RS59110B1 - Heteroarilni sik inhibitori - Google Patents

Heteroarilni sik inhibitori

Info

Publication number
RS59110B1
RS59110B1 RS20191047A RSP20191047A RS59110B1 RS 59110 B1 RS59110 B1 RS 59110B1 RS 20191047 A RS20191047 A RS 20191047A RS P20191047 A RSP20191047 A RS P20191047A RS 59110 B1 RS59110 B1 RS 59110B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
alkyl
het
formula
oxo
Prior art date
Application number
RS20191047A
Other languages
English (en)
Inventor
Georg Dahmann
Matthias Hoffmann
Jasna Klicic
David James Lamb
Clive Mccarthy
Spencer Napier
Karen Parrish
John Scott
Fitzgerald Jennifer L Swantek
Edward Walker
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of RS59110B1 publication Critical patent/RS59110B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)

Description

Opis
Pronalazak se odnosi na nove supstituisane heteroarile sa formulom 1
ili sa formulom 1’
u kojoj
A je odabran iz grupe koja se sastoji od N i CH
i gde
M, R<3>i R<1>su definisani kao u zahtevu 1. Dalje, pronalazak se odnosi na gore navedena jedinjenja sa formulom 1 ili sa formulom 1’ za lečenje bolesti koje su izabrane iz grupe koja se sastoji od astme, COPD, alergijskog rinitisa, alergijskog dermatitisa, eritematoznog lupusa, lupusnog nefritisa i reumatoidnog artritisa.
1. Pozadina pronalaska
1.1 SIK-inhibitori
Ovaj pronalazak opisuje nova jedinjenja koja inhibiraju SIK protein kinazu (slezinska tirozin kinaza), njihovu pripremu i formulaciju i njihovu upotrebu za pripremanje leka.
SIK je intracelularna tirozin kinaza koja ima važnu posredničku funkciju u transdukciji signala različitih receptora u B-ćelijama, mastocitima, monocitima, makrofagima, neutrofilima, T-ćelijama, dendritskim ćelijama i epitelnim ćelijama. Receptori u kojima SIK obavlja važnu funkciju u transdukciji signala uključuju, na primer, receptore za IgE (FcHRI) i IgG (FcȖR1) na mastocitnim ćelijama i B ćelijama, B-ćelijski receptor (BCR) i T-ćelijski receptor (TCR) na B- i T-ćelijama, ICAM1 receptor (ICAM1R) na epitelnim ćelijama respiratornog trakta, DAP12-receptor na prirodnim ćelijama ubicama, dendritskim ćelijama i osteoklastima, dektin-1 receptor na subpopulaciji T-ćelija pomagača (Th-17 ćelije), kao i integrinski receptori za ß1-, ß2- i ß3-integrine na neutrofilima, monocitima i makrofagima (Wong et al.; Expert Opin. Investig. Drugs (2004) 13(7), 743-762; Ulanova et al.; Expert Opion. Ther. Target (2005) 9(5); 901-921; Wang et al.; J. Immunol. (2006) 177, 6859-6870; Leib und Gut-Landmann et al.; Nature Immunology (2007) 8, 630-638; Slack et al., European J. Immunol. (2007) 37, 1600-1612). Molekularni procesi su opisani najbolje za transdukciju signala FcHRI. U mastocitnim ćelijama, vezivanje IgE za FcHRI dovodi do umrežavanja IgE receptora i regrutovanje i aktiviranje Lin-e (tirozin kinaze iz Src porodice). Aktivna Lin fosforiliše takozvane ITAM motive, koji su prisutni u mnogim gore navedenim receptorima, i na taj način generiše vezna mesta za SH2-domen iz SIK-a. Kao rezultat vezivanja za ITAM motiv, SIK se aktivira i zatim fosforiliše različite supstrate koji su potrebni za oslobađanje alergijskih i inflamatornih medijatora kao što su na pr. histamin i ß-heksozamidaza (ßHA), kao i za sintezu lipidnih medijatora, kao što su na pr. prostaglandini i leukotrieni.
S obzirom na njegovu centralnu funkciju u različitim putevima prenosa signala, SIK je razmatran kao terapeutski target za različite bolesti kao što je na pr. alergijski rinitis, astma, autoimune bolesti, reumatoidni artritis, osteopenija, osteoporoza, COPD i razne leukemije i limfomi (Wong et al.; Expert Opin. Investig. Drugs (2004) 13(7), 743-762; Ulanova et al.; Expert Opion. Ther. Target (2005) 9(5); 901-921; Sigh i Masuda. Annual Reports u Medicinal Chemistry (2007) Vol 42; 379-391; Bajpai et al.; Expert Opin. Investig. Drugs (2008) Vol 15 (5); 641-659; Masuda i Schmitz; PPT (2008) Vol 21; 461-467; Riccaboni et al., Drug Discovery Today (2010) Vol 00 (0); 517-530; Efremov i Luarenti, Expert Opin Investig Drugs. (2011) 20(5):623-36).
Alergijski rinitis i astma su bolesti povezane sa alergijskim reakcijama i inflamatornim procesima i uključuju različite tipove ćelija kao što su na pr. mastociti, eozinofili, T-ćelije i dendritične ćelije. Nakon pojave izlaganja alergenima, imunoglobulinski receptori vizokog afiniteta za IgE (FcHRI) i IgG (FcγR1) se aktiviraju i indukuju oslobađanje pro-inflamatornih medijatora i bronhokonstriktora. Inhibitor aktivnosti SIK kinaze treba da bude u stanju da inhibira ove korake.
Reumatoidni artritis (RA) je autoimuna bolest u kojoj se strukture kostiju i ligamenata koje okružuju zglobove pogresivno uništavaju. U patofiziologiji RA, B-ćelije igraju značajnu ulogu, kao što je pokazano, na primer, terapijskom upotrebom rituksimaba, antitela koje smanjuje B-ćelije. Pored funkcije SIK-a u signalnoj transdukciji BCR (koja nakon što je stimulisana takođe indukuje oslobađanje pro-inflamatornih medijatora), SIK takođe igra važnu ulogu u sazrevanju i proliferaciji B ćelija (Cheng et al. Nature (1995) 378, 303-306, Cornall et al., PNAS (2000) 97(4), 1713-1718). Inhibitor aktivnosti SIK kinaze može tako ponuditi terapeutsku opciju za lečenje autoimunih bolesti kao što su RA i bolesti sa povećanom proliferacijom B ćelija, kao što su na pr. B-ćelijski limfomi.
Hroničnu opstruktivnu plućnu bolest (COPD) karakteriše uzastopno pogoršanje funkcije pluća i hronična upala disajnih puteva, koju iniciraju i proizvode štetne supstance svih vrsta i doprinose održavanju toka bolesti. Na ćelijskom nivou, kod COPD postoji posebno multiplikacija T-limfocita, neutrofila, granulocita i makrofaga. Naročito je povećan broj CD8-pozitivnih limfocita, koji je direktno povezan sa oštećenjem funkcije pluća. Još jedna karakteristika COPD je akutno pogoršanje funkcije pluća (egzacerbacije), koje karakterišu virusne (na pr. rinovirusom) ili bakterijske (na pr. Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae i Moraxella catarrhalis) infekcije.
S obzirom na proinflamatornu funkciju SIK u makrofagima, T-ćelijama i neutrofilima kao što je opisano gore (videti: Wong et al.; Expert Opin. Investig. Drugs (2004) 13(7), 743-762; I reference koje su tu navedene) neki inhibitor aktivnosti SIK kinaze mogao bi biti novi terapeutski pristup u tretmanu inflamatornih procesa koji leže u osnovi COPD. Takođe je pokazano da je SIK u epitelnim ćelijama respiratornog trakta uključen u ICAM1R-posredovanom usvajanju i naknadnoj replikaciji rinovirusa i da si-RNK protiv SIK blokira ove korake (Wang et al.; J. Immunol. (2006) 177, 6859-6870; Lau et al.; J. Immunol. (2008) 180, 870-880). Prema tome, neki inhibitor aktivnosti SIK kinaze može se takođe terapeutski koristiti u egzacerbacijama nastalim delovanjem rinovirusa.
Različite studije sugerišu da je SIK uključen u malignu transformaciju limfocita (sažeto u Sigh i Masuda, Annual Reports u Medicinal Chemistry (2007) Vol 42; 379-391). TEL-SIK fuzioni protein sa konstitutivnom SIK aktivnošću transformisao je B ćelije pacijenta sa mijelodisplastičnim sindromom, konstitutivno aktivni ITK-SIK fuzioni protein je izolovan iz pacijenata sa limfomima perifernih T-ćelija (PTCL). Pored toga, konstitutivno aktivni SIK je pronađen u ćelijama limfoma B-ćelija kod pacijenata, posebno u akutnoj B-linijskoj limfoblastnoj leukemiji (B-ALL), folikularnom limfomu (FL), difuznom limfomu velikih B-ćelija (DLBCL), limfomu ćelija plašta i ne-Hodžkinovim limfomima B-ćelija (NHL) kao i kod akutne mijeloidne leukemije (AML). Na osnovu ovih podataka izgleda da SIK deluje kao protoonkogen u hematopoetskim ćelijama i predstavlja potencijalnu metu za lečenje određenih leukemija i limfoma.
Idiopatska trombocitopenična purpura (ITP) je autoimuna bolest u kojoj se IgG autoantitela protiv antigena prisutnih na trombocitima vezuju za i uništavaju trombocite. Pacijenti sa ITP imaju ubrzano čišćenje cirkulišućih trombocita obloženih sa IgG preko makrofaga u slezini i jetri. S obzirom na proinflamatornu, sa FcγR posredovanu funkciju SIK u makrofagima, smatra se da neki SIK inhibitor može imati terapeutsku korist kod citopenija posredovanih sa FcγR kao što je ITP. Zaista, SIK inhibitor R788 (R406) poboljšao je broj trombocita u jednocentralnoj, otvorenoj studiji kod pacijenata sa ITP (Podolanczuk et al; Blood (2009) 113, 3154-3169).
Bulozni pemfigus (Ujiie et al. Journal of Dermatology 2010; 37: 194–204) je hronična, autoimuna, subepidermalna bolest kože koja retko uključuje mukozne membrane. Bulozni pemfigus karakteriše prisustvo imunoglobulina G (IgG) autoantitela specifičnih za hemidezmozomalne bulozne pemfigoidne antigene BP230 (BPAg1) i BP180 (BPAg2). Pemfigus vulgaris (Venugopal et al. Dermatol. Clin. 2011; 29:373-80) je hronična kožna bolest sa kožnim lezijama koje su retko pruritične, ali često bolne. Pemfigus vulgaris je autoimuna bolest izazvana IgG autoantitelima koja su usmerena protiv i dezmogleina 1 i dezmogleina 3 što dovodi do gubitka kohezije između keratinocita u epidermisu. Karakterišu ga ekstenzivni flacidni blisteri i mukokutane erozije. U obe bolesti, IgG autoantitela se vezuju za Fc receptor gama (FcRJ) i aktiviraju FcRJ i narednu signalizaciju preko SIK kinaze. Prema tome, neki inhibitor aktivnosti SIK kinaze koji blokira signalizaciju FcRg, može se terapeutski koristiti za lečenje pacijenata sa buloznim pemfigusom i pemfigusom vulgaris.
Sistemski eritematozni lupus (SLE) je hronična autoimuna bolest koja u osnovi može uticati na bilo koji organ u telu. Karakteriše ga multisistemska upala mikrovaskularnog i prisustvo autoantitela. FcγR deficijentni miševi su zaštićeni od nekoliko aspekata SLE u predkliničkim modelima povezanim sa bolešću, što sugeriše da neki inhibitor SIK može imati terapeutsko dejstvo u SLE u pogledu FcȖR pro-inflamatorne funkcije koja je posredovana sa SIK u različitim ćelijama.
1.2 Stanje tehnike
1,6-naftiridini su poznati kao SIK inhibitori. Na primer US Patenti Br. US 3,928,367, US 4,017,500, US 4,115,395 i US 4,260,759 opisuju 5-amino-1,6-naftiridine koji imaju antifungalnu i antibakterijsku aktivnost. Dalje, WO 9918077 opisuje 5-piperazinil-1,6-naftiridin kao serotoninske antagoniste. Dodatno, US patent broj 7,321,041 opisuje supstituisane 1,6-naftiridine kao SIK inhibitore, međutim, 1,6-naftiridini imaju potpuno drugačiji supstitucioni obrazac u odnosu na jedinjenja iz predmetnog pronalaska. Takođe, WO 2011092128 opisuje 1,6-naftiridine koji su supstituisani u 5- i u 7-položaju
U WO 2012/167733, WO 2012/167423 i u WO 2012/123312 ostali derivati naftiridina kao što su pirido[3,4-b]pirazini koji su takođe bili supstituisani na 5-položaju i u položaju 7, opisani su kao SIK inhibitori.
Pored toga, WO 01/83485 opisuje supstituisane imidazopirimidin i triazolopirimidin kao SIK inhibitore, dok se u WO 2008/113469 opisuju supstituisani imidazo- i triazolopirimidini kao GSK 3β-inhibitori.
Takođe su hinoloni poznati kao SIK inhibitori. Na primer, oba WO 2006038041 i WO 2013014060 opisuju hinolinska jedinjenja koja su supstituisana u položaju 5 i 7, međutim, supstitucioni obrazac - naročito u položaju 7 je potpuno različit od onog koji je prisutan u jedinjenju sa formulo 1 iz ovog pronalaska.
Dalje, WO 2015/017610A1 (objavljen 5. februara 2015) opisuje strukturno slične SIK-inhibitore u kojima je atom u prstenu na poziciji 2 obavezno C supstituisan sa R2 (međutim, u jedinjenju u predmetnoj aplikaciji atom prstena u položaj 2 je obavezno N supstituisan sa metil). Shodno tome, jedinjenja iz WO 2015/017610A1 su strukturno slična, ali se ne preklapaju sa jedinjenjima u predmetnoj aplikaciji. Funkcionalno, jedinjenja predmetne aplikacije pokazuju dobru SIK selektivnost.
Iznenađujuće je sada pronađeno da su jedinjenja sa formulom 1 i 1’, a naročito jedinjenja sa formulomma 1a, 1a’, 1c, 1c’, naročito pogodna za lečenje respiratornih tegoba, alergijskih bolesti, osteoporoze, gastrointestinalnih bolesti, autoimunih bolesti, inflamatornih bolesti i bolesti perifernog ili centralnog nervnog sistema, posebno za lečenje astme, alergijskog rinitisa, reumatoidnog artritisa, alergijskog dermatitisa, lupus eritematozusa (SLE) i COPD, naročito zato što sva ova jedinjenja iz ovog pronalaska pokazuju sledeće željene kapacitete:
• visoka SIK inhibicija (koja se odražava "niskim" vrednostima IC50u odnosu na SIK-inhibiciju)
• veoma niska inhibicija kinaze Aurora B (koja se odražava "vizokim" IC50vrednostima u odnosu na inhibiciju AURB)
• niska inhibicija kinaze FLT-3 (koja se odražava "vizokim" IC50vrednostima u odnosu na inhibiciju FLT-3)
• niska inhibicija kinaze GSK3ȕ (koja se reflektuje "vizokim" IC50vrednostima u odnosu na inhibiciju GSK3ȕ)
Ovo je bilo potpuno iznenađujuće za stručnjaka u ovoj oblasti, jer jedinjenja formule 1 i 1’ iz predmetnog pronalaska imaju nekoliko značajnih strukturnih razlika u poređenju sa pretodno poznatim jedinjenjima iz stanja tehnike. Na primer, jedinjenja sa formulom 1 i 1’ iz ovog pronalaska razlikuju se od pretodno poznatih 1,6-naftiridina, kinolona, pirido[3,4-b]pirazina, imidazopirimidina i triazolopirimidina u tome da oni kombinuju sledeće karakteristike:
• svi oni imaju različite jezgrene modifikacije u centralnom bicikličkom sistemu heteroaromatskih prstenova (na pr. modifikacije jezgra koje dovode do benzopirazolima itd.)
• da svi oni imaju supstituciju metil grupe koja je vezana za poziciju E u formuli 1 i/ili 1’ i • da svi oni imaju ostatak sa formulom T
poželjno ostatak sa formulom T’
2. OPIS PRONALASKA
Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom 1
u kojoj
A je odabran iz grupe koja se sastoji od N i CH
i gde
M je odabran iz grupe koja se sastoji od -CH2-, -O-, -NH- i -N(C1-4-alkil)-;
R<3>je odabran iz grupe koja se sastoji od metil i etil;
R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od
C6-10-aril, Het i Hetaril;
koji opciono je dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta Z,
pri čemu svaki Z je supstituent izabran iz grupe koja se sastoji od
-OH, okso, -CN, halogen, -C1-6-alkil, -O-C1-6-alkil, -C1-6-haloalkil, tro- do sedmočlani cikloalkil, Het, Hetaril, -CO-N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3-alkilen)-O-(C1-3-alkil), -O-Het, koji opciono je dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta X,
pri čemu svaki X je odabran iz grupe koja se sastoji od halogen, -OH, okso, -C1-4-alkil, -O-C1-4-alkil, -C1-4-haloalkil, -O-(C1-4-alkilen)-Het, Het, Hetaril, -NH2,-NH(CH3), -N(CH3)2,
pri čemu supstituent X je opciono dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta iz grupe odabrane od okso, -OH, halogen i C1-3-alkil,
i gde
Het je odabran iz grupe koja se sastoji od
peto- do šesto-članog monocikličogi heterocikla sa 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma od kojih je svaki nezavisno jedan od drugog izabran od N, S i O,
i deveto- do jedanaesto-članog bicikličnog heterocikla sa 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma od kojih je svaki nezavisno jedan od drugog izabran od N, S i O;
Hetaril je izabrano iz grupe koja se sastoji od
peto- do šesto-članog monocikličogi heteroaromata sa 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma od kojih je svaki nezavisno jedan od drugog izabran od N, S i O;
i deveto- do jedanaesto-članog bicikličnog heteroaromata sa 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma od kojih je svaki nezavisno jedan od drugog izabran od N, S i O;
i farmaceutski prihvatljive soli gore pomenutih jedinjenja.
Poželjna realizacija predmetnog pronalaska se odnosi na pretodno navedena jedinjenja sa formulom 1’
u kojoj ostaci A, Het, Hetaril, R<1>i R<3>su definisani kao što je gore navedeno,
i farmaceutski prihvatljive soli gore pomenutih jedinjenja.
U sledećoj poželjnoj realizaciji predmetni pronalazak se odnosi na gore navedena jedinjenja sa formulom 1 ili sa formulom 1’, u kojoj
M je -CH2-
i u kojoj
R<3>je metil,
i u kojoj
R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od
fenil, Het i Hetaril;
koji opciono je dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta Z,
pri čemu svaki Z je supstituent izabran iz grupe koja se sastoji od
-OH, okso, -CN, halogen, -C1-6-alkil, -O-C1-6-alkil, -C1-6-haloalkil, tro- do sedmo člani cikloalkil, Het, Hetaril, -CO-N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3-alkilen)-O-(C1-3-alkil), -O-Het,
koji opciono je dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta X,
pri čemu svaki X je odabran iz grupe koja se sastoji od halogen, okso, -C1-4-alkil, -O-C1-4-alkil, -C1-4-haloalkil, -O-(C1-4-alkilen)-Het, Het, Hetaril, -NH2,
pri čemu supstituent X je opciono dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta iz grupe odabrane od okso, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil i terc-butil,
i farmaceutski prihvatljive soli gore pomenutih jedinjenja.
U još jednoj poželjnoj realizaciji predmetni pronalazak se odnosi na pretodno navedena jedinjenja sa formulom 1a
ili sa formulom 1a’,
1
u kojoj
R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od
fenil, Het i Hetaril;
koji opciono je dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta Z,
pri čemu svaki Z je supstituent izabran iz grupe koja se sastoji od
-OH, okso, -CN, halogen, -C1-6-alkil, -O-C1-6-alkil, -C1-6-haloalkil, tro- do sedmočlani cikloalkil, Het, Hetaril, -CO-N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3-alkilen)-O-(C1-3-alkil), -O-Het, koji opciono je dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta X,
pri čemu svaki X je odabran iz grupe koja se sastoji od halogen, okso, -C1-4-alkil, -O-C1-4-alkil, -C1-4-haloalkil, -O-(C1-4-alkilen)-Het, Het, Hetaril, -NH2,
pri čemu supstituent X je opciono dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta iz grupe odabrane od okso, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil i terc-butil,
i farmaceutski prihvatljive soli gore pomenutih jedinjenja.
U sledećoj poželjnoj realizaciji predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja sa gore navedenom formulom 1a ili sa formulom 1a’, u kojoj R<1>je
a) ili izabran iz grupe koja se sastoji od Het i Hetaril;
koji opciono je dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta Z,
pri čemu svaki Z je supstituent izabran iz grupe koja se sastoji od -OH, okso, -CN, halogen, -C1-6-alkil, -O-C1-6-alkil, -C1-6-haloalkil, tro- do sedmočlani cikloalkil, Het, Hetaril, -CO-N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3-alkilen)-O-(C1-3-alkil), -O-Het,
koji opciono je dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta X,
pri čemu svaki X je odabran iz grupe koja se sastoji od halogen, okso, -C1-4-alkil,
-O-C1-4-alkil, -C1-4-haloalkil, -O-(C1-4-alkilen)-Het, Het, Hetaril, -NH2,
pri čemu supstituent X je opciono dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta iz grupe odabrane od okso, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil i terc-butil, ili u kojoj R<1>je
b) fenil,
koji opciono je dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta Z,
pri čemu svaki Z je supstituent izabran iz grupe koja se sastoji od, -CN, halogen, -C1-6-alkil, -(C1-3-alkilen)-Hetaril, -(C1-3-alkilen)-Het, -C1-6-haloalkil, tro- do sedmo člani cikloalkil, Het, Hetaril,
koji opciono je dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta X,
pri čemu svaki X je odabran iz grupe koja se sastoji od halogen, okso i -C1-4-alkil,
i farmaceutski prihvatljive soli gore pomenutih jedinjenja.
U još jednoj poželjnoj realizaciji predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja sa gore navedenom formulom 1a ili sa formulom 1a’, u kojoj
R<1>je ili
monociklični peto- do šesto-člani heteroaromat sa 1, 2 ili 3 heteroatoma od kojih je svaki nezavisno jedan od drugog izabran iz grupe koja se sastoji od N, O i S,
ili 9-to do 11-to člani biciklični heteroaromat sa 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma od kojih je svaki nezavisno jedan od drugog izabran iz grupe koja se sastoji od N, O i S,
u kojoj ovaj R<1>ostatak je vezan za ostatak molekula bilo preko C atoma ili preko N atoma i opciono je dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta Z,
pri čemu svaki Z je supstituent izabran iz grupe koja se sastoji od
-OH, okso, -CN, halogen, -metil, -etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, terc-butil, -O-C1-6-alkil, -C1-6-haloalkil, tro- do sedmočlani cikloalkil, Het, Hetaril, -CO-N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3-alkilen)-O-(C1-3-alkil), -O-Het,
koji opciono je dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta X,
pri čemu svaki X je odabran iz grupe koja se sastoji od halogen, okso, -C1-4-alkil, -O-C1-4-alkil, -C1-4-haloalkil, -O-(C1-4-alkilen)-Het, Het, Hetaril, -NH2,
pri čemu supstituent X je opciono dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta iz grupe odabrane od okso, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil i terc-butil,
i farmaceutski prihvatljive soli gore pomenutih jedinjenja.
U sledećoj poželjnoj realizaciji predmetni pronalazak se odnosi na gore navedena jedinjenja sa gore navedenom formulom 1a ili sa formulom 1a’, u kojoj
R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od piridinil, pirimidinil, pirazinil, pirolil, imidazolil, pirazolil, tiofenil, furanil, pirazolpiridinil, indazolil, tijazolil, imidazo-piridinil i indolil,
u kojoj ovaj R<1>ostatak je vezan za ostatak molekula bilo preko C atoma ili preko N atoma i opciono je dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta Z,
pri čemu svaki Z je supstituent izabran iz grupe koja se sastoji od
-OH, okso, -CN, halogen, -metil, -etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, terc-butil, -O-metil, -O-etil, O-propil, O-butil, -C1-3-haloalkil, tro-, četvoro-, peto- ili šesto-člani cikloalkil, Het, Hetaril, -CO-N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3-alkilen)-O-(C1-3-alkil), -O-Het,
koji opciono je dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta X,
pri čemu svaki X je odabran iz grupe koja se sastoji od halogen, okso, -C1-4-alkil, -O-C1-4-alkil, -C1-4-haloalkil, -O-(C1-4-alkilen)-Het, Het, Hetaril, -NH2,
pri čemu supstituent X je opciono dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta iz grupe odabrane od okso, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil i terc-butil,
i farmaceutski prihvatljive soli gore pomenutih jedinjenja.
U još jednoj poželjnoj realizaciji predmetni pronalazak se odnosi na na gore navedena jedinjenja sa gore navedenom formulom 1a ili sa formulom 1a’, u kojoj
R<1>je fenil,
koji opciono je dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta Z,
pri čemu svaki Z je supstituent izabran iz grupe koja se sastoji od
-OH, okso, -CN, halogen, -C1-6-alkil, -O-C1-6-alkil, -C1-6-haloalkil, tro- do sedmočlani cikloalkil, Het, Hetaril, -CO-N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3-alkilen)-O-(C1-3-alkil), -O-Het,
koji opciono je dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta X,
pri čemu svaki X je odabran iz grupe koja se sastoji od halogen, okso, -C1-4-alkil, -O-C1-4-alkil, -C1-4-haloalkil, -O-(C1-4-alkilen)-Het, Het, Hetaril, -NH2,
pri čemu supstituent X je opciono dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta iz grupe odabrane od okso, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil i terc-butil,
i farmaceutski prihvatljive soli gore pomenutih jedinjenja.
U naročito poželjnom izvođenju predmetni pronalazak se odnosi na gore navedena jedinjenja sa gore navedenom formulom 1a ili sa formulom 1a’, koja je izabrana iz grupe koja se sastoji od
1
, , ,
1
1
,
i farmaceutski prihvatljive soli gore pomenutih jedinjenja.
U još jednoj poželjnoj realizaciji predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom 1c
ili sa formulom 1c’
1
u kojoj
R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od
fenil, Het i Hetaril;
koji opciono je dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta Z,
pri čemu svaki Z je supstituent izabran iz grupe koja se sastoji od
-OH, okso, -CN, halogen, -C1-6-alkil, -O-C1-6-alkil, -C1-6-haloalkil, tro- do sedmočlani cikloalkil, Het, Hetaril, -CO-N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3-alkilen)-O-(C1-3-alkil), -O-Het, koji opciono je dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta X,
pri čemu svaki X je odabran iz grupe koja se sastoji od halogen, okso, -C1-4-alkil, -O-C1-4-alkil, -C1-4-haloalkil, -O-(C1-4-alkilen)-Het, Het, -NH2,
pri čemu supstituent X je opciono dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta iz grupe odabrane od okso, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil i terc-butil,
i farmaceutski prihvatljive soli gore pomenutih jedinjenja.
U sledećoj poželjnoj realizaciji predmetni pronalazak se odnosi na gore navedena jedinjenja sa gore navedenom formulom 1c ili sa formulom 1c’, u kojoj R<1>je
a) ili izabran iz grupe koja se sastoji od Het i Hetaril;
koji opciono je dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta Z,
pri čemu svaki Z je supstituent izabran iz grupe koja se sastoji od -OH, okso, -CN, halogen, -C1-6-alkil, -O-C1-6-alkil, -C1-6-haloalkil, tro- do sedmočlani cikloalkil, Het, Hetaril, -CO-N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3-alkilen)-O-(C1-3-alkil), -O-Het,
1
koji opciono je dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta X,
pri čemu svaki X je odabran iz grupe koja se sastoji od halogen, okso, -C1-4-alkil, -O-C1-4-alkil, -C1-4-haloalkil, -O-(C1-4-alkilen)-Het, Het, Hetaril, -NH2,
pri čemu supstituent X je opciono dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta iz grupe odabrane od okso, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil i terc-butil,
ili u kojoj R<1>je
b) fenil,
koji opciono je dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta Z,
pri čemu svaki Z je supstituent izabran iz grupe koja se sastoji od, -CN, halogen, -C1-
6-alkil, -(C1-3-alkilen)-Hetaril, -(C1-3-alkilen)-Het, -C1-6-haloalkil, tro- do sedmočlani cikloalkil, Het, Hetaril,
koji opciono je dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta X,
pri čemu svaki X je odabran iz grupe koja se sastoji od halogen, okso i -C1-4-alkil,
i farmaceutski prihvatljive soli gore pomenutih jedinjenja.
U još jednoj poželjnoj realizaciji predmetni pronalazak se odnosi na gore navedena jedinjenja sa gore navedenom formulom 1c ili sa formulom 1c’, u kojoj
R<1>je ili
monociklični peto- do šesto-člani heteroaromat sa 1, 2 ili 3 heteroatoma od kojih je svaki nezavisno jedan od drugog izabran iz grupe koja se sastoji od N, O i S,
ili 9-to do 11-to člani biciklični heteroaromat sa 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma od kojih je svaki nezavisno jedan od drugog izabran iz grupe koja se sastoji od N, O i S,
u kojoj ovaj R<1>ostatak je vezan za ostatak molekula bilo preko C atoma ili preko N atoma i opciono je dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta Z,
pri čemu svaki Z je supstituent izabran iz grupe koja se sastoji od
-OH, okso, -CN, halogen, -metil, -etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, terc-butil, -O-C1-6-alkil, -C1-6-haloalkil, tro- do sedmočlani cikloalkil, Het, Hetaril, -CO-N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3-alkilen)-O-(C1-3-alkil), -O-Het,
koji opciono je dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta X,
1
pri čemu svaki X je odabran iz grupe koja se sastoji od halogen, okso, -C1-4-alkil, -O-C1-4-alkil, -C1-4-haloalkil, -O-(C1-4-alkilen)-Het, Het, -NH2,
pri čemu supstituent X je opciono dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta iz grupe odabrane od okso, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil i terc-butil,
i farmaceutski prihvatljive soli gore pomenutih jedinjenja.
U sledećoj poželjnoj realizaciji predmetni pronalazak se odnosi na gore navedena jedinjenja sa gore navedenom formulom 1c ili sa formulom 1c’, u kojoj
R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od piridinil, pirimidinil, pirazinil, pirolil, imidazolil, pirazolil, tiofenil, furanil, pirazolpiridinil, indazolil, tijazolil, imidazo-piridinil i indolil,
u kojoj ovaj R<1>ostatak je vezan za ostatak molekula bilo preko C atoma ili preko N atoma i opciono je dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta Z,
pri čemu svaki Z je supstituent izabran iz grupe koja se sastoji od
-OH, okso, -CN, halogen, -metil, -etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, terc-butil, -O-metil, -O-etil, O-propil, O-butil, -C1-3-haloalkil,tro-, četvoro-, peto- ili šesto-člani cikloalkil, Het, Hetaril, -CO-N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3-alkilen)-O-(C1-3-alkil), -O-Het,
koji opciono je dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta X,
pri čemu svaki X je odabran iz grupe koja se sastoji od halogen, okso, -C1-4-alkil, -O-C1-4-alkil, -C1-4-haloalkil, -O-(C1-4-alkilen)-Het, Het, -NH2,
pri čemu supstituent X je opciono dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta iz grupe odabrane od okso, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil i terc-butil,
i farmaceutski prihvatljive soli gore pomenutih jedinjenja.
U sledećoj poželjnoj realizaciji predmetni pronalazak se odnosi na gore navedena jedinjenja sa gore navedenom formulom 1c ili sa formulom 1c’, u kojoj
R<1>je fenil,
koji opciono je dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta Z,
pri čemu svaki Z je supstituent izabran iz grupe koja se sastoji od
-OH, okso, -CN, halogen, -C1-6-alkil, -O-C1-6-alkil, -C1-6-haloalkil, tro- do sedmočlani cikloalkil, Het, Hetaril, -CO-N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3-alkilen)-O-(C1-3-alkil), -O-Het,
koji opciono je dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta X,
2
pri čemu svaki X je odabran iz grupe koja se sastoji od halogen, okso, -C1-4-alkil, -O-C1-4-alkil, -C1-4-haloalkil, -O-(C1-4-alkilen)-Het, Het, -NH2,
pri čemu supstituent X je opciono dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta iz grupe odabrane od okso, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil i terc-butil,
i farmaceutski prihvatljive soli gore pomenutih jedinjenja.
U naročito poželjnom izvođenju predmetni pronalazak se odnosi na gore navedena jedinjenja sa gore navedenom formulom 1c ili sa formulom 1c’, koja je izabrana iz grupe koja se sastoji od
, ,
i farmaceutski prihvatljive soli gore pomenutih jedinjenja.
U daljem aspektu predmetni pronalazak se odnosi na neko intermedijerno jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od formule 6
6,
od formule 7
od formule 8
2
i od formule 11
11.
u kojoj R<1>je definisan gore ili kao što je definisano u patentnom zahtevu 1 i u kojoj Hal je Cl ili Br
i u kojoj PG je zaštitna grupa izabrana iz grupe koja se sastoji od benzil, 1-feniletil, 1-(4-metoksifenil)etil.
U daljem aspektu predmetni pronalazak se odnosi na intermedijerno jedinjenje
formule 10.2
10.2.
U daljem aspektu predmetni pronalazak se odnosi na jedno od gore navedenih jedinjenja sa formulom 1 ili 1’ (ili sa bilo kojom od pod-formula 1a, 1a’, 1c, 1c’) za lečenje bolesti koji se mogu tretirati inhibiranjem SIK enzima.
U još jednom poželjnom aspektu predmetni pronalazak se odnosi na jedno od gore navedenih jedinjenja sa formulom 1 ili 1’ (ili sa bilo kojom od pod-formula 1a, 1a’, 1c, 1c’) za tretman bolesti koje su izabrane iz grupe koja se sastoji od alergijskog rinitisa, astme, COPD, respiratornog distresnog sindroma kod odraslih, bronhitisa, limfoma B-ćelija, dermatitisa i kontaktnog dermatitisa, alergijskog dermatitisa, alergijskog rinokonjunktivitisa, reumatoidnog artritisa, anti-fosfolipidnog sindroma, Berger-ove bolesti, Evans-ovog sindroma, ulcerativnog kolitisa, glomerulonefritisa zasnovanog na alergijskim antitelima, granulocitopenije, Gudpasture-ovog sindroma, hepatitisa, Henoš-Schonlein purpuree, hiper osetljivog vaskulitisa, imunohemolitičke anemije, autoimune hemolitičke anemije, idiopatske trombocitopenične purpuree, Kavasaki sindroma, alergijskog konjuktivitisa, eritematoznog lupusa, lupusnog nefritisa, limfoma kapsule ćelija, neutropenije, ne-familijarne lateralne skleroze, arterioskleroze, Kronove bolesti, multiple skleroze, mijastenije gravis, osteoporoze, osteolitičkih oboljenja, osteopenije, psorijaze, Sjogrenovog sindroma, sklerodermije, limfoma T-ćelija, urtikarija/angioedema, Vegener-ove granulomatoze i celijakija.
U još jednom poželjnom aspektu predmetni pronalazak se odnosi na gore navedena jedinjenja sa formulom 1 ili 1’ (ili sa bilo kojom od pod-formula 1a, 1a’, 1c, 1c’) za tretman bolesti koje su izabrane iz grupe koja se sastoji od astme, COPD, alergijskog rinitisa, sindroma respiratornog distresa kod odraslih, bronhitisa, alergijskog dermatitisa, kontaktnog dermatitisa, idiopatske trombocitopenične purpuree, reumatoidnog artritisa, eritematoznog lupusa, lupusnog nefritisa i alergijskog rinokonjunktivitisa.
U još jednom naročito poželjnom aspektu predmetni pronalazak se odnosi na gore navedena jedinjenja sa formulom 1 ili 1’ (ili sa bilo kojom od pod-formula 1a, 1a’, 1c, 1c’) za tretman bolesti koje su izabrane iz grupe koja se sastoji od astme, COPD, alergijskog rinitisa, alergijskog dermatitisa, eritematoznog lupusa, lupusnog nefritisa i reumatoidnog artritisa.
U još jednom poželjnom aspektu predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutske formulacije koje sadrže jedno ili više od gore navedenih jedinjenja sa formulom 1 ili 1’ (ili sa bilo kojom od pod-formula 1a, 1a’, 1c, 1c’) i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
U još jednom poželjnom aspektu predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutske formulacije koje sadrže jedno ili više jedinjenja od gore navedenih jedinjenja sa formulom 1 ili 1’ (ili sa bilo kojom od pod-formula 1a, 1a’, 1c, 1c’) u kombinaciji sa nekom aktaivnom
2
supstancom koja je izabrana iz grupe koja se sastoji od antiholinergika, betamimetika, kortikosteroida, PDE4-inhibitora, EGFR-inhibitora, LTD4-antagonista, CCR3-inhibitora, iNOS-inhibitora, CRTH2-antagonista, HMG-CoA inhibitora rediktaze i NSAIDa.
3. KORIŠĆENI TERMINI I DEFINICIJE
Ukoliko nije drugačije navedeno, svi supstituenti su nezavisni jedan od drugog. Ako su na primer neke C1-6-alkil grupe mogući supstituenti na grupi, u slučaju tri supstituenta, na primer, C1-6-alkil može da predstavlja, nezavisno jedan od drugog, metil, neki n-propil i terc-butil.
U okviru područja ove prijave, u definiciji mogućih supstituenata, oni takođe mogu biti predstavljeni u obliku strukturne formule. Zvezdicu (*) u strukturnoj formuli supstituenta treba shvatiti kao tačku povezivanja sa ostatkom molekula. Pored toga, atom supstituenta koji sledi tačku vezivanja se shvata kao atom u poziciji broj 1. Tako na primer grupe N piperidinil (I), 4-piperidinil (II), 2-tolil (III), 3-tolil (IV) i 4-tolil (V) su predstavljene na sledeći način:
Ako ne postoji zvezdica (*) u strukturnoj formuli supstituenta, svaki atom vodonika može biti uklonjen na supstituentu i tako oslobođena valenca može da služi kao mesto vezivanja za ostatak molekula. Tako, na primer, VI
mogu predstavljati 2-tolil, 3-tolil, 4-tolil i benzil.
Alternativno za * u okviru područja ove prijave, X1se takođe podrazumeva kao tačka povezivanja grupe R<1>sa strukturom formule 1 i X2kao tačka povezivanja grupe R<2>sa strukturom formule 1.
Pod pojmom " C1-6-alkil" (uključujući i one koji su deo drugih grupa) podrazumevaju se razgranate i nerazgranate alkil grupe sa 1 do 6 ugljenikovih atoma i pod pojmom " C1-3-alkil" označavaju se razgranate i nerazgranate alkil grupe sa 1 do 3 ugljenikova atoma. " C1-4-alkil" prema tome označava razgranate i nerazgranate alkil grupe sa 1 do 4 ugljenikova atoma. Alkil grupe sa 1 do 4 ugljenikova atoma su poželjne. Primeri ovih su: metil, etil, n-propil, izo-
2
propil, n-butil, izo-butil, sek-butil, terc-butil, n-pentil, izo-pentil, neo-pentil ili heksil. Skraćenice Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, itd., takođe mogu opciono biti korišćene za gore naveden grupe. Ukoliko nije drugačije navedeno, definicije propil, butil, pentil i heksil obuhvataju sve moguće izomerne oblike dotičnih grupa. Tako, na primer, propil obuhvata n-propil i izo-propil, butil obuhvata izo-butil, sek-butil i terc-butil itd.
Pod terminom " C1-6-alkilen" (uključujući i one koji su deo drugih grupa) podrazumevaju se razgranate i nerazgranate alkilenske grupe sa 1 do 6 ugljenikovih atoma i pod izrazom "C1-4-alkilen" označavaju se razgranate i nerazgranate alkilenske grupe sa 1 do 4 ugljenikova atoma. Alkilen grupe sa 1 do 4 ugljenikova atoma su poželjne. Primeri ovih su: metilen, etilen, propilen, 1-metiletilen, butilen, 1-metilpropilen, 1,1-dimetiletilen, 1,2-dimetiletilen, pentilen, 1,1-dimetilpropilen, 2,2 -dimetilpropilen, 1,2-dimetilpropilen, 1,3-dimetilpropilen ili heksilen. Ukoliko nije drugačije navedeno, definicije propilen, butilen, pentilen i heksilen uključuju sve moguće izomerne oblike dotičnih grupa sa istim brojem ugljenika. Prema tome, na primer, propil uključuje takođe 1-metiletilen a butilen uključuje 1-metilpropilen, 1,1-dimetiletilen, 1,2-dimetiletilen.
Ako je ugljenikov lanac supstituisan sa grupom koja zajedno sa jednim ili dva ugljenikova atoma alkilenskog lanca formira karbociklični prsten sa 3, 5 ili 6 ugljenikovih atoma, do uključuje, između ostalog, sledeće pimere za prstenove:
Pod terminom "C2-6-alkenil" (uključujući i one koji su deo drugih grupa) podrazumevaju se razgranate i nerazgranate alkenilne grupe sa 2 do 6 ugljenikova atoma i pod terminom "C2-4-alkenil" označavaju se razgranate i nerazgranate alkenilne grupe sa 2 do 4 ugljenikova atoma, pod uslovom da imaju najmanje jednu dvostruku vezu. Poželjne su alkenilne grupe sa 2 do 4 ugljenikova atoma. Primeri uključuju: etenil ili vinil, propenil, butenil, pentenil ili heksenil. Osim ako nije drugačije navedeno, definicije propenil, butenil, pentenil i heksenil obuhvataju sve moguće izomerne oblike dotičnih grupa. Tako, na primer, propenil uključuje 1-propenil i 2-propenil, butenil uključuje 1-, 2- i 3-butenil, 1-metil-1-propenil, 1-metil-2-propenil itd.
Pod teminom "C2-6-alkenilen" (uključujući i one koji su deo drugih grupa) podrazumevaju se razgranate i nerazgranate alkenilenske grupe sa 2 do 6 ugljenikova atoma i pod terminom "C2-4-alkenilen" označavaju se razgranate i nerazgranate alkilenske grupe sa 2 do 4 ugljenikova atoma. Poželjne su alkenilenske grupe sa 2 do 4 ugljenikova atoma. Njihovi primeri uključuju: etenilen, propenilen, 1-metiletenilen, butenilen, 1-metilpropenilen, 1,1-
2
dimetiletenilen, 1,2-dimetiletenilen, pentenilen, 1,1-dimetilpropenilen, 2,2-dimetilpropenilen, 1,2-dimetilpropenilen, 1,3-dimetilpropenilen ili heksenilen. Ukoliko nije drugačije navedeno, definicije propenilen, butenilen, pentenilen i heksenilen obuhvataju sve moguće izomerne forme dotičnih grupa sa istim brojem ugljenika. Tako, na primer, propenil takođe uključuje 1 metiletenilen i butenilen obuhvata 1-metilpropenilen, 1,1-dimetiletenilen, 1,2-dimetiletenilen.
Pod terminom "aril" (uključujući i one koji su deo drugih grupa) podrazumevaju se aromatski prstenasti sistemi sa 6 ili 10 ugljenikovih atoma. Primeri uključuju: fenil ili naftil, poželjna aril grupa je fenil. Ukoliko nije drugačije navedeno, aromatične grupe mogu biti supstituisane sa jednom ili više grupa koje su odabrane iz grupe koju čine metil, etil, izo-propil, terc-butil, hidroksi, fluor, hlor, brom i jod.
Pod terminom "aril-C1-6-alkilen" (uključujući i one koji su deo drugih grupa) podrazumevaju se razgranate i nerazgranate alkilenske grupe sa 1 do 6 ugljenikovih atoma, koje su supstituisane nekim aromatičnim prstenovim sistemom sa 6 ili 10 ugljenikovih atoma. Primeri obuhvataju: benzil, 1- ili 2 feniletil ili 1- ili 2-naftiletil. Ukoliko nije drugačije navedeno, aromatične grupe mogu biti supstituisane sa jednom ili više grupa koje su izabrane iz grupe koju čine metil, etil, izo-propil, terc-butil, hidroksi, fluor, hlor, brom i jod.
Pod terminom "heteroaril-C1-6-alkilen" (uključujući i one koji su deo drugih grupa) se podrazumeva - iako su već uključeni pod "aril-C1-6-alkilen" - razgranate i nerazgranate alkilenske grupe sa 1 do 6 ugljenikovih atoma, koje su supstituisane heteroarilom.
Ako nije specifično definisano drugačije, heteroaril ove vrste uključuje peto- ili šestočlane heterociklične aromatične grupe ili 510-članih, bicikličnih heteroarilnih prstenova koji mogu da sadrže jedan, dva, tri ili četiri heteroatoma izabranih između kiseonika, sumpora i azota, i sadrže toliko konjugovanih dvostrukih veza da se formira aromatski sistem. Sledeći su primeri za peto- ili šestočlane heterociklične aromatične grupe ili biciklične heteroarilne prstenove:
2
Ukoliko nije drugačije naznačeno, ovi heteroarili mogu biti supstituisani sa jednom ili više grupa izabranih između metil, etil, izo-propil, terc-butil, hidroksi, fluor, hlor, brom i jod.
Sledeći su primeri heteroaril-C1-6-alkilena:
Pod terminom "C1-6-haloalkil" (uključujući i one koji su deo drugih grupa) podrazumevaju se razgranate i nerazgranate alkil grupe sa 1 do 6 ugljenikovih atoma, koje su supstituisane sa jednim ili više atoma halogena. Pod terminom "C1-4-alkil" podrazumevaju se razgranate i nerazgranate alkil grupe sa 1 do 4 ugljenikova atoma, koje su supstituisane sa jednim ili više atoma halogena. Poželjne su alkil grupe sa 1 do 4 ugljenikova atoma. Primeri uključuju: CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3.
Pod terminom "C3-7-cikloalkil" (uključujući i one koji su deo drugih grupa) označavaju se ciklične alkil grupe sa 3 do 7 ugljenikovih atoma, ako nisu specifično definisane drugačije. Primeri uključuju: ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil. Ukoliko nije drugačije naznačeno, ciklične alkil grupe mogu biti supstituisane sa jednom ili više grupa koje su izabrane između metil, etil, izo-propil, terc-butil, hidroksi, fluor, hlor, brom i jod.
Ako nije specifično definisano drugačije, izrazom "C3-10-cikloalkil" se takođe podrazumevaju i monociklične alkil grupe sa 3 do 7 ugljenikovih atoma, a takođe i biciklične alkil grupe sa 7 do 10 ugljenikovih atoma, ili monociklinke alkil grupe koje su premošćene sa najmanje jednim C1-3-ugljenikovim mostom.
Pod terminom "heterociklični prstenovi" ili "heterocikl" se podrazumevaju, osim ako nije drugačije naznačeno, peto-, šesto- ili sedmo-člani, zasićeni, delimično zasićeni ili nezasićeni heterociklični prstenovi koji mogu da sadrže jedan, dva ili tri heteroatoma, izabrana između kiseonika, sumpora i azota, dok prsten može biti povezan sa molekulom preko ugljenikovog atoma ili preko atoma azota, ako postoji. Iako su obuhvaćeni terminom "heterociklični prstenovi" ili "heterocikli", termin "zasićeni heterociklični prsten" se odnosi na peto-, šesto- ili sedmočlane zasićene prstenove. Primeri uključuju:
2
Iako su obuhvaćeni terminom "heterociklični prstenovi" ili "heterociklična grupa", termin "delimično zasićena heterociklična grupa" odnosi se na peto-, šesto- ili sedmočlane delimično zasićene prstenove koji sadrže jednu ili dve dvostruke veze, bez tako mnogo proizvedenih dvostrukih veza da može da se formira aromatski sistem, osim ako nije drugačije definisabr. Primeri uključuju:
Iako su obuhvaćeni terminom "heterociklični prstenovi" ili "heterocikli", termin "heterociklični aromatični prstenovi", "nezasićena heterociklična grupa" ili "heteroaril" se odnosi na peto- ili šestočlane heterociklične aromatične grupe ili 5-10 člane, biciklične heteroarilne prstenove koji mogu sadržati jedan, dva, tri ili četiri heteroatoma, izabrana između kiseonika, sumpora i azota, i sadrže toliko mnogo konjugovanih dvostrukih veza da može da se formira aromatski sistem, osim ako nije drugačije definisabr. Primeri peto- ili šestočlanih heterocikličnih aromatičnih grupa uključuju:
Ukoliko nije drugačije navedeno, heterociklični prsten (ili heterocikl) može biti snabdeven sa keto grupom. Primeri uključuju:
Iako je pokriven terminom "cikloalkil", termin "biciklični cikloalkili" generalno označava osmo-, deveto- ili deseto-člani biciklični ugljenikov prsten. Primeri uključuju
Iako je već obuhvaćen terminom "heterocikl", termin "biciklički heterocikli" generalno označava osmo-, deveto- ili deseto-člane biciklične prstenove koji mogu sadržati jedan ili više heteroatoma, poželjno 1-4, poželjnije 1-3, čak i još poželjnije 1-2, posebno jedan heteroatom, odabran iz grupe koja sadrži kiseonik, sumpor i azot, osim ako nije drugačije definisabr. Prsten može biti vezan za molekul preko ugljenikovog atoma iz prstena ili preko azotnog atoma prstena, ako ga ima. Primeri uključuju:
Iako je već uključen terminom "aril", termin "biciklički aril" označava 5-10 člani, biciklični arilni prsten koji sadrži dovoljno konjugovanih dvostrukih veza da formira aromatski sistem. Jedan primer bicikličkog arila je naftil.
Iako je već uključen pod "heteroaril", termin "biciklički heteroaril" označava 5-10 člani, biciklični heteroarilni prsten koji može da sadrži jedan, dva, tri ili četiri heteroatoma, izabrana između kiseonika, sumpora i azota, i sadrži dovoljno konjugovanih dvostrukih veza da bi se formirao aromatski sistem, ukoliko nije drugačije definisano.
Iako je uključen terminom "biciklični cikloalkili" ili "biciklički aril", termin "fuzionisani cikloalkil" ili "fuzionisani aril" označava biciklične prstenove u kojima most koji razdvaja prstenove označava direktnu jednostruku vezu. Sledeći su primeri za fuzionisani, biciklični cikloalkil:
Iako je obuhvaćen terminom "biciklički heterocikli" ili "biciklični heteroarili", termin " fuzionisani biciklinki heterocikli" od "fuzionisani biciklični heteroarili" označava biciklične 5-10 člane heteroprstenove koji sadrže jedan, dva, tri ili četiri heteroatoma, izabrana iz grupe koju čine kiseonik, sumpor i azot u komjima most koji razdvaja prstenove označava direktnu jednostruku vezu. Štaviše, "fuzionisani biciklični heteroarili" sadrže dovoljno konjugovanih
1
dvostrukih veza da bi se formirao aromatski sistem. Primeri uključuju pirolizin, indol, indolizin, izoindol, indazol, purin, kinolin, izokinolin, benzimidazol, benzofuran, benzopiran, benzotijazol, benzoizotijazol, piridopirimidin, pteridin, pirimidopirimidin,
"Halogen" u obimu ovog pronalaska označava fluor, hlor, brom ili jod. Ukoliko nije drugačije navedeno, fluor, hlor i brom se smatraju poželjnim halogenima.
Jedinjenja sa opštom formulom 1 ili 1’ mogu imati kiselinske grupe, uglavnom karboksilne grupe, i/ili bazne grupe kao što su na pr. amino funkcije. Jedinjenja sa opštom formulom 1 ili 1’ mogu zbog toga biti prisutna kao interne soli, kao soli sa farmaceutski upotrebljivim neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, sulfonska kiselina ili organske kiseline (kao što je na primer maleična kiselina, fumarna kiselina, limunska kiselina, vinska kiselina ili sirćetna kiselina) ili kao soli sa farmaceutski upotrebljivim bazama kao što su hidroksidi ili karbonati alkalnih ili zemnoalkalnih metala, cink ili amonijum hidroksidi ili organski amini kao što su na pr. dietilamin, trietilamin, trietanolamin, između ostalog.
Kao što je ranije pomenuto, jedinjenja sa formulom 1 ili 1’ mogu da se prevedu u svoje soli, naročito za farmaceutsku upotrebu u svoje fiziološki i farmakološki prihvatljive soli. Ove soli mogu biti prisutne s jedne strane kao fiziološki i farmakološki prihvatljive kiselinske adicione soli jedinjenja sa formulom 1 sa neorganskim ili organskim kiselinama. S druge strane, jedinjenje formule 1 ili 1’, kada je R vodonik, mogu se konvertovati reakcijom sa neorganskim bazama u fiziološki i farmakološki prihvatljive soli sa katjonima alkalnih ili zemnoalkalnih metala kao kontra-jonom. Kiselinske adicione soli mogu biti pripremljene na primer primenom hlorovodonične kiseline, bromvodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, metansulfonske kiseline, sirćetne kiseline, fumarne kiseline, jantarne kiseline, mlečne kiseline, limunske kiseline, vinske kiseline ili maleinske kiseline. Takođe je moguće koristiti smeše gore navedenih kiselina. Za pripremu soli alkalnih i zemnoalkalnih metala jedinjenja sa formulom 1 ili 1’ u kojoj R označava vodnoik, poželjno je da se koriste hidroksidi i hidridi alkalnih i zemnoalkalnih metala, od kojih su poželjni hidroksidi i hidridi alkalnih metala, posebno natrijuma i kalijuma, a posebno poželjni su natrijum i kalijum hidroksid.
Jedinjenja sa opštom formulom 1 ili 1’ mogu opciono da se konvertuju u svoje soli, naročito za farmaceutsku upotrebu u farmakološki prihvatljive kiselinske adicione soli sa neorganskom ili organskom kiselinom. Primeri pogodnih kiselina za ovu svrhu obuhvataju
2
jantarnu kiselinu, bromvodoničnu kiselinu, sirćetnu kiselinu, fumarnu kiselinu, maleinsku kiselinu, metansulfonsku kiselinu, mlečnu kiselinu, fosfornu kiselinu, solnu kiselinu, sumpornu kiselinu, vinsku kiselinu ili limunsku kiselinu. Takođe je moguće koristiti smeše gore navedenih kiselina.
Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom 1 o kojima je reč, opciono u obliku pojedinačnih optičkih izomera, smeša pojedinačnih enantiomera ili racemata, u obliku tautomera kao i u obliku slobodnih baza ili odgovarajućih kiselinskih adicionih soli sa farmakološki prihvatljivim kiselinama - kao što su na primer, kiselinske adicione soli sa halogenovodičnim kiselinma – na primer, hlorovodonična ili bromvodonična kiselina - ili organske kiseline - kao što je na primer oksalna, fumarna, diglikolna ili metansulfonska kiselina.
Jedinjenja sa formulomma 1, 1a i 1c prema pronalasku mogu opciono da budu prisutna kao racemati, ali se takođe mogu dobiti kao čisti enantiomeri, tj. u (R) ili (S) obliku. Poželjna su jedinjenja sa specifičnom stereohemijom formule 1’, posebno jedinjenja sa specifičnom stereohemijom jedne od formula 1a’ i 1c’.
Predmetni pronalazak se odnosi na pomenuta jedinjenja, opciono u obliku pojedinačnih optičkih izomera, dijastereomera, smeša dijastereomera, smeša pojedinačnih enantiomera ili racemata, u obliku tautomera kao i u obliku slobodnih baza ili odgovarajuće kiselinske adicione soli sa farmakološki prihvatljivim kiselinama - kao što su na pprimer kiselinske adicione soli sa halogenovodičnim kiselinama - na primer hlorovodonična ili bromvodonična kiselina - ili organske kiseline - kao što su na primer oksalna, fumarna, diglikolna ili metansulfonska kiselina.
Predmetni pronalazak se odnosi na odgovarajuća jedinjenja sa formulomma 1 ili 1’ u obliku njihovih farmakološki prihvatljivih soli. Ove farmakološki prihvatljive soli jedinjenja sa formulomma 1 ili 1’ mogu takođe biti prisutne u obliku njihovih odgovarajućih hidrata (na pr. monohidrata, dihidrata, itd.) kao i u obliku njihovih odgovarajućih solvata.
Pod hidratom jedinjenja u skladu sa formulomma 1 ili 1’, u smislu ovog pronalaska, podrazumeva se kristalna so jedinjenja u skladu sa formulomma 1 ili 1’, koja sadrži kristalnu vodu.
Pod solvatom jedinjenja u skladu sa formulomma 1 ili 1’, u smislu ovog pronalaska, podrazumeva se kristalna so jedinjenja u skladu sa formulomma 1 ili 1’, koja sadrži molekule rastvarača (na pr. etanol, metanol itd) u kristalnoj rešetki.
Stručnoj osobi će biti poznate standardne metode dobijanja hidrata i solvata (na pr. rekristalizacija iz odgovarajućeg rastvarača ili iz vode).
4. METODE DOBIJANJA
Primeri u skladu sa pronalaskom su dobijeni kao što je prikazano u shemama 1, 2 ili 3.
Shema 1:
D je CH,
G je C ili N
T je C
E je C ili N, poželjno N
Hal je Br ili Cl
sa X da je -B(OH)2, - pinakolestar borne kiseline, -trifluoroborat ili -SnBu3
PG je zaštitna grupa (na pr. benzil, 1-feniletil, 1-(4-metoksifenil)etil)
i R<1>je kao što je ovde prethodno definisano.
Shema 2:
4
D je CH,
G je C ili N
T je C
E je C ili N, poželjno N
A je CH ili N
Hal je Br ili Cl
sa X da je -B(OH)2, - pinakolestar borne kiseline, -trifluoroborat ili -SnBu3PG je zaštitna grupa (na pr. benzil, 1-feniletil, 1-(4-metoksifenil)etil) i R<1>je kao što je ovde prethodno definisano.
4.1. Početni materijali formula 2, 3, 4, 5 i 10
4.1.1. Sinteza laktama 2 iz sheme 1 i 2
Sinteza (R)-4-[(R)-1-hidroksietil]-1-[(S)-1-(4-metoksifenil)-etil]-pirolidin-2-on 2.1 iz primera 1-3, 7-13, 17, 50- 84 i (R)-4-[(S)-1-hidroksietil]-1-[(S)-1-(4-metoksifenil)-etil]-pirolidin-2-on 2.2 iz primera 4-6, 14-16, 18-49.
Korak 1: Sinteza (1 ́R,3R/S)-1-(1-(4-metoksifeniletil)-5-okso-3-pirolidina karboksilne kiseline (smeša dijastereoizomera)
Suspenzija sa 100 g (R)-1-(4-metoksi-fenil)-etilamina i 95 g itakonske kiseline u 0.5 L 1-metil-2-pirolidinona je zagrejana do 80 °C tokom 1 sata. Rastvor je mešan u toku dodatna 4 sata na 120 °C. Reakciona smeša je prohlađena na 25 °C i presuta u 1.5 L demineralizovane vode. Precipitat je filtriran, ispran sa demineralizovanom vodom i osušen na 50 °C.
Prinos: 195 g (kvantitativni prinos) čvrste supstance kao smeša dijastereoizomera
Analiza (metod G): Rt: 2.6 min i 2.7 min, (M+H)<+>: 264
Korak 2: Sinteza (R/S)-N-metoksi-5-okso-1-[(S)-1-(4-metoksifenil)-etil]-pirolidin-3-karboksamida kao smeša dijastereoizomera
260 g of 1,1’-karbonildiimidazol (CDI) je dodato u rastvor sa 285 g (1 ́R,3R/S)-1-(1 ́-(4-metoksifeniletil)-5-okso-3-pirolidin karboksilne kiseline (smeša dijastereoizomera) u 1.4 L 2metiltetrahidrofuran na 20 °C. Suspenzija je mešana na 20 °C u toku 80 minuta. 235 mL etildiizopropilamina (DIPEA) i 130 g N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorida je dodato. Suspenzija je mešana u toku 3 sata na 20 °C. Uz hlađenje 850 mL 4M hlorovodonične kiseline je dodato. Organske faze su izdvojene i isprane dva puta sa 500 mL 1 N hlorovodonične kiseline. Vodena faza je reekstrahovana dva puta sa 500 mL etil acetata. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata. Nakon filtracije rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.
Prinos: 271 g (82 % od teorijskog) (R/S)-N-metoksi-5-okso-1-[(S)-1-(4-metoksifenil)-etil]-pirolidin-3-karboksamid (smeša dijastereoizomera) u vidu ulja.
Analiza (metod H): Rt: 11.1 min (41 % površine) i 13.8 min (59 % površine), (M+H)<+>: 307
Korak 3: Sinteza (R/S)-4-Acetil-1-[(S)-1-(4-metoksifenil)-etil]-pirolidin-2-on kao smeša dijastereoizomera
530 mL 3M rastvora sa metilmagnezijum bromidom u dietiletru je dodato polako u ohlađen rastvor sa 271 g (R/S)-N-metoksi-5-okso-1-[(S)-1-(4-metoksifenil)-etil]-pirolidin-3-karboksamida (smeša dijastereoizomera) u 1.4 L 2-metiltetrahidrofurana tako da temperatura ostaje ispod 0 °C. Nakon završetka dodavanja temperatura je održavana u toku 75 minuta na 0 °C i zatim podignuta do 20 °C. Suspenzija je mešana 16 sati na 20 °C. Uz hlađenje 650 mL 4M hlorovodonične kiseline je dodato. Organske faze su izdvojene i isprane sa 500 mL zasićenim rastvorom natrijum karbonata i sa 500 mL zasićenog slanog rastvora. Organska faza je osušena preko natrijum sulfata. Nakon filtracije rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom.
Prinos: 188 g (81 % od teorijskog) (R/S)-4-acetil-1-[(S)-1-(4-metoksifenil)-etil]-pirolidin-2-on (smeša dijastereoizomera) u vidu ulja.
Analiza (metod H): Rt: 7.4 min i 9.6 min, (M+H)<+>: 262
Korak 4: Kristalizacija (R)-4-acetil-1-[(S)-1-(4-metoksifenil)-etil]-pirolidin-2-ona pod uslovima epimerizicaje indukovane bazom
103 g smeše dijastereoizomera (R/S)-4-acetil-1-[(S)-1-(4-metoksifenil)-etil]-pirolidin-2-ona je rastvoreno u 155 mL 1-butanola na 25 °C. 18 mL benziltrimetilamonijum hidroksida (40 % rastvor u metanolu) je dodato. Rastvor je mešan u toku 30 minuta na 25 °C. Rastvor je prohlađen na 0 °C. Precipitacija započinje. Suspenzija je mešana u toku 15 minuta na 0 °C.
100 mL n-heptana je dodato polako i suspenzija je mešana u toku 30 minuta na 0 °C. Dodavanje 100 mL porcije n-heptana je ponovljeno 4 puta uz dalje mešanje suspenzije na 0 °C u toku 30 minuta. Precipitat je izdvojen, ispran sa n-heptanom i osušen na 50 °C.
Prinos: 77.1 g čvrste supstance bež boje (75 % od teorijskog) sa dijastereoizomernom čistoćom od ~95 : 5 (metod H).
Za dalje pre čišćavanje sirovi proizvod je rastvoren u 310 mL 2-metil-2-butanola na 40 °C (temperatura < 50 °C). Rastvor je polako ohlađen do 0 °C. Taloženje zapo činje. Na 0 °C 385 mL n-heptana je dodato i suspenzija je mešana tokom 1 sata. Talog je filtriran, ispran sa nheptanom i osušen na 50 °C.
Prinos: 68.7 g (67 % od teorijskog) bezbojne čvrste supstance sa dijastereoizomernom čistoćom od > 99 : 1.
Analiza (metod H): Rt: 6.8 min, (M+H)<+>: 262
Korak 4: Kristalizacija (R)-4-acetil-1-[(S)-1-(4-metoksifenil)-etil]-pirolidin-2-ona pod uslovima epimerizacije indukovane bazom
13.2 g smeše dijastereoizomera (R/S)-4-acetil-1-[(S)-1-(4-metoksifenil)-etil]-pirolidin-2-ona je rastvoreno u 18 mL 1-butanola na 25 °C. Rastvor je prohlađen na 3<o>C i tretiran sa 100mg (R)-4-acetil-1-[(S)-1-(4-metoksifenil)-etil]- pirolidin-2-ona. Dobijena smeša je mešana u toku 15 min na 3<o>C; na toj tački, 2.3 mL benziltrimetilamonijum hidroksida (40 % rastvor u metanolu) je dodato. Rastvor je mešan u toku 30 minuta na 3 °C.64 mL n-heptana je dodato polako tokom 1 h na 0 do 3 °C i suspenzija je mešana u toku 60 minuta na 0 °C. Talog je izdvojen, ispran sa n-heptanom i osušen na 30 °C.
Prinos: 10.6 g čvrste supstance bež boje (80 % od teorijskog) sa dijastereoizomernom čistoćom od ~98 : 2 (metod H).
Analiza (metod H): Rt: 6.8 min, (M+H)<+>: 262
Korak 5: Sinteza (R)-4-[(R)-1-hidroksietil]-1-[(S)-1-(4-metoksifenil)-etil]-pirolidin-2-ona 2.1
2.1
94.6 mg dihlor(pentametilciklopentadienil)-iridium(III) dimera i 105 mg (S,S)-N-(ptoluenesulfonil)-1,2-difeniletilendiamina [(R,R)-TsDPEN] je rastvoreno u 20 mL acetonitrila i naknadno je dopunjeno sa vlažnom smešom 50 g (R)-4-acetil-1-[(S)-1-(4-metoksifenil)-etil]-pirolidin-2-ona i 65 g natrijum formata u 500 mL vode na 25 °C. Vlažna smeša je zagrejana do 60<o>C i mešana na toj temperaturi uz istovremeno prskanje azotom u toku 3 h. Reakciona smeša je razblažena na 60<o>C sa 500 mL izopropil acetata i nakon toga ohlađena do ambijentalne temperature. Slojevi su razdvojeni, i organski deo je ispran dva puta sa 300 mL vode. Organski deo je koncentrovan do uljane čvrste supstance. Rezidualni materijal je kristalisan tri puta iz etil acetata i heksana nakon čega je osušen u vakuumskoj sušnici sa strujom azota na 30<o>C.
25.4 g čvrste supstance bež boje sa dijastereomernom čistoćom od >99:1
Korak 5: Sinteza (R)-4-[(S)-1-hidroksietil]-1-[(S)-1-(4-metoksifenil)-etil]-pirolidin-2-ona 2.2
2.2
9.46 mg dihlor(pentametilciklopentadienil)-iridium(III) dimera i 10.52 mg (R,R)-N-(ptoluenesulfonil)-1,2-difeniletilendiamina [(R,R)-TsDPEN] je rastvoreno u 1 mL acetonitrila i naknadno je dopunjeno sa vlažnom smešom 5 g (R)-4-acetil-1-[(S)-1-(4-metoksifenil)-etil]-pirolidin-2-ona i 6.5 g natrijum formata u 50 mL vode na 25 °C. Vlažna smeša je zagrejana do 60<o>C i mešana na toj temperaturi uz istovremeno prskanje azotom u toku 3 h. Reakciona smeša je razblažena na 60<o>C sa 50 mL izopropil acetata i nakon toga ohlađena do ambijentalne temperature. Slojevi su razdvojeni, i organski deo je ispran sa 20 mL vode. Organski deo je koncentrovan do ulja. Ulje je rastvoreno u 8 mL izopropil acetata pri refluksu. Rastvor je prohlađen do ambijentalne temperature na kojoj se javlja kristalizacija. Smeša je razblažena kap po kap sa 10 mL heptana na ambijentalnoj temperaturi. Smeša je mešana u toku 30 minuta. Čvrsta supstanca je sakupljena uz pomoć filtracije, isprana sa rastvorom 20 vol% izopropil acetata u heptanu i osušena u vakuumskoj sušnici sa strujom azota na 55<o>C.
3.82 g čvrste supstance bež boje sa dijastereomernom čistoćom od 99:1
Analiza (metod I): Rt: 12.9 min, (M+H)<+>: 264
Sinteza [(1S)-1-[(3R)-1-[(1S)-1-(4-metoksifenil)etil]-5-okso-pirolidin-3-il]etil]4-metilbenzensulfonata 2.3
U smešu sa 20.0 g (R)-4-[(S)-1-hidroksietil]-1-[(S)-1-(4-metoksifenil)-etil]-pirolidin-2-ona 2.2, 21.67 g p-toluenesulfonil hlorida i 0.92 g N,N-dimetilpiridin-4-amina je dodato 42 mL piridina i 42 mL dihlormetana (DCM). Dobijena smeša je mešana na 34 °C u toku 18 h pod
4
atmosferom argona. Reakciona smeša je razblažena sa izopropil acetatom i isprana sa vodom i 2M hlorovodoničnom kiselinom. Kombinovane organske faze su osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je uzet u izopropil acetatu i n-heptanu. Talog je filtriran, ispran sa n-heptan/izopropil acetatom i osušen do prinosa od 19.83 g [(1S)-1-[(3R)-1-[(1S)-1-(4-metoksifenil)etil]-5-okso-pirolidin-3-il]etil]4-metilbenzen sulfonata 2.3 u vidu čvrste supstance.
Analiza: HPLC-MS: Rt= 0.680 min (metod J), M+H = 418
4.1.2. Sinteza borne kiseline, bornih estra, BF3borata i stanana sa formulom 4
X.1.2.1. Sinteza R<1>-Hal 3
Sinteza 4-brom-1-terc-butil-pirazola 3.1 iz Primera 2, 18,
Korak 1: Sinteza 1-terc-butil-pirazola
U mešanu smešu sa 34.48 g 1,1,3,3-tetrametoksi-propana i 26.20 g terc-butilhidrazin hidrohlorida u 230 mL etanola je dodato 40.0 mL konc. hlorovodonične kiseline kap po kap ispod 50 °C, zatim je smeša mešana pod reflukosm u toku 2 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom. Rastvarač je skoro uklonjen uz pomoć destilacije i vodeni ostatak je ekstrahovan sa dietiletrom. Kombinovane voden faze su zaalkalisane sa 10N rastvorom natrijum hidroksida i ekstrahovane sa dietiletrom. Kombinovane organske faze su isprane sa zasićenim slanim rastvorom, osušene iznad natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane u vakuumu do prinosa od 21.90 g 1-terc-butil-pirazola u vidu ulja.
Analiza: HPLC-MS: Rt= 0.412 min (metod A), M+H = 125
Korak 2: Sinteza 4-brom-1-terc-butil-pirazola
3.1
U smešu sa 21.9 g 1-terc-butil-pirazola u 150 mL DCM je dodato 31.5 g N-bromsukcinimida u porcijama između 0 i 10 °C. Dobijena smeša je mešana u toku 30 min. Reakciona smeša je ostavljena da dostigne ambijentalnu temperaturu. Talog je filtriran i ispran sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa vodom i sa zasićenim slanim rastvorom, osušeni iznad magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu do prinosa od 34.0 g 4-brom-1-terc-butil-pirazola u vidu ulja.
Analiza: HPLC-MS: Rt= 1.35 min (metod B), M+H = 203 / 205
Sinteza trans 4-[4-(4-brom-pirazol-1-il)-cikloheksil]-1-metil-piperazin-2-ona 3.2 za Primer 12
Polazni materijal 1-spiro[7-azoniabiciklo[2,2,1]heptan-7,4'-[1'-metil-2'-okso-4'-piperazinijum] metan-sulfonat] je dobijen kao što je opisano u WO2011092128.
U rastvor sa 506 mg 4-brompirazola u 7.5 mL dimetilacetamida (DMA) je dodato 91 mg natrijum hidrida (NaH). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 10 min, pre nego je dodat 1.0 g 1-spiro[7-azoniabiciklo[2,2,1]heptan-7,4'-[1'-metil-2'-okso-4'-piperazinijum] metan-sulfonat] i smeša je mešana na 100 °C u toku 40 min. Dodatnih 70 mg NaH je dodato i reakciona smeša je mešana na 120 °C u toku 40 min. Rastvarač je uklonjen uz pomoć destilacije i ostatak je uzet u MeOH i prečišćen sa rpHPLC (XbridgeC18, acetonitril/voda, amonijak) do prinosa nakon liofilizacije od 850 mg trans 4-[4-(4-brompirazol-1-il)-cikloheksil]-1-metil-piperazin-2-ona u vidu čvrste supstance.
Analiza: HPLC-MS: Rt= 0.45 min (metod C), M+H = 341 / 343
Sinteza 5-brom-2-(difluorometil)piridina 3.3 za Primer 51
3.3
Rastvor sa 1 g 5-brompiridin-2-karbaldehida u 50 mL DCM je prohlađen na -70°C, zatim 1.55 mL dietilaminosulfurtrifluorida je dodato kap po kap u toku 20 minuta. Suspenzija je mešana u toku 30 minuta na sobnoj temperaturi, zatim 10 mL vode je dodato na 0°C nakon čega je polako dodato 20 mL zasićenog NaHCO3(formiranje gasa). Faze su razdvojene i 2 mL sa 4M HCl u dioksanu je dodato u organsku fazu koja je koncentrovana u vakuumu da se dobije 1.06 g proizvoda u vidu žute čvrste supstance.
Analiza: HPLC-MS: Rt= 0.72 min (metod D), M+H =208 / 210.
Sinteza 7-brom-3-metil-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepina 3.4 za Primer 55
7-brom-3-metil-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepin se može dobiti kao što je opisano u Shah, Unmesh; Lankin, Claire M.; Boyle, Craig D.; Chackalamannil, Samuel; Greenlee, William J.; Neustadt, Bernard R.; Cohen-Williams, Mary E.; Higgins, Guy A.; Ng, Kwokei; Varty, Geoffrey B.; Zhang, Hongtao; Lachowicz, Jean E. Bioorganic i Medicinal Chemistry Letters, 2008, 18, 4204 - 4209.
3.4
Sinteza 6-brom-N,N,1-trimetil-indol-2-karboksamida 3.5 za Primer 56
3.5
Smeša sa 0.68 g 6-brom-1-metil-indol-2-karboksilne kiseline, 1.1 g 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijumheksafluorofosfata (HATU) i 0.55 mL trietilamina u 2 mL N-metil-2-pirolidinona (NMP) i 3 mL tetrahidrofurana (THF) je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 h nakon čega je dodato 4.0 mL 2M dimetilamin rastvora u THF. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 30 min. Reakciona smeša je razblažena sa DCM i isprana sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatnim rastvorom. Kombinovane organske faze su koncentrovane u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen uz pomoć brze
4
hromatografije (DCM Æ DCM : metanol 90:10) do prinosa od 0.66 g 6-brom-N,N,1-trimetilindol-2-karboksamida 3.5 u vidu ulja.
Analiza: HPLC-MS: Rt= 0.85 min (metod E), M+H = 281 / 283
Sinteza 4-brom-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]pirazola 3.6 za Primer 70
Korak 1: Sinteza [(3R)-tetrahidrofuran-3-il]4-metilbenzensulfonata
U rastvor sa 25.43 g (R)-tetrahidro-furan-3-ola u 60 mL piridina i 250 mL DCM je dodato 73.0 g 4-metil-benzensulfonil hlorida praćeno sa 1.0 g N,N-dimetilpiridin-4-amina. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa DCM i isprane sa 2M hlorovodonična kiselina i voda. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen uz pomoć brze hromatografije (DCM ÆDCM : metanol 95:5) do prinosa 59.46 g [(3R)-tetrahidrofuran-3-il]4-metilbenzensulfonata u vidu ulja.
Analiza: MS: M+H = 243
Korak 2: Sinteza 4-brom-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]pirazola 3.6
3.6
Smeša sa 650 mg [(3R)-tetrahidrofuran-3-il]4-metilbenzensulfonata, 400 mg 4-brom-1H-pirazola i 1.40 g cezijum karbonata u 10 mL N,N-dimetilformamida (DMF) je mešana na 65 °C u toku 6 h. Dodatnih 20 mg 4-brom-1H-pirazola je dodato i reakciona smeša je mešana na 65 °C preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatomom i isprana sa slanim rastvorom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen uz pomoć brze hromatografije (cikloheksan/etil acetat 9:1 Æ1:1) do prinosa od 476 mg 4-brom-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]pirazola 3.6 u vidu čvrste supstance.
Analiza: MS: M+H = 217 / 219
Sinteza 4-brom-1-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]pirazola 3.7 za Primer 74
3.7
Ovaj intermedijer je dobijen iz (S)-tetrahidro-furan-3-ola u dva koraka u skladu sa dobijanjem 4-brom-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]pirazola 3.6.
Analiza: MS: M+H = 217 / 219
Sinteza 4-brom-5-metil-1-tetrahidropiran-4-il-pirazola 3.8 za Primer 79
Korak 1: Sinteza 5-metil-1-tetrahidropiran-4-il-pirazola
U mešanu smešu sa 2.26 g 1-tetrahidropiran-4-ilpirazola u 20 mL THF je dodato 11.14 mL 1.6M N-butil-litijum rastvora u heksanu kap po kap na -50 °C pod atmosferom argona. Smeša je mešana između -20 ° do -15 °C u toku 1.5 h, pre nego je 1.11 mL metil jodida dodato kap po kap. Dobijena smeša je mešana između -20 ° do -15 °C u toku 1.5 h.10 mL vode je dodato kap po kap i smeša je ostavljena da dostigne ambijentalnu temperaturu. Reakciona smeša je razblažena sa vodom, praćeno sa ekstrakcijom sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen uz pomoć rpHPLC (bazni) do prinosa nakon liofilizacije od 1.51 g 5-metil-1-tetrahidropiran-4-il-pirazola u vidučvrste supstance.
Analiza: HPLC-MS: Rt= 0.61 min (metod F), M+H = 167
Korak 2: Sinteza 4-brom-5-metil-1-tetrahidropiran-4-il-pirazola 3.8
3.8
4
U smešu sa 1.0 g 5-metil-1-tetrahidropiran-4-il-pirazola u 20 mL THF i 20 mL etil acetata je dodato 1.09 g bromsukcinimida u porcijama između 10 i 20 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 30 min i zatim kvenčovana sa zasićenim vodenim kalijum karbonat rastvorom. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen uz pomoć rpHPLC (bazni) do prinosa nakon liofilizacije od 1.20 g 4-brom-5-metil-1-tetrahidropiran-4-il-pirazola 3.8 u vidu čvrste supstance.
Analiza: HPLC-MS: Rt= 0.65 min (metod F), M+H = 245 / 247
Sinteza 4-(4-bromfenil)-1-metil-piperidina 3.9 za Primer 80
U smešu sa 100 mg 4-(4-bromfenil)-piperidin hidrohlorida i 100 mg natrijum acetata u 3 mL DCM i 0.5 mL metanola je dodato 50 µL formaldehida (vodeni 37%). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 10 min, pre nego je 155 mg natrijum triacetoksiborohidrida dodato. Reakciona smeša je mešana u toku 2 h i kvenčovana sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonat rastvorom, praćeno sa ekstrakcijom sa DCM. Kombinovane organske faze su koncentrovane u vakuumu do prinosa od 88 mg 4-(4-bromfenil)-1-metil-piperidina 3.9 u vidu čvrste supstance.
Analiza: HPLC-MS: Rt= 0.38 min (metod J), M+H = 254 / 256
Sinteza 4-(4-brom-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-piperidina 3.10 za Primer 32
0
U rastvor sa 640 mg 4-(4-brom-3-trifluorometil-fenil)-piperidina u 16.3 mL DCM i 2.9 mL metanola je dodato 6.40 mL formaldehida (vodeni 37%). Dobijena smeša je mešana do ambijentalne temperature u toku 1 h, pre nego je ohlađen do 0 °C i 1.02 g natrijum triacetoksiborohidrida je dodato u porcijama. Zatim reakciona smeša je ostavljena da se
4
zagreje do ambijentalne temperature i mešana je u toku 1 h. Reakciona smeša je zaustavljena sa zasićenim vodenim kalijum karbonat rastvorom, praćeno sa ekstrakcijom sa DCM. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen uz pomoć brze hromatografije (heptan/etil acetat/metanol) do prinosa od 650 mg 4-(4-brom-3-trifluorometil-fenil)-1-metilpiperidina 3.10 u vidu ulja.
Analiza: HPLC-MS: Rt= 1.37 min (metod K), M+H = 323 / 325
Sinteza 4-(4-brom-2-trifluorometil-fenil)-morfolina 3.11 za Primer 38
Smeša sa 1.0 g 4-brom-2-(trifluorometil)anilina, 786 µL bis(2-brometil)etra i 1.45 mL diizopropilamina u 3 mL DMA je mešana u zapečaćenoj epruveti na 140 °C u toku 2 dana. Reakciona smeša je ulivena u vodu i ekstrahovana sa TBME. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonat rastvorom, osušene iznad natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen uz pomoć brze hromatografije (heptan/etil acetat/metanol) do prinosa od 833 mg (84 % po HPLC) 4-(4-brom-2-trifluorometil-fenil)-morfolina 3.11 u vidu ulja.
Analiza: HPLC-MS: Rt= 2.37 min (metod K), M+H = 310 / 312
Sinteza 4-brom-1-(4,4-difluorocikloheksil)pirazola 3.12 za Primer 10
Korak 1: Sinteza N'-(4,4-difluoro-cikloheksiliden)-hidrazinkarboksilne kiseline terc-butil estra
Rastvor sa 0.99 g hidrazinkarboksilne kiseline terc-butil estra u 5 mL metanola je dodat kap po kap u rastvor sa 1.0 g 4,4-difluoro-cikloheksanona u 5 mL metanola. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Rastvarač je uklonjen uz pomoć destilacije do
4
prinosa od 1.76 g N'-(4,4-difluoro-cikloheksiliden)-hidrazinkarboksilne kiseline terc-butil estra u vidučvrste supstance.
Analiza: MS: M+H = 249
Korak 2: Sinteza N'-(4,4-difluoro-cikloheksil)-hidrazinkarboksilne kiseline terc-butil estra
Smeša sa 8.0 g N'-(4,4-difluoro-cikloheksiliden)-hidrazinkarboksilne kiseline terc-butil estra i 800 mg paladijuma na ugljeniku u 48 mL metanola je hidrogenovano na 40 °C u toku 16 h na 10 bar. Katalizator je uklonjen uz pomoć filtracije i rastvarač je uparen u vakuumu do prinosa od 7.82 g N'-(4,4-difluoro-cikloheksil)-hidrazinkarboksilne kiseline terc-butil estra.
Analiza: MS: M-H = 249
Korak 3: Sinteza (4,4-difluoro-cikloheksil)-hidrazin hidrohlorida
U smešu sa 5.0 g N'-(4,4-difluoro-cikloheksil)-hidrazinkarboksilne kiseline terc-butil estra u 20 mL DCM je dodato 40 mL 6M hlorovodonične kiseline u izopropanolu i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 12 h. Rastvarač je uparen i ostatak je izdrobljen sa toluenom. Talog je filtriran i osušen do prinosa od 3.72 g (4,4-difluoro-cikloheksil)-hidrazin hidrohlorida u vidu čvrste supstance.
Analiza: ESI-MS: M+H = 151
Korak 4: Sinteza 1-(4,4-difluorocikloheksil)pirazola
4
U smešu sa 2.04 g (4,4-difluoro-cikloheksil)-hidrazin hidrohlorida u 15 mL etanola je dodato 3.50 mL konc. hlorovodonične kiseline praćeno sa 1.80 g 1,1,3,3-tetrametoksipropana, zatim je smeša refluksovana u toku 1h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom, etanol je uklonjen uz pomoć destilacije. Ostatak je alkalizovan sa vodenim natrijum hidroskid rastvorom (30%) i ekstrahovan sa dietiletrom. Kombinovane organske faze su osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane u vakuumu do prinosa od 2.02 g 1-(4,4-difluorocikloheksil)pirazola u vidu ulja.
Analiza: HPLC-MS: Rt= 0.46 min (metod C), M+H = 187
Korak 5: Sinteza 4-brom-1-(4,4-difluorocikloheksil)pirazola
3.12
U rastvor sa 2.0 g 1-(4,4-difluorocikloheksil)pirazola u 5 mL DCM je dodato 0.55 mL broma na 0 °C i smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 15 min. Rastvarač je uklonjen uz pomoć destilacije i ostatak je uzet u DCM i ispran sa poluzasićenim slanim rastvorom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane u vakuumu do prinosa od 2.81 g 4-brom-1-(4,4-difluorocikloheksil)pirazola 3.12 u vidu čvrste supstance.
Analiza: HPLC-MS: Rt= 0.60 min (metod C), M+H = 265 / 267
Sinteza 4-brom-1-(difluorometil)imidazola 3.13 za Primer 83
3.13
U smešu sa 10.0 g 4-brom-1H-imidazola u 60 mL DMF je propušteno 30 g hlordifluorometana pod suvim ledom, zatim je 15.0 g kalijum karbonata dodato i reakciona smeša je zagrejana do 110 °C preko noći u zapečaćenoj epruveti (19 bar). Dodatnih 30 g hlordifluorometana i 5 g kalijum karbonata je dodato i reakciona smeša je zagrejana do 110 °C preko noći (9 bar). Reakciona smeša je ostavljena da dostigne ambijentalnu temperaturu, zatim razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa zasićenim slanim rastvorom, osušeni iznad magnezijum
4
sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen uz pomoć rpHPLC (SunfireC18, acetonitril/voda trifluorosirćetna kiselina) do prinosa od 3.07 g 4-brom-1-(difluorometil)imidazola.
Analiza: HPLC-MS: Rt= 0.371 min (metod J), M+H = 197 / 199
Sledeći bromidi su bili komercijalno dostupni:
x 3-bromimidazo[1,2-a]piridin-6-karbonitril 3.14 za Primer 43,
x 4-brom-1-(3,3,3-trifluoro-propil)pirazol 3.15 za Primer 15, 76
x 3-brom-1H-indazol-5-karbonitril 3.16 za Primer 16
x 2-brom-5-fluor-piridin 3.17 za Primer 41
x 4-(4-bromfenil)-1-metil-piperidin 3.18 za Primer 42
x 2-(4-brom-2-metil-fenil)-1,2-tijazolidin1,1-dioksid 3.19 za Primer 71
x 7-brom-2-metil-3,4-dihidro-1H-izokinolin 3.20 za Primer 75
x 4-brom-1-izopropoksi-2-metoksi-benzen 3.22 za Primer 81
x 5-brom-1-metil-indazol-3-amin 3.23 za Primer 36,
x 2-(4-bromfenil)-1,2-tijazolidin1,1-dioksid 3.24 za Primer 33
x 4-brom-1-(difluorometil)pirazol 3.25 za Primer 40
x 4-brom-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol 3.26 za Primer 3
x 1-[(4-bromfenil)metil]-2-metil-1H-imidazol 3.27 za Primer 17
4.1.3. Sinteza jedinjenja sa formulom 4 (R<1>-X) (Shema 1 i 2)
Sinteza tributil-[2-(difluorometil)tijazol-4-il]stanana 4.1 za Primer 35
F
U smešu sa 500 mg 4-tributilstaniltijazol-2-karbaldehida u 5 mL DCM sporo je dodato 1.01 mL 2.7M [bis(2-metoksietil)amino]sulfur trifluorid rastvora (u toluenu) na 0 °C, zatim je smeša ostavljena da se zagreje do ambijentalne temperature i mešana u toku 2 h. Reakciona smeša je razblažena sa DCM i isprana sa vodom. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen uz pomoć brze hromatografije (heptan/etil acetat/metanol) do prinosa od 440 mg (82 % po HPLC) tributil-[2-(difluorometil)tijazol-4-il]stanana 4.1 u vidu ulja.
Analiza: HPLC-MS: Rt= 2.72 min (metod M), M+H = 425
Sledeći stanan je bio komercijalno dostupan:
x tributil(tijazol-4-il)stanan 4.2 za Primer 29
Sinteza 3-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepina 4.3 za Primer 55
4.3
3.4
100 mg 7-brom-3-metil-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepina, 127 mg bis-(pinakolat)-diborona, 20 mg 1,1`-bis(difenilfosfin)ferocendihlorpaladijuma(II) i 123 mg kalijum acetata je suspendovano u 2 mL dioksana i smeša je mešana na 100 °C u toku 1.25 h. Smeša je razblažena nakon hlađenja sa dioksanom, filtrirana kroz celit, isprana sa dioksanom i rastvarač je uparen u vakuumu do prinosa od 220 mg (92 %, sadržaj 50 %) 3-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepina 4.3 u vidu čvrste supstance, koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Analiza: HPLC-MS: Rt= 0.45 min (metod N), M+H = 288
Sledeći borni estri su sintetizovani analogno i korišćeni su bez daljeg prečišćavanja:
x 1-metil-4-{4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-pirazol-1-il]-cikloheksil}-piperazin-2-on 4.4 polazeći od 3.2 (za Primer 12). Reakcioni uslovi: 4 h, 100 °C. Prinos: 81% (sadržaj 36 %). Analiza: HPLC-MS: Rt= 0.41 min (metod O), M+H = 389
x 2-difluorometil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-piridin 4.5 polazeći od 3.3 (za Primer 51). Reakcioni uslovi: 45 min, 100 °C. Prinos: 82 % (sadržaj 40 %). Analiza: HPLC: Rt= 0.25 min (metod N); MS: M+H = 256
x N,N,1-trimetil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)indol-2-karboksamid 4.6 polazeći od 3.5 (za Primer 56). Reakcioni uslovi: 3 h, 100 °C. Prinos: 84 % (sadržaj 50 %). Analiza: HPLC-MS: Rt= 0.69 min (metod N), M+H = 329 x 1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazol 4.7 polazeći od 3.6 (za Primer 70). Reakcioni uslovi: 3 h, 100 °C. Prinos: 59 % (sadržaj 50 %). Analiza: HPLC-MS: Rt= 0.49 min (metod N), M+H = 265
1
x 2-[2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-1,2-tijazolidin1,1-dioksid 4.8 polazeći od 3.19 (za Primer 71). Reakcioni uslovi: 3 h, 100 °C. Prinos: 86 % (sadržaj 50 %). Analiza: HPLC-MS: Rt= 0.64 min (metod N), M+H = 338
x 1-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazol 4.9 polazeći od 3.7 (za Primer 74). Reakcioni uslovi: 5 h, 100 °C. Prinos: 43 % (sadržaj 38 %). Analiza: HPLC-MS: Rt= 0.54 min (metod J), M+H = 265
x 2-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidro-1H-izokinolin 4.10 polazeći od 3.20 (za Primer 75). Reakcioni uslovi: 2 h, 100 °C. Prinos: 99 % (sadržaj 43 %). Analiza: HPLC-MS: Rt= 0.41 min (metod J), M+H = 274
x 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1-(3,3,3-trifluoropropil)pirazol 4.11 polazeći od 3.15 (za Primer 76). Reakcioni uslovi: 4 h, 100 °C. Prinos: 29 % (sadržaj 25 %). Analiza: HPLC-MS: Rt= 0.61 min (metod J), M+H = 291
x 1-metil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]piperidin 4.12 polazeći od 3.9 (za Primer 80). Reakcioni uslovi: 4 h, 100 °C. Prinos: 84 % (sadržaj 50 %). Analiza: HPLC-MS: Rt= 0.47 min (metod J), M+H = 302
x 2-(4-izopropoksi-3-metoksi-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan 4.13 polazeći od 3.22 (za Primer 81). Reakcioni uslovi: 3 h, 100 °C. Prinos: 87 % (sadržaj 40 %). Analiza: HPLC-MS: Rt= 0.75 min (metod J), M+H = 293
x 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]-1,2-tijazolidin1,1-dioksid 4.14 polazeći od 3.24 (za Primer 33). Reakcioni uslovi: 2.5 h, 80 °C, u DMF. Prinos: 68 % (sadržaj 95 %). Analiza: HPLC-MS: Rt= 2.04 min (metod K), M+H = 324
Sledeći primeri su sintetizovani analogno opisanom primeru, ali upotrebom bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida (0.05 ekv.) umesto 1,1`-bis(difenilfosfin)-ferocendihlorpaladijuma(II) kao katalizatora (videti opis gore):
x 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)indazol-3-amin 4.15 polazeći od 3.23 (za Primer 36 ). Reakcioni uslovi: 1 h, 95 °C. Prinos: 89 % (sadržaj 85 %). Analiza: HPLC-MS: Rt= 1.76 min (metod K), M+H = 274
x 1-metil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)fenil]-piperazin 4.16 polazeći od 3.10 (za Primer 32). Reakcioni uslovi: 1.5 h, 95 °C. Prinos: 61 % (sadržaj 95 %). Analiza: HPLC-MS: Rt= 1.66 min (metod K), M+H = 371 x 1-(difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazol 4.17 polazeći od 3.25 (za Primer 40). Reakcioni uslovi: 2.5 h, 95 °C. Prinos: 70 % (sadržaj 95 %). Analiza: HPLC-MS: Rt= 1.97 min (metod K), M+H = 245
x 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)fenil]morfolin 4.18 polazeći od 3.11 (za Primer 38). Reakcioni uslovi: 1 h, 95 °C. Prinos: 99 % (sadržaj 78 %). Analiza: HPLC-MS: Rt= 2.67 min (metod K), M+H = 358
2
Sinteza 1-terc-butil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazola 4.19 iz Primera 2, 18,
<3.1>4.19
U mešanu smešu sa 50 g 4-brom-1-terc-butil-pirazola 3.1 u 230 mL THF je dodato kap po kap 100 mL 2.5M N-butil-litijum rastvora u heksanu pod atmosferom argona ispod -60 °C, zatim je smeša mešana na toj temperaturi u toku 5 min, pre nego je 52 mL 2-izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana dodato kap po kap ispod -60 °C. Reakciona smeša je ostavljena da dostigne ambijentalnu temperaturu. Smeša je ohlađena na vodenom kupatilu i razblažena sa vodenim rastvorom fosfatnog pufera i vodom i neutralisan sa 2M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Organski rastvarač je uklonjen uz pomoć destilacije i ostatak je ekstrahovan sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa zasićenim slanim rastvorom, osušeni iznad natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu do prinosa od 44.26 g 1-terc-butil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazola u vidu čvrste supstance.
Analiza: HPLC-MS: Rt= 0.904 min (metod F), M+H = 251
Sinteza 5-metil-1-tetrahidropiran-4-il-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-pirazola 4.20 za Primer 79
.
Ovaj intermedijer je dobijen iz 4-brom-5-metil-1-tetrahidropiran-4-il-pirazola 3.8 u skladu sa dobijanjem 1-terc-butil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazola 4.19.
Prinos: 94 % jedinjenja 4.20
Analiza: HPLC-MS: Rt= 0.58 min (metod J), M+H = 293
Sinteza 1-metil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazol-1-il]piperidina 4.21 za Primer 49
Smeša sa 250 mg 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-pirazol-1-il]piperidin-1-karboksilne kiseline terc-butil estra 4.51 i 0.5 mL trifluorosirćetne kiseline u 2 mL DCM je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Rastvarač je uklonjen uz pomoć destilacije i ostatak je uzet u 10 mL DCM, nakon čega je dodato 494 µL formaldehida (vodeni 37%). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h, pre nego je 421 mg natrijum triacetoksiborhidrida dodato. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 30 min, razblažena sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonat rastvorom i ekstrahovana sa DCM. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane u vakuumu do prinosa od 99 mg 1-metil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazol-1-il]piperidina 4.21 u vidu čvrste supstance.
Analiza: HPLC-MS: Rt= 1.25 min (metod K), M+H = 292
Sledeće borne kiseline, borni estri i BF3borati su komercijalno dostupni:
x (3,4-dimetoksifenil)borna kiselina 4.22 za Primer 1
x 2-ciklopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin 4.23 za Primer 50 x 2-metoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenol 4.24 iz Primera 8, 73 x (3,4,5-trimetoksifenil)borna kiselina 4.25 za Primer 52
x terc-butil-5-metoksi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)indol-1-karboksilat 4.26 za Primer 53
x 1-(2-metoksietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazol 4.27 za Primer 57
x 1-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazol 4.28 za Primer 58 x [6-(trifluorometil)-3-piridil]borna kiselina 4.29 iz Primera 4, 61
x (1-metilindazol-5-il)borna kiselina 4.30 za Primer 62
x 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazol 4.31 za Primer 63
4
x 1-tetrahidropiran-4-il-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazol 4.32 iz Primera 47, 64
x 1-izopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazol 4.33 za Primer 65 x 4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2-piridil]morfolin 4.34 za Primer 66 x 1-metil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]piperazin 4.35 iz Primera 26, 67
x 1,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazol 4.36 za Primer 68 x 1,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazol 4.37 za Primer 69 x (1-metilindazol-6-il)borna kiselina 4.38 za Primer 72
x 7-hlor-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol 4.39 iz Primera 48, 77
x 1-ciklopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazol 4.40 za Primer 78 x terc-butil 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazol-1-il]piperidin-1-karboksilat 4.41 iz Primera 9, 45, 82
x kalijum 5-metil-2-tiofentrifluoroborat 4.42 za Primer 54
x kalijum 6-metoksi-3-piridiltrifluoroborat 4.43 za Primer 59
x kalijum 4-(trifluorometil)feniltrifluoroborat 4.44 za Primer 60
x 5-fluor-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin 4.45
x (4-morfolinofenil)borna kiselina 4.46 za Primer 22
x (1-metilindazol-5-il)borna kiselina 4.47 iz Primera 28
x 2-izopropoksi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin 4.48 za Primer 27
x 1-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazol 4.49 za Primer 14 x 1-cikloheksil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksoborolan-2-il)-1H-pirazol 4.50 za Primer 7
x 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-pirazol-1-il]piperidin-1-karboksilne kiseline terc-butil estar 4.51 za Primer 49
4.1.4. Sinteza heterocikličnih 5 i 10 iz sheme 1 i 2
Sinteza 4,6-dihlor-2-metil-pirazol[4,3-c]piridina (5.1) iz primera 1-3, 7– 13, 17, 50-83
Cl Cl
N NNN N N H Cl Cl
5.1
U smešu sa 9.5 g trimetiloksonijum tetrafluoroborata u 300 mL DCM je dodato 10.0 g 4,6-dihlor-3aH-pirazol[4,3-c]piridina (komercijalno dostupan iz Sphinx Scientific Laboratory Corporation) pod atmosferom argona. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodatnih 2.7 g trimetil-oksonijum tetrafluoroborata i 2.0 mL etildiizopropilamina (DIPEA) je dodato i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa vodom, filtrirana i organska faza je koncentrovana u vakuumu. Sirovi materijal je uzet u poluzasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata. Talog je filtriran, ispran sa vodom i osušen do prinosa od 8.2 g 4,6-dihlor-2-metil-pirazol[4,3-c]piridina 5.1 u vidu čvrste supstance.
Analiza: HPLC-MS: Rt= 0.45 min (metod C), M+H = 202 / 204
Sinteza 6-brom-2-metil-indazol-4-ola 10.2 iz primera 14-16, 18, 22, 26-29, 32, 33, 35, 36, 38, 40- 43, 45, 47-49
Korak 1: Sinteza 6-brom-4-metoksi-2-metil-indazola
U rastvor sa 5.0 g 6-brom-4-metoksi-1H-indazola u 50 mL 1,4-dioksana je dodato 4.23 g trimetiloksonijum tetrafluoroborata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na 40 °C u toku 3 h i ostavljena da stoji preko noći. Reakciona smeša je ulivena u vodu. Talog je filtriran, ispran sa vodom i osušen do prinosa od 4.26 g 6-brom-4-metoksi-2-metil-indazola u vidu čvrste supstance.
Analiza: HPLC-MS: Rt= 1.78 min (metod K), M+H = 241 / 243
Korak 2: Sinteza 6-brom-2-metil-indazol-4-ola 10.2
10.2
U suspenziju sa 4.26 g 6-brom-4-metoksi-2-metil-indazola u 42.6 mL DCM je dodato 53.06 mL rastvora bortribromida (1M u DCM) na 0 °C. Reakciona smeša je ostavljena da dostigne ambijentalnu temperaturu i mešana u toku 3 dana. Dodatnih 10 mL rastvora bortribromida (1M u DCM) je dodato i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 8 h. Smeša je ulivena u vodu. Talog je filtriran i izdrobljen sa acetonitrilom do prinosa od 2.8 g 6brom-2-metil-indazol-4-ola 10.2 u vidu čvrste supstance. Acetonitrilni filtrat je kombinovan sa DCM slojem i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je izdrobljen sa acetonitrilom do prinosa od 1.08 g 6-brom-2-metil-indazol-4-ola 10.2 u vidu čvrste supstance. Dve čvrste supstance su kombinovane do prinosa od 3.88g 6-brom-2-metil-indazol-4-ola 10.2 u vidu čvrste supstance.
Analiza: HPLC-MS: Rt= 1.49 min (metod K), M+H = 227 / 229
4.2. Sinteza intermedijera 6, 7, 8 i 11 iz sheme 1 i 2
Sinteza (4R)-4-[(1R)-1-(6-hlor-2-metil-pirazol[4,3-c]piridin-4-il)oksietil]pirolidin-2-ona (7.1) iz primera 1-3, 7–13, 17, 50-83
Korak 1: Sinteza (4R)-4-[(1R)-1-(6-hlor-2-metil-pirazol[4,3-c]piridin-4-il)oksietil]-1-[(1S)-1-(4-metoksifenil etil irolidin-2-ona
5.1 2.1 6.1
U smešu sa 20.0 g 4,6-dihlor-2-metil-pirazol[4,3-c]piridin 5.1 i 30.1g (R)-4-[(R)-1-hidroksietil]-1-[(S)-1-(4-metoksifenil)-etil]-pirolidin-2-ona 2.1 u 1 L dioksana je dodato 4.51 g NaH u mineralnom ulju (60 %). Dobijena smeša je mešana na 100 °C u toku 15 h. Rastvarač je uklonjen uz pomoć destilacije do 1/3. Ostatak je uzet u DCM i ispran sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida i vodom. Kombinovane organske faze su osušene preko magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane u vakuumu do prinosa od 44.8 g (88 % po HPLC) (R)-4-[(R)-1-(6-hlor-2-metil-2H-pirazol[4,3-c]piridin-4-iloksi)-etil]-1-[(S)-1-(4-metoksi-fenil)-etil]-pirolidin-2-ona u vidu čvrste supstance.
Analiza: HPLC-MS: Rt= 0.65 min (metod J), M+H = 429
Altrenativno, 6.1 se može sintetizovati na sledeći način:
Rastvor sa 20.0 g 4,6-dihlor-2-metil-pirazol[4,3-c]piridina 5.1 i 25.4 g (R)-4-[(R)-1-hidroksietil]-1-[(S)-1-(4-metoksifenil)-etil]-pirolidin-2-ona 2.1 u 250 mL dioksana je dodat u vlažnu masu sa 9.6 g NaH u mineralnom ulju (60 %) u 50 mL dioksana na 20<o>C. Dobijena smeša je mešana na 40 °C u toku 5.5 h. Smeša je prohlađena do ambijentalne temperature i zaustavljena uz pomoć sporog dodavanja 36 mL sa 4M HCl u dioksanu. Reakciona smeša je razblažena sa 200 mL izopropil acetata i vodom (100 mL). Slojevi su razdvojeni, i vodeni deo je ekstrahovan dva puta sa 100 mL izopropil acetata. Organski delovi su analizirani do dobijanja 40.78g (4R)-4-[(1R)-1-(6-hlor-2-metil-pirazol[4,3-c]piridin-4-il)oksietil]-1-[(1S)-1-(4-metoksifenil)etil]-pirolidin-2-ona u rastvoru mase od 796.3g za prinos od 99%. Prečišćavanje 6.1 se može izvesti uz pomoć koncentrisanja sirovog izopropil acetatnog rastvora sa 50g 6.1 u vakuumu do 200 mL u kome čvrsta supstanca kristališe. 500 mL heptana je polako dopunjen u vlažnu čvrstu masu na 20<o>C i smeša je mešana u toku 2 h. Čvrsta supstanca je sakupljena uz pomoć filtracije, isprana sa heptanom i osušena na 30<o>C.46.9 g jedinjenja 6.1 je izolovano u vidu čvrste supstance bež boje sa 92 % prinosa.
Korak 2: Sinteza (4R)-4-[(1R)-1-(6-hlor-2-metil-pirazol[4,3-c]piridin-4-il)oksietil]pirolidin-2-ona
7.1..
Smeša sa 1.0 g (R)-4-[(R)-1-(6-hlor-2-metil-2H-pirazol[4,3-c]piridin-4-iloksi)-etil]-1-[(S)-1-(4-metoksi-fenil)-etil]-pirolidin-2-ona 6.1 i 1 mL anizola u 5 mL trifluorosirćetne kiseline (TFA) je mešana na 80 °C u toku 17 h. Rastvarač je uklonjen uz pomoć destilacije. Ostatak je uzet u DCM i ispran sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Kombinovane organske faze su koncentrovane u vakuumu i ostatak je izdrobljen sa dietil etrom. Talog je filtriran i osušen do prinosa od 0.37 g (R)-4-[(R)-1-(6-hlor-2-metil-2H-pirazol[4,3-c]piridin-4-iloksi)-etil]-pirolidin-2-ona 7.1 u vidu čvrste supstance.
Analiza: HPLC-MS: Rt= 0.47 min (metod J), M+H = 295
Sinteza (4R)-4-[(1R)-1-(6-brom-2-metil-indazol-4-il)oksietil]pirolidin-2-ona (7.5) iz Primera 14-16, 18, 22, 26- 29, 32, 33, 35, 36, 38, 40- 43, 45, 47-49
Korak 1: Sinteza (4R)-4-[(1R)-1-(6-Brom-2-metil-indazol-4-il)oksietil]-1-[(1S)-1-(4-metoksifenil etil irolidin-2-ona
. .6.5
U smešu sa 1.46 g 6-brom-2-metil-indazol-4-ola 10.2, 1.86 g (R)-4-[(S)-1-hidroksietil]-1-[(S)-1-(4-metoksifenil)-etil]-pirolidin-2-ona 2.2 i 5.06 g trifenilfosfina u 36.5 mL THF je dodato 4.44 g di-terc-butil azodikarboksilata (DBAD) u toku 30 min. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 18 h. Rastvarač je uparen i ostatak je izdrobljen sa TBME. Talog je filtriran i ispran sa TBME. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i nastali ostatak je prečišćen uz pomoć brze hromatografije (heptan/etil acetat/metanol) do prinosa od 2.36 g (54 % po HPLC) (4R)-4-[(1R)-1-(6-brom-2-metil-indazol-4-il)oksietil]-1-[(1S)-1-(4-metoksifenil)etil]pirolidin-2-ona 6.5 u vidu čvrste supstance.
Analiza: HPLC-MS: Rt= 2.00 min (metod K), M+H = 472 / 474
Korak 2: Sinteza (4R)-4-[(1R)-1-(6-brom-2-metil-indazol-4-il)oksietil]pirolidin-2-ona 7.5
6.5.
Smeša sa 583 mg (63 % po HPLC) (4R)-4-[(1R)-1-(6-brom-2-metil-indazol-4-il) oksietil]-1-[(1S)-1-(4-metoksifenil)etil] pirolidin-2-ona 6.5 u 10 mL TFA je mešana na 70 °C u toku 18 h. Rastvarač je uklonjen uz pomoć destilacije. Ostatak je uzet u DCM, stavljen u zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata i ekstrahovan. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Sirovi materijal je prečišćen uz pomoć brze hromatografije (heptan/etil acetat/metanol) do prinosa od 321 mg (84 % po HPLC) (4R)-4-[(1R)-1-(6-brom-2-metil-indazol-4-il)oksietil]pirolidin-2-ona 7.5.
Analiza: HPLC-MS: Rt= 1.63 min (metod K), M+H = 338 / 340
4.1.6. Sinteza bornih kiselina i bornih estra 11 iz sheme 1 i 2
Sinteza [2-metil-4-[(1R)-1-[(3R)-5-oksopirolidin-3-il]etoksi]pirazol[4,3-c]piridin-6-il]borne kiseline 11.1 iz Primera 3, 10, 13, 17, 83
.
11.1
400 mg (R)-4-[(R)-1-(6-hlor-2-metil-2H-pirazol[4,3-c]piridin-4-iloksi)-etil]-pirolidin-2-ona 7.1, 620 mg bis-(pinakolat)-diborona, 122 mg 1,1`-bis(difenilfosfin)ferocendihlorpaladijuma(II) i 360 mg kalijum acetata je suspendovano u 4 mL dioksana i smeša je mešana na 100 °C u toku 1 h. Smeša je razblažena sa dioksanom, filtrirana kroz celit, isprana sa dioksanom i rastvarač je uparen u vakuumu do prinosa od 1.09 g (sirove) [2-metil-4-[(1R)-1-[(3R)-5-oksopirolidin-3-il]etoksi]pirazol[4,3-c]piridin-6-il]borne kiseline 11.1 u vidu ulja, koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Analiza: HPLC-MS: Rt= 0.26 min (metod S), M+H = 305
Sinteza (4R)-4-[(1R)-1-[2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)indazol-4-il]oksietil]pirolidin-2-ona 11.3 iz Primera 15, 16, 41, 42, 43
<.>11.3
500 mg (4R)-4-[(1R)-1-(6-brom-2-metil-indazol-4-il)oksietil]pirolidin-2-ona 7.5, 563 mg bis-(pinakolat)-diborona, 52 mg bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida i 435 mg kalijum acetata je suspendovano u 5 mL dioksana i dobijena smeša je mešana na 95 °C u toku 1 h. Reakciona smeša je ostavljena da dostigne ambijentalnu temperaturu, razblažena sa vodom i ekstrahovane sa DCM. Kombinovane organske faze su osušene preko natrijum sulfata, filtrirane i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen uz pomoć brze hromatografije (heptan/etil acetat/metanol) do prinosa od 505 mg (78% po HPLC) (4R)-4-[(1R)-1-[2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)indazol-4-il]oksietil]pirolidin-2-ona 11.3.
Analiza: HPLC-MS: Rt= 1.76 min (metod K), M+H = 387
4.3 Sinteza patentnih primera sa formulom 1
Sinteza (4R)-4-[(1R)-1-[6-(3,4-dimetoksifenil)-2-metil-pirazol[4,3-c]piridin-4-il]oksietil]-pirolidin-2-ona (Primer 1)
..
Smeša sa 150 mg (4R)-4-[(1R)-1-(6-hlor-2-metil-pirazol[4,3-c]piridin-4-il)oksietil]pirolidin-2-ona 7.1, 139 mg (3,4-dimetoksifenil)borne kiseline 4.22, 17.9 mg bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida i 764 µL 2M vodenog rastvora natrijum karbonata u 1.7 mL DMF je mešana na 90 °C u toku 20 h. Reakciona smeša je ostavljena da dostigne ambijentalnu temperaturu i prečišćena sa rpHPLC do prinosa nakon liofilizacije od 42 mg Primera 1.
Analiza: HPLC-MS: Rt= 3.72 min (metod T), M+H = 397
Sinteza (4R)-4-[(1R)-1-[6-(1-terc-butilpirazol-4-il)-2-metil-pirazol[4,3-c]piridin-4-il]oksietil]pirolidin-2-on (Primer 2)
Korak 1: Sinteza (4R)-4-[(1R)-1-[6-(1-terc-butilpirazol-4-il)-2-metil-pirazol[4,3-c]piridin-4-il]oksietil]-1-[(1S)-1-(4-metoksifenil)etil]pirolidin-2-ona
U smešu sa 1.0 g (4R)-4-[(1R)-1-(6-hlor-2-metil-pirazol[4,3-c]piridin-4-il)oksietil]-1-[(1S)-1-(4-metoksifenil)etil]pirolidin-2-ona 6.1, 790 mg 1-terc-butil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) 4.19 i 170 mg 1,1`-bis(difenilfosfin)ferocendihlorpaladijuma(II) (kompleks sa DCM (1:1)) u 6 mL dioksana je dodato 5.0 mL 2M vodenog rastvora natrijum karbonata. Dobijena smeša je mešana u zapečaćenoj epruveti na 140 °C u toku 1h. Reakciona smeša je ulivena u DCM. Talog je filtriran. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i nastali ostatak je prečišćen uz pomoć brze hromatografije (DCM/metanol = 1/0 Æ 9/1) do prinosa od 1.0 g (50 %
1
po NMR) (4R)-4-[(1R)-1-[6-(1-terc-butilpirazol-4-il)-2-metil-pirazol[4,3-c]piridin-4-il]oksietil]-1-[(1S)-1-(4-metoksifenil)etil]pirolidin-2-ona 8.1 u vidu ulja.
Analiza: HPLC-MS: Rt= 0.63 min (metod C), M+H = 517
Korak 2: Sinteza (4R)-4-[(1R)-1-[6-(1-terc-butilpirazol-4-il)-2-metil-pirazol[4,3-c]piridin-4-il]oksietil]pirolidin-2-ona (Primer 2)
Smeša sa 3.90 g (36 % po HPLC) (4R)-4-[(1R)-1-[6-(1-terc-butilpirazol-4-il)-2-metilpirazol[4,3-c]piridin-4-il]oksietil]-1-[(1S)-1-(4-metoksifenil)etil]pirolidin-2-ona 8.1 u 25 mL TFA je mešana na 80 °C u toku 3h. Reakciona smeša je prečišćena uz pomoć rpHPLC (SunfireC18, acetonitril/voda, TFA i XbridgeC18, acetonitril/voda, amonijak) i željene frakcije su liofilizovane. Ostatak je izdrobljen sa TBME i sa malom količinom acetona. Rastvarač je uklonjen uz pomoć destilacije i ostatak je osušen do prinosa od 410 mg Primera 2 u vidu čvrste supstance.
Analiza: HPLC-MS: Rt= 0.52 min (metod C), M+H = 383
Altrenativno, 8.1 se može sintetizovati na sledeći način:
Sinteza etil 3-amino-1-metil-1H-pirazol-4-karboksilata
Rastvor etil 2-cijano-3-etoksiakrilata (5.0g, 30 mmol) u anhidrovanom THF (10 mL) je dodat kap po kap u smešu sa natrijum etoksidom (4.02g, 59 mmol) i metilhidrazinom (1.36 g, 30 mmol) u apsolutnom etanolu (10 mL) na 0<o>C pod azotom. Nakon sazrevanja mešane smeše u toku 90 min, rastvor anhidrovane hlorovodonične kiseline (3.22 M u CPME, 28 mL, 90 mmol) je dodat u reakciju kap po kap. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakuumu
2
do čvrste supstance, razblažena sa izopropil acetatom (20 mL) i koncentrovana do čvrste supstance. Sirova pasta je suspendovana u vrućem izopropil acetatu (75 mL) i filtriran vruć. Filtrat je koncentrovan u vakuumu do otprilike 15 mL u kojem čvrsta supstanca kristališe nakon hlađenja do ambijentalne temperature. Smeša je razblažena sa kap po kap dodatkom heptana (30 mL). Smeša je mešana u toku 1h na ambijentalnoj temperaturi. Etil 3-amino-1-metil-1H-pirazol-4-karboksilat je izolovan uz pomoć filtracije, ispran sa heptanom i osušen pod vakuumom da se dobije 3.7g u vidu žuto narandžaste čvrste supstance sa 74% prinosa.
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d<6>) G = 7.87 (s, 1H), 5.3 (bs, 2H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Sinteza Etil 3-brom-1-metil-1H-pirazol-4-karboksilata
Izoamil nitrit (420 mg, 3.6 mmol) je dodat kap po kap u mešanu smešu sa etil 3-amino-1-metil-1H-pirazol-4-karboksilatom (400 mg, 2.4 mmol) i bakar(II) bromidom (660 mg, 3.0 mmol) u anhidrovanom acetonitrilu (10 mL) na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana u toku jednog sata; na toj tački, reakciona smeša je razblažena sa izopropil acetatom (100 mL). Smeša je isprana sa vodom (100 mL) i koncentrovana do uljanog ostatka. Prečišćavanje uz pomoć silikagelne hromatografije sa metil t-butil etrom i heksanima obezbeđuje etil 3-brom-1-metil-1H-pirazol-4-karboksilat (350 mg) u vidu bele čvrste supstance sa 64% prinosa.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) G = 7.83 (s, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Sinteza 3-brom-1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline
Vodeni rastvor sa natrijum hidroksidom (2 M, 10 mL, 20 mmol) je dodat u smešu sa etil 3-brom-1-metil-1H-pirazol-4-karboksilatom (2.0g, 8.6 mmol) u etanolu (20 mL) na ambijentalnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na 50<o>C u toku 1h; na toj tački, reakciona smeša je prohlađena do ambijentalne temperature. Vodeni rastvor sa hlorovodoničnom kiselinom (3 M, 6.7 mL, 20 mmol) je dodat kap po kap u reakciju kako bi započela kristalizacija. Čvrsta supstanca 3-brom-1-metil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina je sakupljena uz pomoć filtracije, isprana sa vodom I nakon toga sa heptanom i osušena da bi se dobilo 1.4 g u vidu bele čvrste supstance sa 79% prinosa.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) G =12.59 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 3.85 (s, 3H).
Sinteza 1-(1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)etan-1-ona
Kompleks izopropil magnezijum hlorida litijum hlorida (1.3 M u THF, 28.4 mL, 37 mmol) je dodat u rastvor sa 4-brom-1-(terc-butil)-1H-pirazolom (5.0 g, 25 mmol) u anhidrovanom THF (25 mL) pod argonom na ambijentalnoj temperaturi. Anhidrovan dioksan (3.3 g, 37 mmol) je dodat u reakciju i reakciona smeša je mešana na 45<o>C u toku 4 h. Dobijena smeša je prohlađena do ambijentalne temperature i dodat u anhidrovan rastvor sa sirćetnim anhidridom (7.5 g, 73 mmol) u THF (25 mL) na -20<o>C. Dobijena smeša je zagrejana do ambijentalne temperature i koncentrovan do ostatka. Smeša je rastvorena u metil t-butil etru (50 mL) i isprana sa vodom (25 mL). Organski deo je koncentrovan da se dobije sirov 1-(1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)etan-1-on u vidu ulja (7.6 g, 36 wt%) i sa 67% prinosa. Kristalizacija u smeši sa metil t-butil etrom i heptanom obezbeđuje analitički čist materijal.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) G = 7.96 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
Sinteza 6-(1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)-2-metilpirano[4,3-c]pirazol-4(2H)-ona
Smeša sa litijum terc-butoksidom (0.970 g, 12 mmol), paladijum (II) acetatom (27 mg, 0.12 mmol) i di-terc-butil(2,4,6-trizopropilbifenil-2-il)fosfinom (77 mg, 18 mmol) u anhidrovanom i degaziranom 1,4 dioksanu (4 mL) pod argonom je mešana do ambijentalne temperature u toku 15 minuta. Smeša je zagrejana do 90<o>C i mešana na toj temperaturi u toku 5 minuta. Rastvor 3-brom-1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (500 mg, 2.4 mmol) i 1-(1-(terc-Butil)-1H-pirazol-4-il)etan-1-ona (490 mg, 2.9 mmol) u anhidrovanom i degaziranom 1,4-dioksanu (7 mL) pod argonom je dodat u baznu vlažnu smešu katalizatora na 90<o>C kap po kap u toku 50 minuta. Reakciona smeša je mešana na 90<o>C u toku 30 minuta. Reakciona smeša je prohlađena do ambijentalne temperature i zaustavljena uz pomoć dodavanje trifluorosirćetne kiseline (5 mL). Reakciona smeša je koncentrovana do uljane čvrste
4
supstance. Smeša je suspendovana u smešu acetonitrila (20 mL) i trifluorosirćetne kiseline (20 mL). Smeša je mešana na 75<o>C u toku 14 h zatim koncentrovana do uljane čvrste supstance. Smeša je suspendovana u izopropil acetatu (70 mL) i isprana dva puta sa vodom (40 mL). Organski deo je koncentrovan do čvrste supstance. Prečišćavanje uz pomoć silikagelne hromatografije sa etil acetatom i heksanima obezbeđuje 6-(1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)-2-metilpirano[4,3-c]pirazol-4(2H)-on u vidu narandžaste čvrste supstance (650 mg) sa 98% prinosa.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) G = 8.06 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 1.60 (s, 9H).
Sinteza 6-(1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)-2-metil-2,5-dihidro-4H-pirazol[4,3-c]piridin-4-ona
Smeša sa 6-(1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)-2-metilpirano[4,3-c]pirazol-4(2H)-onom (980 mg, 3.6 mmol) i amonijum acetatom (1.11 g, 14 mmol) u anhidrovanom DMSO (4 mL) je mešana na 110<o>C u toku 4 h; na toj tački, dodatni amonijum acetat (1.11 g, 3.6 mmol) je dodat u reakciju. Nakon mešanja u toku još 4 h na 110<o>C, reakciona smeša je prohlađena do ambijentalne temperature i razblažena sa vodom (20 mL). Čvrsta supstanca 6-(1-(terc-Butil)-1H-pirazol-4-il)-2-metil-2,5-dihidro-4H-pirazol[4,3-c]piridin-4-ona je izdvojena uz pomoć filtracije, isprana sa vodom i osušena da se dobije 880 mg sa 90% prinosa.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d<6>) G = 10.59 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
Sinteza 6-(1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)-4-hlor-2-metil-2H-pirazol[4,3-c]piridina
Fosfor (V) oksihlorid (848 mg, 5.53 mmol) je dodat u smešu sa 6-(1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)-2-metil-2,5-dihidro-4H-pirazol[4,3-c]piridin-4-onom (500mg, 1.84 mmol) u anhidrovanom acetonitrilu (5 mL) pod argonom. Reakciona smeša je mešana na 75-80<o>C u toku 3 h; na toj tački, reakciona smeša je prohlađena do ambijentalne temperature. Reakciona smeša je polako stavljena u zasićen vodeni rastvor natrijum bikarbonata (45 mL). Smeša je mešana u toku 20 min i koncentrovana u vakuumu da se ukloni acetonitrilni rastvarač. Nastala vodena smesa je razblažena sa izopropil acetatom (50 mL) i isprana sa vodom (2 x 20 mL). Organski deo je koncentrovan do ulja koje očvršćava nakon stajanja, da se dobije 6-(1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)-4-hlor-2-metil-2H-pirazol[4,3-c]piridin u vidu žute čvrste supstance (690 mg, 73 wt%) sa 92% prinosa. Analitički čist materijal je dobijen uz pomoć kristalizacije u n-propanolu i heptanu.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) G = 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.20 (s, 3H), 1.62 (s, 9H).
Sinteza (R)-4-((R)-1-((6-(1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)-2-metil-2H-pirazol[4,3-c]piridin-4-il)oksi)etil)-1-((S)-1-(4-metoksifenil)etil)pirolidin-2-ona (8.1)
Smeša sa (R)-4-((R)-1-hidroksietil)-1-((S)-1-(4-metoksifenil)etil)pirolidin-2-onom (173 mg, 0.66 mmol), 6-(1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)-4-hlor-2-metil-2H-pirazol[4,3-c]piridinom (190 mg, 66 mmol) i natrijum hidridom (60 wt%, 66 mg, 1.6 mmol) u anhidrovanom 1,4 dioksanu (3 mL) je mešana pod argonom na 50-70<o>C u toku 18 h. Reakciona smeša je prohlađena do ambijentalne temperature i zaustavljena uz pomoć sporog dodavanja rastvora hlorovodonika (4 M u 1,4 dioksanu, 0.245 mL, 0.98 mmol). Reakciona smeša je razblažena sa izopropil acetatom (20 mL) i vodom (20 mL). Slojevi su razdvojeni i vodeni delovi su ekstrahovani dva puta sa izopropil acetatom (20 ml). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani do ulja. Prečišćavanje uz pomoć silikagelne hromatografije sa metanolom i metil terc-butil etrom obezbeđuje (R)-4-((R)-1-((6-(1-(terc-butil)-1H-pirazol-4-il)-2-metil-2H-pirazol[4,3-c]piridin-4-il)oksi)etil)-1-((S)-1-(4-metoksifenil)etil)pirolidin-2-on (185 mg) u vidu bele pene sa 55% prinosa.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) G 7.94 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.48 (dddd, J = 4.8, 6.1, 6.1, 6.1 Hz, 1H), 5.43 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.47 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 5.1, 9.8 Hz, 1H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.66-2.57 (m, 2H), 1.64 (s, 9H), 1.48 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
Sinteza (4R)-4-[(1R)-1-[6-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-metil-pirazol[4,3-c]piridin-4-il]oksietil]pirolidin-2-ona (Primer 3)
U smešu sa 50 mg [2-metil-4-[(1R)-1-[(3R)-5-oksopirolidin-3-il]etoksi]pirazol[4,3-c]piridin-6-il]borne kiseline 11.1, 46.2 mg 4-brom-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazola 3.26 i 20 mg paladijum-X-fosa je dodato do 3 mL dioksana i 65 µL 5M vodenog rastvora natrijum karbonata. Dobijena smeša je grejana na 110°C u toku 14h. Smeša je prohlađena do ambijentalne temperature i prečišćena putem rpHPLC. Kombinovane organske faze su liofilizovane da se dobije primer 3 od 21 mg.
Analiza: HPLC-MS: Rt= 0.86 min (metod Z1), M+H = 411
Primer 17 je sintetisan na analogan način kao i Primer 3 korišćenjem 1-[(4-bromfenil)metil]-2-metil-1H-imidazola 3.27.
Analiza: HPLC-MS: Rt= 0.73 min (metod Z1), M+H = 431
Sinteza (4R)-4-[(1R)-1-[6-(4-hidroksi-3-metoksi-fenil)-2-metil-pirazol[4,3-c]piridin-4-il]oksietil]pirolidin-2-ona (Primer 8)
U smešu sa 100 mg (4R)-4-[(1R)-1-(6-hlor-2-metil-pirazol[4,3-c]piridin-4-il)oksietil]pirolidin-2-ona 7.1, 110 mg 2-metoksi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenola 4.24 i 37 mg 1,1`-bis(difenilfosfin)ferocen-dihlorpaladijuma(II) (kompleks sa DCM (1:1)) u 1 mL dioksana i 0.5 mL metanola je dodato 400 µL 2M vodenog rastvora natrijum karbonata. Reakciona smeša je mešana na 140 °C u toku 15 min pod mikrotalasnim zračenjem. Reakciona smeša je filtrirana kroz rpSiO2, isprana sa metanolom i prečišćena sa rpHPLC do prinosa nakon liofilizacije od 80 mg (prinos: 68 %) Primera 8 u vidu čvrste supstance.
Analiza: HPLC-MS: Rt= 0.47 min (metod S), M+H = 383 Sledeći Primeri su sintetizovani na analogan način kao Primer 8.
1
Sledeći primeri su sintetisani analogno sa Primerom 8 ali korišćenjem različitih reakcionih rastvarača:
2
Sinteza (4R)-4-[(1R)-1-[2-metil-6-[1-(4-piperidil)pirazol-4-il]pirazol[4,3-c]piridin-4-il]oksietil]pirolidin-2-ona (Primer 9)
Korak 1: Sinteza terc-butil 4-[4-[2-metil-4-[(1R)-1-[(3R)-5-oksopirolidin-3-il]etoksi]pirazol[4,3-c]piridin-6-il]pirazol-1-il]piperidin-1-karboksilata
U smešu sa 100 mg (4R)-4-[(1R)-1-(6-hlor-2-metil-pirazol[4,3-c]piridin-4-il)oksietil]pirolidin-2-ona 7.1, 170 mg terc-butil 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazol-1-il]piperidin-1-karboksilata 4.41 i 37 mg 1,1`-bis(difenilfosfin)ferocendihlorpaladijuma(II) (kompleks sa DCM (1:1)) u 1 mL dioksana i 0.5 mL metanola je dodato 400 µL 2M vodenog rastvora natrijum karbonata. Reakciona smeša je mešana na 140 °C u toku 15 min pod mikrotalasnim zračenjem. Reakciona smeša je filtrirana kroz rpSiO2, isprana sa metanolom i prečišćena sa rpHPLC (XbridgeC18, acetonitril/voda, amonijak) do prinosa nakon liofilizacije od 90 mg (80 % po NMR) terc-butil 4-[4-[2-metil-4-[(1R)-1-[(3R)-5-oksopirolidin-3-il]etoksi]pirazol-[4,3-c]piridin-6-il]pirazol-1-il]piperidin-1-karboksilata u vidu vrste supstance.
Analiza: HPLC-MS: Rt= 0.45 min (metod J), M+H = 510
Korak 2: Sinteza (4R)-4-[(1R)-1-[2-metil-6-[1-(4-piperidil)pirazol-4-il]pirazol[4,3-c]piridin-4-il]oksietil]pirolidin-2-ona (Primer 9)
Rastvor 90 mg (80 % po NMR) terc-butil 4-[4-[2-metil-4-[(1R)-1-[(3R)-5-oksopirolidin-3-il]etoksi]pirazol[4,3-c]piridin-6-il]pirazol-1-il]piperidin-1-karboksilata u 2 mL TFA je mešana na sobnoj temperaturi u toku 15 min. Reakciona smeša je prečišćena uz pomoć rpHPLC (SunfireC18, acetonitril/voda, TFA) do prinosa nakon liofilizacije od 83 mg Primera 9 u vidu čvrste supstance.
Analiza: HPLC-MS: Rt= 0.32 min (metod J), M+H = 410
Sinteza (4R)-4-[(1R)-1-[6-[1-(4,4-difluorocikloheksil)pirazol-4-il]-2-metil-pirazol[4,3-c]piridin-4-il]oksietil]pirolidin-2-ona (Primer 10)
Smeša sa 100 mg [2-metil-4-[(1R)-1-[(3R)-5-oksopirolidin-3-il]etoksi]pirazol[4,3-c]piridin-6-il]borne kiseline 11.1, 87 mg 4-brom-1-(4,4-difluoro-cikloheksil)pirazola 3.12, 27 mg 1,1`-bis(difenilfosfin)ferocendihlorpaladijuma(II) (kompleks sa DCM (1:1)) i 493 µL 2M vodenog rastvora natrijum karbonata u 2 mL dioksana je mešana na 120 °C u toku 15 min pod mikrotalasnim zračenjem. Reakciona smeša je filtrirana i prečišćena sa rpHPLC do prinosa nakon liofilizacije od 23 mg Primera 10 u vidu čvrste supstance.
Analiza: HPLC-MS: Rt= 0.535 min (metod C), M+H = 445
4
<1>H NMR (DMSO, 400 MHz) į = 1.38 (3H, d), 1.58 (9H, s), 2.00 – 2.20 (10H, m), 2.73 – 2.86 (1H, m), 3.11-3.16 (m, 1H), 3.38(1H, t), 4.09 (3H,s), 4.39-4.49 (1H,m), 5.50-5.61 (1H,m), 7.31 (1H, s), 7.50 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.40 (s, 1H).
Sinteza (4R)-4-[(1R)-1-[2-metil-6-[1-(3,3,3-trifluoropropil)pirazol-4-il]indazol-4-il]oksietil]pirolidin-2-ona (Primer 15)
U smešu sa 100 mg (4R)-4-[(1R)-1-[2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)indazol-4-il]oksietil]pirolidin-2-ona 11.3, 95 mg 4-brom-1-(3,3,3-trifluoro-propil)pirazola 3.15 i 9.1 mg 1,1`- bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida u 1.5 mL etanola (80 % sa toluenom) je dodato 389 µL 2M vodenog rastvora natrijum karbonata. Dobijena smeša je mešana na 100 °C u toku 1 h pod mikrotalasnim zračenjem. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa DCM. Kombinovane organske faze su koncentrovane u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen uz pomoć brze hromatografije (heptan/etil acetat/metanol) i pomoću rpHPLC do prinosa 27 mg (prinos: 25 %) Primera 15 u vidu čvrste supstance.
Analiza: HPLC-MS: Rt= 2.33 min (metod R), M+H = 422
Sledeći Primeri su sintetisani na analogan način kao i Primer 15.
Sinteza (4R)-4-[(1R)-1-[2-metil-6-(4-morfolinofenil)indazol-4-il]oksietil]-pirolidin-2-ona (Primer 22)
U smešu sa 105 mg (4R)-4-[(1R)-1-(6-brom-2-metil-indazol-4-il)oksietil]pirolidin-2-ona 7.4, 96 mg (4-morfolinofenil)borne kiseline 4.46 i 10.9 mg 1,1`- bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida u 1.58 mL etanola (80 % sa toluenom) je dodato 466 µL 2M vodenog rastvora natrijum karbonata. Dobijena smeša je mešana na 95 °C u toku 1 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa DCM. Kombinovane organske faze su koncentrovane u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen uz pomoć brze hromatografije (heptan/etil acetat/metanol) i pomoću rpHPLC do prinosa od 74 mg (prinos: 56 %) Primera 22 u vidu čvrste supstance.
Analiza: HPLC-MS: Rt= 2.35 min (metod R), M+H = 421
Sledeći primeri su sintetisani na analogan način kao i Primer 22, ali sa modifikovanim vremenom reakcije.
Sinteza (4R)-4-[(1R)-1-(2-metil-6-tijazol-4-il-indazol-4-il)oksietil]pirolidin-2-ona (Primer 29)
Smeša sa 75 mg (4R)-4-[(1R)-1-(6-brom-2-metil-indazol-4-il)oksietil]pirolidin-2-ona (9.2), 102 µL tributil(tijazol-4-il)stanana i 7.8 mg 1,1`- bis(trifenilfosfin) paladijum(II) hlorida u 1.5 mL dioksana je mešana na 95 °C u toku 18 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen uz pomoć brze hromatografije (heptan/etil acetat/metanol) i pomoću rpHPLC do prinosa od 13 mg (prinos: 19 %) Primera 29 u vidučvrste supstance.
Analiza: HPLC-MS: Rt= 1.98 min (metod R), M+H = 343
Sledeći Primer je sintetisan na analogan način kao i Primer 29, ali sa modifikovanim reakcionim vremenom.
Sinteza (4R)-4-[(1R)-1-[2-metil-6-[1-(4-piperidil)pirazol-4-il]indazol-4-il]oksietil]pirolidin-2-ona (Primer 45)
U smešu sa 125 mg (4R)-4-[(1R)-1-(6-brom-2-metil-indazol-4-il)oksietil]pirolidin-2-ona 7.5, 167 mg terc-butil 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazol-1-il]piperidin-1-karboksi-lata 4.41 i 13 mg 1,1`-bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida u 1.88 mL etanola (80 % sa toluenom) je dodato 554 µL 2M vodenog rastvora natrijum karbonata. Dobijena smeša je mešana na 95 °C u toku 1 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa DCM. Kombinovane organske faze su koncentrovane u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen uz pomoć brze hromatografije (heptan/etil acetat/metanol). Ostatak je rastvoren u 2 mL DCM, 500 µL TFA je dodato i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Reakciona smeša je prečišćena uz pomoć brze hromatografije (DCM/metanol/amonijak) i pomoću elucije kroz SCX (Biotage SCX-3) kolone i naredne rpHPLC do prinosa od 92 mg (prinos: 61 %) Primera 45 u vidu čvrste supstance.
Analiza: HPLC-MS: Rt= 1.25 min (metod R), M+H = 409
Sinteza (4R)-4-[(1R)-1-[6-(6-ciklopropil-3-piridil)-2-metil-pirazol[4,3-c]piridin-4-il]oksietil]pirolidin-2-ona (Primer 50)
U smešu sa 50 mg (4R)-4-[(1R)-1-(6-hlor-2-metil-pirazol[4,3-c]piridin-4-il)oksietil]pirolidin-2-ona 7.1, 94 mg 2-ciklopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina 4.23 i 20 mg 1,1`-bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida u 1 mL DMA je dodato 400 µL 2M vodenog rastvora natrijum karbonata. Reakciona smeša je mešana na 130 °C u toku 25 min pod mikrotalasnim zračenjem. Reakciona smeša je filtrirana kroz rpSiO2, isprana sa metanolom i
1
prečišćena sa rpHPLC do prinosa nakon liofilizacije od 22 mg (prinos: 37 %) Primera 50 u vidu čvrste supstance.
Analiza: HPLC-MS: Rt= 0.69 min (metod U), M+H = 378
Sledeći primeri su sintetisani na analogan način kao i Primer 50.
2
Sinteza (4R)-4-[(1R)-1-[6-(3-metoksi-4-tetrahidropiran-4-iloksi-fenil)-2-metil-pirazol[4,3-c]piridin-4-il]oksietil]pirolidin-2-ona (Primer 73)
Smeša sa 68 mg Primera 8, 59 mg tetrahidropiran-4-il 4-metilbenzensulfonata i 39 mg kalijum karbonata u 2 mL DMF je mešana na 80 °C u toku 3 h i na 100 °C u toku 10 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa DCM. Kombinovane organske faze su koncentrovane u vakuumu. Nastali ostatak je prečišćen uz pomoć rpHPLC do prinosa nakon liofilizacije od 37 mg Primera 73 u vidu čvrste supstance.
Analiza: HPLC-MS: Rt= 0.70 min (metod W), M+H = 467
Sinteza (4R)-4-[(1R)-1-[2-metil-6-[1-(1-metil-4-piperidil)pirazol-4-il]pirazol[4,3-c]piridin-4-il]oksietil]pirolidin-2-ona (Primer 82)
U smešu sa 68 mg Primera 9 i 31 mg natrijum acetata u 3 mL DCM i 0.5 mL metanola je dodato 17 µL formaldehida (vodeni 37%). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 10 min, pre nego je dodato 46 mg natrijum triacetoksiborohidrida. Reakciona smeša je mešana u toku 1.75 h pre nego je zaustavljena sa vodom. Organski rastvarač je uklonjen uz pomoć destilacije. Nastali ostatak je prečišćen uz pomoć rpHPLC do prinosa nakon liofilizacije od 64 mg Primera 82 u vidu čvrste supstance.
Analiza: HPLC-MS: Rt= 0.28 min (metod X), M+H = 424
Sinteza (4R)-4-[(1R)-1-[6-[1-(Difluorometil)imidazol-4-il]-2-metil-pirazol[4,3-c]piridin-4-il]oksietil]pirolidin-2-on (Primer 83) i 2-Metil-6-[2-metil-4-[(1R)-1-[(3R)-5-oksopirolidin-3-il]etoksi]pirazol[4,3-c]piridin-6-il]-5H-pirazol[4,3-c]piridin-4-on (Primer 13)
U smešu sa 300 mg (sirove) [2-metil-4-[(1R)-1-[(3R)-5-oksopirolidin-3-il]etoksi]pirazol[4,3-c]piridin-6-il]borne kiseline 11.1, 60 mg 4-brom-1-(difluorometil)imidazola i 41 mg 1,1`-bis(difenilfosfin)ferocendihlor paladijuma(II) (kompleks sa DCM (1:1)) u 2 mL dioksana i 0.5 mL metanola je dodato 670 µL 2M vodenog rastvora natrijum karbonata. Reakciona smeša je mešana na 140 °C u toku 15 min pod mikrotalasnim zračenjem. Reakciona smeša je filtrirana kroz Agilent PL-Tiol MP-SPE, ispran sa metanolom i prečišćena sa rpHPLC do prinosa nakon liofilizacije od 9 mg Primera 83 i 4 mg Primera 13 u vidu čvrstih supstanci.
4
Analiza (Primer 83): HPLC-MS: Rt= 0.43 min (metod C), M+H = 377
Analiza (Primer 13): HPLC-MS: Rt= 0.38 min (metod C), M+H = 408
4.5 Analitički metod
Primerna jedinjenja dobijena prema napred navedenim shema sintezama su okarakterisana sa sledećom hromatografskom metodom i/ili NMR spektroskopijom.
4.5.1 Hromatografske metode (HPLC-MS metode)
Metod A
Metod B:
Metod C:
Metod D:
Metod E:
Metod F:
Metod G:
Eluent A: Voda / 0.2 % KH2PO4pH = 3
Eluent B: Acetonitril
Vreme [min] %A %B Brzina protoka [mL/min]
0.00 80 20 1.50
5.00 20 80 1.50
8.00 20 80 1.50
Korišćena stacionarna faza je bila Inertsil C8-3 (GL Sciences), 5 µm; dimenzije: 100 x 4.0 mm,
(temperatura kolone: konstantna na 30°C). Detekcija UV 220 nm.
Metod H:
Eluent A: Heksan
Eluent B: 2-Propanol
Vreme [min] %A %B Brzina protoka [mL/min]
20.00 90 10 1.0
Korišćena stacionarna faza je bila Chiralpak AD-H (Daicel), 5 µm; dimenzije: 150 x 4.6 mm, (temperatura kolone: konstantna na 10°C). Detekcija DAD 225 nm.
Metod I:
Eluent A: Heksan
Eluent B: 2-Propanol
Vreme [min] %A %B Brzina protoka [mL/min]
00.00 90 10 1.0
25.00 90 10 1.0
Korišćena stacionarna faza je bila Chiralpak AD-H (Daicel), 5 µm; dimenzije: 150 x 4.6 mm, (temperatura kolone: konstantna na 10°C).
Detekcija DAD 225 nm.
Metod J:
Metod K:
Kolona: Waters Atlantis dC18 (2.1 x 50 mm, 3 µm kolona)
Brzina protoka: 1 mL/min
Rastvarač A: 0.1 % Mravlja kiselina/ voda
Rastvarač B: 0.1 % Mravlja kiselina/ acetonitril
Zapremina injektora: 3µL
Temperatura kolone: 40°C
UV Detekcija talasna dužina: 215nm
Eluent: 0 do 2.5 minuta, konstantni gradijent od 95 % rastvarača A 5 % rastvarača B do 100 % rastvarača B; 2.5 do 2.7 minuta, 100 % rastvarača B; 2.71 do 3.0 minuta, 95 % rastvarača A 5 % rastvarača B.
MS detekcija korišćenjem Waters LCT Premier, QTof micro, ZQ ili Shimadzu LCMS2010EV UV detekcija korišćenjem Waters 2996 fotojodidni raspon, Waters 2998 fotojodidni raspon, Waters 2487 UV ili Shimadzu SPD-M20A PDA
Metod L:
Metod M:
Kolona: Waters SymmetryShield RP8 (2.1 x 50 mm, 3.5 µm kolona)
Brzina protoka: 1 mL/min
Rastvarač A: 0.1 % Mravlja kiselina/ voda
Rastvarač B: 0.1 % Mravlja kiselina/ acetonitril
Zapremina injektora: 3µL
Temperatura kolone: 40 °C
UV Detekcija talasna dužina: 215nm
Eluent: 0 do 2.2 minuta, konstantni gradijent od 95 % rastvarača A 5 % rastvarača B do 100 % rastvarača B; 2.2 do 2.7 minuta, 100 % rastvarača B; 2.71 do 3.0 minuta, 95 % rastvarača A 5 % rastvarača B.
MS detekcija korišćenjem Waters LCT Premier, QTof micro, ZQ ili Shimadzu LCMS2010EV UV detekcija korišćenjem Waters 2996 fotojodidni raspon, Waters 2998 fotojodidni raspon, Waters 2487 UV ili Shimadzu SPD-M20A PDA
Metod N:
Metod O:
Metod P:
Kolona: Supelco Ascentis Express (2.1 x 30 mm, 2.7 µm kolona)
Brzina protoka: 1 ml/min
Rastvarač A: 0.1% Mravlja kiselina/ voda
Rastvarač B: 0.1% Mravlja kiselina/ acetonitril
Zapremina injektora: 3µL
Temperatura kolone: 40°C
UV Detekcija talasna dužina: 215nm
Eluent: 0 do 1.5 minuta, konstantni gradijent od 95 % rastvarača A 5 % rastvarača B do 100 % rastvarača B; 1.5 do 1.6 minuta, 100 % rastvarača B; 1.60 do 1.61 minuta, konstantni gradijent od 100 % rastvarača B do 95 % rastvarača A 5 % rastvarača B; 1.61 do 2.00 minuta, 95 % rastvarača A 5 % rastvarača B.
MS detekcija korišćenjem Waters LCT Premier, QTof micro, ZQ ili Shimadzu LCMS2010EV UV detekcija korišćenjem Waters 2996 fotojodidni raspon, Waters 2998 fotojodidni raspon, Waters 2487 UV ili Shimadzu SPD-M20A PDA
Metod Q
Kolona: Atlantis d C18; 50 x 3 mm; 3 µ
Brzina protoka: 0.6ml/min
Rastvarač A: 0.1 % Mravlja kiselina u vodi
Rastvarač B: 0.1 % Mravlja kiselina u acetonitrilu
Zapremina injektora: 5 ȝL
Temperatura kolone: 35 °C
UV Detekcija talasna dužina: Spektar Ȝ max (sa skeniranjem u region od 200-400nm) Eluent: 0 do 3.5 minuta, konstantni gradijent od 95 % rastvarača A 5 % rastvarača B do 100 % rastvarača B; 3.5 do 3.8 minuta, 100 % rastvarača B; 3.8 do 3.9 minuta, konstantni gradijent od 100 % rastvarača B do 95 % rastvarača A 5 % rastvarača B; 3.9 do 4.5 minuta, 95 % rastvarača A 5 % rastvarača B.
MS detekcija korišćenjem Waters 3100, SQ detector, ES ve i –ve modes (Konična voltaža: 30V, Kapilarna voltaža 3.0 KV)
UV detekcija korišćenjem Waters 2996 fotojodidni raspon
Metod R:
Kolona: Fenomenex Kinetex-XB C18 (2.1 x 100 mm, 1.7µm kolona)
Brzina protoka: 0.6 mL/min
Rastvarač A: 0.1 % Mravlja kiselina/ voda
Rastvarač B: 0.1 % Mravlja kiselina/ acetonitril
Zapremina injektora: 3 µL
Temperatura kolone: 40 °C
UV Detekcija talasna dužina: 215 nm
1
Eluent: 0 do 5.3 minuta, konstantni gradijent od 95 % rastvarača A 5 % rastvarača B do 100 % rastvarača B; 5.3 do 5.8 minuta, 100 % rastvarača B; 5.80 do 5.82 minuta, konstantni gradijent od 100 % rastvarača B do 95 % rastvarača A 5 % rastvarača B; 5.82 do 7 min, 95 % rastvarača A 5 % rastvarača B
MS detekcija korišćenjem Waters SQD
UV detekcija korišćenjem Waters Acquity fotojodidni raspon
Metod S:
Metod T:
Kolona: Fenomenex Gemini C18 (2.0 mm x 100 mm, 3 µm kolona)
Brzina protoka: 0.5 mL/min
Rastvarač A: 2mM amonijum bikarbonat podešen do pH 10 sa amonijum hidroksidom/ vodom
Rastvarač B: Acetonitril
Zapremina injektora: 3 µL
Temperatura kolone: 40 °C
UV Detekcija talasna dužina: 215 nm
Eluent: 0 do 5.5 minuta, konstantni gradijent od 95 % rastvarača A 5 % rastvarača B do 100 % rastvarača B; 5.5 do 5.9 minuta, 100 % rastvarača B; 5.90 do 5.92 minuta, konstantni gradijent od 100 % rastvarača B do 95 % rastvarača A 5 % rastvarača B; 5.92 do 9.00 minuta, 95 % rastvarača A 5 % rastvarača B.
2
Metod U:
Metod V:
Metod W:
Metod X:
Metod Y:
Metod Z:
Kolona: Waters Atlantis dC18 (2.1 x100 mm, 3 µm kolona) Brzina protoka: 0.6 mL/min
Rastvarač A: 0.1 % Mravlja kiselina/ voda
Rastvarač B: 0.1 % Mravlja kiselina/ acetonitril
4 Zapremina injektora: 3 ȝL
Temperatura kolone: 40 °C
UV Detekcija talasna dužina: 215 nm
Eluent: 0 do 5 minuta, konstantni gradijent od 95 % rastvarača A 5 % rastvarača B do 100 % rastvarača B; 5 do 5.4 minuta, 100 % rastvarača B; 5.4 do 5.42 minuta, konstantni gradijent od 100 % rastvarača B do 95 % rastvarača A 5 % rastvarača B; 5.42 do 7.00 minuta, 95 % rastvarača A 5 % rastvarača B.
MS detekcija korišćenjem Waters LCT Premier, QTof micro, ZQ ili Shimadzu LCMS2010EV UV detekcija korišćenjem Waters 2996 fotojodidni raspon, Waters 2998 fotojodidni raspon, Waters 2487 UV ili Shimadzu SPD-M20A PDA
Metod Z1:
4.5.2 NMR spektroskopija
Konfiguracija Bruker DRX 500 MHz NMR
Digitalni NMR spektrometar visokih performansi, 2-kanalna mikrobej konzola i Windows XP radna stanica koja pokreće Topspin verziju 1.3
Opremljen sa:
x Magnet proizvođača Oxford instruments 11.74 Tesla (500 MHz frekvencija protonske rezonance)
x B-VT 3000 kontrolor temperature
x GRASP II pribor za gradijentnu spektroskopiju za brzo sticanje 2D impulsnih sekvenci x Deuterijumski prekidač za blokiranje gradijenta
x 5mm Broad Band Inverse geometrija dvostruke rezonantne sonde sa automatskim podešavanjem i podudaranjem (BBI ATMA). Omogućava<1>H posmatranje sa pulsiranjem / razdvajanjem jezgara u frekvencionom opsegu<15>N i<31>P sa<2>H bravom i zaštićenom z-gradijentnom zavojnicom.
Konfiguracija Bruker DPX 400MHz NMR
Visokih performansi sa jednom uvalom Bruker 400 MHz digitalna dvokanalna konzola NMR spektrometra i Windows XP radna stanica koja pokreće XwinNMR verziju 3.5
Opremljen sa:
x Magnet proizvođača Oxford instruments 9.39 Tesla (400 MHz frekvencija protonske rezonance)
x B-VT 3300 jedinica kontrolora varijabilne temperature
x Četiri nuklearne (QNP) sonde za posmatranje<1>H,<13>C,<19>F i<31>P sa<2>H bravom
Konfiguracija Bruker 500 MHz NMR
Digitalni NMR spektrometar visokih performansi, 2-kanalna konzola s jednom uvalom i Linux radna stanica koja pokreće Topspin verziju 2.1 PL6
Opremljen sa:
x Bruker-Biospin AVANCE III 500A magnetom 11.75 Tesla (500 MHz frekvencija protonske rezonance)
x B-VT 3000 kontrolor temperature
x 5mm multinuklearna Broad Band fluorine observe (BBFO) sonda sa digitalnim podešavanjem koja pokriva opseg od<15>N i<31>P kao i<19>F sa<1>H razdvajanjem.
Konfiguracija Bruker DPX 400 MHz NMR
Digitalni NMR spektrometar visokih performansi, mikrobejna 2-kanalna konzola i Linux radna stanica koja pokreće Topspin verziju 2.1 PL6
Opremljen sa:
x Bruker-Biospin AVANCE III DPX400C magnetom 9.40 Tesla (400 MHz frekvencija protonske rezonance)
x B-VT 3200 jedinica kontrolora varijabilne temperature
5mm multinuklearna Broad Band fluorine observe (BBFO) sonda sa digitalnim podešavanjem koja pokriva opseg od<15>N i<31>P kao i<19>F sa<1>H razdvajanjem.
5. PRIMERI
Sledeći primeri su dobijeni na analogni način kao i metode sinteza koje su ranije opisane. Ta jedinjenja su pogodna kao SIK inhibitori i imaju IC50-vrednosti koje se odnose na SIK inhibiciju kje su manje ili jednake 1 µmol. Dodatno, ta jedinjenja pokazuju veoma dobru SIK selektivnost što znači da - dok je SIK efikasno inhibiran - druge kinaze kao što su Aurora B (AURB), FLT-3 i GSK 3β skoro da nisu ili u potpunosti nisu inhibirane. Zbog toga, neželjeni sporedni efekti ovih efektivnih SIK inhibitora iz pronalaska su svedeni na minimalnu meru.
AURB fosforiliše Ser10 i Ser28 na histonu H3, što je ključni događaj u mitozi i ćelijskoj proliferaciji. Inhibicija AURB zbog toga ima potencijal da blokira proliferaciju ćelija i može ugroziti tkiva koja pokazuju visok ćelijski promet, kao što su creva ili koštana srž. Zbog toga je poželjno da se izbegne paralelna AURB inhibicija od strane efektivnog SIK inhibitora da bi se poboljšao ukupni klinički bezbednosni profil jedinjenja. Prema tome, svi primeri jedinjenja pokazuju vrednosti IC50u odnosu na Aurora B inhibiciju više od 1 µM, poželjno više od 6 µM, poželjnije više od 10 µM, poželjnije više od 30 µM, poželjnije više od 45 µM, posebno poželjno više od 50 µM. Odnosi AURB-IC50/SIK-IC50za sve primere jedinjenja su poželjno više od 30, poželjnije više od 100.
FLT-3 je receptor tirozin kinaze. Kada se FLT-3 ligand veže za receptor, aktivira se svojstvena aktivnost tirozin kinaze receptora, koja zauzvrat fosforiliše i aktivira molekule transdukcije signala (kao što je SHC), koji zauzvrat propagira signal u ćeliji. Signalizacija kroz FLT-3 igra ulogu u preživljavanju ćelija, proliferaciji i diferencijaciji i važna je za razvoj limfocita (B ćelija i T ćelija). Zbog toga je poželjno da se izbegne paralelna inhibicija FLT-3 od strane efektivnog SIK inhibitora kako bi se poboljšali ukupan klinički bezbednosni profil jedinjenja. Prema tome, svi primeri jedinjenja iz ovog pronalaska pokazuju vrednosti IC50u odnosu na inhibiciju FLT-3 više od 0,30 µM, poželjno više od 1 µM, poželjnije više od 10, naročito poželjno više od 30 µM. Odnosi FLT-3-IC50/SIK-IC50za sve primere jedinjenja su poželjno više od 10, poželjnije više od 30.
Glikogen sintaza kinaza 3 beta (GSK3ȕ) je prolinom usmerena serin-treonin kinaza koja se ističe u TGF-E i Wnt intracelularnim signalnim putevima. GSK 3E olakšava brojne intracelularne signalne puteve, uključujući aktivaciju E-kateninskog kompleksa. Kod odraslih, GSK 3E je uključen u ćelijsku proliferaciju i energetski metabolizam, dok je kod novorođenčadi uključen u razvoj neuronskih ćelija i formiranje obrazaca tela. Zbog toga je poželjno da se izbegne paralelna inhibicija GSK3E od strane efektivnog SIK inhibitora kako bi se poboljšao ukupni klinički bezbednosni profil jedinjenja. Prema tome, svi primeri jedinjenja pronalaska pokazuju vrednosti IC50u odnosu na GSK 3E inhibiciju više od 1 µM, poželjno više od 10 µM.
Dalje, poželjno je da SIK-inhibitor ima određenu stabilnost mikrozoma humane jetre (koja odgovara Cl < 60 % Qh; % Qh= procenat protoka krvi jetre). U suprotnom, biće teško postići adekvatan nivo SIK-inhibitora u plazmi kod pacijenta koji se leči.
IC50-vrednosti u odnosu na SIK-inhibiciju, u odnosu na Aurora B inhibiciju, u odnosu na FLT3 inhibiciju i u odnosu na GSKbeta inhibiciju kao i stabilnost mikrozoma humane jetre (Cl [% Qh]) za svaki od pojedinačnih primera supstanci su prikazane u sledećoj Tabeli 1 i eksperimentalno su određene na sledeći način:
5.1 SIK Kinaza Test
Rekombinantni humani SIK (aminokiseline 342-635) je eksprimiran u vidu fuzionog proteina sa N-terminalnim GST tagom, afinitetno prečišćen i duboko zamrznut pri koncentraciji od pribl. 50-100 µM u puferu za skladištenje (25 mM HEPES pH7.5; 25 mM MgCl2;5 mM MnCl2; 50 mM KCl; 0.2% BSA; 0.01% CHAPS; 100 µM Na3VO4; 0.5 mM DTT, 10% glicerol) na -80 ° C do upotrebe.
Katalitička aktivnost fuzionog proteina GST-SIK kinaze je određena korišćenjem Kinase Glo® Luminescence Kinase testa (Promega; V6712). U ovom homogenom testu količina ATP-a koja ostaje nakon reakcije kinaze se kvantifikuje reakcijom luciferin-luciferaza korišćenjem luminescencije. Dobijeni signal luminescencije koreliše sa količinom ATP-a koja je još uvek prisutna i tako obrnuto koreliše sa aktivnošću kinaze.
Metod
Testirana jedinjenja su rastvorena u 100% DMSO u koncentraciji od 10 mM i razblažena u DMSO do koncentracije od 1 mM. Serijsko razblaživanje se vrši u 100% DMSO. Sva daljnja razblaženja supstanci su izvedena sa test puferom (25 mM HEPES pH7.5; 25 mM MgCl2;5 mM MnCl2; 50 mM KCl; 0.2% HSA; 0.01% CHAPS; 100 µM Na3VO4; 0.5 mM DTT). Koraci razblaživanja i raspon koncentracije prilagođeni su prema potrebi. 7 µl alikvota ovih razblaženja je prebačeno u Optiplate sa 384 bunarčića (Perkin Elmer, # 6007290). GST-SIK je razblažen do 12 nM u test puferu i 5 µl ovog razblaženja je korišćeno u testu kinaze (konačna koncentracija SIK = 4 nM u ukupnom zapremini od 15 µl). Posle 15 minuta inkubacije na sobnoj temperaturi 3 µl smeše 750 nM ATP i 100 µg/ml poli (L-glutaminska kiselina L-tirozin 4:1), Fluka # 81357) u test puferu se dodaje u svaki bunarčić i inkubacija se nastavlja još 60 minuta na sobnoj temperaturi.
Pozitivne kontrole su reakcione smeše koje ne sadrže ispitivanu supstancu; negativne kontrole (nulte) su reakcione smeše koje ne sadrže kinazu.
Nakon 60 minuta, 10 µl Kinaza-Glo® rastvora (Promega, Cat. # V6712) (zagrejan do sobne temperature) je dodato u svaki bunarčLć i inkubacija je nastavljena još 15 minuta. Ploče su očitane u Envision Luminescence Reader-u (Perkin-Elmer).
Vrednovanje podataka i obračun:
Izlazna datoteka čitača je csv datoteka koja sadrži broj bunarčića i merene relativne svetlosne jedinice (RLU). Za procenu podataka i izračunavanje, merenje negativne kontrole je postavljeno kao 100% ctrl a merenje pozitivne kontrole je postavljeno kao 0% ctrl. Na osnovu ovih vrednosti izračunata je vrednost % za merenje svake koncentracije supstance korišćenjem softvera Assay Explorer (Accelrys). Obično se izračunate vrednosti % ctrl kreću između 0% i 100% vrednosti, ali se mogu pojaviti i van ovih ograničenja u pojedinačnim slučajevima na osnovu varijabilnosti ili karakteristika jedinjenja. IC50vrednosti su izračunate iz vrednosti % ctrl korišćenjem softvera Assay Explorer. Izračunavanje: :[y=(ad)/(1+(x/c)^b)+d] a = mala vrednost, d = visoka vrednost; x = konc. M; c = IC50M; b = uzvišenje; y = % ctrl.
5.2 Aurora B Kinaza Test
Rekombinantna humana Aurora B (aminokiseline 1-344, klon broj DU1773, molekulska težina 40,2 kDa, Univerzitet u Dandiju) je eksprimiran kao fuzioni protein sa N-terminalnim His tagom, afinitetno prečišćen i duboko zamrznut pri koncentraciji od cca.0,25 - 0,5 mg/ml u puferu za skladištenje (50 mM Tris-HCl pH 8; 25 mM Na-ß-glycerofosfat; 0.1 mM EGTA; 150 mM NaCl; 0.03% Brij-35; 1mM DTT i 10% glicerol) na -80 °C do upotrebe.
Aktivnost proteina Aurora B kinaze je određena korišćenjem ADP Glo® Luminescence Kinase testa (Promega; V9103Ks). U ovom homogenom testu količina ADP-a koja ostaje nakon reakcije kinaze se kvantifikuje reakcijom luciferin-luciferaza korišćenjem luminescencije. Dobijeni signal luminescencije koreliše sa količinom ADP-a koja je još uvek prisutna i tako koreliše sa aktivnošću protein kinaze.
Metod
Testirana jedinjenja su rastvorena u 100% DMSO u koncentraciji od 10 mM i razblažena u DMSO do koncentracije od 5 mM. Serijsko razblaživanje se vrši u koracima od 1:10 u 100% DMSO. Sva dalja razblaživanja supstanci su izvedena sa test puferom (50 mM Hepes, pH 7.5, 10mM MgCl2, 1mM EGTA, 60µM Ultra Pure ATP, 0.01% Brij35, 0.1% BSA, 5mM ßglicerfosfat) dok se ne postigne koncentracija koja je 2.5 puta iznad konačne testirane koncentracije (finalna koncentracija jedinjenja: 50 µM do 0.005 nM). Po 4 µl alikvota ovih razblaženja je prebačeno u Optiplate sa 384-bunarčića (Perkin Elmer, # 6007290). His-Aurora B je razblažen do 125 nM u test puferu i 4 µl ovog razblaženja je korišćeno u testu kinaze (finalna koncentracija Aurora B = 50 nM u ukupnoj zapremini od 10 µl). Posle 15 minuta inkubacije na sobnoj temperaturi, 2 µl 250 µM supstrata ([LRRLSLGLRRLSLGLRRLSLGLRRLSLG], Univerzitet u Dandiju) u test puferu je dodato u svaki jbunarčić i inkubacija je nastavljena još 60 minuta na sobnoj temperaturi.
Pozitivne kontrole su reakcione smeše koje ne sadrže ispitivanu supstancu; negativne kontrole (nulte) su reakcione smeše koje ne sadrže kinazu.
Nakon 60 minuta, 10 µl ADP-Glo® rastvora (ADP-Glo Reagent #V912B Promega) (zagrejan do sobne temperature) je dodato u svaki bunarčić i inkubacija je nastavljena još 40 minuta. Zatim je dodato 20 µl smeše za detekciju kinaze (detekcioni pufer #V913B Promega; supstrat za detekciju kinaze #V914B Promega) i inkubirano tokom 40 minuta na sobnoj temperaturi. Ploče su očitane u Envision Luminescence Reader-u (Perkin-Elmer).
Vrednovanje podataka i obračun:
Izlazna datoteka čitača je csv datoteka koja sadrži broj bunarčića i merene RLU. Za procenu podataka i izračunavanje, merenje negativne kontrole je postavljeno kao 0% ctrl a merenje pozitivne kontrole je postavljeno kao 100% ctrl. Na osnovu ovih vrednosti izračunata je vrednost % za merenje svake koncentracije supstance korišćenjem softvera Assay Explorer (Accelrys). Obično se izračunate vrednosti % ctrl kreću između 0% i 100% vrednosti, ali se mogu pojaviti i van ovih ograničenja u pojedinačnim slučajevima na osnovu varijabilnosti ili karakteristika jedinjenja. IC50vrednosti su izračunate iz vrednosti % ctrl korišćenjem softvera Assay Explorer. Izračunavanje: :[y=(a-d)/(1+(x/c)^b)+d] a = mala vrednost, d = visoka vrednost; x = konc. M; c = IC50M; b = uzvišenje; y = % ctrl.
5.3 FLT3 Kinaza Test
FLT3 se dobija komercijalno iz Invitrogen u 50 mM Tris (pH 7.5); 100 mM NaCl; 0,05 mM EDTA, 0,05% NP-40, 2 mM DTT; 50% glicerol # PV3182; Lot 28667I; sekvencu pogledajte ispod). Enzim se razblažuje do 720 nM (35 μg/ml) u puferu za razblaživanje enzima i 10 µl alikvota se čuva na -80 ° C.
Aktivnost FLT3 je merena korišćenjem Z'-LYTETM tehnologije analize iz Invitrogen-a (# PV3191)
Metod
Test se izvodi u 384 crnim pločama proizvođača Corning (# 3676) u konačnoj zapremini od 10 μl dodavanjem 5 μl mešavine peptida kinaze i 2.5 μl razblaženja jedinjenja. Reakcija je započeta dodavanjem 2.5 µl 4x ATP rastvora.
1
Finalna koncentracija u testu: FLT32 nM, Tyr2 peptid 4 μM, ATP 470 μM (ATP Km za FLT3).
Pozitivne kontrole su reakcione smeše koje ne sadrže ispitivano jedinjenje; negativne kontrole (nulte) su reakcione smeše koje ne sadrže kinazu. Kao dodatna kontrola, rastvor fosfopeptida se dodaje u bunarčiće bez kinaze (= 100% kontrola fosforilacije). Neinhibirana reakcija kinaze će rezultirati fosforilacijom koja odgovara 20% -30% od kontrolne fosforilacije.
Reakcija se izvodi 1 h na sobnoj temperaturi pre nego što se doda 5 μl rastvora za razvoj. Posle dalje inkubacije tokom 1 h na sobnoj temperaturi doda se 5 μl zaustavnog reagensa. Ploče se čitaju na Flex Station II 384 (Molecular Devices).
Da bi se kontrolisalo bilo kakvo potencijalno inhibiranje proteaze prisutnih u rastvoru za razvoj, fosfopeptid se inkubira sa rastvorom za razvoj u prisustvu najviše koncentracije testiranog jedinjenja (obično 100 μM ili 10 μM).
Vrednovanje podataka i obračun:
Izlazna tekstualna datoteka koja se procenjuje u " MS-Excel - VB-Makro" i "GraphPadPrism" (verzija 5) (GraphPad Software Inc.) se koristi za izračunavanje rezultata. Podaci za inhibiciju FLT3 su prikazani u M. Podaci za inhibiciju proteaze su prikazani u % CTL.
5.4 GSK 3β Kinaza-Test
Humani GSK3beta (eksprimiran i prečišćen iz SF21 ćelija) je dobijen sa Univerziteta u Dandiju, Škotska (Dr. James Hastie - department za biohemiju) u 50 mM Tris (pH 7.5); 150 mM NaCl; 0,1 mM EGTA, 270 mM Saharoza, 0.1% ß-merkaptoetanol, 1 mM benzamidin, 0,2 mM PMSF; sekvencu pogledajte ispod). Enzim se razblažuje do 3,56 μM (168 μg/ml) u puferu za razblaživanje enzima i 6 μl alikvota se čuva na -80 °C.
Aktivnost GSK3E kinaze proteina je merena korišćenjem Z'-LYTETM tehnologije analize iz Invitrogen-a (# PV3324).
Metod:
Test se izvodi u 384 crnim pločama proizvođača Corning (# 3676) u konačnoj zapremini od 10 μl dodavanjem 5 μl mešavine peptida kinaze i 2.5 μl razblaženja jedinjenja. Reakcija je započeta dodavanjem 2.5 µl 4x ATP rastvora.
Finalna koncentracija u testu: GSK3E 5 nM, Ser/Thr9 peptid 2 μM, ATP 7 μM (ATP Km za GSK3E).
Pozitivne kontrole su reakcione smeše koje ne sadrže ispitivano jedinjenje; negativne kontrole (nulte) su reakcione smeše koje ne sadrže ATP. Kao dodatna kontrola, rastvor fosfopeptida se dodaje u bunarčiće bez kinase i bez ATP-a (= 100% kontrola fosforilacije).
1 1
Neinhibirana reakcija kinaze će rezultirati fosforilacijom koja odgovara 20% -30% od kontrolne fosforilacije.
Reakcija se izvodi 1 h na sobnoj temperature. Nakon 1h 5 μl dodaje se rastvor za razvoj. Posle dalje inkubacije tokom 1 h na sobnoj temperaturi doda se 5 μl zaustavnog reagensa. Na kraju, ploče se čitaju na Flex Station II 384 (Molecular Devices).
Da bi se kontrolisalo bilo kakvo potencijalno inhibiranje proteaze prisutnih u rastvoru za razvoj, fosfopeptid se inkubira sa rastvorom za razvoj u prisustvu najviše koncentracije testiranog jedinjenja (obično 100 μM).
Vrednovanje podataka i obračun:
Izlazna tekstualna datoteka koja se procenjuje u " MS-Excel - VB-Makro" i "GraphPadPrism" (verzija 5) (GraphPad Software Inc.) se koristi za izračunavanje rezultata. Podaci za inhibiciju GSK3beta su prikazani u M. Podaci za inhibiciju proteaze su prikazani u % CTL.
5.5 Test stabilnosti mikrozoma humane jetre
Dalje, poželjno je da SIK-inhibitor koji je dovoljno SIK-specifičan kao što je gore opisano ima određenu stabilnost mikrozoma humane jetre (koja odgovara Cl <60% Qh; % Qh= procenat protoka kri jetre). U suprotnom, biće teško postići adekvatan nivo SIK-inhibitora u plazmi kod pacijenta koji se leči.
Metod:
Metabolička degradacija specifičnog SIK-inhibitora se izvodi na 37 °C sa udruženim mikrozomima humane jetre (mikrozomi humane jetre su komercijalno dostupni kao " BD UltraPool<TM>" od strane Corning Life Sciences, Fogostraat 12, 1060 LJ Amsterdam, Holandija). Finalna inkubaciona zapremina od 100 µl po vremenskoj tački sadrži TRIS pufer pH 7.6 na ST (0.1 M), magnezijum hlorid (5 mM), mikrozomalni protein (1 mg/ml) i test jedinjenje u konačnoj koncentraciji od 1 µM.
Nakon kratkog perioda preinkubacije na 37 °C, reakcija se inicira dodavanjem betanikotinamid adenin dinukleotid fosfata u njegovoj redukovanoj formi (NADPH, 1 mM) i završava se prenosom alikvota u rastvarač posle različitih vremenskih tačaka. Pored toga, NADPH-nezavisna degradacija se prati u inkubacijama bez NADPH, terminiranih u poslednjoj vremenskoj tački.
Kvenčovane (završene) inkubacije se zatim peletiraju centrifugiranjem (10000 g, 5 min).
1 2
Alikvot supernatanta se testira pomoću LC-MS/MS na sadržaj preostale količine roditeljskog jedinjenja. Polu-život (t1/2 INVITRO) je određen nagibom semilogaritamskog dijagrama profila koncentracija-vreme.
Vrednovanje podataka i obračun:
Intrinzični klirens (CL_INTRINSIC) se izračunava uzimajući u obzir količinu proteina u inkubaciji:
CL_INTRINSIC [µl/min/mg protein] = (Ln 2 / (t1/2 INVITRO [min] * protein sadržaj [mg/ml])) * 1000
Sadržaj proteina [mg/ml] je određen sa "Bicinchoninic Acid Kit" proizvođača Sigma Aldrich (komercijalno dostupan).
Povećani Intrinzični klirens (CL_UP_INT) izračunava se uzimajući u obzir težinu jetre [g jetre/kg telesne težine] i izdvojene mikrozome [mg proteina/g jetre]:
CL_UP_INT [ml/min/kg] = 0.001 * CL_INTRINSIC*težina jetre* izdvojeni mikrozomi
sa izdvojeni mikrozomi = 45 mg protein/g jetre
sa težina jetre = 25.7 g jetre/kg telesne težine
Procenat protoka krvi jetre (% Qh) se konačno izračunava uzimajući u obzir protok krvi u humanoj jetri Q [ml/min/kg]:
% Qh[%] =( (Q* CL_UP_INT)/(Q+ CL_UP_INT)/Q)*100
sa protok krvi u jetri (Q) = 20.7 ml/min/kg.
1
Tabela 1:
14
1
1
1
1
1
11
11
11 6. Poređenje SIK-inhibitornog kapaciteta i SIK-selektivnosti jedinjenja pronalaska u poređenju sa odabranim jedinjenjima iz WO 2013/014060 i iz WO 2011/092128
Imati efikasan SIK-inhibitorni kapacitet nije jedini važan aspekt koji mora pokazati SIK-inhibitor koji se koristi kao lek za lečenje bolesti povezanih sa SIK. Slično važna kao i niska IC50-vrednost koja se odnosi na SIK-inhibiciju (IC50(SIK) 1 µM) je da kandidat jedinjenje ne pokazuje neželjene inhibitorne efekte na druge kinaze što može dovesti do neželjenih ili čak opasnih sporednih efekata. Primeri takvih drugih kinaza koje ne bi trebalo da budu inhibirane od strane kandidata za SIK-inhibitor su AURB, FLT3 i GSKbeta.
Shodno tome, IC50-vrednosti u odnosu na SIK, AURB, FLT3 i GSKbeta za strukturno bliske supstance opisane u WO 2013/014060 i u WO 2011/092128 su eksperimentalno određene primenom istih analiza kao što je opisano u poglavlju 5. Izmerene IC50vrednosti u odnosu na SIK, AURB, FLT3 i GSKbeta ovih jedinjenja strukturno najbližih jedinjenjima iz stanje tehnike su u sledećim tabelama 2a do 6c u poređenju sa odgovarajućim prethodno određenim IC50vrednostima reprezentativne selekcije jedinjenja iz pronalaska (isti uslovi analize).
Dalje, poželjno je da SIK-inhibitor koji je dovoljno SIK-specifičan kao što je gore opisano pokazuje određenu stabilnost mikrozoma humane jetre (koja odgovara Cl < 60 % Qh;Qh= protok krvi u jetri). U suprotnom, biće teško postići adekvatan nivo SIK-inhibitora u plazmi kod pacijenta koji se leči. Prema tome, i Cl vrednosti za strukturno bliske supstance opisane u WO 2013/014060 i u WO 2011/092128 su eksperimentalno određene prema istom testu humanih mikrozoma jetre kao što je opisano u poglavlju 5. Eksperimentalno određena Cl vrednost koja je veća od 60% Qhse smatra neprihvatljivom za dostizanje adekvatnog nivoa u plazmi odgovarajućeg SIK-inhibitora kod pacijenta koji se tretira.
6.1 Poređenja za jedinjenja sa alkil-supstituisanim pirazolnim strukturama
S obzirom da sva jedinjenja iz pronalaska (vidi tabelu 2a) i iz WO 2013/014060 (vidi tabelu 2b) sa alkil-supstituisanim pirazolnim strukturama imaju pogodne IC50(SIK) vrednosti manje od 1 µM, samo jedinjenja iz pronalaska (vidi tabelu 2a) imaju IC50vrednosti u odnosu na AURB više od 50 µM (u poređenju sa IC50-vrednostima (AURB) koje su značajno ispod 5 µM za jedinjenja iz WO 2013/014060 u tabeli 2b). Takođe IC50vrednosti u odnosu na FLT3 su veće za jedinjenja iz pronalaska (tabela 2a) u poređenju sa jedinjenjima iz WO 2013/014060 (videti tabelu 2b). Prema tome, jedinjenja iz pronalaska sa alkil-supstituisanim pirazolnim strukturama nisu samo efikasni SIK-inhibitori (kao što su jedinjenja iz WO 2013/014060 (videti tabelu 2b)), već takođe nemaju neželjene inhibitorne efekte na druge kinaze kao što je AURB, FLT3 i GSK3beta (za razliku od jedinjenja iz WO 2013/014060 (videti tabelu 2b)). Jedinjenja iz pronalaska sa alkil-supstituisanim pirazolnim strukturama stoga pokazuju značajno poboljšanu SIK-selektivnost u poređenju sa strukturno najbližim jedinjenjima opisanim u WO2013/014060.
11
Tabela 2a: jedinjenja iz pronalaska sa alkil-supstituisanim pirazolnim strukturama
n.d. = nije detektovano
Tabela 2b: Jedinjenja iz WO 2013/014060 sa alkil-supstituisanim pirazolnim strukturama
11
6.2 Poređenja za jedinjenja sa opciono supstituisanim bicikličnim heteroarilnim strukturama
S obzirom da sva jedinjenja iz pronalaska (vidi tabelu 3a) i iz WO 2013/014060 (vidi tabelu 3b) sa opciono supstituisanim bicikličnim heteroarilnim strukturama imaju pogodne IC50(SIK) vrednosti manje od 1 µM, samo jedinjenja iz pronalaska (vidi tabelu 3a) ima IC50vrednosti u odnosu na AURB više od 30 µM, većina od njih čak više od 50 µM (u poređenju sa IC50vrednostima (AURB) uglavnom ispod 1 µM za jedinjenja iz WO 2013/014060 u tabeli 3b). Prema tome, jedinjenja iz pronalaska sa opciono supstituisanim bicikličnim heteroarilnim strukturama nisu samo efikasni SIK-inhibitori (kao što su jedinjenja iz WO 2013/014060 (vidi tabelu 3b)), već takođe nemaju neželjene inhibitorne efekte na druge kinaze kao što je AURB (za razliku od jedinjenja iz WO 2013/014060 (vidi tabelu 3b)).
Jedinjenja iz pronalaska sa opciono supstituisanim bicikličkim heteroarilnim strukturama stoga pokazuju značajno poboljšanu SIK-selektivnost u poređenju sa strukturno najbližim jedinjenjima opisanim u WO2013/014060.
Tabela 3a: Jedinjenja iz pronalaska sa opciono supstituisanim bicikličnim heteroarilnim strukturama
11
n.d. = nije detektovano
Tabela 3b: Jedinjenja iz WO 2013/014060 sa opciono supstituisanim bicikličnim heteroarilnim strukturama
11
12 6.3 Poređenja za jedinjenja sa alkoksi-supstituisanim fenilnim strukturama
Sva jedinjenja iz pronalaska (vidi tabelu 4a), iz WO 2011/092128 (vidi tabelu 4b) i iz WO 2013/014060 (vidi tabelu 4c) sa alkoksi-supstituisanim fenilnim strukturama imaju pogodne IC50(SIK) vrednosti manje od 1 µM. Međutim, dok jedinjenja iz ovog pronalaska (vidi tabelu 4a) imaju vrednosti IC50u odnosu na AURB više od 45 µM, često čak i više od 50 µM, vrednosti IC50(AURB) iz WO 2011/092128 (vidi tabelu 4b) i iz WO 2013/014060 (vidi tabelu 4c) su uglavnom <5 µM, često čak i ispod 1 µM i prema tome, jedinjenja iz pronalaska sa alkoksi-supstituisanim fenilnim strukturama imaju manje neželjene inhibitorne efekte na druge kinaze kao što je AURB u poređenju sa većinom jedinjenja iz WO 2011/092128 (tabela 4b) i iz WO 2013/014060 (videti tabelu 4c).
Samo primer 8 iz WO 2011/092128 (vidi tabelu 4b) takođe pokazuje vrednost IC50(u odnosu na AURB) više od 50 µM koja se čini uporedivom sa jedinjenjima iz ovog pronalaska, međutim primer 8 iz WO 2011/092128 (vidi tabelu 4b) pokazuje da je Cl = 77% Qhstabilnost mikrozoma humane jetre značajno niža od 60% Qhkoja bi dovela do neadekvatno niskog nivoa SIK-inhibitora u plazmi kod pacijenta koji se leči. Takođe primer 2 iz WO2013/014060 (vidi tabelu 4c) pokazuje da IC50(AURB) = 16.9 µM nešto veća IC50vrednost u odnosu na AURB nego kod drugih jedinjenja iz stanja tehnike, ali je i ovde stabilnost mikrozoma humane jetre koja je Cl = 81% Qhneadekvatna. Nasuprot tome, jedinjenja iz pronalaska sa alkoksi-supstituisanim fenilnim strukturama (videti Tabelu 4a) pokazuju prihvatljive Cl vrednosti koje su niže od 60% Qh(svi Cl = <23)% Qh).
Jedinjenja iz pronalaska sa alkoksi-supstituisanim fenilnim strukturama stoga pokazuju značajno poboljšanu SIK-selektivnost i dodatno prihvatljivu stabilnost mikrozoma humane jetre u poređenju sa svim strukturno najbližim jedinjenjima opisanim u WO2013/014060 i u WO2011/092128.
Tabela 4a: Jedinjenja iz pronalaska sa alkoksi-supstituisanim fenilnim strukturama
n.d.= nije determinisano
Tabela 4b: Jedinjenja iz WO 2011/092128 sa alkoksi-supstituisanim fenilnim strukturama
n.d.= nije determinisano
Tabela 4c: Jedinjenja iz WO 2013/014060 sa alkoksi-supstituisanim fenilnim strukturama
12
6.4 Poređenja za jedinjenja sa heterociklično supstituisanim ili heterociklično anuliranim fenilnim strukturama
S obzirom da sva jedinjenja iz pronalaska (vidi tabelu 5a), iz WO 2013/014060 (vidi tabelu 5b) sa heterociklično supstituisanim ili heterociklično-anuliranim fenilnim strukturama imaju pogodne IC50(SIK) vrednosti manje od 1 µM, samo jedinjenja iz pronalaska (vidi tabelu 5a) ima IC50vrednosti u odnosu na AURB uglavnom više od 45 µM, uglavnom više od 50 µM (u poređenju sa IC50vrednostima (AURB) koje su ispod 1 µM za jedinjenja iz WO 2013/014060 u tabeli 5b). Prema tome, jedinjenja prema pronalasku sa heterociklično supstituisanim ili heterociklično anuliranim fenilnim strukturama nisu samo efikasni SIK-inhibitori (kao što su i jedinjenja iz WO 2013/014060 (videti tabelu 5b)), već takođe nemaju neželjene inhibitorne efekte na druge kinaze. kao što je AURB (za razliku od jedinjenja iz WO 2013/014060 (vidi tabelu 5b)).
Jedinjenja iz pronalaska sa heterociklično supstituisanim ili heterociklično anuliranim fenilnim strukturama stoga pokazuju značajno poboljšanu SIK-selektivnost u poređenju sa strukturno najbližim jedinjenjima opisanim u WO2013/014060.
Tabela 5a: Jedinjenja iz pronalaska sa heterociklično supstituisanim ili heterociklično anuliranim fenilnim strukturama
Tabela 5b: Jedinjenja iz WO 2013/014060 sa heterociklično supstituisanim ili heterociklično anuliranim fenilnim strukturama
12
6.5 Poređenja za jedinjenja sa opciono supstituisanim strukturama piridina
S obzirom da sva jedinjenja iz pronalaska (vidi tabelu 6a), WO 2011/092128 (vidi tabelu 6b) i WO 2013/014060 (vidi tabelu 6c) sa opciono supstituisanim strukturama piridina imaju pogodne IC50(SIK) vrednosti manje od 1 µM, ali samo jedinjenja iz pronalaska (vidi tabelu 6a) imaju vrednosti IC50u odnosu na AURB više od 49 µM, uglavnom čak i više od 50 µM (u poređenju sa IC50vrednostima (AURB) od oko 1 µM za jedinjenja u WO 2011/092128 u tabeli 6b i WO 2013/014060 u tabeli 6c). Prema tome, jedinjenja pronalaska sa opciono supstituisanim strukturama piridina nisu samo efikasni SIK-inhibitori (kao što su jedinjenja iz WO 2011/092128 (tabela 6b) i WO 2013/014060 (vidi tabelu 6c)), već takođe nemaju neželjene inhibitorne efekte na druge kinaze kao što je AURB (za razliku od jedinjenja iz WO 2011/092128 (tabela 6b) i WO 2013/014060 (videti tabelu 6c)).
Jedinjenja iz pronalaska sa opciono supstituisanim piridinskim strukturama stoga pokazuju značajno poboljšanu SIK-selektivnost u poređenju sa strukturno najbližim jedinjenjima opisanim u WO 2011/092128 ili u WO 2013/014060.
Tabela 6a: Jedinjenja iz pronalaska sa opciono supstituisanim piridinskim strukturama
12
n.d.= nije determinisano
12 Tabela 6b: Jedinjenja iz WO 2011/092128 sa opciono supstituisanim piridinskim strukturama
Tabela 6c: Jedinjenja iz WO 2013/014060 sa opciono supstituisanim piridinskim strukturama
6. INDIKACIJE
Kao što je pronađeno, jedinjenja sa formulom 1 su naznačena svojim opsegom primene u terapeutskom polju. Posebno treba pomenuti one primene za koje se jedinjenja sa formulom 1 prema pronalasku prvenstveno koriste na osnovu njihove farmaceutske aktivnosti kao SIK inhibitori. Primeri uključuju respiratorne tegobe, alergijske bolesti, osteoporozu, gastrointestinalne bolesti ili tegobe, imune ili autoimune bolesti, alergijske bolesti, inflamatorne bolesti, na pr. inflamatorne bolesti zglobova, kože i očiju i bolesti perifernog ili centralnog nervnog sistema.
Posebno treba pomenuti prevenciju i lečenje respiratornog trakta i plućnih bolesti koje su praćene povećanom produkcijom sluzi, zapaljenjem i/ili opstruktivnim bolestima disajnih
12
puteva. Primeri ovih uključuju astmu, pedijatrijsku astmu, ARDS (respiratorni distres sindrom kod odraslih), akutni, alergijski ili hronični bronhitis, autoimunu hemolitičku anemiju, hronični opstruktivni bronhitis (COPD) (uključujući i lečenje egzacerbacija izazvanih rinovirusima), kašalj, alergijski rinitis ili sinuzitis, alergijski rinokonjunktivitis, hronični rinitis ili sinuzitis, alveolitis, pluća farmera, hiperreaktivni disajni putevi, infektivni bronhitis ili pneumonitis, bronhiektazije, plućna arterijska hipertenzija, plućna fibroza, bronhijalni edem, plućni edem, pneumonija ili intersticijalna pneumonija izazvani različitim uzrocima kao što su aspiracija, inhalacija otrovnih gasova ili bronhitis, pneumonije ili intersticijalne pneumonije izazvane srčanom insuficijencijom, zračenjem, hemoterapijom, cističnom fibrozom ili mukoviscidozom, nedostatkom alfa 1-antitripsina.
Jedinjenja prema pronalasku su poželjno takođe pogodna za lečenje alergijskih bolesti kao što su na primer alergijski rinitis, alergijski rinokonjunktivitis, alergijski konjuktivitis i kontaktni dermatitis, urtikarija/angioedem i alergijski dermatitis.
Takođe je poželjno pomenuti tretman inflamatornih oboljenja gastrointestinalnog trakta. Primeri ovih su Kronova bolest i ulcerativni kolitis.
Jedinjenja prema pronalasku su poželjno takođe pogodna za lečenje inflamatornih oboljenja zglobova, krvnih sudova i bubrega ili inflamatornih oboljenja kože i očiju. Primeri za ovo su reumatoidni artritis, glomerulonefritis na bazi antitela, psorijaza, Kavasaki sindrom, celijačna oboljenja (sprue), arterioskleroza i Vegenerova granulomatoza, osteoartritis, sistemska sklerodermija, ankilozni spondilitis.
Jedinjenja prema pronalasku su poželjno takođe pogodna za lečenje autoimunih bolesti. Primeri za to su hepatitis (autoimunski), eritematozni lupus, lupuzni nefritis, sistemski lupus, sistemski eritematozni lupus, diskoidni lupus, kožni eritematozni lupus (akutni, subakutni, hronični), anti-fosfolipidni sindrom, Berger-ova bolest, Evans-ov sindrom, imunohemolitička anemija, ITP (idiopatska trombocitopenijska purpurea; odraslih, neonatalna i pedijatrijska), mijastenija gravis, Sjogrenov sindrom, sklerodermija, bulozni pemfigoid i pemfigus vulgaris.
Jedinjenja prema pronalasku su poželjno takođe pogodna za lečenje limfoma B-ćelija, kao što su hronična limfocitna leukemija i ne-Hodžkinovi limfomi ili limfomi T ćelija.
Jedinjenja prema pronalasku su poželjno pogodna i za lečenje bolesti domaćina sa graftom.
Poželjno se može spomenuti i prevencija i tretman bolesti perifernog ili centralnog nervnog sistema. Primeri ovih su akutna i hronična multipla skleroza ili ne-familijarna lateralna skleroza.
Poželjno se takođe može pomenuti prevencija i lečenje osteoporotskih bolesti kao što su na primer osteopenija povezana sa bolestima, osteoporoza i osteolitička oboljenja.
12
Pedmetni pronalazak se posebno odnosi na upotrebu jedinjenja sa formulom 1 za dobijanje farmaceutske kompozicije za lečenje bolesti izabranih između astme, COPD, alergijskog rinitisa, respiratornog distresnog sindroma odraslih, bronhitisa, alergijskog dermatitisa, kontaktnog dermatitisa, ITP, reumatoidnog artritisa, sistemskog eritematoznog lupusa, lupusnog nefritisa i alergijskog rinokonjunktivitisa.
Najpoželjnije, jedinjenja sa formulom 1 mogu se koristiti za lečenje bolesti koje su izabrane između astme, alergijskog rinitisa, reumatoidnog artritisa, sistemskog eritematoznog lupusa, lupusnog nefritisa, alergijskog dermatitisa i COPD.
7. KOMBINACIJE
Jedinjenja sa formulom 1 mogu se koristiti sama ili zajedno sa drugim aktivnim supstancama sa formulom 1 prema pronalasku. Jedinjenja sa formulom 1 mogu opciono takođe biti korišćena zajedno sa drugim farmakološki aktivnim supstancama. Poželjno, aktivne supstance koje se ovde koriste mogu biti izabrane, na primer, između betamimetika, antiholinergika, kortikosteroida, PDE4-inhibitora, LTD4-antagonista, EGFR-inhibitora, MRP4-inhibitora, dopaminskih agonista, H1-antihistamina, PAF-antagonista, iNos-inhibitora, inhibitora HMG-CoA reduktaze (statini), inhibitora PI3-kinaze, CCR3-antagonista, CCR2-antagonista, CCR1-antagonista, inhibitora IKK2, A2a agonista, inhibitora alfa-4-integrina, CRTH2-antagonista, histamina 1, kombinovanih H1/H3- antagonista, inhibitora p38 kinaze, metilksantina, ENaC-inhibitora, CXCR1-antagonista, CXCR2-antagonista, ICE-inhibitora, LTB4-antagonista, 5-LO antagonista, FLAP-antagonista. LTB4-antagonista; kromoglicina, disociranih glukokortikoidnih mimetika, imunosupresivnih sredstava, citostatika, nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAID), hlorokina, hidroksihlorokina, anti-TNF antitela, anti-GM-CSF antitela, anti-CD46 antitela, anti-IL-1 antitela, anti-IL-2 antitela, anti-IL-4 antitela, anti-IL-5 antitela, anti-IL6 antitela, anti-IL6 receptornih antitela, anti-IL-13 antitela, anti-IL-18 antitela, anti-CD30 L antitela, anti-Ox40L antitela, anti-IL-4/IL-13 antitela, anti-IL-23 (p19) antitela, anti-IL-12/IL-23 (p40) antitela, anti-CD3 antitela, anti-CD4 antitela, anti-CD154 antitela, CD89 antitela, anti-IL-2 receptor/CD25 antitela, anti-CD22 antitela, anti-interferonskih antitela, anti-ICOS antitela, anti-ICOS antitela, anti-CD20 antitela, anti-CD40 antitela, anti-BAFF/BLyS antitela, anti-CD18 antitela, anti-CD62L antitela, anti-CD147 antitela, anti-integrinska antitela, sredstva koja ometaju LFA-1, IL-36 modulator puteva, M-CSF/c-fms antagonista, CTLA-4 fuziona, mTor modulatora, Toll-u sličnih receptor inhibitora 7 (TLR7 inhibitor), Toll-u sličnih receptor inhibitora 9 (TLR9 inhibitori), T-ćelijskih kostimulatornih modulatora kao što su CTLA-4 fuzije, JAK inhibitori, IRF modulatori, CX3 hemokinski receptorski antagonisti (Cx3CR1 antagonisti), IRAK inhibitori (posebno IRAK1 i IRAK4 inhibitori), Sfingozin-1-fosfatni modulatori (S1P putni modulatori),
1
ili njihove dvostruke ili trostruke kombinacije, kao što su na primer kombinacije jednog, dva ili tri jedinjenja koja su izabrana između
x SIK-inhibitora sa formulom 1, betamimetika, kortikosteroida, EGFR inhibitora i PDE4-antagonista,
x SIK-inhibitora sa formulom 1, antiholinergika, betamimetika, kortikosteroida, EGFR-inhibitora i PDE4-antagonista,
x SIK-inhibitora sa formulom 1, PDE4-inhibitora, kortikosteroida i EGFR- inhibitora, x SIK-inhibitora sa formulom 1, EGFR-inhibitora i PDE4- inhibitora,
x SIK-inhibitora sa formulom 1 i EGFR-inhibitora,
x SIK-inhibitora sa formulom 1, betamimetika i antiholinergika
x SIK-inhibitora sa formulom 1, antiholinergika, betamimetika, kortikosteroida i PDE4-inhibitora,
x SIK-inhibitora sa formulom 1, antiholinergika, betamimetika, kortikosteroida, iNOS inhibitora, HMG-CoA reduktaza inhibitora.
Kombinacije tri aktivne supstance koje su svaka uzeta iz jedne od gore pomenutih kategorija jedinjenja su takođe predmet pronalaska.
Pogodni betamimetici koji se koriste su poželjno jedinjenja izabrana između arformoterola, karmoterola, formoterola, indakaterola, salmeterola, albuterola, bambuterola, bitolterola, broksaterola, karbuterola, klenbuterola, fenoterola, heksoprenalina, ibuterola, izoetarina, izoprenalina, levosalbutamola, mabuterola, meluadrina, metaproterenola, milveterola, orciprenalina, pirbuterola, prokaterola, reproterola, rimiterola, ritodrina, salmefamola, soterenola, sulfonterola, terbutalina, tiaramida, tolubuterola, zinterola, 6-hidroksi-8-{1-hidroksi-2-[2-(4-metoksi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oksazin-3-ona; 8-{2-[2-(2,4-difluor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroksi-etil}-6-hidroksi-4H-benzo[1,4]oksazin-3-ona; 8-{2-[2-(3,5-difluor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroksi-etil}-6-hidroksi-4H-benzo[1,4]oksazin-3-ona; 8-{2-[2-(4-etoksi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroksi-etil}-6-hidroksi-4H-benzo[1,4]oksazin-3-ona; 8-{2-[2-(4-fluor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroksietil}-6-hidroksi-4H-benzo[1,4]oksazin-3-ona; N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-2-okso-4H-benzo[d][1,3]oksazin-1-il)-1,1-dimetil-propilamino]-1-hidroksi-etil}-2-hidroksi-fenil)-metansulfonamida; N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-6-fluor-2-okso-4H-benzo[d][1,3]oksazin-1-il)-1,1-dimetil-propilamino]-1-hidroksi-etil}-2-hidroksi-fenil)-metansulfonamida; N-(5-{2-[3-(4,4-dietil-6-metoksi-2-okso-4H-benzo[d][1,3]oksazin-1-il)-1,1-dimetil-propilamino]-1-hidroksi-etil}-2-hidroksi-fenil)-metansulfonamida; N-(5-{2-[1,1-dimetil-3-(2-okso-4,4-dipropil-4H-benzo[d][1,3]oksazin-1-il)-propilamino]-1-hidroksi-etil}-2-hidroksi-fenil)-metansulfonamida; 8-{2-[1,1-dimetil-3-(2-okso-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidroksi-etil}-6-hidroksi-4H-benzo[1,4]oksazin-3-ona; 8-{2-[1,1-dimetil-3-(6-metil-2-okso-2,3-dihidro-
1 1
benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidroksi-etil}-6-hidroksi-4H-benzo[1,4]oksazin-3-ona; 8-{2-[1,1-dimetil-3-(2-okso-5-trifluormetil-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidroksietil}-6-hidroksi-4H-benzo[1,4]oksazin-3-ona; 8-{2-[1,1-dimetil-3-(3-metil-2-okso-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidroksi-etil}-6-hidroksi-4H-benzo[1,4]oksazin-3-ona; N-[2-hidroksi-5-((1R)-1-hidroksi-2-{2-[4-(2-hidroksi-2-fenil-etilamino)-fenil]-etilamino}-etil)-fenil]-formamida; 8-hidroksi-5-((1R)-1-hidroksi-2-{2-[4-(6-metoksi-bifenil-3-ilamino)-fenil]-etilamino}-etil)-1H-kinolin-2-ona; 8-hidroksi-5-[(1R)-1-hidroksi-2-(6-fenetilamino-heksilamino)-etil]-1H-kinolin-2-ona; 5-[(1R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propoksi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-1-hidroksi-etil]-8-hidroksi-1H-kinolin-2-ona; [3-(4-{6-[(2R)-2-hidroksi-2-(4-hidroksi-3-hidroksimetil-fenil)-etilamino]-heksiloksi}-butil)-5-metil-fenil]-uree; 4-((1R)-2-{6-[2-(2,6-dihlorbenziloksi)-etoksi]-heksilamino}-1-hidroksi-etil)-2-hidroksimetil-fenola; 3-(4-{6-[(2R)-2-hidroksi-2-(4-hidroksi-3-hidroksimetil-fenil)-etilamino]-heksiloksi}-butil)-benzensulfonamida; 3-(3-{7-[(2R)-2-hidroksi-2-(4-hidroksi-3-hidroksimetil-fenil)-etilamino]-heptiloksi}-propil)-benzensulfonamida; 4-((1R)-2-{6-[4-(3-ciklopentansulfonil-fenil)-butoksi]-heksilamino}-1-hidroksi-etil)-2-hidroksimetil-fenola, 4-(2-{6-[2-(2,6-dihlor-benziloksi)-etoksi]-heksilamino}-1-hidroksi-etil)-2-hidroksimetil-fenola; vilanterola; N-1-adamantanil-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidroksi-2-[4-hidroksi-3-(hidroksimetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}acetamida; 2-(3-{2-[2-hidroksi-3-metansulfonilamino-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-N-[4-(4-hidroksi-fenil)-2-vinilpenta-2,4-dienil]-acetamida; (1R)-5-{2-[6-(2,2-difluor-2-fenil-etoksi)-heksilamino]-1-hidroksietil}-8-hidroksi-1H-kinolin-2-ona; (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-difluor-4-fenilbutoksi)heksil]amino}-1-hidroksi-etil)-2-(hidroksimetil)fenola; (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-difluor-2-feniletoksi)heksil]amino}-1-hidroksi-etil)-2-(hidroksimetil)fenola; (R,S)-4-(2-{[4,4-difluor-6-(4-fenilbutoksi)heksil]amino}-1-hidroksi-etil)-2-(hidroksimetil)fenola; (R,S)-4-(2-{[6-(4,4-difluor-4-fenilbutoksi)heksil]amino}-1-hidroksi-etil)-2-(hidroksimetil)fenola; (R,S)-5-(2-{[6-(2,2-difluor-2-feniletoksi)heksil]amino}-1-hidroksi-etil)-8-hidroksikinolin-2(1H)-ona; (R,S)-[2-({6-[2,2-difluor-2-(3-metilfenil)etoksi]heksil}amino)-1-hidroksietil]-2-(hidroksimetil)fenola; 4-(1R)-2-{[6-(2,2-difluor-2-feniletoksi)heksil]amino}-1-hidroksietil)-2-(hidroksimetil)fenola; (R,S)-2-(hidroksimetil)-4-(1-hidroksi-2-{[4,4,5I5-tetrafluor-6-(3-fenilpropoksi)heksil]amino}etil)fenola; (R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-difluor-2-feniletoksi)heksil]amino}-1-hidroksi-etil)-2-hidroksifenil]formamida; (R,S)-4-[2-({6-[2-(3-bromfenil)-2,2-difluoroetoksi]heksil}amino)-1-hidroksietil]-2-(hidroksimetil)fenola; (R,S)-N-[3-(1,1-difluor-2-{[6-({2-hidroksi-2-[4-hidroksi-3-(hidroksimetil)fenil]-etil}amino)heksil]oksi}etil)fenil]-uree; 3-[3-(1,1-difluor-2-{[6-({2-hidroksi-2-[4-hidroksi-3-(hidroksimetil)fenil]etil}amino)heksil]oksi}etil)-fenil]imidazolidin-2,4-diona; (R,S)-4-[2-({6-[2,2-difluor-2-(3-metoksifenil)etoksi]heksil}amino)-1-hidroksietil]-2-(hidroksimetil)fenola; 5-((1R)-2-{[6-(2,2-difluor-2-feniletoksi)heksil]amino}-1-hidroksietil)-8-hidroksikinolin-2(1H)-ona; 4-((1R)-2-{[4,4-difluor-6-(4-fenilbutoksi)heksil]-amino}-1-hidroksi-etil)-2-(hidroksimetil)fenola; (R,S)-4-(2-{[6-(3,3-difluor-3-fenilpropoksi)-heksil]amino}-1-hidroksi-etil)-2-(hidroksimetil)fenola; (R,S)-(2-{[6-(2,2-difluor-2-feniletoksi)-4,4-difluoroheksil]amino}-1-hidroksietiI)-2-(hidroksimetil)fenola; (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-difluor-3-fenilpropoksi)heksil]amino}-1-hidroksi-etil)-
1 2
2-(hidroksimetil)fenola; 3-[2-(3-hlor-fenil)-etoksi]-N-(2-dietilamino-etil)-N-{2-[2-(4-hidroksi-2-okso-2,3-dihidro-benzotijazol-7-il)-etilamino]-etil}-propionamida; N-(2-dietilamino-etil)-N-{2-[2-(4-hidroksi-2-okso-2,3-dihidro-benzotijazol-7-il)-etilamino]-etil}-3-(2-naftalen-1-il-etoksi)-propionamida; 7-[2-(2-{3-[2-(2-hlor-fenil)-etilamino]-propilsulfanil}-etilamino)-1-hidroksi-etil]-4-hidroksi-3H-benzotijazol-2-ona, opciono u obliku racemata, enantiomera, dijastereomera i opciono u obliku farmakološki prihvatljivih kiselinskih adicionih soli, solvata i hidrata.
Prema pronalasku, kisele adicione soli betamimetika su poželjno izabrane iz grupe koja sadrži: hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, hidrosulfat, hidrofosfat, hidrometansulfonat, hidronitrat, hidromaleat, hidroacetat, hidrocitrat, hidrofumarat, hidrotartarat, hidrooksalat, hidrosukcinat, hidrobenzoat i hidro-p-toluensulfonat, poželjno hidrohlorid, hidrobromid, hidrosulfat, hidrofosfat, hidrofumarat i hidrometansulfonat. Od gore pomenutih kiselih adicionih soli, soli hlorovodonične kiseline, metansulfonske kiseline, benzojeve kiseline i sirćetne kiseline su naročito poželjne prema pronalasku.
Korišćeni antiholinergici su poželjno jedinjenja izabrana iz grupe koja sadrži
soli tiotropijuma, posebno bromidna so, oksitropijumske soli, naročito bromidna so, soli flutropijuma, posebno bromidna so, ipratropijumove soli, posebno bromidna so, aklidinijumove soli, naročito bromidna so, soli glikopironijuma, naročito bromidna so, trospijumove soli posebno hloridna so, tolterodin, (3R)-1-fenetil-3-(9H-ksanten-9-karboniloksi)-1-azoniabiciklo [2.2.2]oktanske soli; 2,2-difenil propionska kiselina tropenol estar-metobromid; 2,2-difenil propionska kiselina skopin estar-metobromid; 2-fluor-2,2-difenil sirćetna kiselina skopin estar-metobromid; 2-fluor-2,2-difenil sirćetna kiselina tropenol estarmetobromid; 3,3',4,4'-tetrafluor benzilna kiselina tropenol estar-metobromid; 3,3',4,4'-tetrafluor benzilna kiselina skopin estar-metobromid; 4,4'-difluor benzilska kiselina tropenol estar-metobromid; 4,4'-difluor benzilska kiselina skopin estar-metobromid; 3,3'-difluor benzilska kiselina tropenol estar-metobromid; 3,3'-difluor benzilska kiselina skopin estarmetobromid; 9-hidroksi-fluoren-9-karboksilne kiseline tropenol estar-metobromid; 9-fluorfluoren-9-karboksilne kiseline tropenol estar-metobromid; 9-hidroksi-fluoren-9-karboksilne kiseline skopin estar-metobromid; 9-fluor-fluoren-9-karboksilne kiseline skopin estarmetobromid; 9-metil-fluoren-9-karboksilne kiseline tropenol estar-metobromid; 9-metilfluoren-9-karboksilne kiseline skopin estar-metobromid; benzilna kiselina ciklopropil tropin estar-metobromid; 2,2-difenil propionska kiselina ciklopropiltropin estar-metobromid; 9-hidroksi-ksanten-9-karboksilne kiseline ciklopropiltropin estar-metobromid; 9-metil-fluoren-9-karboksilne kiseline ciklopropiltropin estar-metobromid; 9-metil-ksanten-9-karboksilne kiseline ciklopropiltropin estar-metobromid; 9-hidroksi-fluoren-9-karboksilna kiselina ciklopropiltropin estar-metobromid; 4,4'-difluor benzilna kiselina metil estar ciklopropiltropin estar-metobromid; 9-hidroksi-ksanten-9-karboksilne kiseline tropenol estar-metobromid; 9-hidroksi-ksanten-9-karboksilne kiseline skopin estar-metobromid; 9-metil-ksanten-9-
1
karboksilne kiseline tropenol estar-metobromid; 9-metil-ksanten-9-karboksilne kiseline skopin estar-metobromid; 9-etil-ksanten-9-karboksilne kiseline tropenol estar-metobromid; 9-difluormetil-ksanten-9-karboksilne kiseline tropenol estar-metobromid; 9-hidroksimetilksanten-9-karboksilne kiseline skopin estar-metobromid;
3-[2-(3-hlor-fenil)-etoksi]-N-(2-dietilamino-etil)-N-{2-[2-(4-hidroksi-2-okso-2,3-dihidrobenzotijazol-7-il)-etilamino]-etil}-propionamid;
N-(2-dietilamino-etil)-N-{2-[2-(4-hidroksi-2-okso-2,3-dihidro-benzotijazol-7-il)-etilamino]-etil}-3-(2-naftalen-1-il-etoksi)-propionamid;
7-[2-(2-{3-[2-(2-hlor-fenil)-etilamino]-propilsulfanil}-etilamino)-1-hidroksi-etil]-4-hidroksi-3H-benzotijazol-2-on i darotropijum;
opciono u obliku njihovih solvata ili hidrata.
U gore navedenim solima, katjoni tiotropijum, oksitropijum, flutropijum, ipratropijum, glikopironijum, aklidinijum i trospijum su farmakološki aktivni sastojci. Kao anjoni, gore pomenute soli mogu poželjno da sadrže hlorid, bromid, jodid, sulfat, fosfat, metansulfonat, nitrat, maleat, acetat, citrat, fumarat, tartarat, oksalat, sukcinat, benzoat ili p-toluensulfonat, dok hlorid, bromid, jodid, sulfat, metansulfonat ili p-toluensulfonat su poželjni kao kontra-joni. Od svih soli, hloridi, bromidi, jodidi i metansulfonati su naročito poželjni.
Od posebnog značaja je tiotropijum bromid. U slučaju tiotropijumbromida, farmaceutske kombinacije prema pronalasku poželjno ga sadrže u obliku kristalnog tiotropijum bromid monohidrata, koji je poznat iz WO 02/30928. Ako se tiotropijum bromid koristi u anhidrovanom obliku u farmaceutskim kombinacijama prema pronalasku, poželjno je da se koristi anhidrovani kristalni tiotropijum bromid, koji je poznat iz WO 03/000265.
Kortikosteroidi koji su ovde korišćeni su poželjno jedinjenja izabrana iz grupe koja sadrži
beklometazon, betametazon, budezonid, butoksokort, ciklezonid, deflazakort, deksametazon, etiprednol, flunizolid, flutikazon, loteprednol, mometazon, prednizolon, prednizon, rofleponid, triamcinolon, tipredan; pregna-1,4-dien-3,20-dion, 6-fluoro-11-hidroksi-16,17-[(1-metiletiliden)bis(oksi)]- 21-[[4 - [(nitrooksi) metil] benzoil] oksi]-, (6-alfa, 11-beta, 16-alfa)-(9CI); 16,17-butilidendioksi-6,9-difluor-11-hidroksi-17-(metiltio)androst-4-en-3-on; 6,9-difluor-17-[(2-furanilkarbonil)oksi]-11-hidroksi-16-metil-3-okso-androsta-1,4-dien-17- karbotionska kiselina (S)-fluorometilestar; (S)-fluorometil 6,9-difluoro-17-[(2-furanilkarbonil)oksi]-11-hidroksi-16-metil-3-okso-androsta-1,4-dien-17-karbotionat; 6-alfa,9-alfa-difluoro-11-beta-hidroksi-16alfametil-3-okso-17alfa-(2,2,3,3-tetrametilciklopropil-karbonil)oksi-androsta-1,4-dien-17betakarboksilne kiseline cijanometil estar, svaki opciono u obliku njihovih racemata, enantiomera ili dijastereomera i opciono u obliku njihovih soli i derivata, solvata i/ili njihovih hidrata.
1 4
Naročito je poželjno da se steroid bira od grupe koja sadržo budesonid, flutikazon, mometazon, ciklezonid i (S)-fluorometil 6,9-difluoro-17-[(2-furanilkarbonil)oksi]-11-hidroksi-16-metil-3-okso- androsta-1,4-dien-17-karbotionat, opciono u obliku njihovih racemata, enantiomera ili dijastereomera i opciono u obliku njihovih soli i derivata, solvata i/ili njihovih hidrata
Svako pozivanje na steroide uključuje pozivanje na bilo koje njegove soli ili derivate, hidrate ili solvate koji mogu postojati. Primeri mogućih soli i derivata steroida mogu biti: soli alkalnih metala, kao što su na primer soli natrijuma ili kalijuma, sulfobenzoati, fosfati, izonikotinati, acetati, propionati, njihovi dihidrogen fosfati, palmitati, pivalati ili furoati.
PDE4 inhibitori koji se mogu koristiti su poželjno jedinjenja izabrana iz grupe koja sadrži enprofilin, teofilin, roflumilast, ariflo (cilomilast), tofimilast, pumafentrin, lirimilast, apremilast, arofilin, atizoram, oglemilast, tetomilast; 5-[(N-(2,5-dihloro-3-piridinil)-karboksamid]-8-metoksi-hinolin (D-4418);
5-[N-(3,5-dihlor-1-oksido-4-piridinil)-karboksamid]-8-metoksi-2-(trifluorometil)-hinolin (D-4396 (Sch-351591)); N-(3,5-dihlorpirid-4-il)-[1-(4-fluorobenzil)-5-hidroksi-indol-3-il]glioksilna kiselina amid (AWD-12-281 (GW-842470)); 9-[(2-fluorofenil)metil]-N-metil-2-(trifluorometil)-9H-purin-6-amin (NCS-613); 4-[(2R)-2-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksifenil]-2-feniletil]-piridin (CDP-840); N-[(3R)-3,4,6,7-tetrahidro-9-metil-4-okso-1-fenilpirolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepin-3-il]-4-piridinkarboksamid (PD-168787); 4-[6,7-dietoksi-2,3-bis(hidroksimetil)-1-naftalenil]-1-(2-metoksietil)-2(1H)-piridinon (T-440); 2-[4-[6,7-dietoksi-2,3-bis(hidroksimetil)-1-naftalenil]-2-piridinil]-4-(3-piridinil)-1(2H)-ftalazinon (T-2585); (3-(3-ciklopeniloksi-4-metoksibenzil)-6-etilamino-8-izopropil-3H-purin (V-11294A); beta-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksifenil]-1,3-dihidro-1,3-diokso-2H-izoindol-2-propanamid (CDC-801); imidazo[1,5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6(5H)-on, 9-etil-2-metoksi-7-metil-5-propil- (D-22888); 5-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksifenil]-3-[(3-metilfenil)metil]-, (3S,5S)-2-piperidinon (HT-0712); 4-[1-[3,4-bis(difluorometoksi)fenil]-2-(3-metil-1-oksido-4-piridinil)etil]-alfa, alfa-bis(trifluorometil)-benzenmetanol (L-826141); N-(3,5-dihlor-1-okso-piridin-4-il)-4-difluormetoksi-3-ciklopropilmetoksibenzamid; (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-etoksi-1,2,3,4,4a,10b-heksahidro-8-metoksi-2-metilbenzo[s][1,6]naftiridin-6-il]-N,N-diizopropilbenzamid; (R)-(+)-1-(4-brombenzil)-4-[(3-ciklopentiloksi)-4-metoksifenil]-2-pirolidon; 3-(ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-1-(4-N'-[N-2-cijano-S-metil-izotioureido]benzil)-2-pirolidon; cis[4-cijano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-1-karboksilna kiselina]; 2-karbometoksi-4-cijano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)cikloheksan-1-on; cis[4-cijano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksifenil)cikloheksan-1-ol]; (R)-(+)-etil[4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)pirolidin-2-iliden]acetat; (S)-(-)-etil[4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)pirolidin-2-iliden]acetat; 9-ciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazol[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-
1
a]piridin; 9-ciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(terc-butil)-9H-pirazol[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin,
opciono u obliku racemata, enantiomera ili dijastereomera i opciono u obliku farmakološki prihvatljivih kiselinskih adicionih soli, solvata i/ili hidrata istih.
Pod kiselim adicionim solima sa farmakološki prihvatljivim kiselinama koje su gore pomenute PDE4-inhibitori mogu biti u poziciji da formiraju, na primer, soli izabrane između hidrohlorida, hidrobromida, hidrojodida, hidrosulfata, hidrofosfata, hidrometansulfonata, hidronitrata, hidromaleata, hidroacetata, hidrobenzoata, hidrocitrata, hidrofumarata, hidroartarata, hidrooksalata, hidrosukcinata, hidrobenzoata i hidro-p-toluensulfonata, poželjno hidrohlorida, hidrobromida, hidrosulfata, hidrofosfata, hidrofumarata i hidrometansulfonata.
LTD4-antagonisti koji se mogu koristiti su poželjno jedinjenja izabrana od grupe koja sadrži montelukast, pranlukast, zafirlukast; (E)-8-[2-[4-[4-(4-fluorofenil)butoksi]fenil]etenil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-4H-1-benzopiran-4-on (MEN-91507); 4-[6-acetil-3-[3-(4-acetil-3-hidroksi-2-propilfeniltio)propoksi]-2-propilfenoksi]-butirna kiselina (MN-001); 1-(((R)-(3-(2-(6,7-difluor-2-hinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2-hidroksi-2-propil)fenil)tio)metilciklopropan-sirćetna kiselina, 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-dihlortieno[3,2-b]piridin-5-il)-(E)-etenil)fenil)-3-(2-(1-hidroksi-1-metiletil)fenil)propil)tio)metil)ciklopropan sirćetne kiseline, [2-[[2-(4-terc-butil-2-tiazolil)-5-benzofuranil]oksimetil]fenil]sirćetne kiseline,
opciono u obliku racemata, enantiomera ili dijastereomera, opciono u obliku farmakološki prihvatljivih kiselinskih adicionih soli i opciono u obliku njihovih soli i derivata, solvata i/ili hidrata.
Pod kiselim adicionim solima sa farmakološki prihvatljivim kiselinama koje mogu da formiraju LTD4-antagonisti, podrazumevaju se, na primer, soli izabrane iz grupe koja sadrži hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, hidrosulfat, hidrofosfat, hidrometansulfonat, hidronitrat, hidromaleat, hidroacetat, hidrobenzoat, hidrocitrat, hidrofumarat, hidrotartarat, hidrooksalat, hidrosukcinat, hidrobenzoat i hidro-p-toluensulfonat, poželjno hidrohlorid, hidrobromid, hidrosulfat, hidrofosfat, hidrofumarat i hidrometansulfonat. Pod solima ili derivatima koji mogu da formiraju LTD4-antagoniste podrazumevaju se, na primer: soli alkalnih metala, kao što su, na primer, soli natrijuma ili kalijuma, soli zemnoalkalnih metala, sulfobenzoati, fosfati, izonikotinati, acetati, propionati, dihidrogen fosfati, palmitati, pivalati ili furoati.
Korišćeni EGFR inhibitori su poželjno jedinjenja izabrana iz grupe koja sadrži 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklopropilmetoksikinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklopentiloksi-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-{[4-
1
((R)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-3-il)oksi]-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-2-metoksimetil-6-okso-morfolin-4-il)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-metoksikinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoksi-etil)-N-metil-amino]-1-okso-2-buten-1-il}amino)-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklopentiloksi-kinazolin, 4-[(R)-(1-feniletil)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-metoksi-etil)-amino)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoksi-etil)-N-etil-amino]-1-okso-2-buten-1-il}amino)-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoksi-etil)-N-metil-amino]-1-okso-2-buten-1-il}amino)-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetrahidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1-okso-2-buten-1-il}amino)-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoksi-etil)-N-metil-amino]-1-okso-2-buten-1-il}amino)-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin, 4-[(R)-(1-feniletil)amino]-6-({4-[N-(tetrahidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1-okso-2-buten-1-il}amino)-7-ciklopropilmetoksi-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-((R)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-kinazolin , 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoksi-etil)-N-metil-amino]-1-okso-2-buten-1-il}amino)-7-ciklopentiloksi-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N-ciklopropil-N-metil-amino)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklopentiloksi-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metoksi]-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoksi]-kinazolin, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metoksi-etoksi)-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-7-[3-(morfolin-4-il)-propiloksi]-6-[(vinilkarbonil)amino]-kinazolin, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-(4-hidroksi-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin, 3-cijano-4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-etoksi-kinolin, 4-{[3-hlor-4-(3-fluor-benziloksi)-fenil]amino}-6-(5-{[(2-metansulfoniletil)amino]metil}-furan-2-il)kinazolin, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oksomorfolin-4-il)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metoksi]-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-metoksi-etil)-amino]-1-okso-2-buten-1-il}amino)-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metoksi]-kinazolin, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5.5-dimetil-2-oksomorfolin-4-il)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-(2.2-dimetil-6-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-(2.2-dimetil-6-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metoksi]-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-7-[2-(2.2-dimetil-6-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-6-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoksi]-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-{2-[4-(2-okso-morfolin-4-il)-piperidin-1-
1
il]-etoksi}-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-[1-(terc.-butiloksikarbonil)-piperidin-4-iloksi]-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-aminocikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-metansulfonilamino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-3-iloksi)-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-metilpiperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(metoksimetil)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-(piperidin-3-iloksi)-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-[1-(2-acetilaminoetil)-piperidin-4-iloksi]-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-etoksi-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-7-hidroksi-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-(2-metoksietoksi)-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(dimetilamino)sulfonilamino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)karbonilamino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)sulfonilamino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-(2-acetilamino-etoksi)-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-(2-metansulfonilamino-etoksi)-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(piperidin-1-il)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-aminokarbonilmetil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahidropiran-4-il)karbonil]-N-metil-amino}-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)karbonil]-N-metil-amino}-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kinazolin; 4-{2-[4-(3-hlor-4-fluorfenilamino)-7-metoksi-kinazolin-6-iloksi]-etil}-6-metil-morfolin-2-on, 4-{4-[4-(3-hlor-2-fluorfenilamino)-7-metoksi-kinazolin-6-iloksi]-cikloheksil}-1-metil-piperazin-2-on, 4-[(3-hlor-4-fluorfenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)sulfonil]-N-metil-amino}-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-etansulfonilamino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloksi)-7-etoksi-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloksi)-7-(2-metoksi-etoksi)-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-[1-(2-metoksi-acetil)-piperidin-4-iloksi]-7-(2-metoksi-etoksi)-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-acetilaminocikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(terc.-butiloksikarbonil)-piperidin-4-iloksi]-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi]-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-il)karbonil]-N-metilamino}-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-metil-piperazin-1-il)karbonil]-N-metil-amino}-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il)karbonilamino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[2-(2-oksopirolidin-1-il)etil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)karbonil]-
1
piperidin-4-iloksi}-7-(2-metoksi-etoksi)-kinazolin, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksikinazolin, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloksi)-7(2-metoksi-etoksi)-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-izopropiloksikarbonil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-(cis-4-metilamino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-{cis-4-[N-(2-metoksi-acetil)-N-metil-amino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(2-metoksi-acetil)-piperidin-4-iloksi]-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(2-metil-morfolin-4-il)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oksa-5-azabiciklo[2,2,1]hept-5-il)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluorfenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoksietil-amino)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksikinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-etil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(2-metoksietil)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-{1-[(3-metoksipropil-amino)-karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metansulfonil-N-metil-amino)-cikloheksan-1-iloksi]-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-cikloheksan-1-iloksi]-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metansulfonil-N-metil-amino)-cikloheksan-1-iloksi]-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-dimetilamino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)karbonil]-N-metil-amino}-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-[2-(2.2-dimetil-6-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoksi]-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-6-(1-cijano-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-kinazolin, 3-cijano-4-[(3-hlor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-etoksi-kinolin, [4-[(3-hlor-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(homomorfolin-4-il)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-3-il)oksi]-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-7-(2-{4-[(S)-(2-okso-tetrahidrofuran-5-il)-karbonil]-piperazin-1-il}-etoksi)-6-[(vinilkarbonil)amino]-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluorfenil)amino]-7-[2-((S)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-6-[(vinilkarbonil)amino]-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-7-[4-((R)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-butiloksi]-6-[(vinilkarbonil)amino]-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-7-[4-((S)-6-metil-2-oksomorfolin-4-il)-butiloksi]-6-[(vinilkarbonil)amino]-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-7-(2-{4-[(S)-(2-okso-tetrahidrofuran-5-il)karbonil]-piperazin-1-il}-etoksi)-6-[(vinilkarbonil)amino]-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-7-[2-((S)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-6-
1
[(vinilkarbonil)amino]-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-7-[4-((R)-6-metil-2-oksomorfolin-4-il)-butiloksi]-6-[(vinilkarbonil)amino]-kinazolin, 4-[(3-hlor-4-fluor-fenil)amino]-7-[4-((S)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-butiloksi]-6-[(vinilkarbonil)amino]-kinazolin, cetuksimab, trastuzumab, panitumumab (=ABX-EGF), Mab ICR-62, gefitinib, pelitinib, kanertinib i erlotinib, opciono u obliku njihovih racemata, enantiomera ili dijastereomera, opciono u obliku njihovih farmakološki prihvatljivih kiselih adicionih soli, njihovih solvata i/ili hidrata.
Pod kiselim adicionim solima sa farmakološki prihvatljivim kiselinama koje EGFR-inhibitori mogu da formiraju, podrazumevaju se, na primer, soli izabrane između hidrohlorida, hidrobromida, hidrojodida, hidrosulfata, hidrofosfata, hidrometansulfonata, hidronitrata, hidromaleata, hidroacetata, hidrobenzoata, hidrocitrata, hidrofumarata, hidrotartarata, hidrooksalata, hidrosukcinata, hidrobenzoata i hidro-p-toluensulfonata, poželjno hidrohlorida, hidrobromida, hidrosulfata, hidrofosfata, hidrofumarata i hidrometansulfonata.
Primeri agonista dopamina koji se mogu koristiti poželjno uključuju jedinjenja izabrana između bromokriptina, kabergolina, alfa-dihidroergokriptina, lizurida, pergolida, pramipeksola, roksindola, ropinirola, talipeksola, tergurida i viozana. Svako pozivanje na gore pomenute dopaminske agoniste u okviru predmeta ovog pronalaska obuhvata referencu za bilo koje farmakološki prihvatljive kiselinske adicione soli i opciono njihove hidrate koji mogu da postoje. Pod fiziološki prihvatljivim kiselinskim adicionim solima koje mogu biti formirane sa gore pomenutim dopaminskim agonistima podrazumevaju se, na primer, farmaceutski prihvatljive soli koje su izabrane od soli hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, metansulfonske kiseline, sirćetne kiseline, fumarne kiseline, sukcinilne kiseline, mlečne kiseline, limunske kiseline, vinske kiseline i maleinske kiseline.
Primeri H1-antihistaminika poželjno uključuju jedinjenja izabrana između epinastina, cetirizina, azelastina, feksofenadina, levokabastina, loratadina, mizolastina, ketotifena, emedastina, dimetindena, klemastina, bamipina, cekshlorfeniramina, feniramina, doksilamina, hlorfenoksamina, dimenhidrinata, difenhidramina, prometazina, ebastina, olopatadina, desloratidina i meklozina. Svako pozivanje na gore pomenute H1-antihistamine u okviru predmeta ovog pronalaska obuhvata referencu za bilo koje farmakološki prihvatljive kiselinske adicione soli koje mogu da postoje.
Primeri PAF-antagonista poželjno uključuju jedinjenja izabrana iz grupe koja sadrži leksipafant, 4-(2-hlorfenil)-9-metil-2-[3(4-morfolinil)-3-propanon-1-il]-6H-tieno-[3,2-f]-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine, 6-(2-hlorfenil)-8,9-dihidro-1-metil-8-[(4-morfolinil)karbonil]-4H, 7H-ciklo-penta-[4,5]tieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine. Svako pozivanje na gore pomenute PAF-antagoniste obuhvaćene u okviru predmeta ovog pronalaska obuhvata referencu za bilo koje njegove farmakološki prihvatljive kiselinske soli koje mogu da postoje.
14
Primeri ne-steroidnih anti-inflamatornih lekova (NSAID) poželjno uključuju jedinjenja izabrana između Aceklofenak, Acemetacin, Acetilsalicilna kiselina, Alklofenac, Alminoprofen, Amfenak, Ampiroksikam, Antolmetinguacil, Anirolak, Antrafenin, Azapropazon, Benorilat, Bermoprofen, Bindarit, Bromfenak, Bukloksinšur, Bukolom, Bufeksamak, Bumadizon, Butibufen, Butiksirat, Karbasalatkalcijum, Karprofen, Holin magnezijum trisalicilat, Celekoksib, Cinmetacin, Cinoksikam, Klidanak, Klobuzarit, Deboksamet, Deksibuprofen, Deksketoprofen, Diklofenak, Diflunisal, Droksikam, Eltenak, Enfenaminšur, Etersalat, Etodolak Etofenamat, Etorikoksib, Feklobuzon, Felbinak, Fenbufen, Fenklofenak, Fenoprofen, Fentiazak, Fepradinol, Feprazon, Flobufen, Floktafenin, Flufenaminšur, Flufenizal, Flunoksaprofen, Flurbiprofen, Flurbiprofenaksetil, Furofenak, Furprofen, Glukametacin, Ibufenak, Ibuprofen, Indobufen, Indometacin, Indometacinfarnezil, Indoprofen, Isoksepack Isoksikam,
Ketoprofen, Ketorolak, Lobenzarit, Lonazolak, Lornoksikam, Loksoprofen, Lumirakoksib, Meklofenaminšur, Meklofen, Mefenaminšur, Meloksikam, Mesalazin, Miroprofen, Mofezolak, Nabumeton, Naproksen, Nifluminšur, Olsalazin, Oksaprozin, Oksipinak, Oksifenbutazon, Parekoksib, Fenilbutazon, Pelubiprofen, Pimeprofen, Pirazolak, Priroksikam, Pirprofen, Pranoprofen, Prifelon, Prinomod, Proglumetacin, Prokuazon, Protizininšur, Rofekoksib, Romazarit, Salicilamid, Salicilšure, Salmistein, Salnacedin, Salsalat, Sulindak, Sudoksikam, Suprofen, Talniflumat, Tenidap, Tenozal, Tanoksikam, Tepoksalin, Tiaprofenšur, Taramid, Tilnoprofenarbamel, Vremegadin, Tinoridin, Tiopinak, Tolfenaminšur, Tolmetin, Ufenamat, Valdekoksib, Ksimoprofen, Zaltoprofen i Zoliprofen.
Korišćeni inhibitori MRP4 su poželjno jedinjenja izabrana između N-acetil-dinitrofenil-cisteina, cGMP, holata, diklofenaka, dehidroepiandrosterona 3-glukuronida, dehidroepiandrosteron 3-sulfata, dilazepa, dinitrofenil-s-glutationa, estradiol 17-beta-glukuronida, estradiol 3,17-disulfata, estradiol 3-glukuronida, estradiol 3-sulfata, estron 3-sulfata, flurbiprofena, folata, N5-formil-tetrahidrofolata, glikoholata, sulfata glikoholitne kiseline, ibuprofena, indometacina, indoprofena, ketoprofena, sulfat litoholne kiseline, metotreksat ((E)-3-[[[3-[2-(7-hlor-2-kinolinil)etenil]fenil]-[[3-dimetilamino)-3-oksopropil]tio]metil]tio]-propanonska kiselina), alfanaftil-beta-D-glukuronida, nitrobenzil merkaptopurin ribozida, probenecida, sildenafila, sulfinpirazona, taurokanodeoksiholata, tauroholata, taurodeoksiholata, taurolitoholata, sulfata taurolitolne kiseline, topotekana, trekvinsina i zaprinasta, dipiridamola, opciono u obliku njihovih racemata, enantiomera, dijastereomera i farmakološki prihvatljivih kiselih adicionih soli i hidrata.
Primeri JAK inhibitora poželjno uključuju jedinjenja izabrana između Tofacitiniba i Ruksolitiniba.
Primeri imunosupresivnih agenasa poželjno uključuju jedinjenja izabrana između mofetil mikofenolata, mikofenolne kiseline, azatioprina, ciklosporina, takrolimusa, pimekrolimusa, abetimusa, gusperimusa i leflunomida.
Jedan primer citostatika je ciklofosfamid.
Pronalazak se još poželjnije odnosi na upotrebu inhibitora MRP4 za pripremu farmaceutske kompozicije za tretiranje respiratornih tegoba, koja sadrži SIK-inhibitore sa formulom 1 i inhibitore MRP4 prema pronalasku, a MRP4-inhibitori se poželjno biraju između dehidroepiandrosteron 3 -sulfata, estradiol 3,17-disulfata, flurbiprofena, indometacina, indoprofena, tauroholata, opciono u obliku njihovih racemata, enantiomera, dijastereomera i njihovih farmakološki prihvatljivih kiselih adicionih soli i hidrata. Odvajanje enantiomera od racemata može se izvesti upotrebom metoda poznatih iz stanja tehnike (na pr. hromatografijom na hiralnim fazama, itd.).
Pod kiselim adicionim solima sa farmakološki prihvatljivim kiselinama podrazumevaju se, na primer, soli izabrane između hidrohlorida, hidrobromida, hidrojodida, hidrosulfata, hidrofosfata, hidrometansulfonata, hidronitrata, hidromaleata, hidroacetata, hidrobenzoata, hidrocitrata, hidrofumarata, hidrotartarata, hidrooksalata, hidrosukcinata, hidrobenzoatata i hidro-p-toluensulfonata, poželjno hidrohloridi, hidrobromidi, hidrosulfati, hidrofosfati, hidrofumarati i hidrometansulfonati.
Pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske preparate koji sadrže trostruku kombinaciju SIK-inhibitora sa formulom 1, inhibitore MRP4 i druge aktivne supstance prema pronalasku, kao što su, na primer, antiholinergik, inhibitor PDE4, steroid, LTD4-antagonist ili betamimetik, i njihova priprema i njihova upotreba za lečenje respiratornih tegoba.
Jedinjenja koja se mogu koristiti kao inhibitori iNOS su jedinjenja izabrana između: S-(2-aminoetil)izotiourea, aminoguanidin, 2-aminometilpiridin, 5,6-dihidro-6-metil-4H-1,3-tiazin-2-amin (=AMT), L-kanavanin, 2-iminopiperidin, S-izopropilizotiourea, S-metilizotiourea, S-etilizotiourea, S-metiltiocitrulin, S-etiltiocitrulin, L-NA (N<Ȧ>-nitro-L-arginin), L-NAME (N<Ȧ>-nitro-L-argininmetilestar), L-NMMA (N<G>-monometil-L-arginin), L-NIO (N<Ȧ>-iminoetil-L-ornitin), L-NIL (N<Ȧ>-iminoetil-lizin), (S)-6-acetimidoilamino-2-amino-heksanska kiselina (1H-tetrazol-5-il)-amid (SC-51) (J. Med. Chem. 2002, 45, 1686-1689), N-[[3-(aminometil)fenil]metil]-etanimidamid (=1400W), (S)-4-(2-acetimidoilamino-etilsulfanil)-2-amino-buterna kiselina (GW274150) (Bioorg. Med. Chem. Lett.2000, 10, 597-600),
2-[2-(4-metoksi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin (BYK191023) (Mol. Pharmacol.2006, 69, 328-337), 2-((R)-3-amino-1-fenil-propoksi)-4-hlor-5-fluorobenzonitril (WO 01/62704), 2-((1R,3S)-3-amino-4-hidroksi-1-tijazol-5-il-butilsulfanil)-6-trifluorometil-nikotinonitril (WO 2004/041794), 2-((1R.3S)-3-amino-4-hidroksi-1-tijazol-5-il-butilsulfanil)-4-hlor-benzonitril (WO 2004/041794), 2-((1R.3S)-3-amino-4-hidroksi-1-tijazol-5-il-butilsulfanil)-5-hlor-benzonitril (WO 2004/041794), (2S.4R)-2-amino-4-(2-hlor-5-trifluorometil-fenilsulfanil)-4-tijazol-5-il-butan-1-ol (WO 2004/041794), 2-((1R.3S)-3-amino-4-hidroksi-1-tijazol-5-il-butilsulfanil)-5-hlornikotinonitril (WO 2004/041794), 4-((S)-3-amino-4-hidroksi-1-fenil-butilsulfanil)-6-metoksinikotinonitril (WO 02/090332), supstituisan 3-fenil-3,4-dihidro-1-izokinolinamin kao što je na pr. (1S.5S.6R)-7-hlor-5-metil-2-aza-biciklo[4.1.0]hept-2-en-3-ilamin (ONO-1714) (Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 270, 663-667), (4R,5R)-5-etil-4-metil-tijazolidin-2-ilidenamin (Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 4101), (4R,5R)-5-etil-4-metil-selenazolidin-2-ilidenamin (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1361), 4-aminotetrahidrobiopterin (Curr. Drug Metabol.
2002, 3, 119-121), (E)-3-(4-hlor-fenil)-N-(1-{2-okso-2-[4-(6-trifluorometil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-il]-etilkarbamoil}-2-piridin-2-il-etil)-akrilamid (FR260330) (Eur. J. Pharmacol.2005, 509, 71-76), 3-(2,4-difluoro-fenil)-6-[2-(4-imidazol-1-ilmetil-fenoksi)-etoksi]-2-fenil-piridin (PPA250) (J. Pharmaco Exp. Ther. 2002, 303, 52-57), 3-{[(benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil)-karbamoil]-metil}-4-(2-imidazol-1-il-pirimidin-4-il)-piperazin-1-karboksilat (BBS-1) (Drugs Future 2004, 29, 45-52), (R)-1-(2-imidazol-1-il-6-metil-pirimidin-4-il)-pirolidin-2-karboksilne kiseline (2-benzo[1,3]dioksol-5-il-etil)-amid (BBS-2) (Drugs Future 2004, 29, 45-52) i njihove farmaceutske soli, prolekovi ili solvati.
Primeri iNOS-inhibitora u okviru ovog pronalaska mogu takođe uključivati antisens oligonukleotide, naročito one antisens oligonukleotide koji vezuju iNOS-kodirajuće nukleinske kiseline. Na primer, WO 01/52902 opisuje antisens oligonukleotide, naročito antisens oligonukleotide, koji vezuju iNOS kodirajuće nukleinske kiseline, za moduliranje ekspresije iNOS-a. Prema tome, iNOS-antisens oligonukleotidi, kao što je opisano u WO 01/52902, mogu takođe biti kombinovani sa PDE4-inhibitorima iz ovog pronalaska zbog njihovog sličnog efekta na iNOS-inhibitore.
Pogodni inhibitori HMG-CoA reduktaze (koji se takođe nazivaju statini) koji se mogu poželjno koristiti u dvostrukim ili trostrukim kombinacijama sa jedinjenjima formule 1 su izabrani između Atorvastatina, Cerivastatina, Flurvastatina, Lovastatina, Pitavastatina, Pravastatina, Rosuvastatina, Simvastatina, opciono u obliku njihovih farmaceutski dostupnih kiselinskih adicionih soli, prolekova, solvata ili hidrata.
8. FORMULACIJE
Pogodni oblici za davanje su na primer tablete, kapsule, rastvori, sirupi, emulzije ili inhalacioni prahovi ili aerosoli. Sadržaj farmaceutski efektivnog(ih) jedinjenja u svakom slučaju treba da bude u opsegu od 0.1 do 90 tež.%, poželjno od 0.5 do 50 tež.% ukupne kompozicije, tj. U količinama koje su dovoljne da postignu opseg doziranja koji je određen u daljem tekstu.
Preparati se mogu davati oralno u obliku tablete, kao prah, kao prah u kapsuli (na pr. tvrda želatinska kapsula), kao rastvor ili suspenzija. Kada se administrira inhalacijom, kombinacija aktivne supstance može se dati kao prah, kao vodeni ili vodeno-etanolni rastvor ili upotrebom formulacije propelantnog gasa.
14
Poželjno je, prema tome, farmaceutske formulacije su naznačene sadržajem jednog ili više jedinjenja sa formulom 1 prema poželjnim izvedbama gore.
Naročito je poželjno da se jedinjenja sa formulom 1 daju oralno, a naročito je poželjno da se daju jednom ili dva puta dnevno. Pogodne tablete se mogu dobiti, na primer, mešanjem aktivne supstance sa poznatim ekscipijentima, na primer inertnim razblaživačima kao što su kalcijum karbonat, kalcijum fosfat ili laktoza, dezintegranti kao što su kukuruzni skrob ili alginska kiselina, vezivna sredstva kao što su skrob ili želatin, lubrikanti kao što su magnezijum stearat ili talk i/ili sredstva za odlaganje oslobađanja, kao što su karboksimetil celuloza, celuloza acetat ftalat ili polivinil acetat. Tablete mogu takođe sadržati nekoliko slojeva.
Obložene tablete mogu se pripremiti u skladu sa oblaganjem jezgara proizvedenih analogno tabletama sa supstancama koje se obično koriste za oblaganje tableta, na primer kolidon ili šelak, guma arabika, talk, titanijum dioksid ili šećer. Da bi se postiglo odloženo oslobađanje ili sprečile nekompatibilnosti, jezgro može takođe da se sastoji od više slojeva. Slično tome, obloga tableta može se sastojati od određenog broja slojeva da bi se postiglo odloženo oslobađanje, moguće korišćenjem gore navedenih ekscipijenata za tablete.
Sirupi koji sadrže aktivne supstance ili njihove kombinacije prema pronalasku mogu dodatno da sadrže zaslađivače kao što su saharin, ciklamat, glicerol ili šećer i pojačivače ukusa, na pr. arome kao što je vanilin ili ekstrakt narandže. Oni takođe mogu da sadrže suspenzione adjuvanse ili zgušnjivače kao što je natrijum karboksimetil celuloza, sredstva za kvašenje kao što su, na primer, proizvodi kondenzacije masnih alkohola sa etilen oksidom, ili konzervanse kao što su p-hidroksibenzoati.
Kapsule koje sadrže jednu ili više aktivnih supstanci ili kombinacije aktivnih supstanci mogu se, na primer, pripremiti mešanjem aktivnih supstanci sa inertnim nosačima kao što je laktoza ili sorbitol i pakovanjem u želatinske kapsule. Pogodni supozitoriji mogu biti napravljeni, na primer, mešanjem sa nosačima obezbeđenim za ovu svrhu, kao što su neutralne masti ili polietilenglikol ili njihovi derivati.
Ekscipijenti koji se mogu koristiti obuhvataju, na primer, vodu, farmaceutski prihvatljive organske rastvarače kao što su parafini (na pr. naftne frakcije), biljna ulja (na pr. kikirikijevo ili sezamovo ulje), mono- ili polifunkcionalni alkoholi (na pr. etanol ili glicerol), nosači kao što su na primer prirodni mineralni prahovi (na pr. kaolini, gline, talk, kreda), sintetički mineralni prahovi (na pr. visoko dispergovana silicijumska kiselina i silikati), šećeri (na pr. šećer od šećerne trske, laktoza i glukoza), emulgatori (na pr. lignin, istrošeni sulfitni likvori, metilceluloza, skrob i polivinilpirolidon) i lubrikanti (na pr. magnezijum stearat, talk, stearinska kiselina i natrijum lauril sulfat).
Za oralno davanje, tablete mogu, naravno, osim gore navedenih nosača, sadržati i aditive kao što su natrijum citrat, kalcijum karbonat i dikalcijum fosfat zajedno sa različitim aditivima kao što su skrob, poželjno krompirov skrob, želatin i slično. Osim toga, lubrikanti kao što su magnezijum stearat, natrijum lauril sulfat i talk mogu se koristiti istovremeno za proces tabletiranja. U slučaju vodenih suspenzija aktivne supstance se mogu kombinovati sa različitim pojačivačima ukusa ili bojama pored gore navedenih ekscipijenata.
Takođe je poželjno da se jedinjenja sa formulom 1 daju inhalacijom, naročito poželjno ako se daju jednom ili dva puta dnevno. U tu svrhu, jedinjenja sa formulom 1 moraju biti dostupna u oblicima pogodnim za inhalaciju. Inhalacioni preparati uključuju praškove za inhalaciju, dozirane aerosole koji sadrže potisni gas ili inhalacione rastvore bez potisnog gasa, koji su opciono prisutni u smeši sa uobičajenim fiziološki prihvatljivim ekscipijentima.
U okviru ovog pronalaska, termin inhalacioni rastvori bez potisnog gasa takođe uključuju koncentrate ili sterilne inhalacione rastvore spremne za upotrebu. Preparati koji se mogu koristiti u skladu sa pronalaskom su detaljnije opisani u sledećem delu specifikacije.
Inhalacioni prahovi
Ako su aktivne supstance sa formulom 1 prisutne u smeši sa fiziološki prihvatljivim ekscipijentima, sledeći fiziološki prihvatljivi ekscipijenti mogu se koristiti za pripremu inhalacionog praha prema pronalasku: monosaharidi (na pr. glukoza ili arabinoza), disaharidi (na pr. laktoza, saharoza, maltoza) ), oligo- i polisaharidi (na pr. dekstran), polialkoholi (na pr. sorbitol, manitol, ksilitol), soli (na pr. natrijum hlorid, kalcijum karbonat) ili smeše ovih ekscipijenata jedna sa drugom. Poželjno se koriste mono- ili disaharidi, dok je poželjna upotreba laktoze ili glukoze, naročito, ali ne isključivo, u obliku njihovih hidrata. Za svrhe pronalaska, laktoza je naročito poželjni ekscipijent, dok je laktoza monohidrat najpoželjniji. Postupci pripreme inhalacionih prahova prema pronalasku mlevenjem i mikronizacijom i konačno mešanjem komponenata su poznati iz stanja tehnike.
Aerosoli za inhalaciju koji sadrže potisni gas
Inhalacioni aerosoli koji sadrže potisni gas i koji se mogu koristiti prema pronalasku mogu sadržati jedinjenja sa formulom 1 rastvorena u potisnom gasu ili u dispergovanom obliku. Propelantni gasovi koji se mogu koristiti za pripremu inhalacionih aerosola prema pronalasku su poznati iz stanja tehnike. Pogodni potisni gasovi se biraju između ugljovodonika kao što su n-propan, n-butan ili izobutan i halo-ugljovodonika, kao što su poželjno fluorisani derivati metana, etana, propana, butana, ciklopropana ili ciklobutana. Gore pomenuti potisni gasovi mogu se koristiti sami ili u njihovim smešama. Naročito poželjni potisni gasovi su fluorisani derivati alkana izabrani od TG134a (1,1,1,2 tetrafluoroetana), TG227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropana) i njihove smeše. Inhalacioni aerosoli sa potisnim gasom koji se koriste u
14
okviru primene prema pronalasku mogu takođe da sadrže i druge sastojke kao što su rastvarači, stabilizatori, surfaktanti, antioksidanti, lubrikanti i podešivači pH. Svi ovi sastojci su poznati u tehnici.
Rastvori za inhalaciju koji ne sadrže potisni gas
Jedinjenja sa formulom 1 prema pronalasku se poželjno upotrebljavaju za pripremu inhalacionih rastvora bez potisnih gasova i inhalacionih suspenzija. Rastvarači koji se koriste u ovu svrhu uključuju vodene ili alkoholne, poželjno etanolne rastvore. Rastvarač može biti samo voda ili smeša vode i etanola. Rastvori ili suspenzije su podešeni na pH od 2 do 7, poželjno 2 do 5, koristeći pogodne kiseline. pH se može podesiti upotrebom kiselina izabranih od neorganskih ili organskih kiselina. Primeri posebno pogodnih neorganskih kiselina uključuju hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, azotnu kiselinu, sumpornu kiselinu i/ili fosfornu kiselinu.
Primeri naročito pogodnih organskih kiselina uključuju askorbinsku kiselinu, limunsku kiselinu, jabučnu kiselinu, vinsku kiselinu, maleinsku kiselinu, jantarnu kiselinu, fumarnu kiselinu, sirćetnu kiselinu, mravlju kiselinu i/ili propionsku kiselinu itd. Poželjne neorganske kiseline su hlorovodonična i sumporna kiselina. Takođe je moguće koristiti kiseline koje su već formirale kiselinsku adicionu so sa jednom od aktivnih supstanci. Od organskih kiselina, prednost se daje askorbinskoj kiselini, fumarnoj kiselini i limunskoj kiselini. Po želji, mogu se koristiti i smeše gore navedenih kiselina, naročito u slučaju kiselina koje imaju i druga svojstva pored svojih svojstava zakišeljavanja, na pr. kao arome, antioksidansi ili agensi za kompleksiranje, kao što je na pr. limunska kiselina ili askorbinska kiselina. Prema pronalasku, naročito je poželjno da se koristi hlorovodonična kiselina za podešavanje pH.
Ko-rastvarači i/ili drugi ekscipijenti mogu se dodati inhalacionim rastvorima bez potisnog gasa koji se koriste u svrhu prema pronalasku. Poželjni ko-rastvarači su oni koji sadrže hidroksilne grupe ili druge polarne grupe, na pr. alkoholi - naročito izopropil alkohol, glikoli -naročito propilenglikol, polietilenglikol, polipropilenglikol, glikoletar, glicerol, polioksietilen alkoholi i estri polioksietilen masnih kiselina. Termini ekscipijenti i aditivi u ovom kontekstu označavaju bilo koju farmakološki prihvatljivu supstancu koja nije aktivna supstanca, ali koja se može formulisati sa aktivnom supstancom ili supstancama u farmakološki pogodnom rastvaraču da bi se poboljšala kvalitativna svojstva formulacije aktivne supstance. Poželjno, ove supstance nemaju farmakološki efekat ili, u vezi sa željenom terapijom, nema značajnih ili barem nikakvih neželjenih farmakoloških efekata. Ekscipijenti i aditivi uključuju, na primer, surfaktante kao što je sojin lecitin, oleinsku kiselinu, sorbitan estre, kao što su polisorbati, polivinilpirolidon, drugi stabilizatori, agensi za kompleksiranje, antioksidanti i/ili konzervansi koji garantuju ili produžavaju rok trajanja gotove farmaceutske formulacije, arome, vitamine i/ili druge aditive poznate u struci. Aditivi takođe uključuju farmakološki prihvatljive soli kao
14
što je natrijum hlorid kao izotonični agens. Poželjni ekscipijenti uključuju antioksidante kao što je askorbinska kiselina, na primer, pod uslovom da nije već korišćena za podešavanje pH, vitamin A, vitamin E, tokoferol i slične vitamine ili provitamine koji se javljaju u ljudskom telu. Konzervansi se mogu koristiti za zaštitu formulacije od kontaminacije patogenima. Pogodni konzervansi su oni koji su poznati u struci, naročito cetil piridinijum hlorid, benzalkonijum hlorid ili benzoeva kiselina ili benzoati kao što je natrijum benzoat u koncentraciji koja je poznata iz stanja tehnike.
Za oblike tretmana koji su ranije opisani, obezbeđena su spremna za upotrebu pakovanja leka za lečenje respiratornih tegoba, koji sadrže priloženi opis, uključujući na primer reči respiratorna bolest, COPD ili astma, zajedno sa imidazolil-pirimidinom prema formuli 1 i jedan ili više kombinacija partnera odabranih od gore opisanih.
14

Claims (11)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje sa formulom 1
    gde A je izabran iz grupe koja se sastoji od N i CH i gde M je izabran iz grupe koja se sastoji od -CH2-, -O-, -NH- i -N(C1-4-alkil)-; R<3>je izabran iz grupe koja se sastoji od metil i etil; i gde R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od C6-10-aril, Het i Hetaril; koji opciono je dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta Z, pri čemu svaki Z je substituent odabran iz grupe koja se sastoji od -OH, okso, -CN, halogen, -C1-6-alkil, -O-C1-6-alkil, -C1-6-haloalkil, tro- do sedmo-člani cikloalkil, Het, Hetaril, -CO-N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3-alkilen)-O-(C1-3-alkil), -O-Het, koji opciono je dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta X, pri čemu svaki X je izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, -OH, okso, -C1-4-alkil, -O-C1-4-alkil, -C1-4-haloalkil, -O-(C1-4-alkilen)-Het, Het, Hetaril, -NH2,-NH(CH3), -N(CH3)2grupe, pri čemu supstituent X je opciono dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta iz grupe izabrane od okso, -OH, halogen i C1-3-alkil, i gde Het je izabran iz grupe koja se sastoji od peto- do šesto-članog monocikličnog heterocikla sa 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma svaki nezavisno jedan od drugog izabran od N, S i O, devet- do jedanaesto-članog bicikličnog heterocikla sa 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma svaki nezavisno jedan od drugog izabran od N, S i O; Hetaril je izabran od grupe koja se sastoji od peto- do šesto-članog monocikličnog heteroaromata sa 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma svaki nezavisno jedan od drugog izabran od N, S i O; devet- do jedanaesto-članog bicikličnog heteroaromata sa 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma svaki nezavisno jedan od drugog izabran od N, S i O; i farmaceutski prihvatljive soli gore pomenutih jedinjenja.
  2. 2. Jedinjenje sa formulom 1’
    gde A, M, Het, Hetaril, R<1>i R<3>su definisani u skladu sa zahtevom 1, i farmaceutski prihvatljive soli gore pomenutih jedinjenja. 14
  3. 3. Jedinjenje sa formulom 1 prema zahtevu 1 ili sa formulom 1’ prema zahtevu 2, gde M je -CH2-i gde R<3>je metil, i gde R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od fenil, Het i Hetaril; koji opciono je dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta Z, pri čemu svaki Z je substituent odabran iz grupe koja se sastoji od -OH, okso, -CN, halogen, -C1-6-alkil, -O-C1-6-alkil, -C1-6-haloalkil, tro- do sedmo-člani cikloalkil, Het, Hetaril, -CO-N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3-alkilen)-O-(C1-3-alkil), -O-Het, koji opciono je dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta X, pri čemu svaki X je izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, okso, -C1-4-alkil, -O-C1-4-alkil, -C1-4-haloalkil, -O-(C1-4-alkilen)-Het, Het, Hetaril, -NH2, pri čemu supstituent X je opciono dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta iz grupe izabrane od okso, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil i terc-butil, i farmaceutski prihvatljive soli gore pomenutih jedinjenja.
  4. 4. Jedinjenje sa formulom 1a prema zahtevu 1
    1 ili sa formulom 1a’ prema zahtevu 2,
    gde R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od fenil, Het i Hetaril; koji opciono je dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta Z, pri čemu svaki Z je substituent odabran iz grupe koja se sastoji od -OH, okso, -CN, halogen, -C1-6-alkil, -O-C1-6-alkil, -C1-6-haloalkil, tro- do sedmo-člani cikloalkil, Het, Hetaril, -CO-N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3-alkilen)-O-(C1-3-alkil), -O-Het, koji opciono je dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta X, pri čemu svaki X je izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, okso, -C1-4-alkil, -O-C1-4-alkil, -C1-4-haloalkil, -O-(C1-4-alkilen)-Het, Het, Hetaril, -NH2, pri čemu supstituent X je opciono dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta iz grupe izabrane od okso, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil i terc-butil, i farmaceutski prihvatljive soli gore pomenutih jedinjenja.
  5. 5. Jedinjenje sa formulom 1a ili sa formulom 1a’ prema zahtevu 4, gde R<1>je a) bilo odabran iz grupe koja se sastoji od Het i Hetaril; koji opciono je dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta Z, 1 1 pri čemu svaki Z je substituent odabran iz grupe koja se sastoji od -OH, okso, -CN, halogen, -C1-6-alkil, -O-C1-6-alkil, -C1-6-haloalkil, tro- do sedmo-člani cikloalkil, Het, Hetaril, -CO-N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3-alkilen)-O-(C1-3-alkil), -O-Het, koji opciono je dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta X, pri čemu svaki X je izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, okso, -C1-4-alkil, -O-C1-4-alkil, -C1-4-haloalkil, -O-(C1-4-alkilen)-Het, Het, Hetaril, -NH2, pri čemu supstituent X je opciono dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta iz grupe izabrane od okso, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil i terc-butil, ili gde R<1>je b) fenil, koji opciono je dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta Z, pri čemu svaki Z je substituent odabran od grupe koja se sastoji od , -CN, halogen, -C1-6-alkil, -(C1-3-alkilen)-Hetaril, -(C1-3-alkilen)-Het, -C1-6-haloalkil, tro- do sedmo-člani cikloalkil, Het, Hetaril, koji opciono je dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta X, pri čemu svaki X je izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, okso i -C1-4-alkil, i farmaceutski prihvatljive soli gore pomenutih jedinjenja.
  6. 6. Jedinjenje sa formulom 1a ili sa formulom 1a’ prema jednom od zahteva 4 ili 5, gde R<1>je ili monociklični peto- do šesto-člani heteroaromat sa 1, 2 ili 3 heteroatoma svaki nezavisno jedan od drugog odabran iz grupe koja se sastoji od N, O i S, ili 9- do 11-člani biciklični heteroaromat sa 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma svaki nezavisno jedan od drugog odabran iz grupe koja se sastoji od N, O i S, gde ovaj R<1>– statak je vezan za ostatak molekula bilo preko C-atoma ili preko nekog N-atoma i opciono je dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta Z, pri čemu svaki Z je substituent odabran iz grupe koja se sastoji od 1 2 -OH, okso, -CN, halogen, -metil, -etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, terc-butil, -O-C1-6-alkil, -C1-6-haloalkil, tro- do sedmo-člani cikloalkil, Het, Hetaril, -CO-N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3-alkilen)-O-(C1-3-alkil), -O-Het, koji opciono je dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta X, pri čemu svaki X je izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, okso, -C1-4-alkil, -O-C1-4-alkil, -C1-4-haloalkil, -O-(C1-4-alkilen)-Het, Het, Hetaril, -NH2, pri čemu supstituent X je opciono dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta iz grupe izabrane od okso, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil i terc-butil, i farmaceutski prihvatljive soli gore pomenutih jedinjenja.
  7. 7. Jedinjenje sa formulom 1a ili sa formulom 1a’ prema zahtevu 4, gde R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od piridinil, pirimidinil, pirazinil, pirolil, imidazolil, pirazolil, tiofenil, furanil, pirazolopiridinil, indazolil, tiazolil, imidazo-piridinil i indolil, gde ovaj R<1>–ostatak je vezan za ostatak molekula bilo preko C-atoma ili preko nekog N-atoma i opciono je dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta Z, pri čemu svaki Z je substituent odabran iz grupe koja se sastoji od -OH, okso, -CN, halogen, -metil, -etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, terc-butil, -O-metil, -O-etil, O-propil, O-butil, -C1-3-haloalkil, tro-, četiri, peto- ili šesto-člani cikloalkil, Het, Hetaril, -CO-N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3-alkilen)-O-(C1-3-alkil), -O-Het, koji opciono je dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta X, pri čemu svaki X je izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, okso, -C1-4-alkil, -O-C1-4-alkil, -C1-4-haloalkil, -O-(C1-4-alkilen)-Het, Het, Hetaril, -NH2, pri čemu supstituent X je opciono dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta iz grupe izabrane od okso, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil i terc-butil, i farmaceutski prihvatljive soli gore pomenutih jedinjenja.
  8. 8. Jedinjenje sa formulom 1a ili sa formulom 1a’ prema zahtevu 4, gde R<1>je fenil, koji opciono je dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta Z, pri čemu svaki Z je substituent odabran iz grupe koja se sastoji od 1 -OH, okso, -CN, halogen, -C1-6-alkil, -O-C1-6-alkil, -C1-6-haloalkil, tro- do sedmo-člani cikloalkil, Het, Hetaril, -CO-N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3-alkilen)-O-(C1-3-alkil), -O-Het, koji opciono je dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta X, pri čemu svaki X je izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, okso, -C1-4-alkil, -O-C1-4-alkil, -C1-4-haloalkil, -O-(C1-4-alkilen)-Het, Het, Hetaril, -NH2, pri čemu supstituent X je opciono dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta iz grupe izabrane od okso, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil i terc-butil, i farmaceutski prihvatljive soli gore pomenutih jedinjenja.
  9. 9. Jedinjenje sa formulom 1a ili sa formulom 1a’ prema zahtevu 4, koji je izabran od grupe koja se sastoji od
    1 4
    1
    1
    i farmaceutski prihvatljive soli gore pomenutih jedinjenja.
  10. 10. Jedinjenje sa formulom 1a ili sa formulom 1a’ prema zahtevu 4, koje je 1 ulom 1a ili sa formulom 1a’ prema zahtevu 4, koje je . 12. Jedinjenje sa formulom 1a ili sa formulom 1a’ prema zahtevu 4, koje je
    . 13. Jedinjenje sa formulom 1a ili sa formulom 1a’ prema zahtevu 4, koje je 1
    . 15. Jedinjenje sa formulom 1a ili sa formulom 1a’ prema zahtevu 4, koje je
    . 16. Farmaceutski prihvatljiva so bilo kojeg od jedinjenja prema zahtevima 10, 11, 12, 13, 14 ili 15. 1 17. Jedinjenje sa formulom 1c prema zahtevu 1
    ili sa formulom 1c’ prema zahtevu 2
    gde R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od fenil, Het i Hetaril; koji opciono je dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta Z, pri čemu svaki Z je substituent odabran iz grupe koja se sastoji od -OH, okso, -CN, halogen, -C1-6-alkil, -O-C1-6-alkil, -C1-6-haloalkil, tro- do sedmo-člani cikloalkil, Het, Hetaril, -CO-N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3-alkilen)-O-(C1-3-alkil), -O-Het, 1 koji opciono je dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta X, pri čemu svaki X je izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, okso, -C1-4-alkil, -O-C1-4-alkil, -C1-4-haloalkil, -O-(C1-4-alkilen)-Het, Het, -NH2, pri čemu supstituent X je opciono dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta iz grupe izabrane od okso, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil i terc-butil, i farmaceutski prihvatljive soli gore pomenutih jedinjenja. 18. Jedinjenje sa formulom 1c ili sa formulom 1c’ prema zahtevu 17, gde R<1>je a) bilo odabran iz grupe koja se sastoji od Het i Hetaril; koji opciono je dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta Z, pri čemu svaki Z je substituent odabran iz grupe koja se sastoji od -OH, okso, -CN, halogen, -C1-6-alkil, -O-C1-6-alkil, -C1-6-haloalkil, tro- do sedmo-člani cikloalkil, Het, Hetaril, -CO-N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3-alkilen)-O-(C1-3-alkil), -O-Het, koji opciono je dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta X, pri čemu svaki X je izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, okso, -C1-4-alkil, -O-C1-4-alkil, -C1-4-haloalkil, -O-(C1-4-alkilen)-Het, Het, Hetaril, -NH2, pri čemu supstituent X je opciono dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta iz grupe izabrane od okso, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil i terc-butil, ili gde R<1>je b) fenil, koji opciono je dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta Z, pri čemu svaki Z je substituent odabran od grupe koja se sastoji od , -CN, halogen, -C1-6-alkil, -(C1-3-alkilen)-Hetaril, -(C1-3-alkilen)-Het, -C1-6-haloalkil, tro- do sedmo-člani cikloalkil, Het, Hetaril, koji opciono je dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta X, pri čemu svaki X je izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, okso i -C1-4-alkil, i farmaceutski prihvatljive soli gore pomenutih jedinjenja. 1 1 19. Jedinjenje sa formulom 1c ili sa formulom 1c’ prema jednom od zahteva 17 ili 18, gde R<1>je ili monociklični peto- do šesto-člani heteroaromat sa 1, 2 ili 3 heteroatoma svaki nezavisno jedan od drugog odabran iz grupe koja se sastoji od N, O i S, ili 9- do 11-člani biciklični heteroaromat sa 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma svaki nezavisno jedan od drugog odabran iz grupe koja se sastoji od N, O i S, gde ovaj R<1>–ostatak je vezan za ostatak molekula bilo preko C-atoma ili preko nekog N-atoma i opciono je dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta Z, pri čemu svaki Z je substituent odabran iz grupe koja se sastoji od -OH, okso, -CN, halogen, -metil, -etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, terc-butil, -O-C1-6-alkil, -C1-6-haloalkil, tro- do sedmo-člani cikloalkil, Het, Hetaril, -CO-N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3-alkilen)-O-(C1-3-alkil), -O-Het, koji opciono je dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta X, pri čemu svaki X je izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, okso, -C1-4-alkil, -O-C1-4-alkil, -C1-4-haloalkil, -O-(C1-4-alkilen)-Het, Het, -NH2, pri čemu supstituent X je opciono dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta iz grupe izabrane od okso, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil i terc-butil, i farmaceutski prihvatljive soli gore pomenutih jedinjenja. 20. Jedinjenje sa formulom 1c ili sa formulom 1c’ prema zahtevu 17, gde R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od piridinil, pirimidinil, pirazinil, pirolil, imidazolil, pirazolil, tiofenil, furanil, pirazolopiridinil, indazolil, tiazolil, imidazo-piridinil i indolil, gde ovaj R<1>–ostatak je vezan za ostatak molekula bilo preko C-atoma ili preko nekog N-atoma i opciono je dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta Z, pri čemu svaki Z je substituent odabran iz grupe koja se sastoji od -OH, okso, -CN, halogen, -metil, -etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, terc-butil, -O-metil, -O-etil, O-propil, O-butil, -C1-3-haloalkil,tro-, četiri, peto- ili šesto-člani cikloalkil, Het, Hetaril, -CO-N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3-alkilen)-O-(C1-3-alkil), -O-Het, koji opciono je dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta X, 1 2 pri čemu svaki X je izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, okso, -C1-4-alkil, -O-C1-4-alkil, -C1-4-haloalkil, -O-(C1-4-alkilen)-Het, Het, -NH2, pri čemu supstituent X je opciono dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta iz grupe izabrane od okso, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil i terc-butil, i farmaceutski prihvatljive soli gore pomenutih jedinjenja. 21. Jedinjenje sa formulom 1c ili sa formulom 1c’ prema zahtevu 17, gde R<1>je fenil, koji opciono je dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta Z, pri čemu svaki Z je substituent odabran iz grupe koja se sastoji od -OH, okso, -CN, halogen, -C1-6-alkil, -O-C1-6-alkil, -C1-6-haloalkil, tro- do sedmo-člani cikloalkil, Het, Hetaril, -CO-N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3-alkilen)-O-(C1-3-alkil), -O-Het, koji opciono je dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta X, pri čemu svaki X je izabran iz grupe koja se sastoji od halogen, okso, -C1-4-alkil, -O-C1-4-alkil, -C1-4-haloalkil, -O-(C1-4-alkilen)-Het, Het, -NH2, pri čemu supstituent X je opciono dalje supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta iz grupe izabrane od okso, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil i terc-butil, i farmaceutski prihvatljive soli gore pomenutih jedinjenja. 22. Jedinjenje sa formulom 1c ili sa formulom 1c’ prema zahtevu 17, koji je izabran od grupe koja se sastoji od
    1
    , , , 14 ,
    i farmaceutski prihvatljive soli gore pomenutih jedinjenja. 23. Jedinjenje sa formulom 1c ili sa formulom 1c’ prema zahtevu 17, koje je .
    1 24. Jedinjenje sa formulom 1c ili sa formulom 1c’ prema zahtevu 17, koje je
    . 26. Jedinjenje sa formulom 1c ili sa formulom 1c’ prema zahtevu 17, koje je
    . 27. Farmaceutski prihvatljiva so bilo kojeg od jedinjenja prema patentnim zahtevima 23, 24, 25 ili 26. 28. Intermedijerno jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od jedinjenja sa formulom 6 1
    1 i sa formulom 11
  11. 11 gde R<1>je definisana kao u zahtevu 1 i u kojoj Hal je Cl ili Br i gde X je -B(OH)2, - pinakolester boronske kiseline, -trifluoroborat ili -SnBu3 i gde PG je zaštitna grupa odabrana iz grupe koja se sastoji od benzil, 1-feniletil, 1-(4-metoksifenil)etil. 29. Intermedijerno jedinjenje sa formulom 10.2 10.2, 30. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 27 za upotrebu za lečenje bolesti odabranih iz grupe koja se sastoji od alergijskog rinitisa, astme, COPD, respiratornog distresnog sindroma kod odraslih, bronhitisa, limfoma B-ćelija, dermatitisa i kontaktnog dermatitisa, alergijskog dermatitisa, alergijskog rinokonjunktivitisa, reumatoidnog artritisa, anti-fosfolipidnog sindroma, Berger-ove bolesti, Evans-ovog sindroma, ulcerativnog kolitisa, glomerulonefritisa zasnovanog na alergijskim antitelima, granulocitopenije, Gudpasture-ovog sindroma, hepatitisa, Henoš-Schonlein purpuree, hiper osetljivog vaskulitisa, imunohemolitičke anemije, autoimune hemolitičke anemije, idiopatske trombocitopenične purpuree, Kavasaki sindroma, alergijskog konjuktivitisa, eritematoznog lupusa, lupusnog nefritisa, limfoma kapsule ćelija, neutropenije, ne-familijarne lateralne skleroze, 1 arterioskleroze, Kronove bolesti, multiple skleroze, mijastenije, osteoporoze, osteolitičkih oboljenja, osteopenije, psorijaze, Sjogrenovog sindroma, sklerodermije, limfoma T-ćelija, urtikarija/angioedema, Vegener-ove granulomatoze i celijakija. 31. Jedinjenje za upotrebu u lečenju bolesti prema zahtevu 30, gde je ova bolest izabrana iz grupe koja se sastoji od astme, COPD, alergijskog rinitisa, sindroma respiratornog distresa kod odraslih, bronhitisa, alergijskog dermatitisa, kontaktnog dermatitisa, idiopatske trombocitopenične purpuree, reumatoidnog artritisa, eritematoznog lupusa, lupusnog nefritisa i alergijskog rinokonjunktivitisa. 32. Jedinjenje za upotrebu za lečenje bolesti prema jednom od zahteva 30 ili 31, gde je bolest izabrana iz grupe koja se sastoji od astme, COPD, alergijskog rinitisa, alergijskog dermatitisa, eritematoznih lupusa, lupusnog nefritisa i reumatoidnog artritisa 33. Farmaceutske formulacije, naznačene time što sadrže jednu ili više jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 27 i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent. 34. Farmaceutske formulacije, naznačene time što sadrže jedno ili više jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 27 u kombinaciji sa aktivnom supstancom odabranom iz grupe koja se sastoji od antiholinergika, betamimetika, kortikosteroida, PDE4-inhibitora, EGFR-inhibitora, LTD4-antagonista, CCR3-inhibitora, iNOS-inhibitora, CRTH2-antagonista, inhibitora HMG-CoA reduktaze i NSAIDova. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1
RS20191047A 2014-03-19 2015-03-12 Heteroarilni sik inhibitori RS59110B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461955487P 2014-03-19 2014-03-19
EP15711451.3A EP3119772B8 (en) 2014-03-19 2015-03-12 Heteroaryl syk inhibitors
PCT/EP2015/055228 WO2015140051A1 (en) 2014-03-19 2015-03-12 Heteroaryl sik inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59110B1 true RS59110B1 (sr) 2019-09-30

Family

ID=52706148

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20191047A RS59110B1 (sr) 2014-03-19 2015-03-12 Heteroarilni sik inhibitori

Country Status (32)

Country Link
US (4) US9914735B2 (sr)
EP (3) EP3119772B8 (sr)
JP (3) JP6416275B2 (sr)
KR (1) KR102431017B1 (sr)
CN (3) CN106255689B (sr)
AP (1) AP2016009373A0 (sr)
AR (1) AR099785A1 (sr)
AU (1) AU2015233654B2 (sr)
CA (1) CA2942997C (sr)
CL (1) CL2016001963A1 (sr)
CY (1) CY1121937T1 (sr)
DK (1) DK3119772T3 (sr)
EA (1) EA032097B1 (sr)
ES (1) ES2738416T3 (sr)
HR (1) HRP20191364T1 (sr)
HU (1) HUE046061T2 (sr)
IL (1) IL247057B (sr)
LT (1) LT3119772T (sr)
ME (1) ME03472B (sr)
MX (1) MX2016011784A (sr)
MY (1) MY185837A (sr)
PE (1) PE20161427A1 (sr)
PH (1) PH12016501796A1 (sr)
PL (1) PL3119772T3 (sr)
PT (1) PT3119772T (sr)
RS (1) RS59110B1 (sr)
SG (1) SG11201607794QA (sr)
SI (1) SI3119772T1 (sr)
TW (1) TWI680967B (sr)
UA (1) UA119667C2 (sr)
UY (1) UY36037A (sr)
WO (3) WO2015140051A1 (sr)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106255689B (zh) * 2014-03-19 2019-09-17 勃林格殷格翰国际有限公司 杂芳基syk抑制剂
ES2745284T3 (es) * 2015-09-11 2020-02-28 Boehringer Ingelheim Int Heteroarilos sustituidos con pirazolilo y su uso como medicamentos
CN108349979B (zh) 2015-11-02 2021-04-09 詹森药业有限公司 [1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基化合物
CN105503730B (zh) * 2015-12-25 2018-06-22 山东大学 吡唑类衍生物及其制备方法与应用
CN109890824B (zh) 2016-11-02 2022-05-24 詹森药业有限公司 作为pde2抑制剂的[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶化合物
MY193511A (en) 2016-11-02 2022-10-17 Janssen Pharmaceutica Nv [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives as pde2 inhibitors
EA039102B1 (ru) 2016-11-02 2021-12-03 Янссен Фармацевтика Нв Соединения [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидина в качестве ингибиторов pde2
WO2018119142A1 (en) 2016-12-21 2018-06-28 Amgen Inc. Anti-tnf alpha antibody formulations
MX2020003242A (es) 2017-09-22 2020-09-18 Jubilant Epipad LLC Compuestos heterociclicos como inhibidores de pad.
AU2018352142B2 (en) 2017-10-18 2022-08-25 Jubilant Epipad LLC Imidazo-pyridine compounds as PAD inhibitors
KR20200085836A (ko) 2017-11-06 2020-07-15 주빌런트 프로델 엘엘씨 Pd1/pd-l1 활성화 억제제로서의 피리미딘 유도체
BR112020010322A2 (pt) 2017-11-24 2020-11-17 Jubilant Episcribe Llc composto da fórmula i; composto da fórmula ia; composto da fórmula ib; processo de preparação de compostos da fórmula i; composição farmacêutica; método para o tratamento e/ou prevenção de várias doenças; uso dos compostos; método para o tratamento de câncer; e método para o tratamento e/ou prevenção de uma afecção mediada por prmt5 ou um distúrbio proliferativo ou câncer
IL315310A (en) 2017-12-26 2024-10-01 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
WO2019140380A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
SG11202008950PA (en) 2018-03-13 2020-10-29 Jubilant Prodel LLC Bicyclic compounds as inhibitors of pd1/pd-l1 interaction/activation
WO2020010227A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
TWI721623B (zh) 2018-10-31 2021-03-11 美商基利科學股份有限公司 經取代之6-氮雜苯并咪唑化合物
TW202136261A (zh) 2018-10-31 2021-10-01 美商基利科學股份有限公司 經取代之6-氮雜苯并咪唑化合物
JP7623943B2 (ja) 2018-11-30 2025-01-29 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
US11633399B2 (en) 2018-12-25 2023-04-25 Sol-Gel Technologies Ltd. Treatment of skin disorders with compositions comprising an EGFR inhibitor
US20220143049A1 (en) 2019-03-21 2022-05-12 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
US11453681B2 (en) 2019-05-23 2022-09-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted eneoxindoles and uses thereof
BR112021026517A2 (pt) 2019-06-28 2022-05-10 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de irak e usos dos mesmos
WO2020264490A1 (en) * 2019-06-28 2020-12-30 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
WO2021011868A1 (en) 2019-07-17 2021-01-21 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
EP4054579A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
US12551564B2 (en) 2019-12-10 2026-02-17 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
WO2021127190A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
WO2021127283A2 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
US20220213086A1 (en) * 2020-12-25 2022-07-07 Eternity Bioscience Inc. Azole compounds as irak inhibitors, preparation methods and medicinal uses thereof
PH12023500015A1 (en) 2020-12-30 2024-03-11 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
WO2022174268A1 (en) 2021-02-15 2022-08-18 Kymera Therapeutics, Inc. Irak4 degraders and uses thereof
CN116867494A (zh) 2021-02-15 2023-10-10 凯麦拉医疗公司 Irak4降解剂和其用途
KR20220138655A (ko) * 2021-04-06 2022-10-13 주식회사 온코크로스 신장 질환의 예방 또는 치료용 화합물
KR20220138654A (ko) * 2021-04-06 2022-10-13 주식회사 온코크로스 당뇨병의 예방 또는 치료용 화합물
US12187744B2 (en) 2021-10-29 2025-01-07 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK4 degraders and synthesis thereof
EP4472967A4 (en) 2022-01-31 2026-04-15 Kymera Therapeutics Inc Iraqi Degradation Agents and Their Uses
CN115215803B (zh) * 2022-09-19 2022-12-30 苏州美诺医药科技有限公司 一种4-卤代-1-(二氟甲基)-1h-咪唑的制备方法
EP4602043A1 (en) 2022-10-14 2025-08-20 Genesis Therapeutics, Inc. 4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives for treating cancer
CN116836162B (zh) * 2023-05-24 2025-09-05 南方医科大学 吡唑[4,3-c]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐及其应用

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4260759A (en) 1969-04-14 1981-04-07 Schering-Corporation Process for preparing 1-aminonaphthyridines
US3928367A (en) 1969-04-14 1975-12-23 Schering Corp 1-Amino naphthyridines
US4017500A (en) 1973-07-16 1977-04-12 Schering Corporation Certain 8-amino-1,7-naphthyridines
FR2260330A1 (en) 1974-02-07 1975-09-05 Innothera Lab Sa Pyridoxine N-oxy nicotinate - hypolipaemiant and hypocholesterolemiant of good therapeutic index
US4115395A (en) 1975-11-12 1978-09-19 Schering Corporation 1-Aminonaphthyridines
ATE404539T1 (de) 1997-10-02 2008-08-15 Eisai R&D Man Co Ltd Kondensierte pyridinderivate
JP2003520042A (ja) 2000-01-24 2003-07-02 アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド 誘導性一酸化窒素シンターゼ発現のアンチセンスモジュレーション
GB0004153D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
JP2001302667A (ja) 2000-04-28 2001-10-31 Bayer Ag イミダゾピリミジン誘導体およびトリアゾロピリミジン誘導体
CN100519558C (zh) 2000-10-12 2009-07-29 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 结晶单水合物、其制备方法及其在制备药物组合中的用途
AR035700A1 (es) 2001-05-08 2004-06-23 Astrazeneca Ab Derivados de arilheteroalquilamina, composicion farmaceutica, usos de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento, y proceso para la preparacion de estos derivados
CZ302786B6 (cs) 2001-06-22 2011-11-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Krystalický bezvodý tiotropiumbromid, zpusob jeho výroby a jeho použití pro výrobu léciva pro lécbu asthmatu
US20030158195A1 (en) 2001-12-21 2003-08-21 Cywin Charles L. 1,6 naphthyridines useful as inhibitors of SYK kinase
SE0203304D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Coumpounds
US20080119515A1 (en) 2003-03-10 2008-05-22 M Arshad Siddiqui Heterocyclic Kinase Inhibitors: Methods of Use and Synthesis
CN1784229A (zh) * 2003-03-10 2006-06-07 先灵公司 杂环激酶抑制剂:使用方法与合成
WO2006038041A1 (en) 2004-10-08 2006-04-13 Merck Sharp & Dohme Limited Besylate salts of six-membered amino-heterocycles as vanilloid-1 receptor antagonists for treating pain
US8703804B2 (en) * 2006-03-26 2014-04-22 Uti Limited Partnership Ryanodine receptor inhibitors and methods relating thereto
DE102007012645A1 (de) 2007-03-16 2008-09-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte Imidazo- und Triazolopyrimidine
JP5754568B2 (ja) 2008-08-05 2015-07-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ４−ジメチルアミノ−フェニルで置換されているナフチリジン、及び医薬としてのその使用
JP2011529932A (ja) * 2008-08-05 2011-12-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 置換ナフチリジン及び医薬としてのその使用
TWI453207B (zh) * 2008-09-08 2014-09-21 Signal Pharm Llc 胺基三唑并吡啶，其組合物及使用其之治療方法
NZ600857A (en) * 2010-01-29 2014-06-27 Boehringer Ingelheim Int Substituted naphthyridines and their use as syk kinase inhibitors
US20140005188A1 (en) 2011-03-11 2014-01-02 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
EP2691399B1 (en) 2011-03-28 2016-07-13 F.Hoffmann-La Roche Ag Thiazolopyrimidine compounds
WO2012167423A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Hutchison Medipharma Limited Substituted pyridopyrazines as novel syk inhibitors
CN103827090B (zh) * 2011-07-26 2016-04-20 勃林格殷格翰国际有限公司 取代的喹啉及其作为药物的用途
WO2013047813A1 (ja) * 2011-09-30 2013-04-04 大鵬薬品工業株式会社 １，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド誘導体
CN104540830A (zh) * 2012-06-07 2015-04-22 霍夫曼-拉罗奇有限公司 端锚聚合酶的吡唑并嘧啶酮和吡唑并吡啶酮抑制剂
US20140309233A1 (en) 2012-12-18 2014-10-16 Hulow, Llc Syk kinase inhibitors as treatment for malaria
NZ715747A (en) * 2013-07-31 2017-03-31 Gilead Sciences Inc Syk inhibitors
CN106255689B (zh) * 2014-03-19 2019-09-17 勃林格殷格翰国际有限公司 杂芳基syk抑制剂
TW201617074A (zh) 2014-07-14 2016-05-16 吉李德科學股份有限公司 Ｓｙｋ（脾酪胺酸激酶）抑制劑
ES2745284T3 (es) 2015-09-11 2020-02-28 Boehringer Ingelheim Int Heteroarilos sustituidos con pirazolilo y su uso como medicamentos

Also Published As

Publication number Publication date
EP3119772B8 (en) 2019-08-21
EA032097B1 (ru) 2019-04-30
WO2015140051A8 (en) 2015-12-30
PL3119772T3 (pl) 2019-11-29
EP3119772A1 (en) 2017-01-25
JP6416275B2 (ja) 2018-10-31
JP2017512779A (ja) 2017-05-25
CN106255689B (zh) 2019-09-17
US9914735B2 (en) 2018-03-13
WO2015140051A1 (en) 2015-09-24
SI3119772T1 (sl) 2019-08-30
AU2015233654B2 (en) 2018-12-06
JP2017512778A (ja) 2017-05-25
IL247057A0 (en) 2016-09-29
JP6535022B2 (ja) 2019-06-26
CY1121937T1 (el) 2020-10-14
EP3119766B1 (en) 2019-05-22
JP2017511805A (ja) 2017-04-27
ES2738416T3 (es) 2020-01-22
MY185837A (en) 2021-06-12
ME03472B (me) 2020-01-20
US20160244446A1 (en) 2016-08-25
CN110183440A (zh) 2019-08-30
CL2016001963A1 (es) 2016-12-23
CN110183440B (zh) 2022-04-22
CN106255689A (zh) 2016-12-21
AP2016009373A0 (en) 2016-08-31
CA2942997C (en) 2022-09-13
IL247057B (en) 2019-10-31
CN110713489A (zh) 2020-01-21
LT3119772T (lt) 2019-08-26
TW201623285A (zh) 2016-07-01
US20170008896A1 (en) 2017-01-12
SG11201607794QA (en) 2016-10-28
TWI680967B (zh) 2020-01-01
HUE046061T2 (hu) 2020-02-28
JP6599884B2 (ja) 2019-10-30
UA119667C2 (uk) 2019-07-25
US20190359620A1 (en) 2019-11-28
HRP20191364T1 (hr) 2019-11-01
UY36037A (es) 2015-09-30
CA2942997A1 (en) 2015-09-24
CN110713489B (zh) 2022-05-31
AU2015233654A1 (en) 2016-08-11
PH12016501796A1 (en) 2016-11-21
KR102431017B1 (ko) 2022-08-11
EP3119766A1 (en) 2017-01-25
AR099785A1 (es) 2016-08-17
DK3119772T3 (da) 2019-08-26
EP3119772B1 (en) 2019-05-22
EP3119765B1 (en) 2019-07-17
US10947243B2 (en) 2021-03-16
MX2016011784A (es) 2016-12-02
WO2015140054A1 (en) 2015-09-24
KR20160132999A (ko) 2016-11-21
EA201691864A1 (ru) 2017-06-30
US20180072744A1 (en) 2018-03-15
PT3119772T (pt) 2019-09-05
EP3119765A1 (en) 2017-01-25
PE20161427A1 (es) 2017-01-06
WO2015140055A1 (en) 2015-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10947243B2 (en) Heteroaryl SYK inhibitors
JP6182592B2 (ja) アミノ−インドリル−置換イミダゾリル−ピリミジン及び医薬としてのその使用
US10155751B2 (en) Pyrazolyl-substituted heteroaryls and their use as medicaments
BR102016020905A2 (pt) Heteroaris pirazolil-substituídos e seu uso como medicamentos
BR112016019473B1 (pt) Heteroarilas inibidoras de syk e formulações farmacêuticas que as compreende e compostos intermediários
HK1231868B (zh) 杂芳基syk抑制剂
HK40019408A (en) Heteroaryl syk inhibitors
HK1231868A1 (en) Heteroaryl syk inhibitors