TR201908937T4 - P38 MAP kinazı inhibe eden indanil üre bileşikleri. - Google Patents

P38 MAP kinazı inhibe eden indanil üre bileşikleri. Download PDF

Info

Publication number
TR201908937T4
TR201908937T4 TR2019/08937T TR201908937T TR201908937T4 TR 201908937 T4 TR201908937 T4 TR 201908937T4 TR 2019/08937 T TR2019/08937 T TR 2019/08937T TR 201908937 T TR201908937 T TR 201908937T TR 201908937 T4 TR201908937 T4 TR 201908937T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
alkyl
inden
urea
dihydro
tert
Prior art date
Application number
TR2019/08937T
Other languages
English (en)
Inventor
Rode Milind
Srivastava Sanjay
Tuli Davindar
Rai Deepak
Gj Prashant
Deshpande Shailesh
Gupta Rameshchandra
Chauthaiwale Vijay
Dutt Chaitanya
Original Assignee
Torrent Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Torrent Pharmaceuticals Ltd filed Critical Torrent Pharmaceuticals Ltd
Publication of TR201908937T4 publication Critical patent/TR201908937T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Mevcut başvuru, p38 MAPK inhibe eden indanil üre türevleri ve hazırlanış prosesi, farmasötik bileşimi ve hava yolu hastalıkları gibi inflamatuar hastalıkların tedavisine yönelik ilacın hazırlanışı için kullanımı ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME P38 MAP KINAZI INHIBE EDEN INDANIL ÜRE BILESIKLERI BULUS SAHASI: Mevcut bulus, yeni indanil üre türevleri, bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari ve izomerleri, stereoizomerleri, atropizomerleri, konfomerleri, totomerleri, polimorflari, hidratlari ve solvatlari ile ilgilidir. Mevcut bulus ayni zamanda, yeni bilesiklerin ve söz konusu bilesiklerin farmasötik bilesiminin hazirlanmasina yönelik prosesi kapsar. Bulus ayrica, yukarida bahsedilen bilesiklerin farmasötik olarak kullanima yönelik ilacin hazirlanisi için kullanimi ile ilgilidir. BULUSUN ALT YAPISI: Solunum yolu hastaliklarinin prevalansi, terapötik gelismelere ragmen son on yilda artmistir. Solunum yolu hastaliklari arasindan astim ataklari ve kronik obstrüktif akciger hastaligi (COPD), majör hastaneye yatis nedenleridir. Astim ve COPD, solunum sisteminin kronik inflamasyonunu içerir. Dispne, öksürme, hiriltili solunum ve basgam gibi benzer semptomlarin görülmesine ragmen bu solunum yolu hastaliklari, altta yatan farkli patofizyolojik proseslere sahiptir. COPD, normal nefes alimini engelleyen hava akisinin tikanmasi ile karakterize edilen akciger hastaliklarinin büyük bir grubuna refere eden terimdir. Amfizem ve kronik bronsit, COPD,yi olusturan en önemli kosullardir (Australian lung foundation, 2006). COPD, periferik solunum yollarinin ve akciger parenkiminin kronik inflamasyonunu içerir, bu da solunum yollarinin progresif olarak daralmasina ve nefes darligina neden olur. Diger taraftan Astim, epizodik solunum yolu tikanikligi semptomlari ile karakterize edilir ve genellikle yasamin erken dönemlerinde baslar. Inflamasyon, farkli hücreler, aracilar, sonuçlar ile astim ve COPD arasinda önemli ölçüde farklilik gösterir ve kortikosteroidlere yanitta farklilik vardir (Clinics (Sao Paulo). 2012; 67(11): 1335-43). Ancak yakin zamanda agir astimin, inllamasyondaki benzerlikler ve kortikosteroidlere kötü yaniti paylasma bakimindan COPD ile çok daha benzer oldugu anlasilmistir (J Allergy Clin Immunol. 2013;l31(3):636-45). Ilginç oldugu üzere moleküler genetik çalismalari, agir astim ve COPD°nin birkaç gen polimorfizmini paylastigini göstermektedir (Comp Funct Genomics. 2012; 2012: 968267). Kronik obstrüktif akciger hastaligi (COPD), özellikle gelismekte olan ülkelerde yaygin hale gelen majör global saglik problemidir. Yasam süresi riskinin %25 kadar yüksek oldugu tahmin edilen dünyadaki en yaygin hastaliklardan biridir ve kadinlari ve erkekleri esit oranda etkiler (Nature Reviews 2013 ; 12: 543-559). COPD terapisinin güncel formlari, hastaligin ilerleyisini veya mortaliteyi önemli ölçüde azaltan veya hastaneye basvurma durumlarinin en yaygin nedenlerinden biri olan ataklar üzerinde büyük bir etkiye sahip olan hiçbir ilacin bulunmamasi nedeniyle nispeten etkisizdir. Uzun etkili bronkodilatörler, mevcut COPD terapisinin dayanak noktasidir. Günde sadece bir kez uygulanmasina gerek olan ß2-adrenerjik reseptör agonistleri ve muskarinik reseptör antagonistlerinin gelistirilmesinde bazi ilerlemeler olmustur. Ayrica uzun etkili ß2-adrenerjik reseptör agonistleri (LABA°lar) ve uzun etkili muskarinik asetilkolin reseptör antagonistleri (LAMAllar), bronkodilatasyon üzerinde ve semptomlarin iyilestirilmesinde aditif etkilere sahiptir, bu da LABA- LAMA kombinasyonlu solunum cihazlarinin gelistirilmesine neden olmustur. Ancak bu ilaçlarin etkili bronkodilatasyon olusturmasina ragmen COPD hastalarinda altta yatan inilamatuar hastaligi tedavi edemez. Bronkodilatörlere alternatif veya ek olarak oral veya inhale kortikosteroidler de COPD terapisi olarak kullanilabilir. Ancak kortikosteroidler, oral kortikosteroid terapisinin önerilmemesi ve inhale kortikosteroidlerin, hastalarda artmis pnömoni riski ile iliskili oldugunun bilinmesi nedeniyle sinirlamalara sahiptir (wwwbcguidelinesca). Ayrica inhale kortikosteroidlerin, COPD"de anti- intlamatuar terapi olarak önemli sayida COPD hastasinda büyük oranda etkisiz oldugu bulunmustur (Ann Fam Med. 2006; 4(3):253-62). Son zamanlarda ayni zamanda PDE-4 inhibitörleri de yetiskinlerde agir COPD tedavisi için onaylanmistir; ancak bu tür PDE-4 inhibitörler, doz sinirlayici yan etkiler göstermistir (International Journal of COPD 2007; 2(2) : 121-129). COPD hastalik prosesinin patofizyolojisinin daha iyi anlasilmasi ve inflamasyonun önemli bir özellik olarak bilinmesi ile altta yatan inflamasyonu hedefleyen COPD°ye yönelik hastalik modifiye edici terapinin, RA gibi diger kronik inflamatuar durumlarin tedavisinde basarili oldugu gibi etkili olacagi tahmin edilmektedir. Proinflamatuar transkripsiyon faktörleri ve inflamatuar genlerin regülasyonunda birçok kinaz yer alir. Mitojen aktive protein kinaz (MAPK) ailesi, inflamatuar sinyallere yanit olarak aktive edilen yüksek oranda korunmus prolin yönlendirmeli serin-treonin protein kinazlardan olusan p38 kinazlari içerir. Hücresel stres ile aktive edilen p38 MAPK yolagi, COPDsde yer alan birçok inflamatuar genin ifadesini regüle eder (Nature Reviews 2013; 12: 543-559). Proinflamatuar sitokinler/kemokinler ve çevresel stres, fosforilasyon ile p38 mitojen aktive protein kinazi (MAPK) aktive eder, bu durum da akabinde p38 MAPK sinyallesme yolagini aktive eder. p38, proinflamatuar sitokinlerin/kemokinlerin aktivasyonu ve salinmasi, bu genlerin posttranslasyonel regülasyonu ve inflamatuar hücre göçünün aktivasyonu yoluyla farkli uyarilar ile indüklenen inflamatuar yanitlarda yer alir. Bu nedenle p38 inhibitörleri, COPD de dahil kronik inflamatuar durumlar için potansiyel olarak ilgi çekici bir tedavi sunmaktadir. Simdiye kadar bilinen dört izoformdan p38 alda, inflamatuar hücrelerde en bol bulunandir ve en fazla arastirilan izoform olmustur. Son yirmi yilda p38 MAPK, yogun çok disiplinli arastirmalarin konusu olmustur. p38 MAPK inhibitörlerinin, romatoid artrit, sedef, Crohn hastaligi ve inme de dahil birkaç hastalik modelinde etkili oldugu gösterilmistir. Son çalismalar p38 MAPK"nin astim, kistik fibroz, idiyopatik pulmoner fibrozis ve kronik obstrüktif akciger hastaligi gibi birkaç akciger hastaliginin gelismesinde, sürdürülmesinde ve/Veya siddetlenmesindeki rolünü destekler. p38 MAPK°nin, kronik inflamatuar durumlarda aktive edildigini ve bu aktivasyonun, diger pro-inflamatuar sitokinlerin ayrilmasi ve salimi ile sonuçlandigini gösteren birçok literatür vardir (Expert Opin. Investig. Drugs 2008; 17(10): 141 1-1425). P38 MAPK3ye hedeflenmis oral olarak uygulanan küçük moleküllü inhibitörlerin, ilk klinik çalismalarda COPD hastalarindan elde edilen hücrelerde ve dokularda çesitli inflamasyon parametrelerinin azaltilmasinda etkili oldugu kanitlanmakla birlikte p38 MAPK inhibitörlerinin insan kronik inIlamatuar hastaliklarinin tedavisindeki potansiyel yararlarinin tanimini ve kullanilmasini engelleyen majör engel hastalarda gözlenen toksisitedir. Bu, ilerleyen birçok bilesigin klinik gelisiminden çekilmesiyle sonuçlanacak kadar ciddi olmustur. Halihazirda bunlarin hiçbiri, toksisite veya seçicilik gibi seçilen moleküller ile iliskili bir veya diger problemler nedeniyle henüz dünyanin herhangi bir yerinde onaylanmamistir (Expert Opin. lnvestig. Drugs 2008; 17(10): 1411-1425 &Chest 2011; l39(6): 1470-1479). Bilinen p38 MAPK inhibitörleri ile iliskili hedefin toksisitesi ve seçiciligine iliskin bu problemleri ortadan kaldirmak amaciyla bazi alternatif stratejiler tasarlanmistir. Bunlardan biri, p38 kinaz inhibitörünün direkt olarak iltihapli organa dozlandigi tedavi yaklasimlarinin tasarlanmasidir. Diger stratejiler, gelismis seçiciligi ve daha az yan etki profili olan daha yeni nesil p38 MAPK inhibitörlerinin gelistirilmesini içerir. Gelismis farmakokinetik profil ve/Veya daha az yan etki profili ile birlikte istenen terapötik potansiyeli saglayan yeni p38 MAPK inhibitörlerinin tanimlanmasina ve gelistirilmesine ihtiyaç vardir. W01998057937, nötral Pl spesifik grubu olan faktör Xa inhibitörü olarak benzen türevlerini açiklar. WO200043384, inflamatuar hastaliklari içeren durumlarin tedavi edilmesine yönelik aromatik heterosiklik bilesikleri açiklar. Açiklanan bilesiklerin, IL-l ve TNF gibi inflamatuar sitokinlerin salimini inhibe ettigi söylenmistir. W02003072569, sitokin aracili hastaligin tedavisinde 1,4-disübstitüe benzo- kaynasik sikloalkil üre bilesiklerini açiklar. USZOO80300281, inflamatuar veya immün modülatör hastaliklarin tedavisine yönelik p38 kinaz inhibitörü olarak aril ve heteroaril sübstitüe heterosiklik üreleri açiklar. Benzer sekilde W02008125014 ayni zamanda, p38 kinaz inhibitörü olarak üre türevlerini açiklar. John Regan et al: "Structure-activity relationships of the p38a MAP Kinase lnhibitor l-(5-tert-butyl-Z-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-3- [4-(2-m0rpholin-4-yl- ethoxy)naphthalen-l-yl]urea (BIRB 796)" Journal of Medicinal Chemistry, vol.46, n0.22, 1 October 2003, pages 4676-4686, farelerde oral yoldan dozlandiginda TNF-a üretimini inhibe eden bilesikler ile ilgilidir. Mevcut bulus, istenen etkinligi ve güvenlik profilini göstermis olan p38 MAPK inhibitörleri olarak yeni indanil üre türevlerini saglar. BULUSUN KISA AÇIKLAMASI: Bir düzenlemede mevcut bulus, formülün (1) yeni bilesiklerini, Bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari ve stereoizomerleri, atr0pizomerleri, konfomerleri, totomerleri, polimorflari, hidratlan ve solvatlarini saglar; burada, Y, C=O veya C(Z'),dir; Q, C veya N'dir, Y, C=O oldugunda Q, Nsdir; Y, C=O oldugunda Z, hidrojen, -(Ci-C6)alkil, dallanmis-(C3-C6)alkil, -(C3- C6)sikloalkil, -(Ci-C3)alkil(C3-C0)sikloalkil, -(C1-C6)alkil-OH, -(Ci-C6)alkil-SH, - C(O)CH2R4, -(Ci-C6)alkil-NR5R6, -(Ci-C6)alkil-aril, -(Ci-C6)alkil-heteroaril, -(C1- C6)alkil-C02H, -(CI-C6)3lkl1-C02R7, -(Ci-C6)alkil-C(O)NR5R6, -C(O)NR5R6, - C02R7, - COR7, -(Ci-C6)alkil-OR7, -(CI-C6)ülkIl-S(O)HR7, -S(O)m-R7, S(O)mN(R3)-R7, -S(O)mNR5R6, aril ve heteroarilden seçilir, burada söz konusu aril veya heteroaril ayrica istege bagli olarak, Rgiden bagimsiz olarak seçilen I-3 sübstitüent ile sübstitüe edilebilir; veya Y, C(Z') oldugunda Z ve Z' birlikte, 0, S(O)n veya Niden bagimsiz olarak seçilen 1 ila 3 heteroatoma sahip 5 veya 6 üyeli aromatik halka sistemini olusturur ve söz konusu halka istege bagli olarak, Rs°den bagimsiz olarak seçilen 1-3 sübstitüent ile sübstitüe edilir; P, asagidakilerden seçilen siklik halkadir Burada * nitrojene baglanti noktasini gösterir; Ra, Rh ve RC bagimsiz olarak hidrojen, halojen, -(Ci-C6)alkil, dallanmis- (C3-C6)alkil, -(C3-C6)sikloalkil, aril, heteroaril, heterosiklik, -(Ci- C6)alki1aril, -(Ci-Cdalkil-heteroaril, hidroksil, -CF3, -OCF3, -NOz, -C(O)- (Ci-Co)alkil, -C(O)-(C3-C6)sikloalkil, -C(O)CH2R4, -NR5R6, -N(R3)C(O)- R7, -N(R3)S(O)m-R7, -N(R3)C(O)-N(R3)-R7, -N(R3)C(S)N(R3)-R7, -OR7, - COzH, -C02R7, -C(O)-NR5R6, -SH, -S(O)n-R7, - S(O)mN(R3)-R7, -S(O)m- NR5R6, -CN, -CHO, -(Ci-C6)alkil-R4 ve -(Ci-C6)alkil-NR5R6*dan seçilir, burada her aril, heterosiklik veya heteroaril ayrica istege bagli olarak, halojen, -(Ci-C6)alkil, dallanmis-(Cg-C6)alkil, aril, heteroaril, heterosiklik, hidroksil, -CF3, -OCF3, -OR7, -O-(Ci-C6)alki1-R3, -NOz, - C(O)-(Ci- C6)alki1, -C(O)CH2R4, -NR5R6, -COzH, -C02R7, -C(O)NR5R6, N(R3)C(O)-R7› -N(R3)S(O)m-R7, -SH, -S(O)n-R7, -S(O)mN(R3)-R7, -CN, - CHO, -(Ci-C6)alkil-OR7, -(Ci-C6)alkil-halojen ve -(Ci-C6)alkil-NR5R6°dan bagimsiz olarak seçilen 1-3 sübstitüent ile sübstitüe edilebilir; veya Ra, Rh ve RJden herhangi iki sübstitüent, O, S(O)n veya Niden seçilen 0, l, 2 veya 3 halka heteroatomunu içerebilen doymus, kismen doymus veya doymamis monosiklik halkayi olusturabilir; W, -(CH2)i, -(CH2)mCO veya -(CH2)mS(O)m°dir; R, hidrojen, -(Ci-C6)alkil, dallanmis-(C3-C6)alkil, halojen, -O(Ci-C6)alkil, -CF3, -OCF3 ve hidroksilden seçilir; Ri ve R2 bagimsiz olarak hidrojen, hidroksil, -(Ci-C3)alkil, dallanmis-(Cg- C6)alki1 ve -(C3-C6)sikloalkilden seçilir veya R1 ve R2, eklendikleri karbon ile birlikte spiro sekilde -(C3-C6)sikloalkil halkasini olusturur; R3 bagimsiz olarak hidrojen, -(Ci-C3)alkil, dallanmis-(C3-C6)alkil ve - (C1- C3) alki1(C3-C6) sikloalkil, glukuronattan seçilir; R4 bagimsiz olarak hidroksil, -SH, -OR7, -NRsRs, -S(O)n-R7, -S(O)n-(Ci- C6)alkil-C02(Ci-C6)a1ki1, -S(O)n'(Ci-C6)alkII-OH, -S(O)n'(Ci-C6)alkil- COzH, - N (R3)C(O)-R7, -N (R3)S(O)m-R7, -O-(Ci-C6)alkil-C02(Ci-C6)alkil, -O-(Ci-C6)alkil-OH ve -O-(Ci-C6)alkil-C02H"den seçilir; R5 ve R6 bagimsiz olarak hidrojen, -(Ci-C6)alkil, dallanmis-(C3-C6)alkil, - COR7, -C(O)NR5R6, -S(O)mR7, -(Ci-C6)alkil-(C3-C6)sikloalkil, -(C3- C6)sikloalkil, aril ve heteroarilden seçilir veya R5 ve R6, 3 ila 8 üyeli monosiklik veya 8 ila 12 üyeli bisiklik heterosikl halkasini olusturmak üzere nitrojen ile birlikte alinir, burada söz konusu mono ve bisiklik halka, O, S(O)n veya Nlden seçilen 0, 1, 2 veya 3 halka heteroatomunu içerir ve söz konusu halka istege bagli olarak, Rg'den bagimsiz olarak seçilen 1-3 sübstitüent ile sübstitüe edilir; R7 bagimsiz olarak -(Ci-C6)alkil, -(Ci-C6)alkil-OH, dallanmis-(C3- C6)alkil, -(C3-C6)sikloalkil, -(Ci-C6)alki1-(C3-C6)sikloalkil, aril ve heteroarilden seçilir; R8 bagimsiz olarak hidrojen, halojen, hidroksil, -CN, -CHO, -NOz, -(Ci- C6)alkil, -(C3-C6)sikloalkil, -(Ci-C6)alkil-(C3-C6)sikloalkil, aril, heteroaril, heterosiklik, -C(O)CH2R4, -OR7, -SH, -S(O)n-R7, -CF3, -OCF3, -COzH, - COR7, -CO2R7, - C(O)NR5R6, -S(O)mN(R3)-R7 ve -NR5R6"dan seçilir, burada söz konusu (Ci-C6)alki1, aril, heterosiklik ve heteroaril ayrica, Rgadan bagimsiz olarak seçilen 1-3 sübstitüent ile sübstitüe edilebilir. R9 bagimsiz olarak R7, halojen, hidroksil, -(Ci-C6)alkil-OH, -NO-z, -SH, - OR7, -0(Ci-C6)alkil-R4, -OC(O)-R7, -O(Ci-C6)alki1-C02R7, -O(Ci- C6)alkil-C02H, - O(Ci-C6)alkil-C(O)-NR5R6, -OS(O)m-R7, -C02R7, - COzH, -C(O)-R7, -C(O)-NR5R6, - S(O)n-R7, -S(O)n(Ci-C6)alkIl-R4, - S(O)n(Ci-C6)a1kil-C(O)NR5R6, -S(O)n(C1-C6)alkIl-C02R7, -S(O)n(Ci- C6)alkil-C02H, -NR5R0, -S(O)m-NR5R0, -N(R3)C(O)-R7, - N(R3)C(O)N(R3)-R7, -N(R3)C(S)N(R3)-R7, -N(R3)C(O)(Ci-Co)alkil-aril,- N(R3)S(O)m-R7,, OSOsH ve O-glukuronattan seçilir; m, 1 veya 2'dir; n, 0, 1 veya 2ldir; t, 2 veya 3,tür. Bir baska düzenlemede mevcut bulus, sadece farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari dahil olmak üzere yukaridaki gibi bir bilesik ile ilgilidir. Baska bir düzenlemede mevcut bulus, burada Semalar 1 ila 3°te açiklandigi üzere formülün (I) bir bilesiginin hazirlanmasina yönelik bir yöntemi saglar. Mevcut tarifname ayni zamanda, formülün (I) bilesiklerinin hazirlanmasinda faydali sentetik ara ürünleri ve bu tür ara ürünlerin hazirlanmasina yönelik prosesi saglar. Baska bir düzenlemede mevcut bulus, istege bagli olarak farmasötik olarak kabul edilebilir bir adjuvan veya tasiyici ile karisim halinde formülün (1) bir bilesigini içeren farmasötik bir bilesimdir. Mevcut tarifname ayni zamanda, insan da dahil ihtiyaci olan bir memeliye terapötik olarak etkili miktarda formülün (I) bilesiginin uygulanmasi yoluyla alerjik ve alerjik olmayan solunum yolu hastaliklarinin tedavisine yönelik bir yöntem ile ilgilidir. Mevcut tarifname ayni zamanda, insan da dahil ihtiyaci olan bir memeliye terapötik olarak etkili miktarda formülün (I) bilesiginin uygulanmasi yoluyla kronik obstrüktif akciger hastaligi ve astimin tedavisine yönelik bir yöntem ile ilgilidir. Mevcut bulusun baska bir düzenlemesi, formülün (I) bir bilesiginin, alerjik ve alerjik olmayan solunum yolu hastaliklarinin tedavisine yönelik bir ilacin hazirlanisina yönelik kullanimidir. Mevcut bulusun bir baska düzenlemesi, formülün (1) bir bilesiginin, kronik obstrüktif akciger hastaligi ve astimin tedavisine yönelik bir ilacin hazirlanisina yönelik kullanimidir. SEKILLER Sekil 1: 43 numarali bilesigin tedavisinin akciger fonksiyon parametreleri üzerindeki etkisi; 1. Fonksiyonel rezidüel kapasite (Sekil la), 2. Akcigerlerin rezidüel hacmi (Sekil lb). Sekil 2: 43 numarali bilesigin tedavisinin akciger fonksiyon parametreleri üzerindeki etkisi; 1. Inspiratuar kapasite (IC) ila toplam akciger kapasitesi orani (TLC) (Sekil Za) ve 2. Rezidüel hacim (RV) ila toplam akciger kapasitesi (TLC) orani (Sekil 2b). BULUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI: Bir düzenlemede mevcut bulus, formülün (1) yeni bilesiklerini, (l) bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari ve stereoizomerleri, atropizomerleri, konfomerleri, totomerleri, polimorflari, hidratlari ve solvatlarini saglar, burada R, R1, R2, R3, P, W, Q, Y ve Z, yukarida tanimlanan gibidir. Tercih edilen bir düzenlemede mevcut bulus, formülün (I) yeni bilesiklerini, bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari ve stereoizomerleri, atropizomerleri, konfomerleri, totomerleri, polimorflari, hidratlari ve solvatlarini saglar; burada, Y, C=O veya C(Z')"dir; Q, C veya Nldir; Y, C=O oldugunda Q, N"dir; Y, C=O oldugunda Z, hidrojen, -(Ci-C6)alkil, dallanmis-(C3-C6)alkil, -(C3- C6)sik10alkil, -(Ci-C3)alkil(C3-C6)sikloalkil, -(Ci-C6)alkil-OH, -(C1- C6)alkil-aril, - (Cl-C6)alkil-C(O)NR5R6, S(O)m-R7 ve arilden seçilir; veya Y, C(Z') oldugunda Z ve Z' birlikte, S(O)n veya Nsderi bagimsiz olarak seçilen 1 ila 3 heteroatoma sahip 5 veya 6 üyeli aromatik halka sistemini olusturur ve söz konusu halka istege bagli olarak, Raiden bagimsiz olarak seçilen 1-2 sübstitüent ile sübstitüe edilir; P, asagidakilerden seçilen siklik halkadir R; N/ \ R" Raveya N R" R.? R,, (A) R" (8› Burada "-1 nitrojenin baglanti noktasini gösterir; Ra, Rh ve R0 bagimsiz olarak, hidrojen, halojen, -(Ci-C6)alkil, dallanmis -(C3-C6)alkil, -(C3-C6)sikloalki1, hidroksil, -N(R3)S(O)m-R7, -N(R3)COR7 ve - OR7°den seçilir; W, _(CH2)I veya -(CH2)mCO°dur; R, hidrojen veya -(Ci-C6)alkildir; R1 ve R2 bagimsiz olarak hidrojen ve hidroksilden seçilir; R3 bagimsiz olarak hidrojen ve glukuronattan seçilir; R4 hidroksil ve -NR5Rddan seçilir; R5 ve R6 bagimsiz olarak hidrojen, -(Ci-C6)alkil ve -COR7'den seçilir veya R5 ve R6, 3 ila 8 üyeli monosiklik heterosikl halkasini olusturmak üzere nitrojen ile birlikte alinir, burada söz konusu monosiklik halka, 0 veya N,den seçilen 0, 1, 2 veya 3 halka heteroatomunu içerir; R7, -(C1-C6)alkil, -(C3-C6)sikloalkil, -(Ci-C6)alkil-OH ve dallanmis-(C3- C6)alkilden seçilir; Rs bagimsiz olarak hidrojen, -(C3-C6)sikloalkil, aril, heteroaril, -CF3, - C02R7 ve -NRngsdan seçilir, burada söz konusu aril veya heteroaril ayrica, Rcfdan seçilen 1-3 sübstitüent ile sübstitüe edilebilir. R9 bagimsiz olarak halojen, R7, hidroksil, -OR7, -O(Ci-Co)alkil-R4, - S(O)n-R7, -S(O)n(Ci-C6)alkil-R4, -(Ci-C6)alkil-OH ve O-glukuronattan seçilir; m, 1 veya 27dir; n, 0,dir; t, 2 veya 3"tür. En çok tercih edilen düzenlemede mevcut bulus, formülün (1) yeni bilesiklerini, bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari ve stereoizomerleri, atropizomerleri, konfomerleri, totomerleri, polimorflari, hidratlari ve solvatlarini saglar; burada QzN'dir ve R, Ri, R2, R3, P, W, Y ve Z yukarida tanimlanan gibidir. Yukaridaki formülde (I) özellikle ilgi duyulan spesifik bilesiklerin ailesi, asagidaki gibi bilesik ve farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarindan olusur: Bilesik Kimyasal Adi No. 1 1- [3-tert-bütil- l-(4-metilfenil)- l H-pirazol-S-il]-3-(7- { 2-0kso-2-[3- (triflorometil)-5,6-dihidr0[ l ,2,4]tria2010[4,3-a]pirazin-7(8H)- il]et0ksi } -2,3-dihidr0- l H-inden-4-il)üre 2 l- [3-tert-bütil- l-(4-tert-bütilfenil)- l H-pirazol-S-il] -3-(7- { 2-0kso-2-[3- (triflorometil)-5 ,6-dihidr0[ l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)- il]et0ksi } -2,3-dihidr0- l H-inden-4-il)üre 3 1- [3-tert-bütil- 1-(4-sik10hekzi1fenil)- 1 H-pirazol-S-il] -3-(7- { 2-0ks0-2- [3-(triIlor0metil)-5 ,6-dihidr0[ l ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)- il]et0ksi} -2,3-dihidr0-1H-inden-4-il)üre 4 1-(3-tert-bütil- l -fenil- l H-pirazol-S-il)-3-(7- { 2-0ks0-2-[3- (triflorometil)-5 ,6-dihidr0[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)- Bilesik Kimyasal Adi No. il]et0ksi }-2,3-dihidr0-1H-inden-4-il)üre l-(3-tert-bütil-l-fenil-1H-pirazol-5-il)-3-(7-{ 2-[3-(2-met0ksifenil)- ,6-dihidr0[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]piraZIn-7(8H)-il]-2-0ks0et0ksi }-2,3- dihidro- lH-inden-4-il)üre 1- [3-tert-bütil- 1-(4-metilfenil)- lH-pirazol-S-i1]-3-(7- { 2- [4-(2- hidroksietil)-3-0ksopiperazin-1-il]et0ksi}-2,3-dihidr0-lH-inden-4- il)üre 1-(3-tert-bütil-l-fenil-1H-pirazol-S-il)-3-[7-(2-{3-[2- (metilsülfanil)fenil]-5,6-dihidr0[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)- il }-2-0ksoet0ksi)-2,3-dihidr0-1 H-inden-4-il]üre 1-[3-tert-bütil-1-(3-k10r0-4-hidr0ksifeni1)-1H-pirazol-S-i1]-3-(7-{2-[3- (2-met0ksifenil)-5 ,6-dihidr0[ l ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-2- oksoetoksi } -2,3-dihidro- lH-inden-4-il)üre 1-[3-tert-bütil-1-(3-k10r0-4-hidr0ksifenil)-1H-piraz01-5-11]-3-[7-(2-{ 3- [2-(metilsülfanil)fenil]-5,6-dihidr0[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)- il } -2-oksoetoksi)-2,3-dihidr0- 1 H-inden-4-il] üre 1-[3-tert-bütil-l-(4-mctilfenil)-lH-pirazol-S-il]-3-[7-(2-{3-[2- (metilsülfanil)fenil]-5,6-dihidr0[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)- il}-2-oksoetoksi)-2,3-dihidr0-1H-inden-4-i1]üre 1-(3-tert-bütil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-3-(7-{ 2-[3-(2-{ [2-(m0rfolin-4- il)etil]sü1fani1}feni1)-5,6-dihidr0[ l ,2,4]tria2010[4,3-a]pirazin-7(SH)- il]-2-0ksoetoksi}-2,3-dihidr0-1H-inden-4-i1)üre l- [3-tert-bütil- l-(4-metilfenil)- l H-pirazol-S-il]-3-(7- { 2- [4- (siklopropiImeti1)-3-0ksopiperazin-1-i1]et0ksi}-2,3-dihidro-lH-inden- 4-il)üre Bilesik Kimyasal Adi No. 13 14 17 18 19 21 1-[3-tert-bütil-1-(4-meti1feni1)-1H-pirazol-S-i1]-3-[7-(2-{3-[2- (metilsülfanil)fenil]-5,6-dihidr0[ l ,2,4]triaz010[4,3-a]pirazin-7(8H)- il}etoksi)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il]üre 1- [3-tert-büti1- l-(4-metilfeni1)- 1 H-pirazol-S-il]-3-(7- { 2-[3-(2- metoksifenil)-5,6-dihidr0[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)- il]et0ksi }-2,3-dihidr0-1H-inden-4-il)üre 1-[3-tert-bütil-1-(4-metilfenil)-1H-piraz01-5-il]-3-(7-{ 2-[3-(2- hidroksifenil)-5 ,6-dihidr0[l,2,4]triazo]0[4,3-a]pirazin-7(SH)- il]etoksi} -2,3-dihidr0-1H-inden-4-il)üre l-{7-[2-(4-benziI-3-0ks0piperazin- 1-iI)et0ksi]-2,3-dihidr0- I H-inden- 4-i1}-3-[3-tert-büti1- 1-(4-metilfeni1)-1H-pirazol-S -il]üre 1- [3-tert-bütil- 1-(4-met0ksifenil)- l H-pirazol-S-il]-3-(7-{ 2- [4- (siklopropilmetil)-3-0ksopiperazin- l -il]et0ksi } -2,3-dihidr0- lH-inden- 4-i1)üre 1- [3-tert-bütil- 1-(4-hidr0ksifeni1)- l H-pirazol-S-il]-3-(7- { 2- [4- (sik10pr0pilmeti1)-3-0ksopiperazin- l -il]etoksi } -2,3-dihidro-1H-inden- 4-i1)üre 1- [3-tert-bütil- 1-(4-metilfenil)- 1H-piraz01-5-il]-3- { 7-[2-(3-0kso-4- fenilpiperazin-1-il)et0ksi]-2,3-dihidro-lH-inden-4-il}üre 1- [3-ten-bütil- l -(4-metilfeni1)- l H-pirazol-S-il]-3-(7- { 2-[3- {2-[2- (m0rf01in-4-il)et0ksi]feni1 }-5,6-dihidr0[ l ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin- 7(8H)-il]et0ksi}-2,3-dihidr0-1H-inden-4-il)üre l-[3-tert-bütil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-S-il]-3-(7-{2-[4- (siklopentilmeti1)-3-0ksopiperazin- I -i1]et0ksi }-2,3-dihidr0- 1 H-inden- 4-il)üre Bilesik Kimyasal Adi No. 22 23 24 26 27 28 29 1-[3-tert-bütil-1-(4-meti1feni1)-1H-pirazol-S-i1]-3-(7-{2-[4- (siklobütilmetil)-3-0ksopiperazin- l-il]et0ksi } -2,3-dihidr0- l H-inden- 4-il)üre 1-[3-tert-bütil- l-(4-etilfenil)- lH-pirazol-S-il]-3-(7- { 2-[3-(2- metoksifenil)-5,6-dihidr0[1,2,41triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)- il]et0ksi }-2,3-dihidr0-1H-inden-4-il)üre 1- [3-tert-bütil- 1-(3-k10r0-4-hidr0ksifenil)- 1 H-pirazol-S-il]-3- [7-(2-{ 3- [2-(metilsülfanil)fenil]-5,6-dihidr0[1,2,4]triazo]0[4,3-a]pirazin-7(8H)- il } etoksi)-2,3 -dihidro-1H-inden-4-il]üre l-[3-tert-büti1-1-(3-k10r0-4-hidr0ksifeni1)-1H-pirazol-S-i1]-3-(7-{2-[3- (2-met0ksifeni1)-5,6-dihidr0[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)- il]et0ksi} -2,3-dihidr0-1H-inden-4-il)üre l-[3-tert-büti1- l-(3-k10r0-4-hidr0ksifeni1)- l H-pirazol-S-il]-3-(7-{2-[3- (2-hidr0ksifenil)-5,6-dihidr0[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)- il]etoksi } -2,3-dihidr0- l H-inden-4-il)üre 1-[3-tert-bütil-1-(3-k10r0-4-hidr0ksifenil)-1H-piraz01-5-il]-3-(7-{2-[3- (2-pr0p0ksifenil)-5,6-dihidr0[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)- il]et0ksi } -2 ,3 -dihidro-1H-inden-4-il)üre 1-[3-tert-büti1-l-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(7-{3-[4- (siklopropilmetil)-3-oksopiperazin-l-il]pr0p0ksi}-2,3-dihidro-1H- inden-4-i1)üre 1-[3-tert-bütil- 1 -(4-meti1fenil)- 1 H-pirazol-S-i1]-3-(7- { 2-[3-(3-k10r0-2- hidroksifenil)-5 ,6-dihidr0[ l,2,4]tria2010[4,3-a]pirazin-7(SH)- il]et0ksi}-2,3-dihidr0-1H-inden-4-il)üre 1-[3-tert-bütil-1-(4-metilfenil)-lH-pirazol-S-i1]-3-[7-(2-{3-[2-(2- hidroksietoksi)fenil]-5,6-dihidr0[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)- Bilesik Kimyasal Adi No. 31 32 33 34 36 37 il }et0ksi)-2,3-dihidr0- 1H-inden-4-il]üre l- [3-tert-bütil- l-(4-metilfenil)- l H-pirazol-S-il]-3-(7- { 2-[3-(3-k10r0-4- hidroksifenil)-5,6-dihidr0[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(SH)- il]et0ksi} -2,3-dihidr0-1H-inden-4-il)üre 1-(7- { 2- [3-(2-but0ksifenil)-5,6-dihidr0[ 1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin- 7(8H)-il]et0ksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-3-[3-tert-bütil-1-(4- metilfenil)- l H-pirazol-S-il]üre 1-[3-tert-bütil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-S-il]-3-[7-(2-{3-[2- (propilsülfanil)fenil]-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)- il }et0ksi)-2,3-dihidr0- 1 H-inden-4-il]üre 1-[3-tert-bütil-1-(4-meti1feni1)-1H-pirazol-S-i1]-3-(7-{2-[3-(4- hidroksifenil)-5 ,6-dihidr0[ l ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]et0ksi 2,3-dihidr0-lH-inden-4-il)üre 1-[3-tert-bütil-1-(3-k10r0-4-hidr0ksifenil)-1H-piraz01-5-11]-3-[7-(2-{ 3- [2-(propilsülfanil)fenil]-5,6-dihidr0[ 1 ,2,41triazolo[4,3-a]pirazin- 7(8H)-il } etoksi)-2,3-dihidro- lH-inden-4-il]üre 1- [3-tert-bütil- l-(4-mctilfenil)- l H-pirazol-S-il]-3-(7- { 2-[3-(3- hidroksifenil)-5,6-dihidr0[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)- il]et0ksi} -2,3-dihidr0-1H-inden-4-il)üre 1-[3-ten-bütil-l-(4-metilfenil)-1H-piraz01-5-il]-3-(7-{2-[3-(2,4- dihidroksifenil)-5,6-dihidr0[ l ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)- il]etoksi }-2,3-dihidr0-1H-inden-4-il)üre l- [3-tert-bütil- l-(4-metilfenil)- l H-pirazol-4-il]-3-(7- { 2-[3-(5-k10r0-2- hidroksifenil)-5,6-dihidr0[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)- il]etoksi } -2,3-dihidr0- l H-inden-4-il)üre Bilesik Kimyasal Adi No. 39 40 41 42 44 45 46 47 N-(5-tert-büti1-3-{ [(7- { 2- [4-(sik10pr0pilmetil)-3-0ksopiperazin-1 - il]et0ksi } -2,3-dihidr0- 1 H-inden-4-il)karbamoil] amino } -2- metoksifenil)metansülfonamid N-(5-tert-bütil-3-{ [(7- { 2- [3-(2-hidr0ksifenil)-5,6- dihidr0[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]et0ksi }-2,3-dihidr0-1H- inden-4-il)karbam0il]amin0 } -2-metoksifenil)metansülf0namid N-(5-tert-bütil-3-{ [(7- { 3- [4-(siklopr0pilmetil)-3-oksopiperazin- 1 - il]pr0p0ksi}-2,3-dihidr0-1H-inden-4-il)karbam0il]amino}-2- metoksifenil) metansülfonamid N-[S-tert-büti1-2-met0ksi-3-({ [7-(2-{ 3-[2-(pr0pilsülfanil)feni1]-5,6- dihidr0[1,2,4]tria2010[4,3-a]pirazin-7(8H)-i1}et0ksi)-2,3-dihidr0-1H- inden-4-il]karbam0il } amino)fenil]metansülf0namid N -(5-tert-bütil-3-{ [(7- { 2- [4-(sik10pr0pilmetil)-3-0ksopiperazin- l - il]etoksi } -2,3-dihidr0- 1 H-inden-4-il)karbam0il] amino } -2- metoksifenil)etansülfonamid N- { 5-tert-bütil-3- [( { 7- [2-(4-bütil-3-0ksopiperazin- 1-il)et0ksi]-2,3- dihidro- lH-inden-4-il } karbamoil)amin0]-2- metoksifenil } metansülfonamid N-[5-tert-bütil-Z-metoksi-3-({ [7-(2-{3-[2-(metilsü1fani1)fenil]-5,6- dihidr0[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il }et0ksi)-2,3-dihidr0- 1 H- inden-4-i1]karbam0il}amin0)fenil]etansü1f0namid N-(5-ten-bütil-3-{ [(7-{2-[3-(3-hidr0ksifeni1)-5,6- dihidr0[ l ,2,4]tria2010[4,3-a] pirazin-7(8H)-il]et0ksi }-2,3-dihidr0- 1 H- inden-4-i1)karbam0il]amin0 } -2-met0ksifenil)metansülfonamid N-(5-tert-bütil-3-{ [(7- { 2- [3-{ 4-[(2-hidroksietil)sülfanil]fenil }-5,6- dihidro[ l ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-i1]et0ksi }-2,3-dihidr0- 1 H- Bilesik Kimyasal Adi No. 48 49 50 51 52 53 54 55 inden-4-i1)karbam0il]amin0}-2-met0ksifeni1)metansülf0namid N-(5-tert-bütil-3-{ [(7-{ 2- [3-(5-k10r0-2-hidr0ksifenil)-5,6- dihidro[ l ,2,4]tria2010[4,3-a] pirazin-7(8H)-il]etoksi }-2,3-dihidr0- 1 H- inden-4-il)karbam0il]amin0}-2-met0ksifenil)metansülf0namid N-(5-tert-bütil-3-{ [(7- { 2- [3-(2,4-dihidroksifenil)-5,6- dihidr0[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]et0ksi}-2,3-dihidr0-1H- inden-4-il)karbarn0il]amin0 } -2-met0ksifenil)etansülf0namid N-[5-tert-bütil-2-metoksi-3-({ [7-(2- { 3-[2-(pr0pilsü]fanil)fenil]-5,6- dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il }et0ksi)-2,3-dihidro- 1 H- inden-4-i1]karbam0il }amin0)fenil] etansülfonamid N-(5-tert-büti1-3-{[(7-{2-[3-(5-k10r0-2-hidr0ksifeni])-5,6- dihidr0[ l,2,4]tria2010[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]et0ksi }-2,3-dihidr0-1H- inden-4-il)karbam0il]amin0 } -2-met0ksifenil)etansülf0namid N-[5-({ [7-({ [3-tert-bütil-1-(4-metilfenil)-lH-pirazol-S- il]karbamoil}amin0)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il]0ksi}asetil)-4,5,6,7- tetrahidrotiyeno[3,2-c]piridin-2-il]asetamid 1-[3-tert-bütil-l-(3-k10r0-4-m3t0ksifenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(7-{ 2- okso-Z-[3-(trif10r0metil)-5,6-dihidr0[1,2,4]triaz010[4,3-a]pirazin- 7( 8H)-il]et0ksi } -2,3-dihidro- l H-inden-4-il)üre etilö-({ [7-({ [3-tert-bütil-1-(4-metilfenil)-lH-pirazol-S- il]karbam0i1}amin0)-2,3-dihidr0-1H-inden-4-il]0ksi}aseti1)-2- [(siklopropilkarbonil)amin0] -4,5,6,7-tetrahidrotiyen0[2,3-c]piridin-3- karboksilat N-[5-({[7-({[3-tert-büti1-1-(4-sik]0hekzi1feni1)-lH-piraZOI-S- il]karbam0il}amin0)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il]0ksi}asetil)-4,5,6,7- tetrahidrotiyen0[3,2-c] piridin-Z-il]asetamid Bilesik Kimyasal Adi No. 56 57 58 59 60 61 62 63 64 1-[3-tert-bütil-1-(3-k10r0-4-meti1feni1)-1H-pirazol-S-i1]-3-(7-{2-0kso- 2- [3-(triflor0metil)-5 ,6-dihidr0[ l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)- il]et0ksi } -2,3-dihidr0- l H-inden-4-il)üre 1-[3-tert-bütil-l-(4-metilfenil)-1H-piraz01-5-il]-3-{7-[2-0kso-2-(3- fenil-5,6-dihidr0[ 1 ,2,4]tria2010[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)et0ksi]-2,3- dihidro- lH-inden-4-i1 } üre 1-(3-tert-bütil- 1 -fenil- 1 H-pirazol-S-il)-3-(7- { 2- [3-(3-k10r0-4- metoksifenil)-5,6-dihidr0[ l ,2,4]triazo]0[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-2- oksoetoksi } -2,3-dihidro- lH-inden-4-il)üre l -[3-tert-büti1-1-(4-meti1feni1)-1 H-pirazol-S-i1]-3-{7-[2-(3-0ks0-4- propilpiperazîn-l-il)et0ksi]-2,3-dihidr0-1H-inden-4-il}üre l- [3-tert-bütil- l-(4-f10r0fenil)- 1 H-pirazol-S-il]-3-(7- { 2- [4- (siklopropilmetil)-3-0ksopiperazin- l -il]et0ksi } -2,3-dihidr0- lH-inden- 4-il)üre 1-(3-tert-bütil- l -fenil- l H-pirazol-S-il)-3-(7- { 2- [4-(siklopropilmetil)- 3-0ksopiperazin-l-il]et0ksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)üre 1- [3-tert-bütil- l-(2-metilfenil)- l H-pirazol-S-il]-3-(7- { 2- [4- (siklopropilmetil)-3-0ks0piperazin-1-il]et0ksi }-2,3-dihidr0- lH-Inden- 4-i1)üre 1- [3-ten-bütil- l -(3-k10r0-4-hidr0ksifenil)- 1 H-pirazol-S-il]-3-(7- { 2- [3- (2,4-dihidroksifeni1)-5,6-dihidr0[ l ,2,4][riazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)- il]etoksi }-2,3-dihidr0-1H-inden-4-il)üre N -(5-tert-büti1-3-{ [(7- { 2- [4-(sik10pr0pilmetil)-3-0ksopiperazin- l - il]et0ksi}-2,3-dihidr0-1H-inden-4-il)karbam0il]amino}-2- metoksifenil)siklopropankarboksamid Bilesik Kimyasal Adi No. 65 66 67 68 69 70 71 72 73 1-[3-tert-bütil-1-(3-k10r0-4-hidr0ksifeni1)-1H-pirazol-S-i1]-3-{7-[2-(3- siklohekzil-5,6-dihidr0[ 1,2,41tria2010[4,3-a]pirazin-7(8H)-i1)et0ksi]- 2,3-dihidr0- l H-inden-4-il }üre 1-[3-tert-bütil- l-(4-metilfenil)-1H-piraz01-5-il]-3-(7-{ 2-[3-(5-k10r0-2- hidroksifenil)-5,6-dihidr0[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)- il]et0ksi }-6-meti1-2,3-dihidro-lH-inden-4-il)üre 1-[3-tert-bütil-l-(4-metilfenil)-1H-piraz01-5-il]-3-(7-{ 2-[3- (naphthalen-1-i1)-5,6-dihidr0[] ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)- il]etoksi} -2,3-dihidr0-1H-inden-4-il)üre l-[3-tert-büti1-1-(4-meti1feni1)-1H-pirazol-S-i1]-3-{7-[2-(3- sik]0hekzi1-5,6-dihidr0[1,2,4]tria2010[4,3-a]pirazin-7(8H)-i1)etoksi]- 2,3-dihidr0- l H-inden-4-il }üre l- [3-tert-bütil- l-(4-metilfenil)- l H-pirazol-S-il]-3-(7- { 2-[3-(3-metil- l - benzofuran-Z-il)-5,6-dihidr0[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)- il]etoksi } -2,3-dihidr0- l H-inden-4-il)üre 1-[3-tert-bütil-1-(3,4,5-trimet0ksifenil)-1H-piraz01-5-il]-3-(7-{2-[4- (siklopropilmetil)-3-0ksopiperazin-l-il]et0ksi}-2,3-dihidr0-1H-inden- 4-Il)üre 1- [3-tert-bütil- l -(4-metilfenil)- 1H-pirazol-5-il]-3-(7- { 2- [4- (siklopropilmetil)-3-oksopiperazin-l-il]et0ksi } -2,3-dihidro-1H-inden- 4-i1)üre metansülfonat (1 :1) N- { 5-tei't-bütil-3- [( { 7- [2-(3-sik10hekzi1-5,6- dihidr0[ l ,2,4]tria2010[4,3-a] pirazin-7(8H)-il)et0ksi]-2,3-dihidro- 1 H- inden-4-i1}karbam0il)amin0]-2-met0ksifenil}metansü1f0namid N-(5-tert-bütil-3-{ [(7- { 2- [3-(5-kloro-Z-hidroksifenil)-5,6- dihidro[ l ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-i1]et0ksi }-6-metil-2,3- Bilesik Kimyasal Adi No. 74 75 76 77 78 79 80 dihidro-l H-inden-4-i1)karbam0il]amin0 } -2- metoksifenil)metansülfonamid N -(5-tert-bütil-2-met0ksi-3-{ [(7- { 2-[3-(naphthalen- l -i1)-5 ,6- dihidr0[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]et0ksi }-2,3-dihidr0-1 H- inden-4-il)karbam0il]amin0 } fenil)metansülf0namid 1- [3-tert-büti1- 1-(4-metilfenil)- 1H-piraz01-5-il]-3-(7- { 2- [4- (etilsülfonil)-3-0ks0piperazin- l-il]et0ksi }-2,3-dihidr0- l H-inden-4- il)üre 2-[7-(2-{ [7-({ [3-tert-büti1-1-(4-metilfenil)-lH-pirazol-S- il]karbam0i1}amin0)-2,3-dihidr0-1H-inden-4-il]0ksi}eti1)-5,6,7,8- tetrahidr0[1 ,2,4]triazolo[4,3-a] pi razin-3-i1]-4-k10r0feni1 hekzopiranosiduronik asit N- { [3-tert-bütil- 1-(4-meti1fenil)- l H-pirazol-S-il]karbam0il }-N-(7- {2-[3-(5-klor0-2-hidr0ksifenil)-5,6-dihidr0[1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-7(8H)-il]et0ksi }-2,3-dihidro-1H-inden-4- il)hekzopiranuronosilamin N-[3-tert-bütil-l-(4-metilfenil)-1H-piraz01-5-il]-N-[(7-{2-[3-(5-k10r0- 2-hidr0ksifenil)-5,6-dihidr0[1,2,4]triazolo[4,3 -a]pirazin-7(8H)- il]etoksi } -2,3-dihidr0- l H-inden-4- il)karbamoil]hekzopiranuronosilamin 2- {4-[2-( { 7-[( { 5-tert-büti1-2-met0ksi-3- [(metilsü]f0ni1)amino]fenil}karbam0i1)amin0]-2,3-dihidr0-1H-inden- 4-il }0ksi)etil] -2-0ks0piperazin- l -il } -N ,N -dimetilasetamid 2-[4-(2-{[7-({[3-tert-büti1-1-(4-metilfeni1)-1H-pira201-5- il]karbam0il}amin0)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il]0ksi}etil)-2- oksopiperazin- l -il]-N,N-dimeti1asetamid Bilesik Kimyasal Adi No. 81 82 83 84 85 86 87 88 89 N- { S-tert-bütil-3-[( { 7-[2-(4-sik10pr0pi1-3-0ksopiperazin- 1 -il)et0ksi]- 2,3-dihidr0- l H-inden-4-il }karbamoil)amino]-2- metoksifenil } metansülfonamid N-(5-tert-bütil-3-{ [(7- { 2- [4-(siklopr0pilmetil)-3-oksopiperazin- 1 - il]etoksi } -2,3-dihidr0- l H-inden-4-il)karbamoil] amino } -2- hidroksifenil)etansülf0namid N-(5-tert-bütil-3-{ [(7- { 2- [4-(siklopr0pilmetil)-3-oksopiperazin- 1 - il]et0ksi } -2,3-dihidr0- 1 H-inden-4-il)karbam0il] amino } -2- metoksifenil)etensülfonamid l -[3-tert-büti1-1-(4-meti1feni1)-1 H-pirazol-S-i1]-3-[7-(2-{3-[2- (hidroksimetil)fenil]-5,6-dihidr0[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)- il } etoksi)-2,3-dihidr0- lH-inden-4-il]üre l-[3-tert-büti1- l-(4-metilfenil)- l H-pirazol-S-il]-3-(7- { 3-[3-(5-k10r0-2- hidroksifenil)-5,6-dihidr0[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)- il]pr0p0ksi }-2,3-dihidr0-1H-inden-4-il)üre 1-[3-tert-bütil-l-(4-metilfenil)-1H-piraz01-5-il]-3-(7-{2-[3-(piridin-2- il)-5,6-dihidr0[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]et0ksi}-2,3- dihidro-1H-inden-4-il)üre 1 -[3-tert-büti1- l -(4-metilfenil)- 1H-pirazol-5-il]-3-(7- { 2-[3-(2- etilfenil)-5 ,6-dihidr0[ l ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-i1]et0ksi }- 2,3-dihidr0- l H-inden-4-il)üre 1-[3-tert-bütil-1-(4-meti1fenil)-1H-pirazol-S-i1]-3-(7-{2-[3-(4-k10r0-2- hidroksifenil)-5 ,6-dihidr0[ l,2,4]tria2010[4,3-a]pirazin-7(SH)- il]et0ksi}-2,3-dihidr0-1H-inden-4-il)üre 1- [3-tert-bütil- 1-(4-metilfenil)- lH-pirazol-S-i1]-3-(7- { 2-[3-(5-k10r0-2- hidroksifenil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)- Bilesik Kimyasal Adi No. il]etoksi }-2,3-dihidr0-1H-inden-4-il)üre metansülfonat 90 l-[3-tert-bütil- l-(4-metilfenil)- l H-pirazol-S-il]-3-(7- { 2-[3-(5-klor0-2- hidroksifenil)-5 ,6-dihidro[ l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(SH)- il]etoksi} -2,3-dihidr0-1H-inden-4-il)üre hidroklorid TANIMLAR: Asagidaki tanimlar, spesifik örneklerde aksi belirtilmedikçe, bu tarifname boyunca kullanilan terimler için geçerlidir: Burada kullanilan "bilesik" terimi, burada açiklanan genel formül tarafindan kapsanan herhangi bir bilesige refere eder. Burada açiklanan bilesikler, bir veya daha fazla çift bag içerebilir ve bu nedenle geometrik izomerler, E ve Z izomerleri gibi izomerler, stereoizomerler olarak mevcut olabilir ve asimetrik karbon atomlarina (optik merkezler) sahip olabilir ve dolayisiyla enantiyomerler veya diastereoizomerler olarak mevcut olabilir. Dolayisiyla, burada açiklanan kimyasal yapilar, stereoizomerik olarak saf form (örnegin geometrik olarak saf) ve stereoizomerik karisimlari (rasemik karisimlar) içeren tüm mümkün stereoizomerlerini kapsar. Burada açiklanan bilesik, sandalye veya tekne formu gibi konformasyonel izomerler olarak mevcut olabilir. Burada açiklanan bilesik ayni zamanda atropizomerler olarak bulunabilir. Bilesikler ayrica, enol form, keto form ve bunlarin karisimlarini içeren birkaç tautomerik form halinde mevcut olabilir. Dolayisiyla, burada açiklanan kimyasal yapilar, bilesiklerin tüm mümkün olan tautomerik formlarini kapsar. Burada açiklanan bilesikler ayrica, izotopikal olarak etiketlenen bilesikleri içerir, burada bir veya daha fazla atom, geleneksel olarak dogada bulunan atomik kütleden farkli bir atomik kütleye sahiptir. Bulusa ait bilesiklere dahil edilebilen izotop Örnekleri, bunlarla sinirli olmamak üzere 2H,3H, "C, "C, 'SN, '80, '70, vb. içerir. Bilesikler, hidratlanan formlar dahil olmak üzere, solvatli formlarin yani sira solvatli olmayan formlar halinde mevcut olabilir. Genelde, bilesikler, hidratli veya solvatlidir. Belirli bilesikler, çoklu kristalin veya amorföz formlar halinde mevcut olabilir. Genelde, tüm fiziksel formlar, burada tasarlanan kullanimlara yönelik olarak esdegerdir ve mevcut bulus kapsaminda yer alir. Bulusu tanimlanmasi baglaminda (özellikle asagidaki istemler kapsaminda) "bir" ve "bu" terimleri ve benzer göndergelerin kullanimi, burada aksi belirtilmedikçe veya baglam ile açik bir sekilde aksi iddia edilmedikçe hem tekil hem de çogulu kapsamak üzere yorumlanacaktir. Burada gösterildigi üzere mevcut bulusa ait bilesiklerin terimlendirilmesi, ACD/Lab's Name Program (Versiyon 12.0) ile uyumludur. "Farmasötik olarak kabul edilebilir tuz", bir bilesige ait bir tuza refere eder, bu, ana bilesigin istenen farmakolojik etkinligine sahiptir. Bu tür tuzlar, asagidaki maddeleri içerir: (1) hidroklorik asit, hidrobromik asit, sülfürik asit, nitrik asit, karbonik asit, fosforik asit ve benzeri gibi inorganik asitler ile olusturulan; veya asetik asit, propionik asit, izobütirik asit, hekzanoik asit, siklopentanpropionik asit, oksalik asit, glikolik asit, pirüvik asit, laktik asit, malonik asit, süksinik asit, süberik asit, malik asit, maleik asit, fümarik asit, tartarik asit, sitrik asit, benzoik asit, 3-(4-hidr0ksibenzoil) benzoik asit, ftalik asit, sinnamik asit, mandelik asit, metansülfonik asit, etansülfonik asit, 1,2-etandisülfonik asit, 2- hidroksietansülfonik asit, benzensülfonik asit, 4-klor0benzensülfonik asit, 2- naftalensülfonik asit, 4-toluensülf0nik asit, kamforsülfonik asit, 4- metilbisiklo[2.2.2]-0kt-2-en-1-karboksilik asit, glukoheptonik asit, 3- fenilpropionik asit, trimetilasetik asit, üçüncü derece bütilasetik asit, lauril sülfürik asit, glukonik asit, gluküronik asit, galaktünorik asit, glutamik asit, hidroksinaftoik asit, salisilik asit, stearik asit, mukonik asit ve benzeri gibi organik asitler ile olusturulan asit ilaveli tuzlar; veya (2) ana bilesik içinde mevcut olan bir asitik protonun, bir metal iyon, örnegin bir alkali metal iyon, bir alkalin toprak iyonu veya bir alüminyum iyon ile yer degistirilmesi; veya etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, N-metilglukamin ve benzeri gibi bir organik baz ile birbirine göre ayarlanmasi durumunda olusturulan tuzlar. Ayrica, arginat ve benzeri gibi amino asitlerin tuzlari dahil edilir (bakiniz, örnegin, Berge, S.M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, l-l9). Alternatif olarak mevcut bulusun bilesikleri ayni zamanda, bahsedilen asitler, baz veya iyonlar ile farmasötik olarak kabul edilebilir tuz kapsamina dahil edilen es- kristal olusturabilir. Burada kullanildigi üzere, "polimorf" terimi, ayni kimyasal formül, ayni tuz türüne sahip olan ve ayni hidrat/solvat formuna sahip olan ancak farkli kristallografik özelliklere sahip olan bilesikler ile ilgilidir. Burada kullanildigi üzere, "hidrat" terimi, bilesige bagli birçok su molekülüne sahip olan bir bilesik ile ilgilidir. Burada kullanildigi üzere, "solvat", bilesige bagli birçok solvent molekülüne sahip olan bir bilesik ile ilgilidir. Mevcut tarifname, bir ön ilaç formunda olan bilesikleri de kapsar. Burada açiklanan bilesiklerin ön ilaçlari, mevcut bulusa ait bilesikleri saglamak üzere fizyolojik kosullar (in vivo) altinda kolay bir sekilde kimyasal degisimlere ugrayan bilesiklerdir. Ek olarak, ön ilaçlar, örnegin uygun bir enzim veya kimyasal içeren transdermal flaster rezervuari gibi ex vivo ortamda kimyasal veya biyokimyasal yöntemler ile mevcut bulusa ait bilesiklere dönüstürülebilir. Ön ilaçlarin uygulanmasi, bazi durumlarda, ana ilaçtan daha kolaydir. Bunlar, örnegin, oral uygulama araciligiyla biyolojik olarak kullanilabilir, ancak ana ilaç kullanilamaz. Ön ilaç, ayrica ana ilaç üzerinde farmakolojik bilesimde gelistirilmis çözünürlüge sahip olabilir. Bilesiklere ait esterler, peptidil türevleri ve benzeri, mevcut bulusa ait ön ilaçlarin örnekleridir. Mevcut bulusa ait bir bilesigin in vivo hidrolize edilebilir (veya parçalanabilir) esteri, örnegin, farmasötik olarak kabul edilebilir bir esterdir, bu, ana asidi üretmek üzere insan veya hayvan vücudunda hidrolize edilir. Burada kullanildigi üzere "sübstitüe" terimi, bu tür tek ve çoklu sübstitüsyona (ayni yerdeki çoklu sübstitüsyonlar dahil), kimyasal olarak olanak saglanmasina göre, adlandirilan bir sübstitüent ile mono- ve poli-sübstiyüsyonu içerir ve bu, tasarlanan atom üzerindeki herhangi bir veya daha fazla hidrojenin, belirlenen gruptan bir seçim ile yer degistirilmesi anlamina gelir, tasarlanan atomun normal degerliginin asilmasi ve stabil bir bilesik içindeki sübstitüsyonun, örnegin bir sübstitüent keto oldugunda stabil bir bilesik ile sonuçlanmasi saglanir, akabinde atom üzerindeki iki hidrojen yer degistirilir. Tüm sübstitüentler (R, R1, R2 ....) ve bunlarin burada açiklanan diger sübstitüentleri, stabil bilesigin olusumuna neden olan herhangi bir heteroatom veya karbon atomundaki ana yapiya eklenebilir. Burada kullanildigi üzere "halojen" sübstitüenti, kloro, bromo, iyodo ve florodan seçilen bir monovalent halojen radikalidir. Tek basina veya bir baska grup ile birlikte kullanilan "(Ci-C3)alkil" veya "(0- C6)alkil" terimi, sirasiyla 1 ila 3 veya 1 ila 6 karbon atomuna sahip olan ve sübstitüe edilmemis veya sübstitüe edilmis olan doymus alifatik hidrokarbon radikaline refere eder. Söz konusu "(Ci-C3)alkil" veya "(Ci-C6)alkil", düz zincir, örnegin metil, etil, n-propil, n-bütil, n-pentil, n-hekzildir ve bir veya iki çift veya üçlü bag içerebilir. Söz konusu "(Ci-C3)alki1" veya (Ci-C6)alkil ayni zamanda, spiro seklinde (C3-C6)sikloa1kil halkasini içerebilir. Burada kullanildigi üzere "dallanmis(C3-C6)alkil" terimi, sübstitüe edilmemis veya sübstitüe edilmis olan 3 ila 6 karbon atomuna sahip doymus alifatik hidrokarbon radikaline refere eder. Söz konusu alkil, dallanmis zincir, örnegin izopropil, izobütil, sec-bütil, tert-bütili içerir ve uygun olarak bir veya iki çift veya üçlü bag içerebilir. Tek basina veya bir baska grup ile birlikte kullanilan "(C3-C6) sikloalkil" terimi, 3 ila 6 karbon atomuna sahip olan ve sübstitüe edilmemis veya sübstitüe edilmis olabilen siklik halka sistemine refere eder. Söz konusu "(C3-C6)sikloalkil", siklopropil, siklobütil, siklopentil, siklohekzil gibi halka sistemi omurgasinda sadece karbon atomu içeren siklik bir halka sistemi anlamina gelir. Sikloalkil, halka sistemindeki en aZ bir halkanin aromatik olmamasi kosuluyla herhangi bir doymusluk derecesine sahip olabilir. "Aril" terimi, örnegin 6 ila 10 üyeli monosiklik veya bisiklik karbon içeren halka sistemi olan aromatik bir gruba refere eder. Aril gruplari, bunlarla sinirli olmamak üzere fenil, naftil, bifenil, tetrahidronaftil ve indanili içerir. Tercihen aril, fenil, indanil veya naftildir. "Heteroaril" terimi, örnegin en az bir heteroatoma sahip 5 ila 14 üyeli monosiklik veya bisiklik halka sistemi olan aromatik gruba refere eder. Burada kullanildigi üzere "heteroatom" terimi, 0, N, S(O)n,yi içerir, burada n, yukarida tanimlanan gibidir. Bisiklik halka sisteminde halka, köprü heteroatomu yoluyla kaynastirilabilir. Heteroaril gruplari, bunlarla sinirli olmamak üzere furanil (furil), tiyofenil (tiyenil), pirazolil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiyazolil, triazolil, oksadiazolil, tiyadiazolil, tetrazolil, piridinil (piridil), piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, indolil, benzofuranil, benzotiyofenil (benzotiyenil), indazolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiyazolil, kinolinil, izokinolinil, sinnolinil, kinazolinil, kinoksalinil, ftalazinil veya naftiridinili içerir. Tercihen heteroaril, piridinil, tiyofenil, furanil, pirazolil, imidazolil, triazinil veya benzofuranildir. "Heterosiklik" veya "heterosikl halkasi" terimi, örnegin en az bir heteroatoma sahip 3 ila 14 üyeli monosiklik veya bisiklik halka sistemi olan tamamen veya kismen doymus siklik gruba refere eder. Burada kullanildigi üzere "heteroatom" terimi, 0, N, S(O)n,yi içerir, burada n, yukarida tanimlanan gibidir. Bisiklik heterosiklik sistemde en az bir halka aromatik degildir ve halkalar ayni zamanda birbirine spiro seklinde baglanabilir. Heterosikl gruplari bunlarla sinirli olmamak üzere oksiranil, aziridinil, oksetanil, azetidinil, pirolidinil, dihidropirolil, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidrotiyofenil, dihidrotiyofenil, pirazolidinil, imidazolidinil, oksazolidinil, izoksazoiidinil, tiyazoiidinil, triazolidinil, oksadiazolidinil, piperidinil, tetrahidropiridinil, dihidropiridinil, piperazinil, piperzinon, tetrahidropiranil, dioksanil, morfolinil, tiyomorfolinil, triazinanil, azepanil, diazepanil, diazepinil, oksepanil, dioksepanil, oksazepanil, oksazepinil, indolinil, benzomorfolinil, tetrahidrokinolil veya tetrahidrizokinolili içerir. Tercihen heterosiklik, piperazinil, piperzinon, morfolinil, tiyomorfolinil, pirolidinil veya piperidinildir. Burada kullanildigi üzere "hidroksil", -OH grubuna refere eder. Burada kullanildigi üzere "oda sicakligi", 20°C ile 30°C arasinda bir sicakliga refere eder. Burada kullanildigi üzere, "memeli" terimi, bir insan veya maymunlar, primatlar, köpekler, kediler, atlar, inekler, vb. gibi bir hayvan anlamina gelir. Burada kullanildigi üzere herhangi bir hastalik veya rahatsizligin "tedavi edilmesi" veya "tedavisi" terimleri, ihtiyaci olan bir memeliye bir bilesigin uygulanmasi anlamina gelir. Bilesik, bir hastalik veya rahatsizlik baslangici veya bunun isareti veya semptomunun tamamen veya kismen engellenmesi veya ertelenmesi bakimindan profilaktik bir etki saglanmasi araciligiyla uygulanabilir; ve/veya bilesik, bir hastalik veya rahatsizlik ve/veya rahatsizliga atfedilebilen yan etkiye yönelik kismi veya tam bir tedavi saglanarak uygulanabilir. "Terapötik olarak etkili bir miktar" ifadesi, bir hastaligin tedavi edilmesine yönelik olarak bir hastaya uygulandiginda, hastaliga yönelik olarak bu tür tedaviyi etkilemek üzere yeterli olan bir bilesigin miktari anlamina gelir. "Terapötik olarak 29 01729-P-0005 etkili bir miktar" bilesik, uygulama yöntemi, hastalik ve siddeti ve tedavi edilecek olan hastanin yasi, kilosuna vb. bagli olarak degisecektir. Bu tarifname ve ekli istemler boyunca, "içermek", "sahip olmak" ve "ihtiva etmek" ve "içerir", "içeren", "sahip olan", "ihtiva eder", "ihtiva eden" gibi varyasyonlarinin, baglam aksini gerektirmedikçe, kapsamli bir sekilde yorumlanacagi anlasilacaktir. Diger bir deyisle, bu kelimelerin kullanimi, spesifik olarak açiklanmayan bir eleman veya elemanlarin dahil edilmesini belirtebilir. Tarifname kapsamina ayni zamanda, formülün (I) bilesiklerinin metabolitleri, diger bir deyisle, ilacin uygulanmasi üzerine in vivo olarak olusan bilesikler dahil edilir. Bulusa göre metabolitlerin bazi örnekleri, asagidaki bilesikleri içerir- Bilesik Kimyasal Adi No. 91 N-(5-tert-bütil-3-{ [(4-{2-[4-(siklopr0pilmetil)-3-oksopiperazin- l- il]etoksi } - lH-inden-7-il)karbam0il]amino } -2- metoksifenil)etensü1f0namid 92 N-(5-tert-bütil-3-{ [(7- { 2-[4-(siklopr0pilmetil)-3-oksopiperazin- l- il]etoksi } -2-hidr0ksi-2,3-dihidr0- l H-inden-4-il)karbam0il]amino } -2- metoksifenil)etansülf0namid 93 N-(S-tert-bütil-3-{ [(7-{2-[4-(siklopr0pilmetil)-3-oksopiperazin-1- i1]et0ksi}-3-hidr0ksi-2,3-dihidr0-1H-inden-4-i1)karbam0il]amino}-2- metoksifeni1)etansü1f0namid 94 N-(5-tert-bütil-3-{ [(7- { 2-[4-(sik10pr0pilmeti1)-3-oksopiperazin- l- i1]etoksi }-2,3-dihidro- l H-inden-4-i1)karbam0i1]amino} -2- metoksifeni1)-2-hidr0ksietansülfonamid 95 N -(5-tert-bütil-3- { [(7- { 2-[4-(siklopr0pilmetil)-3-oksopiperazin- l- il]et0ksi}-l-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)karbamoil]amino}-2- Bilesik Kimyasal Adi No. 96 97 98 99 100 101 102 metoksifenil)etansü1f0namid N -(5-tert-bütil-3- { [(7-{2-[4-(sik10pr0pilmetil)-3-0ksopiperazin-1- i1]et0ksi}-lH-inden-4-il)karbamoil]amino}-2- metoksifenil)etansülfonamid N-(5-tert-bütil-3-{ [(7-{2-[4-(siklopr0pilmetil)-3-oksopiperazin-1- i1]et0ksi }-1H-inden-4-il)karbam0il]amino}-2- metoksifenil)etensülf0namid l-[3-teII-büti1- 1 -(4-meti1fenil)- 1 H-pirazol-S-i1]-3-(7- { 2-[3-(5-k10r0- 2-hidr0ksifenil)-5,6-dihidro[ l ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)- i1]et0ksi}-3-hidr0ksi-2,3-dihidr0-1 H-inden-4-il)üre l -[3-tert-büti1-l -(4-meti1feni1)-1H-pirazol-S-i1]-3-(7-{2-[3-(5-k10r0- 2-hidr0ksifenil)-5,6-dihidr0[ l ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)- i1]et0ksi}-l-hidroksi-2,3-dihidr0- lH-inden-4-il)üre 1-[3-tert-bütil- 1 -(4-metilfenil)- 1 H-pirazol-S-il] -3-(7- { 2- [3-(5-klor0- 2-hidr0ksifenil)-5,6-dihidr0[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)- il]et0ksi}-2-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)üre l-[3-tert-bütil-1-(4-metilfanil)-1H-pirazol-5-il]-3-(7-{2-[3-(5-k10r0- 2-hidr0ksifenil)-5,6-dihidr0[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)- i1]etoksi }-2,3-dihidr0ksi-2,3-dihidro- 1 H-inden-4-il)üre l-[3-ten-bütil- 1 -(4-meti1feni1)- 1 H-pirazol-S-il] -3-(4-{ 2- [3-(5-k10r0- 2-hidr0ksifeni1)-5,6-dihidr0[ l ,2,4]triazol0[4,3-a]pirazin-7(8H)- i1]et0ksi }-1 -hidroksi-l H-inden-7-il)üre l-[3-tert-bütil-l -(4-meti1fenil)-1H-pirazol-5-i1]-3-[7-{ 2-[3-(5-k10r0- 2-hidr0ksifeni1)-5,6-dihidr0[ I ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)- il]etoksi }-2-hidr0ksi-1-(hidroksimetil)-2,3-dihidr0- lH-inden-4-il]üre Bilesik Kimyasal Adi No. 104 105 106 107 l-[3-tert-büti1-l -(4-metilfeni1)-1H-pirazol-S-il]-3-[7-{2-[3-(5-k10r0- 2-hidroksifenil)-5,6-dihidro[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)- il]etoksi } - l -(hidr0ksimetil)- l H-inden-4-il]üre 1-{3-tert-bütil-1-[4-(hidr0ksimetil)fenil]- lH-pirazol-S-il}-3-(7-{2-[3- (5-kloro-2-hidr0ksifenil)-5,6-dihidr0[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin- 7(8H)-il]etoksi }-2,3-dihidro-lH-inden-4-i1)üre l-{3-tert-bütil-l-[4-(hidr0ksimetil)fenil]- 1H-pirazol-5-il}-3-(7-{ 2-[3- (5-klor0-2-hidroksifeni1)-5,6-dihidr0[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin- 7(8H)-i1]etoksi}-lH-inden-4-il)üre l-{3-tert-büti1-1-[4-(hidroksimetil)fenil]-1H-pirazol-S-il}-3-(4-{2-[3- (5-kloro-2-hidroksifeni1)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin- 7(8H)-i1]etoksi }- lH-inden-7-il)üre Bir baska düzenlemede mevcut bulus, formülün (I) bilesiklerinin hazirlanisina yönelik prosesi saglar. Asagidaki reaksiyon semalari, mevcut bulusa göre bilesiklerin sentezini açiklamak üzere verilir. Dolayisiyla, mevcut bulusun formülüne (l) ait bilesikler, asagidaki semalarda açiklandigi gibi hazirlanabilir. Formülün (I) bilesiklerinin açiklayici düzenlemeleri, formül (I-A), formül (I-B), formül (l-C) ve formülün (I-D) bilesiklerini içerir. Burada sübstitüentler, genel formül (I) ve semalar 1-3 ile baglantili olarak tanimlanan gibidir. Sema 1: Ri x R R; 0 /_\ / \ NHBcc BOCI'IN _ O / Z-N MH"MI'mV-N N W W \` { iN-N 'N-Z DUF, , . o) " in: 0 III CHJCN'MI Y V R. RZ Z TFA 0 w( 9 J MDC P , ci g' S Old/[Lo ,y R R 0 N-J H 0 ci __ 0 Cl) W `w vii "N \ / 0 ,_ 4 l 4.' @NÄN'M UEA THF `I` lx ;N 2 H H \ ' R v1 !A . 1 R, \ R3 gibi genel formülün (I) sübstitüentlerinin hidrojen, Y'nin C=O ve Q`nun N oldugu formülün (I-A) bilesiklerinin sentezi, sema lsde gösterilir. R, Ri, R2, Z, P ve W gibi formülün (1) diger sübstitüsyonlari yukarida tanimlanan ile aynidir. Formülün (I-A) bilesigi, oda ila reflüks sicakliginda izopropil asetat, etil asetat veya THF gibi aprotik solvent içinde N,N-diizopr0piletilamin (DIEA) gibi uygun amin varliginda formülün (VII) uygun karbamati ve formülün (VI) amininin reaksiyonu yoluyla hazirlanabilir. Formülün (VI) bilesigi, 0°C ila oda sicakliginda metilen diklorid (MDC) gibi uygun solvent içinde trifloroasetik asit (TFA) gibi güçlü asitler kullanilarak formülün (V) bilesiginin Boc korumasiz birakma islemi ile hazirlanabilir. Formülün (V) bilesigi, formülün (IV) hidroksiindan bilesiginin formülün (III) uygun kloro bilesigi ile reaksiyonu yoluyla hazirlanir. Bu reaksiyon, potasyum karbonat (K2CO3) gibi uygun baz ve asetonitril (CH3CN), THF, DMF veya dioksan gibi solvent varliginda oda sicakligi ila 80°C'de gerçeklestirilir. Formülün (III) bilesigi, formülün (II) bilesiginin uygun halojenürler ile N-alkilasyonu yoluyla hazirlanir. Reaksiyon, K2CO3 gibi uygun baz ve dimetil formamid (DMF) gibi solvent varliginda 0°C ila oda sicakliginda gerçeklestirilir. U) U) lO Sema 2: 21"* "N F \_/ N_\f\f DMFJm vkîj viii "" bu 1x iflH` CN. bu: _L N` "J" 0 ,- 4& `W r` N_ i` fOH END-(5 RZR giz:: `n, " rkjiiiiu Q 'i g< / R.' om.: (Rgii lIl-Â. DIE". vu lNDC IHI- R N N OH N #Q `(7 H;N -0` JN IR" R HIJ) , W A N& ` "'V \ 0 &\/0" N 'IRzliz &2 &Is KP Jk \l R `R xii '0 / R OIEA.LVH R' F l-B ' N-N `i' `1) Formülün (I-B ve I-C) çesitli bilesiklerinin sentezi sema 2,de gösterilir, burada genel formülün (I) sübstitüentleri tanimlanir, örnegin R3, fenildir, R3, hidrojendir, Q, N,dir, Y, C(Z'),dir ve Z ve Z' heteroaril halkasini olusturur. R, R1, R2, P, R9 ve W gibi formülün (1) diger sübstitüsyonlari, yukarida tanimlanan ile aynidir. Formülün (XI veya XII) bilesigi, sirasiyla formülün (I-B ve I-C) bilesigini elde etmek üzere sema lide gösterilen formülün (I-A) bilesikleri için açiklanana benzer kosullar kullanilarak uygun karbamat (VII) ile ayri olarak reakte edilir. R9,dan birinin OMe oldugu formülün (X) bilesigi, formülün (XI) bilesigini vermek üzere demetile edilir. Bu reaksiyon, 0°C ila oda sicakliginda MDC gibi uygun solvent içinde boron tribromid (BBr3) kullanilarak gerçeklestirilir. Bu durumda Boc korumasiz birakma islemi ayni zamanda in sim olarak meydana gelir. Formülün (X) Boc korumasiz birakma islemi, formülün (XII) bilesigini vermek üzere solvent MDC içinde triIloroasetik asit içinde gerçeklestirilir. Formülün (X) bilesikleri, sema lide gösterilen formülün (V) bilesikleri için açiklanana benzer kosullar kullanilarak formülün (IX) bilesiklerinden sentezlenir. Benzer sekilde formülün (IX) bilesikleri, sema lsde gösterildigi üzere formülün (III) bilesikleri için açiklanana benzer prosedür kullanilarak formülün (VIII) bilesiklerinden elde edilir. Formüldeki (I-B) OH grubu ayrica, teknikte uzman bir kisi tarafindan bilinen klasik yöntemler kullanilarak türevlendirilebilir. Sema 3: . () '-Rsi-;: 'n l. .Irli'l r " ^ "I %0! H - s? im \ G L›- _MN/ \ `3 mr baz unlu-PI_ \ xiir ' xv nci,, ..g ,:1 "ek-f um" - 7 7 N _v8 n "..i' / g? "i" \ /. 0- . 11 A ..v \ ' 4 1.' 4# N +5. - Nur-IN c) } \ xvii m' " / r -" . \ RJ H› xvi |_rlt-i\. II HI V Genel formülün (I) sübstitüentlerinin tanimlandigi, örnegin R35ün hidrojen, Q°nun C, W'nun -(CH2)mCO, Yinin C(Z') oldugu ve Z ve Z"nün, heteroaril halkasini olusturdugu formülün (I-D) bilesikleri, sema 37te gösterilen sekilde sentezlenir. R, R1, R2, P, m ve R3 gibi formülün (I) diger sübstitüsyonlari, yukarida tanimlanan ile aynidir. Forrnülün (XVII) bilesigi, formülün (I-D) bilesigini elde etmek üzere sema lsde gösterilen formülün (I-A) bilesikleri için açiklanana benzer kosul kullanilarak uygun karbamat (VII) ile reakte edilir. Formülün (XVI) bilesiklerinin Boc korumasiz birakma islemi, formülün (VI) bilesikleri için açiklanana benzer kosul kullanilarak formülün (XVII) bilesiklerini vermek üzere gerçeklestirilir. Formülün (XVI) bilesikleri, sema 1`de gösterilen formülün (V) bilesikleri için açiklanana benzer kosul kullanilarak formülün (IV) bilesigi ve formülün (XV) bilesiklerinin reaksiyonundan sentezlenir. Formülün (XV) bilesikleri, formülün (XIII) bilesikleri ve formülün (XIV) bilesiklerinin reaksiyonundan sentezlenir. Reaksiyon, trietil amin gibi uygun baz ve THF, dioksan ve MDC gibi uygun solvent varliginda gerçeklestirilir. Formülün (II, VIII ve XIII) bilesikleri, ticari olarak temin edilebilir veya teknikte uzman bir kisi tarafindan bilinen klasik yöntemler kullanilarak sentezlenir. Formülün (VIII) bilesiklerinden bazilari, John Wiley & Sons tarafindan yayinlanan Jie Jack Li and Douglas S. Johnson tarafindan düzenlenen Modern Drug Synthesis, 2010, pp 131lde açiklanana benzer prosedür kullanilarak uygun baslangiç materyalinden sentezlenir. Formülün (XIII) birkaç bilesigi, Indian Journal of Chemistry, 47B( 1), 97-105 (2008), J. Heterosiklik Chem., 46, 975-979 (2009) ve Chem Ber, 99, 94 (1966)"da açiklanan prosedür kullanilarak sentezlenir. Yukarida verilen semalar 1-3, mevcut bulus bilesiklerinin genel hazirlanis yöntemini saglar. Uzman bir kisi, R, R1, R2, R3, R3, R9, Ra, Rh, Rc, W, P, Q, Y, Z ve Z' ve benzeri gibi çesitli sübstitüentlerin çesitli sübstitüentleri içeren uygun sekilde modifiye edilmis baslangiç materyaline eklenecegini bilecektir. Verilen semalara alternatif olarak uzman bir kisi, ticari olarak temin edilebilen veya kolaylikla hazirlanabilen uygun baslangiç materyalinden klasik sentetik organik teknikleri kullanarak mevcut bulusa göre bilesikleri kolay bir sekilde sentezleyecektir. Reaksiyon süresi, sicaklik, solventler ve/veya reaktiflerdeki varyasyonlarin verimleri arttirabilecegi teknikte uzman bir kisinin bilgisi dahilindedir. Mevcut tarifnamede bazi genel terimler, asagida tanimlanan bilinen anlamlari ile kullanilir: DMF Dimetil formamid BOC tert-bütoksikarbonil MDC Metilen diklorid DMF Dimetil formamid THF Tetrahidrofuran DIEA N,N -diizopropiletilamin TFA Trifloroasetik asit ESMS Elektrosprey Kütle Spektrometrisi ESI Elektrosprey iyonizasyon APCI Atmosferik basinçli kimyasal iyonizasyon uM Mikro Molar NM Nano Molar Mevcut bulusa göre hazirlanan bilesiklerin kütlesi, APCI iyonizasyon teknigi (Elektrosprey kimyasal iyonizasyon Probu) kullanilarak Tek dört kutuplu kütle spektrometresi (Water ZQ 2000 aleti) veya ESI veya APCI kullanilarak Finnigan LXQ, termo alet Teknigi kullanilarak ölçülür. Mevcut bulusa ait yeni bilesikler, uygun materyaller kullanilarak yukarida açiklandigi üzere semalarin prosedürüne göre hazirlanmistir ve asagidaki spesifik örnekler araciligiyla ayrica örneklendirilir. Örnekler, açiklanan bulusun kapsamini sinirlandirici olarak düsünülmemeli veya yorumlanmamalidir. Ara ürünlerin hazirlanisina yönelik örnekler: Örnek 1 Tert-bütil (7-hidr0ksi-2,3-dihidr0-1H-inden-4-il)karbamat (Ara ürün 1) HNÂOX OH Etil asetat (500ml) içindeki karistirilmis 7-amino-2,3-dihidro-1H-inden-4-ol (40gm, 161mmol) (US 6203580°de açiklanan prosedür ile hazirlanmistir) ve trietil amin (26.7lml, l92mmol) solüsyonuna di-tert-bütilpirokarbonat (37ml, lölmmol), oda sicakliginda 1 saatlik bir periyotta eklenmistir. Reaksiyon karisimi ayrica oda sicakliginda 1 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi su ile söndürülmüstür, karistirilmistir ve etil asetat katmani ayrilmistir, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve rezidüel katiyi elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. Kalinti, hekzan (500 ml) içinde oda sicakliginda 1 saat karistirilmistir. Kati ortaya çikmistir, filtrelenmistir ve kati olarak 38.0 gm basliktaki bilesigi elde etmek üzere vakum altinda kurutulmustur. lH-NMR (400 MHZ, CDCb): 8 7.19 (IH, d), 6.48 (IH, (1), 6.11 (IH, 3), 5.82 (lH, bs), 2.80 (4H, q), 203-210 (2H, m), 1.50 (9H, s). ESMS: 250.08 Örnek 2 2,2,2-trikl0r0etil [3-tert-bütil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]karbamat (Ara ürün 2) 0 Cl .:3 Lom& Cl Tetrahidrofuran (500 ml) içindeki kanstirilmis 3-teII-bütil-l-(4-metilfenil)-1H- pirazol-S-amin (80gm, 349 mmol) (J. Med. Chem., 2002, 45, 2994-3008) ve sodyum bikarbonat (80gm, 952.38 mmol) solüsyonuna 2,2,2-trik10roetil kloroformat (57ml, 420mm01) 5-10°C,de eklenmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda 4 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi su içine dökülmüstür ve etil asetat ile özütlenmistir. Etil asetat katmani ayrilmistir, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve ham bilesigi elde etmek üzere vakum altinda buharlastirilmistir. Ham bilesik, hekzan (500 ml) içinde süspanse edilmistir, 0-5°C,de karistirilmistir ve ayrilan kati filtrelenmistir ve kati olarak 102.0 gm basliktaki bilesigi elde etmek üzere kurutulmustur. lH-NMR (400 MHZ, DMSO-dö): 8 9.90 (lH, s), 7.35 (2H, d), 7.25 (2H, d), 6.26 (lH, s), 4.85 (2H, s), 2.33 (3H, 3), 1.27 (9H, s). ESMS: 403.90, 405.91 Örnek 3 2,2,2-triklor0etil{5-tert-bütil-3-[(etilsülfonil)amin0]-2-met0ksifenil} karbamat (Ara ürün 3) Örnek 2" de 2,2,2-trikloroetil[3-tert-bütil- l -(4-metilfenil)- l H-pirazol-S-il]karbamat (Ara ürün 2) için açiklanana benzer prosedür kullanilarak basliktaki bilesik, N-(3- amino-5-tert-büti1-2-metoksifenil)etansü1fonamid (J. Med. Chem., 2007, 50, 4016-4026) ve 2,22 - trikloroetil kloroformattan sentezlenmistir. lH-NMR (400 MHZ, DMSO-dö): 8 9.44 (lH, 5), 9.11 (IH, s), 7.34 (IH, 3), 7.18 (1H,d),4.93 (2H, s), 3.70 (3H, s), 309-320 (2H, m), 1.28 (12H, m) ESMS: 460.95 2,2,2-trikloroetil[3-tert-bütil-l-(4-metilfeni1)-lH-pirazol-S-il]karbamat (Ara ürün 2) için açiklanana benzer prosedür kullanilarak 2,2,2-trikloroetil [3-tert-bütil-l-(3- k10r0-4-hidroksifenil)-1H-pirazol-5-il]karbamat (Ara ürün 4), 2,2,2-trikloroetil[3- tert-bütil-l-(3-kloro-4-metoksifenil)-lH-pirazol-S-il] karbamat (Ara ürün 5), 2,2,2-trikloroeti1 [3-tert-büti1- 1 -(4-met0ksifeni1)- 1 H -pira201-5-i1]karbamat (Ara ürün 6) ve 2,2,2-trikloroetil [3-tert-bütil-1-(3-k10ro-4-metilfeni1)-1H-pirazol-S-il] karbamat (Ara ürün 7) karsilik gelen aminopirazol bilesiginden sentezlenmistir. Örnek 4 Tert-bütil 2-nitr0-6,7-dihidr0tiyen0 [3,2-c] piridin-5(4H)-karb0ksilat (Ara ürün 8) Tetrahidrofuran (500m1) içindeki karistirilmis 2-nitr0-4,5,6,7-tetrahidrotiyen0[3,2- c]piridin (SOgm, 271.73 mmol) ve trietil amin (86.57m1, 600mm01) solüsyonuna oda sicakliginda di-tert-büti] pirokarbonat (69m1, 300mm01) eklenmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda 3 saat karistirilmistir ve vakum altinda konsantre edilmistir. Kalinti, etil asetat içinde çözü1müstür ve su ile yikanmistir. Eti] asetat katmani ayrilmistir, Na2304 üzerinde kurutulmustur ve kati olarak 52.0 gm basliktaki bilesigi elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. Örnek 5 Tert-bütil 2-(asetilamino)-6,7-dihidrotiyen0[3,2-c]piridin-5(4H)-karb0ksilat (Ara ürün 9) CAN Asetik asit (500ml) içindeki karistirilmis tert-bütil 2-nitr0-6,7-dihidrotiyen0[3,2- c]piridin-5(4H)-karboksilat (Ara ürün 8) (52gm, 183.09mmol) ve asetik anhidriti (52m1, 520mm01) solüsyonuna oda sicakliginda demir tozu (52.08gm, 930mmol) eklenmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda 5 saat karistirilmistir ve su ile söndürülmüstür. Reaksiyon karisimi aköz sodyum bikarbonat solüsyonu ile pH 8- 9,a baziklestirilmistir ve etil asetat ile özütlenmistir. Etil asetat katmani ayrilmistir, Na2$O4 üzerinde kurutulmustur ve kati olarak 4540 gm basliktaki bilesigi elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. Örnek 6 N-[5-(kloroasetil)-4,5,6,7-tetrahidrotiyeno[3,2-c]piridin-2-il]asetamid (Ara ürün 10) HN (ß \ l Y`Ci Ö 41 Diklorometan (500ml) içindeki karistirilmis tert-bütil 2-(asetilamin0)-6,7- dihidrotiyeno[3,2-c]piridin-5(4 H)-karboksilat (Ara ürün 9) (45gm, 152.02mmol) solüsyonuna oda sicakliginda trifloroasetik asit (58.54m1, 760mm01) eklenmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda 1 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi, 40 gm N-(4,5,6,7-tetrahidr0tiyeno[3,2-c]piridin-2-il)asetamidin TFA tuzunu elde etmek üzere vakum altinda konsantre edilmistir. Diklorometan (500 ml) içindeki N-(4,5,6,7-tetrahidr0tiyeno[3,2-0]piridin-2-il)asetamid ve trietil aminin (65.8ml, 456.08mmol) elde edilen kalintisinin karistirilmis solüsyonuna kloroasetil klorid (13.39 ml, 168mmol) eklenmistir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda 1 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi vakum altinda konsantre edilmistir ve kalintiya su eklenmistir. Solüsyon oda sicakliginda 15 dakika karistirilmistir. Bu sekilde elde edilen kati filtrelenmistir ve kati olarak 40.0 gm basliktaki bilesigi elde etmek üzere vakum altinda kurutulmustur. ESMS: 273.33, 271.41 Örnek 7 7-(2-klor0etil)-3-(5-kloro-2-metoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidr0 [1,2,4] triazolo [4,3-a]pirazin (Ara ürün 11) N N O' \-/ _\-CI Dimetil formamid (700ml) içindeki karistirilmis 3-(5-k10r0-2-met0ksifenil)- ,6,7,8-tetrahidr0[1,2,4]triazolo [4,3-a]pirazin (88gm, 333.33mm01) ve potasyum karbonat (138gm, 1000mm01) solüsyonuna l-broino-Z-kloroetan (l38ml, 1659mm01) oda sicakliginda eklenmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda 36 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi su ile söndürülmüstür ve toluen ile özütlenmistir. Toluen katmani ayrilmistir, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve vakum altinda konsantre edilmistir. Kalinti, oda sicakliginda 50 ml toluen içinde 30 dakika karistirilmistir. Bu sekilde elde edilen kati filtrelenmistir ve kati olarak 40.0 gm basliktaki bilesigi elde etmek üzere vakum altinda kurutulmustur. lH-NMR (400 MHZ, DMSO-ds): ?3 758-761 (lH, dd), 7.42 (1H, d), 7.24(1H, (1), 3.89 (2H, 5), 3.82 (3H, s), 377-380 (4H, m), 2.91-2.94 (4H, m). ESMS: 326.91, 328.86 Örnek 8 4-(2-k10r0eti1)-1-(siklopropilmetil)piperazin-2-0n (Ara ürün 12) "CNCA Örnek 7"de 7-(2-klor0etil)-3-(5-k10r0-2-met0ksifenil)-5,6,7,8- tetrahidr0[1,2,4]tria2010 [4,3-a]pirazin (Ara ürün 11) için açiklanana benzer prosedür kullanilarak basliktaki bilesik, l-(sik1opropi1meti1)piperazin-2-0n ve 1- br0m0-2-k10r0 etandan sentez1enmistir. lH-NMR (400 MHZ, CDCls): 3.63 (2H, 0, 3.48 (2H, t), 300-332 (4H, m), 2.82- 2.85 (4H, m), 0.89 (lH, m), 0.47-0.56 (2H, m), 0.25-0.31 (2H, m). ESMS: 217.06, 219.08 Örnek 9 Tert-bütil(7-{2-[3-(5 -kloro-Z-metoksifenil)-5,6-dihidr0[1,2,4]triaz010[4,3- a]pirazin-7(8H)-il]et0ksil-2,3-dihidr0-1H-inden-4-il)karbamat (Ara ürün 13) N Ni, l:_\N Cl L/ XO O \ NH 04 74 O Asetonitril içindeki karistirilmis 7-(2-klor0etil)-3-(5-kloro-2-met0ksifenil)- ,6,7,8-tetra hidr0[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin (Ara ürün 11) (40gm, 122.32mmol) ve tert-bütil(7-hidr0ksi-2,3-dihidro-1H-inden-4-i1)karbamat (Ara ürün 1) (30.45gm, 122.32mmol) solüsyonuna oda sicakliginda potasyum karbonat (50.5gm, 366mm01) eklenmistir. Reaksiyon karisimi 75-85°C,de 24 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi su ile Söndürülmüstür ve toluen ile özütlenmistir. Toluen katmani ayrilmistir, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve vakum altinda konsantre edilmistir. Kalinti, oda sicakliginda 50 m1 toluen içinde 1 saat karistirilmistir. Elde edilen kati filtrelenmistir ve kati olarak 40.0 gm basliktaki bilesigi elde etmek üzere vakum altinda kurutulmustur. lH-NMR (400 MHz, DMSO-dö): 5 8.46 (lH, 5), 7.59 (lH, (1), 7.42 (lH, 3), 7.23 (2H, d), 6.74 (lH, 01), 4.16 (2H, t), 3.95 (2H, s), 3.82 (3H, 5), 3.80 (2H, m), 2.97 (4H, m), 2.78 (4H, t), 1.96 (2H, m), 1.44 (9H, s). ESMS: 540.05 Örnek 10 Tert-bütil(7-{2-[4-(siklopropilmetil)-3-oksopiperazin-1-il]et0ksi}-2,3-dihidr0- 1H-inden-4-il)karbamat (Ara ürün 14) %0 O\/\N o OÄNH ÇI'LIÂ Örnek 9' da tert-bütil(7-{ 2-[3-(5-kloro-2-met0ksifenil)-5 ,6- dihidro[1,2,4]triazol0[4,3-a]pirazin-7(8H)-i1]et0ksi}-2,3-dihidr0-1H-inden -4-i1) karbamat (Ara ürün 13) için açiklanana benzer prosedür kullanilarak basliktaki bilesik, 4-(2-k10roeti1)-1-(sik10 propilmetil)piperaZin-2-0n (Ara ürün 12) ve tert- bütil 7-hidr0ksi-2,3-dihidr0-lH-inden-4-il) karbamattan (Ara ürün 1) sentezlenmistir. lH-NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 8.45 (lH, 5), 7.09 (lH, d), 6.70 (lH, (1), 4.07 (2H, t), 3.35-3.36 (2H, m, su piki ile kismen birlesmistir), 3.16- 3.13 (4H, m), 2.74-2.79 (SH, m), l.91-1.99 (2H, m), 1.44 (9H, s), 090-093 (lH, m), 0.37-045 (2H, m), 0.17-0. 19 (2H, m). ESMS: 430.09 Örnek 11 Tert-bütil(7-{2-[2-(asetilamino)-6,7-dihidrotiyen0[3,2-c]piridin-5(4H)-il]-2- okso etoksi}-2,3-dihidr0-1H-inden-4-il)karbamat (Ara ürün 15) &190% r i Örnek 9" da tert-bütil(7- { 2-[3-(5-klor0-2-metoksi fenil)-5,6- dihidr0[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]et0ksi}-2,3-dihidr0-lH-inden -4- il)karbamat (Ara ürün 13) için açiklanana benzer prosedür kullanilarak basliktaki bilesik, N-[5-(k10r0aseti1)-4,5,6,7-tetrahidrotiyeno[3,2-c]piridin-2-i1]asetamid (Ara ürün 10) ve tert-bütil(7-hidr0ksi-2,3-dihidr0-lH-inden-4-il)karbamattan (Ara ürün 1) sentezlenmistir. Örnek 12 7-{2-[3-(5-kl0r0-2-hidroksifenil)-5,6-dihidr0[1,2,41triazolo[4,3-a]pirazin- 7(8H)-il]et0ksil-2,3-dihidro-1H-inden-4-amin (Ara ürün 16) N/N\ ` N N Old \ / _\_0 OH C9 NH'; Diklorometan (400ml) içindeki karistirilmis tert-büti1(7-{2-[3-(5-klor0-2- metoksifeni1)-5,6-dihidr0 [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]et0ksi }-2,3- dihidro-1H-inden-4-il)karbamat (Ara ürün 13) (40 gm, 74.07mm01) solüsyonuna boron tribromid (35ml, 370mm01), oda sicakliginda 30 dakikalik bir periyotta damlatilarak eklenmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda 10-12 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi su ile söndürülmüstür. Diklorometan katmani ayrilmistir ve aköz katmanin pH degeri, aköz sodyum bikarbonat solüsyonu ile 8- 9,21 ayarlanmistir. Elde edilen kati filtrelenmistir ve kati olarak 25.0 gm basliktaki bilesigi elde etmek üzere vakum altinda kurutulmustur. lH-NMR (400 MHZ, DMSO-a'e): 8 10.91 (1H, s), 740-743 (2H, m), 7.03 (1H, d), 6.54 (1H, d), 6.35 (1H, (1), 4.43 (2H, bs), 4.00-4.05 (4H, m), 3.94 (2H, 5), 2.98 (2H, m), 2.93 (2H, m), 2.74 (2H, t), 2.63 (2H, t), 1.94-1.98 (2H, m). ESMS: 426.00 Örnek 13 4-{2-[(7-amin0-2,3-dihidr0-1H-inden-4-il)0ksi]etil}-1-(siklopr0pilmetil) piperaz-in-Z-on (Ara ürün 17) .qu Diklorometan (500ml) içindeki karistirilmis tert-bütil(7-{2-[4-(siklopr0pilmetil)- 3-oksopiperazin-1-il]et0ksi}-2,3-dihidr0-1H-inden-4-il)karbamat (Ara ürün 14) (58gm, 135.19mm01) solüsyonuna triiloroasetik asit (31.2ml, 405mm01) 0°C`de eklenmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda 6 saat karistirilmistir. Reaksiyon karisimi su ile söndürülmüstür ve su içindeki sodyum bikarbonat ile pH 8"e baziklestirilmistir. Diklorometan katmani ayrilmistir, sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve vakum altinda konsantre edilmistir ve ayrica di-izopropil eter içinde karistirilmistir. Elde edilen kati filtrelenmistir ve kati olarak 55.0 gm basliktaki bilesigi elde etmek üzere vakum altinda kurutulmustur. lH-NMR (400 MHZ, DMSO-d6): 5 7.02 (lH, (1), 6.85 (lH, d), 4.25 (2H, bs), 3.66 (2H, bs), 3.54 (2H, bs), 321-329 (6H, m), 2.81-287 (4H, m), 2.05 (2H, m), 0.95 (lH, m), 0.45 (2H, d), 0.22 (2H, bs). ESMS: 330.12 Örnek 14 N-(5-{ [(7 -amin0-2,3-dihidr0-1H-inden-4-il)0ksi]asetil}-4,5,6,7- tetrahidrotiyeno [3,2-c]piridin-2-il) asetamid (Ara ürün 18) O HN / NH2 Nroq n 4-{2-[(7-amin0-2,3-dihidr0-lH-inden-4-i1)0ksi]eti1 }-l -(sik10pr0pilmeti1)piperaz- S in-2-0n (Ara ürün 17) için açiklanana benzer prosedür kullanilarak basliktaki bilesik tert-bütil(7- { 2-[2-(asetilamin0)-6,7-dihidrotiyeno[3,2-c] piridin-5(4H)-il] - 2-0ksoetoksi}-2,3-dihidr0-lH-inden-4-il)karbamat (Ara ürün 15) ve triiloroasetik asitten sentezlenmistir. Mevcut bulusun bilesiklerinin hazirlanisinda faydali diger ara ürün bilesikleri ayni zamanda yukarida açiklanan sentetik semalar kullanilarak benzer sekilde hazirlanabilir: Mevcut bulusa göre bilesiklerin hazirlanisina yönelik örnekler: Örnek 15 1-[3-tert-bütil-(4-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]-3-(7-{ 2-[3-(5-k10r0-2-hidr0ksi fenil)-5,6-dihidr0[1,2,4]triaz010[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]etoksil-2,3-dihidr0-1H- inden-4-il)üre (Bilesik No. 38) 1".I Eti] asetat (250m1) içindeki karistirilmis 7-{2-[3-(5-k10r0-2-hidr0ksifenil)-5,6- dihidr0[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-i1]et0ksi}-2,3-dihidr0-1H-inden-4-amin (Ara ürün 16) (25gm, 58.82mm01) ve N,N-diizopr0piletilamin (31.50ml, 176mm01) solüsyonuna oda sicakliginda 2,2,2-triklor0 etil[3-tert-bütil-l-(4- metilfenil)-1H-pirazol-5-il]karbamat (Ara ürün 2) (28.28gm, 70mm01) eklenmistir. Reaksiyon karisimi 8-12 saat reflükse edilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur ve ayrilan kati filtrelenmistir, di-izopropil eter (500ml) ile yikanmistir, vakum altinda kurutulmustur ve beyaz kati olarak 22.0 gm basliktaki bilesigi elde etmek üzere etanol ile kristalize edilmistir. lH-NMR (400 MHz, DMSO-d6)2 8 10.91 (lH, 5), 8.50 (lH, 3), 8.20 (lH, 8), 7.51 (lH, (1), 738-743 (4H, m), 7.33 (2H, (1), 7.03 (lH, d), 6.75 (lH, (1), 6.32 (lH, 5), 4.15 (2H, bs), 4.01 (2H, bs), 3.96 (2H, s), 2.98-300 (4H, m), 2.80 (2H, t), 2.72 (2H, t), 2.37 (3H, 5), 2.00 (2H, t), 1.26 (9H, s) ESMS: 681.28 (M+) Örnek 16 N-(S-tert-bütil-3-{[(7-{2-[4-(siklopropilmetil)-3-0ksopiperazin-1-i1]et0ksi}-2,3- di hidro-lH-inden-4-il)karbam0i1]amin0}-2-met0ksifenil)etansülfonamid (Bilesik No. 43) 1 Izopropil asetat (300m1) içindeki karistirilmis 4-{2-[(7-amin0-2,3-dihidr0-1H- inden-4-i1)0ksi]eti1}-1-(sik10 propilmetil)piperazin-2-0n (Ara ürün 17) (55gm, 129.13mm01) ve N,N-diiz0pr0piletilamin (70.33ml, 545mm01) solüsyonuna oda sicakliginda 2,2,2-trik10r0etil{5-tert-bütil-3-[(etilsülfonil)amin0]-2- metoksifenil}karbamat (Ara ürün 3) (74.46gm, 161.25mm01) eklenmistir. Reaksiyon karisimi 8-12 saat reflükse edilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur ve ayrilan kati filtrelenmistir, di-izopropil eter (500ml) ile yikanmistir, vakum altinda kurutulmustur ve beyaz kati olarak 50.0 gm basliktaki bilesigi elde etmek üzere etanol ile kristalize edilmistir. lH-NMR (400 MHZ, DMSO-ds): 8 9.05 (lH, 3), 8.59 (lH, 3), 8.43 (lH, 3), 8.08 (lH, (1), 7.61 (lH, (1), 6.95 (lH, (1), 6.73 (lH, d), 4.08 (2H, t), 3.71 (3H, s), 3.33 (2H, su sinyali ile kismen birlesmistir), 3.10-3.17 (6H, m), 274-284 (8H, m), 2.02 (2H, m), 1.28 (3H, t), 1.23 (9H, s), 0.94 (lH, m), 0.41-0.46 (2H, m), 0.19 (2H, m). ESMS: 642.10 (M+1) Örnek 17 N-[5-( { [7 -({ [3-tert-bütil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-S-il]karbam0il}amin0)- 2,3-dihidr0-1H-inden-4-il]0ksi}aseti1)-4,5,6,7-tetrahidrotiyeno[3,2-c]piridin-2- il] asetamid (Bilesik No. 52) O Tetrahidrofuran (250 ml) içindeki karistirilmis N-(5-{[(7-amin0-2,3-dihidro-1H- inden-4-i1)oksi]aseti1}-4,5,6,7-tetrahidr0tiyeno[3,2-C]piridin-2-i1)asetamid (Ara ürün 18) (25gm, 64.93mm01) ve N,N-diizopr0piletilamin (33.09m1, 195mm01) solüsyonuna 2,2,2-trik10r0eti1[3-tert-bütil-1-(4-meti1feni1)- 1 H-pirazol-S- i1]karbamat (Ara ürün 2) (31.51gm, 78mm01) eklenmistir. Reaksiyon karisimi 8- 12 saat reflükse edilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur ve su ile söndürülmüstür. Reaksiyon karisimi etil asetat ile özütlenmistir. Eti] asetat katmani sodyum sülfat üzerinde kurutulmustur ve vakum altinda konsantre edilmistir. Konsantre di-izopropil eter (500m1k) ile karistirilmistir filtrelenmistir, vakum altinda kurutulmustur ve beyaz kati olarak 20.0 gm basliktaki bilesigi elde etmek üzere etanol ile kristalize edilmistir. lH-NMR (400 MHZ, DMSO-dö): 8 11.03 (1H, s), 8.48 (1H, 5), 8.19 (1H, s), 7.43 (1H, t), 7.38 (2H, d), 7.33 (2H, d), 6.64 (1H, t), 6.37 (1H, 5), 6.32 (1H, s), 4.83 (2H, (1), 443-450 (2H, d), 3.73 (2H, m), 2.65-282 (6H, m), 2.37 (3H, 3), 1.88- 1.91 (SH, m), 1.26 (9H, s). ESMS: 641.57 (M+1), 639.59 (M-l) Mevcut bulusun asagidaki temsili bilesikleri, yukarida açiklanan sentetik semalar kullanilarak benzer sekilde hazirlanmistir: Tablo-1: Bilesik 1H-NMR (400 MHz, DMSO-da) KÜTLE No. 1 NMR (CDC13) 8 726-730 (2H, m), 7.16 (2H, (1), 635.59 (M-l) 685-693 (2H, m), 6.55 (lH. d), 6.32 (lH, 8), 4.98- .08 (2H, m), 4.74 (2H, s), 394-419 (4H, m), 2.81 (2H, m), 2.56 (2H, m), 2.32 (3H, s), 1.98-2.00 (211, m), 1.32 (9H, s) NMR (CDC13) 8 7.43 (2H, d), 729-736 (3H, m), 679.64 (M+l) 6.63 (lH, m), 6.48 (lH, m), 6.33 (2H, s), 5.04-5.12 (2H, m), 4.77 (2H, s), 408-414 (4H, m), 2.85 (2H, m), 2.62 (2H, m), 2.03 (2H, m), 1.34 (911, 5), 1.31 (9H, s) NMR (CDC13) 6 8.34 (lH, 5), 7.92 (lH, m), 7.67 (iH, 705.61 (M+l) (1), 7.47 (2H, (1), 7.31 (2H, (1), 6.66 (lH, m), 6.46 (lH, 8), 5.15 (1H, 8), 5.04 (lH, 8), 4.80 (2H, s), 4.24 (lH, s), 410-413 (2H, m), 2.88 (2H, t), 2.76 (2H, m), 2.58 (SH, m), 2.07 (2H, m), l.75-1.85 (4H, m), 1.42-1.48 (3H, m), 1.32 (9H, s) NMR (CDCl3) ö 7.36-7.42 (4H, m), 7.30 (lH, ci), 623.65 7.24 (lH, m), 6.58-6.62 (3H, m), 6.35 (lH, 8), 5.02- (M+l), .09 (2H, m), 4.75 (2H, s), 413-420 (2H, m), 4.06 621.67 (M-l) (2H, m), 2.83 (2H, 1), 2.60 (2H, m), 2.01 (2H, m), 1.34 (9H, s) 8.55 (lH, 8), 8.21 (lH, s), 7.52-7.58 (5H, m), 7.41- 661.56 (M+1) 7.47 (31-1, m), 7.21 (II-l, d), 7.10 (II-I, t), 6.69 (1 H, (1), 6.34 (lH, s), 485-500 (4H, m), 3.77-3.9O (7H, m), 2.82 (2H, t), 2.73 (2H, t), 2.01 (2H, m), 1.27 (9H, s) Bilesik lH-NMR (400 MHz, DMSO-da) No. 6 8.49 (lH, 8), 8.18 (lH, 8), 7.49 (lH, (1), 734-738 (4H, m), 6.71 (lH, d), 6.32 (lH, s), 445-470 (2H, m), 4.06 (2H, bs), 3.49 (2H, bs), 3.32 (2H, m, su piki ile birlesmistir), 3.12 (2H, 5), 2.75 (6H, bs), 2.37(3H, 8). 1.99 (2H, bs), 1.26 (9H, 8), 1.03 (2H, d) 8 8.55 (lH, 8), 8.20 (lH, s),7.68-7.70(1H, m), 7.52- 7.56 (5H, m), 7.40-7.47 (3H, m), 7.31 (lH, m), 6.67 (lH, d), 6.34 (lH, s), 502-487 (3H, m), 3.90 (3H, bs), 2.81 (2H, t), 2.73 (2H, t), 2.43 (3H, 8), 2.00 (2H, t), 1.27 (9H, 3), 1.23 (2H, m) 6 10.53 (lH, 8), 8.43 (lH, 8), 8.18 (iH, 8), 7.56 (lH, t), 7.46 (lH, d), 7.41 (2H, d), 7.28 (lH, d). 7.21 (lH, (1), 707-712 (2H, m), 6.69 (lH, d), 6.28 (lH, s), 496-500 (2H, d), 4.85492 (2H, m), 387-390 (3H, m). 3.81 (3H, s), 3.77 (lH, m), 2.82 (2H, '1), 2.73 (2H, t), 2.01 (2H, t), 1.25 (9H, s) 6 8.45 (lH, s), 8.18 (lH, s), 7.54-7.56 (lH, m), 7.46 (2H, 111), 737-742 (2H, m), 7.26-7.31 (2H, m), 7.08 (lH, d), 6.67 (lH, (1), 6.28 (lH, s), 487-501 (4H, m), 375-390 (4H, 8), 2.81 (214,1), 2.73 (2H, t), 2.43 (3H, 8), 2.00 (2H, t), 1.25 (9H, s) 8.49 (lH, 8), 8.19 (lH, s), 7.54-7.56 (lH, m), 7.47 (2H, m), 7.32-7.39 (6H, m), 6.67 (lH,d), 6.32 (lH, s), 487-501 (4H, m), 3.75-3.90 (4H, m), 2.80 (2H, t), 2.72 (2H, '1), 2.43 (3H, 8), 2.37 (3H. 3), 2.00 (2H, t), 1.26 (9H, s) 52 KÜTLE 574.36 (M+) 675(M-l), 677.08(M +1) 709.17(M-1), 711 (M+1) 725.17 (M-l) 691.25 (M+1) Bilesik lH-NMR (400 MHz, DMSO-da) No. 11 12 13 14 8.55 (lH, 8), 8.20 (lH, s), 752-744 (10H, m), 6.68 (lH, m), 6.34 (lH, s), 488-502 (4H, In), 3.76-3.9O (4H, m), 3.51 (6H, bs), 3.05 (2H, m), 2.81 (2H, t), 2.72 (2H, t), 2.33 (4H, bs), 2.00 (2H, t), 1.27 (9H, s) 6 8.50 (1H, 3), 8.19 (lH, 8), 7.51 (lH, d), 7.39 (2H, d), 7.32 (2H, d), 6.71 (lH, d), 6.33 (lH, 3), 4.06 (2H, t), 3.33-3.35 (2H, m), 3.13-3.16 (4H, m), 2.72-2.79 (8H, m), 2.36 (3H,s), 197-203 (2H, m). 1.27 (9H, 8), 0.93 (1H,m), 0.43 (2H, d), 0.18 (2H, d) 8 8.50 (IH, 8). 8.20 (lH, s), 7.50-7.57 (2H, m), 7.45 (lH, (1), 738-740 (3H, m), 7.28-7.34 (3H, m), 6.75 (lH, (:1), 6.33 (lH, 8), 4.15 (2H, t), 3.97 (2H, 8), 3.77 (2H, t), 2.98 (4H, bs), 2.79 (2H, t), 2.72 (2H, 0, 2.43 (3H, 8), 2.37 (3H, 8), 2.00 (2H, m), 1.27 (9H, s) 6 8.50 (1H, 5), 8.20 (lH, s). 7.50-7.56 (2H, m), 7.38- 7.40 (3H, m), 7.33 (2H, d), 7.20 (lH, d), 7.09 (lH, t), 6.76 (lH, (1), 6.33 (lH, 5), 4.16 (2H, t), 3.95 (2H, 8), 3.82 (3H, 8), 3.78 (2H, t), 2.95-2.99 (4H, m), 2.80 (2H, t), 2.73 (2H, t), 2.37 (3H, s), 199-204 (2H, m), 1.27 (9H, s) 6 10.71 (IH, bs), 8.50 (IH, 5), 8.19 (IH, 3), 7.50 (IH, (1), 7.46 (lH, d), 7.32-7.40 (SH, m), 7.01 (lH, (1), 6.94 (lH, t), 6.75 (lH, (1), 6.32 (lH, 3), 4.16 (2H, t), 4.03 (2H, 1), 3.81 (2H, s), 2.98-3.02 (4H, m), 2.80 (2H, t), 2.72 (2H, t), 2.37 (3H, s), 198-204 (2H, m), 1.26 (9H, s) KÜTLE 774(M- l ), 776.42(M +1) 585.48 (M+l) 675.16(M-l) 661.22 (M+l), 659.15 (M-l) 647.03 (M+l) Bilesik lH-NMR (400 MHz, DMSO-da) No. 16 17 18 19 8.48 (1H, s), 8.18 (1H, s), 7.49 (1H, (1), 7.38 (2H, m),7.33 (4H, m), 7.27 (1H, (1), 7.22 (2H, (1), 6.71 (1H, d), 6.32 (1H, 8), 4.51 (2H, 8), 4.06 (2H, t), 3.23 (2H, ), 3.18 (2H, t), 2.69-2.76 (8H, m), 2.37 (3H, 3), 1.98 (2H, m), 1.26 (9H, s) 8 8.44 (1H, s), 8.17 (1H, 5), 7.49 (1H, d), 7.40 (2H, (1), 7.07 (2H, d), 6.72 (1H, (:1), 6.30 (1H, s), 4.07 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.33 (2H, su piki ile kismen birlesmistir), 3.13-3.l7 (4H, m), 2.72-2.77 (8H, m), 1.99-2.01 (2H, m), 1.26 (9H, s), 0.93 (1H, m), 0.43 (2H, d), 0.20 (2H, m) 6 9.77 (1H, 3), 8.40 (1H, 8), 8.20 (1H, 3), 7.50 (1H, (1), 7.26 (2H, (1), 6.88 (2H, d), 6.72 (1H, d), 6.29 (1H, 8), 4.07 (2H, bs), 333-336 (2H, m, su piki ile kismen birlesmistir), 3.13-3.17 (4H, m), 2.70-2.77 (8H. m), 1.99 (2H, t), 1.25 (9H, s), 0.93 (1H, m), 0.43 (2H, d), 0.19 (2H, d) NMR (DMSO-d6 + D20) 8 746-753 (3H, m), 7.34- 7.39 (7H, m), 6.81 (1H, (1), 6.33 (1H, s), 4.38 (2H, bs), 4.20 (2H, s), 3.96 (2H, bs), 3.73 (4H, m, su sinyali ile kismen birlesmistir), 2.85-2.90 (2H, m), 2.73 (2H, m), 2.37 (3H, s), 199-204 (2H, m), 1.27 (9H, s) 6 8.50 (1H, 5), 8.19 (1H, 3), 7.70 (1H, m), 7.49-7.51 (2H, d), 7.39 (2H, (1), 7.33 (2H, d), 7.20 (1H, d), 7.07 (1H, t). 6.74 (1H, (1), 6.32 (1H, s), 4.13-4.14 (4H, m), 3.94 (4H, bs), 3.50 (4H, bs), 2.98 (4H, bs), 2.79 (2H, 54 KÜTLE 621.44 (M+1) 601.48 (M+l) 587.43 (M+1) 607.46 (M+l) 760.35 (M+) Bilesik lH-NMR (400 MHz, DMSO-da) KÜTLE No. 1), 2.72 (2H, 1), 2.58 (2H, t), 2.37 (3H, 8), 2.33 (4H, m), 2.00 (2H, m), 1.26 (9H, s) 21 6 8.50 (lH. 8), 8.19 (111, s), 7.49 (lH, d). 7.39 (211, 613.51 (M+1) d), 7.33 (2H, (1), 6.71 (1H,d), 6.32 (lH, s), 4.07 (2H, bs), 3.27 (2H, 1), 3.22 (2H, d), 3.13 (211, bs), 2.70- 2.77 (SH, m), 2.37 (3H, s), 213-219 (lH, m), 1.97- 2.01 (2H, m), 1.59 (4H, m), 1.47 (2H, m), 1.26 (9H, s),1.14-1.16(2H,m) 22 8 8.49 (lH, 8), 8.18 (lH, 5), 7.49 (lH, (1), 7.38 (2H, 599.55 (M+l) (1), 7.33 (2H, (1), 6.71 (1 H, (1), 6.32 (1 H, s), 400-407 (2H, m), 3.22 (2H, t), 3.] 1 (2H, s), 270-278 (SH, m), 2.37 (3H, s), 195-201 (5H, m), 1.77-1.85 (2H, m), 1.65-l.71 (2H, m), 1.26 (9H, 8), 1.17 (2H, t) 23 6 8.53 (lH, s), 8.20 (lH, s), 7.50-7.56 (2H, m), 7.35- 675.67(M +1) 7.42 (5H, m), 7.19 (1H, d), 7.08 (lH, t), 6.75 (1H, d), 6.33 (lH, 5), 4.16 (2H, t), 3.94 (2H, 8), 3.81 (3H, 8), 3.77 (2H, t), 2.96 (4H, m), 2.79 (2H, t), 2.64-2.74 (4H, m), 2.00 (2H, m), 1.26 (9H, 8), 1.22 (3H, t) 24 8 10.55 (lH, 5), 8.44 (lH, 8), 8.17 (lH, 8), 7.54 (lH, 713.43 (M+) t), 7.43-7.47 (3H, m), 7.38 (lH, d), 7.26-7.31 (2H, m), 7.08 (lH, (1), 6.75 (IH, (1), 6.29 (lH, 8), 4.15 (2H, t), 3.96 (2H, 8), 3.76 (2H, 1), 2.98 (4H, m), 2.79 (2H, t), 2.73 (2H, t), 2.50 (3H, s), 197-203 (2H, m), 1.25 (9H, s) 6 10.54 (1H, 3), 8.43 (lH, 8), 8.17 (lH, 5), 7.54 (lH, 697.34 (M+) t), 7.45-7.47 (2H, m), 7.38 (1H, (1), 7.28 (lH, m), 7.19 Bilesik lH-NMR (400 MHz, DMSO-da) KÜTLE No. 26 27 28 29 (1H, (1), 707-709 (2H, m), 6.75 (1H, (1), 6.29 (1H, 8), 4.16 (2H, t), 3.94 (2H, 8), 3.81 (3H, 8), 3.77 (2H, m), 2.96 (4H, m), 2.80 (2H, 0, 2.73 (2H, t), 2.00 (2H, m), 1.25 (9H, s) 6 10.71 (lH, bs), 8.44 (111, s), 8.17(1H,s),7.75-7.47 683.39 (M+) (3H, m), 7.36 (lH, t), 7.28 (lH,dd), 7.08 (lH, d), 7.01 (1H,d), 6.94 (lH, t), 6.75 (lH, (1), 6.29 (lH, 8), 4.15 (2H, t), 4.02 (2H, t), 3.96 (2H, s), 298-301 (4H, m), 2.80 (2H, t), 2.73 (2H, t), 2.00 (2H, m), 1.25 (9H, s) 8 10.54 (IH, 8), 8.43 (IH, 8), 8.17 (1H, s), 749-751 725.43(M +) (1H, m), 7.45 (2H, bs), 7.37 (lH, (1), 7.27 (1H, d), 7.18 (lH, (1), 7.08 (2H, m), 6.75 (lH, d), 6.29(1H, 8), 4.15 (2H, 111), 395-399 (4H, m), 3.80 (2H, m), 2.97 (4H, bs), 2.73-2.79 (4H, m), 1.99 (2H, t), 1.64 (2H, q), 1.25 (9H, 8), 0.85 (3H, t) NMR (DMSO-d6 + D20) ö 7.39-7.45 (5H, m), 6.75 599.59 (M+l) (lH, (1), 6.35 (lH, 8), 4.02 (2H, su sinyali ile kismen birlesmistir), 3.42 (2H, bs), 3.22 (2H, (1), 3.06 (2H, s), 2.80-2.82 (2H, t), 271-275 (4H, m), 2.55-259 (2H, solvent sinyali ile kismen birlesmistir), 2.42 (3H, 8), 2.04 (2H, t), 1.91 (2H, t), 1.32 (9H, 8), 0.99 (1H, bs), 0.50 (2H, (1), 0.26 (2H, d) 6 8.50 (lH, s), 8.19 (lH, s), 7.63 (lH, 01), 7.53 (2H, 681.53 (M+), dd), 7.39 (2H, d), 7.33 (2H, d), 7.00 (1 H, i), 6.75 (1 H, 683.51 (M+2) d), 6.32 (lH, s), 4.22 (2H, t), 4.16 (2H, t), 4.02 (2H, s), 3.06 (2H, t), 3.00 (2H, t), 2.80 (2H, t), 2.72 (2H, t), 2.37 (3H, s), 2.00 (2H, t), 1.26 (9H, s) Bilesik lH-NMR (400 MHz, DMSO-da) No. 31 32 33 34 8.49 (IH, 8), 8.19 (lH, 8), 7.50 (2H, d), 7.34-7.40 (5H, m), 7.19 (IH, (1), 7.07 (lH, t), 6.75 (1H, (1), 6.32 (lH, 5), 4.91 (lH, bs), 4.15 (2H, bs), 4.08 (2H, bs), 390-395 (4H, m), 3.66 (2H, bs), 2.97 (4H, bs), 2.79 (2H, t), 2.72 (2H, t), 2.37 (3H, S), 2.00 (2H, m), 1.26 (9H, s). 6 10.71(1H, 8), 8.50 (lH, 8), 8.20 (lH, 8), 7.74 (lH, 8), 7.53 (2H, dd), 7.36 (4H,dd), 7.09 (lH, 01), 6.75 (lH, d), 6.32(1H, s), 411-415 (4H, m), 3.94 (2H, s), 2.98-3.00 (4H, m). 2.80 (2H, t), 2.73 (2H, t), 2.37 (3H, s), 198-202 (2H, m), 1.26 (9H, s) 6 8.48 (lH, 8), 8.18 (lH, 8), 7.50 (2H, m), 732-739 (5H, m), 7.18 (lH, (1), 7.08 (1H, 1), 6.74 (lH. s). 6.32 (lH, 8), 4.15 (2H, t), 4.02 (2H, t), 3.95 (2H, 8), 3.80 (2H, '1), 2.98 (4H, t), 2.79 (2H, t), 2.72 (2H, t), 2.37 (3H, 5), 1.99 (2H, t), 1.61 (2H, t), 1.30 (2H, m), 1.26 (9H, 8), 0.83 (3H, t) 6 8.49 (lH, 8), 8.19 (lH, 8), 749.753 (3H, m), 7.39- 7.32 (6H, m), 6.75 (lH, d), 6.32 (lH, 8), 4.15 (2H, t), 3.97 (2H, 8), 3.75 (2H, t), 2.98 (4H, bs), 2.88 (2H, t), 2.79 (2H, '1), 272 (2H, t), 2.37 (3H, s), l.98-2.01(2H, m), 149-154 (2H, m), 1.26 (9H, 8), 0.90 (3H, t) 6 8.54 (1H, 8), 8.23 (IH, 8), 7.61 (2H, 01). 7.51 (lH, (:1), 7.39 (2H, d), 7.33 (2H, (1), 6.93 (2H, (1), 6.76 (1 H, (1), 6.32 (1H, s), 420-414 (6H, m), 3.15 (4H, d), 2.81 (2H, t), 2.73 (2H, t), 2.37 (3H, 8), 2.01 (2H, m),1.26 (9H, s) 57 KÜTLE 691.22 (M+l) 681.53 (M+), 679.58 (M-2) 702.84 (M+) 705.67 (M+l) 647.17 (M+) Bilesik lH-NMR (400 MHz, DMSO-da) KÜTLE No. 5 8.45 (lH, 8), 8.18 (lH, 8), 7.52 (2H, m), 7.46 (2H, 741.06 (M+l) 36 37 39 40 (1), 7.38 (lH, d). 7.31-7.33 (lH, m), 7.27 (lH, dd), 7.07 (lH, (1), 6.75 (lH, (1), 6.29 (lH, 8), 4.15 (2H, t), 3.97 (2H, 8), 3.75 (2H, 1), 2.98 (4H, bs), 2.88 (2H, t), 2.79 (2H, t), 2.72 (2H, 1), 1.99 (2H, 111), 149-154 (2H, ni), 1.25 (9H, 8), 0.90 (3H, t) 6 9.73 (lH, 8), 8.49 (lH, 5), 8.19 (lH, 8), 7.51 (lH, ci), 647.12 (M+1) 7.39 (2H, d), 729-734 (3H, m), 717 (2H, d), 6.89 (1H,d), 6.75 (lH, d), 6.32 (lH, 8), 4.16 (2H, t), 4.11 (2H, '1), 3.95 (2H, s), 2.98-3.01 (411, m), 2.80 (211, I), 272 (2H, 0, 2.37 (3H, 8), 2.00 (2H, t), 1.26 (9H, s) 6 10.84 (lH, 8), 9.79 (lH, 8), 8.49 (lH, 8), 8.18 (111, 663.16 (M+1) ), 7.50 (lH, d), 7.39 (2H, d), 729-734 (3H, m), 6.75 (1H, d), 6.42 (111, 3), 6.36 (iH, d), 6.32 (lH, 8), 4.15 (2H, t), 4.03 (2H, 8), 3.93 (2H, s), 297-300 (411. m), 2.80 (2H, t), 2.72 (2H, t), 2.37 (311, 8), 2.00 (2H, m), 1.26 (9H, s) 6 9.07 (lH, 8), 8.59 (lH, 8), 8.44 (lH, 8), 8.10 (1H, (1), 628.42 (M+1) 7.61 (lH, (1), 6.96 (lH, (1), 6.74 (lH, (1), 4.08 (2H, t), 3.71 (3H, 8), 3.36 (2H, t), 3.16 (2H, d), 3.14 (2H, 8), 3.06 (3H, s), 275-289 (8H, m), 1.98-207 (2H, m), 1.24 (9H, 8), 0.94 (lH, m), 0.41-046 (2H, q), 0.19- 0.21 (2H, q) 6 9.09 (111, 5), 8.61 (111, 8), 8.46 (111, s), 8.10 (111, 8), 690.44 (M+1) 7.63 (lH, d), 7.46 (lH, d), 7.36 (lH, i), 7.01 (2H, d), 6.92-6.96 (2H, m), 6.77 (lH, (1), 4.17 (2H, bs), 4.04 (2H, bs), 3.97 (2H, 3), 3.71 (3H, 3), 3.06 (3H, s), 3.00 Bilesik lH-NMR (400 MHz, DMSO-da) KÜTLE No. 41 42 44 45 46 (4H, m), 2.82 (4H, t), 2.04 (2H, m), 1.24 (9H, s) NMR (DMSO-d6 + D20) 6 8.06 (1H, 5), 7.60 (1H, 642.64 (M+l) d), 7.02 (1H, 5), 6.77 (1H, d), 4.03 (2H, m), 3.76 (3H, bs, su piki ile kismen birlesmistir), 3.42 (2H, 5), 3.22 (2H, d). 3.06 (SH, m), 2.86 (4H, m), 2.71 (2H, bs), 2.57 (2H, solvent piki ile kismen birlesmistir), 2.08 (2H, t), 1.92 (2H, t), 1.28 (9H, 5), 0.99 (1H, m). 0.49 (2H, (1), 748.13 (M+1) 0.24 (2H, d) 8 9.07 (1H, 3), 8.60 (1H, 3), 8.45 (1H, s), 8.10 (1H, 8), 7.62 (1H, (1), 7.52 (2H, (1), 739-732 (2H, m), 6.96 (1H, 8), 6.76 (1H, (1), 4.16 (2H, bs), 3.98 (2H, 5), 3.75 (2H,bs). 3.71 (3H, 5), 3.06 (3H, 8), 2.99 (4H, bs), 2.88 (2H, t), 2.82 (4H, m). 2.03 (2H, m), 1.49-1.55 (2H, m), 1.24 (9H, s), 0.90 (3H, t) NMR (DMSO-d6 + D20) 6 8.06 (1H, 3), 7.59 (1H, 630.16(M+1) d), 7.02 (1H, 5), 6.80 (1H, d), 4.13 (2H, bs), 3.76 (3H, 3), 3.31 (4H, bs), 3.20 (2H, 5), 3.08 (3H, s), 283-287 (SH, 111), 204.210 (2H, m), 1.48-1.51 (2H, m), 1.29 (11H, m), 0.92 (3H, t) 8 9.06 (1H, 5), 8.60 (1H, 5), 8.44 (1H, 3), 8.09 (1H, 5), 734.20 (M+) 7.63 (1H, (1), 7.54 (1H, 1), 7.45 (1H, (1), 7.38 (1H, (1), 7.29 (1H, t), 6.96 (1H, 8), 6.76 (1H, d), 4.16 (2H, t), 3.97 (2H, 5), 3.76 (2H, t), 3.71 (3H,s), 3.13 (2H, q), 2.99 (4H, bs). 2.82 (4H, bs), 2.42 (3H, s), 199-205 (2H, m), 1.28 (3H, t), 1.23 (9H, s) 6 9.75 (1H, 3), 9.08 (1H, s), 8.61 (1H, 8), 8.47 (1H, 3), 690.12 (M+1) Bilesik lH-NMR (400 MHz, DMSO-da) KÜTLE No. 8.10 (lH, 8), 7.63 (1H, (1), 7.31 (1H,t), 7.17 (2H, 8), 6.96 (lH, 8), 6.90 (lH, (1), 6.77 (lH, (1), 4.17- 4.12 (4H, m), 3.97 (2H, 8), 3.71 (3H, 8), 3.06 (3H. 8), 3.01 (4H, m), 2.83 (4H, m), 2.04 (2H, t), 1.26 (9H, s) 47 6 9.08(1H,s),8.60(1H,s),8.45(1H,s),8.10(1H,s), 750.27 (M+l) 7.71 (2H, d), 7.63 (lH, d), 7.45 (2H, (1), 6.96 (lH, 8), 6.77 (lH, d), 5.00 (lH, bs), 4.14-4.17 (4H, m), 3.97 (2H, s), 3.71 (3H, 8), 3.61 (2H, bs), 3.11 (2H, '1), 3.06 (3H, 8), 3.02 (4H, m), 2.82 (4H, m), 2.08 (2H, m), 1.24 (911, s) 48 6 10.90 (lH, 8), 9.08 (lH, 8), 8.60 (lH, 8), 8.45 (lH, 724.20 (M+) 8), 8.10 (lH, 8), 7.62 (lH, d), 7.40-7.44 (2H, m), 7.03 (lH, d), 6.96 (lH, 8), 6.77 (lH, (1), 4.17 (2H, bs), 4.01 (2H, bs), 3.97 (2H, 8), 3.71 (3H, 8), 3.06 (3H, 8), 3.00 (4H, m), 2.82 (4H, t), 2.04 (2H, m), 1.24 (9H, s) 49 8 9.87(1H, s), 9.05 (lH, s), 8.60(1H, 8), 8.46 (1H,s), 720.19 (M+l) 8.08 (lH, (1), 7.62 (lH, d), 7.31 (lH, d), 6.95 (1H,d), 6.77 (lH, d), 6.44 (lH, 8), 6.38 (lH, dd), 4.18 (2H, t), 4.06 (2H, t), 4.01 (2H, bs), 3.71 (3H, 8), 3.13 (2H, q), 302-306 (4H, m), 2.83 (4H, t), 2.04 (2H, m), 1.28 (3H, t), 1.23 (9H, s) 50 8 9.05 (1H,bs), 8.60 (lH, 8), 8.45 (lH, 8), 8.09 (lH, 762.05 (M+l) 8), 7.62 (lH, d), 7.52 (2H, (1), 7.38 (lH, (1), 730-733 (lH, m), 6.95 (lH, 8), 6.76 (111, d), 4.16 (2H, t), 3.98 (2H, 8), 3.75 (2H, t), 3.71 (3H, s), 3.13 (2H, q), 2.99 (4H, bs), 2.88 (2H, t), 2.81-2.82 (4H, m), 2.03 (2H, t), 149-155 (2H, m), 1.28 (3H, t), 1.23 (9H, 8), 0.90 Bilesik lH-NMR (400 MHz, DMSO-da) No. 51 53 54 55 56 (3H, t) 6 10.91 (lH, bs), 9.06 (lH, bs), 8.59 (lH, s), 8.44 (lH, s), 8.08 (lH, 8), 7.62 (lH, d), 740-743 (2H, m), 7.03 (1H,d), 6.95 (lH, 8), 6.77 (lH, d), 4.17 (2H, bs), 4.02 (2H, bs), 3.97 (2H, 8), 3.71 (3H, s), 3.13 (2H, q), 3.00 (4H, m), 2.82 (4H, t), 2.04 (2H, m), 1.28 (3H, t), 1.23 (9H, s) 0 (CDC13) 7.41 (lH, m), 7.29-7.34(1H, m), 7.08-7.l3 (lH, m), 6.88 (lH, (1), 649-651 (lH, m), 6.31(1H, 8), .05 (lH, s), 4.9I(IH, 8), 4.72 (2H, m), 4.13-422 (2H, m), 4.04 (2H, m), 3.83 (3H, 8), 2.77 (2H, t), 2.52-2.54 (2H, m),l.94-1.95 (2H, m), 1.29 (9H, s), 8 (CDC13) 1142-1148 (lH, m), 7.29 (2H, m), 7.21- 7.23 (lH, m), 7.16 (2H, m), 6.45-6.51 (lH, m), 6.39 (lH, d), 4.68 (2H, s), 459-461 (2H, m), 4.33-438 (2H, q), 3.73-3.76 (2H, m), 285-298 (4H, m), 2.46- 2.54 (2H, m), 2.34 (3H, s), 193-197 (2H, m), 1.68 (lH, m), 137-142 (3H, m), 1.33 (9H, s), 1.16 (2H, m),.0.95-.0.97 (2H, m), 8 11.03 (lH, 8), 8.56 (lH, 8), 8.20 (lH, s), 7.36-7.44 (4H, m), 6.66 (lH, m), 6.37 (lH, 8), 6.32 (lH, s), 482-489 (2H, 111), 443-450 (2H, m), 3.73 (2H, bs), 2.57-2.82 (SH, m), 2.02 (6H, m), 1.80-1.82 (4H, m), 1.37-1.46 (4H, m), 1.25 (9H, S) 6 (CDC13) 7.45 (lH, 8), 7.26 (lH, m, solvent piki ile birlesmistir), 6.65 (lH, m), 6.40 (2H, m), 6.35 (lH, s), 61 KÜTLE 738.08 (M+) 687.62 (M+) 739.59 (M+1) 709.65 (M+1) 671.57 (M+1) Bilesik lH-NMR (400 MHz, DMSO-da) KÜTLE No. 57 58 59 60 505-512 (2H, m), 4.78 (2H, 3), 4.15 (2H, m), 4.09 (2H, m), 2.85 (2H, '1), 2.66 (2H, m), 2.38 (3H, 8), 2.04 (2H, m), 1.33 (9H, s). 8 (CDC13) 7.60-7.61 (2H, m), 7.50 (3H, m), 7.29 (lH, 643.61 (M-l) m), 7.15 (2H, d), 6.84-6.9O (2H, m). 6.61 (lH, 01), 6.33 (lH, s). 498-508 (2H, m), 4.76-4.79 (2H, m), 4.03413 (2H, m), 3.97-3.98 (2H, m), 2.84 (2H, t), 254-265 (2H, m), 2.32 (3H, s), 193-196 (2H, m), 1.33 (9H, s) 8 8.55 (lH, s), 8.20 (lH, 5), 7.79 (lH, 5), 7.68 (IH, 695.17 (M+) m), 7.53-7.52 (4H, m), 7.45 (lH, (1), 7.40 (lH, m), 7.32-7.34 (lH, m), 6.70 (lH, (1), 6.34 (lH, 5), 5.00 (lH, 8), 4.95 (2H, s), 4.86 (lH, s), 4.25 (lH, bs). 4.10 (lH, bs), 3.92-3.93 (5H, m), 2.82-2.84 (2H, m), 2.73 (2H, m), 2.01 (2H, m), 1.27 (9H, s) 8 8.49 (111. 3), 8.18 (lH, 8), 7.49 (lH, d), 732-739 573.42 (M+l) (4H, dd), 6.71 (lH, (1), 6.32 (lH, 8), 4.06 (2H, t), 320-326 (4H, m), 3.12 (2H, s), 2.70-2.76 (8H, m), 2.37 (3H, 8), 1.99 (2H, m), 1.44-1.50 (2H, m), 1.26 (9H, 8), 0.81 (3H, t) 6 8.51 (lH, 5), 8.14 (lH, s), 753-757 (2H, m), 7.46 589.45 (M+1) (lH, (1), 7.36 (2H, t), 6.71 (lH, (1), 6.32 (lH, 8), 4.07 (2H, t), 3.35 (2H, m. su sinyali ile birlesmistir), 3.16 (2H, (:1), 3.13 (2H, s), 263-279 (8H, m), 1.99 (2H, m). 1.24 (9H, 3), 0.93 (lH, m), 0.43 (2H, d), 0.19 (2H, m). Bilesik lH-NMR (400 MHz, DMSO-da) No. 61 62 63 64 65 8.54 (1H, 5), 8.18 (lH, s), 7.47-7.53 (SH, m), 7.31 (1H, m), 6.72 (lH. m), 6.34 (lH, 8), 4.07 (2H, t), 3.33 (2H, su sinyali ile birlesmistir), 3.13-3.17 (4H, m), 2.70-2.79 (8H, m), 1.97-2.01 (2H, m), 1.27 (9H, 8), 0.93 (lH, m), 0.43 (2H, d), 0.20 (2H, d) 8 8.28 (lH, 5), 8.13 (lH, 5), 7.48 (lH, d), 7.42 (2H, m), 7.32-7.37 (2H, m), 6.71 (lH, d), 6.32 (lH, s), 402-406 (2H, m), 3.33 (2H, su sinyali ile birlesmistir), 3.13-3.17 (4H, m), 2.76 (6H, m), 2.68 (2H, t), 2.02 (3H, s), 195-199 (2H, m), 1.25 (9H, 5), 0.93 (1H, m), 0.43 (2H, (1), 0.19 (2H, d) 6 10.83 (1H,s),10.54(1H. 8), 9.79 (1H,s), 8.44 (111, 8), 8.18 (111, 8), 7.45 (2H, m). 7.27-731 (2H, m), 7.08 (lH, d), 6.75(1H, d), 6.42 (lH, 5), 6.36 (lH, d), 6.29 (lH, s). 4.15 (2H, t), 4.03 (2H, 5), 3.93 (2H, 3), 2.97- 3.00 (4H, m), 2.80 (2H, t), 2.73 (2H, t), 2.00 (2H, m), 1.25 (9H, s) 6 9.50 (lH, 5), 8.48 (2H, (1), 8.01 (lH, 5), 7.59 (2H, d), 6.74 (lH, (1), 4.08 (2H, t), 3.68 (3H, 8), 3.16 (4H, t), 2.80-2.83 (IOH, m), 2.54 (3H, solvent piki ile kismen birlesmistir), 2.03-2.05 (4H, m), '1.22 (9H, 3), 0.94 (1H, m), 0.43 (2H,m), 0.19 (2H,m) 6 10.54 (111, 8), 8.43 (lH, 8), 8.16 (lH, s). 744-746 (2H, m), 7.27 (1H, (1), 7.08 (111, d), 6.74 (111, (1). 6.29 (1H, s), 4.13(2H. t), 3.91 (2H, t), 3.82 (2H, s), 2.93-- 2.97 (4H, m), 2.67-2.80 (5H, m), 1.99 (2H, m), 1.86 (2H, (1), 1.77 (2H, d), 1.66-1.69(1H, m), 1.48 (2H, q), KÜTLE 571.43 (M+1) 583.45 (M-l) 699.15 (M+) 618.21 (M+l) 673.1 1(M+) Bilesik lH-NMR (400 MHz, DMSO-da) KÜTLE No. 66 67 68 69 70 133-135 (3H, m), 1.23 (9H, s) 6 8.83 (lH, 8), 8.38 (lH, s). 7.44(1H, 5), 7.38 (2H, (1), 695.05 (M+) 7.30 (2H, (1), 7.19 (lH, 8), 7.13 (111. m), 6.67 (111, m), 6.32 (lH, 8), 4.02 (2H, 8), 3.94 (2H, 8), 3.86 (2H, s), 285-293 (6H, m). 2.63 (2H, m), 2.35 (3H, 8), 2.15 (3H, 8), 1.95 (2H, t), 1.26 (9H, s) 6 8.55 (lH, 8), 8.23 (1H, s), 8.12(1H, d), 8.05 (1H,d), 681.17 (M+l) 7.86 (IH, d), 7.73 (lH, d), 7.63-7.74 (iH, 0, 7.55- 7.60 (2H, m), 7.58 (1H,d), 7.40(2H, (1), 7.32 (2H, d), 6.75 (lH, d), 6.32 (IH, 8), 4.16 (211, t), 4.04 (211, 8), 3.80 (2H, 1), 299-300 (4H, m), 2.79 (2H, t), 2.72 (2H, t), 2.29 (3H, 8), 1.99 (2H, t), 1.26 (9H, s). 8 8.50 (lH, 8), 8.19 (111, 8), 7.50 (lH, d). 7.39 (211, 637.19(M+1) d), 7.32 (2H, d), 6.73 (1H, (1), 6.32 (1H, s), 4.13(2H, t). 3.91 (2H, t), 3.81 (211, 8), 3.60 (3H, m), 2.93--297 (4H, m), 267-280 (5H, m), 2.37 (3H, 8), 1.99 (2H, quintet), 1.86 (2H, (1), 1.67 (lH, (1), 142-150 (2H, m), 132-138 (2H, m), 1.26 (9H, s) 8 8.49 (lH, s), 8.19(1H, s), 7.74(1H, (1), 7.62 (lH, d), 683.37 (M-l) 7.51 (lH, d), 7.32-7.44 (6H, m), 6.76 (lH, d), 6.32 (lH, 8), 4.36 (2H, t), 4.17(2H, 0, 4.00 (2H, 8), 3.09 (2H, t), 3.00 (2H, t), 2.81 (2H, t), 2.73 (2H, t), 2.55 (3H, 8), 2.37 (3H, 8), 2.00 (2H, t), 1.26 (9H, s). 6 8.51 (lH, 8), 8.25 (IH, 8), 7.49 (1 H, (1), 6.79 (ZH, 8), 661.20 (M+l) 6.72 (lH, (1), 6.35 (lH, 8), 4.07 (2H, t), 3.81 (6H, 8), 3.71 (3H, 8), 3.35 (2H, su sinyali ile birlesmistir), 3.16 Bilesik lH-NMR (400 MHz, DMSO-da) KÜTLE No. (2H, d), 3.13 (2H, s), 2.70-2.79 (8H, m), 1.99 (2H, m), 1.27 (9H, 8), 0.93 (lH, 111), 041-045 (2H, q), 0.14-O.21 (2H, q). 71 8 10.33 (lH, 8), 8.56 (lH, 8), 8.27 (lH, 8), 7.55 (lH, 584.97 (M+) d), 7.40 (2H, d), 7.33 (lH, d), 6.78 (lH, d), 6.33 (lH, 3), 4.33 (2H, bs), 4.04 (2H, bs), 358-363 (4H, m), 2.83 (2H, t), 2.74 (2H, t), 2.37 (3H, 5), 2.36 (7H, 3), 2.02 (2H, t), 1.27 (9H, 8), 0.97 (lH, m), 0.47 (2H, d), 0.24 (2H, d). 72 5 9.08 (lH, 8), 8.60 (lH, s), 8.45(1H, 8), 8.10 (lH, 8), 680.10 (M+1) 7.62 (lH, (1), 6.96 (lH, d), 6.75 (lH, (1), 4.14 (2H, t), 3.92 (2H, t), 3.83 (2H, s), 3.71(3H, 8), 3.06 (3H, S), 2.94-2.98 (4H, m), 2.81--2.82 (4H, q), 2.70 (lH, m), 2.03 (2H, m), 1.86 (2H, d), 1.78 (2H, d), 1.65 (lH, m), 1.45-1.51 (2H, q), 1.28-l.35 (3H, m), 1.24 (9H, s). 73 8 10.9 (lH, 3), 9.10 (lH, s), 8.65(1H, 8), 8.45 (lH, 3), 737.96 (M+) 8.09 (lH, s), 7.56 (lH, s), 741-744 (2H, m), 7.03 (lH, (1), 6.96 (lH, s), 396-402 (6H, m), 3.71 (3H, 8), 3.06 (3H, S), 3.00 (2H, t), 2.91-2.94 (4H, m), 2.78 (2H, t), 2.20 (3H, 8), 2.04 (2H, m), 1.24 (9H, s). 74 8 9.07 (lH, 8), 8.60 (lH, s), 8.45(1H, s), 810-814 724.07 (M+l) (2H, m), 8.05 (lH, d), 7.86 (lH, (1), 7.74 (lH, d), 7.59-7.67 (4H, m), 6.96 (lH, s), 6.77(1H, (1), 4.18 (2H, t), 4.05 (2H, 3), 3.81 (2H, t), 3.71 (3H, 8), 3.06 (3H, 8), 3.02 (4H, m), 2.82 (4H, t), 2.03 (2H, t), 1.24 (9H, s). Farmasötik bilesimler Bir diger düzenlemede mevcut bulus, formüle (I) ait bir veya daha fazla bilesigin terapötik olarak etkili bir miktarini içeren farmasötik bir bilesimi saglar. Formüle (I) ait bilesiklerin terapötik olarak etkili miktarlarinin, tek tek veya kombinasyon halinde, dogrudan herhangi bir formülasyon olmaksizin uygulanmasi mümkünken, bilesiklerin, farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan(lar)/adjuvan(lar)/tasiyici(lar) ve en az bir aktif bilesen içeren farmasötik dozaj formlari seklinde uygulanmasi yaygin bir uygulamadir. Bu dozaj formlari, oral, topikal, transdermal, subkütanöz, intramüsküler, intravenöz, intreperitoneal, intranazal, pulmoner, vb. dahil çesitli yollar ile uygulanabilir. Oral bilesimler, kati veya sivi dozaj formu seklinde olabilir. Kati dozaj formu, peletler, torbalar, kesecikler veya tabletler, çok partiküllü birimler, kapsüller (yumusak & sert jelatin) vb. gibi ayrik birimleri içerebilir. Sivi dozaj formlari, eliksirler, süspansiyonlar, emülsiyonlar, solüsyonlar, suruplar vb. seklinde olabilir. Oral kullanima yönelik olarak hedeflenen bilesim, bilesimin üretimine yönelik olarak teknikte bilinen herhangi bir yönteme göre hazirlanabilir ve bu tür farmasötik bilesimler, aktif bilesenlere ek olarak, seyrelticiler, parçalama ajanlari, baglayicilar, çözündürücüler, yaglayicilar, glidantlar, yüzey aktif maddeler, süspanse edici ajanlar, emülsifiye edici maddeler, kiskaçlayici ajanlar, sabitleyiciler, tat vericiler, tatlandiricilar, renklendiriciler vb. gibi eksipiyanlari içerebilir. Uygun eksipiyanlarin bazi örnekleri, laktoz, selüloz ve mikrokristalin selüloz, metilselüloz, hidroksi propil metil selüloz & etilselüloz, dikalsiyum fosfat, mannitol, nisasta, jelatin, polivinil pirolidon, akasya gibi çesitli sakizlar, kitre, ksantan, alginatlar & bunun türevleri, sorbitol, dekstroz, ksilitol, magnezyum stearat, pudra, kolloidal silikon dioksit, mineral yagi, gliseril mono stearat, gliseril behenat, sodyum nisasta glikolati, çapraz povidon, çapraz bagli karboksimetilselüloz, gibi bunun derivativleri, polietilen glikol, sorbitol, yag asidi esterleri, polietilen glikol alkileterleri, seker esterleri, polioksietilen polioksipropil blok kopolimerleri, polisorbat, polietoksilatli yag asidi monoesterleri, diesterler ve bunlarinin karisimlari gibi çesitli emülsifiye edici maddeleri içerir. Mevcut bulusa göre intranazal veya pulmoner bilesimler, nazal uygulamaya uygun sivi veya kati veya yari kati bilesim formunda olabilir. Sivi bilesim, aköz, aköz olmayan bilesim, süspansiyon veya emülsiyon olabilir, kati bilesim, toz ve benzeri formda olabilir ve yari kati bilesim, jel ve benzeri formda olabilir. Nazal/pulmoner bilesimler ayni zamanda in-situ jel olusturabilir. Söz konusu nazal veya pulmoner bilesim, istege bagli olarak in-situ jellestirme ajani, mukoadhesif ajan, polimer, nem tutucu, tamponlama ajani, stabilizatör, sürfaktan, koruyucu, kivamlastirma ajani, solventler, ko-solventler, permeasyon arttirici, selatlama ajani, viskozite modifiye etme ajani, tatlandirici, tat maskeleme ajani, çözündürücü, aroma verme ajani, emülgatör ve izotonisite ajanindan seçilen bir veya daha fazla uygun eksipiyan ile birlikte formülün (I) bilesiklerini içerir. Enjeksiyona yönelik steril bilesimler, N -Metil-2-Pirrolid0n, propilen glikol ve diger glikoller, alkoller, susam yagi, hindistan cevizi yagi, yer fistigi yagi, pamuk çekirdegi yagi gibi dogal bir sekilde ortaya çikan bitkisel yag veya etil oleat veya benzeri gibi sentetik bir yag aracinin enjeksiyonuna yönelik olarak su gibi bir araç içindeki aktif maddenin çözündürülmesi veya süspanse edilmesi araciligiyla geleneksel farmasötik uygulamaya göre formüle edilebilir. Tamponlar, antioksidanlar, koruyucular, selüloz türevleri, peptitler, polipeptitler ve siklodekstrinler ve benzeri gibi kompleks yapici ajanlar, gerektigi gibi dahil edilebilir. Dozaj formu, çabuk salimli dozaj formlarina ek olarak aktif bilesenlerin yavas, gecikmeli veya kontrollü salinima sahip olabilir. Terapötik bir etki elde etmek üzere gereken aktif bilesen miktari, elbette, belirli bilesik, uygulama yolu, tedavi altindaki özne ve tedavi edilen belirli rahatsizlik veya hastalik ile çesitlenecektir. Bulusa ait bilesikler, günde 0.0005 ila 100 mg/kg, tercihen günde 0.0005 ila 50 mg/kg, daha çok tercih edildigi üzere günde 0.001 ila mg/kg, en çok tercih edildigi üzere günde 0.001 ila 10 mg/kgilik bir dozda oral olarak, inhalasyon yoluyla veya parenteral yolla uygulanabilir. Yetiskin insanlara yönelik doz araligi, genel olarak günde 5 u g ila 5 g`dir, tercihen doz araligi günde IOpg ila 2 gidir. Ayrik birimlerde saglanan sunumun dozaj formlari, bu tür dozajda veya aynisinin çoklusu olarak etkili olan, örnegin 5 ug ila 1000 mg içeren birimler gibi bulusa ait bir miktar bilesimi içerebilir. Mevcut tarifname ayni zamanda, formülün (I) bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktarinin insan da dahil ihtiyaci olan bir memeliye uygulanmasi yoluyla alerjik ve alerjik olmayan solunum yolu hastaligini tedavi etme yöntemi ile ilgilidir. Alerjik ve alerjik olmayan solunum yolu hastaliklari, alerjik ve alerjik olmayan astim, kronik obstrüktif akciger hastaligi (COPD), rinit, kronik bronsit, amfizem veya öksürme, hiriltili solunum veya dispne gibi astim benzeri sendromu içerir. Mevcut tarifname ayni zamanda, formülün (I) bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktarinin insan da dahil ihtiyaci olan bir memeliye uygulanmasi yoluyla kronik obstrüktif akciger hastaligi ve astimin tedavi edilmesine yönelik bir yöntem ile ilgilidir. Mevcut tarifname ayni zamanda, formülün (I) bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktarinin insan da dahil ihtiyaci olan bir memeliye uygulanmasi yoluyla kronik obstrüktif akciger hastaliginin tedavi edilmesine yönelik bir yöntem ile ilgilidir. Bir baska düzenlemede mevcut bulus, formülün (I) bilesiginin alerjik ve alerjik olmayan solunum yolu hastaliginin tedavisine yönelik ilacin hazirlanisi için kullanimini saglar. Tercih edilen bir düzenlemede mevcut bulus, formülün (I) bilesiginin kronik obstrüktif akciger hastaligi ve astim tedavisine yönelik ilacin hazirlanisi için kullanimini saglar. En çok tercih edilen bir düzenlemede mevcut bulus, formülün (I) bilesiginin kronik Obstrüktif akciger hastaligi ve astim tedavisine yönelik ilacin hazirlanisi için kullanimini saglar. Biyolojik test: Biyolojik örnek 1: in-vitro çalismalar P38 alfa MAPK aktivitesinin inhibisyonu: Zaman çözümlemeli floresans rezonans enerji transferi tabanli kinaz standart analizi (TR-FRET analizi) Çesitli konsantrasyonlardaki mevcut bulus bilesikleri, DMSO ile önceden karistirilmistir. Deney, araç/bilesikler olarak %05 - %10 DMSO'nun gözlerde saflastirilmis rekombinant insan p38 alfa MAPK (Millipore. USA) ile karistirilmasi ve oda sicakliginda 15 dakikalik inkübasyon ile baslatilmistir. Akabinde 30nM biyotinile GST-ATF2 (Aktivasyon transkripsiyon Faktör2) ve 100 uM ATP reaksiyon karisimini içeren gözlere eklenmistir, akabinde tekrar oda sicakliginda 60 dakika inkübe edilmistir. Reaksiyon, 10 mM EDTA ve evropiyum selati ile etiketlenmis anti-fosfotreonin ATF2 antikoru (PerkinElmer®, USA) ve APC (Allofikosiyanin) etiketli strepravidin içeren saptama reaktifinin oda sicakliginda 60 dakika inkübe edilen reaksiyon karisimina eklenmesi yoluyla sonlandirilmistir. Substratin (GST-ATF2) fosforilasyon derecesi, Envision çok modlu okuyucu (PerkinElmer®) kullanilarak ölçülmüstür. P38 kinaz aktivitesinin inhibisyon yüzdesi, spesifik evropiyum 665 nm"lik enerji transferi sinyalinin referans 615 nm,lik sinyale oraninin belirlenmesi yoluyla hesaplanmistir. Sonuçlar tablo 2`de özetlenmektedir. Tablo 2 Bilesik No Konsantrasyon P38u Inhibisyonu 1 HIM +++++ 2 lpM ++ 3 lpM ++ 4 lpM ++++ lpM +++++ 6 lpM +++++ 7 lpM +++++ 8 lpM +++++ 9 lpM +++++ 1 pM +++++ 1 1 1 pM +++++ 12 lpM +++++ 13 lpM +++++ 14 lpM +++++ lpM +++++ 16 lpM +++++ 17 lpM ++++ 18 lpM +++++ 19 lpM +++++ lpM +++++ 21 1 pM +++++ 22 1 MM +++++ Bilesik No Konsantras yon P380L Inhibisyonu 23 1 M M +++++ 24 1 MM +++++ 1 ;1 M +++++ 26 lpM +++++ 27 1 ;1 M +++++ 28 1 p M +++++ 29 1 pM +++++ 1 pM +++++ 3 l 1 pM +++++ 32 1 pM +++++ 33 1 M M +++++ 34 1 MM +++++ 1 ;1 M +++++ 36 lpM +++++ 37 1 y M +++++ 3 8 1 p M +++++ 39 1 pM +++++ 40 1 pM +++++ 41 lu M ++++ 42 1 pM +++++ 43 1 pM +++++ 44 1 MM +++++ 45 1 OOnM +++++ Bilesik No 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 Konsantras yon IOOnAA 100nM luk& lphd lphd lphd 1 pM 1 pM lph4 lphd lphA 100 nM 72 P38aInhüýsy0nu ++++ ++++ +++++ +++++ +++++ +++++ ++++ +++ + + +++ ++++ +++ ++++ ++++ ++++ +++ ++++ ++ ++ ++++ +++ Bilesik No Konsantrasyon P380t Inhibisyonu 69 l uM +++ 70 1 uM +++ 72 1 uM +++ 73 1 uM +++ 74 l uM ++++ Kriterler: +++++ = Inhibisyon 2%80 50/0100; ++++ = Inhibisyon 2%60 TR TR TR TR TR TR TR TR

Claims (4)

ISTEMLER Formülün (I) bir bilesigi bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari ve stereoizomerleri, atropizomerleri, konformerleri, totomerleri, polimorflari, hidratlari ve solvatlaridir; Y, C=O veya C(Z'),dir; Q, C veya Nadir, Y, C=O oldugunda Q, N,dir; Y, C=O oldugunda Z, hidrojen, -(Ci-C6)alkil, dallanmis-(C3- C6)alkil-OH, -(Ci-C6)alkil-SH, -C(O)CH2R4, -(Ci-C6)alkil-NR5R(,, -(Ci-C6)alkil-aril, -(Ci-C6)a1ki1-heter0aril,-(Ci-C6)alki]-C02H, - (Ci-C6)alkiI-C02R7, -(Ci-C6)alkil-C(O)NR5R6, -C(O)NR5R6,- R7, -S(O)mN(R3)-R7, -S(O)mNR5R6, aril ve heteroarilden seçilir, burada söz konusu aril veya heteroaril ayrica istege bagli olarak, Rg,den bagimsiz olarak seçilen 1-3 sübstitüent ile sübstitüe edilebilir; veya Y, C(Z') oldugunda Z ve Z' birlikte, 0, S(O)n veya N ”den bagimsiz olarak seçilen 1 ila 3 heteroatoma sahip 5 veya 6 üyeli aromatik bir halka sistemini olusturur ve söz konusu halka sistemi istege bagli olarak, Rg`den bagimsiz olarak seçilen 1-3 sübstitüent ile sübstitüe edilir; P, asagidakilerden seçilen siklik bir halkadir Burada *, nitrojene baglanti noktasini gösterir; R3, Rh ve RC bagimsiz olarak, hidrojen, halojen, -(Ci-C6)alkil, dallanmis- (C3-C6)alkil, -(C3-C6)sikloalkil, aril, heteroaril, heterosiklik, -(Ci-C6)alkil- aril, -(Ci-Cdalkil-heteroaril, hidroksil, -CF3, -OCF3, -NOz, -C(O)-(Ci- C6)alkil, -C(O)-(C3-C6)sikloalkil, -C(O)CH2R4, -NR5R5, -N(R3)C(O)-R7,- NRalkil-NR5R6,dan seçilir, burada her aril, heterosiklik veya heteroaril istege bagli olarak ayrica, halojen, -(Ci-C6)alkil, dallanmis-(C3-C6)alkil, aril, heteroaril, heterosiklik, hidroksil, -CF3, -OCF3, -OR7, -O-(Ci-C6)alkil-Rg, -NOz, -C(O)-(Ci- C6)alkil,-C(O)CHNR5R6, - CHO, -(Ci-C6)a1kil-OR7, -(C1-C5)alkil-halojen ve -(C1-C6)alkil-NR5R6”dan bagimsiz olarak seçilen 1-3 sübstitüent ile sübstitüe edilebilir; veya R5., Rb ve Râden herhangi iki sübstitüent, O, S(O)n veya Nlden seçilen O, 1, 2 veya 3 halka heteroatomu içerebilen doymus, kismen doymus veya doymamis monosiklik bir halkayi olusturabilir; W, -(CH2)t, -(CH2)mCO veya -(CH2)mS(O)m,dir; R, hidrojen, -(Ci-C6)alkil, dallanmis-(C3-C6)alkil, halojen, -O(Ci-C6)alkil, -CF3, -OCF3 ve hidroksilden seçilir; R1 ve R2 bagimsiz olarak hidrojen, hidroksil, -(Ci-C3)alkil, dallanmis-(C3- C6)alki1 ve -(C3-C6)sikloalkilden seçilir veya R1 ve R2 eklendikleri karbon ile birlikte spiro seklinde -(C3-C6)sikloalki1 halkasini olusturur; R3, bagimsiz olarak hidrojen, -(Ci-C3)alkil, dallanmiS-(C3-C6)alkil ve -(Ci- C3) alkil(C3-C6) sikloalkil, glukuronattan seçilir; R4 bagimsiz olarak hidroksil, -SH, -OR7, -NRsRe, -S(O)n-R7, -S(O)n-(C1- C6)alkil-C02(Ci-C6)alkil, -S(O)n-(Ci-C6)alkil-OH, -S(O)n-(Ci-C6)alkil- COzH,-N(R3)C(O)-R7, -N(R3)S(O)m-R7, -O-(Ci-C6)alkil-CO2(C1-Cs)alkil, -O-(Ci-C6)alkil-OH ve -O-(Ci-C6)alkil-C02H°den seçilir; R5 ve R6 bagimsiz olarak hidrojen, -(Ci-C6)alkil, dallanmis-(C3-C6)alki1, - COR7, -C(O)NR5R6, -S(O)mR7, -(Ci-C6)alkil-(C3-C6)sikloalkil, -(C3- C6)sikloalkil, aril ve heteroarilden seçilir veya R5 ve R6, 3 ila 8 üyeli monosiklik veya 8 ila 12 üyeli bisiklik heterosikl halkasini olusturmak üzere nitrojen ile birlikte alinir, burada söz konusu mono ve bisiklik halka, O, S(O)n veya N,den seçilen 0, l, 2 veya 3 heteroatom içerir ve söz konusu halka istege bagli olarak, Rs`den bagimsiz olarak seçilen 1-3 sübstitüent ile sübstitüe edilir; R7 bagimsiz olarak -(Ci-C6)alkil, -(Ci-C6)alkil-OH, dallanmis-(Cg- C6)alkil, -(C3-C6)sikloalkil, -(Ci-C6)alkil-(C3-C6)sikloalkil, aril ve heteroarilden seçilir; Rs bagimsiz olarak hidrojen, halojen, hidroksil, -CN, -CHO, -N02,-(C1- C6)alkil, -(C3-C6)sikloalkil, -(Ci-C6)alkil-(C3-C6)sikloalkil, aril, heteroaril, heterosiklik, -C(O)CH2R4, -OR7, -SH, -S(O)n-R7, -CF3, -OCF3, -COzH, - burada söz konusu Ci-C6)alkil, aril, heterosiklik ve heteroaril ayrica, R9”dan bagimsiz olarak seçilen 1-3 sübstitüent ile sübstitüe edilebilir. R9 bagimsiz olarak R7, halojen, hidroksil, -(Ci-C6)alkil-OH, -N02,-SH, - CO2H, -C(O)-R7, -C(O)-NR5R6, -S(O)n-R7, -S(O)n(Ci-C6)alkil-R4, - S(O)n(Ci-C6)alkil-C(O)NR5R6, -S(O)n(Cl_C6)alkll-C02R7, -S(O)n(Ci- C6)a1kil-CO2H, -NRsRe, 'S(O)m-NR5R6, -N(R3)C(O)-R7,- N(R3)C(O)N(Rs)-R7, -N(R3)C(S)N(R3)-R7, -N(R3)C(O)(Ci-C6)alkil-aril,- N(R3)S(O)m-R7,, OSO3H ve O-glukuronattan seçilir; m, 1 veya 2,dir; n, 0, 1 veya 2'dir; t, 2 veya 3°tür. Istem lide tanimlanan bilesiktir, burada Q, N ”din Istem lide tanimlanan bilesiktir, burada: Y, C=O veya C(Z'),dir; Q, C veya Nidir; Y, C=O oldugunda Q, N”dir; Y, C=O oldugunda Z, hidrojen, -(Ci-C6)alkil, dallanmis-(C3-C6)alkil, -(C3- C6)sikloalkil, -(Ci-C3)alkil(C3-C6)sikloalkjl, -(Ci-C6)alkil-OH,-(Ci- C6)alkil-aril, -(Ci-C6)alkil-C(O)NR5R6, S(O)m-R7 ve arilden seçilir; veya Y, C(Z') oldugunda Z ve Z' birlikte, S(O)ii veya N°den bagimsiz olarak seçilen 1 ila 3 heteroatoma sahip 5 veya 6 üyeli aromatik bir halka sistemini olusturur ve söz konusu halka istege bagli olarak, R3”den bagimsiz olarak seçilen 1-2 sübstitüent ile sübstitüe edilir; P, asagidakilerden seçilen siklik halkadir Burada 1, nitrojene baglanti noktasini gösterir; Ra, Rb ve RC bagimsiz olarak hidrojen, halojen, -(Ci-C6)alkil, dallanmis- (C3-C6)alki1, -(C3-C6)sikloalki1, hidroksil, -N(R3)S(O)m-R7,- R, hidrojen veya -(Ci-C6)alki1dir; R1 ve R2 bagimsiz olarak hidrojen ve hidroksilden seçilir; R3 bagimsiz olarak hidrojen ve glukuronattan seçilir; R4, hidroksil ve -NR5Röidan seçilir; R5 ve R6 bagimsiz olarak hidrojen, -(Ci-C6)alkil ve -COR79den seçilir veya R5 ve R6, 3 ila 8 üyeli monosiklik heterosikl halkasini olusturmak üzere birlikte alinir, burada söz konusu monosiklik halka, 0 veya Niden seçilen 0, l, 2 veya 3 halka heteroatomunu içerir; R7, -(C1-C6)alkil, -(C3-C6)sikloalkil, -(C1-C6)alkil-OH ve dallanmis-(C3- C6)alkilden seçilir; Rs bagimsiz olarak hidrojen, -(C3-C6)sikloalkil, aril, heteroaril,-CF3, - C02R7 ve -NRngidan seçilir, burada söz konusu aril veya heteroaril ayrica, Rcfdan seçilen 1-3 sübstitüent ile sübstitüe edilebilir. R9 bagimsiz olarak halojen, R7, hidroksil, -OR7, -O(Ci-C6)alkil-R4, -S(O)n- R7, -S(O)n(Ci-C6)alkil-R4, -(Ci-C6)alkil-OH ve O-glukuronattan seçilir; m, 1 veya 27dir; n, Oldir; t, 2 veya 3'tür. Asagidakilerden olusan gruptan seçilen istem lide tanimlanan bilesik ve farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlaridir: (triIlorometil)-5 ,6-dihidro[ l ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il] etoksi } - 2,3-dihidro-1H-inden-4-il)üre 01729-P-0005 2,3-dihidr0-1H-inden-4-i1)üre 2,3-dihidro-1H-inden-4-i1)üre inden-4-il)üre 1-(3-tert-bütil- l -fenil- l H-pirazol-S-il)-3-(7- { 2- [3-(2-metoksifenil)-5 ,6- 1H-inden-4-il)üre 3-oksopiperazin-1-il]etoksi}-2,3-dihidr0-1H-inden-4-il)üre dihidro- lH-inden-4-il]üre oksoetoksi } -2,3-dihidr0- l H-inden-4-i1)üre oksoetoksi)-2,3-dihidro- lH-inden-4-il]üre 0ksoet0ksi)-2,3-dihidr0- l H-inden-4-il]üre l-(3-tert-bütil- l -fenil- l H-pirazol-S-il)-3-(7- { 2-[3-(2-{ [2-(m0rfolin-4- oksoetoksi } -2,3-dihidro- l H-inden-4-il)üre (siklopropilmetil)-3-oksopiperazin-1-il]et0ksi}-2,3-dihidr0-lH-inden-4- i1)üre i] }et0ksi)-2,3-dihidr0-1H-inden-4-i1]üre l-[3-tert-bütil- l -(4-metilfenil)- lH-pirazol-5-il]-3-(7- { 2- [3-(2- dihidro- lH-inden-4-il)üre 2,3-dihidro-1H-inden-4-il)üre 3-[3-tert-büti1-1-(4-metilfenil)-lH-pirazol-S-il]üre l -[3-tert-büti1-l-(4-met0ksifenil)-1H-pirazol-S-il]-3-(7-{2-[4- (siklopropilmeti1)-3-oksopiperazin-1-i1]et0ksi}-2,3-dihidr0-lH-inden-4- (siklopropilmetil)-3-0ksopiperazin-1-Il]et0ksi}-2,3-dihidr0-lH-inden-4- i1)üre fenilpiperazin- l-il)et0ksi]-2,3-dihidr0-1H-inden-4-il} üre i1]et0ksi }-2,3-dihidr0-1H-inden-4-i1)üre l -[3-tert-büti1- l -(4-metilfeni1)- 1 H-pirazol-S-il]-3-(7- { 2- [4- (siklopentilmetil)-3-oksopiperazin- l-il]et0ksi } -2,3-dihidr0- lH-inden-4- l-[3-tert-bütil- l -(4-metilfenil)- lH-pirazol-5-11]-3-(7- { 2- [4- i1)üre inden-4-il)üre i] }et0ksi)-2,3-dihidr0-1H-inden-4-i1]üre dihidro- lH-inden-4-il)üre 2,3-dihidro-1H-inden-4-il)üre 2,3-dihidr0-1H-inden-4-i1)üre l -[3-tert-büti1-l-(4-metilfeni1)-1H-piraZOI-S-il]-3-(7-{3-[4- (siklopropilmeti1)-3-oksopiperazin- 1-il]pr0poksi}-2,3-dihidr0-1H-Inden-4- hidroksifeni1)-5,6-dihidro[ l ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]etoksi } - 2,3-dihidr0-1H-inden-4-il)üre hidroksietoksi)fenil]-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(SH)- il } etoksi)-2,3-dihidr0- 1 H-inden-4-i1] üre il]et0ksi }-2,3-dihidr0- l H-inden-4-il)-3-[3-tert-bütil- l -(4-metilfenil)- 1 H- piraz01-5-i1]üre (propilsülfanil)fenil]-5,6-dihidr0[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(SH)- i] }et0ksi)-2,3-dihidr0- 1 H-inden-4-i11üre 2,3-dihidro-1H-inden-4-i1)üre il } etoksi)-2,3-dihidr0- l H-inden-4-i11üre 2,3-dihidro-1H-inden-4-il)üre 2,3-dihidr0-1H-inden-4-i1)üre illetoksi }-2,3-dihidr0- l H-inden-4-i1)karbamoi1] amino } -2- metoksifenil)metansülf0namid N-(5-tert-bütil-3- { [(7-{ 2-[3-(2-hidr0ksifenil)-5,6- inden-4-il)karbamoil] amino } -2-metoksifenil)metansülfonamid metansülfonamid N -[5-tert-bütil-Z-metoksi-3-({ [7-(2-{ 3-[2-(propilsülfanil)feni1]-5,6- inden-4-il]karbamoil } amino)fenil]metansülfonamid il]et0ksi }-2,3-dihidr0- l H-inden-4-il)karbamoil] amino }-2- metoksifeni1)etansülf0namid lH-inden-4-i1}karbam0i1)amin0]-2-met0ksifeni1}metansülfonamid inden-4-il]karbamoil } amin0)fenil]etansülfonamid N-(5-tert-bütil-3-{ [(7-{ 2-[3-(3-hidroksifenil)-5,6- inden-4-il)karbamoil] amino } -2-met0ksifeni1)metansülf0namid inden-4-il)karbamoil] amino } -2-metoksifenil)metansü1f0namid N-(S-tert-büti1-3-{ [(7- { 2-[3-(5-kloro-Z-hidroksifeni1)-5,6- inden-4-il)karbamoil] amino } -2-met0ksifeni1)metansü1fonamid inden-4-il)karbamoil] amino } -2-metoksifenil)etansülfonamid N-[5-tert-bütil-Z-metoksi-3-({ [7-(2- { 3- [2-(propilsülfani1)fenil]-5,6- inden-4-il]karbamoil} amin0)feni1] etansülfonamid inden-4-il)karbam0il] amino } -2-met0ksifenil)etansülf0namid N -[5-({ [7-( { [3-tert-bütil- l -(4-meti1feni1)- lH-pirazol-S- tetrahidrotiyeno[3,2-c]piridin-2-il] asetamid 2,3-dihidr0-1H-inden-4-i1)üre etil 6-({ [7-({ [3-tert-bütil- 1-(4-metilfeni1)- lH-pirazol-S- karboksilat N -[5-({ [7-( { [3-tert-bütil- 1 -(4-sik10hekzilfenil)- l H-pirazol-S- tetrahidrotiyeno[3,2-c]piridin-2-il] asetamid 2,3-dihidr0-1H-inden-4-i1)üre inden-4-il }üre l-(3-tert-bütil- l -fenil-l H-pirazol-S-il)-3-(7- { 2- [3-(3-kloro-4- oksoetoksi } -2,3-dihidr0- l H-inden-4-il)üre propilpiperazin- 1-il)et0ksi]-2,3-dihidr0-1H-inden-4-il } üre (siklopropilmetil)-3-oksopiperazin-1-i1]etoksi}-2,3-dihidr0-lH-inden-4- i1)üre oksopiperazin-1-il]et0ksi}-2,3-dihidr0-1H-inden-4-i1)üre l-[3-tert-büti1- l -(2-metilfenil)- lH-pirazol-S-iIJ-3-(7- { 2- [4- (siklopropilmeti1)-3-oksopiperazin- l-il]et0ksi } -2,3-dihidr0- l H-inden-4- 2,3-dihidr0-1H-inden-4-i1)üre N-(5-tert-bütil-3-{ [(7-{ 2-[4-(siklopr0pilmetil)-3-oksopiperazin- l - metoksifenil)siklopropankarboksamid dihidro- lH-inden-4-il }üre metil-2,3-dihidr0-1H-inden-4-il)üre l-[3-tert-büti1-l-(4-metilfeni1)-1H-pirazol-S-iIJ-3-(7-{2-[3-(naphthalen-l- lH-inden-4-i1)üre 4-i1 }üre 2,3-dihidr0-1H-inden-4-il)üre (siklopropilmetil)-3-oksopiperazin-1-i1]etoksi}-2,3-dihidr0-lH-inden-4- i1)üre l -[3-tert-büti1-l-(4-metilfeni1)-1H-pirazol-S-iIJ-3-(7-{2-[4- (siklopropilmeti1)-3-oksopiperazin-1-i1]et0ksi}-2,3-dihidr0-lH-inden-4- il)üre metansülfonat (l : 1) metoksifenil }metansü1f0namid lH-inden-4-il)karbam0il] amino } -2-met0ksifeni1)metansü1f0namid inden-4-il)karbam0il] amino } feniDmetansülfonamid oksopiperazin-`l-il]et0ksi}-2,3-dihidro-1H-inden-4-i1)üre 2-[7-(2-{ [7-({ [3-tert-bütil-l-(4-metilfenil)- lH-pirazol-S- tetrahidr0[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il]-4-klor0fenil hekzopiranosiduronik asit i1]et0ksi}-2,3-dihidr0-1H-iden-4-i1)hekzopiranuronosilamin 2,3-dihidro-1H-inden-4-il)karbamoil]hekzopiranuronosilamin 2- { 4-[2-({ 7-[( { 5-tert-bütil-2-met0ksI-3- il }0ksi)etil]-2-0ksopiperazin- 1 -il } -N ,N-dimetilasetamid 2-[4-(2- { [7-({ [3-tert-bütil- l -(4-metilfenil)- lH-pirazol-S- oksopiperazin- 1-il]-N,N-dimetilasetamid dihidro- 1 H-inden-4-i1} karbam0i1)amin0] -2- N -(5-tert-bütil-3- { [(7-{ 2-[4-(siklopr0pilmetil)-3-oksopiperazin- 1 - il]et0ksi }-2,3-dihidr0- l H-inden-4-il)karbamoil] amino }-2- hidroksifeni1)etansülfonamid N-(5-tert-bütil-3- { [(7 -{ 2-[4-(siklopr0pilmetil)-3-oksopiperazin-1- il]et0ksi }-2,3-dihidr0- l H-inden-4-il)karbamoil] amino }-2- metoksifeni1)etensülf0namid
1-[3-tert-bütil- 1-(4-metilfenil)- lH-pirazol-S-il]-3- [7-(
2- {
3- [2- il }et0ksi)-2,3-dihidr0-1H-inden-
4-il]üre 2,3-dihidr0-1H-inden-4-il)üre inden-4-il)üre l-[3-tert-büti1-l-(4-metilfenil)-1H-pirazol-S-il]-3-(7-{2-[3-(2-etilfenil)- inden-4-il)üre hidroksifenil)-5 ,6-dihidro[ l ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]etoksi } - 2,3-dihidr0-1H-inden-4-il)üre metansülfonat 2,3-dihidr0-1H-inden-4-il)üre hidroklorid. Farmasötik olarak kabul edilebilir adjuvan veya tasiyici ile karisim halinde istem l°de tanimlanan bir veya daha fazla bilesigin terapötik olarak etkili bir miktarini içeren farmasötik bir bilesimdir. 6. Insan da dahil bir memelideki alerjik ve alerjik olmayan solunum yolu hastaliklarinin tedavisinde kullanilmaya yönelik istem l”de tanimlanan bilesiktir. 7. Istem 6”da tanimlanan kullanima yönelik bilesiktir, burada alerjik ve alerjik olmayan solunum yolu hastaligi, kronik obstrüktif akciger hastaligi ve astimdan seçilir.
TR2019/08937T 2014-08-29 2015-08-27 P38 MAP kinazı inhibe eden indanil üre bileşikleri. TR201908937T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN2772MU2014 2014-08-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201908937T4 true TR201908937T4 (tr) 2019-07-22

Family

ID=55398832

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2019/08937T TR201908937T4 (tr) 2014-08-29 2015-08-27 P38 MAP kinazı inhibe eden indanil üre bileşikleri.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US9963463B2 (tr)
EP (1) EP3186232B1 (tr)
BR (1) BR112017003930A2 (tr)
CA (1) CA2958410A1 (tr)
CY (1) CY1121708T1 (tr)
DK (1) DK3186232T3 (tr)
ES (1) ES2731429T3 (tr)
HR (1) HRP20191031T1 (tr)
HU (1) HUE044630T2 (tr)
LT (1) LT3186232T (tr)
MY (1) MY190027A (tr)
PH (1) PH12017500323A1 (tr)
PL (1) PL3186232T3 (tr)
PT (1) PT3186232T (tr)
RS (1) RS58889B1 (tr)
SG (1) SG11201701174VA (tr)
SI (1) SI3186232T1 (tr)
SM (1) SMT201900343T1 (tr)
TR (1) TR201908937T4 (tr)
WO (1) WO2016030852A1 (tr)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112017003930A2 (pt) * 2014-08-29 2018-03-06 Torrent Pharmaceuticals Ltd composto, uso do mesmo e seu processo de preparação, composição farmacêutica e método de tratamento de doenças alérgicas e não alérgicas das vias respiratórias
CA3121202A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2760012B1 (fr) 1997-02-26 2000-08-18 Oreal Compositions pour la teinture des fibres keratiniques contenant des para-aminophenols, procede de teinture, nouveaux para-aminophenols et leur procede de prepraration
SK174699A3 (en) 1997-06-19 2000-08-14 Du Pont Pharm Co Inhibitors of factor xa with a neutral p1 specificity group
US20080300281A1 (en) 1997-12-22 2008-12-04 Jacques Dumas Inhibition of p38 Kinase Activity Using Aryl and Heteroaryl Substituted Heterocyclic Ureas
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
EP1480973B1 (en) 2002-02-25 2008-02-13 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 1,4-disubstituted benzofused cycloalkyl urea compounds useful in treating cytokine mediated diseases
WO2008125014A1 (fr) 2007-04-13 2008-10-23 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. Composés d'urée, leurs procédés de préparation et leurs utilisations pharmaceutiques
JP5787976B2 (ja) 2010-04-08 2015-09-30 レスピバート・リミテツド Ｐ３８ｍａｐキナーゼ阻害剤としてのピラゾリルウレア
BR112017003930A2 (pt) * 2014-08-29 2018-03-06 Torrent Pharmaceuticals Ltd composto, uso do mesmo e seu processo de preparação, composição farmacêutica e método de tratamento de doenças alérgicas e não alérgicas das vias respiratórias

Also Published As

Publication number Publication date
RS58889B1 (sr) 2019-08-30
PT3186232T (pt) 2019-06-24
SI3186232T1 (sl) 2019-08-30
HUE044630T2 (hu) 2019-11-28
PH12017500323B1 (en) 2017-07-10
WO2016030852A1 (en) 2016-03-03
SMT201900343T1 (it) 2019-07-11
CY1121708T1 (el) 2020-07-31
CA2958410A1 (en) 2016-03-03
LT3186232T (lt) 2019-07-10
EP3186232B1 (en) 2019-03-27
SG11201701174VA (en) 2017-03-30
PH12017500323A1 (en) 2017-07-10
BR112017003930A2 (pt) 2018-03-06
MY190027A (en) 2022-03-22
EP3186232A1 (en) 2017-07-05
US9963463B2 (en) 2018-05-08
DK3186232T3 (da) 2019-07-01
HRP20191031T1 (hr) 2019-08-23
PL3186232T3 (pl) 2019-10-31
US20170247390A1 (en) 2017-08-31
ES2731429T3 (es) 2019-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW202227397A (zh) 雙環的－雜環衍生物及相關用途
CA2957046C (en) Optionally fused heterocyclyl-substituted derivatives of pyrimidine useful for the treatment of inflammatory, metabolic, oncologic and autoimmune diseases
RU2677697C1 (ru) Производные триазолопиридина в качестве модуляторов активности tnf
TW201840552A (zh) 作為atx抑制劑之新穎雙環化合物
BR112014004741B1 (pt) Entidade química, seu uso e composição farmacêutica compreendendo a mesma
JP2022545326A (ja) 複素環化合物、その製造方法及びその使用方法
KR20070113188A (ko) 티아졸릴디하이드로인다졸
JP2022523477A (ja) ピロロピリミジン誘導体及びこれを有効成分として含有するタンパク質キナーゼ関連疾患の予防又は治療用薬学的組成物
JP2008542433A (ja) ＣＤＫ−１インヒビターとしてのα−カルボリン
AU2013253541A1 (en) Quinazolinedione derivative
AU2022296371A1 (en) Sulfoximide substituted indazole irak4 kinase inhibitor, preparation method therefor, and use thereof
CN110869371B (zh) 7-位取代吡咯并三嗪类化合物或其药学上可用的盐，及其制备方法和用途
CN110325514A (zh) 作为二氢乳清酸加氧酶抑制剂的1,4,6-三取代的-2-烷基-1H-苯并[d]咪唑衍生物
JP6480949B2 (ja) 新規な縮合イミダゾベンゾチアゾール化合物
CN117164571A (zh) Hpk1抑制剂及其在医药上的应用
TR201908937T4 (tr) P38 MAP kinazı inhibe eden indanil üre bileşikleri.
CA3202033A1 (en) Selective inhibitors of rock1 and rock2 protein kinases and uses thereof
JP7068402B2 (ja) チアゾール誘導体の製造方法
JP2019514906A (ja) 置換された縮合ピリミジノン化合物
TWI894448B (zh) Ctla-4小分子降解劑及其應用
CN119677717A (zh) 用于治疗trpm3介导的病症的吲哚嗪衍生物
JP2025517512A (ja) Ｔｒｐｍ３媒介性障害を治療するための新たな誘導体
CN113666863B (zh) 可用作RORγ调节剂的联芳基类化合物
JP2025517511A (ja) Ｔｒｐｍ３媒介性障害を治療するための新たな誘導体
KR20090023565A (ko) 티아졸릴 디하이드로-인다졸