RS58957B1 - Postupak za predviđanje ishoda tretmana sa afliberceptom kod pacijenta za kog se sumnja da boluje od raka - Google Patents

Postupak za predviđanje ishoda tretmana sa afliberceptom kod pacijenta za kog se sumnja da boluje od raka

Info

Publication number
RS58957B1
RS58957B1 RS20190796A RSP20190796A RS58957B1 RS 58957 B1 RS58957 B1 RS 58957B1 RS 20190796 A RS20190796 A RS 20190796A RS P20190796 A RSP20190796 A RS P20190796A RS 58957 B1 RS58957 B1 RS 58957B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
aflibercept
patient
treatment
dose
cancer
Prior art date
Application number
RS20190796A
Other languages
English (en)
Inventor
-Blondel Marielle Chiron
Diether Lambrechts
Emmanuelle Magherini
Vincent Thuillier
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of RS58957B1 publication Critical patent/RS58957B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/71—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/282—Platinum compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/575—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57535—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer of the large intestine, e.g. colon, rectum or anus
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/575—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/5758—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumours, cancers or neoplasias, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides or metabolites
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/52—Assays involving cytokines
    • G01N2333/54—Interleukins [IL]
    • G01N2333/5421—IL-8
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Opis
[0001] predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu interleukina 8 (IL8) kao biomarkera za predviđanje ishoda tretmana sa afliberceptom, ili ziv-afliberceptom, kod pacijenta za kog se sumnja da boluje od raka.
[0002] Aflibercept, ili ziv-aflibercept, koji se takođe naziva VEGFR1R2-Fc.DELTA.C1 Flt1D2.Flk1D3.Fc.DELTA.C1 ili AVE0005, je homo dimerni protein, gde svaki dimer sadrži dva identična monomera, od kojih je svaki fuzioni protein koji sadrže signalnu sekvencu VEGFR1 fuzionisanu za D2 Ig domenu VEGFR1 receptora, koja je sama fuzionisana za D3 Ig domen VEGFR2 receptora, i zatim je fuzionisana za Fc domen IgG1.
[0003] Proteinski lanac je glikozilovan, sa N-acetil-glukozaminom, fukozom, galaktozom, manozom i sijalnim kiselinama koji doprinose strukturi ugljenih hidrata. N-vezani oligosaharidi se sastoje uglavnom od dvo-antenskih struktura koje su bez, ili imaju jednu ili dve terrminalne sijalinske kiseline. Monomer ima aminokiselinsku sekvencu SEK ID N°1.
[0004] U.S. Food and Drug Administration (FDA) već je odobrila aflibercept pod robnom markom EYLEA® za tretman pacijenata sa neovaskularnom (mokrom) starosnom makularnom degeneracijom (AMD). Naročito, EYLEA® je robna marka za aflibercept kad je generisan, obrađen i formulisan za intravitrealnu injekciju.
[0005] U vreme registracije aflibercepta (zaltraP) za indikaciju raka, i u svetlu odobrene upotrebe aflibercepta u tretmanu AMD, FDA je tražila da se drugačije nazove (zivaflibercept) za upotrebu jedinjenja u tretmanu raka. Prema tome, ziv-aflibercept je United States Adopted Name (USAN) koje je FDA prihvatila kao odrednicu za farmaceutski sastav koji sadrži aflibercept kad je generisan, obrađen i formulisan za injekcije putem intravenske infuzije. Ziv-aflibercept je odobren od strane FDA za prodaju pod robnom markom ZALTRAP® za tretman metastatskog kolorektalnog rakova (mCRC).
[0006] European Medicines Agency (EMA) odobrila je zaltrap, ali nije tražila posebne nazive za ovo jedinjenje. Tako se u Evropskoj uniji koristi naziv „aflibercept“ bez obzira na indikaciju.
[0007] ZALTRAP® i EYLEA® se dobijaju malo drugačijim procesima. Oba sadrže aflibercept ili ziv-aflibercept, ali je odnos agregata aflibercepta ili ziv-aflibercepta malo drugačiji kod ZALTRAP® i EYLEA®.
[0008] ZALTRAP® odobrenje se zasnivalo na podacima dobijenim iz VELOR ispitivanja -multicentričnog, randomizovanog, placebo kontrolisanog ispitivanja faze III, koje je uporedilo efikasnost aflibercepta naspram placeba u kombinaciji sa FOLFIRI režimom za pacijente sa mCRC prethodno tretiranim režimom koji sadrži oksaliplatin.
[0009] AFFIRM, otvoreno, ne-komparativno ispitivanje faze II, sprovedena je kako bi se procenila kombinacija aflibercepta i modifikovanog FOLFOX6 (mFOLFOX6) datog kao prva linija terapije kod pacijenata sa mCRC. Primarni krajnji cilj bio je 12-mesečno preživljavanje bez progresije (PFS), dok je istraživanje biomarkera bilo među sekundarnim ciljevima.
[0010] U pokušaju da se razumeju ključni faktori vezani za efikasnost i bezbednost aflibercepta, sprovedeno je istraživanje koje procenjuje biomarkere za tretman afliberceptom u prospektivno sakupljenim, tumorskim tkivima i serijski uzorkovanoj plazmi od pacijenata koji učestvuju u AFFIRM ispitivanju.
[0011] Proteini plazme i genetske varijante, koje predstavljaju ili polimorfizam pojedinačnih nukleotida (SNP) u genima angiogenih puteva ili somatske mutacije u ključnim onkogenim nosiocima mCRC, analizirane su kako bi se procenilo da li mogu da predvide odgovor na aflibercept u odnosu na PFS. Nakon toga, takođe je procenjeno da li je bilo koji od ovih markera u vezi sa AE izazvanim anti-angiogenim lekovima, kao što su gastrointestinalna perforacija, tromboza, hipertenzija i proteinurija.
[0012] Bez obzira na efikasnost i bezbednost tretmana raka afliberceptom, ostaje cilj da se bolje identifikuju pacijenti koji bi trebali imati više koristi od tretmana.
[0013] Sada je otkriveno da su visoki nivoi IL8 na početku u vezi sa kraćim vremenima preživljavanja, i pacijenti sa povećanjem nivoa IL8 tokom tretmana su verovatniji da će napredovati. Ovo sugeriše da pacijenti sa visokim nivoima IL8, na početku ili tokom tretmana, imaju povećan rizik od progresije bolesti tokom terapije sa afliberceptom.
[0014] Uloga razvoja tumora i progresije IL8-u je predložena u stanju tehnike u ispitivanju faze II pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom koji su primali bevacizumab (Boige V, Malka D, Bourredjem A i dr. Efficacy, safety, and biomarkers of single-agent bevacizumab therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Oncologist 2012; 17: 1063-1072). Cirkulacione endotelne ćelije (CEC) i plazma citokini i angiogeni faktori (CAF) su mereni na početku i tokom tretmana.
[0015] Ovo ispitivanje je pokazalo da su povišena osnovica IL-8 (iznad 80 pg/ml) i nivoi IL-6 bili u vezi i sa kraćim intervalom preživljavanja bez progresije (PFS) i kraćim vremenom opšteg preživljavanja (OS).
[0016] Međutim, autori su naveli još jedno ispitivanje sa sorafenibom gde je, obrnuto, IL-8 bio jedini serumski citokin koji nije bio u vezi sa PFS ishodom.
[0017] U ispitivanju faze II metastatskog kolorektalnog rakova (mCRC), pacijenti su primali bevacizumab (Kopetz S, Hoff PM, Morris JS i dr. Phase II trial of infusional fluorouracil, irinotecan, and bevacizumab for metastatic colorectal cancer: efficacy and circulating angiogenic biomarkers associated with therapeutic resistance. J Clin Oncol 2010; 28: 453-459).
[0018] Nivoi od 37 CAF su procenjeni na početku, tokom tretmana i u vreme progresivne bolesti (PD).
[0019] Autori zaključuju da je povišena osnovica IL8 iznad vrednosti medijane od 3,7 pg/ml bila povezana sa kraćim PFS vremenom.
[0020] Ovi rezultati su dobijeni sa bevacizumabom koji je antitelo. Aflibercept nije antitelo već fuzioni protein i stoga ima različit način delovanja.
[0021] Nije moguće predvideti efekat biomarkera na efikasnost tretmana raka datim lekom iz rezultata dobijenih drugim lekom.
[0022] Tim pre prag iznad ili ispod kog se pacijent smatra kandidatom za tretman ne može se ekstrapolirati između dva različita leka.
[0023] US2010216168 se odnosi na postupak koji se sastoji od pripreme angiogenih potpisa kultivisanih malignih ćelija. Nivo faktora povezanih sa angiogenezom se zatim upoređuje sa kontrolom. Prema ovom dokumentu, takav postupak bi omogućio predviđanje terapijske efikasnosti tretmana anti-angiogenim jedinjenjima. Ali ovaj dokument ne pruža nikakve dokaze da bi takav postupak bio uspešan.
[0024] Pronalazak se odnosi na aflibercept za upotrebu u tretmanu pacijenta za kog se sumnja da boluje od raka, gde je pacijent identifikovan da ima niži nivo interleukina-8 (IL-8) u biološkom uzorku u poređenju sa referentnim nivoom eksprimiranja IL- 8.
[0025] U jednom aspektu, predmetni pronalazak pruža postupak za određivanje da li je pacijent za koga se sumnja da boluje od raka kandidat za terapiju sa afliberceptom ili zivafliberceptom za navedeni rak, koji obuhvata korak podvrgavanja pacijentovog biološkog uzorka najmanje jednom testu merenja nivoa osnovice IL-8, gde kada je nivo biološkog uzorka IL-8 nizak u odnosu na referentni nivo eksprimiranja IL-8, pacijent je identifikovan kao kandidat za terapiju raka.
[0026] U drugom aspektu, predmetni pronalazak pruža postupak za određivanje da li je pacijent za kog se sumnja da boluje od raka kandidat za terapiju sa afliberceptom ili zivafliberceptom za navedeni rak, koji obuhvata korak podvrgavanja pacijentovog biološkog uzorka najmanje jednom testu na merenja nivoa osnovice IL-8, gde kada je nivo biološkog uzorka IL-8 visok u odnosu na referentni nivo eksprimiranja IL-8, pacijent se identifikuje kao da nije kandidat za terapiju raka.
[0027] U jednom otelotvorenju, referentni nivo eksprimiranja IL-8 se nalazi između oko 10 i oko 30 pg/ml.
[0028] U sledećoj varijanti, referentni nivo eksprimiranja IL-8 se nalazi između oko 15 i oko 25 pg/ml ili oko 17 i oko 21 pg/ml.
[0029] U sledećoj varijanti, referentni nivo eksprimiranja IL-8 je oko 18 pg/ml, oko 19 pg/ml ili oko 20 pg/ml.
[0030] U jednom otelotvorenju jednog od gore opisanih postupaka, biološki uzorak je izabran iz grupe koja se sastoji od krvi, seruma i plazme.
[0031] U jednom otelotvorenju jednog od gore opisanih postupaka, rak je rak debelog creva, kolorektalni rak ili rak rektuma.
[0032] U daljem otelotvorenju jedan od kolorektalnih rakova je metastatski kolorektalni rak.
[0033] U sledećem otelotvorenju predmetnog pronalaska, pacijent se tretira sa afliberceptom i dalje podleže hemoterapijskom tretmanu sa oksaliplatinom, 5-fluorouracilom (5-FU) i folinskom kiselinom (tj. FOLFOX tretman), folinskom kiselinom, 5-fluorouracilom i irinotekanom (tj. FOLFIRI tretman), ili 5-fluorouracilom i folinskom kiselinom (tj. FUFOL ili LV5FU2 tretman).
[0034] Hemoterapeutski tretman može kombinovati najmanje 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ili najviše 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 agenasa, kao što je npr. kombinacija oksaliplatina, 5-fluorouracila (5-FU) i folinske kiseline (tj. FOLFOX tretman ili modifikovani FOLFOX6 tretman kao što je opisano u primeru navedenom u nastavku), kombinacija folinske kiseline, 5-fluorouracila i irinotekana (tj. FOLFIRI tretman), ili kombinacija 5-fluorouracila i folinske kiseline (tj. FUFOL ili LV5FU2 tretman).
[0035] U tom smislu, prijava WO2012146610 se odnosi na postupak tretmana mCRC afliberceptom, ili ziv-afliberceptom u kombinaciji sa FOLFIRI. Sadržaj ove prijave je uključen referencom.
[0036] U jednom otelotvorenju jednog od gore opisanih postupaka, terapeutski efikasne količine aflibercepta, ili ziv-aflibercepta, oksaliplatina, 5-fluorouracila (5-FU) i folinske kiseline se primenjuju pacijentu.
[0037] U jednom otelotvorenju jednog od gore opisanih postupaka, terapeutski efikasne količine aflibercepta, ili ziv-aflibercepta, folinske kiseline, 5-fluorouracila (5-FU) i irinotekana se primenjuju pacijentu.
[0038] U daljem otelotvorenju jednog od gore opisanih postupaka, pacijentu se primenjuju folinska kiselina pri dozi između oko 200 mg/m<2>i oko 600 mg/m<2>, 5-fluorouracil (5-FU) pri dozi koja između oko 2000 mg/m<2>i oko 4000 mg/m<2>, irinotekan pri dozi između oko 100 mg/m<2>i oko 300 mg/m<2>i aflibercept pri dozi između oko 1 mg/kg i oko 10 mg/kg.
[0039] U daljem otelotvorenju jednog od gore opisanih postupaka, pacijentu se primenjuju folinska kiselina pri dozi od oko 400 mg/m<2>, 5-fluorouracil (5-FU) pri dozi od oko 2800 mg/m<2>, irinotekan pri dozi od oko 180 mg/m<2>i aflibercept pri dozi od oko 4 mg/kg.
[0040] U daljem otelotvorenju jednog od gore opisanih postupaka folinska kiselina se primenjuje intravenozno pri dozi od oko 400 mg/m<2>, 5-fluorouracil (5-FU) se primenjuje intravenozno pri dozi od oko 2800 mg/m<2>, irinotekan se primenjuje intravenozno pri dozi od oko 180 mg/m<2>i aflibercept se primenjuje intravenski pri dozi od oko 4 mg/kg, i kombinacija se primenjuje svake dve nedelje.
[0041] U daljem otelotvorenju jednog od gore opisanih postupaka folinska kiselina, 5-fluorouracil (5-FU), irinotekan i aflibercept se primenjuju intravenozno svake dve nedelje u periodu između 9 i 18 nedelja.
[0042] U daljem otelotvorenju jednog od gore opisanih postupaka folinska kiselina se primenjuje intravenozno odmah nakon primene aflibercepta. Može se primenjivati i intravenozno odmah nakon primene aflibercepta tokom perioda od oko 2 sata.
[0043] U daljem otelotvorenju jednog od gore opisanih postupaka, irinotekan se primenjuje intravenozno odmah nakon primene aflibercepta. Može se primenjivati i intravenski odmah nakon primene aflibercepta tokom perioda od oko 90 minuta.
[0044] U daljem otelotvorenju jednog od gore opisanih postupaka, 5-fluorouracil (5-FU) se primenjuje odmah nakon primene aflibercepta.
[0045] U sledećem otelotvorenju jednog od gore opisanih postupaka, prva količina 5fluorouracila (5-FU) se primenjuje intravenozno odmah nakon primene aflibercepta i druga količina 5-FU se primenjuje intravenozno nakon prve količine u kontinuiranoj infuziji.
[0046] U daljem otelotvorenju jednog od postupaka opisanih iznad oko 400 mg/m25-fluorouracila (5-FU) se primenjuje intravenozno tokom perioda od 2 do 4 minuta nakon primene aflibercepta, i 2400 mg/m<2>5-FU se primenjuje intravenozno tokom oko 46 sati nakon primene 400 mg/m<2>u kontinuiranoj infuziji.
[0047] U jednom otelotvorenju, navedeni pacijent je prethodno tretiran terapijom baziranom na oksaliplatinu ili na bevacizumabu.
[0048] U još jednom otelotvorenju, pacijent je imao neuspelu hemoterapiju, radioterapiju ili operaciju.
[0049] Pronalazak se dalje odnosi na komplet za predviđanje da li je pacijent za kog se sumnja da boluje od raka kandidat za terapiju sa afliberceptom ili ziv-afliberceptom, koji sadrži:
a) sredstva za merenje nivoa interleukina-8 (IL-8); i
b) opciono, oznaku koja primenjuje uputstva za upotrebu navedenog kompleta u predviđanju da li je pacijent za kojeg se sumnja da boluje od raka kandidat za terapiju sa afliberceptom ili ziv-afliberceptom.
[0050] Drugi aspekt pronalaska se dalje odnosi na proizvodni proizvod koji sadrži:
a) materijal za pakovanje;
b) sredstva za merenje nivoa interleukina-8 (IL-8); i
c) oznaku koja primenjuje uputstva za upotrebu navedenog kompleta u predviđanju da li je pacijent za kojeg se sumnja da boluje od raka kandidat za terapiju sa afliberceptom ili ziv-afliberceptom.
[0051] Gore navedeni postupci i upotreba pronalaska mogu biti, na primer, in vitro ili ex vivo postupci i upotreba.
[0052] Sredstva za merenje nivoa eksprimiranja proteina IL8 su dobro poznata u struci i uključuju imunotest kao što je ELISA test. Sredstva za merenje IL8 proteina uključuju antitela koja se specifično vezuju za IL8. Takva sredstva se mogu obeležiti sa detektabilnim jedinjenjem, kao što su fluorofori ili radioaktivna jedinjenja. Na primer, sonda ili antitelo koje se specifično vezuje za IL8 može biti označeno sa detektabilnim jedinjenjem. Alternativno, kada komplet sadrži antitelo, komplet može dalje sadržati sekundarno antitelo, označeno sa detektabilnim jedinjenjem, koje se vezuje za neoznačeno antitelo koje se specifično vezuje za IL8.
[0053] Sredstva za merenje nivoa eksprimiranja IL8 mogu takođe uključiti reagense kao što su npr. puferi za reakciju i/ili pranje. Sredstva mogu biti data, npr., u bočicama ili mikrotitarskim pločama, ili mogu biti vezana za čvrsti nosač kao što je mikropostupak, kao što je slučaj kod prajmera i sondi.
[0054] Aflibercept, ili ziv-aflibercept su dati u formulaciji koja nije štetna za pacijenta koji se tretira.
[0055] U otelotvorenju aflibercept, ili ziv-aflibercept, su dati u formulaciji sa saharozom i polisorbatom 20 (stabilizatori), natrijum hloridom, citratnim puferom, i natrijum fosfatnim puferom, podešenim do krajnjeg pH.
[0056] U još jednom otelotvorenju, aflibercept, ili ziv-aflibercept, se primenjuje u dva oblika leka:
• oblika pri 100 mg aflibercepta, ili ziv-aflibercepta / 4,0 mL (nominalna koncentracija). • drugi oblik na 200 mg aflibercepta, ili ziv-aflibercepta / 8,0 mL (nominalna koncentracija).
[0057] Oba oblika su proizvedene od istog masenog sterilnog rastvora od 25 mg/mL aflibercepta, ili ziv-aflibercepta.
[0058] Pre infuzije pacijentu, koncentrovani rastvor je razblažen sa 0,9% rastvorom natrijum hlorida ili 5% dekstroze.
[0059] Sredstva protiv raka koja se koriste u gore navedenom postupku ili upotrebi data su u farmaceutski prihvatljivom nosaču, ekscipijentu ili razblaživaču koji nije štetan za pacijenta koji se tretira.
[0060] Farmaceutski prihvatljivi nosači i ekscipijenti koji se mogu koristiti u sastavima predmetnog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, jonske izmenjivače, aluminijum oksid, aluminijum stearat, lekitin, samo-emulzifikujuće sisteme za isporuku lekova (SEDDS) kao što je d-a-tokoferol polietilenglikol 1000 sukcinat, surfaktanti koji se koriste u farmaceutskim doznim oblicima kao što su Tweens ili druge slične polimerne isporučujuće matrice, serumski proteini, kao što je ljudski serumski albumin, puferske supstance kao što su fosfati, glicin, sorbinska kiselina, kalijum sorbat, delimične gliceridne smeše zasićenih biljnih masnih kiselina, voda soli ili elektroliti, kao što je protamin sulfat, dinatrijum hidrogen fosfat, kalijum hidrogen fosfat, natrijum hlorid, soli cinka, koloidni silicijum dioksid, magnezijum trisilikat, polivinil pirolidon, supstance na bazi celuloze, polietilen glikol, natrijum karboksimetilceluloza, poliakrilati, voskovi, polietilen-polioksipropilen-blok polimeri, polietilen glikol i masti od vune.
[0061] Kao što je poznato stručnjacima, sastavi su pogodno formulisani da budu kompatibilne sa predviđenim putem primene. Primeri pogodnih puteva primene uključuju parenteralni put, uključujući na primer intramuskularne, subkutane, intravenske, intraperitonealne ili lokalne intratumoralne injekcije. Oralni put se takođe može koristiti, pod uslovom da je sastav u obliku pogodnom za oralnu primenu, sposoban da zaštiti aktivni sastojak od želudačnih i crevnih enzima.
[0062] Izrazi „terapija“, „terapeutik“, „tretman“ i „tretiranje“ ovde se koriste za karakterizaciju terapijskog postupka ili procesa koji ima za cilj (1) usporavanje ili zaustavljanje progresije, napretka ili pogoršanja simptoma stanje bolesti ili stanja na koje se taj izraz odnosi; (2) ublažavanje ili izazivanje poboljšanja simptoma stanja ili stanja bolesti na koje se taj izraz odnosi; i/ili (3) preokretanje ili izlečenje stanja bolesti ili stanja na koje se taj izraz odnosi.
[0063] Kako se ovde koriste, izrazi „interleukin-8“ i „IL-8“ se koriste naizmenično i odnose se na sve prirodne izoforme, uključujući alternativne varijante spajanja, alelne varijante i uključuju varijante prirodno nastale varijante, SNP (polimorfizam jednog nukleotida) i skraćene ili izlučene oblike IL-8 proteina.
[0064] Posebno, izrazi „interleukin 8“ se odnose na polipeptid koji sadrži ili se sastoji od aminokiselinske sekvence koja odgovara UniProtKB/Swiss-Prot pristupnom broju P10145 (SEQ ID NO: 2) i/ili
a) polipeptid koji odgovara zreloj izoformi polipeptida (a) (tj. dobije se posle odvajanja signalnog peptida); i/ili
b) alelnoj varijanti polipeptida iz (a) ili (b); i/ili
c) splajsovanoj varijanti polipeptida iz (a), (b) ili (c); i/ili
d) konstitutivno aktivni mutant polipeptida iz (a), (b), (c) ili (d).
e) izoform dobijene proteolitičkom obradom polipeptida iz (a), (b), (c), (d) ili (e).
[0065] Pod „izoformom polipeptida“ misli se na polipeptid koji ima najmanje oko 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ili 99% identičnosti amino kiselinske sekvence prema referentnoj sekvenci polipeptida pune dužine i ima istu biološku aktivnost. U kontekstu ove prijave, procenat identičnosti se izračunava korišćenjem globalnog poravnanja (tj. dve sekvence se upoređuju preko njihove celokupne dužine). Postupci za poređenje identičnosti dve ili više sekvenci su dobro poznati u struci. Može se, na primer, koristiti « needle » program, koji koristi globalni algoritam poravnanja Needleman-Wunsch (Needleman i Wunsch, 1970 J. Mol. Biol.48:443-453) kako bi se pronašlo optimalno poravnanje (uključujući praznine) dve sekvence kada se razmatra njihova celokupna dužina. Needle program je, na primer, dostupan na ebi.ac.uk veb stranici. Procenat identičnosti u skladu sa pronalaskom može se izračunati korišćenjem EMBOSS::needle (global) programa sa parametrom „Gap Open“ jednakim 10,0, programa „Gap Extend“ jednakim 0,5, i Blosum62 matricom.
[0066] „Izoforma“ se takođe odnosi na sve post-translacijski modifikovane oblike IL8 proteina. Post-translacijski modifikovane izoforme mogu uključivati acetilovane, formilirane, lipoilirane, miristilirane, palmitoilirane, alkilirane, metilirane, amidirane, glikozilirane, hidroksilirane, nitrosilirane, fosforilirane, sulfatirane, polisialilirane i sijalilirane oblike.
[0067] „Referentni nivo eksprimiranja IL-8“ može se odrediti kao jedna vrednost ili opseg vrednosti koji se određuje na osnovu nivoa eksprimiranja IL-8 izmerenog, na primer, u populaciji zdravih pacijenata ili u populaciji pacijenata kojima je potrebna terapija sa afliberceptom.
[0068] U jednom otelotvorenju, referentni nivo eksprimiranja IL-8 je određen na osnovu nivoa eksprimiranja IL-8 izmerenog u populaciji pacijenata kojima je potrebna terapija sa afliberceptom.
[0069] Obično se analizirana populacija može podeliti na percentile na osnovu izmerenog nivoa eksprimiranja IL-8. Referentni nivo se može definisati kao procenat koji pruža najbolje razdvajanje između pacijenata obolelih od raka kod kojih je tretman sa afliberceptom efikasan, i pacijenata koji pate od raka kod kojih tretman sa afliberceptom nije dovoljno efikasno da bi se izlečili.
[0070] U ispitivanju prikazanom u Primeru 1, referentni nivo eksprimiranja IL-8 je 19 pg/ml (77. percentil).
[0071] Međutim, referentni nivo eksprimiranja IL-8 može varirati i) prema veličini ispitivane populacije, i ii) zavisno od postupka koja se koristi za merenje eksprimiranja IL-8.
[0072] Nivo interleukin 8 proteina može biti, na primer, određen korišćenjem imunoloških postupaka detekcije, kao što je ELISA test. Postupci obuhvataju antitelo koje se vezuje za interleukin 8 protein, na primer monoklonsko ili poliklonsko antitelo, varijanta ili fragment antitela, kao što su jednolančano antitelo, dijatelo, minitelo, jednolančani Fv fragment (sc(Fv)), Sc(Fv) 2 antitelo, Fab fragment ili F(ab')2 fragment, ili antitelo sa jednim domenom. Takva antitela su dobro poznata u struci i komercijalno su dostupna. Oni se takođe mogu posebno dobiti imunizacijom životinja (na primer zečeva, pacova ili miševa) sa interleukin 8 proteinom. Antitela se mogu koristiti za određivanje eksprimiranja proteina u nizu imunoloških testova, uključujući kompetitivne i nekonkurentne sisteme ispitivanja koristeći tehnike kao što su western blotting, imunohistohemija/imunofluorescencija (tj. detekcija proteina na fiksnim ćelijama ili tkivima), radioimunotest kao što je RIA (radio-povezani imunotest), ELISA (enzimski povezani imunosorbentni test), „sendvič“ imunotestovi, imunoprecipitacioni testovi, imunodifuzioni testovi, aglutinacioni testovi, komplementfiksacioni testovi, imunoradiometrijski testovi, fluorescentni imunotestovi, npr. FIA (imunoanaliza vezana za fluorescenciju), imunotestovi hemiluminescencije, ECLIA (imunotest elektrokemiluminiscencije) i imunotestovi proteina A. Takvi testovi su rutinski i dobro poznati stručnjaku u ovoj oblasti (Ausubel i dr (1994) Current Protocols in Molecular Biology, Vol.1, John Wiley & Sons, Inc., New York).
[0073] Eksprimiranje interleukin 8 proteina može se takođe odrediti proteomskim postupkom kao što su testovi masene spektrometrije (LC-MS ili LC-MS/MS). Kvalitativne i kvantitativne tehnike masene spektrometrije su poznate i koriste se u struci. U tom cilju, ciljani peptidi specifični za markerske proteine su selektovani i kvantifikovani na osnovu kalibracionih krivih uspostavljenih sa sintetičkim peptidima označenim stabilnim izotopima. Enzimatski digestanti, obogaćeni definisanom količinom ciljanih peptida označenih izotopima, analizirani su pomoću tečne hromatografije zajedno sa masenom spektrometrijom. Odnos između označenih i neoznačenih ciljanih peptida se meri kako bi se procenile ciljane koncentracije peptida i stoga koncentracija proteina.
[0074] Izraz „IL8 u cirkulaciji“ označava IL8 proteine prisutne u krvi, serumu i plazmi.
[0075] „Pacijent“ ili „bolesnik“ može biti čovek ili sisar koji nije čovek, kao što su majmuni, psi, mačke, zamorci, hrčci, zečevi, krave, konji, koze i ovce.
[0076] Slike 1 i 2 ilustruju odnos između nivoa IL8 i verovatnoće progresije bolesti.
Prikazana je verovatnoća progresije bolesti posle 12 meseci u odnosu na nivoe IL-8 u plazmi na početku (Slika 1) i razlika između nivoa plazme IL8 na početku i poslednje tačke merenja pre progresije bolesti (Slika 2). Ukratko, Slika 1 pokazuje da visoki nivoi IL8 koreliraju sa povećanom verovatnoćom progresije bolesti i da je ovaj efekat nešto izraženiji kod pacijenata tretiranih afliberceptom u odnosu na FOLFOX. Sa druge strane, Slika 2 pokazuje da povećanje IL8 u odnosu na osnovicu takođe odgovara progresiji bolesti. Pošto su povećanja IL8 ucrtana na logaritamskoj skali, vrednosti između -3 i 0 odgovaraju porastu IL8 <1 pg/mL, dok vrednosti između 0 i 3 predstavljaju povećanje> 1 pg/mL. Podaci tako pokazuju da čak i mala povećanja IL8 u odnosu na osnovicu već odgovaraju povećanoj verovatnoći progresije bolesti u aflibercept kraku.
PRIMER: Uticaj interleukina 8 na PFS u AFFIRM ispitivanju
ECF10668 (AFFIRM) ispitivanje
[0077] EFC10668 je dizajniran kao nasumično, multinacionalno, ispitivanje koje je poredilo pojavu neželjenih efekata kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom (MCRC) tretiranih sa:
i) modifikovanim FOLFOX6 (kombinacija oksaliplatina, 5-fluorouracila (5-FU) i folinske kiseline) koji se primenjuje intravenski svake 2 nedelje kao tretman prve linije (krak A); ili
ii) aflibercept pri dozi od 4 mg/kg u kombinaciji sa modifikovanim FOLFOX6 datim intravenski svake 2 nedelje kao tretman prve linije; ili
Raspored primene
[0078] Pacijentima je intravenski primenjen bilo aflibercept i odmah nakon njega oksaliplatin, 5-fluorouracil (5-FU) i folinska kiselina (modifikovani FOLFOX6 režim) ili modifikovani FOLFOX6 sam, u zavisnosti od kraka kom su dodeljeni,
[0079] Ovaj tretman se ponavlja svake 2 nedelje do progresije (ili neprihvatljive toksičnosti ili povlačenja pristanka).
Doziranje
[0080] Pacijenti koji su nasumično raspoređeni u grupi aflibercepta primili su 4 mg/kg IV svake 2 nedelje.
[0081] Pacijentima u obe grupe tretmana primenjeno je sledeće:
• Oksaliplatin (Elokatin®)
• Folinska kiselina (takođe poznata kao leukovorin)
• 5-fluorouracil
[0082] Formulacije oksaliplatina, 5-fluorouracila i folinske kiseline:
• Korišćeni proizvodi su bili dostupni u bolnici/apoteci klinike
• Put primene: IV
[0083] Doza: Oksaliplatin, folinska kiselina i 5-fluorouracil primenjeni su u skladu sa režimom mFOLFOX6, kao što sledi:
• Oksaliplatin 85 mg/m<2>kao 2-časovna IV infuzija na dan 1
• Folinska kiselina 350 mg/m<2>kao 2-časovna IV infuzija na dan 1
• 5-fluorouracil 400 mg/m<2>kao IV bolus na dan 1, i zatim 2400 mg/m<2>kao neprekidna infuzija u trajanju od 46 sati, počev od dana 1
[0084] U slučaju površine tela> 2,0 m<2>, stvarne doze oksaliplatina i 5-FU trebalo je podesiti na maksimalni BSA od 2,0 m<2>iz sigurnosnih razloga. Smanjenje doze i/ili odlaganje tretmana i/ili prekid tretmana planirani su u slučaju teške toksičnosti. Modifikovani režim FOLFOX6 primenjen je nakon primene aflibercepta.
Trajanje tretmana:
[0085] Tretman za pojedinog pacijenta je primenjivan do progresije ili dok se nije pojavila neprihvatljiva toksičnost ili je pacijent povukao pristanak.
[0086] Trajanje tretmana procenjeno je na oko 12 meseci.
Demografija i osnovne karakteristike
[0087] Tabela 1 prikazuje poređenje demografskih karakteristika i karakteristika pacijenata na osnovici između populacije koja se može procenjuju biomarkerom i populacije koja se ne može proceniti biomarkerom.
[0088] „Populacija koja se može proceniti biomarkerom“ je definisana kao populacija pacijenata koji su dali uzorak krvi/tumora za procenu biomarkerom; dok „populacija koja se ne može proceniti biomarkerom“ odgovara pacijentima koji nisu dali uzorak krvi/tumora za procenu biomarkerom (npr. pacijenti koji nisu pristali na biomarkersko ispitivanje).
[0089] Sve karakteristike su slične među populacijama, osim u oblasti porekla pacijenata: Istočna Evropa ima tendenciju da bude previše zastupljena i druge zemlje imaju tendenciju da budu nedovoljno zastupljene u populaciji koja se može proceniti biomarkerom u poređenju sa populacijom koja se ne može proceniti biomarkerom.
Tabela 1: Sažetak demografskih podataka o pacijentu i karakteristika pacijenata na početku –
Populacija koja se može proceniti
Karakteristike bolesti na početku
[0090] Karakteristike bolesti na početku su bile slične u dve populacije (pogledati Tabele 2 i 3 u nastavku).
Tabela 2: Sažetak karakteristika bolesti pri početnoj dijagnozi
Tabela 3: Sažetak organa uključenih na početku
Procena bezbednosti
A. Izloženost
[0091] Tabela 4 pokazuje da su pacijenti u populaciji koja se može proceniti biomarkerom bili izloženi tretmanu nešto duže nego pacijenti u populaciji koja se ne može proceniti biomarkerom (medijana broja ciklusa: 12 naspram 9 ili 10).
[0092] Nije bilo razlike u izloženosti između krakova tretmana u populaciji koja se može proceniti biomarkerima.
Tabela 4: Sažetak ukupne izloženosti tretmanu studije
B. Profilisanje plazme
[0093] Koncentracija u plazmi 27 citokina, faktora rasta ili rastvorljivih receptora određena je pomoću enzimski povezanih imunosorbentnih testova (ELISA) korišćenjem dva kompleta za Fluorokine® MAP (panel A za ljudsku angiogenezu i ljudski citokinski panel sa visokom osetljivošću; R&D Systems). Konkurentski eksperimenti su sprovedeni kako bi se testirala interferencija aflibercepta sa detekcijom VEGF-A, VEGF-D i placentnog faktora rasta (PIGF). Angiopoietin-2 (ANGPT2), SDF1-a, HGF, VEGF-C, rastvorljivi VEGF receptor 3 (sFLT4, sVEGFR3) i sVEGFR2 su procenjeni pomoću jednog ELISA (R&D Systems). Markeri plazme su analizirani na osnovici, 30 i 60 dana nakon prve infuzije tretmana na ispitivanju i 30 dana nakon poslednje aflibercept infuzije.
Statistička analiza
[0094] Razlike između pacijenata sa biomarkerima koji se mogu proceniti i pacijenata sa biomarkerima koji se ne mogu proceniti su korišćenjem dvostranog Fisher-ovog egzaktnog testa za kategorijalne promenljive i ANOVA za kontinuirane promenljive. Biomarkeri su analizirani kao kvantitativne promenljive, kodirajući odsustvo ili prisustvo somatske mutacije kao 0 ili 1, i SNP genotipove kao 0, 1 ili 2 u zavisnosti od broja prisutnih manjih alela.
Linearni efekti baznih biomarkera na PFS procenjeni su korišćenjem Cox proporcionalnog modela rizika sa sledećim ko-promenljivim: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status performansi (0-1 naspram 2), metastaze samo jetre (da/ne) i broj organa udaljenih metastaza (1 naspram > 1), efekat tretmana, biomarker efekat i efekat interakcije sa tretmanom biomarkera. Značaj ova poslednja dva efekata zajednički je testiran Wald-ovim testom od dva stepena slobode. Prošireni statistički postupci opisane su u dopunskim postupcima.
Rezultati
[0095] Od 236 pacijenata u ITT populaciji AFFIRM ispitivanja 227 (96%) je bilo moguće proceniti za odgovor. Od toga, 130 (57%) je dalo najmanje jedan biološki uzorak, od kojih je 60 (46%) i 70 (54%) učestvovalo u mFOLFOX6 i mFOLFOX6 plus aflibercept kracima, respektivno. Nije postojala značajna razlika u odnosu na P-vrednost prilagođenu stopi lažnog oktrivanja (FDR) od 0,05 između pacijenata koji su dali biološki uzorak i onih koji nisu u smislu biometrije pacijenta, etničke pripadnosti i karakteristika bolesti na osnovici, ili pri krajnjim tačkama efikasnosti i sigurnosti (Tabela 1). Od onih koji su dali najmanje jedan biološki uzorak, 51 (39%) je dalo uzorke za svaki od tri tipa biomarkera, sa 88 (68%) i 97 (74%) pacijenata koji su dali uzorke za tip biomarkera 2 ili 1, respektivno. Svaki tip biomarkera analiziran je odvojeno, kako bi se izbegle grupe pacijenata koje su bile premale za sub-analize.
Profilisanje plazma markera za efikasnost
[0096] Nivoi 27 markera u plazmi su mereni u različitim vremenskim tačkama (tj. na početku (87 pacijenata), 30 i 60 dana nakon početka tretmana [82 i 73 bolesnika] i 30 dana nakon poslednjeg tretmana [56 pacijenata], kako je naznačeno u Tabeli 5.
Tabela 5: Broj zapažanja po vremenskoj tački - ukupno, ispod granice kvantifikacije (LOK) i detekcije (LOD)
[0097] Svi citokini su mereni u pg/ml, ali su neke transformacije primenjene kada je bilo potrebno da se dobije simetrična raspodela ili manje numeričke vrednosti (ng/ml) za modele asocijacije, kao što je prikazano u Tabeli 6.
Tabela 6 - Izabrane transformacije originalnih nivoa citokina u plazmi (pg/ml)
[0098] Procenili smo povezanost svakog plazma markera na osnovici sa PFS, uz omogućavanje interakcije sa tretmanom (Tabela 7). Najniža P-vrednost je dobijena za IL8 (P = 0,0211; FDR = 0,596 i P = 0,0218 za interakciju).
Tabela 7: Uticaj osnovnih biomarkera plazme na PFS. Prikazane su P-vrednosti povezane sa zajedničkim efektom, FDR-korigovani zajednički efekat, efekat biomarkera plazme i
[0099] Cox model pretpostavlja linearnu vezu između plazma markera i logaritma PFS funkcije opasnosti, ali pošto se ova hipoteza može prekršiti prilikom analize kontinuiranih markera koji se značajno razlikuju, efekat praga može biti relevantniji. Istražili smo ovu mogućnost tražeći optimalni nivo isključenja koji maksimizuje interakciju sa tretmanom i plazma markerom. Za IL8, optimalna granična vrednost bila je 19 pg/ml (77. percentil). Model, u kom je IL8 analiziran kao binarna promenljiva sa ovim pragom, bolji je od modela sa kontinuiranim IL8 nivoima (AIC od 469,3 naspram 477,6). Pacijenti sa niskim nivoima IL8 (≤19 pg/ml, 77% pacijenata) su pokazali duži PFS u aflibercept/mFLOFOKS6 kraku nego u mFOLFOX6 kraku (Tabela 8).
[0100] Takođe smo analizirali da li promene povezane sa tretmanom kod plazma markera mogu da predvide ishod tretmana aflibercepta. Cox model je uključivao efekat osnovice nivoa plazme i razlike u eksprimiranju merene na početnoj i poslednjoj vremenskoj tački pre prekida, progresije bolesti ili smrti (tj. na 30 dana ili 60 dana tretmana), istovremeno dozvoljavajući interakciju sa krakom tretmana. IL8 je bio jedini marker sa značajnim efektom promene u odnosu na osnovicu na PFS (P = 0,0018; FDR = 0,0478; Tabela 9). Ovaj efekat se nije razlikovao između tretmana (P = 0,2028). Visoka osnovica ili povišeni nivoi IL8 nakon osnovice odgovaraju je većoj verovatnoći progresije bolesti na 12 meseci (Slike 1 i 2).
Tabela 9: Uticaj promena plazma markera u odnosu na polaznu vrednost na PFS.
Prikazane su P-vrednosti (i FDR) zajedničkih efekata plazma markera i tretmana sa interakcijama plazma markera. Prikazane su i P-vrednosti za promenu od osnovice i interakcije.
na PFS, koji je najbolje opisan kao efekat praga sa visokim IL8 u cirkulaciji (IL8> 19 pg/mL) koji je povezan sa kraćim PFS kod pacijenata tretiranih sa afliberceptom.
[0102] Kada su biomarkeri plazme mereni na osnovici i tokom tretmana, visoki nivoi IL8 u cirkulaciji na osnovici zajedno sa povećanim nivoima IL8 izmereni tokom tretmana bili su značajno povezani sa smanjenim PFS (FDR = 0,0478).
ZAKLJUČCI
[0103] Utvrdili smo da su visoki nivoi IL8 na početku u vezi sa kraćim periodima preživljavanja, i pacijenti sa povećanjem nivoa IL8 tokom tretmana su imali veću verovatnoću da napreduju.
[0104] Ovo sugeriše da pacijenti sa visokim nivoima IL8, na početku ili tokom tretmana, imaju povećan rizik od progresije bolesti tokom terapije sa afliberceptom.

Claims (19)

Patentni zahtevi
1. Aflibercept za upotrebu u tretmanu pacijenta za kog se sumnja da boluje od raka, gde je pacijent identifikovan da ima niži nivo interleukina-8 (IL-8) u biološkom uzorku u poređenju sa referentnim nivoom eksprimiranja IL-8.
2. Aflibercept za upotrebu u tretmanu pacijenta prema patentnom zahtevu 1, gde je referentni nivo eksprimiranja IL-8 između 10 i 30 pg/ml.
3. Aflibercept za upotrebu u tretmanu pacijenta prema bilo kom od patentnih zahteva 1 i 2, gde je referentni nivo eksprimiranja IL-819 pg/ml.
4. Aflibercept za upotrebu u tretmanu pacijenta prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, gde je biološki uzorak izabran iz grupe koja se sastoji od krvi, seruma i plazme.
5. Aflibercept za upotrebu u tretmanu pacijenta prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, gde je rak rak debelog creva, kolorektalni rak ili rak rektuma.
6. Aflibercept za upotrebu u tretmanu pacijenta prema patentnom zahtevu 5, gde je kolorektalni rak metastatski kolorektalni rak.
7. Aflibercept za upotrebu u tretmanu pacijenta prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, gde je ustanovljeni nivo IL-8 nivo cirkulacije.
8. Aflibercept za upotrebu u tretmanu pacijenta prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, gde se terapeutski efikasne količine aflibercepta, oksaliplatina, 5-fluorouracila (5-FU) i folinske kiseline primenjuju pacijentu.
9. Aflibercept za upotrebu u tretmanu pacijenta prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, gde se terapeutski efikasne količine aflibercepta, folinske kiseline, 5-fluorouracila (5-FU) i irinotekana primenjuju pacijentu.
10. Aflibercept za upotrebu u tretmanu pacijenta prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, gde je navedeni pacijent prethodno tretiran terapijom baziranom na oksaliplatinu ili na bevacizumabu.
11. Aflibercept za upotrebu u tretmanu pacijenta prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, gde navedeni pacijent nije imao uspeha sa hemoterapijom, radioterapijom ili operacijom.
12. Aflibercept za upotrebu u tretmanu pacijenta prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7 i 9 do 11, gde se pacijentu primenjuju folinska kiselina pri dozi između oko 200 mg/m<2>i oko 600 mg/m<2>, 5-fluorouracil (5-FU) pri dozi koja između oko 2000 mg/m<2>i oko 4000 mg/m<2>, irinotekan pri dozi između oko 100 mg/m<2>i oko 300 mg/m<2>i aflibercept pri dozi između oko 1 mg/kg i oko 10 mg/kg.
13. Aflibercept za upotrebu u tretmanu pacijenta prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7 i 9 do 12, gde se pacijentu primenjuju folinska kiselina pri dozi od oko 400 mg/m<2>, 5-fluorouracil (5-FU) pri dozi od oko 2800 mg/m<2>, irinotekan pri dozi od oko 180 mg/m<2>i aflibercept pri dozi od oko 4 mg/kg.
14. Aflibercept za upotrebu u tretmanu pacijenta prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7 i 9 do 13, gde se folinska kiselina primenjuje intravenozno pri dozi od oko 400 mg/m<2>, 5-fluorouracil (5-FU) se primenjuje intravenozno pri dozi od oko 2800 mg/m<2>, irinotekan se primenjuje intravenozno pri dozi od oko 180 mg/m<2>i aflibercept se primenjuje intravenski pri dozi od oko 4 mg/kg, i kombinacija se primenjuje svake dve nedelje.
15. Aflibercept za upotrebu u tretmanu pacijenta prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7 i 9 do 14, gde se folinska kiselina, 5-fluorouracil (5-FU), irinotekan i aflibercept primenjuju intravenozno svake dve nedelje u periodu između 9 i 18 nedelja.
16. Aflibercept za upotrebu u tretmanu pacijenta prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7 i 9 do 15, gde se folinska kiselina primenjuje intravenozno odmah nakon primene aflibercepta.
17. Aflibercept za upotrebu u tretmanu pacijenta prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7 i 9 do 16, gde se folinska kiselina primenjuje intravenozno odmah nakon primene aflibercepta tokom perioda od 2 sata.
18. Ex vivo upotreba interleukina-8 (IL-8) kao biomarkera za predviđanje ishoda tretmana sa afliberceptom, ili ziv-afliberceptom kod pacijenta za kog se sumnja da boluje od raka.
19. Postupak određivanja da li je pacijent za kojeg se sumnja da boluje od raka kandidat za terapiju sa afliberceptom za navedeni karcinom koji obuhvata korak podvrgavanja pacijentovog biološkog uzorka najmanje jednom testu za merenje IL-8 nivoa, gde kada je IL-8 nivo biološkog uzorka nizak u odnosu na referentni nivo eksprimiranja IL-8, pacijent je identifikovan kao pogodan kandidat za terapiju za rak, i kada je IL-8 nivo biološkog uzorka visok u odnosu na referentni nivo eksprimiranja IL-8, pacijent nije identifikovan kao pogodan kandidat za terapiju za rak.
RS20190796A 2014-07-18 2015-07-16 Postupak za predviđanje ishoda tretmana sa afliberceptom kod pacijenta za kog se sumnja da boluje od raka RS58957B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14306172 2014-07-18
PCT/EP2015/066262 WO2016008975A1 (en) 2014-07-18 2015-07-16 Method for predicting the outcome of a treatment with aflibercept of a patient suspected to suffer from a cancer
EP15738625.1A EP3170005B1 (en) 2014-07-18 2015-07-16 Method for predicting the outcome of a treatment with aflibercept of a patient suspected to suffer from a cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58957B1 true RS58957B1 (sr) 2019-08-30

Family

ID=51220534

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190796A RS58957B1 (sr) 2014-07-18 2015-07-16 Postupak za predviđanje ishoda tretmana sa afliberceptom kod pacijenta za kog se sumnja da boluje od raka

Country Status (25)

Country Link
US (2) US10501523B2 (sr)
EP (1) EP3170005B1 (sr)
JP (1) JP6685276B2 (sr)
KR (1) KR102486321B1 (sr)
CN (1) CN107076750B (sr)
AU (1) AU2015289124B2 (sr)
CY (1) CY1122233T1 (sr)
DK (1) DK3170005T3 (sr)
EA (1) EA035674B1 (sr)
ES (1) ES2732925T3 (sr)
HR (1) HRP20191145T1 (sr)
HU (1) HUE043951T2 (sr)
IL (1) IL250110B (sr)
LT (1) LT3170005T (sr)
MA (1) MA40354A (sr)
MX (1) MX375557B (sr)
PL (1) PL3170005T3 (sr)
PT (1) PT3170005T (sr)
RS (1) RS58957B1 (sr)
SG (1) SG11201700284UA (sr)
SI (1) SI3170005T1 (sr)
TR (1) TR201909951T4 (sr)
TW (1) TWI705247B (sr)
WO (1) WO2016008975A1 (sr)
ZA (1) ZA201700371B (sr)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3283B1 (ar) 2011-04-26 2018-09-16 Sanofi Sa تركيب يتضمن أفليبيرسيبت, حمض فولينيك, 5- فلورويوراسيل (5- Fu) وإرينوسيتان (FOLFIRI)
WO2015200905A2 (en) 2014-06-28 2015-12-30 Oligasis, Llc Dual pdgf/vegf antagonists
RS58957B1 (sr) 2014-07-18 2019-08-30 Sanofi Sa Postupak za predviđanje ishoda tretmana sa afliberceptom kod pacijenta za kog se sumnja da boluje od raka
IL290457B2 (en) 2015-12-30 2025-02-01 Kodiak Sciences Inc Antibodies and their conjugates
AU2017211247B2 (en) * 2016-01-25 2023-03-09 Sanofi Method for predicting the outcome of a treatment with aflibercept of a patient suspected to suffer from a cancer by measuring the level of a plasma biomarker
CN107602702A (zh) 2017-09-22 2018-01-19 生标（上海）医疗器械科技有限公司 一种同时靶向人p185和血管内皮生长因子的抗体及其应用
CA3092588A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Kodiak Sciences Inc. Il-6 antibodies and fusion constructs and conjugates thereof
RS67656B1 (sr) 2018-05-10 2026-02-27 Regeneron Pharma Formulacije koje sadrže visoke koncentracije fuzionog proteina vegf receptora
CA3157509A1 (en) 2019-10-10 2021-04-15 Kodiak Sciences Inc. Methods of treating an eye disorder
KR102720956B1 (ko) * 2020-12-15 2024-10-24 삼천당제약주식회사 안과용 제형을 포함하는 시린지
WO2023153535A1 (ko) * 2022-02-09 2023-08-17 삼천당제약주식회사 안과용 제형을 포함하는 시린지

Family Cites Families (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4353887A (en) 1979-08-16 1982-10-12 Ciba-Geigy Corporation Divisible tablet having controlled and delayed release of the active substance
JPS6019790A (ja) 1983-07-14 1985-01-31 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体
AU2309692A (en) 1991-07-03 1993-02-11 Cryolife, Inc. Method for stabilization of biomaterials
US5474796A (en) 1991-09-04 1995-12-12 Protogene Laboratories, Inc. Method and apparatus for conducting an array of chemical reactions on a support surface
US6749853B1 (en) 1992-03-05 2004-06-15 Board Of Regents, The University Of Texas System Combined methods and compositions for coagulation and tumor treatment
WO1993022336A1 (en) 1992-04-30 1993-11-11 Alpha Therapeutic Corporation Improved solubilization and stabilization of factor viii complex
US6177401B1 (en) 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
JP3734262B2 (ja) 1993-03-25 2006-01-11 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 血管内皮細胞増殖因子阻害剤
US6811779B2 (en) 1994-02-10 2004-11-02 Imclone Systems Incorporated Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy
US6040157A (en) 1994-03-08 2000-03-21 Human Genome Sciences, Inc. Vascular endothelial growth factor 2
GB9410534D0 (en) 1994-05-26 1994-07-13 Lynxvale Ltd Improvements in or relating to growth factor inhibitors
GB9410533D0 (en) 1994-05-26 1994-07-13 Lynxvale Ltd In situ hybridisation and immuno-Chemical localisation of a growth factor
IL117684A (en) 1995-04-07 2002-02-10 Pharmacia & Upjohn Inc Intermediates and Process for Production of History of Kempotocin (CPT-11) and Related Compounds
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
US6685940B2 (en) 1995-07-27 2004-02-03 Genentech, Inc. Protein formulation
JPH09154588A (ja) 1995-10-07 1997-06-17 Toagosei Co Ltd Ｖｅｇｆ結合性ポリペプチド
US6100071A (en) 1996-05-07 2000-08-08 Genentech, Inc. Receptors as novel inhibitors of vascular endothelial growth factor activity and processes for their production
US5763401A (en) 1996-07-12 1998-06-09 Bayer Corporation Stabilized albumin-free recombinant factor VIII preparation having a low sugar content
EP0928203B1 (en) 1996-09-24 2006-10-25 Merck & Co., Inc. Compounds for the inhibition of angiogenesis by gene therapy
US7312196B2 (en) 1997-01-08 2007-12-25 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Formulations for amylin agonist peptides
DE19724793A1 (de) 1997-06-06 1998-12-10 Schering Ag D-mutierte Peptide mit VEGF-Rezeptor blockierenden Eigenschaften
US6075007A (en) 1997-07-17 2000-06-13 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Modified noggin polypeptide and compositions
JPH1180024A (ja) 1997-09-12 1999-03-23 Toagosei Co Ltd 角膜血管新生阻害剤
US6436897B2 (en) 1998-06-01 2002-08-20 Celtrix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for IGF/IGFBP
DE19841985A1 (de) 1998-09-03 2000-03-09 Schering Ag Dialkylsulfonsäure- und Dialkylcarbonsäure-Derivate
US6472179B2 (en) 1998-09-25 2002-10-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Receptor based antagonists and methods of making and using
WO2000034337A1 (en) 1998-12-10 2000-06-15 Tsukuba Research Laboratory, Toagosei Co., Ltd. Humanized monoclonal antibodies against vascular endothelial cell growth factor
AP1243A (en) 1999-02-01 2004-02-02 Servier Lab Core tablet for controlled release of gliclazide after oral administration.
EP1179541B1 (en) 1999-04-28 2004-06-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods for cancer treatment by selectively inhibiting VEGF
AU4564200A (en) 1999-04-29 2000-11-17 Aventis Pharma S.A. Method for treating cancer using camptothecin derivatives and 5-fluorouracil
US7396664B2 (en) 1999-06-08 2008-07-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. VEGF-binding fusion proteins and nucleic acids encoding the same
US6833349B2 (en) 1999-06-08 2004-12-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating inflammatory skin diseases
US7070959B1 (en) 1999-06-08 2006-07-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Modified chimeric polypeptides with improved pharmacokinetic properties
US7087411B2 (en) 1999-06-08 2006-08-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Fusion protein capable of binding VEGF
US7306799B2 (en) 1999-06-08 2007-12-11 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Use of VEGF inhibitors for treatment of eye disorders
CN101433715B (zh) 1999-06-08 2013-04-17 里珍纳龙药品有限公司 具有改善的药物动力学特性的修饰嵌合多肽
US7303746B2 (en) 1999-06-08 2007-12-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating eye disorders with modified chimeric polypeptides
US7001892B1 (en) 1999-06-11 2006-02-21 Purdue Research Foundation Pharmaceutical materials and methods for their preparation and use
DE19938724A1 (de) 1999-08-16 2001-02-22 Tetra Laval Holdings & Finance Vorrichtung zur Herstellung von Kunststoffbehältern mittels Streckblasformen
GB0008269D0 (en) 2000-04-05 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination chemotherapy
US6500633B1 (en) 2000-04-26 2002-12-31 Atairgin Technologies, Inc. Method of detecting carcinomas
AR028424A1 (es) 2000-05-10 2003-05-07 Bayer Corp Metodo para regular la angiogenesis utilizando proteina ryk
DE60139944D1 (de) 2000-10-12 2009-10-29 Genentech Inc Niederviskose konzentrierte proteinformulierungen
US20030092019A1 (en) 2001-01-09 2003-05-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for diagnosing and treating neuropsychiatric disorders such as schizophrenia
US20040023864A1 (en) 2001-05-09 2004-02-05 Steve Roczniak Method of regulating angiogenesis using ryk protein
ATE454137T1 (de) 2001-07-25 2010-01-15 Facet Biotech Corp Stabile lyophilisierte pharmazeutische formulierung des igg-antikörpers daclizumab
NZ534999A (en) 2002-03-01 2007-03-30 Pharmacia Italia Spa Crystalline polymorphic form c of irinotecan hydrochloride
JP2004006671A (ja) 2002-03-22 2004-01-08 Sanyo Electric Co Ltd 電荷結合素子およびその製造方法
JP4730909B2 (ja) 2003-03-28 2011-07-20 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｖｅｇｆ媒介性活性を遮断することにより糖尿病を処置する方法
PT1610820E (pt) 2003-04-04 2010-12-16 Novartis Ag Formulações de elevada concentração de anticorpos e proteínas
AU2004242586C1 (en) 2003-05-28 2011-02-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Method of treating corneal transplant rejection by using VEGF antagonists
US7300654B2 (en) 2003-05-28 2007-11-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Method of treating corneal transplant rejection in high risk keratoplasty patients
US7186699B2 (en) 2003-06-03 2007-03-06 Cell Genesys, Inc. Method for treating cancer by vector-mediated delivery of one or more anti-angiogenic or pro-apoptotic genes
CA2519875C (en) 2003-06-06 2014-01-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Method of tumor regression with vegf inhibitors
US7399612B2 (en) 2003-06-30 2008-07-15 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. VEGF-binding fusion proteins and nucleic acids encoding the same
AR046510A1 (es) 2003-07-25 2005-12-14 Regeneron Pharma Composicion de un antagonista de vegf y un agente anti-proliferativo
US20050196340A1 (en) 2003-08-06 2005-09-08 Jocelyn Holash Use of a VEGF antagonist in combination with radiation therapy
JP2007501239A (ja) 2003-08-06 2007-01-25 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 放射線治療と組み合わせたｖｅｇｆアンタゴニストの使用
NZ592039A (en) 2003-08-27 2013-03-28 Ophthotech Corp Combination therapy for the treatment of ocular neovascular disorders
EP1529620B1 (fr) 2003-11-06 2009-02-25 Nestlé Waters Management & Technology Procédé de fabrication de contenants en résine polyester
US7582726B2 (en) 2003-11-10 2009-09-01 Ghc Research Development Corporation VEGF receptor antagonists
WO2005072772A1 (en) 2004-01-30 2005-08-11 Suomen Punainen Risti Veripalvelu Pharmaceutical compositions
EP2583685A1 (en) 2004-06-10 2013-04-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Method of administering and using VEGF inhibitors for the treatment of human cancer
EP1755645A2 (en) 2004-06-18 2007-02-28 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Vegf inhibitors for the treatment of malignant pleural effusion
CN1997386B (zh) 2004-07-30 2012-05-30 瑞泽恩制药公司 通过阻断vegf介导的活性来治疗i型糖尿病的方法
PT1802334E (pt) 2004-10-21 2012-11-28 Genentech Inc Método para tratamento de doenças neovasculares intraoculares
FR2878749B1 (fr) 2004-12-03 2007-12-21 Aventis Pharma Sa Combinaisons antitumorales contenant en agent inhibiteur de vegt et du 5fu ou un de ses derives
EP1877438A2 (en) 2005-02-02 2008-01-16 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Method of treating eye injury with local administration of a vegf inhibitor
EP1853298A2 (en) 2005-02-11 2007-11-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic combination of a vegf antagonist (vegf trap) and an anti-hypertensive agent
JP5737826B2 (ja) 2005-03-11 2015-06-17 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｖｅｇｆの阻害による貧血の処置
CA3142945A1 (en) 2005-03-25 2006-10-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Histidine-buffered formulations of vegf antagonist
AU2006279658A1 (en) 2005-08-12 2007-02-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Treatment of diseases by subcutaneous administration of a VEGF antagonist
US7354582B2 (en) 2006-03-10 2008-04-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Use of VEGF antagonists for the treatment of malignant gliomas
CA2654510C (en) 2006-06-16 2015-03-17 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Vegf antagonist formulations suitable for intravitreal administration
RU2448979C2 (ru) 2006-12-14 2012-04-27 Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. Антитела человека к дельта-подобному лиганду-4 человека
EP2136630A4 (en) * 2007-03-23 2010-06-02 Precision Therapeutics Inc METHOD FOR EVALUATING THE ANGIOGENIC POTENTIAL IN CULTURE
FR2918279B1 (fr) 2007-07-05 2010-10-22 Aventis Pharma Sa Combinaisons antitumorales contenant un agent inhibiteur de vegf et de l'irinotecan
CA2701778C (en) 2007-10-04 2018-09-11 Onyx Therapeutics, Inc. Crystalline peptide epoxy ketone protease inhibitors and the synthesis of amino acid keto-epoxides
EP2453234B1 (en) * 2007-10-29 2014-01-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Methods for prognosing the ability of a zearalenone analog compound to treat cancer
ES2372236T3 (es) 2007-11-30 2012-01-17 Genentech, Inc. Polimorfismos de vegf y terapia anti-angiogénesis.
EP2143542A1 (fr) 2008-07-07 2010-01-13 Nestec S.A. Procédé et dispositif de conditionnement d'un liquide alimentaire
FR2933702A1 (fr) 2008-07-08 2010-01-15 Sanofi Aventis Antagonistes specifiques du recepteur fgf-r4
US20100047314A1 (en) 2008-08-22 2010-02-25 Osteogenex Inc. Folinic acid derivatives for promoting bone growth
EP2347256A4 (en) 2008-10-09 2012-02-08 Alfagene Bioscience Inc USE AND IDENTIFY BIOMARKERS FOR STOMACH DISEASES
KR101719376B1 (ko) 2008-11-05 2017-03-23 제넨테크, 인크. 연령-관련 황반 변성에서 유전자 다형성
MX2011009620A (es) 2009-03-31 2011-10-19 Roche Glycart Ag Tratamiento de cancer con un anticuerpo de inmunoglobulina g1 (igg1) humanizado anti receptor de factor de crecimiento epidermico (anti-egfr) e irinotecan.
US20120100134A1 (en) 2009-04-24 2012-04-26 University Of Southern California Genetic variants in angiogenesis pathway associated with clinical outcome
SG177640A1 (en) * 2009-07-13 2012-02-28 Genentech Inc Diagnostic methods and compositions for treatment of cancer
AU2010278853B2 (en) 2009-07-31 2014-05-15 Amcor Rigid Plastics Usa, Llc Hot-fill container
US8221753B2 (en) 2009-09-30 2012-07-17 Tracon Pharmaceuticals, Inc. Endoglin antibodies
US20110212845A1 (en) * 2009-10-02 2011-09-01 Denis Drygin Biomarkers for predicting the sensitivity and response of protein kinase CK2-mediated diseases to CK2 Inhibitors
AU2010336257B2 (en) * 2009-12-25 2014-07-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for Predicting Therapeutic Effects of Chemotherapy on Hepatocellular Carcinoma Patients
PT2829881T (pt) * 2010-07-14 2017-11-29 Commw Scient Ind Res Org Diagnóstico para cancro colo-rectal
US20130330341A1 (en) 2011-02-23 2013-12-12 Sanofi Single nucleotide polymorphisms in the promoter of vegfa gene and their use as predictive markers for anti-vegf treatments
TWI622597B (zh) * 2011-03-28 2018-05-01 賽諾菲公司 具有交叉結合區定向之雙重可變區類抗體結合蛋白
JO3283B1 (ar) * 2011-04-26 2018-09-16 Sanofi Sa تركيب يتضمن أفليبيرسيبت, حمض فولينيك, 5- فلورويوراسيل (5- Fu) وإرينوسيتان (FOLFIRI)
JP6038128B2 (ja) * 2011-06-03 2016-12-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 レンバチニブ化合物に対する甲状腺癌対象及び腎臓癌対象の反応性を予測及び評価するためのバイオマーカー
US20150037354A1 (en) * 2012-03-15 2015-02-05 The Resesrch Foundation for The State University of New York Combination therapies including inhibitors of the extracellular domain of e-cadherin
JP6019790B2 (ja) 2012-06-19 2016-11-02 富士電機株式会社 接合方法及び接合部材
HK1206628A1 (en) 2012-08-02 2016-01-15 Sanofi Article of manufacture comprising aflibercept or ziv-aflibercept
RS58957B1 (sr) 2014-07-18 2019-08-30 Sanofi Sa Postupak za predviđanje ishoda tretmana sa afliberceptom kod pacijenta za kog se sumnja da boluje od raka
AU2017211247B2 (en) 2016-01-25 2023-03-09 Sanofi Method for predicting the outcome of a treatment with aflibercept of a patient suspected to suffer from a cancer by measuring the level of a plasma biomarker

Also Published As

Publication number Publication date
JP6685276B2 (ja) 2020-04-22
DK3170005T3 (da) 2019-07-08
CN107076750B (zh) 2020-06-23
US11208461B2 (en) 2021-12-28
TW201619608A (zh) 2016-06-01
CN107076750A (zh) 2017-08-18
LT3170005T (lt) 2019-07-10
US20170121387A1 (en) 2017-05-04
CA2955302A1 (en) 2016-01-21
CY1122233T1 (el) 2020-11-25
HRP20191145T1 (hr) 2019-10-04
TR201909951T4 (tr) 2019-07-22
US20200157181A1 (en) 2020-05-21
ZA201700371B (en) 2019-12-18
AU2015289124A1 (en) 2017-02-09
PT3170005T (pt) 2019-07-16
SG11201700284UA (en) 2017-02-27
EA035674B1 (ru) 2020-07-24
MX375557B (es) 2025-03-06
US10501523B2 (en) 2019-12-10
MX2017000840A (es) 2017-05-04
EP3170005B1 (en) 2019-04-10
ES2732925T3 (es) 2019-11-26
KR102486321B1 (ko) 2023-01-09
MA40354A (fr) 2017-05-24
KR20170030631A (ko) 2017-03-17
PL3170005T3 (pl) 2019-10-31
AU2015289124B2 (en) 2021-03-11
IL250110B (en) 2020-04-30
HUE043951T2 (hu) 2019-09-30
TWI705247B (zh) 2020-09-21
EP3170005A1 (en) 2017-05-24
SI3170005T1 (sl) 2019-08-30
WO2016008975A1 (en) 2016-01-21
EA201790211A1 (ru) 2017-05-31
JP2017524127A (ja) 2017-08-24
IL250110A0 (en) 2017-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11208461B2 (en) Method for predicting the outcome of a treatment with aflibercept of a patient suspected to suffer from a cancer
US10525104B2 (en) Predictive and prognostic biomarkers related to anti-angiogenic therapy of metastatic colorectal cancer
US20210293821A1 (en) Method for predicting the outcome of a treatment with aflibercept of a patient suspected to suffer from a cancer by measuring the level of a plasma biomarker
US20180136216A1 (en) Biomarkers for a Combination Therapy Comprising Lenvatinib and Everolimus
CA2955302C (en) Method for predicting the outcome of a treatment with aflibercept of a patient suspected to suffer from a cancer
HK1233710A1 (en) Method for predicting the outcome of a treatment with aflibercept of a patient suspected to suffer from a cancer
HK1233710B (en) Method for predicting the outcome of a treatment with aflibercept of a patient suspected to suffer from a cancer