RS59025B1

RS59025B1 - Jedinjenja i sastavi kao inhibitori c-kit kinaze

Info

Publication number: RS59025B1
Application number: RS20190784A
Authority: RS
Inventors: Vince Yeh; Xiaolin Li; Xiaodong Liu; Jon Loren; Valentina Molteni; Juliet Nabakka; Bao Nguyen; Hank Michael James Petrassi
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2011-09-01
Filing date: 2012-08-28
Publication date: 2019-08-30
Also published as: PH12014500351A1; UY34300A; JOP20120246B1; TR201909189T4; CA2845159C; SG2014011050A; SI2751102T1; EP2751102B1; ZA201401113B; MX2014002482A; MA35459B1; ME03395B; AU2012300248A1; AR087752A1; LT2751102T; AU2012300248B2; US9199981B2; DK2751102T3; KR20140071382A; TN2014000061A1

Description

OBLAST PRONALASKA

Opis

[0001] Pronalazak se odnosi na jedinjenja koja su inhibitori PDGFR i/ili c-kit kinaza i na ona jedinjenja za upotrebu u metodama tretiranja.

POZADINA PRONALASKA

[0002] Proteinske kinaze (PK) su velika grupa strukturno povezanih fosforil transferaza koje imaju visoko konzervisane strukture i katalitičke funkcije. Proteinske kinaze su enzimatske komponente puteva signalne transdukcije koje katališu prenos krajnjeg fosfata iz ATP do hidroksi grupe tirozin, serin i/ili treonin ostataka proteina i prema tome su kategorisane u porodice na osnovu supstrata koje fosforilišu: proteinske tirozinske kinaze (PTK) i proteinske serin/treonin kinaze.

[0003] Proteinske kinaze imaju ključnu ulogu pri kontrolisanju rasta ćelija i diferencijacije i odgovorne su za kontrolisanje širokog opsega procesa signalne transdukcije u ćelijama, gde su proteinske kinaze ključni posrednici ćelijskih signala što dovodi do proizvodnje faktora rasta i citokina. Prekomerno ispoljavanje ili neodgovarajuće ispoljavanje normalnih ili mutiranih proteinskih kinaza ima značajnu ulogu kod razvoja velikog broja bolesti i poremećaja uključujući, poremećaje centralnog nervnog sistema kao što je Alchajmerova bolest, inflamatorne poremećaje kao što je artritis, bolesti kostiju kao što je osteoporoza, metaboličke poremećaje kao što je dijabetes, proliferativne bolesti krvnih sudova kao što je angiogeneza, autoimune bolesti kao što je reumatoidni artritis, očne bolesti, kardiovaskularne bolesti, aterosklerozu, rak, trombozu, psorijazu, restenozu, šizofreniju, senzaciju bola, odbacivanje transplanta i infektivne bolesti kao što su virusne i gljivične infekcije.

[0004] WO 2008/058037 obelodanjuje derivate imidazo[1,2-a]piridina kao inhibitore PDGFR i/ili c-kit kinaza za upotrebu pri tretiranju nekoliko poremećaja, kao što su sindrom iritabilnog creva, autoimune bolesti, plućna arterijska hipertenzija, dijabetes i fibroza. WO 2008/058037 ne obelodanjuje jedinjenja predmetnog pronalaska.

[0005] US 2007/072862 obelodanjuje derivate imidazo[1,2-a]piridina koji su od koristi za profilaksu i tretiranje bolesti posredovanih proteinskom kinazom, uključujući autoimunu bolest i inflamaciju. US 2007/072862 ne obelodanjuje jedinjenja predmetnog pronalaska.

REZIME PRONALASKA

[0006] Ovde su opisana jedinjenja i njegove farmaceutski prihvatljive soli, koje su inhibitori c-kit kinaze ili inhibitori c-kit i PDGFR (PDGFRα i PDGFRβ) kinaza.

[0007] U jednom ovde datom aspektu takva jedinjenja i njegove farmaceutski prihvatljive soli imaju strukturu prema Formuli (I) ili Formuli (II):

Formula (I) Formula (II)

gde:

m je 1 i R<20>je izabran iz H, halo, C1-C6alkila, C1-C6haloalkila, C1-C6haloalkoksi, deuterijuma, deuterisanog C1-C6alkila, -CN, -(CR<9>2)nOR<4>, -C(O)R<4>, R<10>, -(CR<9>2)nR<10>, -((CR<9>2)nO)tR<4>, -(CR<9>2)nO(CR<9>2)nR<7>, -(CR<9>2)nC(=O)R<4>, -C(=O)N(R<4>)2, -OR<4>i -(CR<9>2)nCN;

ili m je 4 a R<20>je deuterijum;

R<1>je izabran iz C1-C6alkila i halo;

svaki R<11>je nezavisno izabran iz H, halo i C1-C6alkila;

L1 je veza, -NH- ili -C(=O)NH-;

L2 je -(CR<9>2)n-, -CHR<6>-, -(CR<9>2)nO-, -NH-, -(CR<9>2)nC(=O)-, -C(=O)O(CR<9>2)n-, -(CR<9>2)nOC(=O)NR<4>-, -(CR<9>2)nNR<4>C(=O)(CR<9>2)n -, -(CR<9>2)nNR<4>C(=O)- ili -(CR<9>2)nNR<4>C(=O)O-;

R<2>je R<3>ili L2R<3>;

R<3>je izabran iz nezamenjenog C3-C8cikloalkila, ciklobutanona, ciklopentanona i zamenjenog C3-C8cikloalkila, gde je zamenjeni C3-C8cikloalkil R<3>zamenjen sa 1-4 supstituenta nezavisno izabrana iz C1-C6alkila, halo, C1-C6haloalkila, -OR<4>, -CN, -C(=O)OR<4>, -C(=O)R<4>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<5>, -(CR<9>2)nOR<4>-C(=O)O(CR<9>2)nOR<4>, -N(R<4>)2, =N-OR<4>, =N-O-(CR<9>2)nR<5>, -C(=O)NR<4>2, -NR<4>C(=O)OR<4>, -NR<4>C(=O)(CR<9>2)nOR<4>, -NR<4>(CR<9>2)nOR<4>, -NR<4>S(=O)2R<4>, -N(C(=O)OR<4>)2, =CH2, =CH(CR<9>2)nOR<4>, R<8>, -(CR<9>2)nR<8>, deuterisanog C1-C6alkoksi, S(=O)2R<4>, -S(=O)2R<7>, -S(=O)2R<8>, -S(=O)2N(R<4>)2, -S(=O)2NHC(=O)OR<4>, -S(=O)2(CR<9>2)nC(=O)OR<4>, -S(=O)2(CR<9>2)nOR<4>,, spiro povezanog dioksolana, spiro povezanog dioksolana koji je zamenjen sa C1-C6alkilom, spiro povezanog dioksana, spiro povezanog tetrahidrofuranila, spiro povezanog oksetana, spiro povezanog ciklobutanona, spiro povezanog ciklobutanola, C1 alkilnog mosta, nezamenjenog 5-6 članog heterocikloalkila sa 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O i S, 5-6 članog heterocikloalkila sa 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O i S zamenjenog sa 1-3 supstituenta nezavisno izabrana iz C1-C6alkila, halo C1-C6haloalkila, C1-C6haloalkoksi, -OR<4>i R<8>;

svaki R<4>je nezavisno izabran iz H i C1-C6alkila;

R<5>je nezamenjeni C3-C8cikloalkil, nezamenjeni 5-6-člani heterocikloalkil sa 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz N ili O ili C3-C8cikloalkil zamenjen sa 1-3 supstituenta nezavisno izabrana iz C1-C6alkila;

svaki R<6>je nezavisno izabran iz NHC(O)OR<4>, -OR<4>i -(CR<9>2)nOR<4>;

svaki R<7>je nezavisno izabran iz C1-C6haloalkila;

R<8>je izabran iz nezamenjenog fenila, nezamenjenog 5-6 članog heteroarila sa 1-3 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O ili S, nezamenjenog 5 članog heteroarila sa 1-4 heteroatoma izabrana iz N, nezamenjenog 4-6 članog heterocikloalkila sa 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O ili S, nezamenjenog C3-C8cikloalkila, zamenjenog 5-6 članog heteroarila sa 1-3 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O ili S, zamenjenog fenila, zamenjenog 5 članog heteroarila sa 1-4 heteroatoma izabrana iz N, zamenjenog 4-6 članog heterocikloalkila sa 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O ili S, zamenjenog C3-C8cikloalkila, oksazolidin-2-ona, pirolidinona i pirolidin-2-ona,

gde su zamenjeni fenil, zamenjeni 5-6-člani heteroaril sa 1-3 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O ili S, zamenjeni 5-člani heteroaril sa 1-4 heteroatoma izabrana iz N, zamenjeni C3-C8cikloalkil i zamenjeni 4-6-člani heterocikloalkil R<8>zamenjeni sa 1-3 supstituenta nezavisno izabrana iz C1-C6alkila, -(C(R<9>)2)nOR<4>, -(C(R<9>)2)nR<5>, -(C(R<9>)2)nC(O)OR<4>, -C(O)OR<4>i -S(O)2R<4>;

svaki R<9>je nezavisno izabran iz H i C1-C6alkila;

R<10>je izabran iz nezamenjenog fenila, nezamenjenog 5-6 članog heteroarila sa 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O ili S, nezamenjenog 5 članog heteroarila sa 1-3 heteroatoma izabrana iz N, nezamenjenog 4-6 članog heterocikloalkila sa 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O ili S, nezamenjenog C3-C8cikloalkila, zamenjenog 5-6 članog heteroarila sa 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O ili S, zamenjenog fenila, zamenjenog 5 članog heteroarila sa 1-4 heteroatoma izabrana iz N, zamenjenog 4-6 članog heterocikloalkila sa 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O ili S, zamenjenog C3-C8cikloalkila, oksazolidin-2-ona, pirolidinona i pirolidin-2-ona,

gde su zamenjeni fenil, zamenjeni 5-6-člani heteroaril sa 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O ili S, zamenjeni 5-člani heteroaril sa 1-4 heteroatoma izabrana iz N, zamenjeni C3-C8cikloalkil i zamenjeni 4-6-člani heterocikloalkil R<10>zamenjeni sa 1-3 supstituenta nezavisno izabrana iz C1-C6alkila, -(C(R<9>)2)nOR<4>, -(C(R<9>)2)nR<5>, -(C(R<9>)2)nC(O)OR<4>i -S(O)2R<4>;

t je 1, 2 ili 3, i

svako n je nezavisno izabrano iz 1, 2, 3 i 4.

[0008] U određenim otelotvorenjima jedinjenja Formule (I) ili Formule (II),

m je 1 i R<20>je izabran iz H, F, C1-C6alkila, C1-C6haloalkila, C1-C6haloalkoksi, deuterijuma, deuterisanog C1-C6alkila, -CN, -(CR<9>2)nOR<4>, -C(O)R<4>, R<10>, -(CR<9>2)nR<10>, -((CR<9>2)nO)tR<4>, -(CR<9>2)nO(CR<9>2)nR<7>, -(CR<9>2)nC(=O)R<4>, -C(=O)N(R<4>)2, -OR<4>i (CR<9>2)nCN;

ili m je 4 a R<20>je deuterijum;

R<1>je izabran iz C1-C6alkila i halo;

svaki R<11>je nezavisno izabran iz H, halo i C1-C6alkila;

L1 je veza, -NH- ili -C(=O)NH-;

R<2>je R<3>ili L2R<3>;

R<3>je izabran iz nezamenjenog C3-C8cikloalkila, ciklobutanona, ciklopentanona i zamenjenog C3-C8cikloalkila,

gde je zamenjeni C3-C8cikloalkil R<3>zamenjen sa 1-4 supstituenta nezavisno izabrana iz C1-C6alkila, halo, C1-C6haloalkila, -OR<4>, -CN, -C(=O)OR<4>, -C(=O)R<4>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<5>, -(CR<9>2)nOR<4>, -C(=O)O(CR<9>2)nOR<4>, -N(R<4>)2, =N-OR<4>, =N-O-(CR<9>2)nR<5>, -C(=O)NR<4>2, -NR<4>C(=O)OR<4>, -NR<4>C(=O)(CR<9>2)nOR<4>, -NR<4>(CR<9>2)nOR<4>, -NR<4>S(=O)2R<4>, -N(C(=O)OR<4>)2, =CH2, =CH(CR<9>2)nOR<4>, R<8>, -(CR<9>2)nR<8>, deuterisanog C1-C6alkoksi, S(=O)2R<4>,

-S(=O)2R<7>, -S(=O)2R<8>, -S(=O)2N(R<4>)2, -S(=O)2NHC(=O)OR<4>, -

S(=O)2(CR<9>2)nC(=O)OR<4>, -S(=O)2(CR<9>2)nOR<4>, spiro povezanog dioksolana, spiro povezanog dioksolana koji je zamenjen sa C1-C6alkilom, spiro povezanog dioksana, spiro povezanog tetrahidrofuranila, spiro povezanog oksetana, spiro povezanog ciklobutanona, spiro povezanog ciklobutanola, C1 alkilnog mosta, nezamenjenog 5-6 članog heterocikloalkila sa 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O i S, 5-6 članog heterocikloalkila sa 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O i S zamenjenog sa 1-3 supstituenta nezavisno izabrana iz C1-C6alkila, halo C1-C6haloalkila, C1-C6haloalkoksi, -OR<4>i R<8>;

svaki R<4>je nezavisno izabran iz H i C1-C6alkila;

svaki R<6>je nezavisno izabran iz NHC(O)OR<4>, -OR<4>i -(CR<9>2)nOR<4>;

svaki R<7>je nezavisno izabran iz C1-C6haloalkila;

svaki R<9>je nezavisno izabran iz H i C1-C6alkila;

t je 1, 2 ili 3, i

svako n je nezavisno izabrano iz 1, 2, 3 i 4.

[0009] U određenim otelotvorenjima jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, jedinjenje Formule (I) ili Formule (II) su jedinjenje koje ima strukturu Formule (Ia), Formule (IIa), Formule (Ib), Formule (IIb), Formule (Ic), Formule (IIc), Formule (Id), Formule (IId), Formule (Ie), Formule (IIe), Formule (If) ili Formule (IIf):

Formula (Ib) Formula (IIb)

Formula (Id) Formula (IId)

Formula (If) Formula (IIf)

gde:

ili m je 4 a R<20>je deuterijum;

R<1>je izabran iz C1-C6alkila i halo;

svaki R<11>je nezavisno izabran iz H, halo i C1-C6alkila;

R<2>je R<3>ili L2R<3>;

gde je zamenjeni C3-C8cikloalkil R<3>zamenjen sa 1-4 supstituenta nezavisno izabrana iz C1-C6alkila, halo, C1-C6haloalkila, -OR<4>, -CN, -C(=O)OR<4>, -C(=O)R<4>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<5>, -(CR<9>2)nOR<4>, -C(=O)O(CR<9>2)nOR<4>, -N(R<4>)2, =N-OR<4>, =N-O-(CR<9>2)nR<5>, -C(=O)NR<4>2, -NR<4>C(=O)OR<4>, -NR<4>C(=O)(CR<9>2)nOR<4>, -NR<4>(CR<9>2)nOR<4>, -NR<4>S(=O)2R<4>, -N(C(=O)OR<4>)2, =CH2, =CH(CR<9>2)nOR<4>, R<8>, -(CR<9>2)nR<8>,deuterisanog C1-C6alkoksi, S(=O)2R<4>,

-S(=O)2R<7>, -S(=O)2R<8>, -S(=O)2N(R<4>)2, -S(=O)2NHC(=O)OR<4>, -

svaki R<4>je nezavisno izabran iz H i C1-C6alkila;

svaki R<6>je nezavisno izabran iz -NHC(O)OR<4>, -OR<4>i -(CR<9>2)nOR<4>;

svaki R<7>je nezavisno izabran iz C1-C6haloalkila;

svaki R<9>je nezavisno izabran iz H i C1-C6alkila;

t je 1, 2 ili 3, i

svako n je nezavisno izabrano iz 1, 2, 3 i 4.

[0010] U određenim otelotvorenjima jedinjenja Formule (Ia), Formule (IIa), Formule (Ib), Formule (IIb), Formule (Ic), Formule (IIc), Formule (Id), Formule (IId), Formule (Ie), Formule (IIe), Formule (If) ili Formule (IIf),

m je 1 i R<20>je izabran iz H, F, C1-C6alkila, C1-C6haloalkila, C1-C6haloalkoksi, deuterijuma, deuterisanog C1-C6alkila, -CN, -(CR<9>2)nOR<4>, -C(O)R<4>, R<10>, -(CR<9>2)nR<10>, -((CR<9>2)nO)tR<4>, -(CR<9>2)nO(CR<9>2)nR<7>, -(CR<9>2)nC(=O)R<4>, -C(=O)N(R<4>)2, -OR<4>i -(CR<9>2)nCN;

ili m je 4 a R<20>je deuterijum;

R<1>je izabran iz C1-C6alkila i halo;

svaki R<11>je nezavisno izabran iz H, halo i C1-C6alkila;

R<2>je R<3>ili L2R<3>;

gde je zamenjeni C3-C8cikloalkil R<3>zamenjen sa 1-4 supstituenta nezavisno izabrana iz C1-C6alkila, halo, C1-C6haloalkila, -OR<4>, -CN, -C(=O)OR<4>, C(=O)R<4>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<5>, -(CR<9>2)nOR<4>,-C(=O)O(CR<9>2)nOR<4>, -N(R<4>)2, =N-OR<4>, =N-O-(CR<9>2)nR<5>, -C(=O)NR<4>2, -NR<4>C(=O)OR<4>, -NR<4>C(=O)(CR<9>2)nOR<4>, -NR<4>(CR<9>2)nOR<4>, -NR<4>S(=O)2R<4>, -N(C(=O)OR<4>)2, =CH2, =CH(CR<9>2)nOR<4>, R<8>, -(CR<9>2)nR<8>, deuterisanog C1-C6alkoksi, -S(=O)2R<4>, -S(=O)2R<7>, -S(=O)2R<8>, -S(=O)2N(R<4>)2, -S(=O)2NHC(=O)OR<4>, -S(=O)2(CR<9>2)nC(=O)OR<4>, -S(=O)2(CR<9>2)nOR<4>, spiro povezanog dioksolana, spiro povezanog dioksolana koji je zamenjen sa C1-C6alkilom, spiro povezanog dioksana, spiro povezanog tetrahidrofuranila, spiro povezanog oksetana, spiro povezanog ciklobutanona, spiro povezanog ciklobutanola, C1 alkilnog mosta, nezamenjenog 5-6 članog heterocikloalkila sa 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O i S, 5-6 članog heterocikloalkila sa 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O i S zamenjenog sa 1-3 supstituenta nezavisno izabrana iz C1-C6alkila, halo C1-C6haloalkila, C1-C6haloalkoksi, -OR<4>i R<8>;

svaki R<4>je nezavisno izabran iz H i C1-C6alkila;

svaki R<6>je nezavisno izabran iz -NHC(O)OR<4>, -OR<4>i -(CR<9>2)nOR<4>;

svaki R<7>je nezavisno izabran iz C1-C6haloalkila;

svaki R<9>je nezavisno izabran iz H i C1-C6alkila;

t je 1, 2 ili 3, i

svako n je nezavisno izabrano iz 1, 2, 3 i 4.

[0011] U određenim otelotvorenjima jedinjenja Formule (I) ili Formule (II), i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, jedinjenje Formule (I) ili Formule (II) je jedinjenje koje ima strukturu Formule (Ia), Formule (IIa), Formule (Ib) ili Formule (IIb):

Formula (Ib) Formula (IIb)

gde:

ili m je 4 a R<20>je deuterijum;

R<1>je izabran iz C1-C6alkila i halo;

svaki R<11>je nezavisno izabran iz H, halo i C1-C6alkila;

R<2>je R<3>ili L2R<3>;

gde je zamenjeni C3-C8cikloalkil R<3>zamenjen sa 1-4 supstituenta nezavisno izabrana iz C1-C6alkila, halo, C1-C6haloalkila, -OR<4>, -CN, -C(=O)OR<4>, -C(=O)R<4>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<5>, -(CR<9>2)nOR<4>, -C(=O)O(CR<9>2)nOR<4>, -N(R<4>)2, =N-OR<4>, =N-O-(CR<9>2)nR<5>, -C(=O)NR<4>2, -NR<4>C(=O)OR<4>, -NR<4>C(=O)(CR<9>2)nOR<4>, -NR<4>(CR<9>2)nOR<4>, -NR<4>S(=O)2R<4>, -N(C(=O)OR<4>)2, =CH2, =CH(CR<9>2)nOR<4>, R<8>, -(CR<9>2)nR<8>, deuterisanog C1-C6alkoksi, -S(=O)2R<4>, -S(=O)2R<7>, -S(=O)2R<8>, -S(=O)2N(R<4>)2, -S(=O)2NHC(=O)OR<4>, -S(=O)2(CR<9>2)nC(=O)OR<4>, -S(=O)2(CR<9>2)nOR<4>, spiro povezanog dioksolana, spiro povezanog dioksolana koji je zamenjen sa C1-C6alkilom, spiro povezanog dioksana, spiro povezanog tetrahidrofuranila, spiro povezanog oksetana, spiro povezanog ciklobutanona, spiro povezanog ciklobutanola, C1 alkilnog mosta, nezamenjenog 5-6 članog heterocikloalkila sa 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O i S, 5-6 članog heterocikloalkila sa 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O i S zamenjenog sa 1-3 supstituenta nezavisno izabrana iz C1-C6alkila, halo C1-C6haloalkila, C1-C6haloalkoksi, -OR<4>i R<8>;

svaki R<4>je nezavisno izabran iz H i C1-C6alkila;

svaki R<6>je nezavisno izabran iz from -NHC(O)OR<4>, -OR<4>i -(CR<9>2)nOR<4>;

svaki R<7>je nezavisno izabran iz C1-C6haloalkila;

gde su zamenjeni fenil, zamenjeni 5-6-člani heteroaril sa 1-3 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O ili S, zamenjeni 5-člani heteroaril sa 1-4 heteroatoma izabrana iz N, zamenjeni C3-C8cikloalkil i zamenjeni 4-6-člani heterocikloalkil R<8>zamenjeni sa 1-3 supstituenta nezavisno izabrana iz C1-C6alkila-(C(R<9>)2)nOR<4>, -(C(R<9>)2)nR<5>, -(C(R<9>)2)nC(O)OR<4>, -C(O)OR<4>i -S(O)2R<4>;

svaki R<9>je nezavisno izabran iz H i C1-C6alkila;

gde su zamenjeni fenil, zamenjeni 5-6-člani heteroaril sa 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O ili S, zamenjeni 5-člani heteroaril sa 1-4

heteroatoma izabrana iz N, zamenjeni C3-C8cikloalkil i zamenjeni 4-6-člani heterocikloalkil R<10>zamenjeni sa 1-3 supstituenta nezavisno izabrana iz C1-C6alkila, -(C(R<9>)2)nOR<4>, -(C(R<9>)2)nR<5>, -(C(R<9>)2)nC(O)OR<4>i -S(O)2R<4>;

t je 1, 2 ili 3, i

svako n je nezavisno izabrano iz 1, 2, 3 i 4.

[0012] U određenim otelotvorenjima jedinjenja Formule (Ia), Formule (IIa), Formule (Ib) ili Formule (IIb),

ili m je 4 a R<20>je deuterijum;

R<1>je izabran iz C1-C6alkila i halo;

svaki R<11>je nezavisno izabran iz H, halo i C1-C6alkila;

R<2>je R<3>ili L2R<3>;

gde je zamenjeni C3-C8cikloalkil R<3>zamenjen sa 1-4 supstituenta nezavisno izabrana iz C1-C6alkila, halo, C1-C6haloalkila, -OR<4>, -CN, -C(=O)OR<4>, C(=O)R<4>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<5>, -(CR<9>2)nOR<4>, -C(=O)O(CR<9>2)nOR<4>, -N(R<4>)2, =N-OR<4>, =N-O-(CR<9>2)nR<5>, -C(=O)NR<4>2, -NR<4>C(=O)OR<4>, -NR<4>C(=O)(CR<9>2)nOR<4>, -NR<4>(CR<9>2)nOR<4>, -NR<4>S(=O)2R<4>, -N(C(=O)OR<4>)2, =CH2, =CH(CR<9>2)nOR<4>, R<8>, -(CR<9>2)nR<8>, deuterisanog C1-C6alkoksi, -S(=O)2R<4>, -S(=O)2R<7>, -S(=O)2R<8>, -S(=O)2N(R<4>)2, -S(=O)2NHC(=O)OR<4>, -S(=O)2(CR<9>2)nC(=O)OR<4>, -S(=O)2(CR<9>2)nOR<4>, spiro povezanog dioksolana, spiro povezanog dioksolana koji je zamenjen sa C1-C6alkilom, spiro povezanog dioksana, spiro povezanog tetrahidrofuranila, spiro povezanog oksetana, spiro povezanog ciklobutanona, spiro povezanog ciklobutanola, C1 alkilnog mosta, nezamenjenog 5-6 članog heterocikloalkila sa 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O i S, 5-6 članog heterocikloalkila sa 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O i S zamenjenog sa 1-3 supstituenta nezavisno izabrana iz C1-C6alkila, halo C1-C6haloalkila, C1-C6haloalkoksi, -OR<4>i R<8>;

svaki R<4>je nezavisno izabran iz H i C1-C6alkila;

svaki R<6>je nezavisno izabran iz -NHC(O)OR<4>, -OR<4>i -(CR<9>2)nOR<4>;

svaki R<7>je nezavisno izabran iz C1-C6haloalkila;

svaki R<9>je nezavisno izabran iz H i C1-C6alkila;

t je 1, 2 ili 3, i

svako n je nezavisno izabrano iz 1, 2, 3 i 4.

[0013] U određenim otelotvorenjima bilo kog od iznad navedenih jedinjenja Formule (I), Formule (II), Formule (Ia), Formule (IIa), Formule (Ib), Formule (IIb), Formule (Ic), Formule (IIc), Formule (Id), Formule (IId), Formule (Ie), Formule (IIe), Formule (If) ili Formule (IIf), R<1>je izabran iz -CH3 i F.

[0014] U određenim otelotvorenjima bilo kog od iznad navedenih jedinjenja Formule (I), Formule (II), Formule (Ia), Formule (IIa), Formule (Ib), Formule (IIb), Formule (Ic), Formule (IIc), Formule (Id), Formule (IId), Formule (Ie), Formule (IIe), Formule (If) ili Formule (IIf), R<1>je -CH3.

[0015] U određenim otelotvorenjima bilo kog od iznad navedenih jedinjenja Formule (I), Formule (II), Formule (Ia), Formule (IIa), Formule (Ib), Formule (IIb), Formule (Ic), Formule (IIc), Formule (Id), Formule (IId), Formule (Ie), Formule (IIe), Formule (If) ili Formule (IIf), svaki R<11>je nezavisno izabran iz H, F i -CH3.

[0016] U određenim otelotvorenjima bilo kog od iznad navedenih jedinjenja Formule (I), Formule (II), Formule (Ia), Formule (IIa), Formule (Ib), Formule (IIb), Formule (Ic), Formule (IIc), Formule (Id), Formule (IId), Formule (Ie), Formule (IIe), Formule (If) ili Formule (IIf), R<11>je H.

[0017] U određenim otelotvorenjima bilo kog od iznad navedenih jedinjenja Formule (I), Formule (II), Formule (Ia), Formule (IIa), Formule (Ib), Formule (IIb), Formule (Ic), Formule (IIc), Formule (Id), Formule (IId), Formule (Ie), Formule (IIe), Formule (If) ili Formule (IIf), R<3>je izabran iz nezamenjenog C3-C8cikloalkila, ciklobutanona, ciklopentanona i zamenjenog C3-C8cikloalkila, gde je zamenjeni C3-C8cikloalkil R<3>zamenjen sa 1-4 supstituenta nezavisno izabrana iz C1-C6alkila, halo, C1-C6haloalkila, -OR<4>, -(CR<9>2)nOR<4>, -N(R<4>)2, =N-OR<4>, =N-O-(CR<9>2)nR<5>, -NR<4>C(=O)OR<4>, -NR<4>C(=O)(CR<9>2)nOR<4>, -NR<4>(CR<9>2)nOR<4>, -NR<4>S(=O)2R<4>, -N(C(=O)OR<4>)2, =CH2, =CH(CR<9>2)nOR<4>, R<8>, deuterisanog C1-C6alkoksi, spiro povezanog dioksolana, spiro povezanog dioksolana koji je zamenjen sa C1-C6alkyl alkilom, spiro povezanog dioksana, spiro povezanog tetrahidrofuranila, spiro povezanog ciklobutanona, spiro povezanog ciklobutanola, nezamenjenog 5-6 članog heterocikloalkila sa 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz N i O i 5-6 članog heterocikloalkila sa 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz N i O zamenjenog sa 1-3 supstituenta nezavisno izabrana iz C1C6alkila.

[0018] U određenim otelotvorenjima bilo kog od iznad navedenih jedinjenja Formule (I), Formule (II), Formule (Ia), Formule (IIa), Formule (Ib), Formule (IIb), Formule (Ic), Formule (IIc), Formule (Id), Formule (IId), Formule (Ie), Formule (IIe), Formule (If) ili Formule (IIf), svaki R<6>je nezavisno izabran iz -OR<4>i -(CR<9>2)nOR<4>.

[0019] U određenim otelotvorenjima bilo kog od iznad navedenih jedinjenja Formule (I), Formule (II), Formule (Ia), Formule (IIa), Formule (Ib), Formule (IIb), Formule (Ic), Formule (IIc), Formule (Id), Formule (IId), Formule (Ie), Formule (IIe), Formule (If) ili Formule (IIf), svaki R<4>je nezavisno izabran iz H, metila, etila, propila, butila, i-propila i t-butila.

[0020] U određenim otelotvorenjima bilo kog od iznad navedenih jedinjenja Formule (I), Formule (II), Formule (Ia), Formule (IIa), Formule (Ib), Formule (IIb), Formule (Ic), Formule (IIc), Formule (Id), Formule (IId), Formule (Ie), Formule (IIe), Formule (If) ili Formule (IIf), svaki R<5>je nezavisno izabran iz ciklopropila ili morfolinila.

[0021] U određenim otelotvorenjima bilo kog od iznad navedenih jedinjenja Formule (I), Formule (II), Formule (Ia), Formule (IIa), Formule (Ib), Formule (IIb), Formule (Ic), Formule (IIc), Formule (Id), Formule (IId), Formule (Ie), Formule (IIe), Formule (If) ili Formule (IIf), svaki R<6>je nezavisno izabran iz OH i -CH2OH.

[0022] U određenim otelotvorenjima bilo kog od iznad navedenih jedinjenja Formule (I), Formule (II), Formule (Ia), Formule (IIa), Formule (Ib), Formule (IIb), Formule (Ic), Formule (IIc), Formule (Id), Formule (IId), Formule (Ie), Formule (IIe), Formule (If) ili Formule (IIf), svaki R<7>je nezavisno izabran iz CH2F, -CHF2, -CH2CHF2, -CH2CF3 i -CF3.

[0023] U određenim otelotvorenjima bilo kog od iznad navedenih jedinjenja Formule (I), Formule (II), Formule (Ia), Formule (IIa), Formule (Ib), Formule (IIb), Formule (Ic), Formule (IIc), Formule (Id), Formule (IId), Formule (Ie), Formule (IIe), Formule (If) ili Formule (IIf), svaki R<9>je nezavisno izabran iz H, metila i etila.

[0024] U određenim otelotvorenjima bilo kog od iznad navedenih jedinjenja Formule (I), Formule (II), Formule (Ia), Formule (IIa), Formule (Ib), Formule (IIb), Formule (Ic), Formule (IIc), Formule (Id), Formule (IId), Formule (Ie), Formule (IIe), Formule (If) ili Formule (IIf), R<8>je izabran iz nezamenjenog C3-C8cikloalkila i nezamenjenog 5 članog heteroarila sa 1-4 heteroatoma izabrana iz N.

[0025] U određenim otelotvorenjima bilo kog od iznad navedenih jedinjenja Formule (I), Formule (II), Formule (Ia), Formule (IIa), Formule (Ib), Formule (IIb), Formule (Ic), Formule (IIc), Formule (Id), Formule (IId), Formule (Ie), Formule (IIe), Formule (If) ili Formule (IIf), R<2>je R<3>.

[0026] U određenim otelotvorenjima bilo kog od iznad navedenih jedinjenja Formule (I), Formule (II), Formule (Ia), Formule (IIa), Formule (Ib), Formule (IIb), Formule (Ic), Formule (IIc), Formule (Id), Formule (IId), Formule (Ie), Formule (IIe), Formule (If) ili Formule (IIf), R<3>je izabran iz ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila i cikloheksila, gde je svaki nezamenjen ili je svaki zamenjen sa 1-4 supstituenta nezavisno izabrana iz -F, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OH, -OCH3, -CH2OCH3, -NH2, -N(CH3)2, =N-OCH3, =N-OCH2CH3, =N-OCH(CH3)2, =N-OH, =N-O-CH2R<5>, =N-O-CH2CH2R<5>, -NHC(=O)OC(CH3)3, -NHC(=O)OCH3, -NHC(=O)CH2OCH3, -NHCH2CH2OCH3, -NHCH2CH2OH, -NHS(=O)2CH3, -N(C(=O)OCH3)2, =CH2, =CHCH2CH2OH, -OCD3, ciklopropila, triazolila, pirazolila, spiro povezanog dioksolana, spiro povezanog dioksolana koji je zamenjen sa -CH3, spiro povezanog dioksana, spiro povezanog tetrahidrofuranila, spiro povezanog ciklobutanona, spiro povezanog ciklobutanola, piperidinila i piperazinila zamenjenog sa -CH3, ili je R<3>ciklobutanon ili ciklopentanon.

[0027] U određenim otelotvorenjima bilo kog od iznad navedenih jedinjenja Formule (I), Formule (II), Formule (Ia), Formule (IIa), Formule (Ib), Formule (IIb), Formule (Ic), Formule (IIc), Formule (Id), Formule (IId), Formule (Ie), Formule (IIe), Formule (If) ili Formule (IIf), R<3>je ciklopropil zamenjen sa 1 ili 2 F, ili R<3>je ciklobutil zamenjen sa 2.

[0028] U određenim otelotvorenjima bilo kog od iznad navedenih jedinjenja Formule (I), Formule (II), Formule (Ia), Formule (IIa), Formule (Ib), Formule (IIb), Formule (Ic), Formule (IIc), Formule (Id), Formule (IId), Formule (Ie), Formule (IIe), Formule (If) ili Formule (IIf), m je 1 i R<20>je izabran iz H, halo, C1-C6alkila, C1-C6haloalkila, C1-C6haloalkoksi, deuterisanog C1-C6alkila, -CN, -(CR<9>2)nOR<4>, R<10>, -(CR<9>2)nR<10>, -((CR<9>2)nO)tR<4>, -(CR<9>2)nO(CR<9>2)nR<7>, -(CR<9>2)nC(=O)R<4>, i -C(=O)N(R<4>)2.

[0029] U određenim otelotvorenjima bilo kog od iznad navedenih jedinjenja Formule (I), Formule (II), Formule (Ia), Formule (IIa), Formule (Ib), Formule (IIb), Formule (Ic), Formule (IIc), Formule (Id), Formule (IId), Formule (Ie), Formule (IIe), Formule (If) ili Formule (IIf), m je 1 i R<20>je izabran iz H, -F, -CH3, -CF3, -CD3, -CN, -OCHF2, -C(CH3)OH, -CH2OCH2CH2OH, -CH2OCH2CF3, -C(=O)NH2, -CH2CH2C(CH3)2OH, -CH2OCH2CH2OCH3, -CH2OCH2CH2F, -CH2CH2C(=O)CH3, -CH2OH i -CH2OCH3.

[0030] U određenim otelotvorenjima bilo kog od iznad navedenih jedinjenja Formule (I), Formule (II), Formule (Ia), Formule (IIa), Formule (Ib), Formule (IIb), Formule (Ic), Formule (IIc), Formule (Id), Formule (IId), Formule (Ie), Formule (IIe), Formule (If) ili Formule (IIf), m je 1 i R<20>je -CH3.

[0031] U određenim otelotvorenjima bilo kog od iznad navedenih jedinjenja Formule (I), Formule (II), Formule (Ia), Formule (IIa), Formule (Ib), Formule (IIb), Formule (Ic), Formule (IIc), Formule (Id), Formule (IId), Formule (Ie), Formule (IIe), Formule (If) ili Formule (IIf), m je 1 i R<20>je H.

[0032] U određenim otelotvorenjima bilo kog od iznad navedenih jedinjenja Formule (I), Formule (II), Formule (Ia), Formule (IIa), Formule (Ib), Formule (IIb), Formule (Ic), Formule (IIc), Formule (Id), Formule (IId), Formule (Ie), Formule (IIe), Formule (If) ili Formule (IIf), R<10>je izabran iz morfolinila, piperidinila, piperidin-1-ila, piperidin-2-ila, piperidin-3-ila, piperidin-4-ila, piperazinil, piperazin-1-ila, pirazolila, pirazol-1-ila, pirazol-3-ila, pirazol-4-ila, triazolila, 1H-1,2,3-triazol-4-ila, 4H-1,2,4-triazol-3-ila, 1H-1,2,4-triazol-5-ila, tiazolila, tiazol-4-ila, tiazol-5-ila, imidazolila, imidazol-1-ila, imidazol-2-ila, gde je svaki nezamenjen ili je svaki zamenjen sa 1-3 supstituenta nezavisno izabrana iz C1-C6alkila, -(CR<9>2)nOR<4>, -(C(R<9>)2)nC(O)OR<4>, -(C(R<9>)2)nR<5>i -S(=O)2R<4>, ili R<10>je izabran iz oksazolidin-2-ona i pirolidin-2-ona.

[0033] U određenim otelotvorenjima bilo kog od iznad navedenih jedinjenja Formule (I), Formule (II), Formule (Ia), Formule (IIa), Formule (Ib), Formule (IIb), Formule (Ic), Formule (IIc), Formule (Id), Formule (IId), Formule (Ie), Formule (IIe), Formule (If) ili Formule (IIf), R<10>je izabran iz morfolinila, piperidinila, piperidin-1-ila, piperidin-2-ila, piperidin-3-ila, piperidin-4-ila, piperazinila, piperazin-1-ila, pirazolila, pirazol-1-ila, pirazol-3-ila, pirazol-4-ila, triazolila, 1H-1,2,3-triazol-4-ila, 4H-1,2,4-triazol-3-ila, 1H-1,2,4-triazol-5-ila, tiazolila, tiazol-4-ila, tiazol-5-ila, imidazolila, imidazol-1-ila, imidazol-2-ila, gde je svaki nezamenjen ili je svaki zamenjen sa 1-3 supstituenta nezavisno izabrana iz -CH3, -CH2CH2OH, -CH2C(O)OH, -CH2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -S(O)2CH3 i -CH2CH2-R5.

[0034] U određenim otelotvorenjima bilo kog od iznad pomenutih jedinjenja Formule (I), Formule (II), Formule (Ia), Formule (IIa), Formule (Ib) ili Formule (IIb), m je 4 a R<20>je deuterijum.

[0035] Određena otelotvorenja jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) su izabrana iz:

N-{5-[3-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{2-metil-5-[5-(3-oksociklopentil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3-hidroksi-3-metilciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(5-{5-[3-(hidroksiimino)ciklobutil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(4,4-difluorocikloheksil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3-hidroksi-3-metilciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(5-{5-[3-(metoksiimino)ciklobutil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-[5-(5-{5,8-dioksaspiro[3.4]oktan-2-il}-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(2-metil-5-{5-[(6R)-6-metil-5,8-dioksaspiro[3.4]oktan-2-il]-1,2,4-oksadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-[5-(5-{5,9-dioksaspiro[3.5]nonan-2-il}-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{2-metil-5-[5-(3-oksociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(2-metil-5-{5-[(6S)-6-metil-5,8-dioksaspiro[3.4]oktan-2-il]-1,2,4-oksadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(5-{5-[3-(etoksiimino)ciklobutil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-[5-(5-{3-[(ciklopropilmetoksi)imino]ciklobutil}-1,2,4oksadiazol-3-il)-2-metilfenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-[2-metil-5-(5-{3-[(propan-2-iloksi)imino]ciklobutil}-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3-aminociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(5-{5-[3-(2-metoksietoksi)ciklobutil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3-metoksiciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(5-{5-[1-(metoksimetil)ciklopropil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; terc-butil N-{1-[3-(3-{imidazo[1,2-a]piridin-3-amido}-4-metilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil}karbamat; N-{5-[5-(1-metansulfonamidociklopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; metil N-{1-[3-(3-{imidazo[1,2-a]piridin-3-amido}-4-metilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil}-N-(metoksikarbonil)karbamat; metil N-{1-[3-(3-{imidazo[1,2-a]piridin-3-amido}-4-metilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil}karbamat; N-(5-{5-[3-hidroksi-3-(trifluorometil)ciklobutil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; 1-metilciklopropil N-{[3-(3-{imidazo[1,2-a]piridin-3-amido}-4-metilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]metil}karbamat; metil N-{1-[3-(3-{imidazo[1,2-a]piridin-3-amido}-4-metilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklobutil}karbamat; N-{5-[5-(1-metansulfonamidociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(5-{5-[1-(dimetilamino)ciklopropil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{2-metil-5-[5-(3-metilideneciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3-ciklopropil-3-hidroksiciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(5-{5-[3-(3-hidroksipropiliden)ciklobutil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-[2-metil-5-(5-{5-oksaspiro[3.4]oktan-2-il}-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-[5-(5-{[(3,3-difluorociklobutil)amino]metil}-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(2-metil-5-{5-[(2,2,3,3-tetrafluorociklobutoksi)metil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3-fluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(hidroksimetil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[(2-hidroksietoksi)metil]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(metoksimetil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2metilfenil}-6-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[1-(2-hidroksietil)-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(2-metil-5-{5-[3-(1H-pirazol-1-il)ciklobutil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(1,3-tiazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-fluorofenil}-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-fluorofenil}-6-[1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-(1-metansulfonilpiperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-{1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirazol-4-il}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-fluorofenil}-6-{1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirazol-4-il}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[(2,2,2-trifluoroetoksi)metil]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(3-oksobutil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(3-hidroksi-3-metilbutil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(5-{5-[2-(1-hidroksiciklopropil)etil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[2-(morfolin-4-il)etil]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-[5-(5-ciklobutil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-dimetilciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-(morfolin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; 6-cijano-N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-fluorofenil}-6-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; 3-N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3,6-dikarboksamida; N-{5-[5-(3,3difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(2,2-difluorociklopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-(1H-1,2,3-triazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-[1-(2-hidroksietil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2,4-dimetilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-(2-okso-1,3-oksazolidin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; 7-cijano-N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-[5-(5-ciklopentil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-[2-metil-5-(5-{6-oksospiro[3.3]heptan-2-il}-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-(2-oksopirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[(2,2-difluoroetoksi)metil]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3-etilciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(morfolin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(1H-imidazol-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[(2-fluoroetoksi)metil]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[3-(metoksimetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(2,2-difluorociklopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[(2,2,2-trifluoroetoksi)metil]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-[5-(5-ciklobutil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil]-6-[(2,2,2-trifluoroetoksi)metil]imidazo[1,2a]piridin-3-karboksamida; N-(5-{5-[(1R)-2,2-difluorociklopropil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(5-{5-[(1S)-2,2-difluorociklopropil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(5-{5-[3-hidroksi-3-(trifluorometil)ciklobutil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; 6-fluoro-N-(5-{5-[3-hidroksi-3-(trifluorometil)ciklobutil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(5-{5-[(1R,2S)-2-fluorociklopropil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-5,6,7,8-tetradeuteroimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[(3,3-difluorociklobutil)karbamoil]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; 7-fluoro-N-(5-{5-[3-hidroksi-3-(trifluorometil)ciklobutil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(5-{5-[3-metoksi-3-(trifluorometil)ciklobutil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; 6-fluoro-N-(5-{5-[1-(metoksimetil)ciklobutil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[1-(2-metoksietil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-[5-(5-{6-hidroksispiro[3.3]heptan-2-il}-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(5-{5-[(1S,2S)-2-fluorociklopropil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; 7-metil-N-(2-metil-5-{5-[(2,2,3,3-tetrafluorociklobutoksi)metil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; 6-metil-N-(2-metil-5-{5-[(2,2,3,3-tetrafluorociklobutoksi)metil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-[5-(5-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(ciklopropilmetil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(5-{5-[(1R,2S)-2-fluorociklopropil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(5-{5-[(1S,2R)-2-fluorociklopropil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(5-{5-[(1R)-2,2-difluorociklopropil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2,4-dimetilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(5-{5-[(1S)-2,2-difluorociklopropil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2,4-dimetilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(5-{5-[(1R,2S)-2-fluorociklopropil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3fluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3-fluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(5-{5-[(1S,2R)-2-fluorociklopropil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; metil N-{3,3-difluoro-1-[3-(3-{imidazo[1,2-a]piridin-3-amido}-4-metilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklobutil}karbamat; metil N-{3,3-difluoro-1-[3-(4-metil-3-{7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amido}fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklobutil}karbamate, i N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[(2-fluoroetoksi)metil]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida.

[0036] Druga poželjna otelotvorenja jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) su izabrana iz:

N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(5-{5-[(1R)-2,2-difluorociklopropil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(5-{5-[(1S)-2,2-difluorociklopropil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(5-{5-[(1S,2R)-2-fluorociklopropil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid, i N-(5-{5-[(1R,2S)-2-fluorociklopropil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida.

[0037] Određena otelotvorenja jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) su izabrana iz:

N-[5-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-metilfenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3-hidroksi-3-metilciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(5-{5-[(3Z)-3-(metoksiimino)ciklopentil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(5-{5-[(3Z)-3-(hidroksiimino)ciklopentil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(2-metil-5-{5-[1-(trifluorometil)ciklopropil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3-hidroksi-3-metilciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{2-metil-5-[5-(3-oksociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3-hidroksiciklobutil)1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(2-metil-5-{5-[3-(piperidin-1-il)ciklobutil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(2-metil-5-{5-[3-(morfolin-4-il)ciklobutil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(2-metil-5-{5-[3-(4-metilpiperazin-1-il)ciklobutil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{2-metil-5-[5-(3-{[2-(morfolin-4-il)etoksi]imino}ciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; terc-butil N-{3-[3-(3-{imidazo[1,2-a]piridin-3-amido}-4-metilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklobutil}karbamat; N-{5-[5-(3-aminociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3-metanesulfonamidociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; 1-metilciklopropil N-{2-[3-(3-{imidazo[1,2-a]piridin-3-amido}-4-metilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]etil}karbamat; N-{5-[5-(1-aminociklopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(5-{5-[1-(2-metoksiacetamido)ciklopropil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-[5-(5-{3-[(2-metoksietil)amino]ciklobutil}-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-fluorofenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(5-{5-[3-metoksi-3-(trifluorometil)ciklobutil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)-N-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; terc-butil N-{1-[3-(3-{imidazo[1,2-a]piridin-3-amido}-4-metilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklobutil}karbamat; N-{5-[5-(1-aminociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{2-fluoro-5-[5-(3-metilideneciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(5-{5-[1-(hidroksimetil)ciklopropil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-[5-(5-{[(2,2-difluorociklopropil)formamido]metil}-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; 1-metilciklopropil N-[(3-{4-metil-3-[7-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-amido]fenil}-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil]karbamat; metil N-{3-[3-(3-{imidazo[1,2-a]piridin-3-amido}-4-metilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklobutil}karbamat; terc-butil 3-[3-({5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}karbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]propanoat; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-{[4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il]metil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[(2-metoksietoksi)metil]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; 2-{4-[3-({5-[5(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}karbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1H-pirazol-1-il}sirćetne kiseline; N-{5-[5-(1-hidroksiciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-(difluorometoksi)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(2-metil-5-{5-[3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)ciklobutil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; 6-fluoro-N-{5-[5-(3-hidroksiciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-[5-(5-ciklobutil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-fluorofenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(2-hidroksi-2-metilpropil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[(2-okso-1,3-oksazolidin-3-il)metil]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-(2-hidroksi-2-metilpropil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-dimetilciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-fluorofenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-fluorofenil}-6-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; 6-fluoro-N-{5-[5-(3-hidroksi-3-metilciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(2-hidroksiciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{3-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2,6-dimetilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; 7-cijano-N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(1-hidroksietil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(5-metil-1H-imidazol-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6[(2-metoksietoksi)metil]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(5-{5-[(1S)-2,2-difluorociklopropil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(1-fluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(1-hidroksiciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(1-karbamoilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid i N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-(piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid.

[0038] Drugi aspekt obelodanjivanja pruža farmaceutske sastave koji obuhvataju terapeutski delotvornu količinu jedinjenja Formule (I), Formule (II), Formule (Ia), Formule (IIa), Formule (Ib), Formule (IIb), Formule (Ic), Formule (IIc), Formule (Id), Formule (IId), Formule (Ie), Formule (IIe), Formule (If) ili Formule (IIf), i farmaceutski prihvatljiv nosač. U određenim otelotvorenjima takvih farmaceutskih sastava, farmaceutski sastav je formulisan za intravensko davanje, intravitrealno davanje, intramuskularno davanje, oralno davanje, rektalno davanje, transdermalno davanje, plućno davanje, inhalaciono davanje, nazalno davanje, topikalno davanje, oftalmološko davanje ili otičko davanje. U drugim otelotvorenjima, takvi farmaceutski sastavi su u obliku tablete, pilule, kapsule, tečnosti, sredstva za inhaliranje, rastvora za nazalni sprej, supozitorije, rastvora, emulzije, masti, kapi za oči ili kapi za uši. U drugim otelotvorenjima, takvi farmaceutski sastavi su formulisani za oralno davanje i u obliku su tablete, pilule, kapsule, tečnosti, rastvora ili emulzije. U drugim otelotvorenjima, takvi farmaceutski sastavi su formulisani za oralno davanje i u obliku su tablete, pilule ili kapsule. U drugim otelotvorenjima, takvi farmaceutski sastavi dalje obuhvataju jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava. U drugim otelotvorenjima, takvi iznad navedeni farmaceutski sastavi dalje obuhvataju jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava.

[0039] Drugi aspekt otelotvorenja opisuje medikamente za tretiranje pacijenta koji ima bolest ili poremećaj povezan sa aktivnošću c-kit ili PDGFR kinaze, ili aktivnošću c-kit i PDGFR kinaze, i takvi medikamenti obuhvataju terapeutski delotvornu količinu jedinjenja Formule (I), Formule (II), Formule (Ia), Formule (IIa), Formule (Ib), Formule (IIb), Formule (Ic), Formule (IIc), Formule (Id), Formule (IId), Formule (Ie), Formule (IIe), Formule (If) ili Formule (IIf). U određenim otelotvorenjima ovog aspekta bolest je respiratorna bolest, inflamatorni poremećaj, sindrom iritabilnog creva (IBS), inflamatorna bolest creva (IBD), autoimuni poremećaj, metabolička bolest, bolest fibroze, dermatološka bolest, plućna arterijska hipertenzija (PAH) ili primarna plućna hipertenzija (PPH). U drugim otelotvorenjima ovog aspekta, bolest je astma, alergijski rinitis, plućna arterijska hipertenzija (PAH), plućna fibroza, hepatična fibroza, srčana fibroza, skleroderma, sindrom iritabilnog creva (IBS), inflamatorna bolest creva (IBD), urtikarija, dermatoza, tip I dijabetesa ili tip II dijabetesa.

[0040] Drugi aspekt obelodanjivanja opisuje medikamente za tretiranje bolesti posredovane aktivnošću c-kit ili PDGFR kinaze ili aktivnošću c-kit i PDGFR kinaze, kod pacijenta koji ima potrebu za time, i takvi medikamenti obuhvataju terapeutski delotvornu količinu jedinjenja Formule (I), Formule (II), Formule (Ia), Formule (IIa), Formule (Ib), Formule (IIb), Formule (Ic), Formule (IIc), Formule (Id), Formule (IId), Formule (Ie), Formule (IIe), Formule (If) ili Formule (IIf), i bolest je respiratorna bolest, inflamatorni poremećaj, sindrom iritabilnog creva (IBS), inflamatorna bolest creva (IBD), autoimuna bolest, metabolička bolest, bolest fibroze, dermatološka bolest, plućna arterijska hipertenzija (PAH) ili primarna plućna hipertenzija (PPH).

[0041] U određenim otelotvorenjima ovog aspekta, bolest je astma, alergijski rinitis, plućna arterijska hipertenzija (PAH), plućna fibroza, hepatična fibroza, srčana fibroza, skleroderma, sindrom iritabilnog creva (IBS), inflamatorna bolest creva (IBD), urtikarija, dermatoza, tip I dijabetesa ili tip II dijabetesa.

Drugi aspekt obelodanjivanja opisuje upotrebu jedinjenja Formule (I), Formule (II), Formule (Ia), Formule (IIa), Formule (Ib), Formule (IIb), Formule (Ic), Formule (IIc), Formule (Id), Formule (IId), Formule (Ie), Formule (IIe), Formule (If) ili Formule (IIf) pri proizvodnji medikamenta za tretiranje bolesti ili poremećaja kod pacijenta gde je uključena aktivnost ckit ili PDGFR kinaze ili aktivnost c-kit i PDGFR kinaze.

[0042] Drugi aspekt obelodanjivanja opisuje metode za tretiranje bolesti ili poremećaja gde je uključena aktivnost c-kit ili PDGFR kinaze ili aktivnost c-kit i PDGFR kinaze, gde metoda obuhvata davanje sistemu ili ispitaniku koji ima potrebu za takvim tretiranjem terapeutski delotvorne količine jedinjenja Formule (I), Formule (II), Formule (Ia), Formule (IIa), Formule (Ib), Formule (IIb), Formule (Ic), Formule (IIc), Formule (Id), Formule (IId), Formule (Ie), Formule (IIe), Formule (If) ili Formule (IIf), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili farmaceutske sastave, time tretirajući bolest ili poremećaj. U određenim otelotvorenjima takvih metoda, metode obuhvataju davanje jedinjenja u ćelijski ili sistem tkiva ili ljudskom ili životinjskom ispitaniku. U određenim otelotvorenjima takvih metoda, bolest ili stanje je metabolička bolest, bolest fibroze, respiratorna bolest, inflamatorna bolest ili poremećaj, dermatološka bolest ili autoimuna bolest. U određenim otelotvorenjima takvih metoda, bolest ili stanje je astma, alergijski rinitis, sindrom iritabilnog creva (IBS) inflamatorna bolest creva (IBD), plućna arterijska hipertenzija (PAH), plućna fibroza, fibroza jetre, srčana fibroza, skleroderma, urtikarija, dermatoza, atopijski dermatitis, tip I dijabetesa ili tipa II dijabetesa.

Drugi aspekt obelodanjivanja pruža jedinjenje Formule (I), Formule (II), Formule (Ia), Formule (IIa), Formule (Ib), Formule (IIb), Formule (Ic), Formule (IIc), Formule (Id), Formule (IId), Formule (Ie), Formule (IIe), Formule (If) ili Formule (IIf) za upotrebu pri tretiranju bolesti posredovane sa c-kit, PDGFRα, PDGFRβ ili njihovom kombinacijom, gde je bolest izabrana iz respiratorne bolesti, inflamatornog poremećaja, sindroma iritabilnog creva (IBS), inflamatorne bolesti creva (IBD), autoimune bolesti, metaboličke bolesti, bolesti fibroze, dermatološke bolesti, plućne arterijske hipertenzije (PAH) i primarne plućne hipertenzije (PPH). U određenim otelotvorenjima ovog aspekta bolest je izabrana iz respiratorne bolesti, inflamatornog poremećaja, sindroma iritabilnog creva (IBS), inflamatorne bolesti creva (IBD), autoimunog poremećaja, metaboličke bolesti, bolesti fibroze, dermatološke bolesti, plućne arterijske hipertenzije (PAH) i primarne plućne hipertenzije (PPH). U drugim otelotvorenjima bolest je astma, alergijski rinitis, plućna arterijska hipertenzija (PAH), plućna fibroza, hepatična fibroza, srčana fibroza, skleroderma, sindrom iritabilnog creva (IBS), inflamatorna bolest creva (IBD), urtikarija, dermatoza, tip I dijabetesa ili tip II dijabetesa.

DETALJNI OPIS PRONALASKA

Definicije

[0043] Termin „alkil“, kako se ovde koristi, odnosi se na zasićeni granati ili pravi lanac ugljovodonika. U određenim otelotvorenjima takve alkil grupe su opciono zamenjene. Kako se ovde koristi, termini „C1-C3alkil“, „C1-C4alkil“, „C1-C5alkil“, „C1-C6alkil“, „C1-C7alkil“ i odnose se na alkil grupu koja sadrži bar 1 a najviše 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 atoma ugljenika, respektivno. Ukoliko nije drugačije naznačeno, alkil grupa je uopšteno C1-C6 alkil. Neograničavajući primeri alkil grupa kako se ovde koristi obuhvataju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, t-butil, n-pentil, izopentil, heksil, heptil, oktil, nonil, decil i slično.

[0044] Termin „alkoksi“, kako se ovde koristi, odnosi se na grupu -ORa, gde je Ra alkil grupa kao što je ovde definisano. Kako se ovde koristi, termini „C1-C3alkoksi“, „C1-C4alkoksi“, „C1-C5alkoksi“, „C1-C6alkoksi“, „C1-C7alkoksi“ i „C1-C8alkoksi“ odnose se na alkoksi grupu gde alkil grupa sadrži bar 1 a najviše 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 atoma ugljenika. Neograničavajući primeri alkoksi grupa, kako se ovde koristi, obuhvataju metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butiloksi, t-butiloksi, pentiloksi, heksiloksi, heptiloksi, oktiloksi, noniloksi, deciloksi i slično.

[0045] Termin „cikloalkil“ kako se ovde koristi, odnosi se na zasićeni, monociklični, spojeni triciklični, spirociklični ili premošćeni policiklični sklop prstena. Kako se ovde koristi, termini „C3-C5cikloalkil“, „C3-C6cikloalkil“, „C3-C7cikloalkil“, „C3-C8cikloalkil“, „C3-C9cikloalkil“ i odnose se na cikloalkil grupu gde zasićeni monociklični, spojeni biciklični ili premošćeni policiklični sklop prstena sadrži bar 3 a najviše 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 atoma ugljenika. Neograničavajući primeri cikloalkil grupa, kako se ovde koristi, obuhvataju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, ciklononil, ciklodecil i slično.

[0046] Termin „halo“, kako se ovde koristi, odnosi se na supstituente koji su fluor (F), hlor (Cl), brom (Br) ili jod (I).

[0047] Temin „haloalkil“ ili „halo-zamenjeni alkil“, kako se ovde koristi, odnosi se na alkil grupu kao što je ovde definisano, zamenjenu sa jednom ili više halo grupa kao što je ovde definisano. Halo grupe su iste ili različite. Haloalkil može biti monohaloalkil, dihaloalkil ili polihaloalkil, uključujući perhaloalkil. Perhalo-alkil se odnosi na alkil koji ima atome vodonika zamenjene sa halo atomima. Monohaloalkil može imati jedan jod, brom, hlor ili fluor u alkil grupi. Dihaloalkil i polihaloalkil grupe mogu imati dva ili više ista halo atoma ili kombinaciju različitih halo grupa u alkilu. Takve haloalkil grupe takođe se ovde nazivaju kao „C1-C3haloalkil“, „C1-C4haloalkil“, „C1-C5haloalkil“, „C1-C6haloalkil“, „C1-C7haloalkil“ i gde alkil grupa sadrži bar 1 a najviše 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 atoma ugljenika, respektivno. Neograničavajući primeri takvih granatih ili pravolančanih haloalkil grupa, kako se ovde koristi, obuhvataju fluorometil, difluorometil, trifluorometil, hlorometil, dihlorometil, trihlorometil, pentafluoroetil, heptafluoropropil, difluorohlorometil, dihlorofluorometil, difluoroetil, difluoropropil, dihloroetil i dihloropropil. U određenim otelotvorenjima, haloalkil grupa je trifluorometil.

[0048] Termin „heteroaril“, kako se ovde koristi, odnosi se na 5-6-člani heteroaromatični monociklični prsten koji ima od 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, kiseonika i sumpora, 8-10-člani spojeni biciklični prsten koji ima od 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, kiseonika i sumpora i gde je bar jedan od prstenova aromatični ili 12-14-člani spojeni triciklični prsten koji ima od 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabrana iz azota, kiseonika i sumpora i gde je bar jedan od prstenova aromatični. Takvi spojeni biciklični i triciklični sistemi prstena mogu biti spojeni za jedan ili više aril, cikloalkil ili heterocikloalkil prstena. Neograničavajući primeri heteroaril grupa, kako se ovde koristi, obuhvataju 2- ili 3-furil; 1-, 2-, 4-, ili 5-imidazolil; 3-, 4-, ili 5-izotiazolil; 3-, 4-, ili 5-izoksazolil; 2-, 4-, ili 5-oksazolil; 4- ili 5-1,2,3-oksadiazolil; 2- ili 3-pirazinil; 1-, 3-, 4-, ili 5- pirazolil; 3-, 4-, 5- ili 6-piridazinil; 2-, 3-, ili 4-piridil; 2-, 4-, 5- ili 6-pirimidinil; 1-, 2- ili 3-pirolil; 1- ili 5-tetrazolil; 2- ili 5-1,3,4-tiadiazolil; 2-, 4-, ili 5-tiazolil; 2- ili 3-tienil; 2-, 4- ili 6-1,3,5-triazinil; 1-, 3- ili 5-1,2,4-triazolil; 1-, 4- ili 5-1,2,3-triazolil; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ili 9-akridinil; 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, ili 10- benzo[g]izokvinolin; 2-, 4-, 5-, 6-, ili 7-benzoksazolil; 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, ili 7-benzimidazolil; 2-, 4-, 5-, 6-, ili 7-benzotiazolil; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-benzo[b]tienil; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-benzo[b]oksepin; 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-benzoksazinil; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8, ili 9-karbazolil; 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-cinolinil; 2-, 4-, ili 5-4H-imidazo[4,5-d] tiazolil; 2-, 3-, 5-, ili 6- imidazo[2,1-b] tiazolil; 2-, 3-, 6-, ili 7-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinil; 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-indazolil; 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, ili 8-indolizinil; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-indolil; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-izoindolil; 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-izokvinoliil; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-naftiridinil; 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ili 9-perimidinil; 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ili 10-fenantridinil; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, ili 10-fenatrolinil; 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, ili 9-fenazinil; 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ili 10-fenotiazinil; 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ili 10-fenoksazinil; 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-ftalazinil; 2-, 4-, 6-, ili 7-pteridinil; 2-, 6-, 7-, ili 8- purinil; 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10 -, ili 11-7H-pirazino[2,3-c]karbazolil; 2-, 3-, 5-, 6-, ili 7-furo[3,2-b]-piranil; 1-, 3-, ili 5-1H-pirazolo[4,3-d]-oksazolil; 2-, 3-, 5-, ili 8-pirazino[2,3-d]piridazinil; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, ili 8-5H-pirido[2,3-d]-o-oksazinil; 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, ili 9-kvinolizinil; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-kvinolinil; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-kvinazolinil; 2-, 3-, 4-, ili 5-tieno[2,3-b]furanil, i 1-, 3-, 6-, 7-, 8-, ili 9-furo[3,4-c]cinolinil.

[0049] Termin „hetero atomi“, kako se ovde koristi, odnosi se na atome azota (N), kiseonika (O) ili sumpora (S).

[0050] Termin „heterocikloalkil“ kako se ovde koristi odnosi se na zasićenu 3-6 članu monocikličnu strukturu ugljovodoničnog prstena, zasićenu 6-9 članu spojenu bicikličnu strukturu ugljovodoničnog prstena ili na zasićenu 10-14 članu spojenu tricikličnu strukturu ugljovodoničnog prstena, gde je od jedan do četiri prstena ugljenika strukture ugljovodoničnog prstena zamenjeno sa jednom do četiri grupe nezavisno izabrane iz -O-, -NR- ili -S- gde je R vodonik, C1-C4alkil ili amino zaštitna grupa.

[0051] Neograničavajući primeri heterocikloalkil grupa, kako se ovde koristi, obuhvataju aziridinil, aziridin-1-il, aziridin-2-il, aziridin-3-il, oksiranil, oksiran-2-il, oksiran-3-il, tiiranil, tiiran-2-il, tiiran-3-il, azetadinil, azetadin-1-il, azetadin-2-il, azetadin-3-il, oksetanil, oksetan-2-il, oksetan-3-il, oksetan-4-il, tietanil, tietan-2-il, tietan-3-il, tietan-4-il, pirolidinil, pirolidin-1-il, pirolidin-2-il, pirolidin-3-il, pirolidin-4-il, pirolidin-5-il, tetrahidrofuranil, tetrahidrofuran-2-il, tetrahidrofuran-3-il, tetrahidrofuran-4-il, tetrahidrofuran-5-il, tetrahidrotienil, tetrahidrotien-2-il, tetrahidrotien-3-il, tetrahidrotien-4-il, tetrahidrotien-5-il, piperidinil, piperidin-1-il, piperidin-2-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il, piperidin-5-il, piperidin-6-il, tetrahidropiranil, tetrahidropiran-2-il, tetrahidropiran-3-il, tetrahidropiran-4-il, tetrahidropiran-5-il, tetrahidropiran-6-il, tetrahidrotiopiranil, tetrahidrotiopiran-2-il, tetrahidrotiopiran-3-il, tetrahidrotiopiran-4-il, tetrahidrotiopiran-5-il, tetrahidrotiopiran-6-il, piperazinil, piperazin-1-il, piperazin-2-il, piperazin-3-il, piperazin-4-il, piperazin-5-il, piperazin-6-il, morfolinil, morfolin-2-il, morfolin-3-il, morfolin-4-il, morfolin-5-il, morfolin-6-il, tiomorfolinil, tiomorfolin-2-il, tiomorfolin-3-il, tiomorfolin-4-il, tiomorfolin-5-il, tiomorfolin-6-il, oksatianil, oksatian-2-il, oksatian-3-il, oksatian-5-il, oksatian-6-il, ditianil, ditian-2-il, ditian-3-il, ditian-5-il, ditian-6-il, azepanil, azepan-1-il, azepan-2-il, azepan-3-il, azepan-4-il, azepan-5-il, azepan-6-il, azepan-7-il, oksepanil, oksepan-2-il, oksepan-3-il, oksepan-4-il, oksepan-5-il, oksepan-6-il, oksepan-7-il, tiepanil, tiepan-2-il, tiepan-3-il, tiepan-4-il, tiepan-5-il, tiepan-6-il, tiepan-7-il, dioksolanil, dioksolan-2-il, dioksolan-4-il, dioksolan-5-il, tioksanil, tioksan-2-il, tioksan-3-il, tioksan-4-il, tioksan-5-il, ditiolanil, ditiolan-2-il, ditiolan-4-il, ditiolan-5-il, pirolinil, pirolin-1-il, pirolin-2-il, pirolin-3-il, pirolin-4-il, pirolin-5-il, imidazolinil, imidazolin-1-il, imidazolin-3-il, imidazolin-4-il, imidazolin-5-il, imidazolidinil, imidazolidin-1-il, imidazolidin-2-il, imidazolidin-3-il, imidazolidin-4-il, imidazolidin-4-il, pirazolinil, pirazolin-1-il, pirazolin-3-il, pirazolin-4-il, pirazolin-5-il, pirazolidinil, pirazolidin-1-il, pirazolidin-2-il, pirazolidin-3-il, pirazolidin-4-il, pirazolidin-5-il, heksahidro-1,4-diazepinil, dihidrofuranildihidropiranil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, 2H-piranil, 4H-piranil, dihidropiranil, dihidrotienil, dihidrofuranil, 3-azabiciklo[3.1.0]heksanil, 3-azabiciklo[4.1.0]heptanil, pirolidinil-2-on, piperidinil-3-on piperidinil-2-on, piperidinil-4-on, i 2H-pirolil.

[0052] Termin „prihvatljiv“ kada se odnosi na jedinjenje, formulaciju, sastav ili sastojak, kako se ovde koristi, označava da nema trajnog štetnog uticaja na opšte zdravlje ispitanika koji se tretira.

[0053] Termin „davanje“ ili „davati“ predmetnog jedinjenja označava pružanje jedinjenja Formule (I) ili Formule (II), farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljivog solvata ili njihovog solvata ispitaniku koji ima potrebu za tretiranjem.

[0054] Termin „autoimuna bolest“ ili „autoimuni poremećaj“ kako se ovde koristi, označava bolesti gde ćelije nekontrolisano napadaju tkiva i organe samog tela (autoimunitet), što proizvodi inflamatorne reakcije i druge ozbiljne simptome i bolesti. Neograničavajući primeri autoimunih bolesti obuhvataju idiopatsku trombocitopenijsku purpuru, hemolitičku anemiju, sistemski lupus eritematozus, reumatoidni artritis (RA), multiplu sklerozu (MS), imunskiposredovan ili tipa 1 dijabetes melitus, imunski posredovan glomerulonefritis, sklerodermu, pernicioznu anemiju, alopeciju, pemfigus, pemfigus vulgaris, mijasteniju gravis, inflamatorne bolesti creva, Kronovu bolesti, psorijazu, autoimune bolesti štitne žlezde i Hašimotovu bolest, Hašimotov tiroiditis, dermatomiozitis, Gudpastureov sindrom, mijasteniju gravis pseudoparalitika, simpatičku oftalmiju, fakogeni uveitis, hronični agresivni hepatitis, primarnu bilijarnu cirozu, autoimunu hemolitičku anemiju, Verlofovu bolest, vitiligo vulgaris, Behcetovu bolest, bolest kolagena, uveitis, Sjogrenov sindrom, autoimuni miokarditis, autoimune hepatične bolesti, autoimuni gastritis, pemfigus, Gijen-Bareov sindrom i HTLV-1-povezanu mijelopatiju.

[0055] Termin „nosač“ kako se ovde koristi, odnosi se na hemijska jedinjenja ili sredstva koja olakšavaju ugradnju ovde opisanog jedinjenja u ćelije ili tkiva.

[0056] Termini „zajedničko davanje“ ili „kombinovano davanje“ ili slični kako se ovde koristi namenjeni su da obuhvate davanje izabranih terapeutskih sredstava pojedinačnom pacijentu i namenjeni su da obuhvate režime tretiranja u kojima sredstva nisu nužno data istim načinom davanja ili u isto vreme.

[0057] Termin „dermatološka bolest“ ili „dermatološki poremećaj“, kako se ovde koristi odnosi se na poremećaj kože. Takvi dermatološki poremećaju obuhvataju, ali nisu ograničeni na, proliferativne ili inflamatorne poremećaje kože kao što su, atopijski dermatitis, bulozni poremećaji, kolagenoze, kontaktni dermatitis ekcem, Kavasaki bolest, rosacea, Sjogren-Larso sindrom, aktinska keratoza, karcinom bazalnih ćelija i urtikarija.

[0058] Termin „razblaživač“ kako se ovde koristi, odnosi se na hemijska jedinjenja koja se koriste za razblaživanje ovde opisanog jedinjenja pre isporuke. Razblaživači mogu takođe biti korišćeni za stabilizovanje ovde opisanih jedinjenja.

[0059] Termini „delotvorna količina“ ili „terapeutski delotvorna količina“ kako se ovde koristi, odnose se na dovoljnu količinu ovde opisanog jedinjenja koje se daje i koja će do određene granice olakšati jedan ili više simptoma bolesti ili stanja koje se tretira. Rezultat može biti redukcija i/ili ublažavanje znakova, simptoma ili uzroka bolesti ili bilo koje drugo željeno izmenjivanje biološkog sistema. Na primer, „delotvorna količina“ za terapeutske upotrebe je količina sastava koji sadrži jedinjenje kao što je ovde obelodanjeno neophodna za pružanje klinički značajnog smanjenja simptoma bolesti. Odgovarajuća „delotvorna“ količina u bilo kom pojedinačnom slučaju može biti određena upotrebom tehnika, kao što je ispitivanje eskalacije doze.

[0060] Termini „poboljšati“ ili „poboljšanje“, kako se ovde koristi, označava povećanje ili prolongiranje ili potentnosti ili trajanja željenog dejstva. Prema tome, u vezi sa poboljšavanjem dejstva terapeutskih sredstava, termin „poboljšavanje“ se odnosi na sposobnost za povećanje ili prolongiranje ili potentnosti ili trajanja, dejstva drugih terapeutskih sredstava u sistemu. „Količina delotvorna za poboljšanje“ kako se ovde koristi, označava količinu adekvatnu za poboljšavanje dejstva drugog terapeutskog sredstva u željenom sistemu.

[0061] Termini „fibroza“ ili „bolest fibroze“ kako se ovde koristi, označavaju stanje koje sledi nakon akutne ili hronične inflamacije i povezani su sa nenormalnom akumulacijom ćelija i/ili kolagena i obuhvataju ali nisu ograničeni na fibrozu pojedinačnih organa ili tkiva kao što su srce, bubrezi, zglobovi, pluća ili koža i obuhvataju takve poremećaje kao što su idiopatska plućna fibroza i kriptogeni fibrozirajući alveolitis.

[0062] Termin „inflamatorna bolest ili poremećaji“ kako se ovde koristi, odnosi se na one bolesti ili stanja koja su okarakterisana jednim ili više znakova bola (dolor, od stvaranja štetnih supstanci i stimulacije nerava), toplote (kalor, od vazodilatacije), crvenilo (rubor, od vazodilatacije i povećanog krvnog protoka), oticanje (tumor, od prekomernog dotoka ili ograničenog proticanja fluida), i gubitak funkcije (oštećenje funkcije, koji može biti delimičan ili potpun, privremeni ili trajni). Inflamacija može imati mnogo oblika i obuhvata, ali nije ograničena na, inflamaciju koja je jedna ili više od sledećih: akutna, adhezivna, atrofična, kataralna, hronična, cirotična, difuzna, diseminovna, eksudativna, fibronozna, fibrozna, fokalna, granulomatozna, hiperplastična, hipertrofična, intersticijalna, metastatička, nekrotična, obliterativna, parenhimatozna, plastična, produktivna, proliferativna, pseudomembranska, gnojna, sklerozna, seroplastična, serozna, jednostavna, specifična, subaktuna, supurativna, toksična, traumatska i/ili ulcerativna. Inflamatorni poremećaji dalje obuhvataju, bez ograničenja, one koji pogađaju krvne sudove (poliarteritis, privremeni artritis); zglobove (artritis: kristalni, osteo-, psorijatični, reaktivni, reumatoidni, Reiterov); gastrointestinalni trakt (bolest,); kožu (dermatitis); ili više organa i tkiva (sistemski lupus eritematozus).

[0063] Kako se ovde koristi, termin „suzbiti“, „suzbijanje“ ili „suzbija“ odnosi se na smanjenje ili suzbijanje datog stanja, simptoma, ili poremećaja ili bolesti, ili značajne bolesti u osnovnoj aktivnosti biološke aktivnosti ili procesa.

[0064] Termin „farmaceutski prihvatljiv“, kako se ovde koristi, odnosi se na materijal, kao što je nosač ili razređivač, koji ne prekida biološku aktivnost ili svojstva ovde opisanih jedinjenja. Takvi materijali su dati pojedincu bez izazivanja neželjenih bioloških dejstava ili delovanja na štetan način sa bilo kojom od komponenata sastava u kojem su sadržani.

[0065] Termin „farmaceutski prihvatljiv nosač“, kako se ovde koristi, obuhvata bilo koji i sve rastvarače, disperzione podloge, obloge, surfaktante, antioksidanse, konzervanse (npr. antibakterijska sredstva, antifungalna sredstva), izotonična sredstva, sredstva za prolongiranje apsorpcije, soli, konzervanse, stabilizatore lekova, vezivna sredstva, ekscipijense, sredstva za razlaganje, maziva, zaslađivače, sredstva za poboljšanje ukusa, boje i slično i njihove kombinacije, kao što bi bilo poznato stručnima u ovoj oblasti (videti, na primer, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. izd. Mack Printing Company, 1990, str.1289- 1329). Osim u onoj meri u kojoj je bilo koji konvencionalni nosač nekompatibilan sa aktivnim sastojkom, razmatra se njegova upotreba u terapeutskim ili farmaceutskim sastavima.

[0066] Termin „farmaceutski prihvatljiva so“, kako se ovde koristi, odnosi se na formulaciju jedinjenja koja ne izaziva značajnu iritaciju u organizmu kojem se daje i ne prekida biološku aktivnost i svojstva ovde opisanih jedinjenja.

[0067] Termini „kombinacija“ ili „farmaceutska kombinacija“, kako se ovde koristi označava proizvod koji se dobija nakon mešanja ili kombinovanja više od jednog aktivnog sastojka i obuhvata kombinacije aktivnih sastojaka koje jesu i koje nisu fiksirane. Termin „fiksirana kombinacija“ označava da su aktivni sastojci, putem primera, i jedinjenje Formule (I) ili jedinjenje Formule (II) i dodatno terapeutsko sredstvo dati pacijentu istovremeno u obliku pojedinačnog entiteta ili doze. Termin „kombinacija koja nije fiksirana“ označava da su aktivni sastojci, putem primera, i jedinjenje Formule (I) ili jedinjenje Formule (II) i dodatno terapeutsko sredstvo dati pacijentu kao odvojeni entiteti ili istovremeno, konkurentno ili uzastopno bez naročitih vremenskih granica, gde takvo davanje pruža terapeutski delotvorne nivoe 2 jedinjenja u telu pacijenta. Kasniji tekst se takođe odnosi na koktel terapiju. npr. davanje 3 ili više aktivnih sastojaka.

[0068] Termini „sastav“ ili „farmaceutski sastav“, kako se ovde koristi, odnose se na smešu bar jednog jedinjenja, kao što su ovde data jedinjenja Formule (I) ili Formule (II), sa bar jednom ili više od jedne druge farmaceutski prihvatljive hemijske komponente, kao što su nosači, stabilizatori, razblaživači, disperzivna sredstva, sredstva za suspenziju, sredstvo za zgušnjavanje i/ili ekscipijensi.

[0069] Termin „respiratorna bolest“, kako se ovde koristi, odnosi se na bolest koja pogađa organe koji su učestvuju pri disanju, kao što su nos, grlo, grkljan, dušnik, bronhije i pluća. Respiratorne bolesti obuhvataju, ali nisu ograničene na, astmu, sindrom respiratornog distresa kod odraslih i alergijsku (spoljašnju) astmu, ne-alergijsku (unutrašnju) astmu, akutnu ozbiljnu astmu, hroničnu astmu, kliničku astmu, noćnu astmu, astmu uzrokovanu alergenom, astmu osetljivu na aspirin, astmu uzrokovanu vežbanjem, izokapničku hiperventilaciju, astmu nastalu u detinjstvu, astmu nastalu kod odraslih, varijantu astmu sa kašljem, astmu povezana sa zanimanjem, astmu otpornu na steroide, sezonsku astmu, sezonski alergijski rinitis, perenijalni alergijski rinitis, hroničnu opstruktivnu bolest pluća, uključujući hronični bronhitis ili emfizem, plućnu hipertenziju, intersticijsku fibrozu pluća i/ili inflamaciju disajnih puteva i cističnu fibrozu i hipoksiju.

[0070] Termin „ispitanik“ ili „pacijent“, kako se ovde koristi, obuhvata sisare i životinje koje nisu sisari. Primeri sisara obuhvataju, ali nisu ograničeni na, ljude, šimpanze, čovekolike majmune, majmune, goveda, konje, ovce, koze, svinje; zečeve, pse, mačke, pacove, miševe, zamorčad i slično. Primeri životinja koje nisu sisari obuhvataju, ali nisu ograničeni na, ptice, ribe i slično. Često je ispitanik čovek i može biti čovek koji je dijagnostikovan da ima potrebu za tretiranjem ovde obelodanjene bolesti ili poremećaja.

[0071] Kako se ovde koristi, ispitanik je „u potrebi za“ tretiranjem ukoliko bi takav ispitanik imao biološku korist, medicinsku ili u kvalitetu života od takvog tretiranja.

[0072] Termin „c-kit inhibitor“, kako se ovde koristi, označava jedinjenje koje suzbija c-kit kinazu.

[0073] Termin „bolest ili poremećaj povezan sa aktivnošću c-kit“, kako se ovde koristi, odnosi se na bilo koje stanje bolesti povezano sa c-kit kinazom. Takve bolesti ili poremećaju obuhvataju, ali nisu ograničeni na, bolesti povezane sa mastocitima, inflamatorne bolesti, respiratorne bolesti, bolesti fibroze, dermatološku bolest, metaboličke bolesti i autoimune bolesti, kao što su, samo kao primer, astma, dermatitis, alergijski rinitis, plućna fibroza, hepatična fibroza, srčana fibroza, skleroderma, sindrom iritabilnog creva (IBS), inflamatorna bolest creva (IBD), urtikarija, reumatoidni artritis, multipla skleroza, urtikarija, plućna arterijska hipertenzija (PAH), primarna plućna hipertenzija (PPH), dermatoza, dijabetes, tip I dijabetesa i tipa II dijabetesa.

[0074] Termin „PDGFR inhibitor“, kako se ovde koristi, označava jedinjenje koje suzbija PDGFR kinazu.

[0075] Termin „bolest ili poremećaj povezan sa aktivnošću PDGFR“, kako se ovde koristi, odnosi se na bilo koje stanje bolesti povezano sa PDGFR kinazom. Takve bolesti ili poremećaju obuhvataju, ali nisu ograničeni na, inflamatorne bolesti, respiratorne bolesti, bolesti fibroze, metaboličke bolesti i autoimune bolesti, kao što su, samo kao primer, astma, dermatitis, alergijski rinitis, skleroderma, sindrom iritabilnog creva (IBS), inflamatorna bolest creva (IBD), urtikarija, reumatoidni artritis, multipla skleroza, plućna arterijska hipertenzija i dijabetes.

[0076] Termin „optički izomer“ ili „stereoizomer“, kako se ovde koristi, odnosi se na bilo koju od različitih stereo izomernih konfiguracija koje mogu postojati za dato jedinjenje predmetnog obelodanjivanja i obuhvata geometrijske izomere. Prihvaćeno je da supstituent može biti povezan na hiralnom centru atoma ugljenika. Termin „hiralni“ se odnosi na molekule koji imaju svojstvo nepreklapanja na svom partneru prikaza u ogledalu, dok termin „ahiralno“ se odnosi na molekule koji su propusni na svojem partneru prikaza u ogledalu. Prema tome, obelodanjivanje obuhvata enantiomere, diastereomere ili racemate jedinjenja. „Enantiomeri“ su par stereoizomera koji su predmet i lik u ogledalu koji se ne mogu međusobno preklapati. A 1:1 smeša enantiomera je „racemska“ smeša. Termin je korišćen da označi racemsku smešu gde je pogodno. „Diastereoizomeri“ su stereoizomeri koji imaju bar dva asimetrična atoma, ali koji nisu predmet i lik u ogledalu koji se može međusobno preklapati. Apsolutna stereohemija naznačena je u skladu sa Cahn-Ingold-Prelog R-S sistemom. Kada je jedinjenje čisti enantiomer stereohemija na svakom hiralnom ugljeniku može biti naznačena ili sa R ili S. Rastvorena jedinjenja čija apsolutna konfiguracija nije poznata mogu biti označena (+) ili (-) u zavisnosti od smera (dekstro- ili levorotirajući) u kom rotiraju ravan polarizovane svetlosti pri talasnoj dužini natrijum D linije. Određena ovde opisana jedinjenja sadrže jedan ili više asimetričnih centara ili osa i zbog toga mogu dati porast enantiomera, diasteromera i drugih stereoizomernih oblika koji mogu biti definisani, u vidu apsolutne stereohemije, kao (R)- ili (S)-.

[0077] Termin „terapeutski delotvorna količina“ jedinjenja predmetnog obelodanjivanja, kako se ovde koristi, odnosi se na količinu jedinjenja koja će izazvati biološki ili medicinski odgovor ispitanika, na primer, smanjenje ili suzbijanje aktivnosti enzima ili proteina ili poboljšavanje simptoma, ublažavanje stanja, usporavanje ili prolongiranje napredovanja bolesti ili sprečavanje bolest itd. U jednom neograničavajućem otelotvorenju, termin „terapeutski delotvorna količina“ odnosi se na količinu jedinjenja predmetnog obelodanjivanja koja je, kada se da ispitaniku, delotvorna da (1) bar delimično ublaži, suzbije, spreči i/ili poboljša stanje ili poremećaj ili bolest (i) posredovan sa c-kit kinazom ili c-kit i PDGFR kinazama ili (ii) povezan sa aktivnošću c-kit kinaze ili c-kit i PDGFR kinaze ili (iii) naznačen aktivnošću (normalnom ili nenormalnom) c-kit kinaze ili c-kit i PDGFR kinaza; ili (2) smanji ili suzbije aktivnost c-kit kinaze ili c-kit i PDGFR kinaza; ili (3) smanji ili suzbije ispoljavanje c-kit kinaze ili c-kit i PDGFR kinaza. U drugom neograničavajućem otelotvorenju, termin „terapeutski delotvorna količina“ odnosi se na količinu jedinjenja koja je, kada se da ćeliji ili tkivu ili biološkom materijalu koji nije ćelijski, ili okruženju, delotvorna da bar delimično smanji ili suzbije aktivnost c-kit kinaze ili c-kit i PDGFR kinaza; ili bar delimično smanji ili suzbije ispoljavanje c-kit kinaze ili c-kit i PDGFR kinaza.

[0078] Termini „tretirati“, „tretira“ ili „tretiranje“, kako se ovde koristi, odnosi se na metode za ublažavanje, smanjivanje ili poboljšavanje simptoma bolesti ili stanja, sprečavanje dodatnih simptoma, ublažavanje ili sprečavanje osnovnih metaboličkih uzroka simptoma, suzbijanje bolesti ili stanja, sprečavanje razvoja bolesti ili stanja, olakšavanje bolesti ili stanja, izazivanje regresije bolesti ili stanja, olakšavanje stanja izazvanog od strane bolesti ili stanja ili zaustavljanje simptoma bolesti ili stanja ili profilaktički i/ili terapeutski.

[0079] Dodatno, kako se ovde koristi, termin „tretirati“, „tretira“ ili „tretiranje“, bilo koje bolesti ili poremećaja odnosi se na jedno otelotvorenje, za poboljšavanje bolesti ili poremećaja (tj. usporavanje ili sprečavanje ili smanjenje razvoja bolesti ili bar jednog od njenih kliničkih simptoma). U drugom otelotvorenju, „tretirati“, „tretira“ ili „tretiranje“, odnose se na ublažavanje ili poboljšavanje bar jednog fizičkog parametra uključujući one koji nisu prepoznati od strane pacijenta. U još jednom otelotvorenju, „tretirati“, „tretira“ ili „tretiranje“, odnose se na izmenjivanje bolesti ili poremećaja fizički (npr. stabilizacija prepoznatljivih simptoma), fiziološki (npr. stabilizacija fizičkih parametara) ili na oba načina. U još jednom otelotvorenju, „tretirati“, „tretira“ ili „tretiranje“, odnose se na sprečavanje ili prolongiranje ispoljavanja ili razvoja ili napredovanja bolesti ili poremećaja.

[0080] Ovde dati nazivi jedinjenja dobijeni su upotrebom ChemDraw Ultra 10.0 (CambridgeSoft®) ili JChem verzije 5.3.1 (ChemAxon).

[0081] Ukoliko nije drugačije naznačeno, termin „jedinjenja predmetnog pronalaska“ ili „ovde data jedinjenja“ odnosi se na jedinjenje Formule (I) i Formule (II) i njihovih pod formula (kao što je Formule (Ia), Formule (IIa), Formule (Ib), Formule (IIb), Formule (Ic), Formule (IIc), Formule (Id), Formule (IId), Formule (Ie), Formule (IIe), Formule (If) i Formule (IIf)), i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Jedinjenja predmetnog obelodanjivanja dalje sadrže polimorfe jedinjenja Formule (I) i Formule (II) (ili njihove pod formule) i njihove soli.

[0082] Termin „a“, „an“ i „the“ [prilozi u engleskom jeziku] su slični termini korišćeni u kontekstu predmetnog obelodanjivanja (naročito u kontekstu patentnih zahteva) i trebalo bi ih protumačiti da pokrivaju i oblik jednine i množine ukoliko ovde nije drugačije naznačeno ili nije jasno kontradiktorno sa kontekstom.

[0083] Sve ovde opisane metode mogu biti izvršene u bilo kojem pogodnom redosledu ukoliko ovde nije drugačije ukazano ili na drugačiji način nije jasno kontradiktorno sa kontekstom. Upotreba bilo kog i svih primera, ili primernog jezika (npr. „kao što je“) ovde datog namenjeno je samo da bolje pojasni obelodanjivanje i ne služi kao ograničenje okvira pronalaska u suprotnom zahtevanog.

[0084] Ovde su opisana različita nabrojena otelotvorenja. Biće prepoznato da svojstva naznačena u svakom otelotvorenju mogu biti kombinovana sa drugim naznačenim svojstvima kako bi se dobila dalja otelotvorenja.

Opis poželjnih otelotvorenja

[0085] Ovde su data jedinjenja, njihove farmaceutski prihvatljive soli, koje su inhibitori c-kit kinaze ili c-kit i PDGFR kinaza. Određena otelotvorenja ovde datih jedinjenja imaju odnos između IC50 za suzbijanje PDGFR i IC50 za suzbijanje c-kit (IC50 PDGFR/IC50 c-kit) u opsegu od 750 do 1000. Određena otelotvorenja ovde datih jedinjenja imaju odnos između IC50 za suzbijanje PDGFR i IC50 za suzbijanje c-kit (IC50 PDGFR/IC50 c-kit) u opsegu od 500 do 750. Određena otelotvorenja ovde datih jedinjenja imaju odnos između IC50 za suzbijanje PDGFR i IC50 za suzbijanje c-kit (IC50 PDGFR/IC50 c-kit) u opsegu od 250 do 500. Određena otelotvorenja ovde datih jedinjenja imaju odnos između IC50 za suzbijanje PDGFR i IC50 za suzbijanje c-kit (IC50 PDGFR/IC50 c-kit) u opsegu od 100 do 250. Određena otelotvorenja ovde datih jedinjenja imaju odnos između IC50 za suzbijanje PDGFR i IC50 za suzbijanje c-kit (IC50 PDGFR/IC50 c-kit) u opsegu od 75 do 100. Određena otelotvorenja ovde datih jedinjenja imaju odnos između IC50 za suzbijanje PDGFR i IC50 za suzbijanje c-kit (IC50 PDGFR/IC50 c-kit) u opsegu od 50 do 75. Određena otelotvorenja ovde datih jedinjenja imaju odnos između IC50 za suzbijanje PDGFR i IC50 za suzbijanje c-kit (IC50 PDGFR/IC50 c-kit) u opsegu od 25 do 50. Određena otelotvorenja ovde datih jedinjenja imaju odnos između IC50 za suzbijanje PDGFR i IC50 za suzbijanje c-kit (IC50 PDGFR/IC50 c-kit) u opsegu od 10 do 25. Određena otelotvorenja ovde datih jedinjenja imaju odnos između IC50 za suzbijanje PDGFR i IC50 za suzbijanje c-kit (IC50 PDGFR/IC50 c-kit) u opsegu od 7,5 do 10. Određena otelotvorenja ovde datih jedinjenja imaju odnos između IC50 za suzbijanje PDGFR i IC50 za suzbijanje c-kit (IC50 PDGFR/IC50 c-kit) u opsegu od 5 do 7,5. Određena otelotvorenja ovde datih jedinjenja imaju odnos između IC50 za suzbijanje PDGFR i IC50 za suzbijanje c-kit (IC50 PDGFR/IC50 c-kit) u opsegu od 2,5 do 5. Određena otelotvorenja ovde datih jedinjenja imaju odnos između IC50 za suzbijanje PDGFR i IC50 za suzbijanje c-kit (IC50 PDGFR/IC50 c-kit) u opsegu od 1 do 2,5. Određena otelotvorenja ovde datih jedinjenja imaju IC50 za IC50 za PDGFR suzbijanje i IC50 za c-kit suzbijanje (IC50

PDGFR/IC50 c-kit) u opsegu od 0,95 do 2,5.

[0086] Takođe, ovde su dati farmaceutski sastavi koji obuhvataju takva jedinjenja. Dalje su ovde opisane metode za tretiranje bolesti i/ili poremećaja povezanih sa c-kit kinazom ili c-kit i PDGFR kinazama upotrebom takvih jedinjenja i farmaceutskih sastava.

[0087] Inhibitori c-kit kinaze ili c-kit i PDGFR kinaze, prema predmetnom obelodanjivanju su jedinjenja koja imaju strukturu Formule (I) ili Formule (II) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli:

Formula (I) Formula (II)

gde:

m je 1 a R<20>je izabran iz H, halo, C1-C6alkila, C1-C6haloalkila, C1-C6haloalkoksi, deuterijuma, deuterisanog C1-C6alkila, -CN, -(CR<9>2)nOR<4>, -C(O)R<4>, R<10>, -(CR<9>2)nR<10>, -((CR<9>2)nO)tR<4>, -(CR<9>2)nO(CR<9>2)nR<7>, -(CR<9>2)nC(=O)R<4>, -C(=O)N(R<4>)2, -OR<4>i -(CR<9>2)nCN;

ili m je 4 a R<20>je deuterijum;

R<1>je izabran iz C1-C6alkila i halo;

svaki R<11>je nezavisno izabran iz H, halo i C1-C6alkila;

L1 je veza, -NH- ili -C(=O)NH-;

R<2>je R<3>ili L2R<3>;

gde je zamenjeni C3-C8cikloalkil R<3>zamenjen sa 1-4 supstituenta nezavisno izabrana iz C1-C6alkila, halo, C1-C6haloalkila, -OR<4>, -CN, -C(=O)OR<4>, -C(=O)R<4>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<5>, -(CR<9>2)nOR<4>, -O(CR<9>2)nOR<4>, -C(=O)O(CR<9>2)nOR<4>, -N(R<4>)2, =N-OR<4>, =N-O-(CR<9>2)nR<5>, -C(=O)NR<4>2, -NR<4>C(=O)OR<4>, -NR<4>C(=O)(CR<9>2)nOR<4>, -NR<4>(CR<9>2)nOR<4>, -NR<4>S(=O)2R<4>, -N(C(=O)OR<4>)2, =CH2, =CH(CR<9>2)nOR<4>, R<8>, -(CR<9>2)nR<8>, deuterisanog C1-C6alkoksi, -S(=O)2R<4>, -S(=O)2R<7>, -S(=O)2R<8>, -S(=O)2N(R<4>)2, -S(=O)2NHC(=O)OR<4>, -S(=O)2(CR<9>2)nC(=O)OR<4>, -S(=O)2(CR<9>2)nOR<4>, spiro povezanog dioksolana, spiro povezanog dioksolana koji je zamenjen sa C1-C6alkilom, spiro povezanog dioksana, spiro povezanog tetrahidrofuranila, spiro povezanog oksetana, spiro povezanog ciklobutanona, spiro povezanog ciklobutanola, C1 alkilnog mosta, nezamenjenog 5-6 članog heterocikloalkila sa 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O i S, 5-6 članog

heterocikloalkila sa 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O i S zamenjenog sa 1-3 supstituenta nezavisno izabrana iz C1-C6alkila, halo C1-C6haloalkila, C1-C6haloalkoksi, -OR<4>i R<8>;

svaki R<4>je nezavisno izabran iz H i C1-C6alkila;

svaki R<6>je nezavisno izabran iz -NHC(O)OR<4>, -OR<4>i -(CR<9>2)nOR<4>;

svaki R<7>je nezavisno izabran iz C1-C6haloalkila;

R<8>je izabran iz nezamenjenog fenila, nezamenjenog 5-6 članog heteroarila sa 1-3 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O ili S, nezamenjenog 5 članog heteroarila sa 1-4 heteroatoma izabrana iz N, nezamenjenog 4-6 članog heterocikloalkila sa 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O ili S, nezamenjenog C3-C8cikloalkila, zamenjenog 5-6 članog heteroarila sa 1-3 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O ili S, zamenjenog fenila, zamenjenog 5 članog heteroarila sa 1-4 heteroatoma izabrana iz N, zamenjenog 4-6 članog heterocikloalkila sa 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O ili S, zamenjenog C3-C8 cikloalkila, oksazolidin-2-ona, pirolidinona i pirolidin-2-ona,

svaki R<9>je nezavisno izabran iz H i C1-C6alkila;

t je 1, 2 ili 3, i

svako n je nezavisno izabrano iz 1, 2, 3 i 4.

[0088] U određenim otelotvorenjima jedinjenja Formule (I) ili Formule (II), i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, jedinjenje Formule (I) ili Formule (II) je jedinjenje koje ima strukturu

Formule (Ia), Formule (IIa), Formule (Ib) ili Formule (IIb)

Formula (Ib) Formula (IIb)

gde:

ili m je 4 a R<20>je deuterijum;

R<1>je izabran iz C1-C6alkila i halo;

svaki R<11>je nezavisno izabran iz H, halo i C1-C6alkila;

R<2>je R<3>ili L2R<3>;

gde je zamenjeni C3-C8cikloalkil R<3>zamenjen sa 1-4 supstituenta nezavisno izabrana iz C1-C6alkila, halo, C1-C6haloalkila, -OR<4>, -CN, -C(=O)OR<4>, -C(=O)R<4>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<5>, -(CR<9>2)nOR<4>, -C(=O)O(CR<9>2)nOR<4>, -N(R<4>)2, =N-OR<4>, =N-O-(CR<9>2)nR<5>, -C(=O)NR<4>2, -NR<4>C(=O)OR<4>, -NR<4>C(=O)(CR<9>2)nOR<4>, -NR<4>(CR<9>2)nOR<4>, -NR<4>S(=O)2R<4>, -N(C(=O)OR<4>)2, =CH2, =CH(CR<9>2)nOR<4>, R<8>, -(CR<9>2)nR<8>, deuterisanog C1-C6alkoksi, -S(=O)2R<4>, -S(=O)2R<7>, -S(=O)2R<8>, -S(=O)2N(R<4>)2, -S(=O)2NHC(=O)OR<4>, -S(=O)2(CR<9>2)nC(=O)OR<4>, -S(=O)2(CR<9>2)nOR<4>, spiro povezanog dioksolana, spiro povezanog dioksolana koji je zamenjen sa C1-C6alkilom, spiro povezanog dioksana, spiro povezanog tetrahidrofuranila, spiro povezanog oksetana, spiro povezanog ciklobutanona, spiro povezanog ciklobutanola, C1 alkilnog mosta, nezamenjenog 5-6 članog heterocikloalkila sa 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O i S, 5-6 članog heterocikloalkila sa 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O i S zamenjenog sa 1-3 supstituenta nezavisno izabrana iz C1-C6alkila, halo, C1-C6haloalkila, C1-C6haloalkoksi, -OR<4>i R<8>;

svaki R<4>je nezavisno izabran iz H i C1-C6alkila;

svaki R<6>je nezavisno izabran iz -NHC(O)OR<4>, -OR<4>i -(CR<9>2)nOR<4>;

svaki R<7>je nezavisno izabran iz C1-C6haloalkila;

svaki R<9>je nezavisno izabran iz H i C1-C6alkila;

gde su zamenjeni fenil, zamenjeni 5-6-člani heteroaril sa 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O ili S, zamenjeni 5-člani heteroaril sa 1-4 heteroatoma izabrana iz N, zamenjeni C3-C8cikloalkil i zamenjeni 4-6-člani heterocikloalkil R<8>zamenjeni sa 1-3 supstituenta nezavisno izabrana iz C1-C6alkila, -(C(R<9>)2)nOR<4>, -(C(R<9>)2)nR<5>, -(C(R<9>)2)nC(O)OR<4>i -S(O)2R<4>;

t je 1, 2 ili 3, i

svako n je nezavisno izabrano iz 1, 2, 3 i 4.

[0089] U određenim otelotvorenjima jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, jedinjenje Formule (I) ili Formule (II) je jedinjenje koje ima strukturu Formule (Ia), Formule (IIa), Formule (Ib), Formule (IIb), Formule (Ic), Formule (IIc), Formule (Id), Formule (IId), Formule (Ie), Formule (IIe), Formule (If) ili Formule (IIf):

Formula (Ib) Formula (IIb)

Formula

(Ic) Formula (IIc)

Formula (Ie) Formula (IIe)

Formula (If) Formula (IIf)

gde:

ili m je 4 a R<20>je deuterijum;

R<1>je izabran iz C1-C6alkila i halo;

svaki R<11>je nezavisno izabran iz H, halo i C1-C6alkila;

R<2>je R<3>ili L2R<3>;

svaki R<4>je nezavisno izabran iz H i C1-C6alkila;

svaki R<6>je nezavisno izabran iz -NHC(O)OR<4>, -OR<4>i -(CR<9>2)nOR<4>;

svaki R<7>je nezavisno izabran iz C1-C6haloalkila;

gde su zamenjeni fenil, zamenjeni 5-6-člani heteroaril sa 1-3 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O ili S, zamenjeni 5-člani heteroaril sa 1-4 heteroatoma izabrana iz N, zamenjeni C3-C8cikloalkil i zamenjeni 4-6-člani heterocikloalkil R<8>zamenjeni sa 1-3 supstituenta nezavisno izabrana iz C1-C6 alkila, -(C(R<9>)2)nOR<4>, -(C(R<9>)2)nR<5>, -(C(R<9>)2)nC(O)OR<4>, -C(O)OR<4>i -S(O)2R<4>;

svaki R<9>je nezavisno izabran iz H i C1-C6alkila;

t je 1, 2 ili 3, i

svako n je nezavisno izabrano iz 1, 2, 3 i 4.

[0090] Ovde data jedinjenja Formule (I) ili Formule (II), njihove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski sastavi takođe obuhvataju sve pogodne izotopske varijacije takvih jedinjenja i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i farmaceutskih sastava. Prema tome, bilo koja ovde data formula takođe je namenjena da predstavlja kako izotopski neoznačene oblike tako i izotopski označene oblike jedinjenja. Izotopski označena jedinjenja imaju strukture prikazane sa ovde datim formulama osim toga što je jedan ili više atoma zamenjeno sa atomom koji ima izabranu atomsku masu ili maseni broj. Primeri izotopa koji mogu biti uključeni u jedinjenja obelodanjivanja obuhvataju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, kao što su<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<18>F<31>P,<32>P,<35>S,<36>Cl,

<125>I respektivno. Obelodanjivanje obuhvata različita izotopski označena jedinjenja kao što je ovde definisano, na primer, ona u kojima su radioaktivni izotopi, kao što je<3>H i<14>C, ili ona u kojima su izotopi koji nisu radioaktivni, kao što su<2>H i<13>C prisutni. Takva izotopski označena jedinjenja su od koristi pri metaboličkim ispitivanjima (sa<14>C), reakcionim kinetičkim ispitivanjima (sa, na primer,<2>H ili<3>H), detekciji ili tehnikama obrade slike, kao što su tomografija sa pozitronskom emisijom (PET) ili kompjuterizovana tomografija jednofotonskom emisijom (SPECT) uključujući probe distribucije tkiva leka ili podloge, ili radioaktivno tretiranje pacijenata. Naročito,<18>F ili označeno jedinjenje mogu biti naročito poželjni za PET ili SPECT ispitivanja. Izotopski označena jedinjenja formule (I) uopšteno mogu biti pripremljena konvencionalnim tehnikama poznatim stručnima u ovoj oblasti ili postupcima analognim onima opisanim u priloženim Primerima i Pripremanjima upotrebom odgovarajućeg izotopski označenog reagensa na mestu reagensa koji nije označen koji je prethodno korišćen.

[0091] Dalje, zamenjivanje sa težim izotopima, naročito deuterijumom (tj.<2>H ili D) može dati određene terapeutske prednosti koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećani in vivo polu-raspad ili smanjene potrebe za doziranjem ili poboljšani terapeutski indeks. Uvaženo je da se deuterijum u ovom kontekstu smatra supstituentom jedinjenja formule (I). Koncentracija takvog težeg izotopa, naročito deuterijuma, može biti definisana sa faktorom obogaćenja izotopa. Termin „faktor obogaćenja izotopa“ kao što se ovde koristi označava odnos između količine izotopa i prirodne količine naznačenog izotopa. Ukoliko je supstituent u jedinjenju ovog pronalaska naznačeni deuterijum, takvo jedinjenje ima faktor obogaćenja izotopa za svaki naznačeni atom deuterijuma od bar 3500 (52,5% uključenje deuterijuma pri svakom naznačenom atomu deuterijuma), bar 4000 (60% uključenje deuterijuma), bar 4500 (67,5% uključenje deuterijuma), bar 5000 (75% uključenje deuterijuma), bar 5500 (82,5% uključenje deuterijuma), bar 6000 (90% uključenje deuterijuma), bar 6333,3 (95% uključenje deuterijuma), bar 6466,7 (97% uključenje deuterijuma), bar 6600 (99% uključenje deuterijuma), ili bar 6633,3 (99,5% uključenje deuterijuma).

[0092] Farmaceutski prihvatljivi solvati u skladu sa obelodanjivanjem obuhvataju one gde rastvarač kristalizacije može biti izotopski zamenjen, npr. D2O, d6-aceton, d6-DMSO.

[0093] Jedinjenja obelodanjivanja, tj. jedinjenja formule (I) i Formule (II) koja sadrže grupe koje su u stanju da imaju ulogu davaoca ili primaoca za vodonične veze mogu biti u stanju da formiraju ko-kristale sa pogodnim činiocima ko-kristala. Ovi ko-kristali mogu biti pripremljeni iz jedinjenja formule (I) sa poznatim postupcima formiranja ko-kristala. Takvi postupci obuhvataju mlevenje, zagrevanje, zajedničku sublimaciju, zajedničko topljenje, ili dovođenje u kontakt sa rastvorom jedinjenja formule (I) sa činiocem ko-kristala pod uslovima kristalizacije i izolovanje ko-kristala koji su tu formirani. Pogodni činioci ko-kristala obuhvataju one opisane u WO 2004/078163. Prema tome, pronalazak dalje pruža ko-kristale koji sadrže jedinjenje Formule (I) i Formule (II).

Postupci za pravljenje jedinjenja Formule (I) ili Formule (II)

[0094] Opšte procedure za pripremanje jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) su opisane u Primerima, u tekstu ispod. U opisanim reakcijama, reaktivne funkcionalne grupe, na primer, hidroksi, amino, imino, tio ili karboksi grupe, gde su poželjne u krajnjem proizvodu, mogu biti zaštićene kako bi se izbeglo neželjeno učestvovanje u reakcijama. Konvencionalne zaštitne grupe mogu biti korišćene u skladu sa standardnom praksom (videti npr. T.W.

Greene i P. G. M. Wuts u „Protective Groups in Organic Chemistry,“ John Wiley and Sons, 1991).

[0095] U određenim otelotvorenjima, ovde data jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) su pripremljena kao farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so reagovanjem oblika sa slobodnom bazom jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće farmaceutski prihvatljive organske kiseline ili neorganske kiseline ili pogodnog reagensa za razmenu anjona. U drugim otelotvorenjima farmaceutski prihvatljiva bazna adiciona so jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) je pripremljena reagovanjem oblika sa slobodnom bazom jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće farmaceutski prihvatljive organske baze ili neorganske baze ili pogodnog reagensa za razmenu jona. Takve reakcije se obično vrše u vodi ili u organskom rastvaraču ili u smeši ova dva. Uopšteno, upotreba podloga koje nisu vodene kao što su eter, etil acetat, etanol, izopropanol ili acetonitril je poželjna kada je to praktično.

[0096] Alternativno, oblici soli jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) su pripremljeni upotrebom soli početnih materijala ili međujedinjenja. U određenim otelotvorenjima, jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) su u obliku drugih soli uključujući, ali bez ograničenja, oksalate i trifluoroacetate. U određenim otelotvorenjima, formirane su hemisoli kiselina i baza, na primer, hemisulfat i hemikalcijum soli.

[0097] Takve farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) obuhvataju, ali nisu ograničene na, hidrobromid, hidrohlorid, sulfat, nitrat, sukcinat, maleat, format, acetat, adipat, bezilat, bikarbonat/karbonat, propionat, fumarat, citrat, tartrat, laktat, benzoat, salicilat, glutamat, aspartat, p-toluenesulfonat, benzensulfonat, metanesulfonat, etanesulfonat, etandisulfonat, kamforsulfonat, hlorteofilonat, naftalenesulfonat (npr. 2-naftalenesulfonat), heksanoat so, bisulfat/sulfat, borat, kamzilat, ciklamat, edizilat, esilat, gluceptat, glukonat, glukuronat, heksafluorofosfat, hibenzat, hipurat, hidrohlorid/hlorid, hidrobromid/bromid, hidrojodid/jodid, isetionat, laktobionat, laurilsulfat, malat, malonat, mandelat, mesilat, metilsulfat, naftoat, napsilat, naftilat, 2-napsilat, nikotinat, oktadekanoat, oleat, orotat, oksalat, palmitat, pamoat, fosfate/vodonik fosfat/divodonik fosfat, poligalakturonat, piroglutamat, saharat, stearat, sulfosalicilat, tanat, tosilat, trifluoroacetat i ksinofoat soli.

[0098] Organske kiseline i neorganske kiseline korišćene za formiranje određenih farmaceutski prihvatljivih kiselih adicionih soli jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) obuhvataju, ali nisu ograničene na, hidrobromnu kiselinu, hidrohlornu kiselinu, sumpornu kiselinu, azotnu kiselinu, fosfornu kiselinu, ćilibarsku kiselinu, maleinsku kiselinu, malonsku kiselinu, mandelinsku kiselinu, mravlju kiselinu, sirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, glikolnu kiselinu, oksalnu kiselinu, fumarnu kiselinu, limunsku kiselinu, vinsku kiselinu, mlečnu kiselinu, benzoevu kiselinu, salicilnu kiselinu, glutaminsku kiselinu, asparaginsku kiselinu, toluensulfonsku kiselinu, sulfosalicilnu kiselinu, benzensulfonsku kiselinu, metansulfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, naftalensulfonsku kiselinu, kao što je 2-naftalensulfonska kiselina, ili heksansku kiselinu.

[0099] Takve farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) obuhvataju, ali nisu ograničene na, amonijum, aluminijum, arginin, benzatin, kalcijum, holin, bakar, dietilamin, diolamin, glicin, izopropilamin, holinat, dietanolamin, piperazin, gvožđe, lizin, magnezijum, meglumin, olamin, kalijum, srebro, natrijum, trometamin i cink soli.

[0100] Organske ili neorganske baze korišćene za formiranje određenih farmaceutski prihvatljivih baznih adicionih soli jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) obuhvataju, ali nisu ograničene na, soli izvedene iz soli amonijuma i metala iz kolona I do XII periodnog sistema, ili soli izvedene iz primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, zamenjenih amina uključujući prirodno zamenjene amine, ciklične amine, smole sa razmenom jona i slično.

[0101] U određenim otelotvorenjima, ovde dati oblici sa slobodnom kiselinom ili slobodnom bazom jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) su pripremljeni iz odgovarajućih oblika baznih adicionih soli ili kiselih adicionih soli, respektivno. Na primer, jedinjenje Formule (I) u obliku kisele adicione soli je pretvoreno u odgovarajuću slobodnu bazu tretiranjem sa pogodnom bazom (samo kao primer, amonijum hidroksid rastvor, natrijum hidroksid i slično). Na primer, jedinjenje Formule (I) u obliku bazne adicione soli je pretvoreno u odgovarajuću slobodnu kiselinu tretiranjem pogodnom kiselinom (samo kao primer, hlorovodoničnom kiselinom).

[0102] Spisak dodatnih pogodnih soli može se pronaći, npr. u „Remington's Pharmaceutical Sciences“, 20. izd., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); i u "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use“ od Stahl i Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Nemačka, 2002.

[0103] U određenim otelotvorenjima, jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) u neoksidovanom obliku pripremljena su iz N-oksida jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) tretiranjem sredstvom za redukciju (samo kao primer, sumpor, sumpor dioksid, trifenil fosfin, litijum borohidrid, natrijum borohidrid, fosfor trihlorid, tribromid ili slično) u pogodnom inertnom organskom rastvaraču (samo kao primer, acetonitril, etanol, vodeni dioksan ili slično) na 0 do 80°C.

[0104] U određenim otelotvorenjima, jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) su pripremljena kao zaštićeni derivati upotrebom metoda poznatih stručnima u ovoj oblasti. Detaljni opis tehnika koje se mogu primeniti za stvaranje zaštitnih grupa i njihovo uklanjanje može se pronaći u T. W. Greene, „Protecting Groups in Organic Chemistry“, 3. izdanje, John Wiley and Sons, Inc., 1999.

[0105] U određenim otelotvorenjima, jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) su pripremljena ili formirana, kao solvati (npr. hidrati). U određenim otelotvorenjima, hidrati jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) pripremljeni su rekristalizacijom iz vodene/organske smeše rastvarača, upotrebom organskih rastvarača kao što su dioksin, tetrahidrofuran ili metanol.

[0106] U nastavku, jedinjenja predmetnog obelodanjivanja, uključujući njihove soli, takođe mogu biti dobijena u obliku njihovih hidrata ili mogu obuhvatati druge solvate korišćene za njihovu kristalizaciju. Jedinjenja predmetnog obelodanjivanja mogu suštinski ili namenski formirati solvate sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima (uključujući vodu); prema tome, namenjeno je da pronalazak obuhvati i solvatisane i nesolvatisane oblike. Termin „solvat“ se odnosi na molekulski kompleks jedinjenja predmetnog pronalaska (uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli) sa jednim ili više molekula rastvarača. Takvi molekuli rastvarača su oni koji se obično koriste u farmaceutskoj struci, za koje je poznato da nisu štetni za recipijent, npr. voda, etanol i slično. Termin „hidrat“ se odnosi na kompleks gde je molekul rastvarača voda.

[0107] Ovde obelodanjena jedinjenja, uključujući njihove soli, hidrate i solvate, mogu suštinski ili namenski formirati polimorfe.

[0108] Bilo koji asimetrični atom (npr. ugljenik ili slično) jedinjenja predmetnog obelodanjivanja može biti prisutan u racemskoj ili enantiomerski obogaćenoj, na primer, (R)-, (S)- ili (R,S)- konfiguraciji. U određenim otelotvorenjima, svaki asimetrični atom ima bar 50 % enantiomerskog viška, bar 60 % enantiomerskog viška, bar 70 % enantiomerskog viška, bar 80 % enantiomerskog viška, bar 90 % enantiomerskog viška, bar 95 % enantiomerskog viška ili bar 99 % enantiomerskog viška u (R)- ili (S)- konfiguraciji. Supstituenti kod atoma sa nezasićenim dvostrukim vezama mogu biti, ukoliko je moguće, prisutni u cis- (Z)- ili trans- (E)-obliku.

[0109] U skladu sa time, kako se ovde koristi jedinjenje predmetnog obelodanjivanja može biti u obliku jednog od više mogućih izomera, rotamera, atropizomera, tautomera ili njihovih smeša, na primer, kao suštinski čisti geometrijski ((cis ili trans)) izomeri, diastereomeri, optički izomeri (antipodi), racemati ili njihove smeše.

[0110] Bilo koja dobijena smeša izomera može biti odvojena na osnovu fizikohemijskih razlika konstituenata, na čiste ili suštinski čiste geometrijske ili optičke izomere, diastereomere, racemate, na primer, hromatografijom i/ili frakcionom kristalizacijom.

Bilo koji dobijeni racemati krajnjih proizvoda ili međujedinjenja mogu biti rastvoreni na optičke antipode poznatim metodama, npr. odvajanjem njihovih diastereomernih soli, dobijenih sa optički aktivnom kiselinom ili bazom i oslobađanjem optički aktivnog kiselog ili baznog jedinjenja. Naročito, bazni deo može prema tome biti iskorišćen za rastvaranje jedinjenja na njegove optičke antipode, npr. frakcionom kristalizacijom soli formiranih iz optički aktivne kiseline, npr. vinske kiseline, dibenzoil vinske kiseline, diacetil vinske kiseline, di-O,O'-p-toluoil vinske kiseline, mandelinske kiseline, jabučne kiseline ili kamfor-10-sulfonske kiseline. Racemski proizvodi mogu takođe biti rastvoreni hiralnom hromatografijom, npr. tečnom hromatografijom sa visokim pritiskom (HPLC) upotrebom hiralnog adsorbenta.

[0111] U određenim otelotvorenjima, jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) su pripremljena kao njihovi pojedinačni stereoizomeri. U drugim otelotvorenjima, ovde data jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) su pripremljena kao njihovi pojedinačni stereoizomeri reagovanjem racemske smeše jedinjenja sa optički aktivnim sredstvom za ponovno rastvaranje kako bi se formirao par diastereomernih jedinjenja, odvajanjem diastereomera i dobijanjem optički čistih enantiomera. U drugim otelotvorenjima, ponovno rastvaranje enantiomera se vrši upotrebom kovalentnih diasteromernih derivata jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) ili upotrebom rastvorljivih kompleksa (npr. kristalne diastereomerne soli).

Diastereomeri imaju različita fizička svojstva (npr. tačke topljenja, tačke ključanja, rastvorljivost, reaktivnost, itd.) i lako se odvajaju zahvaljujući prednostima koje nude ove različitosti. U određenim otelotvorenjima, diastereomeri su odvojeni hromatografijom ili tehnikama odvajanja/ponovnog rastvaranja zasnovanom na razlikama u rastvorljivosti. Zatim se dobija optički čist enantiomer, zajedno sa sredstvom za ponovno rastvaranje, bilo kojim praktičnim sredstvima koja neće dati racemizaciju kao rezultat. Detaljniji opis tehnika primenljivih na ponovno rastvaranje stereoizomera jedinjenja iz njihovih racemskih smeša može se pronaći u Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, „Enantiomers, Racemates and Resolutions,“ John Wiley And Sons, Inc., 1981.

[0112] Smeše izomera koje se mogu dobiti u skladu sa pronalaskom mogu biti odvojene na pojedinačne izomere na način poznat stručnima u ovoj oblasti; diasteroizomeri mogu biti odvojeni, na primer, deljenjem na polifazne smeše rastvarača, rekristalizacijom i/ili hromatografskim odvajanjem, na primer, preko silika gela ili npr. tečnom hromatografijom sa srednjim pritiskom preko kolone sa reverznom fazom i racemati mogu biti odvojeni, na primer, formiranjem soli sa optički čistim reagensima koji formiraju soli i odvajanjem smeše diasteroizomera koji se tako dobijaju, na primer, putem frakcione kristalizacije ili hromatografijom preko optički aktivnih materijala kolone.

[0113] U zavisnosti od izbora početnih materijala i postupaka, određena otelotvorenja jedinjenja predmetnog obelodanjivanja su prisutna u obliku jednog od mogućih izomera ili njegovih smeša, na primer, kao optički čisti izomeri, ili kao smeše izomera, kao što su racemske i diastereomerne smeše, u zavisnosti od broja asimetričnih atoma ugljenika.

Predmetno obelodanjivanje je namenjeno da uključi sve moguće izomere, uključujući racemske smeše, diastereomerne smeše i optički čiste oblike. Optički aktivni (R)- i (S)-izomeri mogu biti pripremljeni upotrebom hiralnih sintona ili hiralnih reagenasa ili ponovo rastvoreni upotrebom konvencionalnih tehnika. Ukoliko jedinjenje sadrži dvostruku vezu, supstituent može biti E ili Z konfiguracija. Ukoliko jedinjenje sadrži dvostruko zamenjeni cikloalkil, cikloalkil supstituent može imati cis- ili trans-konfiguraciju. Svi tautomerni oblici su takođe namenjeni da budu obuhvaćeni.

[0114] Jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) su napravljena ovde opisanim procesima i kako je prikazano u Primerima. Međujedinjenja i krajnji proizvodi mogu biti izvedeni i/ili prečišćeni u skladu sa standardnim metodama, npr. upotrebom hromatografskih metoda, distribucionih metoda, (re-) kristalizacijom i slično. Obelodanjivanje se takođe odnosi na one oblike postupka u kojima se jedinjenje koje se može dobiti kao međujedinjenje u bilo kojoj fazi postupka koristi kao početni materijal i preostali koraci postupka se vrše, ili gde se početni materijal formira pod reakcionim uslovima ili se koristi u obliku derivata, na primer, u zaštićenom obliku ili u obliku soli, ili se jedinjenje koje se može dobiti postupkom u skladu sa obelodanjivanjem proizvodi pod uslovima procesa i dalje obrađuje in situ. Svi početni materijali, sastavni blokovi, reagensi, kiseline, baze, sredstva za dehidriranje, rastvarači i katalizatori koji se koriste za sintetisanje jedinjenja predmetnog obelodanjivanja su ili komercijalno dostupni ili se mogu proizvesti metodama organske sinteze poznatim stručnjacima u ovoj oblasti.

[0115] Neograničavajući primeri šema sintetisanja korišćenih za pravljenje jedinjenja obelodanjivanja su prikazani na reakcionim šemama (I)-(IV). Ovde su definisane R1, R20, R11 i R2 grupe.

[0116] Šema (I) prikazuje sintezu jedinjenja Formule (I) spajanjem amina sa karboksilnom kiselinom u prisustvu baze i reagensa za vezivanje. Samo kao primer reagens za vezivanje je HATU i baza je diizopropiletilamin.

Šema (I)

[0117] Šema (II) prikazuje sintezu jedinjenja Formule (II) spajanjem amina sa karboksilnom kiselinom u prisustvu baze i reagensa za vezivanje. Samo kao primer, reagens za vezivanje je HATU i baza je diizopropiletilamin.

Šema (II)

[0118] Šema (III) prikazuje sintezu jedinjenja Formule (I) formiranjem oksadiazola iz odgovarajućeg N'-hidroksiformimidamida i karboksilne kiseline.

Šema (III)

[0119] Šema (IV) prikazuje sintezu jedinjenja Formule (II) formiranjem oksadiazola iz odgovarajućeg N'-hidroksiformimidamida i karboksilne kiseline.

Šema (IV)

[0120] Ovde dati primeri su ponuđeni da prikažu, ali ne i da ograniče, ovde data jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) i pripremanje takvih jedinjenja.

Farmakologija i upotreba

[0121] Proteinske tirozinske kinaze (PTK) imaju centralnu ulogu u regulisanju širokog opsega ćelijskih procesa i održavanju kontrole ćelijskih funkcija. Proteinske kinaze katališu i regulišu proces fosforilacije, gde kinaze kovalentno vezuju fosfatne grupe za ciljane proteine ili lipide u odgovoru na različite vanćelijske signale. Primeri takvih stimulansa obuhvataju hormone, neurotransmitere, faktore rasta i diferencijacije, događaje u ćelijskom ciklusu, opterećenja okruženja i nutritivna opterećenja. Vanćelijski stimulans može uticati na jedan ili više ćelijskih odgovara povezanih sa rastom ćelija, migracijom, diferencijacijom, lučenjem hormona, aktiviranjem faktora transkripcije, kontrakcijom mišića, metabolizmom glukoze, kontrolom proteinske sinteze i regulacijom ćelijskog ciklusa.

[0122] Mnoge bolesti su povezane sa nenormalnim ćelijskim odgovorima izazvanim događajima posredovanim proteinskom kinazom. Ove bolesti obuhvataju, ali nisu ograničene na, autoimune bolesti, inflamatorne bolesti, bolesti kostiju, metaboličke bolesti, neurološke i neurodegenerativne bolesti, rak, kardiovaskularne bolesti, respiratorne bolesti, alergije i astmu, Alchajmerovu bolest i bolesti povezane sa hormonima.

[0123] Primeri proteinskih tirozinskih kinaza obuhvataju, ali nisu ograničeni na,

(a) tirozinske kinaze kao što su Irk, IGFR-1, Zap-70, Bmx, Btk, CHK (Csk homologna kinaza), CSK (C-terminalna Src Kinaza), Itk-1, Src (c-Src, Lyn, Fyn, Lck, Syk, Hck, Yes, Blk, Fgr i Frk), Tec, Txk/Rlk, Abl, EGFR (EGFR-1/ErbB-1, ErbB-2/NEU/HER-2, ErbB-3 i ErbB-4), FAK, FGF1R (takođe FGFR1 ili FGR-1), FGF2R (takođe FGR-2), MET (takođe Met-I ili c-MET), PDGFR (α i β), Tie-1, Tie-2 (takođe Tek-1 ili Tek), VEGFR1 (takođe FLT-1), VEGFR2 (takođe KDR), FLT-3, FLT-4, c-KIT, JAK1, JAK2, JAK3, TYK2, LOK, RET, TRKA, PYK2, ALK (Anaplastični limfom kinaza), EPHA (1-8), EPHB (1-6), RON, Fes, Fer ili EPHB4 (takođe EPHB4-1), i

(b) i serinske/treoninske kinaze kao što su Aurora, c-RAF, SGK, MAP kinaze (npr. MKK4, MKK6, etc.), SAPK2α, SAPK2β, Ark, ATM (1-3), CamK (1-IV), CamKK, Chk1 i 2 (čekpoint kinaze), CKI, CK2, Erk, IKK-I (takođe IKK-α ili CHUK), IKK-2 (takođe IKK-β), Ilk, Jnk (1-3), LimK (1 i 2), MLK3Raf (A, B, i C), CDK (1-10), PKC (uključujući sve PKC podtipove), Plk (1-3), NIK, Pak (1-3), PDK1, PKR, RhoK, RIP, RIP-2, GSK3 (α i β), PKA, P38, Erk (1-3), PKB (uključujući sve PKB podtipove) (takođe AKT-1, AKT-2, AKT-3 ili AKT3-1), IRAK1, FRK, SGK, TAK1 i Tp1-2 (takođe COT).

[0124] Fosforilacija moduliše ili reguliše različite ćelijske procese kao što su proliferacija, rast, diferencijacija, metabolizam, apoptoza, pokretljivost, transkripcija i drugi signalni procesi. Nenormalna ili prekomerna aktivnost PTK je primećena kod mnogo stadijuma bolesti uključujući, ali bez ograničenja, benigne i maligne proliferativne poremećaje, bolesti koje su rezultat neodgovarajuće aktivacije imunskog sistema i bolesti koje su rezultat neodgovarajuće aktivacije nervnih sistema. Specifične bolesti i stanja bolesti obuhvataju, ali nisu ograničene na, autoimune bolesti, odbacivanje alografta, bolest kalema protiv domaćina, dijabetesnu retinopatiju, horoidalnu neovaskularizaciju usled makularne degeneracije povezane sa starošću, psorijazu, artritis, osteoartritis, reumatoidni artritis, invaziju sinovijalnog panusa kod artritisa, multiplu sklerozu, mijasteniju gravis, dijabetes melitus, dijabetesnu angiopatiju, retinopatiju prematuriteta, infantilne hemangiome, ne-sitnoćelijski rak pluća, rak bešike i rakove glave i vrata, rak prostate, rak dojke, rak jajnika, rak želuca i pankreasa, psorijazu, fibrozu, reumatoidni artritis, aterosklerozu, restenozu, auto-imunsku bolesti, alergiju, respiratorne bolesti, astmu, odbacivanje transplanta, inflamaciju, trombozu, proliferaciju krvnih sudova mrežnjače, inflamatornu bolest creva, Kronovu bolest, ulcerativni kolitis, bolesti kostiju, odbacivanje transplanta ili transplanta koštane srži, lupus, hronični pankreatitis, kaheksiju, septički šok, fibroproliferativne i diferencijativne bolesti ili poremećaje, bolesti centralnog nervnog sistema, neurodegenerativne bolesti, poremećaje ili stanja povezana sa oštećenjem nerava i degeneracijom aksona koja je posledica povrede mozga ili kičmene moždine, akutni ili hronični rak, očne bolesti, virusne infekcije, srčane bolesti, bolesti pluća ili disajnih puteva ili bolesti bubrega i bronhitis.

[0125] Tirozinske kinaze mogu biti široko klasifikovane kao proteinske tirozinske kinaze receptorskog tipa (koje imaju vanćelijske, transmembranske i unutarćelijske domene) ili tipa koji nije receptorski (koje su potpuno unutarćelijske). Tirozinske kinaze prenose terminalni fosfat ATP do tirozinskih ostataka proteina time aktivirajući ili deaktivirajući puteve signalne transdukcije. Neodgovarajuće ili nekontrolisano aktiviranje mnogih od ovih kinaza (nenormalna aktivnost proteinske tirozinske kinaze), na primer, prekomernim ispoljavanjem ili mutacijom, za rezultat daje nekontrolisani rast ćelija. Za mnoge od proteinskih tirozinskih kinaza, bilo receptorske ili ne-receptorske tirozinske kinaze pronađeno je da su uključene u puteve ćelijskog signaliziranja kod brojnih patogenskih stanja, uključujući, ali bez ograničenja, imunomodulaciju, inflamaciju ili proliferativne poremećaje kao što je rak.

c-Kit

[0126] Mastociti su elementi tkiva izvedeni iz posebnog pod kompleta hematopoetskih matičnih ćelija koje ispoljavaju CD34, c-kit i CD13 antigene. Mastociti su okarakterisani svojom heterogenošću, ne samo u vezi sa lokacijom tkiva i strukturom već i na funkcionalnim i histohemijskim nivoima. Prethodni nezreli mastociti cirkulišu u krvotoku i diferenciraju se na različita tkiva. Ovi procesi diferencijacije i proliferacije su pod uticajem citokina, gde je od važnosti faktor matičnih ćelija (SCF), koji se takođe naziva c-Kit ligand, faktor neosetljivosti ili faktor rasta mastocita. Receptor faktora matičnih ćelija je kodiran od strane protoonkogena, c-kit, koji se ispoljava u prethodnim hematopoetskim ćelijama mastocitima, germinalnim ćelijama, intersticijskim ćelijama Cajal (ICC) i nekim ljudskim tumorima i takođe se ispoljava od strane ne-hematopoetskih ćelija.

[0127] Faktor matičnih ćelija (SCF), takođe poznat kao i c-kit ligand, je primarni regulativni faktor za rast i funkciju mastocita kod čoveka. SCF receptor, c-kit receptor, je tip III transmembranskog receptora proteinske tirozinske kinaze koji započinje rast ćelija i proliferaciju signalnih transdukcionih kaskada kao odgovor na vezivanje SCF. Ligacija c-kit receptora sa SCF uzrokuje njegovu dimerizaciju što je praćeno njegovom transforilacijom, što dovodi do regrutovanja i aktiviranja različitih intracitoplazmatskih supstrata. Ovi aktivirane podloge uzrokuju više unutarćelijskih signalnih puteva odgovornih za proliferaciju i aktiviranje ćelija. Poznato je da su ovi proteini uključeni u velikom broju ćelijskih mehanizama, što u slučaju prekida, dovodi do poremećaja kao što su nenormalna proliferacija i migracija ćelija, kao i inflamacija.

[0128] Odnos između mastocita, SCF i c-kit receptora je razmatran u sledećim referencama: Huang, E. i dr., „The hematopoietic growth factor KL is encoded by the SI locus and is the ligand of the c-kit receptor, the gene product of the W locus“, Cell, 63, 225-233, 1990; Zsebo, K.M. i dr., „Stem cell factor is encoded at the SI locus of the mouse and is the ligand for the c-kit tyrosine kinase receptor“, Cell, 63, 213-224, 1990; Zhang, S. i dr., „Cytokine production by cell cultures from bronchial subepithelial myofibroblasts“, J. Pathol., 180, 95-10, 1996; Zhang, S. i dr., „Human mast cells express stem cell factor“, J. Pathol., 186, 59-66, 1998; Kassel, O. i dr., „Up and down-regulation by glucocorticoids of the constitutive expression of the mast cell growth factor stem cell factor by human lung fibroblasts in culture“, Mol.

Pharmacol., 54, 1073-1079, 1998; Kassel, O. i dr., „Human bronchial smooth muscle cells in culture produce Stem Cell Factor“, Eur. Respir. J., 13, 951-954, 1999; Kassel, O. i dr., „The Stem Cell Factor, Stem cell factor, its Properties and Potential Role in the Airways“, Pulmonary Pharmacology & Therapeutics", 14, 227-288, 2001; de Paulis, A. i dr, „Stem cell factor is localized in, released from, and cleaved by human mast cells“, J. Immunol., 163, 2799-2808, 1999; Mol, C.D. i dr., „Structure of a c-kit product complex reveals the basis for kinase transactivation“, J. Biol. Chem., 278, 31461-31464, 2003; Iemura, A. i dr., „The c-kit ligand, stem cell factor, promotes mast cell survival by suppressing apoptosis“, Am. J.

Pathol., 144, 321-328, 1994; Nilsson, G. i dr., „Stem cell factor is a chemotactic factor for human mast cells“, J. Immunol., 153, 3717-3723, 1994; Meininger, C.J. i dr., „The c-kit receptor ligand functions as a mast cell chemoattractant“, Blood, 79, 958-963, 1992, i Kinashi, T. i dr., „Steel factor and c-kit regulate cell-matrix adhesion“, Blood, 83, 1033-1038, 1994.

[0129] Sledeće reference razmatraju c-kit signalni put i njegovu vezu sa različitim nizvodnim putevima i vezu sa bolestima povezanim sa mastocitima: Thommes, K. i dr., „Identification of Tyr-703 and Tyr-936 as the primary association sites for Grb2 and Grb7 in the c-Kit/stem cell factor receptor“, Biochem., J.341, 211-216, 1999; Ishizuka, T. i dr., „Stem cell factor augments Fc epsilon RI-mediated TNF-alpha production and stimulates MAP kinases via a different pathway in MC/9 mast cells“, J. Immunol., 161, 3624-3630, 1998; Timokhina, I. i dr., „Kit signaling through PI 3-kinase and Src kinase pathways: an essential role for Rac1 and JNK activation in mast cell proliferation“, EMBO J., 17, 6250-6262, 1998; Tang, B. i dr., „Tec kinase associates with c-kit and is tyrosine phosphorylated and activated following stem cell factor binding“, Mol. Cell. Biol., 14, 8432-8437, 1994, i Ueda, S. i dr., „Critical roles of c-Kit tyrosine residues 567 and 719 in stem cell factor-induced chemotaxis: contribution of src family kinase and PI3-kinase on calcium mobilization and cell migration“, Blood, 99, 3342-3349, 2002.

[0130] Mastociti su primarne efektorske ćelije kod alergijske inflamacije. Mastociti su takođe uključeni u patogene procese kao što su akutna inflamacija i fibroza. Mastociti prisutni u tkivima pacijenata su umešani ili doprinose genezi bolesti kao što su autoimune bolesti (multipla skleroza, reumatoidni artritis, inflamatorna bolest creva (IBD)), alergijske bolesti (alergijski rinitis, alergijski sinusitis, anafilaktički sindrom, urtikarija, angioderma, atopijski dermatitis, alergijski kontaktni dermatitis, nozodni eritrem, multiformni eritrem, kutani nekrotizirajući venulitis i inflamacija od ujeda insekata, bronhijalna astma), angiogeneza tumora, tumori germinalnih ćelija, tumori mastocita, gastrointestinalni stromalni tumori, sitnoćelijski rak pluća, melanom, rak dojke, akutna mijeloidna leukemija, glioblastom, neuroblastom i mastocitoza, inflamatorne bolesti, dijabetes, tip I dijabetesa, tipa II dijabetesa, sindrom iritabilnog creva (IBS), CNS poremećaji i intestinalni cistitis. Kod ovih bolesti, mastociti učestvuju u uništavanju tkiva oslobađanjem koktela od različitih proteaza i sredstava za posredovanje kategorisanih u tri grupe: prethodno formirana sredstva za posredovanje povezana sa granulama (histamin, proteoglikani i neutralne proteaze), sredstva za posredovanje izvedena iz lipida (prostaglandini, tromboksani i leukotrieni) i različiti citokini (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF-α, GM-CSF, MIP-Lα, MIP-Iβ, MIP-2 i IFN-γ). Oslobađanje aktiviranjem mastocita sredstava za posredovanje (TNF-α, histamin, leukotrieni, prostaglandini itd.) kao što proteaze mogu i) uzrokovati inflamaciju i vazodilataciju i ii) učestvovati u procesu uništavanja tkiva.

[0131] Dodatno, aktiviranje mastocita uzrokuje različite efektorske odgovore, kao što su lučenje alergijskih sredstava za posredovanje, proteaza, hemokina kao što su MCP-1 i RANTES, leukotriena, prostaglandina i neutrofina; i uzrokovanje genske transkripcije citokina (IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, TNF-α i GM-CSF). Ova sredstva za posredovanje doprinose stvaranju astmatskog fenotipa njihovim dejstvom na entotelijalne ćelije, glatke mišićne ćelije i fibroblaste i na vanćelijski matriks regrutovanjem drugih inflamatornih ćelija.

[0132] Astma je okarakterisana začepljenjem disajnih puteva, bronhijalnom hiper osetljivošću i inflamacijom disajnih puteva. Inflamacija disajnih puteva je glavni faktor u razvoju i trajanju astme. Kod alergijske astme, smatra se da alergeni započinju inflamatorni proces izazivanjem odgovora posredovanog T-limfocitima (TH2) što za rezultat daje proizvodnju IgE specifičnog za antigen. IgE se vezuje za svoj receptor visokog afiniteta FcεRI na plućnim mastocitima, izazivajući tip I (IgE-posredovani) trenutnog alergijskog odgovora. Prema tome, mastociti imaju ulogu kod astme.

[0133] Aktiviranje mastocita različitim stimulansima kao što su stres, povreda, infekcija i neurotransmiteri, takođe učestvuje u pogoršanju hemijske neuravnoteženosti koja izaziva CNS poremećaje. Preciznije, degranulacija mastocita je stimulisana uobičajenim neurotransmiterima kao što su neurotenzin, somatostatin, supstanca P i acetilholin, faktorima rasta ili preživljavanja, posebno kao što je NGF. Mastociti uključeni u odgovor na takve stimulanse mogu biti moždani mastociti ali takođe i drugi mastociti koji oslobađaju sadržaj svojih granula u krvotok koji na kraju dostiže senzorske, motorne ili moždane neurone.

Nakon aktiviranja mastocita, oslobođene granule oslobađaju različite faktore koji su u stanju da moduliraju i izmene neurotransmisiju i preživljavanje neurona. Među takvim faktorima, serotonin je značajan kako je povećanje nivoa slobodnog serotonina primećeno kod pacijenata sa depresijom. Alternativno, iznenadno izbijanje serotonina može biti praćeno sa periodom od nedostatka serotonina, što dovodi do bola i migrene. Kao posledica, veruje se da mastociti pogoršavaju na autokrini ili parakrini način deregulaciju neurotransmisije. Na primer, anksioznost ili oslobađanje neurotransmitera usled stresa, kao što su mastociti aktivirani sa serotoninom, koje zauzvrat oslobađa sadržaj svojih granula, dalje doprinosi hemijskoj neuravnoteženosti u mozgu što dovodi do CNS poremećaja.

[0134] Druga sredstva za posredovanje oslobođena sa mastocitima mogu biti kategorisana u vazoaktivne, nociceptivne, proinflamatorne i druge neurotransmitere. Kada se uzme zajedno, ovi faktori su u stanju da uzrokuju uznemirenje u aktivnosti neurona, bilo da su senzorni, motorni ili CNS neuroni. Dodatno, pacijenti pogođeni sa mastocitozom su podložniji da razviju CNS poremećaje od normalne populacije. Ovo može biti objašnjeno prisustvom aktivirajućih mutacija u c-kit receptoru, što uzrokuju degranulaciju mastocita i izbijanje faktora doprinosi hemijskoj neuravnoteženosti i izmenjivanju neurotransmisije.

[0135] Aktiviranje mastocita različitim lekovima, uključujući, ali bez ograničenja, salicilne derivate, derivate mofina, opioide, heroin, amfetamine, alkohol, nikotin, analgetike, anestetike i anksiolitike za rezultat daje degranulaciju mastocita, što učestvuje u pogoršanju hemijske neuravnoteženosti odgovorne za stvaranje zavisnosti od lega i sindrom povlačenja. Nakon aktiviranja mastocita, oslobođene granule oslobađaju različite faktore koji su u stanju da moduliraju i izmene neurotransmisiju. Među takvim faktorima je morfin koji je vezan ili skladišten u granulama mastocita. Dim duvana takođe uzrokuje oslobađanje sredstava za posredovanje iz mastocita pasa i modulira proizvodnju prostagladina što dovodi do astme. Dodatno, pacijenti pogođeni sa mastocitozom su podložniji da razviju poremećaje zloupotrebe supstanci od normalne populacije. Ovo može biti objašnjeno prisustvom aktivirajućih mutacija u c-kit receptoru, što uzrokuju degranulaciju mastocita i izbijanje faktora doprinosi hemijskoj neuravnoteženosti i izmenjivanju neurotransmisije.

[0136] Mastociti su takođe identifikovani da su uključeni ili da doprinose zavisnosti od lekova i simptomima povlačenja.

[0137] Veza između mastocita, SCF i c-kit kinaze kod različitih bolesti razmatrana je u sledećim referencama: Oliveira i dr., „Stem Cell Factor: A Hemopoietic Cytokine with Important Targets in Asthma“, Current Drug Targets, 2: 313-318, 2003; Puxeddu i dr., „Mast cells in allergy and beyond“, The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 35: 1601-1607, 2003; Rottem i dr., „Mast cells and autoimmunity“, Autoimmunity Reviews, 4: 21-27, 2005; Woolley, D.E. i dr., „The mast cell in inflammatory arthritis“, N. Engl. J. Med., 348:1709-1711, 2003; Benoist, C. i dr., „Mast cells in autoimmune disease“, Nature, 420:875-878, 2002; Nigrovic, P.A. i dr., „Mast cells in inflammatory arthritis“, Arthritis Res. Ther., 7:1-11, 2005; Wang, H.W. i dr., „Mast cell accumulation and cytokine expression in the tight skin mouse model of scleroderma“, Exp. Dermatol., 14, 295-302, 2005; Olsson, N. i dr., „Demonstration of mast cell chemotactic activity in bronchoalveolar lavage fluid collected from asthmatic patients before and during pollen season“, J. Allergy Clin.

Immunol., 105, 455-461, 2000; Ma, Y. i dr., „Indolinone derivatives inhibit constitutively activated KIT mutants and kill neoplastic mast cells“, J. Invest. Dermatol., 114, 392-394, 2000; Kobayashi, Y. i dr., „Mast Cells as a Target of Rheumatoid Arthritis Treatment“, Jpn. J. Pharmacol., 7-11, 2002, i Al-Muhsen, S.Z. i dr., „The expression of stem cell factor and ckit receptor in human asthmatic airways“, Clin. Exp. Allergy, 34, 911-916, 2004.

[0138] Dodatno, tretiranje astme i artritisa davanjem c-kit inhibitora je predstavljeno u sledećim referencama: Takeuchi i dr., „STI571 inhibits growth and adhesion of human mast cells in culture“, Journal of Leukocyte Biology, 74: 1026-1034, 2003; Berlin i dr., „Treatment of Cockroach Allergen Asthma Model with Imatinib Attenuates Airway Responses“, American Journal of Respiratory and Critical care Medicine, 171: 35-39, 2005; Ekland i dr., „Treatment of rheumatoid arthritis with imatinib mesylate: clinical improvement in three refractory cases“, Annals of Medicine, 35: 362-367, 2003; Miyachi i dr., „Efficacy of imatinib mesylate (STI571) treatment for a patient with rheumatoid arthritis developing chronic myelogenous leukemia“, Clinical Rheumatology, 22: 329-332, 2003; Juurikivi i dr., „Inhibition of c-kit tyrosine kinase by imatinib mesylate induces apoptosis in mast cells in rheumatoid synovial: a potential approach to the treatment of arthritis“, Ann. Rheum. Dis., 64: 1126-1131, 2005; Wolf, A.M., i dr., „The kinase inhibitor imatinib mesylate inhibits TNF-alpha production in vitro and prevents TNF-dependent acute hepatic inflammation“, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.102:13622-13627, 2005; Leath i dr., „Novel and emerging therapies for asthma“, Drug Discovery Today, 10(23/24): 1647-1655, 2005; Berlin i dr., „Inhibition of SCF attenuates peribronchial remodeling in chronic cockroach allergen-induced asthma“, Laboratory Investigations, 86: 557-565, 2006; Paniagua i dr., „Selective tyrosine kinase inhibition by imatinib mesylate for the treatment of autoimmune arthritis“, The Journal of Clinical Investigation, 116(10): 2633-2642, 2006; Wenzel i dr., „Update in Asthma“, American Journal of Respiratory and Critical care Medicine, 173: 698-706, 2006;

Chaudhary i dr., „Pharmacological Differentiation of Inflammation and Fibrosis in the Bleomycin Model“, American Journal of Respiratory and Critical care Medicine, 173: 769-776, 2006, i Reber i dr., „Review: Stem cell factor and its receptor c-Kit as targets for inflammatory diseases“, European Journal of Pharmacology, 533: 327-340, 2006.

[0139] Aktivnost c-kit receptora je regulisana u normalnim ćelijama i normalna funkcionalna aktivnost ovog proizvoda c-kit gena je značajna za održavanje normalne hematopoeze, melanogeneze, genetogeneze i rasta i diferencijacije mastocita. Suzbijanje aktivnosti c-kit kinaze smanjuje rast i diferencijaciju mastocita i time posreduje bolestima i/ili stanjima povezanim sa mastocitima, kao što su autoimune bolesti, multipla skleroza, reumatoidni artritis, inflamatorna bolest creva (IBD), respiratorne bolesti, alergijske bolesti, alergijski rinitis, alergijski sinusitis, anafilaktički sindrom, urtikarija, angioderma, atopijski dermatitis, alergijski kontaktni dermatitis, nozodni eritrem, multiformni eritrem, kutani nekrotizirajući venulitis i inflamacija od ujeda insekata, bronhijalna astma, angiogeneza tumora, tumori germinalnih ćelija, tumori mastocita, gastrointestinalni stromalni tumori, sitnoćelijski rak pluća, melanom, rak dojke, akutna mijeloidna leukemija, glioblastom, neuroblastom i mastocitoza, inflamatorne bolesti, dijabetes, tip I dijabetesa, tipa II dijabetesa, sindrom iritabilnog creva (IBS), CNS poremećaji i intestinalni cistitis.

[0140] Dodatno značaju normalnim ćelijskim fiziološkim aktivnostima, c-kit kinaza ima ulogu u biološkim aspektima određenih rakova kod ljudi, a neregulisana aktivnost c-kit kinaze je uključena u patogenezi rakova kod ljudi i u određenim tipovima tumora.

Proliferacija rasta ćelija tumora posredovana sa c-kit može se pojaviti sa specifičnom mutacijom c-kit polipeptida što za rezultat daje nezavisno aktiviranje liganda autokrinom stimulacijom receptora. U prethodnom slučaju, mutacije koje izazivaju konstitutivno aktiviranje aktivnosti c-kit kinaze u odsustvu SCF vezivanja uključene su u malignim rakovima kod ljudi, uključujući tumore germinalnim ćelija, tumore mastocita, gastrointestinalne stromalne tumore, sitnoćelijski rak pluća, melanom, rak dojke, akutnu mijeloidnu leukemiju, glioblastom, neuroblastom i mastocitozu.

[0141] Proba proliferacije za procenjivanje delotvornosti c-kit inhibitora i PDGFR inhibitora je data u Kuriu i dr., „Proliferation of human myeloid leukemia cell line associated with the tyrosine-phosphorylation and activation of the proto-oncogene c-kit product“, Blood, 78(11): 2834-2840, 1991; Heinrich i dr., „Inhibition of c-kit receptor tyrosine kinase activity by STI571, a selective tyrosine kinase inhibitor“, Blood, 96(3): 925-932, 2000; Buchdunger i dr., „Abl Protein-Tyrosine Kinase Inhibitor STI571 Inhibits In Vitro Signal Transduction Mediated by c-Kit and Platelet-Derived Growth Factor Receptors“, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 295(1): 139-145, 2000; i Smolich i dr., „The antiangiogenic protein kinase inhibitors SU5416 and SU6668 inhibit the SCF receptor (c-kit) in a human myeloid leukemia cell line and in acute myeloid leukemia blasts“, Blood, 97(5): 1413-1421, 2001. Ova proba koristi MO7e ćelije, koje su ljudska promegakariocitna ćelijska linija leukemije koja zavisi od SCF za proliferaciju. Ove reference u kombinaciji sa Berlin i dr., Ekland i dr., i Miyachi i dr., (citirano iznad) pokazuju da je inhibitor c-kit kinaze procenjen putem ove probe proliferacije kasnije otkriven da tretira reumatoidni artritis i astmu.

[0142] Dodatno, jedinjenje koje je početno procenjivano za svoju delotvornost kao c-kit inhibitor upotrebom probe proliferacije na osnovu Ba/F3 ćelija i Ba/F3-izvedenih ćelija (videti WO 2004/01903) je kasnije otkriveno da je delotvorno pri tretiranju tumora mastocita i astme (videti Bellamy F. i dr., „Pharmacokinetics of masitinib in cats“, Vet. Res. Commun., June 16 (epub) 2009; Hahn K.A. i dr., „Mastinib is safe and effective for treatment of canine mast cell tumours“, J. Vet. Intern. Med., 22, 1301-1309, 2008 i Humbert M. i dr., „Mastinib, a c-kit/PDGF receptor tyrosine kinase inhibitor, improves disease control in severe corticosteroid-dependent asthmatics“, 64, 1194-1201, 2009.

[0143] c-kit receptor ima suštinsku homologiju za PDGF receptor i za CSF-1 receptor (c-Fms).

Porodica receptora faktora rasta izvedenog iz krvnih pločica (PDGF)

[0144] PDGF (faktor rasta izveden iz krvnih zrnaca) je faktor rasta koji se uobičajeno javlja i koji ima značajnu ulogu i u normalnom rastu i u patološkoj ćelijskoj proliferaciji. Putem primera, kao što je primećeno kod karcinogeneze i bolesti glatkih mišićnih ćelija krvnih zrnaca, na primer, kod ateroskleroze i tromboze. Porodica PDGF faktora rasta se sastoji od PDGF-A, PDGF-B, PDGF-C i PDGF-D, koji formiraju ili homo- ili heterodimere (AA, AB, BB, CC, DD) koji se vezuju za receptore proteinske tirozinske kinaze PDGFR-α i PDGFR-β. Dimerizacija faktora rasta je preduslov za aktiviranje kinaze, kako monomerni oblici nisu aktivni. Dve izoforme receptora vrše dimerizaciju nakon što vezivanje za rezultat da tri moguće kombinacije receptora, PDGFR-αα, PDGFR-ββ i PDGFR-αβ. Faktor rasta AA se vezuje samo za -αα, , faktor rasta BB se može vezati za -αα, -ββ i -αβ, faktori rasta CC i AB specifično interaguju -αα i -αβ,, i faktor rasta DD se vezuje za -ββ. PDGF receptor ima značajnu ulogu u održavanju, rastu i razvoju hematopoetskih i ne-hematopoetskih ćelija.

[0145] Ključni nizvodni posrednici signaliziranja PDGFR su putevi Ras/mitogen-aktivirane proteinske kinaze (MAPK), PI-3 kinaze i fosfolipaze-γ (PLCγ). Članovi MAPK porodice regulišu različite biološke funkcije fosforilacijom ciljanih molekula (faktori transkripcije i druge kinaze) i zbog toga doprinose regulisanju ćelijskih procesa kao što su proliferacija, diferencijacija, apoptoza i imunski odgovori. Aktiviranje PI-3 je stvorilo PIP3 koji funkcioniše kao drugi nosač za aktiviranje nizvodnih tirozinskih kinaza Btk i Itk, Ser/Thr kinaza PDK1 i Akt (PKB). Akt aktiviranje je uključeno u preživljavanju, proliferaciji i rastu ćelija. Nakon što aktiviranje PLC izvrši hidrolizu podloge, PtdIns(4,5)P2 i formira dva sekundarna nosača, diacilglicerol i Ins(1,4,5)P3 koji stimulišu unutarćelijske procese kao što su proliferacija, angiogeneza i ćelijska pokretljivost.

[0146] PDGFR se ispoljava kod ranih matičnih ćelija, mastocita, mijeloidnih ćelija, mezenhimalnih ćelija i glatkih mišićnih ćelija. Samo je PDGFR-β uključen u mijeloidnim leukemijama - obično kao partner za translokaciju sa Tel, Huntingtin interaktivnim proteinom (HIP1) ili Rabaptin5. Mutacije aktiviranje u domenu PDGFR-α kinaze su povezani sa gastrointestinalnim stromalnim tumorima (GIST).

[0147] Određena otelotvorenja ovde datog jedinjenja Formule (I) i Formule (II) suzbijaju aktivnost PDGF receptora (PDGFRα i PDGFRβ) i aktivnost c-kit kinaze i od koristi su pri tretiranju bolesti, koje odgovaraju na suzbijanje receptora PDGF kinaze. Prema tome, određena ovde data jedinjenja Formule (I) i Formule (II) su od koristi pri tretiranju tumora, kao što su gliomi, sarkomi, tumori prostate, sitnoćelijski rak pluća i tumori debelog creva, dojke i jajnika. Dodatno, određena otelotvorenja ovde opisanih jedinjenja Formule (I) i Formule (II) su od koristi pri tretiranju poremećaja kao što su tromboza, psorijaza, skleroderma, fibroza, astma, metaboličke bolesti i hipereozinofilija. Ovde data jedinjenja Formule (I) i Formule (II) takođe su delotvorna protiv bolesti povezanih sa migracijom i proliferacijom vaskularnih glatkih mišićnih ćelija, kao što su restenoza i ateroskleroza.

[0148] Pacijenti sa obliterativnim bronhiolitisom (OB), hroničnim odbijanjem alogenskih transplanta u plućima, često pokazuju povišenu PDGF koncentraciju u tečnostima bronhoalveolarnog lavata. U određenim otelotvorenjima, ovde data jedinjenja Formule (I) i Formule (II) pokazuju korisna dejstva pri tretiranju poremećaja koji se javljaju kao rezultat transplantacije, na primer, alogenska transplantacija, naročito odbacivanje tkiva, kao što je obliterativni bronhiolitis (OB).

[0149] U određenim otelotvorenjima, ovde data jedinjenja Formule (I) i Formule (II) su od koristi za zaštitu matičnih ćelija, na primer, za borbu protiv hemotoksičnih dejstava hemoterapeutskih sredstava, kao što je 5-fluorouracil.

[0150] Ovde data jedinjenja Formule (I) i Formule (II) i njihove farmaceutski prihvatljive soli su inhibitori aktivnosti c-kit kinaze ili su inhibitori aktivnosti c-kit kinaze i aktivnosti PDGFR (α i β) kinaze. U određenim otelotvorenjima, ovde data jedinjenja Formule (I) i Formule (II) i njihove farmaceutski prihvatljive soli su inhibitori aktivnosti c-kit kinaze ili su inhibitori aktivnosti c-kit kinaze i aktivnosti PDGFR (α i β) kinaze. U drugim otelotvorenjima, ovde data jedinjenja Formule (I) i Formule (II) i njihove farmaceutski prihvatljive soli su inhibitori bilo koje aktivnosti c-kit kinaze. Takva ovde data jedinjenja Formule (I) i Formule (II) i njihove farmaceutski prihvatljive soli su od koristi pri tretiranju bolesti ili poremećaja u kojima c-kit kinaza ili c-kit i PDGFR (α i/ili β) kinaza, doprinose patologiji i/ili simptomologiji bolesti ili poremećaja. Takve bolesti ili poremećaji obuhvataju, ali nisu ograničeni na, inflamatorne bolesti, respiratorne bolesti, alergijske poremećaje, bolesti fibroze, metaboličke bolesti, autoimune bolesti, bolesti povezane sa CNS, neurodegenerativne poremećaje, neurološke bolesti, dermatološke bolesti, bolesti kalema protiv domaćina, stanja sa bolom, neoplastične poremećaje, kardiovaskularne bolesti i rak.

[0151] Neograničavajući primeri takvih bolesti obuhvataju astmu, alergijski rinitis, alergijski sinusitis, bronhijalnu astmu, sindrom iritabilnog creva (IBS), inflamatornu bolest creva (IBD), plućnu arterijsku hipertenziju (PAH), idiopatsku arterijsku hipertenziju (IPAH), primarnu plućnu hipertenziju (PPH), plućnu fibrozu, fibrozu jetre, srčanu fibrozu, sklerodermu, urtikariju, dermatozu, atopijski dermatitis, alergijski kontaktni dermatitis, dijabetes, tip I dijabetesa, tip II dijabetesa, reumatoidni artritis, multiplu sklerozu, citopenije (samo kao primer, anemiju, leukopeniju, neutropeniju, trimbocitopeniju, granuloktopeniju, pancitoiju i idiopatsku trombocitopenijsku purpuru), sistemski lupus eritematozus, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), sindrom respiratornog distresa kod odraslih (ARDS), ulcerativni kolitis, Kronovu bolest, psorijazu, limfome (samo kao primer B i T ćelijski limfomi), mijelodisplastični sindrom, rak dojke, rak pankreasa, papilarni karcinom štitne žlezde, karcinom jajnika, ljudski adenoidni cistični karcinom, ne-sitnoćelijski rak pluća, sekretorni karcinom dojke, ugrađeni fibrosarkom, ugrađeni mezoblastni nefrom, akutnu mijeloidnu leukemiju, metastazu hronične mijeloidne leukemije, bol povezan sa rakom, neuroblastom, osteosarkom, melanom, metastazu kostiju, tumor dojke, bubrega, pluća, prostate, pankreasa, debelog creva, jajnika, štitne žlezde, kolorektalne tumore, neuronalne tumore, tumore materice, gastrointestinalne stromalne tumore (GIST), gliome, sarkome, tumorsku angiogenezu, tumore germinalnih ćelija, tumore mastocita, glioblastom, neuroblastom, mastocitozu, osteoporozu, hipereozinofiliju, restenozu, aterosklerozu, anafilaktički sindrom, angiodemu, nozodni eritrem, multiformni eritrem, kutani nekrozirajući venulitis, inflamaciju kože nakon ujeda insekta, CNS poremećaje i intersticijski cistitis.

[0152] U određenim otelotvorenjima, ovde data jedinjenja Formule (I) i Formule (II) i njihove farmaceutski prihvatljive soli su od koristi pri tretiranju bolesti ili poremećaja kod kojih c-kit kinaza doprinosi patologiji i/ili simptomatologiji bolesti ili poremećaja.

Neograničavajući primeri takvih bolesti obuhvataju astmu, alergijski rinitis, alergijski sinusitis, bronhijalnu astmu, sindrom iritabilnog creva (IBS), inflamatornu bolest creva (IBD), plućnu arterijsku hipertenziju (PAH), plućnu fibrozu, fibrozu jetre, srčanu fibrozu, sklerodermu, urtikariju, dermatozu, atopijski dermatitis, alergijski kontaktni dermatitis, dijabetes, tip I dijabetesa, tip II dijabetesa, reumatoidni artritis, multiplu sklerozu, citopenije (samo kao primer, anemiju, leukopeniju, neutropeniju, trimbocitopeniju, granuloktopeniju, pancitoiju i idiopatsku trombocitopenijsku purpuru), sistemski lupus eritematozus, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), sindrom respiratornog distresa kod odraslih (ARDS), ulcerativni kolitis, Kronovu bolest, psorijazu, limfome (samo kao primer B i T ćelijski limfomi), mijelodisplastični sindrom, rak dojke, rak pankreasa, papilarni karcinom štitne žlezde, karcinom jajnika, ljudski adenoidni cistični karcinom, ne-sitnoćelijski rak pluća, sekretorni karcinom dojke, ugrađeni fibrosarkom, ugrađeni mezoblastni nefrom, akutnu mijeloidnu leukemiju, metastazu hronične mijeloidne leukemije, bol povezan sa rakom, neuroblastom, osteosarkom, melanom, metastazu kostiju, tumor dojke, bubrega, pluća, prostate, pankreasa, debelog creva, jajnika, štitne žlezde, kolorektalne tumore, neuronalne tumore, tumore materice, gastrointestinalne stromalne tumore (GIST), gliome, sarkome, tumorsku angiogenezu, tumore germinalnih ćelija, tumore mastocita, glioblastom, neuroblastom, mastocitozu, osteoporozu, hipereozinofiliju, restenozu, aterosklerozu, anafilaktički sindrom, angiodemu, nozodni eritrem, multiformni eritrem, kutani nekrozirajući venulitis, inflamaciju kože nakon ujeda insekta, CNS poremećaje i intersticijski cistitis.

[0153] U određenim otelotvorenjima, ovde data jedinjenja Formule (I) i Formule (II) i njihove farmaceutski prihvatljive soli su od koristi pri tretiranju bolesti ili poremećaja kod kojih c-kit kinaza i PDGFR (α i/ili β) kinaza doprinosi patologiji i/ili simptomatologiji bolesti ili poremećaja. Neograničavajući primeri takvih bolesti obuhvataju astmu, alergijski rinitis, alergijski sinusitis, bronhijalnu astmu, sindrom iritabilnog creva (IBS), inflamatornu bolest creva (IBD), plućnu arterijsku hipertenziju (PAH), plućnu fibrozu, fibrozu jetre, srčanu fibrozu, sklerodermu, urtikariju, dermatozu, atopijski dermatitis, alergijski kontaktni dermatitis, dijabetes, tip I dijabetesa, tip II dijabetesa, reumatoidni artritis, multiplu sklerozu, citopenije (samo kao primer, anemiju, leukopeniju, neutropeniju, trimbocitopeniju, granuloktopeniju, pancitoiju i idiopatsku trombocitopenijsku purpuru), sistemski lupus eritematozus, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), sindrom respiratornog distresa kod odraslih (ARDS), ulcerativni kolitis, Kronovu bolest, psorijazu, limfome (samo kao primer B i T ćelijski limfomi), mijelodisplastični sindrom, rak dojke, rak pankreasa, papilarni karcinom štitne žlezde, karcinom jajnika, ljudski adenoidni cistični karcinom, ne-sitnoćelijski rak pluća, sekretorni karcinom dojke, ugrađeni fibrosarkom, ugrađeni mezoblastni nefrom, akutnu mijeloidnu leukemiju, metastazu hronične mijeloidne leukemije, bol povezan sa rakom, neuroblastom, osteosarkom, melanom, metastazu kostiju, tumor dojke, bubrega, pluća, prostate, pankreasa, debelog creva, jajnika, štitne žlezde, kolorektalne tumore, neuronalne tumore, tumore materice, gastrointestinalne stromalne tumore (GIST), gliome, sarkome, tumorsku angiogenezu, tumore germinalnih ćelija, tumore mastocita, glioblastom, neuroblastom, mastocitozu, osteoporozu, hipereozinofiliju, restenozu, aterosklerozu, anafilaktički sindrom, angiodemu, nozodni eritrem, multiformni eritrem, kutani nekrozirajući venulitis, inflamaciju kože nakon ujeda insekta, CNS poremećaje i intersticijski cistitis.

[0154] Drugi aspekt obelodanjivanja pruža metode za tretiranje ćelijske proliferativne bolesti, koje obuhvataju davanje sistemu ili ispitaniku koji ima potrebu za takvim tretiranjem delotvorne količine jedinjenje Formule (I) i Formule (II) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili farmaceutskog sastava; gde je ćelijska proliferativna bolest limfom, osteosarkom, melanom, ili tumor dojke, bubrega, prostate, kolorektuma, štitne žlezde, jajnika, pankreasa, neuronalni, pluća, materice ili gastrointestinalni tumor.

[0155] U određenim otelotvorenjima, ovde data jedinjenja Formule (I) i Formule (II), njihove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski sastavi i/ili kombinacije se koriste pri tretiranju bolesti i/ili poremećaja uključujući, ali bez ograničenja, astmu, bronhijalnu astmu, alergijsku astmu, unutrašnju astmu, spoljašnju astmu, astmu uzrokovanu vežbanjem, astmu uzrokovanu lekovima (uključujući uzrokovanu sa aspirinom i NSAID) i astmu uzrokovanu prašinom, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD); bronhitis, uključujući infektivni i eozinofilni bronhitis; emfizemu; bronhiektazu; cističnu fibrozu; sarkoidozu; pluća poljoprivrednika i povezane bolesti; hipersenzitivni pneumonitis; plućnu fibrozu, uključujući kriptogeni fibrozirajući alveolitis, idiopatski intersticijski pneumonitis, fibroznu komplikovanu antineoplastičnu terapiju i hroničnu infekciju, uključujući tuberkulozu i asperogilozu i druge gljivične infekcije; komplikacije transplanta pluća; vaskularne i trombocitične poremećaje vaskularnog sistema pluća i plućnu hipertenziju; antitkivnu aktivnost uključujući tretiranje hroničnog kašlja povezanog sa inflamatornim i sekretornim stanjima disajnih puteva i jatrogeni kašalj; akutni i hronični rinitis uključujući rinitis medikamentoza i vazomotorni rinitis; perenijalni i sezonski alergijski rinitis uključujući rinitis nervoza (polenska groznica); nazalnu polipozu; akutnu virusnu infekciju uključujući običnu prehladu i infekcije usled resipiratornog sinicijalnog virusa, influenzu, koronavirus (uključujući SARS) i adenovirus.

[0156] U određenim otelotvorenjima, ovde data jedinjenja Formule (I) i Formule (II), njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili sastavi se koristi pri tretiranju dermatoloških poremećaja uključujući, ali bez ograničenja, atopijski dermatitis, kontaktni dermatitis ili druge ekcematoidne dermatitise i hipersenzitivne reakcije tipa sa odlaganjem; fito- i fotodermatitis; seboroični dermatitis, dermatitis herpetiformis, lichen planus, lichen sclerosus et atrophica, pioderma gangrenosum, kožni sarkoid, karcinom bazalnih ćelija, aktinska keratoza, diskoidni lupus eritomatezus, pemfigus, epidermoliza, urtikariju, angioedem, vaskulitide, toksične eriteme, kutane eozinofilije, alopeciju aerata, ćelavost kod muškaraca, Svitov sindrom, Veber-Kristijanov sindrom, multiformni eritem; celulitis, i infektivni i ne-infektivni; panikulitis; kutane limfome, rak kože koji nije melanom i druge displastične lezije; poremećaje uzrokovane sa lekovima uključujući fiksirane reakcije na lek.

[0157] U određenim otelotvorenjima, ovde data jedinjenje Formule (I) i Formule (II), njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili kombinacije se koriste pri tretiranju reumatoidnog artritisa, sindroma iritabilnog creva, sistemskog lupus eritematozusa, multiple skleroze, Hašimotovog tiroiditisa, Kronove bolesti, inflamatorne bolesti creva (IBD); Grejvsove bolesti, Adisonove bolesti, dijabetes melitusa, idiopatske trombocitopenijske purpure, eozinofilnog folikulitisam hiper-IgE sindroma, antifosfolipidnog sindroma i Sezari sindroma.

[0158] U određenim otelotvorenjima, ovde data jedinjenje Formule (I) i Formule (II), njihove farmaceutski prihvatljive soli i/ili kombinacije se koriste pri tretiranju raka uključujući, ali bez ograničenja tumor prostate, dojke, pluća, jajnika, pankreasa, creva i debelog creva, stomaka, kože i mozga i malignosti koje pogađaju koštanu srž (uključujući leukemije) i limfoprotektivne sisteme, kao što su Hodgkinov i ne-Hodgkinov limfom; uključujući sprečavanje i tretiranje metastazirane bolesti i pojavljivanja tumora i paraneoplastičnih sindroma.

[0159] Ovde su opisana jedinjenja Formule (I) i Formule (II), njihove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski sastavi koji sadrže bar jedno jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu pri aktiviranju aktivnosti c-kit kinaze, ili c-kit kinaze i aktivnosti PDGFR (α i/ili β) kinaze, i time se upotrebljavaju pri sprečavanju ili tretiranju bolesti i/ili poremećaja povezanih sa aktivnošću c-kit kinaze ili aktivnošću c-kit kinaze i PDGFR (α i/ili β) kinaze.

[0160] Takođe su ovde opisane metode za tretiranje ispitanika koji ima bolest i/ili poremećaj povezan sa aktivnošću c-kit kinaze, gde metoda obuhvata davanje ispitaniku koji ima potrebu za time, delotvorne količine jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili samostalno ili kao deo farmaceutskog sastava kako je ovde opisano.

[0161] Takođe su ovde opisane metode za tretiranje ispitanika koji ima bolest i/ili poremećaj povezan sa aktivnošću c-kit kinaze i aktivnošću PDGFR (α i/ili β) kinaze , gde metoda obuhvata davanje ispitaniku koji ima potrebu za time, delotvorne količine jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili samostalno ili kao deo farmaceutskog sastava kako je ovde opisano.

[0162] Ovde je opisana upotreba jedinjenja Formule (I) ili Formule (II), ili njihovih farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji medikamenta za tretiranje bolesti ili poremećaja povezanog sa aktivnošću c-kit kinaze. Takođe je ovde opisana upotreba jedinjenje Formule (I) ili Formule (II), ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, u proizvodnji medikamenata za tretiranje bolest ili poremećaja povezanih sa aktivnošću c-kit kinaze i aktivnošću PDGFR (α i/ili β) kinaze.

[0163] U daljem tekstu, ovde je opisana upotreba jedinjenja koje ima Formulu (I) ili Formulu (II) njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili farmaceutskih sastava, opciono u kombinaciji sa terapeutski delotvornom količinom drugog sredstva, u proizvodnji medikamenta za tretiranje bolesti ili stanja moduliranog aktivnošću kinaze, naročito c-kit ili c-kit i PDGFR (α i β).

[0164] U skladu sa prethodnim tekstom, predmetno obelodanjivanja dalje opisuje metodu za sprečavanje ili tretiranje bilo koje iznad opisane bolesti ili poremećaja kod ispitanika koji ima potrebu za takvim tretiranjem, gde metoda obuhvata davanje navedenom ispitaniku terapeutski delotvorne količine jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Za bilo koju upotrebu od iznad, potrebna doza će se razlikovati u zavisnosti od načina davanja, naročitog stanja koje se tretira i željenog dejstva. (Videti „Davanje i farmaceutski sastavi“, u tekstu ispod).

Davanje i farmaceutski sastavi

[0165] Za terapeutske primene ovde opisanih jedinjenja Formule (I) i Formule (II) ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, takva jedinjenja se daju u terapeutski delotvornim količinama bilo samostalno ili kao deo farmaceutskog sastava. Prema tome, ovde su dati farmaceutski sastavi, koji sadrže najmanje jedno jedinjenje Formule (I) ili Formule (II) ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača ili ekscipijenasa. Pored toga, takva jedinjenja i sastavi se primenjuju pojedinačno ili u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava. Metoda davanja takvih jedinjenja i sastava obuhvata, ali bez ograničenja, oralno davanje, rektalno davanje, transdermalno davanje, parenteralno, intravenozno davanje, intravitrealno davanje, intramuskularno davanje, pulmonarno davanje, inhalaciono davanje, intranazalno davanje, topikalno davanje, oftalmološko davanje ili otičko davanje. U nekim otelotvorenjima, metod davanja takvih jedinjenja i sastava je oralno davanje. U drugim otelotvorenjima, metoda davanja takvih jedinjenja i sastava je pulmonarno davanje, inhalaciono davanje ili intranazalno davanje.

[0166] Terapeutski efikasna količina će varirati u zavisnosti, između ostalog, od naznačene bolesti, ozbiljnosti bolesti, starosti i relativnog zdravlja ispitanika, jačine primenjenog jedinjenja, načina davanja i željenog tretiranja. U određenim otelotvorenjima, dnevna doza jedinjenja Formule (I) i Formule (II), zadovoljavajući rezultati su pokazani da se dobijaju sistemski u dnevnim dozama od oko 0,03 do 2,5 mg/kg telesne mase. U nekim otelotvorenjima, dnevna doza jedinjenja Formule (I) i Formule (II), data inhalacijom, je u opsegu od 0,05 mikrograma po kilogramu telesne mase (µg/kg) do 100 mikrograma po kilogramu telesne mase (µg/kg). U drugim otelotvorenjima, dnevna doza jedinjenja Formule (I) i Formule (II), primenjena oralno, je u opsegu od 0,01 mikrograma po kilogramu telesne mase (µg/kg) do 100 miligrama po kilogramu telesne mase (mg/kg). Navedena dnevna doza kod većih sisara, npr. ljudi, je u opsegu od oko 0,5 mg do oko 100 mg jedinjenja Formule (I) i Formule (II), pogodno datih, npr. u podeljenim dozama do četiri puta dnevno ili u obliku sa kontrolisanim oslobađanjem. U određenom otelotvorenju, jedinični oblici doziranja za oralno davanje sadrže od oko 1 do 50 mg jedinjenja Formule (I) i Formule (II).

Dalje su opisani postupci za dobijanje farmaceutskog sastava koji sadrže najmanje jedno jedinjenje Formule (I) ili Formule (II), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. U određenim otelotvorenjima, takvi postupci obuhvataju mešanje jedinjenja sa Formulom (I) ili Formulom (II), ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača ili ekscipijenasa. U određenim otelotvorenjima, farmaceutski sastavi koji sadrže jedinjenje Formule (I) ili Formule (II) u slobodnom obliku, ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem, razblaživačem ili ekscipijensom se proizvode mešanjem, metodom granulacije i/ili oblaganja. U drugim otelotvorenjima, takvi sastavi opciono sadrže ekscipijense, kao što su konzervansi, stabilizatori, ovlaživači ili emulgatori, pospešivače rastvora, soli za regulisanje osmotskog pritiska i/ili pufere. U drugim otelotvorenjima, takvi sastavi su sterilisani.

[0167] U određenim otelotvorenjima, farmaceutski sastavi koji sadrže najmanje jedno jedinjenje Formule (I) ili Formule (II) su prilagođeni za oralno davanje za lečenje bolesti i/ili poremećaja povezanih sa aktivnošću c-kit kinaze. U drugim otelotvorenjima, farmaceutski sastavi koji sadrže najmanje jedno jedinjenje Formule (I) ili Formule (II) su prilagođeni za oralno davanje za lečenje bolesti i/ili poremećaja povezanih sa aktivnošću c-kit kinaze i PDGFR (α i/ili β) kinaze.

[0168] U drugim otelotvorenjima, farmaceutski sastavi koji sadrže najmanje jedno jedinjenje Formule (I) ili Formule (II) su prilagođene za davanje inhalacijom, uključujući pulmonarno davanje, inhalaciono davanje ili intranazalno davanje, za lečenje bolesti i/ili poremećaja povezanih sa aktivnošću c-kit kinaze. U drugim otelotvorenjima, farmaceutski sastavi koje sadrže najmanje jedno jedinjenje Formule (I) ili Formule (II) su prilagođene za davanje inhalacijom, uključujući pulmonarno davanje, inhalaciono davanje ili intranazalno davanje, za lečenje bolesti i/ili poremećaja povezanih sa aktivnošću c-kit kinaze i PDGFR (α i/ili β) kinaze.

[0169] U određenim otelotvorenjima, farmaceutski sastavi koji sadrže najmanje jedno jedinjenje Formule (I) ili Formule (II) su prilagođeni za davanje inhalacijom, uključujući pulmonarno davanje, inhalaciono davanje ili intranazalno davanje, za lečenje respiratornih bolesti sa aktivnošću c-kit kinaze. U određenim otelotvorenjima, respiratorna bolest je alergijski rinitis ili astma. U drugim otelotvorenjima, farmaceutski sastavi koje sadrže najmanje jedno jedinjenje Formule (I) ili Formule (II) su prilagođene za davanje inhalacijom, uključujući pulmonarno davanje, inhalaciono davanje ili intranazalno davanje, za lečenje respiratornih bolesti povezanih sa aktivnošću c-kit kinaze i PDGFR (α i/ili β) kinaze. U određenim otelotvorenjima, respiratorna bolest je alergijski rinitis ili astma.

[0170] U određenim otelotvorenjima, farmaceutski sastavi koji sadrže najmanje jedno jedinjenje Formule (I) ili Formule (II) su prilagođeni za parenteralno ili intravenozno davanje za lečenje bolesti i/ili poremećaja povezanih sa aktivnošću c-kit kinaze. U drugim otelotvorenjima, farmaceutski sastavi koji sadrže najmanje jedno jedinjenje Formule (I) ili Formule (II) su prilagođeni za parenteralno ili intravenozno davanje za lečenje bolesti i/ili poremećaja povezanih sa aktivnošću c-kit kinaze i PDGFR (α i/ili β) kinaze.

Oralni oblici doziranja

[0171] U određenim otelotvorenjima, farmaceutski sastavi koji sadrže najmanje jedno jedinjenje Formule (I) ili Formule (II) se daju oralno kao diskretni oblici doziranja, pri čemu takvi oblici doziranja obuhvataju, ali nisu ograničeni na, kapsule, želatinske kapsule, kaplete, tablete, tablete za žvakanje, praškove, granule, sirupe, sirupe sa ukusom, rastvore ili suspenzije u vodenim ili tečnostima koje nisu vodene, jestive pene ili umućene kremove i tečne emulzije ulja u vodi ili tečne emulzije vode u ulju.

[0172] Kapsule, želatinske kapsule, kaplete, tablete, tablete za žvakanje, praškovi ili granule, koji se koriste za oralno davanje najmanje jednog jedinjenja Formule (I) i Formule (II), dobijaju se mešanjem najmanje jednog jedinjenja Formule (I) i Formula (II) (aktivni sastojak) zajedno sa najmanje jednim ekscipijensom koristeći konvencionalne farmaceutske tehnike spajanja. Neograničavajući primeri ekscipijenasa koji se koriste u oralnim oblicima doziranja koji su ovde opisani obuhvataju, ali nisu ograničeni na, veziva, sredstva za ispunjivanje, dezintegrante, maziva, apsorbente, boje, arome, konzervanse i zaslađivače.

[0173] Neograničavajući primeri takvih veziva obuhvataju, ali nisu ograničeni na, kukuruzni skrob, krompirov skrob, skrobnu pastu, pre-želatinizovani skrob, ili druge skrobove, šećere, želatin, prirodne i sintetičke gume kao što je akacija, natrijum alginat, alginsku kiselinu, druge alginate, tragakant, guar gumu, celulozu i njene derivate (kao primer, etil celuloza, celuloza acetat, karboksimetil celuloza kalcijum, natrijum karboksimetilceluloza, metil celuloza, hidroksipropil metilceluloza i mikrokristalna celuloza), magnezijum aluminijum silikat, polivinil pirolidon i kombinacije navedenog.

[0174] Neograničavajući primeri takvih sredstva za ispunjivanje obuhvataju, ali nisu ograničeni na, talk, kalcijum karbonat (npr. granule ili prah), mikrokristalnu celulozu, celulozu u prahu, dekstrate, kaolin, manitol, silicijumsku kiselinu, sorbitol, skrob, preželatinizovani skrob i njihove smeše. U određenim otelotvorenjima, vezivo ili sredstva za ispunjivanje u farmaceutskim sastavima koji su ovde dati prisutni su od oko 50 do oko 99 masenih procenata farmaceutskog sastava ili oblika doziranja.

[0175] Neograničavajući primeri takvih dezintegranata obuhvataju, ali nisu ograničeni na, agar-agar, alginsku kiselinu, natrijum alginat, kalcijum karbonat, natrijum karbonat, mikrokristalnu celulozu, natrijum kroskarmelozu, krospovidon, polakrilin kalijum, natrijum skrob glikolat, skrob krompira ili tapioke, pre-želatinizovani skrob, druge skrobove, gline, druge algine, druge celuloze, gume i kombinacije navedenog. U određenim otelotvorenjima, količina dezintegranta koja se koristi u ovde datim farmaceutskim sastavima je od oko 0,5 do oko 15 masenih procenata dezintegranta, dok je u drugim otelotvorenjima količina od oko 1 do oko 5 masenih procenata dezintegranta.

[0176] Neograničavajući primeri takvih maziva obuhvataju, ali nisu ograničeni na, natrijum stearat, kalcijum stearat, magnezijum stearat, stearinsku kiselinu, mineralno ulje, lako mineralno ulje, glicerin, sorbitol, manitol, polietilen glikol, druge glikole, natrijum lauril sulfat, talk, hidrogenizovano biljno ulje (samo kao primer, ulje kikirikija, ulje pamučnog semena, suncokretovo ulje, ulje susama, maslinovo ulje, kukuruzno ulje i sojino ulje), cink stearat, natrijum oleat, etil oleat, etil laureat, agar, silicijum siloid silika gel (AEROSIL 200, proizveden od W.R. Grace Co. Baltimore, MD), koagulisani aerosol sintetičke silika (koji prodaje Degussa Co. Plano, Teksas), CAB-O-SIL (pirogeni silikon dioksidni proizvod koji prodaje Cabot Co. Boston, Mass.) i njihove kombinacije. U određenim otelotvorenjima, količina maziva koje se koristi u ovde datim farmaceutskim sastavima je u količini manjoj od oko 1-og težinskog procenta farmaceutskih sastava ili oblika doziranja.

[0177] Neograničavajući primeri takvih razblaživača obuhvataju, ali nisu ograničeni na, laktozu, dekstrozu, saharozu, manitol, sorbitol, celulozu, glicin ili njihove kombinacije.

[0178] U određenim otelotvorenjima, tablete i kapsule se pripremaju ravnomernim mešanjem najmanje jednog jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) (aktivnih sastojaka) sa tečnim nosačima, fino podeljenim čvrstim nosačima ili oba, i zatim oblikovanjem proizvoda u željeni ako je potrebno. U određenim otelotvorenjima, tablete su pripremljene kompresijom. U određenim otelotvorenjima, tablete su pripremljene oblikovanjem.

[0179] U određenim otelotvorenjima, najmanje jedno jedinjenje Formule (I) ili Formule (II) se oralno daje kao oblik doziranja sa kontrolisanim oslobađanjem. Takvi oblici doziranja se koriste da obezbede sporo ili kontrolisano oslobađanje jednog ili više jedinjenja Formule (I) ili Formule (II). Kontrolisano oslobađanje se dobija korišćenjem, na primer, hidroksipropilmetil celuloze, drugih polimernih matrica, gelova, propusnih membrana, osmotskih sistema, višeslojnih premaza, mikročestica, lipozoma, mikrosfera ili njihove kombinacije. U određenim otelotvorenjima, oblici doziranja sa kontrolisanim oslobađanjem se koriste za proširenje aktivnosti jedinjenja Formule (I) ili Formule (II), smanjenja učestalosti doziranja i povećanja usaglašenosti pacijenta.

[0180] Primena jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) kao oralnih tečnosti kao što su rastvor, sirupi i eliksiri se pripremaju u jediničnim oblicima doziranja tako da određena količina rastvora, sirupa ili eliksira sadrži prethodno određenu količinu jedinjenja Formule (I) ili Formula (II). Sirupi se pripremaju rastvaranjem jedinjenja u odgovarajućem vodenom rastvoru sa ukusom, dok se eliksiri pripremaju upotrebom netoksičnog alkoholnog sredstva za prenošenje. Suspenzije se formulišu dispergovanjem jedinjenja u netoksičnom sredstvu za prenošenje. Neograničavajući primeri ekscipijenasa koji se koriste kao oralne tečnosti za oralno davanje obuhvataju, ali nisu ograničeni na, rastvarače, emulgatore, sredstva za poboljšanje ukusa, konzervanse i sredstva za bojenje. Neograničavajući primeri rastvarača i emulgatora obuhvataju, ali nisu ograničeni na, vodu, glikole, ulja, alkohole, etoksilisane izostearil alkohole i polioksi etilen sorbitol etre. Neograničavajući primeri konzervansa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, natrijum benzoat. Neograničavajući primeri sredstava za poboljšanje ukusa obuhvataju, ali nisu ograničeni na, ulje paprene metvice ili prirodna zaslađivača ili saharin ili druge veštačke zaslađivače.

Parenteralni oblici doziranja

[0181] U određenim otelotvorenjima, farmaceutski sastavi koji sadrže najmanje jedno jedinjenje Formule (I) ili Formule (II) se daju parenteralno različitim načinima uključujući, ali ne ograničavajući se na, subkutano, intravenozno (uključujući bolusnu injekciju), intramuskularno i intraarterijalno.

[0182] Takvi parenteralni oblici doziranja se daju u obliku sterilnih ili sterilizirajućih rastvora za ubrizgavanje, suspenzija, suvih i/ili liofilizovanih proizvoda koji su spremni za rastvaranje ili suspendovanje u farmaceutski prihvatljivom nosaču za injekcije (prah za rekonstituciju) i emulzije. Sredstva za prenošenje koja se koriste u takvim oblicima doziranja uključuju, ali nisu ograničena na, vodu za injekcije USP; vodena sredstva za prenošenje kao što su, ali bez ograničenja, injekcija natrijum hlorida, injekcija sa Ringerovim rastvorom, injekcija dekstroze, injekcija dekstroze i natrijum hlorida i injekcija sa Ringerovim rastvorom i laktatom; sredstva za prenošenje koja se mešaju sa vodom, kao što su, ali bez ograničenja, etil alkohol, polietilen glikol i polipropilen glikol; i ne-vodeni nosači kao što su, ali bez ograničenja, kukuruzno ulje, ulje pamučnog semena, ulje kikirikija, susamovo ulje, etil oleat, izopropil miristat i benzil benzoat.

Transdermalni oblici doziranja

[0183] U određenim otelotvorenjima, farmaceutski sastavi koji sadrže najmanje jedno jedinjenje Formule (I) ili Formule (II) se daju transdermalno. Takvi transdermalni oblici doziranja uključuju flastere tipa „sa rezervoarom“ ili „ tipa sa matricom“, koji se nanose na kožu i nose se u trajanju od određenog vremenskog perioda da bi se omogućilo upijanje željene količine jedinjenja Formule (I) ili Formule (II). Samo kao primer, takvi transdermalni uređaji su u obliku zavoja koji sadrži potporni član, rezervoar koji sadrži jedinjenje opciono sa nosačima, opciono barijeru koja kontroliše brzinu isporučivanja jedinjenja u kožu domaćina kontrolisanom i prethodno određenom brzinom u trajanju od dužeg vremenskog perioda, i sredstva za obezbeđivanje uređaja za kožu. U drugim otelotvorenjima koriste se matrične transdermalne formulacije.

[0184] Formulacije za transdermalnu isporuku jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) obuhvataju efikasnu količinu jedinjenja Formule (I) ili Formule (II), nosača i opcionog razblaživača. Nosač uključuje, ali nije ograničen na, apsorbujuće farmakološki prihvatljive rastvarače koji pomažu prolaz kroz kožu domaćina, kao što su voda, aceton, etanol, etilen glikol, propilen glikol, butan-1,3-diol, izopropil miristat, izopropil palmitat, mineralno ulje i njihove kombinacije.

[0185] U određenim otelotvorenima, takvi transdermalni sistemi za oslobađanje uključuju sredstva za poboljšanje upijanja koja pomažu u isporučivanju jednog ili više jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) u tkivo. Takvi pojačivači upijanja obuhvataju, ali nisu ograničeni na, aceton; različite alkohole kao što su etanol, oleil i tetrahidrofuril; alkil sulfokside kao što je dimetil sulfoksid; dimetil acetamid; dimetil formamid; polietilen glikol; pirolidone kao što je polivinilpirolidon; Kollidon (Povidon, Polividon); ureu; i različite rastvorljive ili nerastvorljive u vodi estere šećera kao što su Tween 80 (polisorbat 80) i Span 60 (sorbitan monostearat).

[0186] U drugim otelotvorenjima, pH takvih transdermalnih farmaceutskih sastava ili oblika doziranja, ili tkiva na koji se primenjuje farmaceutski sastav ili oblik doziranja, je podešena da poboljša davanje jednog ili više jedinjenja Formule (I) ili Formule (II). U drugim otelotvorenjima, polaritet nosača rastvarača, njegova jonska jačina ili toničnost su podešeni da poboljšaju isporučivanje. U drugim otelotvorenjima, dodaju se jedinjenja kao stearati da bi se povoljno promenila hidrofilnost ili lipofilnost jednog ili više jedinjenja sa Formulom (I) ili Formulom (II) kako bi se poboljšalo davanje. U određenim otelotvorenjima, takvi stearati služe kao lipidna sredstva za prenošenje za formulaciju, kao emulziono sredstvo ili surfaktant, i kao sredstvo za poboljšavanje isporučivanja ili poboljšavanje upijanja. U drugim otelotvorenjima, različite soli, hidrati ili solvati jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) su korišćeni za dalje podešavanje svojstava dobijenog sastava.

[0187] U određenim otelotvorenjima, jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) su transdermalno dostavljena pomoću flastera sa jontoforezom.

Topikalni oblici doziranja

[0188] U određenim otelotvorenjima, najmanje jedno jedinjenje Formule (I) ili Formule (II) se daje topikalnom primenom farmaceutskog sastava koji sadrži najmanje jedno jedinjenje Formule (I) ili Formule (II) u obliku losiona, gelova, rastvora masti, emulzija, suspenzija ili krema. Pogodne formulacije za lokalnu primenu na kožu su vodeni rastvori, masti, kreme ili gelovi, dok su formulacije za oftalmološku primenu vodeni rastvori. Takve formulacije opciono sadrže rastvarače, stabilizatore, sredstva za poboljšanje toničnosti, pufere i konzervanse.

[0189] Takve topikalne formulacije uključuju najmanje jedan nosač, i opciono najmanje jedan razblaživač. Takvi nosači i razblaživači obuhvataju, ali nisu ograničeni na, vodu, aceton, etanol, etilen glikol, propilen glikol, butan-1,3-diol, izopropil miristat, izopropil palmitat, mineralno ulje i njihove kombinacije.

[0190] U određenim otelotvorenima, takve topikalne formulacije za oslobađanje uključuju sredstva za poboljšanje upijanja koja pomažu u isporuci jednog ili više jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) u tkivo. Takvi pojačivači upijanja obuhvataju, ali nisu ograničeni na, aceton; različite alkoholi kao što su etanol, oleil i tetrahidrofuril; alkil sulfokside kao što je dimetil sulfoksid; dimetil acetamid; dimetil formamid; polietilen glikol; pirolidone kao što je polivinilpirolidon; Kollidon (Povidon, Polividon); ureu; i različite rastvorljive ili nerastvorljive u vodi estere šećera kao što su Tween 80 (polisorbat 80) i Span 60 (sorbitan monostearat).

Inhalaciono davanje

[0191] U određenim otelotvorenjima, farmaceutski sastavi koji sadrže najmanje jedno jedinjenje Formule (I) ili Formule (II) se daju inhalacijom. Inhalacija se odnosi na davanje u pluća pacijenta bilo da se udahne kroz usta ili kroz nosne prolaze. Oblici doziranja za inhalaciono davanje formulirani su kao aerosoli, suvi praškovi, suspenzije ili sastavi rastvora. Sastav suvog praha sadrže najmanje jedno jedinjenje Formule (I) ili Formule (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kao fino usitnjeni prašak zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa kao fino usitnjeni praškovi. Takvi farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi koji se koriste u suvim praškovima obuhvataju, ali nisu ograničeni na, laktozu, skrob, manitol i mono-, di- i polisaharide. U određenim otelotvorenjima, fino usitnjeni prašak je pripremljen mikronizacijom i mlevenjem, pri čemu je redukovano (mikronizovano) jedinjenje definisano sa D50 vrednosti od oko 1 do oko 10 mikrona.

[0192] Aerosolne formulacije za inhalaciono davanje sadrže rastvor ili finu suspenziju najmanje jednog jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) u farmaceutski prihvatljivom vodenom ili ne-vodenom rastvaraču/propelantu. Pogodni propelanti uključuju halougljenike, ugljovodonike i druge tečnosti dobijene iz gasova. Reprezentativni propelanti obuhvataju: trihlorofluorometan (propelant 11), dihlorofluorometan (propelant 12), dihlorotetrafluoroetan (propelant 114), tetrafluoroetan (HFA-134a), 1,1-difluoroetan (HFA-152a), difluorometan (HFA-32), pentafluoroetan (HFA-12) heptafluoropropan (HFA-227a), perfluoropropan, perfluorbutan, perfluoropentan, butan, izobutan i pentan. Pored toga, takvi farmaceutski sastavi opciono sadrže praškastu bazu kao što je laktoza, glukoza, trehaloza, manitol ili skrob, i opciono modifikator performansi kao što je L-leucin ili neka druga aminokiselina, i/ili soli metala stearinske kiseline kao što je magnezijum ili kalcijum stearat. Aerosol takođe opciono sadrži dodatne farmaceutski prihvatljive ekscipijense kao što su surfaktanti, maziva, korastvarači i drugi ekscipijensi za poboljšanje fizičke stabilnosti formulacije, za poboljšanje rastvorljivosti ili za poboljšanje ukusa.

[0193] Veličina čestica mikronizovanog jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) sadržanog u formulaciji aerosoli je manja od 100 mikrona, dok je u drugim otelotvorenjima manja od 20 mikrona. U određenim otelotvorenjima veličina čestica je u opsegu od 1 do 10 mikrona, u drugim otelotvorenjima od 1 do 5 mikrona, dok je u drugim otelotvorenjima od 2 do 3 mikrona.

[0194] Tako obezbeđena farmaceutska aerosolna formulacija sadrži najmanje jedno jedinjenje Formule (I) ili Formule (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i fluorougljenik ili hlorofluorougljenik koji sadrži vodonik kao propelant, opciono u kombinaciji sa surfaktantom i/ili zajedničkim rastvaračem. U određenim otelotvorenjima, u takvoj farmaceutskoj formulaciji aerosola, propelant je izabran iz 1,1,1,2-tetrafluoroetana, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propana i njihovih smeša.

[0195] In U određenim otelotvorenjima, suspenzije i rastvori koji sadrže bar jedno jedinjenje Formule (I) ili Formule (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, formulisani za inhalaciono davanje se daju putem nebulizatora. Rastvarač ili sredstvo za suspenziju koji se koriste za nebulizaciju je bilo koja farmaceutski prihvatljiva tečnost kao što su voda, vodeni rastvor soli, alkoholi ili glikoli, (samo kao primer, etanol, izopropil alkohol, glicerol, propilen glikol, polietilen glikol ili njihove smeše). Slani rastvori koriste soli koje pokazuju malo ili nimalo farmakološke aktivnosti nakon primene. Takve soli uključuju, ali nisu ograničene na, alkalne metalne ili amonijum halogene soli ili organske kiseline (samo kao primer, askorbinska kiselina, limunska kiselina, sirćetna kiselina i vinska kiselina). Takve suspenzije opciono sadrže druge farmaceutski prihvatljive ekscipijense koji su ovde dati.

[0196] U određenim otelotvorenjima, jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) se primenjuju direktno u pluća inhalacijom upotrebom mernog doznog inhalatora („MDI“), koji koristi kanistere koji sadrže pogodan propelant sa niskom tačkom ključanja, npr. dihlorodifluorometan, trihlorofluorometan dihlorotetrafluoroetana, ugljen-dioksida ili drugog pogodnog gasa, ili uređaja za inhalaciju suvog praška (DPI) koji koristi eksploziju gasa da bi stvorio oblak suvog praha unutar posude, koji zatim pacijent inhalira. U određenim otelotvorenjima, kapsule i kertridži želatina za upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru formulišu se da sadrže praškastu smešu jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) i praškaste baze kao što je laktoza ili skrob. U određenim otelotvorenjima, jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) se isporučuju u pluća pomoću uređaja za raspršivanje tečnosti, pri čemu takvi uređaji koriste ekstremno male rupe mlaznica za aerosolizaciju tečnih formulacija leka koje se zatim mogu direktno inhalirati u pluća. U drugim otelotvorenjima, jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) se dostavljaju u pluća pomoću uređaja za raspršivanje, pri čemu nebulizatori stvaraju aerosole tečnih formulacija leka upotrebom ultrazvučne energije da formiraju fine čestice koje se mogu lako inhalirati. U drugim otelotvorenjima, jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) se dostavljaju u pluća koristeći elektrohidrodinamički („EHD“) aerosolni uređaj gde takvi EHD aerosolni uređaji koriste električnu energiju za aerosolizaciju tečnih rastvora leka ili suspenzija.

[0197] U određenim otelotvorenjima, odnos Formule (I) ili Formule (II) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koji se koristi u prahu za inhalaciju ili insuflaciju je u opsegu od 0,1 do 10%. U drugim otelotvorenjima, odnos Formule (I) ili Formule (II) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koji se koristi u prahu za inhalaciju ili insuflaciju je u opsegu od 0,1 do 5%. U određenim otelotvorenjima, aerosolne formulacije sadrže od 20µg do 10mg jedinjenja Formule (I) ili Formule (II), dok u drugim otelotvorenjima, aerosolne formulacije sadrže od 20 µg do 2000 µg jedinjenja Formule (I) ili Formule (II). U nekim otelotvorenjima, formulacije aerosoli sadrže od 20 µg do 500 µg jedinjenja Formule (I) ili Formule (II). U određenim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (I) ili Formule (II) se administrira jednom dnevno inhalacijom, dok se u drugim otelotvorenjima jedinjenje Formule (I) ili Formule (II) primenjuje nekoliko puta dnevno primenom inhalacije. Samo kao primer, takve višestruke dnevne doze javljaju se 2, 3, 4 ili 8 puta dnevno, dajući na primer 1, 2 ili 3 doze svaki put.

[0198] U određenim otelotvorenjima, farmaceutski sastav koji sadrži najmanje jedno jedinjenje Formule (I) ili Formule (II), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, ovde opisane, takođe sadrži jedan ili više pojačivača apsorpcije. U određenim otelotvorenjima, takvi pojačivači apsorpcije obuhvataju, ali nisu ograničeni na, natrijum glikolat, natrij kaprat, N-lauril-β-D-maltopiranozid, EDTA i mešane micele.

[0199] U određenim otelotvorenjima, farmaceutski sastavi koje sadrže najmanje jedno jedinjenje Formule (I) ili Formule (II) se daju intranazalno. Oblici doziranja za nazalno davanje su formulisani kao aerosoli, rastvori, kapi, gelovi ili suvi praškovi. Vodene formulacije za davanje u pluća ili nos opciono uključuju konvencionalne ekscipijense, kao što je ovde predviđeno, kao što su puferska sredstva, sredstva za modifikaciju toničnosti i slično.

Rektalno davanje

[0200] U određenim otelotvorenjima, farmaceutski sastavi koji sadrže najmanje jedno jedinjenje Formule (I) ili Formule (II) se daju rektalno u obliku supozitorija, klistira, masti, krema, rektalnih pena ili rektalnih gelova. U određenim otelotvorenjima, takve supozitorije se pripremaju iz masnih emulzija ili suspenzija, kakao maslaca ili drugih glicerida.

[0201] U određenim otelotvorenjima, farmaceutski sastavi koje sadrže najmanje jedno jedinjenje Formule (I) ili Formule (II) se daju intranazalno. Takve formulacije su vodeni rastvori koji opciono sadrže rastvarače, stabilizatore, sredstva za poboljšanje toničnosti, pufere i konzervanse.

Otičko davanje

[0202] U određenim otelotvorenjima, farmaceutski sastavi koje sadrže najmanje jedno jedinjenje Formule (I) ili Formule (II) se daju otički kao ušne kapi. Takve formulacije su vodeni rastvori koji opciono sadrže rastvarače, stabilizatore, sredstva za poboljšanje toničnosti, pufere i konzervanse.

Depo davanje

[0203] U određenim otelotvorenjima, farmaceutski sastavi koji sadrže najmanje jedno jedinjenje Formule (I) ili Formule (II) formulisane su kao depo preparat. Takve formulacije se daju implantacijom (na primer subkutano ili intramuskularno) ili intramuskularnom injekcijom. U određenim otelotvorenjima, takve formulacije obuhvataju polimerne ili hidrofobne materijale (na primer, kao emulziju u prihvatljivom ulju) ili jonoizmenjivačke smole, ili kao slabo rastvorne derivate, na primer, kao slabo rastvorljivu so.

Kombinovano tretiranje

[0204] U određenim otelotvorenjima, ovde dato jedinjenje Formule (I) ili Formule (II) predmetnog obelodanjivanja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili farmaceutski sastavi koji sadrže bar jedno jedinjenje Formule (I) ili Formule (II), se daju samostalno (bez dodatnog terapeutskog sredstva) za tretiranje bolesti ili poremećaja povezanog sa aktivnošću c-kit kinaze.

[0205] U određenim otelotvorenjima, ovde dato jedinjenje Formule (I) ili Formule (II) predmetnog obelodanjivanja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili farmaceutski sastavi koji sadrže bar jedno jedinjenje Formule (I) ili Formule (II), se daju samostalno (bez dodatnog terapeutskog sredstva) za tretiranje bolesti ili poremećaja povezanog sa aktivnošću c-kit kinaze i aktivnošću PDGFR (α i/ili β)kinaze .

[0206] U drugim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (I) ili Formule (II) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili farmaceutski sastavi koji sadrže bar jedno jedinjenje Formule (I) ili Formule (II), se daju u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava za tretiranje bolesti ili poremećaja povezanog sa aktivnošću c-kit kinaze.

[0207] U drugim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (I) ili Formule (II) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili farmaceutski sastavi koji sadrže bar jedno jedinjenje Formule (I) ili Formule (II), se daju u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava za tretiranje bolesti ili poremećaja povezanog sa aktivnošću c-kit kinaze i aktivnošću PDGFR (α i/ili β) kinaze.

[0208] U drugim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (I) ili Formule (II) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili farmaceutski sastavi koji sadrže bar jedno jedinjenje Formule (I) ili Formule (II), su formulisani u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava za tretiranje bolesti ili poremećaja povezanog sa aktivnošću c-kit kinaze.

[0209] U drugim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (I) ili Formule (II) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili farmaceutski sastavi koji sadrže bar jedno jedinjenje Formule (I) ili Formule (II), su formulisani u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava za tretiranje bolesti ili poremećaja povezanog sa aktivnošću c-kit kinaze i aktivnošću PDGFR (α i/ili β) kinaze.

[0210] U drugim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (I) ili Formule (II) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili farmaceutski sastavi koji sadrže bar jedno jedinjenje Formule (I) ili Formule (II), se daju u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava za tretiranje bolesti ili poremećaja povezanog sa aktivnošću c-kit kinaze.

[0211] U drugim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (I) ili Formule (II) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili farmaceutski sastavi koji sadrže bar jedno jedinjenje Formule (I) ili Formule (II), se daju uzastopno sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava za tretiranje bolesti ili poremećaja povezanog sa aktivnošću c-kit kinaze i aktivnošću PDGFR (α i/ili β) kinaze.

[0212] U drugim otelotvorenjima, ovde data kombinovana tretiranja obuhvataju davanje jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili farmaceutski sastavi koji sadrže bar jedno jedinjenje Formule (I) ili Formule (II), se daju u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava za tretiranje bolesti ili poremećaja povezanog sa aktivnošću c-kit kinaze.

[0213] U drugim otelotvorenjima, ovde data kombinovana tretiranja obuhvataju davanje jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili farmaceutski sastavi koji sadrže bar jedno jedinjenje Formule (I) ili Formule (II), se daju u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava za tretiranje bolesti ili poremećaja povezanog sa aktivnošću c-kit kinaze i aktivnošću PDGFR (α and/or β) kinaze.

[0214] U drugim otelotvorenjima, ovde data kombinovana tretiranja obuhvataju davanje jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili farmaceutski sastavi koji sadrže bar jedno jedinjenje Formule (I) ili Formule (II), se daju u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava za tretiranje bolesti ili poremećaja povezanog sa aktivnošću c-kit kinaze.

[0215] U drugim otelotvorenjima, ovde data kombinovana tretiranja obuhvataju davanje jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili farmaceutski sastavi koji sadrže bar jedno jedinjenje Formule (I) ili Formule (II), se daju u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava za tretiranje bolesti ili poremećaja povezanog sa aktivnošću c-kit kinaze i aktivnošću PDGFR (α i/ili β) kinaze.

[0216] U određenim otelotvorenjima, ovde data kombinovana tretiranja obuhvataju davanje jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili farmaceutski sastavi koji sadrže bar jedno jedinjenje Formule (I) ili Formule (II), se daju u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava za tretiranje bolesti ili poremećaja povezanog sa aktivnošću c-kit kinaze.

[0217] U određenim otelotvorenjima, ovde data kombinovana tretiranja obuhvataju davanje jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili farmaceutski sastavi koji sadrže bar jedno jedinjenje Formule (I) ili Formule (II), se daju u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava za tretiranje bolesti ili poremećaja povezanog sa aktivnošću c-kit kinaze i aktivnošću PDGFR (α i/ili β) kinaze.

[0218] U određenim otelotvorenjima ovde opisanih kombinovanih terapija, jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i dodatna terapeutska sredstva deluju zbirno. U određenim otelotvorenjima ovde opisanih kombinovanih terapija, jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i dodatna terapeutska sredstva deluju sinergistički.

[0219] Dodatna terapeutska sredstva korišćena u kombinaciji sa bar jednim jedinjenjem Formule (I) ili Formule (II) predmetnog obelodanjivanja, ili njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, obuhvataju, ali nisu ograničena na antiemetike, antiinflamatorna sredstva, imunomodulatore, citokine, antidepresante, hormone, sredstva za alkilaciju, antimetabolite, antitumorske antibiotike, antitumorska sredstva, inhibitore topoizomeraze, citostatička sredstva, sredstva protiv invazije, antiangiogena sredstva, inhibitore funkcije faktora rasta, sredstva protiv raka i modulatore toličnog receptora.

[0220] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, su korišćene u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom za tretiranje astme. U određenim kombinacijama, drugo terapeutsko sredstvo je bronhodilataror ili anti-inflamatorno sredstvo, leukotrien antagonist ili sredstvo za blokiranje IgE.

[0221] Antiemetici korišćeni u kombinaciji sa jedinjenjima Formule (I) ili Formule (II) ili njihovim farmaceutski prihvatljivim solima obuhvataju, ali nisu ograničeni na, metoklopromid, domperidon, prohlorperazin, prometazin, hlorpromazin, trimetobenzamid, ondansetron, granisetron, hidroksizin, acetileucin monoetanolamin, alizaprid, azazatron, benzkvinamid, bietanautin, bromoprid, buclizin, kleboprid, ciklizin, dimenhidrinat, difenidol, dolazatron, meclizin, metalatal, metopimazin, nabilon, oksiperndil, pipamazin, skopolamin, sulpirid, tetrahidrokanabinole, tietilperazin, tioproperazin, tropisetron, i njihove kombinacije.

[0222] Anti-inflamatorna sredstva korišćena u kombinaciji sa jedinjenjima Formule (I) ili Formule (II) ili njihovim farmaceutskim prihvatljivim solima obuhvataju, ali nisu ograničena na, ne-steroidne anti-inflamatorne lekove kao što su, salicilna kiselina, acetilsalicilna kiselina, metil salicilat, diflunisal, salsalat, olsalazin, sulfasalazin, acetaminofen, indometacin, sulindak, etodolak, mefenaminska kiselina, meklofenamat natrijum, tolmetin, ketorolak, diklofenak, ibuprofen, naproksen, naproksen natrijum, fenoprofen, ketoprofen, flurbinprofen, oksaprozin, piroksikam, meloksikam, ampiroksikam, droksikam, pivoksikam, tenoksikam, nabumetom, fenilbutazon, oksifenbutazon, antipirin, aminopirin, apazon i nimesulid, leukotrien antagonisti uključujući, ali bez ograničenja, zileuton, aurotioglukozu, zlato natrijum tiomalat i auranofin, steroidi uključujući, ali bez ograničenja, alklometazon diproprionat, amcinonid, beklometazon dipropionat, betametazon, betametazon benzoat, betametazon diproprionat, betametazon natrijum fosfat, betametazon valerat, klobetazol proprionat, klokortolon pivalat, hidrokortizon, hidrokortizon derivati, desonid, desoksimatazon, deksametazon, flunizolid, flukokzinolid, flurandrenolid, halcinocid, medrizon, metilprednizolon, metprednizolon acetat, metilprednizolon natrijum sukcinat, mometazon furoat, parametazon acetat, prednizolon, prednizolon acetat, prednizolon natrijum fosfat, prednizolon tebuatat, prednizon, triamcinolon, triamcinolon acetonid, triamcinolon diacetat, i triamcinolon heksacetonid i druga anti-inflamatorna sredstva uključujući, ali bez ograničenja, metotreksat, kolhicin, alopurinol, probenecid, talidomid ili njihove derivate, 5-aminosalicilnu kiselinu, retinoid, ditranol ili kalcipotriol, sulfinpirazon i benzbromaron.

[0223] Imunomodulatorska sredstva korišćena u kombinaciji sa jedinjenjima Formule (I) ili Formule (II) ili njihovim farmaceutski prihvatljivim solima obuhvataju, ali nisu ograničena na, azatioprin, takrolimus, ciklosporin metotreksat, leflunomid, kortikosteroide, ciklofosfamid, ciklosporin A, ciklosporin G, mikofenolat mofetil, askomicin, rapamicin (sirolimus), FK-506, mizoribin, dezoksispergualin, brekvinar, mikofenolnu kiselinu, malononitriloaminde (kao što je, samo kao primer leflunomid), modulatore receptora T ćelija i modulatore receptora citokina, mimetike peptida i antitela (kao što su, samo kao primer, ljudska, humanizovana, himerna, monoklonska, poliklonska, Fvs, ScFvs, Fab ili F(ab)2 fragmenti ili fragmenti vezivanja eptiopa), molekule nukleinske kiseline (kao što su, samo kao primer, antisens molekuli nukleinske kiseline i trostruke spirale), male molekule, organska jedinjenja i neorganska jedinjenja. Primeri modulatora T ćelijskih receptora obuhvataju, ali nisu ograničeni na anti-T ćelijska receptorska antitela (kao što su, samo kao primer, anti-CD4 antitela (kao što su, samo kao primer, cM-T412 (Boehringer), IDEC-CE9.1™ (IDEC i SKB), mAB 4162W94, Orthoclone i OKTcdr4a (Janssen-Cilag)), anti-CD3 antitela (kao što su, samo kao primer, Nuvion (Product Design Labs), OKT3 (Johnson & Johnson), ili Rituxan (IDEC)), anti-CD5 antitela (kao što su, samo kao primer, anti-CD5 ricin-povezani imunokonjugat), anti-CD7 antitela (kao što su, samo kao primer, CHH-380 (Novartis)), anti-CD8 antitela, anti-CD40 ligand monoklonska antitela (kao što su, samo kao primer, IDEC-131 (IDEC)), anti-CD52 antitela (kao što su, samo kao primer, CAMPATH 1H (Ilex)), anti-CD2 antitela, anti-CD11a antitela (kao što su, samo kao primer, Xanelim (Genentech)), anti-B7 antitela (kao što su, samo kao primer, IDEC-114 (IDEC)), CTLA4-imunoglobulin, i modulatori toličnih receptora (TLR). Primeri modulatora receptora citokina obuhvataju, ali nisu ograničeni na, rastvorljive receptore citokina (kao što su, samo kao primer, vanćelijski domen TNF-α receptora ili njegov fragment, vanćelijski domen IL-1β receptora ili njegov fragment i vanćelijski domen IL-6 receptora ili njegov fragment), citokine ili njihove fragmente (kao što su, samo kao primer, interleukin (IL)-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-15, TNF-α, interferon (IFN)-α, IFN-β, IFN-γ, i GM-CSF), antitela receptora anti-citokina (kao što su, samo kao primer, antitela receptora anti-IFN, antitela receptora anti-IL-2 (kao što su, samo kao primer Zenapax (Protein Design Labs)), antitela receptora anti-IL-4, antitela receptora anti-iIL-6, antitela receptora anti-IL-10 i antitela receptora anti-IL-12), antitela anti-citokina (kao što su, samo kao primer, antitela anti-IFN, antitela anti-TNF-α, antitela anti-IL-1β, antitela anti-IL-6, antitela anti-IL-8 (kao što su, samo kao primer, ABX-IL-8 (Abgenix)), i anti-IL-12 antitela).

[0224] Sredstva za alkilaciju korišćena u kombinaciji sa jedinjenjima Formule (I) ili Formule (II) ili njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, obuhvataju, ali nisu ograničena na, azotni iperit, etilenimine, metilamelamine, alkil sulfonate, nitrosouree, karmustin, lomustin, triazene, melfalan, mehloretamin, cis-platin, oksaliplatin, karboplatin, ciklofosfamid, ifosfamid, melfalan, hlorambucil, heksametilmelain, tiotepa, busulfan, karmustin, streptozocin, dakarbazin i temozolomid.

[0225] Antimetaboliti korišćeni u kombinaciji sa jedinjenjima Formule (I) ili Formule (II) ili njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, obuhvataju, ali nisu ograničeni na, citarabil, gemcitabin i antifolate kao što su, samo kao primer, fluoropirimidini (samo kao primer, 5-fluorouracil i tegafur), raltitreksed, metotreksat, citozin arabinozid, i hidroksiurea.

[0226] Antitumorski antibiotici korišćeni u kombinaciji sa jedinjenjima Formule (I) ili Formule (II), ili njihovom farmaceutski prihvatljivim solima obuhvataju, li nisu ograničeni na, antracikline, bleomicin, doksorubicin, daunomicin, epirubicin, idarubicin, mitomicin-C, daktinomicin i mitramicin.

[0227] Antimitotička sredstva korišćena u kombinaciji sa jedinjenjima Formule (I) ili Formule (II), ili njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, obuhvataju, ali nisu ograničena na, vinka alkaloide (samo kao primer, vinkristin, vinblastin, vindezin i vinorelbin), taksoide (samo kao primer, taksol, paklitaksel i taksoter) i inhibitore polokinaze.

[0228] Inhibitori topoizomeraze korišćeni u kombinaciji sa jedinjenjima Formule (I) ili Formule (II), ili njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, obuhvataju, ali bez ograničenja, epipodofilotoksine samo kao primer, etopozid i tenipozid, amsakrin, topotekan, irinotekan i kamptotecin.

[0229] U drugim otelotvorenjima, ovde opisane kombinacije obuhvataju kombinaciju jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, sa inhibitorom leukotrien biosinteze, inhibitorom 5-lipoksigenaze (5-LO) ili antagonistom aktivirajućeg proteina 5-lipoksigenaze (FLAP) ka što su; zileuton; ABT-761; fenleuton; tepoksalin; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5-zamenjeni)-tiofen-2-alkilsulfonamid; 2,6-diterc- butilfenolhidrazoni; metoksitetrahidropirani kao što je Zeneca ZD-2138; jedinjenje SB-210661; piridinil-zamenjeno 2-cijanonaftalen jedinjenje kao što je L-739,010; 2.

cijanokvinolin jedinjenje kao što je L-746530; ili indol ili kvinolin jedinjenje kao što je MK-591, MK-886, i BAYx1005.

[0230] U drugim otelotvorenjima, ovde opisane kombinacije obuhvataju kombinaciju jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, sa receptorom antaginoste za leukotriene (LTB4, LTC4, LTD4, i LTE4) izabrane iz grupe koju čine fenotiazin-3-Is kao što je L-651392; amidino jedinjenja kao što je CGS-25019c; benzoksalamini kao što je ontazolast; benzenkarboksimidamidi kao što je BIIL 284/260; i jedinjenja kao što su zafirlukast, ablukast, montelukast, SINGULAIR™, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A), i BAYx7195.

[0231] U drugim otelotvorenjima, ovde opisane kombinacije obuhvataju kombinaciju jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, sa inhibitorom fosfodiesteraze (PDE) kao što je metilksantanin uključujući teofilin i aminofilin; selektivni inhibitor PDE izoenzima uključujući PDE4 inhibitor, uključujući, ali bez ograničenja, cilomilast ili roflumilast, inhibitor izoforme PDE4D ili inhibitor PDE5.

[0232] U drugim otelotvorenjima, ovde opisane kombinacije obuhvataju kombinacije jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli izomera, sa antagonistom receptora tipa 1 histamina kao što su cetirizin, loratadin, desloratadin, feksofenadin, akrivastin, terfenadin, astemizol, azelastin, levokabastin, hlorfeniramin, prometazin, ciklizin ili mizolastin.

[0233] U drugim otelotvorenjima, ovde opisane kombinacije obuhvataju kombinaciju jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, sa antagonistom receptora tipa 2 histamina. U drugim otelotvorenjima, ovde opisane kombinacije obuhvataju kombinaciju jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, ovde opisane, sa antagonistom receptora tipa 4 histamina.

[0234] U drugim otelotvorenjima, ovde opisane kombinacije obuhvataju kombinaciju jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, sa alfa-I/alfa-2 adrenoceptor antagonistom vazokonstriktor simpatomimetičkim sredstvom, kao što su propilheksedrin, fenileprin, fenilpropanolamin, efedrin, pseudoefedrin, nafazolin, hidrohlorid, oksimetazolin hidrohlorid, tetrahidrozolin hidrohlorid, ksilometazolin hidrohlorid, tramazolin hidrohlorid ili etilnorepinefrin hidrohlorid.

[0235] U drugim otelotvorenjima, ovde opisane kombinacije obuhvataju kombinaciju jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, sa glukokortikoidom, kao što su flunizolid, triamcinolon acetonid, beklometazon dipropionat, budesonid, fluticazon propionat, ciklesonid ili mometazon furoat.

[0236] U drugim otelotvorenjima, ovde opisane kombinacije obuhvataju kombinaciju jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, sa imunoglobulinom (Ig), gama globulinom, Ig pripremanjem ili antagonistom ili Ig funkcijom moduliranja antitela kao što je anti-IgE (omalizumab).

[0237] U drugim otelotvorenjima, ovde opisane kombinacije obuhvataju kombinaciju jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, sa hemoterapeutskim sredstvom za tretiranje ćelijskog proliferativnog poremećaja, uključujući ali bez ograničenja, limfom, osteosarkom, melanom, ili tumor dojke, bubrega, prostate, kolorektuma, štitne žlezde, jajnika, pankreasa, neuronalni, plućni, materice ili gastrointestinalni tumor. Neograničavajući primeri hemoterapeutskih sredstava korišćenih u takvim kombinacijama su antraciklini, sredstva za alkilaciju (npr. mitomicin C), alkil sulfonati, aziridini, etilenimini, metilmelamini, azotni iperiti, nitrosouree, antibiotici, antimetaboliti, analogi folne kiseline (npr. inhibitori dihidrofolat reduktaze kao što je metotreksat), purin analogi, pirimidin analogi, enzimi, podofilotoksini, sredstva koja sadrže platinu, interferoni i interleukini. Drugi neograničavajući primeri hemoterapeutskih sredstava koja se koriste u takvim kombinacijama su busulfan, improsulfan, piposulfan, benzodepa, karbokvon, meturedepa, uredepa, altretamin, trietilenemelamin, trietilenefosforamid, trietilenetiofosforamid, trimetilolomelamin, hlorambucil, hlornafazin, ciklofosfamid, estramustin, ifosfamid, mehloretamin, mehloretamin oksid hidrohlorid, melfalan, novembihin, fenesterin, prednimustin, trofosfamid, uramustin, karmustin, hlorozotocin, fotemustin, lomustin, nimustin, ranimustin, dakarbazin, manomustin, mitobronitol, mitolaktol, pipobroman, aklacinomicini, actinomicin F(1), antramicin, azazarin, bleomicin, kaktinomicin, karubicin, karzinofilin, hromomicin, daktinomicin, daunorubicin, daunomicin, 6-diazo-5-okso-1-norleucin, doksorubicin, epirubicin, mitomicin C, mikofenolna kiselina, nogalamicin, olivomicin, peplomicin, plikamicin, porfiromicin, puromicin, streptonigrin, streptozocin, tubercidin, ubenimeks, zinostatin, zorubicin, denopterin, metotreksat, pteropterin, trimetreksat, fludarabin, 6-merkaptopurin, tiamiprin, tioguanin, ancitabin, azacitidin, 6-azauridin, karmofur, citarabin, dideoksiuridin, doksifluridin, enocitabin, floksuridin, fluorouracil, tegafur, L-asparaginaza, pulmozim, aceglaton, aldofosfamid glicosid, aminolevulinska kiselina, amsakrin, bestrabucil, bisantren, karboplatin, cisplatin, defofamid, demekolcin, diazikvon, elfornitin, eliptinijum acetat, etoglucid, etoposid, flutamid, galijum nitrat, hidroksiurea, interferon-alfa, interferon-beta, interferon-gama, interleukin-2, lentinan, lonidamin, mitoguazon, mitoksantron, mopidamol, nitrakrin, pentostatin, fenamet, pirarubicin, podofilinska kiselina, 2-etilhidrazid, prokarbazin, razoksan, sizofiran, spirogermanijum, paclitaksel, tamoksifen, teniposid, teunazonska kiselina, triazikvon, 2,2',2"-trihlorotrietilamin, uretan, vinblastin, vinkristin, i vindezin.

[0238] U drugim otelotvorenjima, ovde data kombinovana tretiranja obuhvataju davanje jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, ili samo kao primer, vinkristin, vinblastin vindezin i vinorelbin), taksoide (samo kao primer, taksol, paklitaksel i taksoter) i inhibitore polikinaze.

[0239] Inhibitori topoizomeraze korišćeni u kombinaciji sa jedinjenjima Formule (I) ili Formule (II), ili farmaceutski prihvatljivim solima, farmaceutski prihvatljivim solvatima (npr. hidrati), N-oksid derivatima, zaštićenim derivatima, pojedinačnim izomerima i njihovim smešama izomera, obuhvataju, ali nisu ograničeni na, epipodofilotoksine samo kao primer, etopozid i tenipozid, amsakrin, topotekan, irinotekan i kamptotecin.

[0240] U drugim otelotvorenjima, ovde opisane kombinacije obuhvataju kombinaciju jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) ili farmaceutski prihvatljivih soli, farmaceutski prihvatljivih solvata (npr. hidrati), N-oksid derivata, zaštićenih derivata, pojedinačnih izomera i njihovih smeša izomera sa inhibitorom leukotrien biosinteze, inhibitorom 5-lipoksigenaze (5-LO) ili antagonistom aktivirajućeg proteina 5-lipoksigenaze (FLAP) kao što su; zileuton; ABT-761; fenleuton; tepoksalin; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5-zamenjeni)-tiofen-2-alkilsulfonamid; 2,6-di-terc- butilfenolhidrazoni; metoksitetrahidropirani kao što je Zeneca ZD-2138; jedinjenje SB-210661; piridinil-zamenjeno 2-cijanonaftalen jedinjenje kao što je L-739,010; 2. cijanokvinolin jedinjenje kao što je L-746530; ili indol ili kvinolin jedinjenje kao što je MK-591, MK-886, i BAYx1005.

[0241] U drugim otelotvorenjima, ovde opisane kombinacije obuhvataju kombinaciju jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) ili farmaceutski prihvatljivih soli, farmaceutski prihvatljivih solvata (npr. hidrati), derivata N-oksida, zaštićenih derivata, pojedinačnih izomera i njihovih smeša izomera sa antagonistom receptora za leukotriene (LTB4, LTC4, LTD4, i LTE4) izabrane iz grupe koju čine fenotiazin-3-ls kao što je L-651,392; amidino jedinjenja kao što je CGS-25019c; benzoksalamini kao što je ontazolast; benzenkarboksimidamidi kao što je BIIL 284/260; i jedinjenja kao što su zafirlukast, ablukast, montelukast, SINGULAIR™, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A), i BAYx7195.

[0242] U drugim otelotvorenjima, ovde opisane kombinacije obuhvataju kombinaciju jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) ili farmaceutski prihvatljivih soli, farmaceutski prihvatljivih solvata (npr. hidrati), derivata N-oksida, zaštićenih derivata, pojedinačnih izomera i njihovih smeša izomera sa inhibitorom fosfodiesteraze (PDE) kao što je metilksantanin uključujući teofilin i aminofilin; selektivni inhibitor PDE izoenzima uključujući PDE4 inhibitor, uključujući, ali bez ograničenja, cilomilast ili roflumilast, inhibitor izoforme PDE4D ili inhibitor PDE5.

[0243] U drugim otelotvorenjima, ovde opisane kombinacije obuhvataju kombinaciju jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) ili farmaceutski prihvatljivih soli, farmaceutski prihvatljivih solvata (npr. hidrati), derivata N-oksida, zaštićenih derivata, pojedinačnih izomera i njihovih smeša izomera sa antagonistom receptora tipa 1 histamina kao što su cetirizin, loratadin, desloratadin, feksofenadin, akrivastin, terfenadin, astemizol, azelastin, levokabastin, hlorfeniramin, prometazin, ciklizin, ili mizolastin.

[0244] U drugim otelotvorenjima, ovde opisane kombinacije obuhvataju kombinaciju jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) ili farmaceutski prihvatljivih soli, farmaceutski prihvatljivih solvata (npr. hidrati), derivata N-oksida, zaštićenih derivata, pojedinačnih izomera i njihovih smeša izomera sa gastroprotektivnim antagonistom receptora tipa 2 histamina. U drugim otelotvorenjima, ovde opisane kombinacije obuhvataju kombinaciju jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, ovde opisanih, sa antagonistom receptora tipa 4 histamina.

[0245] U drugim otelotvorenjima, ovde opisane kombinacije obuhvataju kombinaciju jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) ili farmaceutski prihvatljivih soli, farmaceutski prihvatljivih solvata (npr. hidrati), derivata N-oksida, zaštićenih derivata, pojedinačnih izomera i njihovih smeša izomera sa alfa-I/alfa-2 adrenoceptor antagonistom vazokonstriktor simpatomimetičkim sredstvom, kao što su propilheksedrin, fenileprin, fenilpropanolamin, efedrin, pseudoefedrin, nafazolin, hidrohlorid, oksimetazolin hidrohlorid, tetrahidrozolin hidrohlorid, ksilometazolin hidrohlorid, tramazolin hidrohlorid ili etilnorepinefrin hidrohlorid.

[0246] U drugim otelotvorenjima, ovde opisane kombinacije obuhvataju kombinaciju jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) ili farmaceutski prihvatljivih soli, farmaceutski prihvatljivih solvata (npr. hidrati), derivata N-oksida, zaštićenih derivata, pojedinačnih izomera i njihovih smeša izomera sa glukokortikoidom, kao što su flunizolid, triamcinolon acetonid, beklometazon dipropionat, budezonid, flutikazon propinat, ciklezonid ili mometazon fluorat.

[0247] U drugim otelotvorenjima, ovde opisane kombinacije obuhvataju kombinaciju jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) ili farmaceutski prihvatljivih soli, farmaceutski prihvatljivih solvata (npr. hidrati), derivata N-oksida, zaštićenih derivata, pojedinačnih izomera i njihovih smeša izomera sa imunoglobulinom (Ig), gama globulinom, Ig pripremanjem ili antagonistom ili Ig funkcijom koja modulira antitelo kao što je anti-IgE (omalizumab).

[0248] U drugim otelotvorenjima, ovde opisane kombinacije obuhvataju kombinaciju jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) ili farmaceutski prihvatljivih soli, farmaceutski prihvatljivih solvata (npr. hidrati), derivata N-oksida, zaštićenih derivata, pojedinačnih izomera i njihovih smeša izomera sa hemoterapeutskim sredstvom za tretiranje ćelijskog proliferativnog poremećaja, uključujući ali bez ograničenja, limfom, osteosarkom, melanom, ili tumor dojke, bubrega, prostate, kolorektuma, štitne žlezde, jajnika, pankreasa, neuronalni, plućni, materice ili gastrointestinalni tumor. Neograničavajući primeri hemoterapeutskih sredstava korišćenih u takvim kombinacijama su antraciklini, sredstva za alkilaciju (npr. mitomicin C), alkil sulfonati, aziridini, etilenimini, metilmelamini, azotni iperiti, nitrosouree, antibiotici, antimetaboliti, analogi folne kiseline (npr. inhibitori dihidrofolat reduktaze kao što je metotreksat), purin analogi, pirimidin analogi, enzimi, podofilotoksini, sredstva koja sadrže platinu, interferoni i interleukini. Drugi neograničavajući primeri hemoterapeutskih sredstava koja se koriste u takvim kombinacijama subusulfan, improsulfan, piposulfan, benzodepa, karbokvon, meturedepa, uredepa, altretamin, trietilenemelamin, trietilenefosforamid, trietilenetiofosforamid, trimetilolomelamin, hlorambucil, hlornafazin, ciklofosfamid, estramustin, ifosfamid, mehloretamin, mehloretamin oksid hidrohlorid, melfalan, novembihin, fenesterin, prednimustin, trofosfamid, uramustin, karmustin, hlorozotocin, fotemustin, lomustin, nimustin, ranimustin, dakarbazin, manomustin, mitobronitol, mitolaktol, pipobroman, aklacinomicini, actinomicin F(1), antramicin, azazarin, bleomicin, kaktinomicin, karubicin, karzinofilin, hromomicin, daktinomicin, daunorubicin, daunomicin, 6-diazo-5-okso-1-norleucin, doksorubicin, epirubicin, mitomicin C, mikofenolna kiselina, nogalamicin, olivomicin, peplomicin, plikamicin, porfiromicin, puromicin, streptonigrin, streptozocin, tubercidin, ubenimeks, zinostatin, zorubicin, denopterin, metotreksat, pteropterin, trimetreksat, fludarabin, 6-merkaptopurin, tiamiprin, tioguanin, ancitabin, azacitidin, 6-azauridin, karmofur, citarabin, dideoksiuridin, doksifluridin, enocitabin, floksuridin, fluorouracil, tegafur, L-asparaginaza, pulmozim, aceglaton, aldofosfamid glicosid, aminolevulinska kiselina, amsakrin, bestrabucil, bisantren, karboplatin, cisplatin, defofamid, demekolcin, diazikvon, elfornitin, eliptinijum acetat, etoglucid, etoposid, flutamid, galijum nitrat, hidroksiurea, interferon-alfa, interferon-beta, interferon-gama, interleukin-2, lentinan, lonidamin, mitoguazon, mitoksantron, mopidamol, nitrakrin, pentostatin, fenamet, pirarubicin, podofilinska kiselina, 2-etilhidrazid, prokarbazin, razoksan, sizofiran, spirogermanijum, paclitaksel, tamoksifen, teniposid, teunazonska kiselina, triazikvon, 2,2',2"-trihlorotrietilamin, uretan, vinblastin, vinkristin, i vindezin.

[0249] U određenim otelotvorenjima, ovde data kombinovana tretiranja obuhvataju davanje jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) ili farmaceutski prihvatljivih soli, farmaceutski prihvatljivih rastvarača (npr. hidrati), derivata N-oksida, zaštićenih derivata, pojedinačnih izomera i njihove smeše izomera ili farmaceutskih sastava koji sadrže jedinjenje Formule (I) i Formule (II) u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava, za tretiranje plućne arterijske hipertenzije (PAH). Takva dodatna terapeutska sredstva obuhvataju inhibitore fosfodiesteraze-5, prostanoide, antagoniste endotelin receptora, sredstva za blokiranje kalcijum kanala, terapiju sa kiseonikom, iloprost, sildenafil, tadalifil, digoksin, furosemid, spironolakton, varfarin, epoprostenol, treprostinil, bosentan i ambrisentan.

Primeri

[0250] Sledeći primeri su dati da prikažu, ali ne i da ograniče jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) predmetnog obelodanjivanja i pripremanje takvih jedinjenja.

Sinteza međujedinjenja

Sinteza 3-(imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksiamido)-4-metilbenzoeve kiseline (4)

[0251]

[0252] Suspenziji imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline (1) (4,09 g, 25,3 mmol) u dihlorometanu (100 mL) i DMF (0,25 mL) na 0 °C je dodat oksalil hlorid (4,15 mL, 48,0 mmol) u kapima u trajanju od 10 minuta. Reakcija je polako zagrevana do sobne temperature i mešana sve dok LCMS nije detektovala potpunu konverziju. Reakcija je zatim redukovana dok nije bila suva i suspendovana je u dihlorometanu (100 mL) i dodat je rastvor metil 3-amino-4-metilbenzoata (2) (4,6 g, 27,9 mmol) u dihlorometanu (100 mL) i trietilaminu (7,1 mL). Sadržaj je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 sata i razblažen sa dihlorometanom (100 mL). Reakcija je isprana vodom, zasićenim NaHCO3, slanim rastvorom, osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana i redukovana dok nije bila suva. Sirova čvrsta supstanca je triturirana sa dietil etrom kako bi se uklonio višak anilina i osušena kako bi se dobio metil 3-(imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamido)-4-metilbenzoat (3) kao bela čvrsta supstanca. MS m/z 310,1 (M+1)<+>.

[0253] Suspenziji 3-(imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamido)-4-metilbenzoata (3) (5,43 g, 17,6 mmol) u THF (225 ml) i MeOH (150 mL) su dodati LiOH 3 M (17,5 mL) i voda (50 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 sati, a zatim je smanjena zapremina na rotirajućem evaporatoru da bi se uklonili THF i MeOH. Smeša je razblažena sa vodom (75 mL) i neutralisana sa HCl (17,5 mL 3M rastvora). Dobijeni talog je filtriran, ispran vodom i osušen pod vakuumom kako bi se dobila 3-(imidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamido)-4-metilbenzoeva kiselina (4) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.0 (s, 1H), 9.45 (dt, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (dt, J = 9.2, 1.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 9.2, 9.2, 1.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H). MS m/z 296.1 (M+1)<+>.

Sinteza N-(5-(N'-hidroksikarbamimidoil)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (9)

[0254]

[0255] Suspenziji imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline (1) (16,6 g, 102 mmol) u dihlorometanu (300 mL) i DMF (0,5 mL) na 0 °C je dodat oksalil hlorid (45 mL, 510 mmol) u kapima u trajanju od 10 minuta. Reakcija je polako zagrevana do sobne temperature i mešana sve dok LCMS nije detektovala potpunu konverziju u MeOH. Reakcija je zatim redukovana dok nije bila suva i suspendovana je u dihloretanu (100 mL) i dodata je u rastvor 3-amino-4-metilbenzonitrila (7) (15 g, 113 mmol) u dihloretanu (200 mL) i Pr2NEt (55 mL) na 0 °C. Nakon dodavanja, hladna kupka je uklonjena i sadržaj je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 sata i zatim je zagrevan na 50 °C još 2 sata. Nakon završetka reakcije, smeša je ohlađena i formiran je beli talog. Smeša je filtrirana i čvrsta supstanca je isprana hladnim dihlorometanom. Dobijeno je oko 10 g željenog N-(5-cijano-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (8). Filtrat je ispran zasićenim NH4Cl, zasićenim NaHCO3, slanim rastvorom, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i redukovan dok nije bio suv. Sirova čvrsta supstanca je triturirana sa dietil etrom kako bi se uklonio višak anilina i filtrirana kako bi se dobio drugi prinos N-(5-cijano-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (8) kao bela čvrsta supstanca. MS m/z 277,1 (M+1).

[0256] U mešanu i ohlađenu (0 °C) suspenziju N-(5-cijano-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (8) (10 g, 36,2 mmol) u EtOH (225) ml) je dodat NH2OH (6 mL, 50% u vodenom rastvoru). Nakon dodavanja, reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata, a zatim je zagrevana na 50 °C još 2 sata. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je čuvana u frižideru preko noći. Dobijeni talog je filtriran, ispran hladnim EtOH i osušen pod vakuumom kako bi se dobio N-(5-(N'-hidroksikarbamimidoil)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (9) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.40 (dt, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (dt, J = 9.2, 1.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 9.2, 9.2, 1.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H). MS m/z 310.1 (M+1)<+>.

Sinteza N-(2-metil-5-(5-(3-oksociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (10)

[0258] HATU (1,41 g, 3,72 mmol) je dodat u jednom delu u mešani rastvor 3-oksociklobutankarboksilne kiseline (0,405 g, 3,55 mmol) i Pr2NEt (0,62 mL, 3,7 mmol) u suvom DMF (5 mL). Posle 10 minuta, N-(5- (N'-hidroksikarbamimidoil)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (9) (1,0 g, 3,23 mmol) je dodat u jednom delu i nastavljen da se meša još 30 minuta. Dobijeni rastvor je zagrevan (110 °C) 30 minuta i zatim ohlađen do sobne temperature. Rastvarač je isparen i ostatak je razdvojen zasićenim NH4Cl i EtOAc. Organski sloj je osušen preko MgSO4 i filtriran. Ostatak je prečišćen na silika gelu upotrebom 10% MeOH u dihlorometanu kako bi se dobio N-(2-metil-5-(5-(3-oksociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)imidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (10).<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.20 (s, 1 H), 9.53 - 9.51 (m, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.08 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.91 - 7.88 (m, 1 H), 7.85 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1 H), 7.72 - 7.68 (m, 1 H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.34 - 7.30 (m, 1 H), 4.12 - 4.04 (m, 1 H), 3.70 - 3.53 (m, 4 H), 2.37 (s, 3 H). MS m/z 388.1 (M+1)<+>.

Sinteza N-(5-(5-((1s,3s)-3-hidroksiciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3 -karboksamida (19)

[0259]

[0260] L-selektrid (1,7 mL, 1 M u THF, 1,7 mmol) je dodat u kapima u mešani rastvor N- (2-metil-5-(5-(3-oksociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3 -il)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3karboksamida (10) (0,5 g, 1,29 mmol) u THF na -78 °C. Posle 30 minuta, reakcija je zagrevana do 0 °C i ugašena sa 1N NaOH. Smeša je podeljena sa EtOAc i slanim rastvorom. Organska faza je osušena preko MgSO4 i prečišćena preko silika gela upotrebom 10% MeOH u dihlorometanu kako bi se dobio N-(5-(5-((1s,3s)-3-hidroksiciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (19) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, d4-MeOH) δ 10.03 (s, 1H), 9.47 - 9.45 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.83 -7.78 (m, 2H), 7.52 - 7.48 (m, 2H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 5.41 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 1H), 2.73 - 2.68 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.27 - 2.20 (m, 2H). MS m/z 390.1 (M+1)<+>.

Sinteza 7-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline (24)

[0261]

[0262] Etil 2-hloroacetat (20 mL, 187 mmol) i etil format (15,1 mL, 187 mmol) su dodati istovremeno u mešanu i ohlađenu suspenziju kalijum-terc-butoksida (21,4 g, 188 mmol) u suvom diizopropiletru (300 mL). Nakon dodavanja, reakcija je zagrejana do sobne temperature i mešana preko noći. Žuta suspenzija je filtrirana i čvrsti kalijum 2-hloro-3-etoksi-3-oksoprop-1-en-1-olat (22) je osušen pod vakuumom i upotrebljen direktno u sledećem koraku.

[0263] U mešanu suspenziju 4-(trifluorometil)piridin-2-amina (128 mg, 0,791 mmol) i kalijum 2-hloro-3-etoksi-3-oksoprop-1-en-1-oleata (22) (500 mg, 2,64 mmol) u EtOH (5 mL) na sobnoj temperaturi je u kapima dodata sumporna kiselina (70 µL, 1,32 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i zatim zagrevana na 78 °C još 3 sata. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i rastvarač je koncentrovan. Ostatak je stavljen u vodu i pH je podešena između 6-8 zasićenim natrijum bikarbonatom. Sirovi proizvod je izvađen etil acetatom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom i osušen preko bezvodnog natrijum sulfata. Sirovi proizvod 7-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata (23) je prečišćen hromatografijom sa silika gelom. MS m/z 259.3 (M+1)<+>.

[0264] U mešani rastvor etil 7-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata (23) (100 mg, 0,387 mmol) u THF: MeOH (4:1, 1,5 mL) je dodat 2N LiOH (0,25 mL). Reakcija je zagrevana na 60 °C u trajanju od 1 h. Zatim, ohlađena do sobne temperature i pH je podešena na oko 4-5 sa 1N HCl. Rastvarač je delimično koncentrovan i dobijeni vodeni sloj je liofilizovan kako bi se dobila 7-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilna kiselina (24).<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.44 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.31 - 8.30 (m, 1 H), 7.48 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1 H). MS m/z 231.2 (M+1)<+>.

[0265] Sledeća jedinjenja su pripremljena prema protokolu opisanom za 7-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilnu kiselinu (24).

Sinteza 6-(3-cijanopropil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline (25)

[0267] U mešanu suspenziju 5-bromopiridin-2-amina (1,2 g, 7,05 mmol) i kalijumove soli etil 2-hloro-3-hidroksiakrilata (6,6 g, 28,19 mmol) (pripremljeno na sličan način kao u 22) u EtOH (100) mL) na sobnoj temperaturi u kapima je dodata sumporna kiselina (751 µL, 14,10 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 78 °C preko noći. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i rastvarač je koncentrovan. Ostatak je stavljen u vodu i pH je podešena između 6-8 zasićenim natrijum bikarbonatom. Sirovi proizvod je izvađen sa etil acetatom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom i osušen preko bezvodnog natrijum sulfata. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa silika gelom kako bi se dobio etil 6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat (24s). MS m/z 270.2 (M+1)<+>.

[0268] Mešana smeša etil 6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata (24s) (500 mg, 1,86 mmol), alil cijanida (224 µL, 2,79 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0) (26 mg, 0,028 mmol), [(t-Bu)3PH]BF4 (16 mg, 0,056 mmol), i N,N-dicikloheksilmetilamina (433 µL, 2,04 mmol) u bezvodnom 1,4-dioksanu (6 mL) je zagrevana na 95 °C preko noći. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i filtrirana. Rastvarač je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa silika gelom kako bi se dobio 6-(3-cijanoprop-1-enil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat (24v). MS m/z 256.4 (M+1)<+>.

[0269] U mešani rastvor etil 6-(3-cijanoprop-1-enil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata (24v) (400 mg, 1,57 mmol) u EtOH: EtOAc (1:1, 10 mL) je dodat katalitički Pd/C (10 wt%, vlažne osnove). Reakcija je hidrogenisana pomoću balona preko noći i zatim filtrirana kroz celit. Sirovi proizvod etil 6-(3-cijanopropil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata (24w) je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS m/z 258.4 (M+1)<+>.

[0270] U mešani rastvor etil 6-(3-cijanopropil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata (24w) (375 mg, 1,46 mmol) u THF: MeOH (4:1, 5 mL) je dodat 2N LiOH (500 µL). Reakcija je zagrevana 45 minuta na 50 °C, zatim je ohlađena na sobnu temperaturu i pH podešana između 3-4 1N HCl. Rastvarač je delimično koncentrovan i preostali vodeni sloj je liofilizovan kako bi se dobila 6-(3-cijanopropil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilna kiselina (25).<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.21 - 9.19 (m, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 7.85 (dd, J = 0.8, 9.2 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1 H), 2.82 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.55 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.97 - 1.90 (m, 2 H). MS m/z 230.3 (M+1)<+>.

Sinteza 5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilanilina (37)

[0271]

[0272] (Boc)2O (50 g, 227 mmol) je dodat u delovima u mešani rastvor 3-amino-4-metilbenzonitrila (7) (10 g, 75,7 mmol) i DMAP (0,5 g) u THF (250 mL). Posle 30 minuta, reakcija je zagrevana na 60 °C preko noći. Sirova reakciona smeša je prečišćena preko silika gela kako bi se dobio beli čvrsti terc-butil 5-cijano-2-metilfenilkarbamat (34) (17,5 g, kvantitativni prinos). MS m/z 233.1 (M+1)<+>.

[0273] NH2OH (20 mL, 50% u vodi) je dodat u mešani rastvor terc-butil 5-cijano-2-metilfenilkarbamata (34) (17,5 g, 75,3 mmol) u EtOH (200 mL) i dobijeni rastvor je zagrevan na 50 °C u trajanju od 10 sati. Rastvarač je zatim isparen i proizvod je trituiran sa EtOAc i heksanom kako bi se dobio beli čvrsti (Z)-tert-butil 5-(N'-hidroksikarbamimidoil)-2-metilfenilkarbamat (35) u kvantitativnom prinosu koji je korišćen bez daljeg pročišćavanja. MS m/z 266.1 (M+1)<+>.

[0274] CDI (1,2 g, 7,34 mmol) je dodat u delovima mešani rastvor 3,3-difluorociklobutankarboksilne kiseline (1 g, 7,34 mmol) u NMP (10 mL). Posle 30 minuta, (Z)-tert-butil 5-(N'-hidroksikarbamimidoil)-2-metilfenilkarbamat (35) (1,8 g, 7,34 mmol) je dodat u jednom delu i mešan još jedan sat na sobnoj temperaturi. Rastvor je zatim zagrevan u mikrotalasnoj pećnici na 120 °C u trajanju od 20 minuta. Rastvor je podeljen sa EtOAc i vodom. Organska faza je odvojena, osušena preko MgSO4 i prečišćena preko silika gela kako bi se dobio terc-butil (5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)karbamat (36) (1,2 g, prinos 45%). MS m/z 366.1 (M+1)<+>.

[0275] Tert-butil(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)karbamat (36) (1,2 g, 3,3 mmol) je rastvoren u TFA (10 mL) i mešan na sobnoj temperaturi 15 minuta. Tada je TFA uklonjen pod vakuumom kako bi se dobio ostatak koji je neutralisan dodavanjem 2M rastvora Na2CO3 (20 mL). Rastvor je izvađen sa EtOAc i organska faza je osušena preko Na2SO4. Isparavanje rastvarača je dalo 5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilanilin (37) kao belu čvrstu supstancu (0,9 g, 100% prinos), koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 7.33 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.37 (br, 2H), 3.84 (m, 1H), 2.98-3.24 (m, 4H), 2.12 (s, 3H). MS m/z 266.1 (M+1)<+>.

Sinteza (Z)-6-fluoro-N-(5-(N'-hidroksikarbamimidoil)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (40)

[0276]

[0277] Oksalil hlorid (10 mL, 110 mmol) je dodat u kapima u mešanu suspenziju 6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline (24b) (2 g, 11 mmol) i katalitičke količine DMF u dihlorometanu (20 mL). Posle 5 sati, rastvarač je isparen i čvrsta supstanca je suspendovana u suvom DCE (20 mL) i dodata u mešani rastvor 3-amino-4-metilbenzonitrila (1,45 g, 11 mmol) i DIEA (6 mmol) u DCE (10 mL) na 0 °C. Nakon dodavanja, reakcija je zagrevana na 60 °C u trajanju od 5 sati. Smeša je podvrgnuta standardnom postupku sa vodom i prečišćavanju sa silika gelom kako bi se dobio N-(5-cijano-2-metilfenil)-6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (39) kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.14 (s, 1 H), 9.45 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1 H), 7.90 - 7.87 (m, 2 H), 7.68-7.63 (m, 1 H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 2.37 (s, 3H). MS m/z 295.1 (M+1)<+>.

[0278] NH2OH (5 mL, 16,1 mmol) je dodat u jednom delu mešane suspenzije N-(5-cijano-2-metilfenil)-6-fluoroimidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamida (39) (0,95 g, 3,23 mmol).

Dobijena suspenzija je zagrevana na 60 °C preko noći i zatim ohlađena na 0 °C. Proizvod, (Z)-6-fluoro-N-(5-(N'-hidroksikarbamimidoil)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (40) je sakupljen filtracijom. MS m/z 328.1 (M+1)<+>.

Sinteza 6-bromo-N-(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo [1,2-a]piridin-3 -karboksamid (42)

[0279]

[0280] U mešanu suspenziju 6-bromoimidazo [1,2-a] piridin-3-karboksilne kiseline (24v) (300 mg, 1,25 mmol), u bezvodnom dihlorometanu (10 mL) na 0 °C pod argonom, je dodat oksalil hlorid u vidu kapi. (116 µL, 1,37 mmol). Zatim je dodato tri kapi bezvodnog DMF i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 45 minuta. Rastvarač je koncentrovan i sirova čvrsta supstanca je dodata u delovima u mešani rastvor metil 3-(3-(3-amino-4-metilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)azetidina-1-karboksilat (31) (330 mg, 1,25 mmol) u bezvodnom piridinu (5 mL) na 0 °C. Reakcija je mešana 2 h do sobne temperature pod argonom. Zatim je reakcija prekinuta vodom. Rastvarač je koncentrovan i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa silika gelom kako bi se dobio 6-bromo-N-(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo [1,2-a] piridin-3-karboksamid (205 mg, prinos 67%).

[0281] Sledeća jedinjenja su pripremljena u skladu sa protokolom opisanim za 6-bromo-N-(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[ 1,2-a]piridin-3karboksamid (42).

Sinteza N-(2-fluoro-5-(N'-hidroksikarbamimidoil)-fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (50)

[0283] Smeša 4-fluoro-3-nitrobenzonitrila (5,0 g, 30,1 mmol) i Fe praha (5,05 g, 90,3 mmol) u AcOH (100 mL) je zagrevana na 80 °C u trajanju od 1 sata pod N2. Zatim je rastvarač uklonjen pod vakuumom i voda (200 mL) je dodata u ostatak. Rastvor je podešen do pH 6 dodavanjem Na2CO3 i izvađen sa DCM (2 x 200 mL). Organski slojevi su spojeni, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobio 3-amino-4-fluorobenzonitril (48), koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. MS m/z 137.0 (M+1)<+>.

[0284] U mešanu suspenziju imidazo [1,2-a] piridin-3-karboksilne kiseline (1) (3,0 g, 18,5 mmol) u bezvodnom dihlorometanu (50 mL) na 0 °C u vidu kapi dodat je oksalil hlorid (4,84 mL, 55,5 mmol). Zatim su dodate tri kapi bezvodnog DMF i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta. Rastvarač je koncentrovan i sirova čvrsta supstanca je dodata u mešani rastvor 3-amino-4-fluorobenzonitrila (48) (2,5 g, 18,5 mmol) u bezvodnom piridinu (50 mL) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana 20 minuta i ugašena vodom (200 mL) uz mešanje dodatnih 10 minuta. Tada je talog filtriran i osušen na vazduhu kako bi se dobio N-(5-cijano-2-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (49).<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.40 (s, 1H), 9.43 (td, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 7.78-7.84 (m, 2H), 7.54-7.63 (m, 2H), 7.22 (dt, J = 1.2, 6.8, 1H). MS m/z 281.1 (M+1)<+>.

[0285] NH2OH (10 mL, 32,1 mmol) je dodat u jednom delu U mešanu suspenziju N-(5-cijano-2-fluorofenil) imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (49) (3,6 g, 12,85 mmol) u EtOH (100 mL). Dobijena suspenzija je zagrevana na 70 °C u trajanju od 3 sata i zatim je rastvarač uklonjen kako bi se dobio N-(2-fluoro-5-(N'-hidroksikarbamimidoil)fenil)imidazo[1,2a]piridin-3-karboksamid (50).<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.21 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.45 (td, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 7.79 (td, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H), 7.51-7.60 (m, 2H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.19 (dt, J = 1.2, 6.8, 1H), 5.88 (s, 2H). MS m/z 314.1 (M+1)<+>.

[0286] Sledeća jedinjenja su pripremljena prema protokolu opisanom za N-(2-fluoro-5-(N'-hidroksikarbamimidoil)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (50).

Sinteza 5-amino-2-fluoro-4-metilbenzonitrila (51)

[0287]

[0288] Smeša 5-bromo-4-fluoro-2-metilanilina (2,04 g, 10,0 mmol), CuCN (889 mg, 10,0 mmol) i CuI (1,9 g, 10,0 mmol) u NMP je površinski prečišćena sa N2 u trajanju od 5 minuta, a zatim zatvorena i zagrevana na 195 °C u trajanju od 30 minuta pod mikrotalasnim uslovima. Smeša je podvrgnuta standardnoj vodenoj obradi kako bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom na silika kako bi se dobio 5-amino-2-fluoro-4-metilbenzonitril (51) (540 mg, 36% prinos). MS m/z 151.0 (M+1)<+>.

Sinteza N-(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)-7-etinilimidazo [1,2-a] piridin-3- karboksamid (53)

[0289]

[0290] 7-Bromo-N-(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (42f) (50,0 mg, 0,10 mmol), CuI (3,82 mg, 0,02 mmol), PdCl2(PPh3)2 (14,0 mg, 0,02 mmol), trietilamin (20,0 mg, 0,20 mmol) i etiniltrimetilsilan (20 mg, 0,20 mmol) su pomešani u DMF (1 mL) u 1 mL mikrotalasnoj bočici. Bočica je zatvorena i zagrevana na 110 °C u trajanju od 5 minuta pod mikrotalasnim uslovima. Kada je završena, reakciona smeša je razblažena i izvađena sa EtOAc. Organski slojevi su spojeni, osušeni preko Na2SO4, filtrirani, koncentrovani i prečišćeni hromatografijom sa silika gelom kako bi se dobio N-(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)-7-((trimetilsilil)etinil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (52). MS m/z 506.1 (M+1)<+>.

[0291] N-(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)-7-((trimetilsilil)etinil) imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (52) (50 mg, 0,1 mmol) je rastvoren u MeOH (1 mL) i dodat je K2CO3 (42 mg, 0,3 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (20 mL).

Nastali talog je filtriran i osušen kako bi se dobio N-(5-(5- (3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)-7-etinilimidazo[1,2]-a]piridin-3-karboksamid (53). MS m/z 434.1 (M+1)<+>.

Sinteza 6-(((triizopropilsilil)oksi)metil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline (61)

[0292]

[0293] U mešanu suspenziju (6-aminopiridin-3-il)metanola (1,24 mg, 10,0 mmol) i etil 2-hloro-3-hidroksiakrilata, kalijumove soli (29) (3,76 g, 20,0 mmol) u EtOH (10 mL) na sobnoj temperaturi u vidu kapi je dodata koncentrovana sumporna kiselina (10,0 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta i dodat je piridin (0,92 g, 12,0 mmol). Dobijena smeša je zagrevana na 85 °C preko noći. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i rastvarač je koncentrovan. Ostatak je stavljen u vodu i rastvor je podešen do pH 8 zasićenim natrijum bikarbonatom. Sirovi proizvod je izvađen sa etil acetatom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom i osušen preko bezvodnog natrijum sulfata. Sirovi proizvod etil 6-(hidroksimetil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat (59) je prečišćen hromatografijom sa silika gelom.<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.16 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 5.57 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6.0, 2H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS m/z 221.1 (M+1)<+>.

[0294] U suspenziju etil 6-(hidroksimetil) imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata (59) (497,0 mg, 2,26 mmol), DMAP (12,2 mg, 0,1 mmol) i 1H-imidazola (154,0 mg, 2,26 mmol) u dihlorometanu (10 mL), je dodat TIPSCl (523,0 mg, 2,71 mmol). Dobijena smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom kako bi se dobio sirovi etil 6-(((triizopropilsilil)oksi)metil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat (60). MS m/z 377.2 (M+1)<+>.

[0295] Sirovi etil 6-(((triizopropilsilil)oksi)metil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat (60), dobijen iznad, je rastvoren u THF/MeOH/H2O (3:2:1, 5 mL). Dodaje se 6N LiOH (2,27 mL, 13,6 mmol) i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 2 sata. Svi rastvarači su uklonjeni i 6N HCl je dodata do pH 5-6. EtOAc (5 mL) je dodat i smeša je mešana 1 h. Talog je filtriran i osušen kako bi se dobila 6-(((triizopropilsilil)oksi)metil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilna kiselina (61).<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.37 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 1.2, 9.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 1.20 (m, 3H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 18H). MS m/z 349.2 (M+1)<+>.

Sinteza 7-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline (63)

[0296]

[0297] U rastvor 5-etil 7-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata 24g (202 mg, 0,75 mmol) u DMF (2 mL) je dodata (1H-pirazol-3-il)boronska kiselina (101 mg, 0,903 mmol), 1,8 M K2CO3 (1,3 mL, 2,26 mmol) i Pd(PPh3)4 (87 mg, 0,075 mmol). Reakcija je evakuisana i ispunjena azotom dva puta, a zatim je zagrevana na 160 °C u trajanju od 10 minuta u mikrotalasnoj pećnici. Nakon što je reakciona smeša filtrirana kroz sloj Celita, smeša je razblažena sa zasićenim rastvorom NH4Cl i izvađena sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4 i koncentrovan kako bi se dobio etil 7-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat (62). MS (m/z) 257.1 (M+1)<+>.

[0298] U mešani rastvor etil 7-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata (62) (103 mg, 0,4 mmol) u THF:MeOH:H2O (3:2:1, 1,6 mL) je dodat 6N LiOH (0,035 mL).

Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 20 minuta. pH je podešena između 4-5 upotrebom 3N HCl. Dobijena smeša je koncentrovana kako bi se dobila 7-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilna kiselina (63). MS (m/z) 229.2 (M+1)<+>.

Sinteza N-(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)-6-(((triizopropilsilil) oksi)metil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (64)

[0299]

[0300] U mešanu suspenziju 6-(((triizopropilsilil)oksi)metil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline (61) (260 mg, 0,74 mmol) u bezvodnom dihlorometanu (5 mL) na sobnoj temperaturi oksalil hlorid je dodat u kapima (0,19 mL, 2,22 mmol). Zatim se dodaje jedna kap bezvodnog DMF i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 15 minuta. Rastvarač je koncentrovan i sirova čvrsta supstanca je dodata u mešani rastvor 5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilanilina (37) (180 mg, 0,74 mmol) u bezvodnom piridinu (5 mL) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana 20 minuta i rastvarač je uklonjen kako bi se dobio ostatak. U gornji ostatak je dodat voda (20 mL) i podvrgnuta ultrazvuku kako bi se dobio talog. Tada je talog filtriran, osušen na vazduhu i prečišćen hromatografijom na silika kako bi se dobio N-(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)-6-(((triizopropilsilil)oksi)metil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (64). MS m/z 596.3 (M+1)<+>.

Sinteza N-(5-amino-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (67)

[0302] Oksalil hlorid (10 mL) je dodat u kapima u mešani rastvor imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline (1) (3 g, 18,5 mmol) u suvom dihlorometanu (100 mL) i nekoliko kapi DMF. Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 5 sati pre nego što je isparen dok nije bila suv i dodat je svež dihlorometan u dobijeni kiseli hlorid kako bi se dobila suspenzija. U odvojenoj posudi, terc-butil 3-amino-4-metilfenilkarbamat (65) (4,5 g, 20,3 mmol) i DIEA (10 mL) su rastvoreni u dihlorometanu (100 mL) i gornji rastvor kiselog hlorida je polako dodat. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Zasićeni NH4Cl je dodat reakcionom rastvoru i faze su odvojene. Organski sloj je osušen preko Na2SO4 i filtriran. Nakon isparavanja, ostatak je prečišćen preko kolone silika gela korišćenjem heksana i EtOAc kako bi se dobio terc-butil 3-(imidazo[l1,2-a]piridin-3-karboksamido)-4-metilfenilkarbamat (66) kao bledo žuta čvrsta supstanca.

[0303] TFA (50 mL) je dodat u mešanu suspenziju tert-butil 3-(imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamido)-4-metilfenilkarbamata (66) u Me2S (5 mL) i dihlorometanu (10 mL). Posle 2 sata, rastvor je isparen i podeljen sa dihlorometanom i zasićenim NaHCO3. Vodeni sloj je izvađen nekoliko puta sa dihlorometanom i kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4. N-(5-amino-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (67) je izolovan i korišćen bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.44 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.38 - 7.33 (m, 2 H), 6.98 - 6.94 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H). MS m/z 267.1 (M+1)<+>.

Sinteza (E)-N-(5-(2-hidroksuvanidino)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (69)

[0305] U N-(5-amino-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (67) (4,53 g, 15 mmol) u MeOH (100 mL) je dodat KOAc (4,41 g, 45 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 minuta, zatim je ohlađena na 0 °C pre nego što je u kapima dodata rastvoru BrCN (1,62 g, 15 mmol) u MeOH (30 mL). Dobijena smeša je polako zagrejana do sobne temperature i mešana preko noći. Rastvarač je isparen i ostatku je dodata voda (150 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat, filtrirana i isprana vodom (2 x 20 mL), zatim je osušena na vazduhu kako bi se dobio N-(5-cijanamido-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3 karboksamid (68) kao bela čvrsta supstanca.

[0306] Suspenziji N-(5-cijanamido-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (68) 3,52 g (12.1 mmol) u 200 mL EtOH je dodato 0,75 mL NH2OH (50% tež.% u vodi, 12,1 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Talog je filtriran, ispran sa EtOH (10 mL) i osušen na vazduhu kako bi se dobio N-(5-(2-hidroksuvanidino)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (69) kao bela čvrsta supstanca, koja je upotrebljena direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.44 (s, 1H), 9.46 (dd, J = 6.8, 0.8 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.76 (dd, J = 7.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.52 - 7.43 (m, 2 H), 7.18 - 7.06 (m, 2 H), 2.13 (s, 3 H). MS m/z 325.1 (M+1)<+>.

Sinteza 6-(3-(terc-butoksi)-3-oksopropil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline (72)

[0308] Mešana smeša etil 6-bromoimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksilata (24s) (500 mg, 1,86 mmol), terc-butil akrilata (408 uL, 2,79 mmol), tris(dibenzilidenaceton)paladijuma (0) (51 mg, 0,056 mmol), [(t-Bu)3PH]BF4 (27 mg, 0,093 mmol) i N, N-dicikloheksilmetilamina (738 uL, 3,48 mmol) u bezvodnom 1,4-dioksanu (5 mL) je zagrevana na 95 °C preko noći.

Reakcija je ohlađena do sobne temperature i filtrirana. Rastvarač je koncentrovan i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa silika gelom kako bi se dobio etil 6-(3-(tercbutoksi)-3-oksoprop-1-en-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3 -karboksilat (70). MS m/z 317.14 (M+1)<+>.

[0309] Mešana smeša etil 6-(3-(terc-butoksi)-3-oksoprop-1-en-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata (70) (460 mg, 1,80 mmol) ) i 10 tež.% Pd/C (vlažan) u etanol:etilacetatu (1:1, 10 ml) je hidrogenizovan preko noći. Reakcija je filtrirana preko celita i rastvarač je koncentrovan. Sirovi etil 6-(3-terc-butoksi-3-oksopropil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat (71) je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS m/z 319.16 (M+1)<+>.

[0310] Mešana smeša etil 6-(3-terc-butoksi-3-oksopropil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata (71) (400 mg, 1,26 mmol) i 2N LiOH (1 mL) u THF MeOH (4:1, 4 mL) je zagrevana na 60 °C u trajanju od 30 minuta. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i pH je podešena između 3-5 sa 10% limunskom kiselinom. Rastvarač je delimično redukovan. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena vakuumskom filtracijom i isprana viškom vode. Sirova 6-(3-(terc-butoksi-3-oksopropil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilna kiselina (72) je osušena i korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.11 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.72 (dd, J = 0.8, 9.2 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1 H), 2.91 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.60 (t, J = 7.2, 2 H), 1.33 (s, 9 H). MS m/z 291.13 (M+1)<+>.

Sinteza 6-(2-cijanoetil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline (75)

[0311]

[0312] Mešana smeša etil 6-bromoimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksilata (24s) (250 mg, 0,929 mmol), akrilonitril (92 uL, 1,39 mmol), tris(dibenzilidenaceton)paladijuma (0) (26 mg, 0,0279 mmol), [(t-Bu)3PH]BF4 (13 mg, 0,0465 mmol) i N, N-dicikloheksilmetilamina (217 uL, 1,02 mmol) u bezvodnom 1,4-dioksanu (4 mL) je zagrevana na 95 °C preko noći.

Reakcija je ohlađena do sobne temperature i filtrirana. Rastvarač je koncentrovan i sirovi 6-(2-cijanovinil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat (73) je prečišćen hromatografijom sa silika gelom. MS m/z 242.09 (M+1)<+>.

[0313] Mešana smeša etil 6-(2-cijanovinil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata (73) (115 mg, 0,451 mmol) i 10 tež.% Pd/C (vlažan) u etanolu:etilacetat (1:1, 5 mL) je hidrogenizovan preko noći. Reakcija je filtrirana preko celita i rastvarač je uklonjen. Sirovi etil 6-(2-cijanoetil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat (74) je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS m/z 244.10 (M+1)<+>.

[0314] Mešana smeša etil 6-(2-cijanoetil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata (74) (100 mg, 0,411 mmol) i 2N LiOH (0,2 mL) u THF MeOH (4:1, 3 mL) je zagrevana na 50 °C u trajanju od 45 minuta. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i pH je podešena između 3-5 sa 10% limunskom kiselinom. Rastvarač je delimično redukovan. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena vakuumskom filtracijom i isprana viškom vode. Sirova 6-(2-cijanoetil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilna kiselina (75) je osušena i korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS m/z 416,07 (M+1)<+>.

Sinteza 6-(3-oksibutil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline (78)

[0315]

[0316] Mešana smeša etil 6-bromoimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksilata (24s) (250 mg, 0,929 mmol), metilvinil ketona (151 uL, 1,86 mmol), tris(dibenzilidenaceton)paladijuma (0) (26 mg, 0,0279 mmol), [(t-Bu)3PH]BF4 (13 mg, 0,0465 mmol) i N, N-dicikloheksilmetilamina (217 uL, 1,02 mmol) u bezvodnom 1,4-dioksanu (4 mL) je zagrevana na 95°C preko noći. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i filtrirana. Rastvarač je koncentrovan i sirovi 6-(3-oksobut-1-enil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat (76) je prečišćen hromatografijom sa silika gelom. MS m/z 259.10 (M+1)<+>.

[0317] Mešana smeša etil 6-(3-oksobut-1-enil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata (76) (200 mg, 0,774 mmol) i 10 tež.% Pd/C (vlažan) u etanolu:etilacetat (1:1, 8 mL) je hidrogenizovan preko noći. Reakcija je filtrirana preko celita i rastvarač je koncentrovan. Sirovi etil 6-(3-oksobutil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat (77) je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS m/z 261.12 (M+1)<+>.

[0318] Mešana smeša etil 6-(3-oksobutil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata (77) (190 mg, 0,730 mmol) i 2N LiOH (0,2 mL) u THF MeOH (4:1, 3 mL) je zagrevan na 50°C u trajanju od 45 minuta. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i pH je podešena između 3-5 sa 10% limunskom kiselinom. Rastvarač je delimično redukovan. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena vakuumskom filtracijom i isprana viškom vode. Sirova 6-(3-oksobutil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilna kiselina (78) je osušena i korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS m/z 233.08 (M+1)<+>.

Sinteza 6-(3-oksobutil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline (80)

[0319]

[0320] Smeša etil 7-hidroksiimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata (24t) (500 mg, 2,43 mmol) i natrijum hlorodifluoroacetata (444 mg, 2,91 mmol) u bezvodnom acetonitrilu (8 mL) je zagrevana u mikrotalasnoj pećnici na 125 °C u trajanju od 12 minuta. Rastvarač je koncentrovan i sirovi proizvod etil 7-(difluorometoksi)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata (79) je prečišćen hromatografijom sa silika gelom. MS m/z 257.07 (M+1)<+>.

[0321] Mešana smeša etil 7-(difluorometoksi)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata (79) (150 mg, 0,585 mmol) i 2N LiOH (1 mL) u THF MeOH (4:1, 5 mL) je zagrevan na 60 °C u trajanju od 45 minuta. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i pH je podešena između 4-5 sa 1N HCl. Rastvarač je delimično redukovan i sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC sa reverznom fazom kako bi se dobila 6-(3-oksobutil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilna kiselina (80). MS m/z 229.03 (M+1)<+>.

Sinteza 3-(3-(3-(imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamido)-4-metilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il) ciklobutil metansulfonata (81)

[0323] U mešanu suspenziju N-(5-(5-(3-hidroksiciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (220 mg, 0,565 mmol) (19) u bezvodnom DCM (10 mL) na 0 °C je dodat DIEA (197 uL, 1,13 mmol) i metansulfonil hlorid (542 uL, 0,678 mmol). Reakcija je mešana do sobne temperature 30 minuta. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu kako bi se dobio 3-(3-(3-(imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamido)-4-metilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklobutil metansulfonat (81). MS m/z 468.13 (M+1)<+>.

Sinteza 7-(3-oksibutil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline (86)

[0324]

[0325] Mešana smeša etil 7-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata (24g) (500 mg, 1,86 mmol), metilvinil keton (301 uL, 3,72 mmol), tris(dibenzilidenaceton)paladijuma (0) (51 mg, 0,056 mmol), [(t-Bu)3PH]BF4 (27 mg, 0,093 mmol) i N, N-dicikloheksilmetilamina (433 uL, 2,04 mmol) u bezvodnom 1,4-dioksanu (10 mL) je zagrevana na 95 °C preko noći. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i filtrirana. Rastvarač je koncentrovan i sirovi etil 7-(3oksobut-1-enil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat (84) je prečišćen hromatografijom sa silika gelom. MS m/z 259.10 (M+1)<+>.

[0326] Mešana smeša etil 7-(3-oksobut-1-enil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata (84) (92 mg, 0,356 mmol) i 10 tež.% Pd/C (vlažan) u etanolu:etilacetat (1:1, 8 mL) je hidrogenizovan preko noći. Reakcija je filtrirana preko celita i rastvarač je koncentrovan. Sirovi etil 7-(3-oksobutil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat (85) je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS m/z 261.12 (M+1)<+>.

[0327] Mešana smeša etil 7-(3-oksobutil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata (85) (90 mg, 0,346 mmol) i 2N LiOH (0,5 mL) u THF MeOH (4:1, 3 mL) je zagrevana na 60 °C u trajanju od 45 minuta. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i pH je podešena između 3-5 sa 10% limunskom kiselinom. Rastvarač je delimično koncentrovan i sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC sa reverznom fazom kako bi se dobila 7-(3-oksobutil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilna kiselina (86). MS m/z 233.08 (M+1)<+>.

Sinteza 5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-fluoroanalina (88)

[0328]

[0329] NH2OH (50% tež. u vodi, 3,5 mL, 60,0 mmol) je dodat u jednom delu mešane suspenzije 3-amino-4-fluorobenzonitrila (48) (1,36 g, 10,0 mmol) u EtOH (25 mL). Dobijena suspenzija je zagrevana na 70 °C u trajanju od noći i zatim je rastvarač uklonjen kako bi se dobio 3-amino-4-fluoro-N-hidroksibenzimidamid (87), MS m/z 170.1 (M+1)<+>.

[0330] U rastvor 3,3-difluorociklobutankarboksilne kiseline (0,90 g, 6,6 mmol) u NMP (5 mL) polako je dodat CDI (1,07 g, 6,6 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. Zatim se doda 3-amino-4-fluoro-Nhidroksibenzimidamid (87) (0,56 g, 3,3 mmol) i meša još 30 minuta dok LCMS ne pokaže potpunu reakciju. Smeša je zatim zagrevana na 125 °C u trajanju od 15 minuta u mikrotalasnom reaktoru i sipana u vodu (100 mL). Smeša je izvađena sa EtOAc (2 x 50 mL), osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana kako bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom sa silika gelom (0-60% EtOAc u heksanima) kako bi se dobio 5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-fluoroanilin (88).<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.53 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 10.8, 8.4 Hz, 1H), 3.90 (br, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.09-3.18 (m, 4H). MS m/z 270.1 (M+1)<+>.

Sinteza N-(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)-7-(piperidin-4-il) imidazo[1,2- a]piridin-3-karboksamid (92)

[0331]

[0332] U rastvor 5-etil 7-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata (24g) (300 mg, 1,11 mmol) u DMF (9 mL) su dodati terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (414 mg, 1,34 mmol), K2CO3 (1,8M, 1,85 mL, 3,33 mmol) i Pd(PPh3)4 (87 mg, 0,11 mmol). Reakcija je evakuisana i ispunjena azotom dva puta, a zatim je zagrevana na 160 °C u trajanju od 10 minuta u mikrotalasnoj pećnici. Nakon što je reakciona smeša filtrirana kroz sloj Celita, smeša je razblažena sa zasićenim rastvorom NH4Cl i izvađena sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4 i koncentrovan kako bi se dobio sirovi etil 7-(1-(terc-butoksikarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat (89) (MS (m/z) 372.1 (M+1)<+>.

[0333] H2 (balon) je uveden u mešanu smešu Pd(OH)2/C (0,055 g) i etil 7-(1- (tercbutoksikarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata (89) (0,55 g, 1,48 mmol) u MeOH (5 mL). Posle 6 sati, smeša je filtrirana kroz sloj Celita i rastvarač je isparen kako bi se dobio sirovi proizvod. Ostatak je prečišćen preko silika koristeći EtOAc i heksane kako bi se dobio etil 7- (1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat (90).<1>H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ 9.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.04 (dd, J =1.6, 7.2 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.31 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z 374.2 (M+1)<+>.

[0334] U mešanu suspenziju etil 7-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata (90) (84 mg, 0,23 mmol) u THF:MeOH:H2O (3:2:1, 1 mL) je dodata 6N LiOH (0,13 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2,5 sata, zatim je neutralisana sa NH4Cl i koncentrovana da bi se dobila 7-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilna kiselina (91) koja je odmah upotrebljena bez prečišćavanja. MS (m/z) 346.1 (M+1)<+>.

[0335] U mešani rastvor 7-(1-(terc-butoksikarbonil)piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline (91) (124 mg, 0,36 mmol) i 5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilanilina (60) (96 mg, 0,36 mmol) u etil acetatu (0,3 mL) je dodat anhidrid propilfosfonske kiseline (50 tež. % u etil acetatu 1,07 mL). Reakcija je zagrevana na 90 °C u trajanju od 12 sati. Dobijena smeša je razblažena u etil acetatu i isprana sa 1N Na2CO3. Proizvod je ostao u vodenom sloju i koncentrovan kako bi se dobio terc-butil 4-(3-((5-(5- (3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil karbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il) piperidin-1-karboksilat. Čvrsta supstanca je stavljena u trifluorosirćetnu kiselinu i mešana 25 minuta. Rastvarač je koncentrovan i stavljen pod visokim vakuumom kako bi se dobio N-(5-(5- (3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)-7-(piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (92). MS (m/z) 493.1 (M+1)<+>.

Sinteza 7-metil-d3-imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline (95)

[0336]

[0337] U mešani rastvor etil 7-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata (24g) (500 mg, 1,86 mmol), PEPPSI (63,2 mg, 0,093 mmol) i 2-jodopropana (928 uL, 9,3 mmol) ) u bezvodnom THF (3 mL) na 0°C pod strujom azota je dodat metil-d3-magnezijum jodid (5,6 mL, 5,57 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 5 sati. Onda je reakcija ugašena sa NH4Cl. Sirovi proizvod je izvađen sa etrom, ispran sa vodom i slanim rastvorom preko natrijum sulfata. Proizvod je prečišćen na silika gelu upotrebom 10% MeOH u dihlorometanu kako bi se dobio etil 7-metil- d3-imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat (94).<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 8.85 (dd, J = 0.4, 7.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.86 (dd, J =1.6, 7.2 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z 208.1 (M+1)<+>.

[0338] U mešanu suspenziju etil 7-metil-d3-imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata (94) (142 mg, 0,69 mmol) u THF: MeOH: H2O (3:2:1, 3 mL) je dodat 6N LiOH (0,34 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata, zatim neutralizovana sa natrijum bisulfat monohidratom i koncentrovana kako bi se dobila 7-metil-d3-imidazo[1,2-a] piridin-3-karboksilna kiselina (95), koja je odmah upotrebljena bez prečišćavanja. MS (m/z) 180.1 (M+1)<+>.

Sinteza 6-((2,2,2-trifluoroetoksi)metil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline (98)

[0340] U rastvor etil-6-(hidroksimetil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata (59) (460 mg, 2,2 mmol) i DIEA (0,78 mL, 4,4 mmol) u DCM (5 mL) je dodat MsCl (303 mg, 2,64 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 10 minuta, a zatim podvrgnuta standardnom vodenom postupku, kako bi se dobio ostatak. Sirovi proizvod je rastvoren u 2,2,2-trifluoroetanolu (2 mL) i dodat je K2CO3 (608 mg, 4,4 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 80 °C u trajanju od 2 sata. Kada je završena, reakciona smeša je razblažena i izvađena sa EtOAc. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobio ostatak koji je prečišćen hromatografijom sa silika gelom kako bi se dobio etil 6 -((2,2,2-trifluoroetoksi)metil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat (97).

<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.33 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 0.8, 9.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.92 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z 303.1 (M+1)<+>.

[0341] Rastvor etil 6-((2,2,2-trifluoroetoksi)metil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata (97) (280 mg, 0,92 mmol) u THF/MeOH/H2O (3:2:1, 5 mL) je tretiran sa 6N LiOH (0,92 mL, 5,52 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi 1 sat. Svi rastvarači su uklonjeni i 6N HCl je dodata da bi se podesila pH 5-6. Zatim je smeša prečišćena pomoću HPLC kako bi se dobila 6-((2,2,2-trifluoroetoksi)metil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilna kiselina (98).<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.34 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 0.8, 9.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.18 (q, J = 9.6 Hz, 2H). MS m/z 275.1 (M+1)<+>.

Sinteza 6-(3-(metoksimetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline (99)

[0343] U rastvor etil 6-cijanoimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata (24q) (265 mg, 1,23 mmol) i 2-metoksiacetohidrazida (193 mg, 1,85 mmol) u 2-etoksietanolu (5 mL) je dodat NaOMe (0,5 M u MeOH, 3,7 mL). Smeša je zagrevana na 110 °C u zatvorenoj bočici preko noći. Reakciona smeša je prečišćena pomoću HPLC kako bi se dobila 6-(3-(metoksimetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilna kiselina (99). MS m/z 274,1 (M+1)<+>.

Sinteza 6-karbamoilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline (110)

[0344]

[0345] U mešani rastvor etil 6-cijanoimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata (24q) (500 mg, 2,32 mmol) u THF:MeOH (4:1, 5 mL) je dodat 2N LiOH (4 mL). Reakcija je zagrevana na 60 °C u trajanju od 2 h, zatim je načinjena kiselom sa 10% limunskom kiselinom. Rastvarač je delimično koncentrovan i dobijena čvrsta supstanca je sakupljena vakuumskom filtracijom i isprana viškom vode. Proizvod je prečišćen iz sirove čvrste supstance kako bi se dobila 6-karbamoilimidazo [1,2-a] piridin-3-karboksilna kiselina (110).<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.80 (s, 1H), 8.33 - 8.31 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 2.0, 9.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 0.8, 9.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H). MS m/z 205.05 (M+1)<+>.

Sinteza 6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline (114)

[0347] U mešanu smešu etil 6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata (24s) (1 g, 3,72 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (215 mg, 0,19 mmol) u bezvodnom toluenu (10 mL) pod argonom je dodat tributil[2-etoksietenil]stanan (1,7 g, 4,65 mmol). Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnoj zapečaćenoj epruveti preko noći na 90 °C. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i filtrirana kroz celit. Rastvarač je koncentrovan i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa silika gelom kako bi se dobio (E)-etil 6-(2-etoksivinil)imidazo[1,2-a]piridin-3 -karboksilat (111). MS m/z 261.3 (M+1)<+>.

[0348] Mešani rastvor etil 6-(2-etoksivinil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata (111) (240 mg, 1,15 mmol) u THF:H2O (1:1, 4 mL) je zagrevan na 50 °C preko noći. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i neutralisana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Sirovi proizvod je izvađen sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i osušen preko bezvodnog natrijum sulfata. Rastvarač je koncentrovan i sirovi etil 6-(2-oksoetil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat (112) je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS m/z 233.3 (M+1)<+>.

[0349] U mešani rastvor grubog etil 6-(2-oksoetil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata (112) (214 mg, 0,92 mmol) u DCM (5 mL) i 1-metilpiperazina (231 µL, 2,30 mmol) na sobnoj temperaturi dodat je rastvor natrijum triacetoksiborohidrida (586 mg, 2,77 mmol). Reakcija je mešana na istoj temperaturi preko noći. Rastvarač je koncentrovan. Sirovi proizvod je doveden u 10% natrijum bikarbonata i etil acetata. Organske materije su isprane sa vodom i osušene preko bezvodnog natrijum sulfata. Rastvarač je koncentrovan i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika kako bi se dobio metil 6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat (113). MS m/z 304.4 (M+1)<+>.

[0350] U mešani rastvor metil 6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata (113) (215 mg, 0,68 mmol) u THF:MeOH (4:1, 4 mL) je dodat 2N LiOH (3 mL). Reakcija je zagrevana na 60 °C u trajanju od 45 minuta. pH je podešena između 4-5 upotrebom 1N HCl i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC kako bi se dobila 6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilna kiselina (114).<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.25 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1H), 4.65 - 4.19 (m, 8H), 3.49 - 3.30 (m, 2H), 3.04-2.99 (m, 2H), 2.81 (s, 3H). MS m/z 316.1 (M+1)<+>.

Sinteza 6-acetil-N-(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo [1,2-a]piridin-3 -karboksamid (115)

[0351]

[0352] U mešanu suspenziju 6-acetilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline (24r) (71 mg, 0,39 mmol) u dihlorometanu (2 mL) dodaje se u kapima oksalil hlorid (173 uL, 1,98 mmol) i kap bezvodnog N,N-dimetilformamida. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta i koncentrovana. Ostatak je tretiran sa 5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilanilinom (37) (85 mg, 0,29 mmol) u bezvodnom piridinu (2 mL) uz mešanje na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. Sirovi proizvod je prečišćen na silika gelu upotrebom 10% MeOH u dihlorometanu kako bi se dobio 6-acetil-N-(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo [1,2a]piridin-3-karboksamid (115).<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.24 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 2.0, 9.6 Hz, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 1H), 3.24 - 3.02 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). MS m/z 433.16 (M+1)<+>.

Sinteza 5-(5-(3-metoksi-3-(trifluorometil)ciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilanilina (125)

[0353]

[0354] U mešani rastvor 3-oksociklobutankarboksilne kiseline (595 mg, 5,12 mmol) u 1-metil-2-pirolidinonu (6 mL) je dodat 1,1'-karbonildiimidazol (831 mg, 5,12 mmol). Reakcija je mešana 5 minuta. Zatim je dodat N'-hidroksi-4-metil-3-nitrobenzimidamid (27) (500 mg, 2,56 mmol) i reakcija je mešana 15 minuta. Zatim je reakcija zagrevana u mikrotalasnoj peći na 130 °C u trajanju od 10 minuta. Sirovi proizvod je stavljen u etil acetat i vodu. Organski sloj je ispran 2x smešom vode/rastvora soli i osušen preko bezvodnog natrijum sulfata.

Rastvarač je koncentrovan i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa silika gelom kako bi se dobio 3-(3-(4-metil-3-nitrofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklobutanon (122). MS m/z 274.07 (M+1)<+>.

[0355] U mešani rastvor 3-(3-(4-metil-3-nitrofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklobutanona (122) (250 mg, 0,915 mmol) u bilo kom THF (2 mL) na 0 °C su dodati TMS-CF3 (429 uL, 2,75 mmol) i TBAF u THF i 5% vode (50 uL). Reakcija je postala svetlo crvene boje i dalje je produbljena uz stalno mešanje. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta. Zatim je reakcija ponovo ohlađena na 0 °C i polako su dodati TBAF u THF i 5% voda (0,4 mL) i reakcija je mešana 25 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcija je dobila duboko ljubičastu boju. Rastvarač je koncentrovan i sirovi proizvod 3-(3-(4-metil-3-nitrofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1-(trifluorometil)ciklobutanol (123) je prečišćen hromatografijom sa silika gelom. (TLC heksani:etilacetat (3:2)).344.08 (M+1)<+>.

[0356] U mešanu suspenziju 3-(3-(4-metil-3-nitrofenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)-1-(trifluorometil)ciklobutanola (123) (65 mg, 0,189 mmol) i cezijum karbonata (93 mg, 0,284 mmol) u bezvodnom DMF (1 mL) je dodat dimetil sulfat (18 L, 0,189 mmol). Reakcija je mešana na istoj temperaturi preko noći. Reakcija je sipana u levak za odvajanje koji sadrži vodu i etil acetat. Organski sloj je ispran 2x smešom vode/rastvora soli i osušen preko bezvodnog natrijum sulfata. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa silika gelom. (124). MS m/z 358.09 (M+1)<+>.

[0357] Korak 4. Mešana smeša 5-(3-metoksi-3-(trifluorometil)ciklobutil)-3-(4-metil-3-nitrofenil)-1,2,4-oksadiazola (124) (40 mg, 0,112 mmol) i kalaj(II)hlorid dihidrat (101 mg, 0,448 mmol) u etanolu (2 mL) je zagrevana na 65 °C u trajanju od 2 sata. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i pH je podešena između 8-10 sa zasićenim natrijum bikarbonatom. Suspenzija je filtrirana i isprana vodenim etanolom. Rastvarač je delimično redukovan i sirovi proizvod je izvađen sa etil acetatom. Organski sloj je ispran 1x vodom i osušen preko bezvodnog natrijum sulfata. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa silika gelom kako bi se dobio 5-(5-(3-metoksi-3-(trifluorometil)ciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilanilin (125).<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.24 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 2.0, 9.6 Hz, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 1H), 3.24 - 3.02 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). MS m/z 433.16 (M+1)<+>.

Sinteza 5-(5-((1R,2S)-2-fluorociklopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilanilina i 5-(5-((1S,2R)-2-fluorociklopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilanilin (131 i 132)

[0359] U mešani rastvor trans--2-fluoro-ciklopropankarboksilne kiseline (0,38 g, 3,68 mmol) u bezvodnom NMP-u (12 mL) dodat je 1,1'-karbonildiimidazol (CDI) (0,59 g, 3,68 mmol). Reakcija je mešana 3 minuta. Dodat je N'-hidroksi-4-metil-3-nitrobenzimidamid (27) (0,72 g, 3,68 mmol) i reakcija je mešana 25 minuta, zatim zagrejana u mikrotalasnoj pećnici na 120 °C u trajanju od 15 minuta. Sirovi proizvod je izvađen sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i osušen preko bezvodnog natrijum sulfata. Rastvarač je koncentrovan i sirovi proizvod je prečišćen na silika gelu upotrebom etil acetata i heksana kako bi se dobio 5-(2-fluorociklopropil)-3-(4-metil-3-nitrofenil)-1,2,4-oksadiazol (129). MS m/z 264.1 (M+1)<+>.

[0360] U suspenziju 5-(2-fluorociklopropil)-3-(4-metil-3-nitrofenil)-1,2,4-oksadiazola (129) (162 mg, 0,62 mmol) u EtOH:H20O (4:1) (3,3 mL) su dodati cink u prahu (161 mg, 2,46 mmol) i amonijum hlorid (132 mg, 2,46 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 85 °C u trajanju od 24 sata, zatim je vruća filtrirana preko celita i isprana etil acetatom. Rastvarač je koncentrovan kako bi se dobio 5-(5-(2-fluorociklopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilanilin (130).

[0361] Odvajanje enantiomera je izvedeno korišćenjem 21,2 x 250 mm Lux-celuloze-2 kolone pri protoku od 80g/min, koristeći CO2/metanol (85: 15) na 30 °C. Analitičke metode koje koriste istu kolonu i smešu rastvarača pokazuju maksimum 1 eluiranjem posle 2,80 min, a maksimum 2 posle 3,28 min. Maksimum 1 je proizvoljno dodeljen kao izomer 5-(5-((1R,2S)-2-fluorociklopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilanilin (131) i maksimum 2 je dodeljen da bude izomer 5-(5-((1S,2R)-2-fluorociklopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilanilin (132). MS m/z 234.1 (M+1)<+>.

Sinteza 2-metil-5-(5-((2,2,3,3-tetrafluorociklobutoksi)metil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)anilina (138)

[0362]

[0363] CDI (1,76 g, 10,78 mmol) je dodat u delovima mešani rastvor 2-acetoksisirćetne kiseline (1,27 g, 10,78 mmol) u NMP (5 mL). Posle 10 minuta, (Z)-tert-butil 5-(N'-hidroksikarbamimidoil)-2-metilfenilkarbamat (35) (1,43 g, 5,39 mmol) je dodat u jednom delu i mešan još jedan sat na sobnoj temperaturi. Rastvor je zatim zagrevan u mikrotalasnoj pećnici na 125 °C u trajanju od 15 minuta. Rastvor je podeljen sa EtOAc i vodom. Organska faza je odvojena, osušena preko Na2SO4 i koncentrovana kako bi se dobio ostatak koji je rastvoren u THF/MeOH/H2O (3:2:1, 5 mL) i zatim dodat 6N LiOH (5,4 mL). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 10 minuta. Zatim je dodat vodeni 2M NaHCO3 (30 mL) i rastvor je izvađen sa EtOAc. Organski slojevi su osušeni preko Na2SO4 i koncentrovani kako bi se dobio ostatak koji je prečišćen preko silika gela kako bi se dobio terc-butil(5-(5-(hidroksimetil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)karbamat (137). MS m/z 306.0 (M+1)<+>.

[0364] Tert-butil(5-(5-(hidroksimetil -1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)karbamat (137) (0,35 g, 1.15 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (5 mL) što je praćeno dodavanjem DIEA (0,6 mL, 3,45 mmol) i MsCl (197 mg, 1,72 mmol). Reakcija je mešana 10 minuta. Smeša je razblažena sa dihlorometanom (10 mL) i isprana vodom. Organski slojevi su spojeni, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobio ostatak koji je rastvoren u 2,2,3,3-tetrafluorociklobutanolu (2 mL) što je praćeno dodavanjem K2CO3 (476 mg, 3,45 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 90 °C u trajanju od 2-3 sata. Smeša je razblažena sa vodom (10 mL) i izvađena sa EtOAc. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Ovom ostatku je dodat TFA (1 mL) i mešan je 15 minuta. Zatim je dodat vodeni Na2CO3 (2M, 20 mL) i izvađen je sa EtOAc. Organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni sa silika gelom dobija se 2-metil-5-(5 -((2,2,3,3-tetrafluorociklobutoksi)metil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)anilin (138).<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.36 (bs, 2H), 8.12 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 14.4, 68.4 Hz, 2H), 4.51 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.51-2.68 (m, 4H). MS m/z 332.0 (M+1)<+>.

Sinteza 6-(2,4-dimetiltiazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline (146)

[0365]

[0366] Smeša etil 6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata (24s) (500 mg, 1,86 mmol), bis(pinakolato)diboron (472 mg, 1,86 mmol), dihloro-bis(trifenilfosfin)paladijum (65 mg, 0,093 mmol) i kalijum acetat (456 mg, 4,65 mmol) u bezvodnom dioksanu (8 mL) je zagrevana na 95 °C u trajanju od 4 sata. Reakcija je postala crne boje. Reakcija je ohlađena i filtrirana kroz celit. Rastvarač je koncentrovan. Ulje je stavljeno u EtOAc. Organski sloj je ispran smešom vode/rastvora soli i osušen preko bezvodnog natrijum sulfata. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa silika gelom. MS m/z 317 (M+1)<+>.

[0367] Smeša 5-bromo-2,4-dimetiltiazola (171 mg, 0,89 mmol), etil 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilat (144) (250 mg, 1,07 mmol), [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) (39 mg, 0,05 mmol) i rastvor 2M natrijum karbonata (300 uL) u bezvodnom dioksanu (4 mL) je zagrevano u mikrotalasnoj pećnici na 135 °C u trajanju od 25 minuta. Reakcija je filtrirana kroz celit. Sirovi proizvod je stavljen u vodu i etilacetat. Organski sloj je ispran smešom vode/rastvora soli i osušen preko bezvodnog natrijum sulfata. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa silika gelom. MS m/z 302.09 (M+1)<+>.

[0368] Smeša etil 6-(2,4-dimetiltiazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata (145) (190 mg, 0,630 mmol) i 2N LiOH (1 mL) u THF MeOH (4:1, 4 mL) je zagrevana na 60 °C u trajanju od 30 minuta. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i pH je podešena između 4-5 sa 10% limunskom kiselinom. Rastvarač je delimično redukovan i dobijena čvrsta supstanca je sakupljena vakuumskom filtracijom kako bi se dobila 6-(2,4-dimetiltiazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilna kiselina (146).<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.34 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 0.8, 9.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.41 (s, 3H). MS m/z 274.06 (M+1)<+>.

Sinteza 5-(5-(2,2-difluorociklopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,4-dimetilanilina (150)

[0370] U mešani rastvor 2,4-dimetilbenzonitrila (1 g, 7,62 mmol) u sumpornoj kiselini (12 mL) na -10 °C u vidu kapi je dodavana azotna kiselina (325 uL, 7,62 mmol) vremenskom periodu od 10 minuta. Reakcija je mešana između -10 do 0 °C u trajanju od 10-15 minuta. Reakcija je praćena sa tlc za završetak. Reakcija je sipana u posudu koja sadrži led. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena vakuumskom filtracijom i isprana viškom vode. MS m/z 177.06 (M+1)<+>.

[0371] Mešana smeša 2,4-dimetil-5-nitrobenzonitrila (147) (3,5 g, 19,58 mmol), hidroksilamin hlorovodonika (2 g, 29,38 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (6,8 mL, 39.17 mmol) u etanolu (40 mL) je zagrevana na 78 °C u trajanju od 2,5 sata. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i rastvarač je koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa silika gelom. MS m/z 210,08 (M+1)<+>.

[0372] U mešani rastvor 2,2-difluorociklopripankarboksilne kiseline (100 mg, 0,819 mmol) u bezvodnom 1-metil-2-pirolidinonu (2 mL) je dodat 1,1'-karbonildiimidazol (133 mg, 0,819 mmol). Reakcija je mešana 5 minuta. Zatim je reakcija dodata u posudu koja sadrži N'-hidroksi-2,4-dimetil-5-nitrobenzimidamid (148) (171 mg, 0,819 mmol) i reakcija je mešana 25 minuta. Zatim je reakcija zagrevana u mikrotalasnoj peći na 130 °C u trajanju od 12 minuta. Reakcija je stavljena u etil acetat i vodu. Organski sloj je ispran smešom vode/rastvora soli i osušen preko bezvodnog natrijum sulfata. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa silika gelom. MS m/z 296.08 (M+1)<+>.

[0373] Mešana smeša 5-(2,2-difluorociklopropil)-3-(2,4-dimetil-5-nitrofenil)-1,2,4-oksadiazola (149) (190 mg, 0,644 mmol) i kalaj (II) hlorid dihidrata (581 mg, 2,57 mmol) u etanolu (10 mL) je zagrevana na 78 °C u trajanju od 2 sata. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i pH je podešena do bazne zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana kroz čep celita i isprana sa viškom etanola. Rastvarač je delimično redukovan i sirovi proizvod je izvađen sa etil acetatom. Organske materije su isprane vodom i osušene preko bezvodnog natrijum sulfata. Rastvarač je koncentrovan i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa silika gelom.<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 7.21 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.70 - 3.62 (m, 1H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.37 - 2.28 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.08 (s, 3H). MS m/z 266.10 (M+1)<+>.

Sinteza N-(5-(5-(1-aminociklopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (156)

[0374]

[0375] U bočicu je dodat terc-butil(1-(3-(3-(imidazo [1,2-a] piridin-3-karboksamido)-4-metilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklopropil)karbamat (F67) (275 mg, 0,6 mmol) i 4N HCl u 1,4-dioksanu (3 mL). Reakcija je mešana 30 minuta. Rastvarač je koncentrovan i stavljen pod veliki vakuum. Čvrsta supstanca je stavljena u vodu/acetonitril i pH je podešena na neutralno vodenim rastvorom amonijum karbonata i liofilizovana kako bi se dobio N-(5-(5-(1-ammociklopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (156). MS m/z 375.1 (M+1)<+>.

Sinteza 1-((terc-butoksikarbonil)amino)-3,3-difluorociklobutankarboksilne kiseline (164)

[0377] U mešanu smešu benzil bromida (10 g, 59 mmol) i (88 mg) živinog hlorida dodat je epihlorhidrin (5,4 g, 59 mmol). Reakciona smeša je zagrevana 12 sati na 100 °C. Formiranje proizvoda je potvrđeno pomoću TLC. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni upotrebom 20% etil acetat/heksana kako bi se dobio (((1-bromo-3-hloropropan-2-il)oksi)metil)benzen (157).<1>H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ 7.4 - 7.36 (m, 5H), 4.69 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4, 3.90 - 3.85 (m, 1H), 3.77 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.63 (q, J = 2.4 Hz, 2H). MS m/z 263.10 (M+1)<+>.

[0378] U mešanu suspenziju natrijum hidrida (920 mg, 23 mmol, 60% u mineralnom ulju) u suvom dioksanu (33 mL), je dodat dietil malonat (3,5 mL, 23 mmol) u vidu kapi u trajanju od 20 min. Nakon što je dodavanje završeno, (((1-bromo-3-hloropropan-2-il)oksi)metil)benzen (157) (6,1 g, 23 mmol) je dodat u trajanju od 20 minuta. Smeša je zatim zagrevana uz refluks u trajanju od 24 sata. Posle hlađenja do sobne temperature, natrijum hidrid (920 mg, 23 mmol) u dioksanu (2 mL) je dodat u smešu i zagrevan uz refluks još 48 sati. Rastvarač je delimično uklonjen pod sniženim pritiskom i smeša je tretirana sa vodom (50 mL). Smeša je izvađena sa etil acetatom (3 x 30 mL), osušena sa magnezijum sulfatom i koncentrovana u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći heksan/etil acetat kao eluent (25%) kako bi se dobio dietil 3-(benziloksi)ciklobutan-1,1-dikarboksilat (158).<1>H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ 7.39 - 7.30 (m, 5H), 4.4 (s, 2H), 4.23 - 4.13 (m, 5H), 2.83 - 2.78 (m, 2H), 2.55 – 2.49 (m, 2H), 1.32 – 1.25 (m, 6H). MS m/z 307.2 (M+1)<+>.

[0379] U rastvor dietil 3-(benziloksi)ciklobutan-1,1-dikarboksilata (158) (1,43 g, 4,7 mmol) u EtOH (18 mL) je dodat 10% paladijum na ugljeniku (143 mg) i smeša je hidrogenisana sa H2 balonom 12 sati na sobnoj temperaturi. Katalizator je uklonjen filtracijom koristeći celit, ispran etil acetatom i EtOH i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći heksan/etil acetat kao eluent kako bi se dobio dietil 3-hidroksiciklobutan-1,1-dikarboksilat (159).<1>H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ 4.4 - 4.32 (m, 1H), 4.21 (qd, J = 7.2, 2.0 Hz, 4H), 2.89 - 2.84 (m, 2H), 2.46 - 2.41 (m, 2H), 2.20 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.27(t, J = 7.2 Hz, 6H). MS m/z 217.1 (M+1)<+>.

[0380] U rastvor dietil 3-hidroksiciklobutan-1,1-dikarboksilata (159) (649 mg, 3 mmol) u DCM (7 mL) je dodat PCC (1,37g, 6.3 mmol) i smeša je mešana 4 sata na sobnoj temperaturi. Proizvod je filtriran kroz čep od silika gela i ostatak je prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni sa heksan/etil acetatom kao eluentom kako bi se dobio dietil 3-oksociklobutan-1,1-dikarboksilat (160).<1>H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 3.63 (s, 4H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 6H). MS m/z 215.1 (M+1)<+>.

[0381] U ohlađeni rastvor dietil 3-oksociklobutan-1,1-dikarboksilata (160) (4,8 g, 22 mmol) u suvom DCM (53 mL) je dodat u kapima rastvor DAST (6,6 mL, 50,2 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je sipana u ledenu vodu i izvađena tri puta sa DCM. Rastvarač je osušen preko MgSO4 i koncentrovan pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći 25% etil acetat/heksan kao eluent kako bi se dobio dietil 3,3-difluorociklobutan-1,1-dikarboksilat (161).<1>H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 3.04 (t, J = 12.0 Hz, 4H), 1.18 (t, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z 237.1 (M+1)<+>.

[0382] Dietil 3,3-difluorociklobutan-1,1-dikarboksilat (161) (2,8 g, 12 mmol) je rastvoren u ledeno hlađenom etanolskom rastvoru kalijum hidroksida (0,5 M, 11 mL) i vodi (2,2 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodatnih 0,5 ekv. je dodato u rastvor na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodata je voda i većina EtOH je uklonjena pod redukovanim pritiskom. Smeša je načinjena kiselom sa 2M HCl i izvađena tri puta sa etil acetatom. Organski sloj je osušen sa magnezijum sulfatom i koncentrovan kako bi se dobila 1-(etoksikarbonil)-3,3-difluorociklobutankarboksilna kiselina (162).<1>H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ 4.33 - 4.24 (m, 2H), 3.26 - 3.13 (m, 4H), 1.34 - 1.27 (m, 3H). MS m/z 209.2 (M+1)<+>.

[0383] U rastvor 1-(etoksikarbonil)-3,3-difluorociklobutankarboksilne kiseline (162) (1 g, 4,8 mmol) u suvom dioksanu (18 mL) je dodat terc-butanol (0,4 mL, 4,3 mmol), DPPA (1,03 mL, 4,8 mmol) i TEA (0,7mL, 4,9 mmol) i smeša je bila pod refluksom preko noći. Dodat je etil acetat i organski sloj je dva puta ispran sa 5% limunskom kiselinom i zasićenim natrijum hidrogen karbonatom. Rastvor je osušen i isparen pod redukovanim pritiskom. Proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći heksan/etil acetat kako bi se dobio etil 1-((terc-butoksikarbonil)amino)-3,3-difluorociklobutankarboksilat (163).<1>H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ 4.12 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.18 - 3.08 (m, 2H), 2.73 - 2.55 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.19 (t, J = 6.8 Hz, 4H). MS m/z 280.1 (M+1)<+>.

[0384] U mešani rastvor etil 1-((terc-butoksikarbonil)amino)-3,3-difluorociklobutankarboksilata (163) (282 mg, 1.01 mmol) u THF:MeOH:H2O (3:2:1, 2 mL), je dodat 3N LiOH (1 mL) i mešan na sobnoj temperaturi. pH je podešena na između 4-5 sa natrijum bisulfat monohidratom i koncentrovana. Sirovi proizvod (164) je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS m/z 252.1 (M+1)<+>.

Sinteza N-(5-(5-(1-amino-3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (166)

[0385]

[0386] U mešani rastvor 1-((terc-butoksikarbonil)amino)-3,3-difluorociklobutankarboksilne kiseline (164) (45 mg, 0,18 mmol) u bezvodnom NMP (1,3 mL) je dodat 1,1'-karbonildiimidazol (CDI) (29 mg, 0,18 mmol). Reakcija je mešana 3 minuta. Je dodat N-(5-(N'-hidroksikarbamimidoil)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (9) (69 mg, 0,22 mmol) i reakcija je mešana 25 minuta. Zatim je reakcija je zagrevana na 120 °C u trajanju od 15 minuta. Sirovi proizvod je stavljen u etil acetat i vodu. Organski sloj je ispran 2x smešom vode/rastvora soli i osušen preko magnezijum sulfata. Rastvarač je koncentrovan i sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći 60% etil acetat/heksan kako bi se dobio terc-butil (3,3-difluoro-1-(3 (3-(imidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamido)-4-metilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il) ciklobutil) karbamata (165). MS m/z 525.2 (M+1)<+>.

[0387] U posudu je dodat terc-butil(3,3-difluoro-1-(3-(3-(imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamido)-4-metilfenil)-1,2,4- oksadiazol-5-il)ciklobutil)karbamat (165) (169 mg, 0,3 mmol) i 4N HCl u 1,4-dioksanu (1 mL). Reakcija je mešana 30 minuta. Rastvarač je koncentrovan i stavljen pod visoki vakuum kako bi se dobio N-(5-(5-(1-amino-3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid hidrohlorid (166). MS m/z 425.2 (M+1)<+>.

Sinteza krajnjih jedinjenja

Sinteza N-(5-(5-(1s,3s)-3-hidroksi-3-metilciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a ]piridin-3-karboksamida (F6)

[0388]

[0389] Keton N-(2-metil-5-(5-(3-oksociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (10) (0,3 g, 0,77 mmol) u THF (5 mL) je dodat u mešani rastvor MeMgCl (1,3 mL, 3,9 mmol, 3 M u THF) u THF (20 mL) na -78 °C. Nakon dodavanja, dobijeni rastvor je zagrevan do 0 °C i ugašen zasićenim NH4Cl. Smeša je podeljena sa EtOAc i organska faza je isprana sa slanim rastvorom i osušena preko MgSO4. Posle isparavanja ostatak je prečišćen preko silika gela upotrebom 10% MeOH u dihlorometanu kako bi se dobio N-(5-(5-((1s, 3s)-3-hidroksi-3-metilciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (F6).<1>H NMR (400MHz, d4-MeOH) δ 9.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.13 - 8.12 (m, 1H), 7.90 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J = 7.2, 7.2, 1.2 Hz, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 2.58-2.54 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.46 (s, 3H). MS m/z 404.1 (M+1)<+>.

Sinteza N-(5-(5- (3-(metoksiimino)ciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (F7)

[0390]

[0391] NH3OMeCl (60 mg, 0,67 mmol) je dodat u jednom delu U mešanu suspenziju N-(2-metil-5-(5-(3-oksociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (10) (0,13 g, 0,33 mmol) i polimerni karbonat (0,5 g) u MeOH (10 mL). Posle 3 sata na sobnoj temperaturi, smeša je filtrirana i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u izopropanolu i N-(5-(5-(3-(metoksiimino) ciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (F7) je istaložen dodavanjem Et2O.<1>H NMR (400MHz, d4-MeOH) δ 9.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.13 - 8.12 (m, 1H), 7.90 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J = 7.2, 7.2, 1.2 Hz, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.57 - 3.30 (m, 4H), 2.86 (s, 3H). MS m/z 417.1 (M+1)<+>.

Sinteza N-(5-(5-(5,8-dioksaspiro[3.4]oktan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidaza[1,2-a]piridin-3-karboksamid (F8)

[0392]

[0393] Etilen glikol (10 mg), TsOH (5 mg) i N-(2-metil-5-(5-(3-oksociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il) fenil)imidazo[1,2]-a]piridin-3-karboksamid (10) (50 mg) su kombinovani u toluenu (3 mL) i zagrevani na 100 °C u trajanju od 5 sati. Reakcija je filtrirana i prečišćena preparativnom HPLC sa reverznom fazom kako bi se dobio N-(5- (5-(5,8-dioksaspiro[3.4]oktan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (F8).<1>H NMR (400MHz, d4-MeOH) δ 9.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.13 - 8.12 (m, 1H), 7.90 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J = 7.2, 7.2, 1.2 Hz, 1H), 4.45 - 4.43 (m, 1H), 3.98 -3.81 (m, 4H), 3.32 - 3.31 (m, 4H), 2.43 (s, 3H). MS m/z 432.1 (M+1)<+>.

Sinteza N-(5-(5-(3-fluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (F13)

[0394]

[0395] U mešani rastvor 3,3-difluorociklobutankarboksilne kiseline (264 mg, 1,94 mmol) u bezvodnom NMP-u (6 mL) je dodat 1,1'-karbonildiimidazol (315 mg, 1,94 mmol). Reakcija je mešana 5 minuta. Dodat je 5-(N'-hidroksikarbamimidoil)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (9) (500 mg, 1,62 mmol) i reakcija je mešana 25 minuta, zatim zagrevana u mikrotalasna na 120 °C u trajanju od 12 minuta. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika kako bi se dobio N-(5-(5-(3-fluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin -3-karboksamid (F13).<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.19 (s, 1H), 9.53 - 9.50 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 - 7.87 (m, 1H), 7.83 (d, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 3.93 -3.84 (m, 1H), 3.25 - 3.02 (m, 4H), 2.37 (s, 3H). MS m/z 410.3 (M+1)<+>.

Sinteza N-(5-(5-((1s,3s)-3-(2-metoksietoksi)ciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (F18)

[0396]

[0397] NaH (26 mg, 0,64 mmol) je dodat u jednom delu u mešani rastvor gore navedenog alkohola (19) (0,1 g, 0,25 mmol). Posle 1 h na sobnoj temperaturi, u vidu kapi dodat je 1-bromo-2-metoksietan (0,27 mmol) i dobijeni rastvor je zagrevan na 50 °C u trajanju od 2 sata. Reakcija je ugašena sa MeOH i prečišćena sa HPLC sa reverznom fazom kako bi se dobio N-(5-(5-((1s,3s)-3-(2-metoksietoksi)ciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il )-2-metilfenil)imidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (F18).<1>H NMR (400MHz, d4-MeOH) δ 9.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.93 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 1H), 3.59 -3.52 (m, 4H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.85 - 2.78 (m, 2H), 2.72 - 2.54 (m, 2H), 2.44 (s, 3H). MS m/z 448.1 (M+1)<+>.

Sinteza N-(5-(5-(3-hidroksi-3-(trifluorometil)ciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil) imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (F25)

[0398]

[0399] U mešani rastvor N-(2-metil-5-(5-(3-oksociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (10) (150 mg, 0,387 mmol) u bezvodnom THF (2,5 mL) na 0 °C su dodati trifluorometiltrimetilsilan (121 µL, 0,774 mmol) i TBAF (100 µL u THF i 5% vode). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Zatim je dodat TBAF (0,5 mL u THF i 5% vode) i reakcija je mešana 1 sat. Rastvarač je koncentrovan i sirovi proizvod je rastvoren u etil acetatu. Organska faza je isprana vodom, slanim rastvorom i osušena preko bezvodnog natrijum sulfata. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika kako bi se dobio N-(5-(5-(3-hidroksi-3-(trifluorometil)ciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (F25).<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.04 (s, 1H), 9.47 - 9.45 (m,1H), 8.60 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.78 (m, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.32 - 3.28 (m, 1H), 2.99 - 2.93 (m, 2H), 2.68 - 2.60 (m, 2H), 2.37 (s, 3H). MS m/z 458.41 (M+1)<+>.

Sinteza N-(5-(5-(1-(dimetilamino)ciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (F29)

[0401] U mešani rastvor N-(5-(5-(1-aminociklopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo [1,2-a] piridin-3-karboksamida (156) (0,02 mmol) i CH2O (30 %tež. vodeni rastvor, 0,2 mL) je dodat HCO2H (40 %tež. vodeni rastvor, 0,2 mL). Reakciona smeša je zagrevana uz refluks u trajanju od 1 sata. Rastvarač je uklonjen i sirovina je prečišćena preparativnom HPLC kako bi se dobio N- (2-metil-5-(5-((1-(metilsulfonil) azetidin-3-il)metil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (F29). MS m/z 403,2 (M+1)<+>.

Sinteza N-(5-(5-(3-ciklopropil-3-hidroksiciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (F31)

[0402]

[0403] U mešani rastvor N-(2-metil-5-(5-(3-oksociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (10) (250 mg, 0,645 mmol) u bezvodnom THF (10 mL) na -78 °C pod argonom je dodat ciklopropilmagnezijum bromid (2,6 mL, 1,3 mmol). Reakcija je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi i ugašena sa 1N HCl na 0 °C. Sirovi proizvod je izvađen sa etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim amonijum hloridom, vodom i osušen preko bezvodnog natrijum sulfata. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika kako bi se dobio N-(5-(5-(3-ciklopropil-3-hidroksiciklobutil)1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin -3-karboksamid (F31).<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.04 (s, 1H), 9.47 - 9.45 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.55 - 7.52 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.37 - 4.35 (m, 1H), 3.46 - 3.40 (m, 1H), 2.45 - 2.40 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.54 - 1.41 (m, 2H), 1.19 - 1.14 (m, 1H), 0.34 - 0.26 (m, 2H), 0.22 - 0.11 (m, 1H). MS m/z 430.47 (M+1)<+>.

Sinteza N-(5-(5-(3-(3-hidroksiporpiliden)ciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (F32)

[0404]

[0405] Mešani rastvor N-(5-(5-(3-ciklopropil-3-hidroksiciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil) imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (F113) (130 mg, 0,303 mmol) u trifluorosirćetnoj kiselini (1 mL) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 1,5 sati.

Rastvarač je koncentrovan i osušen pod visokim vakuumom. Sirovi proizvod je stavljen u MeOH (1 mL) i zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (0,2 mL). Reakciona smeša je mešana u trajanju od 15 minuta. Sirovi proizvod je izvađen sa etil acetatom. Organska faza je isprana vodom i osušena preko bezvodnog natrijum sulfata. Rastvarač je koncentrovan kako bi se dobio željeni proizvod N-(5-(5-(3-(3-hidroksipropiliden) ciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (F32).<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.04 (s, 1H), 9.48-9.45 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 1.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 1H), 7.55 - 7.52 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 5.28 - 5.23 (m, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.40 - 3.37 (m, 2H), 3.23 -3.14 (m, 2H), 3.09 - 3.03 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.08 - 2.02 (m, 2H). MS m/z 430.47 (M+1)<+>.

Sinteza N-(5-(5-(3-fluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (F36)

[0406]

[0407] U mešani rastvor 3-fluorociklobutankarboksilne kiseline (76 mg, 0,647 mmol) u bezvodnom NMP-u (1,5 mL) je dodat 1,1'-karbonildiimidazol (105 mg, 0,647 mmol).

Reakcija je mešana 5 minuta. Dodat je 5-(N'-hidroksikarbamimidoil)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (9) (100 mg, 0,323 mmol) i reakcija je mešana 25 minuta, zatim zagrevana u mikrotalasnoj pećici na 120 °C u trajanju od 10 minuta. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC sa reverznom fazom kako bi se dobio N-(5-(5-(3-fluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (F36).<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.18 (s, 1H), 9.53 - 9.50 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.89 - 7.86 (m, 1H), 7.84 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.70 -7.65 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 5.48 - 5.28 (m, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 4H), 2.37 (s, 3H). MS m/z 392.14 (M+1)<+>.

Sinteza N-(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)-6-(hidroksimetil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (F37)

[0408]

[0409] U rastvor N-(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)-6 -(((triizopropilsilil)oksi)metil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (64) (230 mg, 0,39 mmol) u THF (5 mL), je dodat TBAF (1M u THF, 0,43 mL) i dobijena a smeša je mešana 1 sat. THF je uklonjen i ostatak je dodat u smešu vode (10 mL), MeOH (5 mL) i EtOAc (5 mL).

Organski rastvarači su uklonjeni polako kako bi se dobio talog koji je filtriran i osušen kako bi se dobio N-(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)-6-(hidroksimetil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (F37).<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.39 (m, 1H), 8.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 1.7, 7.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 1.7, 9.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.63-3.41 (m, 1H), 3.09-2.85 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.82 (t, J = 5.9 Hz, 1H). MS m/z 440.1 (M+1)<+>.

Sinteza N-(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)-6-(2-hidroksietoksi)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (F38)

[0410]

[0411] N-(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)-6-(hidroksimetil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (F37) (0,125 mg, 0,285 mmol) je rastvoren u DCM (1 mL) i DIEA (0,854 mmol). MsCl (0,57 mmol) je dodat u kapima. Posle 15 minuta na sobnoj temperaturi, rastvarač je uklonjen. MeOH (5 mL) i voda (10 mL) su dodati u ostatak. Nakon sonikacije, većina MeOH je uklonjena iz smeše. Čvrsti proizvod je filtriran i osušen pod vakuumom kako bi se dobio sirovi mesilat, koji je korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja. MS m/z 518,0 (M+1)<+>. Smeša (3-((5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)karbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)metil metansulfonata (10,4 mg, 0,02 mmol) i K2CO3 (8,3 mg, 0,06 mmol) u etan-1,2-diolu (0,5 mL) je zagrevana na 80 °C u trajanju od 20 minuta. Reakciona smeša je prečišćena preparativnom HPLC kako bi se dobio N-(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)-6-(2-hidroksietoksi)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (F38).<1>H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.56 (m, 1H), 8.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 1.7, 7.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 1.7, 9.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.73-3.61 (m, 3H), 3.15 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.04 (s, 1H). MS m/z 484.2 (M+1)<+>.

Sinteza N-(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)-6-(1H-pirazol-4-il)imidaza[1,2-a]piridin-3-karboksamida (F40)

[0412]

[0413] 6-Bromo-N-(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (42a) (98,0 mg, 0,2 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (60,0 mg, 0,3 mmol), K3PO4 (42,0 mg, 0,2 mmol) i Pd(PPh3)4 (46,2 mg, 0,04 mmol) su dodati u bocu opremljenu sa štapom za mešanje. Boca je evakuisana i ispunjena azotom nekoliko puta.1,4-dioksan (1 mL) i reakcija su zagrevani na 130 °C u trajanju od 20 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Reakcija je filtrirana i prečišćena preparativnom HPLC kako bi se dobio N-(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)-6-(1H- pirazol-4-il) imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (F40). MS m/z 476.1 (M+1)<+>.

Sinteza N-(5-(5-(3-(1H-pirazol-1-il)ciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (F45)

[0415] Mešana smeša 3-(3-(3-(imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamido)-4-metilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklobutil metansulfonata (81) (25 mg, 0,0535 mmol), 1H-pirazola (7 mg, 0,0802 mmol) i cezijum karbonata (26 mg, 0,107 mmol) u bezvodnom DMF (1 mL) je zagrevana na 60 °C u trajanju od 1 sata. Zatim je reakcija ohlađena do sobne temperature i filtrirana. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC sa reverznom fazom kako bi se dobio N-(5-(5-(3-(1H-pirazol-1-il)ciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (F45).<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.20 (s, 1H), 9.54 - 9.51 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 3H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 6.28 - 6.25 (m, 1H), 5.04 - 4.96 (m, 1H), 3.82 - 3.73 (m, 1H), 3.10 - 2.85 (m, 4), 2.37 (s, 3H). MS m/z 440.18 (M+1)<+>.

Sinteza N-(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)-7-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)imidaza[1,2-a]piridin-3-karboksamida (F49)

[0416]

[0417] Rastvor N-(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)-7(piperidin-4-il)imidaza[1,2-a]piridin-3-karboksamida (92) (15,6 mg, 0,032 mmol) i Et3N (0,013 mL, 0,095 mmol) u dihlorometanu (1 mL) je dodat metansulfonil hlorid (0,0074 mL, 0,095 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi 1 sat. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC kako bi se dobio N-(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)-7-(1-( metilsulfonil)piperidin-4-il) imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (F49). MS (m/z) 571.1 (M+1)<+>.

Sinteza N-(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)-6-(3-oksobutil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (F53)

[0418]

[0419] U mešanu suspenziju 6-(3-oksobutil)imidazo[1,2-a] piridin-3-karboksilne kiseline (78) (150 mg, 0,646 mmol), u bezvodnom dihlorometanu (5 mL) na 0 °C pod argonom, u vidu kapi dodat je oksalil hlorid (60 µL, 0,710 mmol). Zatim je dodata kap bezvodnog N, N-dimetilformamida i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 45 minuta. Rastvarač je koncentrovan. Mešana smeša kiselog hlorida i 5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilanilina (37) (86 mg, 0,323 mmol) u bezvodnom piridinu (3 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika kako bi se dobio N-(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)-6-(3-oksobutil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (F53).<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.19 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.83 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 1H), 3.24 - 3.05 (m, 4H), 2.89 - 2.86 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.11 (s, 3H). MS m/z 480.18 (M+1)<+>.

Sinteza N-(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)-6-(3-hidroksi-3-metilbutil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (F54)

[0421] U mešani rastvor N-(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)-6-(3-oksobutil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (F53) (40 mg, 0,083 mmol) u bezvodnom THF (2 mL) na -78 °C pod strujom argona je dodat metilmagnezijum bromid (83 uL, 0,25 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Reakcija je ohlađena do 0 °C i ugašena sa zasićenim NH4Cl (2 mL). Sirovi proizvod je izvađen sa etil acetatom. Organske materije su isprane sa vodom i osušene preko bezvodnog natrijum sulfata.

Rastvarač je koncentrovan i sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC sa reverznom fazom kako bi se dobio N-(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)-6-(3-hidroksi-3-metilbutil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (F54).<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.18 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 2H), 7.65 - 7.62 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.25 - 3.04 (m, 4H), 2.78 - 2.73 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.71 - 1.67 (m, 2H), 1.16 (s, 6H). MS m/z 496.21 (M+1)<+>.

Sinteza N-(5-(5-(2-(1-hidroksiciklopropil)etil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (F55a)

[0422]

[0423] U mešani rastvor metil 3-(3-(3-(imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamido)-4-metilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoata (93) (100 mg, 0,25 mmol) u bezvodnom THF na -15 °C u atmosferi argona u kapima je dodat rastvor etilmagnezijum bromida (247 L, 0,74 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakcija je ugašena sa zasićenim NH4Cl. Sirovi proizvod je izvađen etil acetatom, ispran vodom i slanim rastvorom i osušen preko natrijum sulfata. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC kako bi se dobio i N-(5-(5-(2-(1-hidroksiciklopropil)etil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (F55a) i izopropil 3-(3-(3-(imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamido)-4-metilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanoat (F55b).<1>H NMR za (F55a) (400MHz, CD2Cl2) δ 9.89 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.0 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz 1H), 7.53 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.12 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 0.79 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 0.53 (t, J = 6.8 Hz 2H). MS m/z 404.2 (M+1)<+>.

<1>H NMR za (F55b) (400MHz, CD2Cl2) δ 9.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 2H), 7.47 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.04 (m, 1H), 3.26 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 6H). MS m/z 434.2 (M+1)<+>.

Sinteza N3-(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3,6-dikarboksamid (F62)

[0424]

[0425] U mešanu suspenziju 6-karbamoilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksilne kiseline (110) (50 mg, 0,172 mmol), u bezvodnom dihlorometanu (2 mL) na 0 °C pod argonom, u kapima je dodat oksalil hlorid (16 uL, 0,189 mmol). Zatim je dodata kap bezvodnog N, Ndimetilformamida i reakciona smeša je mešana na 0 °C 1 sat. Rastvarač je koncentrovan. Mešana smeša kiselog hlorida i metil 5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilanilina (37) (23 mg, 0,0861 mmol) u bezvodnom piridinu (2 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 20 minuta. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC sa reverznom fazom kako bi se dobio N3-(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3,6-dikarboksamid (F62).<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.18 (s, 1H), 9.99 - 9.98 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.91 -3.84 (m, 1H), 3.22 - 3.06 (m, 4H), 2.38 (s, 3H). MS m/z 452.14 (M+1)<+>.

Sinteza N-(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)-6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)imidaza[1,2-a]piridin-3-karboksamida (F63)

[0426]

[0427] U mešani rastvor etil 6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata (114) (25 mg, 0,087 mmol) u bezvodnom NMP (1 mL) su dodati HATU (26 mg, 0,104 mmol) i DIEA (23 uL, 0,130 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 10 minuta. Zatim je dodat 5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilanilin (37) (23 mg, 0,087 mmol) i reakcija je mešana u trajanju od dva dana. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC sa reverznom fazom kako bi se dobio N-(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)-6-(2)-(4-metilpiperazin-1-il)etil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (F63). MS m/z 453.14 (M+1)<+>.

Sinteza N-(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)-7-morfolinoimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (F59)

[0429] Smeša 7-bromo-N-(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil) imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (42f) (50,0 mg, 0,10 mmol), Pd2(dba)3 (9,2 mg, 0,01 mmol), rac-BINAP (18,7 mg, 0,03mmol), NaOt-Bu (14,4 mg, 0,15 mmol) i morfina (17,4 mg, 0,2 mmol) u toluenu (3 mL) je zagrevana na 110 °C preko noći. Kada je završena, reakciona smeša je razblažena i izvađena sa EtOAc. Organski slojevi su spojeni, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobio ostatak koji je prečišćen pomoću HPLC kako bi se dobio N-(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)-7-morfolinoimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (F59). MS m/z 495,1 (M+1)<+>.

Sinteza N-(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-fluorofenil)-6-(5-metil-4H-1,2,4)-triazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (F61)

[0430]

[0431] Smeša 6-cijano-N-(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-fluorofenil)imidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamid (42h) (15,0 mg, 0,034 mmol), CuBr (9,2 mg, 0,007 mmol), Cs2CO3 (39 mg, 0,12 mmol) i acetimidamid hidrohlorida (6,6 mg, 0,07 mmol) u DMSO (1 mL) je zagrevana na 120 °C preko noći. Reakciona smeša je prečišćena pomoću HPLC kako bi se dobio N-(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-fluorofenil)-6-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (F61). MS m/z 495.1 (M+1)<+>.

Sinteza N-(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)-7-(1H-1,2,3-triazol-4-il)imidaza[1,2-a]piridin-3-karboksamida (F65)

[0432]

[0433] Smeša N-(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)-7-etinilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (53) (10 mg, 0,023mmol), azidometil pivalata (3,64 mg, 0,023 mmol), CuSO4 (2 µL 0,5M vodenog rastvora, 0,001 mmol) i natrijum askorbata (1,4 mg, 0,007 mmol) u tBuOH/H2O (1 mL, 2:1) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Kada je završena, reakciona smeša je razblažena i izvađena sa EtOAc. Organski slojevi su spojeni, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobio ostatak koji je rastvoren u MeOH (1 mL). Dodat je vodeni NaOH (0,6 mL, 1N) i reakciona smeša je mešana 30 minuta. Gornja smeša je prečišćena pomoću HPLC kako bi se dobio N-(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)-7-(1H-1,2,3-triazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (F65). MS m/z 477.1 (M+1)<+>.

Sinteza N-(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)-7-(1-(2-hidroksietil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)imidaza[1,2-a]piridin-3-karboksamid (F66)

[0435] Smeša N-(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)-7-etinilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (53) (20 mg, 0,046mmol), etil 2-azidoacetata (5,9 mg, 0,046 mmol), CuSO4 (4 µL 0,5M vodenog rastvora, 0,002 mmol) i natrijum askorbata (2,8 mg, 0,014 mmol) u tBuOH/H2O (1 mL, 2:1) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Kada je završena, reakciona smeša je razblažena i izvađena sa EtOAc. Organski slojevi su spojeni, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani kako bi se dobio ostatak koji je rastvoren u MeOH (2 mL). Dodat je NaBH4 (17 mg, 0,46 mmol) i reakciona smeša je mešana 30 minuta. Gornja smeša je prečišćena pomoću HPLC kako bi se dobio N-(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)-7-(1-(2-hidroksietil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (F66).<1>H NMR (400MHz, d4-MeOH) δ 9.70 (m, 1H), 8.60-8.80 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.13 (m, 4H), 2.44 (s, 3H). MS m/z 521.1 (M+1)<+>.

Sinteza N-(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)-6-((2S, 6R)-2,6-dimetilmorfolino)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (F96)

[0437] Smeša 6-bromo-N-(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (42h) (25 mg, 0,051 mmol), cis-2,6-dimetilmorfolina (9 mg, 0,077 mmol), 2-dicikloheksilfosfino-2'-N,N-dimetilamino)bifenila (4 mg, 0,01 mmol) tris(dibenzilidenaceton)pipaladijuma(0) (2 mg, 0,003 mmol) i natrijum tbutoksida (10 mg, 0,102 mmol) u bezvodnom dioksanu (1 mL) je zagrevana u mikrotalasnoj pećnici na 125 °C u trajanju od 25 minuta. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i filtrirana kroz čep celita. Rastvarač je koncentrovan i sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC sa reverznom fazom kako bi se dobio N-(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)-6-((2S, 6R)-2,6-dimetilmorfolino)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (F96).<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.17 (s, 1H), 8.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.79 – 7.71 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.91 - 3.86 (m, 1H), 3.76 - 3.71 (m, 2H), 3.54 - 3.51 (m, 2H), 3.23 - 3.03 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.31 - 2.25 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 1.15 (s, 3H). MS m/z 522.22 (M+1)+.

Sinteza N3-(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3,6-dikarboksamida (F62)

[0439] U mešanu suspenziju 6-karbamoilimidazo[1,2-a] piridin-3-karboksilne kiseline (110) (50 mg, 0,172 mmol), u bezvodnom dihlorometanu (2 mL) na 0 °C pod argonom, u kapima je dodat oksalil hlorid (16 uL, 0,189 mmol). Zatim je dodata kap bezvodnog N, N-dimetilformamida i reakciona smeša je mešana na 0 °C 1 sat. Rastvarač je koncentrovan. Mešana smeša kiselog hlorida i metil 5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilanilina (37) (23 mg, 0,0861 mmol) u bezvodnom piridinu (2 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 20 minuta. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC sa reverznom fazom kako bi se dobio N3-(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3,6-dikarboksamid (F62).<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.18 (s, 1H), 9.99 - 9.98 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.91 -3.84 (m, 1H), 3.22 - 3.06 (m, 4H), 2.38 (s, 3H). MS m/z 452.14 (M+1)<+>.

[0440]

[0441] U mešani rastvor etil 6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilata (114) (25 mg, 0,087 mmol) u bezvodnom NMP (1 mL) su dodati HATU (26 mg, 0,104 mmol) i DIEA (23 uL, 0,130 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 10 minuta. Zatim je dodat 5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilanilin (37) (23 mg, 0,087 mmol) i reakcija je mešana u trajanju od dva dana. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC sa reverznom fazom kako bi se dobio N-(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)-6-(2)-(4-metilpiperazin-1-il)etil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (F63). MS m/z 536,3 (M+1)<+>.

Sinteza N-(2-metil-5-(5-(6-oksospiro[3.3]heptan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (F75)

[0442]

[0443] U mešani rastvor 6-oksospiro[3.3]heptan-2-karboksilne kiseline (50 mg, 0,32 mmol) u bezvodnom NMP-u (1 mL) je dodat 1,1'-karbonildiimidazol (CDI) (52,3 mg, 0,32 mmol). Reakcija je mešana 3 minuta. N-(5-(N'-hidroksikarbamimidoil)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (9) (100 mg, 0,32 mmol) je dodat i reakcija je mešana 25 minuta. Zatim je reakcija je zagrevana na 120 °C u trajanju od 15 minuta. Sirova reakcija je prečišćena preparativnom HPLC sa reverznom fazom kako bi se dobio N-(2-metil-5-(5-(6-oksospiro[3.3]heptan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil)imidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (F75). MS m/z 428.2 (M+1)<+>.

Sinteza N-(5-(5-(2,2-difluorociklopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (F87 i F88)

[0445] U mešani rastvor 2,2-difluorociklobutankarboksilne kiseline (325 mg, 2,66 mmol) u bezvodnom NMP-u (7 mL) je dodat 1,1'-karbonildiimidazol (CDI) (432 mg, 2,66 mmol). Reakcija je mešana 3 minuta. N-(5-(N'-hidroksikarbamimidoil)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (9) (825 mg, 2,66 mmol) je dodat i reakcija je mešana 25 minuta. Zatim je reakcija je zagrevana na 120 °C u trajanju od 15 minuta. Sirovi proizvod je prečišćen na silika gelu upotrebom 10% MeOH u dihlorometanu kako bi se dobio N-(5-(5-(2,2-difluorociklopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo [1,2-a]piridin-3-karboksamid (F64).<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.12 (bs, 1H), 7.87 (dd, J = 2.0, 7.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 0.8, 6.8 Hz, 1H), 3.19 - 3.12 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 1H). MS m/z 396.1 (M+1)<+>.

[0446] Odvajanje enantiomera je izvedeno upotrebom 20x250mm ChiralPak IA kolone pri protoku od 20mL/min, koristeći Heksane: EtOH: MeOH (60: 20: 20). Analitičke metode koje koriste istu kolonu i smešu rastvarača pokazuju maksimum 1 eluiranjem posle 9,19 min, a maksimum 2 posle 13,34 min. Maksimum 1 je arbitrarno dodeljen kao R izomer (F87) a Maksimum 2 je određen kao S izomer (F88).<1>H NMR za F87 (400MHz, CD2Cl2) δ 9.48 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.35 (bs, 1H), 7.94 (bs, 1H), 7.75 (dd, J = 1.6, 11.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.42 (td, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.08 - 3.01 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H). MS m/z 396.1 (M+1)<+>.

<1>H NMR za F88 (400MHz, CD2Cl2) δ 9.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.66 (td, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.19 - 3.12 (m, 1H), 2.44 -2.36 (m, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 1H). MS m/z 396.1 (M+1)<+>.

Sinteza N-(5-(5-(6-hidroksipiro[3.3]heptan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidaza[1,2-a]piridin-3-karboksamida (F100)

[0447]

[0448] U mešani rastvor N-(2-metil-5-(5-(6-oksospiro[3.3] heptan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil) imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (F76) (100 mg, 0,23 mmol) u bezvodnom metanolu (1 mL) je dodat natrijum borohidrid (10,6 mg, 0,28 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 sati. Reakcija je ugašena sa vodom i rastvarač je koncentrovan. Prečišćavanje silika gelom uz upotrebu 10% MeOH u dihlorometanu je dalo N-(5-(5-(6-hidroksispiro[3.3]heptan-2-il)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (F100). MS m/z 430,1 (M+1)<+>.

Sinteza N-(5-(5-(3-metoksi-3-(trifluorometil)ciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil) imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (F97)

[0450] Mešana smeša imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline (1) (10 mg, 0,064 mmol) i 5- (5-(3-metoksi-3-(trifluorometil)ciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilanilina (125) (21 mg, 0,064 mmol) u etilacetatu (1 mL) je dodata rastvoru propilfosfonskog anhidrida 50% tež. u etil acetatu (76 uL, 0,128 mmol). Reakcija je zagrevana na 70°C u trajanju od 3 sati. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa rastvorom zasićenog natrijum bikarbonata. Organski sloj je razdvojen i ispran 2x smešom vode/rastvora soli i osušen preko bezvodnog natrijum sulfata. Sirovi proizvod je prečišćen sa hromatografijom sa silika gelom koristeći DCM:EtOAc:MeOH (1:1:0.1). N-(5-(5-(3-metoksi-3-(trifluorometil)ciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil) imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (F97).<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.06 (s, 1H), 9.47 - 9.44 (m 1H), 8.59 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.78 (m, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 3.76 - 3.68 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.88 - 2.85 (m, 4H), 2.36 (s, 3H) MS m/z 471.15 (M+1)<+>.

Sinteza N-(5-(5-((1R, 2S)-2-fluorociklopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (F110)

[0451]

[0452] U mešanu suspenziju imidazo[1,2-a] piridin-3-karboksilne kiseline (1) (52 mg, 0,32 mmol), u bezvodnom dihlorometanu (2 mL) na 0 °C pod argonom, u vidu kapi dodat je oksalil hlorid (56 µL, 0,64 mmol). Zatim je dodata jedna kap bezvodnog DMF i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1,5 sat. Rastvarač je koncentrovan i sirova čvrsta supstanca je dodata u delovima u mešani rastvor 5-(5 -((1R, 2S)-2-fluorociklopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilanilina (131) (62 mg, 0,27 mmol) u bezvodnom piridinu (1 mL) na 0 °C. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi pod argonom 30 minuta i ugašena vodom. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC kako bi se dobio N-(5-(5 -((1R, 2S)-2-fluorociklopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (F110). MS m/z 378.1 (M+1)<+>.

Sinteza N-(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)-6-(1-(2-metoksietil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)imidaza[1,2-a]piridin-3-karboksamida (F99)

[0453]

[0454] N-(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)-6- (5-metil-1H-1,2,4-triazol)-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (F79) (6,0 mg, 0,012 mmol), 1-bromo-2-metoksietan (1,7 mg, 0,012 mmol) i K2CO3 (5,0 mg, 0,036 mmol) u DMF (0,5 mL) su zagrevani na 120 °C u trajanju od 30 minuta. Reakciona smeša je prečišćena preparativnom HPLC kako bi se dobio N-(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)-6-(1-(2-metoksietil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (F99).<1>H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.15 (s, 1H), 10.11 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 0.8, 9.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.72 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.02-3.20 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). MS m/z 549.1 (M+1)<+>.

Sinteza (R)-N-(5-(5-(2,2-difluorociklopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,4-dimetilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (F108)

[0455]

[0456] U mešanu suspenziju imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksilne kiseline (1) (25 mg, 0,154 mmol) i 5-(5-(2,2-difluorociklopropil)-1,2,4-oksadiazol -3-il)-2,4-dimetilanilin (150) (41 mg, 0,154 mmol) u etilacetatu (1 mL) je dodat rastvor propilfosfonskog anhidrida 50 % tež. u etil acetatu (184 uL, 0,308 mmol). Reakcija je zagrevana na 65 °C preko noći. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa rastvorom zasićenog natrijum bikarbonata. Organski sloj je razdvojen i ispran smešom vode/rastvora soli i osušen preko bezvodnog natrijum sulfata. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom sa silika gelom, a zatim sa 20x250mm ChiralPak AD-H kolonom kako bi se dobio (R)-N-(5-(5-(2,2-difluorociklopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,4-dimetilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (F108).<1>H NMR (400MHz, d4-MeOD) δ 10.04 (s, 1H), 9.46 - 9.44 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.79 - 7.76 (m, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.18 - 7.15 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 2.31 (s, 3H). MS m/z 409.14 (M+1)<+>.

Sinteza N-(5-(5-((1S, 2R)-2-fluorociklopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (F113)

[0458] U mešanu suspenziju imidazo[1,2-a] piridin-3-karboksilne kiseline (1) (52 mg, 0,32 mmol), u bezvodnom dihlorometanu (2 mL) na 0 °C pod argonom, u vidu kapi dodat je oksalil hlorid (56 µL, 0,64 mmol). Zatim je dodata jedna kap bezvodnog DMF i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1,5 sat. Rastvarač je koncentrovan i sirova čvrsta supstanca je dodata u delovima u mešani rastvor 5-(5 -((1S, 2R)-2-fluorociklopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilanilina (132) (62 mg, 0,27 mmol) u bezvodnom piridinu (1 mL) na 0 °C. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi pod argonom 30 minuta i ugašena vodom. Sirovi proizvod je prečišćen preparativnom HPLC kako bi se dobio N-(5-(5 -((1R, 2S)-2-fluorociklopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamid (F113). MS m/z 378.1 (M+1)<+>.

Sinteza metil (3,3-difluoro-1-(3-(3-(imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamido)-4-metilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)ciklobutil)karbamata (F175)

[0459]

[0460] U mešani rastvor N-(5-(5-(1-amino-3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid hidrohlorida (166) u bezvodnom piridinu (1 mL) na 0 °C je dodat u kapima metil hloroformat (19 uL, 0,26 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 20 minuta. Sirovi proizvod je koncentrovan i prečišćen preparativnom HPLC kako bi se dobio metil (3,3-difluoro-1-(3-(3-(imidazo[1,2-a] piridin-3-karboksamido)-4-metilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il) ciklobutil)karbamat (F174). MS m/z 483.1 (M+1)<+>.

Sinteza N-(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)-6-(2-fluoroetoksi)metil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida (F176)

[0461]

[0462] N-(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)-6-(hidroksimetil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (F159) (95 mg, 0,216 mmol) je rastvoren u DCM (1 mL) i DIEA (0,65 mmol). MsCl (0,65 mmol) je dodat u kapima i dobijena smeša je mešana 15 minuta na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je podvrgnuta vodenoj obradi, izvađena sa DCM (2 mL), osušena preko Na2SO4 i koncentrovana kako bi se dobio sirovi proizvod koji je rastvoren u 0,8 mL 2-fluoroetanola, a zatim je dodat K2CO3 (90 mg, 0,65 mmol). Dobijena smeša je zagrevana na 120 °C u trajanju od 20 minuta. Reakciona smeša je podvrgnuta standardnoj vodenoj obradi i prečišćena hromatografijom na silika kako bi se dobio N-(5-(5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil)-6-((2-fluoroetoksi)metil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamid (F176).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.56 (s, 1H), 8.60 (d, J = 1.6, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 1.7, 7.9, 1H), 7.77 (d, J = 9.2, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 1.7, 9.2, 1H), 7.42 (d, J = 8.1, 1H), 4.72 - 4.64 (m, 3H), 4.59 -4.52 (m, 1H), 3.86 - 3.79 (m, 1H), 3.79 - 3.73 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.16 (m, 4H), 2.47 (s, 3H). MS m/z 486.1 (M+1)<+>.

[0463] Reprezentativna jedinjenja Formule (I) i Formule (II) sa vrednostima IC50 inhibicije ckompleta u opsegu od 1 nM do 100 nM, i pripremljena u skladu sa iznad opisanim procedurama, su prikazana u Tabeli 1.

Tabela 1

*20% FBS, u suprotnom 1% FBS ;[0464] Reprezentativna jedinjenja Formule (I) i Formule (II) sa IC50 vrednostima za c-kit suzbijanje većim od 100 nM i pripremljena praćenjem iznad opisanih postupaka, izneta su u Tabeli 2. ;Tabela 2 ;; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ;; *20% FBS umesto 1% FBS

[0465] Reprezentativno jedinjenje Formule (I) i Formule (II) koje je takođe pripremljeno praćenjem iznad opisanih postupaka, je izneto u Tabeli 3.

Tabela 3

Probe

[0466] Ovde data jedinjenja Formule (I) i Formule (II) su testirana radi merenja njihovog kapaciteta da suzbiju c-kit i PDGFR kinaze upotrebom odgovarajuće probe opisane ispod: ckit suzbijanje je procenjeno upotrebom probe proliferacije Mo7e ćelija a PDGFR suzbijanje je procenjeno upotrebom probe proliferacije A10 ćelija kod pacova i probe proliferacije TG/HA-VSMC ćelija kod ljudi.

Proba proliferacije Mo7e ćelija

[0467] Jedinjenja sa Tabele 1 i Tabele 2 su testirana za suzbijanje proliferacije zavisne od SCF upotrebom ljudskih Mo7e ćelija koje energično ispoljavaju c-kit u formatu sa 384 udubljenja. Tri puta serijski razblažena test jedinjenja (Cmax=10 mM) su procenjena za svoju antiproliferativnu aktivnost Mo7e ćelija stimulisanih sa ljudskim rekombinantnim SCF. Nakon inkubacije od 48 sati pri 37 °C, održivost ćelija je izmerena dodavanjem 25 uL CellTiter Glo (Promega) ćelijama i luminiscencija je merena CLIPR CCD kamerom (Molecular Devices).

Proba proliferacije A10 ćelija kod pacova

[0468] A10 ćelije pacova (ATCC) su ponovo suspendovane u DMEM dopunjenom sa 1% FBS ili 20% FBS i 10 ng/mL rekombinantnog PDGF-BB pacova pri 20.000 ćelija/mL. Ćelije su podeljene na alikvote u pločama sa 384 udubljenja pri 50 µL/udubljenju i inkubirane u trajanju od 4 sata pri 37°C.0,5 µL test jedinjenja 3-puta serijski razblaženog u DMSO je dodato u svako udubljenje. Ploče su vraćene u inkubator za dodatnih 68 sati.25 µL CellTiter-Glo (Promega) je dodato u svako udubljenje i ploče su inkubirane na bateriji u trajanju od 15 minuta. Luminiscencija je zatim očitana upotrebom CLIPR CCD kamere (Molecular Devices).

Proba proliferacije TG/HA-VSMC ćelija

[0469] Ljudske TG/HA-VSMC ćelije (ATCC) ponovo su suspendovane u DMEM dopunjenom sa 1% FBS i 30 ng/mL rekombinantnog ljudskog PDGF-BB pri 60.000 ćelija/mL. Ćelije su podeljene na alikvote u pločama sa 384 udubljenja pri 50 µL/udubljenju i inkubirane u trajanju od 4 sata pri 37°C.0,5 µL test jedinjenja 3-puta serijski razblaženog u DMSO je dodato u svako udubljenje. Ploče su vraćene u inkubator za dodatnih 68 sati.25 µL CellTiter-Glo (Promega) je dodato u svako udubljenje i ploče su inkubirane na bateriji u trajanju od 15 minuta. Luminiscencija je zatim očitana upotrebom CLIPR CCD kamere (Molecular Devices).

Određeni rezultati proba

[0470] Različita jedinjenja Formule (I) i Formule (II) u slobodnom obliku ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli, pokazala su farmakološka svojstva, na primer, kao što je ukazano sa ovde opisanim testovima i izneto u Tabeli 1 i Tabeli 2. IC50 vrednost je data kao ona koncentracija test jedinjenja od interesa koja izaziva odgovor tačno na polovini vrednosti između one za početni i maksimalni odgovor. Određena jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) koja imaju specifične IC50 vrednosti za c-kit suzbijanje manje ili jednake 100 nM su navedena u Tabeli 1, dok određena jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) koja imaju specifične IC50 vrednosti za c-kit suzbijanje veće od 100 nM su navedena u Tabeli 2.

[0471] U drugim otelotvorenjima, jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) imaju IC50vrednosti za c-kit suzbijanje u opsegu od 1 nM do 1 µM. U drugim otelotvorenjima, jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) imaju IC50 vrednosti za c-kit suzbijanje u opsegu od 1 nM do 500 nM. U drugim otelotvorenjima, jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) imaju IC50 vrednosti za c-kit suzbijanje u opsegu od 1 nM do 200 nM. U drugim otelotvorenjima, jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) imaju IC50 vrednosti za c-kit suzbijanje u opsegu od 1 nM do 100 nM. U drugim otelotvorenjima, jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) imaju IC50 vrednosti za c-kit suzbijanje u opsegu od 1 nM do 50 nM. U drugim otelotvorenjima, jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) imaju IC50 vrednosti za c-kit suzbijanje u opsegu od 1 nM do 25 nM. U drugim otelotvorenjima, jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) imaju IC50 vrednosti za c-kit suzbijanje u opsegu od 1 nM do 10 nM. U drugim otelotvorenjima, jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) imaju IC50 vrednosti za c-kit suzbijanje u opsegu od 1 nM do 5 nM. U drugim otelotvorenjima, jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) imaju IC50 vrednosti za c-kit suzbijanje u opsegu od 1 nM do 2,5 nM.

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule (I) ili Formule (II) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:

Formula (I) Formula (II) gde: m je 1 i R<20>je izabran iz H, halo, C1-C6alkila, C1-C6haloalkila, C1-C6haloalkoksi, deuterijuma, deuterisanog C1-C6alkila, -CN, -(CR<9>2)nOR<4>, -C(O)R<4>, R<10>, -(CR<9>2)nR<10>, -((CR<9>2)nO)tR<4>, -(CR<9>2)nO(CR<9>2)nR<7>, -(CR<9>2)nC(=O)R<4>, -C(=O)N(R<4>)2, -OR<4>i -(CR<9>2)nCN; ili m je 4 a R<20>je deuterijum; R<1>je izabran iz C1-C6alkila i halo; svaki R<11>je nezavisno izabran iz H, halo i C1-C6alkila; L1 je veza, -NH- ili -C(=O)NH-; L2 je -(CR<9>2)n-, -CHR<6>-, -(CR<9>2)nO-, -NH-, -(CR<9>2)nC(=O)-, -C(=O)O(CR<9>2)n-, -(CR<9>2)nOC(=O)NR<4>-, -(CR<9>2)nNR<4>C(=O)(CR<9>2)n-, -(CR<9>2)nNR<4>C(=O)- ili -(CR<9>2)nNR<4>C(=O)O-; R<2>je R<3>ili L2R<3>; R<3>je izabran iz nezamenjenog C3-C8cikloalkila, ciklobutanona, ciklopentanona i zamenjenog C3-C8cikloalkila, gde je zamenjeni C3-C8cikloalkil R<3>zamenjen sa 1-4 supstituenta nezavisno izabrana iz C1-C6alkila, halo, C1-C6haloalkila, -OR<4>, -CN, -C(=O)OR<4>, -C(=O)R<4>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<5>, -(CR<9>2)nOR<4>, -C(=O)O(CR<9>2)nOR<4>, -N(R<4>)2, =N-OR<4>, =N-O-(CR<9>2)nR<5>, -C(=O)NR<4>2, -NR<4>C(=O)OR<4>, -NR<4>C(=O)(CR<9>2)nOR<4>, -NR<4>(CR<9>2)nOR<4>, -NR<4>S(=O)2R<4>, -N(C(=O)OR<4>)2, =CH2, =CH(CR<9>2)nOR<4>, R<8>, -(CR<9>2)nR<8>, deuterisanog C1-C6alkoksi, -S(=O)2R<4>, -S(=O)2R<7>, -S(=O)2R<8>, -S(=O)2N(R<4>)2, -S(=O)2NHC(=O)OR<4>, -S(=O)2(CR<9>2)nC(=O)OR<4>, -S(=O)2(CR<9>2)nOR<4>, spiro povezanog dioksolana, spiro povezanog dioksolana koji je zamenjen sa C1-C6alkilom, spiro povezanog dioksana, spiro povezanog tetrahidrofuranila, spiro povezanog oksetana, spiro povezanog ciklobutanona, spiro povezanog ciklobutanola, C1 alkilnog mosta, nezamenjenog 5-6 članog heterocikloalkila sa 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O i S, 5-6 članog heterocikloalkila sa 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O i S zamenjenog sa 1-3 supstituenta nezavisno izabrana iz C1-C6alkila, halo C1-C6haloalkila, C1-C6haloalkoksi, -OR<4>i R<8>; svaki R<4>je nezavisno izabran iz H i C1-C6alkila; R<5>je nezamenjeni C3-C8cikloalkil, nezamenjeni 5-6-člani heterocikloalkil sa 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz N ili O ili C3-C8cikloalkil zamenjen sa 1-3 supstituenta nezavisno izabrana iz C1-C6alkila; svaki R<6>je nezavisno izabran iz -NHC(O)OR<4>, -OR<4>i -(CR<9>2)nOR<4>; svaki R<7>je nezavisno izabran iz C1-C6haloalkila; R<8>je izabran iz nezamenjenog fenila, nezamenjenog 5-6 članog heteroarila sa 1-3 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O ili S, nezamenjenog 5 članog heteroarila sa 1-4 heteroatoma izabrana iz N, nezamenjenog 4-6 članog heterocikloalkila sa 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O ili S, nezamenjenog C3-C8cikloalkila, zamenjenog 5-6 članog heteroarila sa 1-3 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O ili S, zamenjenog fenila, zamenjenog 5 članog heteroarila sa 1-4 heteroatoma izabrana iz N, zamenjenog 4-6 članog heterocikloalkila sa 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O ili S, zamenjenog C3-C8cikloalkila, oksazolidin-2-ona, pirolidinona i pirolidin-2-ona, gde su zamenjeni fenil, zamenjeni 5-6-člani heteroaril sa 1-3 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O ili S, zamenjeni 5-člani heteroaril sa 1-4 heteroatoma izabrana iz N, zamenjeni C3-C8cikloalkil i zamenjeni 4-6-člani heterocikloalkil R<8>zamenjeni sa 1-3 supstituenta nezavisno izabrana iz C1-C6alkila, -(C(R<9>)2)nOR<4>, -(C(R<9>)2)nR<5>, -(C(R<9>)2)nC(O)OR<4>, -C(O)OR<4>i -S(O)2R<4>; svaki R<9>je nezavisno izabran iz H i C1-C6alkila; R<10>je izabran iz nezamenjenog fenila, nezamenjenog 5-6 članog heteroarila sa 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O ili S, nezamenjenog 5 članog heteroarila sa 1-3 heteroatoma izabrana iz N, nezamenjenog 4-6 članog heterocikloalkila sa 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O ili S, nezamenjenog C3-C8cikloalkila, zamenjenog 5-6 članog heteroarila sa 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O ili S, zamenjenog fenila, zamenjenog 5 članog heteroarila sa 1-4 heteroatoma izabrana iz N, zamenjenog 4-6 članog heterocikloalkila sa 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O ili S, zamenjenog C3-C8cikloalkila, oksazolidin-2-ona, pirolidinona i pirolidin-2-ona, gde su zamenjeni fenil, zamenjeni 5-6-člani heteroaril sa 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O ili S, zamenjeni 5-člani heteroaril sa 1-4 heteroatoma izabrana iz N, zamenjeni C3-C8cikloalkil i zamenjeni 4-6-člani heterocikloalkil R<10>zamenjeni sa 1-3 supstituenta nezavisno izabrana iz C1-C6alkila, -(C(R<9>)2)nOR<4>, -(C(R<9>)2)nR<5>, -(C(R<9>)2)nC(O)OR<4>i -S(O)2R<4>; t je 1, 2 ili 3 i svako n je nezavisno izabrano iz 1, 2, 3 i 4.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je jedinjenje jedinjenje Formule (Ia), Formule (IIa), Formule (Ib) ili Formule (IIb):

Formula (Ib) Formula (IIb) gde: m je 1 i R<20>je izabran iz H, halo, C1-C6alkila, C1-C6haloalkila, C1-C6haloalkoksi, deuterijuma, deuterisanog C1-C6alkila, -CN, -(CR<9>2)nOR<4>, -C(O)R<4>, R<10>, -(CR<9>2)nR<10>, -((CR<9>2)nO)tR<4>, -(CR<9>2)nO(CR<9>2)nR<7>, -(CR<9>2)nC(=O)R<4>, -C(=O)N(R<4>)2, -OR<4>i -(CR<9>2)nCN; ili m je 4 a R<20>je deuterijum; R<1>je izabran iz C1-C6alkila i halo; svaki R<11>je nezavisno izabran iz H, halo i C1-C6alkila; L2 je -(CR<9>2)n-, -CHR<6>-, -(CR<9>2)nO-, -NH-, -(CR<9>2)nC(=O)-, -C(=O)O(CR<9>2)n-, -(CR<9>2)nOC(=O)NR<4>-, -(CR<9>2)nNR<4>C(=O)(CR<9>2)n-, -(CR<9>2)nNR<4>C(=O)- ili -(CR<9>2)nNR<4>C(=O)O-; R<2>je R<3>ili L2R<3>; R<3>je izabran iz nezamenjenog C3-C8cikloalkila, ciklobutanona, ciklopentanona i zamenjenog C3-C8cikloalkila, gde je zamenjeni C3-C8cikloalkil R<3>zamenjen sa 1-4 supstituenta nezavisno izabrana iz C1-C6alkila, halo, C1-C6haloalkila, -OR<4>, -CN, -C(=O)OR<4>, -C(=O)R<4>, -C(=O)R<7>, -C(=O)OR<5>, -(CR<9>2)nOR<4>, -C(=O)O(CR<9>2)nOR<4>, -N(R<4>)2, =N-OR<4>, =N-O-(CR<9>2)nR<5>, -C(=O)NR<4>2, -NR<4>C(=O)OR<4>, -NR<4>C(=O)(CR<9>2)nOR<4>, -NR<4>(CR<9>2)nOR<4>, -NR<4>S(=O)2R<4>, -N(C(=O)OR<4>)2, =CH2, =CH(CR<9>2)nOR<4>, R<8>, -(CR<9>2)nR<8>, deuterisanog C1-C6alkoksi, -S(=O)2R<4>, -S(=O)2R<7>, -S(=O)2R<8>, -S(=O)2N(R<4>)2, -S(=O)2NHC(=O)OR<4>, -S(=O)2(CR<9>2)nC(=O)OR<4>, -S(=O)2(CR<9>2)nOR<4>, spiro povezanog dioksolana, spiro povezanog dioksolana koji je zamenjen sa C1-C6alkilom, spiro povezanog dioksana, spiro povezanog tetrahidrofuranila, spiro povezanog oksetana, spiro povezanog ciklobutanona, spiro povezanog ciklobutanola, C1 alkilnog mosta, nezamenjenog 5-6 članog heterocikloalkila sa 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O i S, 5-6 članog heterocikloalkila sa 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O i S zamenjenog sa 1-3 supstituenta nezavisno izabrana iz C1-C6alkila, halo C1-C6haloalkila, C1-C6haloalkoksi, -OR<4>i R<8>; svaki R<4>je nezavisno izabran iz H i C1-C6alkila; R<5>je nezamenjeni C3-C8cikloalkil, nezamenjeni 5-6-člani heterocikloalkil sa 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz N ili O ili C3-C8cikloalkil zamenjen sa 1-3 supstituenta nezavisno izabrana iz C1-C6alkila; svaki R<6>je nezavisno izabran iz -NHC(O)OR<4>, -OR<4>i -(CR<9>2)nOR<4>; svaki R<7>je nezavisno izabran iz C1-C6haloalkila; R<8>je izabran iz nezamenjenog fenila, nezamenjenog 5-6 članog heteroarila sa 1-3 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O ili S, nezamenjenog 5 članog heteroarila sa 1-4 heteroatoma izabrana iz N, nezamenjenog 4-6 članog heterocikloalkila sa 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O ili S, nezamenjenog C3-C8cikloalkila, zamenjenog 5-6 članog heteroarila sa 1-3 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O ili S, zamenjenog fenila, zamenjenog 5 članog heteroarila sa 1-4 heteroatoma izabrana iz N, zamenjenog 4-6 članog heterocikloalkila sa 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O ili S, zamenjenog C3-C8cikloalkila, oksazolidin-2-ona, pirolidinona i pirolidin-2-ona, gde su zamenjeni fenil, zamenjeni 5-6-člani heteroaril sa 1-3 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O ili S, zamenjeni 5-člani heteroaril sa 1-4 heteroatoma izabrana iz N, zamenjeni C3-C8 cikloalkil i zamenjeni 4-6-člani heterocikloalkil R<8>zamenjeni sa 1-3 supstituenta nezavisno izabrana iz C1-C6alkila, -(C(R<9>)2)nOR<4>, -(C(R<9>)2)nR<5>, -(C(R<9>)2)nC(O)OR<4>, -C(O)OR<4>i -S(O)2R<4>; svaki R<9>je nezavisno izabran iz H i C1-C6alkila; R<10>je izabran iz nezamenjenog fenila, nezamenjenog 5-6 članog heteroarila sa 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O ili S, nezamenjenog 5 članog heteroarila sa 1-3 heteroatoma izabrana iz N, nezamenjenog 4-6 članog heterocikloalkila sa 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O ili S, nezamenjenog C3-C8cikloalkila, zamenjenog 5-6 članog heteroarila sa 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O ili S, zamenjenog fenila, zamenjenog 5 članog heteroarila sa 1-4 heteroatoma izabrana iz N, zamenjenog 4-6 članog heterocikloalkila sa 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O ili S, zamenjenog C3-C8cikloalkila, oksazolidin-2-ona, pirolidinona i pirolidin-2-ona, gde su zamenjeni fenil, zamenjeni 5-6-člani heteroaril sa 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz N, O ili S, zamenjeni 5-člani heteroaril sa 1-4 heteroatoma izabrana iz N, zamenjeni C3-C8cikloalkil i zamenjeni 4-6-člani heterocikloalkil R<10>zamenjeni sa 1-3 supstituenta nezavisno izabrana iz C1-C6alkila, -(C(R<9>)2)nOR<4>, -(C(R<9>)2)nR<5>, -(C(R<9>)2)nC(O)OR<4>i -S(O)2R<4>; t je 1, 2 ili 3 i svako n je nezavisno izabrano iz 1, 2, 3 i 4.
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, gde je R<1>izabran iz -CH3 i F.
4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 3, gde je R<1>-CH3.
5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 4, gde je svaki R<11>nezavisno izabran iz H, F i -CH3.
6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 5, gde je R<11>H.
7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 6, gde je R<3>izabran iz nezamenjenog C3-C8cikloalkila, ciklobutanona, ciklopentanona i zamenjenog C3-C8cikloalkila, gde je zamenjeni C3-C8cikloalkil R<3>zamenjen sa 1-4 supstituenta nezavisno izabrana iz C1-C6alkila, halo, C1-C6haloalkila, -OR<4>, -(CR<9>2)nOR<4>, -N(R<4>)2, =N-OR<4>, =N-O-(CR<9>2)nR<5>, -NR<4>C(=O)OR<4>, -NR<4>C(=O)(CR<9>2)nOR<4>, -NR<4>(CR<9>2)nOR<4>, -NR<4>S(=O)2R<4>, -N(C(=O)OR<4>)2, =CH2, =CH(CR<9>2)nOR<4>, R<8>, deuterisanog C1-C6alkoksi, spiro povezanog dioksolana, spiro povezanog dioksolana koji je zamenjen sa C1-C6alkilom, spiro povezanog dioksana, spiro povezanog tetrahidrofuranila, spiro povezanog ciklobutanona, spiro povezanog ciklobutanola, nezamenjenog 5-6 članog heterocikloalkila sa 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz N i O i 5-6 članog heterocikloalkila sa 1-2 heteroatoma nezavisno izabrana iz N i O zamenjena sa 1-3 supstituenta nezavisno izabrana iz C1-C6alkil.
8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 7, gde je svaki R<4>nezavisno izabran iz H, metila, etila, propila, butila, i-propila i t-butila.
9. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 8, gde je R<5>nezavisno izabran iz ciklopropila ili morfolinila.
10. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 9, gde je svaki R<7>nezavisno izabran iz CH2F, -CHF2, -CH2CHF2, -CH2CF3 i -CF3.
11. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 10, gde je svaki R<9>nezavisno izabran iz H, metila i etila.
12. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 11, gde je R<8>izabran iz nezamenjenog C3-C8cikloalkila i nezamenjenog 5 članog heteroarila sa 1-4 heteroatoma izabrana iz N.
13. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 12, gde je R<3>izabran iz ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila i cikloheksila, gde je svaki nezamenjen ili je svaki zamenjen sa 1-4 supstituenta nezavisno izabrana iz -F, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OH, -OCH3, -CH2OCH3, -NH2, -N(CH3)2, =N-OCH3, =N-OCH2CH3, =N-OCH(CH3)2, =N-OH, =N-O-CH2R<5>, =N-O-CH2CH2R<5>, -NHC(=O)OC(CH3)3, - NHC(=O)OCH3, -NHC(=O)CH2OCH3, -NHCH2CH2OCH3, -NHCH2CH2OH, - NHS(=O)2CH3, -N(C(=O)OCH3)2, =CH2, =CHCH2CH2OH, -OCD3, ciklopropila, triazolila, pirazolila, spiro povezanog dioksolana, spiro povezanog dioksolana koji je zamenjen sa -CH3, spiro povezanog dioksana, spiro povezanog tetrahidrofuranila, spiro povezanog ciklobutanona, spiro povezanog ciklobutanola, piperidinila i piperazinila zamenjenog sa -CH3, ili je R<3>ciklobutanon ili ciklopentanon.
14. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 13, gde je: R<3>ciklopropil zamenjen sa 1 ili 2 F, ili R<3>ciklobutil zamenjen sa 2 F.
15. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 14, gde je m 1 i R<20>je izabran iz H, halo, C1-C6alkila, C1-C6haloalkila, C1-C6haloalkoksi, deuterisanog C1-C6alkila, -CN, -(CR<9>2)nOR<4>, R<10>, -(CR<9>2)nR<10>, -((CR<9>2)nO)tR<4>, -(CR<9>2)nO(CR<9>2)nR<7>, -(CR<9>2)nC(=O)R<4>, i -C(=O)N(R<4>)2.
16. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 15, gde je m 1 i R<20>je izabran iz H, -F, -CH3, -CF3, -CD3, -CN, -OCHF2, -C(CH3)OH, -CH2OCH2CH2OH, - CH2OCH2CF3, -C(=O)NH2, -CH2CH2C(CH3)2OH, -CH2OCH2CH2OCH3, - CH2OCH2CH2F, -CH2CH2C(=O)CH3, -CH2OH i -CH2OCH3.
17. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 16, gde je m 1 i R<20>-CH3.
18. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 16, gde je m 1 i R<20>H.
19. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 18, gde je: R<10>je izabran iz morfolinila, piperidinila, piperidin-1-ila, piperidin-2-ila, piperidin-3-ila, piperidin-4-ila, piperazinil, piperazin-1-ila, pirazolila, pirazol-1-ila, pirazol-3-ila, pirazol-4-ila, triazolila, 1H-1,2,3-triazol-4-ila, 4H-1,2,4-triazol-3-ila, 1H-1,2,4-triazol-5-ila, tiazolila, tiazol-4-ila, tiazol-5-ila, imidazolila, imidazol-1-ila, imidazol-2-ila, gde je svaki nezamenjen ili je svaki zamenjen sa 1-3 supstituenta nezavisno izabrana iz C1-C6alkila, -(CR<9>2)nOR<4>, -(C(R<9>)2)nC(O)OR<4>, -(C(R<9>)2)nR<5>and -S(=O)2R<4>, ili R<10>je izabran iz oksazolidin-2-ona i pirolidin-2-ona.
20. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 19, gde je: R<10>je izabran iz morfolinila, piperidinila, piperidin-1-ila, piperidin-2-ila, piperidin-3-ila, piperidin-4-ila, piperazinil, piperazin-1-ila, pirazolila, pirazol-1-ila, pirazol-3-ila, pirazol-4-ila, triazolila, 1H-1,2,3-triazol-4-ila, 4H-1,2,4-triazol-3-ila, 1H-1,2,4-triazol-5-ila, tiazolila, tiazol-4-ila, tiazol-5-ila, imidazolila, imidazol-1-ila, imidazol-2-ila, gde je svaki nezamenjen ili je svaki zamenjen sa 1-3 supstituenta nezavisno izabrana iz -CH3, -CH2CH2OH, -CH2C(O)OH, -CH2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -S(O)2CH3 i -CH2CH2-R5.
21. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 14, gde je m 4 i R<20>je deuterijum.
22. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 je izabrano iz: N-{5-[3-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{2-metil-5-[5-(3-oksociklopentil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3-hidroksi-3-metilciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(5-{5-[3-(hidroksiimino)ciklobutil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(4,4-difluorocikloheksil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3-hidroksi-3-metilciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(5-{5-[3-(metoksiimino)ciklobutil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-[5-(5-{5,8-dioksaspiro[3.4]oktan-2-il}-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(2-metil-5-{5-[(6R)-6-metil-5,8-dioksaspiro[3.4]oktan-2-il]-1,2,4-oksadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-[5-(5-{5,9-dioksaspiro[3.5]nonan-2-il}-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{2-metil-5-[5-(3-oksociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(2-metil-5-{5-[(6S)-6-metil-5,8-dioksaspiro[3.4]oktan-2-il]-1,2,4-oksadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(5-{5-[3-(etoksiimino)ciklobutil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-[5-(5-{3-[(ciklopropilmetoksi)imino]ciklobutil}-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-[2-metil-5-(5-{3-[(propan-2-iloksi)imino]ciklobutil}-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3-aminociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3-metoksiciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(5-{5-[1-(metoksimetil)ciklopropil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; terc-butil N-{1-[3-(3-{imidazo[1,2-a]piridin-3-amido}-4-metilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil}karbamat; N-{5-[5-(1-metanesulfonamidociklopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; metil N-{1-[3-(3-{imidazo[1,2-a]piridin-3-amido}-4-metilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil}-N-(metoksikarbonil)karbamat; metil N-{1-[3-(3-{imidazo[1,2-a]piridin-3-amido}-4-metilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklopropil}karbamat; N-(5-{5-[3-hidroksi-3-(trifluorometil)ciklobutil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; 1-metilciklopropil N-{[3-(3-{imidazo[1,2-a]piridin-3-amido}-4-metilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]metil}karbamat; metil N-{1-[3-(3-{imidazo[1,2-a]piridin-3-amido}-4-metilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklobutil}karbamat; N-{5-[5-(1-metanesulfonamidociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(5-{5-[1-(dimetilamino)ciklopropil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{2-metil-5-[5-(3-metilideneciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3-ciklopropil-3-hidroksiciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(5-{5-[3-(3-hidroksipropiliden)ciklobutil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-[2-metil-5-(5-{5-oksaspiro[3.4]oktan-2-il}-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-[5-(5-{[(3,3-difluorociklobutil)amino]metil}-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(2-metil-5-{5-[(2,2,3,3-tetrafluorociklobutoksi)metil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3-fluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(hidroksimetil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[(2-hidroksietoksi)metil]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(metoksimetil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[1-(2-hidroksietil)-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(2-metil-5-{5-[3-(1H-pirazol-1-il)ciklobutil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(1,3-tiazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-fluorofenil}-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-fluorofenil}-6-[1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-(1-metanesulfonilpiperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-{1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirazol-4-il}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-fluorofenil}-6-{1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirazol-4-il}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[(2,2,2-trifluoroetoksi)metil]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(3-oksobutil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(3-hidroksi-3-metilbutil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(5-{5-[2-(1-hidroksiciklopropil)etil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[2-(morfolin-4-il)etil]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-[5-(5-ciklobutil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-dimetilciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-(morfolin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; 6-cijano-N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-fluorofenil}-6-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; 3-N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3,6-dikarboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(2,2-difluorociklopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-(1H-1,2,3-triazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-[1-(2-hidroksietil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2,4-dimetilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-(2-okso-1,3-oksazolidin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; 7-cijano-N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-[5-(5-ciklopentil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-[2-metil-5-(5-{6-oksospiro[3.3]heptan-2-il}-1,2,4-oksadiazol-3-il)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-(2-oksopirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[(2,2-difluoroetoksi)metil]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3-etilciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(morfolin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(1H-imidazol-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[(2-fluoroetoksi)metil]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[3-(metoksimetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(2,2-difluorociklopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[(2,2,2-trifluoroetoksi)metil]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-[5-(5-ciklobutil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil]-6-[(2,2,2-trifluoroetoksi)metil]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(5-{5-[(1R)-2,2-difluorociklopropil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(5-{5-[(1S)-2,2-difluorociklopropil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(5-{5-[3-hidroksi-3-(trifluorometil)ciklobutil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; 6-fluoro-N-(5-{5-[3-hidroksi-3-(trifluorometil)ciklobutil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(5-{5-[(1R,2S)-2-fluorociklopropil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-5,6,7,8-tetradeuteroimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[(3,3-difluorociklobutil)karbamoil]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; 7-fluoro-N-(5-{5-[3-hidroksi-3-(trifluorometil)ciklobutil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(5-{5-[3-metoksi-3-(trifluorometil)ciklobutil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; 6-fluoro-N-(5-{5-[1-(metoksimetil)ciklobutil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[1-(2-metoksietil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-[5-(5-{6-hidroksispiro[3.3]heptan-2-il}-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(5-{5-[(1S,2S)-2-fluorociklopropil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; 7-metil-N-(2-metil-5-{5-[(2,2,3,3-tetrafluorociklobutoksi)metil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; 6-metil-N-(2-metil-5-{5-[(2,2,3,3-tetrafluorociklobutoksi)metil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-[5-(5-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(ciklopropilmetil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(5-{5-[(1R,2S)-2-fluorociklopropil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(5-{5-[(1S,2R)-2-fluorociklopropil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(5-{5-[(1R)-2,2-difluorociklopropil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2,4-dimetilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(5-{5-[(1S)-2,2-difluorociklopropil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2,4-dimetilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(5-{5-[(1R,2S)-2-fluorociklopropil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3-fluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3-fluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(5-{5-[(1S,2R)-2-fluorociklopropil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; metil N-{3,3-difluoro-1-[3-(3-{imidazo[1,2-a]piridin-3-amido}-4-metilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklobutil}karbamat; metil N-{3,3-difluoro-1-[3-(4-metil-3-{7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-amido}fenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklobutil}karbamat; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[(2-fluoroetoksi)metil]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-[5-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-2-metilfenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3-hidroksi-3-metilciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(5-{5-[(3Z)-3-(metoksiimino)ciklopentil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(5-{5-[(3Z)-3-(hidroksiimino)ciklopentil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(2-metil-5-{5-[1-(trifluorometil)ciklopropil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3-hidroksi-3-metilciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{2-metil-5-[5-(3-oksociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3-hidroksiciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(2-metil-5-{5-[3-(piperidin-1-il)ciklobutil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(2-metil-5-{5-[3-(morfolin-4-il)ciklobutil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(2-metil-5-{5-[3-(4-metilpiperazin-1-il)ciklobutil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{2-metil-5-[5-(3-{[2-(morfolin-4-il)etoksi]imino}ciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; terc-butil N-{3-[3-(3-{imidazo[1,2-a]piridin-3-amido}-4-metilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklobutil}karbamat; N-{5-[5-(3-aminociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3-metanesulfonamidociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; 1-metilciklopropil N-{2-[3-(3-{imidazo[1,2-a]piridin-3-amido}-4-metilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]etil}karbamat; N-{5-[5-(1-aminociklopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(5-{5-[1-(2-metoksiacetamido)ciklopropil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-[5-(5-{3-[(2-metoksietil)amino]ciklobutil}-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-fluorofenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(5-{5-[3-metoksi-3-(trifluorometil)ciklobutil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)-N-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; terc-butil N-{1-[3-(3-{imidazo[1,2-a]piridin-3-amido}-4-metilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklobutil}karbamat; N-{5-[5-(1-aminociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{2-fluoro-5-[5-(3-metilideneciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(5-{5-[1-(hidroksimetil)ciklopropil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-[5-(5-{[(2,2-difluorociklopropil)formamido]metil}-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-metilfenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; 1-metilciklopropil N-[(3-{4-metil-3-[7-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-amido]fenil}-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil]karbamat; metil N-{3-[3-(3-{imidazo[1,2-a]piridin-3-amido}-4-metilfenil)-1,2,4-oksadiazol-5-il]ciklobutil}karbamat; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-{[4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il]metil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[(2-metoksietoksi)metil]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; 2-{4-[3-({5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}karbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-1H-pirazol-1-il}acetic acid; N-{5-[5-(1-hidroksiciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-(difluorometoksi)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(2-metil-5-{5-[3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)ciklobutil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; 6-fluoro-N-{5-[5-(3-hidroksiciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-[5-(5-ciklobutil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2-fluorofenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(2-hidroksi-2-metilpropil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[(2-okso-1,3-oksazolidin-3-il)metil]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-(2-hidroksi-2-metilpropil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-dimetilciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-fluorofenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-fluorofenil}-6-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; 6-fluoro-N-{5-[5-(3-hidroksi-3-metilciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(2-hidroksiciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{3-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2,6-dimetilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; 7-cijano-N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(1-hidroksietil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-(5-metil-1H-imidazol-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-[(2-metoksietoksi)metil]imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(5-{5-[(1S)-2,2-difluorociklopropil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(1-fluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(1-hidroksiciklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-{5-[5-(1-karbamoilciklopropil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida i N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}-7-(piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida.
23. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, je izabrano iz: N-{5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(5-{5-[(1R)-2,2-difluorociklopropil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(5-{5-[(1S)-2,2-difluorociklopropil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida; N-(5-{5-[(1S,2R)-2-fluorociklopropil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida, i N-(5-{5-[(1R,2S)-2-fluorociklopropil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida.
24. Jedinjenje je izabrano iz: N-(5-{5-[3-(2-metoksietoksi)ciklobutil]-1,2,4-oksadiazol-3-il}-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-karboksamida i terc-butil 3-[3-({5-[5-(3,3-difluorociklobutil)-1,2,4-oksadiazol-3-il]-2-metilfenil}karbamoil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]propanoata.
25. Farmaceutski sastavi koji sadrže terapeutski delotvornu količinu jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 24 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
26. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 24 za upotrebu u terapiji.
27. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 24 za upotrebu pri tretiranju bolesti posredovane sa kinazom izabranom iz c-kit, PDGFRα, i PDGFRβ, gde je bolest respiratorna bolest, inflamatorni poremećaj, sindrom iritabilnog creva (IBS), inflamatorna bolest creva (IBD), autoimuni poremećaj, metabolička bolest, bolest fibroze, dermatološka bolest, plućna arterijska hipertenzija (PAH) ili primarna plućna hipertenzija (PPH).
28. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 27, gde je bolest astma, alergijski rinitis, plućna arterijska hipertenzija (PAH), plućna fibroza, hepatična fibroza, srčana fibroza, skleroderma, sindrom iritabilnog creva (IBS), inflamatorna bolest creva (IBD), urtikarija, atopijski dermatitis, alergijski kontaktni dermatitis, reumatoidni artritis, multipla skleroza, melanom, gastrointestinalni stromalni tumor, tumor mastocita, mastocitoza, anafilaktički sindrom, dermatoza, Kronova bolest, tip I dijabetesa ili tip II dijabetesa.
29. Jedinjenje koje ima Formulu (I) ili Formulu (II) prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 24 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u kombinaciji sa terapeutski delotvornom količinom drugog sredstva, za upotrebu pri tretiranju bolesti ili stanja moduliranog aktivnošću kinaze, naročito c-kit ili c-kit i PDGFR (α i β), gde je bolest povezana sa mastocitima, respiratorna bolest, inflamatorni poremećaj, sindrom iritabilnog creva (IBS), inflamatorna bolest creva (IBD), autoimuni poremećaj, metabolička bolest, bolest fibroze, dermatološka bolest, plućna arterijska hipertenzija (PAH) ili primarna plućna hipertenzija (PPH).
30. Bar jedno jedinjenje Formule (I) ili Formule (II) prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 24 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u kombinaciji sa dodatnim terapeutskim sredstvom koje obuhvata antiemetike, antiinflamatorna sredstva, imunomodulatore, citokine, antidepresante, hormone, sredstva za alkilaciju, antimetabolite, antitumorske antibiotike, antitumorska sredstva, inhibitore topoizomeraze, citostatička sredstva, sredstva protiv invazije, antiangiogena sredstva, inhibitore funkcije faktora rasta, sredstva protiv raka i modulatore toličnog receptora.
31. Jedinjenje Formule (I) ili Formule (II) prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 24 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom, za upotrebu pri tretiranju astme, gde je drugo terapeutsko sredstvo, bronhodilataror, anti-inflamatorna sredstva, leukotrien antagonist ili sredstvo za blokiranje IgE.
32. Kombinacija jedinjenja Formule (I) ili Formule (II) prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 24 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, sa imunoglobulinom (Ig), gama globulinom, Ig pripremanjem ili antagonistom ili antitelom koje modulira Ig funkciju izabranu iz anti-IgE, naročito omalizumabom.
33. Jedinjenje Formule (I) ili Formule (II) prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 24 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom za tretiranje astme.
34. Jedinjenje Formule (I) ili Formule (II) za upotrebu u kombinaciji prema patentnom zahtevu 29, 31 ili 33, jedinjenjem Formule (I) ili Formule (II) za upotrebu u kombinaciji sa dodatnim terapeutskim sredstvom prema patentnom zahtevu 30 ili kombinaciji prema patentnom zahtevu 32 gde kombinacija nije fiksirana kombinacija. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5