebno primenjivati jednom na dan. Pored toga, agonisti β2-adrenergičkog receptora sa dugotrajnim dejstvom (LABAs) i antagonista muskarinskog acetilholinskog receptora sa dugotrajnim dejstvom (LAMAs) imaju aditivne efekte na bronhodilataciju i u poboljšanju simptoma, što je dovelo do razvoja LABA-LAMA kombinovanih inhalatora. Međutim, iako ovi lekovi proizvode efikasnu bronhodilataciju, oni ne uspevaju da leče inflamatornu bolest koja je u osnovi, kod pacijenata sa COPD.

[0006] Alternativno ili pored bronhodilatatora, oralni ili inhalirani kortikosteroidi takođe bi mogli da se koriste kao terapija za COPD. Ali kortikosteroidi imaju ograničenja jer dugotrajana terapija kortikosteroidima nije preporučena i poznato je da su kortikosteroidi za inhalaciju povezani sa povećanim rizikom od pneumonije kod pacijenata. (www.bcguidelines.ca) Pored toga, nađeno je da su kortikosteroidi za inhalaciju u velikoj meri neefikasni kod značajnog broja pacijenata sa COPD kao anti-inflamatorna terapija kod COPD (Ann Fam Med. 2006; 4(3):253-62). Nedavno, inhibitori PDE-4 su takođe odobreni za lečenje teškog COPD kod odraslih; međutim, takvi inhibitori PDE-4 su pokazali sporedne efekte koji ograničavaju dozu. (International Journal of COPD 2007; 2(2) : 121-129)

[0007] Sa boljim razumevanjem patofiziologije procesa COPD bolesti i prepoznavanjem inflamacije kao važne karakteristike, predviđeno je da će se terapija za COPD koja modifikuje bolest koja ciljno deluje na inflamaciju koja je u osnovi dokazati kao efikasna na taj način što je bila uspešna u lečenju drugih hroničnih inflamatornih stanja kao što je RA.

[0008] Mnoge kinaze su uključene u regulaciju proinflamatornih transkripcionih faktora i inflamatornih gena. Familija protein kinaze aktivirana mitogenom (MAPK) obuhvata p38 kinaze, koja se sastoji od visoko konzervativnih prolin-usmerenih serin-treonin protein kinaza koje su aktivirane kao odgovor na inflamatorne signale. Put p38 MAPK, koji je aktiviran ćelijskim stresom, reguliše ekspresiju mnogih inflamatornih gena koji su uključeni u COPD (Nature Reviews 2013; 12: 543-559). Proinflamatorni citokini/hemokini i sredinski stres aktivira protein kinazu aktiviranu p38 mitogenom (MAPK) preko fosforilacije, koja zatim aktivira put prenosa signala p38 MAPK. p38 je uključen u inflamatorne odgovore indukovane različitim stimulusima preko aktivacije i oslobađanje proinflamatornih citokina/hemokina, posttranslacione regulacije ovih gena i aktivacije migracije inflamatornih ćelija. Prema tome, inhibitori p38 predstavljaju potencijalno privlačno ciljno mesto za tretman hroničnih inflamatornih stanja uključujući COPD. Od četiri izoforme koje su do sada poznate, p38 alfa je najčešći u inflamatornim ćelijama i najviše je ispitivan.

[0009] Tokom poslednje dve decenije, p38 MAPK je bio predmet intenzivnog multidisciplinarnog istraživanja. Pokazamo je da su inhibitori p38 MAPK efikasni u nekoliko modela bolesti, uključujući reumatoidni artritis, psorijazu, Crohn-ovu bolest i šlog. Nedavne studije podržavaju ulogu za p38 MAPK u razvoju, održavanju i/ili pogoršanju određenog broja plućnih bolesti, kao što su astma, cistična fibroza, idiopatska plućna fibroza i hronična opstruktivna bolest pluća. Sada postoji obimna literatura koja pokazuje da je p38 MAPK aktiviran kod hroničnih inflamatornih stanja i da njegova aktivacija rezultuje u razradi i oslobađanju dodatnih pro-inflamatornih citokina (Expert Opin. Investig. Drugs 2008; 17(10):1411-1425).

[0010] Iako oralno primenjivani, mali molekuli inhibitori usmereni ka p38 MAPK dokazali su se kao efikasni u redukciji različitih parametara inflamacije u ćelijama i tkivima dobijenim od pacijenata sa COPD u početnim kliničkim studijama, pri čemu je glavna prepreka koja otežava definiciju i eksploataciju potencijalne koristi inhibitora p38 MAPK u lečenju humanih hroničnih inflamatornih bolesti toksičnost zabeležena kod pacijenata. Ona je dovoljno teška da rezultuje u povlačenju iz kliničkog razvoja mnogih od jedinjenja koja su napredovala. Trenutno, nijedno od njih nije odobreno nigde u svetu zbog jednog ili više drugih problema povezanih sa izabranim molekulima kao što su toksičnost ili selektivnost (Expert Opin. Investig. Drugs 2008; 17(10):1411-1425 & Chest 2011;139(6):1470-1479).

[0011] Da bi se prevazišli ovi problemi toksičnosti i selektivnosti ciljnog mesta povezanog sa poznatim inhibitorima p38 MAPK, dizajnirane su izvesne alternativne strategije. Jedna od njih je bila dizajnirati pristupe lečenju u kojima je inhibitor p38 kinaze doziran direktno na upaljeni organ.

[0012] Ostale strategije obuhvataju razvoj novije generacije inhibitora p38 MAPK sa poboljšanom selektivnošću i profilom sa manje sporednih efekata.

[0013] Ostaje potreba za identifikacijom i razvojem novih inhibitora p38 MAPK koji obezbeđuju željeni terapeutski potencijal zajedno sa poboljšanim farmakokinetičkim profilom i/ili manje sporednih efekata.

[0014] WO1998057937 objavljuje derivate benzena kao inhibitore faktora Xa sa neutralnom P1 specificifičnom grupom.

[0015] WO200043384 objavljuje aromatična heterociklična jedinjenja za lečenje stanja koja uključuju inflamatorne bolesti. Objavljena su jedinjenja za koja je navedeno da inhibiraju oslobađanje inflamatornih citokina kao što su IL-1 i TNF.

[0016] WO2003072569 objavljuje 1,4-disupstituisana jedinjenja benzofuzionisane cikloalkil uree u lečenju bolesti posredovane preko citokina.

[0017] US20080300281 objavljuje heterociklične uree supstituisane arilom i heteroarilom kao inhibitor p38 kinaze za lečenje inflamatornih ili imunomodulatornih bolesti. Slično, WO2008125014 takođe objavljuje derivate uree kao inhibitor p38 kinaze.

[0018] John Regan et al: "Structure-activity relationships of the p38α MAP Kinase Inhibitor 1-(5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl]urea (BIRB 796)" Journal of Medicinal Chemistry, vol.46, no.22, 1 October 2003, stranice 4676-4686, odnosi se na jedinjenja koja inhibiraju proizvodnju TNF-α kada su dozirana oralno kod miševa.

[0019] Predmetni pronalazak daje nove derivate indanil uree kao inhibitore p38 MAPK, koji su pokazali željenu efikasnost i profil bezbednosti.

REZIME PRONALASKA:

[0020] U jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak daje nova jedinjenja formule (I),

njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihove stereoizomere, atropizomere, konformere, tautomere, polimorfe, hidrate i solvate;

gde,

Y je C=O ili C(Z’);

Q je C ili N, kada je Y jednako C=O, tada je Q jednako N;

Kada je Y jednako C=O, Z je izabran od vodonika, -(C1-C6)alkila, granatog-(C3-C6)alkila, -(C3-C6)cikloalkila, -(C1-C3)alkil(C3-C6)cikloalkila, -(C1-C6)alkil-OH, -(C1-C6)alkil-SH, -C(O)CH2R4, -(C1-C6)alkil-NR5R6, -(C1-C6)alkilarila, -(C1-C6)alkil-heteroarila, -(C1-C6)alkil-CO2H, -(C1-C6)alkil-CO2R7, -(C1-C6)alkil-C(O)nR5R6, -C(O)nR5R6, -CO2R7, - COR7, -(C1-C6)alkil-OR7, -(C1-C6)alkil-S(O)nR7, -S(O)m-R7, -S(O)mN(R3)-R7, -S(O)mNR5R6, arila i heteroarila, pri čemu navedeni aril ili heteroaril može biti dodatno izborno supstituisan sa 1-3 supstituenata nezavisno izabrana od R8;

ili kada je Y jednak C(Z’), Z i Z’ zajedno formiraju 5 ili 6 –člani aromatični sistem prstena koji ima 1 do 3 heteroatoma nezavisno izabrana od O, S(O)nili N i navedeni prsten je izborno supstituisan sa 1-3 supstituenata nezavisno izabrana od R8;

P je cikličan prsten, koji je izabran od

gde * označava tačku vezivanja za azot;

Ra, Rb, i Rcsu nezavisno izabrani od vodonika, halogena, -(C1-C6)alkila, granatog-(C3-C6)alkila, -(C3-C6)cikloalkila, arila, heteroarila, heterociklusa, -(C1-C6)alkilarila, -(C1-C6)alkil-heteroarila, hidroksila, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)-(C1-C6)alkila, -C(O)-(C3-C6)cikloalkila, -C(O)CH2R4, -NR5R6, -N(R3)C(O)-R7, -N(R3)S(O)m-R7, -N(R3)C(O)-N(R3)-R7, -N(R3)C(S)n(R3)-R7, -OR7, -CO2H, -CO2R7, -C(O)-NR5R6, -SH, -S(O)n-R7, -S(O)mN(R3)-R7, -S(O)m-NR5R6, -CN, -CHO, -(C1-C6)alkil-R4i -(C1-C6)alkil-NR5R6, pri čemu svaki aril, heterociklus ili heteroaril može biti dalje izborno supstituisan sa 1-3 supstituenta nezavisno izabranih od halogena, -(C1-C6)alkila, granatog-(C3-C6)alkila, arila, heteroarila, heterociklusa, hidroksila, -CF3, -OCF3, -OR7, -O-(C1-C6)alkil-R8, -NO2, -C(O)-(C1-C6)alkila, -C(O)CH2R4, -NR5R6, -CO2H, -CO2R7, -C(O)nR5R6, -N(R3)C(O)-R7, -N(R3)S(O)m-R7, -SH, -S(O)n-R7, -S(O)mN(R3)-R7, -CN, -CHO, -(C1-C6)alkil-OR7, - (C1-C6)alkil-halogena i -(C1-C6)alkil-NR5R6; ili bilo koja dva supstituenta od Ra, Rb, i Rcmogu da formiraju zasićeni, delimično zasićeni ili nezasićeni monociklični prsten, koji može da sadrži 0, 1, 2 ili 3 heteroatoma u prstenu izabrane od O, S(O)nili N;

W je -(CH2)t, -(CH2)mCO ili -(CH2)mS(O)m;

R je izabran od vodonika, -(C1-C6)alkila, granatog-(C3-C6)alkila, halogena, -O(C1-C6)alkila, -CF3, -OCF3i hidroksila;

R1i R2su nezavisno izabrani od vodonika, hidroksila, -(C1-C3)alkila, granatog-(C3-C6)alkila i -(C3-C6)cikloalkila ili R1i R2zajedno sa ugljenikom za koji su vezani, formiraju -(C3-C6)cikloalkil prsten na spiro način;

R3je nezavisno izabran od vodonika, -(C1-C3)alkila, granatog-(C3-C6)alkila i -(C1-C3) alkil(C3-C6) cikloalkila, glukuronata;

R4je nezavisno izabran od hidroksila, -SH, -OR7, -NR5R6, -S(O)n-R7, -S(O)n-(C1-C6)alkil-CO2(C1-C6)alkila, -S(O)n-(C1-C6)alkil-OH, -S(O)n-(C1-C6)alkil-CO2H, -N(R3)C(O)-R7, -N(R3)S(O)m-R7, -O-(C1-C6)alkil-CO2(C1-C6)alkil, -O-(C1-C6)alkil-OH i -O-(C1-C6)alkil-CO2H; R5i R6su nezavisno izabrani od vodonika, -(C1-C6)alkila, granatog-(C3-C6)alkila, -COR7, -C(O)nR5R6, -S(O)mR7, -(C1-C6)alkil-(C3-C6)cikloalkila, -(C3-C6)cikloalkila, arila i heteroarila ili R5i R6su uzeti zajedno sa azotom tako da formiraju 3 do 8 –člani monociklični ili 8 do 12 –člani biciklični heterociklični prsten, pri čemu navedeni mono i biciklični sistem prstena sadrži 0, 1, 2 ili 3 heteroatoma u prstenu izabrana od O, S(O)nili N i navedeni prsten je izborno supstituisan sa 1-3 supstituenta nezavisno izabrana od R8;

R7je nezavisno izabran od -(C1-C6)alkila, -(C1-C6)alkil-OH, granatog-(C3-C6)alkila, -(C3-C6)cikloalkila, -(C1-C6)alkil-(C3-C6)cikloalkila, arila i heteroarila;

R8je nezavisno izabran od vodonika, halogena, hidroksila, -CN, -CHO, -NO2, -(C1-C6)alkila, -(C3-C6)cikloalkila, -(C1-C6)alkil-(C3-C6)cikloalkila, arila, heteroarila, heterociklusa, -C(O)CH2R4, -OR7, -SH, -S(O)n-R7, -CF3, -OCF3, -CO2H, -COR7, -CO2R7, - C(O)nR5R6, -S(O)mN(R3)-R7i -NR5R6, pri čemu navedeni (C1-C6)alkil, aril, heterociklus i heteroaril mogu biti dalje supstituisani sa 1-3 supstituenta nezavisno izabrana od R9.

R9je nezavisno izabran od R7, halogena, hidroksila, -(C1-C6)alkil-OH, -NO2, -SH, - OR7, -O(C1-C6)alkil-R4, -OC(O)-R7, -O(C1-C6)alkil-CO2R7, -O(C1-C6)alkil-CO2H, -O(C1-C6)alkil-C(O)-NR5R6, -OS(O)m-R7, -CO2R7, -CO2H, -C(O)-R7, -C(O)-NR5R6, -S(O)n-R7, -S(O)n(C1-C6)alkil-R4, -S(O)n(C1-C6)alkil-C(O)nR5R6, -S(O)n(C1-C6)alkil-CO2R7, -S(O)n(C1-C6)alkil-CO2H, -NR5R6, -S(O)m-NR5R6, -N(R3)C(O)-R7, -N(R3)C(O)n(R3)-R7, -N(R3)C(S)n(R3)-R7, -N(R3)C(O)(C1-C6)alkil-arila, -N(R3)S(O)m-R7, OSO3H i O-glukuronata;

m je 1 ili 2;

n je 0, 1 ili 2;

t je 2 ili 3.

[0021] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenje kao u prethodnom tekstu, međutim koje samo uključuje njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0022] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak daje postupak za pripremu jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisan u Šemama 1 do 3.

[0023] Predmetna objava takođe daje sintetičke intermedijere koji su korisni u pripremi jedinjenja formule (I) i postupak za pripremu takvih intermedijera.

[0024] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I), izborno u mešavini sa farmaceutski prihvatljivim ađuvansom ili nosačem.

[0025] Predmetna objava se takođe odnosi na postupak za lečenje alergijskih i nealergijskih bolesti disajnih puteva primenom terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) na sisara, uključujući čoveka, kod koga postoji potreba za tim.

[0026] Predmetna objava se takođe odnosi na postupak za lečenje hronične opstruktivne bolesti pluća i astme primenom terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) na sisara, uključujući čoveka, kod koga postoji potreba za tim.

[0027] Sledeći primer izvođenja predmetnog pronalaska je upotreba jedinjenja formule (I) za pripremu leka za lečenje alergijskih i nealergijskih bolesti disajnih puteva. Sledeći primer izvođenja predmetnog pronalaska je upotreba jedinjenja formule (I) za pripremu leka zalečenje hronične opstruktivne bolesti pluća i astme.

SLIKE

[0028]

Sl. 1: Efekat tretmana jedinjenjem br.43 na parametre funkcije pluća; 1. funkcionalni rezidualni kapacitet (Sl.1a), 2. rezidualni volumen pluća (Sl.1b).

Sl. 2: Efekat tretmana jedinjenjem br. 43 na parametre funkcije pluća; 1. Odnos inspiratornog kapaciteta (IC) prema ukupnom kapacitetu pluća (TLC) (Sl. 2a) i 2. Odnos rezidualnog volumena (RV) prema ukupnom kapacitetu pluća (TLC) (Sl.2b).

DETALJAN OPIS PRONALASKA:

[0029] U jednom primeru izvođenja, predmetni pronalazak daje nova jedinjenja formule (I),

njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihove stereoizomere, atropizomere, konformere, tautomere, polimorfe, hidrate i solvate, gde su R, R1, R2, R3, P, W, Q, Y i Z, kao što su definisani u prethodnom tekstu.

[0030] U poželjnom primeru izvođenja, predmetni pronalazak daje nova jedinjenja formule (I),

njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihove stereoizomere, atropizomere, konformere, tautomere, polimorfe, hidrate i solvate;

gde,

Y je C=O ili C(Z’);

Q je C ili N; kada je Y jednako C=O, tada je Q jednako N;

Kada je Y jednako C=O, Z je izabran od vodonika, -(C1-C6)alkila, granatog-(C3-C6)alkila, -(C3-C6)cikloalkila, -(C1-C3)alkil(C3-C6)cikloalkila, -(C1-C6)alkil-OH, -(C1-C6)alkil-arila, -(C1-C6)alkil-C(O)nR5R6, S(O)m-R7i arila;

ili kada je Y jednak C(Z’), Z i Z’ zajedno formiraju 5 ili 6 –člani aromatični sistem prstena koji ima 1 do 3 heteroatoma nezavisno izabrana od S(O)nili N i navedeni prsten je izborno supstituisan sa 1-2 supstituenta nezavisno izabrana od R8;

P je ciklični prsten, koji je izabran od

gde * označava tačku vezivanja azota;

Ra, Rb, i Rcsu nezavisno izabrani od vodonika, halogena, -(C1-C6)alkila, granatog-(C3-C6)alkila, -(C3-C6)cikloalkila, hidroksila, -N(R3)S(O)m-R7, -N(R3)COR7i -OR7;

W je -(CH2)tili -(CH2)mCO;

R je vodonik ili -(C1-C6)alkil;

R1i R2su nezavisno izabrani od vodonika i hidroksila;

R3je nezavisno izabran od vodonika i glukuronata;

R4je izabran od hidroksila i -NR5R6;

R5i R6je nezavisno izabran od vodonika, -(C1-C6)alkila i -COR7ili

R5i R6su uzeti zajedno sa azotom tako da se formira 3 do 8 –člani monociklični heterociklični prsten, pri čemu navedeni monociklični prsten sadrži 0, 1, 2 ili 3 heteroatoma u prstenu izabrana od O ili N;

R7je izabran od -(C1-C6)alkila, -(C3-C6)cikloalkila, -(C1-C6)alkil-OH i granatog-(C3-C6)alkila; R8je nezavisno izabran od vodonika, -(C3-C6)cikloalkila, arila, heteroarila, -CF3, -CO2R7i -NR5R6, pri čemu navedeni aril ili heteroaril može biti dalje supstituisan sa 1-3 supstituenta izabrana od R9.

R9je nezavisno izabran od halogena, R7, hidroksila, -OR7, -O(C1-C6)alkil-R4, - S(O)n-R7, -S(O)n(C1-C6)alkil-R4, -(C1-C6)alkil-OH i O-glukuronata;

m je 1 ili 2;

n je 0;

t je 2 ili 3.

[0031] U najpoželjnijem primeru izvođenja, predmetni pronalazak daje nova jedinjenja formule (I),

njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihove stereoizomere, atropizomere, konformere, tautomere, polimorfe, hidrate i solvate;

gde Q=N i R, R1, R2, R3, P, W, Y i Z, su kao što su definisani u prethodnom tekstu,

[0032] Familija specifičnih jedinjenja od naročitog interesa unutar gore navedene formule (I) sastoji se od jedinjenja i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli kao što sledi:

DEFINICIJE:

[0033] Sledeće definicije važe za termine kao što su korišćeni u ovoj specifikaciji, osim ukoliko nije drugačije ograničeno u specifičnim slučajevima:

Termin "jedinjenje" korišćen ovde označava bilo koje jedinjenje obuhvaćeno generičkom formulom koja je ovde objavljena. Jedinjenja koja su ovde opisana mogu da sadrže jednu ili više dvogubih veza i prema tome, mogu da postoje kao izomeri, stereoizomeri, kao što su geometrijski izomeri, E i Z izomeri, i mogu da poseduju asimetrične atome ugljenika (optički centri) i prema tome mogu da postoje kao enantiomeri ili diastereoizomeri. Prema tome, hemijske strukture koje su ovde opisane obuhvataju sve moguće stereoizomere uključujući stereoizomerni čist oblik (npr., geometrijski čist) i stereoizomerne smeše (racemate). Jedinjenje koje ovde opisano, može da postoji kao konformacioni izomeri kao što su oblik stolice i lađe. Jedinjenje koje je ovde opisano može takođe da postoji kao atropizomeri. Jedinjenja takođe mogu da postoje u nekoliko tautomernih oblika uključujući enol oblik, keto oblik i njihove smeše. Prema tome, hemijske strukture opisane ovde obuhvataju sve moguće tautomerne oblike jedinjenja. Opisana jedinjenja takođe obuhvataju izotopski obeležena jedinjenja gde jedan ili više atoma imaju atomsku masu različitu od atomske mase koja se konvencionalno nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji mogu biti ugrađeni u jedinjenja prema pronalasku obuhvataju, ali bez ograničenja na<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O, itd. Jedinjenja mogu da postoje u nesolvatiranim oblicima kao i u solvatiranim oblicima, uključujući hidratisane oblike. Uopšteno, jedinjenja mogu biti hidratisana ili solvatirana. Određena jedinjenja mogu da postoje u višestrukim kristalnim ili amorfnim oblicima. Uopšteno, svi fizički oblici su ekvivalentni za upotrebe koje su ovde razmatrane i određene su tako da su unutar obima predmetnog pronalaska.

[0034] Upotreba termina "a" & "an" & "the" i slične oznake u kontekstu opisivanja pronalaska (naročito u kontekstu sledećih patentnih zahteva) trebalo bi tumačiti tako da pokrivaju jedninu i množinu, osim ukoliko nije drugačije naznačeno ovde ili jasno kontradiktorno kontekstu.

[0035] Nomenklatura jedinjenja predmetnog pronalaska kao što je ovde naznačena je prema ACD/Lab’s Name programu (verzija 12.0).

[0036] "Farmaceutski prihvatljiva so" označava so jedinjenja, koja poseduje željenu farmaceutski aktivnost matičnog jedinjenja. Takve soli obuhvataju: (1) kisele adicione soli, formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, ugljena kiselina, fosforna kiselina, i slično; ili formirana sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, propionska kiselina, izobuterna kiselina, heksanska kiselina, ciklopentanpropionska kiselina, oksalna kiselina, glikolna kiselina, piruvinska kiselina, mlečna kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, suberinska kiselina, jabučna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, 3-(4-hidroksibenzoil) benzojeva kiselina, ftalna kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, 1,2-etandisulfonska kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, 4-hlorobenzensulfonska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, 4-toluensulfonska kiselina, kamforsulfonska kiselina, 4-metilbiciklo[2.2.2]-okt-2-en-1-karboksilna kiselina, glukoheptonska kiselina, 3-fenilpropionska kiselina, trimetilsirćetna kiselina, tercijarna butilsirćetna kiselina, lauril sumporna kiselina, glukonska kiselina, glukuronska kiselina, galakturonska kiselina, glutaminska kiselina, hidroksinaftojeva kiselina, salicilna kiselina, stearinska kiselina, mukonska kiselina, i slično; ili (2) soli formirane kada je kiseli proton prisutan u matičnom jedinjenju zamenjen jonom metala, npr., jonom alkalnog metala, jonom zemnoalkalnog metala ili jonom aluminijuma; ili koordinantna jedinjenja sa organskom bazom kao što je etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, N-metilglukamin i slično. Takođe su obuhvaćene soli aminokiselina kao što su arginat i slično (videti, na primer, Berge, S.M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Alternativno, jedinjenja prema predmetnom pronalasku takođe mogu da formiraju kokristal sa navedenim kiselinama, bazom ili jonima, koji je uključen unutar obima farmaceutski prihvatljive soli.

[0037] Kao što je ovde korišćen, termin "polimorf" se odnosi na jedinjenja koja imaju istu hemijsku formulu, isti tip soli i koja imaju isti oblik hidrata/solvata, ali koja imaju različite kristalografske osobine.

[0038] Kao što je ovde korišćen, termin "hidrat" se odnosi na jedinjenje koje ima određeni broj molekula vode vezan za jedinjenje.

[0039] Kao što je ovde korišćen, termin "solvat" se odnosi na jedinjenje koje ma određeni broj molekula rastvarača vezan za jedinjenje.

[0040] Predmetna objava takođe obuhvata jedinjenja koja su u obliku proleka. Prolekovi jedinjenja koja su ovde opisana su ona jedinjenja koja lako bivaju podvrgnuta hemijskim promenama pod fiziološkim uslovima (in vivo) da bi se dobila jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Pored toga, prolekovi mogu biti prevedeni u jedinjenja prema predmetnom pronalasku pomoću hemijskih ili biohemijskih postupaka u ex vivo sredini, na primer, rezervoar transdermalnog flastera sa pogodnim enzimom ili hemikalijom. Prolekovi se, u nekim situacijama, lakše primenjuju od ishodnog leka. Oni mogu, na primer, biti biodostupni preko oralne primene, dok ishodni lek nije. Prolek može takođe da ima poboljšanu rastvorljivost u farmakološkoj kompoziciji u odnosu na ishodni lek. Estri, peptidil derivati i slično, jedinjenja su primeri prolekova prema predmetnom pronalasku. Estar jedinjenja prema predmetnom pronalasku koji se može in vivo hidrolizovati (ili skratiti) koji sadrži karboksi grupu je, na primer, farmaceutski prihvatljiv estar koji je hidrolizovan u ljudskom ili životinjskom telu da bi se proizvela ishodna kiselina.

[0041] Termin "supstituisan", kao što je ovde korišćen, obuhvata mono- i poli-supstituciju pomoću imenovanog supstituenta do te mere da je takva pojedinačna i višestruka supstitucija (uključujući višestruku supstituciju na istom mestu) hemijski dozvoljena i koji označava da su bilo koji ili više vodonika na označenom atomu zamenjeni izborom iz naznačene grupe, uz uz uslov da normalna valenca označenog atoma nije prevaziđena, i da supstitucija rezultuje u stabilnom jedinjenju, na primer, kada je supstituent keto, tada su dva vodonika na atomu zamenjena. Svi supstituenti (R, R1, R2....) i njihovi dodatni supstituenti opisani ovde mogu biti vezani za glavnu strukturu na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika što rezultuje u formiranju stabilnog jedinjenja.

[0042] Kao što je ovde korišćen, "halogen" supstituent je monovalentni halogeni radikal izabran od hloro, bromo, jodo i fluoro.

[0043] Termin "(C1-C3)alkil" ili "(C1-C6)alkil" korišćen pojedinačno ili u vezi sa drugom grupom označava zasićeni alifatični ugljovodonični radikal koji ima 1 do 3 ili 1 do 6 atoma ugljenika respektivno i koji je nesupstituisan ili supstituisan. Navedeni "(C1-C3)alkil" ili "(C1-C6)alkil" je pravolančan na primer, metil, etil, n-propil, n-butil, n-pentil, n-heksil i može da sadrži jednu ili dve dvogube ili trogube veze. Navedeni "(C1-C3)alkil" ili (C1-C6)alkil može takođe da sadrži (C3-C6)cikloalkil prsten na spiro način.

[0044] Termin "granati(C3-C6)alkil" kao što je ovde korišćen označava zasićeni alifatični ugljovodonični radikal koji ima 3 do 6 atoma ugljenika koji je nesupstituisan ili supstituisan. Navedeni alkil obuhvata granati lanac na primer izopropil, izobutil, sek-butil, terc-butil i on može pogodno da sadrži jednu ili dve dvogube ili trogube veze.

[0045] Termin "(C3-C6) cikloalkil" korišćen pojedinačno ili u vezi sa drugom grupom označava ciklični sistem prstena koji ima 3 do 6 atoma ugljenika i koji može biti nesupstituisan ili supstituisan. Navedeni "(C3-C6)cikloalkil" označava ciklični sistem prstena koji sadrži samo atom ugljenika u osnovnom lancu sistema prstena kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil. Cikloalkil može imati bilo koji stepen zasićenja uz uslov da najmanje jedan prsten u sistemu prstena nije aromatičan.

[0046] Termin "aril" označava aromatičnu grupu na primer, koja je 6 do 10 –člani monociklični ili biciklični sistem prstena koji sadrži ugljenik. Aril grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, fenil, naftil, bifenil, tetrahidronaftil i indanil. Poželjno, aril je fenil, indanil ili naftil.

[0047] Termin "heteroaril" označava aromatičnu grupu na primer, koja je 5 do 14 –člani monociklični ili biciklični sistem prstena, koji ima najmanje jedan heteroatom. Termin "heteroatom" kao što je ovde korišćen obuhvata O, N, S(O)n, pri čemu n je kao što je definisan u prethodnom tekstu. U bicikličnom sistemu prstena, prsten može biti fuzionisan preko heteroatoma mosta. Heteroaril grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na pirolil, furanil (furil), tiofenil (tienil), pirazolil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, triazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, piridinil (piridil), piridazinil, pirimdinil, pirazinil, triazinil, indolil, benzofuranil, benzotiofenil (benzotienil), indazolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, hinolinil, izohinolinil, cinolinil, hinazolinil, hinoksalinil, ftalazinil ili naftiridinil. Poželjan heteroaril je piridinil, tiofenil, furanil, pirazolil, imidazolil, triazinil ili benzofuranil.

[0048] Termin "heterociklus" ili "heterociklični prsten" označava potpuno ili delimično zasićenu cikličnu grupu, na primer, koja je 3 do 14 –člani monociklični ili biciklični sistem prstena, koji ima najmanje jedan heteroatom. Termin "heteroatom" kao što je ovde korišćen obuhvata O, N, S(O)n, pri čemu n je kao što je definisan u prethodnom tekstu. U bicikličnom heterocikličnom sistemu, najmanje jedan prsten nije aromatičan i prstenovi takođe mogu biti vezani međusobno na spiro način. Heterociklične grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, oksiranil, aziridinil, oksetanil, azetidinil, pirolidinil, dihidropirolil, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidrotiofenil, dihidrotiofenil, pirazolidinil, imidazolidinil, oksazolidinil, izoksazoiidinil, tiazoiidinil, triazolidinil, oksadiazolidinil, piperidinil, tetrahidropiridinil, dihidropiridinil, piperazinil, piperzinon, tetrahidropiranil, dioksanil, morfolinil, tiomorfolinil, triazinanil, azepanil, diazepanil, diazepinil, oksepanil, dioksepanil, oksazepanil, oksazepinil, indolinil, benzomorfolinil, tetrahidrohinolil ili tetrahidrizohinolil. Poželjno, heterociklus je piperazinil, piperzinon, morfolinil, tiomorfolinil, pirolidinil ili piperidinil.

[0049] Kao što je ovde korišćen, "hidroksil" označava -OH grupu.

[0050] Kao što je ovde korišćena, "sobna temperatura" označava temperaturu između 20°C i 30°C.

[0051] Kao što je ovde korišćen, termin "sisar" označava čoveka ili životinju kao što su majmuni, primati, psi, mačke, konji, krave, itd.

[0052] Termini "lečenje" ili "tretman" bilo koje bolesti ili poremećaja kao što je ovde korišćeno za označavanje primenu jedinjenja na sisara kod koga postoji potreba za tim. Jedinjenje može biti primenjivano na taj način obezbeđujući profilaktički efekat prema potpunoj ili delimičnoj prevenciji ili odlaganju početka bolesti ili poremećaja ili njegovog znaka ili simptoma; i/ili jedinjenje može biti primenjivano na taj način obezbeđujući delimično ili potpuno izlečenje za bolest ili poremećaj i/ili štetni efekat koji se može pripisati poremećaju.

[0053] Izraz "terapeutski efikasna količina" označava količinu jedinjenja koja, kada je primenjena na pacijenta za lečenje bolesti, je dovoljna za postizanje takvog lečenja za bolest. "Terapeutski efikasna količina" će da varira u zavisnosti od jedinjenja, načina primene, bolesti i njene težine i starosti, težine, itd., pacijenta koji se leči.

[0054] U ovoj specifikaciji i priloženim patentnim zahtevima trebalo bi razumeti da reči "sadrže" "ima" i "obuhvataju" i varijacije kao što su "sadrži", "koji sadrži", "koji ima", "obuhvata", "uključujući" trebalo bi tumačiti inkluzivno, osim ukoliko kontekst ne zahteva drugačije. To jest, upotreba ovih reči može da ukaže na uključivanje elementa ili elemenata koji nisu specifično navedeni.

[0055] Takođe uključeni unutar obima objave su metaboliti jedinjenja formule (I), to jest, jedinjenja formirana in vivo posle primene leka. Neki primeri metabolita u skladu sa pronalaskom obuhvataju sledeća jedinjenja-

[0056] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak daje postupak za pripremu jedinjenja formule (I).

[0057] Sledeće reakcione šeme su date radi objave sinteze jedinjenja prema predmetnom pronalasku.

[0058] Prema tome, jedinjenja formule (I) predmetnog pronalaska mogu biti pripremljena kao što je opisano u šemama u daljem tekstu.

[0059] Ilustrativni primeri izvođenja jedinjenja formule I obuhvataju jedinjenja formule I-A, formule I-B, formule IC i formule I-D u kojima su supstituenti kao što su definisani u vezi sa opštom formulom I i šemama 1-3.

[0060] Sinteza jedinjenja formule I-A, gde supstituenti opšte formule (I) kao što je R3je vodonik, Y je C=O i Q je N, prikazana je u šemi 1. Druge supstitucije formule (I) kao što su R, R1, R2, Z, P i W su iste kao što su definisane u prethodnom tekstu. Jedinjenje formule I-A može biti pripremljeno reakcijom odgovarajućeg karbamata formule VII i amina formule VI u prisustvu pogodnog amina kao što je N,N-diizopropiletilamin (DIEA) u aprotonskom rastvaraču kao što je izopropil acetat, etil acetat ili THF na sobnoj do refluksne temperature. Jedinjenje formule VI može biti pripremljeno pomoću Boc deprotekcije jedinjenja formule V upotrebom jakih kiselina kao što je trifluorosirćetna kiselina (TFA) u pogodnom rastvaraču kao što je metilen dihlorid (MDC) na 0°C do sobne temperature. Jedinjenje formule V je pripremljeno pomoću reakcije jedinjenja hidroksiindana formule IV sa odgovarajućim hloro jedinjenjem formule III. Ova reakcija je izvedena u prisustvu pogodne baze kao što je kalijum karbonat (K2CO3) i rastvarača kao što je acetonitril (CH3CN), THF, DMF ili dioksan na sobnoj temperaturi do 80°C. Jedinjenje formule III je pripremljeno pomoću N-alkilacije jedinjenja formule II sa pogodnim halogenidima. Reakcija je izvedena u prisustvu pogodne baze kao što je K2CO3i rastvarača kao što je dimetil formamid (DMF) na 0°C do sobne temperature.

[0061] Sinteza različitih jedinjenja formule I-B i I-C je prikazana u šemi 2, gde su supstituenti opšte formule (I) definisani kao što je R8jednako fenil, R3je vodonik, Q je N, Y je C(Z’) i Z i Z’ formiraju heteroaril prsten. Ostale supstitucije formule (I) kao što su R, R1, R2, P, R9i W su iste kao što su definisane u prethodnom tekstu. Jedinjenje formule XI ili XII je odreagovalo, posebno, sa odgovarajućim karbamatom VII da bi se dobilo jedinjenje formule I-B i I-C, respektivno, upotrebom sličnih uslova kao što su opisana za jedinjenja formule I-A kao što je prikazano u šemi 1. Jedinjenje formule X, gde je jedan od R9jednak OMe, je demetilovano da bi se proizvelo jedinjenje formule XI. Ova reakcija je izvedena upotrebom bor tribromida (BBR3) u pogodnom rastvaraču kao što je MDC na 0°C do sobne temperature. U ovom slučaju, Boc deprotekcija se takođe javlja in situ. Boc deprotekcija formule X je izvedena u trifluorosirćetnoj kiselini u rastvaraču MDC da bi se proizvelo jedinjenje formule XII. Jedinjenje formule X je sintetisano od jedinjenja formule IX upotrebom sličnih uslova kao što su opisana za jedinjenja formule V kao što je prikazano u šemi 1. Slično, jedinjenje formule IX je dobijeno od jedinjenja formule VIII upotrebom sličnog postupka kao što je opisano za jedinjenja formule III kao što je opisano u šemi 1. OH grupe formule I-B može biti dalje derivatizovana upotrebom konvencionalnih postupaka poznatih stručnjaku iz date oblasti tehnike.

[0062] Jedinjenja formule I-D, gde su supstituenti opšte formule (I) definisani kao što je R3jednako vodonik, Q je C, W je -(CH2)mCO, Y je C(Z’) i Z i Z’ formiraju heteroaril prsten, su sintetisana kao što je prikazano u šemi 3. Ostale supstitucije formule (I) kao što su R, R1, R2, P, m i R8isti kao što su opisani u prethodnom tekstu. Jedinjenje formule XVII je odreagovalo sa odgovarajućim karbamatom VII da bi se dobilo jedinjenje formule I-D upotrebom sličnih uslova kao što su opisani za jedinjenja formule I-A kao što je prikazano u šemi 1. Boc deprotekcija jedinjenja formule XVI je izvedena da bi se proizvela jedinjenja formule XVII upotrebom sličnih uslova kao što su opisani za jedinjenja formule VI. Jedinjenja formule XVI su sintetisana iz reakcije jedinjenja formule XV i jedinjenja formule IV upotrebom sličnih uslova kao što su opisani za jedinjenja formule V kao što je prikazano u šemi 1. Jedinjenja formule XV su sintetisana iz reakcije jedinjenja formule XIII i jedinjenja formule XIV. Reakcija je izvedena u prisustvu pogodno baze kao što je trietil amin i pogodnog rastvarača kao što je THF, dioksan i MDC.

[0063] Jedinjenja formule II, VIII i XIII su komercijalno dostupna ili sintetisana upotrebom konvencionalnih postupaka poznatih stručnjaku iz date oblasti tehnike. Neka od jedinjenja formule VIII su sintetisana od odgovarajućeg početnog materijala upotrebom sličnog postupka kao što je opisan u Modern Drug Synthesis, Edited by Jie Jack Li and Douglas S. Johnson, 2010, pp 131, Published by John Wiley & Sons. Nekoliko jedinjenja formule XIII su sintetisana upotrebom postupka kao što je opisan u Indian Journal of Chemistry, 47B(1), 97-105 (2008), J. Heterocyclic Chem., 46, 975-979 (2009) i Chem Ber, 99, 94 (1966).

[0064] Šeme 1-3 date ovde u prethodnom tekstu daju opšti postupak za pripremu jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Stručnjak iz date oblasti tehnike će prepoznati uvođenje različitih supstituenata kao što su R, R1, R2, R3, R8, R9, Ra, Rb, Rc, W, P, Q, Y, Z i Z’ itd. u odgovarajuće modifikovanom početnom materijalu koji sadrži različite supstituente. Alternativa datim šemama, stručnjak iz date oblasti tehnike će lako sintetisati jedinjenja prema predmetnom pronalasku upotrebom konvencionalnih sintetičkih organskih tehnika od pogodnog početnog materijala koji je komercijalno dostupan ili može biti lako pripremljen.

[0065] Unutar delokruga stručnjaka iz date oblasti tehnike je to da bi varijacije u reakcionom vremenu, temperaturi, rastvaračima i/ili reagensima mogle da povećaju prinose.

[0066] U predmetnoj specifikaciji neki opšti termini su korišćeni sa njihovim poznatim namenjenim značenjem koji su definisani ovde u daljem tekstu:

[0067] Masa jedinjenja pripremljenih prema predmetnom pronalasku je merena upotrebom Single quadrupole masenog spektrometra (Water ZQ 2000 instrument) upotrebom APCI jonizacione tehnike (Elekrosprej hemijska jonizaciona Proba) ili Finnigan LXQ, tehnika termoinstrumenta upotrebom ESI ili APCI.

[0068] Nova jedinjenja predmetnog pronalaska su pripremljena prema postupku iz šema kao što je opisan ovde u prethodnom tekstu, upotrebom odgovarajućih materijala i dalje je ilustrovan sledećim specifičnih primera. Primere ne bi trebalo smatrati ili tumačiti kao ograničavajuće za obim pronalaska koji je ovde naveden.

Primeri za pripremu intermedijera:

Primer 1

Terc-butil (7-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)karbamat (Intermedijer 1)

[0069]

[0070] U mešani rastvor 7-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-ola (40gm, 161mmol) (pripremljen pomoću postupka kao što je opisan u US 6203580) i trietil amina (26.71ml, 192mmol) u etil acetatu (500ml), di-terc-butilpirokarbonat (37ml, 161mmol) je dodavan tokom perioda od 1 časa na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je dalje mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je ugašena vodom, mešana i etil acetatni sloj je odvojen, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobila rezidualna čvrsta supstanca. Ostatak je mešan u heksanu (500 ml) 1 čas na sobnoj temperaturi. Čvrsta supstanca se pojavila, filtrirana i sušena je pod vakuumom da bi se dobilo 38.0 g jedinjenja iz naslova kao čvrsta supstanca.

1H-NMR (400 MHz, CDCb): 87.19 (1H, d), 6.48 (1H, d), 6.11 (1H, s), 5.82 (1H, bs), 2.80 (4H, q), 2.03-2.10 (2H, m), 1.50 (9H, s).

ESMS: 250.08

Primer 2

2,2,2-trihloroetil [3-terc-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]karbamat (Intermedijer 2) [0071]

[0072] U mešani rastvor 3-terc-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-amina (80gm, 349 mmol) (J. Med. Chem., 2002, 45, 2994-3008) i natrijum bikarbonata (80gm, 952.38 mmol) u tetrahidrofuranu (500 ml), dodat je 2,2,2-trihloroetil hloroformat (57ml, 420mmol) na 5-10°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa. Reakciona smeša je sipana u vodu i ekstrahovana etil acetatom. Etil acetatni sloj je odvojen, sušen preko natrijum sulfata i isparavan pod vakuumom da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je suspendovano u heksanu (500 ml), mešano na 0-5°C i odvojena čvrsta supstanca je filtrirana i sušena da bi se dobilo 102.0 g jedinjenja iz naslova kao čvrsta supstanca.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.90 (1H, s), 7.35 (2H, d), 7.25 (2H, d), 6.26 (1H, s), 4.85 (2H, s), 2.33 (3H, s), 1.27 (9H, s).

ESMS: 403.90, 405.91

Primer 3

2,2,2-trihloroetil{5-terc-butil-3-[(etilsulfonil)amino]-2-metoksifenil} karbamat (Intermedijer 3)

[0073]

[0074] Upotrebom sličnog postupka kao što je opisan za 2,2,2-trihloroetil[3-terc-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]karbamat (Intermedijer 2) u Primeru 2, jedinjenje iz naslova je sintetisano od N-(3-amino-5-terc-butil-2-metoksifenil)etansulfonamida (J. Med. Chem., 2007, 50, 4016-4026) i 2,2,2 - trihloroetil hloroformata.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.44 (1H, s), 9.11 (1H, s), 7.34 (1H, s), 7.18 (1H, d), 4.93 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.09-3.20 (2H, m), 1.28 (12H, m)

ESMS: 460.95

[0075] Upotrebom sličnog postupka kao što je opisan za 2,2,2-trihloroetil[3-terc-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]karbamat (Intermedijer 2), 2,2,2-trihloroetil [3-terc-butil-1-(3-hloro-4-hidroksifenil)-1H-pirazol-5-il]karbamat (Intermedijer 4), 2,2,2-trihloroetil[3-terc-butil-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-il] karbamat (Intermedijer 5), 2,2,2-trihloroetil [3-terc-butil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-il]karbamat (Intermedijer 6) i 2,2,2-trihloroetil [3-terc-butil-1-(3-hloro-4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il] karbamat (Intermedijer 7) su sintetisani od odgovarajućeg jedinjenja aminopirazola.

Primer 4

Terc-butil 2-nitro-6,7-dihidrotieno [3,2-c] piridin-5(4H)-karboksilat (Intermedijer 8)

[0077] U mešani rastvor 2-nitro-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina (50gm, 271.73 mmol) i trietil amina (86.57ml, 600mmol) u tetrahidrofuranu (500ml), dodat je di-terc-butil pirokarbonat (69ml, 300mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 časa i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu i ispran vodom. Etil acetatni sloj je odvojen, sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo 52.0 g jedinjenja iz naslova kao čvrsta supstanca.

Primer 5

Terc-butil 2-(acetilamino)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-karboksilat (Intermedijer 9)

[0078]

[0079] U mešani rastvor terc-butil 2-nitro-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-karboksilata (Intermedijer 8) (52gm, 183.09mmol) i anhidrida sirćetne kiseline (52ml, 520mmol) u sirćetnoj kiselini (500ml), dodato je gvožđe u prahu (52.08gm, 930mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 časova i ugašena vodom. Reakciona smeša je bazifikovana do pH 8-9 vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana etil acetatom. Etil acetatni sloj je odvojen, sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo 45.0 g jedinjenja iz naslova kao čvrste supstance.

Primer 6

N-[5-(hloroacetil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il]acetamid (Intermedijer 10)

[0080]

[0081] U mešani rastvor terc-butil 2-(acetilamino)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-karboksilata (Intermedijer 9) (45gm, 152.02mmol) u dihlorometanu (500ml), dodata je trifluorosirćetna kiselina (58.54ml, 760mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobilo 40 g TFA soli N-(4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)acetamida. U mešani rastvor dobijenog ostatka N-(4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)acetamida i trietil amina (65.8ml, 456.08mmol) u dihlorometanu (500 ml), dodat je hloroacetil hlorid (13.39 ml, 168mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom i voda je dodata u ostatak. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 15 minuta. Tako dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i sušena pod vakuumom da bi se dobilo 40.0 g jedinjenja iz naslova kao čvrsta supstanca.

ESMS: 273.33, 271.41

Primer 7

7-(2-hloroetil)-3-(5-hloro-2-metoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidro [1,2,4] triazolo [4,3-a]pirazin (Intermedijer 11)

[0082]

[0083] U mešani rastvor 3-(5-hloro-2-metoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo [4,3-a]pirazina (88g, 333.33mmol) i kalijum karbonata (138g, 1000mmol) u dimetil formamidu (700ml), dodat je 1-bromo-2-hloroetan (138ml, 1659mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 36 časova. Reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa toluenom. Toluenski sloj je odvojen, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je mešan u 50 ml toluena na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min. Tako dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i sušena pod vakuumom da bi se dobilo 40.0 g jedinjenja iz naslova kao čvrsta supstanca.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.58-7.61 (1H, dd), 7.42 (1H, d), 7.24(1H, d), 3.89 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.77-3.80 (4H, m), 2.91-2.94 (4H, m).

ESMS: 326.91, 328.86

Primer 8

4-(2-hloroetil)-1-(ciklopropilmetil)piperazin-2-on (Intermedijer 12)

[0084]

[0085] Upotrebom sličnog postupka kao što je opisan za 7-(2-hloroetil)-3-(5-hloro-2-metoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo [4,3-a]pirazin (Intermedijer 11) u Primeru 7, jedinjenje iz naslova je sintetisano od 1-(ciklopropilmetil)piperazin-2-ona i 1-bromo-2-hloro etana.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 3.63 (2H, t), 3.48 (2H, t), 3.00-3.32 (4H, m), 2.82-2.85 (4H, m), 0.89 (1H, m), 0.47-0.56 (2H, m), 0.25-0.31 (2H, m).

ESMS: 217.06, 219.08

Primer 9

Terc-butil(7-{2-[3-(5-hloro-2-metoksifenil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]etoksil-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)karbamat (Intermedijer 13)

[0086]

[0087] U mešani rastvor 7-(2-hloroetil)-3-(5-hloro-2-metoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (Intermedijer 11) (40g, 122.32mmol) i terc-butil(7-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)karbamata (Intermedijer 1) (30.45g, 122.32mmol) u acetonitrilu, dodat je kalijum karbonat (50.5g, 366mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na 75-85°C u trajanju od 24 časa. Reakciona smeša je ugašena vodom i ekstrahovana sa toluenom. Toluenski sloj je odvojen, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je mešan u 50 ml toluena na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i sušena pod vakuumom da bi se dobilo 40.0 g jedinjenja iz naslova kao čvrsta supstanca.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.46 (1H, s), 7.59 (1H, d), 7.42 (1H, s), 7.23 (2H, d), 6.74 (1H, d), 4.16 (2H, t), 3.95 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.80 (2H, m), 2.97 (4H, m), 2.78 (4H, t), 1.96 (2H, m), 1.44 (9H, s).

ESMS: 540.05

Primer 10

Terc-butil(7-{2-[4-(ciklopropilmetil)-3-oksopiperazin-1-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)karbamat (Intermedijer 14)

[0088]

[0089] Upotrebom sličnog postupka kao što je opisan za terc-butil(7-{2-[3-(5-hloro-2-metoksifenil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il) karbamat (Intermedijer 13) u Primeru 9, jedinjenje iz naslova je sintetisano od 4-(2-hloroetil)-1-(ciklo propilmetil)piperazin-2-ona (Intermedijer 12) i terc-butil 7-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il) karbamata (Intermedijer 1).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.45 (1H, s), 7.09 (1H, d), 6.70 (1H, d), 4.07 (2H, t), 3.35-3.36 (2H, m, delimično spojen sa pikom vode), 3.16- 3.13 (4H, m), 2.74-2.79 (8H, m), 1.91-1.99 (2H, m), 1.44 (9H, s), 0.90-0.93 (1H, m), 0.37-0.45 (2H, m), 0.17-0.19 (2H, m).

ESMS: 430.09

Primer 11

Terc-butil(7-{2-[2-(acetilamino)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il]-2-okso etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)karbamat (Intermedijer 15)

[0090]

[0091] Upotrebom sličnog postupka kao što je opisan za terc-butil(7-{2-[3-(5-hloro-2-metoksi fenil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)karbamat (Intermedijer 13) u Primeru 9, jedinjenje iz naslova je sintetisano od N-[5-(hloroacetil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il]acetamida (Intermedijer 10) i terc-butil(7-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)karbamata (Intermedijer 1).

Primer 12

7-{2-[3-(5-hloro-2-hidroksifenil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]etoksil-2,3-dihidro-1H-inden-4-amin (Intermedijer 16)

[0092]

[0093] U mešani rastvor terc-butil(7-{2-[3-(5-hloro-2-metoksifenil)-5,6-dihidro [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)karbamata (Intermedijer 13) (40 g, 74.07mmol), u dihlorometanu (400ml), ukapavanjem je dodat bor tribromid (35ml, 370mmol) tokom perioda od 30 min. na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 10-12 časova. Reakciona smeša je ugašena vodom. Dihlorometanski sloj je odvojen i pH vodenog sloja je podešena do 8-9 pomoću vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i sušena pod vakuumom da bi se dobilo 25.0 g jedinjenja iz naslova kao čvrsta supstanca.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.91 (1H, s), 7.40-7.43 (2H, m), 7.03 (1H, d), 6.54 (1H, d), 6.35 (1H, d), 4.43 (2H, bs), 4.00-4.05 (4H, m), 3.94 (2H, s), 2.98 (2H, m), 2.93 (2H, m), 2.74 (2H, t), 2.63 (2H, t), 1.94-1.98 (2H, m).

ESMS: 426.00

Primer 13

4-{2-[(7-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi]etil}-1-(ciklopropilmetil)piperazin-2-on (Intermedijer 17)

[0094]

[0095] U mešani rastvor terc-butil(7-{2-[4-(ciklopropilmetil)-3-oksopiperazin-1-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)karbamata (Intermedijer 14) (58g, 135.19mmol) u dihlorometanu (500ml), dodaja je trifluorosirćetna kiselina (31.2ml, 405mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 6 časova. Reakciona smeša je ugašena vodom i bazifikovana do pH-8 pomoću natrijum bikarbonata u vodi. Dihlorometanski sloj je odvojen, sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom i dalje mešan u di-izopropil etru. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i sušena pod vakuumom da bi se dobilo 55.0 g jedinjenja iz naslova kao čvrsta supstanca.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.02 (1H, d), 6.85 (1H, d), 4.25 (2H, bs), 3.66 (2H, bs), 3.54 (2H, bs), 3.21-3.29 (6H, m), 2.81-2.87 (4H, m), 2.05 (2H, m), 0.95 (1H, m), 0.45 (2H, d), 0.22 (2H, bs).

ESMS: 330.12

Primer 14

N-(5-{[(7-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi]acetil}-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)acetamid (Intermedijer 18)

[0096]

[0097] Upotrebom sličnog postupka kao što je opisan za 4-{2-[(7-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi]etil}-1-(ciklopropilmetil)piperaz-in-2-on (Intermedijer 17), jedinjenje iz naslova je sintetisano od terc-butil(7-{2-[2-(acetilamino)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-il]-2-oksoetoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)karbamata (Intermedijer 15) i trifluorosirćetne kiseline.

[0098] Ostala intermedijerna jedinjenja korisna za pripremu jedinjenja prema predmetnom pronalasku takođe mogu biti pripremljena na analogan način upotrebom sintetičkih šema kao što su opisane u prethodnom tekstu:

Primeri za pripremu jedinjenja prema predmetnom pronalasku:

Primer 15

1-[3-terc-butil-(4-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]-3-(7-{2-[3-(5-hloro-2-hidroksifenil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]etoksil-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)urea (Jedinjenje br. 38)

[0099]

[0100] U mešani rastvor 7-{2-[3-(5-hloro-2-hidroksifenil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-amina (Intermedijer 16) (25g, 58.82mmol) i N,N-diizopropiletilamina (31.50ml, 176mmol) u etil acetatu (250ml), dodat je 2,2,2-trihloro etil[3-terc-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]karbamat (Intermedijer 2) (28.28g, 70mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je refluksovana u trajanju od 8-12 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i odvojena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana diizopropil etrom (500ml), sušena pod vakuumom i kristalizovana pomoću etanola da bi se dobilo 22.0 g jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.91 (1H, s), 8.50 (1H, s), 8.20 (1H, s), 7.51 (1H, d), 7.38-7.43 (4H, m), 7.33 (2H, d), 7.03 (1H, d), 6.75 (1H, d), 6.32 (1H, s), 4.15 (2H, bs), 4.01 (2H, bs), 3.96 (2H, s), 2.98-3.00 (4H, m), 2.80 (2H, t), 2.72 (2H, t), 2.37 (3H, s), 2.00 (2H, t), 1.26 (9H, s) ESMS: 681.28 (M+)

Primer 16

N-(5-terc-butil-3-{[(7-{2-[4-(ciklopropilmetil)-3-oksopiperazin-1-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)karbamoil]amino}-2-metoksifenil)etansulfonamid (Jedinjenje br. 43)

[0101]

[0102] U mešani rastvor 4-{2-[(7-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi]etil}-1-(ciklo propilmetil)piperazin-2-ona (Intermedijer 17) (55g, 129.13mmol) i N,N-diizopropiletilamina (70.33ml, 545mmol) u izopropil acetatu (300ml), dodat je 2,2,2-trihloroetil{5-terc-butil-3-[(etilsulfonil)amino]-2-metoksifenil}karbamat (Intermedijer 3) (74.46g, 161.25mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je refluksovana u trajanju od 8-12 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i odvojena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana di-izopropil etrom (500ml), sušena pod vakuumom i kristalizovana pomoću etanola da bi se dobilo 50.0 g jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.05 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.08 (1H, d), 7.61 (1H, d), 6.95 (1H, d), 6.73 (1H, d), 4.08 (2H, t), 3.71 (3H, s), 3.33 (2H, delimično spojen sa signalom vode), 3.10-3.17 (6H, m), 2.74-2.84 (8H, m), 2.02 (2H, m), 1.28 (3H, t), 1.23 (9H, s), 0.94 (1H, m), 0.41-0.46 (2H, m), 0.19 (2H, m).

ESMS: 642.10 (M+1)

Primer 17

N-[5-({[7-({[3-terc-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]karbamoil}amino)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il]oksi}acetil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il]acetamid (Jedinjenje br. 52)

[0103]

[0104] U mešani rastvor N-(5-{[(7-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oksi]acetil}-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)acetamida (Intermedijer 18) (25g, 64.93mmol) i N,N-diizopro -piletilamina (33.09ml, 195mmol) u tetrahidrofuranu (250 ml), dodat je 2,2,2-trihloroetil[3-tercbutil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]karbamat (Intermedijer 2) (31.51g, 78mmol). Reakciona smeša je refluksovana u trajanju od 8-12 časova. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i ugašena vodom. Reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom. Etil acetatni sloj je sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom. Koncentrat je mešan sa diizopropil etrom (500ml), filtriran, sušen pod vakuumom i kristalizovan pomoću etanola da bi se dobilo 20.0 g jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.03 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.19 (1H, s), 7.43 (1H, t), 7.38 (2H, d), 7.33 (2H, d), 6.64 (1H, t), 6.37 (1H, s), 6.32 (1H, s), 4.83 (2H, d), 4.43-4.50 (2H, d), 3.73 (2H, m), 2.65-2.82 (6H, m), 2.37 (3H, s), 1.88-1.91 (5H, m), 1.26 (9H, s).

ESMS: 641.57 (M+1), 639.59 (M-1)

[0105] Sledeća reprezentativna jedinjenja predmetnog pronalaska su pripremljena na analogan način upotrebom sintetičkih šema kao što su opisane u prethodnom tekstu:

Farmaceutske kompozicije

[0106] U sledećem primeru izvođenja predmetni pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapeutski efikasnu količinu jednog ili više jedinjenja formule (I). Dok je moguće primenjivati terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule (I) bilo pojedinačno ili u kombinaciji, direktno bez bilo kakve formulacije, uobičajena je praksa primenjivati jedinjenja u obliku farmaceutskih oblika doze koji sadrže farmaceutski prihvatljiv/e ekscipijens(e)/ađuvans(e)/nosač(e) i najmanje jedan aktivni sastojak. Ovi oblici doze mogu biti primenjivani pomoću različitih puteva uključujući oralni, topikalni, transdermalni, subkutani, intramuskularni, intravenski, intraperitonealni, intranazalni, plućni itd.

[0107] Oralne kompozicije mogu biti u čvrstom ili tečnom obliku doze. Čvrsti oblik doze može da sadrži pelete, torbice, kesice ili posebne jedinice kao što su tablete, multičestične jedinice, kapsule (meke & tvrde želatinske) itd. Tečni oblici doze mogu biti u obliku eliksira, suspenzija, emulzija, rastvora, sirupa itd. Kompozicija namenjena za oralnu upotrebu može biti pripremljena prema bilo kom postupku poznatom u stanju tehnike za proizvodnju kompozicije i takve farmaceutske kompozicije mogu da sadrže pored aktivnih sastojaka, ekscipijense kao što su razblaživači, sredstva za raspadanje, vezujuća sredstva, solubilizatori, lubrikanti, klizajuća sredstva, surfaktanti, suspendujuća sredstva, emulgatori, helatirajuća sredstva, stabilizatori, sredstva za poboljšanje ukusa, zaslađivači, boje itd. Neki primeri pogodnih ekscipijenasa obuhvataju laktozu, celulozu i njene derivate kao što su mikrokristalna celuloza, metilceluloza, hidroksi propil metil celuloza & etilceluloza, dikalcijum fosfat, manitol, skrob, želatin, polivinil pirolidon, različite gume kao štos u akacija, tragant, ksantan, alginati & njihovi derivati, sorbitol, dekstrozu, ksilitol, magnezijum stearat, talk, koloidni silicijum dioksid, mineralno ulje, gliceril mono stearat, gliceril behenat, natrijum skrob glikolat, kros povidon, unakrsno vezanu karboksimetilcelulozu, različite emulgatore kao što su polietilen glikol, sorbitol, estre masne kiseline, polietilen glikol alkiletre, šećerne estre, polioksietilen polioksipropil blok kopolimere, polisorbat, polietoksilovane monoestre masne kiseline, diestre i njihove smeše.

[0108] Intranazalne ili pulmonalne kompozicije prema predmetnom pronalasku mogu biti u obliku tečne ili čvrste ili polu-čvrste kompozicije pogodne za nazalnu primenu. Tečna kompozicija može biti vodena, nevodena kompozicija, suspenzija ili emulzija; čvrsta kompozicija može biti u obliku praha i slično i polu-čvrsta kompozicija može biti u obliku gela i slično. Nazalne/pulmonalne kompozicije mogu takođe da formiraju in-situ gel. Navedena nazalna ili pulmonalna kompozicija sadrži jedinjenja formule (I) izborno sa jednim ili više pogodnih ekscipijenasa izabranih od in-situ gelirajućeg sredstva, mukoadhezivnog sredstva, polimera, humektanta, puferujućeg sredtva, stabilizatora, surfaktanta, konzervansa, sredstva za zgušnjavanje, rastvarača, korastvarača, pojačivača prodiranja, helatirajućeg sredstva, sredstva za modifikaciju viskoziteta, zaslađivača, sredstva koje maskira ukus, solubilizatora, sredstva za poboljšanje ukusa, emulgatora i sredstva za podešavanje izotoničnosti.

[0109] Sterilne kompozicije za injekciju mogu biti formulisane prema uobičajenoj farmaceutskoj praksi rastvaranjem ili suspendovanjem aktivne supstance u vehikulumu kao što je voda za injekciju, N -Metil-2-pirolidon, propilen glikol i drugi glikoli, alkoholi, prirodno biljno ulje kao što je susamovo ulje, kokosovo ulje, ulje od kikirikija, ulje od semena pamuka ili etil oleat sličan sintetičkom masnom vehikulumu ili slično. Puferi, antioksidanti, konzervansi, kompleksirajuća sredstva kao što su derivati celuloze, peptidi, polipeptidi i ciklodekstrini i slično mogu biti ugrađeni prema potrebi.

[0110] Oblik doze može imati sporo, odloženo ili kontrolisano oslobađanje aktivnih sastojaka pored oblika doze sa neposrednim oslobađanjem.

[0111] Količina aktivnog sastojka koja je potrebna da se postigne terapeutski efekat će, naravno, varirati sa određenim jedinjenjem, putem primene, subjektom koji se leči i određenim poremećajem ili bolešću koja se leči. Jedinjenja prema pronalasku mogu biti primenjivana preko oralnog, inhalacionog ili parenteralnog puta na dozi od 0.0005 do 100 mg/kg na dan, poželjno od 0.0005 do 50 mg/kg na dan, poželjnije od 0.001 do 20 mg/kg na dan, najpoželjnije od 0.001 do 10 mg/kg na dan. Opseg doza za odralse ljude je generalno od 5 µg do 5 g na dan, poželjno opseg doza je 10µg do 2 g na dan.

[0112] Oblici doze prezentacije obezbeđeni u posebnim jedinicama povoljno sadrže količinu jedinjenja prema pronalasku koja je efikasna na takvoj dozi ili kao višestruka doza, na primer jedinice koje sadrže 5 µg to 1000 mg.

[0113] Predmetna objava se takođe odnosi na postupak za lečenje alergijskih i nealergijskih bolesti disajnih puteva primenom terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) na sisara, uključujući čoveka, kod koga postoji potreba za tim. Alergijske i nealergijske bolesti disajnih puteva obuhvataju alergijsku i nealergijsku astmu, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), rinitis, hronični bronhitis, emfizem ili sindrom sličan astmi kao što je kašalj, vizing ili dispneja.

[0114] Predmetna objava se takođe odnosi na postupak za lečenje hronične opstruktivne bolesti pluća i astme primenom terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) na sisara, uključujući čoveka, kod koga postoji potreba za tim.

[0115] Predmetna objava se takođe odnosi na postupak za lečenje hronične opstruktivne bolesti pluća primenom terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) na sisara, uključujući čoveka, kod koga postoji potreba za tim.

[0116] U sledećem primeru izvođenja predmetni pronalazak daje upotrebu jedinjenja formule (I) za pripremu leka za lečenje alergijske i nealergijske bolesti disajnih puteva.

[0117] U poželjnom primeru izvođenja predmetni pronalazak daje upotrebu jedinjenja formule (I) za pripremu leka za lečenje hronične opstruktivne bolesti pluća i astme.

[0118] U najpoželjnijem primeru izvođenja predmetni pronalazak daje upotrebu jedinjenja formule (I) za pripremu leka za lečenje hronične opstruktivne bolesti pluća.

Biološko testiranje:

Biološki Primer 1: in-vitro studije

Inhibicija aktivnosti p38 alfa MAPK: Standardna analiza kinaze, vremenski razložen prenos fluorescentne rezonantne energije (TR-FRET analiza)

[0119] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku u različitim koncentracijama su prethodno mešana sa DMSO. Eksperiment je započet mešanjem 0.5% - 1.0% DMSO kao vehikuluma / jedinjenja sa prečišćenim rekombinantnim humanim p38 alfa MAPK (Millipore, USA) u komoricama i 15 min inkubacijom na sobnoj temperaturi. Zatim, 30nM biotinilovani GST-ATF2 (aktivacioni transkripcioni faktor 2) i 100 µM ATP su dodati u komorice koje sadrže reakcionu smešu, što je praćeno reinkubacijom od 60 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcija je završena dodavanjem 10 mM EDTA i detekcionog reagensa koji sadrži anti-fosfoteronin ATF2 antitela (PerkinElmer®, USA) obeleženog europijum helatom i streptavidin obeležen APC (alofikocijaninom), u reakcionu smešu koja je dalje inkubirana u trajanju od 60 minuta na sobnoj temperaturi. Stepen fosforilacije supstrata (GST-ATF2) je meren upotrebom Envision višerežimskog uređaja za očitavanje (PerkinElmer®). Procenat inhibicije aktivnosti p38 kinaze je izračunavan određivanjem odnosa specifičnog signala prenosa energija za europijum 665nm prema referentnom 615nm signalu. Rezultati su rezimirani u tabeli 2.

Zapažanje: in-vitro podaci pokazuju da jedinjenja prema predmetnom pronalasku efikasno inhibiraju aktivnost p38 MAP kinaze.

Biološki Primer 2: in-vivo studije

[0120] In vivo procena efikasnosti jedinjenja u životinjskom modelu inflamacije disajnih puteva: Model inflamacije disajnih puteva indukovan duvanom je korišćen za in-vivo efikasnost jedinjenja. Mnogi istraživači su koristili akutnu izloženost duvanskom dimu (TS) kod glodara kao modele inflamacije disajnih puteva za brzi skrining anti-inflamatorih terapija (J Pharmacol Exp Ther. 2008; 324(3):921-9; J Pharmacol Exp Ther. 2010; 332(3):764-75; Journal of Inflammation 2013, 10(Suppl 1):31 i Eur Respir J Suppl 2006; 663s:3850). Imajući u vodi njegov položaj ja pretežni uzrok COPD, životinjski modeli koji koriste izlaganje TS izgleda da su logičan izbor za istraživanje (Respir Res.2004; 2;5:18).

A: Studije efikasnosti u akutnom mišjem modelu inflamacije disajnih puteva

[0121] Miševi su izloženi duvanskom dimu (TS) u akrilnoj komori. Životinje su izložene TS od 8, 12, 16 cigareta na dan 1, dan 2, dan 3 respektivno. Od dana 4 nadalje do dana 11, životinje su izložene TS od 20 cigareta na dan. Slično humanoj inflamaciji povezanoj sa COPD, akutno izlaganje miševa TS indukovale je značajno regrutovanje inflamatornih ćelija, pretežno neutrofila do pluća u poređenju sa kontrolnim miševima izloženih vazduhu (nivoi BALF neutrofila, ništa u kontrolnoj grupi izloženoj vazduhu naspram 178±29.1 * 10<3>ćelija/životinji u grupi koja prima vehikulum i koja izložena dimu).

[0122] Isporuka test jedinjenja do pluća je postignuta izlaganju celog tela aerosolu u trajanju od 25 minuta u komori. Miševi su podeljeni u grupe za različitu dozu i izloženi u komori u trajanju od 25 minuta sa vehikulumom ili jedinjenjem 12 (0.3mg/ml) ili jedinjenjem 12 (3mg/ml). Ukupna količina od 3.5ml vehikuluma ili formulacije test jedinjenja je nebulizirana u komorama odgovarajućim grupama tokom perioda od 25 min. Test jedinjenja suprimenjivana 2 časa pre izlaganja TS od dana 6 do dana 11. Bronhoalveolarna lavaža (BAL) je izvedena 24 časa posle poslednjeg izlaganja TS.

[0123] Traheja životinje je kanulirana upotrebom katetera. Fosfatno puferisani fiziološki rastvor (PBS) je koršćen kao tečnost za lavažu. Zapremina od 0.5ml je pažljivo ulivena i povučena i sakupljena u epruivetu za microcentrifugu postavljenu na led. Ovaj postupak je ponovljen dodatna 2 puta.

[0124] Tečnost dobijena lavažom je odvojena od ćelija centrifugiranjem i supernatant je odvojen. Ćelijski talog je resuspendovan u poznatoj zapremini PBS. Ćelije u alikvoti su obojene upotrebom Turk rastvora i ukupan broj ćelija je izračunat brojanjem alikvote obojene sa Turk pod mikroskopom upotrebom hemocitometra.

[0125] Rezidualna ćelijska suspenzija je resuspendovana i pločice su pripremljene upotrebom cyto centrifugalne tehnike (Cytospin 4, Thermo Shandon). Pločice su zatim fiksirane metanolom, sušene na vazduhu i bojene sa May Grunwald Giemsa bojom. Do 300 ćelija je izbrojano i diferencirano upotrebom standardnih morfometrijskih tehnika pod svetlosnim mikroskopom.

[0126] Svi rezultati su predstavljeni u pojedinačnim podacima za svaku životinju i izračunata je srednja vrednost za svaku grupu. Procenat inhibicije za neutrofile je izračunat za grupu za tretman jedinjenjem 12 protiv grupe koja prima vehikulum. Rezultati su rezimirani ovde u daljem tekstu:

Efekat tretmana jedinjenjem 12 na akumulaciju neutrofila u BAL tečnosti indukovanu duvanskim dimom.

Zapažanje: Zabeleženo je da je nađeno da je jedinjenje predmetnog pronalaska efikasno u inhibiciji influksa neutrofila, indeksa plućne inflamacije. Ovi rezultati pokazuju da jedinjenja prema predmetnom pronalasku poseduju pulmonalnu anti-inflamatornu aktivnost.

B. (I) Studije efikasnosti kod akutnog modela inflamacije disajnih puteva zamorčeta [0127] Zamorčići su izloženi duvanskom dimu (TS) u akrilnoj komori. Životinje su izložene TS od 5, 10, 15 cigareta na dan 1, dan 2, dan 3 respektivno. Od dana 4 nadalje do dana 11, životinje su izložene TS od 15 cigareta na dan. Posle 11 dana izlaganja zamorčeta TS, zabeleženo je značajno regrutovanje inflamatornih ćelija, pretežno neutrofila, do pluća u poređenju sa kontrolnim zamorčetom izloženom vazduhu (nivoi BALF neutrofila, 0.23±0.052*10<6>ćelija/životinji u kontrolnoj grupi izloženoj vazduhu nasrpam 1.9±0.42*10<6>ćelija/životinji u grupi izloženoj dimu koja je tretirana vehikulumom).

[0128] Isporuka test jedinjenja do pluća je postignuta izlaganjem celog tela aerosolu u trajanju od 75 minuta u komori. Zamorčići su podeljeni u grupe za različitu dozu i izloženi u komori u trajanju od 75 minuta sa vehikulumom ili jedinjenjem br. 43 (6 mg/ml). Ukupna količina od 7.0 ml vehikuluma ili formulacije test jedinjenja (formulacije suspenzije sa D90< 5µ, sa Malvern Mastersizer®) je nebulizirana u komorama odgovarajućim grupama tokom perioda od 75 min. Test jedinjenje je primenjeno 2 časa pre izlaganja TS od dana 6 do dana 11. Bronhoalveolarna lavaža (BAL) je izvedena 24 časa posle poslednjeg izlaganja TS.

[0129] Traheja životinje je kanulirana upotrebom katetera. Fosfatno puferisani fiziološki rastvor (PBS) je korišćen kao tečnost za lavažu. Zapremina od 5.0 ml je pažljivo ulivena i povučena i sakupljena u epruveti za mikrocentrifugu postavljenu na led. Ovaj postupak je ponovljen dodatnih 5 puta.

[0130] Tečnost za lavažu je odvojena od ćelija centrifugiranjem i supernatant je odvojen. Ćelijski talog je resuspendovan u poznatu zapreminu PBS. Ćelije u alikvoti su obojene upotrebom Turk rastvora i ukupan broj ćelija je izračunat brojanjem alikvote obojene sa Turk pod mikroskopom upotrebom hemocitometra.

[0131] Rezidualna ćelijska suspenzija je resuspendovana i pločice su pripremljene upotrebom cyto centrifugalne tehnike (Cytospin 4, Thermo Shandon). Pločice su zatim fiksirane metanolom, sušene na vazduhu i obojene sa May Grunwald Giemsa bojom. Do 300 ćelija je izbrojano i diferencirano upotrebom standardnih morfometrijskih tehnika pod svetlosnim mikroskopom. Svi rezultati su predstavljeni u pojedinačnim podacima za svaku životinju i srednja vrednost je izračunata za svaku grupu. Procenat inhibicije za neutrofile je izračunat za grupu tretiranu jedinjenjem br. 43 protiv grupe tretirane vehikulumom. Rezultati su rezimirani ovde u daljem tekstu:

[0132] Efekat tretmana jedinjenjem br. 43 na akumulaciju inflamatornih ćelija u BAL tečnosti indukovanu dimom cigarete.

Zapažanje: Zabeleženo je da je nađeno da je jedinjenje predmetnog pronalaska efikasno u inhibiciji influksa neutrofila, indeksa plućne inflamacije u modelu inflamacije disajnih puteva kod zamorčića. Ovi rezultati pokazuju da jedinjenja prema predmetnom pronalasku poseduju pulmonalnu anti-inflamatornu aktivnost.

(II) Studije efikasnosti u hroničnom modelu COPD kod zamorčića.

[0133] Zamorčići su izloženi duvanskom dimu (TS) i lipopolisaharidu (LPS) u akrilnoj komori. Izlaganje TS i LPS je dato na sledeći način u nedelji tokom ukupno 18 nedelja.

[0134] Isporuka na pluća test materijala je postignuta izlaganjem celog tela aerosolu tokom 50 minuta u komori. Zamorčići su podeljeni u grupe za različitu dozu i izloženi vehikulumu ili jedinjenju br. 43 (3 mg/ml). Ukupna količina od 7.0 ml vehikuluma ili jedinjenja br. 43 (formulacija suspenzije sa D90< 5µ, sa Malvern Mastersizer®) je nebulizirana u komorama odgovarajućim grupama tokom perioda od 50 min. Jedinjenje br.43 ili vehikulum je primenjivan 2 časa pre izlaganja TS/LPS jednom dnevno od nedelje 9 do nedelje 18. Kontrolne životinje su izložene sobnom vazduhu umesto TS i PBS umesto LPS. Funkcija pluća i bronhoalveolarna lavaža (BAL) za svaku životinju je izvedena 24 časa posle poslednjeg izlaganja TS.

[0135] Procena funkcije pluća kod anestezirane i traheotomizovane životinje izvedena je upotrebom PFT manevara (BUXCO, USA) za određivanje različitih parametara kao što su funkcionalni rezidualni kapacitet (FRC), rezidualna zapremina (RV), veze volumena pritiska i volumena protoka.

[0136] Traheja životinje je kanulirana upotrebom katetera. Fosfatno puferisani fiziološki rastvor (PBS) je korišćen kao tečnost za lavažu. Zapremina od 5.0 ml je pažljivo ulivena i povućena i sakupljena u epruveti za mikrocentrifugu postavljenu na led. Ovaj postupak je ponovljen dodatnih 5 puta.

[0137] Tečnost za lavažu je odvojena od ćelija centrifugiranjem i supernatant je odvojen. Ćelijski talog je resuspendovan u poznatoj zapremini PBS. Ćelije u alikvoti su obojene upotrebom Turk rastvora i ukupan broj ćelija je izračunat brojanjem alikvote obojene sa Turk pod mikroskopom upotrebom hemocitometra.

[0138] Rezidualna ćelijska suspenzija je resuspendovana i pločice su pripremljene upotrebom cyto centrifugalne tehnike (Cytospin 4, Thermo Shandon). Pločice su zatim fiksirane metanolom, sušene na vazduhu i obojene sa May Grunwald Giemsa bojom. Do 300 ćelija je brojano i diferencirano upotrebom standardnih morfometrijskih tehnika pod svetlosnim mikroskopom.

[0139] Svi rezultati su predstavljeni u pojedinačnim podacima za svaku životinju i srednja vrednost je izračunata za svaku grupu. Procenat inhibicije za neutrofile je izračunat za grupu tretiranu jedinjenjem br. 43 protiv grupe tretirane vehikulumom. Rezultati su rezimirani ovde u daljem tekstu:

A. Efekat tretmana jedinjenjem br. 43, na influks inflamatornih ćelija BALF tečnosti kod zamorčića.

B. Efekat tretmana jedinjenja br. 43, na parametre funkcije pluća, funkcionalni rezidualni kapacitet (FRC), rezidualna zapremina (RV), odnos inspiratornog kapaciteta (IC) prema ukupnom kapacitetu pluća (TLC) i odnos rezidualne zapremine (RV) prema ukupnom kapacitetu pluća (TLC) je dat na Sl. 1 i 2. (Vrednosti su srednja vrednost ± SEM Zapažanje: U modelu hroničnog COPD, jedinjenje prema predmetnom pronalasku ispoljilo je efekat u redukciji influksa neutrofila do plućnog tkiva, značajno poboljšava aspekte funkcije pluća povezane sa COPD.

Claims (7)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I)

   njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihovi stereoizomeri, atropizomeri, konformeri, tautomeri, polimorfi, hidrati i solvati; u kojima, Y je C=O ili C(Z’); Q je C ili N, kada je Y jednako C=O, tada je Q jednako N; Kada je Y jednako C=O, Z je izabran od vodonika, -(C1-C6)alkila, granatog-(C3-C6)alkila,-(C3-C6)cikloalkila, -(C1-C3)alkil(C3-C6)cikloalkila, -(C1-C6)alkil-OH, -(C1-C6)alkil-SH, -C(O)CH2R4, -(C1-C6)alkil-NR5R6, -(C1-C6)alkil-arila, -(C1-C6)alkil-heteroarila, -(C1-C6)alkil-CO2H, -(C1-C6)alkil-CO2R7, -(C1-C6)alkil-C(O)nR5R6, -C(O)nR5R6,-CO2R7, -COR7, -(C1-C6)alkil-OR7, -(C1-C6)alkil-S(O)nR7, -S(O)m-R7, -S(O)mN(R3)-R7, -S(O)mNR5R6, arila i heteroarila, pri čemu navedeni aril ili heteroaril može biti dalje izborno supstituisan sa 1-3 supstituenta nezavisno izabrana od R8; ili kada je Y jednako C(Z’), Z i Z’ zajedno formiraju 5 ili 6 –člani aromatični sistem prstena koji ima 1 do 3 heteroatoma nezavisno izabarana od O, S(O)nili N i navedeni prsten je izborno supstituisan sa 1-3 supstituenta nezavisno izabrana od R8; P je ciklični prsten, koji je izabran od

   Gde * označava tačku vezivanja za azot; Ra, Rb, i Rcsu nezavisno izabrani od vodonika, halogena, -(C1-C6)alkila, granatog -(C3-C6)alkila, -(C3-C6)cikloalkila, arila, heteroarila, heterociklusa, -(C1-C6)alkil-arila, -(C1-C6)alkil-heteroarila, hidroksila, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)-(C1-C6)alkila, -C(O)-(C3-C6)cikloalkila, -C(O)CH2R4, -NR5R6, -N(R3)C(O)-R7, -N(R3)S(O)m-R7, -N(R3)C(O)-N(R3)-R7, -N(R3)C(S)n(R3)-R7, -OR7, -CO2H, -CO2R7, -C(O)-NR5R6, -SH, -S(O)n-R7, -S(O)mN(R3)-R7, -S(O)m-NR5R6, -CN, -CHO, -(C1-C6)alkil-R4i -(C1-C6)alkil-NR5R6, pri čemu svaki aril, heterociklus ili heteroaril može biti dalje izborno supstituisan sa 1-3 supstituenta nezavisno izabrana od halogena, -(C1-C6)alkila, granatog-(C3-C6)alkila, arila, heteroarila, heterociklusa, hidroksila, -CF3, -OCF3, -OR7, -O-(C1-C6)alkil-R8, -NO2, -C(O)-(C1-C6)alkila, -C(O)CH2R4, -NR5R6, -CO2H, -CO2R7, -C(O)nR5R6, -N(R3)C(O)-R7, -N(R3)S(O)m-R7, -SH, -S(O)n-R7, -S(O)mN(R3)-R7, -CN, -CHO, -(C1-C6)alkil-OR7, -(C1-C6)alkil-halogena i -(C1-C6)alkil-NR5R6; ili bilo koja dva supstituenta od Ra, Rb, i Rcmogu da formiraju zasićeni, delimično zasićeni ili nezasićeni monociklični prsten, koji može da sadrži 0, 1, 2 ili 3 heteroatoma u prstenu izabranih od O, S(O)nili N; W je -(CH2)t, -(CH2)mCO ili -(CH2)mS(O)m; R je izabran od vodonika, -(C1-C6)alkila, granatog-(C3-C6)alkila, halogena, -O(C1-C6)alkila, -CF3, -OCF3i hidroksila; R1i R2su nezavisno izabrani od vodonika, hidroksila, -(C1-C3)alkila, granatog-(C3-C6)alkila i -(C3-C6)cikloalkila ili R1i R2zajedno sa ugljenikom za koji su vezani, formiraju -(C3-C6)cikloalkil prsten na spiro način; R3je nezavisno izabran od vodonika, -(C1-C3)alkila, granatog-(C3-C6)alkila i -(C1-C3) alkil(C3-C6) cikloalkila, glukuronata; R4je nezavisno izabran od hidroksila, -SH, -OR7, -NR5R6, -S(O)n-R7, -S(O)n-(C1-C6)alkil-CO2(C1-C6)alkila, -S(O)n-(C1-C6)alkil-OH, -S(O)n-(C1-C6)alkil-CO2H, -N(R3)C(O)-R7, -N(R3)S(O)m-R7, -O-(C1-C6)alkil-CO2(C1-C6)alkila, -O-(C1-C6)alkil-OH i -O-(C1-C6)alkil-CO2H; R5i R6su nezavisno izabrani od vodonika, -(C1-C6)alkila, granatog-(C3-C6)alkila, -COR7, -C(O)nR5R6, -S(O)mR7, -(C1-C6)alkil-(C3-C6)cikloalkila, -(C3-C6)cikloalkila, arila i heteroarila ili R5i R6su uzeti zajedno sa azotom tako da formiraju 3 do 8 –člani monocikličan ili 8 do 12 – člani bicikličan heterocikličan prsten, pri čemu navedeni mono i bicikličan prsten sadrže 0, 1, 2 ili 3 heteroatoma u prstenu izabrane od O, S(O)nili N i navedeni prsten je izborno supstituisan sa 1-3 supstituenta nezavisno izabrana od R8; R7je nezavisno izabran od -(C1-C6)alkila, -(C1-C6)alkil-OH, granatog-(C3-C6)alkila, -(C3-C6)cikloalkila, -(C1-C6)alkil-(C3-C6)cikloalkila, arila i heteroarila; R8je nezavisno izabran od vodonika, halogena, hidroksila, -CN, -CHO, -NO2, -(C1-C6)alkila, -(C3-C6)cikloalkila, -(C1-C6)alkil-(C3-C6)cikloalkila, arila, heteroarila, heterociklusa, C(O)CH2R4, -OR7, -SH, -S(O)n-R7, -CF3, -OCF3, -CO2H, -COR7,-CO2R7, -C(O)nR5R6, -S(O)mN(R3)-R7i -NR5R6, pri čemu navedeni (C1-C6)alkil, aril, heterociklus i heteroaril može biti dalje supstituisan sa 1-3 supstituenta nezavisno izabrana od R9; R9je nezavisno izabran od R7, halogena, hidroksila, -(C1-C6)alkil-OH, -NO2, -SH, -OR7, -O(C1-C6)alkil-R4, -OC(O)-R7, -O(C1-C6)alkil-CO2R7, -O(C1-C6)alkil-CO2H, -O(C1-C6)alkil-C(O)-NR5R6, -OS(O)m-R7, -CO2R7, -CO2H, -C(O)-R7, -C(O)-NR5R6, -S(O)n-R7, -S(O)n(C1-C6)alkil-R4, -S(O)n(C1-C6)alkil-C(O)nR5R6, -S(O)n(C1-C6)alkil-CO2R7, -S(O)n(C1-C6)alkil-CO2H, -NR5R6, -S(O)m-NR5R6, -N(R3)C(O)-R7, -N(R3)C(O)n(R3)-R7, -N(R3)C(S)n(R3)-R7, -N(R3)C(O)(C1-C6)alkil-arila, -N(R3)S(O)m-R7, OSO3H i O-glukuronata; m je 1 ili 2; n je 0, 1 ili 2; t je 2 ili 3.
2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što Q je N.
3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što: Y je C=O ili C(Z’); Q je C ili N; kada je Y jednako C=O, tada je Q jednak N; Kada je Y jednako C=O, Z je izabran od vodonika, -(C1-C6)alkila, granatog-(C3-C6)alkila, -(C3-C6)cikloalkila, -(C1-C3)alkil(C3-C6)cikloalkila, -(C1-C6)alkil-OH, -(C1-C6)alkil-arila, -(C1-C6)alkil-C(O)nR5R6, S(O)m-R7i arila; ili kada je Y jednako C(Z’), Z i Z’ zajedno formiraju 5 ili 6 –člani aromatični sistem prstena koji ima 1 do 3 heteroatoma nezavisno izabranih od S(O)nili N i navedeni prsten je izborno supstituisan sa 1-2 supstituenata nezavisno izabranih od R8; P je ciklični prsten, koji je izabran od ;gde * označava tačku vezivanja azota; Ra, Rb, i Rcsu nezavisno izabrani od vodonika, halogena, -(C1-C6)alkila, granatog-(C3-C6)alkila, -(C3-C6)cikloalkila, hidroksila, -N(R3)S(O)m-R7, -N(R3)COR7i -OR7; W je -(CH2)tili -(CH2)mCO; R je vodonik ili -(C1-C6)alkil; R1i R2su nezavisno izabrani od vodonika i hidroksila; R3je nezavisno izabran od vodonika i glukuronata; R4je izabran od hidroksila i -NR5R6; R5i R6je nezavisno izabran od vodonika, -(C1-C6)alkila i -COR7ili R5i R6su uzeti zajedno sa azotom tako da formiraju 3 do 8 –člani monociklični heterociklični prsten, pri čemu navedeni monociklični prsten sadrži 0, 1, 2 ili 3 heteroatoma u prstenu izabrana od O ili N; R7je izabran od -(C1-C6)alkila, -(C3-C6)cikloalkila, -(C1-C6)alkil-OH i granatog-(C3-C6)alkila; R8je nezavisno izabran od vodonika, -(C3-C6)cikloalkila, arila, heteroarila, -CF3, -CO2R7i -NR5R6, pri čemu navedeni aril ili heteroaril može biti dalje supstituisan sa 1-3 supstituenta izabrana od R9; R9je nezavisno izabran od halogena, R7, hidroksila, -OR7, -O(C1-C6)alkil-R4, -S(O)n-R7, -S(O)n(C1-C6)alkil-R4, -(C1-C6)alkil-OH i O-glukuronata; m je 1 ili 2; n je 0; t je 2 ili 3.
4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je izabrano iz grupe koja se sastoji od: 1-[3-terc-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(7-{2-okso-2-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)uree 1-[3-terc-butil-1-(4-terc-butilfenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(7-{2-okso-2-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)uree 1-[3-terc-butil-1-(4-cikloheksilfenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(7-{2-okso-2-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)uree 1-(3-terc-butil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-3-(7-{2-okso-2-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)uree 1-(3-terc-butil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-3-(7-{2-[3-(2-metoksifenil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-2-oksoetoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)uree 1-[3-terc-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(7-{2-[4-(2-hidroksietil)-3-oksopiperazin-1-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)uree 1-(3-terc-butil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-3-[7-(2-{3-[2-(metilsulfanil)fenil]-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il}-2-oksoetoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il]uree 1-[3-terc-butil-1-(3-hloro-4-hidroksifenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(7-{2-[3-(2-metoksifenil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-2-oksoetoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)uree 1-[3-terc-butil-1-(3-hloro-4-hidroksifenil)-1H-pirazol-5-il]-3-[7-(2-{3-[2-(metilsulfanil)fenil]-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il}-2-oksoetoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il]uree 1-[3-terc-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-3-[7-(2-{3-[2-(metilsulfanil)fenil]-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il}-2-oksoetoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il]uree 1-(3-terc-butil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-3-(7-{2-[3-(2-{[2-(morfolin-4-il)etil]sulfanil}fenil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-2-oksoetoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)uree 1-[3-terc-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(7-{2-[4-(ciklopropilmetil)-3-oksopiperazin-1-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)uree 1-[3-terc-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-3-[7-(2-{3-[2-(metilsulfanil)fenil]-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il}etoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il]uree 1-[3-terc-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(7-{2-[3-(2-metoksifenil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)uree 1-[3-terc-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(7-{2-[3-(2-hidroksifenil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)uree 1-{7-[2-(4-benzil-3-oksopiperazin-1-il)etoksi]-2,3-dihidro-1H-inden-4-il}-3-[3-terc-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]uree 1-[3-terc-butil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(7-{2-[4-(ciklopropilmetil)-3-oksopiperazin-1-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)uree 1-[3-terc-butil-1-(4-hidroksifenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(7-{2-[4-(ciklopropilmetil)-3-oksopiperazin-1-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)uree 1-[3-terc-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-3-{7-[2-(3-okso-4-fenilpiperazin-1-il)etoksi]-2,3-dihidro-1H-inden-4-il}uree 1-[3-terc-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(7-{2-[3-{2-[2-(morfolin-4-il)etoksi]fenil}-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)uree 1-[3-terc-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(7-{2-[4-(ciklopentilmetil)-3-oksopiperazin-1-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)uree 1-[3-terc-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(7-{2-[4-(ciklobutilmetil)-3-oksopiperazin-1-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)uree 1-[3-terc-butil-1-(4-etilfenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(7-{2-[3-(2-metoksifenil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)uree 1-[3-terc-butil-1-(3-hloro-4-hidroksifenil)-1H-pirazol-5-il]-3-[7-(2-{3-[2-(metilsulfanil)fenil]-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il}etoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il]uree 1-[3-terc-butil-1-(3-hloro-4-hidroksifenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(7-{2-[3-(2-metoksifenil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)uree 1-[3-terc-butil-1-(3-hloro-4-hidroksifenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(7-{2-[3-(2-hidroksifenil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)uree 1-[3-terc-butil-1-(3-hloro-4-hidroksifenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(7-{2-[3-(2-propoksifenil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)uree 1-[3-terc-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(7-{3-[4-(ciklopropilmetil)-3-oksopiperazin-1-il]propoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)uree 1-[3-terc-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(7-{2-[3-(3-hloro-2-hidroksifenil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)uree 1-[3-terc-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-3-[7-(2-{3-[2-(2-hidroksietoksi)fenil]-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il}etoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il]uree 1-[3-terc-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(7-{2-[3-(3-hloro-4-hidroksifenil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)uree 1-(7-{2-[3-(2-butoksifenil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-3-[3-terc-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]uree 1-[3-terc-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-3-[7-(2-{3-[2-(propilsulfanil)fenil]-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il}etoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il]uree 1-[3-terc-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(7-{2-[3-(4-hidroksifenil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)uree 1-[3-terc-butil-1-(3-hloro-4-hidroksifenil)-1H-pirazol-5-il]-3-[7-(2-{3-[2-(propilsulfanil)fenil]-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il}etoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il]uree 1-[3-terc-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(7-{2-[3-(3-hidroksifenil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)uree 1-[3-terc-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(7-{2-[3-(2,4-dihidroksifenil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)uree 1-[3-terc-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]-3-(7-{2-[3-(5-hloro-2-hidroksifenil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)uree N-(5-terc-butil-3-{[(7-{2-[4-(ciklopropilmetil)-3-oksopiperazin-1-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)karbamoil]amino}-2-metoksifenil)metansulfonamida N-(5-terc-butil-3-{[(7-{2-[3-(2-hidroksifenil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)karbamoil]amino}-2-metoksifenil)metansulfonamida N-(5-terc-butil-3-{[(7-{3-[4-(ciklopropilmetil)-3-oksopiperazin-1-il]propoksi}-2,3-dihidro-1H-mden-4-il)karbamoil]ammo}-2-metoksifenil) metansulfonamida N-[5-terc-butil-2-metoksi-3-({[7-(2-{3-[2-(propilsulfanil)fenil]-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il}etoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il]karbamoil}amino)fenil]metansulfonamida N-(5-terc-butil-3-{[(7-{2-[4-(ciklopropilmetil)-3-oksopiperazin-1-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)karbamoil]amino}-2-metoksifenil)etansulfonamida N-{5-terc-butil-3-[({7-[2-(4-butil-3-oksopiperazin-1-il)etoksi]-2,3-dihidro-1H-inden-4-il}karbamoil)amino]-2-metoksifenil}metansulfonamida N-[5-terc-butil-2-metoksi-3-({[7-(2-{3-[2-(metilsulfanil)fenil]-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il}etoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il]karbamoil}amino)fenil]etansulfonamida N-(5-terc-butil-3-{[(7-{2-[3-(3-hidroksifenil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)karbamoil] amino } -2-metoksifenil)metansulfonamida N-(5-terc-butil-3-{[(7-{2-[3-{4-[(2-hidroksietil)sulfanil]fenil}-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)karbamoil]amino}-2-metoksifenil)metansulfonamida N-(5-terc-butil-3-{[(7-{2-[3-(5-hloro-2-hidroksifenil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)karbamoil]amino}-2-metoksifenil)metansulfonamida N-(5-terc-butil-3-{[(7-{2-[3-(2,4-dihidroksifenil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)karbamoil]amino}-2-metoksifenil)etansulfonamida N-[5-terc-butil-2-metoksi-3-({[7-(2-{3-[2-(propilsulfanil)fenil]-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il}etoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il]karbamoil} amino)fenil] etansulfonamida N-(5-terc-butil-3-{[(7-{2-[3-(5-hloro-2-hidroksifenil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)karbamoil]amino}-2-metoksifenil)etansulfonamida N-[5-({[7-({[3-terc-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]karbamoil}amino)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il]oksi}acetil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il]acetamida 1-[3-terc-butil-1-(3-hloro-4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(7-{2-okso-2-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)uree etil 6-({[7-({[3-terc-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]karbamoil}amino)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il]oksi}acetil)-2-[(ciklopropilkarbonil)amino]-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-karboksilata N-[5-({[7-({[3-terc-butil-1-(4-cikloheksilfenil)-1H-pirazol-5-il]karbamoil}amino)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il]oksi}acetil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il]acetamida 1-[3-terc-butil-1-(3-hloro-4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(7-{2-okso-2-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)uree 1-[3-terc-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-3-{7-[2-okso-2-(3-fenil-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)etoksi]-2,3-dihidro-1H-inden-4-il}uree 1-(3-terc-butil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-3-(7-{2-[3-(3-hloro-4-metoksifenil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-2-oksoetoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)uree 1-[3-terc-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-3-{7-[2-(3-okso-4-propilpiperazin-1-il)etoksi]-2,3-dihidro-1H-inden-4-il}uree 1-[3-terc-butil-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(7-{2-[4-(ciklopropilmetil)-3-oksopiperazin-1-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)uree 1-(3-terc-butil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-3-(7-{2-[4-(ciklopropilmetil)-3-oksopiperazin-1-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)uree 1-[3-terc-butil-1-(2-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(7-{2-[4-(ciklopropilmetil)-3-oksopiperazin-1-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)uree 1-[3-terc-butil-1-(3-hloro-4-hidroksifenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(7-{2-[3-(2,4-dihidroksifenil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)uree N-(5-terc-butil-3-{[(7-{2-[4-(ciklopropilmetil)-3-oksopiperazin-1-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)karbamoil]amino}-2-metoksifenil)ciklopropankarboksamida 1-[3-terc-butil-1-(3-hloro-4-hidroksifenil)-1H-pirazol-5-il]-3-{7-[2-(3-cikloheksil-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)etoksi]-2,3-dihidro-1H-inden-4-il}uree 1-[3-terc-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(7-{2-[3-(5-hloro-2-hidroksifenil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]etoksi}-6-metil-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)uree 1-[3-terc-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(7-{2-[3-(naftalen-1-il)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)uree 1-[3-terc-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-3-{7-[2-(3-cikloheksil-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)etoksi]-2,3-dihidro-1H-inden-4-il}uree 1-[3-terc-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(7-{2-[3-(3-metil-1-benzofuran-2-il)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)uree 1-[3-terc-butil-1-(3,4,5-trimetoksifenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(7-{2-[4-(ciklopropilmetil)-3-oksopiperazin-1-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)uree 1-[3-terc-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(7-{2-[4-(ciklopropilmetil)-3-oksopiperazin-1-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)urea metansulfonata (1:1) N-{5-terc-butil-3-[({7-[2-(3-cikloheksil-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)etoksi]-2,3-dihidro-1H-inden-4-il}karbamoil)amino]-2-metoksifenil}metansulfonamida N-(5-terc-butil-3-{[(7-{2-[3-(5-hloro-2-hidroksifenil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]etoksi}-6-metil-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)karbamoil]amino}-2-metoksifenil)metansulfonamida N-(5-terc-butil-2-metoksi-3-{[(7-{2-[3-(naftalen-1-il)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)karbamoil]amino}fenil)metansulfonamida 1-[3-terc-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(7-{2-[4-(etilsulfonil)-3-oksopiperazin-1-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)uree 2-[7-(2-{[7-({[3-terc-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]karbamoil}amino)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il]oksi}etil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il]-4-hlorofenil heksopiranosiduronske kiseline N-{[3-terc-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]karbamoil}-N-(7-{2-[3-(5-hloro-2-hidroksifenil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-iden-4-il)heksopiranuronosilamina N-[3-terc-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N-[(7-{2-[3-(5-hloro-2-hidroksifenil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)karbamoil]heksopiranuronosilamina 2-{4-[2-({7-[({5-terc-butil-2-metoksi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}karbamoil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-4-il}oksi)etil]-2-oksopiperazin-1-il}-N,N-dimetilacetamida 2-[4-(2-{[7-({[3-terc-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]karbamoil}amino)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il]oksi}etil)-2-oksopiperazin-1-il]-N,N-dimetilacetamida N-{5-terc-butil-3-[({7-[2-(4-ciklopropil-3-oksopiperazin-1-il)etoksi]-2,3-dihidro-1H-inden-4-il} karbamoil)amino]-2-metoksifenil}metansulfonamida N-(5-terc-butil-3-{[(7-{2-[4-(ciklopropilmetil)-3-oksopiperazin-1-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)karbamoil]amino}-2-hidroksifenil)etansulfonamida N-(5-terc-butil-3-{[(7-{2-[4-(ciklopropilmetil)-3-oksopiperazin-1-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)karbamoil]amino}-2-metoksifenil)etensulfonamida 1-[3-terc-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-3-[7-(2-{3-[2-(hidroksimetil)fenil]-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il}etoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il]uree 1-[3-terc-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(7-{3-[3-(5-hloro-2-hidroksifenil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]propoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)uree 1-[3-terc-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(7-{2-[3-(piridin-2-il)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)uree 1-[3-terc-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(7-{2-[3-(2-etilfenil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)uree 1-[3-terc-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(7-{2-[3-(4-hloro-2-hidroksifenil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)uree 1-[3-terc-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(7-{2-[3-(5-hloro-2-hidroksifenil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)urea metansulfonata 1-[3-terc-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(7-{2-[3-(5-hloro-2-hidroksifenil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]etoksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)urea hidrohlorida; i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
5. 5. Farmaceutska kompozicija koja sadrži terapeutski efikasnu količinu jednog ili više jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, u mešavini sa farmaceutski prihvatljivim ađuvansom ili nosačem.
6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, za upotrebu u lečenju alergijskih i nealergijskih bolesti disajnih puteva kod sisara, uključujući čoveka.
7. 7. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 6, naznačeno time što je alergijska i nealergijska bolest disajnih puteva izabrana od hronične opstruktivne bolesti pluća i astme.