RS58961B1 - Proces proizvodnje 2-[4-(ciklopropankarbonil)fenil]-2-metil-propannitrila - Google Patents

Description

Opis

Pozadina pronalaska

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na hemijski proces proizvodnje 2-[4-(ciklopropankarbonil)fenil]-2-metil-propannitrila, jedinjenja formule I i na njegovu upotrebu kao međujedinjenje pri proizvodnji lekova.

Na primer, 2-[4-(ciklopropankarbonil)fenil]-2-metil-propannitril je ključno međujedinjenje za proizvodnju Feksofenadina, jedinjenja formule II.

[0002] Feksofenadin II je antihistaminski farmaceutski lek za tretiranje simptoma alergije a takođe je i bronhodilataror (USP 4,254,129, Richardson-Merrell Inc.).

[0003] 2-[4-(ciklopropankarbonil)fenil]-2-metil-propannitril formule I je međujedinjenje u sintezi Feksofenadina i opisano je nekoliko metoda za njegovo pripremanje iz prethodnog stanja tehnike. Ove metode obuhvataju procedure sa velikim brojem međujedinjenja kao što je prikazano na šemi 1 ispod koja rezimira takve strategije. U USP 6,340,761, (Merrell Pharm. Inc.) odgovarajuća međujedinjenja su pripremljenima u primerima 2, 3, 5 i 9 kao što sledi. Počevši od toluena III, keton formule IV je dobijen iz Friedel-Crafts acilacije sa 4-hlorobutiril hloridom (Pr.2), što je praćeno ciklizacijom kako bi se dobilo ciklopropil jedinjenje V (Pr.3). Drugo jedinjenje je brominisano (jedinjenje VI) i bromid je zamenjen cijanidom kako bi se dobio 4-ciklopropankarbonil-fenil)-acetonitril VII (Pr.5 i 7). Kasnija alkilacija sa metil jodidom je dala željeno međujedinjenje formule I (Pr.9). Ovi koraci (od jedinjenja formule V do VII) su takođe opisani u literaturi (J. Med. Chem 1973, 16, 487-490) gde je jedinjenje formule V pripremljeno počevši od ciklopropilkarbonilhlorida. Jedinjenje formule I se prema tome dobija u sintezi sa pet koraka, uključujući nekoliko opasnih koraka kao što su radikalna brominacija, rukovanje visoko toksičnim i industrijski nepoželjnim jedinjenjima kao što su cijanid i metil jodid.

[0004] Pripremanje jedinjenje formule I dalje je opisano od strane Wang i dr. (Org. Proc. Res. i Dev. 2010, 14, 1464-68) u skladu sa šemom 2 ispod, gde se jedinjenje formule IX pretvara u jedinjenje formule I u 4 sintetička koraka koji se sastoje od alkilacije jedinjenja formule X Claisen kondenzacije kako bi se dobilo jedinjenje formule XI, što je praćeno termičkom obradom kako bi se dobilo jedinjenje formule XII (X= OH), funkcionalizacije kako bi se dobilo jedinjenje formule XII (X=Br, Cl) i ciklizacije. Bez obzira što je jedinjenje formule I neželjeni nus proizvod specifični uslovi podešavaju proizvod do prinosa od 83% (Tabela 1, red 1). Početni materijal formule IX može se dovesti i može se pripremiti iz metil p-toluata (VIII) u 2 koraka (USP 4,598,077) analogno konverzijom formule V u VII opisanom na Šemi 1 iznad, što za rezultat opet daje skupu sintezu sa više koraka.

[0005] Alternativna sinteza međujedinjenja XII (X= Cl) takođe je opisana u Primeru 6 u USP 6,340,761, počevši od međujedinjenja formule XIII, pripremljenog iz kumena (XIV) u 2 koraka (primeri 1 i 4). Ovo je rezimirano u Šemi 3 ispod.

[0006] Dok je opšti proces sa 4 koraka za jedinjenje formule I kao što je opisano na Šemi 3 moguć, uslovi za konverziju tercijarnog bromida formule XIII u tercijarni nitril formule I su veoma zahtevi i nedostaje im industrijska primena zbog skupog, isparljivog i veoma toksičnog izvora cijanida i potrebe za stehiometrijskim količinama jedinjenja toksičnog kalaja.

[0007] Drugi pristup za jedinjenje formule XII je opisan od strane Di Giacomo i dr. u Farmaco 1999, 54, 600-610. Počevši od (4-bromo-fenil)-2,2-dimetil-acetonitrila (formula XV) jedinjenje formule XII je dobijeno upotrebom nekoliko paladijum-katalisanih koraka koji obuhvataju stanilaciju sa trisheksabutil kalaj-dimerom i acilaciju sa 4-hlorobutil hloridom (šema 4). Opet, jedinjenje XI ne predstavlja lako dostupan materijal i potrebno je da bude pripremljeno iz početnih materijala kao što je p-bromo-toluen XVI, analognim opasnim radnjama kao što je spomenuto na šemama 1 i 2.

[0008] Na kraju, još jedan pristup za 2-[4-(ciklopropankarbonil)fenil]-2-metilpropannitril formule I je prikazan opštom šemom iz USP 6,340,761 (šema E, kolone 37/38, koraci h i o) i podvučen na šemi 5.

[0009] Počevši od benzil nitrila XVII, dialkilacija bi trebalo da da međujedinjenje formule XVIIII. Kasnija Friedel-Crafts alkilacija sa 4-hlorobutiril hloridom i kristalizacija bi trebalo da završe ključno međujedinjenje u veoma kratkoj sekvenci sa 3 koraka. Nažalost, reakcija nije opisana eksperimentalnim primerima. Eksperimentalna verifikacija reakcije je pokazala da se reakcija dimetil-fenil-acetonitril formule XVIII sa 4-hlorobutiril hloridom upotrebom nekoliko varijacija Friedel Crafts alkilacije loše izvodi. U najboljem slučaju, dobijeni proizvod nakon ciklizacije je sadržao jedinjenje formule I u oko 40% dok je glavni proizvod (oko 60%) bio neželjeni meta-izomer formule XIX kao što je pokazano na Šemi 6 i opisano u referentnom primeru 1.

[0010] Kada se rezimira, svi različiti pristupi za željeni ciljani 2-[4-(ciklopropankarbonil-)-fenil]-2-metil-propannitril formule I kao što je opisano na Šemama 1-6 iznad, koristi ili dugačke hemijske sekvence (4-5 koraka) koje koriste opasne, veoma toksične i skupe reagense (Šeme 1-4) ili imaju nizak prinos neselektivnih hemijskih transformacija (Šeme 5-6).

Definicije

[0011] Termin (C1-C18)alkil označava pravi ili granati ugljovodonični lanac. Ugljenični lanac je pravi lanac ili granati i sadrži od 1 do 18 atoma ugljenika, na primer, metil, etil, npropil, izopropil, n-butil, izobutil, tercbutil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, 2-3-dimetilbutil, neoheksil, nonil, dodecil ili oktadecil.

[0012] Termin (C2-C17)alkenil ili (C3-18)alkenil, respektivno, označavaju ugljovodonične radikale čiji ugljenični lanac sadrži od 2 ili 3 do 17 ili 18 atoma ugljenika, respektivno, i u zavisnosti od dužine lanca je pravolančani ili granati i ima 1, 2 ili 3 dvostruke veze, na primer, vinil, 2-propenil, izopropenil, izobutenil, butenil ili heptadek-8-entil. Dvostruka veza može biti postavljena u E ili Z konfiguraciji. Dvostruka veza može biti i unutrašnja i terminalna.

[0013] Halogen označava fluor, hlor, brom ili jod.

Rezime pronalaska

[0014] Cilj predmetnog pronalaska je da pruži alternativni proces pripremanja 2-[4-(ciklopropankarbonil-)-fenil]-2-metil-propannitrila (formula I) koji počinje od komercijalno dostupnih materijala ili jedinjenja već opisanih u literaturi, koja su već lako pripremljena iz komercijalno dostupnih materijala, upotrebom reagenasa i rastvarača jednostavnih i usklađenih sa životnom sredinom, kako bi se dobilo jedinjenje formule I sa dobrim opštim prinosima i dobrom čistoćom sa kratkim hemijskim sintezama.

[0015] Cilj od iznad se postiže počevši od komercijalno dostupnih jedinjenja kao što su fluoro- ili hlorobenzen, hlorobutiril hlorid (za pripremanje jedinjenja formule XX), izobutironitril i baza. Jedinjenje formule I se može pripremiti u tri sintetička koraka počevši od fluoro- ili hlorobenzena.

[0016] Predmetni pronalazak se odnosi na novi proces pripremanja 2-[4-(ciklopropankarbonil-)-fenil]-2-metil-propannitrila formule I koji obuhvata reagovanje ciklopropil-(4-fluoro ili hlorofenil)metanona formule XX (R1 je F ili Cl) sa izobutironitrilom formule XXI upotrebom pogodne baze kako bi se dobilo jedinjenje formule I (šema 7).

Opis povezanog stanja tehnike

[0017] Konverzija aril fluorida u tercijarne nitrile je poznata iz literature kao nukleofilno aromatično zamenjivanje (SNAr), prvo opisano od strane Caron i dr. (J. Am. Chem. Soc.2000, 122, 712 ili u USP 6,303,782, Pfizer Inc.) i tu citiranim referencama. Kisela pozicija alfa do nitrila je deproteinisana baznim kalijum heksametildisilazanom (KHMDS) i karbanjon nitrila reaguje sa fluoroaromatičnim jedinjenjem pomeranjem napuštajuće fluorid grupe - poznate kao SNAr. Fluorid je obično poželjniji u odnosu na druge halogene zbog veće reaktivnosti u reakciji aromatičnog zamenjivanja. Caron i dr. su reagovali različite zamenjene aril fluoride formule XXII gde je R4 = OMe, Cl, H, CF3ili CN, sa određenim sekundarnim nitrilima u prisustvu baze KHMDS u toluenu ili THF, kako bi se dobili tercijarni arilnitrili formule XXIII u skladu sa šemom 8.

[0018] Jedina baza koja je uspešno korišćena je bila KHMDS. Druge baze kao što su NaHMDS, LiHMDS su dale loše prinose ili uopšte nisu dale konverziju (Cs2CO3, KOtBu, LDA).

Zaista KHMDS deluje da je poželjna baza i ovi uslovi reakcije su široko korišćeni u literaturi (J. Org. Chem.2013, 78, 1222 i tu citirane reference).

[0019] Međutim, odgovarajuća konverzija jedinjenja formule XXII koja sadrži ester, keton ili aldehid zamene u R4 nije opisana u literaturi. Ovo je u skladu sa saznanjima da je dodavanje karbonil grupe u takvim zamenama lakše od pomeranja fluorida u nukleofilnoj aromatičnoj zameni što za rezultat daje više nus proizvoda.

[0020] Na primer, dodavanje nitril-karbanjona u karbonil grupu je dobro poznato i opisano je na primer u USP 5,059,615 (Bayer AG, Primer 19), gde se radije vrši 1,2-dodavanje ciklopropil nitril anjona u karbonil u N-metoksi-N-metil-amidu p-fluorobenzoata umesto pomeranja fluorida. U drugom primeru, zabeleženom od strane Kauffmann i dr. (Chem. Ber.

1992, 125, 899 i 907), različiti α-memetalisani sekundarni nitrili (M = Li, Fe, Ti, Cr, Co, Cu) su dodati u nekoliko aldehida i ketona i sekundarni i tercijarni alkoholi su bili proizvodi. U drugom primeru, opisanom u objavljenoj prijavi patenta US2012/0035122 (strane 29-31), funkcija aromatičnog aldehida zajedno sa fluoridom se morala zamaskirati kao dietil acetal (reakcija 40 sa 41 upotrebom KHMDS), kako bi se omogućilo nukleofilno aromatično zamenjivanje fluorida umesto dodavanja u karbonil.

[0021] U skladu sa time, prethodno stanje tehnike predlaže da se dodavanje izobutironitrila ciklopropil-(4-fluorofenil)metanonu formule XXa vrši umesto reagovanja sa karbonil grupom a ne aromatičnom nukleofilnom zamenom prikazanom na Šemi 7.

[0022] Zajedno sa ovim očekivanjima, pronađeno je da je dodavanje izobutironitril anjona, pripremljenog iz LiHMDS i izobutironitrila, jedinjenju formule XXa damo samo očekivani dodatni proizvod formule XXIV kao što je prikazano na šemi 9 a ne jedno od dva druga jedinjenja formule I i XXV (potvrđeno u referentnom primeru 2 ispod).

Detaljni opis pronalaska

[0023] Uprkos svim negativnim otkrićima u struci pronađeno je da se konverzija jedinjenja formule XX u jedinjenje formule I može postići procesom predmetnog pronalaska.

[0024] U jednom otelotvorenju predmetni pronalazak se odnosi na proces pripremanja jedinjenja formule I

koji obuhvata reagovanje jedinjenja formule XX

gde je R1 fluor ili hlor, sa izobutironitrilom formule XXI

u prisustvu pogodne baze.

[0025] Ciklopropil-(4-fluorofenik)metanon [CAS No: 772-31-6] formule XXa

se može pripremiti iz fluorobenzena [CAS No: 462-06-6] u sintezi sa 2 koraka, kao što je opisano od strane Hannack i dr. (Chem. Ber.1963, 96, 2532-36) ili Schliemann i dr.

(Pharmazie 1980, 35, 140). Ciklopropil-(4-hlorofenil)metanon [CAS No.6640-25-1] formule XXb

se može pripremiti iz hlorobenzena [CAS No.108-90-7] u sintezi sa 2 koraka, kao što je opisano u literaturi (Schliemann i dr. Pharmazie 1980, 35, 140),

Ovo je slično sa transformacijom jedinjenja formule III u jedinjenje formule V prikazanoj na šemi 1. Izobutironitril (CAS No: 78-82-0] je komercijalno dostupan.

[0026] U jednom otelotvorenju procesa predmetnog pronalaska R1 je fluor. U drugom otelotvorenju procesa predmetnog pronalaska R1 je hlor. Iako su reakcije zamenjivanja hloroaromatičnih jedinjenja i aliknitrila poznate da zahtevaju visoko aktivirane aromatike, kao što su para nitro- ili cijano-supstituent (videti Makosza i dr. u Tetrahedron 1974, 30, 3723 ili Gorman i dr. u Org. Biomol. Chem.2011, 9, 2661), pronađeno je da u procesu predmetnog pronalaska reakcija takođe služi za ciklopropil-(4-hlorofenil) metanon.

[0027] U otelotvorenju procesa predmetnog pronalaska baza je kalijum heksametildisilazan (KHMDS), natrijum heksametildisilazan (NaHMDS) ili natrijum amid.

[0028] U jednom otelotvorenju baza se koristi u količini od 1 ekvivalenta ili više, tj. višak. Višak nije ograničen ali zbog praktičnih razloga je u opsegu od 1 do 10 ekvivalenata. U drugom otelotvorenju u opsegu je od 1 do 5 ekvivalenata. U sledećem otelotvorenju u opsegu je od 1 do 2 ekvivalenata. Ukoliko ovde nije drugačije naznačeno, termin „ekvivalenti“ se odnose na molske ekvivalente.

[0029] U jednom otelotvorenju izobutironitril se koristi u količini od 1 ekvivalenta ili više, tj. višak. Višak nitrila nije ograničen ali zbog praktičnih razloga je u opsegu od 1 do 10 ekvivalenata. U drugom otelotvorenju u opsegu je od 1 do 5 ekvivalenata. U sledećem otelotvorenju u opsegu je od 2 do 4 ekvivalenata.

[0030] Reakcija jedinjenja formule XX sa bazom i izobutironitrilom se može izvršiti bez dodatnog rastvarača ili u aprotičnom rastvaraču kao što su, bez ograničenja, ksilen, benzen, toluen, THF i drugi eter kao što su MTBE ili dimetoksietan (DME). Poželjni su toluen ili ksilen. Baza se može dodati kao takva ili, gde je poželjno sa praktičnog stanovišta, u rastvaraču. Čak se sam izobutironitril reagens može koristiti kao rastvarač. Količina rastvarača je obično od 0,5 l do 6 l po kg jedinjenja formule XX. Temperatura koja se koristi je u opsegu od 0°C do 100°C u zavisnosti od tačke zamrzavanja i tačke ključanja rastvarača i njegovih smeša, poželjno pri 20°C do 60°C.

[0031] U jednom otelotvorenju procesa predmetnog pronalaska KHMDS se koristi kao baza.

Ukoliko se koristi KHMDS, poželjni proizvod formule I je formiran kao glavni proizvod zajedno sa proizvodom formule XXV kao rezultat iz pratećeg dodavanja u karbonilu (videti primer 3). Prinos od 80% jedinjenja formule I je dobijen pri temperaturama između 30-60°C 4 ekvivalenta nitrila i 1,5-2 ekvivalenta KHMDS.

[0032] U drugom otelotvorenju procesa predmetnog pronalaska NaHMDS se koristi kao baza. Komercijalni NaHMDS rastvori su dostupni samo pri niskim koncentracijama (obično 0,6 M u toluenu, dostupni, npr. od Sigma Aldrich). Međutim, veće koncentracije su poželjne za upotrebu u industrijskoj razmeri. NaHMDS se priprema iz natrijuma i heksametildisilazana pri visokoj temperaturi i pritisku sa dugačkim vremenima reakcije (215°C, 6 bar, 16-24 h) kao što je opisano u USP 5,420,322. Druge baze kao što su natrijum hidrid su opisani, ali su opet dugačka vremena reakcije (16 h) potrebna, čak u prisustvu aktivatora kao što je NaOtBu kao što je opisano u J. of Organometallic Chem. 2010, 695, 2814.

[0033] Međutim, rastvori sa većim koncentracijama NaHMDS u toluenu ili ksilenu do 2 M se mogu pripremiti novim procedurama za kraće vreme. Zbog toga u otelotvorenju procesa predmetnog pronalaska jedinjenje formule I je pripremljeno u skladu sa šemom 7, dok je NaHMDS pripremljen iz natrijuma i odgovarajućeg hloro aromatičnog jedinjenja, kao što su, bez ograničenja, hloro benzen ili 2- ili 4-hloro toluen i heksametildisilazan u pogodnom rastvaraču.

[0034] Rastvarači koji se mogu koristiti za pravljenje NaHMDS rastvora sa većim koncentracijama su aprotični rastvarači kao što su, bez ograničenja, ksilen, benzen, toluen, THF i drugi eteri kao što je MTBE. Najpoželjniji je ksilen. Količina rastvarača koji se koristi može biti u opsegu od 2 l do 6 l, poželjno 3 l, po kg heksametildisilazana u cilju dobijanja visoke koncentracije. Temperatura koja se koristi je u opsegu od 0°C do 140°C u zavisnosti od tačke zamrzavanja i tačke ključanja rastvarača i njegovih smeša, poželjno temperatura od 100°C do 120°C se koristi.

Za pripremanje NaHMDS rastvora jedan ekvivalent ili blagi višak hloro aromatičnog jedinjenja, jedan ekvivalent ili blagi višak HMDS i dva ekvivalenta natrijuma se koriste. Reakcija je brza i kvantitativna pri povišenim temperaturama tako da je koncentracija NaHMDS, zbog stehiometrije reakcije polovina početne koncentracije natrijuma. Vreme reakcije je u opsegu od minuta do nekoliko sati, u zavisnosti od prirode hloroaromatičnog jedinjenja i uslova reakcije, kao što su rastvarač i temperatura.

[0035] NaHMDS rastvor sa većom koncentracijom se može koristiti direktno u procesu predmetnog pronalaska. Zbog toga, na primer, izobutironitril (XXI) i ciklopropil-(4-fluorofenil)metanon XXa se dodaje uzastopno NaHMDS rastvoru na 35°C i smeša se zagreva između 50-80°C u trajanju od 2-4 h. Dobri rezultati (oko 66%) su dobijeni sa 1,5 ekv.

NaHMDS, 2 ekvivalenta izobutironitrila i 1 ekvivalenta jedinjenja XXa pri 55°C u trajanju od 3h.

[0036] Pored baza kao što su kalijum heksametildisilazan (KHMDS) ili natrijum heksametildisilazan (NaHMDS) mogu se koristiti i druge baze, naročito ukoliko su pogodnije. Kako odgovarajuća baza mora da bude dovoljno jaka kako bi se izvršila deprotonacija izobutironitrila i omogućilo nukleofilno aromatično zamenjivanje, verovatna bočna reakcija je direktno napadanje baze u nukleofilnom aromatičnom zamenjivanju. Očekuje se da reakcija bude prevalentna za manje sterilno zahtevne baze. Međutim, čak sterilno ometani kalijum terc-butoksid dovodi do direktnog nukleofilnog aromatičnog zamenjivanja i značajne količine (do 60%) nus proizvoda formule XXVI su identifikovani kao rezultat pomeranja fluorida u jedinjenju formule XX terc-butoksil grupom.

[0037] Iako se ovo lako direktno usmereno aromatično zamenjivanje sa sterilno manje opterećenim bazama očekuje, neočekivano je otkriveno da se natrijum amid može koristiti za postizanje željene konverzije. Natrijum amid ima prednost u tome što je lako dostupan u velikim zapreminama i njegova upotreba izbegava neke od problema povezanih sa korišćenim heksametildisilazan bazama.

[0038] Zbog toga u sledećem otelotvorenju procesa predmetnog pronalaska jedinjenje formule I se priprema, gde se natrijum amid koristi kao baza pri pripremanju jedinjenja I.

[0039] U reakciji se svaka od komponenti može koristiti sa jednim ekvivalentnom ili više, na primer 1,0 do 2,0 ekvivalenata NaNH2i 1,5-5,0 ekvivalenata izobutironitrila relativno u odnosu na jedinjenje formule (XX).

[0040] Sa natrijum amidom formulacija jedinjenja formule I se nastavlja bez formiranja većih nus proizvoda. Međutim, konverzija jedinjenja formule XX se zaustavlja pri oko 50%.

Poznato je da se kinetike reakcija koje koriste natrijum amid, kao što je eliminacija HX (X = Br, CI) dibromocikloheksana ili alkil-ili metoksi-zamenjenih bromoaromatika, može poboljšati upotrebom takozvanih „kompleksnih baza“, opisanih od strane P. Caubere u Chem. Rev. 1993, 93, 2317 ili od strane Synth. Comm.1989, 19, 3323). Ove kompleksne baze su pripremljene ili iz natrijum amida/terc-butanola ili natrijum amida/dietilen glikola monoetiletera sa odnosom od 2:1 u polarnim aprotičnim rastvaračima kao što su tetrahidrofuran (THF) ili dimetoksietan (DME). Međutim, korišćenje kompleksnih baza izvedenih iz alkohola kao što je opisano od strane Caubere nije dalo zadovoljavajuće rezultate u predmetnog reakciji. Nije primećena poželjna nukleofilna aromatična zamena za pripremanje proizvoda I sa terc-butanolom kao aktivatorom i primećeni su samo nus proizvodi, kao što je jedinjenje formule XXVI (2%). Samo 10% proizvoda I je formirano sa kompleksnom bazom NaNH2/dietilen glikol monoetileterom i više od 50% odgovarajućeg neželjenog etera formule XXVII je primećeno.

[0041] Bez obzira, pronađeno je da opšti prinos reakcije zamenjivanja može zapravo biti dalje povećan uopšteno dodavanjem reagensa koji aktivira i ubrzava reakciju.

U skladu sa time, u daljem otelotvorenju procesa predmetnog pronalaska jedinjenje formule I se priprema gde se jedinjenje koje sadrži bar 3 -CH2-CH(R7)-O- jedinice gde je R7 H ili CH3, dodaje u reakcionu smešu koja sadrži metanon XX, izobutironitril i bazu. Kada je R7 ili CH3 u jednoj jedinici onda je nezavisan od R7 u drugoj jedinici. U jednom otelotvorenju R7 je H, tj. svi R7 su H. U drugom otelotvorenju R7 je CH3.

Takvo jedinjenje koje sadrži ove jedinice se u daljem tekstu naziva „polieterom“. Jedinice u takvom polieteru mogu biti uzastopne, tj. u redu, kao što je kod polietilen glikola, ili delimično odvojene, kao što je kod aza-kraun etera ili jedinjenja nalik dendrimeru.

[0042] Neočekivano je otkriveno da se različiti tipovi takvih polimera mogu dodati i ispoljiti u završenoj konverziji jedinjenja formule XXa kako bi se dobilo jedinjenje formule I kao što je pokazano na Šemi 7 sa prinosom većim nego samo sa bazom. U jednom otelotvorenju polieter koji sadrži bar 4 jedinice se dodaje. U sledećem otelotvorenju polieter koji sadrži bar 5 jedinice se dodaje. U sledećem otelotvorenju takve jedince su međusobno povezane lancem. Polieter aditiv može biti bilo koje jedinjenje koje sadrži spomenute oksi-etilen ili propilen zasnovane jedinice. Takvi polieteri su poznati osobi stručnoj u ovoj oblasti. Primeri različitih otelotvorenja takvih jedinjenja su dalje su detaljnije opisani ispod i u primerima bez ograničenja.

[0043] U jednom otelotvorenju procesa predmetnog pronalaska dodato jedinjenje koje sadrži iznad spomenute CH2-CH(R7)-O- jedinice je polietilen glikol (PEG) ili polipropilen glikol (PPG) formule HO(CH2-CH(R7)-O)nH, gde je R7 H ili CH3, ili njihova smeša, koji nije ili jeste zamenjen na jednom ili oba kraja. Broj jedinica je definisan sa n.

[0044] Smeša označava da su i PEG i PPG sintetisani odvojeno i međusobno pomešani kako bi se formirala smeša ili da je sinteza samog polimera polimerizacija izvršena na način da polimer molekul sadrži kako PEG tako i PPG jedinice. Ove vrste molekula se nazivaju kopolimerima.

[0045] Broj (n) jedinica u takvom polieteru, naročito kod PEG i PPG, nije ograničen i može biti u opsegu od 3 do 200,000 jedinica i gornja granica zavisi samo od strukture i dostupnosti odgovarajućeg polietera.

Količina polietera može varirati u širokom opsegu. Može se koristiti u stehiometrijskim količinama relativnim jedinjenju formule XX. Međutim, neočekivano je pronađeno da za proces predmetnog pronalaska količina dodatog polietera može biti manja od stehiometrijske na molekularnom nivou.

[0046] Zbog različitih molekulskih masa jedinjenja koja sadrže iznad navedenu - CH2-CH(R7)-O- jedinicu, koja može biti u opsegu od nekoliko stotina do nekoliko miliona kod velikih polimera, maseni ekvivalenti umesto molskih ekvivalenata se koriste u nastavku radi lakšeg opisivanja i poređenja.

[0047] U jednom otelotvorenju procesa predmetnog pronalaska, polieter jedinjenje se dodaje u opsegu od 0,02 do 0,50 masenih ekvivalenata relativno u odnosu na jedinjenje formule XX u zavisnosti od strukture polietera. U sledećem otelotvorenju polieter se dodaje u opsegu je od 0,02 do 0,30 masenih ekvivalenata. U još jednom otelotvorenju polieter se dodaje u opsegu je od 0,02 do 0,2 masenih ekvivalenata.

[0048] U jednom naročitom otelotvorenju procesa predmetnog pronalaska priprema se jedinjenje formule I gde se jedinjenje formule XXVIII

R6O(CH2-CH(R7)-O)nR8 XXVIII

gde je

n 3 - 200000,

R6 i R8 su, nezavisno jedan od drugog, H, (C1-C18)alkil, (C3-C18) alkenil, fenil, -CH2-fenil, 2-aminopropil, 3-sulfopropil, glicidil ili C(=O)R9,

R7 je, nezavisno od svake jedinice, H ili CH3, i

R9 je (C1-C17)alkil, (C2-C17) alkenil, ili fenil,

gde fenil nije ili jeste zamenjen sa jednom ili dve grupe nezavisno izabrane iz (C1-C12)alkila i halogena,

dodaje u reakcionu smešu koja sadrži metanon XX, izobutironitril i bazu.

[0049] Sledeće opšte napomene se odnose na sve polimere koji su dalje opisani ispod. Svi ovi polimeri koji imaju spomenute jedinice u redu i spomenuti broj n - (CH2-CH(R7)O)- jedinica u upotrebljenom materijalu opisuju srednje vrednosti koje označavaju najveći deo takvih molekula u smešu gde smeša takođe sadrži molekule sa više ili manje jedinica u manjim količinama. Ovo je usled procesa sinteze i procesa prečišćavanja. Odgovarajuća raspodela različitih molekula u određenom polieteru je ili naznačena u tabeli sa podacima od dobavljača ili se može odrediti sa nekoliko analitički kao što je masena spektroskopija. Broj n i odgovarajuća molekulska masa polimera se primenjuju jednako i vrednosti i n i molekulske mase se mogu koristiti naizmenično.

[0050] Alternativni opis jedinice od iznad u takvom polieteru, koji se takođe može videti u opisima proizvoda, je da se jedinica koja obuhvata ostatak polimera okreće za 180°C što za rezultat daje R8(O-CH(R7)-CH2)nOR6. Nekada se čak i uglaste zagrade pomeraju za jednu poziciju i jedinice izgledaju kao -(O-CH2-CH(R7))nO-.

Pored toga, različite zamene se mogu izdvojiti na krajevima polimera (R6 i R8). Ovo je samo za bolje opisivanje zamenjivanja u molekulu, ukoliko se krajevi različito zamene, iako su u praksi proizvodi obično identični ukoliko se dva supstituenta razmene i ukoliko se polimer opciono sastavi različito kao što je objašnjeno iznad. Prema tome, odgovarajuća situacija, gde su supstituenti razmenjeno, je obuhvaćena i sa ovom definicijom. Na primer, ukoliko je R6 H i R8 je metil, odgovarajuća definicija, gde je R6 metil a R8 je H, je takođe obuhvaćena.

[0051] Kao što je definisano iznad u jedinjenju formule XXVIII R7 u jednoj jedinici je nezavistan od R7 u drugoj jedinici i zbog toga može biti isti ili različit u nekoliko sledećih oksi-etilen jedinica.

U jednom otelotvorenju R7 je H koji se dobija iz jedinjenja formule

R6O(CH2-CH2-O-)nR8 XXVIIIa

koji se može smatrati derivatom polietilen glikola (PEG).

[0052] U drugom otelotvorenju jedinjenje formule XXVIII R7 je CH3. Ovo za rezultat daje jedinjenje formule

R6O(CH2-CH(CH3)-O)nR8 XXVIIIb

koje se može smatrati derivatom polipropilen glikola (PEG).

Ponekada se takav polipropilen glikol sastavlja kao što sledi pomeranje uglastih zagrada

R6(OCH2-CH(CH3))n-OR8

[0053] Međutim, ovo ne menja opštu strukturu jedinjenja sve dok su supstituenti R6 i R8 identični.

[0054] R6 i R8 u jedinjenju formule XXVIII mogu biti isti ili različiti, kao što su, na primer, kada je R6 COR9 i R8 alkil grupa. Alkil u R6 i R8 može imati ista ili različita značenja, tj. dužina alkil grupa može biti različita na svakom kraju.

[0055] U jednom otelotvorenju R6 i R8 formule XXVIII su, nezavisno jedan od drugog, H: (C1-C18)alkil, kao što su metil (Me), etil (Et), butil (Bu), dodecil, ili oktadecil; (C3-C18)alkenil, kao što je alil ili (Z)-9-oktadecenil; glicidil; fenil; 2-aminopropil ili COR9.

[0056] U jednom otelotvorenju R6 i R8 formule XXVIII su, nezavisno jedan od drugog, H, (C1-C18)alkil, (C3-C18)alkenil, 2-aminopropil ili COR9. U sledećem otelotvorenju R6 i R8 su, nezavisno jedan od drugog, H, (C1-C18)alkil, (C3-C18)alkenil, 2-aminopropil. U jednom daljem otelotvorenju R6 i R8 su, nezavisno jedan od drugog, H, (C1-C18)alkil ili (C3-C18)alkenil. U sledećem otelotvorenju, R6 i R8 su, nezavisno jedan od drugog, H ili (C1-C12)alkil. U sledećem otelotvorenju, R6 i R8 su, nezavisno jedan od drugog, H ili (C1-C6)alkil. U sledećem otelotvorenju, R6 i R8 su, nezavisno jedan od drugog, H ili metil.

[0057] U otelotvorenju jedinjenja formule XXVIII R8 je H a R6 je kao što je definisano u različitim otelotvorenjima u prethodnim paragrafima ali nije H. Kao što je putem primera, R8 je H i R6 je (C1-C18)alkil ili (C3-C18)alkenil.

[0058] U sledećem otelotvorenju jedinjenja formule XXVIII oba R6 i R8 su, nezavisno jedan od drugog, kao što je definisano u različitim otelotvorenjima u prethodnim paragrafima ali nisu H. U jednom otelotvorenju oba R6 i R8 su (C1-C18)Alkil.

[0059] U otelotvorenju jedinjenja formule XXVIII R6 i R8 su H.

[0060] U otelotvorenju jedinjenja formule XXVIII R9 je (C1-C17)alkil, vinil, 2-propenil, heptadec-8-enil, gde fenil nije ili jeste zamenjen sa jednom ili dve grupe nezavisno izabrane iz (C1-C12)alkila i halogena

[0061] U sledećem otelotvorenju R6, R8 ili R9 fenil je zamenjen sa ili dve, poželjno jednom (C1-C12)alkil grupom. U sledećem otelotvorenju fenil nije zamenjen.

[0062] Ne postoji ograničenje maksimalne dužine za PEG ili PPG za vršenje same reakcije i veći se može koristiti u reakciji. Ograničenje može biti samo u praktičnoj upotrebi takvih jedinjenja, naročito napredovanje na kraju reakcije, zbog emulgatorske prirode takvih molekula ili sintetičke raspoloživosti.

[0063] U naročitom otelotvorenju jedinjenja formule XXVIII n = 4 - 200 000. Ovo odgovara u slučaju jedinjenja zasnovanog na PEG polietilen glikolu koji ima srednju molekulsku masu od oko 200 do 8.000.000. U jednom otelotvorenju PEG ili PPG se koriste gde je n od 5 do 5000. U drugom otelotvorenju n je od 5 do 1000. U sledećem otelotvorenju n je od 5 do 100.

[0064] Kao što je spomenuto ranije R7 je, nezavisno jedan od drugog, u različitim jedinicama H ili CH3. Zbog toga, ovo se može ispoljiti u jedinjenju gde su svi R7 H ili su svi R7 CH3.kao što je opisano iznad.

Međutim, u sledećem otelotvorenju formule XXVIII u jednoj ili više od n oksi-etilen jedinica R7 je H i u jednoj ili više R7 je CH3. Ovo odgovara polieteru koji sadrži oksi-polietilen kao i oksi-polipropilen jedinice. Takvi polimeri, gde npr. jedna ili više uzastopnih jedinica, gde je R7 H, praćeno brojem uzastopnih jedinica, gde je R CH3, nazivaju se blok-kopolimeri. U skladu sa time, putem primera PEG-PPG diblok-kopolimer ili PEG-PPG-PEG triblok kopolimer ili bilo koja druga kombinacija se mogu koristiti.

[0065] Otelotvorenja od iznad i sledeća otelotvorenja formule XXVIII su dalje opisana ispod.

[0066] U jednom otelotvorenju jedinjenje formule I se priprema u skladu sa procesom predmetnog pronalaska, gde je jedinjenje formule XXVIII R7 H. U tom slučaju se koristi jedinjenje zasnovano na polietilen glikolu. U ovom otelotvorenju, R7 je H a R6 i R8 su H u jedinjenju formule XXVIII.

Ovo odgovara polietilen glikolu (PEG) formule XXXI

HO(CH2CH2O)nH XXXI

Naročito njegovom otelotvorenju sa srednjom vrednosti n = 3 - 200000. Ovo odgovara polietilen glikolu koji ima srednju molekulsku masu od oko 200 do 8.000.000. Međutim, ne postoji granica za maksimalnu dužinu PEG i bilo koja veličina se može koristiti za reakciju. Međutim, za praktične razloge, naročito napredovanje na kraju reakcije, veličina korisnog PEG je ograničena. U jednom otelotvorenju PEG se koristi gde je n od 5 do 5000. U drugom otelotvorenju n je od 10 do 1000. U jednom otelotvorenju n, i odgovarajući PEG, je 11 (PEG 500), 20 (PEG 1000), 35 (PEG 1500), 45 (PEG 2000), 70 (PEG 3000), 75 (PEG 3350), 80 (PEG 3500), 90 (PEG 4000), 450 (PEG 20000), 23000 (PEG 1000000), ili 200000 (PEG 8 000 000). U drugom otelotvorenju PEG je u opsegu od srednje vrednosti n = 20-90 (molekulska masa 1000-4000). U sledećem otelotvorenju n je 35-90 (PEG 1500-4000).

[0067] Pronađeno je da različiti PEG formule XXXI mogu biti korišćeni u nestehiometrijskim (katalitičkim) količinama u procesu predmetnog pronalaska. Obično 0,02-0,2 masenih ekvivalenata PEG u odnosu na jedinjenje formule XX se može koristiti, u zavisnosti od molekulske mase PEG. Na primer 0,075-0,15 masenih ekvivalenata PEG1000 (sa n∼20) [25322-68-3] je potrebno za potpunu konverziju jedinjenja formule XXa kao što je prikazano na šemi 7.

[0068] U ovom otelotvorenju analiza reakcione smeše je otkrila da PEG prvo reaguje sa jedinjenjem formule XX kao što je prikazano na šemi 10 i diaril-PEG jedinjenje formule XXXII se priprema in situ nukleofilnim aromatičnim zamenjivanjem

[0069] Nakon konverzije XXXI u jedinjenje XXXII, preostala količina jedinjenja XX se pretvara u jedinjenje I kao što je prikazano na šemi 7 gde nus proizvod XXXII ubrzava reakciju u opštem zamenjivanju preostalog XX sa izobutiro nitrilom. Prema tome, jedinjenje XXXI se koristi samo u malim količinama, naročito ukoliko je broj n mali (n je 4 do 7), u cilju minimiziranja neželjene reakcije i formiranja nus proizvoda XXXII. Formiranje nus proizvoda formule XXXII gde je n 9 (XXXIIa) je opisano u Primeru 8.

[0070] U sledećem otelotvorenju jedinjenje formule I se priprema u skladu sa procesom predmetnog pronalaska, gde je u jedinjenju formule XXVIII

R7 H, R8 H i R6 je definisan u različitim otelotvorenjima iznad ali nije H.

Ovo odgovara mono zamenjenom polietilen glikolu (PEG) za koji je putem primera jedinjenje formule XXXIII

R6O(CH2CH2O)nH XXXIII

prikazano.

Jedinjenje formule XXXIII reaguje sa jedinjenjem formule XX slično kao što je opisano za šemu 10 što daje jedinjenje formule XXXVI kao što je prikazano na šemi 11.

[0071] Srednja molekulska masa zavisi od prirode grupe R6, ali je obično u istom opsegu kao kod nezamenjenog PEG opisanog iznad. Naročito kod dugačkih PEG molekula R6 ne doprinosi u velikom opštoj molekulskoj masi. U otelotvorenju mono zasićeni PEG formule XXXIII se mogu koristiti gde molekulska masa varira od 300-5000 u zavisnosti od prirode R6. Oni su komercijalno dostupni (npr. Sigma Aldrich). Na primer sa 0,15 masenih ekvivalenata polietilen glikola (n je 20) i zamenjeno sa R6 = C18H35 (MW 1150, CAS: 9004-98-2, Brij® 020) jedinjenje formule I se dobija u 81% prinosu prema šemi 7 (Primer 17q ispod).

[0072] U sledećem otelotvorenju jedinjenje formule I se priprema u skladu sa procesom predmetnog pronalaska, gde je u jedinjenju formule XXVIII

R7 je H i R6 i R8 su, nezavisno jedan od drugog, kao što je definisano u različitim otelotvorenjima R6 i R8 iznad ali nisu H. Takvo jedinjenje je označeno dvostruko zamenjeni PEG i odgovara jedinjenju formule

R6O(CH2-CH2O)nR8 XXXVI

[0073] Primeri jedinjenja prikazuju širok opseg supstituenata je PEG zamenjen sa R8 akrilatom i R6 je fenil (CAS 56641-05-5, MW 324) ili PEG gde je R6 supstituent paranonilfenil i R8 je 3-sulfonil (CAS: 119438-10-7, n∼20)

[0074] U naročitom otelotvorenju jedinjenja formule XXVI R7 je H a R6 i R8 su metil. U jednom otelotvorenju n =10-44 što odgovara molekulskoj masi od oko 500 do 200 respektivno. U drugom otelotvorenju n varira od n = 10 (molekulska masa oko 500) do n ∼20 (molekulska masa oko 1000).

[0075] Različiti zamenjeni PEG formule XXXIII i XXXVI se mogu koristiti kao što je opisano iznad za PEG u malim količinama kao aktivator u procesu predmetnog pronalaska.

Obično 0,02-0,3 masena ekvivalenta mono-zamenjenog PEG se dodaje, u zavisnosti od molekulske mase PEG kako bi se katalisala reakcija prema šemi 7. Dvostruko zamenjeni, naročito, dialkilisani PEG se dodaje u opsegu od 0,02 do 0,5 masenih ekvivalenata u odnosu na jedinjenje formule XX u zavisnosti od molekulske mase PEG. Na primer dodavanje 0,1 masenih ekvivalenata dimetil-PEG [CAS No.24991-55-7] u vezi sa jedinjenjem formule XX daje potpunu konverziju jedinjenja formule XXa u jedinjenje formule I prema šemi 7.

[0076] U sledećem otelotvorenju procesa predmetnog pronalaska jedinjenje formule I se priprema u skladu sa procesom predmetnog pronalaska, gde je jedinjenje formule XXVIII R7 CH3, R6 je H a R8 je H.

[0077] Ovo odgovara polipropilen glikolu (PEG) formule XXXIII

HO(CH2CH(CH3)O)nH XXXVII

Broj n i time molekulska masa mogu biti u širokom opsegu kao što je opisano za PEG jedinjenje ranije.

[0078] Različiti PPG formule XXXVII se mogu koristiti kao što je opisano iznad za PEG kao aktivatori procesa predmetnog pronalaska. PPG koji se mogu koristiti imaju molekulsku masu koja varira od 250-8000 sa n = 4-140 i komercijalno su dostupni (Sigma Aldrich).

PPG se dodaje u opsegu od 0,02 do 0,20 masenih ekvivalenata u odnosu na jedinjenje formule XX u zavisnosti od molekulske mase PPG.

[0079] U sledećem otelotvorenju procesa predmetnog pronalaska jedinjenje formule I se priprema u skladu sa procesom predmetnog pronalaska, gde je jedinjenje formule XXVIII R7 CH3, R8 je H i R6 je definisan kao u različitim otelotvorenjima iznad.

Ovo odgovara mono zamenjenom polipropilen glikolu (PEG) formule XXXVIII

R6O(CH2CH(CH3)O)nH XXXVIII

Broj n i time molekulska masa mogu biti u širokom opsegu kao što je opisano za PEG ili mono-zamenjena PEG jedinjenja ranije.

[0080] Različiti mono zamenjeni PPG formule XXXVIII se mogu koristiti kao što je opisano iznad za mono zamenjene PEG formule XXXIII. Mono zamenjeni PPG formule XXXVIII koji se mogu koristiti imaju molekulsku masu koja varira od 300-5000 u zavisnosti od prirode R6 i komercijalno su dostupni (npr. Sigma Aldrich). U jednom otelotvorenju n je 4-100 a R6 je (C1-C4)alkil, Na primer, u jednom njegovom otelotvorenju, PPG-mono butileter 2500 (R6 je C4H9, n je -40, CAS: 9003-13-8) se može koristiti (videti Primer 17j).

[0081] U sledećem otelotvorenju, jedinjenje formule I se priprema u skladu sa procesom predmetnog pronalaska, gde je u jedinjenju formule XXVIII R7 CH3i R6 i R8 su, nezavisno jedan od drugog, kao što je definisano u različitim otelotvorenjima iznad, ali nisu H. Ovo odgovara dvostruko zamenjenom-polipropilen glikolu formule XXIX

R6O(CH2CH(CH3)O)nR8 XXXIX

[0082] U jednom otelotvorenju R6 ili R8 u formuli XXXIX su (C1-C6)alkil kao što je metil (Me), etil (Et), propil (Pr), butil (Bu) ili heksil (Hex), alil (Al), benzil (Bn), glicidil ili C(O)R9 ester grupa. U specijalnom delu ovog otelotvorenja R6 i R8 u jedinjenjima formule XXXIX nisu jednaki, kao što su ali bez ograničenja, ester i alkil grupa. U jednom otelotvorenju R6 i R8 su metil ili etil. U sledećem otelotvorenju R6 i R8 su metil.

[0083] U jednom otelotvorenju distribuirani-PPG formule XXXIX se koristi gde su R6 i R8 metil i n = 4-30 što odgovara molekulskoj masi od oko 300 do 2000, respektivno. U drugom otelotvorenju n varira od n = 4 (molekulska masa oko 300) do n -16 (molekulska masa oko 1000).

[0084] Različiti PEG i PPG kao što je opisano iznad kao i njihovi kopolimeri dalje opisani ispod su komercijalno dostupni ili se mogu pripremiti metodama poznatim u struci. U suštini polietilen glikol se može proizvesti reakcijom etilen oksida sa vodom, etilen glikolom ili etilen glikol oligomerima. Reakcija je katalisana kiselim ili baznim katalizatorima. Slični polipropilen glikol se proizvodi polimerizacijom otvaranja prstena polipropilen oksida počevši od alkohola kao što je 2-hidroksi-1-propanol. Dužina polimernog lanca zavisi od odnosa reaktanata. Upotrebom različitih reaktanata za vreme polimerizacije kopolimera PEG i PPG se takođe mogu napraviti. Za mono zamenjene derivate polimerizacija se može započeti npr. sa pogodnim R6-OH derivatom, kao što je na primer (C1-C6)alkanol. Za dvostruko zamenjene (sa kapom na kraju) polimere može se koristiti R8 derivat koji ima reaktivnu grupu kao što je brom ili hlor kao što je kod metil hlorida ili metil bromida, što omogućava laku zamenu sa hidroksil grupom. Alternativno, dialkilisani polietilen glikol derivati se mogu dobiti primenjivanjem postavljanje kape na kraju na oba kraja polietilen glikol polimera kao što je opisano u J. of Org. Chem.1999, 64, 6870-6873. Slično, pripremanje dialkilisanih polipropilen glikol derivata postavljanjem kape na kraj polipropilen glikola je opisano od strane Idoux i dr. (J. Chem. Eng. Data 1994, 39, 261-265). Mnogi PEG, PPG ili njihovi kopolimeri različite dužine i koji imaju različite supstituente na jednom ili oba kraja su komercijalno dostupni od dobavljača kao što su Sigma Aldrich, Clariant ili Dow Chemical.

[0085] Različiti PEG formule XXXVIII i XXXIX se mogu koristiti kao što je opisano iznad za u odgovarajuću PEG u katalitička količinama u procesu predmetnog pronalaska. U jednom otelotvorenju 0,02-0,3 masena ekvivalenta mono zamenjenog PPG se dodaje u odnosu na jedinjenje formule XX, u zavisnosti od molekulske mase PPG smeše, u reakciji prema šemi 7. Dvostruko zamenjeni PEG se dodaje u opsegu od 0,02 do 0,5 masenih ekvivalenata u odnosu na molekulsku masu PEG.

[0086] Pored toga, spomenuti PEG formule XXVIIIa i PPG formule XXVIIIb se mogu koristiti ili samostalno ili u svojoj smeši. Pored toga, kao što je spomenuto ranije, R7 u jedinjenju formule XXVIII može biti H u jednoj jedinici i metil u drugog, što se ispoljava u smeši takvih jedinica u istom polieteru. Ovi polieteri takođe mogu biti dalje zamenjeni na krajevima. U skladu sa time, u sledećem otelotvorenju procesa predmetnog pronalaska smeše PEG/PPG se koriste kao aditiv. Pogodna jedinjenja koja se mogu koristiti su na primer PEG-PPG-PEG trostruki blok kopolimeri strukture XXXVIa (CAS: 9003-11-6) sa srednjom molekulskom masom od oko 1000-15000 (videti Primer 17o) ili PPG-PEG-PPG-kopolimere sa trostrukim blokom strukture XXXVIb sa R6,R8 = H ili obuhvaćene sa bis-2-aminopropileterom (R6,R8 je 2-aminopropil, Jeffamine®, CAS: 65605-36-9) sa srednjom molekulskom masom od 500 do 2000 (videti Primer 17p), PEG-ran-PPG [CAS: 9003-11-6, ran: redosled nije definisan) sa srednjom molekulskom masom između oko 2500-12000, kopolimerima sa dvostrukim blokom PEG i polietilenom (PE) (CAS: 251553-55-6) sa srednjom molekulskom masom od oko 600-2500 se mogu koristiti. Sva jedinjenja su komercijalno dostupna (Sigma Aldrich).

HO(CH2CH2O)x(CH2CH(CH3)O)y(OCH2CH2O)zH XXXVIa

R6O(CH2CH(CH3)O)x(OCH2CH2O)y(CH2CH(CH3)O)zR8 XXXVIb

gde je x = 0-100, y = 0-100, z = 0-100

[0087] U sledećem otelotvorenju procesa predmetnog pronalaska smeše mono zasićenog PEG/PPG se dodaju. Na primer ali bez ograničenja PEG-ran-PPG-monobutileter [CAS: 9038-95-3) sa srednjom molekulskom masom od oko 1000-4000 se mogu koristiti. Sva jedinjenja su komercijalno dostupna (Sigma Aldrich).

[0088] Različiti pomešani PEG/PPG se mogu koristiti kao što je opisano iznad za PEG u katalitičkim količinama u procesu predmetnog pronalaska. U jednom otelotvorenju 0,02-0,3 masena ekvivalenta PEG/PPG smeša se dodaju, u zavisnosti od molekulske mase PEG/PPG smeše, u reakciji prema šemi 7.

[0089] U sledećem otelotvorenju, jedinjenje formule I se priprema u skladu sa procesom predmetnog pronalaska, gde se ciklični polietilen glikol (CPG) formule XXXXII

(-CH2CH2O-)nXXXXII

gde

n 4-8,

jedna ili više CH2-CH2 grupa, poželjno jedna ili dve, mogu bi zamenjene sa fenilom ili cikloheksilom,

dodaje

[0090] Takvi ciklični polietilen glikoli (CPG) formule XXXII su poznati kao kraun eteri i mogu takođe biti korišćeni na isti način i pri manjim količinama kao što je opisano za PEG iznad. Jedan primer je 12-kraun-4 (videti Primer 17e)

[0091] Kao što je ukazano CPG se može koristiti gde su jedna ili više, naročito jedna ili dve, PEG-jedinice zamenjene sa drugim benzendiolom nalik diolu ili 1,2-cikloheksandiolom kao što je prikazano.

[0092] Sa 1,2-cikloheksandiolom takvi CPG su označeni kao dicikloheksano-kraun eteri i jedan sa dva 1,2-cikloheksandiola je na primer

(CAS: 16069-36-6, može se kupiti od VWR ili Sigma Aldrich, videti Primer 17g).

[0093] U jednom otelotvorenju CPG se koristi gde ni jedna CH2-CH2 grupa nije zamenjena. U sledećem otelotvorenju kraun-eter je izabran iz grupe koju čine 12-kraun-4, 15-kraun-5, 18-kraun-6, dicikloheksano-18-kraun-6 i dibenzo-18-kraun-6.

[0094] U drugom otelotvorenju CPG formule XXXXII se mogu koristiti u procesu predmetnog pronalaska gde se jedan ili više, poželjno 1 ili 2, atoma kiseonika zamenjuje sa atomom azota, gde atomi azota mogu biti dalje zamenjeni ili oba mogu biti povezana polieter lancem. U jednom otelotvorenju zamenjena su 2 atoma kiseonika. U otelotvorenju navedenog jedinjenje koje ima opštu formulu

gde

n je 0, 1 ili 2, m je 0,1,2

Rx i Ry su, nezavisno jedan od drugog, H, (C1-C8)alkil ili benzil, ili

Rx i Ry su zajedno -(CH2CH2-O)z-CH2CH2- gde z = 1, 2,

se dodaje

[0095] Takva jedinjenja su označena kao aza-kraun eteri. U jednom otelotvorenju jedinjenja formule XXXXIII, Rx i Ry su, nezavisno jedan od drugog, H, (C1-C8)alkil ili benzil. Primeri takvih etera, su na primer ali bez ograničenja, 4,13-Diaza-18-kraun-6 (CAS: 23978-55-4).

[0096] Jedan ili više atoma azota u aza-kraun-eterima se mogu zameniti sa benzil grupom, kao što je kod 1,10-Dibenzil-1,10-diaza-18-kraun-6 (CAS: 69703-25-9, videti Primer 17h).

[0097] U drugom otelotvorenju jedinjenja formule XXXXIII, Rx i Ry su zajedno - (CH2CH2-O)z-CH2CH2- sa z = 1, 2, U ovom slučaju dva N su spojena polietilenglikol vezom, što za rezultat daje kriptande, kao što je bez ograničenja [2.2.2]kriptand (CAS: 23978-09-8) koji ima formulu XXXXIV ispod (videti primer 17i).

[0098] Kraun ili aza-kraun kraun eteri su svi komercijalno dostupni, na primer, od Sigma Aldrich ili od VWR, ili se mogu pripremiti metodama poznatim u struci.

U sledećem otelotvorenju, CH2-CH(R7)-O- jedinice su obuhvaćene u dendrimernom jedinjenju koje se sastoji od jezgra i koje ima nekoliko grana koje sadrže -CH2-CH(R7)-Ojedinice. Takva dendrimerna jedinjenja mogu biti zasnovana na etilen oksidu, propilen oksidu ili oba (videti blok ko-polimere iznad). U otelotvorenju navedenog jedinjenje formule XXXXVI

koje se sastoji od jezgra koje ima povezane O(CH2-CH(R7)-O)nH jedinice

gde je s od 1 do 5 (3 do 8 grana), poželjno 1 do 3 (3 do 5 grana),

n je od 3 do 20,

počevši od jezgra, se dodaje u reakcionu smešu. Jezgra koja se mogu koristiti su polioli kao što su ali bez ograničenja glicerol, trimetilolpropan, pentaeritritol ili sorbitan.

[0099] Strukture dendrimera izvedene iz polietilen glikola sa R7 = H koje se, na primer, mogu koristiti su glicerol etoksilat 1000 (CAS: 31694-55-0, formule XXXXVII sa R = H, m = 0, n 6-7, videti Primer 17r ovde ispod) ili trimetilpropan etoksilat (CAS: 50586-59-9, formule XXXXVII sa R= Et, m = 1, n = 3-7)

[0100] Kao sledeći dendrimer polioksiletilen-sorbitan monolaurat, CAS: 9005-64-5) sa srednjom molekulskom masom od oko 200-1000, na primer, Polisorbat 20 (sa w+x+y+z-16, primer 17s ovde ispod) se može koristiti kao aditiv.

[0101] Strukture dendrimera izvedene iz polipropilen glikola sa R7 = CH3koje se mogu koristiti su, na primer, glicerol-propoksilat 1500 (CAS: 25791-96-2, formule XXXXIX sa R = H, m = 0, n∼8).

[0102] Sledeći blokpolimeri, kao što je opisano iznad, kao što su ali bez ograničenja, polietoksilat-ko-polipropilat se mogu povezati za jezgro, na primer, glicerol etoksilat-kopropilksilat triol 2600 (CAS: 51258-15-2).

[0103] Takva dendrimerna jedinjenja su komercijalno dostupna, na primer, od Sigma Aldrich.

[0104] U sledećem otelotvorenju proces predmetnog pronalaska bilo koji od aditiva formule XXVIII, uključujući XXXI, XXXIII, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, i XXXIX, i XXXXII, XXXXIII, XXXXVI, se dodaju, poželjno u katalitičkim količinama od oko 0,02 do 0,5 masenih ekvivalenata.

[0105] Proizvod formule I može biti izolovan na način poznat osobi stručnoj u ovoj oblasti. Na primer, uklanjanjem rastvarača i ostatak se može prečistiti hromatografijom na koloni sa silika gelom.

Ukoliko se jedna komponenta koristi kao višak, jedinjenje formule I može biti izolovano vodenim napredovanjem u pogodnom rastvaraču, poput etilacetata (AcOEt), tercbutilmetiletera (MTBE) ili toluena ispiranjem viška baze sa razblaženim vodenim kiselinama, na primer HCl, limunskom kiselinom, NaH2PO4ili NaHSO4, sušenjem organske faze, na primer sa MgSO4ili Na2SO4, što je praćeno azeotropnom destilacijom i isparavanjem rastvarača. Proizvod formule I može dalje biti prečišćen ili kristalizacijom, destilacijom ili sublimacijom, uglavnom je kristalizacija poželjna.

[0106] U sledećem otelotvorenju predmetni pronalazak se odnosi na proces pripremanja jedinjenja formule II (feksofenadin)

gde proces obuhvata pripremanje jedinjenja formule I u skladu sa procesom opisanim iznad i pretvaranje jedinjenja formule I u jedinjenje formule II.

Pretvaranje jedinjenja formule I u jedinjenje formule II je poznato u struci kao što je opisano u objavljenoj prijavi patenta US2003/0166682 A1 (Frederico J. Milla; Primer 9 do 11), uključujući otvaranje prstena sa halogenacijom, spajanje sa azaciklonolom, redukovanje keto grupe i pretvaranje nitrila u karboksilnu kiselinu kako bi se dobilo jedinjenje formule II. Ukoliko je poželjno, jedinjenje formule II se može dalje pretvoriti u njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao što su soli HCl, metodama opisanim u struci.

[0107] Pronalazak je dalje opisan u sledećim primerima bez njegovog ograničavanja na njih.

Skraćenice:

[0108]

AcOEt etil acetat

AUC površina ispod krive

Bu butil

ca. cirka

d dublet

DCM dihlorometan

Et etil

Ekv. Ekvivalenti

h sat(i)

HPLC tečna hromatografija visokih performansi

KotBu kalijum terc.-butilat

KHMDS kalijum heksametildisilazan

LC-MS tečna hromatografija-masena spektrometrija

LDA Litijum diizopropilamid

LiHMDS litijum heksametildisilazan

m multiplet

Me metil

min minuti

MTBE metil-terc.-mutileter

NaHMDS natrijum heksametidisilazan

NMR nuklearna magnetna rezonancija

PEG polietilen glikol

st sobna temperatura

Rtvreme zadržavanja

s singlet

THF tetrahidrofuran

TMS tetrametilsilan

Primeri

[0109] Ovaj pronalazak je detaljnije opisan primerima koji slede. Ovi primeri su namenjeni da prikažu pronalazak, a ne da ograniče njegov okvir. Svaki korak procesa opisanog u predmetnom pronalasku se može povećati u razmeri za veće količine nego što je ovde opisano.

[0110] NMR dodeljivanja su za prikazivanje zasnovano samo na analizi jednodimenzionalnog<1>H NMR spektra kao što vrše stručnjaci u ovoj oblasti. Detaljnija analiza spektra može dovesti do manjih ponovnih dodeljivanja nekih NMR maksimuma, što očigledno ne menja opšte dodeljivanje. Svi<1>H NMR spektri su zabeleženi na 500 MHz instrumentu na st. Pomeranja su relativna u odnosu na TMS u [ppm]; rastvarač je uvek DMSO-d6.

Referentni primer 1

Meta- i para-2-[(ciklopropankarbonil-)-fenil]-2-metil-propannitril formule XIX prema šemi 6

[0111] 10,1 g (75, mmol, 2,2 ekv.) AlCl3je dodato u 6,4 g (45 mmol, 1,3 ekv.) 4-hlorobuturilhlorida na <20°C. Zatim je 5 g (34 mmol) [(ciklopropankarbonil-)-fenil]-2-metilpropannitrila formule XVIII dodato. Smeša je mešana 10 h pri 40-45°C. Smeša je ohlađena do st i sipana na led i izvađena dva puta sa DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani sa 1 M vod. HCI i vod. natrijum karbonatom, osušeni sa MgSO4i koncentrovani. Međujedinjenje formule XII je dovedeno bez prečišćavanja u sledeći korak ciklizacije. Sirova smeša je rastvorena u 8 ml EtOH/voda 1:1 i 5,5 ml vod. NaOH (32%) je dodato bez hlađenja. Nakon mešanja u trajanju od 2 h na st smeša je razblažena sa vodom i izvađena dva puta sa DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani sa vod. natrijum bikarbonatom, osušeni preko MgSO4i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu sa DCM/heptan 3:1 kako bi se dobilo 2,9 g (14 mmol, 40%) jedinjenja iz naslova I među 57% meta- izomera XIX (odvojeno sa HPLC sa hiralnom stacionarnom fazom).

HPLC (DaicelCiral OD-R, 250x4,6, A. H2O/0,1% HCOOH, B: MeCN/0,1% HCOOH, 10->70% B 15 min, 70%->10% 15 min, 1 ml/min, 35°C): Meta-izomer (XIX) Rt= 12,44 min; para-izomer (I) Rt= 12,77 min;

NMR smeše (400 MHz) : 1,01-1,11 (m, 8H, ciklopropil CH2), 1,73 (s, 6H, CH3), 1,74 (s, 6H, CH3), 2,86-2,99 (m, 2H, ciklopropil CH), 7,63 (dd, 1H, Ar-H), 7,70 (d, 2H, Ar-H), 7,80-7,85 (m, 1H, Ar-H), 8,04-8,13 (m, 4H, Ar-H);

LC-MS: MH<+>214 (izomeri nisu odvojeni).

Referentni primer 2

3-ciklopropil-3-(4-fluorofenil)-3-hidroksi-2,2-dimetil-propannitrile formule XXIV upotrebom LiHMDS kao baze

[0112] LiHMDS (1,0 M u MTBE, 7 mmol, 2,3 ekv.), 1,1 ml (12 mmol, 4 ekv.) izobutironitrila i 0,5 g (3,0 mmol) ciklopropil-(4-fluorofenil)-metanona je ostavljeno da se meša na st. HPLC je pokazala završeno korišćenje početnog materijala. Smeša je mešana 2 h na 50°C bez promene raspodele proizvoda. Napredovanje sa vodom (videti 3) i kristalizacija iz MTBE je dala 0,2 g (0,86 mmol, 29%) nus proizvoda formule XXIV.

HPLC: (Merck Chromolith performanse RP18e, A. H2O/0,05% TFA, B: MeCN/0,05% TFA, 10->70% B 10 min, 4 ml/min, 40°C): Rt= 2,97 min;

NMR (600 MHz): 0,06-0,15 (m, 1H, ciklopropil), 0,22-0,31 (m, 1H, ciklopropil), 0,54-0,63 (m, 1H, ciklopropil), 0,77-0,85 (m, 1H, ciklopropil), 1,256, 1,261 (2s, 6H, CH3), 1,71-1,78 (m, 1H, ciklopropil CH), 5,00 (s, 1H, OH), 7,14-7,21 (m, 2H, Ar-H), 7,58-7,65 (m, 2H, Ar-H);

LC-MS: M<+>(-OH) 216.

Spajanje ciklopropil-(4-fluorofenil)metanona XXa sa izobutironitrilom prema šemi 7

Primer 3

2-[4-(ciklopropankarbonil-)-fenil]-2-metil-propannitrila formule I upotrebom KHMDS kao baze

[0113] Izobutironitril 33,7 g (487 mmol, 4 ekv.) je dodat u 435 ml (305 mmol) 0,7 M KHMDS rastvora u toluenu pri 60°C. Nakon 10 min 20,0 g (122 mmol) ciklopropil-(4-fluorofenil)-metanona

je polako dodato pri 60-62°C. Smeša je mešana pri 60°C.

[0114] Napredovanje sa vodom: Smeša je ohlađena do st i sipana u 500 ml vod. natrijum bikarbonata. Nakon odvajanja faza, organski sloj je ispran sa vod. Na2CO3, vodom, KHSO4, osušen sa MgSO4i koncentrovan.25,8 g (121 mmol, 99%) jedinjenje iz naslova I je dobijeno zajedno sa 15% nus proizvoda formule XXV i 5% početnog materijala prema šemi 9.

HPLC: (Merck Chromolith performanse RP18e, A. H2O/0,05% TFA, B: MeCN/0,05% TFA, 10->70% B 10 min, 4 ml/min, 40°C): Jedinjenje iz naslova I Rt= 3,00 min; nus proizvod XXV Rt= 3,32 min, početni materijal XX Rt= 2,39 min.

[0115] Iz slične reakcije nus proizvod 3-[4-(1-cijano-1-metil-etil)fenil]-3-ciklopropil-3-hidroksi-2,2-dimetil-propannitrila formule XXV je izolovan kao referentno jedinjenje kombinovanjem hromatografije na silika gelu (heptan/AcOEt) i kristalizacije (MTBE).

NMR (600 MHz) : 0,08-0,14 (m, 1H, ciklopropil), 0,23-0,30 (m, 1H, ciklopropil), 0,55-0,62 (m, 1H, ciklopropil), 0,78-0,85 (m, 1H, ciklopropil), 1,27 (s, 6H, CH3), 1,70 (s, 6H, CH3), 1,72-1,79 (m, 1H, ciklopropil CH), 4,99 (s, 1H, OH), 7,50 (d, 2H, Ar-H), 7,64 (d, 2H, Ar-H); LC-MS: MNa<+>305, M<+>(-OH) 265..

Primer 4

2-[4-(ciklopropankarbonil-)-fenil]-2-metil-propannitril formule I upotrebom komercijalnog NaHMDS kao baze

[0116] 5,5 ml NaHMDS (0,6 M u toluenu od Sigma Aldrich), 3,3 mmol, 1,1 ekv.), 1,1 ml (12 mmol, 4 ekv.) izobutironitrila i 0,5 g (3,0 mmol) ciklopropil-(4-fluorofenil)-metanona je mešano pri <35°C u trajanju od 1h. Dodatnih 5,5 ml NaHMDS-rastvora je dodato i smeša je zagrevana do 85°C u trajanju od 3h. Napredovanje (primer 3) i isparavanje rastvarača je dalo sirovi proizvod formule I. Analiza sirovog proizvoda je otkrila oko 66% proizvoda zajedno sa 13% početnog materijala ciklopropil-(4-fluorofenil)-metanona.

Jedinjenje I: LC-MS: (YMC J' sfera ODS H 8020x2,1 mm, 4µm, A: H2O+0,05% TFA, B: MeCN, 4%→ 95% B za 2 min, 1ml/min, 30°C): Rt= 1,40 min - LC-MS: MH<+>214; ciklopropil-(4-fluorofenil)metanon XXa: LC-MS: (YMC J' sfera ODS H 80

20x2,1 mm, 4µm, A: H2O+0,05% TFA, B: MeCN, 4%→ 95% B za 2 min, 1ml/min, 30°C): Rt= 1,34 min.

Primer 5:

2-[4-(ciklopropankarbonil-)-fenil]-2-metil-propannitril formule I upotrebom sveže pripremljenog NaHMDS, iz hlorotoluena i HMDS, kao baze.

[0117] Natrijum (2,50 g, 109 mmol, 3kv.), i 10,6 g (65,4 mmol, 1,8 ekv.) HMDS u 30 ml ksilenu je zagrejan do 120°C.2-Hlorotoluen (7,6 g, 60 mmol, 1,7 ekv.) je polako dodat sa kanulom pri T>130°C. Smeša je mešana 1 h pri 120°C i ohlađena je do30°C. Tako dobijeni rastvor je bio oko 2 M NaHMDS u ksilen/toluenu. U ovaj rastvor izobutironitrila (6,5 ml, 71 mmol, 2ekv.) je dodat, što je praćeno sa ciklopropil-(4-fluorofenil)-metanonom (5,86 g, 35,7 mmol) u 6,5 ml (2 ekv.) izobutironitrila pri T<35°C. Smeša je mešana pri 55°C u trajanju od 18 h i 30 min pri 70°C. 30 ml vode je dodato, smeša je mešana u trajanju od 30min, filtrirana i isprana toluenom. Organski sloj je tretiran sa vod. NaHSO4 i limunskom kiselinom (pH 4) i faze su odvojene.. Organski sloj je ispran vodom, osušen i koncentrovan kako bi se dobilo 6 g sirovog proizvoda formule I. Analiza sirovog proizvoda je otkrila oko 60% proizvoda I zajedno sa 14% početnog materijala i 5% nus proizvoda XXV.

[0118] Sirovi proizvod je kristalizovan iz heptan/AcOEt kako bi se dobilo 3,63 g (48%) jedinjenje iz naslova kao bele čvrste supstance.

NMR (600 MHz): 1,01-1,17 (m, 4H, ciklopropil CH2), 1,73 (s, 6H, CH3), 2,87-2,93 (m, 1H, ciklopropil CH), 7,70 (m, 2H, Ar-H), 8,09 (m, 2H, Ar-H).

Primer 6

2-[4-(ciklopropankarbonil-)-fenil]-2-metil-propannitrila formule I upotrebom KHMDS kao baze

[0119] 5,0 g (25, mmol, 2,5 ekv.) KHMDS praška je pomešano u 25 ml toluena i smeša je zagrevana do 60°C dok se nije dobio bistri rastvor.3,6 ml (40 mmol, 4 ekv.) izobutironitrila i 1,8 g (10 mmol) ciklopropil-(4-hlorofenil)metanona je dodato i smeša je zagrevana u trajanju od 3,5 h pri 60°C. Voda je dodata u delovima. Analiza reakcione smeše sa HPLC je otkrila oko 32% proizvoda I i 21% početnog materijala.

Primer 7

2-[4-(ciklopropankarbonil-)-fenil]-2-metil-propannitril formule I upotrebom NaHMDS kao baze

[0120] NaHMDS, pripremljen iz 0,76 g (33 mmol, 3ekv.) natrijuma u 2,32 g (18 mmol, 1,7 ekv.) 2-Hlorotoluen i 3,2 g (200 mmol, 1,8 ekv.) HMDS u 30 ml ksilena u skladu sa primerom 5, je tretiran sa 4,0 ml (44 mmol, 4 ekv.) izobutironitrila i 2,0 g (11mmol) ciklopropil-(4-hlorofenil)metanona i smeša je zagrevana pri 55-70°C u trajanju od 42 h.10 ml vode je dodato, smeša je filtrirana i isprana toluenom. Organski sloj ispran sa vod. NaHSO4, osušen sa Na2SO4i koncentrovan kako bi se dobilo 1,9 g sirovog proizvoda, koji sadrži oko 23% proizvoda I i 31 % početnog materijala XXb (HPLC).

Primer 8

[4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[4-(ciklopropankarbonil)fenoksi]etoksi]-etoksi]etoksi]etoksi]etoksi]etoksi]etoksi]etoksi]etoksi]fenil]-ciklopropil-metanon formule XXXIIa sa n∼9 (srednja vrednost)

[0121] 1,74 g (10,6 mmol) ciklopropil-(4-fluorofenil)metanona XXa, 0,53 g (14 mmol, 2,8 ekv.) natrijum amida, 2,0 g (4,83 mmol, 0,34 ekv./ PEG-400 (srednja vrednost n = 9) je pomešano u 2 ml toluena i mešano u trajanju od 10 h između 30-40°C. Smeša je razblažena sa 5 ml toluena i tretirana sa 40 ml vode. Nakon odvajanja faza, organski sloj je ispran vodom i na kraju koncentrovan u vakuumu kako bi se dobilo 2,98 g (4,82 mmol, 99%) XXXIIa kao bledo žuto ulje sa 88% čistoćom (HPLC).

HPLC: (Merck Chromolith performanse RP18e, A. H2O/0,05% TFA, B: MeCN/0,05% TFA, 10->70% B za 7 min, 4 ml/min, 40°C): Rt= 5,19 min;

NMR (400 MHz): 0,95-1,03 (m, 8H, ciklopropil-CH2), 2,79-2,90 (m, 2H, ciklopropil CH), 3,43-3,62 (m, 26H, -OCH2CH2O-), 3,72-3,81 (m, 4H, -OCH2CH2O-), 4,15-4,25 (m, 4H, -OCH2CH2O-), 7,05 (d, 4H, arom,), 8,00 (d, 4H, arom.);

LC-MS: (YMC J' sfera ODS H 8020x2,1mm, 4µm, A: H2O+0,05% TFA, B: MeCN, 4%→ 95% B za 4 min, 1ml/min, 30°C): Rt= 2,32 min - LC-MS: n=9: MH<+>703, MNa<+>725, n=8: MH<+>659, MNa<+>681, n=10: MH<+>747, MNa<+>769

Primer 9

Direktno poređenje uticaja upotrebe polietera ili bez upotrebe NaHMDS kao baze a) 2-[4-(ciklopropankarbonil-)-fenil]-2-metil-propannitril formule I upotrebom komercijalnog NaHMDS kao baze

[0122] 10 ml NaHMDS (0,6 M u toluenu, 6 mmol, 2 ekv.), 1,1 ml (12 mmol, 4 ekv.) izobutironitrila i 0,5 g (3,0 mmol) ciklopropil-(4-fluorofenil)-metanona je mešano pri <35°C u trajanju od 1h. Smeša je zagrevana do 56°C u trajanju od 16 h. Voda (0,1 ml) je dodata, smeša je mešana u trajanju od 30 min i zatim je ohlađena do st. Smeša je tretirana sa 30 ml Me-THF i 10 ml 2M NaSO4. Nakon odvajanja faza, organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen sa MgSO4i koncentrovan. Analiza sirovog proizvoda sa HPLC je otkrila oko 54% proizvoda zajedno sa 35% početnog materijala. HPLC (AUC, Merck Chromolith performanse RP18e, A. H2O/0,05% TFA, B: MeCN/0,05% TFA, 10->70% B za 7 min, 4 ml/min, 40°C, UV: 210 nm): Rt= 4,01 min; (YMC J' sfera ODS H 8020x2,1mm, 4µm, A: H2O+0,05% TFA, B:

MeCN, 4%→ 95% B in 2,0 min, 1ml/min, 30°C, UV: 220nm; MS: ESI): Rt= 1,43 min, MH<+>214.

b) 2-[4-(ciklopropankarbonil-)-fenil]-2-metil-propanenitril formule I upotrebom komercijalnog NaHMDS kao baze i Dimetil-PEG 1000 formule XXXVI sa R6/R8 = metil, n∼22.

[0123] 10 ml NaHMDS (0,6 M u toluenu, 6 mmol, 2 ekv.), 1,1 ml (12 mmol, 4 ekv.) izobutironitrila i 0,5 g (3,0 mmol) ciklopropil-(4-fluorofenil)-metanona i 100 mg (0,2 masenih-ekv.) dimetila-PEG 1000 (CAS: 24991-55-7, Sigma Aldrich) je mešano pri <35°C u trajanju od 1h. Smeša je zagrevana do 56°C u trajanju od 16 h. Voda (0,1 ml) je dodata, smeša je mešana u trajanju od 30 min i zatim je ohlađena do st. Smeša je tretirana sa 30 ml Me-THF i 10 ml 2M NaSO4. Nakon odvajanja faza, organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen sa MgSO4i koncentrovan. Analiza sirovog proizvoda sa HPLC je otkrila oko 74% proizvoda zajedno sa 5% početnog materijala. HPLC (AUC, Merck Chromolith performanse RP18e, A. H2O/0,05% TFA, B: MeCN/0,05% TFA, 10->70% B za 7 min, 4 ml/min, 40°C, UV: 210 nm): Rt= 4,00 min; (YMC J' sfera ODS H 8020x2,1mm, 4µm, A: H2O+0,05% TFA, B:

MeCN, 4%→ 95% B in 2,0 min, 1ml/min, 30°C, UV: 220nm; MS: ESI): Rt= 1,43 min, MH<+>214.

Primer 10

2-[4-(ciklopropankarbonil-)-fenil]-2-metil-propannitril formule I upotrebom natrijum amida kao baze i PEG 1000 formule XXXI sa n∼23.

[0124] 16,4 g (99,9 mmol) ciklopropil-(4-fluorofenil)metanona XX, 13,8 g (200 mmol, 2,8 ekv.) izobutironitrila i 4,99 g (4,99 mmol, 0,3 masenih-ekv..) PEG 1000 (CAS: 25322-68-3, Sigma Aldrich) je mešano u 12 mL toluena i zagrevano do 45°C. Zatim je 5,85 g (150 mmol, 1,5 ekv.) natrijum amida dodato u delovima u trajanju od 2,5 h. Nakon dodavanja smeša je mešana u trajanju od 4 h i 50°C i 18 h na st.140 ml vode je polako dodato, što je praćeno sa 30 ml toluena. Faze su odvojene i vodena faza je ponovno izvađena sa toluenom.

Kombinovani organski slojevi su isprani 3 puta sa slanim rastvorom, osušeni sa MgSO4i koncentrovani kako bi se dobilo 25 g sirovog jedinjenja I. Analiza sirovog proizvoda sa HPLC je otkrila oko 77% proizvoda I, 3% početnog materijala i ni jedan nus proizvod XXV se nije mogao detektovati. Sirovi proizvod je kristalizovan iz iPrOH/vode kako bi se dobilo 13,4 g (63%) jedinjenje iz naslova kao bele čvrste supstance. mp: 85°C (iPrOH/voda).

[0125] Sledeći Primeri pokazuju upotrebu različitih vrsta polietera

Primer 11

2-[4-(ciklopropankarbonil-)-fenil]-2-metil-propannitril formule I upotrebom natrijum amida kao baze i PEG 1000 formule XXXI sa n∼20.

[0126] 4,95 g (27,4 mmol) ciklopropil-(4-hlorofenil)metanona, 3,79 g (54,8 mmol, 2,8 ekv.) izobutironitrila i 0,69 g (0,69 mmol, 0,14 masenih-ekv.) PEG 1000 (Sigma Aldrich) su mešani u 3,2 ml toluena i zagrevani do 50°C. Zatim je 1,60 g (41,1 mmol, 1,5 ekv.) natrijum amida dodato u delovima. Nakon dodavanja smeša je mešana 5 h pri 55°C. Analiza reakcione smeše sa HPLC (videti primer 9) je otkrila oko 27% proizvoda I i 31% početnog materijala.

Primer 12

2-[4-(ciklopropankarbonil-)-fenil]-2-metil-propannitril formule I upotrebom natrijum amida kao baze i PEG 1500 formule XXXI sa n∼34.

[0127] 18,9 g (110 mmol) ciklopropil-(4-fluorofenil)metanona (95% čistoća), 40 ml (0,45 mol, 4ekv.) izobutironitrila i 2,75 g (0,15 masenih-ekv.) PEG 1500 (CAS: 25322-68-3, Merck) i natrijum amid (6,42 g,165 mmol, 1,5 ekv.) su ostavljeni da reaguju u 7,2 ml toluena kao što je opisano u primeru 10 kako bi se dobilo 16,7 g (72%) jedinjenja iz naslova I sa 99,5% čistoće (HPLC) nakon kristalizacije. HPLC (AUC, Merck Chromolith performanse RP18e, A. H2O/0,05% TFA, B: MeCN/0,05% TFA, 10->70% B za 7 min, 4 ml/min, 40°C, UV: 210 nm): Rt= 4,01 min; (YMC J' sfera ODS H 8020x2,1mm, 4µm, A: H2O+0,05% TFA, B: MeCN, 4%→ 95% B in 3,8 min, 1ml/min, 30°C, UV: 220nm; MS: ESI): Rt= 2,08 min, MH<+>214.

Primer 13

2-[4-(ciklopropankarbonil-)-fenil]-2-metil-propannitril formule I upotrebom natrijum amida kao baze i PEG 2000 formule XXXI sa n∼45.

[0128] 18,0 g (110 mmol) ciklopropil-(4-fluorofenil)metanona 40 ml (0,45 mol, 4ekv.) izobutironitrila i 2,75 g (0,15 masenih-ekv.) PEG 2000 (CAS: 25322-68-3, Sigma Aldrich) i natrijum amid (6,42 g,165 mmol, 1,5 ekv.) su ostavljeni da reaguju u 5,4 ml toluena i na kraju su napredovali kao što je opisano u primeru 10 kako bi se dobilo 18,4 g (79%) jedinjenja iz naslova I sa 99,8% čistoće (HPLC) nakon kristalizacije iz iPrOH/voda. HPLC (AUC, Merck Chromolith performanse RP18e, A. H2O/0,05% TFA, B: MeCN/0,05% TFA, 10->70% B za 7 min, 4 ml/min, 40°C, UV: 210 nm): Rt= 4,03 min; (YMC J' sfera ODS H 8020x2,1mm, 4µm, A: H2O+0,05% TFA, B: MeCN, 4%→ 95% B in 3,8 min, 1ml/min, 30°C, UV: 220nm; MS: ESI): Rt= 2,10 min, MH<+>214.

Primer 14

2-[4-(ciklopropankarbonil-)-fenil]-2-metil-propannitril formule I upotrebom natrijum amida kao baze i PEG 3500 formule XXXI sa n∼80.

[0129] 18,9 g (110 mmol) ciklopropil-(4-fluorofenil)metanona (95% čistoća), 40 ml (0,45 mol, 4ekv.) izobutironitrila i 2,75 g (0,15 masenih-ekv.) PEG 3500 (CAS: 25322-68-3, Sigma Aldrich) i natrijum amid (6,42 g,165 mmol, 1,5 ekv.) su ostavljeni da reaguju u 7,2 ml toluena i na kraju su napredovali kao što je opisano u primeru 10 kako bi se dobilo 17,9 g (77%) jedinjenja iz naslova I sa 99,7% čistoće (HPLC) nakon kristalizacije iz iPrOH/voda. HPLC (AUC, Merck Chromolith performanse RP18e, A. H2O/0,05% TFA, B: MeCN/0,05% TFA, 10->70% B za 7 min, 4 ml/min, 40°C, UV: 210 nm): Rt= 4,01 min; (YMC J' sfera ODS H 8020x2,1mm, 4µm, A: H2O+0,05% TFA, B: MeCN, 4%→ 95% B in 3,8 min, 1ml/min, 30°C, UV: 220nm; MS: ESI): Rt= 2,08 min, MH<+>214.

Primer 15

2-[4-(ciklopropankarbonil-)-fenil]-2-metil-propanenitril formule I upotrebom natrijum amida kao baze i Dimetil-PEG 500 formule XXXVI sa R6/R8 = metil, n∼11.

[0130] 18,0 g (110 mmol) ciklopropil-(4-fluorofenil)metanona 40 ml (0,45 mol, 4ekv.) izobutironitrila i 2,75 g (0,15 masenih-ekv.) Dimetil-PEG500 (CAS: 24991-55-7, Sigma Aldrich) je mešano u 5,4 ml toluena. Natrijum amid (6,42 g,165 mmol, 1,5 ekv.) je dodat na st. Nakon dodavanja smeša je mešana 1 h na st, 2h na 30°C i 18 h na 40°C. Voda (0,4 ml) je dodata, smeša je mešana u trajanju od 30 min i zatim je dodata u 170 ml vode. Faze su odvojene, organski sloj je ispran sa 40 ml vode i koncentrovan. Ostatak je kristalizovan iz iPrOH/voda kako bi se dobilo 19,0 (81%) jedinjenje iz naslova I sa 99,8% čistoćom (HPLC). HPLC (AUC, Merck Chromolith performanse RP18e, A. H2O/0,05% TFA, B: MeCN/0,05% TFA, 10->70% B za 7 min, 4 ml/min, 40°C, UV: 210 nm): Rt= 4,03 min; (YMC J' sfera ODS H 8020x2,1mm, 4µm, A: H2O+0,05% TFA, B: MeCN, 4%→ 95% B in 3,8 min, 1ml/min, 30°C, UV: 220nm; MS: ESI): Rt= 1,99 min, MH<+>214; NMR (400 MHz): 1,00-1,09 (m, 4H, ciklopropil CH2), 1,72 (s, 6H, CH3), 2,86-2,94 (m, 1H, ciklopropil CH), 7,69 (m, 2H, Ar-H), 8,09 (m, 2H, Ar-H); mp: 86-87°C (iPrOH/voda).

Primer 16

2-[4-(ciklopropankarbonil-)-fenil]-2-metil-propanenitril formule I upotrebom natrijum amida kao baze i Dimetil-PEG 2000 formule XXXVI sa R6/R8 = metil, n∼44.

[0131] 18,8 g (110 mmol) ciklopropil-(4-fluorofenil)metanona (95% čistoća), 4 ml (0,45 mol, 4ekv.) izobutironitrila i 2,70 g (0,15 masenih-ekv.) Dimetil-PEG2000 (CAS: 24991-55-7, Merck) je mešano u 7,1 ml toluena. Natrijum amid (6,4 g,0,16 mol, 1,5 ekv.) je dodat na st. Nakon dodavanja smeša je mešana 1 h na st, 2h na 30°C i 17 h na 40°C. Voda (0,4 ml) je dodata, smeša je mešana u trajanju od 40 min i zatim je dodata u 120 ml vode i 10 ml toluena. Faze su odvojene, organski sloj je ispran sa 40 ml vode i koncentrovan. Ostatak je kristalizovan iz iPrOH/voda kako bi se dobilo 17,5 (75%) jedinjenje iz naslova I sa 99,7% čistoćom (HPLC). HPLC (AUC, Merck Chromolith performanse RP18e, A. H2O/0,05% TFA, B: MeCN/0,05% TFA, 10->70% B za 7 min, 4 ml/min, 40°C, UV: 210 nm): Rt= 4,03 min; (YMC J' sfera ODS H 8020x2,1mm, 4µm, A: H2O+0,05% TFA, B: MeCN, 4%→ 95% B in 3,8 min, 1ml/min, 30°C, UV: 220nm; MS: ESI): Rt= 2,10 min, MH<+>214.

Primer 17

[0132] Dalje procenjivanje aktivatora/polietera na osnovu opšte procedure za pripremanje 2-[4-(ciklopropankarbonil-)-fenil]-2-metil-propannitrila formule I upotrebom natrijum amida kao baze i različitih polioksialkilen aditiva:

Natrijum amid (1,6 g, 41 mmol, 1,5 ekv.) je postavljen u bocu sa tri grla i okruglim dnom od 100 ml. Toluen (3,8 ml) i izobutironitril (5,0 ml, 54 mmol, 2 ekv.) su dodati, što je praćeno sa 0,68g (0,15 masenih ekvivalenata ili 15wt.-%) PEG ili PPG. Zatim je ciklopropil-(4-fluorofenil)metanon (4,5 g, 27 mmol, 1,0 ekv.) dodat na st. Smeša je mešana 1h na st, 2h na 30°C i na 40°C preko noći. Smeša je ohlađena do st, voda (0,1 ml) je dodata i mešanje ne nastavljeno 30 min. Smeša je dodata u 40 ml vode, isprana sa 4ml toluena i mešana je pri 45°C u trajanju od 30 min. Nakon odvajanja faza organski sloj je izvađen sa 10 ml vode pri 45°C. Nakon odvajanja faza organski sloj je uklonjen u vakuumu. iPrOH (10 ml) je dodat i uklonjen destilacijom. Sirovi proizvod formule I dobijen na takav način je analiziran sa HPLC (AUC, Merck Chromolith performanse RP18e, A. H2O/0,05% TFA, B: MeCN/0,05% TFA, 10->70% B za 7 min, 4 ml/min, 40°C, UV: 210 nm) i LC-MS-metoda sa kratkim gradijentom (YMC J' sfera ODS H 8020x2,1mm, 4µm, A: H2O+0,05% TFA, B: MeCN, 4%→ 95% B za 2 min, 1ml/min, 30°C, UV: 220nm; MS: ESI), metoda sa dugačkim gradijentom: (YMC J' sfera ODS H 8020x2,1mm, 4µm, A: H2O+0,05% TFA, B: MeCN, 4%→ 95% B in 3,8 min, 1ml/min, 30°C, UV: 220nm; MS: ESI).

[0133] Primer a: Reakcija je izvršena kao što je opisano u opštoj proceduri bez aditiva kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova. HPLC: 46% prinos (AUC), Rt= 4,04 min;

LC-MS (dugačko): Rt= 1,98 min, MH<+>214.

[0134] Primer b: Dimetil- PPG 500 formule XXVIII sa R7 = H, R6, R8 = metil, n∼11 (CAS: 24991-55-7) od Merck je korišćen kao što je opisano u opštoj proceduri za dobijanje jedinjenja iz naslova. HPLC: 86% prinos (AUC), Rt= 4,11 min; LC-MS (kratko):

Rt= 1,36 min, MH<+>214.

[0135] Primer c: Dimetil- PPG 1000 formule XXVIII sa R7 = H, R6, R8 = metil, n∼22 (CAS: 24991-55-7) od Sigma Aldrich je korišćen kao što je opisano u opštoj proceduri za dobijanje jedinjenja iz naslova. HPLC: 85% prinos (AUC), Rt= 4,11 min;

LC-MS (kratko): Rt= 1,36 min, MH<+>214.

[0136] Primer d: Trietilen glikol dimetil eter formule XXVIII sa R7 = H, R6, R8 = metil, n=3 (CAS: 112-49-2) od Acros je korišćen kao što je opisano u opštoj proceduri za dobijanje jedinjenja iz naslova. HPLC: 60% prinos (AUC), Rt= 4,05 min; LC-MS (dugačko):

Rt= 1,98 min, MH<+>214.

[0137] Primer e: 12-kraun-4 formule XXXXII sa n=4 (CAS: 294-93-9) od Sigma Aldrich je korišćen kao što je opisano u opštoj proceduri za dobijanje jedinjenja iz naslova. HPLC: 88% prinos (AUC), Rt= 4,05 min; LC-MS (dugačko): Rt= 1,98 min, MH<+>214.

[0138] Primer f: 15-kraun-5 formule XXXXII sa n=5 (CAS: 33100-27-5) od Sigma Aldrich je korišćen kao što je opisano u opštoj proceduri za dobijanje jedinjenja iz naslova. HPLC: 82% prinos (AUC), Rt= 4,10 min; LC-MS (dugačko): Rt= 1,96 min, MH<+>214.

[0139] Primer g: Dicikloheksil18-kraun-6 formule XXXXII sa n=6 (CAS: 16069-36-3) od Sigma Aldrich je korišćen kao što je opisano u opštoj proceduri za dobijanje jedinjenja iz naslova. HPLC: 87% prinos (AUC), Rt= 4,09 min; LC-MS (kratko): Rt= 1,37 min, MH<+>214.

[0140] Primer h: N,N'-Dibenzil-4,13-diaza-18-kraun 6-eter formule XXXXIII (m, n = 1, Rx, Ry = benzil, CAS: 69703-25-9) od Sigma Aldrich je korišćen kao što je opisano u opštoj proceduri za dobijanje jedinjenja iz naslova. HPLC: 84% prinos (AUC), Rt= 4,04 min; LC-MS (dugačko):

Rt = 1,98 min, MH+ 214.

[0141] Primer i: 4,7,13,16,21,24-Heksaoksa-1,10-diazabiciklo[8.8.8]heksakozan - Kryptofix® 222 formule XXXXIV (CAS: 23978-09-8) od Sigma Aldrich je korišćen kao što je opisano u opštoj proceduri za dobijanje jedinjenja iz naslova. HPLC: 82% prinos (AUC),

Rt= 4,04 min; LC-MS (dugačko): Rt = 1,98 min, MH+ 214.

[0142] Primer j: Monobutil-PPG 2500 formule XXXVIII (sa R6 = butil i n∼40, CAS: 9003-13-8) od Sigma Aldrich je korišćen kao što je opisano u opštoj proceduri za dobijanje jedinjenja iz naslova. HPLC: 62% prinos (AUC), Rt= 4,05 min; LC-MS (dugačko): Rt= 1,98 min, MH<+>214.

[0143] Primer k: PPG 4000 formule XXXVII sa n∼70 (CAS: 25322-69-4) od ABCR je korišćen kao što je opisano u opštoj proceduri za dobijanje jedinjenja iz naslova. HPLC: 59% prinos (AUC), Rt= 4,10 min; LC-MS (dugačko): Rt= 1,96 min, MH<+>214.

[0144] Primer I: PPG 20000 formule XXXI sa n∼450 (CAS: 25322-68-3) od Merck je korišćen kao što je opisano u opštoj proceduri za dobijanje jedinjenja iz naslova. HPLC: 86% prinos (AUC), Rt= 4,11 min; LC-MS (dugačko): Rt= 1,96 min, MH<+>214.

[0145] Primer m: PPG 1000 000 formule XXXI sa n∼23000 (CAS: 25322-68-3) od Sigma Aldrich je korišćen kao što je opisano u opštoj proceduri za dobijanje jedinjenja iz naslova. HPLC: 73% prinos (AUC), Rt= 4,07 min; LC-MS (dugačko): Rt= 1,98 min, MH<+>214.

[0146] Primer n: PPG 8000 000 formule XXXI sa n∼200000 (CAS: 25322-68-3) od Sigma Aldrich je korišćen kao što je opisano u opštoj proceduri za dobijanje jedinjenja iz naslova. HPLC: 74% prinos (AUC), Rt= 4,08 min; LC-MS (dugačko): Rt= 1,98 min, MH<+>214.

[0147] Primer o: PEG-PPG-PEG 1900 (Pluronic® 35) formule XXXVIa (CAS: 9003-11-6) od Sigma Aldrich je korišćen kao što je opisano u opštoj proceduri za dobijanje jedinjenja iz naslova. HPLC: 71% prinos (AUC), Rt= 4,04 min;

LC-MS (dugačko): Rt= 1,98 min, MH<+>214.

[0148] Primer p: O,O-Bis-2-aminopropil-PPG-PEG-PPG 1900 (Jeffamine®) formule XXXVIb (sa R6,R8 = 2-aminopropil, x ∼ 9, y+z ∼ 3,6), (CAS: 65605-36-9) od Sigma Aldrich je korišćen kao što je opisano u opštoj proceduri za dobijanje jedinjenja iz naslova. HPLC: 79% prinos (AUC), Rt= 4,04 min; LC-MS (dugačko): Rt= 1,98 min, MH<+>214.

[0149] Primer q: Oktadec-9-enil-PEG 1150 (Brij® 020) formule XXXIII (sa R7 = H, R6 = C18H35, R = H, n∼20, CAS: 9004-98-2) od Sigma Aldrich je korišćen kao što je opisano u opštoj proceduri za dobijanje jedinjenja iz naslova. HPLC: 81% prinos (AUC), Rt= 4,06 min; LC-MS (dugačko): Rt= 1,98 min, MH<+>214.

[0150] Primer r: Glicerol- PPG 1000 formule XXXXVII R = H sa n=7 (CAS: 31694-55-0) od Sigma Aldrich je korišćen kao što je opisano u opštoj proceduri za dobijanje jedinjenja iz naslova. HPLC: 75% prinos (AUC), Rt= 4,04 min;

LC-MS (dugačko): Rt= 1,99 min, MH<+>214.

[0151] Primer s: PEG-sorbitan-monolaurat (Tween® 20) formule XXXXVIII (CAS: 9005-64-4) od Sigma Aldrich je korišćen kao što je opisano u opštoj proceduri za dobijanje jedinjenja iz naslova. HPLC: 66% prinos (AUC), Rt= 4,04 min;

LC-MS (dugačko): Rt= 1,98 min, MH<+>214.

Primer 18

2-[4-(ciklopropankarbonil-)-fenil]-2-metil-propanenitril formule I upotrebom natrijum amida i bez dodatnih rastvarača

[0152] 328mg (2 mmol) ciklopropil-(4-fluorofenil)metanona, 0,5 ml (0,54 mmol, 2,7ekv.) izobutironitrila i natrijum amida (156 mg, 4mmol, 2 ekv.) je zagrevano do 60°C u trajanju od 30 min. Analiza sirovog proizvoda sa HPLC je otkrila oko 39% proizvoda zajedno sa 22% početnog materijala.

HPLC (AUC, Merck Chromolith performanse RP18e, A. H2O/0,05% TFA, B: MeCN/0,05% TFA, 10->70% B za 7 min, 4 ml/min, 40°C, UV: 210 nm): Rt= 2,97 min (YMC J' sfera ODS H 8020x2,1 mm, 4µm, A: H2O+0,05% TFA, B: MeCN, 4%→ 95% B in 2,0 min, 1ml/min, 30°C, UV: 220nm; MS: ESI): Rt= 1,39 min, MH<+>214.

Claims (16)

1. Patentni zahtevi 1. Proces pripremanja jedinjenja formule I

   koji obuhvata reagovanje jedinjenja formule XX

   gde je R1 fluor ili hlor, sa izobutironitrilom formule XXI

   u prisustvu baze, gde je baza kalijum heksametildisilazan (KHMDS), natrijum heksametildisilazan (NaHMDS) ili natrijum amid.
2. 2. Proces prema patentnom zahtevu 1, gde jedinjenje sadrži bar 3 jedinice strukture -CH2-CH(R7)-O-, gde je R7 H ili se dodaje CH3.
3. 3. Proces prema patentnom zahtevu 2, gde je dodato jedinjenje polietilen glikol (PEG) ili polipropilen glikol (PPG) formule HO(CH2-CH(R7)-O)nH, ili njihova smeša, koja nije ili jeste zamenjena na jednom ili oba kraja.
4. 4. Proces prema patentnom zahtevu 2 ili 3, gde se jedinjenje formule XXVIII R6O(CH2-CH(R7)-O)nR8 XXVIII gde je n 3 - 200000, R6 i R8 su, nezavisno jedan od drugog, H, (C1-C18)alkil, (C3-C18) alkenil, fenil, -CH2-fenil, 2-aminopropil, 3-sulfopropil, glicidil ili C(=O)R9, R7 je, nezavisno od svake jedinice, H ili CH3, i R9 je (C1-C17)alkil, (C2-C17) alkenil, ili fenil, gde fenil nije ili jeste zamenjen sa jednom ili dve grupe nezavisno izabrane iz (C1-C12)alkila i halogena, dodaje
5. 5. Proces prema bilo kom od patentnih zahteva od 2 do 4, gde je R7 H.
6. 6. Proces prema bilo kom od patentnih zahteva od 2 do 4, gde je R7 CH3.
7. 7. Proces prema bilo kom od patentnih zahteva od 4 do 6, gde su R6 i R8, nezavisno jedan od drugog, H, (C1-C18)alkil, (C3-C18)alkenil ili 2-aminopropil.
8. 8. Proces prema bilo kom od patentnih zahteva od 4 do 7, gde su R6 i R8, nezavisno od drugog, H, (C1-C18)alkil.
9. 9. Proces prema bilo kom od patentnih zahteva od 4 do 8, gde su R6 i R8 (C1-C18)alkil.
10. 10. Proces prema bilo kom od patentnih zahteva od 4 do 8, gde su R6 i R8 H.
11. 11. Proces prema bilo kom od patentnih zahteva od 4 do 10, gde je R9 (C1-C17)alkil, vinil, 2-propenil, heptadec-8-enil ili fenil.
12. 12. Proces prema patentnom zahtevu 2, gde se ciklični polietilen glikol (CPG) formule XXXXII (-CH2CH2O-)nXXXXII gde je n 4-8, jedna ili više CH2-CH2 grupa može biti zamenjena sa fenilom ili cikloheksilom, dodaje
13. 13. Proces prema patentnom 2, gde se jedinjenje koje ima opštu formulu

    gde je n 0, 1 ili 2, m je 0,1,2 Rx i Ry su, nezavisno jedan od drugog, H, (C1-C8)alkil ili benzil, ili Rx i Ry su zajedno -(CH2CH2-O)z-CH2CH2- gde z = 1, 2, dodaje
14. 14. Proces prema patentnom zahtevu 2, gde su -CH2-CH(R7)-O- jedinice sadržane u dendrometrijskom jedinjenju koje se sastoji od jezgra i ima nekoliko grana koje sadrže -CH2-CH(R7)-O jedinice.
15. 15. Proces prema bilo kom od patentnih zahteva od 2 do 14, gde se jedinjenje dodaje u opsegu od 0,02 do 0,50 masenih ekvivalenata relativno u odnosu na jedinjenje formule XX.
16. 16. Proces pripremanja jedinjenja formule II

    gde proces obuhvata pripremanje jedinjenja formule I u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1- 15 i pretvaranje jedinjenja formule I u jedinjenje formule II. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5