RS59133B1 - Oblici doze za oralnu primenu aktivnih supstanci - Google Patents

Oblici doze za oralnu primenu aktivnih supstanci

Info

Publication number
RS59133B1
RS59133B1 RS20191015A RSP20191015A RS59133B1 RS 59133 B1 RS59133 B1 RS 59133B1 RS 20191015 A RS20191015 A RS 20191015A RS P20191015 A RSP20191015 A RS P20191015A RS 59133 B1 RS59133 B1 RS 59133B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
solid
active ingredients
polymer
cellulose
modified release
Prior art date
Application number
RS20191015A
Other languages
English (en)
Inventor
Giammaria Giuliani
Anna Benedusi
Antonio Mascolo
Antonio Limitone
Original Assignee
Giuliani Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Giuliani Spa filed Critical Giuliani Spa
Publication of RS59133B1 publication Critical patent/RS59133B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/07—Retinol compounds, e.g. vitamin A
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na oblike doze za oralnu primenu aktivnih supstanci.
[0002] Predmetni pronalazak potiče iz oblasti čvrstih sistema u obliku tablete ili kapsule pogodne za oralnu primenu, i za kontrolisano oslobađanje aktivnih sastojaka.
STANJE TEHNIKE
[0003] Sistemska primena supstance ili aktivnog sastojka (AP) zahteva da se supstanca koja se primenjuje ugradi ili isporučuje u oblik doze.
[0004] Put oralne primene je praktičniji i povratan put primene, zbog toga što omogaćava da se supstanca proguta i asimiluje duž gastrointestinalnog trakta. Ovaj oblik primene je efikasan i pogodan način za dobijanje nivoa aktivnog sastojka u krvi u željenom opsegu i relativno kratkom vremenu.
[0005] Održavanje nivoa aktivnog sastojka u krvi, ispod toksičnog praga i iznad koncentracije u kojoj su neefikasni, sugeriše da se strategije prilagode za održavanje koncentracije aktivnog sastojka u krvi unutar nivoa terapeutske efikasnosti, u vremenskom opsegu što je duže moguće.
[0006] Ova svrha može biti ispunjena preko različitih postupaka.
[0007] Jedan od njih se sastoji u primeni višestrukih doza u toku dana. Ovaj pristup obuhvata pojavu nedostataka, s obzirom na ponovljenu primenu aktivnog sastojka, tipično leka, u pravilnim intervalima, pored toga što ima nizak komplajans može da odredi pojavu nepogodnih profila u krvi.
[0008] Da bi se prevazišao ovaj nedostatak, sistemi za kontrolisano oslobađanje aktivnih sastojaka su razvijeni u vremenu.
[0009] Glavne prednosti ovih sistema su kao što sledi:
- povećani komplajans pacijenta za lek, zbog redukcije u učestalosti unosa leka tokom vremena (npr. jednom dnevno).
- povećanje tolerabilnosti leka sa smanjenim sporednim efektima.
- veća efikasnost: nekoliko kliničkih studija je pokazalo da za mnoge lekove pacijent ima najbolji odgovor na minimalne doze dokom dužih vremenskih perioda.
[0010] Jedan od glavnih ciljeva koji želimo da postignemo usvajanjem ovih tehnika je regulacija isporuke aktivnog sastojka koji se isporučuje telu, kontrolisanjem njegove stope oslobađanja u vremenu ili prostoru. Nivoi aktivnog sastojka u plazmi na taj način mogu biti dobijeni unutar opsega terapeutske efikasnosti, smanjujući učestalost primene i često takođe količine leka koja se primenjuje dnevno, i smanjujući pojavu sporednih efekata i srodne rizike.
[0011] Neki specifični oblici modifikovanog oslobađanja aktivnih sastojaka su oni gastrorezistentnog tipa, koji se koriste za izbegavanje ili značajno smanjenje oslobađanja aktivnog sastojka unutar želudca.
[0012] Ovi oblici doze su dizajnirani tako da budu otporni na kiselu pH želudačnog soka i da se aktivni sastojak oslobodi u sredinu u kojoj su prisutne više vrednosti pH, tipično između 5.5 i 6.5, kao što se javlja u tankom crevu i debelom crevu, respektivno.
[0013] Takođe je poznata upotreba hidrofilnih polimera kao što su, na primer, celulozni etri, u formulaciji preparata za oralnu primenu.
[0014] Promenljive koje utiču na oslobađanje aktivnih sastojaka prisutnih u ovim sistemima su mnoge i povezane su sa izborom tipa polimernog matriksa, sa mnogim hemijskim i fizičkim karakteristikama aktivnih sastojaka, ali takođe ekscipijenasa prisutnih u formulaciji.
[0015] Ostali faktori kao što su permeabilnost (permeabilnost kroz pore), oblik i veličina tablete, utiču takođe na kinetiku oslobađanja aktivnog sastojka sadržanog u formulaciji.
[0016] Da bi se moduliralo oslobađanje aktivnog sastojka, može se koristiti postupak u kome su aktivni sastojci koji su slabo rastvorljivi u vodi postavljeni u kontakt sa veoma rastvorljivim supstancama, u cilju olakšanja solubilizacije ili disperzije aktivnih sastojaka u vodenom medijumu. Supstance uobičajeno korišćene za ove svrhe su alkoholi, polialkoholi, amfifilne supstance kao što su surfaktanti ili smeše supstanci koji, u kontaktu sa vodom, proizvode efervescenciju kao što je smeša kiselina sa karbonatima i bikarbonatima.
[0017] Takođe je poznata mogućnost postavljanja hidrofobnih supstanci u kontakt sa sastojcima za koje bi afinitet sa vodom trebalo biti smanjen. WO2006/087392 objavljuje kompozicije oligomera hijaluronske kiseline ultra-niske molekulske mase koje su formulisane u tečnom ili čvrstom obliku.
[0018] Upotreba specifičnih tehnologija i specifikacija farmaceutske opreme omogućavaju promene profila oslobađanja aktivnih supstanci. Međutim, upotreba komplementarnih tehnika formulacije uzrokuje povećanje u složenosti studije formulacije sa posledičnim povećanjem troškova i vremenom razvijanja. Jedan od ciljeva predmetnog pronalaska je obezbediti čvrsti oblik doze za kontrolisano oslobađanje jednog ili više aktivnih sastojaka, koje je jednostavan za implementaciju i ne zahteva visoke troškove realizacije.
REZIME PRONALASKA
[0019] U prvom aspektu, cilj predmetnog pronalaska je čvrsti sistem u obliku tablete ili kapsule za modifikovano oslobađanje i oralnu primenu jednog ili više aktivnih sastojaka, koji sadrži polimerni matriks koji sadrži jonski polimer koji je hijaluronska kiselina u obliku slobodne kiseline sa izmerenom prosečnom molekulskom masom u opsegu od 100 do 100,000 Daltona (Da) izmerenom sa SEC-MALLS tehnikom i nejonski polimer koji se pretvara u želatinoznu masu u kontaktu sa tečnošću, i aktivni sastojak dispergovan u polimernom matriksu.
[0020] Prijavilac je neočekivano našao da upotreba polimernog matriksa koji sadrži jonski polimer, naime hijaluronsku kiselinu koja ima izabranu MW u opsegu od 100 do 100,000 Da, poželjno od 500 do 50,000 Daltona, i nejonski polimer koji se pretvara u želatinoznu masu u kontaktu sa vodom, omogućava efikasnu modulaciju oslobađanja aktivnih satojaka sadržanih ili dispergovanih u istom polimernom matriksu.
[0021] Hijaluronska kiselina korišćena u predmetnom kontekstu je u obliku slobodne kiseline, koja je u ne-salifikovanom obliku.
[0022] U jednom primeru izvođenja prema pronalasku, navedeni matriksni modifikovani sistem za oslobađanje obuhvata upotrebu većeg broja sistema kao što su mikrogranule i mikrokapsule koje sadrže jedan ili više aktivnih sastojaka, pogodno izabrane preko inovativnog postupka za izračunavanje.
[0023] Tipično, čvrsti sistem koji je ovde objavljen je dinamički sistem koji je regulisan serijom uzastopnih događaja kao što su hidratacija polimera, formiranje gela, bubrenje i solubilizacija polimera; pri čemu je poslednji navedeni događaj koji određuje eroziju matriksa.
[0024] Istovremeno, aktivni i neaktivni sastojci, prisutni u polimernom matriksu, postaju natopljeni vodom koja prodire kroz površinske slojeve kompozicije. Pošto su sastojci rastvoreni, oni mogu da difunduju kroz sloj gela, dok nerastvorljive komponente ostaju u matriksu do hidratacije i rastvaranja polimera i dok se nije javila progresivna erozija spoljašnjih slojeva matriksa u želudačnoj tečnosti.
[0025] Prijavilac je našao da kada polimerni matriks sadrži nejonski pčolimer i hijaluronska kiselina je odsutna, modulacija oslobađanja aktivnog sastojka dispergovanog u polimernom matriksu ili sadržanog u mikrogranulama postaje teška.
[0026] Pored toga, prijavilac je našao da kada je hijaluronska kiselina odsutna iz polimernog matriksa, male varijacije u količini nejonskog polimera prisutnog u istom matriksu, npr.1-5% na težinu kompozicije, izazivaju značajnu varijaciju brzine rastvaranja aktivnog sastojka u vodenoj sredini, npr.5-25%.
[0027] U jednom primeru izvođenja prema pronalasku, polimerni matriks sadrži hijaluronsku kiselinu sa molekulskom masom u opsegu od 500 do 50,000 Da.
[0028] Tipično, čvrsti sistem za modifikovano oslobađanje i/ili primenu jednog ili više aktivnih sastojaka je za farmaceutsku upotrebu.
[0029] U nekim primerima izvođenja, polimerni matriks sadrži jedan ili više nejonskih polimera, čija vremena hidratacije i/ili formiranja gela su nezavisna od pH i koji su propisno izabrani od celuloznih derivata, etilen oksid polietra i njihovih smeša.
[0030] U nekim primerima izvođenja, mikrogranule i mikrokapsule koje sadrže jedan ili više aktivnih sastojaka mogu biti dobijeni tretmanom funkcionalnih supstanci ili aktivnih sastojaka sa odgovarajućim ađuvansima, koji mogu biti izabrani pomoću inovativnog postupka za izračunavanje, koji je opisan u daljem tekstu, koji može da smanji vreme razvoja formulacije čvrstih oblika doze koji sadrže jedan ili više aktivnih sastojaka za koji će se isporuka modifikovati.
[0031] Ovaj postupak je naročito efikasan i koristan u oblicima doze koji sadrže više aktivnih sastojaka, kao što su multivitaminski proizvodi, oni koji sadrže minerale i mikroelemente, biljne ekstrakte, proizvode koji sadrže probiotike.
[0032] Posledično, u skladu sa nekim primerima izvođenja prema pronalasku, aktivni sastojak prisutan u mikrosferama ili mikrokapsulama sa indeksom hidrofilnosti/lipofilnosti (Ip.a.) je kombinovan sa jednim ili više ađuvanasa, tipično amfifilnih, koji imaju ukupan indeks hidrofilnosti/lipofilnosti (Ic):
- veći od Ip.a.da bi se povećalo oslobađanje AP; ili
- manji od Ip.a.da bi se smanjilo oslobađanje AP;
gde
[0033] Tamo gde je X jednako rastvorljivosti S (mg/litru)/dozi (mg/dozi).
[0034] Rastvorljivost S AP je izražena u mg na 1000 ml vode na temperaturi od 20°C-25°C, i gde je MWi molekulska masa hidrofobnog dela ađuvansa i MW je molekulska masa celog ađuvansa.
[0035] Primena navedenog postupka može biti povoljna, na primer, kada su karakteristike aktivnih sastojaka veoma različite međusobno, tako da pristup zasnovan na više kombinovanih strategija omogućava pogodnu fleksibilnost formulacije koja se dobija, sa posledičnim smanjenjem vremena razvoja i troškova.
[0036] Jedna od karakteristika takvog čvrstog sistema je široka prilagodljivost, jer je primenljiva na aktivne sastojke sa veoma različitim hemijskim karakteristikama i ne zahteva prekomerno složenu opremu, različitu od one koja je generalno dostupna u radionicama uključenim u proizvodnju čvrstih oblika doze, ili kod proizvođača sirovih materijala za farmaceutsku ili drugu industriju.
[0037] Cilj ovog čvrstog sistema je takođe poboljšati biodostupnost aktivnih sastojaka.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0038] Prema prvom aspektu, predmetni pronalazak daje čvrst sistem u obliku tablete ili kapsule za modifikovano oslobađanje i oralnu primenu jednog ili više aktivnih sastojaka kao što su definisani u priloženom patentnom zahtevu 1.
[0039] Za svrhe predmetnog pronalaska, prijavilac je iznenađujuće našao da hijaluronska kiselina i natrijum hijaluronat, ili druge soli hijaluronske kiseline, nisu ekvivalentni, naročito za svrhe dobijanja modulacije oslobađanja aktivnog sastojka iz polimernog matriksa.
[0040] Hijaluronska kiselina koja je ovde korišćena je glikozaminoglikan okarakterisan ponavljanjem disaharidne jedinice koja se sastoji od glukuronske kiseline vezane glikozidnom vezom β1→4 i β1→3 u N-acetilglukozamin.
[0041] Na pH višoj od one u želudcu, jaka kiselina i varira od 1 do 3, karboksilne grupe glukuronskih jedinica su jonizovane, stanje koje daje molekulu visoku polarnost i stoga visoku rastvorljivost u vodi. Zahvaljujući ovoj osobini, hijaluronska kiselina može da ustanovi određeni broj intramolekularnih i intermolekularnih interakcija sa drugim molekulima polimera ili vode, na taj način dostižući visok stepen hidratacije.
[0042] U nekim primerima izvođenja, hijaluronska kiselina ima molekulsku masu u opsegu od 500 do 50,000 Da, i poželjno ima MW u opsegu od 800 do 1500 Da. Tipično, molekulska masa hijaluronske kiseline čvrstog sistema za oslobađanje je određena sa SEC-MALLS tehnikom, ili više-ugaonim laserskim rasipanjem svetlosti – ekskluzionom hromatografijom.
[0043] Prema nekim primerima izvođenja, gore navedeni polimerni matriks sadrži polimernu smešu nejonskog polimera koji, u kontaktu sa vodom, bubri i formira gel, i jonski polimer na bazi hijaluronske kiseline ima MW kao što je prethodno opisano.
[0044] Pogodni nejonski polimeri su polimeri koji se, u kontaktu sa vodom, pretvaraju u želatinoznu masu. Naročito pogodni nejonski polimeri su oni čija hidratacija i vreme formiranja gela nisu pogođeni sredinskom pH.
[0045] Pogodni nejonski polimeri su na bazi celuloze ili derivati celuloze, kao što su celulozni etri ili estri.
[0046] Pogodni celulozni estri obuhvataju organske estre kao što su celuloza acetat, celuloza triacetat, celuloza propionat, celuloza acetat propionat (CAP), celuloza acetat butirat (CAB) ili neorganski estri kao što je nitroceluloza, celuloza sulfat i smeše organskih i/ili neorganskih estara.
[0047] Pogodni celulozni etri obuhvataju i) alkil etre uključujući metilcelulozu, etilcelulozu, etilmetil celulozu; ii) hidroksialkil etre kao što su hidroksietil celuloza, hidroksipropil celuloza (HPC), hidroksietil metilceluloza, hidroksipropil metilceluloza (HPMC), etilhidroksi etil celuloza, ili iii) karboksialkil celulozni etri kao što je karboksimetil celuloza (CMC).
[0048] Među nejonskim polimerima na bazi celuloze takođe spada hemiceluloza.
[0049] Dodatni pogodni nejonski polimeri obuhvataju polietilen glikole ili PEG, koji mogu imati molekulsku masu između 300 i 10,000,000 g/mol, tipično od 100 do 50,000 g/mol, naročito od 1000 do 20,000 g/mol.
[0050] U kontekstu predmetne objave, termini polietilen glikol (PEG), polietilen oksid (PEO) ili polioksietilen (POE) se mogu naizmenično koristiti i označavaju polietar pripremljen polimerizacijom etilen oksida. Za svrhe predmetnog pronalaska, mikrogranulama označavamo čvrste preparate koji se sastoje od agregata dovoljno rezistentnih na manipulaciju gde se ne može definisati jasna razlika između unutrašnje i spoljašnje strukture. U ovom čvrstom sistemu, aktivni sastojak je rastvoren ili fino dispergovan.
[0051] Za svrhe predmetne objave, mikrokapsulama označavamo vezikularne sisteme okarakterisane centralnim jezgrom i kontinuiranim omotačem ili spoljašnjom membranom.
[0052] Pogodni ađuvansi ili korisni ekscipijensi za pripremu navedenih mikrogranula mogu biti izabrani među sledećim supstancama: soli masnih kiselina, mono i digliceridi masnih kiselina, estri masnih kiselina sa glicerolom i poliglicerolom i lecitini.
[0053] Za svrhe predmetne objave, mogu se koristiti lecitini koji su dobijeni iz biljnog sirovog materijala (npr. Glycine max L., Helianthus annuus, Brassica carinata itd.) i životinjskih supstanci (npr. žumance jajeta) i specifični fosfolipidi sa visokim stepenom čistoće, kao i lecitini i sintetički fosfolipidi.
[0054] Za svrhe predmetne objave, poželjna je upotreba sojinog lecitina (Glycine max L.), koji je koncentrovani fosfolipid dobijen preko degumiranja uljane frakcije ekstrahovane iz semena soje. Rezultujući proizvod je uglavnom sastavljen od sn-glicerol-3-fosfat glicerofosfolipida, kao što je fosfatidilholin, fosfatidilinozitol, fosfatidiletanolamin, fosfatidna kiselina i tako dalje.
[0055] Specifični lecitini ili fosfolipidi takođe mogu biti rastvoreni ili razblaženi u etil alkoholu, što omogućava njihovo duže čuvanje, i korišćeni kao takvi za pripremu granulata ili polu-čvrste smeše.
[0056] Ostali pogodni ađuvansi obuhvataju polioksietilen stearat 40 (Ic približno 17.5); polisorbat 20 (lc približno 16.7), polisorbat 80 (lc približno 15), polisorbat 40 (lc približno 15.6), polisorbat 65 (Ic približno 10.5), estri saharoze kao što su (saharoza laurat, saharoza stearat), estri sorbitana (npr. sorbitan monostearat Ic oko 4.7; sorbitan monolaurat Ic oko 8.6; sorbitan monooleat Ic oko 4.3, sorbitan monopalmitat Ic oko 4.7).
[0057] Za svrhe predmetne objave, supstance ili aktivni sastojci sadržani u mikrogranulama sadrže supstance ili aktivne sastojke pogodne za sistemsku primenu, koje imaju terapeutsku, nutritivnu, dijetetsku ili korisnu aktivnost za organizam.
[0058] Pogodni aktivni sastojci sadrže vitamine, aminokiseline, minerale, farmakološki aktivne sastojke koji su rastvorljivi u vodi i/ili rastvorljivi u masti; smeše biljnih sastojaka kao što su biljni ekstrakti i/ili fitohemikalije; živi mikroorganizmi sa dijetalnim delovanjem kao što su probiotici, koji, kada su ingestirani, imaju jedan ili više funkcionalnih efekata ili koristi na zdravlje domaćina.
[0059] Na primer, pogodni aktivni sastojci obuhvataju fito-jedinjenja kao što su elaginske kiseline, antocijanini, katehini, jedinjenja sumpora, fitosteroli ili biljni steroli, flavonoli, izoflavoni soje i drugih mahunarki, lignani, terpenei, I ’oleuropein i hidroksitirozol, resveratrol, saponini, tanini.
[0060] Pogodni aktivni sastojci sadržani u čvrstom sistemu koji je ovde objavljen mogu biti biljni ekstrakti, kao što su ekstrakt kore primorskog bora Pycnogenol® (Horphag Research), epigalokatehin galat (Teavigo - DSM Nutritional Products Ltd), ekstrakt Ajuga reptans (labiatae) na primer, standardizovan do 50% fenilpropanoida izraženih kao teupoliosid (IRB - Istituto di Ricerche Biotecnologiche).
[0061] Čvrsti sistem može da sadrži jedan ili više aktivnih sastojaka u biološki ili farmaceutski prihvatljivoj količini.
[0062] U skladu sa nekim primerima izvođenja, čvcrsti sistem koji je ovde objavljen dalje sadrži spoljašnji gastrorezistentni omotač. Debljina spoljašnjeg omotača je ona tipična za gastrorezistentne formulacije ili preparate korišćene u farnaceutskoj, dijetetskoj ili nutritivnoj oblasti.
[0063] Karakteristike gastrične rezistencije su generalno obezbeđene kompoziciji prema pronalasku upotrebom polimernih supstanci različite prirode, kao što su derivati celuloze, na primer celuloza acetat ftalat, celuloza acetat propionat, derivati akrilne i metakrilne kiseline.
[0064] Takođe pogodni su polimeri prirodnog porekla, kao što su šelak, modifikovani skrobovi (npr. Amprac) i alginati.
[0065] Amprac, modifikovani kukuruzni skrob, je polimer nerastvorljiv na temperaturama ispod 50°C. Njegova upotreba zahteva visoke temperature obrade, koje nisu uvek moguće ili pogodne za upotrebu.
[0066] Šelak je prirodni polimer, dobijen preradom sekrecija insekta familije hemiptera (Kerria lacca) i sadrži smešu poliestara uključujući aleuretične i šeloinske kiseline.
[0067] Pogodan alginat je natrijumova so alginske kiseline, poliuronska kiselina prisutna u različitim vrstama morske trave. Alginska kiselina je linearni polimer koji se sastoji od ostataka manuronske kiseline vezanih zajedno na takav način da se ostavi slobodan krboksil u svakoj jedinici. Dužina lanca zavisi od tipa morske trave i stanja sazrevanja iste.
[0068] U određenim primerima izvođenja, lipofilne supstance, kao što je stearinska kiselina, se dodaju u alginsku kiselinu, da bi se povećala hidrofobnost polimera.
[0069] U nekim primerima izvođenja, ovaj gastrorezistentni spoljašnji omotač sadrži alginsku kiselinu ili njene soli, sa alkalnim metalima i/ili šelakom.
[0070] Čvrsti sistem koji je ovde objavljen može dalje da sadrži ekscipijense uobičajene u farmaceutskim ili dijetetskim, nutritivnim proizvodima kao što su razblaživači, lubrikanti, sredstva protiv zgrušavanja, humektanti, agreagati, sredstva za raspadanje i njihove smeše. Čvrsti sistem prema pronalasku je u obliku tablete ili kapsula za modifikovano oslobađanje i oralnu primenu.
[0071] Prema sledećem aspektu, ovde je objavljen čvrsti sistem u obliku tablete ili kapsule koji sadrži polimerni matriks na bazi hijaluronske kiseline sa molekulskom masom u opsegu od 100 do 100,000 Daltona za upotrebu u modulaciji oslobađanja jednog ili više aktivnih sastojaka iz kompozicije.
[0072] Polimerni matriks dalje sadrži nejonski polimer tipa koji je prethodno opisan.
[0073] Za određene primere izvođenja nije tražena zaštita u patentnim zahtevima, u kojima je čvrsti sistem za modifikovano oslobađanje aktivnih sastojaka kompozicija tipično za farmaceutsku upotrebu, ili medicinski uređaj koji sadrži jedan ili više fiziološki ili farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
[0074] U nekim primerima izvođenja aktivni sastojci prisutni u polimernom matriksu su sadržani u mikročesticama ili mikrokapsulama.
[0075] U određenim primerima izvođenja, hijaluronska kiselina ima molekulsku masu u opsegu od 500 do 50,000 Daltona.
[0076] Čvrst sistem za upotrebu prema patentnom zahtevu 9 je takođe dat.
[0077] Tipično, polimeri, kao što je hijaluronska kiselina i/ili PEG, moguće prisutni u polimernom matriksu objavljenog čvrstog sistema za oslobađanje, imaju molekulsku masu koja je izmerena prosečna molekulska masa (Mw), dobijena kao što je prethodno opisano.
[0078] Dati su sledeći primeri.
PRIMER 1
[0079] Primeri koji koriste hijaluronsku kiselinu u obliku slobodne kiseline su prema pronalasku.
Opis čvrstog sistema za oslobađanje aktivnih sastojaka sa mešanim polimernim matriksom formiranim pomoću nejonskog polimera i matriksa na bazi jonskog polimera hijaluronske kiseline.
[0080] Nađena su četiri tipa polimera, koji su navedeni u sledećoj tabeli.
[0081] Sistem za oslobađanje aktivnih sastojaka u obliku tableta prema tome je proizveden upotrebom mašine za tabletiranje (rotaciona mašina za tabletiranje sa 8-udara Minipress- -Officine Meccaniche F.Ili Ronchi, Cinisello Balsamo - Ml), i grupe ovalnih probojaca 16.4 x 9.3 mm, zakrivljeni, dvostruki, anonimni.
[0082] Riboflavin je korišćen kao aktivni sastojak rastvorljiv u vodi, kako je on u boji, oslobađanje i pojava tablete se može verifikovati vizuelnim posmatranjem unutar analize rastvaranja tableta, izvedenoj prema postupku objavljenom u USP 35.
[0083] Tablete koje sadrže riboflavin aktivni sastojak su proizvedene u kombinaciji sa modifikatorom kinetike oslobađanja prema matriksnom mehanizmu, kao što je samo hidroksipropil metilceluloza i zajedno sa hijaluronskom kiselinom sa niskom molekulskom masom i njenom soli sa niskom i visokom molekulskom masom.
[0084] Sastav testiranih formulacija je prikazan u sledećoj Tabeli.
1
[0085] Tri formule koje sadrže samo HPMC namenjene su potvrđivanje „on-off“ definisanog ponašanja za ovaj sirovi materijal, koji proizvodi, čak sa malim varijacijama polimera, značajne razlike u kinetici oslobađanja.
[0086] Najveći rizik u slučaju suplemenata, gde su aktivni sastojci vitamini i mikroelementi, koji se koriste unutar indikacije date od strane nacionalnog RDA ili LARN, je da se dobija stvarna modulacija aktivnog sastojka ili, obrnuto, da se uopšte ne dobija oslobađanje istog.
[0087] U slučaju aktivnog farmaceutskog elementa, efekat modulacije je od značaja u kontekstu poboljšanja terapeutske efikasnosti.
[0088] Druge tablete su pripremljene sa kombinacijama HPMC (6.6%) i natrijum hijaluronatom (1%) sa niskom i visokom molekulskom masom, zajedno sa tabletama uključujući HPMC (6.6%) – hijaluronsku kiselinu (1%).
[0089] Proizvedene tablete upoređivane u odnosu na debljinu, tvrdoću i lomljivost. Serije su upoređivane međusobno u odnosu na ova tri parametra. Što se tiče profila oslobađanja supstance u vremenu, kao što je zabeleženo u toku testa rastvaranja izvedenog prema USP postupka, zabeleženo je da su tablete pripremljene sa kombinacijama HPMC (6.6%) i natrijum hijaluronata (1%) sa visokom molekulskom masom, pokazale ponašanje slično onima koje sadrže samo HPMC (7.6%). Slično, tablete pripremljene sa HPMC (6.6%) i natrijum hijaluronatom (1%) sa niskom molekulskom masom pokazano je da se razlažu već posle šest časova od početka analize, ističući ponašanje razlaganja natrijum hijaluronata sa najnižim stepenom polimerizacije. Tablete sa samo HPMC 6.6% su potpuno razložene već posle 6 časova, dok su tabelete koje sadrže HPMC 7.6% bile još uvek dobro struktuirane posle 8 časova analize.
[0090] Neočekivano je zabeleženo da su tablete jednog aktivnog sastojka u kombinaciji sa modifikatorima kinetike oslobađanja sa polimernim matriksom koji sadrži HPMC (6.6%) i hijaluronsku kiselinu (1%) sa niskom molekulskom masom pokazale linarniji profil rastvaranja u vremenu, praćen potpunim razlaganjem jezgra, koje se javilo između sedmog i osmog sata testa; samo u određenim slučajevima nađeno je prisustvo mekog, neopipljivog, hidratisanoj jezgra, sa skoro oslobođenim aktivnim sastojkom.
[0091] Sistem za oslobađanje matriksa obuhvata propuštanje rastvorljivih molekula supstanci kroz nabubreo gel matriks, dok za molekule rastvorljive u masti progresivna erozija navedenog gela omogućava prolaz supstance u medijum. U slučaju supstanci rastvorljivih u masti, prema tome, nepotpuno razlaganje u toku analize rastvaranja je ekvivalentno pokazivanju da ove supstance nisu dostupne za njihovu asimilaciju. Upotreba riboflavina kao test supstance za aktivne sastojke rastvorljive u vodi je posledica njegove boje, prisustvo razloženog narandžastog jezgra na kraju analize je ekvivalentno dokazu da riboflavin nije oslobođen u tečni medijum.
[0092] Teze navedene u prethodnom tekstu su zatim ponovljene upotrebom granula zeaksantina (zeaksantin 5%), takođe žive narandžaste boje.
[0093] Zabeleženi rezultati su potvrdili šta je zabeleženo za riboflavin.
[0094] Prisustvo hijaluronske kiseline u polimernom matriksu je značajno za realizaciju tableta sa modifikovanim oslobađanjem.
[0095] Prema tome odlučeno je da se analiza ponovi i prati analitički pomoću HPLC-UV, isporuka aktivnog riboflavina u različitim stadijumima (posle 2 časa kisele pH, 6 i 8 časova).
[0096] Međutim, ovo ispitivanje je dalo rezultate koji nisu međusobno u skladu zbog različite rastvorljivosti riboflavina kao funkcije pH, čime je proizvedena prekomerna procena količine oslobođene sa kiselom pH.
[0097] Prema tome izabrano je da se odredi količina riboflavina unutar tableta pražnjenjem posude i dobijanjem tableta.
[0098] Analitički rezultati su potvrdili ono što je vizuelno zabeleženo. Takav test je smatran pogodnim za kvantitativno određivanje, razlikovanjem oslobađanja aktivnih supstanci koje su nerastvorljive ili skoro nerastvorljive u vodi tokom vremena, praćenjem njihove količine unutar tablete sa postupkom uzorkovanja raspoređenim tokom vremena testa od osam časova.
[0099] Na taj način iznenađujuće je zabeleženo da se hijaluronska kiselina može koristiti kao ekscipijens/komponenta za modulaciju oslobađanja aktivnih sastojaka u matriksnim sistemima koji sadrže nejonske polimere, kao što je HPMC.
[0100] Ista serija testova je izvedena za nikotinamid (Vitamin PP).
EKSPERIMENTALNI DEO
Postupak za kvantitativnu analizu riboflavina
Instrumenti
[0101]
- HPLC mod.1220 Infinity LC (Agilent Technologies) opremljen sa:
- Zorbax SB-C18 kolonom (5µm) 250 mm x 4.6 mm i.d. (Agilent Technologies);
- Metaguard 2.0 Polaris C18 Ether Precolumn (3µm) 2 mm x 4.6 i.d. (Agilent Technologies); - UV detektor varijabilne talasne dužine;
- Kompjuter sa ChemStation softverom ver. B.04.03 (Agilent Technologies) za obradu hromatografskih podataka i kontrolu instrumenta.
Hromatografski uslovi:
Pokretna faza:
[0102]
Faza A: 50 mM K2HPO4rastvor doveden do pH 3.0 dodavanjem H3PO4u ultra-čistu vodu. Faza B: Acetonitril
Gradijent: 0 do 10 min 85% faza A i 15% faza B;
Stopa protoka: 1 mL/min;
Zapremina injekcije: 20µL;
Detektor talasne dužine: 282 nm
[0103] Postupili smo tako što smo analizirali riboflavin standard u različitim koncentracijama, u cilju određivanja LOD (1 µg/mL).
Postupak za kvantitativnu analizu riboflavina
Instrumenti
[0104] HPLC mod.1220 Infinity LC (Agilent Technologies) opremljen sa:
Zorbax SB-C18 kolonom (5µm) 250 mm x 4.6 mm i.d. (Agilent Technologies);
-Metaguard 2.0 Polaris C18 Ether Precolumn (3µm) 2 mm x 4.6 i.d. (Agilent Technologies); UV detektor promenljive talasne dužine;
Kompjuter sa ChemStation softverom ver. B.04.03 (Agilent Technologies) za hromatografsku obradu podataka i kontrolu instrumenata.
Hromatografski uslovi:
Pokretna faza:
1
Daza A: 50 mM K2HPO4rastvor doveden do pH 3.0 dodavanjem H3PO4u ultra-čistu vodu. Faza B: Acetonitril
Gradijent: 0 do 10 min 90% faza A i 10% faza B;
Stopa protoka: 0.5 mL/min;
Zapremina injekcije: 20µL;
Detektor talasne dužine: 260 nm
[0106] Analizirali smo nikotinamid standard u različitim koncentracijama, u cilju određivanja LOD (jednak 1 µg/mL).
PRIMER 2
Opis formulacije granula i mikrogranula koje sadrže najmanje jedan aktivni sastojak prema inovativnom postupku izračunavanja
[0107] Rastvorljivost u vodi je dokazana kao korisnija i pogodnija (zbog lakšeg određivanja i dostupnosti podataka) za svrhu podešavanja postupka. Ova karakteristika je korišćena za izgradnju skale hidrofilnosti-lipofilnosti za veliki broj uzoraka molekula, izabranih od farmaceutskih i nefarmaceutskih aktivnih sastojaka.
[0108] Rastvorljivost (S) supstance koja se rastvara je maksimalna količina supstance koja se rastvara u fiksiranoj količini određenog rastvarača na naznačenoj temperaturi.
[0109] Za svrhu određivanja (tražene) hidrofilnosti-lipofilnosti za aktivni sastojak, pored rastvorljivosti u vodi, ostali podaci su takođe bili korisni, kao što je log Pow, rastvorljivost u kiselim i alkalnim rastvorima ili u organskim rastvaračima.
[0110] Prvi korak je obezbediti oblik doze ili sistem za oslobađanje aktivnih sastojaka za koje želite da postignete dato oslobađanje, kao funkciju njihovog prozora apsorpcije, sa matriksnim sistemom koji je prethodno opisan. Ako su tako obezbeđeni, jezgra mogu biti obložena tankim filmom, koji takođe može biti gastrorezistentan.
[0111] Drugi korak se sastoji u izvođenju testa rastvaranja, na obloženim i neobloženim tabletama, u cilju verifikacije ponašanja baznog sistema.
[0112] U slučaju da se promena isporuke jednog ili više aktivnih sastojaka smatra korisnom, indeks hidrofilnosti-lipofilnosti za jednu dozu Ip.a.aktivnog sastojka mora biti određen prema sledećoj formuli, dobijenoj eksperimentalno:
[0113] Tamo gde Ip.a.označava indeks hidrofilnosti-lipofilnosti za aktivni sastojak u jednoj dozi.
[0114] Koeficijent X je jednak rastvorljivosti aktivnog sastojka S (mg/litru) podeljenoj sa količinom aktivnog sastojka izražen u mg po jednoj dozi (mg/dozi).
[0115] Rastvorljivost S AP je izražena u mg supstance koja je rastvorena u 1000 ml vode na temperaturi od 20°C-25°C.
[0116] U slučaju supstanci koje pokazuju značajnu razliku u rastvorljivosti između kisele sredine i neutralne sredine, moraće da se naprave odgovarajuće procene.
[0117] Parametar X je veoma važan, po tome što on predstavlja količinu aktivnog sastojka koju mora da nosi jedna doza, s obzirom na to da ona snažno utiče na potrebu za tretmanom.
[0118] Rastvorljivost jonskih supstanci bi moguće trebalo da se verifikuje na pH želudca (oko pH = 1).
[0119] Supstanca koja može u bilo kom odnosu da se meša sa vodom ima neograničenu rastvorljivost u vodi, u takvom slučaju smatranje supstance supstancom koja se rastvara i druge rastvaračem može biti besmisleno. Prema tome, u ovom stanju upotreba gore navedene jednačine, koja predstavlja horizontalnu asimptotu, nije neophodno potrebna. Umesto toga, vrednost 20 na skali hidrofilnosti-lipofilnosti je proizvoljno dodeljena, dok je vrednost 0, ili bolje koja teži ka 0, dodeljena supstancama koje se smatraju nerastvorljivim u vodi.
[0120] U slučaju molekula koji se smatraju nerastvorljivim, vrednost na skali indeksa rastvorljivosti će težiti nula i prema tome, skala se može radi prikladnosti razmatrati između vrednosti 0 -20.
[0121] Praćenjem ovog kriterijuma, supstanca čiji Ip.a. indeks je određen, biće postavljena u blizak kontakt, prema najkorisnijoj tehnici za postizanje ove svrhe, sa ađuvansom, za koji je indeks hidrofilnosti-lipofilnosti (Ic) određen na različit način.
[0122] Za izračunavanje Ic, mora se uzeti u obzir težinski procenat hidrofilnog dela u odnosu na ukupni molekul, prema sledećoj formuli:
[0123] Formula može biti pojednostavljena na sledeći način:
gde MWi je molekulska masa hidrofilnog dela ađuvansa i MW je molekulska masa celog ađuvansa.
[0124] Skala hidrofilnosti-lipofilnosti ađuvanasa je takođe izračunata u vrednostima u opsegu od 0 do 20.
1
Primer izračunavanja, polioksil 40 stearat:
[0125] Izračunavanje se može izvesti brzo, uzimajući u obzir gradivne sastojke amfifilne supstance kao što je formirana od stearinske kiseline M.W. 248.5 i polietilena-40 i zatim sa 40 ponavljajućih jedinica od oko 44 * 40 = 1760 Daltona. Zbir dve hidrofilne i lipofilne porcije je tada bio približno jednak 2008.5 Daltona. Na taj način dobija se indeks Icod 17.5.
[0126] Pri tome, mora se uzeti u obzir da izračunavanje daje približnu vrednost, jer nema informacije o hemijskom afinitetu između aktivnog sastojka i ađuvansa. Potrebno je dodati da takođe u ovom specifičnom slučaju, broj 40 predstavlja srednju vrednost hidrofilnog dela polietilena.
[0127] Iz postupka može se razumeti da izračunavanje sa prekomernom tačnošću broja Icnema nikakvog smisla, i, obrnuto, da je važniji tačan sastav sirovog materijala koji se koristi (na primer, diestar ima nižu amfifilnost u poređenju sa monoestrom).
[0128] Ovaj aspekt se može videti kada se razmatraju složeni sirovi materijali, kao u slučaju lecitina, u kojima može biti varijacija što se tiče masnih kiselina prisutnih u položaju 1 i 2 na molekulu glicerola, i alkoholnog radikala (amino, aminokiselina sa alkoholnom grupom, šećer) vezanog za orto fosfornu kiselinu, koja je zatim vezana za molekul glicerola.
[0129] Uslovi postupka obuhvataju uklanjanje rastvarača iz polufinalnog proizvoda.
[0130] Ako je aktivni sastojak kombinovan sa ađuvansom koji ima Ic veći od Ip.a.oslobađanje se povećava, sve u proporciji sa varijacijom između Ip.a.i Ic.
[0131] Ako je aktivni sastojak kombinovan sa ađuvansom koji ima Icmanji od Ip.a.oslobađanje se smanjuje, na način proporcionalan varijaciji između Ip.a.i Ic.
[0132] Ako ađuvans sa željenim Icnije dostupan, dva ađuvansa koja imaju različit IcS, jedan viši i jedan manji, mogu biti mešani u pravim proporcijama, tako da zbir dve frakcije vraća tu vrednost.
[0133] Ađuvansi sa Icjednakim Ip.a.supstance mogu biti korišćeni kao razblaživači.
[0134] Ovaj ađuvans, ili smeša ađuvanasa, spadaju u kategoriju onih supstanci koje su često označene kao sredstva za vlaženje, surfaktanti, emulgatori, razblaživači.
[0135] Ovaj sistem se može koristiti za modifikaciju oslobađanja aktivnih sastojaka u vremenu ili za njegovo pomeranje do željenog mesta delovanja.
[0136] Rastvorljivosti nekih pogodnih aktivnih sastojaka su date u daljem tekstu:
1
[0137] Primeri pogodnih lecitina:
lecitin rastvoren u etil alkoholu, koji takođe omogućava čuvanje na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 meseci, dobijen od biljnog sirovog materijala (Glycine max L.) u kome je najreprezentatitvnija fosfolipidna komponenta sledeća:
70-85% 3-sn-fosfatidilholin
3-10% 3-sn-Lizofosfatidilholin
3-10% Fosfatidiletanolamin
3-10% fosfatidinska kiselina
[0138] Etil alkohol je zatim uklonjen.
[0139] Lecitin u prahu bogat u fosfatidilholinu (ne manje od 90%) sa lizofosfatdilholinom (ne više od 6%).
[0140] Lecitin u prahu bogat u fosfatidilholinu (ne manje od 94-102%) sa lizofosfatdilholinom (ne više od 4%).
[0141] Lecitin u prahu bogat u fosfatidilholinu (ne manje od 85%) sa lizofosfatdilholinom (ne više od 6%, fosfatidinska kiselina ne više od 7%, fosfatidiletanolamin ne više od 7%, nepolarni lipidi ne više od 4,0%).
1
Primer 3
Testovi mešanja/granulacije aktivnog sastojka sa ađuvansima sa različitim indeksom hidrofilnosti-liofilnosti
[0142] Granulati koji sadrže riboflavin su proizvedeni upotrebom ađuvanasa sa različitim indeksom hidrofilnosti-lipofilnosti Ic.
[0143] Prema Merck Index-u, rastvorljivost riboflavina je između 1g u 3-15 litara, u zavisnosti od kristalnog oblika koji se koristi.
[0144] Rastvorljivost riboflavina je zatim eksperimentalno određena. Za ovo smo dobili rastvorljivost na 20°C reda veličine 80 mg/litru.
Aktivni sastojak koji je rastvorljiv u vodi: Riboflavin
TEST PS1
[0145]
Riboflavin 7.5 %
Propilen glikol monolaurat (tip I) EP/NF Ic = 4 30%
Saharoza palmitat (mono-di i triestri saharoze sa 46%
palmitinskom kiselinom) (Ic = 15)
Silicijum dioksid 1 16.50%
Ukupno Ic= 8.
[0146] Postupak pripreme: Uvesti estar saharoze i propilen glikol monolaurat u brzi homogenizator, istopiti masu i dodati riboflavin, mešati do homogenosti. Dodati silicijum dioksid i početi hlađenje. Posle dostizanja solidifikacije, redukovati granulat do željene veličine pomoću granulatora sa oscilirajućom granom opremljenim specijalnom mrežom.
TEST PS2
[0147]
Riboflavin 7,50%
Propilen glikol monolaurat (tip I)
EP/NF (Ic = 4) 30%
Gliceril dipalmitostearat E471/GRAS 46%
(Ic = 2)
Silicijum dioksid 16.50%
Ic = 2.83
[0148] Postupak za pripremu: Uvesti propilen glikol monoolaurat i glicerol dipalmitostearat, u ovom redosledu, u brzi mehanički homogenizator, otopiti masu i dodati riboflavin, mešati do
1
homogenosti. Dodati silicijum dioskdi i početi hlađenje. Propustiti kroz sito pomoću granulatora sa oscilujućim granama.
[0149] Preporučeni dnevni unos riboflavina je 1.4 mg/dan, i pokazuje količinu vitamina B2 koju bi osoba trebalo dnevno da unese da bi se ispunila lična minimalna potreba za tim vitaminom. Ovi detalji koji se odnose na potrebe za nutritivnim faktorima mogu da variraju od države do države, ili čak u vremenu kao rezultat revaluacije naučnih komiteta. Međutim, može se smatrati realističnom primena riboflavina između 0.3 mg/dan do maksimalno 2 mg. Prema tome, tu nema problema u rastvorljivosti sa dozom od 2 mg, i u složenom sistemu, koji sadrži nerastvorljive vitamine i rastvorljive vitamine, erozija matriksa hijaluronske kiseline/nejonskog polimera bi trebalo da je takva da se proizvodi progresivna erozija jezgra tako da se omogući oslobađanje nerastvorljivih vitamina. Međutim, može se javiti da, posle podešavanja ispravne količine dva polimera, mora biti smanjena isporuka u vremenu jednog ili više pogodnih rastvorljivih vitamina. Primeri prethodno opisani za riboflavin, pokazuju kako se isporuka ovog sastojka može smanjiti primenom postupka za izračunavanje sa dozom od 2 mg, što odgovaa Ip.a.~/=20.
PRIMER 4
Aktivni sastojak rastvorljiv u masti: Ubidekarenon
[0150] Ubidekarenon ili koenzim Q-10 je molekul iz grupe ubikvinona rastvorljivih u vodi, benzokvinona uključenih u transport elektrona u mitohondrijama i ćelijskoj membrani. Ubidekarenon je sada predložen kao dijetetski suplement u kombinaciji sa drugim antioksidantima kao što su vitamin C, vitamin E, beta-karoten, selen i cink, za borbu protiv strenja organzma.
[0151] Uobičajena doza za odrasle je 10-20 mg tri puta na dan ili 50 mg u jednoj dnevnoj primeni, posle obroka. Ubidekarenon je naročito nerastvorljiv u vodi, kao što su vitamin A i vitamin E. Prema tome, imajući u vidu slabu rastvorljivost, jedini način za olakšavanje oslobađanja iz oblika doze je njeno dovođenje u kontakt sa ađuvansima naročito hidrofilnim i prema tome sa visokim Ic.
TEST PS3
[0152]
Ubidekarenon 5%
Lauroil makrogol-32 gliceridi EP (Ic = 14) 68%
Magnezijum karbonat 27%
Ic = 2.83
1
[0153] Postupak pripreme: Uvesti ubidekarenon i magnezijum karbonat, u ovom redosledu, u Viani brzi granulator, opremljen seckalicom i četvrorosmernim sistemom za mešanje. Otopiti Lauroil makrogol-32 gliceride EP u spremnik odgovarajuće veličine. Dodati Lauroil makrogol-32 gliceride EP u smešu u prahu, oblikovati proizvod tako da se dobije homogena smeša. Osloboditi i propustiti kroz sito pomoću granulatora sa oscilirajućim granama, vibracionog sita ili ekvivalenta.
[0154] Paralelno, ubidekarenon je tretiran ađuvansom sa niskim Ic. Na ovaj način nameravali smo da pokažemo vezu između niskog Ic.
TEST PS4
[0155]
Ubidekarenon 5%
Poliglicerol 3 dioleat (tečnost) (Ic =6) 68%
Magnezijum karbonat<27%>
Ic = 6
PRIMER 5
[0156] Sistem za oslobađanje u obliku neobložene tablete
Dikalcijum fosfat 300 mg Mikrokristalna celuloza 300 mg Hijaluronska kiselina MW < 1000 Da 7 mg Hidroksipropil metilceluloza 47 mg Magnezijum stearat 7 mg Silicijum dioksid 3.5 mg Granularni riboflavin (riboflavin, propilen glikol monolaurat saharoza
palmitat, silicijum dioksid. Naslov
7.5%) 18,66 mg 50% tokoferil acetat u prahu 36 mg
PRIMER 6
[0157] Sistem za oslobađanje u obliku tabelete obezbeđen gastrorezistentnim slojem
Granularno L-Metionin (85% metionin) 352.94 mg
N-(3-aminopropil)-tetrametilen trihidrohlorid 0.55 mg
Zeaksantin vegetarijanske granule (zeaksantin 5%) 44 mg
Rutin 2.99 mg
Kalcijum d-pantotenat 9.90 mg
2
d-Biotin 0.055 mg Askorbinska kiselina (97%) 101.5 mg
vitamin E acetat (50%) 36.0 mg
Piridoksin hidrohlorid 2.67 mg
Cink bisglicinat 26.60 mg
Bakar bisglicinat 4 mg
Folna kiselina 0.22 mg
Vitis vinifera listovi i e.d. semena 60 mg
Ekstrat lista masline 10 mg
Selenski kvasac 30 mg
Dikalcijum fosfat 24 mg Hidroksipropil metilceluloza 10 mg Hijaluronska kiselina MW < 1000 Da 10 mg Mikrokristalna celuloza 65 mg
[0158] Gastrorezistentni omotač na bazi natrijum alginata, polietilen glikola, kalijum sorbata,
talka 13.4 mg

Claims (11)

Patentni zahtevi
1. Čvrsti sistem u obliku tablete ili kapsule za modifikovano oslobađanje i oralnu primenu jednog ili više aktivnih sastojaka, uključujući polimerni matriks koji sadrži jonski polimer koji je hijaluronska kiselina u obliku slobodne kiseline sa ponderisanom prosečnom molekulskom masom u opsegu od 100 do 100,000 Daltona (Da) izmerenom sa SECMALLS tehnikom, nejonski polimer koji se pretvara u želatinoznu masu u kontaktu sa tečnošću i aktivni sastojak dispergovan u polimernom matriksu.
2. Čvrsti sistem za modifikovano oslobađanje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačen time što hijaluronska kiselina u obliku slobodne kiseline ima ponderisanu prosečnu molekulsku masu u opsegu od 500 do 50,000 Daltona (Da).
3. Čvrsti sistem za modifikovano oslobađanje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili 2, naznačen time što nejonski polimer je polimer na bazi celuloze, derivat celuloze ili etilen oksid polietar i/ili njihove smeše.
4. Čvrsti sistem za modifikovano oslobađanje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-3, naznačen time što navedeni aktivni sastojci su u obliku mikrogranula ili mikrokapsula dispergovanih u polimernom matriksu.
5. Čvrsti sistem za modifikovano oslobađanje u skladu sa patentnim zahtevom 4, naznačen time što mikrogranule sadrže aktivni sastojak i amfifilni ađuvans.
6. Čvrsti sistem za modifikovano oslobađanje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-5, naznačen time što aktivni sastojci sadrže vitamine, aminokiseline, minerale, farmakološki aktivne sastojke, biljne ekstrakte, fito-jedinjenja, probiotičke mikroorganizme i njihove smeše.
7. Čvrsti sistem za modifikovano oslobađanje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-6, koji dalje sadrži gastrorezistentni omotač.
8. Čvrsti sistem za modifikovano oslobađanje u skladu sa patentnim zahtevom 7, naznačen time što gastrorezistentni omotač sadrži derivate celuloze, poželjno izabrane od celuloza acetat ftalata, celuloza acetat propionata, derivata akrilne ili metakrilne kiseline, šelaka, modifikovanog skroba, alginata, propolisa i njihovih smeša.
9. Čvrsti sistem u obliku tablete ili kapsule za oralnu primenu koji sadrži polimerni matriks koji sadrži jonski polimer koji je hijaluronska kiselina u obliku slobodne kiseline sa ponderisanom prosečnom molekulskom masom u opsegu od 100 do 100,000 Daltona (Da) izmerenom sa SEC-MALLS tehnikom, nejonski polimer koji se pretvara u želatinoznu masu u kontaktu sa tečnošću, za upotrebu u modulaciji oslobađanja jednog ili više aktivnih sastojaka iz čvrstog sistema.
10. Čvrsti sistem za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 9, naznačen time što navedeni nejonski polimer je izabran od hidroksipropil metilceluloze, metilceluloze, hidroksipropil celuloze, hidroksietil celuloze, karboksietil celuloze ili etilen oksid polietra i njihovih smeša.
11. Čvrsti sistem za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 9 ili 10, naznačen time što čvrsti sistem je u obliku tablete i aktivni sastojak je sadržan u mikrogranulama ili mikrokapsulama dispergovanim u polimernom matriksu.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20191015A 2013-04-24 2014-04-22 Oblici doze za oralnu primenu aktivnih supstanci RS59133B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT000682A ITMI20130682A1 (it) 2013-04-24 2013-04-24 Forme di dosaggio per la somministrazione orale di sostanze attive
PCT/IB2014/060892 WO2014174430A1 (en) 2013-04-24 2014-04-22 Dosage forms for oral administration of active substances
EP14731011.4A EP2988782B1 (en) 2013-04-24 2014-04-22 Dosage forms for oral administration of active substances

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59133B1 true RS59133B1 (sr) 2019-09-30

Family

ID=48748359

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20191015A RS59133B1 (sr) 2013-04-24 2014-04-22 Oblici doze za oralnu primenu aktivnih supstanci

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20160081935A1 (sr)
EP (1) EP2988782B1 (sr)
CA (1) CA2910354C (sr)
CY (1) CY1122160T1 (sr)
DK (1) DK2988782T3 (sr)
ES (1) ES2741501T3 (sr)
HR (1) HRP20191493T1 (sr)
HU (1) HUE044668T2 (sr)
IT (1) ITMI20130682A1 (sr)
LT (1) LT2988782T (sr)
PL (1) PL2988782T3 (sr)
PT (1) PT2988782T (sr)
RS (1) RS59133B1 (sr)
SI (1) SI2988782T1 (sr)
SM (1) SMT201900538T1 (sr)
TR (1) TR201910708T4 (sr)
WO (1) WO2014174430A1 (sr)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10030022B2 (en) * 2015-03-20 2018-07-24 Elc Management Llc Method of stabilizing riboflavin

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6319510B1 (en) * 1999-04-20 2001-11-20 Alayne Yates Gum pad for delivery of medication to mucosal tissues
JP2004525110A (ja) * 2001-02-16 2004-08-19 清水製薬株式会社 ムコ多糖類製剤およびその製造法
US20020172712A1 (en) * 2001-03-19 2002-11-21 Alan Drizen Antiemetic, anti-motion sustained release drug delivery system
WO2005023906A1 (ja) * 2003-09-08 2005-03-17 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha ヒアルロン酸修飾物、及びそれを用いた薬物担体
WO2005105036A1 (en) * 2004-04-28 2005-11-10 Natco Pharma Limited Controlled release mucoadhesive matrix formulation containing tolterodine and a process for its preparation
ITMI20050262A1 (it) * 2005-02-21 2006-08-22 Carlo Ghisalberti Sostanze composizioni e metodi di trattamento dell'alopecia
US20100098794A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Armand Gerard Topical anti-wrinkle and anti-aging moisturizing cream

Also Published As

Publication number Publication date
LT2988782T (lt) 2019-08-12
WO2014174430A1 (en) 2014-10-30
CY1122160T1 (el) 2020-11-25
EP2988782B1 (en) 2019-05-22
CA2910354A1 (en) 2014-10-30
ITMI20130682A1 (it) 2014-10-25
ES2741501T3 (es) 2020-02-11
EP2988782A1 (en) 2016-03-02
HUE044668T2 (hu) 2019-11-28
TR201910708T4 (tr) 2019-08-21
CA2910354C (en) 2021-04-27
PT2988782T (pt) 2019-09-10
PL2988782T3 (pl) 2019-12-31
HRP20191493T1 (hr) 2019-11-15
US20160081935A1 (en) 2016-03-24
SMT201900538T1 (it) 2019-11-13
DK2988782T3 (da) 2019-07-29
SI2988782T1 (sl) 2019-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6936247B2 (ja) ビタミンｂの二重層錠剤及びその製造方法
Vanden Braber et al. Soy genistein administered in soluble chitosan microcapsules maintains antioxidant activity and limits intestinal inflammation
EP3083031B1 (en) Microcapsules with polymeric coating comprising a lipid and an active agent
CA3106579A1 (en) Cannabinoid oral dispersible film strip
WO2005079764A1 (en) Compositions and methods for timed release of water-soluble nutritional supplements
CN106798725A (zh) 一种虫草素纳米脂质体及其制备方法与抗肿瘤活性应用
KR102416361B1 (ko) 루테인 및/또는 제아잔틴의 신규 타정가능 제형
ES2986331T3 (es) Composiciones sólidas a base de minerales y formulaciones desintegrables oralmente que las contienen
Basu et al. Development of alginate-based encapsulation of enriched polyphenols from Desmodium gangeticum leaves: Characterization, stability, in-vitro release study and biological activities
RS64651B1 (sr) Solubilizat ksantohumola
KR20220122654A (ko) 미네랄 및/또는 비타민 및 폴리사카라이드를 포함하는 제제, 그 조성물, 및 미네랄 및/또는 비타민 보충에서 그 용도
CA2910354C (en) Dosage forms for oral administration of active substances
EP4472608A1 (en) Method and composition for improving skin health
EP4342495A1 (en) Preparation
CN104173288A (zh) 一种克拉霉素离子对脂质体注射液及其制备方法
ES2930230T3 (es) Composiciones que comprenden un extracto de arándano americano y fosfolípidos
WO2025056416A1 (en) Lipid matrix-based particles
WO2025215006A1 (en) Resveratrol-based composition
WO2026083282A2 (en) Formulations comprising at least one vitamin and at least one phosphate salt, their compositions, and their use in supplementing said at least one vitamin
KR20230136513A (ko) 비타민 c의 안정한 서방성 제형 및 이의 제조 방법
CZ26424U1 (cs) Přípravek pro administraci nikotinamidu
HK1230132B (en) Microcapsules with polymeric coating comprising a lipid and an active agent
HK1230132A1 (en) Microcapsules with polymeric coating comprising a lipid and an active agent
PL230396B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna o spowolnionym uwalnianiu chlorku potasu