RS59048B1 - Terapeutski agensi za neurodegenerativne bolesti - Google Patents

Terapeutski agensi za neurodegenerativne bolesti

Info

Publication number
RS59048B1
RS59048B1 RS20190801A RSP20190801A RS59048B1 RS 59048 B1 RS59048 B1 RS 59048B1 RS 20190801 A RS20190801 A RS 20190801A RS P20190801 A RSP20190801 A RS P20190801A RS 59048 B1 RS59048 B1 RS 59048B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
leucine
acetyl
patient
disease
neurodegenerative disease
Prior art date
Application number
RS20190801A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Strupp
Original Assignee
Intrabio Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=59859424&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS59048(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB1613829.9A external-priority patent/GB201613829D0/en
Priority claimed from GBGB1702551.1A external-priority patent/GB201702551D0/en
Priority claimed from GBGB1705766.2A external-priority patent/GB201705766D0/en
Priority claimed from GBGB1706867.7A external-priority patent/GB201706867D0/en
Application filed by Intrabio Ltd filed Critical Intrabio Ltd
Publication of RS59048B1 publication Critical patent/RS59048B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Opis
[0001] Neurodegenerativne bolesti su one koje pogađaju neurone. Ovaj degenerativni proces može da uključi progresivan gubitak neuronske strukture, progresivni gubitak neuronske funkcije, ili progresivnu smrt neuronskih ćelija. Takva progresivna neurodegeneracija često rezultuje kao fizički invaliditet i mentalno propadanje. Mnoge neurodegenerativne bolesti su jako progresivne i uporne, a postoji tek nekoliko, ako uopšte, lekovitih tretmana.
[0002] Iako proces neurodegeneracije nije u potpunosti shvaćen, smatralo se da se terapeutski agensi za koje je pokazano da su veoma neuroprotektivni mogu primeniti kod neurodegenerativnih bolesti generalno. Pored toga, mnoge neurodegenerativne bolesti povezane su sa lizozomalnom disfunkcijom. Ovo uključuje i poremećaje neurodegenerativnog lizozomalnog skladištenja (LSD) i mnoge druge neurodegenerativne bolesti, kao što je Alchajmerova bolest i Parkinsonova bolest, kada su predložene veze sa lizozomalnim defektima.
[0003] WO 2011/151685 opisuje upotrebu acetil-DL-leucina za lečenje očnih bolesti.
[0004] Schniepp et al., Cerebulum & Ataksijas (2016) 3:8, opisuje da acetil-DL-leucin poboljšava varijabilnost hoda kod pacijenata sa celebralnom ataksijom.
[0005] Bremova et al., Neurology (2015) 85(16):1368-75, opisuje da lečenje acetil-DL-leucinom poboljšava ataksične simptome kod pacijenata sa bolešću Niemann-Pick tip C.
[0006] Ovaj pronalazak odnosi se na potrebu za razvojem poboljšanog i široko primenjivog lečenja za neurodegenerativne bolesti. Određenije, ovaj pronalazak opisuje acetil-leucin za upotrebu u lečenju neurodegenerativnih bolesti ili jednog ili više simptoma neurodegenerativne bolesti kod subjekta. Neurodegenerativna bolest mogu, ali ne moraju, biti povezane sa lizozomalnom disfunkcijom. Ovaj pronalazak odnosi se na acetil-leucin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju neurodegenerativne bolesti ili jednog ili više simptoma povezanih sa neurodegenerativnom bolešću kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu je neurodegenerativna bolest odabrana od Alchajmerove bolesti, ALS, MSA-P, MSA-C, frontotemporalne demencije sa parkinsonizmom, progresivne supranuklearne paralize, kortikobazalne degeneracije, celebralnog nistagmusa sa smerom na dole, demencije sa Levijevim telima, i ataksije telangiektazije (Louis Barr-ova bolest), i gde se acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so daje najmanje dva puta dnevno kako bi se postigla ukupna dnevna doza od oko 0.5 g do oko 15 g.
[0007] U jednom primeru izvođenja ovog pronalaska, opisan je acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju neurodegenerativne bolesti ili jednog ili više simptoma povezanih sa neurodegenerativnom bolešću kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu neurodegenerativna bolest nije celebralna ataksija ili bolest Niemann-Pick tip C.
[0008] U jednom primeru izvođenja ovog pronalaska, acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, opisana je za upotrebu u lečenju neurodegenerativne bolesti kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu subjekat nema simptome.
[0009] U još jednom primeru izvođenja ovog pronalaska, opisan je acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u odlaganju početka neurodegenerativne bolesti ili jednog ili više simptoma neurodegenerativne bolesti za koje je u suprotnom očekivano da se manifestuju u skladu sa uobičajenim napredovanjem bolesti.
[0010] U daljem primeru izvođenja, ovaj pronalazak uključuje acetil-leucin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju neurodegenerativne bolesti ili jednog ili više simptoma povezanih sa neurodegenerativnom bolešću kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu ta upotreba obuhvata davanje terapeutski efektivne količine acetil-leucina subjektu kome je to potrebno tokom trajanja odabranog od najmanje oko 3 meseca, najmanje oko 6 meseci, najmanje oko 1 godine, najmanje oko 2 godine, i najmanje oko 5 godina.
[0011] U jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak opisuje acetil-leucin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u odlaganju napredovanje neurodegenerativne bolesti ili jednog ili više simptoma povezanih sa neurodegenerativnom bolešću tokom vremena u poređenju sa uobičajenim napredovanjem bolesti, pri čemu ta upotreba obuhvata davanje terapeutski efektivne količine acetilleucina subjektu kome je to potrebno tokom trajanja odabranog od najmanje oko 3 meseca, najmanje oko 6 meseci, najmanje oko 1 godine, najmanje oko 2 godine, i najmanje oko 5 godina.
[0012] U daljem primeru izvođenja ovog pronalaska, acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, opisan je za upotrebu u preokretanje napredovanja neurodegenerativne bolesti ili jednog ili više simptoma povezanih sa neurodegenerativnom bolešću tokom vremena, pri čemu ta upotreba obuhvata davanje terapeutski efektivne količine acetil-leucina subjektu kome je to potrebno tokom trajanja odabranog od najmanje oko 3 meseca, najmanje oko 6 meseci, najmanje oko 1 godine, najmanje oko 2 godine, i najmanje oko 5 godina.
[0013] U još jednom primeru izvođenja ovog pronalaska, acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, opisan je za upotrebu u poboljšavanju biohemijskog markera neurodegenerativne bolesti kod subjekta kome je to potrebno tokom vremena, pri čemu ta upotreba obuhvata davanje terapeutski efektivne količine acetil-leucina subjektu kome je to potrebno tokom trajanja odabranog od najmanje oko 3 meseca, najmanje oko 6 meseci, najmanje oko 1 godine, najmanje oko 2 godine, i najmanje oko 5 godina.
[0014] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak uključuje acetil-leucin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u redukovanju težine neurodegenerativne bolesti ili redukovanju težine ili eliminisanje jednog ili više postojećih simptoma povezanih sa neurodegenerativnom bolešću kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu neurodegenerativna bolest nije celebralna ataksija ili Niemann-Pick Tip C.
[0015] U daljem primeru izvođenja, ovaj pronalazak uključuje acetil-leucin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u obezbeđivanju neuroprotekcije kod subjekta koji je oboleo, sumnja se da je oboleo, ili je u riziku da oboli od neurodegenerativne bolesti, pri čemu ta upotreba obuhvata davanje terapeutski efektivne količine acetil-leucina tom subjektu tokom trajanja odabranog od najmanje oko 3 meseca, najmanje oko 6 meseci, najmanje oko 1 godine, najmanje oko 2 godine, i najmanje oko 5 godina.
[0016] Dodatni primeri izvođenja ovog pronalaska uključuju, acetil-leucin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u odlaganju napredovanje neurodegenerativne bolesti ili poremećaja lizozomalnog skladištenja (LSD) kod subjekta. U još jednom primeru izvođenja ovog pronalaska, acetilleucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, su za upotrebu u obezbeđivanju neuroprotekcije kod subjekta koji ima neurodegenerativnu bolest ili LSD. U jednom primeru izvođenja ovog pronalaska, acetil-leucin je u racematnom obliku, u enantiomernom višku L-enantiomers ili u enantiomernom višku D-enantiomers. U još jednom primeru izvođenja ovog pronalaska, upotrebe dalje obuhvataju davanje acetil-leucina u dozi od između 1.5 g i 10 g na dan. Dalje, u jednom primeru izvođenja ovog pronalaska, upotrebe dalje obuhvataju davanje acetil-leucina tokom tretmanskog trajanja od dve nedelje ili više. Na primer, upotrebe obuhvata davanje acetil-leucina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pre početka simptoma bolesti ili poremećaja koji se tretira. U još jednom primeru izvođenja ovog pronalaska, upotrebe dalje obuhvata davanje još jedne terapije ili agensa namenjene za sprečavanje ili lečenje bolesti ili poremećaja koji se tretira. U jednom primeru izvođenja ovaj pronalazak obezbeđuje komplet za upotrebu u odlaganju napredovanje neurodegenerativne bolesti ili LSD kod subjekta, pri čemu taj komplet obuhvata sredstva za dijagnostikovanje ili prognoziranje neurodegenerativne bolesti ili LSD, i acetil-leucin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Na primer, komplet obuhvata sredstva za dijagnostikovanje ili prognoziranje neurodegenerativne bolesti ili LSD, i acetil-leucin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U daljem primeru izvođenja ovog pronalaska, obezbeđena je upotreba acetil-leucina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao neuroprotektivnog agensa kod subjekta koji ima neurodegenerativnu bolest ili LSD. U daljem primeru izvođenja kompleta, ili upotrebe, neurodegenerativna bolest je povezana sa defektima u lizozomalnom skladištenju. U jednom primeru izvođenja kompleta, ili upotrebe, neurodegenerativna bolest je alkoholizam, Alexander-ova bolest, Alper-ova bolest, Alchajmerova bolest, amiotrofična lateralna skleroza (ALS), ataksija telangiektazija, neuronske ceroidna lipofuscinoza, Batten-ova bolest, goveđa spongiformna encefalopatija (BSE), Kanavanova bolest, cerebralna paraliza, Kokejnov sindrom, kortikobazalna degeneracija, Creutzfeldt-Jakob bolest, frontotemporalna lobarna degeneracija, Hantingtonova bolest, HIV-povezana demencija, Kenedijeva bolest, Demencija sa Levijevim telima, neuroborelioza, Machado-Joseph-ova bolest, višestruka sistemska atrofija, multipla skleroza, višestruka deficijencija sulfataze, mukolipidoza, narkolepsija, Niemann Pick-ova bolest, Parkinsonova Bolest, Pick-ova bolest, Pompeova bolest, primarna lateralna skleroza, bolesti priona, progresivna supranuklearna paraliza, Refsum-ova bolest, Schilder-ova bolest, subakutna kombinovana degeneracija kičmene moždine sekundarna pernicioznoj anemiji, Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten-ova bolest, spinocelebralna ataksija, spinalna mišićna atrofija, Steele-Richardson-Olszewski bolest, ili Tabes dorsalis. U daljem primeru izvođenja kompleta, ili upotrebe, LSD je Niemann-Pick Tip C (NPC1 i/ili NPC2 defekt), Smith-Lemli-Opitz Sindrom (SLOS), urođena greška sinteze holesterola, Tangier-ova bolest, Pelizaeus-Merzbacher bolest, neuronska ceroidna lipofuscinoza, primarna glikosfingolipidoza, Farberova bolest ili višestruka deficijencija sulfataze. Na primer, u kompletima, ili upotrebama, primarna glikosfingolipidoza je Gaucher-ova bolest, Fabrijeva bolest, GM1 gangliozidoza, GM2 gangliozidoza, Krabbe-ova bolest ili metahromatska leukodistrofija (MLD). Dalje na primer, u kompletima, ili upotrebama, LSD je NPC, Tay-Sachs-ova bolest, Sandhoff-ova bolest, GM1 gangliozidoza, Fabrijeva bolest, neurodegenerativna mukopolisaharidoza, MPS I, MPS IH, MPS IS, MPS II, MPS III, MPS IIIA, MPS IIIB, MPS IIIC, MPS HID, MPS, IV, MPS IV A, MPS IV B, MPS VI, MPS VII, MPS IX, bolest sa učešćem sekundarnih lizozoma, SLOS, ili Tangier-ova bolest. U dodatnom primeru izvođenja kompleta, ili upotrebe, neurodegenerativna bolest je celebralna ataksija, Niemann Pick-ova bolest, parkinsonizam, neuronopatična Gaucher-ova bolest, Sandhoff-ova bolest, Louis-Barr sindrom, Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, višestruka sistemska atrofija, frontotemporalna demencija ili Parkinsonov sindrom donjeg dela tela. U još daljem primeru izvođenja kompleta ili upotrebe, neurodegenerativna bolest je Niemann Pick-ova bolest, Niemann Pick tip C, Niemann Pick tip A, Tay-Sachs-ova bolest, Sandhoff-ova bolest, amiotrofična lateralna skleroza (ALS), multisistemska atrofija celebralni tip (MSA-C), fronto-temporalna demencija sa parkinsonizmom, sindrom kortikobazalne degeneracija, progresivna supranuklearna paraliza ili celebralni nistagmus sa smerom na dole. U jednom primeru izvođenja kompleta, ili upotrebe, LSD je Niemann Pick-ova bolest, Niemann Pick tip C, Niemann Pick tip A, Tay-Sachs-ova bolest, Sandhoff-ova bolest ili mukolipidozom tip II.
Kratak opis slika
[0017]
Fig.1 prikazuje fotografije tretiranih (Fig.1A) i netretiranih (Fig.1B) Npc1<-/->miševa na devet nedelja starosti.
Fig.2A i 2B prikazuju podatke o masama za Npc1<-/->miševe u poređenju sa divljim-tipom (Npc1<+/+>) miševae, sa i bez acetil-DL-leucinskog tretiranja od odvikavanja.
Fig.3A - 3G prikazuju podatke analize hoda za Npc1<-/->miševe u poređenju sa divljim-tipom (Npc1<+/+>) miševa, sa i bez acetil-DL-leucinskog tretiranja od odvikavanja. Na primer, podaci za dijagonalnu podršku, kadencu i sekvencu koraka, prikazani su na Fig.3A - 3C, respektivno. Fig.3D i 3E prikazuju podatke za prednju šapu (FP) (prosek stajanja i ciklus koraka na panelu D; ciklus izvršavanja radnje na panelu E). Fig.3F i 3G prikazuju podatke zadnju šapu (HP) (prosek stajanja i ciklus koraka na panelu F; ciklus izvršavanja radnje na panelu G).
Fig.4A - 4H prikazuju podatke analize motorne funkcije za Npc1<-/->miševe u poređenju sa divljim-tipom (Npc1<+/+>) miševa, sa i bez acetil-DL-leucinskog tretiranja od odvikavanja. Centralno podizanje, aktivnost, podizanje i broj hoda napred nazad (FR) prikazani su na Fig.4A - 4D, respektivno. Aktivno vreme, mobilno vreme, vreme podizanja i ukupan broj ručnog podizanja prikazani su na Fig.4E - 4H, respektivno.
Fig.5 prikazuje da je tretiranje acetil-DL-leucinom (0.1 g/kg od 3 nedelje starosti) povezano sa malim, ali statistički značajno povećanje u životnom veku kod Npc1-/-miš.
Fig.6A i 6B prikazuje redukciju lizozomalne zapremine u ne-neuronskim NPC ćelijama praćeno tretiranjem acetil-DL-leucinom. Fig.6C-6H prikazuju efekat tretiranja acetil-DL-leucinom pri lizozomalnoj zapremini na NPA, MLII, MPS IIIB, Aspartilglukozaminuria, MLIIIA, i MPS VII fibroblastima pacijenta, respektivno.
Fig.7A prikazuje krivu preživljavanja koja predstavlja mortalitet kod netretiranih ili acetil-leucintretiranih divlji-tip i Sandhoff miševa. Fig.7B prikazuje rezultate prelaženja preko šipke za netretirane i acetil-leucin-tretirane Sandhoff model miševe. Fig.7C prikazuje vreme ciklusa koraka za netretirane i acetil-leucin-tretirane Sandhoff miševe procenjene na 12 nedelja starosti.
Fig.8A-8C prikazuju efekat tretiranja acetil-DL-leucinom na glikosfingolipidne (GSL) nivoe u fibroblastima pacijenta sa GM2 gangliozidozom (Tay-Sachs-ova bolest, Sandhoff-ova bolest, i AB varijanta Tay-Sachs-ove bolesti, respektivno).
Fig.9 prikazuje analiza hoda matrica za 75 -godišnjeg muškarca kojem je dijagnostikovan sindrom kortikobazalne degeneracija pre i tokom lečenja sa acetil-leucinom, gde manje ružičaste oblasti u matrici ukazuju na poboljšanje u poređenju sa pred-tretrmanom.
Fig.10A i 10B prikazuju efekat tretiranja acetil-DL-leucinom tokom vremena na ukupnan rezultat kliničke težine (CSS) i ukupan godišnji rezultat povećanja težine (ASIS), respektivno, za deset NPC pacijenata.
Fig.11A-11J prikazuju efekat tretiranja acetil-DL-leucinom tokom vremena na CSS podrezultate za svakog od deset NPC pacijenata.
Fig.12A i 12B prikazuju efekat tretiranja divljeg tipa NPC1<-/->miševa sa acetil-DL-leucinom na nivoe C-terminalnih fragmenta amiloidnog prekursorskog proteina (APP-CTFs) i nivoe mikrotubula-povezan protein 1A/1B-laki lanac 3-fosfatidiletanolamin konjugata (LC3-II), respektivno.
Fig.13A-13C prikazuju da se nakon tretiranja acetil-DL-leucinom, pacijent kod koga je dijagnostikovan sindrom nistagmusa sa smerom na dole može delimično potisnuti nistagmus vizuelnom fiksacijom.
Opis
[0018] Acetil-leucin u racematnom obliku (acetil-DL-leucin) i njegove soli efektivni su u lečenju vertiga različitih porekla, određenije Meniere-ov vertigo i vertigo zapaljenskog (vestibularni neuritis) ili toksičnog porekla. Na primer, acetil-leucin proizvodi se od strane Pierre Fabre Lek u racematnom obliku kao anti-vertigo lek pod nazivom Tanganil®. Klinički rezultati Tanganil®-a prijavljeni od strane raznih autora, pokazuju poboljšanje u vertigo simptomologiji u više od 95% slučajeva, uključujući nestanak napada vertiga.
[0019] Acetil-DL-leucin korišćen je u Francuskoj za lečenje akutnog vertiga još od 1957 i ima odličan bezbednosni profil, ali njegova dugoročna bezbednost u hroničnoj upotrebi još uvek nije potvrđena. I pored brojnih hipoteza, uključujući stabilizaciju membranskog potencijala, njegovi farmakološki i elektrofiziološki načini dejstvovanja ostaju nejasni. (Vibert et al. (2001) Eur J Neurosci; 13(4): 735-48; Ferber-Viart et al. (2009) Audiol Neurootol; 14(1): 17-25). FDG-µPET ispitivanje na pacovskom modelu akutne unilateralne labirintektomije (Zwergal et al. (2016) Mozak Struct Funct; 221(1): 159-70) pokazuje značajan efekat L-enantiomera, N-acetil-L-leucina, na posturalnu kompenzaciju aktivacijom vestibulocerebuluma i deaktivacijom posterolateralnog talamusa (Gunther et al. (2015) PLoS One; 10(3): e0120891). Simptomatično poboljšanje celebralne ataksije primenom acetil-DL-leucina pokazano je u serijama slučajeva sa celebralnim pacijentima (Strupp et al. (2013) J Neurol; 260(10): 2556-61). Druge swrije slučajeva nisu osetile dobrobit (Pelz et al. (2015) J Neurol; 262(5): 1373-5). Kvantitativna analiza hoda pokazuje da acetil-DL-leucin poboljšava temporalnu varijabilnost hoda kod pacijenata sa celebralnom ataksijom (Schniepp et al. (2015) Cerebulum; 3:8). U jednomesečnom ispitivanju koje uključuje 12 pacijenata sa Niemann-Pick Tip C (NPC), pokazano je simptomatično poboljšanje ataksije (Bremova et al. (2015) Neurology; 85(16): 1368-75). Dalje, PET ispitivanje kod pacijenata sa ataksijom dati acetil-DL-leucin pokazuje povećan metabolizam u srednjem mozgu i donjem moždanom stablu kod ispitanika (Becker-Bense et al. (2015) Abstract EAN).
[0020] Međutim, nije poznato da acetil-leucin leči neurodegenerativne bolesti, koje generalno napreduju tokom godina ili decenija. Ovaj pronalazak začuđujuće prikazuje da se acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može primeniti u lečenju neurodegenerativne bolesti kod subjekta kome je to potrebno, na primer, odlaganjem početka neurodegenerativne bolesti ili jednog ili više simptoma neurodegenerativne bolesti za koje je u suprotnom očekivano da se manifestuju u skladu sa uobičajenim napredovanjem bolesti, i/ili odlaganjem ili preokretanjem napredovanja neurodegenerativne bolesti ili jednog ili više simptoma neurodegenerativne bolesti, kao što je tokom dugih trajanja, u poređenju sa uobičajenim napredovanjem bolesti. Ove primerne upotrebe prema ovom pronalasku, kao i druge koje su ovde opisane, bile su u potpunosti neočekivane, budući da takvi benefiti nisu zapaženi, niti su mogu da se zaključe, iz učenja iz stanja tehnike. Kako je dokazano Primerima, koji pokazuju efektivnost na širokom spektru neurodegenerativnih bolesti, pronalazači smatraju da acetil-leucin dejstvuje kao neuroprotektivni agens i da tako inhibira neurodegeneraciju za koju je u suprotnom očekivano da se manifestuju. Dodatno, mnoge neurodegenerativne bolesti su povezane sa defektima u lizozomalnom skladištenju, a, lizozomalna disfunkcija, kao što su nenormalno vioki nivoi lizozomalnog skladištenja, može biti uzrok neuronske disfunkcije i smrti. Kako je dokazano Primerima, ali bez želje za vezivanjem za bilo koju specifičnu teoriju, pronalazači su otkrili, između ostalog, da acetil-leucin može da poboljša ćelijsku disfunkciju (npr., redukovanjem lizozomalnih zapremina u pravcu kontrolnih vrednosti) i obezbedi neuroprotekcije.
[0021] Saglasno, ovaj pronalazak obezbeđuje acetil-leucin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju neurodegenerativnih bolesti ili jednog ili više simptoma neurodegenerativne bolesti kod subjekta kome je to potrebno.
[0022] "Subjekat", kako se ovde koristi, može biti kičmenjak, sisar ili domaća životinja. Na taj način, kompozicije prema ovom pronalasku može se primeniti za lečenje bilo kog sisara, na primer stoke (npr. konj, krava, ovca ili svinja), ljubimaca (npr. mačka, pas, zec ili morsko prase), laboratorisjke životinje (npr. miš ili pacov), ili se može primeniti u drugim veterinarskim primenama. U jednom primeru izvođenja, subjekat je čovek.
[0023] "Neurodegenerativna bolest", kako se ovde koristi, odnosi se na bilo koji poremećaj koji pogađa neurone i uključuje progresivni gubitak neuronske strukture, progresivni gubitak neuronske funkcije, ili progresivna smrt neuronskih ćelija.
[0024] Kako se ovde koristi, oblici jednine "jedan," "neki," i "taj" uključuju i njihove oblike množine. Izrazi "približno" i "oko" imaju značenje približno istog kao i naveden broj ili vrednost uključujući prihvatljiv stepen greške za izmerenu količinu uzimajući u obzir prirodu ili preciznost merenja.
[0025] Kako se ovde koristi, izrazi "približno" i "oko" generalno bi trebalo da se shvate da obuhvataju ± 20% specificirane količine, frekvencije ili vrednosti. Numeričke količine koje su date ovde su uprosečene ukoliko nije drugačije naznačeno, što znači da se izraz "oko" ili "približno" mogu koristiti naizmenično ako nije posebno drugačine naznačeno.
[0026] Izrazi "davati," "davanje," ili "davanje" kako se ovde koristi odnose se na (1) obezbeđivanje, davanje, doziranje i/ili prepisivanje ili od strane lekara ili njehovog sutorizovanog agenta ili pod njegovim upravljanjem, kompozicije prema ovom pronalasku, i (2) dostavljanje u, uzimanje ili konzumiranje od strane pacijenta ili same osobe, kompozicije prema ovom pronalasku.
[0027] Pozivanje na "acetil-leucin" uključuje i njegove farmaceutski prihvatljive soli, čak iako nije izričito navedeno.
[0028] Acetil-leucin može biti u racemskom obliku, što znači da jedinjenje obuhvata pibližno jednake količine enantiomera. Alternativno on može biti prisutan u enantiomernom višku ili L-enantiomera ili D-enantiomera. Acetil-leucin može biti u jednom enantiomernom obliku bilo kog od L-enantiomera ili D-enantiomera. U jednom primeru izvođenja, jedan enantiomerni oblik je L-enantiomer. Rascemski i enantiomerni oblici mogu se dobiti u skladu sa poznatim postupcima u struci.
[0029] "Farmaceutski prihvatljiva so" kako se ovde koristi, je bilo koji preparat soli koji je pogodan za upotrebu u farmaceutskoj primeni. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju, ali se ne ograničavaju na, amin soli, kao što je N,N'-dibenziletilendiamin, hloroprokain, holin, amonijak, dietanolamin i druge hidroksialkilamine, etilendiamin, N-metilglukamin, prokain, N-benzilfenetilamin, 1-para-hloro- benzil-2-pirolidin-1'-ilmetilbenzimidazol, dietilamin i druge alkilamine, piperazine, tris(hidroksimetil)aminometan i slično; soli alkalnih metala, kao što je litijum, kalijum, natrijum i slično; soli zemno alkalnih metala, kao što je barijum, kalcijum, magnezijum i slično; soli prelaznih metala, kao što je cink, aluminijum i slično; soli drugih metala, kao što je natrijum hidrogen fosfat, dinatrijum fosfat i slično; mineralne kiseline, kao što su hlorovodonici, sulfati i slično; i soli organskih kiselina, kao što su acetati, laktati, malati, tartarati, citrati, askorbati, sukcinati, butirati, valerati, fumarati i slično.
[0030] Acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može biti formulisana i data subjektu u skladu sa poznatim učenjima u struci. Na primer, acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može biti formulisana kao farmaceutska kompozicija. Farmaceutska kompozicija može da obuhvata acetil-leucin, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač. Navodi se da farmaceutska kompozicija obuhvata aktivni agens sam ili u obliku farmaceutske kompozicije.
[0031] Farmaceutska kompozicija mže biti u bilo kom od brojnih različitih oblika u zavisnosti od, određenije, načina na koji će se primenjivati. Zbog toga, na primer, ona može biti u obliku praška, tablete, kapsule, tečnosti, masti, krema, gela, hidrogela, aerosola, spreja, micelarnog rastvora, transdermalnog flastera, lipozomske suspenzije ili bilo kog drugog odgovarajućeg oblika koji se može dati osobi ili životinja kojoj je potrebno lečenje.
[0032] "Farmaceutski prihvatljiv nosač" kako se ovde koristi, je bilo koje poznato jedinjenje ili kombinacija poznatih jedinjenja koja su poznata stručnjacima kao korisna u formulisanju farmaceutskih kompozicija. Podrazumeva se da bi nosač farmaceutske kompozicije trebalo da bude neki koji se dobro toleriše od strane subjekta kojem se on daje.
[0033] U jednom primeru izvođenja, farmaceutski prihvatljiv nosač može biti čvrst, a kompozicija može biti u obliku praška ili tablete. Čvrsti farmaceutski prihvatljiv nosač može da uključuje, ali se ne ograničava na, jednu ili više supstanci koje takođe mogu da dejstvuju kao arome, puferi, lubrikanti, stabilizatori, rastvarači, agensi suspendovanja, ovlaživači, emulzifikatori, boje, punioci, glidanti, pospeđivači sabijanja, inertna veziva, zaslađivači, prezervativi, boje, obloge, ili agensi za rastvaranje tablete. Nosač takođe može biti materijal za enkapsuliranje. Kod praškovi, nosač može biti fino podeljena čvrsta materija koja je u mešavini sa fino podeljenim aktivnim agensima prema ovom pronalasku. Kod tableta, aktivni agens može biti umešan sa nosačem koji ima potrebne osobine sabijanja u odgovarajućim proporcijama i koji je kompaktan u pogledu poželjnog oblika i veličine.
Praškovi i tablete mogu, na primer, sadržavati do 99% aktivnih agenasa. Odgovarajući čvrsti nosači uključuju, na primer, kalcijum fosfat, magnezijum stearat, talk, šećere, laktozu, dekstrin, skrob, želatin, celulozu, polivinilpirolidin, voskove niske tačke topljenja i jonoizmenjivačke smole. U još jednom primeru izvođenja, farmaceutski prihvatljiv nosač može biti gel, a kompozicija može biti u obliku krema ili slično.
[0034] Nosač može da uključuje, ali se ne ograničava na, jedan ili više eksicipijenasa ili razblaživača. Primeri takvih eksicipijenas su želatin, guma arabika, laktoza, mikrokristalna celuloza, skrob, natrijum skrob glikolat, kalcijum hidrogen fosfat, magnezijum stearat, talk, koloidni silicijum dioksid, i slično.
[0035] U još jednom primeru izvođenja, farmaceutski prihvatljiv nosač može biti tečan. U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija je u obliku rastvora. Tečni nosači se koiste u pripremanju rastvora, suspenzija, emulzija, sirupa, eliksira i kompozicija pod pritiskom. Acetil-leucin može biti rastvoren ili suspendovan u farmaceutski prihvatljivom tečnom nosaču kao što je voda, organski rastvarač, mešavina oba ili farmaceutski prihvatljivih ulja ili masti. Tečni nosač može da sadrži druge odgovarajuće farmaceutske aditive kao što su agensi za poboljšavanje rastvaranja, emulzifikatori, puferi, prezervativi, zaslađivači, arome, agensi suspendovanja, gušnjivači, boje, regulatori viskoznosti, stabilizatori ili regulatori osmoze. Odgovarajući primeri tečnih nosačia za oralno i parenteralno davanje uključuju vodu (koja delimično sadrži aditive kao prethodno navedene, npr. derivate celuloze, kao što je rastvor natrijum karboksimetil celuloze), alkohole (uključujući monohidrične alkohole i polihidrične alkohole, npr. glikoli) i njihove derivate, i ulja (npr. frakcionisano kokosovo ulje i ulje kikirikija). Za parenteralno davanje, nosač takođe može biti uljni estar kao što je etil oleat i izopropil miristat. Sterilni tečni nosači korisni su u sterilnom tečnim kompozicijama za parenteralno davanje. Tečni nosač za kompozicije pod pritiskom može biti halogenizovani ugljovodonik ili drugi farmaceutski prihvatljiv propelant.
[0036] Tečne farmaceutske kompozicije, koje su sterilni rastvori ili suspenzije, mogu se primenjivati, na primer, intramuskularnom, intratekalnom, epiduralnom, intraperitonealnom, intravenoznom i naročito subkutanom injekcijom. Aktivni agens može biti pripremljen kao sterilna čvrsta kompozicija koja može biti rastvorena ili suspendovana u vreme davanja primenom sterilne vode, slanog rastvora, ili drugog pogodnog sterilnog injektabilnog medijuma.
[0037] Kompozicije se mogu dati oralno u obliku sterilnog rastvora ili suspenzije koja sadrži druge rastvorene materije ili agense suspendovanja (na primer, dovoljno slanog rastvora ili glukoze da rastvor učini izotoničnim), žučne soli, akacija, želatin, sorbitan monoleat, polisorbat 80 (estri oleata sorbitola i njegovi anhidridi kopolimerizovani etilen okidom) i slično. Kompozicije takođe mogu biti date oralno ili u
1
obliku tečne ili u obliku čvrste kompozicije. Kompozicije koje odgovaraju za oralno davanje uključuju čvrste oblike, kao što su pilule, kapsule, granule, tablete, i praškovi, i tečne oblike, kao što su rastvori, sirupi, eliksiri, i suspenzije. Oblici korisni za parenteralno davanje uključuju sterilne rastvore, emulzije, i suspenzije.
[0038] Acetil-leucin i kompozicije koje obuhvataju iste mogu se alternativno dati inhalacijom (npr. intranazalno). Kompozicije takođe mogu biti formulisan za topikalnu upotrebu. Na primer, kremovi ili masti mogu se naneti na kožu.
[0039] Acetil-leucin može biti inkorporiran u uređaj sa sporim ili odloženim oslobađanjem. Takvi uređaji mogu, na primer, biti umetnuti na ili pod kožu, a lek se može oslobađati tokom nedelja ili čak i meseci. Takvi uređaji mogu biti poželjni kada je potrebno dugoročno lečenje sa acetil-leucinom koji se primenjuje prema ovom pronalasku, a koje normalno zahteva često davanje (npr. najmanje dnevno davanje).
[0040] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija je u obliku tablete. U tabletama, aktivni agens može se umešati sa nosiocem, kao što je farmaceutski prihvatljiv nosač, koji ima potrebne osobine sabijanja u odgovarajućim proporcijama i kompaktan je u poželjnom obliku i veličini. Tablete mogu da sadrže do 99mas.% aktivnih agenasa.
[0041] Na primer, acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može se obezbediti u čvrstom doznom obliku koji je odgovarajuć za oralno davanje, određenije u obliku tablete.
[0042] Farmaceutske kompozicije u čvrstom oralnom doznom obliku, kao što su tablete, mogu biti pripremljene bilo kojim postupkom poznatim u farmaciji. Farmaceutske kompozicije obično se pripremaju mešanjem acetil-leucina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, sa uobičajenim farmaceutski prihvatljivim nosačima.
[0043] Tableta može biti formulisana kako je poznato u struci. Tanganil®, na primer, uključuje pšenični skrob, preželatinizovani kukuruzni (kukuruzni) skrob, kalcijum karbonat i magnezijum stearat kao eksicipijense. Isti, ili slični, eksicipijensi, na primer, mogu se primeniti u ovom pronalasku.
[0044] Kompozicija svake 700 mg Tanganil® tablete je kako sledi: 500 mg acetil-DL-leucina, 88 mg pšeničnog skroba, 88 mg preželatinizovanog kukuruznog (kukuruznog) skroba, 13 mg kalcijum karbonata i 11 mg magnezijum stearata. Iste tablete, na primer, mogu biti primenjene sa ovim pronalaskom.
[0045] Ovaj pronalazak opisuje acetil-leucin, uključujući kompozicije i njegove upotrebe, za lečenje neurodegenerativne bolesti ili jednog ili više simptoma neurodegenerativnih bolesti kod subjekta kome je to potrebno. Taj subjekat kome je to potrebno može imati genetske, biohemijske, ili druge slične identifikujuće markere neurodegenerativne bolesti. Na primer, marker neurodegenerativne bolesti može biti ćelijski marker. Subjekat kome je to potrebno može biti dijagnostikovan kao onaj koji ima neurodegenerativnu bolest. Na primer, subjekat može biti neko kome je dijagnostikovana neurodegenerativna bolest prema genetskom, biohemijskom, ili drugim sličnim identifikujućem markeru. Subjekat kome je to potrebno može biti onaj za koga se sumnja da ima ili je u riziku da oboli od neurodegenerativne bolesti. Na primer, taj subjekat može imati genetsku predispoziciju za neurodegenerativnu bolest (npr., subjekat može imati jednog ili više članova familije sa neurodegenerativnom bolešću). Subjekat kome je to potrebno može imati simptome (tj., imati jedan ili više simptoma povezanih sa neurodegenerativnom bolešću). Subjekat kome je to potrebno ne mora imati simptome. Treba shvatiti da se izrazi "imati simptome" i "nemati simptome" koriste u vezi sa simptomima neurodegenerativne bolesti. Subjekti koji imaju genetske, biohemijske, ili druge slične identifikujuće markere neurodegenerativne bolesti, kao što su subjekti kojima je dijagnostikovana neurodegenerativna bolest na osnovu genetskog, biohemijskog, ili drugih sličnih identifikujućih markera, ali koji i dalje nemaju simptomi bolesti potpadaju u obim "bez simptoma" u svrhe ovog pronalaska.
[0046] Kako se ovde koristi, "lečenje neurodegenerativne bolesti ili jednog ili više simptoma neurodegenerativne bolesti" i slično, odnosi se na odlaganje početka neurodegenerativne bolesti ili jednog ili više simptoma neurodegenerativne bolesti za koje je u suprotnom očekivano da se manifestuju u skladu sa uobičajenim napredovanjem bolesti, redukovanje težine neurodegenerativne bolesti ili redukovanje težine ili eliminisanje jednog ili više postojećih simptoma povezanih sa neurodegenerativnom bolešću, odlaganje napredovanja neurodegenerativne bolesti ili jednog ili više simptoma neurodegenerativne bolesti tokom vremena u poređenju sa uobičajenim napredovanjem bolesti, i/ili preokretanje napredovanja neurodegenerativne bolesti ili jednog ili više simptoma neurodegenerativne bolesti tokom vremena. "Lečenje neurodegenerativne bolesti ili jednog ili više simptoma neurodegenerativne bolesti" takođe se može odnositi na poboljšavanje biohemijskog markera neurodegenerativne bolesti.
[0047] Kako se ovde koristi, "uobičajeno napredovanje bolesti," " napredovanje bolesti koje se uobičajeno očekuje" i slično. Odnosi se na tipično ili očekivano napredovanje neurodegenerativne bolesti, jednog ili više simptoma povezanih sa neurodegenerativnom bolešću, ili biohemijskog markera neurodegenerativne bolesti, ako se subjekat ne leči. Tipično ili očekivano napredovanje bolesti može biti bazirano, na primer, na poznatoj skali, indeksu, ocenjivanju, ili rezultatu, ili drugom odgovarajućem testu, za određivanje napredovanja neurodegenerativne bolesti, jednog ili više simptoma neurodegenerativne bolesti, ili biohemijskog markera neurodegenerativne bolesti, kao što je su oni opisani kao navedeni primeri. Skala, indeks, ocenjivanje, rezultat, ili drugi odgovarajući test mogu odgovarati napredovanju bolesti ukupno ili napredovanju jednog ili više simptoma povezanih sa bolešću. Na primer, tipično ili očekivano napredovanje bolesti može biti bazirano na tipičnom ili očekivanom početku ili težini neurodegenerativne bolesti ili simptoma ili skupu simptoma povezanih sa neurodegenerativnom bolešću. Tipično ili očekivano napredovanje bolesti može biti određeno bazi subjekat-prema-subjekktu ili može biti bazirano na onome što je tipično zapaženo za ili doživljeno od strane skupa subjekata koji su oboleli od neurodegenerativne bolesti, kao što je populacija ili subpopulacija subjekata. Subpopulacije mogu da uključuju, na primer, subpopulacije istog pola, iste ilislične dobi, istog ili sličnog tajminga za početak jednog ili više simptoma, itd.
[0048] U jednom primeru izvođenja, "lečenje neurodegenerativne bolesti ili jednog ili više simptoma neurodegenerativne bolesti" odnosi se na odlaganje početka neurodegenerativne bolesti ili jednog ili više simptoma neurodegenerativne bolesti za koje je u suprotnom očekivano da se manifestuju u skladu sa uobičajenim napredovanjem bolesti. Kako se ovde koristi, "odlaganje početka neurodegenerativne bolesti ili jednog ili više simptoma neurodegenerativne bolesti" i slično odnosi se na povećavanje vremena za, ili sprečavanje, početak neurodegenerativne bolesti ili jednog ili više simptoma neurodegenerativne bolesti. Na primer, može se reči da je početak odložen kada je vreme za manifestovanje neurodegenerativne bolesti ili jednog ili više simptoma neurodegenerativne bolesti najmanje 5% duže od onog koje je zapaženo u skladu sa uobičajenim napredovanjem bolesti. Dalje, na primer, povećanje u vremenu od najmanje 10%, najmanje 15%, najmanje 20%, najmanje 25%, najmanje 30%, najmanje 40%, najmanje 50%, najmanje 60%, najmanje 70%, najmanje 80%, najmanje 90% ili najmanje 100% je zapaženo. U jednom primeru izvođenja, subjekat nema simptome. Davanje acetilleucina može biti inicirano u vreme kada subjekat nema simptome za odlaganje početka neurodegenerativne bolesti ili jednog ili više simptoma neurodegenerativne bolesti za koje je u suprotnom očekivano da se manifestuju u skladu sa uobičajenim napredovanjem bolesti. U još jednom primeru izvođenja, subjekat ima simptome. Davanje acetil-leucina može biti inicirano u vreme kada subjekat ima neke simptome, a u cilju odlaganja početka jednog ili više dodatnih simptoma neurodegenerativne bolesti za koje je u suprotnom očekivano da se manifestuju u skladu sa uobičajenim napredovanjem bolesti. Subjekat kome je to potrebno može nastaviti da prima lečenje sa acetil-leucinom u skladu sa ovde opisanim trajanjima. U jednom primeru izvođenja, lečenje sprečava početak jednog ili više simptoma neurodegenerativne bolesti za koje je u suprotnom očekivano da se manifestuju u skladu sa uobičajenim napredovanjem bolesti.
[0049] U jednom primeru izvođenja, "lečenje neurodegenerativne bolesti ili jednog ili više simptoma neurodegenerativne bolesti" odnosi se na redukovanje težine neurodegenerativne bolesti ili redukovanju težine ili eliminisanje jednog ili više postojećih simptoma povezanih sa neurodegenerativnom bolešću. Težine neurodegenerativne bolesti ili postojećeg simptoma(a) može biti određeno primenom poznate skale, indeksa, ocenjivanja, ili rezultata, kao što su oni ovde opisani kao primeri, ili još jednog odgovarajućeg testa za određivanje težine. Na primer, skala, indeks, ocenjivanje, rezultat, ili drugi odgovarajući test mogu odgovarati težini bolesti ukupno ili težini jednog ili više simptoma povezanih sa bolešću. U jednom primeru izvođenja, lečenje poboljšava takvu procenu od vrednosti ili stepena karakterističnog za pacijenta sa simptomima do vrednosti ili stepena karakterističnog za pacijenta bez simptoma.
1
[0050] U jednom primeru izvođenja, "lečenje neurodegenerativne bolesti ili jednog ili više simptoma neurodegenerativne bolesti" odnosi se na odlaganje napredovanje neurodegenerativne bolesti ili jednog ili više simptoma povezanih sa neurodegenerativnom bolešću tokom vremena u poređenju sa uobičajenim napredovanjem bolesti, ili preokretanje napredovanja neurodegenerativne bolesti ili jednog ili više simptoma povezanih sa neurodegenerativnom bolešću tokom vremena. Vreme za koje lečenje odlaže ili preokreće napredovanje može da se poklapa sa trajanjem lečenja kakvo je ovde opisano. Lečenje može da odloži ili preokrene napredovanje tokom trajanja od, na primer, oko sedam dana ili više, oko dve nedelje ili više, oko tri nedelje ili više, oko jednog meseca ili više, oko šest nedelja ili više, oko sedam nedelja ili više ili oko dva meseca ili više. Lečenje može da odloži ili preokrene napredovanje tokom trajanja od, na primer, oko tri meseca ili više, oko četiri meseca ili više, oko pet meseci ili više ili oko šest meseci ili više. Ono može da odloži ili preokrene napredovanje tokom trajanja od, na primer, oko 1 godine ili više, oko 2 godine ili više, oko 3 godine ili više, oko 4 godine ili više, oko 5 godina ili više, ili oko 10 godina ili više. Lečenje može da odloži ili preokrene napredovanje neurodegenerativne bolesti ili jednog ili više simptoma povezanih sa neurodegenerativnom bolešću do kraja života pacijenta.
[0051] U jednom primeru izvođenja, "lečenje neurodegenerativne bolesti ili jednog ili više simptoma neurodegenerativne bolesti" odnosi se na odlaganje napredovanje neurodegenerativne bolesti ili jednog ili više simptoma neurodegenerativne bolesti tokom vremena u poređenju sa uobičajenim napredovanjem bolesti. Kako se ovde koristi, "odlaganje napredovanje neurodegenerativne bolesti ili jednog ili više simptoma povezanih sa neurodegenerativnom bolešću tokom vremena" i slično odnosi se nusporavanje i/ili zaustavljanje napredovanja bolesti ili jednog ili više simptoma bolesti (npr., usporavanje i/ili zaustavljanje pogoršanja ili povećavanja težine bolesti ili jednog ili više simptoma bolesti) tokom vremena. Napredovanje bolesti može biti određeno, na primer, primenom poznate skale, indeksa, ocenjivanja, ili rezultata, kao što su oni ovde opisani kao primeri, ili još jednog odgovarajućeg testa za određivanje napredovanja. Na primer, skala, indeks, ocenjivanje, rezultat, ili drugi odgovarajući test mogu odgovarati napredovanju bolesti ukupno ili napredovanju jednog ili više simptoma povezanih sa bolešću. U jednom primeru izvođenja, "odlaganje napredovanja neurodegenerativne bolesti ili jednog ili više simptoma povezanih sa neurodegenerativnom bolešću" znači da se vrednost težine bolesti subjekta (npr., ukupne težine ili težine jednog ili više simptoma) određena poznatom skalom, indeksom, ocenjivanjem, rezultatom, itd., ili drugim odgovarajućim testom za procenu težine, ne povećava značajno (npr., najmanje ostaje suštinski konstantno). U jednom primeru izvođenja, "odlaganje napredovanja neurodegenerativne bolesti ili jednog ili više simptoma neurodegenerativne bolesti" znači sprečavanje da subjekat dođe do, ili povećavanje vremena za koje subjekat dođe do (npr., smanjivanje brzine promene povećavanja težine), vrednosti težine prema poznatoj skali, indeksu, ocenjivanju, rezultatu, itd., ili drugom odgovarajućem testu, za određivanje napredovanja u poređenju sa vrednođću koja odgovara uobičajenom napredovanju bolesti. Na primer, može se reći da je napredovanje odloženo kada vreme je za koje se dostiže težina najmanje 5% duže od onog koje je zapaženo u skladu sa uobičajenim napredovanjem bolesti. Dalje na primer, zapaženo je povećanje u vremenu od najmanje 10%, najmanje 15%, najmanje 20%, najmanje 25%, najmanje 30%, najmanje 40%, najmanje 50%, najmanje 60%, najmanje 70%, najmanje 80%, najmanje 90% ili najmanje 100%. Vreme za koje lečenje odlaže napredovanje neurodegenerativne bolesti ili jednog ili više simptoma neurodegenerativne bolesti može da se poklapa sa trajanjem lečenja kakvo je ovde opisano. U jednom primeru izvođenja, lečenje odlaže napredovanje za najmanje oko tri meseca, najmanje oko četiri meseca, najmanje oko pet meseci, ili najmanje oko šest meseci. Lečenje može odložiti napredovanje za najmanje oko 1 godine, najmanje oko 2 godine, najmanje oko 3 godine, najmanje oko 4 godine, najmanje oko 5 godina, ili najmanje oko 10 godina. Lečenje može odložiti napredovanje do kraja života pacijenta.
[0052] U jednom primeru izvođenja, "lečenje neurodegenerativne bolesti ili jednog ili više simptoma neurodegenerativne bolesti" odnosi se na preokretanje napredovanja neurodegenerativne bolesti ili jednog ili više simptoma neurodegenerativne bolesti tokom vremena. Kako se ovde koristi, "preokretanje napredovanja neurodegenerativne bolesti ili jednog ili više simptoma neurodegenerativne bolesti tokom vremena" i slično odnosi se na zaustavljanje napredovanja i redukovanje težine bolesti ili jednog ili više simptoma bolesti tokom vremena. Napredovanje bolesti i težine može biti određeno, na primer, primenom poznate skale, indeksa, ocenjivanja, ili rezultata, kao što su oni ovde opisani kao primeri, ili još jednog odgovarajućeg testa za određivanje napredovanja i težine. Na primer, skala, indeks, ocenjivanje, rezultat, ili drugi odgovarajući test mogu odgovarati napredovanju i težine bolesti ukupno ili napredovanju i težine jednog ili više simptoma povezanih sa bolešću. U jednom primeru izvođenja, "preokretanje napredovanja neurodegenerativne bolesti ili jednog ili više simptoma neurodegenerativne bolesti tokom vremena" znači da se vrednost težine bolesti subjekta (npr., ukupne težine ili težine jednog ili više simptoma) određena poznatom skalom, indeksom, ocenjivanjem, rezultatom, itd., ili još jedim odgovarajućim testom, za procenu težine, poboljšava tokom vremena (tj., prikazuje redukciju težine tokom vremena). Vreme za koje lečenje preokreće napredovanje neurodegenerativne bolesti ili jednog ili više simptoma neurodegenerativne bolesti može da se poklapa sa trajanjem lečenja kakvo je ovde opisano. U jednom primeru izvođenja, lečenje preokreće napredovanje za najmanje oko tri meseca, najmanje oko četiri meseca, najmanje oko pet meseci, ili najmanje oko šest meseci. U daljem primeru izvođenja, lečenje preokreće napredovanje za najmanje oko 1 godine, najmanje oko 2 godine, najmanje oko 3 godine, najmanje oko 4 godine, najmanje oko 5 godina, ili najmanje oko 10 godina. Lečenje može preokrenuti napredovanje do kraja života pacijenta.
[0053] U jednom primeru izvođenja, "lečenje neurodegenerativne bolesti ili jednog ili više simptoma neurodegenerativne bolesti" odnosi se na poboljšavanje kod subjekta biohemijskog markera
1
neurodegenerativne bolesti (npr., povećani nivoi skladištenja metabolita(a) ili sekundarnih biohemijskih promena koje su rezultat primarnog skladištenja). Biohemijski marker je signal aktivnosti bolesti i može da obezbedi tekuće indikacije težine i napredovanja bolesti tokom vremena. U jednom primeru izvođenja, biohemijski marker je poboljšan u pogledu kontrolne vrednosti. U jednom primeru izvođenja, biohemijski marker odabran je od povećane zapremine lizozoma, povećanih nivoa glikosfingolipida (GSL), povećanih nivoa mikrotubula-povezan protein 1A/1B-laki lanac 3-fosfatidiletanolamin konjugata (LC3-II), i povećanih nivoa amiloidnog prekursorskog proteinskog C-terminalnog fragmenta (APP-CTF). U jednom primeru izvođenja, biohemijski marker predstavlja povećanu zapreminu lizozoma i lečenje redukuje lizozomalne zapremine kod subjekta. U jednom primeru izvođenja, biohemijski marker su povećani nivoi glikosfingolipida (GSL), a lečenje redukuje GSL nivoe kod subjekta. U jednom primeru izvođenja, biohemijski marker su povećani nivoi mikrotubula-povezan protein 1A/1B-laki lanac 3-fosfatidiletanolamin konjugata (LC3-II), a lečenje redukuje LC3-II nivoe kod subjekta. U jednom primeru izvođenja, biohemijski marker su povećani nivoi amiloidnog prekursorskog proteinskog C-terminalnog fragmenta (APP-CTF), a lečenje redukuje APP-CTF nivoe kod subjekta. U jednom primeru izvođenja, lečenje poboljšava biohemijski marker tokom vremena. Na primer, u jednom primeru izvođenja, poboljšavanje biohemijskog markera tokom vremena znači da lečenje poboljšava biohemijski marker tokom vremena prema kontrolnoj vrednosti, sprečava napredovanje biohemijskog markera tokom vremena, i/ili odlaže napredovanje biohemijskog markera tokom vremena u poređenju sa uobičajenim napredovanjem bolesti. Vreme za koje lečenje poboljšava biohemijski marker može da se poklapa sa trajanjem lečenja kakvo je ovde opisano. U jednom primeru izvođenja, lečenje poboljšava biohemijski marker za najmanje oko tri meseca, najmanje oko četiri meseca, najmanje oko pet meseci, ili najmanje oko šest meseci. Lečenje može poboljšati biohemijski marker za najmanje oko 1 godinu, najmanje oko 2 godine, najmanje oko 3 godine, najmanje oko 4 godine, najmanje oko 5 godina, ili najmanje oko 10 godina. Lečenje može poboljšati biohemijski marker do kraja života pacijenta.
[0054] "Simptom" neurodegenerativne bolesti uključuje bilo koju kliničku ili laboratorijsku manifestaciju povezanu sa neurodegenerativnom bolešću i nije ograničen na to šta subjekat može da oseti ili zapazi. Simptomi kakvi su ovde opisani uključuju, ali se ne ograničavaju na, neurološke simptome i psihijatrijske simptome. Primeri neuroloških simptoma su ataksija, drugi poremećaji pomeranja kao što je hipokinezia, krutost, tremor ili distoniju, centralni očni motorni poremećaji kao što je vertikalni i horizontalni supranuklearni sakadni/paralisani pogled i neurofiziološki deficiti kao što je demencija. Primeri psihijatrijskih simptoma uključuju depresiju, poremećaje ponašanja ili psihoze. Početak simptoma može biti u opsegu od rođenja do zrelosti.
[0055] Napredovanje neurodegenerativne bolesti tokom vremena ili tokom lečenja može se pratiti, na primer, primenom jednog ili više poznatih testova na dve ili više vremenskih tačaka i poreženjem rezultata. Napredovanje bolesti i/ili težine može biti određeno, na primer, primenom skale za
1
Određivanje i Ocenjivanje ataksije (SARA), Funkcionalni indeks spinocelebralne ataksije (SCAFI), međunarodna skala ocenjivanja kooperativne ataksije (ICARS), skala brzog ocenjivanja ataksije (BARS), modifikovana skala ocenjivanja invaliditeta (mDRS), EuroQol 5Q-5D-5L (EQ-5D-5L), vizuelno analogna skala (VAS), neurofiziološki testovi, kao što je revidirana Wechsler-ova skala inteligencije kod odraslih (WAIS-R), Wechsler-ova skala inteligencije kod dece-IV (WISC-IV), Montreal Kognitivno Određivanje (MoCA), kao i skale koje se primenjuju kod poremećaja pomeranja, kao što je Objedinjenja Parkinsonova Skala ocenjivanja (UPRS) ili Objedinjenja Skala ocenjivanja Multipla sistemske atrofije (UMSARS), ili drugi odgovarajući testovi. Za određene LSD, kao što je NPC, određeni rezultati su razvijeni i potvrđeni tokom prethodnih nekoliko decenija, na primer rezultati kliničke težine (CSS) i godišnji rezultat povećavanja težine (ASIS) (videti Yanjanin et al., " Linear Clinical Progression, Inzavisan of Age of Onset, in Niemann-Pick Disease, Type C," Am J Med Genet Part B 153B:132-140) i modifikovana skala 6-Domenskog NP-C invaliditeta (mDRS rezultat). Na primer, težina NPC kod pacijenta može se kvantifikovati određivanjem CSS, koja određuje razne parametre bolesti (ambulacija, napadi, pomeranje očiju, itd.) i daje svakom parametru nekirezultat od 5. Viši rezultat odgovara većoj težini. ASIS kvantifikuje godišnju brzinu promena u CSS, izračunato deljenjem CSS sa starošću pacijenta. U tom smislu, određeni rezultati u ovim testovima su karakteristika pacijenata sa simptomima neurodegenerativne bolesti i dokaz napredovanja bolesti i/ili težine.
[0056] Zbog toga, "lečenje neurodegenerativne bolesti ili jednog ili više simptoma neurodegenerativne bolesti", na primer, može biti izjednačeno za dostizanje poboljšanog određivanja, kao što su ovde opisana, SARA, SCAFI, ICARS, BARS, mDRS, EQ-5D-5L, VAS, WAIS-R, WISC-IV, CSS, UPRS, UMSARS, i/ili MoCA rezultata, ili su rezultat još jednim testom koji odgovara karakterizaciji pacijenta sa neurodegenerativnom bolešću. Na primer, u jednom primeru izvođenja, "redukovanje težine neurodegenerativne bolesti ili redukovanje težine ili eliminisanje jednog ili više postojećih simptoma neurodegenerativne bolesti“ znači poboljšavanje SARA, SCAFI, ICARS, BARS, mDRS, EQ-5D-5L, VAS, WAIS-R, WISC-IV, CSS, UPRS,UMSARS, i/ili MoCA rezultata, ili rezultata još jednog odgovarajućeg testa, za procenu težine, kao što je poboljšavanje rezultat ili rezultata iz vrednosti težine karakteristika subjekta sa simptomima do vrednosti karakteristika subjekta bez simptoma. U još jednom primeru izvođenja, "odlaganje napredovanja neurodegenerativne bolesti ili jednog ili više simptoma neurodegenerativne bolesti“ znači da se subjektov SARA, SCAFI, ICARS, BARS, mDRS, EQ-5D-5L, VAS, WAIS-R, WISC-IV, CSS, UPRS, UMSARS, i/ili MoCA rezultat, ili rezultat još jednog odgovarajućeg testa za procenu napredovanje, ne povećava značajno (npr., najmanje ostaje suštinski konstantan). U daljem primeru izvođenja, "odlaganje napredovanja neurodegenerativne bolesti ili jednog ili više simptoma povezanih sa neurodegenerativnom bolešću“ znači sprečavanje subjetovog SARA, SCAFI, ICARS, BARS, mDRS, EQ-5D-5L, VAS, WAIS-R, WISC-IV, CSS, UPRS, UMSARS, i/ili MoCA rezultata, ili rezultata još jednog odgovarajućeg testa za procenu napredovanje, rado dostizanja, ili povećavanja vremena za koje se
1
dostiže, vrednost u poređenju sa onom koja je uobičajena za napredovanje bolesti. U još jednom primeru izvođenja, "preokretanje napredovanja neurodegenerativne bolesti ili jednog ili više simptoma neurodegenerativne bolesti tokom vremena“ znači da se subjektov SARA, SCAFI, mDRS, EQ-5D-5L, VAS, WAIS-R, WISC-IV, CSS i/ili MoCA rezultat, ili rezultat još jednog odgovarajućeg testa za procenu napredovanje, poboljšava tokom vremena (tj., prikazuje redukciju težine tokom vremena).
[0057] Na primer, za procenu ukupnog neurološkog statusa, mDRS, četvoro-domenska skala (ambulacija, upravljanje, jezik i gutanje), može biti primenjena. Celebralna funkcija može biti procenjena primenom SARA, kliničke skale ocenjivanja osam stavki (hod, držanje, sedenje, govor, fina motorna funkcija i taksija; opseg 0-40, gde 0 predstavlja najbolji neurološki status, a 40 najgori), i SCAFI, koja obuhvat 8-m-Hodanje-Vreme (8MW; izvedeno tako što su pacijenti hodali dvaputa brzo koliko je moguće od jedne ka drugoj liniji, isključujući okretanje), 9-rupa-klinčić-Test (9HPT), a broj "PATA" repeticija tokom 10 s. Subjektivno pogoršanje i kvalitet života može biti procenjen primenom EQ-5D-5L upitnika i VAS. Da bi se procenila očna motorna funkcija, 3-dimenziona videookulografija (OčimaeeCam) može se primeniti za merenje pika brzine sakada, postizanja glatkog napredovanja, pika brzine spore faze pogled-probuđenog nistagmusa (pogled-održavajuća funkcija), pika brzine spore faze optokinetičkog nistagmusa, i postizanja horizontalnog vestibulo-očnog refleksa. Za procenu kognitivnog stanja, mogu se primeniti WAIS-R ili WISC-IV, i MoCA, određuju različite kognitivne domene, uključujući pažnju i koncentraciju, izvršavanje funkcija, pamćenja, jezika, vizuokonstrukcionih veština, konceptualnog razmišljanja, kalkulacija, i orijentacije sa maksimalno 30 tačaka i izdvojenog rezultata od 26. Stručnjak će znati kako da primeni ove i duge takve testove.
[0058] Acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može se davati, na primer, u dozi koja se kreće od oko 500 mg do oko 15 g na dan ili koja se kreće od oko 500 mg do oko 10 g na dan, kao što je koja se kreće od oko 1.5 g do oko 10 g na dan, opciono čvrstim oralnim ili tečnim oralnim putem. Acetilleucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može se davati, na primer, u dozi u skladu sa onom od Tanganil®, koja je prepisana za odrasle u dozi od 1.5 g do 2 g na dan, 3-4 tablete u dve doze, ujutru i uveče.
[0059] Ukoliko se daje enantiomer, doze mogu saglasno tome biti redukovane. Na primer, ako se daje samo acetil-L-leucin ili samo acetil-D-leucin, doza može biti u opsegu od oko 250 mg do oko 15 g na dan, opsega od oko 250 mg do oko 10 g na dan, ili opsega od oko 250 mg do oko 5 g na dan, kao što je od oko 0.75 g do oko 5 g na dan.
[0060] U jednom primeru izvođenja, daje se doza u opsegu od oko 1 g do oko 15 g na dan, od oko 1 g do oko 10 g na dan, ili od oko 1.5 g do oko 7 g na dan. Ona može biti od oko 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ili 14 g do oko 15 g na dan. Ona može biti od oko 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 g do oko 10 g na dan. Ona može biti više od oko 1.5 g na dan, ali manja od oko 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6 ili 5 g na dan. U jednom primeru izvođenja, doza je u opsegu od oko 4 g do oko 6 g na dan. U jednom primeru izvođenja,
1
doza je u opsegu od oko 4 g do oko 5 g na dan. U jednom primeru izvođenja, doza je oko 4.5 g na dan. U jednom primeru izvođenja, doza je oko 5 g na dan. U jednom primeru izvođenja, ove doze se daju u čvrstom oralnom doznom obliku, određenije tablete. U još jednom primeru izvođenja, ove doze su za acetil-leucin kada je on u svom racemskom obliku. Doze za acetil-leucin kada je prisutan enantiomerni višak, mogu biti niže od ovde navedenih, na primer, oko 50% niže. Gore navedeni dozni opsezi kada se podele na pola su takođe eksplicitno obuhvaćene ovim pronalaskom.
[0061] Ukupna dnevna doza može biti raspoređena na više davanja, tj. davanje može biti dva ili više puta na dan kako bi se postigla ukupna dnevna doza. Na primer, poželjan broj tableta kojim se obezbeđuje ukupna dnevna doza acetil-leucina može se podeliti na dva davanja (na primer, ujutru i uveče) ili tri davanja (na primer, ujutru, popodne i uveče). Svaka doza može biti pogodno data sa ili bez hrane. Na primer, acetil-leucin može biti doziran oko 1 ili oko 2 sata pre obroka, kao što je najmanje oko 20 minuta, najmanje oko 30 minuta, najmanje oko 40 minuta, ili najmanje oko 1 sata pre obroka, ili može biti dozirana oko 1, oko 2, ili oko 3 sata nakon obroka, kao što je čekanje najmanje oko 20 minuta, najmanje oko 30 minuta, najmanje oko 1 sata, najmanje oko 1.5 sata, najmanje oko 2 sata, ili najmanje oko 2.5 sata nakon obroka. Na primer, ukupna dnevna doza 4.5 g acetil-DL-leucina može se davati kao tri Tanganil® (ili ekvivalent) tablete pre, sa, ili nakon dorička, tri dalje tablete pre, sa, ili nakon ručka i tri dalje tablete pre, sa, ili nakon večere.
[0062] Davanje acetil-leucina u skladu sa ovim pronalaskom može biti inicirano pre ili nakon je otkriveno da subjekat ima genetski, biohemijski, ili drugi sličan identifikujući marker neurodegenerativne bolesti, kao što je, u ovom slučaju, kada se sumnja da taj subjekat ima ili je u riziku od dobijanja te nerodegenerativne bolesti. Davanje može biti inicirano tada ili u približno vreme kada je otkriveno da subjekat ima genetski, biohemijski, ili drugi sličan identifikujući marker neurodegenerativne bolesti. Slično, davanje može biti inicirano pre, u ili u približno vreme, ili pošto je kod subjekta dijagnostikovana neurodegenerativna bolest, kao što je pre, u ili u približno vreme, ili nakon što je otkriveno da subjekat ima genetski, biohemijski, ili drugi sličan identifikujući marker neurodegenerativne bolesti. Davanje acetil-leucina može biti inicirano kada taj subjekat ima ili nema simptome. Određenije, jedna od prednosti lečenja sa acetil-leucinom, prema ovom pronalasku, je ta što davanje acetil-leucina može biti inicirano rano koliko u vreme kada je otkriveno da subjekat ima genetski i/ili biohemijski marker neurodegenerativne bolesti, ali pre nego što subjekat prikazuje simptome neurodegenerativne bolesti (pored genetskog i/ili biohemijskog markera, tj., subjekat nema simptome) ili pre nego subjekat prikazuje jedan ili više simptoma koji se smatraju obeležjima bolesti. Lečenje može odložiti početak neurodegenerativne bolesti ili jednog ili više simptoma povezanih sa neurodegenerativnom bolešću, kakvo je ovde opisano. Lečenje takođe može biti nastavljeno tokom trajanja kakvo je ovde opisano.
[0063] Kako je razmatrano, prednost lečenja sa acetil-leucinom, prema ovom pronalasku, je da se acetilleucin može davati tokom dužeg vremena da bi se, na primer, odložilo ili čak preokrenulo napredovanje
1
neurodegenerativne bolesti ili jednog ili više simptoma neurodegenerativne bolesti kod subjekta u poređenju sa uobičajenim napredovanjem bolesti. Trajanje lečenja može biti, na primer, oko sedam dana ili više, oko dve nedelje ili više, oko tri nedelje ili više, oko jednog meseca ili više, oko šest nedelja ili više, oko sedam nedelja ili više, ili oko dva meseca ili više. U jednom primeru izvođenja, ono je oko tri meseca ili više, oko četiri meseca ili više, oko pet meseci ili više ili oko šest meseci ili više. Trajanje lečenja može biti oko 1 godine ili više, oko 2 godine ili više, oko 4 godine ili više, oko 5 godina ili više, ili oko 10 godina ili više. Trajanje lečenja može biti do kraja života pacijenta.
[0064] Bilo koja i sve kombinacije doznog oblika, količine doze, doznog rasporeda i trajanje lečenja predviđeni su i obuhvaćeni ovim pronalaskom. U jednom primeru izvođenja, doza je od oko 4 g do oko 10 g na dan, uzeta putem jednog, dva ili tri davanja na dan, tokom tretmanskog trajanja od oko dva meseca ili više. U još jednom primeru izvođenja, doza je veća od 4 g, ali ne veća od 5 g na dan, uzeta putem jednog, dva ili tri davanja na dan, tokom tretmanskog trajanja od oko šest meseci ili više. Dozni oblik može biti čvrsti oralni dozni oblik, određenije tablete.
[0065] Farmaceutska kompozicija može se primeniti kao monoterapija (npr., upotreba samog aktivnog agensa) za tretiranje neurodegenerativne bolesti kod subjekta. Alternativno, farmaceutska kompozicija može se primeniti kao dodatak, ili u kombinaciji sa, drugim poznatim terapijama, npr., za tretiranje neurodegenerativne bolesti kod subjekta.
[0066] Neurodegenerativne bolesti mogu, ali ne moraju, biti povezane sa lizozomalnom disfunkcijom (npr., defekat lizozomalnog skladištenja). Neurodegenerativne bolesti, prema ovom pronalasku, koje nisu povezane sa lizozomalnom disfunkcijom su, ali se ne ograničavaju na, Alexander-ova bolest, Alperova bolest, cerebralna paraliza, Kokejnov sindrom, kortikobazalna degeneracija, HIV-povezan demencija, Kenedijeva bolest, neuroborelioza, primarna lateralna skleroza, , Refsum-ova bolest, Schilder-ova bolest, subakutna kombinovana degeneracija kičmene moždine sekundarna pernicioznoj anemiji, nasledna motorna i senzorna neuropatija sa udaljenom dominancijom, Wobbly Hedgehog Sindrom (WHS), progresivna mišićna atrofija (Duchenne-Aran mišićna atrofija), progresivna bulbarna paraliza, pseudobulbarna paraliza, HIV-povezani neurokognitivni poremećaji (HAND), Vaskularni Parkinsonizam, Parkinsonov sindrom donjeg dela tela, celebralni nistagmus sa smerom na dole, i celebralna ataksija, koja uključuje one kao što je Spinocelebralna ataksija (SCA) 4, Spinocelebralna ataksija (SCA) 5 (Lincolnova Ataksija), Spinocelebralna ataksija (SCA) 8, Spinocelebralna ataksija (SCA) 10, Spinocelebralna ataksija (SCA) 11, Spinocelebralna ataksija (SCA) 12, Spinocelebralna ataksija (SCA) 13, Spinocelebralna ataksija (SCA) 14, Spinocelebralna ataksija (SCA) 15/16, Spinocelebralna ataksija (SCA) 18 (senzorna/motorna neuropatija sa ataksijom), Spinocelebralna ataksija (SCA) 19/22, Spinocelebralna ataksija (SCA) 20, Spinocelebralna ataksija (SCA) 21, Spinocelebralna ataksija (SCA) 23, Spinocelebralna ataksija (SCA) 25, Spinocelebralna ataksija (SCA) 26, Spinocelebralna ataksija (SCA) 27, Spinocelebralna ataksija (SCA) 29, Spinocelebralna ataksija (SCA) 30, Spinocelebralna ataksija (SCA) 31, Spinocelebralna
2
ataksija (SCA) 32, Spinocelebralna ataksija (SCA) 35, Spinocelebralna ataksija (SCA) 36, Epizodna Ataksija (EA) 1, Epizodna Ataksija (EA) 2, Epizodna Ataksija (EA) 3, Epizodna Ataksija (EA) 4, Epizodna Ataksija (EA) 5, Epizodna Ataksija (EA) 6, Epizodna Ataksija (EA) 7, Spinocelebralna ataksija (SCA) 28, Spinocelebralna ataksija (SCA) 24 (spinocelebralni ataksioni autozomalni recesivni tip 4 (SCAR4);
Spinocelebralna ataksija sa sakadnim upadima), Tabes dorsalis, Ataksija sa okulomotornom apraksijom Tip 1 (AOA1), Ataksija sa okulomotornom apraksijom Tip 2 (AOA2), Ataksija sa okulomotornom apraksijom Tip 4 (AOA4), spinocelebralni ataksioni autozomalni recesivni tip 10 (SCAR 10), mitohondrijalni recesivni ataksioni sindrom (MIRAS), Miklonična Epileptična Miopatijska Senzorna Ataksija (MEMSA), Senzorna Ataksična Neuropatija Disartrija Optalmopareza (SANDO), infantilnogpočetka spinocelebralna ataksija, Nasledna Spazmična Paraplegija 7 (HSP SPG7 gen), mitohondrijalna miopatija, encefalopatija, laktacidoza, sindrom šloga (MELAS), mioklonska epilepsija sa hrapavim crvenim vlaknima (MERRF), neurogena mišićna slabost, ataksija, i retinitis pigmentoza (NARP), Kearns-Sayre (KSS), Fragile X tremor/ataksioni sindrom (FXTAS), Arts Sindrom, X-povezana Spinocelebralna ataksija 1, X-povezana Spinocelebralna ataksija 2, X-povezana Spinocelebralna ataksija 3, X-povezana Spinocelebralna ataksija 4 ili X-povezana Spinocelebralna ataksija 5, Christianson tip X-povezana sindromska mentalna retardacija, X-povezana sideroblastična anemija, Idiopatska Celebralna ataksija Kasnog početka, Sporadična Ataksija nepoznate etiologije sa početkom u zrelom dobu (SAOA), i celebralna ataksija, neuropatija, sindrom vestibularne arefleksije (CANVAS). U jednom primeru izvođenja, neurodegenerativne bolesti koje nisu povezane sa lizozomalnom disfunkcijom su kortikobazalna degeneracija, SCA 28, i AOA4.
[0067] Kako je prethodno opisano, mnoge neurodegenerativne bolesti su povezane sa lizozomalnom disfunkcijom, koja uključuje i neurodegenerativni poremećaj lizozomalnog skladištenja (LSD) i mnoge druge neurodegenerativne bolesti gde se sumnja na lizozomalne defekte. Videti, npr., Boman et al., Journal of Parkinson-ova Disease, vol.6, no.2, pp.307-315 (May 2016); Makioka et al., Neuroreport, 23(5):270-276 (March 2012); Orr et al., Alzheimer-ova Research & Therapy, 5:53 (Oct.2013); Barlow et al., Proc. Nat’l. Acad. Sci. USA, 18;97(2):871-6 (2000).
[0068] U jednom primeru izvođenja, neurodegenerativna bolest je povezana sa lizozomalnom disfunkcijom (npr., defekt lizozomalnog skladištenja). Neurodegenerativne bolesti, prema ovom pronalasku, povezane sa lizozomalnom disfunkcijom su, ali se ne ograničavaju na, alkoholizam, Alchajmerova bolest, amiotrofična lateralna skleroza (ALS), Kanavanova bolest, frontotemporalna lobarna degeneracija, Hantingtonova bolest, Demencija sa Levijevim telima, višestruka sistemska atrofija (MSA-P/MSA-C), multipla skleroza, narkolepsija, Parkinsonova Bolest, Smith Lemli Opitz Sindrom (SLOS) (urođena greška sinteze holesterola), Tangier-ova bolest, Pelizaeus-Merzbacher Bolest, Pick-ova bolest, frontotemporalna demencija i parkinsonizam povezan sa hromozomom 17, bolesti priona, uključujući skrapiju, prenosiva encefalopatija kuna, bolest hroničnog propadanja, goveđa spongiformna encefalopatija (BSE), mačija spongiform encefalopatija, encefalopatija egzotičnih kopitara, kuru, Creutzfeldt-Jakob bolest, Gerstmann-Sträussler-Scheinker sindrom, i fatalna porodična insomnija, progresivna supranuklearna paraliza, spinalna mišićna atrofija, neurodegenerativna LSD, i celebralna ataksija, koju čine Spinocelebralna ataksija (SCA) 1, Spinocelebralna ataksija (SCA) 2, Spinocelebralna ataksija (SCA) 3 (Machado-Joseph-ova bolest), Spinocelebralna ataksija (SCA) 6, Spinocelebralna ataksija (SCA) 7, Spinocelebralna ataksija (SCA) 17, dentatorubralna-palidoluizijan atrofija, Autozomalna Recesivna Spazmična Ataksija Charlevoix-Saguenay (ARSACS), autozomalna recesivna celebralna ataksija tip 1 (Recesivna Ataksija Beauce (RAB), SYNE-i mutacija), autozomalna recesivna celebralna ataksija tip 2 (spinocelebralna ataksija autozomalna recesivna 9, SCAR9), ataksija sa deficijencijom vitamina E (AVED), ataksija telangiektazija (Louis Barr-ova bolest), Freidreich-ova ataksija (FRDA), i ataksija sa deficijencijom koenzima Q10. U jednom primeru izvođenja, neurodegenerativna bolest povezana sa lizozomalnom disfunkcijom odabrana je grupe koju čine alkoholizam, Alchajmerova bolest, amiotrofična lateralna skleroza (ALS), Kanavanova bolest, frontotemporalna lobarna degeneracija, Hantingtonova bolest, višestruka sistemska atrofija (MSA-P/MSA-C), multipla skleroza, narkolepsija, Parkinsonova Bolest, Smith Lemli Opitz Sindrom (SLOS) (urođena greška sinteze holesterola), Tangier-ova bolest, Pelizaeus-Merzbacher Bolest, Pick-ova bolest, frontotemporalna demencija, frontotemporalna demencija sa parkinsonizmom, bolesti priona, progresivna supranuklearna paraliza, i spinalna mišićna atrofija. U jednom primeru izvođenja, neurodegenerativna bolest povezana sa lizozomalnom disfunkcijom odabrana od ALS, MSA-P, MSA-C, frontotemporalna demencija sa parkinsonizmom, progresivna supranuklearna paraliza, SCA 28, SCA 1, i Alchajmerova bolest.
[0069] Neurodegenerativna LSD okarakterisana je akumulacijom nesvarenih ili delimično svarenih makromolekula koja je rezultat ćelijske disfunkcije i neurodegeneracije, koja obično progresivno vodi ka fizičkom invaliditetu i/ili mentalnom propadanju. One teže da se jave u prvih nekoliko godina života, a teško napredovanje rezultira u čestoj hospitalizaciji. Ako se netretira, pacijenti obično umire tokom srednjeg tinejdžerskog doba. Takođe su opisani pacijenti sa početkom u zrelom dobu.
Neurodegenerativna LSD, prema ovom pronalasku, uključuje grupu koju čine, ali se ne ograničava na, neuronska ceroidna lipofuscinoza (Tips 1-10), Gaucher-ova bolest Tip 2/3 (neuronopatična), Krabbe-ova bolest, višestruka deficijencija sulfataze, mukolipidoza, uključujući one koje čine mukolipidoza I, mukolipidoza II, i mukolipidoza IV, Niemann-Pick Bolest Tip A, Niemann-Pick Bolest Tip B, Niemann-Pick Bolest Tip C, Pompeova bolest Infantilnog-Početka, Pompeova bolest Kasnog početka, Tay-Sachs-ova bolest, Sandhoff-ova bolest, Farberova bolest, galaktozialidoza, Fabrijeva bolest, Schindler-ova bolest, GM1 gangliozidoza, AB varijanta GM2 gangliozidoza, metahromatska leukodistrofija (MLD), mukopolisaharidoza, uključujući MPS IH, MPS IS, MPS IH-S, MPS II, MPS IIIA, MPS IIIB, MPS IIIC, MPS IIID, i MPS VII, beta-manozidoza, aspartilglukozaminuria, fukozidoza, Salla bolest, infantilno bolest skladištenja slobodne sialične kiseline (ISSD), i Danon-ova bolest. U jednom primeru izvođenja, neurodegenerativna LSD odabrana je od grupe koju čine NPC, NPA, mukolipidoza II, MPS IIIB, aspartilglukozaminuria, mukolipidoza IIIA, MPS VII, Sandhoff-ova bolest, Tay-Sachs-ova bolest, AB varijanta Tay-Sachs-ove bolesti, i GM1 gangliozidoza. U jednom primeru izvođenja, neurodegenerativna bolest nije odabrana od neurodegenerativne LSD.
[0070] U jednom primeru izvođenja, neurodegenerativna bolest je Motorna neuronska Bolest. U jednom primeru izvođenja, motorna neuronska Bolest odabrana je od grupe koju čine primarna lateralna skleroza, progresivna mišićna atrofija, progresivna bulbarna paraliza, pseudobulbarna paraliza, ALS, Alchajmerova bolest, Kanavanova bolest, frontotemporalna lobarna degeneracija, Hantingtonova bolest, multipla skleroza, narkolepsija, Parkinsonova Bolest, Pelizaeus-Merzbacher-ova bolest, i spinalna mišićna atrofija.
[0071] U jednom primeru izvođenja, neurodegenerativna bolest je celebralna ataksija. U jednom primeru izvođenja, neurodegenerativna bolest je Niemann-Pick bolest. U jednom primeru izvođenja, neurodegenerativna bolest je Niemann-Pick tip C. U jednom primeru izvođenja, neurodegenerativna bolest je Niemann-Pick tip A. U jednom primeru izvođenja, neurodegenerativna bolest je parkinsonizam. U jednom primeru izvođenja, neurodegenerativna bolest je neuronopatična Gaucher-ova bolest. U jednom primeru izvođenja, neurodegenerativna bolest je Tay-Sachs-ova bolest. U jednom primeru izvođenja, neurodegenerativna bolest je Sandhoff-ova bolest. U jednom primeru izvođenja, neurodegenerativna bolest je Fabrijeva bolest. U jednom primeru izvođenja, neurodegenerativna bolest je GM1 gangliozidoza. U jednom primeru izvođenja, neurodegenerativna bolest je Louis-Barr sindrom. U jednom primeru izvođenja, neurodegenerativna bolest je Alchajmerova bolest. U jednom primeru izvođenja, neurodegenerativna bolest je Parkinsonova bolest. U jednom primeru izvođenja, neurodegenerativna bolest je višestruka sistemska atrofija. U jednom primeru izvođenja, neurodegenerativna bolest je višestruka sistemska atrofija tip C (MSA-C). U jednom primeru izvođenja, neurodegenerativna bolest je višestruka sistemska atrofija tip P (MSA-P). U jednom primeru izvođenja, neurodegenerativna bolest je fronto-temporal demencija. U jednom primeru izvođenja, neurodegenerativna bolest je fronto-temporal demencija sa parkinsonizmom. U jednom primeru izvođenja, neurodegenerativna bolest je Parkinsonov sindrom donjeg dela tela. U jednom primeru izvođenja, neurodegenerativna bolest je amiotrofična lateralna skleroza (ALS). U jednom primeru izvođenja, neurodegenerativna bolest je sindrom kortikobazalne degeneracija. U jednom primeru izvođenja, neurodegenerativna bolest je progresivna supranuklearna paraliza. U jednom primeru izvođenja, neurodegenerativna bolest je celebralni nistagmus sa smerom na dole. U jednom primeru izvođenja, neurodegenerativna bolest je SCA 28. U jednom primeru izvođenja, neurodegenerativna bolest je ataksija telangiektazija. U jednom primeru izvođenja, neurodegenerativna bolest je SCA 1. U jednom primeru izvođenja, neurodegenerativna bolest je AOA4.
2
[0072] Glavni simptomi Parkinsonove Bolesti (PD) uključuju krutost, tremor, i sporo pomeranja. Postoje druge bolesti kod kojih su ovi simptomi prevalentni. Ove bolesti, i PD sama, potpadaju pod pojam Parkinsonizam. PD se može odnositi na Primarni Parkinsonizam. Drugi primeri Parkinsonizama uključuju: Višestruka sistemska atrofija; Progresivna supranuklearna paraliza; hidrocefalus normalnog pritiska; i Vaskularni ili arteriosklerotični parkinsonizam. One bolesti koje se mogu klasifikovatzi kao Parkinsonizam, ali nisu PD, takođe se mogu nazvati "Parkinson-Plus Sindromi". Za razliku od PD pacijenata, pojedinci sa Parkinson-Plus Sindromima ne odgovaraju na L-Dopa. Izraz "parkinsonizam" kako se ovde koristi može da se odnosi na motorni sindrom čiji su glavni simptomi tremor tokom mirovanja, krutost, usporavanje pomeranja i posturalna nestabilnost. Parkinsonski sindromi mogu se podeliti na četiri podtipa, prema njihovom poreklu: primarni ili idiopatski; sekundarni ili stečeni; nasledni parkinsonizam; i Parkinson plus sindromi ili višestruka sistemska degeneracija.
[0073] U jednom primeru izvođenja, parkinsonizam je Parkinson plus sindrom ili višestruka sistemska degeneracija.
[0074] U jednom primeru izvođenja, parkinsonizam je vaskularni (arteriosklerotični) Parkinsonizam, Parkinsonizam donjeg dela tela, Višestruka sistemska atrofija sa predominantannim parkinsonizmom (MSA-P), Višestruka sistemska atrofija sa celebralnim osobinama (MSA-C; Sporadična olivopontocelebralna atrofija (OPCA)), Shy-Drager-ov sindrom, Progresivna supranuklearna paraliza (Steele-Richardson-Olszewski sindrom), Demencija sa Levijevim telima, Pick-ova bolest, ili frontotemporalna demencija i parkinsonizam povezana sa hromozomom 17.
[0075] Niemann-Pick bolesti su heterogena grupa autozomalne recesivne LSD. Uobičajene ćelijske osobine uključuju abnormalno sfingomijelinsko (SM) skladištenje u mononuklearnim fagocitičnim ćelijama i parenhimalnim tkivima, kao i (hepato)splenomegalija. Među tri glavne podgrupe Niemann-Pick bolesti (A-C), NPC (prethodno klasifikovan kao NPC i NPD, a sada se smatraju kao jedna bolest bolest) je klasifikovana kao fatalna neurovisceralna LSD izazvana abnormalnom intraćelijskim holesterolskim transport-indukovanom akumulacijom neesterifikovanog holesterolom u kasnim endozomskim/lizozomalnim odeljcima. Izvan CNS, ćelijske karakteristike NPC uključuje abnormalnu akumulaciju neesterifikovanog holesterola i drugih lipida (npr. GSL) unutar kasnih endozomskih/lizozomalnih odeljaka. Obrnuto, ne postoji neto podizanja u holesterolu u CNS (iako pokazuje izmenjenu distribuciju), ali postoje veoma povišeni nivoi GSL-a. Progresivna neurodegeneracija je naročito okarakterisan sekvencijalnom degeneracijom GABAergične Purkinje neurona u cerebulumu, sa paralelama početka i napredovanja celebralne ataksije i drugih aspekata neuroloških disfunkcija primećenih tokom NPC. Genetska ispitivanja su pokazala da je NPC bolest izazvana mutacijama ili u Npci ili Npc2 genima. Precizni mehanistička veza između ova dva gena ostaje nepoznata, a funkcionalna uloga ovih proteina ostaje enigmatična. NPC1 enkodira multimembranski šireći protein ograničavajuće membrane kasnog endozoma/lizozoma, pri čemu je NPC2 rastvorivi holesterol vezujući protein lizozoma. Kada je NPC1 neaktiviran, sfingozin predstavlja prvi lipid koji se skladišti, što sugeriše da NPC1 igra ulogu u transportu sfingozina iz lizozoma, gde se normalno generiše kao deo sfingolipidnog katabolizma. Povišen sfingozin sa druge strane izaziva defekt u kalcijumskom unosu u kiselom skladištenju što rezultuje u značajno redukovanom kalcijumskom oslobađanju iz ovog odeljka. To zatim sprečava kasnu endozom-lizozom fuziju, koja je kalcijumski zavisan proces, i izaziva sekundarnu akumulaciju lipida (holesterol, sfingomijelin i glikosfingolipidi) koji su prenosnici u prenosu kroz kasni endocitični put. Druge sekundarne konsekvence inhibiranja NPC1 funkcije uključuju defektivnu endocitozu i neuspeli kliring autofagnih vakuola. Pokazano je da je NPC1/NPC2 ćelijska putanja ciljana od strane patogene mikobakterije radi promovisanja njenog preživljavanja u kasnim endozomima.
[0076] NPC mišji model deli određeni broj patoloških osobina sa bolestima kao što su, npr., Alchajmerova bolest (AD). Prijavljeno je da su nivoi mikrotubula-povezan protein 1A/1B-laki lanac 3-fosfatidiletanolamin konjugata (LC3-II) povišeni kod NPC miševa. LC3-II je marker autofagozomske formacije, i povećani nivoi LC3-II mogu reflektovati usporeni klirens autofagnih vakuola. Autophagozomi se formiraju, ali ne kliruju. Autofagija je oslabljena kod AD, a AD mozgovi pokazuju povećane nivoe LC3-II. Dodatno, amiloidni prekursorski protein (APP) predstavlja prekursorski molekul čija proteoliza generiše beta amiloid (Aβ). Aβ plakovi su obeležje AD mozga i predloženo je da su kauzativni faktor u patologiji bolesti. Amiloidni prekursorski proteinski C-terminalni fragmenti (APP-CTFs), koji su posrednici u proteolizi APP do Aβ, akumuliraju AD mozgu i takođe progresivno akumuliraju u mozgovima NPC1 miševa.
[0077] Tay-Sachs-ova bolest je fatalni nasledni poremećaj lipidnog metabolizma okarakterisan naročito u CNS tkivu usled deficijencije A izozima β-heksosaminidaze. Mutacije u HEXA genu, koji enkodira α podjedinicu β-heksosaminidaze, izaziva A izozimsku deficijenciju. Tay-Sachs-ova bolest je prototip grupe poremećaja, GM2 gangliozidoze, okarakterisana defektivnom GM2 gangliozidnom degradacijom. GM2 gangliozid (monozialilovan gangliozid 2) akumulira u neuroni počevši već fetalnom životu.
[0078] Sandhoff-ova bolest rezultira iz deficijencije i A i B (basic) izozima β-heksosaminidaze. Mutacije u HEXB genu, koji enkodira β podjedinicu β-heksosaminidaze, izaziva B izozimsku deficijenciju.
[0079] GM1 gangliozidoza je izazvana deficijencijom β-galaktozidaze, koja rezultira u lizozomalnom skladištenju GM1 gangliozida (monozialilovan gangliozid 1).
[0080] Fabrijeva bolest je izazvana deficijencijom α-galaktozidaze, koja rezultira u lizozomalnom skladištenju ceramidnog triheksozida.
[0081] U jednom primeru izvođenja, neurodegenerativna bolest nije celebralna ataksija. U jednom primeru izvođenja, neurodegenerativna bolest nije Niemann Pick-ova bolest. U jednom primeru izvođenja, neurodegenerativna bolest nije Niemann Pick tip C bolest. U jednom primeru izvođenja, neurodegenerativna bolest nije celebralna ataksija ili Niemann Pick-ova bolest (npr., Niemann Pick tip C bolest).
2
[0082] U jednom primeru izvođenja, acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, leči primere kao što je gubljenje težine, pogoršavanje hoda, i/ili pogoršavanje motornih funkcija povezanih sa Niemann-Pick bolešću (npr., Niemann-Pick tip C ili A) ili mukolipidozom tip II. Na primer, acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može odložiti početak, smanjiti težinu ili eliminisati, ili odložilti ili preokrenuti napredovanje primera kao što je gubljenje težine, pogoršavanje hoda, i/ili pogoršavanje motornih funkcija povezane sa Niemann-Pick-ovom bolešću (npr. Niemann-Pick tip C ili A) ili mukolipidozom tip II. U jednom primeru izvođenja, gubljenje težine, pogoršavanje hoda, i/ili pogoršavanje motornih funkcija je povezano sa Niemann-Pick tipom A ili mukolipidozom tip II.
[0083] U jednom primeru izvođenja, acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, leči pogoršavanje hoda, pogoršavanje motornih funkcija i/ili redukovanu mobilnost povezanu sa Sandhoffovom bolešću. Na primer, acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može odložiti početak, smanjiti težinu ili eliminisati, ili odložiti ili preokrenuti napredovanje primera kao što je pogoršavanje hoda, pogoršavanje motornih funkcija, i/ili redukovana mobilnost povezana sa Sandhoffs-om bolešću.
[0084] U jednom primeru izvođenja, acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, leči redukovanu koordinaciju, tremore, redukovanu mobilnost, kognitivno pogoršanje, i/ili pogoršavanje hoda povezane sa Tay-Sachs-ovom bolešću. Na primer, acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može odložiti početak, smanjiti težinu ili eliminisati, ili odložiti ili preokrenuti napredovanje primera kao što je redukovana koordinacija, tremori, redukovana mobilnost, kognitivno pogoršanje, i/ili pogoršavanje hoda povezano sa Tay-Sachs-ovom bolešću.
[0085] U jednom primeru izvođenja, acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, leči pogoršanje govora (npr., fluentnost govora i/ili modulacija glasa), pogoršavanje hoda, redukovanu mobilnost, redukovane funkcije gutanja, i/ili pareze povezane sa amiotrofičnom lateralnom sklerozom (ALS). Na primer, acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može odložiti početak, smanjiti težinu ili eliminisati, ili odložiti ili preokrenuti napredovanje primera kao što je pogoršanje govora (npr., fluentnost govora i/ili modulacija glasa), pogoršavanje hoda, redukovana mobilnost, redukovane funkcije gutanja, i/ili pareze povezane sa ALS. U još jednom primeru izvođenja, acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so leči redukovan kvalitet spavanja povezan sa ALS. Na primer, acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može odložiti početak, smanjiti težinu ili eliminisati, ili odložiti ili preokrenuti napredovanje primera kao što je redukovan kvalitet spavanja povezan sa ALS.
[0086] U jednom primeru izvođenja, acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, leči pogoršanje govora, pogoršavanje hoda, i/ili povećanu sklonost ka padovima povezana sa multisistemskom atrofijom celebralnog tipa (MSA-C). Na primer, acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može odložiti početak, smanjiti težinu ili eliminisati, ili odložiti ili preokrenuti napredovanje primera kao što je pogoršanje govora, pogoršavanje hoda, i/ili povećanu sklonost ka padovima povezanu sa MSA-C.
2
[0087] U jednom primeru izvođenja, acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, leči pogoršavanje hoda, povećanu sklonost ka padovima, i/ili pogoršanje govora povezanu sa frontotemporalnom demencijom sa parkinsonizmom. Na primer, acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može odložiti početak, smanjiti težinu ili eliminisati, ili odložiti ili preokrenuti napredovanje primera kao što je pogoršavanje hoda, povećana sklonost ka padovima, i/ili pogoršanje govora povezana sa fronto-temporalnom demencijom sa parkinsonizmom.
[0088] U jednom primeru izvođenja, acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, leči povećanu sklonost ka padovima i/ili pogoršavanje hoda povezane sa sindromom kortikobazalne degeneracija. Na primer, acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može odložiti početak, smanjiti težinu ili eliminisati, ili odložiti ili preokrenuti napredovanje primera kao što je povećana sklonost ka padovima i/ili pogoršavanje hoda povezano sa sindromom kortikobazalne degeneracija.
[0089] U jednom primeru izvođenja, acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, leči pogoršavanje hoda povezano sa progresivnom supranuklearnom paralizom. Na primer, acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može odložiti početak, smanjiti težinu ili eliminisati, ili odložiti ili preokrenuti napredovanje primera kao što je pogoršavanje hoda povezano sa progresivna supranuklearnom paralizom.
[0090] U jednom primeru izvođenja, acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, leči oscilopsiju, pogoršavanje prostorne orijentacije, pogoršavanje vizuelne preciznosti, i/ili povećanje u posturalnom zamahu povezano sa celebralnim nistagmusom sa smerom na dole. Na primer, acetilleucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može odložiti početak, smanjiti težinu ili eliminisati, ili odložiti ili preokrenuti napredovanje primera kao što je oscilopsija, pogoršavanje prostorne orijentacije, pogoršavanje vizuelne preciznosti, i/ili povećanje u posturalnom zamahu povezano sa celebralnim nistagmusom sa smerom na dole.
[0091] Takođe je obezbeđena upotreba za lečenje neurodegenerativne bolesti ili jednog ili više simptoma neurodegenerativne bolesti kod subjekta kome je to potrebno, upotreba koja obuhvata davanje terapeutski efektivne količine acetil-leucina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, tom subjektu.
[0092] "Terapeutski efektivne količine" agensa je bilo koja količina koja, kada se daje subjektu, predstavlja količinu agensa koja je potrebna da proizvede poželjan efekat, koji, za ovaj pronalazak, može biti terapeutska i/ili profilaktička. Doza može biti određena prema raznim parametrima, kao što je specifičan oblik upotrebljenog acetil-leucina; starost, težina i stanje pacijenta koji se tretira; tipa bolesti; puta davanja; i poželjan režim. Lekar će biti sposoban da odredi poželjan put davanja i dozu za bilo kog određenog pacijenta. Na primer, dnevna doza može biti od oko 10 do oko 225 mg po kg, od oko 10 do oko 150 mg po kg, ili od oko 10 do oko 100 mg po kg telesne težine.
2
[0093] Takođe je opisan komplet za upotrebu u lečenju neurodegenerativne bolesti kod subjekta, koji obuhvata sredstvo za dijagnostikovanje ili prognoziranje bolesti/poremećaja, i acetil-leucin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0094] Sredstvo za dijagnostikovanje ili prognoziranje neurodegenerativne bolesti može da uključuje specifični vezujući agens, sondu, prajmer, par ili kombinaciju prajmera, enzim ili antitelo, uključujući fragment antitela, koje može da detektuje ili pomogne u detekciji neurodegenerativne bolesti, kakva je ovde definisana. Komplet može da obuhvata LizoTracker®, koji je fluorescentni marker i komercijalno dostupan i od Invitrogena i od Lonza. LizoTracker® može biti plav, plavo-beo, žut, zelen ili crven.
[0095] Komplet takođe obuhvata acetil-leucin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kakav je ovde definisan. Komplet može dalje da obuhvata pufere ili vodene rastvore. Komplet može dalje da obuhvata instrukcije za primenu acetil-leucina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u upotrebi ovog pronalaska.
[0096] U daljem primeru izvođenja, opisan je acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u obezbeđivanju neuroprotekcije kod subjekta kome je to potrebno (npr., subjekat koji je oboleo, sumnja se da je oboleo, ili je u riziku da oboli od neurodegenerativne bolest).
[0097] "Neuroprotekcija" i njeni srodnici, kako se ovde koristi, odnosi se na prevenciju, usporavanje, i/ili preokrenuto napredovanje neurodegeneracije, uključujući, ali ne ograničavajući se na, progresivni gubitak neuronske strukture, progresivni gubitak neuronske funkcije, i/ili progresivne neuronske smrti. Obezbeđivanje neuroprotekcije može rezultovati u odlaganju početka neurodegenerativne bolesti ili jednog ili više simptoma neurodegenerativne bolesti za koje je u suprotnom očekivano da se manifestuju u skladu sa uobičajenim napredovanjem bolesti, redukovanju težine neurodegenerativne bolesti ili redukovanju težine ili eliminisanje jednog ili više postojećih simptoma povezanih sa neurodegenerativnom bolešću, odlaganju napredovanje neurodegenerativne bolesti ili jednog ili više simptoma neurodegenerativne bolesti tokom vremena u poređenju sa uobičajenim napredovanjem bolesti, i/ili preokretanju napredovanja neurodegenerativne bolesti ili jednog ili više simptoma neurodegenerativne bolesti tokom vremena. Vreme tokom kog de obezbeđuje neuroprotekcije može da se poklapa sa trajanjem lečenja kakvo je ovde opisano. Lečenje može da obezbedi neuroprotekciju tokom trajanja od, na primer, oko sedam dana ili više, oko dve nedelje ili više, oko tri nedelje ili više, oko jednog meseca ili više, oko šest nedelja ili više, oko sedam nedelja ili više ili oko dva meseca ili više. Lečenje može da obezbedi neuroprotekciju tokom trajanja od, na primer, oko tri meseca ili više, oko četiri meseca ili više, oko pet meseci ili više ili oko šest meseci ili više. Ono može da obezbedi neuroprotekciju tokom trajanja od, na primer, oko 1 godine ili više, oko 2 godine ili više, oko 3 godine ili više, oko 4 godine ili više, oko 5 godina ili više, ili oko 10 godina ili više. Lečenje može da obezbedi neuroprotekciju do kraja života pacijenta.
2
[0098] U još jednom primeru izvođenja, upotreba za obezbeđivanje neuroprotekcije kod subjekta kome je to potrebno (npr., subjekta koji je oboleo, sumnja se da je oboleo, ili je u riziku da oboli od neurodegenerativne bolest) obuhvata davanje terapeutski efektivne količine acetil-leucina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, tom subjektu.
[0099] Takođe je opisan komplet za upotrebu u obezbeđivanju neuroprotekcije kod subjekta kome je to potrebno (npr., subjektu koji je oboleo, sumnja se da je oboleo, ili je u riziku da oboli od neurodegenerativne bolest), komplet koji obuhvata sredstvo za dijagnostikovanje ili prognoziranje bolesti/poremećaja, i acetil-leucin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0100] Ovaj pronalazak dalje uključuje upotrebu acetil-leucina, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao neuroprotektivnog agensa kod subjekta kome je to potrebno (npr., subjekta koji je oboleo, sumnja se da je oboleo, ili je u riziku da oboli od neurodegenerativne bolest).
[0101] Sve ovde opisane osobine (uključujući bilo koji od pratećih zahteva, apstrakt i crteže), i/ili sve faze bilo kog ovde opisanog postupka, mogu biti opisane sa bilo kojim od gore navedenih aspekata u bilo kojoj kombinaciji, osim kombinacije u kojoj se najmanje jedna od takvih osobina i/ili faza međusobno isključuju.
Primeri
[0102] Ovaj pronalazak će biti detaljnije opisan u nastavku u Primerima koji slede, koji pokazuju primenjivost acetil-leucina u tretiranju neurodegenerativne bolesti kod subjekta i obezbeđivanju neuroprotekcije kod pomenutog subjekta.
Primer 1
In Vivo ispitivanje na miševima - Postupci
Mišji Model
[0103] Ovo ispitivanje koristi autentični mišji model NPC, Npc1<-/->(BALB/cNctr-Npc1<m1N>/J) miš, koji je nulti za NPC1 protein i pokazuje sva obeležja kliničke bolesti (Loftus, 1997).
[0104] Ovaj mutant soj dobijen je spontano i ima životni vek u opsegu od 10-14 nedelja i te prema tome ima tok bolesti akutniji od vežine Pacijenata. Mutant miš je uspešno ispitan, ne samo za određivanje ontogenosti bolesti i uzročnih patogenih mehanizama, vež i za procenu eksperimentalnih terapija. Analize primenom ovih miševa izvedene su na celoj životinji, ćelijskim i molekulskim nivoima (Baudry, 2003; Smith, 2009; Cologna, 2014; Cologna, 2012). Ono predstavlja najintenzivnije ispitani žiotinjski model NPC.
[0105] Pre dostizanja oko 4-5 nedelja starosti, Npc1<-/->miševi nisu imali prepoznatljive bihevioralne indikacije bolesti koja ih odvaja od parnjaka divljeg-tipa. Prve indikacije bihevioralnih deficita, kao što je tremor i ataksičan hod, javljaju se do nedelje 5-6; do nedelje 7-8 defekti u u motornoj koordinaciji
2
postaju očigledniji, a do 9-10 nedelja ataksija uznapredovala i praćena povećanim gubitkom u težini i lošim stanjem krzna jer uzimanje hrane i tečnosti postaju teški (primenjena krajnja ljudska tačka) (Smith, 2009).
[0106] Parnjaci divljeg-tipa (Npc1<+/+>) upotrebljeni su kao kontrola.
Protokol Lečenja
[0107] Grupa Npc1<-/->miševa i grupa Npc1<+/+>miševa tretirana je sa 0.1 g/kg acetil-DL-leucina, obezbeđen umešan sa mišjom hranom, od odvikavanja (tri nedelje starosti). Odvojene grupe Npc1<-/->i Npc1<+/+>miševa ostavljene su netretirane, kao kontrole.
Stanje krzna
[0108] Stanje krzna Npc1<-/->miševa, sa i bez acetil-DL-leucinskog tretiranja, poređeno je jednostavnim posmatranjem miševa na devet nedelja starosti.
Podaci o masama
[0109] Životinje su merene dva puta nedeljno. Težine su uprosečene (srednja vrednost) od svih miševa u svakoj grupi i upoređene.
Analiza hoda
[0110] Izvedena je analiza hoda na miševima na osam nedelja starosti primenom CatWalk® 15.0 sistema u skladu sa isntrukcijama proizvođača (Noldus, Nottingham, UK). Pet sprovođenja je zabeleženo po životinji.
[0111] CatWalk® parametri koji su mereni bili su:
1. Prosek stajanja: prosečno trajanje (s) šapa u kontaktu sa staklenom pločom;
2. Ciklus koraka: trajanje (s) između dva uzastopna kontakta iste šape;
3. Ciklus izvršavanja radnje: procenat vremena šape u kontaktu sa pločom u poređenju sa vremenom do završetka ciklusa koraka;
4. Sekvenca koraka (AB): procenat vremena utrošenog na hodanje u LF-RH-RF-LH menjajućem obrascu (LF: leva prednja; RH: desna zadnja; RF: desno prednja; LH leva zadnja);
5. Kadenca: korak po sekundama u ispitivanju;
6. Dijagonalna podrška: procenat vremena sa simultanim kontaktom dijagonalnih šapa sa staklenom pločom (RF&LH ili RH&LF).
Analiza motorne funkcije
[0112] Analiza motorne funkcije izvedena je na miševima na osam i devet nedelja starosti primenom Praćenja aktivnosti otvorenog okvira u skladu sa isntrukcijama proizvođača (Linton Instruments, Amlogger Software). Svaki miš smešten je u plastični kavez sa pokrovom i analiziran tokom pet minuta. Uspravljanja su izbrojana ručno.
[0113] Motorna funkcija parametri koji su mereni bili su:
1. Centralno podizanje: miševi se podižu na zadnje noge bez podrške;
2. Podizanje: mišei se podižu na zadnje noge sa i bez podrške na zidovima ćelije;
3. Aktivnost: regularna pomeranja životinja uključujući hodanje;
4. Broj hoda napred nazad (FR): pomeranja životinja sa predneg ka zadnjem delu kaveza;
5. Aktivno vreme: trajanje (s/min) aktivnosti bez obzira na pomeranja;
6. Mobilno vreme: trajanje (s/min) mobilnosti;
7. Vreme podizanja: trajanje bilo kog podizanja.
Rezultati
Stanje krzna
[0114] Fig.1 B prikazuje netretirane Npc1<-/->parnjake iste starosti. Zapaženo je da Npc1<-/->miševi imaju loše stanje krzna na devet nedelja starosti, jer uzimanje hrane i tečnosti postaju teški (videti Fig.1B).
[0115] U drugačijem kontrastu, Fig.1A prikazuje Npc1<-/->miša tretiranog sa acetil-DL- leucinom od odvikavanja. Npc1<-/->miševe tretirani sa acetil-DL-leucinom imali su glatku i sjajnu dlaku, koji podseća na onu od parnjaka divljeg tipa (Npc1<+/+>) (videti Fig.1A).
Podaci o masama
[0116] Kao što se može videti na Fig.2A, divlji-tip (Npc1<+/+>) miševe progresivno dobijaju na težini tokom trajanja ispitivanja, tj. od tri nedelje do 10 nedelja starosti. Dalje, Fig.2A prikazuje srednju vrednost težine po grupi miševa u svakoj vremenskoj tački (Npc1<-/->netretiran, n = 1; Npc1<-/->acetil-DL-leucin 0.1 g/kg, n = 3; Npc1<+/+>netretiran, n = 3; Npc1<+/+>acetil-DL-leucin 0.1 g/kg, n = 2).
[0117] Tretiranje acetil-DL-leucinom nije imalo značajan efekat na ovo dobijanje na težini.
[0118] Npc1<-/->miševe inicijalno dobijaju na težini, uglavnom na isti način kao i Npc1<+/+>kontrole.
Međutim, Npc1<-/->miševi zatim počinju da gube na težini od šest nedelja starosti. Na kraju ispitivanja (10 nedelja starosti), miševe su težili približno koliko i na četiri nedelje starosti.
[0119] Tretiranje acetil-DL-leucinom odložilo je simptome gubljenja težine za dve nedelje u poređenju sa netretiranom grupom.
[0120] Poređenje promena težina kod Npc1<-/->miševa, sa i bez acetil-DL-leucinskog tretiranja, pokazano je na Fig.2B. Određenije, Fig.2 B prikazuje promenu u težini (%) po grupi miševa u svakoj vremenskoj
1
tački, samo za Npc1<-/->miševe. Dobrobitni efekat acetil-DL-leucinskog tretiranja u odlaganju gubljenja težine jasno se vidi na ovom crtežu.
Analiza hoda
[0121] Rezultati analize hoda prikazani su na Fig.3. Podaci dijagonalne podrške, kadence i sekvence koraka prikazani su na Fig.3A - 3C, respektivno. Fig.3D i 3E prikazuju podatke za prednju šapu (FP) (prosek stajanja i ciklus koraka na Fig.3D; ciklus izvršavanja radnje na Fig.3E). Fig.3F i 3G prikazuju podatke zadnju šapu (HP) (prosek stajanja i ciklus koraka na Fig.3F; ciklus izvršavanja radnje na Fig.3G). Podaci su prikazani kao srednja vrednost ± SEM. n=3 za Npc1<+/+>netretiran, n=2 za Npc1<+/+>tretiran, n=1 za Npc1<-/->netretiran (na taj način nije izvedena statistička analiza), n=3 za Npc1<-/->tretiran.
[0122] Prvi stubić na svakom grafikonu prikazuje osobine hoda divljeg tipa (Npc1<+/+>) miševa.
[0123] Drugi stubić na svakom grafikonu prikazuje osobine hoda divljeg tipa (Npc1<+/+>) miševa tretiranih sa acetil-DL-leucinom. Nije postojala značajna razlika u osobinama hoda između ovih miševa i njihovih netretiranih parnjaka.
[0124] Treći stubić na svakom grafikonu prikazuje osobine hoda Npc1<-/->miševa. Sveukupno, ovi miševi pokazuju slab hod u poređenju sa Npc1<+/+>miševima. Miševi su potrošili jako malo vremena, ako uopšte, na dijagonalnoj podršci (Fig.3A) ili sekvenci koraka (Fig.3C), a funkcija njihovih zadnjih šapa u proseku stajanja (Fig.3F) i ciklus izvršavanja radnje (Fig.3G) bil isu takođe značajno ometeni.
[0125] Četvrti stubić na svakom grafikonu prikazuje osobine hoda Npc1<-/->miševa tretiranih sa acetil-DL-leucinom. Ovi miševi pokazuju značajano poboljšan hod u poređenju sa njihovim netretiranim parnjacima. Zapravo, pokazuju slične osobine hoda sa Npc1<+/+>miševima.
Analiza motorne funkcije
[0126] Analiza na osam nedelja starosti nije otkrio razliku u osobinama motornih funkcija između Npc1<-/->i divljeg-tipa (Npc1<+/+>) miševa (podai nisu prikazani).
[0127] Do devete nedelja starosti, međutim, defekti u motornoj koordinaciji postaju očigledni.
[0128] Rezultati analize motorne funkcije na devet nedelja prikazani su na Fig.4. Centralno podizanje, aktivnost, podizanje i broj hoda napred nazad (FR) prikazani su na Fig.4A - 4D, respektivno. Aktivno vreme, mobilno vreme, vreme podizanja i ukupan broj ručnog podizanja prikazani su na Fig.4E - 4H, respektivno. Podaci su prikazani kao srednja vrednost ± SEM. n=3 za Npc1<+/+>netretiran, n=2 za Npc1<+/+>tretiran, n=1 za Npc1<-/->netretiran (na taj način nije izvedena statistička analiza), n=3 za Npc1<-/->tretiran.
[0129] Prvi stubić na svakom grafikonu prikazuje osobine motornih funkcija divljeg tipa (Npc1<+/+>) miševa.
[0130] Drugi stubić na svakom grafikonu prikazuje osobine motornih funkcija divljeg tipa (Npc1<+/+>) miševa tretiranih sa acetil-DL-leucinom. Nije postojala značajna razlika u osobinama motornih funkcija između ovih miševa i njihovih netretiranih parnjaka.
2
[0131] Treći stubić na svakom grafikonu prikazuje osobine motornih funkcija Npc1<-/->miševa. Sveukupno, ovi miševi pokazuju slabe motorne funkcije u poređenju sa Npc1<+/+>miševima. Miševi su potrošili jako malo vremena, ako uopšte, na podizanje (panel H), naročito na zadnje noge bez podrške (panel A).
[0132] Četvrti stubić na svakom grafikonu prikazuje osobine motornih funkcija Npc1<-/->miševa tretiranih sa acetil-DL-leucinom. Ovi miševi pokazuje značajno poboljšanu motornu funkciju u poređenju sa njihovim netretiranim parnjacima. Zapravo, pokazuju slične osobine motornih funkcija sa Npc1<+/+>miševima.
Životni vek
[0133] Takođe je zapaženo da je lečenje Npc1-/- miša sa acetil-DL-leucinom (0.1 g/kg od 3 nedelje starosti) povezano sa statistički značajnim povećanjem u životnom veku (Fig.5). Ovi podaci dalje ukazuje na efekat acetil-leucina u odlaganju početka bolesti.
Zaključak
[0134] Kada su Npc1<-/->miševe imali prepoznatljive indikacije bolesti koji su ih razlikovale od parnjaka divljeg-tipa od 5-6 nedelja starosti, Npc1<-/->parnjaci tretirani sa acetil-DL-leucinom od odvikavanja nisu pokazali takve simptome do dve ili više nedelja kasnije. Lečenje Npc1<-/->miševa sa acetil-DL-leucinom odložilo je početak i napredovanje NPC simptoma i pokazalo dokaz neuroprotekcije.
[0135] Sa pravom se može očekivati da, budući da acetil-DL-leucin obezbeđuje opštu neuroprotekciju, da će rezultati zapaženi u NPC takođe biti zapaženi u drugim neurodegenerativnim poremećajima, i neurodegenerativnim poremećajima koji su povezani sa defektima u lizozomalnom skladištenju.
Primer 2
Postupci
[0136] Ćelijska linija fibroblasta NPC pacijenta tretiran je tokom 3 dana N-acetil-DL-leucinom (1 mM), a relativne zapremine lizozoma kvantifikovane su putem LizoTracker, fluorescentne boja koja akumulira u kiselim organelama. Povećana LizoTracker fluorescencija je pokazatelj povećanja u veličini lizozoma i/ili broju, i predstavlja obeležje NPC ćelija.
[0137] Dodatno, fibroblasti izvedeni iz Niemann-Pick A (NPA), Mukolipidoza Tip II (MLII), Mukopolisaharidoza Tip IIIB (MPS IIIB), Aspartilglukozaminuria, Mukolipidoza Tip IIIA (MLIIIA), i Mukopolisaharidoza Tip VII (MPS VII) pacijenata tretirani su acetil-DL-leucinom (1 mM) tokom 6 dana i zapremine lizozoma kvantifikovane su putem LizoTracker.
Rezultati
[0138] Tretiranje fibroblasta izvedenih iz NPC pacijenta blage klinički težine sa 1 mM N-acetil-DL-leucinom povezano je sa značajnim snižavanjem u LizoTracker fluorescenciji, što ukazuje na redukovane zapremine lizozoma tokom vremena (Fig.6A). Ova saznanja su replikovana na fibroblastima dobijenim od dodatnih NPC pacijenata varijabilne kliničke težine koji su tretirani sa 1 mM N-acetil-DL-leucinom tokom 72 sata (Fig.6B).
[0139] Zapaženo je da fibroblasti izvedeni iz NPA, i MLII, MPS IIIB, Aspartilglukozaminuria, MLIIIA, i MPS VII pacijenata imaju povišene nivoe LizoTracker fluorescencije u odnosu na kontrole divljeg tipa iste starosti (Fig.6C-6H). Ovo je pokazatelj proširenih lizozoma koji se javljaj kao rezultat lipidnog skladištenje u poređenju sa fibroblastima zdravih jedinki. Lečenje sa acetil-leucinom povezano je sa statistički značajnom redukcijom u LizoTracker fluorescencijom prema nivou kontrole i kod oba NPA, i MLII, i MPS IIIB fibroblastima u odnosu na netretirane NPA, i MLII, i MPS IIIB fibroblaste, respektivno (Fig.6C-6E), i povezano je sa trendom u redukovanju LizoTracker fluorescencije prema niovu kontrole kod aspartilglukozaminuria, MLIIIA, i MPS VII fibroblastima u odnosu na netretirane aspartilglukozaminuria, MLIIIA, i MPS VII fibroblaste, respektivno (Fig.6F-6H). Redukcija u LizoTracker fluorescenciji bila je u tome što ukazuje na snižavanje u zapremini lizozoma (Fig.6C-6H i 6D). Podaci prikazani na Fig.6A - 6D prikazuju rezultati nakon 6 dana lečenja za svaku ćelijsku liniju, respektivno sa 1 mM acetil-leucinom, sa zapreminama lizozoma izraženim kao višestruka promena u odnosu na netretirane divljeg-tipa fibroblaste. Zvezdice (*/****) ukazuju na p-vrednosti od (<0.05/0.001) naspram netretirane fibroblaste bolesti.
Zaključak
[0140] N-acetil-DL-leucinskog tretiranje povezano je sa ispravljanjem poremećenog lizozomalnog skladištenja redukovanjem lizozomalne zapremine i zbog toga je acetil-leucin direktno ispravio fenotip ovog poremećaja lizozomalnog skladištenja. Ove bolesti predstavljaju različite klase LSD, i zbog toga ovi rezultati dalje podržavaju upotrebljivost acetil-leucina efekta prema širokom opsegu poremećaja lizozomalnog skladištenja.
Primer 3
[0141] Sandhoff-ova bolest je poremećaj koji može biti rezultat autozomalnog recesivnog nasleđa mutacija u HEXB genu, koji enkodira beta-podjedinicu beta-heksosaminidaze. Kao rezultat, GM2 gangliozid ne uspeva da se razgradi i akumulira unutar lizozoma u ćelijama perifernog i centralnog nervnog sistema (CNS).
[0142] Ovo ispitivanje koristi mišji model Sandhoff-ove bolest, Hexb<-/->miševe, kako je opisano u Jeyakumar et al. (Jeyakumar, M. et al. (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96: 6388-6393).
[0143] Divlji-tipo (Hexb<+/+>) miševi korišćeni su kao kontrole.
4
Životni vek
[0144] Tretiranje acetil-DL-leucinom povezano je sa statistički značajnim povećanjem životnog veka Sandhoff miša (Fig.7A). Na Fig.7A, acetil-leucin-tretirani miš tretiran je sa 0.1 g/kg acetil-leucina od 3 nedelje starosti. Zvezdice (*) ukazuju na p-vrednost od <0.05 vs netretiran Sandhoff miš. Podaci su prosek n=6 miševe po grupa. Bez lečenja, prosečno vreme preživljavanja Sandhoff miševa bilo je 112 dana. Lečenje sa acetil-leucinom (0.1 g/kg telesne težine od 3 nedelje starosti) povećalo je prosečan životni vek do 120 dana.
Motorna funkcija
[0145] Lečenje Sandhoff miševa sa acetil-leucinom povećava poboljšavanje motornih funkcija što je pokazano u ispitivanjima prelaženja preko šipke i ciklusa koraka.
Test prelaženja preko šipke
[0146] Test prelaženja preko šipke je postupak za određivanje motorne funkcija na miševima u kojem je miš smešten tako da visi sa centra horizontalne šipke svojim prednjim nogama. Miš divljeg tipa sa normalnom motornom funkcijom moći će da uključi svoje zadnje noge i tako da se pomera na jednu od platformi na kraju bilo koje strane šipke, i time da završi ovaj test.
[0147] Netretiran Sandhoff miš moga je da završi test do oko 11 nedelja starosti. Nakon ove tačke motorna funkcija i mobilnost/uključivanje zadnjih nogu propadaju do tačke u kojoj miš ne može da završi test, i pada sa šipke na tapaciranu površinu koja se nalazi ispod njega.
[0148] Lečenje Sandhoff mišjeg modela sa acetil-DL-leucinom (0.1 g/kg telesne težine od 3 nedelje starosti) povezano je sa poboljšanom motornom funkcijom i mobilnošću/uključivanjem zadnjih nogu kako je određeno testom prelaženja šipke (Fig.7B). Na Fig.7 B, acetil-leucinsko tretiranje od 0.1 g/kg telesne težine obezbeđeno je od 3 nedelje starosti. Acetil-leucin tretirani Sandhoff miševi povratili su sposobnost da završe test do 13 nedelja starosti (inkluzivno). Prikazani podaci predstavljaju srednju vrednost 6 miševa po grupi. Tretirani Sandhoff miševi povratili su sposobnost da završe test do 13 nedelja starosti (inkluzivno).
Ciklus koraka
[0149] Ciklus koraka predstavlja dužinu proteklog vremena tokom lokomocije nogom od vremena kada se ona udalji od tla dok ne dodatkne dno u sledećem momentu.
[0150] Vreme ciklusa koraka procenjeno je na 12 nedelja starosti u netretiranom i acetil-leucinom tretiranom Sandhoff modelu miševa. Acetil-leucinsko tretiranja sastojalo se od 0.1g/kg telesne težine acetil-leucina od 3 nedelje starosti.
[0151] Lečenje Sandhoff mišjeg modela sa acetil-leucinom povezano je sa značajno bržim vremenom ciklusa koraka prednjih nogu (p<0.05 vs netretiran SH mišji), značajno bržim vremenom ciklusa koraka zadnjih nogu (p<0.01 vs netretiran SH miš) i značajno bržim prosečnim vremenom ciklusa koraka (p<0.001 vs netretiran SH miš) (Fig.7C). Na Fig.7 C, Acetil-leucinskog tretiranje od 0.1 g/kg telesne težine obezbeđeno je od 3 nedelje starosti. Ciklus koraka prednjih šapa odnosi se na prednje noge miševa, ciklus koraka zadnjih šapa na zadnje šape miševa, a prosečan ciklus koraka uzima u obzir sve noge miševa. Zvezdice (*/**/***) ukazuju na p-vrednosti od \<0.05/0.01/0.001 versus netretiran Sandhoff miš. Prikazani podaci su srednja vrednost ± Stdev.
[0152] Zbog toga, acetil-leucinsko tretiranje povezano je sa bržim ciklusom koraka u Sandhoff mišjem modelu, što može da ukaže na poboljšanje u motornim funkcijama.
Zaključci
[0153] Ova ispitivanja pokazuju da acetil-leucinsko tretiranje mišjeg modela Sandhoff-ove bolest može poboljšati motorne funkcije kako je određen sa dva nezavisan eksperimenta, kao i značajno povećati životni vek.
Primer 4
[0154] GM2 gangliozidoze su grupa poremećaja lizozomalnog skladištenja koji proizilaze iz defekata u βheksosaminidaza aktivnosti. Ta grupa obuhvata bolesti kao što su Tay-Sachs-ova bolest, Sandhoff-ova bolest, i AB varijanta Tay-Sachs-ove bolesti.
[0155] Fibroblasti izvedeni iz GM2 pacijenata (Tay-Sachs-ova bolest, Sandhoff-ova bolest, i AB varijanta Tay-Sachs-ove bolesti) i zdrave kontrole tretirane su acetil-DL-leucinom (1 mM tokom 6 dana) pre ekstrakcije i kvantifikacije nivoa glikosfingolipida (GSL) putem tečne hromatografije visokih performansi (HPLC).
[0156] U odsustvu lečenja, fibroblasti izvedeni iz sva 3 varijeteta GM2 gangliozidoza pokazuju povišene GSL nivoe u poređenju sa netretiran divljim-tipom kontrole. U sva 3 slučaja, tretiranje acetil-DL-leucinom (1 mM tokom 6 dana) povezano je sa redukcijom GSL skladištenja. U slučaju Tay-Sachs-ove bolesti, ovo snižavanj je statistički značajno (p<0.05). U slučaju Sandhoff-ove bolesti i AB varijante Tay-Sachs-ove bolesti, postrojao je trend u pravcu sniženih GSL nivoa povezan sa lečenjem. Podaci prikazani na Fig.8A - 8C prikazuju rezultate lečenja za svaku ćelijsku liniju, respektivno, sa GSL nivoima podešenim za sadržaj proteina i izraženim kao višestruka promena u odnosu na nivoe kod netretiranih fibroblasta divljeg tipa.
Primer 5
Pacijent 1
[0157] Pacijent u ovom ispitivanju je 28 -godišnji muškarac kod koga je genetski dijagnostikovana Tay-Sachs-ova bolest i koji pokazuje disartrofoniju, tremor, ataksiju držanja i hoda, paraparezu i mišićne atrofije. Određenije, pacijent nije mogao da stoji ili hoda, mogao je da izvede pojedinačne korake uz snažnu podršku, i imao je disktintnu posturalnu nestabilnost, poremećaj pomeranja očiju, disfagiju i disartriju, i blagi poremećaj kognitivnih funkcija. Prvi simptomi zapaženi su u starosnom dobu od 16 godina.
[0158] Pre nego što je započeto tretiranje, pregled pacijenta je ukazao na skali za određivanje i ocenjivanje ataksije (SARA) rezultat od 15.5/40. Dodatno, rezultati analize pacijentovog funkcionalnog indeksa spinocelebralne ataksije (SCAFI) bili su:
Srednja vrednost testa 8-metarskog hodanja (8MW): 21.6 s
MW test sa pločom sa 9-rupa i klinčićima Dominantna (9HPTD) (desna): 48.3 s
MW test sa pločom sa 9-rupa i klinčićima Ne-Dominantna (9HPTND): 44.9 s
MW PATA Test reči: 20
Montreal Kognitivno Određivanje (MoCA): 18/30
[0159] Video pacijenta takođe je zabeležen radi kasnijeg poređenja.
[0160] Dan nakon ovog pregleda, pacijent je započeo lečenje sa acetil-leucinom, u dozi od 3 g na dan tokom prve nedelje, praćeno dozom od 5 g na dan tokom druge nedelje pa nadalje.
[0161] Nakon jednog meseca i četiri meseca, respektivno, pacijent je ponovo pregledan uz nastavljeno lečenje. Nakon jednog meseca, pacijent je pokazao poboljšane fine motorne veštine i redukovan tremor u rukama, na primer tokom obedovanja ili pijenja. Hodanje nije značajno promenjeno. Nakon četiri meseca, pacijent je bio u stabilnom stanju sa blago poboljšanom kognitivnom funkcijom, ali je pokazivao pogoršavanje držanja, hoda i fine motorne funkcije. Pacijent-ovi SARA rezultati i rezultati iz pacijentove SCAFI analize prikazani su ispod u poređenju sa osnovnom linijom.
Tabela 1. Parametri evaluacije pacijenta
Osnovna linija Nakon jednog meseca sa acetil-DL-leucinom Nakon 4 meseca sa acetil-DL-leucinom
[0162] Ukupno, pacijent pokazuje poboljšanje simptoma praćeno acetil-leucinskim tretiranjem.
Pacijent 2
[0163] Pacijent u ovom ispitivanju je 32 -godišnja žena kod koje je genetski dijagnostikovana Tay-Sachsova bolest i koja pokazuje ataksiju držanja i hoda, fino motorno pogoršanje, paraparezu donjih ekstremiteta, i mišićne atrofije. Određenije, hodanje nije bilo moguće bez podrške, i pacijent je bolovao od disfagije i poremećaja govora, poremećaja pomeranja očiju, i blagog poremećaja kognitivnih funkcija. Prvi simptomi zapaženi su u starosnom dobu od 7 godine.
[0164] Pre nego što je započeto tretiranje, pregled pacijenta je ukazao na skali za određivanje i ocenjivanje ataksije (SARA) rezultat od 10.5/40. Dodatno, rezultati analize pacijentovog funkcionalnog indeksa spinocelebralne ataksije (SCAFI) bili su:
Srednja vrednost testa 8-metarskog hodanja (8MW): 12.5 s
MW test sa pločom sa 9-rupa i klinčićima Dominantna (9HPTD) (desna): 21.5 s
MW test sa pločom sa 9-rupa i klinčićima Ne-Dominantna (9HPTND): 35.5 s
MW PATA Test reči: 18
Montreal Kognitivno Određivanje (MoCA): 21/30
[0165] Video pacijenta takođe je zabeležen radi kasnijeg poređenja.
[0166] Na dan pregleda, pacijent je započeo lečenje sa acetil-leucinom u dozi od 3 g na dan tokom prve nedelje, praćeno dozom od 5 g na dan tokom druge nedelje pa nadalje.
[0167] Nakon jednog meseca, pacijent je ponovo pregledan uz nastavljeno lečenje i pokazuje povećanu dikciju, poboljšanu stabilnost držanja, i pojačanu kognitivnu funkciju. Držanje i hod bili su mogući bez podrške. Pacijent-ov SARA rezultat i rezultati iz pacijentove SCAFI analize, prikazani su ispod u poređenju sa osnovnom linijom.
Tabela 2. Parametri evaluacije pacijenta
Osnovna linija Nakon jednog meseca sa acetil-DL-leucinom
Pacijent 3
[0168] Pacijent u ovom ispitivanju je 8 -godišnji muškarac kod koga je genetski dijagnostikovana Tay-Sachs-ova bolest i koji je pokazivao epileptičke grčeve (tonično-klonični, oko 10 sekundi, samoograničavajući) skoro svaki dan pre padanja u san, poremećaj pomeranja očiju, anartriju, disktintne probleme u kognitivnoj funkciji i koncentraciji (neurološki pregled nije bio moguć), nije mogao da stoji ili hoda samostalno, i veoma ograničen u obavljanju dnevnih funkcija (obedovanje, kupanje ili oblačenje samog sebe nije bilo moguće). Prvi simptomi zapaženi su u starosnom dobu od 9 meseci.
[0169] Pre nego što je započeto tretiranje, pregled pacijenta je ukazao na skali za određivanje i ocenjivanje ataksije (SARA) rezultat od 36/40, mRDS rezultat od 18/24, EQ-5D-5L vizuelnu skalu od 50, i 8MWT od 18.1 (samo sa jakom podrškom).
[0170] Pacijent je započeo lečenje sa acetil-leucinom u dozi od 1.5 g na dan tokom prve nedelje, praćeno dozom od 3 g na dan tokom druge nedelje pa nadalje.
[0171] Nakon jednog meseca, pacijent je ponovo pregledan uz nastavljeno lečenje i pokazuje povećane fine motorne veštine (mogao je da prihvati male predmete), povećanu motivaciju (češće je pokušavao da hoda samostalno), poboljšanu stabilnost držanja, hoda i držanja, i mogao je da izgovara pojedinačne reči. Pacijent-ova SARA, mRDS, EQ-5D-5L vizuelna skala, i 8MWT rezultati prikazani su ispod u poređenju sa osnovnom linijom.
Tabela 3. Parametri evaluacije pacijenta
Primer 6
[0172] Pacijent u ovom ispitivanju je 13 -godišnji muškarac kod koga je genetski dijagnostikovana GM1 Gangliozidoza i koji nije mogao da stoji ili hoda samostalno, veoma ograničen u obavljanju dnevnih funkcija (obedovanje, kupanje, oblačenje samog sebe nije bilo moguće), i koji je pokazivao poremećaj pomeranja očiju, anartriju, i disktintne probleme u kognitivnoj funkciji i koncentraciji (neurološki pregled nije bio moguć). Prvi simptomi zapaženi su u starosnom dobu od 2 godine.
[0173] Pre nego što je započeto tretiranje, pregled pacijenta je ukazao na skali za određivanje i ocenjivanje ataksije (SARA) rezultat od 35/40, mRDS rezultat od 15, i EQ-5D-5L vizuelnu skalu od 50.
[0174] Pacijent je započeo lečenje sa acetil-leucinom u dozi od 1.5 g na dan tokom prve nedelje, praćeno dozom od 3 g na dan tokom druge nedelje pa nadalje.
[0175] Nakon jednog meseca, pacijent je ponovo pregledan uz nastavljeno lečenje i pokazuje stabilno opšte stanje, povećan hod (tečniji), i stabilno držanje u priorodnom položaju. Rezultati pacijent-ove SARA, mRDS, i EQ-5D-5L vizuelne skale prikazani su ispod u poređenju sa osnovnom linijom.
Tabela 4. Parametri evaluacije pacijenta
Primer 7
Pacijent 1
[0176] Pacijent u ovom ispitivanju je 73 -godišnji muškarac kojem je prethodno dijagnostikovana amiotrofična lateralna skleroza (ALS).
[0177] Pacijent-ova simptomatologija okarakterisana je progresivnom disartrijom (nazalan i nerazgovetan govor) i slabost desnog dorzifleksora sa posledičnim padom stopala tokom prethodne tri godine.
[0178] Klinički, pacijent pokazuje bulbarni govor, 3/5 parezu desnog dorzofleksora stopala i podizanje palca, generalizovane preterane reflekse i spazmična povećanje tonusa desnog donjeg uda. EMG pokazuje spontanu aktivnost i cMRT ne pokazuje bilo kakvu patologiju.
[0179] Pacijent je započeo lečenje Riluzolom u vreme ALS dijagnoze. Međutim, klinička simptomatologija ostaje nepromenjena.
[0180] Pacijent zatim započinje lečenje sa acetil-DL-leucinom, u dozi od 3 grama na dan tokom prve nedelje, zatim dozom od 5 grama na dan tokom druge nedelje pa nadalje. Rezultati su dokumentovani video zapisom.
[0181] Nakon 15 dana lečenja, obavljen je medicinski pregled u kom pacijent prijavljuje značajno poboljšanje govora. Pacijent je mogao je priča tečnije i mogao je da moduliše svoj glas bolje u poređenju sa pred-lečenjem (što je dokumentovano video zapisom).
[0182] Nakon daljih 20 dana, obavljen je dalji medicinski pregled u kom pacijent prijavljuje dalje poboljšanje govora. Dodatno, pacijent prijavljuje poboljšanje hoda. Pareza desnog dorzofleksora stopala i saglasno pada stopala pokazala se poboljšana dramatično i klinički jedva primetna. Dodatno, pacijent prijavljuje poboljšanje spavanja: padanja u san znatno brže, duže spavanje i znatno odmorniji ujutru.
[0183] Pacijent nastavlja lečenje tokom približno još 30 dana. Oko 7 dana nakon prestanka lečenja pacijenta, obavljen je medicinski pregled u kom pacijent ne prijavljuje dalje subjektivno poboljšanje bilo kog od govora ili pareze desnog dorzifleksora. Spavanje je takođe pogoršano. Nakon oko 1-2 dodatne
4
nedelje bez acetil-leucinskog tretiranja, pacijent prijavljuje pogoršavanje govora. Pacijent nastavlja lečenje u to vreme a, oko dva meseca kasnije, prijavljen stabilno simptomatologija. U poređenju sa the u vreme kada when acetil-leucinskog tretiranja was prvi inicirano, a blago pogoršavanje govora could be zapaženo.
[0184] As pacijent nije imalot zapaženo any poboljšanje govora, pacijent asked da prekine lečenje. Približno 2-3 nedelje kasnije, pacijent ponovo prijavljuje pogoršavanje govora nakon prekida acetil-DL-leucinskog tretiranja. Pacijent nastavlja lečenje i prijavljuje poboljšavanje simptomatologije, određenije govora.
[0185] Ukupno, pacijent pokazuje poboljšanje simptoma praćeno acetil-leucinskim tretiranjem.
Pacijent 2
[0186] Pacijent u ovom ispitivanju je 74 star muškarac kome je prethodno dijagnostikovana ALS.
[0187] Pacijent-ova simptomatologija okarakterisana je progresivnom disartrijom (nazalan i nerazgovetan govor) i konkomitantnom disfagijom, i slabošću tokom hodanja u trajanju od preko godinu dana, i parezu levog gornjeg uda tokom približno četiri meseca. EMG pokazuje generalizovanu polifazičnu aktivnost i hronično neurogeno pogoršanje u bulbarnim, cervikalnom i lumbarnom segmentu.
[0188] Klinički pregled pacijenta pokazuje tešku disartriju, usporenu pokretljivost jezika, 2/5-3/5 parezu leve ruke sa pogoršanjem veština fine motorike, generalizovane preterane reflekse i fascikulacije.
Lečenje Riluzolom započeto je jedan mesec ranije.
[0189] Pacijent je započeo tretiranje acetil-DL-leucinom, u dozi od 3 g na dan tokom prve nedelje, zatim dozom od 5 g na dan tokom druge nedelje pa nadalje.
[0190] Nakon približno 2 meseca, pacijent je ponovo pregledan i prijavljuje progresivno pogoršavanje motorne funkcije leve ruke, ali diskterno poboljšanje hodanja. Dodatno, funkcije gutanja ostaju stabilne.
Pacijent 3
[0191] Pacijent u ovom ispitivanju je 66 star muškarac kome je prethodno dijagnostikovana ALS.
[0192] Pacijent-ova simptomatologija okarakterisana je progresivnom slabošću i atrofijom oba udaljena gornja ekstremiteta, blagim pogoršanjem veština fine motorike, i generalizovanim fascikulacijama i grčevima. EMG pokazuje patološku spontanu aktivnost i hroničnu neurogenu promenu, MRT mozga i cervikalnog stuba ne pokazuje bilo kakvu patologiju. Lečenje Riluzolom je započeto.
[0193] Oko dva meseca kasnije, klinički pregled pokazuje 3/5 do 4/5 pareze oba ramena i udaljenih ruku i usporavanje finih motornih veština, generalizovane fascikulacije, i normalne reflekse. Pacijent je započeo tretiranje acetil-DL-leucinom, u dozi od 3 g na dan tokom prve nedelje, zatim dozom od 5 g na dan tokom druge nedelje pa nadalje.
[0194] Nakon jednog meseca, pacijent nije prijavio poboljšanje simptomatologije, bez poboljšanja mišićne snage gornjih udova. Lečenje sa acetil-DL-leucinom je suspendovano i pacijent zamoljen da privai pogoršanja simptomatologije.
Pacijent 4
[0195] Pacijent u ovom ispitivanju je 66 star muškarac kod koga je dijagnostikovana ALS. Pacijent-ova simptomatologija okarakterisana je progresivna slabost i atrofija oba udaljena gornja ekstremiteta, blago pogoršanje veština fine motorike, i generalizovane fascikulacije i grčevi. EMG pokazuje patološku spontanu aktivnost i hroničnu neurogenu promenu. MRT mozga i cervikalnog stuba ne pokazuje bilo kakvu patologiju. Lečenje Riluzolome je započeto.
[0196] Klinički pregled pokazuje 3/5 do 4/5 pareze oba ramena i udaljenih ruku, usporavanje finih motornih veština, generalizovane fascikulacije, i normalne reflekse, i ALS-FRS rezultat od 44/48.
[0197] Pacijent je započeo tretiranje acetil-DL-leucinom, u dozi od 3 g na dan tokom prve nedelje, zatim dozom od 5 g na dan tokom druge nedelje pa nadalje.
[0198] Nakon oko jednog meseca, pacijent prijavljuje subjektivno poboljšanje disfagije i manje hipersalivacije. Njegovi rođaci prijavljuju poboljšavanje i življu facijalnu ekspresiju. Slabost udova je nepromenjena. Terapija je suspendovano a, 10 dana kasnije, pacijent prijavljuje pogoršanje simptomatologije, naročito subjektivno pogoršavanje disfagije i hipersalivacije. Pacijent nastavlja kontinulano lečenje.
[0199] Pacijent je ponovo procenjen oko 8 nedelja kasnije, a simptomatologija ostaje stabilna. Pacijentov ALS-FRS rezultat bio je 43/48. U poređenju sa simptomatologijom u vreme dijagnoze, postoji blago napredovanje slabosti hoda i gornjih udova.
Primer 8
[0200] Pokazano je da je acetil-leucinsko tretiranja dalo poboljšanje kod 3 pacijenta kod kojih je dijagnostikovana multisistemska atrofija celebralnog tipa (MSA-C).
Pacijent 1
[0201] Pacijent 1 u ovom ispitivanju je žena u svojim kasnim 50-tim kod koje je prisutna progresivna ataksija sa problemima u govoru i problemima u hodanju tokom prethodne tri godine.
[0202] Klinički pregled pacijenta otkrio je znakove centralne celebralne očne motorike, umerenu disartrofoniju, blagu ataksiju udova, i umerenu ataksiju držanja i hoda. Dalje, MRI pacijenta pokazuje atrofiju cerebuluma i moždanog stabla, određenije Varolijevog mosta i mezencefalona. Pacijent je shodno tome dijagnostikovana MSA-C.
[0203] Pacijent je započeo tretiranje acetil-DL-leucinom, u dozi od 5 g na dan (2 g odmah po buđenju, 1.5 g pre ručka i 1.5 g pre večernjeg obroka).
[0204] Nakon jedne nedelje lečenja pacijent već pokazuje značajno poboljšanje u govoru.
Pacijent 2
[0205] Pacijent u ovom ispitivanju je 77 -godišnji muškarac kod koga je dijagnostikovana MSA-C.
[0206] Pacijent-ova simptomatologija okarakterisana je progresivnim poteškoćama hodanja i nesiguran hod sa tendencijom padanja (pacijent pada približno 10 puta mesečno). Pacijent pokazuje vrtoglavicu, hipokinetički-kruti sindrom, sakadno pomeranje očiju, disimetriju u koordinacionim testovima, i autonomnu disfunkciju, na primer erekciona disfunkcija, ortostatička hipotenzija i nepotpuno pražnjenje bešike tokom poslednje četiri godine.
[0207] Pre nego što je započeto tretiranje, pacijent-ovi simptomi ostaju nepromenjeni tokom najmanje tro-mesečnog perioda.
[0208] Pacijent je započeo tretiranje acetil-DL-leucinom u dozi od 3 grama na dan tokom prve nedelje, praćeno dozom od do 5 grama na dan.
[0209] Nakon 3 nedelje lečenja, izveden je dalji pregled. Pacijent i njegova supruga prijavljuju značajno poboljšanje hoda: pacijent hoda sigurnije, a padanje je potpuno prestalo. Dodatno, vrtoglavica koju je doživljavao pacijent, suštinski je poboljšana.
[0210] Pacijent je instruiran da prekine lečenje i nakon jedne nedelje pacijent prijavljuje pogoršavanje hoda i vrtoglavicu. Pacijent prijavljuje da oseća nesigurnije hodanje, sa snažnijom tendencijom ka padanju.
[0211] Pacijent je zatim instruiran da ponovo počne sa lečenjem, koje je nastavljeno tokom daljih 40 dana, a zatim je ponovo zaustavljeno. Tokom kliničkog pregleda, 7 dana nakon zaustavljanja lečenja, pacijent potvrđuje progresivno pogoršavanje hoda i vrtoglavicu dva dana nakon zaustavljanja lečenje, i veoma snažnu tendenciju ka padanju 5 dana nakon zaustavljanja lečenje. Pacijent naknadno ponovo počinje sa kontinulanim lečenjem.
Pacijent 3
[0212] Pacijent u ovom ispitivanju je 76 -godišnji muškarac kod koga je dijagnostikovana oligosimptomatična MSA-C.
[0213] Pacijent-ova simptomatologija okarakterisana je progresivnim poteškoćama u hodanju i nesiguran hod (bez padova), kao i vrtoglavica.
[0214] Klinički, pacijent pokazuje sakadno pomeranje očiju i disimetriju u koordinacionim testovima. cMRI pokazuje atrofiju mezencefalona, a FDG-PET mozga pokazuje redukovan metabolizam striatuma i cerebuluma. Rezultati pacijent-ovog posturografijskog testa su patološki sa visokim tendencijama ka
4
padu.
[0215] Pre nego što je započeto tretiranje, pacijent-ova klinička simptomatologija ostaje nepromenjena tokom najmanje jedno-godišnjeg perioda.
[0216] Analiza hoda je izvedena, koja pokazuje ataktičan hod, i redukovanu brzinu i povećanu širinu traga u poređenju sa normalnim opsegom, i fluktuacije hoda. Pacijent zatim započinje tretiranje acetil-DL-leucinom u dozi od 3 grama na dan tokom prve nedelje, praćeno dozom od 5 grama na dan tokom druge nedelje pa nadalje.
[0217] Nakon jednog meseca lečenja, izveden je dalji pregled. Analiza hoda pokazuje poboljšanje brzine hoda, i redukcije širine traga i fluktuacije hoda.
Tabela 5. Parametri analize hoda.
[0218] Pacijent je instruiran da prekine lečenje i prijavljuje progresivno pogoršavanje hoda i vrtoglavicu približno dva do tri nedelje nakon zaustavljanja lečenja.
[0219] Pacijent se naknadno vraća na kontinulano lečenje i simptomatologija se ponovo poboljšava. Lečenje je ponovo suspendovano i pacijent je procenjen tri nedelje kasnije. Pacijent prijavljuje pogoršavanje simptoma, naročito vrtoglavicu. Analiza hoda pokazuje povećanu širinu hoda koja se može uporediti sa statusom pre tretiranja:
Tabela 6. Parametri analize hoda.
Primer 9
[0220] Pacijent u ovom ispitivanju je 59 -godišnji muškarac sa progresivnom promenom ličnosti okarakterisana apatijom, letargijom i indiferentnošću. Dodatno, pacijent pokazuje uglavnom hipokinetički-kruti sindrom leve-strane sa pogoršanjem veština fine motorike i redukovane rezonacije leve ruke. Dalje, pacijent pokazuje generalizovanu bradkineziju i poremećaj hoda sa malim koracima i 2-3 pada mesečno. Pacijent takođe prikazuje nerazgovetan govor i kognitivne deficite koji se tiču psihomotornog usporavanja i redukovane fluentnosti u semantici reči.
[0221] Pacijentu je dijagnostikovana frontotemporalna demencija sa parkinsonizmom i Datscan otkriva redukciju dopaminskih receptora što potvrđuje ovu dijagnozu. FDG-PET mozga pokazuje uglavnom frontalno redukovani metabolizam.
[0222] Pacijent pokazuje malo poboljšanje tokom lečenja sa L-Dopa i Ropinirolom.
[0223] Pacijent je započeo tretiranje acetil-DL-leucinom, u dozi od 3 grama na dan tokom jedne nedelje, zatim dozom od 5 grama na dan tokom 4 nedelje.
[0224] Nakon približno jednog meseca acetil-leucinskog lečenja, lečenje je zaustavljeno i pacijent je ponovo pregledan 13 dana kasnije.
[0225] Pacijent i njegova supruga i ćerka prijavljuju značajno poboljšanje hoda pod terapijom sa acetilleucinom i dodatno, padovi pacijenta su zasutavljeni. Pacijent takođe pokazuje poboljšanje govora, koje je manje nerazgovetno, razumljivije i subjektivno znatno kontrolisanije. Nakon suspenzije lečenja simptomi se pogoršavaju.
Primer 10
[0226] Pacijent u ovom ispitivanju je 75 -godišnji muškarac sa progresivnim nesigurnim poremećajem hoda i vrtoglavicom koja vodi ka padanju u nazad. Dodatno, pacijent pokazuje uglavnom hipokinetičkikruti sindrom leve strane sa apraksijom i fenomena vanzemaljskih ekstremiteta.
[0227] Pacijent je dijagnostikovan kortikobazalni sindrom. Datscan otkriva redukciju dopaminskihreceptora, a MRI pokazuje atrofični motorkorteks desne hemisfere što potvrđuje ovu dijagnozu.
[0228] Pacijent ne pokazuje poboljšanje tokom lečenja sa L-Dopa.
4
[0229] Pacijent je započeo tretiranje acetil-DL-leucinom, u dozi od 3 g na dan tokom prve nedelje, zatim 5 g na dan. Izvedena je analiza hoda pre započinjanja tretiranja.
[0230] Nakon 20 dana acetil-leucinskog lečenja, pacijent je ponovo pregledan. Zabeleženo je poboljšanje simptoma vrtoglavice i značajna redukcije u frekvenciji padova.
Tabela 7. Parametri analize hoda.
[0231] Postojalo je objektivno poboljšanje u parametrima analize hoda, na primer u brzini, maksimalnoj brzini, kadenci i redukovanom dvostrukom držanju (Tabela 2 i Fig.9).
[0232] Nakon 8 nedelja acetil-leucinskog lečenja, lečenje je zaustavljeno i pacijent je ponovo pregledan 6 dana kasnije.
[0233] Pacijent prijavljuje povećanje simptoma vrtoglavice dva dana nakon suspenzije lečenja (osećaj pijanstva).
[0234] Pacijent se naknadno vraća na kontinulano lečenje.
Primer 11
Pacijent 1
[0235] Pacijent u ovom ispitivanju je 76 -godišnja žena sa vrtoglavicom, koje se uglavnom javljaju tokom hodanja. Nisu prijavljeni padoci. Pacijent takođe pokazuje poremećaj hoda sa malim koracima i generalizovanu bradkineziju i paralizu vertikalnog pogleda sa pogoršanjem veština fine motorike.
[0236] Pacijentu je dijagnostikovana progresivna supranuklearna paraliza. Datscan otkriva redukciju dopaminskih-receptora i FDG-PET mozga pokazuje uglavnom frontalno redukovani metabolizam, što potvrđuje ovu dijagnozu.
[0237] Pacijent pokazuje malo poboljšanje tokom lečenja sa L-Dopa.
4
[0238] Pacijent je započeo tretiranje acetil-DL-leucinom, u dozi od 3 g na dan tokom jedne nedelje, zatim dozom od 5 g na dan tokom 4 nedelje. Nakon 27 dana acetil-leucinskog lečenja, lečenje je zaustavljeno i pacijent je ponovo pregledan 60 dana kasnije.
[0239] Pacijent prijavljuje značajnu redukciju vrtoglavice i blago poboljšanje hoda pod terapijom sa acetil-leucinom. Nakon suspenzije lečenja, simptomi se pogoršavaju.
[0240] Pacijent je ponovo pregledan oko dva meseca kasnije i prijavljuje stabilnu simptomatologiju uzročne progresivne supranuklearne paralize; nije postojalo kliničko napredovanje. PSPRS Rezultat ostaje stabilan, a redukcija vrtoglavice je i dalje značajna.
Pacijent 2
[0241] Pacijent u ovom ispitivanju je 66 -godišnja žena sa simetričnim hipokinetički-krutim sindromom, poremećajem hoda sa nesigurnim i malim koracima (snažna tendencija ka padu) i paralizom vertikalnog pogleda sa pogoršanjem veština fine motorike. Pacijentu je dijagnostikovana progresivna supranuklearna paraliza. Datscan otkriva redukciju dopaminskih-receptora i FDG-PET mozga pokazuje uglavnom frontalno redukovani metabolizam, što potvrđuje ovu dijagnozu. Nije postojao odgovor na levodopa.
[0242] Pacijent je započeo tretiranje acetil-DL-leucinom, u dozi od 3 g na dan tokom prve nedelje, zatim 5 g na dan. Izvedena je analiza hoda pre započinjanja tretiranja. Nakon 17 dana lečenja, lečenje je zaustavljeno i pacijent je ponovo pregledan 4 dana kasnije. Pacijent ne prijavljuje značajno poboljšanje hoda ili hipokinetički kruti sindrom.
Tabela 8. Parametri analize hoda.
[0243] Pacijent je ponovo procenjeno oko dva meseca kasnije i nije prijavio nikakvo pogoršanje simptoma nakon zaustavljanja lečenja.
4
Pacijent 3
[0244] Pacijent u ovom ispitivanju je 56 -godišnji muškarac sa simetričnim hipokinetički-krutim sindromom, nesiguran i istorijom padanja i paralizom vertikalnog pogleda sa pogoršanjem veština fine motorike. Pacijentu je dijagnostikovana progresivna supranuklearna paraliza. Datscan otkriva redukciju dopaminskih-receptora i FDG-PET mozga pokazuje frontomezijalni i parietotemporalni redukovani metabolizam, što potvrđuje ovu dijagnozu. Nije postojao odgovor na levodopa.
[0245] Pacijent je započeo tretiranje acetil-DL-leucinom, u dozi od 3 g na dan tokom prve nedelje, zatim 5 g na dan. Izvedena je analiza hoda pre započinjanja tretiranja. Nakon 17 dana lečenja, lečenje je zaustavljeno i pacijent je ponovo pregledan 4 dana kasnije. Pacijent ne prijavljuje značajno poboljšanje hoda ili hipokinetičkog krutog sindroma.
Tabela 9. Parametri analize hoda.
[0246] Pacijent je ponovo procenjeno oko dva meseca kasnije i nije prijavio nikakvo pogoršanje simptoma nakon zaustavljanja lečenja.
Pacijent 4
[0247] Pacijent u ovom ispitivanju je 76 -godišnji muškarac sa progresivnim poremećaj hoda, nesigurnim i malim koracima (snažna tendencija ka padu), kamptokormijom, sporom i hipometričkom sakadom, blefarospazmusom i pogoršanjem veština fine motorike. Pacijentu je dijagnostikovana progresivna supranuklearna paraliza. MRI pokazuje diskretnu atrofiju srednjeg mozga (znak Miki Mausa). Postojalo je blagi odgovor na levodopa.
[0248] Pacijent je započeo tretiranje acetil-DL-leucinom, u dozi od 3 g na dan tokom prve nedelje, zatim 5 g na dan. Izvedena je analiza hoda pre započinjanja tretiranja. Nakon tri nedelje lečenja, lečenje je
4
zaustavljeno i pacijent je ponovo pregledan. Pacijent prijavljuje hod sa povećanom subjektivnom sigurnošću i sa redukovanom frekvencijom padova. Analiza hoda pokazuje poboljšanje hoda sa povećanom brzina, max. brzinom, i dužinom ciklusa koraka i redukciju širine traga, dvostrukog držanja i koeficijentom varijacije.
Tabela 10. Parametri analize hoda.
[0249] Nakon tri meseca bez lečenja, pacijent prijavljuje napredovanje hipokinetičkog-krutog sindroma. Hod se pogoršao, se češčim padovima.
Primer 12
Pacijent 1
[0250] Pacijent u ovom ispitivanju je 42 -godišnji muškarac inženjer koji je pokazivao da boluje od vrtoglavice i posturalno nebalansa skoro jednu godinu.
[0251] Pacijentu je dijagnostikovan nistagmus sa smerom na dole: pacijent jako oštećen zamagljenim vidom (oscilopsija) usled nistagmusa, i doživljava poteškoće tokom čitanja i pisanja. Pacijent-ova oštrina vida bila je: desno 0.75, levo 0.67, binokularno 0.83, i nistagmus sa smerom na dole dokumentovan je video-okulografijom. Pacijent takođe pokazuje povećan njihanje tela, koje je dokumentovano posturografijom.
[0252] Lečenje 4-aminopiridinom (Fampyra, 10 mg dva puta na dan) tokom četiri nedelje nije dalo bilo kakvo poboljšanje.
[0253] Pacijent je započeo tretiranje acetil-DL-leucinom, u dozi od 3 g na dan (1 g odmah po buđenju, 1 g pre ručka i 1 g pre večernjeg obroka) tokom jedne nedelje, zatim dozom od 5 grama na dan (2 g odmah po buđenju, 1.5 g pre ručka i 1.5 g pre večernjeg obroka).
4
[0254] Nakon 10 dana, pacijent prijavljuje značajan benefit i taj efekat sporo se razvio. Pacijent nastavljena sa ovom tretmanskom dozom, a bez sporednih efekata. Privremena suspenzije lečenja dovodila je do značajnog pogoršavanja.
[0255] Pacijent je ponovo pregledan približno 14 nedelja nakon započinjanja acetil-leucinskog tretiranja, tokom kog pacijent prijavljuje je veoma zadovoljan poboljšanjem. Pacijent-ovo čitanje i pisanje su se značajno popravili, zbog redukovane oscilopsije: slika vizuelnog okruženja bila je stabilna. Pacijent je mogao da suzbije nistagmus vizuelnom fiksacijom. Dodatno, pacijent-ova prostorna orijentacija je poboljšana.
[0256] Klinički pregled od strane dva nezavisna lekara otkrio je redukciju nistagmusa, a videookulografija pokazuje da pacijent može da suzbije nistagmus vizuelnom fiksacijom. Pacijent-ova vizuelna oštrina bila je: desno 0.83, levo 1.0, binokularno 1.
[0257] Posturografija pokazuje redukciju posturalnog njihanja.
[0258] Ukupno, ovaj slučaj ispitivanja pokazuje poboljšanje u pacijent-ovim simptomima za ove indikacije.
Pacijent 2
[0259] Pacijent u ovom ispitivanju je dijagnostikovan nistagmus sa smerom na dole. Pacijent pokazuje posturalni nebalans i vrtoglavicu. Pacijentu nije pomogao Fampyra®.
[0260] Pacijent započinje uzimanje acetil-DL-leucina (3 g/dan tokom prve nedelje; 5 g/dan nakon toga) i naknadno pokazuje poboljšanje hoda, sa sposobnošću da hoda znatno duže distance (jedan sat), i poboljšan opreznost. Pacijent-ov nistagmus sa smerom na dole takođe je poboljšan (dokumentovano video-okulografijom). Pacijent može delimično potisnuti nistagmus vizuelnom fiksacijom, kako je procenjeno primenom ciljanja centra (tačka prisutna u centru displeja tokom 30 sekundi, Fig.13A) i u potpunom mraku primenom naočara pokrivenih specijalnim staklima tokom 45 sekundi (Fig.13B). Rezultati (prosek brzina spore faze, SPV) bili su sledeći: Ciljanje Centar-horizontalno: -0.02 °/s, vertikalno: 2.41 °/s; Potpun mrak-horizontalno: 0.05 °/s, vertikalno: 3.27 °/s (Fig.13C). Pacijent je mogao da minimizuje pomeranje očiju tokom fiksiranja, kako je prikazano na Fig.13A.
[0261] Analiza hoda pokazuje povećanje samo-odabrane brzine od 56 do 85 cm/sek i maksimalne brzine hoda od 122 do 155 cm/sek. Lečenje je zatim suspendovano.
[0262] Oko jednog meseca nakon prekida acetil-DL-leucinskog tretiranja, pacijent-ova simptomatologija se pogoršala. Analiza hoda pokazuje snižavanje samo-odabrane brzine od 85 do 72 cm/sek i maksimalne brzine hoda od 155 do 113 cm/sek.
Primer 13
Pacijent 1
[0263] Pacijent u ovom ispitivanju je 70 -godišnja žena sa uglavnom hipokinetičkim-krutim sindromom desne strane i tremorom, antekolisom, čestim padovima, ortostatičkom disfunkcijom i urgentnom inkontinencijom.
[0264] Pacijentu je dijagnostikovana višestruka sistemska atrofija Parkinson tipa (MSA-P). Datscan otkriva uglavnom redukciju dopaminskih-receptora leve strane i FDG-PET mozga pokazuje uglavnom parieto-potiljačni redukovani metabolizam. Postojalo je blag odgovor na levodopa (100/25mg 3 x dnevno).
[0265] Pacijent počinje da uzima acetil-DL-leucin (3 g/dan tokom prve nedelje; 5 g/dan nakon toga). Nakon 3 nedelje na acetil-DL-leucinu, pacijent je procenjen i nije prijavljeno značajno poboljšanje hoda, redukcija padova ili poboljšan hipokinetički kruti-sindrom. Lečenje je zaustavljeno.
[0266] 6 nedelja kasnije, pacijent nije prijavio pogoršavanje simptoma nakon zaustavljanja lečenja.
Pacijent 2
[0267] Pacijent u ovom ispitivanju je 78 -godišnji muškarac kojem je dijagnostikovana višestruka sistemska atrofija Parkinson tipa (MSA-P). Pacijent-ova simptomatologija okarakterisana je progresivnim hipokinetički-krutim sindromom, ortostatičkom disfunkcijom i uzastopnom vrtoglavicom i poremećajem balansa. Pacijent pokazuje sakadno pomeranje očiju i simetričnu krutost oba gornja uda. Balansiranje na zamišljenom kanapu povezano je sa nesigurnošću i gubitkom ravnoteže. FDG-PET mozga pokazuje redukovan metabolizam oba parietalna i potiljačnog korteksa, što je sugestivno za demenciju sa Levijevim telima.
[0268] Pacijent je započeo tretiranje acetil-DL-leucinom, u dozi od 3 g na dan tokom prve nedelje, zatim 5 g na dan. Pacijent jepregledan pre započinjanja lečenja i pokazuje kliničku simptomatologiju koja je prethodno opisana, sa veoma naglašenim nesigurnim hodom i vrtoglavicom.
[0269] Nakon jednog meseca lečenja, lečenje je zaustavljeno i pacijent je procenjen. Pacijent prijavljuje subjektivno poboljšanje vrtoglavice i klinički pregled pokazuje poboljšano balansiranje na zamišljenom kanapu, koje pacijent izvodi bez teškoća u poređenju sa prethodnim pregledom. Izvedena je analiza hoda.
[0270] Nakon jednog meseca bez lečenja, pacijent prijavljuje stabilnu simptomatologiju. Nije prijavljeno pogoršanje vrtoglavice ili nesigurnost u hodu. Izvedena je analiza hoda.
[0271] Nakon dva meseca bez lečenja, izvedena je analiza hoda i pokazuje redukciju brzine hoda, redukciju dužine koraka i pogoršanje FGA-Rezultata. Pacijent prijavljuje pogoršanja opšte simptomatologije, uključujući progresivnu slabost nogu i povećanu nesigurnost u hodu.
Tabela 11. Parametri analize hoda.
1
Pacijent 3
[0272] Pacijent u ovom ispitivanju je 78 -godišnji muškarac kojem je dijagnostikovana višestruka sistemska atrofija Parkinson tipa (MSA-P). Pacijent-ova simptomatologija okarakterisana je kao progresivni hipokinetički-kruti sindrom, urinarna inkontinencija, početna kognitivna disfunkcija, i poremećaj hoda sa malim koracima i 2-3 pada mesečno. Kognitivni deficiti okarakterisani su kao psihomotorno usporavanje i isprekidana mentalna konfuzija. Datscan otkriva redukciju dopaminskihreceptora, što podržava dijagnoze. FDG-PET mozga pokazuje uglavnom redukovan metabolizam striatuma. Levodopa terapija je suspendovana usled sporednih efekata.
[0273] Pacijent je započeo tretiranje acetil-DL-leucinom, u dozi od 3 g na dan tokom prve nedelje, zatim 5 g na dan. Pacijent je procenjen nakon jednog meseca na acetil-DL-leucinu. Pacijent-ova supruga prijavljuje značajno poboljšanje kognitivne funkcije. Epizode mentalne konfuzije potpuno nestaju. Pacijent-ova kognitivna struktura čini se značajno jasnija i snažnija. Nije postojalo poboljšanje funkcije hoda. Pacijent-ova supruga podržava nastavak lečenja.
Primer 14
[0274] Pacijent u ovom ispitivanju je 45-godišnji muškarac kojem je dijagnostikovana spinocelebralna ataksija 28 (SCA 28). Genetsko testiranje pokazuje poznatu patogenu varijantu u AFG3L2. Pacijent-ova simptomatologija okarakterisana je kao progresivni celebralni sindrom od 30 godina starosti, okarakterisan nerazgovetan govor, nestabilan hod, poremećaj ravnoteže i vrtoglavica. Pacijent-ov otac i baka su bolovali od slične simptomatologije. Pacijent pokazuje sakadno pomeranje očiju i disimetriju u koordinacionim testovi, ataksični hod, nerazgovetan govor, preterane reflekse donjih udova,
2
spazmičnost donjih udova i pozitivan Babinski znak leve strane. cMRI pokazuje obeleženu atrofiju cerebuluma.
[0275] Pacijent je započeo tretiranje acetil-DL-leucinom u dozi od 5 g na dan. Izvedena je analiza hoda pre započinjanja tretiranja. Nakon oko jednog meseca lečenja, lečenje je zaustavljeno i pacijent je procenjen. Pacijent prijavljuje poboljšanje simptomatologije, određenije redukovanu vrtoglavicu (skoro da je nema), i stabilniji hod. Pacijent prijavljuje da više ne hoda kao robot i da može da se popdne uz stepenice bez upotrebe gelendera. Izvedena je analiza hoda, koja pokazuje poboljšanje parametara. Tabela 12. Parametri analize hoda.
Pre lečenja Nakon lečenje tokom jednog meseca Standardne vrednosti (± SD)
Primer 15
Pacijenti 1 i 2
[0276] Pacijenti u ovom ispitivanju su 2 sestre, 24 (Pacijent 1) i 19 (Pacijent 2) godina stare, respektivno. Pacijenti boluju od ataksije telangiektazije.
[0277] Pacijent 1 pokazuje odložene razvojne prekretnice. Pacijent nije hodao do 2 godine starosti i imao je znake i simptomi napredovanja celebralne ataksije, napade, zajedno sa generalizovanom, distalno naglašenom hipertonijom i telangiektazijama na očima, ušima, i grudima. Dijagnoza je utvrđena u starosnom dobu od 9 godine. Očna motorna funkcija Pacijenta 1 pokazuje nistagmus sa smerom na dole sa pogled usmerenim pravo i sa pogledom na levo većim od onog na desno, pogled-održavajućim nistagmusom sa smerom na gore, vertikalnog i horizontalnog sakadnog glatkog napredovanja, i hipometričnih sakada horizontalno i vertikalno, sa ograničenom pokretljivošću sa smerom na gore.
[0278] Pre nego što je započeto tretiranje, pregled Pacijenta 1 ukazuje putem skale za određivanje i ocenjivanje ataksije (SARA) rezultat od 22/40. Rezultati analize pacijentovog funkcionalnog indeksa spinocelebralne ataksije (SCAFI) bili su:
Srednja vrednost testa 8-metarskog hodanja (8MW): 21.8 s
MW test sa pločom sa 9-rupa i klinčićima Dominantna (9HPTD) (desna): 90.2 s
MW test sa pločom sa 9-rupa i klinčićima Ne-Dominantna (9HPTND): 125.8 s
MW PATA Test reči: 12.5
Vizuelno analogna skala (kako je procenjeno od strane pacijenta): 99
[0279] Rezultati iz video-okulografije bili su:
Tabela 13. Parametri video-okulografije.
[0280] Pacijent 1 započinje lečenje acetil-DL-leucinom (5 g/dan) praćeno pregledom. Nakon jednog meseca lečenja, pacijent je ponovo procenjen. Staratelji prijavljuju poboljšanje govora i hoda. Sam pacijent nije osetio bilo kakve promene. Pregled ukazuje putem skale za određivanje i ocenjivanje ataksije (SARA) rezultat od 15-5/40. Rezultati analize pacijentovog funkcionalnog indeksa spinocelebralne ataksije (SCAFI) bili su:
Srednja vrednost testa 8-metarskog hodanja (8MW): 18.5 s
MW test sa pločom sa 9-rupa i klinčićima Dominantna (9HPTD) (desna): 77.9 s
MW test sa pločom sa 9-rupa i klinčićima Ne-Dominantna (9HPTND): 101.3 s
MW PATA Test reči: 13
Vizuelno analogna skala (kako je procenjeno od strane pacijenta): 85
[0281] Rezultati iz video-okulografije bili su:
Tabela 14. Parametri video-okulografije.
4
[0282] SARA i SCAFI podskupovi Pacijenta 1, poboljšani su nakon lečenja, a video-okulografija pokazuje značajno poboljšanje stabilnosti fiksiranja i snižavanje intenziteta nistagmusa sa smerom na dole.
[0283] Pacijent 2 pokazuje odložen razvojne prekretnice, napade u starosnom dobu od 1 godine, generalizovanu hipotoniju, kontrakture donjih ekstremiteta sa pes equinovarus bilateralno, arefleksiju, akutnu limfoblastičnu leukemiju u starosnom dobu od 3 godine, blago uvećanu jetru, hiperholesterolemiju, hipohromatičnu mikrocitičnu anemiju, pigmentovane mladeže, i vitiligo. Prvi simptomi primećeni su od strane pacijentovih roditelja u starosnom dobu od 15 meseci. Očna motorna funkcija Pacijenta 2 pokazuje trzaje kvadratnog talasa, pogled-održavajuća nistagmus leve strane veći od desne strane sa vertikalnom komponentom, nistagmus sa smerom na dole, sakadno glatko napredovanje, paralizom vertikalnog pogleda sa smerom na gore većim od smera na dole, i oslabljenom konvergencijom.
[0284] Pre nego što je započeto tretiranje, pregled Pacijenta 2 ukazuje putem skale za određivanje i ocenjivanje ataksije (SARA) rezultat od 28.5/40. Rezultati analize pacijentovog funkcionalnog indeksa spinocelebralne ataksije (SCAFI) bili su:
Srednja vrednost testa 8-metarskog hodanja (8MW): nemogućnost izvođenja bez podrške
MW test sa pločom sa 9-rupa i klinčićima Dominantna (9HPTD) (desna): 300 s
MW test sa pločom sa 9-rupa i klinčićima Ne-Dominantna (9HPTND): 299.2 s
MW PATA Test reči: 13.5
Vizuelno analogna skala (kako je procenjeno od strane pacijenta): 45
[0285] Rezultati iz video-okulografije bili su:
Tabela 15. Parametri video-okulografije.
[0286] Pacijent 2 započinje lečenje acetil-DL-leucinom (5 g/dan) praćeno pregledom. Nakon jednog meseca lečenja, pacijent je ponovo procenjen. Staratelji prijavljuju poboljšanje fine motorne funkcije, tremora ruku, i govora. Sam pacijent nije osetio neko poboljšanje. Pregled ukazuje putem skale za određivanje i ocenjivanje ataksije (SARA) rezultat od 23.5/40. Rezultati analize pacijentovog funkcionalnog indeksa spinocelebralne ataksije (SCAFI) bili su:
Srednja vrednost testa 8-metarskog hodanja (8MW): nemogućnost izvođenja bez podrške
MW test sa pločom sa 9-rupa i klinčićima Dominantna (9HPTD) (desna): 300 s
MW test sa pločom sa 9-rupa i klinčićima Ne-Dominantna (9HPTND): 300 s
MW PATA Test reči: 14
Vizuelno analogna skala (kako je procenjeno od strane pacijenta): 80
[0287] Rezultati iz video-okulografije bili su:
Tabela 16. Parametri video-okulografije.
[0288] Video-okulografija pokazuje poboljšanje stabilnosti fiksiranja i značajno poboljšanje intenziteta nistagmusa sa smerom na dole kod pacijenta 2.
Pacijent 3
[0289] Pacijent u ovom ispitivanju je 19 godina stara devojka koja boluje od ataksije telangiektazije od ranog detinjstva, koji ima:
- Odložen razvoj motorike, znakove i simptome celebralne ataksije, naglašenu aksjalnu hipotoniju sa akralnom hipertonijom, teške kontrakture stopala sa ortopedskim deformitetima pes equinus et transversoplanus bilateralno i zbog čega je ograničena na kolica, disdiadohokinezu, i arefleksiju donjih ekstremiteta sa sniženim proprioceptivnom percepcijom; i
- Ne-Hodžginov limfom, polimorfizam MTHFR (C677T), limfangiom donje usne, holecistolitiazu, proširenu kardiomiopatiju, pigmentovane mladeže, torako-lumbarnu kifoskoliozu, i skleralnu teleangiektazu na oba oka.
[0290] Pacijent-ova očna motorna funkcija pokazuje pogled-održavajući nistagmus na desno i na levo, sakadno pomeranje očiju, sporu sakadu u svim pravcima, naročito horizontalno, patološki vestibulo-očni refleks sa korektivnom sakadom dostizanja, i patološki vizuelno-fiksacionom supresijom vestibulo-očnog refleksa.
[0291] Pre nego što je započeto tretiranje, pregled pacijenta je ukazao na skali za određivanje i ocenjivanje ataksije (SARA) rezultat od 23/40. Rezultati analize pacijentovog funkcionalnog indeksa spinocelebralne ataksije (SCAFI) bili su:
Srednja vrednost testa 8-metarskog hodanja (8MW): nemogućnost izvođenja
MW test sa pločom sa 9-rupa i klinčićima Dominantna (9HPTD) (desna): 150 s
MW test sa pločom sa 9-rupa i klinčićima Ne-Dominantna (9HPTND): 161.6 s
MW PATA Test reči: 14
Vizuelno analogna skala (kako je procenjeno od strane pacijenta): 80
[0292] Rezultati iz video-okulografije bili su:
Tabela 17. Parametri video-okulografije.
[0293] Pacijent započinje lečenje acetil-DL-leucinom (5 g/dan) oko šest meseci nakon pregleda. Nakon nešto više od 7 meseci lečenja, pacijent je ponovo procenjen. Staratelji i pacijent prijavljuju opšte poboljšanje dobrobiti, bez jasnije specifikacije. Pregled ukazuje putem skale za određivanje i ocenjivanje ataksije (SARA) rezultat od 21.5/40. Rezultati analize pacijentovog funkcionalnog indeksa spinocelebralne ataksije (SCAFI) bili su:
Srednja vrednost testa 8-metarskog hodanja (8MW): nemogućnost izvođenja
MW test sa pločom sa 9-rupa i klinčićima Dominantna (9HPTD) (desna): 124.5s
MW test sa pločom sa 9-rupa i klinčićima Ne-Dominantna (9HPTND): 147.5 s
MW PATA Test reči: 10
Vizuelno analogna skala (kako je procenjeno od strane pacijenta): 80
[0294] Rezultati iz video-okulografije bili su:
Tabela 18. Parametri video-okulografije.
[0295] Pacijent pokazuje blago poboljšanje SARA i SCAFI podskupa 9HPT, i značajno poboljšanje stabilnosti fiksiranja i snižavanje intenziteta pogled-održavajućeg nistagmusa u svim položajima.
Pacijent 4
[0296] Pacijent u ovom ispitivanju je 15 -godišnja devojka koja boluje od ataksije telangiektazije od 4-godine starosti. Od 7-godine starosti, pacijent pokazuje teške znakove i simptome celebralne ataksije, fino motorno pogoršanje, mišićnu hipotoniju sa arefleksijom, mišićnu atrofiju, i plantarnu fleksiju sa blagim kontrakturama. Pacijent ograničen na kolica, ali je mogao da hoda u konstantnu podršku.
Pacijent je imao tešku hemolitičku anemiju, hipogamaglobulinemju, telangiektazijamu na beonjačama i grudima, Sekundarni Kušingov sindrom zbog uzimanja kortikosteroida, sa sumnjom od bolovanja od CNS Ne-Hodžginovog limfoma.
[0297] Pacijent-ova očna motorna funkcija pokazuje sporu devijaciju očiju sa smerom na gore, levi pulsirajući nistagmus u centralnom položaju, pogled-održavajući nistagmus u svim pravcima, horizontalno komponentom sa smerom na dole, trzavicu sa iznenadnim pomeranjem glave.
[0298] Pre nego što je započeto tretiranje, pregled pacijenta je ukazao na skali za određivanje i ocenjivanje ataksije (SARA) rezultat od 23.5/40. Rezultati analize pacijentovog funkcionalnog indeksa spinocelebralne ataksije (SCAFI) bili su:
Srednja vrednost testa 8-metarskog hodanja (8MW): nemogućnost izvođenja
MW test sa pločom sa 9-rupa i klinčićima Dominantna (9HPTD) (desna): 124.5 s
MW test sa pločom sa 9-rupa i klinčićima Ne-Dominantna (9HPTND): 52.3 s
MW PATA Test reči: 14
Vizuelno analogna skala (kako je procenjeno od strane pacijenta): 70
[0299] Rezultati iz video-okulografije bili su:
Tabela 19. Parametri video-okulografije.
[0300] Pacijent započinje lečenje acetil-DL-leucinom (5 g/dan) praćeno pregledom. Nakon nešto više od 1 meseca lečenja, pacijent je ponovo procenjen. Pacijent i njena majka prijavljuju poboljšavanje u rukopisu, naročito usled sniženog tremora ruku i fine motorne funkcija. Pacijent takođe prijavljuje da je uzimanje tečnosti lakše i da joj više nije potrebna slamičica. Porodica opisuje poboljšanje hoda, sa povećanom stabilnošću i manjom potrebom za osloncem. Pregled ukazuje putem skale za određivanje i ocenjivanje ataksije (SARA) rezultat od 18.5/40. Rezultati analize pacijentovog funkcionalnog indeksa spinocelebralne ataksije (SCAFI) bili su:
Srednja vrednost testa 8-metarskog hodanja (8MW): nemogućnost izvođenja
MW test sa pločom sa 9-rupa i klinčićima Dominantna (9HPTD) (desna): 93.5 s
MW test sa pločom sa 9-rupa i klinčićima Ne-Dominantna (9HPTND): 101.7 s
MW PATA Test reči: 15.5
Vizuelno analogna skala (kako je procenjeno od strane pacijenta): 70
[0301] Rezultati iz video-okulografije bili su:
Tabela 20. Parametri video-okulografije.
[0302] Pacijent pokazuje poboljšanje SARA i SCAFI podskupa 9HPT dominantne ruke. Video-okulografija pokazuje generalno poboljšanje stabilnosti fiksiranja i snižavanje intenziteta spontanog i pogledodržavajućeg nistagmusa u svim položajima.
Pacijent 5
[0303] Pacijent u ovom ispitivanju je 10 –godišnji dečak koji boluje od ataksije telangiektazije od svog ranog detinjstva, koji ima:
- Odložen psihorazvoj motorike, nestabilno hodanje na 14 meseci sa povećanom učestalosti padova, teške znakove i simptome celebralne ataksije, disartriju i dislaliju, fino motorno pogoršanje, neučestao tremor glave, spor psihomotorni tempo, hipotoniju sa mišićnom atrofijom i hiporefleksijom, antefleksijom glave sa kifozom u torakalnoj oblasti, pedes transversoplani, scapullae allatae, parasomniju sa pavor nocturnus, i autizmom; i
- Značajnu imunosupresiju, telangiektazije na mekom nepcu, beonjačama, inkontinenciju, i asthenic habitus.
[0304] Pacijent je ograničen na kolica, ali je mogao sam da izvede nekoliko koraka sa konstantnim snažnim osloncem. Pacijent-ova očna motorna funkcija pokazuje okulomotornu apraksiju sa naglašenom antefleksijom glave, pomeranje glave i očiju "en bloc" kada gleda i na levo i na desno, paralizu vertikalnog pogleda sa sporom vertikalnom sakadom i sakadno glatko napredovanje, sporu horizontalnu sakadu na levo, sakadna paraliza na desno, ograničenu pokretljivost očiju, naročito vertikalno, i nestabilnost fiksiranja u svim položajima.
[0305] Pre nego što je započeto tretiranje, pregled pacijenta je ukazao na skali za određivanje i ocenjivanje ataksije (SARA) rezultat od 24.5/40. Rezultati analize pacijentovog funkcionalnog indeksa spinocelebralne ataksije (SCAFI) bili su:
Srednja vrednost testa 8-metarskog hodanja (8MW): nemogućnost hodanja bez stalnog oslonca MW test sa pločom sa 9-rupa i klinčićima Dominantna (9HPTD) (desna): 102.7 s
MW test sa pločom sa 9-rupa i klinčićima Ne-Dominantna (9HPTND): 116.8 s
MW PATA Test reči: 6
Vizuelno analogna skala (kako je procenjeno od strane pacijenta): 90
[0306] Rezultati iz video-okulografije bili su:
Tabela 21. Parametri video-okulografije.
[0307] Pacijent započinje lečenje acetil-DL-leucinom (5 g/dan) praćeno pregledom. Nakon oko 1 meseca lečenja, pacijent je ponovo procenjen. Pacijent-ova majka opisuje značajno poboljšanje stabilnosti hoda; pre terapije, stalno je padao unazad i morao je da se delimično "prenosi". Na lečenju, mogao je da hoda držeći se samo za držače kolica.
[0308] Fina motorna funkcija, intenzitet tremora ruku, i održavanje tela je poboljšano. Poboljšanje fine motorne funkcije ogledalo se u obavljanju dnevnih aktivnosti, kao što je uzimanje hrane i pića nezavisno. Pacijent dobija 1.5 kg i ima bolji apetit. Pregled ukazuje putem skale za određivanje i ocenjivanje ataksije (SARA) rezultat od 20.5/40. Rezultati analize pacijentovog funkcionalnog indeksa spinocelebralne ataksije (SCAFI) bili su:
Srednja vrednost testa 8-metarskog hodanja (8MW): nije mogao da hoda bez oslonca
MW test sa pločom sa 9-rupa i klinčićima Dominantna (9HPTD) (desna): 103.6 s
MW test sa pločom sa 9-rupa i klinčićima Ne-Dominantna (9HPTND): 88.8 s
MW PATA Test reči: 7.5
Vizuelno analogna skala (kako je procenjeno od strane pacijenta): 80
[0309] Rezultati iz video-okulografije bili su:
Tabela 22. Parametri video-okulografije.
[0310] Nakon skoro 7 meseci lečenja, pacijent je ponovo procenjen. Pacijent-ova majka opisuje značajno stabilniji hod; ovo saznanje ostaje konstantno od prve evaluacije nakon lečenje. Pacijent je pokazao poboljšanu koncentraciju i govor. Pacijent je mogao sam da ustane i generalno je postao nezavisniji u obavljanju dbevnih aktivnosti. Pacijent dobija još 3 kg sa poboljšanim apetitom i pokazuje poboljšanu snagu.
[0311] Pregled ukazuje putem skale za određivanje i ocenjivanje ataksije (SARA) rezultat od 17.5/40. Rezultati analize pacijentovog funkcionalnog indeksa spinocelebralne ataksije (SCAFI) bili su:
Srednja vrednost testa 8-metarskog hodanja (8MW): 15.3 s (pridržavanje za ručku)
MW test sa pločom sa 9-rupa i klinčićima Dominantna (9HPTD) (desna): 92.4 s
MW test sa pločom sa 9-rupa i klinčićima Ne-Dominantna (9HPTND): 98.3 s
MW PATA Test reči: 11
Vizuelno analogna skala (kako je procenjeno od strane pacijenta): 100
1
[0312] Pacijent je ponovo procenjen nakon nešto više od godine lečenja i pokazuje poboljšanu socijalnu interakciju, aktivnost, i agilnost. Pacijent-ovi roditelji prijavljuju poboljšavanje inkontinencije. Pacijent razvija iznova javljajući frontalni lokalizovani bol sa povraćanjem ujutru. Na osnovu porodične istorije, sumnja se da lokalizovani bol može biti usled infantilne migrene.
[0313] Pregled ukazuje putem skale za određivanje i ocenjivanje ataksije (SARA) rezultat od 16.5/40. Rezultati analize pacijentovog funkcionalnog indeksa spinocelebralne ataksije (SCAFI) bili su:
Srednja vrednost testa 8-metarskog hodanja (8MW): 13.9 s (može da hoda samostalno, majka pridržava glavu)
MW test sa pločom sa 9-rupa i klinčićima Dominantna (9HPTD) (desna): 95.6 s
MW test sa pločom sa 9-rupa i klinčićima Ne-Dominantna (9HPTND): 127.6 s
MW PATA Test reči: 14.5
Vizuelno analogna skala (kako je procenjeno od strane pacijenta): 95
[0314] Sa tretiranjem acetil-DL-leucinom, pacijent pokazuje poboljšane SARA i SCAFI podtestove, povećan kvalitet života, generalno poboljšanu stabilnosti fiksiranja i snižavanje intenziteta spontanog i pogled-održavajućeg nistagmusa, naročito u vertikalnoj ravni (nakon 1 meseca).
Pacijent 6
[0315] Pacijent u ovom ispitivanju je 10 -godišnja devojčica koja boluje od ataksije telangiektazije koja pokazuje ataksičan hod i držanje, poremećaj fine motorne funkcije sa tremorom ruku, disfagiju i poremećaj govora, poremećaj pomeranja očiju, i probleme sa kognitivnom funkcijom i koncentracijom. Prvi simptomi zapaženi su u starosnom dobu od jedne godine.
[0316] Nakon pregled osnovne linije, pacijent započinje acetil-DL-leucinskog tretiranja sa 1.5 g/dan tokom prve nedelje i sa 3 g/dan tokom druge nedelje pa nadalje. Pacijent je procenjen nakon jednog meseca i šest meseci lečenja, respektivno. Nakon jednog meseca lečenja, pacijent pokazuje povećane fine motorne veštine sa redukovanim tremorom u rukama, poboljšanom stabilnošću držanja i hoda, povećanom dikcijom, i povećanim samopouzdanjem. Nakon šest meseci lečenja, pacijent ima stabilno opšte stanje, stabilan hod i držanje, i poboljšan rukopis. Pacijent, međutim, boluje od anksioznosti, što očekivano negativno utiče na odgovor.
[0317] Pacijent-ovi SARA i SCAFI rezultati na svakoj evaluaciji, prikazani su ispod.
Tabela 23. Parametri evaluacije pacijenta.
2
Primer 16
[0318] Pacijent u ovom ispitivanju je žena u ranim 6o-tim kod koje je genetski dijagnostikovana Spinocelebralna ataksija (SCA) 1. Pre lečenja, pacijent je imao teške probleme sa govorom i gutanjem, tremorom obe ruke, spazmičnosti i umerenom ataksijom držanja i hoda. Pacijent takođe ima probleme sa spavanjem.
[0319] Tri nedelje na lečenju sa acetil-DL-leucinom (5 g/dan), svi simptomi značajno su poboljšani, što dalje pokazuje klinički pregled, uključujući spazmičnost i pogoršanje očne motorne funkcije.
[0320] Tri meseca kasnije lečenje je zaustavljeno. Nakon dve nedelje, intenzitet znakova i simptoma isti je kao i pre lečenja. Lečenje je započeto ponovo, a pacijent ostaje, i nastavlja, na lečenju nakon više od dve godine, na istoj dozi bez bilo kakvih sporednih efekata.
[0321] Pacijent-ova ćerka prijavljuje značajno napredovanje bolesti tokom vremena sa upornim simptomatičnim efektom, ali zapaža, anekdotalno, da postoji dugoročna simptomatična efikasnost lečenja.
Primer 17
[0322] Pacijent u ovom ispitivanju je 70 -godišnja žena sa nesigurnim hodom i čestim padovima, vizuelnim halucinacijama tokom noći, poremećajem u REM-fazi. Pacijent je imao simetrični hipokinetički-kruti sindrom sa pogoršanjem veština fine motorike i fluktuacijom u pažnji i svesnosti.
[0323] Pacijentu je dijagnostikovana Demencija sa Levijevim telima. FDG-PET mozga pokazuje sinaptičku disfunkciju u parijetalnom i potiljačnom režnju i DATscan pokazuje degeneraciju presinaptičkog dopaminskog transportera, što potvrđuje ovu dijagnozu. Lečenje sa Levodopa 100 mg 4 x dnevno i Quetiapin 25mg noću poboljšava simptomatologiju.
[0324] Pacijent započinje uzimanje acetil-leucina (3 g/dan tokom jedne nedelje; 5 g/dan nakon toga) i procenjuje se nakon četiri nedelje. Pacijent prijavljuje povećan umor i pogoršavanje ravnoteže i govora. Lečenje je redukovano na 3 g/dan, i pacijent je instruiran da prekine lečenje oko dve nedelje kasnije.
[0325] Pacijent je ponovo procenjen oko jednog meseca nakon prekida lečenja i nije prijavio poboljšanje simptomatologije sa sniženom dozom i bez pogoršavanja simptoma nakon zaustavljanja lečenja.
Tabela 24. Parametri hoda.
t (±
Primer 18
[0326] U ovom ispitivanju, četiri pacijenti (braća) boluju od, i kasnije su dijagnostikovani sa, ataksije sa okulomotornom apraksijom tipa 4. Starija tri brata su 12, 11, i 10 godina starosti, respektivno, u vreme kada započinje bolest. Pre započinjanja tretiranja acetil-DL-leucinom, do starosti od 15/16 godina, tri starija brata hodala su sa sa pomoćnim sredstvom, kako je prijavila majka pacijenata. Starija braća počinju sa lečenjem sa acetil-leucinom sa 25, 23, i 19 godina starosti, respektivno, i na lečenju su tokom približno četiri godine. Dugoročni klinički podaci nisu dostupni za ova tri pacijenta.
[0327] Najmlađi brat je 11 godina star u vreme kada počinje bolest. On započinje lečenje acetil-DL-leucinom u starosnom dobu od 13. Tokom lečenja, najmlađi brat nije hodao sa pomoćnim sredstvom do približno 18 godine starosti, kako je prijavljeno od strane majke pacijenta. Pacijent-ova majka takođe prijavljuje da najmlađi brat pokazuje poboljšane fine motorne veštine i poboljšan govor u svakom starosnom dobu u poređenju sa njegovom starijom braćom. Dugoročni klinički podaci nisu dostupni za najmlađeg brata.
Primer 19
[0328] NPC pacijent-ove težine mogu biti kvantifikovane određivanjem rezultata kliničke težine (CSS), koje određuje razne parametre i daje svakom parametru neki rezultat od 5 (viši rezultat = veća težina). Videti Yanjanin et al., " Linear Clinical Progression, Independent of Age of Onset, in Niemann-Pick Disease, Type C," Am J Med Genet Part B 153B:132-140. Kod netretiranog pacijenta, tipično se može predvideti kako će se CSS promeniti tokom vremena kod nekog pojedinca, jer se napredovanje bolesti javlja linearno. Na primer, ako se Pacijent A pomera od CSS od 8 na CSS od 12 između meseca ο i
4
meseca 12, može se predvideti da do meseca 36, pacijent će imati CSS od 20. Godišnji rezultat povećavanja težine (ASIS) daje godišnju brzinu promene u CSS, izračunato deljenjem CSS pacijenta sa starošću pacijenta. Na primer, ako netretiran Pacijent B ima CSS od 8 na dve godine starosti, pacijent-ov ASIS bio bi 4. Svake godine, očekuje se da pacijent napreduje za 4 CSS tačke, tako da na 4 godine starosti, pacijent-ov CSS iznosi 16. Ako terapeutska intervencija uspori ili zaustavi napredovanje bolesti, očekuje se da pacijent ima manji ASIS rezultat nakon takve terapije u odnosu na osnovnu liniju.
[0329] Deset NPC pacijenata dobijali su acetil-leucin pri 4.5 g/dan tokom dužeg vremena. CSS je određen na osnovnoj liniji, i u različitim vremenskim tačkama, za pomeranje očiju, ambulaciju, govor, gutanje, fine motorne veštine, kogniciju, pamćenje, i napade. Ukupan CSS je izračunat na osnovnoj liniji i na svakoj vremenskoj tački dodavanjem pojedinačnih CSS vrednosti za svaki parameter (pomeranje očiju, ambulacija, itd.). Broj dana nakon započinjanja terapije kada je CSS određen, bio je različit za svakog pacijenta, kako je prikazano u Tabeli 25.
Tabela 25. Dani nakon započinjanja acetil-leucina davanja kada je CSS određen
[0330] Tabele 26-34 u nastavku prikazuju svaki CSS ukupno, pomeranje očiju, ambulaciju, govor, gutanje, fine motorne veštine, kogniciju, pamćenje, i napade, respektivno.
Tabela 26. CSS ukupno.
Tabela 27. CSS pomeranja očiju.
Tabela 28. CSS ambulacije.
Tabela 29. CSS govora.
Tabela 30. CSS gutanja.
Tabela 31. CSS finih motornih veština.
Tabela 32. CSS kognicije.
Tabela 33. CSS pamćenja.
Tabela 34. CSS napada.
[0331] ASIS na osnovnoj liniji i svakoj vremenskoj tački izračunat je primenom CSS svakog pacijenta i starosti u vreme određivanja. Ukupan ASIS za svakog pacijenta u svakoj vremenskoj tački, prikazan je u nastavku u Tabeli 35.
Tabela 35. ASIS ukupan.
[0332] Kako je prikazano u Tabeli 26 i Fig.10A, ni jedan od deset pacijenata ne pokazuje ukupno povećanje u CSS tokom eksperimenta. Pacijent 6 pokazuje povećan CSS između osnovne linije i vremenske tačke 2, ali se ne vraća na osnovnu liniju do vremenske tačke 3 i ostaje tamo do vremenskoj tački 4. Četiri od deset pacijenata (Pacijenti 2, 5, 6, i 7) imaju konstantan CSS tokom eksperimenta, što pokazuje da bolest nije napredovala kod ovih pojedinaca. Šest od deset pacijenata (Pacijenti 1, 3, 4, 8, 9, i 10) pokazuje redukciju u CSS tokom eksperimenta, što pokazuje da bolest nije napredovala i zapravo je postala lakša. Poboljšanja su primećena u različitim podrezultatima: Pacijent 1: ambulacija; Pacijent 3: fine motorne veštine; Pacijent 4: ambulacija i govor; Pacijent 8: pomeranje očiju i fine motorne veštine; Pacijent 9: pamćenje; Pacijent 10: kognicija. Podaci prikazani na Fig.11A-11J prikazuju CSS podrezultate za svakog pacijenta, respektivno, u obliku grafikona sa stubićima.
[0333] Kako je prikazano u Tabeli 35 i Fig.10B, svih deset pacijenata pokazuje redukciju u ASIS tokom lečenja u odnosu na ASIS na osnovnoj liniji. Kod pacijenata 2, 5, 6, i 7, CSS ostaje isti sa povećanjem godina, što rezultuje malom redukcijom u ASIS. Kod pacijenata 1, 3, 4, 8, 9, i 10, redukcija u ASIS bila je veća usled CSS smanjivanja sa povećanjem godina.
Primer 20
[0334] Mišji model Niemann-Pick-ove Bolesti Tip C (NPC) deli određeni broj patoloških osobina sa Alchajmerovom bolešću (AD) kakva je ovde opisana. Divljeg tipa NPC1<-/->miševi tretirani su acetil-DL-leucinom (0.1 g/kg telesne težine dnevno) od 3 nedelje starosti. Miševi su žrtvovani na 8 nedelja starosti. Nivoi amiloidnog prekursorskog proteina C-terminalnih fragmenata (APP-CTFs) procenjeni su u odnosu na ukuone nivoe amiloidnog prekursorskog proteina (APP) u cerebulum za divlji tip, netretiran divlji tip NPC1<-/->miševa, i AL-tretiran divlji tip NPC1<-/->miševa. Nivoi mikrotubula-povezanog proteinskog 1A/1B-lakog lanca 3-fosfatidiletanolamin konjugata (LC3-II) takođe su procenjeni u odnosu na nive tubulinskog unosa kontrole za divlji tip, netretiran divlji tip NPC1<-/->miševa, i AL-tretiran divlji tip NPC1<-/->miševa.
[0335] APP-CTF podaci prikazani su na Fig.12A. Ovi podaci replikuju prethodno zapaženu akumulaciju APP-CTFs u NPCi mišjem mozgu. Tretiranje acetil-DL-leucinom povezano je sa snižavanjem APP-CTFs.
[0336] LC3-II podaci prikazani su na Fig.12B. Ovi podaci replikuju prethodno zapaženu akumulaciju LC3-II u NPCi mišjem mozgu. Tretiranje acetil-DL-leucinom povezano je sa snižavanjem LC3-II, što ukazuje na delimično obnavljanje autofagnog fluksa.
Zaključak
[0337] Acetil-leucinskog tretiranja povezano je sa poboljšanjem u AD patologiji u NPCi mišjem mozgu.
1

Claims (18)

Patentni zahtevi
1. Acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju neurodegenerativne bolesti ili jednog ili više simptoma povezanih sa neurodegenerativnom bolešću kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu je neurodegenerativna bolest odabrana od Alchajmerove bolesti, ALS, MSA-P, MSA-C, frontotemporalne demencije sa parkinsonizmom, progresivne supranuklearne paralize, kortikobazalne degeneracije, celebralnog nistagmusa sa smerom na dole, demencije sa Levijevim telima, i ataksije telangiektazije (Louis Barr-ova bolest), i pri čemu se acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so daje se najmanje dva puta dnevno kako bi se postigla ukupna dnevna doza od oko 0.5 g do oko 15 g.
2. Acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 1, gde subjekat nema simptome.
3. Acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 2, gde je otkriveno da subjekat ima genetski i/ili biohemijski marker neurodegenerativne bolesti.
4. Acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 1 za odlaganje početka neurodegenerativne bolesti ili jednog ili više simptoma neurodegenerativne bolesti za koje je u suprotnom očekivano da se manifestuju u skladu sa uobičajenim napredovanjem bolesti.
5. Acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 1, gde ta upotreba obuhvata davanje terapeutski efektivne količine acetil-leucina subjektu kome je to potrebno tokom trajanja odabranog od najmanje oko 3 meseca, najmanje oko 6 meseci, najmanje oko 1 godine, najmanje oko 2 godine, i najmanje oko 5 godina.
6. Acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 1 za odlaganje napredovanja neurodegenerativne bolesti ili jednog ili više simptoma povezanih sa neurodegenerativnom bolešću tokom vremena u poređenju sa uobičajenim napredovanjem bolesti, pri čemu ta upotreba obuhvata davanje terapeutski efektivne količine acetil-leucina subjektu kome je to potrebno tokom trajanja odabranog od najmanje oko 3 meseca, najmanje oko 6 meseci, najmanje oko 1 godine, najmanje oko 2 godine, i najmanje oko 5 godina.
7. Acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 1 za preokretanje napredovanja neurodegenerativne bolesti ili jednog ili više simptoma povezanih sa neurodegenerativnom bolešću tokom vremena, pri čemu ta upotreba obuhvata davanje terapeutski
2
efektivne količine acetil-leucina subjektu kome je to potrebno tokom trajanja odabranog od najmanje oko 3 meseca, najmanje oko 6 meseci, najmanje oko 1 godine, najmanje oko 2 godine, i najmanje oko 5 godina.
8. Acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 1 za poboljšavanje biohemijskog markera neurodegenerativne bolesti kod subjekta kome je to potrebno tokom vremena, pri čemu ta upotreba obuhvata davanje terapeutski efektivne količine acetil-leucina subjektu kome je to potrebno tokom trajanja odabranog od najmanje oko 3 meseca, najmanje oko 6 meseci, najmanje oko 1 godine, najmanje oko 2 godine, i najmanje oko 5 godina.
9. Acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 8, gde biohemijski marker predstavlja povećanu zapreminu lizozoma.
10. Acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-9, gde ta upotreba obuhvata započinjanje davanja terapeutski efektivne količine acetil-leucina subjektu kome je to potrebno kada taj subjekat nema simptome.
11. Acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 10, gde se inicijalno davanje dešava nakon otkrivanja da subjekat ima genetski i/ili biohemijski marker neurodegenerativne bolesti.
12. Acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-4, gde ta upotreba obuhvata davanje terapeutski efektivne količine acetil-leucina subjektu kome je to potrebno tokom trajanja odabranog od najmanje oko 3 meseca, najmanje oko 6 meseci, najmanje oko 1 godine, najmanje oko 2 godine, i najmanje oko 5 godina.
13. Acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-12, pri čemu acetil-leucin predstavlja acetil-DL-leucin.
14. Acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-12, pri čemu taj acetil-leucin ima enantiomerni višak L-enantiomera ili D-enantiomera.
15. Acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-4, gde ta upotreba obuhvata davanje acetil-leucina subjektu kome je to potrebno u terapeutski efektivnoj količini od oko 0.5 g do oko 15 g na dan, od oko 1g do oko 10 g na dan, od oko 1.5 g do oko 7 g na dan, od oko 4 g do oko 6 g na dan, ili od oko 4 g do oko 5 g na dan.
16. Acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od zahteva 5-12, gde terapeutski efektivna količina acetil-leucina iznosi od oko 0.5 g do oko 15 g na dan, od oko 1 g do oko 10 g na dan, od oko 1.5 g do oko 7 g na dan, od oko 4 g do oko 6 g na dan, ili od oko 4 g do oko 5 g na dan.
17. Acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 1 za smanjivanje težine neurodegenerativne bolesti ili smanjivanje težine ili eliminisanje jednog ili više postojećih simptoma povezanih sa neurodegenerativnom bolešću kod subjekta kome je to potrebno.
18. Acetil-leucin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema zahtevu 1 za obezbeđivanje neuroprotekcije kod subjekta koji je oboleo, sumnja se da je oboleo, ili je u riziku da oboli od neurodegenerativne bolesti, pri čemu ta upotreba obuhvata davanje terapeutski efektivne količine acetil-leucina tom subjektu tokom trajanja odabranog od najmanje oko 3 meseca, najmanje oko 6 meseci, najmanje oko 1 godine, najmanje oko 2 godine, i najmanje oko 5 godina.
4
RS20190801A 2016-08-11 2017-08-11 Terapeutski agensi za neurodegenerativne bolesti RS59048B1 (sr)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1613829.9A GB201613829D0 (en) 2016-08-11 2016-08-11 Therapeutic agents for neurodegenerative diseases, lysosomal storage disorders and neurodegenerative diseases associated with defects in lysosomal storage
GBGB1702551.1A GB201702551D0 (en) 2017-02-16 2017-02-16 Therapeutic agents for neurodegenerative diseases, lysosomal storage disorders and neurodegenerative diseases associated with defects in lysosomal storage
GBGB1705766.2A GB201705766D0 (en) 2017-04-10 2017-04-10 Therapeutic agents for neurodegenerative diseases, lysosomal storage disorders and neurodegenerative diseases associated with defects in lysosomal storage
GBGB1706867.7A GB201706867D0 (en) 2017-04-28 2017-04-28 Therapeutic agents for neurodegenerative diseases, lysosomal storage disorders and neurodegenerative diseases associated with defects in lysosomal storage
PCT/IB2017/054929 WO2018029658A1 (en) 2016-08-11 2017-08-11 Therapeutic agents for neurodegenerative diseases
EP17767934.7A EP3416631B1 (en) 2016-08-11 2017-08-11 Therapeutic agents for neurodegenerative diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59048B1 true RS59048B1 (sr) 2019-08-30

Family

ID=59859424

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190801A RS59048B1 (sr) 2016-08-11 2017-08-11 Terapeutski agensi za neurodegenerativne bolesti

Country Status (29)

Country Link
US (4) US12144792B2 (sr)
EP (3) EP3416631B1 (sr)
JP (4) JP6957602B2 (sr)
KR (4) KR20220093385A (sr)
CN (4) CN121081445A (sr)
AU (4) AU2017308865B2 (sr)
BR (1) BR112019002730A2 (sr)
CA (1) CA3033564A1 (sr)
CY (1) CY1121930T1 (sr)
DK (1) DK3416631T3 (sr)
ES (1) ES2733677T3 (sr)
HR (1) HRP20191055T1 (sr)
HU (1) HUE045043T2 (sr)
IL (3) IL264641B2 (sr)
LT (1) LT3416631T (sr)
MA (2) MA47521A (sr)
MD (1) MD3416631T2 (sr)
ME (1) ME03454B (sr)
MX (3) MX383499B (sr)
NZ (2) NZ790893A (sr)
PL (1) PL3416631T3 (sr)
PT (1) PT3416631T (sr)
RS (1) RS59048B1 (sr)
RU (1) RU2756519C2 (sr)
SG (1) SG11201901063SA (sr)
SI (1) SI3416631T1 (sr)
SM (1) SMT201900370T1 (sr)
TN (1) TN2019000033A1 (sr)
WO (1) WO2018029658A1 (sr)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10219815B2 (en) 2005-09-22 2019-03-05 The Regents Of The University Of Michigan Histotripsy for thrombolysis
WO2016210133A1 (en) 2015-06-24 2016-12-29 The Regents Of The Universtiy Of Michigan Histotripsy therapy systems and methods for the treatment of brain tissue
PT3482754T (pt) 2016-08-11 2021-02-03 Intrabio Ltd Composições farmacêuticas e utilizações contra os distúrbios de armazenamento lisossómico
TN2019000033A1 (fr) 2016-08-11 2020-07-15 Intrabio Ltd Agents thérapeutiques pour maladies neurodégénératives
GB201709459D0 (en) 2017-06-14 2017-07-26 Intrabio Ltd Treatment for migraine
US11793782B2 (en) * 2017-10-18 2023-10-24 Intrabio Limited Therapeutic agents for neurodegenerative diseases
RS65663B1 (sr) 2018-02-15 2024-07-31 Intrabio Ltd Acetil leucin za upotrebu u lečenju sindroma nemirnih nogu
US11813484B2 (en) 2018-11-28 2023-11-14 Histosonics, Inc. Histotripsy systems and methods
CN120157593A (zh) * 2018-12-06 2025-06-17 内在生物技术有限公司 乙酰基-亮氨酸的氘代类似物
CN119097618A (zh) * 2019-03-02 2024-12-10 内在生物技术有限公司 用于治疗疾病的亮氨酸、乙酰基亮氨酸和相关类似物
MD3989962T2 (ro) 2019-06-28 2025-12-31 Intrabio Ltd Gb Terapie combinată cu acetil-leucină și miglustat pentru tratamentul unei boli de depozitare lizozomală
CN114727761A (zh) * 2019-09-17 2022-07-08 豪夫迈·罗氏有限公司 患有运动障碍的患者的个性化保健的改善
WO2021144720A1 (en) * 2020-01-13 2021-07-22 Intrabio Ltd Treatment of late-onset neurodegenerative diseases in heterozygous npc1 gene mutation carriers
KR20230015433A (ko) * 2020-05-22 2023-01-31 인트라바이오 리미티드 운동실조를 치료하기 위한 아세틸 류신과 4-아미노피리딘 또는 아세타졸아미드의 조합물
WO2022264037A1 (en) * 2021-06-14 2022-12-22 Intrabio Ltd. Branched-chain amino acid derivatives to treat disease
US20240149078A1 (en) 2022-10-28 2024-05-09 Histosonics, Inc. Histotripsy systems and methods
JP2026516719A (ja) 2023-04-20 2026-05-26 ヒストソニックス，インコーポレーテッド 治療計画および治療のためのユーザインターフェースとワークフローとを含むヒストトリプシーシステムおよび関連方法
WO2025090672A1 (en) 2023-10-23 2025-05-01 Histosonics, Inc. Histotripsy systems and methods
CN122055147A (zh) * 2024-01-12 2026-05-15 内在生物技术股份有限公司 用于治疗前驱期α-突触核蛋白病的N-乙酰亮氨酸
WO2025163129A1 (en) * 2024-02-01 2025-08-07 Intrabio Ltd. Acetyl-leucine for treating parkinson´s disease
WO2025166100A1 (en) 2024-02-02 2025-08-07 SynGAP Research Fund Compositions and methods for treating neurodevelopmental disorders
WO2025175092A1 (en) * 2024-02-14 2025-08-21 Intrabio Inc. Acetyl leucine for treating syngap1-related disorders

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060063827A1 (en) 2004-09-23 2006-03-23 Yu Ruey J Systemic administration of therapeutic amino acids and N-acetylamino acids
US20050222209A1 (en) * 2004-04-01 2005-10-06 Zeldis Jerome B Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease
FR2905600B1 (fr) 2006-09-13 2010-01-15 Pf Medicament Traitement des vertiges par l'acetyl-l-leucine.
DE202008018253U1 (de) 2007-02-22 2012-05-21 Beiersdorf Ag Kosmetische und pharmazeutische Anwendungen von N-Acethylhydroxyprolin
TN2010000251A1 (fr) * 2010-06-03 2011-11-11 Rekik Raouf N-acetyl-dl-leucine medicament neuro et retino protecteur
TN2010000566A1 (en) 2010-12-03 2012-05-24 Rekik Raouf Folic acid - ramipril combination : cell protective neuroprotective and retinoprotective ophtalmologic drugs
US9745342B2 (en) * 2013-10-28 2017-08-29 Naurex, Inc. NMDA receptor modulators and prodrugs, salts, and uses thereof
PT3445351T (pt) 2016-04-19 2024-11-14 Intrabio Ltd Acetil-leucina ou um sal farmaceuticamente aceitável seu derivado para melhoria da mobilidade
TN2019000033A1 (fr) 2016-08-11 2020-07-15 Intrabio Ltd Agents thérapeutiques pour maladies neurodégénératives

Also Published As

Publication number Publication date
LT3416631T (lt) 2019-08-26
TN2019000033A1 (fr) 2020-07-15
JP2023175762A (ja) 2023-12-12
EP4467195A3 (en) 2025-03-19
RU2019106506A (ru) 2020-09-17
KR20190039227A (ko) 2019-04-10
RU2021128045A (ru) 2021-11-16
IL264641B2 (en) 2024-07-01
IL310799A (en) 2024-04-01
KR102785448B1 (ko) 2025-03-21
JP7885184B2 (ja) 2026-07-06
ME03454B (me) 2020-01-20
ES2733677T3 (es) 2019-12-02
MX2024004439A (es) 2025-11-03
US20230210799A1 (en) 2023-07-06
MD3416631T2 (ro) 2019-09-30
KR20250042197A (ko) 2025-03-26
JP6957602B2 (ja) 2021-11-02
MX2019001575A (es) 2019-08-01
EP3583940A1 (en) 2019-12-25
SMT201900370T1 (it) 2019-09-09
KR20220093385A (ko) 2022-07-05
CN116492328A (zh) 2023-07-28
AU2025202077A1 (en) 2025-04-10
CY1121930T1 (el) 2020-10-14
KR20240068761A (ko) 2024-05-17
US12144792B2 (en) 2024-11-19
MX2021006901A (es) 2021-07-07
CN109789114A (zh) 2019-05-21
CN116459244A (zh) 2023-07-21
EP3583940B1 (en) 2026-08-12
RU2756519C2 (ru) 2021-10-01
US20240189267A1 (en) 2024-06-13
US20260191808A1 (en) 2026-07-09
EP3416631A1 (en) 2018-12-26
EP3416631B1 (en) 2019-05-15
RU2019106506A3 (sr) 2020-10-29
KR102413756B1 (ko) 2022-06-27
JP2022003085A (ja) 2022-01-11
IL264641B1 (en) 2024-03-01
MA43828A (fr) 2018-12-26
US20200179320A1 (en) 2020-06-11
AU2017308865B2 (en) 2023-04-13
AU2023202121A1 (en) 2023-05-04
BR112019002730A2 (pt) 2019-05-14
HUE045043T2 (hu) 2019-12-30
HRP20191055T1 (hr) 2019-09-06
IL264641A (en) 2019-04-30
IL310801A (en) 2024-04-01
MA43828B1 (fr) 2019-09-30
SG11201901063SA (en) 2019-03-28
AU2025202077B2 (en) 2026-04-30
AU2026203549A1 (en) 2026-05-28
AU2017308865A1 (en) 2019-02-21
DK3416631T3 (da) 2019-07-15
AU2023202121B2 (en) 2025-01-23
NZ790893A (en) 2026-03-27
PT3416631T (pt) 2019-07-11
WO2018029658A1 (en) 2018-02-15
MA47521A (fr) 2021-04-21
NZ750421A (en) 2026-03-27
PL3416631T3 (pl) 2019-11-29
SI3416631T1 (sl) 2019-09-30
CA3033564A1 (en) 2018-02-15
EP4467195A2 (en) 2024-11-27
JP7833272B2 (ja) 2026-03-19
JP2019524822A (ja) 2019-09-05
JP2026094294A (ja) 2026-06-09
CN121081445A (zh) 2025-12-09
MX383499B (es) 2025-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2023202121B2 (en) Therapeutic agents for neurodegenerative diseases
AU2018351709B2 (en) Therapeutic agents for neurodegenerative diseases
RU2849887C2 (ru) Терапевтические средства против нейродегенеративных заболеваний
HK40112206A (en) Therapeutic agents for neurodegenerative diseases
HK40018125A (en) Therapeutic agents for neurodegenerative diseases
HK40111843A (en) Therapeutic agents for neurodegenerative diseases
HK1259779B (en) Therapeutic agents for neurodegenerative diseases
HK1259779A1 (en) Therapeutic agents for neurodegenerative diseases
HK40025173A (en) Therapeutic agents for use in the treatment of restless leg syndrome
HK40025173B (en) Therapeutic agents for use in the treatment of restless leg syndrome