RS59172B1 - Supstituisana jedinjenja hromana kao modulatori receptora osetljivog na kalcijum - Google Patents

Supstituisana jedinjenja hromana kao modulatori receptora osetljivog na kalcijum

Info

Publication number
RS59172B1
RS59172B1 RSP20191101A RS59172B1 RS 59172 B1 RS59172 B1 RS 59172B1 RS P20191101 A RSP20191101 A RS P20191101A RS 59172 B1 RS59172 B1 RS 59172B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
ethyl
chroman
amino
naphthalen
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
Manojkumar Ramprasad Shukla
Ankush Gangaram Sarde
Rajeshkumar Maganlal Loriya
Vipul Dilip Pachpute
Navnath Bajirao Walke
Talha Hussain Khan
Sanjeev Anant Kulkarni
Venkata P Palle
Rajender Kumar Kamboj
Original Assignee
Lupin Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lupin Ltd filed Critical Lupin Ltd
Publication of RS59172B1 publication Critical patent/RS59172B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/20—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of PTH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na supstituisana jedinjenja hromana, njihove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutske kompozicije za lečenje, upravljanje i/ili smanjenje težine bolesti, poremećaja, sindroma ili stanja povezanih sa modulacijom receptora osetljivih na kalcijum (CaSR). Pronalazak se takođe odnosi na postupke za lečenje, upravljanje i/ili smanjenje težine bolesti, poremećaja, sindroma ili stanja povezanih sa modulacijom receptora osetljivih na kalcijum (CaSR). Pronalazak se takođe odnosi na postupke za pripremu jedinjenja prema pronalasku.
Osnova pronalaska
[0002] Ca2+ je poznat kao intracelularni drugi mesindžer, sa molekularnom identifikacijom ekstracelularnog receptora osetljivog na kalcijum (CaSR), on je dalje otvorio mogućnost da bi Ca2+ takođe mogao da funkcioniše kao mesindžer izvan ćelija. Informacija o lokalnim promenama u ekstracelularnoj koncentraciji Ca2+ se prenosi do unutrašnjosti mnogih tipova ćelija preko ovog jedinstvenog receptora.
[0003] Receptor osetljiv na kalcijum (CaSR) je G-protein-spojeni receptor (GPCR) koji prenosi signale preko aktivacije fosfolipaze C, povećavajući nivoe inozitol 1,4,5-trifosfata i kalcijuma u citosolu. CaSR pripada podfamiliji C, superfamilije GPCR. Strukturno, CaSR ima izuzetno veliki amino-terminalni ekstracelularni (ECD) domen (oko 600 aminokiselina), karakteristiku koju imaju svi članovi familije C GPCRs.
[0004] Kod sisara, ekspresija CaSR je prilično sveprisutna i njegovo prisustvo u paratiroidnoj žlezdi ima važnu ulogu u izlučivanju paratiroidnog hormona (PTH). Redukcija u nivou kalcijuma u serumu dovodi do izlučivanja PTH. Posledično, izlučivanje PTH dovodi do konzervacije Ca2+ seruma povećanjem retencije u bubrezima i intestinalne apsorpcije Ca<2+>. Ovo se dešava indirektno preko PTH-indukovane sinteze aktivnog metabolita vitamina D, 25-dihidroksivitamina D. Pored toga, pulsirajuće dejstvo PTH ima anaboličke efekte na razvoj kosti i njegovi produženi nivoi mogu da dovode kataboličkih efekata, kod kojih se kosti lome oslobađajući Ca<2+>kao u slučaju osteoporoze. Svi ovi sistemi se konvergiraju u održavanju bazalne vrednosti Ca2+ u serumu i oni uključuju strogu regulaciju između PTH u serumu i ekstracelularnog kalcijuma koja je posredovana preko izvanrednog receptora CaSR.
[0005] Kod stanja kao što su primarni i sekundarni hiperparatiroidizam, postoji prekomerno izlučivanje paratiroidnog hormona zbog hiperplazije žlezda. Najčešći uzrok primarnog hiperparatiroidizma (PHPT) je paratiroidni adenom koji je rezultat klonalnih mutacija (~97%) i povezane hiperkalcemije. U slučaju sekundarnog hiperparatiroidizma (SHPT), on se najčešće beleži kod pacijenata sa hroničom insuficijencijom bubrega. Bubrezi ne uspevaju da prevedu dovoljno vitamina D u njegov aktivan oblik i takođe adekvatno ne izlučuju fosfor. Višak fosfora dalje smanjuje kalcijum u serumu formirajući kalcijum fosfat (kamenje u bubregu) što dovodi do hipokalcemije.
[0006] Mali molekuli koji su pozitivni alosterni modulatori označeni kao kalcimimetici moduliraju i poboljšavaju osetljivost receptora na već postojeći milje ekstracelularnog jonskog kalcijuma. Ovo bi se konačno prevelo u opadajuće nivoe PTH u plazmi na taj način poboljšavajući stanja hiperparatiroidizma, homeostaze kalcijuma i metabolizma kosti. WO 2012/127388, WO 2012/120476, WO 2012/127385, WO 2012/069421, WO 2012/069419, WO 2012/069402, US 2011/0028452, WO 2010/150837, WO 2010/136037, WO 2010/042642, WO 2010/038895, WO 2009/065406, WO 2008/059854, WO 2006/123725, WO 2004/106280, WO 2004/069793, WO 2002/012181 i US 2003/0199497 prijave objavljuju jedinjenja povezana sa receptorima osetljivim na kalcijum (CaSR) za lečenje različitih bolesti posredovanih preko CaSR. I takođe J. Med. Chem. (2006), 49, 5119-5128 objavljuju jedinjenja povezana sa receptorima osetljivim na kalcijum (CaSR).
Kratak opis pronalaska
[0007] U prvom aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje koje ima formulu (V):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so;
gde,
R1je izabran od halogena, supstituisanog ili nesupstituisanog alkil, haloalkil, cikloalkil, cijano, -OR6, -C(O)alkil, gde R6je vodonik ili alkil; ’q’ je 0, 1 ili 2; R2is supstituisan ili nesupstituisan fenil ili supstituisan ili nesupstituisan naftil pri čemu su supstituenti jedan ili više i nezavisno izabrani od halogena, hidroksi, alkila, haloalkila i alkoksi;
X je izabran od veze, -(CRcRd)r-, -NR7(CRcRd)r-, -O(CRcRd)r-, -C(O)NR7-, -C(O)NR7(CRcRd)r-, gde R7je vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan alkil, Rci Rdsu vodonik ili alkil, ’r’ je 1, 2 ili 3; Z je -OR6ili NR10R11, gde R6je izabran od vodonika, alkila ili arila; R10i R11mogu biti isti ili različiti i nezavisno su izabrani od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, -(CRcRd)r-C(O)OH, -(CRcRd)r-C(O)O-alkila i cikloalkila ili R10i R11zajedno mogu da formiraju supstituisan ili nesupstituisan, zasićeni ili nezasićeni 3 do 12 –člani ciklični prsten, gde nezasićeni ciklični prsten može imati jednu ili dve dvogube veze; i ’n’ je 1, 2 ili 3;
gde termin "supstituisan" kao što je ovde korišćen označava grupu ili ostatak koji imaju jedan ili više supstituenata vezanih za strukturni skelet grupe ili ostatka; takvi supstituenti su izabrani od: halogena, cijano, alkila, haloalkila, arila, cikloalkila, heteroarila, heterocikličnog prstena, -C(O)ORx , -C(O)Rx , -C(O)NRxRy, -NRxC(O)NRyRz ,-N(Rx)S(O)Ry, -N(Rx)S(O) x2Ry, -NR Ry, -NRxC(O)Ry, -S(O)2NRxRy, -ORx i -S(O)2Rx; gde su svaki slučaj R<x>, R<y>i R<z>nezavisno izabrani od vodonika, halogena, alkila, haloalkila, cikloalkila i arila.
[0008] U drugom aspektu predmetnog pronalaska, data je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedno ili više jedinjenja formule (V) prema patentnom zahtevu 1, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
[0009] U trećem aspektu predmetnog pronalaska, dato je jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u lečenju, upravljanju i/ili smanjenju bolesti ili poremećaja, sindroma ili stanja izabranog od hiperparatiroidizma, hronične insuficijencije bubrega (sa ili bez dijalize), hronične bolesti bubrega (sa ili bez dijalize) i njihovih komplikacija; paratiroidnog adenoma, paratiroidne hiperplazije, paratiroidnog karcinoma, vaskularne & valvularne kalcifikacije, abnormalne homeostaze kalcijuma, hiperkalcemije, abnormalne homeostaze fosfora, hipofosfatemije, bolesti povezanih sa kostima ili komplikacija koje nastaju kao posledica hiperparatiroidizma, hronične bolesti bubrega ili paratiroidnog karcinoma, gubitka kostiju posle transplantacije bubrega, osteitis fibrosa cystica, adinamične bolesti bubrega, renalne bolesti bubrega, kardiovaskularnih komplikacija koje su posledica hiperparatiroidizma ili hronične bolesti bubrega, odeđenih maligniteta u kojima su (Ca<2+>)ejoni abnormalno visoki, srčanih, renalnih ili inztestinalnih disfunkcija, bolesti povezanih sa podocitama, abnormalne crevne pokretljivosti, dijareje, povećanje izlučivanja gastrina ili gastrične kiseline za direktnu ili indikrektnu korist kod atrofičkog gastritisa ili za poboljšanje apsorpcije farmakoloških jedinjenja, lekova ili suplemenata iz gastro-intestinalnog trakta povećanjem kiseline želudca.
[0010] Ovde su opisana jedinjenja koja imaju strukturu formule (I),
gde,
Raje izabran od vodonika, halogena, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, cijano, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila i supstituisanog ili nesupstituisanog haloalkila; Rb, koji može biti isti ili različit u svakom slučaju, je nezavisno izabran od vodonika, halogena, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila i supstituisanog ili nesupstituisanog haloalkila;
R, koji može biti isti ili različit u svakom slučaju, je nezavisno izabran od halogena, hidroksi, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog haloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkinila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, OR6, nitro, cijano, -C(O)OR6, -(CH2)r-C(O)OR6,-OC(O)OR6, -O(CH2)r-C(O)OR6, -NR7R8, -(CH2)rNR7R8-, -C(O)R9, -C(O)NR7R8,-(CH2)r-C(O)NR7R8, -NR7C(O)R9, -S(O)0-2R6, -S(O)2NR7R8i -NR7S(O)2R9;
X je izabran od veze, -(CRcRd)r-, -O-, -NR7-, -NR7(CRcRd)r-, -O(CRcRd)r-, -C(O)NR7-, -C(O)NR7(CRcRd)r-, -(CRcRd)rNR7(CRcRd)r-, -(CRcRd)rcikloalkilen-, cikloalkilena, -cikloalkilen(CRcRd)r- i -O-cikloalkilena gde cikloalkilen može biti supstituisan ili nesupstituisan; Rci Rd, koji mogu biti isti ili različiti u svakom slučaju, su nezavisno izabrani od vodonika, halogena, hidroksi, cijano, nitro, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog haloalkila i supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila; ili Rci Rd, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, mogu da formiraju supstituisan ili nesupstituisan 3 do 7 – člani zasićeni karbociklični prsten;
Z je -OR6ili -NR10R11;
R1, koji može biti isti ili različit u svakom slučaju, je nezavisno izabran od halogena, nitro, cijano, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkinila, supstituisanog ili nesupstituisanog haloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, -OR6, -C(O)R9, -NR7R8,-(CH2)rNR7R8-, -(CH2)r-C(O)OR6, -O-C(O)OR6, -O(CH2)r-C(O)OR6, -C(O)NR7R8, -(CH2)r-C(O)NR7R8, -NR7C(O)R9, -S(O)0-2R7, -S(O)2NR7R8i -NR7S(O)2R9;
R2je izabran od supstituisanog ili nesupstituisanog arila, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila i supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklila;
R3i R4mogu biti isti ili različiti i nezavisno su izabrani od vodonika, halogena, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog haloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkinila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkoksi, supstituisanog ili nesupstituisanog haloalkoksi i supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila;
R5je supstituisan ili nesupstituisan alkil;
R6, koji može biti isti ili različit u svakom slučaju, je nezavisno izabran od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog haloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkinila i supstituisanog ili nesupstituisanog arila;
R7i R8, koji mogu biti isti ili različiti u svakom slučaju, su nezavisno izabrani od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkinila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkilalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, supstituisanog ili nesupstituisanog arilalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarilalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklila, i supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklilalkila; ili R7i R8, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, mogu da formiraju supstituisan ili nesupstituisan, zasićen ili nezasićen 3 do 12 –člani ciklični prsten, pri čemu nezasićeni ciklični prsten može imati jednu ili dve dvogube veze;
u svakom slučaju, R9je supstituisan ili nesupstituisan alkil ili supstituisan ili nesupstituisan aril; R10i R11mogu biti isti ili različiti i oni su nezavisno izabrani od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkenila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkinila, -(CRcRd)r-C(O)OR6, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkilalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila, supstituisanog ili nesupstituisanog arilalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarila, supstituisanog ili nesupstituisanog heteroarilalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklila, i supstituisanog ili nesupstituisanog heterociklilalkila; ili R10i R11, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, mogu da formiraju supstituisan ili nesupstituisan, zasićen ili nezasićen 3 do 12 –člani ciklični prsten, pri čemu nezasićen ciklični prsten može imati jednu ili dve dvogube veze;
’n’ je ceo broj u opsegu od 1 do 3, uključujući obe granične vrednosti;
’m’ je ceo broj u opsegu od 0 do 3, uključujući obe granične vrednosti;
’p’ je ceo broj u opsegu od 0 do 4, uključujući obe granične vrednosti;
’q’ je ceo broj u opsegu od 0 do 3, uključujući obe granične vrednosti; i ’r’ je ceo broj u opsegu od 1 do 3, uključujući obe granične vrednosti;
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
[0011] Ovde su opisana jedinjenja koja imaju strukturu formule (II):
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so;
gde,
R2je supstituisan ili nesupstituisan fenil ili supstituisan ili nesupstituisan naftil; R, R1, X, Z, ’p’ i ’q’ su kao što su definisani u formuli (I).
[0012] Ovde su opisana jedinjenja koja imaju strukturu formule (III):
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so;
gde,
R2je supstituisan ili nesupstituisan fenil ili supstituisan ili nesupstituisan naftil; R, R1, X, Z, ’p’ i ’q’ su kao što su definisani u formuli (I).
[0013] Ovde su opisana jedinjenja koja imaju strukturu formule (IV):
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so;
gde,
R2je supstituisan ili nesupstituisan fenil ili supstituisan ili nesupstituisan naftil;
R, R1, X, Z, ’p’ i ’q’ su kao što su definisani u formuli (I).
[0014] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja koja imaju strukturu formule (V):
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so;
gde,
R1je izabran od halogena, supstituisanog ili nesupstituisanog alkil, haloalkil, cikloalkil, cijano, -OR6, -C(O)alkila, gde R6je vodonik ili alkil; ’q’ je 0, 1 ili 2; R2je supstituisan ili nesupstituisan fenil ili supstituisan ili nesupstituisan naftil pri čemu su supstituenti jedan ili više i nezavisno izabrani od halogena, hidroksi, alkila, haloalkila i alkoksi;
X je izabran od veze, -(CRcRd)r-, -NR7(CRcRd)r-, -O(CRcRd)r-, -C(O)NR7-, -C(O)NR7(CRcRd)r-, gde R7je vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan alkil, Rci Rdsu vodonik ili alkil, ’r’ je 1, 2 ili 3; Z je -OR6ili NR10R11, gde je R6izabran od vodonika, alkila ili arila; R10i R11mogu biti isti ili različiti i nezavisno su izabrani od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, -(CRcRd)r-C(O)OH, -(CRcRd)r-C(O)O-alkila i cikloalkila ili R10i R11zajedno mogu da formiraju supstituisan ili nesupstituisan, zasićen ili nezasićen 3 do 12 –člani ciklični prsten, gde nezasićeni ciklični prsten može imati jednu ili dve dvogube veze; i ’n’ je 1, 2 ili 3;
pri čemu termin "supstituisan" kao što je ovde korišćen označava grupu ili ostatak koji imaju jedan ili više supstituenata vezanih za strukturni skelet grupe ili ostatka; takvi supstituenti su izabrani od: halogena, cijano, alkila, haloalkila, arila, cikloalkila, heteroarila, heterocikličnog prtena, -C(O)ORx , -C(O)Rx , -C(O)NRxRy, -NRxC(O)NRyRz , -N(Rx)S(O)Ry, -N(Rx)S(O)2Ry, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -S(O)2NRxRy, -ORx i -S(O)2Rx; pri čemu svaki slučaj od R<x>, R<y>i R<z>su nezavisno izabrani od vodonika, halogena, alkila, haloalkila, cikloalkila i arila.
[0015] Potrebno je razumeti da Formula (I), Formula (II), Formula (III), Formula (IV) i Formula (V) strukturno obuhvata sve tautomere, stereoizomere, enantiomere i diastereomere, uključujući izotope gde god je primenljivo i farmaceutski prihvatljive soli koje mogu biti razmatrane iz hemijske strukture roda koji je ovde opisan.
[0016] Detalji jednog ili više primera izvođenja prema pronalasku navedeni u daljem tekstu su ilustrativni samo po prirodi i nisu određeni tako da ograničavaju obim pronalaska. Ostale karakteristike, ciljevi i prednosti pronalaska biće očigledni iz opisa i patentnih zahteva.
[0017] Ovde su opisana jedinjenja formule (I) u kojima ’n’ je 1.
[0018] Ovde su opisana jedinjenja formule (I) u kojima ’n’ je 2.
[0019] Ovde su opisana jedinjenja formule (I) u kojima ’n’ je 3.
[0020] Ovde su opisana jedinjenja formule (I), u kojima ’n’ je 0.
[0021] Ovde su opisana jedinjenja formule (I), u kojima ’n’ je 0.
[0022] Ovde su opisana jedinjenja formula (I), (II), (III), (IV) i/ili (V) u kojima je R1izabran od halogena, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog haloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, cijano, -OR6, -C(O)alkila; gde R6je vodonik, supstituisan ili nesupstituisan alkil, supstituisan ili nesupstituisan haloalkil, ili supstituisan ili nesupstituisan cikloalkil; i ’q’ je 0, 1 ili 2.
[0023] Ovde su opisana jedinjenja formula (I), (II), (III), (IV) i/ili (V) u kojima je R2supstituisan ili nesupstituisan aril, pri čemu je aril supstituisan ili nesupstituisan fenil ili supstituisan ili nesupstituisan naftil. U ovom primeru izvođenja supstituent(i) na R2mogu biti jedan ili više i nezavisno su izabrani od halogena, hidroksila, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog haloalkila, i supstituisanog ili nesupstituisanog alkoksi. Ovde su opisana jedinjenja formula (I), (II), (III), (IV) i/ili (V) u kojima je X izabran od veze, -(CRcRd)r-, -O-, -NR7-, -NR7(CRcRd)r-, -O(CRcRd)r-, -C(O)NR7-, -C(O)NR7(CRcRd)r-, -(CRcRd)rNR7(CRcRd)r-, -(CRcRd)rcikloalkilena-, cikloalkilena, -cikloalkilen (CRcRd)r- i -O-cikloalkilena gde cikloalkilen može biti supstituisan ili nesupstituisan; R7je vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan alkil; Rci Rdsu vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan alkil i ’r’ je 1, 2 ili 3.
[0024] Ovde su opisana jedinjenja formula (I), (II), (III), (IV) i/ili (V) u kojima Z je -OR6, gde je R6izabran od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog haloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila ili supstituisanog ili nesupstituisanog arilalkila.
[0025] Ovde su opisana jedinjenja formula (I), (II), (III), (IV) i/ili (V) u kojima Z je NR10R11, gde R10i R11mogu biti isti ili različiti i nezavisno su izabrani od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, -(CRcRd)r-C(O)OH, -(CRcRd)r-C(O)O-alkil, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila ili supstituisanog ili nesupstituisanog arilalkila, gde Rci Rdsu vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan alkil i ’r’ je 1, 2 ili 3; ili R10i R11, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, mogu da formiraju zasićeni ili nezasićeni 3 do 12 –člani ciklični prsten, gde nezasićeni ciklični prsten može imati jednu ili dve dvogube veze.
[0026] Ovde su opisana jedinjenja formule (I) u kojima Raje vodonik; Rbje vodonik; R1je izabran od halogena, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog haloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, cijano, -OR6, -C(O)alkila, gde R6je vodonik, supstituisan ili nesupstituisan alkil, supstituisan ili nesupstituisan haloalkil, ili supstituisan ili nesupstituisan cikloalkil; ’q’ je 0, 1 ili 2; R2je supstituisan ili nesupstituisan aril; R3je vodonik; R4je vodonik; R5je supstituisan ili nesupstituisan alkil; X je izabran od veze, -(CRcRd)r-, -O-, -NR7-, -NR7(CRcRd)r-, -O(CRcRd)r-, -C(O)NR7-, -C(O)NR7(CRcRd)r-, gde R7je vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan alkil, Rci Rdsu vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan alkil; i ’r’ je 1, 2 ili 3; Z je -OR6ili NR10R11, gde R6je izabran od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog haloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila ili supstituisanog ili nesupstituisanog arilalkila; R10i R11mogu biti isti ili različiti i nezavisno su izabrani od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, -(CRcRd)r-C(O)OH, -(CRcRd)r-C(O)O-alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila ili R10i R11zajedno mogu da formiraju supstituisan ili nesupstituisan, zasićen ili nezasićen 3 do 12 –člani ciklični prsten, gde nezasićeni ciklični prsten može imati jednu ili dve dvogube veze, ’n’ je 1, 2 ili 3; ’m’ je 0 ili 1; i ’p’ je 0;
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
Ovde su opisana jedinjenja formule (V) u kojima je R1izabran od halogena, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog haloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila, cijano, -OR6, -C(O)alkila, gde R6je vodonik, supstituisan ili nesupstituisan alkil, supstituisan ili nesupstituisan haloalkil, ili supstituisan ili nesupstituisan cikloalkil;
1
’q’ je 0, 1 ili 2; R2je supstituisan ili nesupstituisan aril; X je izabran od veze, -(CRcRd)r-, -O-, -NR7-, -NR7(CRcRd)r-, -O(CRcRd)r-, -C(O)NR7-, -C(O)NR7(CRcRd)r-, gde R7je vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan alkil, Rci Rdsu vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan alkil, ’r’ je 1, 2 ili 3; Z je -OR6ili NR10R11, gde R6je izabran od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog haloalkila, supstituisanog ili nesupstituisanog arila ili supstituisanog ili nesupstituisanog arilalkila; R10i R11su nezavisno izabrani od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, -(CRcRd)r-C(O)OH, -(CRcRd)r-C(O)O-alkila, supstituisanog ili nesupstituisanog cikloalkila ili R10i R11zajedno mogu da formiraju supstituisan ili nesupstituisan, zasićen ili nezasićen 3 do 12 –člani ciklični prsten, gde nezasićeni ciklični prsten može imati jednu ili dve dvogube veze, ’n’ je 1, 2 ili 3;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0027] Ovde su opisana jedinjenja formule (I) ili farmaceutski prihvatljiva so; pri čemu, farmaceutski prihvatljiva so je hidrohloridna so.
[0028] Ovde opisana jedinjenja formule (I) strukturno obuhvataju stereoizomere uključujući enantiomere i diastereomere.
[0029] U daljem tekstu su reprezentativna jedinjenja, koja su ilustrativna samo po prirodi i nisu određena tako da ograniče obim pronalaska.
Metil 2-fluoro-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) hroman-4-il)benzoat;
Metil 2-fluoro-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman -4-il)benzoat;
Metil-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il) benzoat;
Metil 2-metil-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) hroman-4-il)benzoat;
Metil 3-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) hroman-4-il)benzoat;
Metil 4-metil-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) hroman-4-il)benzoat;
Metil 2-etil-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat;
Metil 2-etil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat;
Metil 2-izopropil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) hroman-4-il)benzoat; Metil 2-ciklopropil-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) hroman-4-il)benzoat; Metil 2-ciklopropil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) hroman-4-il)benzoat; Metil 2,6-difluoro-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) hroman-4-il)benzoat; Metil 4-fluoro-2-metil-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino) metil)hroman-4-il)benzoat;
Metil 4-fluoro-2-metil-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino) metil)hroman-4-il)benzoat;
Metil 2,3-dimetil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) hroman-4-il)benzoat; Metil 5-((2R,4S)-2-(((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-(trifluorometil)benzoat;
Metil 2-metil-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) hroman-4-il)benzoat;
Metil 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) hroman-4-il)benzoat;
Metil 2-fluoro-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman -4-il)benzoat;
Metil 3-fluoro-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman -4-il)benzoat;
Metil 4-fluoro-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman -4-il)benzoat;
Metil 2-metoksi-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) hroman-4-il)benzoat; Metil 2-metoksi-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) hroman-4-il)benzoat; Metil 2-metoksi-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) hroman-4-il)benzoat; Metil 4-metoksi-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1 -il)etil)amino)metil) hroman-4-il)benzoat; Metil 2-(2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenoksi)acetat;
Metil 2-(3-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenoksi)acetat;
Metil 2-(2-fluoro-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenoksi)acetat;
Metil 2-(2-fluoro-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenoksi)acetat;
Metil 2-(2-fluoro-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenoksi)acetat;
Metil 2-(3-fluoro-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenoksi)acetat;
Metil 2-(3-fluoro-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenoksi)acetat;
Metil 2-(4-fluoro-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenoksi)acetat;
Metil 2-metil-2-(3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenoksi)propanoat;
Metil 4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat;
Metil 4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat;
Metil 2-metil-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) hroman-4-il)benzoat;
Metil 2-metil-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) hroman-4-il)benzoat;
Metil 4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-(trifluorometil)benzoat;
Metil 4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-(trifluorometil)benzoat;
Metil 2,6-difluoro-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) hroman-4-il)benzoat; Metil 3-metoksi-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) hroman-4-il)benzoat; Metil 3-metoksi-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) hroman-4-il)benzoat; Metil 3-fluoro-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) hroman-4-il)benzoat;
Metil 2-fluoro-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman -4-il)benzoat;
Metil 2-(4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenoksi)acetat;
Metil 2-(4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenoksi)acetat;
Metil 2-(2-fluoro-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenoksi)acetat;
Metil 2-(2-fluoro-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenoksi)acetat;
Metil 2-(4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenil)acetat;
Metil 2-(4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenil)acetat;
Metil 2-metil-2-(4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenil)propanoat;
Metil 2-metil-2-(4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenil)propanoat;
Metil 3-metil-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) hroman-4-il)benzoat;
Metil 2-fluoro-5-((2S,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) hroman-4-il)benzoat;
Metil 3-((2S,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat;
Metil 2-metil-5-((2S,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) hroman-4-il)benzoat;
Metil 2-metil-5-((2S,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) hroman-4-il)benzoat;
Metil 2-(4-((2S,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenoksi)acetat;
Metil 2-(4-((2S,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenoksi)acetat;
Metil 5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(4-fluoronaftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-metilbenzoat; Metil 5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-fluoronaftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-metilbenzoat; Metil 3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(4-fluoronaftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-metoksibenzoat;
Metil 3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-fluoronaftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-metoksibenzoat;
Metil 4-((2R)-2-((((R)-1-(4-fluoro-3-metoksifenil)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-metilbenzoat; Metil 3-((2R)-2-((((R)-1-(4-fluoro-3-metoksifenil)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-metilbenzoat; Metil 5-((2R)-2-((((R)-1-(4-fluoro-3-metoksifenil)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-metilbenzoat;
1
Metil 3-((2R)-2-((((R)-1-(4-fluoro-3-metoksifenil)etil)amino)metil)hroman-4-il)-5-metilbenzoat; Metil 3-((2R)-2-((((R)-1-(4-fluoro-3-metoksifenil)etil)amino)metil)hroman-4-il)-4-metilbenzoat; Metil 2-fluoro-5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)etil) hroman-4-il)benzoat;
Metil 2-fluoro-5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)etil) hroman-4-il)benzoat;
Metil 2-metil-5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)etil) hroman-4-il)benzoat;
Metil 2-metil-5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)etil) hroman-4-il)benzoat;
Metil 2-metoksi-3-((2R,4R)-2-(2-(((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)etil) hroman-4-il)benzoat; Metil 5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(4-fluoronaftalen-1-il)etil)amino)etil)hroman-4-il)-2-metilbenzoat; Metil 5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(4-fluoronaftalen-1-il)etil)amino)etil)hroman-4-il)-2-metilbenzoat; Metil 5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(4-fluoro-3-metoksifenil)etil)amino)etil)hroman-4-il)-2-metilbenzoat;
Metil 5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(4-fluoro-3-metoksifenil)etil)amino)etil)hroman-4-il)-2-metilbenzoat;
Metil 2-fluoro-5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)propil) hroman-4-il)benzoat; Metil 2-fluoro-5-((2R,4R)-2-(3-(((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)propil) hroman-4-il)benzoat; Metil 2-metil-5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)propil) hroman-4-il)benzoat; Metil 2-metil-5-((2R,4R)-2-(3-(((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)propil) hroman-4-il)benzoat; Metil 5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-fluoro-3-metoksifenil)etil)amino)propil)hroman-4-il)-2-metilbenzoat;
Metil 4-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-fluoronaftalen-1-il)etil)amino)propil)hroman-4-il)-3-metilbenzoat;
Metil 4-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-fluoronaftalen-1-il)etil)amino)propil) hroman-4-il)benzoat; Metil 5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-fluoronaftalen-1-il)etil)amino)propil)hroman-4-il)-2-metilbenzoat;
Hidrohlorid 2, 6-Dimetil-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 2,6-Dimetil-3-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)etil)hroman-4-il)benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 2,6-Dimetil-3-((2R,4R)-2-(3-(((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)propil)hroman-4-il)benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 2,6-Dimetil-3-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)propil)hroman-4-il)benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 3-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-Fluoro-3-metoksifenil)etil)amino)propil)hroman-4-il)-2,6-dimetilbenzojeve kiseline;
Hidrohlorid 2-Fluoro-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 2-Fluoro-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(Naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 2-Metil-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 3-Metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 4-Metil-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 2-Etil-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 2-Etil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il) benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 2-Izopropil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 2-Ciklopropil-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) hroman-4-il)benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 2-Ciklopropil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 2,6-Difluoro-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 4-Fluoro-2-metil-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) hroman-4-il)benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 4-Fluoro-2-metil-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) hroman-4-il)benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 2,3-Dimetil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(Naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-(trifluorometil)benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 2-Metil-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline;
1
Hidrohlorid 2-Metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 2-Fluoro-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 3-Fluoro-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 4-Fluoro-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 2-Metoksi-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 2-Metoksi-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 2-Metoksi-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 4-Metoksi-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il) benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 2-(2-Metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenoksi)sirćetne kiseline;
Hidrohlorid 2-(3-Metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenoksi)sirćetne kiseline;
Hidrohlorid 2-(2-Fluoro-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenoksi)sirćetne kiseline;
Hidrohlorid 2-(2-Fluoro-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il) fenoksi) sirćetne kiseline;
Hidrohlorid 2-(2-Fluoro-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenoksi)sirćetne kiseline;
Hidrohlorid 2-(3-Fluoro-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenoksi)sirćetne kiseline;
Hidrohlorid 2-(3-Fluoro-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il) fenoksi)sirćetne kiseline;
Hidrohlorid 2-(4-Fluoro-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il) fenoksi)sirćetne kiseline;
Hidrohlorid 2-Metil-2-(3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenoksi)propionske kiseline;
1
Hidrohlorid 4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(Naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(Naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 2-Metil-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 2-Metil-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il) benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(Naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-(trifluorometil)benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(Naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-(trifluorometil)benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 2,6-Difluoro-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 3-Metoksi-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 3-Metoksi-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 3-Fluoro-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 2-Fluoro-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 2-(4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(Naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il) fenoksi)sirćetne kiseline;
Hidrohlorid 2-(4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(Naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenoksi)sirćetne kiseline;
Hidrohlorid 2-(2-Fluoro-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenoksi)sirćetne kiseline;
Hidrohlorid 2-(2-Fluoro-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenoksi)sirćetne kiseline;
Hidrohlorid 2-(4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(Naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il) fenil)sirćetne kiseline;
Hidrohlorid 2-(4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(Naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il) fenil)sirćetne kiseline;
1
Hidrohlorid 2-Metil-2-(4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenil)propionske kiseline;
Hidrohlorid 2-Metil-2-(4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il) fenil) propionske kiseline;
Hidrohlorid 3-Metil-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 2-Fluoro-5-((2S,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 3-((2S,4R)-2-((((R)-1-(Naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 2-Metil-5-((2S,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline
Hidrohlorid 2-Metil-5-((2S,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 2-(4-((2S,4R)-2-((((R)-1-(Naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenoksi)sirćetne kiseline;
Hidrohlorid 2-(4-((2S,4S)-2-((((R)-1-(Naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il) fenoksi)sirćetne kiseline;
Hidrohlorid 4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-Fluoro-3-metoksifenil)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-metilbenzojeve kiseline;
Hidrohlorid 3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-Fluoro-3-metoksifenil)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-metilbenzojeve kiseline;
Hidrohlorid 5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-Fluoro-3-metoksifenil)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-metil benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-Fluoro-3-metoksifenil)etil)amino)metil)hroman-4-il)-5-metilbenzojeve kiseline;
Hidrohlorid 3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-Fluoro-3-metoksifenil)etil)amino)metil)hroman-4-il)-4-metilbenzojeve kiseline;
Hidrohlorid 5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(4-Fluoronaftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-metil benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-Fluoronaftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-metil benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-Fluoronaftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-metoksibenzojeve kiseline;
1
Hidrohlorid 3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(4-Fluoronaftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-metoksibenzojeve kiseline;
Hidrohlorid 2-Fluoro-5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)etil)hroman-4-il) benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 2-Fluoro-5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)etil)hroman-4-il)benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 2-Metil-5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)etil)hroman-4-il)benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 2-Metil-5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)etil)hroman-4-il)benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 2-Metoksi-3-((2R,4R)-2-(2-(((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)etil)hroman-4-il)benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(4-Fluoronaftalen-1-il)etil)amino)etil)hroman-4-il)-2-metilbenzojeve kiseline;
Hidrohlorid 5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(4-Fluoronaftalen-1-il)etil)amino)etil)hroman-4-il)-2-metilbenzojeve kiseline;
Hidrohlorid 5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(4-Fluoro-3-metoksi fenil) etil) amino) etil) hroman-4-il)-2-metilbenzojeve kiseline;
Hidrohlorid 5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(4-Fluoro-3-metoksi fenil)etil) amino)etil)hroman-4-il)-2-metilbenzojeve kiseline;
Hidrohlorid 2-Fluoro-5-((2S, 4S)-2-(3-(((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)propil)hroman-4-il) benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 2-Fluoro-5-((2R,4R)-2-(3-(((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)propil)hroman-4-il)benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 2-Metil-5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)propil)hroman-4-il)benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 2-Metil-5-((2R,4R)-2-(3-(((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)propil)hroman-4-il)benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-Fluoro-3-metoksifenil)etil)amino)propil)hroman-4-il)-2-metilbenzojeve kiseline;
Hidrohlorid 4-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-Fluoronaftalen-1-il)etil)amino)propil)hroman-4-il)-3-metilbenzojeve kiseline;
Hidrohlorid 4-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-Fluoronaftalen-1-il)etil)amino)propil)hroman-4-il)benzojeve kiseline;
1
Hidrohlorid 5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-Fluoronaftalen-1-il)etil)amino)propil)hroman-4-il)-2-metilbenzojeve kiseline;
Metil 2-(3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il) benzamido) acetat; Metil 2-(2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) hroman-4-il) benzamido) acetat;
Hidrohlorid 2-(3-((2R, 4S)-2-((((R)-1-(Naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il) benzamido) sirćetne kiseline;
Hidrohlorid 2-(2-Metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il) benzamido) sirćetne kiseline;
N,2-Dimetil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzamid hidrohlorid;
N,N,2-Trimetil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzamid hidrohlorid;
2-Metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il) benzamid hidrohlorid; N-Etil-N,2-dimetil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) hroman-4-il) benzamid hidrohlorid;
N,N-Dietil-2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il) benzamid hidrohlorid;
(2-Metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenil)(pirolidin-1-il)metanon hidrohlorid;
Hidrohlorid 2-(2-Metil-4-(2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenoksi)sirćetne kiseline;
Hidrohlorid 3-(3-(2-((((R)-1-(Naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenil)propionske kiseline;
Hidrohlorid 2-(3-(2-((((R)-1-(Naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenoksi)sirćetne kiseline;
Hidrohlorid 3-(2-Fluoro-5-(2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenil)propionske kiseline;
Hidrohlorid 3-(2-(2-(((R)-1-(Naftalen-1-il)etil)amino)etil)hroman-4-il)benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 3-(3-(2-(2-(((R)-1-(Naftalen-1-il)etil)amino)etil)hroman-4-il)fenil) propionske kiseline;
Hidrohlorid 2-(2-Metil-5-(2-(2-(((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)etil)hroman-4-il)fenoksi)sirćetne kiseline;
Hidrohlorid 2-(4-(2-(2-(((R)-1-(Naftalen-1-il)etil)amino)etil)hroman-4-il)fenoksi)sirćetne kiseline;
2
Hidrohlorid 3-(2-(2-(((R)-1-(4-Fluoronaftalen-1-il)etil)amino)etil)hroman-4-il)benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 4-(2-(3-(((R)-1-(Naftalen-1-il)etil)amino)propil)hroman-4-il)benzojeve kiseline; Hidrohlorid 3-(2-(3-(((R)-1-(Naftalen-1-il)etil)amino)propil)hroman-4-il)benzojeve kiseline; Hidrohlorid 2-Metil-4-(2-(3-(((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)propil)hroman-4-il)benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 3-(2-(3-(((R)-1-(4-Fluoronaftalen-1-il)etil)amino)propil)hroman-4-il)benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 3-(2-((((R)-1-(4-Fluoro-3-metoksifenil)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2,6-dimetilbenzojeve kiseline;
Hidrohlorid 2-Fluoro-3-(2-((((R)-1-(4-fluoro-3-metoksifenil)etil)amino)metil)hroman-4-il)-6-metilbenzojeve kiseline;
Hidrohlorid 2,6-Difluoro-3-(2-((((R)-1-(4-fluoro-3-metoksifenil)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline;
Hidrohlorid 2-Fluoro-5-(2-((((R)-1-(4-fluoro-3-metoksifenil)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline; i
Hidrohlorid 2-(2-Fluoro-5-(2-((((R)-1-(4-fluoro-3-metoksifenil)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenoksi)sirćetne kiseline;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0030] Ovde je opisano jedinjenje formule (I) korisno u lečenju, prevenciji, upravljanju i/ili smanjenju težine bolesti, poremećaja, sindroma ili stanja povezanih sa modulatorima receptora osetljivih na kalcijum (CaSR).
[0031] Ovde je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje jedno jedinjenje formule (I) i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
[0032] Ovde je opisana farmaceutska kompozicija jedinjenja formule (I) korisna u lečenju, prevenciji, upravljanju i/ili smanjenju težine bolesti, poremećaja, sindroma ili stanja povezanih sa modulatorima receptora osetljivog na kalcijum (CaSR) kod subjekta, kod koga postoji potreba za tim primenom na subjekta, jednog ili više jedinjenja koja su ovde opisana u terapeutski efikasnoj količini za izazivanje modulacije takvog receptora.
[0033] Ovde je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so zajedno sa farmaceutski prihvatljivih ekscipijensom.
[0034] Ovde su opisani postupci za pripremujedinjenja formule (Ib):
gde X, R, R1, R2, R5’m’, ’n’, ’p’ i ’q’ su kao što su opisani ovde u prethodnom tekstu, pri čemu postupak sadrži korake:
a) oksidovanja jedinjenja formule (15) upotrebom pogodnih oksidacionih sredstava za dobijanje jedinjenja formule (16) u pogodnom rastvaraču (rastvaračima);
b) prevođenja jedinjenja formule (16) u jedinjenje formule (17) upotrebom PhNTf2(N-fenilbis(trifluorometansulfonimida) u prisustvu KHMDS (kalijum heksametildisilazida);
c) kuplovanja jedinjenja formule (17) sa pogodnom aril boronskom kiselinom ili estrom aril boronske kiseline praćenjem reakcije Suzuki kuplovanja da bi se dobilo jedinjenje formule (18), gde Z je -OR6i R6je alkil ili benzil;
d) kada je Z jednako O-alkil, tada se vrši redukcija jedinjenja formule (18) sa vodonikom preko paladijuma-uglja da bi se dobilo estarsko jedinjenje formule (19), gde Z je -O-alkil;
e) prevođenja jedinjenja formule (19) dobijenog u koraku d) u jedinjenje formule (Ia);
f) hidrolize estarske grupe u jedinjenju formule (Ia) u odgovarajuće kiselo jedinjenje upotrebom pogodne baze i u pogodnim rastvaračima;
g) prevođenja jedinjenja dobijenog u koraku f) u njegovu hidrohloridnu so koja ima formulu (Ib);
h) kada je Z jednako O-benzil u jedinjenju formule (18), tada se vrši redukcija jedinjenja formule (18) sa vodonikom preko paladijuma-uglja da bi se dobilo kiselo jedinjenje formule (19), gde Z je OH;
2
i) prevođenja jedinjenja formule (19) dobijenog u koraku h) u jedinjenje formule (Ib);
[0035] Ovde su opisani postupci za pripremu jedinjenja formule (Id):
gde X, R, R1, R2, R5, R7, Rc, Rd’m’, ’n’, ’p’, ’q’ i ’r’ su kao što su opisani u patentnom zahtevu 1, pri čemu postupak sadrži korake:
a) kuplovanja kiselog jedinjenja formule (Ib) sa pogodnim aminima upotrebom pogodnih amidnih kuplujućih reagenasa da bi se dobilo jedinjenje formule (Ic)
b) hidrolizovanja amido estarske grupe, ako je jedinjenje formule (Ic) estar, do odgovarajućeg kiselog jedinjenja formule (Id) upotrebom pogodnog reagensa i rastvarača.
kada je R6jednak alkil/benzil itd.,
Detaljan opis pronalaska
Definicije i skraćenice:
[0036] Osim ukoliko je drugačije naznačeno, sledeći termini korišćeni u specifikaciji i patentnim zahtevima imaju značenja data u daljem tekstu.
[0037] Za svrhe tumačenja specifikacije i patentnih zahteva, koristiće se sledeće definicije i gde god je odgovarajuće, termini korišćeni u jednini takođe će obuhvatati množinu i obrnuto.
[0038] Termini "halogen" ili "halo" označavaju fluor, hlor, brom ili jod.
[0039] Termin "alkil" označava ugljovodonični radikal poreklom od alkana koji obuhvata samo atome ugljenika i vodonika u osnovnom lancu, ne sadrži nezasićenja, ima od jedan do šest atoma ugljenika i vezan je za ostatak molekula jednogubom vezom, npr., metil, etil, n-propil, 1-metiletil (izopropil), n-butil, n-pentil, 1,1-dimetiletil (t-butil) i slično. Osim ukoliko nije navedeno ili tvrđeno suprotno, sve alkil grupe koje su ovde opisane ili za koje je ovde tražena zaštita mogu biti pravolančane ili granate, supstituisane ili nesupstituisane.
[0040] Termin "alkenil" označava ugljovodonični radikal koji sadrži od 2 do 10 atoma ugljenika i uključuje najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvogubu vezu. Neograničavajući primeri alkenil grupa obuhvataju etenil, 1-propenil, 2-propenil (alil), izo-propenil, 2-metil-1-propenil, 1-butenil, 2-butenil i slično. Osim ukoliko nije navedeno ili tvrđeno suprotno, alkenil grupe koje su ovde opisane ili za koje je ovde tražena zaštita mogu biti pravolančane ili granate, supstituisane ili nesupstituisane.
[0041] Termin "alkinil" označava ugljovodonični radikal koji sadrži 2 do 10 atoma ugljenika i uključuje najmanje jednu ugljenik-ugljenik trogubu vezu. Neograničavajući primeri alkinil grupa obuhvataju etinil, propinil, butinil i slično. Osim ukoliko nije navedeno ili tvrđeno suprotno, sve alkinil grupe koje su ovde opisane ili za koje se ovde traži zaštita mogu biti pravolančane ili granate, supstituisane ili nesupstituisane.
2
[0042] Termin "alkoksi" označava alkil grupu vezanu preko kiseonične veze. Neograničavajući primeri takvih grupa su metoksi, etoksi i propoksi i slično. Osim ukoliko nije navedeno ili tvrđeno suprotno, sve alkoksi grupe koje su ovde opisane ili za koje se ovde traži zaštita mogu biti pravolančane ili granate, supstituisane ili nesupstituisane.
[0043] Termin "haloalkil" označava alkil grupu kao što je definisana u prethodnom tekstu koja je supstituisana sa jednim ili više atoma halogena kao što su definisani u prethodnom tekstu. Poželjno, haloalkil može biti monohaloalkil, dihaloalkil ili polihaloalkil uključujući perhaloalkil. Monohaloalkil može imati jedan atom joda, broma, hlora ili fluora. Dihaloalkil i polihaloalkil grupe mogu biti supstituisane sa dva ili više istih atoma halogena ili sa kombinacijom različitih atoma halogena. Poželjno, polihaloalkil je supstituisan sa do 12 atoma halogena. Neograničavajući primeri haloalkila obuhvataju fluorometil, difluorometil, trifluorometil, hlorometil, dihlorometil, trihlorometil, pentafluoroetil, heptafluoropropil, difluorohlorometil, dihlorofluorometil, difluoroetil, difluoropropil, dihloroetil, dihloropropil i slično. Perhaloalkil označava alkil koji ima sve atome vodonika zamenjene atomima halogena. Osim ukoliko je navedeno ili trvđeno suprotno, sve haloalkil grupe koje su ovde opisane ili za koje je ovde tražena zaštita mogu biti pravolančane ili granate, supstituisane ili nesupstituisane.
[0044] Termin "haloalkoksi" označava haloalkil, definisanu ovde, grupu vezanu preko kiseonične veze. Poželjno, haloalkoksi može biti monohaloalkoksi, dihaloalkoksi ili polihaloalkoksi uključujući perhaloalkoksi. Neograničavajući primeri haloalkoksi obuhvataju fluorometoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi, hlorometoksi, dihlorometoksi, trihlorometoksi, pentafluoroetoksi, heptafluoropropoksi, difluorohlorometoksi, dihlorofluorometoksi, difluoroetoksi, difluoropropoksi, dihloroetoksi, dihloropropoksi, dihloroizopropoksi i slično. Osim ukoliko je navedeno ili tvrđeno suprotno, sve haloalkoksi grupe koje su ovde opisane ili za koje se ovde traži zaštita mogu biti pravolančane ili granate, supstituisane ili nesupstituisane.
[0045] Termin "cikloalkil" označava nearomatičan mono ili multicikličan sistem prstena koji ima 3 do 12 atoma ugljenika, kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i slično. Primeri multicikličnih cikloalkil grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, perhidronaftil, adamantil i norbornil grupe, premošćene ciklične grupe ili spirobiciklične grupe, npr., spiro(4,4)non-2-il i slično. Osim ukoliko je navedeno ili tvrđeno suprotno, sve cikloalkil grupe koje su ovde opisane ili za koje je ovde tražena zaštita mogu biti supstituisane ili nesupstituisane.
[0046] Termin "cikloalkilen" označava zasićeni svovalentni ciklični ugljovodonični radikal koji obuhvata samo atome ugljenika i vodonika u osnovnom lancu. Naročito, "C3-C7cikloalkilen" označava zasićeni dvovalentni ciklični ugljovodonični radikal sa 3 do 7 atoma ugljenika npr. ciklopropilen, ciklobutilen, ciklopentilen, cikloheksilen i slično. Osim ukoliko je navedeno ili
2
tvrđeno suprotno, sve cikloalkilen grupe koje su ovde opisane ili za koje je ovde tražena zaštita mogu biti supstituisane ili nesupstituisane.
[0047] Termin "cikloalkenil" označava nearomatičan mono ili multicikličan sistem prstena koji ima 3 do 12 atoma ugljenika i uključuje najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvogubu vezu, kao što su ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil i slično. Osim ukoliko je navedeno ili tvrđeno suprotno, sve cikloalkenil grupe koje su ovde opisane ili za koje se ovde traži zaštita mogu biti supstituisane ili nesupstituisane.
[0048] Termin "cikloalkilalkil" označava cikloalkil grupu kao što je definisana u prethodnom tekstu, direktno vezanu za alkil grupu kao što je definisana u prethodnom tekstu, npr., ciklopropilmetil, ciklobutilmetil, ciklopentilmetil, cikloheksilmetil, cikloheksiletil, itd. Osim ukoliko je navedeno ili tvrđeno suprotno, sve cikloalkilalkil cikloalkenil grupe koje su ovde opisane ili za koje se ovde traži zaštita mogu biti supstituisane ili nesupstituisane.
[0049] Termin "aril" označava aromatični radikal koji ima 6- do 14- atoma ugljenika, uključujući monociklične, biciklične i triciklične aromatične sisteme, kao što su fenil, naftil, tetrahidronaftil, indanil i bifenil i slično. Osim ukoliko je navedeno ili tvrđeno suprotno, sve aril grupe koje su ovde opisane ili za koje se ovde traži zaštita mogu biti supstituisane ili nesupstituisane.
[0050] Termin "arilalkil" označava aril grupu kao što je definisana uprethodnom tekstu direktno vezanu za alkil grupu kao što je definisana u prethodnom tekstu, npr., -CH2C6H5i -C2H4C6H5. Osim ukoliko je navedeno ili tvrđeno suprotno, sve arilalkil cikloalkenil grupe koje su ovde opisane ili za koje se ovde traži zaštita mogu biti supstituisane ili nesupstituisane.
[0051] "Karbocikličan prsten" ili "karbociklus" kao što je ovde korišćen označava 3- do 10- člani zasićeni ili nezasićeni, monociklični, fuzionisani biciklični, spirociklični ili premošćeni policiklični prsten koji sadrži atome ugljenika, koji mogu izborno biti supstituisani, na primer, karbociklični prstenovi obuhvataju, ali bez ograničenja na ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ciklopropilen, cikloheksanon, aril, naftil, adamentil itd. Osim ukoliko je navedeno ili tvrđeno suprotno, sve karbociklične grupe ili prstenovi koji su ovde opisane ili za koje se ovde traži zaštita mogu biti supstituisane ili nesupstituisane.
[0052] "3-12 –člani ciklični prsten" kao što je ovde korišćen označava monociklične, biciklične, policiklične heteroaril ili heterociklične sisteme prstena.
[0053] Termin "heterociklični prsten" ili "heterociklil prsten" ili "heterociklil", osim ukoliko je drugačije naznačeno, označava supstituisani ili nesupstituisani nearomatični 3- do 15-člani prsten koji se sastoji od atoma ugljenika i sa jednim ili više heteroatoma nezavisno izabranim od N, O ili S. Heterocikličan prsten može biti mono-, bi- ili tricikličan sistem prstena, koji može da obuhvata fuzionisane, premošćene ili spiro sisteme prstena i atome azota, ugljenika, kiseonika ili sumpora u heterocikličnom prstenu može biti izborno oksidovan do različitih oksidacionih
2
stanja. Pored toga, atom azota može izborno biti kvaternizovan, heterocikličan prsten ili heterociklil može izborno da sadrži jednu ili više olefinskih veza, i jedan ili dva atoma ugljenika u heterocikličnom prstenu ili heterociklilu mogu biti prekinuti sa -CF2-, -C(O)-, -S(O)-, S(O)2, -C(=N-alkil)-, ili -C(=N-cikloalkil), itd. Pored toga, heterociklični prsten može takođe biti fuzionisan sa aromatičnim prstenom. Neograničavajući primeri heterocikličnih prstenova obuhvataju azetidinil, benzopiranil, hromanil, dekahidroizohinolil, indanil, indolinil, izoindolinil, izohromanil, izotiazolidinil, izoksazolidinil, morfolinil, oksazolinil, oksazolidinil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolidinil, 2-oksoazepinil, oktahidroindolil, oktahidroizoindolil, perhidroazepinil, piperazinil, 4-piperidonil, pirolidinil, piperidinil, fenotiazinil, fenoksazinil, hinuklidinil, tetrahidroizohinolil, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, tiazolinil, tiazolidinil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfoksid, tiamorfolinil sulfon indolin, benzodioksol, tetrahidrohinolin, tetrahidrobenzopiran i slično. Heterocikličan prsten može biti vezan pomoću bilo kog atoma heterocikličnog prstena koji rezultuje u stvaranju stabilne strukture. Osim ukoliko je navedeno ili tvrđeno suprotno, sve heterociklil grupe koje su ovde opisane ili za koje je ovde tražena zaštita mogu biti supstituisane ili nesupstituisane; supstituenti mogu biti isti ili različit atom prstena.
[0054] Termin "heteroaril" osim ukoliko je drugačije navedeno, označava supstituisan ili nesupstituisan 5- do 14- člani aromatični heterociklični prsten sa jednim ili više heteroatoma nezavisno izabranih od N, O ili S. Heteroaril može biti mono-, bi- ili triciklični sistem prstena. Heteroaril prsten može biti vezan pomoću bilo kog atoma heteroaril prstena koji rezultuje u stvaranju stabilne strukture. Neograničavajući primeri heteroaril prstena obuhvataju oksazolil, izoksazolil, imidazolil, furil, indolil, izoindolil, pirolil, triazolil, triazinil, tetrazolil, tienil, tiazolil, izotiazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, benzofuranil, benzotiazolil, benzoksazolil, benzimidazolil, benzotienil, karbazolil, hinolinil, izohinolinil, hinazolinil, cinolinil, naftiridinil, pteridinil, purinil, hinoksalinil, hinolil, izohinolil, tiadiazolil, indolizinil, akridinil, fenazinil, ftalazinil i slično. Osim ukoliko je navedeno ili tvrđeno suprotno, sve heteroaril grupe koje su opisane ovde ili za koje je ovde tražena zaštita mogu biti supstituisane ili nesupstituisane.
[0055] Termin "heterociklilalkil" označava radikal heterocikličnog prstena direktno vezan za alkil grupu. Heterociklilalkil radikal može biti vezan za glavnu strukturu na bilo kom atomu ugljenika u alkil grupi koji rezultuje u stvaranju stabilne strukture. Osim ukoliko je navedeno ili tvrđeno suprotno, sve heterociklilalkil grupe koje su opisane ovde ili za koje je ovde tražena zaštita mogu biti supstituisane ili nesupstituisane.
[0056] Termin "heteroarilalkil" označava radikal heteroaril prstena direktno vezan za alkil grupu. Heteroarilalkil radikal može biti vezan za glavnu strukturu na bilo kom atomu ugljenika u alkil grupi što rezultuje u stvaranju stabilne strukture. Osim ukoliko je navedeno ili tvrđeno suprotno,
2
sve heteroarilalkil grupe koje su opisane ovde ili za koje je ovde tražena zaštita mogu biti supstituisane ili nesupstituisane.
[0057] Osim ukoliko je drugačije navedeno, termin "supstituisan" kao što je korišćen označava grupu ili ostatak koji ima jedan ili više supstituenata vezanih uza strukturni skelet grupe ili ostatka. Takvi supstituenti obuhvataju, ali bez ograničenja na hidroksi, halogen, karboksil, cijano, nitro, okso (=O), tio (=S), alkil, haloalkil, alkenil, alkinil, aril, arilalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, cikloalkenil, heteroaril, heterociklični prsten, heterociklilalkil, heteroarilalkil, -C(O)ORx , -C(O)Rx , -C(S)Rx , -C(O)NRxRy, -NRxC(O)NRyRz , -N(Rx)S(O)Ry, -N(Rx)S(O)2Ry, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz , -S(O)2NRxRy, -ORx , -OC(O)Rx , -OC(O)NRxRy, -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRyRz , -RxC(O)Ry, -SRx i -S(O)2Rx; pri čemu je svaki slučaj R<x>, R<y>i R<z>nezavisno izabran od vodonika, halogena, alkila, haloalkila, alkenila, alkinila, arila, arilalkila, cikloalkila, cikloalkenila, heteroarila, heterocikličnog prstena, heterociklilalkila i heteroarilalkila. Gore navedene "supstituisane" grupe ne mogu biti dalje supstituisane. Na primer, kada je supstituent na "supstituisanom alkilu" jednak "aril" ili "alkenil", aril ili alkenil ne može biti supstituisan aril ili supstituisan alkenil, respektivno.
[0058] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu imati jedan ili više hiralnih cenatar. Apsolutna stereohemija na svakom hiralnom centru može biti ’R’ ili ’S’. Jedinjenja prema pronalasku obuhvataju sve diastereomere i enantiomere i njihove smeše. Osim ukoliko nije specifično navedeno drugačije, pozivanje na jedan stereoizomer važi za bilo koji od mogućih stereoizomera. Kada god stereoizomerna kompozicija nije navedena, trebalo bi razumeti da su uključeni svi mogući stereoizomeri.
[0059] Termin "stereoizomer" označava jedinjenja pripremljeno od istih atoma vezanih istim vezama, ali koja imaju različite trodimenzionalne strukture koje nisu takve da se mogu razmenjivati međusobno. Trodimenzionalne strukture su označene kao konfiguracije. Kao što je ovde korišćen, termin "enantiomer" označava dva stereoizomera čiji molekuli su međusobni nesuperimpozabilni odrazi u ogledalu. Termin "hiralni centar" označava atom ugljenika za koji su vezane četiri različute grupe. Kao što je ovde korišćen, termin "diastereomeri" označava stereoizomere koji nisu enantiomeri. Termini "racemat" ili "racemska smeša" označavaju smešu istih delova enantiomera.
[0060] "Tautomer" označava jedinjenje koje se podvrgava brzim pomeranja protona od jednog atoma jedinjenja do drugog atoma jedinjenja. Neka od jedinjenja koja su ovde opisana mogu da postoje kao tautomeri sa različitim tačkama vezivanja vodonika. Pojedinačni tautomeri kao i njihove smeše obuhvaćeni su jedinjenjima formule (I).
[0061] Termin "lečenje" ili "tretman" stanja, poremećaja ili bolesti obuhvata: (a) prevenciju ili odlaganje pojave kliničkih simptoma stanja, poremećaja ili bolesti koja se razvija kod subjekta
2
koji može biti pogođen sa ili da ima predispoziciju za stanje, poremećaj ili bolest, ali koji još uvek ne oseća ili ne ispoljava kliničke ili subkliničke simptome stanja, poremećaja ili bolesti; (b) inhibiciju stanja, poremećaja ili bolesti, tj., zaustavljanje ili smanjenje razvoja bolesti ili najmanje jednog njegovog kliničkog ili subkliničkog simptoma; c) smanjenje težine bolesti, poremećaja ili stanja ili najmanje jednog od njegovih kliničkih ili subkliničkih simptoma ili (d) olakšanje bolesti, tj., izazivanje regresije stanja, poremećaja ili bolesti ili najmaje jednog od njegovih kliničkih ili subkliničkih simptoma.
[0062] Termin "modulirati" ili "modulacijom" ili "modulacija" ili "modulator" označava povećanje u količini, kvalitetu ili efektu određene aktivnosti ili funkcije receptora. Radi ilustracije, a ne ograničenja, on obuhvata agoniste, delimične agoniste, alosterne modulatore receptora osetljivog na kalcijum (CaSR) prema predmetnom pronalasku. Takva modulacija može biti zavisna od pojave specifičnog događaja, kao što je aktivacija puta prenosa signala.
[0063] Termin "alosterni modulatori receptora osetljivog na kalcijum", označava sposobnost jedinjenja koje se vezuje za receptore koji su osetljivi na kalcijum i indukuje konformacionu promenu koja smanjuje prag za aktivaciju receptora osetljuivog na kalcijum pomoću endogenog liganda Ca2+ u zavisnosti od koncentracije jedinjenja izloženog receptoru oseltjivom na kalcijum.
[0064] Termin "subjekat" obuhvata sisare (naročito ljude) i druge životinje, kao što su domaće životinje (npr., kućne ljubimce uključujući mačke i pse) i nedomaće životinje (kao što su divlje životinje).
[0065] "Terapeutski efikasna količina" označava količinu jedinjenja koja, kada je primenjena na subjekta za lečenje bolesti, poremećaja, sindroma ili stanja, je dovoljna da izazove efekat kod subjekta koji je svrha primene. "Terapeutski efikasna količina" će varirati u zavisnosti od jedinjenja, bolesti i njene težine i starosti, težine, fizičkog stanja i responsivnosti subjekta koji se leči.
Farmaceutski prihvatljive soli:
[0066] Jedinjenja prema pronalasku mogu da formiraju soli sa kiselinom ili bazom. Jedinjenja prema pronalasku mogu biti dovoljno bazna ili kisela tako da formiraju stabilne netoksične kisele ili bazne soli, primena jedinjena kao farmaceutski prihvatljive soli može biti odgovarajuća. Neograničavajući primeri farmaceutski prihvatljivih soli su neorganske, organske kisele adicione soli formirane dodavanjem kiselina uključujući hidrohloridne soli. Neograničavajući primeri farmaceutski prihvatljivih soli su neorganske, organske bazne adicione soli formirane dodavanjem baza. Jedinjenja prema pronalasku mogu takođe da formiraju soli sa aminokiselinama. Farmaceutski prihvatljive soli mogu biti dobijene upotrebom standardnih postupaka koji su dobro poznati u stanju tehnike, na primer reakcijom dovoljno baznog jedinjenja kao što je amin sa pogodnom kiselinom dajući fiziološki prihvatljiv anjon.
[0067] U vezi sa ukupnim jedinjenjima opisanim formulom (V), pronalazak se odnosi i na ove stereoizomerne oblike i na njihove smeše. U meri u kojoj stanje tehnike opisuje sintezu ili odvajanje određenih stereoizomera, različiti stereoizomerni oblici prema pronalasku mogu biti međusobno odvojeni pomoću postupka poznatog u stanju tehnike, ili dati izomer može biti dobijen pomoću stereospecifične ili asimetrične sinteze ili hiralne HPLC (tečna hromatografija visokog učinka). Tautomerni oblici i smeše jedinjenja koji su ovde opisani su takođe razmatrani.
[0068] Skrining jedinjenja prema pronalasku za modulaciju aktivnosti receptora osetljivog na kalcijum (CaSR) može se postići upotrebom različitih in vitro i in vivo protokola navedenih ovde u daljem tekstu ili postupaka poznatih u stanju tehnike.
Farmaceutske kompozicije
[0069] Pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja formule (V) koja su ovde otkrivena. Naročito, farmaceutske kompozicije koje sadrže terapeutski efikasnu količinu najmanje jednog jedinjenja formule (V) koje je ovde opisano i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens (kao što je nosač ili razblaživač). Poželjno, razmatrane farmaceutske kompozicije obuhvataju jedinjenje (jedinjenja) opisana ovde u količini koja je dovoljna da se moduliraju bolesti posredovane preko receptora osetljivog na kalcijum (CaSR) koje su ovde opisane kada se primene na subjekta.
[0070] Razmatrani subjekti obuhvataju, na primer, živu ćeliju i sisara, uključujući humanog sisara. Jedinjenje prema pronalasku može biti povezano sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom (kao što je nosač ili razblaživač) ili razblaženo nosačem, ili zatvoreno unutar nosača koji može biti u obliku kapsule, skrobne kapsule, papirnog ili drugog spremnika. Farmaceutski prihvatljiv ekscipijens obuhvata farmaceutsko sredstvo koje samo po sebi ne indukuje proizvodnju antitela štetnih za individuu koja prima kompoziciju, i koji može biti primenjivan bez nepotrebne toksičnosti.
[0071] Primeri pogodnih nosača ili ekscipijenasa obuhvataju, ali bez ograničenja na, vodu, rastvore soli, alkohole, polietilen glikole, polihidroksietoksilovano ricinusovo ulje, ulje od kikirikija, maslinovo ulje, želatin, laktozu, terra alba, saharozu, dekstrin, magnezijum karbonat, šećer, ciklodekstrin, amilozu, magnezijum stearat, talk, želatin, agar, pektin, akaciju, stearinsku kiselinu ili niže alkil etre celuloze, salicilnu kiselinu, masne kiseline, amine masnih kiselina, monogliceride i digliceride masnih kiselina, pentaeritritol estre masnih kiselina, polioksietilen, hidroksimetilcelulozu i polivinilpirolidon.
1
[0072] Farmaceutska kompozicija takođe može da obuhvata jedan ili više farmaceutski prihvatljivih pomoćnih sredstava, sredstava za vlaženje, emulgujućih sredstava, suspendujućih sredstava, konzervanasa, soli za delovanje na osmotski pritisak, pufere, zaslađivača, sredstava za poboljšanje ukusa, boja ili bilo koju kombinaciju gore navedenih. Farmaceutska kompozicija prema pronalasku može biti formulisana tako da se obezbedi brzo, produženo ili odloženo oslobađanje aktivnog sastojka posle primene na subjekta primenom postupaka koji su dobro poznati u stanju tehnike.
[0073] Farmaceutske kompozicije koje su ovde opisane mogu biti pripremljene pomoću konvencionalnih tehnika poznatih u stanju tehnike. Na primer, aktivno jedinjenje može biti mešano sa nosačem, ili razblaženo nosačem, ili zatvoreno unutar nosača, koji može biti u obliku ampule, kapsule, skrobne kapsule, papirnog ili drugog spremnika. Kada nosač služi kao razblaživač, on može biti čvrst, polu-čvrst ili tečni materijal koji deluje kao vehikulum, ekscipijens, ili medijum za aktivno jedinjenje. Aktivno jedinjenje može biti adsorbovano na granularnom čvstom spremniku, na primer, u skrobnoj kapsuli.
[0074] Farmaceutske kompozicije mogu biti u konvencionalnim oblicima, na primer, kapsulama, tabletama, kapletima, oralno dezintgerišućim tabletama, aerosolovima, rastvorima, suspenzijama ili proizvodima za topikalnu primenu.
[0075] Put primene može biti bilo koji put koji efikasno transportuje aktivno jedinjenje prema pronalasku do odgovarajućeg ili željenog mesta delovanja. Pogodni putevi primene obuhvataju, ali bez ograničenja na, oralni, nazalni, pulmonalni, bukalni, subdermalni, intradermalni, transdermalni, parenteralni, rektalni, depo, subkutani, intravenski, intrauretralni, intramuskularni, intranazalni, oftalmički (kao što je sa oftalmičkim rastvorom) ili topikalni (kao što je sa topikalnom masti).
[0076] Čvrste oralne formulacije obuhvataju, ali bez ograničenja na, tablete, kaplete, kapsule (mekane i tvrde žatinske), oralno dezintegrišuće tablete, dražeje (koje sadrže aktivni sastojak u obliku praha ili peleta), pastile i lozenge. Tablete, dražeje ili kapsule koje imaju talk i/ili ugljenohidratni nosač ili vezujuće sredstvo ili slično su naročito pogodni za oralnu primenu. Tečne formulacije obuhvataju, ali bez ograničenja na, sirupe, emulzije, suspenzije, rastvore, mekani želatin i sterilne injektabilne tečnosti, kao što su vodene ili nevodene tečne suspenzije ili rastvori. Za parenteralnu primenu, naročito su pogodni injektabilni rastvori ili suspenzije, poželjno vodeni rastvori sa aktivnim jedinjenjem rastvorenim u polihidroksilovanom ricinusovom ulju.
[0077] Farmaceutski preparat je poželjno u obliku jedinične doze. U takvom obliku preparat je podpodeljen u jedinične doze koje sadrže odgovarajuće količine aktivne komponente. Oblik jedinične doze može biti pakovani preparat, pri čemu pakovanje sadrži diskretne količine
2
preparata, kao što su pakovane tablete, kapsule i prah u bočicama ili ampulama. Takođe, oblik jedinične doze može biti kapsula, tableta, kapleta, skrobna kapsula ili lozenga, ili može biti odgovarajući broj bilo kog od njih u pakovanom obliku.
[0078] Za primenu na subjekte - pacijente, ukupna dnevna doza jedinjenja prema pronalasku, naravno, od načina primene. Na primer, oralna primena može da zahteva višu ukupnu dnevnu dozu, nego intravenska (direktno u krv). Količina aktivne komponente u preparatu jedinične doze može biti varirana ili podešena od 0.1 mg do 10000 mg prema potenciji aktivne komponente ili načinu primene.
[0079] Pogodne doze jedinjenja za upotrebu u lečenju bolesti i poremećaja opisanih ovde mogu biti određene od strane stručnjaka iz relevantne oblasti tehnike. Terapeutske doze su generalno identifikovane preko studije opsega doze kod subjekta na osnovu preliminarnim dokazima poreklom iz studija na životinjama. Doze moraju biti dovoljne da bi se dobila željena terapeutska korist bez izazivanja neželjenih sporednih efekata za pacijenta. Na primer, dnevna doza modulatora CaSR može biti u opsegu od oko 0.1 do oko 30.0 mg/kg. Način primene, oblici doze, pogodni farmaceutski ekscipijensi, razblaživači ili nosači takođe mogu biti dobro korišćeni i podešeni od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike. Sve promene i modifikacije su obuhvaćene unutar obima pronalaska.
[0080] Pronalazak obuhvata jedinjenja i njihove farmaceutske kompozicije koji su korisni u lečenju, upravljanju i/ili smanjenju težie bolesti, poremećaja, sindroma ili stanja moduliranih preko receptora osetljivih na kalcijum (CaSR). Pronalazak dalje daje lečenje bolesti, poremećaja, sindroma ili stanja moduliranih preko CaSR kod subjekta kod koga postoji potreba za tim primenom na subjekta terapeutski efikasne količine jedinjenja ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku.
[0081] Obezbeđeni postupci su takođe koristi za dijagnozu stanja koja mogu biti lečeni modulacijom CaSR za određivanje da li će pacijent biti responsivan na terapeutska sredstva.
[0082] Ovde je opisan postupak za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja preko modulacije CaSR. U ovom postupku, na subjekta kod koga postoji potreba za takvim lečenjem je primenjena efikasna količina terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) opisanog ovde.
[0083] Jedinjenje i farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku su korisni za subjekta kod koga postoji potreba za lečenjem koji ima bolest, poremećaj, sindrom ili stanje okarakterisano jednim ili više od sledećih: (a) abnormalna homeostaza jona kalcijuma, (b) abnormalan nivo mesindžera čija proizvodnja ili izlučivanje je pogođeno aktivnošću receptora osetljivog na kalcijum (CaSR) ili (c) abnormalan nivo aktivnosti mesindžera čija funkcija je pogođena aktivnošću receptora osetljivog na kalcijum. U jednom aspektu, pacijent ima bolest, poremećaj, sindrom ili stanje okarakterisano abnormalnim nivoom jedne ili više komponenti regulisanih receptorom osetljivog na kalcijum i jedinjenje je aktivno na CaSR ćelije uključujući paratiroidnu ćeliju, ćelije kosti (pre-osteoklast, osteoklast, pre-osteoblast, osteoblast), jukstaglomerularnu ćeliju bubrega, mezengijalnu ćeliju bubrega, glomerularnu ćeliju bubrega, ćeliju proksimalne tubule bubrega, ćeliju bubrega distalne tubule, ćeliju debele uzlazne grane Henlejeve petlje i/ili sabirnog kanala, parafolikularnu ćeliju u tireoidei (C-ćelija), intestinalnu ćeliju, trombocit, ćeliju vaskularnog glatkog mišića, ćeliju gastrointestinalnog trakta, ćeliju hipofize ili ćeliju hipotalamusa. Mesindžer receptora osetljivog na kalcijum je kalcijum.
[0084] Jedinjenje formule (V), koji predstavlja modulatore CaSR, je potencijalno korisno u lečenju, upravljanju i/ili smanjenju težine, morbiditeta/mortaliteta ili komplikacija bolesti, poremećaja, sindroma ili stanja, koja obuhvataju, ali bez ograničenja na primarni hiperparatiroidizam, sekundarni hiperparatiroidizam, tercijarni hiperparatiroidizam, hroničnu bubrežnu insuficijenciju (sa ili bez dijalize), hroničnu bolest bubrega (sa ili bez dijalize), paratiroidni adenom, paratiroidnu hiperplaziju, paratiroidni karcinom, vaskularnu & valvularnu kalcifikaciju, abnormalnu homeostazu kalcijuma kao što je hiperkalcemija, abnormalnu homeostazu fosfora kao što je hipofosfatemija, bolesti povezane sa kostima ili komplikacije koje su posledica hiperparatiroidizma, hroničnu bolest bubrega ili paratiroidni karcinom, gubitak kosti posle transplantacije bubrega, osteitis fibrosa cystica, adinamčnu bolest kostiju, bubrežne bolesti kostiju, kardiovaskularne komplikacije koje su posledica hiperparatiroidizma ili hronične bolesti bubrega, određene malignitete kod kojih su (Ca<2+>)ejoni abnormalno visoki, srčane, bubrežne ili intestinalne disfunkcije, bolesti povezane sa podocitama, abnormalnu intestinalnu pokretljivost, dijareju, povećanje izlučivanja gastrina ili želudačne kiseline za direktnu ili indirektnu korist kod atrofičnog gastritisa ili za poboljšanje apsorpcije farmakoloških jedinjenja, lekova ili suplemenata iz gastro-intestinalnog trakta povećanjem kiselosti u želudcu.
[0085] Primarni hiperparatorioidizam, je poremećaj jedne ili više paratiroidnih žlezda, koji je rezultat hiper-funkcije samih paratiroidnih žlezda (stečen sporadično ili porodičan) koji rezultuje u prekomernom izlučivanju PTH koje bi moglo biti posledica jednog ili dvostrukog adenoma, hiperplazije, bolesti višestrukih žlezda ili retko, karcinoma paratiroidnih žlezda. Kao rezultat, nivo kalcijuma u krvi se povećava do nivoa koji je viši od normalnog (označen kao hiperkalcemija). Ovaj povišen nivo kalcijuma može izazvati mnoge kratkotrajne ili dugotrajne komplikacije.
[0086] Sekundarni hiperparatiroidizam se javlja kada smanjenje u nivoima Ca2+ u cirkulaciji stimuliše izlučivanje PTH. Jedan uzrok sekundarnog hiperparatiroidizma je hronična bubrežna insuficijencija (takođe označena kao hronična bolest bubrega ili CKD), kao što je ona kod bubrežne policistične bolesti ili hroničnog pijelonefritisa, ili hronična bubrežna insuficijencija, kao što je ona kod pacijenata na hemodijalizi (takođe označena kao krajnji stadijum bubrežne
4
bolesti ili ESRD). Višak PTH može biti proizveden kao odgovor na hipokalcemiju koja je rezultat nizak unos kalcijuma, poremećaja GI, bubrežne insuficijencije, deficijencije vitamina D, deficijencije magnezijuma i bubrežne hiperkalciurije. Tercijarni hiperparatiroidizam može da se javi posle dugog perioda sekundarnog hiperparatiroidizma i hiperkalcijemije.
[0087] Jedinjenje i kompozicija prema predmetnom pronalasku mogu biti korišćeni u lečenju, upravljanju i/ili smanjenju vaskularne ili valvularne kalcifikacije kod subjekta. Primena jedinjenja prema pronalasku usporava ili vrši reverziju formiranja, rasta ili taloženja ekstracelularnih matriksnih hidroksiapatitnih kristalnih naslaga. Primena jedinjenja prema pronalasku sprečava formiranje, rast ili taloženje ekstracelularnih matriksnih hidroksiapatitnih kristalnih naslaga. Jedinjenja prema pronalasku takođe mogu biti korišćena za prevenciju ili lečenje aterosklerotičke kalcifikacije i medijalne kalcifikacije i drugih stanja okarakterisanih vaskularnom kalcifikacijom. Vaskularna kalcifikacija može biti povezana sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom ili krjanjim stadijumom bubrežne bolesti ili viška kalcijuma ili samog PTH. Vaskularna kalcifikacija može biti povezana sa pre- ili post-dijalizom ili uremijom. Vaskularna kalcifikacija može biti povezana sa dijabetes melitusom I ili II. Vaskularna kalcifikacija može biti povezana sa kardiovaskularnim poremećajem.
[0088] Abnormalna homeostaza kalcijuma kao što su bolesti povezane sa hiperparatiroidizmom može biti okaraksterisana kao što je opisano u standardnim medicinskim udžbenicima, ali bez ograničenja na Harrison’s Principles of Internal Medicine. Jedinjenje i kompozicija prema predmetnom pronalasku mogu se koristiti, naročito, za učestvovanje u redukciji nivoa paratriroidnog hormona poznatog kao PTH u serumu: ovi proizvodi bi na taj način mogli biti korisni za lečenje bolesti kao što je hiperparatiroidizam.
[0089] Abnormalna homeostaza fosfora kao što je hipofosfatemija može biti okarakterisana kao što je opisano u standardnim medicinskim udžbenicima, ali bez ograničenja na Harrison’s Principles of Internal Medicine. Jedinjenje i kompozicija prema predmetnom pronalasku mogu se koristiti, naročito, za učestvovanje u redukciji nivoa paratiroidnog hormona poznatog kao PTH u serumu: ovi proizvodi bi na taj način mogli biti korisi za lečenje bolesti kao što je hipofosfatemija.
[0090] Bolesti ili poremećaji podicita lečeni pomoću postupaka prema predmetnom pronalasku potiču od poremećaja u jednoj ili više funkcija podocita. Ove funkcije podocita obuhvataju: (i) barijeru veličine za protein; (ii) barijeru naelektrisanja za protein; (iii) održavanje kapilarnog oblika petlje; (iv) delovanje protiv intraglomerularnog pritiska; (v) sintezu i održavanje glomerularne bazalne membrane (GMB); (vi) proizvodnju i izlučivanje vaskularnog endotelijalnog faktora rasta (VEGF) potrebnog za integritet glomerularne endotelijalne ćelije (GEN). Takvi poremećaji ili bolesti obuhvataju, ali bez ograničenja na gubitak podocita (podocitopeniju), mutaciju podocita, povećanje u širini stopala ili smanjenje u dužini proreza dijafragme. Bolest ili poremećaj povezan sa podicitima može biti brisanje ili smanjenje gustine podocita. Smanjenje gustine podocita moglo bi biti posledica smanjenja u broju podocita, na primer, kao posledica apoptoze, odvajanja, nedostatka proliferacije, oštećenja ili hipertrofije DNK.
[0091] Bolest ili poremećaj povezan sa podocitima može biti posledica povrede podocita. Povreda podocita može biti posledica mehaničkog stresa kao što je visok krvni pritisak, hipertenzija, ili ishemija, nedostatak snabdevanja kiseonikom, toksična supstanca, endokrinološki poremećaj, infekcija, kontrastni agens, mehanička trauma, citotoksično sredstvo (cis-platina, adriamicin, puromicin), inhibitori kalcineurina, inflamacija (npr., posledica infekcije, traume, anoksije, opstrukcije ili ishemije), radijacija, infekcija (npr., bakterijska, gljivična ili virusna), disfunkcija imunog sistema (npr., autoimuna bolest, sistemska bolest ili IgA nefropatija), genetički poremećaj, lek (npr., anti-bakterijsko sredstvo, anti-virusno sredstvo, anti-gljivično sredstvo, imunosupresivno sredstvo, anti-inflamatorno sredstvo, analgestičko ili sredstvo protiv kancera), otkazivanje organa, transplantacija organa ili uropatija. Ishemija može biti anemija srpastih ćelija, tromboza, transplantacija, opstrukcija, šok ili gubitak krvi. Genetički poremećaji mogu da obuhvataju kongenitalni nefritički sindrom finskog tipa, fetusni mebranoznu nefropatiju ili mutacije u proteinima specifičnim za podocite.
[0092] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti korišćena za lečenje poremećaja abnormalne intestinalne pokretljivosti kao što je dijareja. Postupci obuhvataju primenu na subjekta terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (V). Dijareja može biti eksudativna dijareja, tj., koja je rezultat direktnog oštećenja mukoze tankog ili debelog creva. Ovaj tip dijareje može biti uzrokovan infektivnim ili inflamatornim poremećajima creva. Eksudativna dijareja može biti povezana sa gastrointestinalnom ili abdominalnom operacijom, hemoterapijom, terapijom zračenjem, inflamacijom ili toksičnom traumatskom povredom. Dijareja može biti sekretorna, što znači da postoji povećanje u aktivnoj sekreciji, ili tu postoji inhibicija apsorpcije. Tu ima malo ili nema strukturnog oštećenja. Najčešći uzrok ovog tipa dijareje je kolera. Dijareja može biti posledica ubrzavanja intestinalnog prolaza (dijareja sa brzim prolazom). Takvo stanje može da se javi zbog toga što brzi protok smanjuje sposobnost creva da apsorbuje vodu.
[0093] Jedinjenje i kompozicija prema predmetnom pronalasku mogu da se koriste, naročito, za učestvovanje u povećanju izlučivanja gastrina ili želudačne kiseline za direktnu ili indirektnu korist kod određenih medicinskih stanja kao što je, ali bez ograničenja na atrofički gastritis ili za poboljšanje apsorpcije farmakoloških jedinjenja, lekova ili suplemenata iz gastro-intestinalnog trakta povećanjem kiselosti želudca.
Opšti postupci pripreme
[0094] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu biti pripremljena pomoću tehnika poznatih u stanju tehnike. Pored toga, jedinjenja koja su ovde opisana mogu biti pripremljena pomoću sledeće reakcione sekvence kao što je prikazana u Šemi-1 do Šeme-2. Pored toga, u sledećim šemama, gde su navedene specifične baze, kiseline, reagensi, rastvarači, kuplujuća sredstva, itd., razume se da se druge baze, kiseline, reagensi, rastvarači, kuplujuća sredstva, itd., poznati u stanju tehnike takođe mogu koristiti i prema tome su uključeni unutar obima predmetnog pronalaska. Varijacije u reakcionim uslovima, na primer, temperatura i/ili trajanje reakcije, koji se mogu koristiti kao što je poznato u stanju tehnike, su takođe unutar obima predmetnog pronalaska. Svi izomeri jedinjenja opisanih u ovim šemama, osim ukoliko je drugačije navedeno, su takođe obuhvaćeni unutar obima ovog pronalaska.
Šema-1
[0095] Jedinjenje formule (14) gde je n jednako 1, pripremljeno je pomoću sledećeg postupka kao što je prikazan u Šemi-1, na taj način počevši od komercijalno dostupne hromon-2-karboksilne kiseline koja je redukovana da bi se dobilo jedinjenje formule (2) sa vodonikom preko paladijuma-uglja. Jedinjenje formule (2) može biti razloženo upotrebom R-(+)-1-fenilpropil amina ili (S)-(+)-1-fenilpropil amina (WO2007/123941) čime se dobija odgovarajuća razložena kiselina formule (3). Jedinjenje formule (3) je reagovalo sa aminom formule (a) u prisustvu pogodnih reagenasa kao što je SOCl2da bi se dobilo jedinjenje formule (4). Jedinjenje formule (4) podvrgava se redukciji upotrebom pogodnih redukcionih sredstava da bi se dobilo jedinjenje formule (14).
[0096] Jedinjenje formule (14) gde je n jednako 2, je pripremljeno od jedinjenja formule (3) na taj način, kiselo jedinjenje formule (3) je reagovalo sa SOCl2da bi se dobio odgovarajući kiseli hlorid formule (5). Pored toga, ovo jedinjenje formule (5) se podvrgava homologizaciji jednog ugljenika (Arndt-Eistert sinteza) upotrebom trimetilsilil diazometana, a zatim srebro benzoata da bi se dobilo jedinjenje formule (6). Jedinjenje formule (6) reaguje sa aminom formule (a) upotrebom pogodnih reagenasa kao što je SOCl2da bi se dobilo jedinjenje formule (7). Jedinjenje formule (7) se podvrgava redukciji upotrebom pogodnih redukcionih sredstava da bi se dobilo jedinjenje formule (14).
[0097] Slično, jedinjenje formule (14) gde je n jednako 3, je pripremljeno od jedinjenja formule (3) reakcijom jedinjenja formule (3) sa SOCl2u prisustvu alkohola da bi se dobio odgovarajući estar. Jedinjenje formule (8) je redukovano da bi se dobio aldehid formule (9). Ovo jedinjenje formule (9) se podvrgava Wittig reakciji da bi se dobili odgovarajući alkeni formule (10). Jedinjenje formule (10) je redukovano da bi se dobilo jedinjenje formule (11). Pored toga, ovo estarsko jedinjenje formule (11) može biti hidrolizovano da bi se dobila odgovarajuća kiselina formule (12) upotrebom pogodne baze kao što je NaOH, LiOH, itd. Jedinjenje formule (12) je reagovalo sa aminom formule (a) upotrebom pogodnih reagenasa na primer SOCl2da bi se dobilo jedinjenje formule (13). Jedinjenje formule (13) se podvrgava redukciji upotrebom pogodnih redukcionih sredstava da bi se dobilo jedinjenje formule (14).
Šema-2
[0098] Jedinjenje formule (Ia), (Ib), (Ic) ili (Id) gde su X, R, R1, R2, R5, R7, Rc, Rd, ’m’, ’n’, ’p’, ’q’ i ’r’ kao što su definisani ovde u prethodnom tekstu, može biti pripremljeno praćenjem postupka kao što je prikazan u Šemi-2 počevši od jedinjenja formule (14), koji je zaštićen sa BOC-anhidridom u acetonitrilu da bi se dobilo N-BOC zaštićeno jedinjenje formule (15). Jedinjenje formule (15) je oksidovano sa pogodnim oksidacionim sredstvom da bi se dobilo jedinjenje formule (16) (Chem. Eur. J. 2009, 15, 3403 -3410). Jedinjenje formule (16) je prevedeno u trifluorometansulfonat formule (17) upotrebom PhNTf2(N-fenilbis(trifluorometansulfonimida) u prisustvu KHMDS (kalijum heksametildisilazida), koji se dalje podvrgava reakciji kuplovanja ugljenik-ugljenik (C-C) sa odgovarajućom boronskom kiselinom / estrom boronske kiseline praćenjem postupaka poznatih u stanju tehnike, na primer Suzuki reakcije kuplovanja da bi se dobilo jedinjenje formule (18) gde je Z jednako -OR6i R6je alkil ili benzil itd.
Dvoguba veza u jedinjenju formule (18) je redukovana upotrebom vodonika preko paladijumauglja da bi se dobilo estarsko jedinjenje formule (19). Ali je jedinjenje formule (18) kada je Z jednako -OR6gde je R6jednako benzil, prevedeno tako da se dobije kiselo jedinjenje formule (19) gde je Z jednako OH, izvođenjem redukcije i hidrolize benzil estra u jednom koraku upotrebom vodonika preko paladijuma-uglja u pogodnom rastvaraču. Ovo estarsko jedinjenje formule (19) gde je Z jednako OH, podvrgava se Boc deprotekciji upotrebom etarske HCl, nakon čega je usledila priprema soli sa hlorovodoničnom kiselinom u pogodnom rastvaraču da bi se dobila odgovarajuća kiselina formule (Ib).
[0099] Takođe, jedinjenje formule (19) je dalje deprotektovano od BOC grupe upotrebom metanolske hlorovodonične kiseline da bi se dobilo jedinjenje formule (Ia). Ovo jedinjenje formule (19) je dobijeno u diastereomernoj smeši u istim odnosima (50:50) ili dobijeno u različitom diastereomernom odnosu (odnosima). Izborno, ove diastereomerne smeše mogu biti dalje razdvojene pomoću poznatih postupaka u stanju tehnike na primer hiralne hromatografije, tehnike kristalizacije itd., bilo u ovom koraku ili u bilo kom od kasnijih koraka. Pored toga, estarska grupa u formuli (Ia) može biti hidrolizovana da bi se dobila odgovarajuća kiselina upotrebom pogodne baze kao što je NaOH, LiOH, KOH itd., što je praćeno pripremom soli sa hlorovodoničnom kiselinom u pogodnom rastvaraču da bi se dobila odgovarajuća kiselina formule (Ib). Ovo kiselo jedinjenje formule (Ib) je kuplovano sa pogodnim aminima upotrebom pogodnih amidnih kuplujućih sredstava praćenjem opšteg postupka amidnog kuplovanja kao što je opisan u stanju tehnike. Pored toga, ako je jedinjenje formule (Ic) estar, tada on može biti dalje hidrolizovan da bi se dobilo odgovarajuće kiselo jedinjenje formule (Id) upotrebom pogodne baze kao što je NaOH, LiOH, KOH itd., što je praćeno pripremom soli sa hlorovodoničnom kiselinom u pogodnom rastvaraču.
Eksperimentalni deo
[0100] Pronalazak je dalje ilustrovan sledećim primerima koji su obezbeđeni samo kao primeri pronalaska i ne ograničavaju obim pronalaska. Primeri navedeni u daljem tekstu pokazuju sintetičke postupke za pripremu reprezentativnih jedinjenja. Određene modifikacije i ekvivalenti će biti očigledni stručnjacima iz date oblasti tehnike i određene su tako da budu uključene unutar obima pronalaska. Gore navedeni patenti i patentne prijave su obuhvaćeni ovde referencom.
[0101] Osim ukoliko je navedeno drugačije, obrada ukazuje na sledeće operacije: raspodelu reakcione smeše između organske i vodene faze, odvajanje slojeva, sušenje organskog sloja preko natrijum sulfata, filtraciju i isparavanje organskog rastvarača. Prečišćavanje, osim ukoliko je drugačije navedeno, ukazuje na prečišćavanje pomoću tehnika hromatografije na silika gelu, generalno upotrebom smeše etil acetata/petrol etra pogodne polarnosti kao pokretne faze.
4
Intermedijeri
Intermedijer-1
Hroman-2-karboksilna kiselina
[0102]
[0103] U suspenziju komercijalno dostupne hromon-2-karboksilne kiseline (50g, 281mmol) u metanolu (500mL), dodata je suspenzija (10% Pd/C vlažan, 5g) u vodi (10mL) pod atmosferom azota. Smeša je hidrogenisana na 60 psi na sobnoj temperaturi (RT) i dodatno je održavana u rezervoaru vodonika do 60 psi u trajanju od 2 časa. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobila hroman-2-karboksilna kiselina kao prljavo bela čvrsta supstanca (44.7 g, 95%). m/z-178.02.
Intermedijer-2
(R)-(-)-hroman-2-karboksilna kiselina
[0104]
[0105] U rastvor Intermedijera-1 (18.6g, 104mmol) u acetonitrilu (91 mL), ukapavanjem je dodat rastvor (R)-(+)-1-fenilpropilamina (9.14g, 67.9mmol) u metil terc-butil etru (MTBE) (12 mL). Posle je dodato oko polovine ukupne količine rastvora (R)-(+)-1-fenilpropilamina. Reakciona smeša je zasejana sa nekoliko kristala ((R)-(+)-1-fenil propil amonijum (R)-(-)-hroman-2-karboksilata). Rezultujuća gusta suspenzija je razblažena sa MTBE (80 mL) i smeša je dalje mešana u trajanju od 6 časova na sobnoj temperaturi. So je filtrirana, isprana sa MTBE i sušena. So (13.7g) je suspendovana u MTBE (80 mL), dalje je dodat vodeni rastvor HCl (1:1) (88mL) i smeša je mešana hlađenjem do 0°C. Vodeni sloj je ekstrahovan sa metil terc-butil etrom (70 mL X 2). Ekstrakti su kombinovani sa organskim slojem i rastvor je ispran sa 1:1 rastvorom HCl (40mL). Organski sloj je sušen preko Na2SO4i isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela kristalna čvrsta supstanca (6.5g); m/z-178.02.
C [α]<20>
D= - 6.8.Stepeni (c=1% u metanolu) zabeleženo.
C [α]<20>
D= - 6.7Stepeni (c=1% u metanolu) objavljeno u Patentu: US6133277 A1, 2000.
Intermedijer-3
(R)-N-((R)-1-(Naftalen-1-il)etil)hroman-2-karboksamid
[0106]
[0107] Tionil hlorid (11.4 mL, 156 mmol) je dodavan ukapavanjem u ohlađeni 0°C rastvor Intermedijera-2 (15.9g, 89mmol) u etilen dihloridu (160mL). Reakciona smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu, zatim zagrevana do refluksa i dalje održavana u trajanju od 1 časa, zatim je pažljivo dodat dimetil formamid (1 kap). Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Posle završetka reakcije reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobila uljasta masa. Rastvor kiselog hlorida u dihlorometanu (DCM) (30 mL) je dodat u rastvor (R)-1-(naftalen-1-il) etanamina (15.3g, 89mmol) i trietilamina (15.5 mL, 112 mmol) u DCM (130 mL) na 0°C. Reakcija je dalje mešana u trajanju od 1 časa na 0°C. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je razblažena vodom (25 mL) i ekstrahovana sa DCM (50 mL X 3). Kombinovana organska faza je sušena preko Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (29 g, 98%). m/z-331.9.
Intermedijer-4
(R)-N-((R)-Hroman-2-ilmetil)-1-(naftalen-1-il)etanamin
[0108]
[0109] U rastvor Intermedijera-3 (11.8g, 35.6 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (90 mL), borandimetil sulfid kompleks (8.9 mL, 89 mmol, 10M) je dodat na 0°C. Reakcija je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu, zatim zagrevana do 70°C i dalje održavana u trajanju od 2 časa. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je ohlađena do 0°C i 1:1 HCl rastvor je dodavan veoma sporo (15 mL). Posle gašenja, reakcija je zagrevana do 90°C i dalje održavana u trajanju od 1 časa. THF je izdestilovan pod vakuumom i dobijeni ostatak je hlađen do 0°C i bazifikovan sa 2M NaOH rastvorom. Proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom (50mLX 3) i ispran vodom (25mL X 2) i fiziološkim rastvorom (25mL). Kombinovani organski sloj je je sušen preko Na2SO4i isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao uljasta masa (11 g, 97 %). m/z-318.1.
Intermedijer-5
terc-Butil ((R)-hroman-2-ilmetil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)karbamat
[0110]
[0111] U rastvor Intermedijera-4 (11g, 34.7 mmol) u acetonitrilu (90mL), dodat je di-terc-butil dikarbonat (9.7mL, 41.6 mmol) i rastvor je zagrevan do 50°C i održavan preko noći. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakcija je hlađena do sobne temperature i organski rastvarač je isparavan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (50mL X2) i ispran vodom (25mL), zatim fiziološkim rastvorom (20mL). Organski sloj je odvojen i sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao uljasta masa (13.9g, 96 %). m/z-417.3.
Intermedijer-6
terc-Butil((R)-1-(naftalen-1-il)etil)(((R)-4-oksohroman-2-il)metil)karbamat
[0112]
[0113] Smeša Intermedijera-5 (13.7g, 32.8mmol), magnezijum sulfata (9.5g, 79mmol) u acetonu (160mL) i vodi (80mL) hlađena je do 0°C. U ovo, dodat je KMnO4(28.5g, 180mmol) u porcijama tokom 1 časa na 0 do 5°C. Reakciona smeša je zatim ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i dalje mešana u trajanju od 16 časova. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona masa je filtrirana i filtrat je ekstrahovan u etil acetatu (100 mL X 2).
4
Kombinovani organski sloj je ispran zasićenim rastvorom natrijum sulfita (30 mL), a zatim vodom (50mL) i fiziološkim rastvorom (40 mL). Organski sloj je odvojen i sušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „flash“ hromatografije upotrebom smeše 5% etil acetata u heksanu kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9.6 g, 68 %). m/z-454.1 kao Na+1.
Intermedijer-7
(2R)-2-(((terc-Butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-4a,8a-dihidro-2H-hromen-4-il trifluorometansulfonat
[0114]
[0115] U rastvor Intermedijera-6 (0.9 g, 2.09 mmol) u THF (5 mL), dodat je kalijum bis (trimetilsilil) amid (0.6 g, 3.13 mmol) na -78°C i mešan u trajanju od 1 časa na istoj temperaturi.
1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil) metan sulfonamid (0.89g, 2.5mmol) je dodat na -78°C pod atmosferom azota. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. U ovu reakcionu smešu dodata je voda (3mL) na -78°C i zatim je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu. Reakciona masa je ekstrahovana sa dietil etrom (25 mL X 2), isprana vodom (25 mL X 2), zatim fiziološkim rastvorom (10mL), sušena preko Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Prečišćena je pomoću „flash“ hromatografije upotrebom 5% etil acetata u heksanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.9 g, 77% prinos). m/z-586.1 kao Na+1.
Intermedijer-8
(S)-Hroman-2-karboksilna kiselina
[0116]
[0117] Jedinjenje iz naslova je razloženo praćenjem postupka sličnog onome opisanom u Intermedijeru-2 sa Intermedijerom-1 i (S)-(+)-1-fenil propil aminom kao sredstvom za razlaganje. m/z-178.
Intermedijer-9
(S)-2-(((terc-Butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-hromen-4-il trifluorometansulfonat
[0118]
[0119] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u pet koraka:
Korak: 1- Intermedijer-8 je reagovao sa (R)-1-(naftalen-1-il) etanaminom praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-3;
Korak: 2- Redukcija Intermedijera iz Koraka-1 upotrebom boran dimetil sulfid kompleksa praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-4;
Korak: 3- BOC zaštita Intermedijera iz Koraka-2 upotrebom BOC anhidrida u prisustvu acetonitrila praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-5;
Korak: 4- Oksidacija Intermedijera iz Koraka-3 upotrebom KMnO4praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-6;
Korak: 5- Tretman Intermedijera iz Koraka-4 sa 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluoro metil) sulfonil) metan sulfonamidom u prisustvu KHMDS praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-7; m/z- 586.1 kao Na+1.
Intermedijer-10
(R)-2-(((terc-Butoksikarbonil)((R)-1-(4-fluoro-3-metoksifenil)etil)amino)metil)-2H-hromen-4-il trifluorometansulfonat
[0120]
[0121] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno praćenjem pet koraka:
4
Korak 1: Upotrebom Intermedijera-2 i odgovarajućeg (R)-1-(4-fluoro-3-metoksifenil) etanamin hidrohlorida praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-3.
Korak 2: Redukcija intermedijera iz Koraka-1 upotrebom boran dimetil sulfid kompleksa praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-4.
Korak 3: Intermedijer iz Koraka-2 je zaštićen sa BOC reakcijom sa BOC anhidridom u prisustvu acetonitrila praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-5.
Korak: 4- Oksidacija intermedijera iz Koraka-3 upotrebom KMnO4praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-6.
Korak 5: Jedinjenje iz naslova je pripremljeno reakcijom intermedijera iz Koraka-4 sa 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metan sulfonamidom u prisustvu KHMDS praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-7; m/z- 584.1 kao Na+1.
Intermedijer-11
(R)-2-(((terc-Butoksikarbonil)((R)-1-(4-fluoronaftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-hromen-4-il trifluorometansulfonat
[0122]
[0123] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u pet koraka:
Korak 1: Intermedijer-2 je reagovao sa odgovarajućim (R)-1-(4-fluoronaftalen-1-il) etanamin hidrohloridom praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-3.
Korak 2: Intermedijer iz Koraka-1 je podvrgnut reakciji redukcije upotrebom boran dimetil sulfid kompleksa praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-4.
Korak 3: Intermedijer iz Koraka-2 je zaštićen sa BOC reakcijom sa BOC anhidridom u acetonitrilu praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-5.
Korak 4: Intermedijer iz Koraka-3 je podvrgnut reakciji oksidacije upotrebom KMnO4praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-6.
Korak: 5: Intermedijer iz Koraka-4 je reagovao sa 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluoro metil)sulfonil) metan sulfonamidom u prisustvu KHMDS praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-7; m/z- 481.7(m-100).
4
Intermedijer-12
(S)-2-(Hroman-2-il) sirćetna kiselina
[0124]
[0125] U rastvor Intermedijera-8 (0.5g, 2.81mmol) u etilen dihloridu (10 mL), ukapavanjem je dodat tionil hlorid (0.35 mL, 4.77 mmol) na 0°C. Smeša je zagrevana do refluksa i održavana u trajanju od 1 časa. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobila uljasta masa (0.55g).
[0126] U rastvor (S)-hroman-2-karbonil hlorida (0.2 g, 1.02 mmol) u suvom THF (5 mL), lagano je dodavan trietilamin (0.28 mL, 2.03 mmol) na 0°C. Posle 10 minuta dodat je trimetilsilildiazometan (1 mL, 2.03 mmol, 2M). Reakcija je praćena pomoću TLC, posle završetka reakcije, reakciona smeša je razblažena vodom (5mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (10mLX 3). Kombinovana organska faza je sušena preko Na2SO4, koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio sirovi (S)-2-(hroman-2-il)-2-oksoetandiazonijum (0.16 g, 77 % prinos).
[0127] U rastvor srebro benzoata (0.047 g, 0.20 mmol) u 1, 4-dioksanu (5 mL) i vodi (1 mL), dodat je trietilamin (0.28 mL, 2.03 mmol) na 0°C. Posle 10 minuta lagano je dodavan (S)-2-(hroman-2-il)-2-oksoetandiazonijum (0.16 g, 0.79 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i održavana na toj temperaturi preko noći. Reakcija je praćena pomoću TLC posle završetka reakcije i smeša je razblažena vodom (5 mL) i zakišeljena sa 1:1 HCl, ekstrahovana sa etil acetatom (10mL X 3). Kombinovana organska faza je sušena preko Na2SO4, koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod. Dodatno prečišćavanje je izvedeno upotrebom „flash“ hromatografije (20% etil acetat u n-heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (60 mg, 30.7 % prinos). m/z-192.13.
Intermedijer-13
(R)-2-(2-((terc-Butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)etil)-2H-hromen-4-il trifluorometansulfonat
[0128]
4
[0129] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u pet koraka:
Korak 1: Intermedijer-12 je spojen sa (R)-1-(naftalen-1-il)etanaminom praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-3;
Korak 2: Gore navedeni Intermedijer iz Koraka-1 je podvrgnut reakciji redukcije upotrebom boran dimetil sulfid kompleksa praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-4;
Korak 3: Gore navedeni intermedijer iz Koraka-2 je podvrgnut BOC zaštiti upotrebom BOC anhidrida u acetonitrilu praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-5; Korak 4: Intermedijer iz Koraka-3 je oksidovan upotrebom KMnO4praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-6;
Korak 5: Konačno, gore navedeni intermedijer iz Koraka-4 je reagovao sa 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluoro metil) sulfonil)metan sulfonamidom u prisustvu KHMDS praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-7; m/z: 478.0 (m-100).
Intermedijer-14
(R)-2-(Hroman-2-il) sirćetna kiselina
[0130]
[0131] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-12 upotrebom Intermedijera-2; m/z-192.13.
Intermedijer-15
(S)-2-(2-((terc-Butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)etil)-2H-hromen-4-il trifluorometansulfonat
[0132]
4
[0133] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u pet koraka:
Korak 1: Intermedijer-14 je spojen sa (R)-1-(naftalen-1-il)etanaminom praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-3;
Korak 2: Gore navedeni intermedijer iz Koraka-1 je podvrgnut reakciji redukcije upotrebom boran dimetil sulfid kompleksa praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-4;
Korak 3: Gore navedeni intermedijer iz Koraka-2 je podvrgnut BOC zaštiti upotrebom BOC anhidrida u acetonitrilu praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-5; Korak 4: Intermedijer iz Koraka-3 je oksidovan upotrebom KMnO4praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-6;
Korak 5: Konačno, gore navedeni intermedijer iz Koraka-4 je reagovao sa 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluoro metil)sulfonil) metan sulfonamidom u prisustvu KHMDS praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-7; m/z: 478 (m-100).
Intermedijer-16
(R)-Metil hroman-2-karboksilat
[0134]
[0135] U rastvor Intermedijera-2 (15 g, 84mmol) u metanolu (140 mL) dodat je tionil hlorid (15.36 mL, 210 mmol) na 0°C i smeša je zagrevana do 65°C i održavana na toj temperaturi u trajanju od 1 časa. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je isparavana i ugašena zasićenim rastvorom natrijum bikaronata. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (50mL X 2). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (50mL), zatim fiziološkim rastvorom (25mL). Organski sloj je sušen preko Na2SO4i isparavan pod sniženim pritiskom da bi se dobila bezbojna uljasta masa (15.6 g, 96 %); m/z-192.8.
Intermedijer-17
4
(R)-Hroman-2-karbaldehid
[0136]
[0137] U rastvor Intermedijera-16 (15.6 g, 81 mmol) u smeši suvog toluena (120mL) i DCM (30 mL), ukapavanjem je dodavan DIBAL-H (85 mL, 85 mmol, 1M) na -65°C i dalje mešan u trajanju od 2 časa na istoj temperaturi. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je ugašena metanolom (15mL) na -65°C i ostavljena da dostigne sobnu temperaturu, filtrirana kroz celit, razblažena vodom (50mL). Ekstrahovana je sa etil acetatom (50 mL X 2), isprana vodom (25 mL) i fiziološkim rastvorom (25mL), sušena preko Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj siroci proizvod je dalje prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (20% etil acetat u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12.5 g, 95 %); m/z-162.94.
Intermedijer-18
(R, E)-Etil 3-(hroman-2-il) akrilat
[0138]
[0139] Rastvor Intermedijera-17 (11.2g, 69.1mmol) i etil 2-(trifenil fosforaniliden) acetata (26.5g, 76 mmol) u toluenu (115mL) zagrevan je do 110°C i održavan u trajanju od 3 časa. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu, zatim razblažena vodom (50mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (50mL X 3). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (50mL), zatim fiziološkim rastvorom (50mL), sušen preko Na2SO4i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je dalje prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (10% etil acetat u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojna uljasta masa (11.1g, 69.2%); m/z-232.11.
Intermedijer-19
(R)-Etil 3-(hroman-2-il) propanoat
[0140]
[0141] U suspenziju 10% paladijuma na uglju (2.1g, 50% vlažan) u etanolu (10 mL), pažljivo je dodat Intermedijer-18 (11.1g, 47.8 mmol) u etanolu (100mL) i smeša je mešana preko noći pod pritiskom balona vodonika. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod kao bezbojna uljasta masa (11.1g, 99 %); m/z-234.4.
Intermedijer-20
(R)-3-(Hroman-2-il)propionska kiselina
[0142]
[0143] U rastvor Intermedijera-19 (11.1g, 47.4 mmol) u THF (100 mL), metanola (100 mL) i vode (10 mL), dodat je litijum hidroksid hidrat (2.98g, 71.1 mmol). Reakciona smeša je mešana 2 časa na sobnoj temperaturi. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, zatim je hlađena do 0°C i zakišeljena razblaženim rastvorom HCl. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (50mL X 2), isprana vodom (50 mL X 2), zatim fiziološkim rastvorom (50 mL), sušena preko Na2SO4i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (9.2 g, 94 %); m/z-206.17.
Intermedijer-21
(S)-2-(3-((terc-Butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)propil)-2H-hromen-4-il trifluorometansulfonat
[0144]
[0145] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno praćenjem pet koraka:
1
Korak 1: Intermedijer-20 je spojen sa (R)-1-(naftalen-1-il) etanaminom praćenjem postupka sličnog onome opisanom u Intermedijeru-3;
Korak 2: Gore navedeni intermedijer iz Koraka-1 je podvrgnut reakciji redukcije upotrebom boran dimetil sulfid kompleksa praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-4;
Korak 3: Gore navedeni intermedijer iz Koraka-2 je podvrgnut BOC zaštiti upotrebom BOC anhidrida u acetonitrilu praćenjem postupka sličnog onome koji je opisan u Intermedijeru-5; Korak 4: Intermedijer iz Koraka-3 je oksidovan upotrebom KMnO4praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-6;
Korak 5: Konačno, gore navedeni intermedijer iz Koraka-4 je reagovao sa 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil) sulfonil)metan sulfonamidom u prisustvu KHMDS praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-7;
m/z : 491.4 (M-100).
Intermedijer-22
(S)-Metil hroman-2-karboksilat
[0146]
[0147] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-16 upotrebom Intermedijera-8; m/z-192.2.
Intermedijer-23
(S)-Hroman-2-karbaldehid
[0148]
[0149] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-17 upotrebom Intermedijera-22; m/z-163.
Intermedijer-24
2
(R)-2-(3-((terc-Butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)propil)-2H-hromen-4-il trifluorometansulfonat
[0150]
[0151] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u sledećih osam Koraka:
Korak 1: Intermedijer-23 je reagovao sa etil 2-(trifenil fosforaniliden)acetatom praćenjem postupka sličnog onome koji je opisan u Intermedijeru-18;
Korak 2: Gore navedeni intermedijer iz Koraka-1 podvrgnut je hidrogenizaciji sa 10% paladijumom praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-19;
Korak3: Gore navedeni intermedijer iz Koraka-2 je hidrolizovan u prisustvu litijum hidroksida praćenjem postupka sličnog onome koji je opisan u Intermedijeru-20;
Korak 4: Intermedijer iz Koraka-3 je kondenzovan sa (R)-1-(naftalen-1-il) etanaminom praćenjem postupka koji je sličan onome opisanom u Intermedijeru-3;
Korak 5: Gore navedeni intermedijer iz Koraka-4 podvrgnut je reakciji redukcije upotrebom boran dimetil sulfid kompleksa praćenjem postupka sličnog onome opisanom u Intermedijeru-4; Korak 6: Gore navedeni intermedijer iz Koraka-5 je zaštićen sa BOC reakcijom sa BOC anhidridom u acetonitrilu praćenjem postupka koji je sličan onome opisanom u Intermedijeru-5. Korak 7: Intermedijer iz Koraka-6 je podvrgnut reakciji oksidacije upotrebom KMnO4praćenjem postupka koji je sličan onome opisanom u Intermedijeru-6.
Korak 8: Intermedijer iz Koraka-7 je reagovao sa 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluoro metil) sulfonil) metan sulfonamidom u prisustvu KHMDS praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-7: m/z : 491.4 (M-100).
Intermedijer-25
(S)-2-(2-((terc-Butoksikarbonil)((R)-1-(4-fluoronaftalen-1-il)etil)amino)etil)-2H-hromen-4-il trifluorometansulfonat
[0152]
[0153] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u pet koraka:
Korak 1: Intermedijer-14 je spojen sa (R)-1-(4-fluoronaftalen-1-il) etanamin hidrohloridom praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-3;
Korak 2: Gore navedeni intermedijer iz Koraka-1 je podvrgnut reakciji redukcije upotrebom boran dimetil sulfid kompleksa praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-4;
Korak 3: Gore navedeni intermedijer iz Koraka-2 je podvrgnut BOC zaštiti upotrebom BOC anhidrida u acetonitrilu praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-5; Korak 4: Intermedijer iz Koraka-3 je oksidovan upotrebom KMnO4praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-6;
Korak 5: Konačno, gore navedeni intermedijer iz Koraka-4 je reagovao sa 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluoro metil) sulfonil)metan sulfonamidom u prisustvu KHMDS praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-7;
m/z: 617.8 kao Na+1.
Intermedijer-26
(R)-2-(2-((terc-Butoksikarbonil) ((R)-1-(4-fluoronaftalen-1-il)etil)amino)etil)-2H-hromen-4-il trifluorometansulfonat
[0154]
[0155] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u pet koraka:
Korak 1: Intermedijer-12 je spojen sa (R)-1-(4-fluoronaftalen-1-il) etanamin hidrohloridom praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-3;
4
Korak 2: Gore navedeni intermedijer iz Koraka-1 je podvrgnut reakciji redukcije upotrebom boran dimetil sulfid kompleksa praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-4;
Korak 3: Gore navedeni intermedijer iz Koraka-2 je podvrgnut BOC zaštiti upotrebom BOC anhidrida u acetonitrilu praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-5; Korak 4: Intermedijer iz Koraka-3 je oksidovan upotrebom KMnO4praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-6;
Korak 5: Konačno, gore navedeni intermedijer iz Koraka-4 je reagovao sa 1, 1, 1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluoro metil)sulfonil) metan sulfonamidom u prisustvu KHMDS praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-7; m/z: 617.8 kao Na+1.
Intermedijer-27
(S)-2-(2-((terc-Butoksikarbonil)((R)-1-(4-fluoro-3-metoksifenil)etil)amino)etil)-2H-hromen-4-il trifluorometansulfonat
[0156]
[0157] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u pet koraka:
Korak 1: Intermedijer-14 je spojen sa (R)-1-(4-fluoro-3-metoksifenil) etanamin hidrohloridom praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-3;
Korak 2: Gore navedeni intermedijer iz Koraka-1 je podvrgnut reakciji redukcije upotrebom boran dimetil sulfid kompleksa praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-4;
Korak 3: Gore navedeni intermedijer iz Koraka-2 je podvrgnut BOC zaštiti upotrebom BOC anhidrida u acetonitrilu praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-5; Korak 4: Intermedijer iz Koraka-3 je oksidovan upotrebom KMnO4praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-6;
Korak 5: Konačno, gore naveden intermedijer iz Koraka-4 je reagovao sa 1, 1, 1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluoro metil)sulfonil) metan sulfonamidom u prisustvu KHMDS praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-7; m/z: 576.
Intermedijer-28
(R)-2-(2-((terc-Butoksikarbonil)((R)-1-(4-fluoro-3-metoksifenil)etil)amino)etil)-2H-hromen-4-il trifluorometansulfonat
[0158]
[0159] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u pet koraka:
Korak 1: Intermedijer-12 je spojen sa (R)-1-(4-fluoro-3-metoksifenil) etanamin hidrohloridom praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-3;
Korak 2: Gore navedeni intermedijer iz Koraka-1 je podvrgnut reakciji redukcije upotrebom boran dimetil sulfid kompleksa praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-4;
Korak 3: Gore navedeni intermedijer iz Koraka-2 je podvrgnut BOC zaštiti upotrebom BOC anhidrida u acetonitrilu praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-5; Korak 4: Intermedijer iz Koraka-3 je oksidovan upotrebom KMnO4praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-6;
Korak 5: Konačno, gore navedeni intermedijer iz Koraka-4 je reagovao sa 1, 1, 1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluoro metil) sulfonil)metan sulfonamidom u prisustvu KHMDS praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-7;
m/z: 576.
Intermedijer-29
(S)-2-(3-((terc-Butoksikarbonil)((R)-1-(4-fluoronaftalen-1-il)etil)amino)propil)-2H-hromen-4-il trifluorometansulfonat
[0160]
[0161] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno praćenjem pet koraka:
Korak 1: Intermedijer-20 je kondenzovan (R)-1-(4-fluoronaftalen-1-il) etanamin hidrohlorid praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-3;
Korak 2: Gore navedeni intermedijer iz Koraka-1 je podvrgnut reakciji redukcije upotrebom boran dimetil sulfid kompleksa praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-4;
Korak 3: Gore navedeni intermedijer iz Koraka-1 je zaštićen sa BOC reakcijom sa BOC anhidridom u acetonitrilu praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-5.
Korak 4: Intermedijer iz Koraka-3 je podvrgnut reakciji oksidacije upotrebom KMnO4praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-6.
Korak 5: Intermedijer iz Koraka-4 je reagovao sa 1, 1, 1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluoro metil) sulfonil) metan sulfonamidom u prisustvu KHMDS praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-7: m/z : 509.6 (M-100).
Intermedijer-30
(S)-2-(3-((terc-Butoksikarbonil)((R)-1-(4-fluoro-3-metoksifenil)etil)amino)propil)-2H-hromen-4-il trifluorometansulfonat
[0162]
[0163] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno praćenjem pet koraka:
Korak 1: Intermedijer-20 je kondenzovan sa (R)-1-(4-fluoro-3-metoksifenil) etanamin hidrohloridom praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-3;
Korak 2: Gore navedeni intermedijer iz Koraka-1 je podvrgnut reakciji redukcije upotrebom boran dimetil sulfid kompleksa praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-4;
Korak 3: Gore navedeni intermedijer iz Koraka-1 je zaštićen sa BOC reakcijom sa BOC anhidridom u acetonitrilu praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-5.
Korak 4: Intermedijer iz Koraka-3 je podvrgnut reakciji oskidacije upotrebom KMnO4praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-6.
Korak 5: Intermedijer iz Koraka-4 je reagovao sa 1, 1, 1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluoro metil) sulfonil) metan sulfonamidom u prisustvu KHMDS praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Intermedijeru-7: m/z : 489.8 (M-100).
Intermedijer-31
Metil 5-((2R)-2-(((terc-Butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) hroman-4-il)-2-fluorobenzoat
[0164]
Korak-1: Metil 5-((R)-2-(((terc-butoksikarbonil) ((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino) metil)-2H-hromen-4-il)-2-fluorobenzoat
[0165] Intermedijer-7 (0.850g, 1.503mmol) je rastvoren u toluenu (5mL), etanolu (5mL) i vodi (0.5mL), zatim su dodati (4-fluoro-3-(metoksikarbonil) fenil)boronska kiselina (0.45 g, 2.254 mmol) i Na2CO3(0.478 g, 4.51 mmol) pod atmosferom azota. Posle 20 minuta dodat je tetrakis(trifenilfosfan)paladijum(0) (Pd(Ph3P)4) (0.087 g, 0.075 mmol) uz pročišćavanjem azotom. Reakciona smeša je zagrevana do 65°C i dalje održavana na toj temperaturi u trajanju od 1 časa. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Odvojena čvrsta supstanca u reakcionoj masi je filtrirana kroz Celit. Filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom (25 mL X 2) i ispran vodom (15 mL) i fiziološkim rastvorom (15 mL). Organski sloj je sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću „flash“ hromatografije (5% etil acetat u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca (0.72 g, 85% prinos); m/z- 467.1.
Korak-2:- Metil 5-((2R)-2-(((terc-butoksikarbonil) ((R)-1-(naftalen-1-il) etil) amino) metil) hroman-4-il)-2-fluorobenzoat
[0166] U mešani rastvor intermedijera iz Koraka-1 (0.7 g, 1.242 mmol) u metanolu (10mL), pažljivo je dodat 10% paladijum na uglju (150mg) u metanolu (5 mL) i smeša je mešana preko noći pod pritiskom balona vodonika. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je filtrirana kroz celitni sloj i filtrat je koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod (0.7 g, 100% prinos). Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao diastereomerna smeša koja ima različit diastereomerni odnos(e); m/z-469.2 (M-100).
[0167] Dole navedeni intermedijeri 32 do 96 dati u Tabeli-1 pripremljeni su u dva koraka: Korak-1: sinteza hromen intermedijera (C-C spajanje):
gde je R2supstituisan ili nesupstituisan aril; X, Z, R1, ’n’ i ’q’ su kao što su definisani ovde u prethodnom tekstu;
Hromen intermedijer je pripremljen pomoću sledećeg postupka.
Triflat intermedijer na primer bilo koji od Intermedijera-7, Intermedijera-9 do 11, Intermedijera-13, Intermedijera-15, Intermedijera-21 ili Intermedijera-24 do 30 je rastvoren u smeši toluena, etanola i vode. Zatim su izborno supstituisana boronska kiselina i Na2CO3dodati pod atmosferom azota i mešani u trajanju od 30 minuta. U ovu reakcionu smešu dodat je Pd (Ph3P)4uz pročišćavanje azotom, zatim je zagrevana do 65°C i dalje održavana na toj temperaturi u trajanju od 1 časa. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i filtrirana kroz Celitni sloj. Filtrat je ekstrahovan sa etilacetatom i ispran vodom, zatim fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovo sirovo jedinjenje je dalje prečišćeno pomoću „flash“ hromatografije da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
Korak-2: Sinteza hroman intermedijera (redukcija dvogube veze):
[0168]
gde je R2supstituisan ili nesupstituisan aril; X, Z, R1, ’n’ i ’q’ su kao što su definisani ovde u prethodnom tekstu;
Hroman intermedijer je pripremljen pomoću sledećeg postupka.
U mešani rastvor gore navedenog intermedijera iz Koraka-1 u metanolu, pažljivo je dodat 10% paladijum na uglju u metanolu i smeša je mešana preko noći pod pritiskom balona vodonika. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je filtrirana kroz celitni sloj i filtrat je koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod. U ovom stadijumu jedinjenja iz naslova diastereomera su dobijena u različitom diastereomernom odnosu (odnosima).
Intermedijeri 32 do 96 kao što su navedeni u donjoj Tabeli-1 su dobijeni kao diastereomerna smeša koja ima različit diastereomerni odnos(e) pomoću sledećeg postupka kao što je opisan u Koraku-1 i zatim Koraku-2;
Tabela-1:
1
2
4
Intermedijer-97
3-((2R,4S)-2-(((terc-Butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2,6-dimetilbenzojeva kiselina
[0169]
Korak-1: 3-((R)-2-(((terc-Butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)-2H-hromen-4-il)-2,6-dimetilbenzojeva kiselina
[0170] Intermedijer-7 (0.32g, 0.57mmol) je rastvoren u toluenu (5mL), etanolu (5mL) i vodi (0.5mL), zatim su dodati (3-((benziloksi)karbonil)-2,4-dimetilfenil)boronska kiselina (0.2 g, 0.57 mmol) i Na2CO3(0.18 g, 1.7 mmol) pod atmosferom azota. Reakciona smeša je mešana u trajanju od 30 minuta, zatim je dodat Pd (Ph3P)4(0.03 g, 0.028 mmol) uz pročišćavanje azotom. Reakciona smeša je zagrevana do 65°C i dalje je održavana na toj temperaturi u trajanju od 1 časa. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature i filtrirana kroz celit. Filtrat je ekstrahovan sa etil acetatom (25 mL X 2) i ispran vodom (15 mL) i fiziološkim rastvorom (15 mL). Organski sloj je sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću „flash“ hromatografije (5% etil acetat u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca (0.25 g, 67.3% prinos); m/z- 654.7.
Korak-2: 3-((2R,4S)-2-(((terc-Butoksikarbonil)((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino) metil)hroman-4-il)-2,6-dimetilbenzojeva kiselina
[0171] U mešani rastvor gore navedenog intermedijera iz Koraka-1 (0.25 g, 0.38 mmol) u metanolu (5mL), pažljivo je dodavan 10% paladijum na uglju (40mg) u metanolu (5 mL) i smeša je mešana preko noći pod pritiskom balona vodonika. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je filtrirana kroz celitni sloj i filtrat je koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod (0.15 g, 69.6% prinos) m/z-465.9(M-100)
Dva diastereomera su odvojena upotrebom sledećeg postupka hiralne preparativne HPLC. Postupak odvajanja: LUX AMYLOSE-2, 250 x 4.65u;
Pokretna faza: A: heksan/IPA (9:1, 0.1% TFA), A=100%zapr./zapr.
Dole navedeni intermedijeri-98 do 101 kao što su navedeni u Tabeli-2 su pripremljeni praćenjem postupka sličnog onome opisanom u Koraku-1 i zatim Koraka-2 Intermedijera-97 u dva koraka, na taj način prvi korak C-C reakcije spajanja je izveden praćenjem postupka sličnog onome opisanom u Koraku-1 Intermedijera-97 upotrebom Intermedijera-15, Intermedijera-21, Intermedijera-24 ili Intermedijera-27 i (3-((benziloksi)karbonil)-2,4-dimetil fenil) boronske kiseline. U ovom stadijumu jedinjenja iz naslova diastereomera su dobijena u različitom diastereomernom odnosu (odnosima).
Pored toga, dva diastereomera Intermedijera-98 su odvojena upotrebom hiralne preparativne HPLC.
Postupak odvajanja: CHIRAL PAK IC, 250 x 4.6 5u; Pokretna faza: A= heksan/IPA (90: 10, %zapr./zapr., 0.1%DEA), B=EtOH A: B 80/20%zapr./zapr.
Slično, dva diastereomera Intermedijera-99 do Intermedijera-101 su odvojena upotrebom hiralne preparativne HPLC. Postupak odvajanja: CELLULOSE-1 250 x 4.6 5u; Pokretna faza: A: heksan/IPA (9:1, 0.1% TFA) B=IPA A=100% zapr./zapr.
Tabela-2:
PRIMERI
Primer-1a,1b
[0172]
[0173] Intermedijer-31(0.35g, 0.614mmol) je rastvoren u dihlorometanu (DCM) (5mL) i dodat je metanolski rastvor HCl (10mL, 3N). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakcija je isparavana pod sniženim pritiskom, zatim je dodat zasićeni rastvor Na2CO3(10 mL). Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (10 mL X 2) i isprana vodom (5mL X 2), zatim fiziološkim rastvorom (5mL), sušena preko Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „flash“ hromatografije (15% etil acetat u heksanu) da bi se dobili diastereomeri. Dalje su ovi diastereomeri odvojeni pomoću hiralne preparativne HPLC da bi se dobio Primer-1a 30 mg (na sobnoj temperaturi 4.79 min) i Primer-1b 100 mg (na sobnoj temeraturi 9.65 mins); m/z -470.1. Postupak odvajanja: CHIRAL IA 250 x 4.6 5u; Pokretna faza: A= (n-heksan/IPA, 90/10, 0.1%DEA), B=IPA, A: B = 70/30 %zapr./zapr.
Dole navedeni Primeri-2 do 44 dati u Tabeli-3 su pripremljeni praćenjem sličnog postupka deprotekcije kao što je opisan u Primeru-1a,1b upotrebom odgovarajućeg Intermedijera-32 do 72, Intermedijera-78 ili Intermedijera-79 i metanolskog rastvora HCl.
Dva diastereomera Primera-2 do 44 su odvojena upotrebom sličnog postupka hiralne preparativne HPLC kao šte je naveden u Primeru-1a,1b.
Tabela-3:
1
2
4
1
[0174] Dole navedeni Primeri-45 do 49 dati u Tabeli-4 pripremljeni su praćenjem sličnog postupka deprotekcije kao što je opisan u Primeru-1a,1b upotrebom odgovarajućeg Intermedijera-73 do 77 upotrebom metanolskog rastvora HCl. Ovi primeri su dobijeni sa više od 90 % enantiomerne čistoće i oni su direktno korišćeni za estarsku hidrolizu bez odvajanja pomoću hiralne HPLC.
Tabela-4:
2
Primer-50
[0175]
[0176] Intermedijer-80 (0.3g, 0.514mmol) je rastvoren u DCM (10mL) i metanolu/ HCl (3mL, 3N). Reakciona smeša je mešana na 40°C preko noći. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakcija je isparavana pod sniženim pritiskom, zatim je dodat zasićeni rastvor Na2CO3(5mL). Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (10mLx2) i isparana vodom (5mLx2), zatim fiziološkim rastvorom (5mL), sušena preko Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ovo je dalje prečišćeno pomoću „flash“ hromatografije (15% Etil acetat u heksanu) da bi se dobili diastereomeri jedinjenja iz naslova (190mg, 76 %). m/z - 498. Pored toga, ovi diastereomeri su odvojeni pomoću sličnog postupka hiralne preparativne HPLC kao što je navedeno u Primeru 1a, 1b da bi se dobio Primer-50 (80 mg); m/z: 484.3.
[0177] Dole navedeni primeri 51 do 66 dati u Tabeli-5 su pripremljeni praćenjem sličnog postupak deprotekcije kao što je opisan u Primeru-50 upotrebom bilo kog od Intermedijera-81 do 96 upotrebom metanolskog rastvora HCl. Pored toga, diastereomeri Primera-51 do 53 i 59 do 66 su odvojeni pomoću hiralne preparativne HPLC.
[0178] Postupak: CHIRAL IA 250 x 4.6, 5u; Pokretna faza: A= (n-heksan/IPA, 90/10, 0.1%DEA) B=IPA, A: B = 70 /30 %zapr./zapr.
[0179] Diastereomeri Primera-54 do 58 su takođe odvojeni pomoću postupka hiralne preparativne HPLC. Postupak: CHIRAL PAK ID: 250mm x 4.6,5µ; Pokretna faza: A=n-heksan IPA (90/10 %zapr./zapr., 0.1 %DEA) B=IPA, A: B=95/5 %zapr./zapr.
Tabela-5:
4
Primer-67
Hidrohlorid 2,6-Dimetil-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il) benzojeve kiseline
[0180]
[0181] Intermedijer-97 (0.45 g, 0.795 mmol) je rastvoren u DCM (10 mL) i dodat je etarski rastvor HCl (10mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakcija je isparavana pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta supstanca je isprana dietil etrom (2 mL), zatim n-pentanom (2mL), sušena da bi se dobila odgovarajuća hidrohloridna so (0.32 g, 85 % prinos).
m/z: 466.1; 1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.21 (bs, 1H), 9.80 (bs, 1H), 9.48 (bs, 1H), 8.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.05 (m, 3H), 7.68-7.60 (m, 3H), 7.15 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.02 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.82-6.78 (t, J=7.6 Hz, 2H), 6.54 (m,1H), 5.47-5.46 (m, 1H) 4.66 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.22 (m,1H), 2.20 (s,3H), 1.85 (m,1H), 1.75(d, J=6.8 Hz, 3H).
Dole navedeni Primeri-68 do 71 dati u Tabeli-6 pripremljeni su praćenjem postupka sličnog onome opisanom u Primeru-67 upotrebom odgovarajućeg Intermedijera- 98 do 101 i etarskog rastvora HCl.
Tabela-6:
Primer-72a, 72b
[0182]
[0183] U rastvor Primera-1a (0.1g, 0.21mmol) u metanolu (5mL), THF (5mL) i vodi (0.5mL), dodat je litijum hidroksid hidrat (0.025g, 1.07mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 80°C i dalje održavana na toj temperaturi u trajanju od 2 časa. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom, zatim hlađena do 0°C i zakišeljena sa razblaženim rastvorom HCl [pH=3 do 4]. Ekstrahovati proizvod sa etil acetatom (10mL X 2), isprati vodom (5 mL X 2), zatim fiziološkim rastvorom (5 mL), sušti preko Na2SO4i koncentrovati pod vakuumom da bi se dobila čvrsta supstanca.
Priprema hidrohloridne soli:
[0184] U gore navedeno jedinjenje dodat je etarski rastvor HCl (2 mL) i mešan u trajanju od 10 minuta. Zatim je rastvarač uklonjen i dobijena čvrsta supstanca je isprana dietil etrom (2 mL), zatim n-pentanom (2mL), sušena da bi se dobila odgovarajuća hidrohloridna so (0.08 g, 82 % prinos).
m/z- 456.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ13.30 (bs, 1H), 9.65 (bs, 1H), 9.20 (bs, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02-7.98 (m, 2H), 7.90 (d, J =7.2 Hz, 1H), 7.65-7.59 (m, 3H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.34-7.22 (m, 3H), 6.99-6.89 (m, 3H), 5.40 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.24 -4.22 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.06-3.04 (m, 1H), 2.12-2.04 (m, 1H),2.00-1.96 (m, 1H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H). Slično, Primer-72b je pripremljen od Primera-1b upotrebom gore navedenog postupka. m/z-456.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.30 (bs, 1H), 9.76 (bs, 1H), 9.36 (bs, 1H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.68-7.61 (m, 4H), 7.46-7.44 (m,1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.17(t, J = 7.2Hz, 1H),6.89 (d, J =8.0Hz, 1H), 6.83 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.47 (m, 1H), 4.64-4.62 (m, 1H), 4.39-4.35 (m,1H), 3.30-3.24 (m, 2H), 2.25-2.20 (m,1H), 2.08-1.89 (m, 1H), 1.75 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
Dole navedeni primeri 73 do 120 dati u Tabeli-5 pripremljeni su praćenjem sličnih postupaka estarske hidrolize kao što je opisano u Primeru-72a,72b upotrebom odgovarajućeg estarskog jedinjenja Primera-2 do 49;
[0185] Pored toga, HCl soli ovih ovih amino jedinjenja su pripremljene praćenjem sličnog postupka za hidrohloridnu so kao što je opisan u Primeru-72a,72b;
1
[0186] Diastereomeri Primera-114 do 118 formirani u više od 90% izomera su prečišćeni
pomoću postupka rekristalizacije.
Tabela-7:
2
4
1
11
12
1
14
1
1
1
1
1
11
11
Primer-121
Hidrohlorid 2-Fluoro-5-((2S, 4R)-2-(2-(((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)etil)hroman-4-il) benzojeve kiseline
[0187]
[0188] U rastvor Primera-50 (0.15 g, 0.31mmol) u metanolu (6mL), THF (6mL) i vodi (1 mL) dodat je litijum hidroksid monohidrat (0.026g, 0.620mmol). Reakciona smeša je mešana na 65°C u trajanju od 4 časa. Napredovanje rekakcije je praćeno pomoću TLC. Metanol je izdestilovan pod vakuumom, zatim hlađen do 0°C i zakišeljen razblaženim rastvorom HCl [pH=3 do 4]. Dobijena vela čvrsta supstanca je filtrirana, isprana i sušena pod vakuumom da bi se dobila bela čvrsta supstanca (110 mg, 78%).
[0189] Dalje, HCl soli ovih amino jedinjenja su pripremljene praćenjem sličnog postupka za hidrohloridnu so kao što je opisan u Primeru-72a, 72b.
m/z-470; 1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.25 (bs, 1H), 9.98 (bs, 1H), 9.27 (bs, 1H), 8.28-8.26 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.03-7.98 (m, 3H), 7.66-7.59 (m, 4H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.29-7.25 (dd, J=8.8 & 2 Hz, 1H), 7.09-7.05 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.76-6.70 (m, 2H), 6.55-6.53 (d, J= 7.6Hz, 1H), 5.38-5.36 (m, 1H), 4.33-4.26 (m, 2H), 3.30-3.24 (m, 1H), 3.10-2.90 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 3H), 1.85-1.74 (m, 1H), 1.69-1.67 (d, J=6.8 Hz, 3H).
Dole navedeni primeri 122 do 129 dati u Tabeli-8 pripremljeni su praćenjem sličnih postupaka estarske hidrolize kao što je opisan u Primeru-121 upotrebom odgovarajućeg estarskog jedinjenja iz Primera-51 do 58.
[0190] Dalje, HCl soli ovih amino jedinjenja su pripremljene praćenjem sličnog postupka za hidrohloridnu so kao što je opisan u Primeru-72a,72b;
Tabela-8:
11
11
11
Primer-130
Hidrohlorid 2-Fluoro-5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)propil)hroman-4-il) benzojeve kiseline
[0191]
[0192] U rastvor Primera-59 (0.120 g, 0.24 mmol) u metanolu (6 mL), THF (6mL) i vodi (1mL), dodat je litijum hidroksid monohidrat (0.028 g, 1.2 mmol). Reakciona smeša je mešana na 65°C u trajanju od 4 časa. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Rastvarač je izdestilovan pod vakuumom, zatim je hlađen do 0°C i zakišeljen razblaženim rastvorom HCl [pH=3 do 4], dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i triturisana sa etarskim rastvorom HCl i isparavana do sušenja da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao prljavo bela čvrsta supstanca (90 mg, 70 %). m/z: 484.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 13.3 (bs, 1H), 9.71 (bs, 1H), 9.22 (bs, 1H), 8.26-8.24 (d J=8.4Hz, 1H), 8.02-7.98 (m, 3H), 7.83 (m, 1H), 7.65-7.57 (m, 4H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.30-7.25 (dd, J=8.8, 2Hz, 1H), 7.09-7.05 (t, J=7.6Hz, 1H), 6.69-6.67 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.54-6.52 (d, J=7.6Hz, 1H), 5.34-5.32 (m, 1H), 4.30-4.27 (m, 1H), 4.12-4.11 (m, 1H), 3.09-3.00 (m, 1H), 2.89-2.86 (m, 1H), 2.13-2.09 (m, 1H), 1.88-1.66 (m, 8H).
11
[0193] Dole navedeni primeri 131 do 137 dati u Tabeli-9 su pripremljeni praćenjem gore navedenih sličnih postupaka onome koji je opisan u Primeru-130 upotrebom odgovarajućeg estarskog jedinjenja iz Primera-60 do 66.
[0194] Dalje, HCl soli ovih amino jedinjenja su pripremljene praćenjem sličnog postupka za hidrohloridnu so kao što je opisan u Primeru-72a, 72b.
Tabela-9:
11
12
Primer-138
Metil 2-(3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il) benzamido)acetat [0195]
[0196] U mešani rastvor Primera-73 (0.14g, 0.295mmol) u THF (10mL), dodati su (3-(etiliminometilenamino)-N,N-dimetilpropan-1-amin) (EDC) (0.062g, 0.325 mmol), HOBT (0.05g,0.325mmol) i N,N-Diizopropiletilamin (DIPEA) (0.153g, 1.18mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 15 minuta. Zatim, u ovaj rastvor dodat je glicin metil estar hidrohlorid (0.037g, 0.295mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakciona smeša je razblažena vodom (20mL) i jedinjenje je ekstrahovano sa etil acetatom (20 mLX2). Kombinovani organski sloj je ispran vodom (20 mL), zatim fiziološkim rastvorom (20mL). Organski sloj je sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod (0.14g, 93% prinos); m/z-509.1.
Primer-139
Metil 2-(2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzamido)acetat
[0197]
[0198] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno praćenjem postupka sličnog onome opisanom u Primeru-138 upotrebom odgovarajućeg kiselog jedinjenja iz Primera-84b; m/z-523.1.
Primer-140
Hidrohlorid 2-(3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(Naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il) benzamido)sirćetne kiseline
[0199]
[0200] U rastvor Primera-138 (0.15g, 0.295mmol) u metanolu (5mL), THF (5mL) i vodi (2mL) dodat je litijum hidroksid monohidrat (0.035g, 1.47mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Rastvarač je izdestilovan pod vakuumom, zatim hlađen do 0°C i zakišeljen razblaženim rastvorom HCl [pH=3 do 4]. Proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom (10mLX2), ispran vodom (5 mL X2) zatim fiziološkim rastvorom (5 mL), sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobila čvrsta supstanca. Dodat je etarski rastvor HCl (2mL) i mešan 10 min. Rastvarač je uklonjen i dobijena čvrsta supstanca je isprana dietil etrom (2 mL), zatim n-pentanom (2 mL), sušena da bi se dobio proizvod kao hidrohloridna so. (0.1g, 64% prinos);
m/z 495.1; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.5 (bs, 1H), 9.8 (bs, 1H), 9.5 (bs, 1H), 8.54-8.51 (m, 1H), 8.30-8.28 (m, 1H), 8.04-7.99 (m, 3H), 7.67-7.59 (m, 3H), 7.21-7.11 (m, 4H), 6.85-6.77 (m, 2H), 6.63-6.61 (m, 1H), 5.49 (d, J=6.4Hz, 1H), 4.67 (d, J=6.3Hz, 1H), 4.27-4.25 (m, 1H), 3.86 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.21-2.19 (m, 1H), 2.0.-1.99 (m,1H), 1.76 (d, J=6.4 Hz ,3H).
Primer-141
Hidrohlorid 2-(2-Metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il) benzamido) sirćetne kiseline
[0201]
12
[0202] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno praćenjem postupka sličnog onome kao što je opisan u Primeru-140 upotrebom odgovarajućeg estra Primera-139 i litijum hidroksid hidrata; m/z 509.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.8 (bs, 1H), 9.5(bs, 1H), 8.54-8.51 (m, 1H), 8.30-8.28 (m, 1H), 8.04-7.99 (m, 3H), 7.67-7.59 (m, 3H),7.21-7.11 (m, 3H), 6.85-6.77 (m, 2H),6.63-6.61 (m, 1H), 5.49 (d, J=6.4 Hz,1H), 4.67 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.27-4.25 (m, 1H), 3.86 (d, J=6.24 Hz, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.21-2.19 (m, 1H), 2.0.-1.99 (m, 1H), 1.76 (d, J=6.4 Hz, 3H).
Primer-142
N,2-Dimetil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzamid hidrohlorid
[0203]
[0204] U rastvor Primera-84b (100mg, 0.205 mmol) u DMF (3 mL), dodat je 1,1’-karbonildiimidazol (CDI) (24.92 mg, 0.154 mmol) i mešan je na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 minuta. U ovu reakcionu smešu dodati su metilamin hidrohlorid (50 mg, 0.74 mmol) i trietilamin (0.02 mL, 0.143 mmol) i zagrevani do 60°C i dalje održavani u trajanju od 24 časa. Napredovanje reakcije je praćeno pomoću TLC. Reakcija je ugašena ledenom vodom (3mL), dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i isprana vodom (5 mL X 2). Sušiti ovu čvrstu supstancu na 45°C. Dalje, HCl so ovog amino jedinjenja je pripremljena praćenjem sličnog postupka za hidrohloridnu so kao što je opisan u Primeru-72a, 72b (18.5mg, 38.9 %) m/z-464.5;<1>HNMR (400MHz, DMSO-d6): 9.78 (bs, 1H), 9.43 (bs, 1H), 8.31 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.13 (q, J=4.8Hz, 1H), 8.05 (t, J=7.6Hz, 2H), 7.99 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.71-7.60 (m, 2H), 7.20 (t, J=8Hz, 1H), 7.16-7.11 (m, 3H), 6.88 (d, J=8Hz, 1H), 6.81 (t, J=6.8Hz & 8.4Hz, 1H), 6.62 (d, J=7.6Hz, 1H), 5.5-5.48 (m, 1H), 4.46-4.61 (m, 1H), 4.26-4.22 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.21-2.16 (m, 1H), 1.99-1.95 (m, 1H), 1.76 (d, J=6.8 Hz, 3H).
[0205] Dole navedeni Primeri 143 do 147 dati u Tabeli-10 pripremljeni su praćenjem gore navedenih sličnih postupaka kao što su opisani u Primeru-142 upotrebom odgovarajućeg kiselog jedinjenja Primera-84b i odgovarajućeg amina;
[0206] Pored toga, HCl soli ovih amino jedinjenja su pripremljene praćenjem sličnog postupka
za hidrohloridnu so kao što je opisan u Primeru-72a, 72b.
Tabela-10:
12
[0207] Dole navedeni Primeri 148 do 165 dati u Tabeli-11 mogu biti pripremljeni praćenjem sličnih postupaka kao što su opisani ovde u prethodnom tekstu upotrebom odgovarajuće supstituisanih intermedijera.
Tabela-11:
12
12
In-vitro farmakološka aktivnost
[0208] Određena ilustrativna jedinjenja unutar obima pronalaska su skriningovana za CaSR aktivnost prema postupku datom u daljem tekstu. Skrining jedinjenja takođe može biti izveden pomoću drugih metoda i postupaka poznatih stručnjaku iz date oblasti tehnike.
[0209] In-vitro postupak analize kalcimimetika preko modulacije receptora osetljivog na kalcijum (CaSR):
Sposobnost jedinjenja da moduliraju receptor osetljiv na kalcijum je određena merenjem povećanja u intracelularnom kalcijumu [Ca<2+>]i. Razvijene su stabilno transficirane HEK293 ćelije koje eksprimiraju hCaSR_pTriEx-3 hygro vektor. Ćelije su gajene preko noći na 96-komornoj ploči do 80% konfluence u Ham-ovom F12 koji sadrži 20% FBS na 37°C, 5% CO2. Zatim, ćelije su isprane ekstenzivno sa 20mM HEPES puferom koji sadrži 126mM NaCl2, 1mM MgCl2i 4mM KCl da bi se uklonile komponente seruma koje bi mogle da ometaju analizu. Ćelije su punjene bojom Fluo4NW osetljivom na kalcijum u HEPES baznom puferu koji sadrži 0.1% BSA i 1mg/ml glukoze u trajanju od 30 minuta za merenje promena u intracelularnom kalcijumom. Aktivnosti jedinjenja su merene u FLIPR upotrebom 0.3mM CaCl2u 20mM HEPES baznom puferu. Efikasnost jedinjenja za modulaciju receptorne aktivnosti je određena izračunavanjem EC50odgovora za to jedinjenje u analizi od 8 tačaka i prikazana je na grafikonu upotrebom GraphPad Prism 5.
[0210] Pripremljena jedinjenja su testirana upotrebom gore navedenog postupka analize i dobijeni rezultati su dati u daljem tekstu. EC50(nM) vrednosti nekoliko reprezentativnih jedinjenja su date u Tabeli-12.
[0211] Podaci in-vitro aktivnosti dati su u Tabeli-12 za prezentativnim jedinjenjima.
Tabela-12:
12
[0212] Na taj način, gore navedeni in-vitro postupak analize pokazuje da je nađeno da jedinjenja prema pronalasku ispoljavaju agonističku aktivnost za CaSR, na taj način pokazujući korist za lečenje bolesti, poremećaja povezanih sa modulacijom CaSR.
In-vivo aktivnost kod CKD Wistar pacova:
[0213] Životinje su hranjene sa 0.75% adeninskom ishranom tokom perioda od 28 dana za razvoj hronične bolesti bubrega (CKD). Posle merenja PTH u plazmi na dan 28, životinje su randomizovane na bazi nivoa PTH u plazmi (intaktnog PTH) pre njihove upotrebe za studiju. Životinjama koje su gladovale preko noći uzimana je krv retro-orbitalno da bi se sakupio bazalni uzorak krvi (0.5 ml). Pacovi su oralno dozirani vehikulumom i sa test jedinjenjima gde su oni formulisani u PEG 300:PG:kaptisolu (20:15:65). Šest do osam životinja je korišćeno u svakoj grupi, zatim su jedinjenja prema pronalasku primenjivana u dozi od 1 mg/kg. Posle 2 časa oralno dozirane životinje su hranjene sa slobodnim pristupom hrani i vodi. Uzorci krvi posle tretmana su sakupljeni retro-orbitalno pod slabom etarskom anestezijom u različitim vremenskim tačkama za procenu PTH u plazmi. PTH u plazmi je meren upotrebom sendvič ELISA kompleta (Immunotopics, USA). Procenat supresije PTH u plazmi je izračunavan u odnosu na pojedinačne bazalne netretirane vrednosti upotrebom sledeće formule
[0214] Jedinjenja prema pronalasku na primer, nađeno je da Primer br.67, 72b, 84b, 89b, 119b, 124 suprimiraju nivoe PTH u plazmi veće od 80%.
[0215] Na taj način, gore navedeni in-vivo postupak pokazuje da jedinjenja prema pronalasku ispoljavaju supresiju nivoa PTH u plazmi, na taj način pokazujući korist za lečenje bolesti, poremećaja povezanih sa modulacijom CaSR.
12

Claims (5)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje ima formulu (V):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; naznačeno time što, R1je izabran od halogena, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, haloalkila, cikloalkila, cijano, -C(O)alkila i -OR6pri čemu R6je vodonik ili alkil; ’q’ je 0, 1 ili 2; R2je supstituisan ili nesupstituisan fenil ili supstituisan ili nesupstituisan naftil pri čemu su supstituenti jedan ili više i nezavisno izabrani od halogena, hidroksi, alkila, haloalkila i alkoksi; X je izabran od veze, -(CRcRd)r-, -NR7(CRcRd)r-, -O(CRcRd)r-, -C(O)NR7-,-C(O)NR7(CRcRd)r-, pri čemu R7je vodonik ili supstituisan ili nesupstituisan alkil, Rci Rdsu vodonik ili alkil, ’r’ je 1, 2 ili 3; Z je -OR6, pri čemu R6je izabran od vodonika, alkila ili arila, ili Z je -NR10R11,pri čemu R10i R11mogu biti isti ili različiti i nezavisno su izabrani od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, -(CRcRd)r-C(O)OH, -(CRcRd)r-C(O)O-alkila i cikloalkila ili R10i R11zajedno mogu da formiraju supstituisan ili nesupstituisan, zasićeni ili nezasićeni 3 do 12-člani ciklični prsten, pri čemu nezasićeni ciklični prsten može imati jednu ili dve dvogubih veza; i ’n’ je 1, 2 ili 3; pri čemu, osim ukoliko je drugačije naznačeno, termin "supstituisan" kao što je ovde korišćen označava grupu ili ostatak koji imaju jedan ili više supstituenata vezanih za strukturni skelet grupe ili ostatka; takvi supstituenti su izabrani od: halogena, cijano, alkila, haloalkila, arila, cikloalkila, heteroarila, heterocikličnog prstena, -C(O)ORx, -C(O)Rx, -C(O)NRxRy, -NRxC(O)NRyRz, -N(Rx)S(O)Ry, -N(Rx)S(O)2Ry,-NRxRy, -NRxC(O)Ry, -S(O)2NRxRy, -ORxi -S(O)2Rx; pri čemu je svaki slučaj Rx, Ryi Rznezavisno izabrani od vodonika, halogena, alkila, haloalkila, cikloalkila i arila.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koje je izabrano od sledećih: Metil 2-fluoro-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat; Metil 2-fluoro-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat; Metil-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat; Metil 2-metil-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat; Metil 3-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat; Metil 4-metil-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat; Metil 2-etil-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat; Metil 2-etil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat; Metil 2-izopropil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat; Metil 2-ciklopropil-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat; Metil 2-ciklopropil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat; Metil 2,6-difluoro-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat; Metil 4-fluoro-2-metil-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat; Metil 4-fluoro-2-metil-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat; Metil 2,3-dimetil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat; Metil 5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-(trifluorometil)benzoat; Metil 2-metil-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat; Metil 2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat; Metil 2-fluoro-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat; Metil 3-fluoro-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat; Metil 4-fluoro-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat; Metil 2-metoksi-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat; Metil 2-metoksi-3-((2R,4R)-2-((((R)-2-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat; Metil 2-metoksi-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat; Metil 4-metoksi-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat; Metil 2-(2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenoksi)acetat; Metil 2-(3-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenoksi)acetat; Metil 2-(2-fluoro-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenoksi)acetat; Metil 2-(2-fluoro-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenoksi)acetat; Metil 2-(2-fluoro-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenoksi)acetat; 1 1 Metil 2-(3-fluoro-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenoksi)acetat; Metil 2-(3-fluoro-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenoksi)acetat; Metil 2-(4-fluoro-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenoksi)acetat; Metil 2-metil-2-(3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenoksi)propanoat; Metil 4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat; Metil 4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat; Metil 2-metil-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat; Metil 2-metil-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat; Metil 4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-(trifluorometil)benzoat; Metil 4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-(trifluorometil)benzoat; Metil 2,6-difluoro-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat; Metil 3-metoksi-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat;m Metil 3-metoksi-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat; Metil 3-fluoro-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat; Metil 2-fluoro-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman -4-il)benzoat; Metil 2-(4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenoksi)acetat; Metil 2-(4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenoksi)acetat; Metil 2-(2-fluoro-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenoksi)acetat; Metil 2-(2-fluoro-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenoksi)acetat; Metil 2-(4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenil)acetat; Metil 2-(4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenil)acetat; Metil 2-metil-2-(4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenil)propanoat; Metil 2-metil-2-(4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenil)propanoat; Metil 3-metil-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat; Metil 2-fluoro-5-((2S,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat; 1 2 Metil 3-((2S,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat; Metil 2-metil-5-((2S,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat; Metil 2-metil-5-((2S,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzoat; Metil 2-(4-((2S,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenoksi)acetat; Metil 2-(4-((2S,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenoksi)acetat; Metil 5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(4-fluoronaftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-metilbenzoat; Metil 5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-fluoronaftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-metilbenzoat; Metil 3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(4-fluoronaftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-metoksibenzoat; Metil 3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-fluoronaftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-metoksibenzoat; Metil 4-((2R)-2-((((R)-1-(4-fluoro-3-metoksifenil)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-metilbenzoat; Metil 3-((2R)-2-((((R)-1-(4-fluoro-3-metoksifenil)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-metilbenzoat; Metil 5-((2R)-2-((((R)-1-(4-fluoro-3-metoksifenil)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-metilbenzoat; Metil 3-((2R)-2-((((R)-1-(4-fluoro-3-metoksifenil)etil)amino)metil)hroman-4-il)-5-metilbenzoat; Metil 3-((2R)-2-((((R)-1-(4-fluoro-3-metoksifenil)etil)amino)metil)hroman-4-il)-4-metilbenzoat; Metil 2-fluoro-5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)etil)hroman-4-il)benzoat; Metil 2-fluoro-5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)etil)hroman-4-il)benzoat; Metil 2-metil-5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)etil)hroman-4-il)benzoat; Metil 2-metil-5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)etil)hroman-4-il)benzoat; Metil 2-metoksi-3-((2R,4R)-2-(2-(((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)etil)hroman-4-il)benzoat; Metil 5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(4-fluoronaftalen-1-il)etil)amino)etil)hroman-4-il)-2-metilbenzoat; Metil 5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(4-fluoronaftalen-1-il)etil)amino)etil)hroman-4-il)-2-metilbenzoat; Metil 5-((2S,4R)-2-((((R)-1-(4-fluoro-3-metoksifenil)etil)amino)etil)hroman-4-il)-2-metilbenzoat; Metil 5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-fluoro-3-metoksifenil)etil)amino)etil)hroman-4-il)-2-metilbenzoat; Metil 2-fluoro-5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)propil)hroman-4-il)benzoat; Metil 2-fluoro-5-((2R,4R)-2-(3-(((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)propil)hroman-4-il)benzoat; Metil 2-metil-5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)propil)hroman-4-il)benzoat; Metil 2-metil-5-((2R,4R)-2-(3-(((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)propil)hroman-4-il)benzoat; Metil 5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-fluoro-3-metoksifenil)etil)amino)propil)hroman-4-il)-2-metilbenzoat; Metil 4-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-fluoronaftalen-1-il)etil)amino)propil)hroman-4-il)-3-metilbenzoat; 1 Metil 4-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-fluoronaftalen-1-il)etil)amino)propil)hroman-4-il)benzoat; Metil 5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-fluoronaftalen-1-il)etil)amino)propil)hroman-4-il)-2-metilbenzoat; Hidrohlorid 2,6-Dimetil-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline; Hidrohlorid 2,6-Dimetil-3-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)etil)hroman-4-il) benzojeve kiseline; 2,6-Dimetil-3-((2R,4R)-2-(3-(((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)propil)hroman-4-il)benzojeve kiseline; Hidrohlorid 2,6-Dimetil-3-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)propil)hroman-4-il)benzojeve kiseline; Hidrohlorid 3-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-Fluoro-3-metoksifenil)etil)amino)propil)hroman-4-il)-2,6-dimetilbenzojeve kiseline; Hidrohlorid 2-Fluoro-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline; Hidrohlorid 2-Fluoro-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline; Hidrohlorid 3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(Naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline; Hidrohlorid 2-Metil-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline; Hidrohlorid 3-Metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline; Hidrohlorid 4-Metil-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline; Hidrohlorid 2-Etil-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline; Hidrohlorid 2-Etil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il) benzojeve kiseline; Hidrohlorid 2-Izopropil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline; Hidrohlorid 2-Ciklopropil-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline; Hidrohlorid 2-Ciklopropil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline; 1 4 Hidrohlorid 2,6-Difluoro-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline; Hidrohlorid 4-Fluoro-2-metil-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline; Hidrohlorid 4-Fluoro-2-metil-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline; Hidrohlorid 2,3-Dimetil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline; Hidrohlorid 5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(Naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-(trifluorometil)benzojeve kiseline; Hidrohlorid 2-Metil-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline; Hidrohlorid 2-Metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline; Hidrohlorid 2-Fluoro-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline; Hidrohlorid 3-Fluoro-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline; Hidrohlorid 4-Fluoro-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline; Hidrohlorid 2-Metoksi-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline; Hidrohlorid 2-Metoksi-3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline; Hidrohlorid 2-Metoksi-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline; Hidrohlorid 4-Metoksi-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il) benzojeve kiseline; Hidrohlorid 2-(2-Metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenoksi)sirćetne kiseline; Hidrohlorid 2-(3-Metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenoksi)sirćetne kiseline; Hidrohlorid 2-(2-Fluoro-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenoksi)sirćetne kiseline; 1 Hidrohlorid 2-(2-Fluoro-5-((2R,4S)-2-((((R)-I-(naftalen-1-il) etil) amino)metil) hroman-4-il) fenoksi) sirćetne kiseline; Hidrohlorid 2-(2-Fluoro-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenoksi)sirćetne kiseline; Hidrohlorid 2-(3-Fluoro-5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenoksi)sirćetne kiseline; Hidrohlorid 2-(3-Fluoro-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il) fenoksi)sirćetne kiseline; Hidrohlorid 2-(4-Fluoro-3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il) fenoksi)sirćetne kiseline; Hidrohlorid 2-Metil-2-(3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenoksi)propionske kiseline; Hidrohlorid 4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(Naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline; Hidrohlorid 4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(Naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline; Hidrohlorid 2-Metil-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline; Hidrohlorid 2-Metil-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il) benzojeve kiseline; Hidrohlorid 4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(Naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-(trifluorometil)benzojeve kiseline; Hidrohlorid 4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(Naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-(trifluorometil)benzojeve kiseline; Hidrohlorid 2,6-Difluoro-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline; Hidrohlorid 3-Metoksi-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline; Hidrohlorid 3-Metoksi-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline; Hidrohlorid 3-Fluoro-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline; Hidrohlorid 2-Fluoro-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline; 1 Hidrohlorid 2-(4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(Naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il) fenoksi)sirćetne kiseline; Hidrohlorid 2-(4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(Naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenoksi)sirćetne kiseline; Hidrohlorid 2-(2-Fluoro-4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenoksi)sirćetne kiseline; Hidrohlorid 2-(2-Fluoro-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenoksi)sirćetne kiseline; Hidrohlorid 2-(4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(Naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenil)sirćetne kiseline; Hidrohlorid 2-(4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(Naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenil)sirćetne kiseline; Hidrohlorid 2-Metil-2-(4-((2R,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenil)propionske kiseline; Hidrohlorid 2-Metil-2-(4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il) fenil) propionske kiseline; Hidrohlorid 3-Metil-4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline; Hidrohlorid 2-Fluoro-5-((2S,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline; Hidrohlorid 3-((2S,4R)-2-((((R)-1-(Naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline; Hidrohlorid 2-Metil-5-((2S,4R)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline; Hidrohlorid 2-Metil-5-((2S,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzojeve kiseline; Hidrohlorid 2-(4-((2S,4R)-2-((((R)-1-(Naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenoksi)sirćetne kiseline; Hidrohlorid 2-(4-((2S,4S)-2-((((R)-1-(Naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il) fenoksi)sirćetne kiseline; Hidrohlorid 4-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-Fluoro-3-metoksifenil)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-metilbenzojeve kiseline; Hidrohlorid 3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-Fluoro-3-metoksifenil)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-metilbenzojeve kiseline; 1 Hidrohlorid 5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-Fluoro-3-metoksifenil)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-metil benzojeve kiseline; Hidrohlorid 3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-Fluoro-3-metoksifenil)etil)amino)metil)hroman-4-il)-5-metilbenzojeve kiseline; Hidrohlorid 3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-Fluoro-3-metoksifenil)etil)amino)metil)hroman-4-il)-4-metilbenzojeve kiseline; Hidrohlorid 5-((2R,4R)-2-((((R)-1-(4-Fluoronaftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-metil benzojeve kiseline; Hidrohlorid 5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-Fluoronaftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-metil benzojeve kiseline; Hidrohlorid 3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(4-Fluoronaftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-metoksibenzojeve kiseline; Hidrohlorid 3-((2R,4R)-2-((((R)-1-(4-Fluoronaftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)-2-metoksibenzojeve kiseline; Hidrohlorid 2-Fluoro-5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)etil)hroman-4-il) benzojeve kiseline; Hidrohlorid 2-Fluoro-5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)etil)hroman-4-il)benzojeve kiseline; Hidrohlorid 2-Metil-5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)etil)hroman-4-il)benzojeve kiseline; Hidrohlorid 2-Metil-5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)etil)hroman-4-il)benzojeve kiseline; Hidrohlorid 2-Metoksi-3-((2R((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)etil)hroman-4-il)benzojeve kiseline; Hidrohlorid 5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(4-Fluoronaftalen-1-il)etil)amino)etil)hroman-4-il)-2-metilbenzojeve kiseline; Hidrohlorid 5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(4-Fluoronaftalen-1-il)etil)amino)etil)hroman-4-il)-2-metilbenzojeve kiseline; Hidrohlorid 5-((2S,4R)-2-(2-(((R)-1-(4-Fluoro-3-metoksi fenil)etil)amino)etil)hroman-4-il)-2-metilbenzojeve kiseline; Hidrohlorid 5-((2R,4S)-2-(2-(((R)-1-(4-Fluoro-3-metoksi fenil)etil)amino)etil)hroman-4-il)-2-metilbenzojeve kiseline; Hidrohlorid 2-Fluoro-5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)propil)hroman-4-il) benzojeve kiseline; 1 2-Fluoro-5-((2R,4R)-2-(3-(((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)propil)hroman-4-il)benzojeve kiseline; Hidrohlorid 2-Metil-5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)propil)hroman-4-il)benzojeve kiseline; Hidrohlorid 2-Metil-5-((2R,4R)-2-(3-(((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)propil)hroman-4-il)benzojeve kiseline; Hidrohlorid 5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-Fluoro-3-metoksifenil)etil)amino)propil)hroman-4-il)-2-metilbenzojeve kiseline; Hidrohlorid 4-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-Fluoronaftalen-1-il)etil)amino)propil)hroman-4-il)-3-metilbenzojeve kiseline; Hidrohlorid 4-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-Fluoronaftalen-1-il)etil)amino)propil)hroman-4-il)benzojeve kiseline; Hidrohlorid 5-((2S,4S)-2-(3-(((R)-1-(4-Fluoronaftalen-1-il)etil)amino)propil)hroman-4-il)-2-metilbenzojeve kiseline; Metil 2-(3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il) benzamido)acetat; Metil 2-(2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il) benzamido) acetat; Hidrohlorid 2-(3-((2R,4S)-2-((((R)-1-(Naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzamido) sirćetne kiseline; Hidrohlorid 2-(2-Metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il) benzamido) sirćetne kiseline; N,2-Dimetil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il) benzamid hidrohlorid; N,N,2-Trimetil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzamid hidrohlorid; 2-Metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)benzamid hidrohlorid; N-Etil-N,2-dimetil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil) hroman-4-il)benzamid hidrohlorid; N,N-Dietil-2-metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino) metil)hroman-4-il)benzamid hidrohlorid; i (2-Metil-5-((2R,4S)-2-((((R)-1-(naftalen-1-il)etil)amino)metil)hroman-4-il)fenil)(pirolidin-1-il)metanon hidrohlorid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 1
  3. 3. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedno ili više jedinjenja formule (V) prema patentnom zahtevu 1, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u lečenju, upravljanju i/ili smanjivanju bolesti ili poremećaja, sindroma ili stanja izabranog od hiperparatiroidizma, hronične insuficijencije bubrega (sa ili bez dijalize), hronične bolesti bubrega (sa ili bez dijalize) i njihovih komplikacija; paratiroidnog adenoma, paratiroidne hiperplazije, paratiroidnog karcinoma, vaksularne & valvularne kalcifikacije, abnormalne homeostaze kalcijuam, hiperkalcemije, abnormalne homeostaze fosfora, hipofosfatemije, bolesti povezanih sa kostima ili komplikacija koje se posledica hiperparatiroidizma, hronične bolesti bubrega ili paratorioidnog karcinoma, gubitka kosti posle transplantacije bubrega, osteitis fibrosa cystica, adinamične bolesti kosti, renalnih bolesti kostju, kardiovaskularnih komplikacija koje su posledica hiperparatiroidizma ili hronične bolesti bubrega, određenih maligniteta kod kojih su (Ca2+)ejoni abnormalno visoki, kardijačnih, renalnih ili intestinalnih disfunkcija, bolesti povezanih sa podocitom, abnormalne intestinalne pokretljivosti, dijareje, povećanja izlučivanja gastrina ili želudačne kiseline za direktnu ili indirektnu korist u atrofičkom gastritisu ili za poboljšanje apsorpcije farmakoloških jedinjenja, lekova ili suplemenata iz gastro-intestinalnog trakta povećanjem kiselosti želudca.
  5. 5. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zatevu 4, naznačeno time što hiperparatiroidizam je primarni hiperparatiroidizam, sekundarni hiperparatiroidizam ili tercijarni hiperparatiroidizam. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 14
RSP20191101 2012-02-24 2013-02-22 Supstituisana jedinjenja hromana kao modulatori receptora osetljivog na kalcijum RS59172B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN178KO2012 2012-02-24
IN1030KO2012 2012-09-07
PCT/IB2013/051445 WO2013124828A1 (en) 2012-02-24 2013-02-22 Substituted chroman compounds as calcium sensing receptor modulators
EP13712928.4A EP2817299B1 (en) 2012-02-24 2013-02-22 Substituted chroman compounds as calcium sensing receptor modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59172B1 true RS59172B1 (sr) 2019-10-31

Family

ID=54261188

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP20191101 RS59172B1 (sr) 2012-02-24 2013-02-22 Supstituisana jedinjenja hromana kao modulatori receptora osetljivog na kalcijum

Country Status (44)

Country Link
US (3) US9163001B2 (sr)
EP (1) EP2817299B1 (sr)
JP (1) JP6114316B2 (sr)
KR (1) KR102041154B1 (sr)
CN (1) CN104350047B (sr)
AP (1) AP2014007919A0 (sr)
AR (1) AR090135A1 (sr)
AU (1) AU2013223715B2 (sr)
BR (1) BR112014021133B1 (sr)
CA (1) CA2864332C (sr)
CL (1) CL2014002218A1 (sr)
CO (1) CO7160018A2 (sr)
CR (1) CR20140424A (sr)
CU (1) CU24325B1 (sr)
CY (1) CY1122017T1 (sr)
DK (1) DK2817299T3 (sr)
DO (1) DOP2014000193A (sr)
EA (1) EA026940B9 (sr)
ES (1) ES2743492T3 (sr)
GE (2) GEAP201813579A (sr)
GT (1) GT201400179A (sr)
HR (1) HRP20191606T1 (sr)
HU (1) HUE046172T2 (sr)
IL (1) IL234252A (sr)
IN (1) IN2014MN01672A (sr)
LT (1) LT2817299T (sr)
MA (1) MA35937B1 (sr)
MX (1) MX355670B (sr)
MY (1) MY171374A (sr)
NI (1) NI201400094A (sr)
NZ (1) NZ628627A (sr)
PE (1) PE20142281A1 (sr)
PH (1) PH12014501891B1 (sr)
PL (1) PL2817299T3 (sr)
PT (1) PT2817299T (sr)
RS (1) RS59172B1 (sr)
SG (1) SG11201405117SA (sr)
SI (1) SI2817299T1 (sr)
SM (1) SMT201900506T1 (sr)
TN (1) TN2014000352A1 (sr)
TW (1) TWI617549B (sr)
UA (1) UA112679C2 (sr)
WO (1) WO2013124828A1 (sr)
ZA (1) ZA201405990B (sr)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2817299T3 (pl) * 2012-02-24 2019-12-31 Lupin Limited Podstawione związki chromanowe jako modulatory receptorów wapniowych
JP2015528462A (ja) * 2012-08-27 2015-09-28 ルピン・リミテッドＬｕｐｉｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ カルシウム感知受容体モジュレーターとしてのアリールアルキルアミン化合物
TW201602062A (zh) 2013-08-12 2016-01-16 魯賓有限公司 取代聯苯基化合物作為鈣敏感受體調節劑
WO2015028938A1 (en) 2013-08-28 2015-03-05 Lupin Limited Substituted naphthalene compounds as calcium sensing receptor modulators
WO2015162538A1 (en) 2014-04-21 2015-10-29 Lupin Limited Heterocyclic compounds as calcium sensing receptor modulators for the treatment of hyperparathyroidism, chronic renal failure and chronic kidney disease
WO2017037616A1 (en) 2015-08-31 2017-03-09 Lupin Limited Arylalkylamine compounds as calcium sensing receptor modulators
MX2022006087A (es) 2019-11-19 2022-08-11 Lupin Ltd Proceso de preparación de compuestos de cromano.
EP4081210B1 (en) * 2019-12-27 2026-04-15 Lupin Limited Pharmaceutical composition of casr modulators and methods and uses thereof
HRP20251132T1 (hr) 2020-01-17 2025-11-21 Lupin Limited Postupci, procesi i međuproizvodi za pripremu spojeva kromana
WO2025255092A1 (en) * 2024-06-03 2025-12-11 Artax Biopharma Inc. Combination of a chromene derivative tcr inhibitor and a tyk2 inhibitor

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0020018B1 (en) * 1979-05-19 1983-06-01 Beecham Group Plc Chroman derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5387587A (en) * 1986-12-23 1995-02-07 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Chroman derivatives
US6133277A (en) 1997-12-05 2000-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. (Benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties
FR2809396B1 (fr) 2000-05-24 2005-10-14 Centre Nat Rech Scient Nouvelles molecules possedant une activite calcimimetique et leur mode de preparation
FR2812875B1 (fr) 2000-08-08 2003-12-12 Centre Nat Rech Scient Nouvelles diamines possedant une activite modulatrice des casr et leur mode de preparation
WO2004069793A2 (en) 2003-01-28 2004-08-19 Bristol-Myers Squibb Company Novel 2-substituted cyclic amines as calcium sensing receptor modulators
EP1630157A4 (en) 2003-05-28 2007-05-23 Japan Tobacco Inc ANTAGONIST OF CASR
US7585886B2 (en) 2005-05-19 2009-09-08 Astellas Pharma Inc. Pyrrolidine derivative or salt thereof
TW200815388A (en) 2006-04-18 2008-04-01 Wyeth Corp Chromane and chromene derivatives and uses thereof
EP2079739A2 (en) 2006-10-04 2009-07-22 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
MX2009003981A (es) * 2006-10-26 2009-04-27 Amgen Inc Agentes moduladores del receptor de calcio.
WO2008059854A1 (en) 2006-11-16 2008-05-22 Astellas Pharma Inc. Piperidine derivatives or salts thereof
ES2476391T3 (es) * 2007-10-15 2014-07-14 Amgen Inc. Agentes moduladores de receptor de calcio
JP2011504471A (ja) 2007-11-23 2011-02-10 レオ ファーマ アクティーゼルスカブ 疾病処置用の新規環式炭化水素
WO2010038895A1 (ja) 2008-10-03 2010-04-08 味の素株式会社 ＣａＳＲアゴニスト
WO2010042642A1 (en) 2008-10-08 2010-04-15 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
US8765676B2 (en) 2009-05-27 2014-07-01 Leo Pharma A/S Calcium sensing receptor modulating compounds and pharmaceutical use thereof
WO2010150837A1 (ja) 2009-06-25 2010-12-29 第一三共株式会社 インドリン誘導体
JP2014508103A (ja) 2010-11-26 2014-04-03 レオ ファーマ アクティーゼルスカブ カルシウム感知受容体活性化合物
EP2643292A1 (en) 2010-11-26 2013-10-02 Leo Pharma A/S Calcium-sensing receptor-active compounds
JP2014500882A (ja) 2010-11-26 2014-01-16 レオ ファーマ アクティーゼルスカブ カルシウム感知受容体活性化合物
CA2828415A1 (en) 2011-03-10 2012-09-13 Lupin Limited Substituted morpholines as modulators for the calcium sensing receptor
SG193331A1 (en) 2011-03-18 2013-10-30 Lupin Ltd Benzo [b] [1, 4] oxazin derivatives as calcium sensing receptor modulators
PL2817299T3 (pl) * 2012-02-24 2019-12-31 Lupin Limited Podstawione związki chromanowe jako modulatory receptorów wapniowych

Also Published As

Publication number Publication date
UA112679C2 (uk) 2016-10-10
TN2014000352A1 (en) 2015-12-21
SG11201405117SA (en) 2014-09-26
BR112014021133A2 (en) 2018-09-11
IL234252A (en) 2017-02-28
CU24325B1 (es) 2018-03-13
JP6114316B2 (ja) 2017-04-12
CU20140103A7 (es) 2015-01-29
PT2817299T (pt) 2019-09-23
JP2015508097A (ja) 2015-03-16
CL2014002218A1 (es) 2015-03-06
KR20140135731A (ko) 2014-11-26
MX355670B (es) 2018-04-25
BR112014021133B1 (pt) 2022-06-28
ZA201405990B (en) 2015-11-25
US9987249B2 (en) 2018-06-05
AU2013223715A1 (en) 2014-08-28
EA026940B1 (ru) 2017-06-30
DK2817299T3 (da) 2019-09-16
EP2817299A1 (en) 2014-12-31
TWI617549B (zh) 2018-03-11
PH12014501891B1 (en) 2021-05-05
MA35937B1 (fr) 2014-12-01
SI2817299T1 (sl) 2019-10-30
CA2864332A1 (en) 2013-08-29
CY1122017T1 (el) 2020-10-14
PH12014501891A1 (en) 2015-02-09
IN2014MN01672A (sr) 2015-05-29
EP2817299B1 (en) 2019-06-12
CN104350047B (zh) 2017-05-24
GT201400179A (es) 2016-03-01
DOP2014000193A (es) 2017-01-15
LT2817299T (lt) 2019-09-25
AU2013223715B2 (en) 2017-09-14
HRP20191606T1 (hr) 2019-12-13
NZ628627A (en) 2017-02-24
MX2014010139A (es) 2015-09-04
US20170209410A1 (en) 2017-07-27
GEAP201813579A (en) 2018-06-25
CA2864332C (en) 2020-08-25
TW201336831A (zh) 2013-09-16
MY171374A (en) 2019-10-10
WO2013124828A1 (en) 2013-08-29
US9598391B2 (en) 2017-03-21
KR102041154B1 (ko) 2019-11-07
CO7160018A2 (es) 2015-01-15
CN104350047A (zh) 2015-02-11
AR090135A1 (es) 2014-10-22
SMT201900506T1 (it) 2019-11-13
HK1205117A1 (en) 2015-12-11
AP2014007919A0 (en) 2014-09-30
US20150038546A1 (en) 2015-02-05
US20150368222A1 (en) 2015-12-24
EA026940B9 (ru) 2017-11-30
HUE046172T2 (hu) 2020-02-28
CR20140424A (es) 2015-01-13
PL2817299T3 (pl) 2019-12-31
EA201491582A1 (ru) 2014-12-30
US9163001B2 (en) 2015-10-20
PE20142281A1 (es) 2015-01-16
ES2743492T3 (es) 2020-02-19
GEP20186911B (en) 2018-10-25
NI201400094A (es) 2015-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS59172B1 (sr) Supstituisana jedinjenja hromana kao modulatori receptora osetljivog na kalcijum
AU2012232706B2 (en) Benzo [b] [1, 4] oxazin derivatives as calcium sensing receptor modulators
WO2013136288A1 (en) Substituted 3,4-dihydro-2h-benzo[b] [1,4]oxazine compounds as calcium sensing receptor modulators
US9598371B2 (en) Arylalkylamine compounds as calcium sensing receptor modulators
HK1205117B (en) Substituted chroman compounds as calcium sensing receptor modulators
WO2015028938A1 (en) Substituted naphthalene compounds as calcium sensing receptor modulators
WO2015022631A1 (en) Substituted biphenyl compounds as calcium sensing receptor modulators
OA17086A (en) Substituted chroman compounds as calcium sensing receptor modulators.
WO2017037616A1 (en) Arylalkylamine compounds as calcium sensing receptor modulators